PL157145B1 - Method for manufacturing crystalline shitomycin dihydrate - Google Patents
Method for manufacturing crystalline shitomycin dihydrateInfo
- Publication number
- PL157145B1 PL157145B1 PL1988273590A PL27359088A PL157145B1 PL 157145 B1 PL157145 B1 PL 157145B1 PL 1988273590 A PL1988273590 A PL 1988273590A PL 27359088 A PL27359088 A PL 27359088A PL 157145 B1 PL157145 B1 PL 157145B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- dihydrate
- azithromycin
- water
- water content
- shitomycin
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 17
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 title description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 31
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 20
- MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N azithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)N(C)C[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N 0.000 claims abstract description 18
- 229960004099 azithromycin Drugs 0.000 claims abstract description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 12
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- VQEMDSRIOVZAOM-UHFFFAOYSA-N 4-(4-methylsulfonylphenyl)-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1=CSC(N)=N1 VQEMDSRIOVZAOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 229960004924 azithromycin dihydrate Drugs 0.000 claims abstract description 5
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 claims description 10
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 10
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 abstract 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 8
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 8
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 4
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 4
- 229930006677 Erythromycin A Natural products 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N methylcyclohexane Chemical compound CC1CCCCC1 UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 2
- HRKNNHYKWGYTEN-HOQMJRDDSA-N (2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-11-[(2s,3r,4s,6r)-4-(dimethylamino)-3-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-2-ethyl-3,4,10-trihydroxy-13-[(2r,4r,5s,6s)-5-hydroxy-4-methoxy-4,6-dimethyloxan-2-yl]oxy-3,5,8,10,12,14-hexamethyl-1-oxa-6-azacyclopentadecan-15-one Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)NC[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 HRKNNHYKWGYTEN-HOQMJRDDSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003109 Karl Fischer titration Methods 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 1
- 238000004455 differential thermal analysis Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- 238000004880 explosion Methods 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N heavy water Substances [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- GYNNXHKOJHMOHS-UHFFFAOYSA-N methyl-cycloheptane Natural products CC1CCCCCC1 GYNNXHKOJHMOHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000006049 ring expansion reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/52—Two oxygen atoms
- C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
- C07D239/545—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
1. Sposób wytwarzania krystalicznego dwuwodzianu azytromycyny, znamienny tym, ze azytromycyne krystalizuje sie z mieszaniny tetrahydrofuranu i weglowodoru (C5-C7)alifatycz- nego, w obecnosci co najmniej 2 równowazników molowych wody. PL PL PL PL PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania krystalicznego dwuwodzianu azytromycyny, czyli cennej, nowej, niehigroskopijnej postaci azytromycyny (9-dezokso-9a-aza-9a-metylo-9a-homoerytromycyny A) związku o działaniu przeciwbakteryjnym.
Azytromycyna jest nazwą rodzajową 9-dezokso-9a-aza-9a-metylo-9a-homoerytromycyny, związku przeciwbakteryjnego o szerokim spektrum działania, pochodzącego od erytromycyny A. Azytromycyna została niezależnie odkryta przez Brighta, opis patentowy St. Zjedn. Ameryki nr 4474768 i Kobrehela i in., opis patentowy St. Zjedn. Ameryki nr 4517 359. W opisach tych stosowano nazwę „N-metylo-ll-aza-10-dezokso-10-dihydroerytromycyna A. Obecna, bardziej systematyczna nazwa jest oparta na ekspansji pierścienia i nomenklaturze zamiennej z „IUPAC Nomenclature of Organie Chemistry, 1979 Edition: „Pergamon Press“, 1979, str. 68-70, 459, 500-503.
Poprzednio krystalizowana z etanolu i wody (np. przykład 3 z wspomnianego opisu patentowego nr 4474768), azytromycyna była otrzymywana jako higroskopijny jednowodzian (szczegóły są w przykładzie II). Z powodu jego higroskopijności jest niezwykle trudne wytworzenie i utrzymanie tego pierwotnie jednowodnego produktu w postaci mającej stałą, powtarzalną zawartość wody. Szczególnie trudne jest posługiwanie się produktem podczas formułowania, gdyż przy wyższych poziomach wilgotności względnej, które zwykle są wymagane dla uniknięcia trudności elektrostatycznych (np. szybkości płynięcia, pylenia z potencjalną możliwością wybuchu), jednowodzian pochłania zmieniające się ilości wody, zależnie od czasu ekspozycji i dokładnej wartości wilgotności względnej, co ilustruje przykład II. Trudności tych unika się stosując trwały dwuwodzian, który jest praktycznie niehigroskopijny w warunkach wilgotności względnej sprzyjającej formułowaniu azytromycyny.
Sposób wytwarzania cennej, nowej postaci azytromycyny, czyli krystalicznej, niehigroskopijnej, dwuwodnej postaci azytromycyny polega na krystalizacji z tetrahydrofuranu i alifatycznego (Cs-Czjwęglo wodoru, w obecności co najmniej 2 równoważników molowych wody.
