KR20120023091A - 5-피리딘-3-일-1,3-디히드로-인돌-2-온 유도체, 및 알도스테론 신타제 및/또는 ｃｙｐ11ｂ1의 조절제로서의 그의 용도 - Google Patents

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실비 샤몽
치-잉 후
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다. 본 발명의 화합물은 알도스테론 신타제 및/또는 11-베타 히드록실라제 (CYP1 181)에 의해 매개되는 장애 또는 질환의 치료에 유용할 수 있다.
<화학식 I>
Figure pct00253

상기 식에서,
X는 CH2, O, S 또는 -NR1이고;
각각의 R1은 독립적으로 C1 - 7알킬 또는 C3 - 8시클로알킬이고;
각각의 R2 및 R6은 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, C1 - 7알킬, 히드록시-C1 - 7알킬, -OR7, C3 -8시클로알킬, 할로-C1 - 7알킬 또는 -CH2-NR8-SO2-R10이고;
R3 및 R4는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 시아노이고;
R5는 수소, C1 - 2알킬, 할로겐, 시아노, 히드록시, 히드록시-C1 - 7알킬, 히드록시-C3 - 8시클로알킬알킬, C1 - 7알콕시-C3 - 3알킬, -OR7, C6 - 10아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, C3 - 8시클로알킬, 할로-C1 - 7알킬, -NR8R9, -CH2-NR8-C(O)NR8R9, -CH2-NR6-SO2-R10, -C(O)-R10, -SO2R10, -C(O)-NR5R9, -SO2-NR8R9, -NR3C(O)-R10, -CH2CN 또는 -NR8-SO2-R10이다.

Description

5-피리딘-3-일-1,3-디히드로-인돌-2-온 유도체, 및 알도스테론 신타제 및/또는 ＣＹＰ11Ｂ1의 조절제로서의 그의 용도 {5-PYRIDIN-3-YL-1,3-DIHYDRO-INDOL-2-ON DERIVATIVES AND THEIR USE AS MODULATORS OF ALDOSTERONE SYNTHASE AND/OR CYP11B1}
미네랄로코르티코이드 호르몬 알도스테론은 부신에 의해 생성되고, 신장의 원위 세뇨관 및 집합관에 작용하여 신장에서의 이온 및 물의 재흡수를 증가시킨다. 알도스테론은 나트륨 보존, 칼륨 분비, 수분 저류 증가 및 혈압 상승의 원인이 된다.
알도스테론은 심혈관 질환, 예컨대 고혈압 및 심부전의 발병기전과 관련이 있다. 임상 시험에서, 비선택적 미네랄로코르티코이드 수용체 길항제 (MRA)인 스피로놀락톤 또는 선택적 MRA인 에플레레논을 사용한 치료는, 안지오텐신-전환 효소 억제제 또는 β-차단제를 이미 복용한 심부전 또는 심근경색을 앓는 환자 중에서 이환율 및 사망률을 유의하게 감소시켰다. 그러나, 유의한 부작용, 예컨대 여성형유방 및 발기부전이 스피로놀락톤을 복용한 남성 환자에서 관찰되었고, 고칼륨혈증이 상기 약물 중 어느 하나를 복용한 환자에서 나타났다.
본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 화합물, 그의 사용 방법, 및 그의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 화합물의 예는 화학식 I 내지 VIII 중 임의의 하나에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 실시예의 화합물을 포함한다.
본 발명은 따라서 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
<화학식 I>
Figure pct00001
상기 식에서,
X는 CH2, O, S 또는 -NR1이고;
각각의 R1은 독립적으로 C1 - 7알킬 또는 C3 - 8시클로알킬이고;
각각의 R2 및 R6은 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, C1 - 7알킬, 히드록시-C1 - 7알킬, -OR7, C3 -8시클로알킬, 할로-C1 - 7알킬 또는 -CH2-NR8-SO2-R10이고;
R3 및 R4는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 시아노이고;
R5는 수소, C1 - 7알킬, 할로겐, 시아노, 히드록시, 히드록시-C1 - 7알킬, 히드록시-C3 - 8시클로알킬알킬, C1 - 7알콕시-C3 - 8알킬, -OR7, C6 - 10아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, C3 - 8시클로알킬, 할로-C1 - 7알킬, -NR8R9, -CH2-NR8-C(O)NR8R9, -CH2-NR8-SO2-R10, -C(O)-R10, -SO2R10, -C(O)-NR8R9, -SO2-NR8R9, -NR8C(O)-R10, -CH2CN 또는 -NR8-SO2-R10이고;
R7은 C1 - 7알킬, C3 - 8시클로알킬-C1 - 7알킬, 헤테로시클릴-C1 - 7알킬, C6 - 10아릴-C1 - 7알킬, 헤테로아릴-C1 - 7알킬 또는 -C(O)-R10이고; 여기서, C6 - 10아릴, 헤테로아릴, C1 - 7알킬, 헤테로시클릴 및 C3 - 8시클로알킬은 C1 - 7알콕시, 할로, 할로-C3 - 8알콕시, C1 - 7알킬, OH 또는 할로-C1 - 7알킬로 임의로 치환되고;
각각의 R8, R9는 독립적으로 수소, C1 - 7알킬, 할로-C1 - 7알킬, C6 - 10아릴-C1 - 7알킬 또는 헤테로시클릴이거나; 또는 R8 및 R9는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 5- 또는 6-원 고리 헤테로시클릴을 형성할 수 있고, 여기서 상기 헤테로시클릴은 N, O 또는 S로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하고, C1 - 7알킬로 임의로 치환되고;
R10은 수소, C1 - 7알킬, 할로-C1 - 7알킬, C6 - 10아릴-C1 - 7알킬, -NR8R9 또는 헤테로시클릴이고;
여기서, 각각의 헤테로아릴은 탄소 원자 및 1 내지 5개의 헤테로원자로부터 선택된 5 내지 10개의 고리 원자를 포함하는 모노- 또는 비시클릭 방향족 잔기이고;
각각의 헤테로시클릴은 탄소 원자 및 1 내지 5개의 헤테로원자로부터 선택된 4 내지 10개의 고리 원자를 포함하는 모노- 또는 비시클릭 포화 또는 부분 포화이지만 비-방향족인 잔기이고; 각각의 헤테로원자는 O, N 또는 S이고, 단, R5가 할로겐 또는 수소인 경우에, R2 및 R6 중 적어도 하나는 H 이외의 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 적어도 부분적으로, 대상체에서 알도스테론 신타제 및/또는 11-베타 히드록실라제 (CYP11B1)에 의해 매개되는 장애 또는 질환이 치료되도록 상기 대상체에게 치료 유효량의 화학식 I 내지 VIII 중 임의의 하나에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여함으로써, 상기 대상체에서 알도스테론 신타제 및/또는 CYP11B1에 의해 매개되는 장애 또는 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 적어도 부분적으로, 대상체에게 치료 유효량의 화학식 I 내지 VIII 중 임의의 하나에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하여 상기 대상체를 치료하는 것을 포함하는, 저칼륨혈증, 고혈압, 콘 질환, 신부전, 특히 만성 신부전, 재협착, 아테롬성동맥경화증, 증후군 X, 비만, 신장병증, 심근경색 후, 관상동맥 심장 질환, 콜라겐의 증가된 형성, 고혈압 및 내피세포 기능장애 후 섬유증 및 재형성, 심혈관 질환, 신장 기능장애, 간 질환, 뇌혈관 질환, 혈관 질환, 망막병증, 신경병증, 인슐린병증, 부종, 내피세포 기능장애, 압력수용체 기능장애, 편두통, 심부전, 예컨대 울혈성 심부전, 부정맥, 이완기 기능장애, 좌심실 이완기 기능장애, 이완기 심부전, 확장기 충만 장애, 수축기 기능장애, 허혈, 비후성 심근병증, 심장 돌연사, 심근 및 혈관 섬유증, 동맥 탄성 손상, 심근 괴사성 병변, 혈관 손상, 심근경색, 좌심실 비대증, 박출 계수 감소, 심장 병변, 혈관벽 비대증, 내피 비후, 또는 관상 동맥의 섬유소양 괴사, 쿠싱 증후군, 과도한 CYP11B1 수준, 이소성 ACTH 증후군, 부신피질 질량에서의 변화, 원발성 색소성 결절성 부신피질 질환 (PPNAD), 카니 복합증 (CNC), 신경성 식욕부진, 만성 알콜 중독, 니코틴 또는 코카인 금단 증후군, 외상후 스트레스 증후군, 졸중 후 인지 장애, 코르티솔-유도된 미네랄로코르티코이드 과잉에 대해 대상체를 치료하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 적어도 부분적으로, 알도스테론 신타제 및/또는 CYP11B1에 의해 매개되는 장애 또는 질환을 치료하는 데 효과적인 유효량의 화학식 I 내지 VIII 중 임의의 하나에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 적어도 부분적으로, 하나 이상의 치료 활성제의 제약 조합물을 포함하는 조합물에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 적어도 부분적으로, 알도스테론 신타제 및/또는 CYP11B1이 억제되도록 대상체에게 치료 유효량의 화학식 I 내지 VIII 중 임의의 하나에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여함으로써, 상기 대상체에서 알도스테론 신타제 및/또는 CYP11B1을 억제하는 방법에 관한 것이다.
본 발명에 의해 제공된, 알도스테론의 유해 효과를 개선하기 위한 대안적 접근법은 알도스테론 신타제 억제제에 의한 알도스테론 생산의 억제이다. 알도스테론 신타제는 18-OH-코르티코스테론 (이는 이어서 알도스테론으로 전환됨)을 형성하는 코르티코스테론의 전환을 통해, 데옥시코르티코스테론으로부터의 알도스테론 생합성의 최종 단계를 담당하는 효소이다.
따라서, 본 발명은 적어도 부분적으로 화합물, 화합물을 함유하는 제약 조성물, 및 이들의 사용 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한, 예를 들어 알도스테론 신타제 및/또는 CYP11B1의 조절제 및/또는 억제제로서 사용될 수 있는 신규 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은, 예를 들어 저칼륨혈증, 고혈압, 콘 질환, 신부전, 특히 만성 신부전, 재협착, 아테롬성동맥경화증, 증후군 X, 비만, 신장병증, 심근경색 후, 관상동맥 심장 질환, 콜라겐의 증가된 형성, 고혈압 및 내피세포 기능장애 후 섬유증 및 재형성, 심혈관 질환, 신장 기능장애, 간 질환, 뇌혈관 질환, 혈관 질환, 망막병증, 신경병증, 인슐린병증, 부종, 내피세포 기능장애, 압력수용체 기능장애, 편두통, 심부전, 예컨대 울혈성 심부전, 부정맥, 이완기 기능장애, 좌심실 이완기 기능장애, 이완기 심부전, 확장기 충만 장애, 수축기 기능장애, 허혈, 비후성 심근병증, 심장 돌연사, 심근 및 혈관 섬유증, 동맥 탄성 손상, 심근 괴사성 병변, 혈관 손상, 심근경색, 좌심실 비대증, 박출 계수 감소, 심장 병변, 혈관벽 비대증, 내피 비후, 관상 동맥의 섬유소양 괴사, 쿠싱 증후군, 과도한 CYP11B1 수준, 이소성 ACTH 증후군, 부신피질 질량에서의 변화, 원발성 색소성 결절성 부신피질 질환 (PPNAD), 카니 복합증 (CNC), 신경성 식욕부진, 만성 알콜 중독, 니코틴 또는 코카인 금단 증후군, 외상후 스트레스 증후군, 졸중 후 인지 장애, 코르티솔-유도된 미네랄로코르티코이드 과잉과 같은 다양한 질환 또는 장애를 치료하는 데 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물
이하에서 화학식 I의 화합물에 대한 언급은 화학식 II 내지 VIII의 화합물에 동등하게 적용된다.
실시양태가 존재하는 한, 이하에서 본 발명의 실시양태에 대한 언급은 화학식 I의 화합물 및 화학식 II 내지 VIII의 화합물에 동등하게 적용된다.
본 발명의 다양한 실시양태가 본원에 기재되어 있다. 각각의 실시양태에 명시된 특징을 다른 명시된 특징과 합하여 추가 실시양태를 제공할 수 있다는 것이 인식될 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
<화학식 I>
Figure pct00002
상기 식에서,
X는 CH2, O, S 또는 -NR1이고;
각각의 R1은 독립적으로 C1 - 7알킬 또는 C3 - 8시클로알킬이고;
각각의 R2 및 R6은 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, C1 - 7알킬, 히드록시-C1 - 7알킬, -OR7, C3 -8시클로알킬, 할로-C1 - 7알킬 또는 -CH2-NR8-SO2-R10이고;
R3 및 R4는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 시아노이고;
R5는 수소, C1 - 7알킬, 할로겐, 시아노, 히드록시, 히드록시-C1 - 7알킬, 히드록시-C3 - 8시클로알킬알킬, C1 - 7알콕시-C3 - 8알킬, -OR7, C6 - 10아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, C3 - 8시클로알킬, 할로-C1 - 7알킬, -NR8R9, -CH2-NR8-C(O)NR8R9, -CH2-NR8-SO2-R10, -C(O)-R10, -SO2R10, -C(O)-NR8R9, -SO2-NR8R9, -NR8C(O)-R10, -CH2CN 또는 -NR8-SO2-R10이고;
R7은 C1 - 7알킬, C3 - 8시클로알킬-C1 - 7알킬, 헤테로시클릴-C1 - 7알킬, C6 - 10아릴-C1 - 7알킬, 헤테로아릴-C1 - 7알킬 또는 -C(O)-R10이고; 여기서, C6 - 10아릴, 헤테로아릴, C1 - 7알킬, 헤테로시클릴 및 C3 - 8시클로알킬은 C1 - 7알콕시, 할로, 할로-C3 - 8알콕시, C1 - 7알킬, OH 또는 할로-C1 - 7알킬로 임의로 치환되고;
각각의 R8, R9는 독립적으로 수소, C1 - 7알킬, 할로-C1 - 7알킬, C6 - 10아릴-C1 - 7알킬 또는 헤테로시클릴이거나; 또는 R8 및 R9는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 5- 또는 6-원 고리 헤테로시클릴을 형성할 수 있고, 여기서 상기 헤테로시클릴은 N, O 또는 S로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하고, C1 - 7알킬로 임의로 치환되고;
R10은 수소, C1 - 7알킬, 할로-C1 - 7알킬, C6 - 10아릴-C1 - 7알킬, -NR8R9 또는 헤테로시클릴이고;
여기서, 각각의 헤테로아릴은 탄소 원자 및 1 내지 5개의 헤테로원자로부터 선택된 5 내지 10개의 고리 원자를 포함하는 모노- 또는 비시클릭 방향족 잔기이고;
각각의 헤테로시클릴은 탄소 원자 및 1 내지 5개의 헤테로원자로부터 선택된 4 내지 10개의 고리 원자를 포함하는 모노- 또는 비시클릭 포화 또는 부분 포화이지만 비-방향족인 잔기이고; 각각의 헤테로원자는 O, N 또는 S이고; 단, R5가 할로겐 또는 수소인 경우에, R2 및 R6 중 적어도 하나는 H 이외의 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure pct00003
상기 식에서,
X는 CH2, O, S 또는 -NR1이고;
각각의 R1은 독립적으로 C1 - 7알킬 또는 C3 - 8시클로알킬이고;
각각의 R2 및 R6은 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, C1 - 7알킬, 히드록시-C1 - 7알킬, -OR7, C3 -8시클로알킬, 할로-C1 - 7알킬 또는 -CH2-NR8-SO2-R10이고;
R3 및 R4는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 시아노이고;
R5는 수소, C1 - 7알킬, 할로겐, 시아노, 히드록시, 히드록시-C1 - 7알킬, 히드록시-C3 - 8시클로알킬알킬, C1 - 7알콕시-C3 - 8알킬, -OR7, C6 - 10아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, C3 - 8시클로알킬, 할로-C1 - 7알킬, -NR8R9, -CH2-NR8-C(O)NR8R9, -CH2-NR8-SO2-R10, -C(O)-R10, -SO2R10, -C(O)-NR8R9, -SO2-NR8R9, -NR8C(O)-R10, -CH2C 또는 -NR8-SO2-R10이고;
R7은 C1 - 7알킬, C3 - 8시클로알킬-C1 - 7알킬, 헤테로시클릴-C1 - 7알킬, C6 - 10아릴-C1 - 7알킬, 헤테로아릴-C1 - 7알킬 또는 -C(O)-R10이고; 여기서, C6 - 10아릴, 헤테로아릴, C1 - 7알킬, 헤테로시클릴 및 C3 - 8시클로알킬은 C1 - 7알콕시, 할로, 할로-C3 - 8알콕시, C1 - 7알킬, OH 또는 할로-C1 - 7알킬로 임의로 치환되고;
각각의 R8, R9는 독립적으로 수소, C1 - 7알킬, 할로-C1 - 7알킬, C6 - 10아릴-C1 - 7알킬 또는 헤테로시클릴이거나; 또는 R8 및 R9는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 5- 또는 6-원 고리 헤테로시클릴을 형성할 수 있고, 여기서 상기 헤테로시클릴은 N, O 또는 S로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하고, C1 - 7알킬로 임의로 치환되고;
R10은 수소, C1 - 7알킬, 할로-C1 - 7알킬, C6 - 10아릴-C1 - 7알킬, -NR8R9 또는 헤테로시클릴이고;
여기서, 각각의 헤테로아릴은 탄소 원자 및 1 내지 5개의 헤테로원자로부터 선택된 5 내지 10개의 고리 원자를 포함하는 모노- 또는 비시클릭 방향족 잔기이고;
각각의 헤테로시클릴은 탄소 원자 및 1 내지 5개의 헤테로원자로부터 선택된 4 내지 10개의 고리 원자를 포함하는 모노- 또는 비시클릭 포화 또는 부분 포화이지만 비-방향족인 잔기이고; 각각의 헤테로원자는 O, N 또는 S이고; 단, R5가 할로겐 또는 수소인 경우에, R2는 H 이외의 것이다.
화학식 I의 특정 화합물은 하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
<화학식 II>
Figure pct00004
상기 식에서, R3, R4, R5 및 R6은 상기 화학식 I의 정의를 갖는다.
화학식 I의 특정 화합물은 하기 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
<화학식 III>
Figure pct00005
상기 식에서, R3, R4, R5 및 R6은 상기 화학식 I의 정의를 갖는다.
화학식 I의 특정 화합물은 하기 화학식 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
<화학식 IV>
Figure pct00006
상기 식에서, R3, R4, R5 및 R6은 상기 화학식 I의 정의를 갖는다.
화학식 I의 특정 화합물은 하기 화학식 V의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
<화학식 V>
Figure pct00007
상기 식에서,
R2는 수소, 할로겐, -OR7 또는 C1 - 7알킬이고;
R5는 수소, C1 - 7알킬, 할로겐, C6 - 10아릴, C3 - 8시클로알킬, 헤테로아릴, 히드록시, 히드록시-C1-7알킬, C1 - 7알콕시, 할로-C1 - 7알킬, 벤질옥시, -SO2NR8R9, -CH2-NR8-SO2-R10 또는 -NR8R9이고;
R6은 수소 또는 C1 - 7알킬이고;
R7은 C1 - 7알킬, C2 - 8시클로알킬-C1 - 7알킬, 헤테로시클릴-C1 - 7알킬, C6 - 10아릴-C1 - 7알킬, 헤테로아릴-C1 - 7알킬 또는 -C(O)-R10이고;
각각의 R8, R9 및 R10은 독립적으로 C1 - 7알킬 또는 수소이다.
화학식 I의 특정 화합물은 하기 화학식 VI의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
<화학식 VI>
Figure pct00008
상기 식에서, R2, R3, R4, R5 및 R6은 상기 화학식 I의 정의를 갖는다.
화학식 I의 특정 화합물은 하기 화학식 VII의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
<화학식 VII>
Figure pct00009
상기 식에서, R2, R3, R4, R5 및 R6은 상기 화학식 I의 정의를 갖는다.
화학식 I의 특정 화합물은 하기 화학식 VIII의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
<화학식 VIII>
Figure pct00010
상기 식에서, R3, R4, R5 및 R6은 상기 화학식 I의 정의를 갖는다.
한 실시양태는 R1이 C1 -4 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 및 부틸)인, 본원에 기재된 화학식 I, VI, VII 및 VIII, 또는 임의의 클래스 및 하위클래스 중 임의의 하나에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 이러한 실시양태의 특정한 측면에서, R1은 메틸이다. 또 다른 실시양태에서, R1은 C3 - 8시클로알킬 (예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실)이다.
또 다른 실시양태는 R2가 수소, 할로겐 (예를 들어, 불소, 염소, 브롬, 요오드), 시아노, C1 - 7알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 및 부틸), C3 - 8시클로알킬 (예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실) 또는 -OR7인, 본원에 기재된 화학식 I, V, VI, VII 및 VIII, 또는 임의의 클래스 및 하위클래스 중 임의의 하나에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 이러한 실시양태의 특정한 측면에서, R2는 수소, 할로겐, -OR7 또는 C1 - 4알킬이다. 이러한 실시양태의 또 다른 특정한 측면에서, R2는 수소, 클로로, 메틸, 메톡시 또는 -O-벤질이다. 이러한 실시양태의 추가 측면에서, R2는 수소, 클로로, 메틸, 메톡시 또는 -O-벤질이고, R1은 메틸이다.
또 다른 실시양태에서, R7은 C1 - 4알킬 또는 아릴알킬이다.
또 다른 실시양태에서, R7은 메틸, 에틸, 이소프로필, -C(O)-이소프로필이거나, 또는 R7은 다음 중 하나이다:
Figure pct00011
또 다른 실시양태는 R2가 할로, OR7 및 시클로알킬로부터 선택되는 것인, 본원에 기재된 화학식 I, V, VI, VII 및 VIII, 또는 임의의 클래스 및 하위클래스 중 임의의 하나에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 이러한 실시양태의 추가 측면에서, R2는 할로 (예를 들어, 클로로), 시클로알킬 (예를 들어, 시클로프로필), 벤질옥시, C1 - 4알콕시 (예를 들어, 메톡시, 에톡시) 또는 헤테로아릴-CH2O-이다. 이러한 실시양태의 추가 측면에서, R5는 할로 또는 H이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 R3 및/또는 R4가 수소인, 본원에 기재된 화학식 I, II, III, IV, VI, VII 및 VIII, 또는 임의의 클래스 및 하위클래스 중 임의의 하나에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R3 및 R4가 독립적으로 할로겐 (예를 들어, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 또는 시아노인 본원에 기재된 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII 및 VIII, 또는 임의의 클래스 및 하위클래스 중 임의의 하나에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
또 다른 실시양태는 R5가 C1 - 7알킬, 시아노, 히드록시, 히드록시-C1 - 7알킬, 히드록시-C3 - 8시클로알킬알킬, C1 - 7알콕시-C3 - 8알킬, -OR7, C6 - 10아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, C3 - 8시클로알킬, 할로-C1 - 7알킬, -NR8R9, -CH2-NR8-C(O)NR8R9, -CH2-NR8-SO2-R10, -C(O)-R10, -SO2R10, -C(O)-NR8R9, -SO2-NR8R9, -NR8C(O)-R10, -CH2CN 및 -NR8-SO2-R10인 화학식 I (또는 본 발명의 임의의 다른 화학식, 임의의 다른 클래스 및/또는 하위클래스)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태는 R5가 수소, C1 - 7알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸 또는 이소프로필), 할로겐 (예를 들어, 염소, 불소 또는 브롬), C6 - 10아릴 (예를 들어, 페닐), 헤테로아릴 (예를 들어, 피리딘), C3 - 8시클로알킬 (예를 들어, 시클로프로필), 시아노, 히드록시, 히드록시C1 - 7알킬 (예를 들어, -CH2OH, -CH(OH)이소프로필, -CH(OH)CH2CH3, -CH(OH)CH3), C1 - 7알콕시 (예를 들어, 메톡시, 에톡시), 벤질옥시, C1 - 7알콕시-C1 - 7알킬 또는 -NR8R9이고, 여기서 R8 및 R9가 각각 에틸이거나, 또는 R8이 H이고 R9가 에틸인 화학식 I (또는 본 발명의 임의의 다른 화학식, 임의의 다른 클래스 및/또는 하위클래스)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 이러한 실시양태의 추가 측면에서, 본 발명은 R5가 C1 - 7알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸 또는 이소프로필), C6 - 10아릴 (예를 들어, 페닐), 헤테로아릴 (예를 들어, 피리딘), C3 - 8시클로알킬 (예를 들어, 시클로프로필), 시아노, 히드록시, 히드록시C1 - 7알킬 (예를 들어, -CH2OH, -CH(OH)이소프로필, -CH(OH)CH2CH3, -CH(OH)CH3), C1 - 7알콕시 (예를 들어, 메톡시, 에톡시), 벤질옥시, C1 - 7알콕시-C1 - 7알킬 또는 -NR8R9이고, 여기서 R8 및 R9가 각각 에틸이거나, 또는 R8이 H이고 R9가 에틸인 화학식 I (또는 본 발명의 임의의 다른 화학식, 임의의 다른 클래스 및/또는 하위클래스)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R5가 C1 - 7알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 펜틸); 히드록시로 치환된 C1 - 7알킬 (즉, 히드록시알킬); C1 - 7알콕시로 치환된 C1 - 7알킬 (즉, 알콕시알킬); 할로겐으로 치환된 C1 - 7알킬 (즉, 할로알킬) 또는 시아노로 치환된 C1 - 7알킬 (예를 들어, -CH2CN)인 화학식 I 내지 VIII 중 임의의 하나에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다. 이러한 실시양태의 대표적인 예는 R5가 다음과 같은 화학식 I (또는 본 발명의 임의의 다른 화학식, 임의의 다른 클래스 및/또는 하위클래스)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다:
Figure pct00012
또 다른 실시양태에서, R5는 -CH2-NR8-SO2-R10 또는 -CH2-NR8C(O)-NR8R9이다. 이러한 실시양태의 대표적인 예는 R5가 다음과 같은 화학식 I (또는 본 발명의 임의의 다른 화학식, 임의의 다른 클래스 및/또는 하위클래스)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다:
Figure pct00013
또 다른 실시양태에서, R5는 C6 - 10아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이다. 이러한 실시양태의 대표적인 예는 R5가 다음과 같은 화학식 I (또는 본 발명의 임의의 다른 화학식, 임의의 다른 클래스 및/또는 하위클래스)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다:
Figure pct00014
또 다른 실시양태에서, R5는 C3 - 8시클로알킬 (예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실) 또는 히드록시로 치환된 C3 - 8시클로알킬 (히드록시시클로알킬)이다. 히드록시시클로알킬의 대표적인 예는 다음과 같다:
Figure pct00015
또 다른 실시양태에서, R5는 -NR8R9, -C(O)-R10, -SO2R10, -C(O)-NR8R9, -SO2-NR8R9, -NR8C(O)-R10 또는 -NR8-SO2-R10이다. 이러한 실시양태의 대표적인 예는 R5가 다음과 같은 화학식 I (또는 본 발명의 임의의 다른 화학식, 임의의 다른 클래스 및/또는 하위클래스)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다:
Figure pct00016
Figure pct00017
한 실시양태에서, 본 발명은 R6이 수소, 할로겐 (예를 들어, 불소, 염소, 브롬, 요오드), 시아노, C1 - 7알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 및 부틸) 또는 히드록시로 치환된 C1-7알킬 (히드록시알킬); C1 - 7알콕시로 치환된 C1 - 7알킬 (알콕시알킬); 할로겐으로 치환된 C1-7알킬 (할로알킬), 또는 -NR8SO2-R10, 예를 들어 다음과 같은 것인 화학식 I 내지 VIII 중 임의의 하나에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다:
Figure pct00018
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R6이 수소 또는 C1 - 7알킬 (예를 들어, 메틸)인 화학식 I 내지 VIII 중 임의의 하나에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, R8 및 R9의 예는 수소 및 C1 - 7알킬 (예를 들어, 에틸)을 포함하고, 그 결과로 예를 들어 -NH2, -N(에틸)2, -NH(에틸)을 비롯한 -NR8R9가 초래된다.
또 다른 실시양태에서, R8 및 R9는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 임의로 치환된 헤테로시클릴을 형성한다. 대표적인 예에서, R8 및 R9는 피페리딘, N-메틸피페리딘 또는 모르폴린을 형성한다.
또 다른 실시양태에서, R10의 예는 헤테로시클릴 (예를 들어, 모르폴리노), C1 - 7알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸 또는 이소프로필), 할로-C1 - 7알킬 (예를 들어, CF3) 및 임의로 치환된 아미노 (예를 들어, -NH2, -NHCH(CH3)2, -N(메틸)2)를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, -SO2-NR8R9의 예는 -SO2-N(메틸)2, -SO2-NH(에틸) 및 -SO2-NH(CH2-4-플루오로-페닐)을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, -C(O)-NR8R9의 예는 -C(O)-NH2, -C(O)-NH(이소프로필), -C(O)-N(메틸)2를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, -NR8-SO2-R10의 예는 -N(메틸)-SO2-에틸 및 -NH-SO2-메틸을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, -NR8C(O)-R10의 예는 -NH-C(O)-이소프로필을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, R1 내지 R10 기는 각각 하기 실시예 섹션의 실시예 1 내지 52의 R1 내지 R10 기에 의해 정의된 것들이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명에 따른 개별 화합물은 하기 실시예 섹션의 실시예 1 내지 52에 열거된 것들 또는 이들의 제약상 허용되는 염이다.
정의:
본 명세서를 이해하기 위한 목적으로, 달리 명시되지 않는 한 하기 정의가 적용될 것이고, 적절할 경우에는 언제라도 단수형으로 사용된 용어는 또한 복수형도 포함할 것이고, 그 반대의 경우도 마찬가지이다.
본원에 사용된 용어 "알킬"은 1 내지 20개의 탄소 원자를 포함하는 완전 포화 분지형 또는 비분지형 (또는 직쇄 또는 선형) 탄화수소 잔기를 지칭한다. 바람직하게는, 알킬은 1 내지 7개의 탄소 원자, 보다 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자를 포함한다. 알킬의 대표적인 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 3-메틸헥실, 2,2-디메틸펜틸, 2,3-디메틸펜틸, n-헵틸을 포함한다. 용어 "C1 - 7알킬"은 1 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 탄화수소를 지칭한다. 또한, 용어 알케닐은 "비치환된 알킬" 및 "치환된 알킬" 둘 모두를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "할로알킬"은 본원에 정의된 바와 같은 1개 이상의 할로 기에 의해 치환된 본원에 정의된 바와 같은 알킬을 지칭한다. 바람직하게는, 할로알킬은 모노할로알킬, 디할로알킬 또는 폴리할로알킬, 예를 들어 퍼할로알킬일 수 있다. 모노할로알킬은 알킬 기 내에 1개의 요오도, 브로모, 클로로 또는 플루오로를 가질 수 있다. 디할로알킬 및 폴리할로알킬 기는 알킬 내에 2개 이상의 동일한 할로 원자 또는 상이한 할로 기의 조합을 가질 수 있다. 바람직하게는, 폴리할로알킬은 12개 이하, 10개 이하, 8개 이하, 6개 이하, 4개 이하, 3개 이하 또는 2개 이하의 할로 기를 함유한다. 할로알킬의 대표적인 예는 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 펜타플루오로에틸, 헵타플루오로프로필, 디플루오로클로로메틸, 디클로로플루오로메틸, 디플루오로에틸, 디플루오로프로필, 디클로로에틸 및 디클로로프로필이다. 퍼할로알킬은 모든 수소 원자가 할로 원자로 대체된 알킬을 지칭한다. 용어 "할로-C1 - 7알킬"은 1 내지 7개의 탄소 원자를 갖고 1개 이상의 할로 기에 의해 치환된 탄화수소를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "알콕시"는 알킬-O- (여기서, 알킬은 본원에 상기 정의됨)를 지칭한다. 알콕시의 대표적인 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 2-프로폭시, 부톡시, tert-부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시, 시클로프로필옥시-, 시클로헥실옥시- 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 바람직하게는, 알콕시 기는 약 1 내지 7개, 보다 바람직하게는 약 1 내지 4개의 탄소를 갖는다. 용어 알콕시는 치환된 알콕시를 포함한다. 치환된 알콕시 기의 예는 할로겐화 알콕시 기를 포함한다. 할로겐 치환된 알콕시 기의 예는 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 클로로메톡시, 디클로로메톡시 및 트리클로로메톡시이다. 용어 "C1 - 7알콕시"는 C1 - 7알킬-O- (여기서, C1 - 7알킬은 상기 정의됨)를 지칭한다. 또한, 용어 알콕시는 "비치환된 알콕시" 및 "치환된 알콕시" 둘 모두를 포함한다.
