JPH0940671A - フリルチアゾール化合物およびその用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 本発明の目的化合物（Ｉ）は優れた抗ヘリコ
バクターピロリ作用あるいはＨ₂ −受容体拮抗作用を有
し、有用な抗ヘリコバクターピロリ剤、抗潰瘍剤あるい
はＨ₂ −受容体拮抗剤を提供すること。 【解決手段】 一般式（Ｉ）： 【化１】 （式中、Ｒ¹ はアリール基または適当な置換基を１個以
上有しているアル（低級）アルキル基を、Ｒ² およびＲ
³ は同一または異なっていてもよく、それぞれ低級アル
キル基を示す）で示されるフリルチアゾール化合物、ま
たはその医薬上許容しうる塩、およびこれを含む医薬組
成物。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、種々の薬理作用を有す
るフリルチアゾール化合物およびその塩、およびその用
途に関する。より詳しくは、特に抗ヘリコバクターピロ
リ剤およびＨ ₂ −受容体拮抗剤として有用なフリルチア
ゾール化合物およびその医薬上許容しうる塩、ならびに
その用途に関する。

【０００２】

【従来の技術・発明が解決しようとする課題】現在まで
に抗ヘリコバクターピロリ剤、あるいはＨ₂ −受容体拮
抗剤として種々の化合物が提案されている。例えば、特
開昭５９−２２５１８６号公報にはグアニジノチアゾー
ル誘導体が開示されている。しかし、現在まで提案され
ている化合物は必ずしも充分な効果を与えるものではな
く、さらに優れた効果を示す抗ヘリコバクターピロリ剤
あるいはＨ₂ −受容体拮抗剤の開発が求められている。

【０００３】すなわち本発明の一つの目的は、前記した
薬剤として有用な新規な化合物を提供することである。

【０００４】本発明の他の目的は、有用な抗ヘリコバク
ターピロリ剤あるいはＨ₂ −受容体拮抗剤を提供するこ
とである。

【０００５】

【課題を解決するための手段】このような状況下、本発
明者らは鋭意研究を重ねた結果、優れた抗ヘリコバクタ
ーピロリ作用あるいはＨ₂ −受容体拮抗作用を有する新
規なフリルチアゾール化合物、および後記化合物が優れ
た抗ヘリコバクターピロリ作用あるいはＨ₂ −受容体拮
抗作用を有することを見出し、本発明を完成させた。

【０００６】即ち本発明は、一般式（Ｉ）：

【０００７】

【化４】

【０００８】（式中、Ｒ¹ はアリール基または適当な置
換基を１個以上有しているアル（低級）アルキル基を、
Ｒ² およびＲ³ は同一または異なっていてもよく、それ
ぞれ低級アルキル基を示す）で示されるフリルチアゾー
ル化合物、またはその医薬上許容しうる塩に関する。ま
た本発明は有効成分として一般式（Ｉ’）：

【０００９】

【化５】

【００１０】（式中、Ｒ¹ ' は低級アルキル基、アリー
ル基または適当な置換基を１個以上有していてもよいア
ル（低級）アルキル基を、Ｒ² ' およびＲ³ ' は同一ま
たは異なっていてもよく、それぞれ水素または低級アル
キル基を示す）で示されるフリルチアゾール化合物また
はその医薬上許容しうる塩を含有する抗ヘリコバクター
ピロリ剤に関する。

【００１１】さらに、本発明は、一般式（Ｉ）：

【化６】 （式中、Ｒ¹ はアリール基または適当な置換基を１個以
上有しているアル（低級）アルキル基を、Ｒ² およびＲ
³ は同一または異なっていてもよく、それぞれ低級アル
キル基を示す）で示されるフリルチアゾール化合物、ま
たはその医薬上許容しうる塩、および医薬上許容しうる
担体を含有するＨ₂ −受容体拮抗剤に関する。

