CN112142784B - 氮-膦酰基保护亚胺的不对称还原方法 - Google Patents

氮-膦酰基保护亚胺的不对称还原方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了氮‑膦酰基保护亚胺的不对称还原方法，所述氮‑膦酰基保护亚胺在金属催化剂和碱的作用下，于氢气氛中被还原成手性胺，所述金属催化剂由金属铱络合物与氮磷手性配体制备得到。本发明所提供方法具有高对映选择性、高收率、高转化数(TON)的特点。该方法可以合成各种取代的手性胺，可作为重要的中间体，用于制备各种药物，对于医药工业生产具有重要意义。

Description

氮-膦酰基保护亚胺的不对称还原方法
技术领域
本发明涉及催化反应技术领域，具体涉及氮-膦酰基保护亚胺的不对称还原方法。
背景技术
手性胺是一种广泛存在于药品、天然产物、精细化学品、农用化学品中的官能团结构，例如，以下所示的西那卡塞(Cinacalcet)、伊万卡塞(Evocalcet)、左洛复(Zoloft)、舍曲林(Sertraline)、氯吡格雷(Clopidogrel)、皱叶尼润碱A(Crispine A)、猪毛菜碱(salsolidine)和盐酸特卡塞(Tecalcet hydrochloride)等均含有手性胺结构：
Figure BDA0002720343800000011
由于手性胺在制药等领域具有巨大的工业价值，人们对其合成方法进行了深入的研究，开发出了很多合成路线，其中，由潜手性的亚胺基团进行不对称还原就是其中之一，然而，截止目前，还没有一种简洁高效的不对成还原方法被广泛应用在亚胺基团的不对称还原中。
发明内容
定义
为便于对本发明的理解，除非另外说明的，对本文使用的一些术语、缩写或其它缩略语定义如下。
本发明使用的术语“烷基”或“烷基基团”，表示含1-20个碳原子的饱和直链或支链一价碳氢化合物原子团。除非另外详细说明，烷基基团含有1-20个碳原子，其中一些实施例是，烷基基团含有1-10个碳原子，另外一些实施例是，烷基基团含有1-8个碳原子，另外一些实施例是，烷基基团含有1-6个碳原子，另外一些实施例是，烷基基团含有1-4个碳原子，另外一些实施例是，烷基基团含1-3个碳原子，另外一些实施例是，烷基基团含1-2个碳原子。
烷基基团的实例包含，但并不限于，甲基(Me，-CH3)，乙基(Et，-CH2CH3)，正丙基(n-Pr，-CH2CH2CH3)，异丙基(i-Pr，i-propyl，-CH(CH3)2)，正丁基(n-Bu，n-butyl，-CH2CH2CH2CH3)，异丁基(i-Bu，i-butyl，-CH2CH(CH3)2)，仲丁基(s-Bu，s-butyl，-CH(CH3)CH2CH3)，叔丁基(t-Bu，t-butyl，-C(CH3)3)，正戊基(n-pentyl，-CH2CH2CH2CH2CH3)，2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)，3-戊基(-CH(CH2CH3)2)，2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)，3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)，3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)，2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)，正己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)，2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)，3-己基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))，2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)，3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)，4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)，3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)，2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)，2，3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)，3，3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3)，正庚基，正辛基，等等。其中所述烷基基团可以独立地未被取代或被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
本发明所使用的术语“烷基”和其前缀“烷”，都包含直链和支链的饱和碳链。
术语“烷氧基”表示烷基基团通过氧原子与分子其余部分相连，其中“C1-C6烷基”具有如本发明所述的含义。烷氧基基团的实例包括，但并不限于，甲氧基、乙氧基、1-丙氧基、2-丙氧基、1-丁氧基、2-甲基-l-丙氧基、2-丁氧基、2-甲基-2-丙氧基、1-戊氧基、2-戊氧基、3-戊氧基、2-甲基-2-丁氧基、3-甲基-2-丁氧基、3-甲基-l-丁氧基、2-甲基-l-丁氧基，等等。
术语“卤代烷基”表示烷基基团被一个或多个卤素原子所取代，这样的实例包含，但并不限于，三氟甲基、三氟甲氧基等。
术语“碳环”，“碳环基”或“碳环的”是指一价或多价，非芳香族，饱和或部分不饱和，含3-12个碳原子的单环，双环或三环体系。碳环包括稠环，桥环和螺环体系。合适的碳环基团包括，但并不限于，环烷基，环烯基和环炔基。碳环基团的实例进一步包括，但绝不限于，环丙基，环丁基，环戊基，1-环戊基-1-烯基，1-环戊基-2-烯基，1-环戊基-3-烯基，环己基，1-环己基-1-烯基，1-环己基-2-烯基，1-环己基-3-烯基，环己二烯基，等等。其中所述碳环基团可以独立地未被取代或被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
术语“杂环”、“杂环基”或“杂环的”在此处可交换使用，都是指单环，双环或三环体系，其中环上一个或多个原子独立任选地被杂原子所取代，环可以是完全饱和的或包含一个或多个不饱和度，但绝不是芳香族类，只有一个连接点连接到其他分子上去。杂环基团包括稠环，桥环和螺环体系。一个或多个环上的氢原子独立任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。其中一些实施例是，“杂环”，“杂环基”或“杂环的”基团是3-8个原子组成的单环(2-7个碳原子和选自N，O，P，S的1-3个杂原子，在此S或P任选地被一个或多个氧原子所取代得到像S＝O，SO2，PO，PO2的基团，当所述的环为三元环时，其中只有一个杂原子)。另外一些实施例是，3-6个原子组成的单环(2-5个碳原子和选自N，O，P，S的1-3个杂原子，在此S或P任选地被一个或多个氧原子所取代得到像S＝O，SO2，PO，PO2的基团，当所述的环为三元环时，其中只有一个杂原子)，或7-10个原子组成的双环(4-9个碳原子和选自N，O，P，S的1-3个杂原子，在此S或P任选地被一个或多个氧原子所取代得到像S＝O，SO2，PO，PO2的基团)。
