JP2007523113A - グアニジン化合物および5−ht5受容体への結合相手としてのそれの使用 - Google Patents
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Abstract
Description
Aは、
NO2、NH2、OH、CN、CF3、OCF3、CHF2、OCHF2、COOH、O−CH2−COOH、ハロゲン、SH、または
それぞれ置換されていても良いC1〜C6−アルキル、C2〜C6−アルケニル、C2〜C6−アルキニル、C3〜C7−シクロアルキル、C1〜C4−アルキレン−C3〜C7−シクロアルキル、C1〜C4−アルキレン−複素環−アルキル、アリール、ヘタリール、複素環アルキル、C1〜C4−アルキレン−ヘタリールもしくはC1〜C4−アルキレン−アリール、
または
O−RA 1、CO−RA 1、S−RA 1、SO−RA 1、CO−O−RA 1、NRA 4−CO−O−RA 1、O−CH2−COO−RA 1、NRA 2RA 3、CONH2、SO2NH2、NRA 4−CO−RA 1、SO2−RA 1、NRA 4−SO2−RA 1、SO2−NRA 2RA 3またはCO−NRA 2RA 3であり;
RA 1は、
それぞれ置換されていても良いC1〜C6−アルキル、C2〜C6−アルケニル、C2〜C6−アルキニル、C3〜C7−シクロアルキル、C1〜C4−アルキレン−C3〜C7−シクロアルキル、C1〜C4−アルキレン−複素環アルキル、アリール、ヘタリール、複素環アルキル、C1〜C4−アルキレン−アリール、C2〜C6−アルケニレンアリールまたはC1〜C4−アルキレン−ヘタリールであり;
RA 2は、
水素、OH、CN、または
それぞれ置換されていても良いC1〜C6−アルキル、C2〜C6−アルケニル、C2〜C6−アルキニル、C1〜C4−アルキレン−C3〜C7−シクロアルキル、C1〜C4−アルキレン−複素環アルキル、アリール、ヘタリール、複素環アルキル、C1〜C4−アルキレン−アリール、C1〜C4−アルキレン−ヘタリール、C1〜C6−アルキレン−O−C1〜C6−アルキル、CO−C1〜C6−アルキル、CO−アリール、CO−ヘタリール、CO−C1〜C4−アルキレン−アリール、CO−C1〜C4−アルキレン−ヘタリール、CO−O−C1〜C6−アルキル、CO−O−アリール、CO−O−C1〜C4−アルキレン−アリール、CO−O−ヘタリール、CO−O−C1〜C4−アルキレン−ヘタリール、SO2−C1〜C6−アルキル、SO2−アリール、SO2−ヘタリール、SO2−C1〜C4−アルキレン−アリールまたはSO2−C1〜C4−アルキレン−ヘタリールであり;
RA 3は、
それぞれ置換されていても良いC1〜C6−アルキル、C2〜C6−アルケニル、C2〜C6−アルキニル、C1〜C4−アルキレン−C3〜C7−シクロアルキル、C1〜C4−アルキレン−複素環アルキル、アリール、ヘタリール、複素環アルキル、C1〜C4−アルキレン−アリール、C1〜C4−アルキレン−ヘタリール、C1〜C6−アルキレン−O−C1〜C6−アルキル、CO−C1〜C6−アルキル、CO−アリール、CO−ヘタリール、CO−C1〜C4−アルキレン−アリール、CO−C1〜C4−アルキレン−ヘタリール、CO−O−C1〜C6−アルキル、CO−O−アリール、CO−O−C1〜C4−アルキレン−アリール、CO−O−ヘタリール、CO−O−C1〜C4−アルキレン−ヘタリール、SO2−C1〜C6−アルキル、SO2−アリール、SO2−ヘタリール、SO2−C1〜C4−アルキレン−アリールまたはSO2−C1〜C4−アルキレン−ヘタリールであり;
または
前記部分RA 2およびRA 3が窒素とともに、3〜7員の置換されていても良い飽和または芳香族複素環を形成しており、その複素環はO、N、Sの群からの1個、2個もしくは3個の別の異なるもしくは同一のヘテロ原子を有することができ;この複素環上の2個の置換部分が一体となって、縮合、飽和、不飽和もしくは芳香族の炭素環または複素環を形成していることができ、その複素環は3個以下の異なるもしくは同一のヘテロ原子O、N、Sを有することができ;そうして形成された環は置換されていても良く、別の置換されていても良い環がこの環に縮合していても良く;
RA 4は、
水素、または
それぞれ置換されていても良いC1〜C6−アルキル、C1〜C6−アルキレン−O−C1〜C6−アルキル、C2〜C6−アルケニル、C3〜C12−アルキニル、CO−C1〜C6−アルキル、CO−O−C1〜C6−アルキル、SO2−C1〜C6−アルキル、C3〜C7−シクロアルキル、アリール、C1〜C4−アルキレン−アリール、CO−O−アリールアルキル、CO−C1〜C4−アルキレン−アリール、CO−アリール、SO2−アリール、ヘタリール、CO−ヘタリールまたはSO2−C1〜C4−アルキレン−アリールであり;
Bは、
水素または部分Aに定義の通りであり、
またはそれぞれ互いに独立に、部分A、BまたはRw 1のうちの2個が一体となって3〜7員の置換されていても良い飽和もしくは不飽和炭素環または置換されていても良い飽和もしくは不飽和または芳香族複素環を形成しており、その環はO、N、Sの群からの1個、2個もしくは3個の別の異なるもしくは同一のヘテロ原子を有していても良く;この炭素環もしくは複素環上の置換された2個の部分が一体となって、縮合、飽和、不飽和もしくは芳香族の炭素環もしくは複素環を形成していても良く;前記複素環は3個以下の異なるもしくは同一のヘテロ原子O、N、Sを有していても良く、その形成された環は置換されていても良いか、さらに置換されていても良い環がこの環に縮合していても良く;
Rw 1は、
水素、OH、ハロゲン、NO2、NH2、CN、CF3、CHF2、O−CF3、O−CHF2、
または
それぞれ置換されていても良いC1〜C6−アルキル、C3〜C7−シクロアルキル、C1〜C6−アルキレン−O−C1〜C6−アルキル、C1〜C6−チオアルキル、アリール、ヘタリール、O−C1〜C6−アルキル、O−アリール、O−ベンジル、C1〜C6−アルキルアミノ、C1〜C6−ジアルキルアミノ、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、CO−C1〜C6−アルキル、SO2−C1〜C6−アルキル、CO−アリール、SO2−アリール、CO−C1〜C4−アルキレン−アリール、SO2−C1〜C4−アルキレン−アリール、SO−アリール、CONH2、CONH−C1〜C6−アルキル、SO2NH−C1〜C6−アルキル、CON−(C1〜C6−アルキル)2、SO2N−(C1〜C6−アルキル)2、NH−SO2−C1〜C6−アルキルまたはNH−CO−C1〜C6−アルキルであり;
Dは、
部分Aに定義の通りであり;
Zは、
下記一般式Z1の部分:
指数は
a=0〜4、
b=0、1、
c=0〜4
であり;
a、bおよびcの合計は少なくとも1であって5以下であり;
Rz 1、Rz 2、Rz 3、Rz 4は互いに独立に、
水素、ハロゲン、OH、または
それぞれ置換されていても良いC1〜C6−アルキル、C2〜C6−アルケニル、C2〜C6−アルキニル、C1〜C6−アルキレン−C3〜C7−シクロアルキル、C3〜C7−シクロアルキル、アリール、C1〜C4−アルキレン−アリール、ヘタリールまたはC1〜C4−アルキレン−ヘタリール、または
それぞれ互いに独立に、Rz 1およびRz 2またはRz 3およびRz 4の2個の部分が一体となって、3〜7員の置換されていても良い飽和もしくは不飽和の炭素環もしくは複素環を形成しており;前記複素環は、群O、NもしくはSからの3個以下のヘテロ原子を有することができ;
Vzは、
−CO−、−CO−NRz 5−、−NRz 5−CO−、−O−、−S−、−SO−、−SO2−、−SO2−NRz 5−、−NRz 5−SO2−、−CS−、−CS−NRz 5−、−NRz 5−CS−、−CS−O−、−O−CS−、−CO−O−、−O−CO−、−O−、エチニレン、−C(=CRz 6Rz 7)−、−CRz 6=CRz 7−、−NRz 5−CO−NRz 5*−、−O−CO−NRz 5−、−NRz 5−であり;
Rz 5、Rz 5*は互いに独立に、
水素または
それぞれ置換されていても良いC1〜C6−アルキル、C1〜C6−アルキレン−O−C1〜C6−アルキル、C2〜C6−アルケニル、C3−C12−アルキニル、CO−C1〜C6−アルキル、CO−O−C1〜C6−アルキル、SO2−C1〜C6−アルキル、C3〜C7−シクロアルキル、アリール、C1〜C4−アルキレン−アリール、CO−O−C1〜C4−アルキレン−アリール、CO−C1〜C4−アルキレン−アリール、CO−アリール、SO2−アリール、ヘタリール、CO−ヘタリールまたはSO2−C1〜C4−アルキレン−アリールであり;
Rz 6、Rz 7は互いに独立に、
水素、OH、または
それぞれ置換されていても良いC1〜C6−アルキル、C1〜C4−アルコキシ、C2〜C6−アルケニル、C2〜C6−アルキニル、C1〜C6−アルキレン−C3〜C7−シクロアルキル、C3〜C7−シクロアルキル、アリール、C1〜C4−アルキレン−アリール、ヘタリールまたはC1〜C4−アルキレン−ヘタリールであり;
R1、R2、R3は互いに独立に、
水素、OH、CN、または
それぞれ置換されていても良いC1〜C6−アルキル、O−C1〜C6−アルキル、C1〜C6−アルキレン−O−C1〜C6−アルキル、C3〜C7−シクロアルキル、O−C3〜C7−シクロアルキル、アリール、ヘタリール、C1〜C4−アルキレン−アリール、C1〜C4−アルキレン−ヘタリール、O−アリール、O−C1〜C4−アルキレン−アリール、O−ヘタリール、O−C1〜C4−アルキレン−ヘタリール、CO−C1〜C6−アルキル、CO−アリール、CO−ヘタリール、CO−C1〜C4−アルキレン−アリール、CO−C1〜C4−アルキレン−ヘタリール、CO−O−C1〜C6−アルキル、CO−O−アリール、CO−O−ヘタリール、CO−O−C1〜C4−アルキレン−アリール、SO2−C1〜C6−アルキル、SO2−アリール、SO2−ヘタリール、SO2−C1〜C4−アルキレン−アリール、OCO−C1〜C6−アルキル、OCO−アリール、OCO−ヘタリール、OCO−C1〜C4−アルキレン−アリール、OCO−C1〜C4−アルキレン−ヘタリール、SO2−C1〜C6−アルキル、SO2−アリール、SO2−ヘタリールまたはSO2−C1〜C4−アルキレン−アリールであるか、または
第3の部分からそれぞれ独立に、R1、R2もしくはR3のうちの2つの部分が一体となって、5〜7員の置換されていても良い飽和もしくは不飽和の炭素環または置換されていても良い飽和もしくは不飽和の複素環を形成しており;その環はO、N、Sの群からの1個、2個もしくは3個の別の異なるもしくは同一のヘテロ原子を有することができ;この炭素環もしくは複素環上で置換された2つの部分が一体となって、縮合、飽和、不飽和もしくは芳香族の炭素環もしくは複素環を形成していても良く、前記複素環は3個以下の異なるもしくは同一のヘテロ原子O、N、Sを有していても良く、形成された環は置換されていても良く、この環に別の置換されていても良い環が縮合していても良く;
Qは、
下記のQ1〜Q7:
Eは、O、N−RQ 1またはSであり;
RQ 1は、
水素または
それぞれ置換されていても良いC1〜C4−アルキル、CO−C1〜C4−アルキル、SO2−C1〜C4−アルキル、CO−O−C1〜C4−アルキル、アリール、C1〜C4−アルキレン−アリール、CO−アリール、CO−ヘタリール、SO2−アリール、SO2−ヘタリール、CO−O−アリール、CO−C1〜C4−アルキレン−アリール、SO2−C1〜C4−アルキレン−アリールまたはCO−O−C1〜C4−アルキレン−アリールであり;
R4、R5はそれぞれ互いに独立に、下記の群1)、2)、3)、4)、5)、6)または7):
1)水素、ハロゲン、CN、CF3、CHF2、または
それぞれ置換されていても良いC1〜C10−アルキル、C2〜C10−アルケニル、C2〜C10−アルキニル、C3〜C7−シクロアルキル、C1〜C6−アルキレン−C3〜C7−シクロアルキル、C1〜C4−アルキレン−アリール、C1〜C4−アルキレン−ヘタリール、C1〜C6−アルキレン−O−C1〜C6−アルキル、C1〜C6−アルキレン−O−アリール、COO−C1〜C4−アルキルまたはC1〜C4−アルキレン−COO−C1〜C4−アルキル;
2)それぞれRQ 2、RQ 3およびRQ 4で置換されているフェニルまたはナフチル
[RQ 2、RQ 3およびRQ 4はそれぞれ互いに独立に、
水素、NO2、NH2、OH、CN、CF3、CHF2、OCF3、OCHF2、COOH、O−CH2−COOH、SH、ハロゲン、または
それぞれ置換されていても良いアリール、ヘタリール、複素環アルキル、C1〜C6−アルキル、C2〜C6−アルケニル、C2〜C6−アルキニル、C3〜C7−シクロアルキル、C1〜C4−アルキレン−C3〜C7−シクロアルキル、C1〜C4−アルキレン−複素環アルキル、C1〜C4−アルキレン−アリールまたはC1〜C4−アルキレン−ヘタリール、または
O−RQ 5、S−RQ 5、NRQ 7RQ 8、CO−ORQ 6、NRQ 8−CO−O−RQ 6、O−CH2−COO−RQ 6、NRQ 8−CO−RQ 6、SO2−RQ 6、NRQ 8−SO2−RQ 6、SO2NH2、CONH2、SO2−NRQ 7RQ 8またはCO−NRQ 7RQ 8の群からの置換基を表すか、または
前記部分RQ 2、RQ 3もしくはRQ 4のうちの2個が一体となって、3〜7員の置換されていても良い飽和、不飽和もしくは芳香族の炭素環または置換されていても良い飽和、不飽和芳香族複素環を形成しており;その環は、3個以下の別の異なるもしくは同一のヘテロ原子O、N、Sを有していても良く、この複素環上の置換された2つの部分が一体となって縮合、飽和、不飽和もしくは芳香族の炭素環もしくは複素環を形成していても良く;前記複素環は、3個以下の異なるもしくは同一のヘテロ原子O、N、Sを有していても良く、その形成された環は置換されていても良いか、またはこの環に別の置換されていても良い環が縮合していても良く;
RQ 5は、
それぞれ置換されていても良いC2〜C6−アルケニル、C2〜C6−アルキニル、C1〜C4アルキレン−C3〜C7−シクロアルキル、C1〜C4−アルキレン−複素環アルキル、複素環アルキルまたはヘタリール、または
ハロゲン、NO2、NH2、OH、CN、CF3、CHF2、OCF3、OCHF2、NH−(C1〜C6−アルキル)およびN(C1〜C6−アルキル)2からなる群からの置換基で置換されていても良いC1〜C6−アルキルであり;
RQ 6は、
それぞれ置換されていても良いC1〜C6−アルキル、C2〜C6−アルケニル、C2〜C6−アルキニル、C3〜C7−シクロアルキル、C1〜C4−アルキレン−C3〜C7−シクロアルキル、C1〜C4−アルキレン−複素環アルキル、アリール、ヘタリール、複素環アルキルまたはC1〜C6−アルキレン−O−C1〜C6−アルキルであり;
RQ 7は、
水素、OH、CN、または
それぞれ置換されていても良いC1〜C6−アルキル、C2〜C6−アルケニル、C2〜C6−アルキニル、C3〜C7−シクロアルキル、C1〜C4−アルキレン−C3〜C7−シクロアルキル、C1〜C4−アルキレン−複素環アルキル、アリール、ヘタリール、複素環アルキル、C1〜C6−アルキレン−O−C1〜C6−アルキル、CO−C1〜C6−アルキル、C1〜C4−アルキレン−アリール、C1〜C4−アルキレン−ヘタリール、CO−アリール、CO−ヘタリール、CO−C1〜C4−アルキレン−アリール、CO−C1〜C4−アルキレン−ヘタリール、CO−O−C1〜C6−アルキル、CO−O−アリール、CO−O−C1〜C4−アルキレン−アリール、CO−O−ヘタリール、CO−O−C1〜C4−アルキレン−ヘタリール、SO2−C1〜C6−アルキル、SO2−アリール、SO2−ヘタリール、SO2−C1〜C4−アルキレン−アリールまたはSO2−C1〜C4−アルキレン−ヘタリールであり;
RQ 8は、
水素または
それぞれ置換されていても良いC1〜C6−アルキル、C2〜C6−アルケニル、C2〜C6−アルキニル、C3〜C7−シクロアルキル、C1〜C4−アルキレン−C3〜C7−シクロアルキル、C1〜C4−アルキレン−複素環アルキル、アリール、ヘタリール、複素環アルキル、C1〜C6−アルキレン−O−C1〜C6−アルキル、CO−C1〜C6−アルキル、CO−アリール、CO−ヘタリール、CO−C1〜C4−アルキレン−アリール、CO−C1〜C4−アルキレン−ヘタリール、CO−O−C1〜C6−アルキル、CO−O−アリール、CO−O−C1〜C4−アルキレン−アリール、CO−O−ヘタリール、CO−O−C1〜C4−アルキレン−ヘタリール、SO2−C1〜C6−アルキル、SO2−アリール、SO2−ヘタリール、SO2−C1〜C4−アルキレン−アリールまたはSO2−C1〜C4−アルキレン−ヘタリールであり;
または
前記部分RQ 7およびRQ 8が窒素と一体となって、3〜7員の置換されていても良い飽和もしくは芳香族の複素環を形成しており、その環は、1個、2個もしくは3個の別の異なるもしくは同一のヘテロ原子O、N、Sを有していても良く;この複素環上で置換された2個の部分が一体となって、縮合、飽和、不飽和もしくは芳香族の炭素環もしくは複素環を形成していても良く、その複素環は3個以下の異なるもしくは同一のヘテロ原子O、N、Sを有していても良く、その形成された環は置換されていても良いか、またはこの環に別の置換されていても良い環が縮合していても良い。];
3)2−ピロリル、3−ピロリル、2−チアゾリル、4−チアゾリル、5−チアゾリル、2−オキサゾリル、4−オキサゾリル、5−オキサゾリル、2−ピリミジル、4−ピリミジル、5−ピリミジル、6−ピリミジル、3−ピラゾリル、4−ピラゾリル、5−ピラゾリル、3−イソチアゾリル、4−イソチアゾリル、5−イソチアゾリル、2−イミダゾリル、4−イミダゾリル、5−イミダゾリル、3−ピリダジニル、4−ピリダジニル、5−ピリダジニル、6−ピリダジニル、3−イソオキサゾリル、4−イソオキサゾリル、5−イソオキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリルもしくはトリアジニルまたはそれらの縮合誘導体であるインダゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、インドリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノリニルおよびイソキノリニルからなる群からの1個もしくは2個の置換基で置換されていても良い5員もしくは6員のヘタリール部分;または
1個もしくは2個の置換基で置換されていても良い2−チエニルまたは3−チエニル[前記置換基は、ハロゲン、NO2、NH2、OH、CN、CF3、OCF3、CHF2、O−CHF2、C1〜C6−アルキル、O−C1〜C6−アルキル、NH−(C1〜C6−アルキル)、N(C1〜C6−アルキル)2、NHCO−C1〜C4−アルキル、NHSO2−C1〜C4−アルキルおよびSO2−C1〜C4−アルキルからなる群から選択される。];
4)両方の部分R4およびR5が一体となって4〜7員の置換されていても良い飽和もしくは不飽和もしくは芳香族の炭素環または5員もしくは6員の置換されていても良い飽和もしくは不飽和もしくは芳香族の複素環を形成しているもの[その複素環は3個以下の別の異なるもしくは同一のヘテロ原子O、N、Sを有していても良く、2個以下の別の部分で置換されていても良く、この炭素環もしくは複素環上の置換された2個の部分が一体となって縮合、飽和、不飽和もしくは芳香族の炭素環もしくは複素環を形成していても良く、その複素環は3個以下の異なるもしくは同一のヘテロ原子O、N、Sを有していても良く、その形成された環は置換されていても良いか、またはこの環に別の置換されていても良い環が縮合していても良い。];
5)C5〜C18−二環系もしくは三環系飽和炭化水素部分;
6)それぞれ置換されていても良いC1〜C8−アルキル−NH2、C1〜C8−アルキル−NRQ 7RQ 8、C1〜C8−アルキル−CO−NRQ 7RQ 8、C1〜C8−アルキル−SO2NRQ 7RQ 8、C1〜C8−アルキル−CO−NH2、C1〜C8−アルキル−SO2NH2、CO−NH2、CO−NRQ 7RQ 8、SO2NH2、SO2NRQ 7RQ 8、NRQ 7RQ 8;
7)4〜7員の単環式もしくは二環式の飽和もしくは不飽和複素環[その複素環はO、NもしくはSの群からの2個以下の異なるもしくは同一のヘテロ原子を有していても良く、この環は多重置換されていても良い。前記複素環がN原子を有する場合、これは部分RQ 7で置換されていても良い。]
から選択される部分である。
Wが、下記一般式W1またはW2の部分:
Aが、
NO2、NH2、OH、CN、CF3、OCF3、CHF2、OCHF2、COOH、O−CH2−COOH、ハロゲン、SH、または
それぞれ置換されていても良いC1〜C6−アルキル、C2〜C6−アルケニル、C2〜C6−アルキニル、C3〜C7−シクロアルキル、C1〜C4−アルキレン−C3〜C7−シクロアルキル、C1〜C4−アルキレン−複素環−アルキル、アリール、ヘタリール、複素環アルキル、C1〜C4−アルキレン−ヘタリールもしくはC1〜C4−アルキレン−アリール、または
O−RA 1、CO−RA 1、S−RA 1、SO−RA 1、CO−O−RA 1、NRA 4−CO−O−RA 1、O−CH2−COO−RA 1、NRA 2RA 3、CONH2、SO2NH2、NRA 4−CO−RA 1、SO2−RA 1、NRA 4−SO2−RA 1、SO2−NRA 2RA 3またはCO−NRA 2RA 3であり;
RA 1が、
それぞれ置換されていても良いC1〜C6−アルキル、C2〜C6−アルケニル、C2〜C6−アルキニル、C3〜C7−シクロアルキル、C1〜C4−アルキレン−C3〜C7−シクロアルキル、C1〜C4−アルキレン−複素環アルキル、アリール、ヘタリール、複素環アルキル、C1〜C4−アルキレン−アリール、C2〜C6−アルケニレン−アリールまたはC1〜C4−アルキレン−ヘタリールであり;
RA 2が、
水素、OH、CN、または
それぞれ置換されていても良いC1〜C6−アルキル、C2〜C6−アルケニル、C2〜C6−アルキニル、C1〜C4−アルキレン−C3〜C7−シクロアルキル、C1〜C4−アルキレン−複素環アルキル、アリール、ヘタリール、複素環アルキル、C1〜C4−アルキレン−アリール、C1〜C4−アルキレン−ヘタリール、C1〜C6−アルキレン−O−C1〜C6−アルキル、CO−C1〜C6−アルキル、CO−アリール、CO−ヘタリール、CO−C1〜C4−アルキレン−アリール、CO−C1〜C4−アルキレン−ヘタリール、CO−O−C1〜C6−アルキル、CO−O−アリール、CO−O−C1〜C4−アルキレン−アリール、CO−O−ヘタリール、CO−O−C1〜C4−アルキレン−ヘタリール、SO2−C1〜C6−アルキル、SO2−アリール、SO2−ヘタリール、SO2−C1〜C4−アルキレン−アリールまたはSO2−C1〜C4−アルキレン−ヘタリールであり;
RA 3が、
それぞれ置換されていても良いC1〜C6−アルキル、C2〜C6−アルケニル、C2〜C6−アルキニル、C1〜C4−アルキレン−C3〜C7−シクロアルキル、C1〜C4−アルキレン−複素環アルキル、アリール、ヘタリール、複素環アルキル、C1〜C4−アルキレン−アリール、C1〜C4−アルキレン−ヘタリール、C1〜C6−アルキレン−O−C1〜C6−アルキル、CO−C1〜C6−アルキル、CO−アリール、CO−ヘタリール、CO−C1〜C4−アルキレン−アリール、CO−C1〜C4−アルキレン−ヘタリール、CO−O−C1〜C6−アルキル、CO−O−アリール、CO−O−C1〜C4−アルキレン−アリール、CO−O−ヘタリール、CO−O−C1〜C4−アルキレン−ヘタリール、SO2−C1〜C6−アルキル、SO2−アリール、SO2−ヘタリール、SO2−C1〜C4−アルキレン−アリールまたはSO2−C1〜C4−アルキレン−ヘタリールであり;
または
前記部分RA 2およびRA 3が窒素とともに、3〜7員の置換されていても良い飽和または芳香族複素環を形成しており、その複素環は1個、2個もしくは3個の別の異なるもしくは同一のO、N、Sの群からのヘテロ原子を有することができ;この複素環上で置換された2個の部分が一体となって、縮合、飽和、不飽和もしくは芳香族の炭素環または複素環を形成していることができ、その複素環は3個以下の異なるもしくは同一のヘテロ原子O、N、Sを有することができ;そうして形成された環は置換されていても良く、別の置換されていても良い環がこの環に縮合していても良く;
RA 4が、
水素、または
それぞれ置換されていても良いC1〜C6−アルキル、C1〜C6−アルキレン−O−C1〜C6−アルキル、C2〜C6−アルケニル、C3〜C12−アルキニル、CO−C1〜C6−アルキル、CO−O−C1〜C6−アルキル、SO2−C1〜C6−アルキル、C3〜C7−シクロアルキル、アリール、C1〜C4−アルキレン−アリール、CO−O−アリールアルキル、CO−C1〜C4−アルキレン−アリール、CO−アリール、SO2−アリール、ヘタリール、CO−ヘタリールまたはSO2−C1〜C4−アルキレン−アリールであり;
Bが、
水素または部分Aに定義の通りであり、
またはそれぞれ互いに独立に、部分A、BまたはRw 1のうちの2個が一体となって3〜7員の置換されていても良い飽和もしくは不飽和炭素環または置換されていても良い飽和もしくは不飽和または芳香族複素環を形成しており、その環はO、N、Sの群からの1個、2個もしくは3個の別の異なるもしくは同一のヘテロ原子を有していても良く;この炭素環もしくは複素環上の置換された2個の部分が一体となって、縮合、飽和、不飽和もしくは芳香族の炭素環もしくは複素環を形成していても良く;前記複素環は3個以下の異なるもしくは同一のヘテロ原子O、N、Sを有していても良く、その形成された環は置換されていても良いか、さらに置換されていても良い環がこの環に縮合していても良く;
Rw 1が、
水素、OH、ハロゲン、NO2、NH2、CN、CF3、CHF2、O−CF3、O−CHF2、または
それぞれ置換されていても良いC1〜C6−アルキル、C3〜C7−シクロアルキル、C1〜C6−アルキレン−O−C1〜C6−アルキル、C1〜C6−チオアルキル、アリール、ヘタリール、O−C1〜C6−アルキル、O−アリール、O−ベンジル、C1〜C6−アルキルアミノ、C1〜C6−ジアルキルアミノ、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、CO−C1〜C6−アルキル、SO2−C1〜C6−アルキル、CO−アリール、SO2−アリール、CO−C1〜C4−アルキレン−アリール、SO2−C1〜C4−アルキレン−アリール、SO−アリール、CONH2、CONH−C1〜C6−アルキル、SO2NH−C1〜C6−アルキル、CON−(C1〜C6−アルキル)2、SO2N−(C1〜C6−アルキル)2、NH−SO2−C1〜C6−アルキルまたはNH−CO−C1〜C6−アルキルであり;
Dが、
部分Aを定義の通りであり;
Zが、
下記一般式Z1の部分:
指数が
a=0〜4、
b=0、1、
c=0〜4
であり;
a、bおよびcの合計は少なくとも1であって5以下であり;
Rz 1、Rz 2、Rz 3、Rz 4が互いに独立に、
水素、ハロゲン、OH、または
それぞれ置換されていても良いC1〜C6−アルキル、C2〜C6−アルケニル、C2〜C6−アルキニル、C1〜C6−アルキレン−C3〜C7−シクロアルキル、C3〜C7−シクロアルキル、アリール、C1〜C4−アルキレン−アリール、ヘタリールまたはC1〜C4−アルキレン−ヘタリール、または
それぞれ互いに独立に、Rz 1およびRz 2またはRz 3およびRz 4の2個の部分が一体となって、3〜7員の置換されていても良い飽和もしくは不飽和の炭素環もしくは複素環を形成しており;前記複素環は、群O、NもしくはSの3個以下のヘテロ原子を有することができ;
Vzが、
−CO−、−CO−NRz 5−、−NRz 5−CO−、−O−、−S−、−SO−、−SO2−、−SO2−NRz 5−、−NRz 5−SO2−、−CS−、−CS−NRz 5−、−NRz 5−CS−、−CS−O−、−O−CS−、−CO−O−、−O−CO−、−O−、エチニレン、−C(=CRz 6Rz 7)−、−CRz 6=CRz 7−、−NRz 5−CO−NRz 5*−、−O−CO−NRz 5−、−NRz 5−であり;
Rz 5、Rz 5*が互いに独立に、
水素または
それぞれ置換されていても良いC1〜C6−アルキル、C1〜C6−アルキレン−O−C1〜C6−アルキル、C2〜C6−アルケニル、C3−C12−アルケニル、CO−C1〜C6−アルキル、CO−O−C1〜C6−アルキル、SO2−C1〜C6−アルキル、C3〜C7−シクロアルキル、アリール、C1〜C4−アルキレン−アリール、CO−O−C1〜C4−アルキレン−アリール、CO−C1〜C4−アルキレン−アリール、CO−アリール、SO2−アリール、ヘタリール、CO−ヘタリールまたはSO2−C1〜C4−アルキレン−アリールであり;
Rz 6、Rz 7が互いに独立に、
水素、OH、または
それぞれ置換されていても良いC1〜C6−アルキル、C1〜C4−アルコキシ、C2〜C6−アルケニル、C2〜C6−アルキニル、C1〜C6−アルキレン−C3〜C7−シクロアルキル、C3〜C7−シクロアルキル、アリール、C1〜C4−アルキレン−アリール、ヘタリールまたはC1〜C4−アルキレン−ヘタリールであり;
R1、R2、R3が互いに独立に、
水素、OH、CN、または
それぞれ置換されていても良いC1〜C6−アルキル、O−C1〜C6−アルキル、C1〜C6−アルキレン−O−C1〜C6−アルキル、C3〜C7−シクロアルキル、O−C3〜C7−シクロアルキル、アリール、ヘタリール、C1〜C4−アルキレン−アリール、C1〜C4−アルキレン−ヘタリール、O−アリール、O−C1〜C4−アルキレン−アリール、O−ヘタリール、O−C1〜C4−アルキレン−ヘタリール、CO−C1〜C6−アルキル、CO−アリール、CO−ヘタリール、CO−C1〜C4−アルキレン−アリール、CO−C1〜C4−アルキレン−ヘタリール、CO−O−C1〜C6−アルキル、CO−O−アリール、CO−O−ヘタリール、CO−O−C1〜C4−アルキレン−アリール、SO2−C1〜C6−アルキル、SO2−アリール、SO2−ヘタリール、SO2−C1〜C4−アルキレン−アリール、OCO−C1〜C6−アルキル、OCO−アリール、OCO−ヘタリール、OCO−C1〜C4−アルキレン−アリール、OCO−C1〜C4−アルキレン−ヘタリール、SO2−C1〜C6−アルキル、SO2−アリール、SO2−ヘタリールまたはSO2−C1〜C4−アルキレン−アリールであるか、または
