TWI804987B - α、β不飽和醯胺化合物 - Google Patents

α、β不飽和醯胺化合物 Download PDF

Info

Publication number
TWI804987B
TWI804987B TW110134669A TW110134669A TWI804987B TW I804987 B TWI804987 B TW I804987B TW 110134669 A TW110134669 A TW 110134669A TW 110134669 A TW110134669 A TW 110134669A TW I804987 B TWI804987 B TW I804987B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
compound
group
substituent
substituted
diyl
Prior art date
Application number
TW110134669A
Other languages
English (en)
Other versions
TW202202483A (zh
Inventor
檀上友浩
藤原克昭
西川知之
中島雄大
大坪伸将
清家稔博
Original Assignee
日商協和麒麟股份有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 日商協和麒麟股份有限公司 filed Critical 日商協和麒麟股份有限公司
Publication of TW202202483A publication Critical patent/TW202202483A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI804987B publication Critical patent/TWI804987B/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/74—Benzo[b]pyrans, hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C07D311/68—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with nitrogen atoms directly attached in position 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A61K31/353—3,4-Dihydrobenzopyrans, e.g. chroman, catechin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4433—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/24—Oxygen atoms attached in position 8
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

本發明提供下述式(I)表示之具有抗癌活性等的α、β不飽和醯胺化合物或其藥學上容許之鹽等：
Figure 110134669-A0101-11-0001-101
[式中，A表示可具有取代基之雜環二基，
R1表示氫原子或可具有取代基之低級烷基，
R2表示可具有取代基之芳基、可具有取代基之環烷基、可具有取代基之脂肪族雜環基或可具有取代基之芳香族雜環基，
X表示-O-、-S-、-SO2-、-NRX1-(式中，RX1表示氫原子或低級烷基)、-CHRX2-(式中，RX2表示氫原子或羥基)、-CH=CH-、-CO-或-NH-CO-，
n1及n2，係相同或相異地，分別表示0或1]。

Description

α、β不飽和醯胺化合物 [相關申請案之參照]
本案專利申請案，係基於2015年12月24日申請之日本申請案特願2015-252234號主張優先權者，該日本申請案的全部揭示內容，係引用而作為本案發明之揭示的一部分。
本發明係關於具有抗癌活性等之α、β不飽和醯胺化合物或其藥學上容許之鹽等。
中皮瘤係指以胸膜、腹膜及心包膜為主要產生部位之來自中皮細胞的腫瘤之總稱。其係存在有惡性與良性，中皮瘤其5年生存率為10%以下，預後不佳，其治療法之確立係被強烈期望。
於胸膜及腹膜所產生之中皮瘤，原因多為石棉而產生，已知有平均40年以上之長潛伏期(Annals of Oncology,2015,26,1649-1660)。又，中皮瘤許多顯示治療抗性，對手術療法、放射線療法或化學療法之所有治療 均為低感受性。作為化學療法，係使用順鉑與愛寧達(pemetrexed)的併用療法(Journal of Clinical Oncology,2003,21,2636-2644)，但平均生存期間約為12個月。
肺癌係指於肺之氣管、支氣管或肺泡之一部分細胞因某種原因而癌化者。難以早期發現，5年生存率為15%以下，預後不佳(OncoTargets and Therapy,2016,9,1023-1028)，進一步之治療法的確立受到期望。
卵巢癌係指於位在子宮兩側的卵巢所產生之癌，依其產生部位，而有上皮性、胚細胞性、性索間質性等種類，但90%以上為上皮性之癌。5年生存率為45%以下。世界上被報告一年15000人之死亡例(Best Practice & Research Clinical Obstetrics and Gynaecology,2016,S1521-6934,30091-30098)，治療法之確立受到期望。
肝癌係粗分為原發性肝癌與由其他臟器轉移之轉移性肝癌2種。原發性肝癌係有肝細胞癌與膽管細胞癌。原發性肝癌多為肝細胞癌。原發性肝癌為預後不良之癌，有報告肝細胞癌的5年生存率為12-28%、膽管細胞癌的5年生存率為25-40%(Journal of Gastrointestinal surgery,2014,18,2136-2148)。復發亦多，係全身化學療法不容易有效果的癌，因此進一步之治療法的確立受到期望。
作為α、β不飽和醯胺化合物，已知有例如作為褪黑激素受體促效劑，具有經芳氧基取代之苯基的α、β不飽和醯胺化合物(參照專利文獻1)、作為合成橡膠構 成成分，具有經芳氧基取代之苯基的α、β不飽和醯胺化合物(參照專利文獻2)、作為蛋白質激酶抑制劑，具有經雜芳基胺基取代之苯基的α、β不飽和醯胺化合物(參照專利文獻3)、作為熱休克蛋白70(Heat shock protein 70)抑制劑，具有經雜芳硫基取代之苯基的α、β不飽和醯胺化合物(參照專利文獻4)、作為鈉-鉀交換體抑制劑，具有經芳氧基取代之吡啶基的α、β不飽和醯胺化合物(參照非專利文獻1)、作為上皮成長因子受體(Epidermal Growth Factor Receptor)抑制劑，具有經苯胺基取代之喹啉基的α、β不飽和醯胺化合物(參照專利文獻5)、作為酪胺酸激酶之抑制劑，具有3-氰基喹啉基之α、β不飽和醯胺化合物(參照專利文獻6)、及作為上皮成長因子受體(Epidermal Growth Factor Receptor)抑制劑，具有胺基嘧啶基之α、β不飽和醯胺化合物(參照專利文獻7)等。
[先前技術文獻]
[專利文獻]
[專利文獻1]國際公開第1999/048859號
[專利文獻2]歐洲專利申請公開第409565號說明書
[專利文獻3]國際公開第2009/051822號
[專利文獻4]國際公開第2011/022440號
[專利文獻5]國際公開第2004/032909號
[專利文獻6]美國專利第6002008號說明書
[專利文獻7]國際公開第2015/188777號
[非專利文獻]
[非專利文獻1] Bioorganic & Medicinal Chemistry、2004年、第12卷、5039-5056頁
本發明之目的為提供具有抗癌活性等之α、β不飽和醯胺化合物或其藥學上容許之鹽等。
本發明係關於以下之(1)~(37)。
(1)一種下述式(I)表示之、α、β不飽和醯胺化合物或其藥學上容許之鹽：
Figure 110134669-A0101-12-0004-103
[式中，A表示可具有取代基之雜環二基，
R1表示氫原子或可具有取代基之低級烷基，
R2表示可具有取代基之芳基、可具有取代基之環烷基、可具有取代基之脂肪族雜環基或可具有取代基之芳香族雜環基，
X表示-O-、-S-、-SO2-、-NRX1-(式中，RX1表示氫原子或低級烷基)、-CHRX2-(式中，RX2表示氫原子或羥基)、-CH=CH-、-CO-或-NH-CO-，以及
n1及n2，係相同或相異地，分別表示0或1]。
(2)如(1)之α、β不飽和醯胺化合物或其藥學上容許之鹽，其中可具有取代基之雜環二基中的雜環二基，為選自由二氫苯并吡喃二基、5,6,7,8-四氫喹啉二基、喹啉二基、吡啶二基、異喹啉二基、奈啶二基、及5,6,7,8-四氫異喹啉二基所成之群的雜環二基。
(3)如(1)之α、β不飽和醯胺化合物或其藥學上容許之鹽，其中可具有取代基之雜環二基中的雜環二基為二氫苯并吡喃二基。
(4)如(1)之α、β不飽和醯胺化合物或其藥學上容許之鹽，其中可具有取代基之雜環二基中的雜環二基，為選自由下述式(A1-1)、(A1-2)、(A1-3)、(A1-4)、(A1-5)、(A1-6)、(A1-7)及(A1-8)所成之群的雜環二基：
Figure 110134669-A0101-12-0005-104
{式中，-[X]，表示式(A-1)：
Figure 110134669-A0101-12-0005-105
(式中，X、R2及n2，分別與(1)中記載之定義相同)表示之基的鍵結位置，
-[ACP]，表示式(A-2)：
Figure 110134669-A0101-12-0006-106
(式中，R1及n1，分別與(1)中記載之定義相同)表示之基的鍵結位置}。
(5)如(1)之α、β不飽和醯胺化合物或其藥學上容許之鹽，其中可具有取代基之雜環二基中的雜環二基為5,6,7,8-四氫喹啉二基。
(6)如(1)之α、β不飽和醯胺化合物或其藥學上容許之鹽，其中可具有取代基之雜環二基中的雜環二基，為下述式(A2-1)或(A2-2)表示之雜環二基：
Figure 110134669-A0101-12-0006-107
(式中，-[X]及-[ACP]，分別與(4)中記載之定義相同)。
(7)如(1)之α、β不飽和醯胺化合物或其藥學上容許之鹽，其中可具有取代基之雜環二基中的雜環二基為喹啉二 基。
(8)如(1)之α、β不飽和醯胺化合物或其藥學上容許之鹽，其中可具有取代基之雜環二基中的雜環二基，為選自由下述式(A3-1)、(A3-2)、(A3-3)、(A3-4)、(A3-5)、(A3-6)、(A3-7)、(A3-8)及(A3-9)所成之群的雜環二基：
Figure 110134669-A0101-12-0007-108
(式中，-[X]及-[ACP]，分別與(4)中記載之定義相同)。
(9)如(1)之α、β不飽和醯胺化合物或其藥學上容許之鹽，其中可具有取代基之雜環二基中的雜環二基為吡啶二基。
(10)如(1)之α、β不飽和醯胺化合物或其藥學上容許之鹽，其中可具有取代基之雜環二基中的雜環二基，為選自由下述式(A4-1)、(A4-2)、(A4-3)及(A4-4)所成之群的雜 環二基：
Figure 110134669-A0101-12-0008-109
(式中，-[X]及-[ACP]，分別與(4)中記載之定義相同)。
(11)如(1)之α、β不飽和醯胺化合物或其藥學上容許之鹽，其中可具有取代基之雜環二基中的雜環二基為異喹啉二基。
(12)如(1)之α、β不飽和醯胺化合物或其藥學上容許之鹽，其中可具有取代基之雜環二基中的雜環二基，為選自由下述式(A5-1)、(A5-2)、(A5-3)及(A5-4)所成之群的雜環二基：
Figure 110134669-A0101-12-0008-110
(式中，-[X]及-[ACP]，分別與(4)中記載之定義相同)。
(13)如(1)之α、β不飽和醯胺化合物或其藥學上容許之鹽，其中可具有取代基之雜環二基中的雜環二基為奈啶二基。
(14)如(1)之α、β不飽和醯胺化合物或其藥學上容許之鹽，其中可具有取代基之雜環二基中的雜環二基，為下述式(A6-1)表示之雜環二基：
Figure 110134669-A0101-12-0009-111
(式中，-[X]及-[ACP]，分別與(4)中記載之定義相同)。
(15)如(1)之α、β不飽和醯胺化合物或其藥學上容許之鹽，其中可具有取代基之雜環二基中的雜環二基為5,6,7,8-四氫異喹啉二基。
(16)如(1)之α、β不飽和醯胺化合物或其藥學上容許之鹽，其中可具有取代基之雜環二基中的雜環二基，為下述式(A7-1)表示之雜環二基：
Figure 110134669-A0101-12-0009-112
(式中，-[X]及-[ACP]，分別與前述相同意義)。
(17)如(1)~(16)中任一項之α、β不飽和醯胺化合物或其藥學上容許之鹽，其中R1為氫原子。
(18)如(1)~(17)中任一項之α、β不飽和醯胺化合物或 其藥學上容許之鹽，其中R2為可具有取代基之芳基或可具有取代基之芳香族雜環基。
(19)如(1)~(18)中任一項之α、β不飽和醯胺化合物或其藥學上容許之鹽，其中n1為0。
(20)如(1)~(18)中任一項之α、β不飽和醯胺化合物或其藥學上容許之鹽，其中n1為1。
(21)如(1)~(20)中任一項之α、β不飽和醯胺化合物或其藥學上容許之鹽，其中n2為0。
(22)如(1)~(21)中任一項之α、β不飽和醯胺化合物或其藥學上容許之鹽，其中X為-O-。
(23)一種醫藥組成物，其含有如(1)~(22)中任一項之α、β不飽和醯胺化合物或其藥學上容許之鹽、與載體。
(24)如(23)之醫藥組成物，其係用於癌之治療或預防。
(25)如(24)之醫藥組成物，其中癌為選自由中皮瘤、肺癌、卵巢癌、及肝癌所成之群的一或二者以上。
(26)一種治療或預防方法，其包含將(1)~(22)中任一項之α、β不飽和醯胺化合物或其藥學上容許之鹽投與至對象。
(27)如(26)之治療或預防方法，其係癌之治療或預防方法。
(28)如(27)之治療或預防方法，其中癌為選自由肺癌、卵巢癌、及肝癌所成之群的一或二者以上。
(29)如(1)~(22)中任一項之α、β不飽和醯胺化合物或 其藥學上容許之鹽，其係使用作為醫藥。
(30)如(1)~(22)中任一項之α、β不飽和醯胺化合物或其藥學上容許之鹽，其係使用於癌之治療或預防。
(31)如(30)之α、β不飽和醯胺化合物或其藥學上容許之鹽，其中癌為選自由肺癌、卵巢癌、及肝癌所成之群的一或二者以上。
(32)一種如(1)~(22)中任一項之α、β不飽和醯胺化合物或其藥學上容許之鹽之使用，其係用於製造用以治療或預防癌之藥劑。
(33)如(32)之使用，其中癌為選自由肺癌、卵巢癌、及肝癌所成之群的一或二者以上。
(34)一種如(1)~(22)中任一項之α、β不飽和醯胺化合物或其藥學上容許之鹽之使用，其係用於治療或預防癌。
(35)如(34)之使用，其中癌為選自由肺癌、卵巢癌、及肝癌所成之群的一或二者以上。
(36)一種醫藥，其含有如(1)~(22)中任一項之α、β不飽和醯胺化合物或其藥學上容許之鹽作為有效成分。
(37)一種癌之預防或治療劑，其含有如(1)~(21)中任一項之α、β不飽和醯胺化合物或其藥學上容許之鹽作為有效成分。
依照本發明，係提供具有抗癌活性等之α、β不飽和醯胺化合物或其藥學上容許之鹽等。
依照本發明，係提供下述式(I)表示之α、β不飽和醯胺化合物或其藥學上容許之鹽：
Figure 110134669-A0101-12-0012-113
[式中，
A表示可具有取代基之雜環二基，
R1表示氫原子或可具有取代基之低級烷基，
R2表示可具有取代基之芳基、可具有取代基之環烷基、可具有取代基之脂肪族雜環基或可具有取代基之芳香族雜環基，
X表示-O-、-S-、-SO2-、-NRX1-(式中，RX1表示氫原子或低級烷基)、-CHRX2-(式中，RX2表示氫原子或羥基)、-CH=CH-、-CO-或-NH-CO-，以及
n1及n2，係相同或相異地，分別表示0或1]。
以下，將通式(I)表示之化合物稱為化合物(I)。其他之式編號的化合物亦相同。
上述通式(I)中，A表示可具有取代基之雜環二基。
雜環二基，可列舉例如由下述R2中之脂肪族雜環基及芳香族雜環基的例示中所列舉之基中去除1個氫原子而得之基，更具體而言，可列舉氮丙啶二基、三亞甲亞胺二基、吡咯啶二基、哌啶二基、氮雜環庚烷二基、1,2,5,6-四氫吡啶二基、咪唑啶二基、吡唑啶二基、哌嗪二基、高哌嗪二基、吡唑啉二基、環氧乙烷二基、四氫呋 喃二基、四氫-2H-吡喃二基、5,6-二氫-2H-吡喃二基、噁唑啶二基、嗎啉二基、硫代噁唑啶二基、硫代嗎啉二基、2H-噁唑二基、2H-硫代噁唑二基、二氫吲哚二基、二氫異吲哚二基、二氫苯并呋喃二基、苯并咪唑啉二基、二氫苯并噁唑二基、二氫苯并硫代噁唑二基、苯并二噁呃二基、1,2,3,4-四氫喹啉二基、5,6,7,8-四氫喹啉二基、1,2,3,4-四氫異喹啉二基、二氫苯并吡喃二基、異二氫苯并吡喃二基、香豆素二基、異香豆素二基、1,2,3,4-四氫喹噁啉二基、5,6,7,8-四氫喹噁啉二基、5,6,7,8-四氫喹唑啉二基、苯并二噁烷二基、呋喃二基、噻吩二基、吡咯二基、咪唑二基、吡唑二基、噁唑二基、異噁唑二基、噁二唑二基、噻唑二基、異噻唑二基、噻二唑二基、三唑二基、四唑二基、吡啶二基、嗒嗪二基、嘧啶二基、吡嗪二基、三嗪二基、苯并呋喃二基、苯并噻吩二基、苯并噁唑二基、苯并噻唑二基、異吲哚二基、吲哚二基、吲唑二基、苯并咪唑二基、苯并三唑二基、噁唑并嘧啶二基、噻唑并嘧啶二基、吡咯并吡啶二基、吡咯并嘧啶二基、咪唑并吡啶二基、嘌呤二基、喹啉二基、異喹啉二基、辛啉二基、酞嗪二基、喹唑啉二基、喹噁啉二基、奈啶二基等。該1個被去除之氫原子，只要係該脂肪族雜環基或該芳香族雜環基上之氫原子，則不管何者均可。
可具有取代基之雜環二基中的雜環二基，較佳為選自由二氫苯并吡喃二基、5,6,7,8-四氫喹啉二基、喹啉二基、吡啶二基、異喹啉二基、奈啶二基、及 5,6,7,8-四氫異喹啉二基所成之群的雜環二基。可具有取代基之雜環二基中的雜環二基，藉由為二氫苯并吡喃二基、喹啉二基或異喹啉二基，對中皮瘤細胞株，會顯示更高的增殖阻礙作用。
可具有取代基之雜環二基中的雜環二基為二氫苯并吡喃二基時，較佳為選自由下述式(A1-1)、(A1-2)、(A1-3)、(A1-4)、(A1-5)、(A1-6)、(A1-7)及(A1-8)所成之群的二氫苯并吡喃二基：
Figure 110134669-A0101-12-0014-114
{式中，-[X]，表示式(A-1)：
Figure 110134669-A0101-12-0014-115
(式中，X、R2及n2，分別與上述式(I)中記載之定義相同)表示之基的鍵結位置，
-[ACP]，表示式(A-2)：
Figure 110134669-A0101-12-0015-116
(式中，R1及n1，分別與上述式(I)中記載之定義相同)表示之基的鍵結位置}。
可具有取代基之雜環二基中的雜環二基為5,6,7,8-四氫喹啉二基時，較佳為下述式(A2-1)或(A2-2)表示之5,6,7,8-四氫喹啉二基：
Figure 110134669-A0101-12-0015-117
(式中，-[X]及-[ACP]，分別與上述記載之定義相同)。
可具有取代基之雜環二基中的雜環二基為喹啉二基時，較佳為選自由下述式(A3-1)、(A3-2)、(A3-3)、(A3-4)、(A3-5)、(A3-6)、(A3-7)、(A3-8)及(A3-9)所成之群的喹啉二基：
Figure 110134669-A0101-12-0016-118
(式中，-[X]及-[ACP]，分別與上述記載之定義相同)。
可具有取代基之雜環二基中的雜環二基為吡啶二基時，較佳為選自由下述式(A4-1)、(A4-2)、(A4-3)及(A4-4)所成之群的吡啶二基：
Figure 110134669-A0101-12-0016-119
(式中，-[X]及-[ACP]，分別與上述記載之定義相同)。
可具有取代基之雜環二基中的雜環二基為異喹啉二基時，較佳為選自由下述式(A5-1)、(A5-2)、(A5-3)及(A5-4)所成之群的異喹啉二基：
Figure 110134669-A0101-12-0017-120
(式中，-[X]及-[ACP]，分別與上述記載之定義相同)。
可具有取代基之雜環二基中的雜環二基為奈啶二基時，較佳為下述式(A6-1)表示之奈啶二基：
Figure 110134669-A0101-12-0017-121
(式中，-[X]及-[ACP]，分別與上述記載之定義相同)。
可具有取代基之雜環二基中的雜環二基為5,6,7,8-四氫異喹啉二基時，較佳為下述式(A7-1)表示之5,6,7,8-四氫異喹啉二基：
Figure 110134669-A0101-12-0017-122
(式中，-[X]及-[ACP]，分別與上述記載之定義相同)。
上述通式(I)中，R1表示氫原子或可具有取代基之低級烷基，較佳為氫原子。
本說明書中，低級烷基可列舉例如直鏈或分支狀之碳數1~10之烷基，更具體而言可列舉甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、sec-丁基、tert-丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等。
R1中之低級烷基，較佳為直鏈之碳數1~3之烷基、更佳為甲基。
上述通式(I)中，R2為可具有取代基之芳基、可具有取代基之環烷基、可具有取代基之脂肪族雜環基或可具有取代基之芳香族雜環基，較佳為可具有取代基之芳基或可具有取代基之芳香族雜環基。
本說明書中，芳基可列舉例如碳數6~14之芳基，更具體而言可列舉苯基、萘基、薁基、蒽基等。
R2中之芳基，較佳為苯基。
本說明書中，環烷基可列舉例如碳數3~10之環烷基，更具體而言可列舉環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環壬基、環癸基等。
R2中之環烷基，較佳為碳數5~7之環烷基、更佳為環己基。
本說明書中，脂肪族雜環基可列舉例如包含由氮原子、氧原子及硫原子中選出之至少1個原子的5員或6員之單環性脂肪族雜環基；經3~8員之環縮合的二環 或三環性，且包含由氮原子、氧原子及硫原子中選出之至少1個原子的縮環性脂肪族雜環基等，更具體而言可列舉氮丙啶基、三亞甲亞胺基、吡咯啶基、哌啶基(piperidino)、哌啶基(piperidinyl)、氮雜環庚烷基、1,2,5,6-四氫吡啶基、咪唑啶基、吡唑啶基、哌嗪基、高哌嗪基、吡唑啉基、環氧乙烷基、四氫呋喃基、四氫-2H-吡喃基、二噁烷基、5,6-二氫-2H-吡喃基、噁唑啶基、嗎啉基(morpholino)、嗎啉基(morpholinyl)、硫代噁唑啶基、硫代嗎啉基(thiomorpholinyl)、2H-噁唑基、2H-硫代噁唑基、二氫吲哚基、二氫異吲哚基、二氫苯并呋喃基、苯并咪唑啉基、二氫苯并噁唑基、二氫苯并硫代噁唑基、苯并二氧雜環戊烯基、1,2,3,4-四氫喹啉基、5,6,7,8-四氫喹啉基、1,2,3,4-四氫異喹啉基、二氫苯并吡喃基、異二氫苯并吡喃基、2H-苯并吡喃基、4H-苯并吡喃基、1,2,3,4-四氫喹噁啉基、5,6,7,8-四氫喹噁啉基、5,6,7,8-四氫喹唑啉基、苯并二噁烷基等。
R2中之脂肪族雜環基，較佳為包含1~3個氧原子的6員之單環性脂肪族雜環基、更佳為四氫-2H-吡喃基。
本說明書中，芳香族雜環基，可列舉例如包含由氮原子、氧原子及硫原子中選出之至少1個原子的5員或6員之單環性芳香族雜環基；經3~8員之環縮合的二環或三環性，且包含由氮原子、氧原子及硫原子中選出之至少1個原子的縮環性芳香族雜環基等，更具體而言可列 舉呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嗒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、苯并呋喃基、苯并苯硫基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、異吲哚基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、噁唑并嘧啶基、噻唑并嘧啶基、吡咯并吡啶基、吡咯并嘧啶基、咪唑并吡啶基、嘌呤基、喹啉基、異喹啉基、辛啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹噁啉基、奈啶基等。
R2中之芳香族雜環基，較佳為呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、嗒嗪基、吡嗪基、三嗪基、異吲哚基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、噁唑并嘧啶基、噻唑并嘧啶基、吡咯并吡啶基、吡咯并嘧啶基、咪唑并吡啶基、嘌呤基；更佳為包含1個或2個氮原子之單環性芳香族雜環基(惟，上述通式(I)中，X=NH時，R2不為嘧啶基)；又更佳為吡啶基、嘧啶基、嗒嗪基、或吡嗪基(惟，上述通式(I)中，X=NH時，R2不為嘧啶基)。
可具有取代基之低級烷基中的取代基，係相同或相異地，分別可列舉例如取代數1~3的，選自由鹵素、羥基、巰基、硝基、氰基、羧基、胺甲醯基、C3-10環烷基、C6-14芳基、脂肪族雜環基、芳香族雜環基、C1-10烷氧基、C3-10環烷氧基、C6-14芳氧基、C7-16芳烷氧基、C2-11烷醯氧基、C7-15芳醯氧基、C1-10烷硫基、-NRXRY(式 中，RX及RY係相同或相異地，分別表示氫原子、C1-10烷基、C3-10環烷基、C6-14芳基、芳香族雜環基、C7-16芳烷基、C2-11烷醯基、C7-15芳醯基、C1-10烷氧基羰基或C7-16芳烷氧基羰基)、C2-11烷醯基、C7-15芳醯基、C1-10烷氧基羰基、C6-14芳氧基羰基、C1-10烷基胺甲醯基及二C1-10烷基胺甲醯基所成之群的取代基。
R1中的可具有取代基之低級烷基中的取代基，較佳為取代數1~3之鹵素、更佳為取代數3之氟原子。
可具有取代基之芳基及可具有取代基之芳香族雜環基中的取代基，係相同或相異地，分別可列舉例如取代數1~3的，選自由鹵素、羥基、巰基、硝基、氰基、羧基、胺甲醯基、可具有取代基之C1-10烷基(該可具有取代基之C1-10烷基中的取代基，係相同或相異地，分別可列舉例如取代數1~3之鹵素等)、C2-10烯基、C2-10炔基、p-甲苯磺醯氧基、甲烷磺醯氧基、三氟甲烷磺醯基、三氟甲烷磺醯氧基、C3-10環烷基、C6-14芳基、脂肪族雜環基、芳香族雜環基、可具有取代基之C1-10烷氧基(該可具有取代基之C1-10烷氧基中的取代基，係相同或相異地，分別可列舉例如取代數1~3之鹵素等)、C3-10環烷氧基、C6-14芳氧基、C7-16芳烷氧基、C2-11烷醯氧基、C7-15芳醯氧基、可具有取代基之C1-10烷硫基(該可具有取代基之C1-10烷硫基中的取代基，係相同或相異地，分別可列舉例如取代數1~3之鹵素等)、-NRXaRYa(式中，RXa及RYa，係 相同或相異地，分別表示氫原子、C1-10烷基(該可具有取代基之C1-10烷基中的取代基，係相同或相異地，分別可列舉例如取代數1~3之-NRXa1RYa1等(式中，RXa1及RYa1係相同或相異地，分別表示氫原子或C1-10烷基))、C3-10環烷基、C6-14芳基、芳香族雜環基、C7-16芳烷基、C2-11烷醯基、C7-15芳醯基、C1-10烷氧基羰基或C7-16芳烷氧基羰基)、C2-11烷醯基、C7-15芳醯基、C1-10烷氧基羰基、C6-14芳氧基羰基、C1-10烷基胺甲醯基及二C1-10烷基胺甲醯基所成之群的取代基。
可具有取代基之芳基中的取代基，較佳為取代數1或2的，鹵素(較佳為氯原子或氟原子)、氰基、C1-3烷基、三氟甲基、C3-5環烷基、可具有取代基之C1-5烷氧基(該可具有取代基之C1-5烷氧基中的取代基，可列舉取代數3之氟原子)、C7-9芳烷氧基、可具有取代基之C1-3烷硫基(該可具有取代基之C1-10烷硫基中的取代基，可列舉取代數3之氟原子)、或-NRXaRYa(式中，RXa及RYa，係相同或相異地，表示C1-3烷基)。
R2中的可具有取代基之芳香族雜環基中的取代基，較佳為取代數1或2的，鹵素(較佳為氯原子或氟原子)、C1-3烷基、三氟甲基、或C1-5烷氧基。
可具有取代基之環烷基及可具有取代基之脂肪族雜環基中的取代基，係相同或相異地，分別可列舉例如取代數1~3的，選自由側氧基、鹵素(較佳為氟原子)、羥基、巰基、硝基、氰基、羧基、胺甲醯基、C1-10烷基、 氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、C3-10環烷基、C6-14芳基、可具有取代基之脂肪族雜環基(該可具有取代基之脂肪族雜環基中的取代基，係相同或相異地，例如表示取代數1~3之鹵素等)、芳香族雜環基、C1-10烷氧基、C3-10環烷氧基、C6-14芳氧基、C7-16芳烷氧基、C2-11烷醯氧基、C7-15芳醯氧基、C1-10烷硫基、-NRXbRYb(式中，RXb及RYb係相同或相異地，分別表示氫原子、C1-10烷基、C3-10環烷基、C6-14芳基、芳香族雜環基、C7-16芳烷基、C2-11烷醯基、C7-15芳醯基、C1-10烷氧基羰基或C7-16芳烷氧基羰基)、C2-11烷醯基、C7-15芳醯基、C1-10烷氧基羰基、C6-14芳氧基羰基、C1-10烷基胺甲醯基及二C1-10烷基胺甲醯基所成之群的取代基。
R2中的可具有取代基之環烷基中的取代基，較佳可經三氟甲基或2個之氟原子取代。
R2中的可具有取代基之脂肪族雜環基中的取代基，可經C1-3烷基取代。
