CN114349737B - 一种含磺酰胺结构的化合物及其应用、一种药物组合物及其应用 - Google Patents

Abstract

本发明涉及药物领域，公开了一种含磺酰胺结构的化合物及其应用、一种药物组合物及其应用，该化合物具有式(I)所示的结构，本发明提供的前述化合物能够作为治疗剂，特别是作为胃酸分泌抑制剂和钾离子竞争性酸阻滞剂(P‑CABs)。

Description

一种含磺酰胺结构的化合物及其应用、一种药物组合物及其 应用

技术领域

本发明涉及药物领域，具体涉及一种含磺酰胺结构的化合物及其应用、一种药物组合物及其应用。

背景技术

自1988年以来，以奥美拉唑为代表的质子泵抑制剂通过抑制胃酸分泌以治疗消化性溃疡、反流性食管炎和卓-艾综合症等在临床上得到广泛应用。

长期的临床应用发现，现有质子泵抑制剂在药代动力学、药效学方面还有局限性。如：给药时间对药效的影响；夜间酸突破起效慢；酸性条件下不稳定(需要配制成肠制剂)；对CYP450酶的依赖性(导致个体差异显著)等。

钾竞争性酸阻滞剂(Potassium-Competitive Acid Blockers，P-CABs)通过直接、可逆性的过程竞争性地抑制H⁺/K⁺-ATP酶中的K⁺而产生作用。与传统质子泵抑制剂相比，P-CABs具有亲脂性、弱碱性、解离常数高和在低pH条件下稳定的特点。

在酸性环境下，P-CABs以离子化形式与H⁺/K⁺-ATP酶结合，阻止H⁺运送及酸分泌到胃腔中，迅速升高胃中pH值。

动物实验和临床研究表明：P-CABs具备起效迅速，在1小时内就能达到最大治疗效果；血药浓度与口服给药剂量线性相关，比较容易达到最佳抑酸效果的优势。

尽管目前已公开了一系列钾竞争性酸阻滞剂，但仍需要开发结构类型更丰富的，新的可能具有更好的成药性质的化合物。

发明内容

本发明的目的是为了提供一类具有钾竞争性酸阻滞剂功效的新化合物。

为了实现上述目的，本发明的第一方面提供一种含磺酰胺结构的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或药学上可接受的盐，该化合物具有式(I)所示的结构，

其中，在式(I)中，

R₁选自氢、卤素、C₁-C₆烷基；

环A选自取代或未取代的C₃-C₈环烷基、取代或未取代的C₂-C₈杂环烷基、取代或未取代的C₆-C₁₀芳基、取代或未取代的C₅-C₁₄杂芳基；环A中任选存在的取代基各自独立地选自卤素、氰基、硝基、C₁-C₆烷基、C₂-C₈杂环烷基、C₃-C₈环烷基、-OR₂、-NR₃R₄、-C(O)NR₃R₄、-S(O)_mR₃、-C(O)R₃、-OC(O)R₃和-C(O)OR₃中的至少一种；

环B选自取代或未取代的C₆-C₁₀芳基、C₅-C₁₄杂芳基；环B中任选存在的取代基各自独立地选自卤素、氰基、硝基、C₁-C₆烷基、C₂-C₈杂环烷基、C₃-C₈环烷基、-OR₅、-NR₆R₇、-C(O)NR₆R₇、-S(O)_mR₅、-C(O)R₅、-OC(O)R₅和-C(O)OR₅中的至少一种；

环A和环B中任选存在的R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、R₇各自独立地选自氢、取代或未取代的C₁-C₆烷基、取代或未取代的C₃-C₈环烷基、取代或未取代的C₂-C₈杂环烷基、取代或未取代的C₆-C₁₀芳基和取代或未取代的C₅-C₁₄杂芳基；环A和环B中任选存在的m各自独立地选自0、1、2；

X₁、X₂各自独立地选自-N-和-C-；

X₃、X₄各自独立地选自-C(R₉R₁₀)-、-O-和-N(R₈)-；R₉和R₁₀各自独立地选自氢、卤素、氰基、羟基、氨基、取代或未取代的C₁-C₆烷基、取代或未取代的C₃-C₈环烷基、取代或未取代的C₂-C₈杂环烷基、取代或未取代的C₆-C₁₀芳基和取代或未取代的C₅-C₁₄杂芳基；R₈选自氢、取代或未取代的C₁-C₆烷基、取代或未取代的C₃-C₈环烷基、取代或未取代的C₂-C₈杂环烷基、取代或未取代的C₆-C₁₀芳基和取代或未取代的C₅-C₁₄杂芳基；

R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、R₇、R₈、R₉、R₁₀中任选存在的取代基各自独立地选自卤素、氰基、羟基、氨基和羧基中的至少一种；

环A、环B、X₃和X₄中任选存在的杂原子选自N、O、S中的至少一种。

本发明的第二方面提供前述化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或药学上可接受的盐，在制备H⁺/K⁺-ATPase抑制剂药物中的应用。

本发明的第三方面提供前述化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或药学上可接受的盐，在制备钾离子竞争性酸阻滞剂药物中的应用。

本发明的第四方面提供一种药物组合物，该药物组合物含有治疗有效量的前述化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或药学上可接受的盐，以及该药物组合物中还含有药物可接受的载体、赋形剂或稀释剂。

本发明的第五方面提供前述药物组合物在制备治疗或预防消化性溃疡、卓-艾综合症、胃炎、糜烂性食管炎、反流性食管炎、症状性胃食管反流疾病、巴雷特食管炎、功能性消化不良、幽门螺旋杆菌感染、胃癌、胃MALT淋巴瘤、非甾体抗炎药引起的溃疡或手术后应激导致的胃酸过多或溃疡的药物中的应用。

本发明的第六方面提供前述药物组合物在制备用于抑制消化性溃疡、急性应激性溃疡、出血性胃炎或侵入性应激造成的上消化道出血的药物中的应用。

本发明提供的前述化合物能够作为治疗剂，特别是作为胃酸分泌抑制剂和钾离子竞争性酸阻滞剂(P-CABs)。

具体实施方式

在本文中所披露的范围的端点和任何值都不限于该精确的范围或值，这些范围或值应当理解为包含接近这些范围或值的值。对于数值范围来说，各个范围的端点值之间、各个范围的端点值和单独的点值之间，以及单独的点值之间可以彼此组合而得到一个或多个新的数值范围，这些数值范围应被视为在本文中具体公开。