Azytromycyna jest związkiem o wzorze przedstawionym na rysunku. Pochodzi ona od erytromycyny A bez uwzględniania centrów asymetrii i dlatego ma stereochemię w każdym z tych centrów ( + ), identyczną ze stereochemią erytromycyny A. Nazwany systematycznie jako pochodna erytromycyny A, związek ten jest nazywany 9-dezokso-9a-aza-9a-metylo-9a-homoerytromycyną A. Azytromycyna i jej dwuwodzian mają szerokie spektrum aktywności przeciwbakteryjnej użytecznej w leczeniu wrażliwych na te substancje zakażeń bakteryjnych u ssaków, w tym ludzi.
Wyrażenie „alifatyczny (Cs-Cyjwęglowodór odnosi się do niżej wrzących rozpuszczalników węglowodorowych, często mieszanin o konkretnych zakresach temperatur wrzenia, takich jak te, które ogólnie są określane jako „pentan, „heksan, „heksany itd., a mogą również być w zasadzie czyste, np. n-heksan, cykloheksan lub metylocykloheksan. Korzystnym rozpuszczalnikiem węglowodorowym jest tak zwany „heksan, mający temperaturę wrzenia, która waha się w pobliżu temperatury wrzenia czystego n-heksanu.
Sposób według wynalazku jest łatwy do prowadzenia. Azytromycynę otrzymaną według Brighta lub Kobrehela i in. w formie bezpostaciowej lub jako jednowodzian, który może zawierać,
157 145 ze względu na jego higroskopijność, więcej niż jeden równoważnik molowy wody, rozpuszcza się w tetrahydrofuranie. Temperatury wymagane dla etapów początkowych omawianego procesu nie są krytyczne, więc stosuje się zwykle temperatury otoczenia, unikając wydatków na ogrzewanie i chłodzenie. Ponadto w celu zmaksymalizowania wydajności i zminimalizowania kosztów rozpuszczalnika, pracy i urządzeń, objętość tetrahydrofuranu utrzymuje się w pobliżu minimum, np. 2 litry rozpuszczalnika na 1 kilogram substratu. Ewentualnie nierozpuszczalne zanieczyszczenia, które mogą występować w tym etapie, są łatwo usuwane znanymi metodami sączenia. W razie potrzeby, mieszaninę można odbarwiać węglem aktywnym. Jeżeli to wskazane, to wysoce stężoną mieszaninę można rozcieńczać porcją (Cs-Cyjwęglowodoru przed sączeniem w celu łatwiejszego sączenia. Jeśli zawartość wody w masie wejściowej jest znacznie większa niż jeden równoważnik molowy, np. zbliża się do 2 równoważników molowych, to korzystne jest suszenie mieszaniny przez krótki okres czasu nad środkiem suszącym, takim jak MgSC>4, szczególnie wtedy, gdy rozpuszczalnik węglowodorowy ma być dodany przed sączeniem.
W celu otrzymania krystalicznego dwuwodzianu do otrzymanego, przezroczystego roztworu dodaje się wodę, w ilości wystarczającej do podniesienia całkowitej zawartości wody do poziomu odpowiadającego co najmniej 2 równoważnikom molowym, zwykle nie przekraczającego poziomu około 3-4 równoważników molowych. Poziom wody obecnej w układzie jest łatwo określany przez standardowe miareczkowanie Karla Fischera. Po dodaniu wody, następnie dodaje się rozpuszczalnik węglowodorowy lub dalszą ilość rozpuszczalnika węglowodorowego, jeżeli mieszanina jest rozcieńczana przed sączeniem, co prowadzi do krystalizacji wytwarzanego produktu dwuwodnego. Ten etap procesu może być prowadzony w temperaturze otoczenia, np. 17-30°C, ale dla ułatwienia początku krystalizacji, tę wstępną fazę prowadzi się korzystnie w lekko podwyższonej temperaturze, np. 30-40°C. Całkowita objętość stosowanego rozpuszczalnika węglowodorowego jest zwykle co najmniej około czterokrotną objętością w stosunku do tetrahydrofuranu. Wyższe objętości węglowodoru są zadawalające, ale na ogół unika się ich, dążąc do minimalizacji kosztów. Gdy krystalizacja jest całkowita, produkt odzyskuje się przez odsączenie, zwykle po okresie krystalizacji, np. 3-24 godziny, w temperaturze otoczenia. Produkt zwykle suszy się w próżni, od rozpuszczalników organicznych, w temperaturze 20-40°C, dogodnie w temperaturze otoczenia. W celu uniknięcia straty wody hydratacyjnej, części lotne i zawartość wody są zwykle kontrolowane podczas suszenia, tak żeby poziom tetrahydrofuranu i węglowodoru przypadał poniżej 0,25%, a zawartość wody była w zakresie 0,3% zawartości teoretycznej (4,6%).
Dwuwodzian azytromycyny formułuje się i podaje w leczeniu wrażliwych na ten środek zakażeń bakteryjnych u ludzi zgodnie z metodami i w ilościach podanych wcześniej szczegółowo w opisie patentowym St. Zjedn. Ameryki nr 4474768.
Sposób według wynalazku ilustrują następujące przykłady, z których przykład II dotyczy wytwarzania wyjściowej postaci azytromycyny.
