CN104892535B - 5‑(4’‑甲基‑[1,1’‑联苯]‑2‑基)‑1氢‑四唑的合成方法 - Google Patents

5‑(4’‑甲基‑[1,1’‑联苯]‑2‑基)‑1氢‑四唑的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种5‑(4’‑甲基‑[1,1’‑联苯]‑2‑基)‑1氢‑四唑的合成方法,以2‑羧基‑4’‑甲基联苯为原料,与过量氯化亚砜在回流条件下反应,减压除去多余的氯化亚砜后,其对苯磺酰胺进行酰化反应得到产物Ⅲ;产物Ⅲ进一步与五氯化磷反应,以四氯化碳作溶剂,得到亚胺酰氯衍生物Ⅳ;亚胺酰氯衍生物Ⅳ与水合肼发生取代反应,得到产物Ⅴ;最后,产物Ⅴ与亚硝酸钠在酸性条件下发生环合及苯磺酰基离去反应,得到5‑(4’‑甲基‑[1,1’‑联苯]‑2‑基)‑1氢‑四唑。本发明反应条件温和、安全高效。

Description

5-(4’-甲基-[1,1’-联苯]-2-基)-1氢-四唑的合成方法
技术领域
本发明涉及一种5-(4’-甲基-[1,1’-联苯]-2-基)-1氢-四唑的合成方法。
背景技术
在治疗高血压的药物中,沙坦类药物具有降压作用显著、副作用小且持久性好以及安全性高等特点,自1994年洛沙坦在瑞典上市之后,撷沙坦、伊贝沙坦、坎地沙坦等沙坦类药物相继上市,此类药物由于显著的治疗效果迅速占领抗血压药物市场。5-(4’-甲基-[1,1’-联苯]-2-基)-1氢-四唑是合成沙坦类药物的关键中间体,其合成工艺的改进对整个沙坦类药物的发展具有非常重要的意义。
目前国内外一般采用以下两种办法:一种是以腈为原料和叠氮钠为原料,用胺或胺盐催化剂在有机溶剂中制备,该方法中的叠氮化钠很容易发生爆炸,且其和酸接触将产生毒性极大的叠氮酸;另一种办法是采用叠氮锡中间体与腈反应,该方法产率比较高,但叠氮锡属剧毒试剂,而且锡是重金属物质,往往会残留于终产品中。可以看出这些方法原料运输及保管极为不便,在药物生产中也存在安全隐患。
发明内容
本发明的目的在于提供一种反应条件温和、安全高效的5-(4’-甲基-[1,1’-联苯]-2-基)-1氢-四唑的合成方法。
本发明的技术解决方案是:
一种5-(4’-甲基-[1,1’-联苯]-2-基)-1氢-四唑的合成方法,其特征是:以2-羧基-4’-甲基联苯为原料,与过量氯化亚砜在回流条件下反应,减压除去多余的氯化亚砜后,其对苯磺酰胺进行酰化反应得到产物Ⅲ;产物Ⅲ进一步与五氯化磷反应,以四氯化碳作溶剂,得到亚胺酰氯衍生物Ⅳ;亚胺酰氯衍生物Ⅳ与水合肼发生取代反应,得到产物Ⅴ;最后,产物Ⅴ与亚硝酸钠在酸性条件下发生环合及苯磺酰基离去反应,得到5-(4’-甲基-[1,1’-联苯]-2-基)-1氢-四唑;反应式:
2-羧基-4’-甲基联苯与氯化亚砜反应,氯化亚砜既作反应物,又作反应溶剂。
亚胺酰氯衍生物Ⅳ与水合肼发生取代反应的溶剂是乙腈、甲醇、乙醇或叔丁醇。
产物Ⅴ与亚硝酸钠发生环合反应所用的酸为醋酸、盐酸或硫酸,所用的溶剂为乙醇或醋酸。
产物Ⅴ与亚硝酸钠在酸性条件下发生环合后,加热至50℃以上继续反应两个小时,脱去苯磺酰基得到最终产物。
本发明反应条件温和、安全高效;避免使用4’-甲基-2-联苯腈为原料,创新性的使用了4’-甲基-2-联苯羧酸和苯磺酰胺为原料;避免了使用剧毒且易爆试剂的使用,安全,便于生产管理;每一步产率都较高,副产物少,反应条件温和,且后处理简单。
下面结合实施例对本发明作进一步说明。
具体实施方式
中间体产物Ⅲ的制备
将2-羧基-4’-甲基联苯(106.12g,0.50mol)和氯化亚砜(500ml)置于反应瓶中,开动搅拌回流反应3h后,减压蒸馏,除去多余的氯化亚砜,得到产物溶于乙腈(200ml);将苯磺酰胺(78.5g,0.5mol)溶于乙腈(500ml)中,搅拌下室温滴加(1)的产物,然后升温至60℃反应5h。冷却后减压蒸出溶剂,将剩余物溶于氢氧化钠溶液(2000ml,0.5mol/L),用400ml二氯甲烷分两次萃取除去不溶性有机物,分液,水层用盐酸调至pH=1,析出固体抽滤,烘干,用200ml无水乙醇重结晶,得到产物Ⅲ142.25g(产率为81.1%)。
1H NMR(400MHz,DMSO,ppm)δ:12.28(s,1H),7.85(m,1H),7.83(d,J=1.4Hz,1H),7.53~7.77(m,4H),7.46(m,1H),7.42(dd,J=7.6,1.2Hz,1H),7.35(m,1H),6.96(d,J=8.1Hz,2H),6.89(d,J=8.1Hz,2H),2.33(s,3H)。
中间体Ⅳ的制备
将化合物Ⅲ(70.2g,0.20mol)置于反应瓶中,加入200ml四氯化碳,搅拌溶解,然后加入五氯化磷(49.92g,0.24mol),加热回流反应6h。反应物冷却至室温后滴加水(200ml)淬灭,分液,有机层干燥,减压除去溶剂,剩余物加入二氯甲烷(50ml)溶解,然后滴入到正己烷(2000ml)中,析出白色固体,过滤,烘干,得白色固体(66.9g,产率90.6%)。
1H NMR(400MHz,DMSO,ppm)δ:12.28(s,1H),7.86(m,1H),7.84(d,J=1.2Hz,1H),7.55~7.82(m,4H),7.31~7.51(m,3H),6.95(d,J=8.0Hz,2H),6.88(d,J=8.0Hz,2H),2.27(s,3H)。
中间体Ⅴ的制备
将化合物Ⅳ(36.6g,0.1mol)置于反应瓶中,加入200ml乙腈,搅拌溶解后室温滴加水合肼(25g,0.5mol),加料完毕后继续反应半个小时,减压除去大部分溶剂后加入二氯甲烷(200ml),搅拌下加水(300ml),静置,分液,有机层干燥,减压除去溶剂,干燥,得到白色固体(35.3g,96.8%)。
1H NMR(400MHz,DMSO,ppm)δ:10.15(s,1H),7.64(d,J=7.2Hz,2H),7.42~7.58(m,4H),7.27~7.40(m,4H),7.22(d,J=8.0Hz,2H),7.15(d,J=7.8Hz,1H),4.94(s,2H),2.29(s,3H)。
5-(4’-甲基-[1,1’-联苯]-2-基)-1氢-四唑(Ⅰ)的制备
将化合物Ⅴ(18.25g,0.05mol)置于反应瓶中,加入100mL乙酸,搅拌溶解,室温下滴加亚硝酸钠(4.14g,0.06mol)水溶液10mL,滴加完毕后继续室温反应1h,然后加热至60℃反应2h。将反应液倒入600mL水中,析出固体,过滤后将滤饼转移至氢氧化钠溶液(100ml,0.5mol/L)中,充分搅拌后过滤,滤液用盐酸调至pH=1,析出固体过滤,干燥得白色固体(10.68g,91.5%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm),δ:11.02(s,1H),8.31(d,J=7.7Hz,1H),7.66~7.50(m,2H),7.41(d,J=7.2Hz,1H),7.30(d,J=7.9Hz,2H),7.17(d,J=7.9Hz,2H),2.45(s,3H);
MS(ESI),m/z:237.1149[M+H]+,calcd:237.1140。

