JP2015034187A - 5−ピリジン−3−イル−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン誘導体およびアルドステロンシンターゼおよび/またはcyp11b1のモジュレーターとしてのそれらの使用 - Google Patents
5−ピリジン−3−イル−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン誘導体およびアルドステロンシンターゼおよび/またはcyp11b1のモジュレーターとしてのそれらの使用 Download PDFInfo
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Abstract
Description
ミネラルコルチコイドホルモンアルドステロンは副腎により産生され、腎臓の遠位曲尿細管および集合尿細管で腎臓中のイオンおよび水の再吸収を増加させるように働く。アルドステロンはナトリウムの保存、カリウムの分泌、水保持増加および血圧上昇を起こす。
本発明は、ここに記載する化合物、それらの使用方法およびそれらの使用に関する。本発明の化合物の例は、式I−VIIIのいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩および実施例の化合物を含む。
XはCH2、O、Sまたは−NR1であり;
各R1は独立してC1−7アルキルまたはC3−8シクロアルキルであり;
R2およびR6の各々は独立して水素、ハロゲン、シアノ、C1−7アルキル、ヒドロキシ−C1−7アルキル、−OR7、C3−8シクロアルキル、ハロ−C1−7アルキルまたは−CH2−NR8−SO2−R10であり;
R3およびR4は独立して水素、ハロゲンまたはシアノであり;
R5は水素、C1−7アルキル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシ−C1−7アルキル、ヒドロキシ−C3−8シクロアルキルアルキル、C1−7アルコキシ−C3−8アルキル、−OR7、C6−10アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C3−8シクロアルキル、ハロ−C1−7アルキル、−NR8R9、−CH2−NR8−C(O)NR8R9、−CH2−NR8−SO2−R10、−C(O)−R10、−SO2R10、−C(O)−NR8R9、−SO2−NR8R9、−NR8C(O)−R10、−CH2CNまたは−NR8−SO2−R10であり;
R7はC1−7アルキル、C3−8シクロアルキル−C1−7アルキル、ヘテロシクリル−C1−7アルキル、C6−10アリール−C1−7アルキル、ヘテロアリール−C1−7アルキルまたは−C(O)−R10であり;ここで、C6−10アリール、ヘテロアリール、C1−7アルキル、ヘテロシクリルおよびC3−8シクロアルキルは、場合によりC1−7アルコキシ、ハロ、ハロ−C3−8アルコキシ、C1−7アルキル、OHまたはハロ−C1−7アルキルで置換されていてよく;
R8、R9の各々は独立して水素、C1−7アルキル、ハロ−C1−7アルキル、C6−10アリール−C1−7アルキルまたはヘテロシクリルであるか;またはR8およびR9は、それらが結合している窒素原子と一体となって5員または6員環ヘテロシクリルを形成でき、ここで、該ヘテロシクリルは、場合によりN、OまたはSから選択されるさらなるヘテロ原子を含んでよく、場合によりC1−7アルキルで置換されていてよく;
R10は水素、C1−7アルキル、ハロC1−7アルキル、C6−10アリール−C1−7アルキル、−NR8R9またはヘテロシクリルであり;
ここで、各ヘテロアリールは、炭素原子および1〜5個のヘテロ原子から選択される5〜10環原子を含む単環または二環芳香族基であり、
各ヘテロシクリルは、炭素原子および1〜5個のヘテロ原子から選択される4〜10環原子を含む単環または2環の飽和または一部飽和であるが、非芳香族である基であり;各ヘテロ原子はO、NまたはSである。ただし、R5がハロゲンまたは水素であるとき、R2およびR6の少なくとも1個はH以外である。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
本発明の化合物
以下の式Iに関する引用は、式II−VIIIの化合物に等しく適用される。
以下の本発明の態様に関する引用は、該態様が存在する限り式Iの化合物および式II−VIIIの化合物に等しく適用される。
XはCH2、O、Sまたは−NR1であり;
各R1は独立してC1−7アルキルまたはC3−8シクロアルキルであり;
R2およびR6の各々は独立して水素、ハロゲン、シアノ、C1−7アルキル、ヒドロキシ−C1−7アルキル、−OR7、C3−8シクロアルキル、ハロ−C1−7アルキルまたは−CH2−NR8−SO2−R10であり;
R3およびR4は独立して水素、ハロゲンまたはシアノであり;
R5は水素、C1−7アルキル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシ−C1−7アルキル、ヒドロキシ−C3−8シクロアルキルアルキル、C1−7アルコキシ−C3−8アルキル、−OR7、C6−10アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C3−8シクロアルキル、ハロ−C1−7アルキル、−NR8R9、−CH2−NR8−C(O)NR8R9、−CH2−NR8−SO2−R10、−C(O)−R10、−SO2R10、−C(O)−NR8R9、−SO2−NR8R9、−NR8C(O)−R10、−CH2CNまたは−NR8−SO2−R10であり;
R7はC1−7アルキル、C3−8シクロアルキル−C1−7アルキル、ヘテロシクリル−C1−7アルキル、C6−10アリール−C1−7アルキル、ヘテロアリール−C1−7アルキルまたは−C(O)−R10であり;ここで、C6−10アリール、ヘテロアリール、C1−7アルキル、ヘテロシクリルおよびC3−8シクロアルキルは、場合によりC1−7アルコキシ、ハロ、ハロ−C3−8アルコキシ、C1−7アルキル、OHまたはハロ−C1−7アルキルで置換されていてよく;
R8、R9の各々は水素、C1−7アルキル、ハロ−C1−7アルキル、C6−10アリール−C1−7アルキルまたはヘテロシクリルであるか;またはR8およびR9は、それらが結合している窒素原子と一体となって5員または6員環ヘテロシクリルを形成でき、ここで、該ヘテロシクリルは、場合によりN、OまたはSから選択されるさらなるヘテロ原子を含んでよく、場合によりC1−7アルキルで置換されていてよく;
R10は水素、C1−7アルキル、ハロ−C1−7アルキル、C6−10アリール−C1−7アルキル、−NR8R9またはヘテロシクリルであり;
ここで、各ヘテロアリールは、炭素原子および1〜5個のヘテロ原子から選択される5〜10環原子を含む単環または二環芳香族基であり、
各ヘテロシクリルは、炭素原子および1〜5個のヘテロ原子から選択される4〜10環原子を含む単環または2環の飽和または一部飽和であるが、非芳香族である基であり;各ヘテロ原子はO、NまたはSである。ただし、R5がハロゲンまたは水素であるならば、R2およびR6の少なくとも1個はH以外である。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
XはCH2、O、Sまたは−NR1であり;
各R1はC1−7アルキルまたはC3−8シクロアルキルであり;
R2およびR6の各々は独立して水素、ハロゲン、シアノ、C1−7アルキル、ヒドロキシ−C1−7アルキル、−OR7、C3−8シクロアルキル、ハロ−C1−7アルキルまたは−CH2−NR8−SO2−R10であり;
R3およびR4は独立して水素、ハロゲンまたはシアノであり;
R5は水素、C1−7アルキル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシ−C1−7アルキル、ヒドロキシ−C3−8シクロアルキルアルキル、C1−7アルコキシ−C3−8アルキル、−OR7、C6−10アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C3−8シクロアルキル、ハロ−C1−7アルキル、−NR8R9、−CH2−NR8−C(O)NR8R9、−CH2−NR8−SO2−R10、−C(O)−R10、−SO2R10、−C(O)−NR8R9、−SO2−NR8R9、−NR8C(O)−R10、−CH2Cまたは−NR8−SO2−R10であり;
R7はC1−7アルキル、C3−8シクロアルキル−C1−7アルキル、ヘテロシクリル−C1−7アルキル、C6−10アリール−C1−7アルキル、ヘテロアリール−C1−7アルキルまたは−C(O)−R10であり;ここで、C6−10アリール、ヘテロアリール、C1−7アルキル、ヘテロシクリルおよびC3−8シクロアルキルは、場合によりC1−7アルコキシ、ハロ、ハロ−C3−8アルコキシ、C1−7アルキル、OHまたはハロ−C1−7アルキルで置換されていてよく;
R8、R9の各々は独立して水素、C1−7アルキル、ハロ−C1−7アルキル、C6−10アリール−C1−7アルキルまたはヘテロシクリルであるか;またはR8およびR9は、それらが結合している窒素原子と一体となって5員または6員環ヘテロシクリルを形成でき、ここで、該ヘテロシクリルは、場合によりN、OまたはSから選択されるさらなるヘテロ原子を含んでよく、場合によりC1−7アルキルで置換されていてよく;
R10は水素、C1−7アルキル、ハロ−C1−7アルキル、C6−10アリール−C1−7アルキル、−NR8R9またはヘテロシクリルであり;
ここで、各ヘテロアリールは、炭素原子および1〜5個のヘテロ原子から選択される5〜10環原子を含む単環または二環芳香族基であり、
各ヘテロシクリルは、炭素原子および1〜5個のヘテロ原子から選択される4〜10環原子を含む単環または2環の飽和または一部飽和であるが、非芳香族である基であり;各ヘテロ原子はO、NまたはSである。ただし、R5がハロゲンまたは水素であるならば、R2はH以外である。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
R5は水素、C1−7アルキル、ハロゲン、C6−10アリール、C3−8シクロアルキル、ヘテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシ−C1−7アルキル、C1−7アルコキシ、ハロ−C1−7アルキル(akyl)、ベンジルオキシ、−SO2NR8R9、−CH2−NR8−SO2−R10または−NR8R9であり;
R6は水素またはC1−7アルキルであり;
R7はC1−7アルキル、C2−8シクロアルキル−C1−7アルキル、ヘテロシクリル−C1−7アルキル、C6−10アリール−C1−7アルキル、ヘテロアリール−C1−7アルキルまたは−C(O)−R10であり;
R8、R9およびR10の各々は独立してC1−7アルキルまたは水素である。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。
他の態様において、R7がC1−4アルキルまたはアリールアルキルである。
さらに別の態様において、R8およびR9の例は、例えば、−NH2、−N(エチル)2、−NH(エチル)を含む−NR8R9をもたらす、水素およびC1−7アルキル(例えば、エチル)を含む。
さらに別の態様において、R10の例は、ヘテロシクリル(例えば、モルホリノ)、C1−7アルキル(例えば、メチル、エチルまたはイソプロピル)、ハロ−C1−7アルキル(例えば、CF3)および場合により置換されていてよいアミノ(例えば、−NH2、−NHCH(CH3)2、−N(メチル)2)を含む。
さらに別の態様において、−C(O)−NR8R9の例は、−C(O)−NH2、−C(O)−NH(イソプロピル)、−C(O)−N(メチル)2を含む。
他の態様において、−NR8C(O)−R10の例は、−NH−C(O)−イソプロピルを含む。