【００１２】本発明によれば、化合物（Ｉ）あるいは
（Ｉ’）は以下のようにして製造できる。なお、化合物
（Ｉ）も（Ｉ’）も同じ方法で製造されるので、以下、
代表例として化合物（Ｉ）をとりあげて説明する。方法１

【００１３】

【化７】

【００１４】（式中、Ｙはハロゲンを示し、Ｒ¹ 、Ｒ²
およびＲ³ は前記と同義）方法２

【００１５】

【化８】

【００１６】（式中、Ｒ⁴ は低級アルキル基を示し、Ｒ
¹ 、Ｒ² およびＲ³ は前記と同義であるがＲ² とＲ³ が
同時にアルキル基であることはない。）方法３

【００１７】

【化９】

【００１８】（式中、Ｒ⁵ は低級アルキル基を示し、Ｒ
¹ 、Ｒ² およびＲ³ は前記と同義である）

【００１９】目的化合物（Ｉ）の好適でその医薬上許容
しうる塩とは、従来からある非毒性の塩である。たとえ
ば、無機酸付加塩（塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨード水素
酸塩、硫酸塩、リン酸塩など）や有機酸付加塩（ギ酸
塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石
酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ト
ルエンスルホン酸塩など）などの酸付加塩、アルカリ金
属塩（ナトリウム塩、カリウム塩など）やアルカリ土類
金属塩（カルシウム塩、マグネシウム塩など）などの金
属塩、アンモニア塩、有機塩基塩（トリメチルアミン
塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、ジ
シクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレン
ジアミン塩など）、アミノ酸との塩（アルギン酸塩、ア
スパラギン酸塩、グルタル酸塩など）などが挙げられ
る。

【００２０】本明細書において使用されている、式中の
定義を説明し、適切な例を詳細に挙げる。「低級」と
は、断らない限り炭素原子が１〜６個を、好ましくは１
〜４個をいう。「適当な置換基を１個以上」という語の
「１個以上」の好ましい数字として１〜４を挙げること
ができる。

【００２１】「低級アルキル基」としては、炭素数１〜
６個の直鎖状または分枝状のアルキル基であり、たとえ
ば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルなど
が挙げられる。なかでも、炭素数１〜４のアルキル基が
好ましい。

【００２２】「アリール基」としては、たとえば、フェ
ニル、ナフチル、低級アルキル置換フェニル（たとえ
ば、トリル、キシリル、メシチル、クメニル、ジ−ｔ−
ブチルフェニルなど）などが挙げられる。なかでも、フ
ェニル、トリル、キシリルが好ましい。

【００２３】「アル（低級）アルキル基」としては、た
とえば、ベンジル、フェネチル、フェニルプロピル、１
−フェニルエチル、ベンズヒドリル、トリチルなどが挙
げられる。

【００２４】アル（低級）アルキル基の適当な置換基と
して、たとえば、低級アルキル（メチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチ
ル、ペンチル、ネオペンチル、ｔ−ペンチル、ヘキシル
など）、低級アルコキシ（メトキシ、エトキシ、プロポ
キシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｔ−
ブトキシ、ペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ｔ−
ペンチルオキシ、ヘキシルオキシなど）、低級アルケニ
ル（ビニル、１−プロペニル、アリル、１−メチルアリ
ル、１または２または３−ブテニル、１または２または
３または４−ペンテニル、１または２または３または４
または５−ヘキセニルなど）、低級アルキニル（エチニ
ル、１−プロペニル、プロパルギル、１−メチルプロパ
ルギル、１−エチルプロパルギル、１または２または３
−ブチニル、１または２または３または４−ペンチニ
ル、１または２または３または４または５−ヘキセニル
など）、モノまたはジまたはトリ−ハロ（低級）アルキ
ル（フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロ
メチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメ
チル、ブロモメチル、ジブロモメチル、トリブロモメチ
ル、１または２−フルオロエチル、１または２−ブロモ
エチル、１または２−クロロエチル、１，１−ジフルオ
ロエチル、２，２−ジフルオロエチルなど）、ハロゲン
（フッ素、塩素、ヨウ素、臭素）、カルボキシ、ヒドロ
キシ、アリール（フェニル、ナフチル、アンスリルな
ど）、カルボキシ（低級）アルキル（カルボキシメチ
ル、カルボキシエチル、カルボキシプロピルなど）、ニ
トロ、アミノ、ジ（低級）アルキルアミノ（ジメチルア
ミノ、ジエチルアミノ、ジイソプロピルアミノ、エチル
メチルアミノ、イソプロピルメチルアミノ、エチルメチ
ルアミノ、エチルプロピルアミノなど）、ヒドロキシ
（低級）アルキル（ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチ
ル、ヒドロキシプロピルなど）、シアノ、メルカプト、
低級アルキルチオ（メチルチオ、エチルチオ、プロピル
チオ、イソプロピルチオ、ブチルチオなど）、イミノな
どが挙げられる。

