JPWO2006036024A1 - プロトンポンプ阻害薬 - Google Patents
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Abstract
Description
プロトンポンプ阻害作用を有するピロール化合物として、EP−A−0259085には、式
で表される化合物等が記載されている。
一方、CCK拮抗作用を有する化合物の製造中間体として、国際公開第92/04025号パンフレットには、式
で表される化合物が記載されている。
また、トロンボキサンA2(TXA2)拮抗作用およびTXA2合成酵素阻害作用を有する化合物として、特開平8−119936号には、式
[式中、r1はカルボキシ、保護されたカルボキシ、カルボキシ(低級)アルキル、保護されたカルボキシ(低級)アルキル、カルボキシ(低級)アルケニルまたは保護されたカルボキシ(低級)アルケニル、r2は水素;低級アルキル;アミノイミノまたは保護されたアミノイミノを有していてもよい複素環式(低級)アルキル;複素環式(低級)アルケニル;または複素環式カルボニル、r3は水素または低級アルキル、r4はアシル、r5は水素、A0は低級アルキレン、Z0はSまたはNHを意味する。但し、r1がカルボキシまたは保護されたカルボキシを意味する場合、Z0はNHを意味する]で示される化合物が記載されている。
さらに、新生物の疾患(neoplastic disease)や自己免疫疾患の治療薬として、国際公開第2004/103968号パンフレットには、式
[式中、r6はアリール、アラルキルまたはヘテロアリールを、r7はアリールまたはヘテロアリールを、r8はアリール、ヘテロアリールまたは置換されていてもよいアミノメチルを示す]で表される化合物が記載されている。
既知プロトンポンプ阻害剤と同様に胃酸の分泌を効果的に抑制し、かつ既知プロトンポンプ阻害剤の問題点である、酸性条件下における不安定性、代謝酵素多型に基づく効果のバラツキおよび薬剤間相互作用を改善した薬剤は、消化性潰瘍および逆流性食道炎等に対してより優れた治療効果が期待できる。しかし、現状ではこれらの要件を十分に満足するプロトンポンプ阻害剤は見出されていない。従って、本発明の目的は、これらの問題点を改善した優れた酸分泌抑制作用(特に、プロトンポンプ阻害に基づく酸分泌抑制作用)を有する化合物を提供することである。
[式中、XおよびYは、同一または異なって、結合手または主鎖が原子数1ないし20のスペーサーを、R1は置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を、R2、R3およびR4は、同一または異なって、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよいチエニル基、置換されていてもよいベンゾ[b]チエニル基、置換されていてもよいフリル基、置換されていてもよいピリジル基、置換されていてもよいピラゾリル基、置換されていてもよいピリミジニル基、アシル基、ハロゲン原子、シアノ基またはニトロ基を、R5およびR6は、同一または異なって、水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示す]で表される化合物またはその塩〔以下、化合物(I)と略記〕が予想外にも非常に強いプロトンポンプ阻害作用を有しており、医薬として十分満足できるものであることを見出し、これらの知見に基づいて本発明を完成した。
即ち、本発明は、
〔1〕式(I)
[式中、XおよびYは、同一または異なって、結合手または主鎖が原子数1ないし20のスペーサーを、R1は置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を、R2、R3およびR4は、同一または異なって、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよいチエニル基、置換されていてもよいベンゾ[b]チエニル基、置換されていてもよいフリル基、置換されていてもよいピリジル基、置換されていてもよいピラゾリル基、置換されていてもよいピリミジニル基、アシル基、ハロゲン原子、シアノ基またはニトロ基を、R5およびR6は、同一または異なって、水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示す]で表される化合物またはその塩、またはそのプロドラッグを含有してなるプロトンポンプ阻害薬、
〔2〕Xが−SO2−、−SO2−N(R7)−(R7は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示す)、−N(R8)−SO2−(R8は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示す)、−N(R9)−(R9は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示す)または−O−である上記〔1〕記載の阻害薬、
〔3〕Xが−SO2−である上記〔1〕記載の阻害薬、
〔4〕上記〔1〕記載のプロトンポンプ阻害薬を含有してなる、消化性潰瘍、ゾリンジャー・エリソン(Zollinger−Ellison)症候群、胃炎、逆流性食道炎、食道炎を伴わない胃食道逆流症(Symptomatic Gastroesophageal Reflux Disease(Symptomatic GERD))、NUD(Non Ulcer Dyspepsia)、胃癌、胃MALTリンパ腫、非ステロイド系抗炎症剤に起因する潰瘍あるいは手術後ストレスによる胃酸過多ならびに潰瘍の治療および予防剤;または消化性潰瘍、急性ストレス潰瘍、出血性胃炎あるいは侵襲ストレスによる上部消化管出血の抑制剤、
〔5〕式(II−a)
[式中、X1は−SO2−、−SO2−N(R7)−(R7は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示す)、−N(R8)−SO2−(R8は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示す)、−N(R9)−(R9は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示す)または−O−を、
Y1は置換されていてもよいアルキレン基を、
R10は置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を、
R11は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよいチエニル基、置換されていてもよいベンゾ[b]チエニル基、置換されていてもよいフリル基、置換されていてもよいピリジル基、置換されていてもよいピラゾリル基または置換されていてもよいピリミジニル基を、
R12およびR13はそれぞれ独立して水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、アシル基、ハロゲン原子、シアノ基またはニトロ基を(但し、R12およびR13は同時に水素原子ではない)、
R14およびR15はそれぞれ独立して水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示す]で表される化合物(但し、3−[[2,3−ジメチル−1−(4−メチルフェニル)スルホニル]−1H−ピロール−4−イル]−2−メチル−アラニン メチルエステルを除く。)またはその塩、
〔6〕式(II−b)
[式中、X2は−SO2−N(R7)−(R7は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示す)、−N(R8)−SO2−(R8は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示す)、−N(R9)−(R9は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示す)または−O−を、
Y2は置換されていてもよいアルキレン基を、
R16は置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を、
R17は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよいチエニル基、置換されていてもよいベンゾ[b]チエニル基、置換されていてもよいフリル基、置換されていてもよいピリジル基、置換されていてもよいピラゾリル基または置換されていてもよいピリミジニル基を、
R18およびR19はそれぞれ水素原子を、
R20およびR21はそれぞれ独立して水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示し、R17は1,3−ジオキサインダン−6−イル基ではない]で表される化合物またはその塩、
〔7〕式(II−c)
[式中、X3は−SO2−を、
Y3はメチレン基(−CH2−)を、
R22はアルキル基、置換されていてもよいフェニル基または置換されていてもよいチエニル基を、
R23は置換されていてもよいC6−14アリール基、置換されていてもよいチエニル基、置換されていてもよいベンゾ[b]チエニル基、置換されていてもよいフリル基、置換されていてもよいピリジル基、置換されていてもよいピラゾリル基または置換されていてもよいピリミジニル基を、
R24およびR25はそれぞれ水素原子を、
R26は水素原子またはメチル基を、
R27はメチル基を示す]で表される化合物またはその塩、
〔8〕N−メチル−1−[1−(フェニルスルホニル)−5−(3−チエニル)−1H−ピロール−3−イル]メタンアミン、
N−メチル−1−[5−フェニル−1−(3−チエニルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]メタンアミン、
N−メチル−1−(1−{[3−(メチルスルホニル)フェニル]スルホニル}−5−フェニル−1H−ピロール−3−イル)メタンアミン、
1−[1−(1−ベンゾチエン−2−イルスルホニル)−5−フェニル−1H−ピロール−3−イル]−N−メチルメタンアミン、
1−[5−(2−フルオロフェニル)−1−{[3−(メチルスルホニル)フェニル]スルホニル}−1H−ピロール−3−イル]−N−メチルメタンアミン、
1−{5−(2−フルオロフェニル)−1−[(2−フルオロフェニル)スルホニル]−1H−ピロール−3−イル}−N−メチルメタンアミンおよび
N−メチル−3−({4−[(メチルアミノ)メチル]−2−フェニル−1H−ピロール−1−イル}スルホニル)ベンズアミド
から選択される化合物またはその塩、
〔9〕上記〔5〕〜〔7〕のいずれか記載の化合物のプロドラッグ、
〔10〕上記〔5〕〜〔7〕のいずれか記載の化合物またはそのプロドラッグを含有してなる医薬、
〔11〕消化性潰瘍、ゾリンジャー・エリソン(Zollinger−Ellison)症候群、胃炎、逆流性食道炎、食道炎を伴わない胃食道逆流症(Symptomatic Gastroesophageal Reflux Disease(Symptomatic GERD))、NUD(Non Ulcer Dyspepsia)、胃癌、胃MALTリンパ腫、非ステロイド系抗炎症剤に起因する潰瘍あるいは手術後ストレスによる胃酸過多ならびに潰瘍の治療および予防剤;または消化性潰瘍、急性ストレス潰瘍、出血性胃炎あるいは侵襲ストレスによる上部消化管出血の抑制剤である上記〔10〕記載の医薬、
〔12〕哺乳動物に対して、上記〔5〕〜〔7〕のいずれか記載の化合物またはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とする、消化性潰瘍、ゾリンジャー・エリソン(Zollinger−Ellison)症候群、胃炎、逆流性食道炎、食道炎を伴わない胃食道逆流症(Symptomatic Gastroesophageal Reflux Disease(Symptomatic GERD))、NUD(Non Ulcer Dyspepsia)、胃癌、胃MALTリンパ腫、非ステロイド系抗炎症剤に起因する潰瘍あるいは手術後ストレスによる胃酸過多ならびに潰瘍の治療または予防方法;または消化性潰瘍、急性ストレス潰瘍、出血性胃炎あるいは侵襲ストレスによる上部消化管出血の抑制方法、および
〔13〕消化性潰瘍、ゾリンジャー・エリソン(Zollinger−Ellison)症候群、胃炎、逆流性食道炎、食道炎を伴わない胃食道逆流症(Symptomatic Gastroesophageal Reflux Disease(Symptomatic GERD))、NUD(Non Ulcer Dyspepsia)、胃癌、胃MALTリンパ腫、非ステロイド系抗炎症剤に起因する潰瘍あるいは手術後ストレスによる胃酸過多ならびに潰瘍の治療および予防剤;または消化性潰瘍、急性ストレス潰瘍、出血性胃炎あるいは侵襲ストレスによる上部消化管出血の抑制剤を製造するための上記〔5〕〜〔7〕のいずれか記載の化合物またはそのプロドラッグの使用に関する。
別の態様において、本発明は
〔13〕式(I0)
[式中、X4およびY4は、同一または異なって、結合手または主鎖が原子数1ないし20のスペーサーを、R28は置換されていてもよい炭化水素基を、R29、R30およびR31は、同一または異なって、水素原子または置換されていてもよい炭化水素基、アシル基、ハロゲン原子、シアノ基またはニトロ基を、R32およびR33は、同一または異なって、水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示す]で表される化合物またはその塩、またはそのプロドラッグを含有してなるプロトンポンプ阻害薬、
〔14〕X4が−SO2−、−SO2−N(R7)−(R7は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示す)、−N(R8)−SO2−(R8は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示す)、−N(R9)−(R9は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示す)または−O−である上記〔13〕記載の阻害薬、
〔15〕X4が−SO2−である上記〔13〕記載の阻害薬、
〔16〕上記〔13〕記載のプロトンポンプ阻害薬を含有してなる、消化性潰瘍、ゾリンジャー・エリソン(Zollinger−Ellison)症候群、胃炎、逆流性食道炎、食道炎を伴わない胃食道逆流症(Symptomatic Gastroesophageal Reflux Disease(Symptomatic GERD))、NUD(Non Ulcer Dyspepsia)、胃癌、胃MALTリンパ腫、非ステロイド系抗炎症剤に起因する潰瘍あるいは手術後ストレスによる胃酸過多ならびに潰瘍の治療および予防剤;または消化性潰瘍、急性ストレス潰瘍、出血性胃炎あるいは侵襲ストレスによる上部消化管出血の抑制剤、
〔17〕式(II)
[式中、X5は−SO2−、−SO2−N(R7)−(R7は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示す)、−N(R8)−SO2−(R8は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示す)、−N(R9)−(R9は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示す)または−O−を、
Y5は置換されていてもよいアルキレン基を、
R34は置換されていてもよい炭化水素基を、
R35は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を、
R36およびR37はそれぞれ独立して水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、アシル基、ハロゲン原子、シアノ基またはニトロ基を、
R38およびR39はそれぞれ独立して水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示し、R35及び/またはR37は1,3−ジオキサインダン−6−イル基ではない]で表される化合物(但し、3−[[2,3−ジメチル−1−(4−メチルフェニル)スルホニル]−1H−ピロール−4−イル]−2−メチル−アラニン メチルエステルを除く。)またはその塩、
〔18〕X5が−SO2−である上記〔17〕記載の化合物、
〔19〕上記〔17〕記載の化合物のプロドラッグ、
〔20〕上記〔17〕記載の化合物またはそのプロドラッグを含有してなる医薬、
〔21〕消化性潰瘍、ゾリンジャー・エリソン(Zollinger−Ellison)症候群、胃炎、逆流性食道炎、食道炎を伴わない胃食道逆流症(Symptomatic Gastroesophageal Reflux Disease(Symptomatic GERD))、NUD(Non Ulcer Dyspepsia)、胃癌、胃MALTリンパ腫、非ステロイド系抗炎症剤に起因する潰瘍あるいは手術後ストレスによる胃酸過多ならびに潰瘍の治療および予防剤;または消化性潰瘍、急性ストレス潰瘍、出血性胃炎あるいは侵襲ストレスによる上部消化管出血の抑制剤である上記〔20〕記載の医薬、
〔22〕哺乳動物に対して、上記〔17〕記載の化合物またはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とする、消化性潰瘍、ゾリンジャー・エリソン(Zollinger−Ellison)症候群、胃炎、逆流性食道炎、食道炎を伴わない胃食道逆流症(Symptomatic Gastroesophageal Reflux Disease(Symptomatic GERD))、NUD(Non Ulcer Dyspepsia)、胃癌、胃MALTリンパ腫、非ステロイド系抗炎症剤に起因する潰瘍あるいは手術後ストレスによる胃酸過多ならびに潰瘍の治療または予防方法;または消化性潰瘍、急性ストレス潰瘍、出血性胃炎あるいは侵襲ストレスによる上部消化管出血の抑制方法、および
〔23〕消化性潰瘍、ゾリンジャー・エリソン(Zollinger−Ellison)症候群、胃炎、逆流性食道炎、食道炎を伴わない胃食道逆流症(Symptomatic Gastroesophageal Reflux Disease(Symptomatic GERD))、NUD(Non Ulcer Dyspepsia)、胃癌、胃MALTリンパ腫、非ステロイド系抗炎症剤に起因する潰瘍あるいは手術後ストレスによる胃酸過多ならびに潰瘍の治療および予防剤;または消化性潰瘍、急性ストレス潰瘍、出血性胃炎あるいは侵襲ストレスによる上部消化管出血の抑制剤を製造するための上記〔17〕記載の化合物またはそのプロドラッグの使用に関する。
「主鎖の原子数1ないし20のスペーサー」としては、例えば、
−O−;
−S−;
−CO−;
−SO−;
−SO2−;
−NR40−(R40は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換(例えば、ハロゲン化)されていてもよいC1−6アルキル−カルボニル、置換(例えば、ハロゲン化)されていてもよいC1−6アルキルスルホニルを示す);および
置換基を有していてもよい2価のC1−6脂肪族炭化水素基
から選ばれる1ないし5個(好ましくは1ないし3個)の基を連結して形成し得る2価の基などが挙げられる。
R40で示される「置換されていてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」としては、例えば、鎖状または環状炭化水素基(例、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル等)が挙げられる。このうち、炭素数1ないし16個の鎖状または環状炭化水素基等が好ましい。
「アルキル」としては、例えば、C1−6アルキル(例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル等)等が挙げられる。
「アルケニル」としては、例えば、C2−6アルケニル(例えば、ビニル、アリル、イソプロペニル、1−ブテニル、2−ブテニル、3−ブテニル、2−メチル−2−プロペニル、1−メチル−2−プロペニル、2−メチル−1−プロペニル等)等が挙げられる。
「アルキニル」としては、例えば、C2−6アルキニル(例えば、エチニル、プロパルギル、1−ブチニル、2−ブチニル、3−ブチニル、1−ヘキシニル等)等が挙げられる。
「シクロアルキル」としては、例えば、C3−7シクロアルキル(例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等)等が挙げられる。
「アリール」としては、例えば、C6−14アリール(例えば、フェニル、1−ナフチル、2−ナフチル、2−ビフェニリル、3−ビフェニリル、4−ビフェニリル、2−アンスリル等)等が挙げられる。
「アラルキル」としては、例えば、C7−16アラルキル(例えば、ベンジル、フェネチル、ジフェニルメチル、1−ナフチルメチル、2−ナフチルメチル、2,2−ジフェニルエチル、3−フェニルプロピル、4−フェニルブチル、5−フェニルペンチル等のフェニル−C1−6アルキル、ナフチル−C1−6アルキルまたはジフェニル−C1−4アルキル等)等が挙げられる。
上記炭化水素基がアルキル、アルケニルまたはアルキニルの場合、(1)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等)、(2)ニトロ、(3)シアノ、(4)ヒドロキシ、(5)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子)を有していてもよいC1−6アルコキシ(例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、フルオロメトキシ等)、(6)C6−14アリールオキシ(例、フェニルオキシ、ナフチルオキシ等)、(7)C7−16アラルキルオキシ(例、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ、ジフェニルメチルオキシ、1−ナフチルメチルオキシ、2−ナフチルメチルオキシ、2,2−ジフェニルエチルオキシ、3−フェニルプロピルオキシ、4−フェニルブチルオキシ、5−フェニルペンチルオキシ等)、(8)メルカプト、(9)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子)を有していてもよいC1−6アルキルチオ(例、メチルチオ、ジフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、4,4,4−トリフルオロブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ等)、(10)C6−14アリールチオ(例、フェニルチオ、ナフチルチオ等)、(11)C7−16アラルキルチオ(例、ベンジルチオ、フェネチルチオ、ジフェニルメチルチオ、1−ナフチルメチルチオ、2−ナフチルメチルチオ、2,2−ジフェニルエチルチオ、3−フェニルプロピルチオ、4−フェニルブチルチオ、5−フェニルペンチルチオ等)(12)アミノ、(13)モノ−C1−6アルキルアミノ(例、メチルアミノ、エチルアミノ等)、(14)モノ−C6−14アリールアミノ(例、フェニルアミノ、1−ナフチルアミノ、2−ナフチルアミノ等)、(15)モノ−C7−16アラルキルアミノ(例、ベンジルアミノ等)、(16)ジ−C1−6アルキルアミノ(例、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ等)、(17)ジ−C6−14アリールアミノ(例、ジフェニルアミノ等)、(18)ジ−C7−16アラルキルアミノ(例、ジベンジルアミノ等)、(19)ホルミル、(20)C1−6アルキル−カルボニル(例、アセチル、プロピオニル等)、(21)C6−14アリール−カルボニル(例、ベンゾイル、1−ナフトイル、2−ナフトイル等)、(22)カルボキシル、(23)C1−6アルコキシ−カルボニル(例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル等)、(24)C6−14アリールオキシ−カルボニル(例、フェノキシカルボニル等)、(25)カルバモイル、(26)チオカルバモイル、(27)モノ−C1−6アルキル−カルバモイル(例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル等)、(28)ジ−C1−6アルキル−カルバモイル(例、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、エチルメチルカルバモイル等)、(29)C6−14アリール−カルバモイル(例、フェニルカルバモイル、1−ナフチルカルバモイル、2−ナフチルカルバモイル等)、(30)C1−6アルキルスルホニル(例、メチルスルホニル、エチルスルホニル等)、(31)C6−14アリールスルホニル(例、フェニルスルホニル、1−ナフチルスルホニル、2−ナフチルスルホニル等)、(32)C1−6アルキルスルフィニル(例、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル等)、(33)C6−14アリールスルフィニル(例、フェニルスルフィニル、1−ナフチルスルフィニル、2−ナフチルスルフィニル等)、(34)ホルミルアミノ、(35)C1−6アルキル−カルボニルアミノ(例、アセチルアミノ等)、(36)C6−14アリール−カルボニルアミノ(例、ベンゾイルアミノ、ナフトイルアミノ等)、(37)C1−6アルコキシ−カルボニルアミノ(例、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、ブトキシカルボニルアミノ等)、(38)C1−6アルキルスルホニルアミノ(例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ等)、(39)C6−14アリールスルホニルアミノ(例、フェニルスルホニルアミノ、2−ナフチルスルホニルアミノ、1−ナフチルスルホニルアミノ等)、(40)C1−6アルキル−カルボニルオキシ(例、アセトキシ、プロピオニルオキシ等)、(41)C6−14アリール−カルボニルオキシ(例、ベンゾイルオキシ、ナフチルカルボニルオキシ等)、(42)C1−6アルコキシ−カルボニルオキシ(例、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシ等)、(43)モノ−C1−6アルキル−カルバモイルオキシ(例、メチルカルバモイルオキシ、エチルカルバモイルオキシ等)、(44)ジ−C1−6アルキル−カルバモイルオキシ(例、ジメチルカルバモイルオキシ、ジエチルカルバモイルオキシ等)、(45)C6−14アリール−カルバモイルオキシ(例、フェニルカルバモイルオキシ、ナフチルカルバモイルオキシ等)、(46)1個の窒素原子と炭素原子以外に、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1または2種のヘテロ原子を1ないし4個含んでいてもよい5ないし7員飽和環状アミノ(例、ピロリジン−1−イル、ピペリジノ、ピペラジン−1−イル、モルホリノ、チオモルホリノ、ヘキサヒドロアゼピン−1−イル等)、(47)炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1または2種のヘテロ原子を1ないし4個含む5ないし10員芳香族複素環基(例、2−チエニル、3−チエニル、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、2−キノリル、3−キノリル、4−キノリル、5−キノリル、8−キノリル、1−イソキノリル、3−イソキノリル、4−イソキノリル、5−イソキノリル、1−インドリル、2−インドリル、3−インドリル、2−ベンゾチアゾリル、2−ベンゾ[b]チエニル、3−ベンゾ[b]チエニル、2−ベンゾ[b]フラニル、3−ベンゾ[b]フラニル等)、(48)C1−3アルキレンジオキシ(例、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ等)、および(49)C3−7シクロアルキル(例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等)等から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい。
また、上記炭化水素基がシクロアルキル、アリールまたはアラルキルである場合、(1)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等)、(2)ニトロ、(3)シアノ、(4)ヒドロキシ、(5)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子)を有していてもよいC1−6アルコキシ(例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、フルオロメトキシ等)、(6)C6−14アリールオキシ(例、フェニルオキシ、ナフチルオキシ等)、(7)C7−16アラルキルオキシ(例、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ、ジフェニルメチルオキシ、1−ナフチルメチルオキシ、2−ナフチルメチルオキシ、2,2−ジフェニルエチルオキシ、3−フェニルプロピルオキシ、4−フェニルブチルオキシ、5−フェニルペンチルオキシ等)、(8)メルカプト、(9)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子)を有していてもよいC1−6アルキルチオ(例、メチルチオ、ジフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、4,4,4−トリフルオロブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ等)、(10)C6−14アリールチオ(例、フェニルチオ、ナフチルチオ等)、(11)C7−16アラルキルチオ(例、ベンジルチオ、フェネチルチオ、ジフェニルメチルチオ、1−ナフチルメチルチオ、2−ナフチルメチルチオ、2,2−ジフェニルエチルチオ、3−フェニルプロピルチオ、4−フェニルブチルチオ、5−フェニルペンチルチオ等)(12)アミノ、(13)モノ−C1−6アルキルアミノ(例、メチルアミノ、エチルアミノ等)、(14)モノ−C6−14アリールアミノ(例、フェニルアミノ、1−ナフチルアミノ、2−ナフチルアミノ等)、(15)モノ−C7−16アラルキルアミノ(例、ベンジルアミノ等)、(16)ジ−C1−6アルキルアミノ(例、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ等)、(17)ジ−C6−14アリールアミノ(例、ジフェニルアミノ等)、(18)ジ−C7−16アラルキルアミノ(例、ジベンジルアミノ等)、(19)ホルミル、(20)C1−6アルキル−カルボニル(例、アセチル、プロピオニル等)、(21)C6−14アリール−カルボニル(例、ベンゾイル、1−ナフトイル、2−ナフトイル等)、(22)カルボキシル、(23)C1−6アルコキシ−カルボニル(例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル等)、(24)C6−14アリールオキシ−カルボニル(例、フェノキシカルボニル等)、(25)カルバモイル、(26)チオカルバモイル、(27)モノ−C1−6アルキル−カルバモイル(例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル等)、(28)ジ−C1−6アルキル−カルバモイル(例、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、エチルメチルカルバモイル等)、(29)C6−14アリール−カルバモイル(例、フェニルカルバモイル、1−ナフチルカルバモイル、2−ナフチルカルバモイル等)、(30)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子)を有していてもよいC1−6アルキルスルホニル(例、メチルスルホニル、エチルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル等)、(31)C6−14アリールスルホニル(例、フェニルスルホニル、1−ナフチルスルホニル、2−ナフチルスルホニル等)、(32)C1−6アルキルスルフィニル(例、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル等)、(33)C6−14アリールスルフィニル(例、フェニルスルフィニル、1−ナフチルスルフィニル、2−ナフチルスルフィニル等)、(34)ホルミルアミノ、(35)C1−6アルキル−カルボニルアミノ(例、アセチルアミノ等)、(36)C6−14アリール−カルボニルアミノ(例、ベンゾイルアミノ、ナフトイルアミノ等)、(37)C1−6アルコキシ−カルボニルアミノ(例、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、ブトキシカルボニルアミノ等)、(38)C1−6アルキルスルホニルアミノ(例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ等)、(39)C6−14アリールスルホニルアミノ(例、フェニルスルホニルアミノ、2−ナフチルスルホニルアミノ、1−ナフチルスルホニルアミノ等)、(40)C1−6アルキル−カルボニルオキシ(例、アセトキシ、プロピオニルオキシ等)、(41)C6−14アリール−カルボニルオキシ(例、ベンゾイルオキシ、ナフチルカルボニルオキシ等)、(42)C1−6アルコキシ−カルボニルオキシ(例、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシ等)、(43)モノ−C1−6アルキル−カルバモイルオキシ(例、メチルカルバモイルオキシ、エチルカルバモイルオキシ等)、(44)ジ−C1−6アルキル−カルバモイルオキシ(例、ジメチルカルバモイルオキシ、ジエチルカルバモイルオキシ等)、(45)C6−14アリール−カルバモイルオキシ(例、フェニルカルバモイルオキシ、ナフチルカルバモイルオキシ等)、(46)1個の窒素原子と炭素原子以外に、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1または2種のヘテロ原子を1ないし4個含んでいてもよい5ないし7員飽和環状アミノ(例、ピロリジン−1−イル、ピペリジノ、ピペラジン−1−イル、モルホリノ、チオモルホリノ、ヘキサヒドロアゼピン−1−イル等)、(47)炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1または2種のヘテロ原子を1ないし4個含む5ないし10員芳香族複素環基(例、2−チエニル、3−チエニル、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、2−キノリル、3−キノリル、4−キノリル、5−キノリル、8−キノリル、1−イソキノリル、3−イソキノリル、4−イソキノリル、5−イソキノリル、1−インドリル、2−インドリル、3−インドリル、2−ベンゾチアゾリル、2−ベンゾ[b]チエニル、3−ベンゾ[b]チエニル、2−ベンゾ[b]フラニル、3−ベンゾ[b]フラニル等)、(48)C1−3アルキレンジオキシ(例、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ等)、(49)C3−7シクロアルキル(例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等)、(50)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子)あるいはヒドロキシ基を有していてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、sec−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、n−ヘキシル、イソヘキシル等)、(51)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子)を有していてもよいC2−6アルケニル基(例、アリル、イソプロペニル、イソブテニル、1−メチルアリル、2−ペンテニル、2−ヘキセニル等)、(52)C2−6アルキニル基(例、プロパルギル、2−ブチニル、3−ブチニル、3−ペンチニル、3−ヘキシニル等)、(53)モノ−C3−7シクロアルキル−カルバモイル(例、シクロプロピルカルバモイル、シクロブチルカルバモイル等)、および(54)炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1または2種のヘテロ原子を1ないし4個含む5ないし10員複素環−カルボニル(例、4−モルホリノカルボニル等)等から選ばれる1ないし5個(好ましくは1ないし3個)の置換基で置換されていてもよい。
なお、本願明細書において「置換されていてもよい炭化水素基」における置換基としてオキソ基は包含しない。
R40で示される「ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル−カルボニル」としては、例えば、1ないし5個、好ましくは1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子など)を置換可能な位置に有していてもよいC1−6アルキル−カルボニルなどが挙げられる。具体例としては、例えば、アセチル、モノクロロアセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、プロパノイル、ブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイルなどが挙げられる。
R40で示される「ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキルスルホニル」としては、例えば、1ないし5個、好ましくは1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子など)を置換可能な位置に有していてもよいC1−6アルキルスルホニルなどが挙げられる。具体例としては、例えば、メチルスルホニル、ジフルオロメチルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、4,4,4−トリフルオロブチルスルホニル、sec−ブチルスルホニル、tert−ブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、ヘキシルスルホニルなどが挙げられる。
前記「置換基を有していてもよい2価のC1−6脂肪族炭化水素基」における「2価のC1−6脂肪族炭化水素基」としては、アルキレン基、アルケニレン基、アルキニレン基が挙げられ、例えば、
(1)C1−6アルキレン(例えば、−CH2−、−(CH2)2−、−(CH2)3−、−(CH2)4−、−(CH2)5−、−(CH2)6−、−CH(CH3)−、−C(CH3)2−、−(CH(CH3))2−、−(CH2)2C(CH3)2−、−(CH2)3C(CH3)2−など);
(2)C2−6アルケニレン(例えば、−CH=CH−、−CH2−CH=CH−、−CH=CH−CH2−、−CH=CH−CH2−CH2−、−C(CH3)2−CH=CH−、−CH2−CH=CH−CH2−、−CH2−CH2−CH=CH−、−CH=CH−CH=CH−、−CH=CH−CH2−CH2−CH2−など);
(3)C2−6アルキニレン(例えば、−C≡C−、−CH2−C≡C−、−CH2−C≡C−CH2−CH2−など)などが挙げられる。
「置換基を有していてもよい2価のC1−6脂肪族炭化水素基」における「置換基」としては、例えば、前記R40で示される「置換されていてもよい炭化水素基」におけるアルキル、アルケニルまたはアルキニルの置換基として例示した置換基と同様の基が挙げられ、特に、ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子)、ヒドロキシなどが好ましい。該「置換基」の数は、例えば、1ないし5個、好ましくは1ないし3個である。
「主鎖の原子数1ないし20のスペーサー」の好適な例としては、
(1)置換されていてもよいアルキレン基:
具体的には、1ないし3個の置換基(好ましくは、ハロゲン原子、ヒドロキシなど)を有していてもよいC1−20アルキレン(例えば、−CH2−、−(CH2)2−、−(CH2)3−、−CH(OH)−(CH2)2−、−(CH2)4−、−(CH2)5−、−(CH2)6−、−CHCH3−、−C(CH3)2−、−CH(CF3)−、−(CH(CH3))2−、−(CF2)2−、−(CH2)2C(CH3)2−、−(CH2)3C(CH3)2−、−(CH2)7−、−(CH2)8−、−(CH2)9−、−(CH2)10−、−(CH2)11−、−(CH2)12−、−(CH2)13−、−(CH2)14−、−(CH2)15−、−(CH2)16−、−(CH2)17−、−(CH2)18−、−(CH2)19−、−(CH2)20−など);
(2)置換されていてもよいアルケニレン基:
具体的には、1ないし3個の置換基(好ましくは、ハロゲン原子、ヒドロキシなど)を有していてもよいC2−20アルケニレン(例えば、−CH=CH−、−CH2−CH=CH−、−CH=CH−CH2−、−CH=CH−CH2−CH2−、−CH2−CF=CH−、−C(CH3)2−CH=CH−、−CH2−CH=CH−CH2−、−CH2−CH2−CH=CH−、−CH=CH−CH=CH−、−CH=CH−CH2−CH2−CH2−など);
(3)置換されていてもよいアルキニレン基:
具体的には、1ないし3個の置換基(好ましくは、ハロゲン原子、ヒドロキシなど)を有していてもよいC2−20アルキニレン(例えば、−C≡C−、−CH2−C≡C−、−CH2−C≡C−CH2−CH2−など);
(4)−(CH2)w1aO(CH2)w2a−、−(CH2)w1aS(CH2)w2a−、−(CH2)w1aCO(CH2)w2a−、−(CH2)w1aSO(CH2)w2a−、−(CH2)w1aSO2(CH2)w2a−、−(CH2)w1aNR40(CH2)w2a−;
(5)−(CH2)w3aCO−、−(CH2)w3aCONR40(CH2)w4a−、−(CH2)w3aNR40CO(CH2)w4a−、−(CH2)w3aSO2NR40(CH2)w4a−、−(CH2)w3aNR40SO2(CH2)w4a−、−(CH2)w3aCOO(CH2)w4a−;
(6)−(CH2)w5aNR40CONR40b(CH2)w6a−;
(R40は前記と同意義を;R40bはR40と同意義を;w1aおよびw2aは0ないし19の整数を、かつw1a+w2aが0ないし19を;w3aおよびw4aは0ないし18の整数を、かつw3a+w4aが0ないし18を;w5aおよびw6aは0ないし17の整数を、かつw5a+w6aが0ないし17を示す)などが挙げられる。
前記した「主鎖の原子数1ないし20のスペーサー」のなかでも、以下のような「主鎖の原子数1ないし8のスペーサー」が好ましい。
(1)1ないし3個の置換基(好ましくは、ハロゲン原子、ヒドロキシなど)を有していてもよいC1−8アルキレン(例えば、−CH2−、−(CH2)2−、−(CH2)3−、−CH(OH)−(CH2)2−、−(CH2)4−、−(CH2)5−、−(CH2)6−、−CHCH3−、−C(CH3)2−、−CH(CF3)−、−(CH(CH3))2−、−(CF2)2−、−(CH2)2C(CH3)2−、−(CH2)3C(CH3)2−など);
(2)1ないし3個の置換基(好ましくは、ハロゲン原子、ヒドロキシなど)を有していてもよいC2−8アルケニレン(例えば、−CH=CH−、−CH2−CH=CH−、−CH=CH−CH2−、−CH=CH−CH2−CH2−、−CH2−CF=CH−、−C(CH3)2−CH=CH−、−CH2−CH=CH−CH2−、−CH2−CH2−CH=CH−、−CH=CH−CH=CH−、−CH=CH−CH2−CH2−CH2−など);
(3)1ないし3個の置換基(好ましくは、ハロゲン原子、ヒドロキシなど)を有していてもよいC2−8アルキニレン(例えば、−C≡C−、−CH2−C≡C−、−CH2−C≡C−CH2−CH2−など);
(4)−(CH2)w1O(CH2)w2−、−(CH2)w1S(CH2)w2−、−(CH2)w1CO(CH2)w2−、−(CH2)w1SO(CH2)w2−、−(CH2)w1SO2(CH2)w2−、−(CH2)w1NR40(CH2)w2−;
(5)−(CH2)w3CO−、−(CH2)w3CONR40(CH2)w4−、−(CH2)w3NR40CO(CH2)w4−、−(CH2)W3SO2NR40(CH2)w4−、−(CH2)w3NR40SO2CH2)w4−、−(CH2)w3COO(CH2)w4−;
(6)−(CH2)w5NR40CONR40b(CH2)w6−;
(R40は前記と同意義を;R40bはR40と同意義を;w1およびw2は0ないし5の整数を、かつw1+w2が0ないし7を;w3およびw4は0ないし4の整数を、かつw3+w4が0ないし6を;w5およびw6は0ないし3の整数を、かつw5+w6が0ないし5を示す)などが挙げられる。
「主鎖の原子数1ないし20のスペーサー」は、好ましくは下記(1)〜(6)である。
(1)−SO2−;
(2)−SO2−N(R7)−(R7は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示す)、ここでR7における「置換されていてもよい炭化水素基」としては、前記R40における「置換されていてもよい炭化水素基」と同様の基が挙げられる;
(3)−N(R8)−SO2−(R8は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示す)、ここでR8における「置換されていてもよい炭化水素基」としては、前記R40における「置換されていてもよい炭化水素基」と同様の基が挙げられる;
(4)−N(R9)−(R9は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示す)、ここでR9における「置換されていてもよい炭化水素基」としては、前記R40における「置換されていてもよい炭化水素基」と同様の基が挙げられる;
(5)−O−;
(6)置換されていてもよいアルキレン基、好ましくは、1ないし3個の置換基(好ましくは、ハロゲン原子、ヒドロキシなど)を有していてもよいC1−8アルキレン(例えば、−CH2−、−(CH2)2−、−(CH2)3−、−CH(OH)−(CH2)2−、−(CH2)4−、−(CH2)5−、−(CH2)6−、−CHCH3−、−C(CH3)2−、−CH(CF3)−、−(CH(CH3))2−、−(CF2)2−、−(CH2)2C(CH3)2−、−(CH2)3C(CH3)2−など)。
式(I)において、Xは、−SO2−、−SO2−N(R7)−(R7は前記と同意義を示す)、−N(R8)−SO2−(R8は前記と同意義を示す)、−N(R9)−(R9は前記と同意義を示す)または−O−が好ましい。とりわけ−SO2−が好ましい。
一方、Yは、結合手またはC1−8アルキレン(例えば、−CH2−、−(CH2)2−、−(CH2)3−、−(CH2)4−、−(CH2)5−、−(CH2)6−、−CHCH3−、−C(CH3)2−、−(CH(CH3))2−、−(CH2)2C(CH3)2−、−(CH2)3C(CH3)2−など)が好ましい。
前記式(I)中、R1は、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示す。
該「置換されていてもよい炭化水素基」としては、前記R40で示される「置換されていてもよい炭化水素基」と同様の基が挙げられる。
該「置換されていてもよい複素環基」の「複素環基」としては、例えば、窒素原子(オキシド化されていてもよい)、酸素原子、硫黄原子(モノまたはジオキシド化されていてもよい)などのヘテロ原子を1ないし4個含む3〜8員複素環基(好ましくは5〜6員複素環基)、または窒素原子(オキシド化されていてもよい)、酸素原子、硫黄原子(モノまたはジオキシド化されていてもよい)などのヘテロ原子を1ないし4個含む3〜8員複素環基(好ましくは5〜6員複素環基)とベンゼン環または窒素原子(オキシド化されていてもよい)、酸素原子、硫黄原子(モノまたはジオキシド化されていてもよい)などのヘテロ原子を1ないし4個含む3〜8員複素環基(好ましくは5〜6員複素環基)とが縮合して形成する基、好ましくは該5〜6員複素環基と窒素原子(オキシド化されていてもよい)、酸素原子、硫黄原子(モノまたはジオキシド化されていてもよい)などのヘテロ原子を1ないし4個含んでいてもよい5〜6員環とが縮合して形成する基が挙げられる。
具体的には、アジリジニル(例、1−または2−アジリジニル)、アジリニル(例、1−または2−アジリニル)、アゼチル(例、2−、3−または4−アゼチル)、アゼチジニル(例、1−、2−または3−アゼチジニル)、パーヒドロアゼピニル(例、1−、2−、3−または4−パーヒドロアゼピニル)、パーヒドロアゾシニル(例、1−、2−、3−、4−または5−パーヒドロアゾシニル)、ピロリル(例、1−、2−または3−ピロリル)、ピラゾリル(例、1−、3−、4−または5−ピラゾリル)、イミダゾリル(例、1−、2−、4−または5−イミダゾリル)、トリアゾリル(例、1,2,3−トリアゾール−1−、4−または−5−イル、1,2,4−トリアゾール−1−、3−、4−または5−イル)、テトラゾリル(例、テトラゾール−1−、2−または5−イル)、フリル(例、2−または3−フリル)、チエニル(例、2−または3−チエニル)、硫黄原子が酸化されたチエニル(例、2−または3−チエニル−1,1−ジオキシド)、オキサゾリル(例、2−、4−または5−オキサゾリル)、イソキサゾリル(例、3−、4−または5−イソキサゾリル)、オキサジアゾリル(例、1,2,3−オキサジアゾール−4−または5−イル、1,2,4−オキサジアゾール−3−または5−イル、1,2,5−オキサジアゾール−3−イル、1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)、チアゾリル(例、2−、4−または5−チアゾリル)、イソチアゾリル(例、3−、4−または5−イソチアゾリル)、チアジアゾリル(例、1,2,3−チアジアゾール−4−または5−イル、1,2,4−チアジアゾール−3−または5−イル、1,2,5−チアジアゾール−3−イル、1,3,4−チアジアゾール−2−イル)、ピロリジニル(例、1−、2−または3−ピロリジニル)、ピリジル(例、2−、3−または4−ピリジル)、窒素原子が酸化されたピリジル(例、2−、3−または4−ピリジル−N−オキシド)、ピリダジニル(例、3−または4−ピリダジニル)、窒素原子の一方または両方が酸化されたピリダジニル(例、3−、4−、5−または6−ピリダジニル−N−オキシド)、ピリミジニル(例、2−、4−または5−ピリミジニル)、窒素原子の一方または両方が酸化されたピリミジニル(例、2−、4−、5−または6−ピリミジニル−N−オキシド)、ピラジニル、ピペリジニル(例、1−、2−、3−または4−ピペリジニル)、ピペラジニル(例、1−または2−ピペラジニル)、インドリル(例、3H−インドール−2−、3−、4−、5−、6−または7−イル)、ピラニル(例、2−、3−または4−ピラニル)、チオピラニル(例、2−、3−または4−チオピラニル)、硫黄原子が酸化されたチオピラニル(例、2−、3−または4−チオピラニル−1,1−ジオキシド)、モルホリニル(例、2−、3−または4−モルホリニル)、チオモルホリニル、キノリル(例、2−、3−、4−、5−、6−、7−または8−キノリル)、イソキノリル、ピリド〔2,3−d〕ピリミジニル(例、ピリド〔2,3−d〕ピリミジン−2−イル)、1,5−、1,6−、1,7−、1,8−、2,6−または2,7−ナフチリジニルなどのナフチリジニル(例、1,5−ナフチリジン−2−または3−イル)、チエノ〔2,3−d〕ピリジル(例、チエノ〔2,3−d〕ピリジン−3−イル)、ピラジノキノリル(例、ピラジノ〔2,3−d〕キノリン−2−イル)、クロメニル(例、2H−クロメン−2−または3−イル)、2−ベンゾ[b]チエニル、3−ベンゾ[b]チエニル、2−ベンゾ[b]フラニル、3−ベンゾ[b]フラニル、2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラニル、2,1,3−ベンゾチアジアゾリル、2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−5−または−6−イル、1,3−ベンゾチアゾール−6−イル、1,1−ジオキシド−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾチエン−6−イル、1−ベンゾチエニルなどが用いられる。
該複素環基の「置換基」としては、上記R40で示される「炭化水素基」がシクロアルキル、アリールまたはアラルキルである場合に有していてもよい置換基と同様の置換基が挙げられる。該置換基の数は1ないし5個、好ましくは1ないし3個である。
R1としては、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアラルキル基または置換されていてもよいチエニル基が好ましく、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアリール基または置換されていてもよいアラルキル基がより好ましく、置換されていてもよいアリール基が特に好ましい。具体的には、R1は、
[1]C1−6アルキル(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル等)、
[2](i)ハロゲン(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)、(ii)ヒドロキシ、(iii)シアノ、(iv)ハロゲン(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)で1〜5個(好ましくは1〜3個)置換されていてもよいC1−6アルキル(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル等)、(v)ハロゲン(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)で1〜5個(好ましくは1〜3個)置換されていてもよいC1−6アルコキシ(例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等)および(vi)フェニルから選ばれる1〜5個(好ましくは1〜3個)の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル等)、または
[3](無置換の)チエニル基
が好ましく、中でも、ハロゲン、ヒドロキシおよびC1−6アルキルから選ばれる1〜5個(好ましくは1〜3個)の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル等)が特に好ましい。
前記式(I)中、R2、R3およびR4は、同一または異なって、水素原子または置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよいチエニル基、置換されていてもよいベンゾ[b]チエニル基、置換されていてもよいフリル基、置換されていてもよいピリジル基、置換されていてもよいピラゾリル基、置換されていてもよいピリミジニル基、アシル基、ハロゲン原子、シアノ基またはニトロ基を示すが、好ましくは、水素原子または置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよいチエニル基、置換されていてもよいベンゾ[b]チエニル基、置換されていてもよいフリル基、置換されていてもよいピリジル基、アシル基、ハロゲン原子、シアノ基またはニトロ基である。
R2、R3およびR4で示される「置換されていてもよい炭化水素基」としては、前記R40で示される「置換されていてもよい炭化水素基」と同様の基が挙げられる。
R2、R3およびR4で示される「置換されていてもよいチエニル基」の「チエニル基」としては、2−または3−チエニルが挙げられる。
該チエニル基の「置換基」としては、上記R40で示される「炭化水素基」がシクロアルキル、アリールまたはアラルキルである場合に有していてもよい置換基と同様の置換基が挙げられる。該置換基の数は1ないし3個である。
R2、R3およびR4で示される「置換されていてもよいベンゾ[b]チエニル基」の「ベンゾ[b]チエニル基」としては、2−または3−ベンゾ[b]チエニルが挙げられる。
該ベンゾ[b]チエニル基の「置換基」としては、上記R40で示される「炭化水素基」がシクロアルキル、アリールまたはアラルキルである場合に有していてもよい置換基と同様の置換基が挙げられる。該置換基の数は1ないし5個、好ましくは1ないし3個である。
R2、R3およびR4で示される「置換されていてもよいフリル基」の「フリル基」としては、2−または3−フリルが挙げられる。
該フリル基の「置換基」としては、上記R40で示される「炭化水素基」がシクロアルキル、アリールまたはアラルキルである場合に有していてもよい置換基と同様の置換基が挙げられる。該置換基の数は1ないし3個である。
R2、R3およびR4で示される「置換されていてもよいピリジル基」の「ピリジル基」としては、2−,3−または4−ピリジルが挙げられる。
該ピリジル基の「置換基」としては、上記R40で示される「炭化水素基」がシクロアルキル、アリールまたはアラルキルである場合に有していてもよい置換基と同様の置換基が挙げられる。該置換基の数は1ないし3個である。
R2、R3およびR4で示される「置換されていてもよいピラゾリル基」の「ピラゾリル基」としては、3−または4−ピラゾリルが挙げられる。
該ピラゾリル基の「置換基」としては、上記R40で示される「炭化水素基」がシクロアルキル、アリールまたはアラルキルである場合に有していてもよい置換基と同様の置換基が挙げられる。該置換基の数は1ないし3個である。
R2、R3およびR4で示される「置換されていてもよいピリミジニル基」の「ピリミジニル基」としては、2−,4−または5−ピリミジニルが挙げられる。
該ピリミジニル基の「置換基」としては、上記R40で示される「炭化水素基」がシクロアルキル、アリールまたはアラルキルである場合に有していてもよい置換基と同様の置換基が挙げられる。該置換基の数は1ないし3個である。
R2、R3およびR4で示される「アシル基」としては、有機カルボン酸から誘導される炭素数1ないし20のアシル基が挙げられる。例えば、C1−7アルカノイル基(例、ホルミル;アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ペンタノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル等のC1−6アルキル−カルボニル等)、C6−14アリール−カルボニル基(例、ベンゾイル、ナフタレンカルボニル等)、C1−6アルコキシ−カルボニル基(例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、sec−ブトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル等)、C6−14アリールオキシ−カルボニル基(例、フェノキシカルボニル基)、C7−19アラルキル−カルボニル基(例、ベンジルカルボニル、フェネチルカルボニル、フェニルプロピルカルボニルなどのフェニル−C1−4アルキルカルボニル、ベンズヒドリルカルボニル、ナフチルエチルカルボニルなどのナフチル−C1−4アルキルカルボニル等)、C7−19アラルキルオキシ−カルボニル基(例、ベンジルオキシカルボニルなどのフェニル−C1−4アルキルオキシカルボニル等)、5もしくは6員複素環カルボニル基またはその縮合した複素環カルボニル基(例、2−または3−ピロリルカルボニルなどのピロリルカルボニル;3−、4−または5−ピラゾリルカルボニルなどのピラゾリルカルボニル;2−、4−または5−イミダゾリルカルボニルなどのイミダゾリルカルボニル;1,2,3−トリアゾール−4−イルカルボニル、1,2,4−トリアゾール−3−イルカルボニルなどのトリアゾリルカルボニル;1H−または2H−テトラゾール−5−イルカルボニルなどのテトラゾリルカルボニル;2−または3−フリルカルボニルなどのフリルカルボニル;2−または3−チエニルカルボニルなどのチエニルカルボニル;2−、4−または5−オキサゾリルカルボニルなどのオキサゾリルカルボニル;3−、4−または5−イソキサゾリルカルボニルなどのイソキサゾリルカルボニル;1,2,3−オキサジアゾール−4−または5−イルカルボニル、1,2,4−オキサジアゾール−3−または5−イルカルボニル、1,2,5−オキサジアゾール−3−または4−イルカルボニル、1,3,4−オキサジアゾール−2−イルカルボニルなどのオキサジアゾリルカルボニル;2−、4−または5−チアゾリルカルボニルなどのチアゾリルカルボニル;3−、4−または5−イソチアゾリルカルボニルなどのイソチアゾリルカルボニル;1,2,3−チアジアゾール−4−または5−イルカルボニル、1,2,4−チアジアゾール−3−または5−イルカルボニル、1,2,5−チアジアゾール−3−または4−イルカルボニル、1,3,4−チアジアゾール−2−イルカルボニルなどのチアジアゾリルカルボニル;2−または3−ピロリジニルカルボニルなどのピロリジニルカルボニル;2−、3−または4−ピリジルカルボニルなどのピリジルカルボニル;2−、3−または4−ピリジル−N−オキシドカルボニルなどの窒素原子が酸化されたピリジルカルボニル;3−または4−ピリダジニルカルボニルなどのピリダジニルカルボニル;3−、4−、5−または6−ピリダジニル−N−オキシドカルボニルなどの1個または両方の窒素原子が酸化されたピリダジニル;2−、4−または5−ピリミジニルカルボニルなどのピリミジニルカルボニル;2−、4−、5−または6−ピリミジニル−N−オキシドカルボニルなどの1個または両方の窒素原子が酸化されたピリミジニルカルボニル;ピラジニルカルボニル;2−、3−または4−ピペリジニルカルボニルなどのピペリジニルカルボニル;ピペラジニルカルボニル;3H−インドール−2−または3−イルカルボニルなどのインドリルカルボニル;2−、3−または4−ピラニルカルボニルなどのピラニルカルボニル;2−、3−または4−チオピラニルカルボニルなどのチオピラニルカルボニル;3−、4−、5−、6−、7−または8−キノリルカルボニルなどのキノリルカルボニル;イソキノリルカルボニル;ピリド〔2,3−d〕ピリミジニルカルボニル(例、ピリド〔2,3−d〕ピリミジン−2−イルカルボニル);1,5−、1,6−、1,7−、1,8−、2,6−または2,7−ナフチリジニルカルボニルなどのナフチリジニルカルボニル(例、1,5−ナフチリジン−2−または3−イルカルボニル);チエノ〔2,3−d〕ピリジルカルボニル(例、チエノ〔2,3−d〕ピリジン−3−イルカルボニル);ピラジノキノリルカルボニル(例、ピラジノ〔2,3−b〕キノリン−2−イルカルボニル);クロメニルカルボニル(例、2H−クロメン−2−または3−イルカルボニル等)等の窒素原子(オキシド化されていてもよい)、酸素原子、硫黄原子(モノまたはジオキシド化されていてもよい)などのヘテロ原子を1ないし4個含む5もしくは6員複素環−カルボニル基)、5もしくは6員複素環−アセチル基(例、2−ピロリルアセチル、3−イミダゾリルアセチル、5−イソオキサゾリルアセチル等の窒素原子(オキシド化されていてもよい)、酸素原子、硫黄原子(モノまたはジオキシド化されていてもよい)などのヘテロ原子を1ないし4個含む5もしくは6員複素環−アセチル基)等が用いられる。
アシル基の置換基に関し、例えば、上記アシル基が、アルカノイル基またはアルコキシ−カルボニル基の場合、該アシル基は1〜3個のアルキルチオ基(例、メチルチオ、エチルチオ、n−プロピルチオ、イソプロピルチオ等のC1−4アルキルチオなど)、ハロゲン(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)、アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、tert−ブトキシ、n−ヘキシルオキシ等のC1−6アルコキシなど)、ニトロ基、アルコキシ−カルボニル基(例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、n−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、n−ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、sec−ブトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル等のC1−6アルコキシ−カルボニルなど)、アルキルアミノ基(例、メチルアミノ、エチルアミノ、n−プロピルアミノ、n−ブチルアミノ、tert−ブチルアミノ、n−ペンチルアミノ、n−ヘキシルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジ−(n−プロピル)アミノ、ジ−(n−ブチル)アミノ等のモノ−もしくはジ−C1−6アルキルアミノなど)、アルコキシイミノ基(例、メトキシイミノ、エトキシイミノ、n−プロポキシイミノ、tert−ブトキシイミノ、n−ヘキシルオキシ−イミノ等のC1−6アルコキシイミノなど)またはヒドロキシイミノで置換されていてもよい。
また、上記アシル基がアリール−カルボニル基、アリールオキシ−カルボニル基、アラルキル−カルボニル基、アラルキルオキシカルボニル基、5もしくは6員複素環−カルボニル基または5もしくは6員複素環−アセチル基の場合、1〜5個(好ましくは1〜3個)のアルキル基(例、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、sec−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、n−ヘキシル、イソヘキシルなどのC1−6アルキル、シクロヘキシルなどのC3−6シクロアルキルなど)、アルケニル基(例、アリル、イソプロペニル、イソブテニル、1−メチルアリル、2−ペンテニル、2−ヘキセニルなどのC2−6アルケニルなど)、アルキニル基(例、プロパルギル、2−ブチニル、3−ブチニル、3−ペンチニル、3−ヘキシニルなどのC2−6アルキニルなど)、アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、tert−ブトキシ、n−ヘキシルオキシなどのC1−6アルコキシなど)、アシル基[例、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ペンタノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイルなどのC1−7アルカノイル;ベンゾイル、ナフタレンカルボニルなどのC6−14アリール−カルボニル;メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、sec−ブトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニルなどのC1−6アルコキシ−カルボニル;フェノキシカルボニルなどの、C6−14アリールオキシ−カルボニル;フェニル−C1−4アルキル−カルボニル(例、ベンジルカルボニル、フェネチルカルボニル、フェニルプロピルカルボニルなど)などのC7−19アラルキル−カルボニル;フェニル−C1−4アルキルオキシ−カルボニル(例、ベンジルオキシカルボニルなど)などのC7−19アラルキルオキシ−カルボニルなど]、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、スルファモイル、メルカプト、ハロゲン(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)、またはアルキルチオ基(メチルチオ、エチルチオ、n−プロピルチオ、イソブチルチオなどのC1−4アルキルチオなど)で置換されていてもよい。
R2、R3およびR4で示される「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。
R2としては、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよいチエニル基、置換されていてもよいベンゾ[b]チエニル基、置換されていてもよいフリル基、置換されていてもよいピリジル基、置換されていてもよいピラゾリル基または置換されていてもよいピリミジニル基が好ましく、なかでも水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよいチエニル基、置換されていてもよいベンゾ[b]チエニル基、置換されていてもよいフリル基または置換されていてもよいピリジル基が好ましく、水素原子または置換されていてもよい炭化水素基がより好ましく、特に、水素原子または置換されていてもよいアリール基が好ましい。
具体的には、R2としては、
[1]水素原子、
[2](i)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子)、(ii)シアノ、(iii)C1−6アルキル(例えば、メチル、エチル等)またはアセチルで1または2個置換されていてもよいアミノ、(iv)ハロゲン(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)で1〜5個(好ましくは1〜3個)置換されていてもよいC1−6アルキル(例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル等)、(v)ハロゲン(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)で1〜5個(好ましくは1〜3個)置換されていてもよいC1−6アルコキシ(例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等)、(vi)フェノキシ、(vii)ハロゲン(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)で1〜5個(好ましくは1〜3個)置換されていてもよいC1−6アルキルチオ(例、メチルチオ、エチルチオ等)、(viii)アセチルおよび(ix)アミノカルボニルから選ばれる1〜5個(好ましくは1〜3個)の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル基)、または
[3]C1−6アルコキシ(例、メトキシ、エトキシ等)およびC1−6アルキル(例、メチル、エチル、n−プロピル、イソブチル等)から選ばれる1〜3個の置換基(好ましくは1〜3個のC1−6アルコキシ)で置換されていてもよい、チエニル基、ベンゾ[b]チエニル基、フリル基、ピリジル基、ピラゾリル基またはピリミジニル基〔なかでも1〜3個のC1−6アルコキシで置換されていてもよい、チエニル基、ベンゾ[b]チエニル基、フリル基またはピリジル基が好ましい〕が好ましく、特に、(i)水素原子または(ii)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子)で1〜5個(好ましくは1〜3個)置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル基)が好ましい。
R3およびR4としては、同一または異なって、水素原子または置換されていてもよい炭化水素基、アシル基、ハロゲン原子、シアノ基またはニトロ基が好ましい。
中でも、水素原子、C1−6アルキル基(例、メチル、エチル、n−プロピル、イソブチル等)、C6−14アリール基(例、フェニル等)、C1−6アルキル−カルボニル基(例、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ペンタノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル等)、ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子)、シアノ基またはニトロ基が好ましく、特に、水素原子、C1−6アルキル基(例、メチル、エチル、n−プロピル、イソブチル等)、C1−6アルキル−カルボニル基(例、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ペンタノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル等)、ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子)、シアノ基またはニトロ基が好ましい。
前記式(I)中、R5およびR6は、同一または異なって、水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示す。
R5およびR6で示される「置換されていてもよい炭化水素基」としては、前記R40で示される「置換されていてもよい炭化水素基」と同様の基が挙げられる。
R5およびR6としては、特に、それぞれ独立して水素原子またはC1−6アルキル基(例、メチル、エチル、n−プロピル、イソブチル等)が好ましい。
前記式(I0)におけるR28で示される「置換されていてもよい炭化水素基」は、式(I)におけるR1で示される「置換されていてもよい炭化水素基」と同意義を示す。
前記式(I0)におけるR29、R30またはR31で示される「置換されていてもよい炭化水素基」、「アシル基」または「ハロゲン原子」は、各々式(I)におけるR2、R3またはR4で示される「置換されていてもよい炭化水素基」、「アシル基」または「ハロゲン原子」と同意義を示す。
前記式(I0)におけるR32またはR33で示される「置換されていてもよい炭化水素基」は、各々式(I)におけるR5またはR6で示される「置換されていてもよい炭化水素基」と同意義を示す。
前記式(I0)におけるX4またはY4で示される「主鎖が原子数1ないし20のスペーサー」は、式(I)におけるXまたはYで示される「主鎖が原子数1ないし20のスペーサー」と同意義を示す。
前記式(I0)における各置換基の好ましい態様は、式(I)において対応する置換基の好ましい態様に準ずる。
すなわち、R28としては、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアリール基または置換されていてもよいアラルキル基が好ましく、置換されていてもよいアリール基が特に好ましい。中でも、ハロゲン、ヒドロキシおよびC1−6アルキルから選ばれる1〜5個(好ましくは1〜3個)の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル等)が特に好ましい。
R29としては、水素原子または置換されていてもよい炭化水素基が好ましく、水素原子または置換されていてもよいアリール基が特に好ましい。
中でも、水素原子、またはハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子)で1〜5個(好ましくは1〜3個)置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル基)が好ましい。
R30およびR31としては、同一または異なって、水素原子、C1−6アルキル基(例、メチル、エチル、n−プロピル、イソブチル等)、C1−6アルキル−カルボニル基(例、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ペンタノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル等)、ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子)、シアノ基またはニトロ基が好ましい。
R32およびR33としては、それぞれ独立して水素原子またはC1−6アルキル基(例、メチル、エチル、n−プロピル、イソブチル等)が好ましい。
X4またはY4の好ましい態様としては、前記式(I)におけるXまたはYの好ましい態様を同様に例示することができる。
X4としては、−SO2−、−SO2−N(R7)−(R7は前記と同意義を示す)、−N(R8)−SO2−(R8は前記と同意義を示す)、−N(R9)−(R9は前記と同意義を示す)または−O−が好ましい。とりわけ−SO2−が好ましい。
一方、Y4としては、結合手またはC1−8アルキレン(例えば、−CH2−、−(CH2)2−、−(CH2)3−、−(CH2)4−、−(CH2)5−、−(CH2)6−、−CHCH3−、−C(CH3)2−、−(CH(CH3))2−、−(CH2)2C(CH3)2−、−(CH2)3C(CH3)2−など)が好ましい。
化合物(I)としては、下記式(II)
[式中、X5は−SO2−、−SO2−N(R7)−(R7は前記と同意義を示す)、−N(R8)−SO2−(R8は前記と同意義を示す)、−N(R9)−(R9は前記と同意義を示す)または−O−を、
Y5は置換されていてもよいアルキレン基を、
R34は置換されていてもよい炭化水素基を、
R35は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を、
R36およびR37はそれぞれ独立して水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、アシル基、ハロゲン原子、シアノ基またはニトロ基を、
R38およびR39はそれぞれ独立して水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示し、R35及び/またはR37は1,3−ジオキサインダン−6−イル基ではない]で表される化合物またはその塩(以下、化合物(II)と略称する。)が好ましい。ただし、3−[[2,3−ジメチル−1−(4−メチルフェニル)スルホニル]−1H−ピロール−4−イル]−2−メチル−アラニンメチルエステルを除く。
X5における好ましい置換基の態様は、前記Xと同様の基が挙げられ、とりわけ−SO2−が好ましい。
Y5における「置換されていてもよいアルキレン基」としては、前記Yで例示した「置換されていてもよいアルキレン基」と同様の基が挙げられる。Y5としては、C1−8アルキレン(例えば、−CH2−、−(CH2)2−、−(CH2)3−、−(CH2)4−、−(CH2)5−、−(CH2)6−、−CHCH3−、−C(CH3)2−、−(CH(CH3))2−、−(CH2)2C(CH3)2−、−(CH2)3C(CH3)2−など)が好ましい。
R34における「置換されていてもよい炭化水素基」としては、前記R40における「置換されていてもよい炭化水素基」と同様の基が挙げられる。
R34としては、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアリール基または置換されていてもよいアラルキル基が好ましく、置換されていてもよいアリール基がより好ましい。
中でも、[1](1)ハロゲン(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)、(2)ヒドロキシ、(3)ハロゲン(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)で1〜5個(好ましくは1〜3個)置換されていてもよいC1−6アルキル(例、メチル、エチル、n−プロピル、イソブチル等)および(4)C1−6アルコキシ(例、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソブトキシ等)から選ばれる1〜5個(好ましくは1〜3個)の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル等)、または[2]C1−6アルキル基(例、メチル、エチル、n−プロピル、イソブチル等)が特に好ましい。
R35における「置換されていてもよい炭化水素基」としては、前記R40における「置換されていてもよい炭化水素基」と同様の基が挙げられるが、1,3−ジオキサインダン−6−イル基ではない。
R35としては、水素原子または置換されていてもよいアリール基(該、アリール基の置換基は、−O−CH2−O−基ではない。)が好ましい。
中でも、(i)水素原子、または(ii)ハロゲン(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)およびC1−6アルキル(例、メチル、エチル、n−プロピル、イソブチル等)から選ばれる1〜5個(好ましくは1〜3個)の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル等)が好ましい。
R36およびR37における「置換されていてもよい炭化水素基」としては、前記R40における「置換されていてもよい炭化水素基」と同様の基が挙げられるが、R37は、1,3−ジオキサインダン−6−イル基ではない。
R36およびR37における「アシル基」としては、前記R2、R3およびR4における「アシル基」と同様の基が挙げられる。
R36およびR37としては、水素原子、C1−6アルキル基(例、メチル、エチル、n−プロピル、イソブチル等)、C1−6アルキル−カルボニル基(例、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ペンタノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル等)、ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子)、シアノ基またはニトロ基が好ましい。
R38およびR39における「置換されていてもよい炭化水素基」としては、前記R40における「置換されていてもよい炭化水素基」と同様の基が挙げられる。
R38およびR39としては、それぞれ独立して水素原子またはC1−6アルキル基(例、メチル、エチル、n−プロピル、イソブチル等)が好ましい。
また、化合物(I)の好ましい態様としては、下記式で表される化合物が挙げられる。
[式中、X6はスルホニルを、
Y6はC1−6アルキレン基(例えば、−CH2−、−(CH2)2−、−(CH2)3−、−(CH2)4−、−(CH2)5−、−(CH2)6−、−CHCH3−、−C(CH3)2−、−(CH(CH3))2−、−(CH2)2C(CH3)2−、−(CH2)3C(CH3)2−等)を、
R41は[1](1)ハロゲン(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)、(2)ヒドロキシ、(3)ハロゲン(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)で1〜5個(好ましくは1〜3個)置換されていてもよいC1−6アルキル(例、メチル、エチル、n−プロピル、イソブチル等)および(4)C1−6アルコキシ(例、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソブトキシ等)から選ばれる1〜5個(好ましくは1〜3個)の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル等)または[2]C1−6アルキル基(例、メチル、エチル、n−プロピル、イソブチル等)を、
R42は水素原子、ハロゲン(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)およびC1−6アルキル(例、メチル、エチル、n−プロピル、イソブチル等)から選ばれる1〜5個(好ましくは1〜3個)の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル等)を、
R43およびR44はそれぞれ水素原子を、
R45およびR46はそれぞれ独立して水素原子またはC1−6アルキル基(例、メチル、エチル、n−プロピル、イソブチル等)を示す]で表される化合物が好ましい。
また別の態様として、化合物(I)に含まれる化合物の中でも特に好ましい化合物は次の〔a〕、〔b〕、〔c〕および〔d〕である。
〔a〕式(II−a)
[式中、X1は−SO2−、−SO2−N(R7)−(R7は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示す)、−N(R8)−SO2−(R8は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示す)、−N(R9)−(R9は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示す)または−O−を、
Y1は置換されていてもよいアルキレン基を、
R10は置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を、
R11は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよいチエニル基、置換されていてもよいベンゾ[b]チエニル基、置換されていてもよいフリル基、置換されていてもよいピリジル基、置換されていてもよいピラゾリル基または置換されていてもよいピリミジニル基〔好ましくは、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよいチエニル基、置換されていてもよいベンゾ[b]チエニル基、置換されていてもよいフリル基または置換されていてもよいピリジル基〕を、
R12およびR13はそれぞれ独立して水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、アシル基、ハロゲン原子、シアノ基またはニトロ基を(但し、R12およびR13は同時に水素原子ではない)、
R14およびR15はそれぞれ独立して水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示す]で表される化合物(但し、3−[[2,3−ジメチル−1−(4−メチルフェニル)スルホニル]−1H−ピロール−4−イル]−2−メチル−アラニン メチルエステルを除く。)またはその塩。
R10で示される「置換されていてもよい炭化水素基」および「置換されていてもよい複素環基」は、式(I)におけるR1で示される「置換されていてもよい炭化水素基」および「置換されていてもよい複素環基」と同意義を示す。
R11で示される「置換されていてもよい炭化水素基」、「置換されていてもよいチエニル基」、「置換されていてもよいベンゾ[b]チエニル基」、「置換されていてもよいフリル基」、「置換されていてもよいピリジル基」、「置換されていてもよいピラゾリル基」または「置換されていてもよいピリミジニル基」は、各々式(I)におけるR2で示される「置換されていてもよい炭化水素基」、「置換されていてもよいチエニル基」、「置換されていてもよいベンゾ[b]チエニル基」、「置換されていてもよいフリル基」、「置換されていてもよいピリジル基」、「置換されていてもよいピラゾリル基」または「置換されていてもよいピリミジニル基」と同意義を示す。
R12またはR13で示される「置換されていてもよい炭化水素基」、「アシル基」または「ハロゲン原子」は、各々式(I)におけるR3またはR4で示される「置換されていてもよい炭化水素基」、「アシル基」または「ハロゲン原子」と同意義を示す。
R14またはR15で示される「置換されていてもよい炭化水素基」は、各々式(I)におけるR5またはR6で示される「置換されていてもよい炭化水素基」と同意義を示す。
X1の好ましい態様は、前記式(I)におけるXと同様の基が挙げられる。
Y1における「置換されていてもよいアルキレン基」としては、前記式(I)におけるYで例示した「置換されていてもよいアルキレン基」と同様の基が挙げられる。
前記式(II−a)における各置換基の好ましい態様は、式(I)において対応する置換基の好ましい態様に準ずる。
すなわち、R10としては、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアラルキル基または置換されていてもよいチエニル基が好ましく、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアラルキル基または(無置換の)チエニル基がより好ましく、置換されていてもよいアリール基が特に好ましい。
具体的には、
[1](i)ハロゲン(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)、(ii)ヒドロキシ、(iii)シアノ、(iv)ハロゲン(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)で1〜5個(好ましくは1〜3個)置換されていてもよいC1−6アルキル(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル等)、(v)ハロゲン(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)で1〜5個(好ましくは1〜3個)置換されていてもよいC1−6アルコキシ(例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等)および(vi)フェニルから選ばれる1〜5個(好ましくは1〜3個)の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル等)、または
[2](無置換の)チエニル基、
が特に好ましい。
R11としては、(i)水素原子、(ii)置換されていてもよい炭化水素基、または(iii)C1−6アルコキシ(例、メトキシ、エトキシ等)およびC1−6アルキル(例、メチル、エチル等)から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよい、チエニル基、ベンゾ[b]チエニル基、フリル基、ピリジル基、ピラゾリル基またはピリミジニル基〔なかでも、C1−6アルコキシで1〜3個置換されていてもよい、チエニル基、ベンゾ[b]チエニル基、フリル基またはピリジル基〕が好ましく、
上記した中でも置換されていてもよい炭化水素基がより好ましく、特に、置換されていてもよいアリール基が好ましい。
具体的には、R11としては、
[1]水素原子、
[2](i)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子)、(ii)シアノ、(iii)C1−6アルキル(例えば、メチル、エチル等)またはアセチルで1または2個置換されていてもよいアミノ、(iv)ハロゲン(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)で1〜5個(好ましくは1〜3個)置換されていてもよいC1−6アルキル(例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル等)、(v)ハロゲン(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)で1〜5個(好ましくは1〜3個)置換されていてもよいC1−6アルコキシ(例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等)、(vi)フェノキシ、(vii)ハロゲン(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)で1〜5個(好ましくは1〜3個)置換されていてもよいC1−6アルキルチオ(例、メチルチオ、エチルチオ等)、(viii)アセチルおよび(ix)アミノカルボニルから選ばれる1〜5個(好ましくは1〜3個)の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル基、ナフチル基)、または
[3]C1−6アルコキシ(例、メトキシ、エトキシ等)およびC1−6アルキル(例、メチル、エチル等)から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよい、チエニル基、ベンゾ[b]チエニル基、フリル基、ピリジル基、ピラゾリル基またはピリミジニル基〔なかでも、C1−6アルコキシで1〜3個置換されていてもよい、チエニル基、ベンゾ[b]チエニル基、フリル基またはピリジル基〕
が好ましく、特に、(i)ハロゲン原子および(ii)ハロゲンで1〜5個(好ましくは1〜3個)置換されていてもよいC1−6アルキルから選ばれる1〜5個(好ましくは1〜3個)の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル基)が好ましい。
R12およびR13としては、同一または異なって、水素原子、C1−6アルキル基(例、メチル、エチル、n−プロピル、イソブチル等)、C6−14アリール基(例、フェニル等)、C1−6アルキル−カルボニル基(例、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ペンタノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル等)、ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子)、シアノ基またはニトロ基が好ましい。但し、R12およびR13は同時に水素原子ではない。
R12としては、水素原子、C1−6アルキル基(例、メチル、エチル、n−プロピル、イソブチル等)およびC6−14アリール基(例、フェニル等)が好ましい。
R13としては、水素原子およびC1−6アルキル基(例、メチル、エチル、n−プロピル、イソブチル等)が好ましい。
R14およびR15としては、それぞれ独立して水素原子またはC1−6アルキル基(例、メチル、エチル、n−プロピル、イソブチル等)が好ましい。
X1またはY1の好ましい態様としては、前記式(I)におけるXまたはYの好ましい態様を同様に例示することができる。
X1としては、とりわけ−SO2−が好ましい。
Y1としては、C1−8アルキレン(例えば、−CH2−、−(CH2)2−、−(CH2)3−、−(CH2)4−、−(CH2)5−、−(CH2)6−、−CHCH3−、−C(CH3)2−、−(CH(CH3))2−、−(CH2)2C(CH3)2−、−(CH2)3C(CH3)2−など)が好ましい。
〔b〕式(II−b)