第3の部分からそれぞれ独立に、R1、R2もしくはR3のうちの2つの部分が一体となって、5〜7員の置換されていても良い飽和もしくは不飽和の炭素環または置換されていても良い飽和もしくは不飽和の複素環を形成しており;その環はO、N、Sの群からの1個、2個もしくは3個の別の異なるもしくは同一のヘテロ原子を有することができ;この炭素環もしくは複素環上で置換された2つの部分が一体となって、縮合、飽和、不飽和もしくは芳香族の炭素環もしくは複素環を形成していても良く、前記複素環は3個以下の異なるもしくは同一のヘテロ原子O、N、Sを有していても良く、形成された環は置換されていても良く、この環に別の置換されていても良い環が縮合していても良く;
Qが、
下記のQ1〜Q6:
Eが、O、N−RQ 1またはSであり;
RQ 1が、
水素または
それぞれ置換されていても良いC1〜C4−アルキル、CO−C1〜C4−アルキル、SO2−C1〜C4−アルキル、CO−O−C1〜C4−アルキル、アリール、C1〜C4−アルキレン−アリール、CO−アリール、CO−ヘタリール、SO2−アリール、SO2−ヘタリール、CO−O−アリール、CO−C1〜C4−アルキレン−アリール、SO2−C1〜C4−アルキレン−アリールまたはCO−O−C1〜C4−アルキレン−アリールであり;
R4、R5がそれぞれ互いに独立に、下記の群1)、2)、3)、4)または5):
1)水素、ハロゲン、CN、CF3、CHF2、または
それぞれ置換されていても良いC1〜C10−アルキル、C2〜C10−アルケニル、C2〜C10−アルキニル、C3〜C7−シクロアルキル、C1〜C6−アルキレン−C3〜C7−シクロアルキル、C1〜C4−アルキレン−アリール、C1〜C4−アルキレン−ヘタリール、C1〜C6−アルキレン−O−C1〜C6−アルキル、C1〜C6−アルキレン−O−アリール、COO−C1〜C4−アルキルまたはC1〜C4−アルキレン−COO−C1〜C4−アルキル;
2)それぞれRQ 2、RQ 3およびRQ 4で置換されているフェニルまたはナフチル
[RQ 2、RQ 3およびRQ 4はそれぞれ互いに独立に、
水素、NO2、NH2、OH、CN、CF3、CHF2、OCF3、OCHF2、COOH、O−CH2−COOH、SH、ハロゲン、または
それぞれ置換されていても良いアリール、ヘタリール、複素環アルキル、C1〜C6−アルキル、C2〜C6−アルケニル、C2〜C6−アルキニル、C3〜C7−シクロアルキル、C1〜C4−アルキレン−C3〜C7−シクロアルキル、C1〜C4−アルキレン−複素環アルキル、C1〜C4−アルキレン−アリールまたはC1〜C4−アルキレン−ヘタリール、または
O−RQ 5、S−RQ 5、NRQ 7RQ 8、CO−ORQ 6、NRQ 8−CO−O−RQ 6、O−CH2−COO−RQ 6、NRQ 8−CO−RQ 6、SO2−RQ 6、NRQ 8−SO2−RQ 6、SO2NH2、CONH2、SO2−NRQ 7RQ 8またはCO−NRQ 7RQ 8の群からの置換基を表すか、または
前記部分RQ 2、RQ 3もしくはRQ 4のうちの2個が一体となって、3〜7員の置換されていても良い飽和、不飽和もしくは芳香族の炭素環または置換されていても良い飽和、不飽和芳香族複素環を形成しており;その環は、3個以下の別の異なるもしくは同一のヘテロ原子O、N、Sを有していても良く、この複素環上の置換された2つの部分が一体となって縮合、飽和、不飽和もしくは芳香族の炭素環もしくは複素環を形成していても良く;前記複素環は、3個以下の異なるもしくは同一のヘテロ原子O、N、Sを有していても良く、その形成された環は置換されていても良いか、またはこの環に別の置換されていても良い環が縮合していても良く;
RQ 5は、
それぞれ置換されていても良いC2〜C6−アルケニル、C2〜C6−アルキニル、C1〜C4アルキレン−C3〜C7−シクロアルキル、C1〜C4−アルキレン−複素環アルキル、複素環アルキルまたはヘタリール、または
ハロゲン、NO2、NH2、OH、CN、CF3、CHF2、OCF3、OCHF2、NH−(C1〜C6−アルキル)およびN(C1〜C6−アルキル)2からなる群からの置換基で置換されていても良いC1〜C6−アルキルであり;
RQ 6は、
それぞれ置換されていても良いC1〜C6−アルキル、C2〜C6−アルケニル、C2〜C6−アルキニル、C3〜C7−シクロアルキル、C1〜C4−アルキレン−C3〜C7−シクロアルキル、C1〜C4−アルキレン−複素環アルキル、アリール、ヘタリール、複素環アルキルまたはC1〜C6−アルキレン−O−C1〜C6−アルキルであり;
RQ 7は、
水素、OH、CN、または
それぞれ置換されていても良いC1〜C6−アルキル、C2〜C6−アルケニル、C2〜C6−アルキニル、C3〜C7−シクロアルキル、C1〜C4−アルキレン−C3〜C7−シクロアルキル、C1〜C4−アルキレン−複素環アルキル、アリール、ヘタリール、複素環アルキル、C1〜C6−アルキレン−O−C1〜C6−アルキル、CO−C1〜C6−アルキル、C1〜C4−アルキレン−アリール、C1〜C4−アルキレン−ヘタリール、CO−アリール、CO−ヘタリール、CO−C1〜C4−アルキレン−アリール、CO−C1〜C4−アルキレン−ヘタリール、CO−O−C1〜C6−アルキル、CO−O−アリール、CO−O−C1〜C4−アルキレン−アリール、CO−O−ヘタリール、CO−O−C1〜C4−アルキレン−ヘタリール、SO2−C1〜C6−アルキル、SO2−アリール、SO2−ヘタリール、SO2−C1〜C4−アルキレン−アリールまたはSO2−C1〜C4−アルキレン−ヘタリールであり;
RQ 8は、
それぞれ置換されていても良いC1〜C6−アルキル、C2〜C6−アルケニル、C2〜C6−アルキニル、C3〜C7−シクロアルキル、C1〜C4−アルキレン−C3〜C7−シクロアルキル、C1〜C4−アルキレン−複素環アルキル、アリール、ヘタリール、複素環アルキル、C1〜C6−アルキレン−O−C1〜C6−アルキル、CO−C1〜C6−アルキル、CO−アリール、CO−ヘタリール、CO−C1〜C4−アルキレン−アリール、CO−C1〜C4−アルキレン−ヘタリール、CO−O−C1〜C6−アルキル、CO−O−アリール、CO−O−C1〜C4−アルキレン−アリール、CO−O−ヘタリール、CO−O−C1〜C4−アルキレン−ヘタリール、SO2−C1〜C6−アルキル、SO2−アリール、SO2−ヘタリール、SO2−C1〜C4−アルキレン−アリールまたはSO2−C1〜C4−アルキレン−ヘタリールであり;
または
前記部分RQ 7およびRQ 8が窒素と一体となって、3〜7員の置換されていても良い飽和もしくは芳香族の複素環を形成しており、その環は、1個、2個もしくは3個の別の異なるもしくは同一のヘテロ原子O、N、Sを有していても良く;この複素環上で置換された2個の部分が一体となって、縮合、飽和、不飽和もしくは芳香族の炭素環もしくは複素環を形成していても良く、その複素環は3個以下の異なるもしくは同一のヘテロ原子O、N、Sを有していても良く、その形成された環は置換されていても良いか、またはこの環に別の置換されていても良い環が縮合していても良い。];
3)2−ピロリル、3−ピロリル、2−チアゾリル、4−チアゾリル、5−チアゾリル、2−オキサゾリル、4−オキサゾリル、5−オキサゾリル、2−ピリミジル、4−ピリミジル、5−ピリミジル、6−ピリミジル、3−ピラゾリル、4−ピラゾリル、5−ピラゾリル、3−イソチアゾリル、4−イソチアゾリル、5−イソチアゾリル、2−イミダゾリル、4−イミダゾリル、5−イミダゾリル、3−ピリダジニル、4−ピリダジニル、5−ピリダジニル、6−ピリダジニル、3−イソオキサゾリル、4−イソオキサゾリル、5−イソオキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリルもしくはトリアジニルまたはそれらの縮合誘導体であるインダゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、インドリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノリニルおよびイソキノリニルからなる群からの1個もしくは2個の置換基で置換されていても良い5員もしくは6員のヘタリール部分;または
1個もしくは2個の置換基で置換されていても良い2−チエニルまたは3−チエニル[前記置換基は、ハロゲン、NO2、NH2、OH、CN、CF3、OCF3、CHF2、O−CHF2、C1〜C6−アルキル、O−C1〜C6−アルキル、NH−(C1〜C6−アルキル)、N(C1〜C6−アルキル)2、NHCO−C1〜C4−アルキル、NHSO2−C1〜C4−アルキルおよびSO2−C1〜C4−アルキルからなる群から選択される。];
4)両方の部分R4およびR5が一体となって4〜7員の置換されていても良い飽和もしくは不飽和もしくは芳香族の炭素環または5員もしくは6員の置換されていても良い飽和もしくは不飽和もしくは芳香族の複素環を形成しているもの[その複素環は3個以下の別の異なるもしくは同一のヘテロ原子O、N、Sを有していても良く、2個以下の別の部分で置換されていても良く、この炭素環もしくは複素環上の置換された2個の部分が一体となって縮合、飽和、不飽和もしくは芳香族の炭素環もしくは複素環を形成していても良く、その複素環は3個以下の異なるもしくは同一のヘテロ原子O、N、Sを有していても良く、その形成された環は置換されていても良いか、またはこの環に別の置換されていても良い環が縮合していても良い。];
5)C5〜C18−二環系もしくは三環系飽和炭化水素部分
から選択される部分である式(I)のグアニジン化合物に関するものである。
Wが、W1であり;
Aが、ハロゲン、OH、CN、CF3、CHF2、OCF3、OCHF2、または
それぞれ置換されていても良いC1〜C6−アルキルまたはC2〜C6−アルケニル、O−CH2−COO−RA 1、O−RA 1、S−RA 1、NRA 2RA 3、NRA 4−CO−RA 1または−CO−NRA 4RA 1であり;
RA 1が、それぞれ置換されていても良いC1〜C4−アルキル、C3〜C7−シクロアルキル、フェニルまたはベンジルであり;
RA 2が、水素、または
それぞれ置換されていても良いC1〜C4−アルキル、フェニル、ベンジル、フェネチル、CO−C1〜C4−アルキル、CO−アリール、CO−O−C1〜C4−アルキル、SO2−C1〜C4−アルキル、SO2−アリール、SO2−ヘタリールまたはSO2−C1〜C4−アルキレン−アリールであり;
RA 3が、それぞれ置換されていても良いC1〜C4−アルキル、フェニル、ベンジル、フェネチル、CO−C1〜C4−アルキル、CO−アリール、CO−O−C1〜C4−アルキル、SO2−C1〜C4−アルキル、SO2−アリール、SO2−ヘタリールまたはSO2−C1〜C4−アルキレン−アリールであり;
またはRA 2とRA 3の両方の部分が一体となって、置換されていても良い5員もしくは6員の飽和もしくは不飽和環を形成しており;その環はOおよびNの群からの2個以下の同一もしくは異なるヘテロ原子を有することができ;
RA 4が、水素または置換されていても良いC1〜C4−アルキル部分であり;
Bが、水素または部分Aに定義された通りであり;
Rw 1が、水素、F、Cl、CN、CF3、O−CF3、または
それぞれ置換されていても良いC1〜C4−アルキル、アリール、C1〜C6−アルキルアミノまたはC1〜C6−ジアルキルアミノであり;
式Z1において、a、b、cの合計は1、2または3であり;
Rz 1、Rz 2、Rz 3、Rz 4が互いに独立に、
水素、ハロゲン、OH、置換されていても良いC1〜C6−アルキルであり;
Vzが、−CO−、−CO−NRz 5−、−NRz 5−CO−、−O−、−S−であり;
Rz 5が、水素、CH3であり;
R1、R2、R3が互いに独立に、
水素、OH、CN、C1−4−アルキル、C1〜C6−アルキレン−O−C1〜C6−アルキル、置換アリール、ベンジル、CO−C1〜C6−アルキル、CO−アリール、CO−C1〜C4−アルキレン−アリール、OCO−C1〜C6−アルキル、OCO−アリールまたはOCO−C1〜C4−アルキレン−ヘタリールであり;
Qが、Q1、Q2およびQ3からなる群から選択され;
RQ 1が、水素、置換されていても良いC1〜C4−アルキル、アリール部分において置換されていても良いベンジル、CO−C1〜C4−アルキル、置換されていても良いベンゾイル、SO2−C1〜C4−アルキルまたはアリール部分において置換されていても良いSO2−アリールである。
Aが、OH、F、Cl、OCF3、OCHF2、置換されていても良いC1〜C4−アルキル、O−C1〜C4−アルキルまたはS−C1〜C4−アルキルであり;
Bが、水素、OH、F、Cl、CF3、OCF3、OCHF2、置換されていても良いC1〜C4−アルキル、O−C1〜C4−アルキルまたはS−C1〜C4−アルキルであり;
Rw 1が、水素、F、Cl、CN、CF3またはO−CF3であり;
Zが、それぞれ置換されていても良いC1−4−アルキルまたはC1〜C4−アルキレン−O−C1〜C4−アルキルであり;
Rz 1、Rz 2、Rz 3、Rz 4がそれぞれ互いに独立に、水素、F、CH3であり;
R1、R2、R3が互いに独立に、
水素、OH、CN、O−メチル、O−フェニル、アセチル、ベンゾイル、O−アセチル、O−ベンゾイルであり;
Qが、下記のもの:
Aが、OH、OCF3、OCH3、O−エチル、O−プロピルまたはO−i−プロピルであり;
Zが、−CH2−、−CH2−O−、−CH2−CH2−または−CH2−CH2−O−であり;
前記部分R1、R2またはR3のうちの2個が水素であり、第3の部分が水素、OH、アセチルまたはベンゾイルであり;
Qが、
1)水素、F、Cl、CN、CF3、または
それぞれ置換されていても良いC1〜C6−アルキル、C2〜C6−アルケニル、C1〜C6−アルキレン−O−C2〜C6−アルキルまたはC3〜C7−シクロアルキル;
2)RQ 1、RQ 2およびRQ 3[互いに独立に水素、−CN、−CF3、−CHF2、−OCF3、−OCHF2、F、Cl、OHまたはそれぞれ置換されていても良いフェニルもしくはヘタリール、C1〜C4−アルキル、C5〜C7−シクロアルキル、O−RQ 5、NRQ 7RQ 8、CO−ORQ 6、NRQ 8−CO−O−RQ 6、O−CH2−COO−RQ 6、NRQ 8−CO−RQ 6、SO2−RQ 6、NRQ 8−SO2−RQ 6、NRQ 8−CO−O−RQ 6、SO2NH2、CONH2、SO2−NRQ 7RQ 8またはCO−NRQ 7RQ 8];
RQ 5:F、Cl、OH、CN、CF3、OCF3、NH−(C1−4−アルキル)およびN(C1−4−アルキル)2からなる群からの置換基で置換されていても良いC1〜C4−アルキル;
RQ 6:それぞれ置換されていても良いC1〜C6−アルキル、アリール、ヘタリールまたはフェニル;
RQ 7:水素、それぞれ置換されていても良いC1〜C4−アルキル、アリル、アリール、ヘタリール、ベンジル、フェネチルまたはCH2−ヘタリール;
RQ 8:それぞれ置換されていても良いC1〜C4−アルキル、アリル、アリール、ヘタリール、ベンジル、フェネチルまたはCH2−ヘタリール;
またはRQ 7とRQ 8が置換されていても良い3員もしくは7員の飽和もしくは不飽和環を形成しているものであって、その環が2個以下の同一もしくは異なる群OおよびNからのヘテロ原子を有することができるもの;
3)ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、キノリニルまたはイソキノリニル;
4)部分R4およびR5の両方が一体となって、下記の環:
Aは、
NO2、NH2、OH、CN、CF3、OCF3、CHF2、OCHF2、COOH、O−CH2−COOH、ハロゲン、SH、または
それぞれ置換されていても良いC1〜C6−アルキル、C2〜C6−アルケニル、C2〜C6−アルキニル、C3〜C7−シクロアルキル、C1〜C4−アルキレン−C3〜C7−シクロアルキル、C1〜C4−アルキレン−複素環−アルキル、アリール、ヘタリール、複素環アルキル、C1〜C4−アルキレン−ヘタリールもしくはC1〜C4−アルキレン−アリール、または
O−RA 1、CO−RA 1、S−RA 1、SO−RA 1、CO−O−RA 1、NRA 4−CO−O−RA 1、O−CH2−COO−RA 1、NRA 2RA 3、CONH2、SO2NH2、NRA 4−CO−RA 1、SO2−RA 1、NRA 4−SO2−RA 1、SO2−NRA 2RA 3またはCO−NRA 2RA 3であり;
RA 1は、
それぞれ置換されていても良いC1〜C6−アルキル、C2〜C6−アルケニル、C2〜C6−アルキニル、C3〜C7−シクロアルキル、C1〜C4−アルキレン−C3〜C7−シクロアルキル、C1〜C4−アルキレン−複素環アルキル、アリール、ヘタリール、複素環アルキル、C1〜C4−アルキレン−アリール、C2〜C6−アルケニレン−アリールまたはC1〜C4−アルキレン−ヘタリールであり;
RA 2は、
水素、OH、CN、または
それぞれ置換されていても良いC1〜C6−アルキル、C2〜C6−アルケニル、C2〜C6−アルキニル、C1〜C4−アルキレン−C3〜C7−シクロアルキル、C1〜C4−アルキレン−複素環アルキル、アリール、ヘタリール、複素環アルキル、C1〜C4−アルキレン−アリール、C1〜C4−アルキレン−ヘタリール、C1〜C6−アルキレン−O−C1〜C6−アルキル、CO−C1〜C6−アルキル、CO−アリール、CO−ヘタリール、CO−C1〜C4−アルキレン−アリール、CO−C1〜C4−アルキレン−ヘタリール、CO−O−C1〜C6−アルキル、CO−O−アリール、CO−O−C1〜C4−アルキレン−アリール、CO−O−ヘタリール、CO−O−C1〜C4−アルキレン−ヘタリール、SO2−C1〜C6−アルキル、SO2−アリール、SO2−ヘタリール、SO2−C1〜C4−アルキレン−アリールまたはSO2−C1〜C4−アルキレン−ヘタリールであり;
RA 3は、
それぞれ置換されていても良いC1〜C6−アルキル、C2〜C6−アルケニル、C2〜C6−アルキニル、C1〜C4−アルキレン−C3〜C7−シクロアルキル、C1〜C4−アルキレン−複素環アルキル、アリール、ヘタリール、複素環アルキル、C1〜C4−アルキレン−アリール、C1〜C4−アルキレン−ヘタリール、C1〜C6−アルキレン−O−C1〜C6−アルキル、CO−C1〜C6−アルキル、CO−アリール、CO−ヘタリール、CO−C1〜C4−アルキレン−アリール、CO−C1〜C4−アルキレン−ヘタリール、CO−O−C1〜C6−アルキル、CO−O−アリール、CO−O−C1〜C4−アルキレン−アリール、CO−O−ヘタリール、CO−O−C1〜C4−アルキレン−ヘタリール、SO2−C1〜C6−アルキル、SO2−アリール、SO2−ヘタリール、SO2−C1〜C4−アルキレン−アリールまたはSO2−C1〜C4−アルキレン−ヘタリールであり;
または
前記部分RA 2およびRA 3が窒素とともに、3〜7員の置換されていても良い飽和または芳香族複素環を形成しており、その複素環は1個、2個もしくは3個の別の異なるもしくは同一のO、N、Sの群からのヘテロ原子を有することができ;この複素環上で置換された2個の部分が一体となって、縮合、飽和、不飽和もしくは芳香族の炭素環または複素環を形成していることができ、その複素環は3個以下の異なるもしくは同一のヘテロ原子O、N、Sを有することができ;形成された環は置換されていても良く、別の置換されていても良い環がこの環に縮合していても良く;
RA 4は、
水素、または
それぞれ置換されていても良いC1〜C6−アルキル、C1〜C6−アルキレン−O−C1〜C6−アルキル、C2〜C6−アルケニル、C3〜C12−アルキニル、CO−C1〜C6−アルキル、CO−O−C1〜C6−アルキル、SO2−C1〜C6−アルキル、C3〜C7−シクロアルキル、アリール、C1〜C4−アルキレン−アリール、CO−O−アリールアルキル、CO−C1〜C4−アルキレン−アリール、CO−アリール、SO2−アリール、ヘタリール、CO−ヘタリールまたはSO2−C1〜C4−アルキレン−アリールであり;
Bは、
水素または部分Aに定義の通りであり、
またはそれぞれ互いに独立に、部分A、BまたはRw 1のうちの2個が一体となって3〜7員の置換されていても良い飽和もしくは不飽和炭素環または置換されていても良い飽和もしくは不飽和または芳香族複素環を形成しており、その環はO、N、Sの群からの1個、2個もしくは3個の別の異なるもしくは同一のヘテロ原子を有していても良く;この炭素環もしくは複素環上の置換された2個の部分が縮合、飽和、不飽和もしくは芳香族の炭素環もしくは複素環を形成していても良く;前記複素環は3個以下の異なるもしくは同一のヘテロ原子O、N、Sを有していても良く、その形成された環は置換されていても良いか、さらに置換されていても良い環がこの環に縮合していても良く;
Rw 1は、
水素、OH、ハロゲン、NO2、NH2、CN、CF3、CHF2、OCF3、OCHF2、または
それぞれ置換されていても良いC1〜C6−アルキル、C3〜C7−シクロアルキル、C1〜C6−アルキレン−O−C1〜C6−アルキル、C1〜C6−アルキレン−S−C1〜C6−アルキル、アリール、ヘタリール、O−C1〜C6−アルキル、O−アリール、O−ベンジル、C1〜C6−アルキルアミノ、C1〜C6−ジアルキルアミノ、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、CO−C1〜C6−アルキル、SO2−C1〜C6−アルキル、CO−アリール、SO2−アリール、CO−C1〜C4−アルキレン−アリール、SO2−C1〜C4−アルキレン−アリール、SO−アリール、CONH2、CONH−C1〜C6−アルキル、SO2NH−C1〜C6−アルキル、CON−(C1〜C6−アルキル)2、SO2N−(C1〜C6−アルキル)2、NH−SO2−C1〜C6−アルキルまたはNH−CO−C1〜C6−アルキルであり;
Dは、
部分Aに定義の通りであり;
Zは、
下記一般式Z1の部分:
指数が
a=0〜4、
b=0、1、
c=0〜4
であり;
a、bおよびcの合計は5以下であり;
Rz 1、Rz 2、Rz 3、Rz 4は互いに独立に、
水素、ハロゲン、OH、または
それぞれ置換されていても良いC1〜C6−アルキル、C2〜C6−アルケニル、C2〜C6−アルキニル、C1〜C6−アルキレン−C3〜C7−シクロアルキル、C3〜C7−シクロアルキル、アリール、C1〜C4−アルキレン−アリール、ヘタリールまたはC1〜C4−アルキレン−ヘタリール、または
それぞれ互いに独立に、Rz 1およびRz 2またはRz 3およびRz 4の2個の部分が一体となって、3〜7員の置換されていても良い飽和もしくは不飽和の炭素環もしくは複素環を形成しており;その複素環は、群O、NもしくはSからの3個以下のヘテロ原子を有することができ;
Vzは、
−CO−、−CO−NRz 5−、−NRz 5−CO−、−O−、−S−、−SO−、−SO2−、−SO2−NRz 5−、−NRz 5−SO2−、−CS−、−CS−NRz 5−、−NRz 5−CS−、−CS−O−、−O−CS−、−CO−O−、−O−CO−、−O−、エチニレン、−C(=CRz 6Rz 7)−、−CRz 6=CRz 7−、−NRz 5−CO−NRz 5*−、−O−CO−NRz 5−、−NRz 5−であり;
Rz 5、Rz 5*は互いに独立に、
水素または
それぞれ置換されていても良いC1〜C6−アルキル、C1〜C6−アルキレン−O−C1〜C6−アルキル、C2〜C6−アルケニル、C3−C12−アルキニル、CO−C1〜C6−アルキル、CO−O−C1〜C6−アルキル、SO2−C1〜C6−アルキル、C3〜C7−シクロアルキル、アリール、C1〜C4−アルキレン−アリール、CO−O−C1〜C4−アルキレン−アリール、CO−C1〜C4−アルキレン−アリール、CO−アリール、SO2−アリール、ヘタリール、CO−ヘタリールまたはSO2−C1〜C4−アルキレン−アリールであり;
Rz 6、Rz 7は互いに独立に、
水素、OH、または
それぞれ置換されていても良いC1〜C6−アルキル、C1〜C4−アルコキシ、C2〜C6−アルケニル、C2〜C6−アルキニル、C1〜C6−アルキレン−C3〜C7−シクロアルキル、C3〜C7−シクロアルキル、アリール、C1〜C4−アルキレン−アリール、ヘタリールまたはC1〜C4−アルキレン−ヘタリールであり;
R1、R2、R3は互いに独立に、
水素、OH、CN、または
それぞれ置換されていても良いC1〜C6−アルキル、O−C1〜C6−アルキル、C1〜C6−アルキレン−O−C1〜C6−アルキル、C3〜C7−シクロアルキル、O−C3〜C7−シクロアルキル、アリール、ヘタリール、C1〜C4−アルキレン−アリール、C1〜C4−アルキレン−ヘタリール、O−アリール、O−C1〜C4−アルキレン−アリール、O−ヘタリール、O−C1〜C4−アルキレン−ヘタリール、CO−C1〜C6−アルキル、CO−アリール、CO−ヘタリール、CO−C1〜C4−アルキレン−アリール、CO−C1〜C4−アルキレン−ヘタリール、CO−O−C1〜C6−アルキル、CO−O−アリール、CO−O−ヘタリール、CO−O−C1〜C4−アルキレン−アリール、SO2−C1〜C6−アルキル、SO2−アリール、SO2−ヘタリール、SO2−C1〜C4−アルキレン−アリール、OCO−C1〜C6−アルキル、OCO−アリール、OCO−ヘタリール、OCO−C1〜C4−アルキレン−アリール、OCO−C1〜C4−アルキレン−ヘタリール、SO2−C1〜C6−アルキル、SO2−アリール、SO2−ヘタリールまたはSO2−C1〜C4−アルキレン−アリールであるか、または
第3の部分からそれぞれ独立に、R1、R2もしくはR3のうちの2つの部分が一体となって、5〜7員の置換されていても良い飽和もしくは不飽和の炭素環または置換されていても良い飽和もしくは不飽和の複素環を形成しており;それはO、N、Sの群からの2個もしくは3個の別の異なるもしくは同一のヘテロ原子を有することができ;この炭素環もしくは複素環上で置換された2つの部分が一体となって、縮合、飽和、不飽和もしくは芳香族の炭素環もしくは複素環を形成していても良く、前記複素環は3個以下の異なるもしくは同一のヘテロ原子O、N、Sを有していても良く、形成された環は置換されていても良く、この環に別の置換されていても良い環が縮合していても良く;
Qは、
下記のQ1〜Q6:
Eは、O、N−RQ 1またはSであり;
RQ 1は、
水素または
それぞれ置換されていても良いC1〜C4−アルキル、CO−C1〜C4−アルキル、SO2−C1〜C4−アルキル、CO−O−C1〜C4−アルキル、アリール、C1〜C4−アルキレン−アリール、CO−アリール、CO−ヘタリール、SO2−アリール、SO2−ヘタリール、CO−O−アリール、CO−C1〜C4−アルキレン−アリール、SO2−C1〜C4−アルキレン−アリールまたはCO−O−C1〜C4−アルキレン−アリールであり;
R4、R5はそれぞれ互いに独立に、下記の群1)、2)、3)、4)または5):
1)水素、ハロゲン、CN、CF3、CHF2、または
それぞれ置換されていても良いC1〜C10−アルキル、C2〜C10−アルケニル、C2〜C10−アルキニル、C3〜C7−シクロアルキル、C1〜C6−アルキレン−C3〜C7−シクロアルキル、C1〜C4−アルキレン−アリール、C1〜C4−アルキレン−ヘタリール、C1〜C6−アルキレン−O−C1〜C6−アルキル、C1〜C6−アルキレン−O−アリール、COO−C1〜C4−アルキルまたはC1〜C4−アルキレン−COO−C1〜C4−アルキル;
2)それぞれRQ 2、RQ 3およびRQ 4で置換されているフェニルまたはナフチル
[RQ 2、RQ 3およびRQ 4はそれぞれ互いに独立に、
水素、NO2、NH2、OH、CN、CF3、CHF2、OCF3、OCHF2、COOH、O−CH2−COOH、SH、ハロゲン、または
それぞれ置換されていても良いアリール、ヘタリール、複素環アルキル、C1〜C6−アルキル、C2〜C6−アルケニル、C2〜C6−アルキニル、C3〜C7−シクロアルキル、C1〜C4−アルキレン−C3〜C7−シクロアルキル、C1〜C4−アルキレン−複素環アルキル、C1〜C4−アルキレン−アリールまたはC1〜C4−アルキレン−ヘタリール、または
O−RQ 5、S−RQ 5、NRQ 7RQ 8、CO−ORQ 6、NRQ 8−CO−O−RQ 6、O−CH2−COO−RQ 6、NRQ 8−CO−RQ 6、SO2−RQ 6、NRQ 8−SO2−RQ 6、SO2NH2、CONH2、SO2−NRQ 7RQ 8またはCO−NRQ 7RQ 8の群からの置換基を表すか、または
RQ 2、RQ 3もしくはRQ 4からの部分のうちの2個が一体となって、3〜7員の置換されていても良い飽和、不飽和の炭素環または置換されていても良い飽和、不飽和芳香族複素環を形成しており;その環は、3個以下の別の異なるもしくは同一のヘテロ原子O、N、Sを有していても良く、この複素環上の置換された2つの部分が一体となって縮合、飽和、不飽和もしくは芳香族の炭素環もしくは複素環を形成していても良く;前記複素環は、3個以下の異なるもしくは同一のヘテロ原子O、N、Sを有していても良く、その形成された環は置換されていても良いか、またはこの環に別の置換されていても良い環が縮合していても良く;
RQ 5は、
それぞれ置換されていても良いC1〜C6−アルキル、C2〜C6−アルケニル、C2〜C6−アルキニル、C1〜C4アルキレン−C3〜C7−シクロアルキル、C1〜C4−アルキレン−複素環アルキル、複素環アルキル、アリールまたはヘタリールであり;
RQ 6は、
それぞれ置換されていても良いC1〜C6−アルキル、C2〜C6−アルケニル、C2〜C6−アルキニル、C3〜C7−シクロアルキル、C1〜C4−アルキレン−C3〜C7−シクロアルキル、C1〜C4−アルキレン−複素環アルキル、アリール、ヘタリール、複素環アルキルまたはC1〜C6−アルキレン−O−C1〜C6−アルキルであり;
RQ 7は、
水素、OH、CN、または
それぞれ置換されていても良いC1〜C6−アルキル、C2〜C6−アルケニル、C2〜C6−アルキニル、C3〜C7−シクロアルキル、C1〜C4−アルキレン−C3〜C7−シクロアルキル、C1〜C4−アルキレン−複素環アルキル、アリール、ヘタリール、複素環アルキル、C1〜C6−アルキレン−O−C1〜C6−アルキル、CO−C1〜C6−アルキル、C1〜C4−アルキレン−アリール、C1〜C4−アルキレン−ヘタリール、CO−アリール、CO−ヘタリール、CO−C1〜C4−アルキレン−アリール、CO−C1〜C4−アルキレン−ヘタリール、CO−O−C1〜C6−アルキル、CO−O−アリール、CO−O−C1〜C4−アルキレン−アリール、CO−O−ヘタリール、CO−O−C1〜C4−アルキレン−ヘタリール、SO2−C1〜C6−アルキル、SO2−アリール、SO2−ヘタリール、SO2−C1〜C4−アルキレン−アリールまたはSO2−C1〜C4−アルキレン−ヘタリールであり;
RQ 8は、