용어 알콕시알킬은 상기 정의된 바와 같은 알킬 기 (여기서, 알킬 기는 알콕시로 치환됨)를 지칭한다. 상기 용어는 또한 치환된 알콕시알킬 잔기를 포함한다.
용어 "알케닐"은 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 분지형 또는 비분지형 탄화수소를 지칭한다. 용어 "C2 - 7알케닐"은 2 내지 7개의 탄소 원자를 갖고 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 포함하는 탄화수소를 지칭한다. 알케닐의 대표적인 예는 비닐, 프로프-1-에닐, 알릴, 부테닐, 이소프로페닐 또는 이소부테닐이다. 또한, 용어 알케닐은 "비치환된 알케닐" 및 "치환된 알케닐" 둘 모두를 포함한다.
용어 "알케닐옥시"는 알케닐-O- (여기서, 알케닐은 상기 정의를 가짐)를 지칭한다.
용어 "알키닐"은 1개 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 분지형 또는 비분지형 탄화수소를 지칭한다. 용어 "C2 -7-알키닐"은 2 내지 7개의 탄소 원자를 갖고 1개 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 포함하는 탄화수소를 지칭한다. 알키닐의 대표적인 예는 에티닐, 프로프-1-이닐 (프로파르길), 부티닐, 이소프로피닐 또는 이소부티닐이다. 또한, 용어 알키닐은 "비치환된 알키닐" 및 "치환된 알키닐" 둘 모두를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "시클로알킬"은 3 내지 12개 탄소 원자, 바람직하게는 3 내지 8개, 또는 3 내지 7개 탄소 원자의, 포화 또는 부분 불포화이지만 비-방향족인 모노시클릭, 비시클릭 또는 트리시클릭 탄화수소 기를 지칭한다. 비시클릭 및 트리시클릭 시클로알킬 계의 경우에, 모든 고리는 비-방향족이다. 예시적인 모노시클릭 탄화수소 기는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 시클로헥실 및 시클로헥세닐을 포함한다. 예시적인 비시클릭 탄화수소 기는 보르닐, 데카히드로나프틸, 비시클로[2.1.1]헥실, 비시클로[2.2.1]헵틸, 비시클로[2.2.1]헵테닐, 비시클로[2.2.2]옥틸을 포함한다. 예시적인 트리시클릭 탄화수소 기는 아다만틸을 포함한다. 용어 "C3 -8 시클로알킬"은 3 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 시클릭 탄화수소 기를 지칭한다.
용어 "시클로알킬알킬"은 상기 정의된 바와 같은 시클로알킬로 치환된 상기 정의된 바와 같은 알킬을 지칭한다.
알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시 및 시클로알킬 기는 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시 및 시클로알킬 잔기를 위한 치환기의 대표적인 예는 옥소, =S, 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 할로겐, 알킬카르보닐, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴알킬, 아미노카르보닐, 알케닐아미노카르보닐, 알콕시카르보닐, 알킬카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 아릴카르보닐, 아릴알킬카르보닐, 알케닐카르보닐, 알콕시카르보닐, 알킬카르보닐아미노, 알킬카르보닐알킬아미노, 아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 아미노 (알킬 아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노 포함), 아실아미노 (알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도 포함), 아미디노, 이미노, 아미노술포닐, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 술프히드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 술페이트, 알킬술피닐, 술파모일, 술폰아미도, 헤테로시클릴, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 잔기이고, 여기서 각각의 상기 언급된 탄화수소 기는 1개 이상의 할로겐, 히드록시 또는 C1 - 7알콕시 기로 임의로 치환될 수 있다.
용어 "아릴"은 고리 부분에 6 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 모노시클릭 또는 비시클릭 방향족 탄화수소 기를 지칭한다. 바람직하게는, 아릴은 (C6 - 10아릴)이다. 용어 아릴은 또한 방향족 고리가 1개 이상의 시클로알킬 고리에 융합되고, 여기서 부착 지점이 방향족 고리 상 또는 융합된 시클로알킬 고리 상에 있는 것인 기를 지칭한다. 아릴의 대표적인 예는 페닐, 나프틸, 안트라실, 페난트릴 또는 테트라히드로나프틸이다. 용어 "C6 - 10아릴"은 고리 부분에 6 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 방향족 탄화수소 기를 지칭한다. 또한, 용어 아릴은 "비치환된 아릴" 및 "치환된 아릴"둘 모두를 포함한다.
용어 "아릴알킬"은 아릴로 치환된 알킬이다. 아릴알킬의 대표적인 예는 벤질 또는 페닐-CH2CH2-이다. 상기 용어는 또한 치환된 아릴알킬 잔기를 포함한다.
용어 "헤테로아릴"은 탄소 원자 및 1 내지 5개의 헤테로원자로부터 선택된 5 내지 10개의 고리원을 함유하는 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로아릴을 포함하고, 각각의 헤테로원자는 O, N 또는 S로부터 선택된다. 비시클릭 헤테로아릴 계의 경우에, 계는 완전히 방향족이다 (즉, 모든 고리가 방향족이다).
전형적인 모노시클릭 헤테로아릴 기는 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 이소티아졸-3-일, 이소티아졸-4-일, 이소티아졸-5-일, 옥사졸-2-일, 옥사졸-4-일, 옥사졸-5-일, 이속사졸-3-일, 이속사졸-4-일, 이속사졸-5-일, 1,2,4-트리아졸-3-일, 1,2,4-트리아졸-5-일, 1,2,3-트리아졸-4-일, 1,2,3-트리아졸-5-일, 테트라졸릴, 피리드-2-일, 피리드-3-일, 또는 피리딜-4-일, 피리다진-3-일, 피리다진-4-일, 피라진-3-일, 2-피라진-2-일, 피라진-4-일, 피라진-5-일, 2-, 4- 또는 5-피리미딘-2-일, 피리미딘-4-일, 피리미딘-5-일을 포함한다. 용어 "헤테로아릴"은 또한 헤테로방향족 고리가 1개 이상의 아릴, 시클로지방족 또는 헤테로시클릴 고리에 융합된 기를 지칭하고, 여기서 라디칼 또는 부착 지점은 헤테로방향족 고리 상 또는 융합된 아릴, 시클로지방족 또는 헤테로시클릴 고리 상에 있다. 비시클릭 헤테로아릴의 대표적인 예는 인돌릴, 이소인돌릴, 인다졸릴, 인돌리지닐, 퓨리닐, 퀴놀리지닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 퀴나졸리닐, 퀴낙살리닐, 페난트리디닐, 페나트롤리닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 벤즈이소퀴놀리닐, 티에노[2,3-b]푸라닐, 푸로[3,2-b]-피라닐, 5H-피리도[2,3-d]-o-옥사지닐, 1H-피라졸로[4,3-d]-옥사졸릴, 4H-이미다조[4,5-d] 티아졸릴, 피라지노[2,3-d]피리다지닐, 이미다조[2,1-b] 티아졸릴, 이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아지닐, 7-벤조[b]티에닐, 벤족사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤족사피닐, 벤족사지닐, 1H-피롤로[1,2-b][2]벤즈아자피닐, 벤조푸릴, 벤조티오페닐, 벤조트리아졸릴, 피롤로[2,3-b]피리디닐, 피롤로[3,2-c]피리디닐, 피롤로[3,2-c]피리디닐, 피롤로[3,2-b]피리디닐, 이미다조[4,5-b]피리디닐, 이미다조[4,5-c]피리디닐, 피라졸로[4,3-d]피리디닐, 피라졸로[4,3-c]피리디닐, 피라졸로[3,4-c]피리디닐, 피라졸로[3,4-d]피리디닐, 피라졸로[3,4-b]피리디닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 피라졸로[1,5-a]피리디닐, 피롤로[1,2-b]피리다지닐, 이미다조[1,2-c]피리미디닐, 피리도[3,2-d]피리미디닐, 피리도[4,3-d]피리미디닐, 피리도[3,4-d]피리미디닐, 피리도[2,3-d]피리미디닐, 피리도[2,3-b]피라지닐, 피리도[3,4-b]피라지닐, 피리미도[5,4-d]피리미디닐, 피라지노[2,3-b]피라지닐 또는 피리미도[4,5-d]피리미디닐이다.
용어 "헤테로아릴알킬"은 헤테로아릴로 치환된 알킬을 지칭한다. 상기 용어는 또한 치환된 헤테로아릴알킬 잔기를 포함한다.
"아릴" 또는 "헤테로아릴" 기의 방향족 고리는 상기 기재된 바와 같은 치환기, 예를 들어 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 할로겐, 알킬카르보닐, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴알킬, 아미노카르보닐, 알케닐아미노카르보닐, 알콕시카르보닐, 알킬카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 아릴카르보닐, 아릴알킬카르보닐, 알케닐카르보닐, 알콕시카르보닐, 알킬카르보닐아미노, 알킬카르보닐알킬아미노, 아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 아미노 (알킬 아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노 포함), 아실아미노 (알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도 포함), 아미디노, 이미노, 아미노술포닐, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 술프히드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 술페이트, 알킬술피닐, 술파모일, 술폰아미도, 헤테로시클릴, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 잔기로 1개 이상의 고리 위치에서 치환될 수 있고, 여기서 각각의 상기 언급된 탄화수소 기는 1개 이상의 할로겐, 히드록시 또는 C1 - 7알콕시 기로 임의로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "헤테로시클릴" 또는 "헤테로시클로"는 포화 또는 불포화 비-방향족 고리 (부분 불포화) 또는 고리계를 지칭하고, 예를 들어 이는 4-, 5-, 6- 또는 7-원 모노시클릭, 7-, 8-, 9-, 10-, 11- 또는 12-원 비시클릭, 또는 10-, 11-, 12-, 13-, 14- 또는 15-원 트리시클릭 고리계이며, O, S 및 N으로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자 (여기서, N 및 S는 또한 다양한 산화 상태로 임의로 산화될 수 있음)를 함유한다. 비시클릭 및 트리시클릭 헤테로시클릴 고리계의 경우에, 비-방향족 고리계는 비-완전 또는 부분 불포화 고리계로서 정의된다. 따라서, 비시클릭 및 트리시클릭 헤테로시클릴 고리계는, 융합된 고리 중 하나가 방향족이지만 나머지(들)은 비-방향족인 헤테로시클릴 고리계를 포함한다. 한 실시양태에서, 헤테로시클릴 잔기는 5 내지 7개의 고리 원자를 함유하고 O, S 또는 N으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 포화 모노시클릭 고리를 나타낸다. 헤테로시클릭 기는 헤테로원자 또는 탄소 원자에 부착될 수 있다. 헤테로시클릴은 융합되거나 가교된 고리, 뿐만 아니라 스피로시클릭 고리를 포함할 수 있다. 헤테로사이클의 예는 디히드로푸라닐, 디옥솔라닐, 디옥사닐, 디티아닐, 피페라지닐, 피롤리딘, 디히드로피라닐, 옥사티올라닐, 디티올란, 옥사티아닐, 티오모르폴리노, 옥시라닐, 아지리디닐, 옥세타닐, 옥세파닐, 아제티디닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티오페닐, 피롤리디닐, 테트라히드로피라닐, 피페리디닐, 모르폴리노, 피페라지닐, 아제피닐, 옥사피닐, 옥사아제파닐, 옥사티아닐, 티에파닐, 아제파닐, 디옥세파닐 및 디아제파닐을 포함한다.
용어 "헤테로시클릴"은 1, 2 또는 3개의 치환기, 예컨대 알킬, 히드록시 (또는 보호된 히드록시), 할로, 옥소 (예를 들어, =O), 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노, 알콕시, 시클로알킬, 카르복실, 헤테로시클로옥시 (여기서, 상기 헤테로시클로옥시는 산소 가교를 통해 결합된 헤테로시클릭 기를 나타냄), 알킬-O-C(O)-, 메르캅토, 니트로, 시아노, 술파모일 또는 술폰아미드, 아릴, 알킬-C(O)-O-, 아릴-C(O)-O-, 아릴-S-, 아릴옥시, 알킬-S-, 포르밀 (예를 들어, HC(O)-), 카르바모일, 아릴-알킬-, 및 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 히드록시, 아미노, 알킬-C(O)-NH-, 알킬아미노, 디알킬아미노 또는 할로겐으로 치환된 아릴로 치환된, 본원에 정의된 바와 같은 헤테로시클릭 기를 포함한다.
용어 "헤테로시클릴알킬"은 헤테로시클릴로 치환된 알킬이다. 상기 용어는 치환된 헤테로시클릴알킬 잔기를 포함한다.
용어 "아실"은 아실 라디칼 (CH3CO-) 또는 카르보닐 기를 함유하는 화합물 및 잔기를 포함한다. 그것은 치환된 아실 잔기를 포함한다. 용어 "치환된 아실"은 수소 원자 중 1개 이상이, 예를 들어 알킬 기, 알키닐 기, 할로겐, 히드록시, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 알콕시, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 시아노, 아미노 (알킬 아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노 포함), 아실아미노 (알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도 포함), 아미디노, 이미노, 술프히드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 술페이트, 알킬술피닐, 술포네이토, 술포닐, 술파모일, 술폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로시클릴, 알킬아릴, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 잔기에 의해 대체된 아실 기를 포함한다.
용어 "아실아미노"는 아실 잔기가 아미노 기에 결합된 잔기를 포함한다. 예를 들어, 상기 용어는 알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도 기를 포함한다.
용어 "아로일"은 카르보닐 기에 결합된 아릴 또는 헤테로방향족 잔기를 갖는 화합물 및 잔기를 포함한다. 아로일 기의 예는 페닐카르복시, 나프틸 카르복시를 포함한다. 상기 용어는 또한 치환된 아로일 잔기를 포함한다. 용어 "치환된 아로일"은 수소 원자 중 1개 이상이, 예를 들어 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 할로겐, 알킬카르보닐, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴알킬, 아미노카르보닐, 알케닐아미노카르보닐, 알콕시카르보닐, 알킬카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 아릴카르보닐, 아릴알킬카르보닐, 알케닐카르보닐, 알콕시카르보닐, 알킬카르보닐아미노, 알킬카르보닐알킬아미노, 아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 아미노 (알킬 아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노 포함), 아실아미노 (알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도 포함), 아미디노, 이미노, 아미노술포닐, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 술프히드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 술페이트, 알킬술피닐, 술파모일, 술폰아미도, 헤테로시클릴에 의해 대체된 아로일 기를 포함하고, 여기서 각각의 상기 언급된 탄화수소 기는 1개 이상의 할로겐, 히드록시 또는 C1 - 7알콕시 기로 임의로 치환될 수 있다.
용어 "알콕시알킬"은 상기 정의된 바와 같은 알콕시로 치환된 상기 기재된 바와 같은 알킬 기를 포함한다. 상기 용어는 치환된 알콕시알킬 잔기를 포함한다.
용어 "히드록시알킬"은 히드록시로 치환된 상기 기재된 바와 같은 알킬 기를 지칭한다. 상기 용어는 치환된 히드록시알킬 잔기를 포함한다.
용어 "히드록시시클로알킬"은 히드록시로 치환된 상기 기재된 바와 같은 시클로알킬을 지칭한다. 상기 용어는 치환된 히드록시시클로알킬 잔기를 포함한다.
용어 "히드록시시클로알킬알킬"은 히드록시로 치환된 상기 정의된 바와 같은 시클로알킬알킬을 지칭한다. 상기 용어는 치환된 히드록시시클로알킬알킬 잔기를 포함한다.
용어 "카르바모일"은 H2NC(O)-, 알킬-NHC(O)-, (알킬)2NC(O)-, 아릴-NHC(O)-, 알킬(아릴)-NC(O)-, 헤테로아릴-NHC(O)-, 알킬(헤테로아릴)-NC(O)-, 아릴-알킬-NHC(O)-, 알킬(아릴-알킬)-NC(O)-를 포함한다. 용어는 치환된 카르바모일 잔기를 포함한다.
용어 "술포닐"은 R-SO2- (여기서, R은 수소, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-알킬, 헤테로아릴-알킬, 알콕시, 아릴옥시, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴임)를 포함한다.
용어 "술폰아미도"는 알킬-S(O)2-NH-, 아릴-S(O)2-NH-, 아릴-알킬-S(O)2-NH-, 헤테로아릴-S(O)2-NH-, 헤테로아릴-알킬-S(O)2-NH-, 알킬-S(O)2-N(알킬)를 포함한다-, 아릴-S(O)2-N(알킬)-, 아릴-알킬-S(O)2-N(알킬)-, 헤테로아릴-S(O)2-N(알킬)-, 헤테로아릴-알킬-S(O)2-N(알킬)-을 포함한다. 상기 용어는 치환된 카르바모일 잔기를 포함한다
용어 "술파모일"은 H2NS(O)2-, 알킬-NHS(O)2-, (알킬)2NS(O)2-, 아릴-NHS(O)2-, 알킬(아릴)-NS(O)2-, (아릴)2NS(O)2-, 헤테로아릴-NHS(O)2-, (아릴-알킬)-NHS(O)2-, (헤테로아릴-알킬)-NHS(O)2-를 포함한다. 상기 용어는 치환된 술파모일 잔기를 포함한다.
용어 "아릴옥시"는 -O-아릴 (여기서, 아릴은 본원에 정의됨)을 포함한다. 상기 용어는 치환된 아릴옥시 잔기를 포함한다.
용어 "헤테로아릴옥시"는 -O-헤테로아릴 잔기 (여기서, 헤테로아릴은 본원에 정의됨)를 포함한다. 상기 용어는 치환된 헤테로아릴옥시 잔기를 포함한다.
용어 헤테로시클릴옥시는 -O-헤테로시클릴 (여기서, 헤테로시클릴은 본원에 정의됨)을 포함한다. 상기 용어는 치환된 헤테로시클릴옥시 잔기를 포함한다.
용어 "아민" 또는 "아미노"는 질소 원자가 1개 이상의 탄소 또는 헤테로원자에 공유 결합된 화합물을 포함한다. 용어 "아민" 또는 "아미노"는 또한 -NH2를 포함하고, 또한 치환된 잔기를 포함한다. 상기 용어는 질소가 1개 이상의 추가 알킬 기에 결합된 기 및 화합물을 포함하는 "알킬아미노"를 포함한다. 상기 용어는 질소 원자가 2개 이상의 독립적으로 선택된 추가 알킬 기에 결합되는 "디알킬아미노" 기를 포함한다. 상기 용어는 질소가 각각 1개 이상 또는 2개 이상의 독립적으로 선택된 아릴 기에 결합되는 "아릴아미노" 및 "디아릴아미노"를 포함한다.
용어 "아미드", "아미도" 또는 "아미노카르보닐"은 카르보닐 또는 티오카르보닐 기의 탄소에 결합된 질소 원자를 함유하는 화합물 또는 잔기를 포함한다. 상기 용어는 카르보닐 기에 결합되어 있는 아미노 기에 결합된 알킬, 알케닐, 아릴 또는 알키닐 기를 포함하는 "알크아미노카르보닐" 또는 "알킬아미노카르보닐" 기를 포함한다. 이는 카르보닐 또는 티오카르보닐 기의 탄소에 결합되어 있는 아미노 기에 결합된 아릴 또는 헤테로아릴 잔기를 포함하는 아릴아미노카르보닐 및 아릴카르보닐아미노 기를 포함한다. 용어 "알킬아미노카르보닐", "알케닐아미노카르보닐", "알키닐아미노카르보닐", "아릴아미노카르보닐", "알킬카르보닐아미노", "알케닐카르보닐아미노", "알키닐카르보닐아미노" 및 "아릴카르보닐아미노"는 용어 "아미드"에 포함된다. 용어 "아미드", "아미도" 또는 "아미노카르보닐"은 또한 치환된 잔기를 포함한다.
용어 "카르보닐" 또는 "카르복시"는 산소에 이중 결합으로 연결된 탄소를 함유하는 화합물 및 잔기를 포함한다. 카르보닐은 본 발명의 화합물이 그의 의도된 기능을 수행하도록 하는 임의의 잔기로 추가로 치환될 수 있다. 예를 들어, 카르보닐 잔기는 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알콕시, 아미노 등으로 치환될 수 있다. 카르보닐을 함유하는 잔기의 예는 알데히드, 케톤, 카르복실산, 아미드, 에스테르, 무수물 등을 포함한다.
용어 "티오카르보닐" 또는 "티오카르복시"는 황 원자에 이중 결합으로 연결된 탄소를 함유하는 화합물 및 잔기를 포함한다. 상기 용어는 또한 치환된 잔기를 포함한다.
용어 "에테르"는 2개의 상이한 탄소 원자 또는 헤테로원자에 결합된 산소를 함유하는 화합물 또는 잔기를 포함한다. 예를 들어, 상기 용어는 다른 알킬 기에 공유 결합되어 있는 산소 원자에 공유 결합된 알킬, 알케닐 또는 알키닐 기를 지칭하는 "알콕시알킬"을 포함한다. 상기 용어는 또한 치환된 잔기를 포함한다.
용어 "에스테르"는 카르보닐 기의 탄소에 결합되어 있는 산소 원자에 결합된 탄소 또는 헤테로원자를 함유하는 화합물 및 잔기를 포함한다. 용어 "에스테르"는 알콕시카르복시 기, 예컨대 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, 펜톡시카르보닐 등을 포함한다. 알킬, 알케닐 또는 알키닐 기는 상기 정의된 바와 같다. 상기 용어는 또한 치환된 잔기를 포함한다.
용어 "티오에테르"는 2개의 상이한 탄소 또는 헤테로원자에 결합된 황 원자를 함유하는 화합물 및 잔기를 포함한다. 티오에테르의 예는 알크티오알킬, 알크티오알케닐 및 알크티오알키닐을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 용어 "알크티오알킬"은 알킬 기에 결합되어 있는 황 원자에 결합된 알킬, 알케닐 또는 알키닐 기를 갖는 화합물을 포함한다. 유사하게, 용어 "알크티오알케닐" 및 "알크티오알키닐"은 알킬, 알케닐 또는 알키닐 기가 알키닐 기에 공유 결합되어 있는 황 원자에 결합된 화합물 또는 잔기를 지칭한다. 상기 용어는 또한 치환된 잔기를 포함한다.
용어 "히드록시" 또는 "히드록실"은 -OH를 갖는 기를 포함한다.
용어 "할로겐"은 불소, 브롬, 염소, 요오드 등을 포함한다. 용어 "퍼할로겐화"는 일반적으로 모든 수소가 할로겐 원자로 대체된 잔기를 지칭한다.
용어 "폴리시클릴" 또는 "폴리시클릭 라디칼"은 2개 이상의 탄소가 2개의 인접한 고리 (예를 들어, 상기 고리는 "융합된 고리"임)에 공통인 2개 이상의 시클릭 고리 (예를 들어, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 아릴 및/또는 헤테로시클릴)를 지칭한다. 비-인접 원자를 통해 연결된 고리는 "가교된" 고리로 명명된다. 폴리사이클의 각각의 고리는 상기 기재된 바와 같은 치환기, 예를 들어 할로겐, 히드록시, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 아릴알킬아미노카르보닐, 알케닐아미노카르보닐, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 아릴알킬카르보닐, 알케닐카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 알콕시, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 시아노, 아미도, 아미노 (알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노 포함), 아실아미노 (알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도 포함), 아미디노, 이미노, 술프히드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 술페이트, 알킬술피닐, 술포네이토, 술파모일, 술폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로시클릴, 알킬, 알킬아릴, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 잔기로 치환될 수 있다.
용어 "헤테로원자"는 탄소 또는 수소 이외에 임의의 원소의 원자를 포함한다. 바람직한 헤테로원자는 질소, 산소 및 황이다.
본 발명의 일부 화합물의 구조는 비대칭 탄소 원자를 포함한다는 것이 주목될 것이다. 따라서, 달리 나타내지 않는 한, 이러한 비대칭으로부터 생성되는 이성질체 (예를 들어, 모든 거울상이성질체 및 부분입체이성질체)가 본 발명이 범주 내에 포함된다는 것이 이해되어야 한다. 이러한 이성질체는 고전적 분리 기술에 의해 및 입체화학적 제어 합성에 의해 실질적으로 순수한 형태로 수득될 수 있다. 또한, 본원에서 논의된 구조 및 다른 화합물 및 또한 잔기는 그의 모든 호변이성질체를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "이성질체"는 동일한 분자식을 갖지만 원자의 배열 및 배위가 다른, 상이한 화합물을 지칭한다. 또한 본원에 사용된 용어 "광학 이성질체" 또는 "입체이성질체"는 주어진 본 발명의 화합물에 대해 존재할 수 있는 다양한 입체이성질체 배위 중 임의의 것을 지칭하고, 기하 이성질체를 포함한다. 치환기는 탄소 원자의 키랄 중심에 부착될 수 있는 것으로 이해된다. 따라서, 본 발명은 화합물의 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 라세미체를 포함한다. "거울상이성질체"란 서로 중첩되지 않는 거울 상인 한 쌍의 입체이성질체이다. 한 쌍의 거울상이성질체의 1:1 혼합물은 "라세미" 혼합물이다. 적절한 경우, 이 용어는 라세미 혼합물을 지칭하는데 사용된다. "부분입체이성질체"는 2개 이상의 비대칭 원자를 가지나, 서로 거울 상이 아닌 입체이성질체이다. 절대 입체화학은 칸-잉골드-프렐로그(Cahn-Ingold-Prelog) R-S 시스템에 따라 특정된다. 화합물이 순수한 거울상이성질체인 경우, 각 키랄 탄소에서의 입체화학은 R 또는 S에 의해 특정될 수 있다. 절대 배열이 밝혀지지 않은 분할된 화합물들은 이들이 나트륨 D 선의 파장에서 평면 편광을 회전시키는 방향 (우회전 또는 좌회전)에 따라 (+) 또는 (-)로 지칭될 수 있다. 본원에 기재된 특정 화합물은 1개 이상의 비대칭 중심을 함유하기 때문에, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 절대 입체화학의 관점에서 (R)- 또는 (S)-로 정의될 수 있는 다른 입체이성질체 형태를 생성할 수 있다. 본 발명은 라세미 혼합물, 광학적으로 순수한 형태 및 중간체 혼합물을 비롯한 모든 가능한 이성질체들을 포함하는 것으로 의도된다. 광학 활성 (R)- 및 (S)- 이성질체는 키랄 합성단위체 또는 키랄 시약을 사용하여 제조하거나, 통상의 기술을 사용하여 분할할 수 있다. 화합물이 이중 결합을 함유하는 경우, 치환기는 E 또는 Z 배위일 수 있다. 화합물이 이치환 시클로알킬을 함유하는 경우, 시클로알킬 치환기는 시스- 또는 트랜스-배열을 가질 수 있다. 또한, 모든 호변이성질체 형태를 포함하는 것으로 의도된다.
본 발명의 화합물(들)의 임의의 비대칭 원자 (예를 들어, 탄소 등)는 라세미 또는 거울상이성질체적으로 풍부한, 예를 들어 (R)-, (S)- 또는 (R,S)-배위로 존재할 수 있다. 특정 실시양태에서, 각각의 비대칭 원자는 (R)- 또는 (S)-배위에서 50％ 이상의 거울상이성질체 과잉률, 60％ 이상의 거울상이성질체 과잉률, 70％ 이상의 거울상이성질체 과잉률, 80％ 이상의 거울상이성질체 과잉률, 90％ 이상의 거울상이성질체 과잉률, 95％ 이상의 거울상이성질체 과잉률, 또는 99％ 이상의 거울상이성질체 과잉률을 갖는다. 불포화 결합을 갖는 원자에서의 치환기는, 가능한 경우 시스- (Z)- 또는 트랜스- (E)- 형태로 존재할 수 있다.
따라서, 본원에 사용된 바와 같이 본 발명의 화합물은 가능한 이성질체, 회전이성질체, 회전장애이성질체, 호변이성질체 또는 그의 혼합물 중 하나의 형태로, 예를 들어 실질적으로 순수한 기하 (시스 또는 트랜스) 이성질체, 부분입체이성질체, 광학 이성질체 (대장체), 라세미체 또는 그의 혼합물로 존재할 수 있다.
임의의 생성된 이성질체 혼합물은 구성 성분의 물리화학적 차이에 기초하여, 예를 들어 크로마토그래피 및/또는 분별 결정화에 의해 순수한 또는 실질적으로 순수한 기하 또는 광학 이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체로 분리될 수 있다.
최종 생성물 또는 중간체의 임의의 생성된 라세미체를 공지된 방법, 예를 들어 광학 활성 산 또는 염기에 의해 얻어진 그의 부분입체이성질체 염의 분리에 의해 광학 대장체로 분할하고, 광학 활성 산성 또는 염기성 화합물을 유리시킬 수 있다. 특히, 이에 따라 염기성 잔기를 사용하여, 예를 들어 광학 활성 산, 예를 들어 타르타르산, 디벤조일 타르타르산, 디아세틸 타르타르산, 디-O,O'-p-톨루오일 타르타르산, 만델산, 말산 또는 캄포르-10-술폰산을 사용하여 형성된 염의 분별 결정화에 의해 본 발명의 화합물을 그의 광학 대장체로 분할할 수 있다. 또한, 라세미 생성물은 키랄 흡착제를 사용하여 키랄 크로마토그래피, 예를 들어 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC)에 의해 분할할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는 염"은 본 발명의 화합물의 생물학적 유효성 및 특성을 보유하되 생물학적으로 또는 달리 바람직한 염을 의미한다. 다수의 경우에서, 본 발명의 화합물은 아미노 및/또는 카르복실 기 또는 그와 유사한 기의 존재에 의해 산 염 및/또는 염기 염을 형성할 수 있다. 무기 산 및 유기 산을 사용하여 제약상 허용되는 산 부가염을 형성할 수 있고, 예를 들어 아세테이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 베실레이트, 비카르보네이트/카르보네이트, 비술페이트/술페이트, 보레이트, 캄실레이트, 시트레이트, 에디실레이트, 에실레이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 헥사플루오로포스페이트, 히벤제이트, 히드로클로라이드/클로라이드, 히드로브로마이드/브로마이드, 히드로요오다이드/요오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메실레이트, 메틸술페이트, 나프틸레이트, 2-납실레이트, 니코티네이트, 니트레이트, 오로테이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 포스페이트/히드로겐 포스페이트/디히드로겐 포스페이트, 사카레이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 토실레이트 및 트리플루오로아세테이트 염이 있다. 염이 유래될 수 있는 무기 산에는, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등이 포함된다. 염이 유래될 수 있는 유기 산에는, 예를 들어 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 살리실산 등이 포함된다. 제약상 허용되는 염기 부가염은 무기 및 유기 염기에 의해 형성될 수 있다. 염이 유래될 수 있는 무기 염기에는, 예를 들어 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 구리, 망간, 알루미늄 등이 포함되고, 특히 암모늄, 칼륨, 나트륨, 칼슘 및 마그네슘 염이 바람직하다. 염이 유래될 수 있는 유기 염기에는, 예를 들어 1급, 2급 및 3급 아민, 치환된 아민 (자연 발생의 치환된 아민 포함), 시클릭 아민, 염기성 이온 교환 수지 등, 구체적으로 예컨대 이소프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민 및 에탄올아민이 포함된다. 본 발명의 제약상 허용되는 염은 통상의 화학적 방법에 의해 모 화합물, 염기성 또는 산성 잔기로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 유리 산 형태의 이들 화합물을 화학량론적 양의 적절한 염기 (예컨대, Na, Ca, Mg 또는 K 히드록시드, 카르보네이트, 비카르보네이트 등)와 반응시키거나, 유리 염기 형태의 이들 화합물을 화학량론적 양의 적절한 산과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 전형적으로, 이러한 반응은 물 또는 유기 용매, 또는 상기 둘의 혼합물 중에서 수행된다. 일반적으로, 비-수성 매질, 예를 들어 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴이 실시가능한 경우에 바람직하다. 추가의 적합한 염의 목록은, 예를 들어 문헌 ["Remington's Pharmaceutical Sciences", 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985)]; 및 ["Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)]에서 찾아볼 수 있다.