他の態様において、本発明の個々の化合物は、以下の実施例の章の実施例1〜52に記載されているものまたはその薬学的に許容される塩である。
本明細書を解釈する目的で、以下の定義を、特にことわらない限り、そして、適当である限り、適用すべきであり、単数で使用している用語は複数も含み、その逆もそうである。
は1〜7個の炭素原子、より好ましくは1〜4個の炭素原子を含む。アルキルの代表例は、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、sec−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、n−ヘキシル、3−メチルヘキシル、2,2−ジメチルペンチル、2,3−ジメチルペンチル、n−ヘプチルを含む。用語“C1−7アルキル”は、1〜7個の炭素原子を有する炭化水素を意味する。さらに、用語アルケニルは、“置換されていないアルキル”および“置換されたアル
キル”の両方を含む。
、ジハロアルキルまたはペルハロアルキルを含むポリハロアルキルであり得る。モノハロアルキルは、アルキル基中に1個のヨード、ブロモ、クロロまたはフルオロを有し得る。
ジハロアルキル(alky)基およびポリハロアルキル基は、アルキル基中に2個以上の同じハロ原子または異なるハロ基の組合せを有し得る。好ましくは、ポリハロアルキルは、最大12個または10個または8個または6個または4個または3個または2個のハロ基を含む。ハロアルキルの代表例は、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチルおよびジクロロプロピルである。ペルハロアルキルは、全水素原子がハロ原子で置換されているアルキルを意味する。用語“ハロ−C1−7アルキル”は、1〜7個の炭素原子を有する炭化水素であって、1個以上のハロ基で置換されているものを意味する。
、2−プロポキシ、ブトキシ、tert−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、シクロプロピルオキシ−、シクロヘキシルオキシ−などを含み、これらに限定されない。
好ましくは、アルコキシ基は約1〜7個、より好ましくは約1〜4個の炭素を有する。用語アルコキシは置換アルコキシを含む。置換アルコキシ基の例は、ハロゲン化アルコキシ基を含む。ハロゲン置換アルコキシ基の例は、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、クロロメトキシ、ジクロロメトキシおよびトリクロロメトキシである。用語“C1−7アルコキシ”は、C1−7アルキル−O−(ここで、C1−7アルキルは上で定義した通りである)を意味する。さらに、用語アルコキシは、“置換されて
いないアルコキシ”および“置換されたアルコキシ”の両方を含む。
なくとも1個の炭素−炭素二重結合を含む炭化水素を意味する。アルケニルの代表例は、ビニル、プロプ−1−エニル、アリル、ブテニル、イソプロペニルまたはイソブテニルである。さらに、用語アルケニルは、“置換されていないアルケニル”および“置換されたアルケニル”の両方を含む。
用語“アルキニル”は、少なくとも1個の炭素−炭素三重結合を有する、分枝鎖または直鎖炭化水素を意味する。用語“C2−7−アルキニル”は、2〜7個の炭素原子を有し
、少なくとも1個の炭素−炭素三重結合を含む炭化水素を意味する。アルキニルの代表例は、エチニル、プロプ−1−イニル(プロパルギル)、ブチニル、イソプロピニルまたはイソブチニルである。さらに、用語アルキニルは、“置換されていないアルキニル”および“置換されたアルキニル”の両方を含む。
である、単環、二環または三環炭化水素基を意味する。二環および三環シクロアルキル系について、全環が非芳香族である。例示的単環炭化水素基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシルおよびシクロヘキセニルを含む。例示的二環炭化水素基は、ボロニル、デカヒドロナフチル、ビシクロ[2.1.1]ヘキシル、ビシクロ[2.2.1]ヘプチル、ビシクロ[2.2.1]ヘプテニル、ビシクロ[2.2.2]オクチルを含む。例示的三環炭化水素基はアダマンチルを含む。用語“C3−8シクロアルキル(akyl)”は、3〜8個の炭素原子を有する環状炭化水素基を意味する。
芳香環が1個以上のシクロアルキル環と縮合しており、結合点が芳香環上またはシクロアルキル環上である、基も意味する。アリールの代表例は、フェニル、ナフチル、アントラシル、フェナントリルまたはテトラヒドロナフチルである。用語“C6−10アリール”は、環部分に6〜10炭素原子を有する芳香族炭化水素基を意味する。さらに、用語アリ
ールは、“置換されていないアリール”および“置換されたアリール”の両方を含む。
たアリールアルキル基も含む。
用語“ヘテロアリール”は、炭素原子および1〜5個のヘテロ原子を含む5−10環員を含む単環または二環ヘテロアリールを含み、各ヘテロ原子はO、NまたはSから選択さ
れる。二環ヘテロアリール系について、本系は完全に芳香族性(すなわち、全環が芳香族)である。
こで、結合基または結合点は、ヘテロ芳香環上または縮合アリール、シクロ脂肪族またはヘテロシクリル環上にある。二環ヘテロアリールの代表例は、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドーリジニル、プリニル、キノリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キナゾリニル、キナキサリニル、フェナントリジニル、フェナトロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、ベンズイソキノリニル、チエノ[2,3−b]フラニル、フロ[3,2−b]−ピラニル、5H−ピリド[2,3−d]−o−オキサジニル、1H−ピラゾロ[4,3−d]−オキサゾリル、4H−イミダゾ[4,5−d]チアゾリル、ピラジノ[2,3−d]ピリダジニル、イミダゾ[2,1−b]チアゾリル、イミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアジニル、7−ベンゾ[b]チエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサピニル、ベンゾオキサジニル、1H−ピロロ[1,2−b][2]ベンズアザピニル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾトリアゾリル、ピロロ[2,3−b]ピリジニル、ピロロ[3,2−c]ピリジニル、ピロロ[3,2−c]ピリジニル、ピロロ[3,2−b]ピリジニル、イミダゾ[4,5−b]ピリジニル、イミダゾ[4,5−c]ピリジニル、ピラゾロ[4,3−d]ピリジニル、ピラゾロ[4,3−c]ピリジニル、ピラゾロ[3,4−c]ピリジニル、ピラゾロ[3,4−d]ピリジニル、ピラゾロ[3,4−b]ピリジニル、イミダゾ[1,2−a]ピリジニル、ピラゾロ[1,5−a]ピリジニル、ピロロ[1,2−b]ピリダジニル、イミダゾ[1,2−c]ピリミジニル、ピリド[3,2−d]ピリミジニル、ピリド[4,3−d]ピリミジニル、ピリド[3,4−d]ピリミジニル、ピリド[2,3−d]ピリミジニル、ピリド[2,3−b]ピラジニル、ピリド[3,4−b]ピラジニル、ピリミド[5,4−d]ピリミジニル、ピラジノ[2,3−b]ピラジニルまたはピリミド[4,5−d]ピリミジニルである。
ニルオキシ、アルキニルオキシ、ハロゲン、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニル、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルキルアミノ(aminoa)カルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アリールカルボニル、アリールアルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニルアルキルアミノ、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィナート、アミノ(アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを含む)、アシルアミノ(アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む)、アミジノ、イミノ、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルファート類、アルキルスルフィニル、スルファモイル、スルホンアミド、ヘテロシクリルまたは芳香族基もしくはヘテロ芳香族基のような、上に記載した置換基で環の1個所以上を置換されてよく、ここで、上記の炭化水素(hyrdorcarbon)基の各々は、1個以上のハロゲン、ヒドロキシまたはC1−7アルコキシ基で置換されていてよい。
1員、12員、13員、14員または15員三環環系であり、O、SおよびNから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含む飽和または不飽和非芳香環(部分的不飽和)もしくは環系を意味し、ここで、NおよびSはまた場合により種々の酸化状態に酸化されていてもよい。二環および三環ヘテロシクリル環系について、非芳香環系は、完全ではないかまたは部分的不飽和の環系として定義される。それ故に二環および三環ヘテロシクリル環系は、縮合環の1個が芳香族であるが、残りが非芳香族であるヘテロシクリル環系を含む。
一つの態様において、ヘテロシクリル基は、5−7環原子を含み、場合によりさらにO、SまたはNから選択されるヘテロ原子を含んでよい飽和単環を意味する。ヘテロ環基はヘテロ原子または炭素原子で結合してよい。ヘテロシクリルは縮合または架橋環ならびにスピロ環状環も含み得る。ヘテロ環の例は、ジヒドロフラニル、ジオキソラニル、ジオキサニル、ジチアニル、ピペラジニル、ピロリジン、ジヒドロピラニル、オキサチオラニル、ジチオラン、オキサチアニル、チオモルホリノ、オキシラニル、アジリジニル、オキセタニル、オキセパニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリノ、ピペラジニル、アゼピニル、オキサピニル、オキサアゼパニル、オキサチアニル、チエパニル、アゼパニル、ジオキセパニルおよびジアゼパニルを含む。
ミノまたはジアルキルアミノ、アルコキシ、シクロアルキル、カルボキシル、ヘテロシクロオキシで置換されている上で定義したヘテロ環基を含み、ここで、ヘテロシクロオキシは、酸素架橋、アルキル−O−C(O)−、メルカプト、ニトロ、シアノ、スルファモイルまたはスルホンアミド、アリール、アルキル−C(O)−O−、アリール−C(O)−O−、アリール−S−、アリールオキシ、アルキル−S−、ホルミル(例えば、HC(O)−)、カルバモイル、アリール−アルキル−およびアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキル−C(O)−NH−、アルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはハロゲンで置換されたアリールを介して結合したヘテロ環基を意味する。
素原子が、例えば、アルキル基、アルキニル基、ハロゲン類、ヒドロキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシ、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィナート、シアノ、アミノ(アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを含む)、アシルアミノ(アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む)、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルファート類、アルキルスルフィニル、スルホナート、スルホニル、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリールまたは芳香族基もしくはヘテロ芳香族基で置換されているアシル基を含む。
