ES2655066T3 - Nuevos derivados de fenil-tetrahidroisoquinolina - Google Patents
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Abstract
Compuestos de fórmula (I)**Fórmula** en la que R1, R2, R3 y R4 se seleccionan independientemente de H, halógeno, ciano, nitro, alcoxicarbonilo, cicloalcoxicarbonilo, aminocarbonilo sustituido, aminosulfonilo sustituido, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, alcoxi, haloalcoxi y cicloalcoxi, en la que el aminocarbonilo sustituido y el aminosulfonilo sustituido están sustituidos en el átomo de nitrógeno con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente de H, alquilo, cicloalquilo, hidroxialquilo y alcoxialquilo; R5 es H, halógeno, alquilo o cicloalquilo; R6 es H, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, arilo sustituido o heteroarilo sustituido, en la que el arilo sustituido o el heteroarilo sustituido están sustituidos con R19, R20 y R21; R7, R8, R9, R10, R11 y R12 se seleccionan independientemente de H, halógeno, alquilo y haloalquilo; A es -(CR13R14)p-NR15R16 o -(CR13R14)p-OR16; R13 y R14 se seleccionan independientemente de H, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo y halocicloalquilo; R15 25 es H, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo o haloalcoxialquilo; R16 es H, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, haloalcoxialquilo, oxetanilalquilo, -CH2- C(O)OH, -CH2-C(O)OR17, -CH2-C(O)-NR17R18, -S(O)R17, -S(O)2R17, -S(O)2OR17, -S(O)2NR17R18, -C(O)R17, - C(O)OR17 o -C(O)NR17R18; R17 es alquilo, hidroxialquilo, haloalquilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, alquilcicloalquilalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalcoxialquilo, cicloalquilalcoxialquilo, alcoxialquilo, haloalcoxialquilo, alcoxialcoxialquilo o heteroarilo sustituido, en la que el heteroarilo sustituido está sustituido con R22, R23 y R24; R18 es H, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, alcoxialquilo, haloalcoxialquilo o hidroxialquilo; R19, R20, R21, R22, R23 y R24 se seleccionan independientemente de H, halógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, alcoxi y haloalcoxi; n es cero, 1 o 2; p es cero o 1; o sales o ésteres farmacéuticamente aceptables; y en la que el término "alquilo" denota un grupo hidrocarburo saturado lineal o ramificado monovalente de 1 a 12 átomos de carbono.
Description
5
15
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55
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También un modo de realización de la presente invención son compuestos de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento y sales o ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos, en particular compuestos de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, más particularmente compuestos de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento.
Otro modo de realización de la presente invención son compuestos de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento, en la que
R1, R2, R3 y R4 se seleccionan independientemente de H, halógeno, ciano, nitro, alcoxicarbonilo, cicloalcoxicarbonilo, aminocarbonilo sustituido, aminosulfonilo sustituido, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, alcoxi, haloalcoxi y cicloalcoxi, en la que el aminocarbonilo sustituido y el aminosulfonilo sustituido están sustituidos en el átomo de nitrógeno con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente de H, alquilo, cicloalquilo, hidroxialquilo y alcoxialquilo;
R5 es H, halógeno, alquilo o cicloalquilo;
R6 es H, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, arilo sustituido o heteroarilo sustituido, en la que el arilo sustituido o el heteroarilo sustituido están sustituidos con R19, R20 y R21;
R7, R8, R9, R10, R11 y R12 se seleccionan independientemente de H, halógeno, alquilo y haloalquilo;
A es -(CR13R14)p-NR15R16 o -(CR13R14)p-OR16;
R13 y R14 se seleccionan independientemente de H, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo y halocicloalquilo;
R15 es H, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo o haloalcoxialquilo;
R16
es H, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, haloalcoxialquilo, -S(O)R17 , -S(O)2R17 , S(O)2OR17, -S(O)2NR17R18, -C(O)R17, -C(O)OR17 o -C(O)NR17R18;
R17
es alquilo, hidroxialquilo, haloalquilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, alquilcicloalquilalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalcoxialquilo, cicloalquilalcoxialquilo, alcoxialquilo, haloalcoxialquilo, alcoxialcoxialquilo o heteroarilo sustituido, en la que el heteroarilo sustituido está sustituido con R22, R23 y R24;
R18 es H, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, alcoxialquilo, haloalcoxialquilo o hidroxialquilo;
R19, R20, R21, R22, R23 y R24 se seleccionan independientemente de H, halógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, alcoxi y haloalcoxi; n es cero, 1 o 2; p es cero o 1;
o sales o ésteres farmacéuticamente aceptables.
Un modo de realización adicional de la presente invención son compuestos de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento, en la que R1, R2, R3 y R4 se seleccionan independientemente de H, halógeno, ciano, alquilo y haloalquilo.
Un modo de realización particular de la presente invención son compuestos de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento, en la que R1 es H o halógeno.
En un modo de realización adicional de la presente invención, son compuestos de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento, en la que R2 es H, alquilo o halógeno.
