CN104245674A - 新苯基-四氢异喹啉衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供具有通式(I)的新化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、A和n如本文中定义，包括所述化合物的组合物和使用所述化合物的方法。

Description

新苯基-四氢异喹啉衍生物
本发明涉及可用于在哺乳动物中治疗或预防的有机化合物，并特别地涉及用于治疗或预防慢性肾病，充血性心力衰竭，高血压，原发性醛固酮过多症和库欣综合征的醛固酮合酶(CYP11B2或CYP11B1)抑制剂。
本发明提供式(I)的新化合物
其中
R1，R2，R3和R4独立地选自H，卤素，氰基，硝基，烷氧基羰基，环烷氧基羰基，取代的氨基羰基，取代的氨基磺酰基，烷基，卤代烷基，环烷基，烷氧基，卤代烷氧基和环烷氧基，其中取代的氨基羰基和取代的氨基磺酰基在氮原子中被独立地选自以下各项的一至两个取代基取代：H，烷基，环烷基，羟基烷基和烷氧基烷基；
R5是H，卤素，烷基或环烷基；
R6是H，烷基，卤代烷基，环烷基，取代的芳基或取代的杂芳基，其中取代的芳基或取代的杂芳基被R19，R20和R21取代；
R7，R8，R9，R10，R11和R12独立地选自H，卤素，烷基和卤代烷基；
A是-(CR13R14)p-NR15R16或-(CR13R14)p-OR16；
R13和R14独立地选自H，烷基，卤代烷基，环烷基和卤代环烷基；
R15是H，烷基，卤代烷基，环烷基，羟基烷基，烷氧基烷基或卤代烷氧基烷基；
R16是H，烷基，卤代烷基，环烷基，羟基烷基，烷氧基烷基，卤代烷氧基烷基，氧杂环丁烷基烷基，-CH2-C(O)OH，-CH2-C(O)OR17，-CH2-C(O)-NR17R18，-S(O)R17，-S(O)2R17，-S(O)2OR17，-S(O)2NR17R18，-C(O)R17，-C(O)OR17或-C(O)NR17R18；
R17是烷基，羟基烷基，卤代烷基，环烷基，烷基环烷基，烷基环烷基烷基，环烷基烷基，环烷氧基烷基，环烷基烷氧基烷基，烷氧基烷基，卤代烷氧基烷基，烷氧基烷氧基烷基或取代的杂芳基，其中取代的杂芳基被R22，R23和R24取代；
R18是H，烷基，卤代烷基，环烷基，烷氧基烷基，卤代烷氧基烷基或羟基烷基；
R19，R20，R21，R22，R23和R24独立地选自H，卤素，烷基，卤代烷基，环烷基，烷氧基和卤代烷氧基；
n是0，1或2；
p是0或1；
或药用盐或酯。
本文中发明人描述醛固酮合酶的抑制剂，其具有保护使不受由绝对或相对过量的醛固酮导致的器官/组织损害的潜能。高血压侵袭发达国家中约20％的成人人口。在60岁以上的人群中，该百分比升高至高于60％。高血压患者显示升高的其他生理学上并发症的风险，所述并发症包括卒中，心肌梗死，心房纤维性颤动，心力衰竭，外周血管病和肾损伤。肾素血管紧张素醛固酮系统是这样一种途径，其已关联于高血压，体积和盐分平衡，并且新近关联于在心力衰竭或肾病的晚期阶段直接贡献于末梢器官损害。ACE抑制剂和血管紧张素受体阻断剂(ARB)被成功用于提高患者生命的持续时间和质量。这些药物没有产生最大的保护。在较大数量的患者中，ACE和ARB导致所谓的醛固酮突破，即这样一种现象，其中醛固酮水平在首先初始下降后，返回病理水平。已经显示不适宜地升高的醛固酮水平(涉及盐分摄入/水平)的有害结果可以通过用盐皮质激素受体拮抗物的醛固酮阻断而最小化。预期醛固酮合成的直接抑制提供甚至更好的保护，因为其还将减少醛固酮的非基因组影响。
醛固酮对Na/K输送的影响导致增加的钠和水的重吸收和肾脏中钾的分泌。总体上这导致增加的血量和因而增加的血压。在其在调节肾钠重吸收中的作用以外，醛固酮可以对肾脏，心脏和血管系统，特别是在“高钠”情况下施加有害影响。已经显示：在这种情况下，醛固酮导致增加的氧化应激，其最终可能贡献于器官损害。醛固酮注入到危及肾的安全的大鼠(通过高盐分处理或通过单侧肾切除术)中诱导对肾脏的广泛损伤，包括肾小球扩增，足细胞损伤，间质性炎，肾小球膜细胞增殖和纤维化，其由蛋白尿反映。更特别地，醛固酮显示为增加肾脏中粘附分子ICAM-1的表达。ICAM-1关键性包含于肾小球炎中。类似地，醛固酮显示为增加炎性细胞因子如白细胞介素IL-1b和IL-6，MCP-1和骨桥蛋白的表达。在细胞水平上，证明了在血管成纤维细胞中，醛固酮增加I型胶原mRNA的表达，所述I型胶原mRNA是一种纤维化的介质。醛固酮还刺激在大鼠肾小球膜细胞中的IV型胶原累积并诱导在平滑肌细胞中的纤溶酶原激活物抑制剂-1(PAI-1)表达。总之，醛固酮已经作为肾损害中涉及的关键激素出现。醛固酮在介导心血管风险中起到同样重要的作用。
存在以下的许多临床前证据：在各种临床前模型中MR--拮抗物(螺内酯和依普利酮)改善血压，心脏和肾功能。
近来临床前研究凸显了CYP11B2对心血管和肾发病率和死亡率的重要贡献。在慢性肾病的大鼠模型(高血管紧张素II暴露；高盐分和单肾切除术)中评价了CYP11B2抑制剂FAD286和MR拮抗物螺内酯。血管紧张素II和高盐分处理导致蛋白尿，氮血症，肾血管肥大，肾小球损伤，增加的PAI-1，和骨桥蛋白mRNA表达，以及肾小管间质性纤维化。这两种药物都预防这些肾影响并减弱心脏和主动脉内侧肥大。用FAD286处理4周后，血浆醛固酮降低，而螺内酯在处理的4和8周增加醛固酮。类似地，仅螺内酯而非FAD286在主动脉和心脏中升高血管紧张素II和盐分刺激的PAI-1mRNA表达。在其他研究中，CYP11B2抑制剂FAD286在具有试验性心力衰竭的大鼠中改善血压和心血管功能和结构。在相同的研究中，FAD286显示为改善肾脏功能和形态。
向患有原发性醛固酮过多症的患者给药口服活性的CYP11B2抑制剂，LCI699，导致以下结论：其在患有原发性醛固酮过多症的患者中有效地抑制CYP11B2，导致显著更低的循环醛固酮水平，并且其矫正低钾血症并温和地降低血压。对糖皮质激素轴的影响与化合物的不良选择性和皮质醇合成的潜在抑制一致。将这些数据一并考虑，支持CYP11B2抑制剂可以降低不适宜地高的醛固酮水平的概念。获得相对于CYP11B1的良好选择性对于没有对HPA轴的不期望的副作用是重要的并将区别不同的CYP11B2抑制剂。
本发明的目的是式(I)化合物和它们的上述盐和酯以及它们作为治疗活性物质的用途，用于制备所述化合物的方法，中间体，药物组合物，含有所述化合物、它们的药用盐或酯的药物，所述化合物、盐或酯用于治疗或预防疾病的用途，特别是用于治疗或预防慢性肾病，充血性心力衰竭，高血压，原发性醛固酮过多症和库欣综合征的用途以及所述化合物、盐或酯用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防慢性肾病，充血性心力衰竭，高血压，原发性醛固酮过多症和库欣综合征。
术语“烷氧基”表示式-O-R’的基团，其中R’是烷基。烷氧基的实例包括甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，异丁氧基和叔丁氧基。特别的烷氧基包括甲氧基。
术语“烷氧基烷氧基”表示烷氧基，其中烷氧基的氢原子中的至少一个已经被另一个烷氧基代替。烷氧基烷氧基的实例包括甲氧基甲氧基，乙氧基甲氧基，甲氧基乙氧基，乙氧基乙氧基，甲氧基丙氧基和乙氧基丙氧基。特别的烷氧基烷氧基包括甲氧基甲氧基和甲氧基乙氧基。
术语“烷氧基烷氧基烷基”表示烷基，其中烷基的氢原子中的至少一个已经被烷氧基烷氧基代替。烷氧基烷氧基烷基的实例包括甲氧基甲氧基甲基，乙氧基甲氧基甲基，甲氧基乙氧基甲基，乙氧基乙氧基甲基，甲氧基丙氧基甲基，乙氧基丙氧基甲基，甲氧基甲氧基乙基，乙氧基甲氧基乙基，甲氧基乙氧基乙基，乙氧基乙氧基乙基，甲氧基丙氧基乙基和乙氧基丙氧基乙基。
术语“烷氧基烷基”表示烷基，其中烷基的氢原子中的至少一个已经被烷氧基代替。示例性烷氧基烷基包括甲氧基甲基，乙氧基甲基，甲氧基乙基，乙氧基乙基，甲氧基丙基，乙氧基丙基和异丙氧基甲基。特别的烷氧基烷基包括甲氧基甲基，甲氧基乙基和异丙氧基甲基。
术语“烷氧基羰基”表示式-C(O)-R’的基团，其中R’是烷氧基。烷氧基羰基的实例包括式-C(O)-R’的基团，其中R’是甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，异丁氧基和叔丁氧基。特别的烷氧基羰基是式-C(O)-R’的基团，其中R’是甲氧基。
术语“烷基”表示1至12个碳原子的单价直链或支链饱和烃基。在特别的实施方案中，烷基具有1至7个碳原子，并且在更特别的实施方案中具有1至4个碳原子。烷基的实例包括甲基，乙基，丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，和。特别的烷基包括甲基，乙基，丙基和异丙基。更特别的烷基是甲基，乙基和丙基。
术语“烷基环烷基”表示环烷基，其中环烷基的氢原子中的至少一个被烷基代替。烷基环烷基的实例包括甲基-环丙基，二甲基-环丙基，甲基-环丁基，二甲基-环丁基，甲基-环戊基，二甲基-环戊基，甲基-环己基和二甲基-环己基。特别的烷基环烷基包括甲基-环丙基和二甲基-环丙基。
术语“烷基环烷基烷基”表示烷基，其中烷基的氢原子中的至少一个被烷基环烷基代替。烷基环烷基烷基的实例包括甲基-环丙基甲基，二甲基-环丙基甲基，甲基-环丙基乙基，二甲基-环丙基乙基，甲基-环丁基甲基，二甲基-环丁基甲基，甲基-环丁基乙基，二甲基-环丁基乙基，甲基-环戊基甲基，二甲基-环戊基甲基，甲基-环戊基乙基，二甲基-环戊基乙基，甲基-环己基甲基，二甲基-环己基甲基，甲基-环己基乙基，二甲基-环己基乙基，甲基-环庚基甲基，二甲基-环庚基甲基，甲基-环庚基乙基，二甲基-环庚基乙基，甲基-环辛基甲基，二甲基-环辛基甲基，甲基-环辛基乙基和二甲基-环辛基乙基。
术语“氨基”表示-NH2基团。
术语“氨基羰基”表示-C(O)NH2基团。
术语“氨基磺酰基”表示-S(O)2NH2基团。
术语“芳基”表示包含6至10个碳环原子的单价芳族碳环单环或双环体系。芳基的实例包括苯基和萘基。特别的芳基是苯基。
术语“双环体系”表示两个环，其经由公用的单键或双键(稠环双环体系)，经由一系列三个以上共用原子(桥接双环体系)或经由共用单一原子(螺双环体系)彼此稠合。双环体系可以是饱和的，部分不饱和的，不饱和的或芳族的。双环体系可以包含选自N，O和S中的杂原子。
术语“羰基”表示-C(O)-基团。
术语“氰基”表示-C≡N基团。
术语“环烷氧基”表示式-O-R’的基团，其中R’是环烷基。环烷氧基的实例包括环丙氧基，环丁氧基，环戊基氧基，环己基氧基，环庚基氧基和环辛基氧基。特别的环烷氧基是环丙氧基。
术语“环烷氧基烷基”表示烷基，其中烷基的氢原子中的至少一个已被环烷氧基代替。环烷氧基烷基的实例包括环丙氧基甲基，环丙氧基乙基，环丁氧基甲基，环丁氧基乙基，环戊基氧基甲基，环戊基氧基乙基，环己基氧基甲基，环己基氧基乙基，环庚基氧基甲基，环庚基氧基乙基，环辛基氧基甲基和环辛基氧基乙基。
术语“环烷氧基羰基”表示式-C(O)-R’的基团，其中R’是环烷氧基。环烷氧基羰基的实例包括式-C(O)-R’的基团，其中R’是环丙氧基。
术语“环烷基”表示3至10个环碳原子的单价饱和单环或双环烃基。在特别的实施方案中，环烷基表示3至8个环碳原子的单价饱和单环烃基。双环表示由两个具有两个共有碳原子的饱和碳环组成。特别的环烷基是单环的。单环环烷基的实例是环丙基，环丁烷基，环戊基，环己基或环庚基。双环环烷基的实例是双环[2.2.1]庚烷基或双环[2.2.2]辛烷基。特别的单环环烷基是环丙基，环丁烷基，环戊基和环己基。更特别的单环环烷基是环丙基。
术语“环烷基烷氧基”表示烷氧基，其中烷氧基的氢原子中的至少一个被环烷基代替。环烷基烷氧基的实例包括环丙基甲氧基，环丁基甲氧基，环戊基甲氧基，环己基甲氧基，环庚基甲氧基和环辛基甲氧基。
术语“环烷基烷氧基烷基”表示烷基，其中烷基的氢原子中的至少一个被环烷基烷氧基代替。环烷基烷氧基烷基的实例包括环丙基甲氧基甲基，环丙基甲氧基乙基，环丁基甲氧基甲基，环丁基甲氧基乙基，环戊基甲氧基乙基，环戊基甲氧基乙基，环己基甲氧基甲基，环己基甲氧基乙基，环庚基甲氧基甲基，环庚基甲氧基乙基，环辛基甲氧基甲基和环辛基甲氧基乙基。
术语“环烷基烷基”表示烷基，其中烷基的氢原子中的至少一个被环烷基代替。环烷基烷基的实例包括环丙基甲基，环丙基乙基，环丙基丁基，环丁基丙基，2-环丙基丁基和环戊基丁基。环烷基烷基的特别实例是环丙基甲基，环丙基丁基和2-环丙基丁基。
术语“卤代烷氧基”表示烷氧基，其中烷氧基的氢原子中的至少一个已经被相同或不同的卤素原子代替。术语“全卤代烷氧基”表示烷氧基，其中烷氧基的所有氢原子都已经被相同或不同的卤素原子代替。卤代烷氧基的实例包括氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，三氟乙氧基，三氟甲基乙氧基，三氟二甲基乙氧基和五氟乙氧基。特别的卤代烷氧基是三氟甲氧基和2，2-二氟乙氧基。
术语“卤代烷氧基烷基”表示烷基，其中烷基的氢原子中的至少一个已被卤代烷氧基代替。卤代烷氧基烷基的实例包括氟甲氧基甲基，二氟甲氧基甲基，三氟甲氧基甲基，氟乙氧基甲基，二氟乙氧基甲基，三氟乙氧基甲基，氟甲氧基乙基，二氟甲氧基乙基，三氟甲氧基乙基，氟乙氧基乙基，二氟乙氧基乙基，三氟乙氧基乙基，氟甲氧基丙基，二氟甲氧基丙基，三氟甲氧基丙基，氟乙氧基丙基，二氟乙氧基丙基和三氟乙氧基丙基。特别的卤代烷氧基烷基是2，2-二氟乙氧基乙基。
术语“卤代烷基”表示烷基，其中烷基的氢原子中的至少一个已经被相同或不同的卤素原子代替。术语“全卤代烷基”表示烷基，其中烷基的所有氢原子都已经被相同或不同的卤素原子代替。卤代烷基的实例包括氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，三氟乙基，三氟甲基乙基和五氟乙基。特别的卤代烷基是三氟甲基。
术语“卤代环烷基”表示环烷基，其中环烷基的氢原子中的至少一个已经被相同或不同的卤素原子代替，特别是氟原子代替。卤代环烷基的实例包括氟环丙基，二氟环丙基，氟环丁基和二氟环丁基。
术语“卤素”和“卤代”在本文中可互换地使用，并且表示氟，氯，溴，或碘。特别的卤素是氯和氟。
在R7、R8、R9、R10、R11和R12的情况下，更特别的卤素是氟。
术语“杂芳基”表示5至12个环原子的单价芳族杂环单环或双环体系，包含1，2，3或4个选自N，O和S中的杂原子，剩余环原子是碳。杂芳基的实例包括吡咯基，呋喃基，噻吩基，咪唑基，唑基，噻唑基，三唑基，二唑基，噻二唑基，四唑基，吡啶基，吡嗪基，吡唑基，哒嗪基，嘧啶基，三嗪基，氮杂基，二氮杂基，异唑基，苯并呋喃基，异噻唑基，苯并噻吩基，吲哚基，异吲哚基，异苯并呋喃基，苯并咪唑基，苯并唑基，苯并异唑基，苯并噻唑基，苯并异噻唑基，苯并二唑基，苯并噻二唑基，苯并三唑基，嘌呤基，喹啉基，异喹啉基，喹唑啉基和喹喔啉基。特别的杂芳基包括吡咯基，吡唑基，咪唑基，三唑基，苯并咪唑基，吲唑基，吲哚基，吡啶基，异唑基和唑基。
术语“羟基”表示-OH基团。
术语“羟烷基”表示烷基，其中烷基的氢原子中的至少一个已被羟基代替。羟烷基的实例包括羟甲基，羟乙基，羟基-1-甲基-乙基，羟基丙基，羟甲基丙基和二羟基丙基。特别的实例是羟甲基和羟乙基。再特别的实例是羟乙基。
术语“硝基”表示-NO2基团。
术语“氧杂环丁烷基烷基”表示其中烷基的至少一个氢原子被氧杂环丁烷基取代的烷基。特别的氧杂环丁烷基烷基是甲基氧杂环丁烷基甲基。术语″药用盐″是指保持游离碱或游离酸的生物有效性和性质的那些盐，它们不是生物学上或其他方面不适宜的。所述盐用无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，特别是盐酸，以及有机酸如乙酸、丙酸、羟基乙酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、N-乙酰基半胱氨酸等形成。此外，这些盐可以通过无机碱或有机碱向游离酸的加入制备。得自无机碱的盐包括，但是不限于，钠、钾、锂、铵、钙、镁盐等。得自有机碱的盐包括，但是不限于以下物质的盐：伯、仲和叔胺，取代的胺，包括天然存在的取代的胺、环状胺和碱性离子交换树脂，如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、赖氨酸、精氨酸、N-乙基哌啶、哌啶、聚亚胺树脂等。式(I)化合物的特别药用盐是盐酸盐、甲磺酸盐和柠檬酸盐。
″药用酯″表示通式(I)的化合物可以在官能团处衍生化以提供衍生物，其能够体内转化回母体化合物。这种化合物的实例包括生理上可接受的和易代谢的酯衍生物，如甲氧基甲酯，甲硫基甲酯和新戊酰基氧基甲酯。此外，类似于易代谢的酯的、能够在体内产生通式(I)母体化合物的、通式(I)化合物的生理上可接受的任何等同物均在本发明的范围内。
术语“保护基”(PG)表示这样的基团：在合成化学中与之常规相关的含义中，选择性地封闭多官能化合物中的反应性位点，使得化学反应可以在另一未保护的反应性位点选择性进行。保护基可以在适当的时点除去。示例性的保护基为氨基-保护基，羧基-保护基或羟基-保护基。特别的保护基是叔丁氧基羰基(Boc)，苄氧基羰基(Cbz)，芴基甲氧基羰基(Fmoc)和苄基(Bn)。再特别的保护基是叔丁氧基羰基(Boc)和芴基甲氧基羰基(Fmoc)。更特别的保护基是叔丁氧基羰基(Boc)。
缩写uM表示微摩尔浓度并等同于标记μM。
式(I)化合物可以含有几个非对称中心，并且可以作为以下形式存在：光学纯对映体，对映体的混合物，如例如外消旋物，光学纯非对映异构体，非对映异构体的混合物，非对映异构体外消旋物或非对映异构体外消旋物的混合物。
根据Cahn-Ingold-Prelog规则，不对称碳原子可以为“R”或“S”构型。
还是本发明一个实施方案的是如本文所述的根据式(I)的化合物及其药用盐或酯，特别地，如本文所述的根据式(I)的化合物及其药用盐，更特别地，如本文所述的根据式(I)的化合物。
本发明的另一个实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中
R1，R2，R3和R4独立地选自H，卤素，氰基，硝基，烷氧基羰基，环烷氧基羰基，取代的氨基羰基，取代的氨基磺酰基，烷基，卤代烷基，环烷基，烷氧基，卤代烷氧基和环烷氧基，其中取代的氨基羰基和取代的氨基磺酰基在氮原子中被独立地选自以下各项的一至两个取代基取代：H，烷基，环烷基，羟基烷基和烷氧基烷基；
R5是H，卤素，烷基或环烷基；
R6是H，烷基，卤代烷基，环烷基，取代的芳基或取代的杂芳基，其中取代的芳基或取代的杂芳基被R19，R20和R21取代；
R7，R8，R9，R10，R11和R12独立地选自H，卤素，烷基和卤代烷基；
A是-(CR13R14)p-NR15R16或-(CR13R14)p-OR16；
R13和R14独立地选自H，烷基，卤代烷基，环烷基和卤代环烷基；
R15是H，烷基，卤代烷基，环烷基，羟基烷基，烷氧基烷基或卤代烷氧基烷基；
R16是H，烷基，卤代烷基，环烷基，羟基烷基，烷氧基烷基，卤代烷氧基烷基，
-S(O)R17，-S(O)2R17，-S(O)2OR17，-S(O)2NR17R18，-C(O)R17，-C(O)OR17或-C(O)NR17R18；
R17是烷基，羟基烷基，卤代烷基，环烷基，烷基环烷基，烷基环烷基烷基，环烷基烷基，环烷氧基烷基，环烷基烷氧基烷基，烷氧基烷基，卤代烷氧基烷基，烷氧基烷氧基烷基或取代的杂芳基，其中取代的杂芳基被R22，R23和R24取代；
R18是H，烷基，卤代烷基，环烷基，烷氧基烷基，卤代烷氧基烷基或羟基烷基；
R19，R20，R21，R22，R23和R24独立地选自H，卤素，烷基，卤代烷基，环烷基，烷氧基和卤代烷氧基；
n是0，1或2；
p是0或1；
或药用盐或酯。
本发明的另外的实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R1，R2，R3和R4独立地选自H，卤素，氰基，烷基和卤代烷基。
本发明的特别的实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R1是H或卤素。
本发明的另外的实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R2是H，烷基或卤素。
本发明的再另外的实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R2是H或卤素。
本发明的另一个实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R3是卤素，氰基或卤代烷基。
本发明还涉及如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R3是氰基或卤代烷基。
本发明的再特别的实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R3是卤代烷基。
本发明的更特别的实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R4是H或卤素。
本发明的另外的实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R4是H。
本发明还涉及如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R5是H。
本发明的另一个实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R6是H或被R19，R20和R21取代的芳基。
本发明的再特别的实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R6是H，氘，烷基，卤代烷基，环烷基，取代的芳基或取代的杂芳基，其中取代的芳基或取代的杂芳基被R19，R20和R21取代。
本发明的再特别的实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R6是H。
本发明的再特别的实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R6是氘。
本发明的特别的实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R7，R8，R9，R10，R11和R12独立地选自H，氘，卤素，烷基和卤代烷基。
本发明的特别的实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R7，R8，R9，R10，R11和R12独立地选自H和烷基。
本发明的特别的实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R7，R8，R9，R10，R11和R12独立地选自H和氘。
本发明的另外的实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R7是H或烷基。
本发明还涉及如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R8，R9，R10，R11和R12是H。
本发明的特别的实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R8，R9，R10，R11和R12独立地选自H和氘。
本发明的另一个实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中A是-(CR13R14)p-NR15R16。
本发明还涉及如本文所述的根据式(I)的化合物，其中A是-(CR13R14)p-OR16。
本发明的另外的实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R15是H。
本发明的另一个实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R16是H，烷基，-S(O)2R17，-S(O)2NR17R18，-C(O)R17，-C(O)OR17或-C(O)NR17R18。
本发明的另外的实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中在A是-(CR13R14)p-NR15R16的情况下，那么R16是H，-S(O)2R17，-S(O)2NR17R18，-C(O)R17，-C(O)OR17或-C(O)NR17R18。
本发明的特别的实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中在A是-(CR13R14)p-OR16的情况下，那么R16是H，烷基或-C(O)NR17R18。
本发明的再特别的实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R16是-S(O)2R17或-C(O)R17。
本发明的更特别的实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R16是-C(O)R17。
本发明的另一个更特别的实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R16是-S(O)2R17。
本发明的更特别的实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R17是烷基或羟基烷基。
本发明的再特别的实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R18是H。
本发明的再特别的实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R19，R20和R21独立地选自H和烷基。
本发明的另一个实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R19是H或烷基。
本发明的另一个实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R20是H或烷基。
本发明的另外的实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R21是H。
本发明的另外的实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中n是0或1。
本发明的另外的实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中n是0。
本发明的另外的实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中n是1。
本发明的另外的实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中p是0。
如本文所定义的式(I)的化合物的具体实例选自
(外消旋)-4-(8-氨基-5，6，7，8-四氢异喹啉-4-基)苯甲腈；