びウレイド基を含む。
を含む。本用語はまた置換されたアロイル基も含む。用語“置換されたアロイル”は、1個以上の水素原子が、例えば、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アルキル、アル
ケニル、アルキニル(akynyl)、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、ハロゲン、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニル、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルキルアミノ(aminoa)カルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アリールカルボニル、アリールアルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニルアルキルアミノ、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィナート、アミノ(アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを含む)、アシルアミノ(アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む)、アミジノ、イミノ、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルファート類、アルキルスルフィニル、スルファモイル、スルホンアミド、ヘテロシクリルまたは芳香族基もしくはヘテロ芳香族基で置換されているアロイル基を含み、ここで、上記の炭化水素(hyrdorcarbon)基の各々は、1個以上のハロゲン、ヒドロキシまたはC1−7アルコキシ基で置換されていてよい。
用語“ヒドロキシアルキル”は、アルキル基がヒドロキシで置換されている、上に記載したアルキル基を意味する。本用語は、置換されたヒドロキシアルキルを含む。
キル基を含む。
置換されたヒドロキシシクロアルキルアルキル基を含む。
用語“カルバモイル”は、H2NC(O)−、アルキル−NHC(O)−、(アルキル)2NC(O)−、アリール−NHC(O)−、アルキル(アリール)−NC(O)−、ヘテロアリール
−NHC(O)−、アルキル(ヘテロアリール)−NC(O)−、アリール−アルキル−NHC(O)−、アルキル(アリール−アルキル)−NC(O)−を含む。本用語は、置換されたカルバモイル基を含む。
キシ、シクロアルキルまたはヘテロシクリルである)を含む。
ロアリール−アルキル−S(O)2−NH−、アルキル−S(O)2−N(アルキル)−、アリール−S(O)2−N(アルキル)−、アリール−アルキル−S(O)2−N(アルキル)−、ヘテロアリール−S(O)2−N(アルキル)−、ヘテロアリール−アルキル−S(O)2−N(アルキル)−を含む。本用語は、置換されたカルバモイル基を含む。
アリール)2NS(O)2−、ヘテロアリール−NHS(O)2−、(アリール−アルキル)−NHS(O)2−、(ヘテロアリール−アルキル)−NHS(O)2−を含む。本用語は、置換されたスルファモイル基を含む。
用語“ヘテロアリールオキシ”は、−O−ヘテロアリール基(式中、ヘテロアリールはここで定義した通りである)を含む。本用語は、置換されたヘテロアリールオキシ基を含
む。
含み、そしてまた置換された基を含む。本用語は、窒素が少なくとも1個のさらなるアルキル基に結合している基および化合物を含む“アルキルアミノ”を含む本用語は、窒素原子が少なくともさらに2個の独立して選択されたアルキル基に結合している“ジアルキル
アミノ”基を含む。本用語は、窒素がそれぞれ少なくとも1個または2個の独立して選択されるアリールに結合している、“アリールアミノ”基および“ジアリールアミノ”基を含む。
本用語は、カルボニル基に結合したアミノ基に結合したアルキル基、アルケニル基、アリール基またはアルキニル基を含む“アルカミノカルボニル”基または“アルキルアミノカルボニル”基を含む。それは、カルボニル基またはチオカルボニル基の炭素に結合したア
ミノ基に結合したアリール基またはヘテロアリール基を含む、アリールアミノカルボニル基およびアリールカルボニルアミノ基を含む。用語“アルキルアミノカルボニル”、“アルケニルアミノカルボニル”、“アルキニルアミノカルボニル”、“アリールアミノカル
ボニル”、“アルキルカルボニルアミノ”、“アルケニルカルボニルアミノ”、“アルキニルカルボニルアミノ”および“アリールカルボニルアミノ”は、用語“アミド”に含ま
れる。用語“アミド”、“アミド”または“アミノカルボニル”もまた置換された基を含む。
ることを可能にする任意の基でさらに置換されていてよい。例えば、カルボニル基は、アルキル類、アルケニル類、アルキニル類、アリール類、アルコキシ、アミノ類などで置換されていてよい。カルボニルを含む基の例は、アルデヒド類、ケトン類、カルボン酸類、アミド類、エステル類、無水物などを含む。
用語“エーテル”は、2個の異なる炭素原子またはヘテロ原子を連結する酸素を含む化合物または基を含む。例えば、本用語は、他のアルキル基に共有結合した酸素原子に共有
結合したアルキル基、アルケニル基またはアルキニル基を意味する“アルコキシアルキル”を含む。本用語はまた置換された基を含む。
基、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ペントキシカルボニルなどを含む。アルキル、アルケニルまたはアルキニル基は上に定義した通りである。本用語はまた置換された基を含む。
オアルケニル類およびアルコチオアルキニル類を含むが、これらに限定されない。用語“アルコチオアルキル類”は、アルキル基に結合した硫黄原子に結合したアルキル基、アルケニル基またはアルキニル基を有する化合物を含む。同様に、用語“アルコチオアルケニル類”およびアルコチオアルキニル類”は、アルキル基、アルケニル基またはアルキニル基がアルキニル基に共有結合した硫黄原子に結合している化合物または基を意味する。本
用語はまた置換された基を含む。
用語“ハロゲン”フッ素、臭素、塩素、ヨウ素などを含む。用語“過ハロゲン化”は、一般に、全水素がハロゲン原子で置換されている基を意味する。
類、アリール類および/またはヘテロシクリル類)を含み、例えば、該環は“縮合環”である。非隣接原子を介して結合している複数環は、“架橋環”と呼ぶ。多環の各々の環は
、上に記載したような置換基、例えば、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルアミノ(aminoa)カルボニル、アリールアルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリールアルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシ、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィナート、シアノ、アミド、アミノ(アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを含む)、アシルアミノ(アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む)、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルファート類、アルキルスルフィニル、スルホナート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキル、アルキルアリールまたは芳香族基もしくはヘテロ芳香族基で置換されていてよい。
体異性体”は、ある本発明の化合物について存在し得て、幾何異性体を含む、種々の立体異性配置のいずれかを意味する。置換基は、炭素原子のキラル中心で結合し得ると解釈される。それ故に、本発明は、化合物の鏡像体、ジアステレオマーまたはラセミ体を含む。
“鏡像体”は、互いに重ね合わさらない鏡像である立体異性体の対である。鏡像体の1:1混合物は“ラセミ”混合物である。本用語は、適当であるとき、ラセミ混合物を指定す
るために使用する。“ジアステレオ異性体”は、少なくとも2個の不斉原子を含むが、互いに鏡像ではない、立体異性体である。絶対立体化学は、カーン・インゴルド・プレロー
グR−Sシステムに従い特定される。化合物が純粋鏡像体であるとき、各キラル炭素での立体化学はRまたはSのいずれかにより特定され得る。絶対立体配置が未知である分解した化合物は、ナトリウムD線の波長で平面偏光を回転させる方向(右旋性または左旋性)により(+)または(−)に指定できる。ここに記載するある種の化合物は1個以上の不斉中心を有し、それ故に、鏡像体、ジアステレオマーおよび絶対立体化学の点で、(R)−または(S)−として定義され得る他の立体異性形態を生じ得る。本発明は、ラセミ混合物、光学的に純粋な形態および中間的混合物を含む、全てのかかる可能な異性体を含むことを意図する。光学活性(R)−および(S)−異性体は、キラルシントンまたはキラル試薬を使用して製造できまたは慣用の技術を使用して分解し得る。化合物が二重結合を含むならば、置換基はEまたはZ配置であり得る。化合物が二置換シクロアルキルを含むならば、該シクロアルキル置換基はcis−またはtrans−配置を有し得る。全ての互変異性体形態もまた包含することを意図する。
のように用い得る。ラセミ生成物もまた、キラル吸着剤を使用するキラルクロマトグラフィー、例えば、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)により分割できる。