【００２５】なかでも好ましいものとして、低級アルキ
ル、低級アルコキシ、ハロゲン、トリハロ（低級）アル
キル、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、フェニルが挙げら
れる。

【００２６】さらに好ましいものとして、メチル、エチ
ル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキ
シ、フルオロ、クロロ、トリフルオロ、ニトロ、アミ
ノ、ヒドロキシ、フェニルが挙げられる。

【００２７】「ハロゲン原子」として、フッ素原子、塩
素原子、ヨウ素原子、臭素原子が挙げられる。

【００２８】本発明の目的化合物（Ｉ）のＲ¹ 、Ｒ² お
よびＲ³ において、好ましいものとして下記のものが挙
げられる。 Ｒ¹ : メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、プロポキ
シ、イソプロポキシ、フルオロ、クロロ、トリフルオ
ロ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、フェニル Ｒ² : 水素、メチル、エチル Ｒ³ : 水素、メチル、エチル 本発明の目的化合物（Ｉ）の製造方法１〜３を以下詳細
に説明する。方法１ 目的化合物（Ｉ）は、一般式（ＩＩ）で表される化合物
またはその塩と一般式（ＩＩＩ）で表される化合物また
はその塩とを反応させる（Hantzsch合成法）ことによっ
て得られる。反応は溶媒中あるいは溶媒なしでも進行す
る。溶媒は反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に
制限なく使用でき、たとえば、メタノール、エタノー
ル、イソプロパノールなどのアルコール、クロロホル
ム、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ベンゼン、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジオキサン、ジエチル
エーテル、酢酸エチルなどの有機溶媒、水、あるいはこ
れらの混合溶媒が挙げられる。反応温度は特に限定され
ないが、通常は常温〜加熱下で行われる。液性は中性〜
塩基性が好ましい。

【００２９】方法２ 一般式（ＩＶ）で表される化合物またはその塩を、一般
式（Ｖ）で表されるアンモニアまたは一級アミンで反応
させる（アンモノリシス）。反応はアンモニアを使用す
る場合、液体アンモニア中あるいはアンモニアの水また
は有機溶媒の溶液中で行われる。また一級アミンを使用
する場合、有機溶媒中で行われる。有機溶媒としては反
応の悪影響を及ぼさないものであれば特に制限なく使用
でき、たとえば、メタノール、エタノール、イソプロパ
ノールなどのアルコール、ベンゼン、トルエン、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド、ジメチルアセトアミドなどが挙げられる。反応温
度は特に限定されないが、通常は常温〜加温下で行われ
る。またナトリウムエトキシドなどのアルカリ金属アル
コラート、水素化ナトリウム、ｎ−ブチルリチウムなど
の塩基の存在下に反応をおこなってもよい。

【００３０】方法３ まず、一般式（ＶＩ）で表される化合物またはその塩と
一般式（ＶＩＩ）で表される化合物を反応させ、一般式
（ＶＩＩＩ）で表される化合物またはその塩を得る。反
応は溶媒の存在下または不存在下で行われる。使用でき
る溶媒としては反応に悪影響を与えないものであればよ
く、たとえば、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、
クロロホルム、ジクロロメタン、アセトン、テトラヒド
ロフランなどが挙げられる。化合物（ＶＩ）と化合物
（ＶＩＩ）は、当量混合され、原料化合物や溶媒は乾燥
したものが好ましく使用される。反応温度は特に限定が
なく、冷却下、室温下、加温下のいずれでも反応は起こ
る。

