CN101166722A - 制备3,3-二取代的羟吲哚和硫代羟吲哚的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了制备羟吲哚和硫代羟吲哚化合物的方法，该化合物用作有用药用化合物的前体物。具体地说，提供了制备5－吡咯－3，3－羟吲哚化合物和5－(7－氟－3，3－二甲基－2－氧代－2，3－二氢－1H－吲哚－5－基)－1－甲基－1H－吡咯－2－甲腈的方法。也提供了制备亚氨基苯并[b]噻吩和苯并[b]噻吩酮化合物的方法。

Description

制备3，3-二取代的羟吲哚和硫代羟吲哚的方法
本发明涉及制备羟吲哚和硫代羟吲哚化合物的方法，尤其是5-吡咯-3，3-羟吲哚，该化合物用作各种药用化合物的前体物。
发明背景
对于许多有用化合物，包括药学药物的合成路线，典型地需要大量步骤。然而，在所需要产物的合成路线中存在许多步骤，易导致产物产率降低，即使在纯化之前。
本领域许多有用化合物具有羟吲哚骨架，尤其是3，3-二取代的羟吲哚骨架。具体感兴趣的是5-(7-氟-3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲腈，其含有3，3-二取代的羟吲哚骨架。事实上，对于5-(7-氟-3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲腈的现行途径，包括至少6个步骤，得到6％的总产率。
本领域需要的是制备3，3-二取代的羟吲哚化合物和在其制备中所使用的中间体的替代方法。
发明概述
在一方面，提供了制备羟吲哚化合物的方法，特别是制备3，3-二取代的羟吲哚化合物的方法。
在另一个方面，提供了制备5-吡咯-3，3-羟吲哚化合物的方法。
在进一步方面，提供了制备5-(7-氟-3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲腈的方法。
在又一个方面，提供了制备硫代羟吲哚化合物的方法，特别是制备3，3-二取代的硫代羟吲哚化合物的方法。
在进一步方面，提供了制备亚氨基苯并[b]噻吩化合物的方法。
在还另一个方面，提供了制备苯并[b]噻吩酮化合物的方法。
在进一步方面，提供了制备下列结构化合物的方法：
Figure S2006800142627D00021
在另一个方面，提供了选择性制备下列结构化合物的方法：
Figure S2006800142627D00022
在进一步方面，提供了2-(5-溴-2-氟苯基)-2-甲基丙腈；2-(3-氯代吡啶-2-基)-2-甲基丙腈；2-(3-氯代喹喔啉-2-基)-2-甲基丙腈；2-(2-氟苯基)-2-甲基丙腈；2-(2，3-二氟苯基)-2-甲基丙腈；2-(2，6-二氟苯基)-2-甲基丙腈；2-(2，3-二氟苯基)异丁酰胺；2-(2，6-二氟苯基)异丁酰胺；2-(2-氟苯基)异丁酰胺；2-(3-氯代吡啶-2-基)异丁酰胺；1-(2，6-二氟苯基)环丙烷羧酰胺；或其药学可接受的盐。
由本发明的下列详细说明，本发明的其它方面和优点是非常明显的。
发明详述
提供了羟吲哚化合物的新的途径，尤其是3，3-羟吲哚化合物。优选，使用3步骤，也可以提供羟吲哚化合物的更短的途径。方法包括：将氟芳烃转化为仲腈取代的芳烃，将腈取代基转化为酰胺，并将酰胺环化为羟吲哚化合物。
合适地，在本方法中制备的羟吲哚具有下列结构：
Figure S2006800142627D00023
其中，R1、R2、R3和R4独立地选自：H，卤素，CN，C1至C6烷基，取代的C1至C6烷基，C2至C6烯基，取代的C2至C6烯基，C2至C6炔基，取代的C2至C6炔基，C3至C8环烷基，取代的C3至C8环烷基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，N2 +，OSO2CF3，CF3，NO2，SR5，OR5，N(R5)2，COOR5，CON(R5)2，和SO2N(R5)2；或R1和R2，R2和R3，R3和R4，R1、R2和R3，或R2、R3和R4稠合形成(i)3至15元饱和或不饱和的含有碳的环；或(ii)3至15元杂环，在其骨架中含有从1至3个选自O、S和NR11的杂原子；R5选自C1至C6烷基和C1至C6取代的烷基；R6和R7独立地选自C1至C6烷基，取代的C1至C6烷基，C3至C14环烷基，取代的C3至C14环烷基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，C2至C6烯基，取代的C2至C6烯基，C2至C6炔基，取代的C2至C6炔基，N(R5)2，SR5和OR5；或R6和R7稠合形成(iii)3至8元饱和或不饱和的含有碳的环；或(iv)3至8元杂环，在其骨架中含有从1至3个选自O、S和NR11的杂原子；R8选自：H，C1至C6烷基，取代的C1至C6烷基，C1至C6烷氧基，取代的C1至C6烷氧基，C1至C6氨基烷基，取代的C1至C6氨基烷基，C1至C6烷硫基，取代的C1至C6烷硫基，CF3，芳基，取代的芳基，杂芳基，和取代的杂芳基；或R8与R4稠合形成(v)5至8元饱和或不饱和的含有碳的环；或(vi)5至8元杂环，在其骨架中含有从1至3个选自O、S和NR11的杂原子；其中(i)-(vi)的任一项被下列任选取代：C1至C6烷基，取代的C1至C6烷基，卤素，C1至C6烷氧基，取代的C1至C6烷氧基，或N(R5)2；R11不存在，H，C1至C6烷基，取代的C1至C6烷基，芳基，或取代的芳基；A、D、E和G独立地选自C和N，其中如果A、D、E或G的任一项是N，则相应的R1-R4任选不存在；或其药学可接受的盐。在一个实例中，G是N。在另一个实例中，E和G是N。在另一个实例中，D和G是N。在又一个实例中，A和G是N。在进一步实例中，R8是H。在又一个实例中，R8是环己烷。在进一步实例中，R6和R7稠合形成金刚烷环。
在一个实施方案中，制备下列结构的羟吲哚，其中R1-R4和R6-R8如上所定义：
Figure S2006800142627D00041
在另一个实施方案中，制备下面的羟吲哚：
Figure S2006800142627D00042
在进一步实施方案中，制备5-(7-氟-3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲腈。
在又一个实施方案中，制备下面的羟吲哚：
Figure S2006800142627D00043
在进一步实施方案中，制备下面的羟吲哚化合物，其由US专利申请出版物No.US 2005-0222148-A1的化合物所包括，本文引入作为参考。
Figure S2006800142627D00044
在又一个实施方案中，制备下面的羟吲哚化合物，其由US专利申请出版物No.US 2006-0030717-A1所描述，本文引入作为参考。
Figure S2006800142627D00051
使用下面的中间体制备这种羟吲哚化合物。
Figure S2006800142627D00052
本文中使用的术语“烷基”指的是具有1至大约10个碳原子的直链和支链饱和脂肪烃基团，优选1至大约8个碳原子，且更优选1至大约6个碳原子。本文中使用的术语“烯基”指的是具有一个或多个碳-碳双键且含有大约2至大约10个碳原子的直链和支链烷基。优选，术语烯基是指具有1或2个碳-碳双键且具有2至大约6个碳原子的烷基。本文中使用的术语“炔基”指的是具有一个或多个碳-碳三键且具有2到约8个碳原子的直链和支链烷基。优选，术语炔基是指具有1个或2个碳-碳三键且具有2到约6个碳原子的烷基。
本文中使用的术语“环烷基”指的是环状结构的、具有3至大约10个碳原子、优选大约5至大约8个碳原子的先前描述的烷基。
术语“取代的烷基”、“取代的烯基”、“取代的炔基”和“取代的环烷基”指的是分别具有一个或多个取代基的烷基、烯基、炔基和环烷基，所述取代基包括但不限于卤素，CN，OH，NO2，氨基，芳基，杂环，烷氧基，芳氧基，烷基羰基，烷基羧基和芳硫基，这些基团可以是任选取代的。这些取代基可以与烷基、烯基或炔基的任一碳相连接，条件是，这种连接构成稳定的化学部分。
本文中使用的术语“芳基”是指芳香族系统，其可以包括单环或稠合或连接在一起的多环，其中稠合或连接环的至少一部分形成共轭芳香族系统。优选，芳香族系统含有6至14个碳原子。芳基可以包括但不局限于：苯基，萘基，联苯，蒽基，四氢萘基，菲基，茚，苯并萘基，芴基，和咔唑基。
术语“取代的芳基”是指被一个或多个下列取代基取代的芳基，优选C6-C14芳基，所述取代基包括卤素，CN，OH，NO2，氨基，烷基，环烷基，烯基，炔基，烷氧基，芳氧基，羟烷基，烷基羰基，烷基羧基，氨基烷基，和芳硫基，这些基团可以是任选取代的。优选，取代的芳基被1至大约4个取代基取代。
本文中使用的术语“杂芳基”是指稳定的5-至14-元单环或多环的芳族杂环系统。杂芳基环具有碳原子和一个或多个杂原子，杂原子包括氮、氧和硫原子。优选，在环骨架上，杂芳基环具有1至约4个杂原子。当杂芳基环在环的骨架上含有氮或硫原子时，氮或硫原子可以被氧化。
术语“杂环”是指任选饱和或部分饱和的杂环，具有3至15个环原子，优选3至8个环原子，优选含有从1至3个选自O、S和N的杂原子。当杂环在环的骨架上含有氮或硫原子时，氮或硫原子可以被氧化。术语“杂环”也是指多环，其中杂环与芳基环稠合。杂环可以通过杂原子或碳原子与芳基环连接，只要得到的杂环结构是化学稳定的。
各种杂环基或杂芳基基团是本领域已知的，包括但不限于含氧环、含氮环、含硫环、含有混合杂原子的环、含有稠合杂原子的环及其组合。含氧的环包括但不局限于呋喃基、四氢呋喃基、吡喃基、吡喃酮基和二氧杂环己烯基环。含氮环包括但不限于吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、吡啶基、哌啶基、2-氧代哌啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、哌嗪基、氮杂基、三嗪基、吡咯烷基和氮杂基环。含硫环包括但不限于噻吩基和二硫杂环戊烯基环。含有混合杂原子的环包括，但不局限于，氧硫杂环戊烯基，唑基，噻唑基，二唑基，三唑基，二唑基，噻唑基，氧硫杂环戊烯基，嗪基，噻嗪基，吗啉基，硫代吗啉基，硫代吗啉基亚砜，氧杂基，硫杂基，和二氮杂基环。含有稠合杂原子的环包括，但不局限于，苯并呋喃基，硫茚，吲哚基，benazazolyl，嘌呤啶基(purindinyl)，吡喃并吡咯基，异吲唑基，indoxazinyl，苯并唑基，苯邻甲内酰胺基，苯并吡喃基，喹啉基，异喹啉基，苯并二唑基(benzodiazonyl)，萘啶基，苯并噻吩基，吡啶并吡啶基，苯并嗪基，呫吨基，吖啶基，和嘌呤基环。
本文中使用的术语“取代的杂环基”或“取代的杂芳基”是指具有一个或多个取代基的杂环基团，取代基包括卤素，CN，OH，NO2，氨基，烷基，环烷基，烯基，炔基，烷氧基，芳氧基，羟烷基，烷基羰基，烷基羧基，氨基烷基，和芳硫基，这些基团可以是任选取代的。优选，取代的杂环基被1至大约4个取代基取代。
本文中使用的术语“烷氧基”是指O(烷基)基团，其中连结点是通过氧原子，烷基是任选取代的。
本文中使用的术语“芳氧基”是指O(芳基)基团，其中连结点是通过氧原子，芳基是任选取代的。
本文中使用的术语“羟烷基”是指烷基OH基团，其中连结点是通过烷基。
本文中使用的术语“芳硫基”是指S(芳基)基团，其中连结点是通过硫原子，芳基可以是任选取代的。
本文中使用的术语“烷基羰基”是指C(O)(烷基)基团，其中连结点是通过羰基部分的碳原子，并且烷基是任选取代的。
本文中使用的术语“烷基羧基”是指C(O)O(烷基)基团，其中连结点是通过羧基部分的碳原子，并且烷基是任选取代的。
本文中使用的术语“氨基烷基”是指仲和叔胺两者，其中连结点是通过氮原子，并且烷基是任选取代的。烷基可以相同或不同。
本文中使用的术语“硫代烷氧基”或“烷硫基”是指S(烷基)基团，其中连结点是通过硫原子，并且烷基是任选取代的。
本文中使用的术语“卤素”是指Cl、Br、F或I基团。
本文所讨论的羟吲哚也包括互变异构形式和衍生自药学或生理学可接受的酸、碱、碱金属和碱土金属的盐。也包括的是羟吲哚衍生物，包括但不限于酯、氨基甲酸酯/盐、硫酸酯/盐、醚、肟、碳酸酯/盐等等。
生理学可接受的酸包括那些衍生自无机和有机酸的酸。本领域的许多无机酸是已知的，包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸和磷酸，还有其它的酸。类似地，各种有机酸在本领域是已知的，并且包括但不限于：乳酸，甲酸，乙酸，富马酸，柠檬酸，丙酸，草酸，琥珀酸，乙二醇酸，葡萄糖醛酸，马来酸，糠酸，谷氨酸，苯甲酸，氨茴酸，水杨酸，酒石酸，丙二酸，苹果酸(mallic)，苯乙酸，扁桃酸，朴酸，甲磺酸，乙磺酸，泛酸(panthenoic)，苯磺酸，甲苯磺酸，硬脂酸，磺胺酸，海藻酸，和半乳糖醛酸，还有其它的酸。