Otro modo de realización adicional de la presente invención son compuestos de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento, en la que R2 es H o halógeno.
Otro modo de realización de la presente invención son compuestos de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento, en la que R3 es halógeno, ciano o haloalquilo.
La presente invención también se refiere a compuestos de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento, en la que R3 es ciano o haloalquilo.
Un modo de realización particular adicional de la presente invención son compuestos de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento, en la que R3 es haloalquilo.
7
(rac)-4-(8-metoxi-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-4-il)benzonitrilo; (rac)-4-(8-(3,4-dimetilfenil)-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-4-il)benzonitrilo;
5
(+)-(S o R)-4-(8-(3,4-dimetilfenil)-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-4-il)benzonitrilo; (-)-(R o S)-4-(8-(3,4-dimetilfenil)-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-4-il)benzonitrilo; (rac)-N-(4-(4-cianofenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[c]piridin-7-il)propionamida; (-)-(S o R)-N-(4-(4-cianofenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[c]piridin-7-il)propionamida; (+)-(R o S)-N-(4-(4-cianofenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[c]piridin-7-il)propionamida;
15
(rac)-N-(4-(3-cloro-4-fluorofenil)-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-8-il)propionamida; (rac)-N-(4-(4-(trifluorometil)fenil)-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-8-il)propionamida; (-)-(S o R)-N-(4-(4-(trifluorometil)fenil)-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-8-il)propionamida; (+)-(R o S)-N-(4-(4-(trifluorometil)fenil)-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-8-il)propionamida; (rac)-N-(4-(4-clorofenil)-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-8-il)propionamida;
25
(-)-(S o R)-N-(4-(4-clorofenil)-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-8-il)propionamida; (+)-(R o S)-N-(4-(4-clorofenil)-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-8-il)propionamida; (rac)-N-(4-(4-fluoro-3-metilfenil)-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-8-il)propionamida; (-)-(S o R)-N-(4-(4-fluoro-3-metilfenil)-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-8-il)propionamida; (+)-(R o S)-N-(4-(4-fluoro-3-metilfenil)-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-8-il)propionamida;
35
(rac)-N-(4-(4-cloro-2-fluorofenil)-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-8-il)propionamida; (-)-(S o R)-N-(4-(4-cloro-2-fluorofenil)-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-8-il)propionamida; (+)-(R o S)-N-(4-(4-cloro-2-fluorofenil)-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-8-il)propionamida; (rac)-N-(4-(2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-8-il)propionamida; (-)-(S o R)-N-(4-(2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-8-il)propionamida;
45
(+)-(R o S)-N-(4-(2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-8-il)propionamida; (rac)-N-(4-(4-cloro-3-fluorofenil)-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-8-il)propionamida; (-)-(S o R)-N-(4-(4-cloro-3-fluorofenil)-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-8-il)propionamida; (+)-(R o S)-N-(4-(4-cloro-3-fluorofenil)-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-8-il)propionamida; (rac)-N-(4-(3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-8-il)propionamida;
55
(-)-(S o R)-N-(4-(3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-8-il)propionamida; (+)-(R o S)-N-(4-(3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-8-il)propionamida; (rac)-N-(4-(2,4-difluorofenil)-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-8-il)propionamida; (rac)-N-(4-(2,4,5-trifluorofenil)-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-8-il)propionamida; (rac)-N-(4-(3,4-difluorofenil)-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-8-il)propionamida;
65
(rac)-N-(4-(3,4-diclorofenil)-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-8-il)propionamida;
10
(R)-2-hidroxi-N-[(S,R)-4-(4-trifluorometil-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-propionamida; (+)-(R)-2-hidroxi-N-[(R o S)-4-(4-trifluorometil-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-propionamida;
5 (-)-(R)-2-hidroxi-N-[(S o R)-4-(4-trifluorometil-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-propionamida; (rac)-N-(4-(4-(trifluorometil)fenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[c]piridin-7-il)propionamida;
10 (-)-(S o R)-N-(4-(4-(trifluorometil)fenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[c]piridin-7-il)propionamida; (+)-(R o S)-N-(4-(4-(trifluorometil)fenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[c]piridin-7-il)propionamida; (R)-2-hidroxi-N-((R,S)-4-(4-(trifluorometil)fenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[c]piridin-7-il)propanamida;
