JP3140747B2 - 新規ｉｌ−１阻害剤の合成に有用なフランスルホンアミド化合物の能率的な製造方法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、ＩＬ−１阻害剤の
合成に有用なフランスルホンアミド化合物の製造に関す
る。驚くべきことに、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−３フロエ
ートを求電子的にスルホン化し、続いて官能基を操作す
ることによって、フランスルホンアミド化合物の製造方
法が単純化されることを見いだした。

【０００２】

【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】関節、
中枢神経系、胃腸管、心内膜、心膜、肺、眼、耳、皮
膚、及び泌尿生殖器系における炎症の治療には、アリー
ル及びヘテロ置換尿素誘導体が有用である。炎症の重要
なメディエイタとしてのＩＬ−１の状態は、このサイト
カインのプロ炎症活性を示す多くの研究の結果に基づい
ている。これらの効果は、軟骨吸収の刺激、白血球の漸
増及び急性相反応の誘発、並びに発熱及びショック様状
態の生成として明きらかである。ＩＬ−１レセプターに
結合しているＩＬ−１によって媒介される変化として
は、接着分子及びケモカインの調整、メタロプロテアー
ゼ合成の刺激、シクロオキシゲナーゼ−２及びホスホリ
パーゼＡ２合成の増加、従ってプロスタグランジン生成
の増加、一酸化窒素合成酵素の誘導、従って一酸化窒素
生成の増加、並びにＩＬ−６合成の刺激及びその結果と
しての急性期タンパク質合成の変化を挙げることができ
る。ＩＬ−１の別々の２形態（ＩＬ−１α及びＩＬ−１
β）は、炎症性刺激に対する応答において、単球及びマ
クロフェーズ（ｍａｃｒｏｐｈａｓｅ）によって生成さ
れる。これは、米国特許出願第６０／０３６９７９号明
細書に記載されている。

【０００３】

【課題を解決するための手段】本発明は、式（II）：

【化８】 ［式中、Ｒ’は、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル基である］で表
される化合物とメチル−グリニャール試薬とを、反応不
活性溶媒中で反応させることを含む、式（Ｉ）：

【化９】 で表される化合物の製造方法に関する。

【０００４】本発明によると、式（III）：

【化１０】 で表される化合物とアミノ化剤とを、反応不活性溶媒中
で反応させることによって、前記式（II）で表される化
合物を製造することができる。

【０００５】本発明の１つの実施態様では、式（IV）：

【化１１】 で表される化合物と塩素化剤と酸スカベンジャーとを、
不活性溶媒中で反応させることによって、前記式（II
I）で表される化合物を製造することができる。

【０００６】本発明の別の態様では、式（Ｖ）：

【化１２】 で表される化合物と求電子性スルホン化剤とを反応させ
てから、塩素化剤及び酸スカベンジャーを加えることに
よって、前記式（III）：

【化１３】 で表される化合物を調製する。

【０００７】式（Ｉ）で表される化合物の調製方法で
は、過剰量のグリニャール試薬を用いる。適当なグリニ
ャール試薬としては、塩化メチルマグネシウム、臭化メ
チルマグネシウム、及びヨウ化メチルマグネシウムを挙
げることができる。前記グリニャール試薬としては、塩
化メチルマグネシウムが好ましい。前記の溶媒は、反応
条件下で不活性であり、そしてテトラヒドロフランが好
ましい。前記のアミノ化剤は、アンモニウム塩であり、
重炭酸アンモニウムが好ましい。前記の塩素化剤は、例
えば５塩化リン、オキシ塩化リン、及び塩化チオニルか
らなる群から選択した試薬であり、５塩化リンが好まし
い。前記の酸スカベンジャーは、有機塩基、好ましくは
ピリジンである。

【０００８】また、本発明は、式（VI）：

【化１４】 ［式中、Ｒ’は（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル基であり、そして
Ｑはハロゲン原子、ヒドロキシ基、又はアミノ基であ
る］で表される新規化合物にも関する。

