FI91263B - Menetelmä atsitromysiinidihydraatin valmistamiseksi - Google Patents

Menetelmä atsitromysiinidihydraatin valmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI91263B
FI91263B FI900087A FI900087A FI91263B FI 91263 B FI91263 B FI 91263B FI 900087 A FI900087 A FI 900087A FI 900087 A FI900087 A FI 900087A FI 91263 B FI91263 B FI 91263B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
water
preparation
azithromycin
dihydrate
mixture
Prior art date
Application number
FI900087A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI91263C (fi
FI900087A0 (fi
FI900087A (fi
Inventor
Douglas John Meldrum Allen
Kevin Michael Nepveux
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=22202456&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=FI91263(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of FI900087A0 publication Critical patent/FI900087A0/fi
Publication of FI900087A publication Critical patent/FI900087A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI91263B publication Critical patent/FI91263B/fi
Publication of FI91263C publication Critical patent/FI91263C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
    • C07D239/545—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
    • C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

91263
Menetelmä atsitromysiinidihydraatin valmistamiseksi
Keksinnön taustaa
Keksintö koskee menetelmää terapeuttisesti käyttö-5 kelpoisen atsitromysiinimuodon (9-deokso-9a-atsa-9a-me- tyyli-9a-homoerytromysiini A:n), viz., sen ei-hydroskoop-pisen dihydraattimuodon valmistamiseksi.
Atsitromysiini on U.S.A.N.rssä (yleisellä nimellä) 9-deoksi-9a-atsa-9a-metyyli-9a-homoerytromysiini A, laa-10 jaspektrinen antibakteerinen yhdiste, joka on johdettu erytromysiini A:sta. Atsitromysiinin löysivät itsenäisesti Bright, US-patentti 4 474 768 ja Kobrehel et ai., US-patentti 4 517 359. Näissä patenteissa käytettiin nimeä "N-metyyli-ll-atsa-l0-deoksi-10-dihydroerytromysiini A".
15 Esillä oleva systemaattisempi nimi perustuu "IUPACin Orgaanisen kemian nimistöön, 1979 painos", Pergamon Press, 1979, ss. 68-70, 459, 500-503, renkaan laajennus- ja täy-dennysnimistöön.
Kuten aikaisemmin, kiteytettäessä atsitromysiini 20 etanolista ja vedestä (esim. US-patentin 4 474 768 esimerkki 3), se saatiin hygroskooppisena monohydraattina (katso yksityiskohdat edempänä olevasta valmistuksesta 1). Hygrokooppisuutensa vuoksi tätä tunnettua monohyd-raattituotetta on erittäin vaikea valmistaa ja pitää muo-25 dossa, jossa vesipitoisuus on vakio ja toistettavissa.
Sitä on erityisen vaikea käsitellä formuloinnin aikana, koska korkeammilla suhteellisen kosteuden tasoilla, jotka ovat yleensä välttämättömiä sähköstaattisten ongelmien välttämiseksi (esim. virtausnopeudet, pölyäminen, johon 30 liittyy räjähdysmahdollisuus), monohydraatti kerää helposti vaihtelevia määriä vettä, ja määrä riippuu altis-tusajasta sekä suhteellisen kosteuden tarkasta arvosta (katso edempänä oleva valmistus 1). Tällaiset ongelmat on voitettu esillä olevan keksinnön stabiilissa dihydraatis-35 sa, joka on erittäin ei-hydroskooppinen olosuhteissa, 2 joissa suhteellinen kosteus vaikuttaa osaltaan atsitromy-siinin formulaatioon.
Yhteenveto keksinnöstä
Keksinnölle on tunnusomaista, että se käsittää ki-5 teytyksen seoksesta, jossa on tetrahydrofuraania ja ali-faattista ^-hiilivetyä sekä vähintään kaksi mooliekvi-valenttia vettä.
Atsitromysiinillä on seuraava kaava 10 N(CH,)2 /K HO^ v il HO^/V 0
f* HO *T
15 J
I* HO "7
1 y f X
o Y*Y^OH
20 OCH3
Se johdetaan erytromysiini A:sta siten, ettei asymmetrisiä keskuksia sisällytetä mukaan, ja niin sen stereokemia 25 kussakin näissä keskuksissa (*) on vastaava kuin erytromysiini A:n. Nimettäessä yhdiste systemaattisesti erytromysiini A:n johdannaisena, se on 9-deoksi-9a-atsa-9a-me-tyyli-9a-homoerytromysiini A. Atsitromysiinillä, mukaan lukien esillä oleva dihydraatti, on laajaspektrinen anti-30 bakteerinen vaikutus, joka on käyttökelpoinen hoidettaessa herkkiä bakteeri-infektioita nisäkkäissä, ihminen mukaan lukien.
3 91263
Ilmaisu "alifaattinen (C^_y)-hiilivety" tarkoittaa alhaalla kiehuvia hiilivetyliuottimia, usein tietyllä kiehumispistealueella olevia seoksia, kuten sellaisia, jollaisina tavallisesti pidetään "pentaania", "heksaania", 5 ’heksaaneja" jne., mutta ne voivat olla myös huomattavan puhtaita, esim. n-heksaani, sykloheksaani tai metyylisyk-loheksaani. Edullinen hiilivetyliuotin on niin sanottu "heksaani", jonka kiehumispiste on lähellä puhtaan n-hek-saanin kiehumispistettä.
