CN110283174A - 一类PI3Kδ抑制剂及其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一类PI3Kδ抑制剂，所述PI3Kδ抑制剂为如通式I所示的化合物及其药学上可接受的盐或其氘代物。通式I中R1、R2、如说明书中所定义。本发明还公开了该类PI3Kδ抑制剂的制备方法、组合物以及它们在制备抗淋巴细胞肿瘤、自身免疫性疾病或过敏性疾病药物中的应用。其对PI3Kδ有选择性抑制作用或对PI3Kδ/γ有双重抑制作用。

Description

一类PI3Kδ抑制剂及其用途
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及一类PI3K抑制剂及其用途。
技术背景
磷脂酰肌醇-3-激酶(Phosphoinositide 3-kinase,PI3K)长期以来一直是癌症靶向治疗的热门靶标。在PI3Ks的3个亚家族中，Class I PI3Ks与癌症的发生与发展密切相关，包括四种亚型：PI3Kα、β、γ和δ。其中，前两者的分布遍及人体，而后两者仅表达于白细胞。
PI3Kδ系B细胞受体(B-cell receptor,BCR)信号传导中的关键信号分子，对B细胞的发育及功能尤为重要。研究表明，B细胞恶性肿瘤中可见PI3Kδ的高表达或异常活化，其可介导癌细胞的增殖、存活及迁移(B.S.Kahl et al.A phase 1study of the PI3Kdeltainhibitor idelalisib in patients with relapsed/refractory mantle celllymphoma(MCL).Blood 2014,123,3398-3405)。此外，该亚型的高表达亦可见于类风湿性关节炎、过敏性哮喘等自身免疫或过敏性疾病中(B.Bartok et al.PI3kinaseδis a keyregulator of synoviocyte function in rheumatoid arthritis.Am.J.Pathol.2012,180,1906-1916；K.Ali et al.Essential role for the p110delta phosphoinositide3-kinase in the allergic response.Nature 2004,431,1007-1011)。值得注意的是，PI3Kδ和PI3Kγ在某些恶性淋巴细胞的增殖与存活、肿瘤微环境的形成和维持以及自身免疫或过敏性疾病的病理过程中发挥着协同作用。因此，PI3Kδ选择性抑制剂或PI3Kδ/γ双重抑制剂在B细胞恶性肿瘤、类风湿性关节炎、过敏性哮喘等疾病的治疗中均具有重要的应用价值。由于PI3Kδ、PI3Kγ的分布特点，两类抑制剂较之Class I PI3Ks泛抑制剂优势明确，可规避泛抑制剂所致的高血糖、皮疹、胃肠道反应等(L.Patel et al.Discovery ofOrally Efficacious Phosphoinositide 3-Kinase δ Inhibitors with ImprovedMetabolic Stability.J.Med.Chem.2016,59,9228-9242)。
目前，PI3Kδ选择性抑制剂Idelalisib已于2014年获得USFDA的上市批准，用于复发性慢性淋巴细胞白血病、滤泡B细胞非霍奇金淋巴瘤和小淋巴细胞淋巴瘤的治疗。然而，Idelalisib的适应症较窄且未涉及自身免疫或过敏性疾病，价格亦较昂贵。因此，亟需寻求新型的PI3Kδ选择性抑制剂或PI3Kδ/γ双重抑制剂。其中，后者可通过PI3Kδ、PI3Kγ的双重抑制产生协同作用，继而改善对淋巴细胞肿瘤、自身免疫或过敏性疾病的治疗效果，亦可拓宽药物的抗瘤谱。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的是提供一类新型PI3Kδ抑制剂及其用途。通过多次实验证实，本发明所合成的化合物均具有PI3Kδ抑制活性，其中大部分化合物可高强度地抑制PI3Kδ或高强度地同时抑制PI3Kδ、PI3Kγ，且对B细胞恶性肿瘤细胞株具有显著的抗增殖活性，亦呈现出优良的PI3Kδ或PI3Kδ/γ亚型选择性，可用作淋巴细胞肿瘤以及类风湿性关节炎、过敏性哮喘等自身免疫性疾病或过敏性疾病的治疗药物。
本发明的技术方案如下：
一类PI3Kδ抑制剂，所述PI3Kδ抑制剂为如通式I所示的化合物及其药学上可接受的盐或其氘代物：
通式I中，R1代表氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C2-6不饱和脂链烃基；
R2代表C1-6烷基或被R3取代的C6-14芳基、C5-14芳杂基、C7-12芳烷基、C6-12芳杂烷基、C3-8环烷基、C2-6不饱和脂链烃基、C3-8不饱和脂环基；R3选自氢、卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、C2-6不饱和脂链烃基；
