JPS6363678A - ２―グアニジノ―４―アリールチアゾール化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、４−アリール基がピロリルまたはインドール
であり各アリール基が任倉（て置換され工いるｄ胞保護
剤およびＨ＋／Ｋ＋ＡＴＰアーゼ酵素阻害剤である＃ｒ
ＰＡな２−グアニジノ−４−了り−ルチアゾール化合物
に関し、またヒトを含めた哺乳動物の消化性ｆｉＮ％の
治療へのこれら化合物のｆ７！用方法；前記化合物を含
む組成物；および前記化合物をピロキシカムと組合せて
投与することによる前記哺乳動物の都庁の治療方法なら
びにピロキシカムとの前記組合せを含む組成物に関する
。

慢性の胃潰瘍および十二指腸潰瘍；まともに消化性潰瘍
として知られる一役的な病気であジ、これに対しては食
餌療法、薬物療法と手術を含めたｆ：ｕ々な治療性が症
状の重症度に依存して用いられる。

胃酸過多と消化性潰瘍の治療に有効な、荷にｌ要な治療
剤はヒスタミン−Ｈ，レセプター拮抗系であり、これは
動物体のＲ２−レセプタ一部位に？ける生理的に活性な
化合物ヒスタミンの作用を阻害し、それによって胃酸の
分泌を抑制するよって作用する。

１９８３年２月２２日発行の米国特許第４，３７４．８
４３号、１９８４年３月６日発行の米国特許第４，４３
５，３９６号Ｊ６よび１９８５年１２月２４日発行の米
国特許第４．５６０，６９０号は胃酸過多と消化注噴編
の治療に有用な、２−グアニジノ−４−イミダゾリルチ
アゾール、２−グアニジノ−４−（１，２，４−）リア
ゾリル）−チアゾール２よび２−グアニジノ−４−チア
ゾリルチアゾールを開示している、これらの幾つかは細
胞保護剤でもある。ピロキシカム、４−ヒドロキシ−２
−メチル−Ｎ−２−ピリジニル−２Ｈ−１，２−ベンゾ
チアジン−３−カルボキサミド１．１−ジオキシドは公
知の坑炎匡刑である。例えば、米国特許第３・５９１，
５８４号およびジェイ、ロムパルジノ（Ｊ、Ｌｏｔｎｂ
ａｒｄｉｔｓｏ　）　等、ジェイ、メト、ケム（Ｊ、Ｍ
ａｄ、Ｃｈａｍ　）　１６　％、４９３頁（１９７３）
ひ照。

本発明は、冑望細胞、Ｈ＋／Ｋ＋ＡＴＰアーゼ、結局は
水紫イオン分泌をもたらす酵素の阻害剤としてのその活
性のために晴乳剪物の胃潰瘍治療に有用な新規なりラス
の化合物に関する。前記化合物は式： で示される化合物と、薬４１字的に受容できるその陽イ
オン塩または酸付加塩である。前記式中、Ｒ１はＨ１直
鎖もしくは分枝鎖の（Ｃｔ〜Ｃ，ｏ）アルキル、（Ｒ４
）、ｃ８ｎｓ　ｔたは（Ａ′４）　ｐＡ　ｒ’　（ＣＨ
ｔ　）ｎ　　であり、この場合ｐは０、ｌまたは２であ
り、ｎは１〜４の整数であり、Ｒ４は同一もしくは異な
る基であり、Ｈ，Ｆ、ＣＬ、Ｂデ、Ｉ、ＣＩ！、、ＣＨ
ｌＯ。

ＮＯ２、ＯＨ，ＣＮ、　ＣＯＱ　Ｒ’　１７’Ｃ４’ｉ
　Ｑ　ＣＯＲ’　テ３＞　’）　、コの場合ＲＳは（Ｃ
１〜Ｃｓ　）アルキルで３−）９、Ａｒｌはフェニル、
ナフチル、フリル、チェニル、ピリジル、ピリミジル、
チアゾリルでたにイミダゾリル基の残基であり、Ｒ１は
Ｒ１念は（Ｃ＋〜Ｃ４）アルキルであり、 Ａｙは あり、この場合ｍは１．２または３であり、Ｒ６はＨ，
（Ｃ，〜Ｃ４）アルキルまたはＲＩＯＳｏ、であり、こ
の場合ＲＩＯは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、フェニル　）
　ＩＪル、ベンジルまたはフェニルエチルであり、 Ｒ３は７Ａ接合部の炭素以外のＡｒ基の炭素に結合した
置換基であり、少なくとも１つの８３はＢ１友は（Ｃｔ
〜Ｃ４）アルキルであり、残ジの各Ｒ３４１Ｈ１（Ｃ１
〜Ｃ４）アルキル、（ＣＩ−Ｃ＊　）７　／”キシ、（
Ｒ’）２（ＩＩ’、Ｈ，、（Ａ”　）ｔｃｓＨｓ　＜Ｃ
Ｈｚ　）％−（７？４）２ｃｅＨｓ（ＣＢ２　）　、　
Ｑ、　Ｃ（）　Ｑ　Ｒ７，ＣＯＲ”　、　ＮＨＣＯＲ”
　、　ｔ￥ＨｃＨｔＲ”　。

Ｊ’ＪＲ”Ｒ”、（Ｃ’Ｈ２）ＮＲ”Ｒ−（ＣＨ，）％
−□ＣＱＮＲ”Ｒ’、０Ｈ，ＣＭ、　ＣＦ、　、Ｆ％Ｃ
１ｌたはＢｒであり、この場合５とＲ４は前記で定義し
た通りであり、Ｒ７はＨ，（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル１友
はベンジルであジ、 Ｒ８とＲ″（′！狂立的にそれぞれＨｌ（ＣＩ−ＣＩ。

）アルキル、フェニルもしくはベンジルであるか、また
はそれらが祷合した窒２原子とともに、環要素として任
意にＯもしくはＳの原子またはｙ　Ｒ１１！含む５員環
１−ｊｃは６員項を形成する、この場合Ｒ１１はＨ１メ
チルまたはエチルである； である場合に、Ｒｔ　、　Ｈｔ−！！たはＲ６の少なく
とも１つがＨ以外を表す。

上記の各場合に、括弧内の炭素数は基の全炭素数を表す
。炭素鎖はＩ鎖または分枝須のいずれもとり得る。

薬剤学的に受容できる酸付加塩とは、１〜３当量の酸、
特に１当量μたは２当仔グ）酸を含む塩であるａｍ当な
酸にはＨＣ４ＨＥ　ｒ％Ｈ２Ｓ０４　、　Ｂ３　ＰＯ２
、ＣＨ，Ｓｏ、Ｈ，ｐ　−）ルエンスイホン酸、マレイ
ン酸、７マル酸、コハク酸Ｚよびクエン酸（これらに限
定するわけではない）がある。このような酸のリエイ、
ファーム、サイ、　（Ｊ、Ｐｈａｒｒｎ、Ｓｅｔ、）　
　６６巻、１〜１９頁（１９７７）参照。

製造が容易であることと、エタノール鍔発性潰礪抑制テ
ストで実証されるような、高レベルの分泌抑！１」活性
、Ｈ＋／Ｋ“ＡＴＰアーゼ阻害性および／または細胞保
護性を有することのために好ましい式（１）化合物は、 （１）次式： 〔式中、Ｒ１、Ｂ２　、　Ｂ３およびＲ＠は上記の通り
である〕 で示される化合物であり、特に好フしい化合物はＲ１が
Ｈ，（Ｋ’）、Ｃ，Ｈ，ＣＨ，、（Ｃ４〜Ｃｓ）アルキ
ル、フリルメチルまたにチェニルメチルであり、Ｒ２が
Ｈまたはメチルであり、Ｒ３の１つがビロール基の２［
宜に結合した置換基であジ、Ｒ３の他の１つがＨ，（Ｃ
１〜Ｃ６πルキル、Ｃ００Ｅ’　、ＣＨＯｌ（ＣＭ、）
ｆｉＮＲ”、”ｌ”ｌｆｃはＣ０ＮＲ”Ｒ”　　であ；
ｂ化合物であろ；および （２）次式： で示される化合物であり、特に好ましい化合物では、Ｒ
”カＨ１（Ｒ’　）、Ｃ，Ｈ，ＣＨ，、（Ｃ４〜ＣＢ　
）７　ル＊　ル、フリル）チルまたはチェニルメチルで
あり　ＨｌがＨ’たはＣＨ，であり、Ｒ３がＨ、Ｆ、Ｃ
１，Ｅｒ。

ＯＲ，ＣＣＩ−Ｃ＊）アルコキシ、（ＣＩ−Ｃ４）アル
キル、Ｒ’Ｃ６Ｈ４、ＮＨＣＯＲ”、（ＣＨ，）、ＮＲ
”Ｒ”、♂Ｃ，Ｈ４ＣＨ，Ｏ。

ＣＮＩたはＣＯＯＲ’であり、チアゾール昂がインドー
ルの２．３または５位置に結合した化合物である。

本発明の特に好ましいピロリルチアゾールＩｌｌは久式
： （ｉ’Ｖ） （Ｖ） または （ｖＩ） 〔式中、Ｒ”、Ｒ”、Ｒ３およびＲ６は前記で定義した
通りであろ〕 で示される化合物である。

本発明の最も好ましい化合物は次式： 〔式中、べとＢ％はＲ３に対して上記で定義した通りで
あり　Ｈ％　　はＨまたは（Ｃｔ〜Ｃ４）アルキルであ
ろ〕 および 〔式中、８１％Ｒ２およびＲ３は前記で定義した通りで
ある〕 で示されろインドリルチアゾールである。

不発明の最も好ましい特定の化合力を久に挙げる： ２−グアニジノ−４−（（２−ピペリジノカルボニル）
ビロール−４−イル〕テアソール２−グアニジノ−４−
（２−メチルビロール−４−イル）チアゾール ２−グアニジノ−４−（５−メチルビロール−２−イル
）チアゾール ニルスルホニル）ビロール−４−イル〕チアソール ニルスルホニル）ビロール−２−づル〕チアソール ２−（Ｎ−ベンジルグアニジノ）−４−（２−メチルビ
ロール−４−イル）チアソール ２−（Ｎ−ベンジルグアニジノ）−４−（ビロール−２
−イル）チアソール ２−（Ｎ−ベンジルグアニジノ）−４−（２−メチルビ
ロール−３−イル）チアソール ３−イル〕−５−メチルチアゾール ４−（ＩＭ−インドール−３−イル）−２−ＣＮ−ペン
ジルグアニジノ）チアゾール ル）−２−（Ｎ−ベンジルグアニジノ）テアシーノン ４−（５−りｏｏ−ＩＨ−インド−ｙｖ　−３−４Ａ／
）−２−（Ｎ−ベンジルグアニジノ）チアゾール４−（
１Ｍ−インドール−３−イル）−２−グアニジノチアゾ
ール ４−（５−メトキシ−ＩＨ−インドール−３−イル）−
２−グアニジノチアゾール ４−（５−クロロ−ＩＨ−インドール−３−イル）−２
−グアニジノチアゾール ４−（２−メチル−ＩＨ−インドール−３−イル）−５
−メチル−２−グアニジノチアゾールチアゾール ４−（Ｉｆｆ−インドール−２−イル）−２−グアニジ
ノチアゾール 本発明はさらに、胃壁細胞のＨ＋／Ｋ＋ＡＴＰアーゼを
阻害することによるヒトを含め念哨乳動物の胃ｆＩｉ５
ｙ、の治療に有効な４剤字的組成物に関する。

この組成物は会す剤学的に受容できる希釈剤またはキャ
リヤと、胃壁細胞７７＋７ｘ”Ａｒｐアーゼ阻害量の式
（１）の化合物から成る。さらに、本発明は？／に＋Ａ
ＴＰアーゼを阻害することによる治療を必要とする哩乳
類対象に壁細胞Ｈ“／ｐｃ＋Ａｒｐアーゼ阻害Ｍの式（
１）の化合物を投与することから成る胃潰瘍の治療方法
に関する。

さらに、本発明は抗炎症有効なのピロキシカムでたは薬
剤学的に受答できるその塩と胃壁細胞Ｈ＋／Ｋ＋ＡＴＰ
アーゼ阻害濾の式（１）の化合物とから成る抗炎症性組
成′吻：および抗炎症有効憧のピロキシカムまたは薬剤
学的に受容できるその塩と胃壁細胞Ｈ＋／Ｋ＋ＡＴＰア
ーゼ阻害有効量の式（１）の化合＋フとをｑｆＬａ物に
投与することから成る咽乳動吻の炎症治療方法に関する
。