(外消旋)-N-(4-(4-氰基苯基)-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-基)乙磺酰胺；
(外消旋)-N-[4-(4-氰基苯基)-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-基]-N′-丙基硫酰二胺；
(外消旋)-1-(4-(4-氰基苯基)-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-基)-3-乙基脲；
(外消旋)-N-(4-(4-氰基苯基)-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-基)丙酰胺；
(-)-(S或R)-N-(4-(4-氰基苯基)-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-基)丙酰胺；
(+)-(R或S)-N-(4-(4-氰基苯基)-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-基)丙酰胺；
(外消旋)-N-(4-(4-氰基苯基)-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-基)乙酰胺；
(外消旋)-N-(4-(4-氰基苯基)-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-基)异丁酰胺；
(外消旋)-4-(4-氰基苯基)-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-基氨基甲酸乙酯；
(外消旋)-4-(8-羟基-5，6，7，8-四氢异喹啉-4-基)苯甲腈；
(外消旋)-乙基氨基甲酸4-(4-氰基苯基)-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-基酯；
(外消旋)-4-(8-甲氧基-5，6，7，8-四氢异喹啉-4-基)苯甲腈；
(外消旋)-4-(8-(3，4-二甲基苯基)-8-羟基-5，6，7，8-四氢异喹啉-4-基)苯甲腈；
(+)-(S或R)-4-(8-(3，4-二甲基苯基)-8-羟基-5，6，7，8-四氢异喹啉-4-基)苯甲腈；
(-)-(R或S)-4-(8-(3，4-二甲基苯基)-8-羟基-5，6，7，8-四氢异喹啉-4-基)苯甲腈；
(外消旋)-N-(4-(4-氰基苯基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-基)丙酰胺；
(-)-(S或R)-N-(4-(4-氰基苯基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-基)丙酰胺；
(+)-(R或S)-N-(4-(4-氰基苯基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-基)丙酰胺；
(外消旋)-N-(4-(3-氯-4-氟苯基)-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-基)丙酰胺；
(外消旋)-N-(4-(4-(三氟甲基)苯基)-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-基)丙酰胺；
(-)-(S或R)-N-(4-(4-(三氟甲基)苯基)-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-基)丙酰胺；
(+)-(R或S)-N-(4-(4-(三氟甲基)苯基)-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-基)丙酰胺；
(外消旋)-N-(4-(4-氯苯基)-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-基)丙酰胺；
(-)-(S或R)-N-(4-(4-氯苯基)-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-基)丙酰胺；
(+)-(R或S)-N-(4-(4-氯苯基)-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-基)丙酰胺；
(外消旋)-N-(4-(4-氟-3-甲基苯基)-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-基)丙酰胺；
(-)-(S或R)-N-(4-(4-氟-3-甲基苯基)-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-基)丙酰胺；
(+)-(R或S)-N-(4-(4-氟-3-甲基苯基)-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-基)丙酰胺；
(外消旋)-N-(4-(4-氯-2-氟苯基)-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-基)丙酰胺；
(-)-(S或R)-N-(4-(4-氯-2-氟苯基)-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-基)丙酰胺；
(+)-(R或S)-N-(4-(4-氯-2-氟苯基)-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-基)丙酰胺；
(外消旋)-N-(4-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-基)丙酰胺；
(-)-(S或R)-N-(4-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-基)丙酰胺；
(+)-(R或S)-N-(4-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-基)丙酰胺；
(外消旋)-N-(4-(4-氯-3-氟苯基)-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-基)丙酰胺；
(-)-(S或R)-N-(4-(4-氯-3-氟苯基)-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-基)丙酰胺；
(+)-(R或S)-N-(4-(4-氯-3-氟苯基)-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-基)丙酰胺；
(外消旋)-N-(4-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-基)丙酰胺；
(-)-(S或R)-N-(4-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-基)丙酰胺；
(+)-(R或S)-N-(4-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-基)丙酰胺；
(外消旋)-N-(4-(2，4-二氟苯基)-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-基)丙酰胺；
(外消旋)-N-(4-(2，4，5-三氟苯基)-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-基)丙酰胺；
(外消旋)-N-(4-(3，4-二氟苯基)-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-基)丙酰胺；
(外消旋)-N-(4-(3，4-二氯苯基)-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-基)丙酰胺；
(R)-2-羟基-N-[(S，R)-4-(4-三氟甲基-苯基)-5，6，7，8-四氢-异喹啉-8-基]-丙酰胺；
(+)-(R)-2-羟基-N-[(R或S)-4-(4-三氟甲基-苯基)-5，6，7，8-四氢-异喹啉-8-基]-丙酰胺；
(-)-(R)-2-羟基-N-[(S或R)-4-(4-三氟甲基-苯基)-5，6，7，8-四氢-异喹啉-8-基]-丙酰胺；
(外消旋)-N-(4-(4-(三氟甲基)苯基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-基)丙酰胺；
(-)-(S或R)-N-(4-(4-(三氟甲基)苯基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-基)丙酰胺；
(+)-(R或S)-N-(4-(4-(三氟甲基)苯基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-基)丙酰胺；
(R)-2-羟基-N-((R，S)-4-(4-(三氟甲基)苯基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-基)丙酰胺；
(-)-(R)-2-羟基-N-((S或R)-4-(4-(三氟甲基)苯基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-基)丙酰胺；
(+)-(R)-2-羟基-N-((R或S)-4-(4-(三氟甲基)苯基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-基)丙酰胺；
(外消旋)-N-(4-(4-氯-3-氟苯基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-基)丙酰胺；
(-)-(S或R)-N-(4-(4-氯-3-氟苯基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-基)丙酰胺；
(+)-(R或S)-N-(4-(4-氯-3-氟苯基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-基)丙酰胺；
(外消旋)-N-(4-(4-氟-3-甲基苯基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-基)丙酰胺；
(-)-(S或R)-N-(4-(4-氟-3-甲基苯基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-基)丙酰胺；
(+)-(R或S)-N-(4-(4-氟-3-甲基苯基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-基)丙酰胺；
(外消旋)-N-(4-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-基)丙酰胺；
(-)-(S或R)-N-(4-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-基)丙酰胺；
(+)-(R或S)-N-(4-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-基)丙酰胺；
(外消旋)-N-(4-(4-(三氟甲基)苯基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-基)乙磺酰胺；
(-)-(S或R)-N-(4-(4-(三氟甲基)苯基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-基)乙磺酰胺；
(+)-(R或S)-N-(4-(4-(三氟甲基)苯基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-基)乙磺酰胺；
N-[(7R，8S或7S，8R)-7-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-5，6，7，8-四氢-异喹啉-8-基]-丙酰胺；
N-[(7S，8S或7R，8R)-7-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-5，6，7，8-四氢-异喹啉-8-基]-丙酰胺；
N-[(7S，8R或7R，8S)-7-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-5，6，7，8-四氢-异喹啉-8-基]-丙酰胺；
N-[(7R，8R或7S，8S)-7-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-5，6，7，8-四氢-异喹啉-8-基]-丙酰胺；
及其药用盐。
如本文所定义的式(I)的化合物的再具体实例选自
(外消旋)-N-(4-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-基)乙磺酰胺；
(-)-(S或R)-N-(4-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-基)乙磺酰胺；
(+)-(R或S)-N-(4-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-基)乙磺酰胺；
(+)-(R)-4-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-胺；
(+)-(R)-N-(4-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-基)乙酰胺；
(+)-(R)-N-(4-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-基)甲磺酰胺；
(+)-(R)-N-(4-(4-(三氟甲基)苯基)-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-基)乙酰胺；
(+)-(R)-N-(4-(4-氰基苯基)-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-基)乙酰胺；
(+)-(R)-N-(4-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-基)乙酰胺；
(外消旋)-4-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-醇；
(外消旋)-4-(7-羟基-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-4-基)苯甲腈；
(外消旋)-4-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-醇；
(外消旋)-4-(4-(三氟甲基)苯基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-醇；
(外消旋)-7-甲基-4-(4-(三氟甲基)苯基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-醇；
(+)-(7R或7S)-6，6-二甲基-4-[4-(三氟甲基)苯基]-5，7-二氢环戊二烯并[c]吡啶-7-醇；
(-)-(7S或7R)-6，6-二甲基-4-[4-(三氟甲基)苯基]-5，7-二氢环戊二烯并[c]吡啶-7-醇；
(+)-4-[(7R或7S)-7-羟基-6，6-二甲基-5，7-二氢环戊二烯并[c]吡啶-4-基]苯甲腈；
(-)-4-[(7S或7R)-7-羟基-6，6-二甲基-5，7-二氢环戊二烯并[c]吡啶-4-基]苯甲腈；
(外消旋)-4-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-6，7-二氢-5H-[2]氮茚-7-基胺；
(外消旋)-N-(4-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-基)丙酰胺；
(外消旋)-环丙磺酸[4-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-6，7-二氢-5H-[2]氮茚-7-基]-酰胺；
(外消旋)-丙酸4-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-6，7-二氢-5H-[2]氮茚-7-基酯；
(外消旋)-4-(4-(三氟甲基)苯基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-胺；
(外消旋)-N-(4-(4-(三氟甲基)苯基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-基)环丙烷磺酰胺；
(外消旋)-N-(4-(4-(三氟甲基)苯基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-基)甲磺酰胺；
(外消旋)-N-(4-(4-(三氟甲基)苯基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-基)丙烷-1-磺酰胺；
(外消旋)-2-(4-(4-(三氟甲基)苯基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-基氧基)乙酸叔丁酯；
(外消旋)-2-(4-(4-(三氟甲基)苯基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-基氧基)乙酸甲酯；
(外消旋)-2-(4-(4-(三氟甲基)苯基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-基氧基)乙酸盐酸盐；
(外消旋)-N-甲基-2-(4-(4-(三氟甲基)苯基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-基氧基)乙酰胺；
(外消旋)-N，N-二甲基-2-(4-(4-(三氟甲基)苯基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-基氧基)乙酰胺；
(外消旋)-2-(4-(4-(三氟甲基)苯基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-基氧基)乙酰胺；
(外消旋)-7-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶；
(外消旋)-4-(4-(三氟甲基)苯基)-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-醇；
(-)-(S)-4-(4-(三氟甲基)苯基)-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-醇；
(+)-(R)-4-(4-(三氟甲基)苯基)-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-醇；
(R)-N-(4-(2-环丙基-4-(三氟甲基)苯基)-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-基)丙酰胺；
(+)-(7R或7S)-4-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-6，6-二甲基-5，7-二氢环戊二烯并[c]-吡啶-7-醇；
(-)-(7S或7R)-4-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-6，6-二甲基-5，7-二氢环戊二烯并[c]-吡啶-7-醇；
及其药用盐。
如本文所定义的式(I)的化合物的再具体的实例选自
(+)-(R或S)-N-(4-(4-氰基苯基)-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-基)丙酰胺；
(+)-(R或S)-N-(4-(4-(三氟甲基)苯基)-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-基)丙酰胺；
(+)-(R或S)-N-(4-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-基)丙酰胺；
(+)-(R或S)-N-(4-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-基)丙酰胺；
(+)-(R或S)-N-(4-(4-(三氟甲基)苯基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-基)丙酰胺；
(+)-(R或S)-N-(4-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-基)丙酰胺；
N-[(7S，8R或7R，8S)-7-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-5，6，7，8-四氢-异喹啉-8-基]-丙酰胺；
及其药用盐。
如本文所定义的式(I)的化合物的再另外的具体实例选自
(外消旋)-4-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-醇；
(+)-(7R或7S)-6，6-二甲基-4-[4-(三氟甲基)苯基]-5，7-二氢环戊二烯并[c]吡啶-7-醇；
(外消旋)-N-(4-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-基)丙酰胺；
(外消旋)-N，N-二甲基-2-(4-(4-(三氟甲基)苯基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-基氧基)乙酰胺；
(+)-(7R或7S)-4-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-6，6-二甲基-5，7-二氢环戊二烯并[c]-吡啶-7-醇；
及其药用盐。
用于制备如本文所述的式(I)化合物的方法是本发明的目标。
本发明式(I)化合物的制备可以按顺序或会聚合成路线进行。本发明的合成显示在以下通用方案中。进行反应和所得产物的纯化所需的技术是本领域技术人员已知的。假如在反应过程中产生对映体或非对映异构体的混合物，则这些对映体或非对映异构体可以通过本文所述的方法或本领域技术人员已知的方法如例如手性色谱或结晶来分离。以下方法描述中使用的取代基和符号具有本文中给出的含义。
以下缩写用于本文中：
AcOH＝乙酸，BOC＝叔丁基氧基羰基，BuLi＝丁基锂，CDI＝1，1-羰基二咪唑，CH2Cl2＝二氯甲烷，DBU＝2，3，4，6，7，8，9，10-八氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂，DCE＝1，2-二氯乙烷，DIBALH＝二异丁基氢化铝，DCC＝N，N’-二环己基碳二亚胺，DMA＝N，N-二甲基乙酰胺，DMAP＝4-二甲基氨基吡啶，DMF＝N，N-二甲基甲酰胺，EDCI＝N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐，EtOAc＝乙酸乙酯，EtOH＝乙醇，Et2O＝二乙醚，Et3N＝三乙胺，eq＝当量，HATU＝O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐，HPLC＝高效液相色谱，HOBT＝1-羟基苯并-三唑，许尼希碱＝iPr2NEt＝N-乙基二异丙胺，IPC＝工序间控制，LAH＝氢化铝锂，LDA＝二异丙氨基锂，HMDS＝六甲基二硅氮烷，LiBH4＝硼氢化锂，MeOH＝甲醇，NaBH3CN＝氰基硼氢化钠，NaBH4＝硼氢化钠，NaI＝碘化钠，Red-Al＝双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠，RT＝室温，TBDMSCl＝叔丁基二甲基氯硅烷，TFA＝三氟乙酸，THF＝四氢呋喃，quant＝定量。
在脱质子化并且之后烷基化的方案中描述的中间体也可以通过D2O，MeOD或AcOD的加入氘化，反应优选在-78℃至室温进行以给出氘类似物中间体。
苯基化合物2(方案1)是已知的或可以通过本文描述的或本领域技术人员已知方法制备。
苯基2与例如4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-二(1，3，2-5二氧杂硼杂环戊烷)在溶剂如二甲亚砜或二烷中在乙酸钾和催化剂如(1，1′-双-二苯基膦基)-二茂铁)二氯化钯-(II)(与二氯甲烷的1∶1配合物)的存在下在高达约100℃的温度的反应给出硼酸酯化合物3(步骤b)。硼酸酯化合物3与合适的芳基卤化物4(对于芳基卤化物或三氟甲磺酸酯的可能的合成参见方案2a，2b，2c2d)的缩合可以使用Suzuki条件进行，例如在催化剂如三邻甲苯基膦/乙酸钯(II)，四-(三苯基膦)-钯，双(三苯基膦)氯化钯(II)或二氯[1，1′-双(二苯基膦基)-二茂铁]钯(II)(其任选以二氯甲烷配合物(1∶1)的形式)的存在下，并且在碱如磷酸钾，碳酸钠或碳酸钾水溶液或非水溶液的存在下，在溶剂如二甲亚砜、甲苯、乙醇、二烷、四氢呋喃或N，N-二甲基甲酰胺中，任选地与水混合并且在惰性气氛如氩或氮中，在优选室温至约130℃的温度范围，得到产物5(步骤c)。5中的取代基可以如方案2c和方案2d中所述进一步转化。
方案1
X是卤素
R101和R102例如与它们所连接的硼原子一起形成
方案2a，2b，2c和2d描述了可以充当中间体4的化合物，如化合物104，106，108，109，110，113，114和115的制备。
其中X＝卤素的酮101a(方案3a)，101b(方案3a)，101c(方案3b)，101d(方案3c)，101e(方案3d)可以经由方案1(步骤c)中描述的Suzuki反应转化，其中X成为被R1，R2，R3，R4和R5取代的苯基，每个取代基任选地由本领域技术人员已知的保护基团保护。
酮101a和101f(方案3e)(n是0)，101b(n是1)，101d(n是2)和101c或101e通过Wittig反应使用(甲氧基甲基)-三苯基氯化作为试剂处理(方案2a，步骤a)，随后Wittig产物102与酸的反应(步骤b)和所形成的醛的氧化给出对应的酸(步骤c，其中例如使用氯酸钠，磷酸二氢钠在叔丁醇和水的混合物中并且在3-甲基-2-丁烯的存在下在大约室温的温度)，其可以转化为合适的酯化合物103，其中R6是H(步骤d)。化合物103，其中R6是H，可以任选地用碱如LDA或锂或钾HMDS在溶剂如四氢呋喃或1，2-二甲氧基乙烷中处理，之后加入烷基，卤代烷基或环烷基卤，甲磺酸酯或甲苯磺酸酯，反应优选进行在-78℃至室温进行以给出化合物103，其中R6是烷基，卤代烷基或环烷基，(步骤e)。化合物103可以经由如下转化为氨基化合物104：对应的伯酰胺的形成(步骤f，例如通过与氨在合适的溶剂如甲醇中形成酰胺，或通过皂化之后与氨的标准酰胺偶联)之后霍夫曼重排：用氢氧化钠和溴在溶剂如乙醇中的处理优选在约0℃至溶剂的回流温度(步骤g)。