본원에 기재된 임의의 화학식은 또한, 비표지된 형태 뿐만 아니라 동위원소 표지된 형태의 화합물을 나타내는 것으로 의도된다. 예를 들어, 본원의 임의의 화학식에서 "H"에 의해 표시된 임의의 수소는 수소의 모든 동위원소 형태 (예를 들어, 1H, 2H 또는 D, 3H)를 나타내도록 의도되고; 본원의 임의의 화학식에서 "C"에 의해 표시된 임의의 탄소는 탄소의 모든 동위원소 형태 (예를 들어, 11C, 13C, 14C)를 나타내도록 의도되고; "N"에 의해 표시된 임의의 질소는 질소의 모든 동위원소 형태 (예를 들어, 14N, 15N)를 나타내도록 의도된다. 본 발명에 포함되는 동위원소의 다른 예는 산소, 황, 인, 불소, 요오드 및 염소의 동위원소, 예컨대 18F, 31P, 32P, 35S, 36Cl, 125I를 포함한다. 본 발명은 본원에 정의된 바와 같은 각종 동위원소 표지된 화합물, 예를 들어 3H, 13C 및 14C와 같은 방사성 동위원소가 존재하는 화합물을 포함한다. 한 실시양태에서, 본원의 화학식의 원자는 그의 자연 존재비로 발생한다. 또 다른 실시양태에서, 1개 이상의 수소 원자는 2H에 있어서 풍부화될 수 있거나/고; 1개 이상의 탄소 원자는 11C, 13C 또는 14C에 있어서 풍부화될 수 있거나/고; 1개 이상의 질소는 14N에 있어서 풍부화될 수 있다. 이러한 동위원소 표지된 화합물은 대사성 연구 (14C 이용), 반응 속도 연구 (예를 들어, 2H 또는 3H 이용), 검출 또는 영상 기법, 예컨대 약물 또는 기질 조직 분포 검정을 비롯한 양전자 방출 단층촬영 (PET) 또는 단일-광자 방출 전산화 단층촬영 (SPECT), 또는 환자에 대한 방사성 치료에서 유용하다. 특히, 18F 또는 표지된 화합물이 PET 또는 SPECT 연구에서 특히 바람직할 수 있다. 일반적으로, 동위원소 표지된 본 발명의 화합물 및 그의 전구약물은, 비-동위원소 표지된 시약을 용이하게 이용가능한 동위원소 표지된 시약으로 대체함으로써 하기에 기재된 반응식 또는 실시예 및 제조예에 개시된 절차를 수행하여 제조할 수 있다.
추가로, 보다 무거운 동위원소, 특히 중수소 (즉, 2H 또는 D)로의 풍부화는 보다 큰 대사 안정성, 예를 들어 생체내 반감기 증가, 또는 투여량 요건의 감소, 또는 치료 지수의 향상으로부터 초래되는 특정의 치료 이점을 제공할 수 있다. 이와 관련하여, 중수소가 화학식 I 내지 VIII 중 임의의 하나에 따른 화합물의 치환기로 간주된다는 것이 이해된다. 이러한 보다 무거운 동위원소, 특히 중수소의 농도는 동위원소 농축 계수에 의해 정의될 수 있다. 본원에 사용된 용어 "동위원소 농축 계수"는 동위원소 존재비 및 특정 동위원소의 자연 존재비 사이의 비율을 의미한다. 본 발명의 화합물 내의 치환기가 표시된 중수소인 경우, 이러한 화합물은 각 지정된 중수소 원자에 대하여 적어도 3500 (각각의 지정된 중수소 원자에서 52.5％의 중수소 혼입), 적어도 4000 (60％의 중수소 혼입), 적어도 4500 (67.5％의 중수소 혼입), 적어도 5000 (75％의 중수소 혼입), 적어도 5500 (82.5％의 중수소 혼입), 적어도 6000 (90％의 중수소 혼입), 적어도 6333.3 (95％의 중수소 혼입), 적어도 6466.7 (97％의 중수소 혼입), 적어도 6600 (99％의 중수소 혼입), 또는 적어도 6633.3 (99.5％의 중수소 혼입)의 동위원소 농축 계수를 갖는다.
동위원소-풍부화된 화학식 I 내지 VIII 중 임의의 하나에 따른 화합물은 일반적으로 기존에 사용된 비-풍부화된 시약 대신에 적절한 동위원소-풍부화된 시약을 사용하여 당업자에게 공지된 통상의 기술에 의해 또는 첨부하는 실시예 및 제조예에 기재된 것과 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다.
본 발명에 따른 제약상 허용되는 용매화물은 결정화 용매가, 예를 들어 D2O, d6-아세톤, d6-DMSO와 같이 동위원소에 의해 치환된 것일 수 있는 것들을 포함한다.
수소 결합을 위한 공여자 및/또는 수용자로서 작용할 수 있는 기를 함유하는 본 발명의 화합물, 즉 화학식 I의 화합물은 적합한 공결정 형성체를 사용하여 공결정을 형성할 수 있다. 이들 공결정은 공지되어 있는 공결정 형성 절차에 의해 화학식 I의 화합물로부터 제조될 수 있다. 이러한 절차에는 분쇄, 가열, 공동-승화, 공동-용융, 또는 결정화 조건 하에 용액 중에서 화학식 I의 화합물을 공결정 형성체와 접촉시키고 형성된 공결정을 단리하는 것이 포함된다. 적합한 공결정 형성체에는 WO 2004/078163에 기재된 것들이 포함된다. 따라서, 본 발명은 또한 화학식 I의 화합물을 포함하는 공결정을 제공한다.
본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는 담체"는 당업자에게 공지된 바와 같이 임의의 모든 용매, 분산 매질, 코팅, 계면활성제, 항산화제, 보존제 (예를 들어, 항박테리아제, 항진균제), 등장화제, 흡수 지연제, 염, 보존제, 약물, 약물 안정화제, 결합제, 부형제, 붕해제, 윤활제, 감미제, 향미제, 염료, 이러한 유사 물질 및 그의 조합을 포함한다 (예를 들어, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, pp. 1289-1329] 참조). 임의의 통상의 담체가 활성 성분과 배합되지 않는 경우를 제외하고, 치료 또는 제약 조성물에서의 사용이 고려된다.
용어 본 발명의 화합물의 "치료 유효량"은 대상체의 생물학적 또는 의학적 반응, 예를 들어 효소 또는 단백질 활성의 감소 또는 억제, 또는 증상의 개선, 상태의 완화, 질환 진행의 저속화 또는 지연, 또는 질환의 예방 등을 도출할 본 발명의 화합물의 양을 지칭한다. 한 비제한적 실시양태에서, 용어 "치료 유효량"은, 대상체에게 투여되는 경우에 (1) (i) 알도스테론 신타제 및/또는 CYP11B1에 의해 매개되거나 (ii) 알도스테론 신타제 활성 및/또는 CYP11B1 활성과 연관되거나 (iii) 알도스테론 신타제 및/또는 CYP11B1의 비정상적인 활성을 특징으로 하는 상태, 또는 장애 또는 질환을 적어도 부분적으로 완화, 억제, 예방 및/또는 개선하는 데 효과적이거나; 또는 (2) 알도스테론 신타제 및/또는 CYP11B1의 활성을 감소 또는 억제하는 데 효과적이거나; 또는 (3) 알도스테론 신타제 및/또는 CYP11B1의 발현을 감소 또는 억제하는 데 효과적인 본 발명의 화합물의 양을 지칭한다. 또 다른 비제한적 실시양태에서, 용어 "치료 유효량"은, 세포, 또는 조직, 또는 비-세포성 생물학적 물질, 또는 배지에 투여되는 경우에 알도스테론 신타제 및/또는 CYP11B1의 활성을 적어도 부분적으로 감소 또는 억제하는 데 효과적이거나; 또는 알도스테론 신타제 및/또는 CYP11B1의 발현을 적어도 부분적으로 감소 또는 억제하는 데 효과적인 본 발명의 화합물의 양을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "대상체"는 동물을 지칭한다. 바람직하게는, 상기 동물은 포유동물이다. 대상체는 또한 예를 들어 영장류 (예를 들어, 인간), 소, 양, 염소, 말, 개, 고양이, 토끼, 래트, 마우스, 어류, 조류 등을 지칭한다. 바람직한 실시양태에서, 대상체는 인간이다.
본원에 사용된 용어 "억제" 또는 "억제하는"은 주어진 상태, 증상 또는 장애 또는 질환의 감소 또는 저해를 지칭하거나, 또는 생물학적 활성 또는 과정의 기저 활성에서의 유의한 감소를 지칭한다.
본원에 사용된 임의의 질환 또는 장애에 대한 용어 "치료하는" 또는 "치료"는, 한 실시양태에서 질환 또는 장애의 개선 (즉, 질환 또는 그의 임상적 증상 중 하나 이상의 발생의 둔화 또는 정지 또는 감소)를 지칭한다. 또 다른 실시양태에서, "치료하는" 또는 "치료"는 환자가 인식할 수 없는 것을 비롯한 하나 이상의 물리적 파라미터의 경감 또는 개선을 지칭한다. 또 다른 실시양태에서, "치료하는" 또는 "치료"는 질환 또는 장애를 신체적으로 (예를 들어, 인식가능한 증상의 안정화) 또는 생리학적으로 (예를 들어, 물리적 파라미터의 안정화), 또는 이들 둘 다에서 조절하는 것을 지칭한다. 또 다른 실시양태에서, "치료하는" 또는 "치료"는 질환 또는 장애의 발병 또는 발달 또는 진행을 예방하거나 지연시키는 것을 의미한다.
본원에 사용된 단수 용어 및 본 발명의 문맥에서 (특히, 특허청구범위의 문맥에서) 사용된 유사한 용어들은, 본원에서 달리 명시되거나 문맥상 명확하게 모순되지 않는 한, 단수형 및 복수형 둘 모두를 포함하는 것으로 해석되어야 한다.
본원에 기재된 모든 방법은 본원에서 달리 나타내지 않는 한 또는 문맥에 의해 명백히 모순되지 않는 한, 임의의 적합한 순서로 수행될 수 있다. 본원에 제공된 임의의 모든 예 또는 예시용 어휘 (예를 들어, "예컨대")의 사용은 본 발명을 보다 잘 설명하기 위한 의도일 뿐이며 청구되는 본 발명의 범주를 제한하지는 않는다.
본 발명의 화합물은 또한 유리 형태, 그의 염 또는 그의 전구약물 유도체로서 수득된다.
염기성 기 및 산성 기 둘 모두가 동일 분자 내에 존재하는 경우에, 본 발명의 화합물은 또한 내부 염, 예를 들어 쯔비터이온성 분자를 형성할 수 있다.
또한, 본 발명은 생체내에서 본 발명의 화합물로 전환되는 본 발명의 화합물의 전구약물을 제공한다. 전구약물은, 전구약물을 대상체에게 투여한 후에 가수분해, 대사 등과 같은 생체내 생리 작용을 통해 본 발명의 화합물로 화학적으로 변형되는 활성 또는 불활성 화합물이다. 전구약물의 제조 및 사용과 관련된 적합성 및 기술은 당업자에게 공지되어 있다. 개념적으로, 전구약물은 2가지 비-배타적 카테고리인 생체전구체 전구약물 및 담체 전구약물로 분류될 수 있다. 문헌 [The Practice of Medicinal Chemistry, Ch. 31-32 (Ed. Wermuth, Academic Press, San Diego, Calif., 2001)]을 참조한다. 일반적으로, 생체전구체 전구약물은 하나 이상의 보호기를 함유하여 상응하는 활성 약물 화합물에 비해 불활성이거나 또는 낮은 활성을 가지며, 대사 또는 가용매분해에 의해 활성 형태로 전환되는 화합물이다. 활성 약물 형태 및 임의의 방출된 대사 산물은 둘 다 허용가능하게 낮은 독성을 가져야 한다.
담체 전구약물은 수송 잔기를 함유하는 약물 화합물, 예를 들어 작용 부위(들)로의 흡수 및/또는 국부 전달을 개선하는 약물 화합물이다. 이러한 담체 전구약물에 있어서, 약물 잔기와 수송 잔기 사이의 연결이 공유 결합이고, 전구약물이 불활성이거나 또는 약물 화합물보다 활성이 낮고, 임의의 방출된 수송 잔기가 허용가능하게 비-독성인 것이 바람직하다. 수송 잔기가 흡수 향상을 목적으로 하는 전구약물의 경우, 전형적으로 수송 잔기의 방출이 빨라야 한다. 다른 경우에는, 서방성 잔기, 예를 들어 특정 중합체 또는 여타 잔기, 예컨대 시클로덱스트린을 이용하는 것이 바람직하다. 담체 전구약물은, 예를 들어 하기 특성 중 하나 이상을 개선하기 위해 사용될 수 있다: 증가된 친유성, 약리 효과의 증가된 지속기간, 증가된 부위 특이성, 감소된 독성 및 유해 반응, 및/또는 약물 제제의 개선 (예를 들어, 안정성, 수용해도, 바람직하지 않은 감각수용성 또는 물리화학적 특성의 억제). 예를 들어, 친유성은 (a) 친유성 카르복실산 (예를 들어, 하나 이상의 친유성 잔기를 갖는 카르복실산)을 갖는 히드록실 기, 또는 (b) 친유성 알콜 (예를 들어, 하나 이상의 친유성 잔기를 갖는 알콜, 예를 들어 지방족 알콜)을 갖는 카르복실산 기의 에스테르화에 의해 증가될 수 있다.
예시적인 전구약물은, 예를 들어 유리 카르복실산의 에스테르, 티올의 S-아실 유도체, 및 알콜 또는 페놀의 O-아실 유도체이고, 여기서 아실은 본원에 정의된 바와 같은 의미를 갖는다. 생리학적 조건 하에서의 가용매분해에 의해 모 카르복실산으로 전환될 수 있는 제약상 허용되는 에스테르 유도체, 예를 들어 저급 알킬 에스테르, 시클로알킬 에스테르, 저급 알케닐 에스테르, 벤질 에스테르, 일치환 또는 이치환된 저급 알킬 에스테르, 예컨대 ω-(아미노, 모노- 또는 디-저급 알킬아미노, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐)-저급 알킬 에스테르, α-(저급 알카노일옥시, 저급 알콕시카르보닐 또는 디-저급 알킬아미노카르보닐)-저급 알킬 에스테르, 예컨대 피발로일옥시메틸 에스테르 및 당업계에서 통상적으로 사용되는 것 등이 바람직하다. 또한, 아민은 생체내에서 에스테라제에 의해 분해되어 유리 약물 및 포름알데히드를 방출하는 아릴카르보닐옥시메틸 치환된 유도체로서 차폐된다 (문헌 [Bundgaard, J. Med. Chem. 2503 (1989)]). 또한, 산성 NH 기, 예를 들어 이미다졸, 이미드, 인돌 등을 함유하는 약물은 N-아실옥시메틸 기로서 차폐된다 (문헌 [Bundgaard, Design of Prodrugs, Elsevier (1985)]). 히드록시기는 에스테르 및 에테르로서 차폐된다. EP 039,051 (슬론(Sloan) 및 리틀(Little))에는 만니히-염기 히드록삼산 전구약물, 그의 제조법 및 용도가 개시되어 있다.
또한, 본 발명의 화합물 (그의 염 포함)은 그의 수화물 형태로 수득되거나, 또는 그의 결정화에 사용되는 다른 용매를 포함할 수 있다.
일반적 합성 측면
문맥에서 달리 나타내지 않는 한, 본원의 범주 내에서, 본 발명의 화합물의 목적하는 특정한 최종 생성물의 구성성분이 아닌 단지 용이하게 제거가능한 기를 "보호기"로 명시한다. 이러한 보호기에 의한 관능기의 보호, 보호기 자체, 및 그의 절단 반응은, 예를 들어 표준 참조 문헌, 예컨대 문헌 [J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London and New York 1973], [T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Third edition, Wiley, New York 1999]에 기재되어 있다.
하나 이상의 염-형성 기를 갖는 본 발명의 화합물의 염은 그 자체로 공지된 방식으로 제조될 수 있다. 예를 들어, 산 기를 갖는 본 발명의 화합물의 염은, 예를 들어 금속 화합물, 예컨대 적합한 유기 카르복실산의 알칼리 금속 염, 예를 들어 2-에틸헥산산의 나트륨 염으로, 유기 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 화합물, 예컨대 상응하는 수산화물, 탄산염 또는 탄산수소염, 예컨대 수산화나트륨 또는 수산화칼륨, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨, 또는 탄산수소나트륨 또는 탄산수소칼륨으로, 상응하는 칼슘 화합물로, 또는 암모니아 또는 적합한 유기 아민으로 화합물을 처리함으로써 형성될 수 있으며, 바람직하게는 화학량론적 양 또는 단지 약간 초과하는 양의 염-형성제를 사용한다. 본 발명의 화합물의 산 부가염은 통상의 방식, 예를 들어 상기 화합물을 산 또는 적합한 음이온 교환 시약으로 처리하여 수득하였다. 산성 및 염기성 염-형성 기, 예를 들어 유리 카르복시기 및 유리 아미노기를 함유하는 본 발명의 화합물의 내부 염은 산 부가염과 같은 염을, 예를 들어 약염기를 사용하여 등전점으로 중화시키거나 또는 이온 교환체로 처리함으로써 형성될 수 있다.
염은 통상의 방식으로 유리 화합물로 전환될 수 있고, 금속 및 암모늄 염은 예를 들어 적합한 산으로 처리함으로써 전환될 수 있고, 산 부가염은 예를 들어 적합한 염기성 작용제로 처리함으로써 전환될 수 있다.
본 발명에 따라 수득할 수 있는 이성질체의 혼합물은 공지된 방식 그 자체로 개별 이성질체로 분리될 수 있으며, 부분입체이성질체는 예를 들어, 다상 용매 혼합물 사이로의 분배, 재결정화 및/또는 예를 들어 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 분리, 또는 역상 칼럼 상에서의 중압 액체 크로마토그래피에 의해 분리될 수 있고, 라세미체는 예를 들어, 광학적으로 순수한 염-형성 시약을 사용한 염의 형성 및 이와 같이 수득가능한 부분입체이성질체 혼합물의 분리에 의해, 예를 들어 분별 결정화에 의해, 또는 광학 활성 칼럼 물질 상의 크로마토그래피에 의해 분리될 수 있다.
중간체 및 최종 생성물은 표준 방법에 따라, 예를 들어 크로마토그래피 방법, 분배 방법, (재)결정화 방법 등에 의해 후처리 및/또는 정제될 수 있다.
하기 기재는 일반적으로 본원에서 이전 및 이후에 언급된 모든 공정에 대해 적용된다.
상기 언급된 모든 공정 단계는 구체적으로 언급된 것을 비롯한 그 자체로 공지된 반응 조건 하에, 용매 또는 희석제 (예를 들어, 사용되는 시약에 대해 불활성이고 이를 용해시키는 용매 또는 희석제 포함)의 부재 하에 또는 통상적으로는 존재 하에, 촉매, 축합제 또는 중화제, 예를 들어 이온 교환체, 예컨대 반응 및/또는 반응물의 본질에 따른 양이온 교환체 (예를 들어, H+ 형태)의 부재 또는 존재 하에, 감소된 온도, 통상의 온도 또는 상승된 온도에서, 예를 들어 약 -100℃ 내지 약 190℃ (예를 들어, 대략 -80℃ 내지 대략 150℃ 포함)의 온도 범위에서, 예를 들어 -80℃ 내지 -60℃에서, 실온에서, -20℃ 내지 40℃에서, 또는 환류 온도에서, 대기압하에 또는 밀폐된 용기 내에서, 적절한 경우 압력 하에 및/또는 불활성 분위기 하에, 예를 들어 아르곤 또는 질소 분위기 하에 수행될 수 있다.
반응의 모든 단계에서, 형성된 이성질체의 혼합물은, 예를 들어 "추가의 공정 단계" 하에 기재된 방법과 유사하게 개별 이성질체, 예를 들어 부분입체이성질체 또는 거울상이성질체로, 또는 임의의 목적하는 이성질체의 혼합물, 예를 들어 라세미체 또는 부분입체이성질체의 혼합물로 분리될 수 있다.
임의의 특정 반응에 적합한 용매는 구체적으로 언급된 용매, 또는 공정의 설명에서 달리 나타내지 않는 한, 예를 들어 물, 에스테르, 예컨대 저급 알킬-저급 알카노에이트, 예를 들어 에틸 아세테이트, 에테르, 예컨대 지방족 에테르, 예를 들어 디에틸 에테르, 또는 시클릭 에테르, 예를 들어 테트라히드로푸란 또는 디옥산, 액체 방향족 탄화수소, 예컨대 벤젠 또는 톨루엔, 알콜, 예컨대 메탄올, 에탄올 또는 1- 또는 2-프로판올, 니트릴, 예컨대 아세토니트릴, 할로겐화 탄화수소, 예컨대 메틸렌 클로라이드 또는 클로로포름, 산 아미드, 예컨대 디메틸포름아미드 또는 디메틸 아세트아미드, 염기, 예컨대 헤테로시클릭 질소 염기, 예를 들어 피리딘 또는 N-메틸피롤리딘-2-온, 카르복실산 무수물, 예컨대 저급 알칸산 무수물, 예를 들어 아세트산 무수물, 시클릭, 선형 또는 분지형 탄화수소, 예컨대 시클로헥산, 헥산 또는 이소펜탄, 메틸시클로헥산, 또는 이들 용매의 혼합물, 예를 들어 수용액을 포함하여 선택될 수 있다. 이러한 용매 혼합물은 또한, 예를 들어 크로마토그래피 또는 분배에 의한 후처리에도 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물 (그의 염 포함)은 또한 수화물 형태, 또는 예를 들어 결정화에 사용되는 용매를 포함할 수 있는 그의 결정 형태로 수득될 수 있다. 다양한 결정질 형태가 존재할 수 있다.
본 발명은 또한, 임의의 공정 단계에서 중간체로 수득될 수 있는 화합물을 출발 물질로 사용하여 나머지 공정 단계를 수행하는 공정의 형태, 또는 출발 물질이 반응 조건 하에서 형성되거나 또는 유도체의 형태, 예를 들어 보호된 형태 또는 염의 형태로 사용되는 공정의 형태, 또는 본 발명에 따른 공정에 의해 수득될 수 있는 화합물이 공정 조건 하에서 생성되고 계내에서 추가로 가공되는 공정의 형태에 관한 것이다.
본 발명의 화합물을 합성하기 위해 사용되는 모든 출발 물질, 빌딩 블록, 시약, 산, 염기, 탈수제, 용매 및 촉매는 시판되거나, 또는 당업자에게 공지된 유기 합성 방법 (문헌 [Houben-Weyl 4th Ed. 1952, Methods of Organic Synthesis, Thieme, Volume 21])에 의해 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물은 하기 반응식에 기재된 방법, 실시예 및 당업계에 인지된 기술을 이용하여 합성될 수 있다. 본원에 기재된 모든 화합물이 화합물로서 본 발명에 포함된다. 본 발명의 화합물은 하기 반응식 1 내지 6에 기재된 방법 중 적어도 하나에 따라 합성될 수 있다.
반응식 1:
반응식 1은 화학식 I, II, III, IV 또는 V에 따른 화합물 (여기서, 가변기 R1 내지 R6은 상기 화학식 I에 정의된 바와 같음)의 합성을 기재한다.
Figure pct00019
단계 1에서, 유형 A의 이사틴 (여기서, X는 브롬, 요오드 또는 수소와 동일함)을 알킬 할라이드, 예를 들어 요오도메탄의 존재 하에 승온, 바람직하게는 60℃에서 비-친핵성 염기, 바람직하게는 탄산칼륨으로 처리하여 알킬화를 겪게 함으로써, 유형 B의 화합물을 수득할 수 있다. 유형 B의 화합물을 승온, 바람직하게는 130℃에서 히드라진 수화물로 처리하여, 유형 C의 옥스인돌로의 환원을 겪게 할 수 있다. X가 브롬 또는 요오드와 동일한 경우에, 단계 3은 생략될 수 있다. 그러나, X가 수소와 동일한 경우에, 단계 3은 할로겐화를 가능케 하여 유형 D의 화합물을 제공한다. 단계 3은 브롬화칼륨의 존재 하에 승온, 바람직하게는 70℃에서 수성 브롬으로 처리하여 달성할 수 있다. 유형 D의 화합물을 피리딘, 예컨대 E와의 스즈끼-유형 팔라듐-촉매화 커플링 (3-위치에서 보론산 또는 에스테르 (예를 들어, L이 OH 또는 O-알킬임)와 치환됨)을 겪게 하여, 유형 F의 화합물을 제공할 수 있다.
반응식 2:
Figure pct00020
반응식 2는 유형 F의 화합물 (여기서, 가변기 R1 내지 R6은 상기 화학식 I에 앞서 정의된 바와 같음)로의 대안적 접근법을 설명한다. 단계 1에서, 반응식 1에 기재된 바와 같이 제조한 유형 D의 브로마이드를 미야우라-유형 보릴화를 겪게 하여, 유형 G의 보로네이트를 제공할 수 있다. 유형 G의 화합물을 피리딘, 예컨대 H와의 스즈끼-유형 팔라듐-촉매화 커플링 (3-위치에서 브롬 또는 요오드와 치환됨)을 겪게 하여, 유형 F의 화합물을 제공할 수 있다.
반응식 3:
Figure pct00021
대안적으로, 유형 D의 옥스인돌 (여기서, 가변기 R1 내지 R4는 상기 화학식 I에 앞서 정의된 바와 같음)을 유형 I의 인돌로부터 제조할 수 있다. 단계 1에서, 인돌 질소를 강염기, 바람직하게는 수소화나트륨으로 처리하여 알킬화를 겪게 하고, 이어서 알킬 할라이드, 예를 들어 요오도메탄과 반응시킬 수 있다. 이어서, 생성된 유형 J의 인돌을 2단계 순서의 가수분해를 동반하는 브롬화를 겪게 하고, 이어서 바람직하게는 아세트산 중 아연 분말을 사용하여 환원시켜, 유형 D의 옥스인돌을 제공할 수 있다.
반응식 4:
Figure pct00022
반응식 4는 화학식 I의 화합물인 유형 M의 에테르 (여기서, R2는 OR7이고, 여기서 가변기 R1 내지 R7은 상기 화학식 I에 앞서 정의된 바와 같음)로의 접근법을 설명한다. 단계 1에서, 유형 D의 옥스인돌 (여기서, R2는 반응식 3에 기재된 바와 같이 제조한 벤질옥시와 동일함)을 피리딘, 예컨대 E와의 스즈끼-유형 팔라듐-촉매화 커플링 (3-위치에서 보론산 또는 에스테르 (예를 들어, L이 OH 또는 O-알킬임)와 치환됨)을 겪게 하여, 유형 K의 화합물을 제공할 수 있다. 바람직하게는 수소 분위기 하에 촉매량의 탄소상 팔라듐을 사용하여 K를 가수소분해하여, 유형 L의 페놀을 수득한다. 단계 3에서, L을 1급 또는 2급 알콜과의 미쯔노보-유형 커플링을 겪게 하여, 유형 M의 에테르를 제공할 수 있다. 바람직하게는, 시아노메틸렌-트리-n-부틸포스포란의 존재 하에 승온에서 1.5 내지 2 당량의 1급 또는 2급 알콜을 사용한다.
반응식 5:
Figure pct00023
반응식 5는 화학식 I (X = O, S, -NR1)의 화합물 (여기서, 가변기 R1 내지 R6은 상기 화학식 I에 정의된 바와 같음)의 합성을 설명한다. 유형 O의 벤족사졸론 또는 벤족사티아졸론 또는 벤조이미다졸론을, 아미노페닐 N (X = OH, SH, -NHR1; Y = Br 또는 H)을 CDI (카르보디이미드) 또는 (트리)포스겐과 반응시켜 화합물 O를 생성함으로써 제조할 수 있고, 이어서 이를 염기 (예를 들어, K2CO3)의 존재 하에 요오도알킬로 처리하여 P를 제공할 수 있다. N-브로모숙신이미드 또는 브롬에 의해 P (Y = H)를 브롬화시켜 중간체 Q를 생성하고, 이어서 이를 임의로 치환된 피리딜 보린산 또는 에스테르, 예컨대 R과의 스즈끼-유형 팔라듐-촉매화 커플링을 겪게 하여, 화학식 I (X = O, S, -NR1)의 화합물을 생성할 수 있다.
반응식 6:
Figure pct00024
반응식 6은 화학식 I (X = O, S, -NR1)의 화합물 (여기서, 가변기 R1 내지 R6은 상기 화학식 I에 정의된 바와 같음)의 대안적 합성을 기재한다. 유형 S의 화합물 (X가 O인 경우에는 벤족사졸론, X가 S인 경우에는 벤조티아졸론, X가 N인 경우에는 벤조이미다졸론)을 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) 및 PdCl2(dppf)를 사용하여 상응하는 보론산 에스테르로, 또는 리튬-할로겐 교환에 이어서 보론화를 이용하여 보론산으로 전환시켜, 중간체 T를 생성할 수 있다. 중간체 T를 임의로 치환된 3-브로모-피리딘 U와의 스즈끼 커플링 반응을 겪게 하여, 본 발명의 화합물을 생성한다.
본 발명은 또한 본원의 방법의 임의의 변형을 포함하며, 여기서 그의 임의의 단계에서 얻을 수 있는 중간체 생성물이 출발 물질로서 사용되고 나머지 단계가 수행되거나, 또는 출발 물질이 반응 조건 하에 계내 형성되거나, 또는 반응 성분이 그의 염 또는 광학적으로 순수한 대장체 형태로 사용된다.
본 발명의 화합물 및 중간체는 또한 일반적으로 그 자체로 공지된 방법에 따라 서로 전환될 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 제약 조성물은 경구 투여, 비경구 투여 및 직장 투여 등과 같은 특정 투여 경로를 위해 제제화될 수 있다. 또한, 본 발명의 제약 조성물은 캡슐, 정제, 환제, 과립, 분말 또는 좌제를 비롯한 고체 형태, 또는 용액, 현탁액 또는 에멀젼을 비롯한 액체 형태로 제조될 수 있다. 제약 조성물은 멸균과 같은 통상적인 제약학적 작업에 의해 처리될 수 있고/거나 통상적인 불활성 희석제, 윤활제, 완충제, 뿐만 아니라 아주반트, 예컨대 보존제, 안정화제, 습윤제, 유화제 및 완충제 등을 함유할 수 있다.
전형적으로, 제약 조성물은 활성 성분을
a) 희석제, 예를 들어 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 만니톨, 소르비톨, 셀룰로스 및/또는 글리신;
b) 윤활제, 예를 들어 실리카, 활석, 스테아르산, 그의 마그네슘 또는 칼슘 염 및/또는 폴리에틸렌글리콜; 및 정제의 경우에
c) 결합제, 예를 들어 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스 및/또는 폴리비닐피롤리돈; 및, 원한다면
d) 붕해제, 예를 들어 전분, 아가, 알긴산 또는 그의 나트륨 염, 또는 발포성 혼합물; 및/또는
e) 흡수제, 착색제, 향미제 및 감미제
와 함께 포함하는 정제 및 젤라틴 캡슐이다.
정제는 당업계에 공지된 방법에 따라 필름 코팅되거나 장용성 코팅될 수 있다.