【０００９】前記の好ましい化合物は、Ｑが塩素原子で
ある場合は、Ｒ’がエチル基である前記化合物であり、
Ｑがヒドロキシ基である場合は、Ｒ’がエチル基である
前記化合物であり、そしてＱがアミノ基である場合は、
Ｒ’がエチル基である前記化合物である。特定の態様で
は、Ｑが塩素原子、ヒドロキシ基、又はアミノ基である
場合には、Ｒ’はブチル基であり；Ｑが塩素原子、ヒド
ロキシ基、又はアミノ基である場合には、Ｒ’はプロピ
ル基であり；そしてＱが塩素原子、ヒドロキシ基、又は
アミノ基である場合には、Ｒ’はヘキシル基である。こ
れらの新規化合物は、ＩＬ−１阻害剤の合成に有用なフ
ランスルホンアミド化合物の調製に有用である。

【００１０】

【発明の実施の形態】以下の反応工程式１において、前
記の新規合成方法を示す。反応工程式においてＲ’は、
前記の式（II）における意味と同じ意味である。

【００１１】《反応工程式１》

【化１５】

【００１２】エステル（Ｖ）を、求電子性スルホン化剤
で処理して、スルホン酸化合物（IV）を形成する。クロ
ロスルホン酸及び塩化メチレンを用いて、前記反応混合
物から前記スルホン酸の一部を結晶化する。スルホン酸
化合物（IV）は、高純度で塩として単離することができ
る。単離したスルホン酸（IV）は、塩素化剤及び酸スカ
ベンジャーを用いて、塩化スルホニル化合物（III）に
変換することができる。前記の一容器手順では、塩化メ
チレン中のエステル（Ｖ）を、氷浴温度下でクロロスル
ホン酸で処理し、次に攪拌（例えば４８時間）して、ス
ルホン酸化合物（IV）を完全に形成する。前記反応を、
約０℃より低い温度に再び冷却し、ピリジンを加え、続
いて５塩化リンを加えた。室温で攪拌（例えば、一晩）
すると、塩化スルホニル化合物（III）を油状体として
単離することができる。本発明の１つの観点は、式（I
V）で表される化合物を単離しないで、式（III）で表さ
れる化合物を形成することにある。

【００１３】第１スルホンアミド化合物（II）は、水性
アセトン中のアミノ化剤を用いるショッテン−バウマン
条件下で形成することができる。次に、化合物（II）
を、不活性溶媒中においてグリニャール試薬過剰量で処
理することによって、化合物（Ｉ）を形成することがで
きる。反応工程式２に示すように、化合物（Ｉ）は、中
間体としてイソシアネート化合物と一緒に用いて、イン
ターロイキン−１α及び１βの有用な阻害剤であるスル
ホニル尿素誘導体を形成することができる。Ｒの意味
は、米国特許出願第６０／０３６９７９号明細書に記載
されており、４−クロロ−２，６−ジイソプロピル−フ
ェニル基、１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ
−インダセン−４−イル基、１，２，３，５，６，７−
ヘキサヒドロ−４−アザ−ｓ−インダセン−８−イル
基、８−クロロ−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒド
ロ−ｓ−インダセン−４−イル基、８−フルオロ−１，
２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−
４−イル基、４−フルオロ−２，６−ジイソプロピル−
フェニル基、及び２，６−ジイソプロピル−フェニル基
であることができる。

【００１４】《反応工程式２》

【化１６】

【００１５】イソシアネート（VII）とスルホンアミド
（Ｉ）との結合には、前記スルホンアミドを脱プロトン
化する塩基を存在させる必要がある。ナトリウムメトキ
シド及びトリエチルアミンを、有機溶媒（例えば、テト
ラヒドロフラン又はイソプロピルアルコール、好ましく
はテトラヒドロフラン）中で使用することができる。別
のイソシアネート方法は、ジ−ｔ−ブチルジカルボレー
ト及びジメチル−アミノピリジン触媒を用いて、その場
で立体障害フェニルイソシアネートを調製する方法に基
づく方法である。これは、後出の実施例７に示されてい
る。