备选地，酯化合物103可以经由Weinreb酰胺转化为酮105(方案2a)，其中R13是烷基，卤代烷基，环烷基或卤代环烷基：酯103的水解(步骤h)，转化为甲氧基-N-甲基-酰胺(步骤i)之后与格氏试剂R13MgX或锂试剂R13Li在溶剂如THF中在-78℃至室温的温度范围反应(步骤k)给出酮105。化合物101和105可以与氢化物还原剂如硼氢化钠(例如在甲醇中在大约室温)或与格氏试剂R6MgX或R14MgX或与锂试剂R6Li或R14Li在溶剂如THF中在-78℃的温度范围通过本领域公知的方法反应为化合物106或109(步骤1)。106或109中的羟基取代基可以通过本领域已知的方法转化为离去基团如卤素，甲苯磺酸基，甲磺酸或三氟甲磺酸基(步骤m)并且随后与氨基化合物107反应，任选地在碱如Huenig碱或氢化钠的存在下在溶剂如DMF、DMA或1-甲基-2-吡咯烷酮中在0℃至约100℃的温度范围以给出取代的氨基化合物108或110(步骤n)。
任选地，合适的还原胺化程序可以将醛或酮101或105(方案2a)转化为化合物108，其中R6是H；或化合物110，其中R13和R14是H，例如通过用合适的胺例如NH4OAc/NaBH(OAc)3在单步程序中在溶剂如甲醇中优选在大约室温至回流温度处理，或在两步程序中处理：通过首先用合适的胺如氨在甲醇和异丙醇钛(IV)，在没有另外的溶剂的情况下在0℃至室温，或在溶剂如甲醇或甲苯中优选在室温至溶剂的回流温度之间的温度处理，之后与NaBH4优选在0℃至室温反应(步骤o)。
方案2b
X是卤素或被R1，R2，R3，R4和R5取代的苯基
酮101a和101f(n是0)，101b(n是1)，101d(n是2)和101c或101e(方案2b)通过Horner-Emmons反应使用例如试剂如二甲基(甲氧基羰基)甲基膦酸酯，任选地在亚甲基处带有另外的R13取代基，以及碱如氢化钠在溶剂如四氢呋喃中，优选在约0℃至溶剂的回流温度的处理以给出不饱和酯111(步骤q)。在不饱和酯111中的双键的还原可以例如通过使用氯化镍和硼氢化钠的混合物作为还原剂在溶剂如甲醇中优选在约0℃至室温进行，并且得到酯化合物112，其中R14是H(步骤r)。酯化合物112，其中R14是H，用碱如LDA或锂或钾HMDS在溶剂如四氢呋喃或1，2-二甲氧基乙烷中的任选处理，之后加入一个或相继的两个不同的烷基，卤代烷基，环烷基和卤代环烷基卤，甲磺酸酯或甲苯磺酸酯，反应优选在-78℃至室温进行以给出酯化合物112，其中R14不是H(步骤s)。酰胺形成(步骤f)和霍夫曼(Hofmann)降解(步骤g)由化合物112给出化合物113。
方案2c
X是卤素或被R1，R2，R3，R4和R5取代的苯基
结构单元106和109(方案2c)可以使用对应的R16-卤，R16-甲磺酸酯或R16-甲苯磺酸酯在碱如氢化钠的存在下或在例如与氢化钠在溶剂如DMF，DMA或1-甲基-2-吡咯烷酮中在0℃至约100℃的温度范围形成阴离子之后进一步转化为醚114和115，其中R16是烷基，卤代烷基，环烷基，羟基烷基，烷氧基烷基或卤代烷氧基烷基(步骤t)。
化合物106或109(方案2c)与酰氯ClC(O)R17，氯甲酸酯ClC(O)OR17，异氰酸酯O＝C＝NR17，氨基甲酰氯ClC(O)NR17R18，磺酰氯-S(O)2R17，以及与ClS(O)2OR17和ClS(O)2NR17R18，在碱如三乙胺或Huenig碱的存在下在溶剂如CH2Cl2，THF，N，N-二甲基甲酰胺，吡啶中和任选在催化剂如DMAP中，在约0℃至溶剂的回流温度的温度范围反应为对应的酰基-或磺酰基-化合物化合物114和115，其中R16是-C(O)R17，-C(O)OR17-C(O)NR17R18，-S(O)R17，-S(O)2R17，-S(O)2OR17，或-S(O)2NR17R18(步骤t)。
化合物104或113(方案2d)与酰氯ClC(O)R17，氯甲酸酯ClC(O)OR17，异氰酸酯O＝C＝NR17，氨基甲酰氯ClC(O)NR17R18，磺酰氯-S(O)2R17，以及与ClS(O)2OR17和ClS(O)2NR17R18，在碱如三乙胺或Huenig碱的存在下在溶剂如THF，N，N-二甲基甲酰胺，吡啶中和任选在催化剂如DMAP中在约0℃至溶剂的回流温度的温度范围分别反应为对应的酰基-或磺酰基-化合物108或110，其中R16是-S(O)R17，-S(O)2R17，-S(O)2OR17，-S(O)2NR17R18，-C(O)R17，-C(O)OR17或-C(O)NR17R18(步骤a)。备选地，酰胺化合物108或110，其中R16是-S(O)2R17或-C(O)R17可以通过化合物104与113和酸HOC(O)R17之间的酰胺偶联反应通过使用公知的偶联方法如例如使用EDCI任选地在HOBT或DMAP和碱如Huenig碱的存在下、在溶剂如N，N-二甲基甲酰胺中、优选在0℃至室温，或通过使用HATU，三乙胺，在N，N-二甲基甲酰胺中优选在0℃至室温形成(步骤a)。
取代基R15和R16可以之后使用本领域技术人员公知的方法连接至氨基化合物104和113。可以将取代基R15烷基，卤代烷基，环烷基，羟基烷基，烷氧基烷基和卤代烷氧基烷基使用对应的卤化物，甲磺酸酯或甲苯磺酸酯在碱如氢化钠的存在下或在例如与氢化钠在溶剂如DMF，DMA或1-甲基-2-吡咯烷酮中在0℃至室温的温度范围形成阴离子之后引入至化合物104和113中或化合物108和110中(步骤b)。步骤b可以在步骤a之前进行(方案2d)。
方案2d
X是卤素或被R1，R2，R3，R4和R5取代的苯基
备选地，方案2d中描述的程序可以应用至原材料104和113，其中X是被R1，R2，R3，R4和R5取代的苯基，每个取代基任选地由本领域技术人员已知的保护基团保护。
5-卤代-烟酸化合物201或206(方案3a)在用碱如LDA或锂或钾HMDS在溶剂如THF中优选在大约-78℃脱质子化之后与丙烯酸酯化合物202或207反应给出环状β酮酯化合物203和208(步骤a)。β酮酯化合物203或208与酸水溶液优选在回流温度的处理引起酯水解和随后的脱羧，提供酮101a和101b(步骤b)。酯化合物203或208可以用碱如NaH，LDA或锂或钾HMDS在溶剂如DMF(对于NaH)，四氢呋喃或1，2-二甲氧基乙烷中处理，之后加入烷基或环烷基卤，甲磺酸酯或甲苯磺酸酯，或例如N-卤代苯磺酰胺，反应优选在-78℃至室温进行，以给出带有不同于H的取代基R7的酯化合物205或210(步骤c)。依赖于所加入的碱如LDA或锂或钾HM S的当量，对于205或210可以引入另外的R11和R12。如上所述的水解和脱羧给出酮101a或101b(步骤b)。
方案3a
亚胺253(方案3b)可以用胺RaNH2，其中Ra是例如烷基，在醇例如乙醇中、在催化剂如吡啶对甲苯磺酸盐或对甲苯磺酸的存在下在室温至回流温度合成(步骤a)。用N-氟苯磺酰亚胺使用K2CO3或三乙胺作为碱在溶剂如DMF或乙腈或其混合物中，在分子筛的存在下在室温的氟化给出化合物101c，其中R8是F(步骤b)。另一方面，脱质子化并且加入烷基或卤代烷基卤，甲磺酸酯或甲苯磺酸酯，反应优选在-78℃至室温进行，给出中间体101c，其中R8是烷基或卤代烷基。用例如浓HCl水溶液在乙腈中的水解给出最终的结构单元101c(步骤c)。备选地，可以将209用碱如LDA，锂或钾HMDS，NaH，叔丁醇钾或NaOH在相转移条件下，在溶剂如四氢呋喃，1，2-二甲氧基乙烷中，或在使用NaH的情况下在DMF或DMA中，或在使用相转移条件的情况下，在水/甲苯中处理，之后加入烷基或卤代烷基卤，甲磺酸酯或甲苯磺酸酯，反应优选在-78℃至室温进行以给出带有不同于H的取代基R8酮101c(步骤d)。可以重复该步骤以给出两个不同的取代基101c，其中R8和R7不是H。
方案3b
X是卤素或被R1，R2，R3，R4和R5取代的苯基
5-卤代-烟酸化合物206(方案3c)在脱质子化之后用碱如LDA或锂或钾HMDS在溶剂如THF中优选在-78℃附近与烯烃化合物300反应给出烯烃301(步骤a)。二酯302(步骤b)可以通过本领域技术人员已知的方法合成，例如通过烯烃301在NaOH甲醇溶液的存在下臭氧化以给出化合物302，其可以使用Dieckmann缩合条件环化，以给出β酮酯303(步骤c)。化合物303用酸水溶液优选在回流温度的处理引起酯水解和随后的脱羧，提供酮101d(步骤e)。酯化合物303可以用碱如NaH，LDA或锂或钾HMDS在溶剂如DMF(对于NaH)，四氢呋喃或1，2-二甲氧基乙烷中处理，之后加入烷基或环烷基卤，甲磺酸酯或甲苯磺酸酯，或例如N-卤代苯磺酰胺，反应优选在-78℃至室温进行，以给出带有不同于H的取代基R7的酯化合物303(步骤d)。依赖于所加入的碱如LDA或锂或钾HMDS的当量，对于303可以引入另外的R11和R12。如上所述的水解和脱羧给出酮101d(步骤e)。
方案3c
X是卤素
X1是卤素、甲磺酸基或苯甲磺酸基
方案3d
备选地，将3，5-二卤代-4-甲基-吡啶或R11，R12取代的化合物500用碱如正丁基锂，LDA或锂或钾HMDS在溶剂如THF中优选低于-70℃的脱质子化后，可以与亲电子试剂501反应以给出酯化合物502(方案3d，步骤a)。随后通过卤素-锂交换在低温优选低于-60℃介导的环化给出环化的酮503(步骤b)。可以将其用碱如NaH，LDA或锂或钾HMDS在溶剂如DMF(对于NaH)，THF或1，2-二甲氧基乙烷中处理，之后加入R7-卤或-甲磺酸酯或-甲苯磺酸酯，之后第二脱质子化并加入R8-卤或-甲磺酸酯或-甲苯磺酸酯(或R7-卤过量，如果R7和R8相同)，反应优选在-78℃至室温进行，以给出不同于H的带有取代基R7、R8和R9(n＝0)，R10(n＝0)的酮化合物101e(步骤c)。
备选地，式(I)的化合物可以通过唑400与环丙烷401在升高的温度的环加成反应制备(方案3e)。这种杂Diels-Alder反应也称为Kondrat‘eva反应(参见：J.I.Levin，S.M.Weinreb，J.Org.Chem.1984，49，4325)，并且提供对于增环吡啶体系的方便途径。在位置5取代的唑(400)或者是可商购的，或者可以通过本领域技术人员已知的方法如从芳基醛和TOSMIC(甲苯磺酰基甲基异氰；F.Besselièvre，F.Mahuteau-Betzer，D.S.Grierson，S.Piguel，J.Org.Chem.2008，73，3278)在碱如碳酸钾和溶剂如甲醇的存在下或通过唑在碱如碳酸钾，特戊酸，膦配体如3，4，5，6-四甲基-叔-Bu-X-Phos的存在下、在极性溶剂如二甲基乙酰胺或二甲基甲酰胺中的直接立体选择性钯(0)催化芳基化(N.A.Strotman，H.R.Chobanian，Y.Guo，J.He，J.E.Wilson，Org.Lett.2010，12，3578)制备。Kondrat‘eva反应可以在分批条件下(即使用微波加热)或更优选在连续流条件下进行，特别地归因于一般结构401的烯烃的高挥发性(即低沸点)。优选地，反应在极性溶剂如甲苯，氯苯或三氟甲基苯中并且在150℃至200℃，更优选200℃至280℃的温度范围，并且在酸如三氟-乙酸的存在下进行。增环的吡啶402可以在温和条件下在苄基位置用叔丁基过氧化氢(TBHP)作为氧化剂和混合价态二铑(II，III)四己内酰胺催化剂(催化剂的制备描述在：M.P.Doyle，L.J.Westrum，W.N.E.Wolthuis，M.M.See，W.P.Boone，V.Bagheri，M.M.Pearson，J.Am.Chem.Soc.1993，115，958)在碱如碳酸氢钠的存在下氧化为所需的酮101f(A.J.Catino，J.M.Nichols，H.Choi，S.Gottipamula，M.P.Doyle，Org.Lett.2005，7，5167)。之后将酮l01f使用方案2a(步骤o)中已经描述的方法转化为对应的中间体胺，并且根据方案2d(步骤a和b)中列出的程序最终转化为式(I)的目标化合物如增环的吡啶酰胺和磺酰胺。
方案3e
本发明的实施方案还是一种制备如上所定义的式(I)化合物的方法，所述方法包括式(II)化合物在式(III)化合物存在下的反应；
其中R1，R2，R3，R4，R4，R6，R7，R8，R9，R10，R11，R12，A和n如上所定义，R101和R102独立地选自烷基和环烷基，或R101和R102与它们所连接的硼原子一起形成环戊硼烷，并且X是卤素或三氟甲磺酸基。
特别地，在溶剂，如二甲亚砜，甲苯，乙醇，二烷，四氢呋喃或N，N-二甲基甲酰胺中，任选地与水，特别地乙醇或DMF，在催化剂，如三邻甲苯基膦/乙酸钯(II)，四-(三苯基膦)-钯，双(三苯基膦)钯(II)氯离子或二氯[1，1′-双(二苯基膦基)-二茂铁]钯(II)，特别地四-(三苯基膦)-钯或双(三苯基膦)氯化钯(II)的存在下，在碱，如磷酸钾，碳酸钠或碳酸钾水溶液或非水溶液，特别地碳酸钠水溶液的存在下，在惰性气氛如氩或氮中，在优选RT至回流的温度范围，特别地在RT至130℃。
还是本发明目的的是如本文所述的根据式(I)的化合物，其用作治疗活性物质。
同样是本发明目的的是一种药物组合物，其包含如本文所述的根据式(I)的化合物和治疗惰性载体。
本发明还涉及如本文所述的根据式(I)的化合物用于治疗或预防慢性肾病，充血性心力衰竭，高血压，原发性醛固酮过多症和库欣综合征的用途。
本发明还涉及如本文所述的根据式(I)的化合物用于治疗或预防慢性肾病的用途。
本发明还涉及如本文所述的根据式(I)的化合物用于治疗或预防充血性心力衰竭的用途。
本发明还涉及如本文所述的根据式(I)的化合物用于治疗或预防高血压的用途。
本发明还涉及如本文所述的根据式(I)的化合物用于治疗或预防原发性醛固酮过多症的用途。
本发明的特别的实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，所述化合物用于治疗或预防慢性肾病，充血性心力衰竭，高血压，原发性醛固酮过多症和库欣综合征。
本发明的特别的实施方案还是如本文所述的根据式(I)的化合物，所述化合物用于治疗或预防慢性肾病。
本发明的特别的实施方案还是如本文所述的根据式(I)的化合物，所述化合物用于治疗或预防充血性心力衰竭。
本发明的特别的实施方案还是如本文所述的根据式(I)的化合物，所述化合物用于治疗或预防高血压。
本发明的特别的实施方案还是如本文所述的根据式(I)的化合物，所述化合物用于治疗或预防原发性醛固酮过多症。
本发明还涉及如本文所述的根据式(I)的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防慢性肾病，充血性心力衰竭，高血压，原发性醛固酮过多症和库欣综合征。
本发明的实施方案还是如本文所述的根据式(I)的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防慢性肾病。
本发明的实施方案还是如本文所述的根据式(I)的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防充血性心力衰竭。
本发明的实施方案还是如本文所述的根据式(I)的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防高血压。
本发明的实施方案还是如本文所述的根据式(I)的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防原发性醛固酮过多症。
本发明的目的还是一种用于治疗或预防慢性肾病，充血性心力衰竭，高血压，原发性醛固酮过多症和库欣综合征的方法，所述方法包括给药有效量的如本文所述的根据式(I)的化合物。
本发明的实施方案还是一种用于治疗或预防慢性肾病的方法，所述方法包括给药有效量的如本文所述的根据式(I)的化合物。
本发明的实施方案还是一种用于治疗或预防充血性心力衰竭的方法，所述方法包括给药有效量的如本文所述的根据式(I)的化合物。
本发明的实施方案还是一种用于治疗或预防高血压的方法，所述方法包括给药有效量的如本文所述的根据式(I)的化合物。
本发明的实施方案还是一种用于治疗或预防原发性醛固酮过多症的方法，所述方法包括给药有效量的如本文所述的根据式(I)的化合物。
根据所述方法中的任一种制备的如本文所述的式(I)化合物。
测试程序
本文中发明人确定G-402细胞系作为宿主细胞来异位表达(瞬时地或稳定地)CYP11家族的酶的用途。特别地，发明人开发了异位表达人CYP11B1，人CYP11B2，人CYP11A1，猕猴(cynmolgus)CYP11B1或猕猴CYP11B2酶活性的稳定G-402细胞。重要地，确定的细胞系G-402表达对于CYP11家族的活性重要的辅因子(皮质铁氧还蛋白和皮质铁氧还蛋白还原酶)并且在这些细胞中没有检测到CYP11家族(与H295R细胞相比)的相关酶活性。因此G-402细胞系独特地适于作为用于异位表达来自CYP11家族的酶的宿主细胞。
G-402细胞可以获自ATCC(CRL-1440)并且原本来源于肾成平滑肌瘤。
表达质粒含有在合适的启动子(CMV-启动子)和合适的耐药标记(新霉素)的控制下用于人/猕猴(cyno)CYP11B1或CYP11B2的ORF。使用标准技术将表达质粒转染到G-402细胞中，然后选择这些细胞用于表达给定的耐药标记。然后选择个体细胞-克隆并使用11-脱氧皮质酮(Cyp11B2)或11-脱氧皮质醇(Cyp11B1)作为底物对于显示所需酶活性进行评估。
表达CYP11构成物的G-402细胞如上所述建立并在37℃、在5％CO2/95％空气的气氛下保持在含有10％FCS和400μg/ml G418(遗传霉素(Geneticin))的McCoy′s 5a介质改性的(Medium Modified)，ATCC目录号(Catalog No.)30-2007中。细胞酶测试在含有2.5％炭处理的FCS和适宜浓度的底物(0.3-10uM 11-脱氧皮质酮，11-脱氧皮质醇或皮质酮)的DMEM/F12培养基中进行。对于测试酶活性，将细胞接种到96孔板上并温育16h。然后将上清液的等分试样转移并分析预期产物(对于CYP11B2为醛固酮；对于CYP11B1为皮质醇)的浓度。这些类固醇的浓度可以使用分析醛固酮或皮质醇的来自CisBio的HTRF测试确定。
对产生的类固醇的释放的抑制可以用作在细胞酶测试期间加入的测试化合物的各个酶抑制的度量。化合物对酶活性的剂量依赖性抑制通过将加入的抑制剂浓度(x-轴)相对于测量的类固醇/产物水平(y-轴)作图计算。然后通过使用最小二乘法将以下4-参数S形函数(Morgan-Mercer-Flodin(MMF)模型)拟合到原始数据点计算抑制：
y = AB + Cx D B + x D
其中，A是最大y值，B是使用XLFit确定的EC50因子，C是最小y值并且D是斜率值。
最大值A对应于在不存在抑制剂时产生的类固醇的量，值C对应于当酶被完全抑制时检测到的类固醇的量。
本文中请求保护的化合物的EC50值用所述的基于G402的测试系统测定。Cyp11B2酶活性在1μM脱氧皮质酮和各种量的抑制剂存在下测定；Cyp11B1酶活性在1μM脱氧皮质醇和各种量的抑制剂存在下测定。
如本文所述的式(I)化合物及其药用盐或酯具有在0.000001uM至1000uM之间的EC50(CYP11B2)值，特别的化合物具有在0.00005uM至500uM之间的EC50(CYP11B2)值，更特别的化合物具有在0.0005uM至50uM之间的EC50(CYP11B2)值，再特别的化合物具有在0.0005uM至5uM之间的ECs0(CYP11B2)值。这些结果已通过使用所述酶测试获得。
式(I)化合物及其药用盐可以用作药物(例如以药物制剂形式)。药物制剂可以内部给药，如经口(例如以片剂，包衣片剂，糖衣药丸，硬和软明胶胶囊，溶液剂，乳剂或混悬剂形式)，经鼻(例如以鼻喷剂形式)或经直肠(例如以栓剂形式)。但是，给药还可以经胃肠道外进行，如肌内或静脉内(例如以注射溶液剂形式)。
式(I)化合物及其药用盐可以与用于制备片剂，包衣片剂，糖衣药丸和硬明胶胶囊的药物惰性，无机或有机辅剂一起加工。可以使用例如，乳糖，玉米淀粉或其衍生物，滑石，硬脂酸或其盐等，作为用于片剂，糖衣药丸和硬明胶胶囊的这种辅剂。
用于软明胶胶囊的合适的辅剂是例如，植物油，蜡，脂肪，半固体物质和液体多元醇等。
用于制备溶液剂和糖浆的合适的辅剂是例如，水，多元醇，蔗糖，转化糖，葡萄糖，等。
用于注射溶液剂的合适辅剂是例如，水，醇，多元醇，甘油，植物油，等。
用于栓剂的合适辅剂是例如，天然或硬化油，蜡，脂肪，半固体或液体多元醇，等。
此外，药物制剂可以含有防腐剂，增溶剂，增粘物质，稳定剂，润湿剂，乳化剂，甜味剂，着色剂，调味剂，用于改变渗透压的盐，缓冲剂，掩蔽剂或抗氧化剂。它们还可以含有另外其他的有治疗价值的物质。
剂量可以在宽限度内变化，并当然在每个特别的案例中将适应于个体需要。通常，在口服给药的情况下，以下应当是适宜的：约0.1mg至20mg/kg体重，优选约0.5mg至4mg/kg体重(例如约300mg/人)的日剂量，分成优选1-3个单独剂量，其可以例如由相同量构成。但是，清楚的是当显示必要时，可以超过本文给出的上限。
根据本发明，式(I)化合物或它们的药用盐和酯可以用于治疗或预防醛固酮介导的疾病。
本文中的式(I)化合物或它们的药用盐和酯还显示CYP11B1的可变抑制。这些化合物可以用于与CYP11B2的可变抑制组合的CYP11B1抑制。这样的化合物可以用于治疗或预防显示过量皮质醇产生/水平或同时过量的皮质醇和醛固酮水平的病症(例如库欣综合征，烧伤创伤患者，抑郁症，外伤后应激障碍，慢性应激，促肾上腺皮质腺瘤，库欣病)。
根据本发明，式(I)化合物或它们的药用盐和酯可以用于治疗或预防心血管病症(包括高血压和心力衰竭)，肾病症，肝病症，血管病症，炎性病症，疼痛，视网膜病，神经病(如外周神经病)，胰岛素病，水肿，水肿病症，内皮功能障碍，压力感受器功能障碍，纤维变性病，抑郁症等。
心血管病症包括充血性心力衰竭，冠心病，心律失常，动脉颤动，心脏损害，射血分数降低，舒张和收缩心脏功能障碍，冠状动脉纤维蛋白样坏死，心力衰竭，肥厚型心肌病，动脉顺应性受损，舒张期充盈受损，缺血，左心室肥大，心肌和血管纤维化，心肌梗死，心肌坏死损害，心肌坏死损害心律失常，预防心脏猝死，再狭窄，卒中，血管损害。
肾病症包括急性和慢性肾衰竭，末期肾病，肌酸酐清除率降低，肾小球滤过率降低，糖尿病肾病，有或没有显著细胞过多的网状小球膜基质扩增，肾小球毛细血管病灶血栓形成，球性(global)纤维蛋白样坏死，肾小球硬化症，缺血性损害，恶性肾硬化症(如缺血性收缩，微白蛋白尿，肾病，蛋白尿，肾血流减少，肾动脉病，毛细血管内(内皮和系膜)和/或毛细血管外细胞(新月体)肿胀和增殖。
肝病症包括，但不限于，肝硬化，肝腹水，肝充血，非酒精性脂肪肝炎等。
血管病症包括，但不限于，血栓性血管病(如腔壁纤维蛋白样坏死，红血球外渗和碎裂，和内腔和/或腔壁血栓形成)，增殖性动脉病(如被粘蛋白胞外基质围绕的肿胀肌内膜(myointimal)细胞和小结增厚)，动脉粥样硬化，血管顺应性降低(如僵硬，心室顺应性降低和血管顺应性降低)，内皮功能障碍，等。
炎性病症包括，但不限于，关节炎(例如，骨关节炎)，炎性气道病(例如，慢性阻塞性肺病(COPD))，等。
疼痛包括，但不限于，急性疼痛，慢性疼痛(例如，关节痛)，等。
水肿包括，但不限于，外周组织水肿，肝充血，脾充血，肝腹水，呼吸或肺充血，等。
胰岛素病包括，但不限于，胰岛素抗性，I型糖尿病，II型糖尿病，葡萄糖过敏，前驱糖尿病状态，综合征X，等。
纤维变性病包括，但不限于心肌和肾内纤维化，肾间质纤维化和肝纤维化。
此外，如本文所述的式(I)化合物或它们的药用盐和酯还可以用于治疗或预防选自以下各项组成的组的心血管病症：高血压，心力衰竭(特别是心肌梗死后心力衰竭)，左心室肥大，和卒中。
在另一个实施方案中，心血管病症是高血压。
在另一个实施方案中，心血管病症是心力衰竭。
在另一个实施方案中，心血管病症是左心室肥大。
在另一个实施方案中，心血管病症是卒中。
在另一个实施方案中，式(I)化合物或它们的药用盐和酯可以用于治疗或预防肾病症。
在另一个实施方案中，肾病症是肾病。
在另一个实施方案中，式(I)化合物或它们的药用盐和酯可以用于治疗或预防II型糖尿病。
在另一个实施方案中，式(I)化合物或它们的药用盐和酯可以用于治疗或预防I型糖尿病。
以下通过实施例示出本发明，实施例没有限制性。
假如制备实施例获得为对映体的混合物，纯对映体可以通过本文所述的方法或本领域技术人员已知的方法，如例如手性色谱或结晶分离。
实施例
如果没有另外说明，所有实施例和中间体均在氩气氛下制备。
中间体A-1
(外消旋)-N-(4-溴-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-基)丙酰胺
[A]5-溴-4-甲基烟酸乙酯
向5-溴-4-甲基烟酸(10.00g，46.3mmol)和乙醇(2.35g，2.97mL，50.9mmol)在CH2Cl2(231mL)中在0℃在氩气下的搅拌的淡褐色悬浮液中加入EDCI(10.9g，55.5mmol)和DMAP(566mg，4.63mmol)，继续搅拌过夜并允许反应混合物升温至室温。将反应混合物倾倒在10％KH2PO4水溶液上，接着用AcOEt(3x)萃取。将有机相用10％KH2PO4水溶液，饱和NaHCO3水溶液和用饱和NaCl水溶液洗涤一次。将合并的有机相干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发，提供标题化合物(9.49g，84％)，为褐色固体。MS：244.0(M+H+，1Br)。
[B]4-溴-8-氧代-5，6，7，8-四氢异喹啉-7-甲酸甲酯
在20min期间将在THF(28.8mL)中的5-溴-4-甲基烟酸乙酯(7.04g，28.8mmol)加入至LDA(31.7mmol)[产生自在THF(144mL)中的N，N-二异丙胺(4.52ml，31.7mmol)和正丁基锂(19.8mL，31.7mmol，1.6M，在己烷中)]在-78℃的溶液中。将所得深红色溶液搅拌20min，然后将在THF(28.8mL)中的丙烯酸甲酯(6.5mL，72.1mmol)在15min内加入。将反应物搅拌另外1.5h，然后将10％AcOH水溶液(57.8mL，101mmol)加入(pH＝4-5)并允许反应物升温至室温。在蒸发后，将剩余物在饱和NaHCO3水溶液和EtOAc之间分配，并用EtOAc(3x)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)并浓缩，提供标题化合物(7.80g，95％，处于70％纯度，含30％原料)，为褐色固体。MS：280.0(M+H+，1Br)。