【００３１】次いで化合物（ＶＩＩＩ）を一般式（Ｉ
Ｘ）で表されるアルキルハライドと反応させ、一般式
（Ｘ）で表される化合物またはその塩を得る。反応は溶
媒の存在下あるいは不存在下に行われる。反応に悪影響
を与えない溶媒であればいずれのものも使用でき、たと
えば、メタノール、エタノール、イソプロパノールなど
のアルコール、ベンゼン、トルエン、クロロホルム、ジ
クロロメタン、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、
エーテル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどが挙げら
れる。溶媒は乾燥して用いるのが好ましい。反応温度は
室温〜加温下で行われるのが好ましい。

【００３２】得られた化合物（Ｘ）を一般式（ＸＩ）で
表される化合物と反応させて目的化合物（Ｉ）を得るこ
とができる。反応は通常溶媒下で行われる。溶媒とし
て、たとえば、メタノール、エタノール、イソプロパノ
ールなどのアルコール、クロロホルム、エーテル、テト
ラヒドロフラン、アセトン、ベンゼン、トルエン、ある
いはこれらの水溶液などが挙げられる。反応温度は室温
〜加温下、反応液の液性は中性〜塩基性で行われるのが
好ましい。

【００３３】出発化合物（ＩＩＩ）は以下のように製造
できる。

【００３４】

【化１０】

【００３５】（式中、Ｙ、Ｒ² およびＲ³ は前記と同
義） 反応溶媒は通常、有機酸、たとえば、ギ酸、酢酸、プロ
ピオン酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸などが挙
げられる。反応温度は特に限定されないが、通常は冷却
下〜加温下で行われる。

【００３６】上記した方法で得られた目的化合物（Ｉ）
は、遊離の状態であるが、それを従来の方法によって塩
に変換することができる。一方、このようにして得られ
た目的化合物（Ｉ）が塩の形のばあいも、従来の方法に
よって遊離の状態または塩に変換することができる。ま
た、得られた化合物は、常法、たとえば粉末化、再結
晶、カラムクロマトグラフィー、再沈殿などにより精製
でき、必要により常法によって所望の塩に転換すること
ができる。目的化合物（Ｉ）は不斉炭素あるいは二重結
合による光学異性体、幾何異性体などの立体異性体が存
在しうるが、かかる異性体全てならびにそれらの混合物
も本発明の範囲内に含まれる。さらに化合物（Ｉ）に
は、下記するＡ、Ｂ２つの互変異性体が存在し、これら
は実質的に同じものを考えられている。したがってこれ
らの異性体も本発明の範囲内に含まれる。

【００３７】

【化１１】

【００３８】目的化合物（Ｉ）の有用性を示すため、本
発明の代表化合物の薬理試験データを次に示す。試験方法 化合物のインビトロにおける抗菌作用（抗ヘリコバクタ
ーピロリ作用）を下記する寒天平板倍数希釈法によって
測定した。ヘリコバクターピロリ菌を３％ウマ血清およ
び２％スターチを含むブルセラ寒天平板上で１０％炭酸
ガス下、３７℃で３日間培養し、ブルセラ液に懸濁し、
マックファーランドＮｏ．１の混濁度のものを得た。こ
の懸濁液を、段階的濃度の下記する試験化合物を含む７
％ウマ血液を補ったブルセラ寒天に植えつけ、炭酸ガス
下、３７℃で３日間の培養の後、最小阻止濃度（ＭＩ
Ｃ）を測定した。表１にＭＩＣをμｇ／ｍｌで示す。試験化合物（１） ４−〔５−（Ｎ−エチルカルバモイル）フラン−２−イ
ル〕−２−〔（アミノ）｛２−（２−メトキシフェネチ
ル）アミノ｝メチレンアミノ〕チアゾール シュウ酸塩試験化合物（２） ４−〔５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）フラン−
２−イル〕−２−〔（アミノ）（ｎ−ブチルアミノ）メ
チレンアミノ〕チアゾール