【００１６】これらのインターロイキン−１α及びイン
ターロイキン−１βの有用な阻害剤（VIII）は、広範な
種々の投与形態で投与することができる。一般的に、本
発明の治療有効化合物は、約５．０重量％〜約７０重量
％の範囲の濃度レベルで、前記投与形態中に存在させ
る。

【００１７】経口投与用に、種々の賦形剤（例えば、微
結晶性セルロース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウ
ム、リン酸ジカルシウム、及びグリシン）を含んだ錠剤
を、種々の崩壊剤〔例えば、デンプン（好ましくは、コ
ーン、ポテト、又はタピオカのデンプン）、アルギン
酸、及び或る種のコンプレックスシリケート（ｃｏｍｐ
ｌｅｘ ｓｉｌｉｃａｔｅ）〕、並びに顆粒バインダー
（例えば、ポリビニルピロリドン、スクロース、ゼラチ
ン、及びアラビアゴム）と共に用いることができる。更
に、潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ラウ
リル硫酸ナトリウム、及びタルク）が、錠剤化の目的
に、しばしば非常に有用である。また、同様のタイプの
固体組成物は、ゼラチンカプセル中の充填剤として用い
ることもできる；これに関連する好ましい材料として
は、ラクトース（又は乳糖）及び高分子ポリエチレング
リコールを挙げることができる。経口投与用に水性懸濁
液及び／又はエリキシルが望ましい場合には、種々の甘
味料又は香味料、着色剤又は染料、並びに所望により乳
化剤及び／又は懸濁剤と、希釈剤（例えば、水、エタノ
ール、プロピレングリコール、グリセリン、及び種々の
それらの組合せ）と、活性成分とを組み合わせることが
できる。

【００１８】通常、非経口投与（筋肉内、腹膜内、皮
下、及び静脈内における使用）用に、活性成分の滅菌注
射溶液を調製する。ゴマ油若しくはピーナッツ油、又は
水性プロピレングリコール中の、本発明の治療用化合物
の溶液を用いることができる。前記の水溶液は、必要で
あれば、適当にｐＨ調整又は緩衝化した方がよく（好ま
しくは、８より高いｐＨ）、そして液体希釈剤は最初に
等張にする。これらの水溶液は、静脈注射の目的に適し
ている。前記の油性溶液は、関節内、筋肉内、及び皮下
注射の目的に適している。滅菌条件下におけるこれら全
ての溶液の調製は、当業者に周知の標準的製剤技術によ
って容易に実施することができる。