选自被1-4个R4取代的单环芳杂基或稠合双环芳杂基，其中R4独立选自氢、卤素、氰基、C1-6烷基、NR5R6、OR5、SO2NR5R6、NR5SO2R6、NR5CON(R6)2、NR5COOR6、NR5COR6、COOR5、CONR5R6；R5、R6分别选自氢、C1-6烷基、C2-6不饱和脂链烃基。
进一步方案，所述通式I所示的化合物选自以下化合物：
进一步方案，所述通式I所示的化合物药学上可接受的盐选自盐酸盐、甲磺酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、枸橼酸盐、马来酸盐、钠盐或钾盐。
本发明还提供一种PI3Kδ抑制剂组合物，包括如权利要求1-3任一项所述的PI3Kδ抑制剂与至少一种药用载体或赋形剂。
进一步方案，所述PI3Kδ抑制剂组合物还包括至少一种其它治疗剂；
所述PI3Kδ抑制剂组合物的剂型为临床上或药学上可接受的任一剂型。
本发明的另一个技术方案是提供上述一类PI3Kδ抑制剂的用途，所述PI3Kδ抑制剂在制备抗淋巴细胞肿瘤、自身免疫性疾病或过敏性疾病药物中的应用。
另外，本发明还提供一种PI3Kδ抑制剂组合物的用途，所述PI3Kδ抑制剂组合物在制备抗淋巴细胞肿瘤、自身免疫性疾病或过敏性疾病药物中的应用。
特别的，本发明的PI3Kδ抑制剂和PI3Kδ抑制剂组合物适用于制备抗复发性滤泡B细胞非霍奇金淋巴瘤、复发性慢性淋巴细胞白血病、复发性小淋巴细胞淋巴瘤、弥漫性B细胞淋巴瘤、过敏性哮喘、类风湿性关节炎、骨关节炎、过敏性结膜炎、过敏性角膜炎、慢性柱塞性肺病、红斑狼疮、牛皮癣、多发性硬化症和晚期肾病药物的用途。
本发明化合物的用药剂量为1mg-1000mg/天，也可根据病情的轻重或剂型的不同偏离此范围。
除非另外定义，所有本文使用的科技术语都具有与要求保护的主题所属领域的技术人员一般理解相同的含义。
其中“卤素”指氟、氯、溴或碘。
“C1-6烷基”指1到6个碳原子的烷基。
“C2-6不饱和脂链烃基”指含有双键或者三键的碳原子数为2-6个的直链或者支链的烯基或者炔基。不饱和脂链烃基的非限制性实例有：乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、乙炔基等。
“C6-14芳基”是指6-14个碳原子的全碳单环或稠合多环基团，具有完全共轭的π电子系统。其非限制性实例有：苯环、萘环、蒽环。
“C5-14芳杂基”是指5-14个环原子的非全碳单环或稠合多环基团，具有完全共轭的π电子系统。其非限制性实例有：吡啶、咪唑、噻吩、呋喃、噻唑、嘌呤、吲哚、氮杂吲哚。
“C7-12芳烷基”是指含7-12个碳原子的芳基上连有烷基的基团。
“C3-8环烷基”是指3-8个环原子的饱和单环或多环基，实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。
“C3-8不饱和脂环基”是指3-8个环原子的不饱和碳环，实例包括但不限于环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环庚烯基、1,4-环己二烯基。
本文使用的术语“抑制剂”，是指磷酸转移酶活性被抑制。
所述“药用载体”是指药学领域常规的药物载体，包括药学领域的常规稀释剂、赋形剂(如水等)、填充剂(如淀粉等)、粘合剂(如纤维素衍生物、明胶等)、湿润剂(如甘油等)、崩解剂(如琼脂、碳酸钙等)、吸收促进剂(如季铵化合物等)、表面活性剂(如十六烷醇等)、吸附载体(如高龄土和皂黏土等)、润滑剂(如滑石粉等)，必要时还可以加入香味剂、甜味剂等。
所述的“药学上可接受的任一剂型”适用于通过任何适当途径给药，如口服(包括含服或舌下给药)、直肠给药、经鼻给药、局部给药(包括含服、舌下给药或经皮给药)、阴道给药或胃肠外给药(包括皮下注射、肌内注射、静脉注射或皮内注射)途径。这些制剂可由药剂学领域中已知的任何方法制备。例如，通过将活性成分与载体或赋形剂混在一起的方法。
具体实施方式
以化合物5、6、7、8(路线I)和20(路线II)为例，本发明的化合物制备方法如下：
另外，化合物1-4、9-17参考路线I制备；化合物18、19参考路线II制备。需要指出的是，以下包含的特定实施例是为了举例说明，不应被理解为对本发明范围的限制。此外应理解，在阅读了本发明涉及的内容以后，本领域的技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这种等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
上述两制备路线中主要反应试剂的缩写如下表1所示：
表1.主要反应试剂的缩写
实施例1:化合物5的制备方法
(1).(S)-6-(3-苯基-4-氧-5-氯-3,4-二氢喹唑啉-2-)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-羧酸叔丁酯(22)的合成