Przykład I. Niehigroskopijny dwuwodzian azytromycyny.
Metoda A. Higroskopijny jednowodzian z przykładu II (100 g, zawartość wody: 3,1%), tetrahydrofuran (220 ml) i ziemię okrzemkową (5g) połączono w 500 ml kolbie Erlenmyera, mieszano przez 30 minut i przesączono z przemyciem 20 ml tetrahydrofuranu. Połączony przesącz i popłuczki przeniesiono do 31 kolby okrągłodennej. Roztwór mieszano energicznie i dodano H2O (2,0 ml). Po 5 minutach dodano w ciągu 5 minut heksan (1800 ml) podczas ciągłego, energicznego mieszania. Po 18 godzinnym okresie krystalizacji odzyskiwano przez odsączenie z przemyciem 1X 10 ml heksanu produkt tytułowy i suszono go w próżni do 4,6=0,2% H2O według Karla Fischera, 89,5 g.
Metoda B. Higroskopijny jednowodzian z przykładu I (197,6 g) i tetrahydrofuran (430 ml) umieszczono w reaktorze i całość mieszano do uzyskania mleczno białego roztworu. Dodano aktywowany węgiel (10 g) i ziemię okrzemkową (10 g) i całość mieszano przez 15 minut, następnie rozcieńczono 800 ml heksanu i sączono z odsysaniem przez podkładkę z ziemi okrzemkowej z przemyciem 250 ml heksanu. Połączony przesącz i popłuczki rozcieńczono do 2500 ml heksanem i ogrzano do temperatury 34°C. Podczas mieszania dodano 24,7 ml H2O. Mieszaninie pozwolono ostygnąć do temperatury pokojowej, krystalizację prowadzono przez 5 godzin i odzyskano tytułowy produkt, który suszono jak w metodzie A, 177,8 g.
157 145
Otrzymany dwuwodzian topnieje ostro w temperaturze 126°C (stadium gorące, 10°/minutę), skaningowa kalorymetria różnicowa (szybkość ogrzewania 20°/minutę) wykazuje endotermę w temperaturze 127°C, termiczna analiza grawimetryczna (ogrzewanie z szybkością 30°C/minutę) wykazała 1,8% straty wagi w 100°C i 4,3% straty wagi w 150°C, IR (KBr) 3953, 3553, 3488,2968, 2930,2888,2872,2827,2780,2089,1722,1664,1468,1426,1380,1359,1344,1326,1318,1282,1270, 1252,1187,1167,1157,11^, 1107, 1082,1050,1004,993, 977, 955,930,902,986,879,864,833,803, 794, 775, 756, 729, 694, 671, 661, 637, 598, 571, 526, 495, 459, 399, 374, 321 i 207 cm1, [ct]26d = 41,4° (c= 1, CHCh).
Analiza dla CasH/aNgO^ · 2H2O:
Obliczono: C 58,14 , H 9,77, N 3,57, OCH3 3,95 H2O 4,59
Znaleziono: C, 58,62, H 9,66, N 3,56 , OCH3 4,11 H2O 4,49.
Równoważnik zobojętnienia (0,5N HC1 w CH3CN:H2O 1:1):
Obliczono: 374,5
Znaleziono: 393,4.
Próbki dwuwodzianu, lekko przesuszono do zawartości 4,1% wody (mniej niż teoretycznie) gwałtownie pobierały wodę przy względnych wilgotnościach 33%, 75% lub 100% do osiągnięcia teoretycznej zawartości wody (4,6%) dla dwuwodzianu. Przy wilgotnościach względnych 33% i 75% zawartość wody pozostawała w zasadzie stała przez co najmniej 4 dni. Przy 100% wilgotności względnej zawartość wody dalej rosła do około 5,2, a na tym poziomie pozostawała zasadniczo stała przez następne 3 dni.
Próbka tego samego dwuwodzianu utrzymywana w 18% wilgotności względnej stopniowo traciła wodę. W 4 dniu zawartość wody była 2,5% a w 12 dniu 1,1%.
Przykład II. Higroskopijny jednowodzian azytromycyny.
Postępowano w zasadzie według procedury metylowania Kobrehela i in. z opisu patentowego St. Zjedn. Ameryki nr 4517 359 i procedury krystalizacji Brighta, opis patentowy St. Zjedn. Ameryki nr 4 474 768. 9-Dezokso-9a-aza-9a-homoerytromycynę A (poprzednio nazywaną 11-aza-10-dezokso-10-dohydro-erytromycyną A, 100 g, 0,218 mola) rozpuszczono podczas mieszania w 400 ml CHCI3. W ciągu 4-5 minut, dodano kwas mrówkowy (98%, 10,4 ml, 0,436 mola) i formaldehyd (37%, 16,4 ml, 0,349 mola) i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 20 godzin. Mieszaninę ochłodzono do temperatury otoczenia, rozcieńczono 400 ml H2O i doprowadzono pH do 10,5 50% NaOH. Warstwę wodną oddzielono i ekstrahowano 2X100 ml świeżego CHCI3. Warstwy organiczne połączono, odpędzono w próżni do 350 ml, dwukrotnie rozcieńczono 450 ml etanolu i ponownie odpędzono do 350 ml i w końcu rozcieńczono 1000 ml H2O w ciągu 1 godziny, przerywając na 15 minut, gdy zaczynała tworzyć się zawiesina po dodaniu około 250 ml H2O. Tytułowy produkt odzyskano przez odsączenie i suszono go na powietrzu w temperaturze 50°C przez 24 godziny, 85 g, temperatura topnienia 136°C, termiczna analiza różnicowa (szybkość ogrzewania 20°C/minutę) wykazała endotermę przy 142°C, termiczna analiza grawimetryczna (szybkość ogrzewania 30°C/minutę) wykazała 2,6% straty wagi w temperaturze 100°C i 4,5% straty wagi w temperaturze 150°C, zawartość wody 3,92%, zawartość etanolu 1,09%.