杂环基可以是碳基或杂原子基。杂环的实例包括，但并不限于，吡咯烷基，四氢呋喃基，二氢呋喃基，四氢噻吩基，四氢吡喃基，二氢吡喃基，四氢噻喃基，哌啶基，吗啉基，硫代吗啉基，噻噁烷基，哌嗪基，高哌嗪基，氮杂环丁基，氧杂环丁基，硫杂环丁基，高哌啶基，环氧丙基，氮杂环庚基，氧杂环庚基，硫杂环庚基，氧氮杂卓基，二氮杂卓基，硫氮杂卓基，2-吡咯啉基，3-吡咯啉基，二氢吲哚基，2H-吡喃基，4H-吡喃基，二氧杂环己基，1，3-二氧戊基，吡唑啉基，二噻烷基，二噻茂烷基，二氢噻吩基，吡唑烷基咪唑啉基，咪唑烷基，六氢呋喃并[3，2-b]呋喃，六氢呋喃并[2，3-b]呋喃，八氢环戊烷并[c]吡咯，六氢-1H-吡咯嗪。杂环基团的实例还包括，环上两个碳原子被氧(＝O)取代的嘧啶二酮基和1，1-二氧硫代吗啉基。杂环基团的实例还包括，六氢呋喃并[2，3-b]呋喃基，等等。
术语“杂原子”表示一个或多个O，S，N，P或Si，包括N，S和P任何氧化态的形式；伯、仲、叔胺和季铵盐的形式；或者杂环中氮原子上的氢被取代的形式，例如，N(像3，4-二氢-2H-吡咯基中的N)，NH(像吡咯烷基中的NH)或NR(像N-取代的吡咯烷基中的NR)。
术语“芳基”和“芳香环”此处可以交换使用，表示共含有6-14个环原子，或6-12个环原子，或6-10个环原子的单环，双环，和三环的碳环体系，其中，至少一个环体系是芳香族的，其中每一个环体系包含3-7个原子组成的环。所述芳基基团可以独立地未被取代或被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
术语“杂芳基”，“芳杂环”和“杂芳族的”此处可以交换使用，是指共含5-14个环原子的单环，或5-12个环原子，或5-10个环原子的单环，双环，和三环体系，其中至少一个环体系是芳香族的，且至少一个环体系包含一个或多个杂原子，其中每一个环体系包含5-7个原子组成的环。在一些实施例中，5-10个原子组成的杂芳基包含1，2，3或4个独立选自O，S和N的杂原子。
术语“n个原子组成的”，其中n是整数，典型地描述分子中成环原子的数目，在所述分子中成环原子的数目是n。例如，哌啶基是6个原子组成的杂环烷基，而1，2，3，4-四氢萘是10个原子组成的环烷基基团。
术语“任选”或“任选地”是指随后描述的事件或情形可以但不一定出现，并且该描述包括其中所述事件或情形出现的情况以及其中它不出现的情况。例如，“任选的键”是指该键可以存在或可以不存在，并且该描述包括单键、双键或三键。
如本文使用的描述化合物或化学部分被“取代”指化合物或化学部分的至少一个氢原子被第二个化学部分替代。取代基的非限制性实例为本文公开的示例性化合物和实施方案中所存在的那些，以及氟、氯、溴、碘；氧代；亚胺基、硝基；氰基、异氰基、烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烯基、环烯基、炔基；低级烷氧基、芳氧基；酰基、硫代羰基、磺酰基；酰胺、磺酰胺；酮；醛；酯、磺酸酯；卤代烷基(例如，二氟甲基、三氟甲基)；可以为单环或稠合或非稠合多环的碳环烷基(例如，环丙基、环丁基、环戊基或环己基)；或可以为单环或稠合或非稠合多环的杂环烷基(例如，吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或噻嗪基)；或可以为单环或稠合芳基(例如，苯基、萘基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、异噁唑基、吡咯基、吡唑基、三唑基、四唑基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、喹唑酮基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基基、苯并噻唑基、苯并恶唑基、苯并异恶唑基)；或还可以为：芳基-低级烷基；-CHO；-CO(烷基)；-CO(芳基)；-CO2(烷基)；-CO2(芳基)；-CONH2；-SO2NH2；-OCH2CONH2；-OCHF2；-OCF3；-CF3；-N(烷基)(芳基)；-N(芳基)2；此外，当取代基为氧时，是指相同或不同碳上的二个氢原子被同一氧原子取代形成羰基或环醚，如酮羰基、醛羰基、酯羰基、酰胺羰基、环氧乙烷等；此外，这些部分也可任选由稠环结构或桥(例如，-OCH2O-)取代。在本发明中，优选一个、两个、三个独立选自卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基的取代基取代或全卤素取代，如三氟甲基、五氟乙基，并且，当取代基含氢时，上述这些取代基可任选地被选自这样基团的取代基进一步取代。
如本文使用的描述化合物或化学部分“独立地为”应当理解为该术语前所限定的多个化合物或化学部分均应当相互无干扰地、等同地享有其后提供的选择范围，而不应当理解为是对各个基团之间的任何空间连接关系的限定；关于空间连接关系在本文中通过“相互独立”、“相连”等术语表示；应当予以区别；并且，在本发明中，“独立地为”与“分别独立地为”、“分别独立选自”具有基本相同的含义。
术语“室温”表示0℃～40℃，其中一些实施例是10℃～30℃，另一些实施例是20℃～30℃，本发明术语“室温”也可以简写为“RT”。
如本文使用的描述两个“相邻”化学部分相连形成环状结构，应当理解为包括两个化学部分在位置上相邻和空间上相邻两种情形，位置上相邻示例性的包括同一个芳香环上的两基团处于邻位的状态，空间上相邻示例性的包括两基团分别位于相连或稠和的不同芳香环上但是在空间上可以相互接近的状态。
发明详述
针对现有技术的不足，本发明第一方面提供了一种氮-膦酰基保护亚胺的不对称还原方法，其为：式(I)所示的氮-膦酰基保护亚胺在金属催化剂和碱的作用下，于氢气氛中被还原成式(II)所示的手性胺，
Figure BDA0002720343800000051
其中，
R1为碳环基、杂环基、芳基或杂芳基，所述碳环基、杂环基、芳基和杂芳基各自任选地被一个或多个独立选自硝基、卤素、烷基、卤代烷基和烷氧基的基团所取代，R2为烷基或烷氧酰基烷基；或者R1、R2，和与它们共同相连的碳原子一起形成5～13个原子组成环；
所述金属催化剂由金属铱络合物与氮磷手性配体制备得到。
在本发明所述不对称还原方法的一实施方案中，所述金属铱络合物为[Ir(COD)Cl]2，其中文全称为1，5-环辛二烯氯化铱二聚体，英文全称为chloro(1，5-cyclooctadiene)iridium(I)dimer。
在本发明所述不对称还原方法的一实施方案中，所述氮磷手性配体的通用名为f-Amphol，其具有式(I)所示的结构，
Figure BDA0002720343800000061
其中所述R3＝3，5-(t-Bu)2C6H3。
在本发明所述不对称还原方法的一实施方案中，所述R1为环己基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、萘基、苯基，所述环己基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、萘基、苯基各自任选地被一个或多个独立选自硝基、氟、氯、溴、C1-C4烷基、C1-C4卤代基和C1-C4烷氧基的基团所取代。
在本发明所述不对称还原方法的一实施方案中，所述R1为环己基、2-呋喃基、2-噻吩基、2-吡啶基、1-萘基、2-萘基、苯基、4-甲基苯基、4-氟苯基、3-氟苯基、2-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4硝基苯基、4-三氟甲基苯基、3，5-二(三氟甲基)苯基、4-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基。