在反应瓶中依次加入2-氨基-6-氯苯甲酸(1.00g,5.85mmol,1.0eq)、(S)-5-叔丁氧基羰基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-羧酸(1.55g,6.44mmol,1.1eq)、亚磷酸三苯酯(3.85mL,14.6mmol,2.5eq)和无水吡啶(10mL)，氮气保护下于70℃反应。待TLC显示2-氨基-6-氯苯甲酸转化完全后，加入苯胺(0.64mL,7.12mmol,1.2eq)，继续反应3h。旋去吡啶，残留物溶于EA，依次采用1N盐酸、饱和NaHCO3溶液、饱和食盐水洗涤、无水Na2SO4干燥、减压浓缩，残留物以PE/EA(V:V＝40:1-20:1)为洗脱剂经硅胶柱层析得白色固体1.30g，收率为49％。
(2).(S)-6-(3-苯基-4-氧-5-氯-3,4-二氢喹唑啉-2-)-5-氮杂螺[2.4]庚烷(23)的合成
在反应瓶中依次加入中间体22(0.80g,1.77mmol)、DCM(8mL)，混匀后于冰浴搅拌下缓慢滴加TFA(2mL)，滴加完毕后于室温搅拌反应。待TLC显示反应完全后，于冰浴条件下缓慢向体系中滴加饱和NaHCO3溶液调节体系PH至8-9，DCM萃取，有机层饱和食盐水洗涤、无水Na2SO4干燥、减压浓缩得淡黄色固体0.59g，收率为95％，无需纯化直接用于后续反应。
(3).(S)-2-(5-(9H-嘌呤-6-)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-)-5-氯-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮(5)的合成
在反应瓶中依次加入中间体23(100mg,0.28mmol,1.0eq)、6-氯嘌呤(65mg,0.42mmol,1.5eq)、DIPEA(185μL,1.12mmol,4.0eq)和叔丁醇(4mL)，体系采用N2充分置换，于80℃下反应。待TLC显示反应完全后，旋去叔丁醇，残留物溶于DCM，采用饱和NaHCO3溶液洗涤、无水Na2SO4干燥、减压浓缩，粗品以DCM/EA(V:V＝5:1-1:1)为洗脱剂经硅胶柱层析得白色固体90mg，收率为69％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.98(brs,1H),8.28–8.04(m,2.5H),7.81–7.75(m,0.5H),7.73–7.30(m,7H),5.56–5.49(m,0.5H),4.80–4.73(m,0.5H),4.30–4.19(m,1H),3.90(d,10.8Hz,1H),3.73(d,10.8Hz,1H),2.21–1.92(m,2H),0.89–0.74(m,1H),0.68–0.55(m,2H),0.49–0.40(m,1H)；ESI-MS:470.09[M+H]+。
实施例2：化合物6的制备方法
(S)-4-氨基-6-(6-(5-氯-4-氧-3-苯基-3,4-二氢喹唑啉-2-)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-)-5-氰基嘧啶(6)的合成
制备方法同实施例1，仅将实施例1中步骤(3)中6-氯嘌呤替换为4-氨基-5-氰基-6-氯嘧啶。制备的化合物6为白色固体；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.02(s,1H),7.75–7.51(m,7H),7.48(d,7.2Hz,1H),7.28(brs,2H),4.77–4.64(m,1H),3.95(d,9.6Hz,1H),3.86(d,9.6Hz,1H),2.08–2.01(m,1H),1.96–1.87(m,1H),0.79–0.68(m,1H),0.65–0.57(m,2H),0.44–0.35(m,1H)；ESI-MS:470.00[M+H]+。
实施例3：化合物7的制备方法
(S)-2-氨基-4-(6-(5-氯-4-氧-3-苯基-3,4-二氢喹唑啉-2-)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-)-6-甲基-5-氰基嘧啶(7)的合成
制备方法同实施例1，仅将实施例1步骤(3)中6-氯嘌呤替换为2-氨基-4-氯-6-甲基-5-氰基嘧啶。白色固体；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.89(d,7.6Hz,1H),7.71(t,8.0Hz,1H),7.65–7.60(m,1H),7.59–7.47(m,5H),7.03(brs,1H),6.70(brs,1H),4.82–4.70(m,1H),3.98–3.84(m,2H),2.28(s,3H),1.94–1.80(m,2H),0.71–0.51(m,3H),0.41–0.32(m,1H)；ESI-MS:484.09[M+H]+。
实施例4：化合物8的制备方法
(S)-2,4-二氨基-6-(6-(5-氯-4-氧-3-苯基-3,4-二氢喹唑啉-2-)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-)-5-氰基嘧啶(8)的合成
(1)、(2)步骤制备方法同实施例1中步骤(1)、(2)，