15 (-)-(R)-2-hidroxi-N-((S o R)-4-(4-(trifluorometil)fenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[c]piridin-7-il)propanamida; (+)-(R)-2-hidroxi-N-((R o S)-4-(4-(trifluorometil)fenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[c]piridin-7-il)propanamida; 20 (rac)-N-(4-(4-cloro-3-fluorofenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[c]piridin-7-il)propionamida; (-)-(S o R)-N-(4-(4-cloro-3-fluorofenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[c]piridin-7-il)propionamida; (+)-(R o S)-N-(4-(4-cloro-3-fluorofenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[c]piridin-7-il)propionamida; 25 (rac)-N-(4-(4-fluoro-3-metilfenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[c]piridin-7-il)propionamida; (-)-(S o R)-N-(4-(4-fluoro-3-metilfenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[c]piridin-7-il)propionamida; 30 (+)-(R o S)-N-(4-(4-fluoro-3-metilfenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[c]piridin-7-il)propionamida; (rac)-N-(4-(2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[c]piridin-7-il)propionamida; (-)-(S o R)-N-(4-(2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[c]piridin-7-il)propionamida; 35 (+)-(R o S)-N-(4-(2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[c]piridin-7-il)propionamida; (rac)-N-(4-(4-(trifluorometil)fenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[c]piridin-7-il)etanosulfonamida; 40 (-)-(S o R)-N-(4-(4-(trifluorometil)fenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[c]piridin-7-il)etanosulfonamida; (+)-(R o S)-N-(4-(4-(trifluorometil)fenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[c]piridin-7-il)etanosulfonamida; N-[(7R,8S o 7S,8R)-7-metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-propionamida; 45 N-[(7S,8S o 7R,8R)-7-metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-propionamida; N-[(7S,8R o 7R,8S)-7-metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-propionamida; 50 N-[(7R,8R o 7S,8S)-7-metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-propionamida; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Además, ejemplos particulares de compuestos de fórmula (I) como se describe en el presente documento se 55 seleccionan de (rac)-N-(4-(3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[c]piridin-7-il)etanosulfonamida; (-)-(S o R)-N-(4-(3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[c]piridin-7-il)etanosulfonamida; 60 (+)-(R o S)-N-(4-(3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[c]piridin-7-il)etanosulfonamida; (+)-(R)-4-(2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-8-amina; 65 (+)-(R)-N-(4-(2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-8-il)acetamida;
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Los intermedios descritos en los eesquemas que se desprotonan y alquilan posteriorm mente también se pueden deuterar mediante la adición de D2OO, MeOD o AcOD, una reacción que se realiza prefe erentemente entre -78 °C y temperatura ambiente para dar intermmedios análogos de deuterio.
Los compuestos fenilo 2 (esquema a 1) son conocidos o se pueden preparar por proce edimientos descritos en el presente documento o son conocido os por los expertos en la técnica.
La reacción del fenilo 2 con, por e ejemplo, 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-5-diox xaborolano) en disolventes como dimetilsulfóxido o dioxano en n presencia de acetato de potasio y catalizadores coomo dicloruro de (1,1'-bisdifenilfosfino)-ferroceno)paladio(II) ( (complejo 1:1 con diclorometano) a temperaturas dee hasta aproximadamente 100 °C proporciona compuestos de éster borónico 3 (etapa b). La condensación de los co ompuestos éster borónico 3 con haluros de arilo adecuados 4 (p para posibles síntesis de haluros o triflatos de arilo, véaanse los esquemas 2a, 2b, 2c y 2d) se puede realizar usando c condiciones de Suzuki, por ejemplo, en presencia de catalizadores tales como a trio-tolilfosfina/acetato de paladio(III), tetrakis-trifenilfosfina)-paladio, cloruro de bis((trifenilfosfina)paladio(II) o dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)-ferroce eno]paladio(II) opcionalmente en forma de un complejo o con diclorometano (1:1), y en presencia de una base, tal comoo fosfato de potasio acuoso o no acuoso, carbonato de sodio o potasio, en un disolvente tal como dimetilsulfóxxido, tolueno, etanol, dioxano, tetrahidrofurano o N,N-dimetilformamida, opcionalmente mezclados con agu ua y en una atmósfera inerte tal como argón o nitróógeno, en un intervalo de temperatura preferentemente entre temperatura ambiente y aproximadamente 130 ºC, co onduciendo a los productos 5 (etapas c). El sustituyente A en 55 se puede transformar adicionalmente como se descrribe en el esquema 2c y el esquema 2d.
Esquema 1
X es halógeno
R101 y R102, por ejemplo, junto con ell átomo de boro al que están unidos, forman
Los esquemas 2a, 2b, 2c y 2d descr riben la preparación de compuestos que pueden servir r como intermedios 4 , tales como los compuestos 104, 106, 108 8, 109, 110, 113, 114 y 115.
Las cetonas 101a (esquema 3a), 10 01b (esquema 3a), 101c (esquema 3b), 101d (esquem ma 3c), 101e (esquema 3d) con X = halógeno se pueden transfo ormar mediante la reacción de Suzuki descrita en el e esquema 1 (etapa c), en la que X se convierte en fenilo sustitui t
ido por R1, R2, R3, R4 y R5, estando cada sustituyent e opcionalmente protegido por un grupo protector conocido por los expertos en la técnica.