在本发明所述不对称还原方法的一实施方案中，所述R2为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、甲氧酰基甲基、甲氧酰基乙基、乙氧酰基甲基或乙氧酰基乙基。
在本发明所述不对称还原方法的一实施方案中，所述R1、所述R2，和与它们共同相连的碳原子一起形成如下所示的结构之一：
Figure BDA0002720343800000062
在本发明所述不对称还原方法的一实施方案中，所述氮-膦酰基保护亚胺为如下所示的结构之一：
Figure BDA0002720343800000063
Figure BDA0002720343800000071
在本发明所述不对称还原方法的一实施方案中，所述金属铱络合物与所述氮磷手性配体在第一溶剂中室温反应0.5小时～12小时制备得到金属催化剂。
在本发明所述不对称还原方法的一实施方案中，所述金属铱络合物与所述氮磷手性配体在第一溶剂中室温反应1小时～4小时制备得到金属催化剂。
在本发明所述不对称还原方法的一实施方案中，所述金属铱络合物与所述氮磷手性配体在第一溶剂中室温反应2小时制备得到金属催化剂。
在本发明所述不对称还原方法的一实施方案中，所述金属铱络合物与所述氮磷手性配体的摩尔比为1.0∶1.0～1.0∶1.2。
在本发明所述不对称还原方法的一实施方案中，所述金属铱络合物与所述氮磷手性配体的摩尔比为1.0∶1.05。
在本发明所述不对称还原方法的一实施方案中，所述第一溶剂包括甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、二氯甲烷、甲苯、1，2-二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、四氢呋喃、1，4-二氧六环、正己烷或环己烷，或其组合。
在本发明中，由所述金属铱络合物与所述氮磷手性配体在第一溶剂中进行反应而得到原位催化剂时，从反应效率考虑，优选进行搅拌，并且，综合考虑反应效率和操作安全性的情况下，优选搅拌速度为200转/分钟～1000转/分钟、更优选400转/分钟～800转/分钟、进一步优选500转/分钟～600转/分钟。搅拌方式可以任意选择，例如，可以采用利用搅拌翼的搅拌装置或利用搅拌子的磁力搅拌等。
在本发明所述不对称还原方法的一实施方案中，所述氮-膦酰基保护亚胺和所述金属催化剂的摩尔比为50∶1～10,000∶1。换句话说，本发明对所述金属催化剂的加入量限制极小，因为原位催化剂的催化效率之高使得在使用很少量的原位催化剂的情况下，也能够使氮-膦酰基保护亚胺顺利进行不对称氢化还原，并且获得较高的转化率和诱导效果。
在本发明所述不对称还原方法的一实施方案中，所述碱为碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠、碳酸氢钾、磷酸二氢钾、三乙胺、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、甲醇钾、叔丁醇钾或叔丁醇钠，或其组合。
在本发明所述不对称还原方法的一实施方案中，所述不对称还原在第二溶剂中进行，所述第二溶剂包括甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、甲苯、1，2-二氯乙烷、四氢呋喃、氯仿、1，4-二氧六环或正己烷，或其组合。
在本发明所述不对称还原方法的一实施方案中，所述不对称还原的反应温度为0℃～50℃。
在本发明所述不对称还原方法的一实施方案中，所述不对称还原的反应温度为室温。
在本发明所述不对称还原方法的一实施方案中，所述不对称还原的反应时间为1小时～48小时。
在本发明所述不对称还原方法的一实施方案中，所述不对称还原的反应时间为1小时～12小时。
在本发明所述不对称还原方法的一实施方案中，所述不对称还原的氢气压力为1atm～80atm(atm为“大气压”的简称)。
在本发明所述不对称还原方法的一实施方案中，所述不对称还原的氢气压力为10atm～50atm。
在本发明所述不对称还原方法的一实施方案中，所述不对称还原的氢气压力为40atm～50atm。
在本发明所述不对称还原方法的一实施方案中，所述不对称还原的氢气压力为50atm。
在本发明中，氮-膦酰基保护亚胺进行不对称氢化还原时，从反应效率考虑，优选进行搅拌，并且，综合考虑反应效率和操作安全性的情况下，优选搅拌速度为200转/分钟～1000转/分钟、更优选400转/分钟～800转/分钟、进一步优选500转/分钟～600转/分钟。搅拌方式可以任意选择，例如，可以采用利用搅拌翼的搅拌装置或利用搅拌子的磁力搅拌等。
在本发明中，氮-膦酰基保护亚胺进行不对称氢化还原时，可以对上述反应温度、搅拌速度、反应时间以及氢气压力进行任意组合。
在本发明所述不对称还原方法的一具体实施方案中，包括以下步骤：
(1)金属铱络合物与氮磷手性配体在第一溶剂中室温搅拌1小时～4小时，制备得到含有金属催化剂的混合液；
(2)将所得混合液加入到含有氮-膦酰基保护亚胺、金属催化剂、碱和第二溶剂的混合体系中，于40atm～50atm的氢气氛中室温搅拌1h～12h，制备得到手性胺。
本发明第二方面提供了一种用于氮-膦酰基保护亚胺不对称还原的金属催化剂，其由[Ir(COD)Cl]2与式(I)所示的氮磷手性配体制备得到，
Figure BDA0002720343800000091
其中所述R3＝3，5-(t-Bu)2C6H3。
在本发明所述金属催化剂的一实施方案中，所述金属催化剂即配即用。
有益效果：
本发明所提供氮-膦酰基保护亚胺的不对称还原方法具有反应活性高，对映选择性高等特点，对于绝大多数底物都能取得90％以上的收率和＞99％的ee值，并且TON实验可以做到10,000的转化数，能够克级合成，并且本发明还成功应用此方法高效高选择性地合成出了用于治疗进行透析的慢性肾病(CKD)患者的继发性甲状旁腺功能亢进症的药物西那卡塞(Cinacalcet)。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明的以上路线进行具体的描述，有必要指出的是，本实施例只用于对本发明作进一步说明，但并不对本发明构成任何限制。该领域的技术人员可以根据本发明的内容作出一些非本质的改进和调整。
在以下实施例中，用“mol％”表示的是该物质相对于氮-膦酰基保护亚胺的摩尔百分比，“S/C”表示的是底物和催化剂用量比。
实施例1化合物A1的不对称还原
Figure BDA0002720343800000101
在高纯氩气氛围下，将[Ir(COD)Cl]2(6.7mg，1.0×10-2mmol)和配体f-Amphol(16.2mg，2.1×10-2mmol)溶于异丙醇(1mL)中，在室温条件下搅拌2小时，得到橘红色澄清溶液。取50μL该澄清溶液加入到化合物A1(0.1mmol)、甲醇钾(0.01mmol)、正己烷(0.5mL)的混合体系中。将反应体系置于高压釜中，在室温和H2(50atm)条件下搅拌1小时。减压除去溶剂，柱层析分离(采取硅胶柱，洗脱剂为二氯甲烷∶丙酮＝9∶1)，得到产物B1，产物经HPLC分析，测得ee值为99％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.98-7.76(m，4H)，7.51-7.44(m，4H)，7.39-7.22(m，7H)，4.44-4.34(m，1H)，3.20(dd，J＝9.2，5.8Hz，1H)，1.58(d，J＝6.7Hz，3H)；