【００１９】

【実施例】以下の実施例によって本発明を説明する。し
かしながら、本発明は、これらの細部に制限されるもの
ではない。

【００２０】

【実施例１】《エチル２−（クロロスルホニル）−４−
フロエート》窒素雰囲気下で、機械的に攪拌しながら、
エチル３−フロエート（５０ｇ，０．３５７ｍｏｌ）及
び塩化メチレン（５００ｍｌ）を、４つ首の１リットル
フラスコ中に入れた。これを、−１０℃に冷却し、そし
て５分間かけてクロロスルホン酸（２４．９２ｍｌ，
０．３７５ｍｏｌ）を滴下した。温度を−６℃まで上昇
させた。冷却浴を取り除き、そしてその反応物を放置し
て、ゆっくりと室温に暖めた。前記反応物を７２時間攪
拌した。その時点では、緑色溶液と白色固形スラリーと
からなっていた。これを、−１０℃に冷却し、そしてピ
リジン（３１．７ｍｌ，０．３９３ｍｏｌ）を滴下し
た。この滴下により発熱が起こるので、温度が０℃より
低くなるように、滴下速度によって発熱を制御した。こ
の滴下の後では、反応物は濃いスラリーであった。−８
℃に冷却した後に、５塩化リン（ＰＣｌ₅）（８１．７
４ｇ，０．３９３ｍｏｌ）を、１５ｇづつ、１０分間か
けて加えた。３０分間攪拌（冷却）した後に、冷却浴を
取り除き、そして反応物を放置して室温に暖めた。前記
混合物を、一晩攪拌した。前記反応混合物を添加漏斗に
移し、そして室温で攪拌しながら水（１リットル）に滴
下した。ＰＯＣｌ₃の加水分解によって、その滴下の間
に、温度が３８℃に上昇する。前記滴下には１．５時間
かけ、そしてその混合物を４５分間攪拌して、完全な加
水分解を保証した。層を分離し、そして塩化メチレン
（７５ｍｌ）によって水性層を抽出した。一緒にした有
機物を水で洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥し
た。その溶液をろ過し、そして真空条件下で留去して、
油状体として前記塩化スルホニル（収量＝６７．８ｇ，
８０％）を得た。これは、次の反応における使用に適し
ていた。 エチル２−（クロロスルホニル）−４−フロエートに対
する¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，４００ＭＨｚ）δ８．２１
（ｓ，１），７．５９（ｓ，１），４．３５（ｑ，
２），１．３６（ｔ，３）¹³ ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，４００ＭＨｚ）δ１６０．
５，１５１．４，１５０．７，１２１．６，１１８．
１，６１．７，１４．２

【００２１】

【実施例２】《エチル４−フロエート−２−スルホン
酸》エチル３−フロエート（１３．５ｍｌ，０．１ｍｏ
ｌ）を塩化メチレン（１５０ｍｌ）中に溶解し、そして
−１０℃に冷却しながら窒素雰囲気下で攪拌した。塩化
メチレン（２５ｍｌ）中のクロロスルホン酸（８．３ｍ
ｌ，０．１２５ｍｏｌ）を、１５分間かけて滴下した。
その反応物を室温に暖め、そして一晩攪拌した。沈殿し
た白色固体を窒素雰囲気下で収集し、そして新鮮な塩化
メチレンで洗浄した。これを、丸底フラスコへ素早く移
し（この材料は吸湿性があるので）、そして高減圧下で
乾燥した。吸湿性白色固体の収量は１４．１ｇ（６４
％）であった。この材料を酢酸エチル中に溶解し、そし
て硫酸ナトリウム上で乾燥すると、白色固体として前記
ナトリウム塩が単離された。 融点：２２０℃（焼結）；２４５−２４８℃（分解） ＩＲ（ＤＲＩＦＴＳ）：３５０７，３４５９，３１５
５，３１２７，１７３１，１７１２，１２６２，１２３
１，１２０５ＣＭ^{-1 1} ＨＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ，３００ＭＨｚ）δ８．１９（ｓ，
１），７．１０（ｓ，１），４．２７（ｑ，２），１．
３０（ｔ，３）¹³ ＣＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ，３００ＭＨｚ）δ１６４．４，１
５２．９，１４９．８，１１９．６，１１０．５，６
２．２，１３．４ Ｃ₇Ｈ₇Ｏ₆ＳＮａ０．５Ｈ₂Ｏに対する元素分析 理論値：Ｃ，３３．４６；Ｈ，３．２１；Ｓ，１２．７６；Ｎａ，９．１５ 実測値：Ｃ，３３．７７；Ｈ，３．００；Ｎａ，８．９７；Ｓ，１２．４９