[式中、X2は−SO2−N(R7)−(R7は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示す)、−N(R8)−SO2−(R8は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示す)、−N(R9)−(R9は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示す)または−O−を、
Y2は置換されていてもよいアルキレン基を、
R16は置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を、
R17は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよいチエニル基、置換されていてもよいベンゾ[b]チエニル基、置換されていてもよいフリル基、置換されていてもよいピリジル基、置換されていてもよいピラゾリル基または置換されていてもよいピリミジニル基を、
R18およびR19はそれぞれ水素原子を、
R20およびR21はそれぞれ独立して水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示し、R17は、1,3−ジオキサインダン−6−イル基ではない]で表される化合物またはその塩。
R16で示される「置換されていてもよい炭化水素基」および「置換されていてもよい複素環基」は、式(I)におけるR1で示される「置換されていてもよい炭化水素基」および「置換されていてもよい複素環基」と同意義を示す。
R17で示される「置換されていてもよい炭化水素基」、「置換されていてもよいチエニル基」、「置換されていてもよいベンゾ[b]チエニル基」、「置換されていてもよいフリル基」、「置換されていてもよいピリジル基」、「置換されていてもよいピラゾリル基」または「置換されていてもよいピリミジニル基」は、各々式(I)におけるR2で示される「置換されていてもよい炭化水素基」、「置換されていてもよいチエニル基」、「置換されていてもよいベンゾ[b]チエニル基」、「置換されていてもよいフリル基」、「置換されていてもよいピリジル基」、「置換されていてもよいピラゾリル基」または「置換されていてもよいピリミジニル基」と同意義を示す。
R20またはR21で示される「置換されていてもよい炭化水素基」は、各々式(I)におけるR5またはR6で示される「置換されていてもよい炭化水素基」と同意義を示す。
X2の好ましい態様は、前記式(I)におけるXと同様の基が挙げられる。
Y2における「置換されていてもよいアルキレン基」としては、前記式(I)におけるYで例示した「置換されていてもよいアルキレン基」と同様の基が挙げられる。
前記式(II−b)における各置換基の好ましい態様は、式(I)において対応する置換基の好ましい態様に準ずる。
すなわち、R16としては、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアラルキル基または置換されていてもよいチエニル基が好ましく、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアラルキル基または(無置換の)チエニル基がより好ましく、置換されていてもよいアリール基が特に好ましい。
具体的には、
[1](i)ハロゲン(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)、(ii)ヒドロキシ、(iii)シアノ、(iv)ハロゲン(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)で1〜5個(好ましくは1〜3個)置換されていてもよいC1−6アルキル(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル等)、(v)ハロゲン(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)で1〜5個(好ましくは1〜3個)置換されていてもよいC1−6アルコキシ(例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等)および(vi)フェニルから選ばれる1〜5個(好ましくは1〜3個)の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル等)、または
[2](無置換の)チエニル基、
が特に好ましい。
R17としては、(i)水素原子、(ii)置換されていてもよい炭化水素基、または(iii)C1−6アルコキシ(例、メトキシ、エトキシ等)およびC1−6アルキル(例、メチル、エチル等)から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよい、チエニル基、ベンゾ[b]チエニル基、フリル基、ピリジル基、ピラゾリル基またはピリミジニル基〔なかでも、C1−6アルコキシで1〜3個置換されていてもよい、チエニル基、ベンゾ[b]チエニル基、フリル基またはピリジル基〕が好ましく、
上記した中でも置換されていてもよい炭化水素基がより好ましく、特に、置換されていてもよいアリール基が好ましい。
具体的には、R17としては、
[1]水素原子、
[2](i)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子)、(ii)シアノ、(iii)C1−6アルキル(例えば、メチル、エチル等)またはアセチルで1または2個置換されていてもよいアミノ、(iv)ハロゲン(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)で1〜5個(好ましくは1〜3個)置換されていてもよいC1−6アルキル(例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル等)、(v)ハロゲン(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)で1〜5個(好ましくは1〜3個)置換されていてもよいC1−6アルコキシ(例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等)、(vi)フェノキシ、(vii)ハロゲン(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)で1〜5個(好ましくは1〜3個)置換されていてもよいC1−6アルキルチオ(例、メチルチオ、エチルチオ等)、(viii)アセチルおよび(ix)アミノカルボニルから選ばれる1〜5個(好ましくは1〜3個)の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル基)、または
[3]C1−6アルコキシ(例、メトキシ、エトキシ等)およびC1−6アルキル(例、メチル、エチル等)から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよい、チエニル基、ベンゾ[b]チエニル基、フリル基、ピリジル基、ピラゾリル基またはピリミジニル基〔なかでも、C1−6アルコキシで1〜3個置換されていてもよい、チエニル基、ベンゾ[b]チエニル基、フリル基またはピリジル基〕
が好ましく、特に、(i)ハロゲン原子および(ii)ハロゲンで1〜5個(好ましくは1〜3個)置換されていてもよいC1−6アルキルから選ばれる1〜5個(好ましくは1〜3個)の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル基)が好ましい。
R20およびR21としては、それぞれ独立して水素原子またはC1−6アルキル基(例、メチル、エチル、n−プロピル、イソブチル等)が好ましい。
Y2の好ましい態様としては、前記式(I)におけるYの好ましい態様を同様に例示することができるが、C1−8アルキレン(例えば、−CH2−、−(CH2)2−、−(CH2)3−、−(CH2)4−、−(CH2)5−、−(CH2)6−、−CHCH3−、−C(CH3)2−、−(CH(CH3))2−、−(CH2)2C(CH3)2−、−(CH2)3C(CH3)2−など)が好ましい。
〔c〕式(II−c)
[式中、X3は−SO2−を、
Y3はメチレン基(−CH2−)を、
R22はアルキル基、置換されていてもよいフェニル基または置換されていてもよいチエニル基を、
R23は置換されていてもよいC6−14アリール基、置換されていてもよいチエニル基、置換されていてもよいベンゾ[b]チエニル基、置換されていてもよいフリル基、置換されていてもよいピリジル基、置換されていてもよいピラゾリル基または置換されていてもよいピリミジニル基を、
R24およびR25はそれぞれ水素原子を、
R26は水素原子またはメチル基を、
R27はメチル基を示す]で表される化合物またはその塩。
R22で示される「アルキル基」としては、例えば、C1−6アルキル(例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル等)等が挙げられる。
R22で示される「フェニル基」の置換基としては、前記R40で示される「置換されていてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」が「アリール」である場合に有していてもよい置換基が挙げられる。該置換基の数は1〜5個(好ましくは1〜3個)である。
「フェニル基」の置換基としては、(i)ハロゲン(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)、(ii)ヒドロキシ、(iii)シアノ、(iv)ハロゲン(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)で1〜5個(好ましくは1〜3個)置換されていてもよいC1−6アルキル(例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル等)、(v)ハロゲン(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)で1〜5個(好ましくは1〜3個)置換されていてもよいC1−6アルコキシ(例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等)、(vi)フェニル等が好ましい。
R22で示される「チエニル基」としては、2−または3−チエニルが挙げられる。
該チエニル基の置換基としては、前記R40で示される「炭化水素基」がシクロアルキル、アリールまたはアラルキルである場合に有していてもよい置換基と同様の置換基が挙げられる。該置換基の数は1〜3個である。
R23で示される「置換されていてもよいC6−14アリール基」におけるC6−14アリール基としては、フェニル、ナフチルが挙げられる。特に、フェニルが好ましい。
R23で示される「C6−14アリール基」の置換基としては、前記R40で示される「置換されていてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」が「アリール」である場合に有していてもよい置換基が挙げられる。該置換基の数は1〜5個(好ましくは1〜3個)である。
「C6−14アリール基」の置換基としては、(i)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子)、(ii)シアノ、(iii)C1−6アルキル(例えば、メチル、エチル等)またはアセチルで1または2個置換されていてもよいアミノ、(iv)ハロゲン(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)で1〜5個(好ましくは1〜3個)置換されていてもよいC1−6アルキル(例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル等)、(v)ハロゲン(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)で1〜5個(好ましくは1〜3個)置換されていてもよいC1−6アルコキシ(例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等)、(vi)フェノキシ、(vii)ハロゲン(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)で1〜5個(好ましくは1〜3個)置換されていてもよいC1−6アルキルチオ(例、メチルチオ、エチルチオ等)、(viii)アセチルおよび(ix)アミノカルボニル等が好ましい。
R23で示される「置換されていてもよいチエニル基」としては、上記R22で示される「置換されていてもよいチエニル基」と同様のものが挙げられる。
R23で示される「置換されていてもよいベンゾ[b]チエニル基」の「ベンゾ[b]チエニル基」としては、2−または3−ベンゾ[b]チエニルが挙げられる。
該ベンゾ[b]チエニル基の「置換基」としては、上記R40で示される「炭化水素基」がシクロアルキル、アリールまたはアラルキルである場合に有していてもよい置換基と同様の置換基が挙げられる。該置換基の数は1ないし5個、好ましくは1ないし3個である。
R23で示される「置換されていてもよいフリル基」の「フリル基」としては、2−または3−フリルが挙げられる。
該フリル基の「置換基」としては、上記R40で示される「炭化水素基」がシクロアルキル、アリールまたはアラルキルである場合に有していてもよい置換基と同様の置換基が挙げられる。該置換基の数は1ないし3個である。
R23で示される「置換されていてもよいピリジル基」の「ピリジル基」としては、2−,3−または4−ピリジルが挙げられる。
該ピリジル基の「置換基」としては、前記R40で示される「炭化水素基」がシクロアルキル、アリールまたはアラルキルである場合に有していてもよい置換基と同様の置換基が挙げられる。該置換基の数は1ないし3個である。
R23で示される「置換されていてもよいピラゾリル基」の「ピラゾリル基」としては、3−または4−ピラゾリルが挙げられる。
該ピラゾリル基の「置換基」としては、上記R40で示される「炭化水素基」がシクロアルキル、アリールまたはアラルキルである場合に有していてもよい置換基と同様の置換基が挙げられる。該置換基の数は1ないし3個である。
R23で示される「置換されていてもよいピリミジニル基」の「ピリミジニル基」としては、2−,4−または5−ピリミジニルが挙げられる。
該ピリミジニル基の「置換基」としては、上記R40で示される「炭化水素基」がシクロアルキル、アリールまたはアラルキルである場合に有していてもよい置換基と同様の置換基が挙げられる。該置換基の数は1ないし3個である。
上記チエニル基、ベンゾ[b]チエニル基、フリル基、ピリジル基、ピラゾリル基、ピリミジニル基の置換基としては、C1−6アルコキシ(例、メトキシ、エトキシ等)およびC1−6アルキル(例、メチル、エチル、n−プロピル、イソブチル等)等が好ましく、特に、C1−6アルコキシ(例、メトキシ、エトキシ等)が好ましい。該置換基の数は1〜3個である。
R22としては、
[1](i)ハロゲン(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)、(ii)ヒドロキシ、(iii)シアノ、(iv)ハロゲン(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)で1〜5個(好ましくは1〜3個)置換されていてもよいC1−6アルキル(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル等)、(v)ハロゲン(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)で1〜5個(好ましくは1〜3個)置換されていてもよいC1−6アルコキシ(例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等)および(vi)フェニルから選ばれる1〜5個(好ましくは1〜3個)の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル等)、または
[2](無置換の)チエニル基、
が特に好ましい。
R23としては、[1](i)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子)、(ii)シアノ、(iii)C1−6アルキル(例えば、メチル、エチル等)またはアセチルで1または2個置換されていてもよいアミノ、(iv)ハロゲン(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)で1〜5個(好ましくは1〜3個)置換されていてもよいC1−6アルキル(例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル等)、(v)ハロゲン(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)で1〜5個(好ましくは1〜3個)置換されていてもよいC1−6アルコキシ(例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等)、(vi)フェノキシ、(vii)ハロゲン(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)で1〜5個(好ましくは1〜3個)置換されていてもよいC1−6アルキルチオ(例、メチルチオ、エチルチオ等)、(viii)アセチルおよび(ix)アミノカルボニルから選ばれる1〜5個(好ましくは1〜3個)の置換基で置換されていてもよいフェニル基、
[2]ナフチル基、または
[3]C1−6アルコキシ(例、メトキシ、エトキシ等)およびC1−6アルキル(例、メチル、エチル、n−プロピル、イソブチル等)から選ばれる1〜3個の置換基(好ましくは1〜3個のC1−6アルコキシ)で置換されていてもよい、チエニル基、ベンゾ[b]チエニル基、フリル基、ピリジル基、ピラゾリル基またはピリミジニル基〔なかでも1〜3個のC1−6アルコキシで置換されていてもよい、チエニル基、ベンゾ[b]チエニル基、フリル基またはピリジル基が好ましい〕
が好ましい。
〔d〕式(II−d)
[式中、R101は、ベンゼン環もしくは複素環と縮合していてもよい単環式含窒素複素環基を示し、該ベンゼン環もしくは複素環と縮合していてもよい単環式含窒素複素環基は任意に置換基を有していてもよく、R102は、置換されていてもよいC6−14アリール基または置換されていてもよいチエニル基を示し、R103およびR104は、それぞれ水素原子を示すか、あるいはR103およびR104の一方が水素原子を示し、他方が置換されていてもよい低級アルキル基、アシル基、ハロゲン原子、シアノ基またはニトロ基を示し、R105は、アルキル基を示す]で表される化合物またはその塩。
式(II−d)中、R101で示される「ベンゼン環もしくは複素環と縮合していてもよい単環式含窒素複素環基」としては、
(1)単環式含窒素複素環基、または
(2)式
で表される縮合環基(式中、環Aは単環式含窒素複素環基を、環Bはベンゼン環もしくは複素環を示し、aおよびbは橋頭の環構成原子(例、炭素原子、窒素原
における−SO2−基への結合手は、橋頭の環構成原子aおよびb以外の環Aを構成する原子(環原子)に有する。)
が挙げられる。
ここで、環Aは、環Aを構成する原子(環原子)として、窒素原子を少なくとも1個(好ましくは1ないし4個、さらに好ましくは1ないし2個)含んでいればよく、橋頭の環構成原子aおよびbの一方または両方だけが窒素原子であってもよい。
「ベンゼン環もしくは複素環と縮合していてもよい単環式含窒素複素環基」は任意に置換基を有していてもよく、該置換基は環Aおよび環Bのいずれに有していてもよい。
「ベンゼン環もしくは複素環と縮合していてもよい単環式含窒素複素環基」および上記環Aにおける「単環式含窒素複素環基」としては、例えば、環を構成する原子(環原子)として窒素原子を少なくとも1個(好ましくは1ないし4個、さらに好ましくは1ないし2個)含む芳香族単環式含窒素複素環基、飽和あるいは不飽和の非芳香族単環式含窒素複素環基(脂肪族単環式含窒素複素環基)等が挙げられる。
該「芳香族単環式含窒素複素環基」としては、例えば、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル(1H−イミダゾール−1−イル、1H−イミダゾール−4−イル等)、ピラゾリル、1,2,3−オキサジアゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、フラザニル、1,2,3−チアジアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、1,2,3−トリアゾリル、1,2,4−トリアゾリル(1,2,4−トリアゾリル−1−イル、1,2,4−トリアゾリル−4−イル等)、テトラゾリル、ピリジル(2−、3−又は4−ピリジル等)、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル等の芳香族単環式含窒素複素環基およびそのN−オキシド体等が挙げられ、なかでも、5〜6員の芳香族単環式含窒素複素環基が好ましく、中でもチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニルが好ましく、とりわけ、ピリジルが好ましい。
「飽和あるいは不飽和の非芳香族単環式含窒素複素環基」としては、上記した「芳香族単環式含窒素複素環基」の部分還元体(例、イミダゾリニル、テトラヒドロピリミジニルなど)の他、例えば、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジル(2−、3−又は4−ピペリジル)、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル(1−ピペラジニル等)、ホモピペラジニル等が挙げられ、なかでも、5〜6員の非芳香族単環式含窒素複素環基が好ましい。
単環式含窒素複素環基と縮合していてもよい「複素環」としては、例えば、芳香族複素環または非芳香族複素環が挙げられる。
「芳香族複素環」としては、例えば、フラン環、チオフェン環、ピロール環、オキサゾール環、イソオキサゾール環、チアゾール環、イソチアゾール環、イミダゾール環、ピラゾール環、1,2,3−オキサジアゾール環、1,2,4−オキサジアゾール環、1,3,4−オキサジアゾール環、フラザン環、1,2,3−チアジアゾール環、1,2,4−チアジアゾール環、1,3,4−チアジアゾール環、1,2,3−トリアゾール環、1,2,4−トリアゾール環、テトラゾール環、ピリジン環、ピリダジン環、ピリミジン環、ピラジン環、トリアジン環等の5または6員の芳香族単環式複素環、および、例えば、ベンゾフラン環、イソベンゾフラン環、ベンゾ〔b〕チオフェン環、インドール環、イソインドール環、1H−インダゾール環、ベンズインダゾール環、ベンゾオキサゾール環、1,2−ベンゾイソオキサゾール環、ベンゾチアゾール環、ベンゾピラン環、1,2−ベンゾイソチアゾール環、1H−ベンゾトリアゾール環、キノリン環、イソキノリン環、シンノリン環、キナゾリン環、キノキサリン環、フタラジン環、ナフチリジン環、プリン環、プテリジン環、カルバゾール環、α−カルボリン環、β−カルボリン環、γ−カルボリン環、アクリジン環、フェノキサジン環、フェノチアジン環、フェナジン環、フェノキサチイン環、チアントレン環、フェナトリジン環、フェナトロン環、インドリジン環、ピロロ〔1,2−b〕ピリダジン環、ピラゾロ〔1,5−a〕ピリジン環、イミダゾ〔1,2−a〕ピリジン環、イミダゾ〔1,5−a〕ピリジン環、イミダゾ〔1,2−b〕ピリダジン環、イミダゾ〔1,2−a〕ピリミジン環、1,2,4−トリアゾロ〔4,3−a〕ピリジン環、1,2,4−トリアゾロ〔4,3−b〕ピリダジン環等の8ないし12員の芳香族縮合複素環(好ましくは、前記した5または6員の芳香族単環式複素環がベンゼン環と縮合した複素環または前記した5または6員の芳香族単環式複素環の同一または異なった複素環2個が縮合した複素環、より好ましくは前記した5または6員の芳香族単環式複素環基がベンゼン環と縮合した複素環、好ましくはイミダゾピリミジニル等)等が挙げられる。
「非芳香族複素環」としては、例えば、オキシラン環、アゼチジン環、オキセタン環、チエタン環、ピロリジン環、テトラヒドロフラン環、チオラン環、ピペリジン環、テトラヒドロピラン環、モルホリン環、チオモルホリン環、ピペラジン環、3−ヘキサヒドロシクロペンタ〔c〕ピロール環、ホモピペリジン環、ホモピペラジン環等の3ないし8員の飽和あるいは不飽和の非芳香族複素環等、あるいはジヒドロピリジン環、ジヒドロピリミジン環、1,2,3,4−テトラヒドロキノリン環、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン環などのように前記した芳香族単環式複素環又は芳香族縮合複素環の一部又は全部の二重結合が飽和した非芳香族複素環等が挙げられる。
ベンゼン環もしくは複素環と縮合した単環式含窒素複素環基として好ましいものとしては、例えば、2−または3−インドリル、1−または3−イソインドリル、1H−インダゾール−3−イル、2−ベンズイミダゾリル、2−ベンゾオキサゾリル、3−ベンゾイソオキサゾリル、2−ベンゾチアゾリル、3−ベンゾイソチアゾリル、2−、3−または4−キノリル、1−、3−または4−イソキノリル、3−または4−シンノリニル、2−または4−キナゾリニル、2−または3−キノキサリニル、1−または4−フタラジニル、ナフチリジニル、プリニル、プテリジニル、1,7−フェナントロリン−2−、3−または4−イル、1−、2−または3−インドリジニル、ピロロ〔1,2−b〕ピリダジニル、ピラゾロ〔1,5−a〕ピリジル、イミダゾ〔1,2−a〕ピリジル、イミダゾ〔1,2−b〕ピラゾリル、イミダゾ〔1,5−a〕ピリジル、イミダゾ〔4,5−c〕ピリジル、ピラゾロ〔1,5−a〕ピリミジニル、ピラゾロ〔1,5−c〕ピリミジニル、ピラゾロ〔3,4−d〕ピリミジニル、イミダゾ〔1,2−b〕ピリダジニル、イミダゾ〔1,5−b〕ピリダジニル、ピラゾロ〔3,4−b〕ピリジル、イミダゾ〔1,2−a〕ピリミジニル、1,2,4−トリアゾロ〔4,3−a〕ピリジル、1,2,4−トリアゾロ〔4,3−b〕ピリダジニル、〔1,2,4〕トリアゾロ〔1,2−a〕ピリダジニル、〔1,2,3〕トリアゾロ〔1,5−a〕ピリミジニル、〔1,2,4〕トリアゾロ〔1,5−c〕ピリミジニル、〔1,2,4〕トリアゾロ〔1,5−a〕ピリジル、〔1,2,4〕トリアゾロ〔4,3−a〕ピリジル、ピラゾロ〔5,1−b〕チアゾリル、ピロロ〔2,1−f〕〔1,2,4〕トリアジニル、ピロロ〔1,2−b〕ピリダジニル、ピロロ〔2,3−d〕ピリミジニル、ピロロ〔2,3−b〕ピリジル、チエノ〔3,2−b〕ピリミジニル、チエノ〔2,3−b〕ピリジル、チエノ〔2,3−c〕ピリジル、チエノ〔3,2−b〕ピリジル、チエノ〔3,2−c〕ピリジル、ピリド〔2,3−b〕ピラジル、ピリド〔3,4−b〕ピラジル、ピリド〔2,3−d〕ピリミジニル、ピリド〔3,2−d〕ピリミジニル、ピリド〔4,3−d〕ピリミジニル等の8〜16員(好ましくは、8〜12員)の芳香族二環性縮合含窒素複素環基などの芳香族縮合含窒素複素環基などが挙げられる。該芳香族縮合含窒素複素環としては、ピリジン環が前記した5または6員の芳香族単環式含窒素複素環1〜2個(好ましくは、1個)またはベンゼン環1〜2個(好ましくは、1個)と縮合した縮合ピリジン(ただし、ベンゼン環と縮合する場合、ピリジン環に結合手を有する。)、およびピリミジン環が前記した5または6員の1〜2個(好ましくは、1個)またはベンゼン環1〜2個(好ましくは、1個)と縮合した縮合ピリミジン(ただし、ベンゼン環と縮合する場合、ピリミジン環に結合手を有する。)等が好ましい。
該「非芳香族含窒素複素環」としては、例えば、アゼチジン、ピロリジン、イミダゾリジン、チアゾリジン、オキサゾリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン等の3〜8員(好ましくは5〜6員)の飽和あるいは不飽和(好ましくは飽和)の非芳香族含窒素複素環(脂肪族含窒素複素環)等、あるいは1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンなどのように前記した芳香族単環式含窒素複素環又は芳香族縮合含窒素複素環の一部又は全部の二重結合が飽和した非芳香族含窒素複素環等が挙げられる。
「ベンゼン環もしくは複素環と縮合していてもよい単環式含窒素複素環基」としては、上記したものの中でも、5または6員の芳香族単環式含窒素複素環基が好ましく、中でもピリジル(例、2−、3−または4−ピリジル等)、ピリミジニル(例、2−、4−または5−ピリミジニル等)またはピリダジニル(例、3−または4−ピリダジニル等)などの6員芳香族含窒素複素環基が好ましく、ピリジルが特に好ましい。
該「ベンゼン環もしくは複素環と縮合していてもよい単環式含窒素複素環基」の有していてもよい置換基としては、上記R40で示される「炭化水素基」がシクロアルキル、アリールまたはアラルキルである場合に有していてもよい置換基と同様の置換基が挙げられる。該置換基の位置は、置換可能な位置であれば特に限定されるものではなく、また、該置換基の数は1ないし5個、好ましくは1ないし3個である。
R102で示される「置換されていてもよいC6−14アリール基」における「C6−14アリール基」としては、例えば、フェニル、1−ナフチル、2−ナフチル、2−ビフェニリル、3−ビフェニリル、4−ビフェニリル、2−アンスリル等が挙げられる。
該「C6−14アリール基」の有していてもよい置換基としては、前記R101で示される「ベンゼン環もしくは複素環と縮合していてもよい単環式含窒素複素環基」が有していてもよい置換基と同様の基が挙げられる。該置換基の数は1ないし5個、好ましくは1ないし3個である。
R102で示される「置換されていてもよいチエニル基」における「チエニル基」としては、2−または3−チエニルが挙げられる。
該「チエニル基」の有していてもよい置換基としては、前記R101で示される「ベンゼン環もしくは複素環と縮合していてもよい単環式含窒素複素環基」が有していてもよい置換基と同様の基が挙げられる。該置換基の数は1ないし4個、好ましくは1ないし3個である。
R103およびR104で示される「置換されていてもよい低級アルキル基」における「低級アルキル基」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチルなどのC1−4アルキル基等が挙げられる。
該「低級アルキル基」の有していてもよい置換基としては、上記R40で示される「炭化水素基」がアルキル、アルケニルまたはアルキニルである場合に有していてもよい置換基と同様の置換基が挙げられる。該置換基の数は1ないし3個である。
R103およびR104で示される「アシル基」としては、上記R2、R3およびR4で示される「アシル基」と同様の基が挙げられる。
R103およびR104で示される「ハロゲン原子」としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。
R105で示される「アルキル基」としては、例えば、C1−6アルキル(例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル等)等が挙げられる。
R101としては、(i)ハロゲン(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)、(ii)ヒドロキシ、(iii)シアノ、(iv)ハロゲン(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)で1〜5個(好ましくは1〜3個)置換されていてもよいC1−6アルキル(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル等)、(v)ハロゲン(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)で1〜5個(好ましくは1〜3個)置換されていてもよいC1−6アルコキシ(例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等)、(vi)C1−6アルキル(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル等)で置換されていてもよいアミノ基および(vii)オキソから選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよい「ベンゼン環もしくは複素環と縮合していてもよい単環式含窒素複素環基」(例えば、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニルなどの5〜6員の芳香族単環式含窒素複素環基など)が好ましい。
中でも、(i)ハロゲン(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)、(ii)ヒドロキシ、(iii)シアノ、(iv)ハロゲン(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)で1〜5個(好ましくは1〜3個)置換されていてもよいC1−6アルキル(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル等)、(v)ハロゲン(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)で1〜5個(好ましくは1〜3個)置換されていてもよいC1−6アルコキシ(例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等)および(vi)C1−6アルキル(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル等)で置換されていてもよいアミノ基から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよい6員含窒素芳香族複素環基(例えば、ピリジル基(例、2−、3−または4−ピリジル等)、ピリミジニル基(例、2−、4−または5−ピリミジニル等)、ピリダジニル基(例、3−または4−ピリダジニル等)等)が好ましく、(i)ハロゲン(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)で1〜5個(好ましくは1〜3個)置換されていてもよいC1−6アルキル(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル等)および(ii)ハロゲン(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)で1〜5個(好ましくは1〜3個)置換されていてもよいC1−6アルコキシ(例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等)から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいピリジル基が特に好ましい。
R102としては、[1](i)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子)、(ii)シアノ、(iii)ハロゲン(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)で1〜5個(好ましくは1〜3個)置換されていてもよいC1−6アルキル(例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル等)、(iv)ハロゲン(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)で1〜5個(好ましくは1〜3個)置換されていてもよいC1−6アルコキシ(例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等)および(v)アセチルから選ばれる1〜5個(好ましくは1〜3個)の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル基)、または
[2](i)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子)、(ii)シアノ、(iii)ハロゲン(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)で1〜5個(好ましくは1〜3個)置換されていてもよいC1−6アルキル(例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル等)、(iv)ハロゲン(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)で1〜5個(好ましくは1〜3個)置換されていてもよいC1−6アルコキシ(例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等)および(v)アセチルから選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいチエニル基が好ましく、
特に、[1](i)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子)および(ii)ハロゲン(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)で1〜5個(好ましくは1〜3個)置換されていてもよいC1−6アルキル(例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル等)から選ばれる1〜5個(好ましくは1〜3個)の置換基で置換されていてもよいフェニル基、または
[2](i)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子)および(ii)ハロゲン(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)で1〜5個(好ましくは1〜3個)置換されていてもよいC1−6アルキル(例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル等)から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいチエニル基が好ましい。
R102としては、フェニル基、2−フルオロフェニル基または2−メチルフェニル基が特に好ましい。
R103およびR104については、それぞれ水素原子を示すか、あるいはR103およびR104の一方が水素原子を、他方がC1−6アルキル基(例、メチル、エチル、n−プロピル、イソブチル等)、C1−6アルキル−カルボニル基(例、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ペンタノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル等)、ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子)、シアノ基またはニトロ基を示す場合が好ましく、特に、R103およびR104の両者がともに水素原子を示す場合が好ましい。
R105としては、メチルまたはエチルが好ましく、特に、メチルが好ましい。
式(II−d)で表される化合物の中で特に好ましい化合物は、例えば、
R101が、(i)ハロゲン(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)で1〜5個(好ましくは1〜3個)置換されていてもよいC1−6アルキル(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル等)および(ii)ハロゲン(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)で1〜5個(好ましくは1〜3個)置換されていてもよいC1−6アルコキシ(例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等)から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいピリジル基であり、
R102が、[1](i)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子)および(ii)ハロゲン(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)で1〜5個(好ましくは1〜3個)置換されていてもよいC1−6アルキル(例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル等)から選ばれる1〜5個(好ましくは1〜3個)の置換基で置換されていてもよいフェニル基、または、
[2](i)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子)および(ii)ハロゲン(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)で1〜5個(好ましくは1〜3個)置換されていてもよいC1−6アルキル(例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル等)から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいチエニル基であり、
R3およびR4がそれぞれ水素原子であり、
R5がメチルである、化合物である。
化合物(I)としては、
N−メチル−1−[1−(フェニルスルホニル)−5−(3−チエニル)−1H−ピロール−3−イル]メタンアミン、
N−メチル−1−[5−フェニル−1−(3−チエニルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]メタンアミン、
N−メチル−1−(1−{[3−(メチルスルホニル)フェニル]スルホニル}−5−フェニル−1H−ピロール−3−イル)メタンアミン、
1−[1−(1−ベンゾチエン−2−イルスルホニル)−5−フェニル−1H−ピロール−3−イル]−N−メチルメタンアミン、
1−[5−(2−フルオロフェニル)−1−{[3−(メチルスルホニル)フェニル]スルホニル}−1H−ピロール−3−イル]−N−メチルメタンアミン、
1−{5−(2−フルオロフェニル)−1−[(2−フルオロフェニル)スルホニル]−1H−ピロール−3−イル}−N−メチルメタンアミン、
N−メチル−3−({4−[(メチルアミノ)メチル]−2−フェニル−1H−ピロール−1−イル}スルホニル)ベンズアミド、
またはそれらの塩が特に好ましく、とりわけ、式(II−d)で表される化合物としては、N−メチル−1−[5−フェニル−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]メタンアミン、1−[5−(2−フルオロフェニル)−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−N−メチルメタンアミン、N−メチル−1−[4−メチル−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−5−フェニル−1H−ピロール−3−イル]メタンアミン、N−メチル−1−[1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−5−(3−チエニル)−1H−ピロール−3−イル]メタンアミン、N−メチル−1−[5−(2−メチルフェニル)−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]メタンアミン、1−[5−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−N−メチルメタンアミン、またはそれらの塩が特に好ましい。
化合物(I)の塩としては、例えば、金属塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩等が挙げられる。金属塩の好適な例としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩;カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩等のアルカリ土類金属塩;アルミニウム塩等が挙げられる。有機塩基との塩の好適な例としては、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、2,6−ルチジン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、N,N’−ジベンジルエチレンジアミン等との塩が挙げられる。無機酸との塩の好適な例としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げられる。有機酸との塩の好適な例としては、例えば、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えば、アルギニン、リジン、オルニチン等との塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が挙げられる。
このうち、薬学的に許容し得る塩が好ましい。例えば、化合物内に酸性官能基を有する場合には、アルカリ金属塩(例、ナトリウム塩、カリウム塩等)、アルカリ土類金属塩(例、カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩等)等の無機塩、アンモニウム塩等、また、化合物内に塩基性官能基を有する場合には、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等の無機酸との塩、または酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸等の有機酸との塩が挙げられる。
化合物(I)は、例えば、特願2005−044740、ヨーロピアン ジャーナル オブ オーガニック ケミストリー(Eur.J.Org.Chem.),2283頁(2001)、ジャーナル オブ メディシナル ケミストリー(J.Med.Chem.),43巻,1886頁(2000)、ジャーナル オブ ファーマシー アンド ファーマコロジー(J.Pharm.Pharmacol.),46巻,740頁(1994)、国際公開第92/04025パンフレット、ジャーナル オブ ヘテロサイクリック ケミストリー(J.Heterocycl.Chem.),25巻,635頁(1988)、ジャーナル オブ メディシナル ケミストリー(J.Med.Chem.),14巻,328頁(1971)、ジャーナル オブ メディシナル ケミストリー(J.Med.Chem.),35巻,4195頁(1992)あるいはテトラヘドロン レターズ(Tetrahedron Lett.),26巻,4047頁(1985)に記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
本発明における化合物(I)の製造法について、化合物(VIII)、(XI)、(XIV)、(XVI)および(XVII)の製造法を例に説明する。
本発明の化合物(VIII)、(XI)、(XIV)、(XVI)および(XVII)は、例えば、以下の反応式で示される方法またはこれに準じた方法等により製造できる。
なお、式中の化合物(III)〜(XVII)は、塩を形成していてもよく、このような塩としては、例えば、化合物(I)の塩と同様のものが挙げられる。
また、各工程で得られた化合物は、反応液のまま、または粗生成物として得た後に次反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、再結晶、蒸留、クロマトグラフィーなどの分離手段により容易に精製することができる。
化合物(III)[式中、R2、R3およびR4は前記と同意義を、R47はメチル、エチル、プロピル、イソプロピルあるいはブチル等のC1−4アルキル基を示す。]は、自体公知の方法、例えば、ケミカル アンド ファーマシューティカル ブレタン(Chem.Pharm.Bull.),49巻,1406頁(2001)やテトラヘドロン レターズ(Tetrahedron Letters),35巻,5989頁(1994年)等に記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することが出来る。
化合物(III)に対してアシル化、アルキル化等を行うことで、化合物(III)のピロール環1位が−X−R1で置換された化合物(IV)[式中の各記号は前記と同意義を示す]を製造することが出来る。
アシル化は、カルボニルハライドやスルホニルハライド等の酸ハライド(例、ベンゾイルクロリド)、酸無水物(例、無水安息香酸)、クロロ炭酸エステル(例、クロロベンジルホルメート)、カルバモイルクロリド(例、フェニルカルバミン酸クロリド)およびスルファモイルクロリド(例、ベンジルスルファモイルクロリド)などのアシル化剤を用いることで達成できる。アルキル化は、ハロゲン原子(例、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子)やアルキルスルホニルオキシ基(例、メシルオキシ基)あるいはアリールスルホニルオキシ基(例、トシルオキシ基)等の脱離基を有するアルキル化剤(例えば、臭化ベンジル、ベンジルメタンスルホナートあるいはベンジル 4−メチルベンゼンスルホナート等)を用いて実施できる。
本反応は、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素類およびテトラヒドロフラン、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミドなどのアミド類などの溶媒もしくはそれらの混合溶媒などが好ましい。
本反応は、塩基の使用が効果的な場合がある。塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの無機塩基類、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウムなどの塩基性塩類、ピリジン、ルチジンなどの芳香族アミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、4−ジメチルアミノピリジン、N,N−ジメチルアニリン、N−メチルピペリジン、N−メチルピロリジン、N−メチルモルホリンなどの第3級アミン類などが挙げられる。これら塩基の使用量は、化合物(III)1モルに対し約0.1〜約10モル、好ましくは約1〜約5モルである。
反応時間は、用いる試薬や溶媒により異なるが、通常約30分〜約24時間、好ましくは約30分〜約8時間である。
反応温度は、通常約0℃〜約250℃、好ましくは約25℃〜約100℃である。
化合物(IV)は、加水分解反応に付すことにより、容易に化合物(V)[式中の各記号は前記と同意義を示す]に変換することが可能である。
加水分解反応は、新実験化学講座、第14−II巻、930頁〜941頁(丸善株式会社刊)に記載の方法に準じて実施することができる。
本化合物(V)と式(VI)
[式中、Y’は結合手または主鎖が原子数1ないし20のスペーサーを示し、その他の記号は前記と同意義を示す]で表される化合物あるいは式(VII)
[式中、R49は水素原子あるいはメチル基、エチル基などのアルキル基(好ましくはC1−6アルキル基)を示し、その他の記号は前記と同意義を示す]で表される化合物を用いてエステル化あるいはアミド化反応を行うことにより、化合物(VIII)[式中、R48は−O−あるいは−NR49(R49は前記と同意義を示す)を示し、その他の記号は前記と同意義を示す]を製造することが出来る。
Y’における「主鎖が原子数1ないし20のスペーサー」としては、上記Yと同様の基が挙げられるが、−(CH2)2−6−等が好ましい。
化合物(VI)としては、例えば、N,N−ジメチルエタノールアミン、3−ジメチルアミノ−1−プロパノール、4−ジメチルアミノ−1−ブタノールなどが、また、化合物(VII)としては、例えば、N,N−ジメチルエチレンジアミン、N,N,N’−トリメチルエチレンジアミン、N,N−ジメチル−N’−エチルエチレンジアミンなどが挙げられる。
本反応は、反応に不活性な溶媒中、例えば、N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミドとN−ヒドロキシコハク酸イミドあるいは1−ヒドロキシベンゾトリアゾール等の組み合わせによるカップリング反応により合成することが出来る。溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、テトラヒドロフラン、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミドなどのアミド類やジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類などの溶媒もしくはそれらの混合溶媒などが好ましい。
反応時間は、用いる試薬や溶媒により異なるが、通常約30分〜約24時間、好ましくは約30分〜約8時間である。
反応温度は、通常約−20℃〜約50℃、好ましくは約0℃〜約25℃である。
化合物(IV)を新実験化学講座、第14−I巻、474頁〜476頁(丸善株式会社刊)に記載の方法に準じた還元反応に付すことにより、容易に化合物(IX)[式中、各記号は前記と同意義を示す]に変換することが可能である。
本化合物(IX)と式(X)
[式中、R50はハロゲン原子(例、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子)やアルキルスルホニルオキシ基(例、メシルオキシ基)やアリールスルホニルオキシ基(例、トシルオキシ基)などの脱離基を示し、その他の記号は前記と同意義を示す]で表される化合物とを反応させることにより、化合物(XI)[式中、各記号は前記と同意義を示す]を製造することが出来る。
化合物(X)としては、例えば、2−ジメチルアミノエチル クロリド、3−ジメチルアミノプロピル クロリドなどが挙げられる。
本反応は、前記化合物(IV)の製造法と同様の条件で実施することが可能である。
化合物(IX)は、自体公知の方法、例えば、シンセシス(Synthesis),639頁(1994年)に記載されている酸化反応に付すことによって、容易に化合物(XII)[式中、各記号は前記と同意義を示す]に変換することが可能であり、本化合物(XII)と式(XIII)
[式中の各記号は前記と同意義を示す。]で表される化合物とを、新実験化学講座、第14−III巻、1380頁〜1385頁(丸善株式会社刊)に記載の方法に準じて、還元アミノ化反応に付すことによって、化合物(XIV)[式中の記号は前記と同意義を示す。]に変換することが可能である。
化合物(XVI)[式中、nは2から10の整数を示し、その他の記号は前記と同意義を示す]は、化合物(XII)と式(XV)
[式中の各記号は前記と同意義を示す。Phはフェニルである。]で表される化合物とを、例えば、ジャーナル オブ アメリカン ケミカル ソサイアティー(J.Am.Chem.Soc.),107巻,217頁(1985)や新実験化学講座、第14−I巻、224頁〜243頁(丸善株式会社刊)に記載の方法に準じて、Wittig反応に付すことによって製造することができる。
化合物(XV)は、自体公知の方法、例えば、ジャーナル オブ アメリカンケミカル ソサイアティー(J.Am.Chem.Soc.),107巻,217頁(1985)等に記載の方法、またはこれに準じた方法に従って製造することができる。
化合物(XVI)は、新実験化学講座、第14−I巻、1頁〜5頁(丸善株式会社刊)に記載の方法に準じて、還元反応に付すことによって、化合物(XVII)[式中の記号は前記と同意義を示す。]に変換することが可能である。
本発明の化合物(II)の製造法について、以下にさらに詳細に述べる。
本発明の化合物(II)は、例えば、以下の反応式で示される方法またはこれに準じた方法等により得られる。
なお、式中の化合物(XVIII)〜(XXIII)は、塩を形成していてもよく、このような塩としては、例えば、化合物(I)の塩と同様のものが用いられる。
また、各工程で得られた化合物は、反応液のまま、または粗製物として得た後に次反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、再結晶、蒸留、クロマトグラフィーなどの分離手段により容易に精製することができる。
化合物(XVIII)[式中、R51はメチル、エチル、プロピル、イソプロピルあるいはブチル等のC1−4アルキル基を示し、その他の記号は前記と同意義を示す。]は、自体公知の方法、例えば、ケミカル アンド ファーマシューティカル ブレタン(Chem.Pharm.Bull.),49巻,1406頁(2001)やテトラヘドロン レターズ(Tetrahedron Letters),35巻,5989頁(1994年)等に記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することが出来る。化合物(XIX)[式中の各記号は前記と同意義を示す。]は、自体公知の方法、例えば、ヘミッシェ ベリヒテ(Chem.Ber.),114巻,564頁(1981)等に記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することが出来る。
化合物(XX)[式中の各記号は前記と同意義を示す。]は、化合物(XVIII)または化合物(XIX)をC1−5アルキルスルホニルクロリド(例、メシルクロリド)、アリールスルホニルクロリド(例、トシルクロリド)等を用いてスルホニル化することによって、あるいは化合物(XVIII)をC1−5アルキルスルファモイルクロリド(例、メチルスルファモイルクロリド、エチルスルファモイルクロリド等)またはアリールスルファモイルクロリド(例、フェニルスルファモイルクロリド等)等を用いてスルファモイル化することによって製造することが出来る。
本反応は、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素類およびテトラヒドロフラン、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミドなどのアミド類などの溶媒もしくはそれらの混合溶媒などが好ましい。
本反応は、塩基の使用が効果的な場合がある。塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの無機塩基類、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウムなどの塩基性塩類、カリウムエトキシド、カリウムtert−ブトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドなどの金属塩基類、ピリジン、ルチジンなどの芳香族アミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、4−ジメチルアミノピリジン、N,N−ジメチルアニリン、N−メチルピペリジン、N−メチルピロリジン、N−メチルモルホリンなどの第3級アミン類などが挙げられる。これら塩基の使用量は、化合物(XVIII)または(XIX)1モルに対し約0.1〜約10モル、好ましくは約1〜約5モルである。
また、本反応は、クラウンエーテル類の添加が有効な場合がある。クラウンエーテルとしては、例えば、15−クラウン−5−エーテル、18−クラウン−6−エーテルなどが挙げられる。これらクラウンエーテルの使用量は、化合物(II)1モルに対し約1〜約10モル、好ましくは約1〜約5モルである。
反応時間は、用いる試薬や溶媒により異なるが、通常約30分〜約24時間、好ましくは約30分〜約8時間である。
反応温度は、通常約0℃〜約250℃、好ましくは約25℃〜約100℃である。
化合物(XX)のスペーサーX5が酸素原子である化合物は、自体公知の方法、例えば、ジャーナルオブ オーガニック ケミストリー(J.Org.Chem.),53巻,2268頁(1988)等に記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することが出来る。
化合物(XXI)[式中の各記号は前記と同意義を示す。]は、化合物(XX)を水素化アルミニウムリチウムやジイソブチルアルミニウムヒドリド、テトラヒドロホウ酸ナトリウム、ビス(テトラヒドロホウ酸)カルシウム等の還元剤を用いて還元することによって合成できる。還元剤としては、特に、ジイソブチルアルミニウムヒドリドが好ましい。
本反応は、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素類およびテトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなどのエーテル類などの溶媒もしくはそれらの混合溶媒などが好ましい。
反応時間は、用いる試薬や溶媒により異なるが、通常約30分〜約24時間、好ましくは約30分〜約8時間である。
反応温度は、通常約−78℃〜約100℃、好ましくは約−78℃〜約25℃である。
化合物(XXII)[式中の各記号は前記と同意義を示す。]は、化合物(XXI)とクロム酸・ピリジン錯体、クロロクロム酸ピリジニウム、二酸化マンガン、三酸化硫黄・ピリジン錯体あるいはテトラ−n−プロピルアンモニウム ペルルテナート(tetra−n−propylammonium perruthenate)等の酸化剤とを反応させることによって合成できる。酸化剤としては、二酸化マンガン、三酸化硫黄・ピリジン錯体あるいはテトラ−n−プロピルアンモニウム ペルルテナートが特に好ましい。本酸化反応は、例えば、シンセシス(Synthesis),639頁(1994)記載の方法に準じて実施できる。
化合物(XXII)と式(XIII’)
[式中の各記号は前記と同意義を示す。]で表される化合物とを、新実験化学講座、第14−III巻、1380頁〜1385頁(丸善株式会社刊)に記載の方法に準じて、還元アミノ化反応に付すことによって、Y5がメチレン鎖であるような化合物(II)を製造することが可能である。
化合物(XXII)と式(XV’)
[式中の各記号は前記と同意義を示す。]で表される化合物とを前記化合物(XVI)の製造法と同様の操作を行いて反応させることにより、化合物(XXIII)[式中の各記号は前記と同意義を示す]に変換することが可能であり、さらに、化合物(XXIII)は、前記化合物(XVII)の製造法と同様の操作で還元反応を行うことにより、Y5がアルキレン鎖であるような化合物(II)に変換することが可能である。
Xを−SO2−とする化合物(I)の製造法について、化合物(XXXIII)および(XXXX)の製造法を例にさらに詳細に説明する。
化合物(XXIV)[式中の各記号は前記と同意義を示す]は、自体公知の方法、例えば、テトラヘドロン レターズ(Tetrahedron Letters),13巻,5337頁(1972年)、ヘテロサイクルズ(Heterocycles),7巻,77頁(1977年)、ケミカル アンド ファーマシューティカル ブレタン(Chem.Pharm.Bull.),27巻,2857頁(1979)、ジャーナル オブ オーガニックケミストリー(J.Org.Chem.),62巻,2649頁(1997年)等に記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することが出来る。
化合物(XXIV)に対してN−ブロモコハク酸イミド(NBS)を作用させることによって、化合物(XXV)[式中の各記号は前記と同意義を示す。]を製造することが出来る。
本反応は、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなどのエーテル類、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミドなどのアミド類などの溶媒もしくはそれらの混合溶媒などが好ましい。
反応時間は、用いる試薬や溶媒により異なるが、通常約30分〜約24時間、好ましくは約5〜12時間である。
反応温度は、通常約−78℃〜約25℃、好ましくは約−40℃〜約0℃である。
N−ブロモコハク酸イミド(NBS)は、化合物(XXIV)に対して約1当量使用することが好ましく、また、反応は、窒素やアルゴンなどの不活性気体の雰囲気下で行うことが好ましい。
本反応は、塩基の添加が有効な場合がある。用いられる塩基は、反応が進行する限り限定されないが、ピリジン、ピコリン、ルチジンなどの有機塩基などが挙げられる。これら有機塩基の使用量は、化合物(XXIV)1モルに対し約0.001〜約10当量、好ましくは約0.001〜約0.1当量である。
化合物(XXV)と式(XXVI)
[式中の各記号は前記と同意義を示す]で表される化合物とを反応させることによって、化合物(XXVII)[式中の各記号は前記と同意義を示す。]を製造することが出来る。
本反応は、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素類、テトラヒドロフランなどのエーテル類、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミドなどのアミド類などの溶媒もしくはそれらの混合溶媒などが好ましい。
本反応は、塩基の使用が効果的である。塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの無機塩基類、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウムなどの塩基性塩類、カリウムエトキシド、カリウムtert−ブトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドなどの金属塩基類、ピリジン、ルチジンなどの芳香族アミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、4−ジメチルアミノピリジン、N,N−ジメチルアニリン、N−メチルピペリジン、N−メチルピロリジン、N−メチルモルホリンなどの第3級アミン類などが挙げられる。これら塩基の使用量は、化合物(XXV)1モルに対し約1〜約10モル、好ましくは約1〜約5モルである。
また、本反応は、クラウンエーテル類を共存させて行うことも可能である。クラウンエーテルとしては、例えば、15−クラウン−5−エーテル、18−クラウン−6−エーテルなどが挙げられる。これらクラウンエーテルの使用量は、化合物(XXV)1モルに対し約1〜約10モル、好ましくは約1〜約5モルである。
反応時間は、用いる試薬や溶媒により異なるが、通常約30分〜約24時間、好ましくは約30分〜約8時間である。
反応温度は、通常約0℃〜約100℃、好ましくは約10℃〜約50℃である。
化合物(XXVII)と式(XXVIII)
[式中の各記号は前記と同意義を示す]で表される化合物とを、シンセティックコミュニケーションズ(Synthetic Communications),11巻,513頁(1981年)に記載されている方法、またはこれらに準じた方法に従い反応させることによって、化合物(XXIX)[式中の各記号は前記と同意義を示す。]を製造することが出来る。
化合物(XXIX)は、化合物(XXI)の製造法と同様の方法によって化合物(XXX)[式中の各記号は前記と同意義を示す。]に変換することが出来る。
化合物(XXX)は、化合物(XXII)の製造法と同様の方法によって化合物(XXXI)[式中の各記号は前記と同意義を示す。]に変換することが出来る。
化合物(XXXI)は、化合物(XII)から化合物(XIV)を製造する方法と同様の方法によって、Yがアルキレン鎖であるような化合物(XXXIII)[式中の各記号は前記と同意義を示す。]に変換することが出来る。
化合物(XXVII)は、化合物(XXI)の製造法と同様の方法によって化合物(XXXIV)に変換することが出来る。
化合物(XXXIV)[式中の各記号は前記と同意義を示す]は、化合物(XXII)の製造法と同様の方法によって化合物(XXXV)[式中の各記号は前記と同意義を示す]に変換することが出来る。
化合物(XXXV)と式(XXXVI)
R56―NH2 (XXXVI)
[式中、R56は置換されていてもよい炭化水素基]で表される化合物とを、化合物(XXII)から化合物(II)を製造する方法と同様の方法で反応させることによって、化合物(XXXVII)[式中の各記号は前記と同意義を示す]を製造することが出来る。
R56における「置換されていてもよい炭化水素基」としては、前記R40における「置換されていてもよい炭化水素基」と同様の基が挙げられる
化合物(XXXVII)は、自体公知の方法、例えば、Wiley−Interscience社、1999年刊、「Protective Groups in Organic Synthesis,3rd Ed.」(Theodora W.Greene,Peter G.M.Wuts著)、494頁〜653頁に記載の方法などに準じてアミノ基を保護して化合物(XXXVIII)[式中、R57はアミノ基の保護基(例、tert−ブチルカーバメート基〔BOC基〕、ベンジルカーバメート基(Cbz基)など)を示し、その他の記号は前記と同意義を示す]に変換した後、化合物(XXIX)の製造法と同様の方法によって化合物(XXXIX)[式中の各記号は前記と同意義を示す]に変換することが出来る。
化合物(XXXIX)は、自体公知の方法、例えば、Wiley−Interscience社、1999年刊、「Protective Groups in Organic Synthesis,3rd Ed.」(Theodora W.Greene,Peter G.M.Wuts著)、494頁〜653頁に記載の方法などに準じてアミノ基の保護基を除去することによって、化合物(XXXX)[式中の各記号は前記と同意義を示す]に変換することが出来る。
化合物(III)は、化合物(XXI)の製造法と同様の方法によって化合物(XXXXI)[式中の各記号は前記と同意義を示す]に変換することが出来る。
化合物(XXXXI)は、化合物(XXII)の製造法と同様の方法によって化合物(XXXXII)[式中の各記号は前記と同意義を示す]に変換することが出来る。
化合物(XXXXII)は、化合物(XXXVII)の製造法と同様の方法によって化合物(XXXXIII)[式中の各記号は前記と同意義を示す]に変換することが出来る。
化合物(XXXXIII)は、自体公知の方法、例えば、Wiley−Interscience社、1999年刊、「Protective Groups in Organic Synthesis,3rd Ed.」(Theodora W.Greene,Peter G.M.Wuts著)、494頁〜653頁に記載の方法などに準じてアミノ基を保護して化合物(XXXXIV)[式中の各記号は前記と同意義を示す]に変換した後、化合物(XXVII)の製造法と同様の方法によって化合物(XXXIX)[式中の各記号は前記と同意義を示す]に変換することが出来る。
化合物(XXXIX)は、自体公知の方法、例えば、Wiley−Interscience社、1999年刊、「Protective Groups in Organic Synthesis,3rd Ed.」(Theodora W.Greene,Peter G.M.Wuts著)、494頁〜653頁に記載の方法などに準じてアミノ基の保護基を除去することによって、化合物(XXXX)[式中の各記号は前記と同意義を示す]に変換することが出来る。
また、化合物(XXXV)、(XXXI)および(XXXIII)は、以下の方法によっても製造することができる。
化合物(XXIV)[式中の各記号は前記と同意義を示す。]は、化合物(XXVII)の製造法と同様の方法によって化合物(XXXXV)[式中の各記号は前記と同意義を示す。]に変換することができる。
化合物(XXXXV)[式中の各記号は前記と同意義を示す。]は、化合物(XXI)の製造法と同様の方法によって化合物(XXXXVI)[式中の各記号は前記と同意義を示す。]に変換することができる。
化合物(XXXXVI)[式中の各記号は前記と同意義を示す。]は、化合物(XXII)の製造法と同様の方法によって化合物(XXXXVII)[式中の各記号は前記と同意義を示す。]に変換することができる。
化合物(XXXXVII)[式中の各記号は前記と同意義を示す。]は、化合物(XXV)の製造法と同様の方法によって化合物(XXXV)[式中の各記号は前記と同意義を示す。]に変換することができる。
化合物(XXXV)[式中の各記号は前記と同意義を示す。]は、化合物(XXIX)の製造法と同様の方法によって化合物(XXXI)[式中の各記号は前記と同意義を示す。]に変換することができる。
化合物(XXXXII)[式中の各記号は前記と同意義を示す。]は、化合物(XXVII)の製造法と同様の方法によって化合物(XXXI)[式中の各記号は前記と同意義を示す。]に変換することができる。
化合物(XXXI)[式中の各記号は前記と同意義を示す。]は、前記の方法によって化合物(XXXIII)[式中の各記号は前記と同意義を示す。]に変換することができる。
前記の各反応において、原料化合物が置換基としてアミノ基、カルボキシル基、ヒドロキシル基を有する場合、これらの基は、ペプチド化学などで一般的に用いられるような保護基で保護されていてもよい。この場合、反応後に、必要に応じて、保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。これらの保護基の導入あるいは除去は、自体公知の方法、例えば、Wiley−Interscience社、1999年刊、「Protective Groups in Organic Synthesis,3rd Ed.」(Theodora W.Greene,Peter G.M.Wuts著)に記載の方法などに準じて行えばよい。
化合物(I)は、公知の手段、例えば、転溶、濃縮、溶媒抽出、分溜、液性変換、晶出、再結晶、クロマトグラフィーなどによって単離、精製することができる。
化合物(I)が遊離化合物として得られた場合には、自体公知の方法あるいはそれに準ずる方法によって、目的とする塩に変換することができ、逆に塩で得られた場合には、自体公知の方法あるいはそれに準ずる方法により、遊離体または目的とする他の塩に変換することができる。
化合物(I)(あるいは化合物(II))は、プロドラッグとして用いてもよい。化合物(I)のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化合物(I)に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物(I)に変化する化合物、胃酸等により加水分解等を起こして化合物(I)に変化する化合物をいう。
化合物(I)のプロドラッグとしては、化合物(I)のアミノ基がアシル化、アルキル化、リン酸化された化合物(例えば、化合物(I)のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル)メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、t−ブチル化された化合物等);化合物(I)のヒドロキシル基がアシル化、アルキル化、リン酸化、ホウ酸化された化合物(例えば、化合物(I)のヒドロキシル基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、スクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物等);化合物(I)のカルボキシ基がエステル化、アミド化された化合物(例えば、化合物(I)のカルボキシ基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル)メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物等);等が挙げられる。これらの化合物は、自体公知の方法によって化合物(I)から製造することができる。
また、化合物(I)のプロドラッグは、広川書店、1990年刊、「医薬品の開発」第7巻、分子設計、163頁から198頁に記載されているような生理的条件で化合物(I)に変化するものであってもよい。
化合物(I)が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体等の異性体を有する場合には、いずれか一方の異性体も混合物も化合物(I)に包含される。例えば、化合物(I)に光学異性体が存在する場合には、ラセミ体から分割された光学異性体も化合物(I)に包含される。これらの異性体は、自体公知の合成手法、分離手法(濃縮、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、再結晶など)によりそれぞれを単品として得ることができる。
化合物(I)は、結晶であってもよく、結晶形が単一であっても結晶形混合物であっても化合物(I)に包含される。結晶は、自体公知の結晶化法を適用して、結晶化することによって製造することができる。
化合物(I)は、溶媒和物(例えば、水和物等)であっても、無溶媒和物であってもよく、いずれも化合物(I)に包含される。
同位元素(例、3H、14C、35S、125Iなど)などで標識された化合物も、化合物(I)に包含される。
本発明の化合物(I)あるいは化合物(II)またはそのプロドラッグ(以下、本発明化合物と略記することがある)は、プロトンポンプ阻害作用を有し、効果的に胃酸の分泌を抑制する。また、毒性(例えば、急性毒性、慢性毒性、遺伝毒性、生殖毒性、心毒性、薬物相互作用、癌原性など)が低く、さらに、水溶性が高く、安定性、体内動態(吸収性、分布、代謝、排泄など)、薬効発現の面でも優れているので、医薬として有用である。
本発明化合物は、哺乳動物(例、ヒト、サル、ヒツジ、ウシ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス等)において、消化性潰瘍(例、胃潰瘍、手術後ストレスによる胃潰瘍、十二指腸潰瘍、吻合部潰瘍、非ステロイド系抗炎症剤に起因する潰瘍等);胃炎;逆流性食道炎;食道炎を伴わない胃食道逆流症(Symptomatic Gastroesophageal Reflux Disease(Symptomatic GERD));NUD(Non Ulcer Dyspepsia);胃癌(インターロイキン−1の遺伝子多型によるインターロイキン−1βの産生促進に伴う胃癌を含む);胃MALTリンパ腫;ゾリンジャー・エリソン(Zollinger−Ellison)症候群;胃酸過多(例、手術後ストレスによる胃酸過多ならびに潰瘍);消化性潰瘍、急性ストレス潰瘍、出血性胃炎または侵襲ストレス(手術後に集中管理を必要とする大手術や集中治療を必要とする脳血管障害、頭部外傷、多臓器不全、広範囲熱傷から起こるストレス)等による上部消化管出血等の治療および予防、麻酔前投与、ヘリコバクター・ピロリ除菌等に有用である。
ここで、上記逆流性食道炎および食道炎を伴わない胃食道逆流症(Symptomatic Gastroesophageal Reflux Disease(Symptomatic GERD))を合わせて単にGERDと称する場合がある。
本発明の医薬組成物中の、本発明化合物の含有量は、組成物全体の約0.01ないし100重量%である。該投与量は、投与対象、投与ルート、疾患等によっても異なるが、例えば、抗潰瘍剤として、成人(60kg)に対し経口的に投与する場合、有効成分として約0.5〜約1500mg/日、好ましくは約5〜約150mg/日である。本発明化合物は、1日1回または2〜3回に分けて投与してもよい。
本発明化合物は、毒性が低く、そのままあるいは自体公知の方法に従って、薬理学的に許容される担体を混合した医薬組成物、例えば、錠剤(糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む)、散剤、顆粒剤、カプセル剤(ソフトカプセルを含む)、口腔内崩壊錠、液剤、注射剤、坐剤、徐放剤、貼布剤等の製剤として、経口的または非経口的(例、局所、直腸、静脈投与等)に安全に投与することができる。とりわけ、錠剤、顆粒剤、カプセル剤等として経口剤として好適に投与される。
本発明の医薬組成物の製造に用いられてもよい薬理学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が挙げられ、例えば、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、水溶性高分子、塩基性無機塩;液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤等が挙げられる。また、必要に応じて、通常の防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、酸味剤、発泡剤、香料等の添加物を用いることもできる。
該「賦形剤」としては、例えば、乳糖、白糖、D−マンニトール、でんぷん、コーンスターチ、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸、酸化チタン等が挙げられる。
該「滑沢剤」としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ショ糖脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、タルク、ステアリン酸等が挙げられる。
該「結合剤」としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、結晶セルロース、デンプン、ポリビニルピロリドン、アラビアゴム末、ゼラチン、プルラン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。
該「崩壊剤」としては、(1)クロスポビドン、(2)クロスカルメロースナトリウム(FMC−旭化成)、カルメロースカルシウム(五徳薬品)等のスーパー崩壊剤と称される崩壊剤、(3)カルボキシメチルスターチナトリウム(例、松谷化学(株)製)、(4)低置換度ヒドロキシプロピルセルロース(例、信越化学(株)製)、(5)コーンスターチ等が挙げられる。該「クロスポビドン」としては、ポリビニルポリピロリドン(PVPP)、1−ビニル−2−ピロリジノンホモポリマーと称されているものも含め、1−エテニル−2−ピロリジノンホモポリマーという化学名を有し架橋されている重合物のいずれであってもよく、具体例としては、コリドンCL(BASF社製)、ポリプラスドンXL(ISP社製)、ポリプラスドンXL−10(ISP社製)、ポリプラスドンINF−10(ISP社製)等である。
該「水溶性高分子」としては、例えば、エタノール可溶性水溶性高分子〔例えば、ヒドロキシプロピルセルロース(以下、HPCと記載することがある)等のセルロース誘導体、ポリビニルピロリドン等〕、エタノール不溶性水溶性高分子〔例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(以下、HPMCと記載することがある)、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等のセルロース誘導体、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリビニルアルコール、アルギン酸ナトリウム、グアーガム等〕等が挙げられる。
該「塩基性無機塩」としては、例えば、ナトリウム、カリウム、マグネシウムおよび/またはカルシウムの塩基性無機塩が挙げられる。好ましくはマグネシウムおよび/またはカルシウムの塩基性無機塩である。さらに好ましくはマグネシウムの塩基性無機塩である。該ナトリウムの塩基性無機塩としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム等が挙げられる。該カリウムの塩基性無機塩としては、例えば、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム等が挙げられる。該マグネシウムの塩基性無機塩としては、例えば、重質炭酸マグネシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、メタ珪酸アルミン酸マグネシウム、珪酸マグネシウム、アルミン酸マグネシウム、合成ヒドロタルサイト〔Mg6Al2(OH)16CO3・4H2O〕および水酸化アルミナ・マグネシウム、好ましくは、重質炭酸マグネシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム等が挙げられる。該カルシウムの塩基性無機塩としては、例えば、沈降炭酸カルシウム、水酸化カルシウム等が挙げられる。
該「溶剤」としては、例えば、注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油等が挙げられる。
該「溶解補助剤」としては、例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、D−マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が挙げられる。
該「懸濁化剤」としては、例えば、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤;例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子等が挙げられる。
該「等張化剤」としては、例えば、ブドウ糖、D−ソルビトール、塩化ナトリウム、グリセリン、D−マンニトール等が挙げられる。
該「緩衝剤」としては、例えば、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液等が挙げられる。
該「無痛化剤」としては、例えば、ベンジルアルコール等が挙げられる。
該「防腐剤」としては、例えば、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等が挙げられる。
該「抗酸化剤」としては、例えば、亜硫酸塩、アスコルビン酸、α−トコフェロール等が挙げられる。
該「着色剤」としては、例えば、食用黄色5号、食用赤色2号、食用青色2号等の食用色素;食用レーキ色素、ベンガラ等が挙げられる。
該「甘味剤」としては、例えば、サッカリンナトリウム、グリチルリチン二カリウム、アスパルテーム、ステビア、ソーマチン等が挙げられる。
該「酸味剤」としては、例えば、クエン酸(無水クエン酸)、酒石酸、リンゴ酸等が挙げられる。
該「発泡剤」としては、例えば、重曹等が挙げられる。
該「香料」としては、合成物および天然物のいずれでもよく、例えば、レモン、ライム、オレンジ、メントール、ストロベリー等が挙げられる。
本発明化合物は、自体公知の方法に従い、例えば、賦形剤、崩壊剤、結合剤または滑沢剤等の担体を添加して圧縮成形し、次いで必要により、味のマスキング、腸溶性あるいは持続性の目的のため自体公知の方法でコーティングすることにより、経口投与製剤とすることができる。腸溶性製剤とする場合、腸溶層と薬剤含有層との間に両層の分離を目的として、自体公知の方法により中間層を設けることもできる。
本発明化合物を、例えば、口腔内崩壊錠とする場合、例えば、結晶セルロースおよび乳糖を含有する核を、本発明化合物および必要により塩基性無機塩で被覆し、さらに水溶性高分子含有被覆層で被覆して組成物を得、得られた組成物をポリエチレングリコール含有腸溶性被覆層で被覆し、次にクエン酸トリエチル含有腸溶性被覆層で被覆し、さらにポリエチレングリコール含有腸溶性被覆層で被覆し、最後にマンニトールで被覆して細粒を得、得られた細粒と添加剤とを混合し、成形する方法によって製造することができる。
上記「腸溶性被覆層」としては、例えば、セルロースアセテートフタレート(CAP)、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシメチルセルロースアセテートサクシネート、メタアクリル酸共重合体〔例えば、オイドラギット(Eudragit)L30D−55(商品名;レーム社製)、コリコートMAE30DP(商品名;BASF社製)、ポリキッドPA30(商品名;三洋化成社製)等〕、カルボキシメチルエチルセルロース、セラック等の水系腸溶性高分子基剤;メタアクリル酸共重合体〔例えば、オイドラギットNE30D(商品名)、オイドラギットRL30D(商品名)、オイドラギットRS30D(商品名)等〕等の徐放性基剤;水溶性高分子;クエン酸トリエチル、ポリエチレングリコール、アセチル化モノグリセリド、トリアセチン、ヒマシ油等の可塑剤等の一種または二種以上を混合したもの等からなる層が挙げられる。
上記「添加剤」としては、例えば、水溶性糖アルコール(例、ソルビトール、マンニトールおよびマルチトール、還元澱粉糖化物、キシリトール、還元パラチノース、エリスリトール等)、結晶セルロース(例、セオラスKG 801、アビセルPH 101、アビセルPH 102、アビセルPH 301、アビセルPH 302、アビセルRC−591(結晶セルロース・カルメロースナトリウム)等)、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース(例、LH−22、LH−32、LH−23、LH−33(信越化学(株))およびこれらの混合物等)等が挙げられ、さらに結合剤、酸味料、発泡剤、甘味剤、香料、滑沢剤、着色剤、安定化剤、賦形剤、崩壊剤等も用いられる。
本発明化合物は、さらに他の1ないし3種の活性成分と併用してもよい。
該「他の活性成分」としては、例えば、抗ヘリコバクター・ピロリ活性物質、イミダゾール系化合物、ビスマス塩、キノロン系化合物等が挙げられる。
該「抗ヘリコバクター・ピロリ活性物質」としては、例えば、ペニシリン系抗生物質(例、アモキシシリン、ベンジルペニシリン、ピペラシリン、メシリナム等)、セフェム系抗生物質(例、セフィキシム、セファクロル等)、マクロライド系抗生物質(例、エリスロマイシン、クラリスロマイシン等)、テトラサイクリン系抗生物質(例、テトラサイクリン、ミノサイクリン、ストレプトマイシン等)、アミノグリコシド系抗生物質(例、ゲンタマイシン、アミカシン等)、イミペネム等が挙げられる。中でも、ペニシリン系抗生物質、マクロライド系抗生物質等が好ましい。
該「イミダゾール系化合物」としては、例えば、メトロニダゾール、ミコナゾール等が挙げられる。
該「ビスマス塩」としては、例えば、ビスマス酢酸塩、ビスマスクエン酸塩等が挙げられる。
該「キノロン系化合物」としては、例えば、オフロキサシン、シプロキサシン等が挙げられる。
とりわけ、ヘリコバクター・ピロリ除菌のためには、本発明の化合物(I)またはその塩と、ペニシリン系抗生物質(例、アモキシシリン等)およびエリスロマイシン系抗生物質(例、クラリスロマイシン等)とが好ましく用いられる。ヘリコバクター・ピロリ除菌を目的として、本発明の化合物を用いる場合、本発明の化合物自体ヘリコバクター・ピロリ菌に対する抗菌活性を有するが、他の活性成分と併用する場合には本発明の化合物自体による抗菌活性に加えて、胃内pHの調節作用等によって他の抗生物質の抗菌作用を増強でき、併用する抗生物質の作用に基づく除菌効果の補助的な作用も演じる。
該「他の活性成分」と本発明の化合物(I)またはその塩とを自体公知の方法に従って混合し、ひとつの医薬組成物(例えば、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤(ソフトカプセルを含む)、液剤、注射剤、坐剤、徐放剤等)中に製剤化して併用してもよく、それぞれを別々に製剤化し、同一対象に対して同時にまたは時間差を置いて投与してもよい。
以下の参考例、実施例中の「室温」は、通常約10℃ないし約35℃を示すが、特に厳密に限定されるものではない。液体の混合比は体積比を示す。「%」は特記しない限り重量パーセントを示す。但し、収率はmol/mol%を示す。シリカゲルカラムクロマトグラフィーは、MERCK社製シリカゲル60(0.063−0.200mm)あるいは富士シリシア化学(株)Chromatorex(商品名)NH(塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーと記載)を用いて実施した。1H−NMRスペクトルは、内部標準としてテトラメチルシランを用い、Varian Gemini−200(200MHz)型、Mercury−300(300MHz)型スペクトルメーター、Bruker AVANCE AV300(300MHz)型スペクトルメーターおよびJNM−AL400型(400MHz)核磁気共鳴装置(JEOL DATUM(日本電子データム(株)))を用いて測定した。測定結果の表記には以下の略号を使用する。
s:シングレット(singlet)、d:ダブレット(doublet)、dd:ダブルダブレット(double doublet)、ddd:ダブルダブルダブレット(double double doublet)、t:トリプレット(triplet)、dt:ダブルトリプレット(double triplet)、q:カルテット(quartet)、m:マルチプレット(multiplet)、br:ブロード(broad)、brs:ブロードシングレット(broad singlet)、brd:ブロードダブレット(broad doublet)、brt:ブロードトリプレット(broad triplet)、J:カップリング定数(coupling consant)、Hz:ヘルツ(Hertz)。
(参考例1)
2−シアノ−4−オキソ−4−フェニルブタン酸エチル
シアノ酢酸エチル(37mL)に炭酸カリウム(13.82g)を加え、40〜45℃で45分間攪拌した。臭化フェナシル(10.0g)のアセトン溶液(100mL)を30分間かけて滴下し、滴下終了後室温で18時間攪拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、残留物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた油状物中に含まれる過剰のシアノ酢酸エチルを減圧下留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=8:1→1:1)にて精製し、表題化合物を淡黄色油状物として得た(収量10.41g、収率90%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.35(3H,t,J=7.2Hz),3.55(1H,dd,J=16.0Hz,5.6Hz),3.80(1H,dd,J=16.0Hz,7.0Hz),4.16(1H,dd,J=7.0Hz,5.6Hz),4.31(2H,q,J=7.2Hz),7.40−7.70(3H,m),7.90−8.00(2H,m).