それぞれ置換されていても良いC1〜C6−アルキル、C2〜C6−アルケニル、C2〜C6−アルキニル、C3〜C7−シクロアルキル、C1〜C4−アルキレン−C3〜C7−シクロアルキル、C1〜C4−アルキレン−複素環アルキル、アリール、ヘタリール、複素環アルキル、C1〜C6−アルキレン−O−C1〜C6−アルキル、CO−C1〜C6−アルキル、CO−アリール、CO−ヘタリール、CO−C1〜C4−アルキレン−アリール、CO−C1〜C4−アルキレン−ヘタリール、CO−O−C1〜C6−アルキル、CO−O−アリール、CO−O−C1〜C4−アルキレン−アリール、CO−O−ヘタリール、CO−O−C1〜C4−アルキレン−ヘタリール、SO2−C1〜C6−アルキル、SO2−アリール、SO2−ヘタリール、SO2−C1〜C4−アルキレン−アリールまたはSO2−C1〜C4−アルキレン−ヘタリールであり;
または
前記部分RQ 7およびRQ 8の両方が窒素と一体となって、3〜7員の置換されていても良い飽和もしくは芳香族の複素環を形成しており、その環は、1個、2個もしくは3個の別の異なるもしくは同一のヘテロ原子O、N、Sを有していても良く;この複素環上で置換された2個の部分が一体となって、縮合、飽和、不飽和もしくは芳香族の炭素環もしくは複素環を形成していても良く、その複素環は3個以下の異なるもしくは同一のヘテロ原子O、N、Sを有していても良く、その形成された環は置換されていても良いか、またはこの環に別の置換されていても良い環が縮合していても良い。];
3)2−フリル、3−フリル、2−ピロリル、3−ピロリル、2−チエニル、3−チエニル、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、2−チアゾリル、4−チアゾリル、5−チアゾリル、2−オキサゾリル、4−オキサゾリル、5−オキサゾリル、2−ピリミジル、4−ピリミジル、5−ピリミジル、6−ピリミジル、3−ピラゾリル、4−ピラゾリル、5−ピラゾリル、3−イソチアゾリル、4−イソチアゾリル、5−イソチアゾリル、2−イミダゾリル、4−イミダゾリル、5−イミダゾリル、3−ピリダジニル、4−ピリダジニル、5−ピリダジニル、6−ピリダジニル、3−イソオキサゾリル、4−イソオキサゾリル、5−イソオキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリルもしくはトリアジニルまたはそれらの縮合誘導体であるインダゾリル、インドリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、インドリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノリニルおよびイソキノリニルからなる群からの1個もしくは2個の置換基で置換されていても良い5員もしくは6員のヘタリール部分;
4)両方の部分R4およびR5が一体となって4〜7員の置換されていても良い飽和もしくは不飽和もしくは芳香族の炭素環または5員もしくは6員の置換されていても良い飽和もしくは不飽和もしくは芳香族の複素環を形成しているもの[その複素環は3個以下の別の異なるもしくは同一のヘテロ原子O、N、Sを有していても良く、2個以下の別の部分で置換されていても良く、この炭素環もしくは複素環上の置換された2個の部分が一体となって縮合、飽和、不飽和もしくは芳香族の炭素環もしくは複素環を形成していても良く、その複素環は3個以下の異なるもしくは同一のヘテロ原子O、N、Sを有していても良く、その形成された環は置換されていても良いか、またはこの環に別の置換されていても良い環が縮合していても良い。];
5)C6〜C10−二環系もしくは三環系飽和炭化水素部分
から選択される部分である式(I)のグアニジン化合物に関するものである。
ハロゲン、OH、CN、CF3、CHF2、OCF3、OCHF2、または
それぞれ置換されていても良いC1〜C6−アルキルもしくはC2〜C6−アルケニル、−O−CH2−COO−RA 1、O−RA 1、S−RA 1、NRA 2RA 3、−NRA 4−CO−RA 1、SO2NH2、NRA 4−SO−RA 1、SO2−NRA 2RA 3もしくは−CO−NRA 4−RA 1を意味する。
ハロゲン、OH、CN、CF3、CHF2、OCF3、OCHF2、または
それぞれ置換されていても良いC1〜C6−アルキルまたはC2〜C6−アルケニル、−O−CH2−COO−RA 1、O−RA 1、S−RA 1、NRA 2RA 3、−NRA 4−CO−RA 1もしくは−CO−NRA 4−RA 1である。
水素または
それぞれ置換されていても良いC1〜C4−アルキル、フェニル、ベンジル、フェネチル、CO−C1〜C4−アルキル、CO−アリール、CO−O−C1〜C4−アルキル、SO2−C1〜C4−アルキル、SO2−アリール、SO2−ヘタリールまたはSO2−C1〜C4−アルキレン−アリールを意味する。
ハロゲン、OH、CN、CF3、CHF2、OCF3、OCHF2、
それぞれ置換されていても良いC1〜C6−アルキルまたはC2〜C6−アルケニル、−O−CH2−COO−RA 1、O−RA 1、S−RA 1、NRA 2RA 3、−NRA 4−CO−RA 1または−CO−NRA 4−RA 1を意味する。
それぞれ置換されていても良いC1〜C6−アルキル、C2〜C6−アルケニル、C1〜C6−アルキレン−O−C1〜C6−アルキルまたはC3〜C7−シクロアルキルからなる群から選択される。特に好ましくは、水素、C1〜C4−アルキル、例えばメチル、エチル、n−プロピル、i−プロピルまたはtert−ブチル、シクロペンチル−またはシクロヘキシルまたはCF3である。
水素、−NO2、−NH2、−OH、−CN、−CF3、−CHF2、−OCF3、−OCHF2、ハロゲン、
それぞれ置換されていても良いアリール、ヘタリール、C1〜C6−アルキル、C2〜C6−アルケニル、C3〜C7−シクロアルキル、C1〜C4−アルキレン−C3〜C7−シクロアルキル、C1〜C4−アルキレン−複素環アルキル、C1〜C4−アルキレン−アリールまたはC1〜C4−アルキレン−ヘタリール;
O−RQ 5、NRQ 7RQ 8、−CO−ORQ 6、−NRQ 8−CO−O−RQ 6、−O−CH2−COO−RQ 6、−NRQ 8−CO−RQ 6、−SO2−RQ 6、−NRQ 8−SO2−RQ 6、−NRQ 8−CO−O−RQ 6、−SO2NH2、−CONH2、−SO2−NRQ 7RQ 8または−CO−NRQ 7RQ 8からの置換基を意味する。特に好ましいものは、水素、NH2、−CHF2、−CF3、−OCF3、O−RQ 5、C1〜C4−アルキル、−NRQ 7RQ 8およびハロゲンである。
水素、OH、または
それぞれ置換されていても良いC1〜C6−アルキル、C2〜C6−アルケニル、C3〜C7−シクロアルキル、アリール、ヘタリール、C1〜C4−アルキレン−アリール、C1〜C4−アルキレン−ヘタリールまたはC1〜C6−アルキレン−O−C1〜C6−アルキル、より好ましくは水素、それぞれ置換されていても良いC1〜C4−アルキル、アリル、アリール、ヘタリール、ベンジル、フェネチルまたはCH2−ヘタリールを意味する。
それぞれ1個もしくは2個の置換基で置換されていても良い2−チエニルもしくは3−チエニルからなる群から選択され;前記置換基は、ハロゲン、特にはCl、−NO2、−NH2、−OH、−CN、−CF3、−OCF3、−CHF2、O−CHF2、C1〜C6−アルキル、特にはメチルまたはエチル、O−C1〜C6−アルキル、NH−(C1〜C6−アルキル)およびN(C1〜C6−アルキル)2、NHCO−C1〜C4−アルキル、NHSO2−C1〜C4−アルキルおよびSO2−C1〜C4−アルキルからなる群から選択される。
式IもしくはIAのグアニジン化合物またはそれらの塩は、少なくとも1個の不斉中心を有することができ、ラセミ体およびラセミ体混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物および単一のジアステレオマーとして存在し得る。本発明は、式IもしくはIAのグアニジン化合物のこれら立体異性型全てを含むものである。式IもしくはIAのグアニジン化合物は、例えば好適な溶媒(例:メタノールもしくは酢酸エチル)もしくはそれらの混合物からの分別結晶または光学活性固定相を用いるキラルクロマトグラフィーなどの従来の方法によってそれらの単一の立体異性体に分離することができる。絶対立体化学は、結晶性生成物もしくは結晶性中間体のX線結晶分析によって決定することができ、それらの物質は必要に応じて、絶対配置が既知である不斉中心を有する反応成分によって誘導体化することができる。あるいは、式IもしくはIAのグアニジン化合物のいずれかの立体異性体を、光学的に純粋な原料もしくは絶対配置が既知の反応成分を用いる立体特異的合成によって、または不斉合成方法によって得ることができる。
「製薬上許容される塩」という用語は、無機塩基もしくは有機塩基および無機酸もしくは有機酸などの製薬上許容されて生理的に耐容される塩基もしくは酸から製造される塩を指す。
本発明の主題は、下記のものの治療における式IもしくはIAのグアニジン化合物の使用でもある。
−例えば一般的なストレス障害、パニック障害、強迫性障害、外傷後障害、急性ストレス障害および/または対人恐怖症などの不安および/またはストレス関連障害;
−記憶障害および/またはアルツハイマー病;
−統合失調症、精神病、精神障害および/または精神関連障害
−脳血管障害;
−疼痛および/または疼痛関連障害、中毒および医薬関連障害などの薬物関連障害;
−健忘症;
−医薬乱用を含むアルコールおよび/または薬物乱用;
−日周性リズムの障害および/または
−クッシング症候群。
薬理的特徴により、本発明によるグアニジン化合物は、治療用の活性薬剤として有用である。この点において、本発明によるグアニジン化合物は好ましくは、投与に先立って、投与に適した形態とする。
本発明によるグアニジン化合物は、当業者に公知の文献で既知である方法と同様にして製造することができる。グアニジンの合成は、文献に記載されている(J. Org. Chem. 1997, 9, 1053;Tetrahedron 1999, 55 (10), 713;Tetrahedron Letters 1999, 40, 53;J. Org. Chem. 2000, 65, 8080およびそれらにある引用文献)。本発明によるグアニジン化合物の合成は、例えば文献(Journal of Medicinal Chemistry 1997, 40, pg. 2462-2465;Journal of Medicinal Chemistry 1999, 42, pg. 2920-2926;Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2001, 11, S. 523-528;Journal of Medicinal Chemistry 2000, 43, pg. 3315-3321;Journal of Organic Chemistry 1991, 56, pg. 2139-2143;またはBioorganic and Medicinal Chemistry 2003, 11, 1319-1341)に記載されているような通常の反応条件下で、図式1もしくは2に従って進行させることができる。
N−(2−メトキシベンジル)−N′−1,3−チアゾール−2−イルグアニジン
1.1:N−1,3−チアゾール−2−イル−1H−イミダゾール−1−カルボチオアミド
2−アミノチアゾール35g(349.5mmol)およびチオカルボニルジイミダゾール62.3g(349.5mmol)を、アセトニトリル1300mL中で合計4日間室温にて攪拌した。生成した沈澱の濾過および乾燥によって、明黄色固体65.5gを得た。
N−1,3−チアゾール−2−イル−1H−イミダゾール−1−カルボチオアミド65g(309.1mmol)および酢酸アンモニウム260gの混合物を、エタノール400mL中で加熱して80℃として1.5時間経過させた。反応完了後、溶媒を留去し、得られた残留物に水を加えた。CH2Cl2での抽出および有機相のNa2SO4による脱水後に、標的生成物59.6gを得た。
N−1,3−チアゾール−2−イル−チオ尿素400mg(2.51mmol)をメタノール20mLに懸濁させ、ヨウ化メチル392mg(2.76mmol)を加えた。反応混合物を還流下に4時間攪拌した。真空蒸留による溶媒の除去後、得られた残留物をエタノール20mLに溶かし、2−メトキシベンジルアミン1.72g(12.6mmol)を加え、混合物を還流下に20時間攪拌した。溶媒をロータリーエバポレータで除去した。残留物を、分取HPLC(RP−18カラム、溶離液:水/アセトニトリル/0.1%酢酸)によって分離し、N−(2−メトキシベンジル)−N′−1,3−チアゾール−2−イルグアニジン380mgを得た。
N−(2,6−ジメトキシベンジル)−N′−(4−フェニル−1,3−チアゾール−2−イル)グアニジン
2.1:N−{[(4−フェニル−1,3−チアゾール−2−イル)アミノ]カルボノチオイル}ベンズアミド
2−アミノ−4−フェニルチアゾール(176mmol)3.10gおよびベンゾイルイソチオチアネート3.00gをアセトン50mL中で還流下に2時間加熱したところ、その間に黄色固体が生成した。次に、反応混合物を5℃で30分間攪拌し、固体を吸引によって単離し、n−ペンタンで複数回洗浄した。乾燥後、標的構造4.20gを非晶質黄色固体として得た。
N−{[(4−フェニル−1,3−チアゾール−2−イル)アミノ]カルボノチオイル}ベンズアミド4.20g(339mmol)をメタノール40mLに懸濁させ、水酸化ナトリウム水溶液(NaOH 550mgをH2O 3mLに溶かしたもの)に溶かし、還流下に3時間加熱した。反応混合物を留去によって濃縮し、得られた残留物を水とともに攪拌し、沈澱固体を吸引によって単離した。乾燥後、明黄色固体2.90gを得た。
ヨウ化メチル2.24gを、N−(4−フェニル−1,3−チアゾール−2−イル)チオ尿素2.54g(235mmol)のメタノール(50mL)溶液に加え、還流下に3時間攪拌した。次に、反応混合物を濃縮し、得られた残留物をn−ペンタンと混合し、乾燥させて、生成物3.90gを黄色固体として得た。それをそれ以上精製せずにさらに反応させた。
メチルN′−(4−フェニル−1,3−チアゾール−2−イル)イミドチオカーバメート・ヨウ化水素酸塩(377mmol)3.00gおよび2,6−ジメトキシベンジルアミン(167mmol)3.60gをn−プロパノール30mLに溶かし、マイクロ波装置(照射:300ワット)中にて95℃で2時間加熱した。次に、混合物を濃縮し、残留物をCH2Cl2に溶かし、H2O、5%NaHCO3溶液および飽和NaCl溶液で洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、留去によって濃縮した。シリカゲルでのクロマトグラフィー(溶離液:CH2Cl2/メタノール96:4)後に、得られた固体をメタノールから再結晶し、白色非晶質固体1.25gを得た。
N−(2,6−ジメトキシベンジル)−N′−(4−エチル−1,3−チアゾール−2−イル)−グアニジン
3.1:N−[[(2,6−ジメトキシベンジル)アミノ](イミノ)メチル]チオ尿素
ジチオビューレット2.00g(14.8mmol)をメタノール25mLに入れ、ヨウ化メチル2.10g(14.8mmol)を室温で加えた。混合物を還流下に3時間加熱し、溶液を濃縮し、エタノール25mLで希釈し、2,6−ジメトキシベンジルアミン2.47g(14.8mmol)を加えた。次に、混合物を再度還流下に2時間攪拌し、次に5℃で30分間攪拌した。生成した沈澱の濾過によって、N−[[(2,6−ジメトキシベンジル)アミノ](イミノ)メチル]チオ尿素970mgを得た。
N−[[(2,6−ジメトキシベンジル)アミノ](イミノ)メチル]チオ尿素200mg(0.75mmol)、1−ブロモ−2−ブタノン130mg(0.77mmol)およびジイソプロピルエチルアミン104mg(0.80mmol)をジオキサン10mLに懸濁させ、100℃で2時間攪拌した。反応混合物の濃縮後、混合物を塩化メチレンで希釈し、塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、有機相を硫酸マグネシウムで脱水した。脱水剤および溶媒の除去後、油状残留物を得て、それを塩化メチレン/メタノールを用いてシリカゲルで精製した。n−ペンタンと混合することで、N−(2,6−ジメトキシ−ベンジル)−N′−(4−エチル−チアゾール−2−イル)−グアニジン100mgを白色固体として得た。
実施例1および2と同様の方法で式IIおよびIVの好適な原料を反応させることによって化合物4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、20、22、23、24、26、27、28、30、92および93を製造し、実施例3と同様の方法で式IVおよびVの好適な原料を反応させることによって化合物19、21、25、31〜104を製造した。
N−(2,5−ジメチルベンジル)−N′−1,3−チアゾール−2−イルグアニジン・塩酸塩
ESI−MS[M+H+]=261.25。
N−(2,6−ジメトキシベンジル)−N′−1,3−チアゾール−2−イルグアニジン
ESI−MS[M+H+]=293.25。
N−(2−クロロ−6−メトキシベンジル)−N′−1,3−チアゾール−2−イルグアニジン・塩酸塩
ESI−MS[M+H+]=297.05。
N−(2−クロロベンジル)−N′−1,3−チアゾール−2−イルグアニジン・塩酸塩
ESI−MS[M+H+]=267.05。
N−(2−エトキシベンジル)−N′−1,3−チアゾール−2−イルグアニジン・塩酸塩
ESI−MS[M+H+]=277.05。
N−(2−フルオロ−6−メトキシベンジル)−N′−1,3−チアゾール−2−イルグアニジン
ESI−MS[M+H+]=281.05。
N−(2−ヒドロキシベンジル)−N′−1,3−チアゾール−2−イルグアニジン・酢酸塩
ESI−MS[M+H+]=249.1。
N−(2−メトキシベンジル)−N′−1,3−チアゾール−2−イルグアニジン・塩酸塩
ESI−MS[M+H+]=277.05。
N−(2−メチルベンジル)−N′−1,3−チアゾール−2−イルグアニジン
ESI−MS[M+H+]=247.05。
N−(3−クロロベンジル)−N′−1,3−チアゾール−2−イルグアニジン・塩酸塩
ESI−MS[M+H+]=267.0。
N−(3−メトキシベンジル)−N′−1,3−チアゾール−2−イルグアニジン・塩酸塩
ESI−MS[M+H+]=263.1。
N−(4−メトキシベンジル)−N′−1,3−チアゾール−2−イルグアニジン
ESI−MS[M+H+]=263.05。
N−[2−(2−メトキシベンジル)エチル]−N′−1,3−チアゾール−2−イルグアニジン・塩酸塩
ESI−MS[M+H+]=277.1。
N−[2−(ベンジルオキシ)ベンジル]−N′−1,3−チアゾール−2−イルグアニジン
ESI−MS[M+H+]=339.05。
(実施例18)
ESI−MS[M+H+]=301.0。
N−{4−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−1,3−チアゾール−2−イル}−N′−(2,6−ジメトキシベンジル)グアニジン・臭化水素酸塩
ESI−MS[M+H+]=505.15。
N−[イミノ(1,3−チアゾール−2−イルアミノ)メチル]−2−メトキシベンズアミド
ESI−MS[M+H+]=277.05。
N−[4−(2,5−ジクロロフェニル)−1,3−チアゾール−2−イル]−N′−(2,6−ジメトキシベンジル)グアニジン・臭化水素酸塩
ESI−MS[M+H+]=437.15/439.15。
N−[3−(3−{[イミノ(1,3−チアゾール−2−イルアミノ)メチル]アミノ}プロポキシ)フェニル]アセトアミド
ESI−MS[M+H+]=334.1。
N−[3−(3−アセチルフェノキシ)プロピル]−N′−1,3−チアゾール−2−イルグアニジン・(2E)−ブト−2−エンジ酸塩
ESI−MS[M+H+]=319.1。
N−(2−メトキシベンジル)−N′−メチル−N″−1,3−チアゾール−2−イルグアニジン・(2E)−ブト−2−エンジ酸塩
ESI−MS[M+H+]=277.0。
N−[4−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]−N′−(2,6−ジメトキシベンジル)グアニジン・臭化水素酸塩
ESI−MS[M+H+]=427.15。
N−エチル−N′−(2−メトキシベンジル)−N″−1,3−チアゾール−2−イルグアニジン・(2E)−ブト−2−エンジ酸塩
ESI−MS[M+H+]=291.0。
N−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル−N′−(2,6−ジメトキシベンジル)グアニジン・(2E)−ブト−2−エンジ酸塩
ESI−MS[M+H+]=343.1。
N−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル−N′−(2−メトキシベンジル)グアニジン・(2E)−ブト−2−エンジ酸塩
ESI−MS[M+H+]=313.0。
N−[2−(2−クロロフェノキシ)エチル]−N′−1,3−チアゾール−2−イルグアニジン・(2E)−ブト−2−エンジ酸塩
ESI−MS[M+H+]=297.0。
N−(2−メトキシ−ベンジル)−N′−チオフェン−3−イル−グアニジン酢酸塩
ESI−MS[M+H+]=262.25。
N−(2−メトキシベンジル)−N′−(4−フェニル−1,3−チアゾール−2−イル)グアニジン
ESI−MS[M+H+]=339.05。
N−(2,6−ジメトキシベンジル)−N′−(4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)グアニジン
ESI−MS[M+H+]=307.25。
N−(2−メトキシベンジル)−N′−[4−(2−ナフチル)−1,3−チアゾール−2−イル]グアニジン
ESI−MS[M+H+]=389.05。
N−(2,6−ジメトキシベンジル)−N′−[4−(2−ナフチル)−1,3−チアゾール−2−イル]グアニジン
ESI−MS[M+H+]=419.15。
N−[4−(4−クロロフェニル)−1,3−チアゾール−2−イル]−N′−(2−メトキシベンジル)グアニジン
ESI−MS[M+H+]=373.05。
N−(4−tert−ブチル−1,3−チアゾール−2−イル)−N′−(2,6−ジメトキシベンジル)グアニジン
ESI−MS[M+H+]=349.15。
N−(4−tert−ブチル−1,3−チアゾール−2−イル)−N′−(2−メトキシベンジル)グアニジン・(2E)−ブト−2−エンジ酸塩
ESI−MS[M+H+]=319.15。
N−[4−(4−クロロフェニル)−1,3−チアゾール−2−イル]−N′−(2,6−ジメトキシベンジル)グアニジン
ESI−MS[M+H+]=403.25。
N−(2−メトキシベンジル)−N′−(4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)グアニジン・(2E)−ブト−2−エンジ酸塩
ESI−MS[M+H+]=277.05。
N−(4,5−ジメチル−1,3−チアゾール−2−イル)−N′−(2−メトキシベンジル)グアニジン
ESI−MS[M+H+]=291.15。
N−(2−メトキシベンジル)−N′−(4−ピリジン−2−イル−1,3−チアゾール−2−イル)グアニジン
ESI−MS[M+H+]=340.15。
N−(2,6−ジメトキシベンジル)−N′−(4−ピリジン−2−イル−1,3−チアゾール−2−イル)グアニジン・(2E)−ブト−2−エンジ酸塩
ESI−MS[M+H+]=370.15。
N−[4−(2−クロロフェニル)−1,3−チアゾール−2−イル]−N′−(2−メトキシベンジル)グアニジン・(2E)−ブト−2−エンジ酸塩
ESI−MS[M+H+]=373.05。
N−[4−(2−クロロフェニル)−1,3−チアゾール−2−イル]−N′−(2,6−ジメトキシベンジル)グアニジン
ESI−MS[M+H+]=403.05。
N−(2,6−ジメトキシベンジル)−N′−(4−ピリジン−4−イル−1,3−チアゾール−2−イル)グアニジン
ESI−MS[M+H+]=370.0。
N−(2−メトキシベンジル)−N′−(4−ピリジン−4−イル−1,3−チアゾール−2−イル)グアニジン
[2−({イミノ[(2−メトキシベンジル)アミノ]メチル}アミノ)−1,3−チアゾール−4−イル]酢酸メチル
ESI−MS[M+H+]=440.25。
N−(2−メトキシベンジル)−N′−(4−ピリジン−3−イル−1,3−チアゾール−2−イル)グアニジン
ESI−MS[M+H+]=340.15。
(2−{[[(2,6−ジメトキシベンジル)アミノ](イミノ)メチル]アミノ}−1,3−チアゾール−4−イル)酢酸メチル
ESI−MS[M+H+]=365.15。
N−(2,6−ジメトキシベンジル)−N′−(4−ピリジン−3−イル−1,3−チアゾール−2−イル)グアニジン・酢酸塩
ESI−MS[M+H+]=370.25。
2−(2−{[[(2,6−ジメトキシベンジル)アミノ](イミノ)メチル]アミノ}−1,3−チアゾール−4−イル)−N−(2−メトキシベンジル)アセトアミド・(2E)−ブト−2−エンジ酸塩
ESI−MS[M+H+]=440.25。
N−(2−メトキシベンジル)−N′−[4−(トリフルオロメチル)−1,3−チアゾール−2−イル]グアニジン・(2E)−ブト−2−エンジ酸塩
ESI−MS[M+H+]=331.05。
N−(2,6−ジメトキシベンジル)−N′−[4−(トリフルオロメチル)−1,3−チアゾール−2−イル]グアニジン
ESI−MS[M+H+]=361.05。
N−(2−メトキシベンジル)−N′−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)グアニジン・(2E)−ブト−2−エンジ酸塩
ESI−MS[M+H+]=277.25。
N−(2,6−ジメトキシベンジル)−N′−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)グアニジン
ESI−MS[M+H+]=307.25。
N−(2,6−ジメトキシベンジル)−N′−[4−(4−フルオロフェニル)−1,3−チアゾール−2−イル]グアニジン
ESI−MS[M+H+]=387.15。
N−(2,6−ジメトキシベンジル)−N′−[4−(4−メチルフェニル)−1,3−チアゾール−2−イル]グアニジン
ESI−MS[M+H+]=383.15。
N−(2,6−ジメトキシベンジル)−N′−[4−(4−メトキシフェニル)−1,3−チアゾール−2−イル]グアニジン
ESI−MS[M+H+]=399.15。
N−(2−フルオロ−6−メトキシフェニル)−N′−(4−フェニル−1,3−チアゾール−2−イル)グアニジン
ESI−MS[M+H+]=357.05。
N−[4−(4−シアノフェニル)−1,3−チアゾール−2−イル]−N′−(2,6−ジメトキシベンジル)グアニジン
ESI−MS[M+H+]=394.05。
N−(2,6−ジメトキシベンジル)−N′−[4−(3−メトキシフェニル)−1,3−チアゾール−2−イル]グアニジン
ESI−MS[M+H+]=399.15。
N−{4−[4−(ジエチルアミノ)フェニル]−1,3−チアゾール−2−イル}−N′−(2,6ジメトキシベンジル)グアニジン
ESI−MS[M+H+]=440.2。
N−(2,6−ジメトキシベンジル)−N′−[4−(4−ピロリジン−1−イルフェニル)−1,3−チアゾール−2−イル]グアニジン・臭化水素酸塩
ESI−MS[M+H+]=438.3。
N−(2,6−ジメトキシベンジル)−N′−{4−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1,3−チアゾール−2−イル}グアニジン・臭化水素酸塩
ESI−MS[M+H+]=453.05。
N−(2,6−ジメトキシベンジル)−N′−[4−(4−モルホリン−4−イルフェニル)−1,3−チアゾール−2−イル]グアニジン・臭化水素酸塩
ESI−MS[M+H+]=454.15。
N−(2,6−ジメトキシベンジル)−N′−(5−フェニル−1,3−チアゾール−2−イル)グアニジン・臭化水素酸塩
ESI−MS[M+H+]=369.15。
N−[4−(1−ベンゾフラン−2−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]−N′−(2,6−ジメトキシベンジル)グアニジン・臭化水素酸塩
ESI−MS[M+H+]=409.05。
N−[4−(3,5−ジフルオロフェニル)−1,3−チアゾール−2−イル]−N′−(2,6−ジメトキシベンジル)グアニジン・臭化水素酸塩
N−[4−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]−N′−(2,6−ジメトキシベンジル)グアニジン・臭化水素酸塩
ESI−MS[M+H+]=413.05。
N−(2,6−ジメトキシベンジル)−N′−[4−(2−フルオロフェニル)−1,3−チアゾール−2−イル]グアニジン・臭化水素酸塩
ESI−MS[M+H+]=387.15。
N−[4−(2−{[[(2,6−ジメトキシベンジル)アミノ](イミノ)メチル]アミノ}−1,3−チアゾール−4−イル)フェニル]メタンスルホンアミド・臭化水素酸塩
ESI−MS[M+H+]=462.15。
N−(2,6−ジメトキシベンジル)−N′−[4−(3−チエニル)−1,3−チアゾール−2−イル]グアニジン酢酸塩
ESI−MS[M+H+]=375.05。
N−(2,6−ジメトキシベンジル)−N′−[4−(3−フルオロフェニル)−1,3−チアゾール−2−イル]グアニジン・臭化水素酸塩
ESI−MS[M+H+]=387.15。
N−(4−ビフェニル−4−イル−1,3−チアゾール−2−イル)−N′−(2,6−ジメトキシベンジル)グアニジン・臭化水素酸塩
ESI−MS[M+H+]=445.15。
N−(2,6−ジメトキシベンジル)−N′−[4−(2−メトキシフェニル)−1,3−チアゾール−2−イル]グアニジン・臭化水素酸塩
ESI−MS[M+H+]=399.15。
N−(2,6−ジメトキシベンジル)−N′−[4−(ジフェニルメチル)−1,3−チアゾール−2−イル]グアニジン・臭化水素酸塩
ESI−MS[M+H+]=459.25。
N−[4−(5−クロロ−2−チエニル)−1,3−チアゾール−2−イル]−N′−(2,6−ジメトキシベンジル)グアニジン・臭化水素酸塩
ESI−MS[M+H+]=409.05。
N−[4−(1−ベンゾチエン−2−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]−N′−(2,6−ジメトキシベンジル)グアニジン・臭化水素酸塩