可具有取代基之雜環二基中的取代基，係相同或相異地，分別可列舉例如取代數1~3的，選自由鹵素(較佳為氯原子、氟原子、或溴原子)、羥基、巰基、硝基、氰基、羧基、胺甲醯基、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、三氟甲基、p-甲苯磺醯氧基、甲烷磺醯氧基、三氟甲烷磺醯氧基、C3-10環烷基、C6-14芳基、可具有取代基之脂肪族雜環基(該可具有取代基之脂肪族雜環基中的取代基，係相同或相異地，分別可列舉例如取代數1~3之鹵 素等)、芳香族雜環基、可具有取代基之C1-10烷氧基(該可具有取代基之C1-10烷氧基中的取代基，係相同或相異地，分別可列舉例如取代數1~3之鹵素等)、C3-10環烷氧基、C6-14芳氧基、C7-16芳烷氧基、C2-11烷醯氧基、C7-15芳醯氧基、C1-10烷硫基、-NRXcRYc(式中，RXc及RYc係相同或相異地，分別表示氫原子、可具有取代基之C1-10烷基(該可具有取代基之C1-10烷基中的取代基，係相同或相異地，分別可列舉例如取代數1~3之C1-10烷基胺基、二C1-10烷基胺基等)、C3-10環烷基、C6-14芳基、芳香族雜環基、C7-16芳烷基、C2-11烷醯基、C7-15芳醯基、C1-10烷氧基羰基或C7-16芳烷氧基羰基)、C2-11烷醯基、C7-15芳醯基、C1-10烷氧基羰基、C6-14芳氧基羰基、C1-10烷基胺甲醯基及二C1-10烷基胺甲醯基所成之群的取代基。
可具有取代基之雜環二基中的取代基，較佳為非氰基；更佳為取代數1~3的，選自由鹵素(較佳為氯原子、氟原子、或溴原子)、羥基、巰基、硝基、羧基、胺甲醯基、C1-10烷基、C2-10炔基、三氟甲基、p-甲苯磺醯氧基、甲烷磺醯氧基、三氟甲烷磺醯氧基、C3-10環烷基、C6-14芳基、可具有取代基之脂肪族雜環基(該可具有取代基之脂肪族雜環基中的取代基，係相同或相異地，分別可列舉例如取代數1~3之鹵素等)、芳香族雜環基、可具有取代基之C1-10烷氧基(該可具有取代基之C1-10烷氧基中的取代基，係相同或相異地，分別可列舉例如取代數1~3之鹵素等)、C3-10環烷氧基、C6-14芳氧基、C7-16芳烷 氧基、C2-11烷醯氧基、C7-15芳醯氧基、C1-10烷硫基、-NRXcRYc(式中，RXc及RYc係相同或相異地，分別表示氫原子、可具有取代基之C1-10烷基(該可具有取代基之C1-10烷基中的取代基，係相同或相異地，分別可列舉例如取代數1~3之二C1-10烷基胺基等)、C3-10環烷基、C6-14芳基、芳香族雜環基、C7-16芳烷基、C2-11烷醯基、C7-15芳醯基、C1-10烷氧基羰基或C7-16芳烷氧基羰基)、C2-11烷醯基、C7-15芳醯基、C1-10烷氧基羰基、C6-14芳氧基羰基、C1-10烷基胺甲醯基及二C1-10烷基胺甲醯基所成之群的取代基；又更佳為取代數1或2的，鹵素(較佳為氯原子、氟原子、或溴原子)、羥基、氰基、C1-3烷基、C3-5環烷基、側氧基、C1-3烷氧基、-NRXaRYa(式中，RXa及RYa，係相同或相異地，可列舉C1-3烷基)、包含1個氮原子及/或1個氧原子的可具有取代基之4~6員之單環性脂肪族雜環基(該可具有取代基之4~6員之單環性脂肪族雜環基中的取代基，可列舉取代數2之氟原子)、或可具有取代基之C1-3烷基(該可具有取代基之C1-3烷基中的取代基，可列舉取代數1~3之二C1-3烷基胺基等)。
上述通式(I)中，X表示-O-、-S-、-SO2-、-NRX1-(式中，RX1表示氫原子或低級烷基)、-CHRX2-(式中，RX2表示氫原子或羥基)、-CH=CH-、-CO-或-NH-CO-；較佳表示-O-、-S-、-NRX1-(式中，RX1表示氫原子或低級烷基)、-CHRX2-(式中，RX2表示氫原子)、-CH=CH-或-CO；更佳為-O-。
上述通式(I)中，n1及n2，係相同或相異地，分別表示0或1。n2較佳為0。
可具有取代基之雜環二基中的取代基，鍵結於該雜環二基中之脂肪族雜環部分(該脂肪族雜環，可列舉例如氫原子鍵結於前述脂肪族雜環基之例示中所列舉之基的鍵結基而得之脂肪族雜環)及/或環烷(該環烷，可列舉例如氫原子鍵結於前述環烷基之例示中所列舉之基的鍵結基而得之環烷)部分時，前述取代基，例如可為取代數1~3之側氧基。
亦即，可具有取代基之雜環二基中的取代基，鍵結於構成該雜環二基之sp3碳時，前述取代基，例如可經取代數1~3之側氧基取代。此處，sp3碳，係指形成sp3混成軌域之碳原子。又，同樣地，本說明書中，sp2碳係指形成sp2混成軌域之碳原子。
此處所示之C1-3烷基及C1-10烷基以及C1-3烷氧基、C1-5烷氧基、C1-5烷氧基、C2-11烷醯氧基、C1-3烷硫基、C1-10烷硫基、C2-11烷醯基、C1-10烷氧基羰基、C1-10烷基胺基、二C1-3烷基胺基、二C1-10烷基胺基、C1-10烷基胺甲醯基及二C1-10烷基胺甲醯基之烷基部分，例如例示為於前述低級烷基之例示中所列舉之基。二C1-3烷基胺基、二C1-10烷基胺基及二C1-10烷基胺甲醯基中之2個烷基部分可相同亦可相異。
C3-5環烷基及C3-10環烷基以及C3-10環烷氧基之環烷基部分，例如例示為於前述環烷基之例示中所列舉 之基。
C6-14芳基以及C6-14芳氧基、C7-15芳醯基、C7-15芳醯氧基及C6-14芳氧基羰基之芳基部分，例如例示為於前述芳基之例示中所列舉之基。
C7-9芳烷氧基、C7-16芳烷氧基、C7-16芳烷基及C7-16芳烷氧基羰基之芳基部分，例如例示為於前述芳基之例示中所列舉之基，烷基部分，可列舉例如C1-10之伸烷基，更具體而言，可列舉自前述低級烷基之例示中所列舉之基中去除1個氫原子而得之基。
C2-10烯基，例如表示直鏈或分支狀之碳數2~10之烯基，更具體而言可列舉乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基等。
本說明書中，C2-10炔基例如表示直鏈或分支狀之碳數2~10之炔基，更具體而言可列舉乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基、壬炔基、癸炔基等。
本說明書中，脂肪族雜環基及芳香族雜環基，分別與前述相同意義。
本說明書中，鹵素意指氟、氯、溴、碘之各原子。
依照通式(I)表示之化合物(化合物(I))的較佳態樣，上述式(I)中，
A表示可具有取代基之雜環二基，此處雜環二基，為選自由二氫苯并吡喃二基、5,6,7,8-四氫喹啉二基、喹啉 二基、吡啶二基、異喹啉二基、奈啶二基、及5,6,7,8-四氫異喹啉二基所成之群的雜環二基，
該雜環二基，亦可被取代數1或2的，鹵素(較佳為氯原子、氟原子、或溴原子)、羥基、氰基、三氟甲基、C2-5烷醯氧基、C1-3烷基、C3-5環烷基、側氧基、C1-3烷氧基、-NRXaRYa(式中，RXa及RYa，係相同或相異地，可列舉C1-3烷基)、包含1個氮原子及/或1個氧原子的可具有取代基之4~6員之單環性脂肪族雜環基(該可具有取代基之4~6員之單環性脂肪族雜環基中的取代基，可列舉取代數2之氟原子)、或可具有取代基之C1-3烷基(該可具有取代基之C1-3烷基中的取代基，可列舉取代數1~3之二C1-3烷基胺基等)取代，
R1，表示氫原子、或可具有取代基之C1-3烷基(較佳為三氟甲基)，
R2表示可具有取代基之芳基、可具有取代基之環烷基、可具有取代基之脂肪族雜環基或可具有取代基之芳香族雜環基，
此處
該可具有取代基之芳基，為可具有取代基之苯基，該苯基，亦可被取代數1或2的，鹵素(較佳為氯原子或氟原子)、氰基、C1-3烷基、三氟甲基、C3-5環烷基、可具有取代基之C1-5烷氧基(該可具有取代基之C1-5烷氧基中的取代基，可列舉取代數3之氟原子)、C7-9芳烷氧基、可具有取代基之C1-3烷硫基(該可具有取代基之C1-3烷硫基中 的取代基，可列舉取代數3之氟原子)、-NRXaRYa(式中，RXa及RYa，係相同或相異地，表示C1-3烷基)、或三氟甲烷磺醯基取代，
該可具有取代基之環烷基，為可具有取代基之碳數5~7之環烷基(較佳為環己基)，該環烷基，為無取代或可被三氟甲基或2個氟原子取代，
該可具有取代基之脂肪族雜環基，為可具有取代基之包含1個氧原子之6員之單環性脂肪族雜環基(較佳為四氫-2H-吡喃基)，該脂肪族雜環基亦可被C1-3烷基取代，
該可具有取代基之芳香族雜環基，為包含1個或2個氮原子之單環性芳香族雜環基(較佳為吡啶基、嘧啶基、嗒嗪基、或吡嗪基)(惟，上述通式(I)中，X=NH時，R2不為嘧啶基)，該芳香族雜環基亦可被取代數1或2的，鹵素(較佳為氯原子或氟原子)、側氧基、C1-3烷基、三氟甲基、或C1-5烷氧基取代，
X表示-O-，及
n1及n2，係相同或相異地，分別表示0或1。
依照通式(I)表示之化合物(化合物(I))的更佳態樣，上述式(I)中，
A表示可具有取代基之雜環二基，此處可具有取代基之雜環二基中的雜環二基，為選自由二氫苯并吡喃二基、5,6,7,8-四氫喹啉二基、喹啉二基、吡啶二基、異喹啉二基、奈啶二基、及5,6,7,8-四氫異喹啉二基所成之群的雜環二基，
該雜環二基，亦可被取代數1或2的，鹵素(較佳為氯原子、氟原子、或溴原子)、羥基、氰基、三氟甲基、C2-5烷醯氧基、C1-3烷基、C3-5環烷基、側氧基、C1-3烷氧基、-NRXaRYa(式中，RXa及RYa，係相同或相異地，可列舉C1-3烷基)、包含1個氮原子及/或1個氧原子的可具有取代基之4~6員之單環性脂肪族雜環基(該可具有取代基之4~6員之單環性脂肪族雜環基中的取代基，可列舉取代數2之氟原子)、或可具有取代基之C1-3烷基(該可具有取代基之C1-3烷基中的取代基，可列舉取代數1~3之二C1-3烷基胺基等)取代，
R1，表示氫原子、或可具有取代基之C1-3烷基(較佳為三氟甲基)，
R2表示可具有取代基之芳基、可具有取代基之環烷基、可具有取代基之脂肪族雜環基或可具有取代基之芳香族雜環基，
此處
該可具有取代基之芳基，為可具有取代基之苯基，該苯基，亦可被取代數1或2的，鹵素(較佳為氯原子或氟原子)、氰基、C1-3烷基、三氟甲基、C3-5環烷基、可具有取代基之C1-5烷氧基(該可具有取代基之C1-5烷氧基中的取代基，可列舉取代數3之氟原子)、C7-9芳烷氧基、可具有取代基之C1-3烷硫基(該可具有取代基之C1-10烷硫基中的取代基，可列舉取代數3之氟原子)、或-NRXaRYa(式中，RXa及RYa，係相同或相異地，表示C1-3烷基)取代，
該可具有取代基之環烷基，為可具有取代基之碳數5~7之環烷基(較佳為環己基)，該環烷基，為無取代或可被三氟甲基或2個氟原子取代，
該可具有取代基之脂肪族雜環基，為可具有取代基之包含1個氧原子之6員之單環性脂肪族雜環基(較佳為四氫-2H-吡喃基)，該脂肪族雜環基亦可被C1-3烷基取代，
該可具有取代基之芳香族雜環基，為包含1個或2個氮原子之單環性芳香族雜環基(較佳為吡啶基、嘧啶基、嗒嗪基、或吡嗪基)(惟，上述通式(I)中，X=NH時，R2不為嘧啶基)，該芳香族雜環基亦可被取代數1或2的，鹵素(較佳為氯原子或氟原子)、C1-3烷基、三氟甲基、或C1-5烷氧基取代，
X表示-O-，及
n1及n2，係相同或相異地，分別表示0或1。
依照通式(I)表示之化合物(化合物(I))的更佳態樣，上述式(I)中，
A表示可具有取代基之二氫苯并吡喃二基，該二氫苯并吡喃二基，亦可被取代數1或2的，鹵素(較佳為氯原子、氟原子、或溴原子)、側氧基、羥基、三氟甲基、C2-5烷醯氧基、C1-3烷氧基、C1-3烷基、或-NRXaRYa(式中，RXa及RYa，係相同或相異地，可列舉C1-3烷基)取代，
R1，表示氫原子、或可具有取代基之C1-3烷基(較佳為三氟甲基)，
R2，表示可具有取代基之芳基或可具有取代基之環烷 基，
此處
該可具有取代基之芳基，為可具有取代基之苯基，該苯基，亦可被取代數1或2的，鹵素(較佳為氯原子或氟原子)、氰基、C1-3烷基、三氟甲基、可具有取代基之C1-5烷氧基(該可具有取代基之C1-5烷氧基中的取代基，可列舉取代數3之氟原子)、可具有取代基之C1-3烷硫基(該可具有取代基之C1-3烷硫基中的取代基，可列舉取代數3之氟原子)、或三氟甲烷磺醯基取代，
該可具有取代基之環烷基，為可具有取代基之碳數5~7之環烷基(較佳為環己基)，該環烷基，為無取代或可被2個氟原子取代，
X表示-O-，及
n1及n2，係相同或相異地，分別表示0或1。
依照通式(I)表示之化合物(化合物(I))的其他更佳態樣，上述式(I)中，
A表示可具有取代基之二氫苯并吡喃二基，該二氫苯并吡喃二基，亦可被取代數1或2的，鹵素(較佳為氯原子、氟原子、或溴原子)、側氧基、羥基、三氟甲基、C2-5烷醯氧基、C1-3烷氧基、C1-3烷基、或-NRXaRYa(式中，RXa及RYa，係相同或相異地，可列舉C1-3烷基)取代
R1，表示氫原子、或可具有取代基之C1-3烷基(較佳為三氟甲基)，
R2表示可具有取代基之芳香族雜環基，該可具有取代 基之芳香族雜環基，為包含1個或2個氮原子之單環性芳香族雜環基(較佳為吡啶基、嘧啶基、嗒嗪基、或吡嗪基)，該芳香族雜環基亦可被取代數1或2的，鹵素(較佳為氯原子或氟原子)、C1-3烷基、三氟甲基、或C1-5烷氧基取代，
X表示-O-，及
n1及n2，係相同或相異地，分別表示0或1。
依照通式(I)表示之化合物(化合物(I))的又更佳之態樣，上述式(I)中，
A表示未取代之二氫苯并吡喃二基，
R1表示氫原子，
R2表示可具有取代基之苯基，該苯基亦可被取代數1或2的，鹵素(較佳為氯原子或氟原子)、氰基、C1-3烷基、三氟甲基、可具有取代基之C1-5烷氧基(該可具有取代基之C1-5烷氧基中的取代基，可列舉取代數3之氟原子)、或可具有取代基之C1-3烷硫基(該可具有取代基之C1-10烷硫基中的取代基，可列舉取代數3之氟原子)取代，
X表示-O-，及
n1及n2，係相同或相異地，分別表示0或1(較佳為n2表示0)。
依照通式(I)表示之化合物(化合物(I))的其他又更佳之態樣，上述式(I)中，
A表示未取代之二氫苯并吡喃二基，
R1表示氫原子，
R2表示可具有取代基之芳香族雜環基，該可具有取代基之芳香族雜環基，為包含1個或2個氮原子之單環性芳香族雜環基(較佳為吡啶基、嘧啶基、嗒嗪基、或吡嗪基)，該芳香族雜環基亦可被取代數1或2的，鹵素(較佳為氯原子或氟原子)、C1-3烷基、三氟甲基、或C1-5烷氧基取代，
X表示-O-，及
n1及n2，係相同或相異地，分別表示0或1(較佳為n2表示0)。
依照通式(I)表示之化合物(化合物(I))的其他更佳態樣，上述式(I)中，
A表示可具有取代基之喹啉二基，該喹啉二基，亦可被取代數1或2的，鹵素(較佳為氯原子)、羥基、或C1-3烷基取代，
R1表示氫原子，
R2，表示可具有取代基之芳基，此處，該可具有取代基之芳基，為可具有取代基之苯基，該苯基，亦可被取代數1或2的，鹵素(較佳為氯原子或氟原子)、C2-5炔基、氰基、C1-3烷基、三氟甲基、C3-5環烷基、可具有取代基之C1-5烷氧基(該可具有取代基之C1-5烷氧基中的取代基，可列舉取代數3之氟原子)、C7-9芳烷氧基、可具有取代基之C1-3烷硫基(該可具有取代基之C1-10烷硫基中的取代基，可列舉取代數3之氟原子)、或-NRXaRYa(式中，RXa 及RYa，係相同或相異地，表示C1-3烷基)取代，
X表示-O-，及
n1及n2，係相同或相異地，分別表示0或1。
依照通式(I)表示之化合物(化合物(I))的其他更佳態樣，上述式(I)中，
A表示可具有取代基之喹啉二基，該喹啉二基，亦可被取代數1或2的，鹵素(較佳為氯原子)、羥基、或C1-3烷基取代，
R1表示氫原子，
R2表示可具有取代基之芳香族雜環基，此處，該可具有取代基之芳香族雜環基，為包含1個或2個氮原子之單環性芳香族雜環基(較佳為吡啶基、嘧啶基、嗒嗪基、或吡嗪基)(惟，上述通式(I)中，X=NH時，R2不為嘧啶基)，該芳香族雜環基亦可被取代數1或2的，鹵素(較佳為氯原子或氟原子)、C1-3烷基、三氟甲基、或C1-5烷氧基取代，
X表示-O-，及
n1及n2，係相同或相異地，分別表示0或1。
依照通式(I)表示之化合物(化合物(I))的其他又更佳之態樣，上述式(I)中，
A表示未取代之喹啉二基，
R1表示氫原子，
R2表示可具有取代基之苯基，該苯基亦可被取代數1或2的，鹵素(較佳為氯原子)、C2-5炔基、三氟甲基、或 C3-5環烷基取代，
X表示-O-，及
n1及n2，係相同或相異地，分別表示0或1(較佳為n2表示0)。
依照通式(I)表示之化合物(化合物(I))的其他又更佳之態樣，上述式(I)中，
A表示未取代之喹啉二基，
R1表示氫原子，
R2表示可具有取代基之芳香族雜環基，此處，該可具有取代基之芳香族雜環基，為包含1個或2個氮原子之單環性芳香族雜環基(較佳為吡啶基、嘧啶基、嗒嗪基、或吡嗪基)，該芳香族雜環基亦可被取代數1或2的，鹵素(較佳為氯原子或氟原子)、C1-3烷基、三氟甲基、或C1-5烷氧基取代，
X表示-O-，及
n1及n2，係相同或相異地，分別表示0或1(較佳為n2表示0)。
依照通式(I)表示之化合物(化合物(I))的其他更佳態樣，上述式(I)中，
A表示可具有取代基之吡啶二基，該吡啶二基，亦可被取代數1或2的，鹵素(較佳為氯原子)、羥基、或C1-3烷基取代，
R1，表示氫原子或C1-3烷基(較佳為甲基)，
R2，表示可具有取代基之芳基，此處，該可具有取代 基之芳基，為可具有取代基之苯基，該苯基，亦可被取代數1或2的，鹵素(較佳為氯原子或氟原子)、氰基、C1-3烷基、三氟甲基、C3-5環烷基、可具有取代基之C1-5烷氧基(該可具有取代基之C1-5烷氧基中的取代基，可列舉取代數3之氟原子)、C7-9芳烷氧基、可具有取代基之C1-3烷硫基(該可具有取代基之C1-10烷硫基中的取代基，可列舉取代數3之氟原子)、或-NRXaRYa(式中，RXa及RYa，係相同或相異地，表示C1-3烷基)取代，
X表示-O-，及
n1及n2，係相同或相異地，分別表示0或1。
依照通式(I)表示之化合物(化合物(I))的其他又更佳之態樣，上述式(I)中，
A表示未取代之吡啶二基，
R1表示氫原子或甲基，
R2表示可具有取代基之苯基，該苯基亦可被取代數1或2的，鹵素(較佳為氯原子或氟原子)、氰基、三氟甲基、可具有取代基之C1-5烷氧基(該可具有取代基之C1-5烷氧基中的取代基，可列舉取代數3之氟原子)、或C7-9芳烷氧基取代，
X表示-O-，及
n1及n2，係相同或相異地，分別表示0或1(較佳為n2表示0)。
依照通式(I)表示之化合物(化合物(I))的其他更佳態樣，上述式(I)中，
A表示可具有取代基之異喹啉二基，該異喹啉二基，亦可被取代數1或2的，鹵素(較佳為氯原子)、羥基、或C1-3烷基取代，
R1，表示氫原子或C1-3烷基(較佳為甲基)，
R2，表示可具有取代基之芳基，此處，該可具有取代基之芳基，為可具有取代基之苯基，該苯基，亦可被取代數1或2的，鹵素(較佳為氯原子或氟原子)、氰基、C1-3烷基、三氟甲基、C3-5環烷基、可具有取代基之C1-5烷氧基(該可具有取代基之C1-5烷氧基中的取代基，可列舉取代數3之氟原子)、C7-9芳烷氧基、可具有取代基之C1-3烷硫基(該可具有取代基之C1-10烷硫基中的取代基，可列舉取代數3之氟原子)、或-NRXaRYa(式中，RXa及RYa，係相同或相異地，表示C1-3烷基)取代，
X表示-O-，及
n1及n2，係相同或相異地，分別表示0或1。
依照通式(I)表示之化合物(化合物(I))的其他又更佳之態樣，上述式(I)中，
A表示未取代之異喹啉二基，
R1表示氫原子，
R2表示可具有取代基之苯基，該苯基亦可被取代數1或2的，鹵素(較佳為氯原子)、C2-5炔基、三氟甲基、或C3-5環烷基取代，
X表示-O-，及
n1及n2，係相同或相異地，分別表示0或1(較佳為 n2表示0)。
依照通式(I)表示之化合物(化合物(I))的其他又更佳之態樣，上述式(I)中，
A表示未取代之異喹啉二基，
R1表示氫原子，
R2表示可具有取代基之芳香族雜環基，此處，該可具有取代基之芳香族雜環基，為包含1個或2個氮原子之單環性芳香族雜環基(較佳為吡啶基、嘧啶基、嗒嗪基、或吡嗪基)，該芳香族雜環基亦可被取代數1或2的，鹵素(較佳為氯原子或氟原子)、C1-3烷基、三氟甲基、或C1-5烷氧基取代，
X表示-O-，及
n1及n2，係相同或相異地，分別表示0或1(較佳為n2表示0)。
化合物(I)之藥學上容許之鹽，例如包含藥學上容許之酸加成鹽、金屬鹽、銨鹽、有機胺加成鹽、胺基酸加成鹽等。化合物(I)之藥學上容許之酸加成鹽，可列舉例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽等之無機酸鹽；乙酸鹽、草酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、檸檬酸鹽、安息香酸鹽、甲烷磺酸鹽等之有機酸鹽等，藥學上容許之金屬鹽，可列舉例如鈉鹽、鉀鹽等之鹼金屬鹽；鎂鹽、鈣鹽等之鹼土類金屬鹽、鋁鹽、鋅鹽等，藥學上容許之銨鹽，可列舉例如銨、四甲基銨等之鹽，藥學上容許之有機胺加成鹽，可列舉例如嗎啉、哌啶等之加成鹽，藥學 上容許之胺基酸加成鹽，可列舉例如離胺酸、甘胺酸、苯丙胺酸、天門冬胺酸、麩胺酸等之加成鹽。
化合物(I)之R1與鄰接的碳原子間之波浪線部分，表示順式或反式配置。
接著說明化合物(I)之製造法。
再者，以下所示之製造法中，所定義之基會於該製造法之條件下變化，或者不適合實施該製造法時，可藉由使用有機合成化學中常用的保護基之導入及去除方法[例如Protective Groups in Organic Synthesis,third edition、T.W.Greene著、John Wiley & Sons Inc.(1999年)等所記載之方法]等，來製造目標化合物。又，亦可依需要變更取代基導入等之反應步驟的順序。
化合物(I)，可遵照以下之步驟來製造。
製造法1
製造法10中，化合物(I)之前驅物的化合物(II)當中，4-胺基二氫苯并吡喃衍生物的化合物(II-a)、(II-b)及(II-c)以及4-胺基甲基二氫苯并吡喃衍生物的化合物(II-d)，可遵照以下步驟製造。
Figure 110134669-A0101-12-0041-123
{式中，R2及n2係與前述相同意義，R2A係表示前述R2當中可具有取代基之芳基或可具有取代基之芳香族雜環基，R3表示低級烷基，R4表示低級烷基、氟原子、氯原子、溴原子或碘原子，R5表示前述作為可具有取代基之雜環二基中的取代基之取代基或氫原子，E1表示CRaRb(式中Ra及Rb，係相同或相異地，分別表示前述作為可具有 取代基之雜環二基中的取代基之取代基或氫原子)，X1及X2，係相同或相異地，分別表示氯原子、溴原子、碘原子、p-甲苯磺醯氧基、甲烷磺醯氧基或三氟甲烷磺醯氧基等之脫離基，M1表示MgI、MgBr、MgCl、Li等}。
步驟1
化合物(III-b)，可藉由於溶劑中，較佳為於1~10當量之還原劑、較佳為1~10當量之酸及依需要較佳為0.01~1當量之金屬觸媒的存在下，於-20℃與所用溶劑的沸點之間的溫度下，使化合物(III-a)與較佳為1~10當量之氨源反應5分鐘~72小時而製造。
化合物(III-a)可作為市售品獲得、或可藉由公知之方法(例如WO2015/051447、WO2001/18006、WO1998/13356、Bioorganic & Medicinal Chemistry,2007,17,1288-1290等)或根據該等之方法而得到。
氨源可列舉例如氨水、甲酸銨、乙酸銨等。
還原劑可列舉例如三乙醯氧基氫化硼鈉、氰化氫化硼鈉等。
酸可列舉例如鹽酸、硫酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、p-甲苯磺酸等。
金屬觸媒可列舉例如二氯(五甲基環戊二烯基)銠(III)、氯[N-{4-(二甲基胺基)苯基}-2-吡啶羧基醯胺配體](五甲基環戊二烯基)銥(III)等。
溶劑可列舉例如甲醇、乙醇、二氯甲烷、氯 仿、1,2-二氯乙烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、二乙基醚、四氫呋喃(THF)、1,2-二甲氧基乙烷(DME)、二噁烷、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、N,N-二甲基乙醯胺(DMA)、N-甲基-2-吡咯啶酮(NMP)、水等，此等可單獨或混合使用。
步驟2
n2為0、且R2為可具有取代基之芳基或可具有取代基之芳香族雜環基的化合物(II-a)，可藉由於溶劑中，較佳為0.01~1當量之銅試藥、較佳為0.01~1當量之配位子、及較佳為1~10當量之鹼的存在下，於-20℃與所用溶劑的沸點之間的溫度下，使化合物(III-b)與較佳為1~10當量之化合物(a-3)反應5分鐘~72小時而製造。
化合物(a-3)，可作為市售品而得到。
銅試藥可列舉例如銅(0)、碘化銅(I)、乙酸銅(II)、氧化銅(II)、氯化銅(I)等。
配位子可列舉例如啡啉、trans-1,2-環己二胺、吡啶甲酸等。
鹼可列舉例如碳酸鉀、碳酸銫、氯化鋰、氯化鉀、tert-丁氧化鉀、tert-丁氧化鈉、三乙胺、乙酸鉀、乙氧化鈉、碳酸鈉、氫氧化鈉、磷酸鉀、乙二胺、甘胺酸、N-甲基吡咯啶、吡啶、1,2-二胺基環己烷等。
溶劑可列舉例如甲醇、乙醇、THF、吡啶、柯林鹼、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、DMF、乙腈、二噁烷、N,N-二甲基亞碸(DMSO)、DMA、NMP、甲苯、六甲基磷 酸三醯胺(HMPA)等，此等可單獨或混合使用。
步驟3
n2為0之化合物(III-c)，可藉由於溶劑中，較佳為1~10當量之銅試藥及1~10當量之鹼的存在下，於-20℃與所用溶劑的沸點之間的溫度下，使化合物(III-a)與較佳為1~10當量之化合物(a-4)反應5分鐘~72小時而製造。
化合物(a-4)，可作為市售品獲得、或可藉由公知之方法[例如「第5版實驗化學講座18有機化合物之合成VI使用金屬之有機合成」、p.97、丸善(2005年)]或根據其而得到。
銅試藥可列舉例如銅(0)、碘化銅(I)、乙酸銅(II)、氧化銅(II)、氯化銅(I)等。
鹼可列舉例如碳酸鉀、碳酸銫、氯化鋰、氯化鉀、tert-丁氧化鉀、tert-丁氧化鈉、三乙胺、乙酸鉀、乙氧化鈉、碳酸鈉、氫氧化鈉、磷酸鉀、乙二胺、甘胺酸、N-甲基吡咯啶、吡啶、1,2-二胺基環己烷等。
溶劑可列舉例如甲醇、乙醇、THF、吡啶、柯林鹼、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、DMF、乙腈、二噁烷、DMSO、DMA、NMP、甲苯、HMPA等，此等可單獨或混合使用。
步驟4
化合物(II-a)，可使用化合物(III-c)，藉由與步驟1相 同之方法製造。
步驟5
化合物(III-d)，可藉由於溶劑中，於-78℃與所用溶劑的沸點之間的溫度下，使化合物(III-c)與較佳為1~10當量之化合物(a-5)反應5分鐘~72小時而製造。
化合物(a-5)可作為市售品獲得、或可藉由公知之方法[例如「第5版實驗化學講座18有機化合物之合成VI使用金屬之有機合成」、p.59、丸善(2005年)]或根據其而得到。
溶劑可列舉例如甲苯、二乙基醚、THF、DME、二噁烷、己烷等，此等可單獨或混合使用。
步驟6
化合物(III-e)，可藉由於溶劑中，於0℃與所用溶劑的沸點之間的溫度下，依需要於較佳為1當量~大過剩量之鹼或依需要於較佳為1當量~大過剩量之酸存在下，使化合物(III-d)與較佳為1當量~大過剩量之疊氮化劑反應5分鐘~72小時而製造。
疊氮化劑可列舉例如疊氮化鈉、疊氮化鉀、疊氮磷酸二苯酯等。
鹼可列舉例如碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉、三乙胺、二異丙基乙胺、N-甲基嗎啉、吡啶、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]-7-十一烯(DBU)等。
酸可列舉例如三氟乙酸等。
溶劑可列舉例如THF、DME、苯、甲苯、二甲苯、1,4-二噁烷、DMF、DMA、NMP等，此等可單獨或混合使用。
步驟7
化合物(II-b)，可藉由於溶劑中，於-78℃與所用溶劑的沸點之間的溫度下，使化合物(III-e)與較佳為1~10當量之還原劑反應5分鐘~72小時而製造。
還原劑可列舉例如氫化鋁鋰、硼烷二甲基硫醚錯合物、三苯基膦、氫化四丁基錫等。
溶劑可列舉例如甲醇、乙醇、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、甲苯、二乙基醚、THF、DME、二噁烷、DMF、DMA、NMP等，此等可單獨或混合使用。
又，作為別的方法，化合物(II-b)，可藉由於溶劑中，較佳為相對於化合物(III-e)而言為0.01~50重量%之觸媒的存在下，於-20℃與所用溶劑的沸點之間的溫度下，使化合物(III-e)(i)與較佳為2當量~大過剩量之氫源反應5分鐘~72小時、或(ii)較佳為於1~20氣壓之氫環境下反應5分鐘~72小時而製造。
觸媒可列舉例如鈀碳、氫氧化鈀等。
氫源可列舉例如甲酸、甲酸銨、甲酸鈉、環己二烯、聯胺等。
溶劑可列舉例如甲醇、乙醇、甲苯、乙酸乙 酯、乙腈、二乙基醚、THF、DME、二噁烷、DMF、DMA、NMP、水等，此等可單獨或混合使用。
步驟8
化合物(III-f)，可使用化合物(III-c)，例如藉由根據「第5版實驗化學講座13有機化合物之合成I烴．鹵化物」、丸善(2005年)、「第5版實驗化學講座15有機化合物之合成III醛．酮．醌」、丸善(2005年)等記載之方法的方法來製造。
化合物(III-f)，可藉由於溶劑中，於-78℃與所用溶劑的沸點之間的溫度下，使化合物(III-c)與1當量~大過剩量之鹵化劑或烷化劑反應5分鐘~72小時而製造。
鹵化劑可列舉例如二乙基胺基三氟化硫(DAST)、雙(2-甲氧基乙基)胺基三氟化硫、1-氟-4-羥基-1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷-1,4-二鎓四氟硼酸鹽、N-氯琥珀醯亞胺、N-溴琥珀醯亞胺、N-碘琥珀醯亞胺、氯、溴、碘等。
烷化劑可列舉例如碘甲烷、碘乙烷、三氟甲烷磺酸甲酯等。
溶劑可列舉例如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲醇等，此等可單獨或混合使用。
步驟9
化合物(II-c)，可使用化合物(III-f)，藉由與步驟1相同之方法製造。
步驟10