生理学可接受的碱包括那些衍生自无机和有机碱的碱。许多无机碱是本领域已知的，包括铝、钙、锂、镁、钾，钠和锌的硫酸盐或磷酸盐化合物，还有其它的碱。许多有机碱是本领域已知的，包括但不限于N，N-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺和普鲁卡因，还有其它的碱。
生理学可接受的碱金属盐和碱土金属盐可以包括，但不限于：酯和氨基甲酸盐形式存在的钠、钾、钙和镁盐。
这些盐可以是酯形式、氨基甲酸酯及其它常规的“前体药物”形式，当以这种形式给予时，其可以体内转变成活性部分。在一个实施方案中，前体药物是酯。参见，例如，B.Testa和J.Caldwell，“ProdrugsRevisited：The“Ad Hoc”Approach as a Complement to Ligand Design”，Medicinal Research Reviews，16(3)：233-241，ed.，John Wiley&Sons(1996)。
本文中讨论的羟吲哚也包括“代谢物”，其是通过细胞或患者加工羟吲哚而形成的独特产物。优选，体内形成代谢物。
由此提供了制备羟吲哚化合物，优选3，3-二取代的-羟吲哚的方法。按如下步骤制备羟吲哚IV：用仲腈取代氟芳烃I形成腈II，将腈II转化为酰胺III，将酰胺III环化，形成羟吲哚IV。或者，可以首先将腈II转变为酸V，并由此至酰胺III。参见反应路线1，其中上面定义了R1-R4、R6、R7和R8，在下面定义了X。
反应路线1
该方法使用氟芳烃I作为起始原料。优选，氟芳烃具有下面的结构，并且在邻位(X)含有卤素。
Figure S2006800142627D00091
其中，上面定义了R1-R4、A、D、E和G。更优选，X是氟。
在一个实施方案中，氟芳烃是下面的结构，其中R1-R4和X如上面所定义：
Figure S2006800142627D00092
在另一个实施方案中，氟芳烃是下面的结构：
Figure S2006800142627D00093
其中，X是F、Cl或溴；R2是Br、Cl、I或H。
在进一步实施方案中，氟芳烃选自：
Figure S2006800142627D00094
随后氟芳烃与仲腈进行亲核性芳香取代反应。参见，例如在下列所描述取代反应中使用的试剂：US专利No.6,303,782；JACS 2000，122，712；Org.Synth.2002，79，209；和欧洲专利No.1,046,635，在此引入其内容作为参考。典型地，仲腈是R6R7CHCN，其中R6和R7如上面所定义。该反应典型地在碱的存在下进行，碱包括甲硅烷基试剂，例如六甲基二硅氮烷钠(NaHMDS)、六甲基二硅氮烷钾(KHMDS)、六甲基二硅氮烷锂(LiHMDS)；二异丙基氨基化锂(LDA)；格氏试剂例如异丙基卤化镁，包括异丙基氯化镁(iPrMgCl)、甲基溴化镁(MeMgBr)、乙烯基溴化镁(乙烯基MgBr)、邻甲苯基溴化镁和二丁基氯化镁；氢化钠(NaH)；1，1，3，3-四甲基胍(TMG)；甲基锂(MeLi)；己基锂(HexLi)；叔丁醇钾(t-BuOK)；叔戊醇钾(t-PentOK)，还有其它的碱。优选，碱是甲硅烷基试剂，格氏试剂，或LDA。更优选，碱是六甲基二硅氮烷钠，六甲基二硅氮烷钾，六甲基二硅氮烷锂，二异丙基氨基化锂，异丙基氯化镁，甲基溴化镁，邻甲苯基溴化镁，或二丁基氯化镁。更优选，碱是格氏试剂，包括异丙基氯化镁，甲基溴化镁，邻甲苯基溴化镁，或二丁基氯化镁。
通过减少不希望有的副产品的产生，本文中描述的方法也容许氟芳烃I选择性转化为腈II。副产品包括由仲腈与除氟原子(在氟芳烃I的1-位)以外的取代基的反应所形成的腈II的异构体。在一个实施方案中，仲腈与一个或多个氟芳烃I的X或R1-R4取代基反应，形成副产物。通过这样做，该方法由此提供了较高产率的所需要的腈II产物。
发明人已经发现，当使用格氏试剂作为将氟芳烃I转化为腈II的碱时，形成更少的副产品。合适的格氏试剂包括上面描述的那些。进一步的，使用较低温度可以促进氟芳烃I至腈II的转化。本文中使用的用于转化的术语“较低温度”，包括大约-40至0℃的温度。最优选，温度大约-25℃。本发明人因此发现，格氏试剂和较低温度的组合，可以以良好的产率与最小的副产品数量得到腈II，尤其是当X是氟原子时。
本发明人还发现，由氟芳烃I制备腈，比通过相应苄腈化合物的α-碳的烷基化来制备腈II更理想。Fleming，等人，J.Chem.Soc.，PerkinTrans.I，1986，349，描述了后者，在此引入其内容作为参考。具体地说，Fleming描述的苄腈的烷基化很难控制，并且产生副产品的混合物，副产品包括单和二-烷基化的腈，以及未反应的苄腈起始原料。进一步的，从任一副产物和/或未反应的苄腈中分离腈II，不但需要分离步骤，而且分离方法困难，由此导致较低的腈II的产率。然而，如本申请所述，使用氟芳烃I制备腈II，可以消除Fleming所描述的烷基化副产品的产生。
由此制备下面结构的腈。
Figure S2006800142627D00111
其中R1-R4、A、D、E、G、X、R6和R7如上面所定义。
在一个实施方案中，制备下面结构的腈。
Figure S2006800142627D00112
在另一个实施方案中，制备下面结构的腈。
Figure S2006800142627D00113
在进一步实施方案中，制备2-(5-溴-2-氟苯基)-2-甲基丙腈；2-(3-氯代吡啶-2-基)-2-甲基丙腈；2-(3-氯代喹喔啉-2-基)-2-甲基丙腈；2-(2-氟苯基)-2-甲基丙腈；2-(2，3-二氟苯基)-2-甲基丙腈；和2-(2，6-二氟苯基)-2-甲基丙腈。
然后使用本领域技术人员已知的技术，包括但不限于在下列中描述的转化，腈化合物II的氰基转变为下面结构的酰胺III：Larock，Comprehensive Organic Transformations，John Wiley&Sons，New York，NY，(1999)；US专利No.6,482,983；Fleming，1986，上面引用的；和Lebedev等人Tet.Lett.43：1397-1399(2002)，在此引入其内容作为参考。
其中，R1-R4、R6、R7和X如上面所定义，R8选自H，C1至C6烷基，取代的C1至C6烷基，C1至C6烷氧基，取代的C1至C6烷氧基，C1至C6氨基烷基，取代的C1至C6氨基烷基，C1至C6烷硫基，取代的C1至C6烷硫基，CF3，芳基，取代的芳基，杂芳基，和取代的杂芳基。
在一个实施方案中，使用碱性或酸性水解，腈II转变为酰胺III。在一个实施例中，使用如US专利No.6,482,983所述的Ritter或Ritter型反应和上面引用的Lebedev，腈II转变为酰胺III。在另一个实施例中，通过腈II与醇、磺酸盐、磷酸盐、酯或硼酸酯反应制备酰胺III。在另一个实施例中，在酸性或碱性条件下，通过腈II与(R8O)nZ反应制备酰胺III，其中R8选自H、C1至C6烷基、取代的C1至C6烷基、C1至C6烷氧基、取代的C1至C6烷氧基、C1至C6氨基烷基、取代的C1至C6氨基烷基、C1至C6烷硫基、取代的C1至C6烷硫基、CF3、芳基、取代的芳基、杂芳基、和取代的杂芳基，n是0至3，当n是1时，Z是H，当n是2时，Z是SO2，当n是3时，P＝O，当n是2时，C＝O，当n是3时，为B，当n是1时，为SO2烷基，当n是2时，为(C＝O)2，当n是1时，为乙酰基。本领域技术人员能够容易地选择合适的酸性或碱性水解试剂，并且包括上面引用的Larock中描述的那些，将其引入作为参考。碱性水解为酰胺III可以用本领域技术人员容易选择的过氧化氢和碱进行。酸性水解为酰胺II可以使用强酸进行，例如硫酸，甲磺酸，或盐酸。
在一个实施方案中，制备下面结构的酰胺。
Figure S2006800142627D00122
在另一个实施方案中，制备下面结构的酰胺。
Figure S2006800142627D00131
在进一步实施方案中，制备2-(2，3-二氟苯基)异丁酰胺；2-(2，6-二氟苯基)异丁酰胺；2-(2-氟苯基)异丁酰胺；2-(3-氯代吡啶-2-基)异丁酰胺；1-(2，6-二氟苯基)环丙烷羧酰胺。
或者如下制备酰胺III：首先将腈II转化为下面结构的酸V，其中R1-R4、R6、R7、X、A、D、E和G如上面所定义，随后将其转变为上面指明的酰胺III。
Figure S2006800142627D00132
可以使用上面引用的Larock或US专利No.6,482,983中列出的转化方法，进行腈II至酸V至酰胺III的转化，在此引入其内容作为参考。在一个实施例中，将腈II水解为酸V，使酸V与胺反应，制备酰胺III，优选在高温下，在对甲苯磺酸的存在下。在另一个实施例中，将腈II水解为酸V，酸V转变为酰基氯VI，使用上面引用的Larock；Fleming，1986或US专利No.6,482,983中列出的转化方法，酸VI转变为酰胺III。
然后用能够将酰胺官能团的氢原子去质子化的强碱处理酰胺III。酰胺的去质子化导致酰胺阴离子的形成，其与邻位卤素基团(X)反应，环化为羟吲哚IV。本领域技术人员可以容易地选择合适的强碱来环化酰胺，并且包括Fleming，Tetrahedron Lett.，1982，23，2053和J.Chem.Soc.，Perkin Trans.I，1986，349中列出的那些试剂，将其在此引入作为参考，还有其它的。优选，强碱是氢化锂，二异丙基氨基化锂，烷基锂试剂，芳基锂试剂，六甲基二硅氮烷锂，六甲基二硅氮烷钠，和六甲基二硅氮烷钾，还有其它的。
还提供了制备下列结构的5-吡咯-3，3-羟吲哚化合物的方法：
Figure S2006800142627D00141
其中，R1、R3和R4独立地选自：H，氯，CN，C1至C6烷基，取代的C1至C6烷基，C2至C6烯基，取代的C2至C6烯基，C2至C6炔基，取代的C2至C6炔基，C3至C8环烷基，取代的C3至C8环烷基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，OSO2CF3，CF3，NO2，SR5，OR5，N(R5)2，COOR5，CON(R5)2，和SO2N(R5)2；或R1和R2，R2和R3，R3和R4，R1、R2和R3，或R2、R3和R4稠合形成(i)3至15元饱和或不饱和的含有碳的环；或(ii)3至15元杂环，在其骨架中含有从1至3个选自O、S和NR11的杂原子；R5选自C1至C6烷基和C1至C6取代的烷基；R6、R7、R8、A、D、E和G如上面所定义；R9是C1至C6烷基，取代的C1至C6烷基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，或CORA；RA是H，C1至C6烷基，取代的C1至C6烷基，C1至C6烷氧基，取代的C1至C6烷氧基，C1至C6氨基烷基，或取代的C1至C6氨基烷基；R10是H，OH，NH2，CN，卤素，C1至C6烷基，取代的C1至C6烷基，C2至C6烯基，取代的C2至C6烯基，C2至C6炔基，取代的C2至C6炔基，C1至C6烷氧基，取代的C1至C6烷氧基，C1至C6氨基烷基，取代的C1至C6氨基烷基，或CORA。参见，反应路线2。
反应路线2
Figure S2006800142627D00151
该方法包括用仲腈取代氟芳烃，形成下列结构的腈化合物II：
Figure S2006800142627D00152
其中，R2是离去基团例如卤素，OSO2CF3或N2 +；将腈II转化为下列结构的酰胺III：
Figure S2006800142627D00153
将酰胺III环化为下面结构的羟吲哚IV：
将羟吲哚IV与下面结构的吡咯或其盐偶合：
其中，R1-R4和R6-R10如上所定义，Y是离去基团。在一个实施例中，吡咯是下面的结构：
Figure S2006800142627D00163
在另一个实施例中，吡咯是氰基吡咯。在进一步实施例中，吡咯是下面的结构：
Figure S2006800142627D00164
如果R2是非溴的卤素或三氟甲磺酸酯，羟吲哚IV首先在5位被溴化，形成溴羟吲哚化合物VII，由此其与上面指明的吡咯反应，形成吡咯羟吲哚VIII。
本文中使用的术语“离去基团”是指当与其它试剂反应时被取代的任何取代基。可以使用许多离去基团，形成5-吡咯-3，3-羟吲哚化合物，并且包括但不限于含有硼的离去基团，例如在US专利申请出版物No.US-2005-0272702-A1中描述的那些，在此引入其内容作为参考。优选，离去基团如下：
Figure S2006800142627D00171
在一个实施方案中，制备的羟吲哚化合物是下面的结构：
Figure S2006800142627D00172
在进一步实施方案中，提供了制备5-(7-氟-3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲腈的方法，并且包括用仲腈取代氟芳烃，形成下列结构的化合物：