(3).在反应瓶中依次加入中间体23(100mg,0.28mmol,1.1eq)、2,4-二氨基-5-氰基-6-氯嘧啶(44mg,0.25mmol,1.0eq)、DIPEA(234μL,1.40mmol,5.5eq)、氟化钾(30mg,0.50mmol,2.0eq)和DMSO(4mL)，体系采用N2充分置换，于90℃下反应。待TLC显示反应完全后，冷却，向体系中加入适量水，抽滤得粗品，以DCM/EA(V:V＝10:1-4:1)为洗脱剂经硅胶柱层析得白色固体60mg，收率为48％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.87(d,7.2Hz,1H),7.71(t,8.0Hz,1H),7.66–7.38(m,6H),6.55(brs,2H),6.25(brs,2H),4.84–4.69(m,1H),3.86(s,2H),1.93–1.73(m,2H),0.68–0.51(m,3H),0.41–0.28(m,1H)；ESI-MS:485.13[M+H]+。
实施例5：化合物20的制备方法
(1).N-苄基-2氟-6-硝基苯甲酰胺(25)的合成
在反应瓶中加入2-氟-6-硝基苯甲酸(1.85g,10mmol,1.0eq)、催化量的DMF和SOCl2(5mL)，于80℃下回流5h。反应完全后，减压浓缩，残留物以适量无水DCM溶解，将所得溶液于冰浴条件下缓慢滴加至苄胺(1.1mL,10mmol,1.0eq)和TEA(1.7mL,12mmol,1.2eq)的无水DCM(5mL)溶液中，室温搅拌反应。待TLC显示反应完全后，加入适量饱和NaHCO3溶液淬灭反应，DCM萃取，有机层采用饱和食盐水洗涤、无水Na2SO4干燥、减压浓缩，残留物以PE/EA(V:V＝5:1)为洗脱剂经硅胶柱层析得淡黄色固体1.68g，收率为61％。
(2).(S)-6-(苄基(2-氟-6-硝基苯甲酰基)氨基甲酰基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-羧酸叔丁酯(26)的合成
在反应瓶中加入中间体25(0.40g,1.46mmol,1.0eq)、催化量的DMF和SOCl2(4mL)，体系采用氮气保护，于80℃下回流2h。反应完毕后，减压浓缩，残留物以DCM(8mL)溶解，将所得溶液于冰浴条件下缓慢滴至(S)-5-(叔丁氧基羰基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-羧酸(0.39g,1.61mmol,1.1eq)和无水TEA(0.6mL,4.38mmol,3eq)的无水DCM(8mL)溶液中，冰浴搅拌1h后室温反应6h。待TLC显示反应完全后，加入适量饱和NaHCO3溶液淬灭反应，DCM萃取，有机层采用饱和食盐水洗涤、无水Na2SO4干燥、减压浓缩，残留物以PE/EA(V:V＝4:1)为洗脱剂经硅胶柱层析得浅棕色油状物0.33g，收率为45％。
(3).(S)-6-(3-苄基-4-氧-5-氟-3,4-二氢喹唑啉-2-)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-羧酸叔丁酯(27)的合成
在反应瓶中依次加入中间体26(0.25g,0.50mmol,1.0eq)和HAc(5mL)，室温下缓慢加入活化锌粉(0.32g,5.00mmol,10eq)，氮气保护下于40℃反应。待TLC显示反应完全后，抽滤除去锌粉，滤渣用DCM洗涤，合并滤液，减压浓缩，残留物溶于DCM，所得溶液先后用饱和NaHCO3溶液、饱和食盐水洗涤、无水Na2SO4干燥，浓缩，残留物以PE/EA(V:V＝6:1)为洗脱剂经硅胶柱层析得白色泡沫状固体0.20g，收率为89％。
(4).(S)-6-(3-苄基-4-氧-5-氟-3,4-二氢喹唑啉-2-)-5-氮杂螺[2.4]庚烷(28)的合成
此步骤参考实施例1中步骤(2)，仅将中间体22替换为27。
(5).(S)-2-(5-(9H-嘌呤-6-)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-)-3-苄基-5-氟喹唑啉-4(3H)-酮(20)的合成
参考实施例1中步骤(3)，仅将中间体23替换为28。白色固体；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.29–7.83(m,2H),7.76–7.61(m,1H),7.60–7.07(m,7H),6.32–6.20(m,0.4H),5.82–5.67(m,0.6H),5.64–5.41(m,2H),4.36(d,10.0Hz,0.5H),4.23(d,11.2Hz,0.5H),3.99–3.88(m,0.5H),3.79–3.70(m,0.5H),2.29–2.02(m,1.3H),1.95–1.85(m,0.7H),0.79–0.21(m,4H)；ESI-MS:468.18[M+H]+。
实施例6：化合物1的制备方法
(S)-2-(5-(9H-嘌呤-6-)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮(1)的合成