化合物(III-g)，可藉由於溶劑中，於-78℃與所用溶劑的沸點之間的溫度下，使化合物(III-c)與較佳為1~10當量之還原劑反應5分鐘~72小時而製造。
還原劑可列舉例如氫化鋁鋰、氫化二異丁基鋁、氫化雙(2-甲氧基乙氧基)鋁鈉、硼烷二甲基硫醚錯合物、氫化硼鋰、氫化硼鈉等。
溶劑可列舉例如甲醇、乙醇、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、甲苯、二乙基醚、THF、DME、二噁烷、DMF、DMA、NMP等，此等可單獨或混合使用。
步驟11
化合物(III-h)，可藉由於溶劑中，依需要較佳為1~10當量之添加劑存在下，於0℃與所用溶劑的沸點之間的溫度下，使化合物(III-g)與較佳為1~10當量之氰基化劑反應5分鐘~72小時而製造。
添加劑可列舉例如碘化鋅等。
氰基化劑可列舉例如氰化鈉、氰化鉀、氰化四丁基銨、三甲基氰矽烷等。
溶劑可列舉例如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、THF、DME、1,4-二噁烷、DMF、DMA、NMP、DMSO、 甲苯等，此等可單獨或混合使用。
步驟12
化合物(II-d)，可藉由於溶劑中，於0℃與所用溶劑的沸點之間的溫度下，使化合物(III-h)與較佳為1~10當量之還原劑反應5分鐘~72小時而製造。
還原劑可列舉例如氫化鋁鋰、二硼烷等。
溶劑可列舉例如甲苯、二乙基醚、THF、DME、二噁烷等，此等可單獨或混合使用。
又，作為別的方法，可藉由於無溶劑或於溶劑中，依需要添加較佳為1當量~大過剩量之酸或依需要添加較佳為1當量~大過剩量之氨/醇溶液，較佳為於相對於化合物(III-h)而言為0.01~50重量%之觸媒的存在下，於-20℃與所用溶劑的沸點(無溶劑時為0℃與150℃)之間的溫度下，(i)與較佳為2當量~大過剩量之氫源反應5分鐘~72小時、或(ii)較佳為於1~20氣壓之氫環境下，反應5分鐘~72小時而製造化合物(III-h)。
酸可列舉例如乙酸、鹽酸等。
氨/醇溶液可列舉例如氨/甲醇溶液、氨/乙醇溶液、氨/2-丙醇溶液等。
觸媒可列舉例如鈀碳、雷氏鎳等。
氫源可列舉例如甲酸、甲酸銨、甲酸鈉、環己二烯、聯胺等。
溶劑可列舉例如甲醇、乙醇、甲苯、乙酸乙 酯、乙腈、二乙基醚、THF、DME、二噁烷、DMF、DMA、NMP、水等，此等可單獨或混合使用。
步驟13
n2為1之化合物(III-c)，可藉由於溶劑中，較佳為1~10當量之膦化合物及較佳為1~10當量之偶氮化合物的存在下，於-78℃與所用溶劑的沸點之間的溫度下，使化合物(III-a)與較佳為1~10當量之化合物(a-6)反應5分鐘~72小時而製造。
化合物(a-6)，可作為市售品而得到。
膦化合物可列舉例如三苯基膦、三丁基膦等。
偶氮化合物可列舉例如偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)、氮雜二羧酸二-tert-丁酯、氮雜二羧酸二異丙酯、N,N,N',N'-四甲基氮雜二羧醯胺、1,1'-(氮雜二羰基)二哌嗪、N,N,N',N'-四異丙基氮雜二羧醯胺等。
溶劑可列舉例如甲苯、乙酸乙酯、乙腈、二乙基醚、THF、DME、二噁烷、DMF、DMA、NMP等，此等可單獨或混合使用。
又，作為別的方法，可藉由於溶劑中，較佳為1~10當量之鹼存在下，於-20℃與所用溶劑的沸點之間的溫度下，使化合物(III-a)與較佳為1~10當量之化合物(a-7)反應5分鐘~72小時而製造。
化合物(a-7)，可作為市售品而得到。
鹼可列舉例如碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鉀、氫氧化鈉、tert-丁氧化鉀、二異丙基乙胺、DBU等。
溶劑可列舉例如甲醇、乙醇、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、二乙基醚、THF、DME、二噁烷、DMF、水等，此等可單獨或混合使用。
製造法2
化合物(II)當中，X為-O-之3-胺基二氫苯并吡喃衍生物的化合物(II-i)，可遵照以下步驟而製造。
Figure 110134669-A0101-12-0051-124
(式中，R2、R2A、R5、X1及n2係與前述相同意義，R6表示低級烷基，BOC表示tert-丁氧基羰基)
步驟14
化合物(III-p)，可藉由於無溶劑或溶劑中，較佳為1~10當量之鹼存在下，於0℃與所用溶劑的沸點(無溶劑時為0℃與150℃)之間的溫度下，使化合物(III-o)與較佳 為1當量~大過剩量之丙烯腈反應5分鐘~72小時而製造。
化合物(III-o)可作為市售品獲得、或可藉由公知之方法[例如「第5版實驗化學講座15有機化合物之合成III醛．酮．醌」、p.78、丸善(2005年)]或根據其而得到。
鹼可列舉例如1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷等。
溶劑可列舉例如甲醇、乙醇、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、甲苯、乙腈、DMF、水等，此等可單獨或混合使用。
步驟15
化合物(III-q)，可藉由於溶劑中，於0℃與所用溶劑的沸點之間的溫度下，將化合物(III-p)以較佳為1當量~大過剩量之鹼處理5分鐘~72小時而製造。
鹼可列舉例如碳酸鉀、氫氧化鋰、氫氧化鉀、氫氧化鈉、甲氧化鈉等。
溶劑可列舉例如甲醇、乙醇、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、二乙基醚、THF、DME、二噁烷、DMF、DMA、NMP、吡啶等，此等可與水混合、或將各自的溶劑混合並進一步添加水來使用。
步驟16
化合物(III-r)，可藉由於無溶劑或溶劑中，依需要較佳為1當量~大過剩量之鹼的存在下，於0℃與所用溶劑的沸點(無溶劑時為0℃與150℃)之間的溫度下，使化合物(III-q)與較佳為1當量~大過剩量之疊氮化劑及較佳為1當量~大過剩量之tert-丁醇反應5分鐘~72小時而製造。
疊氮化劑可列舉例如疊氮化鈉、疊氮化鉀、疊氮磷酸二苯酯等。
鹼可列舉例如碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉、三乙胺、二異丙基乙胺、N-甲基嗎啉、吡啶、DBU等。
溶劑可列舉例如THF、DME、苯、甲苯、二甲苯、1,4-二噁烷、DMF、DMA、NMP等，此等可單獨或混合使用。
步驟17
化合物(III-s)，可藉由於溶劑中，較佳為於0.01~50重量%之觸媒存在下，於-20℃與所用溶劑的沸點之間的溫度下，使化合物(III-r)(i)較佳為於1~20氣壓之氫環境下反應5分鐘~72小時、或(ii)與較佳為2當量~大過剩量之氫源反應5分鐘~72小時而製造。
觸媒可列舉例如鈀碳、鈀、氫氧化鈀、乙酸鈀、鈀黑等。
氫源可列舉例如甲酸、甲酸銨、甲酸鈉、環己二烯、聯胺等。
溶劑可列舉例如甲醇、乙醇、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、二乙基醚、THF、DME、二噁烷、DMF、DMA、NMP、水等，此等可單獨或混合使用。
步驟18
化合物(III-t)，可藉由於無溶劑或溶劑中，於0℃與所用溶劑的沸點(無溶劑時為0℃與150℃)之間的溫度下、或依需要使用微波反應裝置，且於0℃與200℃之間的溫度下，將化合物(III-s)以較佳為1當量~大過剩量之添加物處理1分鐘~72小時而製造。
添加物可列舉例如吡啶鹽酸鹽、三溴化硼、三氟化硼二乙基醚錯合物、氯化鋁等。
溶劑可列舉例如二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、二乙基醚、THF、DME、二噁烷、DMF、DMA、NMP等，此等可單獨或混合使用。
步驟19
n2為1之化合物(II-i)，可使用化合物(III-t)及化合物(a-6)，藉由與步驟13相同之方法來製造。
步驟20
n2為0、且R2為可具有取代基之芳基或可具有取代基之芳香族雜環基的化合物(II-i)，可使用化合物(III-t)及化合物(a-3)，藉由與步驟2相同之方法來製造。
製造法3
製造法2記載之化合物(III-r)當中，化合物(III-r-2)，亦可遵照以下之步驟製造。
Figure 110134669-A0101-12-0055-125
[式中，R5A表示氯原子、溴原子、碘原子、p-甲苯磺醯氧基、甲烷磺醯氧基或三氟甲烷磺醯氧基等，R6係與前述相同意義，R7，於R5當中表示低級烷基]。
步驟21
化合物(III-r-2)，可藉由於溶劑中，較佳為0.1~10當量之鹼及較佳為0.001~0.5當量之鈀觸媒存在下，於-20℃與所用溶劑的沸點之間的溫度下，使化合物(III-r-1)與較佳為1~5當量之化合物(a-8)反應5分鐘~72小時而製造。
化合物(III-r-1)，可遵照製造法2之步驟16的方法得到。
化合物(a-8)可作為市售品獲得、或可藉由公知之方法[例如「第5版實驗化學講座18有機化合物之合成VI使用金屬之有機合成」、p.97、丸善(2005年)]或根據其而得到。
鹼可列舉例如碳酸鈉、碳酸鉀、磷酸鉀、氫氧化鉀、氫氧化鈉、tert-丁氧化鉀、三乙胺、二異丙基乙胺、N-甲基嗎啉、吡啶、DBU等。
鈀觸媒可列舉例如乙酸鈀、參(二亞苄基丙酮)二鈀、肆(三苯基膦)鈀、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯鈀/二氯甲烷1：1加成物等。
溶劑可列舉例如甲醇、乙醇、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、二乙基醚、THF、DME、二噁烷、DMF、DMA、NMP、水等，此等可單獨或混合使用。
製造法4
化合物(II)當中，3-胺基二氫苯并吡喃-4-酮衍生物的化合物(II-j)，可遵照以下步驟而製造。
Figure 110134669-A0101-12-0056-126
(式中，R2、R5、n2及E1，分別與前述相同意義，R8表示可經選自由氟原子、氯原子、溴原子、碘原子、低級烷基、及低級烷氧基所成之群的取代基取代之苯基，X3表示氯原子、溴原子或碘原子)。
步驟22
化合物(IV-a)，可藉由於溶劑中，較佳為1~10當量之鹼或酸的存在下，於-20℃與所用溶劑的沸點之間的溫度下，使製造法1之步驟3或步驟13中得到之化合物(III-c)與較佳為1~10當量之羥胺或其鹽反應5分鐘~72小時而製造。
鹼可列舉例如碳酸鉀、磷酸鉀、氫氧化鉀、氫氧化鈉、tert-丁氧化鉀、三乙胺、二異丙基乙胺、N-甲基嗎啉、吡啶、DBU等。
酸可列舉例如鹽酸、乙酸等。
溶劑可列舉例如甲醇、乙醇、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、甲苯、乙腈、丙酮、二乙基醚、THF、DME、二噁烷、DMF、DMA、NMP、吡啶、水等，此等可單獨或混合使用。
羥胺或其鹽，可列舉例如羥胺、羥胺鹽酸鹽、羥胺硫酸鹽等。又，亦可使用羥胺水溶液。
步驟23
化合物(IV-b)，可藉由於溶劑中，較佳為1~10當量之鹼存在下，於-20℃與所用溶劑的沸點之間的溫度下，使化合物(IV-a)與較佳為1~10當量之化合物(a-9)反應5分鐘~72小時而製造。
化合物(a-9)，可作為市售品獲得。
鹼可列舉例如碳酸鉀、氫氧化鉀、氫氧化鈉、碳酸氫鈉、氫化鈉、甲氧化鈉、tert-丁氧化鉀、三乙 胺、二異丙基乙胺、N-甲基嗎啉、吡啶、DBU等。
溶劑可列舉例如甲醇、乙醇、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、丙酮、二乙基醚、THF、DME、二噁烷、DMF、DMA、NMP、吡啶、水等，此等可單獨或混合使用。
步驟24
化合物(II-j)，可藉由於溶劑中，於-20℃與所用溶劑的沸點之間的溫度下，將化合物(IV-b)以較佳為1~10當量之鹼處理5分鐘~72小時而製造。
鹼可列舉例如氫氧化鉀、氫氧化鈉、甲氧化鈉、乙氧化鈉、甲氧化鉀、乙氧化鉀、tert-丁氧化鉀、吡啶等。
溶劑可列舉例如甲醇、乙醇、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、丙酮、二乙基醚、THF、DME、二噁烷、DMF、DMA、NMP、吡啶等，此等可與水混合、或將各自的溶劑混合並進一步添加水來使用。
製造法5
化合物(II)當中，5,6,7,8-四氫喹啉衍生物的化合物(II-k)，可遵照以下步驟而製造。
Figure 110134669-A0101-12-0059-127
[式中，R2、R2A、X2及n2，分別與前述相同意義，R2B，於R2當中(i)係表示可具有取代基之環烷基或(ii)或者於可具有取代基之脂肪族雜環基當中，係表示於構成脂肪族雜環基之sp3碳上鍵結有X4的脂肪族雜環基，X4表示氯原子、溴原子、碘原子、p-甲苯磺醯氧基、甲烷磺醯氧基或三氟甲烷磺醯氧基等之脫離基，R10表示前述作為可具有取代基之雜環二基中的取代基之取代基或氫原子，R11及R12，係相同或相異地，分別表示氫原子或低級烷基]。
步驟25
化合物(V-b)，可藉由較佳為0.1~10當量之添加物存在下，於溶劑中，於-20℃與所用溶劑的沸點之間的溫度下，使化合物(V-a)與較佳為1~10當量之化合物(a-10)反 應5分鐘~72小時而製造。
添加物可列舉例如吡啶鎓．p-甲苯磺酸鹽、p-甲苯磺酸、鹽酸、乙酸等。
溶劑可列舉例如二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈等。
化合物(V-a)可作為市售品獲得、或可藉由公知之方法[例如Synthetic Communications、2010年、第40卷、1708-1716頁]或根據其而得到。
化合物(a-10)，可作為市售品獲得。於上述以外，化合物(V-b)，亦可藉由例如根據Protective Groups in Organic Synthesis,third edition、T.W.Greene著、John Wiley & Sons Inc.(1999年)等記載之方法的方法來製造。
步驟26
化合物(V-c)，可藉由於溶劑中，於-20℃與所用溶劑的沸點之間的溫度下，使化合物(V-b)與較佳為1~10當量之氧化劑反應5分鐘~72小時而製造。
氧化劑可列舉例如間氯過氧安息香酸(m-CPBA)、過氧化苯甲醯、過氧乙酸、過氧化氫等。
溶劑可列舉例如甲醇、乙醇、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、二乙基醚、THF、DME、二噁烷、DMF、DMA、NMP、水等，此等可單獨或混合使用。
步驟27-1及步驟27-2
化合物(V-d)可藉由以下方法製造。
步驟27-1
於溶劑中，較佳為1~10當量之鹼存在下，於-78℃與所用溶劑的沸點之間的溫度下，使化合物(V-c)與較佳為1~10當量之酸酐反應5分鐘~72小時。
步驟27-2
於溶劑中，於0℃與所用溶劑的沸點之間的溫度下，使步驟27-1中得到之化合物與相對於化合物(V-c)而言為1當量~大過剩量之鹼反應5分鐘~72小時。
酸酐可列舉乙酸酐、三氟乙酸酐等。
步驟27-1及步驟27-2中所使用之鹼，係相同或相異地，分別可列舉例如碳酸鉀、氫氧化鉀、氫氧化鈉、三乙胺、二異丙基乙胺、N-甲基嗎啉、吡啶等。
步驟27-1中所使用之溶劑，係相同或相異地，分別可列舉例如二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、甲苯、乙腈、二乙基醚、THF、DME、二噁烷、DMF、DMA、NMP、吡啶等，此等可單獨或混合使用。
步驟27-2中所使用之溶劑，係相同或相異地，分別可列舉例如甲醇、乙醇、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、甲苯、乙腈、二乙基醚、THF、DME、二噁烷、DMF、DMA、NMP、吡啶、水等，此等可單獨或混合 使用。
步驟28
n2為0，且R2為可具有取代基之芳基或可具有取代基之芳香族雜環基的化合物(V-e)，可藉由於溶劑中，較佳為1~10當量之膦化合物及較佳為1~10當量之偶氮化合物的存在下，於-78℃與所用溶劑的沸點之間的溫度下，使化合物(V-d)與較佳為1~10當量之化合物(a-11)反應5分鐘~72小時而製造。
化合物(a-11)，可作為市售品而得到。
膦化合物可列舉例如三苯基膦、三丁基膦等。
偶氮化合物可列舉例如DEAD、氮雜二羧酸二-tert-丁酯、氮雜二羧酸二異丙酯、N,N,N',N'-四甲基氮雜二羧醯胺、1,1'-(氮雜二羰基)二哌嗪、N,N,N',N'-四異丙基氮雜二羧醯胺等。
溶劑可列舉例如甲苯、乙酸乙酯、乙腈、二乙基醚、THF、DME、二噁烷、DMF、DMA、NMP等，此等可單獨或混合使用。
步驟29
n2為1之化合物(V-e)，可藉由於溶劑中，較佳為1~10當量之鹼存在下，於-20℃與所用溶劑的沸點之間的溫度下，使化合物(V-d)與較佳為1~10當量之化合物(a-7) 反應5分鐘~72小時而製造。
化合物(a-7)，可作為市售品而得到。
鹼可列舉例如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫化鈉、tert-丁氧化鉀、二異丙基乙胺、DBU等。
溶劑可列舉例如甲苯、乙酸乙酯、乙腈、二乙基醚、THF、DME、DMF、二噁烷、水等，此等可單獨或混合使用。
n2為0，且R2為可具有取代基之環烷基的化合物(V-e)、或n2為0，且R2為可具有取代基之脂肪族雜環基當中，構成脂肪族雜環基之sp3碳上鍵結有-O-之脂肪族雜環基的化合物(V-e)，可藉由於溶劑中，較佳為1~10當量之鹼存在下，於-20℃與所用溶劑的沸點之間的溫度下，使化合物(V-d)與較佳為1~10當量之化合物(a-12)反應5分鐘~72小時而製造。
化合物(a-12)，可作為市售品而得到。
鹼可列舉例如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫化鈉、tert-丁氧化鉀、二異丙基乙胺、DBU等。
溶劑可列舉例如甲苯、乙酸乙酯、乙腈、二乙基醚、THF、DME、DMF、二噁烷、水等，此等可單獨或混合使用。
步驟30
化合物(V-f)，可使用化合物(V-e)，藉由例如根據Protective Groups in Organic Synthesis,third edition、T.W.Greene著、John Wiley & Sons Inc.(1999年)等記載之方法的方法來製造。
步驟31
化合物(II-k)，可使用化合物(V-f)，藉由與步驟1相同之方法製造。
製造法6
前述化合物(II-k)當中，5,6,7,8-四氫喹啉之2號位置為低級烷氧基或-NRcRd[式中Rc及Rd，係相同或相異地，分別表示氫原子或低級烷基；或者Rc及Rd與鄰接之氮原子一起形成可具有取代基之含氮雜環基(該含氮雜環基，可列舉例如氮丙啶基、三亞甲亞胺基、吡咯啶基、哌啶基、氮雜環庚烷基、吡咯基、咪唑啶基、咪唑基、吡唑啶基、吡唑啉基、吡唑基、哌嗪基、高哌嗪基、噁唑啶基、2H-噁唑基、硫代噁唑啶基、2H-硫代噁唑基、嗎啉基、硫代嗎啉基等，該與鄰接之氮原子一起所形成之可具有取代基之含氮雜環基的該取代基，係相同或相異地，分別可列舉例如取代數1~3之可具有取代基之脂肪族雜環基的取代基之例示中所列舉之取代基等)]的化合物(II-L)，亦可遵照以下步驟製造。
Figure 110134669-A0101-12-0065-128
[式中，R2及n2係與前述相同意義，R10A係相當於化合物(V-f)之R10，於R10當中，係表示氟原子、氯原子、溴原子或碘原子，R13，於R10當中，係表示低級烷氧基或-NRcRd(式中Rc及Rd，分別與前述相同意義)]。
步驟32
化合物(V-f-2)，可藉由於溶劑中，依需要較佳為1~10當量之鹼存在下，於0℃與所用溶劑的沸點之間的溫度下，或依需要使用微波反應裝置，且於0℃與200℃之間的溫度下，使化合物(V-f-1)與較佳為1~10當量之化合物(a-13)或化合物(a-13)之鹼金屬鹽反應1分鐘~72小時而製造。
鹼可列舉例如碳酸鉀、氫氧化鉀、氫氧化鈉、甲氧化鈉、tert-丁氧化鉀、三乙胺、二異丙基乙胺、N-甲基嗎啉、吡啶、DBU等。
化合物(V-f-1)，可遵照製造法5之步驟30的方法而得到。化合物(a-13)或化合物(a-13)之鹼金屬鹽，可作為市售品而得到。
化合物(a-13)之鹼金屬鹽可列舉例如化合物(a-13)之鋰鹽、鈉鹽或鉀鹽等。
溶劑可列舉例如甲苯、乙酸乙酯、乙腈、二乙基醚、THF、DME、二噁烷、DMF、DMA、NMP、吡啶、水等，此等可單獨或混合使用。
步驟33
化合物(II-L)，可使用化合物(V-f-2)，藉由與步驟1相同之方法製造。
製造法7
化合物(II)當中，化合物(II-m)、(II-n)及(II-o)，可遵照以下步驟而製造。
Figure 110134669-A0101-12-0066-129
[式中，AA表示可具有取代基之雜環二基當中，構成雜環二基之sp2碳上鍵結有X5的雜環二基，R2及n2，分別與前述相同意義，R14表示胺基、硝基或氰基，X5表示氟原子、氯原子、溴原子或碘原子]。
步驟34
化合物(II-m)，可藉由於無溶劑或溶劑中，依需要較佳為1~10當量之碘化鈉或碘化鉀的存在下，及依需要較 佳為1~10當量之鹼的存在下，於-20℃與所用溶劑的沸點(無溶劑時為-20℃與180℃)之間的溫度下，或依需要使用微波反應裝置，且於0℃與200℃之間的溫度下，使化合物(VII-a)與較佳為1~10當量之化合物(a-6)反應1分鐘~72小時而製造。
化合物(VII-a)，可作為市售品獲得、或亦可藉由根據公知之方法[例如Chemistry of Heterocyclic Compounds,Volume 1~64、John Wiley & Sons Inc.(2008年)、CN101983961A、WO2007/036743等]記載之方法的方法來製造。
化合物(a-6)，可作為市售品而得到。
鹼可列舉例如碳酸鉀、碳酸銫、氫氧化鉀、氫氧化鈉、tert-丁氧化鉀、三乙胺、二異丙基乙胺、N-甲基嗎啉、吡啶、DBU等。
溶劑可列舉例如甲苯、乙腈、二乙基醚、THF、DME、二噁烷、DMF、DMA、NMP、吡啶、水等，此等可單獨或混合使用。
又，與化合物(a-6)當中，n2為0，且R2為可具有取代基之芳香族雜環基或可具有取代基之芳基的化合物反應時，作為別的方法，可藉由與製造法1之步驟2相同之方法來製造。
步驟35
化合物(II-n)，可藉由於溶劑中，較佳為0.01~50重量 %之觸媒存在下，於-20℃與所用溶劑的沸點之間的溫度下，使R14為硝基之化合物(II-m)(i)於較佳為1~20氣壓之氫環境下反應5分鐘~72小時、或(ii)與相對於化合物(II-m)而言較佳為2當量~大過剩量之氫源反應5分鐘~72小時而製造。
觸媒可列舉例如鈀碳、鈀、氫氧化鈀、乙酸鈀、鈀黑、氧化鉑、雷氏鎳等。
氫源可列舉例如甲酸、甲酸銨、甲酸鈉、環己二烯、聯胺等。
溶劑可列舉例如甲醇、乙醇、甲苯、乙酸乙酯、二乙基醚、THF、DME、二噁烷、DMF、DMA、NMP、水等，此等可單獨或混合使用。
又，作為別的方法，亦可藉由於溶劑中，較佳為1當量~大過剩量之添加物存在下，於0℃與所用溶劑的沸點之間的溫度下，使化合物(II-m)與較佳為1~10當量之金屬或金屬鹽反應5分鐘~72小時，來製造化合物(II-n)。
金屬或金屬鹽可列舉例如錫、鋅、鐵、釤、銦、二氯化錫等。
添加物可列舉例如鹽酸、乙酸、氯化銨等。
溶劑可列舉例如甲醇、乙醇、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、二乙基醚、THF、DME、二噁烷、DMF、DMA、NMP、水等，此等可單獨或混合使用。
步驟36
化合物(II-o)，可使用R14為氰基之化合物(II-m)，藉由與步驟12相同之方法來製造。
製造法8
化合物(II)當中，化合物(II-n)亦可遵照以下步驟來製造。
Figure 110134669-A0101-12-0069-130
(式中，AA、R2、R2A、X1及n2，分別與前述相同意義)。
步驟37
n2為1之化合物(II-n)，可藉由於溶劑中，較佳為1~10當量之膦化合物及較佳為1~10當量之偶氮化合物的存在下，於-78℃與所用溶劑的沸點之間的溫度下，使化合物(VIII-a)與較佳為1~10當量之化合物(a-6)反應5分鐘~72小時而製造。
化合物(a-6)，可作為市售品而得到。
化合物(VIII-a)，可作為市售品獲得、或亦可 藉由根據公知之方法[例如Chemistry of Heterocyclic Compounds,Volume 1~64,John Wiley & Sons Inc.(2008年)、WO2011/025546等]所記載之方法的方法來製造。
膦化合物可列舉例如三苯基膦、三丁基膦等。
偶氮化合物可列舉例如DEAD、氮雜二羧酸二-tert-丁酯、氮雜二羧酸二異丙酯、N,N,N',N'-四甲基氮雜二羧醯胺、1,1'-(氮雜二羰基)二哌嗪、N,N,N',N'-四異丙基氮雜二羧醯胺等。
溶劑可列舉例如甲苯、乙酸乙酯、乙腈、二乙基醚、THF、DME、二噁烷、DMF、DMA、NMP等，此等可單獨或混合使用。
步驟38
n2為0、且R2為可具有取代基之芳基或可具有取代基之芳香族雜環基的化合物(II-n)，可使用化合物(VIII-a)及化合物(a-3)，藉由與製造法1之步驟2相同之方法來製造。
化合物(VIII-a)，可與前述相同方式地得到。
化合物(a-3)，可作為市售品而得到。
製造法9
化合物(II)當中，化合物(II-n)亦可遵照以下步驟來製造。
Figure 110134669-A0101-12-0071-131
(式中，AA、R2、R2A、R2B、X1、X2、X4及n2，分別與前述相同意義)。
步驟39
n2為1之化合物(IX-b)，可藉由於溶劑中，較佳為1~10當量之鹼存在下，於-20℃與所用溶劑的沸點之間的溫度下，使化合物(IX-a)與較佳為1~10當量之化合物(a-7)反應5分鐘~72小時而製造。
化合物(a-7)，可作為市售品而得到。
化合物(IX-a)，可作為市售品獲得、或亦可藉由根據公知之方法[例如Chemistry of Heterocyclic Compounds,Volume 1~64、John Wiley & Sons Inc.(2008年)等]所記載之方法的方法來製造。
鹼可列舉例如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、氫氧化鉀、氫氧化鈉、tert-丁氧化鉀、二異丙基乙胺、DBU等。
溶劑可列舉例如甲醇、乙醇、甲苯、乙酸乙 酯、乙腈、二乙基醚、THF、DME、DMF、二噁烷、水等，此等可單獨或混合使用。
n2為0，且R2為可具有取代基之環烷基的化合物(IX-b)、或n2為0，且R2為可具有取代基之脂肪族雜環基當中，構成脂肪族雜環基之sp3碳上鍵結有-O-之脂肪族雜環基的化合物(IX-b)，可藉由於溶劑中，較佳為1~10當量之鹼存在下，於-20℃與所用溶劑的沸點之間的溫度下，使化合物(IX-a)與較佳為1~10當量之化合物(a-12)反應5分鐘~72小時而製造。
化合物(a-12)，可各自作為市售品而得到。
鹼可列舉例如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、氫氧化鉀、氫氧化鈉、tert-丁氧化鉀、二異丙基乙胺、DBU等。
溶劑可列舉例如甲醇、乙醇、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、二乙基醚、THF、DME、DMF、二噁烷、水等，此等可單獨或混合使用。
步驟40
n2為0、且R2為可具有取代基之芳基或可具有取代基之芳香族雜環基的化合物(IX-b)，可使用化合物(IX-a)及化合物(a-3)，藉由與製造法1之步驟2相同之方法來製造。
步驟41
化合物(II-n)，可使用化合物(IX-b)，藉由與步驟34相同之方法來製造。
製造法10
化合物(I)可遵照下述製造法來製造。
Figure 110134669-A0101-12-0073-132
(式中，R1、R2、X、n1、n2及A，分別與前述相同意義，R1與鄰接之碳原子間的波浪線部分，表示順式或反式配置)。
步驟42
化合物(I)，可藉由於溶劑中，較佳為1~5當量之縮合劑的存在下，依需要較佳為1~5當量之添加劑的存在下，於-20℃與所用溶劑的沸點之間的溫度下，使化合物(II)與較佳為1~5當量之化合物(a-1)反應5分鐘~72小時而製造。
化合物(a-1)，可作為市售品獲得、或亦可藉由根據公知之方法[例如「第5版實驗化學講座16有機化合物之合成IV羧酸．胺基酸．胜肽」丸善(2005年)等]所記載之方法的方法來製造。
化合物(II)，可遵照製造法1、2、4~9、11~15、17~19之任一者來製造。
縮合劑可列舉例如1,3-二環己烷碳二醯亞胺(DCC)、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二醯亞胺．鹽酸鹽(EDC)、羰基二咪唑(CDI)、碘化2-氯-1-甲基吡啶鎓等。
添加劑可列舉例如1-羥基苯并三唑．一水合物(HOBt)等。
溶劑可列舉例如甲苯、乙酸乙酯、乙腈、二乙基醚、THF、DME、二噁烷、DMF、DMA、NMP、吡啶等，此等可單獨或混合使用。
又，作為別的方法，可藉由於無溶劑或溶劑中，依需要較佳為1~10當量之鹼的存在下，於-20℃與所用溶劑的沸點(無溶劑時為-20℃與150℃)之間的溫度下，使化合物(II)與較佳為1~10當量之化合物(a-2)反應5分鐘~72小時而製造。
化合物(a-2)，可作為市售品獲得、或可藉由公知之方法[例如「第5版實驗化學講座16有機化合物之合成IV」、p.101、丸善(2005年)]或根據其而得到。
鹼可列舉例如碳酸鉀、氫氧化鉀、氫氧化鈉、tert-丁氧化鉀、三乙胺、二異丙基乙胺、N-甲基嗎啉、吡啶、DBU、4-二甲基胺基吡啶(DMAP)等。
溶劑可列舉例如二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、二乙基醚、THF、DME、二噁烷、DMF、DMA、NMP、吡啶等，此等可單獨或混合使用。