(参考例2)
2−クロロ−5−フェニル−1H−ピロール−3−カルボン酸エチル
2−シアノ−4−オキソ−4−フェニルブタン酸エチル(5.0g)のテトラヒドロフラン溶液(60mL)に氷冷下塩化水素(28g)を吹き込み、室温で3時間攪拌した後、窒素を吹き込んで塩化水素を除去した。反応液を減圧濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=6:1)にて精製し、表題化合物を淡黄色固体として得た(収量4.24g、収率79%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.37(3H,t,J=6.8Hz),4.33(2H,q,J=6.8Hz),6.87(1H,d,J=3.2Hz),7.20−7.60(5H,m),8.79(1H,br).
(参考例3)
5−フェニル−1H−ピロール−3−カルボン酸エチル
2−クロロ−5−フェニル−1H−ピロール−3−カルボン酸エチル(8.5g)のエタノール溶液(50mL)に10%パラジウム炭素(50%含水品、0.5g)を加え、水素雰囲気下室温で24時間攪拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=9:1→1:1)にて精製し、表題化合物を無色固体として得た(収量4.50g、収率62%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.36(3H,t,J=7.2Hz),4.31(2H,q,J=7.2Hz),6.91(1H,m),7.20−7.70(6H,m),8.77(1H,br).
(参考例4)
1−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−5−フェニル−1H−ピロール−3−カルボン酸エチル
水素化ナトリウム(60%油性、408mg)をヘキサンで洗浄した後、N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)に加え、0℃に冷却した後、5−フェニル−1H−ピロール−3−カルボン酸エチル(2.0g)のN,N−ジメチルホルムアミド溶液(5mL)を加えた。0℃で30分間攪拌した後、塩化トシル(1.94g)のN,N−ジメチルホルムアミド溶液(10mL)を加え、反応液を室温で1時間攪拌した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=6:1→1:1)にて精製し、表題化合物を無色油状物として得た(収量2.90g、収率84%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.36(3H,t,J=7.2Hz),2.36(3H,s),4.31(2H,q,J=7.2Hz),6.52(1H,d,J=1.8Hz),7.05−7.40(9H,m),8.07(1H,d,J=1.8Hz).
(参考例5)
{1−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−5−フェニル−1H−ピロール−3−イル}メタノール
1−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−5−フェニル−1H−ピロール−3−カルボン酸エチル(2.85g)のテトラヒドロフラン溶液(30mL)を−78℃に冷却した後、水素化ジイソブチルアルミニウムの1.5mol/lトルエン溶液(12.8mL)を30分間かけて滴下し、−78℃でさらに1時間攪拌した。反応液に1mol/l塩酸(20mL)を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=6:1→1:1)にて精製し、表題化合物を茶色油状物として得た(収量2.29g、収率91%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.35(3H,s),4.55(2H,d,J=4.8Hz),6.19(1H,d,J=2.2Hz),7.09(2H,d,J=8.4Hz),7.15−7.40(8H,m).
(参考例6)
1−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−5−フェニル−1H−ピロール−3−カルバルデヒド
{1−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−5−フェニル−1H−ピロール−3−イル}メタノール(1.50g)のアセトニトリル溶液(10mL)にテトラ−n−プロピルアンモニウム ペルルテナート(150mg)、N−メチルモルホリン N−オキシド(932mg)およびモレキュラーシーブス4A粉末(1.5g)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、残留物を酢酸エチルに懸濁し、セライトでろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=6:1→1:1)にて精製し、表題化合物を茶色油状物として得た(収量1.23g、収率82%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.37(3H,s),6.55(1H,d,J=2.2Hz),7.05−7.50(9H,m),8.10(1H,d,J=2.2Hz),9.87(1H,s).
(参考例7)
{1−[(4−フルオロフェニル)スルホニル]−5−フェニル−1H−ピロール−3−イル}メタノール
5−フェニル−1H−ピロール−3−カルボン酸エチル(500mg)のN,N−ジメチルホルムアミド溶液(5mL)を0℃に冷却した後、水素化ナトリウム(60%油性、139mg)をヘキサンで洗浄後加えた。0℃でさらに30分間攪拌した後、塩化4−フルオロベンゼンスルホニル(542mg)を加え、室温で30分間攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、残留物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をテトラヒドロフラン(10mL)に溶解し、−78℃に冷却した。水素化ジイソブチルアルミニウムの1.5mol/lトルエン溶液(3.86mL)を滴下し、−78℃でさらに1時間攪拌した。反応液に1mol/l塩酸(20mL)を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=9:1→1:1)にて精製し、表題化合物を茶色油状物として得た(収量410mg、収率53%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:4.57(2H,d,J=5.0Hz),6.21(1H,d,J=1.8Hz),6.97(2H,t,J=9.2Hz),7.15−7.45(8H,m).
(参考例8)
1−[(4−フルオロフェニル)スルホニル]−5−フェニル−1H−ピロール−3−カルバルデヒド
{1−[(4−フルオロフェニル)スルホニル]−5−フェニル−1H−ピロール−3−イル}メタノール(405mg)、テトラ−n−プロピルアンモニウム ペルルテナート(42mg)、N−メチルモルホリン N−オキシド(247mg)およびモレキュラーシーブス4A粉末(1.0g)を用いて参考例6と同様の操作を行い、表題化合物を茶色油状物として得た(収量321mg、収率80%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:6.57(1H,d,J=1.8Hz),6.98(2H,t,J=3.8Hz),7.10−7.45(7H,m),8.10(1H,d,J=1.8Hz),9.89(1H,s).
(参考例9)
[1−(メチルスルホニル)−5−フェニル−1H−ピロール−3−イル]メタノール
5−フェニル−1H−ピロール−3−カルボン酸エチル(500mg)のN,N−ジメチルホルムアミド溶液(5mL)を0℃に冷却した後、水素化ナトリウム(60%油性、140mg)をヘキサンで洗浄後加えた。室温で30分間攪拌した後、0℃に冷却し、塩化メシル(0.269mL)を加えた。反応液を室温で2時間攪拌した後、1mol/l塩酸(5mL)を加え、飽和重曹水で中和した後、減圧濃縮した。残留物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=6:1→1:1)にて精製した。得られた無色固体をテトラヒドロフラン(10mL)に溶解し、−78℃に冷却した。水素化ジイソブチルアルミニウムの1.5mol/lトルエン溶液(3.5mL)を滴下し、−78℃でさらに1時間攪拌した。反応液に1mol/l塩酸(20mL)を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=9:1→1:1)にて精製し、表題化合物を無色固体として得た(収量230mg、収率39%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.85(3H,s),4.60(2H,d,J=4.4Hz),6.36(1H,d,J=2.2Hz),7.20−7.60(6H,m).
(参考例10)
1−(メチルスルホニル)−5−フェニル−1H−ピロール−3−カルバルデヒド
[1−(メチルスルホニル)−5−フェニル−1H−ピロール−3−イル]メタノール(220mg)、テトラ−n−プロピルアンモニウム ペルルテナート(31mg)、N−メチルモルホリン N−オキシド(177mg)およびモレキュラーシーブス4A粉末(500mg)を用いて参考例6と同様の操作を行い、表題化合物を茶色油状物として得た(収量165mg、収率76%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.88(3H,s),6.30(1H,d,J=1.6Hz),7.20−7.60(6H,m),9.98(1H,s).
(参考例11)
1−[(4−メトキシフェニル)スルホニル]−5−フェニル−1H−ピロール−3−カルボン酸エチル
5−フェニル−1H−ピロール−3−カルボン酸エチル(250mg)、水素化ナトリウム(60%油性、60mg)および塩化4−メトキシベンゼンスルホニル(264mg)を用いて参考例4と同様の操作を行い、表題化合物を無色油状物として得た(収量433mg、収率97%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.37(3H,t,J=7.4Hz),3.82(3H,s),4.30(2H,q,J=7.4Hz),6.51(1H,d,J=1.8Hz),6.74(2H,d,J=9.0Hz),7.15−7.40(7H,m),8.07(1H,d,J=1.8Hz).
(参考例12)
1−[(4−メトキシフェニル)スルホニル]−5−フェニル−1H−ピロール−3−カルバルデヒド
1−[(4−メトキシフェニル)スルホニル]−5−フェニル−1H−ピロール−3−カルボン酸エチル(430mg)をテトラヒドロフラン(10mL)に溶解し、−78℃に冷却した。水素化ジイソブチルアルミニウムの1.5mol/lトルエン溶液(3.36mL)を滴下し、−78℃でさらに1時間攪拌した。反応液に1mol/l塩酸(20mL)を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をアセトニトリル(10mL)に溶解し、テトラ−n−プロピルアンモニウム ペルルテナート(39mg)、N−メチルモルホリン N−オキシド(227mg)およびモレキュラーシーブス4A粉末(500mg)を加え、室温で30分間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、残留物を酢酸エチルに懸濁し、セライトでろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=9:1→1:1)にて精製し、表題化合物を褐色油状物として得た(収量249mg、収率65%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:3.82(3H,s),6.55(1H,d,J=1.8Hz),6.74(2H,d,J=8.8Hz),7.15−7.45(7H,m),8.10(1H,d,J=1.8Hz),9.87(1H,s).
(参考例13)
2−アセチル−4−オキソ−4−フェニルブタン酸エチル
3−オキソブタン酸エチル(6.37mL)のN,N−ジメチルホルムアミド溶液(20mL)を0℃に冷却し、水素化ナトリウム(60%油性、2.4g)をヘキサンで洗浄後加えた。反応液を室温で30分間攪拌した後、0℃に冷却し、臭化フェナシル(10.0g)のN,N−ジメチルホルムアミド溶液(10mL)を滴下した。反応液を室温で30分間攪拌した後、減圧濃縮した。残留物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮することにより、表題化合物を淡黄色油状物として得た(収量11.52g、収率93%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.20−1.35(3H,m),2.45(3H,s),3.40−3.80(2H,m),3.90−4.10(1H,m),4.15−4.30(2H,m),7.40−7.60(3H,m),7.90−8.00(2H,m).
(参考例14)
2−メチル−5−フェニル−1H−ピロール−3−カルボン酸エチル
2−アセチル−4−オキソ−4−フェニルブタン酸エチル(3.0g)と酢酸アンモニウム(1.39g)を酢酸(20mL)に加え、80℃で18時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=9:1→1:1)にて精製し、表題化合物を褐色固体として得た(収量1.25g、収率45%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.37(3,t,J=7.4Hz),2.59(3H,s),4.30(2H,q,J=7.4Hz),6.83(1H,d,J=3.0Hz),7.20−7.50(5H,m),8.40(1H,br).
(参考例15)
1−[(4−フルオロフェニル)スルホニル]−2−メチル−5−フェニル−1H−ピロール−3−カルボン酸エチル
2−メチル−5−フェニル−1H−ピロール−3−カルボン酸エチル(500mg)、水素化ナトリウム(60%油性、175mg)および塩化4−フルオロベンゼンスルホニル(848mg)を用いて参考例4と同様の操作を行い、表題化合物を褐色油状物として得た(収量270mg、収率32%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.35(3H,t,J=8.8Hz),2.89(3H,s),4.26(2H,q,J=8.8Hz),6.48(1H,s),7.05(2H,t,J=8.0Hz),7.20−7.50(7H,m).
(参考例16)
1−[(4−フルオロフェニル)スルホニル]−2−メチル−5−フェニル−1H−ピロール−3−カルバルデヒド
1−[(4−フルオロフェニル)スルホニル]−2−メチル−5−フェニル−1H−ピロール−3−カルボン酸エチル(380mg)をテトラヒドロフラン(15mL)に溶解し、−78℃に冷却した。水素化ジイソブチルアルミニウムの1.5mol/lトルエン溶液(1.96mL)を滴下し、−78℃でさらに1時間攪拌した。反応液に1mol/l塩酸(20mL)を加え、室温で15分間攪拌した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=9:1→2:1)にて精製した。得られた茶色油状物をアセトニトリル(5mL)に溶解し、0℃に冷却した後、テトラ−n−プロピルアンモニウム ペルルテナート(34mg)、N−メチルモルホリン N−オキシド(172mg)およびモレキュラーシーブス4A粉末(500mg)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、残留物を酢酸エチルに懸濁し、セライトでろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=9:1→2:1)にて精製し、表題化合物を無色油状物として得た(収量210mg、収率62%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.90(3H,s),6.48(1H,s),7.05(2H,t,J=9.4Hz),7.15−7.45(7H,m),10.01(1H,s).
(参考例17)
5−(4−フルオロフェニル)−1−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−1H−ピロール−3−カルバルデヒド
臭化フェナシルの代わりに臭化4−フルオロフェナシルを用いて参考例1と同様の操作を行い、2−シアノ−4−(4−フルオロフェニル)−4−オキソブタン酸エチルを合成し、続いて、参考例2、3、4、5および6と同様の操作を行うことで、表題化合物を無色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.39(3H,s),6.54(1H,d,J=2.1Hz),7.00(2H,t,J=8.4Hz),7.09−7.27(6H,m),8.10(1H,d,J=1.8Hz),9.87(1H,s).
(参考例18)
5−(3−メチルフェニル)−1−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−1H−ピロール−3−カルバルデヒド
臭化フェナシルの代わりに臭化3−メチルフェナシルを用いて参考例1と同様の操作を行い、2−シアノ−4−(3−メチルフェニル)−4−オキソブタン酸エチルを合成し、続いて、参考例2、3、4、5および6と同様の操作を行うことで、表題化合物を薄茶色油状物として得た。
1H−NMR(CDCl3):2.29(3H,s),2.38(3H,s),6.52(1H,d,J=2.1Hz),6.85(1H,s),6.95−7.00(1H,m),7.10−7.22(6H,m),8.08(1H,d,J=2.1Hz),9.86(1H,s).
(参考例19)
5−(3−フルオロフェニル)−1−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−1H−ピロール−3−カルバルデヒド
臭化フェナシルの代わりに臭化3−フルオロフェナシルを用いて参考例1と同様の操作を行い、2−シアノ−4−(3−フルオロフェニル)−4−オキソブタン酸エチルを合成し、続いて、参考例2、3、4、5および6と同様の操作を行うことで、表題化合物を薄茶色油状物として得た。
1H−NMR(CDCl3):2.39(3H,s),6.57(1H,d,J=1.8Hz),6.79−6.85(1H,m),6.98−7.34(7H,m),8.11(1H,d,J=1.8Hz),9.88(1H,s).
(参考例20)
1−[(2−メチルフェニル)スルホニル]−5−フェニル−1H−ピロール−3−カルバルデヒド
塩化トシルの代わりに塩化2−メチルベンゼンスルホニルを用いて参考例4と同様の操作を行い、1−[(2−メチルフェニル)スルホニル]−5−フェニル−1H−ピロール−3−カルボン酸エチルを合成し、続いて、参考例5および6と同様の操作を行うことで、表題化合物を無色油状物として得た。
1H−NMR(CDCl3):δ2.25(3H,s),6.58(1H,d,J=2.0Hz),6.88−6.92(1H,m),7.00−7.02(2H,m),7.13−7.18(4H,m),7.26−7.30(1H,m),7.34−7.38(1H,m),8.22(1H,d,J=1.7Hz),9.91(1H,s).
(参考例21)
5−フェニル−1−{[4−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}−1H−ピロール−3−カルバルデヒド
塩化トシルの代わりに塩化4−トリフルオロメチルベンゼンスルホニルを用いて参考例4と同様の操作を行い、5−フェニル−1−{[4−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}−1H−ピロール−3−カルボン酸エチルを合成し、続いて、参考例5および6と同様の操作を行うことで、表題化合物を無色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3):δ6.60(1H,d,J=1.7Hz),7.13−7.16(2H,m),7.29−7.33(2H,m),7.41−7.45(3H,m),7.58(2H,d,J=8.6Hz),8.12(1H,d,J=2.0Hz),9.90(1H,s).
(参考例22)
1−[(4−フルオロ−2−メチルフェニル)スルホニル]−5−フェニル−1H−ピロール−3−カルバルデヒド
塩化トシルの代わりに塩化4−フルオロ−2−メチルベンゼンスルホニルを用いて参考例4と同様の操作を行い、1−[(4−フルオロ−2−メチルフェニル)スルホニル]−5−フェニル−1H−ピロール−3−カルボン酸エチルを合成し、続いて、参考例5および6と同様の操作を行うことで、表題化合物を淡黄色油状物として得た。
1H−NMR(CDCl3):δ2.24(3H,s),6.53−6.59(2H,m),6.88(1H,dd,J=9.2Hz,2.6Hz),7.03−7.05(2H,m),7.16−7.21(3H,m),7.27−7.33(1H,m),8.20−8.22(1H,m),9.91−9.92(1H,m).
(参考例23)
2−シアノ−4−(2−メチルフェニル)−4−オキソブタン酸エチル
2’−メチルアセトフェノン(13.42g)をジエチルエーテル(100mL)に溶解し、反応温度が25℃を越えないように臭素(16.0g)を滴下した。滴下後、30分室温で撹拌し、反応液に水を加えてジエチルエーテルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮し、粗1−ブロモ−1−(2−メチルフェニル)エタノン(21.3g)を油状物として得た。シアノ酢酸エチル(79.20g)に炭酸カリウム(27.64g)を加え、43〜45℃で45分間攪拌した。粗1−ブロモ−1−(2−メチルフェニル)エタノン(21.3g)のアセトン溶液(150mL)を30分間かけて滴下し、滴下終了後室温で16時間攪拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、残留物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。得られた油状物中に含まれる過剰のシアノ酢酸エチルを減圧下に留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=10:1→8:1)にて精製し、表題化合物を淡黄色油状物として得た(収量46.44g、収率約100%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.35(3H,t,J=7.9Hz),2.53(3H,s),3.50(1H,dd,J=5.2,18.7Hz),3.71(1H,dd,J=7.1,17.9Hz),4.11−4.20(1H,m),4.31(2H,q,J=7.9Hz),7.25−7.34(2H,m),7.41−7.49(1H,m),7.72(1H,d,J=7.7Hz).
(参考例24)
2−シアノ−4−(4−メトキシフェニル)−4−オキソブタン酸エチル
4’−メトキシアセトフェノン(15.0g)をクロロホルム(70mL)及びジエチルエーテル(50mL)に溶解し、反応温度が25℃を越えないように臭素(16.0g)のクロロホルム(20mL)溶液を滴下した。滴下後、2時間室温で撹拌し、反応液に水を加えてクロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、粗1−ブロモ−1−(4−メトキシフェニル)エタノン(収量22.05g)を結晶として得た。シアノ酢酸エチル(79.20g)に炭酸カリウム(27.65g)を加え、45℃で1時間攪拌した。粗1−ブロモ−1−(4−メトキシフェニル)エタノン(22.0g)のアセトン溶液(100mL)を20分間かけて滴下し、滴下終了後室温で18時間攪拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、残留物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた油状物中に含まれる過剰のシアノ酢酸エチルを減圧下に留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=9:1→3:1)にて精製し、表題化合物を油状物として得た(収量30.25g、収率約100%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.35(3H,t,J=7.2Hz),3.45−3.56(1H,m),3.68−3.79(1H,m),3.89(3H,s),4.08−4.20(1H,m),4.31(2H,q,J=7.2Hz),6.96(2H,d,J=8.9Hz),7.95(2H,d,J=8.9Hz).
(参考例25)
2−シアノ−4−オキソ−4−(2−トリフルオロメチルフェニル)ブタン酸エチル
2’−(トリフルオロメチル)アセトフェノン(10.0g)をクロロホルム(30mL)及びジエチルエーテル(30mL)に溶解し、反応温度が25℃を越えないように臭素(8.50g)のクロロホルム(20mL)溶液を滴下した。滴下後、1時間室温で撹拌し、反応液に水を加えてクロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、粗1−ブロモ−1−(2−トリフルオロメチルフェニル)エタノンを得た。シアノ酢酸エチル(44.44g)に炭酸カリウム(13.82g)を加え、45℃で1時間攪拌した。粗1−ブロモ−1−(2−トリフルオロメチルフェニル)エタノンのアセトン溶液(100mL)を滴下し、滴下終了後同温度で1時間、室温で終夜攪拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、残留物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた油状物中に含まれる過剰のシアノ酢酸エチルを減圧下に留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=9:1→7:1)にて精製し、表題化合物を油状物として得た(収量10.43g、2’−(トリフルオロメチル)アセトフェノンから収率66%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.36(3H,t,J=7.2Hz),3.34−3.46(1H,m),3.59−3.70(1H,m),4.08−4.22(1H,m),4.32(2H,q,J=7.2Hz),7.57−7.80(4H,m).
(参考例26)
5−(4−メトキシフェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸エチル
2−シアノ−4−(4−メトキシフェニル)−4−オキソブタン酸エチルを用いて参考例2および3と同様の操作を行うことで、表題化合物を無色結晶として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.36(3H,t,J=7.1Hz),3.83(3H,s),4.31(2H,q,J=7.1Hz),6.79(1H,d、J=1.2Hz),6.93(2H,d,J=8.9Hz),7.38−7.46(3H,m),8.60(1H,brs).
(参考例27)
5−(2−トリフルオロメチルフェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸エチル
2−シアノ−4−オキソ−4−(2−トリフルオロメチルフェニル)ブタン酸エチルを用いて参考例2および3と同様の操作を行うことで、表題化合物を無色結晶として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.36(3H,t,J=7.2Hz),4.31(2H,q,J=7.2Hz),6.81(1H,s),7.42−7.61(5H,m),8.69(1H,br).
(参考例28)
5−(4−フルオロフェニル)−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸エチル
臭化フェナシルの代わりに臭化4−フルオロフェナシルを用いて参考例1と同様の操作を行い、2−シアノ−4−(4−フルオロフェニル)−4−オキソブタン酸エチルを合成し、続いて参考例2および3と同様の操作を行い、5−(4−フルオロフェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸エチルを合成した。水素化ナトリウム(60%油性、0.32g)を氷冷下5−(4−フルオロフェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸エチル(1.56g)のN,N−ジメチルホルムアミド溶液(20mL)に加えた。同温度で15分間攪拌した後、塩化ベンゼンスルホニル(1.41g)を加え、室温で18時間攪拌した。反応液に水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=4:1→7:2)にて精製し、表題化合物を結晶として得た(収量1.70g、収率68%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.36(3H,t,J=7.2Hz),4.31(2H,q,J=7.2Hz),6.52(1H,d,J=1.9Hz),6.98(2H,t,J=8.7Hz),7.12(2H,dd,J=5.5Hz,8.7Hz),7.33−7.35(4H,m),7.50−7.60(1H,m),8.09(1H,d,J=1.9Hz).
(参考例29)
5−(4−フルオロフェニル)−1−[(4−フルオロフェニル)スルホニル]−1H−ピロール−3−カルボン酸エチル
臭化フェナシルの代わりに臭化4−フルオロフェナシルを用いて参考例1と同様の操作を行い、2−シアノ−4−(4−フルオロフェニル)−4−オキソブタン酸エチルを合成し、続いて参考例2および3と同様の操作を行い、5−(4−フルオロフェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸エチルを合成した。水素化ナトリウム(60%油性、0.58g)を氷冷下5−(4−フルオロフェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸エチル(2.85g)のN,N−ジメチルホルムアミド溶液(20mL)に加えた。同温度で15分間攪拌した後、塩化4−フルオロベンゼンスルホニル(2.92g)を加え、室温で3時間攪拌した。反応液に水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=4:1)にて精製し、表題化合物を結晶として得た(収量4.66g、収率97%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.36(3H,t,J=7.2Hz),4.31(2H,q,J=7.2Hz),6.53(1H,d,J=1.9Hz),6.96−7.06(4H,m),7.16−7.24(2H,m),7.36−7.45(2H,m),8.06(1H,d,J=1.9Hz).
(参考例30)
5−(4−フルオロフェニル)−1−{[4−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}−1H−ピロール−3−カルボン酸エチル
臭化フェナシルの代わりに臭化4−フルオロフェナシルを用いて参考例1と同様の操作を行い、2−シアノ−4−(4−フルオロフェニル)−4−オキソブタン酸エチルを合成し、続いて参考例2および3と同様の操作を行い、5−(4−フルオロフェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸エチルを合成した。水素化ナトリウム(60%油性、0.28g)を氷冷下5−(4−フルオロフェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸エチル(1.49g)のN,N−ジメチルホルムアミド溶液(20mL)に加えた。同温度で15分間攪拌した後、塩化4−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル(1.85g)を加え、室温で3時間攪拌した。反応液に水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=7:2)にて精製し、表題化合物を結晶として得た(収率1.80g、収量64%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.36(3H,t,J=7.1Hz),4.32(2H,q,J=7.1Hz),6.55(1H,d,J=1.9Hz),7.01(2H,t,J=8.8Hz),7.11−7.18(2H,m),7.47(2H,d,J=8.3Hz),7.62(2H,d,J=8.3Hz),8.07(1H,d、J=1.9Hz).
(参考例31)
5−(4−フルオロフェニル)−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロール−3−カルバルデヒド
5−(4−フルオロフェニル)−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸エチルを用いて参考例5および6と同様の操作を行うことで、表題化合物を油状物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:6.55(1H,d,J=1.9Hz),6.98(2H,t,J=8.8Hz),7.08−7.18(2H,m),7.33−7.40(4H,m),7.51−7.63(1H,m),8.12(1H,d,J=1.9Hz),9.88(1H,s).
(参考例32)
5−(2−メチルフェニル)−1−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−1H−ピロール−3−カルバルデヒド
2−シアノ−4−(2−メチルフェニル)−4−オキソブタン酸エチルを用いて参考例2と同様の操作を行い、2−クロロ−5−(2−メチルフェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸エチルを合成し、続いて参考例3、4、5および6と同様の操作を行うことで、表題化合物を結晶として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.80(3H,s),2.41(3H,s),6.50(1H,s),6.90(1H,d,J=6.2Hz),7.07−7.35(7H,m),8.12(1H,s),9.89(1H,s).
(参考例33)
1−[(4−フルオロフェニル)スルホニル]−5−(4−メトキシフェニル)−1H−ピロール−3−カルバルデヒド
5−(4−メトキシフェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸エチルと塩化4−フルオロベンゼンスルホニルを用いて参考例4と同様の操作を行い、1−[(4−フルオロフェニル)スルホニル]−5−(4−メトキシフェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸エチルを合成し、続いて参考例5および6と同様の操作を行うことで、表題化合物を油状物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:3.86(3H,s),6.52(1H,d、J=1.9Hz),6.84(2H,d,J=8.7Hz),7.01(2H,t,J=8.7Hz),7.09(2H,d、J=8.7Hz)、7.34(2H,dd、J=8.9Hz,4.9Hz),8.08(1H,d、J=1.9Hz),9.87(1H,s).
(参考例34)
5−(4−フルオロフェニル)−1−[(4−フルオロフェニル)スルホニル]−1H−ピロール−3−カルバルデヒド
5−(4−フルオロフェニル)−1−[(4−フルオロフェニル)スルホニル]−1H−ピロール−3−カルボン酸エチルを用いて参考例5および6と同様の操作を行うことで、表題化合物を固形物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:6.57(1H,d,J=1.8Hz),6.97−7.08(4H,m),7.12−7.18(2H,m),7.32−7.39(2H,m),8.10(1H,d,J=1.8Hz),9.88(1H,s).
(参考例35)
5−(4−フルオロフェニル)−1−{[4−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}−1H−ピロール−3−カルバルデヒド
5−(4−フルオロフェニル)−1−{[4−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}−1H−ピロール−3−カルボン酸エチルを用いて参考例5および6と同様の操作を行うことで、表題化合物を結晶として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:6.59(1H,d、J=1.7Hz),7.02(2H,t、J=8.7Hz),7.11−7.17(2H,m),7.47(2H,d、J=8.5Hz),7.63(2H,d,J=8.5Hz),8.11(1H,d,J=1.9Hz),9.89(1H,s).
(参考例36)
1−[(4−フルオロフェニル)スルホニル]−5−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピロール−3−カルバルデヒド
5−(2−トリフルオロメチルフェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸エチルと塩化4−フルオロベンゼンスルホニルを用いて参考例4と同様の操作を行い、1−[(4−フルオロフェニル)スルホニル]−5−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピロール−3−カルボン酸エチルを合成し、続いて参考例5および6と同様の操作を行うことで、表題化合物を結晶として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:6.65(1H,s),7.00−7.09(2H,m),7.33−7.46(3H,m),7.57−7.67(3H,m),8.13(1H,d,J=1.9Hz),9.89(1H,s).
(参考例37)
1−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−5−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピロール−3−カルバルデヒド
2−シアノ−4−オキソ−4−(2−トリフルオロメチルフェニル)ブタン酸エチルを用いて参考例2と同様の操作を行い、2−クロロ−5−(2−トリフルオロメチルフェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸エチルを合成し、続いて参考例3、4、5および6と同様の操作を行うことで、表題化合物を結晶として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.40(3H,s),6.63(1H,d、J=1.7Hz),7.16(2H,d,J=8.3Hz),7.25(2H,d,J=8.3Hz),7.36−7.42(1H,m),7.53−7.64(3H,m),8.12(1H,d,J=1.9Hz),9.88(1H,s).
(参考例38)
2−メチル−5−フェニル−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロール−3−カルバルデヒド
2−メチル−5−フェニル−1H−ピロール−3−カルボン酸エチルと塩化ベンゼンスルホニルを用いて参考例4と同様の操作を行い、2−メチル−5−フェニル−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸エチルを合成し、続いて参考例5および6と同様の操作を行うことで、表題化合物を無色油状物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.88(3H,s),6.47(1H,s),7.18−7.23(2H,m),7.48−7.61(1H,m),10.00(1H,s).
(参考例39)
1H−ピロール−3−カルボン酸メチル
p−トルエンスルホニルメチルイソシアニド(15.0g)とアクリル酸メチル(6.92mL)のテトラヒドロフラン溶液(250mL)をカリウムtert−ブトキシドのテトラヒドロフラン懸濁液(100mL)に30分間かけて滴下した。反応液を室温で1時間攪拌後、シリカゲルを詰めたグラスフィルター(直径8センチメートル、高さ4センチメートル)でろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=9:1→2:1)にて精製し、表題化合物を淡黄色固体として得た(収量4.69g、収率49%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:3.82(3H,s),6.15(1H,m),6.75(1H,m),7.43(1H,m),8.50(1H,brs).
(参考例40)
5−ブロモ−1H−ピロール−3−カルボン酸メチル
1H−ピロール−3−カルボン酸メチル(4.48g)のテトラヒドロフラン溶液(70mL)を−78℃に冷却し、N−ブロモコハク酸イミド(6.30g)を加えた後、ピリジン(5滴)を加えて、冷凍庫(−20℃)中3日間放置した。反応液を減圧濃縮した後、残留物に水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=9:1→1:1)にて精製し、表題化合物を淡黄色固体として得た(収量3.59g、収率49%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:3.81(3H,s),6.58(1H,m),7.36(1H,m),8.60(1H,brs).
(参考例41)
5−ブロモ−1−[(4−メトキシフェニル)スルホニル]−1H−ピロール−3−カルボン酸メチル
水素化ナトリウム(60%油性、681mg)をヘキサンで洗浄した後、N,N−ジメチルホルムアミド(10mL)に加え、−78℃に冷却した後、5−ブロモ−1H−ピロール−3−カルボン酸メチル(2.90g)のN,N−ジメチルホルムアミド溶液(10mL)を15分間かけて滴下した。反応液を0℃で30分間、25℃で30分間攪拌した後、再び−78℃に冷却し、塩化4−メトキシベンゼンスルホニル(3.23g)のN,N−ジメチルホルムアミド溶液(5mL)を滴下し、反応液を0℃で15分間、25℃で30分間攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、残留物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=9:1→1:1)にて精製し、表題化合物を無色固体として得た(収量3.02g、収率57%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:3.82(3H,s),3.88(3H,s),6.65(1H,d,J=2.0Hz),7.00(2H,d,J=9.2Hz),7.92(2H,d,J=9.2Hz),8.05(1H,d,J=2.0Hz).
(参考例42)
5−ブロモ−1−[(4−メトキシフェニル)スルホニル]−1H−ピロール−3−カルバルデヒド
5−ブロモ−1−[(4−メトキシフェニル)スルホニル]−1H−ピロール−3−カルボン酸メチル(3.00g)のテトラヒドロフラン溶液(30mL)を−78℃に冷却した後、水素化ジイソブチルアルミニウムの1.5mol/lトルエン溶液(11.0mL)を15分間かけて滴下し、−78℃でさらに1時間攪拌した。水素化ジイソブチルアルミニウムの1.5mol/lトルエン溶液(5.0mL)を追加し、−78℃で15分間、25℃で2時間攪拌した。反応液に1mol/l塩酸(40mL)を加え、25℃で15分間攪拌した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物のアセトニトリル溶液(30mL)を0℃に冷却し、テトラ−n−プロピルアンモニウム ペルルテナート(281mg)、N−メチルモルホリン N−オキシド(1.41g)およびモレキュラーシーブス4A粉末(1.5g)を加え、室温で1.5時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、残留物を酢酸エチルに懸濁し、セライトでろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=9:1→1:1)にて精製し、表題化合物を茶色油状物として得た(収量2.07g、収率75%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:3.90(3H,s),6.71(1H,d,J=2.2Hz),7.02(2H,d,J=9.2Hz),7.94(2H,d,J=9.2Hz),8.07(1H,d,J=2.2Hz),9.75(1H,s).
(参考例43)
({5−ブロモ−1−[(4−メトキシフェニル)スルホニル]−1H−ピロール−3−イル}メチル)メチルカルバミン酸tert−ブチル
5−ブロモ−1−[(4−メトキシフェニル)スルホニル]−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(3.0g)のメタノール溶液(90mL)に塩化メチルアンモニウム(5.88g)を加え、室温で15分間攪拌した後シアノトリヒドロホウ酸ナトリウム(1.64g)を加え、室温でさらに2時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、残留物に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過した。ろ液に二炭酸ジ−tert−ブチル(2.28g)を加えて減圧濃縮し、残留物をテトラヒドロフラン(10mL)に溶解し、炭酸水素ナトリウム(1.10g)と水(10mL)を加え、室温で15分間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=9:1→1:1)にて精製し、表題化合物を淡黄色油状物として得た(収量2.25g、収率56%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.47(9H,s),2.78(3H,s),3.87(3H,s),4.16(2H,s),6.22(1H,s),6.97(2H,d,J=9.2Hz),7.33(1H,s),7.86(2H,d,J=9.2Hz).
(参考例44)
4−(アジドメチル)−1−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−2−フェニル−1H−ピロール
1−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−5−フェニル−1H−ピロール−3−カルボン酸エチル(500mg)のテトラヒドロフラン溶液(10mL)を−78℃に冷却した後、水素化ジイソブチルアルミニウムの1.5mol/lトルエン溶液(2.70mL)を滴下し、25℃で30分間攪拌した。反応液に1mol/l塩酸(6mL)を加え、25℃で15分間攪拌した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物のジクロロメタン溶液(2mL)を2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−1,4−ベンゾキノン(612mg)、トリフェニルホスフィン(532mg)およびテトラ−n−ブチルアンモニウムアジド(768mg)のテトラヒドロフラン溶液(5mL)に加え、25℃で1時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=9:1→1:1)にて精製し、表題化合物を淡黄色固体として得た(収量233mg、収率49%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.36(3H,s),4.48(2H,s),6.19(1H,d,J=2.2Hz),7.09(2H,d,J=8.6Hz),7.15−7.40(8H,m).
(参考例45)
4−メチル−1H−ピロール−3−カルボン酸エチル
p−トルエンスルホニルメチルイソシアニド(8.55g)、クロトン酸エチル(5.0g)およびカリウムtert−ブトキシド(5.90g)を用いて、参考例39と同様の操作を行い、表題化合物を淡黄色固体として得た(収量4.77g、収率71%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.34(3H,t,J=6.8Hz),2.29(3H,s),4.27(2H,q,J=6.8Hz),6.53(1H,m),7.38(1H,m),8.30(1H,brs).
(参考例46)
5−ブロモ−4−メチル−1H−ピロール−3−カルボン酸エチル
4−メチル−1H−ピロール−3−カルボン酸エチル(4.50g)とN−ブロモコハク酸イミド(5.2g)を用いて、参考例40と同様の操作を行い、表題化合物を淡黄固体として得た(収量5.20g、収率76%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.34(3H,t,J=7.4Hz),2.23(3H,s),4.27(2H,q,J=7.4Hz),7.38(1H,d,J=3.0Hz),8.30(1H,brs).
(参考例47)
5−ブロモ−4−メチル−1−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−1H−ピロール−3−カルボン酸エチル
水素化ナトリウム(60%油性、620mg)、5−ブロモ−4−メチル−1H−ピロール−3−カルボン酸エチル(3.0g)および塩化トシル(2.95g)を用いて、参考例41と同様の操作を行い、表題化合物を淡黄結晶として得た(収量4.27g、収率86%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.35(3H,t,J=7.0Hz),2.15(3H,s),2.44(3H,s),4.29(2H,q,J=7.0Hz),7.34(2H,d,J=7.6Hz),7.84(2H,d,J=7.6Hz),8.09(1H,s).
(参考例48)
4−メチル−1−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−5−フェニル−1H−ピロール−3−カルボン酸エチル
5−ブロモ−4−メチル−1−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−1H−ピロール−3−カルボン酸エチル(1.0g)、フェニルボロン酸(473mg)、炭酸ナトリウム(823mg)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(299mg)を1,2−ジメトキシエタン(10mL)と蒸留水(10mL)の混合液に懸濁し、窒素雰囲気下、16時間還流した。反応液をろ過し、ろ液に水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=9:1→1:1)にて精製し、表題化合物を淡茶色油状物として得た(収量430mg、収率42%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.37(3H,t,J=7.0Hz),1.98(3H,s),2.37(3H,s),4.31(2H,q,J=7.0Hz),6.95−7.40(9H,m),8.06(1H,s).
(参考例49)
4−メチル−1−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−5−フェニル−1H−ピロール−3−カルバルデヒド
4−メチル−1−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−5−フェニル−1H−ピロール−3−カルボン酸エチル(420mg)のテトラヒドロフラン溶液(10mL)を−78℃に冷却した後、水素化ジイソブチルアルミニウムの1.5mol/lトルエン溶液(2.1mL)を滴下し、−78℃でさらに30分間攪拌した。反応液に1mol/l塩酸(10mL)を加え、室温で攪拌した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物のアセトニトリル溶液(15mL)を−78℃に冷却し、テトラ−n−プロピルアンモニウム ペルルテナート(37mg)、N−メチルモルホリン N−オキシド(185mg)およびモレキュラーシーブス4A粉末(1.0g)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、残留物を酢酸エチルに懸濁し、セライトでろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=9:1→1:1)にて精製し、表題化合物を茶色油状物として得た(収量320mg、収率90%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.02(3H,s),2.38(3H,s),6.99−7.40(9H,m),8.04(1H,s),9.95(1H,s).
(参考例50)
({5−ブロモ−1−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−1H−ピロール−3−イル}メチル)メチルカルバミン酸tert−ブチル
5−ブロモ−1H−ピロール−3−カルボン酸メチルと塩化トシルを用いて参考例41と同様の操作を行い、5−ブロモ−1−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−1H−ピロール−3−カルボン酸メチルを合成し、続いて参考例42および43と同様の操作を行うことで、表題化合物を無色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.47(9H,s),2.43(3H,s),2.78(3H,s),4.17(2H,s),6.23(1H,s),7.25−7.35(3H,m),7.80(2H,d,J=8.4Hz).
(参考例51)
5−ブロモ−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸メチル
水素化ナトリウム(60%油性、1.1g)をヘキサンで洗浄した後、N,N−ジメチルホルムアミド(50mL)に加え、0℃に冷却した後、5−ブロモ−1H−ピロール−3−カルボン酸メチル(5.0g)のN,N−ジメチルホルムアミド溶液(10mL)を加えた。0℃で30分間攪拌した後、塩化ベンゼンスルホニル(3.3mL)のN,N−ジメチルホルムアミド溶液(5mL)を加え、反応液を室温で1時間攪拌した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和重曹水、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=5:1)にて精製し、表題化合物を無色固体として得た(収量8.5g、収率99%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:3.83(3H,s),6.68(1H,d,J=2.1Hz),7.55−7.60(2H,m),7.67−7.72(1H,m),7.96−7.99(2H,m),8.08(1H,d,J=2.1Hz).
(参考例52)
[5−ブロモ−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]メタノール
5−ブロモ−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸メチル(7.1g)のテトラヒドロフラン溶液(80mL)を−78℃に冷却した後、水素化ジイソブチルアルミニウムの1.5mol/lトルエン溶液(42mL)を30分間かけて滴下し、−78℃でさらに1時間攪拌した。反応液に1mol/l塩酸(20mL)を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和重曹水、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、表題化合物を茶色油状物として得た(収量7.1g、収率定量的)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.62(1H,brs),4.51(2H,s),6.33−6.34(1H,m),7.44−7.45(1H,m),7.51−7.57(2H,m),7.62−7.68(1H,m),7.93−7.97(2H,m).
(参考例53)
5−ブロモ−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロール−3−カルバルデヒド
[5−ブロモ−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]メタノール(7.1g)のアセトニトリル溶液(80mL)にテトラ−n−プロピルアンモニウム ペルルテナート(0.63g)、N−メチルモルホリン N−オキシド水和物(4.2g)およびモレキュラーシーブス4A粉末(3.5g)を加え、室温で2時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、残留物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=4:1)にて精製し、表題化合物を無色固体として得た(収量4.6g、収率71%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:6.73(1H,d,J=2.1Hz),7.57−7.63(2H,m),7.70−7.75(1H,m),7.98−8.02(2H,m),8.10(1H,d,J=2.1Hz),9.77(1H,s).
(参考例54)
1−[5−ブロモ−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−N−メチルメタンアミン
5−ブロモ−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(3.5g)のメタノール溶液(60mL)に塩化メチルアンモニウム(7.5g)とシアノヒドロホウ酸ナトリウム(2.4g)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した。残留物に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和重曹水、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮して、表題化合物を茶色油状物として得た(収量4.4g、収率定量的)。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.47(3H,s),2.98(1H,brs),3.66(2H,s),6.35(1H,d,J=2.4Hz),7.51−7.57(3H,m),7.61−7.68(1H,m),7.93−7.97(2H,m).
(参考例55)
{[5−ブロモ−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル
1−[5−ブロモ−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−N−メチルメタンアミン(4.4g)の酢酸エチル(60mL)溶液に二炭酸ジ−tert−ブチル(2.8mL)を加え、室温で14時間攪拌した。反応混合物に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=4:1)にて精製し、表題化合物を無色油状物として得た(収量3.4g、収率73%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.48(9H,s),2.79(3H,brs),4.17(2H,brs),6.24(1H,brs),7.35(1H,brs),7.51−7.57(2H,m),7.62−7.68(1H,m),7.90−7.94(2H,m).
(参考例56)
メチル{[1−(フェニルスルホニル)−5−(3−チエニル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}カルバミン酸tert−ブチル
{[5−ブロモ−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル(1.02g)、3−チエニルボロン酸(0.61g)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.41g)、炭酸ナトリウム(0.75g)の1,2−ジメトキシエタン(25mL)−水(25mL)懸濁液を105℃で7時間攪拌した。冷却後反応混合物に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和重曹水、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=4:1)にて精製し、表題化合物を無色固体として得た(収量0.90g、収率88%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.47(9H,s),2.81(3H,brs),4.21(2H,brs),6.13(1H,brs),7.04(1H,dd,J=1.2,3.0Hz),7.11(1H,dd,J=1.2,3.0Hz),7.24(1H,dd,J=3.0,5.1Hz),7.30−7.39(5H,m),7.48−7.54(1H,m).
(参考例57)
メチル{[5−フェニル−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}カルバミン酸tert−ブチル
{[5−ブロモ−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル(1.04g)、フェニルボロン酸(0.45g)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.42g)、炭酸ナトリウム(0.77g)の1,2−ジメトキシエタン(25mL)−水(25mL)懸濁液を105℃で12時間攪拌した。冷却後反応混合物に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を、飽和重曹水、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=4:1)にて精製し、表題化合物を無色固体として得た(収量0.97g、収率94%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.46(9H,s),2.80(3H,brs),4.22(2H,brs),6.09(1H,brs),7.19−7.23(2H,m),7.26−7.38(8H,m),7.47−7.53(1H,m).
(参考例58)
{{5−ブロモ−1−[(4−フルオロフェニル)スルホニル]−1H−ピロール−3−イル}メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル
5−ブロモ−1H−ピロール−3−カルボン酸メチルと塩化4−フルオロベンゼンスルホニルを用いて参考例55と同様の操作を行うことで、5−ブロモ−1−[(4−フルオロフェニル)スルホニル]−1H−ピロール−3−カルボン酸メチルを合成し、続いて参考例52、53、54および55と同様の操作を行い、表題化合物を無色油状物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.47(9H,s),2.79(3H,brs),4.17(2H,brs),6.25(1H,brs),7.19−7.25(2H,m),7.33(1H,brs),7.93−7.98(2H,m).
(参考例59)
{{1−[(4−フルオロフェニル)スルホニル]−5−(3−チエニル)−1H−ピロール−3−イル}メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル
{{5−ブロモ−1−[(4−フルオロフェニル)スルホニル]−1H−ピロール−3−イル}メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル(0.60g)、3−チエニルボロン酸(0.35g)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.24g)、炭酸ナトリウム(0.43g)を用いて参考例56と同様の操作を行い、表題化合物を無色固体として得た(収量0.42g、収率69%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.47(9H,s),2.81(3H,brs),4.22(2H,brs),6.14(1H,brs),6.97−7.06(3H,m),7.14−7.15(1H,m),7.25−7.31(2H,m),7.34−7.39(2H,m).
(参考例60)
{{5−ブロモ−1−[(3−クロロフェニル)スルホニル]−1H−ピロール−3−イル}メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル
5−ブロモ−1H−ピロール−3−カルボン酸メチルと塩化3−クロロベンゼンスルホニルを用いて参考例55と同様の操作を行い、5−ブロモ−1−[(3−クロロフェニル)スルホニル]−1H−ピロール−3−カルボン酸メチルを合成し、続いて参考例52、53、54および55と同様の操作を行い、表題化合物を淡黄色油状物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.47(9H,s),2.80(3H,brs),4.18(2H,brs),6.26(1H,brs),7.33(1H,brs),7.46−7.51(1H,m),7.60−7.63(1H,m),7.80−7.82(1H,m),7.89−7.90(1H,m).
(参考例61)
{{1−[(3−クロロフェニル)スルホニル]−5−フェニル−1H−ピロール−3−イル}メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル
{{5−ブロモ−1−[(3−クロロフェニル)スルホニル]−1H−ピロール−3−イル}メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル(1g)、フェニルボロン酸(526mg)、炭酸ナトリウム(687mg)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(374mg)を用いて、参考例57と同様の操作を行い、表題化合物を淡黄色油状物として得た(収量726mg、収率73%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.47(9H,s),2.81(3H,brs),4.81(2H,brs),6.11(1H,brs),7.19−7.49(10H,m).
(参考例62)
{{1−[(3−クロロフェニル)スルホニル]−5−(3−チエニル)−1H−ピロール−3−イル}メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル
({5−ブロモ−1−[(3−クロロフェニル)スルホニル]−1H−ピロール−3−イル}メチル)メチルカルバミン酸tert−ブチル(1g)、3−チエニルボロン酸(553mg)、炭酸ナトリウム(687mg)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(374mg)を用いて参考例56と同様の操作を行い、表題化合物を淡黄色油状物として得た(収量712mg、収率71%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.47(9H,s),2.82(3H,brs),4.22(2H,brs),6.16(1H,brs),7.03−7.05(1H,m),7.14−7.16(1H,m),7.23−7.31(5H,m),7.45−7.49(1H,m).
(参考例63)
{{1−[(3−クロロフェニル)スルホニル]−5−(4−フルオロフェニル)−1H−ピロール−3−イル}メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル
{{5−ブロモ−1−[(3−クロロフェニル)スルホニル]−1H−ピロール−3−イル}メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル(1g)、(4−フルオロフェニル)ボロン酸(628mg)、炭酸ナトリウム(708mg)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(388mg)を用いて参考例56と同様の操作を行い、表題化合物を淡黄色油状物として得た(収量930mg、収率87%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.47(9H,s),2.80(3H,s),4.22(2H,brs),6.09(1H,brs),6.91−7.50(9H,m).
(参考例64)
(5−フェニル−1H−ピロール−3−イル)メタノール
5−フェニル−1H−ピロール−3−カルボン酸エチル(2.16g)のテトラヒドロフラン溶液(100mL)を−78℃に冷却した後、水素化ジイソブチルアルミニウムの1.5mol/Lトルエン溶液(24mL)を10分間かけて滴下した。−78℃でさらに1時間攪拌した後、水(2mL)を2分間で滴下し、室温で更に1時間攪拌した。反応液にセライト及び無水硫酸マグネシウムを加えてろ過し、減圧濃縮することにより、標題化合物を微赤色粉末として得た(収量1.51g、収率87%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:4.34(2H,d,J=5.4Hz),4.60(1H,t,J=5.4Hz),6.45−6.46(1H,m),6.74(1H,br),7.11−7.15(1H,m),7.31−7.35(2H,m),7.57−7.59(2H,m),11.05(1H,s).
(参考例65)
5−フェニル−1H−ピロール−3−カルバルデヒド
(5−フェニル−1H−ピロール−3−イル)メタノール(1.51g)のアセトニトリル溶液(45mL)にテトラ−n−プロピルアンモニウム ペルルテナート(0.46g)、N−メチルモルホリン N−オキシド(2.36g)およびモレキュラーシーブス4A粉末(4.5g)を加え、室温で1.5時間攪拌した。反応液をセライトでろ過した後、ろ液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=4:1→1:1)で精製することにより、表題化合物を淡黄色粉末として得た(収量0.92g、収率62%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:6.95(1H,m),7.29−7.32(1H,m),7.40−7.44(2H,m),7.50−7.52(3H,m),9.02(1H,br),9.84(1H,s).
(参考例66)
メチル[(5−フェニル−1H−ピロール−3−イル)メチル]カルバミン酸tert−ブチル
5−フェニル−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(0.92g)のメタノール溶液(92mL)に室温で40%メチルアミン溶液(1.26g)を加えて30分間攪拌した。反応液に室温で水素化ホウ素ナトリウム(305mg)を加えて10分間攪拌した後、水(200mL)を加えて更に1時間攪拌した。飽和食塩水(50mL)を加えて酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をアセトニトリル(48mL)に溶解し、室温で二炭酸ジ−tert−ブチル(1.41g)を滴下して1.5時間攪拌した後、水及び酢酸エチルを加えて分液した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=9:1→4:1)で精製することにより、表題化合物を無色結晶として得た(収量0.99g、収率64%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.50(9H,s),2.84(3H,s),4.30(2H,s),6.45(1H,s),6.75(1H,s),7.18−7.22(1H,m),7.34−7.38(2H,m),7.44−7.46(2H,m),8.37(1H,br).
(参考例67)
2−ブロモ−1−(2−フルオロフェニル)プロパン−1−オン
2’−フルオロプロピオフェノン(25.0g)の酢酸(250mL)溶液に臭素(8.4mL)をゆっくり加えた。混合物を室温で3時間攪拌し、減圧濃縮した。残留物に水(200mL)を加え、ジイソプロピルエーテルで抽出した。抽出液を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過、減圧濃縮し、表題化合物を黄色油状物として得た(収量36.8g、収率97%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.89−1.91(3H,m),5.27−5.34(1H,m),7.12−7.19(1H,m),7.24−7.30(1H,m),7.52−7.59(1H,m),7.88−7.93(1H,m).
(参考例68)
2−ブロモ−1−(3−チエニル)エタノン
3−アセチルチオフェン(3.73g)のジエチルエーテル(60mL)溶液に塩化アルミニウム(386mg)を加え、5分間攪拌した。この混合物に臭素(1.55mL)を室温でゆっくりと加え、さらに2時間攪拌した。反応混合物に炭酸ナトリウム水溶液を加え、ジエチルエーテルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過、減圧濃縮した。残留物をジイソプロピルエーテルから再結晶することにより、表題化合物を白色結晶として得た(収量3.93g、収率65%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:4.34(2H,s),7.35−7.38(1H,m),7.57−7.60(1H,m),8.17−8.19(1H,m).
(参考例69)
2−シアノ−4−(2−フルオロフェニル)−4−オキソブタン酸エチル
2’−フルオロアセトフェノン(28.6g)の酢酸エチル(400mL)溶液に、臭化銅(II)(92.6g)を加え、4時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後に、不溶物をろ過した。ろ液を減圧濃縮し、粗1−ブロモ−1−(2−フルオロフェニル)エタノン(収量90.5g)を油状物として得た。シアノ酢酸エチル(168g)に炭酸カリウム(88g)を加え、45℃で1時間攪拌した。粗1−ブロモ−1−(2−フルオロフェニル)エタノン(90.5g)のアセトン溶液(360mL)を20分間かけて滴下し、滴下終了後同温度で1時間攪拌した。反応液に水(300mL)および酢酸エチル(300mL)を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を10%リン酸二水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた油状物中に含まれる過剰のシアノ酢酸エチルを減圧下に留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=20:1→4:1)にて精製し、表題化合物を油状物として得た(収量64.0g、収率約100%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.35(3H,t,J=7.2Hz),3.55−3.80(2H,m),4.11(1H,t,J=6.0Hz),4.24−4.34(2H,m),7.15−7.29(2H,m),7.55−7.62(1H,m),7.94(1H,dt,J=1.8,7.5Hz).
(参考例70)
2−シアノ−4−(2−フルオロフェニル)−3−メチル−4−オキソブタン酸メチル
シアノ酢酸メチル(15.5mL)とジイソプロピルエチルアミン(64mL)のテトラヒドロフラン(110mL)溶液に2−ブロモ−1−(2−フルオロフェニル)プロパン−1−オン(36.8g)のテトラヒドロフラン(160mL)溶液を加え、混合物を70℃で20時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後に不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=5:1)で精製し、表題化合物を褐色油状物として得た(収量31.9g、収率80%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.42−1.46(3H,m),3.82−3.85(4H,m),3.99−4.17(1H,m),7.14−7.22(1H,m),7.25−7.31(1H,m),7.55−7.63(1H,m),7.85−7.91(1H,m).
(参考例71)
2−アセチル−3−メチル−4−オキソ−4−フェニルブタン酸エチル
3−オキソブタン酸エチル(12.2g)、水素化ナトリウム(60%油性、4.24g)、2−ブロモプロピオフェノン(22.0g)を用いて参考例13と同様の操作を行い、表題化合物を褐色油状物として得た(収量22.1g、収率90%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.13−1.21(3H,m),1.31−1.36(3H,m),2.31−2.41(3H,m),4.04−4.31(4H,m),7.45−7.51(2H,m),7.55−7.61(1H,m),7.98−8.03(2H,m).
(参考例72)
2−アセチル−3−メチル−4−オキソ−4−(3−チエニル)ブタン酸エチル
3−オキソブタン酸エチル(2.40g)、水素化ナトリウム(60%油性、803mg)、2−ブロモ−1−(3−チエニル)エタノン(3.80g)を用いて参考例13と同様の操作を行い、表題化合物を褐色油状物として得た(収量1.87g、収率40%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.27−1.32(3H,m),2.43(3H,s),3.39−3.48(1H,m),3.59−3.68(1H,m),4.18−4.26(3H,m),7.31−7.34(1H,m),7.53−7.55(1H,m),8.12−8.14(1H,m).
(参考例73)
2−クロロ−5−(2−フルオロフェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸エチル
2−シアノ−4−(2−フルオロフェニル)−4−オキソブタン酸エチル(19.3g)と4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(100mL)の混合物を室温で18時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=10:1→3:1)にて精製し、表題化合物を茶褐色固体として得た(収量8.76g、収率53%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.36−1.41(3H,m),4.33(2H,q,J=7.2Hz),6.99−7.00(1H,m),7.09−7.26(3H,m),7.55−7.61(1H,m),9.08(1H,brs).
(参考例74)
2−クロロ−5−(2−フルオロフェニル)−4−メチル−1H−ピロール−3−カルボン酸メチル
2−シアノ−4−(2−フルオロフェニル)−3−メチル−4−オキソブタン酸メチル(31.0g)の酢酸エチル(30mL)溶液に4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(150mL)を加え、混合物を室温で2日間攪拌した。反応混合物に水(200mL)を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で2回、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過、減圧濃縮した。残留物を酢酸エチルから再結晶することにより、表題化合物を白色結晶として得た(収量19.3g、収率58%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.33(3H,s),3.86(3H,s),7.12−7.42(4H,m),8.53(1H,brs).
(参考例75)
2,4−ジメチル−5−フェニル−1H−ピロール−3−カルボン酸エチル
2−アセチル−3−メチル−4−オキソ−4−フェニルブタン酸エチル(20.3g)、酢酸アンモニウム(6.61g)を用いて参考例14と同様の操作を行い、表題化合物を褐色油状物として得た(収量17.1g、収率91%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.36(3H,t,J=7.2Hz),2.38(3H,s),2.54(3H,s),4.29(2H,q,J=7.2Hz),7.24−7.30(1H,m),7.35−7.43(4H,m),8.13(1H,brs).
(参考例76)
2−メチル−5−(3−チエニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸エチル
2−アセチル−3−メチル−4−オキソ−4−(3−チエニル)ブタン酸エチル(1.86g)、酢酸アンモニウム(626mg)を用いて参考例14と同様の操作を行い、表題化合物を褐色油状物として得た(収量1.57g、収率91%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.36(3H,t,J=7.2Hz),2.57(3H,s),4.29(2H,q,J=7.2Hz),6.69−6.70(1H,m),7.17−7.18(1H,m),7.22−7.24(1H,m),7.33−7.36(1H,m),8.38(1H,brs).
(参考例77)
5−(4−フルオロフェニル)−2−メチル−1H−ピロール−3−カルボン酸エチル
4’−フルオロアセトフェノン(13.8g)をクロロホルム(60mL)及びジエチルエーテル(60mL)に溶解し、反応温度が25℃を越えないように臭素(16.0g)のクロロホルム(10mL)溶液を滴下した。滴下終了後、反応混合物を室温で30分撹拌し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去して、粗2−ブロモ−1−(4−フルオロフェニル)エタノン(23.2g)を結晶として得た。3−オキソブタン酸エチル(11.7g)のN,N−ジメチルホルムアミド溶液(20mL)を氷冷撹拌下、水素化ナトリウム(60%油性、4.00g)のN,N−ジメチルホルムアミド懸濁液(50mL)中に滴下した。反応液を同温度で15分間攪拌した後、上記で得た粗2−ブロモ−1−(4−フルオロフェニル)エタノン(23.2g)のN,N−ジメチルホルムアミド溶液(10mL)を滴下した。反応液を室温で2時間攪拌した後、水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮することにより、粗2−アセチル−4−(4−フルオロフェニル)−4−オキソブタン酸エチルを油状物として得た(収量23.20g)。本品は更に精製することなく、酢酸アンモニウム(11.56g、0.15mol)及び酢酸(100mL)とともに80℃で20時間加熱攪拌した。反応液を減圧下に濃縮した後、酢酸エチルに溶解し、水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=7:2)にて精製した。ヘキサンより晶出し、表題化合物を結晶として得た(収量13.6g、3−オキソブタン酸エチルから収率61%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.36(3H,t,J=7.1Hz),2.58(3H,s),4.29(2H,q,J=7.1Hz),6.76(1H,s),7.06(2H,t,J=8.7Hz),7.41(2H,dd,J=8.9,5.1Hz),8.39(1H,s).