参考路线I中化合物5的制备方法制得，其区别是将实施例1步骤(1)中2-氨基-6-氯苯甲酸替换为2-氨基-6-氟苯甲酸。白色固体；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.00(brs,0.5H),12.94(brs,0.5H),8.26–8.09(m,2H),7.85–7.46(m,6H),7.35–7.18(m,2H),5.57–5.50(m,0.5H),4.83–4.76(m,0.5H),4.31–4.19(m,1H),3.90(d,10.8Hz,0.5H),3.73(d,10.8Hz,0.5H),2.21–1.94(m,2H),0.88–0.76(m,1H),0.68–0.58(m,2H),0.49–0.40(m,1H)；ESI-MS:454.2[M+H]+。
实施例7：化合物2的制备方法
(S)-4-氨基-6-(6-(5-氟-4-氧-3-苯基-3,4-二氢喹唑啉-2-)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-)-5-氰基嘧啶(2)的合成
制备方法同实施例6化合物1，其区别是在制备化合物1的最后步骤中将6-氯嘌呤替换为4-氨基-5-氰基-6-氯嘧啶。白色固体；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.02(s,1H),7.82–7.53(m,5H),7.48(d,6.8Hz,1H),7.42(d,8.0Hz,1H),7.38–7.02(m,3H),4.79–4.65(m,1H),4.00–3.90(m,1H),3.89–3.80(m,1H),2.09–1.99(m,1H),1.96–1.86(m,1H),0.79–0.69(m,1H),0.67–0.57(m,2H),0.43–0.35(m,1H)；ESI-MS:454.04[M+H]+。
实施例8：化合物3的制备方法
(S)-2-氨基-4-(6-(5-氟-4-氧-3-苯基-3,4-二氢喹唑啉-2-)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-)-6-甲基-5-氰基嘧啶(3)的合成
制备方法同实施例6化合物1，其区别是在制备化合物1的最后步骤中将6-氯嘌呤替换为2-氨基-4-氯-6-甲基-5-氰基嘧啶。白色固体；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.89(d,7.2Hz,1H),7.83–7.72(m,1H),7.68–7.46(m,4H),7.40(d,8.0Hz,1H),7.26(t,9.2Hz,1H),7.02(brs,1H),6.70(brs,1H),4.86–4.68(m,1H),4.05–3.77(m,2H),2.28(s,3H),1.96–1.77(m,2H),0.73–0.48(m,3H),0.44–0.29(m,1H)；ESI-MS:468.01[M+H]+。
实施例9：化合物4的制备方法
(S)-2,4-二氨基-6-(6-(5-氟-4-氧-3-苯基-3,4-二氢喹唑啉-2-)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-)-5-氰基嘧啶(4)的合成
参考路线I中化合物8的制备方法，即实施例4制得。白色固体；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.87(d,6.8Hz,1H),7.82–7.72(m,1H),7.67–7.39(m,5H),7.26(t,9.2Hz,1H),6.50(s,2H),6.21(s,2H),4.89–4.68(m,1H),3.97–3.75(m,2H),1.95–1.76(m,2H),0.71–0.50(m,3H),0.43–0.29(m,1H)；ESI-MS:469.21[M+H]+。
实施例10：化合物9的制备方法
(S)-2-(5-(2-氟-9H-嘌呤-6-)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-)-5-氯-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮(9)的合成
参考实施例1，在制备化合物5的步骤(3)中将6-氯嘌呤替换为2-氟-6-氯嘌呤。白色固体；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ14.12(brs,0.2H),13.16(s,0.4H),13.08(s,0.4H),8.70(s,0.4H),8.27–8.01(m,1.6H),7.77–7.33(m,7H),5.57–5.48(m,0.5H),4.77–4.69(m,0.5H),4.31–4.19(m,1H),3.84(d,11.2Hz,0.5H),3.68(d,11.2Hz,0.5H),2.21–2.01(m,2H),0.88–0.74(m,1H),0.71–0.55(m,2H),0.49–0.40(m,1H)；ESI-MS:488.00[M+H]+。
实施例11：化合物10的制备方法