Analiza dla C38H72N2O12 (poprawiane na zawartość wody i etanolu):
Obliczono: C 58,46, H 9,78, N 3,74, Alkoksy 4,67,
Znaleziono: C 58,40, H 9,29, N 3,50 , Alkoksy 4,52.
Próbkę tego jednowodzianu (mającego zawartość wody 3,2%) utrzymywano w 18% wilgotności względnej przez 14 dni. Próbka traciła wodę przez pierwsze 24 godziny, dając jednowodzian mający teoretyczną zawartość wody (2,35%). Zawartość wody następnie pozostawała w istocie stała przez 14 dni, wartość 2,26% zarejestrowano w 14 dniu.
Przy 33% wilgotności względnej zawartość wody w próbce tego samego jednowodzianu gwałtownie wzrosła do 5,6%, i na tym poziomie pozostała w zasadzie stała przez co najmniej 3 dni. Podobnie przy wilgotności względnej 75% i 100% zawartość wody rosła gwałtownie, ale była utrzymywana na równych, wyższych poziomach, odpowiednio 6,6% i 7,2% przez co najmniej 3 dni.
Wzór
Zakład Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz.
Cena 5000 zł.
Claims (2)
- Zastrzeżenia patentowe1. Sposób wytwarzania krystalicznego dwuwodzianu azytromycyny, znamienny tym, że azytromycynę krystalizuje się z mieszaniny tetrahydrofuranu i węglowodoru (Cs-Cyjalifatycznego, w obecności co najmniej 2 równoważników molowych wody.
- 2. Sposób z zastrz. 1, znamienny tym, że jako węglowodór stosuje się heksan.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCT/US1987/001612 WO1989000576A1 (en) | 1987-07-09 | 1987-07-09 | Azithromycin dihydrate |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL273590A1 PL273590A1 (en) | 1989-03-20 |
| PL157145B1 true PL157145B1 (en) | 1992-04-30 |
Family
ID=22202456
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1988273590A PL157145B1 (en) | 1987-07-09 | 1988-07-07 | Method for manufacturing crystalline shitomycin dihydrate |
Country Status (45)
Families Citing this family (78)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HRP20020231A2 (en) * | 2002-03-18 | 2003-12-31 | Pliva D D | ISOSTRUCTURAL PSEUDOPOLYMORPHS OF 9-DEOXO-9a-AZA-9a-METHYL-9a-HOMOERYTHROMYCIN A |
| US5912331A (en) * | 1991-03-15 | 1999-06-15 | Merck & Co., Inc. | Process for the preparation of 9-deoxo-9(Z)-hydroxyiminoerythromycin A |
| US5985844A (en) * | 1992-03-26 | 1999-11-16 | Merck & Co., Inc. | Homoerythromycin A derivatives modified at the 4"-and 8A-positions |
| US5189159A (en) * | 1992-04-02 | 1993-02-23 | Merck & Co., Inc. | 8a-AZA-8a-homoerythromycin cyclic iminoethers |
| CA2081268A1 (en) * | 1991-10-25 | 1993-04-26 | Katsuhiro Imaki | Glycine derivative monosodium salt tetrahydrate |
| US5215980A (en) * | 1992-01-17 | 1993-06-01 | Merck & Co., Inc. | 10-AZA-9-deoxo-11-deoxy-erythromycin A and derivatives thereof |
| US5210235A (en) * | 1992-08-26 | 1993-05-11 | Merck & Co., Inc. | Methods of elaborating erythromycin fragments into amine-containing fragments of azalide antibiotics |
| US5332807A (en) * | 1993-04-14 | 1994-07-26 | Merck & Co., Inc. | Process of producing 8A- and 9A-azalide antibiotics |
| CN1034734C (zh) * | 1993-12-10 | 1997-04-30 | 北京市集才药物研究所 | 一种新的阿齐红霉素结晶及其制备方法 |
| US5605889A (en) | 1994-04-29 | 1997-02-25 | Pfizer Inc. | Method of administering azithromycin |
| PL179910B1 (pl) | 1994-05-06 | 2000-11-30 | Pfizer | Postac dawkowania o kontrolowanym uwalnianiu zawierajaca azytromycyne PL PL PL PL PL PL PL PL |
| ES2122905B1 (es) * | 1996-07-11 | 1999-11-16 | Astur Pharma Sa | Sintesis de 11,12-hidrogenoortoborato de 9-desoxo-9a-aza-11,12-desoxi-9a-metil-9a-homoeritromicina a. un procedimiento para la preparacion de 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina a dihidrato (azitromicina dihidrato). |
| KR100554549B1 (ko) * | 1997-10-16 | 2006-03-03 | 플리바 파마세우츠카 인두스트리야, 디오닉코, 드러스트보 | 9ａ-아잘리드류로부터 유래한 신규한 3,6-헤미케탈 |