除非有相反陈述，下列用在本文中的术语具有下述含义。

“C₁-C₆烷基”指饱和的脂族烃基团，包括1至6个碳原子的直链或支链基团。例如甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基等。更优选的是含有1至4个碳原子的低级烷基，例如甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁基、异丁基或叔丁基等。烷基可以是取代的或未取代的，当被取代时，优选的基团为：卤素、C₂-C₆烯基、C₆-C₁₀芳基、C₅-C₁₀杂芳基、卤代C₁-C₆烷基、4至8元杂脂环基、羟基、C₁-C₆烷氧基、C₆-C₁₀芳氧基。

“C₃-C₈环烷基”表示3至8元全碳单环、全碳5元/6元或6元/6元稠和环或多环稠和环(“稠和”环意味着系统中的每个环与系统中的其它环共享毗邻的一对碳原子)基团，其中一个或多个环具有完全连接的π电子系统，环烷基的实例(不局限于)为环丙烷、环丁烷、环戊烷、环戊烯、环己烷、金刚烷、环己二烯、环庚烷和环庚三烯。环烷基为可取代的或未取代的。当被取代时，取代基优选为一个或多个各自选自以下的基团，包括：氢、羟基、巯基、氧代、低级烷基、低级烷氧基、低级环烷基、低级杂脂环基、低级卤代烷氧基、烷硫基、卤素、低级卤代烷基、低级羟烷基、低级环烷基亚烷基、低级杂脂环基亚烷、芳基、杂芳基、烷氧基羰基、氨基、烷基氨基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基。

“芳基”表示6至14个碳原子的全碳单环或稠合多环基团，具有完全共轭的π电子系统。

“芳基”包括：

六元的碳芳香环，如，苯；

双环，其中至少有一个环是碳芳香环，如，萘，茚和1,2,3,4-四氢喹啉；以及

三环，其中至少有一个环是碳芳香环，如，芴。

例如，芳基包括含六元的碳芳香环并一个六元杂环，这个杂环包含一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子，条件是连接点在碳芳香环上。但是，芳基不包含、也不通过任何方式与下面分别定义的杂环芳基重叠。因此，在此定义，如果一个或多个碳芳香环与一个杂芳香环并环，由此产生的环系统是杂芳基，而不是芳基。芳基的非限制性实例有苯基、萘基。芳基可以是取代的或未取代的。当被取代时，优选的基团为：氢、羟基、硝基、氰基、氧代、低级烷基、低级烷氧基、低级环烷基、低级杂脂环基、低级卤代烷氧基、烷硫基、卤素、低级卤代烷基、低级羟烷基、低级环烷基亚烷基、低级杂脂环基亚烷、芳基、杂芳基、烷氧基羰基、氨基、烷基氨基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基。

“C₅-C₁₄杂芳基”表示5至14个环原子的单环或稠合环基团，含有一个、两个、三个或四个选自N、O或S的环杂原子，其余环原子是C，另外具有完全共轭的π电子系统。

杂芳基指的是：

5-8元的单环芳烃，含一个或多个选自N、O和S的杂原子，如1-4个杂原子，在一些实施方案中，1-3个杂原子，环上其他原子是碳原子；

8-12元的双环芳烃，含一个或多个选自N、O和S的杂原子，如1-4个杂原子，在一些实施方案中，1-3个杂原子，环上其他原子是碳原子；其中至少有一个环是芳香环；以及

11-14元的三环芳烃，含一个或多个选自N、O和S的杂原子，如1-4个杂原子，在一些实施方案中，1-3个杂原子，环上其他原子是碳原子；其中至少有一个环是芳香环。

例如，杂芳基包括一个5-6元的杂芳香环并一个5-6元的环烷基。对于这样的双环并起来的杂芳基，其中只有一个环含有一个或多个杂原子，连接位点在杂芳香环上。

当杂芳基上的硫原子和氧原子总数超过1时，这些杂原子不会一一相邻。在一些实施方案中，硫原子和氧原子在杂芳基中的总数不超过2。在一些实施方案中，硫原子和氧原子在杂芳基中的总数不超过1。

杂芳基的例子，包括但不限于，吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、噁唑、噻唑、吡唑、三氮唑、嘧啶、吡啶、吡啶酮、咪啶、吡嗪、哒嗪、吲哚、氮杂吲哚、苯并咪唑、苯并三氮唑、吲哚啉、吲哚酮、喹啉、异喹啉、喹唑啉、噻吩并吡啶、噻吩并嘧啶等。此类基团的优选实施例为吡咯基、吡唑基、咪唑基、三氮唑基、呋喃基、噁唑基、噻吩基、噻唑基、苯并咪唑基、苯并三氮唑。杂芳基中的一个或全部氢原子可被下列基团取代：氢、羟基、硝基、氰基、氧代、低级烷基、低级烷氧基、低级环烷基、低级杂脂环基、低级卤代烷氧基、烷硫基、卤素、低级卤代烷基、低级羟烷基、低级环烷基亚烷基、低级杂脂环基亚烷、芳基、杂芳基、烷氧基羰基、氨基、烷基氨基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基。

“C₂-C₈杂环烷基”表示单环或稠和环基团，在环中具有2到8个环原子，其中一个或两个环原子是选自N、O或S(O)_p(其中p是0至2的整数)的杂原子，其余环原子是C。这些环可以具有一条或多条双键，但这些环不具有完全共轭的π电子系统。

未取代的杂脂环基的非限制性实例有吡咯烷基、哌啶子基、哌嗪子基、吗啉代基、硫代吗啉代基、高哌嗪子基等。杂脂环基可以是取代的或未取代的。当被取代时，取代基优选为一个或多个，更为优选为一个、两个或三个，进而更优选为一个或两个，所述的取代基选自：羟基、巯基、氧代、低级烷基、低级烷氧基、低级环烷基、低级杂脂环基、低级卤代烷氧基、烷硫基、卤素、低级卤代烷基、低级羟烷基、低级环烷基亚烷基、低级杂脂环基亚烷、芳基、杂芳基、烷氧基羰基、氨基、烷基氨基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基。除非另外指出。杂脂环基的实例包括但不限于，吗啉基，哌嗪基，哌啶基，氮杂环丁烷基，吡咯烷基，六氢氮杂

基，氧杂环丁烷基，四氢呋喃基，四氢噻吩基，噁唑烷基，噻唑烷基，异噁唑烷基，四氢吡喃基，硫代吗琳基，奎宁环基和咪唑啉基，各基团如前所述，实例还可以是双环的，诸如，例如，3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷、2，5-二氮杂双环[2.2.2]辛烷或八氢-吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪。其杂脂环基(和衍生物)包括其离子形式。

“烷氧基”表示-O-(未取代的烷基)和-O(未取代的环烷基)。代表性的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基等。