【００３９】

【表１】

【００４０】化合物（Ｉ）および（Ｉ’）、ならびにそ
の医薬上許容しうる塩は、抗ヘリコバクターピロリ作用
およびＨ₂ −受容体拮抗作用をもち、胃炎、潰瘍（胃潰
瘍、十二指腸潰瘍、吻合性潰瘍など）、ゾリンジャー−
エリソン(Zollinger-Ellison) 症候群、消化性食道炎、
胃腸上部出血などの治療に有用である。従って、抗ヘリ
コバクターピロリ剤、Ｈ₂ −受容体拮抗剤として有用で
あり、特に抗潰瘍剤として有用である。

【００４１】本発明の医薬製剤は、化合物（Ｉ）、
（Ｉ’）またはその医薬上許容しうる塩を有効成分とし
て、経口または非経口投与に適した有機または無機固体
状または液状賦形剤のような医薬上許容しうる担体と混
合して使用することができる。医薬製剤としては、カプ
セル、錠剤、糖衣錠、顆粒、溶液、懸濁液、エマルジョ
ンなどが挙げられる。所望に応じてこれらの製剤中に補
助成分、安定化剤、湿潤剤または乳化剤、緩衝剤および
その他の通常使用される添加剤を含有させてもよい。

【００４２】目的化合物（Ｉ）の治療学的に有効な薬用
量は、治療を受けている患者の個々の年齢、状態によっ
て種々変わるが、静脈投与のばあいは、日にヒトあるい
は動物１ｋｇに対して目的化合物（Ｉ）を０．００１〜
１００ｍｇの薬用量、筋肉内投与のばあいは、日にヒト
あるいは動物１ｋｇに対して目的化合物（Ｉ）を０．０
０１〜１００ｍｇの薬用量、経口投与のばあいは、日に
ヒトあるいは動物１ｋｇに対して目的化合物（Ｉ）を
０．００１〜２００ｍｇの薬用量が、通常ヒトあるいは
動物の上記した疾患の予防および／または治療に与えら
れる。

【００４３】

【実施例】以下、実施例を挙げ、本発明をさらに詳細に
説明する。

【００４４】製造例１ ピリジニウムハイドロブロミドパーブロミド（２．０４
ｇ）を５−アセチル−２−（Ｎ−エチルカルバモイル）
フラン（１．１ｇ）、２５％臭素酸−酢酸溶液（２．３
ｍｌ）及び酢酸（２０ｍｌ）の混合溶液に加え、該混合
物を１．５時間室温で攪拌した。酢酸エチルとｎ−ヘキ
サンの混合物を得られた反応混合物に加え、溶液をデカ
ンテーションで取り除いた。得られた油分を水及び酢酸
エチルと混合し、得られた混合物を２０％炭酸カリウム
水溶液でｐＨ９に調整した。有機層を生理食塩水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮し、５−
（ブロモアセチル）−２−（Ｎ−エチルカルバモイル）
フラン（１．５４ｇ）を得た。 ＩＲ（Neat) : 3300, 1660, 1560 cm^-1 ＮＭＲ（DMSO-d₆,δ) :1.09 (3H, t, J=7.5Hz), 3.21 -
3.39 (2H, m), 4.77 (2H, s),7.27 (1H, d, J=3.7Hz),
7.65 (1H, d, J=3.7Hz), 8.30 (1H, t, J=7.6Hz)

【００４５】製造例２ 製造例１と同様にして、５−（ブロモアセチル）−２−
（Ｎ−メチルカルバモイル）フラン（１．５４ｇ）を得
た。 ＮＭＲ（DMSO-d₆,δ) :2.76 - 2.81 (3H, m), 4.76 (2
H, s), 7.25 (1H, d, J=3.8Hz),7.65 (1H, d, J=3.8H
z), 8.62 - 8.76 (1H, m)