| US6861411B1 (en) | 1997-12-02 | 2005-03-01 | Pfizer, Inc. | Method of treating eye infections with azithromycin |
| PT102130A (pt) * | 1998-03-13 | 1999-09-30 | Hovione Sociedade Quimica S A | Processo de preparacao de dihidrato de azitromicina |
| TW546302B (en) * | 1998-05-08 | 2003-08-11 | Biochemie Sa | Improvements in macrolide production |
| CA2245398C (en) | 1998-08-21 | 2002-01-29 | Apotex Inc. | Azithromycin monohydrate isopropanol clathrate and methods for the manufacture thereof |
| DK1152765T3 (da) | 1998-11-30 | 2005-01-31 | Teva Pharma | Ethanolat af azithromycin, fremgangsmåde til fremstilling og farmaceutiske sammensætninger deraf |
| US6239113B1 (en) | 1999-03-31 | 2001-05-29 | Insite Vision, Incorporated | Topical treatment or prevention of ocular infections |
| US7056893B2 (en) | 1999-03-31 | 2006-06-06 | Insite Vision, Inc. | Topical treatment for prevention of ocular infections |
| HUP0201341A3 (en) * | 1999-05-18 | 2003-03-28 | Pfizer Prod Inc | Novel crystalline forms of a macrolide antibiotic, process for its preparation and pharmaceutical compositions containing it |
| AU5820400A (en) * | 1999-06-29 | 2001-01-31 | Biochemie S.A. | Macrolides |
| ES2177373B1 (es) * | 1999-11-26 | 2003-11-01 | Astur Pharma Sa | Preparacion de azitromicina en su forma no cristalina |
| ATE388159T1 (de) | 2000-01-04 | 2008-03-15 | Teva Pharma | Verfahren zur herstellung von azithromycin- dihydrat |
| ES2162764B1 (es) * | 2000-05-17 | 2003-04-01 | Ercros Ind Sa | Forma polimorfica del dihidrato de azitromicina, y su procedimiento deobtencion. |
| WO2002010144A1 (es) | 2000-07-25 | 2002-02-07 | Laboratorio Silanes, S.A. De C.V. | PROCESO PARA LA PREPARACION EN UN SOLO PASO DE 7,16-DIOXA-2-AZA-10-O-CLADINOSIL-12-O-DESOSAMINIL-4,5-DIHIDROXI-6-ETIL-3,5,9,11,13,15-HEXAMETILBICICLO[11.2.1]HEXADECA-1(2)-EN-8-ONA Y OBTENCION DE UNA FORMA NUEVA DE 9-DESOXO-9a-AZA-9a-METIL-9a-HOMOERITROMICINA A |
| ES2172417B1 (es) * | 2000-07-31 | 2003-09-16 | Sint Quimica Sa | Nueva forma mejorada de azitromicina monohidrato de menor higroscopicidad, procedimiento de preparacion y composiciones farmaceuticas que la comprenden. |
| WO2002015842A2 (en) | 2000-08-23 | 2002-02-28 | Wockhardt Limited | Process for preparation of anhydrous azithromycin |
| EE05200B1 (et) * | 2000-11-27 | 2009-08-17 | Biochemie S.A. | Asitromtsiin monohdraadina, selle valmistamismeetod ja selle kasutamine ravimkoostises |
| UA76967C2 (uk) * | 2000-11-27 | 2006-10-16 | Сандоз Аг | Азитроміцин у формі моногідрату, фармацевтична композиція та спосіб його одержання |
| IN190080B (pl) * | 2001-01-29 | 2003-06-07 | Alembic Ltd | |
| KR100491183B1 (ko) | 2001-03-21 | 2005-05-25 | 한미약품 주식회사 | 아지트로마이신의 제조방법 및 이 방법에 사용되는9-데옥소-9에이-아자-9에이-호모에리트로마이신 에이의결정성 수화물 |
| US6861413B2 (en) | 2001-05-22 | 2005-03-01 | Pfizer Inc. | Stable non-dihydrate azithromycin oral suspensions |
| MXPA03010028A (es) * | 2001-05-22 | 2004-02-12 | Pfizer Prod Inc | Formas cristalinas de azitromicina. |
| EP1652851A1 (en) | 2001-05-22 | 2006-05-03 | Pfizer Products Inc. | New crystal form of Azithromycin |
| BR0211830A (pt) * | 2001-08-21 | 2004-09-08 | Pfizer Prod Inc | Dose única de azitromicina |
| IL161996A0 (en) | 2001-12-21 | 2005-11-20 | Pfizer Prod Inc | Directly compressible formulations of azithromycin |
| PL371125A1 (pl) * | 2001-12-21 | 2005-06-13 | Pfizer Products Inc. | Sposoby granulowania na mokro azytromycyny |
| EP1478347A1 (en) * | 2002-02-01 | 2004-11-24 | Pfizer Products Inc. | Dry granulated formulations of azithromycin |
| US7376064B2 (en) | 2002-02-25 | 2008-05-20 | Samsung Electronics Co., Ltd. | Method and apparatus for recording data on optical recording medium |