“羟基”表示-OH基团。

“卤素”表示氟、氯、溴或碘，优选为氟或氯。

本发明的“卤代烷基”表示烷基，优选如上所定义的低级烷基，它被一个或多个相同或不同的卤原子取代，例如-CH₂Cl、-CF₃、-CCl₃、-CH₂CF₃、-CH₂CCl₃等。

“氰基”表示-CN基团。

“氨基”表示-NH₂基团。

本发明“任选存在的”的意思是指后续描述的事件或情形可能会也可能不会发生，并且该描述包括事物或情形可能会也可能不会发生，并且该描述包括事物或情形发生和不发生两种情况。

在一些实施方案中，“被一个或多个基团取代”是指在指定的原子或基团中的一个、两个、三个或四个氢原子分别被指定范围的基团中选出的相同或不同的基团替换。

“药学上可接受的盐”表示保留母体化合物的生物有效性和性质的那些盐。这类盐包括：

(1)与酸成盐，通过母体化合物的游离碱与无机酸或有机酸的反应而得，无机酸包括盐酸、氢溴酸、硝酸、磷酸、偏磷酸、硫酸、亚硫酸和高氯酸等，有机酸包括乙酸、丙酸、丙烯酸、草酸、(D)或(L)苹果酸、富马酸、马来酸、羟基苯甲酸、γ-羟基丁酸、甲氧基苯甲酸、邻苯二甲酸、甲磺酸、乙磺酸、萘-1-磺酸、萘-2-磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、酒石酸、柠檬酸、乳酸、扁桃酸、琥珀酸或丙二酸等。

(2)存在于母体化合物中的酸性质子被金属离子代替或者与有机碱配位化合所生成的盐，金属例子例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子，有机碱例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、N-甲基葡糖胺等。

“药物组合物”指将本发明中的化合物中的一个或多个或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药与别的化学成分，例如药学上可接受的载体，混合。药物组合物的目的是促进给药给动物的过程。

“药用载体”指的是对有机体不引起明显的刺激性和不干扰所给予化合物的生物活性和性质的药物组合物中的非活性成分，例如但不限于：碳酸钙、磷酸钙、各种糖(例如乳糖、甘露醇等)、淀粉、环糊精、硬脂酸镁、纤维素、碳酸镁、丙烯酸聚合物或甲基丙烯酸聚合物、凝胶、水、聚乙二醇、丙二醇、乙二醇、蓖麻油或氢化蓖麻油或多乙氧基氢化蓖麻油、芝麻油、玉米油、花生油等。

如前所述，本发明的第一方面提供了一种含磺酰胺结构的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或药学上可接受的盐，该化合物具有式(I)所示的结构，

其中，在式(I)中，

R₁选自氢、卤素、C₁-C₆烷基；

环A选自取代或未取代的C₃-C₈环烷基、取代或未取代的C₂-C₈杂环烷基、取代或未取代的C₆-C₁₀芳基、取代或未取代的C₅-C₁₄杂芳基；环A中任选存在的取代基各自独立地选自卤素、氰基、硝基、C₁-C₆烷基、C₂-C₈杂环烷基、C₃-C₈环烷基、-OR₂、-NR₃R₄、-C(O)NR₃R₄、-S(O)_mR₃、-C(O)R₃、-OC(O)R₃和-C(O)OR₃中的至少一种；

环B选自取代或未取代的C₆-C₁₀芳基、C₅-C₁₄杂芳基；环B中任选存在的取代基各自独立地选自卤素、氰基、硝基、C₁-C₆烷基、C₂-C₈杂环烷基、C₃-C₈环烷基、-OR₅、-NR₆R₇、-C(O)NR₆R₇、-S(O)_mR₅、-C(O)R₅、-OC(O)R₅和-C(O)OR₅中的至少一种；

环A和环B中任选存在的R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、R₇各自独立地选自氢、取代或未取代的C₁-C₆烷基、取代或未取代的C₃-C₈环烷基、取代或未取代的C₂-C₈杂环烷基、取代或未取代的C₆-C₁₀芳基和取代或未取代的C₅-C₁₄杂芳基；环A和环B中任选存在的m各自独立地选自0、1、2；

X₁、X₂各自独立地选自-N-和-C-；

X₃、X₄各自独立地选自-C(R₉R₁₀)-、-O-和-N(R₈)-；R₉和R₁₀各自独立地选自氢、卤素、氰基、羟基、氨基、取代或未取代的C₁-C₆烷基、取代或未取代的C₃-C₈环烷基、取代或未取代的C₂-C₈杂环烷基、取代或未取代的C₆-C₁₀芳基和取代或未取代的C₅-C₁₄杂芳基；R₈选自氢、取代或未取代的C₁-C₆烷基、取代或未取代的C₃-C₈环烷基、取代或未取代的C₂-C₈杂环烷基、取代或未取代的C₆-C₁₀芳基和取代或未取代的C₅-C₁₄杂芳基；

R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、R₇、R₈、R₉、R₁₀中任选存在的取代基各自独立地选自卤素、氰基、羟基、氨基和羧基中的至少一种；

环A、环B、X₃和X₄中任选存在的杂原子选自N、O、S中的至少一种。

优选情况下，在式(I)中，环A选自取代或未取代的C₆-C₁₀芳基、取代或未取代的C₅-C₁₄杂芳基；环A中任选存在的取代基各自独立地选自卤素、氰基、硝基、C₁-C₆烷基、C₂-C₈杂环烷基、C₃-C₈环烷基、-OR₂、-NR₃R₄、-C(O)NR₃R₄、-S(O)_mR₃、-C(O)R₃、-OC(O)R₃和-C(O)OR₃中的至少一种。

更优选地，在式(I)中，环A选自取代或未取代的苯环、取代或未取代的吡啶环、取代或未取代的噻吩环、取代或未取代的噻唑环、取代或未取代的吡咯环和取代或未取代的吡唑环；环A中任选存在的取代基各自独立地选自卤素、氰基、硝基、C₁-C₆烷基、C₂-C₈杂环烷基、C₃-C₈环烷基、-OR₂、-NR₃R₄、-C(O)NR₃R₄、-S(O)_mR₃、-C(O)R₃、-OC(O)R₃和-C(O)OR₃中的至少一种。

优选情况下，在式(I)中，环B选自取代或未取代的苯环、取代或未取代的吡啶环、取代或未取代的噻吩环；环B中任选存在的取代基各自独立地选自卤素、氰基、硝基、C₁-C₆烷基、C₂-C₈杂环烷基、C₃-C₈环烷基、-OR₅、-NR₆R₇、-C(O)NR₆R₇、-S(O)_mR₅、-C(O)R₅、-OC(O)R₅和-C(O)OR₅中的至少一种。