例えば次の反応によって、大田の４−アリール−２−グ
アニジノチアゾールが製造される：ｏＸ）　　　　　　
　（Ｘ） ｅ （！） はぼ等モル曾のグアニルチオ尿素〔式（１）〕と〕アリ
ールーＢｔ−置換−α−一ロケトン〔式（１）コ（Ｒ１
、Ｒ２、およびＡｒは前記で定義した通ジであり、Ｘは
クロロまたはブロモである）を、例えばテトラヒドロフ
ラン：メタノール、エタノールもしくはインプロパツー
ルのような低級アルカノール；アセトンもしくはメチル
エチルケトンのような低級アルキルケトン；ジメチルス
ルホキシドまたはＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドのよう
な、反応に不活性な溶媒の存在下で反応させる。好まし
い溶媒はアセトンとＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドであ
る。式ｔＩ＋の化合物を製造するための上記反応の好−
乏しい温度は約２０〜１２０℃であり、特に約２５〜６
０℃である。このような条件下で、式（Ｄの目的生成物
の形成は約３０分間〜２４時間で実質的に終了し、この
後に生成物（Ｉｌを技術上周知の標準的方法によって単
離する。例えば反応混合物を冷却して沈殿を形成し、溶
媒を蒸発させることによって、または例えばエチルエー
テルのような非醪媒を加えることによって、塩酸塩また
は臭酸塩として生我物が得られろ。この塩は像型的な中
和／抽出方法によって、式ＩＩＪの遊離塩基に容易に転
化されろ。他の薬剤学的に受容できる酸付加塩を得ろた
めに、遊離塩基を有機溶媒中に入れ、目的の塩に対応す
る酸の１当世、２当量または３当址を加える。次に、塩
を濾過、濃縮もしくは非溶媒の添加またはこれらの方法
の組合せによって回収する。

本発明の式（Ｉｌの化合物のＡｔを好ましく選択するこ
とによって、上記で定義したような式ｔｌｌｌ　’！た
は式■の化合物が生ずる。

例えば、Ｒ３がＣＨ，ＮＨ！、＜ｃＨｘ）％ＮＲ”Ｒ”
またはＮＨＣＨ！Ｒ”である式（シ筐たは０の化合物は
、例えばＲ３がそれぞれＣＮｉたは式（Ｃ仏へ−ユＣ０
ＮＲ＆Ｆｌ’もしくはＮＨＣＯＲ”である対応化合物を
還元することによって製造される。上記反応の好ましい
還元剤はこのような還元に有用である技術上周知の市販
の金へ水素化物である。このような金属水素化物の例は
水素化アルミニウムリチウム、リチウムトリエチルボラ
ン、ボランまたはジボランである。

好ましい還元剤はボラン／テトラヒドロフラン、ジボラ
ン／テトラヒドロフランおよび水素化アルミニウムリチ
ウムである。還元は実質的に無水条件下かつ例えばエチ
ルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシ
エタンまたはジエチレングリコールジメチルエーテルの
ような、適当な反応に不活性な溶媒の存在下で典型的に
実力される。これらの還元反応に対する好ましい温度範
囲は一７０〜８０℃であり、特に室温〜６０℃である。

このような条件下で、還元は約２〜２４時間内に終了し
、その後過剰な還元剤は例えば湿性溶媒または酢酸エチ
ルの細心の添加によって抑制され、生成物は標準的な抽
出／蒸発方法によって単離され、望ましい場合には再結
晶またはカラムクロマトグラフィ罠よって精製される。

Ｒ３がＣＨＯである式（［１または口のアルデヒドも同
報な方法で、好壕しくは水素化ホウ素ナトリウムによっ
て還元されて、対応する化合物（Ｒ３がメチル）が得ら
れる。この上うな還元は典型的に、９’ｌえばメタノー
ル、エタノールまたはイソプロパツールのような低級ア
ルカノール溶媒中で室温からｆ８媒の還流温度１での温
度において実施される。

上記で定義したような　Ｒ６がＨ１０３Ｑ、である化合
物（１１）Ｊ’ｃは０の加水分解によって、Ｒ６がＨで
ある対応化合物が生ずる。この反応は典型的に、例えば
水性メタノールまたは水性エタノールのような水性溶媒
中の例えば水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウムまたは水
酸化カリウムのような強塩基の存在下で実施される。加
水分解は広い温度範囲で実施されるが、好ましい＠度は
大体室温から８５℃ででであり、鼎媒の還流温度が匁ノ
率と便利さの理由から特に好ましい。

出発物質のα−ハロメチルアリールケトン（ＣＯは例え
ば、周知のフリーデルクラフッ反応ｌこよる適当なＡｒ
Ｅ　化合物のα−）１０酸ノ為ライドによろアシル化に
よって製造される。

ＡｒＣ０ＣＨ（Ｒ”）ＣＯＸ　　−一一一〉ＡｒＣ０Ｃ
Ｈ（Ｒ”）Ｘ（ＩＫ） 〔Ａｒ、ＲおよびＸは前記で定義し念通りである〕フリ
ーデルクラフッ反応の考察に関し又は、（３’ｉ］えこ
の代りに、下記に示すように酸無水物によるフリーゾル
タラフッアシル化と次の−・ロゲン化とによって出発’
ｌ！！２＋負のケトン（［）がイひられる。

Ｘ！ ＡｒＨ＋　（Ｒ”ＣＨ，ＣＯ）２０−÷Ｒ”ＣＢ、Ｃ０
Ａｒ　−一→（Ｘｌ） Ｒ”ＣＨＣＯＡｒ （［） Ａｒが上記ピロール誘導体の１つである出発化合物（ｉ
Ｋ）に対して、反応は典型的に一ロゲン化炭化水素溶媒
中、好１しくは１，２−ジクロロエタンまたはクロロホ
ルム中で室温またはほぼ室＠において、触媒として無水
塩化アルミニウムまたは三フフ化ホウ素エーテル錯化合
物を加えて実施される。しかし、式（ＸＩ）のインドー
ル誘導体を製造するためには、幾らか高温において、好
ましくは４０〜８０℃においてピリジンおよびトルエン
の存在下で典型的に実施される。中間体のケトン（ＸＩ
）のハロゲン化は例えばクロロホルムまたはメチレンジ
クロリドのようなハロゲン化炭化水素溶媒中の中間体（
ＸＩ）の溶液に等モル遁の元素状臭素７たは塩素を制御
して添加することによって約−２（１〜＋２５℃の温度
において通常実施される。

次に生反する混合物を砲工温度および／または室温にお
いて数時間撹拌することによって、反応が完成する。

Ａｒがインドリルである化合物（ＩＸ）の有用な製造方
法は適当なインドリルグリニヤール試薬のアシル化であ
る。例えば、冷所での無水条件下のエチルエーテル中で
の５置換または２，５−二置換インドールとメチルマグ
ネシウムクロ１フドとの反応はその場で１，３−ビス−
メチルマグネシウムインドール中間体を生ずる。これは
直ちに、式Ｅ”ＣＨ（Ｘ’）ＣＯＸ”　　（式中Ｚｌは
Ｈ，ＣＬまたはＢデであり、Ｘ２はＣｔｔたはＥｒであ
る）の醸ハライドによつ１アシル化されて、対応する１
、３−ジアシル化インドールを生ずる。１，３−ジアシ
ル化インドールは次に１択的に加水分解され、例えば周
囲温度においてメタノール性炭酸ナトリウムによって加
水分解され、１−アシル基を除去されテ式（ＩＫ）の望
ましい３−アルカノイル−または３−（α−ハロアルカ
ノイル）インドールが生ずる。

出発物質の式（ＤＯのα−ハロケトンを得るための方法
を下記に要約する。

１、　Ａｒｃ　ＯＸ　＋　ＣＨｉｔ　　　　’Ｐ　（Ａ
ｒＣＯＣＨＮ１〕（復） （仄） ２．　Ａ　ｒｃＮ　十Ｒ”ＣＨ２ＭｇＸ−）ＡｒＣＯＣ
ＨｌＲ”ｍ１反応系列では、対応するカルボン酸と塩化
チオニル、ホスゲンまたは塩化アセチル／五塩化リンと
の同知の方法による反応によって得られるアリール力ル
ポニルクロリドヲ例工ばエチルエーテルのような、反応
に不活性な溶媒中でジアゾケトンと反応させて、ジアゾ
ケトンを形成する。次にジアゾケトンをガス状ハロゲン
化水素と反応させて、望フしい出発化合物（ＩＸ）（Ｒ
”がＨ）を形成する。ｔ；）２方法では、対応する了り
−ルニトリル（ＡｒＣ＃）を等モル量のグリニヤール試
薬、Ｒ”ＣＨ，ＭｇＸ　　（ｘはｃｔ−ｆたはＢｒ）と
反応させて、生成したイミノマグネシウムノ・ライドな
水と９ＭさせてケトンＡ　ｒ　ＣＯＣＲ２Ｒ”を形成す
る、このケトンを上記のようにノ・ロゲン化して、出発
化合物＜１）を形成する。

必要な出発′：！ＩＪ質である弐■のグアニルチオ尿素
（Ｒ１は前記で定義した通りである）は、例えば下記の
反応系列によって製造される。

（刈） （Ｘ） 上記の第１段階では、クアード（Ｃｓデｄ）等σ）−）
エイ　ヶム　ツク（Ｊ、Ｃ五−ｔｐｈ、５ｏｃ）　１６
３　（Ｊ（１９４８）とレドモン（Ｒａｄｍｏりとナギ
ー（Ｎすν）の米国特肝帛２．４５５，８０７号が述ぺ
１いる方法による、はぼ等モルよの適当なアミン（Ｒ’
ＮＨ１）とジシアンイミドとの反応によってＮ−シアノ
グアニジン化合物が＃収される。典型的に；は、反応物
を例えば（Ｃｔ〜Ｃ４）アルカノール、水でたはこれら
の混合物、好ましくはＳ−ブタノールのような極性有（
・］溶楳の存左下で、４０〜１２０℃の温度におｒて、
好１しくは溶媒の還流温度において加熱する。次ンこ生
成物のＮ−シアノグアニジンを例えば冷却、沈殿した塩
を除くための濾過、および湯液の蒸発によって単離する
。

過当なＮ−シアノグアニジン（Ｍ）と体化水素との反応
によって、グアニルチオ尿素中間体（Ｘ）が得られる。

この反応は通常、例えば（Ｃｓ−Ｃ４）　　アルカノー
ル、アセトン、酢酸エチルまたはジメチルスルホキシド
のような硯性有磯浴媒の存在下で実施される。好ましい
溶媒はメタノールである。

この反応は典型的にｆ”！　ｒｉ績の第二アミン、好フ
しくにジニチルアミンの存在下で実施されろ。この反応
は大気圧またはこれより高い圧力、例えば３〜１０気圧
および約１０〜１００℃の＠度、好ましくは２５〜８０
℃において実施される。反応をＴＣｆｆシい範囲内の高
へで実施するならば、当然、反応時間は短縮される。こ
の逆に、低温では、必要な反応時間が長くなる。生成物
は通常、溶媒の蒸発によって簡単に単離される。大てい
の揚台て、このようにして得られた粗生成物は次の反応
段階に用いるために充分な縄度である。粗生５ス物をす
１えばカラムクロマトグラフィによって’ＱＨすること
もできる。

これらの製造に用いる出発物質のグアニルチオ尿素（ｘ
）とアミンＲ”　ＮＥｌを得る方法の詳細は下記の実施
態様および米国特許第４，５６０，６９０号に述べられ
ている。

式１１Ｊの新規な化合物の４剤学的に受容できる酸付加
塩も本発明に含１れる。これらの塩は水溶液中または適
当な有機溶媒中で遊離埴基を過当な無機酸または有機酸
と接触させることによって容易に製造される。次に沈殿
または浴好の蒸発によって、固体塩が得られる。荷に好
ましい場は塩餞堰と二塩酸塩である。