ESI−MS[M+H+]=425.05。
N−[4−(2−{[[(2,6−ジメトキシベンジル)アミノ](イミノ)メチル]アミノ}−1,3−チアゾール−4−イル)フェニル]アセトアミド酢酸塩
ESI−MS[M+H+]=462.15。
N−(2,6−ジメトキシベンジル)−N′−8H−インデノ[1,2−d][1,3]チアゾール−2−イルグアニジン・臭化水素酸塩
ESI−MS[M+H+]=381.15。
N−(2,6−ジメトキシベンジル)−N′−(5−メチル−4−フェニル−1,3−チアゾール−2−イル)グアニジン・臭化水素酸塩
ESI−MS[M+H+]=375.05。
N−(2,6−ジメトキシベンジル)−N′−{4−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−1,3−チアゾール−2−イル}グアニジン・臭化水素酸塩
ESI−MS[M+H+]=447.05。
N−(2,6−ジメトキシベンジル)−N′−[4−(3−フェニルイソオキサゾール−5−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]グアニジン・臭化水素酸塩
ESI−MS[M+H+]=436.15。
N−(2,6−ジメトキシベンジル)−N′−{4−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,3−チアゾール−2−イル}グアニジン・臭化水素酸塩
ESI−MS[M+H+]=437.15。
N−[4−(1−アダマンチル)−1,3−チアゾール−2−イル]−N′−(2,6−ジメトキシベンジル)グアニジン・臭化水素酸塩
ESI−MS[M+H+]=427.15。
N−(2−フルオロ−6−メトキシベンジル)−N′−(4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)グアニジン
ESI−MS[M+H+]=295.05。
N−[4−(3,4−ジフルオロフェニル)−1,3−チアゾール−2−イル]−N′−(2,6−ジメトキシベンジル)グアニジン・臭化水素酸塩
ESI−MS[M+H+]=405.15。
N−[4−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]−N′−(2,6−ジメトキシベンジル)グアニジン・臭化水素酸塩
ESI−MS[M+H+]=426.05。
N−[4−(3−クロロフェニル)−1,3−チアゾール−2−イル]−N′−(2,6−ジメトキシベンジル)グアニジン・臭化水素酸塩
ESI−MS[M+H+]=403.05。
N−(2,6−ジメトキシベンジル)−N′−[4−(2−チエニル)−1,3−チアゾール−2−イル]グアニジン・臭化水素酸塩
ESI−MS[M+H+]=375.05。
(実施例91)
N−[4−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,3−チアゾール−2−イル]−N′−(2,6−ジメトキシベンジル)グアニジン・臭化水素酸塩
ESI−MS[M+H+]=405.15。
N−(2−メトキシベンジル)−N′−(1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)グアニジン
ESI−MS[M+H+]=310.15。
N−1H−ベンズイミダゾール−2−イル−N′−(2−メトキシベンジル)グアニジン酢酸塩
ESI−MS[M+H+]=296.15。
N−(2,6−ジメトキシベンジル)−N′−(4,5,6,7−テトラヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)グアニジン酢酸塩
ESI−MS[M+H+]=347.15。
N−(2,6−ジメトキシベンジル)−N′−[4−(4−イソプロピルフェニル)−1,3−チアゾール−2−イル]グアニジン
ESI−MS[M+H+]=411.15。
N−[4−(1−ベンゾチエン−3−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]−N′−(2,6−ジメトキシベンジル)グアニジン・臭化水素酸塩
ESI−MS[M+H+]=425.05。
N−(4−シクロヘキシル−1,3−チアゾール−2−イル)−N′−(2,6−ジメトキシベンジル)グアニジン
ESI−MS[M+H+]=375.15/376.15。
N−[4−(2−フルオロフェニル)−1,3−チアゾール−2−イル]−N′−(2−メトキシベンジル)グアニジン
ESI−MS[M+H+]=357.05。
N−[4−(3−フルオロフェニル)−1,3−チアゾール−2−イル]−N′−(2−メトキシベンジル)グアニジン
ESI−MS[M+H+]=357.05。
N−(2−メトキシベンジル)−N′−{4−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1,3−チアゾール−2−イル}グアニジン
ESI−MS[M+H+]=423.05。
N−[4−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]−N′−(2−メトキシベンジル)グアニジン
ESI−MS[M+H+]=383.05。
2−{[[(2,6−ジメトキシベンジル)アミノ](イミノ)メチル]アミノ}−N,N,4−トリメチル−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド
ESI−MS[M+H+]=378.15。
N−(2−メトキシベンジル)−N′−{4−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,3−チアゾール−2−イル}グアニジン
ESI−MS[M+H+]=407.05。
(実施例104)
ESI−MS[M+H+]=432.05。
N′−(2,6−ジメトキシベンジル)−N−(3−フェニル−1,2,4−チアジアゾール−5−イル)グアニジン×0,5・(2E)−ブト−2−エンジ酸塩
ESI−MS[M+H+]=370.1。
N″−(2−メトキシベンジル)−N−(3−フェニル−1,2,4−チアジアゾール−5−イル)グアニジン・(2E)−ブト−2−エンジ酸塩
ESI−MS[M+H+]=340.1。
N−(2,6−ジメトキシベンジル)−N′−{4−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,3−チアゾール−2−イル}グアニジン
N−[[(2,6−ジメトキシベンジル)アミノ](イミノ)メチル]チオ尿素140mg(0.52mmol)を4−(トリフルオロメチル)フェナシルブロマイド140mg(0.52mmol)と反応させることで、実施例3と同様に製造を行った。生成物をジオキサン3mLに懸濁させ、酢酸0.3mLに加え、マイクロ波装置(照射300ワット)において40分間加熱した。次に、混合物を濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー(塩化メチレン/メタノール1%から4%)によって精製した。得られた黄色泡状物をメチルtert−ブチルエーテルとともに攪拌することで、白色非晶質固体120mgを得た。
N−(2,6−ジメトキシベンジル)−N′−{4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,3−チアゾール−2−イル}グアニジン
ESI−MS[M+H+]=437.05。
N−{4−[4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1,3−チアゾール−2−イル}−N′−(2,6−ジメトキシベンジル)グアニジン・臭化水素酸塩
ESI−MS[M+H+]=435.05。
N−(2,6−ジメトキシベンジル)−N′−{4−[4−(ジメチルアミノ)フェニル]−1,3−チアゾール−2−イル}グアニジン・臭化水素酸塩
ESI−MS[M+H+]=412.15。
N−(2,6−ジメトキシベンジル)−N′−[4−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−1,3−チアゾール−2−イル]グアニジン
ESI−MS[M+H+]=417.15。
N−(2,6−ジメトキシベンジル)−N′−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−1,3−チアゾール−2−イル]グアニジン・臭化水素酸塩
ESI−MS[M+H+]=417.15。
N−(2,6−ジメトキシベンジル)−N′−[4−(2,6−ジメトキシフェニル)−1,3−チアゾール−2−イル]グアニジン
ESI−MS[M+H+]=429.15。
N−(2,6−ジメトキシベンジル)−N′−[4−(4−フルオロ−1−ナフチル)−1,3−チアゾール−2−イル]グアニジン
ESI−MS[M+H+]=437.25。
N−[4−(2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−イル)−1、3−チアゾール−2−イル]−N′−(2,6−ジメトキシベンジル)グアニジン
ESI−MS[M+H+]=411.15。
N−[4−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−1,3−チアゾール−2−イル]−N′−(2,6−ジメトキシベンジル)グアニジン
ESI−MS[M+H+]=421.05。
N−(2,6−ジメトキシベンジル)−N′−[4−(2−フリル)−1,3−チアゾール−2−イル]グアニジン・臭化水素酸塩
ESI−MS[M+H+]=359.15。
N−(2,6−ジメトキシベンジル)−N′−[4−(4−フルオロフェニル)−5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル]グアニジン
ESI−MS[M+H+]=401.15。
N−[4−(2,6−ジクロロフェニル)−1,3−チアゾール−2−イル]−N′−(2,6−ジメトキシベンジル)グアニジン
ESI−MS[M+H+]=439.05。
2−(2−{[[(2,6−ジメトキシベンジル)アミノ](イミノ)メチル]アミノ}−1,3−チアゾール−4−イル)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
ESI−MS[M+H+]=462.25。
N−(2,6−ジメトキシベンジル)−N′−[4−(4−メチル−2−チエニル)−1,3−チアゾール−2−イル]グアニジン
ESI−MS[M+H+]=289.05。
N−(2,6−ジメトキシベンジル)−N′−(4−ピリミジン−2−イル−1,3−チアゾール−2−イル)グアニジン・臭化水素酸塩
ESI−MS[M+H+]=370.85。
N−[4−(5−クロロピリジン−2−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]−N′−(2,6−ジメトキシベンジル)グアニジン酢酸塩
ESI−MS[M+H+]=404.25。
N−[4−(4−クロロ−2−チエニル)−1,3−チアゾール−2−イル]−N′−(2,6−ジメトキシベンジル)グアニジン
ESI−MS[M+H+]=409.05。
tert−ブチル[(2−{[[(2,6−ジメトキシベンジル)アミノ](イミノ)メチル]アミノ}−1,3−チアゾール−4−イル)メチル]カーバメート
ESI−MS[M+H+]=422.15。
N−[4−(3,5−ジクロロピリジン−2−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]−N′−(2,6−ジメトキシベンジル)グアニジン
ESI−MS[M+H+]=440.05。
N−(4,5−ジヒドロナフト[1,2−d][1,3]チアゾール−2−イル)−N′−(2,6−ジメトキシベンジル)グアニジン
ESI−MS[M+H+]=395.15。
N−(2,6−ジメトキシベンジル)−N′−[5−(4−フルオロフェニル)−1,3−チアゾール−2−イル]グアニジン
ESI−MS[M+H+]=387.15。
N−(5−フルオロ−2−メトキシベンジル)−N′−(4−フェニル−1,3−チアゾール−2−イル)グアニジン
ESI−MS[M+H+]=357.05。
N−(5−フルオロ−2−メトキシベンジル)−N′−(4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)グアニジンフマル酸塩
ESI−MS[M+H+]=295.05。
N−(2,6−ジメトキシベンジル)−N′−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)グアニジン
ESI−MS[M+H+]=335.15。
N−(2−クロロ−6−メトキシベンジル)−N′−(4−フェニル−1,3−チアゾール−2−イル)グアニジン
132.1:2−クロロ−6−メトキシ−ベンジルブロマイド
3−クロロ−2−メチルアニソール13.0g(84.92mmol)のCCl4(80mL)溶液に還流下で、ジベンゾイルペルオキシド0.4gを加え、次にN−ブロモコハク酸イミド15.2gおよびジベンゾイルペルオキサイド0.4gの混合物を少量ずつ加えた。反応完了後、混合物を留去によって濃縮し、残留物を塩化メチレンに溶かし、次に水および飽和NaCl溶液で洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、再度留去によって濃縮した。20.8の黄色油状物。
DMF 40mLに溶かしたブチルイミノジカルボン酸ジ−tert13gを、5℃としたNaH(鉱油中60%分散品;n−ペンタンでオイル除去)24gのDMF(20mL)懸濁液に滴下した。1時間後、DMFに溶かした2−クロロ−6−メトキシ−ベンジルブロマイド(粗生成物131.1)15gを加え、追加のDMF100mLを混合物に加え、混合物を室温で終夜攪拌した。後処理のため、DMF−水1:1 20mLを加えることで過剰のNaHを分解し、次に乾燥するまで混合物を留去によって濃縮し、得られた残留物を塩化メチレンに溶かし、次に0.1N HClおよび飽和NaCl溶液で洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、再度留去によって濃縮した。そうして得られた油状残留物をシクロヘキサンと混合して、ベージュ色固体11.9gを得て、それをそれ以上精製せずに反応させた。
実施例2、2.4と同様にメチル−N′−(4−フェニル−1,3−チアゾール−2−イル)イミドチオカーバメート・ヨウ化水素酸塩0.35g(0.93mmol)および2−クロロ−6−メトキシ−ベンジルアミン0.5g(2.91mmol)を反応させることで、N−(2−クロロ−6−メトキシベンジル)−N′−(4−フェニル−1,3−チアゾール−2−イル)グアニジン220mgを得た。ESI−MS[M+H+]=373.05。
N−(2−クロロ−6−メトキシベンジル)−N′−(4−ピリジン−2−イル−1,3−チアゾール−2−イル)グアニジン
ESI−MS[M+H+]=374.05。
N−(2−クロロ−6−メトキシベンジル)−N′−[4−(5−クロロピリジン−2−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]グアニジン
ESI−MS[M+H+]=410.05。
N−(2−クロロ−6−メトキシベンジル)−N′−(4−ピリミジン−2−イル−1,3−チアゾール−2−イル)グアニジン
ESI−MS[M+H+]=375.05。
N−(2−クロロ−6−メトキシベンジル)−N′−[4−(4−フルオロフェニル)−1,3−チアゾール−2−イル]グアニジン
ESI−MS[M+H+]=391.05。
N−[4−(5−クロロピリジン−2−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]−N′−(2−メトキシ−6−メチルベンジル)グアニジン
137.1:2−メトキシ−6−メチルベンジルアミン・塩酸塩
2−メトキシ−6−メチルベンジルクロライド7.1g(41.61mmol)を原料として、実施例2;2.4と同様にして製造を進行させた。Bocの脱離によって、2−メトキシ−6−メチルベンジルアミン・塩酸塩1.2gを白色固体として得た。その塩酸塩を、以後の反応のために遊離塩基に変換した。
メチル−N′−[(4−(5−クロロピリジン−2−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]イミドチオカーバメート・ヨウ化水素酸塩260mg(0.63mmol)と2−メトキシ−6−メチルベンジルアミン・塩酸塩260mg(1.39mmol)を原料として、実施例2;2.4と同様にして製造を進行させた。精製後、標的生成物64mgを白色固体として得た。
N−[4−(4−フルオロフェニル)−1,3−チアゾール−2−イル]−N′−(2−メトキシ−6−メチルベンジル)グアニジン
ESI−MS[M+H+]=371.15。
N−(2−メトキシ−6−メチルベンジル)−N′−(4−ピリミジン−2−イル−1,3−チアゾール−2−イル)グアニジン
ESI−MS[M+H+]=355.05。
N−(2−メトキシ−6−メチルベンジル)−N′−(4−ピリジン−2−イル−1,3−チアゾール−2−イル)グアニジン
ESI−MS[M+H+]=354.15。
N−(2−フルオロ−6−メトキシベンジル)−N′−[4−(4−フルオロフェニル)−1,3−チアゾール−2−イル]グアニジン
ESI−MS[M+H+]=375.15。
N−(2,6−ジメトキシベンジル)−N′−[4−(4−フルオロ−2−ヒドロキシフェニル)−1,3−チアゾール−2−イル]グアニジン
142.1:2−ブロモ−1−(4−フルオロ−2−ヒドロキシフェニル)エタノン
2−フルオロヒドロキシアセトフェノン450mg(2.92mmol)のジエトキシエタン(5mL)溶液に、CuBr2 2.5gを加え、マイクロ波装置で120℃にて1時間加熱した。混合物をセライトで濾過し、留去によって濃縮することで、赤色油状物870mgを得て、それをそれ以降に直接用いた。
実施例107と同様の反応によって標的生成物を得た。188mg;ESI−MS[M+H+]=403.25。
N−(2,6−ジメトキシベンジル)−N′−[4−(4−フルオロベンジル)−1,3−チアゾール−2−イル]グアニジン
実施例3、3.2と同様の製造;単離された粗生成物を、RP−シリカゲルでのクロマトグラフィー(クロマボンド(Chromabond)カラム、アセトニトリル/水+0.1%氷酢酸;0%から100%)によって精製した。凍結乾燥後、標的生成物1mgを白色固体として得た。ESI−MS[M+H+]=401.15。
N−(2,6−ジメトキシベンジル)−N′−[4−(5−フルオロピリジン−2−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]グアニジン
144.1:1−(5−フルオロピリジン−2−イル)エタノン
2−ブロモ−5−フルオロピリジン1g(5.68mmol)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム160mgおよびCuI 170mgを、加熱処理したフラスコで保護ガス下にアセトニトリル30mLに懸濁させ、(1−エトキシビニル)−トリブチルスタンナン6.09g(16.87mmol)を加え、混合物を還流下に8時間加熱し、次に1.5N HCl 200mLを加え、さらに1時間還流を続けた。後処理のため、混合物を飽和NaHCO3溶液で中和し、酢酸エチルで3回抽出し、合わせた有機相を飽和NaCl溶液で洗浄し、MgSO4で脱水した。濾過後、飽和KF溶液30mLを加え、混合物をセライトで濾過し、留去によって濃縮した。シリカゲルでのクロマトグラフィー(塩化メチレン/メタノール0%から3%)による精製によって、1−(5−フルオロピリジン−2−イル)エタノン120mgを油状物として得て、それをその後に直接反応させた。
1−(5−フルオロピリジン−2−イル)エタノン100mg、ポリマー結合トリブロマイド(1mmolBr3 −/g、アルドリッチ)500mgおよび氷酢酸0.05mLのTHF(5mL)溶液を、室温で約24時間振盪した。濾過および留去による濃縮によって、所望のブロマイド150mgを黄色油状物として得た。それをそれ以上精製せずにさらに反応させた。
実施例107と同様に変換を進行させた。標的生成物83mgを単離した。ESI−MS[M+H+]=388.15。
N−[4−(3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]−N′−(2,6−ジメトキシベンジル)グアニジン
145.1:1−(3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)エタノン
メチルマグネシウムブロマイド(3Nジエチルエーテル溶液10mL)を、2−シアノ−3,5−ジフルオロピリジン15g(10.71mmol)のTHF(100mL)溶液に0℃で攪拌しながら滴下し、次に反応が完結するまで混合物を室温で攪拌した。後処理のため、混合物を10%H2SO4でpH4の酸性とし、次に25%NH4OHで塩基性とし、塩化メチレンで2回抽出し、合わせた有機相をMgSO4で脱水した。シリカゲルでのクロマトグラフィー(塩化メチレン/メタノール0%から5%)による精製によって、薄い色の油状物500mgを得た。それは放置していると結晶化した。
実施例144.2と同様にして臭素化を行い、得られたブロマイドをさらに直接反応させた。
実施例107と同様にして変換を進行させた。標的生成物90mgを薄い色の固体として単離した。ESI−MS[M+H+]=406.05。
N−[(2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−N′−(4−フェニル−1,3−チアゾール−2−イル)グアニジン
実施例2と同様にして、製造を進行させた。ESI−MS[M+H+]=389.15。
N−(2,6−ジメトキシベンジル)−N′−(4−ピロリジン−2−イル−1,3−チアゾール−2−イル)グアニジン・塩酸塩
実施例120からの2−(2−{[[(2,6−ジメトキシベンジル)アミノ](イミノ)メチル]アミノ)−1,3−チアゾール−4−イル)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル490mg(1.06mmol)のジオキサン(20mL)溶液に、4N HClのジオキサン溶液5mLを室温で加え、混合物を3時間攪拌した。濃縮後に粗生成物のRP−シリカゲルでのクロマトグラフィーによって(クロマボンドカラム、アセトニトリル/水+0.1%氷酢酸;0%から100%)、標的生成物240mgを薄い色の固体として得た。ESI−MS[M+H+]=362.15。
N−[4−(1−アセチルピロリジン−2−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]−N′−(2,6−ジメトキシベンジル)グアニジン
N−(2,6−ジメトキシベンジル)−N′−(4−ピロリジン−2−イル−1,3−チアゾール−2−イル)グアニジン・塩酸塩100mg(0.25mmol)(実施例147)、塩化アセチル0.021mLおよびピリジン0.04mLのTHF(10mL)中混合物を、5℃で1時間攪拌し、次に室温で4時間攪拌した。RP−シリカゲルでの粗生成物のクロマトグラフィー(クロマボンドカラム、アセトニトリル/水+0.1%氷酢酸;0%から100%)によって、所望の生成物33mgを得た。ESI−MS[M+H+]=404.15。
N−(2,6−ジメトキシベンジル)−N′−[4−(1−メチルピロリジン−2−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]グアニジン
N−(2,6−ジメトキシベンジル)−N′−(4−ピロリジン−2−イル−1,3−チアゾール−2−イル)グアニジン・塩酸塩72mg(0.2mmol)(実施例147)およびホルマリン(37%水溶液)20mgに、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム51mgを10℃で加え、混合物を10℃で30分間、室温で2時間攪拌した。後処理のため、混合物を留去によって濃縮し、残留物を塩化メチレンに溶かし、水で洗浄し、脱水し、再度濃縮した。粗生成物のRP−シリカゲルでのクロマトグラフィー後に(クロマボンドカラム、アセトニトリル/水+0.1氷酢酸;0%から100%)、白色固体22mgを得た。ESI−MS[M+H+]=376.15。
N−(2,6−ジメトキシベンジル)−N′−{4−[1−(フェニルスルホニル)ピロリジン−2−イル]−1,3−チアゾール−2−イル}グアニジン
N−(2,6−ジメトキシベンジル)−N′−(4−ピロリジン−2−イル−1,3−チアゾール−2−イル)グアニジン・塩酸塩170mg(0.38mmol)(実施例147)を、フェニルスルホン酸クロライド68.85mgおよびトリエチルアミン0.12mLとアセトニトリル15mL中で反応させ、粗精鋭物をシリカゲルでのクロマトグラフィー(塩化メチレン/メタノール0%から5%)によって精製して、所望の生成物70mgを白色固体として得た。ESI−MS[M+H+]=502.45。
N−[4−(1−ベンジルピロリジン−2−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]−N′−(2,6−ジメトキシベンジル)グアニジン
N−(2,6−ジメトキシベンジル)−N′−(4−ピロリジン−2−イル−1,3−チアゾール−2−イル)グアニジン(実施例147の遊離塩基)177mg、臭化ベンジル100mgおよびポリマー結合トリアザビシクロデセン(1.3mmol/g、アルゴナウト(Argonaut))870mgを、アセトニトリル20mL中で室温で終夜振盪した。留去による濃縮後に得られた残留物のシリカゲルでのクロマトグラフィー(塩化メチレン/メタノール0%から5%)によって、白色固体112mgを得た。ESI−MS[M+H+]=452.15。
N−(2−クロロ−6−メトキシベンジル)−N′−[4−(3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]グアニジン
実施例2.4と同様にしてメチル−N′{[4−(3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]イミドチオカーバメート・ヨウ化水素酸塩(実施例2.3と同様にして製造)130mg(0.31mmol)を2−クロロ−6−メトキシベンジルアミン120mgと反応させ、得られた粗生成物をメチル−tertブチルエーテル中で攪拌することで、標的生成物33mgを得た。
N−(2,6−ジメトキシベンジル)−N′−{4−[4−フルオロ−2−(2−モルホリン−4−イルエトキシ)フェニル]−1,3−チアゾール−2−イル}グアニジン
153.1:1−[4−フルオロ−2−(2−モルホリン−4−イルエトキシ)フェニル]エタノン
4−フルオロ−2−ヒドロキシアセトフェノン0.5g(3.24mmol)、N−(2−クロロエチル)モルホリン・塩酸塩720mg(3.87mmol)、K2CO3 900mgおよび触媒量のNaIのアセトン(20mL)溶液を、還流下に20時間加熱した。混合物を濃縮し、塩化メチレンに溶かし、水および飽和NaCl溶液で洗浄し、脱水し、再度濃縮した。粗生成物のシリカゲルでのクロマトグラフィー(塩化メチレン/メタノール0%から4%)によって、透明無色油状物730mgを得た。ESI−MS[M+H+]=268.15。
実施例3と同様の反応によって、所望の生成物を白色固体として得た。66mg;ESI−MS[M+H+]=516.15。
N−[4−(アミノメチル)−1,3−チアゾール−2−イル]−N′−(2,6−ジメトキシベンジル)グアニジン・塩酸塩
実施例147と同様にしてtert−ブチル[(2−{[[(2,6ジメトキシベンジル)アミノ](イミノ)メチル]アミノ)−1,3−チアゾール−4−イル)メチル]カーバメート675mg(1.6mmol)から出発してBoc基を脱離させることで、固体570mgを得た。ESI−MS[M+H+]=422.15。
N−[(2−{[[(2,6−ジメトキシベンジル)アミノ](イミノ)メチル]アミノ)−1,3−チアゾール−4−イル)メチル]ベンズアミド
N−[4−(アミノメチル)−1,3−チアゾール−2−イル]−N′−(2,6−ジメトキシベンジル)グアニジン・塩酸塩(実施例154遊離塩基)50mg(0.16mmol)を塩化ベンゾイル24.2mgと、ポリマー結合NMM(1.7mmol/g;アルゴナウト)230mgを加えてTHF5mL中で反応させ、粗生成物をシリカゲルでクロマトグラフィー精製(塩化メチレン/メタノール0%から2%)することで、20mgを得た。ESI−MS[M+H+]=426.15。
N−(2,6−ジメトキシベンジル)−N′−[4−(1−イソプロピルピロリジン−2−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]グアニジン
実施例149と同様にしてN−[4−(アミノメチル)−1,3−チアゾール−2−イル]−N′−(2,6−ジメトキシベンジル)グアニジン・塩酸塩(実施例154遊離塩基)100mg(0.28mmol)を、アセトニトリル10mL中にてアセトン0.04mLおよび水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム120mgで還元的アミノ化することで、標的生成物を白色固体として得た。52mg;ESI−MS[M+H+]=404.15。
N−[(2−{[[(2,6−ジメトキシベンジル)アミノ](イミノ)メチル]アミノ}−1,3−チアゾール−4−イル)メチル]ブタン−1−スルホンアミド
N−[4−(アミノメチル)−1,3−チアゾール−2−イル]−N′−(2,6−ジメトキシベンジル)グアニジン・塩酸塩(実施例154遊離塩基)100mg(0.33mmol)をブタンスルホン酸クロライド60.4mgと、ポリマー結合NMM(1.7mmol/g;アルゴナウト)480mgを加えてTHF5mL中で反応させ、粗生成物をシリカゲルでクロマトグラフィー精製(塩化メチレン/メタノール0%から2%)することで、46mgを得た。ESI−MS[M+H+]=442.05。
N−(2,6−ジメトキシベンジル)−N′−{4−[(ジメチルアミノ)メチル]−1,3−チアゾール−2−イル}グアニジン酢酸塩
実施例149と同様にしてN−[4−(アミノメチル)−1,3−チアゾール−2−イル]−N′−(2,6−ジメトキシベンジル)グアニジン・塩酸塩(実施例154遊離塩基)を、DMF5mL中にてポリマー結合MP−水素化トリアセトキシホウ素(2mmol/g、アルゴナウト)を用いて還元的アミノ化することで、標的生成物24mgを得た。ESI−MS[M+H+]=350.15.