根据一种优选的具体实施方式，在式(I)中，

R₁选自氢、卤素、C₁-C₆烷基；

环A选自取代或未取代的C₆-C₁₀芳基、取代或未取代的C₅-C₁₄杂芳基；环A中任选存在的取代基各自独立地选自卤素、氰基、硝基、C₁-C₆烷基、C₂-C₈杂环烷基、C₃-C₈环烷基、-OR₂、-NR₃R₄、-C(O)NR₃R₄、-S(O)_mR₃、-C(O)R₃、-OC(O)R₃和-C(O)OR₃中的至少一种；

环B选自取代或未取代的苯环、取代或未取代的吡啶环、取代或未取代的噻吩环；环B中任选存在的取代基各自独立地选自卤素、氰基、硝基、C₁-C₆烷基、C₂-C₈杂环烷基、C₃-C₈环烷基、-OR₅、-NR₆R₇、-C(O)NR₆R₇、-S(O)_mR₅、-C(O)R₅、-OC(O)R₅和-C(O)OR₅中的至少一种；

环A和环B中任选存在的R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、R₇各自独立地选自氢、取代或未取代的C₁-C₆烷基、取代或未取代的C₃-C₈环烷基、取代或未取代的C₂-C₈杂环烷基、取代或未取代的C₆-C₁₀芳基和取代或未取代的C₅-C₁₄杂芳基；环A和环B中任选存在的m各自独立地选自0、1、2；

X₁、X₂各自独立地选自-N-和-C-；

X₃、X₄各自独立地选自-C(R₉R₁₀)-、-O-和-N(R₈)-；R₉和R₁₀各自独立地选自氢、卤素、氰基、羟基、氨基、取代或未取代的C₁-C₆烷基、取代或未取代的C₃-C₈环烷基、取代或未取代的C₂-C₈杂环烷基、取代或未取代的C₆-C₁₀芳基和取代或未取代的C₅-C₁₄杂芳基；R₈选自氢、取代或未取代的C₁-C₆烷基、取代或未取代的C₃-C₈环烷基、取代或未取代的C₂-C₈杂环烷基、取代或未取代的C₆-C₁₀芳基和取代或未取代的C₅-C₁₄杂芳基；

R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、R₇、R₈、R₉、R₁₀中任选存在的取代基各自独立地选自卤素、氰基、羟基、氨基和羧基中的至少一种；

环A、环B、X₃和X₄中任选存在的杂原子选自N、O、S中的至少一种。

根据另一种优选的具体实施方式，在式(I)中，

R₁选自氢、卤素、C₁-C₆烷基；

环A选自取代或未取代的苯环、取代或未取代的吡啶环、取代或未取代的噻吩环、取代或未取代的噻唑环、取代或未取代的吡咯环和取代或未取代的吡唑环；环A中任选存在的取代基各自独立地选自卤素、氰基、硝基、C₁-C₆烷基、C₂-C₈杂环烷基、C₃-C₈环烷基、-OR₂、-NR₃R₄、-C(O)NR₃R₄、-S(O)_mR₃、-C(O)R₃、-OC(O)R₃和-C(O)OR₃中的至少一种；

环B选自取代或未取代的苯环、取代或未取代的吡啶环、取代或未取代的噻吩环；环B中任选存在的取代基各自独立地选自卤素、氰基、硝基、C₁-C₆烷基、C₂-C₈杂环烷基、C₃-C₈环烷基、-OR₅、-NR₆R₇、-C(O)NR₆R₇、-S(O)_mR₅、-C(O)R₅、-OC(O)R₅和-C(O)OR₅中的至少一种；

环A和环B中任选存在的R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、R₇各自独立地选自氢、取代或未取代的C₁-C₆烷基、取代或未取代的C₃-C₈环烷基、取代或未取代的C₂-C₈杂环烷基、取代或未取代的C₆-C₁₀芳基和取代或未取代的C₅-C₁₄杂芳基；环A和环B中任选存在的m各自独立地选自0、1、2；

X₁、X₂各自独立地选自-N-和-C-；

X₃、X₄各自独立地选自-C(R₉R₁₀)-、-O-和-N(R₈)-；R₉和R₁₀各自独立地选自氢、卤素、氰基、羟基、氨基、取代或未取代的C₁-C₆烷基、取代或未取代的C₃-C₈环烷基、取代或未取代的C₂-C₈杂环烷基、取代或未取代的C₆-C₁₀芳基和取代或未取代的C₅-C₁₄杂芳基；R₈选自氢、取代或未取代的C₁-C₆烷基、取代或未取代的C₃-C₈环烷基、取代或未取代的C₂-C₈杂环烷基、取代或未取代的C₆-C₁₀芳基和取代或未取代的C₅-C₁₄杂芳基；

R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、R₇、R₈、R₉、R₁₀中任选存在的取代基各自独立地选自卤素、氰基、羟基、氨基和羧基中的至少一种；

环A、环B、X₃和X₄中任选存在的杂原子选自N、O、S中的至少一种。

根据另一种优选的具体实施方式，在式(I)中，

R₁选自氢、卤素、C₁-C₆烷基；

环A选自取代或未取代的苯环、取代或未取代的吡啶环、取代或未取代的噻吩环、取代或未取代的噻唑环、取代或未取代的吡咯环和取代或未取代的吡唑环；环A中任选存在的取代基各自独立地选自卤素、氰基、硝基、C₁-C₆烷基、C₂-C₈杂环烷基、C₃-C₈环烷基、-OR₂、-NR₃R₄、-C(O)NR₃R₄、-S(O)_mR₃、-C(O)R₃、-OC(O)R₃和-C(O)OR₃中的至少一种；

环B选自取代或未取代的苯环、取代或未取代的吡啶环、取代或未取代的噻吩环；环B中任选存在的取代基各自独立地选自卤素、氰基、硝基、C₁-C₆烷基、C₂-C₈杂环烷基、C₃-C₈环烷基、-OR₅、-NR₆R₇、-C(O)NR₆R₇、-S(O)_mR₅、-C(O)R₅、-OC(O)R₅和-C(O)OR₅中的至少一种；

环A和环B中任选存在的R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、R₇各自独立地选自氢、取代或未取代的C₁-C₆烷基、取代或未取代的C₃-C₈环烷基、取代或未取代的C₂-C₈杂环烷基、取代或未取代的C₆-C₁₀芳基和取代或未取代的C₅-C₁₄杂芳基；环A和环B中任选存在的m各自独立地选自0、1、2；

X₁、X₂各自独立地选自-N-和-C-；

X₃、X₄各自独立地选自-C(R₉R₁₀)-、-O-和-N(R₈)-；R₉和R₁₀各自独立地选自氢、卤素、氰基、羟基、氨基、取代或未取代的C₁-C₆烷基、取代或未取代的C₃-C₈环烷基；R₈选自氢、取代或未取代的C₁-C₆烷基、取代或未取代的C₃-C₈环烷基、取代或未取代的C₂-C₈杂环烷基；