[C]4-溴-6，7-二氢异喹啉-8(5H)-酮
将粗制4-溴-8-氧代-5，6，7，8-四氢异喹啉-7-甲酸甲酯(7.79g，27.4mmol)溶解(少量不溶物质)在6M HCl水溶液(84.1ml，505mmol)中并在回流加热2.5h(暗棕色溶液，在TLC上SM不再可见)。将酸性溶液真空浓缩，悬浮在水(约25mL)中，在冰中冷却并用6.0M KOH碱化。将水溶液用Et2O(2x)和CH2Cl2(3x)洗涤，将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以在高真空干燥之后提供标题化合物(4.30g，69％)，为褐色固体。MS：226.0(M+H+，1Br)。
[D](外消旋)-4-溴-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-胺
将4-溴-6，7-二氢异喹啉-8(5H)-酮(4.81g，21.3mmol)，异丙醇钛(IV)(12.5mL，42.6mmol)和氨，2.0M在MeOH中溶液(53.2mL，106mmol)在室温搅拌5h。将反应物冷却至0℃并在10min内将NaBH4(1.21g，31.9mmol)分份加入；将所得混合物在室温搅拌另外2h。将反应通过将其倾倒入氢氧化铵水溶液(25％)中猝灭，将沉淀物过滤并用EtOAc(3x，每次悬浮在AcOEt中并搅拌5min)洗涤。将有机层分离并将剩余的水层用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物用1M HCl萃取。将酸性水性萃取物用乙酸乙酯(1x)洗涤，然后用氢氧化钠水溶液(2M)处理，给出pH 10-12并用EtOAc(3x)萃取。将合并的第二有机萃取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并真空浓缩，提供标题化合物(4.11g，85％)，为褐色固体。MS：225(M+，1Br)。
[E](外消旋)-N-(4-溴-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-基)丙酰胺
向(外消旋)-4-溴-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-胺(317mg，1.4mmol)和丙酸(115μL，1.54mmol)在CH2Cl2(7.0mL)中在0℃的搅拌的黑色溶液中加入EDCI(295mg，1.54mmol)。继续搅拌过夜并允许反应混合物升温至室温。将反应混合物倾倒在10％KH2PO4水溶液上，接着用AcOEt(3x)萃取。将有机相用10％KH2PO4水溶液，饱和NaHCO3水溶液和用饱和NaCl水溶液洗涤一次；将合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤，蒸发并且通过沉淀CH2Cl2/正戊烷提纯，以提供标题化合物(365mg，92％)，为淡褐色固体。MS：283.0(M+H+，1Br)。
中间体A-2
(外消旋)-4-溴-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-醇
将4-溴-6，7-二氢异喹啉-8(5H)-酮(中间体A-1[C])(2.135g，9.44mmol)在MeOH(18.9mL)中的悬浮液冷却至0℃并用NaBH4(357mg，9.44mmol)分5份在30分钟内处理。将反应物在0℃搅拌3/4h，之后逐滴加入AcOH直至pH～5-6，并且将反应混合物蒸发。将残留物用水稀释并倒在饱和NaHCO3水溶液上，之后用EtOAc(3x)萃取。将有机层用饱和NaHCO3水溶液和10％NaCl水溶液洗涤一次，用Na2SO4干燥并且在真空中浓缩。将残留物用CH2Cl2/正戊烷沉淀以给出标题化合物(1.98g，92％)，为暗棕色粘性油状物。MS：227(M+，1Br)。
中间体A-3
(外消旋)-4-溴-8-(3，4-二甲基苯基)-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-醇
将4-溴-1，2-二甲基苯(78.6mg，425μmol)在THF(1.3mL)中的溶液冷却(-78℃)并用n-BuLi(正己烷中1.6M，265μL，425μmol)处理。在15分钟之后，加入4-溴-6，7-二氢异喹啉-8(5H)-酮(中间体A-1[C])(80mg，354μmol)在THF(1.3mL)中的溶液，并且在1h之后将棕色悬浮液升温至0℃。将混合物倒在饱和NH4Cl水溶液上并用EtOAc(3x)萃取。将有机层用饱和NaHCO3水溶液和饱和NaCl水溶液洗涤，用Na2SO4干燥并且在真空中浓缩。通过急骤色谱(50g SiO2，Telos筒，CH2Cl2/MeOH(1至2％))提纯给出标题化合物(75mg，64％)，为灰自色泡沫。MS：332.1(M+H+，1Br)。
中间体A-4
(外消旋)-N-(4-溴-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-基)丙酰胺
[A]4-溴-6-(甲氢基羰基)-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-醇锂
将THF(22mL)中的5-溴烟酸乙酯(5g，21.7mmol)在20分钟的期间内加入至在-78℃的LDA(23.9mmol)的溶液中[得白N，N-二异丙基胺(3.41mL，23.9mmol)和正丁基锂(14.9mL，23.9mmol，己烷中1.6M)，在THF(95mL)中]。将所得到的暗红色溶液搅拌30分钟，之后在15分钟内加入THF(22mL)中的丙烯酸甲酯(4.9mL，54.3mmol)。将反应物搅拌另外的1.5h，之后加入10％AcOH水溶液(43.5mL，76.1mmol)(给出4-5的pH)，并且允许反应物升温至室温。在减压下的蒸发给出标题化合物(以50％纯度，由1H-NMR测定)，为暗绿色无定形固体。MS：270.0(M+H+，1Br)。
[B]4-溴-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7(6H)-酮
将粗4-溴-6-(甲氧基羰基)-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-醇钠(20.0mmol)溶解在6M HCl水溶液(54mL)中，并且在回流下加热1.5h。将酸性溶液在冰中冷却，倒入至Et2O中，用6M KOH水溶液碱化(以给出～9的pH)并用Et2O(2x)萃取。收集Et2O相，用Na2SO4干燥、浓缩并通过急骤色谱(20g SiO2，i-PrOH(1％)/CH2Cl2)提纯以在用少量的Et2O研磨之后给出标题化合物(0.69g，2个步骤为16％)，为粉红色固体。MS：212.0(M+H+，1Br)。
[C](外消旋)-4-溴-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-胺和[C2](外消 旋)-4-溴-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-醇
将4-溴-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7(6H)-酮(1.01g，4.76mmol)，异丙氧化钛(IV)(2.79mL，9.53mmol)和氨，MeOH中的2M溶液(11.9mL，23.8mmol)在RT搅拌5h。将反应混合物冷却至0℃并且在20分钟内分三份加入NaBH4(270mg，7.14mmol)；将所得到的混合物在RT搅拌另外的1.5h。将反应通过将其倒入氢氧化铵(25％)(24.8mL，pH 9-10)中猝灭，将沉淀过滤并用AcOEt(3x，每次悬浮在AcOEt中并搅拌5分钟)洗涤。将有机层分离并将残留的水层用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物用1MHCl水溶液萃取。将酸性水萃取物用EtOAc(1x)洗涤，之后用氢氧化钠水溶液(2M)处理以给出10-12的pH，并且用EtOAc(3x)萃取。将合并的第二有机萃取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并且在真空中浓缩以给出标题化合物(530mg，52％产率，纯度70％，通过1H-NMR测定)的(外消旋)-4-溴-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-胺(中间体A-4[C])为暗绿色无定形固体。MS：213.0(M+H+，1Br)。
将酸性EtOAc洗涤物蒸发并且通过急骤色谱(SiO2，Telos筒，CH2Cl2/2-丙醇(2.5至20％))提纯以给出116mg(11％产率，纯度88％，由1H-NMR测定)的(外消旋)-4-溴-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-醇(中间体A-4[C2])，为黑色固体。MS：215.0(M+H+，1Br)。
[D](外消旋)-N-(4-溴-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-基)丙酰胺
向在0℃的(外消旋)-4-溴-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-胺(中间体A-4[C])(213mg，1mmol)和丙酸(82.1μL，1.1mmol)在CH2Cl2(5.0mL)中搅拌下的黑色溶液加入EDCI(230mg，1.2mmol)，继续搅拌过夜并且允许反应混合物升温至RT。将反应混合物倒在10％KH2PO4水溶液上，之后用AcOEt(3x)萃取。将有机相用10％KH2PO4水溶液，饱和NaHCO3水溶液和饱和NaCl水溶液洗涤一次。将合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤，蒸发并通过急骤色谱(75g SiO2，Telos筒，CH2Cl2/MeOH(2％))提纯以给出标题化合物(105mg，39％)，为暗灰色固体。MS：269.0(M+H+，1Br)。
中间体A-5
(R)-N-((R，S)-4-溴-5，6，7，8-四氢-异喹啉-8-基)-2-羟基-丙酰胺
向在0℃、在氩气下的(外消旋)-4-溴-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-胺(中间体A-1[D])(182.0mg，0.80mmol)，1-羟基苯并三唑单水合物(138.0mg，0.88mmol)，(R)-2-羟基丙酸(86.5mg，0.96mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.168mL，0.96mm0l)在CH2Cl2(6.4mL)中搅拌下的黄色溶液加入EDCI(184.0mg，0.96mmol)。继续搅拌过夜并且允许反应混合物升温至室温。将反应混合物倒入至10％KH2PO4水溶液中，之后用AcOEt(3x)萃取。将有机相用10％KH2PO4水溶液，饱和NaHCO3水溶液并用饱和NaCl水溶液洗涤一次；将合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤，蒸发并从CH2Cl2/Et2O沉淀以给出标题化合物(183mg，77％)，为浅黄色粉末。MS：299.0(M+H+，1Br)。
中间体A-6
(R)-N-((R，S)-4-溴-6，7-二氢-5H-[2]氮茚-7-基)-2-羟基-丙酰胺
与对于中间体A5的制备所描述的程序类似地，(外消旋)-4-溴-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-胺(中间体A-4[C])和(R)-2-羟基丙酸在急骤色谱(SiO2，Telos筒，CH2Cl2/MeOH(2.5至3％))之后给出标题化合物，为深绿色固体，29％产率。MS：285.0(M+H+，1Br)。
中间体A-7
(外消旋)-N-(4-溴-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-基)乙磺酰胺
与对于实施例2的制备所描述的程序类似地，(外消旋)-4-溴-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-胺(中间体A-4[C])和乙磺酰氯给出标题化合物，为灰色固体，94％产率。MS：304.99(M+H+，1Br)。
中间体A-8
(全外消旋)-N-(4-溴-7-甲基-5，6，7，8-四氢-异喹啉-8-基)-丙酰胺
[A](外消旋)-4-溴-7-甲基-8-氧代-5，6，7，8-四氢-异喹啉-7-甲酸甲酯
向(外消旋)-4-溴-8-氧代-5，6，7，8-四氢异喹啉-7-甲酸甲酯(3.5g，12.3mmol)(中间体A-1[B])在DMF(10mL)和THF(50mL)中搅拌下的溶液在0℃逐份加入60％NaH(750mg，18.5mmol)。将反应混合物在0℃搅拌15分钟，之后加入甲基碘(1.6mL，24.6mmol)并且允许所得到的反应混合物升温至室温并搅拌过夜。之后将反应混合物用水(10mL)稀释并用EtOAc(2x)萃取。将合并的有机物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并蒸发至干燥。将残留物通过硅胶急骤色谱用0至30％EtOAc-庚烷梯度洗提而提纯以给出标题化合物(3.3g，90％产率)，为淡黄色固体。MS：297.9&299.9(M+H)+。
[B](外消旋)-4-溴-7-甲基-6，7-二氢-5H-异喹啉-8-酮
将(外消旋)-4-溴-7-甲基-8-氧代-5，6，7，8-四氢-异喹啉-7-甲酸甲酯(3.3g，11.0mmol)溶解在6N HCl水溶液(28.0mL，168mmol)中并在回流下加热2.5h。将酸性溶液在真空中浓缩，再悬浮在水(约25mL)中，在冰水浴中冷却，并且用6N KOH水溶液碱化。之后将水溶液用Et2O(2x)和CH2Cl2(3x)洗涤。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩以给出标题化合物(2.38g，90％产率)，为棕色固体。MS：240.1&242.1(M+H)+。
[C](全外消旋)-4-溴-7-甲基-5，6，7，8-四氢-异喹啉-8-基胺
将(外消旋)-4-溴-7-甲基-6，7-二氢-5H-异喹啉-8-酮(2.2g，9.2mmol)，NaBH3CN(864mg，13.8mmol)和CH3COONH4(7.1g，92mmol)在异丙醇(20mL)中的混合物回流3小时。之后，将溶液冷却至室温；之后将其在真空中浓缩以给出黄色油状物，将其用水/EtOAc(2x)萃取。将合并的有机物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩以给出标题化合物(1.77g，80％产率)，为棕色固体。MS：241.1&243.1(M+H)+。
[D](全外消旋)-N-(4-溴-7-甲基-5，6，7，8-四氢-异喹啉-8-基)-丙酰胺
向(全外消旋)-4-溴-7-甲基-5，6，7，8-四氢-异喹啉-8-基胺(1.7g，7.1mmol)和Et3N(1.0mL)在CH2Cl2(20mL)中搅拌下的溶液在0℃加入丙酰氯(0.74mL，8.52mmol)，并且将混合物搅拌1h。之后将其用水/EtOAc(2x)萃取并且将合并的有机物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。将残留物通过硅胶急骤色谱用0至30％EtOAc-庚烷梯度洗提而提纯，以给出标题化合物(1.2g，57％产率)，为淡黄色固体。MS：297.1&299.1(M+H)+。
中间体A-9a
N-((7R，8S或7S，8R)-4-溴-7-甲基-5，6，7，8-四氢-异喹啉-8-基)-丙酰胺
中间体A-9b
N-((7S，8S或7R，8R)-4-溴-7-甲基-5，6，7，8-四氢-异喹啉-8-基)-丙酰胺
中间体A-9c
N-((7S，8R或7R，8S)-4-溴-7-甲基-5，6，7，8-四氢-异喹啉-8-基)-丙酰胺
中间体A-9d
N-((7R，8R或7S，8S)-4-溴-7-甲基-5，6，7，8-四氢-异喹啉-8-基)-丙酰胺
通过如下制备标题中间体：(全外消旋)-N-(4-溴-7-甲基-5，6，7，8-四氢-异喹啉-8-基)-丙酰胺(中间体A-8，1.2g)在Chiralpak AD柱(正己烷中40％乙醇)上的手性分离，以给出34％的N-((7R，8S或7S，8R)-4-溴-7-甲基-5，6，7，8-四氢-异喹啉-8-基)-丙酰胺(中间体A-9a)，为浅黄色油状物，MS：297.1&299.1(M+H+)和35％的N-((7S，8S或7R，8R)-4-溴-7-甲基-5，6，7，8-四氢-异喹啉-8-基)-丙酰胺(中间体A-9b)，为灰白色固体，MS：297.1&299.1(M+H+)和33％的N-((7S，8R或7R，8S)-4-溴-7-甲基-5，6，7，8-四氢-异喹啉-8-基)-丙酰胺(中间体A-9c)，为浅黄色油状物，MS：297.1&299.1(M+H+)和38％的N-((7R，8R或7S，8S)-4-溴-7-甲基-5，6，7，8-四氢-异喹啉-8-基)-丙酰胺(中间体A-9d)，为灰白色固体，MS：297.1&299.1(M+H)+。
中间体A-10和A-11
(-)-(S)-4-溴-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-胺和(+)-(R)-4-溴-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-胺
通过如下制备标题化合物：(外消旋)-4-溴-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-胺(中间体A-1[D])在Chiralpak AD柱(正庚烷中40％2-丙醇)上的手性分离，以在从具有正戊烷的CH2Cl2沉淀之后给出37％的(-)-(S)-4-溴-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-胺(中间体A-10)，为浅棕色结晶；MS：227.0(M+H+，1Br)，[α]D (20 deg)＝-8.72，(MeOH中c＝0.41)；和36％的(+)-(R)-4-溴-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-胺(中间体A-11)，为浅棕色结晶。MS：227.0(M+H+，1Br)，[α]D (20 deg)＝+7.998，(在MeOH中c＝1.0)。
(-)-(S)-4-溴-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-胺(中间体A-10)由正戊烷的结晶给出单个结晶；X射线检晶仪分析允许给出绝对构型(S)。
中间体A-12
(+)-(R)-N-(4-溴-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-基)乙酰胺
与对于中间体A-4[D]的制备所描述的程序类似地，(+)-(R)-4-溴-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-胺(中间体A-11)和乙酸给出标题化合物，为灰白色固体，91％产率。MS：269.0(M+H+，1Br)。
中间体A-13
(外消旋)-4-溴-7-甲基-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-醇
将4-溴-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7(6H)-酮(中间体A-4[B])(424mg，2.0mmol)在THF(5mL)中的棕色悬浮液冷却(-78℃)并且在10分钟的过程中用甲基溴化镁(2.1mL，3.0mmol，THF：甲苯1∶3中1.4M)处理。允许反应物在3h内升温至RT，之后在RT搅拌1.5h。将混合物倒在饱和NH4Cl水溶液上并用EtOAc(3x)萃取。将有机层用Na2SO4干燥并且在真空中浓缩。通过急骤色谱(50g SiO2，Telos筒，CH2Cl2/MeOH(4％))提纯，给出标题化合物(180mg，40％)，为暗绿色粘性油状物。MS：228.0(M+H+，1Br)。
中间体A-14[C1]和A-14[C2]
4-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-5，6-二氢-[2]氮茚-7-酮和4-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-5，6-二氢-[2]氮茚-5-酮
[A]5-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)- 唑
将3-氟-4-(三氟甲基)苯甲醛(1.40g，7.07mmol)和对甲苯磺酰基甲基异氰(1.53g，7.68mmol；TosMIC)在MeOH(100mL)中的溶液用碳酸钾(1.97g，14.14mmol)处理并将悬浮液加热至回流14h。在冷却至室温之后，将溶剂在减压下移除并将粗产物用水在0℃(2x 25mL)研磨。将浅橙色沉淀物通过过滤收集并在真空下干燥(4.46g，92％)。MS：232.0(M+H)+。
[B]4-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-6，7-二氢-5H-[2]氮茚
将5-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-唑(0.50g，2.16mmol)，环戊烯(2.95g，43.3mmol)和三氟乙酸(0.49g，4.33mmol)在邻二氯苯(12mL)中的溶液在微波照射下加热至220℃持续6h。向反应混合物加入三乙胺(5mL)并将溶剂混合物在减压下移除。通过急骤色谱(70g SiO2，Telos筒)用0至50％EtOAc/正庚烷梯度洗提而提纯，提供标题化合物(266mg，44％)，为浅棕色固体。MS：282.5(M+H)+。
备选地，该反应步骤也已经在以下流动条件下进行：
反应在由Dionex P580泵和用作加热源的HP 6890系列气相色谱烘箱组成的定制流动系统上进行。GC烘箱配备有由Supelco不锈钢管(ID＝2.1mm)制成的不锈钢盘管反应器(53mL容积)。在使用甲苯作为体系溶剂加热至230℃之后，将环戊烯(1.77g，26.0mmol)和三氟乙酸(0.30g，2.60mmol)在甲苯(1.0mL)中的混合物，5-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)唑(0.30g，1.30mmol)、环戊烯(1.77g，26.0mmol)和三氟乙酸(0.30g，2.60mmol)在甲苯(1.0mL)中的混合物并且最终环戊烯(1.77g，26.0mmol)和三氟乙酸(0.30g，2.60mmol)在甲苯(1.0mL)中的混合物以相继的顺序注入至不锈钢盘管反应器上。体系以0.35mL/分钟的流速运行，这等价于tR＝150分钟的名义停留时间和考虑到甲苯在230℃的25％体积膨胀tR，eff＝120分钟的有效停留时间(R.E.Martin等，Eur.J.Org.Chem.2012，47-52)。在反应器的出口处使用具有保护装置(填充有砂/玻璃绒)的750psi背压力调节器以保持系统压力。将反应混合物收集在圆底烧瓶中，加入三乙胺(5mL)并且将溶剂混合物在减压下移除。通过急骤色谱(50g SiO2，Telos筒)用0至50％EtOAc/正庚烷梯度洗提而提纯，提供标题化合物(183mg，50％)，为浅棕色固体。MS：282.5(M+H)+。
[C1]4-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-5，6-二氢-[2]氮茚-7-酮和[C2]4-(3-氟-4-三 氟甲基-苯基)-6，7-二氢-[2]氮茚-5-酮
向4-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-6，7-二氢-5H-[2]氮茚(76.0mg，0.27mmol)和四己内酰胺二铑(II，III)(1.8mg，0.0027mmol；M.P.Doyle等，J.Am.Chem.Soc.1993，115，958-964中描述的合成)在二氯甲烷(0.5mL)中的溶液加入碳酸氢钠(22.7mg，0.27mmol)和叔丁基过氧化氢(0.25mL，1.35mmol)。将反应混合物在室温搅拌48h。在该时间段过程中，以小份加入另外当量的叔丁基过氧化氢(1.25mL，6.75mmol)。将溶剂在减压下移除并将粗反应混合物通过急骤色谱(20g SiO2，Telos筒)用0至50％EtOAc-庚烷梯度洗提而提纯以给出15.5mg(19％)的4-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-5，6-二氢-[2]氮茚-7-酮(中间体A-14[C1])，为浅黄色固体；MS：296.1(M+H)+；和17.4mg(22％)的4-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-6，7-二氢-[2]氮茚-5-酮(中间体A-14[C2])，为微黄色固体。MS：296.4(M+H)+。
中间体A-15
4-(4-三氟甲基-苯基)-5，6-二氢-[2]氮茚-7-酮
[A]4-(4-三氟甲基-苯基)-6，7-二氢-5H-[2]氮茚
与对于4-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-6，7-二氢-5H-[2]氮茚(中间体A-14[B]，分批方案)的制备所描述的程序类似地，将5-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-唑替换为5-(4-三氟甲基-苯基)-唑(CAS[87150-14-9])。获得标题化合物，为浅棕色油状物，32％产率。MS：264.1(M+H)+。
[B]4-(4-三氟甲基-苯基)-5，6-二氢-[2]氮茚-7-酮
与对于4-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-5，6-二氢-[2]氮茚-7-酮(中间体A-14[C1])的制备所描述的程序类似地，将4-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-6，7-二氢-5H-[2]氮茚替换为4-(4-三氟甲基-苯基)-6，7-二氢-5H-[2]氮茚。获得标题化合物，为浅棕色油状物，24％产率。MS：278.1(M+H+)。