メチル[(2−{[[(2,6−ジメトキシベンジル)アミノ](イミノ)メチル]アミノ}−1,3−チアゾール−4−イル)メチル]カーバメート
N−[4−(アミノメチル)−1,3−チアゾール−2−イル]−N′−(2,6−ジメトキシベンジル)グアニジン・塩酸塩(実施例154遊離塩基)360mg(1.12mmol)のTHF(13.5mL)溶液に、攪拌しながらNMM 0.2mLおよびクロルギ酸メチルエステル0.1mLのTHF(1.5mL)溶液を滴下した。反応完了後、混合物を濃縮し、塩化メチレンで希釈し、飽和NaCl溶液で洗浄し、脱水し、濃縮した。粗生成物のシリカゲルでのクロマトグラフィー(塩化メチレン/メタノール0%から1%)によって、140mgを得た。ESI−MS[M+H+]=380.05。
2−{[[(2,6−ジメトキシベンジル)アミノ](イミノ)メチル]アミノ}−4−(4−フルオロフェニル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸メチル
実施例144.2と同様にして4−フルオロベンゾイル酢酸メチル800mg(4.08mmol)を臭素化し、実施例3と同様にしてさらにチアゾールと反応させることで、27mgを得た。
4−(2−{[[(2,6−ジメトキシベンジル)アミノ](イミノ)メチル]アミノ}−1,3−チアゾール−4−イル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
ESI−MS[M+H+]=476.15。
N−(2,6−ジメトキシベンジル)−N′−(4−ピペリジン−4−イル−1,3−チアゾール−2−イル)グアニジン・塩酸塩
実施例147と同様にして4−(2−{[[(2,6−ジメトキシベンジル)アミノ](イミノ)メチル]アミノ}−1,3−チアゾール−4−イル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル490mg(1.0mmol)から出発してBoc基を脱離させることで、固体380mgを得た。ESI−MS[M+H+]=376.1。
N−(2,6−ジメトキシベンジル)−N′−{4−[1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イル]−1,3−チアゾール−2−イル}グアニジン
ESI−MS[M+H+]=454.05。
N−[4−(3−クロロピリジン−2−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]−N′−(2,6−ジメトキシベンジル)グアニジン
164.1:1−(3−クロロピリジン−2−イル)エタノン
実施例145.1と同様にして2−シアノ−3−クロロピリジン0.5g(0.61mmol)から出発してグリニャル反応を行うことで、所望の生成物360mgを明黄色油状物として得た。
実施例144.2と同様に臭素化を行い、実施例3と同様にして相当する2−ブロモ−1−(3−クロロピリジン−2−イル)エタノンの反応をさらに行うことで、標的生成物110mgを薄い色の固体として得た。ESI−MS[M+H+]=404.25。
N−(2,6−ジメトキシベンジル)−N′−[4−(8−フルオロキノリン−4−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]グアニジン
165.1:トリフルオロメタンスルホン酸8−フルオロキノリン−4−イル
トリフルオロメタンスルホン酸無水物4.9gを塩化メチレン5mLに溶かし、8−フルオロ−4−ヒドロキシキノリン1.9g(11.65mmol)およびトリエチルアミン4.7mLの塩化メチレン(15mL)溶液を滴下し、混合物を5℃で約20分間攪拌した。後処理のため、混合物を水30mLで希釈し、塩化メチレンで抽出し、有機相を飽和NaCl溶液で洗浄した。MgSO4による脱水後に得られた粗生成物のシリカゲルでのクロマトグラフィー(塩化メチレン)精製によって、トリフレート2.3gを薄い色の油状物として得た。ESI−MS[M+H+]=295.5。
トリフルオロメタンスルホン酸8−フルオロキノリン−4−イル1.3g(4.4mmol)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム153mgおよびLiCl 600mgを、加熱処理したフラスコ中にて保護ガス下にジオキサン30mL中に懸濁させ、(1−エトキシビニル)−トリブチルスタンナン1.6g(4.43mmol)を加え、混合物を還流下に2時間加熱した。混合物を塩化メチレンで希釈し、水で洗浄し、脱水し(MgSO4)、濃縮した。そうして得られた残留物をTHF30mLに溶かし、次に5N HCl 2mLを加え、室温で3時間攪拌した。後処理のため、混合物を飽和NaHCO3溶液でpH11に調節し、塩化メチレンで抽出し、合わせた有機相を飽和NaCl溶液で洗浄し、MgSO4で脱水した。シリカゲルでのクロマトグラフィー(塩化メチレン)による精製によって、700mgを得た。ESI−MS[M+H+]=190.05。
1−(8−フルオロキノリン−4−イル)エタノン480mg(2.54mmol)の48%HBr水溶液(2mL)中溶液に90℃で、合計0.13mLのBr2を少量ずつ加え、90℃で30分間攪拌した。反応完了後、水を希釈し、固体NaHCO3を加えることで中和し、塩化メチレンで抽出した。合わせた有機相を飽和NaCl溶液で洗浄し、脱水し、留去によって濃縮することで、所望のブロマイド600mgを得て、それをさらに直接反応させた。
実施例3と同様にして2−ブロモ−1−(8−フルオロキノリン−4−イル)エタノン150mg(0.56mmol)を反応させることで、標的生成物110mgを白色−黄色固体として得た。ESI−MS[M+H+]=438.05。
1−[2−({イミノ[(2−メトキシベンジル)アミノ]メチル}アミノ)−1,3−チアゾール−4(5H)−イリデン]ピペリジニウムクロライド
実施例3と同様にして、N−(2−クロロ−1−ピペリジン−1−イルエチリデン)−4−メチルフェニルスルホンアミド(アブデラールらの方法(Abdelaal, S.; Bauer, L. J. Het. Chem. 1988, 25 (6),1849-1856)に従って製造)100mg(0.38mmol)をN−[[(2−メトキシベンジル)アミノ](イミノ)−メチル]チオ尿素120mg(0.38mmol)と反応させることで、所望の生成物12mgを得た。ESI−MS[M+H+]=346.15。NMRによれば、この化合物は1−[2−({イミノ[(2−メトキシベンジル)アミノ]メチル}アミノ)−1,3−チアゾール−4(5H)−イリデン]ピペリジンおよびN−(2−メトキシベンジル)−N′−(4−ピペリジン−1−イル−1,3−チアゾール−2−イル)グアニジンの互変異体混合物として存在する。
4−[2−{[[(2,6−ジメトキシベンジル)アミノ](イミノ)メチル]アミノ}−1,3−チアゾール−4(5H)−イリデン]モルホリン−4−イウムクロライド
167.1:N−(2−クロロ−1−モルホリン−4−イルエチリデン)−4−メチルフェニルスルホンアミド
2−クロロ−1−モルホリン−4−イルエタンイミニウムクロライド1g(5.02mmol)およびトリエチルアミン0.7mLのアセトニトリル(25mL)溶液に、10℃でp−トルエンスルホン酸クロライド0.96gを加え、混合物を5〜10℃で2時間攪拌した。後処理のため、混合物を塩化メチレンで希釈し、水および飽和NaCl溶液で洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、留去によって濃縮した。シリカゲルでのクロマトグラフィー(塩化メチレン/メタノール0%から3%)によって、標的生成物400mgを得た。ESI−MS[M+H+]=317.05。
N−[[(2,6−ジメトキシベンジル)アミノ](イミノ)−メチル]チオ尿素200mg(0.75mmol)およびN−(2−クロロ−1−モルホリン−4−イルエチリデン)−4−メチルフェニルスルホンアミド240mg(0.75mmol)の2−ブタノン(20mL)中混合物を、24時間還流下に加熱した。通常の後処理によって、薄い色の固体170mgを得た。ESI−MS[M+H+]=378.25。NMRによれば、この化合物は4−[2−{[[(2,6−ジメトキシベンジル)アミノ](イミノ)メチル]アミノ}−1,3−チアゾール−4(5H)−イリデン]モルホリンおよびN−(2,6−ジメトキシベンジル)−N′−(4−モルホリン−4−イル−1,3−チアゾール−2−イル)グアニジンの互変異体混合物として存在する。
N−(2−メトキシベンジル)−N′−(6−メチル−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)グアニジン・フマル酸塩
6−メチル−1,3−ベンゾチアゾール−2−アミン102mg(0.62mmol)および1,1−ジ−1H−イミダゾール−1−イルメタンイミン(Wu, Y.-Q.; Hamilton, S. K.; Wilkinson, D. E.; Hamilton, G. S. J. Org. Chem. 2002, 67, 7553)200mg(1.24mmol)をTHF(1mL)溶液で提供し、マイクロ波装置にて300Wで照射下に攪拌しながら、40分間にわたって130℃で加熱した。2−メトキシベンジルアミン(85mg、0.62mmol)を加えた後、反応混合物を加熱して130℃として60分間経過させた(300W、冷却によって加熱)。THFをロータリーエバポレータで減圧下に留去し、残留物をクロマトグラフィーで精製した(シリカゲル、塩化メチレン、メタノール)。そうして得られた固体を、塩化メチレンおよびtert−ブチルメチルエーテルで洗浄した。20mg、ESI−MS[M+H+]=327.1。
N−(2,6−ジメトキシベンジル)−N′−(6−メチル−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)グアニジン・フマル酸塩
ESI−MS[M+H+]=357.1。
N−(6−エトキシ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)−N′−(2−メトキシベンジル)グアニジン・フマル酸塩
ESI−MS[M+H+]=357.1。
N−(5−クロロ−6−メチル−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)−N′−(2,6−ジメトキシベンジル)グアニジン・2フマル酸塩
ESI−MS[M+H+]=391.0。
N−(2,6−ジメトキシベンジル)−N′−(5,6−ジメチル−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)グアニジン・フマル酸塩
ESI−MS[M+H+]=371.1。
N−(2,6−ジメトキシベンジル)−N′−(5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)グアニジン
下記の変更を加えて、実施例2と同様にして、N−(2,6−ジメトキシベンジル)−N′−(5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)グアニジンの製造を行った。
N−(2−メトキシベンジル)−N′−(5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)グアニジン酢酸塩
実施例183と同様にして製造を行った。この場合は、中間的に形成されたN−[イミノ(メチルチオ)メチル]−5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−アミニウムヨージドを、エタノールおよび1.5倍過剰量のジイソプロピルエチルアミン中で2−メトキシベンジルアミンと直接反応させて、標的生成物を得た。
2−{[[(2,6−ジメトキシベンジル)アミノ](イミノ)メチル]アミノ}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸エチル・酢酸塩
生成物の精製を、分取HPLC(メルク:クロモリスRP−18E、100−25;溶離液:水/アセトニトリル/0.1M酢酸)によって行った。ESI−MS[M+H+]=365.05。
2−{[[(2,6−ジメトキシベンジル)アミノ](イミノ)メチル]アミノ}−N−イソプロピル−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド
2−{[[(2,6−ジメトキシベンジル)アミノ](イミノ)メチル]アミノ)−1,3−チアゾール−4−カルボン酸エチル・ブロマイド0.157g(0.35mmol)をジイソプロピルアミン1.50mL(17.28mmol)と合わせ、マイクロ波装置中にて50〜70℃(150ワット)で2時間加熱した。本実施例では、4.5時間後に「冷却によって加熱する」ことで、マイクロ波装置にて70℃(150ワット)でさらに加熱しただけで、反応が完結した。反応混合物を塩化メチレン20mLで希釈し、水で洗浄した(30mLで3回)。MgSO4での脱水、濾過および減圧下での有機溶媒除去後に、混合物を分取HPLC(メルク:クロモリスRP−18E、100−25;溶離液:水/アセトニトリル/0.1M酢酸)で精製した。2−{[[(2,6−ジメトキシベンジル)アミノ](イミノ)メチル]アミノ}−N−イソプロピル−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド26mgを単離した。
N−アリル−2−{[[(2,6−ジメトキシベンジル)アミノ](イミノ)メチル]アミノ}−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド
ESI−MS[M+H+]=376.15。
N−ベンジル−2−{[[(2,6−ジメトキシベンジル)アミノ](イミノ)メチル]アミノ}−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド
ESI−MS[M+H+]=426.15。
N−(2−メトキシベンジル)−N′−(5−フェニル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)グアニジン酢酸塩
175.1:N−(5−フェニル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−1H−イミダゾール−1−カルボチオアミド
硫酸5−フェニル−[1,3,4]チアジアゾール−2−イル−アンモニウム1.80g(6.56mmol)をDMF 10mL溶液で提供し、ジイソプロピルエチルアミン4.99mL(29.7mmol)を加え、懸濁液が溶解するまで混合物を室温で攪拌した。次に、N,N′−チオカルボニルジイミダゾール1.3g(7.29mmol)をアセトニトリル10mL溶液で滴下し、室温で12時間攪拌した。溶液を減圧下に除去し、残留物に水を加え、生成した固体を濾過によって分離した。固体を乾燥させた後、N−(5−フェニル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−1H−イミダゾール−1−カルボチオアミド2.10gを粗混合物として単離し、それをそれ以上分離せずに用いた。
前記N−(5−フェニル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−1H−イミダゾール−1−カルボチオアミドとの粗混合物1.0gをエタノール4mL中で酢酸アンモニウム0.536g(6.96mmol)と合わせた。反応混合物をマイクロ波装置(100ワット)にて90℃で30分間加熱した。反応完結後、溶媒を減圧下に留去し、得られた残留物に水を加えた。CH2Cl2での抽出および有機相の硫酸マグネシウムによる脱水後に、生成物が有機溶媒から結晶化し、濾過後にそれをジエチルエーテルで洗浄した。N−(5−フェニル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−チオ尿素0.52gを得た。ESI−MS[M+H+]=237.05。
N−(5−フェニル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−チオ尿素0.52g(2.22mmol)をメタノール4mLに溶かし、ヨウ化メチル0.515g(3.63mmol)を加えた。反応混合物を50℃で2時間攪拌し、室温でさらに12時間攪拌した。中間的に形成されたヨウ化物塩を遊離させるため、ジイソプロピルエチルアミン0.427g(3.30mmol)をその混合物に加え、室温で2時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を塩化メチレンに溶かした。ヨウ化物塩の遊離は、別途、2N水酸化ナトリウム溶液で抽出することによっても行うことができる。水で抽出した後(50mLで3回)、有機相をMgSO4で脱水し、溶媒を減圧下に除去した後に、粗生成物0.37gを単離し、それをそれ以上精製せずに次の反応で用いた。
メチルN−(5−フェニル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)イミドチオカーバメート0.185g(0.74mmol)を2−メトキシベンジルアミン0.132g(0.96mmol)とともにエタノール3mLに溶かし、マイクロ波装置(100ワット)にて90℃で30分間加熱した。反応が完結しなかった場合は、トルエン2mLを加え、混合物を再度、マイクロ波装置(100ワット)にて100℃で30分間加熱した。反応完結後、溶媒を減圧下に除去した。残留物を分取HPLC(メルク:クロモリスRP−18E、100−25;溶離液:水/アセトニトリル/0.1M酢酸)によって分離し、純粋なN−(2−メトキシベンジル)−N′−(5−フェニル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)グアニジン酢酸塩32mgを単離した。
N−(2,6−ジメトキシベンジル)−N′−(5−フェニル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)グアニジン
ESI−MS[M+H+]=370.15。
N−(2,6−ジメトキシベンジル)−N′−1H−イミダゾール−2−イルグアニジン酢酸塩
ESI−MS[M+H+]=276.15。
N−(2−メトキシベンジル)−N′−(5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)グアニジン
ESI−MS[M+H+]=278.05。
N−1H−イミダゾール−2−イル−N′−(2−メトキシベンジル)グアニジン酢酸塩
ESI−MS[M+H+]=246.05。
N−1H−インダゾール−3−イル−N′−(2−メトキシベンジル)グアニジン酢酸塩
ESI−MS[M+H+]=296.15。
N−(2,6−ジメトキシベンジル)−N′−1H−インダゾール−3−イルグアニジン酢酸塩
ESI−MS[M+H+]=326.15。
N−1H−ベンズイミダゾール−2−イル−N′−(2,6−ジメトキシベンジル)グアニジン・2酢酸塩
182.1:N−1H−ベンズイミダゾール−2−イルチオ尿素
N,N′−チオカルボニルジイミダゾール0.535g(3.0mmol)をアセトニトリル5mLに溶かし、この黄色溶液に、アセトニトリル5mLに懸濁させた2−アミノベンズイミダゾール0.40g(3.0mmol)を室温で滴下した。30分後、沈澱が生成し、その混合物をさらに12時間攪拌した。実質的に(ドイツ語で「in Substanz」)酢酸アンモニウム0.474g(6.0mmol)をこの混合物に加え、混合物をマイクロ波装置(100ワット)にて90℃で30分間加熱した。溶媒を減圧下に除去し、残留物に水を加え、次に塩化メチレンで抽出した(30mLで3回)。合わせた有機相を水で再度洗浄し、MgSO4で脱水後、溶媒を減圧下に除去した。生成物を分取HPLC手段(メルク:クロモリスRP−18E、100−25;溶離液:水/アセトニトリル/0.1M酢酸)によって精製した。この単一ポット法では、中間体を単離せずに、N−1H−ベンズイミダゾール−2−イルチオ尿素0.27gを直接回収した。
N−1H−ベンズイミダゾール−2−イルチオ尿素0.27g(1.40mmol)に、メタノール4mLに溶かしたヨウ化メチル0.115mL(1.83mmol)を加えた。それを還流下に30分間加熱した。反応完了後、溶媒を減圧下に除去し、1H−ベンズイミダゾール−2−イルアミノ)(メチルチオ)メタンイミニウム・ヨージド0.47gを、それ以上精製せずに次の反応に用いた。
1H−ベンズイミダゾール−2−イルアミノ)(メチルチオ)メタンイミニウム・ヨージド0.470g(1.4mmol)をエタノール4mLに溶かし、ジイソプロピルエチルアミン0.24mL(1.41mmol)および2,6−ジメトキシベンジルアミン0.282g(1.69mmol)を加えた後、一緒に3時間加熱還流した。別法として、その反応を、マイクロ波装置(100〜200ワット)にえ90〜100℃で30分間にわたって同様に行うことができる。反応完了後、溶媒を減圧下に除去した。残留物を水に溶かし、有機相中の生成物を塩化メチレンで抽出した。有機相を1N NaOHで洗浄して(50mLで2回)、生成物からヨージドを完全に除去した。MgSO4での脱水および濾過後、有機溶媒を減圧下に除去した。残留物をアセトニトリル/水(1:1)4mLおよび氷酢酸0.5mLに溶かした後、多量の沈殿が生成した。固体を濾去し、所望の生成物30mgを得た。
N−(2−メトキシベンジル)−N′−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イルグアニジン酢酸塩
ESI−MS[M+H+]=247.05。
N−(2,6−ジメトキシベンジル)−N′−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イルグアニジン酢酸塩
ESI−MS[M+H+]=277.10。
N−(2,6−ジメトキシベンジル)−N′−(4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)グアニジン酢酸塩
187.1:N−(4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)チオ尿素
N,N′−チオカルボニルジイミダゾール2.10g(11.78mmol)および硫酸ビス(4−フェニル−1H−イミダゾール−2−アミニウム)2.44g(5.64mmol)を合わせ、アセトニトリル50mLを加えた。反応混合物を昇温させて50℃として6時間経過させた。反応完了後、酢酸アンモニウム2.26g(29.29mmol)を加え、混合物を80℃で1時間加熱した。バッチから溶媒を減圧下に除去した。残留物に水を加え、それを塩化メチレンで抽出した(150mLで3回)。合わせた有機相をMgSO4で脱水し、濾過し、留去によって濃縮した。1.78g。
182.2と同様にして、製造を行った。生成物1.89gを単離した。
182.3と同様にして、製造を行った。精製後に、清浄な生成物180mgを単離した。
N−[4−(4−フルオロフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−N′−(2−メトキシベンジル)グアニジン
ESI−MS[M+H+]=340.15。
N−(2−メトキシベンジル)−N′−(4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)グアニジン酢酸塩
ESI−MS[M+H+]=322.15。
N−(2,6−ジメトキシベンジル)−N′−[4−(4−フルオロフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]グアニジン酢酸塩
191.1:N−[4−(4−フルオロフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]アセトアミド
2−ブロモ−4′−フルオロアセトフェノン3.00g(13.82mmol)、アセチルグアニジン2.80g(27.64mmol)およびアセトニトリル15mLを合わせ、一緒にマイクロ波装置(100ワット)で「冷却によって加熱」することで40℃で60分間反応させた。冷却後、生成した固体を溶媒から濾去した。さらに、母液の残りをエタノールで分別結晶することで、N−[4−(4−フルオロフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]アセトアミド総量1.02gを単離した。
N−[4−(4−フルオロフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]アセトアミド1.0g(4.56mmol)を2N HCl 30mLおよびエタノール30mLに懸濁させ、80℃で2時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去した後、4−(4−フルオロフェニル)−1H−イミダゾール−2−アミニウム・クロライド0.97gを得た。それをそれ以上精製せずに次の反応で用いた。
187.1と同様にして製造を行った。精製後、清浄な生成物0.74gを単離した。
175.3と同様にして製造を行った。この場合、中間体として得られた4−(4−フルオロフェニル)−N−[イミノ(メチルチオ)メチル]−1H−イミダゾール−2−アミニウム・ヨージドを2N水酸化ナトリウム溶液で処理した。精製後、清浄な生成物0.75gを単離した。
175.4と同様にして、製造を行った。エタノール性溶液中でのメチルN−[4−(4−フルオロフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]イミドチオカーバメート0.40g(1.60mmol)の2,6−ジメトキシベンジルアミン0.53g(3.20mmol)との反応を、マイクロ波装置にて150℃で(200ワット)3分間行った。精製後、清浄な生成物35mgを単離した。
N−(2−クロロ−6−メトキシベンジル)−N′−[4−(4−フルオロフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]グアニジン酢酸塩
ESI−MS[M+H+]=374.10/376.10。
N−(2,6−ジメトキシベンジル)−N′−(4−メチル−1,3−オキサゾール−2−イル)グアニジン酢酸塩
190.1:N−シアノ−N′−(2,6−ジメトキシベンジル)グアニジン
2N塩酸15mLを2,6−ジメトキシベンジルアミン5.0g(29.9mmol)に加え、次に水相を減圧下に除去した。残留物を1−ブタノール50mLに溶かし、ナトリウムジシアナミド2.66g(29.9mmol)を加えた。反応混合物を還流下に5.5時間加熱し、室温で12時間攪拌した。生成した沈澱を濾去し、ジエチルエーテルで洗浄した。6.81g。
N−シアノ−N′−(2,6−ジメトキシベンジル)グアニジン0.20g(0.85mmol)をメタノール/水(1:1)20mLに懸濁させた。次に、ヒドロキシアセトン63.3mg(0.85mmol)を加え、混合物を加熱して40℃とした。高温で、1N HClを用いてpH値を調節して2.5〜3pHとした。質量分析によってそれ以上抽出物が検出できなくなるまで、反応混合物を一定pHに制御しながら、40℃にて合計で34時間加熱した。メタノールを減圧下に留去したところ、白色固体が残り、それをHPLC(メルク:クロモリスRP−18E、100−25;溶離液:水/アセトニトリル/0.1M酢酸)によって精製した。64mg。
N−(4,5−ジメチル−1,3−オキサゾール−2−イル)−N′−(2−メトキシベンジル)グアニジン
ESI−MS[M+H+]=275.15。
N−(2,6−ジメトキシベンジル)−N′−(4,5−ジメチル−1,3−オキサゾール−2−イル)グアニジン酢酸塩
ESI−MS[M+H+]=305.15。
N−(2−メトキシベンジル)−N′−(4−フェニル−1,3−オキサゾール−2−イル)グアニジン
N−シアノ−N′−(2−メトキシベンジル)グアニジン0.60g(2.94mmol)の2−ヒドロキシアセトフェノン0.44g(2.94mmol)との環化を、アセトニトリルおよび水(1:1)20mL中で行った。1N塩酸によって混合物のpH値をpH1.5に調節し、混合物をマイクロ波装置にて45℃(100ワット)で4.5時間加熱した。190.2と同様に後処理および精製を行った後、純粋な生成物0.10gを得た。
N−[4−(4−フルオロフェニル)−1,3−オキサゾール−2−イル]−N′−(2−メトキシベンジル)グアニジン
実施例197と同様にして、N−[4−(4−フルオロフェニル)−1,3−オキサゾール−2−イル]−N′−(2メトキシベンジル)グアニジンの製造を行った。
N−(2,6−ジメトキシベンジル)−N′−(4−フェニル−1,3−オキサゾール−2−イル)グアニジン
実施例197と同様にして、N−(2,6−ジメトキシベンジル)−N′−(4−フェニル−1,3−オキサゾール−2−イル)グアニジンの製造を行った。
N−(5−tert−ブチル−1H−ピラゾール−3−イル)−N′−(2−メトキシ−ベンジル)−グアニジン
200.1:(5−tert−ブチル−1H−ピラゾール−3−イル)−チオ尿素
アセトニトリルに溶かした3−アミノ−5−tert−ブチルピラゾール1.5g(11.3mmol)を、チオカルボニルジイミダゾール2.0g(11.3mmol)のアセトニトリル(25mL)溶液に0℃でゆっくり滴下した。バッチを0℃で20分間攪拌し、酢酸アンモニウム(1.6g、21.5mmol)を加え、混合物をマイクロ波装置にて90℃(照射電力200ワット/冷却なし)で30分間加熱した。生成した固体を吸引によって単離し、溶液を濃縮し、油状残留物(4.3g)をシリカゲルで粗く精製した(黄色様固体0.9g)。
(5−tert−ブチル−1H−ピラゾール−3−イル)−チオ尿素270mg(1.4mmol)をメタノール2mLに溶かし、ヨウ化メチル(202mg、1.4mmol)を加え、混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を濃縮し、塩化メチレンを残留物に加え、混合物を室温で攪拌した。固体を吸引によって単離し、乾燥させた(0.43g)。
1−(5−tert−ブチル−1H−ピラゾール−3−イル)−2−メチル−イソチオ尿素・ヨウ化水素酸塩120mg(0.35mmol)および2−メトキシベンジルアミン150mg(1.1mmol)を1−プロパノール1mLに溶かし、マイクロ波装置にて100℃(照射電力200ワット/冷却なし)で30分間攪拌した。
N−(2−メトキシベンジル)−N′−(5−フェニル−1H−ピラゾール−3−イル)グアニジン
2−メチル−1−(5−フェニル−1H−ピラゾール−3−イル)−イソ尿素・ヨウ化水素酸塩100mgを原料として、標的生成物57mg。
N−(2,6−ジメトキシベンジル)−N′−(5−フェニル−1H−ピラゾール−3−イル)グアニジン
2−メチル−1−(5−フェニル−1H−ピラゾール−3−イル)−イソ尿素・ヨウ化水素酸塩100mgを原料として、標的生成物49mg。
N−(2,6−ジメトキシベンジル)−N′−1H−ピラゾール−3−イルグアニジン
2−メチル−1−(1H−ピラゾール−3−イル)−イソ尿素・ヨウ化水素酸塩100mgを原料として、標的生成物46mg。
N−(5−tert−ブチル−1H−ピラゾール−3−イル)−N′−(2,6−ジメトキシベンジル)グアニジン
1−(5−tert−ブチル−1H−ピラゾール−3−イル)−2−メチル−イソチオ尿素・ヨウ化水素酸塩120mgを原料として、標的生成物82mg。
N−(2−メトキシベンジル)−N′−1H−ピラゾール−3−イルグアニジン
2−メチル−1−(1H−ピラゾール−3−イル)−イソ尿素・ヨウ化水素酸塩130mgを原料として、標的生成物67mg。
N−(2−メトキシベンジル)−N′−[5−(4−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]グアニジン
2−メチル−1−(5−p−トリル−1H−ピラゾール−3−イル)−イソ尿素・ヨウ化水素酸塩150mgを原料として、標的生成物79mg。
N−(2,6−ジメトキシベンジル)−N′−[5−(4−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]グアニジン
2−メチル−1−(5−p−トリル−1H−ピラゾール−3−イル)−イソ尿素・ヨウ化水素酸塩150mgを原料として、標的生成物103mg。
N−(2−メトキシフェニル)−N′−[5−(4−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]グアニジン
1−[5−(4−メトキシ−フェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2−メチル−イソ尿素・ヨウ化水素酸塩120mgを原料として、標的生成物56mg。
N−(2,6−ジメトキシベンジル)−N′−[5−(4−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]グアニジン
1−[5−(4−メトキシ−フェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2−メチル−イソ尿素・ヨウ化水素酸塩120mgを原料として、標的生成物54mg。
N−(5−tert−ブチル−1H−ピラゾール−3−イル)−N′−(2−フルオロ−6−メトキシベンジル)グアニジン
1−(5−tert−ブチル−1H−ピラゾール−3−イル)−2−メチル−イソ尿素・ヨウ化水素酸塩170mgを原料として、標的生成物93mg。
N−[5−(4−クロロフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]−N′−(2−メトキシベンジル)グアニジン
1−[5−(4−クロロ−フェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2−メチル−イソ尿素・ヨウ化水素酸塩150mgを原料として、標的生成物30mg。
N−[5−(4−クロロフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]−N′−(2,6−ジメトキシベンジル)グアニジン
1−[5−(4−クロロ−フェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2−メチル−イソ尿素・ヨウ化水素酸塩140mgを原料として、標的生成物71mg。
N−(5−tert−ブチル−1H−ピラゾール−3−イル)−N′−(2−クロロ−6−メトキシベンジル)グアニジン
1−(5−tert−ブチル−1H−ピラゾール−3−イル)−2−メチル−イソ尿素・ヨウ化水素酸塩150mgを原料として、標的生成物89mg。