製造法11
化合物(II)當中，5-胺基二氫苯并吡喃衍生物或5-胺基甲基二氫苯并吡喃衍生物的化合物(II-p)、(II-q)及(II-r)，可遵照以下步驟而製造。
Figure 110134669-A0101-12-0075-133
(式中，R2、R2A、R14、X1、X2、X5、n2及E1係與前述相同意義，X6表示羥基、氟原子、氯原子、溴原子或碘原子)。
步驟43
化合物(X-b)，可藉由於無溶劑或溶劑中，使化合物 (X-a)(i)於1當量~大過剩量之酸存在下，與1當量~大過剩量之還原劑於-20℃與所用溶劑的沸點之間的溫度下反應5分鐘~72小時、或(ii)於較佳為0.01~50重量%之觸媒存在下，於1~20氣壓之氫環境下或與2等量~大過剩量之氫源於-20℃與所用溶劑的沸點之間的溫度下反應5分鐘~72小時而製造。
化合物(X-a)，可作為市售品獲得、或可藉由公知之方法[Chemistry of Heterocyclic Compounds,Volume 31、John Wiley & Sons Inc.(2008年)等]或根據該等之方法而得到。
酸可列舉例如乙酸、鹽酸、三氟乙酸等。
還原劑可列舉例如三乙基矽烷、鋅汞合金等。
觸媒可列舉例如鈀碳、鈀、氫氧化鈀、乙酸鈀、鈀黑、氧化鉑、雷氏鎳等。
氫源可列舉例如甲酸、甲酸銨、甲酸鈉、環己二烯、聯胺等。
溶劑可列舉例如甲醇、乙醇、甲苯、乙酸乙酯、二乙基醚、THF、DME、二噁烷、DMF、DMA、NMP、水等，此等可單獨或混合使用。
步驟44
n2為0之化合物(II-p)，可使用X6為羥基之化合物(X-b)，藉由與製造法1之步驟2或步驟3相同之方法來 製造。
步驟45
n2為1之化合物(II-p)，可使用X6為羥基之化合物(X-b)，藉由與製造法1之步驟13相同之方法來製造。
步驟46
化合物(II-p)，可使用X6為氟原子、氯原子、溴原子、或碘原子之化合物(X-b)，藉由與步驟34相同之方法來製造。
步驟47
化合物(II-q)，可使用R14為硝基之化合物(II-p)，藉由與步驟35相同之方法來製造。
步驟48
化合物(II-r)，可使用R14為氰基之化合物(II-p)，藉由與步驟12相同之方法來製造。
製造法12
化合物(II)當中，5,6,7,8-四氫喹啉衍生物的(II-s)，亦可遵照以下步驟製造。
Figure 110134669-A0101-12-0078-134
(式中，R2、R10A及n2係與前述相同意義)。
步驟49
化合物(V-g)，可使用化合物(V-a-1)，藉由與製造法7之步驟34相同之方法製造。
化合物(V-a-1)，可作為市售品獲得、或可藉由公知之方法[例如Synthetic Communications、2010年、第40卷、1708-1716頁]或根據其而得到。
步驟50
化合物(II-s)，可使用化合物(V-g)，藉由與製造法1之步驟1相同之方法製造。
製造法13
化合物(II)當中，5,6,7,8-四氫異喹啉衍生物的化合物(II-t)，可遵照以下步驟而製造。
Figure 110134669-A0101-12-0079-135
(式中，R2、R2A、R2B、R5、X2、X4及n2係與前述相同意義)。
步驟51
n2為0，R2為可具有取代基之芳基或可具有取代基之芳香族雜環基的化合物(XI-b)，可使用化合物(XI-a)，藉由與製造法5之步驟28相同之方法來製造。
化合物(XI-a)，可作為市售品獲得、或可藉由公知之方法(例如US2013/0274287、WO2013/079452等)或根據其之方法而得到。
步驟52
n2為1，且R2為可具有取代基之環烷基或可具有取代基之脂肪族雜環基的化合物(XI-b)、以及n2為0，且R2 為可具有取代基之環烷基的化合物(XI-b)、或n2為0，且R2為可具有取代基之脂肪族雜環基當中，構成脂肪族雜環基之sp3碳上鍵結有-O-之脂肪族雜環基的化合物(XI-b)，可使用化合物(XI-a)，藉由與製造法5之步驟29相同之方法來製造。
步驟53
化合物(XI-c)，可使用化合物(XI-b)，藉由與製造法5之步驟26相同之方法來製造。
步驟54-1及步驟54-2
化合物(XI-d)，可使用化合物(XI-c)，藉由與製造法5之步驟27-1及步驟27-2相同之方法來製造。
步驟55
化合物(XI-e)，可藉由於溶劑中，且於-20℃與所用溶劑的沸點之間的溫度下，將化合物(XI-d)以較佳為1~10當量之氧化劑處理5分鐘~72小時而製造。
氧化劑可列舉例如二氧化錳、鉻酸、氯鉻酸吡啶鎓(PCC)、二氯鉻酸吡啶鎓(PDC)、過錳酸鉀、三氧化硫-吡啶、Oxone(註冊商標)、DMSO/草醯氯、戴斯-馬丁氧化劑(Dess-Martin Periodinane)等。
溶劑可列舉例如二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、二乙基醚、THF、DME、二 噁烷、DMF、DMA、NMP、DMSO、吡啶、鹽酸、乙酸、丙酸、乙酸酐、硫酸、水等，此等可單獨或混合使用。
步驟56
化合物(II-t)，可使用化合物(XI-e)，藉由與製造法1之步驟1相同之方法製造。
製造法14
化合物(II)當中，X為-O-、-S-、-NRX1-(式中，RX1表示氫原子或低級烷基)、-CH=CH-、-NH-CO-或-SO2-，X鍵結於構成A之sp3碳的化合物(II-u)、(II-v)、(II-w)、(II-x)及(II-y)，可遵照以下步驟而製造。
Figure 110134669-A0101-12-0081-136
[式中，R2、R14及n2係與前述相同意義，AB表示可具有取代基之雜環二基當中，構成雜環二基之sp3碳上鍵結有X7之雜環二基，X7表示氟原子、氯原子、溴原子、 碘原子、p-甲苯磺醯氧基、甲烷磺醯氧基或三氟甲烷磺醯氧基，XA表示-O-、-S-、或-NRX1-(式中，RX1表示氫原子或低級烷基，XB表示-O-、-S-、-NRX1-(式中，RX1表示氫原子或低級烷基)、-CH=CH-或-NH-CO-)]。
步驟57
XB為XA之化合物(II-u)，可使用化合物(XII-a)及化合物(a-6a)，藉由與製造法5之步驟29相同之方法來製造。
化合物(XII-a)，可作為市售品獲得、或亦可藉由根據公知之方法[例如Chemistry of Heterocyclic Compounds,Volume 1~64、John Wiley & Sons Inc.(2008年)等]所記載之方法的方法來製造。
化合物(a-6a)，可作為市售品而得到。
步驟58
XB為-NH-CO-之化合物(II-u)，可藉由於溶劑中，較佳為0.01~1當量之銅試藥及較佳為1~10當量之鹼的存在下，於-20℃與所用溶劑的沸點之間的溫度下，使化合物(XII-a)與較佳為1~10當量之化合物(a-14)於光照射下反應5分鐘~72小時而製造。
銅試藥可列舉例如銅(0)、碘化銅(I)、乙酸銅(II)、氧化銅(II)、氯化銅(I)等。
鹼可列舉例如碳酸鉀、碳酸銫、磷酸鉀、 tert-丁氧化鉀、tert-丁氧化鈉、tert-丁氧化鋰、磷酸鉀等。
溶劑可列舉例如甲苯、乙酸乙酯、乙腈、二乙基醚、THF、DME、、DMF、HMPA、DMSO、二噁烷、水等，此等可單獨或混合使用。
化合物(a-14)，可作為市售品而得到。
步驟59
XB為-CH=CH-之化合物(II-u)，可藉由於溶劑中，較佳為0.1~10當量之鹼及較佳為0.001~0.5當量之金屬觸媒的存在下，於-20℃與所用溶劑的沸點之間的溫度下，使化合物(XII-a)與較佳為1~5當量之化合物(a-15)反應5分鐘~72小時而製造。
化合物(a-15)可作為市售品獲得、或可藉由公知之方法[例如「第5版實驗化學講座18有機化合物之合成VI使用金屬之有機合成」、p.97、丸善(2005年)]或根據其而得到。
鹼可列舉例如碳酸鉀、磷酸鉀、氫氧化鉀、氫氧化鈉、tert-丁氧化鉀、三乙胺、二異丙基乙胺、N-甲基嗎啉、吡啶、DBU、六甲基二矽氮烷化鈉(sodium hexamethyldisilazide)等。
金屬觸媒可列舉例如乙酸鈀、參(二亞苄基丙酮)二鈀、肆(三苯基膦)鈀、1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯鈀/二氯甲烷1：1加成物、二環辛二烯鎳、氯化鎳、溴 化鎳、碘化鎳等。
溶劑可列舉例如甲醇、乙醇、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、二乙基醚、THF、DME、二噁烷、DMF、DMA、NMP、水等，此等可單獨或混合使用。
步驟60
化合物(II-v)，可使用R14為硝基之化合物(II-u)，藉由與製造法7之步驟35相同之方法來製造。
步驟61
化合物(II-w)，可使用R14為氰基之化合物(II-u)，藉由與製造法1之步驟12相同之方法來製造。
步驟62
化合物(II-x)，可藉由於溶劑中，於0℃與所用溶劑的沸點之間的溫度下，以較佳為2~10當量之氧化劑將XB為-S-之化合物(II-v)處理5分鐘~72小時而製造。
氧化劑可列舉例如間氯過氧安息香酸、過氧化苯甲醯、過氧乙酸、過氧化氫水、過碘酸鈉、過錳酸鉀等。
溶劑可列舉例如甲醇、乙醇、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、二乙基醚、THF、DME、二噁烷、DMF、DMA、NMP、吡啶、水等， 此等可單獨或混合使用。
步驟63
化合物(II-y)，可使用XB為-S-之化合物(II-w)，藉由與步驟62相同之方法來製造。
製造法15
化合物(II)當中，X為-O-、-S-、-NRX1-(式中，RX1表示氫原子或低級烷基)、-CH=CH-、-NH-CO-或-SO2-，且X鍵結於構成A之sp2碳的化合物(II-z)、(II-A)、(II-B)、(II-C)及(II-D)，可遵照以下步驟而製造。
Figure 110134669-A0101-12-0085-137
(式中，R2、R14、X7、XA、XB及n2係與前述相同意義，Ac表示可具有取代基之雜環二基當中，構成雜環二基之sp2碳上鍵結有X7之雜環二基)。
步驟64
XB為XA之化合物(II-u)，可使用化合物(XII-b)及化合物(a-6a)，藉由與步驟34相同之方法來製造。
化合物(XII-b)，可作為市售品獲得、或亦可藉由根據公知之方法[例如Chemistry of Heterocyclic Compounds,Volume 1~64,John Wiley & Sons Inc.(2008年)等]所記載之方法的方法來製造。
步驟65
XB為-NH-CO-之化合物(II-z)，可藉由於溶劑中，較佳為0.01~1當量之銅試藥、或0.001~0.5當量之鈀觸媒、較佳為0.001~1當量之配位子、及較佳為1~10當量之鹼的存在下，於-20℃與所用溶劑的沸點之間的溫度下，使化合物(XII-b)與較佳為1~10當量之化合物(a-14)反應5分鐘~72小時而製造。
銅試藥可列舉例如銅(0)、碘化銅(I)、乙酸銅(II)、氧化銅(II)、氯化銅(I)等。
鈀觸媒可列舉例如乙酸鈀、參(二亞苄基丙酮)二鈀、肆(三苯基膦)鈀、1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯鈀/二氯甲烷1：1加成物等。
配位子可列舉例如啡啉、trans-1,2-環己二胺、吡啶甲酸、2,2’-雙(二苯基膦基)-1,1’-聯萘、o-甲苯基膦、三丁基膦、二-tert-丁基二苯基膦、2-(二-tert-丁基膦基)聯苯、2-(二環己基膦基)聯苯等。
鹼可列舉例如碳酸鉀、碳酸銫、磷酸鉀、tert-丁氧化鉀、tert-丁氧化鈉、二矽氮烷化鈉、三乙胺、乙酸鉀、乙氧化鈉、碳酸鈉、氫氧化鈉、磷酸鉀、乙二胺、甘胺酸、N-甲基吡咯啶、吡啶、1,2-二胺基環己烷等。
溶劑可列舉例如甲苯、乙酸乙酯、乙腈、二乙基醚、THF、DME、、DMF、HMPA、DMSO、二噁烷、水等，此等可單獨或混合使用。
步驟66
XB為-CH=CH-之化合物(II-z)，可藉由於於溶劑中，較佳為0.1~10當量之鹼及較佳為0.001~0.5當量之鈀觸媒的存在下，於-20℃與所用溶劑的沸點之間的溫度下，使化合物(XII-b)與較佳為1~5當量之化合物(a-15)反應5分鐘~72小時而製造。
鹼可列舉例如碳酸鉀、磷酸鉀、氫氧化鉀、氫氧化鈉、tert-丁氧化鉀、三乙胺、二異丙基乙胺、N-甲基嗎啉、吡啶、DBU等。
鈀觸媒可列舉例如乙酸鈀、參(二亞苄基丙酮)二鈀、肆(三苯基膦)鈀、1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯鈀/二氯甲烷1：1加成物等。
溶劑可列舉例如甲醇、乙醇、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、二乙基醚、THF、DME、二噁烷、DMF、DMA、NMP、水等，此等可 單獨或混合使用。
步驟67
化合物(II-A)，可使用R14為硝基之化合物(II-z)，藉由與製造法7之步驟35相同之方法來製造。
步驟68
化合物(II-B)，可使用R14為氰基之化合物(II-z)，藉由與製造法1之步驟12相同之方法來製造。
步驟69
化合物(II-C)，可使用XB為-S-之化合物(II-A)，藉由與製造法14之步驟62相同之方法來製造。
步驟70
化合物(II-D)，可使用XB為-S-之化合物(II-B)，藉由與製造法14之步驟62相同之方法來製造。
製造法16
前述化合物(XII-a)及(XII-b)當中，X7為p-甲苯磺醯氧基、甲烷磺醯氧基或三氟甲烷磺醯氧基的化合物(XII-d)，可遵照以下步驟而製造。
Figure 110134669-A0101-12-0089-138
(式中，A及R14係與前述相同意義，X7A表示p-甲苯磺醯氧基、甲烷磺醯氧基或三氟甲烷磺醯氧基)。
步驟71
化合物(XII-d)，可藉由於無溶劑或溶劑中，依需要較佳為觸媒量~10當量之鹼的存在下，於-20℃與150℃之間的溫度下，以較佳為1~10當量之磺醯基化劑，將化合物(XII-c)處理5分鐘~72小時而製造。
磺醯基化劑可列舉例如三氟甲烷磺酸酐、甲烷磺酸酐、氯化甲烷磺醯基、氯化p-甲苯磺醯基等。
鹼可列舉例如三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶等。
溶劑可列舉例如二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、二乙基醚、THF、DME、二噁烷、DMF、DMA、NMP、吡啶等，此等可單獨或混合使用。
化合物(XII-c)，可作為市售品獲得、或亦可藉由根據公知之方法[例如Chemistry of Heterocyclic Compounds,Volume 1~64,John Wiley & Sons Inc.(2008年)、WO2011/025546等]所記載之方法的方法來製造。
製造法17
化合物(II)當中，X為-CH(OH)-或-CH=CH-之化合物(II-E)，可遵照以下步驟而製造。
Figure 110134669-A0101-12-0090-139
[式中，A、AB、AC、R2、X7、M1及n2係與前述相同意義，XC表示-CH(OH)-或-CH=CH-]。
步驟72
XC為-CH(OH)-之化合物(XII-f)，可藉由於溶劑中，於-78℃與所用溶劑的沸點之間的溫度下，使化合物(XII-e)與較佳為1~10當量之化合物(a-16)反應5分鐘~72小時而製造。
化合物(XII-e)可作為市售品獲得、或亦可藉由根據公知之方法[例如Chemistry of Heterocyclic Compounds,Volume 1~64,John Wiley & Sons Inc.(2008年)等]所記載之方法的方法來製造。
化合物(a-16)可作為市售品獲得、或可藉由公知之方法[例如「第5版實驗化學講座18有機化合物之合 成VI使用金屬之有機合成」、p.59、丸善(2005年)]或根據其而得到。
溶劑可列舉例如甲苯、二乙基醚、THF、DME、二噁烷、己烷等，此等可單獨或混合使用。
步驟73
XC為-CH=CH-之化合物(XII-f)，可藉由於溶劑中，較佳為0.1~10當量之鹼的存在下，於-78℃與所用溶劑的沸點之間的溫度下，使化合物(XII-e)與較佳為1~10當量之化合物(a-17)反應5分鐘~72小時而製造。
鹼可列舉例如乙酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸鉀、氫氧化鉀、氫氧化鈉、甲氧化鈉、tert-丁氧化鉀、三乙胺、二異丙基乙胺、N-甲基嗎啉、吡啶、DBU等。
溶劑可列舉例如甲醇、乙醇、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、二乙基醚、THF、DME、二噁烷、DMF、DMA、NMP等，此等可單獨或混合使用。
化合物(a-17)可作為市售品獲得、或可藉由公知之方法[例如「第4版實驗化學講座24」、p.252、丸善(2000年)]或根據其而得到。
步驟74
使用X7鍵結於構成A之sp3碳的化合物(XII-f)時，化合物(XII-g)，可藉由於溶劑中，依需要較佳為1~10當 量之鹼的存在下，於-20℃與150℃之間的溫度下，使化合物(XII-f)與較佳為1~10當量之氰基化劑反應5分鐘~72小時而製造。
氰基化劑可列舉例如氰化鈉、氰化鉀、氰化四丁基銨、三甲基氰矽烷等。
鹼可列舉例如碳酸鉀、氫氧化鉀、氫氧化鈉、甲氧化鈉、tert-丁氧化鉀、三乙胺、二異丙基乙胺、N-甲基嗎啉、吡啶、DBU等。
溶劑可列舉例如二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、二乙基醚、THF、DME、二噁烷、DMF、DMA、NMP等，此等可單獨或混合使用。
步驟75
使用X7鍵結於構成A之sp2碳的化合物(XII-f)時，化合物(XII-g)，可藉由於溶劑中，較佳為0.1~10當量之鹼及較佳為0.001~0.5當量之鈀觸媒存在下，於-20℃與所用溶劑的沸點之間的溫度下，或依需要使用微波反應裝置，且於0℃與200℃之間的溫度下，使化合物(XII-f)與較佳為1當量~10當量之氰基化劑反應5分鐘~72小時而製造。
氰基化劑可列舉例如氰化鋅、氰化鈉、氰化鉀等。
鹼可列舉例如碳酸鈉、碳酸鉀、磷酸鉀、氫氧化鉀、氫氧化鈉、tert-丁氧化鉀、三乙胺、二異丙基乙 胺、N-甲基嗎啉、吡啶、DBU等。
鈀觸媒可列舉例如乙酸鈀、參(二亞苄基丙酮)二鈀、肆(三苯基膦)鈀、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯鈀/二氯甲烷1：1加成物等。
溶劑可列舉例如甲醇、乙醇、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、二乙基醚、THF、DME、二噁烷、DMF、DMA、NMP、水等，此等可單獨或混合使用。
製造法18
化合物(II)當中，X為-CHRX2-(式中，RX2表示氫原子或羥基)或-CO-之化合物(II-F)、(II-G)及(II-H)，可遵照以下步驟而製造。
Figure 110134669-A0101-12-0093-140
(式中，A、R2、及n2係與前述相同意義)。
步驟76
化合物(II-F)，可使用化合物(XII-g-1)，藉由與製造 法1之步驟12相同之方法來製造。
化合物(XII-g-1)，可遵照製造法17之步驟72的方法而得到。
步驟77
化合物(XII-h)，可藉由於無溶劑或溶劑中，依需要較佳為觸媒量~1當量之添加劑的存在下，於-20℃與150℃之間的溫度下，以較佳為1當量~大過剩量之氯化劑，將化合物(XII-g-1)處理5分鐘~72小時而製造。
氯化劑可列舉例如氧氯化磷、五氯化磷、三氯化磷、亞硫醯氯等。
添加劑可列舉例如DMF、吡啶、二異丙基乙胺等。
溶劑可列舉例如二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、甲苯、二乙基醚、THF、DME、二噁烷、DMF、DMA、NMP、吡啶等，此等可單獨或混合使用。
步驟78
化合物(II-G)，可使用化合物(XII-h)，藉由與製造法1之步驟12相同之方法來製造。
步驟79
化合物(XII-i)，可使用化合物(XII-g-1)，藉由與製造法13之步驟55相同之方法來製造。
步驟80
化合物(II-H)，可使用化合物(XII-i)，藉由與製造法1之步驟12相同之方法來製造。
製造法19
化合物(II)當中，n為1、且X為-CH2-之化合物(II-J)，可遵照以下步驟而製造。
Figure 110134669-A0101-12-0095-141
(式中，A、及R2係與前述相同意義)。
步驟81
化合物(II-J)，可使用化合物(XII-g-2)，藉由與步驟12相同之方法來製造。
化合物(XII-g-2)，可遵照製造法17之步驟73之方法得到。
製造法20
化合物(I)當中，X為-SO2-之化合物(I-b)，亦可遵照以下之步驟製造。
Figure 110134669-A0101-12-0096-142
(式中，R1、R2、n1、n2及A，分別與前述相同意義，R1與鄰接之碳原子間的波浪線部分，表示順式或反式配置)。
化合物(I-a)，可遵照製造法10之步驟42的方法得到。
步驟82
化合物(I-b)，可使用化合物(I-a)，藉由與步驟62相同之方法來製造。
化合物(I)中，R1或R2中所含有的官能基之轉換，亦可藉由公知之方法[例如Comprehensive Organic Transformations 2nd edition、R.C.Larock著、Vch Verlagsgesellschaft Mbh(1999年)等所記載之方法]或根據該等來進行。
上述各製造法中之中間體及目標化合物，可進行有機合成化學中常用之分離精製法，例如過濾、萃取、洗淨、乾燥、濃縮、再結晶、各種層析等來單離精製。又，於中間體，亦可不特別經精製，即供給至下一反應。
化合物(I)之中，亦有可存在幾何異構物、光 學異構物等之立體異構物、互變異構物等者，本發明係包含此等，而包含全部可能之異構物及該等之混合物。
化合物(I)中之各原子的一部分或全部，亦可分別經所對應之同位素原子取代，本發明亦包含經此等同位素原子取代之化合物。例如，化合物(I)中之氫原子的一部分或全部，亦可為原子量2之氫原子(重氫原子)。
化合物(I)中之各原子的一部分或全部，分別經所對應之同位素原子取代的化合物，可使用市售之合成砌塊(building block)，藉由與上述各製造法相同之方法來製造。又，化合物(I)中之氫原子的一部分或全部經重氫原子取代的化合物，例如亦可使用1)使用過氧化重氫，於鹼性條件下將羧酸等予以重氫化之方法(參照美國專利第3849458號說明書)、2)使用銥錯合物作為觸媒，且使用重水作為重氫源，將醇、羧酸等予以重氫化之方法[參照J.Am.Chem.Soc.,Vol.124,No.10,2092(2002)]、3)使用鈀碳作為觸媒，且僅使用重氫氣作為重氫源，將脂肪酸予以重氫化之方法[參照LIPIDS,Vol.9,No.11,913(1974)]、4)使用鉑、鈀、銠、釕、銥等之金屬作為觸媒，且使用重水或重水及重氫氣作為重氫源，將丙烯酸、丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯等予以重氫化之方法(參照日本特公平5-19536號公報、日本特開昭61-277648號公報及日本特開昭61-275241號公報)、5)使用鈀、鎳、銅或亞鉻酸銅等之觸媒，且使用重水作為重氫源，將丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯等予以重氫化之方法(參照日本特開昭63-198638 號公報)等來合成。
欲取得化合物(I)之鹽時，當化合物(I)以鹽的形態得到時，可直接精製，又，以游離的形態得到時，只要將化合物(I)溶解或懸浮於適當的溶劑中，且添加酸或鹼藉以形成鹽，並單離、精製即可。
又，化合物(I)及其藥學上容許之鹽，亦有以與水或各種溶劑之加成物的形態存在者，此等加成物亦包含於本發明中。
本發明之式(I)表示之化合物(化合物(I))，較佳為下述表1~26中所記載之化合物。
Figure 110134669-A0101-12-0099-143
Figure 110134669-A0101-12-0100-144
Figure 110134669-A0101-12-0101-145
Figure 110134669-A0101-12-0102-146
Figure 110134669-A0101-12-0103-147
Figure 110134669-A0101-12-0104-148
Figure 110134669-A0101-12-0105-149
Figure 110134669-A0101-12-0106-150
Figure 110134669-A0101-12-0107-151
Figure 110134669-A0101-12-0108-152
Figure 110134669-A0101-12-0109-153
Figure 110134669-A0101-12-0110-154
Figure 110134669-A0101-12-0111-155
Figure 110134669-A0101-12-0112-156
Figure 110134669-A0101-12-0113-157
Figure 110134669-A0101-12-0114-158
Figure 110134669-A0101-12-0115-159
Figure 110134669-A0101-12-0116-160
Figure 110134669-A0101-12-0116-161
Figure 110134669-A0101-12-0117-162
Figure 110134669-A0101-12-0118-163
Figure 110134669-A0101-12-0119-164
Figure 110134669-A0101-12-0120-165
Figure 110134669-A0101-12-0121-166
Figure 110134669-A0101-12-0121-167
Figure 110134669-A0101-12-0122-168
化合物(I)或其藥學上容許之鹽，雖亦可直接單獨投與，但通常期望作為各種之醫藥製劑而提供。又，該等醫藥製劑，係使用於動物或人、較佳為人者。
本發明之醫藥製劑，可單獨含有化合物(I)或其藥學上容許之鹽、或作為與任意的其他用以治療之有效 成分的混合物而含有，來作為活性成分。又，該等醫藥製劑，係將活性成分與藥學上容許之一種或其以上的載體(例如稀釋劑、溶劑、賦形劑等)一起混合，藉由製劑學之技術領域中廣為人知的任意方法來製造。
作為投與路徑，期望使用治療時最有效果者，可列舉經口或例如靜脈內等之非經口。
投與形態可列舉例如錠劑、注射劑等。
適於經口投與之例如錠劑等，可使用乳糖等之賦形劑、澱粉等之崩解劑、硬脂酸鎂等之潤滑劑、羥基丙基纖維素等之結合劑等製造。
適於非經口投與之例如注射劑等，可使用鹽溶液、葡萄糖溶液或鹽水與葡萄糖溶液之混合液等之稀釋劑或溶劑等來製造。
化合物(I)或其藥學上容許之鹽之投與量及投與次數，雖依投與形態、患者之年齡、體重、應治療之症狀的性質或嚴重度等而異，但通常經口的情況時，係以成人每一人0.01~1000mg、較佳為0.05~100mg之範圍，1日1次至數次投與。靜脈內投與等之非經口投與的情況時，係以成人每一人0.001~1000mg、較佳為0.01~100mg進行1日1次至數次投與。但是，關於此等投與量及投與次數，會依前述之各種條件而變動。
依照本發明之其他態樣，係提供含有化合物(I)或其藥學上容許之鹽、與載體之醫藥組成物。本發明之醫藥組成物，可以與上述醫藥製劑相同之投與路徑、投與 形態等使用。又，本發明之醫藥組成物中所含有的載體，與上述醫藥製劑相同地，可為稀釋劑、溶劑、賦形劑等。進一步地，本發明之醫藥組成物，較佳為使用於癌之治療或預防，更佳為使用於選自由中皮瘤、肺癌、卵巢癌、及肝癌所成之群的一或二者以上的癌之治療或預防。此處，預防係指使疾病之病態或其生物學上的徴候之評估或嚴重度實質地減少、或使如此之病態或其生物學上的徴候的發病延遲等。於以下之預防亦為相同。
依照本發明之其他態樣，係提供包含將化合物(I)或其藥學上容許之鹽投與至對象(較佳為以其為必要之對象)的治療或預防方法。該對象亦包含人以外之動物，但較佳為人。於以下之對象亦為相同。本發明之治療或預防方法，較佳為使用於癌之治療或預防，更佳為使用於選自由中皮瘤、肺癌、卵巢癌、及肝癌所成之群的一或二者以上的癌之治療或預防。
依照本發明之其他態樣，係提供用以作為醫藥使用之化合物(I)或其藥學上容許之鹽。
依照本發明之其他態樣，係提供使用於癌之治療或預防的化合物(I)或其藥學上容許之鹽。此處，癌較佳為選自由肺癌、卵巢癌、及肝癌所成之群的一或二者以上。
依照本發明之其他態樣，係提供化合物(I)或其藥學上容許之鹽之使用，其係用於製造用以治療或預防癌之藥劑。此處，癌較佳為選自由肺癌、卵巢癌、及肝癌 所成之群的一或二者以上。
依照本發明之其他態樣，係提供化合物(I)或其藥學上容許之鹽之使用，其係用於癌之治療或預防。
依照本發明之其他態樣，係提供含有化合物(I)或其藥學上容許之鹽作為有效成分的醫藥。
依照本發明之其他態樣，係提供含有化合物(I)或其藥學上容許之鹽作為有效成分的癌之預防或治療劑。
[實施例]
以下，藉由實施例以更具體說明本發明，但本發明之範圍不限定於此等實施例。
藉由試驗例以具體說明代表性的化合物(I)之藥理作用。
試驗例1對人類中皮瘤細胞株、人類肺癌細胞株、人類卵巢癌細胞株及人類肝癌細胞株之細胞增殖抑制效果