抗炎症剤としての本発明の化合物の有効性はイヌの胃粘
膜から単離したＨ”／に＋Ａ　Ｔ　Ｐアーゼをこれらの
化合物が阻害することによってインビトロで実証されろ
。酵素活性は若干修正した、ペイル（ＢｇｓＪ）等の方
法〔ブリト、ジエイ、ファーマコル、　（Ｅｒｉｔ、Ｊ
、Ｐｈａｒｍαａｏ１．）８２＠、６５１Ｎ６５７頁（
１９８４））によって分析した。酵素（１〜２７７？）
Ｋ　２　Ｘ　１０−”Ｍ　ＭＱＣＬ、、０．０１ＭＫＣ
ｔを含むまたは含１ない０．０５　Ｍ　Ｔｒｉｓ−ＣＬ
緩街液（、Ｈ７，５）および酸活性化試験薬を含む全体
＝ｔ　０．５９０　ｍｌの培地を加えて、３７℃におい
て４５分間ブレインキュベートした。ＡＴＰｏ、０１０
ｒｎｔｎ　ｏ　Ｌを加えて反応を開始した（ＡＴＰの量
終濃度３Ｘ１０−’Ｍ）。トリクロロ酢酸を４．２％の
良度になろ１で加えて、反応を終了させた。市販のフイ
スケアンドスツバローレデュー’ｒｊ−（Ｆｉａｋｅａ
％ｄ　Ｓｓｂｂａｒｏｗ　Ｒｇｄｓｅｅｒ　）　［例え
ば、シグマケミカル社（ＳｉｇｍαＣｈａ％１ａａｌ　
Ｃｏ、）アメリカ合衆国、ミズリー州、セントルイス６
３１７８、私８箱１４５０８）を用いて、遊離された無
機ホスフェートを測定した。このテストでは、薬物を最
初に、ジメチルスルホキシド：　０．０２Ｎ　ＨＣｌ　
１　：１中で３７℃において３０分間インキエベートす
ることによって酸活性化した。このテストでは、好まし
い化合物の４−（ＩＨ−インドール−３−イル）−２−
（Ｎ−ベンジルグアニジノ）チアゾール塩酸は２　Ｘ　
１０−＠ＨのＩＣ，。（酵素を５０俤に阻害するａ度）
を示し、４−（５−クロロ−ＩＨ−インドール−３−イ
ル）　−２−（＃−ベンジルグアニジノ）チアゾールは
０．６　Ｘ　１０−’　ＡｒのＩＣ５゜を有し、２−グ
アニジノ−４−（２−メチルビロール−４−イル）チア
ゾールは１５　Ｘ　１０−’　ＨのＩＣ，。を有し、４
−（３−メトキシフェニル）−２−（Ｎ−ベンジルグア
ニジノ）チルゾールは１０ｘ　１０−’　Ｍ（’）　Ｉ
Ｃ５ｏ　？：有シタ。

本発明の化合物の抗潰瘍剤としてのインビボ利用度も特
にこれらの化合物の細胞保獲活性によって判明する。こ
のような活性は米国特許第４，５６ｏ、６９０号の実施
例１８の方法を用いたラットに１６けるエタノール誘発
性胃潴（外の抑？？ＩＩＩ　Ｋよって実証されている。

このテストにおいて、好ましい２−グアニジノ−４−（
２−メチルピロール−４−イル）チアゾールは３０１１
９／に９の剛１で１００％抑制を示し、２−（Ｎ−ベン
ジルグアニジノ）−４−（ピロール−２−イル）チアゾ
ールは９９チ抑制を示した。

不発明の化合物の抗潰瘍剤としてのインビボ利用度の一
部は次の方法によるラットにおけるこれらの化合物の胃
分泌抑制活性によって示される：ラットをまばたぎ反射
または′４人反射がみられなくなる１でエーテルジャー
に入れる（通常ラットはヤやチアノーゼである）。次に
ラットをあお向けに置き、エーテル麻酔／をラットの鼻
の上にのせる。ラットの変色を監視し、ラットがＡ度に
背くなった場合にコーンを除去することがＮ要である。

ラットツース７オーセブス（Ｒａｔ　ｔｏｏｔｈ　−ｆ
ｏｒｃｇｐｘ）によって、皮膚を持上げて胸骨下２ｃｒ
ｎから胸骨１で何カで切開する。同様に筋肉層を切開し
て、肝臓を露出する。肝臓の大葉をストレートスムース
フォーセプスでおだやかに持上げて、膵・３Ｍｉ＞、＆
と騎を露出する。腸ビおだやかに持上げて幽門括約筋を
胃に触れないようにする。開門の下方にわん曲フォーセ
プス乞組心に挿入する。一定長さの絹糸（約１０ｃｍ）
を通して、方形の結び目状にぎちんと結ぶ。この過程中
に血管が切断した場合には、このような条件下では胃へ
の血液供給が大さく低下するので、このラットを用いな
いことにする。十二指腸へ薬物１次はととクルを注入す
る。切開口の上方と下方を持上げて、腹の内容物を腹腔
内におだやかに戻し入れる。切開口を創縁クリップで閉
じる。切開口をステープルで閉じた後に、ラットを他の
手術したラットとともに監視ボックスケージに入れる（
４匹／ケージ）。

１５分間以内に、ラットはエーテル麻酔から完全に回復
したよ５Ｖｒ−見える。ステーブルが適当に位置してい
ない場合に出血が起りうるので、ラットを細心に監視す
る。手術の２時間後に、ナトリウムペ／タバルビトール
（ｌｔ／Ｇ９）の腹腔内注入によってラットを殺害する
。ラットツース７オーセブスを用いて腹部を持上げて、
何カによって切開する。肝臓の大葉を持上げる。食道を
肝臓の小葉の下に入れる。わん曲フォーセプスを食道の
下に入れ、食道を持上げる。止血鉗子を用いて胃から食
道をクランプし、おだやかに胃から切り離す。

ボロシリケート管上のロート内で胃を大きな曲率に沿っ
て切開して、内容物を放出させる。内容物の残りはかぎ
出す。液体を含む管を遠心分離器内で室温において３０
００　Ｘ　ｒｐｍで１５分間回転させる。上清を細心に
パスツールピペットで取出し、目盛り付き遠心分離管に
入れる。量を記録する。

自動滴定装置（Ｐ：点−ｐＨ７，０）な用いて、ｐＨと
ラット体重１００２あたりの酸排出量ｍｅｑ−を測定し
た。結果は酸分泌（ｒ１１９／＃）の阻害チとして報告
する。

不発明の化合物のピロキシカム誌発注胃病変に対する経
口保護効果？、米国特許第４，５５９．３２６号の実施
例１の方法によってラットにおいて測定する０ 胃壁細胞Ｈ＋／Ｋ＋ＡＴＰアーゼを阻害することに二る
補乳類対象の胃ｒｊｋ瘍の（予防的および治療的）処Ｈ
（ｚのために、本発明の生成物を経口的および非経口的
を含めた、通常の種々の投与経路によって投与する。こ
れらの化合物は経口投与するのが好ましい。これらの化
合物は一般に、治療すべき補乳類対象の体重１＃につぎ
１日に約０２５〜５０■の用量で、好１しくは１日に約
０．５〜３０Ｒ９７ｑの用量で１回投与１几は分割投与
される。非経口的投与が望ましい場合には、これらの化
合物を治療すべぎ咄乳類対象の体重１に９につぎ約０２
〜２０η／に９の１日量で投与することができる。

１００に９の男性では、この用量はＦ）２５〜５０００
■７日（好１しくは５０〜３０００ｍり７日）の１日経
口量および約２０〜２０００ｍ９７臼の非経口！ｋに換
算されろ。しかし、主治医の裁量によって、被治療対象
の症状と用いる特定の化合物とに依存して、用量を若干
変化させろことが必姿である。

ピロキシカムと式中の化合物な碩乳動物、特にヒトに同
°時投与する場合には、Ｐ口投与が好ましい。ピロキシ
カムは一般に約０．１〜ｌｌ１１ｇ／に９／日（１０ｏ
ｎの男性では、１０〜１００■／日）の範囲の用量で、
１回または複数回投与される。式１１１の化合物は上記
の投与計画に従って投与される。

望ましい場合には、幾つかの化合物を別々に投与するが
、これらの化合物を望みに応じて１日１回投与または複
数回投与に適した単独の複合製剤とし′″Ｃ同時投与す
ることが好ましい。この場合にも、主治医の裁量に従っ
て、この投与計画を若干変化させろことができる。

式中の化合物は単独で１７’（はピロキシカムと組合せ
て投与する。いずれの場合にも、活性成分を一般に薬剤
学的に受容できるキャリヤまたは希釈剤とさらに組合せ
ることができる。適当な薬剤学的キャリヤには不活性な
希釈剤または光てん剤、無俵の水溶液と種々な有機溶媒
がある。式中の新規な化合物またはその塩と糸剤字的に
受容できるキャリヤとを組合せることによって形成する
栗剤字的ｍ成物は例えば錠剤、粉剤、カプセル剤、薬用
ドロップ、ンロツプ等のよ５な、種々な列形で容易に投
与されろ。これらの柴剤字的組成物は必要に応じて、例
えば矯味矯臭剤、結合剤、賦形剤等の付加的な成分を含
むことができる。従って、経口投与用には、例えばクエ
ン酸ナトリウムのような種々な賦形剤を含む錠剤を、例
えば殿粉、アルギン酸およびある一定の７リケート錯塩
・のような、種々な崩壊剤なｌ１７びに例えはボリビ昇
ルピロリドン、スクロース、ゼラチンおよびアラビアゴ
ムのような結合剤とともに用いられろ。さらに、例えば
ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムお
よびタルクのような滑沢剤もしばしば製錠プロセスに有
用である。同じ第１類の固体組成物を軟質および硬質充
てんゼラチンカプセルに充てん剤として用いろこともで
きる。このために好ましい材料にはラクトースすなわち
乳糖および高分子量ポリエチレングリコールがある。経
口投与用に水性懸濁剤）たはエリキシル剤が望ましい場
合には、本質的な有効成分に程々な甘味剤または矯味矯
臭剤、着色剤または染料と、望ましい場合には、乳化剤
または懸濁剤を水、エタノール、ポリエチレングリコー
ル、グリセリンでたはこれらの組合せのような希釈剤と
ともに組合せることができる。

本発明の組成物は単位剤形で、すなわち薬剤学的に受容
できるキャリヤまたは希釈剤と組合せて、適当量の有効
化合物を含む、物理的に分離した投与単位を経口投与す
ることが好ましい。このような単位剤形の例は有効成分
約５〜１，０００■を含む錠剤またはカプセル剤であジ
、式＋１１の化合物は投与単位の全重量の約１０％〜９
０％を占める。

非経口投与用には、例えば水性ポリエチレングリコール
、塩化ナトリウム、デキストロースまたは炭酸水素ナト
リウム溶液のような、無Ｇの水溶液中に式１１＋の化合
物を加えた溶ｇまたは懸濁液が用いられる。このような
列形は望ましい場合には適当に緩衝化することができる
。非経口投与用に適した無菌の液体媒質の製造法は当業
者に周知であろう。

次の実ｉ例によって本発明をさら（説明する。

しかし、本発明がこれらの実８例の特定の詳細に限定さ
れないことを理解すべきである。温度は全て摂氏温度で
ある。重水素化クロロホルム（ＣＤＣ１４χ重水素化メ
タノール（ＣＤ３０Ｄ）または重水素化ジメチルスルホ
キシド（Ｄｈ（：５ｏ−ｄａ）中の溶液として俵磁気共
鳴スペクトル（ＮＭＲ）を測定し、ピーク位置をテトラ
メチルシランかもダウンフィールドにｐｐｍで報告する
。ピーク形状に対し１次の略号を用いる：ｂ事、＠広い
一重胞：＃、−重膀：ｄ。

二重線：ｔｙ三重線；ｑ、四重線；ｍ、多重線。

オーバーへッドスターラーと添加ロートとを備えた１を
一三首丸底フラスコ内でジクロロエタン３２５１中のピ
ロール−２−カルボキシアルデヒド３５　ｔ　（０，３
７モル）の混合物を２素雰囲気中で撹（半し念。これに
塩化アルミニウム２９４１（２，２１モル）を１時間に
わたって少ｊずつ加えた。添加が終了した後に、混合物
を室温において１０分間撹拌し、次にクロロアセチルク
ロリド１２４−７ｆ（８８Ｎ、１．１０モル）を１時間
にわたって温和した。混合物を室温におい″′ＣＩ６時
間撹拌し、次に細心に氷水ｌｔ中に注入した。生成した
沈殿（紫色）を回収し、水で充分に洗浄し、真空乾燥し
た。乾燥した固体をソックスレー抽出器に入れ、酢酸エ
チルで２０時間抽出した。この酢酸エチル溶液を濃縮す
ると、黄緑色固体（Ｐ！ｉ点１７８〜１７９℃）として
標題化合物５９．４？（９４％）が得られた。この中間
体を直ちに次の段階に用いた。分析用サンプルはアセト
ンから再結晶することによって製造することができた。

分所＠： Ｃ，ＨｏＣｌＮＯ，としての計算値： （：’、４９．００；Ｈ，３，５２；＃、８．１６チ。

災６ｊ’ｌ　＠”　（ＩＩ’　＋　４８．８４　：　Ｈ
ｓ　３．５３　：　Ｎ＊　８．０３％。

Ｂ、上記反乙に出発ｑ・グ質として適当なホルミルビロ
ールを用いると、式（ＩＸ）の次の化合物が同様に得ら
れる。

化合物（Ｗ）　　　　　収率％　融点℃　　伊　考ｃ、
４ｃ＋、ｏｏ； Ｈ，３５２： 八ｌ　、８．１６　％　。

火測須：Ｃ９ ４８，８４：Ｈ。

３．５３　：　ｉ’ｌ　。

８．０３％。

乙 １を一三首丸底フラスコ内で、塩化アルミニウム（１４
６，４ｒ、１．１モル）を乾燥１，２−ジクロロエタン
２７５！１１甲に窒素雰囲気下、室温においてスラリー
化した。これにクロロアセチルクロリド４３．７ｍ１（
６２？、ｏ、５５モル）￥２０分間にわたって滴加した
。混合物を室温において５０分Ｉ’ｌｌ　ｆ、ｌ拌し、
１，２−ジクロロエタン１７ＳＭｔ中の２−　ｉ’Ｊ　
、　Ｎ−ジメチルカルボキサミトビロール２５、３　ｒ
　（０，１８モル）の溶液を４５分間にわたって滴加し
た。添加が終了した後に、混合物を室温において１８．
５時間撹拌してから、氷水ｌｔ中に細心に注入した。先
夜した沈殿を回収し、水で充分に洗浄し、次に１，２−
ジクロロメタンで充分に洗浄し、真空乾燥した。エタノ
ールからの再納品によって、固体結晶（融点１９３〜１
９５．５℃）として生成物２４．２ｒ（６２チ）が得ら
れた。