| ITMI20021209A1 (it) * | 2002-06-04 | 2003-12-04 | Chemi Spa | Processo di preparazione di azitromicina ad elevata purezza |
| US6855813B2 (en) * | 2002-07-19 | 2005-02-15 | Alembic Limited | Process for the preparation of azithromycin monohydrate |
| HRP20020614A2 (en) | 2002-07-22 | 2004-06-30 | PLIVA-ISTRAŽIVAČKI INSTITUT d.o.o. | Rhombic pseudopolymorph of 9-deoxo-9a-aza-9a-methyl-9a-homoerythromycin a |
| GB2395482A (en) * | 2003-07-03 | 2004-05-26 | Jubilant Organosys Ltd | Process for preparing non-hygroscopic azithromycin dihydrate |
| US20050013835A1 (en) * | 2003-07-15 | 2005-01-20 | Pfizer Inc. | Stable non-dihydrate azithromycin oral suspensions |
| PL1691787T3 (pl) * | 2003-12-04 | 2008-11-28 | Pfizer Prod Inc | Sposób wytwarzania farmaceutycznych systemów wielocząstkowych |
| RU2006119453A (ru) * | 2003-12-04 | 2007-12-20 | Пфайзер Продактс Инк. (Us) | Получение посредством основанных на применении жидкостей способов лекарственные формы азитромицина с большим количеством частиц |
| WO2005053639A2 (en) * | 2003-12-04 | 2005-06-16 | Pfizer Products Inc. | Controlled release multiparticulates formed with dissolution enhancers |
| US6984403B2 (en) * | 2003-12-04 | 2006-01-10 | Pfizer Inc. | Azithromycin dosage forms with reduced side effects |
| CA2547597A1 (en) * | 2003-12-04 | 2005-06-16 | Pfizer Products Inc. | Multiparticulate compositions with improved stability |
| KR20080064209A (ko) * | 2003-12-04 | 2008-07-08 | 화이자 프로덕츠 인코포레이티드 | 바람직하게는 폴록사머와 글리세라이드를 함유하는다미립자 아지트로마이신 조성물의 제조를 위해 압출기를사용하는 분무응결 방법 |
| WO2005053652A1 (en) | 2003-12-04 | 2005-06-16 | Pfizer Products Inc. | Multiparticulate crystalline drug compositions containing a poloxamer and a glyceride |
| EP1689368B1 (en) * | 2003-12-04 | 2016-09-28 | Bend Research, Inc | Spray-congeal process using an extruder for preparing multiparticulate crystalline drug compositions |
| RU2260012C1 (ru) * | 2004-01-29 | 2005-09-10 | Открытое акционерное общество "Акционерное курганское общество медицинских препаратов и изделий "Синтез" | Способ кристаллизации азитромицина дигидрата |
| US20060116336A1 (en) * | 2004-03-17 | 2006-06-01 | American Pharmaceutical Partners, Inc. | Lyophilized azithromycin formulation |
| US7468428B2 (en) | 2004-03-17 | 2008-12-23 | App Pharmaceuticals, Llc | Lyophilized azithromycin formulation |
| US7235646B2 (en) | 2004-06-28 | 2007-06-26 | Alembic Limited | Process for the preparation of azithromycin monohydrate isopropanol clathrate |
| CN1308361C (zh) * | 2004-08-09 | 2007-04-04 | 大连振邦氟涂料股份有限公司 | 乙烯－三氟氯乙烯共聚物的制备方法 |
| US7683162B2 (en) * | 2004-08-30 | 2010-03-23 | Taro Pharmaceutical Industries Limited | Process of preparing a crystalline azithromycin monohydrate |
| WO2006060615A1 (en) * | 2004-12-01 | 2006-06-08 | Teva Gyógyszergyár Zàrtköruen Muködo Rèszvènytàrsasàg | Non-hygroscopic and powdery amorphous pimecrolimus |
| JP2008524317A (ja) * | 2004-12-21 | 2008-07-10 | ファイザー・プロダクツ・インク | 腸溶コーティングされたアジスロマイシン多粒子 |
| US8524734B2 (en) | 2005-05-18 | 2013-09-03 | Mpex Pharmaceuticals, Inc. | Aerosolized fluoroquinolones and uses thereof |
| CN100366686C (zh) * | 2006-01-12 | 2008-02-06 | 济南瑞氟化工科技有限公司 | 一种氟硅超双疏不粘涂料 |
| WO2007143507A2 (en) * | 2006-06-05 | 2007-12-13 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | Preparation and utility of substituted erythromycin analogs |
| US7704959B2 (en) | 2006-10-03 | 2010-04-27 | Dow Pharmaceutical Sciences | Azithromycin for the treatment of nodular acne |
| US20090062220A1 (en) * | 2007-08-29 | 2009-03-05 | Protia, Llc | Deuterium-enriched azithromycin |
| CN101177441B (zh) * | 2007-12-05 | 2012-05-23 | 浙江耐司康药业有限公司 | 一种稳定的阿奇霉素一水合物结晶的制备方法 |
| CN101624412B (zh) | 2008-07-10 | 2012-07-04 | 刘力 | 大环内酯类衍生物及其制备和用途 |