【００２２】

【実施例３】窒素雰囲気下で、ピリジン（４ｍｌ）にエ
チル４−フロエート−２−スルホン酸（０．５ｇ，２．
７７ｍｍｏｌ）を加えた。前記スルホン酸が溶解し、続
いて沈殿が形成される。そのスラリーをエーテル（１８
ｍｌ）で希釈し、そして攪拌した。固形状の塩を収集
し、エーテルで洗浄し、そして乾燥した。前記ピリジニ
ウム塩の収量は０．６ｇ（９１％）であった。 融点：１４５−１４６℃ ＩＲ（ＤＲＩＦＴＳ）：１７２６，１２８９，１２５
９，１１９８，１１７０，１１３４，１０２８ＣＭ^{-1 1} ＨＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ，３００ＭＨｚ）δ８．７０（ｄ，
２），８．５４（ｔ，１），８．１１（ｓ，１），７．
９９（ｔ，２），６．９９（ｓ，１），４．２０（ｑ，
２），１．２３（ｔ，３）¹³ ＣＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ，４００ＭＨｚ）δ１６７．０，１
５６．０，１５２．４，１５０．０，１４３．９，１３
０．３，１２２．３，１１３．１，６４．９，１６．２ Ｃ₁₂Ｈ₁₃ＮＯ₆Ｓに対する元素分析 理論値：Ｃ，４８．１５；Ｈ，４．３８；Ｎ，４．６８；Ｓ，１０．７１ 実測値：Ｃ，４８．０７；Ｈ，４．３３；Ｎ，４．７０；Ｓ，１０．７１

【００２３】

【実施例４】《エチル２−（スルホンアミド）−４−フ
ロエート》重炭酸アンモニウム（８９．９３ｇ，１．１
３７ｍｏｌ）を、水（１．５リットル）中に溶解した。
これによって温度が１７．５℃に下がった。攪拌しなが
ら、アセトン（５００ｍｌ）中の塩化スルホニル（６
７．８ｇ，０．２８４ｍｏｌ）の溶液を１６分間かけて
滴下した。前記滴下の間に、温度が２５℃に上昇した。
６５分間後に、薄層クロマトグラフィー（ｔｌｃ）〔シ
リカゲル；ヘキサン：酢酸エチル（４：１）〕は、反応
が完了したことを示した。酢酸エチル（５００ｍｌ）を
加え、そして濃塩酸（ＨＣｌ）を滴下（約５３ｍｌ）し
てｐＨを２．０に下げた。層を分離し、水性層を塩化ナ
トリウム（ＮａＣｌ）で飽和し、そして酢酸エチルで抽
出した。一緒にした有機物をブラインで洗浄し、そして
硫酸ナトリウム上で乾燥した。その抽出物を約１７５ｍ
ｌに濃縮し、そしてシリカゲルのパッドを通過させた。
前記パッドを、酢酸エチル（最終容量＝６５０ｍｌ）で
完全に洗浄した。真空条件下で酢酸エチルを除去し、熱
酢酸エチル（１５０ｍｌ）で残さを回収し、そしてろ過
して曇り（ｈａｚｅ）を除去した。これを、約１００ｍ
ｌに濃縮し、そしてヘキサン（２５０ｍｌ）を滴下し
た。得られたスラリーを３０分間攪拌し、続いて収集
し、そしてヘキサン／酢酸エチル（４：１）で洗浄し
た。前記スルホンアミドを風乾した。収量は、３９．９
ｇ（６４％）であった。 融点：１３１−１３２．５℃ ＩＲ（ＤＲＩＦＴＳ）：３３４０，３２６１，３１５
０，１６９７，１５７９，１５６１，１３６４，１２１
９，１１９５ｃｍ^{-1 1} ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，３００ＭＨｚ）δ８．６２
（ｓ，１），７．９４（ｓ，２，ＮＨ₂），４．２５
（ｑ，２），１．２７（ｔ，３）¹³ ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，３００ＭＨｚ）δ１６
１．７，１５３．９，１５０．８，１２０．０，１１
２．０，６１．２，１４．５ Ｃ₇Ｈ₉ＮＯ₅Ｓに対する元素分析 理論値：Ｃ，３８．３５；Ｈ，４．１４；Ｎ，６．３９；Ｓ，１４．６２ 実測値：Ｃ，３８．４２；Ｈ，４．０８；Ｎ，６．３１；Ｓ，１４．７０