中间体A-16
(R)-N-(4-溴-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-基)丙酰胺
与对于中间体A-4[D]的制备所描述的程序类似地，(+)-(R)-4-溴-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-胺(中间体A-11)和丙酸给出标题化合物，为白色固体，97％产率。MS：283.5(M+H+，1Br)。
中间体A-17
(外消旋)-4-溴-6，6-二甲基-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-醇
[A]3-(3，5-二溴吡啶-4-基)丙酸乙酯
向LDA(0.308mol)的溶液[得自800mL THF中的N，N-二异丙基胺(31.2g，0.308mol)和n-BuLi(123mL，0.308mol，己烷中2.5M)]缓慢地加入3，5-二溴-4-甲基吡啶(70g，0.28mol)在THF(300mL)中的溶液，同时将内部温度保持低于-70℃。在加入之后，将所得到的混合物在-78℃搅拌另外30分钟，之后缓慢地加入溴乙酸乙酯(116.9g，0.7mol)，并且将反应混合物在-78℃搅拌另外1.5h。加入10％AcOH水溶液(得到pH＝4-5)，并且允许反应物升温至室温。在溶剂蒸发之后，将残留物倒入至饱和NaHCO3水溶液中，并且用EtOAc(1L x 3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤并用Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩以给出粗产物，将其通过柱色谱(正戊烷：EtOAc＝15∶1～5∶1)提纯，以给出标题化合物(30g，32％)，为灰色固体。MS：337.7(M+H+，2Br)。
[B]4-溴-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7(6H)-酮
向3-(3，5-二溴吡啶-4-基)丙酸乙酯(30g，89mmol)在THF(50mL)中的溶液在-78℃缓慢地加入n-BuLi(71.2mL，178mmol，己烷中2.5M)。将所得到的混合物在-78℃搅拌另外30分钟，之后将其用水猝灭，并且用EtOAc(500mL x 3)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤，并且在真空中浓缩以给出粗产物，将其通过柱色谱(正戊烷：EtOAc＝5∶1)提纯，以给出标题化合物(7g，37％)，为白色固体。MS：211.8(M+H+，1Br)。
[C]4-溴-6，6-二甲基-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7(6H)-酮
向4-溴-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7(6H)-酮(3g，14.15mmol)和MeI(22g，155mmol)在干燥THF(60mL)中的混合物在-20℃缓慢地加入LiHMDS(37mL，37mmol，THF中1M)。在搅拌1h之后，将反应物升温至18℃并且搅拌另外2h。将混合物用NH4Cl水溶液猝灭并且之后用EtOAc(50mL x 3)萃取。将有机层用水、盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩以给出粗产物，将其通过柱色谱(正戊烷：EtOAc＝5∶1)提纯，以给出标题化合物(1.1g，32％)，为白色固体。MS：239.7(M+H+，1Br)。
[D](外消旋)-4-溴-6，6-二甲基-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-醇
向4-溴-6，6-二甲基-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7(6H)-酮(1.1g，4.58mmol)在MeOH(25mL)中的溶液逐份加入NaBH4(261.3mg，6.88mmol)。将所得到的混合物搅拌1h，之后将其用水猝灭。将溶液在真空中浓缩并将残留物在EtOAc和H2O(20mL x 3)之间萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤，并且在真空中浓缩以给出粗标题产物。MS：243.7(M+H+，1Br)。
实施例1
(外消旋)-4-(8-氨基-5，6，7，8-四氢异喹啉-4-基)苯甲腈
在100mL圆底烧瓶中，将(外消旋)-4-溴-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-胺(中间体A-1[D])(681mg，3mmol)和4-氰基苯基硼酸(540mg，3.6mmol)溶解在乙醇(54mL)中，以给出浅棕色溶液。加入溶解在水(8.9mL)中的Na2CO3(350mg，3.3mmol)，之后在抽气并且用氩替换5次之后，加入四(三苯基膦)钯(0)(104mg，90μmol)。之后将溶液在85℃加热过夜。将反应物用10％NaCl水溶液处理，并用AcOEt(3x)萃取。将有机相再次用10％NaCl水溶液洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并在减压下蒸发以给出1.39g棕色泡沫，将其通过急骤色谱(50g SiO2，Telos筒，CH2Cl2/MeOH(5至7.5％))提纯，并从具有正戊烷的CH2Cl2沉淀，以给出标题化合物(605mg，81％)，为浅棕色泡沫。MS：250.1(M+H+)。
实施例2
(外消旋)-N-(4-(4-氰基苯基)-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-基)乙磺酰胺
将(外消旋)-4-(8-氨基-5，6，7，8-四氢异喹啉-4-基)苯甲腈(实施例1)(62.3mg，250μmol)在CH2Cl2(3.6ml)中的冷(0℃)溶液用乙磺酰氯(26.6μL，275μmol)和Et3N(41.8μL，300μmol)处理。在1/2h之后，将混合物在室温搅拌3h，冷却(0℃)并再次用乙磺酰氯(7.3μL，75μmol)和Et3N(11.5μL，82.5μmol)处理。在室温2h之后，将混合物在真空中浓缩并通过急骤色谱(20g SiO2，Telos筒，CH2Cl2/MeOH(0.5至1.5％))提纯，以在从具有正戊烷的CH2Cl2沉淀之后，给出纯标题化合物(43mg，50％)，为灰白色粉末。MS：342.1(M+H+)。
实施例3
(外消旋)-N-[4-(4-氰基苯基)-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-基]-N′-丙基硫酰二胺
将(外消旋)-4-(8-氨基-5，6，7，8-四氢异喹啉-4-基)苯甲腈(实施例1)(62.3mg，250μmol)在CH2Cl2(3ml)中的冷(0℃)溶液用在CH2Cl2(0.6ml)中的丙基氨磺酰氯(98.5mg，625μmol)和Et3N(69.7μL，500μmol)处理。在1h之后，将混合物在室温搅拌1h，冷却(0℃)并且再次用Et3N(69.7μL，500μmol)处理。在室温1/2h之后，将混合物用MeOH(0.2mL)处理并且用水/AcOEt(3x)萃取。将有机相用Na2SO4干燥，过滤并在减压下蒸发。通过急骤色谱(50g SiO2，Telos筒，CH2Cl2/MeOH(1至3％))提纯，并且从具有正戊烷的CH2Cl2沉淀，给出标题化合物(63mg，68％)，为灰白色粉末。MS：371.2(M+H+)。
实施例4
(外消旋)-1-(4-(4-氰基苯基)-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-基)-3-乙基脲
将(外消旋)-4-(8-氨基-5，6，7，8-四氢异喹啉-4-基)苯甲腈(实施例1)(62.3mg，250μmol)在CH2Cl2(5mL)中的冷(0℃)溶液用在CH2Cl2(0.6mL)中的异氰酸乙酯(51.6μL，625μmol)和Et3N(69.7μL，500μmol)处理。在1/2h之后，将溶液在室温搅拌1h并用MeOH(0.2mL)处理。将反应混合物倒在10％KH2PO4水溶液上，之后用AcOEt(3x)萃取。将有机相用饱和NaCl水溶液洗涤一次。将合并的有机相干燥(Na2SO4)，过滤并通过急骤色谱(50g SiO2，Telos筒，CH2Cl2/MeOH(1至3％))提纯。从具有正戊烷的CH2Cl2沉淀给出标题化合物(64mg，80％)，为灰白色粉末。MS：321.2(M+H+)。
实施例5
(外消旋)-N-(4-(4-氰基苯基)-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-基)丙酰胺
向在0℃、在氩气下的(外消旋)-4-(8-氨基-5，6，7，8-四氢异喹啉-4-基)苯甲腈(实施例1)(480mg，1.93mmol)和丙酸(158μL，2.12mmol)在CH2Cl2(10mL)中搅拌下的溶液加入EDCI(406mg，2.12mmol)。继续搅拌过夜并且允许反应混合物升温至室温。将反应混合物倒入至10％KH2PO4水溶液中，之后用AcOEt(3x)萃取。将有机相用10％KH2PO4水溶液，饱和NaHCO3水溶液并用饱和NaCl水溶液洗涤一次。将合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤并蒸发以给出标题化合物(558mg，95％)，为浅棕色固体。MS：306.2(M+H+)。
实施例6和实施例7
(-)-(S或R)-N-(4-(4-氰基苯基)-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-基)丙酰胺和(+)-(R或S)-N-(4-(4-氰基苯基)-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-基)丙酰胺
通过如下制备标题化合物：(外消旋)-N-(4-(4-氰基苯基)-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-基)丙酰胺(实施例5)在Chiralpak AD柱(正庚烷中30％2-丙醇)上的手性分离，以在从具有正戊烷的CH2Cl2沉淀之后给出36％的(-)-(S或R)-N-(4-(4-氰基苯基)-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-基)丙酰胺(实施例6)，为灰白色固体，306.2(M+H+)和37％的(+)-(R或S)-N-(4-(4-氰基苯基)-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-基)丙酰胺(实施例7)，为灰白色固体。MS：306.2(M+H+)。
实施例8
(外消旋)-N-(4-(4-氰基苯基)-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-基)乙酰胺
将(外消旋)-4-(8-氨基-5，6，7，8-四氢异喹啉-4-基)苯甲腈(实施例1)(62.3mg，250μmol)在CH2Cl2(3.6ml)中的冷却(-20℃)溶液用乙酰氯(21.3μL，275μmol)和Et3N(41.8μL，300μmol)处理。在1/2h之后，加入另一滴乙酰氯并且在5分钟之后，将混合物用MeOH(0.2mL)处理并用水/AcOEt(3x)萃取。将有机相用Na2SO4干燥，过滤并在减压下蒸发。通过急骤色谱(50g SiO2，Telos筒，CH2Cl2/MeOH(2至3％))提纯，并且从具有正戊烷的CH2Cl2沉淀，给出标题化合物(32mg，44％)，为灰白色粉末。MS：292.1(M+H+)。
实施例9
(外消旋)-N-(4-(4-氰基苯基)-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-基)异丁酰胺
与对于实施例8的制备所描述的程序类似地，使(外消旋)-4-(8-氨基-5，6，7，8-四氢异喹啉-4-基)苯甲腈(实施例1)与异丁酰氯反应以给出标题化合物，为灰白色粉末，63％产率。MS：320.2(M+H+)。
实施例10
(外消旋)-4-(4-氰基苯基)-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-基氨基甲酸乙酯
与对于实施例3的制备所描述的程序类似地，使(外消旋)-4-(8-氨基-5，6，7，8-四氢异喹啉-4-基)苯甲腈(实施例1)与氯甲酸乙酯反应以给出标题化合物，为灰白色粉末，39％产率。MS：322.2(M+H+)。
实施例11
(外消旋)-4-(8-羟基-5，6，7，8-四氢异喹啉-4-基)苯甲腈
与对于实施例1的制备所描述的程序类似地，使(外消旋)-4-溴-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-醇(中间体A-2)与4-氰基苯基硼酸反应以给出标题化合物，为浅棕色粉末，83％产率。MS：251.1(M+H+)。
实施例12
(外消旋)-乙基氨基甲酸4-(4-氰基苯基)-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-基酯
将(外消旋)-4-(8-羟基-5，6，7，8-四氢异喹啉-4-基)苯甲腈(实施例11)(50mg，200μmol)在CH2Cl2(1.4mL)中的冷(0℃)溶液用异氰酸乙酯(24.8μL，300μmol)和Et3N(24.8μL，300μmol)处理。在室温搅拌一夜之后并且回流搅拌1h之后，再次加入异氰酸乙酯(24.8μL，300μmol)和Et3N(24.8μL，300μmol)。将溶液回流9h，再次用异氰酸乙酯(24.8μL，300μmol)，Et3N(24.8μL，300μmol)和DMAP(2.4mg，20μmol)处理。在室温一夜之后，加入MeOH(2mL)。将反应混合物倒在饱和NaHCO3水溶液上，之后用AcOEt(3x)萃取。将有机相用饱和NaCl水溶液洗涤一次。将合并的有机相干燥(Na2SO4)，过滤并通过急骤色谱(50g SiO2，Telos筒，CH2Cl2/MeOHH％)提纯。从具有正戊烷的CH2Cl2沉淀给出标题化合物(33mg，51％)，为灰白色泡沫。MS：322.2(M+H+)。
实施例13
(外消旋)-4-(8-甲氧基-5，6，7，8-四氢异喹啉-4-基)苯甲腈
将(外消旋)-4-(8-羟基-5，6，7，8-四氢异喹啉-4-基)苯甲腈(实施例11)(50mg，200μmol)在DMF(1.4mL)中的冷(0℃)溶液用NaH(油中55％，9.6mg，220μmol)并且在1/2小时之后用在DMF(0.2mL)中的甲基碘(13.7μL，220μmol)处理。在0℃搅拌1h并且在室温搅拌1.5h之后，将反应混合物倒在饱和NaHCO3水溶液上，之后用AcOEt(3x)萃取。将有机相用饱和NaCl水溶液洗涤一次。将合并的有机相干燥(Na2SO4)，过滤并通过急骤色谱(50g SiO2，Telos筒，CH2Cl2/MeOH 1％)提纯。从具有正戊烷的CH2Cl2沉淀给出标题化合物(17mg，32％)，为灰白色粉末。MS：265.1(M+H+)。
实施例14
(外消旋)-4-(8-(3，4-二甲基苯基)-8-羟基-5，6，7，8-四氢异喹啉-4-基)苯甲腈
与对于实施例1的制备所描述的程序类似地，使(外消旋)-4-溴-8-(3，4-二甲基苯基)-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-醇(中间体A-3)与4-氰基苯基硼酸反应以给出标题化合物，为白色粉末，79％产率。MS：355.2(M+H+)。
实施例15和实施例16
(+)-(S或R)-4-(8-(3，4-二甲基苯基)-8-羟基-5，6，7，8-四氢异喹啉-4-基)苯甲腈和(-)-(R或S)-4-(8-(3，4-二甲基苯基)-8-羟基-5，6，7，8-四氢异喹啉-4-基)苯甲腈
通过如下制备标题化合物：(外消旋)-4-(8-(3，4-二甲基苯基)-8-羟基-5，6，7，8-四氢异喹啉-4-基)苯甲腈(实施例14)在Chiralpak AD柱(正庚烷中40％2-丙醇)的手性分离，以在从具有正戊烷的CH2Cl2沉淀之后给出39％的(+)-(S或R)-4-(8-(3，4-二甲基苯基)-8-羟基-5，6，7，8-四氢异喹啉-4-基)苯甲腈(实施例15)，为灰白色粉末，MS：355.2(M+H+)和34％的(-)-(R或S)-4-(8-(3，4-二甲基苯基)-8-羟基-5，6，7，8-四氢异喹啉-4-基)苯甲腈(实施例16)，为灰白色粉末。MS：355.2(M+H+)。
实施例17
(外消旋)-N-(4-(4-氰基苯基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-基)丙酰胺
与对于实施例1的制备所描述的程序类似地，使(外消旋)-N-(4-溴-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-基)丙酰胺(中间体A-4)与4-氰基苯基硼酸反应以给出标题化合物，为浅绿色粉末，79％产率。MS：292.1(M+H+)。
实施例18和实施例19
(-)-(S或R)-N-(4-(4-氰基苯基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-基)丙酰胺和(+)-(R或S)-N-(4-(4-氰基苯基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-基)丙酰胺
通过如下制备标题化合物：(外消旋)-N-(4-(4-氰基苯基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-基)丙酰胺(实施例17)在Chiralpak AD柱(正庚烷中20％2-丙醇)上的手性分离。以在从具有正戊烷的CH2Cl2沉淀之后给出31％的(-)-(S或R)-N-(4-(4-氰基苯基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-基)丙酰胺(实施例18)，为灰白色粉末，MS：292.1(M+H+)和33％的(+)-(R或S)-N-(4-(4-氰基苯基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-基)丙酰胺(实施例19)，为灰白色粉末。MS：292.1(M+H+)。
实施例20
(外消旋)-N-(4-(3-氯-4-氟苯基)-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-基)丙酰胺
与对于实施例1的制备所描述的程序类似地，使(外消旋)-N-(4-溴-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-基)丙酰胺(中间体A-1)与3-氯-4-氟苯基硼酸反应以给出标题化合物，为浅灰色泡沫，74％产率。MS：333.1(M+H+，1Cl)。
实施例21
(外消旋)-N-(4-(4-(三氟甲基)苯基)-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-基)丙酰胺
与对于实施例1的制备所描述的程序类似地，使(外消旋)-N-(4-溴-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-基)丙酰胺(中间体A-1)与4-(三氟甲基)苯基硼酸反应以给出标题化合物，为浅灰色泡沫，86％产率。MS：349.2(M+H+)。
实施例22和实施例23
(-)-(S或R)-N-(4-(4-(三氟甲基)苯基)-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-基)丙酰胺和(+)-(R或S)-N-(4-(4-(三氟甲基)苯基)-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-基)丙酰胺
通过如下制备标题化合物：(外消旋)-N-(4-(4-(三氟甲基)苯基)-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-基)丙酰胺(实施例21)在Chiralpak AD柱(正庚烷中25％2-丙醇)上的手性分离，以在从具有正戊烷的CH2Cl2沉淀之后给出39％的(-)-(S或R)-N-(4-(4-(三氟甲基)苯基)-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-基)丙酰胺(实施例22)，为灰白色固体，MS：349.2(M+H+)和41％的(+)-(R或S)-N-(4-(4-(三氟甲基)苯基)-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-基)丙酰胺(实施例23)，为灰白色固体。MS：349.2(M+H+)。
实施例24
(外消旋)-N-(4-(4-氯苯基)-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-基)丙酰胺
与对于实施例1的制备所描述的程序类似地，使(外消旋)-N-(4-溴-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-基)丙酰胺(中间体A-1)与4-氯苯基硼酸反应以给出标题化合物，为浅黄色泡沫，86％产率。MS：315.5(M+H+，1Cl)。
实施例25和实施例26
(-)-(S或R)-N-(4-(4-氯苯基)-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-基)丙酰胺和(+)-(R或S)-N-(4-(4-氯苯基)-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-基)丙酰胺
通过如下制备标题化合物：(外消旋)-N-(4-(4-氯苯基)-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-基)丙酰胺(实施例24)在Chiralpak AD柱(正庚烷中25％2-丙醇)上的手性分离，以在从具有正戊烷的CH2Cl2沉淀之后给出42％的(-)-(S或R)-N-(4-(4-氯苯基)-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-基)丙酰胺(实施例25)，为灰白色粉末，MS：315.4(M+H+，1Cl)和40％的(+)-(R或S)-N-(4-(4-氯苯基)-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-基)丙酰胺(实施例26)，为灰白色粉末。MS：315.4(M+H+，1Cl)。
实施例27
(外消旋)-N-(4-(4-氟-3-甲基苯基)-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-基)丙酰胺
与对于实施例1的制备所描述的程序类似地，使(外消旋)-N-(4-溴-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-基)丙酰胺(中间体A-1)与4-氟-3-甲基苯基硼酸反应以给出标题化合物，为浅黄色泡沫，82％产率。MS：313.5(M+H+)。
实施例28和实施例29
(-)-(S或R)-N-(4-(4-氟-3-甲基苯基)-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-基)丙酰胺和(+)-(R或S)-N-(4-(4-氯苯基)-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-基)丙酰胺
通过如下制备标题化合物：(外消旋)-N-(4-(4-氟-3-甲基苯基)-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-基)丙酰胺(实施例27)在Chiralpak AD柱(正庚烷中30％乙醇)上的手性分离，以在从具有正戊烷的CH2Cl2沉淀之后给出40％的(-)-(S或R)-N-(4-(4-氟-3-甲基苯基)-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-基)丙酰胺(实施例28)，为灰白色泡沫，MS：313.5(M+H+)和40％的(+)-(R或S)-N-(4-(4-氟-3-甲基苯基)-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-基)丙酰胺(实施例29)，为灰白色泡沫。MS：313.5(M+H+)。
实施例30
(外消旋)-N-(4-(4-氯-2-氟苯基)-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-基)丙酰胺
与对于实施例1的制备所描述的程序类似地，使(外消旋)-N-(4-溴-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-基)丙酰胺(中间体A-1)与4-氯-2-氟苯基硼酸反应。使在后处理之后获得的粗混合物第二次在实施例1的条件下与4-氯-2-氟苯基硼酸反应，以在提纯之后给出标题化合物，为灰白色泡沫，70％产率。MS：333.4(M+H+，1Cl)。
实施例31和实施例32
(-)-(S或R)-N-(4-(4-氯-2-氟苯基)-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-基)丙酰胺和(+)-(R或S)-N-(4-(4-氯-2-氟苯基)-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-基)丙酰胺
通过如下制备标题化合物：(外消旋)-N-(4-(4-氯-2-氟苯基)-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-基)丙酰胺(实施例30)在Chiralpak AD柱(正庚烷中20％2-丙醇)上的手性分离，以在从具有正戊烷的CH2Cl2沉淀之后给出38％的(-)-(S或R)-N-(4-(4-氯-2-氟苯基)-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-基)丙酰胺(实施例31)，为白色粉末，MS：333.4(M+H+，1Cl)和39％的(+)-(R或S)-N-(4-(4-氯-2-氟苯基)-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-基)丙酰胺(实施例32)，为灰白色粉末。MS：333.0(M+H+，1Cl)。