R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、R₇、R₈、R₉、R₁₀中任选存在的取代基各自独立地选自卤素、氰基和羟基中的至少一种；

环A、环B、X₃和X₄中任选存在的杂原子选自N、O、S中的至少一种。

根据另一种优选的具体实施方式，在式(I)中，

R₁选自氢、卤素、C₁-C₃烷基；

环A选自取代或未取代的苯环、取代或未取代的噻吩环；环A中任选存在的取代基各自独立地选自卤素、氰基、硝基、C₁-C₃烷基中的至少一种；

环B选自取代或未取代的吡啶环、取代或未取代的噻吩环；环B中任选存在的取代基各自独立地选自卤素、氰基、硝基、C₁-C₃烷基、C₁-C₃烷氧基中的至少一种；

X₁、X₂各自独立地选自-N-和-C-；

X₃、X₄各自独立地选自-C(R₉R₁₀)-、-O-和-N(R₈)-；R₈、R₉和R₁₀各自独立地选自氢、C₁-C₃烷基、C₃-C₆环烷基。

根据另一种优选的具体实施方式，在式(I)中，

R₁选自氢、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、正丙基、异丙基；

环A选自取代或未取代的苯环、取代或未取代的噻吩环；环A中任选存在的取代基各自独立地选自F、Cl、Br、I、氰基、硝基、甲基、乙基、正丙基、异丙基中的至少一种；

环B选自取代或未取代的吡啶环、取代或未取代的噻吩环；环B中任选存在的取代基各自独立地选自F、Cl、Br、I、氰基、硝基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基中的至少一种；

X₁、X₂各自独立地选自-N-和-C-；

X₃、X₄各自独立地选自-C(R₉R₁₀)-、-O-和-N(R₈)-；R₈、R₉和R₁₀各自独立地选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基和环己基。

根据一种特别优选的具体实施方式，式(I)所示结构的化合物选自以下化合物中的任意一种：

/>

本发明对制备前述化合物的具体方法没有特别的要求，本领域技术人员能够根据本发明提供的结构式的特点，结合有机合成领域内的常规技术手段容易地确定合适的制备方法。并且，本发明的实例部分示例性地列举了部分具体化合物的制备方法，本领域技术人员根据这些示例性提供的制备方法能够确定其余化合物的具体制备方法。

并且，优选情况下，本发明所述化合物采用如下合成路线所示的方法获得，合成路线中涉及的取代基的情况与前文中所述对应一致。

如前所述，本发明的第二方面提供了前述化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或药学上可接受的盐，在制备H⁺/K⁺-ATPase(H⁺/K⁺-腺苷三磷酸酶)抑制剂药物中的应用。

如前所述，本发明的第三方面提供了前述化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或药学上可接受的盐，在制备钾离子竞争性酸阻滞剂药物中的应用。

优选情况下，本发明的前述药物组合物能够用于制备胃酸分泌抑制剂。

优选地，本发明提供一种抑制胃酸分泌的方法，该方法包括给予需要治疗的患者有效剂量的前述化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或药学上可接受的盐。

如前所述，本发明的第四方面提供了一种药物组合物，该药物组合物含有治疗有效量的前述化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或药学上可接受的盐，以及该药物组合物中还含有药物可接受的载体、赋形剂或稀释剂。

如前所述，本发明的第五方面提供了前述药物组合物在制备治疗或预防消化性溃疡、卓-艾综合症、胃炎、糜烂性食管炎、反流性食管炎、症状性胃食管反流疾病、巴雷特食管炎、功能性消化不良、幽门螺旋杆菌感染、胃癌、胃MALT淋巴瘤、非甾体抗炎药引起的溃疡或手术后应激导致的胃酸过多或溃疡的药物中的应用。

优选地，所述消化性溃疡包括胃溃疡、十二指肠溃疡和吻合口溃疡中的至少一种；所述症状性胃食管反流疾病包括非糜烂性的反流性疾病和无食管炎的胃食管反流疾病中的至少一种。

如前所述，本发明的第六方面提供了前述药物组合物在制备用于抑制消化性溃疡、急性应激性溃疡、出血性胃炎或侵入性应激造成的上消化道出血的药物中的应用。如前所述，所述消化性溃疡包括胃溃疡、十二指肠溃疡和吻合口溃疡中的至少一种。

前述的药物组合物中，除了包括药学上可接受的载体外，还可以包括在药(剂)学上常用的辅剂，例如：抗细菌剂、抗真菌剂、抗微生物剂、保质剂、调色剂、增溶剂、增稠剂、表面活性剂、络合剂、蛋白质、氨基酸、脂肪、糖类、维生素、矿物质、微量元素、甜味剂、色素、香精或它们的结合等。

以下将通过实例对本发明进行详细描述。以下实例中，在没有特别说明的情况下，以下使用的原料均为普通市售品。

制备例1：

该制备例用于说明化合物CMP1的合成过程：

步骤1)：4-(苄氧基)-1-溴-2-氟苯的制备

在单口圆底烧瓶中加入4-溴-3-氟苯酚(52.4mmol)，碳酸钾(157.2mmol)和乙腈(250mL)室温(25℃)搅拌，30min后滴加溴化苄(62.9mmol)并升温回流继续反应3h。TLC监测原料反应完全。将反应冷却至环境温度(25℃)，用乙酸乙酯(500mL)将反应体系分批转移至分液漏斗中，饱和食盐水(100mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后，残余物经柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝500:1)得淡黄色油状液体，一步收率94％。

步骤2)：2-(4-(苄氧基)-2-氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷的制备

在双口圆底烧瓶中加入联硼酸频那醇酯(79.3mmol)，乙酸钾(138.7mmol)，[1，1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(2.3mmol)，抽充氮气三次，氮气保护下加入4-(苄氧基)-1-溴-2-氟苯(46.3mmol)和二氧六环(150mL)后升温反应过夜。TLC监测原料反应完全。将体系经硅藻土过滤，乙酸乙酯淋洗，所得有机相减压浓缩后经柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝300:1)得淡黄色油状液体，一步收率85％。

步骤3)：5-溴-1H-吡咯-3-甲醛的制备

在双口圆底烧瓶中加入吡咯-3-甲醛(52.6mmol)和四氢呋喃(THF，100mL)并置于低温磁力搅拌器中冷却至-78℃，将溶解在N，N-二甲基甲酰胺(DMF，30mL)中的溴代丁二酰亚胺(NBS，52.6mmol)滴加入反应体系中。滴加完毕继续反应1h后，升温至-10℃继续反应1h。TLC监测原料反应完全。向体系中加入冰水，萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，压浓缩后经柱层析纯化(石油醚：丙酮＝10:1)得白色固体，一步收率77％。