Figure S2006800142627D00173
将腈转化为下列结构的酰胺：
Figure S2006800142627D00174
将酰胺环化为下面结构的羟吲哚：
Figure S2006800142627D00181
将羟吲哚与1-甲基-5-氰基-2-吡咯化合物偶合。
在另一个实施方案中，提供了制备5-(7-氟-3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲腈的方法，包括用仲腈取代氟芳烃，形成下列结构的化合物：
Figure S2006800142627D00182
将腈转化为下列结构的酰胺：
将酰胺环化为下面结构的羟吲哚：
Figure S2006800142627D00184
将羟吲哚与1-甲基-5-氰基-2-吡咯化合物偶合。
1-甲基-5-氰基-2-吡咯化合物可以是硼酸(boronic acid)，烃基硼酸(borinic acid)，硼酸盐，烃基硼酸盐，硼酸酯，或烃基硼酸酯。优选，1-甲基-5-氰基-2-吡咯是硼酸。更优选，1-甲基-5-氰基-2-吡咯化合物是5-[1，3，6，2]二氧杂氮杂硼杂环辛烷(dioxazaborocan)-2-基-1-甲基-1H-吡咯-2-甲腈，其制备方法描述在US专利申请出版物No.US-2005-0272702-A1中，在此引入其内容作为参考。
还可以用仲腈取代氟芳烃来制备5-(7-氟-3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲腈，形成下列结构的化合物：
Figure S2006800142627D00191
将腈转化为下列结构的酰胺：
Figure S2006800142627D00192
将酰胺环化为下面结构的羟吲哚：
Figure S2006800142627D00193
将羟吲哚溴化，形成下列结构的化合物：
Figure S2006800142627D00194
将溴化的羟吲哚与上述1-甲基-5-氰基-2-吡咯化合物偶合。
在一个实施方案中，按照反应路线3所提供步骤的顺序来制备5-(7-氟-3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲腈。
反应路线3
Figure S2006800142627D00201
在另一个实施方案中，还提供了制备下列结构化合物的方法：
Figure S2006800142627D00202
其中所述方法包括：
用仲腈取代氟芳烃，形成下列结构的化合物：
Figure S2006800142627D00203
将腈转化为下列结构的酰胺：
Figure S2006800142627D00204
将酰胺环化为下面结构的羟吲哚：
Figure S2006800142627D00211
将羟吲哚溴化，形成下列结构的化合物：
Figure S2006800142627D00212
将溴化的羟吲哚与1-甲基-5-氰基-2-吡咯化合物偶合，形成上面描述的产物。参见，反应路线4。
反应路线4
Figure S2006800142627D00213
在另一个实施方案中，还提供了制备下列结构化合物的方法：
Figure S2006800142627D00214
其中该方法包括：将苄腈烷基化，形成下列结构的化合物：
Figure S2006800142627D00215
将腈转化为下列结构的酰胺：
Figure S2006800142627D00221
将酰胺环化为下面结构的羟吲哚：
Figure S2006800142627D00222
将羟吲哚溴化，形成下列结构的化合物：
Figure S2006800142627D00223
将溴化的羟吲哚与1-甲基-5-氰基-2-吡咯化合物偶合，形成上面描述的产物。参见，反应路线5。
反应路线5
Figure S2006800142627D00224
在进一步实施方案中，提供了制备硫代羟吲哚化合物的方法。可以使用本领域已知的硫化(thionating)试剂，由如上所述制备的羟吲哚直接制备这些硫代羟吲哚化合物。合适的硫化试剂包括但不限于：2，4-双(4-甲氧基苯基)-1，3-二硫杂-2，4-二磷杂环丁烷-2，4-二硫化物(Lawesson′s试剂)或五硫化二磷。
在又一个实施方案中，提供了制备硫代羟吲哚化合物的方法，包括制备如上所述腈II；将腈II转化为酰胺III；将酰胺III转化为硫代酰胺IX；将硫代酰胺IX环化为硫代羟吲哚X。参见，反应路线6。
反应路线6
Figure S2006800142627D00231
在进一步实施方案中，提供了制备亚氨基苯并[b]噻吩化合物的方法，包括制备如上所述的腈II；将腈II转化为酰胺III；将酰胺III转化为硫代酰胺IX；将硫代酰胺IX环化为亚氨基苯并[b]噻吩XI。参见，反应路线6。
可以使用若干试剂，将硫代酰胺环化为亚氨基苯并[b]噻吩，并且包括但不限于：碱例如上面描述的那些碱，或其较弱的碱，本领域技术人员可以容易地选择。
在另一个实施方案中，提供了制备苯并[b]噻吩酮化合物的方法，包括制备如上所述的腈II；将腈II转化为酰胺III；将酰胺III转化为硫代酰胺IX；将硫代酰胺IX环化为亚氨基苯并[b]噻吩XI；将亚氨基苯并[b]噻吩XI转化为苯并[b]噻吩酮XII。参见，反应路线6。
还提供的是制备硫代羟吲哚化合物的方法，包括将氟芳烃I转化为腈II；将腈II转化为硫代酰胺IX；将硫代酰胺IX环化为硫代羟吲哚X。参见，反应路线7。
反应路线7
Figure S2006800142627D00241
进一步提供的是制备亚氨基苯并[b]噻吩化合物的方法，包括将氟芳烃I转化为腈II；将腈II转化为硫代酰胺IX；将硫代酰胺IX环化为亚氨基苯并[b]噻吩XI。参见，反应路线7。
还提供了制备苯并[b]噻吩酮化合物的方法，包括将氟芳烃I转化为腈II；将腈II转化为硫代酰胺IX；将硫代酰胺IX环化为亚氨基苯并[b]噻吩XI；将亚氨基苯并[b]噻吩XI转化为苯并[b]噻吩酮XII。参见，反应路线7。
使用本领域所描述和US专利申请出版物No.US-2005-0227971-A1所述技术，可以将腈II转变为硫代酰胺，在此引入其内容作为参考。典型地，使用碱和含硫的试剂，可以将腈转变为硫代酰胺(参见，R.Shabana，H.J.Meyer，S.-O.Lawesson Phosphorus and Sulfur 1985，25，297)。含硫的试剂包括但不限于：二硫代磷酸二烷基酯，二硫代磷酸二芳基酯，硫化氢(H2S)，2，4-双(4-甲氧基苯基)-1，3-二硫杂-2，4-二磷杂环丁烷-2，4-二硫化物(Lawesson′s试剂)，或五硫化二磷。优选，含硫的试剂是二硫代磷酸二烷基酯或二硫代磷酸二芳基酯，且更优选二硫代磷酸二乙基酯。碱典型地是胺。优选，胺是烷基化的胺，包括N，N-二异丙基乙胺(Hünig’s碱)，三乙胺或吡啶，还有其它的胺。
然后使用本领域技术人员已知的那些试剂，亚氨基苯并[b]噻吩VI可以转变为相应的苯并[b]噻吩酮XII。具体地说，苯并[b]噻吩的亚胺部分可以质子化，并由此水解为羰基。在一个实施例中，当R8是H时，可以用强酸例如盐酸、氢硫酸和三氟甲磺酸(还有其它的酸)将亚胺部分质子化，并由此水解为羰基，提供苯并[b]噻吩酮XII。
下面所提供的实施例举例说明了本发明，且不限制本发明的范围。本领域技术人员将理解，尽管下面的实施例列出了具体的试剂和条件，但还可以进行包括于本发明的实质和范围内的改进。
实施例
实施例1.在各种碱的存在下，1，2，3-三氟苯和2-甲基丙腈的反应中的产物分布。
将各Mettler Toledo MiniBlockTM反应试管独立地装入1，2，3-三氟苯(1.32克，0.01摩尔)。制备2-甲基丙腈(14克)的甲苯(160毫升)溶液，并将8.5毫升(含有0.01摩尔2-甲基丙腈)分配到各个试管中。然后在室温下，逐滴加入等摩尔数量的表1中的碱。用3小时将混合物加热到65℃，冷却到室温，并用5％盐酸(各自6毫升)猝灭。分离有机相，蒸发溶剂。以乙腈溶液形式，通过GC/MS分析残余物。
表1
归一化的(面积％)产物分布
碱 浓度(M)/溶剂  2-(2，3-二氟-苯基)-2-甲基-丙腈(异构体A)   2-(2，6-二氟-苯基)-2-甲基-丙腈(异构体B)     2-[3-(氰基-二甲基-甲基)-2-氟-苯基]-2-甲基-丙腈(异构体C)
 KHMDS  0.5/甲苯     33     23     44
 NaHMDS  0.6/甲苯     55     18     27
 NaHMDS  1/THF     62     19     19
 LiHMDS  1/THF     70     15     15
LDA  2/庚烷，THF EtPh 64 16 20
 i-PrMgCl  2/THF     79     17     3
MeMgBr  1.4/甲苯，THF 86a 14 0
 乙烯基MgBr 1/THF 89a 11 0
 t-PentOK  1.7/甲苯     b     -     -
 t-BuOK  1/THF     c     -     -
 MeLi  1.5/乙醚     d     -     -
 HexLi  2.3/己烷     e     -     -
 NaH  -     分解     -     -
 TMG  -     分解     -     -
a反应混合物含有许多副产物。
b相应的叔戊氧基醚75和16％，极少数量的所需要的腈。
c相应的叔丁氧基醚66和22％，极少数量的所需要的腈。
d除了许多副产物之外，33.5％异构体A，5.2％异构体B。
e除了许多副产物之外，5.5％异构体A，0.7％异构体B。
这些数据说明，可以将异构体A分离为主要产物，尤其是当使用格氏碱时。
实施例2.在异丙基氯化镁的存在下，在各种溶剂中，1，2，3-三氟苯和2-甲基丙腈的反应中的产物分布。
如实施例1所述进行该实施例，由此，通过将1，2，3-三氟苯(1.32克，0.01摩尔)和2-甲基丙腈(0.9毫升，0.69克，0.01摩尔)在表2所指明溶剂(各自8毫升)中溶解来制备七个样品。将异丙基氯化镁(2M，在THF中，各自5毫升)独立地逐滴加入到这些混合物中。然后用3小时将混合物加热到35℃，冷却到室温，并用5％HCl(6毫升)猝灭。将含有三乙胺的反应混合物另外用浓盐酸处理。分离有机相，蒸发溶剂。以乙腈溶液形式，通过GC/MS分析残余物。
表2
归一化的(面积％)产物分布
溶剂 异构体A   异构体B  异构体C
四氢呋喃     83.0     16.5     0.4
二烷 83.7 16.3 0
1，2-二甲氧基乙烷     85.9     14.1     0
乙醚     84.8     15.2     0
三乙胺     80.2     16.0     3.7
二氯甲烷a     85.8     14.2     0
甲基叔丁基醚     84.2     15.6     0.1
a反应混合物含有许多副产物。
这些数据说明，在分离主要产物异构体A化合物的过程中，醚溶剂是最有效的。
实施例3.在异丙基氯化镁的存在下，在各种温度下，1，2，3-三氟苯和2-甲基丙腈的反应中的产物分布。
将三个烧瓶配备热电偶、带有氮气入口的冷凝器和磁性搅拌棒。将1，2，3-三氟苯(1.32克，0.01摩尔)和2-甲基丙腈(0.9毫升，0.69克，0.01摩尔)加入到每个烧瓶中，并由此溶于THF(8毫升)中。将第一个烧瓶中的内含物冷却到-25℃；第二个烧瓶中的内含物冷却到0℃；第三个烧瓶中的内含物加热到60℃。将异丙基氯化镁(2M，在THF中，各自5毫升)逐滴加入到保持相应反应温度的每个溶液中。2小时后，用5％HCl(各自6毫升)猝灭反应。分离有机相，蒸发溶剂。以乙腈溶液形式，通过GC/MS分析残余物。参见，表3。
表3
归一化的(面积％)产物分布
    反应温度(℃) 异构体A 异构体B 异构体C
    -25     88.0     12.0     0
    0     85.5     14.5     0
    60     82.2     17.2     0.14
这些数据说明，温度对于异构体分布具有最小的影响。然而，使用较低温度，可以提供较高数量的异构体A。
实施例4.在各种碱的存在下，在THF中，卤代芳烃和2-甲基丙腈的反应。
将各Mettler Toledo MiniBlockTM反应试管独立地装入卤代芳烃(0.01摩尔)(下面确定的)和2-甲基丙腈的THF(8.5毫升，0.01摩尔)溶液(由腈(14克)和THF(160毫升)制备)。在室温下，将等摩尔数量的碱(0.01摩尔)独立地逐滴加入到各个试管中。用1小时将反应混合物加热到65℃，冷却到室温，并用5％HCl(6毫升)猝灭。分离有机相，蒸发溶剂。使用气相色谱(GC)/质谱(MS)和质子核磁共振(1H-NMR)来检验粗品混合物。
A.