경구 투여에 적합한 조성물은 유효량의 본 발명의 화합물을 정제, 로젠지, 수성 또는 유성 현탁액, 분산가능한 분말 또는 과립, 에멀젼, 경질 또는 연질 캡슐, 시럽 또는 엘릭시르의 형태로 포함한다. 경구 사용을 위한 조성물은 제약 조성물의 제조에 대해 당업계에 공지된 임의의 방법에 따라 제조되고, 이러한 조성물은 우아하고 맛우수한 제제를 제공하기 위해 감미제, 향미제, 착색제 및 보존제로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 작용제를 함유할 수 있다. 정제는 활성 성분을, 정제의 제조에 적합한 비독성의 제약상 허용되는 부형제와 혼합하여 함유한다. 이러한 부형제는, 예를 들어 불활성 희석제, 예컨대 탄산칼슘, 탄산나트륨, 락토스, 인산칼슘 또는 인산나트륨; 과립화제 및 붕해제, 예를 들어 옥수수 전분 또는 알긴산; 결합제, 예를 들어 전분, 젤라틴 또는 아카시아; 및 윤활제, 예를 들어 스테아르산마그네슘, 스테아르산 또는 활석이다. 정제는 코팅되지 않거나, 또는 공지된 기술에 의해 코팅되어 위장관에서의 붕해 및 흡수를 지연시킴으로써 보다 장기간에 걸쳐 지속적인 작용을 제공한다. 예를 들어, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트와 같은 시간 지연 물질이 사용될 수 있다. 경구용 제제는, 활성 성분이 불활성 고체 희석제, 예를 들어 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 혼합된 경질 젤라틴 캡슐, 또는 활성 성분이 물 또는 오일 매질, 예를 들어 땅콩 오일, 액상 파라핀 또는 올리브 오일과 혼합된 연질 젤라틴 캡슐로서 존재할 수 있다.
주사가능한 특정 조성물은 수성 등장성 용액 또는 현탁액이고, 좌제는 지방 에멀젼 또는 현탁액으로부터 유리하게 제조된다. 상기 조성물은 멸균될 수 있고/거나, 보존제, 안정화제, 습윤제 또는 유화제, 용해 촉진제, 삼투압 조절용 염 및/또는 완충제와 같은 아주반트를 함유할 수 있다. 또한, 이들은 다른 치료상 유익한 물질을 함유할 수 있다. 상기 조성물들은 각각 통상적인 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 따라 제조되며, 약 0.1 내지 75％, 또는 약 1 내지 50％의 활성 성분을 함유한다.
경피 적용에 적합한 조성물은 유효량의 본 발명의 화합물과 담체를 포함한다. 담체는 흡수가능한 약리학상 허용되는 용매를 포함하여 숙주의 피부를 통한 통과를 보조한다. 예를 들어, 경피 장치는 백킹 부재, 화합물을 임의로 담체와 함께 함유하는 저장소, 임의로 장기간에 걸쳐 제어된 예정 속도로 숙주의 피부에 화합물을 전달하기 위한 속도 제어 장벽, 및 장치가 피부에 부착되도록 하는 수단을 포함하는 붕대 형태이다.
예를 들어 피부 및 눈으로의 국소 적용에 적합한 조성물은 수용액, 현탁액, 연고, 크림, 겔 또는 분무가능한 제제 (예를 들어, 에어로졸 등에 의한 전달을 위함)를 포함한다. 이러한 국소 전달 시스템은 특히 피부 적용, 예를 들어 피부암의 치료, 예를 들어 선 크림, 로션, 스프레이 등의 예방적 사용을 위해 적절할 것이다. 따라서, 이들은 당업계에 널리 공지된 국소 제제 (미용 제제 포함)로 사용하기에 특히 적합하다. 이들은 가용화제, 안정화제, 장성 증강제, 완충제 및 보존제를 함유할 수 있다.
본원에 사용된 국소 적용은 또한 흡입 또는 비내 적용에 적합할 수 있다. 이는 편리하게는 적합한 추진제를 사용하거나 사용하지 않고, 가압 용기, 펌프, 스프레이, 분무기 또는 연무기로부터, 건조 분말 흡입기 또는 에어로졸 스프레이 형태로부터 건조 분말의 형태 (단독으로, 혼합물, 예를 들어 락토스와의 건조 블렌드로서, 또는 예를 들어 인지질과의 혼합 성분 입자)로 전달된다.
또한, 본 발명은 활성 성분으로서 본 발명의 화합물을 포함하는 무수 제약 조성물 및 투여 형태를 제공하는데, 이는 물이 특정 화합물의 분해를 용이하게 할 수 있기 때문이다. 본 발명의 무수 제약 조성물 및 투여 형태는 수분이 없거나 낮은 성분 및 낮은 수분 또는 낮은 습기 조건을 이용하여 제조할 수 있다. 무수 제약 조성물은 그의 무수 특성이 유지되도록 제조 및 저장될 수 있다. 따라서, 적합한 규정 키트에 포함될 수 있도록 물에 대한 노출을 방지하는 것으로 알려져 있는 물질을 이용하여 무수 조성물을 포장하는 것이 바람직하다. 적합한 포장의 예로는 기밀 호일, 플라스틱, 단위 투여 용기 (예를 들어, 바이알), 블리스터 팩 및 스트립 팩이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
또한, 본 발명은 활성 성분으로서의 본 발명의 화합물이 분해되는 속도를 감소시키는 하나 이상의 작용제를 포함하는 제약 조성물 및 투여 형태를 제공한다. 이러한 작용제 (본원에서 "안정화제"로 지칭됨)는 항산화제, 예컨대 아스코르브산, pH 완충제 또는 염 완충제 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화학식 I의 화합물은 유익한 약리 특성, 예를 들어 다음 섹션에 제공되는 바에 따른 시험관내 및 생체내 시험에서 나타난 바와 같이 알도스테론 신타제 및/또는 CYP11B1 조절 특성을 나타내며, 따라서 요법을 위해 지시된다.
본 발명의 화합물은 저칼륨혈증, 고혈압, 콘 질환, 신부전, 특히 만성 신부전, 재협착, 아테롬성동맥경화증, 증후군 X, 비만, 신장병증, 심근경색 후, 관상동맥 심장 질환, 콜라겐의 증가된 형성, 고혈압 및 내피세포 기능장애 후 섬유증 및 재형성, 심혈관 질환, 신장 기능장애, 간 질환, 뇌혈관 질환, 혈관 질환, 망막병증, 신경병증, 인슐린병증, 부종, 내피세포 기능장애, 압력수용체 기능장애, 편두통, 심부전, 예컨대 울혈성 심부전, 부정맥, 이완기 기능장애, 좌심실 이완기 기능장애, 이완기 심부전, 확장기 충만 장애, 수축기 기능장애, 허혈, 비후성 심근병증, 심장 돌연사, 심근 및 혈관 섬유증, 동맥 탄성 손상, 심근 괴사성 병변, 혈관 손상, 심근경색, 좌심실 비대증, 박출 계수 감소, 심장 병변, 혈관벽 비대증, 내피 비후, 또는 관상 동맥의 섬유소양 괴사, 쿠싱 증후군, 과도한 CYP11B1 수준, 이소성 ACTH 증후군, 부신피질 질량에서의 변화, 원발성 색소성 결절성 부신피질 질환 (PPNAD), 카니 복합증 (CNC), 신경성 식욕부진, 만성 알콜 중독, 니코틴 또는 코카인 금단 증후군, 외상후 스트레스 증후군, 졸중 후 인지 장애, 코르티솔-유도된 미네랄로코르티코이드 과잉으로부터 선택된 적응증의 치료에 유용할 수 있다.
따라서, 추가 실시양태로서, 본 발명은 요법에서의 화학식 I 내지 VIII 중 임의의 하나에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다. 추가 실시양태에서, 요법은 알도스테론 신타제 및/또는 CYP11B1의 억제에 의해 개선되는 질환으로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, 질환은 상기 언급된 목록, 적합하게는 저칼륨혈증, 고혈압, 울혈성 심부전, 심방 세동, 신부전, 특히 만성 신부전, 재협착, 아테롬성동맥경화증, 증후군 X, 비만, 신장병증, 심근경색 후, 관상동맥 심장 질환, 콜라겐의 증가된 형성, 섬유증, 예컨대 심장 또는 심근 섬유증, 고혈압 및 내피세포 기능장애 후 재형성, 보다 적합하게는 울혈성 심부전, 심장 또는 심근 섬유증, 신부전, 고혈압 또는 심실 부정맥으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 치료 유효량의 화학식 I 내지 VIII 중 임의의 하나에 따른 화합물의 투여를 포함하는, 알도스테론 신타제 및/또는 CYP11B1의 억제에 의해 개선되는 질환의 치료 방법을 제공한다. 추가 실시양태에서, 질환은 상기 언급된 목록, 적합하게는 저칼륨혈증, 고혈압, 울혈성 심부전, 심방 세동, 신부전, 특히 만성 신부전, 재협착, 아테롬성동맥경화증, 증후군 X, 비만, 신장병증, 심근경색 후, 관상동맥 심장 질환, 콜라겐의 증가된 형성, 섬유증, 예컨대 심장 또는 심근 섬유증, 및 고혈압 및 내피세포 기능장애 후 재형성, 보다 적합하게는 울혈성 심부전, 심장 또는 심근 섬유증, 신부전, 고혈압 또는 심실 부정맥으로부터 선택된다.
본 발명의 제약 조성물 또는 조합물은 약 50 내지 70 kg의 대상체에 대해 활성 성분(들) 약 0.01 내지 500 mg, 또는 활성 성분 약 0.01 내지 250 mg, 또는 약 0.01 내지 150 mg, 또는 약 0.01 내지 100 mg, 또는 약 0.01 내지 50 mg의 단위 투여량일 수 있다. 화합물, 제약 조성물 또는 그의 조합물의 치료 유효 투여량은 대상체의 종, 체중, 연령 및 개별 상태, 치료할 장애 또는 질환, 또는 그의 중증도에 따라 달라진다. 통상의 의사, 임상의 또는 수의사는 장애 또는 질환의 진행을 예방, 치료 또는 억제하는 데 필요한 각 활성 성분의 유효량을 용이하게 결정할 수 있다.
상기 인용된 투여량 특성은 시험관내 시험으로 입증가능하다. 본 발명의 화합물은 용액, 예를 들어 바람직하게는 수용액의 형태로 시험관내 적용될 수 있다. 시험관내 투여량은 약 10-3 몰 내지 10-9 몰 농도의 범위일 수 있다. 생체내 치료 유효량은 투여 경로에 따라 약 0.0001 내지 500 mg/kg, 또는 약 0.0001 내지 100 mg/kg, 또는 약 0.0003 내지 10 mg/kg의 범위일 수 있다.
본 발명에 따른 화합물의 활성은 하기 기재된 시험관내 방법에 의해 평가될 수 있다.
특히, 알도스테론 신타제 억제 활성은 시험관내에서 하기 검정에 의해 결정될 수 있다.
인간 부신피질 암종 NCI-H295R 세포주는 아메리칸 타입 컬쳐 콜렉션(American Type Culture Collection) (버지니아주 매너시스)으로부터 입수하였다. 인슐린/트랜스페린/셀레늄 (ITS)-A 보충물 (100x), DMEM/F-12, 항생제/항진균제 (100x) 및 태아 소 혈청 (FBS)은 인비트로젠(Invitrogen) (캘리포니아주 칼스배드)으로부터 구입하였다. 항-마우스 PVT 섬광 근접 검정 (SPA) 비드 및 NBS 96-웰 플레이트는 각각 GE 헬스 사이언스(GE Health Sciences) (뉴저지주 피스카타웨이) 및 코닝(Corning) (매사추세츠주 악톤)으로부터 입수하였다. 솔리드 블랙 96-웰 편평 바닥 플레이트는 코스타 (Costar) (뉴욕주 코닝)로부터 구입하였다. 알도스테론 및 안지오텐신 (Ang II)은 시그마(Sigma) (미주리주 세인트 루이스)로부터 구입하였다. D-[1,2,6,7-3H(N)]알도스테론은 퍼킨엘머(PerkinElmer) (매사추세츠주 보스턴)로부터 획득하였다. Nu-혈청은 BD 바이오사이언스(BD Biosciences) (뉴저지주 프랭클린 레이크스)의 제품이었다.
알도스테론 활성의 시험관내 측정을 위해, 인간 부신피질 암종 NCI-H295R 세포를 10％ FCS, 2.5％ Nu-혈청, 1 μg ITS/ml 및 1x 항생제/항진균제가 보충된 DMEM/F12를 함유하는 성장 배지 100 μl 중 25,000개 세포/웰의 밀도로 NBS 96-웰 플레이트에 시딩한다. 37℃에서 5％ CO2/95％ 공기의 분위기 하에 3일 동안 배양한 후에 배지를 교체한다. 다음날, 세포를 포스페이트-완충 염수 (PBS) 100 μl로 세정하고, 4중 웰에서 24시간 동안 37℃에서 1 μM Ang II 및 상이한 농도의 화합물을 함유하는 처리 배지 100 μl와 함께 인큐베이션한다. 마우스 항-알도스테론 모노클로날 항체를 이용하여 SPA에 의한 알도스테론 생성을 측정하기 위해, 인큐베이션 말엽에 배지 50 μl를 각 웰로부터 회수한다.
알도스테론 활성의 측정은 또한 96-웰 플레이트 포맷을 이용하여 수행할 수 있다. 각 시험 샘플을 0.1％ 트리톤(Triton) X-100, 0.1％ 소 혈청 알부민 및 12％ 글리세롤을 함유하는 PBS 중 0.02 μCi의 D-[1,2,6,7-3H(N)]알도스테론 및 0.3 μg의 항-알도스테론 항체 (총 부피 200 μl)와 함께 실온에서 1시간 동안 인큐베이션한다. 이어서, 항-마우스 PVT SPA 비드 (50 μl)를 각 웰에 첨가하고, 밤새 실온에서 인큐베이션한 후, 마이크로베타 플레이트 계수기에서 계수한다. 각각의 샘플에서의 알도스테론의 양은 공지된 정량의 호르몬을 사용하여 생성된 표준 곡선과 비교함으로써 계산한다.
CYP11B1에 대한 시험관내 억제 활성은 하기 검정에 의해 결정할 수 있다.
세포주 NCI-H295R은 부신피질 암종으로부터 최초로 단리되었고, 스테로이드 호르몬의 자극성 분비 및 스테로이드 합성에 필수적인 효소의 존재를 통해 문헌에서 특징규명된 바 있다. 따라서, NCI-H295R 세포는 Cyp11B1 (스테로이드 11 β-히드록실라제)을 갖는다. 상기 세포는 영역이 미분화된 인간 태아 부신피질 세포의 생리학적 성질을 나타내지만, 성인 부신피질에서 표현형으로 구분되는 3가지 영역에서 형성되는 스테로이드 호르몬을 생성하는 능력을 갖는다.
NCI-H295R 세포 (아메리칸 타입 컬쳐 콜렉션, ATCC, 미국 메릴랜드주 록빌)를 75 cm2 세포 배양 용기 중 울트로서(Ultroser) SF 혈청 (소프라켐(Soprachem), 프랑스 세르지-생-크리스토프), 인슐린, 트랜스페린, 셀레나이트 (I-T-S, 벡톤 디킨슨 바이오사이언스(Becton Dickinson Biosciences), 미국 뉴저지주 프랭클린 레이크스) 및 항생제가 보충된 둘베코 변형 이글 햄(Dulbeoco's Modified Eagle Ham) F-12 배지 (DME/F12)에서 95％ 공기-5％ 이산화탄소 분위기 하에 37℃에서 성장시킨다. 후속적으로, 콜로니 형성을 위해 세포를 24-웰 인큐베이션 용기로 옮긴다. 이들을 울트로서 SF 대신에 0.1％ 소 혈청이 보충된 DME/F12 배지에서 24시간 동안 배양한다. 세포 자극제의 존재 또는 부재 하에 0.1％ 소 혈청 알부민 및 시험 화합물이 보충된 DME/F12 배지에서 세포를 72시간 동안 배양함으로써 시험을 개시한다. 시험 물질을 0.2 나노몰 내지 20 밀리몰 범위의 농도로 첨가한다. 사용될 수 있는 세포 자극제는 안지오텐신 II (1D 또는 100 나노몰), 칼륨 이온 (16 밀리몰), 포르스콜린(forskolin) (10 마이크로몰), 또는 2종의 자극제의 조합물이다.
알도스테론, 코르티솔, 코르티코스테론 및 에스트라디올/에스트론이 배양 배지로 배출된 양은 시판중인 특이적 모노클로날 항체를 이용하여 제조업체 지침에 따라 방사능면역검정으로 검출 및 정량화할 수 있다.
특정 스테로이드 방출의 억제는 첨가된 시험 화합물에 의한 각 효소 억제 수준의 척도로서 사용될 수 있다. 화합물에 의한 효소 활성의 용량-의존적 억제는 IC50을 특징으로 하는 억제 플롯에 의해 계산한다.
활성 시험 화합물의 IC50 값은 간단한 선형 회귀 분석에 의해 확인되어 데이터 가중 없이 억제 플롯을 구축한다. 억제 플롯은 최소제곱법을 이용하는 기초 자료 점에 4-파라미터 로지스틱 함수를 적합화함으로써 계산된다. 4-파라미터 로지스틱 함수의 식은 다음과 같이 계산된다: Y = (d-a) / ((1 + (x/c)b)) + a (여기서, a = 최소 데이터 수준, b = 구배, c = ICED, d = 최대 데이터 수준, x = 억제제 농도).
알도스테론 생성의 억제 활성은 또한 주어진 농도에서의 억제 백분율 (억제 ％) (예를 들어, 1 μM에서의 억제 ％)로 나타낼 수 있고, 이는 세포가 주어진 농도 (예를 들어, 1 μM의 농도)의 본 발명의 화합물로 처리된 경우의 알도스테론 수준 대 세포가 본 발명의 화합물을 함유하지 않는 경우의 알도스테론 배출이다:
Figure pct00025
상기 식에서, X는 세포가 화학식 I의 화합물로 처리된 경우의 알도스테론 수준이고;
Y는 세포가 화학식 I의 화합물을 함유하지 않는 경우의 알도스테론 수준이다.
코르티솔 생성 (CYP11B1 활성)의 억제 활성은 또한 주어진 농도에서의 억제 백분율 (억제 ％) (예를 들어, 1 μM에서의 억제 ％)로 나타낼 수 있고, 이는 세포가 주어진 농도 (예를 들어, 1 μM의 농도)의 본 발명의 화합물로 처리된 경우의 코르티솔 수준 대 세포가 본 발명의 화합물을 함유하지 않는 경우의 코르티솔 배출이다:
Figure pct00026
상기 식에서, X'는 세포가 화학식 I의 화합물로 처리된 경우의 코르티솔 수준이고;
Y'는 세포가 화학식 I의 화합물을 함유하지 않는 경우의 코르티솔 수준이다.
시험 검정 (상기 기재된 바와 같음)을 이용하여, 본 발명의 화합물은 하기 제공된 표 1에 나타낸 바와 같은 억제 효능을 나타낸다.
<표 1>
Figure pct00027
본 발명의 화합물은 하나 이상의 다른 치료제와 동시에, 또는 전에 또는 후에 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물은 동일하거나 상이한 투여 경로에 의해 별도로 투여되거나, 또는 동일한 제약 조성물로 함께 투여될 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명은 요법에서 동시, 별도 또는 순차적 사용을 위한 조합 제제로서 화학식 I 내지 VIII 중 임의의 하나에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 하나 이상의 다른 치료제를 포함하는 생성물을 제공한다. 한 실시양태에서, 요법은 알도스테론 신타제 및/또는 CYP11B1에 의해 매개되는 질환 또는 상태의 치료이다. 조합 제제로서 제공되는 생성물은 동일한 제약 조성물에 화학식 I의 화합물 및 다른 치료제(들)를 함께 포함하는 조성물, 또는 별도의 형태로, 예를 들어 키트 형태로 화학식 I의 화합물 및 다른 치료제(들)를 포함하는 조성물을 포함한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I 내지 VIII 중 임의의 하나에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 또 다른 치료제(들)을 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 임의로, 제약 조성물은 상기 기재된 바와 같이 제약상 허용되는 부형제를 포함할 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명은 2개 이상의 별도의 제약 조성물을 포함하며, 그중 적어도 하나가 화학식 I 내지 VIII 중 임의의 하나에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는 것인 키트를 제공한다. 한 실시양태에서, 키트는 상기 조성물을 별도로 보유하는 수단, 예컨대 용기, 분할 병, 또는 분할 호일 패킷을 포함한다. 이러한 키트의 예는 정제, 캡슐 등의 포장에 전형적으로 사용되는 블리스터 팩이다.
본 발명의 키트는 상이한 투여 형태, 예를 들어 경구 및 비경구로 투여하기 위해, 별도의 조성물을 상이한 투여 간격으로 투여하기 위해, 또는 별도의 조성물을 서로 적정하기 위해 사용될 수 있다. 편의를 도모하기 위해, 본 발명의 키트는 전형적으로 투여 지침서를 포함한다.
본 발명의 조합 요법에서, 본 발명의 화합물 및 다른 치료제는 동일하거나 상이한 제조업체에 의해 제조되고/되거나 제제화될 수 있다. 더욱이, 본 발명의 화합물 및 다른 치료제는 함께, (i) 의사로부터 조합 생성물로 배포되기 전에 (예를 들어 본 발명의 화합물 및 다른 치료제를 포함하는 키트의 경우); (ii) 투여 직전에 의사에 의해 (또는 의사 지시 하에서); (iii) 예를 들어 본 발명의 화합물 및 다른 치료제의 순차 투여 동안에 환자 자신 내에서, 조합 요법으로 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명은 알도스테론 신타제 및/또는 CYP11B1에 의해 매개되는 질환 또는 상태를 치료하기 위한 의약의 제조에서의 화학식 I 내지 VIII 중 임의의 하나에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공하며, 여기서 의약은 또 다른 치료제와 함께 투여하기 위해 제조된다. 본 발명은 또한 알도스테론 신타제 및/또는 CYP11B1에 의해 매개되는 질환 또는 상태를 치료하기 위한 의약의 제조에서의 또 다른 치료제의 용도를 제공하며, 여기서 의약은 화학식 I 내지 VIII 중 임의의 하나에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염과 함께 투여하기 위해 제조된다.
본 발명은 또한 알도스테론 신타제 및/또는 CYP11B1에 의해 매개되는 질환 또는 상태의 치료 방법에서 사용하기 위한 화학식 I 내지 VIII 중 임의의 하나에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공하며, 여기서 화학식 I 내지 VIII 중 임의의 하나에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 또 다른 치료제와 함께 투여하기 위해 제조된다. 본 발명은 또한 알도스테론 신타제 및/또는 CYP11B1에 의해 매개되는 질환 또는 상태의 치료 방법에서 사용하기 위한 또 다른 치료제를 제공하며, 여기서 다른 치료제는 화학식 I 내지 VIII 중 임의의 하나에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염과 함께 투여하기 위해 제조된다. 본 발명은 또한 알도스테론 신타제 및/또는 CYP11B1에 의해 매개되는 질환 또는 상태의 치료 방법에서 사용하기 위한 화학식 I 내지 VIII 중 임의의 하나에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공하며, 여기서 화학식 I 내지 VIII 중 임의의 하나에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 또 다른 치료제와 함께 투여된다. 본 발명은 또한 알도스테론 신타제 및/또는 CYP11B1에 의해 매개되는 질환 또는 상태의 치료 방법에서 사용하기 위한 또 다른 치료제를 제공하며, 여기서 다른 치료제는 화학식 I 내지 VIII 중 임의의 하나에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염과 함께 투여된다.
본 발명은 또한 알도스테론 신타제 및/또는 CYP11B1에 의해 매개되는 질환 또는 상태를 치료하기 위한 의약의 제조에서의 화학식 I 내지 VIII 중 임의의 하나에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공하며, 여기서 환자는 이전에 (예를 들어, 24시간 내에) 또 다른 치료제로 치료받는다. 본 발명은 또한 알도스테론 신타제 및/또는 CYP11B1에 의해 매개되는 질환 또는 상태를 치료하기 위한 의약의 제조에서의 또 다른 치료제의 용도를 제공하며, 여기서 환자는 이전에 (예를 들어, 24시간 내에) 화학식 I 내지 VIII 중 임의의 하나에 따른 화합물로 치료받는다.
한 실시양태에서, 다른 치료제는 다음으로부터 선택된다: HMG-Co-A 리덕타제 억제제, 안지오텐신 II 수용체 길항제, 안지오텐신 전환 효소 (ACE) 억제제, 칼슘 채널 차단제 (CCB), 이중 안지오텐신 전환 효소/중성 엔도펩티다제 (ACE/NEP) 억제제, 엔도텔린 길항제, 레닌 억제제, 이뇨제, ApoA-I 모방체, 항당뇨병제, 비만-감소제, 알도스테론 수용체 차단제, 엔도텔린 수용체 차단제 또는 CETP 억제제.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 적어도 부분적으로 본 발명의 화합물 (예를 들어, 화학식 I 내지 VIII 중 임의의 하나에 따른 화합물, 또는 본원에 달리 기재된 화합물)을 제2 작용제와 조합으로 투여하는 방법에 관한 것이다.
용어 제2 작용제 또는 치료제"와 조합으로"는 본 발명의 화합물 (예를 들어, 화학식 I 내지 VIII 중 임의의 하나에 따른 화합물, 또는 본원에 달리 기재된 화합물)과 제2 작용제 또는 치료제와의 공동-투여, 먼저 본 발명의 화합물의 투여에 이은 제2 작용제 또는 치료제의 투여, 또는 먼저 제2 작용제 또는 치료제의 투여에 이은 본 발명의 화합물의 투여를 포함한다.
용어 "제2 작용제"는 본원에 기재된 질환 또는 장애, 예를 들어 알도스테론 신타제 관련 장애, 예컨대 예를 들어 저칼륨혈증, 고혈압, 콘 질환, 신부전, 특히 만성 신부전, 재협착, 아테롬성동맥경화증, 증후군 X, 비만, 신장병증, 심근경색 후, 관상동맥 심장 질환, 콜라겐의 증가된 형성, 고혈압 및 내피세포 기능장애 후 섬유증 및 재형성, 심혈관 질환, 신장 기능장애, 간 질환, 뇌혈관 질환, 혈관 질환, 망막병증, 신경병증, 인슐린병증, 부종, 내피세포 기능장애, 압력수용체 기능장애, 편두통, 심부전, 예컨대 울혈성 심부전, 부정맥, 이완기 기능장애, 좌심실 이완기 기능장애, 이완기 심부전, 확장기 충만 장애, 수축기 기능장애, 허혈, 비후성 심근병증, 심장 돌연사, 심근 및 혈관 섬유증, 동맥 탄성 손상, 심근 괴사성 병변, 혈관 손상, 심근경색, 좌심실 비대증, 박출 계수 감소, 심장 병변, 혈관벽 비대증, 내피 비후, 및 관상 동맥의 섬유소양 괴사의 증상을 치료, 예방 또는 감소시키는 것으로 당업계에 공지된 임의의 작용제를 포함한다. 또한, 제2 작용제는 본 발명의 화합물의 투여와 조합으로 투여되는 경우에 환자에게 유익한 임의의 작용제일 수 있다.
제2 작용제의 예는 HMG-Co-A 리덕타제 억제제, 안지오텐신 II 수용체 길항제, 안지오텐신 전환 효소 (ACE) 억제제, 칼슘 채널 차단제 (CCB), 이중 안지오텐신 전환 효소/중성 엔도펩티다제 (ACE/NEP) 억제제, 엔도텔린 길항제, 레닌 억제제, 이뇨제, ApoA-I 모방체, 항당뇨병제, 비만-감소제, 알도스테론 수용체 차단제, 엔도텔린 수용체 차단제 및 CETP 억제제를 포함한다.
안지오텐신 II 수용체 길항제 또는 그의 제약상 허용되는 염은 안지오텐신 II 수용체의 AT1-수용체 아형에 결합하지만 상기 수용체의 활성화를 초래하지는 않는 활성 성분인 것으로 이해된다. AT1 수용체 억제의 결과로서, 이들 길항제는, 예를 들어 항고혈압제로서 또는 울혈성 심부전을 치료하기 위해 사용될 수 있다.
AT1 수용체 길항제 클래스에는 다양한 구조적 특징을 갖는 화합물이 포함되며, 비-펩티드성인 것이 본질적으로 바람직하다. 예를 들어, 발사르탄, 로사르탄, 칸데사르탄, 에프로사르탄, 이르베사르탄, 사프리사르탄, 타소사르탄, 텔미사르탄,
하기 화학식
Figure pct00028
의 명칭 E-1477을 갖는 화합물,
하기 화학식
Figure pct00029
의 명칭 SC-52458을 갖는 화합물,
하기 화학식
Figure pct00030
의 명칭 ZD-8731을 갖는 화합물
로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 각 경우에 그의 제약상 허용되는 염을 언급할 수 있다.
바람직한 AT1-수용체 길항제는 시판되는 작용제이고, 가장 바람직한 것은 발사르탄 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
용어 "HMG-Co-A 리덕타제 억제제" (또한 베타-히드록시-베타-메틸글루타릴-조효소-A 리덕타제 억제제로 지칭됨)는 혈중 콜레스테롤을 비롯한 지질 수준을 저하시키는데 사용될 수 있는 활성제를 포함한다. 예는 아토르바스타틴, 세리바스타틴, 콤팩틴, 달바스타틴, 디히드로콤팩틴, 플루인도스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴, 피타바스타틴, 메바스타틴, 프라바스타틴, 리바스타틴, 심바스타틴 및 벨로스타틴, 또는 이들의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
용어 "ACE-억제제" (또한 안지오텐신 전환 효소 억제제로 지칭됨)는 안지오텐신 I의 안지오텐신 II로의 효소적 분해를 방해하는 분자를 포함한다. 상기 화합물은 혈압 조절 및 울혈성 심부전 치료에 사용될 수 있다. 예는 알라세프릴, 베나제프릴, 베나제프릴라트, 카프토프릴, 세로나프릴, 실라자프릴, 델라프릴, 에날라프릴, 에나프릴라트, 포시노프릴, 이미다프릴, 리시노프릴, 모벨토프릴, 페린도프릴, 퀴나프릴, 라미프릴, 스피라프릴, 테모카프릴 및 트란돌라프릴, 또는 이들의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
용어 "칼슘 채널 차단제 (CCB)"는 디히드로피리딘 (DHP) 및 비-DHP (예를 들어, 딜티아젬-유형 및 베라파밀-유형 CCB)를 포함한다. 예는 암로디핀, 펠로디핀, 리오시딘, 이스라디핀, 라시디핀, 니카르디핀, 니페디핀, 니굴디핀, 닐루디핀, 니모디핀, 니솔디핀, 니트렌디핀 및 니발디핀을 포함하고, 플루나리진, 프레닐아민, 딜티아젬, 펜딜린, 갈로파밀, 미베프라딜, 아니파밀, 티아파밀 및 베라파밀, 또는 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 비-DHP 표본이 바람직하다. CCB는 항-고혈압, 항-협심증 또는 항-부정맥 약물로서 사용될 수 있다.
용어 "이중 안지오텐신 전환 효소/중성 엔도펩티다제 (ACE/NEP) 억제제"는 오마파트릴라트 (EP 629627 참조), 파시도트릴 또는 파시도트릴레이트, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
용어 "엔도텔린 길항제"는 보센탄 (EP 526708A 참조), 테조센탄 (WO 96/19459 참조), 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
용어 "레닌 억제제"는 디테키렌 (화학 명칭: [1S-[1R*,2R*,4R*(1R*,2R*)]]-1-[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]-L-프롤릴-L-페닐알라닐-N-[2-히드록시-5-메틸-1-(2-메틸프로필)-4-[[[2-메틸-1-[[(2-피리디닐메틸)아미노]카르보닐]부틸]아미노]카르보닐]헥실]-N-알파-메틸-L-히스티딘아미드); 테를라키렌 (화학 명칭: [R-(R*,S*)]-N-(4-모르폴리닐카르보닐)-L-페닐알라닐-N-[1-(시클로헥실메틸)-2-히드록시-3-(1-메틸에톡시)-3-옥소프로필]-S-메틸-L-시스테인아미드); 알리스키렌 (화학 명칭: (2S,4S,5S,7S)-5-아미노-N-(2-카르바모일-2,2-디메틸에틸)-4-히드록시-7-{[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)페닐]메틸}-8-메틸-2-(프로판-2-일)노난아미드) 및 잔키렌 (화학 명칭: [1S-[1R*[R*(R*)],2S*,3R*]]-N-[1-(시클로헥실메틸)-2,3-디히드록시-5-메틸헥실]-알파-[[2-[[(4-메틸-1-피페라지닐)술포닐]메틸]-1-옥소-3-페닐프로필]-아미노]-4-티아졸프로판아미드) 또는 이들의 히드로클로라이드 염, 또는 스피델(Speedel)에 의해 개발된 SPP630, SPP635 및 SPP800, 또는 하기 화학식 A 및 B의 RO 66-1132 및 RO 66-1168 또는 이들의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
<화학식 A>
Figure pct00031
<화학식 B>
Figure pct00032
구체적으로 정의되지 않는다면, "알리스키렌"이란 용어는 그의 유리 염기 및 염, 특히 그의 제약상 허용되는 염, 가장 바람직하게는 그의 헤미-푸마레이트 염으로 이해될 것이다.