各、人類中皮瘤細胞株NCI-H226細胞(ATCC,CRL-5826)、人類肺癌細胞株NCI-H322細胞(the European Collection of Authenticated Cell Cultures,95111734)、人類卵巢癌細胞株OVTOKO細胞(JCRB細胞銀行，JCRB1048)及人類肝癌細胞株HuH28細胞(JCRB細胞銀行，JCRB0426)，係分別於含有10%胎牛血清(FBS)之 RPMI1640培養基中，以不超過80%之細胞密度繼代、培養。將NCI-H226細胞、NCI-H322細胞及SSP-25細胞，分別懸浮於上述RPMI1640培養基中，於96孔平底試驗盤中對各孔以每1孔成為500個的方式播種，於含有5%二氧化碳氣體之培養器中於37℃培養1日後，開始細胞增殖抑制活性之評估。OVTOKO細胞，係懸浮於上述RPMI1640培養基中，於96孔平底試驗盤中對各孔以每1孔成為250個的方式播種，於含有5%二氧化碳氣體之培養器中於37℃培養1日後，開始細胞增殖抑制活性之評估。翌日，將被試驗化合物於上述RPMI1640培養基中以成為終濃度之5倍的方式階段稀釋，添加於各孔中。此時，各孔係調整為DMSO之終濃度成為0.1%。添加被試驗化合物後，於含有5%二氧化碳氣體之培養器中，於37℃培養6日。被試驗化合物添加時及6日後之細胞數計測，係使用Cell Counting Kit-8(同仁化學公司製)，以根據同仁化學公司之推薦實驗指南(protocol)的形態實施。將含有套組之試藥添加至各試驗盤，於含有5%二氧化碳氣體之培養器中，於37℃進行2或3小時呈色反應。反應後，使用微試驗盤分析儀，進行於波長450nm之吸光度測定。由以下之式算出增殖抑制率，求出顯示50%增殖抑制之被試驗化合物的濃度(GI50值)。
Figure 110134669-A0101-12-0127-169
對於人類中皮瘤細胞株NCI-H226細胞，實施例記載之化合物當中，化合物1、3、5、11、19~22、27、28、30~35、39~44、50、51、56、59、60、68、70、71、76、82、95、96、100、107~109、111、112、114、117、126、133、134、137~139、143、149~151、155、157、163、167、168、169、176、178、179、184、185、187、189、190、199、200、201、202、203、211、212、214、216、219、222、223、224、225、226、227、229、230、231、232、233、234、235、236、237、238、239、240及241，顯示未達100nmol/L之GI50值，化合物14、16、23、24、26、29、49、67、81、92~94、101~103、105、106、110、116、120、123、135、136、142、144、146、147、153、156、159、162、164、166、172、181、186、192、196、206、208、220及221，顯示100nmol/L~1μmol/L之GI50值。
對於人類肺癌細胞株NCI-H322細胞，實施例記載之化合物當中，5、21、22、27、28、31~33、35、37、40~42、44、50、51、59、61、64、68、70、71、76、82、95、96、106~109、111、112、114、117、126、 134、137~139、143、149~151、155、157、162~164、168、169、176、179、184、185、187、189、190、192、199~203、206、208、211、212、214、216、219、220、222~230及241，顯示未達1000nmol/L之GI50值。
對於人類卵巢癌細胞株OVTOKO細胞，實施例記載之化合物當中，化合物5、21、22、27、28、31~33、35、37、40~42、44、51、59、61、68、70、71、76、82、95、96、100、105~109、111、112、114、117、126、134、137、138、143、149~151、155、157、162~164、168、169、176、179、184、185、187、189、190、192、199、200~203、206、208、211、212、216、219、222~224、226、227、229、230、241，顯示3000nmol/L~1μmol/L之GI50值。
對於人類肝癌細胞株HuH28細胞，實施例記載之化合物當中，化合物5、22、28、31、33、40、68、95、96、107、108、111、112、114、117、126、134、137、138、139、143、149~151、155、163、164、168、169、176、179、185、187、189、190、192、199、200~203、206、208、211、212及222~227，顯示未達3000nmol/L之GI50值。
如以上所述，以被試驗化合物為代表的本發明之化合物(I)，對人類中皮瘤細胞株之NCI-H226細胞、人類肺癌細胞株之NCI-H322細胞、人類卵巢癌細胞株之OVTOKO細胞及人類肝癌細胞株之HuH28細胞，顯示了 高的增殖阻礙作用。因此，可知本發明之化合物(I)，有用於作為癌之預防或治療劑等。
以下之實施例中使用的質子核磁共振頻譜(1H NMR)，係以300MHz或400MHz所測定者，依化合物及測定條件，可能會有交換性質子未被明確觀測的情況。再者，訊號之多重性的表述係使用通常所使用者，但br係表示表觀上寬廣的訊號。
實施例1
步驟1
3-氯-1-(2,4-二羥基苯基)丙烷-1-酮(化合物1-1)
於間苯二酚(5.00g,45.4mmol)及3-氯丙酸(4.90g,45.4mmol)之混合物中，添加三氟甲烷磺酸(15mL)，於80℃攪拌0.5小時。於放冷至室溫之混合物中添加二氯甲烷(100mL)，將所得之反應液一點一點地添加至水(100mL)中，將有機層以二氯甲烷萃取，以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮，得到粗生成物之化合物1-1(6.00g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：12.48(s,1H),7.62(d,J=11.6Hz,1H),6.43-6.39(m,2H),3.90(t,J=9.2Hz,2H),3.40(t,J=9.2Hz,2H)。
步驟2
7-羥基二氫苯并吡喃-4-酮(化合物1-2)
於化合物1-1(6.00g)中，-5℃下添加2mol/L氫氧化 鈉水溶液(250mL)，於室溫攪拌2小時。將混合物冷卻至-5℃，添加2mol/L硫酸將pH調整為2。將有機層以乙酸乙酯萃取，以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮，得到化合物1-2(3.00g,2階段40%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ)：12.48(s,1H),7.62(d,J=11.6Hz,1H),6.43-6.39(m,2H),3.90(t,J=9.2Hz,2H),3.40(t,J=9.2Hz,2H)。
步驟3
7-苯氧基二氫苯并吡喃-4-酮(化合物1-3)
將化合物1-2(0.50g,3.04mmol)溶解於二氯甲烷(15mL)，添加苯基硼酸(0.74g,6.09mmol)、吡啶(1.22mL，15.2mmol)及乙酸銅(II)(0.82g,4.57mmol)，於室溫攪拌18小時。於混合物中添加二氯甲烷(30mL)，以矽藻土(註冊商標)過濾，將矽藻土上之固體以二氯甲烷(50mL)洗淨。將濾液中之有機層以2mol/L鹽酸洗淨，以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯=100/0→70/30)精製，得到化合物1-3(0.075g,10%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：7.87(d,J=8.8Hz,1H),7.42-7.38(m,2H),7.09-7.07(m,2H),6.84-6.82(m,1H),6.63(dd,J=8.8,2.4Hz,1H),6.42(d,J=2.4Hz,1H),4.50(t,J=6.4Hz,2H),2.76(t,J=6.4Hz,2H)；
ESIMS m/z：[M+H]+ 241。
步驟4
7-羥基二氫苯并吡喃-4-胺(化合物1-4)
將化合物1-3(0.05g,0.21mmol)溶解於甲醇(3mL)，添加乙酸銨(0.24g,3.12mmol)及氰基氫化硼鈉(0.04g,0.62mmol)，於密封管中於80℃攪拌18小時。將混合物放冷至室溫，添加水。將有機層以乙酸乙酯萃取，以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮，得到化合物1-4(0.03g,60%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：7.39-7.34(m,3H),7.12(t,J=7.6Hz,1H),6.99-6.97(m,2H),6.50(dd,J=8.4,2.4Hz,1H),6.30(d,J=2.4Hz,1H),4.26-4.20(m,1H),4.14-4.09(m,1H),3.86(t,J=5.2Hz,1H),2.01-1.94(m,1H),1.75-1.68(m,1H)。
步驟5
N-(7-苯氧基二氫苯并吡喃-4-基)丙烯醯胺(化合物1)
將化合物1-4(0.15g,0.62mmol)溶解於二氯甲烷(5mL)，於0℃冷卻下，添加二異丙基乙胺(0.23mL，1.24mmol)及丙烯醯氯(0.075mL，0.93mmol)，於0℃攪拌0.5小時。於混合物中添加飽和碳酸氫鈉水，將有機層以二氯甲烷萃取，以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯=90/10→50/50)精製，得到化合物1(0.08g,44%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ)：8.55(d,J=8.0Hz,1H),7.41-7.36(m,2H),7.16-7.13(m,2H),7.00-6.98(m,2H),6.54(dd,J=8.4,2.4Hz,1H),6.38(d,J=2.4Hz,1H),6.26(dd,J=16.8,9.6Hz,1H),6.15(dd,J=16.8,2.4Hz,1H),5.62(dd,J=10.0,2.4Hz,1H),5.04(q,J=5.6Hz,1H),4.26-4.13(m,2H),2.10-1.86(m,2H)
ESIMS m/z：[M-70]+ 225。
以下之化合物，係根據化合物1之合成法合成。
N-{7-(3-氯苯氧基)二氫苯并吡喃-4-基}丙烯醯胺(化合物2)
ESIMS m/z：[M-70]+ 259。
N-{7-(p-甲苯氧基)二氫苯并吡喃-4-基}丙烯醯胺(化合物4)
ESIMS m/z：[M-70]+ 239。
實施例2
步驟1
7-(4-氯苯氧基)二氫苯并吡喃-4-酮(化合物2-1)
使用化合物1-2，以與實施例1之步驟3相同方式地得到化合物2-1(0.26g,26%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ)：7.87(d,J=8.7Hz,1H),7.36(dd,J=6.9,2.1Hz,2H),7.01(dd,J=6.9,2.4Hz,2H),6.62(dd,J=9.0,2.4Hz,1H),6.42(d,J=2.1Hz,1H),4.51(t,J=6.3Hz,2H),2.77(t,J=6.3Hz,2H)。
步驟2
7-(4-氯苯氧基)二氫苯并吡喃-4-胺(化合物2-2)
使用步驟1中得到之化合物2-1，以與實施例1之步驟4相同方式地得到化合物2-2(0.20g,80%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：7.28-7.24(m,3H),6.95-6.93(m,2H),6.55(dd,J=8.4,2.4Hz,1H),6.43(d,J=2.4Hz,1H),4.30-4.18(m,2H),4.04-4.02(m,1H),2.18-2.10(m,1H),1.86-1.79(m,1H)。
步驟3
N-{7-(4-氯苯氧基)二氫苯并吡喃-4-基}丙烯醯胺(化合物3)
使用化合物2-2，以與實施例1之步驟5相同方式地得到化合物3(0.11g,55%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ)：8.58(d,J=8.0Hz,1H),7.43(d,J=8.8Hz,2H),7.16(d,J=8.4Hz,1H),6.99(d,J=8.8Hz,2H),6.57(dd,J=8.4,2.4Hz,1H),6.44(d,J=2.0Hz,1H),6.29-6.13(m,2H),5.63(dd,J=10.0,2.4Hz,1H),5.07-5.02(m,1H),4.26-4.14(m,2H),2.10-1.87(m,2H)；
ESIMS m/z：[M-70]+ 259。
步驟4
N-{7-(4-氯苯氧基)二氫苯并吡喃-4-基}丙烯醯胺(化合物12及13)
將化合物3遵照下述對掌性分離條件進行光學離析，得到保持時間3.31分之化合物13(17mg，34%)及保持時間4.17分之化合物12(15mg，31%)。
化合物12：ESIMS m/z：[M+H]+ 330。
化合物13：ESIMS m/z：[M+H]+ 330。
對掌性分離條件
使用機器：SFC30 Waters製
使用管柱：CHIRALPAK(註冊商標)IB/SFC 10mm
Figure 110134669-A0101-12-0134-2
×250mm,5μM
溫度：40℃
送液條件：90%二氧化碳/10%甲醇
分離時間：6分
流速：30mL/分
保持時間：4.17分(化合物12)，3.31分(化合物13)
實施例3
7-{4-(三氟甲基)苯氧基}二氫苯并吡喃-4-酮(化合物3-1)
步驟1
將化合物1-2(0.80g,4.87mmol)溶解於二氯甲烷(20mL)，添加4-三氟甲基苯基硼酸(7.40g,39.0mmol)、吡啶(1.96mL，24.4mmol)及乙酸銅(II)(1.77g,9.75mmol)， 於室溫攪拌整夜。於混合物中添加飽和氯化銨水溶液，以矽藻土(註冊商標)進行過濾，將濾液中之有機層以乙酸乙酯萃取，以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，於減壓下餾去溶劑。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析(庚烷/乙酸乙酯=80/20→20/80)精製，得到化合物3-1(0.18g,12%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：7.91(d,J=8.8Hz,1H),7.65(d,J=8.5Hz,2H),7.16(d,J=8.5Hz,2H),6.67(dd,J=8.8,2.2Hz,1H),6.51(d,J=2.2Hz,1H),4.54(t,J=6.5Hz,2H),2.80(t,J=6.5Hz,2H)。
步驟2
7-{4-(三氟甲基)苯氧基}二氫苯并吡喃-4-胺(化合物3-2)
將化合物3-1(0.45g,1.44mmol)溶解於甲醇(14mL)，添加甲酸銨(1.82g,28.9mmol)、乙酸(0.12mL，2.17mmol)及氯[N-{4-(二甲基胺基)苯基}-2-吡啶羧基醯胺配體](五甲基環戊二烯基)銥(III)(0.026g,0.043mmol)，於80℃攪拌2.5小時。將混合物放冷至室溫，於減壓下將甲醇濃縮，添加水及乙酸乙酯，以Presep(註冊商標；矽藻土、顆粒狀型M，4.5g/25mL)進行過濾，將濾液於減壓下濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析(庚烷/乙酸乙酯=50/50→氯仿/甲醇=90/10)精製，得到化合物3-2(0.43g,97%)。
步驟3
N-[7-{4-(三氟甲基)苯氧基}二氫苯并吡喃-4-基]丙烯醯胺(化合物5)
使用化合物3-2，以與實施例1之步驟5相同方式地得到化合物5(0.26g,51%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：7.58(d,J=8.8Hz,2H),7.21(d,J=8.6Hz,1H),7.06(d,J=8.8Hz,2H),6.61(dd,J=8.6,2.4Hz,1H),6.51(d,J=2.4Hz,1H),6.36(dd,J=17.0,1.2Hz,1H),6.11(dd,J=17.0,10.4Hz,1H),5.77(d,J=6.8Hz,1H),5.72(dd,J=10.4,1.2Hz,1H),5.26-5.20(m,1H),4.33-4.26(m,1H),4.20-4.13(m,1H),2.28-2.23(m,1H),2.16-2.08(m,1H)；
ESIMS m/z：[M-H]+ 362。
以下之化合物，係根據化合物5之合成法合成。
N-[7-{4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基}二氫苯并吡喃-4-基]丙烯醯胺(化合物8)
ESIMS m/z：[M-H]+ 396。
N-[7-{4-(三氟甲氧基)苯氧基}二氫苯并吡喃-4-基]丙烯醯胺(化合物9)
ESIMS m/z：[M-H]+ 378。
N-{7-(4-氯-3-氟苯氧基)二氫苯并吡喃-4-基]丙烯醯胺(化合物10)
ESIMS m/z：[M-H]+ 346。
實施例4
步驟1
7-(苄氧基)二氫苯并吡喃-4-酮(化合物4-1)
將化合物1-2(1.50g,9.14mmol)溶解於DMF(15mL)，添加溴化苄基(1.62g,13.7mmol)及碳酸鉀(3.78g,27.4mmol)，於室溫攪拌3小時。於混合物中添加水，將有機層以乙酸乙酯萃取，以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯=100/0→85/15)精製，得到化合物4-1(2.00g,86%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6,δ)：7.68(d,J=8.7Hz,1H),7.45-7.30(m,5H),6.70(dd,J=8.7,2.4Hz,1H),6.20(d,J=2.4Hz,1H),5.17(s,2H),4.50(t,J=6.3Hz,2H),2.70(t,J=6.3Hz,2H)。
步驟2
7-(苄氧基)二氫苯并吡喃-4-胺(化合物4-2)
使用化合物4-1，以與實施例1之步驟4相同方式地得到化合物4-2(1.50g,75%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6,δ)：7.39-7.30(m,5H),7.22(d,J=8.7Hz,1H),6.51(dd,J=8.4,2.4Hz,1H),6.33(d,J=2.4Hz,1H),5.03(s,2H),4.22-4.16(m,1H),4.10-4.05(m,1H),3.80(t,J=5.1Hz,1H),1.97-1.88(m,1H),1.72-1.64(m,1H)。
步驟3
4-胺基二氫苯并吡喃-7-醇(化合物4-3)
將化合物4-2(1.50g,5.88mmol)溶解於乙醇(50mL)，添加10%鈀碳(0.15g)，於壓力60psi之氫環境下，於室溫攪拌16小時。將混合物以矽藻土(註冊商標)進行過濾，將濾液於減壓下濃縮，得到化合物4-3(0.60g,61%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ)：7.10(d,J=8.4Hz,1H),6.27(dd,J=8.1,2.4Hz,1H),6.09(d,J=2.4Hz,1H),4.20-4.08(m,1H),4.07-4.02(m,1H),3.80(t,J=5.1Hz,1H),1.96-1.92(m,1H),1.72-1.64(m,1H)。
步驟4
7-{4-(二甲基胺基)苯氧基}二氫苯并吡喃-4-胺(化合物4-4)
將4-碘-N,N-二甲基苯胺(0.20g,1.21mmol)溶解於DMSO(10mL)，於氬環境下，添加化合物4-3(0.44g,1.81mmol)、磷酸三鉀(0.51g,2.42mmol)、吡啶甲酸(0.014g,0.12mmol)及碘化銅(I)(0.012g,0.06mmol)，於90℃攪拌16小時。於混合物中添加水，以矽藻土(註冊商標)過濾，將濾液中之有機層以乙酸乙酯萃取，以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯=60/40→40/60)精製，得到化合物4-4(0.13g,37%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ)：7.27(d,J=7.2Hz,1H),6.88(d,J=9.2Hz,2H),6.74(d,J=9.2Hz,2H), 6.39(dd,J=8.0,2.4Hz,1H),6.15(d,J=2.4Hz,1H),4.22-4.18(m,1H),4.09-4.07(m,1H),3.80-3.78(m,1H),2.86(s,6H),1.98-1.95(m,1H),1.72-1.70(m,1H)。
步驟5
N-[7-{4-(二甲基胺基)苯氧基}二氫苯并吡喃-4-基]丙烯醯胺(化合物6)
使用化合物4-4，以與實施例1之步驟5相同方式地得到化合物6(0.055g,35%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ)：8.51(d,J=7.6Hz,1H),7.06(d,J=8.8Hz,1H),6.88(d,J=9.2Hz,2H),6.74(d,J=8.8Hz,2H),6.43(dd,J=8.8,2.8Hz,1H),6.28-6.21(m,2H),6.14(dd,J=16.8,2.4Hz,1H),5.61(dd,J=9.6,2.4Hz,1H),5.02-4.98(m,1H),4.21-4.08(m,2H),2.87(m,6H),2.09-2.00(m,1H),1.98-1.84(m,1H)；
ESIMS m/z：[M+H]+ 339。
以下之化合物，係根據化合物6之合成法合成。
N-{7-(4-氰基苯氧基)二氫苯并吡喃-4-基}丙烯醯胺(化合物7)
ESIMS m/z：[M-70]+ 250。
實施例5
步驟1
7-[{6-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基}氧基]二氫苯并吡喃-4-酮 (化合物5-1)
將化合物1-2(70.0mg，0.426mmol)溶解於DMF(1mL)，添加碳酸鉀(431mg，3.41mmol)及2,6-二氯-3-(三氟甲基)吡啶(0.092mL，0.853mmol)，於50℃攪拌整夜。於混合物中添加水及乙酸乙酯，以Presep(註冊商標；矽藻土、顆粒狀型M，4.5g/25mL)進行過濾，將濾液濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析(庚烷/乙酸乙酯=100/0→庚烷/乙酸乙酯=70/30)精製，得到化合物5-1(41.0mg，28%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：8.02(d,J=8.2Hz,1H),7.96(d,J=8.2Hz,1H),6.97(d,J=8.2Hz,1H),6.82(d,J=2.3Hz,1H),6.80-6.79(m,1H),4.58(t,J=6.6Hz,2H),2.83(t,J=6.6Hz,2H)。
步驟2
7-[{6-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基}氧基]二氫苯并吡喃-4-胺(化合物5-2)
使用化合物5-1，以與實施例3之步驟2相同方式地得到粗生成物之化合物5-2，直接使用於下一反應。
ESIMS m/z：[M+H]+ 344。
步驟3
N-(7-[{6-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基}氧基]二氫苯并吡喃-4-基)丙烯醯胺(化合物11)
使用化合物5-2，以與實施例1之步驟5相同方式地得到化合物11(20.3mg，2階段43%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：7.96(d,J=8.6Hz,1H),7.25(d,J=8.6Hz,1H),6.88(d,J=8.6Hz,1H),6.70(dd,J=8.6,2.4Hz,1H),6.64(d,J=2.4Hz,1H),6.36(dd,J=16.8,1.4Hz,1H),6.13(dd,J=16.8,10.4Hz,1H),5.98(d,J=7,2Hz,1H),5.71(dd,J=10.4,1.4Hz,1H),5.25-5.23(m,1H),4.32-4.29(m,1H),4.21-4.15(m,1H),2.30-2.20(m,1H),2.16-2.09(m,1H)；
ESIMS m/z：[M-H]+ 397。
實施例6
N-{7-(苄氧基)二氫苯并吡喃-4-基}丙烯醯胺(化合物14)
使用化合物4-2，以與實施例1之步驟5相同方式地得到化合物14(0.075g,45%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：7.43-7.30(m,5H),7.10(d,J=8.4Hz,1H),6.57(dd,J=8.4,2.6Hz,1H),6.45(d,J=2.6Hz,1H),6.33(dd,J=16.9,1.5Hz,1H),6.07(dd,J=16.9,10.3Hz,1H),5.74(d,J=7.3Hz,2H),5.68(dd,J=10.3,1.5Hz,2H),5.14(dd,J=12.5,5.1Hz,1H),5.02(s,2H),4.27-4.24(m,1H),4.15-4.07(m,1H)；
ESIMS m/z：[M+H]+ 310。
以下之化合物，係根據化合物14之合成法合成。
N-[7-{(4-氯苄基)氧基}二氫苯并吡喃-4-基}丙烯醯胺 (化合物15)
ESIMS m/z：[M-70]+ 273。
實施例7
步驟1
7-(環己基甲氧基)二氫苯并吡喃-4-酮(化合物7-1)
將化合物1-2(0.10g,0.61mmol)溶解於THF(3mL)，添加三苯基膦(0.32g,1.22mmol)、偶氮二羧酸二乙酯(2.2mol/L甲苯溶液、0.55mL，1.22mmol)及環己烷甲醇(0.15mL，1.22mmol)，於室溫攪拌3小時。將混合物於減壓下濃縮後，以二氧化矽凝膠管柱層析(庚烷/乙酸乙酯=90/10)精製，得到化合物7-1之粗生成物，直接使用於下一反應。
步驟2
7-(環己基甲氧基)二氫苯并吡喃-4-胺(化合物7-2)
使用化合物7-1，以與實施例1之步驟4相同方式地得到化合物7-2之粗生成物，直接使用於下一反應。
步驟3
N-{7-(環己基甲氧基)二氫苯并吡喃-4-基}丙烯醯胺(化合物16)
使用化合物7-2，以與實施例1之步驟5相同方式地得到化合物16(0.12g,3階段62%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ)：7.08(d,J=8.4Hz,1H),6.49(dd,J=8.4,2.6Hz,1H),6.33(dd,J=17.2,1.8Hz,2H),6.07(dd,J=16.9,10.3Hz,1H),5.74(d,J=7.0Hz,1H),5.68(dd,J=10.3,1.5Hz,1H),5.13(dd,J=12.3,4.9Hz,1H),4.30-4.21(m,1H),4.15-4.07(m,1H),3.70(d,J=6.2Hz,2H),2.28-2.16(m,1H),2.14-2.03(m,1H),1.89-1.67(m,5H),1.35-1.18(m,4H),1.08-0.95(m,2H)；
ESIMS m/z：[M+H]+ 316。
實施例8
步驟1
4-甲基-7-苯氧基二氫苯并吡喃-4-醇(化合物8-1)
將化合物1-3(0.10g,0.41mmol)溶解於THF(3mL)，於氮環境下，於0℃滴下1.6mol/L甲基鋰二乙基醚溶液(0.78mL，1.25mmol)，於室溫攪拌2小時。於混合物中添加飽和氯化銨水溶液，將有機層以乙酸乙酯萃取，以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮，得到化合物8-1(0.10g,95%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：7.45-7.36(m,3H),7.15-7.11(m,1H),6.99(d,J=7.6Hz,2H),6.52(dd,J=8.8,2.4Hz,1H),6.30(d,J=2.4Hz,1H),5.10(s,1H),4.25-4.11(m,2H),1.97-1.88(m,2H),1.46(s,3H)。
步驟2
4-疊氮-4-甲基-7-苯氧基二氫苯并吡喃(化合物8-2)
將化合物8-1(0.10g,0.39mmol)溶解於氯仿(3mL)，添加疊氮化鈉(0.25g,3.90mmol)，於0℃滴下三氟乙酸(0.15mL，1.95mmol)及氯仿(3mL)之混合液，於室溫攪拌3小時。於混合物中添加水，將有機層以二氯甲烷萃取，以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯=90/10→80/20)精製，得到化合物8-2(0.06g,51%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：7.48-7.36(m,3H),7.20-7.16(m,1H),7.05-7.00(m,2H),6.59(dd,J=8.4,2.4Hz,1H),6.39(d,J=2.8Hz,1H),4.28-4.11(m,2H),2.18-1.89(m,2H),1.65(s,3H)。