【００２４】

【実施例５】《４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エ
チル）−フラン−２−スルホンアミド》実施例４のスル
ホンアミドエステル（２５ｇ，０．１１４ｍｏｌ）を、
窒素下で、乾燥テトラヒドロフラン（１リットル）中に
溶解した。その溶液を−１０℃に冷却し、そして攪拌し
ながら塩化メチルマグネシウム（１７１ｍｌ，テトラヒ
ドロフラン中３Ｍ）を５分間かけて滴下して、透明な溶
液を得た。冷却浴を除去し、そしてその反応物を放置し
て室温に暖めた。前記の暖める操作の間に、反応混合物
が濃くなり、続いて更に流動的になった。６時間後に、
ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。その反応物を
−５℃に冷却し、そして塩化アンモニウム溶液（水７０
０ｍｌ中１３７．４ｇ）で処理した。前記の１回目の急
冷では、最初の５０ｍｌの間に、いくらかの発熱及びガ
スの放出が起こった。残りの溶液を素早く加えた。前記
急冷が完了すると、透明な溶液が得られた。酢酸エチル
（５００ｍｌ）を加え、そして層を分離した。水性層を
２度目に酢酸エチル（５００ｍｌ）で抽出した。一緒に
した有機物をブラインで洗浄し、そして硫酸ナトリウム
上で乾燥した。その溶液をろ過し、そして低容量に濃縮
した。イソプロピルエーテル（ＩＰＥ）を加え、そして
その溶液を再び濃縮した。前記の操作の間は、生成物は
油状体であり、続いて凝固した。更にＩＰＥを加え、そ
のスラリーを３時間攪拌した。その固形物を収集し、そ
してろ液を蒸発乾固した。前記のろ液からの固形物を、
塩化メチレンでトリチュレートして、所望の生成物を更
に得た。これを、前記ＩＰＥ固形物と一緒にして、塩化
メチレンでトリチュレートして、固体として前記スルホ
ンアミドアルコール〔４−（１−ヒドロキシ−１−メチ
ル−エチル）−フラン−２−スルホンアミド；収量＝１
９．９８ｇ，８５％〕を得た。 融点：９２（焼結）９９．５−１０１．５℃；¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，３００ＭＨｚ）δ１５１．
７，１４０．３，１３６．６，１１２．１，６６．６，
３１．０ Ｃ₇Ｈ₁₁ＮＯ₄Ｓに対する元素分析 理論値：Ｃ，４０．９６；Ｈ，５．４０；Ｎ，６．８２；Ｓ，１５．６２ 実測値：Ｃ，４０．７３；Ｈ，５．１４；Ｎ，６．８２；Ｓ，１５．５３

【００２５】《４−アセチル−フラン−２−スルホンア
ミド》この反応物のろ液から、副産物として、４−アセ
チル−フラン−２−スルホンアミド少量を単離した。 融点：１３５−６℃ ＩＲ（ＤＲＩＦＴＳ）：３３３，３２２８，３１４４，
１６７１，１５７２，１３５５，１１７７，１１２９ｃ
ｍ^{-1 1} ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，３００ＭＨｚ）δ８．７７
（ｓ，１），７．９３（ｓ，２），７．１３（ｓ，
１），２．４４（ｓ，３）¹³ ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ^-−ｄ₆，４００ＭＨｚ）δ１９
２．３，１５１．５，１２８．２，１１０．８，２８．
３ Ｃ₆Ｈ₇ＮＯ₄Ｓに対する元素分析 理論値：Ｃ，３８．０９；Ｈ，３．７３；Ｎ，７．４０；Ｓ．１６．９５ 実測値：Ｃ，３８．３０；Ｈ，３．６３；Ｎ，７．３６；Ｓ，１６．９４

