CN111484458B - 一种2-羟基-5-磺酸基嘧啶的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种2‑羟基‑5‑磺酸基嘧啶的简易制备方法。该方法以2‑卤代嘧啶为原料，在一定温度下同氯磺酸反应，实现2‑羟基‑5‑磺酸基嘧啶的直接制备，反应结束后静置过夜，产品经过滤、有机溶剂洗涤、干燥得2‑羟基‑5‑磺酸基嘧啶纯品，该工艺具有反应条件温和、操作过程简单、产物收率高等优点，适合工业规模生产，为相关化合物及其衍生物的制备提供了一条有效途径。

Description

一种2-羟基-5-磺酸基嘧啶的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种2-羟基-5-磺酸基嘧啶的简易制备方法，尤其是涉及一种以2-卤代嘧啶为原料，在一定温度下同氯磺酸反应，实现2-羟基-5-磺酸基嘧啶直接制备的方法。
背景内容
奥美拉唑等质子泵抑制剂可以同体内H-K-ATP酶共价结合，有效阻断细胞内H泵出，实现对胃酸分泌的抑制，在临床上被广泛应用于胃炎、胃溃疡以及反流性食管炎的治疗。但由于奥美拉唑等现有的质子泵抑制剂在酸性条件下结构不稳定，需将其制备成肠溶性药物给药，药物表达需几小时才能完成，而且相关药物可延缓经肝脏代谢药物在体内的消除，因此新型质子泵抑制剂的制备和应用，一直是相关药物开发领域的研究热点。
Figure BDA0002506939240000011
1-(2-氯嘧啶-5-磺酰基)-5-苯基-吡咯衍生物(I)具有较高的酸稳定性，且具有同奥咪拉唑类化合物类似的质子泵抑制功能，因此，相关化合物的合成和应用，为奥咪拉唑替代药物的开发和应用提供了一种可能途径。
Figure BDA0002506939240000012
2-羟基-5-磺酸基嘧啶是制备1-(2-氯嘧啶-5-磺酰基)-5-苯基-吡咯衍生物的关键中间体。常规工艺中，以2-胺基嘧啶为原料，在H2SO4中同SO2及HCl进行作用，是制备 2-羟基-5-磺酸基嘧啶的最常用手段，但SO2及HCl都是强腐蚀性气体，对设备及操作要求较高、安全及环境危害隐患较大。
发明内容
为了解决现有的2-羟基-5-磺酸基嘧啶制备技术中强腐蚀性气体对设备及操作要求较高、安全及环境危害隐患较大等缺陷，本发明提供了一种以2-卤代嘧啶为原料，在一定温度下同氯磺酸反应，实现2-羟基-5-磺酸基嘧啶直接制备的方法，该方法具有反应条件温和、操作过程简单、产物收率高等优点，适合工业规模生产，为相关化合物及其衍生物的制备提供了一条有效途径。
本发明的技术方案为：一种2-羟基-5-磺酸基嘧啶的简易制备方法，以2-卤代嘧啶为原料，直接同氯磺酸反应制备2-羟基-5-磺酸基嘧啶，反应结束后静置，经过滤、有机溶剂洗涤、干燥得2-羟基-5-磺酸基嘧啶。
所述的2-卤代嘧啶中的卤原子为氯、溴或碘。
氯磺酸的加入量为2-卤代嘧啶物质的量的1.0～100.0倍。
2-卤代嘧啶和氯磺酸的反应在0℃～300℃温度下进行。
2-卤代嘧啶和氯磺酸的反应时间在1h～96h之间。
洗涤用的有机溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、乙醚、异丙醚、二丁醚、乙酸乙酯、乙酸丙酯、丙酮、丁酮、甲苯、氯仿、二氯甲烷、水中的一种或任意几种的混合物。
有益效果
1.本发明所述工艺技术可以摒弃现有制备2-羟基-5-磺酸基嘧啶工艺中，强腐蚀性气体原料的大量应用，本发明以2-卤代嘧啶为原料，在无溶剂条件下同氯磺酸作用，实现2-羟基-5-磺酸基嘧啶的直接制备，有效解决现有技术存在的对设备及操作要求较高、安全及环境危害隐患较大等危害。
2.该方法具有反应条件温和、操作过程简单、产物收率高等优点，适合工业规模生产，为相关化合物及其衍生物的制备提供了一条有效途径。
附图说明
图1为本发明制备的2-羟基-5-磺酸基嘧啶质谱图(m/z：174.90，M+H+)。
图2为本发明制备的2-羟基-5-磺酸基嘧啶核磁共振谱图(δ：8.725＝CH-，11.507OH)。
具体实施方案
一种2-羟基-5-磺酸基嘧啶的简易制备方法。该方法以2-卤代嘧啶为原料，在一定温度下同氯磺酸反应，实现2-羟基-5-磺酸基嘧啶的直接制备，反应结束后静置过夜，产品经过滤、有机溶剂洗涤、干燥得2-羟基-5-磺酸基嘧啶纯品。反应式如下：