步骤4)：5-(4-(苄氧基)-2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛的制备

在双口圆底烧瓶中加入5-溴-1H-吡咯-3-甲醛(40.2mmol)，2-(4-(苄氧基)-2-氟苯基)-4，4，5,5-四甲基-1，3,2-二氧杂硼烷(52.3mmol)，碳酸钠(104.6mmol)，四三苯基膦钯(2.0mmol)，抽充氮气三次，氮气保护下加入DMF(50mL)和水(20mL)后升温至回流反应过夜。TLC监测原料反应完全。将反应冷却至环境温度，用乙酸乙酯(500mL)将反应体系分批转移至分液漏斗中，饱和食盐水(100mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后，残余物经柱层析纯化(石油醚：丙酮＝8:1)得淡黄色固体，一步收率52％。

步骤5)：5-(4-(苄氧基)-2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醛的制备

冰水浴下，在双口圆底烧瓶中加入5-(4-(苄氧基)-2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛(20.3mmol)，THF(60mL)，氢化钠(60重量％分散在矿物油中，30.5mmol)搅拌30min。将溶解在THF(15mL)中的吡啶-3-磺酰氯(30.5mmol)滴加入反应体系中，继续反应3h。TLC监测原料反应完全。用乙酸乙酯(100mL)将反应体系转移至分液漏斗中，饱和食盐水(100mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后，残余物经柱层析纯化(石油醚：丙酮＝10:1)的淡黄色固体，一步收率68％。

步骤6)：化合物CMP1的制备

冰水浴下，在单口圆底烧瓶中加入5-(4-(苄氧基)-2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醛(0.23mmol)，甲氨(33重量％的甲醇溶液，2.3mmol)，甲醇(3mL)搅拌30min。撤走冰浴自然升温至环境温度搅拌过夜反应。次日加入硼氢化钠(1.2mmol)继续室温(25℃)反应3h。TLC监测原料反应完全。将体系加入冰水中，二氯甲烷(50mL×4)萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩有机相后经柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝10:1)得化合物CMP1，白色固体，一步收率51％。¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆)δ8.86(d,J＝4.8Hz，1H)，8.58(s，1H)，7.85(d,J＝8.2Hz,1H)，7.59(dd，J＝8.2,4.8Hz，1H)，7.53(s，1H)，7.50–7.47(m,2H)，7.45–7.41(m，2H)，7.39–7.34(m，1H),7.03–6.99(m,1H),6.96–6.91(m,1H),6.89–6.84(m,1H)，6.34(s,1H),5.18(s,2H),3.60(s,2H),2.30(s，3H).

制备例2：

该制备例用于说明化合物CMP2的合成过程：

该制备例的制备方法与制备例1相似，不同之处在于：

将步骤1)中的溴化苄替换为等摩尔量的4-氟溴苄，得到化合物CMP2，黄色油状物，步骤6)中的一步收率59％。¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆)δ8.82(d,J＝4.8Hz,1H)，8.53(s，1H),7.82(d,J＝8.4Hz，1H),7.60–7.54(m，1H)，7.54–7.47(m，2H)，7.47–7.40(m,1H)，7.26–7.17(m,2H)，7.02–6.95(m，1H)，6.95–6.88(m，1H)，6.88–6.78(m，1H)，6.27(s，1H)，5.12(s，2H)，3.46(s，2H)，2.21(s,3H).

制备例3：

该制备例用于说明化合物CMP3的合成过程：

该制备例的制备方法与制备例1相似，不同之处在于：

将步骤1)中的溴化苄替换为等摩尔量的3-氟溴苄，得到化合物CMP3，黄色油状物，步骤6)中的一步收率57％。¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆)δ8.82(d,J＝4.8Hz,1H)，8.53(s,1H),7.81(d，J＝8.4Hz,1H)，7.56(d,J＝8.4Hz，1H)，7.43(d，J＝9.0Hz，2H)，7.29(d，J＝8.4Hz，2H)，7.18–7.13(m，1H)，7.00–6.95(m,1H),6.91(d,J＝11.4Hz,1H),6.83(d,J＝8.4Hz,1H),6.27(s,1H),5.16(s,2H),3.46(s,2H),2.20(s,3H).

制备例4：

该制备例用于说明化合物CMP4的合成过程：

该制备例的制备方法与制备例1相似，不同之处在于：

将步骤1)中的溴化苄替换为等摩尔量的2-氟溴苄，得到化合物CMP4，黄色油状物，步骤6)中的一步收率55％。¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆)δ8.82(d,J＝4.8Hz,1H)，8.54(s,1H),7.82(d,J＝8.4Hz，1H)，7.61–7.52(m，2H)，7.42(d，J＝9.0Hz，2H)，7.30–7.21(m，2H)，7.03–6.96(m,1H)，6.96–6.91(m,1H)，6.87–6.80(m,1H),6.27(s,1H),5.16(s,2H)，3.45(s，2H),2.19(s，3H).

制备例5：

该制备例用于说明化合物CMP5的合成过程：

该制备例的制备方法与制备例1相似，不同之处在于：

将步骤1)中的溴化苄替换为等摩尔量的(1-溴乙基)苯，得到化合物CMP5，黄色油状物，步骤6)中的一步收率26％。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.83(d，J＝4.8Hz，1H),8.51(s，1H)，7.74(d，J＝8.0Hz，1H)，7.53–7.47(m，1H),7.47–7.42(m，2H),7.41–7.35(m,2H),7.32–7.25(m,1H),6.95–6.86(m,1H),6.83–6.70(m,2H),6.26(s,1H)，5.61(q,J＝6.4Hz,1H),4.58(s，1H)，3.47(s，2H)，2.22(s，3H)，1.58(d，J＝6.4Hz，3H).

制备例6：

该制备例用于说明化合物CMP6的合成过程：

该制备例的制备方法与制备例1相似，不同之处在于：

将步骤5)中的吡啶-3-磺酰氯替换为等摩尔量的3-甲氧基苯磺酰氯，得到化合物CMP6，黄色油状物，步骤6)中的一步收率73％。¹H NMR(600MHz，DMSO-d₆)δ7.49–7.32(m,7H),7.22(d,J＝7.8Hz,1H),7.03(d,J＝7.2Hz,1H)，6.97(t，J＝8.4Hz，1H)，6.91(d,J＝11.4Hz,1H),6.85–6.80(m,2H),6.23(s,1H),5.14(s,2H),3.69(s,3H),3.45(s,2H),2.21(s,3H).