步驟3
4-甲基-7-苯氧基二氫苯并吡喃-4-胺(化合物8-3)
將化合物8-2(0.05g,0.17mmol)溶解於THF(3mL)，於氮環境下，於0℃滴下2mol/L氫化鋁鋰THF溶液(0.44mL，0.88mmol)，於室溫攪拌3小時。將混合物冷卻至0℃，添加水，將有機層以二氯甲烷萃取，以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮，得到化合物8-3(0.02g,65%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：7.50(d,J=8.4Hz,1H),7.39-7.35(m,2H),7.14-7.10(m,1H),7.02-6.97(m,2H),6.50(dd,J=8.4,2.4Hz,1H),6.27(d,J=2.8Hz, 1H),4.25-4.10(m,2H),1.77-1.7.4(m,2H),1.36(s,3H)。
步驟4
N-(4-甲基-7-苯氧基二氫苯并吡喃-4-基)丙烯醯胺(化合物17)
使用化合物8-3，以與實施例1之步驟5相同方式地得到化合物17(0.08g,40%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ)：8.14(s,1H),7.42-7.32(m,3H),7.15(t,J=7.2Hz,1H),7.01(d,J=8.0Hz,2H),6.51(dd,J=8.4,2.0Hz,1H),6.36-6.29(m,2H),6.01(dd,J=17.2,2.0Hz,1H),5.51(dd,J=10.0,1.6Hz,1H),4.16-4.13(m,2H),2.84-2.78(m,1H),1.80-1.74(m,1H),1.65(s,3H)；
ESIMS m/z：[M-70]+ 239。
實施例9
步驟1
7-(4-氯苯氧基)-2,2-二甲基二氫苯并吡喃-4-酮(化合物9-1)
使用市售之7-羥基-2,2-二甲基二氫苯并吡喃-4-酮，以與實施例3之步驟1相同方式地得到化合物9-1(170mg，72%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：7.84(d,J=8.6Hz,1H),7.37-7.35(m,2H),7.04-7.02(m,2H),6.59(dd,J=8.6,2.3Hz,1H),6.36(d,J=2.3Hz,1H),2.68(s,2H), 1.44(s,6H)。
步驟2
7-(4-氯苯氧基)-2,2-二甲基二氫苯并吡喃-4-胺(化合物9-2)
使用化合物9-1，以與實施例3之步驟2相同方式地得到化合物9-2之粗生成物，直接使用於下一反應。
ESIMS m/z：[M-17]+ 287。
步驟3
N-{7-(4-氯苯氧基)-2,2-二甲基二氫苯并吡喃-4-基}丙烯醯胺(化合物18)
使用化合物9-2，以與實施例1之步驟5相同方式地得到化合物18(38.0mg，2階段35%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：7.31-7.26(m,2H),7.16(d,J=8.6Hz,1H),6.96-6.93(m,2H),6.54(dd,J=8.6,2.7Hz,1H),6.38(d,J=2.7Hz,1H),6.34(dd,J=17.0,1.4Hz,1H),6.14(dd,J=17.0,10.4Hz,1H),5.81(d,J=8.6Hz,1H),5.70(dd,J=10.4,1.4Hz,1H),5.35-5.32(m,1H),2.23(dd,J=13.3,6.3Hz,1H),1.71(dd,J=13.3,10.9Hz,1H),1.40(s,3H),1.33(s,3H)；
ESIMS m/z：[M-H]+ 356。
實施例10
步驟1
7-羥基-2-甲基二氫苯并吡喃-4-酮(化合物10-1)
於間苯二酚(500mg，4.54mmol)及巴豆酸(430mg，4.99mmol)之混合物中，添加三氟甲烷磺酸(3.2mL)，於80℃攪拌2小時。將放冷至室溫之混合物一點一點地添加至2mol/L氫氧化鈉水溶液中，將有機層以乙酸乙酯萃取，以無水硫酸鎂乾燥，於減壓下濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析(庚烷/乙酸乙酯=100/0→庚烷/乙酸乙酯=50/50)精製，得到化合物10-1(55.0mg，7%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ)：7.59(d,J=8.6Hz,1H),6.46(dd,J=8.6,2.3Hz,1H),6.28(d,J=2.3Hz,1H),4.58-4.55(m,1H),2.62-2.58(m,2H),1.39(d,J=6.3Hz,3H)。
步驟2
2-甲基-7-{4-(三氟甲基)苯氧基}二氫苯并吡喃-4-酮(化合物10-2)
使用化合物10-1，以與實施例3之步驟1相同方式地得到化合物10-2(66.5mg，83%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：7.65(d,J=8.5Hz,2H),7.49(d,J=8.5Hz,1H),7.16(d,J=8.5Hz,2H),6.67(dd,J=8.5,2.5Hz,1H),6.49(d,J=2.5Hz,1H),4.62-4.59(m,1H),2.68-2.67(m,2H),1.50(d,J=6.3Hz,3H)。
步驟3
2-甲基-7-{4-(三氟甲基)苯氧基}二氫苯并吡喃-4-胺(化合物10-3)
使用化合物10-2，以與實施例3之步驟2相同方式地得到未精製之粗生成物的化合物10-3，直接使用於下一反應。
ESIMS m/z：[M-16]+ 307。
步驟4
順-N-[2-甲基-7-{4-(三氟甲基)苯氧基}二氫苯并吡喃-4-基]丙烯醯胺(化合物19)
反-N-[2-甲基-7-{4-(三氟甲基)苯氧基}二氫苯并吡喃-4-基]丙烯醯胺(化合物20)
使用化合物10-3，以與實施例1之步驟5相同方式地得到化合物19(16.8mg，2階段22%)及化合物20(12.9mg，2階段17%)。
化合物19：1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：7.57(d,J=8.6Hz,2H),7.21(dd,J=8.6,0.9Hz,1H),7.06(d,J=8.6Hz,2H),6.60(dd,J=8.6,2.5Hz,1H),6.48(d,J=2.5Hz,1H),6.38(dd,J=17.0,1.1Hz,1H),6.14(dd,J=17.0,10.4Hz,1H),5.74(dd,J=10.4,1.4Hz,1H),5.64(d,J=8.6Hz,1H),5.47-5.41(m,1H),4.34-4.28(m,1H),2.43-2.40(m,1H),1.65-1.62(m,1H),1.41(d,J=6.3Hz,3H)
ESIMS m/z：[M-H]+ 376。
化合物20：1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：7.58(d,J=8.6Hz,2H),7.23(d,J=8.6Hz,1H),7.07(d,J=8.6Hz,2H),6.62(dd,J=8.6,2.5Hz,1H),6.51(d,J=2.5Hz,1H),6.35(dd,J=17.0,1.4Hz,1H),6.08(dd,J=17.0,10.4Hz,1H),5.81(d,J=6.8Hz,1H),5.70(dd,J=10.4,1.4Hz,1H),5.15-5.11(m,1H),4.20-4.13(m,1H),2.23(dt,J=14.3,2.0Hz,1H),1.90-1.86(m,1H),1.43(d,J=6.3Hz,3H)
ESIMS m/z：[M-H]+ 376。
實施例11
步驟1
3-氟-7-(4-(三氟甲基)苯氧基)二氫苯并吡喃-4-酮(化合物11-1)
將化合物3-1(110mg，0.357mmol)溶解於甲醇(1mL)，添加1-氟-4-羥基-1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷-1,4-二鎓 四氟硼酸鹽(50% on氧化鋁、276mg，0.428mmol)，於80℃攪拌2小時。過濾混合物，將濾液於減壓下濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析(庚烷/乙酸乙酯=100/0→庚烷/乙酸乙酯=60/40)精製，得到化合物11-1(90.0mg，77%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：7.94(d,J=8.6Hz,1H),7.68(d,J=8.6Hz,2H),7.17(d,J=8.6Hz,2H), 6.74(dd,J=8.6,2.3Hz,1H),6.52(d,J=2.3Hz,1H),5.11(ddd,J=47.1,4.2,2.1Hz,1H),4.62-4.56(m,2H)。
步驟2
3-氟-7-(4-(三氟甲基)苯氧基)二氫苯并吡喃-4-胺(化合物11-2)
使用化合物11-1，以與實施例3之步驟2相同方式地得到粗生成物之化合物11-2，直接使用於下一反應。
步驟3
順-N-[3-氟-7-{4-(三氟甲基)苯氧基}二氫苯并吡喃-4-基]丙烯醯胺(化合物21)
反-N-[3-氟-7-{4-(三氟甲基)苯氧基}二氫苯并吡喃-4-基]丙烯醯胺(化合物22)
使用化合物11-2，以與實施例1之步驟5相同方式地得到化合物21(44.5mg，2階段41%)及化合物22(5.5mg，2階段5%)。
化合物21：1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：7.58(d,J=8.6Hz,2H),7.20(d,J=8.6Hz,1H),7.06(d,J=8.6Hz,2H),6.65(dd,J=8.6,2.7Hz,1H),6.55(d,J=2.7Hz,1H),6.43(dd,J=17.0,0.9Hz,1H),6.23(dd,J=17.0,10.2Hz,1H),6.10(d,J=9.1Hz,1H),5.80(dd,J=10.2,0.9Hz,1H),5.58(ddd,J=29.9,9.5,3.2Hz,1H),5.02(dt,J=48.5,3.2Hz,1H),4.59-4.52(m,1H),4.26(dd,J= 39.0,13.1Hz,1H)；
ESIMS m/z：[M-H]+ 380。
化合物22：1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：7.59(d,J=8.6Hz,2H),7.23(d,J=8.2Hz,1H),7.08(d,J=8.6Hz,2H),6.68(dd,J=8.4,2.5Hz,1H),6.58(d,J=2.3Hz,1H),6.38(dd,J=16.8,1.4Hz,1H),6.09(dd,J=17.0,10.2Hz,1H),5.75(dd,J=10.4,1.4Hz,1H),5.65(d,J=5.4Hz,1H),5.21-5.19(m,1H),5.03(dtd,J=45.2,3.4,1.4Hz,1H),4.49-4.42(m,1H),4.15(ddd,J=36.0,12.9,1.1Hz,1H)；
ESIMS m/z：[M-H]+ 380。
實施例12
步驟1
3-氯-1-(2,4-二羥基-5-甲基苯基)丙烷-1-酮(化合物12-1)
使用4-甲基苯-1,3-二醇，以與實施例1之步驟1相同方式地得到化合物12-1(0.25g,48%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6,δ)：10.68(s,1H),12.29(s,1H),7.66(s,1H),6.31(s,1H),3.91(t,J=6.3Hz,2H),3.48(t,J=6.3Hz,2H),2.06(s,3H)。
步驟2
7-羥基-6-甲基二氫苯并吡喃-4-酮(化合物12-2)
使用化合物12-1，以與實施例1之步驟2相同方式地 得到化合物12-2(0.15g,72%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6,δ)：10.54(s,1H),7.46(s,1H),6.34(s,1H),4.42(t,J=6.3Hz,2H),2.63(t,J=6.3Hz,2H),2.05(s,3H)。
步驟3
7-(苄氧基)-6-甲基二氫苯并吡喃-4-酮(化合物12-3)
使用化合物12-2，以與實施例4之步驟1相同方式地得到化合物12-3(0.55g,76%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6,δ)：7.53(s,1H),7.47-7.31(m,5H),6.62(s,1H),5.19(s,2H),4.47(t,J=6.3Hz,2H),2.67(t,J=6.3Hz,2H),2.13(s,3H)。
步驟4
7-(苄氧基)-6-甲基二氫苯并吡喃-4-胺(化合物12-4)
使用化合物12-3，以與實施例1之步驟4相同方式地得到化合物12-4(0.40g,78%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6,δ)：7.43-7.30(m,5H),7.09(s,1H),6.34(s,1H),5.04(s,2H),4.20-4.02(m,2H),3.77(t,J=5.1Hz,1H),2.10(s,3H),2.10-1.83(m,1H),1.96-1.83(m,1H)。
步驟5
4-胺基-6-甲基二氫苯并吡喃-7-醇(化合物12-5)
使用化合物12-4，以與實施例4之步驟3相同方式地得到化合物12-5(0.18g,65%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ)：7.02(s,1H),6.18(s,1H),4.17-3.99(m,2H),3.92(bs,1H),2.01(s,3H),1.96-1.92(m,1H),1.84-1.71(m,1H)。
步驟6
7-(4-氯苯氧基)-6-甲基二氫苯并吡喃-4-胺(化合物12-6)
使用化合物12-5，以與實施例4之步驟4相同方式地得到化合物12-6(0.09g,56%)。
ESIMS m/z：[M-16]+ 273。
步驟7
N-{7-(4-氯苯氧基)-6-甲基二氫苯并吡喃-4-基}丙烯醯胺(化合物23)
使用化合物12-6，以與實施例1之步驟5相同方式地得到化合物23(0.025g,23%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ)：8.56(d,J=8.0Hz,1H),7.40(d,J=9.2Hz,2H),7.08(s,1H),6.89(d,J=9.2Hz,2H),6.34-6.24(m,2H),6.16(d,J=17.2,2.4Hz,1H),5.63(dd,J=10.0,2.4Hz,1H),5.06-5.01(m,1H),4.23-4.10(m,2H),2.09-2.03(m,4H),1.92-1.85(m,1H)
ESIMS m/z：[M-70]+ 273。
實施例13
步驟1
6-羥基二氫苯并吡喃-4-酮(化合物13-1)
於市售之6-甲氧基二氫苯并吡喃-4-酮(0.30g,1.68mmol)中添加33%氫溴酸 乙酸溶液(10.0mL)，於100℃攪拌12小時。將混合物冷卻至室溫，添加飽和碳酸氫鈉水，將有機層以乙酸乙酯萃取，以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析(庚烷/乙酸乙酯=70/30→60/40)精製，得到化合物13-1(0.20g,72%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6,δ)：9.36(s,1H),7.07(d,J=3.0Hz,1H),6.99(dd,J=8.7,3.0Hz,1H),6.87(d,J=9.0Hz,1H),4.42(t,J=6.6Hz,2H),2.72(t,J=6.6Hz,2H)。
步驟2
6-(4-氯苯氧基)二氫苯并吡喃-4-酮(化合物13-2)
使用化合物13-1，以與實施例1之步驟3相同方式地得到化合物13-2(0.310g,32%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6,δ)：7.44-7.41(m,2H),7.34(dd,J=9.0,3.3Hz,1H),7.25(d,J=3.0Hz,1H),7.11(d,J=9.0Hz,1H),7.11-6.99(m,2H),4.54(t,J=6.3Hz,2H),2.79(t,J=6.3Hz,2H)。
步驟3
6-(4-氯苯氧基)二氫苯并吡喃-4-胺(化合物13-3)
使用化合物13-2，以與實施例1之步驟4相同方式地得到粗生成物之化合物13-3，直接使用於下一反應。
ESIMS m/z：[M-16]+ 259。
步驟4
N-{6-(4-氯苯氧基)二氫苯并吡喃-4-基}丙烯醯胺(化合物24)
使用化合物13-3，以與實施例1之步驟5相同方式地得到化合物24(0.120g,2階段35%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6,δ)：8.59(d,J=8.1Hz,1H),7.37(d,J=9.0Hz,2H),6.94-6.89(m,3H),6.85-6.83(m,2H),6.28-6.19(m,1H),6.15-6.09(m,1H),5.61(dd,J=9.6,2.4Hz,1H),5.10-5.03(m,1H),4.24-4.18(m,2H),2.09-2.06(m,1H),1.95-1.87(m,1H)
ESIMS m/z：[M+H]+ 330。
實施例14
步驟1
4-胺基二氫苯并吡喃-8-醇氫溴酸鹽(化合物14-1)
於市售之8-甲氧基二氫苯并吡喃-4-胺鹽酸鹽(500mg，2.32mol)中添加飽和碳酸氫鈉水，將有機層以氯仿萃取，以Presep(註冊商標；矽藻土、顆粒狀型M，4.5g/25mL)進行過濾，將濾液於減壓下濃縮。將殘渣溶解 於二氯甲烷(4mL)，冷卻至-78℃，添加1mol/L三溴化硼二氯甲烷溶液(4.64mL，4.64mmol)，於-78℃攪拌2小時。於-78℃於反應液中添加甲醇，於減壓下濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析(氯仿/甲醇=90/10→氯仿/甲醇=70/30)精製，得到化合物14-1(403mg，71%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ)：8.35(br,2H),6.89-6.88(m,1H),6.78(s,1H),6.77(s,1H),4.49-4.48(m,1H),4.27-4.22(m,2H),2.28-2.23(m,1H),2.12-2.05(m,1H)。
步驟2
8-(4-(三氟甲基)苯氧基)二氫苯并吡喃-4-胺(化合物14-2)
使用化合物14-1及1-碘-4-(三氟甲基)苯，以與實施例4之步驟4相同方式地得到化合物14-2(20.7mg，17%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：7.53(d,J=8.6Hz,2H),7.21(dd,J=6.3,3.2Hz,1H),6.98(d,J=8.6Hz,2H),6.92-6.91(m,2H),4.31-4.20(m,2H),4.12(t,J=5.0Hz,1H),2.20-2.12(m,1H),1.90-1.82(m,1H)。
步驟3
N-[8-{4-(三氟甲基)苯氧基}二氫苯并吡喃-4-基]丙烯醯胺(化合物25)
使用化合物14-2，以與實施例1之步驟5相同方式地得到化合物25(17.3mg，87%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：7.55(d,J=8.5Hz,2H),7.13(dt,J=7.6,0.9Hz,1H),6.98(d,J=8.1Hz,3H),6.93-6.91(m,1H),6.38(d,J=16.8Hz,1H),6.12(dd,J=16.8,10.5Hz,1H),5.79-5.77(m,1H),5.74(d,J=10.5Hz,1H),5.32(dd,J=13.2,5.6Hz,1H),4.32-4.26(m,1H),4.18-4.14(m,1H),2.29-2.26(m,1H),2.14-2.11(m,1H)
ESIMS m/z：[M-H]+ 362。
實施例15
步驟1
7-(4-氯苯氧基)二氫苯并吡喃-4-醇(化合物15-1)
將化合物2-1(0.24g,0.87mmol)溶解於甲醇(5mL)，於0℃添加氫化硼鈉(0.16g,4.37mmol)，於室溫攪拌2小時。於混合物中添加水，將有機層以二氯甲烷萃取，以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮，得到化合物15-1(0.10g,41%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6,δ)：7.42(dd,J=6.6,2.1Hz,2H),7.31(d,J=8.4Hz,1H),7.00(d,J=6.9Hz,2H),6.54(dd,J=8.1,2.4Hz,1H),6.38(d,J=2.4Hz,1H),5.37(d,J=4.5Hz,1H),4.61-4.59(m,1H),4.20-4.16(m,2H),2.04-1.81(m,2H)。
步驟2
7-(4-氯苯氧基)二氫苯并吡喃-4-碳腈(化合物15-2)
將化合物15-1(0.10g,0.36mmol)溶解於二氯甲烷(3mL)，添加碘化鋅(II)(0.34g,1.08mmol)及三甲基氰矽烷(0.06mL，0.54mmol)，於室溫攪拌18小時。於混合物中添加水，將有機層以乙酸乙酯萃取，以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮，得到化合物15-2(0.06g,58%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ)：7.20(d,J=8.8Hz,2H),7.09(d,J=8.8Hz,1H),6.82(d,J=9.2Hz,2H),6.39(dd,J=8.4,2.0Hz,1H),6.23(d,J=2.4Hz,1H),4.19(t,J=6.0Hz,1H),3.99-3.95(m,2H),2.09-1.94(m,2H)。
步驟3
{7-(4-氯苯氧基)二氫苯并吡喃-4-基}甲烷胺(化合物15-3)
將化合物15-2(0.06g,0.21mmol)溶解於乙醇(5mL)，添加雷氏鎳(0.05g)及氨水(0.1mL)，於氫環境下，於室溫攪拌2小時。將混合物以矽藻土(註冊商標)過濾，將濾液於減壓下濃縮，得到粗生成物之化合物15-3(0.06g)。
ESIMS m/z：[M+H]+ 290。
步驟4
N-[{7-(4-氯苯氧基)二氫苯并吡喃-4-基}甲基]丙烯醯胺(化合物26)
使用化合物15-3，以與實施例1之步驟5相同方式地得到化合物26(0.03g,2階段42%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ)：8.34(bs,1H),7.42(d,J=8.8Hz,2H),7.19(d,J=8.4Hz,1H),7.01(d,J=8.8Hz,2H),6.54(dd,J=8.0,2.0Hz,1H),6.4(d,J=2.0Hz,1H),6.26(dd,J=17.2,10.0Hz,1H),6.10(dd,J=17.2,2.0Hz,1H),5.61(dd,J=10.0,1.6Hz,1H),4.18-4.09(m,2H),3.49-3.44(m,1H),3.30-3.25(m,1H),2.91-2.90(m,1H),1.93-1.88(m,1H),1.81-1.78(m,1H)：
ESIMS m/z：[M+H]+ 344。
實施例16
步驟1
3-氯-1-(2,4-二羥基-3-甲基苯基)丙烷-1-酮(化合物16-1)
使用2-甲基苯-1,3-二醇，以與實施例1之步驟1相同方式地得到化合物16-1(0.60g,34%)。
ESIMS m/z：[M+H]+ 214。
步驟2
7-羥基-8-甲基二氫苯并吡喃-4-酮(化合物16-2)
使用化合物16-1，以與實施例1之步驟2相同方式地得到化合物16-2(0.30g,60%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6,δ)：10.4(s,1H),7.48(d,J=8.7Hz,1H),6.55(d,J=8.7Hz,1H),4.50-4.46(m, 2H),2.65(t,J=6.0Hz,2H),1.97(s,3H)。
步驟3
7-(4-氯苯氧基)-8-甲基二氫苯并吡喃-4-酮(化合物16-3)
使用化合物16-2，以與實施例1之步驟3相同方式地得到化合物16-3(0.20g,45%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6,δ)：7.46(d,J=8.7Hz,1H),7.18(d,J=8.7Hz,2H),7.03(d,J=8.7Hz,1H),6.76(d,J=8.7Hz,2H),4.60(t,J=6.3Hz,2H),3.39(t,J=6.0Hz,1H),2.77(d,J=6.3Hz,1H),2.09(s,3H)。
步驟4
7-(4-氯苯氧基)-8-甲基二氫苯并吡喃-4-胺(化合物16-4)
使用化合物16-3，以與實施例1之步驟4相同方式地得到化合物16-4(0.30g,60%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6,δ)：7.36(d,J=9.0Hz,2H),7.25(d,J=8.4Hz,1H),6.85(d,J=9.0Hz,2H),6.50(d,J=8.4Hz,1H),4.35-4.18(m,2H),3.88(t,J=5.1Hz,1H),2.00-1.94(m,1H),1.92(s,3H),1.79-1.70(m,1H)。
步驟5
N-{7-(4-氯苯氧基)-8-甲基二氫苯并吡喃-4-基}丙烯醯胺(化合物27)
使用化合物16-4，以與實施例1之步驟5相同方式地得到化合物27(0.17g,48%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6,δ)：8.60(d,J=7.8Hz,1H),7.38(d,J=8.7Hz,2H),7.03(d,J=8.4Hz,1H),6.86(d,J=8.7Hz,2H),6.54(d,J=8.7Hz,1H),6.30-6.12(m,2H),5.63(dd,J=9.6,2.7Hz,1H),5.10-5.08(m,1H),4.34-4.09(m,2H),2.11-2.06(m,1H),1.96-1.88(m,4H)
ESIMS m/z：[M-70]+ 273。
實施例17
步驟1
8-甲基-7-{4-(三氟甲基)苯氧基}二氫苯并吡喃-4-酮(化合物17-1)
使用化合物16-2，以與實施例3之步驟1相同方式地得到化合物17-1(177mg，65%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：7.78(d,J=8.8Hz,1H),7.60(d,J=8.6Hz,2H),7.03(d,J=8.6Hz,2H),6.56(d,J=8.8Hz,1H),4.61(t,J=6.3Hz,2H),2.82(t,J=6.3Hz,2H),2.14(s,3H)。
步驟2
8-甲基-7-{4-(三氟甲基)苯氧基}二氫苯并吡喃-4-胺(化合物17-2)
使用化合物17-1，以與實施例3之步驟2相同方式地得到化合物17-2(140mg，73%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：7.52(d,J=8.6Hz,2H),7.16(d,J=8.3Hz,1H),6.93(d,J=8.6Hz,2H),6.57(d,J=8.3Hz,1H),4.38-4.28(m,2H),4.08(t,J=5.1Hz,1H),2.18-2.15(m,1H),2.02(s,3H),1.89-1.82(m,1H)。
步驟3
N-[8-甲基-7-{4-(三氟甲基)苯氧基}二氫苯并吡喃-4-基]丙烯醯胺(化合物28)
將化合物17-2(70mg，0.22mmol)溶解於DMA(2mL)，於混合液中添加丙烯醯氯(0.026mL，0.33mmol)，於室溫攪拌2小時。於混合物中添加水，濾取所析出之固體，以水洗淨，乾燥而得到粗生成物。將粗生成物以二氧化矽凝膠管柱層析(庚烷/乙酸乙酯=80/20→50/50)精製，得到化合物28(34mg，42%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：7.53(d,J=8.6Hz,2H),7.08(d,J=8.8Hz,1H),6.93(d,J=8.6Hz,2H),6.56(d,J=8.8Hz,1H),6.36(dd,J=17.0,1.5Hz,1H),6.10(dd,J=17.0,10.4Hz,1H),5.77(s,1H),5.71(dd,J=10.4,1.5Hz,1H),5.25-5.22(m,1H),4.39-4.34(m,1H),4.24-4.18(m,1H),2.30-2.22(m,1H),2.17-2.10(m,1H),2.03(s,3H)
ESIMS m/z：[M-H]+ 376.