10 Yksityiskohtainen kuvaus keksinnöstä
Esillä oleva keksintö on helppo suorittaa. Atsitromy-siini, joka on valmistettu Bright'in tai Kobrhel et ai.:in (joihin edellä viitattiin) mukaan amorfisessa muodossa tai monohydraattina (joka voi sisältää hydroskooppisuutensa 15 vuoksi enemmän kuin yhden moolisen ekvivalentin vettä), liuotetaan tetrahydrofuraaniin. Koska esillä olevan menetelmän alkuvaiheissa tarvittavat lämpötilat eivät ole kriittisen tarkkoja, käytetään tavallisesti ympäristön lämpötiloja, jolloin vältetään kuumennus- ja jäähdytyskustannuk-20 set. Edelleen saannon maksimoimiseksi ja liuotin-, työ- ja varustekustannusten minimoimiseksi, tetrahydrofuraanin tilavuus pidetään lähellä minimiä, esim, 2 litraa liuotinta substraattikiloa kohden. Kaikki liukenemattomat epäpuhtaudet, joita voi olla mukana tässä vaiheessa f poistetaan hel-25 posti tunnetuilla suodatusmenetelmillä. Tarvittaessa seoksesta voidaan poistaa väriä aktiivihiilellä. Haluttaessa hyvin väkevöity seos voidaan laimentaa annoksella (C^_7) — hiilivetyä ennen suodatusta käsittelyn helpottamiseksi.
Jos sisään menevän määrän vssipitoisuus on paljon suurem-30 pi kuin yksi moolinen ekvivalentti, esim. se on lähellä kahta moolista ekvivalenttia, on edullista kuivata seosta lyhyen aikaa kuivausaineen, kuten MgSO^, päällä, erityisesti, jos hiilivetyliuotinta lisätään ennen suodatusta. Kiteisen dihydraatin saamiseksi syntyvään kirkkaaseen 35 liuokseen lisätään vettä riittävänä määränä, jotta koko- .
4 naisvesipitoisuus saadaan tasolle, joka vastaa vähintään kahta moolista ekvivalenttia, eikä tavallisesti ylitä tasoa, joka on noin 3-4 moolista ekvivalenttia. Systeemissä mukana olevan veden tasoa seurataan helposti Karl 5 Fischer perustitrauksella. Vedenlisäyksen jälkeen lisätään hiilivetyliuotinta (tai lisää hiilivetyliuotinta, jos seos laimennetaan aikaisemmin ennen suodatusta), jolloin haluttu dihydraattituote kiteytyy. Tämä menetelmän vaihe voidaan suorittaa ympäristön lämpötilassa (esim.
10 17-30°C), mutta alkukiteytymisen helpottamiseksi se suori tetaan edullisesti jonkin verran kohotetussa lämpötilassa (esim. 30-40°C). Käytettävän hiilivetyliuottimen kokonaistilavuus on tavallisesti vähintään noin neljä kertaa tet-rahydrofuraanin tilavuus. Suuremmat hiilivetytilavuudet 15 ovat hyväksyttäviä, mutta tavallisesti niitä vältetään kustannusten minimoimiseksi. Kun kiteytyminen on päättynyt, tuote otetaan talteen suodattamalla, tavallisesti ympäristön lämpötilassa tapahtuvan rakeistamisvaiheen jälkeen (esim. 3-24 tuntia). Tuotteesta tyhjökuivataan 20 tavallisesti orgaaniset liuottimet (20-40°C:ssa, tarkoituksenmukaisesti ympäristön lämpötilassa). Hydraattive-den häviämisen välttämiseksi, haihtuvia aineita ja vesi-pitoisuutta seurataaan tavallisesti kuivaamisen aikana siten, että tetrahydrofuraani- ja hiilivetytaso ontaval-25 lisesti alle 0,25 % ja vesipitoisuus on 0,3 %:n luokkaa teoreettisesti arvosta (4,6 %).
Atsitromysiinidihydraatti formuloidaan ja sitä annetaan hoidettaessa ihmisessä esiintyviä herkkiä bakteeri-infektioita, menetelmien ja määrien ollessa edellä yksi-30 tyiskohtaisesti kuvatun US-patentin 4 474 768, Bright, johon viitattiin edellä ja joka liitetään tähän viitteellä, mukaisia.
Esillä olevaa keksintöä valaistaan seuraavilla esimerkeillä. Tulee kuitenkin ymmärtää, ettei keksintö ra-35 joitu näiden esimerkkien tiettyihin yksityiskohtiin.
t 91263 5
Esimerkki 1
Ei-hygroskooppinen atsitromysiinidihydraatti Menetelmä A
Valmistuksen 1 hygroskooppinen monohydraatti 5 (100 g; vesipitoisuus 3,1 %), tetrahydrofuraani (220 ml) ja piimää (5 g) yhdistettiin 500 ml:n erlenmayer-kolvis-sa, näitä sekoitettiin 30 minuuttia ja ne suodatettiin 20 ml:n tetrahydrofuraani-pesuliuoksen kanssa. Yhdistetty suodos ja pesuliuos siirrettiin 3 litran pyöreäpohjai-^ seen kolviin. Liuosta sekoitettiin voimakkaasti ja lisättiin H20:ta (2,0 ml). Viiden minuutin kuluttua lisättiin heksaania (1800 ml) viiden minuutin aikana, sekoittaen jatkuvasti voimakkaasti. 18 tunnin rakeistusjakson jälkeen otsikon tuote saatiin talteen suodattamalla, käyt-15 täen pesuun 1 x 10 ml heksaania, ja kuivaamalla tyhjössä vesipitoisuuteen 4,6 + 0,2 % Karl Fischerin menetelmällä, 89,5 g.
Menetelmä B