Figure S2006800142627D00281
                                主要
卤代芳烃：1-溴-3，4-二氟代苯；
碱：异丙基氯化镁(2M，在THF中)；
0.642克下列产物：
(i)2-(5-溴-2-氟苯基)-2-甲基丙腈：
主要产物，73.1％，利用GC/MS；
1H-NMR(CDCl3)：δ7.59(H6，dd，6.8，2.4Hz)，7.44(H4，ddd，8.6，4.4，2.4)，7.01(H3，dd，11.2，8.8)，1.785(s，6H，CH3)，
(ii)2-(4-溴-2-氟苯基)-2-甲基丙腈：
次要产物，9.1％，利用GC/MS；
(iii)1-(3，4-二氟苯基)-2-甲基丙-1-酮：
次要产物，15％，利用GC/MS。
B.
Figure S2006800142627D00291
卤代芳烃：2，3-二氯吡啶；
碱：异丙基氯化镁(2M，在THF中)；
1.237克下列产物：
(i)2-(3-氯代吡啶-2-基)-2-甲基丙腈
50％产率，通过1H-NMR证明；
基于GC/MS和1H-NMR数据进行结构确认(CDCl3)：δ8.48(H6，dd，4.4，1.6Hz)，7.76(H4，dd，8.0，1.6)，7.29(H5，dd，8.0，4.8)，1.87(s，6H，CH3)；13C-NMR数据(CDCl3)：δ154.20ppm C2，147.05 C6，139.45 C4，131.03 C3，124.37 C5，123.10 CN，38.59 C，26.59 CH3；和
(ii)残余卤代芳烃：50％。
C.
Figure S2006800142627D00292
                               主要
卤代芳烃：2，3-二氯喹喔啉；
碱：六甲基二硅氮烷钾(0.5M，在甲苯中)；
0.988克下列产物：
(i)2-(3-氯代喹喔啉-2-基)-2-甲基丙腈：95.9％产率，利用GC/MS证明；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ8.19-8.15(m，1H)，8.13-8.10(m，1H)，8.01-7.96(m，2H)，1.94(s，6H)；
(ii)残余的卤代芳烃：2.82％；和
(iii)2-[3-(氰基二甲基甲基)-喹喔啉-2-基]-2-甲基丙腈：1.32％产率。
D.
Figure S2006800142627D00301
卤代芳烃：2，3-二氯喹喔啉；
碱：异丙基氯化镁(2M，在THF中)；
产物：2-(3-氯代喹喔啉-2-基)-2-甲基丙腈(38.1％，利用GC/MS)和残余的卤代芳烃(61.1％)。
E.
Figure S2006800142627D00302
卤代芳烃：1-氯-2-氟苯；
碱：邻甲苯基氯化镁(1M，在THF中)；
产物：2-(2-氯苯基)-2-甲基丙腈(29.6％，利用GC/MS)；残余的卤代芳烃(47.9％)；和2’-甲基异丁酰苯(12.7％)
F.
Figure S2006800142627D00303
卤代芳烃：1-溴-2-氟苯；
碱：六甲基二硅氮烷钠(1M，在THF中)；
产物：2-(2-溴苯基)-2-甲基丙腈(5.2％，利用GC/MS)和残余的卤代芳烃(76.8％)
G.
Figure S2006800142627D00311
底物：1，2-二氟代苯；
碱：二丁基氯化镁(1M，在庚烷中)；
产物：2-(2-氟苯基)-2-甲基丙腈(2.8％，利用GC/MS)；2-甲基庚烷-3-酮(29.0％)；和其亚胺类似物(57.8％)
实施例5.在异丙基氯化镁的存在下，在THF中，1，2-二氟代苯与各种仲腈的反应。
将各Metller Toledo MiniBlockTM反应容器独立地装入1，2-二氟代苯(0.01摩尔)、下面确定的腈(0.01摩尔)和THF(8毫升)。在室温下，将异丙基氯化镁(2M，在THF中，各自5毫升)逐滴加入到各个容器中。用4小时将反应混合物加热到65℃，冷却到室温，并用5％HCl(6毫升)猝灭。分离有机相，蒸发溶剂。使用GC/MS和1H-NMR来检验粗品混合物。
A.
腈：2-甲基丙腈；
0.637克2-(2-氟苯基)-2-甲基丙腈(97.9％，利用GC/MS)。1H-NMR(DMSO-d6)：δ7.52-7.42(m，2H)，7.34-7.25(m，2H)，1.74(s，6H)。
B.
Figure S2006800142627D00313
腈：2-降冰片烷甲腈；
1.570克下列产物：
(i)外-2-(2-氟苯基)二环[2.2.1]庚烷-2-甲腈(95.1％，利用GC/MS)；
(ii)内-2-(2-氟苯基)二环[2.2.1]庚烷-2-甲腈(0.73％)；和
(iii)1-二环[2.2.1]庚-2-基-2-甲基-丙酮(1.65％)。
基于1H-NMR和文献数据确认结构(I.Fleming，等人，J.Chem.Soc.，Perkin Trans.I，1986，349；S.Caron，等人，J.Am.Chem.Soc.2000，122，712)。
C.
Figure S2006800142627D00321
腈：环己烷甲腈；
产物：1-(2-氟苯基)环己烷甲腈(43.3％，利用GC/MS)和1-环己基-2-甲基丙酮(33.2％)
实施例6.2-(2，3-二氟苯基)-2-甲基丙腈和2-(2，6-二氟苯基)-2-甲基丙腈的制备。
Figure S2006800142627D00322
将1M六甲基二硅氮烷钠的四氢呋喃(40毫升)溶液以几部分加入到1，2，3-三氟苯(5.03克)和2-甲基丙腈(2.81克)的甲苯(30毫升)搅拌溶液中。将反应混合物加热到68℃，保持3小时，另外在室温下搅拌过夜，加入5％HCl进行猝灭。分离有机相，用水和盐水洗涤。蒸发溶剂，得到油(5.99克)，其含有76∶24比例的异构体：2-(2，3-二氟苯基)-2-甲基丙腈(65.4％，利用GC/MS，RT 6.20分钟)；2-(2，6-二氟苯基)-2-甲基丙腈(20.3％，RT 6.78分钟)；和2-[3-(氰基二甲基甲基)-2-氟苯基]-2-甲基丙腈(14.1％，RT 10.4分钟)。1H-NMR(DMSO-d6)：主要的CH3单峰出现在1.76ppm处，次要的单峰出现在1.83ppm处。
实施例7.2-(2，3-二氟苯基)-2-甲基丙腈和2-(2，6-二氟苯基)-2-甲基丙腈的粗品混合物的水解。
Figure S2006800142627D00331
将粗品2-(2，3-二氟苯基)-2-甲基丙腈和2-(2，6-二氟苯基)-2-甲基丙腈(4.12克)的样品溶于甲醇(10毫升)和水(3毫升)中。在室温，将四丁基硫酸氢铵(25毫克)和过碳酸钠(1.20克)加入到甲醇溶液中，而后在5小时之内逐滴加入50％过氧化氢(3毫升)。继续搅拌40小时，而后用乙酸乙酯和水提取反应混合物。用无水硫酸镁干燥有机相，过滤并蒸发，提供油，与己烷一起蒸发时，其固化，得到蜡状的固体(4.80克)。
GC/MS显示两个m/z199异构体：18.5和63.6％(23∶77比例；RT分别是9.05和9.27分钟)。1H-NMR(DMSO-d6)显示，在1.60ppm处：主要的单峰(CH3)，在5.98和5.45ppm处：两个主要的CONH2信号。这些共振态归因于2-(2，3-二氟苯基)异丁酰胺。在6.43和5.73ppm处的弱CONH2信号归因于2-(2，6-二氟苯基)异丁酰胺。
实施例8.2-(2，3-二氟苯基)异丁酰胺和2-(2，6-二氟苯基)异丁酰胺的粗品混合物的硫化。
Figure S2006800142627D00332
将2-(2，3-二氟苯基)异丁酰胺和2-(2，6-二氟苯基)异丁酰胺的粗品样品(1.86克)与Lawesson′s试剂(2.0克)一起在1，2-二甲氧基乙烷(30毫升)中加热到84℃，保持16小时。将澄清、淡橙色溶液冷却到室温，并倾倒入水中。将沉淀的橙色油搅拌过夜，形成粘稠的浅黄色油。用氯仿(3x)提取浅黄色油，将有机提取物用水(2x)洗涤，用无水硫酸镁干燥。过滤，而后蒸发，得到淡褐色固体(2.37克)。GC/MS显示：m/z215产物(RT11.31分钟)以及三个其它副产品。
实施例9.2-(2，3-二氟苯基)异丁酰胺和2-(2，6-二氟苯基)异丁酰胺的混合物环化为，相应地，7-氟-3，3-二甲基-1，3-二氢吲哚-2-酮和4-氟-3，3-二甲基-1，3-二氢吲哚-2-酮的混合物。
Figure S2006800142627D00341
将2-(2，3-二氟苯基)异丁酰胺和2-(2，6-二氟苯基)异丁酰胺(0.548克)的粗品样品溶于二甲基甲酰胺(DMF-3毫升)中，用少部分悬浮在DMF(1毫升)中的氢化锂处理，并用7小时逐渐地加热到120℃。刚一冷却就用5％HCl和乙酸乙酯猝灭混合物。用乙酸乙酯提取猝灭的混合物两次，并将合并的有机相用盐水(3x)反萃取。用无水硫酸镁干燥之后，过滤并蒸发，获得油(0.373克)，其静置时固化。
通过GC/MS分析显示两个m/z179异构体，比例81∶19(分别是8.23和8.98分钟)。1H-NMR(DMSO-d6)：1.34和1.27ppm(s，CH3；分别是次要的和主要的)。根据与单独途径制备的真实样品的GC/MS、LC和1H-NMR数据对比，主要的异构体确定为7-氟-3，3-二甲基-1，3-二氢吲哚-2-酮。
实施例10.2-(2-氟苯基)-2-甲基丙腈的碱水解。
Figure S2006800142627D00342
将2-(2-氟苯基)-2-甲基丙腈(0.211克)与5N氢氧化钠(2毫升)、55％四丁基硫酸氢铵(0.1毫升)和30％过氧化氢(3毫升)的水溶液进行磁性搅拌22小时。将反应混合物用甲苯稀释，并提取。将水相用5％盐酸中和，并用乙酸乙酯提取两次。将合并的有机提取物用水、然后盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。过滤并蒸发，得到2-(2-氟苯基)异丁酰胺淡绿色油，其静置时固化(0.173克)。GC/MS：m/z 181(RT9.80min.)。1H-NMR(DMSO-d6)：7.39-7.27(m，2H)，7.19-7.07(m，2H)，6.83和6.78(2s，CONH2)，1.43(s，6H)。
实施例11.2-(3-氯代吡啶-2-基)-2-甲基丙腈的酸性水解与伴随的纯化。
将2-(3-氯代吡啶-2-基)-2-甲基丙腈和2，3-二氯吡啶的粗品混合物(0.171克)溶于浓盐酸(4毫升)中，并将该溶液加热到90-95℃，保持5.5小时。刚冷却就将其用水稀释，并用二氯甲烷提取两次。将水相用氢氧化钠碱化(伴随冷却)至pH值8，并用二氯甲烷提取两次。将有机提取物用水洗涤，用无水硫酸镁干燥。过滤并蒸发，得到2-(3-氯代吡啶-2-基)异丁酰胺(64毫克)。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ8.48(dd，4.6，1.5Hz)，7.83(dd，7.95，1.5)，7.325(dd，7.95，4.6)，6.97和6.93(2s，CONH2)，1.50(s，6H)。
反应说明，酸性水解是优选的水解方法，这是由于质子化作用使吡啶混合物在水介质中溶解。
进一步的，由于1H-NMR波谱显示了最少的副产品，假定2，3-二氯吡啶副产物(其是在实施例4中产生的)水解为2-羟基-3-氯吡啶，当用NaOH处理时，其形成水溶盐(酚盐)。因此，只有所需要的酰胺产物被提取到有机相中。
实施例12.外-2-(2-氟苯基)二环[2.2.1]庚烷-2-甲腈的水解。
Figure S2006800142627D00352
将上面指明的粗品腈(1.51克)与浓硫酸(2毫升)和水(0.5毫升)一起加热至75℃，保持17小时。将反应混合物用水稀释，并用乙酸乙酯提取两次。将有机提取物用盐水洗涤两次，蒸发溶剂，得到淡褐色固体(1.91克)，2-(2-氟苯基)二环[2.2.1]庚烷-2-羧酸酰胺。1H-NMR(DMSO-d6)显示了在6.81和6.42ppm处的酰胺质子。GC/MS：m/z233(纯度4.9％，RT12.54min.)。
实施例13.1-(2，6-二氟苯基)环丙烷羧酰胺的制备。
Figure S2006800142627D00361
如US专利No.4,859,232所述，在50％氢氧化钠中，在催化数量的四丁基溴化铵的存在下，通过用1，2-二溴乙烷将2，6-二氟苯基乙腈烷基化来制备1-(2，6-二氟苯基)环丙烷甲腈(定量产率；GC/MS：m/z179，RT8.24min.；1H-NMR(DMSO-d6)：δ7.58-7.48(m，1H)，7.24-7.16(m，2H)，1.84-1.79(m，2H)，1.46-1.41(m，2H))。
还可以通过1，2，3-三氟苯(2.64克)、环丙烷甲腈(1.65克)和0.5M六甲基二硅氮烷钾甲苯溶液(40毫升)反应来制备1-(2，6-二氟苯基)环丙烷甲腈。所分离的固体(2.99克)含有1-(2，6-二氟苯基)环丙烷甲腈(39.6％，利用GC/MS；RT8.22分钟；用以上制备的样品确认)、1-(2，3-二氟苯基)环丙烷甲腈(12.4％；RT8.65分钟；m/z 179，100％)、两个m/z226的二-取代产物(分别是：37.0和4.4％；RT12.6和14.0分钟，m/z184(100％)和226(100％))、和一个m/z273的三取代的产物(6.6％；RT16.4分钟，m/z190(100％))的混合物。
在室温下，在甲苯(5毫升)中，将1-(2，6-二氟苯基)环丙烷甲腈(5.42克)用5N氢氧化钠(20毫升)、55％四丁基硫酸氢铵(0.5毫升)和30％过氧化氢(5毫升)水溶液水解39小时。将制备的半固体反应混合物用乙酸乙酯稀释，并分离各相。将水相用5％盐酸中和，并用乙酸乙酯提取两次。将合并的有机提取物用5％盐酸、然后盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤并蒸发，得到1-(2，6-二氟苯基)环丙烷羧酸酰胺淡褐色固体(4.98克，84％产率)。M.p.136.7-137.6℃(用乙酸乙酯)。GC/MS：m/z197(纯度97.5％，RT9.85min.)。1H-NMR(DMSO-d6)：δ7.43-7.34(m，1H)，7.10-7.01(m，2H)，6.96(brs，1H)，6.64(brs，1H)，1.50-1.46(m，2H)，1.00-0.97(m，2H)。1H-NMR(CDCl3)：δ7.61-7.26(m，1H)，6.98-6.90(m，2H)，5.44(br s，2H)，1.79-1.74(m，2H)，1.17-1.12(m，2H)。13C-NMR(DMSO-d6)：173.4，164.2，160.9，130.3，116.5，112.1，19.05，15.8。