实施例33
(外消旋)-N-(4-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-基)丙酰胺
与对于实施例1的制备所描述的程序类似地，使(外消旋)-N-(4-溴-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-基)丙酰胺(中间体A-1)与2-氟-4-(三氟甲基)苯基硼酸反应。将在后处理之后获得的粗混合物第二次在实施例1的条件下与2-氟-4-(三氟甲基)苯基硼酸反应，以在提纯之后给出标题化合物，为浅白色泡沫，63％产率。MS：367.4(M+H+)。
实施例34和实施例35
(-)-(S或R)-N-(4-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-基)丙酰胺和(+)-(R或S)-N-(4-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-基)丙酰胺
通过如下制备标题化合物：(外消旋)-N-(4-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-基)丙酰胺(实施例33)在Chiralpak AD柱(正庚烷中20％2-丙醇)上的手性分离，以在从具有正戊烷的CH2Cl2沉淀之后给出41％的(-)-(S或R)-N-(4-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-基)丙酰胺(实施例34)，为白色粉末，MS：367.2(M+H+)和41％的(+)-(R或S)-N-(4-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-基)丙酰胺(实施例35)，为灰白色粉末。MS：367.2(M+H+)。
实施例36
(外消旋)-N-(4-(4-氯-3-氟苯基)-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-基)丙酰胺
与对于实施例1的制备所描述的程序类似地，使(外消旋)-N-(4-溴-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-基)丙酰胺(中间体A-1)与4-氯-3-氟苯基硼酸反应以给出标题化合物，为浅棕色泡沫，83％产率。MS：333.4(M+H+，1Cl)。
实施例37和实施例38
(-)-(S或R)-N-(4-(4-氯-3-氟苯基)-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-基)丙酰胺和(+)-(R或S)-N-(4-(4-氯-3-氟苯基)-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-基)丙酰胺
通过如下制备标题化合物：(外消旋)-N-(4-(4-氯-3-氟苯基)-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-基)丙酰胺(实施例36)在Chiralpak AD柱(正庚烷中40％乙醇)上的手性分离，以在从具有正戊烷的CH2Cl2沉淀之后给出37％的(-)-(S或R)-N-(4-(4-氯-3-氟苯基)-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-基)丙酰胺(实施例37)，为灰白色粉末，MS：333.1(M+H+，1Cl)和41％的(+)-(R或S)-N-(4-(4-氯-3-氟苯基)-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-基)丙酰胺(实施例38)，为灰白色粉末。MS：333.1(M+H+，1C1)。
实施例39
(外消旋)-N-(4-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-基)丙酰胺
与对于实施例1的制备所描述的程序类似地，使(外消旋)-N-(4-溴-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-基)丙酰胺(中间体A-1)与3-氟-4-(三氟甲基)苯基硼酸反应以给出标题化合物，为浅棕色泡沫，80％产率。MS：367.1(M+H+)。
实施例40和实施例41
(-)-(S或R)-N-(4-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-基)丙酰胺和(+)-(R或S)-N-(4-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-基)丙酰胺
通过如下制备标题化合物：(外消旋)-N-(4-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-基)丙酰胺(实施例39)在Chiralpak AD柱(正庚烷中20％2-丙醇)上的手性分离，以在从具有正戊烷的CH2Cl2沉淀之后给出40％的(-)-(S或R)-N-(4-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-基)丙酰胺(实施例40)，为白色固体，MS：367.1(M+H+)和38％的(+)-(R或S)-N-(4-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-基)丙酰胺(实施例41)，为白色固体。MS：367.1(M+H+)。
实施例42至45
与对于实施例1的制备所描述的程序类似地，使(外消旋)-N-(4-溴-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-基)丙酰胺(中间体A-1)与适当的硼酸反应以给出标题化合物。
在实施例43的情况下，使在后处理之后获得的粗混合物第二次在实施例1的条件下与合适的硼酸(2，4，5-三氟苯基硼酸)反应，以在提纯之后给出标题化合物实施例43。
实施例46
(R)-2-羟基-N-[(S，R)-4-(4-三氟甲基-苯基)-5，6，7，8-四氢-异喹啉-8-基]-丙酰胺
与对于实施例1的制备所描述的程序类似地，使(R)-N-((R，S)-4-溴-5，6，7，8-四氢-异喹啉-8-基)-2-羟基-丙酰胺(中间体A-5)与4-(三氟甲基)苯基硼酸反应以给出标题化合物，为浅灰色粉末，84％产率。MS：365.2(M+H+)。
实施例47和实施例48
(+)-(R)-2-羟基-N-[(R或S)-4-(4-三氟甲基-苯基)-5，6，7，8-四氢-异喹啉-8-基]-丙酰胺和(-)-(R)-2-羟基-N-[(S或R)-4-(4-三氟甲基-苯基)-5，6，7，8-四氢-异喹啉-8-基]-丙酰胺
通过如下制备标题化合物：(R)-2-羟基-N-[(S，R)-4-(4-三氟甲基-苯基)-5，6，7，8-四氢-异喹啉-8-基]-丙酰胺(实施例46)在Lux5uAmylose-2柱(正庚烷中15％乙醇)上的手性分离，以在从具有正戊烷的CH2Cl2沉淀之后给出32％的(+)-(R)-2-羟基-N-[(R或S)-4-(4-三氟甲基-苯基)-5，6，7，8-四氢-异喹啉-8-基]-丙酰胺(实施例47)，为白色固体，MS：365.4(M+H+)和31％的(-)-(R)-2-羟基-N-[(S或R)-4-(4-三氟甲基-苯基)-5，6，7，8-四氢-异喹啉-8-基]-丙酰胺(实施例48)，为白色固体。MS：365.7(M+H+)。
实施例49
(外消旋)-N-(4-(4-(三氟甲基)苯基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-基)丙酰胺
与对于实施例1的制备所描述的程序类似地，使(外消旋)-N-(4-溴-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-基)丙酰胺(中间体A-4)与4-(三氟甲基)苯基硼酸反应以给出标题化合物，为灰色固体，87％产率。MS：335.1(M+H+)。
实施例50和实施例51
(-)-(S或R)-N-(4-(4-(三氟甲基)苯基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-基)丙酰胺和(+)-(R或S)-N-(4-(4-(三氟甲基)苯基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-基)丙酰胺
通过如下制备标题化合物：(外消旋)-N-(4-(4-(三氟甲基)苯基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-基)丙酰胺(实施例49)在Reprosil Chiral-NR柱(正庚烷中15％乙醇)上的手性分离，以在从具有正戊烷的CH2Cl2沉淀之后给出36％的(-)-(S或R)-N-(4-(4-(三氟甲基)苯基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-基)丙酰胺(实施例50)，为白色固体，MS：335.1(M+H+)和43％的(+)-(R或S)-N-(4-(4-(三氟甲基)苯基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-基)丙酰胺(实施例51)，为白色固体。MS：335.1(M+H+)。
实施例52
(R)-2-羟基-N-((R，S)-4-(4-(三氟甲基)苯基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-基)丙酰胺
与对于实施例1的制备所描述的程序类似地，使(R)-N-((R，S)-4-溴-6，7-二氢-5H-[2]氮茚-7-基)-2-羟基-丙酰胺(中间体A-6)与4-(三氟甲基)苯基硼酸反应以给出标题化合物，为深绿色固体，79％产率。MS：351.1(M+H+)。
实施例53和实施例54
(-)-(R)-2-羟基-N-((S或R)-4-(4-(三氟甲基)苯基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-基)丙酰胺和(+)-(R)-2-羟基-N-((R或S)-4-(4-(三氟甲基)苯基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-基)丙酰胺
通过如下制备标题化合物：(R)-2-羟基-N-((R，S)-4-(4-(三氟甲基)苯基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-基)丙酰胺(实施例52)在ChiralpakAD柱(正庚烷中40％乙醇)上的手性分离，以在从具有正戊烷的CH2Cl2沉淀之后给出36％的(-)-(R)-2-羟基-N-((S或R)-4-(4-(三氟甲基)苯基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-基)丙酰胺(实施例53)，为灰白色固体，MS：351.1(M+H+)和36％的(+)-(R)-2-羟基-N-((R或S)-4-(4-(三氟甲基)苯基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-基)丙酰胺(实施例54)，为浅灰色固体。MS：351.1(M+H+)。
实施例55
(外消旋)-N-(4-(4-氯-3-氟苯基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-基)丙酰胺
与对于实施例1的制备所描述的程序类似地，使(外消旋)-N-(4-溴-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-基)丙酰胺(中间体A-4)与4-氯-3-氟苯基硼酸反应以给出标题化合物，为灰色固体，87％产率。MS：319.1(M+H+，1Cl)。
实施例56和实施例57
(-)-(S或R)-N-(4-(4-氯-3-氟苯基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-基)丙酰胺和(+)-(R或S)-N-(4-(4-氯-3-氟苯基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-基)丙酰胺
通过如下制备标题化合物：(外消旋)-N-(4-(4-氯-3-氟苯基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-基)丙酰胺(实施例55)在Reprosil Chiral NR柱(正庚烷中的15％2-丙醇)上的手性分离，以在从具有正戊烷的CH2Cl2沉淀之后给出41％的(-)-(S或R)-N-(4-(4-氯-3-氟苯基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-基)丙酰胺(实施例56)，为白色固体，MS：319.1(M+H+，1Cl)和43％的(+)-(R或S)-N-(4-(4-氯-3-氟苯基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-基)丙酰胺(实施例57)，为白色固体。MS：319.1(M+H+，1Cl)。
实施例58
(外消旋)-N-(4-(4-氟-3-甲基苯基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-基)丙酰胺
与对于实施例1的制备所描述的程序类似地，使(外消旋)-N-(4-溴-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-基)丙酰胺(中间体A-4)与4-氟-3-甲基苯基硼酸反应以给出标题化合物，为灰色固体，86％产率。MS：299.2(M+H+)。
实施例59和实施例60
(-)-(S或R)-N-(4-(4-氟-3-甲基苯基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-基)丙酰胺和(+)-(R或S)-N-(4-(4-氟-3-甲基苯基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-基)丙酰胺
通过如下制备标题化合物：(外消旋)-N-(4-(4-氟-3-甲基苯基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-基)丙酰胺(实施例58)在Reprosil Chiral NR柱(正庚烷中15％乙醇)上的手性分离，以在从具有正戊烷的CH2Cl2沉淀之后给出40％的(-)-(S或R)-N-(4-(4-氟-3-甲基苯基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-基)丙酰胺(实施例59)，为白色固体，MS：299.2(M+H+)和40％的(+)-(R或S)-N-(4-(4-氟-3-甲基苯基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-基)丙酰胺(实施例60)，为白色固体。MS：299.2(M+H+)。
实施例61
(外消旋)-N-(4-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-基)丙酰胺
与对于实施例1的制备所描述的程序类似地，使(外消旋)-N-(4-溴-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-基)丙酰胺(中间体A-4)与2-氟-4-(三氟甲基)苯基硼酸反应以给出标题化合物，为灰色固体，76％产率。MS：353.1(M+H+)。
实施例62和实施例63
(-)-(S或R)-N-(4-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-基)丙酰胺和(+)-(R或S)-N-(4-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-基)丙酰胺
通过如下制备标题化合物：(外消旋)-N-(4-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-基)丙酰胺(实施例61)在ChiralpakAD柱(正庚烷中15％乙醇)上的手性分离，以在从具有正戊烷的CH2Cl2沉淀之后给出40％的(-)-(S或R)-N-(4-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-基)丙酰胺(实施例62)，为灰白色固体，MS：353.1(M+H+)和40％的(+)-(R或S)-N-(4-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-基)丙酰胺(实施例63)，为灰白色固体。MS：353.1(M+H+)。
实施例64
(外消旋)-N-(4-(4-(三氟甲基)苯基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-基)乙磺酰胺
与对于实施例1的制备所描述的程序类似地，使(外消旋)-N-(4-溴-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-基)乙磺酰胺(中间体A-7)与4-(三氟甲基)苯基硼酸反应以给出标题化合物，为灰色固体，79％产率。MS：371.1(M+H+)。
实施例65和实施例66
(-)-(S或R)-N-(4-(4-(三氟甲基)苯基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-基)乙磺酰胺和(+)-(R或S)-N-(4-(4-(三氟甲基)苯基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-基)乙磺酰胺
通过如下制备标题化合物：(外消旋)-N-(4-(4-(三氟甲基)苯基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-基)乙磺酰胺(实施例64)首先在Chiralpak AD柱(正庚烷中40％乙醇)上的手性分离，以在从具有正戊烷的CH2Cl2沉淀之后给出22％的(-)-(S或R)-N-(4-(4-(三氟甲基)苯基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-基)乙磺酰胺(实施例65)，为灰白色固体，MS：371.1(M+H+)。第二同分异构体必须用Lux 5u Cellulose-2柱(正庚烷中20％乙醇)再提纯以给出5％的(+)-(R或S)-N-(4-(4-(三氟甲基)苯基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-基)乙磺酰胺(实施例66)，为灰白色固体。MS：371.1(M+H+)。
实施例67
N-[(7R，8S或7S，8R)-7-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-5，6，7，8-四氢-异喹啉-8-基]-丙酰胺
将N-((7R，8S或7S，8R)-4-溴-7-甲基-5，6，7，8-四氢-异喹啉-8-基)-丙酰胺(50mg，0.168mmol)(中间体A-9a)，4-三氟甲基苯基硼酸(40mg，0.202mm0l)在DMF(1.5mL)中的混合物用氩气吹扫1分钟，之后加入双(三苯基膦)氯化钯(II)(12mg，0.017mmol)和2N Na2CO3水溶液(0.168mL，0.336mmol)。将所得到的反应混合物用氩气吹扫2分钟，并且之后在100℃在微波中加热30分钟。在冷却至室温之后，将反应混合物用EtOAc(5mL)稀释，通过硅藻土(dicalite)过滤并用水/EtOAc(2x)洗涤。将所得到的滤液用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并蒸发至干燥。之后将粗产物通过制备型HPLC提纯，以给出标题化合物(20mg，32.9％)，为白色泡沫。MS：363.1(M+H)+。
实施例68
N-[(7S，8S或7R，8R)-7-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-5，6，7，8-四氢-异喹啉-8-基]-丙酰胺
与对于实施例67的制备所描述的程序类似地，N-((7S，8S或7R，8R)-4-溴-7-甲基-5，6，7，8-四氢-异喹啉-8-基)-丙酰胺(中间体A-9b)和4-三氟甲基苯基硼酸给出标题化合物，为白色泡沫，28％产率。MS：363.1(M+H)+。
实施例69
N-[(7S，8R或7R，8S)-7-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-5，6，7，8-四氢-异喹啉-8-基]-丙酰胺
与对于实施例67的制备所描述的程序类似地，N-((7S，8R或7R，8S)-4-溴-7-甲基-5，6，7，8-四氢-异喹啉-8-基)-丙酰胺(中间体A-9c)和4-三氟甲基苯基硼酸给出标题化合物，为白色泡沫，22％产率。MS：363.1(M+H)+。
实施例70
N-[(7R，8R或7S，8S)-7-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-5，6，7，8-四氢-异喹啉-8-基]-丙酰胺
与对于实施例67的制备所描述的程序类似地，N-((7R，8R或7S，8S)-4-溴-7-甲基-5，6，7，8-四氢-异喹啉-8-基)-丙酰胺(中间体A-9d)和4-三氟甲基苯基硼酸给出标题化合物，为白色泡沫，29％产率。MS：363.1(M+H)+。
实施例71
(外消旋)-N-(4-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-基)乙磺酰胺
与对于实施例1的制备所描述的程序类似地，使(外消旋)-N-(4-溴-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-基)乙磺酰胺(中间体A-7)与3-氟-4-(三氟甲基)苯基硼酸反应以给出标题化合物，为灰白色固体，72％产率。MS：389.1(M+H+)。
实施例72和实施例73
(-)-(S或R)-N-(4-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-基)乙磺酰胺和(+)-(R或S)-N-(4-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-基)乙磺酰胺
通过如下制备标题化合物：(外消旋)-N-(4-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-基)乙磺酰胺(实施例71)在Chiralpak IC[正庚烷/(EtOH+0.1％N，N-二乙胺)70/30]上的手性分离，以给出42％的(-)-(S或R)-N-(4-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-基)乙磺酰胺(实施例72)，为白色固体，MS：389.1(M+H+)和42％的(+)-(R或S)-N-(4-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-基)乙磺酰胺(实施例73)，为白色固体。MS：389.1(M+H+)。
实施例74
(+)-(R)-4-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-胺
与对于实施例1的制备所描述的程序类似地，使(+)-(R)-4-溴-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-胺(中间体A-11)与2-氟-4-(三氟甲基)苯基硼酸反应以给出标题化合物，为棕色粘性油状物，55％产率。MS：311.1(M+H+)。
实施例75
(+)-(R)-N-(4-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-基)乙酰胺
与对于中间体A-4[D]的制备所描述的程序类似地，(+)-(R)-4-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-胺(实施例74)和乙酸给出标题化合物，为灰白色无定形固体，90％产率。MS：353.1(M+H+)。
实施例76
(+)-(R)-N-(4-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-基)甲磺酰胺
与对于实施例2的制备所描述的程序类似地，(+)-(R)-4-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-胺(实施例74)和甲烷磺酰氯给出标题化合物，为白色固体，60％产率。MS：389.1(M+H+)。
实施例77
(+)-(R)-N-(4-(4-(三氟甲基)苯基)-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-基)乙酰胺
与对于实施例1的制备所描述的程序类似地，使(+)-(R)-N-(4-溴-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-基)乙酰胺(中间体A-12)与4-(三氟甲基)苯基硼酸反应以给出标题化合物，为白色固体，87％产率。MS：335.1(M+H+)。
实施例78
(+)-(R)-N-(4-(4-氰基苯基)-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-基)乙酰胺
与对于实施例1的制备所描述的程序类似地，使(+)-(R)-N-(4-溴-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-基)乙酰胺(中间体A-12)与4-氰基苯基硼酸反应以给出标题化合物，为灰白色固体，87％产率。MS：292.1(M+H+)。
实施例79
(+)-(R)-N-(4-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-基)乙酰胺
与对于实施例1的制备所描述的程序类似地，使(+)-(R)-N-(4-溴-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-基)乙酰胺(中间体A-12)与3-氟-4-(三氟甲基)苯基硼酸反应以给出标题化合物，为浅灰色固体，83％产率。MS：353.1(M+H+)。
实施例80
(外消旋)-4-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-醇