Valmistuksen 1 hygroskooppista monohydraattia 20 (197,6 g) ja tetrahydrofuraania (430 ml) laitettiin reak-tioastiaan ja seosta sekoitettiin, jolloin saatiin maitomainen valkoinen liuos. Lisättiin aktiivihiiltä (10 g) ja piimaata (10 g) ja seosta sekoitettiin 15 minuuttia, sitten se laimennettiin 800 ml:11a heksaania ja suodatettiin 2 5 imulla piimaasuodattimen läpi, pesten 250 ml:11a heksaania. Yhdistetty suodos ja pesuvesi laimennettiin 2500 ml:ksi heksaanilla ja lämmitettiin 34°C:een. Samalla kun sekoitettiin, lisättiin 24,7 ml H20:ta. Seoksen annettiin jäähtyä huoneen lämpötilaan, sitä rakeistettiin viisi tuntia o n ja otsikon tuote saatiin ja kuivattiin kuten menetelmässä A, 177,8 g.
Dihydraatti sulaa terästi 126°C:ssa (kuuma tila, 10°/minuuttia); erotuspyyhkäisykalorimetri (kuumennusno-peus 20°C/minuutti) osoitti endotermisyyttä 127°C:ssa, ^ lämpögravimetrinen analyysi (kuumennusnopeus 30°C/minuut-tia) osoitti, että 100°C:ssa tapahtui 1,8 %:n ja 150°C:ssa 4,3 %:n painonmenetys.
6 ir (KBr) 3953, 3553, 3488, 2968, 2930, 2888, 2872, 2827, 2780, 2089, 1722, 1664, 1468, 1426, 1380, 1359, 1344, 1326, 1318, 1282, 1270, 1252, 1187, 1167, 1157, 1123, 1107, 1082, 1050, 1004, 993, 977, 955, 930, 5 902, 986, 879, 864, 833, 803, 794, 775, 756, 729, 694, 671, 661, 637, 598, 571, 526, 495, 459, 399, 374, 321 ja 207 cm-1; [ alfa]26 =
D
-41,4" (c-“J CHC13) .
Anal, lasketut ar- 10 vot yhdisteelle . 2»20: C, 58,14; H, 9,77; N, 3,57; OCH3, 3,95; «20, 4,59.
Saadut arvot: C, 58,62; H, 9,66; N, 3,56; OCH3,'4.11; ll20, 4,49.
Neutralointiekvivalentti (0,5N HC1 1:1 CH3CN:H20:ssa) : 15 Lasketut arvot:374,5. Saatu arvo;393,4 .
Dihydraattinäytteet, jotka oli jonkin verran yli-kuivattuja siten, että ne sisälsivät 4,1 % vettä (vähemmän kuin teoreettinen arvo), keräsivät nopeasti vettä 33 %, 75 % tai 100 % suhteellisessa kosteudessa, jolloin 20 saavutettiin dihydraatin teoreettinen vesipitoisuus (4,6 %), 33 % ja 75 % suhteellisessa kosteudessa vesipitoisuus pysyi pääasiallisesti vakiona vähintäin 4 päivän ajan. 100 % suhteellisessa kosteudessa vesipitoisuus nousi edelleen noin arvoon 5,2, jossa se pysyi pääasial-25 lisesti vakiona seuraavat kolme päivää.
Näyte samaa dihydraattia, jota pidettiin 18 % suhteellisessa kosteudessa, menetti vähitellen vettä. Neljäntenä päivänä vesipitoisuus oli 2,5 % ja 12. päivänä 1,1 %.
30 Valmistus 1
Hydroskooppinen atsitromysiinimonohydraatti
Seuraten pääasiassa metylointimenetelmää Kobrehel et ai., US-patentti 4 517 359 ja kiteytysmenetelmää Bright, US-patentti 4 474 768, 9-deoksi-9a-atsa-9a-homoerytromy-35 siini A:ta (jota aikaisemmin kutsuttiin 11-atsa-10-deoksi- 7 91263 1O-dihydroerytromysiini A:ksi, 100 g, 0,218 mol), liuotettiin sekoittaen 400 mlraan CHCl^ra. Muurahaishappoa (98 %; 10,4 ml, 0,436 mol) ja formaldehydiä (37 %; 16,4 ml, 0,349 mol) lisättiin 4-5 minuutin aikana, ja seosta kuu-5 mennettiin palautusjäähdytyslämpötilassa 20 tuntia. Seos jäähdytettiin ympäristön lämpötilaan, laimennettiin 400 ml:lla vettä ja sen pH säädettiin arvoon 10,5 50 %
NaOH:lla. Vesikerros erotettiin ja uutettiin 2 x 10 ml :11a puhdasta CHCl3:a. Orgaaniset kerrokset yhdistettiin, haih-10 dutettiin tyhjössä 350 ml:ksi, laimennettiin kahdesti 4 50 ml :11a etanolia ja haihdutettiin uudelleen 350 ml:ksi ja lopuksi laimennettiin 1000 ml:11a vettä yhden tunnin aikana, pitäen taukoa 15 minuuttia suspension alkaessa muodostua sen jälkeen, kun oli lisätty noin 250 ml vettä.
15 Otsikon tuote saatiin talteen suodattamalla, ja sitä kuivattiin ilmassa 50°C:ssa 24 tunnin ajan, 85 g; sp. 136°C, erotuslämpöanalyysi (kuumennusnopeus 20°C/minuutti) osoitti endotermisyyttä 142°C:ssa, lämpögravimetrinen analyysi (lämmitysnopeus 30°C/minuutti) osoitti, että 100°C:ssa 20 oli tapahtunut 2,6 % painonmenetys ja 150°C:ssa 4,5 % painonmenetys; vesipitoisuus 3,92 %; etanolipitoisuus 1,09 %.
Anal, laskettu yhdisteelle C3gH72N2°12 (k°r3attu etanoli- ja vesipitoisuuden siirteen) : C, 58,46; H, 9,78; N, 3,74; alkoksi, 4,67.
25 Saadut arvot C, 58,40; H, 9,29; N, 3,50; alkoksi, 4,52.
Monohydraattinäytettä (jonka vesipitoisuus oli 3,2 %) pidettiin 18 % suhteellisessa kosteudessa 14 päivän ajan. Näyte menetti vettä 24 ensimmäisen tunnin aikana, jolloin saatiin monohydraatti, jolla on teoreettinen 30 vesipitoisuus (2,35 %). Vesipitoisuus pysyi sitten pääasiallisesti vakiona 14 päivän ajan, ja 14 päivänä kirjattiin ylös arvo, joka oli 2,26 %.
33 % suhteellisessa kosteudessa samaa monohyd-raattia olevan näytteen vesipitoisuus nousi nopeasti 35 5,6 %:iin, jossa se pysyi pääasiallisesti vakiona vähin- 8 tään kolme päivää. Samalla tavoin 75 % ja 100 % suhteellisessa kosteudessa vesipitoisuus nousi nopeasti, mutta pysyi nyt jopa korkeammilla tasoilla, 6,6 % ja 7,2 %, tässä järjestyksessä, vähintään kolme päivää.