实施例14.通过酸性水解制备2-(2-氟苯基)异丁酰胺。
将配备有氮气入口、加料漏斗、磁性搅拌棒、温度控制器、冷凝器和冷却浴的500毫升烧瓶装入1，2-二氟代苯(22.8克，0.20摩尔)、2-甲基丙腈(13.8克，0.20摩尔)和四氢呋喃(160毫升)。在30分钟之内，用加料漏斗加入异丙基氯化镁(2M，在THF中，100毫升，0.20摩尔)。将溶液加热至65℃，保持6小时。当在冰浴中冷却时，逐滴加入6N HCl(100毫升)，因此温度不超过30℃。将混合物转入分液漏斗中，分离各相。将水相用乙酸乙酯提取。将合并的有机提取物用20％盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。过滤并蒸发，得到淡橙色液体(12.0克)，将其与浓硫酸(2毫升)和水(1.25毫升)混合，并将该混合物在65℃加热8小时。加入水(25毫升)，产生类白色固体沉淀。冷却至室温之后，在水中使固体成浆，将悬浮液过滤，并将固体用水洗涤。真空干燥，而后在干燥箱中干燥，得到2-(2-氟苯基)异丁酰胺(8.6克)。
实施例15.放大制备2-(2，3-二氟苯基)-2-甲基丙腈和2-(2，6-二氟苯基)-2-甲基丙腈。
Figure S2006800142627D00372
将配备有氮气入口、加料漏斗、顶部机械搅拌器、温度控制器、冷凝器和冷却浴的1L、四颈烧瓶中装入1，2，3-三氟苯(33.7克，0.255摩尔)、2-甲基丙腈(17.6克，0.255摩尔)和四氢呋喃(200毫升)。将溶液用冰/水冷却。用加料漏斗加入异丙基氯化镁(2M，在THF中，128毫升，0.256摩尔)，保持温度在4.1和5.1℃之间。50分钟之后，用加热套替代冷却浴，并将反应混合物逐渐加热到65℃，在此温度下搅拌3小时。在冰浴中冷却溶液，用加料漏斗逐滴加入5％HCl(150毫升)。分离两个液体相，将水相用THF提取。将合并的有机提取物用盐水(3×50毫升)洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤并蒸发滤液，得到油(28.3克)，将其减压蒸馏(85-97℃/3.3-3.5torr)，得到21.9克分别为79/21(利用GC/MS；分别是Rt7.23和7.80分钟)的2-(2，3-二氟苯基)-2-甲基丙腈和2-(2，6-二氟苯基)-2-甲基丙腈的混合物。1H-NMR(DMSO-d6)：δ7.55-7.46(m)，7.33-7.28(m)，7.21-7.18(m)，1.83(m，次要的CH3)，1.76(s，主要的CH3)(分别为16∶84)。对该异构体混合物的样品进行硅胶色谱纯化，用0-4％在己烷中的乙醚洗脱，得到：
2-(2，3-二氟苯基)-2-甲基丙腈[1H-NMR(DMSO-d6)：δ7.52-7.46(m，1H)，7.33-7.29(m，2H)，1.76(s，3H)]和2-(2，6-二氟苯基)-2-甲基丙腈[1H-NMR(DMSO-d6)：δ7.55-7.46(m，1H)，7.21-7.18(m，2H)，1.84-1.82(m，3H)]。
实施例16.2-(2，3-二氟苯基)-2-甲基丙腈的水解。
Figure S2006800142627D00381
按照实施例10的方法，使用氢氧化钠，在过氧化氢的存在下，将2-(2，3-二氟苯基)-2-甲基丙腈进行水解，提供2-(2，3-二氟苯基)异丁酰胺[1H-NMR(CDCl3)：δ7.17-7.08(m，3H)，5.98(br s，1H)，5.45(br s，1H)，1.60(s，6H)]。
实施例17.2-(2，6-二氟苯基)-2-甲基丙腈的水解。
按照实施例10的方法，使用氢氧化钠，在过氧化氢的存在下，将2-(2，6-二氟苯基)-2-甲基丙腈进行水解，提供2-(2，6-二氟苯基)异丁酰胺[1H-NMR(CDCl3)：δ7.34-7.29(m，1H)，6.91-6.85(m，2H)，6.43(br s，1H)，5.73(br s，1H)，1.68-1.66(m，6H)]。
实施例18.1-(2，6-二氟苯基)环丙烷羧酰胺环化为4’-氟螺[环丙烷-1，3’-吲哚]-2’(1’H)-酮。
Figure S2006800142627D00391
将氢化锂粉末(0.054克，6.75mmol)放入配备有热电偶、带有氮气入口的冷凝器、隔膜和磁性搅拌棒的25毫升烧瓶中。将1-(2，6-二氟苯基)环丙烷羧酰胺(0.443克，2.2mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(DMF-4.5毫升)中，并将该溶液通过注射器加入到烧瓶中。将悬浮液加热至120℃，并在此温度下保持4小时。刚冷却就将反应混合物转入分液漏斗中，用水稀释(发出嘶嘶声)和5％盐酸溶液稀释，并用乙酸乙酯提取(3x)。将合并的有机提取物用20％盐水提取(3x)，并用无水硫酸镁干燥。过滤并蒸发，得到浅黄色固体(0.327克，82％产率)。M.p.171.1-172.2℃(用乙酸乙酯)。GC/MS：m/z177(纯度98.6％，RT10.30min.)。1H-NMR(DMSO-d6)：δ10.8(br s，1H)，7.22-7.15(m，1H)，6.79-6.71(m，2H)，1.78-1.74(m，2H)，1.47-1.42(m，2H)。
实施例19.2-(2，3-二氟苯基)异丁酰胺环化为7-氟-3，3-二甲基-1，3-二氢吲哚-2-酮。
Figure S2006800142627D00392
使用实施例18中列出的LiH/DMF条件，将2-(2，3-二氟苯基)异丁酰胺环化为7-氟-3，3-二甲基-1，3-二氢吲哚-2-酮[1H-NMR(DMSO-d6)：δ10.85(br s，1H)，7.16-6.94(m，3H)，1.26(s，6H)；GC/MS：m/z179(100％)，RT8.24min.]。
实施例20.2-(2，6-二氟苯基)异丁酰胺环化为4-氟-3，3-二甲基-1，3-二氢吲哚-2-酮。
使用实施例18中列出的LiH/DMF条件，将2-(2，6-二氟苯基)异丁酰胺环化，得到4-氟-3，3-二甲基-1，3-二氢吲哚-2-酮[1H-NMR(DMSO-d6)：δ10.60(br s，1H)，7.32-7.20(m，1H)，6.77-6.70(m，2H)，1.34(s，6H)；GC/MS：m/z179(164，100％)，RT 8.99min.]。
实施例21.在90和120℃，使用不同的有机碱作为溶剂，将1-(2，6-二氟苯基)环丙烷羧酰胺环化。
Figure S2006800142627D00402
将各Mettler Toledo MiniBlockTM反应试管独立地装入1-(2，6-二氟苯基)环丙烷羧酰胺(0.1克)，并独立地加入下列有机碱(各自1毫升)：二异丙基乙基胺(Hünig’s碱)，2，6-二甲基吡啶，N-甲基吗啉(NMM)，2，6-二-叔丁基-4-甲基吡啶(1克，低熔点固体，mp 33-36℃)，1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)和1，1，3，3-四甲基胍(TMG)。将各容器在90℃加热3小时，刚一冷却就取出分析样品，并进行GC/MS分析。色谱显示，只有底物，没有产物形成。将容器再加热到120℃，并保持6小时。GC/MS再次显示没有产物形成。
这些数据表明，发生环化需要比上列更强的碱。
实施例22.在不同的条件(碱，溶剂，温度)下，2-(2-氟苯基)异丁酰胺的环化。
Figure S2006800142627D00403
将各Mettler Toledo MiniBlockTM反应试管中独立地装入2-(2-氟苯基)异丁酰胺(0.1克)，表4中确定的溶剂(各自4毫升)和两当量碱，碱选自固体氢化锂(LiH)、固体六甲基二硅氮烷锂(LiHMDS)和2M二异丙基氨基化锂(LDA)的庚烷/THF/乙苯溶液。将混合物加热至110℃，并磁性搅拌4小时。冷却至室温就取出样品(0.2毫升)，用5％HCl(1毫升)猝灭，并用乙酸乙酯(1毫升)提取。通过GC/MS分析有机相：m/z161(146，100％，RT9.18min。。
表3
产物分布的归一化(面积％)
    碱     溶剂   产物
    LiH   N，N-二甲基甲酰胺     97
    LiH   N-甲基吗啉     0
    LiH   甲苯     0
    LiHMDS   N，N-二甲基甲酰胺     76
    LiHMDS   N-甲基吗啉     4
    LiHMDS   甲苯     65
    LDA   N，N-二甲基乙酰胺     15
    LDA   1-甲基-2-吡咯烷酮     44
    LDA   2-甲基-3-戊酮     0
    LDA   2，4-二甲基-3-戊酮     0
在类似的实验中，在THF中，加入表4所确定的碱，并将反应混合物在65℃加热16小时。
表4
产物分布的归一化(面积％)
    碱     产物
    LiH     0
    LiHMDS     6
    NaHMDS     ＜1
    iPrMgCl     0
这些数据指出，在确定环化的最优条件中，溶剂、碱和温度是重要的。
实施例23.各种卤代酰胺和硫代酰胺的环化。
将各Mettler Toledo MiniBlockTM反应试管中独立地装入选自下列的酰胺：2-(3-氯代吡啶(chloropyridyn)-2-基)异丁酰胺，2-(2-氟-苯基)-二环[2.2.1]庚烷-2-羧酸酰胺，和2-(2，3-二氟苯基)异丁硫代酰胺与2-(2，6-二氟苯基)异丁硫代酰胺的混合物。将N，N-二甲基甲酰胺(2毫升各自)加入到各个试管中，而后加入氢化锂(2当量)，并将各容器加热至120℃，保持2.5小时。刚一冷却就用5％HCl、盐水和乙酸乙酯猝灭反应混合物。分离有机相，用无水硫酸钠干燥，并通过GC/MS分析。分别确定下列产物：
(i)3，3-二甲基-1，3-二氢吡咯并[3，2-b]吡啶-2-酮(m/z162，100％；RT9.56min.)；
(ii)螺[二环[2.2.1]庚烷-2，3’-[3H]吲哚]-2’(1’H)-酮(m/z 213，146(100％)；RT12.52min.)；
(iii)4-氟-3，3-二甲基-3H-苯并[b]噻吩-2-酮和7-氟-3，3-二甲基-3H-苯并[b]噻吩-2-酮
(m/z196，153(100％)；RT7.68和8.19min.)。
在说明书中引用的全部出版物在本文中作为参考结合于本文中。当用所述特别优选的实施方案描述本发明时，应理解，可在没有背离本发明实质的情况下做出改进。这样的改进意味着落入所附权利要求的范围。

Claims (34)

1.一种制备羟吲哚化合物的方法，包括下列步骤：
(a)用仲腈取代式I的氟芳烃：
Figure S2006800142627C00011
其中：
X是卤素；
R1、R2、R3和R4独立地选自：H，卤素，CN，C1至C6烷基，取代的C1至C6烷基，C2至C6烯基，取代的C2至C6烯基，C2至C6炔基，取代的C2至C6炔基，C3至C8环烷基，取代的C3至C8环烷基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，N2 +，OSO2CF3，CF3，NO2，SR5，OR5，N(R5)2，COOR5，CON(R5)2，和SO2N(R5)2；或
R1和R2，R2和R3，R3和R4，R1、R2和R3，或R2、R3和R4稠合形成
(i)3至15元饱和或不饱和的含有碳的环；或
(ii)3至15元杂环，在其骨架中含有从1至3个选自O、S和NR11的杂原子；
其中(i)或(ii)任选被下列取代：C1至C6烷基，取代C1至C6烷基，卤素，C1至C6烷氧基，取代的C1至C6烷氧基，或N(R5)2；
R5选自C1至C6烷基和C1至C6取代的烷基；
A、D、E和G独立地选自C和N，其中如果A、D、E或G的任一项是N，相应的R1-R4任选不存在；
R11为不存在，H，C1至C6烷基，取代的C1至C6烷基，芳基，或取代的芳基；
或其药学可接受的盐；
(b)将步骤(a)产物的腈取代基转化为酰胺；和
(c)将步骤(b)的产物环化为所述羟吲哚。
2.按照权利要求1的方法，其中所述羟吲哚化合物是下列结构：
Figure S2006800142627C00021
其中：
R6和R7独立地选自C1至C6烷基，取代的C1至C6烷基，C3至C14环烷基，取代的C3至C14环烷基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，C2至C6烯基，取代的C2至C6烯基，C2至C6炔基，取代的C2至C6炔基，N(R5)2，SR5，和OR5；或
R6和R7稠合形成
(iii)3至8元饱和或不饱和的含有碳的环；或
(iv)3至8元杂环，在其骨架中含有从1至3个选自O、S和NR11的杂原子；
R8选自：H，C1至C6烷基，取代的C1至C6烷基，C1至C6烷氧基，取代的C1至C6烷氧基，C1至C6氨基烷基，取代的C1至C6氨基烷基，C1至C6烷硫基，取代的C1至C6烷硫基，CF3，芳基，取代的芳基，杂芳基，和取代的杂芳基；或
R8与R4稠合形成：
(v)5至8元饱和或不饱和的含有碳的环；或
(vi)5至8元杂环，在其骨架中含有从1至3个选自O、S和NR11的杂原子；
其中(iii)-(vi)的任一项被下列任选取代：C1至C6烷基，取代的C1至C6烷基，卤素，C1至C6烷氧基，取代的C1至C6烷氧基，或N(R5)2；
或其药学可接受的盐。
3.按照权利要求1或权利要求2的方法，其中所述仲腈是R6R7CHCN，其中：
R6和R7独立地选自C1至C6烷基，取代的C1至C6烷基，C3至C14环烷基，取代的C3至C14环烷基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，C2至C6烯基，取代的C2至C6烯基，C2至C6炔基，取代的C2至C6炔基，N(R5)2，SR5和OR5；或
R6和R7稠合形成
(iii)3至8元饱和或不饱和的含有碳的环；或