| WO2010042549A1 (en) | 2008-10-07 | 2010-04-15 | Mpex Pharmaceuticals, Inc. | Inhalation of levofloxacin for reducing lung inflammation |
| WO2010042553A1 (en) | 2008-10-07 | 2010-04-15 | Mpex Pharmaceuticals, Inc. | Aerosol fluoroquinolone formulations for improved pharmacokinetics |
| CN101418026B (zh) * | 2008-10-09 | 2011-05-18 | 南京工业大学 | 一种晶型和粒度可控的阿奇霉素结晶工艺 |
| CN101787063B (zh) * | 2009-01-23 | 2012-12-19 | 刘力 | 抗感染药物及其制备和用途 |
| US20120058936A1 (en) | 2009-03-13 | 2012-03-08 | Assistance Publique - Hopitaux De Paris | Compositions and methods for elimination of gram negative bacteria |
| JP6180012B2 (ja) | 2009-09-04 | 2017-08-16 | ラプター ファーマスーティカルズ，インコーポレイテッド | 嚢胞性線維症を治療するためのエアロゾル化レボフロキサシンの使用 |
| CN102911219A (zh) * | 2011-08-03 | 2013-02-06 | 山东方明药业集团股份有限公司 | 一种阿齐霉素在水相直接结晶的方法 |
| CN103159811A (zh) * | 2011-12-10 | 2013-06-19 | 山东方明药业集团股份有限公司 | 一种阿齐霉素中间体9a-脱氧-9a-氮杂-9a-高红霉素A的制备方法 |
| WO2013088274A1 (en) | 2011-12-14 | 2013-06-20 | Wockhardt Limited | Anhydrous amorphous azithromycin composition free of azithromycin dihydrate |
| CN102417531B (zh) * | 2011-12-20 | 2014-06-11 | 浙江国邦药业有限公司 | 一种阿奇霉素一水合物的制备方法 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4020270A (en) * | 1974-05-02 | 1977-04-26 | Societa' Farmaceutici Italia S.P.A. | L-lyxohex-1-enopyranose derivative |
| US4219641A (en) * | 1979-06-14 | 1980-08-26 | The Upjohn Company | Process for preparing erythromycin succinate |
| SI8110592A8 (en) | 1981-03-06 | 1996-06-30 | Pliva Pharm & Chem Works | Process for preparing of n-methyl-11-aza-10-deoxo-10-dihydroerythromycine a and derivatives thereof |
| US4474768A (en) * | 1982-07-19 | 1984-10-02 | Pfizer Inc. | N-Methyl 11-aza-10-deoxo-10-dihydro-erytromycin A, intermediates therefor |
| US4526889A (en) * | 1982-11-15 | 1985-07-02 | Pfizer Inc. | Epimeric azahomoerythromycin A derivative, intermediates and method of use |
| PH19293A (en) * | 1982-11-15 | 1986-03-04 | Pfizer | Epimeric azahomoerythromycin,pharmaceutical composition containing the same and method of use thereof |
| US4512982A (en) * | 1984-04-13 | 1985-04-23 | Pfizer Inc. | 9α-Aza-9α-homoerythromycin compounds, pharmaceutical composition and therapeutic method |
| YU43402B (en) * | 1985-03-04 | 1989-06-30 | Pliva Pharm & Chem Works | Process for preparation of 11-aza-10-deoxo-10-dihydroeritromycin "a" by using electro-chemical reduction |
| WO1989002271A1 (en) | 1987-09-10 | 1989-03-23 | Pfizer | Azithromycin and derivatives as antiprotozoal agents |
-
1987
- 1987-07-09 MX MX1221388A patent/MX12213A/es unknown
- 1987-07-09 UA UA93004522A patent/UA27040C2/uk unknown
- 1987-07-09 RU SU874742955A patent/RU2066324C1/ru active
- 1987-07-09 WO PCT/US1987/001612 patent/WO1989000576A1/en not_active Ceased
- 1987-07-09 RO RO143593A patent/RO107257B1/ro unknown
-
1988
- 1988-05-11 IN IN418/DEL/88A patent/IN168879B/en unknown
- 1988-06-15 AP APAP/P/1988/000093A patent/AP44A/en active
- 1988-06-28 DE DE8888305921T patent/DE3868296D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-06-28 ES ES198888305921T patent/ES2038756T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-06-28 EP EP88305921A patent/EP0298650B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-06-28 AT AT88305921T patent/ATE72446T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-07-04 IL IL86979A patent/IL86979A/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-07-05 BG BG084783A patent/BG47348A3/xx unknown
- 1988-07-05 MY MYPI88000744A patent/MY103744A/en unknown
- 1988-07-06 JP JP63168637A patent/JPH0631300B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-07-06 CS CS884896A patent/CS272241B2/cs not_active IP Right Cessation
- 1988-07-07 AR AR88311356A patent/AR243532A1/es active
