CN114195702A - 一种用于合成抗肿瘤药物尼拉帕利的中间体及其制备方法 - Google Patents

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徐庭华
程厚安
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Abstract

本发明属于有机合成领域，具体涉及抗肿瘤药物尼拉帕利的中间体及其制备方法。本发明提供的从式(S)‑III化合物经还原反应制备式(S)‑IV化合物，再经环合反应制备式(S)‑V化合物，各个中间环节中只采用比如：萃取、干燥、过滤、结晶和重结晶等操作方法，后处理简单方便，比较容易实现大规模生产；本发明关环反应条件温和，反应时间短；本发明收率高，适于工业化生产。

Description

一种用于合成抗肿瘤药物尼拉帕利的中间体及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种用于合成抗肿瘤药物尼拉帕利的中间体及其制备方法。具体地，本发明涉及用于合成抗肿瘤药物尼拉帕利的中间体3-(4-((3-(甲氧羰基)-2-硝基苄基)氨基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯及其制备方法。
背景技术
尼拉帕利(CAS:1038915-60-4)是Tesaro公司开发的一种新型的针对PARP基因的靶向抑制剂，主要用于治疗由BRCA1/2基因突变引起的癌症，比如卵巢癌和乳腺癌。2017年3月FDA批准尼拉帕利在美国上市。再鼎医药将其引入中国，并成功在中国上市。
尼拉帕利的化学名为2-[4-((3S)-3-哌啶基)苯基]-2H-吲唑-7-甲酰胺，具体结构如式(I)所示，
Figure BDA0002688665400000011
目前对于尼拉帕利的制备途径已有多条合成路线报导，在这些合成路线中，(S)-3-(4-氨基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯为重要中间体，具体结构如式(II)所示，
Figure BDA0002688665400000012
如专利文献WO2009087381公开了一条制备尼拉帕利的路线，使用叠氮化钠为关环试剂制备吲唑环。叠氮化钠是不稳定且难后处理的有安全隐患的试剂，不适于在工业化生产中使用。
专利文献CN106467513中，公开了另一条制备尼拉帕利的路线，
Figure BDA0002688665400000021
包括如下步骤：
1)中间体(1)3-甲基-2-硝基苯甲酸甲酯的制备：用浓硫酸催化下加热回流反应，2)在40℃的条件下，将65％的硝酸加入，由AMD(活性二氧化锰)催化氧化形成中间体(2)；
3)中间体(2)与含BOC基的化合物以甲醇做溶剂，加入NaHCO3反应2小时，形成尼拉帕利中间体(3)；
4)将亚磷酸三乙酯加入到中间体(3)中，92℃下加热回流24h环合成中间体(4)吲唑环；
5)中间体(4)在甲醇钠、甲酰胺的作用下氨解后形成尼拉帕利中间体(5)中的酰胺结构；
6)中间体(5)脱BOC保护基得到中间体(6)，后拆分得到尼拉帕利。
该技术存在的缺点有：
亚磷酸三乙酯具有特殊气味，在车间生产中环保受限；反应温度高(92℃)，时间长(24h)，关环反应收率低。
发明内容
本发明提供了一种用于合成抗肿瘤药物尼拉帕利的中间体及其制备方法。具体地，本发明提供了用于合成抗肿瘤药物尼拉帕利的中间体3-(4-((3-(甲氧羰基)-2-硝基苄基)氨基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯及其制备方法。
为了实现本发明的技术目的，本发明的技术方案为：
首先，本发明提供了一种式IV化合物，结构式为：
Figure BDA0002688665400000031
其中，R1为氢或羰基保护基；R2为烷基。
较优选地，R1为叔丁氧羰基，R2为甲基。
本发明进一步提供了一种式IV化合物的制备方法，由式III化合物经还原反应制备，
Figure BDA0002688665400000032
其中，R1为氢或羰基保护基；R2为烷基。
所述还原剂可以为硼类还原剂或铝类还原剂。所述硼类还原剂可以为硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠等；所述铝类还原剂可以为四氢铝锂等。
进一步地，在布朗斯特酸或路易斯酸存在条件下，本发明提供的式IV化合物经环合反应可以制备得到式V化合物。