Ｂ、上記反応に過当な置換ビロールを用いることによっ
て、式（仄）の久の化合物が間係に得られろ。

実施例３゜ Ａ、１．２−ジクロロエタンｌｔ中の塩化アルミニウム
８９．３Ｆ（０，６６モル）の懸ＰＡＷＬを窒素雰囲気
下室温において撹拌し、無水酢酸３３−７Ｆ（３１，１
ｊＥｊ％０．３３モル）を２０分間にわたって滴加した
。添加が終了した後に、１．２−ジクロロエタン１５５
ｎ中２−メチル−１−フェニルスルホニルビロール２４
．３Ｆ（０，１１モル）の溶液を１５分間にわたって滴
加し念。混合物を室温において２時間撹拌してから、氷
水ｌｔ中に細心に注入した。二相混合物をメチレンクロ
リド（３ｘ４００１１ｆｆｊ）によって抽出し、−緒に
した抽出物を乾燥しくＮａ２５Ｏ４）、濾過し、静媒を
蒸発させて、２種類の異性体生成物の混合物である油状
物を得た。混合物を溶離液として１９：１）ルエン／酢
散エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィによって
分配した。低極性物質は１−（２−メチル−１−２エニ
ルスルホニルピロール−３−イル）エタノン（融点６４
〜６７℃）、１７．３？（６０％）であることか判明し
た。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１，）、、毒（デルタ）：２．３
６（ｇ。

３Ｈ）、２．６３（ａ、３Ｈ）、６．５８（ｄ、ＩＢ）
、７．３３（ｄ、ＩＨ）、７−５−８．１（ｆ１％、５
ｆｆ）。

分析＠： Ｃ，、Ｈ，、Ｎｏ、Ｓとしての計算値：Ｃ，５９，３０
：Ｈ，４，９８：Ｎ、５．３２％。

実測［：　Ｃ，５８，９７；Ｈ，５，０５：Ｎ、５．２
９チ。

高極性異性体は１−（２−メチル−１−７二二ルスルホ
ニルビロールー４−イル）エタノンであった。これは固
体結晶（融点９７〜９８℃）、７、ＩＰ（２４％）とし
て単離された。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１，）ｐｐ駕（デルタ）　：　２
−３６　（ｓ。

３Ｈ）、２．４６（ｓ、３ｆｆ）、６．３７　（６ｓ、
Ｉｆｆ）、７．５−７．９（悔、６Ｈ）。

分？ｒ［： Ｃ，、Ｈ１３Ｎｏ、Ｓとしての計算値：Ｃ，５９，３０
：Ｈ，４，９８：Ｎ、５．３２％。

冥測咀：　Ｃ，５９，３９：Ｈ，５，０６：Ｎ、５．３
０％。

１を一三首丸底フラスコ中で窒素雰囲気下、室温におい
て無水酢酸（１２，７Ｐ、１１．８ゴ、０．１２５モル
）と１，２−ジクｏｏｚｚｙ３００罰とを一緒にし、こ
れに三フフ化ホウ素エーテル錯化合物３５．５Ｆ（３１
ゴ、０．２５モル）を１５分間にわたって滴加した。室
温で１５分間撹拌した後に、１，２−ジクロロエタン１
３５ゴ申２−メテル−１−フェニルスルホニルビロール
２４．６ｆ　（０，１１モル）の溶液を１５分間にわた
って滴加した。温金物を室温において１５時間撹拌した
後、氷水中に細心に注入し１、メチレンクロリド（３ｘ
２５０ＩＩｔ）によって抽出した。−緒にした抽出物を
乾燥しくＮα！”４）、濾過し、蒸発させ１油状物を得
た。トルエン／ヘキサン／酢酸エチル（１０：１０：１
）を用いろシリカゲル上でのクロマトグラフィによって
、白色固体結晶（融点６７〜６９℃）として生成物２３
１？（８１％）を得た。

Ｃ０次のアセチルビロール化合物も上記方法によって得
られた。

３０１０＠Ｈｚ クロロホルム３２０ｆｆｉｊ中１−（２−メチル−１−
フェニルスルホニルビロール−４−イル）−１−エタノ
ン１３．３Ｐ（５０ミリモル）の溶液を一１０℃で撹拌
し、クロロホルム４０ｊ中、％累２．５６ｍ１（８，Ｏ
？、５０ミリモル）の溶液を６時間にわたって滴加した
。添加が終了した後に、混合物を一１０℃において０５
時間撹拌してから、室温に１で混合物の温度を上昇させ
九。混合物をＱ何し、残留物を溶離液としてヘキサン／
トルエン／酢酸エチル（１：１：０．１）を用いてシリ
カゲル上でクロマトグラフィ分析して、白色結晶（融点
８６〜８８℃）として生成物１０．　Ｏｒ　（５９Ｓ’
　）￥得た。

上記反応に出発物質として１−（２−メチル−１−フェ
ニルスルホニルピロール−３−イル）−１−エタノンを
用いることによって、標題化合物（融点１０８．５〜１
１０．５℃）か収率６１％で得られる。

分析筐： （１’１３Ｈ１２ＢｒＪＶＱ３Ｓとしての計算匝：Ｃ，
４５，６３：ｆｆ、３．５３：Ｎ、４．０９％。

天測＠：　Ｃ，４５−５８”、Ｈ，３，５４：Ｎ、４−
０８％。

Ｃ０上記方法に適当なアセチルピロールを用いることに
よって、次のブロモエタノンが同様に得られた。

ブロモエタノン　　　　　収率％　融点℃　　　分析４
．０９％。

（Ｃ，４５，５８： Ｈ、３，５０：Ｎ。

４．０７％、） １−（２−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノカルボニルピロール
−４−イル）−２−クロロエタノンｚｔ−１り（０，１
１２モル）、アミジノチオ尿素１３．８ｆ（０，１１７
％ル）、ヨウ化カリウム６００■およびアセトン４６０
１Ｌｔの混合物を７時間還流加熱した。沈殿した固体を
熱い混合物から回収し、アセトンで充分に洗浄した。こ
の固体を飽和炭酸水素ナトリウム溶液ｌｔ中で２時間激
しく撹拌し、回収し、水で充分に洗浄し、乾燥させた。

この固体物質を氷酢酸（１ｔ）中に溶解し、蒸発乾固さ
せた。固体残渣をメタノールから再結晶して、固体結晶
（＠点〉２５０℃）として生成物３２．６９（８６％）
を得た。

分析類： Ｃ１，Ｈ１４Ｎ６０Ｓ−ＣＨ，ＣＯ，Ｈとしての計算ム
：Ｃ，４６，１４：Ｈ，５，３６：＃、２４．８４：Ｓ
　、　９．４７％。

実測値：　Ｃ、４５，７０；ｊ７．５．２６　；＃、　
２４．７９　；Ｓ　、　９．２１チ。

Ｂ、適当な１−ピロリル−２−へロエタノン中間体から
上記方法によって、次式の対応化合物が同様に得られた
。

（Ｒ”）ｍ 実験式： ％式％： 実数式： 分析計算値： 分析実ＱＪ値： ＣｌｇＨｌ、Ｎ５Ｓ　−１５ＣＨ３ＣＯ０Ｈ：ｃ、　５
５．８０　；Ｈ，５，４６ｓＮ、　１８．０８　：Ｓ　
、　８．２７％（Ｃ，Ｓ５．７２：Ｈ，５，４５：Ｎ、
１７．６９：Ｓ、８．４４％）Ｃ，Ｈ，Ｎ、Ｓ　−ＣＨ
，Ｃ０ＯＨ： （：’、４４．９３；ｆｆ、４．９０；Ｊ￥、２６．２
０；ｓ、１２．００％（Ｃ、４５，０９：Ｈ，４，９８
：Ｎ、　２５．６４　：Ｓ　、　１１．９５％）Ｃ，、
Ｈ，、Ｎ、Ｓ　： 実　施　例　　６゜ 乾燥テトラヒドロフラン（７’Ｈ＝’ｉ’）　１００１
Ｌｔ中Ｎ−〔４−（２−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノカルボ
ニルピロール−４−イル）チアゾール−２−イル〕グア
ニジンアセテート２，５り（６，７ミリモル）のスラリ
ーをα素雰囲気下、室温において撹拌し、これにＩＭボ
ラン／ＴＨＦ溶液６７１１１６（６７ミリそル）〔アル
ドリツヒ（Ａ！ｄデ（Ｃに）〕を加えた。

反応混合物を室温において２０時間撹拌した。水浴で反
応混合物の温度をく５０℃に維持しながら、この反応混
合物に６Ｎ塩酸３４罰を注意深く加えた。添加が終了し
た後に、混合物を８０℃に３０分間加熱し、水浴で再び
冷却し、１ＯＮ水ヌ化ナトリウムによって塩基性にした
。この水溶液を１−ブタノ−＃　（４ｘ　８５ｍｌ　）
　ニヨッテｍｉ出シ、−ｇにした抽出物を乾燥しくＮα
２ＳＣ１）、濾過し、真窒蒸発して油状物を得た。この
油状物を溶離液としてメチレンクロリド／メタノール／
水酸化アンモニウム（１４：１：１）を用いるシリカゲ
ル上でのクロマトグラフィによってＮＤｉして、黄色泡
状物を得た。これを氷酢酸に溶解し、）蔓して油状物を
得、酢酸エチルを加えてすり潰しガラス棒でかき集めた
後に結晶化した。単離された生成物量は０．２３Ｆ（１
１９６）（ｒ！ｉ点１５４〜１５６℃）であった。

分析値： Ｃ，、Ｉｌｌ、Ｎ６Ｓ　−１，５ＣＨ＠Ｃ０２Ｈとして
の計算Ｉ：Ｃ，４７，４４；Ｈ，６，２６”、Ｎ、２３
．７１％。

実測［：　Ｃ，４７，５７：Ｈ，６，２９：Ｎ、２３８
９チ。

Ｂ、上記パートＡの方法に上記実施例のバートＢで製造
した適当なピロールカルボキサミドを用いることによっ
て、次式の対応するジアルキルアミノメチル置換ビロー
ル誘４体が同様に得られた。

これと同様にして、ホルミルピロールが同シ方法によっ
てメチル置換ビロール罠転化された。

」 畳 ５．５ Ｒ： Ｒ： 実験式： ％式％： ： ： ： ： 実施例７゜ １−、（２−メチル−１−フェニルスルホニルビロール
−４−イル）−２−ブロモエタノン１０２（２９ミリモ
ル）、アミジノチオ尿素３．４Ｐ（２９ミリモル）、お
よびアセトンＩＱＱｉ／の７昆合物を室温において１時
間撹拌した。生成した沈殿を回収し、アセトンで洗浄し
、真空乾燥して臭酸塩として生成物１２．１？（８５係
）を得た。これは飽和炭酸水素ナトリウム溶層／メタノ
ール（１：２）の混合物中で撹拌し、蒸発乾固させ、固
体残渣にエタノール（４Ｘ）を加えて摩砕することによ
って、塩酸塩水和物に転化した。エタノール残渣を濃縮
し、残渣を最少堂のア七トン’Ｐ＆Ｃ浴屏し、２当愈の
濃塩浚を加えた。生成した沈殿を回収し、エーテルで洗
浄し、真空蒸発して淡黄色固体（融点２１４〜２１６℃
）として標題化合物を得た。

分５Ｔ１： ｃｒｓＨ１ｓｔ’Ｊｓ　Ｏｔ　Ｓｔ・ＨＣｌ−Ｈ，Ｏと
して計算ＩＸ：Ｃ，４３，３２：Ｈ，４，３６：Ｎ、１
６．８４：Ｓ、１５．４２％。

実ス１１咀：Ｃ’、４３．６０；Ｈ，４，２６；Ｎ、１
６．７５：、Ｓ’、１５．８８％。

Ｂ、上記の方法によって適当なＲ換ピコリルブロモエタ
ノンから、次式の化合物が同保に得られた。

Ｊ／Ｘ 実験式二 分析計算値： （分析実測値）： ＣＨＨ１１Ｎ５０２８２　・ＨＢ　ｒ　：Ｃ，４９，９
３；ｆｆ、４．１６；Ｎ、１３．１５：ｓ、１２．０４
％（Ｃ，４９，３８；Ｈ，３，９２；Ｎ、　１３．１０
；ｓ、　１２．２７％）Ｃ，、Ｈ，、Ｎ、０，５−ＨＣ
ｌ−０，５Ｂ、０　：Ｃ，４４，２７；ｆｆ、４．２１
　：Ｎ、　ｉ７．２４　：Ｓ、　１５．７６％（Ｃ，４
４，６１；ｆｆ、４．１２；＃、１６．９６；ｓ、１５
．９０％）Ｓｏ、Ｃ，Ｈ。