Claims (2)

91263 1. Analogiamenetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen kiteisen atsitromysiinidihydraatin valmistamiseksi, 5 tunnettu siitä, että se käsittää kiteytyksen seoksesta, jossa on tetrahydrofuraania ja alifaattista ^-hiilivetyä sekä vähintään kaksi mooliekvivalenttia vettä. 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 10 tunnettu siitä, että hiilivety on heksaani.
1. Analogiförfarande för framställning av terapeu- 15 tiskt användbart kristallini azitromycindihydrat, k ä n - netecknat därav, att det omfattar kristallisa- tion ur en blandning av tetrahydrofuran och ett alifa- tiskt Cc „-kolväte i närvaro av ätminstone tvä molekviva-b-7 lenter vatten. 20
2. Förfarande enligt patentkravet 1, k ä n ne tecknat därav, att kolvätet är hexan.
FI900087A 1987-07-09 1990-01-08 Menetelmä atsitromysiinidihydraatin valmistamiseksi FI91263C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/US1987/001612 WO1989000576A1 (en) 1987-07-09 1987-07-09 Azithromycin dihydrate
US8701612 1987-07-09

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI900087A0 FI900087A0 (fi) 1990-01-08
FI900087A FI900087A (fi) 1990-01-08
FI91263B true FI91263B (fi) 1994-02-28
FI91263C FI91263C (fi) 1994-06-10

Family

ID=22202456

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI900087A FI91263C (fi) 1987-07-09 1990-01-08 Menetelmä atsitromysiinidihydraatin valmistamiseksi

Country Status (45)

Country Link
US (1) US6268489B1 (fi)
EP (1) EP0298650B1 (fi)
JP (1) JPH0631300B2 (fi)
KR (1) KR900006218B1 (fi)
CN (1) CN1016785B (fi)
AP (1) AP44A (fi)
AR (1) AR243532A1 (fi)
AT (1) ATE72446T1 (fi)
AU (1) AU604553B2 (fi)
BA (1) BA98213B1 (fi)
BG (1) BG47348A3 (fi)
CA (1) CA1314876C (fi)
CS (1) CS272241B2 (fi)
CY (1) CY1776A (fi)
DD (1) DD271705A5 (fi)
DE (1) DE3868296D1 (fi)
DK (1) DK172573B1 (fi)
EG (1) EG18527A (fi)
ES (1) ES2038756T3 (fi)
FI (1) FI91263C (fi)
GR (1) GR3003737T3 (fi)
HK (1) HK127594A (fi)
HU (1) HU211862A9 (fi)
IE (1) IE60354B1 (fi)
IL (1) IL86979A (fi)
IN (1) IN168879B (fi)
IS (1) IS1540B (fi)
LV (1) LV10624B (fi)
MA (1) MA21323A1 (fi)
MX (1) MX12213A (fi)
MY (1) MY103744A (fi)
NO (1) NO171556C (fi)
NZ (1) NZ225338A (fi)
OA (1) OA08743A (fi)
PH (1) PH30953A (fi)
PL (1) PL157145B1 (fi)
PT (1) PT87933B (fi)
RO (1) RO107257B1 (fi)
RU (1) RU2066324C1 (fi)
SG (1) SG27794G (fi)
SI (1) SI8811325A8 (fi)
UA (1) UA27040C2 (fi)
WO (1) WO1989000576A1 (fi)
YU (1) YU45075B (fi)
ZA (1) ZA884925B (fi)