【００２６】

【実施例６】《１−（１，２，３，５，６，７−ヘキサ
ヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）−３−［４−（１
−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フラン−２−ス
ルホニル］−尿素のナトリウム塩》前記スルホンアミド
（５ｇ，０．０２４４ｍｏｌ）を、窒素雰囲気下でテト
ラヒドロフラン（ＴＨＦ）（５０ｍｌ）中に溶解した。
固形状ナトリウムメトキシド（１．３２ｇ，０．０２４
４ｍｏｌ）を、１度で加えた。これにより懸濁液を形成
し、そして色を明褐色に変えた（この時に、ときどき油
状固形物少量が観察される）。この混合物を数時間攪拌
した。正味の油状体として前記イソシアネート（４．７
７ｇ，０．０２４４ｍｏｌ）を加えた。そのナトリウム
塩懸濁液（殆どがイソシアネートとして溶液となってい
た）を加え、そして新たな沈殿物を形成した。３０分後
において、反応物は、前記のナトリウムメトキシド添加
による少量のゴム状固形物を、まだ含有していた。前記
反応混合物を、４時間還流加熱し、室温に冷却し、そし
て米国特許出願第６０／０３６９７９号明細書に記載の
置換スルホニル尿素誘導体の粗製なナトリウム塩を収集
し、そして新鮮なＴＨＦで洗浄した。その固形物を、窒
素下で、次に真空条件下で乾燥した。粗生成物の重量
は、１０．６６ｇであり、収率は１００％より大であっ
た。ＮＭＲによると、これがＴＨＦ溶媒和物であること
が示された。その粗製なナトリウム塩（５ｇ，０．０１
０６ｍｏｌ）を、熱イソプロパノール（１００ｍｌ）中
に溶解した。その溶液をセライトを通してろ過し、そし
てそのセライトケーキを、熱イソプロパノール（２×４
０ｍｌ）で洗浄した。ろ液を３０〜３５ｍｌに濃縮し、
そして沈殿した固形物を室温で３０分間顆粒化し、次に
氷水浴中で冷却した。固形物を収集し、そして冷却イソ
プロパノールで洗浄した。真空条件下で乾燥したとこ
ろ、固形物の重量は、４．９ｇであった。Ｄ₂Ｏ中のＮ
ＭＲによると、透明な溶液が得られ、そしてイソプロパ
ノール溶媒和物の存在が示された。