N−(2−メトキシベンジル)−N′−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)グアニジン
2−メチル−1−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−イソ尿素・ヨウ化水素酸塩160mgを原料として、標的生成物34mg。
N−(2,6−ジメトキシベンジル)−N′−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)グアニジン
2−メチル−1−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−イソ尿素・ヨウ化水素酸塩160mgを原料として、標的生成物56mg。
N−(5−tert−ブチル−1H−ピラゾール−3−イル)−N′−(2−メトキシ−6−メチルベンジル)グアニジン
1−(5−tert−ブチル−1H−ピラゾール−3−イル)−2−メチル−イソ尿素・ヨウ化水素酸塩130mgを原料として、標的生成物47mg。
N−(2−メトキシベンジル)−N′−(4−フェニル−1H−ピラゾール−3−イル)グアニジン
2−メチル−1−(4−フェニル−1H−ピラゾール−3−イル)−イソ尿素・ヨウ化水素酸塩150mgを原料として、標的生成物76mg。
N−(2,6−ジメトキシベンジル)−N′−(4−フェニル−1H−ピラゾール−3−イル)グアニジン
2−メチル−1−(4−フェニル−1H−ピラゾール−3−イル)−イソ尿素・ヨウ化水素酸塩160mgを原料として、標的生成物83mg。
N−(2,6−ジメトキシベンジル)−N′−(1−フェニル−1H−ピラゾール−3−イル)グアニジン
2−メチル−1−(1−フェニル−1H−ピラゾール−3−イル)−イソ尿素・ヨウ化水素酸塩160mgを原料として、標的生成物34mg。
N−(2−メトキシベンジル)−N′−(1−フェニル−1H−ピラゾール−3−イル)グアニジン
2−メチル−1−(1−フェニル−1H−ピラゾール−3−イル)−イソ尿素・ヨウ化水素酸塩130mgを原料として、標的生成物47mg。
N−[2−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ベンジル]−N′−(4−フェニル−1,3−チアゾール−2−イル)グアニジン
221.1:標準的な条件下でテトラヒドロフラン中での水素化リチウムアルミニウムにより還元によって、2−メトキシ−5−トリフルオロメチル−ベンゾニトリルを原料として、2−メトキシ−5−トリフルオロメチル−ベンジルアミンの製造を行った。
N−4H−クロメノ[4,3−d][1,3]チアゾール−2−イル−N′−(2,6−ジメトキシベンジル)グアニジン
3−ブロモ−2,3−ジヒドロ−4H−クロメン−4−オン210mg(0.92mmol)を原料とした実施例107と同様の反応によって、所望の生成物80mgを白色固体として得た。ESI−MS[M+H+]=399.1。
N−(2,6−ジメトキシベンジル)−N′−(4,5,6,7−テトラヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)グアニジン
223.1:3−ブロモ−4−オキソピペリジン−1−カルボキシレート
N−ベンジル−4−オキソピペリジン−1−カルボキシレート1g(4.3mmol)のTHF(20mL)溶液に、氷酢酸0.5mLおよび臭素0.22mLを10℃で加え、混合物を室温で1時間攪拌した。後処理のため、水20mLを加え、混合物をNaHCO3で中和し、次に塩化メチレンで複数回抽出した。合わせた有機相を飽和NaCl溶液で洗浄し、脱水し、濃縮した。このようにして、所望のブロマイド1.2gを黄色様油状物として得て、それをそれ以上精製せずに用いた。
実施例107と同様に3−ブロモ−4−オキソピペリジン−1−カルボン酸ベンジル180mgを反応させることで、所望の生成物40mgを得た。
HBr(33%氷酢酸溶液)0.2mLを2−{[[(2,6−ジメトキシベンジル)アミノ](イミノ)メチル]アミノ)−6,7−ジヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4−c]ピリジン−5(4H)−カルボン酸ベンジル150mg(0.28mmol)の氷酢酸(2mL)溶液に加え、混合物を室温で2時間攪拌した。反応完了後、混合物を留去によって濃縮し、C18クロマボンドで濾過し(水/CH3CN+0.1%氷酢酸;0%から30%)、ポリマー結合カーボネートとともにメタノール中で攪拌することで遊離塩基を得た。60mg;ESI−MS[M+H+]=348.15。
N−(5−アセチル−4,5,6,7−テトラヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)−N′−(2,6−ジメトキシベンジル)グアニジン
THF15mL中での塩化アセチルおよびトリエチルアミンとの標準的な条件下におけるN−(2,6−ジメトキシベンジル)−N′−(4,5,6,7−テトラヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)グアニジン110mg(0.26mmol、実施例221.3)のアセチル化と、それに続く精製によって、所望の生成物16mgを白色固体として得た。ESI−MS[M+H+]=390.15。
N−(2,6−ジメトキシベンジル)−N′−[5−(フェニルスルホニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル]グアニジン
塩化メチレン5mL中でN−(2,6−ジメトキシベンジル)−N′−(4,5,6,7−テトラヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)グアニジン30mg(0.09mmol、実施例221.3)をフェニルスルホン酸クロライド18mgおよびポリマー結合DMAP(アルゴナウト;1.06mmol/g)40mgと反応させ、次にクロマトグラフィー精製(塩化メチレン/メタノール2%から4%)することで、標的生成物15mgを得た。ESI−MS[M+H+]=488.15。
N−(5−ベンジル−4,5,6,7−テトラヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)−N′−(2,6−ジメトキシベンジル)グアニジン
226.1:1−ベンジル−3−ブロモピペリジン−4−オン・臭化水素酸塩
実施例221.1と同様にしてN−ベンジル−4−オキソピペリジン3g(15.85mmol)を臭素化することで、臭化物5.2gを明黄色固体として得た。
1.[3H]5−CT結合アッセイh5−HT5A
h5−HT5A受容体遺伝子を永久的に発現するHEK293細胞からの膜を、2.5nM[3H]5−CTの存在下に1mM EDTAを含む100mM Tris−HCl緩衝液(pH7.7)中でインキュベートした(合計容量600μL)。総結合は、放射性リガンドの存在下に膜を単独でインキュベートした場合に認められる結合と定義する。放射性リガンドおよび各種濃度の対象化合物の存在下における細胞膜のインキュベートによって、化合物が誘発する阻害を求める。非特異的結合は、10μMメチオテピン存在下である以外は総結合に関してと同様に膜をインキュベートすることで得られる[3H]5−CTの結合によって定義される。30℃で75分間インキュベートした後、膜懸濁液をGF/B−フィルターで濾過し、0.03%PEIで覆い、そこではスカトロン(Skatron;登録商標)回収システムを用いる。フィルターに保持された放射能を、液体シンチレーションカウンティングによって定量する。
概要
好適な作働薬によるGタンパク質結合受容体の刺激によって、三量体Gタンパク質のα−サブユニットへのGTPの結合が生じ、次にβγ−サブユニットからのGTP結合α−サブユニットの解離、シグナル伝達の活性化が生じる。ユーロピウム標識GTP類縁体であるGTP−Euを用いることで、作働薬によるGタンパク質結合受容体の活性化を、受容体−Gタンパク質複合体へのGTP−Euの結合における増加としてモニタリングすることができる。未結合GTP−Euを除去した後、好適な検出装置で時間分解蛍光発光を測定することで、結合GTP−Euを定量することができる。
アッセイは、96ウェルを有するフィルタープレート(ポール社(Pall Corp.)のアクロウェル−96(AcroWell-96))で行う。アッセイ緩衝液(2.5μM GDP、100mM NaCl、3mM MgCl2、50mM HEPES、pH7.4)で希釈した受容体膜を、フィルタープレートに加える(受容体膜5μg/ウェル)。被験化合物を100%DMSOに溶かし、連続希釈液を受容体膜に加える(DMSOの最終濃度0.5%)。セロトニンを加えることで反応を開始する(最終濃度1μMM、総アッセイ容量100μL)。30℃での最初のインキュベーション期間30分後、GTP−Eu(最終濃度10nM)を加え、次に30℃での第2のインキュベーション期間30分を行う。急速な減圧濾過によって反応を停止し、ウェルを氷冷アッセイ緩衝液で2回洗浄する。結合GTP−Euを、時間分解ユーロピウム設定を用いるVICTOR多標識(multilabel)カウンタ(パーキンエルマー社(PerkinElmer Corp.))で測定する。非特異的結合に関してデータを補正し、標準的な非線形曲線適合アルゴリズムを用いるPRISM4.0(グラフパッド社(GraphPad Inc.))でIC50値を計算する。チェン−プルソフ(Cheng-Prusoff)近似を用いて、IC50値からKb値を計算する。
Claims (22)
- 下記一般式Iのグアニジン化合物、該化合物の相当するエナンチオマー、ジアステレオマーおよび/または互変異体型、ならびにそれらの製薬上許容される塩。
Wは、下記一般式W1またはW2の部分:
Aは、
NO2、NH2、OH、CN、CF3、OCF3、CHF2、OCHF2、COOH、O−CH2−COOH、ハロゲン、SH、または
それぞれ置換されていても良いC1〜C6−アルキル、C2〜C6−アルケニル、C2〜C6−アルキニル、C3〜C7−シクロアルキル、C1〜C4−アルキレン−C3〜C7−シクロアルキル、C1〜C4−アルキレン−複素環−アルキル、アリール、ヘタリール、複素環アルキル、C1〜C6−アルキレン−ヘタリールもしくはC1〜C4−アルキレン−アリール、
または
O−RA 1、CO−RA 1、S−RA 1、SO−RA 1、CO−O−RA 1、NRA 4−CO−O−RA 1、O−CH2−COO−RA 1、NRA 2RA 3、CONH2、SO2NH2、NRA 4−CO−RA 1、SO2−RA 1、NRA 4−SO2−RA 1、SO2−NRA 2RA 3またはCO−NRA 2RA 3であり;
RA 1は、
それぞれ置換されていても良いC1〜C6−アルキル、C2〜C6−アルケニル、C2〜C6−アルキニル、C3〜C7−シクロアルキル、C1〜C4−アルキレン−C3〜C7−シクロアルキル、C1〜C4−アルキレン−複素環アルキル、アリール、ヘタリール、複素環アルキル、C1〜C4−アルキレン−アリール、C2〜C6−アルケニレンアリールまたはC1〜C6−アルキレン−ヘタリールであり;
RA 2は、
水素、OH、CN、または
それぞれ置換されていても良いC1〜C6−アルキル、C2〜C6−アルケニル、C2〜C6−アルキニル、C1〜C4−アルキレン−C3〜C7−シクロアルキル、C1〜C4−アルキレン−複素環アルキル、アリール、ヘタリール、複素環アルキル、C1〜C4−アルキレン−アリール、C1〜C4−アルキレン−ヘタリール、C1〜C6−アルキレン−O−C1〜C6−アルキル、CO−C1〜C6−アルキル、CO−アリール、CO−ヘタリール、CO−C1〜C4−アルキレン−アリール、CO−C1〜C4−アルキレン−ヘタリール、CO−O−C1〜C6−アルキル、CO−O−アリール、CO−O−C1〜C4−アルキレン−アリール、CO−O−ヘタリール、CO−O−C1〜C4−アルキレン−ヘタリール、SO2−C1〜C6−アルキル、SO2−アリール、SO2−ヘタリール、SO2−C1〜C4−アルキレン−アリールまたはSO2−C1〜C4−アルキレン−ヘタリールであり;
RA 3は、
それぞれ置換されていても良いC1〜C6−アルキル、C2〜C6−アルケニル、C2〜C6−アルキニル、C1〜C4−アルキレン−C3〜C7−シクロアルキル、C1〜C4−アルキレン−複素環アルキル、アリール、ヘタリール、複素環アルキル、C1〜C4−アルキレン−アリール、C1〜C4−アルキレン−ヘタリール、C1〜C6−アルキレン−O−C1〜C6−アルキル、CO−C1〜C6−アルキル、CO−アリール、CO−ヘタリール、CO−C1〜C4−アルキレン−アリール、CO−C1〜C4−アルキレン−ヘタリール、CO−O−C1〜C6−アルキル、CO−O−アリール、CO−O−C1〜C4−アルキレン−アリール、CO−O−ヘタリール、CO−O−C1〜C4−アルキレン−ヘタリール、SO2−C1〜C6−アルキル、SO2−アリール、SO2−ヘタリール、SO2−C1〜C4−アルキレン−アリールまたはSO2−C1〜C4−アルキレン−ヘタリールであり;
または、前記部分RA 2およびRA 3が窒素とともに、3〜7員の置換されていても良い飽和または芳香族複素環を形成しており、その複素環はO、N、Sの群からの1個、2個もしくは3個の異なるもしくは同一のヘテロ原子を有することができ;この複素環上で置換された2個の部分が一体となって、縮合、飽和、不飽和もしくは芳香族の炭素環または複素環を形成していることができ、その複素環は3個以下の異なるもしくは同一のヘテロ原子O、N、Sを有することができ;形成された環は置換されていても良く、別の置換されていても良い環がこの環に縮合していても良く;
RA 4は、
水素、または
それぞれ置換されていても良いC1〜C6−アルキル、C1〜C6−アルキレン−O−C1〜C6−アルキル、C2〜C6−アルケニル、C3〜C12−アルキニル、CO−C1〜C6−アルキル、CO−O−C1〜C6−アルキル、SO2−C1〜C6−アルキル、C3〜C7−シクロアルキル、アリール、C1〜C4−アルキレン−アリール、CO−O−アリールアルキル、CO−C1〜C4−アルキレン−アリール、CO−アリール、SO2−アリール、ヘタリール、CO−ヘタリールまたはSO2−C1〜C4−アルキレン−アリールであり;
Bは、
水素または部分Aに定義の通りであり、
またはそれぞれ互いに独立に、部分A、BまたはRw 1のうちの2個が一体となって3〜7員の置換されていても良い飽和もしくは不飽和炭素環または置換されていても良い飽和もしくは不飽和または芳香族複素環を形成しており、その環はO、N、Sの群からの1個、2個もしくは3個の別の異なるもしくは同一のヘテロ原子を有していても良く;この炭素環もしくは複素環上の置換された部分のうちの2個が一体となって、縮合、飽和、不飽和もしくは芳香族の炭素環もしくは複素環を形成していても良く;前記複素環は3個以下の異なるもしくは同一のヘテロ原子O、N、Sを有していても良く、その形成された環は置換されていても良いか、さらに置換されていても良い環がこの環に縮合していても良く;
Rw 1は、
水素、OH、ハロゲン、NO2、NH2、CN、CF3、CHF2、O−CF3、O−CHF2、
または
それぞれ置換されていても良いC1〜C6−アルキル、C3〜C7−シクロアルキル、C1〜C6−アルキレン−O−C1〜C6−アルキル、C1〜C6−チオアルキル、アリール、ヘタリール、O−C1〜C6−アルキル、O−アリール、O−ベンジル、C1〜C6−アルキルアミノ、C1〜C6−ジアルキルアミノ、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、CO−C1〜C6−アルキル、SO2−C1〜C6−アルキル、CO−アリール、SO2−アリール、CO−C1〜C4−アルキレン−アリール、SO2−C1〜C4−アルキレン−アリール、SO−アリール、CONH2、CONH−C1〜C6−アルキル、SO2NH−C1〜C6−アルキル、CON−(C1〜C6−アルキル)2、SO2N−(C1〜C6−アルキル)2、NH−SO2−C1〜C6−アルキルまたはNH−CO−C1〜C6−アルキルであり;
Dは、
部分Aに定義の通りであり;
Zは、
下記一般式Z1の部分:
指数は
a=0〜4、
b=0、1、
c=0〜4
であり;
a、bおよびcの合計は少なくとも1であって5以下であり;
Rz 1、Rz 2、Rz 3、Rz 4は互いに独立に、
水素、ハロゲン、OH、または
それぞれ置換されていても良いC1〜C6−アルキル、C2〜C6−アルケニル、C2〜C6−アルキニル、C1〜C6−アルキレン−C3〜C7−シクロアルキル、C3〜C7−シクロアルキル、アリール、C1〜C4−アルキレン−アリール、ヘタリールまたはC1〜C4−アルキレン−ヘタリール、または
それぞれ互いに独立に、2個の部分Rz 1およびRz 2またはRz 3およびRz 4が一体となって、3〜7員の置換されていても良い飽和もしくは不飽和の炭素環もしくは複素環を形成しており;前記複素環は、群O、NもしくはSからの3個以下のヘテロ原子を有することができ;
Vzは、
−CO−、−CO−NRz 5−、−NRz 5−CO−、−O−、−S−、−SO−、−SO2−、−SO2−NRz 5−、−NRz 5−SO2−、−CS−、−CS−NRz 5−、−NRz 5−CS−、−CS−O−、−O−CS−、−CO−O−、−O−CO−、−O−、エチニレン、−C(=CRz 6Rz 7)−、−CRz 6=CRz 7−、−NRz 5−CO−NRz 5*−、−O−CO−NRz 5−、−NRz 5−であり;
Rz 5、Rz 5*は互いに独立に、
水素または
それぞれ置換されていても良いC1〜C6−アルキル、C1〜C6−アルキレン−O−C1〜C6−アルキル、C2〜C6−アルケニル、C3−C12−アルキニル、CO−C1〜C6−アルキル、CO−O−C1〜C6−アルキル、SO2−C1〜C6−アルキル、C3〜C7−シクロアルキル、アリール、C1〜C4−アルキレン−アリール、CO−O−C1〜C4−アルキレン−アリール、CO−C1〜C4−アルキレン−アリール、CO−アリール、SO2−アリール、ヘタリール、CO−ヘタリールまたはSO2−C1〜C4−アルキレン−アリールであり;
Rz 6、Rz 7は互いに独立に、
水素、OH、または
それぞれ置換されていても良いC1〜C6−アルキル、C1〜C4−アルコキシ、C2〜C6−アルケニル、C2〜C6−アルキニル、C1〜C6−アルキレン−C3〜C7−シクロアルキル、C3〜C7−シクロアルキル、アリール、C1〜C4−アルキレン−アリール、ヘタリールまたはC1〜C4−アルキレン−ヘタリールであり;
R1、R2、R3は互いに独立に、
水素、OH、CN、または
それぞれ置換されていても良いC1〜C6−アルキル、O−C1〜C6−アルキル、C1〜C6−アルキレン−O−C1〜C6−アルキル、C3〜C7−シクロアルキル、O−C3〜C7−シクロアルキル、アリール、ヘタリール、C1〜C4−アルキレン−アリール、C1〜C4−アルキレン−ヘタリール、O−アリール、O−C1〜C4−アルキレン−アリール、O−ヘタリール、O−C1〜C4−アルキレン−ヘタリール、CO−C1〜C6−アルキル、CO−アリール、CO−ヘタリール、CO−C1〜C4−アルキレン−アリール、CO−C1〜C4−アルキレン−ヘタリール、CO−O−C1〜C6−アルキル、CO−O−アリール、CO−O−ヘタリール、CO−O−C1〜C4−アルキレン−アリール、SO2−C1〜C6−アルキル、SO2−アリール、SO2−ヘタリール、SO2−C1〜C4−アルキレン−アリール、OCO−C1〜C6−アルキル、OCO−アリール、OCO−ヘタリール、OCO−C1〜C4−アルキレン−アリール、OCO−C1〜C4−アルキレン−ヘタリール、SO2−C1〜C6−アルキル、SO2−アリール、SO2−ヘタリールまたはSO2−C1〜C4−アルキレン−アリールであるか、または
第3の部分からそれぞれ独立に、R1、R2もしくはR3のうちの2つの部分が一体となって、5〜7員の置換されていても良い飽和もしくは不飽和の炭素環または置換されていても良い飽和もしくは不飽和の複素環を形成しており;その環はO、N、Sの群からの1個、2個もしくは3個の別の異なるもしくは同一のヘテロ原子を有することができ;この炭素環もしくは複素環上で置換された2つの部分が一体となって、縮合、飽和、不飽和もしくは芳香族の炭素環もしくは複素環を形成していても良く、前記複素環は3個以下の異なるもしくは同一のヘテロ原子O、N、Sを有していても良く、形成された環は置換されていても良く、この環に別の置換されていても良い環が縮合していても良く;
Qは、
下記のQ1〜Q7:
Eは、O、N−RQ 1またはSであり;
RQ 1は、
水素または
それぞれ置換されていても良いC1〜C4−アルキル、CO−C1〜C4−アルキル、SO2−C1〜C4−アルキル、CO−O−C1〜C4−アルキル、アリール、C1〜C4−アルキレン−アリール、CO−アリール、CO−ヘタリール、SO2−アリール、SO2−ヘタリール、CO−O−アリール、CO−C1〜C4−アルキレン−アリール、SO2−C1〜C4−アルキレン−アリールまたはCO−O−C1〜C4−アルキレン−アリールであり;
R4、R5はそれぞれ互いに独立に、下記の群1)、2)、3)、4)、5)、6)または7):
1)水素、ハロゲン、CN、CF3、CHF2、または
それぞれ置換されていても良いC1〜C10−アルキル、C2〜C10−アルケニル、C2〜C10−アルキニル、C3〜C7−シクロアルキル、C1〜C6−アルキレン−C3〜C7−シクロアルキル、C1〜C4−アルキレン−アリール、C1〜C4−アルキレン−ヘタリール、C1〜C6−アルキレン−O−C1〜C6−アルキル、C1〜C6−アルキレン−O−アリール、COO−C1〜C4−アルキルまたはC1〜C4−アルキレン−COO−C1〜C4−アルキル;
2)それぞれRQ 2、RQ 3およびRQ 4で置換されているフェニルまたはナフチル
[RQ 2、RQ 3およびRQ 4はそれぞれ互いに独立に、
水素、NO2、NH2、OH、CN、CF3、CHF2、OCF3、OCHF2、COOH、O−CH2−COOH、SH、ハロゲン、または
それぞれ置換されていても良いアリール、ヘタリール、複素環アルキル、C1〜C6−アルキル、C2〜C6−アルケニル、C2〜C6−アルキニル、C3〜C7−シクロアルキル、C1〜C4−アルキレン−C3〜C7−シクロアルキル、C1〜C4−アルキレン−複素環アルキル、C1〜C4−アルキレン−アリールまたはC1〜C4−アルキレン−ヘタリール、または
O−RQ 5、S−RQ 5、NRQ 7RQ 8、CO−ORQ 6、NRQ 8−CO−O−RQ 6、O−CH2−COO−RQ 6、NRQ 8−CO−RQ 6、SO2−RQ 6、NRQ 8−SO2−RQ 6、SO2NH2、CONH2、SO2−NRQ 7RQ 8またはCO−NRQ 7RQ 8の群からの置換基を表すか、または
前記部分RQ 2、RQ 3もしくはRQ 4のうちの2個が一体となって、3〜7員の置換されていても良い飽和、不飽和もしくは芳香族の炭素環または置換されていても良い飽和、不飽和芳香族複素環を形成しており;その環は、3個以下の別の異なるもしくは同一のヘテロ原子O、N、Sを有していても良く、この複素環上の置換された部分のうちの2個が一体となって縮合、飽和、不飽和もしくは芳香族の炭素環もしくは複素環を形成していても良く;前記複素環は、3個以下の異なるもしくは同一のヘテロ原子O、N、Sを有していても良く、その形成された環は置換されていても良いか、またはこの環に別の置換されていても良い環が縮合していても良く;
RQ 5は、
それぞれ置換されていても良いC2〜C6−アルケニル、C2〜C6−アルキニル、C1〜C4アルキレン−C3〜C7−シクロアルキル、C1〜C4−アルキレン−複素環アルキル、複素環アルキルまたはヘタリール、または
ハロゲン、NO2、NH2、OH、CN、CF3、CHF2、OCF3、OCHF2、NH−(C1〜C6−アルキル)およびN(C1〜C6−アルキル)2からなる群からの置換基で置換されていても良いC1〜C6−アルキルであり;
RQ 6は、
それぞれ置換されていても良いC1〜C6−アルキル、C2〜C6−アルケニル、C2〜C6−アルキニル、C3〜C7−シクロアルキル、C1〜C4−アルキレン−C3〜C7−シクロアルキル、C1〜C4−アルキレン−複素環アルキル、アリール、ヘタリール、複素環アルキルまたはC1〜C6−アルキレン−O−C1〜C6−アルキルであり;
RQ 7は、
水素、OH、CN、または
それぞれ置換されていても良いC1〜C6−アルキル、C2〜C6−アルケニル、C2〜C6−アルキニル、C3〜C7−シクロアルキル、C1〜C4−アルキレン−C3〜C7−シクロアルキル、C1〜C4−アルキレン−複素環アルキル、アリール、ヘタリール、複素環アルキル、C1〜C6−アルキレン−O−C1〜C6−アルキル、CO−C1〜C6−アルキル、C1〜C4−アルキレン−アリール、C1〜C4−アルキレン−ヘタリール、CO−アリール、CO−ヘタリール、CO−C1〜C4−アルキレン−アリール、CO−C1〜C4−アルキレン−ヘタリール、CO−O−C1〜C6−アルキル、CO−O−アリール、CO−O−C1〜C4−アルキレン−アリール、CO−O−ヘタリール、CO−O−C1〜C4−アルキレン−ヘタリール、SO2−C1〜C6−アルキル、SO2−アリール、SO2−ヘタリール、SO2−C1〜C4−アルキレン−アリールまたはSO2−C1〜C4−アルキレン−ヘタリールであり;
RQ 8は、
水素または
それぞれ置換されていても良いC1〜C6−アルキル、C2〜C6−アルケニル、C2〜C6−アルキニル、C3〜C7−シクロアルキル、C1〜C4−アルキレン−C3〜C7−シクロアルキル、C1〜C4−アルキレン−複素環アルキル、アリール、ヘタリール、複素環アルキル、C1〜C6−アルキレン−O−C1〜C6−アルキル、CO−C1〜C6−アルキル、CO−アリール、CO−ヘタリール、CO−C1〜C4−アルキレン−アリール、CO−C1〜C4−アルキレン−ヘタリール、CO−O−C1〜C6−アルキル、CO−O−アリール、CO−O−C1〜C4−アルキレン−アリール、CO−O−ヘタリール、CO−O−C1〜C4−アルキレン−ヘタリール、SO2−C1〜C6−アルキル、SO2−アリール、SO2−ヘタリール、SO2−C1〜C4−アルキレン−アリールまたはSO2−C1〜C4−アルキレン−ヘタリールであり;
または前記部分RQ 7およびRQ 8が窒素と一体となって、3〜7員の置換されていても良い飽和もしくは芳香族の複素環を形成しており、その環は、1個、2個もしくは3個の別の異なるもしくは同一のヘテロ原子O、N、Sを有していても良く;この複素環上で置換された部分のうちの2個が一体となって、縮合、飽和、不飽和もしくは芳香族の炭素環もしくは複素環を形成していても良く、その複素環は3個以下の異なるもしくは同一のヘテロ原子O、N、Sを有していても良く、その形成された環は置換されていても良いか、またはこの環に別の置換されていても良い環が縮合していても良い。];
3)1個もしくは2個の置換基で置換されていても良い5員もしくは6員のヘタリール部分[該ヘタリール部分は、2−ピロリル、3−ピロリル、2−チアゾリル、4−チアゾリル、5−チアゾリル、2−オキサゾリル、4−オキサゾリル、5−オキサゾリル、2−ピリミジル、4−ピリミジル、5−ピリミジル、6−ピリミジル、3−ピラゾリル、4−ピラゾリル、5−ピラゾリル、3−イソチアゾリル、4−イソチアゾリル、5−イソチアゾリル、2−イミダゾリル、4−イミダゾリル、5−イミダゾリル、3−ピリダジニル、4−ピリダジニル、5−ピリダジニル、6−ピリダジニル、3−イソオキサゾリル、4−イソオキサゾリル、5−イソオキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリルもしくはトリアジニルまたはそれらの縮合誘導体であるインダゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、インドリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノリニルおよびイソキノリニルからなる群から選択される。];または
1個もしくは2個の置換基で置換されていても良い2−チエニルまたは3−チエニル[前記置換基は、ハロゲン、NO2、NH2、OH、CN、CF3、OCF3、CHF2、O−CHF2、C1〜C6−アルキル、O−C1〜C6−アルキル、NH−(C1〜C6−アルキル)、N(C1〜C6−アルキル)2、NHCO−C1〜C4−アルキル、NHSO2−C1〜C4−アルキルおよびSO2−C1〜C4−アルキルからなる群から選択される。];
4)両方の部分R4およびR5が一体となって4〜7員の置換されていても良い飽和もしくは不飽和もしくは芳香族の炭素環または5員もしくは6員の置換されていても良い飽和もしくは不飽和もしくは芳香族の複素環を形成しているもの[その複素環は3個以下の別の異なるもしくは同一のヘテロ原子O、N、Sを有していても良く、2個以下の別の部分で置換されていても良く、この炭素環もしくは複素環上の置換された2個の部分が一体となって縮合、飽和、不飽和もしくは芳香族の炭素環もしくは複素環を形成していても良く、その複素環は3個以下の異なるもしくは同一のヘテロ原子O、N、Sを有していても良く、その形成された環は置換されていても良いか、またはこの環に別の置換されていても良い環が縮合していても良い。];
5)C5〜C18−二環系もしくは三環系飽和炭化水素部分;
6)それぞれ置換されていても良いC1〜C8−アルキル−NH2、C1〜C8−アルキル−NRQ 7RQ 8、C1〜C8−アルキル−CO−NRQ 7RQ 8、C1〜C8−アルキル−SO2NRQ 7RQ 8、C1〜C8−アルキル−CO−NH2、C1〜C8−アルキル−SO2NH2、CO−NH2、CO−NRQ 7RQ 8、SO2NH2、SO2NRQ 7RQ 8、NRQ 7RQ 8;
7)4〜7員の単環式もしくは二環式の飽和もしくは不飽和複素環[その複素環はO、NもしくはSの群からの2個以下の異なるもしくは同一のヘテロ原子を有していても良く、この環は多重置換されていても良い。前記複素環がN原子を有する場合、これは部分RQ 7で置換されていても良い。]
から選択される部分である。] - 下記一般式Iのグアニジン化合物、該化合物の相当するエナンチオマー、ジアステレオマーおよび/または互変異体型、ならびにそれらの製薬上許容される塩。
Wは、下記一般式W1またはW2の部分:
Aは、
NO2、NH2、OH、CN、CF3、OCF3、CHF2、OCHF2、COOH、O−CH2−COOH、ハロゲン、SH、または
それぞれ置換されていても良いC1〜C6−アルキル、C2〜C6−アルケニル、C2〜C6−アルキニル、C3〜C7−シクロアルキル、C1〜C4−アルキレン−C3〜C7−シクロアルキル、C1〜C4−アルキレン−複素環−アルキル、アリール、ヘタリール、複素環アルキル、C1〜C4−アルキレン−ヘタリールもしくはC1〜C4−アルキレン−アリール、または
O−RA 1、CO−RA 1、S−RA 1、SO−RA 1、CO−O−RA 1、NRA 4−CO−O−RA 1、O−CH2−COO−RA 1、NRA 2RA 3、CONH2、SO2NH2、NRA 4−CO−RA 1、SO2−RA 1、NRA 4−SO2−RA 1、SO2−NRA 2RA 3またはCO−NRA 2RA 3であり;
RA 1は、
それぞれ置換されていても良いC1〜C6−アルキル、C2〜C6−アルケニル、C2〜C6−アルキニル、C3〜C7−シクロアルキル、C1〜C4−アルキレン−C3〜C7−シクロアルキル、C1〜C4−アルキレン−複素環アルキル、アリール、ヘタリール、複素環アルキル、C1〜C4−アルキレン−アリール、C2〜C6−アルケニレン−アリールまたはC1〜C4−アルキレン−ヘタリールであり;
RA 2は、
水素、OH、CN、または
それぞれ置換されていても良いC1〜C6−アルキル、C2〜C6−アルケニル、C2〜C6−アルキニル、C1〜C4−アルキレン−C3〜C7−シクロアルキル、C1〜C4−アルキレン−複素環アルキル、アリール、ヘタリール、複素環アルキル、C1〜C4−アルキレン−アリール、C1〜C4−アルキレン−ヘタリール、C1〜C6−アルキレン−O−C1〜C6−アルキル、CO−C1〜C6−アルキル、CO−アリール、CO−ヘタリール、CO−C1〜C4−アルキレン−アリール、CO−C1〜C4−アルキレン−ヘタリール、CO−O−C1〜C6−アルキル、CO−O−アリール、CO−O−C1〜C4−アルキレン−アリール、CO−O−ヘタリール、CO−O−C1〜C4−アルキレン−ヘタリール、SO2−C1〜C6−アルキル、SO2−アリール、SO2−ヘタリール、SO2−C1〜C4−アルキレン−アリールまたはSO2−C1〜C4−アルキレン−ヘタリールであり;
RA 3は、
それぞれ置換されていても良いC1〜C6−アルキル、C2〜C6−アルケニル、C2〜C6−アルキニル、C1〜C4−アルキレン−C3〜C7−シクロアルキル、C1〜C4−アルキレン−複素環アルキル、アリール、ヘタリール、複素環アルキル、C1〜C4−アルキレン−アリール、C1〜C4−アルキレン−ヘタリール、C1〜C6−アルキレン−O−C1〜C6−アルキル、CO−C1〜C6−アルキル、CO−アリール、CO−ヘタリール、CO−C1〜C4−アルキレン−アリール、CO−C1〜C4−アルキレン−ヘタリール、CO−O−C1〜C6−アルキル、CO−O−アリール、CO−O−C1〜C4−アルキレン−アリール、CO−O−ヘタリール、CO−O−C1〜C4−アルキレン−ヘタリール、SO2−C1〜C6−アルキル、SO2−アリール、SO2−ヘタリール、SO2−C1〜C4−アルキレン−アリールまたはSO2−C1〜C4−アルキレン−ヘタリールであり;
または
前記部分RA 2およびRA 3が窒素とともに、3〜7員の置換されていても良い飽和または芳香族複素環を形成しており、その複素環は1個、2個もしくは3個の別の異なるもしくは同一のO、N、Sの群からのヘテロ原子を有することができ;この複素環上で置換された2個の部分が一体となって、縮合、飽和、不飽和もしくは芳香族の炭素環または複素環を形成していることができ、その複素環は3個以下の異なるもしくは同一のヘテロ原子O、N、Sを有することができ;そうして形成された環は置換されていても良く、別の置換されていても良い環がこの環に縮合していても良く;
RA 4は、
水素、または
それぞれ置換されていても良いC1〜C6−アルキル、C1〜C6−アルキレン−O−C1〜C6−アルキル、C2〜C6−アルケニル、C3〜C12−アルキニル、CO−C1〜C6−アルキル、CO−O−C1〜C6−アルキル、SO2−C1〜C6−アルキル、C3〜C7−シクロアルキル、アリール、C1〜C4−アルキレン−アリール、CO−O−アリールアルキル、CO−C1〜C4−アルキレン−アリール、CO−アリール、SO2−アリール、ヘタリール、CO−ヘタリールまたはSO2−C1〜C4−アルキレン−アリールであり;
Bは、