용어 "이뇨제"는 티아지드 유도체 (예를 들어, 클로로티아지드, 히드로클로로티아지드, 메틸클로티아지드 및 클로로탈리돈)를 포함한다.
용어 "ApoA-I 모방체"는 D4F 펩티드 (예를 들어, 화학식 D-W-F-K-A-F-Y-D-K-V-A-E-K-F-K-E-A-F)를 포함한다.
용어 "항당뇨병제"는 췌장 β-세포로부터 인슐린의 분비를 촉진하는 인슐린 분비 증진제를 포함한다. 예는 비구아니드 유도체 (예를 들어, 메트포르민), 술포닐우레아 (SU) (예를 들어, 톨부타미드, 클로르프로파미드, 톨라자미드, 아세토헥사미드, 4-클로로-N-[(1-피롤리디닐아미노)카르보닐]-벤젠술폰아미드 (글리코피라미드), 글리벤클라미드 (글리부리드), 글리클라지드, 1-부틸-3-메타닐릴우레아, 카르부타미드, 글리보르누리드, 글리피지드, 글리퀴돈, 글리속세피드, 글리부티아졸, 글리부졸, 글리헥사미드, 글리미딘, 글리피나미드, 펜부타미드 및 톨릴시클라미드), 또는 이들의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 추가의 예는 페닐알라닌 유도체 (화학식
Figure pct00033
의 나테글리니드 [N-(트랜스-4-이소프로필시클로헥실카르보닐)-D-페닐알라닌] (EP 196222 및 EP 526171 참조)); 레파글리니드 [(S)-2-에톡시-4-{2-[[3-메틸-1-[2-(1-피페리디닐)페닐]부틸]아미노]-2-옥소에틸}벤조산] (EP 589874, EP 147850 A2, 특히 61면 실시예 11, 및 EP 207331 A1 참조); 칼슘 (2S)-2-벤질-3-(시스-헥사히드로-2-이소인돌리닐카르보닐)-프로피오네이트 2수화물 (예를 들어, 미티글리니드 (EP 507534 참조)); 및 글리메피리드 (EP 31058 참조)를 포함한다. 추가의 예는 DPP-IV 억제제, GLP-1 및 GLP-1 효능제를 포함한다.
DPP-IV는 GLP-1의 불활성화를 담당한다. 보다 구체적으로, DPP-IV는 GLP-1 수용체 길항제를 생성하고, 이에 따라 GLP-1에 대한 생리학적 반응을 단축시킨다. GLP-1은 췌장 인슐린 분비의 주요 자극인자이며, 글루코스 처리에 직접적인 유익한 효과를 갖는다.
DPP-IV 억제제는 펩티드성 또는 바람직하게는 비-펩티드성일 수 있다. DPP-IV 억제제는 각 경우에, 예를 들어 WO 98/19998, DE 196 16 486 A1, WO 00/34241 및 WO 95/15309 (각 경우에, 특히 화합물 청구항)에 일반적으로 및 구체적으로 개시되어 있고, 실행 실시예의 최종 생성물, 최종 생성물의 대상 물질, 제약 제제 및 청구범위는 이들 문헌에 대한 언급에 의해 본원에 포함된다. 각각 WO 98/19998의 실시예 3 및 WO 00/34241의 실시예 1에 구체적으로 개시된 화합물이 바람직하다.
GLP-1은, 예를 들어 문헌 [W.E. Schmidt et al. in Diabetologia, 28, 1985, 704-707] 및 US 5,705,483에 기재되어 있는 인슐린분비 자극성 단백질이다.
용어 "GLP-1 효능제"는 특히 US 5,120,712, US 5,118,666, US 5,512,549, WO 91/11457 및 문헌 [C. Orskov et al. in J. Biol. Chem. 264 (1989) 12826]에 개시된 GLP-1(7-36)NH2의 변이체 및 유사체를 포함한다. 추가의 예는 GLP-1(7-37) (이때, 상기 화합물에서 Arg36의 카르복시-말단 아미드 관능기는 GLP-1(7-36)NH2 분자의 37번째 위치에서 Gly로 대체됨) 및 그의 변이체 및 유사체, 예를 들어 GLN9-GLP-1(7-37), D-GLN9-GLP-1(7-37), 아세틸 LYS9-GLP-1(7-37), LYS18-GLP-1(7-37) 및, 특히 GLP-1(7-37)OH, VAL8-GLP-1(7-37), GLY8-GLP-1(7-37), THR8-GLP-1(7-37), MET8-GLP-1(7-37) 및 4-이미다조프로피오닐-GLP-1을 포함한다. 또한, 문헌 [Greig et al. in Diabetologia 1999, 42, 45-50]에 기재된 GLP 효능제 유사체인 엑센딘-4가 특히 바람직하다.
또한, 정의 "항당뇨병제"에는 인슐린 저항성을 감소시키는 손상된 인슐린 수용체 기능을 복구하여 결론적으로 인슐린 감수성을 개선하는 인슐린 감수성 증강제가 포함된다. 예는 저혈당 티아졸리딘디온 유도체 (예를 들어, 글리타존, (S)-((3,4-디히드로-2-(페닐-메틸)-2H-1-벤조피란-6-일)메틸-티아졸리딘-2,4-디온 (엔글리타존), 5-{[4-(3-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴)-1-옥소프로필)-페닐]-메틸}-티아졸리딘-2,4-디온 (다르글리타존), 5-{[4-(1-메틸-시클로헥실)메톡시)-페닐]메틸}-티아졸리딘-2,4-디온 (시글리타존), 5-{[4-(2-(1-인돌릴)에톡시)페닐]메틸}-티아졸리딘-2,4-디온 (DRF2189), 5-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴)-에톡시)]벤질}-티아졸리딘-2,4-디온 (BM-13.1246), 5-(2-나프틸술포닐)-티아졸리딘-2,4-디온 (AY-31637), 비스{4-[(2,4-디옥소-5-티아졸리디닐)메틸]페닐}메탄 (YM268), 5-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴)-2-히드록시에톡시]벤질}-티아졸리딘-2,4-디온 (AD-5075), 5-[4-(1-페닐-1-시클로프로판카르보닐아미노)-벤질]-티아졸리딘-2,4-디온 (DN-108), 5-{[4-(2-(2,3-디히드로인돌-1-일)에톡시)페닐]메틸}-티아졸리딘-2,4-디온, 5-[3-(4-클로로-페닐])-2-프로피닐]-5-페닐술포닐)티아졸리딘-2,4-디온, 5-[3-(4-클로로페닐])-2-프로피닐]-5-(4-플루오로페닐-술포닐)티아졸리딘-2,4-디온, 5-{[4-(2-(메틸-2-피리디닐-아미노)-에톡시)페닐]메틸}-티아졸리딘-2,4-디온 (로시글리타존), 5-{[4-(2-(5-에틸-2-피리딜)에톡시)페닐]-메틸}티아졸리딘-2,4-디온 (피오글리타존), 5-{[4-((3,4-디히드로-6-히드록시-2,5,7,8-테트라메틸-2H-1-벤조피란-2-일)메톡시)-페닐]-메틸}-티아졸리딘-2,4-디온 (트로글리타존), 5-[6-(2-플루오로-벤질옥시)나프탈렌-2-일메틸]-티아졸리딘-2,4-디온 (MCC555), 5-{[2-(2-나프틸)-벤족사졸-5-일]-메틸}티아졸리딘-2,4-디온 (T-174) 및 5-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)-2-메톡시-N-(4-트리플루오로메틸-벤질)벤즈아미드 (KRP297))를 포함한다.
추가의 항당뇨병제는 인슐린 신호전달 경로 조절제, 예컨대 단백질 티로신 포스파타제 (PTPase)의 억제제, 항당뇨 비-소분자 모방체 화합물 및 글루타민-프룩토스-6-포스페이트 아미도트랜스퍼라제 (GFAT)의 억제제; 이상조절된 간 글루코스 생산에 영향을 미치는 화합물, 예컨대 글루코스-6-포스파타제 (G6Pase)의 억제제, 프룩토스-1,6-비스포스파타제 (F-1,6-Bpase)의 억제제, 글리코겐 포스포릴라제 (GP)의 억제제, 글루카곤 수용체 길항제, 및 포스포에놀피루베이트 카르복시키나제 (PEPCK)의 억제제; 피루베이트 데히드로게나제 키나제 (PDHK) 억제제; 위 배출 억제제; 인슐린; GSK-3의 억제제; 레티노이드 X 수용체 (RXR) 효능제; 베타-3 AR의 효능제; 커플링되지 않은 단백질 (UCP)의 효능제; 비-글리타존 유형 PPARγ 효능제; 이중 PPARα/ PPARγ 효능제; 항당뇨성 바나듐 함유 화합물; 인크레틴 호르몬, 예컨대 글루카곤-유사 펩티드-1 (GLP-1) 및 GLP-1 효능제; 베타-세포 이미다졸린 수용체 길항제; 미글리톨; α2-아드레날린성 길항제; 및 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
용어 "비만-감소제"는 리파제 억제제 (예를 들어, 오를리스타트) 및 식욕 억제제 (예를 들어, 시부트라민 및 펜테르민)를 포함한다.
용어 "알도스테론 수용체 차단제"는 스피로놀락톤 및 에플레레논을 포함한다.
용어 "엔도텔린 수용체 차단제"는 보센탄을 포함한다.
용어 "CETP 억제제"는, HDL에서 LDL 및 VLDL으로의 다양한 콜레스테릴 에스테르 및 트리글리세리드의 콜레스테릴 에스테르 전달 단백질 (CETP) 매개 수송을 억제하는 화합물을 지칭한다. 이러한 CETP 억제 활성은 표준 검정 (예를 들어, 미국 특허 번호 6,140,343)에 따라 당업자에 의해 용이하게 결정된다. 예는 미국 특허 번호 6,140,343 및 미국 특허 번호 6,197,786에 개시된 화합물 (예를 들어, [2R,4S]4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (토르세트라피브); 미국 특허 번호 6,723,752에 개시된 화합물 (예를 들어, (2R)-3-{[3-(4-클로로-3-에틸-페녹시)-페닐]-[[3-(1,1,2,2-테트라플루오로-에톡시)-페닐]-메틸]-아미노}-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올); 미국 특허 출원 일련번호 10/807,838에 개시된 화합물; 미국 특허 번호 5,512,548에 개시된 폴리펩티드 유도체; 각각 문헌 [J. Antibiot., 49(8): 815-816 (1996)] 및 [Bioorg. Med. Chem. Lett.; 6:1951-1954 (1996)]에 개시된 로세노놀락톤 유도체 및 콜레스테릴 에스테르의 포스페이트-함유 유사체를 포함한다. 또한, CETP 억제제는 WO2000/017165, WO2005/095409 및 WO2005/097806에 개시된 것들도 또한 포함한다.
본 발명의 예시
하기 실시예는 본 발명을 예시하도록 의도되고, 이에 대해 제한으로서 해석되지 않는다. 온도를 섭씨온도로 나타냈다. 달리 언급되지 않는다면, 모든 증발을 감압 하에, 바람직하게는 약 15 mm Hg 내지 100 mm Hg (= 20 내지 133 mbar)에서 수행하였다. 최종 생성물, 중간체 및 출발 물질의 구조는 표준 분석 방법, 예를 들어 미량분석 및 분광학적 특성, 예를 들어 MS, IR, NMR로 확인하였다. 사용된 약어는 당업계에 통상적인 것들이다.
본 발명의 화합물을 합성하는 데 사용되는 모든 출발 물질, 빌딩 블록, 시약, 산, 염기, 탈수제, 용매 및 촉매는 시판되거나, 또는 당업자에게 공지된 유기 합성 방법 (문헌 [Houben-Weyl 4th Ed. 1952, Methods of Organic Synthesis, Thieme, Volume 21])에 의해 제조될 수 있다. 추가로, 본 발명의 화합물은 하기 실시예에 나타낸 바와 같이 당업자에게 공지된 유기 합성 방법에 의해 제조될 수 있다.
Figure pct00034
실시예 1
1-메틸-5-(5-메틸-피리딘-3-일)-1,3-디히드로-인돌-2-온
Figure pct00035
1,2-디메톡시에탄 (2.7 mL) 및 2 M 수성 탄산나트륨 (0.45 mL, 0.9 mmol) 중에서, 5-브로모-1-메틸-1,3-디히드로-인돌-2-온 (CAS# 20870-90-0, 80 mg, 0.35 mmol)에 5-메틸-3-피리디닐 보론산 (CAS# 173999-18-3, 55 mg, 0.39 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 탈기하고, 아르곤 분위기 하에 위치시키고, 이 시점에 수지 결합된 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 특히 폴리스티렌 트리페닐포스핀 팔라듐 (0) [PS-PPh3-Pd(0) (바이오타지(Biotage)), 0.09 mmol/g 로딩, (195 mg, 0.018 mmol)]을 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉하고, 1.5시간 동안 100℃에서 마이크로웨이브 조사에 의해 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 디클로로메탄으로 희석하고, 글래스 울을 통해 여과하였다. 여과물을 추가로 포화 수성 중탄산나트륨으로 희석하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 디클로로메탄으로 2회 추출하고, 유기 층을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (에탄올-디클로로메탄, 0％ → 6％)에 의해 정제하여, 1-메틸-5-(5-메틸-피리딘-3-일)-1,3-디히드로-인돌-2-온을 수득하였다.
Figure pct00036
실시예 2
5-(5-플루오로-피리딘-3-일)-1-메틸-1,3-디히드로-인돌-2-온
Figure pct00037
1,2-디메톡시에탄 (0.7 mL) 중 5-플루오로피리딘-3-보론산 (CAS# 872041-86-6, 80 mg, 0.57 mmol)의 용액에 물 (0.3 mL) 및 에탄올 (0.2 mL)을 첨가하였다. 이어서, 용액을 탄산나트륨 (60 mg, 0.57 mmol), 5-브로모-1-메틸-1,3-디히드로-인돌-2-온 (CAS# 20870-90-0, 132 mg, 0.57 mmol) 및 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (II) (CAS# 13965-03-2, 20.3 mg, 0.029 mmol)으로 충전시켰다. 반응 용기를 밀봉하고, 10분 동안 150℃에서 마이크로웨이브 조사에 의해 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 반-정제용 역상 HPLC (20％ → 90％ 아세토니트릴/물 (0.1％ TFA 함유))에 의해 부분적으로 정제하였다. 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (메탄올-디클로로메탄, 0％ → 7％)를 통해 최종 정제를 수행하여, 5-(5-플루오로-피리딘-3-일)-1-메틸-1,3-디히드로-인돌-2-온을 수득하였다.
Figure pct00038
실시예 3
a) 1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1,3-디히드로-인돌-2-온
Figure pct00039
DMSO (50 mL) 중 5-브로모-1-메틸-1,3-디히드로-인돌-2-온 (CAS# 20870-90-0, 4.07 g, 18.00 mmol)의 용액에 비스(피나콜레이토)디보론 (5.03 g, 19.80 mmol) 및 아세트산칼륨 (5.30 g, 54.0 mmol)을 첨가하였다. 다음으로, 디클로로메탄과 복합된 [1,1'-비스(디페닐포스피노)-페로센]-디클로로팔라듐(II) 디클로로메탄 (CAS# 72287-26-4, 0.417 g, 0.540 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 3분 동안 용액을 통해 질소를 버블링시킴으로써 탈기하였다. 이어서, 반응물을 18시간 동안 80℃에서 가열하였다. 이어서, 반응물을 빙수에 붓고, 디에틸 에테르로 3회 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (에틸 아세테이트-헵탄, 0％ → 70％)에 의해 정제하여, 1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1,3-디히드로-인돌-2-온을 수득하였다.
Figure pct00040
b) 5-(5-에톡시-피리딘-3-일)-1-메틸-1,3-디히드로-인돌-2-온
Figure pct00041
1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1,3-디히드로-인돌-2-온 (137 mg, 0.5 mmol)에 3-브로모-5-에톡시-피리딘 (CAS# 17117-17-8, 112 mg, 0.55 mmol), 제3인산칼륨 (266 mg, 1.25 mmol) 및 DMF (2.5 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 탈기하고, 아르곤 분위기 하에 위치시키고, 이 시점에 수지 결합된 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 특히 폴리스티렌 트리페닐포스핀 팔라듐 (0) [PS-PPh3-Pd(0) (바이오타지), 0.09 mmol/g 로딩, (300 mg, 0.027 mmol)]을 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉하고, 75분 동안 100℃에서 마이크로웨이브 조사에 의해 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 디클로로메탄으로 희석하고, 글래스 울을 통해 여과하였다. 여과물을 추가로 포화 수성 중탄산나트륨으로 희석하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 디클로로메탄으로 2회 추출하고, 유기 층을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (에탄올-디클로로메탄, 0％ → 5％)에 의해 정제하여, 5-(5-에톡시-피리딘-3-일)-1-메틸-1,3-디히드로-인돌-2-온을 수득하였다.
Figure pct00042
실시예 4
1-메틸-5-[5-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-피리딘-3-일]-1,3-디히드로-인돌-2-온
Figure pct00043
실시예 3a에 기재된 바와 같이 제조한 1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1,3-디히드로-인돌-2-온 (109 mg, 0.4 mmol)에 3-브로모-5-(2-메틸-1,3-디옥솔란-2-일)피리딘 (CAS# 59936-01-5, 107 mg, 0.44 mmol), 1,2-디메톡시에탄 (3.0 mL) 및 2 M 수성 탄산나트륨 (0.45 mL, 0.9 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 탈기하고, 아르곤 분위기 하에 위치시키고, 이 시점에 수지 결합된 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 특히 폴리스티렌 트리페닐포스핀 팔라듐 (0) [PS-PPh3-Pd(0) (바이오타지), 0.11 mmol/g 로딩, (182 mg, 0.02 mmol)]을 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉하고, 3시간 동안 105℃에서 마이크로웨이브 조사에 의해 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 디클로로메탄으로 희석하고, 글래스 울을 통해 여과하였다. 여과물을 추가로 포화 수성 중탄산나트륨으로 희석하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 디클로로메탄으로 2회 추출하고, 유기 층을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (에탄올-디클로로메탄, 0％ → 6％)에 의해 정제하여, 1-메틸-5-[5-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-피리딘-3-일]-1,3-디히드로-인돌-2-온을 수득하였다.
Figure pct00044
실시예 5
5-(1-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-니코틴아미드
Figure pct00045
1,2-디메톡시에탄 (0.7 mL) 중 1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1,3-디히드로-인돌-2-온 (실시예 3a에 기재된 바와 같이 제조함) (75 mg, 0.26 mmol)의 용액에 물 (0.3 mL) 및 에탄올 (0.2 mL)을 첨가하였다. 이어서, 용액을 탄산나트륨 (27.6 mg, 0.26 mmol) 및 5-브로모니코틴아미드 (CAS# 28733-43-9, 53.5 mg, 0.26 mmol) 및 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (II) (CAS# 13965-03-2, 9.1 mg, 0.013 mmol)로 충전시켰다. 반응 용기를 밀봉하고, 10분 동안 150℃에서 마이크로웨이브 조사에 의해 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (메탄올-디클로로메탄, 0％ → 10％)에 의해 정제하여, 5-(1-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-니코틴아미드를 수득하였다.
Figure pct00046
실시예 6
a) 3-브로모-4-비닐-피리딘
Figure pct00047
THF (27 mL) 중 메틸트리페닐포스포늄 브로마이드 (2.14 g, 6.00 mmol)의 용액에 n-부틸리튬 (헥산 중 2.5 M, 1.8 mL, 4.5 mmol)을 -78℃에서 첨가하였다. 생성된 황색 반응 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 별개의 플라스크에서 THF (6 mL)를 3-브로모이소니코틴알데히드 (CAS# 113118-81-3, 558 mg, 3.00 mmol)에 첨가하였다. 생성된 3-브로모이소니코틴알데히드 용액을 캐뉼라를 통해 포스포늄 일라이드 혼합물로 옮기고, 이어서 THF 2 mL로 세척하였다. 반응물을 60분에 걸쳐 실온으로 가온되도록 하고, 이어서 추가로 30분 동안 교반되도록 하였다. 이어서, 반응물을 포화 수성 중탄산나트륨으로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 포화 수성 중탄산나트륨으로 세척하였다. 유기 층을 건조에 가깝게 농축시켰다. 이어서, 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트 및 1 M 중황산나트륨으로 희석하고, 층을 분리하였다. 유기 층을 1 M 중황산나트륨으로 추가 2회 추출하였다. 수성 층을 합하고, 디클로로메탄으로 희석하고, 포화 수성 중탄산나트륨 및 고체 탄산나트륨의 조심스러운 첨가를 통해 중화시켰다. 층을 분리하고, 이제 염기성인 수성 층을 디클로로메탄으로 추가 3회 추출하였다. 디클로로메탄 층을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (에틸 아세테이트-디클로로메탄, 0％ → 16％)에 의해 정제하여, 3-브로모-4-비닐-피리딘을 수득하였다.
Figure pct00048
b) 1-메틸-5-(4-비닐-피리딘-3-일)-1,3-디히드로-인돌-2-온
Figure pct00049
실시예 3a에 기재된 바와 같이 제조한 1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1,3-디히드로-인돌-2-온 (135 mg, 0.49 mmol)에 3-브로모-4-비닐-피리딘 (100 mg, 0.54 mmol), 1,2-디메톡시에탄 (3.0 mL) 및 2 M 수성 탄산나트륨 (0.560 mL, 1.1 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 탈기하고, 아르곤 분위기 하에 위치시키고, 이 시점에 수지 결합된 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 특히 폴리스티렌 트리페닐포스핀 팔라듐 (0) [PS-PPh3-Pd(0) (바이오타지), 0.11 mmol/g 로딩, (225 mg, 0.025 mmol)]을 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉하고, 4시간 동안 115℃에서 마이크로웨이브 조사에 의해 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 디클로로메탄으로 희석하고, 글래스 울을 통해 여과하였다. 여과물을 추가로 포화 수성 중탄산나트륨으로 희석하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 디클로로메탄으로 2회 추출하고, 유기 층을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (에탄올-디클로로메탄, 0％ → 6％)에 의해 정제하여, 1-메틸-5-(4-비닐-피리딘-3-일)-1,3-디히드로-인돌-2-온을 수득하였다.
Figure pct00050
c) 5-(4-에틸-피리딘-3-일)-1-메틸-1,3-디히드로-인돌-2-온
Figure pct00051
에탄올 (1 mL) 중 1-메틸-5-(4-비닐-피리딘-3-일)-1,3-디히드로-인돌-2-온 (30 mg, 0.12 mmol)의 용액에 10％ 탄소상 팔라듐 (18 mg, 0.02 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물 상의 대기를 배기하고, 반응물을 벌룬을 통해 수소 기체의 분위기 하에 위치시켰다. 반응물을 25분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 셀라이트？의 플러그를 통해 여과하고, 이어서 여과물을 농축 건조시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (에탄올-디클로로메탄, 0％ → 6％)에 의해 정제하여, 5-(4-에틸-피리딘-3-일)-1-메틸-1,3-디히드로-인돌-2-온을 수득하였다. 디에틸 에테르에 용해시키고, 이어서 디에틸 에테르 중 과량의 1 N HCl로 처리하여 표제 화합물의 HCl 염을 제조하였다. 생성된 불균질 용액을 농축시켜, 5-(4-에틸-피리딘-3-일)-1-메틸-1,3-디히드로-인돌-2-온의 HCl 염을 수득하였다.
Figure pct00052
실시예 7
a) 5-브로모-피리딘-3-술폰산 4-플루오로-벤질아미드
Figure pct00053
0℃에서 디클로로메탄 (8 mL) 중 5-브로모-3-피리딘술포닐 클로라이드 (CAS# 65001-21-0, 256 mg, 1.0 mmol)의 용액에 디이소프로필에틸아민 (0.350 mL, 2.0 mmol)에 이어서 4-플루오로벤질아민 (CAS# 140-75-0, 0.11 mL, 0.95 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에 두고, 15분 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 물에 붓고, 디클로로메탄으로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 디클로로메탄으로 추가 2회 추출하였다. 유기 층을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 추가의 정제가 필요없는 5-브로모-피리딘-3-술폰산 4-플루오로-벤질아미드를 수득하였다.
Figure pct00054
b) 5-(1-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-피리딘-3-술폰산 4-플루오로-벤질아미드
Figure pct00055
실시예 3a에 기재된 바와 같이 제조한 1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1,3-디히드로-인돌-2-온 (124 mg, 0.45 mmol)에 브로모-피리딘-3-술폰산 4-플루오로-벤질아미드 (140 mg, 0.41 mmol), 제3인산칼륨 (260 mg, 1.25 mmol) 및 DMF (2.5 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 탈기하고, 아르곤 분위기 하에 위치시키고, 이 시점에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (23 mg, 0.02 mmol)을 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉하고, 60분 동안 100℃에서 마이크로웨이브 조사에 의해 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 디클로로메탄으로 희석하고, 글래스 울을 통해 여과하였다. 여과물을 추가로 포화 수성 중탄산나트륨으로 희석하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 디클로로메탄으로 2회 추출하고, 유기 층을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (헵탄-에틸 아세테이트, 20％ → 100％)에 의해 정제하여, 5-(1-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-피리딘-3-술폰산 4-플루오로-벤질아미드를 수득하였다.
Figure pct00056
실시예 8
N-[5-(1-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-피리딘-3-일]-메탄술폰아미드
Figure pct00057
디클로로메탄 (2.0 mL) 중 5-(5-아미노-피리딘-3-일)-1-메틸-1,3-디히드로-인돌-2-온 (실시예 3에 기재된 바와 같이 제조함) (35 mg, 0.146 mmol)의 용액에 디이소프로필에틸아민 (75 μL, 0.44 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 -10℃로 냉각시키고, 메탄술포닐 클로라이드 (22 μL, 0.28 mmol)를 첨가하였다. 15분 후에 반응물을 포화 수성 중탄산나트륨으로 켄칭시키고, 디클로로메탄으로 희석하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 메탄올 (5 mL)에 용해시키고, 2 M 수성 수산화나트륨 (0.5 mL, 1 mmol)으로 처리하고, 10분 동안 실온에서 교반되도록 하였다. 이어서, 반응물을 디클로로메탄 및 물로 희석하고, 1 M 수성 HCl의 조심스러운 첨가를 통해 용액의 pH를 약 7이 되게 하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 디클로로메탄으로 4회 및 에틸 아세테이트로 1회 추출하였다. 유기 층을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (에탄올-디클로로메탄, 0％ → 7％)에 의해 정제하여, N-[5-(1-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-피리딘-3-일]-메탄술폰아미드를 수득하였다.
Figure pct00058
실시예 9
N-[5-(1-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-피리딘-3-일]-이소부티르아미드
Figure pct00059
디클로로메탄 (6.0 mL) 중 5-(5-아미노-피리딘-3-일)-1-메틸-1,3-디히드로-인돌-2-온 (실시예 3에 기재된 바와 같이 제조함) (30 mg, 0.125 mmol)의 용액에 디이소프로필에틸아민 (55 μL, 0.313 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 0℃로 냉각시키고, 이소부티릴 클로라이드 (20 μL, 0.19 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에 위치시키고, 이어서 10분 후, 반응물을 물에 붓고, 디클로로메탄으로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 디클로로메탄으로 추가 2회 추출하였다. 유기 층을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (에탄올-디클로로메탄, 0％ → 7％)에 의해 정제하여, N-[5-(1-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-피리딘-3-일]-이소부티르아미드를 수득하였다.
Figure pct00060
실시예 10
a) (5-브로모-피리딘-3-일)-에틸-아민 및 (5-브로모-피리딘-3-일)-디에틸-아민
Figure pct00061
THF (12 mL) 중 3-아미노-5-브로모피리딘 (CAS# 13535-01-8, 520 mg, 3.0 mmol)의 용액에 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드 (톨루엔 중 0.5 M, 6.9 mL, 3.45 mmol)를 -78℃에서 첨가하였다. 반응물을 -78℃에서 20분 동안 교반하고, 이어서 요오도에탄 (0.25 mL, 3.15 mmol)으로 충전시켰다. 반응물을 추가로 30분 동안 교반하고, 이 시점에 혼합물을 추가의 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드 (톨루엔 중 0.5 M, 6.9 mL, 3.45 mmol) 및 요오도에탄 (0.25 mL, 3.15 mmol)으로 충전시켰다. 이어서, 반응물을 2시간에 걸쳐 -20℃로 가온되도록 하고, 이 시점에 이것을 수성 수산화암모늄 (5 mL)으로 켄칭시키고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 염수 및 에틸 아세테이트로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 추가 2회 추출하였다. 유기 층을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (에틸 아세테이트-헵탄, 0％ → 60％)에 의해 정제하여, (5-브로모-피리딘-3-일)-에틸-아민 및 (5-브로모-피리딘-3-일)-디에틸-아민 둘 모두를 개별적으로 수득하였다.
(5-브로모-피리딘-3-일)-에틸-아민:
Figure pct00062
(5-브로모-피리딘-3-일)-디에틸-아민:
Figure pct00063
b) 5-(5-디에틸아미노-피리딘-3-일)-1-메틸-1,3-디히드로-인돌-2-온
Figure pct00064
상기 화합물은 실시예 4에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00065
c) 5-(5-에틸아미노-피리딘-3-일)-1-메틸-1,3-디히드로-인돌-2-온
Figure pct00066
상기 화합물은 실시예 4에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00067
실시예 11
a) 에탄술폰산 (5-브로모-피리딘-3-일메틸)-아미드
Figure pct00068
디클로로에탄 (15 mL) 중 5-브로모-3-피리딘카르복스알데히드 (CAS# 113118-81-3, 450 mg, 2.4 mmol)의 용액에 에탄술폰아미드 (CAS# 1520-70-3, 175 mg, 1.6 mmol), 아세트산 (0.18 mL, 3.2 mmol), 트리에틸아민 (0.45 mL, 3.2 mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (1.0 g, 4.8 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 3시간 동안 실온에서 교반하고, 이 시점에 이것을 디클로로메탄 및 포화 수성 중탄산나트륨으로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 디클로로메탄으로 추가 2회 추출하였다. 유기 층을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (에틸 아세테이트-헵탄, 10％ → 100％)에 의해 정제하여, 에탄술폰산 (5-브로모-피리딘-3-일메틸)-아미드를 수득하였다.
Figure pct00069
b) 에탄술폰산 [5-(1-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-피리딘-3-일메틸]-아미드
Figure pct00070
상기 화합물은 실시예 3에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00071
실시예 12
a) 에탄술폰산 (5-브로모-피리딘-3-일메틸)-메틸-아미드
Figure pct00072
DMF (6 mL) 중 에탄술폰산 (5-브로모-피리딘-3-일메틸)-아미드 (실시예 11a에 기재된 바와 같이 제조함) (0.21 g, 0.752 mmol)의 용액에 수소화나트륨 (60％ 오일 분산액, 39 mg, 0.98 mmol)을 -10℃에서 첨가하였다. 반응물을 15분 동안 교반하고, 이 시점에 DMF (1 mL)에 용해된 요오도메탄 (0.056 ml, 0.903 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 추가로 15분 동안 -10℃에서 교반하고, 이어서 암모니아 히드록시드 (2 mL)로 켄칭시켰다. 반응물을 염수로 희석하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기 층을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (에틸 아세테이트, 0％ → 80％)에 의해 정제하여, 에탄술폰산 (5-브로모-피리딘-3-일메틸)-메틸-아미드를 수득하였다.