【００４６】製造例３ 製造例１と同様にして、５−（ブロモアセチル）−２−
（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）フランを得た。 ＩＲ（Neat) : 1680, 1600, 1560 cm^-1 ＮＭＲ（DMSO-d₆,δ) :3.00 (3H, brs), 3.21 (3H, br
s), 4.71 (2H, s), 7.19 (1H, d, J=3.7Hz),7.68 (1H,
d, J=3.7Hz)

【００４７】製造例４ 製造例３で得た５−（ブロモアセチル）−２−（Ｎ，Ｎ
−ジメチルカルバモイル）フラン（１．５ｇ）とＮ−
（ｎ−ブチル）アミジノチオウレア（０．８７ｇ）との
エタノール（３０ｍｌ）溶液を４時間還流した。反応混
合物を減圧下に濃縮し、残渣を３０％炭酸カリウム水溶
液で塩基性にし、酢酸エチルで抽出した。抽出物を食塩
水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で
濃縮した。残渣をシリカゲル−クロマトグラフィー（３
％メタノール−クロロホルム）に付し、４−〔５−Ｎ，
Ｎ−ジメチルカルバモイル）フラン−２−イル〕−２−
〔（アミノ）（ｎ−ブチルアミノ）メチレンアミノ〕チ
アゾール（０．４４ｇ）を得た。

【００４８】ｍｐ：１８５〜１８６℃ ＩＲ（Nujol) : 3325, 1605, 1530 cm^-1 ＮＭＲ（DMSO-d₆,δ) :0.91 (3H, t, J=7.2Hz), 1.26 -
1.56 (4H, m), 2.92 - 3.29 (8H, m),6.76 (1H, d, J
=3.5Hz), 7.04 (1H, s), 7.08 (1H, d, J=3.5Hz),7.35
(3H, brs) 元素分析 Ｃ₁₅Ｈ₂₁Ｎ₅ Ｏ₂ Ｓ・ 1/2Ｈ₂ Ｏ 計算値：C:53.00 H:6.37 N:20.60 測定値：C:53.14 H:6.32 N:20.52

【００４９】製造例５ 製造例２で得た５−（ブロモアセチル）−２−（Ｎ−メ
チルカルバモイル）フランから、実施例１と同様にし
て、４−〔５−（Ｎ−メチルカルバノイル）フラン−２
−イル〕−２−〔（アミノ）（ｎ−ブチルアミノ）メチ
レンアミノ〕チアゾールを製造した。 ｍｐ：１０５〜１０６℃ ＩＲ（Nujol) : 3500, 3350, 1600, 1540 cm^-1 ＮＭＲ（DMSO-d₆,δ) :0.91 (3H, t, J=7.0Hz), 1.26 -
1.52 (4H, m), 2.78 (3H, d, J=4.6Hz),3.13 - 3.22
(2H, m), 6.73 (1H, d, J=3.4Hz), 7.09 (1H, d, J=3.4
Hz),7.14 (1H, s), 7.35 (3H, brs), 8.34 (1H, d, J=
4.6Hz) 元素分析 Ｃ₁₄Ｈ₁₉Ｎ₅ Ｏ₂ Ｓ・Ｈ₂ Ｏ 計算値：C:49.54 H:6.24 N:20.63 測定値：C:49.30 H:6.23 N:20.35

【００５０】製造例６ 製造例１で得た５−（ブロモアセチル）−２−（Ｎ−エ
チルカルバモイル）フラン（１．０３ｇ）とＮ−（ｎ−
ブチル）アミジノチオウレア（０．６９ｇ）とのエタノ
ール（２０ｍｌ）溶液を１時間還流した。反応混合物を
減圧下に濃縮し、残渣を３０％炭酸カリウム水溶液で塩
基性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮し
た。残渣をシリカゲル−カラムクロマトグラフィー（３
％メタノール−クロロホルム）に付し油状物を得た。フ
リーの塩基を常法でシュウ酸塩とし、４−〔５−（Ｎ−
エチルカルバモイル）フラン−２−イル〕−２−〔（ア
ミノ）（ｎ−ブチルアミノ）メチレンアミノ〕チアゾー
ル シュウ酸塩（０．９３ｇ）を得た。