El tratamiento de las cetonas 101a y 101f (esquema 3e) (n es cero), 101b (n es 1), 1011d (n es 2) y 101c o 101e mediante una reacción de Wittig us sa
ando cloruro de (metoximetil)-trifenilfosfonio como reactivo (esquema 2a, etapa a), posterior reacción del producto d de Wittig 102 con ácido (etapa b) y oxidación del alde ehído formado proporciona los ácidos correspondientes (etapa c, por ejemplo, usando clorato de sodio, dihidrógen no fosfato de sodio en una mezcla de terc-butanol y agua y e en presencia de 3-metil-2-buteno a temperaturas alr rededor de la temperatura ambiente), que se pueden convertirr en los compuestos éster adecuados 103, en los quue R6 es H (etapa d). Los compuestos 103, en los que R6 es H, se pueden tratar opcionalmente con una base com mo LDA o HMDS de litio o
14
es
X es halógeno
X1 es halógeno, mesilato o tosilato
Esquema 3d
10
De forma alternativa, la 3,5-dihalo-4-metil-piridina o los compuestos sustituidos por R11, R12 500 se desprotonan con una base como n-butil-litio, LDA o HMDS de litio o potasio en disolventes como THF preferentemente por debajo de 70 °C se puede hacer reaccionar con los electrófilos 501 para proporcionar los compuestos éster 502 (esquema 3d, 15 etapa a). La posterior ciclación del anillo mediada por intercambio halógeno-litio a baja temperatura, preferentemente por debajo de -60 ºC, proporciona las cetonas cicladas 503 (etapa b). Se puede tratar con una base como NaH, LDA
o HMDS de litio o potasio en disolventes como DMF (para NaH), THF o 1,2-dimetoxietano, seguido de la adición de un haluro, mesilato o tosilato de R7, seguido de una segunda desprotonación y adición de haluro, mesilato o tosilato de R8 (o un exceso de haluro de R7 si R7 y R8 son iguales), una reacción que se realiza preferentemente entre -78 °C
20 y temperatura ambiente para proporcionar los compuestos cetonas 101e que llevan sustituyentes R7, R8 y R9 (n = 0), R10 (n = 0) diferentes de H (etapa c).
20
D
AB + Cx
y= D
B +x
en el que A es el valor y máximo, B es el factor CE50 determinado usando XLFit, C es el valor y mínimo y D es el valor de la pendiente.
5 El valor máximo A corresponde a la cantidad de esteroide producido en ausencia de un inhibidor, el valor C corresponde a la cantidad de esteroide detectado cuando la enzima está completamente inhibida.
Los valores de CE50 para los compuestos reivindicados en el presente documento se analizaron con el sistema de
10 ensayo basado en G402 descrito. La actividad de la enzima Cyp11B2 se analizó en presencia de desoxicorticosterona 1 µM y cantidades variables de inhibidores; la actividad de la enzima Cyp11B1 se analizó en presencia de desoxicortisol 1 µM y cantidades variables de inhibidores.
- Ejemplo
- CE50 de CYP11B1 humana µM CE50 de CYP11B2 humana µM
- 1
- 0,173 0,042
- 2
- 1,094 0,207
- 3
- 0,291 0,052
- 4
- 2,173 0,220
- 5
- 0,760 0,025
- 6
- 11,711 0,942
- 7
- 0,263 0,010
- 8
- 0,422 0,043
- 9
- 4,187 0,123
- 10
- 0,658 0,067
- 11
- 0,031 0,008
- 12
- 0,030 0,025
- 13
- 0,008 0,010
- 14
- 0,073 0,016
- 15
- 0,021 0,005
- 16
- 0,488 0,072
- 17
- 0,511 0,022
- 18
- 7,220 0,879
- 19
- 0,174 0,012
- 20
- 0,480 0,024
- 21
- 7,089 0,082
- 22
- 6,377
- 23
- 3,691 0,031
- 24
- 1,423 0,031
- 25
- 23,123 0,467
- 26
- 0,503 0,017
- 27
- 0,625 0,014
- 28
- 30,396 0,226
- 29
- 0,241 0,004
- 30
- 1,503 0,028
- 31
- 1,224
- 32
- 0,617 0,019
- 33
- 14,732 0,159
- 34
- 42,446 4,489
- 35
- 6,681 0,071
- 36
- 1,013 0,014
- 37
- 31,356 1,260
- 38
- 0,214 0,007
- 39
- 3,236 0,029
- 40
- 32,542 4,848
- 41
- 1,813 0,016
- 42
- 2,397 0,109
- 43
- 1,148 0,027
- 44
- 0,826 0,047
- 45
- 0,177 0,003
24
- 46
- 3,758 0,160
- 47
- 5,751
- 48
- 2,098 0,079
- 49
- 4,044 0,079
- 50
- 5,773
- 51
- 2,255 0,025
- 52
- 3,710 0,203
- 53
- 9,100
- 54
- 3,171 0,089
- 55
- 0,184 0,012
- 56
- 38,266 3,209
- 57
- 0,103 0,007
- 58
- 0,156 0,010
- 59
- 1,656
- 60
- 0,064 0,002
- 61
- 3,607 0,044
- 62
- 14,651 1,677
- 63
- 1,718 0,030
- 64
- 12,692 0,730
- 65
- 1,080 1,630
- 66
- 14,200 0,280
- 67
- 8,469 0,764
- 68
- 10,690 0,658
- 69
- 0,742 0,011
- 70
- 3,030 0,042
- 71
- 3,023 0,242
- 72
- 16,4788
- 73
- 1,866 0,0444
- 74
- 1,225 0,0328
- 75
- 3,543 0,0512
- 76
- 23,199 0,1185
- 77
- 2,243 0,0588
- 78
- 0,276 0,0233
- 79
- 1,777 0,0356