Figure BDA0002506939240000021
具体步骤如下：将500ml氯磺酸投入1L三口烧瓶中，反应体系冷至一定温度，加入一定量2-卤代嘧啶，将体系加热至一定温度，保温反应一定时间。反应结束后将反应体系冷却至室温，搅拌条件下倒入10L水中，静置过夜。所得沉淀用布氏漏斗过滤，滤饼用有机溶剂洗涤四次，洗涤完成后将滤饼转移至真空烘箱中，40～50℃干燥至恒重，得2-羟基-5-磺酸基嘧啶纯品。
检测条件及方法：
Figure BDA0002506939240000031
实施例1
具体步骤如下：将500ml氯磺酸投入1L三口烧瓶中，反应体系冷至-5℃，分批加入2-氯嘧啶100g，控制反应体系温度不超过0℃，滴加完毕后将体系加热至150℃，保温反应72h。反应结束后将反应体系冷却至室温，搅拌条件下倒入10L水中，静置过夜。所得沉淀用布氏漏斗过滤，滤饼用甲苯洗涤四次，洗涤完成后将滤饼转移至真空烘箱中，40～50℃干燥至恒重，得产品85.5g。
实施例2
具体步骤如下：将500ml氯磺酸投入1L三口烧瓶中，反应体系冷至-5℃，分批加入2-溴嘧啶140g，时控制反应体系温度不超过0℃，滴加完毕后将体系加热至150℃，保温反应72h。反应结束后将反应体系冷却至室温，搅拌条件下倒入10L水中，静置过夜。所得沉淀用布氏漏斗过滤，滤饼用甲苯涤四次，洗涤完成后将滤饼转移至真空烘箱中，40～50℃干燥至恒重，得产品86.2g。
实施例3
具体步骤如下：将500ml氯磺酸投入1L三口烧瓶中，反应体系冷至-5℃，分批加入2-碘嘧啶180g，时控制反应体系温度不超过0℃，滴加完毕后将体系加热至150℃，保温反应72h。反应结束后将反应体系冷却至室温，搅拌条件下倒入10L水中，静置过夜。所得沉淀用布氏漏斗过滤，滤饼用甲苯涤四次，洗涤完成后将滤饼转移至真空烘箱中，40～50℃干燥至恒重，得产品86.8g。
实施例4
具体步骤如下：将500ml氯磺酸投入1L三口烧瓶中，反应体系冷至-20℃，分批加入2-氯嘧啶100g，时控制反应体系温度不超过0℃，滴加完毕后将体系加热至150℃，保温反应72h。反应结束后将反应体系冷却至室温，搅拌条件下倒入10L水中，静置过夜。所得沉淀用布氏漏斗过滤，滤饼用甲苯涤四次，洗涤完成后将滤饼转移至真空烘箱中，40～50℃干燥至恒重，得产品85.0g。
实施例5
具体步骤如下：将500ml氯磺酸投入1L三口烧瓶中，反应体系冷至0℃，分批加入2-氯嘧啶100g，时控制反应体系温度不超过0℃，滴加完毕后将体系加热至150℃，保温反应72h。反应结束后将反应体系冷却至室温，搅拌条件下倒入10L水中，静置过夜。所得沉淀用布氏漏斗过滤，滤饼用甲苯涤四次，洗涤完成后将滤饼转移至真空烘箱中，40～50℃干燥至恒重，得产品85.3g。
实施例6
具体步骤如下：将500ml氯磺酸投入1L三口烧瓶中，反应体系冷至20℃，分批加入2-氯嘧啶100g，时控制反应体系温度不超过0℃，滴加完毕后将体系加热至150℃，保温反应72h。反应结束后将反应体系冷却至室温，搅拌条件下倒入10L水中，静置过夜。所得沉淀用布氏漏斗过滤，滤饼用甲苯涤四次，洗涤完成后将滤饼转移至真空烘箱中，40～50℃干燥至恒重，得产品84.5g。
实施例7
具体步骤如下：将500ml氯磺酸投入1L三口烧瓶中，反应体系冷至-5℃，分批加入2-氯嘧啶150g，时控制反应体系温度不超过0℃，滴加完毕后将体系加热至150℃，保温反应72h。反应结束后将反应体系冷却至室温，搅拌条件下倒入10L水中，静置过夜。所得沉淀用布氏漏斗过滤，滤饼用甲苯洗涤四次，洗涤完成后将滤饼转移至真空烘箱中，40～50℃干燥至恒重，得产品98.0g。
实施例8
具体步骤如下：将500ml氯磺酸投入1L三口烧瓶中，反应体系冷至-5℃，分批加入2-氯嘧啶100g，时控制反应体系温度不超过0℃，滴加完毕后将体系加热至150℃，保温反应12h。反应结束后将反应体系冷却至室温，搅拌条件下倒入10L水中，静置过夜。所得沉淀用布氏漏斗过滤，滤饼用甲苯洗涤四次，洗涤完成后将滤饼转移至真空烘箱中，40～50℃干燥至恒重，得产品45.2g。