与对于实施例1的制备所描述的程序类似地，使(外消旋)-4-溴-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-醇(中间体A-4[C2])与2-氟-4-(三氟甲基)苯基硼酸反应以给出标题化合物，为棕色粘性油状物，42％产率。MS：298.1(M+H+)。
实施例81
(外消旋)-4-(7-羟基-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-4-基)苯甲腈
与对于实施例1的制备所描述的程序类似地，使(外消旋)-4-溴-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-醇(中间体A-4[C2])与4-氰基苯基硼酸反应以给出标题化合物，为棕色粘性油状物，69％产率。MS：237.1(M+H+)。
实施例82
(外消旋)-4-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-醇
与对于实施例1的制备所描述的程序类似地，使(外消旋)-4-溴-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-醇(中间体A-4[C2])与3-氟-4-(三氟甲基)苯基硼酸反应以给出标题化合物，为灰色固体，55％产率。MS：298.1(M+H+)。
实施例83
(外消旋)-4-(4-(三氟甲基)苯基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-醇
与对于实施例1的制备所描述的程序类似地，使(外消旋)-4-溴-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-醇(中间体A-4[C2])与4-(三氟甲基)苯基硼酸反应以给出标题化合物，为灰色固体，97％产率。MS：280.1(M+H+)。
实施例84
(外消旋)-7-甲基-4-(4-(三氟甲基)苯基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-醇
与对于实施例1的制备所描述的程序类似地，使(外消旋)-4-溴-7-甲基-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-醇(中间体A-13)与4-(三氟甲基)苯基硼酸反应以给出标题化合物，为灰色固体，85％产率。MS：294.1(M+H+)
实施例85和实施例86
(+)-(7R或7S)-6，6-二甲基-4-[4-(三氟甲基)苯基]-5，7-二氢环戊二烯并[c]吡啶-7-醇和(-)-(7S或7R)-6，6-二甲基-4-[4-(三氟甲基)苯基]-5，7-二氢环戊二烯并[c]吡啶-7-醇
将4-溴-6，6-二甲基-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-醇(中间体A-17)(0.25g，1.03mmol)，4-三氟甲基苯基硼酸(217mg，1.14mmol)，Pd(dppf)Cl2(25mg，0.1mmol)和Cs2CO3(1.01g，3.1mmol)在二烷/H2O(12mL，5：1(v/v))中的混合物在100℃在微波反应器中加热30分钟。在冷却之后，将反应混合物用EtOAc(15mL x 3)萃取，并且将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。将残留物通过制备型HPLC提纯以给出两种标题化合物，为外消旋混合物。随后通过SFC(柱：AD 250mm*30mm，5μm；移动相A：超临界CO2；移动相B：MeOH(0.05％氨)；A：B＝60：40，以50mL/分钟)的分离之后给出两种标题对映体，为白色固体。MS：307.9(M+H+)。
实施例87和实施例88
(+)-4-[(7R或7S)-7-羟基-6，6-二甲基-5，7-二氢环戊二烯并[c]吡啶-4-基]苯甲腈和(-)-4-[(7S或7R)-7-羟基-6，6-二甲基-5，7-二氢环戊二烯并[c]吡啶-4-基]苯甲腈
与对于实施例85和86的制备所描述的程序类似地，4-溴-6，6-二甲基-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-醇(中间体A-17)和4-氰基苯基硼酸给出外消旋4-[7-羟基-6，6-二甲基-5，7-二氢环戊二烯并[c]吡啶-4-基]苯甲腈。SFC分离给出(+)-4-[(7R或7S)-7-羟基-6，6-二甲基-5，7-二氢环戊二烯并[c]吡啶-4-基]苯甲腈(实施例87)和(-)-4-[(7S或7R)-7-羟基-6，6-二甲基-5，7-二氢环戊二烯并[c]吡啶-4-基]苯甲腈(实施例88)，为白色固体。MS：264.9(M+H+)。
实施例89
(外消旋)-4-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-6，7-二氢-5H-[2]氮茚-7-基胺
将乙酸铵(117mg，1.52mmol)在MeOH(1mL)中的溶液用溶解在乙醇(0.5mL)中的4-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-5，6-二氢-[2]氮茚-7-酮(中间体A-14[C1])(15mg，0.051mmol)处理，并将反应混合物在室温搅拌1h。加入氰基硼氢化钠(11.2mg，0.18mmol)并且在室温继续搅拌。在15分钟之后，将反应混合物加热至回流30分钟。将溶剂在减压下移除，加入氯化铵的饱和水溶液(2mL)和HCl的1M溶液(1mL)并将水相用二氯甲烷(3x5mL)洗涤。向水相加入NaOH的1M溶液(2mL)并用二氯甲烷(3x 5mL)萃取。将合并的有机相用MgSO4干燥并在减压下浓缩。将标题化合物分离，为浅棕色固体(3.8mg，25％)。MS：297.4(M+H)+。
实施例90
(外消旋)-N-(4-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-基)丙酰胺
将(外消旋)-4-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-6，7-二氢-5H-[2]氮茚-7-基胺(实施例89)(40mg，0.14mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.071mL，0.41mmol)在DMF(0.5mL)中的溶液用丙酰氯(0.018mL，0.20mmol)处理并将反应混合物在室温搅拌过夜。通过反相上的制备型HPLC用乙腈/水的梯度洗提而提纯，提供4.0mg(7％)的标题化合物，为浅棕色油状物。MS：353.5(M+H)+。
实施例91
(外消旋)-环丙磺酸[4-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-6，7-二氢-5H-[2]氮茚-7-基]-酰胺
将(外消旋)-4-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-6，7-二氢-5H-[2]氮茚-7-基胺(实施例89)(40mg，0.14mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.071mL，0.41mmol)在DMF(0.5mL)中的溶液用环丙烷磺酰氯(0.021mL，0.20mmol)处理并将反应混合物在室温搅拌过夜。通过制备型HPLC用乙腈/水的梯度反相洗提提纯，提供1.5mg(3％)的标题化合物，为浅棕色油状物。MS：401.4(M+H)+。
实施例92
(外消旋)-丙酸4-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-6，7-二氢-5H-[2]氮茚-7-基酯
将(外消旋)-4-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-醇(实施例82)(24mg，0.081mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.028mL，0.162mmol)在DMF(0.2mL)中的溶液用丙酰氯(0.021mL，0.243mmol)处理并将反应混合物在室温搅拌。在15h之后，加入另一等份的丙酰氯(0.021mL，0.243mmol)，温度升高至50℃并且继续搅拌2h。将粗反应混合物倒入至氢氧化钠的1M溶液(10mL)中并用乙酸乙酯(2x 15mL)萃取。将合并的有机萃取物用氯化钠的饱和溶液(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，并且在减压下浓缩。通过反相上的制备型HPLC用乙腈/水的梯度洗提而提纯提供3.2mg(11％)的标题化合物，为浅棕色固体。MS：354.5(M+H)+。
实施例93
(外消旋)-4-(4-三氟甲基-苯基)-6，7-二氢-5H-[2]氮茚-7-基胺
与对于(外消旋)-4-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-6，7-二氢-5H-[2]氮茚-7-基胺(实施例89)的制备所描述的程序类似地，将4-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-5，6-二氢-[2]氮茚-7-酮替换为4-(4-三氟甲基-苯基)-5，6-二氢-[2]氮茚-7-酮(中间体A-15)。获得标题化合物，为浅棕色油状物，49％产率。MS：279.5(M+H)+。
实施例94
(外消旋)-环丙磺酸[4-(4-三氟甲基-苯基)-6，7-二氢-5H-[2]氮茚-7-基]-酰胺
与对于(外消旋)-环丙磺酸[4-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-6，7-二氢-5H-[2]氮茚-7-基]-酰胺(实施例91)的制备所描述的程序类似地，将(外消旋)-4-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-6，7-二氢-5H-[2]氮茚-7-基胺替换为(外消旋)-4-(4-三氟甲基-苯基)-6，7-二氢-5H-[2]氮茚-7-基胺(实施例93)。获得标题化合物，为浅棕色油状物，4％产率。MS：383.4(M+H)+。
实施例95
(外消旋)-N-[4-(4-三氟甲基-苯基)-6，7-二氢-5H-[2]氮茚-7-基]-甲磺酰胺
与对于(外消旋)-环丙磺酸[4-(4-三氟甲基-苯基)-6，7-二氢-5H-[2]氮茚-7-基]-酰胺(实施例94)的制备所描述的程序类似地，将环丙烷磺酰氯替换为甲烷磺酰氯。获得标题化合物，为浅棕色油状物，15％产率。MS：357.4(M+H)+。
实施例96
(外消旋)-丙烷-1-磺酸[4-(4-三氟甲基-苯基)-6，7-二氢-5H-[2]氮茚-7-基]-酰胺
与对于(外消旋)-环丙磺酸[4-(4-三氟甲基-苯基)-6，7-二氢-5H-[2]氮茚-7-基]-酰胺(实施例94)的制备所描述的程序类似地，将环丙烷磺酰氯替换为丙烷-1-磺酰氯。获得标题化合物，为浅棕色油状物，5％产率。MS：385.5(M+H)+。
实施例97
(外消旋)-2-(4-(4-(三氟甲基)苯基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-基氧基)乙酸叔丁酯
将(外消旋)-4-(4-(三氟甲基)苯基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-醇(实施例83)(400mg，1.43mmol)在DMF(4mL)中的冷(0℃)溶液用NaH(油中55％，100mg，2.29mmol)处理并且在1/2h之后，用DMF(4mL)中的2-溴乙酸叔丁酯(201μL，1.36mmol)处理。在升温至室温过夜之后，将反应混合物倒在10％KH2PO4水溶液上，之后用Et2O(3x)萃取。将有机相用10％NaCl水溶液洗涤一次。将合并的有机相干燥(Na2SO4)，过滤并且通过急骤色谱(50g SiO2，Telos筒，CH2Cl2中2％2-丙醇)提纯，以给出标题化合物(375mg，53％)，为暗棕色油状物。MS：394.2(M+H+)。
实施例98
(外消旋)-2-(4-(4-(三氟甲基)苯基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-基氧基)乙酸甲酯
向(外消旋)-2-(4-(4-(三氟甲基)苯基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-基氧基)乙酸叔丁酯(实施例97)(102mg，0.26mmol)在MeOH(4mL)中的冷(0℃)溶液加入二烷中的4M HCl(0.26mL，1.04mmol)并且将反应混合物在室温搅拌16h。将溶液再次冷却(0℃)并用二烷(0.39mL，1.56mmol)中的4M HCl处理。在室温1h之后，将溶液蒸发至干燥。将残留物悬浮在EtOAc中，过滤并干燥以给出标题化合物(46mg，51％，80％纯度，具有20％的对应的酸)，为灰色固体。MS：352.5(M+H+)。
实施例99
(外消旋)-2-(4-(4-(三氟甲基)苯基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-基氧基)乙酸盐酸盐
向(外消旋)-2-(4-(4-(三氟甲基)苯基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-基氧基)乙酸叔丁酯(实施例97)(235mg，0.597mmol)在CH2Cl2(2mL)中的冷(0℃)溶液加入二烷中的4M HCl(1.49mL，5.97mmol)并且将反应混合物在室温搅拌16h。将混合物蒸发至干燥以给出标题化合物(221mg，99％)，为灰色固体。MS：338.5(M+H+)。
实施例100
(外消旋)-N-甲基-2-(4-(4-(三氟甲基)苯基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-基氧基)乙酰胺
向(外消旋)-2-(4-(4-(三氟甲基)苯基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-基氧基)乙酸盐酸盐(实施例99)(70mg，0.19mmol)在THF(0.6mL)中的溶液加入N，N-二异丙基乙胺(131μL，0.75mmol)，EtOH中的8M甲胺(47μL，0.38mmol)和1-丙烷膦酸环状酸酐(284μL，0.47mmol)。将反应物在室温搅拌16h。将混合物蒸发并通过急骤色谱(20g SiO2，Telos筒，CH2Cl2中2至10％2-丙醇)提纯以给出标题化合物(41mg，63％)，为浅黄色油状物。MS：351.5(M+H+)。
实施例101
(外消旋)-N，N-二甲基-2-(4-(4-(三氟甲基)苯基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-基氧基)乙酰胺
向(外消旋)-2-(4-(4-(三氟甲基)苯基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-基氧基)乙酸盐酸盐(实施例99)(70mg，0.19mmol)在THF(0.6mL)中的溶液加入N，N-二异丙基乙胺(131μL，0.75mmol)、EtOH(67μL，0.38mmol)中的N，N-二甲胺33％溶液和1-丙烷膦酸环状酸酐(284μL，0.47mmol)。将反应物在室温搅拌16h。将混合物蒸发并通过急骤色谱(20g SiO2，Telos筒，CH2Cl2中4％2-丙醇)提纯，以给出标题化合物(49mg，72％)，为黄色油状物。MS：365.6(M+H+)。
实施例102
(外消旋)-2-(4-(4-(三氟甲基)苯基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-基氧基)乙酰胺
向(外消旋)-2-(4-(4-(三氟甲基)苯基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-基氧基)乙酸盐酸盐(实施例99)(34.6mg，0.093mmol)在DMF(1mL)中的溶液加入N，N-三乙胺(31μL，0.22mmol)和1，1′-羰基二咪唑(18.0mg，0.11mmol)。将反应物在室温搅拌2h，冷却(0°)并用25％氨水溶液(0.87mL，5.55mmol)处理并在30分钟之后蒸发，给出原料和产物的1∶1混合物。将残留物溶解在CH2Cl2中，干燥(Na2SO4)并蒸发。将油状物再次溶解在DMF(1mL)中并加入N，N-三乙胺(15.5μL，0.11mmol)和1，1′-羰基二咪唑(18.0mg，0.11mmol)。将反应物在室温搅拌2h，冷却(0°)并用25％氨水溶液(0.87mL，5.55mmol)处理并在30分钟之后在室温蒸发。将溶液蒸发，在真空中干燥并通过急骤色谱(20g SiO2，Telos筒，CH2Cl2中3％MeOH)提纯以给出标题化合物(15mg，48％)，为灰白色固体。MS：337.1(M+H+)。
实施例103
(外消旋)-7-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶
将(外消旋)-4-(4-(三氟甲基)苯基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-醇(实施例83)(75mg，0.27mmol)在DMF(1.4mL)中的冷(0℃)溶液用NaH(油中55％，18.7mg，0.43mmol)处理，并且在1/2h之后，用在DMF(1mL)中的3-(碘甲基)-3-甲基氧杂环丁烷(209mg，0.59mmol)，通过回流3-(氯甲基)-3-甲基氧杂环丁烷与5当量的碘化钠在丙酮中过夜而合成的)处理。在5h内升温至室温之后，将反应混合物倒在10％KH2PO4水溶液上，之后用Et2O(3x)萃取。将有机相用10％NaCl水溶液洗涤一次。将合并的有机相干燥(Na2SO4)，过滤并通过急骤色谱(20g SiO2，Telos筒，CH2Cl2中1至3％2-丙醇)提纯，以给出标题化合物(28mg，29％)，为棕色油状物。MS：364.5(M+H+)。
实施例104
(外消旋)-4-(4-(三氟甲基)苯基)-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-醇
与对于实施例1的制备所描述的程序类似地，使(外消旋)-4-溴-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-醇(中间体A-2)与4-(三氟甲基)苯基硼酸反应以给出标题化合物，为白色固体，86％产率。MS：294.1(M+H+)。
实施例105和实施例106
(-)-(S或R)-4-(4-(三氟甲基)苯基)-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-醇和(+)-(R或S)-4-(4-(三氟甲基)苯基)-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-醇
通过如下制备标题化合物：(外消旋)-4-(4-(三氟甲基)苯基)-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-醇(实施例104)在Chiralpak AD上用40％乙醇/正庚烷作为洗脱剂的手性分离，以在从具有正戊烷的CH2Cl2沉淀之后给出44％的(+)-(R或S)-4-(4-(三氟甲基)苯基)-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-醇(实施例106)，为灰白色固体，MS：294.1(M+H+)和45％的(-)-(S或R)-4-(4-(三氟甲基)苯基)-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-醇(实施例105)，为灰白色固体。MS：294.1(M+H+)。
实施例107
(R)-N-(4-(2-环丙基-4-(三氟甲基)苯基)-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-基)丙酰胺
与对于实施例1的制备所描述的程序类似地，使(R)-N-(4-溴-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-基)丙酰胺(中间体A-16)与4-三氟甲基-6-环丙基苯基硼酸频哪醇酯酸反应以给出标题化合物，为无色油状物，84％产率。MS：389.2(M+H+)。
实施例108和实施例109
(+)-(7R或7S)-4-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-6，6-二甲基-5，7-二氢环戊二烯并[c]-吡啶-7-醇和(-)-(7S或7R)-4-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-6，6-二甲基-5，7-二氢环戊二烯并[c]-吡啶-7-醇
与对于实施例85和86的制备所描述的程序类似地，4-溴-6，6-二甲基-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-醇(中间体A-17)和3-氟-4-三氟甲基-苯基硼酸给出外消旋4-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-6，6-二甲基-5，7-二氢环戊二烯并[c]吡啶-7-醇。SFC分离给出(+)-(7R)-4-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-6，6-二甲基-5，7-二氢环戊二烯并[c]吡啶-7-醇(实施例108)和(-)-(7S)-4-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-6，6-二甲基-5，7-二氢环戊二烯并[c]-吡啶-7-醇(实施例109)，为白色固体。MS：309.0(M+H+)。
实施例A
式(I)化合物可以以本身已知的方式用作制备以下组成的片剂中的活性成分：
实施例B
式(I)化合物可以以本身已知的方式用作制备以下组成的胶囊中的活性成分：

Claims (49)

1.式(I)的化合物
其中
R1，R2，R3和R4独立地选自H，卤素，氰基，硝基，烷氧基羰基，环烷氧基羰基，取代的氨基羰基，取代的氨基磺酰基，烷基，卤代烷基，环烷基，烷氧基，卤代烷氧基和环烷氧基，其中取代的氨基羰基和取代的氨基磺酰基在氮原子上被一至两个独立地选自以下各项的取代基取代：H，烷基，环烷基，羟基烷基和烷氧基烷基；
R5是H，卤素，烷基或环烷基；
R6是H，烷基，卤代烷基，环烷基，取代的芳基或取代的杂芳基，其中取代的芳基或取代的杂芳基被R19，R20和R21取代；
R7，R8，R9，R10，R11和R12独立地选自H，卤素，烷基和卤代烷基；
A是-(CR13R14)p-NR15R16或-(CR13R14)p-OR16；
R13和R14独立地选自H，烷基，卤代烷基，环烷基和卤代环烷基；
R15是H，烷基，卤代烷基，环烷基，羟基烷基，烷氧基烷基或卤代烷氧基烷基；
R16是H，烷基，卤代烷基，环烷基，羟基烷基，烷氧基烷基，卤代烷氧基烷基，氧杂环丁烷基烷基，-CH2-C(O)OH，-CH2-C(O)OR17，-CH2-C(O)-NR17R18，-S(O)R17，-S(O)2R17，-S(O)2OR17，-S(O)2NR17R18，-C(O)R17，-C(O)OR17或-C(O)NR17R18；
R17是烷基，羟基烷基，卤代烷基，环烷基，烷基环烷基，烷基环烷基烷基，环烷基烷基，环烷氧基烷基，环烷基烷氧基烷基，烷氧基烷基，卤代烷氧基烷基，烷氧基烷氧基烷基或取代的杂芳基，其中取代的杂芳基被R22，R23和R24取代；
R18是H，烷基，卤代烷基，环烷基，烷氧基烷基，卤代烷氧基烷基或羟基烷基；
R19，R20，R21，R22，R23和R24独立地选自H，卤素，烷基，卤代烷基，环烷基，烷氧基和卤代烷氧基；
n是0，1或2；
p是0或1；
或药用盐或酯。
2.式(I)的化合物
其中
R1，R2，R3和R4独立地选自H，卤素，氰基，硝基，烷氧基羰基，环烷氧基羰基，取代的氨基羰基，取代的氨基磺酰基，烷基，卤代烷基，环烷基，烷氧基，卤代烷氧基和环烷氧基，其中取代的氨基羰基和取代的氨基磺酰基在氮原子上被一至两个独立地选自以下各项的取代基取代：H，烷基，环烷基，羟基烷基和烷氧基烷基；
R5是H，卤素，烷基或环烷基；
R6是H，烷基，卤代烷基，环烷基，取代的芳基或取代的杂芳基，其中取代的芳基或取代的杂芳基被R19，R20和R21取代；
R7，R8，R9，R10，R11和R12独立地选自H，卤素，烷基和卤代烷基；
A是-(CR13R14)p-NR15R16或-(CR13R14)p-OR16；
R13和R14独立地选自H，烷基，卤代烷基，环烷基和卤代环烷基；
R15是H，烷基，卤代烷基，环烷基，羟基烷基，烷氧基烷基或卤代烷氧基烷基；
R16是H，烷基，卤代烷基，环烷基，羟基烷基，烷氧基烷基，卤代烷氧基烷基，
-S(O)R17，-S(O)2R17，-S(O)2OR17，-S(O)2NR17R18，-C(O)R17，
-C(O)OR17或
-C(O)NR17R18；
R17是烷基，羟基烷基，卤代烷基，环烷基，烷基环烷基，烷基环烷基烷基，环烷基烷基，环烷氧基烷基，环烷基烷氧基烷基，烷氧基烷基，卤代烷氧基烷基，烷氧基烷氧基烷基或取代的杂芳基，其中取代的杂芳基被R22，R23和R24取代；
R18是H，烷基，卤代烷基，环烷基，烷氧基烷基，卤代烷氧基烷基或羟基烷基；
R19，R20，R21，R22，R23和R24独立地选自H，卤素，烷基，卤代烷基，环烷基，烷氧基和卤代烷氧基；
n是0，1或2；
p是0或1；
或药用盐或酯。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R1，R2，R3和R4独立地选自H，卤素，氰基，烷基和卤代烷基。
4.根据权利要求1至3中的任一项所述的化合物，其中R1是H或卤素。
5.根据权利要求1至4中的任一项所述的化合物，其中R2是H，烷基或卤素。
6.根据权利要求1至5中的任一项所述的化合物，其中R2是H或卤素。
7.根据权利要求1至6中的任一项所述的化合物，其中R3是卤素，氰基或卤代烷基。
8.根据权利要求1至7中的任一项所述的化合物，其中R3是氰基或卤代烷基。
9.根据权利要求1至8中的任一项所述的化合物，其中R3是卤代烷基。
10.根据权利要求1至9中的任一项所述的化合物，其中R4是H或卤素。
11.根据权利要求1至10中的任一项所述的化合物，其中R4是H。
12.根据权利要求1至11中的任一项所述的化合物，其中R5是H。