味する。多くの場合、本発明の化合物は、アミノおよび/またはカルボキシル基またはそれらに類する基の存在により、酸および/または塩基塩を形成できる。薬学的に許容される酸付加塩類は、無機酸類および有機酸類と形成でき、例えば酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩/炭酸塩、硫酸水素塩/硫酸塩、ホウ酸塩、カムシル酸塩、クエン酸塩、エディシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、ヒドロクロライド/クロライド、ヒドロブロマイド/ブロマイド、ヒドロアイオダイド/アイオダイド、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ塩酸、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、2−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロト酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ホスフェート/ハイドロジェン・ホスフェート/ジハイドロジェン・ホスフェート、サッカリン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩およびトリフルオロ酢酸塩である。塩が由来し得る無機酸類は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などを含む。塩が由来し得る有機酸は、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、サリチル酸などを含む。薬学的に許容される塩基付加塩は、無機および有機塩基類から形成できる。塩が由来し得る無機塩基は、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムなどを含む;特に好ましいのは、アンモニウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩である。塩が由来し得る有機塩基は、例えば、1級、2級および3級アミン類、天然に存在する置換されたアミン類を含む置換されたアミン類、環状アミン類、塩基性イオン交換樹脂など、特に、例えばイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミンおよびエタノールアミンを含む。本発明の薬学的に許容される塩は、親化合物から、塩基性または酸性基から、慣用の化学法により合成できる。一般に、かかる塩は、遊離酸形態のこれらの化合物と化学量論量の適当な塩基(例えばNa、Ca、MgまたはKの水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩など)を反応させることによりまたは遊離塩基形態のこれらの化合物と化学量論量の適当な酸を反応させることにより製造できる。かかる反応は、適当には水または有機溶媒中またはこれら2種の混合物中で行う。一般に、可能であれば、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリのような非水性媒体が好ましい。さらなる適当な塩の一覧は、例えば、“Remington's Pharmaceutical Sciences”, 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985);および“Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use” by St
ahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)に見ることができる。
ここに示す式のいずれかで“C”により示される任意の炭素は、炭素の全ての異性形態(例えば11C、13C、14C)を示すことを意図する;ここに示す式のいずれかで“N
”により示される任意の窒素は、窒素の全ての異性形態(例えば14N、15N)を示すことを意図する。本発明の包含される同位体の他の例は、酸素、硫黄、リン、フッ素、ヨウ素および塩素の異性体、例えば18F、31P、32P、35S、36Cl、125Iを含む。本発明は、ここに記載した化合物の種々の同位体標識化合物、例えば、放射性同位体、例えば3H、13Cおよび14Cが存在するものを含む。一つの態様において、ここに記載する式の原子は、その天然の豊富さで存在する。他の態様において、1個以上の水素原子は2Hで富化されていてよく;および/または1個以上の炭素原子は11C、13Cまたは14Cで富化されていてよく;および/または1個以上の窒素は14Nで富化されていてよい。かかる同位体標識された化合物は、患者の代謝試験(14Cを用いる)、反応動態試験(2Hまたは3Hを用いる)、薬物または基質組織分布アッセイを含む陽電子放出断層撮影(PET)または単光子放射型コンピュータ断層撮影法(SPECT)のような検出または造影技術または放射活性処置に有用である。特に、18Fまたは標識化合物は、特に、PETまたはSPECT試験に望ましい。本発明の同位体標識された化合物およびそのプロドラッグは、一般に、非同位体標識試薬を容易に入手可能な同位体標識試薬に置き換えることにより、以下のスキームにおよび実施例に記載の方法および以下に記載する製造方法を行うことにより、製造できる。
載されているならば、かかる化合物は、各指定される重水素原子について、少なくとも3500(各指定された重水素原子で52.5%重水素取り込み)、少なくとも4000(60%重水素取り込み)、少なくとも4500(67.5%重水素取り込み)、少なくとも5000(75%重水素取り込み)、少なくとも5500(82.5%重水素取り込み)、少なくとも6000(90%重水素取り込み)、少なくとも6333.3(95%重水素取り込み)、少なくとも6466.7(97%重水素取り込み)、少なくとも6600(99%重水素取り込み)または少なくとも6633.3(99.5%重水素取り込み)の同位体富化係数を有する。
本発明の薬学的に許容される溶媒和物は、結晶化溶媒が同位体置換されている、例えばD2O、d6−アセトン、d6−DMSOであるものを含む。
、吸収遅延剤、塩類、防腐剤、薬物、薬物安定化剤、結合剤、添加剤、崩壊剤、滑剤、甘味剤、風味剤、色素、そのような物質およびそれらの組合せを、当業者に既知の通り含む(例えばRemington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, pp. 1289-1329参照)。何らかの慣用の担体が有効成分と不適合性である場合以外、その治療または医薬組成物への使用が意図される。
遅延または疾患の予防などを誘発するであろう本発明の化合物の量を意味する。一つの非限定的態様において、用語“治療有効量”は、対象に投与したとき、(1)(i)アルドステロンシンターゼおよび/またはCYP11B1が仲介するまたは(ii)アルドステロンシン
ターゼおよび/またはCYP11B1活性が関与するまたは(iii)アルドステロンシンターゼおよび/またはCYP11B1の異常な活性により特徴付けられる状態、障害または疾患を少なくとも一部軽減、阻止または予防および/または改善する;または(2)アルドステロンシンターゼおよび/またはCYP11B1の活性を減少または阻害する;または(3)アルドステロンシンターゼおよび/またはCYP11B1の発現を減少または阻害する本発明の化合物の量を意味する。他の非限定的態様において、用語“治療有効量”は、細胞または組織または非細胞性生物学的物質または媒体に適用したとき、アルドステロン
シンターゼおよび/またはCYP11B1の活性を少なくとも部分的に減少または阻害する;または少なくともアルドステロンシンターゼおよび/またはCYP11B1の発現を少なくとも部分的に減少または阻害する本発明の化合物の量を意味する。
対象はまた、例えば、霊長類(例えば、ヒト)、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、魚、鳥類も意味する。好ましい態様において、対象はヒトである。
を意味する。
床症状の1個の遅延または阻止または発症の低減)。他の態様において、“処置”または“処置する”は、患者が認識し得ないものを含む少なくとも1個の身体パラメータの低減
または改善を意味する。さらに別の態様において、“処置”または“処置する”は、物理的(例えば、認識される症状の安定化)、生理学的(例えば物理的パラメータの安定化)また
は両方での疾患または障害の調節を意味する。さらに別の態様において、“処置”または“処置する”は、疾患または障害の予防または発症もしくは亢進もしくは進行の遅延を意
味する。
塩基性基および酸性基の両方が同じ分子に存在するとき、本発明の化合物は分子内塩、例えば、双性イオン分子も形成し得る。
本明細書の範囲内で、文脈から他の解釈が必要ではない限り、本発明の化合物の特定の所望の最終生成物の構成要素ではない容易に除去可能な基のみを、“保護基”と呼ぶ。官能基のかかる保護基による保護、保護基自体、およびそれらの開裂反応は、例えば、標準
参考書、例えばJ. F. W. McOmie, “Protective Groups in Organic Chemistry”, Plenum Press, London and New York 1973, in T. W. GreeneおよびP. G. M. Wuts, “Protect
ive Groups in Organic Synthesis”, Third edition, Wiley, New York 1999に記載されている。
上に記載する全ての方法工程は、特に記載のものを含むそれ自体既知の反応条件下、例えば、使用する反応材に対しして不活性であり、それらを溶解する溶媒または希釈剤を含む、溶媒または希釈剤の非存在下または慣用的に存在下、触媒、縮合材または中和剤、例えば、イオン交換体、例えば、H+形態の、例えばカチオン交換体の非存在下または存在下、反応および/または反応体の性質によって、低温、常温または高温で、例えば、約−100〜190℃の範囲で、例えば、約−80〜約150℃、例えば、−80〜−60℃の範囲を含み、室温で、−20〜40℃でまたは還流温度で、大気圧下または密閉容器中、適当であれば加圧下および/または不活性雰囲気、例えばアルゴンまたは窒素雰囲気下、行い得る。
本発明は、また、方法の任意の段階で得られる中間体を出発物質として使用して残りの工程を行うかまたは出発物質を反応条件下で形成させるかまたは誘導体の形で、例えば、保護された形でまたは塩の形態で使用するかまたは本発明の方法により得られる化合物を該方法条件下で製造し、さらにインサイチュで処理する製造法の形態にも関する。
工程1において、Xが臭素、ヨウ素または水素であるA型のイサチン類を、非求核性塩基、好ましくは炭酸カリウムで、アルキルハライド、例えば、ヨードメタンの存在下、高温で、好ましくは60℃で処理するアルキル化に付して、B型の化合物を得る。B型の化合物を、ヒドラジン水和物で、高温で、好ましくは130℃で処理することにより、C型のオキシインドール類へ還元できる。Xが臭素またはヨウ素であるとき、工程3は省略できる。しかしながら、Xが水素であるとき、工程3は、D型の化合物を得るためのハロゲン化を可能にする。工程3は、水性臭素で、臭化カリウムの存在下、高温で、好ましくは70℃で処理することにより達成できる。D型の化合物を、3位をボロン酸またはエステル(例えばLはOHまたはO−アルキルである)で置換されているEのようなピリジン類と鈴木タイプパラジウム触媒カップリングして、F型の化合物を得る。
できまたはボロン酸にリチウム−ハロゲン交換を使用して変換でき、続いてボロネーションして中間体Tを得る。中間体Tを、場合により置換されていてよい3−ブロモ−ピリジン(pyridyne)Uと鈴木カップリング反応して、本発明の化合物を得る。
a) 希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび/またはグリシン;
b) 滑剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、そのマグネシウムまたはカルシウム塩および/またはポリエチレングリコール;錠剤についてはまた
c) 結合剤、例えば、ケイ酸アルミニウム・マグネシウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび/またはポリビニルピロリドン;所望により
d) 崩壊剤、例えば、デンプン類、寒天、アルギン酸またはそのナトリウム塩または起沸性混合物;および/または
e) 吸収剤、着色剤、香味剤および甘味剤吸収剤、着色剤、香味剤および甘味剤と共に含む錠剤およびゼラチンカプセルである。
本発明の無水医薬組成物および投与形態は、無水または低水分含有成分および低水分または低湿度条件を使用して製造できる。無水医薬組成物は、その無水特性が維持されるように製造および貯蔵し得る。従って、無水組成物は、好ましくは、適当な製剤キットに含まれ得るように水からの暴露を予防することが既知の材料を使用して包装される。適当な包装材の例は、密閉ホイル、プラスチック、単位投与量コンテナ(例えば、バイアル類)、ブリスターパックおよびストリップパックを含むが、これらに限定されない。
特に、インビトロでのアルドステロンシンターゼ阻害活性を以下のアッセイで決定できる。