制备例7：

该制备例用于说明化合物CMP7的合成过程：

该制备例的制备方法与制备例1相似，不同之处在于：

将步骤5中的吡啶-3-磺酰氯替换为等摩尔量的3-噻吩磺酰氯，得到化合物CMP7，黄色油状物，步骤6)中的一步收率64.5％。¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆)δ7.98(s,1H),7.75–7.70(m,1H),7.50–7.46(m,3H),7.45–7.41(m,2H),7.38–7.34(m,1H),7.04–6.96(m,2H),6.95–6.91(m,1H),6.86–6.82(m,1H),6.31(s,1H),5.17(s,2H),3.69(s,2H),2.37(s,3H).

制备例8：

该制备例用于说明化合物CMP8的合成过程：

/>

步骤1)：N-苄基-4-溴-3-氟苯胺的制备

在单口圆底烧瓶中依次加入4-溴-3-氟苯胺(26.3mmol)，苯甲醛(28.9mmol)，甲醇(30mL)，醋酸(10mL)室温搅拌，分批加入氰基硼氢化钠(78.9mmol)继续室温反应1h。TLC监测原料反应完全。将反应体系缓慢倒入水中，NaOH调pH至中性，乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并有机相，饱和食盐水(50mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到淡黄色油状粗品，一步收率89％。

步骤2)至步骤6)：采用制备例1中相似的方法进行，得到化合物CMP8，黄色油状物，步骤6)中的一步收率40％。¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆)δ8.82(d,J＝4.8Hz,1H),8.53(s,1H),7.80(d，J＝8.4Hz，1H)，7.52(dd,J＝8.4,4.8Hz,1H),7.40–7.34(m,5H),7.28-7.23(m,1H),6.86(t,J＝6.0Hz,1H),6.73-6.69(m,1H)，6.41-6.36(m,1H),6.32-6.27(m,1H),6.17(s，1H)，4.31(d，J＝6.0Hz,2H),3.46(s，2H),2.23(s,3H).

制备例9：

该制备例用于说明化合物CMP9的合成过程：

该制备例的制备方法与制备例1相似，不同之处在于：

将步骤1中的溴化苄替换为等摩尔量的(S)-(1-溴乙基)苯，得到化合物CMP9，黄色油状物，步骤6)中的一步收率58％。¹H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ8.67(dd,J＝4.8,1.8Hz,1H),8.59(d,J＝2.4Hz,1H),7.53(dt，J＝8.4,2.4Hz,1H)，7.37(d，J＝4.8Hz，5H)，7.31–7.27(m，1H)，7.11(dd,J＝8.4，4.8Hz，1H)，6.92(t，J＝8.4Hz，1H),6.62(dd,J＝8.4，2.4Hz,1H),6.50(dd,J＝11.4,2.4Hz,1H),6.17(d,J＝1.8Hz,1H),5.31(q,J＝6.6Hz,1H),3.62(s,2H),2.16(s,3H),1.66(d,J＝6.4Hz,3H).

制备例10：

该制备例用于说明化合物CMP10的合成过程：

该制备例的制备方法与制备例1相似，不同之处在于：

将步骤1中的溴化苄替换为等摩尔量的(R)-(1-溴乙基)苯，得到化合物CMP10，黄色油状物，步骤6)中的一步收率54％。¹H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ8.67(dd,J＝4.8,1.8Hz,1H),8.59(d,J＝2.4Hz,1H),7.54(dt,J＝8.4,2.4Hz,1H),7.41–7.34(m,5H),7.32–7.27(m,1H),7.11(dd,J＝8.4,4.8Hz,1H),6.92(t,J＝8.4Hz,1H),6.62(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),6.49(dd,J＝11.4,2.4Hz,1H),6.20(d,J＝1.8Hz,1H),5.31(q,J＝6.6Hz,1H),3.64(s,2H),2.44(s,3H),1.66(d,J＝6.6Hz,3H).

本发明中的其他化合物采用与制备例1相似的方法制备得到，此处不再进行详细描述。

测试例1：H⁺/K⁺-ATPase生物学评价

该测试例是通过体外筛选试验来评价本发明的化合物对于H⁺/K⁺-ATPase酶活性的抑制作用，并用化合物IC₅₀值(通过不同浓度下的抑制率计算得到)来表示。

体外筛选试验：

(1)试剂准备：

化合物溶液：将本发明的各个化合物各自独立地用DMSO溶解配制成合适的浓度；

缓冲液I：50mmol/L HEPEs-Tris，pH＝6.5，5mmol/L氯化镁，10μmol/L缬氨霉素(百灵威化学技术有限公司，货号：227304)；

缓冲液II：50mmol/L HEPEs-Tris，pH＝6.5，5mmol/L氯化镁，10μmol/L缬氨霉素，5mmol/L氯化钾；

5-三磷酸腺苷(ATP，Sigma-Aldrich，货号：A2383)溶液：用缓冲液I稀释ATP至5mM；

孔雀石绿溶液：将0.12wt％孔雀石绿(百灵威化学技术有限公司，货号：913120)溶于2.5mol/L硫酸，7.5wt％钼酸铵(百灵威化学技术有限公司，货号：128321)和11％Tween20(V/V)，使用时硫酸、钼酸铵、Tween 20按100:25:2比例混合；

兔胃黏膜微粒体(富含H+/K+-ATPase，自提)，提取方法为蔗糖梯度离心：把兔胃用分别自来水，3M的NaCl溶液洗净，然后用滤纸除去表面水分。加入预冷的匀浆缓冲液(4ml/g组织)，于组织匀浆机中匀浆2-5min。匀浆后，如果有较大的组织颗粒，可离心(600g，10min)去除，然后将上清移至干净的离心管中20000g离心30min后，然后将上清移至干净的离心管中，进一步离心，100000g离心90min，收集沉淀；利用匀浆液悬浮沉淀，吹散均匀，利用Bradford法测蛋白浓度，调整浓度为10mg/ml；等比例加入7.5重量％的Ficoll分层液，100000g离心60min后，将中层(H+/K+-ATPase enriched gastric membranes)收集于洁净离心管中，利用匀浆液4-5倍稀释，继续100 000g离心90min，收集沉淀；利用匀浆液悬浮沉淀，玻璃匀浆器匀浆均匀，利用Bradford法测蛋白浓度，调整浓度22.5mg/ml。冻于-80℃备用。

(2)实验过程：

向45μL缓冲液II中加入5μL的兔胃粘膜微粒体(H⁺/K⁺-ATPase)，再加入5μL的化合物溶液，然后加入5μL的5mM的ATP溶液启动反应，在37℃预反应30min。加入15μL孔雀石绿溶液终止反应，室温平衡20min，在620nm处读吸收光值。