Figure BDA0002688665400000041
其中，R1为氢或羰基保护基；R2为烷基。
较优选地，所述环合反应在布朗斯特酸或路易斯酸存在的条件下进行，所述布朗斯特酸可以为盐酸、磷酸、多聚磷酸、甲基磺酸、三氟甲基磺酸、醋酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸和磷钨酸中的一种或多种。所述路易斯酸可以为三氟甲磺酸钪、四氯化锡、三氯化铁、三氟化硼、四氯化钛、四异丙基氧钛、三氟甲基磺酸铟、三氟甲基磺酸铜或氯化锡中的一种或多种。
更佳地，所述的路易斯酸为二氯化锡。
较优选地，所述反应温度为0℃-100℃；
更优选地，所述反应温度为40℃-50℃。
本发明制备得到的式V化合物可以进一步制备尼拉帕利，
Figure BDA0002688665400000042
本发明上述还原反应和环合反应中，较优选地，式III化合物，式IV化合物，式V化合物较优选地构型为S-构型。
本发明较优选地一种实施方式为：式(S)-III化合物经还原反应制备式(S)-IV化合物，后在路易斯酸存在的条件下，式(S)-IV化合物经环合反应制备式(S)-V化合物。
Figure BDA0002688665400000051
本发明的上述反应路线存在下述优势：
从式(S)-III化合物经还原反应制备式(S)-IV化合物，再经环合反应制备式(S)-V化合物，各个中间环节中只采用比如：萃取、干燥、过滤、结晶和重结晶等操作方法，后处理简单方便，比较容易实现大规模生产；本发明关环反应条件温和，反应时间短；本发明收率高，适于工业化生产。
具体实施方式
实施例1：
Figure BDA0002688665400000052
室温下，在式(S)-III化合物(1.2g,2.56mM)的甲醇溶液中加入硼氢化钠，搅拌1h。TLC监测反应进程。除去溶剂，反应混合物溶解于乙酸乙酯中，用水洗涤，浓缩制备得到式(S)-IV化合物，为黄色固体(1.2g,100％)。
实施例2：
Figure BDA0002688665400000061
式(S)-IV化合物(1.6g,3.4mM)和SnCl2(2eq)在乙醇溶剂中搅拌，在45℃反应6h。TLC监测反应进程。反应混合物浓缩后溶解于乙酸乙酯中(10g)。加入氨气的水溶液(20g,25～28％)，沉淀的盐过滤。分离有机层，浓缩后经硅胶快速过滤制备得到式(S)-V化合物，为黄色固体(1.0g,68％)。
实施例3：
式(S)-IV化合物(1.6g,3.4mM)和TiCl4(2eq)在乙醇溶剂中搅拌，在45℃反应6h。TLC监测反应进程。反应混合物浓缩后溶解于乙酸乙酯中(10g)。加入氨气的水溶液(20g,25～28％)，沉淀的盐过滤。分离有机层，浓缩后经硅胶柱层析制备得到式(S)-V化合物，为黄色固体(0.2g,14％)。
实施例4：
式(S)-IV化合物(1.6g,3.4mM)和SnCl4(2eq)在乙醇溶剂中搅拌，在45℃反应6h。TLC监测反应进程。反应混合物浓缩后溶解于乙酸乙酯中(10g)。加入氨气的水溶液(20g,25～28％)，沉淀的盐过滤。分离有机层，浓缩后经硅胶柱层析制备得到式(S)-V化合物，为黄色固体(0.4g,27％)。
实施例5：
式(S)-IV化合物(1.6g,3.4mM)和FeCl3(2eq)在乙醇溶剂中搅拌，在45℃反应6h。TLC监测反应进程。反应混合物浓缩后溶解于乙酸乙酯中(10g)。加入氨气的水溶液(20g,25～28％)，沉淀的盐过滤。分离有机层，浓缩后经硅胶柱层析制备得到式(S)-V化合物，为黄色固体(0.1g,7％)。
实施例6：
式(S)-IV化合物(1.6g,3.4mM)和AlCl3(2eq)在乙醇溶剂中搅拌，在45℃反应6h。TLC监测反应进程，几乎无目标产物生成。
实施例7：
式(S)-IV化合物(1.6g,3.4mM)和SnCl2(2eq)在乙醇溶剂中搅拌，在75℃反应6h。TLC监测反应进程。反应混合物浓缩后溶解于乙酸乙酯中(10g)。加入氨气的水溶液(20g,25～28％)，沉淀的盐过滤。分离有机层，浓缩后经硅胶快速过滤制备得到式(S)-V化合物，为黄色固体(1.0g,68％)。
实施例8：
式(S)-IV化合物(1.6g,3.4mM)和SnCl2(2eq)在乙醇溶剂中搅拌，在25℃反应6h。TLC监测反应进程。反应混合物浓缩后溶解于乙酸乙酯中(10g)。加入氨气的水溶液(20g,25～28％)，沉淀的盐过滤。分离有机层，浓缩后经硅胶快速过滤制备得到式(S)-V化合物，为黄色固体(0.8g,54％)。

