CN107915720B - 沃诺拉赞的新制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种沃诺拉赞的改进制备方法。具体地，公开了具有如下结构的化合物沃诺拉赞的制备方法。所述方法中从化合物5‑(2‑氟苯基)‑1H‑吡咯‑3‑羧酸酯为原料，使用水作溶剂，进行胺化反应，然后还原制备沃诺拉赞。该工艺步骤短，成本低，绿色环保，适用工业化大规模生产。

Description

沃诺拉赞的新制备方法

技术领域

本发明涉及一种沃诺拉赞的新的制备方法。属于药物合成领域。

发明背景

胃酸相关性疾病(ARDs)是一类胃酸与发病机理密切相关的上消化道疾病，包括胃食管反流病、消化不良、胃肠道溃疡、胃炎、十二指肠炎及一些抗炎类药引发的消化道疾病。ARDs的发病率在全球范围内呈逐年上升趋势。在中国，ARDs已经成为重大疾病之一，严重影响了患者的生活质量，并给患者带来了较大的经济负担。在临床上同，质子泵抑制剂(PPIs)已被广泛应用于ARDs的治疗，是此类疾病的主要治疗药物。

沃诺拉赞作为钾离子竞争性阻滞剂，体外活性实验表明该化合物抑制质子泵的能力是兰索拉唑的400倍，其相对于Na⁺，K⁺-ATPase的选择性在500倍以上，在体内有更强的效能和更持久的抑酸作用。

沃诺拉赞作为一种钾离子竞争性酸阻滞剂(P-CAB)，不同于传统PPIs，他主要对质子泵(H⁺,K⁺-ATPase)中的K+起竞争性抑制作用，是一种可逆性的K⁺竞争性拮抗剂，由于本药的抑酸效果独立于质子泵的活性状态，临床上能够显著降低夜间酸突破发生的概率。同时具有良好的耐受性和安全性。

沃诺拉赞作为新型口服抗胃酸药，武田制药已于2015年上市。沃诺拉赞对质子泵的抑制作用无需酸的激活，以高浓度进入胃中，首次给药便能产生最大的抑制效应，且可持续24小时。沃诺拉赞在酸中稳定，而速效配方现成，无需优化配方设计(如肠溶包衣)，药效及起效剂量在不同患者中的差异并不显著。基于此，武田制药的沃诺拉赞有望成为一种新的治疗药物，以解决当前酸相关疾病治疗中存在的问题。

日本武田药品工业株式会社申请的专利CN101300229描述了沃诺拉赞的三种制备方法：

(1)方法一：

方法一共计6步反应。以乙酯为起始物料，经过酯基还原为醇，醇氧化为醛基，醛基与甲胺发生还原胺化，得到吡咯中间体。然后烷基NH保护，磺酰胺反应，脱保护并与富马酸成盐得到目标产物富马酸沃诺拉赞。

(2)方法二：

方法二共计7步反应。以乙酯为起始物料，经过酯基还原为醇，醇氧化为醛基，然后溴化，氟化，还原胺化，最后成盐，得到目标产物富马酸沃诺拉赞。

(3)方法三：

方法三共计5步反应。以乙酯为起始物料，经过酯基还原为醇，醇氧化为醛基，然后磺酰化，还原胺化，最后成盐，得到目标产物富马酸沃诺拉赞。

上述三个方法中，关键步骤均以乙酯为起始物料，经过酯基还原为醇，醇氧化为醛基，醛基与甲胺发生还原胺化得到沃诺拉赞游离碱，最后与富马酸成盐得到目标产物富马酸沃诺拉赞。合成工艺中均使用了醛基中间体。醛基在反应中更易被还原，进一步还原为醇，所以需要再对醇重新进行氧化为醛，增加了反应步骤。另外，还原酯基使用了昂贵、对空气敏感的试剂二异丁基氢化铝(DIBAL-H)，且需要在-78℃条件下反应，条件苛刻。二异丁基氢化铝试剂高度易燃，且反应需要超低温，因此不适合工业生产操作。此外，在醇羟基经过氧化成醛的过程中，很容易发生过度氧化，把醛进一步氧化成酸。并且，醇氧化反应，使用了昂贵的催化剂过钌酸铵，给生产成本带来很大压力。同时后处理采用柱层析，不能满足放大生产的要求，成本没有竞争力。