Ｓｏ、Ｃ，Ｈ。

実践式： ％式％： ）： ： ： ： ： グアニジン臭酸１２．１５’（２５ミリモル）、８５チ
水酸化カリウムおよびメタノール４００ｄの混合物を１
８時間還流加熱した。混合物を冷却し、蒸発乾固させ、
残渣に水を加えてすり潰した。生成した沈殿を回収し、
水で洗浄し、蒸発乾固させて遊離塩基（β点２３５〜２
３７℃）として、生［ｍ５．３　ｆ　（９６％　）１．
％り。

分析匝： Ｃ，Ｈ，１Ｎ、Ｓとしての計算＠： Ｃ，４８，８５；Ｈ，５，０１：Ｎ、３１．６５：Ｓ、
１４．４９％。

実測＠：　Ｃ、４８，６６；＃　、　５．０４　；＃、
　３１．３７　；Ｓ、１４．４６％。

酢Ｑ塩は実８’ＦＪ５、バートＡの方法によって得られ
た。

Ｂ、上記方法によって適当なＮ−スルホニルピロから次
式の化合窃か得られた。

実験式： 分析計算値： （分析実測値）： ｃ　、　５６．７８　：ｎ、５．８３　；Ｎ、　１８．
４１　；、Ｓ　、　８．４３％（Ｃ、５６，３２；Ｈ，
５，７０；＃、　１７．８５　：Ｓ　、　８．３８％）
（Ｃ、４７，１８：Ｈ，５，５５：、’／、　２４．３
５　：Ｓ　、　１１．８５％）ＣＣ，５４，４８；Ｂ、
　５．６６　：ｊ”ｌ／、　１５．５０　；Ｓ、　７．
１９％）Ｃ，Ｈ，１ＮｓＳ　−ＣＨ８Ｃｏｏｎ　−Ｃ，
４６，９６；Ｈ，５，３７：＃、　２４．８９　ＳＳ、
　１１．４０％（Ｃ、４６，５６；Ｈ，５，３９；Ｎ、
　２４．０６；Ｓ、　１１．２１％）Ｃ，Ｈ，Ｎ５Ｓ　
−ＣＨ３ＣＯ，Ｈ：　　　　’″′Ｃ、４４，９３；＃
、　４．９０　；Ｎ、　２６．２０；Ｓ、　１２．００
％（Ｇ、４４．７２；ｆｆ、４．９１　；Ｎ、２６．２
２；Ｓ、　１１．５９％）実施例９゜ ５５℃のトルエン５ＣＪｎｔ中のインドール６．００ｆ
（５１，２ミリモル）とピリジン４．２１（４７，５ミ
リモル）の撹拌した溶液に、クロロアセチルクロリド５
．８５？（５１８ミリモル）を温和した。

生皮した橙色混合物を５５℃に２いて９０分間撹拌し、
室温に冷却した。水（１５（Ｉｌｌ）とメタノール（２
５１１７）を加え、混合物をさらに１時間撹拌した。沈
殿を回収し、水（５０ｔ／）で洗浄し、乾燥して、粗生
成物１０．１８　ｆを得た。これにクロロホルムを加え
てすり潰し、濾過し、固体をクロロホルムで洗浄し、メ
タノールから結晶化させて、生成物（融点２３６〜２３
７℃）２−３５２（２３チ）を得た。母欣を再処理して
二次回収物を得、これをシリカゲル上でのフラッシュク
ロマトグラフィによって精製した。この生成物の２回の
再結晶によって分析的に純粋な化０：物（融点２３６〜
２３７℃）を得た。

分析＠： 、ＨｓＮＯＣｌとしての計３［： Ｃ，６２，０３：Ｈ，４，１６：Ｎ、７．２３％。

笑シｌ値：　Ｃ，６２−３８：ｆｆ、４．２３：＃、６
．９７％。

Ｂ、上記方法による適当な置換インドールとクロロアセ
チルクロリドまたはブロモプロピオニルプロミドとの反
応によって、次の化合物も得られた。

ＣＪｉ３０　　　　　Ｈ３９２６７−２６８ＣＬ　　　
　　　Ｈ１６２６９−２７ＤＣ６Ｂ、ＣＨ，ＯＨ８６２
０９−２１０Ｈ２−ＣＨ，２３２０６−２１０ Ｈ４−ＣＭ、　　　１７　　　１９８−１９９ＣＨ３Ｈ
２７２５６−２５７ Ｈ６−ＣＨ３４２２４３−２４４ Ｈ７−ＣＨ，３６１８３−１８４ ＮＨＣＯＣＨｓ　　　Ｈ１５２４８２４９−７ヤ塩改 アセトン８０１１ｄ中１−（ＩＨ−インドール−３−イ
ル）−２−クロロエタノン２−００２（１０，３ミリモ
ル）の浴液に、ベンジルグアニルチオ尿素２、１５　ｆ
　（１０，３ミリモル）を加えた。混合物を１７時間還
流加熱し、室＠に冷却した。沈殿しえ固体を濾過により
回収し、アセトンで洗浄し、真空乾燥して標題化合物（
＠点２６６〜２６７℃）３．１２り（７９％）を得喪。

分りｒ＠： Ｃ１，Ｈ，７Ｎ、５−ＨＣｌとしての計算＠：Ｃ，５９
，４４：Ｈ，４，７３；Ｎ、２８．２４％。

実郷１１ｔ：　Ｃ，５９，００；Ｈ，４，７８：Ｎ、１
８．１２％。

Ｂ、上記方法に適当な置換３−クロロ−アセチルインド
ールとグアニルチオ尿素とを用いることによって、次式
の化合物が同様に得られた。

ＨＨ２−ＣＨ。

Ｃ，Ｈ，ＣＨ，Ｈ２−ＣＥ。

ＨＢｙ　　　　　　　　　　Ｈ Ｃ＠Ｈ５ＣＨ１Ｂｒ　　　　　　　　　　ＩＩＨＦ　　
　　　　　　　　　Ｈ Ｃ，Ｈ，ＣＨ，Ｆ　　　　　　　　　　　ＢＨＣｏ、Ｃ
Ｍ、　　　　　　Ｅ Ｃ０Ｂ、ＣＭ、　　　　　Ｃｏ、ＣＭ、　　　　　　　
ＨＨＣＮ　　　　　　　　　　Ｈ Ｃ・ＨＨＣＨ２ＣＪ’／　　　　　　　　　　ＥＣ６Ｂ
、ＣＭ、　　　　ＮＨＣＯＣＨ，Ｈ（１１分析ｆｉ： Ｃ，、Ｈ，、Ｎ、Ｏ３−ＨＣｌとしての計′ｎ１：Ｃ，
５８，０３；Ｈ，４，８７；Ｎ、１６．９２％。

実測７１３Ｇ−５７，６０’；＃−４．９１：Ｎ−１７
．１９％。

（２Ｊ５＋−＊ｍ： Ｃ１，Ｈ，、Ｎ、Ｏ３−ＨＣｌとしての計算獲：Ｃ，４
Ｂ−２２’、Ｈ，４，３６：Ｎ、２１６３％。

実測ＩＩ：Ｃ，４８−４２；＃、４．３４：Ｎ、２１．
７０％・（３）分析伍；　− Ｃ，、Ｈｌ、Ｎ、５ＣＬ−ＨＣＬとしての計算値：Ｃ，
４３Ｌ９１：Ｈ，３−３８：Ｎ、２１−３４％。

実１Ｊｆｉ　：　Ｃ、４４２５ニア７、３．４６　：Ｎ
、　２１．５０％。

（４１分析１１： ＣＨ，、Ｈｌ、Ｎ、５Ｃ１−ＨＣｌとしての計算ｖＬ：
Ｃ，５４，５５；ｆｆ、４．１０：＃、１６．７４％。

実測［：　ｃ’、ｓ３．、ｓ６；ｇ、３．ｓ７；Ｎ、１
６．４６％。

（５）　　分析！　： Ｃ１，Ｈ，、Ｎ、Ｏ３−ＨＣｌとしての計算′ｌ直：Ｃ
，５７，０７：Ｈ，４−５４：Ｎ、１７．５１％。

実ｍ１１　＋直：Ｃ，５６，９４：Ｈ，４，２９：＃、
１７．４７％。

（６１分析［： Ｃ，Ｈ，Ｎ、０３−ＨＣＬとしての計算値：Ｃ，６２，
５８：Ｈ，５，０５：Ｎ、１４．０３％。

実測１直：Ｃ，６２，４３：Ｈ，４，７６：＃、１４．
１６％。

（７）　　Ｃ−Ｈｌ、Ｎ、Ｓに対する高分解能質量スペ
クトル（鴨／−）： 計算値：３６１．１３５７ 実測＋Ｉｉ：３６１．１３０３ ■　分析＠： ＣＩ、Ｈｌ、Ｎ５Ｓ−ＨＣｌとしての計算値：Ｃ＠　５
　Ｑ、７２　：　Ｈｔ　４．５８　：　Ｎ　ｇ　２２．
７５％。