水素または部分Aに定義の通りであり、
またはそれぞれ互いに独立に、部分A、BまたはRw 1のうちの2個が一体となって3〜7員の置換されていても良い飽和もしくは不飽和炭素環または置換されていても良い飽和もしくは不飽和または芳香族複素環を形成しており、その環はO、N、Sの群からの1個、2個もしくは3個の別の異なるもしくは同一のヘテロ原子を有していても良く;この炭素環もしくは複素環上の置換された2個の部分が一体となって、縮合、飽和、不飽和もしくは芳香族の炭素環もしくは複素環を形成していても良く;前記複素環は3個以下の異なるもしくは同一のヘテロ原子O、N、Sを有していても良く、その形成された環は置換されていても良いか、さらに置換されていても良い環がこの環に縮合していても良く;
Rw 1は、
水素、OH、ハロゲン、NO2、NH2、CN、CF3、CHF2、O−CF3、O−CHF2、または
それぞれ置換されていても良いC1〜C6−アルキル、C3〜C7−シクロアルキル、C1〜C6−アルキレン−O−C1〜C6−アルキル、C1〜C6−チオアルキル、アリール、ヘタリール、O−C1〜C6−アルキル、O−アリール、O−ベンジル、C1〜C6−アルキルアミノ、C1〜C6−ジアルキルアミノ、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、CO−C1〜C6−アルキル、SO2−C1〜C6−アルキル、CO−アリール、SO2−アリール、CO−C1〜C4−アルキレン−アリール、SO2−C1〜C4−アルキレン−アリール、SO−アリール、CONH2、CONH−C1〜C6−アルキル、SO2NH−C1〜C6−アルキル、CON−(C1〜C6−アルキル)2、SO2N−(C1〜C6−アルキル)2、NH−SO2−C1〜C6−アルキルまたはNH−CO−C1〜C6−アルキルであり;
Dは、
部分Aを定義の通りであり;
Zは、
下記一般式Z1の部分:
指数が
a=0〜4、
b=0、1、
c=0〜4
であり;
a、bおよびcの合計は少なくとも1であって5以下であり;
Rz 1、Rz 2、Rz 3、Rz 4が互いに独立に、
水素、ハロゲン、OH、または
それぞれ置換されていても良いC1〜C6−アルキル、C2〜C6−アルケニル、C2〜C6−アルキニル、C1〜C6−アルキレン−C3〜C7−シクロアルキル、C3〜C7−シクロアルキル、アリール、C1〜C4−アルキレン−アリール、ヘタリールまたはC1〜C4−アルキレン−ヘタリール、または
それぞれ互いに独立に、Rz 1およびRz 2またはRz 3およびRz 4の2個の部分が一体となって、3〜7員の置換されていても良い飽和もしくは不飽和の炭素環もしくは複素環を形成しており;前記複素環は、群O、NもしくはSからの3個以下のヘテロ原子を有することができ;
Vzは、
−CO−、−CO−NRz 5−、−NRz 5−CO−、−O−、−S−、−SO−、−SO2−、−SO2−NRz 5−、−NRz 5−SO2−、−CS−、−CS−NRz 5−、−NRz 5−CS−、−CS−O−、−O−CS−、−CO−O−、−O−CO−、−O−、エチニレン、−C(=CRz 6Rz 7)−、−CRz 6=CRz 7−、−NRz 5−CO−NRz 5*−、−O−CO−NRz 5−、−NRz 5−であり;
Rz 5、Rz 5*が互いに独立に、
水素または
それぞれ置換されていても良いC1〜C6−アルキル、C1〜C6−アルキレン−O−C1〜C6−アルキル、C2〜C6−アルケニル、C3−C12−アルケニル、CO−C1〜C6−アルキル、CO−O−C1〜C6−アルキル、SO2−C1〜C6−アルキル、C3〜C7−シクロアルキル、アリール、C1〜C4−アルキレン−アリール、CO−O−C1〜C4−アルキレン−アリール、CO−C1〜C4−アルキレン−アリール、CO−アリール、SO2−アリール、ヘタリール、CO−ヘタリールまたはSO2−C1〜C4−アルキレン−アリールであり;
Rz 6、Rz 7が互いに独立に、
水素、OH、または
それぞれ置換されていても良いC1〜C6−アルキル、C1〜C4−アルコキシ、C2〜C6−アルケニル、C2〜C6−アルキニル、C1〜C6−アルキレン−C3〜C7−シクロアルキル、C3〜C7−シクロアルキル、アリール、C1〜C4−アルキレン−アリール、ヘタリールまたはC1〜C4−アルキレン−ヘタリールであり;
R1、R2、R3が互いに独立に、
水素、OH、CN、または
それぞれ置換されていても良いC1〜C6−アルキル、O−C1〜C6−アルキル、C1〜C6−アルキレン−O−C1〜C6−アルキル、C3〜C7−シクロアルキル、O−C3〜C7−シクロアルキル、アリール、ヘタリール、C1〜C4−アルキレン−アリール、C1〜C4−アルキレン−ヘタリール、O−アリール、O−C1〜C4−アルキレン−アリール、O−ヘタリール、O−C1〜C4−アルキレン−ヘタリール、CO−C1〜C6−アルキル、CO−アリール、CO−ヘタリール、CO−C1〜C4−アルキレン−アリール、CO−C1〜C4−アルキレン−ヘタリール、CO−O−C1〜C6−アルキル、CO−O−アリール、CO−O−ヘタリール、CO−O−C1〜C4−アルキレン−アリール、SO2−C1〜C6−アルキル、SO2−アリール、SO2−ヘタリール、SO2−C1〜C4−アルキレン−アリール、OCO−C1〜C6−アルキル、OCO−アリール、OCO−ヘタリール、OCO−C1〜C4−アルキレン−アリール、OCO−C1〜C4−アルキレン−ヘタリール、SO2−C1〜C6−アルキル、SO2−アリール、SO2−ヘタリールまたはSO2−C1〜C4−アルキレン−アリールであるか、または
第3の部分からそれぞれ独立に、R1、R2もしくはR3のうちの2つの部分が一体となって、5〜7員の置換されていても良い飽和もしくは不飽和の炭素環または置換されていても良い飽和もしくは不飽和の複素環を形成しており;その環はO、N、Sの群からの1個、2個もしくは3個の別の異なるもしくは同一のヘテロ原子を有することができ;この炭素環もしくは複素環上で置換された部分のうちの2個が一体となって、縮合、飽和、不飽和もしくは芳香族の炭素環もしくは複素環を形成していても良く、前記複素環は3個以下の異なるもしくは同一のヘテロ原子O、N、Sを有していても良く、形成された環は置換されていても良く、この環に別の置換されていても良い環が縮合していても良く;
Qは、
下記のQ1〜Q6:
Eは、O、N−RQ 1またはSであり;
RQ 1は、
水素または
それぞれ置換されていても良いC1〜C4−アルキル、CO−C1〜C4−アルキル、SO2−C1〜C4−アルキル、CO−O−C1〜C4−アルキル、アリール、C1〜C4−アルキレン−アリール、CO−アリール、CO−ヘタリール、SO2−アリール、SO2−ヘタリール、CO−O−アリール、CO−C1〜C4−アルキレン−アリール、SO2−C1〜C4−アルキレン−アリールまたはCO−O−C1〜C4−アルキレン−アリールであり;
R4、R5がそれぞれ互いに独立に、下記の群1)、2)、3)、4)または5):
1)水素、ハロゲン、CN、CF3、CHF2、または
それぞれ置換されていても良いC1〜C10−アルキル、C2〜C10−アルケニル、C2〜C10−アルキニル、C3〜C7−シクロアルキル、C1〜C6−アルキレン−C3〜C7−シクロアルキル、C1〜C4−アルキレン−アリール、C1〜C4−アルキレン−ヘタリール、C1〜C6−アルキレン−O−C1〜C6−アルキル、C1〜C6−アルキレン−O−アリール、COO−C1〜C4−アルキルまたはC1〜C4−アルキレン−COO−C1〜C4−アルキル;
2)それぞれRQ 2、RQ 3およびRQ 4で置換されているフェニルまたはナフチル
[RQ 2、RQ 3およびRQ 4はそれぞれ互いに独立に、
水素、NO2、NH2、OH、CN、CF3、CHF2、OCF3、OCHF2、COOH、O−CH2−COOH、SH、ハロゲン、または
それぞれ置換されていても良いアリール、ヘタリール、複素環アルキル、C1〜C6−アルキル、C2〜C6−アルケニル、C2〜C6−アルキニル、C3〜C7−シクロアルキル、C1〜C4−アルキレン−C3〜C7−シクロアルキル、C1〜C4−アルキレン−複素環アルキル、C1〜C4−アルキレン−アリールまたはC1〜C4−アルキレン−ヘタリール、または
O−RQ 5、S−RQ 5、NRQ 7RQ 8、CO−ORQ 6、NRQ 8−CO−O−RQ 6、O−CH2−COO−RQ 6、NRQ 8−CO−RQ 6、SO2−RQ 6、NRQ 8−SO2−RQ 6、SO2NH2、CONH2、SO2−NRQ 7RQ 8またはCO−NRQ 7RQ 8の群からの置換基を表すか、または
前記部分RQ 2、RQ 3もしくはRQ 4のうちの2個が一体となって、3〜7員の置換されていても良い飽和、不飽和もしくは芳香族の炭素環または置換されていても良い飽和もしくは不飽和芳香族複素環を形成しており;その環は、3個以下の別の異なるもしくは同一のヘテロ原子O、N、Sを有していても良く、この複素環上の置換された2つの部分が一体となって縮合、飽和、不飽和もしくは芳香族の炭素環もしくは複素環を形成していても良く;前記複素環は、3個以下の異なるもしくは同一のヘテロ原子O、N、Sを有していても良く、その形成された環は置換されていても良いか、またはこの環に別の置換されていても良い環が縮合していても良く;
RQ 5は、
それぞれ置換されていても良いC2〜C6−アルケニル、C2〜C6−アルキニル、C1〜C4アルキレン−C3〜C7−シクロアルキル、C1〜C4−アルキレン−複素環アルキル、複素環アルキルまたはヘタリール、または
ハロゲン、NO2、NH2、OH、CN、CF3、CHF2、OCF3、OCHF2、NH−(C1〜C6−アルキル)およびN(C1〜C6−アルキル)2からなる群からの置換基で置換されていても良いC1〜C6−アルキルであり;
RQ 6は、
それぞれ置換されていても良いC1〜C6−アルキル、C2〜C6−アルケニル、C2〜C6−アルキニル、C3〜C7−シクロアルキル、C1〜C4−アルキレン−C3〜C7−シクロアルキル、C1〜C4−アルキレン−複素環アルキル、アリール、ヘタリール、複素環アルキルまたはC1〜C6−アルキレン−O−C1〜C6−アルキルであり;
RQ 7は、
水素、OH、CN、または
それぞれ置換されていても良いC1〜C6−アルキル、C2〜C6−アルケニル、C2〜C6−アルキニル、C3〜C7−シクロアルキル、C1〜C4−アルキレン−C3〜C7−シクロアルキル、C1〜C4−アルキレン−複素環アルキル、アリール、ヘタリール、複素環アルキル、C1〜C6−アルキレン−O−C1〜C6−アルキル、CO−C1〜C6−アルキル、C1〜C4−アルキレン−アリール、C1〜C4−アルキレン−ヘタリール、CO−アリール、CO−ヘタリール、CO−C1〜C4−アルキレン−アリール、CO−C1〜C4−アルキレン−ヘタリール、CO−O−C1〜C6−アルキル、CO−O−アリール、CO−O−C1〜C4−アルキレン−アリール、CO−O−ヘタリール、CO−O−C1〜C4−アルキレン−ヘタリール、SO2−C1〜C6−アルキル、SO2−アリール、SO2−ヘタリール、SO2−C1〜C4−アルキレン−アリールまたはSO2−C1〜C4−アルキレン−ヘタリールであり;
RQ 8は、
それぞれ置換されていても良いC1〜C6−アルキル、C2〜C6−アルケニル、C2〜C6−アルキニル、C3〜C7−シクロアルキル、C1〜C4−アルキレン−C3〜C7−シクロアルキル、C1〜C4−アルキレン−複素環アルキル、アリール、ヘタリール、複素環アルキル、C1〜C6−アルキレン−O−C1〜C6−アルキル、CO−C1〜C6−アルキル、CO−アリール、CO−ヘタリール、CO−C1〜C4−アルキレン−アリール、CO−C1〜C4−アルキレン−ヘタリール、CO−O−C1〜C6−アルキル、CO−O−アリール、CO−O−C1〜C4−アルキレン−アリール、CO−O−ヘタリール、CO−O−C1〜C4−アルキレン−ヘタリール、SO2−C1〜C6−アルキル、SO2−アリール、SO2−ヘタリール、SO2−C1〜C4−アルキレン−アリールまたはSO2−C1〜C4−アルキレン−ヘタリールであり;
または
前記部分RQ 7およびRQ 8が窒素と一体となって、3〜7員の置換されていても良い飽和もしくは芳香族の複素環を形成しており、その環は、1個、2個もしくは3個の別の異なるもしくは同一のヘテロ原子O、N、Sを有していても良く;この複素環上で置換された2個の部分が、縮合、飽和、不飽和もしくは芳香族の炭素環もしくは複素環を形成していても良く、その複素環は3個以下の異なるもしくは同一のヘテロ原子O、N、Sを有していても良く、その形成された環は置換されていても良いか、またはこの環に別の置換されていても良い環が縮合していても良い。];
3)2−ピロリル、3−ピロリル、2−チアゾリル、4−チアゾリル、5−チアゾリル、2−オキサゾリル、4−オキサゾリル、5−オキサゾリル、2−ピリミジル、4−ピリミジル、5−ピリミジル、6−ピリミジル、3−ピラゾリル、4−ピラゾリル、5−ピラゾリル、3−イソチアゾリル、4−イソチアゾリル、5−イソチアゾリル、2−イミダゾリル、4−イミダゾリル、5−イミダゾリル、3−ピリダジニル、4−ピリダジニル、5−ピリダジニル、6−ピリダジニル、3−イソオキサゾリル、4−イソオキサゾリル、5−イソオキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリルもしくはトリアジニルまたはそれらの縮合誘導体であるインダゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、インドリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノリニルおよびイソキノリニルからなる群からの1個もしくは2個の置換基で置換されていても良い5員もしくは6員のヘタリール部分;または
1個もしくは2個の置換基で置換されていても良い2−チエニルまたは3−チエニル[前記置換基は、ハロゲン、NO2、NH2、OH、CN、CF3、OCF3、CHF2、O−CHF2、C1〜C6−アルキル、O−C1〜C6−アルキル、NH−(C1〜C6−アルキル)、N(C1〜C6−アルキル)2、NHCO−C1〜C4−アルキル、NHSO2−C1〜C4−アルキルおよびSO2−C1〜C4−アルキルからなる群から選択される。];
5)両方の部分R4およびR5が一体となって4〜7員の置換されていても良い飽和もしくは不飽和もしくは芳香族の炭素環または5員もしくは6員の置換されていても良い飽和もしくは不飽和もしくは芳香族の複素環を形成しているもの[その複素環は3個以下の別の異なるもしくは同一のヘテロ原子O、N、Sを有していても良く、2個以下の別の部分で置換されていても良く、この炭素環もしくは複素環上の置換された2個の部分が縮合、飽和、不飽和もしくは芳香族の炭素環もしくは複素環を形成していても良く、その複素環は3個以下の異なるもしくは同一のヘテロ原子O、N、Sを有していても良く、その形成された環は置換されていても良いか、またはこの環に別の置換されていても良い環が縮合していても良い。];
6)C5〜C18−二環系もしくは三環系飽和炭化水素部分
から選択される部分である。] - 示した部分が、下記の定義、すなわち:
Wが、W1であり;
Aが、ハロゲン、OH、CN、CF3、CHF2、OCF3、OCHF2、または
それぞれ置換されていても良いC1〜C6−アルキルまたはC2〜C6−アルケニル、O−CH2−COO−RA 1、O−RA 1、S−RA 1、NRA 2RA 3、NRA 4−CO−RA 1または−CO−NRA 4RA 1であり;
RA 1が、それぞれ置換されていても良いC1〜C4−アルキル、C3〜C7−シクロアルキル、フェニルまたはベンジルであり;
RA 2が、水素、または
それぞれ置換されていても良いC1〜C4−アルキル、フェニル、ベンジル、フェネチル、CO−C1〜C4−アルキル、CO−アリール、CO−O−C1〜C4−アルキル、SO2−C1〜C4−アルキル、SO2−アリール、SO2−ヘタリールまたはSO2−C1〜C4−アルキレン−アリールであり;
RA 3が、それぞれ置換されていても良いC1〜C4−アルキル、フェニル、ベンジル、フェネチル、CO−C1〜C4−アルキル、CO−アリール、CO−O−C1〜C4−アルキル、SO2−C1〜C4−アルキル、SO2−アリール、SO2−ヘタリールまたはSO2−C1〜C4−アルキレン−アリールであり;
または部分RA 2とRA 3が一体となって、置換されていても良い5員もしくは6員の飽和もしくは不飽和環を形成しており;その環は2個以下の同一もしくは異なるOおよびNの群からのヘテロ原子を有することができ;
RA 4が、水素または置換されていても良いC1〜C4−アルキル部分であり;
Bが、水素または部分Aに定義された通りであり;
Rw 1が、水素、F、Cl、CN、CF3、O−CF3、または
それぞれ置換されていても良いC1〜C4−アルキル、アリール、C1〜C6−アルキルアミノまたはC1〜C6−ジアルキルアミノであり;
式Z1において、a、bおよびcの合計は1、2または3であり;
Rz 1、Rz 2、Rz 3、Rz 4が互いに独立に、
水素、ハロゲン、OH、置換されていても良いC1〜C6−アルキルであり;
Vzが、−CO−、−CO−NRz 5−、−NRz 5−CO−、−O−、−S−であり;
Rz 5が、水素、CH3であり;
R1、R2、R3が互いに独立に、
水素、OH、CN、C1〜C4−アルキル、C1〜C6−アルキレン−O−C1〜C6−アルキル、置換アリール、ベンジル、CO−C1〜C6−アルキル、CO−アリール、CO−C1〜C4−アルキレン−アリール、OCO−C1〜C6−アルキル、OCO−アリールまたはOCO−C1〜C4−アルキレン−ヘタリールであり;
Qが、Q1、Q2およびQ3からなる群から選択され;
RQ 1が、水素、置換されていても良いC1〜C4−アルキル、アリール部分において置換されていても良いベンジル、CO−C1〜C4−アルキル、置換されていても良いベンゾイル、SO2−C1〜C4−アルキルまたはアリール部分において置換されていても良いSO2−アリールである
という定義を有する請求項1または2に記載のグアニジン化合物。 - 示した部分が、下記の定義、すなわち:
Aが、OH、F、Cl、OCF3、OCHF2、置換されていても良いC1〜C4−アルキル、O−C1〜C4−アルキルまたはS−C1〜C4−アルキルであり;
Bが、水素、OH、F、Cl、CF3、OCF3、OCHF2、置換されていても良いC1〜C4−アルキル、O−C1〜C4−アルキルまたはS−C1〜C4−アルキルであり;
Rw 1が、水素、F、Cl、CN、CF3またはO−CF3であり;
Zが、それぞれ置換されていても良いC1〜C4−アルキルまたはC1〜C4−アルキレン−O−C1〜C4−アルキルであり;
Rz 1、Rz 2、Rz 3、Rz 4がそれぞれ互いに独立に、水素、F、CH3であり;
R1、R2、R3が互いに独立に、
水素、OH、CN、O−メチル、O−フェニル、アセチル、ベンゾイル、O−アセチル、O−ベンゾイルであり;
Qが、下記のもの:
RQ 1が、水素、CH3、メタンスルホニル、フェニルスルホニルまたはトシルである
という定義を有する請求項1から3のうちの少なくとも1項に記載のグアニジン化合物。 - R4および/またはR5がそれぞれ互いに独立に、下記の群1)、2)、3)、4)もしくは5)、すなわち
1)水素、F、Cl、CN、CF3、または
それぞれ置換されていても良いC1〜C6−アルキル、C2〜C6−アルケニル、C1〜C6−アルキレン−O−C2〜C6−アルキルまたはC3〜C7−シクロアルキル;
2)RQ 1、RQ 2およびRQ 3[互いに独立に水素、CN、CF3、CHF2、OCF3、OCHF2、F、Cl、OHまたはそれぞれ置換されていても良いフェニルもしくはヘタリール、C1〜C4−アルキル、C5〜C7−シクロアルキル、O−RQ 5、NRQ 7RQ 8、CO−ORQ 6、NRQ 8−CO−O−RQ 6、O−CH2−COO−RQ 6、NRQ 8−CO−RQ 6、SO2−RQ 6、NRQ 8−SO2−RQ 6、NRQ 8−CO−O−RQ 6、SO2NH2、CONH2、SO2−NRQ 7RQ 8またはCO−NRQ 7RQ 8];
RQ 5:F、Cl、OH、CN、CF3、OCF3、NH−(C1−4−アルキル)およびN(C1−4−アルキル)2からなる群からの置換基で置換されていても良いC1〜C4−アルキル;
RQ 6:それぞれ置換されていても良いC1〜C6−アルキル、アリール、ヘタリールまたはフェニル;
RQ 7:水素、それぞれ置換されていても良いC1〜C4−アルキル、アリル、アリール、ヘタリール、ベンジル、フェネチルまたはCH2−ヘタリール;
RQ 8:それぞれ置換されていても良いC1〜C4−アルキル、アリル、アリール、ヘタリール、ベンジル、フェネチルまたはCH2−ヘタリール;
またはRQ 7とRQ 8が置換されていても良い3員もしくは7員の飽和もしくは不飽和環を形成しているものであって、その環がOおよびNの群からの2個以下の同一もしくは異なるヘテロ原子を有することができるもの;
3)ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、キノリニルまたはイソキノリニル;
4)部分R4およびR5の両方が一体となって、下記の環:
5)アダマンチル
から選択される部分を表す請求項1から5のうちの少なくとも1項に記載のグアニジン化合物。 - 示した部分が、下記の定義、すなわち:
Wが、W1であり;
Aが、ハロゲン、OH、CN、CF3、CHF2、OCF3、OCHF2、または
それぞれ置換されていても良いC1〜C6−アルキルもしくはC2〜C6−アルケニル、O−CH2−COO−RA 1、O−RA 1、S−RA 1、NRA 2RA 3、NRA 4−CO−RA 1、SO2NH2、NRA 4−SO−RA 1、SO2−NRA 2RA 3もしくはCO−NRA 4RA 1であり;
RA 1が、それぞれ置換されていても良いC1〜C4−アルキル、C3〜C7−シクロアルキル、フェニルまたはベンジルであり;
RA 2が、
水素または
それぞれ置換されていても良いC1〜C4−アルキル、フェニル、ベンジル、フェネチル、CO−C1〜C4−アルキル、CO−アリール、CO−O−C1〜C4−アルキル、SO2−C1〜C4−アルキル、SO2−アリール、SO2−ヘタリールまたはSO2−C1〜C4−アルキレン−アリールであり;
RA 3が、それぞれ置換されていても良いC1−4−アルキル、フェニル、ベンジル、フェネチル、CO−C1〜C4−アルキル、CO−アリール、CO−O−C1〜C4−アルキル、SO2−C1〜C4−アルキル、SO2−アリール、SO2−ヘタリールまたはSO2−C1〜C4−アルキレン−アリールであり;
または部分RA 2およびRA 3が一体となって、置換されていても良い5員もしくは6員の飽和もしくは不飽和環を形成しており、その環は2個以下の同一もしくは異なる群OおよびNからのヘテロ原子を有することができ;
RA 4が、水素または置換されていても良いC1〜C4−アルキル部分であり;
Bが、水素であるか、または部分Aに定義された通りであり;
Rw 1が、水素、F、Cl、CN、CF3、O−CF3、または
それぞれ置換されていても良いC1〜C4−アルキル、アリール、C1〜C6−アルキルアミノまたはC1〜C6−ジアルキルアミノであり;
式Z1において、a、bおよびcの合計が1、2もしくは3であり;
Rz 1、Rz 2、Rz 3、Rz 4が、互いに独立に水素、ハロゲン、OH、置換されていても良いC1〜C6−アルキルであり;
Vzが、−CO−、−CO−NRz 5−、−NRz 5−CO−、−O−、−S−であり;
Rz 5が、水素、CH3であり;
R1、R2、R3が、互いに独立に水素、OH、CN、C1〜C4−アルキル、C1〜C6−アルキレン−O−C1〜C6−アルキル、置換アリール、ベンジル、CO−C1〜C6−アルキル、CO−アリール、CO−C1〜C4−アルキレン−アリール、OCO−C1〜C6−アルキル、OCO−アリールまたはOCO−C1〜C4−アルキレン−ヘタリールであり;
Qが、Q1、Q2、Q3およびQ5からなる群から選択される
RQ 1が、水素、置換されていても良いC1〜C4−アルキル、アリール部分において置換されていてもよいベンジル、CO−C1〜C6−アルキル、置換されていてもよいベンゾイル、SO2−C1〜C4−アルキルまたはアリール部分において置換されていてもよいSO2−アリールである
という定義を有する請求項1または2に記載のグアニジン化合物。 - 示した部分が、下記の定義、すなわち:
Aが、OH、F、Cl、OCF3、OCHF2、置換されていても良いC1〜C4−アルキル、O−C1〜C4−アルキルまたはS−C1〜C4−アルキルであり;
Bが、水素、OH、F、Cl、CF3、OCF3、OCHF2、置換されていても良いC1〜C4−アルキル、O−C1〜C4−アルキルまたはS−C1〜C4−アルキルであり;
Rw 1が、水素、F、Cl、CN、CF3もしくはO−CF3であり;
Zが、それぞれ置換されていても良いC1−4−アルキルまたはC1−4−アルキレン−O−C1〜C4−アルキルであり;
Rz 1、Rz 2、Rz 3、Rz 4が、互いに独立に水素、FまたはCH3であり;
R1、R2、R3が、互いに独立に水素、OH、CN、O−メチル、O−フェニル、アセチル、ベンゾイル、O−アセチル、O−ベンゾイルであり;
Qが、
RQ 1が、水素、CH3、フェニル、ベンジル、メタンスルホニル、フェニルスルホニルまたはトシルである
という定義を有する請求項1、2または7のうちの少なくとも1項に記載のグアニジン化合物。 - R4および/またはR5がそれぞれ独立に、下記の群1)、2)、3)、4)、5)もしくは7)、すなわち
1)水素、F、Cl、CN、CF3、または
それぞれ置換されていても良いC1〜C6−アルキル、C2−C6−アルケニル、C1〜C6−アルキレン−O−C1〜C6−アルキルもしくはC3〜C7−シクロアルキル;
2)RQ 1、RQ 2およびRQ 3が、互いに独立に、水素、CN、CF3、CHF2、OCF3、OCHF2、F、Cl、OH、またはそれぞれ置換されていても良いフェニルもしくはヘタリール、C1〜C4−アルキル、C5〜C7−シクロアルキル、O−RQ 5、NRQ 7RQ 8、CO−ORQ 6、NRQ 8−CO−O−RQ 6、O−CH2−COO−RQ 6、NRQ 8−CO−RQ 6、SO2−RQ 6、NRQ 8−SO2−RQ 6、NRQ 8−CO−O−RQ 6、SO2NH2、CONH2、SO2−NRQ 7RQ 8もしくはCO−NRQ 7RQ 8であり;
RQ 5が、F、Cl、OH、CN、CF3、OCF3、NH−(C1〜C4−アルキル)およびN(C1〜C4−アルキル)2からなる群からの置換基で置換されていても良いC1〜C4−アルキルであり;
RQ 6が、それぞれ置換されていても良いC1〜C6−アルキル、アリール、ヘタリールもしくはフェニルであり;
RQ 7が、水素、それぞれ置換されていても良いC1〜C4−アルキル、アリル、アリール、ヘタリール、ベンジル、フェネチルもしくはCH2−ヘタリールであり;
RQ 8が、水素、それぞれ置換されていても良いC1〜C4−アルキル、アリル、アリール、ヘタリール、ベンジル、フェネチルもしくはCH2−ヘタリールであり;
またはRQ 7とRQ 8が、置換されていても良い3員もしくは7員の飽和もしくは不飽和環を形成しており、その環が2個以下の群OおよびNからの同一もしくは異なるヘテロ原子を有することができるもの;
3)ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、キノリニルもしくはイソキノリニル;
4)両方の部分R4とR5が一体となって、下記の環:
5)アダマンチル;
7)それぞれ置換されていても良いアゼチジン−3−イル、ピロリジン−2−イル、ピロリジン−3−イル、ピペリジン−2−イル、ピペリジン−3−イル、ピペリジン−4−イル、テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル、テトラヒドロフラン−3−イル、アゼパン−4−イル、アゼパン−3−イル、アゼパン−2−イル、1,4−ジアゼパン−5−イル、1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル、2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−3−イル
から選択される部分を表す請求項1、2または7から9のうちの少なくとも1項に記載のグアニジン化合物。 - R4およびR5からの1個の部分が群1)から選択され、R4およびR5からの他方の部分が群1)、2)もしくは3)から選択される請求項1から10のうちの少なくとも1項に記載のグアニジン化合物。
- 医薬としての請求項1から11のうちの少なくとも1項に記載のグアニジン化合物。
- 請求項1から12のいずれか1項に記載の少なくとも1種類のグアニジン化合物、ならびに製薬上許容される担体もしくは希釈剤を含む医薬組成物。
- 請求項1から12のいずれか1項に記載のグアニジン化合物を製造するための請求項14に記載の使用。
- 5−HT5受容体活性によって調節される疾患の治療用の医薬を製造するための、下記一般式IAのグアニジン化合物、該化合物の相当するエナンチオマー、ジアステレオマーおよび/または互変異体型ならびにこれらの製薬上許容される塩の使用。
Wは、下記一般式W1またはW2の部分:
Aは、
NO2、NH2、OH、CN、CF3、OCF3、CHF2、OCHF2、COOH、O−CH2−COOH、ハロゲン、SH、または
それぞれ置換されていても良いC1〜C6−アルキル、C2〜C6−アルケニル、C2〜C6−アルキニル、C3〜C7−シクロアルキル、C1〜C4−アルキレン−C3〜C7−シクロアルキル、C1〜C4−アルキレン−複素環−アルキル、アリール、ヘタリール、複素環アルキル、C1〜C4−アルキレン−ヘタリールもしくはC1〜C4−アルキレン−アリール、または
O−RA 1、CO−RA 1、S−RA 1、SO−RA 1、CO−O−RA 1、NRA 4−CO−O−RA 1、O−CH2−COO−RA 1、NRA 2RA 3、CONH2、SO2NH2、NRA 4−CO−RA 1、SO2−RA 1、NRA 4−SO2−RA 1、SO2−NRA 2RA 3またはCO−NRA 2RA 3であり;
RA 1は、
それぞれ置換されていても良いC1〜C6−アルキル、C2〜C6−アルケニル、C2〜C6−アルキニル、C3〜C7−シクロアルキル、C1〜C4−アルキレン−C3〜C7−シクロアルキル、C1〜C4−アルキレン−複素環アルキル、アリール、ヘタリール、複素環アルキル、C1〜C4−アルキレン−アリール、C2〜C6−アルケニレン−アリールまたはC1〜C4−アルキレン−ヘタリールであり;
RA 2は、
水素、OH、CN、または
それぞれ置換されていても良いC1〜C6−アルキル、C2〜C6−アルケニル、C2〜C6−アルキニル、C1〜C4−アルキレン−C3〜C7−シクロアルキル、C1〜C4−アルキレン−複素環アルキル、アリール、ヘタリール、複素環アルキル、C1〜C4−アルキレン−アリール、C1〜C4−アルキレン−ヘタリール、C1〜C6−アルキレン−O−C1〜C6−アルキル、CO−C1〜C6−アルキル、CO−アリール、CO−ヘタリール、CO−C1〜C4−アルキレン−アリール、CO−C1〜C4−アルキレン−ヘタリール、CO−O−C1〜C6−アルキル、CO−O−アリール、CO−O−C1〜C4−アルキレン−アリール、CO−O−ヘタリール、CO−O−C1〜C4−アルキレン−ヘタリール、SO2−C1〜C6−アルキル、SO2−アリール、SO2−ヘタリール、SO2−C1〜C4−アルキレン−アリールまたはSO2−C1〜C4−アルキレン−ヘタリールであり;
RA 3は、
それぞれ置換されていても良いC1〜C6−アルキル、C2〜C6−アルケニル、C2〜C6−アルキニル、C1〜C4−アルキレン−C3〜C7−シクロアルキル、C1〜C4−アルキレン−複素環アルキル、アリール、ヘタリール、複素環アルキル、C1〜C4−アルキレン−アリール、C1〜C4−アルキレン−ヘタリール、C1〜C6−アルキレン−O−C1〜C6−アルキル、CO−C1〜C6−アルキル、CO−アリール、CO−ヘタリール、CO−C1〜C4−アルキレン−アリール、CO−C1〜C4−アルキレン−ヘタリール、CO−O−C1〜C6−アルキル、CO−O−アリール、CO−O−C1〜C4−アルキレン−アリール、CO−O−ヘタリール、CO−O−C1〜C4−アルキレン−ヘタリール、SO2−C1〜C6−アルキル、SO2−アリール、SO2−ヘタリール、SO2−C1〜C4−アルキレン−アリールまたはSO2−C1〜C4−アルキレン−ヘタリールであり;
または
前記部分RA 2およびRA 3が窒素とともに、3〜7員の置換されていても良い飽和または芳香族複素環を形成しており、その複素環は1個、2個もしくは3個の別の異なるもしくは同一のO、N、Sの群からのヘテロ原子を有することができ;この複素環上で置換された2個の部分が一体となって、縮合、飽和、不飽和もしくは芳香族の炭素環または複素環を形成していることができ、その複素環は3個以下の異なるもしくは同一のヘテロ原子O、N、Sを有することができ;そうして形成された環は置換されていても良く、別の置換されていても良い環がこの環に縮合していても良く;
RA 4は、
水素、または
それぞれ置換されていても良いC1〜C6−アルキル、C1〜C6−アルキレン−O−C1〜C6−アルキル、C2〜C6−アルケニル、C3〜C12−アルキニル、CO−C1〜C6−アルキル、CO−O−C1〜C6−アルキル、SO2−C1〜C6−アルキル、C3〜C7−シクロアルキル、アリール、C1〜C4−アルキレン−アリール、CO−O−アリールアルキル、CO−C1〜C4−アルキレン−アリール、CO−アリール、SO2−アリール、ヘタリール、CO−ヘタリールまたはSO2−C1〜C4−アルキレン−アリールであり;
Bは、
水素または部分Aに定義の通りであり、
またはそれぞれ互いに独立に、部分A、BまたはRw 1のうちの2個が一体となって3〜7員の置換されていても良い飽和もしくは不飽和炭素環または置換されていても良い飽和もしくは不飽和または芳香族複素環を形成しており、その環はO、N、Sの群からの1個、2個もしくは3個の別の異なるもしくは同一のヘテロ原子を有していても良く;この炭素環もしくは複素環上の置換された2個の部分が縮合、飽和、不飽和もしくは芳香族の炭素環もしくは複素環を形成していても良く;前記複素環は3個以下の異なるもしくは同一のヘテロ原子O、N、Sを有していても良く、その形成された環は置換されていても良いか、さらに置換されていても良い環がこの環に縮合していても良く;
Rw 1は、
水素、OH、ハロゲン、NO2、NH2、CN、CF3、CHF2、O−CF3、O−CHF2、または
