CN104892535B

CN104892535B - 5‑(4’‑甲基‑[1,1’‑联苯]‑2‑基)‑1氢‑四唑的合成方法

Info

Publication number: CN104892535B
Application number: CN201510298757.8A
Authority: CN
Inventors: 王巧纯; 龙中柱; 金伟群; 宋应峰
Original assignee: QIDONG DONGYUE PHARMACY CO Ltd; East China University of Science and Technology
Current assignee: QIDONG DONGYUE PHARMACY CO Ltd; East China University of Science and Technology
Priority date: 2015-06-03
Filing date: 2015-06-03
Publication date: 2017-03-22
Anticipated expiration: 2035-06-03
Also published as: CN104892535A

Abstract

本发明公开了一种5‑(4’‑甲基‑[1,1’‑联苯]‑2‑基)‑1氢‑四唑的合成方法，以2‑羧基‑4’‑甲基联苯为原料，与过量氯化亚砜在回流条件下反应，减压除去多余的氯化亚砜后，其对苯磺酰胺进行酰化反应得到产物Ⅲ；产物Ⅲ进一步与五氯化磷反应，以四氯化碳作溶剂，得到亚胺酰氯衍生物Ⅳ；亚胺酰氯衍生物Ⅳ与水合肼发生取代反应，得到产物Ⅴ；最后，产物Ⅴ与亚硝酸钠在酸性条件下发生环合及苯磺酰基离去反应，得到5‑(4’‑甲基‑[1,1’‑联苯]‑2‑基)‑1氢‑四唑。本发明反应条件温和、安全高效。

Description

5-(4’-甲基-[1,1’-联苯]-2-基)-1氢-四唑的合成方法

技术领域

本发明涉及一种5-(4’-甲基-[1,1’-联苯]-2-基)-1氢-四唑的合成方法。

背景技术

在治疗高血压的药物中，沙坦类药物具有降压作用显著、副作用小且持久性好以及安全性高等特点，自1994年洛沙坦在瑞典上市之后，撷沙坦、伊贝沙坦、坎地沙坦等沙坦类药物相继上市，此类药物由于显著的治疗效果迅速占领抗血压药物市场。5-(4’-甲基-[1,1’-联苯]-2-基)-1氢-四唑是合成沙坦类药物的关键中间体，其合成工艺的改进对整个沙坦类药物的发展具有非常重要的意义。

目前国内外一般采用以下两种办法：一种是以腈为原料和叠氮钠为原料，用胺或胺盐催化剂在有机溶剂中制备，该方法中的叠氮化钠很容易发生爆炸,且其和酸接触将产生毒性极大的叠氮酸；另一种办法是采用叠氮锡中间体与腈反应，该方法产率比较高，但叠氮锡属剧毒试剂，而且锡是重金属物质，往往会残留于终产品中。可以看出这些方法原料运输及保管极为不便，在药物生产中也存在安全隐患。

发明内容

本发明的目的在于提供一种反应条件温和、安全高效的5-(4’-甲基-[1,1’-联苯]-2-基)-1氢-四唑的合成方法。

本发明的技术解决方案是：

一种5-(4’-甲基-[1,1’-联苯]-2-基)-1氢-四唑的合成方法，其特征是：以2-羧基-4’-甲基联苯为原料，与过量氯化亚砜在回流条件下反应，减压除去多余的氯化亚砜后，其对苯磺酰胺进行酰化反应得到产物Ⅲ；产物Ⅲ进一步与五氯化磷反应，以四氯化碳作溶剂，得到亚胺酰氯衍生物Ⅳ；亚胺酰氯衍生物Ⅳ与水合肼发生取代反应，得到产物Ⅴ；最后，产物Ⅴ与亚硝酸钠在酸性条件下发生环合及苯磺酰基离去反应，得到5-(4’-甲基-[1,1’-联苯]-2-基)-1氢-四唑；反应式：

2-羧基-4’-甲基联苯与氯化亚砜反应，氯化亚砜既作反应物，又作反应溶剂。

亚胺酰氯衍生物Ⅳ与水合肼发生取代反应的溶剂是乙腈、甲醇、乙醇或叔丁醇。

产物Ⅴ与亚硝酸钠发生环合反应所用的酸为醋酸、盐酸或硫酸，所用的溶剂为乙醇或醋酸。

产物Ⅴ与亚硝酸钠在酸性条件下发生环合后，加热至50℃以上继续反应两个小时，脱去苯磺酰基得到最终产物。

本发明反应条件温和、安全高效；避免使用4’-甲基-2-联苯腈为原料，创新性的使用了4’-甲基-2-联苯羧酸和苯磺酰胺为原料；避免了使用剧毒且易爆试剂的使用，安全，便于生产管理；每一步产率都较高，副产物少，反应条件温和，且后处理简单。

下面结合实施例对本发明作进一步说明。

具体实施方式

中间体产物Ⅲ的制备

将2-羧基-4’-甲基联苯(106.12g，0.50mol)和氯化亚砜(500ml)置于反应瓶中，开动搅拌回流反应3h后，减压蒸馏，除去多余的氯化亚砜，得到产物溶于乙腈(200ml)；将苯磺酰胺(78.5g，0.5mol)溶于乙腈(500ml)中，搅拌下室温滴加(1)的产物，然后升温至60℃反应5h。冷却后减压蒸出溶剂，将剩余物溶于氢氧化钠溶液(2000ml，0.5mol/L)，用400ml二氯甲烷分两次萃取除去不溶性有机物，分液，水层用盐酸调至pH＝1，析出固体抽滤，烘干，用200ml无水乙醇重结晶，得到产物Ⅲ142.25g(产率为81.1％)。