【００５１】ｍｐ：２３６〜２３７℃ ＩＲ（Nujol) : 3250, 1680, 1630, 1560, 1500 cm^-1 ＮＭＲ（DMSO-d₆,δ) :0.92 (3H, t, J=7.1Hz), 1.13
(3H, t, J=7.1Hz), 1.28 - 1.43 (2H, m),1.48 - 1.59
(2H, m), 3.22 - 3.35 (4H, m), 6.86 (1H, d, J=3.5H
z),7.13 (1H, d, J=3.5Hz), 7.42 (1H, s), 8.16 (3H,
brs),8.44 (1H, t, J=5.7Hz) 元素分析 Ｃ₁₅Ｈ₂₁Ｎ₅ Ｏ₂ Ｓ・Ｃ₂ Ｈ₂ Ｏ₄ 計算値： C:47.99 H:5.45 N:16.46 測定値： C:47.55 H:5.20 N:16.26

【００５２】実施例１ 製造例３で得た５−（ブロモアセチル）−２−（Ｎ，Ｎ
−ジメチルカルバモイル）フラン（１．３１ｇ）、酢酸
Ｎ〔２−（２−メトキシフェネチル）〕アミノチオウレ
ア（１．３６ｇ）及び炭酸水素ナトリウム（０．８１
ｇ）のエタノール（３０ｍｌ）溶液を攪拌下で１時間還
流した。反応混合物を減圧下に蒸留し、残渣を３０％炭
酸カリウム水溶液で塩基性にし、酢酸エチルで抽出し
た。抽出物を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル−クロマ
トグラフィー（３％メタノール−クロロホルム）に付し
油状物を得た。フリーの塩基を常法でシュウ酸塩とし、
４−〔５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）フラン−
２−イル〕−２−〔（アミノ）｛２−（２−メトキシフ
ェネチル）アミノ｝メチレンアミノ〕チアゾール シュ
ウ酸塩（０．９９ｇ）を得た。

【００５３】ｍｐ：１８８〜１９０℃ ＩＲ（Nujol) : 1690, 1650, 1580 cm^-1 ＮＭＲ（DMSO-d₆,δ) :2.84 (2H, t, J=7.0Hz), 3.11
(6H, brs), 3.36 - 3.51 (2H, m),3.78 (3H, s), 6.76
(1H, d, J=3.5Hz), 6.84 - 6.99 (2H, m),7.09 (1H, d,
J=3.5Hz), 7.18 - 7.28 (3H, m), 7.89 (3H, brs) 元素分析 Ｃ₂₀Ｈ₂₃Ｎ₅ Ｏ₃ Ｓ・Ｃ₂ Ｈ₂ Ｏ₄ ・ 1/2Ｈ
₂ Ｏ 計算値：C:51.56 H:5.11 N:13.66 測定値：C:51.58 H:5.14 N:13.47

【００５４】実施例２ 製造例２で得た５−（ブロモアセチル）−２−（Ｎ−メ
チルカルバモイル）フランを用いて、実施例４と同様に
して、４−〔５−（Ｎ−メチルカルバモイル）フラン−
２−イル〕−２−〔（アミノ）｛２−（２−メトキシフ
ェネチル）アミノ｝メチレンアミノ〕チアゾール シュ
ウ酸塩を得た。