細胞株NCI−H295Rは元々副腎皮質癌腫から単離され、ステロイドホルモン類の刺激可能な分泌およびステロイド産生に必須の酵素の存在により文献で特徴付けされている。それ故に、NCI−H295R細胞はCyp11 B1(ステロイド11β−ヒドロキシラーゼ)を有する。細胞は、帯状未分化ヒト胎児副腎皮質細胞の生理学的特性を示すが、それは、成体副腎皮質で表現型的に区別できる3つの帯で形成されるステロイドホルモン類を産生する能力を有する。
使用できる細胞刺激剤はアンギオテンシンII(1Dまたは100ナノモル)、カリウムイオン類(16ミリモル)、フォルスコリン(10マイクロモル)または2刺激剤の組合せである。
ある種のステロイドの遊離の阻害を、添加した試験化合物による各酵素阻害の指標として使用できる。酵素活性の化合物による濃度依存的阻害を、IC50により特徴付けられる阻害プロットの手段により計算する。
アルドステロン産生阻害%=[(Y−X)/Y]×100
式中、Xは細胞を式Iの化合物で処理したときのアルドステロンレベルであり;Yは細胞に式Iの化合物がないときのアルドステロンのレベルである。
コルチゾール産生阻害%=[(Y’−X’)/Y’]×100
式中、X’は細胞を式Iの化合物で処理したときの細胞のコルチゾールのレベルであり;Y’細胞に式Iの化合物がないときのコルチゾールのレベルである。
の共投与、最初に本発明の化合物を投与して第二剤または処置が続く、そして最初に第2剤または処置を適用して、本発明の化合物が続くものを含む。
狭窄、アテローム性動脈硬化症、症候群X、肥満、腎症、心筋梗塞後、冠動脈心疾患、コラーゲン形成増加、高血圧および内皮機能障害後の線維症およびリモデリング、心血管疾患、腎臓機能障害、肝臓疾患、脳血管疾患、血管疾患、網膜症、ニューロパシー、異常インスリン症、浮腫、内皮機能障害、圧受容器機能障害、片頭痛性頭痛、心不全、例えば鬱血性心不全、不整脈、拡張期機能障害、左心室拡張期機能障害、拡張期心不全、拡張期充満障害、収縮期機能障害、虚血、肥大型心筋症、心臓性突然死、心筋および血管線維症、動脈伸展性障害、心筋壊死性病変、血管損傷、心筋梗塞、左心室肥大、駆出率低下、心臓病変、血管壁肥大、内皮肥厚および冠動脈の類線維素壊死の処置、予防または症状の軽減のために当分野で既知の任意の薬剤を含む。さらに、第二剤は、本発明の化合物の投与と組み合わせたとき、患者にとって何らかの利益がある薬剤であり得る。
脂質レベルを低下するために使用し得る有効成分を含む。例は、アトルバスタチン、セリバスタチン、コンパクチン、ダルバスタチン(dalvastatin)、ジヒドロコンパクチン、フルインドスタチン(fluindostatin)、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、メバスタチン、プラバスタチン、リバスタチン(rivastatin)、シンバスタチンおよびベロスタチン(velostatin)またはそれらの薬学的に許容される塩を含む。
ために、そして鬱血性心不全の処置のために使用し得る。例は、アラセプリル、ベナゼプリル、ベナゼプリラート、カプトプリル、セロナプリル、シラザプリル、デラプリル、エナラプリル、エナラプリラート、フォシノプリル、イミダプリル、リシノプリル、モベルトプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、スピラプリル、テモカプリルおよびトランドラプリルまたはそれらの薬学的に許容される塩を含む。
ジピン、フェロジピン、リョシジン(ryosidine)、イスラジピン、ラシジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニグルジピン、ニルジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピンおよびニバルジピンを含み、好ましくは、フルナリジン、プレニラミン、ジルチアゼム、フェンジリン、ガロパミル、ミベフラジル、アニパミル、チアパミルおよびベラパミルまたはそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される非DHP剤である。
CCBは抗高血圧剤、抗狭心症剤または抗不整脈剤として使用し得る。
L−フェニルアラニル−N−[2−ヒドロキシ−5−メチル−1−(2−メチルプロピル)−4−[[[2−メチル−1−[[(2−ピリジニルメチル(mrthyl))アミノ]カルボニル]ブチル]アミノ]カルボニル]ヘキシル]−N−アルファ−メチル−L−ヒスチジンアミド);テルラキレン(terlakiren)(化学名:[R−(R*,S*)]−N−(4−モルホリニルカルボニル)−L−フェニルアラニル−N−[1−(シクロヘキシルメチル)−2−ヒドロキシ−3−(1−メチルエトキシ)−3−オキソプロピル]−S−メチル−L−システインアミド);アリスキレン(化学名:(2S,4S,5S,7S)−5−アミノ−N−(2−カルバモイル−2,2−ジメチルエチル)−4−ヒドロキシ−7−{[4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)フェニル]メチル}−8−メチル−2−(プロパン−2−イル)ノナンアミド)およびザンキレン(ザンキレン)(化学名:[1S−[1R*[R*(R*)],2S*,3R*]]−N−[1−(シクロヘキシルメチル)−2,3−ジヒドロキシ−5−メチルヘキシル]−アルファ−[[2−[[(4−メチル−1−ピペラジニル)スルホニル]メチル]−1−オキソ−3−フェニルプロピル]−アミノ]−4−チアゾールプロパンアミド)またはそれらの塩酸塩またはSpeedelが開発したSPP630、SPP635およびSPP800または式(A)および(B):
である。
用語“ApoA−I摸倣剤”は、D4Fペプチド類(例えば、式D−W−F−K−A−F−Y−D−K−V−A−E−K−F−K−E−A−F)を含む。
SU)(例えば、トルブタミド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、4−クロロ−N−[(1−ピロリジニルアミノ)カルボニル]−ベンゼンスルホンアミド(グリコピラミド)、グリベンクラミド(グリブリド)、グリクラジド、1−ブチル−3−メタニリルウレア、カルブタミド、グリボヌリド、グリピジド、グリキドン、グリソキセピド、グリブチアゾール、グリブゾール、グリヘキサミド、グリミジン、グリピナミド、フェンブタミドおよびトリルシクラミド)またはそれらの薬学的に許容される塩を含む。さらなる例は、フェニルアラニン誘導体(例えば、式
549、WO91/11457およびC. Orskov et al in J. Biol. Chem. 264 (1989) 12826に記載されている。さらなる例は、Arg36のカルボキシ末端アミド官能基がGLP−1(7−36)NH2分子の37位でGlyに置換されているGLP−1(7−37)およびGLN9−GLP−1(7−37)、D−GLN9−GLP−1(7−37)、アセチルLYS9−GLP−1(7−37)、LYS18−GLP−1(7−37)および特に、GLP−1(7−37)OH、VAL8−GLP−1(7−37)、GLY8−GLP−1(7−37)、THR8−GLP−1(7−37)、MET8−GLP−1(7−37)および4−イミダゾプロピオニル−GLP−1を含むその変異体およびアナログを含む。特に好ましいのはまた、Greig et al. in Diabetologia 1999, 42, 45-50に記載されているGLPアゴニストアナログエキセンジン−4である。
を高めることにより回復させる。例は、血糖低下性チアゾリジンジオン誘導体(例えば、グリタゾン、(S)−((3,4−ジヒドロ−2−(フェニル−メチル)−2H−1−ベンゾピラン−6−イル)メチル−チアゾリジン−2,4−ジオン(エングリタゾン)、5−{[4−(3−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル)−1−オキソプロピル)−フェニル]−メチル}−チアゾリジン−2,4−ジオン(ダルグリタゾン)、5−{[4−(1−メチル−シクロヘキシル)メトキシ)−フェニル]メチル}−チアゾリジン−2,4−ジオン(シグリタゾン)、5−{[4−(2−(1−インドリル)エトキシ)フェニル]メチル}−チアゾリジン−2,4−ジオン(DRF2189)、5−{4−[2−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル)−エトキシ)]ベンジル}−チアゾリジン−2,4−ジオン(BM−13.1246)、5−(2−ナフチルスルホニル)−チアゾリジン−2,4−ジオン(AY−31637)、ビス{4−[(2,4−ジオキソ−5−チアゾリジニル)メチル]フェニル}メタン(YM268)、5−{4−[2−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル)−2−ヒドロキシエトキシ]ベンジル}−チアゾリジン−2,4−ジオン(AD−5075)、5−[4−(1−フェニル−1−シクロプロパンカルボニルアミノ)−ベンジル]−チアゾリジン−2,4−ジオン(DN−108)、5−{[4−(2−(2,3−ジヒドロインドール−1−イル)エトキシ)フェニル]メチル}−チアゾリジン−2,4−ジオン、5−[3−(4−クロロ−フェニル])−2−プロピニル]−5−フェニルスルホニル)チアゾリジン−2,4−ジオン、5−[3−(4−クロロフェニル])−2−プロピニル]−5−(4−フルオロフェニル−スルホニル)チアゾリジン−2,4−ジオン、5−{[4−(2−(メチル−2−ピリジニル−アミノ)−エトキシ)フェニル]メチル}−チアゾリジン−2,4−ジオン(ロシグリタゾン)、5−{[4−(2−(5−エチル−2−ピリジル)エトキシ)フェニル]−メチル}チアゾリジン−2,4−ジオン(ピオグリタゾン)、5−{[4−((3,4−ジヒドロ−6−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチル−2H−1−ベンゾピラン−2−イル)メトキシ)−フェニル]−メチル}−チアゾリジン−2,4−ジオン(トログリタゾン)、5−[6−(2−フルオロ−ベンジルオキシ)ナフタレン−2−イルメチル]−チアゾリジン−2,4−ジオン(MCC555)、5−{[2−(2−ナフチル)−ベンズオキサゾール−5−イル]−メチル}チアゾリジン−2,4−ジオン(T−174)および5−(2,4−ジオキソチアゾリジン−5−イルメチル)−2−メトキシ−N−(4−トリフルオロメチル−ベンジル)ベンズアミド(KRP297))を含む。
用語“アルドステロン受容体ブロッカー”はスピロノラクトンおよびエプレレノンを含む。
用語“エンドセリン受容体ブロッカー”はボセンタンを含む。
介輸送を阻害する化合物を意味する。かかるCETP阻害活性は、標準アッセイ(例えば米国特許6,140,343)に従い、当業者により容易に決定できる。例は、米国特許6,140,343および米国特許6,197,786に開示されている化合物(例えば、[2R,4S]4−[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メトキシカルボニル−アミノ]−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル(トルセトラピブ);米国特許6,723,752に開示されている化合物(例えば、(2R)−3−{[3−(4−クロロ−3−エチル−フェノキシ)−フェニル]−[[3−(1,1,2,2−テトラフルオロ−エトキシ)−フェニル]−メチル]−アミノ}−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノール);米国特許出願10/807,838に開示されている化合物;米国特許5,512,548に開示されているポリペプチド誘導体;それぞれJ. Antibiot., 49(8): 815-816 (1996)およびBioorg. Med. Chem. Lett.; 6: 1951-1954 (1996)に開示されているロセノノラクトン誘導体およびコレステリルエステル類のホスフェート含有アナログを含む。さらに、CETP阻害剤はまたWO2000/017165、WO2005/095409およびWO2005/097806に開示されているものも含む。