実測値：Ｃ，５０，８６：Ｈ，４，６５；Ｎ、２２Ｌ７
２％。

（９）　　分析！Ｍ： Ｃ，Ｈ□、Ｎ、Ｓ　−ＨＣｌ−α５Ｈ，Ｏとしての計算
１：Ｃ，５９，０３：Ｈ，５−２０：Ｎ、１’Ｉ２１％
。

実測１［：　Ｃ，５９，１７：Ｈ，４，９９；Ｎ、１７
．２８％。

（１０）　　分析１直： Ｃ＋ｓＨｓｓＮ　ｓ　５−ＨＣＬとしての計算イ亘：Ｃ
，５０，７２：Ｈ，４，５８；＃、２２−７５％。

実測値：　Ｃ，５０，７３：Ｈ，４，６６：Ｎ、２２．
７５％。

（１１）分析値： Ｃ，Ｈ，、Ｎ、Ｓ−ＨＣｌ・０．５　Ｈ，０としての計
算１ｉ：Ｃ，５９，０３：Ｈ，５，２０：Ｎ、１７．２
１％。

実測値：　Ｃ、５９，２４；Ｈ，４，９７：／’ｉ’、
　１７．４０％。

Ｃ２）　分析＠： Ｃ１，Ｈ，、Ｎ、Ｓ　−ＨＣｌとしての計算唾：Ｃ，５
０７２ニア７．４．５８ニアＶ、２２．７５％。

天測頂：　Ｃ，５０３７；Ｈ，４，５６：Ｎ、２２．５
６％。

（１３）分析！： ＣＪ、、Ｎ、５−ＨＣｌ・Ｑ、　５　Ｈ！Ｏとしての計
算値：Ｃ，５９，０３：Ｈ，５，２０：Ｎ、１７．２１
％。

実測１直：　Ｃ，５８，８２：Ｈ，４，９６：＃、１７
．３７％。

（１４）分ｇ′ＴｆＬ： Ｃ，２Ｈ１６ＢｒＮ３　Ｓ−ＨＣｔとしての計算項：Ｃ
，３８゜６７：Ｈ，２，９８：Ｎ、１８．７９％。

実り４す：ぽＬ　：　Ｃ，３８，３８；　Ｈ，３，０３
：　Ｎ、１８．３８　％。

（１５）分析値： Ｃ＠＠Ｈ１＠　ＢｒＮ３５−ＥＣＬ　・０．５　Ｎ２　
Ｏとしての計算＠：Ｃ，４ｇ、３６　：Ｈ，３，８４：
＃、　１４．８４％。

実！１１Ｉ鷹：　Ｃ，４７，９４：Ｈ，３，６６：Ｎ、
１４．８０％。

（１６）分析ＩＩ： Ｃ２Ｉ　ＨＩｌｌ”　！　Ｓ　ＯＲ・ＥＣｌ−１ｉ、Ｏ
としての計算ム：Ｃ、５４，６０：Ｈ，４，４８；／１
／、　１５．２０％。

実測値：　Ｃ、５４，８４：Ｈ，４，８２：Ｎ、　１５
．２３％。

０７）　分ｖｒ！！： Ｃ１４Ｈ１３Ｎ　５　Ｓ　Ｏ２・ＨＣＬ・Ｑ、２５ｆｆ
、Ｏとしての計算１１；Ｃ，４７，２６：Ｈ，４，１１
；Ｎ、１９．６８％。

実測＠：Ｃ，４７，４７：Ｈ，３，８６：Ｎ、１９．４
２％。

（１８）　　分析値： Ｃ１ｚＨ，、Ｎ、Ｓ・２ＨＣｔとしての計算値：Ｃ，４
５，３５：Ｈ，４，３９：Ｎ、２０３４％。

実測値：　ｃ、４ｓ、ｓｓ；Ｈ，４，４ｏ：Ｎ、２ｏ、
ｏｏ％。

（１９）　　分析１直； Ｃ，、ＩＩ、、ＮｓＳ　−ＨＣｌ　−Ｈ，Ｏとして計！
＠：Ｃ，５７，７５ニア７．５．３３：＃、１６．８３
％。

実測１丘：　Ｃ，５７，７２：＃、５．υ７；Ｎ、１６
．４７％。

い）分析値： Ｃ１□Ｈ１゜ＦＮ、５−ＨＣｌとしての計算＠：Ｃ，４
６，２３：Ｈ，３，５６：Ｎ、２２．４７％。

央仰１置：　Ｃ，４５，８６：Ｈ，３，５４：＃、２２
−０５％。

■１）分析値： Ｃ，、ＩＩ、、１Ｍ５Ｓ−ＨＣｌ・Ｑ、７５Ｈ，０とし
ての計算＠：Ｃ，５４，９３：Ｈ，４，４９；＃、１６
．８６％。

実測）直：　Ｃ，５４，８４：Ｈ，４，０４：＃、１６
．７３％。

（２２）分析＠： Ｃ，、Ｈｌ。Ｎ、Ｓ　−ＨＣｌ−トＬ　テ１７）計３！
！ｆｉｊＥ：Ｃ，４８９８：Ｈ，３４８：Ｎ、２６．３
６％。

実測値：　Ｃ’、４９．１７：Ｈ，３，６９：Ｎ、２６
．１９％。

弊）分析鎮： Ｃ，Ｈ，、Ｎ８Ｓ−ＨＣｌ・０５Ｈ，Ｏとしての計算＠
：Ｃ，５７，４８：Ｈ，４，３４：Ｎ、２０１１％。

実測ｉ直：Ｃ’、５７．４９；＃、４００：＃、２０．
０５％。

（２４）　Ｃｔ□Ｈ？ＯＮ、Ｏ８としての高分解能質量
スペクトル（倶／Ｃ）： 計算値：４０４．１４１７ 夾辿ｌｆｔ１！：４ｏ４．１４５４ インドール−２−イル−カルポンｊ俣２１．５ｒ（１３
３ミリモル）、アセチルクロリド２７０！ｊおよびエチ
ルエーテル２７０！！Ｌｔから成る懸濁液に五塩化リン
３０．４９　（１４６ミリモル）を徐々に加え、添加が
終了した後に混合物を還流加熱してから、室温まで冷却
した。真空蒸発によって、揮発性物質を除去し、生成し
た褐色粉末なヘプタンから再結晶して、インドール−２
−イルカルボニルクロリド（融点１０９〜１１１”Ｃ）
１４．９ｔ（６２チ）を得て、これを次の段階に用いた
。

Ｂ、４０％水酸化カリウム水溶液（水３５ｍｊ中に水酸
化カリウム２３．５？）とエチルエーテル２００μの二
相混合物に０℃において、Ｎ−メチル−Ｎ′−二トロー
Ｎ−ニトロソグアニジ７１２．９　Ｆ（８８ミリモル）
を注意深く加えた。ジアゾメタンの明黄色のエーテル溶
液を固体の無水水酸化カリウム上にデカントし、０℃で
２時間乾燥し、乾燥したｔ６Ｈを反応フラスコ中にデカ
ントし、０℃に冷却した。これに微細粉状のインドール
−２−イルカルボニルクロリド３．０ＩＰ（１６，７ミ
リモル）を少量ずつ加えた。窒素放出が観察された。０
℃で１時間撹拌した後に、温合物を冷蔵庫内に１晩放置
した。生成した２−ジアゾアセチルインドールのエーテ
ル溶液を０℃に冷却し、この溶液が酸性（ｐｆｆｌ）に
なる１で、臭化水素ガスをこの溶液に通して徐々にバブ
ルさせた。生成した溶液を活性炭処理し、粉状塩基性ア
ルミナを含む短いカラムに濾過を通した。生成した溶液
を濃縮して、標題化合物（＠点１２５〜１３０℃）３．
３１１（２段階回収によって８３％）を得た。

Ｃ０上記パートＡの方法における適当な汐換インドール
〜２−イルカルボン酸の反応と、ハートＢの方法罠おけ
る生成酸クロリドの反応とによって仄の化合物も得られ
た。

ＣＬ　　　　７４　　　２１０−２１１Ｆ”　　　　８
３　　　１５６−１５７２−置換基はｃｏｃｇ、ｃｔで
ある。

実施例１０の方法による１−（ＩＨ−インドール−２−
イル）−２−ブロモエタノン１．３１５’（５，４８ミ
リモル）とグアニルチオ尿素０６５り（５，５３ミリモ
ル）との反応によって、件題化合物（融点３０９〜３１
０℃（分解））１．４９Ｆ（８０％）が得られた。

分析唾： Ｃｌ２ＨＨＮ５Ｓ−ＨＥ　ｒとして計算＠：Ｃ，４２，
６１：Ｈ，３，５８；Ｎ、２Ｑ、７１％。

実部ｌ匝：　Ｃ，４２−９７；Ｈ，３，６７：＃、２０
．８１％。

Ｂ、同様にして、１−（ＩＨ−インドール−２−イル）
−２−ブロモエタノン１．８９５’（７，９５ミリモル
）をベンジルグアニルチオ尿Ｒ１，６６ｔ（７，９５ミ
リモル）と縮合させて、４−　（ｌＨ−インドール−２
−イル）−２−（＃−ベンジルー４ｖ＃−グアニジノ）
チアゾール臭酸（融点２９４〜２９６℃）２．８６Ｐ（
８４％）を得た。

分ｖＴｉ： Ｃ１＊ＨｓｔＮ　ｓ　Ｓ−ＨＢデとしての計算値：Ｃ，
５３，２８：Ｈ，４，２４ニア１／、１６．３５％。

実測１ｉ１：ｃ、５３．０９　ニア７．４．２５　：＃
、１６．１２チ。

Ｃ０次の化合物が同様に得られた。

Ｃ６Ｈ，ＣＨ！　　　　５−ＣＬ　　　　　　Ｈ８４Ｃ
，Ｈ，ＣＨ２５−Ｐ　　　　　　　Ｈ８１Ｈ８９ 元素分析： （ｅ］ 計算値：Ｃ，４８，３６；ｆｆ、３．８４；＃、１４−
８実側値：　Ｃ，４８，２４：Ｈ，３，６６：７’／、
１４．９（６１Ｃ，、Ｈ，、ＦＮ、５−ＨＣｌ・０．２
５Ｈ，０計算値：　Ｃ、５６，１５：Ｈ，４，３４；ｊ
ｊ／、　１７．２実側値：　Ｃ，５５，８１：ｎ、４．
２０：Ｎ、１７．２１ａｌ　　ＣＨ２ＨＨ０ＦＮｇＳ−
ＨＣ１８丁ｊ（値　：　　Ｃ、４６，２３；　Ｈｅ　　
３．５６　　；　Ｎ　、　　２２．４実測値：　Ｃ、４
５，７８：Ｈ，３，５５：Ｎ、　２２．２融点 ℃　　　　　　　　　　実　　験　　式２式％ １，２−ジクロロエタン４２５ｘｌ中のピロール−２−
カルボキサアルデヒド３７Ｆ（０，３９モル）の溶液を
窒素雰囲気下、室温において攪拌した。

これに無水塩化アルミニウム３１２ｆ（２，３４４ル）
を少量ずつ加えた。添加が終了した後に、混合物を室温
において１５分間攪拌し、２−クロロフロヒオニルクロ
！ｊ　）”、１１３ｍｇ（１−１６モル）ｔ−１時間に
わたって温和した。混合物全室温において２０時間攪拌
し、氷／水中に注入した。沈殿した固体を戸別し、Ｆ液
から水性層を分離し、メチレンクロリドで２回洗浄した
。抽出物ｔＦ液からの有機層と−ＲＫ：　Ｌ、乾燥し、
戸遇し、溶媒を蒸発させて粗生成物を得た。これをアセ
トンＫｆ＃解し、脱色炭を加えて加熱し、濾過し、溶媒
を蒸発させた。クロロホルムからの再結晶後に、純粋な
標題化合物（融点９６〜９９℃）５４．９Ｐ（７６％）
を得た。

実施例１４゜ ２−クロロ−１−（２−ホルミルビロール−４−イル）
プロパノン２．５９　（１３，５ミリモル）、アミジノ
チオ尿素１．６（１（１３，５ミリモル）、ヨウ化ナト
リウムｏ、ｏｓｒとアセトン７５１から成る混合物ｔ−
１６時間還流加熱した。ヨウ化ナトリウムの第２のｏ、
ｏｓｒ部分を加え、加熱をさらに２４時間続けた。沈殿
した固体を濾過によって回収し、アセトンで洗浄し、真
空乾燥して標題化合物（融点〉２４０℃）１．２（１（
３１％）を得た。

２−グアニジノ−４−（２−ホルミルビロール−４−イ
ル）−５−メチルチアゾール塩識１．１０Ｆ（３，８５
ミリモル）とインプロパツール５０ゴの混合物を窒素雰
囲気下で攪拌し、水素化ホウ素ナトリウム０．４４？（
１１，６ミリモル）を加えた。

この混合物ｔ−６時間還流加熱し、次に室温で１４時間
加熱した。メタノール（２５ｄ）を滴加し、混合物を４
時間攪拌し、真空濃縮した。残渣全治離液としてクロロ
ホルム／メタノール（Ｖ／Ｖ　）（９：　１　）ｋ用い
るシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィによって精
製して、橙色泡状物３６０”！−得た。この泡状物をア
セトンに溶解し、塩化水素で飽和した過剰なエチルエー
テルを加え、沈殿した塩酸塩を白色固体（融点２１５〜
２２０℃分解）２７０■として回収した。

質量スペクトル（鴬／ａ　）：　２３５．０８８９　。

Ｂ、各場合に適当な対応出発物質音用いて、実施例１３
〜１５Ａの方法をくり返すことによって、次の化合物が
同様に得られ友。

実施例１６゜ １．２−ジクロロエタン３００ゴ中の無水塩化アルミニ
ウム９０．４ｆ（０，６８モル）のスラリーに、窒素雰
囲気下、室温において無水プロピオン酸４４．０ｔｊ（
０，３４モル［−滴加し、添加終了後、生成した透明コ
ノ・り色溶液を１５分間攪拌した。

これに１，２−ジクロロエタン１００ｄ中２−メチル−
１−フェニルスルホニルビロール２５ｔ（０，１１モル
）の耐液全温和し、室温において攪拌全３．５時間続け
た。反応物全氷上に注入することによって冷却した６Ｆ
Ａ後に、水性混合物音メチレンクロリドによって抽出し
、−緒にした有機層を乾燥しくＮａ２ＳＯ４χ　溶謀を
真空蒸発させた。

残留する油状物にトルエンを加えて摩砕し、濾過してベ
ージュ色固体（融点１０５〜１１０℃）１４．４６ｔを
得、これを次の段階に用いた。

上記生成物１４．４０ｆ（０，０５２モル）を窒素雰囲
気下でクロロホルム３００１１を中に済解し、溶液を−
ｌＯ℃に冷却した。クロロホルム４０ゴ中の臭素８．３
０Ｆ（０，０５２モル）の溶液を６．５時間かけて滴加
した。生成した混合物を室氾に温め、飽和炭酸水素ナト
リウム溶液で洗浄し、有礪層を分離して乾燥した（Ｎａ
２ＳＯ４）。浮媒を蒸発してベージュ色固体を得、これ
をヘキサン中に懸濁し、トルエンを徐々に加えて溶解す
ることによって結晶化した。この浴液を還流加熱し、冷
却し、濾過によって結晶を回収して乾燥した。触点９９
〜１０３℃；収量１４．９５５’（８１チ収阜）。

Ｃ９上記パートＢの生Ｆｙ、ｔ、１．０１Ｊ　Ｗ　（１
１，２３ｔリモル）、Ｎ−ベンジルグアニルチオ尿素２
−８０ｆ（１３，４８ミリモル）とアセトン１０υ工ご
から成る混合物を７５分間遠兜加熱し、ヨウ化ナトリウ
ム触媒０１０？を加えた。還流加熱を１．５時間続け、
混合物を室温にまで冷却し、１晩撹拌した。

還流加熱を丙び３時間続け、混合物を室温に冷却して濾
過した。ｐ液を真空歯幅し、残渣の泡状物をシリカゲル
カラム上でクロマトグラフィ分伯し、クロロホルム／メ
タノール（９：１）で浴ｆｉＬで、目的生成物４．６０
ｒ（７５％）！を泡状固体（融点１１０〜１１５℃、６
０℃で軟化）として得た。