實施例18
(E)-4,4,4-三氟-N-[8-甲基-7-{4-(三氟甲基)苯氧基}二氫苯并吡喃-4-基]-2-丁烯醯胺(化合物29)
使用化合物17-2及市售之(E)-4,4,4-三氟-2-丁烯酸氯化物，以與實施例17之步驟3相同方式地得到化合物29(61mg，63%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：7.54(d,J=8.8Hz,2H),7.05(d,J=8.3Hz,1H),6.93(d,J=8.8Hz,2H),6.85-6.81(m,1H),6.57(d,J=8.3Hz,1H),6.50-6.46(m,1H),6.00(d,J=7.8Hz,1H),5.25-5.22(m,1H),4.41-4.37(m,1H),4.23-4.17(m,1H),2.31-2.26(m,1H),2.17-2.11(m,1H),2.04(s,3H)；
ESIMS m/z：[M-H]+ 444。
實施例19
步驟1
2-氟苯-1,3-二醇(化合物19-1)
將2-氟-3-甲氧基酚(0.50g,3.52mmol)溶解於二氯甲烷(10mL)，於氮環境下，於混合物中於-78℃滴下1mol/L三溴化硼二氯甲烷溶液(17.6mL，17.6mmol)，於室溫攪拌18小時。將混合物冷卻至-78℃，添加水，將有機層以二氯甲烷萃取，以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃 縮，得到化合物19-1(0.45g,89%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ)：9.57(s,2H),6.73-6.68(m,1H),6.38-6.34(m,2H)。
步驟2
3-氯-1-(3-氟-2,4-二羥基苯基)丙烷-1-酮(化合物19-2)
使用化合物19-1，以與實施例1之步驟1相同方式地得到化合物19-2(0.65g,85%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ)：12.24(s,1H),11.18(s,1H),7.64-7.61(m,1H),6.56-6.52(m,1H),3.91(t,J=6.4Hz,2H),3.52(t,J=6.4Hz,2H)。
步驟3
8-氟-7-羥基二氫苯并吡喃-4-酮(化合物19-3)
使用化合物19-2，以與實施例1之步驟2相同方式地得到化合物19-3(0.45g,83%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ)：11.05(s,1H),7.44-7.41(m,1H),6.66-6.62(m,1H),4.57(t,J=6.4Hz,2H),2.73(t,J=6.4Hz,2H)。
步驟4
7-(4-氯苯氧基)-8-氟二氫苯并吡喃-4-酮(化合物19-4)
使用化合物19-3，以與實施例3之步驟1相同方式地得到粗生成物之化合物19-4。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6,δ)：7.57(dd,J=9.0,2.1Hz,1H),7.49(d,J=8.7Hz,2H),7.16(d,J=8.7Hz,2H),6.72-6.67(m,1H),4.68(t,J=6.3Hz,2H),2.85(t,J=6.6Hz,2H)。
步驟5
7-(4-氯苯氧基)-8-氟二氫苯并吡喃-4-胺(化合物19-5)
使用化合物19-4，以與實施例1之步驟4相同方式地得到粗生成物之化合物19-5。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ)：7.40-7.30(m,3H),6.95(d,J=8.8Hz,2H),6.68-6.64(m,1H),4.34-4.09(m,3H),2.04-2.00(m,1H),1.80-1.76(m,1H)；
ESIMS m/z：[M-16]+ 277。
步驟6
N-{7-(4-氯苯氧基)-8-氟二氫苯并吡喃-4-基}丙烯醯胺(化合物30)
使用化合物19-5，以與實施例1之步驟5相同方式地得到化合物30(0.025g,3階段4%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：7.29-7.25(m,2H),6.97-6.89(m,3H),6.59-6.55(m,1H),6.36(dd,J=16.8,1.2Hz,1H),6.10(dd,J=16.8,10.0Hz,1H),5.81-5.71(m,2H),5.30-5.20(m,1H),4.43-4.38(m,1H),4.29-4.23(m,1H),2.32-2.24(m,1H),2.18-2.11(m,1H)；
ESIMS m/z：[M-70]+ 277。
實施例20
步驟1
8-氟-7-{4-(三氟甲基)苯氧基}二氫苯并吡喃-4-酮(化合物20-1)
使用化合物19-3，以與實施例3之步驟1相同方式地得到化合物20-1(0.02g,11%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：7.70-7.62(m,3H),7.12(d,J=8.4Hz,2H),6.69-6.65(m,1H),4.70-4.66(m,2H),2.89-2.86(m,2H)。
步驟2
8-氟-7-{4-(三氟甲基)苯氧基}二氫苯并吡喃-4-胺(化合物20-2)
使用化合物20-1，以與實施例1之步驟4相同方式地得到化合物20-2(0.12g,67%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ)：7.57-7.11(m,3H),7.02(d,J=8.7Hz,2H),6.68-6.62(m,1H),4.41-4.08(m,3H),2.25-2.15(m,1H),1.95-1.87(m,1H)。
步驟3
N-[8-氟-7-{4-(三氟甲基)苯氧基}二氫苯并吡喃-4-基1丙烯醯胺(化合物31)
使用化合物20-2，以與實施例1之步驟5相同方式地得到化合物31(0.05g,39%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ)：8.66(d,J=7.6Hz,1H),7.74(d,J=8.4Hz,2H),7.11(d,J=8.4Hz,2H),7.05(d,J=8.8Hz,1H),6.82(t,J=7.6Hz,1H),6.30-6.15(m,2H),5.66(dd,J=9.6,2.4Hz,1H),5.15-5.13(m,1H),4.39-4.30(m,2H),2.16-2.12(m,1H),1.98-1.96(m,1H)；
ESIMS m/z：[M-70]+ 311。
實施例21
步驟1
2-甲氧基苯-1,3-二醇(化合物21-1)
將苯-1,2,3-三醇(2.00g,15.87mmol)溶解於丙酮(20mL)，添加碳酸氫鉀(1.74g,17.46mmol)及碘甲烷(2.25g,15.83mmol)，於50℃攪拌24小時。將混合物以矽藻土(註冊商標)過濾，將濾液於減壓下濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯=100/0→70/30)精製，得到化合物21-1(0.50g,22%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ)：8.98(s,2H),6.65(t,J=8.4Hz,1H),6.27(d,J=8.0Hz,2H),3.65(s,3H)。
步驟2
3-氯-1-(2,4-二羥基-3-甲氧基苯基)丙烷-1-酮(化合物21-2)
使用化合物21-1，以與實施例1之步驟1相同方式地 得到化合物21-2(0.77g,46%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ)：12.39(s,1H),10.50(s,1H),7.57(d,J=8.8Hz,1H),6.46(d,J=8.8Hz,1H),3.90-3.88(m,2H),3.71(s,3H),3.51-3.48(m,2H)。
步驟3
7-羥基-8-甲氧基二氫苯并吡喃-4-酮(化合物21-3)
使用化合物21-2，以與實施例1之步驟2相同方式地得到化合物21-3(0.10g,59%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ)：10.30(s,1H),7.38(d,J=8.8Hz,1H),6.55(d,J=8.8Hz 1H),4.52(t,J=6.4Hz,2H),3.70(s,3H),2.68(t,J=5.6Hz,2H)。
步驟4
7-(4-氯苯氧基)-8-甲氧基二氫苯并吡喃-4-酮(化合物21-4)
使用化合物21-3，以與實施例3之步驟1相同方式地得到化合物21-4(0.30g,58%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6,δ)：7.54-7.46(m,3H),7.06(d,J=8.7Hz,2H),6.63(d,J=9.0Hz,1H),4.62(t,J=6.6Hz,2H),3.73(s,3H),2.80(t,J=6.3Hz,2H)。
步驟5
7-(4-氯苯氧基)-8-甲氧基二氫苯并吡喃-4-胺(化合物21-5)
使用化合物21-4，以與實施例1之步驟4相同方式地 得到化合物21-5(0.20g,70%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6,δ)：7.36(d,J=9.0Hz,2H),7.15(d,J=9.0Hz,1H),6.88(d,J=9.0Hz,2H),6.58(d,J=8.7Hz,1H),4.32-4.10(m,2H),3.90-3.86(m,1H),3.59(s,3H),2.03-1.96(m,1H),1.79-1.71(m,1H)。
步驟6
N-{7-(4-氯苯氧基)-8-甲氧基二氫苯并吡喃-4-基}丙烯醯胺(化合物32)
使用化合物21-5，以與實施例1之步驟5相同方式地得到化合物32(0.09g,38%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6,δ)：8.62(d,J=8.1Hz,1H),7.38(d,J=9.0Hz,2H),6.91-6.88(m,3H),6.62(d,J=8.7Hz,1H),6.31-6.12(m,2H),5.63(dd,J=8.7,2.7Hz,1H),5.08(d,J=7.8Hz,1H)4.36-4.20(m,2H),3.6(s,3H),2.12-2.06(m,1H),1.94-1.90(m,1H)；
ESIMS m/z：[M-70]+ 289。
實施例22
步驟1
8-甲氧基-7-{4-(三氟甲基)苯氧基}-二氫苯并吡喃-4-酮(化合物22-1)
使用化合物21-3，以與實施例3之步驟1相同方式地得到化合物22-1(0.38g,66%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6,δ)：7.75(d,J=8.4Hz,2H),7.58(d,J=8.4Hz,1H),7.17(d,J=8.4Hz,2H),6.79(d,J=8.7Hz,1H),4.65(t,J=6.6Hz,2H),3.72(s,3H),2.82(t,J=6.6Hz,2H)。
步驟2
8-甲氧基-7-{4-(三氟甲基)苯氧基}-二氫苯并吡喃-4-胺(化合物22-2)
使用化合物22-1，以與實施例1之步驟4相同方式地得到化合物22-2(0.34g,90%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6,δ)：7.60(d,J=8.7Hz,2H),7.20(d,J=8.4Hz,1H),7.02(d,J=8.4Hz,2H),6.67(d,J=8.4Hz,1H),4.34-4.19(m,2H),3.92-3.88(m,1H),3.59(s,3H),2.06-1.99(m,1H),1.82-1.73(m,1H)。
步驟3
N-[8-甲氧基-7-{4-(三氟甲基)苯氧基}二氫苯并吡喃-4-基]丙烯醯胺(化合物33)
使用化合物22-2，以與實施例1之步驟5相同方式地得到化合物33(0.12g,28%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6,δ)：8.60(d,J=7.8Hz,1H),7.70(d,J=8.7Hz,2H),7.00(d,J=8.7Hz,2H),6.90(d,J=8.4Hz,1H),6.70(d,J=8.4Hz,1H),6.32-6.13(m,2H),5.64(dd,J=9.6,2.7Hz,1H),5.13(d,J= 5.7Hz,1H),4.37-4.22(m,2H),3.60(s,3H),2.14-2.08(m,1H)1.99-1.91(m,1H)；
ESIMS m/z：[M-70]+ 323。
實施例23
步驟1
5-甲氧基-2H-苯并吡喃-3-碳腈(化合物23-1)
於市售之2-羥基-6-甲氧基苯甲醛(0.50g,3.28mmol)中添加丙烯腈(10mL)及1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷(0.55g,4.93mmol)，於85℃攪拌16小時。將混合物冷卻至室溫，添加水，將有機層以乙酸乙酯萃取，以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯=80/20→70/30)精製，得到化合物23-1(0.30g,48%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,6)：7.55(d,J=0.8Hz,1H),7.30(t,J=8.4Hz,1H),6.67(dd,J=8.4,0.4Hz,1H),6.52(d,J=8.0Hz,1H),4.80(d,J=1.2Hz,2H),3.83(s,3H)
步驟2
5-甲氧基-2H-苯并吡喃-3-羧酸(化合物23-2)
於化合物23-1(0.30g,1.64mmol)中添加3mol/L氫氧化鈉水溶液(10mL)，回流5小時。將混合物冷卻至室溫，添加2mol/L鹽酸(10.0mL)。濾取所析出之固體， 以水洗淨，減壓乾燥，得到化合物23-2(0.25g,72%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ)：12.75(s,1H),7.56(d,J=0.8Hz,1H),7.24(t,J=8.4Hz,1H),6.62(dd,J=8.4,0.4Hz,1H),6.49-6.47(m,1H),4.84(d,J=1.6Hz,2H),3.82(s,3H)。
步驟3
tert-丁基(5-甲氧基-2H-苯并吡喃-3-基)胺基甲酸酯(化合物23-3)
於化合物23-2(0.50g,3.28mmol)中添加tert-丁醇(25mL)及三乙胺(1.3mL，9.70mmol)，於室溫添加疊氮磷酸二苯酯(1.3mL，5.82mmol)，於90℃攪拌16小時。將混合物冷卻至室溫，於減壓下濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯=60/40→40/60)精製，得到化合物23-3(0.95g,73%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6,δ)：8.97(s,1H),6.93(t,J=8.1Hz,1H),6.72(s,1H),6.54(d,J=8.1Hz,1H),6.30(d,J=8.1Hz,1H),4.60(s,2H),3.76(s,3H),1.44(s,9H)。
步驟4
tert-丁基(5-甲氧基-2H-二氫苯并吡喃-3-基)胺基甲酸酯(化合物23-4)
將化合物23-3(0.95g,3.42mmol)溶解於乙醇(20 mL)，添加鈀/碳(0.90g)，於氫環境下，於室溫攪拌16小時。將反應液以矽藻土(註冊商標)過濾，將濾液於減壓下濃縮，得到粗生成物之化合物23-4，直接使用於下一反應。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6,δ)：7.04(t,J=8.1Hz,1H),6.96(d,J=6.6Hz,1H),6.51(d,J=8.1Hz,1H),6.40(d,J=8.1Hz,1H),4.08-4.05(m,1H),3.82(s,3H),3.59-3.82(m,2H),2.80(dd,J=16.8,5.4Hz,1H),2.44-2.38(m,1H),1.40(s,9H)。
步驟5
3-胺基二氫苯并吡喃-5-醇(化合物23-5)
於化合物23-4中添加吡啶鹽酸鹽(150mg)，使用Biotage公司製微波反應裝置initiator，於150℃攪拌30分鐘。將混合物冷卻至室溫，添加飽和碳酸氫鈉水，將有機層以二氯甲烷萃取，以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯=40/60→30/70)精製，得到化合物23-5(40.0mg，2階段62%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6,δ)：9.31(s,1H),6.82(t,J=8.1Hz,1H),6.33(d,J=7.8Hz,1H),6.20(d,J=8.1Hz,1H),4.01-3.98(m,1H),3.48(t,J=9.0Hz,1H),3.05-3.02(m,1H),2.78(dd,J=16.8,4.8Hz,1H),2.19-2.11(m,1H)。
步驟6
5-(4-氯苯氧基)二氫苯并吡喃-3-胺(化合物23-6)
使用化合物23-5，以與實施例4之步驟4相同方式地得到化合物23-6(0.110g,26%)。
ESIMS m/z：[M+H]+ 276。
步驟7
N-{5-(4-氯苯氧基)二氫苯并吡喃-3-基}丙烯醯胺(化合物34)
使用化合物23-6，以與實施例1之步驟5相同方式地得到化合物34(21mg，18%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6,δ)：8.25(d,J=6.6Hz,1H),7.40(d,J=9.0Hz,2H),7.14(t,J=8.1Hz,1H),6.96(d,J=9.0Hz,2H),6.70(d,J=8.1Hz,1H),6.50(d,J=7.8Hz,1H),6.26(dd,J=17.1,9.9Hz,1H),6.10(dd,J=17.1,2.4Hz,1H),5.59(dd,J=9.9,2.4Hz,1H),4.21-4.13(m,2H),3.93-3.88(m,1H),2.87(dd,J=17.1,5.7Hz,1H),2.57-2.50(m,1H)；ESIMS m/z：[M+H]+ 330。
以下之化合物，係根據化合物34之合成法合成。
N-{6-(4-氯苯氧基)二氫苯并吡喃-3-基}丙烯醯胺(化合物36)
ESIMS m/z：[M+H]+ 330。
N-{7-(4-氯苯氧基)二氫苯并吡喃-3-基}丙烯醯胺(化合 物37)
ESIMS m/z：[M+H]+ 330。
N-[7-{4-(三氟甲基)苯氧基}二氫苯并吡喃-3-基]丙烯醯胺(化合物38)
ESIMS m/z：[M+H]+ 364。
實施例24
步驟1
5-{4-(三氟甲基)苯氧基}二氫苯并吡喃-3-胺(化合物24-1)
使用化合物23-5，以與實施例4之步驟4相同方式地得到化合物24-1(0.13g,46%)。
ESIMS m/z：[M+H]+ 310。
步驟2
N-[5-{4-(三氟甲基)苯氧基}二氫苯并吡喃-3-基]丙烯醯胺(化合物35)
使用化合物24-1，以與實施例1之步驟5相同方式地得到化合物35(70mg，46%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ)：8.26(d,J=6.8Hz,1H),7.71(d,J=8.8Hz,2H),7.20(t,J=8.4Hz,1H),7.08(d,J=8.4Hz,2H),6.78-6.76(m,1H),6.64(dd,J=8.0,0.8Hz,1H),6.24(dd,J=17.2,10.4Hz,1H),6.09(dd,J=16.8,2.0Hz,1H),5.59(dd,J=10.0,2.4Hz,1H),4.20-4.15(m,2H),3.94-3.89(m,1H),2.83(dd,J=16.8,6.4 Hz,1H),2.56-2.54(m,1H)；
ESIMS m/z：[M+H]+ 364。
步驟3
N-[5-{4-(三氟甲基)苯氧基}二氫苯并吡喃-3-基]丙烯醯胺(化合物65及66)
將化合物35遵照下述對掌性分離條件進行光學離析，得到保持時間6.65分之化合物65(17mg，25%)及保持時間8.25分之化合物66(19mg，29%)。
化合物65：ESIMS m/z：[M+H]+ 364。
化合物66：ESIMS m/z：[M+H]+ 364。
對掌性分離條件
使用機器：SFC30 Waters製
使用管柱：CHIRALPAK(註冊商標)IA/SFC 10mm
Figure 110134669-A0101-12-0176-3
×250mm,5μM
溫度：40℃
送液條件：95%二氧化碳/5%異丙醇
分離時間：15分
流速：30mL/分
保持時間：6.65分(化合物65)，8.25分(化合物66)
實施例25
步驟1
3-(2-甲氧基苯氧基)丙酸(化合物25-1)
於氫化鈉(65%分散於流動石蠟，1.73g,48.38mmol)中添加DMF(10mL)，將於2-甲氧基酚(5.00g,40.32mmol)中添加有DMF(20mL)之溶液於氮環境下，於0℃滴下，攪拌30分鐘。於混合物中滴下將DMF(20mL)添加於3-溴丙酸(7.40g,48.38mmol)中而得的溶液，於氮環境下，於室溫攪拌18小時。於混合物中添加水，添加2mol/L鹽酸水溶液(20mL)使成為酸性，將有機層以乙酸乙酯萃取，以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮，得到粗生成物之化合物25-1，直接使用於下一反應。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ)：12.34(br,1H),6.97-6.86(m,2H),6.76-6.73(m,1H),4.13(t,J=6.0Hz,2H),3.73(s,3H),2.68(t,J=6.0Hz,2H)。
步驟2
8-甲氧基二氫苯并吡喃-4-酮(化合物25-2)
於化合物25-1中添加三氟甲烷磺酸(1mL)，於80℃攪拌30分鐘。將於放冷至室溫之混合物中添加有二氯甲烷者，對水緩慢地進行添加，將有機層以二氯甲烷萃取，以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯=100/0→70/30)精製，得到化合物25-2(0.15g,2階段13%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ)：7.32-7.30(m,1H),7.23-7.21(m,1H),6.97(t,J=8.0Hz,1H),4.53(t,J=6.4 Hz,2H),3.79(s,3H),2.77(t,J=6.8Hz,2H)。
步驟3
8-羥基二氫苯并吡喃-4-酮(化合物25-3)
將化合物25-2(0.10g,0.56mmol)溶解於二氯甲烷(3mL)，冷卻至-78℃，於氮環境下，滴下1mol/L三溴化硼．二氯甲烷溶液(2.80mL，2.80mmol)，於室溫攪拌2小時。將混合物冷卻至-78℃，添加水，將有機層以乙酸乙酯萃取，以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮，得到粗生成物之化合物25-3，直接使用於下一反應。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ)：9.52(s,1H),7.19(dd,J=8.0,1.6Hz,1H),7.04-7.02(m,1H),6.84(t,J=7.6Hz,1H),4.53(t,J=6.4Hz,2H),2.77(t,J=6.4Hz,2H)。
步驟4
8-(4-氯苯氧基)二氫苯并吡喃-4-酮(化合物25-4)
使用化合物25-3及4-氯苯基硼酸，以與實施例3之步驟1相同方式地得到化合物25-4(0.10g,2階段39%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ)：7.65(dd,J=8.0,1.2Hz,1H),7.39-7.37(m,3H),7.08(t,J=8.0Hz,1H),6.94(d,J=8.8Hz,2H),4.53(t,J=6.4Hz,2H),2.81(t,J=6.4Hz,2H).