日本武田药品工业株式会社申请的工艺专利CN102421753，其专利以2-氟苯乙酮为原料，经溴代(97％收率)、与丙二腈缩合(75％收率)、环合(90％收率)、脱卤(88％收率)、氰基还原为醛(78％收率)、生成磺酰胺(86.7％收率)、还原胺化、成盐(64.6％收率)得最终产物。路线包括成盐共8步反应，总收率约25.2％。

该方法的主要缺点步骤长。关键反应步骤，氰基还原为醛基的过程中，使用了雷尼镍还原氰基，同上述路线一的酯基还原一样，较难停留在醛基产物阶段，目标产物的醛基比氰基更容易被进一步还原为醇。另外，氰基在使用雷尼镍还原时，还有一个非常难避免的副反应：氰基直接还原生成胺，而不是醛。因此该步骤反应产物较复杂。再有，雷尼镍非常活泼，遇空气极易燃烧，工业生产中操作有严重安全隐患。总之，氰基还原为醛较难控制，整条工艺操作步骤多，生产周期延长，雷尼镍易燃不安全，所以该工艺较难实现工业化。

发明内容

为克服沃诺拉赞现有合成工艺的技术缺陷，急需开发一条新的工艺，以价格便宜，市场易得的化合物为原料；反应所用试剂绿色环保，反应条件更为温和，选择性好，后处理更为简单；同时，提高产品收率以及产品质量，稳定可靠的供应沃诺拉赞十分必要。

为实现上述发明目的，本发明的一个目的是为提供如下通式的沃诺拉赞的制备方法，其中包括两步反应和一步成盐，共计3步。具体如下：

本发明提供了一种沃诺拉赞的制备方法，其特征在于包括由式II的酰胺制得式III的沃诺拉赞的步骤，

上述所述的制备方法，其中式II的酰胺在金属复氢还原剂协同路易斯酸作用下，在非水溶剂中，还原制得式III的沃诺拉赞。

可选地，上述所述的制备方法，其中所述的金属复氢还原剂选自硼氢化钠、硼氢化钾或者其组合。

可选地，上述所述的制备方法，其中所述的路易斯酸选自三氯化铝、氯化锌、三氟化硼乙醚、硫酸的一种或者两种以上；优选地，所述的路易斯酸为三氟化硼乙醚。

可选地，上述所述的制备方法，其中所述的溶剂选自乙醚、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、甲苯、二氧六环中的一种或者两种以上；优选地，所述的溶剂为四氢呋喃或者甲基四氢呋喃。

优选地，本发明上述所述的制备方法，其还包括由式I的酯制得式II的酰胺的步骤，

其中，R1选自C₁-C₆烷基；优选地，R1为甲基或乙基。

其中，上述所述的制备方法，其特征在于式I化合物与甲胺发生胺解反应得到式II的酰胺；优选地，所述的甲胺选自甲胺气体、甲胺水溶液、甲胺醇溶液、甲胺盐酸盐中的一种或两种以上。