以下の実施例は本発明を説明することを意図し、それに限定されると解釈してはならない。温度は摂氏度で記載する。特に断らない限り、蒸発は減圧下、好ましくは約15mmHg〜100mmHg(=20−133mbar)で行う。最終生成物、中間体および出発物質の構造は、標準的分析法、例えば、微量分析および分光特性、例えば、MS、IR、NMRで確認する。使用する略語は当分野で一般的なものである。
1−メチル−5−(5−メチル−ピリジン−3−イル)−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン
5−(5−フルオロ−ピリジン−3−イル)−1−メチル−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン
a) 1−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン
次に、ジクロロメタンと複合体化した[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−フェロセン]−ジクロロパラジウム(II)(CAS# 72287-26-4、0.417g、0.540mmol)を添加した。反応混合物を3分間窒素で溶液をバブリングすることにより脱気した。反応物を80℃で18時間加熱した。反応物を氷水に注ぎ、ジエチルエーテルで3回抽出した。有機抽出物を合わせ、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル−ヘプタン、0〜70%)で精製して、1−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オンを得た;1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 1.35 (s, 12 H), 3.23 (s, 3 H), 3.51 (s, 2 H), 6.83 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.69 (s, 1 H), 7.77 (d, J = 7.8 Hz, 1 H)。
1−メチル−5−[5−(2−メチル−[1,3]ジオキソラン−2−イル)−ピリジン−3−イル]−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン
5−(1−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル)−ニコチンアミド
a) 3−ブロモ−4−ビニル−ピリジン
a) 5−ブロモ−ピリジン−3−スルホン酸4−フルオロ−ベンジルアミド
N−[5−(1−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル)−ピリジン−3−イル]−メタンスルホンアミド
15分間後、反応物を飽和水性重炭酸ナトリウムでクエンチし、ジクロロメタンで希釈した。層を分離し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残留物をメタノール(5mL)に溶解し、2M 水性水酸化ナトリウム(0.5mL、1mmol)で処理し、室温で10分間撹拌した。反応物をジクロロメタンおよび水で希釈し、1M 水性HClを注意深く添加して、溶液のpHを約7にした。層を分離し、水性層をさらに4回ジクロロメタンおよび1回酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(エタノール−ジクロロメタン、0〜7%)で精製して、N−[5−(1−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル)−ピリジン−3−イル]−メタンスルホンアミドを得た;HRMS: (ES+)m/z 318.0912 (M+H)+; 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 3.11 (s, 3 H), 3.28 (s, 3 H), 3.62 (s, 2 H), 6.94 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.50 (s, 1 H), 7.51 - 7.59 (m, 1 H), 7.91 (s, 1 H), 8.41 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 8.67 (d, J = 1.8 Hz, 1 H)。
N−[5−(1−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル)−ピリジン−3−イル]−イソブチル(butyr)アミド
a)(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−エチル−アミンおよび(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−ジエチル−アミン
(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−エチル−アミン:MS: (ES+)m/z 200.9 (M+H)+
(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−ジエチル−アミン:MS: (ES+)m/z 229.0 (M+H)+
a) エタンスルホン酸(5−ブロモ−ピリジン−3−イルメチル)−アミド
反応物を室温で3時間撹拌し、その時点でそれをジクロロメタンおよび飽和水性重炭酸ナトリウムで希釈した。層を分離し、水性層をさらに2回ジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル−ヘプタン、10〜100%)で精製して、エタンスルホン酸(5−ブロモ−ピリジン−3−イルメチル)−アミドを得た;MS: (ES+)m/z 278.9 (M+H)+。
a) エタンスルホン酸(5−ブロモ−ピリジン−3−イルメチル)−メチル−アミド
反応物を−10℃でさらに15分間撹拌し、アンモニアヒドロキシド(2mL)でクエンチした。反応物を塩水で希釈し、3回酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル、0〜80%)で精製して、エタンスルホン酸(5−ブロモ−ピリジン−3−イルメチル)−メチル−アミドを得た;MS: (ES+)m/z 293.1 (M+H)+。
a) N−(5−ブロモ−ピリジン−3−イルメチル)−C,C,C−トリフルオロ−メタンスルホンアミド
a) プロパン−2−スルホン酸(5−ブロモ−ピリジン−3−イルメチル)−アミド
a) 1−(5−ブロモ−ピリジン−3−イルメチル)−3−イソプロピル−ウレア
a) 2−(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−プロパン−2−オール
a) 3−ブロモ−5−(1−メトキシ−1−メチル−エチル)−ピリジン
反応物を水酸化アンモニウムでクエンチし、塩水およびジクロロメタンで希釈し、層を分離した。水性層をさらに2回ジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル−ヘプタン、0〜100%)で精製して、3−ブロモ−5−(1−メトキシ−1−メチル−エチル)−ピリジンを得た; MS: (ES+)m/z 230.2 (M+H)+。
a) 3−ブロモ−5−イソプロペニル−ピリジン
a) 5−ブロモ−4−メチル−ピリジン−3−スルホン酸ジメチルアミド
a)(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−シクロプロピル−メタノール
表題化合物の鏡像体の分割を、ChiralPak AS-Hカラムと1:1 エタノール−ヘプタン移動相を使用するキラルHPLCで達成して、(R)−または(S)−5−[5−(シクロプロピル−ヒドロキシ−メチル)−ピリジン−3−イル]−1−メチル−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン(tr=11.5分)および(R)−または(S)−5−[5−(シクロプロピル−ヒドロキシ−メチル)−ピリジン−3−イル]−1−メチル−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン(tr=13.8分)を得た。
(R)−および(S)−5−[5−(1−ヒドロキシ−プロピル)−ピリジン−3−イル]−1−メチル−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン
表題化合物の鏡像体の分割を、ChiralPak AS-Hカラムと1:1 エタノール−ヘプタン移動相を使用するキラルHPLCで達成して、(R)−または(S)−5−[5−(1−ヒドロキシ−プロピル)−ピリジン−3−イル]−1−メチル−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン(tr=25.8分)および(R)−または(S)−5−[5−(1−ヒドロキシ−プロピル)−ピリジン−3−イル]−1−メチル−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン(tr=31.2分)を得た。
(R)−および(S)−5−[5−(1−ヒドロキシ−エチル)−ピリジン−3−イル]−1−メチル−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン
表題化合物の鏡像体の分割を、ChiralPak IAカラムと1:3 メタノール−超臨界CO2移動相を150バール圧で使用するキラル超臨界液体クロマトグラフィー(SFC)で達成して、(R)−または(S)−5−[5−(1−ヒドロキシ−エチル)−ピリジン−3−イル]−1−メチル−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン(tr=6.7分)および(R)−または(S)−5−[5−(1−ヒドロキシ−エチル)−ピリジン−3−イル]−1−メチル−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン(tr=10.6分)を得た。
5−(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−1−メチル−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン
5−(5−シクロプロピル−ピリジン−3−イル)−1−メチル−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン
016mmol)を添加した。反応容器を密閉し、マイクロ波照射により125℃で85分間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ジクロロメタンで希釈し、ガラス綿を通して濾過した。濾液を飽和水性重炭酸ナトリウムでさらに希釈し、層を分離した。水性層を2回ジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル−ジクロロメタン、0〜100%)で精製して、5−(5−シクロプロピル−ピリジン−3−イル)−1−メチル−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オンを得た;HRMS: (ESI)m/z 265.1345 (M+H)+; 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 0.72 - 0.89 (m, 2 H), 1.03 - 1.19 (m, 2 H), 1.85 - 2.11 (m, 1 H), 3.27 (s, 3 H), 3.61 (s, 2 H), 6.92 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.39 - 7.61 (m, 3 H), 8.38 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 8.60 (d, J = 2.0 Hz, 1 H)。