(S)-2-(5-(2-氯-9H-嘌呤-6-)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-)-5-氯-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮(10)的合成
参考实施例1，在制备化合物5的步骤(3)将6-氯嘌呤替换为2，6-二氯嘌呤。白色固体；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ14.14(brs,0.2H),13.21(s,0.4H),13.13(s,0.4H),8.74(s,0.6H),8.32–8.04(m,1.4H),7.86–7.79(m,0.5H),7.77–7.42(m,6H),7.39(dd,1.5Hz,8.4Hz,0.5H),5.53–5.46(m,0.4H),4.78–4.69(m,0.6H),4.29–4.16(m,1H),3.85(d,11.2Hz,0.5H),3.69(d,11.2Hz,0.5H),2.18–1.94(m,2H),0.91–0.71(m,1H),0.69–0.56(m,2H),0.51–0.39(m,1H)；ESI-MS:504.03[M+H]+。
实施例12：化合物11的制备方法
(S)-2-(5-(9H-嘌呤-6-)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-)-5-氯-3-(吡啶-3-)喹唑啉-4(3H)-酮(11)的合成
参考路线I中化合物5的制备方法，即实施例1制得，将苯胺替换为3-氨基吡啶。白色固体；ESI-MS:471.18[M+H]+。
实施例13：化合物12的制备方法
(S)-2,4-二氨基-6-(6-(5-氯-4-氧-3-(吡啶-3-)-3,4-二氢喹唑啉-2-)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-)-5-氰基嘧啶(12)的合成
参考路线I中化合物8的制备方法，即实施例4制得。白色固体；ESI-MS:486.19[M+H]+。
实施例14：化合物13的制备方法
(S)-2-(5-(9H-嘌呤-6-)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-)-5-氯-3-(3-氟苯基)喹唑啉-4(3H)-酮(13)的合成
参考路线I中化合物5的制备方法，即实施例1制得，将苯胺替换为间氟苯胺。白色固体；ESI-MS:488.15[M+H]+。
实施例15：化合物14的制备方法
(S)-2,4-二氨基-6-(6-(5-氯-4-氧-3-(3-氟苯基)-3,4-二氢喹唑啉-2-)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-)-5-氰基嘧啶(14)的合成
参考路线I中化合物8的制备方法，即实施例4制得。白色固体；ESI-MS:503.17[M+H]+。
实施例16：化合物15的制备方法
(S)-2-(5-(9H-嘌呤-6-)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-)-6-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮(15)的合成
参考路线I中化合物5的制备方法，即实施例1制得，将2-氨基-6-氯苯甲酸替换为2-氨基-5-氟苯甲酸。白色固体；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.96(s,0.5H),12.90(s,0.5H),8.31–8.04(m,2.5H),7.84–7.72(m,1.5H),7.71–7.46(m,6H),5.63–5.54(m,0.5H),4.88–4.80(m,0.5H),4.33–4.21(m,1H),3.92(d,11.2Hz,0.5H),3.76(d,11.2Hz,0.5H),2.20–2.08(m,1H),2.04–1.96(m,1H),0.83–0.76(m,0.5H),0.69–0.53(m,2.5H),0.49–0.40(m,1H)；ESI-MS:454.19[M+H]+。
实施例17：化合物16的制备方法
(S)-4-氨基-6-(6-(6-氟-4-氧-3-苯基-3,4-二氢喹唑啉-2-)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-)-5-氰基嘧啶(16)的合成
参考实施例16，在制备化合物15的最后步骤中将6-氯嘌呤替换为4-氨基-5-氰基-6-氯嘧啶。白色固体；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.00(s,1H),7.78(d,8.0Hz,1H),7.74–7.44(m,7H),7.21(brs,2H),4.87–4.69(m,1H),4.06–3.91(m,1H),3.86(d,10.0Hz,1H),2.06–1.98(m,1H),1.97–1.88(m,1H),0.80–0.69(m,1H),0.67–0.55(m,2H),0.45–0.34(m,1H)；ESI-MS:454.12[M+H]+。