(参考例78)
2−クロロ−5−(ピリジン−2−イル)−1H−ピロール−3−カルボン酸エチル 塩酸塩
2−ブロモ−1−(ピリジン−2−イル)エタノン 臭化水素酸塩(20g)及び炭酸カリウム(14.8g)をアセトン(100mL)に懸濁し、室温で1.5時間攪拌した。シアノ酢酸エチル(60.4g)をアセトン(100mL)に溶解し、炭酸カリウム(29.6g)を加えて45℃で1時間攪拌後、先に得られた懸濁液を同温度で少しづつ滴下した。反応混合物を45℃で3時間攪拌後、不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残留物を酢酸エチルに懸濁して水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた油状物に4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(250mL)を加えて60℃で3時間攪拌した後減圧濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=4:1)で精製し、4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(20mL)を加えて減圧濃縮した後に酢酸エチルから結晶化することにより、表題化合物を無色結晶として得た(収量3.08g、収率15%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.30(3H,t,J=7.0Hz),4.25(2H,q,J=7.0Hz),7.48−7.54(2H,m),8.13−8.19(2H,m),8.61−8.63(1H,m),13.47(1H,br).
(参考例79)
5−(2−フルオロフェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸エチル
2−クロロ−5−(2−フルオロフェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸エチル(8.6g)のエタノール溶液(80mL)に10%パラジウム炭素(50%含水、0.86g)を加え、水素雰囲気下室温で36時間攪拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残留物をエタノール(70mL)に溶解し、10%パラジウム炭素(50%含水、0.90g)を加え、水素雰囲気下室温で60時間攪拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=10:1→5:1)にて精製し、表題化合物を茶褐色固体として得た(収量1.37g、収率18%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.67(3H,t,J=7.2Hz),4.31(2H,q,J=7.2Hz),7.03−7.05(1H,m),7.08−7.25(3H,m),7.49−7.50(1H,m),7.58−7.66(1H,m),9.22(1H,brs).
(参考例80)
5−(2−フルオロフェニル)−4−メチル−1H−ピロール−3−カルボン酸メチル
2−クロロ−5−(2−フルオロフェニル)−4−メチル−1H−ピロール−3−カルボン酸メチル(10.2g)のメタノール(200mL)溶液に10%パラジウム炭素(50%含水、1.28g)を加え、水素雰囲気下室温で20時間攪拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(100mL)を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過、減圧濃縮した。残留物を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶することにより、表題化合物を白色結晶として得た(収量6.70g、収率76%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.40(3H,s),3.82(3H,s),7.12−7.33(3H,m),7.42−7.49(2H,m),8.67(1H,brs).
(参考例81)
5−(ピリジン−2−イル)−1H−ピロール−3−カルボン酸エチル
2−クロロ−5−(ピリジン−2−イル)−1H−ピロール−3−カルボン酸エチル 塩酸塩(2.73g)をエタノール(200mL)に溶解し、窒素雰囲気下で10%パラジウム炭素(50%含水、2.73g)を加えた。水素雰囲気下、50℃で15時間攪拌後、反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮することにより、表題化合物を無色結晶として得た(収量1.73g、収率84%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.28(3H,t,J=7.2Hz),4.20(2H,q,J=7.2Hz),7.13−7.15(1H,m),7.19−7.23(1H,m),7.43−7.44(1H,m),7.75−7.83(2H,m),8.51−8.54(1H,m),12.11(1H,brs).
(参考例82)
5−(2−メチルフェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸メチル
2’−メチルアセトフェノン(16.0g)をクロロホルム(50mL)及びジエチルエーテル(50mL)に溶解し、反応温度が25℃を越えないように臭素(16.0g)のクロロホルム(15mL)溶液を滴下した。滴下終了後、反応混合物を室温で30分撹拌し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去して、粗2−ブロモ−1−(2−メチルフェニル)エタノン(21.4g)を油状物として得た。シアノ酢酸メチル(10.9g)およびジイソプロピルエチルアミン(31.0g)のテトラヒドロフラン溶液(700mL)に上記で得た粗2−ブロモ−1−(2−メチルフェニル)エタノン(21.4g)のテトラヒドロフラン溶液(100mL)を滴下した。反応液を室温で16時間、次に70℃で2時間攪拌した。反応混合物をろ過した後、ろ液を減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=4:1)で精製することにより、2−シアノ−4−(2−メチルフェニル)−4−オキソブタン酸メチルを油状物として得た(収量16.0g)。これを酢酸エチル(16mL)に溶解し、4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(80mL)を加え、室温で16時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、残留物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、6%炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=4:1)にて精製することにより、2−クロロ−5−(2−メチルフェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸メチルを油状物として得た(収量2.7g)。これをメタノール(15mL)に溶解し、10%パラジウム炭素(50%含水、1.0g)を加え、混合物を水素雰囲気下、室温で18時間攪拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=4:1)にて精製することにより、表題化合物を無色固体として得た(収量0.66g、収率3%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.44(3H,s),3.84(3H,s),6.72−6.73(1H,m),7.22−7.34(4H,m),7.42−7.50(1H,m),8.50(1H,brs).
(参考例83)
4−クロロ−2−メチル−5−フェニル−1H−ピロール−3−カルボン酸エチル
2−メチル−5−フェニル−1H−ピロール−3−カルボン酸エチル(1.0g)のN,N−ジメチルホルムアミド溶液(20mL)に、0℃でN−クロロコハク酸イミド(874mg)を加えた。反応混合物を室温で4時間攪拌した後、6%炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=9:1→4:1)にて精製し、表題化合物を無色結晶として得た(収量509mg、収率44%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.39(3H,t,J=7.2Hz),2.56(3H,s),4.34(2H,q,J=7.2Hz),7.28−7.34(1H,m),7.39−7.45(2H,m),7.59−7.63(2H,m),8.22(1H,br).
(参考例84)
2−フルオロ−5−フェニル−1H−ピロール−3−カルボン酸エチル
5−フェニル−1H−ピロール−3−カルボン酸エチル(1.0g)のテトラヒドロフラン溶液(70mL)に窒素雰囲気下でキセノンジフルオライド(944mg)を加え、室温で72時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=9:1→4:1)で精製することにより、表題化合物を淡赤色結晶として得た(収量350mg、収率32%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.36(3H,t,J=7.1Hz),4.32(2H,q,J=7.1Hz),6.66−6.68(1H,m),7.23−7.29(1H,m),7.35−7.45(4H,m),8.51(1H,brs).
(参考例85)
2−クロロ−4−フルオロ−5−フェニル−1H−ピロール−3−カルボン酸エチル
2−クロロ−5−フェニル−1H−ピロール−3−カルボン酸エチル(2.0g)のテトラヒドロフラン溶液(100mL)に窒素雰囲気下でキセノンジフルオライド(1.85g)を加え、室温で72時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=9:1→4:1)で精製することにより、表題化合物を無色結晶として得た(収量350mg、収率15%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.37−1.42(3H,m),4.33−4.41(2H,m),7.28−7.62(5H,m).
(参考例86)
4−フルオロ−5−フェニル−1H−ピロール−3−カルボン酸エチル
2−クロロ−4−フルオロ−5−フェニル−1H−ピロール−3−カルボン酸エチル(300mg)のエタノール溶液(30mL)に10%パラジウム炭素(50%含水品、0.3g)を加え、水素雰囲気下、室温で24時間攪拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=4:1)で精製することにより、表題化合物を無色油状物として得た(収量100mg、収率38%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.37(3H,t,J=7.2Hz),4.34(2H,q,J=7.2Hz),7.22−7.54(6H,m),8.42(1H,br).
(参考例87)
(2E)−ヘキサ−2−エン酸メチル
(2E)−ヘキサ−2−エン酸(5.0g)のテトラヒドロフラン溶液(100mL)に氷冷下、塩化オキサリル(3.76mL)及びN,N−ジメチルホルムアミド(1mL)を滴下した。同温度で30分間攪拌した後、反応液にメタノール(10mL)を徐々に加え、室温で2時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、6%炭酸水素ナトリウム水溶液で処理し、ジエチルエーテルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し(50Torr、水浴10℃)、表題化合物を無色油状物として得た(収量5.67g、収率約100%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.94(3H,t,J=7.5Hz),1.43−1.53(2H,m),2.14−2.21(2H,m),3.73(3H,s),5.82(1H,dt,J=1.8,15.6Hz),6.97(1H,dt,J=6.9,15.6Hz).
(参考例88)
4−メチル−1H−ピロール−3−カルボン酸メチル
p−トルエンスルホニルメチルイソシアニド(94.6g)、クロトン酸メチル(48.5g)およびカリウムtert−ブトキシド(76.7g)を用いて参考例39と同様の操作を行い、表題化合物を淡黄色固体として得た(収量16.8g、収率25%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.29(3H,s),3.80(3H,s),6.53−6.54(1H,m),7.36−7.38(1H,m),8.25(1H,brs).
(参考例89)
4−エチル−1H−ピロール−3−カルボン酸メチル
p−トルエンスルホニルメチルイソシアニド(10.1g)、2−ペンテン酸メチル(6.01g)およびカリウムtert−ブトキシド(7.01g)を用いて参考例39と同様の操作を行い、表題化合物を淡黄色結晶として得た(収量5.05g、収率64%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.21(3H,t,J=7.5Hz),2.73−2.81(2H,m),3.80(3H,s),6.55−6.56(1H,m),7.37−7.39(1H,m),8.36(1H,brs).
(参考例90)
4−プロピル−1H−ピロール−3−カルボン酸メチル
p−トルエンスルホニルメチルイソシアニド(8.6g)、(2E)−ヘキサ−2−エン酸メチル(5.67g)およびカリウムtert−ブトキシド(5.9g)を用いて参考例39と同様の操作を行い、表題化合物を無色結晶として得た(収量2.8g、収率38%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.96(3H,t,J=7.5Hz),1.57−1.66(2H,m),2.68−2.73(2H,m),3.79(3H,m),6.53−6.55(1H,m),7.36−7.38(1H,m),8.40(1H,br).
(参考例91)
4−イソプロピル−1H−ピロール−3−カルボン酸メチル
p−トルエンスルホニルメチルイソシアニド(7.6g)、(2E)−4−メチルペンタ−2−エン酸メチル(5.0g)およびカリウムtert−ブトキシド(5.25g)を用いて参考例39と同様の操作を行い、表題化合物を淡黄色油状物として得た(収量3.5g、収率54%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.22(6H,d,J=6.9Hz),3.35−3.45(1H,m),3.79(3H,s),6.55−6.57(1H,m),7.36−7.38(1H,m),8.30(1H,br).
(参考例92)
4−フェニル−1H−ピロール−3−カルボン酸メチル
p−トルエンスルホニルメチルイソシアニド(10.1g)、シンナミル酸メチル(8.33g)およびカリウムtert−ブトキシド(6.97g)を用いて参考例39と同様の操作を行い、表題化合物を淡黄色結晶として得た(収量5.40g、収率52%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:3.74(3H,s),6.77−6.79(1H,m),7.25−7.38(3H,m),7.47−7.51(3H,m),8.54(1H,brs).
(参考例93)
1−[(1−イソシアノペンチル)スルホニル]−4−メチルベンゼン
p−トルエンスルホニルメチルイソシアニド(9.75g)、ヨウ化テトラブチルアンモニウム(3.69g)、1−ヨウ化ブチル(11.3mL)、ジクロロメタン(100mL)、30%水酸化ナトリウム水溶液(100mL)の混合物を室温で12時間撹拌した。反応物を水(200mL)で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られたガム状の残渣をジエチルエーテル(100mL)で3回抽出した。抽出液を減圧濃縮し、表題化合物を無色油状物として得た(収量10.8g、収率86%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.92−0.97(3H,m),1.40−1.60(4H,m),1.80−1.90(1H,m),2.10−2.25(1H,m),2.49(3H,s),4.41−4.48(1H,m),7.41−7.51(2H,m),7.85−7.89(2H,m).
(参考例94)
5−ブチル−1H−ピロール−3−カルボン酸エチル
1−[(1−イソシアノペンチル)スルホニル]−4−メチルベンゼン(10.8g)とアクリル酸エチル(4.78mL)のテトラヒドロフラン溶液(120mL)を、カリウムtert−ブトキシド(5.79g)のテトラヒドロフラン溶液(80mL)に撹拌しながら室温で1時間かけて滴下した。同温度でさらに30分間撹拌後、反応物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=19:1→8:2)にて精製し、表題化合物を黄色油状物として得た(収量6.56g、収率78%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.89−0.95(3H,m),1.24−1.45(5H,m),1.55−1.65(2H,m),2.55−2.60(2H,m),4.23−4.30(2H,m),6.33(1H,s),7.30(1H,s),8.11(1H,br).
(参考例95)
5−シクロヘキシル−1H−ピロール−3−カルボン酸エチル
アルゴン雰囲気下、1H−ピロール−3−カルボン酸エチル(2.09g)および塩化アルミニウム(III)(4.0g)の二硫化炭素(30mL)溶液に氷冷下、撹拌しながらブロモシクロヘキサン(1.84mL)を加え、室温で30分間撹拌した。50℃に加温し、2時間撹拌した。反応物を室温まで冷却後、氷水中にあけ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=19:1→8:2)にて精製し、ヘキサンから再結晶することにより、表題化合物を無色固体として得た(収量530mg、収率16%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.20−1.99(13H,m),2.52(1H,m),4.23−4.30(2H,m),6.33(1H,s),7.30(1H,s),8.15(1H,br).
(参考例96)
2−メチル−1H−ピロール−3−カルボン酸エチル
臭素(25g)に氷冷下、撹拌しながら酢酸ビニル(13.4g)を2時間かけて滴下し、同温度でさらに1時間撹拌した。3−オキソブタン酸エチル(18.5g)を加え、25%アンモニア水溶液(44mL)を1時間かけて滴下した。反応混合物を室温でさらに30分間撹拌した後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=19:1→3:1)にて精製し、ヘキサンから再結晶することにより、表題化合物を無色固体として得た(収量7.56g、収率35%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.32−1.37(3H,m),2.53(3H,s),4.24−4.31(2H,m),6.55−6.58(2H,m),8.13(1H,br).
(参考例97)
5−ブロモ−4−メチル−1H−ピロール−3−カルボン酸メチル
4−メチル−1H−ピロール−3−カルボン酸メチル(1.0g)とN−ブロモコハク酸イミド(1.28g)を用いて、参考例40と同様の操作を行い、表題化合物を淡黄固体として得た(収量489mg、収率31%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.23(3H,s),3.80(3H,s),7.37(1H,d,J=3.0Hz),8.40(1H,brs).
(参考例98)
5−ブロモ−4−エチル−1H−ピロール−3−カルボン酸メチル
4−エチル−1H−ピロール−3−カルボン酸メチル(2.32g)とN−ブロモコハク酸イミド(2.74g)を用いて、参考例40と同様の操作を行い、表題化合物を白色結晶として得た(収量2.96g、収率84%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.13(3H,t,J=4.5Hz),2.70(2H,q,J=4.5Hz),3.81(3H,s),7.37(1H,d,J=3.0Hz),8.30(1H,brs).
(参考例99)
5−ブロモ−4−プロピル−1H−ピロール−3−カルボン酸メチル
4−プロピル−1H−ピロール−3−カルボン酸メチル(2.8g)、N−ブロモコハク酸イミド(3.0g)及びピリジン(0.5mL)を用いて参考例40と同様の操作を行い、表題化合物を無色結晶として得た(収量2.96g、72%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.93(3H,t,J=7.5Hz),1.50−1.60(2H,m),2.62−2.68(2H,m),3.80(3H,s),7.38(1H,d,J=3.0Hz),8.41(1H,br).
(参考例100)
5−ブロモ−4−イソプロピル−1H−ピロール−3−カルボン酸メチル
4−イソプロピル−1H−ピロール−3−カルボン酸メチル(3.5g)、N−ブロモコハク酸イミド(3.74g)及びピリジン(0.5mL)を用いて参考例40と同様の操作を行い、表題化合物を無色結晶として得た(収量3.29g、収率64%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.32(6H,d,J=7.2Hz),3.45−3.55(1H,m),3.79(3H,s),7.36(1H,d,J=3.3Hz),8.27(1H,br).
(参考例101)
5−ブロモ−4−フェニル−1H−ピロール−3−カルボン酸メチル
4−フェニル−1H−ピロール−3−カルボン酸メチル(2.01g)とN−ブロモコハク酸イミド(1.85g)を用いて、参考例40と同様の操作を行い、表題化合物を白色結晶として得た(収量1.97g、収率70%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:3.69(3H,s),7.30−7.43(5H,m),7.48(1H,d,J=3.0Hz),8.54(1H,brs).
(参考例102)
5−ブロモ−2−メチル−1H−ピロール−3−カルボン酸エチル
2−メチル−1H−ピロール−3−カルボン酸エチル(1.53g)のテトラヒドロフラン(20mL)溶液に−78℃でN−ブロモコハク酸イミド(1.78g)を加え、同温度で30分間撹拌した。反応混合物に水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、5℃以下で減圧濃縮した。残渣をヘキサンで洗浄し、表題化合物を無色固体として得た(収量2.26g、収率97%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.30−1.35(3H,m),2.51(3H,s),4.22−4.29(2H,m),6.50(1H,s),8.01(1H,br).
(参考例103)
5−ブロモ−1−(フェニルスルホニル)−4−プロピル−1H−ピロール−3−カルボン酸メチル
5−ブロモ−4−プロピル−1H−ピロール−3−カルボン酸メチル(2.96g)、水素化ナトリウム(60%油性、634mg)および塩化ベンゼンスルホニル(2.33g)を用いて参考例41と同様の操作を行い、表題化合物を無色結晶として得た(収量3.96g、85%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.87(3H,t,J=7.5Hz),1.43−1.60(2H,m),2.54−2.60(2H,m),3.83(3H,s),7.53−7.59(2H,m),7.65−7.71(1H,m),7.93−7.97(2H,m),8.11(1H,s).
(参考例104)
5−ブロモ−4−フェニル−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸メチル
水素化ナトリウム(60%油性、281mg)、5−ブロモ−4−フェニル−1H−ピロール−3−カルボン酸エチル(1.70g)および塩化ベンゼンスルホニル(0.9mL)を用いて、参考例41と同様の操作を行い、表題化合物を白色結晶として得た(収量2.51g、収率93%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:3.71(3H,s),7.23−7.26(3H,m),7.31−7.40(3H,m),7.57−7.62(2H,m),7.68−7.74(1H,m),8.01−8.05(2H,m),8.24(1H,s).
(参考例105)
5−フェニル−4−プロピル−1H−ピロール−3−カルボン酸メチル
5−ブロモ−1−(フェニルスルホニル)−4−プロピル−1H−ピロール−3−カルボン酸メチル(3.96g)、フェニルボロン酸(2.5g)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(1.79g)および炭酸ナトリウム(3.28g)を用いて参考例56と同様の操作を行い、表題化合物を淡黄色油状物として得た(収量2.0g、収率80%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.95(3H,t,J=7.5Hz),1.60−1.68(2H,m),2.76−2.81(2H,m),3.82(3H,s),7.31−7.46(6H,m),8.37(1H,br).
(参考例106)
4,5−ジフェニル−1H−ピロール−3−カルボン酸メチル
5−ブロモ−4−フェニル−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸メチル(1.01g)、フェニルボロン酸(439mg)、炭酸ナトリウム(771mg)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(420mg)を用いて参考例56と同様の操作を行い、表題化合物を淡黄色結晶として得た(収量506mg、収率76%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:3.69(3H,s),7.12−7.32(10H,m),7.55(1H,d,J=3.3Hz),8.54(1H,brs).
(参考例107)
[5−(2−フルオロフェニル)−4−メチル−1H−ピロール−3−イル]メタノール
5−(2−フルオロフェニル)−4−メチル−1H−ピロール−3−カルボン酸メチル(1.63g)および水素化ジイソブチルアルミニウムの1.5mol/Lトルエン溶液(15mL)を用いて参考例64と同様の操作を行い、表題化合物を白色結晶として得た(収量1.18g、収率82%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.30(1H,t,J=4.8Hz),2.25(3H,s),4.61(2H,d,J=4.8Hz),6.87(1H,d,J=3.3Hz),7.10−7.28(3H,m),7.44−7.50(1H,m),8.40(1H,brs).
(参考例108)
[(5−ピリジン−2−イル)−1H−ピロール−3−イル]メタノール
5−(ピリジン−2−イル)−1H−ピロール−3−カルボン酸エチル(1.62g)のテトラヒドロフラン溶液(30mL)を−50℃に冷却し、水素化ジイソブチルアルミニウムの1.5mol/Lトルエン溶液(15mL)を少しずつ滴下した。0℃でさらに1時間攪拌した後、反応液に水(3mL)を加えて室温で1時間攪拌した。セライト及び無水硫酸マグネシウムを加えて更に15分間攪拌後ろ過し、得られたろ液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=1:1→1:3)で精製することにより、表題化合物を無色結晶として得た(収量1.15g、収率88%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:4.61(2H,s),6.73−6.74(1H,m),6.88−6.89(1H,m),7.02−7.07(1H,m),7.50−7.54(1H,m),7.61−7.66(1H,m),8.43−8.45(1H,m),9.71(1H,br).
(参考例109)
5−(2−フルオロフェニル)−4−メチル−1H−ピロール−3−カルバルデヒド
[5−(2−フルオロフェニル)−4−メチル−1H−ピロール−3−イル]メタノール(1.17g)、テトラ−n−プロピルアンモニウム ペルルテナート(101mg)、N−メチルモルホリン N−オキシド(1.01g)およびモレキュラーシーブス4A粉末(572mg)を用いて参考例65と同様の操作を行い、表題化合物を薄桃色結晶として得た(収量0.67g、収率58%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.45(3H,s),7.14−7.36(3H,m),7.44−7.50(2H,m),8.82(1H,brs),9.92(1H,s).
(参考例110)
5−(ピリジン−2−イル)−1H−ピロール−3−カルバルデヒド
[(5−ピリジン−2−イル)−1H−ピロール−3−イル]メタノール(0.96g)のアセトニトリル溶液(50mL)にテトラ−n−プロピルアンモニウム ペルルテナート(194mg)、N−メチルモルホリン N−オキシド(2.98g)及びモレキュラーシーブス4A粉末(5g)を加え、室温で3時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈してセライトろ過した後、ろ液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=4:1→1:1)で精製することにより、表題化合物を無色結晶として得た(収量270mg、収率29%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:7.14−7.18(2H,m),7.52(1H,br)7.61−7.64(1H,m),7.69−7.74(1H,m),8.49−8.51(1H,m),9.85(1H,s),10.28(1H,br).
(参考例111)
5−(2−フルオロフェニル)−1H−ピロール−3−カルバルデヒド
5−(2−フルオロフェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸エチル(11.6g)のテトラヒドロフラン溶液(220mL)を−78℃に冷却した後、水素化ジイソブチルアルミニウムの1.5mol/Lトルエン溶液(100mL)を10分間かけて滴下した。−78℃で1時間攪拌した後、水(10mL)を2分間で滴下し、室温まで戻して更に2時間攪拌した。反応液にセライト及び無水硫酸マグネシウムを加えてろ過し、減圧濃縮することにより、淡黄色の油状物を得た(収量8.30g)。得られた淡黄色の油状物(8.30g)のアセトニトリル溶液(220mL)にテトラ−n−プロピルアンモニウム ペルルテナート(1.75g)、N−メチルモルホリン N−オキシド(13.5g)及びモレキュラーシーブス4A粉末(5g)を加え、室温で1.5時間攪拌した。反応液をセライトでろ過した後、ろ液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=7:3→1:1)で精製することにより、表題化合物を黄色結晶として得た(収量5.6、収率60%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:7.07−7.28(4H,m),7.52−7.54(1H,m),7.61−7.67(1H,m),9.49(1H,brs),9.86(1H,s).
(参考例112)
5−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピロール−3−カルバルデヒド
5−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピロール−3−カルボン酸エチル(1.38g)のテトラヒドロフラン溶液(28mL)を−78℃に冷却した後、水素化ジイソブチルアルミニウムの1.5mol/Lトルエン溶液(13mL)を10分間かけて滴下した。−78℃でさらに1時間攪拌した後、水(3mL)を2分間で滴下し、室温まで戻して更に1時間攪拌した。反応液にセライト及び無水硫酸マグネシウムを加えてろ過し、ろ液を減圧濃縮することにより、淡黄色油状物を得た(収量1.14g)。得られた油状物(1.14g)をアセトニトリル(50mL)に溶解し、この溶液にテトラ−n−プロピルアンモニウム ペルルテナート(0.26g)、N−メチルモルホリン N−オキシド(1.32g)及びモレキュラーシーブス4A粉末(5g)を加え、室温で1.5時間攪拌した。反応液をセライトでろ過した後、ろ液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=4:1→1:1)で精製することにより、表題化合物を無色結晶として得た(収量0.71g、収率61%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:6.79−6.81(1H,m),7.46−7.78(5H,m),9.13(1H,br),9.82(1H,s).
(参考例113)
5−(2−メチルフェニル)−1H−ピロール−3−カルバルデヒド
5−(2−メチルフェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸エチル(659mg)を用いて参考例111と同様の操作を行い、表題化合物を黄色結晶として得た(収量309mg、収率55%)
1H−NMR(CDCl3)δ:2.44(3H,s),6.75−6.76(1H,m),7.24−7.35(4H,m),7.49−7.51(1H,m),8.80(H,brs),9.84(1H,s).
(参考例114)
4−アミノ−2−フルオロベンゾニトリル
2−フルオロ−4−ニトロベンゾニトリル(2.51g)のメタノール(125mL)溶液に10%パラジウム炭素(50%含水、237mg)を加え、混合物を水素雰囲気下において3時間攪拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=1:1)にて精製し、表題化合物を淡黄色固体として得た(収量1.43g、収率70%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:4.31(2H,brs),6.37−6.45(2H,m),7.31−7.36(1H,m).
(参考例115)
塩化(4−シアノ−3−フルオロベンゼン)スルホニル
4−アミノ−2−フルオロベンゾニトリル(433mg)と濃塩酸(4mL)の混合物に亜硝酸ナトリウム(658mg)の水溶液(2mL)を0℃でゆっくりと加え、同温度で15分間攪拌した。反応混合物に濃塩酸(2mL)、硫酸銅(II)(53.1mg)を加え、次に亜硫酸水素ナトリウム(3.58g)の水(6mL)溶液を0℃で加え、同温度で30分間攪拌した。反応混合物に水(50mL)を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過、減圧濃縮することにより、表題化合物を白色固体として得た(収量713mg、収率約100%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:7.91−8.00(3H,m).
(参考例116)
塩化(3−クロロ−4−シアノベンゼン)スルホニル
4−アミノ−2−フルオロベンゾニトリル(461mg)、亜硝酸ナトリウム(626mg)、硫酸銅(II)(54.6mg)および亜硫酸水素ナトリウム(3.41g)を用いて参考例115と同様の操作を行い、表題化合物を白色固体として得た(収量679mg、収率95%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:7.96(1H,d,J=8.1Hz),8.06(1H,dd,J=8.1,2.1Hz),8.19(1H,t,J=2.1Hz).
(参考例117)
1−ベンゾチオフェン 1,1−ジオキシド
1−ベンゾチオフェン(11.2g)のテトラヒドロフラン溶液(120mL)にm−クロロ過安息香酸(70%含有、43.1g)を0℃で加え、同温度で1時間、室温でさらに1時間攪拌した。反応液にチオ硫酸ナトリウム水溶液(50mL)を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を1mol/L水酸化ナトリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物を酢酸エチルから再結晶することにより、表題化合物を白色固体として得た(収量10.3g、収率74%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:6.72(1H,d,J=7.0Hz),7.20−7.24(1H,m),7.34−7.38(1H,m),7.52−7.60(2H,m),7.70−7.74(1H,m).
(参考例118)
6−ニトロ−1−ベンゾチオフェン 1,1−ジオキシド
硫酸(10mL)に硝酸(10mL)を0℃でゆっくりと加え、同温度で10分間攪拌した。この溶液に1−ベンゾチオフェン 1,1−ジオキシド(3.99g)を0℃でゆっくりと加え、同温度でさらに30分間攪拌した。反応混合物を氷水中にあけ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で2回、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶することにより、表題化合物を淡黄色固体として得た(収量4.26g、収率84%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:7.00(1H,d,J=6.9Hz),7.33(1H,dd,J=1.2,6.9Hz),7.58(1H,d,J=8.4Hz),8.47(1H,dd,J=1.8,8.4Hz),8.55−8.57(1H,m).
(参考例119)
2,3−ジヒドロ−1−ベンゾチオフェン−6−アミン 1,1−ジオキシド
6−ニトロ−1−ベンゾチオフェン 1,1−ジオキシド(2.02g)のエタノール(200mL)およびメタノール(60mL)の懸濁液に10%パラジウム炭素(50%含水、265mg)を加え、混合物を水素雰囲気下で12時間攪拌した。反応混合物をろ過した後、ろ液を減圧濃縮した。残留物を酢酸エチルから再結晶することにより、表題化合物を白色固体として得た(収量1.31g、収率75%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:3.25(2H,t,J=6.9Hz),3.44−3.49(2H,m),3.93(2H,brs),6.84−6.87(1H,m),6.94−6.95(1H,m),7.12(1H,d,J=8.1Hz).
(参考例120)
塩化6−(2,3−ジヒドロ−1−ベンゾチオフェン)スルホニル 1,1−ジオキシド
2,3−ジヒドロ−1−ベンゾチオフェン−6−アミン 1,1−ジオキシド(1.06g)、亜硝酸ナトリウム(1.21g)、硫酸銅(II)(96.9mg)および亜硫酸水素ナトリウム(6.48g)を用いて参考例115と同様の操作を行い、表題化合物を白色固体として得た(収量0.92g、収率60%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:3.51−3.56(2H,m),3.60−3.65(2H,m),7.66−7.69(1H,m),8.22−8.26(1H,m),8.41−8.42(1H,m).
(参考例121)
塩化1,3−ベンゾチアゾール−6−イルスルホニル
6−アミノベンゾチアゾール(1.55g)、亜硝酸ナトリウム(2.19g)、硫酸銅(II)(173mg)および亜硫酸水素ナトリウム(10.2g)を用いて参考例115と同様の操作を行い、表題化合物を白色固体として得た(収量0.30g、収率12%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:8.17−8.21(1H,m),8.35−8.38(1H,m),8.73−8.74(1H,m),9.33(1H,s).
(参考例122)
3−(クロロスルホニル)安息香酸メチル
塩化3−(クロロスルホニル)ベンゾイル(2.4g)のジクロロメタン溶液(20mL)を0℃に冷却し、ピリジン(791mg)及びメタノール(320mg)を加えた。反応液を2時間室温で攪拌した後、溶媒を減圧留去した。残留物をろ過し、酢酸エチルとイソプロピルエーテルとの混合溶媒で洗浄し、ろ液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=9:1→4:1)にて精製し、表題化合物を無色油状物として得た(収量2.17g、92%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:3.99(3H,s),7.74(1H,t,J=8.1Hz),8.21−8.24(1H,m),8.39−8.43(1H,m),8.69−8.70(1H,m).
(参考例123)
3−(エチルチオ)アニリン
水素化ナトリウム(60%油性、2.3g)をテトラヒドロフラン(35mL)とN,N−ジメチルホルムアミド(15mL)の混合溶媒に懸濁し、3−アミノベンゼンチオール(5.0g)を室温で滴下した。同温度で5分間攪拌した後、ヨードエタン(6.86g)を加え、30分間攪拌した。反応液に水を加えて処理し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=9:1→4:1)にて精製し、表題化合物を黄色油状物として得た(収量5.0g、収率82%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.31(3H,t,J=7.5Hz),2.92(2H,q,J=7.5Hz),3.69(2H,br),6.47−6.51(1H,m),6.65−6.66(1H,m),6.70−6.73(1H,m),7.04−7.09(1H,m).
(参考例124)
3−(エチルスルホニル)アニリン
3−(エチルチオ)アニリン(5.0g)のメタノール溶液(75mL)に、OXONE(登録商標)(30g)の水溶液(150mL)を0℃で滴下した。室温で2時間攪拌した後、メタノールを減圧下で留去した。残留物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基性とし、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=9:1→4:1)にて精製し、表題化合物を黄色油状物として得た(収量4.6g、収率77%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.28(3H,t,J=7.5Hz),3.10(2H,q,J=7.5Hz),3.95(2H,br),6.88−6.92(1H,m),7.16−7.18(1H,m),7.22−7.35(2H,m).
(参考例125)
塩化3−(エチルスルホニル)ベンゼンスルホニル
3−(エチルスルホニル)アニリン(1.0g)を用いて参考例115と同様の操作を行い、表題化合物を無色油状物として得た(収量594mg、収率41%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.35(3H,t,J=7.5Hz),3.21(2H,q,J=7.5Hz),7.87−7.92(1H,m),8.27−8.35(2H,m),8.57−8.58(1H,m).
(参考例126)
塩化4−[(トリフルオロメチル)スルホニル]ベンゼンスルホニル
氷冷下、水(16mL)に塩化チオニル(2.7mL)を30分間かけて滴下した。混合物を室温で12時間撹拌し、二酸化硫黄含有溶液を得た。氷冷下、濃塩酸(9mL)に{4−[(トリフルオロメチル)スルホニル]フェニル}アミン(2.0g)を加えて撹拌した。亜硝酸ナトリウム(0.67g)の水溶液(3mL)を内温が5℃を超えないように滴下し、さらに15分間撹拌した。本混合物を、上記の二酸化硫黄含有溶液に一塩化銅(10mg)を加えた混合物に5℃で徐々に加えた。氷冷下さらに30分間撹拌後、析出物をろ取し、水で洗浄後、五酸化リン存在下、減圧下50℃で乾燥させることにより、表記化合物を得た(収量2.3g、収率84%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:8.35(4H,s).
(参考例127)
塩化3−[(トリフルオロメチル)スルホニル]ベンゼンスルホニル
氷冷下、水(24mL)に塩化チオニル(4mL)を30分間かけて滴下した。混合物を室温で12時間撹拌し、二酸化硫黄含有溶液を得た。氷冷下、濃塩酸(6mL)に{3−[(トリフルオロメチル)スルホニル]フェニル}アミン(1.0g)を加えて撹拌した。亜硝酸ナトリウム(0.34g)の水溶液(2mL)を内温が5℃を超えないように滴下し、さらに15分間撹拌した。本混合物を、上記の二酸化硫黄含有溶液に一塩化銅(10mg)を加えた混合物に5℃で徐々に加えた。氷冷下さらに30分間撹拌後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=9:1→7:3)で精製することにより、表題化合物を淡黄色油状物として得た(収量1.08g、収率79%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:8.02(1H,t,J=8.1Hz),8.40(1H,d,J=7.8Hz),8.50(1H,d,J=8.1Hz),8.69(1H,s).
(参考例128)
2−ヒドロキシ−5−ピリミジンスルホン酸
発煙硫酸(25%二酸化硫黄含有、100mL)を0℃に冷却し、2−アミノピリミジン(25g)を1時間かけて徐々に加えた。混合物を180℃に加熱し、40時間撹拌した。室温まで冷却後、氷(1kg)に注ぎ込み、析出物をろ取し、水から再結晶することにより、表題化合物を得た(収量25.6g、収率55%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:6.20−7.20(2H,m),8.71(2H,s).
(参考例129)
塩化2−クロロ−5−ピリミジンスルホニル
2−ヒドロキシ−5−ピリミジンスルホン酸(12.8g)及び五塩化リン(37.8g)の混合物を180℃で4時間加熱還流した。室温まで冷却後、トルエン(200mL)を加え、不溶物をろ去した。ろ液を氷水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去した。残留物を冷凍庫で1日静置し、表題化合物を淡黄色固体として得た(収量14.8g、収率96%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:9.19(2H,s).
(参考例130)
6−クロロピリダジン−3−チオール
硫化水素ナトリウム(3.78g)のエタノール懸濁液(88mL)に3,6−ジクロロピリダジン(5.0g)を加え、1時間加熱還流した。溶媒を減圧下留去し、水(12.5mL)を加えた。2mol/L水酸化ナトリウム水溶液を用いてpHを約9に調整し、析出物をろ去した。6mol/L塩酸を用いて、ろ液のpHを約2に調整し、析出物をろ取し、表題化合物を黄色固体として得た(収量4.74g、収率96%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:6.99(1H,d,J=9.6Hz),7.60(1H,d,J=9.6Hz).
(参考例131)
フッ化6−クロロピリダジン−3−スルホニル
−20℃に冷却したメタノール(10mL)と水(10mL)の混合液に、フッ化水素カリウム(16g)と6−クロロピリダジン−3−チオール(2.37g)を加えた。同温度で20分間撹拌後、塩素を30分間吹き込んだ。氷水(20mL)を加え、析出物をろ取した。析出物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去することで晶出させ、ヘキサンで洗浄して、表題化合物を灰色固体として得た(収量1.68g、収率53%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:7.86−7.89(1H,m),8.17−8.19(1H,m).
(参考例132)
塩化ピリジン−3−イルスルホニル 塩酸塩
3−ピリジンスルホン酸(50.0g)、五塩化リン(80.0g)およびオキシ塩化リン(100mL)の混合物を120℃で8時間攪拌した。窒素雰囲気下、室温まで冷却後、クロロホルム(脱水、330mL)を加えた。塩化水素を吹き込み、析出した結晶をろ取し、クロロホルム(脱水)で洗浄して、表題化合物を白色固体として得た(収量54.7g、収率81%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:8.03−8.07(1H,m),8.68(1H,d,J=8.1Hz),8.87(1H,d,J=5.7Hz),9.01(1H,s).
(参考例133)
塩化6−メトキシピリジン−3−イルスルホニル
5−アミノ−2−メトキシピリジン(1.24g)を酢酸(8.3mL)に溶解し、氷冷下攪拌した。濃塩酸(8.3mL)を加えた後、亜硝酸ナトリウム(689mg)の水溶液(5mL)を内温が10℃を超えないように15分間かけて滴下した。反応混合物を10分間攪拌した後、あらかじめ二酸化硫黄ガスで飽和しておいた酢酸(17mL)と一塩化銅(280mg)の混合液に5℃で徐々に加えた。混合液を、ガスの発生が止まるまで、室温までゆっくり戻した。反応物を減圧下、約5mLになるまで濃縮し、析出物をろ取することにより、表題化合物(収量1.0g、51%)を粗結晶として得た。本化合物は精製することなく次の反応に用いた。
(参考例134)
塩化6−クロロピリジン−3−イルスルホニル
氷冷下、水(70mL)に塩化チオニル(12mL)を1時間かけて滴下した。混合物を室温で12時間攪拌し、二酸化硫黄含有溶液を得た。氷冷下、濃塩酸(40mL)に5−アミノ−2−クロロピリジン(5.0g)を加えて攪拌した。亜硝酸ナトリウム(2.88g)の水溶液(12.5mL)を内温が5℃を超えないように滴下し、さらに15分間攪拌した。本混合物を、上記の二酸化硫黄含有溶液に一塩化銅(70mg)を加えた混合物に5℃で徐々に加えた。氷冷下さらに30分間攪拌後、析出物をろ取し、水、エタノールで洗浄することにより、表題化合物を得た(収量4.79g、収率58%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:7.60−7.63(1H,m),8.24−8.27(1H,m),9.03−9.04(1H,m).
(参考例135)
塩化2−クロロ−3−ピリジンスルホニル
氷冷下、水(140mL)に塩化チオニル(24mL)を1時間かけて滴下した。混合物を室温で12時間撹拌し、二酸化硫黄含有溶液を得た。氷冷下、濃塩酸(80mL)に5−アミノ−2−クロロピリジン(10g)を加えて撹拌した。亜硝酸ナトリウム(5.75g)の水溶液(25mL)を内温が5℃を超えないように滴下し、さらに15分間撹拌した。本混合物を、上記の二酸化硫黄含有溶液に一塩化銅(140mg)を加えた混合物に5℃で徐々に加えた。氷冷下さらに30分間撹拌後、析出物をろ取し、水、エタノールで洗浄することにより、表題化合物を得た(収量6.99g、収率42%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:7.54−7.56(1H,m),8.46−8.48(1H,m),8.71−8.73(1H,m).
(参考例136)
6−クロロ−5−メチルピリジン−3−アミン
塩化アンモニウム(1.27g)の水溶液(25mL)に、還元鉄(793mg)を加え、室温で5分間撹拌後、2−クロロ−3−メチル−5−ニトロピリジン(816mg)のメタノール溶液(10mL)を10分間かけて滴下した。反応液を40℃で20分間撹拌した後、50℃で1.5時間撹拌し、さらに1時間加熱還流した。反応物をセライトを用いてろ過し、セライトをメタノールで洗浄した。大部分のメタノールを減圧濃縮により除去した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=19:1→7:3)で精製することにより、表題化合物を固形物として得た(収量280mg、収率42%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.29(3H,s),3.62(2H,br),6.88−6.89(1H,m),7.70−7.71(1H,m).
(参考例137)
塩化6−クロロ−5−メチルピリジン−3−スルホニル
氷冷下、水(3.4mL)に塩化チオニル(0.6mL)を30分間かけて滴下した。混合物を室温で12時間撹拌し、二酸化硫黄含有溶液を得た。氷冷下、濃塩酸(6mL)に6−クロロ−5−メチルピリジン−3−アミン(278mg)を加えて撹拌した。亜硝酸ナトリウム(148mg)の水溶液(2mL)を内温が5℃を超えないように滴下し、さらに15分間撹拌した。本混合物を、上記の二酸化硫黄含有溶液に一塩化銅(5mg)を加えた混合物に5℃で徐々に加えた。氷冷下さらに30分間撹拌後、析出物をろ取し、水で洗浄することにより、表題化合物を淡黄色固体として得た(収量271mg、収率62%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.54(3H,s),8.15(1H,s),8.86(1H,s).
(参考例138)
塩化2−ピリジンスルホニル
氷冷下2−メルカプトピリジン(2.0g)を硫酸(50mL)に加えた。混合物に次亜塩素酸ナトリウム水溶液(塩素含量5%、126mL)を1.5時間かけて滴下し、さらに同温度で30分間撹拌した。反応物を水(100mL)で希釈後、ジクロロメタンで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して、表題化合物を無色油状物として得た(収量2.45g、収率77%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:7.69−7.71(1H,m),8.06−8.14(2H,m),8.83−8.85(1H,m).
(参考例139)
2−メチル−1−フェニルスルホニル−1H−ピロール−3−カルボン酸エチル
2−メチル−1H−ピロール−3−カルボン酸エチル(8.81g)、水素化ナトリウム(60%油性、2.58g)および塩化ベンゼンスルホニル(7.8mL)を用いて参考例41と同様の操作を行い、表題化合物を白色結晶として得た(収量14.3g、収率85%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.31(3H,t,J=7.2Hz),2.62(3H,s),4.24(2H,q,J=7.2Hz),6.63(1H,d,J=3.3Hz),7.30(1H,d,J=3.3Hz),7.51−7.57(2H,m),7.62−7.68(1H,m),7.81−7.84(2H,m).
(参考例140)
5−ブロモ−4−メチル−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸メチル
水素化ナトリウム(60%油性、202mg)をヘキサンで洗浄した後、N,N−ジメチルホルムアミド(10mL)に懸濁した。5−ブロモ−4−メチル−1H−ピロール−3−カルボン酸メチル(1.0g)のN,N−ジメチルホルムアミド溶液(10mL)を−78℃で滴下した。滴下終了後、反応液を室温で30分間攪拌し、氷冷した塩化ベンゼンスルホニル(0.71mL)のN,N−ジメチルホルムアミド溶液(10mL)に滴下した。滴下終了後、反応液を室温で1時間攪拌し、減圧濃縮した。残留物を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し、表題化合物を褐色固体として得た(収量1.13g、収率69%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.11(3H,s),3.79(3H,s),7.45−7.70(3H,m),7.85−7.95(2H,m),8.06(1H,s).
(参考例141)
5−ブロモ−1−[(3−クロロフェニル)スルホニル]−4−メチル−1H−ピロール−3−カルボン酸メチル
水素化ナトリウム(60%油性、202mg)をヘキサンで洗浄した後、N,N−ジメチルホルムアミド溶液(10mL)に加え、−78℃で5−ブロモ−4−メチル−1H−ピロール−3−カルボン酸メチル(1.0g)のN,N−ジメチルホルムアミド溶液(10mL)を滴下した。滴下終了後、反応液を室温で30分間攪拌し、氷冷した塩化3−クロロベンゼンスルホニル(0.78mL)のN,N−ジメチルホルムアミド溶液(10mL)に滴下した。滴下終了後、反応液を室温で1時間攪拌し、減圧濃縮した。残留物を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し、表題化合物を褐色固体として得た(収量1.00g、収率56%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.17(3H,s),3.84(3H,s),7.50(1H,t,J=8.0Hz),7.60−7.70(1H,m),7.80−7.90(1H,m),7.94(1H,m),8.08(1H,s).
(参考例142)
5−ブロモ−4−メチル−1−[(3−メチルフェニル)スルホニル]−1H−ピロール−3−カルボン酸エチル
アルゴン雰囲気下、水素化ナトリウム(60%油性、452mg)をN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)に懸濁し、−78℃で5−ブロモ−4−メチル−1H−ピロール−3−カルボン酸エチル(2.20g)のN,N−ジメチルホルムアミド溶液(10mL)を30分間かけて滴下した。混合物を室温で30分間攪拌した後、氷冷した塩化(3−メチルベンゼン)スルホニル(1.64mL)のN,N−ジメチルホルムアミド溶液(10mL)に10分間かけて滴下した。反応液を室温で1時間攪拌した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=9:1→1:1)にて精製し、ジエチルエーテルから再結晶して、表題化合物を無色固体として得た(収量3.02g、収率83%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.36(3H,t,J=7.2Hz),2.16(3H,s),2.44(3H,s),4.29(2H,dd,J=7.2Hz,14.4Hz),7.43−7.37(2H,m),7.57−7.78(2H,m),8.10(1H,s).
(参考例143)
5−ブロモ−1−[(4−フルオロフェニル)スルホニル]−4−メチル−1H−ピロール−3−カルボン酸メチル
アルゴン雰囲気下、水素化ナトリウム(60%油性、405mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)懸濁液に、−78℃で5−ブロモ−4−メチル−1H−ピロール−3−カルボン酸メチル(1.84g)のN,N−ジメチルホルムアミド溶液(10mL)を30分間かけて滴下した。混合物を室温で30分間攪拌した後、氷冷した塩化(4−フルオロベンゼン)スルホニル(1.972)のN,N−ジメチルホルムアミド溶液(10mL)に10分間かけて滴下した。反応液を室温で1時間攪拌した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=9:1→3:2)にて精製し、得られた固体をヘキサン−ジエチルエーテル(1:1)で洗浄することにより、表題化合物を無色固体として得た(収量2.21g、収率70%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.16(3H,s),3.83(3H,s),7.20−7.26(2H,m),7.97−8.02(2H,m),8.08(1H,s).
(参考例144)
5−ブロモ−4−エチル−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸メチル
水素化ナトリウム(60%油性、393mg)、5−ブロモ−4−エチル−1H−ピロール−3−カルボン酸メチル(2.00g)および塩化ベンゼンスルホニル(1.25mL)を用いて、参考例41と同様の操作を行い、表題化合物を白色結晶として得た(収量2.93g、収率91%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.05(3H,t,J=7.5Hz),2.62(2H,q,J=7.5Hz),3.83(3H,s),7.54−7.59(2H,m),7,65−7.71(1H,m),7.95−7.98(1H,m),8.11(1H,s).
(参考例145)
5−ブロモ−4−イソプロピル−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸メチル
5−ブロモ−4−イソプロピル−1H−ピロール−3−カルボン酸メチル(3.29g)、水素化ナトリウム(60%油性、708mg)、及び塩化ベンゼンスルホニル(2.60g)を用いて参考例41と同様の操作を行い、表題化合物を淡黄色油状物として得た(収量4.8g、93%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.25(6H,d,J=7.2Hz),3.26−3.36(1H,m),3.82(3H,s),7.54−7.60(2H,m),7.66−7.72(1H,m),7.94−7.98(2H,m),8.13(1H,s).
(参考例146)
5−ブロモ−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸メチル
水素化ナトリウム(60%油性、1.60g)をヘキサンで2回洗浄した後にテトラヒドロフラン(20mL)に懸濁した。氷冷下5−ブロモ−1H−ピロール−3−カルボン酸メチル(2.67g)のテトラヒドロフラン溶液(10mL)を滴下し、同温度で10分間攪拌した。反応混合物に15−クラウン−5(8.83g)および塩化ピリジン3−イルスルホニル 塩酸塩(4.21g)を加え、さらに室温で12時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶することにより、表題化合物を白色結晶として得た(収量4.21g、収率93%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:3.84(3H,s),6.72(1H,d,J=1.8Hz),7.51−7.56(1H,m),8.08(1H,d,J=1.8Hz),8.22−8.26(1H,m),8.90−8.92(1H,m),9.20−9.21(1H,m).
(参考例147)
5−ブロモ−1−{[3−(メチルスルホニル)フェニル]スルホニル}−1H−ピロール−3−カルボン酸メチル
5−ブロモ−1H−ピロール−3−カルボン酸メチル(2.89g)、水素化ナトリウム(60%油性、850mg)、15−クラウン−5(4.69g)および塩化3−メチルスルホニルベンゼンスルホニル(4.38g)を用いて参考例146と同様の操作を行い、表題化合物を白色結晶として得た(収量5.50g、収率92%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:3.11(3H,s),3.84(3H,s),6.72(1H,d,J=2.1Hz),7.83(1H,t,J=7.8Hz),8.07(1H,d,J=2.1Hz),8.22−8.28(2H,m),8.59(1H,t,J=1.8Hz).
(参考例148)
5−ブロモ−2−メチル−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸エチル
5−ブロモ−2−メチル−1H−ピロール−3−カルボン酸エチル(2.26g)をテトラヒドロフラン(100mL)に溶解し、水素化ナトリウム(60%油性、1.16g)を加えて室温で15分間撹拌した。15−クラウン−5(5.90mL)を加えて同温度でさらに15分撹拌した後、塩化3−ピリジンスルホニル 塩酸塩(3.13g)を加えた。反応液を室温で1時間攪拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=19:1→7:3)にて精製し、表題化合物を黄色油状物として得た(収量2.31g、収率64%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.24−1.34(3H,m),2.94(3H,s),4.23−4.30(2H,m),6.69(1H,s),7.51−7.55(1H,m),8.17−8.21(1H,m),8.88−8.91(1H,m),9.14(1H,m).
(参考例149)
1−[(3−クロロフェニル)スルホニル]−2−メチル−5−フェニル−1H−ピロール−3−カルボン酸エチル
2−メチル−5−フェニル−1H−ピロール−3−カルボン酸エチル(1.53g)、水素化ナトリウム(60%油性、303mg)および塩化3−クロロベンゼンスルホニル(848mg)を用いて参考例41と同様の操作を行い、表題化合物を褐色油状物として得た(収量800mg、収率30%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.32(3H,t,J=7.2Hz),2.90(3H,s),4.29(2H,q,J=7.2Hz),6.50(1H,s),7.13−7.56(9H,m).
(参考例150)
2−メチル−1−[(3−メチルフェニル)スルホニル]−5−フェニル−1H−ピロール−3−カルボン酸エチル
2−メチル−5−フェニル−1H−ピロール−3−カルボン酸エチル(630mg)のテトラヒドロフラン溶液(10mL)に水素化ナトリウム(60%油性、73mg)をヘキサンで洗浄した後加え、室温で15分間攪拌した。反応液に塩化3−メチルベンゼンスルホニル(0.479mL)を加え、室温で18時間攪拌した後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=9:1→2:1)にて精製し、表題化合物を茶色油状物として得た(収量254mg、収率24%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.20−1.40(3H,m),2.31(3H,s),2.89(3H,s),4.20−4.40(2H,m),6.47(1H,s),7.10−7.50(9H,m).
(参考例151)
5−フェニル−1−{[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル}−1H−ピロール−3−カルボン酸エチル
水素化ナトリウム(60%油性、0.20g)を氷冷下、5−フェニル−1H−ピロール−3−カルボン酸エチル(0.71g)のテトラヒドロフラン溶液(20mL)に加えた。同温度で15分間攪拌した後、塩化[4−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン]スルホニル(1.00g)を加え、室温で4時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=7:2)にて精製し、表題化合物(収量1.36g、収率94%)を油状物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.36(3H,t,J=7.1Hz),4.32(2H,q,J=7.1Hz),6.56(1H,s),7.13(4H,dd,J=13.0Hz),7.28−7.42(5H,m),8.08(1H,d,J=1.9Hz).
(参考例152)
5−フェニル−1−(2−チエニルスルホニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸エチル
5−フェニル−1H−ピロール−3−カルボン酸エチル(440mg)のテトラヒドロフラン溶液(20mL)に室温で水素化ナトリウム(60%油性、123mg)を加えて30分間攪拌した。15−クラウン−5(675mg)を滴下して30分間攪拌した後、2−チオフェンスルホニルクロリド(485mg)を加え、更に1時間攪拌した。反応液に飽和食塩水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=19:1→7:3)で精製した後、ジイソプロピルエーテル・ヘキサンから結晶化することにより、表題化合物を無色結晶として得た(収量710mg、収率96%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.36(3H,t,J=7.2Hz),4.31(2H,q,J=7.2Hz),6.56(1H,d,J=1.8Hz),6.89(1H,dd,J=3.9,4.9Hz),7.07(1H,dd,J=1.3,3.9Hz),7.24−7.43(5H,m),7.58(1H,dd,J=1.3,4.9Hz),8.04(1H,d,J=1.8Hz).
(参考例153)
1−[(2−クロロ−5−ピリミジン)スルホニル]−5−フェニル−1H−ピロール−3−カルボン酸エチル
5−フェニル−1H−ピロール−3−カルボン酸エチル(1.60g)をテトラヒドロフラン(50mL)に溶解し、水素化ナトリウム(60%油性、446mg)を加えて室温で15分間撹拌した。15−クラウン−5(2.24mL)を加えて同温度でさらに15分撹拌した後、塩化2−クロロ−5−ピリミジンスルホニル(2.06g)を加えた。反応液を室温で1時間攪拌した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=19:1→7:3)にて精製し、表題化合物を黄色油状物として得た(収量2.03g、収率70%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.35−1.39(3H,m),4.30−4.37(2H,m),6.64(1H,s),7.22−7.26(2H,m),7.37−7.51(3H,m),8.04(1H,s),8.37(2H,s).
(参考例154)
1−[(2−メチル−5−ピリミジン)スルホニル]−5−フェニル−1H−ピロール−3−カルボン酸エチル
窒素雰囲気下、1−[(2−クロロ−5−ピリミジン)スルホニル]−5−フェニル−1H−ピロール−3−カルボン酸エチル(588mg)のテトラヒドロフラン(20mL)溶液を撹拌しながら、テトラキス(トリフェニル)ホスフィンパラジウム(87mg)、2mol/Lトリメチルアルミニウム−ヘキサン溶液(1.5mL)を加えた。室温で15分間撹拌後、2mol/Lトリメチルアルミニウム−ヘキサン溶液(1mL)を追加した。同温度で20分間撹拌後、氷水(100mL)と塩化アンモニウム(2.0g)を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=19:1→1:1)にて精製し、表題化合物を淡黄色油状物として得た(収量350mg、収率63%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.34−1.39(3H,m),2.77(3H,s),4.29−4.36(2H,m),6.61(1H,s),7.21−7.26(2H,m),7.37−7.49(3H,m),8.06(1H,s),8.41(2H,s).
(参考例155)
1−[(2−アミノ−5−ピリミジン)スルホニル]−5−フェニル−1H−ピロール−3−カルボン酸エチル
1−[(2−クロロ−5−ピリミジン)スルホニル]−5−フェニル−1H−ピロール−3−カルボン酸エチル(392mg)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液を撹拌しながら、7mol/Lアンモニア−メタノール溶液(1.0mL)を加えた。室温で20分間撹拌後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、表題化合物を無色固体として得た(収量373mg、収率約100%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.34−1.39(3H,m),4.28−4.36(2H,m),5.60(2H,br),6.59(1H,s),7.26−7.46(5H,m),8.02−8.03(3H,m).
(参考例156)
1−(イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−6−イルスルホニル)−5−フェニル−1H−ピロール−3−カルボン酸エチル
1−[(2−アミノ−5−ピリミジン)スルホニル]−5−フェニル−1H−ピロール−3−カルボン酸エチル(373mg)、2−ブロモ−1,1−ジエトキシエタン(394mg)および酢酸(20mL)の混合物を、マイクロウェーブ反応装置を用いて130℃で30分間撹拌した。室温まで冷却後、溶媒を減圧下に留去した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=19:1→酢酸エチル)で精製することにより、表題化合物を茶褐色固体として得た(収量157mg、収率40%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.35−1.40(3H,m),4.30−4.37(2H,m),6.61(1H,s),7.17−7.49(2H,m),7.26−7.49(4H,m),7.94(1H,s),7.99(1H,s),8.11(1H,s),8.38(1H,s).
(参考例157)
1−(ピリダジン−3−イルスルホニル)−5−フェニル−1H−ピロール−3−カルボン酸エチル
5−フェニル−1H−ピロール−3−カルボン酸エチル(1.06g)をテトラヒドロフラン(30mL)に溶解し、水素化ナトリウム(60%油性、300mg)を加えて室温で15分間撹拌した。15−クラウン−5(1.52mL)を加えて同温度でさらに15分撹拌した後、フッ化6−クロロピリダジン−3−スルホニル(1.28g)を加えた。反応液を室温で30分間攪拌した後、ヒドラジン(1.60g)を加えた。反応液を室温で15分間攪拌後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をテトラヒドロフラン(30mL)に溶解し、二酸化マンガン(75%化学処理品、5.0g)を加え、室温で10分間撹拌した。反応物をセライトを用いてろ過し、セライトを酢酸エチルで洗浄した。ろ液を減圧濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=19:1→1:1)で精製することにより、表題化合物を得た(収量613mg、収率24%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.34−1.39(3H,m),4.29−4.36(2H,m),6.61(1H,s),7.11−7.22(2H,m),7.24−7.51(5H,m),8.20(1H,s),9.28−9.30(1H,s).
(参考例158)
2,4−ジメチル−5−フェニル−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸エチル
2,4−ジメチル−5−フェニル−1H−ピロール−3−カルボン酸エチル(3.0g)、水素化ナトリウム(60%油性、596mg)および塩化ベンゼンスルホニル(1.92mL)を用いて参考例4と同様の操作を行い、表題化合物を褐色油状物として得た(収量506mg、収率37%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.35(3H,t,J=7.2Hz),1.89(3H,s),2.85(3H,s),4.30(2H,q,J=7.2Hz),7.07−7.46(9H,m),7.51−7.58(1H,m).
(参考例159)
2−メチル−1−(フェニルスルホニル)−5−(3−チエニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸エチル
2−メチル−5−(3−チエニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸エチル(1.25g)、水素化ナトリウム(60%油性、255mg)および塩化ベンゼンスルホニル(1.22mL)を用いて参考例4と同様の操作を行い、表題化合物を白色結晶として得た(収量0.80g、収率40%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.29−1.57(3H,m),2.87−2.90(3H,m),4.22−4.37(2H,m),6.50−6.95(1H,m),7.06−7.19(1H,m),7.24−7.29(2H,m),7.36−7.46(4H,m),7.52−7.58(1H,m).
(参考例160)
5−(4−フルオロフェニル)−2−メチル−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸エチル
5−(4−フルオロフェニル)−2−メチル−1H−ピロール−3−カルボン酸エチル(4.95g)を無水テトラヒドロフラン(50mL)に溶解し、氷冷下水素化ナトリウム(60%油性、1.20g)を加えた。室温で15分撹拌後、塩化ベンゼンスルホニル(5.30g)を滴下した。反応混合物を室温で18時間撹拌した後、氷水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=7:2)で精製することにより、表題化合物(収量2.75g、収率35%)を固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.34(3H,t,J=7.1Hz),2.88(3H,s),4.26(2H,q,J=7.1Hz),6.46(1H,s),6.96−7.27(3H,m)、7.33−7.47(5H,m)、7.51−7.66(1H,m).
(参考例161)
5−フェニル−1−(フェニルスルホニル)−4−プロピル−1H−ピロール−3−カルボン酸メチル
5−フェニル−4−プロピル−1H−ピロール−3−カルボン酸メチル(2.0g)、水素化ナトリウム(60%油性、434mg)および塩化ベンゼンスルホニル(1.60g)を用いて参考例4と同様の操作を行い、表題化合物を無色結晶として得た(収量2.73g、69%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.72(3H,t,J=7.5Hz),1.32−1.41(2H,m),2.31−2.36(2H,m),3.85(3H,s),6.94−6.97(2H,m),7.24−7.40(7H,m),7.51−7.56(1H,m),8.09(1H,s).
(参考例162)
4,5−ジフェニル−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸メチル
4,5−ジフェニル−1H−ピロール−3−カルボン酸メチル(428mg)、水素化ナトリウム(60%油性、74mg)および塩化ベンゼンスルホニル(0.24mL)を用いて参考例4と同様の操作を行い、表題化合物を白色結晶として得た(収量506mg、収率79%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:3.74(3H,s),6.87−6.92(2H,m),7.00−7.15(7H,m),7.20−7.36(5H,m),7.49−7.58(1H,m),8.21(1H,s).
(参考例163)
4−クロロ−2−メチル−5−フェニル−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸エチル
4−クロロ−2−メチル−5−フェニル−1H−ピロール−3−カルボン酸エチル(509mg)、水素化ナトリウム(60%油性、139mg)および塩化ベンゼンスルホニル(511mg)を用いて参考例4と同様の操作を行い、表題化合物を淡黄色油状物として得た(収量610mg、78%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.36(3H,t,J=7.2Hz),2.85(3H,s),4.34(2H,q,J=7.2Hz),7.15−7.19(2H,m),7.32−7.45(7H,m),7.56−7.61(1H,m).
(参考例164)
2−クロロ−5−フェニル−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸エチル
2−クロロ−5−フェニル−1H−ピロール−3−カルボン酸エチル(1.0g)のテトラヒドロフラン溶液(40mL)に室温で水素化ナトリウム(60%油性、488mg)を加えて30分間攪拌した。15−クラウン−5(2.65g)を滴下して30分間攪拌した後、ベンゼンスルホニルクロリド(1.84g)を加え、更に24時間攪拌した。反応液に飽和食塩水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=85:15)で精製した後、ジイソプロピルエーテルから結晶化することにより、表題化合物を無色結晶として得た(収量1.27g、収率81%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.31(3H,t,J=7.2Hz),4.27(2H,q,J=7.2Hz),6.55(1H,s),7.38−7.50(7H,m),7.60−7.71(3H,m).
(参考例165)
2−フルオロ−5−フェニル−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸エチル
2−フルオロ−5−フェニル−1H−ピロール−3−カルボン酸エチル(300mg)のテトラヒドロフラン溶液(20mL)に室温で水素化ナトリウム(60%油性、155mg)を加えて30分間攪拌した。15−クラウン−5(850mg)を滴下して30分間攪拌した後、ベンゼンスルホニルクロリド(591mg)を加え、更に24時間攪拌した。反応液に飽和食塩水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=85:15)で精製することにより、表題化合物を無色油状物として得た(収量390mg、収率81%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.32(3H,t,J=7.2Hz),4.28(2H,q,J=7.2Hz),6.31(1H,d,J=5.1Hz),7.30−7.51(7H,m),7.61−7.67(3H,m).
(参考例166)
2−クロロ−4−フルオロ−5−フェニル−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸エチル
2−クロロ−4−フルオロ−5−フェニル−1H−ピロール−3−カルボン酸エチル(330mg)のテトラヒドロフラン溶液(60mL)に室温で水素化ナトリウム(60%油性、296mg)を加えて30分間攪拌した。15−クラウン−5(1.63g)を滴下して30分間攪拌した後、ベンゼンスルホニルクロリド(1.13g)を加え、更に120時間攪拌した。反応液に飽和食塩水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=9:1→8:2)で精製することにより、表題化合物を淡黄色油状物として得た(収量260mg、収率52%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.30−1.38(3H,m),4.27−4.38(2H,m),7.31−7.54(7H,m),7.63−7.73(3H,m).
(参考例167)
4−フルオロ−5−フェニル−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸エチル
4−フルオロ−5−フェニル−1H−ピロール−3−カルボン酸エチル(100mg)のテトラヒドロフラン溶液(10mL)に室温で水素化ナトリウム(60%油性、52mg)を加えて30分間攪拌した。15−クラウン−5(284mg)を滴下して30分間攪拌した後、ベンゼンスルホニルクロリド(151mg)を加え、更に1時間攪拌した。反応液に飽和食塩水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=9:1)で精製することにより、表題化合物を無色油状物として得た(収量60mg、収率38%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.37(3H,t,J=7.2Hz),4.44(2H,q,J=7.2Hz),7.14−7.16(2H,m),7.28−7.59(8H,m),7.94(1H,d,J=5.1Hz).
(参考例168)
5−ブチル−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸エチル
アルゴン雰囲気下、5−ブチル−1H−ピロール−3−カルボン酸エチル(976mg)をテトラヒドロフラン(50mL)に溶解し、水素化ナトリウム(60%油性、240mg)を加えて室温で30分間撹拌した。塩化ベンゼンスルホニル(0.77mL)を加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=19:1→8:2)にて精製し、得られた固形物をヘキサンで洗浄して、表題化合物を無色固体として得た(収量780mg、収率47%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.84−0.89(3H,m),1.26−1.37(5H,m),1.47−1.55(2H,m),2.59−2.64(2H,m),4.25−4.32(2H,m),6.37(1H,m),7.52−7.66(3H,m),7.79−7.82(2H,m),7.92(1H,s).
(参考例169)
5−シクロヘキシル−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸エチル
5−シクロヘキシル−1H−ピロール−3−カルボン酸エチル(530mg)を用いて参考例168と同様の操作を行い、表題化合物を無色油状物として得た(収量651mg、収率75%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.15−1.76(13H,m),2.83(1H,m),4.25−4.32(2H,m),6.40(1H,s),7.52−7.56(2H,m),7.60−7.66(1H,m),7.77−7.81(2H,m),7.88(1H,s).
(参考例170)
4−メチル−5−フェニル−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸メチル
5−ブロモ−4−メチル−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸メチル(1.1g)、フェニルボロン酸(487mg)、炭酸ナトリウム(488mg)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(355mg)を1,2−ジメトキシエタン(10mL)と蒸留水(10mL)の混合液に懸濁し、マイクロ波反応装置(パーソナルケミストリー社のエムリスオプティマイザー、140℃、4分間)を用いて反応を行った。反応液をセライトろ過した後、ろ液に水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=9:1→2:1)にて精製し、表題化合物を淡茶色油状物として得た(収量947mg、収率87%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.98(3H,s),3.85(3H,s),6.98(2H,d,J=8.4Hz),7.20−7.60(8H,m),8.08(1H,s).