Families Citing this family (76)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HRP20020231A2 (en) * 2002-03-18 2003-12-31 Pliva D D ISOSTRUCTURAL PSEUDOPOLYMORPHS OF 9-DEOXO-9a-AZA-9a-METHYL-9a-HOMOERYTHROMYCIN A
US5912331A (en) * 1991-03-15 1999-06-15 Merck & Co., Inc. Process for the preparation of 9-deoxo-9(Z)-hydroxyiminoerythromycin A
US5985844A (en) * 1992-03-26 1999-11-16 Merck & Co., Inc. Homoerythromycin A derivatives modified at the 4"-and 8A-positions
US5189159A (en) * 1992-04-02 1993-02-23 Merck & Co., Inc. 8a-AZA-8a-homoerythromycin cyclic iminoethers
EP0539223A1 (en) * 1991-10-25 1993-04-28 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Glycine derivative monosodium salt tetrahydrate having an inhibitory effect on elastase
US5215980A (en) * 1992-01-17 1993-06-01 Merck & Co., Inc. 10-AZA-9-deoxo-11-deoxy-erythromycin A and derivatives thereof
US5210235A (en) * 1992-08-26 1993-05-11 Merck & Co., Inc. Methods of elaborating erythromycin fragments into amine-containing fragments of azalide antibiotics
US5332807A (en) * 1993-04-14 1994-07-26 Merck & Co., Inc. Process of producing 8A- and 9A-azalide antibiotics
CN1034734C (zh) * 1993-12-10 1997-04-30 北京市集才药物研究所 一种新的阿齐红霉素结晶及其制备方法
US5605889A (en) 1994-04-29 1997-02-25 Pfizer Inc. Method of administering azithromycin
DK0758244T4 (da) 1994-05-06 2008-06-16 Pfizer Doseringsformer af azithromycin med styret frigivelse
ES2122905B1 (es) * 1996-07-11 1999-11-16 Astur Pharma Sa Sintesis de 11,12-hidrogenoortoborato de 9-desoxo-9a-aza-11,12-desoxi-9a-metil-9a-homoeritromicina a. un procedimiento para la preparacion de 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina a dihidrato (azitromicina dihidrato).
EE04681B1 (et) * 1997-10-16 2006-08-15 PLIVA, farmaceutska industrija, dionicko dru�tvo 3,6-poolketaalid 9a-asaliidide klassist, nende valmistamismeetod ja farmatseutiline kompositsioon
US6861411B1 (en) 1997-12-02 2005-03-01 Pfizer, Inc. Method of treating eye infections with azithromycin
PT102130A (pt) * 1998-03-13 1999-09-30 Hovione Sociedade Quimica S A Processo de preparacao de dihidrato de azitromicina
TW546302B (en) 1998-05-08 2003-08-11 Biochemie Sa Improvements in macrolide production
CA2245398C (en) 1998-08-21 2002-01-29 Apotex Inc. Azithromycin monohydrate isopropanol clathrate and methods for the manufacture thereof
IL143376A0 (en) 1998-11-30 2002-04-21 Teva Pharma Ethanolate of azithromycin, process for the manufacture, and pharmaceutical compositions thereof
US7056893B2 (en) 1999-03-31 2006-06-06 Insite Vision, Inc. Topical treatment for prevention of ocular infections
US6239113B1 (en) 1999-03-31 2001-05-29 Insite Vision, Incorporated Topical treatment or prevention of ocular infections
IL145946A0 (en) * 1999-05-18 2002-07-25 Pfizer Prod Inc Novel crystalline forms of a macrolide antibiotic
DE60044515D1 (de) * 1999-06-29 2010-07-15 Sandoz Ag Azithromycinmonohydrat
ES2177373B1 (es) 1999-11-26 2003-11-01 Astur Pharma Sa Preparacion de azitromicina en su forma no cristalina
ATE388159T1 (de) 2000-01-04 2008-03-15 Teva Pharma Verfahren zur herstellung von azithromycin- dihydrat
ES2162764B1 (es) * 2000-05-17 2003-04-01 Ercros Ind Sa Forma polimorfica del dihidrato de azitromicina, y su procedimiento deobtencion.
CA2417353C (en) 2000-07-25 2009-09-01 Laboratorio Silanes,S.A. De C.V. Single-step process for preparing 7,16-deoxy-2-aza-10-o-cladinosil-12-o-desosaminil-4,5-dihydroxi-6-ethyl-3,5,9,11,13,15-hexamethylbicycle (11.2.1)hexadeca-1(2)-en-8-one, and obtaining a new form of 9-deoxo-9a-methyl-9a-aza-9a-homoerythromycin a
ES2172417B1 (es) * 2000-07-31 2003-09-16 Sint Quimica Sa Nueva forma mejorada de azitromicina monohidrato de menor higroscopicidad, procedimiento de preparacion y composiciones farmaceuticas que la comprenden.
JP2004506664A (ja) 2000-08-23 2004-03-04 ウォックハート・リミテッド 無水アジトロマイシンの製造法
HU229488B1 (hu) * 2000-11-27 2014-01-28 Sandoz Ag Eljárás makrolid hidrátok elõállítására
IN190080B (fi) * 2001-01-29 2003-06-07 Alembic Ltd
KR100491183B1 (ko) 2001-03-21 2005-05-25 한미약품 주식회사 아지트로마이신의 제조방법 및 이 방법에 사용되는9-데옥소-9에이-아자-9에이-호모에리트로마이신 에이의결정성 수화물
JP2004530703A (ja) * 2001-05-22 2004-10-07 ファイザー・プロダクツ・インク 結晶形アジスロマイシン
US6861413B2 (en) 2001-05-22 2005-03-01 Pfizer Inc. Stable non-dihydrate azithromycin oral suspensions
SI1390377T1 (sl) 2001-05-22 2006-06-30 Pfizer Prod Inc Nova kristalna oblika azitromicina
CZ2004232A3 (cs) * 2001-08-21 2005-10-12 Pfizer Products Inc. Jednorázová dávka azithromycinu
JP2005515212A (ja) * 2001-12-21 2005-05-26 ファイザー・プロダクツ・インク アジスロマイシンの湿式造粒法