Claims (10)

1.一种式IV化合物，结构式为：
Figure FDA0002688665390000011
其中，R1为氢或羰基保护基；R2为烷基。
2.一种式IV化合物的制备方法，其特征在于，由式III化合物经还原反应制备，
Figure FDA0002688665390000012
其中，R1为氢或羰基保护基；R2为烷基。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述还原剂为硼类还原剂或铝类还原剂。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述硼类还原剂为硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠；所述铝类还原剂为四氢铝锂。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，在布朗斯特酸或路易斯酸存在条件下，所述式IV化合物经环合反应制备得到式V化合物，
Figure FDA0002688665390000013
其中，R1为氢或羰基保护基；R2为烷基。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述布朗斯特酸为盐酸、磷酸、多聚磷酸、甲基磺酸、三氟甲基磺酸、醋酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸和磷钨酸中的一种或多种。所述路易斯酸为三氟甲磺酸钪、四氯化锡、三氯化铁、三氟化硼、四氯化钛、四异丙基氧钛、三氟甲基磺酸铟、三氟甲基磺酸铜或氯化锡中的一种或多种。
7.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述反应温度为0℃～100℃。
8.一种式(S)-IV化合物的制备方法，其特征在于，由式(S)-III化合物经还原反应制备，
Figure FDA0002688665390000021
9.一种式(S)-V化合物的制备方法，其特征在于，由式(S)-IV化合物，在路易斯酸存在的条件下，经环合反应制备，
Figure FDA0002688665390000022
10.根据权利要求9的制备方法，其特征在于，所述式(S)-V化合物用于制备尼拉帕利。
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Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
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CN102439005A (zh) * 2009-05-07 2012-05-02 杨森制药公司 作为γ-分泌酶调节剂的新的取代的吲唑和氮杂-吲唑衍生物
US20170029387A1 (en) * 2014-04-10 2017-02-02 Gael JALCE Mif inhibitors
CN110343088A (zh) * 2019-07-17 2019-10-18 东南大学 一种基于PARP抑制剂Niraparib的衍生物及其制备方法和应用

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102439005A (zh) * 2009-05-07 2012-05-02 杨森制药公司 作为γ-分泌酶调节剂的新的取代的吲唑和氮杂-吲唑衍生物
US20170029387A1 (en) * 2014-04-10 2017-02-02 Gael JALCE Mif inhibitors
CN110343088A (zh) * 2019-07-17 2019-10-18 东南大学 一种基于PARP抑制剂Niraparib的衍生物及其制备方法和应用

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