(参考例171)
1−[(3−クロロフェニル)スルホニル]−4−メチル−5−フェニル−1H−ピロール−3−カルボン酸メチル
5−ブロモ−1−[(3−クロロフェニル)スルホニル]−4−メチル−1H−ピロール−3−カルボン酸メチル(1.0g)、フェニルボロン酸(403mg)、炭酸ナトリウム(405mg)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(295mg)を1,2−ジメトキシエタン(10mL)と蒸留水(10mL)の混合液に懸濁し、マイクロ波反応装置(パーソナルケミストリー社のエムリスオプティマイザー、140℃、4分間)を用いて反応を行った。反応液をセライトろ過した後、ろ液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=9:1→2:1)にて精製し、表題化合物を淡茶色油状物として得た(収量724mg、収率73%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.99(3H,s),3.86(3H,s),7.00(2H,d,J=8.0Hz),7.15−7.60(7H,m),8.05(1H,s).
(参考例172)
4−メチル−1−[(3−メチルフェニル)スルホニル]−5−フェニル−1H−ピロール−3−カルボン酸エチル
アルゴン雰囲気下、5−ブロモ−4−メチル−1−[(3−メチルフェニル)スルホニル]−1H−ピロール−3−カルボン酸エチル(2.80g)、フェニルボロン酸(1.84g)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.84g)、炭酸ナトリウム(2.31g)の1,2−ジメトキシエタン(12mL)−水(12mL)懸濁液を70℃で12時間攪拌した。冷却後反応混合物をセライトろ過し、セライトを酢酸エチルで洗浄した。ろ液から有機層を分離し、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=9:1→7:3)にて精製し、表題化合物を無色油状物として得た(収量2.67g、収率96%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.38(3H,t,J=7.0Hz),1.98(3H,s),2.25(3H,s),4.31(2H,dd,J=7.0,14.0Hz),6.99−7.39(9H,m),8.07(1H,s).
(参考例173)
1−[(4−フルオロフェニル)スルホニル]−4−メチル−5−フェニル−1H−ピロール−3−カルボン酸メチル
アルゴン雰囲気下、5−ブロモ−1−[(4−フルオロフェニル)スルホニル]−4−メチル−1H−ピロール−3−カルボン酸メチル(2.10g)、フェニルボロン酸(1.42g)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.65g)、炭酸ナトリウム(1.77g)の1,2−ジメトキシエタン(11mL)−水(11mL)懸濁液を70℃で12時間攪拌した。冷却後反応混合物をセライトろ過し、セライトを酢酸エチルで洗浄した。ろ液から有機層を分離し、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=19:1→7:3)にて精製し、表題化合物を無色油状物として得た(収量1.75g、収率84%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.99(3H,s),3.85(3H,s),6.95−7.42(9H,m),8.06(1H,s).
(参考例174)
2−メチル−5−フェニル−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸エチル
5−ブロモ−2−メチル−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸エチル(2.26g)、フェニルボロン酸(1.54g)、ジクロロ[ビス(トリフェニルホスフィン)]パラジウム(211mg)、炭酸ナトリウム(1.91g)の1,2−ジメトキシエタン(20mL)−水(10mL)懸濁液を80℃で40分間攪拌した。冷却後反応混合物をセライトろ過し、セライトを酢酸エチルで洗浄した。ろ液から有機層を分離し、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=9:1→6:4)にて精製し、表題化合物を無色油状物として得た(収量2.39g、収率約100%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.30−1.34(3H,m),2.92(3H,s),4.23−4.30(2H,m),6.59(1H,s),7.23−7.39(4H,m),7.50−7.68(2H,m),8.22−8.25(1H,m),8.61−8.62(1H,m),8.75−8.77(1H,m).
(参考例175)
5−シクロプロピル−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸メチル
アルゴン雰囲気下、5−ブロモ−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸メチル(2.11g)、シクロプロピルボロン酸(683mg)、酢酸パラジウム(II)(69mg)、トリシクロヘキシルホスフィン(174mg)およびリン酸三カリウム(4.55g)のトルエン(27mL)−水(1.3mL)懸濁液を100℃で4時間攪拌した。冷却後反応混合物を水(50mL)で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=19:1→8:2)にて精製し、表題化合物を黄色油状物として得た(収量406mg、収率22%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.30−0.36(2H,m),0.71−0.77(2H,m),2.00−2.08(1H,m),3.79(3H,s),6.19(1H,s),7.51−7.56(2H,m),7.63−7.66(1H,m),7.85−7.88(2H,m),7.94(1H,s).
(参考例176)
[2−メチル−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]メタノール
2−メチル−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸エチル(8.05g)および水素化ジイソブチルアルミニウムの1.5mol/Lトルエン溶液(55mL)を用いて参考例5と同様の操作を行い、表題化合物を白色結晶として得た(収量6.61g、収率96%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.37(1H,brs),2.29(3H,s),4.42(2H,brs),6.29(1H,d,J=3.6Hz),7.30(1H,d,J=3.6Hz),7.49−7.55(2H,m),7.58−7.64(1H,m),7.78−7.81(2H,m).
(参考例177)
(5−ブロモ−1−{[3−(メチルスルホニル)フェニル]スルホニル}−1H−ピロール−3−イル)メタノール
5−ブロモ−1−{3−(メチルスルホニル)フェニル]スルホニル}−1H−ピロール−3−カルボン酸メチル(5.41g)および水素化ジイソブチルアルミニウムの1.5mol/Lトルエン溶液(26mL)を用いて参考例5と同様の操作を行い、表題化合物を白色結晶として得た(収量4.83g、収率96%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.66(1H,t,J=8.1Hz),3.11(3H,s),4.52(2H,d,J=8.1Hz),6.38(1H,d,J=2.1Hz),7.33−7.45(1H,m),7.79(1H,t,J=8.1Hz),8.20−8.24(2H,m),8.53(1H,t,J=1.8Hz).
(参考例178)
[5−ブロモ−4−エチル−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]メタノール
5−ブロモ−4−エチル−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸メチル(1.35g)および水素化ジイソブチルアルミニウムの1.5mol/Lトルエン溶液(7.5mL)を用いて参考例5と同様の操作を行い、表題化合物を褐色油状物として得た(収量1.10g、収率88%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.05(3H,t,J=7.6Hz),2.39(2H,q,J=7.6Hz),4.53(2H,s),7.47−7.64(4H,m),7.90−7.95(2H,m),1H 未検出.
(参考例179)
{1−[(3−クロロフェニル)スルホニル]−2−メチル−5−フェニル−1H−ピロール−3−イル}メタノール
1−[(3−クロロフェニル)スルホニル]−2−メチル−5−フェニル−1H−ピロール−3−カルボン酸エチル(0.80g)および水素化ジイソブチルアルミニウムの1.5mol/Lトルエン溶液(4.0mL)を用いて参考例5と同様の操作を行い、表題化合物を褐色油状物として得た(収量345mg、収率48%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.36(1H,t,J=5.4Hz),2.53(3H,s),4.49(2H,d,J=5.4Hz),6.20(1H,s),7.26−7.38(8H,m),7.47−7.51(1H,m).
(参考例180)
(5−フェニル−1−{[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル}−1H−ピロール−3−イル)メタノール
5−フェニル−1−{[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル}−1H−ピロール−3−カルボン酸エチル(1.33g)のテトラヒドロフラン溶液(30mL)を−78℃に冷却した後、水素化ジイソブチルアルミニウムの1.5mol/Lトルエン溶液(8.0mL)を滴下し、−78℃でさらに3時間攪拌した。反応液に1mol/L塩酸(20mL)を加え、酢酸エチルで希釈した。不溶物をセライトを用いてろ別し、ろ液を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=3:2)にて精製し、表題化合物を油状物として得た(収量0.71g、収率59%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.56(1H,s),4.58(2H,s),6.22(1H,s),7.11(2H,dd,J=0.85,8.95Hz),7.17−7.22(2H,m),7.27−7.39(5H,m),7.42−7.43(1H,m).
(参考例181)
[5−フェニル−1−(2−チエニルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]メタノール
5−フェニル−1−(2−チエニルスルホニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸エチル(650mg)のテトラヒドロフラン溶液(20mL)を−70℃に冷却し、水素化ジイソブチルアルミニウムの1.5mol/Lトルエン溶液(5mL)を少しずつ滴下した。−70℃でさらに1時間攪拌した後、反応液に1mol/L塩酸(20mL)を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=7:3→1:1)で精製することにより、表題化合物を淡赤色油状物として得た(収量480mg、収率84%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:4.57(2H,d,J=5.6Hz),6.23(1H,d,J=1.8Hz),6.89(1H,dd,J=3.9,4.9Hz),7.09(1H,dd,J=1.4,3.9Hz),7.28−7.41(6H,m),7.53(1H,dd,J=1,4,4.9Hz).
(参考例182)
[2−メチル−1−(フェニルスルホニル)−5−(3−チエニル)−1H−ピロール−3−イル]メタノール
2−メチル−1−(フェニルスルホニル)−5−(3−チエニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸メチル(0.75g)および水素化ジイソブチルアルミニウムの1.5mol/Lトルエン溶液(4.0mL)を用いて参考例5と同様の操作を行い、表題化合物を褐色油状物として得た(収量0.42g、収率63%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.35(3H,t,J=5.4Hz),2.53(3H,s),4.48(2H,d,J=5.4Hz),6.19(1H,s),7.06−7.10(2H,m),7.22−7.26(1H,m),7.35−7.44(4H,m),7.49−7.54(1H,m).
(参考例183)
[5−(4−フルオロフェニル)−2−メチル−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]メタノール
5−(4−フルオロフェニル)−2−メチル−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸エチル(2.70g)をテトラヒドロフラン(30mL)に溶解し、−78℃に冷却した。水素化ジイソブチルアルミニウムの1.5mol/Lトルエン溶液(13.1mL)を滴下し、−78℃でさらに2時間攪拌した。反応液に1mol/L塩酸(15mL)を加え、酢酸エチルで希釈した。不溶物をセライトでろ別し、ろ液を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=2:3)にて精製し、表題化合物を油状物として得た(収量1.09g、収率45%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.51(3H,s),4.47(2H,s),6.15(1H,s),7.00(2H,t,J=8.7Hz),7.14−7.27(2H,m),7.35−7.43(4H,m)、7.48−7.61(1H,m).
(参考例184)
[2,4−ジメチル−5−フェニル−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]メタノール
2,4−ジメチル−5−フェニル−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸エチル(1.01g)および水素化ジイソブチルアルミニウムの1.5mol/Lトルエン溶液(6.0mL)を用いて参考例5と同様の操作を行い、表題化合物を褐色油状物として得た(収量0.84g、収率94%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.22(3H,t,J=4.8Hz),1.83(3H,s),2.56(3H,s),4.49(2H,d,J=4.8Hz),7.11−7.43(9H,m),7.49−7.55(1H,m).
(参考例185)
[5−フェニル−1−(フェニルスルホニル)−4−プロピル−1H−ピロール−3−イル]メタノール
5−フェニル−1−(フェニルスルホニル)−4−プロピル−1H−ピロール−3−カルボン酸メチル(3.0g)、及び水素化ジイソブチルアルミニウムの1.5mol/Lトルエン溶液(16.1mL)を用いて参考例5と同様の操作を行い、表題化合物を淡赤色油状物として得た(収量2.73g、95%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.71(3H,t,J=7.5Hz),1.26−1.50(3H,m),2.05−2.19(2H,m),4.59(2H,d,J=4.8Hz),6.99−7.02(2H,m),7.24−7.36(7H,m),7.43(1H,s),7.48−7.52(1H,m).
(参考例186)
[4,5−ジフェニル−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]メタノール
4,5−ジフェニル−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸メチル(439mg)および水素化ジイソブチルアルミニウムの1.5mol/Lトルエン溶液(3.2mL)を用いて参考例5と同様の操作を行い、表題化合物を褐色油状物として得た(収量361mg、収率88%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.50(1H,t,J=5.7Hz),4.49(2H,d,J=5.7Hz),6.96−6.99(2H,m),7.04−7.07(2H,m),7.11−7.18(5H,m),7.23−7.37(5H,m),7.48−7.53(1H,m),7.60(1H,s).
(参考例187)
[2−クロロ−5−フェニル−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]メタノール
2−クロロ−5−フェニル−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸エチル(1.27g)のテトラヒドロフラン溶液(30mL)を−70℃に冷却し、水素化ジイソブチルアルミニウムの1.5mol/Lトルエン溶液(7.6mL)を少しずつ滴下した。−70℃でさらに1時間攪拌した後、反応液に1mol/l塩酸(20mL)を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=7:3→1:1)で精製することにより、表題化合物を淡赤色結晶として得た(収量882mg、収率78%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:4.47(2H,s),6.27(1H,s),7.39−7.47(7H,m),7.57−7.65(3H,m).
(参考例188)
[2−フルオロ−5−フェニル−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]メタノール
2−フルオロ−5−フェニル−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸エチル(390mg)のテトラヒドロフラン溶液(20mL)を−70℃に冷却し、水素化ジイソブチルアルミニウムの1.5mol/Lトルエン溶液(3.5mL)を少しずつ滴下した。−70℃でさらに1時間攪拌した後、反応液に1mol/L塩酸(20mL)を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=7:3→1:1)で精製することにより、表題化合物を淡赤色油状物として得た(収量330mg、収率95%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:4.43(2H,s),6.06(1H,d,J=5.5Hz),7.31−7.62(10H,m).
(参考例189)
[2−クロロ−4−フルオロ−5−フェニル−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]メタノール
2−クロロ−4−フルオロ−5−フェニル−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸エチル(250mg)のテトラヒドロフラン溶液(20mL)を−70℃に冷却し、水素化ジイソブチルアルミニウムの1.5mol/Lトルエン溶液(6mL)を少しずつ滴下した。−70℃でさらに1時間攪拌した後、反応液に1mol/L塩酸(50mL)を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=7:3→1:1)で精製することにより、表題化合物を無色油状物として得た(収量210mg、収率94%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:4.49(2H,s),7.31−7.51(7H,m),7.60−7.68(3H,m).
(参考例190)
[4−フルオロ−5−フェニル−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]メタノール
4−フルオロ−5−フェニル−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸エチル(60mg)のテトラヒドロフラン溶液(10mL)を−70℃に冷却し、水素化ジイソブチルアルミニウムの1.5mol/Lトルエン溶液(0.5mL)を少しずつ滴下した。−70℃でさらに1時間攪拌した後、反応液に1mol/L塩酸(20mL)を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=7:3)で精製することにより、表題化合物を無色油状物として得た(収量40mg、収率75%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:4.60(2H,br),7.20−7.23(2H,m),7.31−7.56(9H,m).
(参考例191)
2−メチル−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロール−3−カルバルデヒド
[2−メチル−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]メタノール(6.35g)、ジメチルスルホキシド(50mL)およびトリエチルアミン(25mL)の混合物に三酸化硫黄・ピリジン錯体(4.57g)を加え、室温で12時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=2:1)で精製することにより、表題化合物を白色として得た(収量5.27g、収率84%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.62(3H,s),6.65(1H,d,J=3.6Hz),7.35(1H,d,J=3.6Hz),7.55−7.61(2H,m),7.66−7.71(1H,m),7.85−7.88(2H,m),9.89(1H,s).
(参考例192)
5−ブロモ−4−エチル−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロール−3−カルバルデヒド
[5−ブロモ−4−エチル−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]メタノール(1.05g)、テトラ−n−プロピルアンモニウム ペルルテナート(54.3mg)、N−メチルモルホリン N−オキシド(543mg)およびモレキュラーシーブス4A粉末(522mg)を用いて参考例6と同様の操作を行い、表題化合物を白色結晶として得た(収量0.51g、収率49%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.06(3H,t,J=7.8Hz),2.62(2H,q,J=7.8Hz),7.55−7.63(2H,m),7.67−7.75(1H,m),7.96−8.00(2H,m),8.09(1H,s),9.81(1H,s).
(参考例193)
5−ブロモ−1−{[3−(メチルスルホニル)フェニル]スルホニル}−1H−ピロール−3−カルバルデヒド
{5−ブロモ−1−{[3−(メチルスルホニル)フェニル]スルホニル}−1H−ピロール−3−イル}メタノール(4.88g)および三酸化硫黄・ピリジン錯体(2.19g)を用いて参考例191と同様の操作を行い、表題化合物を白色固体として得た(収量2.80g、収率58%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:3.12(3H,s),6.77(1H,d,J=1.8Hz),7.86(1H,t,J=7.8Hz),8.10(1H,d,J=1.8Hz),8.26−8.30(2H,m),8.61−8.62(1H,m),9.79(1H,s).
(参考例194)
2−クロロ−5−フェニル−1−{[4−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}−1H−ピロール−3−カルバルデヒド
5−フェニル−1−{[4−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(300mg)をN,N−ジメチルホルムアミド(6mL)に溶解し、室温でN−クロロコハク酸イミド(116mg)を加え、24時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を3%硫酸水素カリウム溶液及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=19:1→4:1)で精製することにより、表題化合物を無色結晶として得た(収量200mg、収率61%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:6.55(1H,s),7.31−7.35(2H,m),7.38−7.50(3H,m)7.74−7.80(4H,m),9.94(1H,s).
(参考例195)
1−[(3−クロロフェニル)スルホニル]−2−メチル−5−フェニル−1H−ピロール−3−カルバルデヒド
{1−[(3−クロロフェニル)スルホニル]−2−メチル−5−フェニル−1H−ピロール−3−イル}メタノール(340mg)、テトラ−n−プロピルアンモニウム ペルルテナート(17.7mg)、N−メチルモルホリン N−オキシド(179mg)およびモレキュラーシーブス4A粉末(189mg)を用いて参考例6と同様の操作を行い、表題化合物を茶色油状物として得た(収量237mg、収率70%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.90(3H,s),6.50(1H,s),7.17−7.21(2H,m),7.28−7.43(6H,m),7.51−7.55(1H,m),10.03(1H,s).
(参考例196)
5−フェニル−1−{[4−(トリフルオロメトキシフェニル)スルホニル]−1H−ピロール−3−カルバルデヒド
(5−フェニル−1−{[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル}−1H−ピロール−3−イル)メタノール(0.70g)のアセトニトリル溶液(15mL)にテトラ−n−プロピルアンモニウム ペルルテナート(55mg)、N−メチルモルホリン N−オキシド(0.69g)およびモレキュラーシーブス4A粉末(0.45g)を加え、室温で3時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、残留物に酢酸エチルを加え、セライトでろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=3:1)にて精製し、表題化合物を結晶として得た(収量0.42g,収率60%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:6.59(1H,s),7.09−7.17(4H,m),7.27−7.44(5H,m),8.12(1H,d,J=1.9Hz),9.90(1H,s).
(参考例197)
5−フェニル−1−(2−チエニルスルホニル)−1H−ピロール−3−カルバルデヒド
[5−フェニル−1−(2−チエニルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]メタノール(480mg)のアセトニトリル溶液(20mL)にテトラ−n−プロピルアンモニウム ペルルテナート(80mg)、N−メチルモルホリンN−オキシド(407mg)及びモレキュラーシーブス4A粉末(500mg)を加え、室温で1.5時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈してセライトろ過した後、ろ液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=4:1→3:2)で精製することにより、表題化合物を無色結晶として得た(収量272mg、収率57%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:6.59(1H,d,J=1.8Hz),6.90(1H,dd,J=4.9Hz,3.9Hz),7.05(1H,dd,J=3.9Hz,1.4Hz),7.24−7.45(5H,m),7.62(1H,dd,J=4.9Hz,1.4Hz),8.07(1H,d,J=1.8Hz),9.88(1H,s).
(参考例198)
2−メチル−1−(フェニルスルホニル)−5−(3−チエニル)−1H−ピロール−3−カルバルデヒド
[2−メチル−1−(フェニルスルホニル)−5−(3−チエニル)−1H−ピロール−3−イル]メタノール(307mg)、テトラ−n−プロピルアンモニウム ペルルテナート(26.4mg)、N−メチルモルホリン N−オキシド(216mg)およびモレキュラーシーブス4A粉末(215mg)を用いて参考例6と同様の操作を行い、表題化合物を褐色油状物として得た(収量309g、収率76%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.90(3H,s),6.50(1H,s),7.02−7.06(2H,m),7.23−7.26(1H,m),7.37−7.43(4H,m),7.54−7.60(1H,m),10.01(1H,s).
(参考例199)
5−(4−フルオロフェニル)−2−メチル−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロール−3−カルバルデヒド
[5−(4−フルオロフェニル)−2−メチル−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]メタノール(1.08g)をアセトニトリル(20mL)に溶解し、テトラ−n−プロピルアンモニウム ペルルテナート(100mg)、N−メチルモルホリン N−オキシド(0.52g)およびモレキュラーシーブス4A粉末(1.00g)を加え、室温で2時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、残留物を酢酸エチルに懸濁し、セライトでろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=3:1)にて精製し、表題化合物を無色結晶として得た(収量0.71g、収率66%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.89(3H,s),6.46(1H,s),6.99(2H,t,J=8.7Hz),7.11−7.21(2H,m),7.37−7.46(4H,m),7.56−7.62(1H,m),10.01(1H,s).
(参考例200)
2,4−ジメチル−5−フェニル−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロール−3−カルバルデヒド
[2,4−ジメチル−5−フェニル−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]メタノール(0.84g)、テトラ−n−プロピルアンモニウム ペルルテナート(57.3mg)、N−メチルモルホリン N−オキシド(437mg)およびモレキュラーシーブス4A粉末(422mg)を用いて参考例6と同様の操作を行い、表題化合物を褐色油状物として得た(収量0.59g、収率71%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.95(3H,s),2.88(3H,s),7.03−7.06(2H,m),7.26−7.42(7H,m),7.54−7.60(1H,m),10.13(1H,s).
(参考例201)
5−フェニル−1−(フェニルスルホニル)−4−プロピル−1H−ピロール−3−カルバルデヒド
[5−フェニル−1−(フェニルスルホニル)−4−プロピル−1H−ピロール−3−イル]メタノール(2.73g)、テトラ−n−プロピルアンモニウムペルルテナート(142mg)、N−メチルモルホリン N−オキシド(1.04g)及びモレキュラーシーブス4A粉末(1.5g)を用いて参考例6と同様の操作を行い、表題化合物を淡赤色油状物として得た(収量1.33g、収率47%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.72(3H,t,J=7.5Hz),1.30−1.43(2H,m),2.31−2.37(2H,m),6.94−6.97(2H,m),7.24−7.40(7H,m),7.52−7.58(1H,m),8.08(1H,s),9.94(1H,s).
(参考例202)
4,5−ジフェニル−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロール−3−カルバルデヒド
[4,5−ジフェニル−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]メタノール(352mg)、テトラ−n−プロピルアンモニウム ペルルテナート(13.8mg)、N−メチルモルホリン N−オキシド(159mg)およびモレキュラーシーブス4A粉末(177mg)を用いて参考例6と同様の操作を行い、表題化合物を白色結晶として得た(収量250mg、収率72%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:6.93−6.96(2H,m),7.04−7.09(2H,m),7.13−7.18(5H,m),7.26−7.35(5H,m),7.52−7.58(1H,m),8.25(1H,s),9.86(1H,s).
(参考例203)
2−クロロ−5−フェニル−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロール−3−カルバルデヒド
[2−クロロ−5−フェニル−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]メタノール(830mg)のアセトニトリル溶液(50mL)にテトラ−n−プロピルアンモニウム ペルルテナート(84mg)、N−メチルモルホリン N−オキシド(484mg)及びモレキュラーシーブス4A粉末(2.0g)を加え、室温で5時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈してセライトろ過した後、ろ液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=19:1→4:1)で精製することにより、表題化合物を無色油状物として得た(収量440mg、収率53%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:6.52(1H,s),7.32−7.52(7H,m),7.62−7.69(3H,m),9.93(1H,s).
(参考例204)
2−フルオロ−5−フェニル−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロール−3−カルバルデヒド
[2−フルオロ−5−フェニル−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]メタノール(330mg)のアセトニトリル溶液(20mL)にテトラ−n−プロピルアンモニウム ペルルテナート(53mg)、N−メチルモルホリン N−オキシド(270mg)及びモレキュラーシーブス4A粉末(500mg)を加え、室温で1.5時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈してセライトろ過した後、ろ液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=19:1→4:1)で精製することにより、表題化合物を無色油状物として得た(収量110mg、収率34%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:6.32(1H,d,J=5.1Hz),7.27−7.31(2H,m),7.35−7.52(5H,m)7.62−7.69(3H,m),9.87(1H,s).
(参考例205)
2−クロロ−4−フルオロ−5−フェニル−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロール−3−カルバルデヒド
[2−クロロ−4−フルオロ−5−フェニル−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]メタノール(210mg)のアセトニトリル溶液(15mL)にテトラ−n−プロピルアンモニウム ペルルテナート(31mg)、N−メチルモルホリン N−オキシド(156mg)及びモレキュラーシーブス4A粉末(500mg)を加え、室温で1.5時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈してセライトろ過した後、ろ液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=90:10→85:15)で精製することにより、表題化合物を無色油状物として得た(収量140mg、収率67%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:7.28−7.36(2H,m),7.42−7.55(5H,m)7.66−7.71(3H,m),9.92(1H,s).
(参考例206)
4−フルオロ−5−フェニル−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロール−3−カルバルデヒド
[4−フルオロ−5−フェニル−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]メタノール(40mg)のアセトニトリル溶液(10mL)にテトラ−n−プロピルアンモニウム ペルルテナート(21mg)、N−メチルモルホリン N−オキシド(82mg)及びモレキュラーシーブス4A粉末(1.0g)を加え、室温で1.5時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈してセライトろ過した後、ろ液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=7:3)で精製することにより、表題化合物を無色油状物として得た(収量10mg、収率25%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:7.14−7.17(2H,m),7.33−7.61(8H,m)7.95(1H,d,J=5.0Hz),9.91(1H,s).
(参考例207)
5−ブロモ−4−メチル−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロール−3−カルバルデヒド
5−ブロモ−4−メチル−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸メチルを用いて、参考例49と同様の操作を行い、表題化合物を無色固体として得た(1.78g、収率54%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.14(3H,s),7.50−7.62(3H,m),7.91−7.96(2H,m),8.04(1H,s),9.77(1H,s).
(参考例208)
4−メチル−5−フェニル−1H−ピロール−3−カルバルデヒド
5−ブロモ−4−メチル−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(1.78g)、フェニルボロン酸(1.37g)、ジクロロ[ビス(トリフェニルホスフィン)]パラジウム(0.19g)および炭酸ナトリウム(1.72g)の1,2−ジメトキシエタン(30mL)−水(10mL)懸濁液を100℃で1時間攪拌した。8mol/L水酸化ナトリウム水溶液(15mL)を加え、90℃で3時間攪拌した。冷却後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=9:1→1:1)にて精製し、得られた固形物をヘキサンで洗浄することにより、表題化合物を淡黄色固体として得た(収量815mg、収率69%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.47(3H,s),7.34−7.48(6H,m),8.58(1H,br),9.91(1H,s).
(参考例209)
5−ブロモ−1H−ピロール−3−カルバルデヒド
5−ブロモ−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸メチル(4.16g)のテトラヒドロフラン(40mL)溶液に水素化ジイソブチルアルミニウムの1.5mol/Lトルエン溶液(26mL)を−78℃で加え、0℃で30分間攪拌した。反応混合物に水(100mL)を加え、0℃でさらに1時間攪拌し、混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。残留物、ジメチルスルホキシド(25mL)およびトリエチルアミン(13mL)の混合物に三酸化硫黄・ピリジン錯体(2.20g)を加え、混合物を1時間攪拌した。反応混合物に水(100mL)を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=1:1)で精製することにより、表題化合物を白色固体として得た(収量1.24g、収率59%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:6.65−6.67(1H,m),7.38−7.40(1H,m),8.80(1H,brs),9.71(1H,s).
(参考例210)
2−メチル−1−[(3−メチルフェニル)スルホニル]−5−フェニル−1H−ピロール−3−カルバルデヒド
2−メチル−1−[(3−メチルフェニル)スルホニル]−5−フェニル−1H−ピロール−3−カルボン酸エチル(588mg)のテトラヒドロフラン溶液(10mL)を−78℃に冷却した後、水素化ジイソブチルアルミニウムの1.5mol/Lトルエン溶液(3.00mL)を滴下した。滴下終了後、−78℃で30分間、室温で30分間攪拌し、1mol/l塩酸(10mL)を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物のアセトニトリル溶液(10mL)を0℃に冷却し、テトラ−n−プロピルアンモニウム ペルルテナート(53mg)、N−メチルモルホリン N−オキシド(358mg)およびモレキュラーシーブス4A粉末(1.0g)を加え、室温で2.5時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、残留物を酢酸エチル(30mL)に懸濁し、セライトでろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=9:1→2:1)にて精製し、表題化合物を淡黄色油状物として得た(収量250mg、収率48%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.30(3H,s),2.89(3H,s),6.47(1H,s),7.10−7.40(9H,m),10,01(1H,s).
(参考例211)
1−[(2−メチル−5−ピリミジン)スルホニル]−5−フェニル−1H−ピロール−3−カルバルデヒド
窒素雰囲気下、1−[(2−メチル−5−ピリミジン)スルホニル]−5−フェニル−1H−ピロール−3−カルボン酸エチル(280mg)のテトラヒドロフラン(20mL)溶液を−78℃に冷却し、撹拌しながら、1.5mol/Lジイソブチルアルミニウムのトルエン溶液(3.0mL)を加えた。同温度で15分間撹拌後、30分間かけて−40℃に昇温させた。水(50mL)を加え、同温度で5分撹拌後、10分間かけて0℃に昇温させた。酢酸エチル(30mL)を加え、同温度で15分撹拌後、室温で20分間撹拌した。ゲル状混合物をセライトを用いてろ過し、セライトを酢酸エチルで洗浄した。ろ液から有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をテトラヒドロフラン(50mL)に溶解し、二酸化マンガン(75%化学処理品、3.0g)を加え、室温で1時間撹拌した。反応物をセライトを用いてろ過し、セライトを酢酸エチルで洗浄した。ろ液を減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=19:1→1:1)にて精製し、表題化合物を淡黄色固体として得た(収量150mg、収率61%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.78(3H,s),6.64(1H,s),7.21−7.26(2H,m),7.36−7.51(3H,m),8.10(1H,s),8.40(2H,s),9.90(1H,s).
(参考例212)
4−メチル−1−[(3−メチルフェニル)スルホニル]−5−フェニル−1H−ピロール−3−カルバルデヒド
窒素雰囲気下、4−メチル−1−[(3−メチルフェニル)スルホニル]−5−フェニル−1H−ピロール−3−カルボン酸エチル(2.48g)のテトラヒドロフラン溶液(60mL)を−78℃に冷却した後、水素化ジイソブチルアルミニウムの1.5mol/Lトルエン溶液(13mL)を15分間かけて滴下し、−78℃でさらに30分間攪拌した。反応液に1mol/L塩酸(60mL)を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をアセトニトリル溶液(100mL)に溶解し、テトラ−n−プロピルアンモニウム ペルルテナート(0.21g)、N−メチルモルホリン N−オキシド水和物(1.31g)およびモレキュラーシーブス4A粉末(6.0g)を加え、室温で2時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、残渣に酢酸エチル(300mL)を加え、懸濁液をセライトろ過し、セライトを酢酸エチルで洗浄した。ろ液を減圧濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=19:1→3:1)にて精製し、表題化合物を黄色油状物として得た(収量1.76g、収率80%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.02(3H,s),2.25(3H,s),6.99−7.43(9H,m),8.05(1H,s),9.96(1H,s).
(参考例213)
1−[(4−フルオロフェニル)スルホニル]−4−メチル−5−フェニル−1H−ピロール−3−カルバルデヒド
窒素雰囲気下、1−[(4−フルオロフェニル)スルホニル]−4−メチル−5−フェニル−1H−ピロール−3−カルボン酸メチル(1.48g)のテトラヒドロフラン溶液(40mL)を−78℃に冷却した後、水素化ジイソブチルアルミニウムの1.5mol/Lトルエン溶液(7.9mL)を15分間かけて滴下し、−78℃でさらに30分間攪拌した。反応液に1mol/L塩酸(40mL)を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をアセトニトリル溶液(60mL)に溶解し、テトラ−n−プロピルアンモニウム ペルルテナート(0.14g)、N−メチルモルホリン N−オキシド水和物(0.80g)およびモレキュラーシーブス4A粉末(4.0g)を加え、室温で2時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、残渣に酢酸エチル(200mL)を加え、懸濁液をセライトろ過し、セライトを酢酸エチルで洗浄した。ろ液を減圧濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=19:1→3:1)にて精製し、表題化合物を無色油状物として得た(収量721mg、収率53%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.03(3H,s),6.96−7.04(4H,m),7.26−7.42(5H,m),8.04(1H,s),9.96(1H,s).
(参考例214)
2−メチル−5−フェニル−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−カルバルデヒド
2−メチル−5−フェニル−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸エチル(980mg)のテトラヒドロフラン溶液(15mL)を−78℃に冷却した後、水素化ジイソブチルアルミニウムの1.5mol/Lトルエン溶液(5.3mL)を10分間かけて滴下し、2時間かけて0℃に昇温した。水(100mL)、酢酸エチル(20mL)を加え、室温で30分間撹拌した。反応物をセライトろ過し、有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をアセトニトリル溶液(25mL)に溶解し、テトラ−n−プロピルアンモニウム ペルルテナート(93mg)、N−メチルモルホリン N−オキシド水和物(466mg)およびモレキュラーシーブス4A粉末(500mg)を加え、室温で2時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、残渣に酢酸エチル(30mL)を加え、セライトろ過し、セライトを酢酸エチルで洗浄した。ろ液を減圧濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=19:1→1:1)にて精製し、表題化合物を黄色油状物として得た(収量235mg、収率27%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.93(3H,s),6.51(1H,s),7.18−7.42(6H,m),7.59−7.64(1H,m),8.60(1H,s),8.77−8.79(1H,m),10.03(1H,s).
(参考例215)
4−クロロ−2−メチル−5−フェニル−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロール−3−カルバルデヒド
4−クロロ−2−メチル−5−フェニル−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸エチル(610mg)、水素化ジイソブチルアルミニウムの1.5mol/Lトルエン溶液(6.0mL)、テトラ−n−プロピルアンモニウム ペルルテナート(53mg)、N−メチルモルホリン N−オキシド(195mg)及びモレキュラーシーブス4A粉末(300mg)を用いて参考例49と同様の操作を行い、表題化合物を淡黄色固体として得た(収量301mg、収率55%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.94(3H,s),7.13−7.16(2H,m),7.33−7.46(7H,m),7.57−7.62(1H,m),10.1(1H,s).
(参考例216)
5−ブチル−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロール−3−カルバルデヒド
5−ブチル−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸エチル(780mg)を用いて参考例212と同様の操作を行い、表題化合物を無色固体として得た(収量553mg、収率82%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.84−0.89(3H,m),1.26−1.50(2H,m),1.48−1.57(2H,m),2.59−2.65(2H,m),6.43(1H,m),7.55−7.60(2H,m),7.66−7.71(1H,m),7.82−7.84(2H,m),7.95(1H,s),9.81(1H,s).
(参考例217)
5−シクロヘキシル−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロール−3−カルバルデヒド
5−シクロヘキシル−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸エチル(640mg)を用いて参考例212と同様の操作を行い、表題化合物を固形物として得た(収量424mg,収率75%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.14−1.28(6H,m),1.60−1.72(4H,m),2.82(1H,m),6.44(1H,s),7.54−7.59(2H,m),7.64−7.67(1H,m),7.80−7.83(2H,m),7.91(1H,s),9.81(1H,s).
(参考例218)
5−シクロプロピル−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロール−3−カルバルデヒド
5−シクロプロピル−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸メチル(406mg)を用いて参考例212と同様の操作を行い、表題化合物を油状物として得た(収量247mg、収率68%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.32−0.38(2H,m),0.73−0.79(2H,m),2.01−2.06(1H,m),6.24(1H,s),7.54−7.59(2H,m),7.66−7.71(1H,m),7.88−7.90(2H,m),7.96(1H,s),9.79(1H,s).
(参考例219)
1−{[3−(メチルスルホニル)フェニル]スルホニル}−5−フェニル−1H−ピロール−3−カルバルデヒド
5−フェニル−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(100mg)のテトラヒドロフラン溶液(10mL)に室温で水素化ナトリウム(60%油性、47mg)を加えて30分間攪拌した。15−クラウン−5(257mg)を滴下して30分間攪拌した後、塩化[3−(メチルスルホニル)ベンゼン]スルホニル(223mg)を加え、更に15時間攪拌した。反応液に飽和食塩水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=7:3→1:1)で精製することにより、表題化合物を淡黄色油状物として得た(収量160mg、収率70%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.98(3H,s)6.61(1H,d,J=1.8Hz),7.16−7.20(2H,m),7.30−7.36(2H,m),7.41−7.47(1H,m),7.57−7.59(2H,m),7.92−7.94(1H,m),8.10−8.13(2H,m)9.90(1H,s).
(参考例220)
1−{[3−(エチルスルホニル)フェニル]スルホニル}−5−フェニル−1H−ピロール−3−カルバルデヒド
5−フェニル−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(171mg)、水素化ナトリウム(60%油性、58mg)、15−クラウン−5(264mg)および塩化[3−(エチルスルホニル)ベンゼン]スルホニル(322mg)を用いて参考例219と同様の操作を行い、表題化合物を淡黄色油状物として得た(収量348mg、収率86%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.23(3H,t,J=7.5Hz),3.03(2H,q,J=7.5Hz),6.61(1H,d,J=2.1Hz),7.15−7.18(2H,m),7.30−7.36(2H,m),7.41−7.44(1H,m),7.55−7.57(2H,m),7.91−7.92(1H,m),8.05−8.09(1H,m),8.13(1H,d,J=2.1Hz),9.91(1H,s).
(参考例221)
1−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルスルホニル)−5−フェニル−1H−ピロール−3−カルバルデヒド
5−フェニル−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(171mg)、水素化ナトリウム(60%油性、72mg)、15−クラウン−5(330mg)および塩化2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−スルホニル(352mg)を用いて参考例219と同様の操作を行い、表題化合物を淡黄色油状物として得た(収量258mg、収率70%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:4.22−4.30(4H,m),6.56(1H,d,J=2.1Hz),6.71−6.85(3H,m),7.18−7.22(2H,m),7.30−7.44(3H,m),8.06(1H,d,J=2.1Hz),9.87(1H,s).
(参考例222)
2−[(4−ホルミル−2−フェニル−1H−ピロール−1−イル)スルホニル]ベンゾニトリル
5−フェニル−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(171mg)、水素化ナトリウム(60%油性、72mg)、15−クラウン−5(330mg)および塩化(2−シアノベンゼン)スルホニル(302mg)を用いて参考例219と同様の操作を行い、表題化合物を淡黄色油状物として得た(収量253mg、収率75%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:6.62(1H,d,J=1.8Hz),7.04−7.09(2H,m),7.18−7.26(3H,m),7.32−7.42(2H,m),7.60−7.68(1H,m),7.75−7.79(1H,m),8.35(1H,d,J=1.8Hz),9.93(1H,s).
(参考例223)
4−[(4−ホルミル−2−フェニル−1H−ピロール−1−イル)スルホニル]ベンゾニトリル
5−フェニル−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(171mg)、水素化ナトリウム(60%油性、72mg)、15−クラウン−5(330mg)および塩化(4−シアノベンゼン)スルホニル(302mg)を用いて参考例219と同様の操作を行い、表題化合物を淡黄色油状物として得た(収量303mg、収率90%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:6.60(1H,d,J=2.1Hz),7.13−7.16(2H,m),7.30−7.46(5H,m),7.58−7.62(2H,m),8.10(1H,d,J=2.1Hz),9.90(1H,s).
(参考例224)
2−[(4−ホルミル−2−フェニル−1H−ピロール−1−イル)スルホニル]安息香酸メチル
5−フェニル−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(513mg)、水素化ナトリウム(60%油性、216mg)、15−クラウン−5(990mg)および2−(クロロスルホニル)安息香酸メチル(1.06g)を用いて参考例219と同様の操作を行い、表題化合物を淡黄色油状物として得た(収量664mg、収率60%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:3.88(3H,s),6.59(1H,d,J=1.8Hz),7.07(1H,d,J=7.2Hz),7.14−7.26(5H,m),7.33−7.36(1H,m),7.56−7.58(2H,m),8.11(1H,d,J=1.8Hz),9.92(1H,s).
(参考例225)
3−[(4−ホルミル−2−フェニル−1H−ピロール−1−イル)スルホニル]安息香酸メチル
5−フェニル−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(1.32g)、水素化ナトリウム(60%油性、444mg)、15−クラウン−5(2.04g)および3−(クロロスルホニル)安息香酸メチル(2.17g)を用いて参考例219と同様の操作を行い、表題化合物を淡黄色油状物として得た(収量1.96g、収率69%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:3.92(3H,s),6.57(1H,d,J=2.1Hz),7.12−7.15(2H,m),7.26−7.32(2H,m),7.37−7.49(3H,m),7.96−7.97(1H,m),8.13−8.14(1H,m),8.18−8.22(1H,m),9.90(1H,s).
(参考例226)
2−フルオロ−4−[(4−ホルミル−2−フェニル−1H−ピロール−1−イル)スルホニル]ベンゾニトリル
5−フェニル−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(172mg)、水素化ナトリウム(60%油性、61.4mg)、15−クラウン−5(0.30mL)および塩化(4−シアノ−3−フルオロベンゼン)スルホニル(433mg)を用いて参考例219と同様の操作を行い、表題化合物を白色結晶として得た(収量283mg、収率79%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:6.35(d,1H,J=1.8Hz),7.06−7.09(1H,m),7.16−7.25(3H,m),7.34−7.39(2H,m),7.45−7.50(1H,m),7.60−7.64(1H,m),8.08(1H,d,J=1.8Hz),9.91(1H,s).
(参考例227)
2−クロロ−4−[(4−ホルミル−2−フェニル−1H−ピロール−1−イル)スルホニル]ベンゾニトリル
5−フェニル−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(175mg)、水素化ナトリウム(60%油性、63.6mg)、15−クラウン−5(0.31mL)および塩化(3−クロロ−4−シアノベンゼン)スルホニル(675mg)を用いて参考例219と同様の操作を行い、表題化合物を白色結晶として得た(収量310mg、収率82%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:6.63(1H,d,J=1.8Hz),7.16−7.20(2H,m),7.30−7.40(4H,m),7.46−7.52(1H,m),7.63−7.66(1H,m),8.08(1H,d,J=1.8Hz),9.91(1H,s).
(参考例228)
1−[(1,1−ジオキシド−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾチエン−6−イル)スルホニル]−5−フェニル−1H−ピロール−3−カルバルデヒド
5−フェニル−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(172mg)、水素化ナトリウム(60%油性、61.6mg)、15−クラウン−5(0.30mL)および塩化6−(2,3−ジヒドロ−1−ベンゾチオフェン)スルホニル1,1−ジオキシド(394mg)を用いて参考例219と同様の操作を行い、表題化合物を白色結晶として得た(収量116mg、収率29%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:3.39−3.44(2H,m),3.50−3.55(2H,m),6.60(1H,d,J=1.8Hz),7.17−7.20(2H,m),7.34−7.39(3H,m),7.45−7.54(2H,m),7.62(1H,d,J=2.1Hz),8.09(1H,d,J=1.8Hz),9.89(1H,s).
(参考例229)
1−(1,3−ベンゾチアゾール−6−イルスルホニル)−5−フェニル−1H−ピロール−3−カルバルデヒド
5−フェニル−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(135mg)、水素化ナトリウム(60%油性、38.3mg)、15−クラウン−5(0.18mL)および塩化6−ベンゾチアゾールスルホニル(206mg)を用いて参考例219と同様の操作を行い、表題化合物を白色結晶として得た(収量248mg、収率85%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:6.56(1H,d,J=1.8Hz),7.08−7.11(2H,m),7.23−7.28(2H,m),7.38−7.43(1H,m),7.49−7.52(1H,m),7.80(1H,d,J=1.8Hz),8.08(1H,d,J=9.0Hz),8.17(1H,d,J=1.8Hz),9.23(1H,s),9.90(1H,s).
(参考例230)
1−(1−ベンゾチエン−2−イルスルホニル)−5−フェニル−1H−ピロール−3−カルバルデヒド
5−フェニル−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(100mg)のテトラヒドロフラン溶液(10mL)に室温で水素化ナトリウム(60%油性、47mg)を加えて30分間攪拌した。15−クラウン−5(257mg)を滴下して30分間攪拌した後、塩化2−ベンゾチオフェンスルホニル(204mg)を加え、更に1時間攪拌した。反応液に飽和食塩水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=4:1→3:2)で精製することにより、表題化合物を無色油状物として得た(収量180mg、収率84%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:6.59(1H,d,J=1.8Hz),7.18−7.32(5H,m),7.40−7.54(3H,m),7.67−7.80(2H,m),8.10(1H,d,J=1.8Hz)9.89(1H,s).
(参考例231)
1−{[4−(メチルスルホニル)フェニル]スルホニル}−5−フェニル−1H−ピロール−3−カルバルデヒド
5−フェニル−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(140mg)のテトラヒドロフラン溶液(14mL)に室温で水素化ナトリウム(60%油性、66mg)を加えて30分間攪拌した。15−クラウン−5(361mg)を滴下して30分間攪拌した後、塩化[4−(メチルスルホニル)ベンゼン]スルホニル(313mg)を加え、更に1時間攪拌した。反応液に飽和食塩水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=7:3→1:1)で精製し、酢酸エチル・ジイソプロピルエーテル混液(1:1)から結晶化することにより、表題化合物を黄色結晶として得た(収量67mg、収率21%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:3.05(3H,s),6.61(1H,d,J=1.8Hz),7.14−7.17(2H,m),7.30−7.35(2H,m),7.41−7.52(3H,m),7.87−7.91(2H,m),8.12(1H,d,J=1.8Hz),9.90(1H,s).
(参考例232)
1−[(3−アセチルフェニル)スルホニル]−5−フェニル−1H−ピロール−3−カルバルデヒド
5−フェニル−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(200mg)のテトラヒドロフラン溶液(20mL)に室温で水素化ナトリウム(60%油性、94mg)を加えて30分間攪拌した。15−クラウン−5(514mg)を滴下して30分間攪拌した後、塩化(3−アセチルベンゼン)スルホニル(384mg)を加え、更に2時間攪拌した。反応液に飽和食塩水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=7:3)で精製することにより、表題化合物を黄色油状物として得た(収量200mg、収率48%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.46(3H,s),6.58(1H,d,J=1.8Hz),7.14−7.17(2H,m),7.26−7.33(2H,m),7.38−7.56(3H,m),7.78−7.78(1H,m),8.11−8.14(2H,m),9.90(1H,s).
(参考例233)
1−[(3−ニトロフェニル)スルホニル]−5−フェニル−1H−ピロール−3−カルバルデヒド
5−フェニル−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(520mg)のテトラヒドロフラン溶液(40mL)に室温で水素化ナトリウム(60%油性、364mg)を加えて30分間攪拌した。15−クラウン−5(2.0g)を滴下して30分間攪拌した後、塩化(3−ニトロベンゼン)スルホニル(1.35g)を加え、更に1時間攪拌した。反応液に飽和食塩水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=4:1→2:3)で精製し、ジイソプロピルエーテルから結晶化することにより、表題化合物を淡黄色結晶として得た(収量810mg、収率75%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:6.61(1H,d,J=1.8Hz),7.13−7.16(2H,m),7.29−7.34(2H,m),7.40−7.46(1H,m),7.55−7.60(1H,m),7.64−7.68(1H,m),8.06−8.07(1H,m),8.13(1H,d,J=1.8Hz),8.37−8.41(1H,m),9.91(1H,s).
(参考例234)
5−フェニル−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−カルバルデヒド
アルゴン雰囲気下、5−フェニル−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(342mg)を無水テトラヒドロフラン(20mL)に溶解し、室温で攪拌しながら水素化ナトリウム(60%油性、240mg)を加えた。同温度で15分間攪拌した後、15−クラウン−5(1.21mL)を加え、さらに同温度で15分間攪拌した。塩化ピリジン−3−イルスルホニル 塩酸塩(642mg)を加え、さらに同温度で30分間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=19:1→1:1)で精製することにより、表題化合物を褐色固体として得た(収量470mg、収率75%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:6.60(1H,d,J=1.8Hz),7.15−7.19(2H,m),7.25−7.37(3H,m),7.42−7.48(1H,m),7.53−7.57(1H,m),8.13(1H,d,J=1.8Hz),8.49−8.50(1H,m),8.74−8.76(1H,m),9.90(1H,s).
(参考例235)
1−[(6−メトキシピリジン−3−イル)スルホニル]−5−フェニル−1H−ピロール−3−カルバルデヒド
アルゴン雰囲気下、5−フェニル−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(171mg)を無水テトラヒドロフラン(20mL)に溶解し、室温で攪拌しながら水素化ナトリウム(60%油性、200mg)を加えた。同温度で15分間攪拌した後、15−クラウン−5(1.01mL)を加え、さらに同温度で15分間攪拌した。塩化6−メトキシピリジン−3−イルスルホニル(623mg)を加え、さらに同温度で1時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=19:1→1:1)で精製することにより、表題化合物を油状物として得た(収量59mg、収率17%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:3.95(3H,s),6.59−6.62(2H,m),7.19−7.44(6H,m),8.08−8.10(2H,m),9.88(1H,s).
(参考例236)
1−(6−クロロピリジン−3−イルスルホニル)−5−フェニル−1H−ピロール−3−カルバルデヒド
アルゴン雰囲気下、5−フェニル−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(514mg)を無水テトラヒドロフラン(15mL)に溶解し、室温で攪拌しながら水素化ナトリウム(60%油性、180mg)を加えた。同温度で15分間攪拌した後、15−クラウン−5(0.90mL)を加え、さらに同温度で15分間攪拌した。塩化6−クロロピリジン−3−イルスルホニル(827mg)を加え、さらに同温度で1時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=19:1→7:3)で精製することにより、表題化合物を油状物として得た(収量762mg、収率73%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:6.62(1H,s),7.19−7.49(7H,m),8.09(1H,s),8.24−8.26(1H,m),8.90(1H,s).
(参考例237)
1−(2−クロロピリジン−3−イルスルホニル)−5−フェニル−1H−ピロール−3−カルバルデヒド
5−フェニル−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(514mg)、水素化ナトリウム(60%油性、180mg)、15−クラウン−5(0.90mL)および2−クロロ−3−ピリジンスルホニルクロリド(716mg)を用いて参考例234と同様の条件で反応を行い、表題化合物をアモルファスとして得た(収量716mg、収率69%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:6.64(1H,s),6.70−6.90(1H,m),7.05−7.08(2H,m),7.15−7.18(2H,m),7.26−7.32(1H,m),7.55−7.59(1H,m),8.26(1H,s),8.44−8.46(1H,m),9.94(1H,s).
(参考例238)
1−(2−クロロピリミジン−5−イルスルホニル)−5−フェニル−1H−ピロール−3−カルバルデヒド
5−フェニル−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(342mg)、水素化ナトリウム(60%油性、120mg)、15−クラウン−5(0.60mL)および2−クロロ−5−ピリミジンスルホニルクロリド(554mg)を用いて参考例234と同様の条件で反応を行い、表題化合物を黄色固形物として得た(収量390g、収率56%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:6.68(1H,s),7.22−7.26(2H,m),7.39−7.52(3H,m),8.09(1H,s),8.35(2H,s),9.91(1H,s).
(参考例239)
1−[(6−クロロ−5−メチルピリジン−3−イル)スルホニル]−5−フェニル−1H−ピロール−3−カルバルデヒド
5−フェニル−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(171mg)、水素化ナトリウム(60%油性、60mg)、15−クラウン−5(0.30mL)および塩化6−クロロ−5−メチルピリジン−3−スルホニル(270mg)を用いて参考例234と同様の条件で反応を行い、表題化合物を固形物として得た(収量244mg、収率68%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.27(3H,s),6.62(1H,s),7.20−7.26(3H,m),7.35−7.49(3H,m),8.09(1H,s),8.13(1H,m),9.90(1H,s).
(参考例240)
5−(2−フルオロフェニル)−1−{[3−(メチルスルホニル)フェニル]スルホニル}−1H−ピロール−3−カルバルデヒド
5−(2−フルオロフェニル)−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(475mg)のテトラヒドロフラン溶液(48mL)に室温で水素化ナトリウム(60%油性、302mg)を加えて30分間攪拌した。15−クラウン−5(1.66g)を滴下して30分間攪拌した後、塩化[3−(メチルスルホニル)ベンゼン]スルホニル(1.28g)を加え、更に15時間攪拌した。反応液に飽和食塩水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=7:3→2:3)で精製した後、ジイソプロピルエーテル・酢酸エチル混液(4:1)から結晶化することにより、表題化合物を無色結晶として得た(収量576mg、収率56%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:3.03(3H,s),6.69(1H,d,J=1.8Hz),6.97−7.02(1H,m),7.19−7.22(2H,m),7.43−7.50(1H,m),7.63−7.75(2H,m),7.99−8.00(1H,m),8.14(1H,d,J=1.8Hz),8.16−8.19(1H,m),9.91(1H,s).
(参考例241)
1−{[3−(エチルスルホニル)フェニル]スルホニル}−5−(2−フルオロフェニル)−1H−ピロール−3−カルバルデヒド
5−(2−フルオロフェニル)−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(147mg)、水素化ナトリウム(60%油性、45mg)、15−クラウン−5(205mg)および塩化[3−(エチルスルホニル)ベンゼン]スルホニル(250mg)を用いて参考例219と同様の操作を行い、表題化合物を淡黄色油状物として得た(収量181mg、収率55%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.25(3H,t,J=7.5Hz),3.08(2H,q,J=7.5Hz),6.68(1H,d,J=2.4Hz),6.95−7.02(1H,m),7.18−7.21(2H,m),7.43−7.50(1H,m),7.62−7.72(2H,m),7.16−7.97(1H,m),8.12−8.15(2H,m),9.91(1H,s).
(参考例242)
2−{[2−(2−フルオロフェニル)−4−ホルミル−1H−ピロール−1−イル]スルホニル}ベンゾニトリル
5−(2−フルオロフェニル)−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(284mg)のテトラヒドロフラン溶液(28mL)に室温で水素化ナトリウム(60%油性、181mg)を加えて30分間攪拌した。15−クラウン−5(992mg)を滴下して30分間攪拌した後、塩化(2−シアノベンゼン)スルホニル(606mg)を加え、更に1時間攪拌した。反応液に飽和食塩水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=4:1→2:3)で精製することにより、表題化合物を無色結晶として得た(収量410mg、収率77%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:6.70(1H,d,J=1.7Hz),6.83−6.89(1H,m),7.08−7.18(2H,m),7.32−7.52(3H,m),7.70−7.75(1H,m),7.82−7.85(1H,m),8.39(1H,d,J=1.7Hz),9.94(1H,s).
(参考例243)
4−{[2−(2−フルオロフェニル)−4−ホルミル−1H−ピロール−1−イル]スルホニル}ベンゾニトリル
5−(2−フルオロフェニル)−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(284mg)のテトラヒドロフラン溶液(28mL)に室温で水素化ナトリウム(60%油性、181mg)を加えて30分間攪拌した。15−クラウン−5(992mg)を滴下して30分間攪拌した後、塩化(4−シアノベンゼン)スルホニル(606mg)を加え、更に1時間攪拌した。反応液に飽和食塩水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=4:1→2:3)で精製することにより、表題化合物を無色結晶として得た(収量420mg、収率79%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:6.69(1H,d,J=1.8Hz),6.98−7.04(1H,m),7.16−7.18(2H,m),7.42−7.49(1H,m),7.51−7.54(2H,m),7.67−7.71(2H,m),8.12(1H,d,J=1.8Hz),9.90(1H,s).
(参考例244)
5−(2−フルオロフェニル)−1−[(2−フルオロフェニル)スルホニル]−1H−ピロール−3−カルバルデヒド
5−(2−フルオロフェニル)−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(250mg)のテトラヒドロフラン溶液(25mL)に室温で水素化ナトリウム(60%油性、106mg)を加えて30分間攪拌した。15−クラウン−5(583mg)を滴下して30分間攪拌した後、塩化(2−フルオロベンゼン)スルホニル(386mg)を加え、更に1時間攪拌した。反応液に飽和食塩水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=4:1→3:2)で精製することにより、表題化合物を無色結晶として得た(収量360mg、収率78%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:6.67(1H,d,J=1.8Hz),6.86−6.92(1H,m),7.03−7.23(5H,m),7.33−7.41(1H,m),7.59−7.66(1H,m),8.21−8.22(1H,m),9.91(1H,s).
(参考例245)
5−(2−フルオロフェニル)−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−カルバルデヒド
5−(2−フルオロフェニル)−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(475mg)のテトラヒドロフラン溶液(96mL)に室温で水素化ナトリウム(60%油性、503mg)を加えて30分間攪拌した。15−クラウン−5(2.77g)を滴下して30分間攪拌した後、塩化ピリジン−3−スルホニル 塩酸塩(1.35g)を加え、更に3時間攪拌した。反応液に飽和食塩水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=7:3→2:3)で精製した後、ジイソプロピルエーテル−酢酸エチル(4:1)から結晶化することにより、表題化合物を無色結晶として得た(収量680mg、収率82%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:6.68(1H,d,J=1.8Hz),6.99−7.05(1H,m),7.16−7.19(2H,m),7.35−7.39(1H,m),7.45−7.51(1H,m),7.69−7.73(1H,m),8.14(1H,d,J=1.8Hz),8.58−8.59(1H,m),8.81−8.83(1H,m),9.91(1H,s).
(参考例246)
1−{[3−(メチルスルホニル)フェニル]スルホニル}−5−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピロール−3−カルバルデヒド
5−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(240mg)のテトラヒドロフラン溶液(24mL)に室温で水素化ナトリウム(60%油性、121mg)を加えて30分間攪拌した。15−クラウン−5(663mg)を滴下して30分間攪拌した後、塩化[3−(メチルスルホニル)ベンゼン]スルホニル(512mg)を加え、更に2時間攪拌した。反応液に飽和食塩水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=7:3→1:1)で精製することにより、表題化合物を無色結晶として得た(収量340mg、収率74%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:3.00(3H,s),6.68−6.68(1H,m),7.46−7.48(1H,m),7.59−7.70(5H,m),7.94−7.94(1H,m),8.14−8.18(2H,m),9.92(1H,s)
(参考例247)
1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−5−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピロール−3−カルバルデヒド
5−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(240mg)のテトラヒドロフラン溶液(36mL)に室温で水素化ナトリウム(60%油性、201mg)を加えて30分間攪拌した。15−クラウン−5(1.11g)を滴下して30分間攪拌した後、塩化ピリジン−3−スルホニル 塩酸塩(537mg)を加え、更に3時間攪拌した。反応液に飽和食塩水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=4:1→2:3)で精製した後、ジイソプロピルエーテルから結晶化することにより、表題化合物を無色結晶として得た(収量380mg、収率約100%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:6.69(1H,d,J=1.8Hz),7.34−7.38(1H,m),7.44−7.48(1H,m),7.61−7.69(4H,m),8.16(1H,d,J=1.8Hz),8.45(1H,d,J=2.4Hz),8.81(1H,m),9.91(1H,s).
(参考例248)
5−(2−メチルフェニル)−1−{[3−(メチルスルホニル)フェニル]スルホニル}−1H−ピロール−3−カルバルデヒド
5−(2−メチルフェニル)−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(150mg)のテトラヒドロフラン溶液(30mL)に室温で水素化ナトリウム(60%油性、98mg)を加えて30分間攪拌した。15−クラウン−5(540mg)を滴下して30分間攪拌した後、塩化[3−(メチルスルホニル)ベンゼン]スルホニル(413mg)を加え、更に1時間攪拌した。反応液に1mol/L塩酸を加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物を酢酸エチル−ジイソプロピルエーテル=1:4から結晶化することにより、表題化合物を無色結晶として得た(収量309mg、収率95%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.85(3H,s),3.03(3H,s),6.56(1H,d,J=1.8Hz),6.85−6.88(1H,m),7.09−7.18(2H,m),7.33−7.38(1H,m),7.57−7.65(2H,m),7.98−7.99(1H,m),8.14−8.18(2H,m),9.92(1H,s).
(参考例249)
1−(フェニルスルホニル)−5−(ピリジン−2−イル)−1H−ピロール−3−カルバルデヒド
5−(ピリジン−2−イル)−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(80mg)のテトラヒドロフラン溶液(16mL)に室温で水素化ナトリウム(60%油性、56mg)を加えて30分間攪拌した。15−クラウン−5(307mg)を滴下して30分間攪拌した後、塩化ベンゼンスルホニル(165mg)を加え、更に1時間攪拌した。反応液に飽和食塩水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=4:1→1:1)で精製し、ジイソプロピルエーテルから結晶化することにより、表題化合物を無色結晶として得た(収量85mg、収率59%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:6.86(1H,d,J=1.8Hz),7.25−7.29(1H,m),7.50−7.55(3H,m),7.61−7.67(1H,m),7.70−7.76(1H,m),7.83−7.87(2H,m),8.17(1H,d,J=1.8Hz),8.43−8.46(1H,m),9.90(1H,s).
(参考例250)
1−[(3,4−ジフルオロフェニル)スルホニル]−5−(ピリジン−2−イル)−1H−ピロール−3−カルバルデヒド
5−(ピリジン−2−イル)−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(80mg)のテトラヒドロフラン溶液(16mL)に室温で水素化ナトリウム(60%油性、56mg)を加えて30分間攪拌した。15−クラウン−5(307mg)を滴下して30分間攪拌した後、塩化3,4−ジフルオロベンゼンスルホニル(198mg)を加え、更に1時間攪拌した。反応液に飽和食塩水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=4:1→1:1)で精製し、ジイソプロピルエーテルから結晶化することにより、表題化合物を無色結晶として得た(収量114mg、収率70%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:6.88(1H,d,J=1.8Hz),7.29−7.38(2H,m),7.51−7.55(1H,m),7.72−7.80(2H,m),7.85−7.92(1H,m),8.13(1H,d,J=1.8Hz),8.46−8.49(1H,m),9.90(1H,s).
(参考例251)
1−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−5−イルスルホニル)−4−メチル−5−フェニル−1H−ピロール−3−カルバルデヒド
4−メチル−5−フェニル−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(185mg)、水素化ナトリウム(60%油性、116mg)、15−クラウン−5(881mg)および塩化2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−5−スルホニル(516mg)を用いて参考例219と同様の操作を行い、表題化合物を淡黄色アモルファスとして得た(収量295mg、収率77%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.03(3H,s),4.22−4.31(4H,m),6.75−6.82(3H,m),7.04−7.07(2H,m),7.30−7.46(3H,m),8.00(1H,s),9.93(1H,s).
(参考例252)
1−[(2,5−ジメトキシフェニル)スルホニル]−4−メチル−5−フェニル−1H−ピロール−3−カルバルデヒド
4−メチル−5−フェニル−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(185mg)、水素化ナトリウム(60%油性、72mg)、15−クラウン−5(330mg)および塩化2,5−ジメトキシベンゼンスルホニル(355mg)を用いて参考例219と同様の操作を行い、表題化合物を淡黄色粉末として得た(収量330mg、収率86%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.03(3H,s),3.51(3H,s),3.73(3H,s),6.56(1H,d,J=3.0Hz),6.83−6.89(3H,m),7.02−7.06(1H,m),7.17−7.32(3H,m),8.11(1H,s),9.96(1H,s).
(参考例253)
1−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルスルホニル)−4−メチル−5−フェニル−1H−ピロール−3−カルバルデヒド
4−メチル−5−フェニル−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(185mg)、水素化ナトリウム(60%油性、72mg)、15−クラウン−5(330mg)および塩化2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−スルホニル(352mg)を用いて参考例219と同様の操作を行い、表題化合物を淡黄色油状物として得た(収量391mg、収率約100%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.03(3H,s),4.22−4.31(4H,s),6.72−6.82(3H,m),7.04−7.07(2H,s),7.30−7.43(3H,s),8.00(1H,s),9.94(1H,s).
(参考例254)
4−メチル−1−{[3−(メチルスルホニル)フェニル]スルホニル}−5−フェニル−1H−ピロール−3−カルバルデヒド
4−メチル−5−フェニル−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(185mg)、水素化ナトリウム(60%油性、60mg)、15−クラウン−5(0.30mL)および塩化[3−(メチルスルホニル)ベンゼン]スルホニル(331mg)を用いて参考例219と同様の操作を行い、表題化合物を固形物として得た(収量191mg、収率47%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.03(3H,s),3.01(3H,s),7.01−7.04(2H,m),7.31−7.60(5H,m),7.92(1H,m),8.06(1H,s),8.12−8.14(1H,m),9.98(1H,s).
(参考例255)
4−メチル−5−フェニル−1−(3−チエニルスルホニル)−1H−ピロール−3−カルバルデヒド
4−メチル−5−フェニル−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(185mg)、水素化ナトリウム(60%油性、60mg)、15−クラウン−5(0.30mL)および塩化(3−チエニル)スルホニル(237mg)を用いて参考例219と同様の操作を行い、表題化合物を固形物として得た(収量290mg、収率88%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.04(3H,s),6.91−6.93(1H,s),7.06−7.09(2H,m),7.26−7.41(5H,m),8.03(1H,s),9.96(1H,s).
(参考例256)
4−メチル−5−フェニル−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−カルバルデヒド
4−メチル−5−フェニル−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(185mg)をテトラヒドロフラン(10mL)に溶解し、水素化ナトリウム(60%油性、60mg)を加えて室温で15分間撹拌した。15−クラウン−5(0.30mL)を加えて同温度でさらに15分撹拌した後、3−ピリジンスルホニルクロリド 塩酸塩(231mg)を加えた。反応液を室温で1時間攪拌した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=19:1→1:1)にて精製し、表題化合物を無色固体として得た(収量172mg、収率53%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.03(3H,s),7.01−7.04(2H,m),7.26−7.55(5H,m),8.07(1H,s),8.47(1H,m),8.75−8.78(1H,m),9.97(1H,s).
(参考例257)
4−メチル−5−フェニル−1−(ピリジン−2−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−カルバルデヒド
4−メチル−5−フェニル−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(185mg)、水素化ナトリウム(60%油性、60mg)、15−クラウン−5(0.30mL)および2−ピリジンスルホニルクロリド(231mg)を用いて参考例256と同様の条件で反応を行い、表題化合物を非晶質として得た(収量262mg、収率80%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.03(3H,s),6.92−6.95(2H,m),7.21−7.49(5H,m),7.65−7.69(1H,m),8.14(1H,s),8.64−8.65(1H,m),9.98(1H,s).
(参考例258)
1−[(1,2−ジメチル−1H−イミダゾール−4−イル)スルホニル]−4−メチル−5−フェニル−1H−ピロール−3−カルバルデヒド
4−メチル−5−フェニル−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(185mg)、水素化ナトリウム(60%油性、60mg)、15−クラウン−5(0.30mL)および(1,2−ジメチル−1H−イミダゾール−4−イル)スルホニルクロリド(253mg)を用いて参考例256と同様の条件で反応を行い、表題化合物を無色固体として得た(収量294mg、収率86%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.05(3H,s),2.33(3H,s),3.40(3H,s),6.48(1H,s),7.11−7.14(2H,m),7.26−7.41(3H,m),8.08(1H,s),9.93(1H,s).
(参考例259)
1−[(5−クロロ−1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)スルホニル]−4−メチル−5−フェニル−1H−ピロール−3−カルバルデヒド
4−メチル−5−フェニル−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(185mg)、水素化ナトリウム(60%油性、60mg)、15−クラウン−5(0.30mL)および(5−クロロ−1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)スルホニルクロリド(298mg)を用いて参考例256と同様の条件で反応を行い、表題化合物を油状物として得た(収量379mg、収率約100%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.74(3H,s),2.04(3H,s),3.69(3H,s),7.04−7.07(2H,m),7.28−7.38(3H,m),8.09(1H,s),9.96(1H,s).