Figure pct00073
b) 에탄술폰산 메틸-[5-(1-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-피리딘-3-일메틸]-아미드
Figure pct00074
상기 화합물은 실시예 4에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00075
실시예 13
a) N-(5-브로모-피리딘-3-일메틸)-C,C,C-트리플루오로-메탄술폰아미드
Figure pct00076
디클로로메탄 (5 mL) 중 5-브로모-3-피리딘메탄아민 (CAS# 135124-70-8, 170 mg, 0.65 mmol)의 용액에 디이소프로필에틸아민 (0.55 mL, 3.25 mmol) 및 트리플루오로메탄술포닐 클로라이드 (0.083 mL, 0.78 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응물을 15분 동안 0℃에서 교반하고, 이어서 실온으로 가온하고, 추가로 30분 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 포화 수성 중탄산나트륨 및 염수로 희석하고, 이어서 추가로 디클로로메탄으로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 디클로로메탄으로 추가 2회 추출하고, 유기 층을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 추가의 정제가 필요없는 N-(5-브로모-피리딘-3-일메틸)-C,C,C-트리플루오로-메탄술폰아미드를 수득하였다.
Figure pct00077
b) C,C,C-트리플루오로-N-[5-(1-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-피리딘-3-일메틸]-메탄술폰아미드
Figure pct00078
상기 화합물은 실시예 4에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00079
실시예 14
a) 프로판-2-술폰산 (5-브로모-피리딘-3-일메틸)-아미드
Figure pct00080
0℃에서 DMF (8 mL) 중 5-브로모-3-피리딘메탄아민 (CAS# 135124-70-8, 200 mg, 0.77 mmol)의 용액에 수소화나트륨 (60％ 오일 분산액, 150 mg, 3.8 mmol)에 이어서 이소프로필술포닐 클로라이드 (0.13 mL, 1.16 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 30분 동안 교반하고, 이어서 염수 및 디클로로메탄으로 희석하였다. 수성 층의 pH를 아세트산의 첨가에 의해 약 7로 조정하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 디클로로메탄으로 추가 2회 추출하고, 유기 층을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 추가의 정제가 필요없는 프로판-2-술폰산 (5-브로모-피리딘-3-일메틸)-아미드를 수득하였다.
Figure pct00081
b) 프로판-2-술폰산 [5-(1-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-피리딘-3-일메틸]-아미드
Figure pct00082
상기 화합물은 실시예 4에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00083
실시예 15
a) 1-(5-브로모-피리딘-3-일메틸)-3-이소프로필-우레아
Figure pct00084
실온에서 1,4-디옥산 (10 mL) 중 5-브로모-3-피리딘메탄아민 (CAS# 135124-70-8, 176 mg, 0.65 mmol)의 히드로클로라이드 염의 용액에 디이소프로필에틸아민 (0.550 mL, 3.27 mmol)에 이어서 이소프로필 이소시아네이트 (CAS# 1795-48-8, 0.13 mL, 1.3 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 반응물을 80℃로 가열하고, 15분 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 메탄올로 켄칭시키고, 추가로 15분 동안 교반하였다. 이어서, 생성된 용액을 진공 하에 건조에 가깝게 농축시키고, 디클로로메탄 및 염수로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 추가 2회 추출하였다. 유기 층을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 추가의 정제가 필요없는 1-(5-브로모-피리딘-3-일메틸)-3-이소프로필-우레아를 수득하였다.
Figure pct00085
b) 1-이소프로필-3-[5-(1-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-피리딘-3-일메틸]-우레아
Figure pct00086
상기 화합물은 실시예 4에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00087
실시예 16
a) 2-(5-브로모-피리딘-3-일)-프로판-2-올
Figure pct00088
THF (18 mL) 중 5-브로모-니코티노일 클로라이드 (900 mg, 4.1 mmol)의 용액에 디에틸 에테르 중 메틸마그네슘 브로마이드의 3.0 M 용액 (5.44 mL, 16.3 mmol)을 -78℃에서 첨가하였다. 반응물을 20분 동안 교반하고, 이어서 포화 수성 염화암모늄으로 켄칭시켰다. 이어서, 반응물을 실온이 되게 하고, 염수 및 에틸 아세테이트로 희석하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추가 2회 추출하고, 유기 층을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (에틸 아세테이트-헵탄, 0％ → 100％)에 의해 정제하여, 2-(5-브로모-피리딘-3-일)-프로판-2-올을 수득하였다.
Figure pct00089
b) 5-[5-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-피리딘-3-일]-1-메틸-1,3-디히드로-인돌-2-온
Figure pct00090
상기 화합물은 실시예 4에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00091
실시예 17
a) 3-브로모-5-(1-메톡시-1-메틸-에틸)-피리딘
Figure pct00092
THF (3 mL) 중 2-(5-브로모-피리딘-3-일)-프로판-2-올 (실시예 16a에 기재된 바와 같이 제조함) (120 mg, 0.55 mmol)의 용액에 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드 (톨루엔 중 0.5 M, 1.45 mL, 0.72 mmol)에 이어서 요오도메탄 (0.042 mL, 0.67 mmol)을 -20℃에서 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온되도록 하고, 30분 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 수산화암모늄으로 켄칭시키고, 염수 및 디클로로메탄으로 희석하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 디클로로메탄으로 추가 2회 추출하고, 유기 층을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (에틸 아세테이트-헵탄, 0％ → 100％)에 의해 정제하여, 3-브로모-5-(1-메톡시-1-메틸-에틸)-피리딘을 수득하였다.
Figure pct00093
b) 5-[5-(1-메톡시-1-메틸-에틸)-피리딘-3-일]-1-메틸-1,3-디히드로-인돌-2-온
Figure pct00094
상기 화합물은 실시예 4에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00095
실시예 18
a) 3-브로모-5-이소프로페닐-피리딘
Figure pct00096
0℃에서 디클로로메탄 (8 mL) 중 2-(5-브로모-피리딘-3-일)-프로판-2-올 (실시예 16a에 기재된 바와 같이 제조함) (200 mg, 0.93 mmol)의 용액에 디이소프로필에틸아민 (0.63 mL, 3.7 mmol)에 이어서 메탄술포닐 클로라이드 (0.14 mL, 1.85 mmol)를 첨가하였다. 5분 후, 반응물을 실온에 위치시키고, 추가로 0.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 중탄산나트륨으로 켄칭시키고, 염수 및 에틸 아세테이트로 희석하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추가 2회 추출하고, 유기 층을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (에틸 아세테이트-헵탄, 0％ → 50％)에 의해 정제하여, 3-브로모-5-이소프로페닐-피리딘을 수득하였다.
Figure pct00097
b) 5-(5-이소프로페닐-피리딘-3-일)-1-메틸-1,3-디히드로-인돌-2-온
Figure pct00098
상기 화합물은 실시예 4에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00099
c) 5-(5-이소프로필-피리딘-3-일)-1-메틸-1,3-디히드로-인돌-2-온
Figure pct00100
메탄올 (10 mL) 중 5-(5-이소프로페닐-피리딘-3-일)-1-메틸-1,3-디히드로-인돌-2-온 (26.5 mg, 0.10 mmol)의 용액에 10％ 탄소상 팔라듐 (55 mg, 0.1 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물 상의 대기를 배기하고, 반응물을 벌룬을 통해 수소 기체의 분위기 하에 위치시켰다. 반응물을 15분 동안 교반하고, 이어서 셀라이트？의 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 생성된 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (에틸 아세테이트-헵탄, 10％ → 100％)에 의해 정제하여, 5-(5-이소프로필-피리딘-3-일)-1-메틸-1,3-디히드로-인돌-2-온을 수득하였다.
Figure pct00101
실시예 19
a) 5-브로모-4-메틸-피리딘-3-술폰산 디메틸아미드
Figure pct00102
THF (3.8 mL) 중 5-브로모-피리딘-3-술폰산 디메틸아미드 (CAS # 896160-99-9, 100 mg, 0.377 mmol)의 용액에 리튬 디이소프로필아미드 (THF 중 0.5 M 용액, 0.85 mL, 0.42 mmol)를 -78℃에서 첨가하였다. 반응물을 15분 동안 교반하고, 이 시점에 요오도메탄 (0.030 mL, 0.48 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 추가로 15분 동안 교반하고, 이어서 포화 수성 염화암모늄으로 켄칭시켰다. 다음으로, 반응물을 물, 디클로로메탄 및 포화 수성 중탄산나트륨으로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 디클로로메탄으로 추가 2회 추출하였다. 유기 층을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 반-정제용 역상 HPLC (20％ → 90％ 아세토니트릴/물 (0.1％ NH4OH 함유))에 의해 정제하여, 5-브로모-4-메틸-피리딘-3-술폰산 디메틸아미드를 수득하였다.
Figure pct00103
b) 4-메틸-5-(1-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-피리딘-3-술폰산 디메틸아미드
Figure pct00104
상기 화합물은 실시예 4에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00105
실시예 20
a) (5-브로모-피리딘-3-일)-시클로프로필-메탄올
Figure pct00106
THF (20 ml) 중 3-브로모-5-피리딘카르복스알데히드 (651 mg, 3.50 mmol)의 용액에 시클로프로필마그네슘 브로마이드 (THF 중 0.5 M, 7.49 ml, 3.74 mmol)를 -78℃에서 첨가하였다. 10분 후, 추가의 시클로프로필마그네슘 브로마이드 (THF 중 0.5 M, 3.0 mL, 1.5 mmol)를 첨가하였다. 추가로 5분 동안 교반한 후, 반응물을 포화 수성 염화암모늄으로 켄칭시켰다. 생성된 혼합물을 디클로로메탄 및 물로 희석하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 디클로로메탄으로 추가 2회 추출하고, 유기 층을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (에탄올-디클로로메탄, 0％ → 7％)에 의해 정제하여, (5-브로모-피리딘-3-일)-시클로프로필-메탄올을 수득하였다.
Figure pct00107
b) (R)- 및 (S)-5-[5-(시클로프로필-히드록시-메틸)-피리딘-3-일]-1-메틸-1,3-디히드로-인돌-2-온
Figure pct00108
상기 화합물은 실시예 4에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00109
표제 화합물의 거울상이성질체의 분할은 1:1 에탄올-헵탄 이동상을 사용하는 키랄팩 AS-H 칼럼을 이용한 키랄 HPLC에 의해 (R)- 또는 (S)-5-[5-(시클로프로필-히드록시-메틸)-피리딘-3-일]-1-메틸-1,3-디히드로-인돌-2-온 (tr= 11.5분), 및 (R)- 또는 (S)-5-[5-(시클로프로필-히드록시-메틸)-피리딘-3-일]-1-메틸-1,3-디히드로-인돌-2-온 (tr= 13.8분)을 수득함으로써 달성하였다.
실시예 20c
(R)- 및 (S)-5-[5-(1-히드록시-프로필)-피리딘-3-일]-1-메틸-1,3-디히드로-인돌-2-온
Figure pct00110
상기 화합물은 실시예 20에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00111
표제 화합물의 거울상이성질체의 분할은 1:1 에탄올-헵탄 이동상을 사용하는 키랄팩 AS-H 칼럼을 이용한 키랄 HPLC에 의해 (R)- 또는 (S)-5-[5-(1-히드록시-프로필)-피리딘-3-일]-1-메틸-1,3-디히드로-인돌-2-온 (tr= 25.8분), 및 (R)- 또는 (S)-5-[5-(1-히드록시-프로필)-피리딘-3-일]-1-메틸-1,3-디히드로-인돌-2-온 (tr= 31.2분)을 수득함으로써 달성하였다.
실시예 20d
(R)- 및 (S)-5-[5-(1-히드록시-에틸)-피리딘-3-일]-1-메틸-1,3-디히드로-인돌-2-온
Figure pct00112
상기 화합물은 실시예 20에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00113
표제 화합물의 거울상이성질체의 분할은 150 bar의 압력에서 1:3 메탄올-초임계 CO2 이동상을 사용하는 키랄팩 IA 칼럼을 이용한 키랄 초임계 유체 크로마토그래피 (SFC)에 의해 (R)- 또는 (S)-5-[5-(1-히드록시-에틸)-피리딘-3-일]-1-메틸-1,3-디히드로-인돌-2-온 (tr= 6.7분), 및 (R)- 또는 (S)-5-[5-(1-히드록시-에틸)-피리딘-3-일]-1-메틸-1,3-디히드로-인돌-2-온 (tr= 10.6분)을 수득함으로써 달성하였다.
실시예 21
5-(5-브로모-피리딘-3-일)-1-메틸-1,3-디히드로-인돌-2-온
Figure pct00114
실시예 3a에 기재된 바와 같이 제조한 1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1,3-디히드로-인돌-2-온 (1.0 g, 3.66 mmol)에 3,5-디브로모피리딘 (2.6 g, 11 mmol), 1,2-디메톡시에탄 (10.0 mL) 및 2 M 수성 탄산나트륨 (4.00 mL, 8.0 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 탈기하고, 아르곤 분위기 하에 위치시키고, 이 시점에 수지 결합된 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 특히 폴리스티렌 트리페닐포스핀 팔라듐 (0) [PS-PPh3-Pd(0) (바이오타지), 0.11 mmol/g 로딩, (2.0 g, 0.220 mmol)]을 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉하고, 3시간 동안 120℃에서 마이크로웨이브 조사에 의해 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 디클로로메탄으로 희석하고, 글래스 울을 통해 여과하였다. 여과물을 추가로 포화 수성 중탄산나트륨으로 희석하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 디클로로메탄으로 2회 추출하고, 유기 층을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (에탄올-디클로로메탄, 0％ → 3.55％)에 의해 정제하여, 5-(5-브로모-피리딘-3-일)-1-메틸-1,3-디히드로-인돌-2-온을 수득하였다.
Figure pct00115
실시예 22
5-(5-시클로프로필-피리딘-3-일)-1-메틸-1,3-디히드로-인돌-2-온
Figure pct00116
실시예 21에 기재된 바와 같이 제조한 5-(5-브로모-피리딘-3-일)-1-메틸-1,3-디히드로-인돌-2-온 (100 mg, 0.330 mmol)에 칼륨 시클로프로필트리플루오로보레이트 (50 mg, 0.35 mmol), THF (2 mL), 물 (0.66 mL) 및 제3인산칼륨 (245 mg, 1.155 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 탈기하고, 아르곤 분위기 하에 위치시키고, 이어서 디클로로메탄과 복합된 [1,1'-비스(디페닐포스피노)-페로센]-디클로로팔라듐(II) (CAS# 72287-26-4 13.5 mg, 0.016 mmol)를 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉하고, 85분 동안 125℃에서 마이크로웨이브 조사에 의해 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 디클로로메탄으로 희석하고, 글래스 울을 통해 여과하였다. 여과물을 추가로 포화 수성 중탄산나트륨으로 희석하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 디클로로메탄으로 2회 추출하고, 유기 층을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (에틸 아세테이트-디클로로메탄, 0％ → 100％)에 의해 정제하여, 5-(5-시클로프로필-피리딘-3-일)-1-메틸-1,3-디히드로-인돌-2-온을 수득하였다.
Figure pct00117
실시예 23
5-[3,3']비피리디닐-5-일-1-메틸-1,3-디히드로-인돌-2-온
Figure pct00118
실시예 21에 기재된 바와 같이 제조한 5-(5-브로모-피리딘-3-일)-1-메틸-1,3-디히드로-인돌-2-온 (100 mg, 0.330 mmol)에 3-피리딘 보론산 (52.7 mg, 0.429 mmol), 1,2-디메톡시에탄 (3 mL) 및 2 M 수성 탄산나트륨 (0.429 mL, 0.858 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 탈기하고, 아르곤 분위기 하에 위치시키고, 이 시점에 수지 결합된 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 특히 폴리스티렌 트리페닐포스핀 팔라듐 (0) [PS-PPh3-Pd(0) (바이오타지), 0.11 mmol/g 로딩, (150 mg, 0.016 mmol)]을 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉하고, 2.5시간 동안 120℃에서 마이크로웨이브 조사에 의해 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 디클로로메탄으로 희석하고, 글래스 울을 통해 여과하였다. 여과물을 추가로 포화 수성 중탄산나트륨으로 희석하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 디클로로메탄으로 2회 추출하고, 유기 층을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (에탄올-디클로로메탄, 1％ → 8％)에 의해 정제하여, 5-[3,3']비피리디닐-5-일-1-메틸-1,3-디히드로-인돌-2-온을 수득하였다.
Figure pct00119
실시예 24
1-에틸-5-피리딘-3-일-1,3-디히드로-인돌-2-온
Figure pct00120
5-브로모-1-에틸-1,3-디히드로-인돌-2-온 (CAS# 41192-37-4, 100 mg, 0.42 mmol)에 3-피리딘 보론산 (CAS# 1692-25-7, 50.2 mg, 0.41 mmol), 1,2-디메톡시에탄 (2.5 mL) 및 2 M 수성 탄산나트륨 (0.410 mL, 0.82 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 탈기하고, 아르곤 분위기 하에 위치시키고, 이 시점에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (12 mg, 0.026 mmol)을 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉하고, 45분 동안 100℃에서 마이크로웨이브 조사에 의해 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 및 염수로 희석하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 유기 층을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (에틸 아세테이트-헵탄, 10％ → 100％)에 의해 정제하여, 1-에틸-5-피리딘-3-일-1,3-디히드로-인돌-2-온을 수득하였다.
Figure pct00121
실시예 25
1-시클로프로필-5-피리딘-3-일-1,3-디히드로-인돌-2-온
Figure pct00122
5-피리딘-3-일-1,3-디히드로-인돌-2-온 (CAS# 220904-98-3, 63 mg, 0.3 mmol)에 새로 제조한 트리시클로프로필-비스무틴 [(문헌 [J. Am. Chem. Soc, 2007, 129, 44-45]), CAS# 925430-09-7, 250 mg, 0.75 mmol], Cu (OAc)2 (82 mg, 0.45 mmol) 및 디클로로메탄 (3 ml)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 5분 동안 아르곤을 살포하여 탈기하였다. 이어서, 피리딘 (0.073 ml, 0.9 mmol)을 첨가하고, 반응물을 1.5시간 동안 75℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이어서 직접적으로 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 칼럼 상에 로딩하였다. 에틸 아세테이트-헵탄 (0％ → 100％)의 구배를 통해 1-시클로프로필-5-피리딘-3-일-1,3-디히드로-인돌-2-온을 용리하였다.
Figure pct00123
실시예 26
a) 4-클로로-1-메틸-1,3-디히드로-인돌-2-온
Figure pct00124
아세토니트릴 (150 mL) 중 4-클로로이사틴 (CAS# 6344-05-4, 3.64 g, 20.0 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (11.1 g, 80 mmol)에 이어서 요오도메탄 (2.75 mL, 44.0 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 반응물을 60℃에 위치시키고, 40분 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 원래 부피의 10％로 농축시켰다. 이어서, 반응물을 디클로로메탄, 물 및 염수로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 디클로로메탄으로 추가 2회 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 추가의 정제가 필요없는 4-클로로-1-메틸-1H-인돌-2,3-디온을 오렌지색 고체로서 얻었다. 이어서, 4-클로로-1-메틸-1H-인돌-2,3-디온 (1.55 g, 7.92 mmol)을 히드라진 수화물 (14.8 mL, 475 mmol)로 처리하였다. 이어서, 반응물을 70℃에 위치시키고, 20분에 걸쳐 130℃로 가열하였다. 반응물을 45분 동안 130℃에서 교반하고, 이 시점에 반응물을 실온에 위치시키고, 얼음을 첨가하여 냉각시켰다. 일단 반응물이 실온으로 냉각되면, 이것을 디클로로메탄 및 물로 희석하고, 이어서 층을 분리하였다. 수성 층을 디클로로메탄으로 추가 2회 추출하고, 유기 층을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (에탄올-디클로로메탄 0％ → 2％)에 의해 정제하여, 4-클로로-1-메틸-1,3-디히드로-인돌-2-온을 수득하였다.
Figure pct00125
b) 5-브로모-4-클로로-1-메틸-1,3-디히드로-인돌-2-온
Figure pct00126
물 (25 mL)을 4-클로로-1-메틸-1,3-디히드로-인돌-2-온 (1.25 g, 6.9 mmol)에 첨가하고, 생성된 혼합물을 68℃에 위치시켰다. 별개의 플라스크에서 물 (25 mL) 중 브롬화칼륨 (1.64 g, 13.8 mmol)을 브롬 (0.35 mL, 6.9 mmol)으로 처리하고, 생성된 오렌지색 용액을 약 20분에 걸쳐 4-클로로-1-메틸-1,3-디히드로-인돌-2-온 혼합물에 적가하였다. 생성된 불균질 혼합물을 추가로 5분 동안 68℃에서 교반되도록 하고, 이어서 실온으로 냉각시켰다. 이어서, 반응물을 디클로로메탄 및 포화 수성 중탄산나트륨으로 희석하였다. 이어서, 용액을 추가로 포화 수성 티오황산나트륨으로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 디클로로메탄으로 추가 2회 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 상에 예비흡착시키고, 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (에틸 아세테이트-헵탄 15％ → 50％)에 의해 정제하여, 5-브로모-4-클로로-1-메틸-1,3-디히드로-인돌-2-온을 수득하였다.
Figure pct00127
c) 4-클로로-1-메틸-5-피리딘-3-일-1,3-디히드로-인돌-2-온
Figure pct00128
5-브로모-4-클로로-1-메틸-1,3-디히드로-인돌-2-온 (78 mg, 0.3 mmol)에 3-피리딘 보론산 (CAS# 1692-25-7, 50.2 mg, 0.41 mmol), 1,2-디메톡시에탄 (2.5 mL) 및 2 M 수성 탄산나트륨 (0.410 mL, 0.82 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 탈기하고, 아르곤 분위기 하에 위치시키고, 이 시점에 수지 결합된 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 특히 폴리스티렌 트리페닐포스핀 팔라듐 (0) [PS-PPh3-Pd(0) (바이오타지), 0.09 mmol/g 로딩, (167 mg, 0.015 mmol)]을 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉하고, 75분 동안 100℃에서 마이크로웨이브 조사에 의해 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 디클로로메탄 및 포화 수성 탄산나트륨으로 희석하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 디클로로메탄으로 2회 추출하고, 유기 층을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (에틸 아세테이트-헵탄, 40％ → 100％)에 의해 정제하여, 4-클로로-1-메틸-5-피리딘-3-일-1,3-디히드로-인돌-2-온을 수득하였다.
Figure pct00129
실시예 27
a) 4-클로로-1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1,3-디히드로-인돌-2-온
Figure pct00130
DMSO (8 mL) 중 5-브로모-4-클로로-1-메틸-1,3-디히드로-인돌-2-온 (실시예 26b에 기재된 바와 같이 제조함) (521 mg, 2.00 mmol)의 용액에 비스(피나콜레이토)디보론 (559 mg, 2.2 mmol) 및 아세트산칼륨 (589 mg, 6.0 mmol)을 첨가하였다. 다음으로, 디클로로메탄과 복합된 [1,1'-비스(디페닐포스피노)-페로센]-디클로로팔라듐(II) (CAS# 72287-26-4, 65 mg, 0.08 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 3분 동안 용액을 통해 아르곤을 버블링시킴으로써 탈기하였다. 이어서, 반응물을 20시간 동안 80℃에서 가열하였다. 이어서, 반응물을 빙수에 붓고, 디에틸 에테르로 3회 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (에탄올-디클로로메탄, 0％ → 2％)에 의해 정제하여, 4-클로로-1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1,3-디히드로-인돌-2-온을 수득하였다.
Figure pct00131
b) 4-클로로-5-(5-에톡시-피리딘-3-일)-1-메틸-1,3-디히드로-인돌-2-온
Figure pct00132
4-클로로-1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1,3-디히드로-인돌-2-온 (95 mg, 0.31 mmol)에 3-브로모-5-에톡시-피리딘 (CAS# 17117-17-8, 69 mg, 0.34 mmol), 1,2-디메톡시에탄 (3.0 mL) 및 2 M 수성 탄산나트륨 (0.390 mL, 0.77 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 탈기하고, 아르곤 분위기 하에 위치시키고, 이 시점에 수지 결합된 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 특히 폴리스티렌 트리페닐포스핀 팔라듐 (0) [PS-PPh3-Pd(0) (바이오타지), 0.11 mmol/g 로딩, (140 mg, 0.015 mmol)]을 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉하고, 3시간 동안 115℃에서 마이크로웨이브 조사에 의해 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 디클로로메탄으로 희석하고, 글래스 울을 통해 여과하였다. 여과물을 추가로 포화 수성 중탄산나트륨으로 희석하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 디클로로메탄으로 2회 추출하고, 유기 층을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (에탄올-디클로로메탄, 0％ → 3％)에 의해 정제하여, 4-클로로-5-(5-에톡시-피리딘-3-일)-1-메틸-1,3-디히드로-인돌-2-온을 수득하였다.
Figure pct00133
실시예 28
5-(5-브로모-피리딘-3-일)-4-클로로-1-메틸-1,3-디히드로-인돌-2-온
Figure pct00134
실시예 27a에 기재된 바와 같이 제조한 4-클로로-1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1,3-디히드로-인돌-2-온 (525 mg, 1.71 mmol)에 3,5-디브로모피리딘 (CAS# 625-92-3, 1.2 g, 5.1 mmol), 1,2-디메톡시에탄 (5.0 mL) 및 2 M 수성 탄산나트륨 (2.05 mL, 4.1 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 탈기하고, 아르곤 분위기 하에 위치시키고, 이 시점에 수지 결합된 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 특히 폴리스티렌 트리페닐포스핀 팔라듐 (0) [PS-PPh3-Pd(0) (바이오타지), 0.11 mmol/g 로딩, (0.93 g, 0.10 mmol)]을 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉하고, 3.5시간 동안 120℃에서 마이크로웨이브 조사에 의해 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 디클로로메탄으로 희석하고, 글래스 울을 통해 여과하였다. 여과물을 추가로 포화 수성 중탄산나트륨으로 희석하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 디클로로메탄으로 2회 추출하고, 유기 층을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (에탄올-디클로로메탄, 0％ → 3.55％)에 의해 정제하여, 5-(5-브로모-피리딘-3-일)-4-클로로-1-메틸-1,3-디히드로-인돌-2-온을 수득하였다.
Figure pct00135
실시예 29
5-(5-아미노-피리딘-3-일)-4-클로로-1-메틸-1,3-디히드로-인돌-2-온
Figure pct00136
실시예 27a에 기재된 바와 같이 제조한 4-클로로-1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1,3-디히드로-인돌-2-온 (85 mg, 0.276 mmol)에 3-아미노-5-브로모피리딘 (CAS# 13535-01-8, 53 mg, 0.304 mmol), 제3인산칼륨 (147 mg, 0.691 mmol) 및 DMF (2.5 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 탈기하고, 아르곤 분위기 하에 위치시키고, 이 시점에 수지 결합된 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 특히 폴리스티렌 트리페닐포스핀 팔라듐 (0) [PS-PPh3-Pd(0) (바이오타지), 0.11 mmol/g 로딩, (126 mg, 0.014 mmol)]을 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉하고, 75분 동안 115℃에서 마이크로웨이브 조사에 의해 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 디클로로메탄으로 희석하고, 글래스 울을 통해 여과하였다. 여과물을 추가로 포화 수성 중탄산나트륨으로 희석하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 디클로로메탄으로 2회 추출하고, 유기 층을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (에탄올-디클로로메탄, 0％ → 5％)에 의해 정제하여, 5-(5-아미노-피리딘-3-일)-4-클로로-1-메틸-1,3-디히드로-인돌-2-온을 수득하였다.
Figure pct00137
실시예 30
a) 3-브로모-5-비닐-피리딘
Figure pct00138
THF (45 mL) 중 메틸트리페닐포스포늄 브로마이드 (2.97 g, 8.33 mmol)의 용액에 n-부틸리튬 (헥산 중 2.5 M, 2.7 mL, 6.75 mmol)을 -78℃에서 첨가하였다. 생성된 황색 반응 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 별개의 플라스크에서 THF (9 mL)를 5-브로모니코틴알데히드 (CAS# 113118-81-3, 837 mg, 4.5 mmol)에 첨가하였다. 생성된 5-브로모니코틴알데히드 용액을 캐뉼라를 통해 포스포늄 일라이드 혼합물로 옮기고, 이어서 THF 2 mL로 세척하였다. 반응물을 120분에 걸쳐 실온으로 가온되도록 하고, 이어서 추가로 30분 동안 교반되도록 하였다. 이어서, 반응물을 포화 수성 중탄산나트륨으로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 포화 수성 중탄산나트륨으로 세척하였다. 유기 층을 건조에 가깝게 농축시키고, 이어서 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트 및 1 M 중황산나트륨으로 희석하고, 층을 분리하였다. 유기 층을 1 M 중황산나트륨으로 추가 2회 추출하였다. 수성 층을 합하고, 디클로로메탄으로 희석하고, 포화 수성 중탄산나트륨 및 고체 탄산나트륨의 조심스러운 첨가를 통해 중화시켰다. 층을 분리하고, 이제 염기성인 수성 층을 디클로로메탄으로 추가 3회 추출하였다. 디클로로메탄 층을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (에틸 아세테이트-디클로로메탄, 0％ → 16％)에 의해 정제하여, 3-브로모-4-비닐-피리딘을 수득하였다.
Figure pct00139
b) 4-클로로-1-메틸-5-(5-비닐-피리딘-3-일)-1,3-디히드로-인돌-2-온
Figure pct00140
상기 화합물은 실시예 27에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00141
c) 4-클로로-5-(5-에틸-피리딘-3-일)-1-메틸-1,3-디히드로-인돌-2-온
Figure pct00142
에탄올 (5 mL) 중 4-클로로-1-메틸-5-(5-비닐-피리딘-3-일)-1,3-디히드로-인돌-2-온 (70 mg, 0.246 mmol)의 용액에 10％ 탄소상 팔라듐 (39 mg, 0.037 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물 상의 대기를 배기하고, 반응물을 벌룬을 통해 수소 기체의 분위기 하에 위치시켰다. 반응물을 25분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 셀라이트？의 플러그를 통해 여과하고, 이어서 여과물을 농축 건조시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (에탄올-디클로로메탄, 0％ → 5％)에 의해 정제하여, 4-클로로-5-(5-에틸-피리딘-3-일)-1-메틸-1,3-디히드로-인돌-2-온을 수득하였다.
Figure pct00143
실시예 31
4-클로로-5-(5-시클로프로필-피리딘-3-일)-1-메틸-1,3-디히드로-인돌-2-온
Figure pct00144
실시예 28에 기재된 바와 같이 제조한 5-(5-브로모-피리딘-3-일)-4-클로로-1-메틸-1,3-디히드로-인돌-2-온 (85 mg, 0.25 mmol)에 칼륨 시클로프로필트리플루오로보레이트 (41 mg, 0.38 mmol), THF (2 mL), 물 (0.66 mL) 및 제3인산칼륨 (187 mg, 0.88 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 탈기하고, 아르곤 분위기 하에 위치시키고, 이어서 디클로로메탄과 복합된 [1,1'-비스(디페닐포스피노)-페로센]-디클로로팔라듐(II) (CAS# 72287-26-4 10.3 mg, 0.013 mmol)를 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉하고, 4시간 동안 125℃에서 마이크로웨이브 조사에 의해 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 디클로로메탄 및 포화 수성 중탄산나트륨으로 희석하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 디클로로메탄으로 2회 추출하고, 유기 층을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 셀라이트？의 패드를 통해 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (에틸 아세테이트-디클로로메탄, 0％ → 100％)에 의해 정제하여, 4-클로로-5-(5-시클로프로필-피리딘-3-일)-1-메틸-1,3-디히드로-인돌-2-온을 수득하였다.
Figure pct00145
실시예 32
5-[3,3']비피리디닐-5-일-4-클로로-1-메틸-1,3-디히드로-인돌-2-온
Figure pct00146
실시예 28에 기재된 바와 같이 제조한 5-(5-브로모-피리딘-3-일)-4-클로로-1-메틸-1,3-디히드로-인돌-2-온 (100 mg, 0.30 mmol)에 3-피리딘 보론산 (CAS# 1692-25-7, 47.3 mg, 0.385 mmol ),1,2-디메톡시에탄 (3 ml) 및 2 M 수성 탄산나트륨 (0.385 mL, 0.770 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 탈기하고, 아르곤 분위기 하에 위치시키고, 이 시점에 수지 결합된 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 특히 폴리스티렌 트리페닐포스핀 팔라듐 (0) [PS-PPh3-Pd(0) (바이오타지), 0.11 mmol/g 로딩, (135 mg, 0.015 mmol)]을 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉하고, 2.5시간 동안 120℃에서 마이크로웨이브 조사에 의해 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 디클로로메탄으로 희석하고, 글래스 울을 통해 여과하였다. 여과물을 추가로 포화 수성 중탄산나트륨으로 희석하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 디클로로메탄으로 2회 추출하고, 유기 층을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (에탄올-디클로로메탄, 1％ → 8％)에 의해 정제하여, 5-[3,3']비피리디닐-5-일-1-메틸-1,3-디히드로-인돌-2-온을 수득하였다.