(iv)3至8元杂环，在其骨架中含有从1至3个选自O、S和NR11的杂原子；
其中(iii)或(iv)被下列任选取代：C1至C6烷基，取代的C1至C6烷基，卤素，C1至C6烷氧基，取代的C1至C6烷氧基，或N(R5)2。
4.按照权利要求1至3的任一项的方法，其中步骤(a)的产物是：
其中：
R6和R7独立地选自C1至C6烷基，取代的C1至C6烷基，C3至C14环烷基，取代的C3至C14环烷基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，C2至C6烯基，取代的C2至C6烯基，C2至C6炔基，取代的C2至C6炔基，N(R5)2，SR5和OR5；或
R6和R7稠合形成
(iii)3至8元饱和或不饱和的含有碳的环；或
(iv)3至8元杂环，在其骨架中含有从1至3个选自O、S和NR11的杂原子；
其中(iii)或(iv)被下列任选取代：C1至C6烷基，取代的C1至C6烷基，卤素，C1至C6烷氧基，取代的C1至C6烷氧基，或N(R5)2。
5.按照权利要求1至4的任一项的方法，其中步骤(b)的产物是：
Figure S2006800142627C00032
其中：
R6和R7独立地选自C1至C6烷基，取代的C1至C6烷基，C3至C14环烷基，取代的C3至C14环烷基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，C2至C6烯基，取代的C2至C6烯基，C2至C6炔基，取代的C2至C6炔基，N(R5)2，SR5和OR5；或
R6和R7稠合形成
(iii)3至8元饱和或不饱和的含有碳的环；或
(iv)3至8元杂环，在其骨架中含有从1至3个选自O、S和NR11的杂原子；
其中(iii)或(iv)被下列任选取代：C1至C6烷基，取代的C1至C6烷基，卤素，C1至C6烷氧基，取代的C1至C6烷氧基，或N(R5)2。
R8选自：H，C1至C6烷基，取代的C1至C6烷基，C1至C6烷氧基，取代的C1至C6烷氧基，C1至C6氨基烷基，取代的C1至C6氨基烷基，C1至C6烷硫基，取代的C1至C6烷硫基，CF3，芳基，取代的芳基，杂芳基，和取代的杂芳基；或
R8与R4稠合形成：
(v)5至8元饱和或不饱和的含有碳的环；或
(vi)5至8元杂环，在其骨架中含有从1至3个选自O、S和NR11的杂原子；
其中(iii)-(vi)的任一项被下列任选取代：C1至C6烷基，取代的C1至C6烷基，卤素，C1至C6烷氧基，取代的C1至C6烷氧基，或N(R5)2。
6.一种制备具有式IV结构的羟吲哚化合物的方法：
         IV
包括下列步骤：
(a)用具有式R6R7CHCN的仲腈取代式I的氟芳烃，形成式II的化合物：
Figure S2006800142627C00051
      I
Figure S2006800142627C00052
       II
其中：
X是卤素；
R1、R2、R3和R4独立地选自：H，卤素，CN，C1至C6烷基，取代的C1至C6烷基，C2至C6烯基，取代的C2至C6烯基，C2至C6炔基，取代的C2至C6炔基，C3至C8环烷基，取代的C3至C8环烷基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，N2 +，OSO2CF3，CF3，NO2，SR5，OR5，N(R5)2，COOR5，CON(R5)2，和SO2N(R5)2；或
R1和R2，R2和R3，R3和R4，R1、R2和R3，或R2、R3和R4稠合形成
(i)3至15元饱和或不饱和的含有碳的环；或
(ii)3至15元杂环，在其骨架中含有从1至3个选自O、S和NR11的杂原子；
R5选自C1至C6烷基和C1至C6取代的烷基；
R6和R7独立地选自C1至C6烷基，取代的C1至C6烷基，C3至C14环烷基，取代的C3至C14环烷基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，C2至C6烯基，取代的C2至C6烯基，C2至C6炔基，取代的C2至C6炔基，N(R5)2，SR5和OR5；或
R6和R7稠合形成
(iii)3至8元饱和或不饱和的含有碳的环；或
(iv)3至8元杂环，在其骨架中含有从1至3个选自O、S和NR11的杂原子；
R8选自：H，C1至C6烷基，取代的C1至C6烷基，C1至C6烷氧基，取代的C1至C6烷氧基，C1至C6氨基烷基，取代的C1至C6氨基烷基，C1至C6烷硫基，取代的C1至C6烷硫基，CF3，芳基，取代的芳基，杂芳基，和取代的杂芳基；或
R8与R4稠合形成：
(v)5至8元饱和或不饱和的含有碳的环；或
(vi)5至8元杂环，在其骨架中含有从1至3个选自O、S和NR11的杂原子；
其中(i)-(vi)的任一项被下列任选取代：C1至C6烷基，取代的C1至C6烷基，卤素，C1至C6烷氧基，取代的C1至C6烷氧基，或N(R5)2；
A、D、E和G独立地选自C和N，其中如果A、D、E或G的任一项是N，相应的R1-R4任选不存在；
R11为不存在，H，C1至C6烷基，取代的C1至C6烷基，芳基，或取代的芳基；
或其药学可接受的盐；
(b)将化合物II的腈取代基转化为具有式III结构的酰胺：
Figure S2006800142627C00061
         III；       和
(c)将化合物III环化形成所述羟吲哚IV。
7.按照权利要求1至6的任一项的方法，其中步骤(a)进一步包括碱。
8.按照权利要求7的方法，其中所述碱是六甲基二硅氮烷钠或异丙基卤化镁。
9.按照权利要求1至8的任一项的方法，其中使用过氧化氢进行步骤(b)。
10.按照权利要求1至9的任一项的方法，其中步骤(c)是在强碱的存在下进行的。
11.按照权利要求1至10的任一项的方法，其中所述氟芳烃是：
Figure S2006800142627C00071
其中：
X是F，Cl，或溴；和
R2是Br，Cl，I，或H。
12.按照权利要求11的方法，其中所述氟芳烃是：
Figure S2006800142627C00072
或
Figure S2006800142627C00073
13.按照权利要求1至10的任一项的方法，其中步骤(a)的产物是：
Figure S2006800142627C00074
14.按照权利要求1至10的任一项的方法，其中步骤(b)的产物是：
Figure S2006800142627C00075
15.按照权利要求1至10的任一项的方法，其中所述羟吲哚是下列结构：
Figure S2006800142627C00081
16.制备下列结构的5-吡咯-3，3-羟吲哚化合物的方法：
Figure S2006800142627C00082
其中：
R1、R3和R4独立地选自H，氯，CN，C1至C6烷基，取代的C1至C6烷基，C2至C6烯基，取代的C2至C6烯基，C2至C6炔基，取代的C2至C6炔基，C3至C8环烷基，取代的C3至C8环烷基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，CF3，NO2，SR5，OR5，N(R5)2，COOR5，CON(R5)2，和SO2N(R5)2；或
R3和R4稠合形成：
(i)3至15元饱和或不饱和的含有碳的环；或
(ii)3至15元杂环，在其骨架中含有从1至3个选自O、S和NR11的杂原子；
R5选自C1至C6烷基和C1至C6取代的烷基；
R6和R7独立地选自C1至C6烷基，取代的C1至C6烷基，C3至C14环烷基，取代的C3至C14环烷基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，C2至C6烯基，取代的C2至C6烯基，C2至C6炔基，取代的C2至C6炔基，N(R5)2，SR5和OR5；或
R6和R7稠合形成
(iii)3至8元饱和或不饱和的含有碳的环；或
(iv)3至8元杂环，在其骨架中含有从1至3个选自O、S和NR11的杂原子；
R8选自H，C1至C6烷基，取代的C1至C6烷基，C1至C6烷氧基，取代的C1至C6烷氧基，C1至C6氨基烷基，取代的C1至C6氨基烷基，C1至C6烷硫基，取代的C1至C6烷硫基，CF3，芳基，取代的芳基，杂芳基，和取代的杂芳基；或
R8与R4稠合形成：
(v)5至8元饱和或不饱和的含有碳的环；或
(vi)5至8元杂环，在其骨架中含有从1至3个选自O、S和NR11的杂原子；
其中(i)-(vi)的任一项被下列任选取代：C1至C6烷基，取代的C1至C6烷基，卤素，C1至C6烷氧基，取代的C1至C6烷氧基，或N(R5)2；
R9是C1至C6烷基，取代的C1至C6烷基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，或CORA；
RA是H，C1至C6烷基，取代的C1至C6烷基，C1至C6烷氧基，取代的C1至C6烷氧基，C1至C6氨基烷基，或取代的C1至C6氨基烷基；
R10是H，OH，NH2，CN，卤素，C1至C6烷基，取代的C1至C6烷基，C2至C6烯基，取代的C2至C6烯基，C2至C6炔基，取代的C2至C6炔基，C1至C6烷氧基，取代的C1至C6烷氧基，C1至C6氨基烷基，取代的C1至C6氨基烷基，或CORA；
R11为不存在，H，C1至C6烷基，取代的C1至C6烷基，芳基，或取代的芳基；
A、D、E和G独立地选自C和N，其中如果A、D、E或G的任一项是N，相应的R1-R4任选不存在；
所述方法包括：
(a)用仲腈取代氟芳烃，形成下列结构的化合物：
Figure S2006800142627C00091
其中R2选自卤素，N2 +，和OSO2CF3；
(b)将步骤(a)产物转化为下列结构的酰胺：
(c)将步骤(b)的产物环化为下列结构的化合物：
Figure S2006800142627C00102
(d)将步骤(c)的产物与下列结构的吡咯或其盐偶合：
其中，Y是离去基团。
17.按照权利要求16的方法，其中Y是含有硼的离去基团。
18.制备5-(7-氟-3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲腈的方法，包括：
(a)用仲腈取代氟芳烃，形成下列结构的化合物：
Figure S2006800142627C00104
(b)将步骤(a)产物转化为下列结构的酰胺：
(c)将步骤(b)的产物环化为下列结构的化合物：
Figure S2006800142627C00112
(d)将步骤(c)的产物与1-甲基-5-氰基-2-吡咯化合物偶合。
19.一种制备下列结构化合物的方法：
Figure S2006800142627C00113
所述方法包括：
(a)用仲腈取代氟芳烃，形成下列结构的化合物：
Figure S2006800142627C00114
(b)将步骤(a)产物转化为下列结构的酰胺：
Figure S2006800142627C00115
(c)将酰胺环化为下面结构的羟吲哚：
Figure S2006800142627C00121
(d)将羟吲哚溴化，形成下列结构的化合物：
Figure S2006800142627C00122
(e)将溴化的羟吲哚与1-甲基-5-氰基-2-吡咯化合物偶合。
20.一种制备5-(7-氟-3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲腈的方法，包括：
(a)1，2，3-三氟苯与异丁腈反应，或将1-氰基甲基-2，3-二氟代苯甲基化，形成下列结构的化合物：
Figure S2006800142627C00123
(b)将步骤(a)产物转化为下列结构的酰胺：
Figure S2006800142627C00124
(c)将步骤(b)的产物环化为下列结构的化合物：
Figure S2006800142627C00125
(d)将步骤(c)的产物溴化形成下列结构的化合物：
Figure S2006800142627C00131
(e)将步骤(d)的产物与1-甲基-5-氰基-2-吡咯化合物偶合。
21.按照权利要求18至20的任一项的方法，其中所述1-甲基-5-氰基-2-吡咯化合物是硼酸盐，烃基硼酸盐，硼酸酯，烃基硼酸酯，硼酸，或烃基硼酸。
22.一种制备7-氟-3，3-二甲基-吲哚-2-酮的方法，包括：
(a)1，2，3-三氟苯与异丁腈反应，或将1-氰基甲基-2，3-二氟代苯甲基化，形成下列结构的化合物：
Figure S2006800142627C00132
(b)将步骤(a)产物转化为下列结构的酰胺：
Figure S2006800142627C00133
(c)将步骤(b)的产物环化为所述7-氟-3，3-二甲基-吲哚-2-酮。
23.权利要求22的方法，进一步包括
(d)将步骤(c)的产物溴化形成5-溴-7-氟-3，3-二甲基-吲哚-2-酮。
24.一种制备下列结构化合物的方法：
Figure S2006800142627C00134
所述方法包括：
(a)将苄腈烷基化，形成下列结构的化合物：
Figure S2006800142627C00141
(b)将步骤(a)产物转化为下列结构的酰胺：
Figure S2006800142627C00142
(c)将酰胺环化为下面结构的羟吲哚：
Figure S2006800142627C00143
(d)将羟吲哚溴化，形成下列结构的化合物：
Figure S2006800142627C00144
(e)将溴化的羟吲哚与1-甲基-5-氰基-2-吡咯化合物偶合。
25.一种制备硫代羟吲哚化合物的方法，包括下列步骤：
(a)用仲腈取代式I的氟芳烃：
Figure S2006800142627C00145
其中：
X是卤素；
R1、R2、R3和R4独立地选自H，卤素，CN，C1至C6烷基，取代的C1至C6烷基，C2至C6烯基，取代的C2至C6烯基，C2至C6炔基，取代的C2至C6炔基，C3至C8环烷基，取代的C3至C8环烷基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，N2 +，OSO2CF3，CF3，NO2，SR5，OR5，N(R5)2，COO(R5)2，CON(R5)2，和SO2N(R5)2；或
R1和R2，R2和R3，R3和R4，R1、R2和R3，或R2、R3和R4稠合形成
(i)3至15元饱和或不饱和的含有碳的环；或
(ii)3至15元杂环，在其骨架中含有从1至3个选自O、S和NR11的杂原子；