- 80
- 0,427 0,0045
- 81
- 0,012 0,0013
- 82
- 0,071 0,0052
- 83
- 0,740 0,0169
- 84
- 0,005 0,0048
- 85
- 2,701 0,0152
- 86
- 1,638 0,0304
- 87
- 0,028 0,0022
- 88
- 0,627 0,0121
- 89
- 1,3787 0,0547
- 90
- 1,9026 0,0267
- 91
- 0,3893 0,3007
- 92
- 0,4405 0,0164
- 93
- 0,3637 0,0863
- 94
- 2,3284 0,1481
- 95
- 1,9619 1,8039
- 96
- 3,8704 0,3731
- 97
- 0,0724 0,0014
- 98
- 0,628 0,0196
- 99
- 1,1897 0,0659
- 100
- 0,4301 0,0129
- 101
- 1,2662 0,0269
- 102
- 0,040769 0,0011
- 103
- 0,0023 0,0002
- 104
- 0,7097 0,0146
- 105
- 1,6689 0,107
- 106
- 0,1589 0,0046
- 107
- 7,829043 0,964009
- 108
- 0,3036 0,0031
25 5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Los compuestos de fórmula (I) y sus sales o ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos como se describen en el presente documento tienen valores de CE50 (CYP11B2) entre 0,000001 uM y 1000 uM, compuestos particulares tienen valores de C 50 (CYP11B2) entre 0,00005 uM y 500 uM, compuestos más particulares tienen valores de CE50 (CYP11B2) entre 0,0005 uM y 50 uM, compuestos más particulares tienen valores de CE50 (CYP11B2) entre 0,0005 uM y 5 uM. Estos resultados se han obtenido utilizando el ensayo enzimático descrito.
Los compuestos de fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables se pueden usar como medicamentos (por ejemplo, en forma de preparaciones farmacéuticas). Las preparaciones farmacéuticas se pueden administrar internamente, tal como oralmente (por ejemplo, en forma de comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas, cápsulas de gelatina dura y blanda, soluciones, emulsiones o suspensiones), nasalmente (por ejemplo, en forma de pulverizaciones nasales) o rectalmente ( por ejemplo, en forma de supositorios). No obstante, la administración también se puede efectuar por vía parenteral, tal como intramuscular o intravenosamente (por ejemplo, en forma de soluciones inyectables).
Los compuestos de fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables se pueden procesar con adyuvantes inorgánicos u orgánicos farmacéuticamente inertes para la producción de comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas y cápsulas de gelatina dura. Se puede usar lactosa, almidón de maíz o derivados del mismo, talco, ácido esteárico o sus sales, etc., por ejemplo, como dichos adyuvantes para comprimidos, grageas y cápsulas de gelatina dura.
Los adyuvantes adecuados para cápsulas de gelatina blanda son, por ejemplo, aceites vegetales, ceras, grasas, sustancias semisólidas y polioles líquidos, etc.
Los adyuvantes adecuados para la producción de soluciones y jarabes son, por ejemplo, agua, polioles, sacarosa, azúcar invertido, glucosa, etc.
Los adyuvantes adecuados para soluciones inyectables son, por ejemplo, agua, alcoholes, polioles, glicerol, aceites vegetales, etc.
Los adyuvantes adecuados para supositorios son, por ejemplo, aceites naturales o endurecidos, ceras, grasas, polioles semisólidos o líquidos, etc.
Además, las preparaciones farmacéuticas pueden contener conservantes, solubilizantes, sustancias que aumenten la viscosidad, estabilizantes, agentes humectantes, emulsionantes, edulcorantes, colorantes, aromatizantes, sales para modificar la presión osmótica, tampones, agentes de enmascaramiento o antioxidantes. También pueden contener todavía otras sustancias terapéuticamente valiosas.
La dosificación puede variar dentro de límites amplios y, por supuesto, se puede ajustar a las necesidades individuales en cada caso particular. En general, en el caso de la administración oral, una dosis diaria de aproximadamente 0,1 mg a 20 mg por kg de peso corporal, preferentemente de aproximadamente 0,5 mg a 4 mg por kg de peso corporal (por ejemplo, aproximadamente 300 mg por persona), dividida preferentemente en 1-3 dosis individuales, que pueden consistir, por ejemplo, en las mismas cantidades, debería ser apropiada. Sin embargo, quedará claro que el límite superior proporcionado en el presente documento se puede exceder cuando se demuestre que está indicado.
De acuerdo con la invención, los compuestos de fórmula (I) o sus sales y ésteres farmacéuticamente aceptables se pueden usar para el tratamiento o la profilaxis de enfermedades mediadas por aldosterona.