Figure pct00147
실시예 33
a) 1,4-디메틸-1H-인돌
Figure pct00148
THF (100 mL) 중 4-메틸-1H-인돌 (CAS# 16096-32-5, 2.82 mL, 22.9 mmol)의 용액에 수소화나트륨 (오일 중 60％ 분산액, 1.37 g, 34.3 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 15분 동안 교반되도록 하고, 이어서 60분 동안 실온으로 가온하였다. 이어서, 반응 혼합물을 0℃로 재냉각시키고, 요오도메탄 (1.86 mL, 29.7 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 반응물을 실온에 두고, 45분 동안 교반되도록 하였다. 이어서, 반응물을 포화 수성 염화암모늄으로 켄칭시키고, 그의 원래 부피의 대략 절반으로 농축시켰다. 이어서, 혼합물을 물 및 디클로로메탄으로 희석하고, 층을 분리하였다. 이어서, 수성 층을 디클로로메탄으로 추가 2회 추출하였다. 유기 층을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (에틸 아세테이트-헵탄 0％ → 30％)에 의해 정제하여, 1,4-디메틸-1H-인돌을 수득하였다.
Figure pct00149
b) 5-브로모-1,4-디메틸-1,3-디히드로-인돌-2-온
Figure pct00150
tert-부탄올 (8 mL) 중 1,4-디메틸-1H-인돌 (200 mg, 1.38 mmol)의 용액에 물 (4 mL)을 첨가하고, 혼합물을 50℃에 두었다. 별개의 플라스크에 브롬화칼륨 (1.6 g, 13.8 mmol)에 이어서 물 (11 mL) 및 브롬 (0.36 mL, 6.9 mmol)을 첨가하였다. 다음으로, 브롬 용액 (8 mL)을 1,4-디메틸-1H-인돌 혼합물에 적가하였다. 첨가가 완료된 후, 반응물의 온도를 30분 동안 70℃로 상승시켰다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 디클로로메탄 및 포화 수성 중탄산나트륨으로 희석하였다. 이어서, 용액을 추가로 포화 수성 티오황산나트륨으로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 디클로로메탄으로 추가 2회 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 고체를 디에틸 에테르로 연화처리하고, 이어서 고체의 2분의 1 (중량 기준)을 아세트산 (2.5 mL)에 용해시켰다. 이어서, 아연 분말 (62 mg, 0.94 mmol)을 첨가하였다. 10분 후, 반응 혼합물을 셀라이트？의 패드를 통해 여과하고, 디클로로메탄으로 희석하였다. 생성된 용액을 0℃로 냉각시키고, 2 N 수성 수산화나트륨 및 포화 수성 중탄산나트륨의 조심스러운 첨가를 통해 중화시켰다. 생성된 층을 분리하고, 수성 층을 디클로로메탄으로 추가 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (에틸 아세테이트-헵탄 15％ → 80％)에 의해 정제하여, 5-브로모-1,4-디메틸-1,3-디히드로-인돌-2-온을 수득하였다.
Figure pct00151
c) 1,4-디메틸-5-피리딘-3-일-1,3-디히드로-인돌-2-온
Figure pct00152
1,4-디메틸-5-피리딘-3-일-1,3-디히드로-인돌-2-온 (85 mg, 0.35 mmol)에 3-피리딘보론산 (CAS# 1692-25-7, 52 mg, 0.43 mmol), 1,2-디메톡시에탄 (3 mL) 및 2 M 수성 탄산나트륨 (0.44 mL, 0.89 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 탈기하고, 아르곤 분위기 하에 위치시키고, 이 시점에 수지 결합된 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 특히 폴리스티렌 트리페닐포스핀 팔라듐 (0) [PS-PPh3-Pd(0) (바이오타지), 0.11 mmol/g 로딩, (161 mg, 0.018 mmol)]을 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉하고, 2시간 동안 120℃에서 마이크로웨이브 조사에 의해 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 디클로로메탄으로 희석하고, 글래스 울을 통해 여과하였다. 여과물을 추가로 포화 수성 중탄산나트륨으로 희석하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 디클로로메탄으로 2회 추출하고, 유기 층을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (에틸 아세테이트-디클로로메탄, 15％ → 100％)에 의해 정제하여, 1,4-디메틸-5-피리딘-3-일-1,3-디히드로-인돌-2-온을 수득하였다.
Figure pct00153
실시예 34
a) 1,4-디메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1,3-디히드로-인돌-2-온
Figure pct00154
DMSO (9.5 mL) 중 5-브로모-1,4-디메틸-1,3-디히드로-인돌-2-온 (실시예 33b에 기재된 바와 같이 제조함) (550 mg, 2.3 mmol)의 용액에 비스(피나콜레이토)디보론 (640 mg, 2.5 mmol) 및 아세트산칼륨 (674 mg, 6.9 mmol)을 첨가하였다. 다음으로, 디클로로메탄과 복합된 [1,1'-비스(디페닐포스피노)-페로센]-디클로로팔라듐(II) (CAS# 72287-26-4, 94 mg, 0.115 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 3분 동안 용액을 통해 아르곤을 버블링시킴으로써 탈기하였다. 이어서, 반응물을 14.5시간 동안 85℃에서 가열하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 디에틸 에테르로 희석하고, 셀라이트？를 통해 여과하였다. 이어서, 여과물을 물로 희석하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 디에틸 에테르로 추가 2회 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (에틸 아세테이트-디클로로메탄, 0％ → 5％)에 의해 정제하여, 1,4-디메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1,3-디히드로-인돌-2-온을 수득하였다.
Figure pct00155
b) 5-(5-히드록시메틸-피리딘-3-일)-1,4-디메틸-1,3-디히드로-인돌-2-온
Figure pct00156
1,4-디메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1,3-디히드로-인돌-2-온 (85 mg, 0.30 mmol)에 (5-브로모-피리딘-3-일)-메탄올 (CAS# 37669-64-0, 61 mg, 0.33 mmol), 1,2-디메톡시에탄 (3.0 mL) 및 2 M 수성 탄산나트륨 (0.370 mL, 0.74 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 탈기하고, 아르곤 분위기 하에 위치시키고, 이 시점에 수지 결합된 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 특히 폴리스티렌 트리페닐포스핀 팔라듐 (0) [PS-PPh3-Pd(0) (바이오타지), 0.11 mmol/g 로딩, (135 mg, 0.015 mmol)]을 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉하고, 3시간 동안 120℃에서 마이크로웨이브 조사에 의해 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 디클로로메탄으로 희석하고, 글래스 울을 통해 여과하였다. 여과물을 추가로 포화 수성 중탄산나트륨으로 희석하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 디클로로메탄으로 2회 추출하고, 유기 층을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (에탄올-디클로로메탄, 0％ → 7.5％)에 의해 부분적으로 정제하였다. 추가의 정제를 역상 HPLC (10％ → 40％ 아세토니트릴/물 (0.1％ NH4OH 함유))를 통해 달성하여, 5-(5-히드록시메틸-피리딘-3-일)-1,4-디메틸-1,3-디히드로-인돌-2-온을 수득하였다.
Figure pct00157
실시예 35
5-(5-브로모-피리딘-3-일)-1,4-디메틸-1,3-디히드로-인돌-2-온
Figure pct00158
실시예 34a에 기재된 바와 같이 제조한 1,4-디메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1,3-디히드로-인돌-2-온 (90 mg, 0.31 mmol)에 3,5-디브로모피리딘 (CAS# 625-92-3, 223 mg, 0.940 mmol), 1,2-디메톡시에탄 (3.0 mL) 및 2 M 수성 탄산나트륨 (0.376 mL, 0.75 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 탈기하고, 아르곤 분위기 하에 위치시키고, 이 시점에 수지 결합된 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 특히 폴리스티렌 트리페닐포스핀 팔라듐 (0) [PS-PPh3-Pd(0) (바이오타지), 0.11 mmol/g 로딩, (171 mg, 0.019 mmol)]을 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉하고, 2시간 동안 120℃에서 마이크로웨이브 조사에 의해 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 디클로로메탄으로 희석하고, 글래스 울을 통해 여과하였다. 여과물을 추가로 포화 수성 중탄산나트륨으로 희석하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 디클로로메탄으로 2회 추출하고, 유기 층을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (에틸 아세테이트-디클로로메탄, 0％ → 65％)에 의해 정제하여, 5-(5-브로모-피리딘-3-일)-1,4-디메틸-1,3-디히드로-인돌-2-온을 수득하였다.
Figure pct00159
실시예 36
a) 4-메톡시-1-메틸-1H-인돌
Figure pct00160
THF (100 ml) 중 4-메톡시-1H-인돌 (CAS# 4837-90-5, 4.0 g, 27.2 mmol)의 용액에 수소화나트륨 (오일 중 60％ 분산액, 1.63 g, 40.08 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 15분 동안 교반하고, 이어서 1 시간 동안 실온에 두었다. 이어서, 반응물을 0℃로 재냉각시키고, 요오도메탄 (2.209 ml, 35.3 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 반응물을 실온에 두고, 45분 동안 교반되도록 하였다. 이어서, 반응물을 포화 수성 염화암모늄으로 켄칭시키고, 그의 원래 부피의 대략 절반으로 농축시켰다. 다음으로, 반응 혼합물을 물 및 디클로로메탄으로 희석하고, 층을 분리하였다. 이어서, 수성 층을 디클로로메탄으로 추가 2회 추출하였다. 유기 층을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (에틸 아세테이트-헵탄 0％ → 30％)에 의해 정제하여, 4-메톡시-1-메틸-1H-인돌을 수득하였다.
Figure pct00161
b) 4-메톡시-1-메틸-1,3-디히드로-인돌-2-온
Figure pct00162
물 (26.5 ml) 중 브롬화칼륨 (3986 mg, 33.5 mmol)의 용액에 브롬 (0.863 ml, 16.75 mmol)을 첨가하였다. 4-메톡시-1-메틸-1H-인돌 (900 mg, 5.58 mmol)을 함유하는 별개의 플라스크를 t-부탄올 (20.00 ml) 및 물 (20.0 ml)로 충전시켰다. 상기 플라스크에 브롬 용액 22.5 mL를 적가하였다. 혼합물을 대략 30분 동안 교반되도록 하고, 이어서 포화 수성 중탄산나트륨으로 중화시키고, 포화 수성 티오황산나트륨으로 켄칭시켰다. 이어서, 반응물을 디클로로메탄 및 포화 수성 중탄산나트륨으로 희석하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 디클로로메탄으로 추가 2회 추출하고, 유기 층을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 EtOH 50 mL 및 AcOH 5 mL에 용해시켰다. 이어서, 용액을 10％ 탄소상 팔라듐 (1.2 g, 1.13 mmol)으로 충전시켰다. 반응 혼합물 상의 대기를 배기하고, 반응물을 벌룬을 통해 수소 기체의 분위기 하에 위치시켰다. 반응물을 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 셀라이트？의 플러그를 통해 여과하고, 이어서 여과물을 그의 원래 부피의 대략 25％로 농축시켰다. 이어서, 반응물을 디클로로메탄 및 포화 수성 중탄산나트륨으로 희석하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 디클로로메탄으로 추가 2회 추출하고, 유기 층을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (에틸 아세테이트-헵탄, 0％ → 60％)에 의해 정제하여, 4-메톡시-1-메틸-1,3-디히드로-인돌-2-온을 수득하였다.
Figure pct00163
c) 5-브로모-4-메톡시-1-메틸-1,3-디히드로-인돌-2-온
Figure pct00164
클로로포름 (25 ml) 중 4-메톡시-1-메틸-1,3-디히드로-인돌-2-온 (440 mg, 2.483 mmol)의 용액에 메탄올 (25.00 ml)을 첨가하였다. 반응물을 -10℃에 두고, N-브로모숙신이미드 (442 mg, 2.483 mmol)를 30분 간격에 걸쳐 3개의 부분으로 첨가하고, 이어서 반응물을 10분 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 디클로로메탄, 포화 수성 중탄산나트륨 및 포화 수성 티오황산나트륨으로 희석하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 디클로로메탄으로 추가 2회 추출하고, 유기 층을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (에틸 아세테이트-헵탄, 0％ → 60％)에 의해 정제하여, 5-브로모-4-메톡시-1-메틸-1,3-디히드로-인돌-2-온을 수득하였다.
Figure pct00165
d) 4-메톡시-1-메틸-5-피리딘-3-일-1,3-디히드로-인돌-2-온.
Figure pct00166
5-브로모-4-메톡시-1-메틸-1,3-디히드로-인돌-2-온 (105 mg, 0.410 mmol)에 3-피리딘보론산 (CAS# 1692-25-7, 60.5 mg, 0.492 mmol), 1,2-디메톡시에탄 (3 mL) 및 2 M 수성 탄산나트륨 (0.513 ml, 1.025 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 탈기하고, 아르곤 분위기 하에 위치시키고, 이 시점에 수지 결합된 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 특히 폴리스티렌 트리페닐포스핀 팔라듐 (0) [PS-PPh3-Pd(0) (바이오타지), 0.11 mmol/g 로딩, (186 mg, 0.021 mmol)]을 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉하고, 2.25시간 동안 120℃에서 마이크로웨이브 조사에 의해 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 디클로로메탄으로 희석하고, 글래스 울을 통해 여과하였다. 여과물을 추가로 포화 수성 중탄산나트륨으로 희석하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 디클로로메탄으로 2회 추출하고, 유기 층을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (에틸 아세테이트-디클로로메탄, 20％ → 100％)에 의해 정제하여, 4-메톡시-1-메틸-5-피리딘-3-일-1,3-디히드로-인돌-2-온을 수득하였다.
Figure pct00167
실시예 37
a) 4-메톡시-1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1,3-디히드로-인돌-2-온
Figure pct00168
DMSO (8.5 mL) 중 5-브로모-4-메톡시-1-메틸-1,3-디히드로-인돌-2-온 (실시예 36c에 기재된 바와 같이 제조함) (480 mg, 1.87 mmol)의 용액에 비스(피나콜레이토)디보론 (524 mg, 2.06 mmol) 및 아세트산칼륨 (552 mg, 6.62 mmol)을 첨가하였다. 다음으로, 디클로로메탄과 복합된 [1,1'-비스(디페닐포스피노)-페로센]-디클로로팔라듐(II) (CAS# 72287-26-4, 77 mg, 0.094 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 3분 동안 용액을 통해 아르곤을 버블링시킴으로써 탈기하였다. 이어서, 반응물을 14.5시간 동안 85℃에서 가열하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 디에틸 에테르로 희석하고, 셀라이트？를 통해 여과하였다. 이어서, 여과물을 물로 희석하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 디에틸 에테르로 추가 2회 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 포화 수성 중탄산나트륨으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (에틸 아세테이트-디클로로메탄, 0％ → 15％)에 의해 정제하여, 4-메톡시-1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1,3-디히드로-인돌-2-온을 수득하였다.
Figure pct00169
b) 5-(5-브로모-피리딘-3-일)-4-메톡시-1-메틸-1,3-디히드로-인돌-2-온
Figure pct00170
4-메톡시-1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1,3-디히드로-인돌-2-온 (80 mg, 0.264 mmol)에 3,5-디브로모피리딘 (CAS# 625-92-3, 188 mg, 0.792 mmol), 1,2-디메톡시에탄 (3.0 mL) 및 2 M 수성 탄산나트륨 (0.320 mL, 0.63 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 탈기하고, 아르곤 분위기 하에 위치시키고, 이 시점에 수지 결합된 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 특히 폴리스티렌 트리페닐포스핀 팔라듐 (0) [PS-PPh3-Pd(0) (바이오타지), 0.11 mmol/g 로딩, (144 mg, 0.016 mmol)]을 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉하고, 2시간 동안 120℃에서 마이크로웨이브 조사에 의해 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 디클로로메탄으로 희석하고, 글래스 울을 통해 여과하였다. 여과물을 추가로 포화 수성 중탄산나트륨으로 희석하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 디클로로메탄으로 2회 추출하고, 유기 층을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (에틸 아세테이트-디클로로메탄, 10％ → 75％)에 의해 정제하여, 5-(5-브로모-피리딘-3-일)-4-메톡시-1-메틸-1,3-디히드로-인돌-2-온을 수득하였다.
Figure pct00171
실시예 38
5-(5-히드록시메틸-피리딘-3-일)-4-메톡시-1-메틸-1,3-디히드로-인돌-2-온
Figure pct00172
실시예 37a에 기재된 바와 같이 제조한 4-메톡시-1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1,3-디히드로-인돌-2-온 (80 mg, 0.264 mmol)에 (5-브로모-피리딘-3-일)-메탄올 (CAS# 37669-64-0, 55 mg, 0.29 mmol), 1,2-디메톡시에탄 (3.0 mL) 및 2 M 수성 탄산나트륨 (0.330 mL, 0.66 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 탈기하고, 아르곤 분위기 하에 위치시키고, 이 시점에 수지 결합된 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 특히 폴리스티렌 트리페닐포스핀 팔라듐 (0) [PS-PPh3-Pd(0) (바이오타지), 0.11 mmol/g 로딩, (120 mg, 0.013 mmol)]을 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉하고, 3시간 동안 120℃에서 마이크로웨이브 조사에 의해 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 디클로로메탄으로 희석하고, 글래스 울을 통해 여과하였다. 여과물을 추가로 포화 수성 중탄산나트륨으로 희석하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 디클로로메탄으로 2회 추출하고, 유기 층을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (에탄올-디클로로메탄, 0％ → 10％)에 의해 부분적으로 정제하였다. 추가의 정제를 역상 HPLC (7％ → 40％ 아세토니트릴/물 (0.1％ NH4OH 함유))를 통해 달성하여, 5-(5-히드록시메틸-피리딘-3-일)-4-메톡시-1-메틸-1,3-디히드로-인돌-2-온을 수득하였다.
Figure pct00173
실시예 39
a) 6-브로모-1-메틸-1,3-디히드로-인돌-2-온
Figure pct00174
아세토니트릴 (150 mL) 중 6-브로모이사틴 (CAS# 6326-79-0, 4.52 g, 20.0 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (11.1 g, 80 mmol)에 이어서 요오도메탄 (2.75 mL, 44.0 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 반응물을 60℃에 위치시키고, 40분 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 원래 부피의 10％로 농축시켰다. 이어서, 반응물을 디클로로메탄, 물 및 염수로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 디클로로메탄으로 추가 2회 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 추가의 정제가 필요없는 6-브로모-1-메틸-1H-인돌-2,3-디온을 오렌지색 고체로서 얻었다. 이어서, 6-브로모-1-메틸-1H-인돌-2,3-디온 (1.0 g, 4.2 mmol)을 히드라진 수화물 (7.0 mL, 225 mmol)로 처리하였다. 반응물을 130℃로 가열하고, 80분 동안 교반하고, 이 시점에 반응물을 실온에 위치시키고, 얼음을 첨가하여 냉각시켰다. 일단 반응물이 실온으로 냉각되면, 이것을 디클로로메탄 및 물로 희석하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 디클로로메탄으로 추가 2회 추출하고, 유기 층을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (에탄올-디클로로메탄 0％ → 2％)에 의해 정제하여, 6-브로모-1-메틸-1,3-디히드로-인돌-2-온을 수득하였다.
Figure pct00175
b) 1-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-6-카르보니트릴
Figure pct00176
DMF (6.0 mL) 중 6-브로모-1-메틸-1,3-디히드로-인돌-2-온 (226 mg, 1.0 mmol)의 용액에 시안화아연 (117 mg, 1.0 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 탈기하고, 아르곤 분위기 하에 위치시키고, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (115 mg, 0.1 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 반응물을 100분 동안 95℃에 위치시키고, 이 시점에 이것을 실온으로 냉각시키고, 포화 수성 중탄산나트륨 및 디클로로메탄으로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 디클로로메탄으로 추가 2회 추출하였다. 유기 층을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (에탄올-디클로로메탄 0％ → 4％)에 의해 정제하여, 1-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-6-카르보니트릴을 수득하였다.
Figure pct00177
c) 5-브로모-1-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-6-카르보니트릴
Figure pct00178
물 (9 mL)을 1-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-6-카르보니트릴 (110 mg 0.64 mmol)에 첨가하고, 생성된 혼합물을 70℃에 위치시켰다. 별개의 플라스크에서 물 (12 mL) 중 브롬화칼륨 (462 g, 0.26 mmol)을 브롬 (0.100 mL, 1.94 mmol)으로 처리하였다. 오렌지색 브롬 용액 6.0 mL를 약 20분에 걸쳐 물 및 1-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-6-카르보니트릴 혼합물에 적가하였다. 생성된 불균질 혼합물을 추가로 5분 동안 70℃에서 교반되도록 하고, 이어서 실온으로 냉각시켰다. 이어서, 반응물을 디클로로메탄 및 포화 수성 중탄산나트륨으로 희석하였다. 이어서, 용액을 추가로 포화 수성 티오황산나트륨으로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 디클로로메탄으로 추가 2회 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (에탄올-디클로로메탄 0％ → 3.5％)에 의해 정제하여, 5-브로모-1-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-6-카르보니트릴을 수득하였다.
Figure pct00179
d) 1-메틸-2-옥소-5-피리딘-3-일-2,3-디히드로-1H-인돌-6-카르보니트릴
Figure pct00180
5-브로모-1-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-6-카르보니트릴 (58 mg, 0.23 mmol)에 3-피리딘 보론산 (CAS# 1692-25-7, 28 mg, 0.23 mmol), 1,2-디메톡시에탄 (2.0 mL) 및 2 M 수성 탄산나트륨 (0.230 mL, 0.46 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 탈기하고, 아르곤 분위기 하에 위치시키고, 이 시점에 수지 결합된 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 특히 폴리스티렌 트리페닐포스핀 팔라듐 (0) [PS-PPh3-Pd(0) (바이오타지), 0.09 mmol/g 로딩, (105 mg, 0.009 mmol)]을 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉하고, 1.75시간 동안 100℃에서 마이크로웨이브 조사에 의해 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 디클로로메탄으로 희석하고, 글래스 울을 통해 여과하였다. 여과물을 추가로 포화 수성 중탄산나트륨으로 희석하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 디클로로메탄으로 2회 추출하고, 유기 층을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (에탄올-디클로로메탄, 0％ → 6％)에 의해 정제하여, 1-메틸-2-옥소-5-피리딘-3-일-2,3-디히드로-1H-인돌-6-카르보니트릴을 수득하였다.
Figure pct00181
실시예 40
a) 4-시클로프로필-1-메틸-1H-인돌-2,3-디온
Figure pct00182
THF (24 mL) 중 4-브로모-1-메틸-1,3-디히드로-인돌-2-온 (실시예 39a에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조함) (CAS# 884855-67-8, 1.80 g, 7.5 mmol)의 용액에 물 (8 mL), 제3인산칼륨 (5.57 g, 26.3 mmol) 및 칼륨 시클로프로필트리플루오로보레이트 (1.501 g, 10.50 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 탈기하고, 질소 분위기 하에 위치시키고, 이어서 디클로로메탄과 복합된 [1,1'-비스(디페닐포스피노)-페로센]-디클로로팔라듐(II) (CAS# 72287-26-4 184 mg, 0.225 mmol)를 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉하고, 4시간 동안 130℃에서 마이크로웨이브 조사에 의해 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 및 염수로 희석하고, 이어서 셀라이트？의 패드를 통해 여과하였다. 여과물의 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기 층을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (에틸 아세테이트-헵탄, 0％ → 100％)에 의해 정제하여, 4-시클로프로필-1-메틸-1H-인돌-2,3-디온을 수득하였다.
Figure pct00183
b) 4-시클로프로필-1-메틸-1,3-디히드로-인돌-2-온
Figure pct00184
4-시클로프로필-1-메틸-1H-인돌-2,3-디온 (1.0 g, 4.2 mmol)을 히드라진 수화물 (7.0 mL, 225 mmol)로 처리하였다. 반응물을 130℃로 가열하고, 4시간 동안 교반하고, 이 시점에 반응 온도는 또 다른 1.5시간 동안 150℃로 상승시켰다. 이어서, 반응물을 실온에 위치시키고, 얼음을 첨가하여 냉각시켰다. 일단 반응물이 실온으로 냉각되면, 이것을 디클로로메탄 및 물로 희석하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 디클로로메탄으로 추가 2회 추출하고, 유기 층을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (에틸 아세테이트-헵탄, 0％ → 60％)에 의해 정제하여, 4-시클로프로필-1-메틸-1,3-디히드로-인돌-2-온을 수득하였다.
Figure pct00185
c) 5-브로모-4-시클로프로필-1-메틸-1,3-디히드로-인돌-2-온
Figure pct00186
물 (14 mL)을 4-시클로프로필-1-메틸-1,3-디히드로-인돌-2-온 (0.74 g, 3.94 mmol)에 첨가하고, 생성된 혼합물을 70℃에 위치시켰다. 별개의 플라스크에서 물 (14 mL) 중 브롬화칼륨 (1.03 g, 8.7 mmol)을 브롬 (0.225 mL, 4.3 mmol)으로 처리하고, 생성된 오렌지색 용액을 약 10분에 걸쳐 4-시클로프로필-1-메틸-1,3-디히드로-인돌-2-온 혼합물에 적가하였다. 생성된 불균질 혼합물을 추가의 시간 동안 70℃에서 교반되도록 하고, 이어서 실온으로 냉각시켰다. 이어서, 반응물을 디클로로메탄 및 포화 수성 중탄산나트륨으로 희석하였다. 이어서, 용액을 추가로 포화 수성 티오황산나트륨으로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 디클로로메탄으로 추가 2회 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 상에 예비흡착시키고, 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (에틸 아세테이트-헵탄 0％ → 50％)에 의해 정제하여, 5-브로모-4-시클로프로필-1-메틸-1,3-디히드로-인돌-2-온을 수득하였다.
Figure pct00187
d) 4-시클로프로필-1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1,3-디히드로-인돌-2-온
Figure pct00188
DMSO (8 mL) 중 5-브로모-4-시클로프로필-1-메틸-1,3-디히드로-인돌-2-온 (340 mg, 1.28 mmol)의 용액에 비스(피나콜레이토)디보론 (357 mg, 1.41 mmol) 및 아세트산칼륨 (313 mg, 3.2 mmol)을 첨가하였다. 다음으로, 디클로로메탄과 복합된 [1,1'-비스(디페닐포스피노)-페로센]-디클로로팔라듐(II) (CAS# 72287-26-4, 52 mg, 0.064 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 3분 동안 용액을 통해 질소를 버블링시킴으로써 탈기하였다. 이어서, 반응물을 16시간 동안 80℃에서 가열하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 디에틸 에테르로 희석하고, 셀라이트？를 통해 여과하였다. 이어서, 여과물을 물로 희석하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 디에틸 에테르로 추가 2회 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (에틸 아세테이트-헵탄, 0％ → 70％)에 의해 정제하여, 4-시클로프로필-1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1,3-디히드로-인돌-2-온을 수득하였다.
Figure pct00189
e) 4-시클로프로필-5-(5-히드록시메틸-피리딘-3-일)-1-메틸-1,3-디히드로-인돌-2-온
Figure pct00190
4-시클로프로필-1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1,3-디히드로-인돌-2-온 (50 mg, 0.160 mmol)에 (5-브로모-피리딘-3-일)-메탄올 (CAS# 37669-64-0, 36 mg, 0.192 mmol), 1,2-디메톡시에탄 (1.0 mL) 및 2 M 수성 탄산나트륨 (0.200 mL, 0.40 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 탈기하고, 아르곤 분위기 하에 위치시키고, 이 시점에 수지 결합된 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 특히 폴리스티렌 트리페닐포스핀 팔라듐 (0) [PS-PPh3-Pd(0) (바이오타지), 0.11 mmol/g 로딩, (73 mg, 0.008 mmol)]을 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉하고, 1시간 동안 130℃에서 마이크로웨이브 조사에 의해 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 디클로로메탄으로 희석하고, 글래스 울을 통해 여과하였다. 여과물을 추가로 포화 수성 중탄산나트륨으로 희석하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 디클로로메탄으로 2회 추출하고, 유기 층을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (에탄올-디클로로메탄, 0％ → 10％)에 의해 부분적으로 정제하였다. 추가의 정제를 역상 HPLC (10％ → 40％ 아세토니트릴/물 (0.1％ NH4OH 함유))를 통해 달성하여, 4-시클로프로필-5-(5-히드록시메틸-피리딘-3-일)-1-메틸-1,3-디히드로-인돌-2-온을 수득하였다.
Figure pct00191
실시예 41
5-(5-브로모-피리딘-3-일)-4-시클로프로필-1-메틸-1,3-디히드로-인돌-2-온
Figure pct00192
실시예 40d에 기재된 바와 같이 제조한 4-시클로프로필-1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1,3-디히드로-인돌-2-온 (50 mg, 0.16 mmol)에 3,5-디브로모피리딘 (CAS# 625-92-3, 113 mg, 0.479 mmol), 1,2-디메톡시에탄 (1.5 mL) 및 2 M 수성 탄산나트륨 (0.2 mL, 0.4 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 탈기하고, 아르곤 분위기 하에 위치시키고, 이 시점에 수지 결합된 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 특히 폴리스티렌 트리페닐포스핀 팔라듐 (0) [PS-PPh3-Pd(0) (바이오타지), 0.11 mmol/g 로딩, (43.5 mg, 4.79 μmol)]을 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉하고, 3시간 동안 120℃에서 마이크로웨이브 조사에 의해 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 디클로로메탄으로 희석하고, 글래스 울을 통해 여과하였다. 여과물을 추가로 포화 수성 중탄산나트륨으로 희석하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 디클로로메탄으로 2회 추출하고, 유기 층을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (에틸 아세테이트-헵탄, 10％ → 75％)에 의해 정제하여, 5-(5-브로모-피리딘-3-일)-4-시클로프로필-1-메틸-1,3-디히드로-인돌-2-온을 수득하였다.
Figure pct00193
실시예 42
4-시클로프로필-1-메틸-5-피리딘-3-일-1,3-디히드로-인돌-2-온
Figure pct00194
실시예 40c에 기재된 바와 같이 제조한 5-브로모-4-시클로프로필-1-메틸-1,3-디히드로-인돌-2-온 (320 mg, 1.202 mmol)에 3-피리딘 보론산 (CAS# 1692-25-7, 177 mg, 1.443 mmol), 1,2-디메톡시에탄 (7.5 mL) 및 2 M 수성 탄산나트륨 (1.503 ml, 3.01 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 탈기하고, 아르곤 분위기 하에 위치시키고, 이 시점에 수지 결합된 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 특히 폴리스티렌 트리페닐포스핀 팔라듐 (0) [PS-PPh3-Pd(0) (바이오타지), 0.11 mmol/g 로딩, (328 mg, 0.036 mmol)]을 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉하고, 4시간 동안 130℃에서 마이크로웨이브 조사에 의해 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 디클로로메탄으로 희석하고, 글래스 울을 통해 여과하였다. 여과물을 추가로 포화 수성 중탄산나트륨으로 희석하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 디클로로메탄으로 2회 추출하고, 유기 층을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (에틸 아세테이트-헵탄, 10％ → 100％)에 의해 정제하여, 4-시클로프로필-1-메틸-5-피리딘-3-일-1,3-디히드로-인돌-2-온을 수득하였다.