(参考例260)
1−[(2,4−ジメチル−1,3−チアゾール−5−イル)スルホニル]−4−メチル−5−フェニル−1H−ピロール−3−カルバルデヒド
4−メチル−5−フェニル−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(185mg)、水素化ナトリウム(60%油性、60mg)、15−クラウン−5(0.30mL)および(2,4−ジメチル−1,3−チアゾール−5−イル)スルホニルクロリド(275mg)を用いて参考例256と同様の条件で反応を行い、表題化合物を油状物として得た(収量27.8mg、収率8%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.05(3H,s),2.10(3H,s),2.59(3H,s),7.07−7.10(2H,m),7.31−7.40(3H,m),8.02(1H,s),9.96(1H,s).
(参考例261)
5−(2−フルオロフェニル)−4−メチル−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−カルバルデヒド
5−(2−フルオロフェニル)−4−メチル−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(301mg)、水素化ナトリウム(60%油性、179mg)、15−クラウン−5(0.88mL)および塩化ピリジン−3−イルスルホニル(476mg)を用いて参考例256と同様の操作を行い、表題化合物を白色結晶として得た(収量440mg、収率87%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.02(3H,s),6.98−7.04(1H,m),7.13−7.24(2H,m),7.33−7.38(1H,m),7.43−7.51(1H,m),7.65−7.69(1H,m),8.09(1H,s),8.54−8.55(1H,m),8.80−8.82(1H,m),9.98(1H,s).
(参考例262)
2−[(2−ブロモ−4−ホルミル−1H−ピロール−1−イル)スルホニル]ベンゾニトリル
5−ブロモ−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(801mg)、水素化ナトリウム(60%油性、282mg)、15−クラウン−5(1.57g)および塩化(2−シアノベンゼン)スルホニル(1.43g)を用いて参考例146と同様の操作を行い、表題化合物を白色固体として得た(収量1.09g、収率70%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:6.79(1H,d,J=2.2Hz),7.85−7.96(3H,m),8.34(1H,d,J=2.2Hz),8.44−8.49(1H,m),9.81(1H,s).
(参考例263)
2−メチル−1H−ピロール−3−カルバルデヒド
2−メチル−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(4.59g)のテトラヒドロフラン(20mL)およびメタノール(5mL)溶液に8mol/L水酸化ナトリウム水溶液(2.5mL)を0℃で加え、反応液を同温度で30分間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=2:1)で精製することにより、表題化合物を白色固体として得た(収量1.06g、収率54%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.56(3H,s),6.58−6.59(1H,m),6.65−6.67(1H,m),8.52(1H,brs),9.89(1H,s).
(参考例264)
2−メチル−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−カルバルデヒド
2−メチル−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(1.10g)、水素化ナトリウム(60%油性、1.20g)、15−クラウン−5(6.0mL)および塩化ピリジン−3−イルスルホニル(3.22g)を用いて参考例146と同様の操作を行い、表題化合物を白色結晶として得た(収量1.10g、収率44%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.66(3H,s),6.68(1H,d,J=3.9Hz),7.34(1H,d,J=3.9Hz),7.51−7.55(1H,m),8.09−8.13(1H,m),8.89−8.91(1H,m),9.10−9.11(1H,m),9.90(1H,s).
(参考例265)
5−ブロモ−2−メチル−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロール−3−カルバルデヒド
2−メチル−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(2.00g)のN,N−ジメチルホルムアミド(20mL)溶液にN−ブロモコハク酸イミド(1.56g)を0℃で加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=3:1)で精製することにより、表題化合物を白色固体として得た(収量2.28g、収率86%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.86(3H,s),6.68(1H,s),7.57−7.62(2H,m),7.68−7.73(1H,m),7.94−7.97(2H,m),9.90(1H,s)
(参考例266)
5−ブロモ−2−メチル−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−カルバルデヒド
2−メチル−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(974mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)溶液に、N−ブロモコハク酸イミド(1.17g)を0℃で加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=2:1)で精製することにより、表題化合物を白色結晶として得た(収量675mg、収率53%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.89(3H,s),6.18(1H,s),7.53−7.57(1H,m),8.21−8.26(1H,m),8.91−8.93(1H,m),9.17−9.18(1H,m),9.92(1H,s).
(参考例267)
2−メチル−1−(フェニルスルホニル)−5−(3−ピリジル)−1H−ピロール−3−カルバルデヒド
アルゴン雰囲気下、5−ブロモ−2−メチル−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(497mg)、3−ピリジンボロン酸(376mg)、炭酸ナトリウム(481mg)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(89.2mg)の1,2−ジメトキシエタン(12mL)および水(6mL)の懸濁液を80℃で1時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=1:4)で精製することにより、表題化合物を白色固体として得た(収量353mg、収率72%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.89(3H,s),6.56(1H,s),7.24−7.33(1H,m),7.39−7.48(4H,m),7.59−7.65(1H,m),7.68−7.72(1H,m),8.32(1H,d,J=2.1Hz),8.62(1H,dd,J=1.5,4.8Hz),10.02(1H,s).
(参考例268)
2−メチル−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロール−3−カルバルデヒド
5−ブロモ−2−メチル−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(497mg)、1−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキソボラン−2−イル)−1H−ピラゾール(630mg)、炭酸ナトリウム(480mg)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(88.3mg)を用いて参考例267と同様の方法で反応を行い、表題化合物を白色固体として得た(収量466mg、収率94%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.90(3H,s),3.91(3H,s),6.45(1H,s),7.24(1H,s),7.35(1H,s),7.39−7.46(4H,m),7.56−7.61(1H,m),10.00(1H,s).
(参考例269)
4−メチル−1−(フェニルスルホニル)−5−(3−チエニル)−1H−ピロール−3−カルバルデヒド
アルゴン雰囲気下、5−ブロモ−4−メチル−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(656mg)、3−チオフェンボロン酸(511mg)、ジクロロ[ビス(トリフェニルホスフィン)]パラジウム(70mg)および炭酸ナトリウム(636mg)の1,2−ジメトキシエタン(10mL)−水(3mL)懸濁液を100℃で2時間攪拌した。冷却後反応混合物をセライトろ過し、セライトを酢酸エチルで洗浄した。ろ液から有機層を分離し、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=19:1→7:3)にて精製し、表題化合物を無色油状物として得た(収量549mg、収率83%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.06(3H,s),6.85(1H,m),6.97(1H,m),7.26−7.37(5H,m),7.55−7.59(1H,m),8.06(1H,s),9.94(1H,s).
(参考例270)
1−[5−ブロモ−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−N−メチルメタンアミン
5−ブロモ−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(3.5g)のメタノール溶液(60mL)に塩化メチルアンモニウム(7.5g)とシアノヒドロホウ酸ナトリウム(2.4g)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮して、表題化合物を茶色油状物として得た(収量4.4g、収率約100%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.47(3H,s),2.98(1H,brs),3.66(2H,s),6.35(1H,d,J=2.4Hz),7.51−7.57(3H,m),7.61−7.68(1H,m),7.93−7.97(2H,m).
(参考例271)
1−[5−ブロモ−4−イソプロピル−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−N−メチルメタンアミン
5−ブロモ−4−イソプロピル−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸メチル(4.8g)、水素化ジイソブチルアルミニウムの1.5mol/Lトルエン溶液(50mL)、テトラ−n−プロピルアンモニウムペルルテナート(218mg)、N−メチルモルホリン N−オキシド(1.6g)及びモレキュラーシーブス4A粉末(2.5g)を用いて参考例6と同様の操作を行い、粗5−ブロモ−4−イソプロピル−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(3.83g)を油状物として得た。更に、40%メチルアミンメタノール溶液(877mg)、水素化ホウ素ナトリウム(474mg)および粗5−ブロモ−4−イソプロピル−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(3.83g)を用いて参考例66と同様の操作を行い、表題化合物を無色油状物として得た(収量502mg、11%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.18(6H,d,J=7.2Hz),1.50(1H,br),2.48(3H,s),2.87−2.96(1H,m),3.62(2H,s),7.43(1H,s),7.49−7.54(2H,m),7.60−7.64(1H,m),7.88−7.92(2H,m).
(参考例272)
{[5−ブロモ−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル
1−[5−ブロモ−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−N−メチルメタンアミン(4.4g)の酢酸エチル(60mL)溶液に二炭酸ジ−tert−ブチル(2.8mL)を加え、室温で14時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=4:1)にて精製し、表題化合物を無色油状物として得た(収量3.4g、収率73%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.48(9H,s),2.79(3H,brs),4.17(2H,brs),6.24(1H,brs),7.35(1H,brs),7.51−7.57(2H,m),7.62−7.68(1H,m),7.90−7.94(2H,m).
(参考例273)
{[5−ブロモ−1−(2−シアノフェニル)スルホニル−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル
2−[(2−ブロモ−4−ホルミル−1H−ピロール−1−イル)スルホニル]ベンゾニトリル(1.18g)のテトラヒドロフラン(10mL)およびメタノール(10mL)溶液に40%メチルアミンメタノール溶液(3mL)を加え、反応液を室温で1時間攪拌した。反応混合液に水素化ホウ素ナトリウム(152mg)を加え、さらに15分間攪拌した後に、混合物を減圧濃縮した。残留物に水(50mL)を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。残留物を酢酸エチル(10mL)に溶解し、二炭酸ジtert−ブチル(0.8mL)を加え、混合物を室温で2日間攪拌した。反応混合物に水(100mL)を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄後、ろ過し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=2:1)で精製することにより、表題化合物を黄色油状物として得た(収量296mg、収率38%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.48(9H,s),2.81(3H,brs),4.21(2H,brs),6.32(1H,brs),7.62(1H,s),7.76−7.89(3H,m),8.3−8.39(1H,m).
(参考例274)
[(5−ブロモ−1−{[3−(メチルスルホニル)フェニル]スルホニル}−1H−ピロール−3−イル)メチル]カルバミン酸tert−ブチル
5−ブロモ−1−{3−(メチルスルホニル)フェニル]スルホニル}−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(4.88g)を用いて参考例273と同様の操作により、表題化合物を黄色油状物として得た(収量0.96g、収率27%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.47(9H,s),2.80(3H,s),3.10(3H,s),4.18(2H,brs),6.28(1H,brs),7.35(1H,d,J=1.8Hz),7.79(1H,t,J=7.8Hz),8.18−8.24(2H,m),8.51−8.52(1H,m).
(参考例275)
{[5−ブロモ−4−エチル−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル
5−ブロモ−4−エチル−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(1.91g)を用いて参考例273と同様の操作を行い、表題化合物を褐色油状物として得た(収量1.13g、収率44%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.96(3H,brt,J=7.5Hz),1.49(9H,s),2.32(2H,q,J=7.5Hz),2.74(3H,brs),4.26(2H,brs),7.35(1H,s),7.50−7.55(2H,m),7.61−7.64(1H,m),7.88−7.91(2H,m).
(参考例276)
{[5−ブロモ−4−イソプロピル−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル
1−[5−ブロモ−4−イソプロピル−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−N−メチルメタンアミン(502mg)及び二炭酸ジ−tert−ブチル(442mg)を用いて参考例55と同様の操作を行い、表題化合物を無色油状物として得た(収量596mg、94%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.15(6H,d,J=7.2Hz),1.47(9H,brs),2.80(3H,brs),2.88−2.95(1H,m),4.30(2H,brs),7.30(1H,s),7.4.9−7.56(2H,m),7.61−7.66(1H,m),7.87−7.90(2H,m).
(参考例277)
{[4−エチル−5−フェニル−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル
{[5−ブロモ−4−エチル−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル(1.13g)、フェニルボロン酸(462mg)、炭酸ナトリウム(789mg)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(431mg)を用いて参考例56と同様の操作を行い、表題化合物を褐色油状物として得た(収量602mg、収率54%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.84(3H,brt,J=7.5Hz),1.49(9H,s),2.15(2H,q,J=7.5Hz),2.82(3H,s),4.32(2H,brs),7.01−7.04(2H,m),7.26−7.36(8H,m),7.48−7.52(1H,m).
(参考例278)
{[4−イソプロピル−5−フェニル−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル
{[5−ブロモ−4−イソプロピル−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル(596mg)、フェニルボロン酸(307mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(218mg)および炭酸ナトリウム(401mg)を用いて参考例56と同様の操作を行い、表題化合物を淡赤色油状物として得た(収量218mg、収率37%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.96(6H,d,J=7.2Hz),1.50(9H,brs),2.55−2.65(1H,m),2.89(3H,s),4.39(2H,br),6.90−7.00(2H,m),7.19−7.36(8H,m),7.49−7.53(1H,m).
(参考例279)
2−[(4−{[(tert−ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]メチル}−2−フェニル−1H−ピロール−1−イル)スルホニル]安息香酸メチル
2−({4−[(メチルアミノ)メチル]−2−フェニル−1H−ピロール−1−イル}スルホニル)安息香酸メチル(367mg)および二炭酸ジ−tert−ブチル(250mg)を用いて参考例55と同様の操作を行い、表題化合物を無色油状物として得た(収量524mg、収率約100%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.47(9H,s),2.85(3H,s),3.88(3H,s),4.27(2H,br),6.15(1H,brs),6.98−7.01(1H,s),7.17−7.32(7H,m),7.50−7.52(2H,m).
(参考例280)
3−[(4−{[(tert−ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]メチル}−2−フェニル−1H−ピロール−1−イル)スルホニル]安息香酸メチル
3−({4−[(メチルアミノ)メチル]−2−フェニル−1H−ピロール−1−イル}スルホニル)安息香酸メチル(577mg)および二炭酸ジ−tert−ブチル(393mg)を用いて参考例55と同様の操作を行い、表題化合物を無色油状物として得た(収量710mg、収率98%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.46(9H,s),2.80(3H,s),3.91(3H,s),4.22(2H,brs),6.10(1H,brs),7.19−7.23(2H,m),7.27−7.50(6H,m),7.97−7.98(1H,m),8.15−8.18(1H,m).
(参考例281)
2−[(4−{[(tert−ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]メチル}−2−フェニル−1H−ピロール−1−イル)スルホニル]安息香酸
2−[(4−{[(tert−ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]メチル}−2−フェニル−1H−ピロール−1−イル)スルホニル]安息香酸メチル(524mg)をテトラヒドロフラン(5mL)およびメタノール(3mL)に溶解し、0℃で1mol/L水酸化ナトリウム水溶液(3mL)を加えた。0℃で1時間、室温で16時間攪拌した後、再び0℃まで冷却し、1mol/L塩酸を加えて酸性とし、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=1:1→0:1)にて精製し、表題化合物を無色アモルファスとして得た(収量256mg、収率50%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.53(9H,brs),3.08(3H,brs),4.27(2H,brs),6.06(1H,br),7.00−7.52(10H,m),1H 未検出.
(参考例282)
3−[(4−{[(tert−ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]メチル}−2−フェニル−1H−ピロール−1−イル)スルホニル]安息香酸
3−[(4−{[(tert−ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]メチル}−2−フェニル−1H−ピロール−1−イル)スルホニル]安息香酸メチル(710mg)をテトラヒドロフラン(5mL)及びメタノール(3mL)に溶解し、0℃で1mol/L水酸化ナトリウム水溶液(3mL)を加えた。0℃で1時間、室温で2時間攪拌した後、再び0℃まで冷却し、1mol/L塩酸を加えて酸性とし、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で留去した。残留結晶をイソプロピルエーテルとヘキサンの混合溶媒で洗浄し、表題化合物を無色結晶として得た(収量577mg、収率83%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.46(9H,s),2.81(3H,brs),4.22(2H,br),6.11(1H,br),7.16−7.52(8H,m),8.03(1H,br),8.19−8.22(1H,m),1H 未検出.
(参考例283)
[(1−{[3−(アミノカルボニル)フェニル]スルホニル}−5−フェニル−1H−ピロール−3−イル)メチル]メチルカルバミン酸tert−ブチル
3−[(4−{[(tert−ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]メチル}−2−フェニル−1H−ピロール−1−イル)スルホニル]安息香酸(205mg)のN,N−ジメチルホルムアミド溶液(5mL)に、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)−カルボジイミド 塩酸塩(125mg)および1−ヒドロキシ−1H−ベンゾトリアゾール アンモニウム塩(100mg)を室温で加えた。同温度で1時間攪拌した後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=4:1→1:1→1:4)にて精製し、表題化合物を無色油状物として得た(収量193mg、収率94%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.47(9H,s),2.85(3H,brs),4.23(2H,brs),5.61(1H,br),6.10(1H,d,J=1.8Hz),7.21−7.51(9H,m),8.07(1H,d,J=7.5Hz),1H 未検出.
(参考例284)
{[1−({3−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]フェニル}スルホニル)−5−フェニル−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル
3−[(4−{[(tert−ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]メチル}−2−フェニル−1H−ピロール−1−イル)スルホニル]安息香酸(150mg)のN,N−ジメチルホルムアミド溶液(5mL)に、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)−カルボジイミド 塩酸塩(92mg)、1−ヒドロキシ−1H−ベンゾトリアゾール(73mg)およびシクロプロピルアミン(27mg)を室温で加えた。同温度で30分間攪拌した後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=9:1→4:1)にて精製し、表題化合物を無色アモルファスとして得た(収量162mg、収率定量的)。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.60−0.64(2H,m),0.86−0.95(2H,m),1.46(9H,s),2.81(3H,s),2.80−2.90(1H,m),4.22(2H,m),5.90(1H,br),6.09(1H,d,J=1.5Hz),7.21−7.52(9H,m),8.03(1H,d,J=7.2Hz).
(参考例285)
メチル{[1−({3−[(メチルアミノ)カルボニル]フェニル}スルホニル)−5−フェニル−1H−ピロール−3−イル]メチル}カルバミン酸tert−ブチル
3−[(4−{[(tert−ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]メチル}−2−フェニル−1H−ピロール−1−イル)スルホニル]安息香酸(150mg)および2mol/Lメチルアミン−テトラヒドロフラン溶液(5mL)を用いて参考例284と同様の操作を行い、表題化合物を無色油状物として得た(収量99mg、収率64%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.47(9H,brs),2.84(3H,brs),2.97(3H,d,J=4.5Hz),4.22(2H,brs),6.09(1H,d,J=1.8Hz),7.21−7.44(10H,m),8.03(1H,br).
(参考例286)
{[1−({3−[(ジメチルアミノ)カルボニル]フェニル}スルホニル)−5−フェニル−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル
水素化ナトリウム(60%油性、36mg)のテトラヒドロフラン懸濁液(3mL)に、メチル{[1−({3−[(メチルアミノ)カルボニル]フェニル}スルホニル)−5−フェニル−1H−ピロール−3−イル]メチル}カルバミン酸tert−ブチル(240mg)のN,N−ジメチルホルムアミド溶液(2mL)を室温で加えた。同温度で15分間攪拌した後、ヨードメタン(106mg)を加え、30分間攪拌した。反応液に水を加えて処理し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=4:1→1:1)にて精製し、表題化合物を無色油状物として得た(収量168mg、収率68%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.47(9H,s),2.81(6H,brs),3.08(3H,brs),4.22(2H,brs),6.11(1H,br),7.22−7.39(9H,m),7.58−7.61(1H,m).
(参考例287)
メチル[(1−{[3−(モルホリン−4−イルカルボニル)フェニル]スルホニル}−5−フェニル−1H−ピロール−3−イル)メチル]カルバミン酸tert−ブチル
3−[(4−{[(tert−ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]メチル}−2−フェニル−1H−ピロール−1−イル)スルホニル]安息香酸(150mg)及びモルホリン(42mg)を用いて参考例284と同様の操作を行い、表題化合物を無色油状物として得た(収量164mg、収率95%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.47(9H,s),2.81(3H,brs),3.21(2H,br),3.57(2H,br),3.73(4H,br),4.22(2H,br),6.12(1H,br),7.23−7.43(9H,m),7.58−7.61(1H,m).
(参考例288)
[(1−{[3−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]スルホニル}−5−フェニル−1H−ピロール−3−イル)メチル]カルバミン酸tert−ブチル
3−[(4−{[(tert−ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]メチル}−2−フェニル−1H−ピロール−1−イル)スルホニル]安息香酸メチル(513mg)のテトラヒドロフラン(5mL)溶液にメチルリチウムの約1mol/Lジエチルエーテル溶液(4.5mL)を−78℃で加え、同温度で1時間攪拌した。反応混合物に水(20mL)を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=2:1)で精製することにより、表題化合物を黄色油状物として得た(収量337mg、収率66%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.46(9H,s),1.58(6H,s),1.89(1H,brs),2.80(3H,s),4.23(2H,brs),6.09(1H,d,J=2.1Hz),7.22−7.38(8H,m),7.42−7.43(1H,m),7.60−7.63(1H,m).
(参考例289)
({1−[(4−シアノ−3−フルオロフェニル)スルホニル]−5−フェニル−1H−ピロール−3−イル}メチル)カルバミン酸tert−ブチル
2−フルオロ−4−[(4−ホルミル−2−フェニル−1H−ピロール−1−イル)スルホニル]ベンゾニトリル(223mg)を用いて参考例273と同様の操作を行い、表題化合物を黄色油状物として得た(収量57.3mg、収率24%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.47(9H,s),2.83(3H,s),4.23(2H,brs),6.17(1H,s),7.08−7.11(1H,m),7.19−7.23(3H,m),7.26−7.27(1H,m),7.32−7.42(3H,m),7.57−7.61(1H,m).
(参考例290)
({1−[(3−シアノフェニル)スルホニル]−5−フェニル−1H−ピロール−3−イル}メチル)メチルカルバミン酸tert−ブチル
3−({(メチルアミノ)メチル−2−フェニル−1H−ピロール−1−イル}スルホニル)ベンゾニトリル(0.23g)の酢酸エチル溶液(16mL)に二炭酸ジ−tert−ブチル(0.19g)を加え、室温で16時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、続いて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=4:1→2:1)にて精製し、表題化合物を油状物として得た(収量0.30g、収率約100%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.47(9H,s),2.83(3H,s),4.23(2H,brs),6.14(1H,s),7.16−7.22(2H,m),7.29−7.38(3H,m)、7.40−7.49(3H,m),7.55(1H,ddd,J=1.41,1.55,8.15Hz),7.77(1H,dt,J=1.37,7.63Hz).
(参考例291)
メチル[(5−フェニル−1−{[3−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル]スルホニル}−1H−ピロール−3−イル)メチル]カルバミン酸tert−ブチル
({1−[(3−シアノフェニル)スルホニル]−5−フェニル−1H−ピロール−3−イル}メチル)メチルカルバミン酸tert−ブチル(0.29g)、アジ化ナトリウム(70mg)、トリエチルアミン塩酸塩(0.19g)及びトルエン(10ml)の混合物を7日間加熱還流した。反応混合物を冷却後、混合物に酢酸エチルを加え、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:酢酸エチル−メタノール=10:1)にて精製し、表題化合物を油状物として得た(収量0.052g、収率16%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.55(9H,s),3.04(3H,s),4.28(2H,s),6.04(1H,s),7.14(2H,s),7.23−7.35(6H,m),7.44(1H,t,J=7.9Hz),7.85(1H,s)8.39(1H,s).
(参考例292)
[(5−ブロモ−1H−ピロール−3−イル)メチル]メチルカルバミン酸tert−ブチル
{[5−ブロモ−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル(1.0g)をテトラヒドロフラン(15mL)とメタノール(5mL)の混合溶媒に溶解し、10℃以下で8mol/L水酸化ナトリウム水溶液(1.5mL)を滴下した。同温度で4時間攪拌した後、残留物に水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=9:1→4:1)にて精製し、表題化合物を淡黄色油状物として得た(収量410mg、収率61%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.48(9H,s),2.79(3H,s),4.17(2H,s),6.09(1H,brs),6.64(1H,brs),8.07(1H,br).
(参考例293)
{[5−ブロモ−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル
水素化ナトリウム(60%油性、204mg)のテトラヒドロフラン懸濁液(10mL)に[(5−ブロモ−1H−ピロール−3−イル)メチル]メチルカルバミン酸tert−ブチル(410mg)のN,N−ジメチルホルムアミド溶液(3mL)を0℃で加えた後、15−クラウン−5(938mg)及び塩化ピリジン−3−イルスルホニル 塩酸塩(456mg)を同温度で加えた。室温で2時間攪拌した後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=8:1→3:1)にて精製し、表題化合物を淡黄色粉末として得た(収量522mg、収率85%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.47(9H,s),2.80(3H,brs),4.18(2H,brs),6.28(1H,brs),7.35(1H,brs),7.48−7.52(1H,m),8.18−8.22(1H,m),8.85−8.88(1H,m),9.12−9.13(1H,m).
(参考例294)
{[(2−シアノフェニル)スルホニル−5−(3−ピリジル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル
{[5−ブロモ−1−(2−シアノフェニル)スルホニル−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル(296mg)、3−ピリジンボロン酸(162mg)、炭酸ナトリウム(208mg)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(38.2mg)を用いて参考例267と同様の操作を行い、表題化合物を白色固体として得た(収量187mg、収率63%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.47(9H,s),2.86(3H,s),4.28(2H,brs),6.25(1H,brs),7.24−7.31(2H,m),7.45−7.51(1H,m),7.62−7.79(4H,m),8.15(1H,d,J=1.8hz),8.57−8.59(1H,m).
(参考例295)
メチル[(1−{[3−(メチルスルホニル)フェニル]スルホニル}−5−(3−チエニル)−1H−ピロール−3−イル)メチル]カルバミン酸tert−ブチル
[(5−ブロモ−1−{[3−(メチルスルホニル)フェニル]スルホニル}−1H−ピロール−3−イル)メチル]メチルカルバミン酸tert−ブチル(437mg)、3−チオフェンボロン酸(223mg)、炭酸ナトリウム(275mg)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(50.8mg)を用いて参考例267と同様の操作を行い、表題化合物を白色固体として得た(収量305mg、収率69%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.47(9H,s),2.82(3H,s),3.00(3H,s),4.22(2H,brs),6.18(1H,brs),7.05−7.07(1H,m),7.19−7.20(1H,m),7.26−7.31(2H,m),7.55−7.61(2H,m),7.95−7.96(1H,m),8.06−8.09(1H,m).
(参考例296)
[(1−{[3−(メチルスルホニル)フェニル]スルホニル}−5−(3−ピリジル)−1H−ピロール−3−イル)メチル]メチルカルバミン酸tert−ブチル
[(5−ブロモ−1−{[3−(メチルスルホニル)フェニル]スルホニル}−1H−ピロール−3−イル)メチル]メチルカルバミン酸tert−ブチル(459mg)、3−ピリジンボロン酸(222mg)、炭酸ナトリウム(287mg)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(53.1mg)を用いて参考例267と同様の方法で反応を行い、表題化合物を白色固体として得た(収量305mg、収率67%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.47(9H,s),2.82(3H,s),3.04(3H,s),4.24(2H,brs),6.22(1H,brs),7.36−7.39(2H,m),7.61−7.64(2H,m),7.75−7.79(1H,m),7.86(1H,s),8.09−8.13(1H,m),8.26−8.27(1H,m),8.62−8.64(1H,m).
(参考例297)
{[1−(2−クロロ−3−ピリジンスルホニル)−5−フェニル−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル
1−(2−クロロ−3−ピリジンスルホニル)−5−フェニル−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(443mg)を無水テトラヒドロフラン(5mL)に溶解し、メチルアミンの2mol/Lテトラヒドロフラン溶液(0.74mL)を加え、室温で30分間撹拌した。反応液を水素化ホウ素ナトリウム(97mg)のメタノール(2.5mL)溶液に加え、同温度で20分間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去した。残渣をテトラヒドロフラン(20mL)に溶解し、二炭酸ジ−tert−ブチル(1.40g)、炭酸水素ナトリウム(0.54g)と水(13mL)を加え、室温で20分間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=19:1→3:1)で精製することにより、表題化合物を固形物として得た(収量361mg、収率61%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.47(9H,s),2.87(3H,s),4.29(2H,s),6.30−6.32(1H,m),6.95−7.00(1H,m),7.06−7.33(5H,m),7.51−7.56(2H,m),8.38−8.41(1H,m).
(参考例298)
{[1−(6−クロロ−5−メチル−3−ピリジンスルホニル)−5−フェニル−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル
1−[(6−クロロ−5−メチルピリジン−3−イル)スルホニル]−5−フェニル−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(244mg)を無水テトラヒドロフラン(6.8mL)に溶解し、メチルアミンの2mol/Lテトラヒドロフラン溶液(0.34mL)を加え、室温で4時間撹拌した。反応液を水素化ホウ素ナトリウム(51mg)のメタノール(3mL)溶液に加え、同温度で3分間撹拌した。二炭酸ジ−tert−ブチル(654mg)を加え、3分後に水(5mL)と炭酸水素ナトリウム(420mg)を加えた。室温でさらに30分間撹拌後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=19:1→3:1)で精製することにより、表題化合物を油状物として得た(収量247mg、収率77%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.47(9H,s),2.28(3H,s),2.82(3H,s),4.24−4.28(2H,m),6.15(1H,s),7.23−7.42(7H,m),8.15(1H,s).
(参考例299)
({[1−(6−クロロピリジン−3−イル)スルホニル]−5−フェニル−1H−ピロール−3−イル}メチル)メチルカルバミン酸tert−ブチル
1−[(6−クロロピリジン−3−イル)スルホニル]−5−フェニル−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(1.27g)を無水テトラヒドロフラン(20mL)に溶解し、メチルアミンの2mol/Lテトラヒドロフラン溶液(2.1mL)を加え、室温で30分間攪拌した。反応液を水素化ホウ素ナトリウム(277mg)のメタノール(10mL)溶液に加え、同温度で20分間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。二炭酸ジ−tert−ブチル(3.99g)を加えた後、溶媒を減圧下に留去した。残留物をテトラヒドロフラン(30mL)に溶解し、炭酸水素ナトリウム(1.53g)と水(36mL)を加え、室温で30分間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=19:1→3:1)で精製することにより、表題化合物を固形物として得た(収量544mg、収率32%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.47(9H,s),2.82(3H,s),4.23(2H,s),6.16(1H,s),7.23−7.49(8H,m),8.28(1H,s).
(参考例300)
メチル({[1−(6−メチルピリジン−3−イル)スルホニル]−5−フェニル−1H−ピロール−3−イル}メチル)カルバミン酸tert−ブチル
アルゴン雰囲気下、({[1−(6−クロロピリジン−3−イル)スルホニル]−5−フェニル−1H−ピロール−3−イル}メチル)メチルカルバミン酸tert−ブチル(100mg)、メチルボロン酸(14mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(25mg)、炭酸カリウム(90mg)およびジオキサン(3mL)の混合物を80℃で24時間攪拌した。メチルボロン酸(14mg)とテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(25mg)を追加し、90℃で24時間攪拌した。メチルボロン酸(14mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(25mg)、炭酸カリウム(90mg)およびジオキサン(2mL)を追加し、90℃で24時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=19:1→1:1)で精製することにより、表題化合物を油状物として得た(収量85.8mg、収率36%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.46(9H,s),2.58(3H,s),2.81(3H,s),4.20−4.23(2H,m),6.13(1H,s),7.07−7.10(1H,m),7.24−7.42(7H,m),8.39(1H,s).
(参考例301)
メチル{[1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−5−(3−チエニル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}カルバミン酸tert−ブチル
アルゴン雰囲気下、{[5−ブロモ−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル(232mg)、3−チエニルボロン酸(138mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(31.3mg)および炭酸ナトリウム(175mg)の1,2−ジメトキシエタン(10mL)および水(5mL)の懸濁液を105℃で1時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=1:1)にて精製し、表題化合物を淡黄色油状物として得た(収量189mg、収率81%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.47(9H,s),2.82(3H,brs),4.22(2H,brs),6.17(1H,brs),7.04−7.06(1H,m),7.16−7.17(1H,m),7.25−7.32(3H,m),7.57−7.61(1H,m),8.56(1H,d,J=2.4Hz),8.71−8.73(1H,m).
(参考例302)
{[5−(4−フルオロフェニル)−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル
{[5−ブロモ−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル(300mg)、(4−フルオロフェニル)ボロン酸(195mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(40mg)および炭酸ナトリウム(222mg)を用いて参考例301と同様の操作を行い、表題化合物を淡黄色油状物として得た(収量293mg、収率94%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.47(9H,s),2.81(3H,brs),4.22(2H,brs),6.12(1H,brs),7.00−7.06(2H,m),7.18−7.31(4H,m),7.56−7.60(1H,m),8.54−8.55(1H,m),8.73−8.75(1H,m).
(参考例303)
メチル{[5−(2−メチルフェニル)−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}カルバミン酸tert−ブチル
{[5−ブロモ−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル(300mg)、(2−メチルフェニル)ボロン酸(190mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(40mg)および炭酸ナトリウム(222mg)を用いて参考例301と同様の操作を行い、表題化合物を淡黄色油状物として得た(収量210mg、収率68%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.47(9H,s),1.92(3H,s)2.84(3H,brs),4.26(2H,brs),6.07(1H,d,J=1.2Hz),6.87−6.89(1H,m),7.09−7.19(2H,m),7.26−7.35(3H,m),7.58−7.62(1H,m),8.54−8.55(1H,m),8.75−8.77(1H,m).
(参考例304)
{[5−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル
{[5−ブロモ−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル(300mg)、(4−フルオロ−2−メチルフェニル)ボロン酸(215mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(40mg)および炭酸ナトリウム(222mg)を用いて参考例301と同様の操作を行い、表題化合物を淡黄色油状物として得た(収量216mg、収率67%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.47(9H,s),1.92(3H,s),2.84(3H,brs),4.25(2H,brs),6.05(1H,br),6.79−6.91(3H,m),7.30−7.35(2H,m),7.61−7.65(1H,m),8.58−8.59(1H,m),8.77−8.79(1H,m).
(参考例305)
メチル{[5−(4−メチル−3−チエニル)−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}カルバミン酸tert−ブチル
{[5−ブロモ−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル(300mg)、(4−メチル−3−チエニル)ボロン酸(198mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(40mg)および炭酸ナトリウム(222mg)を用いて参考例301と同様の操作を行い、表題化合物を淡黄色油状物として得た(収量200mg、収率64%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.47(9H,s),1.81(3H,s),2.83(3H,brs),4.26(2H,brs),6.10(1H,br),6.90(1H,br),7.02−7.03(1H,m),7.26−7.35(2H,m),7.61−7.65(1H,m),8.58−8.59(1H,m),8.75−8.77(1H,m).
(参考例306)
{[5−(3−シアノフェニル)−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル
{[5−ブロモ−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル(300mg)、(3−シアノフェニル)ボロン酸(205mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(40mg)および炭酸ナトリウム(222mg)を用いて参考例301と同様の操作を行い、表題化合物を淡黄色油状物として得た(収量298mg、収率94%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.47(9H,s),2.81(3H,brs),4.22(2H,brs),6.21(1H,br),7.31−7.35(2H,m),7.46−7.69(6H,m),8.56(1H,d,J=1.8Hz),8.76−8.78(1H,m).
(参考例307)
{[5−(2−クロロフェニル)−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル
{[5−ブロモ−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル(300mg)、(2−クロロフェニル)ボロン酸(218mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(40mg)および炭酸ナトリウム(222mg)を用いて参考例301と同様の操作を行い、表題化合物を淡青色油状物として得た(収量171mg、収率53%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.47(9H,s),2.84(3H,brs),4.26(2H,brs),6.20(1H,d,J=1.8Hz),7.26−7.36(6H,m),7.65−7.71(1H,m),8.58−8.59(1H,m),8.75−8.79(1H,m).
(参考例308)
{[5−(2,4−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル
{[5−ブロモ−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル(300mg)、(2,4−ジフルオロフェニル)ボロン酸(198mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(40mg)および炭酸ナトリウム(220mg)を用いて参考例301と同様の操作を行い、表題化合物を無色油状物として得た(収量113mg、収率50%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.50(9H,s),2.84(3H,brs),4.30(2H,brs),6.49(1H,br),6.78−6.92(3H,m),7.48−7.58(1H,m),8.78(1H,br).
(参考例309)
{[5−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル
{[5−ブロモ−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル(300mg)、(2,5−ジフルオロフェニル)ボロン酸(220mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(40mg)および炭酸ナトリウム(220mg)を用いて参考例301と同様の操作を行い、表題化合物を無色油状物として得た(収量135mg、収率60%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.50(9H,s),2.84(3H,brs),4.30(2H,brs),6.56(1H,br),6.77−6.85(2H,m),7.00−7.08(1H,m),7.20−7.26(1H,m),8.90(1H,br).
(参考例310)
{[5−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル
{[5−ブロモ−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル(300mg)、(4−クロロ−2−フルオロフェニル)ボロン酸(243mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(40mg)および炭酸ナトリウム(220mg)を用いて参考例301と同様の操作を行い、表題化合物を無色油状物として得た(収量127mg、収率54%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.50(9H,s),2.84(3H,s),4.30(2H,s),6.55(1H,br),6.80(1H,br),7.11−7.15(2H,m),7.46−7.52(1H,m),8.82(1H,br).
(参考例311)
{[5−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル
{[5−(2,4−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル(113mg)、水素化ナトリウム(60%油性、51mg)、15−クラウン−5(0.21mL)および塩化ピリジン−3−イルスルホニル 塩酸塩(113mg)を用いて参考例146と同様の操作を行い、表題化合物を淡黄色油状物として得た(収量110mg、収率68%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.46(9H,s),2.82(3H,brs),4.24(2H,brs),6.19(1H,br),6.77−6.92(2H,m),7.11−7.19(1H,m),7.33−7.37(2H,m),7.68−7.72(1H,m),8.62(1H,d,J=2.4Hz),8.77−8.79(1H,m).
(参考例312)
{[5−(2,5−ジフルオロフェニル)−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル
{[5−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル(135mg)、水素化ナトリウム(60%油性、60mg)、15−クラウン−5(0.25mL)および塩化ピリジン−3−イルスルホニル 塩酸塩(135mg)を用いて参考例146と同様の操作を行い、表題化合物を無色油状物として得た(収量105mg、収率54%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.50(9H,s),2.82(3H,s),4.23(2H,brs),6.24(1H,br),6.89−7.13(4H,m),7.33−7.39(2H,m),7.71−7.75(1H,m),8.67(1H,d,J=2.4Hz),8.78−8.80(1H,m).
(参考例313)
{[5−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル
{[5−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル(127mg)、水素化ナトリウム(60%油性、54mg)、15−クラウン−5(0.22mL)および塩化ピリジン−3−イルスルホニル 塩酸塩(120mg)を用いて参考例146と同様の操作を行い、表題化合物を無色油状物として得た(収量103mg、収率57%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.46(9H,s),2.81(3H,s),4.23(2H,brs),6.21(1H,brs),7.08−7.15(4H,m),7.32−7.38(2H,m),7.69−7.73(1H,m),8.64(1H,d,J=2.4Hz),8.77−8.79(1H,m).
(参考例314)
{[5−(3−フルオロフェニル)−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル
{[5−ブロモ−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル(300mg)、(3−フルオロフェニル)ボロン酸(195mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(40mg)および炭酸ナトリウム(222mg)を用いて参考例301と同様の操作を行い、表題化合物を淡黄色油状物として得た(収量280mg、収率90%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.47(9H,s),2.81(3H,brs),4.22(2H,brs),6.16(1H,brs),6.93−7.11(3H,m),7.27−7.32(3H,m),7.59−7.63(1H,m),8.58(1H,d,J=2.1Hz),8.73−8.75(1H,m).
(参考例315)
{1−[5−ブロモ−2−メチル−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル
5−ブロモ−2−メチル−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(565mg)をテトラヒドロフラン(2mL)およびメタノール(2mL)に溶解し、室温で40%メチルアミンメタノール溶液(1.5mL)を加えて30分間攪拌した。反応液に室温で水素化ホウ素ナトリウム(130mg)を加えて15分間攪拌した。反応混合物を減圧下において濃縮した後、残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で留去した。残留物を酢酸エチル(6mL)に溶解し、二炭酸ジ−tert−ブチル(0.45mL)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液に1mol/L塩酸(10mL)を加え、さらに15分間攪拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を用いて中和し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=4:1→1:1)で精製し、表題化合物と5−ブロモ−2−メチル−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−カルバルデヒドの混合物を得た。この混合物をテトラヒドロフラン(5mL)に溶解し、メチルアミンの2mol/Lテトラヒドロフラン溶液(4mL)を加え、室温で12時間攪拌した。反応液に水素化ホウ素ナトリウム(131mg)のメタノール(1mL)溶液を加え、1時間攪拌した。反応混合物を減圧下において濃縮した後、残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で留去した。残留物を酢酸エチル(6mL)に溶解し、二炭酸ジ−tert−ブチル(0.45mL)を加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=2:1)で精製し、表題化合物を黄色油状物として得た(収量384mg、収率50%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.46(9H,s),2.49(3H,s),2.71(3H,brs),4.15(2H,brs),6.24(1H,brs),7.47−7.52(1H,m),8.13−8.17(1H,m),8.84−8.86(1H,m),9.07−9.08(1H,m).
(参考例316)
N−({1−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−5−フェニル−1H−ピロール−3−イル}メチル)−1,1−ジフェニルメタンアミン
1−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−5−フェニル−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(1.2g)、ジフェニルメチルアミン(1.35g)および粉末モレキュラーシーブス4A(5.0g)のジクロロメタン懸濁液(12mL)を室温で6時間攪拌した後、トリアセトキシホウ酸ナトリウム(1.56g)を加え、室温でさらに3時間攪拌した。反応液をセライトでろ過した後、ろ液を酢酸エチル−飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=9:1→1:1)にて精製した。得られた油状物を冷凍庫(温度:−20℃)で放置することで、表題化合物を無色固体として得た(収量1.61g、収率89%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.34(3H,s),3.58(2H,s),4.82(1H,s),6.15(1H,d,J=1.8Hz),7.09(2H,d,J=8.8Hz),7.15−7.45(18H,m).
(参考例317)
2,2,2−トリフルオロ−N−({1−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−5−フェニル−1H−ピロール−3−イル}メチル)アセトアミド
N−({1−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−5−フェニル−1H−ピロール−3−イル}メチル)−1,1−ジフェニルメタンアミン(362mg)を酢酸エチル(3mL)に溶解した後、メタノール(5mL)を加えた。10%パラジウム炭素(50%含水品、200mg)と1mol/L塩酸(0.73mL)を加え、水素雰囲気下室温で3時間攪拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をテトラヒドロフラン(3mL)に溶解し、0℃に冷却後、トリエチルアミン(0.203mL)と無水トリフルオロ酢酸(0.159mL)を加えた。反応液を室温で30分間攪拌した後、減圧濃縮し、残留物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=9:1→2:1)にて精製し、表題化合物を無色油状物として得た(収量321mg、収率100%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.36(3H,s),4.39(2H,d,J=5.6Hz),6.10(1H,d,J=2.2Hz),6.45(1H,br),7.05−7.45(10H,m).
(実施例1)
N−メチル−1−{1−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−5−フェニル−1H−ピロール−3−イル}メタンアミン
1−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−5−フェニル−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(200mg)のメタノール溶液(10mL)に塩化メチルアンモニウム(207mg)とシアノトリヒドロホウ酸ナトリウム(39mg)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=6:1→1:1)にて精製し、表題化合物を茶色油状物として得た(収量15mg、収率7%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.35(3H,s),2.44(3H,s),3.59(2H,s),6.13(1H,d,J=1.8Hz),7.08(2H,d,J=8.0Hz),7.20−7.40(9H,m).
(実施例2)
1−{1−[(4−フルオロフェニル)スルホニル]−5−フェニル−1H−ピロール−3−イル}−N−メチルメタンアミン
1−[(4−フルオロフェニル)スルホニル]−5−フェニル−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(160mg)のテトラヒドロフラン溶液(5mL)にベンジルメチルアミン(88mg)を加え、室温で30分間攪拌した。反応液にトリアセトキシホウ酸ナトリウム(329mg)を加え、室温で1時間間した後、飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をメタノール(5mL)に溶解し、10%パラジウム炭素(50%含水品、180mg)とギ酸(0.027mL)を加え、水素雰囲気下、室温で10時間攪拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残留物に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=6:1→2:1)にて精製し、表題化合物を無色油状物として得た(収量55mg、収率33%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.45(3H,s),3.60(2H,s),6.16(1H,d,J=1.8Hz),6.96(2H,t,J=8.8Hz),7.20−7.40(9H,m).
(実施例3)
1−[1−(メチルスルホニル)−5−フェニル−1H−ピロール−3−イル]−N−メチルメタンアミン
1−(メチルスルホニル)−5−フェニル−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(160mg)のテトラヒドロフラン溶液(5mL)にベンジルメチルアミン(117mg)を加え、室温で30分間攪拌した。反応液にトリアセトキシホウ酸ナトリウム(435mg)を加え、室温で1時間攪拌した後、飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をメタノール(10mL)に溶解し、10%パラジウム炭素(50%含水品、200mg)と1mol/l塩酸(1mL)を加え、水素雰囲気下、室温で18時間攪拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残留物に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=6:1→酢酸エチル)にて精製し、表題化合物を無色油状物として得た(収量62mg、収率37%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.50(3H,s),2.82(3H,s),3.64(2H,s),6.31(1H,d,J=1.8Hz),7.21(1H,d,J=1.8Hz),7.38−7.40(3H,m),7.45−7.55(2H,m).
(実施例4)
1−{1−[(4−メトキシフェニル)スルホニル]−5−フェニル−1H−ピロール−3−イル}−N−メチルメタンアミン 塩酸塩
1−[(4−メトキシフェニル)スルホニル]−5−フェニル−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(240mg)をメタノール(5mL)に溶解し、塩化メチルアンモニウム(856mg)とシアノトリヒドロホウ酸ナトリウム(131mg)を加え、室温で18時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、残留物に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=6:1→酢酸エチル)にて精製した。得られた油状物を酢酸エチル(5mL)に溶解し、4mol/l塩化水素−酢酸エチル溶液(0.5mL)を加え、減圧濃縮した。残留物を酢酸エチルから再結晶し、表題化合物を無色結晶として得た(収量148mg、収率54%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.56(3H,s),3.80(3H,s),3.98(2H,s),6.45(1H,d,J=2.2Hz),6.74(2H,d,J=7.0Hz),7.10−7.40(7H,m),7.64(1H,d,J=2.2Hz),9.82(2H,br).
(実施例5)
1−{1−[(4−フルオロフェニル)スルホニル]−2−メチル−5−フェニル−1H−ピロール−3−イル}−N−メチルメタンアミン 塩酸塩
1−[(4−フルオロフェニル)スルホニル]−2−メチル−5−フェニル−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(205mg)のテトラヒドロフラン溶液(5mL)にベンジルメチルアミン(108mg)を加え、室温で30分間攪拌した。反応液にトリアセトキシホウ酸ナトリウム(303mg)を加え、室温で1時間攪拌した後、飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をメタノール(10mL)に溶解し、10%パラジウム炭素(50%含水品、100mg)と1mol/l塩酸(0.60mL)を加え、水素雰囲気下、室温で2時間攪拌した。10%パラジウム炭素(50%含水品、200mg)を追加し、反応液を水素雰囲気下、室温で18時間攪拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残留物に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物を酢酸エチル(5mL)に溶解し、4mol/l塩化水素−酢酸エチル(0.5mL)を加え、減圧濃縮することで、表題化合物を無色アモルファス状固体として得た(収量100mg、収率42%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.45(3H,s),2.56(3H,s),3.89(2H,s),6.42(1H,s),7.03(2H,t,J=8.1Hz),7.15−7.45(7H,m),9.00−10.00(2H,br).
(実施例6)
1−{5−(4−フルオロフェニル)−1−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−1H−ピロール−3−イル}−N−メチルメタンアミン
5−(4−フルオロフェニル)−1−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(0.49g)をメタノール(12mL)に溶解し、塩化メチルアンモニウム(1.17g)およびシアノトリヒドロホウ酸ナトリウム(0.27g)を加えた。室温で18時間攪拌した後、減圧下に濃縮した。残留物を水に溶解し、飽和重曹水でアルカリ性とし、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:酢酸エチル−メタノール=5:1)にて精製し、表題化合物を無色固体として得た(収量0.42g、収率82%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.36(3H,s),2.45(3H,s),3.60(2H,s),6.13(1H,d,J=2.1Hz),6.98(2H,t,J=8.8Hz),7.09−7.13(2H,m),7.17−7.27(5H,m),7.33(1H,s).
(実施例7)
N−メチル−1−{5−(3−メチルフェニル)−1−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−1H−ピロール−3−イル}メタンアミン 塩酸塩
5−(3−メチルフェニル)−1−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(0.36g)、塩化メチルアンモニウム(0.89g)およびシアノトリヒドロホウ酸ナトリウム(0.21g)を用いて実施例4と同様の操作を行い、表題化合物を白色結晶として得た(収量0.22g、収率52%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.26(3H,s),2.36(3H,s),3.33(3H,s),3.96(2H,s),6.38(1H,d,J=1.8Hz),6.79(1H,s),6.84−6.99(1H,m),7.22−7.34(6H,m),7.69(1H,d,J=2.1Hz),8.98(2H,brs).
(実施例8)
N−メチル−1−{5−(3−フルオロフェニル)−1−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−1H−ピロール−3−イル}メタンアミン 塩酸塩
5−(3−フルオロフェニル)−1−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(0.57g)、塩化メチルアンモニウム(1.38g)およびシアノトリヒドロホウ酸ナトリウム(0.32g)を用いて実施例4と同様の操作を行い、表題化合物を白色結晶として得た(収量0.45g、収率69%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.36(3H,s),3.32(3H,s),3.98(2H,s),6.48(1H,d,J=1.8Hz),6.94−7.00(2H,m),7.25−7.45(6H,m),7.73(1H,d,J=1.8Hz),8.94(2H,brs).
(実施例9)
N−メチル−1−{1−[(2−メチルフェニル)スルホニル]−5−フェニル−1H−ピロール−3−イル}メタンアミン 塩酸塩
1−[(2−メチルフェニル)スルホニル]−5−フェニル−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(390mg)をメタノール(10mL)に溶解し、室温で40%メチルアミンメタノール溶液(280mg)を加えて15分間攪拌した。反応液に室温で水素化ホウ素ナトリウム(70mg)を加えて10分間攪拌し、1mol/l塩酸(10mL)を加えて5分間攪拌の後、飽和重曹水を加えてアルカリ性とし、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で留去した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=50:50→0:100)にて精製し、得られた油状物を酢酸エチル(5mL)に溶解し、4mol/l塩酸−酢酸エチル(1mL)を加えて減圧濃縮した。残留物を酢酸エチルから結晶化することにより、表題化合物を無色結晶として得た(収量342mg、収率76%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.21(3H,s),2.52−2.54(3H,m),4.02(2H,s),6.48−6.50(1H,m),6.99−7.01(2H,m),7.07−7.13(2H,m),7.20−7.23(2H,m),7.30−7.37(2H,m),7.50−7.54(1H,m),7.79(1H,br),9.13(2H,br).
(実施例10)
N−メチル−1−(5−フェニル−1−{[4−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}−1H−ピロール−3−イル)メタンアミン 塩酸塩
5−フェニル−1−{[4−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(65mg)、40%メチルアミンメタノール溶液(50mg)および水素化ホウ素ナトリウム(24mg)を用いて実施例9と同様の操作を行い、表題化合物を無色結晶として得た(収量50mg、収率68%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.50−2.51(3H,m),3.99(2H,s),6.48(1H,s),7.13−7.15(2H,m),7.35−7.38(2H,m),7.42−7.46(1H,m),7.61(2H,d,J=8.3Hz),7.78−7.78(1H,m),7.92(2H,d,J=8.5Hz),9.03(2H,br).
(実施例11)
1−{1−[(4−フルオロ−2−メチルフェニル)スルホニル]−5−フェニル−1H−ピロール−3−イル}−N−メチルメタンアミン 塩酸塩
1−[(4−フルオロ−2−メチルフェニル)スルホニル]−5−フェニル−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(165mg)、40%メチルアミンメタノール溶液(112mg)および水素化ホウ素ナトリウム(28mg)を用いて実施例9と同様の操作を行い、表題化合物を無色の結晶として得た(収量106mg、収率56%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.19(3H,s),2.53(3H,s),4.02(2H,s),6.49(1H,d,J=1.7Hz),6.90−6.95(1H,m),7.00−7.02(2H,m),7.18(1H,dd,J=9.0Hz,5.6Hz),7.23−7.26(2H,m),7.30(1H,dd,J=9.9Hz,2.6Hz),7.32−7.36(1H,m),7.79(1H,s),9.15(2H,br).
(実施例12)
N,N−ジメチル−1−(5−フェニル−1−{[4−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}−1H−ピロール−3−イル)メタンアミン 塩酸塩
5−フェニル−1−{[4−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(80mg)、2mol/lジメチルアミン−テトラヒドロフラン溶液(1mL)および水素化ホウ素ナトリウム(24mg)を用いて実施例9と同様の操作を行い、表題化合物を無色結晶として得た(収量59mg、収率63%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.67(6H,s),4.12(2H,s),6.56−6.56(1H,m),7.15−7.17(2H,m),7.34−7.38(2H,m),7.42−7.46(1H,m),7.63(2H,d,J=8.3Hz),7.85(1H,d,J=1.7Hz),7.92(2H,d,J=8.3Hz),10.68(1H,br).
(実施例13)
1−[5−(4−フルオロフェニル)−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−N−メチルメタンアミン 塩酸塩
1−(4−フェニルスルホニル)−5−(4−フルオロフェニル)−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(0.60g)、塩化メチルアンモニウム(1.48g)およびシアノヒドロホウ酸ナトリウム(0.33g)を用いて実施例4と同様の操作を行い、表記化合物を無色結晶として得た(収量0.35g、収率51%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.52(3H,s),3.98(2H,t,J=8.7Hz),6.43(1H,s),7.12−7.23(4H,m),7.40(2H,d,J=7.35Hz),7.53(2H,t,J=7.9Hz),7.68−7.74(2H,m),8.96(2H,br).
(実施例14)
N−メチル−1−[5−(2−メチルフェニル)−1−(4−メチルフェニルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]メタンアミン 塩酸塩
5−(2−メチルフェニル)−1−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(0.46g)、塩化メチルアンモニウム(1.11g)およびシアノヒドロホウ酸ナトリウム(0.26g)を用いて実施例4と同様の操作を行い、表記化合物を無色結晶として得た(収量0.37g、収率80%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.79(3H,s),2.38(3H,s),3.32(3H,s),4.00(2H,s),6.34(1H,d,J=1.8Hz),6.84(1H,d,J=6.2Hz),7.11−7.21(2H,m),7.25−7.36(6H,m),7.72(1H,s),9.02(1H,brs).
(実施例15)
1−{5−(4−フルオロフェニル)−1−[(4−フルオロフェニル)スルホニル]−1H−ピロール−3−イル}−N−メチルメタンアミン
5−(4−フルオロフェニル)−1−[(4−フルオロフェニル)スルホニル]−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(0.52g)、塩化メチルアンモニウム(1.20g)およびシアノヒドロホウ酸ナトリウム(0.28g)を用いて実施例6と同様の操作を行い、表記化合物を無色油状物として得た(収量0.39g、収率72%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.55(1H.brs),2.45(3H,s),3.59(2H,s),6.14(1H,d,J=1.9Hz),6.96−7.04(4H,m),7.17−7.23(2H,m),7.31−7.38(3H,m).
(実施例16)
1−(5−(4−フルオロフェニル)−1−{[4−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}−1H−ピロール−3−イル)−N−メチルメタンアミン
5−(4−フルオロフェニル)−1−{[4−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(0.55g)のメタノール溶液(12mL)に塩化メチルアンモニウム(1.11g)とシアノヒドロホウ酸ナトリウム(0.26g)を加え、室温で18時間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮し、飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=1:1)にて精製し、表記化合物を無色結晶として得た(収量0.39g、収率68%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.49(1H,brs),2.44(3H,s),3.60(2H,s),6.17(1H,d,J=1.7Hz),7.01(2H,t,J=8.7Hz),7.20(2H,dd,J=8.8Hz,5.4Hz),7.34(1H,d,J=0.94Hz),7.47(2H,d,J=8.3Hz),7.60(2H,d,J=8.3Hz).
(実施例17)
1−[1−[(4−フルオロフェニル)スルホニル]−5−(4−メトキシフェニル)−1H−ピロール−3−イル]−N−メチルメタンアミン
1−(4−フルオロフェニルスルホニル)−5−(4−メトキシフェニル)−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(0.28g)、塩化メチルアンモニウム(0.62g)およびシアノヒドロホウ酸ナトリウム(0.15g)を用いて実施例6と同様の操作を行い、表記化合物を無色油状物として得た(収量0.13g、収率44%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.52(1H,brs),2.45(3H,s),3.59(2H,s),3.85(3H,s),6.10(1H,s),6.84(2H,d,J=8.9Hz),6.92−7.02(2H,m),7.14(2H,d,J=8.9Hz),7.29−7.38(3H,m).
(実施例18)
1−{1−[(4−フルオロフェニル)スルホニル]−5−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピロール−3−イル}−N−メチルメタンアミン 塩酸塩
1−[(4−フルオロフェニル)スルホニル]−5−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(0.55g)、塩化メチルアンモニウム(1.17g)およびシアノヒドロホウ酸ナトリウム(0.27g)を用いて実施例4と同様の操作を行い、表記化合物を無色結晶として得た(収量0.33g、収率53%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.50(3H,s),3.33(2H,s),6.48(1H,s),7.17(1H,d,J=8.3Hz),7.43(2H,d,J=8.9Hz),7.51−7.59(2H,m)、7.65−7.74(2H,m),7.76−7.81(2H,m),9.04(2H,brs).
(実施例19)
N−メチル−1−{1−(4−メチルフェニル)スルホニル}−5−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピロール−3−イル}メタンアミン 塩酸塩
1−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−5−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(0.28g)、塩化メチルアンモニウム(0.58g)およびシアノヒドロホウ酸ナトリウム(0.14g)を用いて実施例4と同様の操作を行い、表記化合物を無色結晶として得た(収量0.11g、収率35%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.39(3H,s),2.50(3H,s),3.32(2H,s),6.43(1H,s),7.12(1H,d,J=6.8Hz),7.37(4H,s),7.63−7.79(4H,m)、8.92(2H,brs).
(実施例20)
N−メチル−1−[2−メチル−5−フェニル−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]メタンアミン 塩酸塩
2−メチル−5−フェニル−1−フェニルスルホニル−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(0.27g)、塩化メチルアンモニウム(0.68g)およびシアノヒドロホウ酸ナトリウム(0.28g)を用いて実施例4と同様の操作を行い、表記化合物を無色結晶として得た(収量0.11g、収率35%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.44(3H,s),2.50(3H,s),3.91(2H,s),6.40(1H,s),7.22−7.28(2H,m),7.34−7.49(5H,m),7.57(2H,t,J=7.8Hz),7.72(1H,t,J=6.8Hz),8.84(2H,brs).
(実施例21)
1−{5−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−[(4−メトキシフェニル)スルホニル]−1H−ピロール−3−イル}−N−メチルメタンアミン 塩酸塩
({5−ブロモ−1−[(4−メトキシフェニル)スルホニル]−1H−ピロール−3−イル}メチル)メチルカルバミン酸tert−ブチル(150mg)を1,2−ジメトキシエタン(5mL)と蒸留水(5mL)の混合液に溶解し、(2,4−ジフルオロフェニル)ボロン酸(103mg)と炭酸ナトリウム(104mg)を加えた。窒素置換の後、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(57mg)を加え、窒素雰囲気下、105℃で5時間攪拌した。反応液をろ過し、ろ液に水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をトリフルオロ酢酸(5mL)に溶解し、室温で10分間攪拌した後、減圧濃縮した。残留物に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=9:1→1:1)にて精製し、得られた油状物を酢酸エチル(5mL)に溶解し、4mol/l塩化水素−酢酸エチル溶液(0.5mL)を加え、減圧濃縮した。残留物を酢酸エチルから再結晶し、表題化合物を淡赤色結晶として得た(収量58mg、収率41%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.56(3H,t,J=5.2Hz),3.83(3H,s),3.98(2H,brs),6.54(1H,d,J=1.6Hz),6.70−6.90(4H,m),7.00−7.20(1H,m),7.38(2H,d,J=9.0Hz),6.78(1H,d,J=1.6Hz),9.85(2H,br).
(実施例22)
1−[1−[(4−メトキシフェニル)スルホニル]−5−(4−フェノキシフェニル)−1H−ピロール−3−イル]−N−メチルメタンアミン 塩酸塩
({5−ブロモ−1−[(4−メトキシフェニル)スルホニル]−1H−ピロール−3−イル}メチル)メチルカルバミン酸tert−ブチル(150mg)、(4−フェノキシフェニル)ボロン酸(140mg)、炭酸ナトリウム(104mg)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(57mg)を用いて、実施例21と同様の操作を行い、表題化合物を淡黄結晶として得た(収量88mg、収率55%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.57(3H,s),3.80(3H,s),3.98(2H,s),6.46(1H,d,J=2.2Hz),6.77(2H,d,J=9.2Hz),6.88(2H,d,J=8.8Hz),7.00−7.20(5H,m),7.25−7.45(4H,m),7.62(1H,d,J=2.2Hz),9.85(2H,br).
(実施例23)
1−[1−[(4−メトキシフェニル)スルホニル]−5−(2−ナフチル)−1H−ピロール−3−イル]−N−メチルメタンアミン 塩酸塩
({5−ブロモ−1−[(4−メトキシフェニル)スルホニル]−1H−ピロール−3−イル}メチル)メチルカルバミン酸tert−ブチル(150mg)、2−ナフチルボロン酸(112mg)、炭酸ナトリウム(104mg)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(57mg)を用いて、実施例21と同様の操作を行い、表題化合物を淡青結晶として得た(収量64mg、収率44%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:3.33(3H,s),3.79(3H,s),4.00(2H,s),6.52(1H,s),6.95(2H,d,J=8.8Hz),7.30−7.40(3H,m),7.50−7.70(3H,m),7.75(1H,s),7.80−8.00(3H,m),9.02(2H,br).
(実施例24)
3−{1−[(4−メトキシフェニル)スルホニル]−4−[(メチルアミノ)メチル]−1H−ピロール−2−イル}アニリン 二塩酸塩
({5−ブロモ−1−[(4−メトキシフェニル)スルホニル]−1H−ピロール−3−イル}メチル)メチルカルバミン酸tert−ブチル(150mg)、(3−アミノフェニル)ボロン酸(122mg)、炭酸ナトリウム(104mg)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(57mg)を用いて、実施例21と同様の操作を行い、表題化合物を無色結晶として得た(収量45mg、収率31%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.51(3H,s),3.83(3H,s),3.96(2H,s),6.46(1H,s),6.90−7.15(4H,m),7.20−7.30(1H,m),7.30−7.45(3H,m),7.71(1H,s),9.11(2H,br).
(実施例25)
1−{1−[(4−メトキシフェニル)スルホニル]−5−ピリジン−3−イル−1H−ピロール−3−イル}−N−メチルメタンアミン 二塩酸塩
({5−ブロモ−1−[(4−メトキシフェニル)スルホニル]−1H−ピロール−3−イル}メチル)メチルカルバミン酸tert−ブチル(150mg)、ピリジン−3−イルボロン酸(96mg)、炭酸ナトリウム(104mg)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(57mg)を用いて、実施例21と同様の操作を行い、表題化合物を淡黄結晶として得た(収量16mg、収率11%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.51(3H,s),3.82(3H,s),3.98(2H,s),6.65(1H,d,J=1.4Hz),7.03(2H,d,J=8.8Hz),7.38(2H,d,J=8.8Hz),7.68(1H,m),7.82(1H,d,J=1.4Hz),7.92(1H,d,J=9.2Hz),8.50(1H,s),8.73(1H,d,J=4.8Hz),9.21(2H,br).
(実施例26)
1−{1−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−5−フェニル−1H−ピロール−3−イル}メタンアミン 塩酸塩
4−(アジドメチル)−1−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−2−フェニル−1H−ピロール(230mg)のメタノール溶液(10mL)に10%パラジウム炭素(50%含水品、150mg)を加え、水素雰囲気下室温で18時間攪拌した。反応液に酢酸(1mL)を加え、水素雰囲気下室温で18時間攪拌した後、反応液をろ過し、ろ液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=9:1→酢酸エチル)にて精製し、得られた無色油状物を酢酸エチル(5mL)に溶解し、4mol/l塩化水素−酢酸エチル溶液(0.5mL)を加え、減圧濃縮した。残留物を酢酸エチルから再結晶し、表題化合物を無色結晶として得た(収量10mg、収率4%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.35(3H,s),3.89(2H,s),6.39(1H,d,J=1.8Hz),7.10−7.20(2H,m),7.22−7.50(7H,m),7.66(1H,d,J=1.8Hz),8.20(3H,br).
(実施例27)
N−メチル−1−{4−メチル−1−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−5−フェニル−1H−ピロール−3−イル}メタンアミン 塩酸塩
4−メチル−1−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−5−フェニル−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(310mg)、塩化メチルアンモニウム(617mg)およびシアノトリヒドロホウ酸ナトリウム(172mg)を用いて実施例4と同様の操作を行い、表題化合物を無色結晶として得た(収量179mg、収率50%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.77(3H,s),2.36(3H,s),2.55(3H,s),3.96(2H,s),7.00(2H,dd,J=1.8Hz,8.0Hz),7.20−7.50(7H,m),7.73(1H,s),9.06(2H,br).
(実施例28)
3−{4−[(メチルアミノ)メチル]−1−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−1H−ピロール−2−イル}ベンゾニトリル 塩酸塩
({5−ブロモ−1−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−1H−ピロール−3−イル}メチル)メチルカルバミン酸tert−ブチル(250mg)、(3−シアノフェニル)ボロン酸(103mg)、炭酸ナトリウム(83mg)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(65mg)を用いて、実施例21と同様の操作を行い、表題化合物を淡青結晶として得た(収量96mg、収率43%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.37(3H,s),2.51(3H,s),3.98(2H,s),6.56(1H,d,J=1.8Hz),7.20−7.40(4H,m),7.50−7.65(3H,m),7.77(1H,d,J=1.8Hz),7.90(1H,d,J=7.6Hz),9.11(2H,br).
(実施例29)
4−{4−[(メチルアミノ)メチル]−1−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−1H−ピロール−2−イル}ベンゾニトリル 塩酸塩
({5−ブロモ−1−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−1H−ピロール−3−イル}メチル)メチルカルバミン酸tert−ブチル(250mg)、(4−シアノフェニル)ボロン酸(103mg)、炭酸ナトリウム(83mg)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(65mg)を用いて、実施例21と同様の操作を行い、表題化合物を淡青結晶として得た(収量75mg、収率33%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.36(3H,s),2.51(3H,s),3.97(2H,s),6.59(1H,d,J=1.8Hz),7.34(4H,m),7.38(2H,d,J=8.4Hz),7.79(1H,d,J=1.8Hz),7.86(2H,d,J=8.4Hz),9.11(2H,br).
(実施例30)
N−メチル−1−[1−(フェニルスルホニル)−5−(3−チエニル)−1H−ピロール−3−イル]メタンアミン 塩酸塩
メチル{[1−(フェニルスルホニル)−5−(3−チエニル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}カルバミン酸tert−ブチル(0.62g)のメタノール(10mL)溶液に4mol/l塩化水素−酢酸エチル溶液(6mL)を加え、室温で3時間攪拌した。反応混合物に活性炭素を加えた後にろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残留物をエタノールから再結晶することにより、表題化合物を無色固体として得た(収量0.38g、収率71%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.55(3H,s),3,96(2H,s),6.54(1H,d,J=1.8Hz),6,98(1H,dd,J=1.2,5.1Hz),7.09(1H,dd,J=1.2,3.0Hz),7.21(1H,dd,J=3.0,5.1Hz),7.31−7.42(4H,m),7.48−7.54(1H,m),7.65(1H,d,J=1.8Hz),9.84(2H,brs).
(実施例31)
N−メチル−1−[5−フェニル−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]メタンアミン 塩酸塩
メチル{[5−フェニル−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}カルバミン酸tert−ブチル(0.64g)を用いて、実施例30と同様の操作を行い、表題化合物を無色固体として得た(収量0.39g、収率73%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.55(3H,s),3,98(2H,s),6.47(1H,d,J=1.8Hz),7.12−7.15(2H,m),7.23−7.37(7H,m),7.47−7.53(1H,m),7.65(1H,d,J=1.8Hz),9.83(2H,brs).