13.根据权利要求1至12中的任一项所述的化合物，其中R6是H或被R19，R20和R21取代的芳基。
14.根据权利要求1至13中的任一项所述的化合物，其中R6是H。
15.根据权利要求1至14中的任一项所述的化合物，其中R7，R8，R9，R10，R11和R12独立地选自H和烷基。
16.根据权利要求1至15中的任一项所述的化合物，其中R7是H或烷基。
17.根据权利要求1至16中的任一项所述的化合物，其中R8，R9，R10，R11和R12是H。
18.根据权利要求1至17中的任一项所述的化合物，其中A是-(CR13R14)p-NR15R16。
19.根据权利要求1至17中的任一项所述的化合物，其中A是-(CR13R14)p-OR16。
20.根据权利要求1至18中的任一项所述的化合物，其中R15是H。
21.根据权利要求1至19中的任一项所述的化合物，其中R16是H，烷基，-S(O)2R17，-S(O)2NR17R18，-C(O)R17，-C(O)OR17或-C(O)NR17R18。
22.根据权利要求1至18中的任一项所述的化合物，其中在A是-(CR13R14)p-NR15R16的情况下，那么R16是H，-S(O)2R17，-S(O)2NR17R18，-C(O)R17，-C(O)OR17或-C(O)NR17R18。
23.根据权利要求1至17和19中的任一项所述的化合物，其中在A是-(CR13R14)p-OR16的情况下，那么R16是H，烷基或-C(O)NR17R18。
24.根据权利要求1至21中的任一项所述的化合物，其中R16是-S(O)2R17或-C(O)R17。
25.根据权利要求1至21和24中的任一项所述的化合物，其中R16是-C(O)R17。
26.根据权利要求1至21和24中的任一项所述的化合物，其中R16是-S(O)2R17。
27.根据权利要求1至26中的任一项所述的化合物，其中R17是烷基或羟基烷基。
28.根据权利要求1至23中的任一项所述的化合物，其中R18是H。
29.根据权利要求1至13和15至28中的任一项所述的化合物，其中R19，R20和R21独立地选自H和烷基。
30.根据权利要求1至13和15至29中的任一项所述的化合物，其中R19是H或烷基。
31.根据权利要求1至13和15至30中的任一项所述的化合物，其中R20是H或烷基。
32.根据权利要求1至13和15至31中的任一项所述的化合物，其中R21是H。
33.根据权利要求1至32中的任一项所述的化合物，其中n是0或1。
34.根据权利要求1至33中的任一项所述的化合物，其中n是0。
35.根据权利要求1至33中的任一项所述的化合物，其中n是1。
36.根据权利要求1至35中的任一项所述的化合物，其中p是0。
37.根据权利要求1至36中的任一项所述的化合物，其选自
(外消旋)-4-(8-氨基-5，6，7，8-四氢异喹啉-4-基)苯甲腈；
(外消旋)-N-(4-(4-氰基苯基)-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-基)乙磺酰胺；
(外消旋)-N-[4-(4-氰基苯基)-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-基]-N′-丙基硫酰二胺；
(外消旋)-1-(4-(4-氰基苯基)-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-基)-3-乙基脲；
(外消旋)-N-(4-(4-氰基苯基)-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-基)丙酰胺；
(-)-(S或R)-N-(4-(4-氰基苯基)-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-基)丙酰胺；
(+)-(R或S)-N-(4-(4-氰基苯基)-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-基)丙酰胺；
(外消旋)-N-(4-(4-氰基苯基)-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-基)乙酰胺；
(外消旋)-N-(4-(4-氰基苯基)-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-基)异丁酰胺；
(外消旋)-4-(4-氰基苯基)-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-基氨基甲酸乙酯；
(外消旋)-4-(8-羟基-5，6，7，8-四氢异喹啉-4-基)苯甲腈；
(外消旋)-乙基氨基甲酸4-(4-氰基苯基)-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-基酯；
(外消旋)-4-(8-甲氧基-5，6，7，8-四氢异喹啉-4-基)苯甲腈；
(外消旋)-4-(8-(3，4-二甲基苯基)-8-羟基-5，6，7，8-四氢异喹啉-4-基)苯甲腈；
(+)-(S或R)-4-(8-(3，4-二甲基苯基)-8-羟基-5，6，7，8-四氢异喹啉-4-基)苯甲腈；
(-)-(R或S)-4-(8-(3，4-二甲基苯基)-8-羟基-5，6，7，8-四氢异喹啉-4-基)苯甲腈；
(外消旋)-N-(4-(4-氰基苯基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-基)丙酰胺；
(-)-(S或R)-N-(4-(4-氰基苯基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-基)丙酰胺；
(+)-(R或S)-N-(4-(4-氰基苯基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-基)丙酰胺；
(外消旋)-N-(4-(3-氯-4-氟苯基)-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-基)丙酰胺；
(外消旋)-N-(4-(4-(三氟甲基)苯基)-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-基)丙酰胺；
(-)-(S或R)-N-(4-(4-(三氟甲基)苯基)-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-基)丙酰胺；
(+)-(R或S)-N-(4-(4-(三氟甲基)苯基)-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-基)丙酰胺；
(外消旋)-N-(4-(4-氯苯基)-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-基)丙酰胺；
(-)-(S或R)-N-(4-(4-氯苯基)-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-基)丙酰胺；
(+)-(R或S)-N-(4-(4-氯苯基)-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-基)丙酰胺；
(外消旋)-N-(4-(4-氟-3-甲基苯基)-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-基)丙酰胺；
(-)-(S或R)-N-(4-(4-氟-3-甲基苯基)-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-基)丙酰胺；
(+)-(R或S)-N-(4-(4-氟-3-甲基苯基)-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-基)丙酰胺；
(外消旋)-N-(4-(4-氯-2-氟苯基)-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-基)丙酰胺；
(-)-(S或R)-N-(4-(4-氯-2-氟苯基)-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-基)丙酰胺；
(+)-(R或S)-N-(4-(4-氯-2-氟苯基)-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-基)丙酰胺；
(外消旋)-N-(4-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-基)丙酰胺；
(-)-(S或R)-N-(4-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-基)丙酰胺；
(+)-(R或S)-N-(4-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-基)丙酰胺；
(外消旋)-N-(4-(4-氯-3-氟苯基)-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-基)丙酰胺；
(-)-(S或R)-N-(4-(4-氯-3-氟苯基)-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-基)丙酰胺；
(+)-(R或S)-N-(4-(4-氯-3-氟苯基)-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-基)丙酰胺；
(外消旋)-N-(4-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-基)丙酰胺；
(-)-(S或R)-N-(4-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-基)丙酰胺；
(+)-(R或S)-N-(4-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-基)丙酰胺；
(外消旋)-N-(4-(2，4-二氟苯基)-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-基)丙酰胺；
(外消旋)-N-(4-(2，4，5-三氟苯基)-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-基)丙酰胺；
(外消旋)-N-(4-(3，4-二氟苯基)-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-基)丙酰胺；
(外消旋)-N-(4-(3，4-二氯苯基)-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-基)丙酰胺；
(R)-2-羟基-N-[(S，R)-4-(4-三氟甲基-苯基)-5，6，7，8-四氢-异喹啉-8-基]-丙酰胺；
(+)-(R)-2-羟基-N-[(R或S)-4-(4-三氟甲基-苯基)-5，6，7，8-四氢-异喹啉-8-基]-丙酰胺；
(-)-(R)-2-羟基-N-[(S或R)-4-(4-三氟甲基-苯基)-5，6，7，8-四氢-异喹啉-8-基]-丙酰胺；
(外消旋)-N-(4-(4-(三氟甲基)苯基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-基)丙酰胺；
(-)-(S或R)-N-(4-(4-(三氟甲基)苯基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-基)丙酰胺；
(+)-(R或S)-N-(4-(4-(三氟甲基)苯基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-基)丙酰胺；
(R)-2-羟基-N-((R，S)-4-(4-(三氟甲基)苯基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-基)丙酰胺；
(-)-(R)-2-羟基-N-((S或R)-4-(4-(三氟甲基)苯基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-基)丙酰胺；
(+)-(R)-2-羟基-N-((R或S)-4-(4-(三氟甲基)苯基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-基)丙酰胺；
(外消旋)-N-(4-(4-氯-3-氟苯基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-基)丙酰胺；
(-)-(S或R)-N-(4-(4-氯-3-氟苯基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-基)丙酰胺；
(+)-(R或S)-N-(4-(4-氯-3-氟苯基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-基)丙酰胺；
(外消旋)-N-(4-(4-氟-3-甲基苯基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-基)丙酰胺；
(-)-(S或R)-N-(4-(4-氟-3-甲基苯基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-基)丙酰胺；
(+)-(R或S)-N-(4-(4-氟-3-甲基苯基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-基)丙酰胺；
(外消旋)-N-(4-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-基)丙酰胺；
(-)-(S或R)-N-(4-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-基)丙酰胺；
(+)-(R或S)-N-(4-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-基)丙酰胺；
(外消旋)-N-(4-(4-(三氟甲基)苯基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-基)乙磺酰胺；
(-)-(S或R)-N-(4-(4-(三氟甲基)苯基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-基)乙磺酰胺；
(+)-(R或S)-N-(4-(4-(三氟甲基)苯基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-基)乙磺酰胺；
N-[(7R，8S或7S，8R)-7-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-5，6，7，8-四氢-异喹啉-8-基]-丙酰胺；
N-[(7S，8S或7R，8R)-7-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-5，6，7，8-四氢-异喹啉-8-基]-丙酰胺；
N-[(7S，8R或7R，8S)-7-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-5，6，7，8-四氢-异喹啉-8-基]-丙酰胺；
N-[(7R，8R或7S，8S)-7-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-5，6，7，8-四氢-异喹啉-8-基]-丙酰胺；
及其药用盐。
38.根据权利要求1至36中的任一项所述的化合物，其选自
(外消旋)-N-(4-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-基)乙磺酰胺；
(-)-(S或R)-N-(4-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-基)乙磺酰胺；
(+)-(R或S)-N-(4-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-基)乙磺酰胺；
(+)-(R)-4-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-胺；
(+)-(R)-N-(4-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-基)乙酰胺；
(+)-(R)-N-(4-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-基)甲磺酰胺；
(+)-(R)-N-(4-(4-(三氟甲基)苯基)-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-基)乙酰胺；
(+)-(R)-N-(4-(4-氰基苯基)-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-基)乙酰胺；
(+)-(R)-N-(4-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-基)乙酰胺；
(外消旋)-4-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-醇；
(外消旋)-4-(7-羟基-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-4-基)苯甲腈；
(外消旋)-4-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-醇；
(外消旋)-4-(4-(三氟甲基)苯基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-醇；
(外消旋)-7-甲基-4-(4-(三氟甲基)苯基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-醇；
(+)-(7R或7S)-6，6-二甲基-4-[4-(三氟甲基)苯基]-5，7-二氢环戊二烯并[c]吡啶-7-醇；
(-)-(7S或7R)-6，6-二甲基-4-[4-(三氟甲基)苯基]-5，7-二氢环戊二烯并[c]吡啶-7-醇；
(+)-4-[(7R或7S)-7-羟基-6，6-二甲基-5，7-二氢环戊二烯并[c]吡啶-4-基]苯甲腈；
(-)-4-[(7S或7R)-7-羟基-6，6-二甲基-5，7-二氢环戊二烯并[c]吡啶-4-基]苯甲腈；
(外消旋)-4-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-6，7-二氢-5H-[2]氮茚-7-基胺；
(外消旋)-N-(4-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-基)丙酰胺；
(外消旋)-环丙磺酸[4-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-6，7-二氢-5H-[2]氮茚-7-基]-酰胺；
(外消旋)-丙酸4-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-6，7-二氢-5H-[2]氮茚-7-基酯；
(外消旋)-4-(4-(三氟甲基)苯基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-胺；
(外消旋)-N-(4-(4-(三氟甲基)苯基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-基)环丙烷磺酰胺；
(外消旋)-N-(4-(4-(三氟甲基)苯基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-基)甲磺酰胺；
(外消旋)-N-(4-(4-(三氟甲基)苯基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-基)丙烷-1-磺酰胺；
(外消旋)-2-(4-(4-(三氟甲基)苯基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-基氧基)乙酸叔丁酯；
(外消旋)-2-(4-(4-(三氟甲基)苯基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-基氧基)乙酸甲酯；
(外消旋)-2-(4-(4-(三氟甲基)苯基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-基氧基)乙酸盐酸盐；
(外消旋)-N-甲基-2-(4-(4-(三氟甲基)苯基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-基氧基)乙酰胺；
(外消旋)-N，N-二甲基-2-(4-(4-(三氟甲基)苯基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-基氧基)乙酰胺；
(外消旋)-2-(4-(4-(三氟甲基)苯基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-基氧基)乙酰胺；
(外消旋)-7-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶；
(外消旋)-4-(4-(三氟甲基)苯基)-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-醇；
(-)-(S)-4-(4-(三氟甲基)苯基)-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-醇；
(+)-(R)-4-(4-(三氟甲基)苯基)-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-醇；
(R)-N-(4-(2-环丙基-4-(三氟甲基)苯基)-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-基)丙酰胺；
(+)-(7R或7S)-4-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-6，6-二甲基-5，7-二氢环戊二烯并[c]-吡啶-7-醇；
(-)-(7S或7R)-4-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-6，6-二甲基-5，7-二氢环戊二烯并[c]-吡啶-7-醇；
及其药用盐。
39.根据权利要求1至37中的任一项所述的化合物，其选自
(+)-(R或S)-N-(4-(4-氰基苯基)-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-基)丙酰胺；
(+)-(R或S)-N-(4-(4-(三氟甲基)苯基)-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-基)丙酰胺；
(+)-(R或S)-N-(4-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-基)丙酰胺；
(+)-(R或S)-N-(4-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-基)丙酰胺；
(+)-(R或S)-N-(4-(4-(三氟甲基)苯基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-基)丙酰胺；
(+)-(R或S)-N-(4-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-基)丙酰胺；
N-[(7S，8R或7R，8S)-7-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-5，6，7，8-四氢-异喹啉-8-基]-丙酰胺；
及其药用盐。
40.根据权利要求1至36或38中的任一项所述的化合物，其选自
(外消旋)-4-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-醇；
(+)-(7R或7S)-6，6-二甲基-4-[4-(三氟甲基)苯基]-5，7-二氢环戊二烯并[c]吡啶-7-醇；
(外消旋)-N-(4-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-基)丙酰胺；
(外消旋)-N，N-二甲基-2-(4-(4-(三氟甲基)苯基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-基氧基)乙酰胺；
(+)-(7R或7S)-4-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-6，6-二甲基-5，7-二氢环戊二烯并[c]-吡啶-7-醇；
及其药用盐。
41.一种制备根据权利要求1至40中任一项的化合物的方法，所述方法包括式(II)化合物在式(III)化合物存在下的反应；
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、A和n如上所定义，R101和R102独立地选自烷基和环烷基，或者R101和R102与它们所连接的硼原子一起形成环戊硼烷，并且X是卤素或三氟甲磺酸基。
42.根据权利要求1至40中任一项的化合物，所述化合物用作治疗活性物质。
43.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1至40中任一项的化合物和治疗惰性载体。
44.根据权利要求1至40中任一项的化合物用于治疗或预防慢性肾病、充血性心力衰竭、高血压、原发性醛固酮过多症和库欣综合征的用途。
45.根据权利要求1至40中任一项的化合物，所述化合物用于治疗或预防慢性肾病，充血性心力衰竭，高血压，原发性醛固酮过多症和库欣综合征。
46.根据权利要求1至40中任一项的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防慢性肾病，充血性心力衰竭，高血压，原发性醛固酮过多症和库欣综合征。
47.一种用于治疗或预防慢性肾病，充血性心力衰竭，高血压，原发性醛固酮过多症和库欣综合征的方法，所述方法包括给药有效量的根据权利要求1至40中任一项的化合物。
48.根据权利要求41的方法制备的根据权利要求1至40中任一项的化合物。
49.如上所述的本发明。
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