Figure pct00195
실시예 43
a) (3-브로모-5-클로로-피리딘-4-일)-메탄올
Figure pct00196
THF (45 ml) 중 디이소프로필아민 (0.963 ml, 6.76 mmol)의 용액에 n-부틸리튬 (헥산 중 2.5 M, 2.5 mL, 6.24 mmol)을 -78℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 15분 동안 교반하고, 이 시점에 THF (10.0 mL) 중 3-브로모-5-클로로피리딘 (CAS# 73583-39-8, 1.0 g, 5.20 mmol)을 첨가하고, 이어서 THF 1.5 mL로 세척하였다. 10분 후, 메틸 클로로포르메이트 (0.443 ml, 5.72 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 20분 동안 교반하고, 이어서 -78℃에서 MeOH 중 5％ AcOH로 켄칭시켰다. 이어서, 반응물을 포화 수성 염화암모늄으로 희석하고, 실온에 위치시켰다. 이어서, 반응물을 DCM 및 포화 수성 중탄산나트륨으로 희석하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 디클로로메탄으로 2회 추출하고, 유기 층을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 에스테르를 추가의 정제 없이 사용하였다. THF (30 ml) 중 수소화알루미늄리튬 (109 mg, 2.87 mmol)의 용액에 THF (7.0 mL) 중 상기 제조한 에스테르의 용액 (450 mg, 1.797 mmol)을 -78℃에서 첨가하였다. 반응물을 -30℃로 가온되도록 하고, 45분 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 9:1 THF/H2O 용액 0.9 mL에 이어서 2 N NaOH (0.3 mL)로 켄칭시켰다. 반응물을 rt에 위치시키고, 물 (1.0 mL)에 이어서 THF (9 mL)를 첨가하였다. 반응물을 5분 동안 교반하고, 이어서 황산마그네슘 (대략 1.0 g)으로 충전시켰다. 생성된 혼합물을 셀라이트？의 패드를 통해 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (에탄올-디클로로메탄, 0％ → 7％)에 의해 정제하여, (3-브로모-5-클로로-피리딘-4-일)-메탄올을 수득하였다.
Figure pct00197
b) 4-클로로-5-(5-클로로-4-히드록시메틸-피리딘-3-일)-1-메틸-1,3-디히드로-인돌-2-온
Figure pct00198
실시예 27a에 기재된 바와 같이 제조한 4-클로로-1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1,3-디히드로-인돌-2-온 (80 mg, 0.260 mmol)에 (3-브로모-5-클로로-피리딘-4-일)-메탄올 (69.4 mg, 0.312 mmol), 1,2-디메톡시에탄 (3 mL) 및 2 M 수성 탄산나트륨 (0.325 ml, 0.650 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 탈기하고, 아르곤 분위기 하에 위치시키고, 이 시점에 수지 결합된 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 특히 폴리스티렌 트리페닐포스핀 팔라듐 (0) [PS-PPh3-Pd(0) (바이오타지), 0.11 mmol/g 로딩, (118 mg, 0.013 mmol)]을 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉하고, 2시간 동안 120℃에서 마이크로웨이브 조사에 의해 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 디클로로메탄으로 희석하고, 글래스 울을 통해 여과하였다. 여과물을 추가로 포화 수성 중탄산나트륨으로 희석하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 디클로로메탄으로 2회 추출하고, 유기 층을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (에탄올-디클로로메탄, 10％ → 100％)에 의해 반-정제하였다. 생성된 잔류물을 반-정제용 역상 HPLC (10％ → 45％ 아세토니트릴/물 (0.1％ NH4OH 함유))에 의해 정제하여, 4-클로로-5-(5-클로로-4-히드록시메틸-피리딘-3-일)-1-메틸-1,3-디히드로-인돌-2-온을 수득하였다.
Figure pct00199
실시예 44
a) 4-벤질옥시-1-메틸-1H-인돌
Figure pct00200
0℃에서 N,N-디메틸포름아미드 (200 mL) 중 4-벤질옥시-1H-인돌 (CAS# 20289-26-3, 10.85 g, 48.6 mmol)의 용액에 수소화나트륨 (오일 중 60％ 분산액, 2.24 g, 55.9 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 15분 동안 교반되도록 하였다. 이어서, 요오도메탄 (3.19 mL, 51.0 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 실온에 두고, 30분 동안 교반되도록 하였다. 이어서, 반응물을 포화 수성 염화암모늄으로 켄칭시켰다. 혼합물을 물로 희석하고, 디에틸 에테르로 추출하였다. 층을 분리하고, 이어서 수성 층을 디에틸 에테르로 추가 2회 추출하였다. 유기 층을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 4-벤질옥시-1-메틸-1H-인돌을 수득하였다.
Figure pct00201
b) 4-벤질옥시-5-브로모-1-메틸-1,3-디히드로-인돌-2-온
Figure pct00202
물 (50 mL) 중 브롬화칼륨 (3.08 g, 25.8 mmol)의 용액에 브롬 (0.667, 12.92 mmol)을 첨가하였다. 4-벤질옥시-1-메틸-1H-인돌 (1.46 g, 6.15 mmol)을 함유하는 별개의 플라스크를 tert-부탄올 (50 ml)로 충전시켰다. 혼합물을 균질해질 때까지 50℃로 가열하였다. 이어서, 물 (50 mL)을 용액에 첨가하였다. 혼합물을 -10℃로 냉각시키고, 상기 제조한 브롬 용액 50 mL를 1시간에 걸쳐 적가하였다. 첨가 동안, 온도를 -10℃에서 유지하였다. 첨가가 완료된 후, 반응물을 포화 수성 중탄산나트륨으로 중화시키고, 포화 수성 티오황산나트륨으로 켄칭시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 디클로로메탄 및 포화 수성 중탄산나트륨으로 희석하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 디클로로메탄으로 추가 2회 추출하고, 유기 층을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 아세트산 (20 mL)에 용해시키고, 아연 분진 (1.58 g, 24.33 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 30분 동안 교반되도록 하였다. 이어서, 반응 혼합물을 디클로로메탄 (100 mL)으로 희석하고, 여과하였다. 여과물에 빙수를 첨가하고, 이어서 반응 혼합물의 pH가 약 8이 될 때까지 고체 탄산나트륨을 첨가하였다. 생성된 층을 분리하고, 수성 층을 디클로로메탄으로 추가 2회 추출하였다. 유기 층을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (에틸 아세테이트-헵탄, 0％ → 60％)에 의해 정제하여, 4-벤질옥시-5-브로모-1-메틸-1,3-디히드로-인돌-2-온을 수득하였다.
Figure pct00203
c) 4-벤질옥시-1-메틸-5-피리딘-3-일-1,3-디히드로-인돌-2-온
Figure pct00204
4-벤질옥시-5-브로모-1-메틸-1,3-디히드로-인돌-2-온 (100 mg, 0.301 mmol)에 3-피리딘보론산 (CAS# 1692-25-7, 44.4 mg, 0.361 mmol), 1,2-디메톡시에탄 (2 mL) 및 2 M 수성 탄산나트륨 (0.376 ml, 0.753 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 탈기하고, 아르곤 분위기 하에 위치시키고, 이 시점에 수지 결합된 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 특히 폴리스티렌 트리페닐포스핀 팔라듐 (0) [PS-PPh3-Pd(0) (바이오타지), 0.11 mmol/g 로딩, (82 mg, 0.0093 mmol)]을 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉하고, 2.5시간 동안 130℃에서 마이크로웨이브 조사에 의해 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 디클로로메탄으로 희석하고, 글래스 울을 통해 여과하였다. 여과물을 추가로 포화 수성 중탄산나트륨으로 희석하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 디클로로메탄으로 2회 추출하고, 유기 층을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (에틸 아세테이트-디클로로메탄, 0％ → 100％)에 의해 정제하여, 4-벤질옥시-1-메틸-5-피리딘-3-일-1,3-디히드로-인돌-2-온을 수득하였다.
Figure pct00205
실시예 45
a) 4-히드록시-1-메틸-5-피리딘-3-일-1,3-디히드로-인돌-2-온
Figure pct00206
에탄올 (20 mL) 중 4-벤질옥시-1-메틸-5-피리딘-3-일-1,3-디히드로-인돌-2-온 (0.3 g, 0.908 mmol)의 용액에 10％ 탄소상 팔라듐 (0.2 g, 0.28 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물 상의 대기를 배기하고, 반응물을 벌룬을 통해 수소 기체의 분위기 하에 위치시켰다. 반응물을 1시간 동안 교반되도록 하였다. 이어서, 반응 혼합물을 셀라이트？의 플러그를 통해 여과하였다. 셀라이트 패드를 뜨거운 에탄올 (200 ml)로 세척하였다. 이어서, 합한 여과물을 농축시켜, 4-히드록시-1-메틸-5-피리딘-3-일-1,3-디히드로-인돌-2-온을 수득하였다.
Figure pct00207
b) 4-에톡시-1-메틸-5-피리딘-3-일-1,3-디히드로-인돌-2-온
Figure pct00208
마이크로웨이브 처리가능한 바이알을 4-히드록시-1-메틸-5-피리딘-3-일-1,3-디히드로-인돌-2-온 (48.1 mg, 0.2 mmol), 톨루엔 (2 ml) 및 에탄올 (23.3 μL, 0.4 mmol)로 충전시켰다. 이어서, 시아노메틸렌-트리-n-부틸포스포란 (CAS# 157141-27-0, 169 mg, 0.700 mmol)을 바이알에 첨가하였다. 반응 바이알을 밀봉하고, 1시간 동안 105℃에서 마이크로웨이브 조사에 의해 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 디클로로메탄 및 염수로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 디클로로메탄으로 추가 2회 추출하였다. 유기 층을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (에틸 아세테이트-헵탄, 0％ → 100％)에 의해 정제하였다. 추가의 정제를 역상 HPLC (10％ → 40％ 아세토니트릴/물 (0.1％ NH4OH 함유))를 통해 달성하여, 4-에톡시-1-메틸-5-피리딘-3-일-1,3-디히드로-인돌-2-온을 수득하였다.
Figure pct00209
실시예 46
a) 3-브로모-5-옥시라닐-피리딘
Figure pct00210
메틸 술폭시드 (80 mL) 중 트리메톡시술폭소늄 요오다이드 (CAS# 1774-47-6, 11.83 g, 53.8 mmol)의 용액에 수소화나트륨 (오일 중 60％ 분산액, 1.989 g, 49.7 mmol)을 서서히 첨가하였다. 반응물을 실온에서 15분 동안 교반되도록 하였다. 디메틸술폭시드 (20 mL) 중 5-브로모-피리딘-3-카르브알데히드 (CAS# 135124-70-8, 5.0 g, 26.9 mmol)의 용액을 반응 혼합물에 서서히 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 10분 동안 반응물을 교반되도록 하였다. 반응물을 0℃로 냉각시키고, 염수로 켄칭시키고, 디에틸 에테르로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 디에틸 에테르로 추가 2회 추출하였다. 유기 층을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (에틸 아세테이트-헵탄, 0％ → 60％)에 의해 정제하여, 3-브로모-5-옥시라닐-피리딘을 수득하였다.
Figure pct00211
b) 3-브로모-5-옥세탄-2-일-피리딘
Figure pct00212
tert-부탄올 (20 mL) 중 트리메톡시술폭소늄 요오다이드 (CAS# 1774-47-6, 6.38 g, 29.0 mmol)의 현탁액에 칼륨 tert-부톡시드 (3.25 g, 29.0 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 50℃로 가열하고, 15분 동안 교반되도록 하였다. 이어서, tert-부탄올 (20 mL) 중 3-브로모-5-옥시라닐-피리딘 (2.9 g, 14.50 mmol)의 용액을 반응물에 서서히 첨가하였다. 반응물을 16시간 동안 50℃에서 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 염수로 켄칭시키고, 디에틸 에테르로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 디에틸 에테르로 추가 2회 추출하였다. 유기 층을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (에틸 아세테이트-헵탄, 0％ → 60％)에 의해 정제하여, 3-브로모-5-옥세탄-2-일-피리딘을 수득하였다.
Figure pct00213
c) (R)- 및 (S)-1-메틸-5-(5-옥세탄-2-일-피리딘-3-일)-1,3-디히드로-인돌-2-온
Figure pct00214
상기 화합물은 실시예 4에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00215
표제 화합물의 거울상이성질체의 분할은 이동상으로서 70/30 이소프로판올/헵탄을 사용하는 키랄팩 IA 칼럼을 이용한 키랄 크로마토그래피를 통해 (R)- 또는 (S)-1-메틸-5-(5-옥세탄-2-일-피리딘-3-일)-1,3-디히드로-인돌-2-온 (tr= 23.5분), 및 (R)- 또는 (S)-1-메틸-5-(5-옥세탄-2-일-피리딘-3-일)-1,3-디히드로-인돌-2-온 (tr= 35.4분)을 수득함으로써 달성하였다.
적절한 출발 물질을 이용하여 상기 실시예에 기재된 절차를 반복함으로써, 표 2에서 확인된 바와 같이 화학식 I의 하기 화합물을 수득하였다.
실시예 47
1,3-디메틸-5-피리딘-3-일-1,3-디히드로-벤조이미다졸-2-온:
Figure pct00216
a) 5-브로모-1,3-디메틸-1,3-디히드로-벤조이미다졸-2-온
Figure pct00217
실온에서 수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60％, 256 mg, 6.4 mmol)을 DMF (20 mL) 중 5-브로모-1,3-디히드로-1,3-디히드로-벤조이미다졸-2-온 (427 mg, 2 mmol)의 용액에 첨가하였다. 10분 후, 요오도메탄 (710 mg, 5 mmol)을 적가하고, 생성된 혼합물을 밤새 (15시간) 실온에서 교반하였다. 반응물을 물 (100 mL)로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트 (125 mL x 3)로 추출하였다. 합한 추출물을 물 (100 mL x 2), 포화 수성 NaCl 용액 (100 mL)로 세척하고, MgSO4로 건조시켰다. 농축 후, 연황색 고체를 추가의 정제 없이 수득하였다 (539 mg).
b) 1,3-디메틸-5-피리딘-3-일-1,3-디히드로-벤조이미다졸-2-온:
Figure pct00218
DME (3.3 mL) 중 5-브로모-1,3-디메틸-1,3-디히드로-벤조이미다졸-2-온 (121 mg, 0.5 mmol), 3-피리딜 보론산 (68 mg, 0.55 mmol), 중합체-지지된 Pd(PPh3)4 (0.09 mmol/g, 278 mg, 0.025 mmol) 및 Na2CO3 (물 중 2 M, 0.55 mL, 1.1 mmol)의 혼합물을 1시간 동안 가열 환류시켰다. 여과 및 농축 후, 잔류물을 플래쉬 칼럼 (MeOH-CH2Cl2, v/v, 0-7. 5％)에 의해 정제하여, 표제 화합물 (38 mg)을 수득하였다.
Figure pct00219
실시예 48:
3-메틸-6-피리딘-3-일-3H-벤조옥사졸-2-온:
Figure pct00220
a) 3-메틸-3H-벤조옥사졸-2-온:
Figure pct00221
디메틸 카르보네이트 (96.3 g, 90 mL, 1069 mmol) 중 o-아미노페놀 (1.5 g, 13.7 mmol), K2CO3 (3.79 g, 27.4 mmol)의 현탁액을 1주 동안 90℃로 가열하였다. 여과 및 농축 후, 갈색빛 고체 (2 g)를 추가의 정제 없이 수득하였다.
Figure pct00222
b) 6-브로모-3-메틸-3H-벤조옥사졸-2-온:
Figure pct00223
CCl4 (20 mL) 중 3-메틸-3H-벤조옥사졸-2-온 (449 mg, 3 mmol), NBS (561 mg, 3.15 mmol), AIBN (10 mg, 촉매량, 0.061 mmol)의 혼합물을 48 시간 동안 환류시켰다. 여과 후, 여과물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 추가의 정제 없이 적갈색 고체 (667 mg)로 농축시켰다.
c) 3-메틸-6-피리딘-3-일-3H-벤조옥사졸-2-온:
DME (3.3 mL) 중 6-브로모-3-메틸-3H-벤조옥사졸-2-온 (115 mg, 0.5 mmol), 3-피리딜 보론산 (68 mg, 0.55 mmol), 중합체-지지된 Pd(PPh3)4 (0.09 mmol/g, 278 mg, 0.025 mmol) 및 Na2CO3 (물 중 2 M, 0.55 mL, 1.1 mmol)의 현탁액을 1.5시간 동안 가열 환류시켰다. 여과 및 농축 후, 잔류물을 플래쉬 칼럼 (MeOH-CH2Cl2, v/v, 0-7％)에 의해 정제하여, 표제 화합물 (60 mg)을 수득하였다.
Figure pct00224
실시예 49:
3-메틸-6-피리딘-3-일-3H-벤조티아졸-2-온
Figure pct00225
a) 6-브로모-3-메틸-3H-벤조티아졸-2-온:
Figure pct00226
실온에서 요오도메탄 (543 uL, 1.234 g, 8.7 mmol)을 DMSO (15 mL) 중 6-브로모-3-히드로-3H-벤조티아졸-2-온 (1 g, 4.35 mmol), K2CO3 (1.5 g, 10.9 mmol)의 현탁액에 적가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 교반하였다. 물 (20 mL) 및 에틸 아세테이트 (25 mL x 3)를 첨가하고, 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 및 농축 후, 무색 고체를 수득하였다 (1.4 g).
Figure pct00227
b) 3-메틸-6-피리딘-3-일-3H-벤조티아졸-2-온:
DME (7 mL) 중 6-브로모-3-메틸-3H-벤조티아졸-2-온 (200 mg, 0.82 mmol), 3-피리딜 보론산 (78 mg, 0.63 mmol), 중합체-지지된 Pd(PPh3)4 (0.11 mmol/g, 115 mg, 0.0126 mmol) 및 Na2CO3 (물 중 2 M, 0.65mL, 1.3 mmol)의 현탁액을 밤새 가열 환류시켰다. 여과 및 농축 후, 잔류물을 플래쉬 칼럼 (MeOH-CH2Cl2, v/v, 0-4％)에 의해 정제하여, 표제 화합물 (200 mg)을 수득하였다.
Figure pct00228
실시예 50:
6-(5-아미노피리딘-3-일)-3-메틸벤조[d]티아졸-2(3H)-온:
Figure pct00229
3-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-3H-벤조티아졸-2-온:
Figure pct00230
1,4-디옥산 (15 mL) 중 6-브로모-3-메틸-3H-벤조티아졸-2-온 (1220.5 mg, 5 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (1396.7 mg, 5.5 mmol), PdCl2(dppf)?CH2Cl2 (183 mg, 0.25 mmol), 아세트산칼륨 (980 mg, 10 mmol)의 혼합물을 5 시간 동안 80℃로 가열하였다. 농축 후, 잔류물을 플래쉬 칼럼 (에틸 아세테이트 / 헵탄, v/v, 10-30％)에 의해 정제하여, 표제 화합물 (1.3 g)을 수득하였다.
Figure pct00231
b) 6-(5-아미노피리딘-3-일)-3-메틸벤조[d]티아졸-2(3H)-온의 합성
톨루엔 (15 mL) 중 3-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-3H-벤조티아졸-2-온 (873.5 mg, 3 mmol), 5-브로모-피리딘-3-일아민 (519 mg, 3 mmol), Pd2(dba)3 (24.7 mg, 0.06 mmol), S-PHOS (62 mg, 0.15 mmol), K3PO4 (1.27 g, 6 mmol)의 혼합물을 밤새 95℃로 가열하였다. 여과, 농축 후, 잔류물을 플래쉬 칼럼 (MeOH/CH2Cl2, v/v, 1.5-3％)에 의해 정제하여, 황색 고체 (380 mg)를 수득하였다.
Figure pct00232
실시예 51:
N-(5-(3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]티아졸-6-일)피리딘-3-일)에탄술폰아미드:
Figure pct00233
일반적 술포닐화 절차: EtSO2Cl (51.4 mg, 0.4 mmol)을 피리딘 (2 mL) 중 6-(5-아미노피리딘-3-일)-3-메틸벤조[d]티아졸-2(3H)-온 (실시예 50: 28 mg, 0.1 mmol)의 용액에 0℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온까지 서서히 가온하고, 상기 온도에서 추가로 3시간 동안 교반하였다. 농축 후, 잔류물을 플래쉬 칼럼 (MeOH/CH2Cl2, v/v, 1-3％)에 의해 정제하여, 황색 고체 (20 mg)를 수득하였다.
실시예 52:
N-(5-(3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]티아졸-6-일)피리딘-3-일)시클로프로판술폰아미드:
Figure pct00235
표제 화합물은 일반적 술포닐화 절차를 이용하여 실시예 51에서와 같이 제조하였다.
Figure pct00236
<표 2>
Figure pct00237
Figure pct00238
Figure pct00239
Figure pct00240
Figure pct00241
Figure pct00242
Figure pct00243
Figure pct00244
Figure pct00245
Figure pct00246
Figure pct00247
Figure pct00248
Figure pct00249
본 발명의 화합물이 알도스테론 신타제 활성의 억제제로서 유용하고 따라서 알도스테론 신타제에 의해 매개되는 질환 및 상태, 예컨대 본원에 개시된 대사 장애의 치료에 유용하다는 것을 알 수 있다.
본 발명이 실시예에 의해 단지 설명되며, 본 발명의 범주 및 취지 내에 있는 한 변형이 만들어질 수 있다는 것이 이해될 것이다.

Claims (17)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 I>
    Figure pct00250

    상기 식에서,
    X는 CH2, O, S 또는 -NR1이고;
    각각의 R1은 독립적으로 C1 - 7알킬 또는 C3 - 8시클로알킬이고;
    각각의 R2 및 R6은 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, C1 - 7알킬, 히드록시-C1 - 7알킬, -OR7, C3 -8시클로알킬, 할로-C1 - 7알킬 또는 -CH2-NR8-SO2-R10이고;
    R3 및 R4는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 시아노이고;
    R5는 수소, C1 - 7알킬, 할로겐, 시아노, 히드록시, 히드록시-C1 - 7알킬, 히드록시-C3 - 8시클로알킬알킬, C1 - 7알콕시-C3 - 8알킬, -OR7, C6 - 10아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, C3 - 8시클로알킬, 할로-C1 - 7알킬, -NR8R9, -CH2-NR8-C(O)NR8R9, -CH2-NR8-SO2-R10, -C(O)-R10, -SO2R10, -C(O)-NR8R9, -SO2-NR8R9, -NR8C(O)-R10, -CH2CN 또는 -NR8-SO2-R10이고;
    R7은 C1 - 7알킬, C3 - 8시클로알킬-C1 - 7알킬, 헤테로시클릴-C1 - 7알킬, C6 - 10아릴-C1 - 7알킬, 헤테로아릴-C1 - 7알킬 또는 -C(O)-R10이고; 여기서, C6 - 10아릴, 헤테로아릴, C1 - 7알킬, 헤테로시클릴 및 C3 - 8시클로알킬은 C1 - 7알콕시, 할로, 할로-C3 - 8알콕시, C1 - 7알킬, OH 또는 할로-C1 - 7알킬로 임의로 치환되고;
    각각의 R8, R9는 독립적으로 수소, C1 - 7알킬, 할로-C1 - 7알킬, C6 - 10아릴-C1 - 7알킬 또는 헤테로시클릴이거나; 또는 R8 및 R9는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 5- 또는 6-원 고리 헤테로시클릴을 형성할 수 있고, 여기서 상기 헤테로시클릴은 N, O 또는 S로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하고, C1 - 7알킬로 임의로 치환되고;
    R10은 수소, C1 - 7알킬, 할로-C1 - 7알킬, C6 - 10아릴-C1 - 7알킬, -NR8R9 또는 헤테로시클릴이고;
    여기서, 각각의 헤테로아릴은 탄소 원자 및 1 내지 5개의 헤테로원자로부터 선택된 5 내지 10개의 고리 원자를 포함하는 모노- 또는 비시클릭 방향족 잔기이고;
    각각의 헤테로시클릴은 탄소 원자 및 1 내지 5개의 헤테로원자로부터 선택된 4 내지 10개의 고리 원자를 포함하는 모노- 또는 비시클릭 포화 또는 부분 포화이지만 비-방향족인 잔기이고; 각각의 헤테로원자는 O, N 또는 S이고; 단, R5가 할로겐 또는 수소인 경우에, R2 및 R6 중 적어도 하나는 H 이외의 것이다.
  2. 제1항에 있어서,
    X가 CH2, O, S 또는 -NR1이고;
    각각의 R1이 독립적으로 C1 - 7알킬 또는 C3 - 8시클로알킬이고;
    각각의 R2 및 R6이 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, C1 - 7알킬, 히드록시-C1 - 7알킬, -OR7, C3 - 8시클로알킬, 할로-C1 - 7알킬 또는 -CH2-NR8-SO2-R10이고;
    R3 및 R4가 독립적으로 수소, 할로겐 또는 시아노이고;
    R5가 수소, C1 - 7알킬, 할로겐, 시아노, 히드록시, 히드록시-C1 - 7알킬, 히드록시-C3 - 8시클로알킬알킬, C1 - 7알콕시-C3 - 8알킬, -OR7, C6 - 10아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, C3 - 8시클로알킬, 할로-C1 - 7알킬, -NR8R9, -CH2-NR8-C(O)NR8R9, -CH2-NR8-SO2-R10, -C(O)-R10, -SO2R10, -C(O)-NR8R9, -SO2-NR8R9, -NR8C(O)-R10, -CH2CN 또는 -NR8-SO2-R10이고;
    R7이 C1 - 7알킬, C3 - 8시클로알킬-C1 - 7알킬, 헤테로시클릴-C1 - 7알킬, C6 - 10아릴-C1 - 7알킬, 헤테로아릴-C1 - 7알킬 또는 -C(O)-R10이고; 여기서, C6 - 10아릴, 헤테로아릴, C1 -7알킬, 헤테로시클릴 및 C3 - 8시클로알킬이 C1 - 7알콕시, 할로, 할로-C3 - 8알콕시, C1 - 7알킬, OH 또는 할로-C1 - 7알킬로 임의로 치환되고;
    각각의 R8, R9가 독립적으로 수소, C1 - 7알킬, 할로-C1 - 7알킬, C6 - 10아릴-C1 - 7알킬 또는 헤테로시클릴이거나; 또는 R8 및 R9가 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 5- 또는 6-원 고리 헤테로시클릴을 형성할 수 있고, 여기서 상기 헤테로시클릴이 N, O 또는 S로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하고, C1 - 7알킬로 임의로 치환되고;
    R10이 수소, C1 - 7알킬, 할로-C1 - 7알킬, C6 - 10아릴-C1 - 7알킬, -NR8R9 또는 헤테로시클릴이고;
    여기서, 각각의 헤테로아릴이 탄소 원자 및 1 내지 5개의 헤테로원자로부터 선택된 5 내지 10개의 고리 원자를 포함하는 모노- 또는 비시클릭 방향족 잔기이고;
    각각의 헤테로시클릴이 탄소 원자 및 1 내지 5개의 헤테로원자로부터 선택된 4 내지 10개의 고리 원자를 포함하는 모노- 또는 비시클릭 포화 또는 부분 포화이지만 비-방향족인 잔기이고; 각각의 헤테로원자가 O, N 또는 S이고; 단, R5가 할로겐 또는 수소인 경우에, R2가 H 이외의 것인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R5가 C1 - 7알킬, 시아노, 히드록시, 히드록시-C1 - 7알킬, 히드록시-C3-8시클로알킬알킬, C1 - 7알콕시-C3 - 8알킬, -OR7, C6 - 10아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, C3 - 8시클로알킬, 할로-C1 - 7알킬, -NR8R9, -CH2-NR8-C(O)NR8R9, -CH2-NR8-SO2-R10, -C(O)-R10, -SO2R10, -C(O)-NR8R9, -SO2-NR8R9, -NR8C(O)-R10, -CH2CN 또는 -NR8-SO2-R10인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R1이 메틸이고;
    R2가 수소, 할로겐, -OR7 또는 C1 - 7알킬이고;
    R3 및 R4가 수소이고;
    R5가 수소, C1 - 7알킬, 할로겐, 할로-C1 - 7알킬, 히드록시, 히드록시-C1 - 7알킬, C1 - 7알콕시, 벤질옥시, C6 - 10아릴, 헤테로아릴, C3 - 8시클로알킬, -CH2NR8SO2R10, -SO2NR8R10 또는 -NR8R9이고;
    R6이 수소 또는 C1 - 7알킬이고;
    R7이 C1 - 7알킬 또는 C6 - 10아릴-C1 - 7알킬이고;
    각각의 R8, R9 및 R10이 독립적으로 C1 - 7알킬 또는 H인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 메틸이고;
    R2가 수소, 클로로, 메틸, 메톡시 또는 -O-벤질인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 클로로인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  7. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 -OR7이고, 여기서 R7이
    Figure pct00251

    로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R5가
    Figure pct00252

    로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  9. 치료 유효량의 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 및 하나 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
  10. 치료 유효량의 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 HMG-Co-A 리덕타제 억제제, 안지오텐신 II 수용체 길항제, 안지오텐신 전환 효소 (ACE) 억제제, 칼슘 채널 차단제 (CCB), 이중 안지오텐신 전환 효소/중성 엔도펩티다제 (ACE/NEP) 억제제, 엔도텔린 길항제, 레닌 억제제, 이뇨제, ApoA-I 모방체, 항당뇨병제, 비만-감소제, 알도스테론 수용체 차단제, 엔도텔린 수용체 차단제 및 CETP 억제제로부터 선택된 하나 이상의 치료 활성제를 포함하는 조합물, 특히 제약 조합물.
  11. 알도스테론 신타제 활성의 억제를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서의 알도스테론 신타제 활성의 억제 방법.
  12. 대상체에게 치료 유효량의 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서의 알도스테론 신타제에 의해 매개되는 장애 또는 질환의 치료 방법.
  13. 제12항에 있어서, 장애 또는 질환이 저칼륨혈증, 고혈압, 콘 질환, 신부전, 만성 신부전, 재협착, 아테롬성동맥경화증, 증후군 X, 비만, 신장병증, 심근경색 후, 관상동맥 심장 질환, 콜라겐의 증가된 형성, 고혈압 및 내피세포 기능장애 후 섬유증 및 재형성, 심혈관 질환, 신장 기능장애, 간 질환, 뇌혈관 질환, 혈관 질환, 망막병증, 신경병증, 인슐린병증, 부종, 내피세포 기능장애, 압력수용체 기능장애, 편두통, 심부전, 예컨대 울혈성 심부전, 부정맥, 이완기 기능장애, 좌심실 이완기 기능장애, 이완기 심부전, 확장기 충만 장애, 수축기 기능장애, 허혈, 비후성 심근병증, 심장 돌연사, 심근 및 혈관 섬유증, 동맥 탄성 손상, 심근 괴사성 병변, 혈관 손상, 심근경색, 좌심실 비대증, 박출 계수 감소, 심장 병변, 혈관벽 비대증, 내피 비후 및 관상 동맥의 섬유소양 괴사로부터 선택되는 것인 방법.
  14. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 의약으로서 사용하기 위한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  15. 대상체에서의 알도스테론 신타제에 의해 매개되는 장애 또는 질환의 치료를 위한, 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도.
  16. 대상체에서의 알도스테론 신타제의 비정상적 활성을 특징으로 하는 장애 또는 질환의 치료를 위한, 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도.
  17. 제16항에 있어서, 장애 또는 질환이 저칼륨혈증, 고혈압, 콘 질환, 신부전, 만성 신부전, 재협착, 아테롬성동맥경화증, 증후군 X, 비만, 신장병증, 심근경색 후, 관상동맥 심장 질환, 콜라겐의 증가된 형성, 고혈압 및 내피세포 기능장애 후 섬유증 및 재형성, 심혈관 질환, 신장 기능장애, 간 질환, 뇌혈관 질환, 혈관 질환, 망막병증, 신경병증, 인슐린병증, 부종, 내피세포 기능장애, 압력수용체 기능장애, 편두통, 심부전, 예컨대 울혈성 심부전, 부정맥, 이완기 기능장애, 좌심실 이완기 기능장애, 이완기 심부전, 확장기 충만 장애, 수축기 기능장애, 허혈, 비후성 심근병증, 심장 돌연사, 심근 및 혈관 섬유증, 동맥 탄성 손상, 심근 괴사성 병변, 혈관 손상, 심근경색, 좌심실 비대증, 박출 계수 감소, 심장 병변, 혈관벽 비대증, 내피 비후 및 관상 동맥의 섬유소양 괴사로부터 선택되는 것인 용도.
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