(実施例32)
1−{1−[(4−フルオロフェニル)スルホニル]−5−(3−チエニル)−1H−ピロール−3−イル}−N−メチルメタンアミン 塩酸塩
{{1−[(4−フルオロフェニル)スルホニル]−5−(3−チエニル)−1H−ピロール−3−イル}メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル(0.44g)を用いて実施例30と同様の操作を行い、表題化合物を無色固体として得た(収量92mg、収率32%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.56−2.60(3H,m),3,96−3.98(2H,m),6.53(1H,d,J=2.1Hz),6.98−7.04(3H,m),7.12−7.14(1H,m),7.23−7.26(1H,m),7.38−7.44(2H,m),7.66(1H,d,J=2.1Hz),9.85(2H,brs).
(実施例33)
1−{1−[(3−クロロフェニル)スルホニル]−5−フェニル−1H−ピロール−3−イル}−N−メチルメタンアミン 塩酸塩
{{1−[(3−クロロフェニル)スルホニル]−5−フェニル−1H−ピロール−3−イル}メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル(726mg)をジクロロメタン(3ml)に溶解し、トリフルオロ酢酸(2ml)を0℃で加え、室温で15分攪拌した。反応溶液を6%炭酸水素ナトリウム水溶液に滴下して塩基性にした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−メタノール(19:1)で溶出した。得られた淡黄色油状物を酢酸エチルに溶解し、4mol/l塩化水素−酢酸エチル溶液を加えた後、活性炭素を加えてセライトろ過した。メタノールで十分洗浄し、ろ液を減圧濃縮した。残留物を酢酸エチルとヘキサンを用いて結晶化し、酢酸エチル−エタノールで再結晶することにより、表題化合物を無色結晶として得た(収量324mg、収率52%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.64(1H,br),2.57(3H,s),3.99(1H,s),6.50(1H,s),7.12−7.49(9H,m),7.64(1H,s),9.85(1H,br).
(実施例34)
1−[1−[(3−クロロフェニル)スルホニル]−5−(3−チエニル)−1H−ピロール−3−イル]−N−メチルメタンアミン 塩酸塩
{[1−[(3−クロロフェニル)スルホニル]−5−(3−チエニル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル(712mg)を用いて実施例33と同様の操作を行い、表題化合物を無色結晶として得た(収量388mg、収率63%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.75(1H,br),2.58(3H,s),3.97(2H,s),6.56(1H,d,J=2.1Hz),6.97−6.99(1H,m),7.12−7.14(1H,m),7.24−7.31(4H,m),7.45−7.49(1H,m),7.64(1H,d,J=2.1Hz),9.80(1H,br).
(実施例35)
1−[1−[(3−クロロフェニル)スルホニル]−5−(4−フルオロフェニル)−1H−ピロール−3−イル]−N−メチルメタンアミン 塩酸塩
{[1−[(3−クロロフェニル)スルホニル]−5−(4−フルオロフェニル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル(930mg)を用いて、実施例33と同様の操作を行い、表題化合物を無色結晶として得た(収量50mg、収率6%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.58(3H,s),3.98(2H,s),6.50(1H,d,J=1.8Hz),6.96−7.02(2H,m),7.10−7.15(2H,m),7.22−7.24(1H,m),7.29−7.31(2H,m),7.47−7.51(1H,m),7.63−7.64(1H,m),9.80(2H,br).
(実施例36)
1−{1−[(4−クロロフェニル)スルホニル]−5−フェニル−1H−ピロール−3−イル}−N−メチルメタンアミン 塩酸塩
メチル[(5−フェニル−1H−ピロール−3−イル)メチル]カルバミン酸tert−ブチル(70mg)のN,N−ジメチルホルムアミド溶液(7mL)に室温で水素化ナトリウム(60%油性、13mg)を加えて30分攪拌した後、室温で塩化4−クロロベンゼンスルホニル(62mg)を加えて1時間攪拌した。反応液に氷水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=19:1→4:1)で精製した後、メタノール(10mL)に溶解し、4mol/l塩化水素−酢酸エチル溶液(1.5mL)を加えて65℃で30分間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、酢酸エチルから結晶化することにより、表題化合物を淡赤色の結晶として得た(収量39mg、収率40%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.51(3H,s),3.98(2H,s),6.47(1H,d,J=1.8Hz),7.14−7.16(2H,m),7.36−7.46(5H,m),7.59−7.63(2H,m),7.74(1H,d,J=1.8Hz),9.03(2H,br).
(実施例37)
1−{1−[(3,4−ジフルオロフェニル)スルホニル]−5−フェニル−1H−ピロール−3−イル}−N−メチルメタンアミン 塩酸塩
メチル[(5−フェニル−1H−ピロール−3−イル)メチル]カルバミン酸tert−ブチル(70mg)のテトラヒドロフラン溶液(7mL)に室温でtert−ブトキシカリウム(42mg)を加えて30分攪拌した後、室温で塩化3,4−ジフルオロベンゼンスルホニル(68mg)を加えて1.5時間攪拌した。反応液に氷水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=19:1→4:1)で精製した後、メタノール(15mL)に溶解し、4mol/l塩化水素−酢酸エチル溶液(1.5mL)を加えて65℃で30分間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、酢酸エチルから結晶化することにより、表題化合物を淡褐色の結晶として得た(収量32mg、収率33%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.53(3H,s),3.99(2H,s),6.47(1H,d,J=1.8Hz),7.14−7.17(2H,m),7.25−7.30(1H,m),7.36−7.48(4H,m),7.60−7.69(1H,m),7.74(1H,d,J=1.8Hz),8.98(2H,br).
(実施例38)
1−[1−(2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−イルスルホニル)−5−フェニル−1H−ピロール−3−イル]−N−メチルメタンアミン 0.5シュウ酸塩
メチル[(5−フェニル−1H−ピロール−3−イル)メチル]カルバミン酸tert−ブチル(28mg)のN,N−ジメチルホルムアミド溶液(5mL)に室温で水素化ナトリウム(60%油性、40mg)を加えて30分攪拌した後、室温で塩化2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−スルホニル(65mg)を加えて1時間攪拌した。反応液に氷水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=9:1→4:1)で精製した後、メタノール(10mL)に溶解し、4mol/l塩化水素−酢酸エチル溶液(1.5mL)を加えて65℃で30分間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、フリー体とした後に0.5シュウ酸塩として酢酸エチルから結晶化することにより、表題化合物を淡赤色の結晶として得た(収量26mg、収率63%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.53(3H,s),3.11(2H,d,J=8.8Hz),3.98(2H,s),4.64(2H,d,J=8.8Hz),6.34(1H,d,J=1.7Hz),6.80−6.83(1H,m),7.12−7.15(4H,m),7.34−7.46(3H,m),7.64(1H,d,J=1.7Hz).
(実施例39)
1−[1−(ブチルスルホニル)−5−フェニル−1H−ピロール−3−イル]−N−メチルメタンアミン 0.5シュウ酸塩
メチル[(5−フェニル−1H−ピロール−3−イル)メチル]カルバミン酸tert−ブチル(70mg)、水素化ナトリウム(60%油性、98mg)および塩化ブタン−1−スルホニル(230mg)を用いて実施例38と同様の操作を行い、表題化合物を淡紫赤色の結晶として得た(収量18mg、収率21%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:0.75(3H,t,J=7.2Hz),1.14−1.38(4H,m),2.56(3H,s),3.21(2H,t,J=7.2Hz),4.01(2H,s),6.48(1H,s),7.44(5H,br),7.48(1H,s).
(実施例40)
1−{1−[(4−イソプロポキシフェニル)スルホニル]−5−フェニル−1H−ピロール−3−イル}−N−メチルメタンアミン 0.5シュウ酸塩
メチル[(5−フェニル−1H−ピロール−3−イル)メチル]カルバミン酸tert−ブチル(70mg)、水素化ナトリウム(60%油性、98mg)および塩化4−イソプロポキシベンゼンスルホニル(201mg)を用いて実施例38と同様の操作を行い、表題化合物を淡赤色の結晶として得た(収量47mg、収率45%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.26(6H,d,J=6.0Hz),2.52(3H,s),3.98(2H,s),4.66−4.74(1H,m),6.35(1H,d,J=1.7Hz),6.96(2H,d,J=9.0Hz),7.14−7.16(2H,m),7.27(2H,d,J=9.0Hz),7.32−7.45(3H,m),7.66(1H,d,J=1.7Hz).
(実施例41)
1−{1−[(3−メトキシフェニル)スルホニル]−5−フェニル−1H−ピロール−3−イル}−N−メチルメタンアミン 塩酸塩
メチル[(5−フェニル−1H−ピロール−3−イル)メチル]カルバミン酸tert−ブチル(200mg)、水素化ナトリウム(60%油性、140mg)および塩化3−メトキシベンゼンスルホニル(433mg)を用いて実施例36と同様の操作を行い、表題化合物を淡紫色の結晶として得た(収量186mg、収率68%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.50(3H,s),3.68(3H,s),3.97(2H,s),6.44(1H,d,J=1.9Hz),6.76−6.77(1H,m),7.00−7.04(1H,m),7.15−7.18(2H,m),7.24−7.28(1H,m),7.34−7.47(4H,m),7.73(1H,d,J=1.9Hz).
(実施例42)
3−({4−[(メチルアミノ)メチル]−2−フェニル−1H−ピロール−1−イル}スルホニル)ベンゾニトリル 塩酸塩
メチル[(5−フェニル−1H−ピロール−3−イル)メチル]カルバミン酸tert−ブチル(250mg)、水素化ナトリウム(60%油性、175mg)および塩化3−シアノベンゼンスルホニル(528mg)を用いて実施例36と同様の操作を行い、表題化合物を淡紫色の結晶として得た(収量195mg、収率58%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.52(3H,s),3.98(2H,s),6.50(1H,s),7.11−7.13(2H,m),7.35−7.49(3H,m),7.68−7.78(4H,m),8.17−8.21(1H,m),9.16(2H,br).
(実施例43)
N−メチル−1−[5−フェニル−1−(3−チエニルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]メタンアミン 塩酸塩
メチル[(5−フェニル−1H−ピロール−3−イル)メチル]カルバミン酸tert−ブチル(250mg)、水素化ナトリウム(60%油性、140mg)および塩化チオフェン−3−スルホニル(340mg)を用いて実施例36と同様の操作を行い、表題化合物を淡紫色の結晶として得た(収量114mg、収率35%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.52(3H,s),3.98(2H,s),6.45(1H,d,J=1.8Hz),6.99(1H,dd,J=5.2Hz,1.4Hz),7.16−7.19(2H,m),7.34−7.45(3H,m),7.69(1H,d,J=1.8Hz),7.74(1H,dd,J=5.2Hz,3.0Hz),7.98(1H,dd,J=3.0Hz,1.4Hz).
参考例に記載した化合物の構造を表1〜表17に示す。
LC−MS測定条件:下記の実施例において、HPLC−マススペクトル(LC−MS)は以下の条件により測定した。
測定機器:マイクロマス社 ZMD、およびアジレントテクノロジー社 HP1100
カラム:CAPCELL PAK C18UG120,S−3μm,1.5X35mm
溶媒:A液;0.05%トリフルオロ酢酸含有水、B液;0.04%トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル
グラジエントサイクル:0.00分(A液/B液=90/10),2.00分(A液/B液=5/95),2.75分(A液/B液=5/95),2.76分(A液/B液=90/10),3.45分(A液/B液=90/10)
注入量:2μl、流速:0.5mL/min、検出法:UV220nm
イオン化法:電子衝撃イオン化法(Electron Spray Ionization:ESI)
分取HPLC条件:下記の参考例および実施例において、分取HPLCによる精製は以下の条件により行った。
機器:ギルソン社ハイスループット精製システム
カラム:YMC CombiPrep ODS−A,S−5μm,50X20mm
溶媒:A液;0.1%トリフルオロ酢酸含有水、B液;0.1%トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル
グラジエントサイクル:0.00分(A液/B液=90/10),1.00分(A液/B液=90/10),4.00分(A液/B液=10/95),8.50分(A液/B液=10/95),8.60分(A液/B液=90/10),8.70分(A液/B液=90/10)
流速:20mL/min、検出法:UV220nm
その他の条件:
1H−NMRスペクトルは、内部標準としてテトラメチルシランを用いてマーキュリー300(300MHz)で測定し、全δ値をppmで示した。混合溶媒において示した数値は、特に断らない限り各溶媒の容積混合比である。%は特に断らない限り重量パーセントを意味する。本明細書中における室温(常温)とは、約10℃から約35℃の温度を表す。また、マイクロ波反応装置は、パーソナルケミストリー社のエムリスオプティマイザーを使用した。
(実施例44)
1−[5−(3−フリル)−1−[(4−メトキシフェニル)スルホニル]−1H−ピロール−3−イル]−N−メチルメタンアミン トリフルオロ酢酸塩
({5−ブロモ−1−[(4−メトキシフェニル)スルホニル]−1H−ピロール−3−イル}メチル)メチルカルバミン酸tert−ブチル(0.053mmol)、フラン−3−ボロン酸(0.100mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.0025mmol)を、ジメトキシエタン(1.0mL)、エタノール(0.3mL)、アセトニトリル(0.2mL)の混合溶媒に溶解し、0.5mol/l炭酸ナトリウム水溶液(0.3mL)を加え、封かん反応容器中、マイクロ波を照射して150℃で4分間攪拌した。反応終了後、反応液に水(2mL)、酢酸エチル(2mL)を加えてしばらく攪拌した。有機層をPTFEチューブ(ポリテトラフルオロエチレン膜加工チューブ)に通して、目的化合物を含む溶液を得た。減圧下溶媒を留去した後、残留物に10%テトラフルオロ酢酸のジクロロメタン溶液(0.5mL)を加え、50℃で3時間放置した。濃縮後、残渣を分取HPLCで精製することにより、表題化合物を得た(13.5mg、LC−MS純度97%)。
(実施例45〜86)
実施例44と同様の方法で、種々のボロン酸と反応させることにより、実施例45から実施例86の化合物を得た(表20および21)。尚、代表化合物のプロトンNMRデータを下記に示した(表22)。
1−{1−[(2,5−ジクロロ−3−チエニル)スルホニル]−5−フェニル−1H−ピロール−3−イル}−N−メチルメタンアミン トリフルオロ酢酸塩
水素化ナトリウム(60%油性、0.6mmol)にメチル[(5−フェニル−1H−ピロール−3−イル)メチル]カルバミン酸tert−ブチル(0.06mmol)のDMF(1.8mL)溶液を加え、室温で10分間攪拌後、塩化2,5−ジクロロチオフェン−3−スルホニル(0.18mmol)を加えて室温で30分間攪拌した。水(2mL)を加えて攪拌後、ジクロロメタン(3mL)で抽出した。抽出液を水(2mL)で2回洗浄して得られた溶液に、アミノメチルスカベンジャーランターン(商品名)樹脂(ミモトープス社、0.25mmol)を加えて、室温で1時間攪拌後、ランターンを取り除いた。得られた溶液にトリフルオロ酢酸(0.4mL)を加え、室温で3日間放置した。溶媒を留去して得られた残渣を分取HPLCで精製することにより、表題化合物を得た(8.1mg、LC−MS純度100%)。
(実施例88〜116)
実施例87と同様の方法で、種々のスルホニルクロリドと反応させることにより、実施例88から実施例116の化合物を得た(表23)。尚、代表化合物のプロトンNMRデータを下記に示した(表24)。
1−(2−クロロ−5−フェニル−1−{[4−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}−1H−ピロール−3−イル)−N−メチルメタンアミン 塩酸塩
2−クロロ−5−フェニル−1−{[4−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(160mg)をメタノール(20mL)に溶解し、室温で40%メチルアミンメタノール溶液(150mg)を加えて30分間攪拌した。室温で水素化ホウ素ナトリウム(44mg)を加えて10分間攪拌した後、1mol/L塩酸(10mL)を加えて5分間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性とした後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=1:4→0:1)で精製した後、酢酸エチル(5mL)に溶解し、4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(1mL)を加えて減圧濃縮した。残留物を酢酸エチルから結晶化することにより、表題化合物を無色結晶として得た(収量98mg、収率55%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.43(3H,s),3.89(2H,s),6.65(1H,s),7.38−7.48(5H,m),7.85(2H,d,J=8.4Hz),8.05(2H,d,J=8.4Hz).
(実施例118)
1−{1−[(3−クロロフェニル)スルホニル]−2−メチル−5−フェニル−1H−ピロール−3−イル}−N−メチルメタンアミン 塩酸塩
1−[(3−クロロフェニル)スルホニル]−2−メチル−5−フェニル−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(171mg)、塩化メチルアンモニウム(311mg)およびシアノヒドロホウ酸ナトリウム(103mg)を用いて実施例4と同様の操作を行い、表記化合物を無色油状物として得た(収量64mg、収率34%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.44(3H,brs),2.56(3H,s),3.87(2H,brs),6.47(1H,s),7.18−7.22(2H,m),7.26−7.36(6H,m),7.47−7.50(1H,m),9.78(2H,brs).
(実施例119)
N−メチル−1−(5−フェニル−1−{[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル}−1H−ピロール−3−イル)メタンアミン 塩酸塩
5−フェニル−1−{[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル}−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(0.41g)のメタノール溶液(12mL)に塩化メチルアンモニウム(0.86g)とシアノヒドロホウ酸ナトリウム(0.27g)を加え、室温で24時間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=2:1→1:1)を用いて精製し、表題化合物の遊離塩基を油状物として得た(0.32g)。得られた油状物(0.32g)を酢酸エチル(5mL)に溶解し、4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(4mL)を加え、減圧下に濃縮した。酢酸エチルから結晶化することにより、表題化合物を白色結晶として得た(収量0.29g,収率63%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.50(3H,s),3.99(2H,s),6.47(1H,d,J=1.9Hz),7.10−7.15(2H,m),7.32−7.43(3H,m),7.45−7.54(4H,m),7.75(1H,d,J=1.7Hz),9.04(2H,s).
(実施例120)
N−メチル−1−[5−フェニル−1−(2−チエニルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]メタンアミン 塩酸塩
5−フェニル−1−(2−チエニルスルホニル)−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(180mg)をメタノール(20mL)に溶解し、室温で40%メチルアミンメタノール溶液(220mg)を加えて30分間攪拌した。室温で水素化ホウ素ナトリウム(64mg)を加えて10分間攪拌した後、1mol/L塩酸(20mL)を加えて5分間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性とした後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=1:4→0:1)で精製した後、酢酸エチル(5mL)に溶解し、4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(1mL)を加えて減圧濃縮した。残留物を酢酸エチルから結晶化することにより、表題化合物を無色結晶として得た(収量171mg、収率82%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.50(3H,s),3.98(2H,s),6.49(1H,d,J=1.8Hz),7.12(1H,dd,J=3.9,5.0Hz),7.22−7.25(2H,m),7.32(1H,dd,J=1.4,3.9Hz),7.36−7.46(3H,m),7.69(1H,d,J=1.8Hz),8.08(1H,dd,J=1.4,5.0Hz),9.10(2H,br).
(実施例121)
N−メチル−1−[2−メチル−1−(フェニルスルホニル)−5−(3−チエニル)−1H−ピロール−3−イル]メタンアミン 塩酸塩
2−メチル−1−(フェニルスルホニル)−5−(3−チエニル)−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(307mg)のテトラヒドロフラン(5mL)溶液に40%メチルアミンメタノール溶液(0.4mL)と無水硫酸マグネシウム(268mg)を加え、室温で14時間攪拌した。反応混合物に室温で水素化ホウ素ナトリウム(45mg)を加えて30分間攪拌し、減圧濃縮した。残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で留去した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:酢酸エチル)にて精製し、表題化合物の遊離塩基を黄色油状物として得た。得られた遊離塩基のメタノール溶液(5mL)に4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(2.0mL)を加え、2時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残留物をエタノールから再結晶することにより、表題化合物を白色結晶として得た(収量85mg、収率23%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.43(3H,brt,J=5.1Hz),2.55(3H,s),3.86(2H,brs),6.48(1H,s),7.00−7.02(1H,m),7.05−7.06(1H,m),7.18−7.20(1H,m),7.35−7.44(4H,m),7.50−7.55(1H,m),9.72(2H,brs).
(実施例122)
1−[5−(4−フルオロフェニル)−2−メチル−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−N−メチルメタンアミン 塩酸塩
5−(4−フルオロフェニル)−2−メチル−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(0.40g)のメタノール溶液(20mL)に塩化メチルアンモニウム(0.95g)とシアノヒドロホウ酸ナトリウム(0.30g)を加え、室温で20時間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=1:0→1:2)を用いて精製し、表題化合物の遊離塩基を油状物として得た(0.30g)。得られた油状物(0.30g)を酢酸エチル(6mL)に溶解し、4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(3mL)を加えた。減圧下に濃縮し、酢酸エチルから晶出することにより、表題化合物を無色結晶として得た(収量0.31g、収率92%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.44(3H,s),2.50(3H,s),3.91(2H,s),6.43(1H,s),7.16−7.30(4H,m),7.44−7.49(2H,m),7.57(2H,t,J=7.8Hz),7.69−7.75(1H,m),8.97(2H,brs).
(実施例123)
N−エチル−1−[5−(4−フルオロフェニル)−2−メチル−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]メチルアミン 塩酸塩
5−(4−フルオロフェニル)−2−メチル−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(0.30g)のメタノール溶液(15mL)にエチルアミン(含量約70%,0.17g)とシアノヒドロホウ酸ナトリウム(0.16g,2.6mmol)を加え、室温で24時間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮し、水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=1:0→1:2)を用いて精製し、表題化合物の遊離塩基を油状物として得た(0.095g)。得られた油状物(0.095g)を酢酸エチル(3mL)に溶解し、4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(1mL)を加えた。減圧下に濃縮し、酢酸エチルから晶出することにより、表題化合物を無色結晶として得た(収量0.082g、収率23%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.17(3H,t,J=7.2Hz),2.48(3H,s),3.90(2H,s),6.47(1H,s),7.16−7.31(4H,m),7.44−7.50(2H,m),7.58(2H,t,J=7.8Hz)、7.72(1H,t,J=7.4Hz),8.94(2H,brs).
(実施例124)
1−[2,4−ジメチル−5−フェニル−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−N−メチルメタンアミン 塩酸塩
2,4−ジメチル−5−フェニル−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(585mg)を用いて実施例121と同様の操作を行い、表題化合物を白色結晶として得た(収量140mg、収率22%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.90(3H,s),2.41(3H,brs),2.64(3H,s),3.92(2H,brs),7.07−7.10(2H,m),7.26−7.45(7H,m),7.51−7.56(1H,m),9.62(2H,brs).
(実施例125)
N−メチル−1−[5−フェニル−1−(フェニルスルホニル)−4−プロピル−1H−ピロール−3−イル]メタンアミン 塩酸塩
5−フェニル−1−(フェニルスルホニル)−4−プロピル−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(1.33g)、40%メチルアミンメタノール溶液(877mg)および水素化ホウ素ナトリウム(474mg)を用いて実施例9と同様の操作を行い、酢酸エチルとエタノールの混合溶媒で再結晶することで、表題化合物を無色結晶として得た(収量515mg、34%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.70(3H,t,J=7.5Hz),1.20−1.29(2H,m),2.16−2.21(2H,m),2.71(3H,s),4.08(2H,s),6.95−6.99(2H,m),7.25−7.54(8H,m),7.96(1H,s),9.83(2H,br).
(実施例126)
1−[4,5−ジフェニル−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−N−メチルメタンアミン
4,5−ジフェニル−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(202mg)をメタノール(2mL)およびテトラヒドロフラン(2mL)に溶解し、室温で40%メチルアミンメタノール溶液(0.5mL)を加えて15分間攪拌した。反応液に室温で水素化ホウ素ナトリウム(22mg)を加えて1時間攪拌した。反応混合物を減圧下において濃縮した後、残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で留去した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:酢酸エチル)にて精製し、表題化合物を白色結晶として得た(収量181mg、収率87%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.39(1H,brs),2.40(3H,s),3.61(2H,s),6.95−7.02(4H,m),7.08−7.19(5H,m),7.21−7.37(5H,m),7.46−7.52(2H,m).
(実施例127)
1−[2−クロロ−5−フェニル−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−N−メチルメタンアミン 塩酸塩
2−クロロ−5−フェニル−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(440mg)をメタノール(20mL)に溶解し、室温で40%メチルアミンメタノール溶液(494mg)を加えて30分間攪拌した。室温で水素化ホウ素ナトリウム(144mg)を加えて10分間攪拌した後、1mol/L塩酸(20mL)を加えて5分間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性とした後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=3:7→0:1)で精製した後、酢酸エチル(5mL)に溶解し、4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(1mL)を加えて減圧濃縮した。残留物を酢酸エチルから結晶化することにより、表題化合物を無色結晶として得た(収量308mg、収率61%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.43(3H,s),3.89(2H,s),6.61(1H,s),7.36−7.46(5H,m),7.62−7.69(4H,m),7.75−7.82(1H,m),8.97(2H,br).
(実施例128)
1−[2−フルオロ−5−フェニル−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−N−メチルメタンアミン 塩酸塩
2−フルオロ−5−フェニル−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(110mg)をメタノール(20mL)に溶解し、室温で40%メチルアミンメタノール溶液(130mg)を加えて30分間攪拌した。室温で水素化ホウ素ナトリウム(38mg)を加えて10分間攪拌した後、1mol/L塩酸(20mL)を加えて5分間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性とした後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=3:7→0:1)で精製した後、酢酸エチル(5mL)に溶解し、4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(1mL)を加えて減圧濃縮した。残留物を酢酸エチルから結晶化することにより、表題化合物を淡黄色結晶として得た(収量32mg、収率25%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.43(3H,br),3.88(2H,br),6.38(1H,d,J=5.5Hz),7.28−7.31(2H,m),7.40−7.44(3H,m),7.58−7.67(4H,m),7.78−7.84(1H,m),9.00(2H,br).
(実施例129)
1−[2−クロロ−4−フルオロ−5−フェニル−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−N−メチルメタンアミン 塩酸塩
2−クロロ−4−フルオロ−5−フェニル−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(140mg)をメタノール(10mL)に溶解し、室温で40%メチルアミンメタノール溶液(150mg)を加えて30分間攪拌した。室温で水素化ホウ素ナトリウム(44mg)を加えて10分間攪拌した後、1mol/L塩酸(20mL)を加えて5分間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性とした後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=3:7→0:10)で精製した後、酢酸エチル(5mL)に溶解し、4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(1mL)を加えて減圧濃縮した。残留物を酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルから結晶化することにより、表題化合物を無色結晶として得た(収量19mg、収率12%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.44(3H,s),3.97(2H,s),7.33−7.42(2H,m),7.48−7.51(3H,m),7.67−7.70(4H,m),7.80−7.86(1H,m),8.94(2H,br).
(実施例130)
1−[4−フルオロ−5−フェニル−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−N−メチルメタンアミン 塩酸塩
4−フルオロ−5−フェニル−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(10mg)をメタノール(5mL)に溶解し、室温で40%メチルアミンメタノール溶液(236mg)を加えて30分間攪拌した。室温で水素化ホウ素ナトリウム(12mg)を加えて10分間攪拌した後、1mol/L塩酸(20mL)を加えて5分間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性とした後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物を酢酸エチル(5mL)に溶解し、4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(1mL)を加えて減圧濃縮した後、酢酸エチルから結晶化することにより、表題化合物を無色結晶として得た(収量1mg、収率9%)。
MS(ESI+):345(M+H)
(実施例131)
N−メチル−1−{2−メチル−1−[(3−メチルフェニル)スルホニル]−5−フェニル−1H−ピロール−3−イル}メタンアミン 塩酸塩
2−メチル−1−[(3−メチルフェニル)スルホニル]−5−フェニル−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(245mg)のメタノール溶液(5mL)に40%メチルアミン−メタノール溶液(0.17mL)を加え、室温で30分間攪拌した。反応液にテトラヒドロほう酸ナトリウム(82mg)を加え、室温で3時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、残留物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=9:1→酢酸エチル)にて精製した。得られた無色油状物を酢酸エチル(5mL)に溶解し、4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(0.5mL)を加え、−20℃の冷凍庫中で18時間放置した。析出した結晶をろ取し、減圧乾燥することで、表題化合物を無色固体として得た(収量42mg、収率15%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.31(3H,s),2.43(3H,s),2.48(3H,s),3.90(2H,s),6.41(1H,s),7.15−7.60(9H,m),8.92(2H,br).
(実施例132)
N−メチル−1−[1−(2−メチルピリミジン−5−イルスルホニル)−5−フェニル−1H−ピロール−3−イル]メタンアミン 二塩酸塩
1−[(2−メチル−5−ピリミジン)スルホニル]−5−フェニル−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(148mg)を無水テトラヒドロフラン(10mL)に溶解し、メチルアミンの2mol/Lテトラヒドロフラン溶液(1.25mL)を加え、室温で一晩撹拌した。反応液を水素化ホウ素ナトリウム(95mg)のメタノール(3.0mL)溶液に加え、同温度で20分間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をテトラヒドロフラン(20mL)に溶解し、二炭酸ジ−tert−ブチル(0.55g)、炭酸水素ナトリウム(0.25g)および水(10mL)を加え、室温で30分間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去した。残留物をテトラヒドロフラン(20mL)に溶解し、二酸化マンガン(75%化学処理品、1.5g)を加え、室温で1時間撹拌した。反応物をセライトを用いてろ過し、セライトを酢酸エチルで洗浄した。ろ液を減圧濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=19:1→1:1)で精製することにより、表題化合物のN−Boc体を得た。得られたN−Boc体をエタノール(1mL)に溶解し、4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(1mL)を加えた。室温で3時間撹拌後、溶媒を減圧下留去し、固形物(67mg)を得た。エタノールから再結晶することにより、表題化合物を無色固体として得た(収量34mg、収率18%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.53(3H,s),2.70(3H,s),3.98(2H,s),6.50(1H,s),7.18−7.20(2H,m),7.38−7.47(3H,m),7.76−7.77(1H,m),8.59(2H,s),8.88(2H,br),1H 未検出.
(実施例133)
N−メチル−1−{4−メチル−[1−(3−メチルフェニル)スルホニル]−5−フェニル−1H−ピロール−3−イル}メタンアミン 塩酸塩
4−メチル−1−[(3−メチルフェニル)スルホニル]−5−フェニル−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(0.50g)のメタノール溶液(15mL)に塩化メチルアンモニウム(1.0g)とシアノヒドロホウ酸ナトリウム(0.28g)を加え、室温で2時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=9:1→0:1)を用いて精製し、表題化合物の遊離塩基を得た。得られた遊離塩基の酢酸エチル溶液(10mL)に4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(1mL)を加えた。溶液を減圧濃縮後、残留物をエタノール−酢酸エチルから再結晶することにより、表題化合物を無色固体として得た(収量208mg、収率36%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.77(3H,s),2.26(3H,s),2.55(3H,s),3.96(2H,s),6.96−6.99(2H,m),7.08(1H,s),7.20−7.21(1H,m),7.35−7.52(5H,m),7.73(1H,s),9.07(2H,br).
(実施例134)
1−{[1−(4−フルオロフェニル)スルホニル]−4−メチル−5−フェニル−1H−ピロール−3−イル}−N−メチルメタンアミン 塩酸塩
1−[(4−フルオロフェニル)スルホニル]−4−メチル−5−フェニル−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(0.23g)のテトラヒドロフラン溶液(3mL)にメチルアミンの2mol/Lテトラヒドロフラン溶液(0.9mL)を加え、室温で12時間撹拌した。反応液を水素化ホウ素ナトリウム(68mg)のメタノール溶液(5mL)に加え、室温で30分間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=9:1→0:1)を用いて精製し、表題化合物の遊離塩基を得た。得られた遊離塩基の酢酸エチル溶液(3mL)に4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(0.5mL)を加えた。室温で30分間放置後、析出した結晶をろ取することにより、表題化合物を無色固体として得た(収量172mg、収率48%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.78(3H,s),2.57(3H,s),3.98(2H,s),6.98−7.01(2H,m),7.35−7.45(7H,m),7.74(1H,s),9.01(2H,br).
(実施例135)
N−メチル−1−[2−メチル−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−5−フェニル−1H−ピロール−3−イル]メタンアミン 二塩酸塩
2−メチル−5−フェニル−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(235mg)を用いて実施例9と同様の操作を行い、表題化合物の1当量のエタノール付加物を固体として得た(収量110mg、収率39%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.06(3H,t,J=7.2Hz),2.43−2.50(6H,m),3.44(2H,dd,J=7.2,14.1Hz),3.91−3.94(2H,m),6.47(1H,s),7.21−7.43(2H,m),7.36−7.41(3H,m),7.56−7.63(1H,m),7.82−7.88(1H,m),8.53(1H,s),8.87−8.93(3H,m),2H 未検出.
(実施例136)
1−[4−クロロ−2−メチル−5−フェニル−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−N−メチルメタンアミン 塩酸塩
4−クロロ−2−メチル−5−フェニル−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(301mg)、40%メチルアミンメタノール溶液(195mg)および水素化ホウ素ナトリウム(106mg)を用いて実施例9と同様の操作を行い、酢酸エチルとエタノールの混合溶媒で再結晶することで、表題化合物を無色結晶として得た(収量146mg、収率42%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.55(3H,s),2.77(3H,s),4.05(2H,s),7.13−7.16(2H,m),7.32−7.45(7H,m),7.47−7.59(1H,m),9.73(1H,br),1H 未検出.
(実施例137)
1−[5−ブチル−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−N−メチルメタンアミン 塩酸塩
5−ブチル−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(553mg)を用いて実施例134と同様の操作を行い、表題化合物を無色固体として得た(収量425mg、収率65%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:0.79−0.85(3H,m),1.24−1.48(4H,m),2.48(3H,s),2.58−2.63(2H,m),3.91(2H,s),6.25(1H,s),7.54(1H,s),7.66−7.88(5H,m),8.91(2H,br).
(実施例138)
1−[5−シクロヘキシル−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−N−メチルメタンアミン 塩酸塩
5−シクロヘキシル−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(424mg)を用いて実施例134と同様の操作を行い、表題化合物を無色固体として得た(収量321mg、収率49%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.10−1.35(5H,m),1.53−1.67(5H,m),2.48(3H,s),2.80−2.84(1H,m),3.90(2H,s),6.29(1H,s),7.51(1H,s),7.65−7.70(2H,m),7.76−7.87(3H,m),9.00(2H,br).
(実施例139)
1−[5−シクロプロピル−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−N−メチルメタンアミン 塩酸塩
5−シクロプロピル−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(247mg)を用いて実施例134と同様の操作を行い、表題化合物を無色固体として得た。(収量175mg、収率59%)
1H−NMR(DMSO−d6)δ:0.22−0.27(2H,m),0.75−0.81(2H,m),1.97−2.05(1H,m),2.47(3H,s),3.87(2H,s),6.09(1H,s),7.55(1H,s),7.66−7.91(5H,m),8.92(2H,br).
(実施例140)
N−メチル−1−(1−{[3−(メチルスルホニル)フェニル]スルホニル}−5−フェニル−1H−ピロール−3−イル)メタンアミン 塩酸塩
1−{[3−(メチルスルホニル)フェニル]スルホニル}−5−フェニル−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(160mg)をメタノール(20mL)に溶解し、室温で40%メチルアミンメタノール溶液(160mg)を加えて30分間攪拌した。室温で水素化ホウ素ナトリウム(32mg)を加えて10分間攪拌した後、1mol/L塩酸(20mL)を加えて5分間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性とした後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をメタノール(5mL)に溶解し、4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(1mL)を加えて減圧濃縮した。残留物をテトラヒドロフランから結晶化することにより、表題化合物を無色結晶として得た(収量150mg、収率83%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.49(3H,s),3.26(3H,s),3.98(2H,s),6.49(1H,d,J=1.8Hz),7.13−7.17(2H,m),7.34−7.46(3H,m),7.77−7.87(4H,m),8.25−8.29(1H,m),9.08(2H,br).
(実施例141)
1−(1−{[3−(エチルスルホニル)フェニル]スルホニル}−5−フェニル−1H−ピロール−3−イル)−N−メチルメタンアミン 塩酸塩
1−{[3−(エチルスルホニル)フェニル]スルホニル}−5−フェニル−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(348mg)、40%メチルアミンメタノール溶液(201mg)および水素化ホウ素ナトリウム(109mg)を用いて実施例9と同様の操作を行い、酢酸エチルとエタノールの混合溶媒で再結晶することで、表題化合物を無色結晶として得た(収量250mg、収率64%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.22(3H,t,J=7.5Hz),2.61(3H,s),3.06(2H,q,J=7.5Hz),4.00(2H,s),6.50(1H,d,J=2.1Hz),7.13−7.16(2H,m),7.29−7.41(3H,m),7.54−7.59(1H,m),7.65−7.68(1H,m),7.74(1H,d,J=2.1Hz),7.87−7.89(1H,m),8.01−8.05(1H,m),9.80(2H,br).
(実施例142)
1−[1−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルスルホニル)−5−フェニル−1H−ピロール−3−イル]−N−メチルメタンアミン 塩酸塩
1−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルスルホニル)−5−フェニル−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(258mg)、40%メチルアミンメタノール溶液(163mg)および水素化ホウ素ナトリウム(87mg)を用いて実施例9と同様の操作を行い、酢酸エチルとエタノールの混合溶媒で再結晶することで、表題化合物を無色結晶として得た(収量130mg、収率44%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.55(3H,s),3.97(2H,s),4.19−4.28(4H,m),6.50(1H,d,J=1.8Hz),6.71−6.85(3H,m),7.17−7.35(4H,m),7.57(1H,d,J=1.8Hz),9.82(1H,br),1H 未検出.
(実施例143)
2−({4−[(メチルアミノ)メチル]−2−フェニル−1H−ピロール−1−イル}スルホニル)ベンゾニトリル 塩酸塩
2−[(4−ホルミル−2−フェニル−1H−ピロール−1−イル)スルホニル]ベンゾニトリル(253mg)、40%メチルアミンメタノール溶液(175mg)および水素化ホウ素ナトリウム(95mg)を用いて実施例9と同様の操作を行い、酢酸エチルとエタノールの混合溶媒で再結晶することで、表題化合物を無色結晶として得た(収量112mg、収率38%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.64(3H,s),4.04(2H,s),6.67(1H,d,J=1.8Hz),7.03−7.06(2H,m),7.13−7.18(2H,m),7.25−7.37(3H,m),7.56−7.60(1H,m),7.70−7.73(1H,m),7.80(1H,d,J=1.8Hz),9.84(1H,br),1H 未検出.
(実施例144)
4−({4−[(メチルアミノ)メチル]−2−フェニル−1H−ピロール−1−イル}スルホニル)ベンゾニトリル 塩酸塩
4−[(4−ホルミル−2−フェニル−1H−ピロール−1−イル)スルホニル]ベンゾニトリル(303mg)、40%メチルアミンメタノール溶液(210mg)および水素化ホウ素ナトリウム(113mg)を用いて実施例9と同様の操作を行い、酢酸エチルとエタノールの混合溶媒で再結晶することで、表題化合物を無色結晶として得た(収量36mg、収率10%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.62(3H,s),4.01(2H,s),6.46(1H,d,J=2.1Hz),7.11−7.14(2H,m),7.27−7.32(2H,m),7.37−7.41(1H,m),7.47−7.50(2H,m),7.59−7.62(2H,m),7.73(1H,d,J=2.1Hz),9.90(1H,br),1H 未検出.
(実施例145)
2−({4−[(メチルアミノ)メチル]−2−フェニル−1H−ピロール−1−イル}スルホニル)安息香酸メチル
2−[(4−ホルミル−2−フェニル−1H−ピロール−1−イル)スルホニル]安息香酸メチル(664mg)をメタノール(10mL)に溶解し、室温で40%メチルアミンメタノール溶液(419mg)を加えて30分間攪拌した。反応液に0℃で水素化ホウ素ナトリウム(227mg)を加えて1時間攪拌した後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で留去した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=1:1→0:1)を用いて精製し、表題化合物を淡黄色油状物として得た(収量472mg、収率68%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.48(3H,s),3.64(2H,s),3.89(3H,s),6.22(1H,d,J=1.8Hz),7.00(1H,d,J=8.1Hz),7.18−7.35(7H,m),7.50−7.52(2H,m).
(実施例146)
2−({4−[(メチルアミノ)メチル]−2−フェニル−1H−ピロール−1−イル}スルホニル)安息香酸メチル 塩酸塩
2−({4−[(メチルアミノ)メチル]−2−フェニル−1H−ピロール−1−イル}スルホニル)安息香酸メチル(105mg)の酢酸エチル溶液(1mL)に4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(0.5mL)を室温で加えた。溶媒を減圧留去し、残留物を2−プロパノールとイソプロピルエーテルで結晶化した。得られた結晶を酢酸エチルとエタノールの混合溶媒で再結晶し、表題化合物を無色結晶として得た(収量68mg、収率60%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.62(3H,s),3.87(3H,s),4.03(2H,s),6.56(1H,d,J=2.1Hz),7.04(1H,d,J=7.8Hz),7.11−7.33(6H,m),7.50−7.52(2H,m),7.57(1H,d,J=2.1Hz),9.82(1H,br),1H 未検出.
(実施例147)
3−({4−[(メチルアミノ)メチル]−2−フェニル−1H−ピロール−1−イル}スルホニル)安息香酸メチル
3−[(4−ホルミル−2−フェニル−1H−ピロール−1−イル)スルホニル]安息香酸メチル(1.32g)、40%メチルアミンメタノール溶液(416mg)および水素化ホウ素ナトリウム(100mg)を用いて参考例145と同様の操作を行い、表題化合物を淡黄色油状物として得た(収量668mg、収率49%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.43(3H,s),3.59(2H,s),3.91(3H,s),6.15(1H,d,J=1.8Hz),7.20−7.41(7H,m),7.48−7.52(1H,m),7.97−7.98(1H,m),8.13−8.16(1H,m),1H 未検出.
(実施例148)
3−({4−[(メチルアミノ)メチル]−2−フェニル−1H−ピロール−1−イル}スルホニル)安息香酸メチル 塩酸塩
3−({4−[(メチルアミノ)メチル]−2−フェニル−1H−ピロール−1−イル}スルホニル)安息香酸メチル(91mg)を用いて実施例146と同様の操作を行い、表題化合物を無色結晶として得た(収量58mg、収率58%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.56(3H,s),3.90(3H,s),3.98(2H,s),6.50(1H,d,J=1.8Hz),7.11−7.14(2H,m),7.22−7.28(2H,m),7.32−7.43(2H,m),7.51−7.55(1H,m),7.66(1H,d,J=1.8Hz),7.92−7.93(1H,m),8.13−8.17(1H,m),2H 未検出.
(実施例149)
2−クロロ−4−({4−[(メチルアミノ)メチル]−2−フェニル−1H−ピロール−1−イル}スルホニル)ベンゾニトリル 塩酸塩
2−クロロ−4−[(4−ホルミル−2−フェニル−1H−ピロール−1−イル)スルホニル]ベンゾニトリル(248mg)、40%メチルアミンメタノール溶液(1.4mL)および水素化ホウ素ナトリウム(28.9mg)を用いて実施例9と同様の操作を行い、表題化合物を白色結晶として得た(収量67.8mg、収率24%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.64(3H,brs),4.01(2H,brs),6.49(1H,d,J=1.8Hz),7.14−7.16(2H,m),7.31−7.36(3H,m),7.41−7.47(2H,m),7.64−7.67(1H,m),7.72(1H,brs),9.95(2H,brs).
(実施例150)
[1−(1,3−ベンゾチアゾール−6−イルスルホニル)−5−フェニル−1H−ピロール−3−イル]−N−メチルメタンアミン シュウ酸塩
1−(1,3−ベンゾチアゾール−6−イルスルホニル)−5−フェニル−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(247mg)、40%メチルアミンメタノール溶液(0.7mL)および水素化ホウ素ナトリウム(31.3mg)を用いて実施例126と同様の操作を行い、表題化合物の遊離塩基を黄色油状物として得た。得られた遊離塩基のエタノール溶液(3mL)にシュウ酸(10mg)を加え、反応液が均一になるまで加熱した。反応混合物を室温まで冷却した後、減圧濃縮した。残留物をエタノールから再結晶することにより、表題化合物を白色結晶として得た(収量20.3mg、収率11%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.53(3H,s),3.99(2H,s),6.36(1H,d,J=2.1Hz),7.08−8.10(2H,m),7.29−7.34(2H,m),7.39−7.41(2H,m),7.45−7.48(1H,m),7.74(1H,s),8.18(1H,d,J=8.4Hz),8.30(1H,d,J=2.1Hz),9.69(1H,s),3H 未検出.
(実施例151)
1−{1−[(1,1−ジオキシド−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾチエン−6−イル)スルホニル]−5−フェニル−1H−ピロール−3−イル}−N−メチルメタンアミン
1−[(1,1−ジオキシド−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾチオフェン−6−イル)スルホニル]−5−フェニル−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(114mg)、40%メチルアミンメタノール溶液(0.3mL)および水素化ホウ素ナトリウム(10.8mg)を用いて実施例126と同様の操作を行い、表題化合物を白色固体として得た(収量76.3mg、収率65%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.45(3H,s),3.36−3.40(2H,m),3.48−3.53(2H,m),3.59(2H,s),6.18(1H,d,J=1.8Hz),7.24−7.41(7H,m),7.50−7.53(1H,m),7.66−7.67(1H,m),1H 未検出.
(実施例152)
1−[1−(1−ベンゾチエン−2−イルスルホニル)−5−フェニル−1H−ピロール−3−イル]−N−メチルメタンアミン 塩酸塩
1−(1−ベンゾチエン−2−イルスルホニル)−5−フェニル−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(180mg)をメタノール(20mL)に溶解し、室温で40%メチルアミンメタノール溶液(190mg)を加えて30分間攪拌した。室温で水素化ホウ素ナトリウム(56mg)を加えて10分間攪拌した後、1mol/L塩酸(20mL)を加えて5分間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性とした後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=3:7→0:1)で精製した後、酢酸エチル(5mL)に溶解し、4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(1mL)を加えて減圧濃縮した。残留物を酢酸エチルから結晶化することにより、表題化合物を無色結晶として得た(収量126mg、収率61%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.49(3H,s),3.99(2H,s),6.54(1H,d,J=1.8Hz),7.23−7.26(2H,m),7.34−7.62(5H,m),7.75(1H,d,J=1.8Hz),7.77−7.78(1H,m),7.96−7.98(1H,m),8.08−8.11(1H,m),9.23(2H,br).
(実施例153)
N−メチル−1−(1−{[4−(メチルスルホニル)フェニル]スルホニル}−5−フェニル−1H−ピロール−3−イル)メタンアミン 塩酸塩
1−{[4−(メチルスルホニル)フェニル]スルホニル}−5−フェニル−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(60mg)をメタノール(20mL)に溶解し、室温で40%メチルアミンメタノール溶液(120mg)を加えて30分間攪拌した。室温で水素化ホウ素ナトリウム(30mg)を加えて10分間攪拌した後、1mol/L塩酸(20mL)を加えて5分間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性とした後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:酢酸エチル−メタノール=1:0→7:3)で精製した後、メタノール(5mL)に溶解し、4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(1mL)を加えて減圧濃縮した。残留物を酢酸エチルから結晶化することにより、表題化合物を無色結晶として得た(収量42mg、収率62%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.50(3H,s),3.30(3H,s)3.99(2H,s),6.50(1H,d,J=1.8Hz),7.13−7.16(2H,m),7.34−7.47(3H,m),7.63−7.68(2H,m),7.78(1H,d,J=1.8Hz),8.03−8.08(2H,m),9.11(2H,br).
(実施例154)
1−[3−({4−[(メチルアミノ)メチル]−2−フェニル−1H−ピロール−1−イル}スルホニル)フェニル]エタノン 0.5シュウ酸塩
1−[(3−アセチルフェニル)スルホニル]−5−フェニル−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(200mg)をメタノール(30mL)に溶解し、室温でメチルアミン塩酸塩(192mg)を加えて30分間攪拌した。室温でトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(360mg)を加えて2時間攪拌した後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:酢酸エチル−メタノール=1:0→7:3)で精製した後、酢酸エチル(10mL)に溶解し、シュウ酸(50mg)を加えて15分間攪拌した。晶出した結晶をろ取することにより、表題化合物を無色結晶として得た(収量6.7mg、収率3%)。
MS(ESI+):369(M+H)
(実施例155)
N−メチル−1−{1−[(3−ニトロフェニル)スルホニル]−5−フェニル−1H−ピロール−3−イル}メタンアミン 塩酸塩
1−[(3−ニトロフェニル)スルホニル]−5−フェニル−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(750mg)をメタノール(50mL)に溶解し、室温で40%メチルアミンメタノール溶液(1.64g)を加えて30分間攪拌した。室温で水素化ホウ素ナトリウム(240mg)を加えて10分間攪拌した後、1mol/L塩酸(100mL)を加えて5分間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性とした後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮することにより、表題化合物の遊離塩基を粗品として得た。得られた粗遊離塩基の一部(50mg)をメタノール(10mL)に溶解し、4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(1mL)を加えて減圧濃縮した。残留物を酢酸エチルから結晶化することにより、表題化合物を無色結晶として得た(収量43mg、収率5%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.50(3H,t,J=5.1Hz),3.98(2H,t,J=5.1Hz),6.52(1H,d,J=1.8Hz),7.12−7.16(2H,m),7.33−7.46(3H,m),7.80−8.01(4H,m),8.51−8.55(1H,m),9.21(2H,br).
(実施例156)
N−メチル−1−[5−フェニル−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]メタンアミン 二塩酸塩
5−フェニル−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(230mg)を無水テトラヒドロフラン(10mL)に溶解し、2mol/Lメチルアミンのテトラヒドロフラン溶液(1mL)を加え、室温で2時間攪拌した。反応液を水素化ホウ素ナトリウム(76mg)のメタノール(5mL)溶液に加え、同温度で20分間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:酢酸エチル−メタノール=1:0→1:1)で精製し、さらにHPLC(ODS,0.1%トリフルオロ酢酸含有水−0.1%トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル=97:3→0.1%トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル)で精製することにより、表題化合物のトリフルオロ酢酸塩を得た。得られたトリフルオロ酢酸塩を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣を酢酸エチル(5mL)に溶解し、4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(1mL)とエタノール(5mL)を加え、減圧下に濃縮した。酢酸エチル−エタノールから晶出し、表題化合物を得た(収量85mg,収率29%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.50(3H,s),3.97−4.00(2H,s),6.50(1H,s),7.14−7.16(2H,m),7.35−7.45(3H,m),7.62−7.70(1H,m),7.78−7.83(2H,m),8.47−8.48(1H,m),8.84−8.86(1H,m),9.08(2H,br),1H 未検出.
(実施例157)
1−{1−[(6−メトキシピリジン−3−イル)スルホニル]−5−フェニル−1H−ピロール−3−イル}−N−メチルメタンアミン 塩酸塩
1−[(6−メトキシピリジン−3−イル)スルホニル]−5−フェニル−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(59mg)を無水テトラヒドロフラン(5mL)に溶解し、メチルアミンの2mol/Lテトラヒドロフラン溶液(0.25mL)を加え、室温で3時間攪拌した。反応液を水素化ホウ素ナトリウム(19mg)のメタノール(2mL)溶液に加え、同温度で20分間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈後、水、飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:酢酸エチル−メタノール=1:0→1:1)で精製することにより、表題化合物の遊離塩基(48mg)を得た。得られた遊離塩基を酢酸エチル(2mL)に溶解し、4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(3mL)を加え、室温で30分間放置後、析出した結晶をろ取し、酢酸エチルで洗浄することにより、表題化合物を得た(収量39mg、収率58%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.50(3H,s),3.90(3H,s),3.98(2H,s),6.45(1H,s),6.91−6.94(1H,m),7.16−7.18(2H,m),7.36−7.45(3H,m),7.59−7.63(1H,m),7.72(1H,s),8.09−8.10(1H,m),8.91(2H,br).
(実施例158)
N−メチル−1−[1−(4−メチルアミノピリジン−3−イルスルホニル)−5−フェニル−1H−ピロール−3−イル]メタンアミン 二塩酸塩
1−(6−クロロ−3−ピリジンスルホニル)−5−フェニル−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(100mg)を用いて実施例157と同様の操作を行い、表題化合物を得た(収量58mg、収率47%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.50(3H,s),2.78(3H,s),3.95−3.99(2H,m),6.39−6.42(2H,m),7.20−7.23(3H,m),7.35−7.43(3H,m),7.63(1H,s),7.82−7.85(2H,m),9.00(2H,br),1H 未検出.
(実施例159)
N−メチル−1−[1−(2−メチルアミノピリジン−3−イルスルホニル)−5−フェニル−1H−ピロール−3−イル]メタンアミン 二塩酸塩
1−(2−クロロピリジン−3−イルスルホニル)−5−フェニル−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(173mg)をテトラヒドロフラン(10mL)に溶解し、メチルアミンの2mol/Lテトラヒドロフラン溶液(1.25mL)を加え、室温で12時間撹拌した。反応液を水素化ホウ素ナトリウム(76mg)のメタノール溶液(2mL)に加え、室温で20分間攪拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:酢酸エチル→酢酸エチル−メタノール=1:4)にて精製し、表題化合物の遊離塩基を得た。得られた遊離塩基のエタノール溶液(3mL)に4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(1mL)を加えた。溶媒を減圧下留去し、エタノールから再結晶し、表題化合物を得た(収量126mg、収率59%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.50(3H,s),2.77(3H,d,J=4.5Hz),3.95−3.99(2H,m),4.80(1H,br),6.28−6.30(1H,m),6.41−6.47(2H,m),7.10−7.19(3H,m),7.32−7.44(3H,m),7.88(1H,s),8.25−8.27(1H,m),9.19(2H,br).
(実施例160)
N−メチル−1−[1−(2−メチルアミノピリミジン−5−イルスルホニル)−5−フェニル−1H−ピロール−3−イル]メタンアミン 塩酸塩
1−(2−クロロピリミジン−5−イルスルホニル)−5−フェニル−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(100mg)を用いて実施例157と同様の操作を行い、表題化合物を得た(収量64mg,収率57%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.50(3H,s),2.80−2.82(3H,s),3.98(2H,s),6.47(1H,s),7.23−7.26(2H,m),7.39−7.43(3H,m),7.66−7.67(1H,m),7.96−7.97(1H,m),8.11−8.12(1H,m),8.48−8.52(1H,m),8.97(2H,br).
(実施例161)
1−[5−(2−フルオロフェニル)−1−{[3−(メチルスルホニル)フェニル]スルホニル}−1H−ピロール−3−イル]−N−メチルメタンアミン 塩酸塩
5−(2−フルオロフェニル)−1−{[3−(メチルスルホニル)フェニル]スルホニル}−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(550mg)をメタノール(55mL)に溶解し、室温で40%メチルアミンメタノール溶液(1.05g)を加えて30分間攪拌した。室温で水素化ホウ素ナトリウム(154mg)を加えて10分間攪拌した後、1mol/L塩酸(100mL)を加えて5分間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性とした後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をメタノール(10mL)に溶解し、4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(2mL)を加えて減圧濃縮した。残留物を酢酸エチルから結晶化することにより、表題化合物を無色結晶として得た(収量400mg、収率65%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.48(3H,t,J=5.5Hz),3.30(3H,s),3.98(2H,t,J=5.5Hz),6.61(1H,d,J=1.7Hz),7.07−7.12(1H,m),7.20−7.26(2H,m),7.50−7.57(1H,m),7.86−7.90(4H,m),8.29−8.33(1H,m),9.31(2H,br).
(実施例162)
1−[1−{[3−(エチルスルホニル)フェニル]スルホニル}−5−(2−フルオロフェニル)−1H−ピロール−3−イル]−N−メチルメタンアミン 塩酸塩
1−{[3−(エチルスルホニル)フェニル]スルホニル}−5−(2−フルオロフェニル)−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(181mg)、40%メチルアミンメタノール溶液(100mg)および水素化ホウ素ナトリウム(54mg)を用いて実施例9と同様の操作を行い、酢酸エチルとエタノールの混合溶媒で再結晶することで、表題化合物を無色結晶として得た(収量107mg、収率53%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.08(3H,t,J=7.5Hz),2.49−2.51(3H,m),3.37(2H,q,J=7.5Hz),3.98(2H,brs),6.57(1H,d,J=2.1Hz),7.07−7.12(1H,m),7.19−7.25(2H,m),7.50−7.55(1H,m),7.81−7.90(4H,m),8.24−8.28(1H,m),9.06(2H,br).
(実施例163)
2−{[2−(2−フルオロフェニル)−4−[(メチルアミノ)メチル]−1H−ピロール−1−イル]スルホニル}ベンゾニトリル 塩酸塩
2−{[2−(2−フルオロフェニル)−4−ホルミル−1H−ピロール−1−イル]スルホニル}ベンゾニトリル(370mg)をメタノール(20mL)に溶解し、室温で40%メチルアミンメタノール溶液(811mg)を加えて30分間攪拌した。室温で水素化ホウ素ナトリウム(120mg)を加えて10分間攪拌した後、1mol/L塩酸(50mL)を加えて5分間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性とした後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:酢酸エチル−メタノール=1:0→7:3)で精製した後、メタノール(10mL)に溶解し、4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(2mL)を加えて減圧濃縮した。残留物を酢酸エチルから結晶化することにより、表題化合物を無色結晶として得た(収量280mg、収率66%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.52(3H,s),4.04(2H,s),6.65(1H,d,J=1.8Hz),7.03−7.18(3H,m),7.35−7.38(1H,m),7.45−7.53(1H,m),7.74−7.80(1H,m),7.87(1H,d,J=1.8Hz),7.90−7.95(1H,m),8.14−8.17(1H,m),9.28(2H,br).
(実施例164)
4−{[2−(2−フルオロフェニル)−4−[(メチルアミノ)メチル]−1H−ピロール−1−イル]スルホニル}ベンゾニトリル 塩酸塩
4−{[2−(2−フルオロフェニル)−4−ホルミル−1H−ピロール−1−イル]スルホニル}ベンゾニトリル(385mg)をメタノール(20mL)に溶解し、室温で40%メチルアミンメタノール溶液(844mg)を加えて30分間攪拌した。室温で水素化ホウ素ナトリウム(124mg)を加えて10分間攪拌した後、1mol/L塩酸(50mL)を加えて5分間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性とした後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:酢酸エチル−メタノール=1:0→7:3)で精製した後、メタノール(10mL)に溶解し、4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(2mL)を加えて減圧濃縮した。残留物を酢酸エチルから結晶化することにより、表題化合物を無色結晶として得た(収量274mg、収率62%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.50(3H,s),3.99(2H,s),6.60(1H,d,J=1.7Hz),7.04−7.10(1H,m),7.20−7.27(2H,m),7.50−7.57(1H,m),7.62−7.66(2H,m),7.84(1H,d,J=1.7Hz),8.05−8.09(2H,m),9.25(2H,br).
(実施例165)
1−{5−(2−フルオロフェニル)−1−[(2−フルオロフェニル)スルホニル]−1H−ピロール−3−イル}−N−メチルメタンアミン 塩酸塩
5−(2−フルオロフェニル)−1−[(2−フルオロフェニル)スルホニル]−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(330mg)をメタノール(33mL)に溶解し、室温で40%メチルアミンメタノール溶液(370mg)を加えて30分間攪拌した。室温で水素化ホウ素ナトリウム(108mg)を加えて10分間攪拌した後、1mol/L塩酸(50mL)を加えて5分間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性とした後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:酢酸エチル−メタノール=1:0→7:3)で精製した後、メタノール(5mL)に溶解し、4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(2mL)を加えて減圧濃縮した。残留物を酢酸エチルから結晶化することにより、表題化合物を無色結晶として得た(収量266mg、収率70%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.51(3H,s),4.02(2H,s),6.61(1H,d,J=1.8Hz),7.01−7.30(5H,m),7.44−7.52(2H,m),7.79−7.85(2H,m),9.28(2H,br).
(実施例166)
1−[5−(2−フルオロフェニル)−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−N−メチルメタンアミン フマル酸塩
5−(2−フルオロフェニル)−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(1.52g)をメタノール(30mL)に溶解し、室温で40%メチルアミンメタノール溶液(3.57g)を加えて30分間攪拌した。室温で水素化ホウ素ナトリウム(523mg)を加えて10分間攪拌した後、1mol/L塩酸(50mL)を加えて5分間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて塩基性とした後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:酢酸エチル−メタノール=1:0→7:3)で精製することにより、表題化合物の遊離塩基を淡黄色の油状物として得た(収量1.30g)。得られた遊離塩基(750mg)を酢酸エチル(30mL)に溶解し、室温でフマル酸(278mg)のメタノール(3mL)溶液を滴下した。30分間攪拌の後、得られた結晶をろ取し、酢酸エチルで洗浄することにより、表題化合物を無色結晶として得た(収量912mg、収率74%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.43(3H,s),3.87(2H,s),6.47(2H,s),6.49(1H,d,J=1.8Hz),7.07−7.13(1H,m),7.19−7.26(2H,m),7.49−7.56(1H,m),7.59−7.64(1H,m),7.74(1H,d,J=1.8Hz),7.86−7.90(1H,m),8.56−8.57(1H,m),8.87−8.89(1H,m),3H 未検出.
(実施例167)
N−メチル−1−(1−{[3−(メチルスルホニル)フェニル]スルホニル}−5−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピロール−3−イル)メタンアミン 塩酸塩
1−{[3−(メチルスルホニル)フェニル]スルホニル}−5−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(300mg)をメタノール(30mL)に溶解し、室温で40%メチルアミンメタノール溶液(510mg)を加えて30分間攪拌した。室温で水素化ホウ素ナトリウム(75mg)を加えて10分間攪拌した後、1mol/L塩酸(30mL)を加えて5分間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性とした後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:酢酸エチル−メタノール=1:0→7:3)で精製した後、メタノール(5mL)に溶解し、4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(2mL)を加えて減圧濃縮した。残留物を酢酸エチルから結晶化することにより、表題化合物を無色結晶として得た(収量214mg、収率64%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.46−2.50(3H,m)3.30(3H,s),3.99−4.03(2H,m),6.54(1H,d,J=1.7Hz),7.16−7.18(1H,m),7.64−7.96(7H,m),8.32−8.35(1H,m),9.20(2H,br).
(実施例168)
N−メチル−1−{1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−5−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピロール−3−イル}メタンアミン 二塩酸塩
1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−5−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(340mg)をメタノール(34mL)に溶解し、室温で40%メチルアミンメタノール溶液(695mg)を加えて30分間攪拌した。室温で水素化ホウ素ナトリウム(102mg)を加えて10分間攪拌した後、1mol/L塩酸(10mL)を加えて5分間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて塩基性とした後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:酢酸エチル−メタノール=1:0→7:3)で精製した後、酢酸エチル(5mL)に溶解し、4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(1mL)を加えて減圧濃縮した。残留物を酢酸エチルから結晶化することにより、表題化合物を淡赤色結晶として得た(収量288mg、収率69%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.47(3H,t,J=5.5Hz),4.00(2H,t,J=5.5Hz),6.60(1H,d,J=1.8Hz),7.18−7.21(1H,m),7.63−7.81(4H,m),7.91−8.00(2H,m),8.58(1H,d,J=1.8Hz),8.90−8.92(1H,m),9.48−9.57(2H,m),1H 未検出.
(実施例169)
N−メチル−1−[5−(2−メチルフェニル)−1−{[3−(メチルスルホニル)フェニル]スルホニル}−1H−ピロール−3−イル]メタンアミン 塩酸塩
5−(2−メチルフェニル)−1−{[3−(メチルスルホニル)フェニル]スルホニル}−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(250mg)をメタノール(25mL)に溶解し、室温で40%メチルアミンメタノール溶液(482mg)を加えて30分間攪拌した。室温で水素化ホウ素ナトリウム(71mg)を加えて10分間攪拌した後、1mol/L塩酸(30mL)を加えて5分間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性とした後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:酢酸エチル−メタノール=1:0→7:3)で精製した後、メタノール(5mL)に溶解し、4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(2mL)を加えて減圧濃縮した。残留物を酢酸エチルから結晶化することにより、表題化合物を無色結晶として得た(収量156mg、収率55%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.82(3H,s),2.49(3H,s),3.29(3H,s),4.00(2H,s),6.45(1H,d,J=1.8Hz),6.83−6.85(1H,m),7.11−7.21(2H,m),7.31−7.37(1H,m),7.78−7.89(4H,m),8.29−8.33(1H,m),9.31(2H,br).
(実施例170)
N−メチル−1−[1−(フェニルスルホニル)−5−(ピリジン−2−イル)−1H−ピロール−3−イル]メタンアミン シュウ酸塩
1−(フェニルスルホニル)−5−(ピリジン−2−イル)−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(78mg)をメタノール(10mL)に溶解し、室温で40%メチルアミンメタノール溶液(100mg)を加えて30分間攪拌した。室温で水素化ホウ素ナトリウム(29mg)を加えて10分間攪拌した後、1mol/L塩酸(20mL)を加えて5分間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性とした後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:酢酸エチル−メタノール=1:0→7:3)で精製した後、酢酸エチル(10mL)に溶解し、シュウ酸(50mg)を加えて15分間攪拌した。晶出した結晶をろ取することにより、表題化合物を無色結晶として得た(収量47mg、収率45%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.55(3H,s),4.02(2H,s),6.70(1H,d,J=1.8Hz),7.33−7.38(1H,m),7.51−7.54(1H,m),7.63−7.68(2H,m),7.74−7.91(5H,m),8.44−8.46(1H,m).
(実施例171)
1−{1−[(3,4−ジフルオロフェニル)スルホニル]−5−(ピリジン−2−イル)−1H−ピロール−3−イル}−N−メチルメタンアミン 二塩酸塩
1−[(3,4−ジフルオロフェニル)スルホニル]−5−(ピリジン−2−イル)−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(100mg)をメタノール(20mL)に溶解し、室温で40%メチルアミンメタノール溶液(112mg)を加えて30分間攪拌した。室温で水素化ホウ素ナトリウム(33mg)を加えて10分間攪拌した後、1mol/L塩酸(20mL)を加えて5分間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性とした後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:酢酸エチル)で精製した後、メタノール(5mL)に溶解し、4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(1mL)を加えて減圧濃縮した。残留物をメタノール−テトラヒドロフラン混液(1:10)から結晶化することにより、表題化合物を無色結晶として得た(収量89mg、収率71%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.53(3H,t,J=5.5Hz),4.00(2H,t,J=5.5Hz),6.85(1H,d,J=1.8Hz),7.39−7.43(1H,m),7.56−7.58(1H,m),7.73−7.94(4H,m),8.09−8.15(1H,m),8.48−8.50(1H,m),9.22(2H,br).
(実施例172)
1−[1−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−5−イルスルホニル)−4−メチル−5−フェニル−1H−ピロール−3−イル]−N−メチルメタンアミン 塩酸塩
1−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−5−イルスルホニル)−4−メチル−5−フェニル−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(295mg)、40%メチルアミンメタノール溶液(179mg)および水素化ホウ素ナトリウム(87mg)を用いて実施例9と同様の操作を行い、酢酸エチルとエタノールの混合溶媒で再結晶することで、表題化合物を無色結晶として得た(収量159mg、収率48%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.90(3H,s),2.65(3H,s),4.02(2H,s),4.20−4.29(4H,m),6.73−6.76(1H,m),6.84−6.88(2H,m),7.04−7.08(2H,m),7.28−7.40(3H,m),7.72(1H,s),9.79(2H,br).