5−[3,3’]ビピリジニル−5−イル−1−メチル−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン
1−エチル−5−ピリジン−3−イル−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン
1−シクロプロピル−5−ピリジン−3−イル−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン
a) 4−クロロ−1−メチル−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン
a) 4−クロロ−1−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン
5−(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−4−クロロ−1−メチル−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン
5−(5−アミノ−ピリジン−3−イル)−4−クロロ−1−メチル−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン
a) 3−ブロモ−5−ビニル−ピリジン
有機層をほぼ乾固するまで濃縮し、得られた残留物を酢酸エチルで希釈し、1M 重硫酸ナトリウムおよび層を分離した。有機層をさらに2回1M 重硫酸ナトリウムで抽出した。水性層を合わせ、ジクロロメタンで中和し、飽和水性重炭酸ナトリウムおよび固体炭酸ナトリウムを注意深く添加して中和した。層を分離し、今や塩基性となった水性層をさらに3回ジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタン層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル−ジクロロメタン、0〜16%)で精製して、3−ブロモ−4−ビニル−ピリジンを得た;MS: (ES+)m/z 183.9 (M+H)+
4−クロロ−5−(5−シクロプロピル−ピリジン−3−イル)−1−メチル−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン
g、0.013mmol)を添加した。反応容器を密閉し、マイクロ波照射により125℃で4時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ジクロロメタンおよび飽和水性重炭酸ナトリウムで希釈し、層を分離した。水性層を2回ジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、セライト(登録商標)のパッドを通して濾過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル−ジクロロメタン、0〜100%)で精製して、4−クロロ−5−(5−シクロプロピル−ピリジン−3−イル)−1−メチル−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オンを得た;HRMS: (ESI)m/z 299.0955 (M+H)+; 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 0.78-0.82 (m, 2 H), 1.01 - 1.18 (m, 2 H), 1.94 - 2.04 (m, 1 H), 3.26 (s, 3 H), 3.61 (s, 2 H), 6.83 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.26 - 7.31 (m, 1 H), 7.44 (br. s., 1 H), 8.36 - 8.54 (m, 2 H)。
5−[3,3’]ビピリジニル−5−イル−4−クロロ−1−メチル−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン
a) 1,4−ジメチル−1H−インドール
次に臭素溶液(8mL)を、1,4−ジメチル−1H−インドール混合物に滴下した。添加完了後、反応物の温度を70℃に30分間上げた。反応物を室温に冷却し、ジクロロメタンおよび飽和水性重炭酸ナトリウムで希釈した。溶液を飽和水性チオ硫酸ナトリウムでさらに希釈した。層を分離し、水性層をさらに2回ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた固体をジエチルエーテルで摩砕し、重量で半分の固体を、酢酸(2.5mL)に溶解した。亜鉛末(62mg、0.94mmol)を添加した。10分間後、反応混合物をセライト(登録商標)のパッドを通して濾過し、ジクロロメタンで希釈した。得られた溶液を0℃に冷却し、2N 水性水酸化ナトリウムおよび飽和水性重炭酸ナトリウムの注意深い添加により中和した。得られた層を分離し、水性層をさらに2回ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル−ヘプタン15〜80%)で精製して、5−ブロモ−1,4−ジメチル−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オンを得た;1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 2.32 (s, 3 H), 3.19 (s, 3 H), 3.47 (s, 2 H), 6.56 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.48 (d, J = 8.1 Hz, 1 H)。
a) 1,4−ジメチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン
5−(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−1,4−ジメチル−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン
a) 4−メトキシ−1−メチル−1H−インドール
a) 4−メトキシ−1−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン
94mmol)を添加した。反応混合物を3分間溶液にアルゴンを通してバブリングすることにより脱気した。反応物を85℃で14.5時間加熱した。反応物を室温に冷却し、ジエチルエーテルで希釈し、セライト(登録商標)を通して濾過した。濾液を水で希釈し、層を分離した。水性層をさらに2回ジエチルエーテルで抽出した。有機抽出物を合わせ、飽和水性重炭酸ナトリウムで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。
得られた残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル−ジクロロメタン、0〜15%)で精製して、4−メトキシ−1−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オンを得た;MS: (ES+)m/z 304.0 (M+H)+。
5−(5−ヒドロキシメチル−ピリジン−3−イル)−4−メトキシ−1−メチル−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン
a) 6−ブロモ−1−メチル−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン
a) 4−シクロプロピル−1−メチル−1H−インドール−2,3−ジオン
mg、0.225mmol)を添加した。反応容器を密閉し、マイクロ波照射により130℃で4時間で加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、塩水およびセライト(登録商標)のパッドを通して濾過した。濾液の層を分離し、水性層を2回酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル−ヘプタン、0〜100%)で精製して、4−シクロプロピル−1−メチル−1H−インドール−2,3−ジオンを得た;MS: (ES+)m/z 202.4 (M+H)+。
合物を3分間窒素で溶液をバブリングすることにより脱気した。反応物を80℃で16時間加熱した。反応物を室温に冷却し、ジエチルエーテルで希釈し、セライト(登録商標)を通して濾過した。濾液を水で希釈し、層を分離した。水性層をさらに2回ジエチルエーテルで抽出した。有機抽出物を合わせ、塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル−ヘプタン、0〜70%)で精製して、4−シクロプロピル−1−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オンを得た;MS: (ES+)m/z 314.0 (M+H)+。
5−(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−4−シクロプロピル−1−メチル−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン
4−シクロプロピル−1−メチル−5−ピリジン−3−イル−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン
濾液を飽和水性重炭酸ナトリウムでさらに希釈し、層を分離した。水性層を2回ジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。
得られた残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル−ヘプタン、10〜100%)で精製して、4−シクロプロピル−1−メチル−5−ピリジン−3−イル−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オンを得た;HRMS: (ESI)m/z 265.1342 (M+H)+; 1H NMR (400MHz, CD2Cl2) δ ppm 0.12 - 0.24 (m, 2 H), 0.68 - 0.78 (m, 2 H), 1.86 - 2.00 (m, 1 H), 3.19 (s, 3 H), 3.59 (s, 2 H), 6.80 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.21 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.34 (dd, J = 7.7, 4.9 Hz, 1 H), 7.73 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 8.53 (d, J = 4.6 Hz, 1 H), 8.63 (s, 1 H)。
a)(3−ブロモ−5−クロロ−ピリジン−4−イル)−メタノール
a) 4−ベンジルオキシ−1−メチル−1H−インドール