实施例18：化合物17的制备方法
(S)-2-(5-(9H-嘌呤-6-)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-)-5-甲基-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮(17)的合成
参考路线I中化合物5的制备方法，即实施例1制得，将2-氨基-6-氯苯甲酸替换为2-氨基-6-甲基苯甲酸。白色固体；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.32–8.00(m,2.5H),7.81–7.44(m,5.5H),7.37–7.11(m,2H),5.67–5.49(m,0.5H),4.86–4.72(m,0.5H),4.31–4.20(m,1H),3.95–3.87(m,0.5H),3.79–3.72(m,0.5H),2.78–2.63(m,3H),2.17–1.92(m,2H),0.85–0.72(m,0.5H),0.69–0.52(m,2.5H),0.49–0.39(m,1H)；ESI-MS:450.13[M+H]+。
实施例19：化合物18的制备方法
(S)-2-(5-(9H-嘌呤-6-)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-)-5-氟-3-环戊基喹唑啉-4(3H)-酮(18)的合成
参考路线II中化合物20的制备方法制得，其区别是将实施例5步骤(1)中的苄胺替换为环戊胺。白色固体；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ13.17(brs,1H),8.44(s,0.6H),8.18(s,0.4H),8.00(s,0.4H),7.69(s,0.6H),7.54–7.36(m,1H),7.20(d,8.0Hz,0.4H),7.14(d,8.0Hz,0.6H),7.06–6.91(m,1H),6.72–6.57(m,0.6H),5.97–5.86(m,0.4H),4.96–4.77(m,1H),4.54(d,10.8Hz,0.4H),4.44(d,10.8Hz,0.4H),4.13(d,10.8Hz,0.6H),3.97(d,10.8Hz,0.6H),2.63–2.30(m,3H),2.29–2.11(m,2H),1.93–1.65(m,5H),0.87–0.64(m,3H),0.61–0.40(m,1H)；ESI-MS:446.15[M+H]+。
实施例20：化合物19的制备方法
(S)-2-(5-(9H-嘌呤-6-)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-)-5-氟-3-环己基喹唑啉-4(3H)-酮(19)的合成
参考路线II中化合物20的制备方法制得，其区别是将实施例5步骤(1)中的苄胺替换为环己胺。白色固体；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.99(s,0.3H),12.86(s,0.7H),8.31–7.86(m,2H),7.69–7.51(m,1H),7.22–7.00(m,2H),6.49–6.32(m,0.7H),5.85–5.72(m,0.3H),4.55–4.16(m,1.6H),4.07–3.96(m,0.7H),3.83–3.71(m,0.7H),3.00–2.84(m,0.7H),2.80–2.56(m,2.3H),2.49–2.43(m,1H),2.15–1.33(m,8H),0.78–0.42(m,4H)；ESI-MS:460.35[M+H]+。
实施例21：本发明PI3Kδ抑制剂的PI3Kδ抑制活性和抗增殖活性
本实施例主要以PI3Kδ选择性抑制剂Idelalisib为阳性对照，评价了化合物1-20的PI3Kδ抑制活性和对SU-DHL-6细胞株(人B细胞淋巴瘤细胞株)的抗增殖活性。本发明的其他化合物与以下所列举的化合物有类似的有益效果，但不应将此理解为本发明化合物仅具有以下有益效果。
(1)PI3Kδ抑制活性测试
化合物的PI3Kδ抑制活性采用ADP-Glo法测定：配制梯度浓度的待测化合物溶液(Dissolved in DMSO,100×)和激酶缓冲液[HEPES(pH 7.5),MgCl2,EGTA,NaCl andCHAPS；1×]。分别以激酶缓冲液配制激酶溶液和底物溶液(ATP and PIP2；2×)。将一定量的化合物溶液(无化合物空白对照以DMSO替代)、激酶溶液(无酶空白对照以激酶缓冲液替代)和底物溶液分别加入到384孔板中以配制激酶反应体系。室温孵育一定时间后，采用5μLADP-Glo Reagent终止反应，离心，振荡混匀后室温孵育3.5h；加入10μL Kinase DetectionReagent，离心，振荡混匀后室温孵育0.5h，用Enspire酶标仪读数，计算各浓度下的抑制率，IC50由GraphPad Prism 5拟合得到(表2)。