优选地，上述所述的制备方法，其还包括式III的沃诺拉赞在水或者非水溶剂中，加入富马酸，得到式IV的富马酸沃诺拉赞化合物，

作为本发明一具体实施方式，提供了一种上述所述的沃诺拉赞的制备方法，其包括如下步骤：

第一步：以化合物I为起始原料，与甲胺发生胺解，得到酰胺中间体II；

第二步：酰胺中间体II在金属复氢还原剂协同路易斯酸作用下，在非水溶剂中，还原为游离碱化合物IIII的沃诺拉赞；

第三步：在水或者非水溶剂中，加入富马酸，得到富马酸沃诺拉赞化合物IV，

反应式如下：

其中，R1选自C₁-C₆烷基，其中优选甲基，乙基。

可选地，上述所述的制备方法中，第一步反应，在甲胺存在下，于0至100℃的温度下，以市售易得的酯(化合物I)为原料。化合物I可以参考专利文献CN101300229或者CN102421753报道的方法合成，也可以直接从供应商处购买。化合物I结构中的酯基跟甲胺发生胺解得到酰胺中间体II。其中的反应温度优选50-80℃。

可选地，上述所述的制备方法中，第二步反应，酰胺中间体II再在金属复氢还原剂协同路易斯酸作用下，在非水溶剂中，于0至130℃的温度下，还原酰胺基团，得到的沃诺拉赞游离碱。游离碱可以不经分离，进入下一步成盐步骤。