31P NMR(162MHz，CDCl3)δ(ppm)：22.59；
13C NMR(101MHz，CDCl3)δ(ppm)：145.00(d，J＝6.7Hz)，133.75，132.69，132.41(d，J＝9.6Hz)，131.89(d，J＝9.4Hz)，131.75(d，J＝2.8Hz)，131.40，128.55，128.49(d，J＝8.9Hz)，128.36(d，J＝9.0Hz)，127.09，125.91，51.03，25.96(d，J＝3.1Hz)。
实施例2化合物A2的不对称还原
Figure BDA0002720343800000102
在高纯氩气氛围下，将[Ir(COD)Cl]2(6.7mg，1.0×10-2mmol)和配体f-Amphol(16.2mg，2.1×10-2mmol)溶于异丙醇(1mL)中，在室温条件下搅拌2小时，得到橘红色澄清溶液。取50μL该澄清溶液加入到化合物A2(0.1mmol)、甲醇钾(0.01mmol)、正己烷(0.5mL)的混合体系中。将反应体系置于高压釜中，在室温和H2(50atm)条件下搅拌1小时。减压除去溶剂，柱层析分离(采取硅胶柱，洗脱剂为二氯甲烷∶丙酮＝9∶1)，得到产物B2，产物经HPLC分析，测得ee值为97％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.89-7.84(m，1H)，7.78-7.73(m，1H)，7.50-7.41(m，2H)，7.37-7.20(m，2H)，4.16-4.03(m，1H)，3.32-3.24(m，1H)，2.08-1.94(m，1H)，1.89-1.76(m，1H)，0.79(t，J＝7.4Hz，1H)；
31P NMR(162MHz，CDCl3)δ(ppm)：22.58；
13C NMR(100MHz，CDCl3)δ(ppm)：143.47(d，J＝5.8Hz)，133.90，132.63，132.54(d，J＝9.6Hz)，131.82，131.76，131.73，131.63(d，J＝2.7Hz)，131.32，128.44(d，J＝5.0Hz)，128.38(d，J＝7.2Hz)，128.23(d，J＝12.7Hz)，57.09，32.48(d，J＝3.6Hz)，10.52。
实施例3化合物A3的不对称还原
Figure BDA0002720343800000111
在高纯氩气氛围下，将[Ir(COD)Cl]2(6.7mg，1.0×10-2mmol)和配体f-Amphol(16.2mg，2.1×10-2mmol)溶于异丙醇(1mL)中，在室温条件下搅拌2小时，得到橘红色澄清溶液。取50μL该澄清溶液加入到化合物A3(0.1mmol)、甲醇钾(0.01mmol)、正己烷(0.5mL)的混合体系中。将反应体系置于高压釜中，在室温和H2(50atm)条件下搅拌1小时。减压除去溶剂，柱层析分离(采取硅胶柱，洗脱剂为二氯甲烷∶丙酮＝9∶1)，得产物B3，产物经HPLC分析，测得ee值为＞99％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.95-7.79(m，4H)，7.51-7.34(m，6H)，7.19-7.10(m，4H)，4.39-4.32(m，1H)，3.21-3.17(m，1H)，2.33(s，3H)，1.56(d，J＝6.7Hz，3H)；
31P NMR(162MHz，CDCl3)δ(ppm)：22.46；
13C NMR(100MHz，CDCl3)δ(ppm)：136.68，133.82，132.66(d，J＝23.2Hz)，132.40(d，J＝9.6Hz)，131.88(d，J＝9.5Hz)，131.77(d，J＝2.7Hz)，131.69(d，J＝2.7Hz)，131.49，129.19，128.45(d，J＝6.4Hz)，128.33(d，J＝6.5Hz)，125.81，50.78，25.93(d，J＝3.0Hz)，21.00。
实施例4化合物A4的不对称还原
Figure BDA0002720343800000112
在高纯氩气氛围下，将[Ir(COD)Cl]2(6.7mg，1.0×10-2mmol)和配体f-Amphol(16.2mg，2.1×10-2mmol)溶于异丙醇(1mL)中，在室温条件下搅拌2小时，得到橘红色澄清溶液。取50μL该澄清溶液加入到化合物A4(0.1mmol)、甲醇钾(0.01mmol)、正己烷(0.5mL)的混合体系中。将反应体系置于高压釜中，在室温和H2(50atm)条件下搅拌1小时。减压除去溶剂，柱层析分离(采取硅胶柱，洗脱剂为二氯甲烷∶丙酮＝9∶1)，得产物B4，产物经HPLC分析，测得ee值为98％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.99-7.76(m，4H)，7.54-7.34(m，6H)，7.21(d，J＝8.4Hz，2H)，6.84(d，J＝8.4Hz，2H)，4.40-4.31(m，1H)，3.79(s，3H)，3.21-3.09(m，1H)，1.55(d，J＝6.7Hz，3H)；
31P NMR(162MHz，CDCl3)δ22.36；
13C NMR(100MHz，CDCl3)δ158.57，137.22(d，J＝6.8Hz)，133.31(d，J＝97.9Hz)，132.03(d，J＝99.9Hz)，132.38(d，J＝9.5Hz)，131.89(d，J＝9.4Hz)，131.79(d，J＝2.6Hz)，131.71(d，J＝2.7Hz)，128.47(d，J＝7.5Hz)，128.34(d，J＝7.6Hz)，127.09，113.84，55.25，50.43，25.83(d，J＝3.3Hz)。
实施例5化合物A5的不对称还原
Figure BDA0002720343800000121
在高纯氩气氛围下，将[Ir(COD)Cl]2(6.7mg，1.0×10-2mmol)和配体f-Amphol(16.2mg，2.1×10-2mmol)溶于异丙醇(1mL)中，在室温条件下搅拌2小时，得到橘红色澄清溶液。取50μL该澄清溶液加入到化合物A5、甲醇钾(0.01mmol)、正己烷(0.5mL)的混合体系中。将反应体系置于高压釜中，在室温和H2(50atm)条件下搅拌1小时。减压除去溶剂，柱层析分离(采取硅胶柱，洗脱剂为二氯甲烷∶丙酮＝9∶1)，得产物B5，产物经HPLC分析，测得ee值为＞99％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.95-7.78(m，4H)，7.52-7.34(m，6H)，7.27-7.21(m，1H)，6.90-6.76(m，3H)，4.43-4.27(m，1H)，3.78(s，3H)，3.22(dd，J＝9.6，5.9Hz，1H)，1.56(d，J＝6.7Hz，3H)；
31P NMR(162MHz，CDCl3)δ(ppm)：22.64；
13C NMR(100MHz，CDCl3)δ(ppm)：159.71，146.70(d，J＝6.8Hz)，133.19(d，J＝105.7Hz)，132.43(d，J＝9.6Hz)，131.90(d，J＝107.9Hz)，131.88(d，J＝9.4Hz)，131.87(d，J＝2.7Hz)，131.78(d，J＝2.8Hz)，129.62，128.51(d，J＝9.8Hz)，128.38(d，J＝9.8Hz)，118.19，112.27，111.96，55.21，51.03，25.90(d，J＝3.2Hz)。
实施例6化合物A6的不对称还原