Los compuestos de fórmula (I) o sus sales y ésteres farmacéuticamente aceptables en el presente documento muestran también una inhibición variable de CYP11B1. Estos compuestos se pueden usar para la inhibición de CYP11B1 en combinación con la inhibición variable de CYP11B2. Dichos compuestos se pueden usar para el tratamiento o la profilaxis de afecciones que muestran niveles/producción excesivos de cortisol o niveles excesivos tanto de cortisol como de aldosterona (por ejemplo, síndrome de Cushing, pacientes con trauma por quemaduras, depresión, trastornos de estrés postraumático, estrés crónico, adenomas corticotróficos, síndrome de Morbus-Cushing).
De acuerdo con la invención, los compuestos de fórmula (I) o sus sales y ésteres farmacéuticamente aceptables se pueden usar para el tratamiento o la profilaxis de afecciones cardiovasculares (incluyendo hipertensión e insuficiencia cardíaca), afecciones renales, afecciones hepáticas, afecciones vasculares, afecciones inflamatorias, dolor, retinopatía, neuropatía (tal como neuropatía periférica), insulinopatía, edema, disfunción endotelial, disfunción barorreceptora; enfermedades fibróticas, depresión y similares.
Las afecciones cardiovasculares incluyen insuficiencia cardíaca congestiva, cardiopatía coronaria, arritmia, fibrilación arterial, lesiones cardíacas, disminución de la fracción de eyección, disfunción diastólica y sistólica del corazón,
26
- imagen46
- Ejemplo 31
- imagen47
- Ejemplo 32
Los compuestos del título se prepararon por separación quiral de (rac)-N-(4-(4-cloro-2-fluorofenil)-5,6,7,8tetrahidroisoquinolin-8-il)propionamida (ejemplo 30) en una columna Chiralpak AD (20 % de 2-propanol en nheptano) para proporcionar, después de la precipitación en CH2Cl2 con n-pentano, un 38 % de (-)-(S o R)-N-(4-(4
5 cloro-2-fluorofenil)-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-8-il)propionamida (ejemplo 31) como un polvo blanco, EM: 333,4 (M+H+, 1 Cl) y un 39 % de (+)-(R o S)-N-(4-(4-cloro-2-fluorofenil)-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-8-il)propionamida (ejemplo 32) como un polvo blanquecino. EM: 333,0 (M+H+, 1 Cl).
Ejemplo 33
10
(rac)-N-(4-(2-Fluoro-4-(trifluorometil)fenil)-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-8-il)propionamida
15 De manera análoga al procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 1, se hizo reaccionar (rac)-N-(4bromo-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-8-il)propionamida (intermedio A-1) con ácido 2-fluoro-4(trifluorometil)fenilborónico. La mezcla en bruto obtenida después del tratamiento se hizo reaccionar una segunda vez en las condiciones del ejemplo 1 con ácido 2-fluoro-4-(trifluorometil)fenilborónico para producir, después de la purificación, el compuesto del título como una espuma blanquecina con un rendimiento del 63 %. EM: 367,4 (M+H+).
20
Ejemplo 34 y Ejemplo 35
(-)-(S o R)-N-(4-(2-Fluoro-4-(trifluorometil)fenil)-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-8-il)propionamida y (+)-(R o S)-N(4-(2-Fluoro-4-(trifluorometil)fenil)-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-8-il)propionamida
25
50
Los compuestos del título se prepararon por separación quiral de (rac)-N-(4-(2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)-5,6,7,8tetrahidroisoquinolin-8-il)propionamida (ejemplo 33) en una columna Chiralpak AD (20 % de 2-propanol en nheptano) para proporcionar, después de la precipitación en CH2Cl2 con n-pentano, un 41 % de (-)-(S o R)-N-(4-(2
5 fluoro-4-(trifluorometil)fenil)-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-8-il)propionamida (ejemplo 34) como un polvo blanco, EM: 367,2 (M+H+) y un 41 % de (+)-(R o S)-N-(4-(2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-8il)propionamida (ejemplo 35) como un polvo blanquecino. EM: 367,2 (M+H+).
Ejemplo 36
10
(rac)-N-(4-(4-Cloro-3-fluorofenil)-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-8-il)propionamida
15 De manera análoga al procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 1, se hizo reaccionar (rac)-N-(4bromo-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-8-il)propionamida (intermedio A-1) con ácido 4-cloro-3-fluorofenilborónico para proporcionar el compuesto del título como una espuma de color marrón claro con un rendimiento del 83 %. EM: 333,4 (M+H+, 1 Cl).
20 Ejemplo 37 y Ejemplo 38
(-)-(S o R)-N-(4-(4-Cloro-3-fluorofenil)-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-8-il)propionamida y (+)-(R o S)-N-(4-(4Cloro-3-fluorofenil)-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-8-il)propionamida
- imagen52
- Ejemplo 37
- imagen53
- Ejemplo 38
51
bromo-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-8-il)propionamida (intermedio A-1) con el ácido borónico apropiado para proporcionar el compuesto del título.
- Ej.