この構造を’Ｈ−ＮＭＲスペクトルで確認した。

分析値： Ｃ，３ＨｕＮ、Ｓ、Ｏ，Ｈ，Ｏとしての計算値：Ｃ，５
７，１２：Ｈ，５，２１：Ｎ、１４．４８％実測値二Ｃ
，５６，７１：ＩＩ、４．６９：Ｎ、１４．２０％乾燥
したエーテル６５−中の５−フル万ロインドール５．０
Ｏｆ（３７，０ミリモル）の攪拌した溶＆（０℃）にエ
ーテル中３．１８＆メナルマグ洋シウムプロミド１１．
７＊ｊ　（３７，２ミリモル）を加えた。０℃において
１時間撹拌した後に、クロロアセチルクロリド４．２１
？（３７，３ミリモル）を迅速に加えた。反応混合物を
０℃において３０分間攪拌し、１０％塩化アンモニウム
水ｍ　ｆｆｌ　７５　ｘ＊ｉを加えた。混合物を室温に
お゛いて１５分間撹拌した。

混合物をＦ遇し、回収した固体馨エーテル３０ｒｊで洗
浄し、乾燥して黄色固体２．２４Ｆを得た。有機Ｐ液か
ら３　Ｅｌ後に固体０．１８Ｆがさらに析出した。両方
の固体はモノアセチル化生成物とジアセチル化生成物と
の混合物から成る。これらの固体を一緒にし、メタノー
ル３５０ｄ甲に溶解した。

この溶液に水１５−中炭酸カリウム１．１（１（８ミ’
）モル）の浴ａを加えた。生成した溶液を室温において
１６時間撹拌した。反応混合物に水５００ゴを加え、混
合物を濾過した。水１００ｄで洗浄し乾燥させて、１−
（５−ンルオロ−Ｉ　ＩＩ−イアドリル）−２−クロロ
エタノン（融Ａ２３６〜２３７℃）１．４５Ｍ’（収率
１９％）を得た。

Ｂ、上記方法に適当なｔｍインドールとα−タロロアル
カノイルクロリドまたはα−プロ七アルカノイルプロミ
ドとを用いることによって、次の化金物を得た。

ＨＣＬ　　　Ｈ１７２６９−２７０ ＨＣＯ，ＣＨ，Ｈ４０２６６−２６７ ＨＣＭ　　　Ｈ５５３０８−３０９ ＨＢｒ　　　　　　Ｈ４８２７６ ＣＭ３Ｃ１Ｈ３７２２３−２２４ ＣＨ，Ｂ　　　　ＣＨ，２５１３２−１３５ＣＨ，ＨＨ
１１１９１−１９２ ンドール 実施例１６、パートＡの方法による１モル過剰な無水塩
化アルミニクムの存在下での無水プロピオン酸と５−ク
ロロインドールとのフリーデル２２フフ反応によって、
同様に目的のケトンが得られる。

Ｂ、実施例１６、パートＢの方法による、上記パー）Ａ
の化合物とクロロホルム中の等モル量の臭素との反応に
よって標題の２−ブロモケトン（融点２２３〜２２４℃
）が得られる。

実施例１０の方法によって、アセトン中で等モル量の５
−クロロ−３−（２−７”ロモブロピオニル）インドー
ルとアミジノチオ尿素を還流させながら反応させ、四塩
化炭素からの再結晶ｋに標題化合物（融点１６０〜１７
０℃）を得た。収率４２％。

分析値： Ｃ，３Ｍ、ＩＣ１ＮｓＳ　Ｏ，４ＣＣ４としての計算値
：Ｃ，４３，８１；＃、３．２９：Ｎ、１９．０７％冥
御１値：Ｃ，４３，７５；ｆｆ、３．３０：＃、１８．
９９％Ｂ、上記反応ｉ′こアミジノチオ尿素の仕りにＮ
−ベンジル−グアニルチオ尿素を出％％２１質として用
いることによって、５−メチル−４−（５−クロロ−Ｉ
Ｈ−インドール−３−イル）−２−（７１／−ベンジル
−Ｎ“−グアニジノ）チアゾールを四塩化炭素からの再
結晶後に四塩化炭ぶ溶媒和物（触点１６６〜１６７℃）
として得た。収率６２％。

分析値： Ｃ，Ｈ８，ＣＡＮｓＳ　Ｏ，２ＣＣ４としてのｔｆ算値
：Ｃ，５６，６８：Ｈ，４，２４：Ｎ、１６．３６％実
測値：Ｃ、５６，３３：ＩＩ、　４．２０　：Ｎ、　１
６．２２％Ｃ０上記方法によって過当な出発化合物から
次式の化合物が同様にして得られる。

ｎ　　　　　　ＣＨ，ＨＨ２１ｓ−ｚ１％ｃｌｃ、ｕ、
ｃｎ、　　　ｃｎ３　　　　　Ｈｎ　　　２ｏ７−ｚｏ
ｍＡＩＨＣＨ３Ｆ　　　　　　Ｈ− ＣＨ，（ＣＨ，）、　　ＣＨ，ＣＨ，ＣＨ３Ｓ（ＣＨ３
）、　　Ｈ−（ａｌ　　収率２６％ 分析値：　Ｃ，３Ｈ，、Ｎ！Ｓ０．４Ｈ２０としテノ計
算値二Ｃ，５６，０６：Ｈ，４，９９：Ｎ、２５．１４
％実測値：Ｃ，５６，１５：Ｈ，４，７５：Ｎ、２４．
８４％Ｉｂ）　　収率４９％ 分析値”　ｃｓＨ＋ｓＮｓ　Ｓ　Ｏ，２５Ｈ２ｏトＬ　
テｆ）　ｉｊ　算値：Ｃ，６５，６４：Ｈ，５，３７；
／’／、１９．１４％実測値：Ｃ，６５，８４：Ｈ，５
，３２：Ｎ、１９．１２％ｔｅｌ　　収率２８％ 分析値：　Ｃ，、Ｈ，ＳＮ、５ＢＣ１０，５１１，０と
Ｌ　テノＷｔ　ｎ値：Ｃ，５０，８２：Ｈ，５，１８：
Ｎ、２１．１６％実測値：Ｃ，５０，７７；＃、５．０
９；＃、２０．９９％ｌｄｌ　　黄色固体 分析値：　Ｃ，ＩＨ２，Ｎ、Ｓ　ＨＣｌ２．５　Ｈ，Ｏ
トシテｆ）ｈＴｊ値：Ｃ，５７，４５：Ｈ，５，７４：
Ｎ、１５．９５％実測値：Ｃ，５７，６８：Ｈ，５，３
８ニアＶ、１６．６２％Ａ、冥施例１６、バートＡの方
法にょる２−メチルインドールとクロロアセチルクロリ
ドおよび無水塩化アルミニウムとの反応によって、１−
（２−メチルインドール−５−イル）−２−ブロモエタ
ノンが得られる。

Ｂ、１−（−２−メチルインドール−５−イル）−２−
ブロモエタノンを実施例１２の方法によってグアニルチ
オ尿素と反応させて、標題化合物を半水和物（融点２４
０℃９分解）を得る。

製造例Ａ 一般式（Ｒ’）、Ａｒ’ＣＨｔＣＨ，ＮＨ＊　（Ｐ　Ｉ
　Ｒ’およびＡｙ’は前記で定義した通りである）で示
される必要な２−アリールエチルアミンの製造例を下記
に述べる。

２−　（３−）　ＩＪ　フルオロメチルフェニル）エチ
ルτヱＺ （＋１２−（３−トリフルオロメチルフェニル）ア七ト
ニトリル 惰−トリフルオロメチルベンジルクロＩＪ　）”１２．
０？（６１，５ミリモル）、シアン化ナトリウム９．５
６ｔ（１９５ミリモル）とジメチルスルホキシド６０ｍ
から成る混合物を５０〜８０℃に４時間加熱し、水中に
注入した。水性混合物をメチレンクロリドで抽出し、抽
出物を硫酸ナトリクム上で乾燥し、溶扶ＹＸ窒蒸発させ
て、黄色油状物１２．２ｙ″を得、こｉｌを次の段階に
用いた。

’　Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｔｓ　）　ｐｐｔｐａ　（デル
タ）：３．８０（ａ。

２Ｈ）、７．６０（ｊ、４＃）。

（ｉｉｌ　　２−　（３−）　ＩＪ　フルオロメチルフ
ェニル）アセトニトリル７．２０ｔ（３８，９ミリモル
）、ラネーニッケル０．７５ｔ、エタノール３０ｓｊと
ａ水酸化アンモニウム４．０１１Ｉｔから成る混合物セ
鼠素でフラッシュし、３．５　ｋｇ７ｃｍ”で１８時間
水素化した。

窒素雰囲気下で触媒を戸別し、Ｆ液を真空蒸発させて標
題のアミン６．８６？（９３％）Ｖ赤色油状物を得た。

’　Ｅ−ＮＭ　Ｒ（ＣＤＣＬｓ）　ｐｇ−ｓ　（デルタ
）　：　０．６５〜１．４０　（ｈａ、　２１１　）、
２．６５〜３−４０（鴇、４ｆｆ）、７．３０〜７．６
０（ｎ＆、４Ｈ）。

式ＣＲ’）ｐＡｒ”＜ＣＨ＊）ｓＮＨｔ　（ｐ　、　Ｒ
’およびＡｔ’は前記で定義した通シである）で示され
る３−アリール−プロピルアミ／の一般的製造方法を下
記に述べる。

４−％−プロピルベンズアルデヒドジエチルアセタール
２０．０ｆ（９０ミリモル）、エチルシアノアセテ−）
２０．４１１（１８０ミリモル）、酢酸アンモニウム７
．２　ｔ　（９３，４ミリモル）トトルエン６Ｃ１ｄか
ら成る混合物を６時間還流加熱し、冷却して、水中に注
入した。生成した混合物をエチルエーテルで抽出し、ｉ
ｉｌ録しＣＭｒｔＳＯａ）、揮発性物質を真空蒸発させ
て、屯生１ｙ、′＠の黄色油状物２３．０１−得て、こ
れを溶離液としてメチン／クロリド／ヘキサン（２：１
）Ｙ用いるシリカゲルカラムでのクロマトグラフィによ
って精製して目的生成物２０．５８’（９４％）を得た
。

”　Ｈ−Ｎ　Ａｔ　Ｒ（ＣＤＣＬｓ　）　ｐア鴬（デル
タ）：０．８５〜１．９５（鴨、８Ｈ）、２．４５〜２
．７０（ｔ、２ｆｆ）、４．１５〜４．６０（ｅ、２Ｉ
）、８．２５（ｓ、Ｉｆｆ）。

ニトリル パート…の生成物２０．５０ｒ（８４，３ミリモル）、
マグネジ９ム削Ｆ）＜−’！”８．７５ｔとメタノール
２０〇−から成る混合物を、約３０℃の偏度を維持する
ために周期的に冷却しながら、窒素雰囲気下で６時間加
熱した。混合物を塩酸で＠性化し、エチルエーテルで抽
出し、抽出物を炭酸水素ナトリウムｆ８液、水および食
塩水で洗浄し、Ｍｇ５Ｏ，上で乾燥した。溶媒を蒸発さ
せて、粗生成物２３．８ｔを得て、これを浴ＭＱとして
メチレンクロリドを用いるシリカゲル上でのカラムクロ
マトグラフィーによって精製し、精製メチル２−シアノ
−３−（４−ｓ−プロピルフェニル）プロピオネート１
１．５５？（５９％）を得た。これに窒素雰囲気下で塩
化ナトリウム４．１７？、ジメチルスルホキシド１フ５
−および水５ｙＩｔをＪえ、混合物を１５０℃に５時間
加熱した。反応混合物を冷迎し、水７０〇−中に注入し
、酢酸エチル（２Ｘ５００ｓｄ）で抽出した。抽出物を
一緒にし、食塩水（３００Ｔ、ｔ）で洗浄し、無水硫酸
す）　ＩＪウム上で乾燥し、真空１１！ｋｊｌｌｉシて
、目的のニトリルを得て、これを蒸留によってイ；ｊ製
した、沸点１２４〜１２８℃（１，０ＩＩＩり。

’　Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　Ｃ４）　ｐ　ｐ　ｇｌ（デ
ルタ）：０．７５−１．１５（ｔ、３Ｈ）、１．３０−
２．００（慣、２Ｂ）、２−４０　３．１０（ｍ、６Ｈ
）、７．１５　（ｓ　、　４Ｈ）。

（１ｉ＋）上記（Ａ笛した）ニトリル１４．１３　ｒ　
（８１，６ミリモル）、ラネーニッケル１５ｒ、エタノ
ール６０−と濃水酸化アンモニウム８ｍから成る混合物
を１８時間３．５に９７ｃｍ”で水素化した。混合物を
窒素によってフラッシュし、触ｔＬを戸別し、Ｆ液を真
空濃側して、？ｊ明な油状物１２．３？（８４−８％）
を得た。この油状物を蒸留して、春色油状物として純粋
なアミン８．６０？（５９％）を得た。