Figure BDA0002720343800000131
在高纯氩气氛围下，将[Ir(COD)Cl]2(6.7mg，1.0×10-2mmol)和配体f-Amphol(16.2mg，2.1×10-2mmol)溶于异丙醇(1mL)中，在室温条件下搅拌2小时，得到橘红色澄清溶液。取50μL该澄清溶液加入到化合物A6(0.1mmol)、甲醇钾(0.01mmol)、正己烷(0.5mL)的混合体系中。将反应体系置于高压釜中，在室温和H2(50atm)条件下搅拌1小时。减压除去溶剂，柱层析分离(采取硅胶柱，洗脱剂：二氯甲烷∶丙酮＝9∶1)，得产物B6，产物经HPLC分析，测得ee值为＞99％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.95-7.86(m，2H)，7.85-7.74(m，2H)，7.54-7.41(m，4H)，7.40-7.33(m，2H)，7.25(dd，J＝8.8，5.6Hz，2H)，6.97(t，J＝8.7Hz，2H)，4.43-4.33(m，1H)，3.24-3.20(m，5.8Hz，1H)，1.55(d，J＝6.8Hz，3H)；
31P NMR(162MHz，CDCl3)δ(ppm)：22.53；
19F NMR(565MHz，CDCl3)δ(ppm)：-115.73；
13C NMR(100MHz，CDCl3)δ(ppm)：161.76(d，J＝245.2Hz)，140.78(dd，J＝6.1，3.1Hz)，133.11(d，J＝84.0Hz)，132.29(d，J＝9.6Hz)，131.88(d，J＝9.5Hz)，131.88(d，J＝2.8Hz)，131.78(d，J＝2.8Hz)，131.40，128.49(d，J＝12.2Hz)，128.37(d，J＝12.3Hz)，127.59(d，J＝8.0Hz)，115.24(d，J＝21.3Hz)，50.31，25.86(d，J＝3.9Hz)。
实施例7化合物A7的不对称还原
Figure BDA0002720343800000132
在高纯氩气氛围下，将[Ir(COD)Cl]2(6.7mg，1.0×10-2mmol)和配体f-Amphol(16.2mg，2.1×10-2mmol)溶于异丙醇(1mL)中，在室温条件下搅拌2小时，得到橘红色澄清溶液。取50μL该澄清溶液加入到A7(0.1mmol)、甲醇钾(0.01mmol)、正己烷(0.5mL)的混合体系中。将反应体系置于高压釜中，在室温和H2(50atm)条件下搅拌1小时。减压除去溶剂，柱层析分离(采取硅胶柱，洗脱剂为二氯甲烷∶丙酮＝9∶1)，得产物B7，产物经HPLC分析，测得ee值为＞99％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.94-7.84(m，2H)，7.84-7.74(m，2H)，7.55-7.32(m，5H)，7.30-7.18(m，3H)，4.43-4.29(m，1H)，3.22-3.20(m，1H)，1.54(s，1H)；
31P NMR(162MHz，CDCl3)δ(ppm)：22.68；
13C NMR(100MHz，CDCl3)δ(ppm)：143.50(d，J＝6.0Hz)，133.42，132.74，132.58，132.29(d，J＝9.6Hz)，132.14，131.89(d，J＝9.5Hz)，131.28，128.60(d，J＝2.7Hz)，128.47，128.35，127.41，50.39，25.80(d，J＝3.9Hz)。
实施例8化合物A8的不对称还原
Figure BDA0002720343800000141
在高纯氩气氛围下，将[Ir(COD)Cl]2(6.7mg，1.0×10-2mmol)和配体f-Amphol(16.2mg，2.1×10-2mmol)溶于异丙醇(1mL)中，在室温条件下搅拌2小时，得到橘红色澄清溶液。取50μL该澄清溶液加入到化合物A8(0.1mmol)、甲醇钾(0.01mmol)、正己烷(0.5mL)的混合体系中。将反应体系置于高压釜中，在室温和H2(50atm)条件下搅拌1小时。减压除去溶剂，柱层析分离(采取硅胶柱，洗脱剂：二氯甲烷∶丙酮＝9∶1)，得产物B8，产物经HPLC分析，测得ee值为99％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.89(dd，J＝11.6，7.7Hz，2H)，7.79(dd，J＝11.7，7.7Hz，2H)，7.57-7.32(m，8H)，7.16(d，J＝8.2Hz，2H)，4.41-4.30(m，1H)，3.21-3.18(m，1H)，1.54(d，J＝6.7Hz，3H)；
31P NMR(243MHz，CDCl3)δ(ppm)：22.68；
13C NMR(150MHz，CDCl3)δ(ppm)：144.02(d，J＝6.0Hz)，133.39，132.44(d，J＝20.4Hz)，132.18(d，J＝13.5Hz)，131.96(d，J＝4.3Hz)，131.86(d，J＝3.9Hz)，131.59，131.25，128.55(d，J＝11.0Hz)，128.43(d，J＝11.3Hz)，127.78，120.87，50.48，25.76(d，J＝4.0Hz)。
实施例9化合物A9的不对称还原
Figure BDA0002720343800000142
在高纯氩气氛围下，将[Ir(COD)Cl]2(6.7mg，1.0×10-2mmol)和配体f-Amphol(16.2mg，2.1×10-2mmol)溶于异丙醇(1mL)中，在室温条件下搅拌2小时，得到橘红色澄清溶液。取50μL该澄清溶液加入到化合物A9(0.1mmol)、甲醇钾(0.01mmol)、正己烷(0.5mL)的混合体系中。将反应体系置于高压釜中，在室温和H2(50atm)条件下搅拌1小时。减压除去溶剂，柱层析分离(采取硅胶柱，洗脱剂为二氯甲烷∶丙酮＝9∶1)，得产物B9，产物经HPLC分析，测得ee值为＞99％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.95-7.86(m，2H)，7.81-7.73(m，2H)，7.57-7.48(m，3H)，7.48-7.31(m，7H)，4.49-4.39(m，1H)，3.39-3.35(m，1H)，1.57(d，J＝6.8Hz，3H)；
31P NMR(162MHz，CDCl3)δ(ppm)：22.75；
19F NMR(565MHz，CDCl3)δ(ppm)：-62.49；
13C NMR(100MHz，CDCl3)δ(ppm)：148.96(d，J＝5.4Hz)，132.90(d，J＝77.5Hz)，132.23(d，J＝9.6Hz)，131.97(d，J＝2.8Hz)，131.89(d，J＝9.4Hz)，131.87，131.22，129.25(q，J＝32.4Hz)，128.54(d，J＝12.6Hz)，128.39(d，J＝12.7Hz)，126.37，125.45(q，J＝3.8Hz)，122.73，50.62，25.75(d，J＝4.2Hz)。
实施例10化合物A10的不对称还原
Figure BDA0002720343800000151