可选地，上述所述的制备方法中，第三步成盐，最后在水或者非水溶剂中，0至100℃的温度下，成富马酸盐合成目标化合物沃诺拉赞。

可选地，第一步反应中，所述的甲胺选自，甲胺气体，甲胺水溶液，甲胺醇溶液，甲胺盐酸盐的一种或多种。

可选地，所述的甲胺摩尔当量为：0.5～10摩尔当量，优选为1～3摩尔当量。

可选地，第一步胺解反应中溶剂可以选自水，甲醇、乙醇或者四氢呋喃、甲基四氢呋喃，或者其组合，其中优选水。

可选地，所述的第一步胺解反应的溶剂的体积为0.02～1g/mL，优选0.07～0.1g/mL。

可选地，所述的第一步胺解反应的温度范围：0～100℃，优选50～80℃。

可选地，在第二步反应，所述的金属复氢还原剂例如可以选自硼氢化钠，硼氢化钾一种或者其组合。

所述的金属复氢还原剂摩尔当量为：0.25～5，优选1～2摩尔当量。

所述的路易斯酸选自，三氯化铝，氯化锌，三氟化硼乙醚或者硫酸的一种或者多种，其中优选三氟化硼乙醚。

所述的路易斯酸的摩尔当量为0.25～5。优选1～2摩尔当量。

可选地，在第二步的酰胺中间体还原步骤中反应溶剂，例如可以选自乙醚，四氢呋喃，甲基四氢呋喃，甲苯，二氧六环等的一种或者多种，其中优选四氢呋喃或者甲基四氢呋喃。

可选地，所述的第二步还原反应的溶剂的体积为：0.02～1g/mL。优选0.05～0.1g/mL。

可选地，所述的第二步还原反应的温度范围：0～130℃。优选50～80℃。

可选地，所述的第二步还原反应时间范围：0.5～24小时。选6～12小时。

可选地，在第三步的成盐步骤中，所述的成盐过程用到的富马酸摩尔当量为：0.95～1.5摩尔当量。优选0.95～1.1当量。

可选地，上述所述步骤1)反应温度为0至100℃，其中优选50-80℃

可选地，上述所述步骤2)酰胺中间体还原反应温度，为0-100℃，其中优选50-80℃。

作为本发明另一目的，还提供了一种下式II的化合物，

作为本发明的又一目的，还提供了上述所述的式II化合物的用途，其特征在于作为中间体用于制备沃诺拉赞。

本发明提供的制备方法与现有的工艺相比，有以下优点：

以5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-磺酰基)-1H-吡咯-3-羧酸酯为商业化可得原料，仅2步化学反应和1步成盐，步骤比已有文献报道路线短。第一步氨解反应，可以在水作溶剂的条件下，跟甲胺水溶液反应生成酰胺中间体II，反应使用水作溶剂；酰胺中间体II继续在四氢呋喃的条件下，使用金属复氢化物，如硼氢化钠或者硼氢化钠与路易斯酸的组合还原，对酰胺进行还原成沃诺拉赞游离碱，不存在已有文献报道方法中的酯基过度还原成醇，以及醇重新氧化成醛过程中，发生过度氧化生成酸的问题。硼氢化钠或者硼氢化钠与路易斯酸的组合还原剂工业上便宜易得，生产操作简便，更适合工业放大生产。最后游离碱和富马酸成盐得到富马酸沃诺拉赞原料药。该路线第一步反应条件可以使用水作为溶剂，可以直接使用甲胺水溶液作为甲胺来源，工艺上可以实现避免使用甲胺气体和有毒有害的有机溶剂，实现了绿色化学的目的。同时，显著降低了工艺路线的成本，使得产品有明显的成本优势。第二步使用经典的硼氢化钠和三氟化硼乙醚作为还原剂，可以高收率的得到高质量的沃诺拉赞。本工艺路线短，成本低，使用试剂环保，反应简单可控，产品质量好，有很强的技术和成本优势。

本发明路线与已有路线参数比较如下：

文献中国专利CN101300229报道路线，其中关键步骤以5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-磺酰基)-1H-吡咯-3-羧酸酯为原料，经还原，氧化，还原胺化3步反应和1步成盐。反应式如下所示：

文献报道路线含3步反应得到的总收率40％，并且在第一步还原酯基使用了昂贵且对空气敏感的试剂二异丁基氢化铝(DIBAL-H)，在-78℃条件下反应。二异丁基氢化铝试剂高度易燃，且反应需要超低温，因此不适合工业生产操作。第二步氧化反应，使用了昂贵的催化剂，过钌酸铵，同时后处理采用柱层析，不能满足放大生产的要求，成本没有竞争力。

本发明设计路线以5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-磺酰基)-1H-吡咯-3-羧酸酯为原料，2步反应，1步成盐)

本发明的路线含2步反应得到的总收率超过70％。第一步胺解反应，使用水做溶剂中，于0至100℃的温度下，酯基跟甲胺发生胺解得到酰胺中间体II，然后酰胺中间体在金属复氢还原剂协同路易斯酸作用下，在非水溶剂中，于0至130℃的温度下，还原酰胺得到游离碱，最后成富马酸盐合成目标化合物沃诺拉赞。

该路线比已有文献CN101300229报道的方法减少一步化学反应，收率从40％提高到70％。其中，第一步反应条件使用了水作为溶剂，避免使用有毒有害的有机溶剂，实现了绿色化学的目的，环境友好。同时，显著降低了工艺路线的成本，使得产品有明显的成本优势。适合大生产。第二步使用经典的硼氢化钠和三氟化硼乙醚作为还原剂，可以高收率的得到高质量的沃诺拉赞。

总之，本发明的沃诺拉赞制备工艺在环境友好，生产成本和产品质量方面都将有很强的优势，符合国家重视环保，产业升级的大趋势。

具体实施方式

下面的实施例可使本领域技术人员更全面地理解本发明，但其不以任何方式限制本发明。

原料5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-羧酸酯的制备，参考专利CN101300229和CN102421753路线合成。

实施例1.5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-lH-吡咯-3-甲酸乙酯

向5-(2-氟苯基)-lH-吡咯-3-甲酸乙酯(4g)于四氢呋喃中的溶液(50mL)中加入氢化纳(60％于油中，0.5g)，并将该混合物搅拌30分钟以上。加入吡啶-3-磺酰氯盐酸盐(1g)，搅拌3小时以上。反应结束后，用饱和盐水淬灭，并将该混合物用乙酸乙酯50mL萃取。萃取液用饱和盐水洗涤，浓缩。加入甲基叔丁基醚和乙酸乙酯(1:1)结晶，得到无色结晶(收率80％，纯度96％)。