ヨードメタン(3.19mL、51.0mmol)を反応混合物に添加した。反応物を室温に置き、30分間撹拌した。反応物を飽和水性塩化アンモニウムでクエンチした。この混合物を水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。層を分離し、水性層をさらに2回ジエチルエーテルで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、4−ベンジルオキシ−1−メチル−1H−インドールを得た;MS: (ES+)m/z 238.4 (M+H)+。
a) 4−ヒドロキシ−1−メチル−5−ピリジン−3−イル−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン
得られた残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル−ヘプタン、0〜100%)で精製した。さらなる精製を逆相HPLC(10〜40%アセトニトリル/水w/0.1%NH4OH)で達成して、4−エトキシ−1−メチル−5−ピリジン−3−イル−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オンを得た;HRMS: (ESI)m/z 269.1289 (M+H)+; 1H NMR (400MHz, CD2Cl2) δ ppm 1.16 (t, J = 6.95 Hz, 3 H), 3.20 (s, 3 H), 3.60 (s, 2 H), 3.85 (q, J = 6.91 Hz, 2 H), 6.68 (d, J = 8.08 Hz, 1 H), 7.28 (d, J = 8.08 Hz, 1 H), 7.32 (dd, J = 7.83, 4.80 Hz, 1 H), 7.85 (dt, J = 7.89, 1.99 Hz, 1 H), 8.51 (dd, J = 4.80, 1.77 Hz, 1 H), 8.71 (d, J = 2.78 Hz, 1 H)。
a) 3−ブロモ−5−オキシラニル−ピリジン
1,3−ジメチル−5−ピリジン−3−イル−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン:
3−メチル−6−ピリジン−3−イル−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン:
6−ブロモ−3−メチル−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン(115mg、0.5mmol)、3−ピリジルボロン酸(68mg、0.55mmol)、ポリマー支持Pd(PPh3)4(0.09mmol/g、278mg、0.025mmol)およびNa2CO3(水中2M、0.55mL、1.1mmol)のDME(3.3mL)懸濁液を、1.5時間加熱還流した。濾過および濃縮後、残留物をフラッシュカラム(MeOH−CH2Cl2、v/v、0−7%)で精製して、表題化合物を得た(60mg)。MS (ESI)m/z 227.0 (M+H), 保持時間1.04分間. 1H NMR (400MHz, CD2Cl2) δ ppm 3.47 (s, 3H), 7.15 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.41-7.44 (m, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.50 (d, J = 7 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 7.9 Hz,1H), 8.61 (s, 1H), 8.87 (s, 1H)。
3−メチル−6−ピリジン−3−イル−3H−ベンゾチアゾール−2−オン
6−ブロモ−3−メチル−3H−ベンゾチアゾール−2−オン(200mg、0.82mmol)、3−ピリジルボロン酸(78mg、0.63mmol)、ポリマー支持Pd(PPh3)4(0.11mmol/g、115mg、0.0126mmol)およびNa2CO3(水中2M、0.65mL、1.3mmol)のDME(7mL)懸濁液を一夜加熱還流した。濾過および濃縮後、残留物をフラッシュカラム(MeOH−CH2Cl2、v/v、0−4%)で精製して、表題化合物を得た(200mg)。MS (ESI)m/z 243.0 (M+H. 1H NMR (400MHz, CD2Cl2) δ ppm 3.52 (s, 3H), 7.23 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.43-7.46 (m, 1H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.93-7.96 (m, 1H), 8.62 (m, 1H), 8.88 (s, 1H)。
6−(5−アミノピリジン−3−イル)−3−メチルベンゾ[d]チアゾール−2(3H)−オン:
、0.25mmol)、酢酸カリウム(980mg、10mmol)の1,4−ジオキサン(15mL)中の混合物を、80℃で5時間加熱した。濃縮後、残留物をフラッシュカラム(酢酸エチル/ヘプタン、v/v、10−30%)で精製して、表題化合物を得た(1.3g)。MS (ESI)m/z 292.0 (M+H)+。
3−メチル−6−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−3H−ベンゾチアゾール−2−オン(873.5mg、3mmol)、5−ブロモ−ピリジン−3−イルアミン(519mg、3mmol)、Pd2(dba)3(24.7mg、0.06mmol)、S−PHOS(62mg、0.15mmol)、K3PO4(1.27g、6mmol)のトルエン(15mL)中の混合物を、95℃で一夜加熱した。濾過後、濃縮し、残留物をフラッシュカラム(MeOH/CH2Cl2、v/v、1.5−3%)で精製して、黄色固体を得た(380mg)。
MS (ESI)m/z 258.0 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 3.49 (s, 3H), 3.78 (brs, 2H), 7.10-7.12 (m, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.51 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 2 Hz, 1H)。
N−(5−(3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロベンゾ[d]チアゾール−6−イル)ピリジン−3−イル)エタンスルホンアミド:
N−(5−(3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロベンゾ[d]チアゾール−6−イル)ピリジン−3−イル)シクロプロパンスルホンアミド:
Claims (12)
- 式I:
XはCH2であり;
R1はメチルであり;
R2は水素、ハロゲン、C1−4アルキルまたは−OR7であり;
R6は水素またはC1−7アルキルであり;
R3およびR4は水素であり;
R5はC1−7アルキル、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシ−C1−7アルキル、ヒドロキシ−C3−8シクロアルキルアルキル、C1−7アルコキシ−C3−8アルキル、−OR7、C6−10アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C3−8シクロアルキル、ハロ−C1−7アルキル、−NR8R9、−CH2−NR8−C(O)NR8R9、−CH2−NR8−SO2−R10、−C(O)−R10、−SO2R10、−C(O)−NR8R9、−SO2−NR8R9、−NR8C(O)−R10、−CH2CNまたは−NR8−SO2−R10であり;
R7はC1−7アルキルまたはC6−10アリール−C1−7アルキルであり;ここで、C6−10アリールおよびC1−7アルキルは、場合によりC1−7アルコキシ、ハロ、ハロ−C3−8アルコキシ、C1−7アルキル、OHまたはハロ−C1−7アルキルで置換されていてよく;
R8、R9の各々は独立して水素またはC1−7アルキルであるか;またはR8およびR9は、それらが結合している窒素原子と一体となってピペリジン、N−メチルピペリジンまたはモルホリンを形成でき;
R10は水素、C1−7アルキル、ハロ−C1−7アルキル、C6−10アリール−C1−7アルキル、−NR8R9またはヘテロシクリルであり;
ここで、各ヘテロアリールは、炭素原子および1〜5個のヘテロ原子から選択される5〜10環原子を含む単環または二環芳香族基であり、
各ヘテロシクリルは、炭素原子および1〜5個のヘテロ原子から選択される4〜10環原子を含む単環または2環の飽和または一部飽和であるが、非芳香族である基であり;各ヘテロ原子はO、NまたはSである。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - R5がC1−7アルキル、ハロ−C1−7アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−C1−7アルキル、C1−7アルコキシ、ベンジルオキシ、C6−10アリール、ヘテロアリール、C3−8シクロアルキル、−CH2NR8SO2R10、−SO2NR8R10または−NR8R9であり;
R7がC1−7アルキルまたはC6−10アリール−C1−7アルキルであり;
R8、R9およびR10の各々が独立してC1−7アルキルまたはHである、
請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - R2が水素、クロロ、メチル、メトキシまたは−O−ベンジルである、
請求項1または2に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - R2がクロロである、
請求項1または2に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - 治療有効量の請求項1〜6のいずれかに記載の化合物および1種以上の薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
- 治療有効量の請求項1〜6のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩およびHMG−Co−Aレダクターゼ阻害剤、アンギオテンシンII受容体アンタゴニスト、アンギオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤、カルシウムチャネルブロッカー(CCB)、デュアルアンギオテンシン変換酵素/中性エンドペプチダーゼ(ACE/NEP)阻害剤、エンドセリンアンタゴニスト、レニン阻害剤、利尿剤、ApoA−I摸倣剤、抗糖尿病剤、肥満軽減剤、アルドステロン受容体ブロッカー、エンドセリン受容体ブロッカーおよびCETP阻害剤から選択される1種以上の治療活性剤を含む、組合せ剤。
- 請求項1〜6のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容される塩を有効成分として含む、アルドステロンシンターゼを阻害するための薬剤。
- 請求項1〜6のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容される塩を有効成分として含む、高血圧の処置剤。
- 医薬として使用するための、請求項1〜6のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- 高血圧の処置用医薬の製造のための、請求項1〜6のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
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