在高纯氩气氛围下，将[Ir(COD)Cl]2(6.7mg，1.0×10-2mmol)和配体f-Amphol(16.2mg，2.1×10-2mmol)溶于异丙醇(1mL)中，在室温条件下搅拌2小时，得到橘红色澄清溶液。取50μL该澄清溶液加入到A10(0.1mmol)、甲醇钾(0.01mmol)、正己烷(0.5mL)的混合体系中。将反应体系置于高压釜中，在室温和H2(50atm)条件下搅拌1小时。减压除去溶剂，柱层析分离(采取硅胶柱，洗脱剂为二氯甲烷∶丙酮＝9∶1)，得产物B10，产物经HPLC分析，测得ee值为＞99％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.97-7.73(m，4H)，7.55-7.29(m，6H)，7.18(dd，J＝13.9，7.4Hz，2H)，7.10-6.96(m，2H)，4.59-4.44(m，1H)，3.54-3.49(m，1H)，1.60(d，J＝6.8Hz，3H)；
31P NMR(162MHz，CDCl3)δ(ppm)：22.69；
19F NMR(565MHz，CDCl3)δ(ppm)：-112.74；
13C NMR(100MHz，CDCl3)δ(ppm)：160.33(d，J＝245.5Hz)，133.54，132.40(d，J＝9.6Hz)，132.38(d，J＝23.8Hz)，132.00(d，J＝6.1Hz)，131.86，131.78(d，J＝9.5Hz)，131.20，128.62(d，J＝8.5Hz)，128.47(d，J＝12.6Hz)，128.32(d，J＝12.7Hz)，127.75(d，J＝5.0Hz)，124.21(d，J＝3.4Hz)，115.76(d，J＝21.8Hz)，47.63，25.19(d，J＝3.3Hz)。
实施例11化合物A11的不对称还原
Figure BDA0002720343800000161
在高纯氩气氛围下，将[Ir(COD)Cl]2(6.7mg，1.0×10-2mmol)和f-Amphol(16.2mg，2.1×10-2mmol)溶于异丙醇(1mL)中，在室温条件下搅拌2小时，得到橘红色澄清溶液。取50μL该澄清溶液加入到化合物A11(0.1mmol)、甲醇钾(0.01mmol)、正己烷(0.5mL)的混合体系中。将反应体系置于高压釜中，在室温和H2(50atm)条件下搅拌1小时。减压除去溶剂，柱层析分离(采取硅胶柱，洗脱剂为二氯甲烷∶丙酮＝9∶1)，得产物B11，产物经HPLC分析，测得ee值为93％。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)：7.92-7.81(m，2H)，7.77-7.67(m，2H)，7.61-7.52(m，1H)，7.55-7.45(m，3H)，7.43-7.34(m，2H)，7.32-7.22(m，1H)，7.07(dd，J＝8.2，4.2Hz，2H)，6.97-6.87(m，1H)，4.32-4.20(m，1H)，3.31(m，1H)，1.52(d，J＝6.8Hz，3H)；
31P NMR(162MHz，CD3OD)δ(ppm)：25.48；
19F NMR(565MHz，CDCl3)δ(ppm)：-118.51；
13C NMR(150MHz，CD3OD)δ(ppm)：163.33(d，J＝244.2Hz)，149.04(dd，J＝8.1Hz，9.8Hz)，132.90(d，J＝38.8Hz)，132.32，132.31(d，J＝9.8Hz)，132.21(d，J＝2.8Hz)，132.04(d，J＝9.8Hz)，131.59(d，J＝40.4Hz)，130.10(d，J＝8.2Hz)，128.75(d，J＝12.7Hz)，128.57(d，J＝12.8Hz)，121.97(d，J＝2.7Hz)，113.44(d，J＝21.4Hz)，112.88(d，J＝22.1Hz)，51.00，25.22(d，J＝4.9Hz)。
实施例12化合物A12的不对称还原
Figure BDA0002720343800000162
在高纯氩气氛围下，将[Ir(COD)Cl]2(6.7mg，1.0×10-2mmol)和配体f-Amphol(16.2mg，2.1×10-2mmol)溶于异丙醇(1mL)中，在室温条件下搅拌2小时，得到橘红色澄清溶液。取50μL该澄清溶液加入到化合物A12(0.1mmol)、甲醇钾(0.01mmol)、正己烷(0.5mL)的混合体系中。将反应体系置于高压釜中，在室温和H2(50atm)条件下搅拌1小时。减压除去溶剂，柱层析分离(采取硅胶柱，洗脱剂为二氯甲烷∶丙酮＝9∶1)，得产物B12，产物经HPLC分析，测得ee值为89％。
1H NMR(600MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.89-7.86(m，2H)，7.76-7.64(m，5H)，7.53(t，J＝7.3Hz，1H)，7.49-7.40(m，3H)，7.35-7.30(m，2H)，4.57-4.51(m，1H)，3.41-3.38(m，1H)，1.62(d，J＝6.8Hz，3H)；
31P NMR(243MHz，CDCl3)δ(ppm)：23.19；
19F NMR(376MHz，CDCl3)δ(ppm)：-62.81；
13C NMR(150MHz，CDCl3)δ(ppm)：147.49(d，J＝4.8Hz)，132.26(d，J＝121.1Hz)，132.26(d，J＝2.8Hz)，132.19(d，J＝9.7Hz)，132.06(d，J＝2.7Hz)，131.80(d，J＝9.5Hz)，131.68(q，J＝33.2Hz)，131.41(d，J＝125.7Hz)，128.71(d，J＝12.6Hz)，128.45(d，J＝12.7Hz)，126.56(q，J＝2.7Hz).123.24(q，J＝272.6Hz)，121.10(hept，J＝3.75Hz)，50.25，25.49(d，J＝4.7Hz)。
实施例13化合物A14的不对称还原
Figure BDA0002720343800000171
在高纯氩气氛围下，将[Ir(COD)Cl]2(6.7mg，1.0×10-2mmol)和配体f-Amphol(16.2mg，2.1×10-2mmol)溶于异丙醇(1mL)中，在室温条件下搅拌2小时，得到橘红色澄清溶液。取50μL该澄清溶液加入到化合物A14(0.1mmol)、甲醇钾(0.01mmol)、正己烷(0.5mL)的混合体系中。将反应体系置于高压釜中，在室温和H2(50atm)条件下搅拌1小时。减压除去溶剂，柱层析分离(采取硅胶柱，洗脱剂为二氯甲烷∶丙酮＝9∶1)，得产物B14，产物经HPLC分析，测得ee值为92％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.00-7.84(m，4H)，7.55-7.38(m，6H)，7.38-7.33(m，1H)，6.28(dd，J＝3.2，1.8Hz，1H)，6.13(d，J＝3.2Hz，1H)，4.47-4.35(m，1H)，3.22-3.18(m，1H)，1.60(d，J＝6.8Hz，3H)；
31P NMR(243MHz，CDCl3)δ(ppm)：22.52；
13C NMR(150MHz，CDCl3)δ(ppm)：156.94(d，J＝8.2Hz)，141.71，133.43，132.55(d，J＝9.5Hz)，132.32，131.88(d，J＝2.7Hz)，131.84(d，J＝3.3Hz)，131.79，131.45，128.48(d，J＝12.5Hz)，110.12，105.23，45.16，23.13(d，J＝2.9Hz)。
实施例14化合物A15的不对称还原
Figure BDA0002720343800000172