^lH-NMR(CDC1₃)δ:1.35(3H,t,J＝7.2Hz),4.30(2H,q,J＝7.2Hz),6.69(1H,d,J＝1.8Hz),6.99-7.09(lH,m),7.19-7.19(2H,m),7.40-7.39(1H,m),7.46-7.52(1H，m),7.61-7.75(1H,m),8.15(1H.d,J＝1.8Hz),8.59-8.61(lH,m),8.82-8.84(lH,m)。

实施例2.5-(2-氟苯基)-N-甲基1-(吡啶-3-基磺酰基)-lH-吡咯-3-甲酰胺

将37g 5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯加入到400mL水中，滴加40％甲胺水溶液10mL，升温至约75℃，反应4小时以上。反应结束后，冷却降温至0～10℃，搅拌12小时以上析出类白色固体，过滤，烘干得到33g产品，收率94％，纯度95％。^lH-NMR(CDC1₃)δ:2.65(3H),6.33(1H,d,J＝1.8Hz)，7.28(2H，m)，7.49-7.75(4H，m)，8.15(1H.d,J＝1.8Hz),8.42-8.45(2H,m),8.91(lH,s)。

实施例3.5-(2-氟苯基)-N-甲基1-(吡啶-3-基磺酰基)-lH-吡咯-3-甲酰胺

将4g 5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯加入到40mL水中，滴加40％甲胺水溶液1mL，升温至约55℃，反应4小时以上。反应结束后，冷却降温至0～10℃，搅拌12小时以上析出类白色固体，过滤，烘干得到3g产品，收率79％，纯度94％。

实施例4.5-(2-氟苯基)-N-甲基1-(吡啶-3-基磺酰基)-lH-吡咯-3-甲酰胺

将4g 5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯加入到40mL水中，加入甲胺盐酸盐0.7g，升温至约55℃，反应4小时以上。反应结束后，冷却降温至0～10℃，搅拌12小时以上析出类白色固体，过滤，烘干得到3.4g产品，收率89％，纯度90％。

实施例5.沃诺拉赞的合成5-(2-氟苯基)-N-甲基1-(吡啶-3-基磺酰基)-lH-吡咯-3-甲酰胺

氮气保护下，向干燥的烧瓶中加入四氢呋喃(400mL)及5-(2-氟苯基)-N-甲基1-(吡啶-3-基磺酰基)-lH-吡咯-3-甲酰胺(36g 0.1mol)，然后分批加入硼氢化钠(4g，0.11mol)，三氟化硼乙醚(16g，0.11mol)，搅拌升温度70-80℃，反应6小时以上，反应结束后，降温至30℃以下，滴加入100mL盐酸，升温回流1小时，冷却至室温，加入乙酸乙酯(600ml)及水(400ml)，滴加10％氢氧化钠溶液调pH7～8，静置分层，乙酸乙酯层用饱和盐水洗一次。将所述有机层浓缩至剩余300mL，加入富马酸(12g，0.1mol)。升至温度50℃搅拌60分钟，冷却，然后在室温搅拌1小时。将所沉淀的晶体过滤，用乙酸乙酯(100ml)洗涤，所得固体在不高于50℃干燥，得到粗产物(42g，收率91％)。

将以上得到的粗产物(40g)悬浮在甲醇与水的混合溶液(7:3，400ml)中，加入活性碳(3g)，升温回流10分钟，过滤除去活性炭，滤液缓慢冷却降至室温，室温继续搅拌2小时以上，过滤，用甲醇与水的混合溶液(1:1,110ml)洗涤，滤饼在不高于50℃干燥，从而得到标题化合物(36g，收率90％,纯度99％)。

^lH-NMR(300MHz,DMSO-d6),δ(ppm):2.47(s,3H),3.93(s,2H),6.50(s,2H),6.52(d,J＝1.7Hz,1H),7.09-7.14(m,1H),7.21-7.27(m,2H),7.49-7.55(m,1H),7.61-7.65(m,1H),7.79(s,1H),7.89(dd,J＝8.2，1.6Hz,lH),8.58(d,J＝2.2Hz,1H),8.89(d,J＝4.7Hz，lH)，10.82(brs，2H),lH。