(実施例173)
1−{1−[(2,5−ジメトキシフェニル)スルホニル]−4−メチル−5−フェニル−1H−ピロール−3−イル}−N−メチルメタンアミン 塩酸塩
1−[(2,5−ジメトキシフェニル)スルホニル]−4−メチル−5−フェニル−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(330mg)、40%メチルアミンメタノール溶液(199mg)および水素化ホウ素ナトリウム(97mg)を用いて実施例9と同様の操作を行い、酢酸エチルとエタノールの混合溶媒で再結晶することで、表題化合物を無色結晶として得た(収量201mg、収率54%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.90(3H,s),2.70(3H,s),3.51(3H,s),3.79(3H,s),4.07(2H,s),6.57(1H,d,J=3.3Hz),6.82−6.89(3H,m),6.99−7.03(1H,m),7.15−7.30(3H,m),7.78(1H,s),9.79(1H,br),1H 未検出.
(実施例174)
1−[1−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルスルホニル)−4−メチル−5−フェニル−1H−ピロール−3−イル]−N−メチルメタンアミン 塩酸塩
1−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルスルホニル)−4−メチル−5−フェニル−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(391mg)、40%メチルアミンメタノール溶液(233mg)および水素化ホウ素ナトリウム(126mg)を用いて実施例9と同様の操作を行い、酢酸エチルとエタノールの混合溶媒で再結晶することで、表題化合物を無色結晶として得た(収量194mg、収率45%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.90(3H,s),2.64(3H,s),4.02(2H,s),4.20−4.28(4H,m),6.73−6.76(1H,m),6.84−6.88(2H,m),7.04−7.07(2H,m),7.19−7.40(3H,m)7.71(1H,m),9.75(1H,br),1H 未検出.
(実施例175)
1−(1−{[3−(メチルスルホニル)フェニル]スルホニル}−4−メチル−5−フェニル−1H−ピロール−3−イル)−N−メチルメタンアミン 塩酸塩
4−メチル−1−{[3−(メチルスルホニル)フェニル]スルホニル}−5−フェニル−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(191mg)を用いて実施例134と同様の操作を行い、表題化合物を固形物として得た(収量159mg、収率74%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.78(3H,s),2.56(3H,s),3.28(3H,s),3.99(2H,s),6.99−7.03(2H,m),7.36−7.44(3H,m),7.75−7.88(4H,m),8.24−8.29(1H,m),8.92(2H,br).
(実施例176)
N−メチル−1−{4−メチル−5−フェニル−1−(3−チエニルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル}メタンアミン 塩酸塩
4−メチル−5−フェニル−1−(3−チエニルスルホニル)−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(290mg)を用いて実施例134の合成と同様の操作を行い、表題化合物を固形物として得た(収量208mg、収率62%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.79(3H,s),2.57(3H,s),3.98(2H,s),6.98−7.04(3H,m),7.35−7.43(3H,m),7.69−7.73(2H,m),7.73−7.90(1H,m),8.93(2H,br).
(実施例177)
N−メチル−1−[4−メチル−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−5−フェニル−1H−ピロール−3−イル]メタンアミン 二塩酸塩
4−メチル−5−フェニル−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(171mg)を用いて実施例157と同様の操作を行い、表題化合物を得た(収量110mg、収率50%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.79(3H,s),2.57(3H,s),3.96−4.00(2H,m),6.98−7.01(2H,m),7.36−7.43(3H,m),7.55−7.60(1H,m),7.79−7.82(2H,m),8.43−8.44(1H,m),8.84−8.86(1H,m),9.13(2H,br),1H 未検出.
(実施例178)
N−メチル−1−[4−メチル−1−(ピリジン−2−イルスルホニル)−5−フェニル−1H−ピロール−3−イル]メタンアミン 塩酸塩
4−メチル−5−フェニル−1−(ピリジン−2−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(262mg)をテトラヒドロフラン(10mL)に溶解し、メチルアミンの2mol/Lテトラヒドロフラン溶液(1.0mL)を加え、室温で4時間撹拌した。反応液を水素化ホウ素ナトリウム(76mg)のメタノール溶液(5mL)に加え、室温で20分間攪拌した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:酢酸エチル−メタノール=1:0→1:1)にて精製し、さらにHPLC(ODS、0.1%トリフルオロ酢酸含有水−0.1%トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル=9:1→0.1%トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル)で精製することにより、表題化合物のトリフルオロ酢酸塩を得た。得られたトリフルオロ酢酸塩を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣を酢酸エチル(3mL)に溶解し、4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(2mL)を加え、室温で30分間放置後、析出物をろ取し、酢酸エチルで洗浄することにより、表題化合物を得た(収量141mg、収率47%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.79(3H,s),2.59(3H,s),4.01(2H,s),6.88−6.90(2H,m),7.27−7.45(4H,m),7.71−7.74(2H,m),7.95−7.99(1H,m),8.68−8.70(1H,m),8.88(2H,br).
(実施例179)
1−{1−[(1,2−ジメチル−1H−イミダゾール−4−イル)スルホニル]−4−メチル−5−フェニル−1H−ピロール−3−イル}−N−メチルメタンアミン 二塩酸塩
1−[(1,2−ジメチル−1H−イミダゾール−4−イル)スルホニル]−4−メチル−5−フェニル−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(294mg)をテトラヒドロフラン(5mL)に溶解し、メチルアミンの2mol/Lテトラヒドロフラン溶液(1.0mL)を加え、室温で1時間撹拌した。40℃に加温し、さらに4時間撹拌した。反応液を水素化ホウ素ナトリウム(76mg)のメタノール溶液(5mL)に加え、室温で1時間攪拌した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=9:1→0:1)にて精製し、表題化合物の遊離塩基を得た。得られた遊離塩基の酢酸エチル溶液(3mL)に4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(1mL)を加えた。室温で30分間放置後、析出物をろ取し、酢酸エチルで洗浄することにより、表題化合物を得た(収量196mg、収率53%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.79(3H,s),2.25(3H,s),2.60(3H,m),3.45(3H,s),3.95−3.99(2H,m),4.86(1H,br),6.99−7.01(2H,m),7.13(1H,s),7.32−7.39(3H,m),7.59(1H,s),8.96(2H,br).
(実施例180)
1−{1−[(5−クロロ−1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)スルホニル]−4−メチル−5−フェニル−1H−ピロール−3−イル}−N−メチルメタンアミン 塩酸塩
1−[(5−クロロ−1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)スルホニル]−4−メチル−5−フェニル−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(378mg)を用いて実施例179と同様の操作を行い、表題化合物を固形物として得た(収量238mg、収率55%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.67(3H,s),1.79(3H,s),2.58(3H,s),3.67(3H,s),3.99(2H,s),6.97−6.99(2H,m),7.33−7.41(3H,m),7.73(1H,s),8.90(2H,br).
(実施例181)
1−{1−[(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)スルホニル]−4−メチル−5−フェニル−1H−ピロール−3−イル}−N−メチルメタンアミン 塩酸塩
1−[(5−クロロ−1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)スルホニル]−4−メチル−5−フェニル−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(295mg)を用いて実施例180に示す化合物の遊離塩基(297mg)を油状物として得た。得られた油状物をトルエン(10mL)およびメタノール(10mL)に溶解し、10%パラジウム炭素(50%含水、30mg)と20%ナトリウムエトキシド−エタノール溶液(309mg)を加え、水素雰囲気下室温で24時間攪拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル溶液(5mL)に溶解し、4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(1mL)を加えた。室温で30分間放置後、析出物をろ取し、酢酸エチルで洗浄することにより、表題化合物を得た(収量221mg、収率72%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.80(3H,s),1.90(3H,s),2.59(3H,m),3.63(3H,s),3.99(2H,s),6.99−7.02(2H,m),7.35−7.40(3H,m),7.51(1H,s),7.66(1H,s),8.87(2H,br).
(実施例182)
1−{1−[(2,4−ジメチル−1,3−チアゾール−5−イル)スルホニル]−4−メチル−5−フェニル−1H−ピロール−3−イル}−N−メチルメタンアミン トリフルオロ酢酸塩
1−[(2,4−ジメチル−1,3−チアゾール−5−イル)スルホニル]−4−メチル−5−フェニル−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(27.7mg)のテトラヒドロフラン溶液(1mL)にメチルアミンの2mol/Lテトラヒドロフラン溶液(0.1mL)を加え、室温で2時間撹拌した。反応液を水素化ホウ素ナトリウム(7.6mg)のメタノール溶液(1mL)に加え、室温で20分間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をHPLC(ODS、0.1%トリフルオロ酢酸含有水−0.1%トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル(97:3)→0.1%トリフルオロ酢酸含有アセトニトリルのみ)で精製し、ジイソプロピルエーテルから粉末化させることにより、表題化合物を固形物として得た(収量12.1mg、収率33%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.80(3H,s),2.06(3H,s),2.58(3H,s),2.62(3H,s),4.03(2H,s),7.05−7.07(2H,m),7.37−7.44(3H,m),7.67(1H,s),8.62(2H,br).
(実施例183)
[5−(2−フルオロフェニル)−4−メチル−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−N−メチルメタンアミン 塩酸塩
5−(2−フルオロフェニル)−4−メチル−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(382mg)のメタノール(5mL)およびテトラヒドロフラン(2mL)溶液に40%メチルアミンメタノール溶液(1.1mL)を加え、室温で4時間攪拌した。反応液に水素化ホウ素ナトリウム(51mg)を加え、さらに15分間攪拌した後、反応混合物を減圧濃縮した。残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50mL)を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で留去した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:酢酸エチル)にて精製し、表題化合物の遊離塩基を得た(収量342mg)。得られた遊離塩基(336mg)のエタノール(5mL)溶液に4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(5.0mL)を加え、室温で30分間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残留物をエタノールから再結晶することにより、表題化合物を白色結晶として得た(収量197mg、収率46%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.76(3H,s),2.59(3H,t,J=5.4Hz),4.01(2H,t,J=5.4Hz),7.03−7.08(1H,m),7.21−7.28(2H,m),7.51−7.64(2H,m),7.82−7.86(2H,m),8.53(1H,d,J=2.4Hz),8.80−8.89(3H,m).
(実施例184)
N−メチル−[2−メチル−1−(フェニルスルホニル)−5−(3−ピリジル)−1H−ピロール−3−イル]メタンアミン 0.5シュウ酸塩
2−メチル−1−(フェニルスルホニル)−5−(3−ピリジル)−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(276mg)のメタノール(2mL)およびテトラヒドロフラン(2mL)溶液に40%メチルアミンメタノール溶液(1.0mL)と無水硫酸マグネシウム(270mg)を加え、反応混合物を室温で4時間攪拌した。反応液に室温で水素化ホウ素ナトリウム(43mg)を加えて30分間攪拌した。反応混合物を減圧下において濃縮した後、残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で留去した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:酢酸エチル)にて精製し、表題化合物の遊離塩基を黄色油状物として得た。得られた遊離塩基のエタノール溶液(4mL)にシュウ酸(18mg)のエタノール溶液(2mL)を加えた。反応混合物を室温で10分間攪拌した後、減圧濃縮した。残留物をエタノールから再結晶することにより、表題化合物を白色結晶として得た(収量103mg、収率59%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.28(3H,s),2.41(3H,s),3.64(2H,s),6.42(1H,s),7.40−7.46(3H,m),7.58(2H,t,J=7.5Hz),7.70−7.75(2H,m),8.45(1H,t,J=0.9Hz),8.54−8.57(1H,m),2H 未検出.
(実施例185)
N−メチル−[2−メチル−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]メタンアミン シュウ酸塩
2−メチル−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(386mg)のメタノール(5mL)およびテトラヒドロフラン(5mL)溶液に40%メチルアミンメタノール溶液(1.5mL)と無水硫酸マグネシウム(319mg)を加え、反応混合物を室温で12時間攪拌した。反応液に室温で水素化ホウ素ナトリウム(62mg)を加えて30分間攪拌した。反応混合物を減圧下において濃縮した後、残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で留去した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:酢酸エチル)にて精製し、表題化合物の遊離塩基を黄色油状物として得た。得られた遊離塩基のエタノール溶液(4mL)にシュウ酸(29mg)のエタノール溶液(2mL)を加えた。反応混合物を室温で10分間攪拌した後、減圧濃縮した。残留物をエタノールから再結晶することにより、表題化合物を白色結晶として得た(収量59.6mg、収率44%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.46(3H,s),2.48(3H,s),3.84(3H,s),3.90(2H,s),6.26(1H,s),7.25(1H,s),7.45−7.48(2H,m),7.53−7.60(3H,m),7.68−7.72(1H,m),3H 未検出.
(実施例186)
N−メチル−1−[4−メチル−1−(フェニルスルホニル)−5−(3−チエニル)−1H−ピロール−3−イル]メタンアミン 塩酸塩
4−メチル−1−(フェニルスルホニル)−5−(3−チエニル)−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(549mg)のテトラヒドロフラン溶液(10mL)にメチルアミンの2mol/Lテトラヒドロフラン溶液(1.7mL)を加え、室温で4時間撹拌した。反応液を水素化ホウ素ナトリウム(126mg)のメタノール溶液(10mL)に加え、室温で30分間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:酢酸エチル−メタノール=1:0→4:1)を用いて精製し、表題化合物の遊離塩基を得た。得られた遊離塩基の酢酸エチル溶液(10mL)に4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(1mL)を加えた。室温で30分間放置後、析出物をろ取し、エタノールから再結晶することにより、表題化合物を無色固体として得た(収量400mg、収率63%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.81(3H,s),2.56(3H,s),3.96(2H,s),6.83−6.85(1H,m),7.19−7.21(1H,m),7.38−7.41(2H,m),7.50−7.60(3H,m),7.67−7.74(2H,m),9.01(2H,br).
(実施例187)
1−[5−フェニル−1−({4−[(トリフルオロメチル)スルホニル]フェニル}スルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−N−メチルメタンアミン 塩酸塩
アルゴン雰囲気下、5−フェニル−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(171mg)をテトラヒドロフラン(10mL)に溶解し、水素化ナトリウム(60%油性、60mg)を加えて室温で15分間撹拌した。15−クラウン−5(0.30mL)を加えて同温度でさらに15分撹拌した後、塩化4−[(トリフルオロメチル)スルホニル]ベンゼンスルホニル(432mg)を加えた。反応液を室温で30分間攪拌した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=9:1→4:1)を用いて精製し、5−フェニル−1−({4−[(トリフルオロメチル)スルホニル]フェニル}スルホニル)−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(191mg)を橙色固形物として得た。得られた5−フェニル−1−({4−[(トリフルオロメチル)スルホニル]フェニル}スルホニル)−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(191mg)に対し、実施例179の合成と同様の操作を行い、表題化合物を固形物として得た(収量86mg、収率40%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.50(3H,s),4.00(2H,s),6.49(1H,s),7.08−7.10(2H,m),7.31−7.44(3H,m),7.75−7.81(3H,m),8.26−8.29(2H,m),8.89(2H,br).
(実施例188)
1−[5−フェニル−1−({3−[(トリフルオロメチル)スルホニル]フェニル}スルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−N−メチルメタンアミン 塩酸塩
塩化3−[(トリフルオロメチル)スルホニル]ベンゼンスルホニルを用いて実施例187と同様の操作を行い、表題化合物を固形物として得た(収量90mg、収率28%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.50(3H,s),3.98(2H,s),6.50(1H,s),7.11−7.14(2H,m),7.33−7.45(3H,m),7.75(1H,s),7.82(1H,s),8.01−8.05(1H,m),8.12−8.15(1H,m),8.15−8.52(1H,m),8.91(2H,br).
(実施例189)
1−[5−(2−フルオロフェニル)−1−({3−[(トリフルオロメチル)スルホニル]フェニル}スルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−N−メチルメタンアミン 塩酸塩
5−(2−フルオロフェニル)−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(189mg)と塩化3−[(トリフルオロメチル)スルホニル]ベンゼンスルホニル(432mg)を用いて実施例187と同様の操作を行い、表題化合物を固形物として得た(収量78mg、収率15%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.50(3H,s),4.00(2H,s),6.58(1H,s),7.10−7.25(3H,m),7.51−7.60(1H,m),7.85(1H,s),7.90(1H,s),8.06−8.11(1H,m),8.22−8.25(1H,m),8.54−8.56(1H,m),8.91(2H,br).
(実施例190)
N−メチル−1−[4−メチル−5−フェニル−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]メタンアミン 塩酸塩
4−メチル−5−フェニル−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸メチル(920mg)のテトラヒドロフラン溶液(20mL)を−78℃に冷却した後、水素化ジイソブチルアルミニウムの1.5mol/Lトルエン溶液(6.3mL)を滴下し、−78℃でさらに30分間攪拌した。反応液に1mol/L塩酸(25mL)を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物のアセトニトリル溶液(20mL)を0℃に冷却し、テトラ−n−プロピルアンモニウム ペルルテナート(110mg)、N−メチルモルホリン N−オキシド(554mg)およびモレキュラーシーブス4A粉末(2.0g)を加え、室温で2時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、残留物を酢酸エチルに懸濁し、セライトでろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=9:1→2:1)にて精製し、4−メチル−5−フェニル−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロール−3−カルバルデヒドを茶色油状物として得た(収量461mg、収率55%)。4−メチル−5−フェニル−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(460mg)をメタノール(25mL)に溶解し、塩化メチルアンモニウム(952mg)およびシアノトリヒドロホウ酸ナトリウム(266mg)を加えた。室温で1時間攪拌した後、減圧下に濃縮した。残留物を水に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でアルカリ性とし、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=9:1→酢酸エチル)にて精製した。得られた油状物を酢酸エチル(5mL)に溶解し、4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(0.5mL)を加え、析出した結晶をろ取し、減圧乾燥することで、表題化合物を無色固体として得た(収量196mg、収率37%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.78(3H,s),2.58(3H,s),3.99(2H,s),6.95−7.10(2H,m),7.20(1H,m),7.30−7.65(6H,m),7.70−7.90(2H,m),8.91(2H,br).
(実施例191)
1−{1−[(3−クロロフェニル)スルホニル]−4−メチル−5−フェニル−1H−ピロール−3−イル}−N−メチルメタンアミン 塩酸塩
1−[(3−クロロフェニル)スルホニル]−4−メチル−5−フェニル−1H−ピロール−3−カルボン酸メチル(700mg)のテトラヒドロフラン溶液(15mL)を−78℃に冷却した後、水素化ジイソブチルアルミニウムの1.5mol/Lトルエン溶液(4.3mL)を滴下し、−78℃でさらに30分間攪拌した。反応液に1mol/L塩酸(20mL)を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物のアセトニトリル溶液(20mL)を0℃に冷却し、テトラ−n−プロピルアンモニウム ペルルテナート(76mg)、N−メチルモルホリン N−オキシド(377mg)およびモレキュラーシーブス4A粉末(1.5g)を加え、室温で2時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、残留物を酢酸エチルに懸濁し、セライトでろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=9:1→2:1)にて精製し、1−[(3−クロロフェニル)スルホニル]−4−メチル−5−フェニル−1H−ピロール−3−カルバルデヒドを茶色固体として得た(収量565mg、収率88%)。1−[(3−クロロフェニル)スルホニル]−4−メチル−5−フェニル−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(560mg)をメタノール(25mL)に溶解し、塩化メチルアンモニウム(1.05g)およびシアノトリヒドロホウ酸ナトリウム(294mg)を加えた。室温で1時間攪拌した後、減圧下に濃縮した。残留物を水に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でアルカリ性とし、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=9:1→酢酸エチル)にて精製した。得られた油状物を酢酸エチル(5mL)に溶解し、4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(0.5mL)を加え、析出した結晶をろ取し、減圧乾燥することで、表題化合物を無色固体として得た(収量154mg、収率24%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.77(3H,s),2.56(3H,s),3.98(2H,s),6.95−7.05(2H,m),7.30−7.60(6H,m),7.65−7.80(2H,m),8.99(2H,br).
(実施例192)
5−({4−[(メチルアミノ)メチル]−2−フェニル−1H−ピロール−1−イル}スルホニル)ピリミジン−2−アミン
1−(2−クロロピリミジン−5−イルスルホニル)−5−フェニル−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(139mg)のテトラヒドロフラン溶液(4mL)にアンモニアの0.5mol/Lオキサン溶液(4mL)を加えた。室温で1時間撹拌後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン溶液(5mL)に溶解し、メチルアミンの2mol/Lテトラヒドロフラン溶液(0.75mL)を加え、室温で一晩撹拌した。反応液を水素化ホウ素ナトリウム(38mg)のメタノール溶液(2mL)に加え、室温で5分間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をHPLC(ODS、0.1%トリフルオロ酢酸含有水−0.1%トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル=9:1→0.1%トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル)で精製することにより、表題化合物のトリフルオロ酢酸塩を得た。得られたトリフルオロ酢酸塩を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去することで晶出した結晶をジイソプロピルエーテルで洗浄して、表題化合物を無色固体として得た(収量23mg、収率17%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.27(3H,s),3.52(2H,s),6.31(1H,s),7.26−7.40(6H,m),7.94(2H,br),8.00(2H,s),1H 未検出.
(実施例193)
1−[(イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−6−イルスルホニル)−5−フェニル−1H−ピロール−3−イル]−N−メチルメタンアミン 二塩酸塩
窒素雰囲気下、1−(イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−6−イルスルホニル)−5−フェニル−1H−ピロール−3−カルボン酸エチル(242mg)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液を−78℃に冷却し、撹拌しながら、ジイソブチルアルミニウムの1.5mol/Lトルエン溶液(2.0mL)を加えた。同温度で1時間撹拌後、1時間かけて−20℃に昇温させた。水(30mL)を加え、同温度で5分撹拌後、10分間かけて0℃に昇温させた。酢酸エチル(20mL)を加え、同温度で15分撹拌後、室温で20分間撹拌した。ゲル状になった反応物をセライトを用いてろ過し、セライトを酢酸エチルで洗浄した。ろ液から有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をテトラヒドロフラン(50mL)に溶解し、二酸化マンガン(75%化学処理品、2.0g)を加え、室温で2時間撹拌した。反応物をセライトを用いてろ過し、セライトを酢酸エチルで洗浄した。ろ液を減圧濃縮後、残渣を無水テトラヒドロフラン(5mL)に溶解し、メチルアミンの2mol/Lテトラヒドロフラン溶液(0.6mL)を加え、室温で2時間撹拌した。反応液を水素化ホウ素ナトリウム(45mg)のメタノール(2mL)溶液に加え、同温度で20分間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去した。残渣をテトラヒドロフラン(10mL)に溶解し、二炭酸ジ−tert−ブチル(0.22g)、炭酸水素ナトリウム(84mg)と水(5mL)を加え、室温で30分間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去した。残留物をテトラヒドロフラン(20mL)に溶解し、二酸化マンガン(75%化学処理品、1.0g)を加え、室温で2日間撹拌した。反応物をセライトを用いてろ過し、セライトを酢酸エチルで洗浄した。ろ液を減圧濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=19:1→0:1)で精製することにより、表題化合物のN−Boc体を得た。得られたN−Boc体をエタノール(1mL)に溶解し、4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(1mL)を加えた。室温で2時間撹拌後、溶媒を減圧下留去し、酢酸エチル−エタノールから粉末化させて、表題化合物を褐色固体として得た(収量8.5mg、収率3%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.50(3H,s),4.02−4.05(2H,m),6.49(1H,s),7.16−7.19(2H,m),7.32−7.44(3H,m),7.79(1H,s),7.92−7.99(2H,m),8.29−8.30(1H,m),8.97(2H,br),9.23−9.24(1H,m),1H 未検出.
(実施例194)
N−メチル−1−[1−(ピリダジン−3−イルスルホニル)−5−フェニル−1H−ピロール−3−イル]メタンアミン フマル酸塩
窒素雰囲気下、1−(ピリダジン−3−イルスルホニル)−5−フェニル−1H−ピロール−3−カルボン酸エチル(567mg)のテトラヒドロフラン(16mL)溶液を−78℃に冷却し、撹拌しながら、ジイソブチルアルミニウムの1.5mol/Lトルエン溶液(6.4mL)を加えた。反応液を1時間かけて−20℃に昇温させた。水(75mL)を加え、同温度で5分撹拌後、10分間かけて0℃に昇温させた。酢酸エチル(75mL)を加え、同温度で15分撹拌後、室温で20分間撹拌した。反応物をセライトを用いてろ過し、セライトを酢酸エチルで洗浄した。ろ液から有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をテトラヒドロフラン(30mL)に溶解し、二酸化マンガン(75%化学処理品、5.0g)を加え、室温で1時間撹拌した。反応物をセライトを用いてろ過し、セライトを酢酸エチルで洗浄した。ろ液を減圧濃縮後、残渣を無水テトラヒドロフラン(15mL)に溶解し、メチルアミンの2mol/Lテトラヒドロフラン溶液(1.5mL)を加え、室温で一晩撹拌した。反応液を水素化ホウ素ナトリウム(66mg)のメタノール(5mL)溶液に加え、同温度で20分間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去した。残渣をHPLC(ODS、0.1%トリフルオロ酢酸含有水−0.1%トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル=9:1→0.1%トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル)で精製することにより、表題化合物のトリフルオロ酢酸塩を得た。得られたトリフルオロ酢酸塩を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去し、表題化合物の遊離塩基(59mg)を得た。得られた遊離塩基(59mg)をメタノール(2mL)と酢酸エチル(2mL)に溶解し、フマル酸(21mg)を加えた。溶媒を減圧下留去し、酢酸エチル−メタノールから再結晶することにより、表題化合物を淡黄色固体として得た(収量41mg、収率6%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.42(3H,s),3.82(2H,s),6.41(1H,s),6.47(2H,s),7.09−7.12(2H,m),7.29−7.38(3H,m),7.63(1H,s),7.80−7.83(1H,m),7.91−7.96(1H,m),9.48−9.50(1H,m),3H 未検出.
(実施例195)
N,N−ジメチル−1−[5−フェニル−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]メタンアミン 塩酸塩
5−フェニル−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(140mg)のテトラヒドロフラン溶液(10mL)に室温で水素化ナトリウム(60%油性、66mg)を加えて30分間攪拌した。15−クラウン−5(361mg)を滴下して30分間攪拌した後、ベンゼンスルホニルクロリド(217mg)を加え、更に1時間攪拌した。反応液に飽和食塩水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=9:1→4:1)で精製することにより、5−フェニル−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロール−3−カルバルデヒドを無色油状物として得た。得られた油状物をメタノール(20mL)に溶解し、室温でジメチルアミンの2mol/Lテトラヒドロフラン溶液(4.1mL)を加えて30分間攪拌した。室温で水素化ホウ素ナトリウム(93mg)を加えて10分間攪拌した後、1mol/L塩酸(30mL)を加えて5分間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性とした後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:酢酸エチル−メタノール=4:1)で精製した後、酢酸エチル(5mL)に溶解し、4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(1mL)を加えて減圧濃縮した。残留物を酢酸エチルから結晶化することにより、表題化合物を無色結晶として得た(収量200mg、収率65%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.67(6H,s),4.12(2H,s),6.48(1H,br),7.13−7.17(2H,m),7.32−7.43(5H,m),7.48−7.54(2H,m),7.58−7.73(1H,m),7.80(1H,br).
(実施例196)
N,N−ジメチル−1−[5−フェニル−1−(3−チエニルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]メタンアミン 塩酸塩
5−フェニル−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(100mg)のテトラヒドロフラン溶液(10mL)に室温で水素化ナトリウム(60%油性、47mg)を加えて30分間攪拌した。15−クラウン−5(257mg)を滴下して30分間攪拌した後、塩化(3−チエニル)スルホニル(160mg)を加え、更に1時間攪拌した。反応液に飽和食塩水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=4:1→3:2)で精製することにより、5−フェニル−1−(3−チエニルスルホニル)−1H−ピロール−3−カルバルデヒドを無色油状物として得た。得られた油状物をメタノール(10mL)に溶解し、室温でジメチルアミンの2mol/Lテトラヒドロフラン溶液(2.1mL)を加えて30分間攪拌した。室温で水素化ホウ素ナトリウム(47mg)を加えて10分間攪拌した後、1mol/L塩酸(30mL)を加えて5分間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性とした後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:酢酸エチル−メタノール=4:1)で精製した後、酢酸エチル(5mL)に溶解し、4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(1mL)を加えて減圧濃縮した。残留物を酢酸エチルから結晶化することにより、表題化合物を無色結晶として得た(収量70mg、収率45%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.67(6H,s),4.12(2H,s),6.53(1H,d,J=1.8Hz),7.00−7.02(1H,m),7.18−7.21(2H,m),7.33−7.44(3H,m),7.72−7.74(1H,m),7.76(1H,d,J=1.8Hz),7.99−8.00(1H,m),10.84(1H,br).
(実施例197)
N,N−ジメチル−1−{5−フェニル−1−(3−ピリジンスルホニル)−1H−ピロール−3−イル}メタンアミン 二塩酸塩
5−フェニル−1−(3−ピリジンスルホニル)−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(230mg)をジクロロメタン(20mL)に溶解し、トリエチルアミン(0.52mL)、塩酸ジメチルアミン(302mg)、水素化(トリアセトキシ)ホウ酸ナトリウム(1.06g)を加え、室温で2時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:酢酸エチル−メタノール=1:0→1:1)を用いて精製し、表記化合物の遊離塩基を得た。得られた遊離塩基を酢酸エチル(3mL)に溶解し、4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(1ml)とエタノール(2mL)を加え、減圧下に濃縮した。エタノールから晶出し、表記化合物を得た(収量138mg、収率45%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.67−2.69(6H,m),4.12−4.14(2H,m),6.54(1H,s),7.16−7.18(2H,m),7.35−7.45(3H,m),7.54−7.59(1H,m),7.64−7.84(2H,m),8.48(1H,s),8.84−8.86(1H,m),10.50(1H,br).
(実施例198)
1−[4−エチル−5−フェニル−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−N−メチルメタンアミン 塩酸塩
{[4−エチル−5−フェニル−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル(589mg)を用いて実施例33と同様の操作を行い、表題化合物を淡黄色固体として得た(収量149mg、収率30%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.87(3H,t,J=7.5Hz),2.25(2H,q,J=7.5Hz),2.71(3H,brs),4.09(2H,brs),6.97−7.00(2H,m),7.25−7.45(7H,m),7.49−7.54(1H,m),7.93(1H,s),9.92(2H,brs).
(実施例199)
1−[4−イソプロピル−5−フェニル−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−N−メチルメタンアミン 塩酸塩
{[4−イソプロピル−5−フェニル−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル(218mg)を用いて実施例33と同様の操作を行い、表題化合物を無色結晶として得た(収量57mg、収率30%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.96(6H,d,J=7.2Hz),2.60−2.70(1H,m),2.83(3H,s),4.18(2H,s),6.92−6.96(2H,m),7.23−7.28(2H,m),7.32−7.40(3H,m),7.45−7.54(3H,m),8.02(1H,s),10.2(1H,br),1H 未検出.
(実施例200)
2−({4−[(メチルアミノ)メチル]−2−フェニル−1H−ピロール−1−イル}スルホニル)安息香酸 塩酸塩
2−[(4−{[(tert−ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]メチル}−2−フェニル−1H−ピロール−1−イル)スルホニル]安息香酸(256mg)を酢酸エチル(1mL)に溶解し、4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(1mL)を室温で加えた。同温度で3時間攪拌した後、メタノールを加えて反応液を均一系とし、活性炭を加えてセライトろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残留物を酢酸エチルで結晶化した。得られた結晶を酢酸エチルとエタノールの混合溶媒で再結晶し、表題化合物を無色結晶として得た(収量110mg、収率50%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.49−2.55(3H,m),4.01(2H,br),6.50(1H,d,J=1.8Hz),6.99(1H,d,J=7.2Hz),7.07−7.10(2H,m),7.24−7.29(2H,m),7.33−7.38(1H,m),7.46−7.51(1H,m),7.62(1H,d,J=1.8Hz),7.66−7.77(2H,m),9.15(2H,br).
(実施例201)
3−({4−[(メチルアミノ)メチル]−2−フェニル−1H−ピロール−1−イル}スルホニル)安息香酸 塩酸塩
3−[(4−{[(tert−ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]メチル}−2−フェニル−1H−ピロール−1−イル)スルホニル]安息香酸(105mg)を用いて実施例200と同様の操作を行い、表題化合物を無色結晶として得た(収量58mg、収率58%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.50−2.51(3H,m),3.99(2H,brs),6.45(1H,d,J=1.5Hz),7.11−7.13(2H,m),7.32−7.42(3H,m),7.64−7.66(2H,m),7.76(1H,d,J=1.5Hz),7.81(1H,s),8.19−8.22(1H,m),8.95(2H,br),1H 未検出.
(実施例202)
3−({4−[(メチルアミノ)メチル]−2−フェニル−1H−ピロール−1−イル}スルホニル)ベンズアミド 塩酸塩
[(1−{[3−(アミノカルボニル)フェニル]スルホニル}−5−フェニル−1H−ピロール−3−イル)メチル]メチルカルバミン酸tert−ブチル(193mg)を用いて実施例33と同様の操作を行い、表題化合物を無色結晶として得た(収量95mg、収率57%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.49−2.51(3H,m),3.98(2H,s),6.45(1H,d,J=1.8Hz),7.12(2H,d,J=6.9Hz),7.32−7.47(4H,m),7.57−7.64(2H,m),7.77(1H,d,J=1.2Hz),7.94(1H,s),8.14−8.21(2H,m),9.00(2H,br).
(実施例203)
N−シクロプロピル−3−({4−[(メチルアミノ)メチル]−2−フェニル−1H−ピロール−1−イル}スルホニル)ベンズアミド 塩酸塩
{[1−({3−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]フェニル}スルホニル)−5−フェニル−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル(162mg)を用いて実施例33と同様の操作を行い、表題化合物を無色結晶として得た(収量42mg、収率30%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:0.57−0.74(4H,m),2.48(3H,brs),2.80−2.88(1H,m),3.97(2H,brs),6.46(1H,d,J=1.8Hz),7.11−7.13(2H,m),7.32−7.48(4H,m),7.59(1H,t,J=7.8Hz),7.77(1H,s),7.86(1H,s),8.11(1H,d,J=7.8Hz),8.74(1H,d,J=3.9Hz),9.12(2H,br).
(実施例204)
N−メチル−3−({4−[(メチルアミノ)メチル]−2−フェニル−1H−ピロール−1−イル}スルホニル)ベンズアミド 塩酸塩
メチル{[1−({3−[(メチルアミノ)カルボニル]フェニル}スルホニル)−5−フェニル−1H−ピロール−3−イル]メチル}カルバミン酸tert−ブチル(157mg)を用いて実施例33と同様の操作を行い、表題化合物を無色結晶として得た(収量59mg、収率43%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.48−2.52(3H,m),2.78(3H,d,J=4.5Hz),3.97(2H,brs),6.46(1H,d,J=1.8Hz),7.10−7.13(2H,m),7.31−7.47(4H,m),7.60(1H,t,J=7.8Hz),7.77(1H,d,J=1.8Hz),7.91−7.92(1H,m),8.13(1H,d,J=7.8Hz),8.75(1H,q,J=4.5Hz),9.07(2H,br).
(実施例205)
N,N−ジメチル−3−({4−[(メチルアミノ)メチル]−2−フェニル−1H−ピロール−1−イル}スルホニル)ベンズアミド 塩酸塩
{[1−({3−[(ジメチルアミノ)カルボニル]フェニル}スルホニル)−5−フェニル−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル(168mg)を用いて実施例33と同様の操作を行い、表題化合物を無色結晶として得た(収量80mg、収率55%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.49−2.51(3H,m),2.77(3H,brs),2.97(3H,brs),3.97(2H,brs),6.47(1H,d,J=1.5Hz),7.13−7.16(2H,m),7.32−7.47(5H,m),7.55−7.60(1H,m),7.73−7.76(2H,m),9.02(2H,br).
(実施例206)
N−メチル−1−(1−{[3−(モルホリン−4−イルカルボニル)フェニル]スルホニル}−5−フェニル−1H−ピロール−3−イル)メタンアミン 塩酸塩
メチル[(1−{[3−(モルホリン−4−イルカルボニル)フェニル]スルホニル}−5−フェニル−1H−ピロール−3−イル)メチル]カルバミン酸tert−ブチル(164mg)を用いて実施例33と同様の操作を行い、表題化合物を無色結晶として得た(収量95mg、収率66%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.54(3H,s),3.26(2H,br),3.50−3.80(6H,m),3.96(2H,s),6.48(1H,d,J=2.1Hz),7.15−7.18(2H,m),7.24−7.40(5H,m),7.48−7.49(1H,m),7.57−7.60(1H,m),7.69(1H,d,J=2.1Hz),2H 未検出.
(実施例207)
2−[3−({4−[(メチルアミノ)メチル]−2−フェニル−1H−ピロール−1−イル}スルホニル)フェニル]プロパン−2−オール
[1−(5−フェニル−1−{[3−(1−メチル−1−ヒドロキシエチル)フェニル]スルホニル}−1H−ピロール−3−イル)メチル]カルバミン酸tert−ブチル(334mg)のエタノール(4mL)溶液に4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(4.0mL)を加えて室温で3時間攪拌した。反応混合物を減圧下において濃縮した後、残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で留去した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:酢酸エチル)にて精製し、表題化合物を白色固体として得た(収量203mg、収率76%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.44(6H,s),2.44(3H,s),3.59(2H,s),6.14(1H,d,J=2.1Hz),7.23−7.37(8H,m),7.44−7.46(1H,m),7.59−7.62(1H,m),2H 未検出.
(実施例208)
2−フルオロ−4−({4−[(メチルアミノ)メチル]−2−フェニル−1H−ピロール−1−イル}スルホニル)ベンゾニトリル 塩酸塩
({1−[(4−シアノ−3−フルオロフェニル)スルホニル]−5−フェニル−1H−ピロール−3−イル}メチル)カルバミン酸tert−ブチル(54.7mg)および4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(4mL)を用いて実施例30と同様の操作を行い、表題化合物を白色固体として得た(収量6.9mg、収率14%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.65(3H,brs),4.01(2H,brs),6.49(1H,d,J=1.8Hz),7.15−7.17(3H,m),7.31−7.35(3H,m),7.40−7.43(1H,m),7.60−7.65(1H,m),7.73(1H,d,J=1.8Hz),9.93(2H,brs).
(実施例209)
N−メチル−1−(5−フェニル−1−{[3−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル]スルホニル}−1H−ピロール−3−イル)メタンアミン 塩酸塩
メチル[(5−フェニル−1−{[3−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル]スルホニル}−1H−ピロール−3−イル)メチル]カルバミン酸tert−ブチル(52mg)のメタノール溶液(10mL)に4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(2ml)を加え、65℃で1.5時間撹拌した後、減圧下に濃縮した。残留物を酢酸エチルから結晶化することにより、表題化合物を結晶として得た(収量42mg、収率86%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.50(3H,s),4.00(2H,t,J=5.6Hz),6.45(1H,s),7.12(1H,d,J=1.7Hz),7.14(1H,s),7.27−7.37(3H,m),7.55(1H,dd,J=1.1,10.0Hz),7.72−7.81(2H,m),8.08(1H,t,J=1.7Hz),8.37(1H,d,J=8.3Hz),8.98(2H,brs).
(実施例210)
2−({4−[(メチルアミノ)メチル]−2−(ピリジン−3−イル)−1H−ピロール−1−イル}スルホニル)ベンゾニトリル 0.5シュウ酸塩
{[(2−シアノフェニル)スルホニル−5−(3−ピリジル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル(178mg)を用いて実施例30と同様の操作を行い、表題化合物の遊離塩基を黄色油状物として得た。得られた遊離塩基のエタノール溶液(4mL)にシュウ酸(10mg)のエタノール溶液(2mL)を加え、反応混合物を室温で30分間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残留物をメタノールから再結晶することにより、表題化合物を白色固体として得た(収量49mg、収率32%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.40(3H,s),3.77(2H,s),6.52(1H,d,J=2.1Hz),7.32−7.39(2H,m),7.57−7.61(1H,m),7.67(1H,s),7.73−7.79(1H,m),7.86−7.92(1H,m),8.10−8.13(1H,m),8.23(1H,d,J=2.1Hz),8.55−8.57(1H,m),2H 未検出.
(実施例211)
N−メチル−1−(1−{[3−(メチルスルホニル)フェニル]スルホニル}−5−(3−チエニル)−1H−ピロール−3−イル)メタンアミン 塩酸塩
メチル[(1−{[3−(メチルスルホニル)フェニル]スルホニル}−5−(3−チエニル)−1H−ピロール−3−イル)メチル]カルバミン酸tert−ブチル(302mg)を用いて実施例33と同様の操作を行い、表題化合物を白色固体として得た(収量46mg、収率18%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.50(3H,s),3.27(3H,s),3.98(2H,s),6.98−7.00(1H,m),7.37−7.38(1H,m),7.56−7.59(1H,m),7.77−7.87(4H,m),8.25−8.28(1H,m),9.00(2H,brs).
(実施例212)
N−メチル−1−(1−{[3−(メチルスルホニル)フェニル]スルホニル}−5−(ピリジン−3−イル)−1H−ピロール−3−イル)メタンアミン 二塩酸塩
メチル[(1−{[3−(メチルスルホニル)フェニル]スルホニル}−5−(ピリジン−3−イル)−1H−ピロール−3−イル)メチル]カルバミン酸tert−ブチル(300mg)を用いて実施例30と同様の操作を行い、表題化合物を白色固体として得た(収量85mg、収率42%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.46(3H,t,J=5.4Hz),3.30(3H,s),3.99(2H,t,J=5.4Hz),5.67(1H,brs),6.73(1H,d,J=1.5Hz),7.66−7.70(1H,m),7.78(1H,brs),7.86−7.95(4H,m),8.28−8.32(1H,m),8.52(1H,brs),8.75−8.76(1H,m),9.31(2H,brs).
(実施例213)
1−[1−(2−クロロピリジン−3−イルスルホニル)−5−フェニル−1H−ピロール−3−イル]−N−メチルメタンアミン 塩酸塩
{[1−(2−クロロ−3−ピリジンスルホニル)−5−フェニル−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル(70mg)の酢酸エチル溶液(3mL)に4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(1mL)を加え、室温で3時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、エタノール−酢酸エチルから晶出して、表題化合物を得た(収量29mg、収率49%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.56(3H,s),4.04(2H,s),6.48(1H,s),6.99−7.02(2H,m),7.25−7.36(4H,m),7.66−7.69(1H,m),7.83(1H,s),8.60−8.62(1H,m),8.79(2H,br).
(実施例214)
N−メチル−1−[1−(5−メチル−3−ピリジンスルホニル)−5−フェニル−1H−ピロール−3−イル]メタンアミン フマル酸塩
{[1−(6−クロロ−5−メチル−3−ピリジンスルホニル)−5−フェニル−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル(237mg)のテトラヒドロフラン溶液(5mL)に撹拌しながら、ヒドラジン(160mg)を室温で加えた。同温度で3時間撹拌後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をテトラヒドロフラン(30mL)に溶解し、二酸化マンガン(75%化学処理品、1.0g)を加え、室温で10分間撹拌した。反応物をセライトを用いてろ過し、セライトを酢酸エチルで洗浄した。ろ液を減圧濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=19:1→1:1)で精製することにより、表題化合物のN−Boc体(129mg)を得た。得られたN−Boc体をエタノール(2mL)に溶解し、4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(1mL)を加えた。室温で2時間撹拌後、溶媒を減圧下留去し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣(93mg)をメタノール(3mL)に溶解し、フマル酸(29mg)を加えた。室温で30分間放置後、析出した結晶をろ取し、メタノールで洗浄することにより、表題化合物を無色固体として得た(収量91mg、収率40%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.27(3H,s),2.38(3H,s),3.75(2H,s),6.37(1H,s),6.47(2H,s),7.15−7.17(2H,m),7.36−7.45(4H,m),7.58(1H,s),8.28(1H,s),8.68(1H,s),3H 未検出.
(実施例215)
5−({4−[(メチルアミノ)メチル]−2−フェニル−1H−ピロール−1−イル}スルホニル)ピリジン−2−オール 塩酸塩
{[1−(6−クロロ−3−ピリジンスルホニル)−5−フェニル−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル(175mg)をテトラヒドロフラン(10mL)に溶解し、8mol/L水酸化ナトリウム水溶液(3.8mL)を加え、50℃で2日間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=19:1→0:1)にて精製し、表題化合物の遊離塩基を得た。得られた遊離塩基のエタノール溶液(1mL)に4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(2mL)を加えた。室温で4時間撹拌後、溶媒を減圧下留去し、エタノール−酢酸エチルから晶出し、表題化合物を得た(収量40mg、収率27%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.50(3H,s),3.97−4.01(2H,m),6.32−6.36(1H,m),6.47(1H,s),7.20−7.23(4H,m),7.37−7.48(3H,m),7.66(1H,s),8.94(2H,br),12.35(1H,br).
(実施例216)
5−({4−[(メチルアミノ)メチル]−2−フェニル−1H−ピロール−1−イル}スルホニル)ピリジン−2−カルボニトリル 塩酸塩
アルゴン雰囲気下、{[1−(6−クロロ−3−ピリジンスルホニル)−5−フェニル−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル(100mg)、シアン化亜鉛(II)(51mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(50mg)及びN,N−ジメチルホルムアミド(4mL)の混合物を100℃で2時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=19:1→7:3)で精製することにより、表題化合物のN−Boc体を得た。得られたN−Boc体を酢酸エチル(2mL)に溶解し、4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(2mL)を加えた。室温で1時間撹拌後、溶媒を減圧下留去し、エタノールから晶出し、表題化合物を得た(収量57mg、収率68%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.50(3H,s),3.98(2H,s),6.52(1H,s),7.15−7.17(2H,m),7.37−7.47(3H,m),7.79(1H,s),8.04−8.07(1H,m),8.22−8.24(1H,m),8.61−8.62(1H,m),9.03(2H,br).
(実施例217)
N−メチル−1−{1−[(6−メチルピリジン−3−イル)スルホニル]−5−フェニル−1H−ピロール−3−イル}メタンアミン 二塩酸塩
({[1−(6−メチルピリジン−3−イル)スルホニル]−5−フェニル−1H−ピロール−3−イル}メチル)メチルカルバミン酸tert−ブチル(113mg,0.26mmol)をエタノール(2mL)に溶解し、4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(1mL)を加え、室温で1時間攪拌した。溶媒を減圧下に濃縮後、残渣をエタノールから再結晶し、表題化合物を得た(収量40mg,収率38%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.50−2.53(6H,m),3.97−3.99(2H,m),6.46(1H,s),7.16−7.18(2H,m),7.38−7.44(4H,m),7.65−7.75(2H,m),8.34(1H,s),8.98(2H,br),1H 未検出.
(実施例218)
N−メチル−1−[1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−5−(3−チエニル)−1H−ピロール−3−イル]メタンアミン 塩酸塩
{[1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−5−(3−チエニル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル(182mg)を用いて実施例217と同様の操作を行い、表題化合物を無色結晶として得た(収量64mg、収率41%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.60(3H,s),3.98(2H,brs),6.57(1H,brs),7.00(1H,brd,J=4.5Hz),7.16(1H,brs),7.26−7.31(2H,m),7.70(2H,brs),8.61(1H,brs),8.73(1H,brs),9.86(2H,brs).
(実施例219)
1−[5−(4−フルオロフェニル)−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−N−メチルメタンアミン 二塩酸塩
{[5−(4−フルオロフェニル)−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル(293mg)をジクロロメタン(1mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(1mL)を0℃で加え、室温で3時間攪拌した。反応溶液を6%炭酸水素ナトリウム水溶液に滴下して塩基性にした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=1:1→1:9)で精製し、表題化合物の遊離塩基を淡黄色油状物として得た。得られた遊離塩基を酢酸エチル(5mL)に溶解し、4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(1mL)を加えた後、減圧濃縮した。残留物を酢酸エチル−エタノールで再結晶することにより、表題化合物を無色結晶として得た(収量110mg、収率40%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.47−2.51(3H,m),3.97(2H,t,J=6.0Hz),6.52−6.53(1H,m),7.15−7.26(4H,m),7.57−7.61(1H,m),7.79−7.85(2H,m),8.00(1H,d,J=2.4Hz),8.85−8.87(1H,m)9.22(2H,br),1H 未検出.
(実施例220)
N−メチル−1−[5−(2−メチルフェニル)−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]メタンアミン 二塩酸塩
メチル{[5−(2−メチルフェニル)−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}カルバミン酸tert−ブチル(210mg)を用いて実施例219と同様の操作を行い、表題化合物を無色結晶として得た(収量67mg、収率34%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.80(3H,s),2.49−2.53(3H,m),4.00(2H,t,J=5.4Hz),6.46(1H,d,J=2.4Hz),6.83(1H,d,J=7.8Hz),7.13−7.22(2H,m),7.33−7.39(1H,m),7.59−7.63(1H,m),7.80−7.85(2H,m),8.46(1H,d,J=2.4Hz),8.88−8.90(1H,m),9.27(2H,br),1H 未検出.
(実施例221)
1−[5−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−N−メチルメタンアミン 二塩酸塩
{[5−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル(216mg)を用いて実施例219と同様の操作を行い、表題化合物を無色結晶として得た(収量81mg、収率40%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.80(3H,s),2.49−2.51(3H,m),4.00(2H,t,J=6.0Hz),6.47(1H,d,J=2.1Hz),6.85−6.90(1H,m),6.98−7.12(2H,m),7.61−7.65(1H,m),7.81−7.88(2H,m),8.51(1H,d,J=2.7Hz),8.89−8.91(1H,m),9.29(2H,br),1H 未検出.
(実施例222)
N−メチル−1−[5−(4−メチル−3−チエニル)−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]メタンアミン 二塩酸塩
メチル{[5−(4−メチル−3−チエニル)−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}カルバミン酸tert−ブチル(200mg)を用いて実施例219と同様の操作を行い、表題化合物を無色結晶として得た(収量125mg、収率67%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.71(3H,s),2.49−2.51(3H,m),3.98(2H,t,J=5.7Hz),6.49(1H,d,J=2.1Hz),7.16−7.23(2H,m),7.58−7.62(1H,m),7.79−7.86(2H,m),8.50−8.51(1H,m),8.87−8.89(1H,m),9.30(2H,br),1H 未検出.
(実施例223)
3−[4−[(メチルアミノ)メチル]−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−2−イル]ベンゾニトリル 塩酸塩
{[5−(3−シアノフェニル)−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル(298mg)を用いて実施例219と同様の操作を行い、表題化合物を無色結晶として得た(収量132mg、収率52%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.48−2.51(3H,m),3.98(2H,brs),6.65(1H,d,J=1.8Hz),7.51−7.65(4H,m),7.85−7.95(3H,m),8.55(1H,d,J=2.4Hz),8.88−8.90(1H,m),9.25(2H,br).
(実施例224)
1−[5−(2−クロロフェニル)−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−N−メチルメタンアミン 二塩酸塩
{[5−(2−クロロフェニル)−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル(171mg)を用いて実施例219と同様の操作を行い、表題化合物を無色結晶として得た(収量74mg、収率46%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.50(3H,br),4.01(2H,t,J=6.0Hz),5.40(1H,br),6.55(1H,d,J=2.1Hz),7.13−7.16(1H,m),7.35−7.40(1H,m),7.47−7.51(2H,m),7.61−7.65(1H,m),7.84−7.93(2H,m),8.57(1H,d,J=2.1Hz),8.89−8.91(1H,m),9.23(2H,br).
(実施例225)
1−[5−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−N−メチルメタンアミン 二塩酸塩
{[5−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル(110mg)を用いて実施例219と同様の操作を行い、表題化合物を無色結晶として得た(収量58mg、収率56%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.48−2.51(3H,m),3.98(2H,t,J=5.7Hz),6.62(1H,d,J=1.8Hz),7.13−7.17(2H,m),7.28−7.36(1H,m),7.62−7.66(1H,m),7.86−7.95(2H,m),8.61(1H,d,J=2.4Hz),8.89−8.91(1H,m),9.31(2H,br),1H 未検出.
(実施例226)
1−[5−(2,5−ジフルオロフェニル)−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−N−メチルメタンアミン 塩酸塩
{[5−(2,5−ジフルオロフェニル)−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸 tert−ブチル(105mg)を用いて実施例219と同様の操作を行い、表題化合物を無色結晶として得た(収量39mg、収率43%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.50−2.51(3H,m),3.99(2H,brs),6.62(1H,d,J=1.8Hz),7.00−7.06(1H,m),7.27−7.44(2H,m),7.63−7.67(1H,m),7.86(1H,br),7.94−7.97(1H,m),8.65(1H,d,J=2.7Hz),8.90−8.92(1H,m),9.08(2H,m).
(実施例227)
1−[5−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−N−メチルメタンアミン 二塩酸塩
{[5−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル(103mg)を用いて実施例219と同様の操作を行い、表題化合物を無色結晶として得た(収量32mg、収率33%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.47−2.52(3H,m),3.97(2H,t,J=6.0Hz),5.10(1H,br),6.64(1H,brs),7.15(1H,t,J=7.8Hz),7.34−7.36(1H,m),7.50−7.53(1H,m),7.62−7.67(1H,m),7.88(1H,brs),7.95−7.98(1H,m),8.64(1H,d,J=2.4Hz),8.90(1H,d,J=4.8Hz),9.33(2H,br).
(実施例228)
1−[5−(3−フルオロフェニル)−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−N−メチルメタンアミン 塩酸塩
{[5−(3−フルオロフェニル)−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル(280mg)を酢酸エチル(3mL)に溶解し、4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(6mL)を加え、室温で16時間攪拌した。反応溶液を6%炭酸水素ナトリウム水溶液に滴下して塩基性にした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:酢酸エチル−ヘキサン=1:1→9:1)で精製することにより、表題化合物の遊離塩基を淡黄色油状物として得た。得られた遊離塩基を酢酸エチルに溶解し、4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液を加えた後、減圧濃縮した。残留物を酢酸エチルとヘキサンを用いて結晶化し、酢酸エチル−エタノールで再結晶することにより、表題化合物を無色結晶として得た(収量84mg、収率35%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.49−2.51(3H,m),3.97(2H,s),6.57(1H,d,J=1.8Hz),6.98−7.02(2H,m),7.27−7.33(1H,m),7.40−7.47(1H,m),7.58−7.62(1H,m),7.80−7.87(2H,m),8.54(1H,d,J=2.7Hz),8.86−8.88(1H,m),9.06(2H,br).
(実施例229)
N−メチル−1−[1−(フェニルスルホニル)−5−(ピリミジン−5−イル)−1H−ピロール−3−イル]メタンアミン 塩酸塩
{[5−ブロモ−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル(170mg)、ピリミジン−5−イルボロン酸(123mg)、炭酸ナトリウム(147mg)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(46mg)を1,2−ジメトキシエタン(10mL)及び水(5mL)に加え、90℃で3時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=4:1→1:3)で精製することにより、表題化合物のN−Boc体を無色油状物として得た。得られた油状物をメタノール(20mL)に溶解し、4mol/L塩化水素−酸酸エチル溶液(2mL)を加えて70℃で30分間攪拌した後、減圧濃縮した。残留物を酢酸エチルに懸濁してろ取することにより、表題化合物を無色粉末として得た(収量42mg、収率29%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.50(3H,m),4.00(2H,t,J=5.8Hz),6.71(1H,d,J=1.8Hz),7.44−7.47(2H,m),7.55−7.60(2H,m),7.73−7.78(1H,m),7.89(1H,d,J=1.8Hz),8.62(2H,s),9.18(2H,br),9.23(1H,s).
(実施例230)
N−メチル−1−[1−(フェニルスルホニル)−5−(ピリジン−3−イル)−1H−ピロール−3−イル]メタンアミン 二塩酸塩
{[5−ブロモ−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル(170mg)、ピリジン−3−イルボロン酸(244mg)、炭酸ナトリウム(294mg)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(92mg)を1,2−ジメトキシエタン(10mL)及び水(5mL)に加え、90℃で4時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=1:1→1:3)で精製することにより、表題化合物のN−Boc体を無色油状物として得た。得られた油状物をメタノール(20mL)に溶解し、4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(4mL)を加えて70℃で30分間攪拌した後、減圧濃縮した。残留物をメタノール・テトラヒドロフラン混液に懸濁してろ取することにより、表題化合物を無色粉末として得た(収量77mg、収率49%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.47(3H,t,J=5.5Hz),3.98(2H,t,J=5.5Hz),6.72(1H,d,J=1.8Hz),7.45−7.58(4H,m),7.70−7.76(2H,m),7.88(1H,d,J=1.3Hz),7.95−7.98(1H,m)8.53(1H,d,J=1.8Hz),8.76(1H,dd,J=1.3,5.3Hz),9.34(2H,br).
(実施例231)
{1−[5−(2−フルオロフェニル)−2−メチル−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−N−メチルメタンアミン フマル酸塩
{1−[5−ブロモ−2−メチル−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸tert−ブチル(369mg)、(2−フルオロフェニル)ボロン酸(234mg)、炭酸ナトリウム(265mg)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(48.9mg)の1,2−ジメトキシエタン(15mL)および水(7.5mL)の懸濁液を105℃で12時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後に、水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=1:4)で精製することにより、表題化合物のN−Boc体を得た。これをエタノール(5mL)に溶解し、4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(2mL)を加え、室温で4時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50mL)を加えて中和した。酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で留去した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:酢酸エチル)にて精製し、さらにHPLC(ODS、0.1%トリフルオロ酢酸含有水−0.1%トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル=9:1→0.1%トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル)で精製することにより、表題化合物のトリフルオロ酢酸塩を得た。得られたトリフルオロ酢酸塩を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去することにより、表題化合物の遊離塩基を得た(収量65mg)。この遊離塩基(62mg)を酢酸エチル(2mL)に溶解し、フマル酸(17mg)のメタノール(2mL)溶液を加え、10分間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残留物をエタノールから再結晶することにより、表題化合物を白色結晶として得た(収量25mg、収率7%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.35(3H,s),2.40(3H,s),3.75(2H,s),6.46(3H,s),7.20−7.28(3H,s),7.44−7.52(1H,m),7.63−7.67(1H,m),7.88−7.92(1H,m),8.61(1H,d,J=2.4Hz),8.88−8.90(1H,m),3H 未検出.
(実施例232)
2,2,2−トリフルオロ−N−({1−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−5−フェニル−1H−ピロール−3−イル}メチル)エタンアミン トリフルオロ酢酸塩
2,2,2−トリフルオロ−N−({1−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−5−フェニル−1H−ピロール−3−イル}メチル)アセトアミド(300mg)のテトラヒドロフラン溶液(15mL)を0℃に冷却し、ボランの1mol/Lテトラヒドロフラン溶液(2.84mL)を加え、室温で5時間攪拌後、50℃で3時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=9:1→2:1)にて精製し、得られた油状物を分取HPLCで精製した。減圧濃縮し、その過程で析出した結晶をろ取した。結晶を酢酸エチルから再結晶し、表題化合物を無色結晶として得た(収量70mg、収率20%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.35(3H,s),3.37(2H,q,J=7.0Hz),4.02(2H,s),4.80(2H,br),6.22(1H,d,J=1.8Hz),7.05−7.40(9H,m),7.50(1H,d,J=1.8Hz).
実施例に記載した化合物の構造を表25〜表33に示す。
プロトン・カリウム−アデノシントリホスファターゼ(H+,K+−ATPase)阻害活性試験
ウォールマーク(Wallmark)らの方法[Biochem.Biophys.Acta.,728,31(1983)]に準じて胃粘膜ミクロソーム画分をブタの胃から調製した。まず、胃体部を摘出後、水道水で洗浄した後、3mol/l食塩水に浸し、ペーパータオルで粘膜表面を拭いた。胃粘膜を剥離し、細切後、1mmol/lEDTAおよび10mmol/lトリス塩酸を含む0.25mol/l蔗糖液(pH6.8)中でポリトロン(キネマティカ)を用いてホモジナイズした。得られたホモジネートを20,000×gで30分間遠心分離後、上清を100,000×gで90分間遠心分離した。沈殿部を0.25mol/l蔗糖液で懸濁後、7.5%フィコールを含む0.25mol/l蔗糖液上に重層し、100,000×gで5時間遠心分離した。両層の界面部画分を回収し、0.25mol/l蔗糖液で遠心洗浄を行った。
得られたミクロソーム画分はプロトン、カリウム−アデノシントリホスファターゼ標品として用いた。
タンパク質濃度に換算して2.5μg/mlの酵素標品を含む50mmol/lヘペス−トリス緩衝液(5mmol/l塩化マグネシウム、10mmol/l塩化カリウム、10μmol/lバリノマイシン、pH=6.5)40μlに、10%ジメチルスルホキシド水溶液に溶解した被験化合物5μlを加え、37℃で30分間インキュベートした。2mmol/lのアデノシントリホスフェートトリス塩溶液(50mmol/lヘペス−トリス緩衝液(5mmol/l塩化マグネシウム、pH6.5))5μlを加えることにより、酵素反応を開始した。37℃で20分間酵素反応を行い、マラカイトグリーン液(0.12%マラカイトグリーン硫酸(2.5mol/l)溶液と7.5%モリブデン酸アンモニウムと11%Tween20とを100:25:2の比率で混合した)15μlを加え、反応を停止させた。室温で15分間放置後、生成した無機リンとマラカイトグリーンとの反応物を610nmの波長で比色定量した。また、塩化カリウムの存在しない反応溶液中の無機リン酸量も同様に測定し、塩化カリウム存在下での無機リン酸量から差し引くことによって、プロトン、カリウム−アデノシントリホスファターゼ活性を測定した。コントロール活性値と被検化合物各濃度における活性値とから阻害率(%)を求め、プロトン、カリウム−アデノシントリホスファターゼに対する50%阻害濃度(IC50)を求め、その結果を表34および表35に示す。
本出願は、日本で出願された特願2004−289169および特願2005−44740を基礎としておりそれらの内容は本明細書に全て包含される。
Claims (13)
- 式(I)
[式中、XおよびYは、同一または異なって、結合手または主鎖が原子数1ないし20のスペーサーを、R1は置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を、R2、R3およびR4は、同一または異なって、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよいチエニル基、置換されていてもよいベンゾ[b]チエニル基、置換されていてもよいフリル基、置換されていてもよいピリジル基、置換されていてもよいピラゾリル基、置換されていてもよいピリミジニル基、アシル基、ハロゲン原子、シアノ基またはニトロ基を、R5およびR6は、同一または異なって、水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示す]で表される化合物またはその塩、またはそのプロドラッグを含有してなるプロトンポンプ阻害薬。 - Xが−SO2−、−SO2−N(R7)−(R7は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示す)、−N(R8)−SO2−(R8は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示す)、−N(R9)−(R9は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示す)または−O−である請求項1記載の阻害薬。
- Xが−SO2−である請求項1記載の阻害薬。
- 請求項1記載のプロトンポンプ阻害薬を含有してなる、消化性潰瘍、ゾリンジャー・エリソン(Zollinger−Ellison)症候群、胃炎、逆流性食道炎、食道炎を伴わない胃食道逆流症(Symptomatic Gastroesophageal Reflux Disease(Symptomatic GERD))、NUD(Non Ulcer Dyspepsia)、胃癌、胃MALTリンパ腫、非ステロイド系抗炎症剤に起因する潰瘍あるいは手術後ストレスによる胃酸過多ならびに潰瘍の治療および予防剤;または消化性潰瘍、急性ストレス潰瘍、出血性胃炎あるいは侵襲ストレスによる上部消化管出血の抑制剤。
- 式(II−a)
[式中、X1は−SO2−、−SO2−N(R7)−(R7は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示す)、−N(R8)−SO2−(R8は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示す)、−N(R9)−(R9は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示す)または−O−を、
Y1は置換されていてもよいアルキレン基を、
R10は置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を、
R11は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよいチエニル基、置換されていてもよいベンゾ[b]チエニル基、置換されていてもよいフリル基、置換されていてもよいピリジル基、置換されていてもよいピラゾリル基または置換されていてもよいピリミジニル基を、
R12およびR13はそれぞれ独立して水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、アシル基、ハロゲン原子、シアノ基またはニトロ基を(但し、R12およびR13は同時に水素原子ではない)、
R14およびR15はそれぞれ独立して水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示す]で表される化合物(但し、3−[[2,3−ジメチル−1−(4−メチルフェニル)スルホニル]−1H−ピロール−4−イル]−2−メチル−アラニン メチルエステルを除く。)またはその塩。 - 式(II−b)
[式中、X2は−SO2−N(R7)−(R7は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示す)、−N(R8)−SO2−(R8は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示す)、−N(R9)−(R9は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示す)または−O−を、
Y2は置換されていてもよいアルキレン基を、
R16は置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を、
R17は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよいチエニル基、置換されていてもよいベンゾ[b]チエニル基、置換されていてもよいフリル基、置換されていてもよいピリジル基、置換されていてもよいピラゾリル基または置換されていてもよいピリミジニル基を、
R18およびR19はそれぞれ水素原子を、
R20およびR21はそれぞれ独立して水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示し、R17は1,3−ジオキサインダン−6−イル基ではない]で表される化合物またはその塩。 - N−メチル−1−[1−(フェニルスルホニル)−5−(3−チエニル)−1H−ピロール−3−イル]メタンアミン、
N−メチル−1−[5−フェニル−1−(3−チエニルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]メタンアミン、
N−メチル−1−(1−{[3−(メチルスルホニル)フェニル]スルホニル}−5−フェニル−1H−ピロール−3−イル)メタンアミン、
1−[1−(1−ベンゾチエン−2−イルスルホニル)−5−フェニル−1H−ピロール−3−イル]−N−メチルメタンアミン、
1−[5−(2−フルオロフェニル)−1−{[3−(メチルスルホニル)フェニル]スルホニル}−1H−ピロール−3−イル]−N−メチルメタンアミン、
1−{5−(2−フルオロフェニル)−1−[(2−フルオロフェニル)スルホニル]−1H−ピロール−3−イル}−N−メチルメタンアミンおよび
N−メチル−3−({4−[(メチルアミノ)メチル]−2−フェニル−1H−ピロール−1−イル}スルホニル)ベンズアミド
から選択される化合物またはその塩。 - 請求項5〜7のいずれか記載の化合物のプロドラッグ。
- 請求項5〜7のいずれか記載の化合物またはそのプロドラッグを含有してなる医薬。
- 消化性潰瘍、ゾリンジャー・エリソン(Zollinger−Ellison)症候群、胃炎、逆流性食道炎、食道炎を伴わない胃食道逆流症(Symptomatic Gastroesophageal Reflux Disease(Symptomatic GERD))、NUD(Non Ulcer Dyspepsia)、胃癌、胃MALTリンパ腫、非ステロイド系抗炎症剤に起因する潰瘍あるいは手術後ストレスによる胃酸過多ならびに潰瘍の治療および予防剤;または消化性潰瘍、急性ストレス潰瘍、出血性胃炎あるいは侵襲ストレスによる上部消化管出血の抑制剤である請求項10記載の医薬。
- 哺乳動物に対して、請求項5〜7のいずれか記載の化合物またはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とする、消化性潰瘍、ゾリンジャー・エリソン(Zollinger−Ellison)症候群、胃炎、逆流性食道炎、食道炎を伴わない胃食道逆流症(Symptomatic Gastroesophageal Reflux Disease(Symptomatic GERD))、NUD(Non Ulcer Dyspepsia)、胃癌、胃MALTリンパ腫、非ステロイド系抗炎症剤に起因する潰瘍あるいは手術後ストレスによる胃酸過多ならびに潰瘍の治療または予防方法;または消化性潰瘍、急性ストレス潰瘍、出血性胃炎あるいは侵襲ストレスによる上部消化管出血の抑制方法。
- 消化性潰瘍、ゾリンジャー・エリソン(Zollinger−Ellison)症候群、胃炎、逆流性食道炎、食道炎を伴わない胃食道逆流症(Symptomatic Gastroesophageal Reflux Disease(Symptomatic GERD))、NUD(Non Ulcer Dyspepsia)、胃癌、胃MALTリンパ腫、非ステロイド系抗炎症剤に起因する潰瘍あるいは手術後ストレスによる胃酸過多ならびに潰瘍の治療および予防剤;または消化性潰瘍、急性ストレス潰瘍、出血性胃炎あるいは侵襲ストレスによる上部消化管出血の抑制剤を製造するための請求項5〜7のいずれか記載の化合物またはそのプロドラッグの使用。
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