(2)肿瘤细胞增殖抑制活性测试
将对数生长期的SU-DHL-6细胞以1×105cells/孔接种于96孔板，置于37℃、5％CO2条件下培养，直至细胞90％融合后，用无血清培养基孵育2h使细胞同步化。随后，弃去上清液，分别加入含有各化合物的RPMI 1640培养基孵育72h，孵育结束前4h，每孔加入20μLMTT溶液(5mg/mL)。孵育结束后，将96孔板以1500rpm离心3min，弃去各孔上清液，每孔加入150μL DMSO，细胞振荡仪上振荡10min。待结晶物充分溶解后，用酶标仪测定OD570，计算各浓度下的抑制率，GI50由GraphPad Prism 5拟合得到(表2)。
表2.部分化合物的PI3Kδ抑制活性及肿瘤细胞增殖抑制活性
上表中：“++++”代表0-30nM；“+++”代表30-100nM；“++”代表100-1000nM；“+”代表>1000nM；“-”表示未测定。
由表2中的抑酶活性数据可知，本发明中大多数化合物呈现出显著的PI3Kδ抑制活性；部分化合物抑酶活性与Idelalisib相当，且对SU-DHL-6细胞的增殖抑制活性与Idelalisib相当或优于Idelalisib。
实施例22：本发明PI3Kδ抑制剂对其他Class I PI3Ks的抑制活性
以下通过本发明的部分化合物对其他Class I PI3Ks的抑制活性数据，进一步阐述其对PI3Kγ的抑制活性，以及其对PI3Kδ或PI3Kδ/γ的选择性抑制作用。不应理解为本发明仅化合物4、8具有显著的PI3Kδ/γ双重抑制活性，亦不应理解为本发明仅以下化合物具有PI3Kδ或PI3Kδ/γ的选择性。
化合物PI3Kα(或PI3Kβ、PI3Kγ)抑制活性的测试方法与PI3Kδ抑制活性的测试方法相同，测试结果如表3。
表3.部分化合物的Class I PI3Ks抑制活性
上表中“++++”代表0-30nM；“+++”代表30-100nM；“++”代表100-1000nM；“+”代表>1000nM；“*”标记数值为化合物抑制相应酶的IC50与抑制PI3Kδ的IC50的比值。
由表3知，化合物4、8对PI3Kδ和PI3Kγ均具有显著的抑酶活性，而对PI3Kα、PI3Kβ的抑制活性则相对较弱，故为选择性的PI3Kδ/γ双重抑制剂。化合物5具有显著的PI3Kδ抑制活性，而对PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kγ的抑制活性均相对较弱，故为选择性的PI3Kδ抑制剂。
综上，本发明制备的化合物具有良好的应用前景。

Claims (7)

1.一类PI3Kδ抑制剂，其特征在于：所述PI3Kδ抑制剂为如通式I所示的化合物及其药学上可接受的盐或其氘代物：
通式I中，R1代表氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C2-6不饱和脂链烃基；
R2代表C1-6烷基或被R3取代的C6-14芳基、C5-14芳杂基、C7-12芳烷基、C6-12芳杂烷基、C3-8环烷基、C2-6不饱和脂链烃基、C3-8不饱和脂环基；R3选自氢、卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、C2-6不饱和脂链烃基；
选自被1-4个R4取代的单环芳杂基或稠合双环芳杂基，其中R4独立选自氢、卤素、氰基、C1-6烷基、NR5R6、OR5、SO2NR5R6、NR5SO2R6、NR5CON(R6)2、NR5COOR6、NR5COR6、COOR5、CONR5R6；R5、R6分别选自氢、C1-6烷基、C2-6不饱和脂链烃基。
2.根据权利要求1所述的一类PI3Kδ抑制剂，其特征在于：所述通式I所示的化合物选自以下化合物：
3.根据权利要求1所述的一类PI3Kδ抑制剂，其特征在于：所述通式I所示的化合物药学上可接受的盐选自盐酸盐、甲磺酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、枸橼酸盐、马来酸盐、钠盐或钾盐。
4.一种PI3Kδ抑制剂组合物，其特征在于：包括如权利要求1-3任一项所述的PI3Kδ抑制剂与至少一种药用载体或赋形剂。
5.根据权利要求4所述的一种PI3Kδ抑制剂组合物，其特征在于：还包括至少一种其它治疗剂；所述PI3Kδ抑制剂组合物的剂型为临床上或药学上可接受的任一剂型。
6.如权利要求1-3任一项所述的一类PI3Kδ抑制剂的用途，其特征在于：所述PI3Kδ抑制剂在制备抗淋巴细胞肿瘤、自身免疫性疾病或过敏性疾病药物中的应用。
7.如权利要求4或5所述的一种PI3Kδ抑制剂组合物的用途，其特征在于：所述PI3Kδ抑制剂组合物在制备抗淋巴细胞肿瘤、自身免疫性疾病或过敏性疾病药物中的应用。
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CN113512042A (zh) * 2020-04-09 2021-10-19 成都赜灵生物医药科技有限公司 取代喹唑啉-4-酮类化合物及其制备方法和用途

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