元素分析(C21H20N306SF)

计算值:C:54.66,H:4.37,N:9.11,O:20.80,S:6.95,F:4.120

测量值:C:54.67,H:4.35,N:9.09,S:7.01,F:4.130

熔点204-205℃

实施例6.富马酸沃诺拉赞(5-(2-氟苯基)-N-甲基1-(吡啶-3-基磺酰基)-lH-吡咯-3-甲酰胺富马酸盐)的合成

氮气保护下，向干燥的烧瓶中加入甲基四氢呋喃(400mL)及5-(2-氟苯基)-N-甲基1-(吡啶-3-基磺酰基)-lH-吡咯-3-甲酰胺(36g 0.1mol)，然后分批加入硼氢化钾(5.9g，0.11mol)，三氟化硼乙醚(16g，0.11mol)，搅拌升温度60-70℃，反应6小时以上，反应结束后，降温至30℃以下，滴加入100mL盐酸，升温回流1小时，冷却至室温，加入乙酸乙酯(600ml)及水(400ml)，滴加10％氢氧化钠溶液调pH7～8，静置分层，乙酸乙酯层用饱和盐水洗一次。将所述有机层浓缩至剩余300mL，加入富马酸(12g，0.1mol)。升至温度50℃搅拌60分钟，冷却，然后在室温搅拌1小时。将所沉淀的晶体过滤，用乙酸乙酯(100ml)洗涤，所得固体在不高于50℃干燥，得到粗产物(40g，收率87％)。

将以上得到的粗产物(40g)悬浮在甲醇与水的混合溶液(7:3，400ml)中，加入活性碳(3g)，升温回流10分钟，过滤除去活性炭，滤液缓慢冷却降至室温，室温继续搅拌2小时以上，过滤，用甲醇与水的混合溶液(1:1,110ml)洗涤，滤饼在不高于50℃干燥，从而得到标题化合物(35g，收率89％,纯度99.5％)。

Claims (9)

1.一种沃诺拉赞的制备方法，其特征在于包括由式I化合物与甲胺发生胺解反应制得式II的酰胺的步骤，

和由式II的酰胺制得式III的沃诺拉赞的步骤，

其中，R1选自C₁-C₆烷基，式II的酰胺在金属复氢还原剂协同路易斯酸作用下，在非水溶剂中，还原制得式III的沃诺拉赞，其中所述的金属复氢还原剂选自硼氢化钠、硼氢化钾或者其组合，所述的路易斯酸选自三氯化铝、氯化锌、三氟化硼乙醚中的一种或者两种以上。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其中所述的路易斯酸为三氟化硼乙醚。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其中所述的溶剂选自乙醚、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、甲苯、二氧六环中的一种或者两种以上。

4.根据权利要求3所述的制备方法，其中所述的溶剂为四氢呋喃或者甲基四氢呋喃。

5.根据权利要求1-4任一项所述的制备方法，其中R1为甲基或乙基。

6.根据权利要求1-4任一项所述的制备方法，其中所述的甲胺选自甲胺气体、甲胺水溶液、甲胺醇溶液、甲胺盐酸盐中的一种或两种以上。

7.根据权利要求1－4任一项所述的制备方法，其还包括式III的沃诺拉赞在水或者非水溶剂中，加入富马酸，得到式IV的富马酸沃诺拉赞化合物，

8.根据权利要求7所述的制备方法，其包括如下步骤：

1)以化合物I为起始原料，与甲胺发生胺解，得到酰胺中间体II；

2)酰胺中间体II在金属复氢还原剂协同路易斯酸作用下，在非水溶剂中，还原为游离碱化合物III的沃诺拉赞；

3)在水或者非水溶剂中，加入富马酸，得到富马酸沃诺拉赞化合物IV，反应式如下：

其中，R1选自C₁-C₆烷基。

9.根据权利要求8所述的制备方法，其中R1为甲基或者乙基。