在高纯氩气氛围下，将[Ir(COD)Cl]2(6.7mg，1.0×10-2mmol)和配体f-Amphol(16.2mg，2.1×10-2mmol)溶于异丙醇(1mL)中，在室温条件下搅拌2小时，得到橘红色澄清溶液。取50μL该澄清溶液加入到化合物A15(0.1mmol)、甲醇钾(0.01mmol)、正己烷(0.5mL)的混合体系中。将反应体系置于高压釜中，在室温和H2(50atm)条件下搅拌1小时。减压除去溶剂，柱层析分离(采取硅胶柱，洗脱剂为二氯甲烷∶丙酮＝9∶1)，得产物B15，产物经HPLC分析，测得ee值为＞99％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.95(dt，J＝11.5，6.4Hz，4H)，7.59-7.38(m，6H)，7.21(d，J＝4.3Hz，1H)，6.92(d，J＝5.2Hz，2H)，4.58(m，1H)，3.32-3.28(m，1H)，1.70(d，J＝6.6Hz，3H)；
31P NMR(162MHz，CDCl3)δ(ppm)：22.09；
13C NMR(100MHz，CDCl3)δ(ppm)：149.69(d，J＝9.2Hz)，133.55，132.47(d，J＝9.6Hz)，131.97(d，J＝4.1Hz)，131.93(d，J＝3.7Hz)，131.85，131.18，128.61(d，J＝1.3Hz)，128.48(d，J＝1.7Hz)，126.90，124.14，123.57，47.22，26.05(d，J＝2.3Hz)。
实施例15化合物A16的不对称还原
Figure BDA0002720343800000181
在高纯氩气氛围下，将[Ir(COD)Cl]2(6.7mg，1.0×10-2mmol)和配体f-Amphol(16.2mg，2.1×10-2mmol)溶于异丙醇(1mL)中，在室温条件下搅拌2小时，得到橘红色澄清溶液。取50μL该澄清溶液加入到化合物A16(0.1mmol)、甲醇钾(0.01mmol)、正己烷(0.5mL)的混合体系中。将反应体系置于高压釜中，在室温和H2(50atm)条件下搅拌1小时。减压除去溶剂，柱层析分离(采取硅胶柱，洗脱剂为二氯甲烷∶丙酮＝9∶1)，得产物B16，产物经HPLC分析，测得ee值为＞99％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.96-7.82(m，4H)，7.81-7.72(m，3H)，7.63(d，J＝7.1Hz，1H)，7.53-7.34(m，7H)，7.30-7.21(m，2H)，5.28-5.19(m，1H)，3.45-3.34(m，1H)，1.70(d，J＝6.7Hz，3H)；
31P NMR(243MHz，CDCl3)δ(ppm)：23.03；
13C NMR(150MHz，CDCl3)δ(ppm)：141.06(d，J＝7.1Hz)，133.80，133.61，132.77，132.41，132.23(d，J＝9.7Hz)，131.91，131.85，131.70(d，J＝2.6Hz)，131.55，130.07，128.75，128.46(d，J＝12.5Hz)，128.32(d，J＝12.7Hz)，127.75，126.04，125.48(d，J＝22.2Hz)，122.69(d，J＝84.2Hz)，47.15，26.11(d，J＝2.2Hz)。
实施例16化合物A17的不对称还原
Figure BDA0002720343800000191
在高纯氩气氛围下，将[Ir(COD)Cl]2(6.7mg，1.0×10-2mmol)和f-Amphol(16.2mg，2.1×10-2mmol)溶于异丙醇(1mL)中，在室温条件下搅拌2小时，得到橘红色澄清溶液。取50μL该澄清溶液加入到化合物A17(0.1mmol)、甲醇钾(0.01mmol)、正己烷(0.5mL)的混合体系中。将反应体系置于高压釜中，在室温和H2(50atm)条件下搅拌1小时。减压除去溶剂，柱层析分离(采取硅胶柱，洗脱剂：二氯甲烷∶丙酮＝9∶1)，得化合物B17，产物经HPLC分析，测得ee值为＞99％。
1H NMR(600MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.95-7.89(m，2H)，7.85-7.74(m，5H)，7.64(s，1H)，7.50-7.38(m，7H)，7.33-7.30(m，2H)，4.59-4.48(m，1H)，3.41-3.38(m，1H)，1.65(d，J＝6.8Hz，3H)；
31P NMR(243MHz，CDCl3)δ(ppm)：22.76；
13C NMR(150MHz，CDCl3)δ(ppm)：142.31(d，J＝6.7Hz)，133.51，133.23，132.66，132.55，132.46，132.36(d，J＝9.6Hz)，131.87(d，J＝9.4Hz)，131.80(d，J＝2.6Hz)，131.69(d，J＝2.6Hz)，131.60，128.43(d，J＝12.5Hz)，128.35，128.27，127.68(d，J＝43.9Hz)，126.07，125.72，124.37(d，J＝35.2Hz)，51.12，25.81(d，J＝3.2Hz)。
实施例17高TON实验，克级反应研究及脱保护反应
Figure BDA0002720343800000192
在高纯氩气氛围下，将[Ir(COD)Cl]2(1.4mg，1.0×10-3mmol)和配体f-Amphol(3.4mg，4.2×10-3mmol)溶于异丙醇(2mL)中，在室温条件下搅拌2小时，得到橘红色澄清溶液。取150μL该澄清溶液加入到化合物A9(3mmol，1.164g)、甲醇钾(0.3mmol)、正己烷(5mL)的混合体系中。将反应体系置于高压釜中，在室温和H2(50atm)条件下搅拌40小时。减压除去溶剂，柱层析分离(采取硅胶柱，洗脱剂为二氯甲烷∶丙酮＝9∶1)，得产物B9为1.111g，95％收率，产物经HPLC分析，测得ee值为＞99％。
在反应瓶加入化合物B9(0.5mmol，194.6mmg)，再加入4M盐酸甲醇溶液10mL，室温下反应三小时，减压除去溶剂，固体残渣加入1M盐酸水溶液，所得溶液用乙醚萃取洗涤三次除去Ph2P(O)OMe。再在所得水相中加入饱和碳酸钠溶液至出现浑浊，再加入二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩得手性胺产物C9(69.0mg，73％yield，＞99％ee)。
1H NMR(600MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.58(d，J＝8.1Hz，2H)，7.47(d，J＝8.1Hz，2H)，4.19(q，J＝6.6Hz，1H)，1.39(d，J＝6.6Hz，3H)；
13C NMR(150MHz，CDCl3)δ(ppm)：151.56，129.08(q，J＝32.3Hz)，126.09，125.40(q，J＝3.8Hz)，124.21(q，J＝271.9Hz)，51.00，25.65。
实施例18药物Cinacalcet的合成
Figure BDA0002720343800000201
步骤1)产物C16的制备