- Ácido borónico Nombre y estructura (rendimiento y forma física) EM (ISP) m/z [(M+H)+]
- 42
- Ácido 2,4difluorofenilborónico (rac)-N-(4-(2,4-Difluorofenil)-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-8il)propionamida (62 %, espuma marrón claro) 317,1
- 43
- Ácido 2,4,5trifluorofenilborónico (rac)-N-(4-(2,4,5-Trifluorofenil)-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin8-il)propionamida (40 %, espuma blanca) 335,1
- 44
- Ácido 3,4difluorofenilborónico (rac)-N-(4-(3,4-Difluorofenil)-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-8il)propionamida (85 %, espuma marrón claro) 317,1
- 45
- Ácido 3,4diclorofenilborónico (rac)-N-(4-(3,4-Diclorofenil)-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-8il)propionamida (87 %, polvo blanquecino) 349,1, 2Cl
5 En el caso del ejemplo 43, la mezcla en bruto obtenida después del tratamiento se hizo reaccionar una segunda vez en las condiciones del ejemplo 1 con el ácido borónico apropiado (ácido 2,4,5-trifluorofenilborónico) para producir, después de la purificación, el compuesto del título del ejemplo 43.
Ejemplo 46
10
(R)-2-Hidroxi-N-[(S,R)-4-(4-trifluorometil-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-propionamida
53
- imagen57
- Ejemplo 50
- imagen58
- Ejemplo 51
Los compuestos del título se prepararon por separación quiral de (R)-2-hidroxi-N-((R,S)-4-(4-(trifluorometil)fenil)-6,7dihidro-5H-ciclopenta[c]piridin-7-il)propanamida (ejemplo 52) en una columna Chiralpak AD (40 % de etanol en nheptano) para proporcionar, después de la precipitación en CH2Cl2 con n-pentano, un 36 % de (-)-(R)-2 hidroxi-N-((S
5 o R)-4-(4-(trifluorometil)fenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[c]piridin-7-il)propanamida (ejemplo 53) como un sólido blanquecino, EM: 351,1 (M+H+) y un 36 % de (+)-(R)-2-hidroxi-N-((R o S)-4-(4-(trifluorometil)fenil)-6,7-dihidro-5Hciclopenta[c]piridin-7-il)propanamida (ejemplo 54) como un sólido gris claro. EM: 351,1 (M+H+).
Ejemplo 55
10
(rac)-N-(4-(4-Cloro-3-fluorofenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[c]piridin-7-il)propionamida
15 De manera análoga al procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 1, se hizo reaccionar (rac)-N-(4bromo-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[c]piridin-7-il)propionamida (intermedio A-4) con ácido 4-cloro-3-fluorofenilborónico para proporcionar el compuesto del título como un sólido gris con un rendimiento del 87 %. EM: 319,1 (M+H+, 1 Cl).
Ejemplo 56 y Ejemplo 57
20 (-)-(S o R)-N-(4-(4-Cloro-3-fluorofenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[c]piridin-7-il)propionamida y (+)-(R o S)-N-(4(4-Cloro-3-fluorofenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[c]piridin-7-il)propionamida
56
Los compuestos del título se prepararon por separación quiral de (rac)-N-(4-(4-cloro-3-fluorofenil)-6,7-dihidro-5Hciclopenta[c]piridin-7-il)propionamida (ejemplo 55) en una columna Reprosil Chiral NR (15 % de 2-propanol en nheptano) para proporcionar, después de la precipitación en CH2Cl2 con n-pentano, un 41 % de (-)-(S o R)-N-(4-(4
5 cloro-3-fluorofenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[c]piridin-7-il)propionamida (ejemplo 56) como un sólido blanco, EM: 319,1 (M+H+, 1 Cl) y un 43 % de (+)-(R o S)-N-(4-(4-cloro-3-fluorofenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[c]piridin-7il)propionamida (ejemplo 57) como un sólido blanco. EM: 319,1 (M+H+, 1 Cl).
Ejemplo 58
10
(rac)-N-(4-(4-Fluoro-3-metilfenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[c]piridin-7-il)propionamida
15 De manera análoga al procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 1, se hizo reaccionar (rac)-N-(4bromo-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[c]piridin-7-il)propionamida (intermedio A-4) con ácido 4-fluoro-3-metilfenilborónico para proporcionar el compuesto del título como un sólido gris con un rendimiento del 86 %. EM: 299,2 (M+H+).
Ejemplo 59 y Ejemplo 60
20 (-)-(S o R)-N-(4-(4-fluoro-3-metilfenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[c]piridin-7-il)propionamida y (+)-(R o S)-N-(4(4-fluoro-3-metilfenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[c]piridin-7-il)propionamida
57
Los compuestos del título se prepararon por separación quiral de (rac)-N-(4-(4-fluoro-3-metilfenil)-6,7-dihidro-5Hciclopenta[c]piridin-7-il)propionamida (ejemplo 58) en una columna Reprosil Chiral NR (15 % de etanol en n-heptano) para proporcionar, después de la precipitación en CH2Cl2 con n-pentano, un 40 % de (-)-(S o R)-N-(4-(4-fluoro-3
5 metilfenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[c]piridin-7-il)propionamida (ejemplo 59) como un sólido blanco, EM: 299,2 (M+H+) y un 40 % de (+)-(R o S)-N-(4-(4-fluoro-3-metilfenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[c]piridin-7-il)propionamida (ejemplo 60) como un sólido blanco. EM: 299,2 (M+H+).