1H NMR(400MHz,DMSO,ppm)δ:12.28(s,1H),7.85(m,1H),7.83(d,J＝1.4Hz,1H),7.53～7.77(m,4H),7.46(m,1H),7.42(dd,J＝7.6,1.2Hz,1H),7.35(m,1H),6.96(d,J＝8.1Hz,2H),6.89(d,J＝8.1Hz,2H),2.33(s,3H)。

中间体Ⅳ的制备

将化合物Ⅲ(70.2g，0.20mol)置于反应瓶中，加入200ml四氯化碳，搅拌溶解，然后加入五氯化磷(49.92g，0.24mol)，加热回流反应6h。反应物冷却至室温后滴加水(200ml)淬灭，分液，有机层干燥，减压除去溶剂，剩余物加入二氯甲烷(50ml)溶解，然后滴入到正己烷(2000ml)中，析出白色固体，过滤，烘干，得白色固体(66.9g，产率90.6％)。

1H NMR(400MHz,DMSO,ppm)δ:12.28(s,1H),7.86(m,1H),7.84(d,J＝1.2Hz,1H),7.55～7.82(m,4H),7.31～7.51(m,3H),6.95(d,J＝8.0Hz,2H),6.88(d,J＝8.0Hz,2H),2.27(s,3H)。

中间体Ⅴ的制备

将化合物Ⅳ(36.6g，0.1mol)置于反应瓶中，加入200ml乙腈，搅拌溶解后室温滴加水合肼(25g，0.5mol)，加料完毕后继续反应半个小时，减压除去大部分溶剂后加入二氯甲烷(200ml)，搅拌下加水(300ml)，静置，分液，有机层干燥，减压除去溶剂，干燥，得到白色固体(35.3g，96.8％)。

1H NMR(400MHz,DMSO,ppm)δ:10.15(s,1H),7.64(d,J＝7.2Hz,2H),7.42～7.58(m,4H),7.27～7.40(m,4H),7.22(d,J＝8.0Hz,2H),7.15(d,J＝7.8Hz,1H),4.94(s,2H),2.29(s,3H)。

5-(4’-甲基-[1,1’-联苯]-2-基)-1氢-四唑(Ⅰ)的制备

将化合物Ⅴ(18.25g，0.05mol)置于反应瓶中，加入100mL乙酸，搅拌溶解，室温下滴加亚硝酸钠(4.14g，0.06mol)水溶液10mL，滴加完毕后继续室温反应1h，然后加热至60℃反应2h。将反应液倒入600mL水中，析出固体，过滤后将滤饼转移至氢氧化钠溶液(100ml，0.5mol/L)中，充分搅拌后过滤，滤液用盐酸调至pH＝1，析出固体过滤，干燥得白色固体(10.68g，91.5％)。

1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm),δ:11.02(s,1H),8.31(d,J＝7.7Hz,1H),7.66～7.50(m,2H),7.41(d,J＝7.2Hz,1H),7.30(d,J＝7.9Hz,2H),7.17(d,J＝7.9Hz,2H),2.45(s,3H)；

MS(ESI),m/z:237.1149[M+H]+,calcd:237.1140。

Claims

1.一种5-(4’-甲基-[1,1’-联苯]-2-基)-1氢-四唑的合成方法，其特征是：以2-羧基-4’-甲基联苯为原料，与过量氯化亚砜在回流条件下反应，减压除去多余的氯化亚砜后，其对苯磺酰胺于60℃进行酰化反应得到产物Ⅲ；产物Ⅲ进一步与五氯化磷进行回流反应，以四氯化碳作溶剂，得到亚胺酰氯衍生物Ⅳ；亚胺酰氯衍生物Ⅳ与80％水合肼发生取代反应，得到产物Ⅴ；最后，产物Ⅴ与亚硝酸钠在酸性条件下发生环合及苯磺酰基离去反应，得到5-(4’-甲基-[1,1’-联苯]-2-基)-1氢-四唑；反应式：

2.根据权利要求1所述的5-(4’-甲基-[1,1’-联苯]-2-基)-1氢-四唑的合成方法，其特征是：2-羧基-4’-甲基联苯与氯化亚砜反应，氯化亚砜既作反应物，又作反应溶剂。

3.根据权利要求1所述的5-(4’-甲基-[1,1’-联苯]-2-基)-1氢-四唑的合成方法，其特征是：亚胺酰氯衍生物Ⅳ与水合肼发生取代反应的溶剂是乙腈、甲醇、乙醇或叔丁醇。

4.根据权利要求1所述的5-(4’-甲基-[1,1’-联苯]-2-基)-1氢-四唑的合成方法，其特征在于：产物Ⅴ与亚硝酸钠发生环合反应所用的酸为醋酸、盐酸或硫酸，所用的溶剂为乙醇或醋酸。

5.根据权利要求1所述的5-(4’-甲基-[1,1’-联苯]-2-基)-1氢-四唑的合成方法，其特征是：产物Ⅴ与亚硝酸钠在酸性条件下发生环合后，加热至50℃以上继续反应两个小时，脱去苯磺酰基得到最终产物。