- 1988-07-07 PH PH37189A patent/PH30953A/en unknown
- 1988-07-07 CA CA000571381A patent/CA1314876C/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-07-07 PT PT87933A patent/PT87933B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-07-07 EG EG376/88A patent/EG18527A/xx active
- 1988-07-07 PL PL1988273590A patent/PL157145B1/pl unknown
- 1988-07-07 DD DD88317672A patent/DD271705A5/de unknown
- 1988-07-07 IS IS3370A patent/IS1540B/is unknown
- 1988-07-08 CN CN88104331A patent/CN1016785B/zh not_active Expired
- 1988-07-08 DK DK198803806A patent/DK172573B1/da not_active IP Right Cessation
- 1988-07-08 YU YU1325/88A patent/YU45075B/xx unknown
- 1988-07-08 IE IE210888A patent/IE60354B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-07-08 NZ NZ225338A patent/NZ225338A/xx unknown
- 1988-07-08 ZA ZA884925A patent/ZA884925B/xx unknown
- 1988-07-08 OA OA59384A patent/OA08743A/xx unknown
- 1988-07-08 SI SI8811325A patent/SI8811325A8/sl unknown
- 1988-07-08 KR KR1019880008463A patent/KR900006218B1/ko not_active Expired
- 1988-07-08 AU AU18839/88A patent/AU604553B2/en not_active Expired
- 1988-07-11 MA MA21565A patent/MA21323A1/fr unknown
-
1990
- 1990-01-08 FI FI900087A patent/FI91263C/fi not_active IP Right Cessation
- 1990-01-08 NO NO90900077A patent/NO171556C/no not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-02-06 GR GR920400067T patent/GR3003737T3/el unknown
- 1992-12-21 US US07/994,040 patent/US6268489B1/en not_active Expired - Lifetime
-
1993
- 1993-11-17 LV LVP-93-1240A patent/LV10624B/xx unknown
-
1994
- 1994-02-22 SG SG27794A patent/SG27794G/en unknown
- 1994-11-17 HK HK127594A patent/HK127594A/en not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-06-30 HU HU95P/P00738P patent/HU211862A9/hu unknown
- 1995-10-20 CY CY177695A patent/CY1776A/xx unknown
-
1998
- 1998-03-30 BA BA980213A patent/BA98213B1/bs active
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL157145B1 (en) | Method for manufacturing crystalline shitomycin dihydrate | |
| EP0033255B1 (fr) | Nouvelles oximes dérivées de l'érythromycine A, leur préparation, leur application comme médicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
| AU631860B2 (en) | An improved process for the preparation of substituted isoflavone derivatives | |
| JP4112032B2 (ja) | Ｎ−［３−（３−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）フェニル］−Ｎ−エチル−アセトアミドの改良された製造方法 | |
| JPS61103890A (ja) | ６−０−メチルエリスロマイシンａ誘導体 | |
| JPH0710876B2 (ja) | マクロライド誘導体の改良製造法 | |
| JPH03141283A (ja) | ２３―（ｃ↓１―ｃ↓６アルキルオキシム）―ｌｌ―ｆ２８２４９化合物の製造方法 | |
| JP3140747B2 (ja) | 新規ｉｌ−１阻害剤の合成に有用なフランスルホンアミド化合物の能率的な製造方法 | |
| JPS6360031B2 (pl) | ||
| CZ284837B6 (cs) | 3/2 hydrát a anhydrát 7-/(7-(S)-amino-5-azaspiro/2.4/-heptan-5-yl/-8-chlor-6-fluor-1-/(1R,2S)-2-fluorcyklopropyl/-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylové kyseliny, způsoby selektivní výroby 3/2 hydrátu, jeho krystaly a antibakteriální činidla na jeho bázi | |
| SU858565A3 (ru) | Способ получени производных 1,3-пергидротиазина | |
| NO162461B (no) | Fremgangsm te for fremstilling av aminderivater. | |
| US3994903A (en) | Preparation of 4-(3-nitrophenyl)pyridine | |
| JPH0558985A (ja) | シアノグアニジン誘導体の製造法 | |
| JPH051053A (ja) | ６−（３−ジメチルアミノプロピオニル）フオルスコリンの新規製造法 | |
| JPH0146500B2 (pl) | ||
| HU203763B (en) | Process for producing azitromycin-dihydrate | |
| JPS5988500A (ja) | アミノグリコシド化合物のｏ−メチル基除去法 | |
| JPS60169484A (ja) | 新規なミニマイシン誘導体 | |
| JPH0567153B2 (pl) | ||
| CS210943B1 (cs) | N-lzopropylidénizonikotinhydrazid a spósob jeho přípravy | |
| JPH0529369B2 (pl) | ||
| DE1094266B (de) | Verfahren zur Herstellung neuer Phthalazinium-Verbindungen | |
| JPS62226967A (ja) | トリアゾリン−５−オン誘導体及びその製造方法 | |
| HK1099026B (en) | Synthesis of spongosine |