其中(i)或(ii)被下列任选取代：C1至C6烷基，取代的C1至C6烷基，卤素，C1至C6烷氧基，取代的C1至C6烷氧基，或N(R5)2；
R5选自C1至C6烷基和C1至C6取代的烷基；
A、D、E和G独立地选自C和N，其中如果A、D、E或G的任一项是N，相应的R1-R4任选不存在；
R11为不存在，H，C1至C6烷基，取代的C1至C6烷基，芳基，或取代的芳基；
(b)将步骤(a)的腈取代基转化为酰胺；
(c)将步骤(b)的产物环化为羟吲哚；和
(d)将所述羟吲哚转化为所述硫代羟吲哚。
26.一种制备下列结构的腈化合物的方法：
Figure S2006800142627C00151
其中：
X是卤素；
R1、R2、R3和R4独立地选自H，卤素，CN，C1至C6烷基，取代的C1至C6烷基，C2至C6烯基，取代的C2至C6烯基，C2至C6炔基，取代的C2至C6炔基，C3至C8环烷基，取代的C3至C8环烷基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，N2 +，OSO2CF3，CF3，NO2，SR5，OR5，N(R5)2，COO(R5)2，CON(R5)2，和SO2N(R5)2；或
R1和R2，R2和R3，R3和R4，R1、R2和R3，或R2、R3和R4稠合形成
(i)3至15元饱和或不饱和的含有碳的环；或
(ii)3至15元杂环，在其骨架中含有从1至3个选自O、S和NR11的杂原子；
其中(i)或(ii)被下列任选取代：C1至C6烷基，取代的C1至C6烷基，卤素，C1至C6烷氧基，取代的C1至C6烷氧基，或N(R5)2；
R5选自C1至C6烷基和C1至C6取代的烷基；
A、D、E和G独立地选自C和N，其中如果A、D、E或G的任一项是N，相应的R1-R4任选不存在；
R11为不存在，H，C1至C6烷基，取代的C1至C6烷基，芳基，或取代的芳基；
R6和R7独立地选自C1至C6烷基，取代的C1至C6烷基，C3至C14环烷基，取代的C3至C14环烷基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，C2至C6烯基，取代的C2至C6烯基，C2至C6炔基，取代的C2至C6炔基，N(R5)2，SR5和OR5；或
R6和R7稠合形成
(iii)3至8元饱和或不饱和的含有碳的环；或
(iv)3至8元杂环，在其骨架中含有从1至3个选自O、S和NR11的杂原子；
其中(iii)或(iv)被下列任选取代：C1至C6烷基，取代的C1至C6烷基，卤素，C1至C6烷氧基，取代的C1至C6烷氧基，或N(R5)2；
所述方法包括：在格氏试剂的存在下，用式R6R7CHCN的仲腈取代下列结构的氟芳烃。
Figure S2006800142627C00171
27.按照权利要求26的方法，其是在大约-40至大约0℃温度下进行的。
28.按照权利要求27的方法，其中所述温度大约为-25℃。
29.一种选择性制备下列结构的腈化合物的方法：
其中：
X是卤素；
R1、R2、R3和R4独立地选自H，卤素，CN，C1至C6烷基，取代的C1至C6烷基，C2至C6烯基，取代的C2至C6烯基，C2至C6炔基，取代的C2至C6炔基，C3至C8环烷基，取代的C3至C8环烷基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，N2 +，OSO2CF3，CF3，NO2，SR5，OR5，N(R5)2，COO(R5)2，CON(R5)2，和SO2N(R5)2；或
R1和R2，R2和R3，R3和R4，R1、R2和R3，或R2、R3和R4稠合形成
(i)3至15元饱和或不饱和的含有碳的环；或
(ii)3至15元杂环，在其骨架中含有从1至3个选自O、S和NR11的杂原子；
其中(i)或(ii)被下列任选取代：C1至C6烷基，取代的C1至C6烷基，卤素，C1至C6烷氧基，取代的C1至C6烷氧基，或N(R5)2；
R5选自C1至C6烷基和C1至C6取代的烷基；
A、D、E和G独立地选自C和N，其中如果A、D、E或G的任一项是N，相应的R1-R4任选不存在；
R11为不存在，H，C1至C6烷基，取代的C1至C6烷基，芳基，或取代的芳基；
R6和R7独立地选自C1至C6烷基，取代的C1至C6烷基，C3至C14环烷基，取代的C3至C14环烷基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，C2至C6烯基，取代的C2至C6烯基，C2至C6炔基，取代的C2至C6炔基，N(R5)2，SR5和OR5；或
R6和R7稠合形成
(iii)3至8元饱和或不饱和的含有碳的环；或
(iv)3至8元杂环，在其骨架中含有从1至3个选自O、S和NR11的杂原子；
其中(iii)或(iv)被下列任选取代：C1至C6烷基，取代的C1至C6烷基，卤素，C1至C6烷氧基，取代的C1至C6烷氧基，或N(R5)2；
所述方法包括：在格氏试剂的存在下，在大约-25℃的温度下，用式R6R7CHCN的仲腈取代下列结构的氟芳烃：
Figure S2006800142627C00181
30.按照权利要求26至29的任一项的方法，其中所述格氏试剂选自异丙基氯化镁，甲基溴化镁，乙烯基溴化镁，邻甲苯基溴化镁，或二丁基氯化镁。
31.一种制备亚氨基苯并[b]噻吩化合物的方法，包括：
(a)用仲腈取代式I的氟芳烃：
Figure S2006800142627C00182
X是卤素；
R1、R2、R3和R4独立地选自H，卤素，CN，C1至C6烷基，取代的C1至C6烷基，C2至C6烯基，取代的C2至C6烯基，C2至C6炔基，取代的C2至C6炔基，C3至C8环烷基，取代的C3至C8环烷基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，N2 +，OSO2CF3，CF3，NO2，SR5，OR5，N(R5)2，COO(R5)2，CON(R5)2，和SO2N(R5)2；或
R1和R2，R2和R3，R3和R4，R1、R2和R3，或R2、R3和R4稠合形成
(i)3至15元饱和或不饱和的含有碳的环；或
(ii)3至15元杂环，在其骨架中含有从1至3个选自O、S和NR11的杂原子；
其中(i)或(ii)被下列任选取代：C1至C6烷基，取代的C1至C6烷基，卤素，C1至C6烷氧基，取代的C1至C6烷氧基，或N(R5)2；
R5选自C1至C6烷基和C1至C6取代的烷基；
A、D、E和G独立地选自C和N，其中如果A、D、E或G的任一项是N，相应的R1-R4任选不存在；
R11为不存在，H，C1至C6烷基，取代的C1至C6烷基，芳基，或取代的芳基；
(b)将步骤(a)的腈取代基转化为酰胺；
(c)将所述酰胺转化为硫代酰胺；
(d)将所述硫代酰胺环化为所述亚氨基苯并[b]噻吩。
32.一种制备亚氨基苯并[b]噻吩化合物的方法，包括：
(a)用仲腈取代式I的氟芳烃：
Figure S2006800142627C00191
其中：
X是卤素；
R1、R2、R3和R4独立地选自H，卤素，CN，C1至C6烷基，取代的C1至C6烷基，C2至C6烯基，取代的C2至C6烯基，C2至C6炔基，取代的C2至C6炔基，C3至C8环烷基，取代的C3至C8环烷基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，N2 +，OSO2CF3，CF3，NO2，SR5，OR5，N(R5)2，COO(R5)2，CON(R5)2，和SO2N(R5)2；或
R1和R2，R2和R3，R3和R4，R1、R2和R3，或R2、R3和R4稠合形成
(i)3至15元饱和或不饱和的含有碳的环；或
(ii)3至15元杂环，在其骨架中含有从1至3个选自O、S和NR11的杂原子；
其中(i)或(ii)被下列任选取代：C1至C6烷基，取代的C1至C6烷基，卤素，C1至C6烷氧基，取代的C1至C6烷氧基，或N(R5)2；
R5选自C1至C6烷基和C1至C6取代的烷基；
A、D、E和G独立地选自C和N，其中如果A、D、E或G的任一项是N，相应的R1-R4任选不存在；
R11为不存在，H，C1至C6烷基，取代的C1至C6烷基，芳基，或取代的芳基；
(b)将步骤(a)的腈取代基转化为硫代酰胺；和
(c)将所述硫代酰胺环化为所述亚氨基苯并[b]噻吩。
33.按照权利要求31或权利要求32的方法，进一步包括：
(e)将所述亚氨基苯并[b]噻吩水解为苯并[b]噻吩酮。
34.选自下列的化合物：2-(5-溴-2-氟苯基)-2-甲基丙腈；2-(3-氯代吡啶-2-基)-2-甲基丙腈；2-(3-氯代喹喔啉-2-基)-2-甲基丙腈；2-(2-氟苯基)-2-甲基丙腈；2-(2，3-二氟苯基)-2-甲基丙腈；2-(2，6-二氟苯基)-2-甲基丙腈；2-(2，3-二氟苯基)异丁酰胺；2-(2，6-二氟苯基)异丁酰胺；2-(2-氟苯基)异丁酰胺；和2-(3-氯代吡啶-2-基)异丁酰胺；1-(2，6-二氟苯基)环丙烷羧酰胺；或其药学可接受的盐。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103936649A (zh) * 2014-03-29 2014-07-23 贵州大学 3-(2-丙烯酸酯)-3-硫代氧化吲哚化合物及其制备方法

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MY145694A (en) * 2005-04-11 2012-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc Spiroheterocyclic compounds and their uses as therapeutic agents
MY144968A (en) * 2005-04-11 2011-11-30 Xenon Pharmaceuticals Inc Spiro-oxindole compounds and their uses as therapeutic agents
PE20070220A1 (es) * 2005-07-29 2007-03-19 Wyeth Corp Proceso para la sintesis de moduladores del receptor de progesterona
US20110237567A9 (en) * 2006-10-12 2011-09-29 Xenon Pharmaceuticals Inc. Tricyclic spiro-oxindole derivatives and their uses as therapeutic agents
EP2073806B1 (en) * 2006-10-12 2012-02-15 Xenon Pharmaceuticals Inc. Use of spiro-oxindole compounds as therapeutic agents
US20110294842A9 (en) * 2006-10-12 2011-12-01 Xenon Pharmaceuticals Inc. Spiro (furo [3, 2-c] pyridine-3-3' -indol) -2' (1'h)-one derivatives and related compounds for the treatment of sodium-channel mediated diseases, such as pain
US20080312306A1 (en) * 2007-06-15 2008-12-18 Wyeth Polymorphs, solvates, and hydrate of 5-(4'-fluoro-2'-oxo-1',2'-dihydrospiro[cyclopropane-1,3'-indol]-5'-yl)-1-methyl-1h-pyrrole-2-carbonitrile
US20080319204A1 (en) * 2007-06-25 2008-12-25 Wyeth Process for the synthesis of progesterone receptor modulators
JP2011507853A (ja) * 2007-12-20 2011-03-10 テバ ウィメンズ ヘルス インコーポレイテッド 緊急避妊のための投与量レジメンならびに薬学的組成物およびパッケージ
EP2350091B1 (en) * 2008-10-17 2015-06-03 Xenon Pharmaceuticals Inc. Spiro-oxindole compounds and their use as therapeutic agents
CN106928247A (zh) 2008-10-17 2017-07-07 泽农医药公司 螺羟吲哚化合物及其作为治疗剂的用途
CA2761853A1 (en) 2009-05-15 2010-11-18 Novartis Ag Benzoxazolone derivatives as aldosterone synthase inhibitors
KR20120023091A (ko) 2009-05-15 2012-03-12 노파르티스 아게 5-피리딘-3-일-1,3-디히드로-인돌-2-온 유도체, 및 알도스테론 신타제 및/또는 ｃｙｐ11ｂ1의 조절제로서의 그의 용도
AR077252A1 (es) 2009-06-29 2011-08-10 Xenon Pharmaceuticals Inc Enantiomeros de compuestos de espirooxindol y sus usos como agentes terapeuticos
PE20170202A1 (es) * 2009-10-14 2017-03-24 Xenon Pharmaceuticals Inc Metodos sinteticos para compuestos espiro-oxoindol
US20110086899A1 (en) * 2009-10-14 2011-04-14 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pharmaceutical compositions for oral administration