AU2002348884A1 (en) 2001-12-21 2003-07-09 Pfizer Products Inc. Directly compressible formulations of azithromycin
KR100676025B1 (ko) * 2002-02-01 2007-01-29 화이자 프로덕츠 인코포레이티드 아지쓰로마이신의 건조 과립화 제제
US7376064B2 (en) 2002-02-25 2008-05-20 Samsung Electronics Co., Ltd. Method and apparatus for recording data on optical recording medium
ITMI20021209A1 (it) * 2002-06-04 2003-12-04 Chemi Spa Processo di preparazione di azitromicina ad elevata purezza
US6855813B2 (en) * 2002-07-19 2005-02-15 Alembic Limited Process for the preparation of azithromycin monohydrate
HRP20020614A2 (en) 2002-07-22 2004-06-30 PLIVA-ISTRAŽIVAČKI INSTITUT d.o.o. Rhombic pseudopolymorph of 9-deoxo-9a-aza-9a-methyl-9a-homoerythromycin a
GB2395482A (en) * 2003-07-03 2004-05-26 Jubilant Organosys Ltd Process for preparing non-hygroscopic azithromycin dihydrate
US20050013835A1 (en) * 2003-07-15 2005-01-20 Pfizer Inc. Stable non-dihydrate azithromycin oral suspensions
WO2005053639A2 (en) * 2003-12-04 2005-06-16 Pfizer Products Inc. Controlled release multiparticulates formed with dissolution enhancers
WO2005053652A1 (en) 2003-12-04 2005-06-16 Pfizer Products Inc. Multiparticulate crystalline drug compositions containing a poloxamer and a glyceride
BRPI0417348A (pt) * 2003-12-04 2007-03-13 Pfizer Prod Inc processo de gelatinização por spray com utilização de uma extrusora para preparação de composições de droga cristalina multiparticulada contendo preferencialmente um poloxámero e um glicerìdeo
US6984403B2 (en) * 2003-12-04 2006-01-10 Pfizer Inc. Azithromycin dosage forms with reduced side effects
EP1691786A1 (en) * 2003-12-04 2006-08-23 Pfizer Products Inc. Multiparticulate compositions with improved stability
JP2007513143A (ja) * 2003-12-04 2007-05-24 ファイザー・プロダクツ・インク 押出機を使用して好ましくはポロクサマーおよびグリセリドを含む多粒子アジスロマイシン組成物を製造するための噴霧凝固法
SI1691787T1 (sl) * 2003-12-04 2008-10-31 Pfizer Prod Inc Postopek za pripravo farmacevtskih produktov iz več delcev
EP1694304A2 (en) * 2003-12-04 2006-08-30 Pfizer Products Inc. Azithromycin multiparticulate dosage forms by liquid-based processes
US7468428B2 (en) * 2004-03-17 2008-12-23 App Pharmaceuticals, Llc Lyophilized azithromycin formulation
US20060116336A1 (en) * 2004-03-17 2006-06-01 American Pharmaceutical Partners, Inc. Lyophilized azithromycin formulation
US7235646B2 (en) 2004-06-28 2007-06-26 Alembic Limited Process for the preparation of azithromycin monohydrate isopropanol clathrate
CN1308361C (zh) * 2004-08-09 2007-04-04 大连振邦氟涂料股份有限公司 乙烯－三氟氯乙烯共聚物的制备方法
US7683162B2 (en) * 2004-08-30 2010-03-23 Taro Pharmaceutical Industries Limited Process of preparing a crystalline azithromycin monohydrate
EP1817314A1 (en) * 2004-12-01 2007-08-15 Teva Gyógyszergyár Zártköruen Muködo Részvenytarsaság Non-hygroscopic and powdery amorphous pimecrolimus
CA2591923A1 (en) * 2004-12-21 2006-06-29 Pfizer Products Inc. Enteric coated azithromycin multiparticulates
US8524734B2 (en) 2005-05-18 2013-09-03 Mpex Pharmaceuticals, Inc. Aerosolized fluoroquinolones and uses thereof
CN100366686C (zh) * 2006-01-12 2008-02-06 济南瑞氟化工科技有限公司 一种氟硅超双疏不粘涂料
US20070281894A1 (en) * 2006-06-05 2007-12-06 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Preparation and utility of substituted erythromycin analogs
US7704959B2 (en) 2006-10-03 2010-04-27 Dow Pharmaceutical Sciences Azithromycin for the treatment of nodular acne
US20090062220A1 (en) * 2007-08-29 2009-03-05 Protia, Llc Deuterium-enriched azithromycin
CN101177441B (zh) * 2007-12-05 2012-05-23 浙江耐司康药业有限公司 一种稳定的阿奇霉素一水合物结晶的制备方法
CN101624412B (zh) 2008-07-10 2012-07-04 刘力 大环内酯类衍生物及其制备和用途
JP2012505223A (ja) 2008-10-07 2012-03-01 エムペックス・ファーマシューティカルズ・インコーポレーテッド 薬物動態の改善のためのエアゾールフルオロキノロン配合物
ES2809177T3 (es) 2008-10-07 2021-03-03 Horizon Orphan Llc Inhalación de levofloxacino para reducir la inflamación pulmonar
CN101418026B (zh) * 2008-10-09 2011-05-18 南京工业大学 一种晶型和粒度可控的阿奇霉素结晶工艺
CN101787063B (zh) * 2009-01-23 2012-12-19 刘力 抗感染药物及其制备和用途
MX2011009548A (es) 2009-03-13 2011-12-14 Da Volterra Composiciones y metodos para la eliminacion de bacterias gram-negativas.
CA2773033C (en) 2009-09-04 2016-10-11 Mpex Pharmaceuticals, Inc. Use of aerosolized levofloxacin for treating cystic fibrosis
CN102911219A (zh) * 2011-08-03 2013-02-06 山东方明药业集团股份有限公司 一种阿齐霉素在水相直接结晶的方法
CN103159811A (zh) * 2011-12-10 2013-06-19 山东方明药业集团股份有限公司 一种阿齐霉素中间体9a-脱氧-9a-氮杂-9a-高红霉素A的制备方法
WO2013088274A1 (en) 2011-12-14 2013-06-20 Wockhardt Limited Anhydrous amorphous azithromycin composition free of azithromycin dihydrate
CN102417531B (zh) * 2011-12-20 2014-06-11 浙江国邦药业有限公司 一种阿奇霉素一水合物的制备方法