”　Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ４）　ｐｐｍ　（デルタ）　：
　０．７５−１．０５（ｓ、３ｆｆ）、１．０５（ｓ、
３Ｈ）、１．１５−１．７５（ｍ、４Ｈ）、２．３０−
２．８５（へ、６Ｂ）、６．９５−７，１０（ｍ、４＃
）。

製造例Ｃ 式＜Ｒ’　）ｐ　Ａ　ｒ　”　（ＣＨ２）４　ＭＢ２　
（ｐ　ｓ　Ｒ’およびＡｒ”は前記で定鶴した通りであ
る）で示てれる４−アリール−ブチルアミンの一般的製
造方法を下記で底切する。

４−クロロベンズアルデヒド１０．０ｒ（６８，２ミリ
モル）、３−（）リンェニルホスホニワム）プロピオン
酸フ”ロミド（キシレン中でのトリフェニルホスフィン
と３−ブロモプロピオン酸との反応に工って製造）３４
．０２（８１，９ミリモル）、水素化ナトリウム１２．
５　？　（ｆｆｉ油中５０％）およびジメチルスルホキ
シド２００−から成る混合物を１２０℃に５時間ｍ熱し
、冷却して氷水中に注入した。混合物を炭酸ナトリウム
でアルカリ性にし、エチルエーテルで抽出して、抽出物
′ｌ！！：？ＩＩてた。

水相を酸性化し、エチルエーテルでｐ）び抽出して、乾
燥しくＭｇ５Ｏ，）、エーテルを真壁蒸発させて、目的
の酸６．９ノ（５１％）を得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１，）ｐｐ風（デルタ）　：　３
．１０−３．３０（ｄ、２Ｈ）、６．１０　６．３５（
ｍ、２Ｈ）、７．２０（ａ、４１１）、１１．５５−１
１．７５（６ｓ、ＩＨ）。

（ｉｉ１４−（４−クロロフェニル）ブタン酸上記パー
ト（１）からの不飽和ＦＩｉ１９．５２（９８，２ミリ
モル）、炭素付きパラジウム触６１．９ｓｔと酢酸エチ
ル２００ｍから成る混合物を３．５〜／１２で水素化し
、通常のように処理して目的の酸を９１％収峯で得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１，）ｐｐ倶（デルタ）　：　１
．７５−２．８０（悔、６Ｈ）、６．９５−７．４０（
ｑ、ｔ＃）、９．１５−１０．２５　（ｂｓ、　ＩＨ）
。

湘＋　　４−　（４−クロロフェニル）酪酸アミドバー
　）１１ｉ１カラノ飽和２８．８　ｒ　（４４，３ミリ
モル）と塩化混合ｖｌＪを冷却し、過剰な塩化チオニル
を真空蒸発によって除去した。未稍裂酸クロリドをエチ
ルエーテル２０に中＆Ｃ溶屑し、浴液を八木酸化アンモ
ニウム６７ｙ（０℃）に２０分間かけて篩用した。褐色
固体がｉａちに生成した。混合物な０℃において１時間
撹拌し、水８０ｍをＷえ、混合物をエチルエーテル（３
Ｘ１００ｍ）で抽出した・エーテルノーを一緒にして、
＊塩水で洗浄し、乾燥しくＭｇ５Ｏ＊＞、真仝娘鰯して
アミド８−７０？（９７％）を得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ４）ｐｐｔｍ（デにり）　：　１
．６０−２．４０（濯、４Ｈ）、２．４５−２．８５　
（ｔ　、　２ｆｆ　）、５．２５−６．１０（６ｇ、２
Ｈ）、６．９０−７．３０　（９、４Ｍ）。

Ｑｖｌ　　テトラヒドロフラン６０−中の上記パー）　
（ｉｉｉｌからのアミド８．７０Ｆ（４４ミリモル）と
１．０＆水素化ホウ素／テトラヒドロフラン７１−との
混合物を４時間撹拌し、６Ｎ塩赦（３６ゴ）を加えて反
応を停止させた。混合物をエチルエーテルで抽出し、抽
出物を乾燥しく３１ｇＳＯ４＞、真窒級動した。残澄の
油状物にイソプロピルエーテルを加えて攪拌し、濾過し
、湯液をＸ空蒸発して、２．０８２を得た。母欣をエチ
ルエーテルで抽出して、さらに２．４ｔを得た。

”２１−ＮＭＲ（ＣＤＣ４）ｐｐ惰（デルタ）：１．１
５（Ｊ。

２Ｍ）、１３０−１．９０　（ｍ　、　４ｆｆ　）、２
．４０−２．９０＜ｑ、４Ｈ）、６．９０−７．３５　
（９、４Ｈ）。

（外４名）

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. （１）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＾１はＨ、直鎖もしくは分枝鎖（Ｃ＿１〜Ｃ
   ＿１＿０）アルキル、（Ｒ＾４）＿ｐＣ＿６Ｈ＿３また
   は（Ｒ＾４）＿ｐＡｒ＾１（ＣＨ＿２）＿ｎであり、こ
   の場合ｐは０、１または２であり、ｎは１〜４の整数で
   あり、Ｒ＾４は同一もしくは異なる基を表し、Ｈ、Ｆ、
   Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ＿３、ＣＨ＿３Ｏ、ＮＯ＿２、Ｏ
   Ｈ、ＣＮ、ＣＯＯＲ＾５またはＯＣＯＲ＾５であり、こ
   の場合Ｒ＾３は（Ｃ＿１−Ｃ＿３）アルキルである；Ａ
   ｒ＾１はフエニル、ナフチル、フリル、チエニル、ピリ
   ジル、ピリミジニル、チアゾリルまたはイミダゾリル基
   の残基である；Ｒ＾２はＨまたは（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）ア
   ルキルである； Ａｒは ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
   式、表等があります▼ であり、この場合、ｍは１、２または３であり、Ｒ＾８
   はＨ、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）アルキルまたはＲ＾１＾０Ｓ
   Ｏ＿２であり、この場合、Ｒ＾１＾０は（Ｃ＿１〜Ｃ＿
   ４）アルキル、フエニル、トリル、ベンジルもしくはフ
   エニルエチルである、 Ｒ＾３は環接合部の炭素以外のＡｒ基のいずれかの炭素
   に結合した置換基であり、少なくとも１つのＲ＾３はＨ
   もしくは（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）アルキルであり、残りの各
   Ｒ＾３はＨ、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）アルキル、（Ｃ＿１〜
   Ｃ＿４）アルコキシ、（Ｒ＾４）＿２Ｃ＿６Ｈ＿３、（
   Ｒ＾４）＿２Ｃ＿６Ｈ＿３（ＣＨ＿２）＿ｎ、（Ｒ＾４
   ）＿２Ｃ＿６Ｈ＿３（ＣＨ＿２）＿ｎＯ、ＣＯＯＲ＾７
   、ＣＯＲ＾８、ＮＨＣＯＲ＾６、ＮＨＣＨ＿２Ｒ＾３、
   ＮＲ＾６Ｒ＾９、（ＣＨ＿２）＿ｎＮＲ＾３Ｒ＾９、（
   ＣＨ＿２）＿ｎ＿−＿１ＣＯＮＲ＾３Ｒ＾９、ＯＨ、Ｃ
   Ｎ、ＣＦ＿３、Ｆ、ＣｌもしくはＢｒであり、この場合
   ｎとＲ＾４は前記で定義した通りであり、 Ｒ＾７はＨ、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）アルキルもしくはベン
   ジルであり； Ｒ＾８とＲ＾９は独立的にそれぞれＨ、（Ｃ＿１〜Ｃ＿
   １＿０）アルキル、フエニルもしくはベンジルであるか
   、またはそれらが結合している窒素原子とともに任意に
   ＯもしくはＳの原子またはＮＲ＾１＾１を要素として含
   む５員環もしくは６員環を形成し、この場合Ｒ＾１＾１
   はＨ、メチルもしくはエチルである；但しＡｒが ▲数式、化学式、表等があります▼であり、各Ｒ＾３が
   Ｈである場合 には、Ｒ＾１、Ｒ＾２もしくはＲ＾６の少なくとも１つ
   はＨ以外を表す〕 で示される化合物および薬剤学的に受容できるその陽イ
   オン塩または酸付加塩。
2. （２）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＾１はＨ、（Ｒ＾４）＿２Ｃ＿６Ｈ＿５ＣＨ
   ＿２、（Ｃ＿４−Ｃ＿８）アルキル、フリルメチルもし
   くはチエニルメチルであり、Ｒ＾３は（Ｃ＿１〜Ｃ＿４
   ）アルキル、Ｈ、ＣＯＯＲ＾７、ＣＨＯ、（ＣＨ＿２）
   ＿ｎＮＲ＾８Ｒ＾９またはＣＯＮＲ＾８Ｒ＾９である〕 で示される特許請求の範囲第１項記載の化合物。
3. （３）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＾１はＨまたはＣ＿６Ｈ＿５ＣＨ＿２であり
   、Ｒ＾２はＨまたはＣＨ＿３であり、Ｒ＾６はＨ、ＣＨ
   ＿３、またはＣ＿６Ｈ＿５ＳＯ＿２であり、Ｒ＾３はＨ
   、ＣＨ＿３、ＣＨＯ、ＣＨ＿２Ｎ（ＣＨ＿３）＿２、Ｃ
   ＯＮ（ＣＨ＿３）２、▲数式、化学式、表等があります
   ▼または▲数式、化学式、表等があります▼である〕 で示される、特許請求の範囲第２項記載の化合物。
4. （４）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＾１はＨまたはＣ＿６Ｈ＿５ＣＨ＿２であり
   、Ｒ＾２はＨまたはＣＨ＿３であり、Ｒ＾３はＨ、ＣＨ
   ＿３、ＣＨ＿２Ｎ（ＣＨ＿３）＿２、▲数式、化学式、
   表等があります▼または▲数式、化学式、表等がありま
   す▼であり、Ｒ＾５はＨまたはＣ＿６Ｈ＿５ＳＯ＿２で
   ある〕で示される特許請求の範囲第２項記載の化合物。
5. （５）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＾２はＨまたはＣＨ＿３であり、Ｒ＾６はＨ
   またはＣ＿６Ｈ＿５ＳＯ＿２であり、Ｒ＾３はＣＨ＿３
   である〕で示される特許請求の範囲第２項記載の化合物
   。
6. （６）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＾１はＨ、（Ｒ＾４）２Ｃ＿６Ｈ＿３ＣＨ＿
   ２、（Ｃ＿４−Ｃ＿８）アルキル、フリルメチルまたは
   チエニルメチルであり、Ｒ＾２はＨまたはＣＨ＿３であ
   り、Ｒ＾３＿ａおよびＲ＾３＿ｂはそれぞれＨ、Ｆ、Ｃ
   ｌ、Ｂｒ、ＣＨ＿３、ＣＨ＿３Ｏ、ＣＮ、ＣＯＯＣＨ＿
   ３、ＮＨＣＯＣＨ＿３またはＣ＿６Ｈ＿５ＣＨ＿２Ｏで
   あり、Ｒ＾３＿ｃはＨまたは（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルキ
   ルである〕 で示される特許請求の範囲第１項記載の化合物。
7. （７）Ｒ＾１がＨまたはＣ＿６Ｈ＿５ＣＨ＿２であり、
   Ｒ＾３＿ａがＨ、ＣＨ＿３、ＣＨ＿３Ｏ、ＣｌまたはＢ
   ｒであり、Ｒ＾３＿ｂがインドール置換基の６位置また
   は７位置に結合したＨまたはＣＨ＿３であり、Ｒ＾３＿
   ｃがＨまたはＣＨ＿３である特許請求の範囲第６項記載
   の化合物。
8. （８）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＾１はＨまたはＣ＿６Ｈ＿５ＣＨ＿２であり
   、Ｒ＾２はＨまたはＣＨ＿３であり、ｍは１であり、Ｒ
   ＾３はＨ、ＣｌまたはＦである〕 で示される特許請求の範囲第１項記載の化合物。
9. （９）薬剤学的に受容できるキャリヤと胃壁細胞Ｈ＾＋
   ／Ｋ＾＋ＡＴＰアーゼ阻害量の特許請求の範囲第１項記
   載の化合物とから成る哺乳動物の胃壁細胞Ｈ＾＋／Ｋ＾
   ＋ＡＴＰアーゼの阻害用組成物。
10. （１０） （ａ）抗炎症有効量のピロキシカムまたは薬剤学的に受
    容できるその塩；および （ｂ）胃壁細胞Ｈ＾＋／Ｋ＾＋ＡＴＰアーゼ阻害有効量
    の特許請求の範囲第１項記載の化合物 を含む抗炎症組成物。