Ejemplo 61
10
(rac)-N-(4-(2-Fluoro-4-(trifluorometil)fenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[c]piridin-7-il)propionamida
15 De manera análoga al procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 1, se hizo reaccionar (rac)-N-(4bromo-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[c]piridin-7-il)propionamida (intermedio A-4) con ácido 2-fluoro-4(trifluorometil)fenilborónico para proporcionar el compuesto del título como un sólido gris con un rendimiento del 76 %. EM: 353,1 (M+H+).
20 Ejemplo 62 y Ejemplo 63
(-)-(S o R)-N-(4-(2-Fluoro-4-(trifluorometil)fenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[c]piridin-7-il)propionamida y (+)-(R o S)-N-(4-(2-Fluoro-4-(trifluorometil)fenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[c]piridin-7-il)propionamida
- imagen66
- Ejemplo 62
- imagen67
- Ejemplo 63
58
De manera análoga al procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 1, se hizo reaccionar (rac)-4-bromo6,7-dihidro-5H-ciclopenta[c]piridin-7-ol (intermedio A-4 [C2]) con ácido 4-(trifluorometil)fenilborónico para 5 proporcionar el compuesto del título como un sólido gris con un rendimiento del 97 %. EM: 280,1 (M+H+).
Ejemplo 84 (rac)-7-Metil-4-(4-(trifluorometil)fenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[c]piridin-7-ol
10
De manera análoga al procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 1, se hizo reaccionar (rac)-4-bromo-7metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[c]piridin-7-ol (intermedio A-13) con ácido 4-(trifluorometil)fenilborónico para 15 proporcionar el compuesto del título como un sólido gris con un rendimiento del 85 %. EM: 294,1 (M+H+).
Ejemplo 85 y Ejemplo 86
(+)-(7R o 7S)-6,6-Dimetil-4-[4-(trifluorometil)fenil]-5,7-dihidrociclopenta[c]piridin-7-ol y (-)-(7S o 7R)-6,620 Dimetil-4-[4-(trifluorometil)fenil]-5,7-dihidrociclopenta[c]piridin-7-ol
65
Una mezcla de 4-bromo-6,6-dimetil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[c]piridin-7-ol (intermedio A-17) (0,25 g, 1,03 mmol), ácido 4-trifluorometilfenilborónico (217 mg, 1,14 mmol), Pd(dppf)Cl2 (25 mg, 0,1 mmol) y Cs2CO3 (1,01 g, 3,1 mmol) en dioxano/H2O (12 ml, 5: 1 (v/v) se calentó a 100 °C en un reactor de microondas durante 30 min. Después de
5 enfriar, la mezcla de reacción se extrajo con EtOAc (15 ml x 3) y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a vacío. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa para dar los dos compuestos del título como una mezcla racémica. La posterior separación por SFC (columna: AD 250 mm*30 mm, 5 µM; fase móvil A: CO2 supercrítico; fase móvil B: MeOH (0,05 % de amoniaco); A: B = 60: 40 a 50 ml/min) proporciona los dos enantiómeros del título como sólidos blancos. EM: 307,9 (M+H+).
10
(+)-4-[(7R o 7S)-7-Hidroxi-6,6-dimetil-5,7-dihidrociclopenta[c]piridin-4-il]benzonitrilo y (-)-4-[(7S o 7R)-7Hidroxi-6,6-dimetil-5,7-dihidrociclopenta[c]piridin-4-il] benzonitrilo
15
Ejemplo 87 y Ejemplo 88
- imagen78
- Ejemplo 87
- imagen79
- Ejemplo 88
De manera análoga al procedimiento descrito para la preparación de los ejemplos 85 y 86, 4-bromo-6,6-dimetil-6,7dihidro-5H-ciclopenta[c]piridin-7-ol (intermedio A-17) y ácido 4-cianofenilborónico proporcionaron 4-[7-hidroxi-6,6dimetil-5,7-dihidrociclopenta[c]piridin-4-il]benzonitrilo racémico. La separación por SFC proporcionó (+)-4-[(7R o 7S)
20 7-hidroxi-6,6-dimetil-5,7-dihidrociclopenta[c]piridin-4-il]benzonitrilo (ejemplo 87) y (-)-4-[(7S o 7R)-7-hidroxi-6,6dimetil-5,7-dihidrociclopenta[c]piridin-4-il]benzonitrilo (ejemplo 88) como sólidos blancos. EM: 264,9 (M+H+).
Ejemplo 89
25 (rac)-4-(3-Fluoro-4-trifluorometil-fenil)-6,7-dihidro-5H-[2]pirindin-7-ilamina
66
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