【００２７】

【実施例７】《１−（１，２，３，５，６，７−ヘキサ
ヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）−３−［４−（１
−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フラン−２−ス
ルホニル］−尿素のナトリウム塩調製の別法》３つ首の
５００ｍｌフラスコに、マグネチック攪拌器、温度計、
及び添加漏斗２個を取り付けた。このフラスコに、窒素
雰囲気下で乾燥アセトニトリル（１００ｍｌ）、及びジ
−ｔ−ブチルジカルボネート（３０．５２ｇ，０．１４
ｍｏｌ）を加えた。アセトニトリル（２５ｍｌ）中のジ
メチルアミノピリジン（１．８３ｇ，０．０１５ｍｏ
ｌ）の溶液を、３．５分間かけて加えた。２゜のわずか
な発熱が見られた。２分間攪拌した後に、アセトニトリ
ル（１００ｍｌ）中の４−アミノ−ｓ−ヒドロインダセ
ン（１７．１ｇ，０．０９８８ｍｏｌ）の溶液を、６分
間かけて加えた。この添加が完了した後に、反応混合物
を室温（ＲＴ）で２５分間攪拌した。この混合物を、先
に形成した４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチ
ル）−フラン−２−スルホンアミドのナトリウム塩（２
３．３ｇ，０．０９８ｍｏｌ；メタノール溶液中の前記
スルホンアミドにナトリウムメトキシド（１当量）を加
え、続いて蒸発することによって調製）のアセトニトリ
ル（５０ｍｌ）中のスラリーに加えた。最初の反応フラ
スコをアセトニトリル（２×４０ｍｌ）で洗浄して、完
全な移転を補助する。一緒にした反応混合物を、室温で
一晩攪拌した。その反応混合物を、１．５時間加熱して
穏やかに還流させて、完全な反応を保証する。その反応
スラリーを室温（ＲＴ）に冷却し、そして固形物を収集
し、アセトニトリルで洗浄し、そして真空条件下で乾燥
して、粗製なナトリウム塩３０．４ｇを得た。前記ナト
リウム塩を、酢酸エチルでトリチュレートし、そしてろ
過によって回収した。前記ナトリウム塩（１０．２５
ｇ，０．０２２１３ｍｏｌ，酢酸エチル含有量に対して
補正した）を、水（１５０ｍｌ）に溶解し、Ｄａｒｃｏ
少量で処理した。その溶液を、ミリポアフィルターを通
してろ過した。水性ろ液を、２Ｎ−ＨＣｌで酸性化し
て、遊離スルホニル尿素を沈殿させた。ろ過によって生
成物を収集し、水で洗浄し、そして乾燥した。収量は
８．３３ｇ（８１％）であった。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07D 307/64 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (15)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式（II）： 【化１】 ［式中、Ｒ’は、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル基である］で表
   される化合物とメチル−グリニャール試薬とを、反応不
   活性溶媒中で反応させることを含む、式（Ｉ）： 【化２】 で表される化合物の製造方法。
2. 【請求項２】 前記グリニャール試薬を、約３当量より
   多く使用する、請求項１に記載の製造方法。
3. 【請求項３】 前記グリニャール試薬が塩化メチルマグ
   ネシウムである、請求項１に記載の製造方法。
4. 【請求項４】 溶媒がテトラヒドロフランである、請求
   項１に記載の製造方法。
5. 【請求項５】 前記式（II）で表される化合物が、式
   （III）： 【化３】 ［式中、Ｒ’は、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル基である］で表
   される化合物とアミノ化剤とを、反応不活性溶媒中で反
   応させることによって製造した化合物である、請求項１
   に記載の製造方法。
6. 【請求項６】 前記アミノ化剤が重炭酸アンモニウムで
   ある、請求項５に記載の製造方法。
7. 【請求項７】 前記式（III）で表される化合物が、式
   （IV）： 【化４】 ［式中、Ｒ’は、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル基である］で表
   される化合物と塩素化剤と酸スカベンジャーとを、不活
   性溶媒中で反応させることによって製造した化合物であ
   る、請求項５に記載の製造方法。
8. 【請求項８】 前記塩素化剤が５塩化リンである、請求
   項７に記載の製造方法。
9. 【請求項９】 前記酸スカベンジャーがピリジンであ
   る、請求項７に記載の製造方法。
10. 【請求項１０】 式（Ｖ）： 【化５】 ［式中、Ｒ’は、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル基である］で表
    される化合物と求電子性スルホン化剤とを反応させてか
    ら、塩素化剤及び酸スカベンジャーと反応させることを
    含む、前記式（III）： 【化６】 ［式中、Ｒ’は、前記と同じ意味である］で表される化
    合物の製造方法。
11. 【請求項１１】 前記求電子性スルホン化剤が塩化メチ
    レン中のクロロスルホン酸であり、前記塩素化剤が５塩
    化リンであり、そして前記酸スカベンジャーがピリジン
    である、請求項１０に記載の製造方法。
12. 【請求項１２】 式（VI）： 【化７】 ［式中、Ｒ’は（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル基であり、そして
    Ｑはハロゲン原子、ヒドロキシ基、又はアミノ基であ
    る］で表される化合物。
13. 【請求項１３】 Ｒ’がエチル基であり、そしてＱが塩
    素原子である、請求項１２に記載の化合物。
14. 【請求項１４】 Ｒ’がエチル基であり、そしてＱがＯ
    Ｈ基である、請求項１２に記載の化合物。
15. 【請求項１５】 Ｒ’がエチル基であり、そしてＱがＮ
    Ｈ₂基である、請求項１２に記載の化合物。