Claims (5)

1.一种5-(4’-甲基-[1,1’-联苯]-2-基)-1氢-四唑的合成方法,其特征是:以2-羧基-4’-甲基联苯为原料,与过量氯化亚砜在回流条件下反应,减压除去多余的氯化亚砜后,其对苯磺酰胺于60℃进行酰化反应得到产物Ⅲ;产物Ⅲ进一步与五氯化磷进行回流反应,以四氯化碳作溶剂,得到亚胺酰氯衍生物Ⅳ;亚胺酰氯衍生物Ⅳ与80%水合肼发生取代反应,得到产物Ⅴ;最后,产物Ⅴ与亚硝酸钠在酸性条件下发生环合及苯磺酰基离去反应,得到5-(4’-甲基-[1,1’-联苯]-2-基)-1氢-四唑;反应式:
2.根据权利要求1所述的5-(4’-甲基-[1,1’-联苯]-2-基)-1氢-四唑的合成方法,其特征是:2-羧基-4’-甲基联苯与氯化亚砜反应,氯化亚砜既作反应物,又作反应溶剂。
3.根据权利要求1所述的5-(4’-甲基-[1,1’-联苯]-2-基)-1氢-四唑的合成方法,其特征是:亚胺酰氯衍生物Ⅳ与水合肼发生取代反应的溶剂是乙腈、甲醇、乙醇或叔丁醇。
4.根据权利要求1所述的5-(4’-甲基-[1,1’-联苯]-2-基)-1氢-四唑的合成方法,其特征在于:产物Ⅴ与亚硝酸钠发生环合反应所用的酸为醋酸、盐酸或硫酸,所用的溶剂为乙醇或醋酸。
5.根据权利要求1所述的5-(4’-甲基-[1,1’-联苯]-2-基)-1氢-四唑的合成方法,其特征是:产物Ⅴ与亚硝酸钠在酸性条件下发生环合后,加热至50℃以上继续反应两个小时,脱去苯磺酰基得到最终产物。
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