それぞれ置換されていても良いC1〜C6−アルキル、C3〜C7−シクロアルキル、C1〜C6−アルキレン−O−C1〜C6−アルキル、C1〜C6−アルキレン−S−C1〜C6−アルキル、アリール、ヘタリール、O−C1〜C6−アルキル、O−アリール、O−ベンジル、C1〜C6−アルキルアミノ、C1〜C6−ジアルキルアミノ、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、CO−C1〜C6−アルキル、SO2−C1〜C6−アルキル、CO−アリール、SO2−アリール、CO−C1〜C4−アルキレン−アリール、SO2−C1〜C4−アルキレン−アリール、SO−アリール、CONH2、CONH−C1〜C6−アルキル、SO2NH−C1〜C6−アルキル、CON−(C1〜C6−アルキル)2、SO2N−(C1〜C6−アルキル)2、NH−SO2−C1〜C6−アルキルまたはNH−CO−C1〜C6−アルキルであり;
Dは、
部分Aに定義の通りであり;
Zは、
下記一般式Z1の部分:
指数が
a=0〜4、
b=0、1、
c=0〜4
であり;
a、bおよびcの合計は5以下であり;
Rz 1、Rz 2、Rz 3、Rz 4は互いに独立に、
水素、ハロゲン、OH、または
それぞれ置換されていても良いC1〜C6−アルキル、C2〜C6−アルケニル、C2〜C6−アルキニル、C1〜C6−アルキレン−C3〜C7−シクロアルキル、C3〜C7−シクロアルキル、アリール、C1〜C4−アルキレン−アリール、ヘタリールまたはC1〜C4−アルキレン−ヘタリール、または
それぞれ互いに独立に、Rz 1およびRz 2またはRz 3およびRz 4の2個の部分が一体となって、3〜7員の置換されていても良い飽和もしくは不飽和の炭素環もしくは複素環を形成しており;その複素環は、群O、NもしくはSからの3個以下のヘテロ原子を有することができ;
Vzは、
−CO−、−CO−NRz 5−、−NRz 5−CO−、−O−、−S−、−SO−、−SO2−、−SO2−NRz 5−、−NRz 5−SO2−、−CS−、−CS−NRz 5−、−NRz 5−CS−、−CS−O−、−O−CS−、−CO−O−、−O−CO−、−O−、エチニレン、−C(=CRz 6Rz 7)−、−CRz 6=CRz 7−、−NRz 5−CO−NRz 5*−、−O−CO−NRz 5−、−NRz 5−であり;
Rz 5、Rz 5*は互いに独立に、
水素または
それぞれ置換されていても良いC1〜C6−アルキル、C1〜C6−アルキレン−O−C1〜C6−アルキル、C2〜C6−アルケニル、C3−C12−アルキニル、CO−C1〜C6−アルキル、CO−O−C1〜C6−アルキル、SO2−C1〜C6−アルキル、C3〜C7−シクロアルキル、アリール、C1〜C4−アルキレン−アリール、CO−O−C1〜C4−アルキレン−アリール、CO−C1〜C4−アルキレン−アリール、CO−アリール、SO2−アリール、ヘタリール、CO−ヘタリールまたはSO2−C1〜C4−アルキレン−アリールであり;
Rz 6、Rz 7は互いに独立に、
水素、OH、または
それぞれ置換されていても良いC1〜C6−アルキル、C1〜C4−アルコキシ、C2〜C6−アルケニル、C2〜C6−アルキニル、C1〜C6−アルキレン−C3〜C7−シクロアルキル、C3〜C7−シクロアルキル、アリール、C1〜C4−アルキレン−アリール、ヘタリールまたはC1〜C4−アルキレン−ヘタリールであり;
R1、R2、R3は互いに独立に、
水素、OH、CN、または
それぞれ置換されていても良いC1〜C6−アルキル、O−C1〜C6−アルキル、C1〜C6−アルキレン−O−C1〜C6−アルキル、C3〜C7−シクロアルキル、O−C3〜C7−シクロアルキル、アリール、ヘタリール、C1〜C4−アルキレン−アリール、C1〜C4−アルキレン−ヘタリール、O−アリール、O−C1〜C4−アルキレン−アリール、O−ヘタリール、O−C1〜C4−アルキレン−ヘタリール、CO−C1〜C6−アルキル、CO−アリール、CO−ヘタリール、CO−C1〜C4−アルキレン−アリール、CO−C1〜C4−アルキレン−ヘタリール、CO−O−C1〜C6−アルキル、CO−O−アリール、CO−O−ヘタリール、CO−O−C1〜C4−アルキレン−アリール、SO2−C1〜C6−アルキル、SO2−アリール、SO2−ヘタリール、SO2−C1〜C4−アルキレン−アリール、OCO−C1〜C6−アルキル、OCO−アリール、OCO−ヘタリール、OCO−C1〜C4−アルキレン−アリール、OCO−C1〜C4−アルキレン−ヘタリール、SO2−C1〜C6−アルキル、SO2−アリール、SO2−ヘタリールまたはSO2−C1〜C4−アルキレン−アリールであるか、または
第3の部分からそれぞれ独立に、R1、R2もしくはR3のうちの2つの部分が一体となって、5〜7員の置換されていても良い飽和もしくは不飽和の炭素環または置換されていても良い飽和もしくは不飽和の複素環を形成しており;それはO、N、Sの群からの1個、2個もしくは3個の別の異なるもしくは同一のヘテロ原子を有することができ;この炭素環もしくは複素環上で置換された2つの部分が一体となって、縮合、飽和、不飽和もしくは芳香族の炭素環もしくは複素環を形成していても良く、前記複素環は3個以下の異なるもしくは同一のヘテロ原子O、N、Sを有していても良く、形成された環は置換されていても良く、この環に別の置換されていても良い環が縮合していても良く;
Qは、
下記のQ1〜Q7:
Eは、O、N−RQ 1またはSであり;
RQ 1は、
水素または
それぞれ置換されていても良いC1〜C4−アルキル、CO−C1〜C4−アルキル、SO2−C1〜C4−アルキル、CO−O−C1〜C4−アルキル、アリール、C1〜C4−アルキレン−アリール、CO−アリール、CO−ヘタリール、SO2−アリール、SO2−ヘタリール、CO−O−アリール、CO−C1〜C4−アルキレン−アリール、SO2−C1〜C4−アルキレン−アリールまたはCO−O−C1〜C4−アルキレン−アリールであり;
R4、R5はそれぞれ互いに独立に、下記の群1)、2)、3)、4)、5)、6)または7):
1)水素、ハロゲン、CN、CF3、CHF2、または
それぞれ置換されていても良いC1〜C10−アルキル、C2〜C10−アルケニル、C2〜C10−アルキニル、C3〜C7−シクロアルキル、C1〜C6−アルキレン−C3〜C7−シクロアルキル、C1〜C4−アルキレン−アリール、C1〜C4−アルキレン−ヘタリール、C1〜C6−アルキレン−O−C1〜C6−アルキル、C1〜C6−アルキレン−O−アリール、COO−C1〜C4−アルキルまたはC1〜C4−アルキレン−COO−C1〜C4−アルキル;
3)RQ 2、RQ 3およびRQ 4で置換されているフェニルまたはナフチル
[RQ 2、RQ 3およびRQ 4はそれぞれ互いに独立に、
水素、NO2、NH2、OH、CN、CF3、CHF2、OCF3、OCHF2、COOH、O−CH2−COOH、SH、ハロゲン、または
それぞれ置換されていても良いアリール、ヘタリール、複素環アルキル、C1〜C6−アルキル、C2〜C6−アルケニル、C2〜C6−アルキニル、C3〜C7−シクロアルキル、C1〜C4−アルキレン−C3〜C7−シクロアルキル、C1〜C4−アルキレン−複素環アルキル、C1〜C4−アルキレン−アリールまたはC1〜C4−アルキレン−ヘタリール、または
O−RQ 5、S−RQ 5、NRQ 7RQ 8、CO−ORQ 6、NRQ 8−CO−O−RQ 6、O−CH2−COO−RQ 6、NRQ 8−CO−RQ 6、SO2−RQ 6、NRQ 8−SO2−RQ 6、SO2NH2、CONH2、SO2−NRQ 7RQ 8またはCO−NRQ 7RQ 8の群からの置換基を表すか、または
前記部分RQ 2、RQ 3もしくはRQ 4のうちの2個が一体となって、3〜7員の置換されていても良い飽和、不飽和の炭素環または置換されていても良い飽和、不飽和芳香族複素環を形成しており;その環は、3個以下の別の異なるもしくは同一のヘテロ原子O、N、Sを有していても良く、この複素環上の置換された2つの部分が、縮合、飽和、不飽和もしくは芳香族の炭素環もしくは複素環を形成していても良く;前記複素環は、3個以下の異なるもしくは同一のヘテロ原子O、N、Sを有していても良く、その形成された環は置換されていても良いか、またはこの環に別の置換されていても良い環が縮合していても良く;
RQ 5は、
それぞれ置換されていても良いC1〜C6−アルキル、C2〜C6−アルケニル、C2〜C6−アルキニル、C1〜C4アルキレン−C3〜C7−シクロアルキル、C1〜C4−アルキレン−複素環アルキル、複素環アルキル、アリールまたはヘタリールであり;
RQ 6は、
それぞれ置換されていても良いC1〜C6−アルキル、C2〜C6−アルケニル、C2〜C6−アルキニル、C3〜C7−シクロアルキル、C1〜C4−アルキレン−C3〜C7−シクロアルキル、C1〜C4−アルキレン−複素環アルキル、アリール、ヘタリール、複素環アルキルまたはC1〜C6−アルキレン−O−C1〜C6−アルキルであり;
RQ 7は、
水素、OH、CN、または
それぞれ置換されていても良いC1〜C6−アルキル、C2〜C6−アルケニル、C2〜C6−アルキニル、C3〜C7−シクロアルキル、C1〜C4−アルキレン−C3〜C7−シクロアルキル、C1〜C4−アルキレン−複素環アルキル、アリール、ヘタリール、複素環アルキル、C1〜C6−アルキレン−O−C1〜C6−アルキル、CO−C1〜C6−アルキル、C1〜C4−アルキレン−アリール、C1〜C4−アルキレン−ヘタリール、CO−アリール、CO−ヘタリール、CO−C1〜C4−アルキレン−アリール、CO−C1〜C4−アルキレン−ヘタリール、CO−O−C1〜C6−アルキル、CO−O−アリール、CO−O−C1〜C4−アルキレン−アリール、CO−O−ヘタリール、CO−O−C1〜C4−アルキレン−ヘタリール、SO2−C1〜C6−アルキル、SO2−アリール、SO2−ヘタリール、SO2−C1〜C4−アルキレン−アリールまたはSO2−C1〜C4−アルキレン−ヘタリールであり;
RQ 8は、水素、または
それぞれ置換されていても良いC1〜C6−アルキル、C2〜C6−アルケニル、C2〜C6−アルキニル、C3〜C7−シクロアルキル、C1〜C4−アルキレン−C3〜C7−シクロアルキル、C1〜C4−アルキレン−複素環アルキル、アリール、ヘタリール、複素環アルキル、C1〜C6−アルキレン−O−C1〜C6−アルキル、CO−C1〜C6−アルキル、CO−アリール、CO−ヘタリール、CO−C1〜C4−アルキレン−アリール、CO−C1〜C4−アルキレン−ヘタリール、CO−O−C1〜C6−アルキル、CO−O−アリール、CO−O−C1〜C4−アルキレン−アリール、CO−O−ヘタリール、CO−O−C1〜C4−アルキレン−ヘタリール、SO2−C1〜C6−アルキル、SO2−アリール、SO2−ヘタリール、SO2−C1〜C4−アルキレン−アリールまたはSO2−C1〜C4−アルキレン−ヘタリールであり;
または
前記部分RQ 7およびRQ 8の両方が窒素と一体となって、3〜7員の置換されていても良い飽和もしくは芳香族の複素環を形成しており、その環は、1個、2個もしくは3個の異なるもしくは同一のヘテロ原子O、N、Sを有していても良く;この複素環上で置換された2個の部分が一体となって、縮合、飽和、不飽和もしくは芳香族の炭素環もしくは複素環を形成していても良く、その複素環は3個以下の異なるもしくは同一のヘテロ原子O、N、Sを有していても良く、その形成された環は置換されていても良いか、またはこの環に別の置換されていても良い環が縮合していても良い。];
3)2−フリル、3−フリル、2−ピロリル、3−ピロリル、2−チエニル、3−チエニル、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、2−チアゾリル、4−チアゾリル、5−チアゾリル、2−オキサゾリル、4−オキサゾリル、5−オキサゾリル、2−ピリミジル、4−ピリミジル、5−ピリミジル、6−ピリミジル、3−ピラゾリル、4−ピラゾリル、5−ピラゾリル、3−イソチアゾリル、4−イソチアゾリル、5−イソチアゾリル、2−イミダゾリル、4−イミダゾリル、5−イミダゾリル、3−ピリダジニル、4−ピリダジニル、5−ピリダジニル、6−ピリダジニル、3−イソオキサゾリル、4−イソオキサゾリル、5−イソオキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリルもしくはトリアジニルまたはそれらの縮合誘導体であるインダゾリル、インドリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、インドリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノリニルおよびイソキノリニルからなる群からの1個もしくは2個の置換基で置換されていても良い5員もしくは6員のヘタリール部分;
4)両方の部分R4およびR5が一体となって4〜7員の置換されていても良い飽和もしくは不飽和もしくは芳香族の炭素環または5員もしくは6員の置換されていても良い飽和もしくは不飽和もしくは芳香族の複素環を形成しているもの[その複素環は3個以下の別の異なるもしくは同一のヘテロ原子O、N、Sを有していても良く、2個以下の別の部分で置換されていても良く、この炭素環もしくは複素環上の置換された2個の部分が一体となって縮合、飽和、不飽和もしくは芳香族の炭素環もしくは複素環を形成していても良く、その複素環は3個以下の異なるもしくは同一のヘテロ原子O、N、Sを有していても良く、その形成された環は置換されていても良いか、またはこの環に別の置換されていても良い環が縮合していても良い。];
5)C6〜C10−二環系もしくは三環系飽和炭化水素部分;
6)それぞれ置換されていても良いC1〜C8−アルキル−NH2、C1〜C8−アルキル−NRQ 7RQ 8、C1〜C8−アルキル−CO−NRQ 7RQ 8、C1〜C8−アルキル−SO2NRQ 7RQ 8、C1〜C8−アルキル−CO−NH2、C1〜C8−アルキル−SO2NH2、CO−NH2、CO−NRQ 7RQ 8、SO2NH2、SO2NRQ 7RQ 8、NRQ 7RQ 8;
7)4〜7員の単環式もしくは二環式の飽和もしくは不飽和複素環[その複素環はO、NもしくはSの群からの2個以下の異なるもしくは同一のヘテロ原子を有していても良く、この環は多重置換されていても良い。前記複素環がN原子を有する場合、これはRQ 7部分で置換されていても良い。]
から選択される部分である。] - 5−HT5受容体活性によって調節される疾患の治療用の医薬を製造するための、下記一般式IAのグアニジン化合物、該化合物の相当するエナンチオマー、ジアステレオマーおよび/または互変異体型ならびにこれらの製薬上許容される塩の使用。
Wは、下記一般式W1またはW2の部分:
Aは、
NO2、NH2、OH、CN、CF3、OCF3、CHF2、OCHF2、COOH、O−CH2−COOH、ハロゲン、SH、または
それぞれ置換されていても良いC1〜C6−アルキル、C2〜C6−アルケニル、C2〜C6−アルキニル、C3〜C7−シクロアルキル、C1〜C4−アルキレン−C3〜C7−シクロアルキル、C1〜C4−アルキレン−複素環アルキル、アリール、ヘタリール、複素環アルキル、C1〜C4−アルキレン−ヘタリールもしくはC1〜C4−アルキレン−アリール、または
O−RA 1、CO−RA 1、S−RA 1、SO−RA 1、CO−O−RA 1、NRA 4−CO−O−RA 1、O−CH2−COO−RA 1、NRA 2RA 3、CONH2、SO2NH2、NRA 4−CO−RA 1、SO2−RA 1、NRA 4−SO2−RA 1、SO2−NRA 2RA 3またはCO−NRA 2RA 3であり;
RA 1は、
それぞれ置換されていても良いC1〜C6−アルキル、C2〜C6−アルケニル、C2〜C6−アルキニル、C3〜C7−シクロアルキル、C1〜C4−アルキレン−C3〜C7−シクロアルキル、C1〜C4−アルキレン−複素環アルキル、アリール、ヘタリール、複素環アルキル、C1〜C4−アルキレン−アリール、C2〜C6−アルケニレンアリールまたはC1〜C6−アルキレン−ヘタリールであり;
RA 2は、
水素、OH、CN、または
それぞれ置換されていても良いC1〜C6−アルキル、C2〜C6−アルケニル、C2〜C6−アルキニル、C1〜C4−アルキレン−C3〜C7−シクロアルキル、C1〜C4−アルキレン−複素環アルキル、アリール、ヘタリール、複素環アルキル、C1〜C4−アルキレン−アリール、C1〜C4−アルキレン−ヘタリール、C1〜C6−アルキレン−O−C1〜C6−アルキル、CO−C1〜C6−アルキル、CO−アリール、CO−ヘタリール、CO−C1〜C4−アルキレン−アリール、CO−C1〜C4−アルキレン−ヘタリール、CO−O−C1〜C6−アルキル、CO−O−アリール、CO−O−C1〜C4−アルキレン−アリール、CO−O−ヘタリール、CO−O−C1〜C4−アルキレン−ヘタリール、SO2−C1〜C6−アルキル、SO2−アリール、SO2−ヘタリール、SO2−C1〜C4−アルキレン−アリールまたはSO2−C1〜C4−アルキレン−ヘタリールであり;
RA 3は、
それぞれ置換されていても良いC1〜C6−アルキル、C2〜C6−アルケニル、C2〜C6−アルキニル、C1〜C4−アルキレン−C3〜C7−シクロアルキル、C1〜C4−アルキレン−複素環アルキル、アリール、ヘタリール、複素環アルキル、C1〜C4−アルキレン−アリール、C1〜C4−アルキレン−ヘタリール、C1〜C6−アルキレン−O−C1〜C6−アルキル、CO−C1〜C6−アルキル、CO−アリール、CO−ヘタリール、CO−C1〜C4−アルキレン−アリール、CO−C1〜C4−アルキレン−ヘタリール、CO−O−C1〜C6−アルキル、CO−O−アリール、CO−O−C1〜C4−アルキレン−アリール、CO−O−ヘタリール、CO−O−C1〜C4−アルキレン−ヘタリール、SO2−C1〜C6−アルキル、SO2−アリール、SO2−ヘタリール、SO2−C1〜C4−アルキレン−アリールまたはSO2−C1〜C4−アルキレン−ヘタリールであり;
または
前記部分RA 2およびRA 3が窒素とともに、3〜7員の置換されていても良い飽和または芳香族複素環を形成しており、その複素環は1個、2個もしくは3個の別の異なるもしくは同一のO、N、Sの群からのヘテロ原子を有することができ;この複素環上で置換された2個の部分が一体となって、縮合、飽和、不飽和もしくは芳香族の炭素環または複素環を形成していることができ、その複素環は3個以下の異なるもしくは同一のヘテロ原子O、N、Sを有することができ;そうして形成された環は置換されていても良く、別の置換されていても良い環がこの環に縮合していても良く;
RA 4は、
水素、または
それぞれ置換されていても良いC1〜C6−アルキル、C1〜C6−アルキレン−O−C1〜C6−アルキル、C2〜C6−アルケニル、C3〜C12−アルキニル、CO−C1〜C6−アルキル、CO−O−C1〜C6−アルキル、SO2−C1〜C6−アルキル、C3〜C7−シクロアルキル、アリール、C1〜C4−アルキレン−アリール、CO−O−アリールアルキル、CO−C1〜C4−アルキレン−アリール、CO−アリール、SO2−アリール、ヘタリール、CO−ヘタリールまたはSO2−C1〜C4−アルキレン−アリールであり;
Bは、
水素または部分Aに定義の通りであり、
またはそれぞれ互いに独立に、部分A、BまたはRw 1のうちの2個が一体となって3〜7員の置換されていても良い飽和もしくは不飽和炭素環または置換されていても良い飽和もしくは不飽和または芳香族複素環を形成しており、その環はO、N、Sの群からの1個、2個もしくは3個の別の異なるもしくは同一のヘテロ原子を有していても良く;この炭素環もしくは複素環上の置換された2個の部分が一体となって縮合、飽和、不飽和もしくは芳香族の炭素環もしくは複素環を形成していても良く;前記複素環は3個以下の異なるもしくは同一のヘテロ原子O、N、Sを有していても良く、その形成された環は置換されていても良いか、さらに置換されていても良い環がこの環に縮合していても良く;
Rw 1は、
水素、OH、ハロゲン、NO2、NH2、CN、CF3、CHF2、O−CF3、O−CHF2、または
それぞれ置換されていても良いC1〜C6−アルキル、C3〜C7−シクロアルキル、C1〜C6−アルキレン−O−C1〜C6−アルキル、C1〜C6−アルキレン−S−C1〜C6−アルキル、アリール、ヘタリール、O−C1〜C6−アルキル、O−アリール、O−ベンジル、C1〜C6−アルキルアミノ、C1〜C6−ジアルキルアミノ、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、CO−C1〜C6−アルキル、SO2−C1〜C6−アルキル、CO−アリール、SO2−アリール、CO−C1〜C4−アルキレン−アリール、SO2−C1〜C4−アルキレン−アリール、SO−アリール、CONH2、CONH−C1〜C6−アルキル、SO2NH−C1〜C6−アルキル、CON−(C1〜C6−アルキル)2、SO2N−(C1〜C6−アルキル)2、NH−SO2−C1〜C6−アルキルまたはNH−CO−C1〜C6−アルキルであり;
Dは、
部分Aに定義の通りであり;
Zは、
下記一般式Z1の部分:
指数が
a=0〜4、
b=0、1、
c=0〜4
であり;
a、bおよびcの合計は5以下であり;
Rz 1、Rz 2、Rz 3、Rz 4は互いに独立に、
水素、ハロゲン、OH、または
それぞれ置換されていても良いC1〜C6−アルキル、C2〜C6−アルケニル、C2〜C6−アルキニル、C1〜C6−アルキレン−C3〜C7−シクロアルキル、C3〜C7−シクロアルキル、アリール、C1〜C4−アルキレン−アリール、ヘタリールまたはC1〜C4−アルキレン−ヘタリール、または
それぞれ互いに独立に、Rz 1およびRz 2またはRz 3およびRz 4の2個の部分が一体となって、3〜7員の置換されていても良い飽和もしくは不飽和の炭素環もしくは複素環を形成しており;その複素環は、群O、NもしくはSからの3個以下のヘテロ原子を有することができ;
Vzは、
−CO−、−CO−NRz 5−、−NRz 5−CO−、−O−、−S−、−SO−、−SO2−、−SO2−NRz 5−、−NRz 5−SO2−、−CS−、−CS−NRz 5−、−NRz 5−CS−、−CS−O−、−O−CS−、−CO−O−、−O−CO−、−O−、エチニレン、−C(=CRz 6Rz 7)−、−CRz 6=CRz 7−、−NRz 5−CO−NRz 5*−、−O−CO−NRz 5−、−NRz 5−であり;
Rz 5、Rz 5*は互いに独立に、
水素または
それぞれ置換されていても良いC1〜C6−アルキル、C1〜C6−アルキレン−O−C1〜C6−アルキル、C2〜C6−アルケニル、C3−C12−アルキニル、CO−C1〜C6−アルキル、CO−O−C1〜C6−アルキル、SO2−C1〜C6−アルキル、C3〜C7−シクロアルキル、アリール、C1〜C4−アルキレン−アリール、CO−O−C1〜C4−アルキレン−アリール、CO−C1〜C4−アルキレン−アリール、CO−アリール、SO2−アリール、ヘタリール、CO−ヘタリールまたはSO2−C1〜C4−アルキレン−アリールであり;
Rz 6、Rz 7は互いに独立に、
水素、OH、または
それぞれ置換されていても良いC1〜C6−アルキル、C1〜C4−アルコキシ、C2〜C6−アルケニル、C2〜C6−アルキニル、C1〜C6−アルキレン−C3〜C7−シクロアルキル、C3〜C7−シクロアルキル、アリール、C1〜C4−アルキレン−アリール、ヘタリールまたはC1〜C4−アルキレン−ヘタリールであり;
R1、R2、R3は互いに独立に、
水素、OH、CN、または
それぞれ置換されていても良いC1〜C6−アルキル、O−C1〜C6−アルキル、C1〜C6−アルキレン−O−C1〜C6−アルキル、C3〜C7−シクロアルキル、O−C3〜C7−シクロアルキル、アリール、ヘタリール、C1〜C4−アルキレン−アリール、C1〜C4−アルキレン−ヘタリール、O−アリール、O−C1〜C4−アルキレン−アリール、O−ヘタリール、O−C1〜C4−アルキレン−ヘタリール、CO−C1〜C6−アルキル、CO−アリール、CO−ヘタリール、CO−C1〜C4−アルキレン−アリール、CO−C1〜C4−アルキレン−ヘタリール、CO−O−C1〜C6−アルキル、CO−O−アリール、CO−O−ヘタリール、CO−O−C1〜C4−アルキレン−アリール、SO2−C1〜C6−アルキル、SO2−アリール、SO2−ヘタリール、SO2−C1〜C4−アルキレン−アリール、OCO−C1〜C6−アルキル、OCO−アリール、OCO−ヘタリール、OCO−C1〜C4−アルキレン−アリール、OCO−C1〜C4−アルキレン−ヘタリール、SO2−C1〜C6−アルキル、SO2−アリール、SO2−ヘタリールまたはSO2−C1〜C4−アルキレン−アリールであるか、または
第3の部分からそれぞれ独立に、R1、R2もしくはR3のうちの2つの部分が一体となって、5〜7員の置換されていても良い飽和もしくは不飽和の炭素環または置換されていても良い飽和もしくは不飽和の複素環を形成しており;それはO、N、Sの群からの1個、2個もしくは3個の別の異なるもしくは同一のヘテロ原子を有することができ;この炭素環もしくは複素環上で置換された2つの部分が一体となって、縮合、飽和、不飽和もしくは芳香族の炭素環もしくは複素環を形成していても良く、前記複素環は3個以下の異なるもしくは同一のヘテロ原子O、N、Sを有していても良く、形成された環は置換されていても良く、この環に別の置換されていても良い環が縮合していても良く;
Qは、
下記のQ1〜Q6:
Eは、O、N−RQ 1またはSであり;
RQ 1は、
水素または
それぞれ置換されていても良いC1〜C4−アルキル、CO−C1〜C4−アルキル、SO2−C1〜C4−アルキル、CO−O−C1〜C4−アルキル、アリール、C1〜C4−アルキレン−アリール、CO−アリール、CO−ヘタリール、SO2−アリール、SO2−ヘタリール、CO−O−アリール、CO−C1〜C4−アルキレン−アリール、SO2−C1〜C4−アルキレン−アリールまたはCO−O−C1〜C4−アルキレン−アリールであり;
R4、R5はそれぞれ互いに独立に、下記の群1)、2)、3)、4)または5):
1)水素、ハロゲン、CN、CF3、CHF2、または
それぞれ置換されていても良いC1〜C10−アルキル、C2〜C10−アルケニル、C2〜C10−アルキニル、C3〜C7−シクロアルキル、C1〜C6−アルキレン−C3〜C7−シクロアルキル、C1〜C4−アルキレン−アリール、C1〜C4−アルキレン−ヘタリール、C1〜C6−アルキレン−O−C1〜C6−アルキル、C1〜C6−アルキレン−O−アリール、COO−C1〜C4−アルキルまたはC1〜C4−アルキレン−COO−C1〜C4−アルキル;
2)それぞれRQ 2、RQ 3およびRQ 4で置換されているフェニルまたはナフチル
[RQ 2、RQ 3およびRQ 4はそれぞれ互いに独立に、
水素、NO2、NH2、OH、CN、CF3、CHF2、OCF3、OCHF2、COOH、O−CH2−COOH、SH、ハロゲン、または
それぞれ置換されていても良いアリール、ヘタリール、複素環アルキル、C1〜C6−アルキル、C2〜C6−アルケニル、C2〜C6−アルキニル、C3〜C7−シクロアルキル、C1〜C4−アルキレン−C3〜C7−シクロアルキル、C1〜C4−アルキレン−複素環アルキル、C1〜C4−アルキレン−アリールまたはC1〜C4−アルキレン−ヘタリール、または
O−RQ 5、S−RQ 5、NRQ 7RQ 8、CO−ORQ 6、NRQ 8−CO−O−RQ 6、O−CH2−COO−RQ 6、NRQ 8−CO−RQ 6、SO2−RQ 6、NRQ 8−SO2−RQ 6、SO2NH2、CONH2、SO2−NRQ 7RQ 8またはCO−NRQ 7RQ 8の群からの置換基を表すか、または
前記部分RQ 2、RQ 3もしくはRQ 4のうちの2個が一体となって、3〜7員の置換されていても良い飽和、不飽和の炭素環または置換されていても良い飽和、不飽和芳香族複素環を形成しており;その環は、3個以下の別の異なるもしくは同一のヘテロ原子O、N、Sを有していても良く、この複素環上の置換された2つの部分が一体となって縮合、飽和、不飽和もしくは芳香族の炭素環もしくは複素環を形成していても良く;前記複素環は、3個以下の異なるもしくは同一のヘテロ原子O、N、Sを有していても良く、その形成された環は置換されていても良いか、またはこの環に別の置換されていても良い環が縮合していても良く;
RQ 5は、
それぞれ置換されていても良いC1〜C6−アルキル、C2〜C6−アルケニル、C2〜C6−アルキニル、C1〜C4アルキレン−C3〜C7−シクロアルキル、C1〜C4−アルキレン−複素環アルキル、複素環アルキル、アリールまたはヘタリールであり;
RQ 6は、
それぞれ置換されていても良いC1〜C6−アルキル、C2〜C6−アルケニル、C2〜C6−アルキニル、C3〜C7−シクロアルキル、C1〜C4−アルキレン−C3〜C7−シクロアルキル、C1〜C4−アルキレン−複素環アルキル、アリール、ヘタリール、複素環アルキルまたはC1〜C6−アルキレン−O−C1〜C6−アルキルであり;
RQ 7は、
水素、OH、CN、または
それぞれ置換されていても良いC1〜C6−アルキル、C2〜C6−アルケニル、C2〜C6−アルキニル、C3〜C7−シクロアルキル、C1〜C4−アルキレン−C3〜C7−シクロアルキル、C1〜C4−アルキレン−複素環アルキル、アリール、ヘタリール、複素環アルキル、C1〜C6−アルキレン−O−C1〜C6−アルキル、CO−C1〜C6−アルキル、C1〜C4−アルキレン−アリール、C1〜C4−アルキレン−ヘタリール、CO−アリール、CO−ヘタリール、CO−C1〜C4−アルキレン−アリール、CO−C1〜C4−アルキレン−ヘタリール、CO−O−C1〜C6−アルキル、CO−O−アリール、CO−O−C1〜C4−アルキレン−アリール、CO−O−ヘタリール、CO−O−C1〜C4−アルキレン−ヘタリール、SO2−C1〜C6−アルキル、SO2−アリール、SO2−ヘタリール、SO2−C1〜C4−アルキレン−アリールまたはSO2−C1〜C4−アルキレン−ヘタリールであり;
RQ 8は、
それぞれ置換されていても良いC1〜C6−アルキル、C2〜C6−アルケニル、C2〜C6−アルキニル、C3〜C7−シクロアルキル、C1〜C4−アルキレン−C3〜C7−シクロアルキル、C1〜C4−アルキレン−複素環アルキル、アリール、ヘタリール、複素環アルキル、C1〜C6−アルキレン−O−C1〜C6−アルキル、CO−C1〜C6−アルキル、CO−アリール、CO−ヘタリール、CO−C1〜C4−アルキレン−アリール、CO−C1〜C4−アルキレン−ヘタリール、CO−O−C1〜C6−アルキル、CO−O−アリール、CO−O−C1〜C4−アルキレン−アリール、CO−O−ヘタリール、CO−O−C1〜C4−アルキレン−ヘタリール、SO2−C1〜C6−アルキル、SO2−アリール、SO2−ヘタリール、SO2−C1〜C4−アルキレン−アリールまたはSO2−C1〜C4−アルキレン−ヘタリールであり;
または
前記部分RQ 7およびRQ 8の両方が窒素と一体となって、3〜7員の置換されていても良い飽和もしくは芳香族の複素環を形成しており、その環は、1個、2個もしくは3個の別の異なるもしくは同一のヘテロ原子O、N、Sを有していても良く;この複素環上で置換された2個の部分が一体となって、縮合、飽和、不飽和もしくは芳香族の炭素環もしくは複素環を形成していても良く、その複素環は3個以下の異なるもしくは同一のヘテロ原子O、N、Sを有していても良く、その形成された環は置換されていても良いか、またはこの環に別の置換されていても良い環が縮合していても良い。];
3)2−フリル、3−フリル、2−ピロリル、3−ピロリル、2−チエニル、3−チエニル、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、2−チアゾリル、4−チアゾリル、5−チアゾリル、2−オキサゾリル、4−オキサゾリル、5−オキサゾリル、2−ピリミジル、4−ピリミジル、5−ピリミジル、6−ピリミジル、3−ピラゾリル、4−ピラゾリル、5−ピラゾリル、3−イソチアゾリル、4−イソチアゾリル、5−イソチアゾリル、2−イミダゾリル、4−イミダゾリル、5−イミダゾリル、3−ピリダジニル、4−ピリダジニル、5−ピリダジニル、6−ピリダジニル、3−イソオキサゾリル、4−イソオキサゾリル、5−イソオキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリルもしくはトリアジニルまたはそれらの縮合誘導体であるインダゾリル、インドリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、インドリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノリニルおよびイソキノリニルからなる群からの1個もしくは2個の置換基で置換されていても良い5員もしくは6員のヘタリール部分;
4)両方の部分R4およびR5が一体となって4〜7員の置換されていても良い飽和もしくは不飽和もしくは芳香族の炭素環または5員もしくは6員の置換されていても良い飽和もしくは不飽和もしくは芳香族の複素環を形成しているもの[その複素環は3個以下の別の異なるもしくは同一のヘテロ原子O、N、Sを有していても良く、2個以下の別の部分で置換されていても良く、この炭素環もしくは複素環上の置換された2個の部分が一体となって縮合、飽和、不飽和もしくは芳香族の炭素環もしくは複素環を形成していても良く、その複素環は3個以下の異なるもしくは同一のヘテロ原子O、N、Sを有していても良く、その形成された環は置換されていても良いか、またはこの環に別の置換されていても良い環が縮合していても良い。];
5)C6〜C10−二環系もしくは三環系飽和炭化水素部分
から選択される部分である。] - R4および/またはR5が、1個もしくは2個の部分で置換されていても良い2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、2−チエニル、3−チエニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、キノリニルもしくはイソキノリニルという意味を有する請求項16に記載の使用。
- 神経病理、精神神経および神経変性性の障害、症状および機能障害の治療における請求項16または17に記載の使用。
- 片頭痛および脳損傷の治療における請求項16から18のうちの少なくとも1項に記載の使用。
- 脳虚血、卒中、癲癇および発作全般、精神病、統合失調症、自閉症、OCD−症候群、認識障害、注意力障害、抑鬱、双極性および/または単極性鬱病、不安状態、認知症、老年性認知症、アルツハイマー型認知症、脱髄性疾患、多発性硬化症および脳腫瘍からなる群から選択される神経病理疾患、精神神経疾患および神経変性性疾患の治療における請求項18に記載の使用。
- 脳血管障害、疼痛、疼痛による障害、中毒、薬物による障害、健忘症、アルコール依存症、薬物乱用、日周性リズム障害およびクッシング症候群からなる群から選択される疾患の治療における請求項16または17に記載の使用。
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