实施例9
具体步骤如下：将500ml氯磺酸投入1L三口烧瓶中，反应体系冷至-5℃，分批加入2-氯嘧啶100g，时控制反应体系温度不超过0℃，滴加完毕后将体系加热至150℃，保温反应24h。反应结束后将反应体系冷却至室温，搅拌条件下倒入10L水中，静置过夜。所得沉淀用布氏漏斗过滤，滤饼用甲苯洗涤四次，洗涤完成后将滤饼转移至真空烘箱中，40～50℃干燥至恒重，得产品61.7g。
实施例10
具体步骤如下：将500ml氯磺酸投入1L三口烧瓶中，反应体系冷至-5℃，分批加入2-氯嘧啶100g，时控制反应体系温度不超过0℃，滴加完毕后将体系加热至150℃，保温反应48h。反应结束后将反应体系冷却至室温，搅拌条件下倒入10L水中，静置过夜。所得沉淀用布氏漏斗过滤，滤饼用甲苯洗涤四次，洗涤完成后将滤饼转移至真空烘箱中，40～50℃干燥至恒重，得产品73.3g。
实施例11
具体步骤如下：将500ml氯磺酸投入1L三口烧瓶中，反应体系冷至-5℃，分批加入2-氯嘧啶100g，时控制反应体系温度不超过0℃，滴加完毕后将体系加热至150℃，保温反应96h。反应结束后将反应体系冷却至室温，搅拌条件下倒入10L水中，静置过夜。所得沉淀用布氏漏斗过滤，滤饼用甲苯洗涤四次，洗涤完成后将滤饼转移至真空烘箱中，40～50℃干燥至恒重，得产品84.2g。
实施例12
具体步骤如下：将500ml氯磺酸投入1L三口烧瓶中，反应体系冷至-5℃，分批加入2-氯嘧啶100g，时控制反应体系温度不超过0℃，滴加完毕后将体系加热至150℃，保温反应72h。反应结束后将反应体系冷却至室温，搅拌条件下倒入10L水中，静置过夜。所得沉淀用布氏漏斗过滤，滤饼用乙醚洗涤四次，洗涤完成后将滤饼转移至真空烘箱中，40～50℃干燥至恒重，得产品81.4g。
实施例13
具体步骤如下：将500ml氯磺酸投入1L三口烧瓶中，反应体系冷至-5℃，分批加入2-氯嘧啶100g，时控制反应体系温度不超过0℃，滴加完毕后将体系加热至150℃，保温反应72h。反应结束后将反应体系冷却至室温，搅拌条件下倒入10L水中，静置过夜。所得沉淀用布氏漏斗过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤四次，洗涤完成后将滤饼转移至真空烘箱中，40～50℃干燥至恒重，得产品80.0g。
实施例14
具体步骤如下：将500ml氯磺酸投入1L三口烧瓶中，反应体系冷至-5℃，分批加入2-氯嘧啶100g，时控制反应体系温度不超过0℃，滴加完毕后将体系加热至150℃，保温反应72h。反应结束后将反应体系冷却至室温，搅拌条件下倒入10L水中，静置过夜。所得沉淀用布氏漏斗过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤四次，洗涤完成后将滤饼转移至真空烘箱中，40～50℃干燥至恒重，得产品78.5g。

Claims (5)

1.一种2-羟基-5-磺酸基嘧啶的简易制备方法，其特征在于，以2-卤代嘧啶为原料，直接同氯磺酸反应制备2-羟基-5-磺酸基嘧啶，反应结束后静置，经过滤、有机溶剂洗涤、干燥得2-羟基-5-磺酸基嘧啶；氯磺酸的加入量为2-卤代嘧啶物质的量的1.0～100.0倍。
2.根据权利要求1所述的一种2-羟基-5-磺酸基嘧啶的简易制备方法，其特征在于，所述的2-卤代嘧啶中的卤原子为氯、溴或碘。
3.根据权利要求1所述的一种2-羟基-5-磺酸基嘧啶的简易制备方法，其特征在于，2-卤代嘧啶和氯磺酸的反应在0℃～300℃温度下进行。
4.根据权利要求1所述的一种2-羟基-5-磺酸基嘧啶的简易制备方法，其特征在于，2-卤代嘧啶和氯磺酸的反应时间在1 h～96 h之间。
5.根据权利要求1所述的一种2-羟基-5-磺酸基嘧啶的简易制备方法，其特征在于，洗涤用的有机溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、乙醚、异丙醚、二丁醚、乙酸乙酯、乙酸丙酯、丙酮、丁酮、甲苯、氯仿、二氯甲烷、水中的一种或任意几种的混合物。
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