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4020270A (en) * 1974-05-02 1977-04-26 Societa' Farmaceutici Italia S.P.A. L-lyxohex-1-enopyranose derivative
US4219641A (en) * 1979-06-14 1980-08-26 The Upjohn Company Process for preparing erythromycin succinate
YU43006B (en) 1981-03-06 1989-02-28 Pliva Pharm & Chem Works Process for preparing n-methyl-11-aza-10-deoxo-10-dihydro erythromycin and derivatives thereof
US4474768A (en) * 1982-07-19 1984-10-02 Pfizer Inc. N-Methyl 11-aza-10-deoxo-10-dihydro-erytromycin A, intermediates therefor
PH19293A (en) * 1982-11-15 1986-03-04 Pfizer Epimeric azahomoerythromycin,pharmaceutical composition containing the same and method of use thereof
US4526889A (en) * 1982-11-15 1985-07-02 Pfizer Inc. Epimeric azahomoerythromycin A derivative, intermediates and method of use
US4512982A (en) * 1984-04-13 1985-04-23 Pfizer Inc. 9α-Aza-9α-homoerythromycin compounds, pharmaceutical composition and therapeutic method
YU43402B (en) * 1985-03-04 1989-06-30 Pliva Pharm & Chem Works Process for preparation of 11-aza-10-deoxo-10-dihydroeritromycin "a" by using electro-chemical reduction
WO1989002271A1 (en) 1987-09-10 1989-03-23 Pfizer Azithromycin and derivatives as antiprotozoal agents