同时，进行相同体积，不加氯化钾的反应作为背景，在计算酶活性时减去，结果如表1所示。

表1：化合物对H⁺/K⁺-ATPase酶活性的抑制作用

序号	化合物编号	IC50(nM)
			1	CMP1	58.6
2	CMP2	10.7
			3	CMP3	17.9
4	CMP4	16.3
			5	CMP5	58.9
6	CMP6	14.9
			7	CMP7	24.3
8	CMP8	91.0
			9	CMP9	91.8
10	CMP10	52.7

通过表1可以看出，本发明的化合物对H⁺/K⁺-ATPase酶的活性的具有很好的抑制作用。

测试例2：化合物对组胺诱导的大鼠胃酸分泌作用的抑制效应

取体重180-220g的SPF级SD大鼠(杭州医学院(生产))70只，将动物按体重随机分组，包括阴性对照组(等容积生理盐水)和模型对照组(等容积生理盐水)，本发明的化合物(2mg/kg)，每组10只，雌雄各半。禁食24h，不禁水。24h后，采取灌胃给药，给药容积为1ml/100g，各组均给药一次，阴性对照组和模型组灌胃给予等体积的生理盐水。之后将大鼠用水合氯醛300mg/kg(1ml/100g)麻醉后，固定在大鼠板上，自胸骨剑突下沿腹中线切开腹壁，切口约2～3cm，在左侧肋缘部位，用指轻轻往上一推，使胃暴露于切口。在幽门下穿一线将幽门结扎(邻近的其它血管不结扎)，然后缝合腹壁切口。动物于灌胃受试化合物或生理盐水1h后皮下给予组胺二盐酸盐(30mg/10ml/kg)。给予组胺3h后用过量CO₂窒息处死大鼠，取胃，收集胃内容物，3000rpm/min离心10min，用0.1mol/L的NaOH滴定酸液至PH7.0，计算3h期间的总酸及抑酸率。

抑酸率计算公式如下，结果如表2所示：

抑酸率(％)＝(模型组总酸量-给药组总酸量)/模型组总酸量×100％。

表2：化合物对组胺诱导的大鼠胃酸分泌作用的抑制效果

序号	化合物编号	剂量(mg/kg)	抑酸率(％)
				1	CMP3	2	64.5
2	CMP6	2	54.5

通过表1可以看出，本发明的化合物CMP3、化合物CMP6对组胺诱导的大鼠胃酸分泌作用具有良好的抑制效果。

以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于此。在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，包括各个技术特征以任何其它的合适方式进行组合，这些简单变型和组合同样应当视为本发明所公开的内容，均属于本发明的保护范围。

Claims (11)

1.一种含磺酰胺结构的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或药学上可接受的盐，该化合物具有式(I)所示的结构，

其中，在式(I)中，

R₁选自氢、卤素、C₁-C₆烷基；

环A选自取代或未取代的苯环、取代或未取代的噻吩环；环A中任选存在的取代基各自独立地选自卤素、C₁-C₆烷基中的至少一种；

环B选自取代或未取代的苯环、取代或未取代的吡啶环、取代或未取代的噻吩环；环B中任选存在的取代基各自独立地选自卤素、C₁-C₆烷基、-OR₅、中的至少一种；

环B中任选存在的R₅选自氢、C₁-C₆烷基；

X₁、X₂各自独立地选自-N-和-C-；

X₃、X₄各自独立地选自-C(R₉R₁₀)-、-O-和-N(R₈)-；R₉和R₁₀各自独立地选自氢、C₁-C₆烷基、C₃-C₈环烷基；R₈选自氢、C₁-C₆烷基、C₃-C₈环烷基。

2.根据权利要求1所述的化合物，其中，在式(I)中，

R₁选自氢、卤素、C₁-C₃烷基；

环A选自取代或未取代的苯环、取代或未取代的噻吩环；环A中任选存在的取代基各自独立地选自卤素、C₁-C₃烷基中的至少一种；

环B选自取代或未取代的吡啶环、取代或未取代的噻吩环；环B中任选存在的取代基各自独立地选自卤素、C₁-C₃烷基、C₁-C₃烷氧基中的至少一种；

X₁、X₂各自独立地选自-N-和-C-；

X₃、X₄各自独立地选自-C(R₉R₁₀)-、-O-和-N(R₈)-；R₈、R₉和R₁₀各自独立地选自氢、C₁-C₃烷基、C₃-C₆环烷基。

3.根据权利要求1所述的化合物，其中，在式(I)中，

R₁选自氢、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、正丙基、异丙基；

环A选自取代或未取代的苯环、取代或未取代的噻吩环；环A中任选存在的取代基各自独立地选自F、Cl、Br、I、甲基、乙基、正丙基、异丙基中的至少一种；

环B选自取代或未取代的吡啶环、取代或未取代的噻吩环；环B中任选存在的取代基各自独立地选自F、Cl、Br、I、甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基中的至少一种；

X₁、X₂各自独立地选自-N-和-C-；

X₃、X₄各自独立地选自-C(R₉R₁₀)-、-O-和-N(R₈)-；R₈、R₉和R₁₀各自独立地选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基和环己基。

4.根据权利要求1-3中任意一项所述的化合物，其中，式(I)所示结构的化合物选自以下化合物中的任意一种：

/>

。

5.权利要求1-4中任意一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或药学上可接受的盐，在制备H⁺/K⁺-ATPase抑制剂药物中的应用。

6.权利要求1-4中任意一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或药学上可接受的盐，在制备钾离子竞争性酸阻滞剂药物中的应用。

7.一种药物组合物，该药物组合物含有治疗有效量的权利要求1-4中任意一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或药学上可接受的盐，以及该药物组合物中还含有药物可接受的载体、赋形剂或稀释剂。

8.权利要求7所述的药物组合物在制备治疗或预防消化性溃疡、卓-艾综合症、胃炎、糜烂性食管炎、反流性食管炎、症状性胃食管反流疾病、巴雷特食管炎、功能性消化不良、幽门螺旋杆菌感染、胃癌、胃MALT淋巴瘤、非甾体抗炎药引起的溃疡或手术后应激导致的胃酸过多或溃疡的药物中的应用。

9.根据权利要求8所述的应用，其中，所述消化性溃疡选自胃溃疡、十二指肠溃疡和吻合口溃疡中的至少一种；所述症状性胃食管反流疾病选自非糜烂性的反流性疾病和无食管炎的胃食管反流疾病中的至少一种。

10.权利要求7所述的药物组合物在制备用于抑制消化性溃疡、急性应激性溃疡、出血性胃炎或侵入性应激造成的上消化道出血的药物中的应用。

11.根据权利要求10所述的应用，其中，所述消化性溃疡选自胃溃疡、十二指肠溃疡和吻合口溃疡中的至少一种。