MA34083B1 (fr) 2010-02-26 2013-03-05 Xenon Pharmaceuticals Inc Compositions pharmaceutques de composé spiro-oxindole pour administration topique et leur utilisation en tant qu'agents thérapeutiques
ES2557559T3 (es) * 2010-09-16 2016-01-27 F. Hoffmann-La Roche Ag Proceso para preparar un derivado de ciclohexanocarbonitrilo
US8933248B2 (en) 2012-06-21 2015-01-13 Council Of Scientific & Industrial Research 3-substituted-3-hydroxy oxindole derivatives and process for preparation thereof
CA2974449C (en) 2015-01-22 2023-08-29 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Process for the production of 2-[4-(cyclopropanecarbonyl)phenyl]-2-methyl-propanenitrile
US9682033B2 (en) 2015-02-05 2017-06-20 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Methods of treating postherpetic neuralgia with a topical formulation of a spiro-oxindole compound
RU2601749C1 (ru) * 2015-09-08 2016-11-10 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Волгоградский государственный технический университет" (ВолгГТУ) Способ получения 4'-фторспиро[циклопропан-1,3'-индол]-2'(1'н)-она
US11806333B2 (en) * 2017-11-16 2023-11-07 University Of Houston System Aryl-substituted acetamide and pyrrolidin-2-one derivatives and their use for the treatment of seizures

Family Cites Families (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3732278A (en) 1970-12-02 1973-05-08 Us Navy Ethyl(4-trifluoromethyl-2,3,5,6-tetra-fluorophenyl)cyanoacetate
EP0010879B2 (en) 1978-10-27 1991-12-11 Imperial Chemical Industries Plc Halogenated esters of cyclopropane acids, their preparation, compositions and use as pesticides
DE3015587A1 (de) 1980-04-23 1981-10-29 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verfahren zur herstellung von acylcyaniden
FR2482955A1 (fr) 1980-05-23 1981-11-27 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'acide cyclopropane carboxylique, leur procede de preparation et leur application a la lutte contre les parasites
US4965394A (en) 1986-04-18 1990-10-23 Ici Americas Inc. Difunctional polyfluoroaromatic derivatives and a process of preparing the same
US4866185A (en) 1986-04-18 1989-09-12 Ici Americas Inc. Difunctional polyfluoroaromatic derivatives and a process of preparing the same
US4783547A (en) 1986-04-18 1988-11-08 Ici Americas Inc. Polyfluoroaromatic nitriles
US5288732A (en) 1986-09-10 1994-02-22 Bayer Aktiengesellschaft 2-cyano-2-alkoximino-acetamides
US5231109A (en) 1986-09-10 1993-07-27 Bayer Aktiengesellschaft 2-cyano-2-alkoximino-acetamides
DE3630732A1 (de) 1986-09-10 1988-03-17 Bayer Ag 2-cyano-2-alkoximino-acetamide
FR2610624B1 (fr) 1987-02-06 1989-06-09 Roussel Uclaf Nouveaux esters d'acides cyclopropanecarboxyliques apparentes a l'acide pyrethrique, leur procede de preparation et leur application a la lutte contre les parasites
DE3735821A1 (de) 1987-10-22 1989-05-03 Peroxid Chemie Gmbh Verfahren zur polymerisation von ethylen unter erhoehtem druck
DE3909213A1 (de) 1989-03-21 1990-10-11 Bayer Ag Halogenbenzolderivate
GB9125791D0 (en) 1991-12-04 1992-02-05 Schering Agrochemicals Ltd Herbicides
AU5118893A (en) 1992-10-13 1994-05-09 Nippon Soda Co., Ltd. Oxazole and thiazole derivatives
US5545769A (en) 1994-09-29 1996-08-13 E. I. Du Pont De Nemours And Company Process for the manufacture of selected halogenated hydrocarbons containing fluorine and hydrogen and compositions provided therein
KR100242358B1 (ko) 1994-12-19 2000-02-01 쓰끼하시 다미까따 벤즈아미드 옥심 유도체, 그의 제법 및 농원예용 살균제
FR2734564B1 (fr) 1995-05-24 1997-07-04 Rhone Poulenc Chimie Procede d'hydroxyalkylation d'un ether aromatique
ES2190474T3 (es) 1995-08-01 2003-08-01 Du Pont Proceso para la fabricacion de halocarburos y compuestos seleccionados, y formas azeotropicas con hf.
DE19529089A1 (de) 1995-08-08 1997-02-13 Bayer Ag Mercapto-triazolyl-nitrile
FR2739098B1 (fr) 1995-09-25 1997-11-28 Rhone Poulenc Chimie Procede d'acylation d'un compose aromatique
FR2745287B1 (fr) 1996-02-28 1998-04-10 Rhone Poulenc Chimie Nouvelle composition catalytique et sa mise en oeuvre dans un procede d'acylation d'un compose aromatique
FR2745285B1 (fr) 1996-02-28 1998-04-10 Rhone Poulenc Chimie Nouveau catalyseur de c-alkylation d'un compose aromatique et son utilisation
US6005118A (en) 1996-05-03 1999-12-21 Caron; Stephane Methods of preparing 4-cyano-4 (substituted indazole) cyclohexane-carboxylic acids useful as PDE4 inhibitors
US6040487A (en) 1996-07-31 2000-03-21 E. I. Du Pont De Nemours And Company Process for the manufacture of halocarbons
IT1284926B1 (it) 1996-10-08 1998-05-28 Isagro Spa Composizioni fungicide e loro utilizzo per il controllo di funghi fitopatogeni
DE19835943A1 (de) 1998-08-08 2000-02-10 Bayer Ag Substituierte Triazinone
US6303782B1 (en) 1999-04-20 2001-10-16 Pfizer Inc Process for preparing benzylnitriles
DE10038639A1 (de) 2000-07-28 2002-02-21 Schering Ag Nichtsteroidale Entzündungshemmer
ATE283844T1 (de) 2000-09-19 2004-12-15 Sumitomo Chemical Co Pyrimidinverbindungen und deren verwendung als pestizide
US7276526B2 (en) 2001-07-13 2007-10-02 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Substituted thiazoles and oxazoles as corticotropin releasing hormone ligands
US6482983B1 (en) 2001-07-31 2002-11-19 Millennium Specialty Chemicals Process for obtaining N-monosubstituted amides
AR039208A1 (es) 2002-04-03 2005-02-09 Syngenta Participations Ag Compuestos de fenil- y piridilalquinos, composicion herbicida que los contiene, procedimiento de preparacion de aquellos y procedimiento para combatir el crecimiento de plantas indeseadas
US6977131B2 (en) 2002-05-30 2005-12-20 Kodak Polychrome Graphics Llc Selected polymeric sulfonate acid generators and their use in processes for imaging radiation-sensitive elements
US7517899B2 (en) * 2004-03-30 2009-04-14 Wyeth Phenylaminopropanol derivatives and methods of their use
TW200602293A (en) 2004-04-05 2006-01-16 Merck & Co Inc Process for the preparation of enantiomerically enriched beta amino acid derivatives

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103936649A (zh) * 2014-03-29 2014-07-23 贵州大学 3-(2-丙烯酸酯)-3-硫代氧化吲哚化合物及其制备方法
CN103936649B (zh) * 2014-03-29 2016-05-04 贵州大学 3-(2-丙烯酸酯)-3-硫代氧化吲哚化合物及其制备方法

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