Also Published As

Publication number Publication date
IS1540B (is) 1994-01-28
LV10624A (lv) 1995-04-20
YU45075B (en) 1991-08-31
UA27040C2 (uk) 2000-02-28
EP0298650B1 (en) 1992-02-05
AR243532A1 (es) 1993-08-31
DD271705A5 (de) 1989-09-13
YU132588A (en) 1990-02-28
NZ225338A (en) 1990-02-26
DE3868296D1 (de) 1992-03-19
IL86979A (en) 1992-11-15
ES2038756T3 (es) 1993-08-01
EP0298650A3 (en) 1989-11-08
MX12213A (es) 1993-05-01
AP8800093A0 (en) 1988-05-01
AU604553B2 (en) 1990-12-20
NO900077L (no) 1990-01-08
RU2066324C1 (ru) 1996-09-10
CN1016785B (zh) 1992-05-27
IE882108L (en) 1989-01-09
EG18527A (en) 1993-10-30
PH30953A (en) 1997-12-23
CY1776A (en) 1995-10-20
DK380688D0 (da) 1988-07-08
CN1030422A (zh) 1989-01-18
BG47348A3 (en) 1990-06-15
SG27794G (en) 1994-10-14
WO1989000576A1 (en) 1989-01-26
HK127594A (en) 1994-11-25
ATE72446T1 (de) 1992-02-15
FI91263C (fi) 1994-06-10
ZA884925B (en) 1990-02-28
KR890002137A (ko) 1989-04-08
FI900087A0 (fi) 1990-01-08
CS489688A2 (en) 1990-03-14
AP44A (en) 1989-07-27
FI900087A (fi) 1990-01-08
GR3003737T3 (fi) 1993-03-16
IS3370A7 (is) 1989-01-10
RO107257B1 (ro) 1993-10-30
NO171556B (no) 1992-12-21
DK172573B1 (da) 1999-01-25
HU211862A9 (en) 1995-12-28
PL273590A1 (en) 1989-03-20
IN168879B (fi) 1991-06-29
OA08743A (fr) 1989-03-31
PL157145B1 (en) 1992-04-30
LV10624B (en) 1995-10-20
MY103744A (en) 1993-09-30
SI8811325A8 (en) 1996-12-31
CA1314876C (en) 1993-03-23
IE60354B1 (en) 1994-06-29
IL86979A0 (en) 1988-12-30
DK380688A (da) 1989-01-10
NO900077D0 (no) 1990-01-08
KR900006218B1 (ko) 1990-08-25
NO171556C (no) 1993-03-31
US6268489B1 (en) 2001-07-31
EP0298650A2 (en) 1989-01-11
JPS6438096A (en) 1989-02-08
CS272241B2 (en) 1991-01-15
BA98213B1 (bs) 1999-08-02
PT87933A (pt) 1989-06-30
AU1883988A (en) 1989-01-12
JPH0631300B2 (ja) 1994-04-27
PT87933B (pt) 1994-09-30
MA21323A1 (fr) 1989-04-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI91263B (fi) Menetelmä atsitromysiinidihydraatin valmistamiseksi
US4331803A (en) Novel erythromycin compounds
KR0166096B1 (ko) 6-0-메틸에리쓰로마이신 a 유도체
FI114154B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen magnesiumomepratsolin valmistamiseksi
DK165010B (da) Fremgangsmaade til fremstilling af 7-halogen-7-deoxylincomyciner ud fra lincomycin eller en dermed analog forbindelse
US4327101A (en) Quinoline compound useful as antibacterial agents in warm-blooded animals
EP0080819A1 (en) 11-0-Alkylerythromycin A derivatives
KR100375957B1 (ko) D4t 동질이상 i 형의 제조방법
US3787423A (en) Beta-picolyloxy ester of(3-trifluoromethylphenoxy)(4-chlorophenyl)acetic acid and derivatives
EP0514791B1 (de) Kristalline Säureadditionssalze diastereomerenreiner 3-Cephem-4-carbonsäure-1-(2,2-dimethyl-propionyloxy)-ethylester
NO137999B (no) Analogifremgangsm}te ved fremstilling av terapeutisk aktive oxofurylestere av 6-(alfa-aminofenylacetamido)-penicillansyre
CZ284738B6 (cs) Způsob přípravy izolované krystalické formy 3/2 hydrátu 7-[(7-(S)-amino-5-azaspirol[2,4]heptal-5-yl]-8-chlor-6-fluor-1-[(1R,2S)-2-fluorcyklopropyl]-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylové kyseliny
CA1261840A (en) Process for the preparation of vincaminic acid esters
CN110590725B (zh) 一类东莨菪素磺酸酯化合物及其制备与杀螨用途
DE69314947T2 (de) 2-aminozuckermakrolid-derivate
SU858565A3 (ru) Способ получени производных 1,3-пергидротиазина
JPS6152839B2 (fi)
US4104306A (en) 12A-Deoxy chelocardin
EP0548834B1 (en) Stable hexahydrate of etoposide 4'-phosphate disodium salt
DK149629B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4ae-deoxy-4ae-carbamat- eller -dithiocarbamatderivater af oleandomycin eller oleandomycinestere
US4361560A (en) Imidazoledicarboxylic acid derivative
AT332974B (de) Verfahren zur herstellung neuer penicilline
AT349146B (de) Verfahren zur herstellung von neuen, eine alkylsulfonylaminogruppe enthaltenden cephalosporinen
EP0515141A1 (en) Novel process for the preparation of 8A-aza-8A-homoerythromycin cyclic lactams
MINOR et al. A Crystalline Imidazolidine Derivative of Streptomycin

Legal Events

Date Code Title Description
BB Publication of examined application
FG Patent granted

Owner name: PFIZER INC.

MA Patent expired