【００５５】ｍｐ：２０１〜２０３℃ ＩＲ（Nujol) : 3250, 3100, 1625, 1570, 1520 cm^-1 ＮＭＲ（DMSO-d₆,δ) :2.78 (3H, d, J=4.6Hz), 2.85
(2H, t, J=7.0Hz), 3.41 - 3.52 (2H, m),3.79 (3H,
s), 6.72 (1H, d, J=3.4Hz), 6.83 - 6.99 (2H, m),7.1
1 (1H, d, J=3.4Hz), 7.21 (2H, t, J=7.2Hz), 7.34 (1
H, s),7.98 (3H, brs), 8.38 (1H, d, J=4.6Hz) 元素分析 Ｃ₁₉Ｈ₂₁Ｎ₅ Ｏ₃ Ｓ・Ｃ₂ Ｈ₂ Ｏ₄ ・1/3 Ｈ
₂ Ｏ 計算値：C:50.29 H:4.89 N:13.96 測定値：C:50.25 H:4.72 N:14.17

【００５６】実施例３ 製造例１で得た５−（ブロモアセチル）−２−（Ｎ−エ
チルカルバモイル）フランから、実施例４と同様にし
て、４−〔５−（Ｎ−エチルカルバモイル）フラン−２
−イル〕−２−〔（アミノ）｛２−（２−メトキシフェ
ネチル）アミノ｝メチレンアミノ〕チアゾール シュウ
酸塩を得た。

【００５７】ｍｐ：１８０〜１８１℃ ＩＲ（Nujol) : 3250, 1730, 1670, 1625, 1580, 1510
cm^-1 ＮＭＲ（DMSO-d₆,δ) :1.12 (3H, t, J=7.2Hz), 2.82
(2H, t, J=6.9Hz), 3.21 - 3.35 (2H, m),3.42 - 3.55
(2H, m), 3.78 (3H, s), 6.73 (1H, d, J=3.3Hz),6.83
- 6.99 (2H, m), 7.11 (1H, d, J=3.3Hz), 7.21 (2H,
t, J=7.3Hz),7.37 (1H, s), 8.02 (3H, brs), 8.42 (1
H, t, J=5.7Hz) 元素分析 Ｃ₂₀Ｈ₂₃Ｎ₅ Ｏ₃ Ｓ・Ｃ₂ Ｈ₂ Ｏ₄ 計算値：C:52.48 H:5.00 N:13.91 測定値：C:52.03 H:4.81 N:13.68

【００５８】

【発明の効果】本発明の目的化合物（Ｉ）は優れた抗ヘ
リコバクターピロリ作用あるいはＨ₂−受容体拮抗作用
を有し、有用な抗ヘリコバクターピロリ剤、抗潰瘍剤あ
るいはＨ₂ −受容体拮抗剤を提供しうる。

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式（Ｉ）： 【化１】 （式中、Ｒ¹ はアリール基または適当な置換基を１個以
   上有しているアル（低級）アルキル基を、Ｒ² およびＲ
   ³ は同一または異なっていてもよく、それぞれ低級アル
   キル基を示す）で示されるフリルチアゾール化合物、ま
   たはその医薬上許容しうる塩。
2. 【請求項２】 有効成分として一般式（Ｉ’）： 【化２】 （式中、Ｒ¹'は低級アルキル基、アリール基または適当
   な置換基を１個以上有していてもよいアル（低級）アル
   キル基を、Ｒ²'およびＲ³'は同一または異なっていても
   よく、それぞれ水素または低級アルキル基を示す）で示
   されるフリルチアゾール化合物またはその医薬上許容し
   うる塩、および医薬上許容しうる担体を含有する抗ヘリ
   コバクターピロリ剤。
3. 【請求項３】 一般式（Ｉ）： 【化３】 （式中、Ｒ¹ はアリール基または適当な置換基を１個以
   上有しているアル（低級）アルキル基を、Ｒ² およびＲ
   ³ は同一または異なっていてもよく、それぞれ低級アル
   キル基を示す）で示されるフリルチアゾール化合物、ま
   たはその医薬上許容しうる塩、および医薬上許容しうる
   担体を含有するＨ₂ −受容体拮抗剤。
4. 【請求項４】 抗潰瘍剤である請求項２または３記載の
   医薬組成物。