在反应瓶加入化合物B16(0.69mmol，255mmg)，再加入4M盐酸甲醇溶液14mL，室温下反应三小时，减压除去溶剂，固体残渣加入1M盐酸水溶液，所得溶液用乙醚萃取洗涤三次除去Ph2P(O)OMe。再在所得水相中加入饱和碳酸钠溶液至出现浑浊，再加入二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩得手性胺产物C16(101.6mg，86％yield，＞99％ee)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.11(d，J＝8.4Hz，1H)，7.90-7.82(m，1H)，7.72(d，J＝8.2Hz，1H)，7.63(d，J＝7.1Hz，1H)，7.55-7.39(m，3H)，4.92(q，J＝6.5Hz，1H)，1.53(d，J＝6.6Hz，3H)；
13C NMR(150MHz，CDCl3)δ(ppm)：143.23，133.80，130.63，128.87，127.14，125.86，125.54，125.33，122.81，121.27，46.38，24.72。
步骤2)西那卡塞的制备
在反应瓶中加入化合物C16(38mg，0.22mmol)、3-(3-(三氟甲基)苯基)丙醛(53mg，0.26mmol)，B(C6F5)3(5.7mg，0.011mmol)和
Figure BDA0002720343800000203
MS(152mg)，加入1mL甲苯，在室温下搅拌8小时后，再加入硼烷氨络合物(8.2mg，0.26mmol)，再在室温下反应12小时，反应液用硅藻土过滤，用乙酸乙酯冲洗，有机相干燥浓缩过柱得药物西那卡塞(65.0mg，83％yield，＞99％ee)。
1H NMR(600MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.19(d，J＝8.3Hz，1H)，7.87(d，J＝7.9Hz，1H)，7.75(d，J＝8.1Hz，1H)，7.63(d，J＝7.1Hz，1H)，7.53-7.45(m，3H)，7.42(d，J＝8.7Hz，2H)，7.37-7.28(m，2H)，4.62(q，J＝6.6Hz，1H)，2.79-2.54(m，4H)，1.85-1.81(m，2H)，1.49(d，J＝6.6Hz，3H)；
19F NMR(565MHz，CDCl3)δ(ppm)：-62.53；
13C NMR(150MHz，CDCl3)δ(ppm)：143.08，141.22，133.98，131.75，131.29，130.67，130.46，128.97，128.86，128.65，127.17，125.71(d，J＝10.4Hz)，125.30，125.15，125.03(q，J＝3.8Hz)，122.90，122.61(q，J＝2.6Hz)，53.74，47.28，33.41，31.89，23.60。
应当理解，这些实施例的用途仅用于说明本发明而非意欲限制本发明的保护范围。此外，也应理解，在阅读了本发明的技术内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动、修改和/或变型，所有的这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的保护范围之内。
由技术常识可知，本发明可以通过其它的不脱离其精神实质或必要特征的实施方案来实现。因此，上述公开的实施方案，就各方面而言，都只是举例说明，并不是仅有的。所有在本发明范围内或在等同于本发明的范围内的改变均被本发明包含。

Claims (9)

1.氮-膦酰基保护亚胺的不对称还原方法，其特征在于：式(A)所示的氮-膦酰基保护亚胺在金属催化剂和碱的作用下，于氢气氛中被还原成式(B)所示的手性胺，
Figure FDA0003592931040000011
其中，
R1为芳基或杂芳基，所述芳基和杂芳基各自任选地被一个或多个独立选自硝基、卤素、烷基、卤代烷基和烷氧基的基团所取代，R2为烷基或烷氧酰基烷基；或者R1、R2，和与它们共同相连的碳原子一起形成5～13个原子组成环；
所述金属催化剂由金属铱络合物与氮磷手性配体制备得到，所述金属铱络合物为[Ir(COD)Cl]2，所述氮磷手性配体具有式(I)所示的结构，
Figure FDA0003592931040000012
其中所述R3＝3,5-(t-Bu)2C6H3。
2.根据权利要求1所述的氮-膦酰基保护亚胺的不对称还原方法，其特征在于：所述R1为呋喃基、噻吩基、吡啶基、萘基、苯基，所述呋喃基、噻吩基、吡啶基、萘基、苯基各自任选地被一个或多个独立选自硝基、氟、氯、溴、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基和C1-C4烷氧基的基团所取代；
3.根据权利要求1所述的氮-膦酰基保护亚胺的不对称还原方法，其特征在于：所述R1为2-呋喃基、2-噻吩基、2-吡啶基、1-萘基、2-萘基、苯基、4-甲基苯基、4-氟苯基、3-氟苯基、2-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-硝基苯基、4-三氟甲基苯基、3,5-二(三氟甲基)苯基、4-甲氧基苯基或3-甲氧基苯基。
4.根据权利要求1所述的氮-膦酰基保护亚胺的不对称还原方法，其特征在于：所述R2为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、甲氧酰基甲基、甲氧酰基乙基、乙氧酰基甲基或乙氧酰基乙基。
5.根据权利要求1所述的氮-膦酰基保护亚胺的不对称还原方法，其特征在于：所述R1、所述R2，和与它们共同相连的碳原子一起形成如下所示的结构之一：
Figure FDA0003592931040000021
6.根据权利要求1所述的氮-膦酰基保护亚胺的不对称还原方法，其特征在于：所述氮-膦酰基保护亚胺为如下所示的结构之一：
Figure FDA0003592931040000022
Figure FDA0003592931040000031
7.根据权利要求1～6中任一项所述的氮-膦酰基保护亚胺的不对称还原方法，其特征在于：所述金属铱络合物与所述氮磷手性配体在第一溶剂中室温反应0.5小时～12小时制备得到金属催化剂。
8.根据权利要求7所述的氮-膦酰基保护亚胺的不对称还原方法，其特征在于：所述金属铱络合物与所述氮磷手性配体的摩尔比为1.0：1.0～1.0：1.2；
且/或，所述第一溶剂包括甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、二氯甲烷、甲苯、1,2-二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、四氢呋喃、1,4-二氧六环、正己烷或环己烷，或其组合。
9.根据权利要求1～6中任一项所述的氮-膦酰基保护亚胺的不对称还原方法，其特征在于：所述碱为碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠、碳酸氢钾、磷酸二氢钾、三乙胺、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、甲醇钾、叔丁醇钾或叔丁醇钠，或其组合；
且/或，所述不对称还原在第二溶剂中进行，所述第二溶剂包括甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、甲苯、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、氯仿、1,4-二氧六环或正己烷，或其组合；
且/或，所述不对称还原的反应温度为0℃～50℃；
且/或，所述不对称还原的反应时间为1小时～48小时；
且/或，所述不对称还原在1大气压～80大气压的氢气氛中进行。
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