步驟5
8-(4-氯苯氧基)二氫苯并吡喃-4-酮肟(化合物25-5)
將化合物25-4(0.10g,0.364mmol)溶解於吡啶(2mL)，添加羥胺鹽酸鹽(0.05g,0.72mmol)，於80℃攪拌2小時。將混合物冷卻至室溫，添加2mol/L鹽酸水溶液(5mL)，將有機層以二氯甲烷萃取，以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮，得到粗生成物之化合物25-5，直接使用於下一反應。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ)：11.39(s,1H),7.69-7.67(m,1H),7.35(d,J=9.2Hz,2H),7.08-7.06(m,1H),7.00-6.96(m,1H),6.89(d,J=9.2Hz,2H),4.14(t,J=6.0Hz,2H),2.83(t,J=6.0Hz,2H)。
步驟6
8-(4-氯苯氧基)二氫苯并吡喃-4-酮O-甲苯磺醯基肟(化合物25-6)
於氮環境下，於將THF(1mL)添加於氫化鈉(65%分散於流動石蠟，0.025g,0.69mmol)而得的懸浮溶液中，於室溫滴下於化合物25-5(0.10g,0.34mmol)中添加有THF(2mL)的溶液，攪拌30分鐘。於混合物中滴下於p-甲苯磺醯基氯化物(0.10g,0.519mmol)中添加有THF(2mL)的溶液，於氮環境下，於室溫攪拌1小時。於混合物中添加水，將有機層以二氯甲烷萃取，以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮，得到粗生成物之化合物25-6，直接使 用於下一反應。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ)：7.93(d,J=8.0Hz,2H),7.57-7.45(m,3H),7.34(d,J=8.0Hz,2H),7.24-7.22(m,1H),7.06-7.00(m,1H),6.89(d,J=8.8Hz,2H),4.18(t,J=6.0Hz,2H),3.00(t,J=6.4Hz,2H),2.43(s,3H)。
步驟7
3-胺基-8-(4-氯苯氧基)二氫苯并吡喃-4-酮．鹽酸鹽(化合物25-7)
將化合物25-6(0.10g,0.22mmol)溶解於甲苯(5mL)，添加24%乙氧化鉀.乙醇溶液(0.11mL，0.338mmol)，於氬環境下，於室溫攪拌18小時。於混合物中添加tert-丁基甲基醚(20mL)，以矽藻土(註冊商標)過濾，於濾液中添加濃鹽酸(0.2mL)，於室溫攪拌1小時。將混合液於減壓下濃縮，於殘渣中添加tert-丁基甲基醚，進行再漿化(reslurry)，得到化合物25-7(0.02g,3階段14%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ)：8.76(s,3H),7.70(dd,J=7.6,1.2Hz,1H),7.46(dd,J=7.6,1.2Hz,1H),7.41(d,J=8.8Hz,2H),7.19(t,J=8.0Hz,1H),6.99(d,J=8.8Hz,2H),4.79-4.71(m,2H),4.50-4.42(m,1H)。
步驟8
N-{8-(4-氯苯氧基)-4-側氧基二氫苯并吡喃-3-基}丙烯醯胺(化合物39)
使用化合物25-7，以與實施例1之步驟5相同方式地得到化合物39(0.11g,52%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ)：8.58(d,J=7.6Hz,1H),7.68(dd,J=7.6,1.2Hz,1H),7.42-7.38(m,3H),7.14(t,J=8.0Hz,1H),6.98(d,J=8.8Hz,2H),6.35(dd,J=17.2,10.4Hz,1H),6.15(dd,J=17.2,1.6Hz,1H),5.69(dd,J=10.0,1.6Hz,1H),5.02-4.96(m,1H),4.55-4.51(m,1H),4.36-4.30(m,1H)；
ESIMS m/z：[M+H]+ 344。
實施例26
步驟1
8-{4-(三氟甲基)苯氧基}二氫苯并吡喃-4-酮(化合物26-1)
使用化合物25-3及4-(三氟甲基)苯基硼酸，以與實施例3之步驟1相同方式地得到化合物26-1(0.05g,27%)。
1H-NMR(400MHz,H,CDCl3)δ：7.80(dd,J=8.0,1.2Hz,1H),7.57(d,J=8.4Hz,2H),7.28-7.26(m,1H),7.06-6.91(m,3H),4.54(t,J=6.4Hz,2H),2.85(t,J=6.4Hz,2H)。
步驟2
8-{4-(三氟甲基)苯氧基}二氫苯并吡喃-4-酮肟(化合物26-2)
使用化合物26-1，以與實施例25之步驟5相同方式地得到粗生成物之化合物26-2，直接使用於下一反應。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6,δ)：11.43(s,1H),7.74(dd,J=7.8,1.2Hz,1H),7.68(d,J=8.7Hz,2H),7.18(dd,J=8.1,1.5Hz,1H),7.05-7.03(m,3H),4.14(t,J=6.0Hz,2H),2.83(t,J=6.3Hz,2H)。
步驟3
8-{4-(三氟甲基)苯氧基}二氫苯并吡喃-4-酮O-甲苯磺醯基肟(化合物26-3)
使用化合物26-2，以與實施例25之步驟6相同方式地得到粗生成物之化合物26-3，直接使用於下一反應。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6,δ)：7.94(d,J=8.1Hz,2H),7.80(t,J=7.8Hz,1H),7.68-7.61(m,2H),7.52(d,J=8.1Hz,2H),7.36-7.33(m,1H),7.10-7.01(m,3H),4.18(t,J=6.3Hz,2H),3.01(t,J=6.3Hz,2H),2.43(s,3H)。
步驟4
3-胺基-8-{4-(三氟甲基)苯氧基}二氫苯并吡喃-4-酮鹽酸鹽(化合物26-4)
使用化合物26-3，以與實施例25之步驟7相同方式地得到化合物26-4(0.03g,3階段31%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ)：8.90(s,3H),7.78-7.71(m,3H),7.59(d,J=8.0Hz,1H),7.23(t,J=8.0Hz, 1H),7.13(d,J=8.4Hz,2H),4.80-4.72(m,2H),4.52-4.46(m,1H)。
步驟5
N-[4-側氧基-8-{4-(三氟甲基)苯氧基}二氫苯并吡喃-3-基]丙烯醯胺(化合物40)
使用化合物26-4(0.25g,0.70mmol)，以與實施例1之步驟5相同方式地得到化合物40(0.18g,69%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ)：8.58(d,J=7.6Hz,1H),7.75-7.70(m,3H),7.53-7.51(m,1H),7.18(t,J=7.6Hz,1H),7.12(d,J=8.8Hz,2H),6.35(dd,J=17.2,10.0Hz,1H),6.15(dd,J=17.2,1.6Hz,1H),5.68(dd,J=10.0,1.2Hz,1H),5.04-4.97(m,1H),4.54-4.50(m,1H),4.37-4.31(m,1H)；
ESIMS m/z：[M+H]+ 378。
實施例27
步驟1
5-溴-8-甲氧基-2H-苯并吡喃-3-碳腈(化合物27-1)
使用市售之6-溴-2-羥基-3-甲氧基苯甲醛，以與實施例23之步驟1相同方式地得到化合物27-1(0.12g,21%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6,δ)：7.53(s,1H),7.25(d,J=9.0Hz,1H),7.05(d,J=8.7Hz,1H),4.87(d,J= 1.2Hz,2H),3.77(s,3H)。
步驟2
5-溴-8-甲氧基-2H-苯并吡喃-3-羧酸(化合物27-2)
使用化合物27-1，以與實施例23之步驟2相同方式地得到化合物27-2(0.10g,85%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6,δ)：13.18(br,1H),7.45(s,1H),7.20(d,J=8.7Hz,1H),6.99(d,J=8.7Hz,1H),4.89(d,J=1.2Hz,2H),3.77(s,3H)。
步驟3
tert-丁基(5-溴-8-甲氧基-2H-苯并吡喃-3-基)胺基甲酸酯(化合物27-3)
使用化合物27-2，以與實施例23之步驟3相同方式地得到(0.10g,80%)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6,δ)：9.22(s,1H),7.08(d,J=9.0Hz,1H),6.77(s,1H),6.72(d,J=8.7Hz,1H),4.64(s,2H),3.72(s,3H),1.46(s,9H)。
步驟4
tert-丁基(8-甲氧基-5-甲基-2H-苯并吡喃-3-基)胺基甲酸酯(化合物27-4)
將化合物27-3(0.90g,2.52mmol)溶解於1,4-二噁烷(20mL)，添加三甲基硼氧烴三聚物(trimethylboroxine) 0.41g,5.05mmol)、碳酸鉀(0.69g,5.05mmol)及肆(三苯基膦)鈀(0)(0.29g,0.25mmol)，於100℃攪拌16小時。過濾混合液，於濾液中添加水，將有機層以tert-丁基甲基醚萃取，以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯=60/40→50/50)精製，得到化合物27-4(0.65g,88%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6,δ)：9.06(s,1H),6.64-6.61(m,3H),4.58(s,2H),3.68(s,3H),2.12(s,3H),1.45(s,9H)。
步驟5
tert-丁基(8-甲氧基-5-甲基-2H-二氫苯并吡喃-3-基)胺基甲酸酯(化合物27-5)
使用化合物27-4，以與實施例23之步驟4相同方式地得到粗生成物之化合物27-5，直接使用於下一反應。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ)：6.97(d,J=6.80Hz,1H),6.66(q,J=8.4Hz,2H),4.06(d,J=9.6Hz,1H),3.80-3.61(m,5H),2.79(dd,J=16.4,5.6Hz,1H),2.46-2.44(m,1H),2.06(s,3H),1.40(s,9H)。
步驟6
3-胺基-5-甲基二氫苯并吡喃-8-醇 氫溴酸鹽(化合物27-6)
將化合物27-5溶解於二氯甲烷(10mL)，冷卻至0℃，於氮環境下，滴下1mol/L三溴化硼．二氯甲烷溶液 (8.5mL，8.53mmol)，於室溫攪拌2小時。將混合物冷卻至0℃，添加甲醇(15mL)，於減壓下濃縮，於殘渣中添加tert-丁基甲基醚，進行再漿化，得到化合物27-6(0.38g,3階段62%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ)：8.82(br,1H),8.14(br,3H),6.59(q,J=8.0Hz,2H),4.11(s,2H),3.81(br,1H),2.99(dd,J=17.2,5.6Hz,1H),2.63-2.58(m,1H),2.05(s,3H)。
步驟7
8-(4-氯苯氧基)-5-甲基二氫苯并吡喃-3-胺(化合物27-7)
使用化合物27-6，以與實施例4之步驟4相同方式地得到化合物27-7(0.150g,39%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6,δ)：7.31(d,J=9.0Hz,2H),6.85-6.76(m,4H),4.00-3.98(m,1H),3.59-3.47(m,2H),2.72(br,1H),2.27-2.25(m,1H),2.17(s,3H).
步驟8
N-{8-(4-氯苯氧基)-5-甲基二氫苯并吡喃-3-基}丙烯醯胺(化合物41)
使用化合物27-7，以與實施例1之步驟5相同方式地得到化合物41(0.18g,26%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6,δ)：8.28(d,J=6.6Hz,1H),7.31(d,J=9.0Hz,2H),6.91-6.78(m,4H),6.28(dd, J=17.1,10.2Hz,1H),6.11(dd,J=17.1,2.1Hz,1H),5.60(dd,J=9.9,2.4Hz,1H),4.24-4.20(m,1H),4.04-3.99(m,1H),3.86-3.80(m,1H),3.00-2.93(m,1H),2.64-2.56(m,1H),2.18(s,3H)；
ESIMS m/z：[M+H]+ 344。
實施例28
步驟1
8-甲氧基二氫苯并吡喃-3-胺(化合物28-1)
使用市售之8-甲氧基二氫苯并吡喃-3-酮，以與實施例1之步驟4相同方式地得到粗生成物之化合物28-1，直接使用於下一反應。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6,δ)：6.74(br,2H),6.62-6.61(m,1H),4.09-4.03(m,1H),3.66(s,3H),3.79-3.66(m,1H),3.08-3.06(m,1H),2.96-2.83(m,1H),2.61-2.41(m,1H)。
步驟2
3-胺基二氫苯并吡喃-8-醇氫溴酸鹽(化合物28-2)
使用化合物28-1，以與實施例27之步驟6相同方式地得到化合物28-2(0.25g,2階段30%)。
ESIMS m/z：[M+H]+ 166。
步驟3
8-(4-氯苯氧基)二氫苯并吡喃-3-胺(化合物28-3)
使用化合物28-2，以與實施例4之步驟4相同方式地得到化合物28-3(0.150g,36%)。
ESIMS m/z：[M+H]+ 276。
步驟4
N-{8-(4-氯苯氧基)二氫苯并吡喃-3-基}丙烯醯胺(化合物42)
使用化合物28-3，以與實施例1之步驟5相同方式地得到化合物42(35mg，19%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6,δ)：8.29(d,J=6.9Hz,1H),7.33(d,J=8.7Hz,2H),7.03-7.01(m,1H),6.91-6.86(m,4H),6.29(dd,J=17.1,10.2Hz,1H),6.10(dd,J=16.8,2.1Hz,1H),5.60(dd,J=10.2,2.4Hz,1H),4.21-4.17(m,1H),4.09-4.05(m,1H),3.92-3.86(m,1H),3.15-309(m,1H),2.82-2.74(m,1H)；
ESIMS m/z：[M+H]+ 330。
以下之化合物，係根據化合物42之合成法合成。
N-[8-{3-(三氟甲基)苯氧基}二氫苯并吡喃-3-基]丙烯醯胺(化合物43)
ESIMS m/z：[M-H]+ 362。
N-[8-{4-(三氟甲氧基)苯氧基}二氫苯并吡喃-3-基]丙烯醯胺(化合物45)
ESIMS m/z：[M-H]+ 378。
N-{8-(3,4-二氯苯氧基)二氫苯并吡喃-3-基}丙烯醯胺(化合物46)
ESIMS m/z：[M-H]+ 362,364。
N-[8-{4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基}二氫苯并吡喃-3-基]丙烯醯胺(化合物47)
ESIMS m/z：[M-H]+ 396。
N-[8-{(5-氯吡啶-2-基)氧基}二氫苯并吡喃-3-基]丙烯醯胺(化合物48)
ESIMS m/z：[M+H]+ 331。
N-[8-{(6-氯吡啶-3-基)氧基}二氫苯并吡喃-3-基]丙烯醯胺(化合物49)
ESIMS m/z：[M+H]+ 331。
N-[8-{(4,5-二氯吡啶-2-基)氧基}二氫苯并吡喃-3-基]丙烯醯胺(化合物52)
ESIMS m/z：[M+H]+ 365,367。
N-[8-{(5,6-二氯吡啶-2-基)氧基}二氫苯并吡喃-3-基]丙烯醯胺(化合物53)
ESIMS m/z：[M+H]+ 365,367。
N-[8-{(5-氯-6-甲基吡啶-2-基)氧基}二氫苯并吡喃-3-基]丙烯醯胺(化合物54)
ESIMS m/z：[M+H]+ 345。
N-[8-{(5-氯-4-甲基吡啶-2-基)氧基}二氫苯并吡喃-3-基]丙烯醯胺(化合物55)
ESIMS m/z：[M+H]+ 345。
N-(8-[{6-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基}氧基]二氫苯并吡喃-3-基)丙烯醯胺(化合物57)
ESIMS m/z：[M+H]+ 399。
N-(8-[{4,5-雙(三氟甲基)吡啶-2-基}氧基]二氫苯并吡喃-3-基)丙烯醯胺(化合物58)
ESIMS m/z：[M+H]+ 433。
N-[8-{(6-異丙氧基吡啶-3-基)氧基}二氫苯并吡喃-3-基]丙烯醯胺(化合物154)
ESIMS m/z：[M+H]+ 355。
步驟5
N-{8-(4-氯苯氧基)二氫苯并吡喃-3-基}丙烯醯胺(化合物59及60)
將化合物42遵照下述對掌性分離條件進行光學離析，得到保持時間3.48分之化合物59(63mg、31%)及保持時間4.57分之化合物60(68mg、33%)。
化合物59：ESIMS m/z：[M+H]+ 330。
化合物60：ESIMS m/z：[M+H]+ 330。
對掌性分離條件
使用機器：SFC30 Waters製
使用管柱：CHIRALPAK(註冊商標)IB/SFC 10mm
Figure 110134669-A0101-12-0190-4
×250mm、5μM
溫度：40℃
送液條件：90%二氧化碳/10%甲醇
分離時間：6分
流速：30mL/分
保持時間：3.48分(化合物59)、4.57分(化合物60)
實施例29
步驟1
8-{4-(三氟甲基)苯氧基}二氫苯并吡喃-3-胺(化合物29-1)
使用化合物28-2，以與實施例4之步驟4相同方式地得到粗生成物之化合物29-1，直接使用於下一反應。
ESIMS m/z：[M+H]+ 310。
步驟2
N-[8-{4-(三氟甲基)苯氧基}二氫苯并吡喃-3-基]丙烯醯胺(化合物44)
使用化合物29-1，以與實施例1之步驟5相同方式地得到化合物44(0.17g、2階段33%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ)：8.28(d,J=6.8Hz,1H),7.65(d,J=8.8Hz,2H),7.08-6.92(m,5H),6.28(dd,J=17.2,10.4Hz,1H),6.10(d,J=17.2,2.0Hz,1H),5.60(dd,J=10.0,2.0Hz,1H),4.21-4.19(m,1H),4.08-4.05(m,1H),3.91-3.87(m,1H),3.17-3.10(m,1H),2.83-2.77(m,1H)
ESIMS m/z：[M+H]+ 364。
步驟3
N-[8-{4-(三氟甲基)苯氧基}二氫苯并吡喃-3-基]丙烯醯胺(化合物61及62)
將化合物44遵照下述對掌性分離條件進行光學離析，得到保持時間4.17分之化合物61(46mg，34%)及保持時間5.74分之化合物62(66mg、48%)。
化合物61：ESIMS m/z：[M+H]+ 364。
化合物62：ESIMS m/z：[M+H]+ 364。
對掌性分離條件
使用機器：SFC30 Waters製
使用管柱：CHIRALPAK(註冊商標)IB/SFC 10mm
Figure 110134669-A0101-12-0192-5
×250mm,5μM
溫度：40℃
送液條件：93%二氧化碳/3.5%甲醇/3.5%氯仿
分離時間：10分
流速：30mL/分
保持時間：4.17分(化合物61)，5.74分(化合物62)
實施例30
步驟1
8-[{5-(三氟甲基)吡啶-2-基}氧基]二氫苯并吡喃-3-胺(化合物30-1)
使用化合物28-2及市售之2-氯-5-(三氟甲基)吡啶，以與實施例4之步驟4相同方式地得到粗生成物之化合物30-1，直接使用於下一反應。
ESIMS m/z：[M+H]+ 311。
步驟2
N-(8-[{5-(三氟甲基)吡啶-2-基}氧基]二氫苯并吡喃-3-基)丙烯醯胺(化合物50)
使用化合物30-1，以與實施例1之步驟5相同方式地得到化合物50(82.0mg，2階段55%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：8.35(br,1H),7.90(dd,J=8.6,2.5Hz,1H),7.06(d,J=8.6Hz,1H),7..00-6.95(m,3H),6.27(dd,J=17.0,1.6Hz,1H),6.25-6.22(m,1H),6.05(dd,J=17.0,10.2Hz,1H),5.63(dd,J=10.2,1.6Hz,1H),4.59-4.54(m,1H),4.12(ddd,J=10.9,2.0,1.0Hz,1H),4.05(dd,J=10.9,2.0Hz,1H),3.19(dd,J=17.0,5.2Hz,1H),2.87-2.85(m,1H)；
ESIMS m/z：[M+H]+ 365。
步驟3
N-(8-[{5-(三氟甲基)吡啶-2-基}氧基]二氫苯并吡喃-3-基)丙烯醯胺(化合物63及64)
將化合物50遵照下述對掌性分離條件進行光學離析，得到保持時間5.95分之化合物63(23mg，34%)及保 持時間7.82分之化合物64(26mg，38%)。
化合物63：ESIMS m/z：[M+H]+ 365。
化合物64：ESIMS m/z：[M+H]+ 365。
對掌性分離條件
使用機器：SFC30 Waters製
使用管柱：CHIRALPAK(註冊商標)IA/SFC 10mm
Figure 110134669-A0101-12-0194-7
×250mm,5μM
溫度：40℃
送液條件：93%二氧化碳/7%異丙醇
分離時間：12分
流速：30mL/分
保持時間：5.95分(化合物63)，7.82分(化合物64)
實施例31
步驟1
8-[{6-(三氟甲基)吡啶-3-基}氧基]二氫苯并吡喃-3-胺(化合物31-1)
使用化合物28-2及市售之5-溴-2-(三氟甲基)吡啶，以與實施例4之步驟4相同方式地得到化合物31-1之粗生成物，直接使用於下一反應。
ESIMS m/z：[M+H]+ 311。
步驟2
N-(8-[{6-(三氟甲基)吡啶-3-基}氧基]二氫苯并吡喃-3-基)丙烯醯胺(化合物51)
使用化合物31-1，以與實施例1之步驟5相同方式地得到化合物51(43.4mg，2階段29%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：8.39(d,J=2.7Hz,1H),7.60(d,J=8.6Hz,1H),7.27(dd,J=8.6,2.7Hz,1H),7.01-6.92(m,3H),6.29(dd,J=16.8,1.4Hz,1H),6.12(d,J=8.2Hz,1H),6.07(dd,J=16.8,10.4Hz,1H),5.66(dd,J=10.4,1.4Hz,1H),4.59-4.53(m,1H),4.16(ddd,J=11.1,2.0,1.0Hz,1H),4.10(dd,J=11.1,2.0Hz,1H),3.20(dd,J=17.0,5.4Hz,1H),2.90(dd,J=17.0,2.0Hz,1H)；
ESIMS m/z：[M+H]+ 365。
實施例32
步驟1
8-{(6-氯-5-甲基吡啶-3-基)氧基}二氫苯并吡喃-3-胺(化合物32-1)
使用化合物28-2及市售之2-氯-5-碘-3-甲基吡啶，以與實施例4之步驟4相同方式地得到粗生成物之化合物32-1，直接使用於下一反應。
ESIMS m/z：[M+H]+ 290。
步驟2
N-[8-{(6-氯-5-甲基吡啶-3-基)氧基}二氫苯并吡喃-3-基]丙烯醯胺(化合物56)
使用化合物32-1，以與實施例1之步驟5相同方式地得到化合物56(2.7mg，7%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：7.92(d,J=3.2Hz,1H),7.17(d,J=3.2Hz,1H),6.94-6.89(m,3H),6.31(dd,J=17.0,1.4Hz,1H),6.05(dd,J=17.0,10.2Hz,1H),5.88(d,J=8.2Hz,1H),5.67(dd,J=10.2,1.1Hz,1H),4.61-4.58(m,1H),4.23(ddd,J=11.1,2.0,1.0Hz,1H),4.12(dd,J=11.1,2.0Hz,1H),3.20(dd,J=17.0,5.2Hz,1H),2.90(dt,J=17.0,2.5Hz,1H),2.36(s,3H)；
ESIMS m/z：[M+H]+ 345。
實施例33
步驟1
7',8'-二氫-6'H-螺[[1,3]二氧雜環戊烷-2,5'-喹啉](化合物33-1)
將7,8-二氫喹啉-5(6H)-酮(0.50g,3.40mmol)溶解於甲苯(34mL)，添加乙二醇(0.38mL，6.79mmol)及p-甲苯磺酸．1水合物(0.13mg，0.679mmol)，使用迪安-斯塔克裝置(Dean-Stark apparatus)回流整夜。將混合物放冷至室溫，添加三乙胺(0.14mL)，於減壓下濃縮。將殘渣以胺基二氧化矽凝膠管柱層析(庚烷/乙酸乙酯=100/0→80/20)精製，得到化合物33-1(374mg，58%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：8.49(dd,J=4.8,1.8Hz,1H),7.79(dd,J=8.1,1.8Hz,1H),7.15(ddt,J=8.1,4.8,0.7Hz,1H),4.20-4.12(m,4H),2.98-2.96(m,2H),2.08-1.95(m,4H)；ESIMS m/z：[M+H]+ 192。
步驟2
7',8'-二氫-6'H-螺[[1,3]二氧雜環戊烷-2,5'-喹啉]1'-氧化物(化合物33-2)
將化合物33-1(0.374g,1.95mmol)溶解於二氯甲烷(20mL)，添加間氯過氧安息香酸(674mg，2.93mmol)，於室溫攪拌1小時。於混合物中添加飽和碳酸氫鈉水及飽和硫代硫酸鈉水溶液，以Presep(註冊商標；矽藻土、顆粒狀型M，4.5g/25mL)進行過濾，於減壓下濃縮，得到粗生成物之化合物33-2(415mg)。
ESIMS m/z：[M+H]+ 208。
步驟3
7',8'-二氫-6'H-螺[[1,3]二氧雜環戊烷-2,5'-喹啉]-8'-醇(化合物33-3)
將粗生成物之化合物33-2(415mg)溶解於乙酸乙酯(15mL)，添加三乙胺(0.84mL，6.01mmol)。於-78℃添加溶解於乙酸乙酯(5mL)之三氟乙酸酐(0.57mL，4.01mmol)，於-78℃攪拌1小時後，於室溫攪拌整夜。於混合物中添加飽和碳酸氫鈉水，以Presep(註冊商標；矽藻 土、顆粒狀型M，4.5g/25mL)進行過濾，於減壓下濃縮。於殘渣中添加乙醇(1.0mL)及2mol/L氫氧化鈉水溶液(1.0mL)，於室溫攪拌1小時。於混合物中添加水，將有機層以乙酸乙酯萃取，以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析(氯仿/甲醇=97/3→93/7)精製，得到化合物33-3(325mg，2階段78%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：8.56(dd,J=4.8,1.8Hz,1H),7.81(dd,J=8.2,1.8Hz,1H),7.27(dd,J=8.2,4.8Hz,1H),4.69(dd,J=9.1,5.4Hz,1H),4.25-4.06(m,4H),3.98(br,1H),2.39-2.36(m,1H),2.22-2.19(m,1H),2.01-1.94(m,2H)；
ESIMS m/z：[M+H]+ 208。
步驟4
8'-苯氧基-7',8'-二氫-6'H-螺[[1,3]二氧雜環戊烷-2,5'-喹啉](化合物33-4)
將化合物33-3(36.0mg，0.174mmol)、三苯基膦(91.0mg，0.347mmol)及酚(33.0mg，0.347mmol)溶解於THF(0.7mL)，添加偶氮二羧酸二異丙酯(0.068mL)，於室溫攪拌整夜。將混合物於減壓下濃縮，將殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析(庚烷/乙酸乙酯=80/20→50/50)精製，得到粗生成物之化合物33-4(93.0mg)。
ESIMS m/z：[M+H]+ 284。
步驟5
8-苯氧基-7,8-二氫喹啉-5(6H)-酮(化合物33-5)
於粗生成物之化合物33-4中添加2mol/L鹽酸二噁烷溶液(1mL)，於50℃攪拌整夜。將混合物於減壓下濃縮，將殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析(庚烷/乙酸乙酯=90/10→70/30)精製，得到化合物33-5(16.3mg，2階段39%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：8.80(dd,J=4.8,2.1Hz,1H),8.35(dd,J=7.9,2.1Hz,1H),7.45(dd,J=7.9,4.8Hz,1H),7.32(tt,J=7.9,2.1Hz,2H),7.16-7.15(m,2H),7.01(td,J=7.9,1.1Hz,1H),5.63(t,J=3.4Hz,1H),3.16-3.13(m,1H),2.72-2.59(m,2H),2.43-2.34(m,1H)；
ESIMS m/z：[M+H]+ 240。
步驟6
8-苯氧基-5,6,7,8-四氫喹啉-5-胺(化合物33-6)
使用化合物33-5(15.0mg，0.063mmol)，以與實施例1之步驟4相同方式地得到粗生成物之化合物33-6(13.8mg)。
ESIMS m/z：[M+H]+ 241。
步驟7
順-N-(8-苯氧基-5,6,7,8-四氫喹啉-5-基)丙烯醯胺(化合物67)
將粗生成物之化合物33-6(13.8mg)溶解於二氯甲烷(0.6mL)，添加三乙胺(0.03mL，0.189mmol)及丙烯醯氯(0.075mL，0.93mmol)，於0℃攪拌1小時。於混合物中添加飽和碳酸氫鈉水，以Presep(註冊商標；矽藻土、顆粒狀型M，4.5g/25mL)進行過濾，於減壓下濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析(庚烷/乙酸乙酯=70/30→40/60)精製，得到化合物67(3.20mg，2階段17%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：8.58(dt,J=4.5,1.5Hz,1H),7.71(dd,J=8.2,4.5Hz,1H),7.31-7.27(m,3H),7.10(dd,J=8.6,1.1Hz,2H),6.99(tt,J=7.2,1.1Hz,1H),6.39(dd,J=17.0,1.4Hz,1H),6.16(dd,J=17.0,10.2Hz,1H),5.93(d,J=9.1Hz,1H),5.75(dd,J=10.2,1.4Hz,1H),5.45-5.38(m,2H),2.44-2.42(m,1H),2.18-1.98(m,3H)；
ESIMS m/z：[M+H]+ 295。
實施例34
步驟1
8'-(3-氯苯氧基)-7',8'-二氫-6'H-螺[[1,3]二氧雜環戊烷-2,5'-喹啉](化合物34-1)
使用化合物33-3(80.0mg，0.386mmol)及3-氯酚(99.0mg，0.772mmol)，以與實施例33之步驟4相同方 式地得到粗生成物之化合物34-1(207mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：8.64(dd,J=4.8,1.8Hz,1H),7.88(dd,J=7.9,1.8Hz,1H),7.33(dd,J=7.9,4.8Hz,1H),7.21(t,J=7.9Hz,1H),7.11(t,J=2.3Hz,1H),7.00-6.94(m,2H),5.41(t,J=3.4Hz,1H),4.23-4.14(m,4H),2.35-2.30(m,3H),2.00-1.97(m,1H)；ESIMS m/z：[M+H]+ 318。
步驟2
8-(3-氯苯氧基)-7,8-二氫喹啉-5(6H)-酮(化合物34-2)
使用粗生成物之化合物34-1(207mg)，以與實施例33之步驟5相同方式地得到粗生成物之化合物34-2(180mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：8.80(dd,J=4.5,1.8Hz,1H),8.36(dd,J=8.2,1.8Hz,1H),7.46(dd,J=8.2,4.5Hz,1H),7.23(t,J=8.2Hz,1H),7.19(t,J=2.3Hz,1H),7.07-7.05(m,1H),7.00-6.98(m,1H),5.60(t,J=3.9Hz,1H),3.17-3.08(m,1H),2.73-2.68(m,1H),2.64-2.57(m,1H),2.45-2.37(m,1H)；
ESIMS m/z：[M+H]+ 274。
步驟3
8-(3-氯苯氧基)-5,6,7,8-四氫喹啉-5-胺(化合物34-3)
使用粗生成物之化合物34-2(180mg)，以與實施例 33之步驟6相同方式地得到粗生成物之化合物34-3(59.2mg)。
ESIMS m/z：[M+H]+ 275。
步驟4
順-N-{8-(3-氯苯氧基)-5,6,7,8-四氫喹啉-5-基}丙烯醯胺(化合物68)
反-N-{8-(3-氯苯氧基)-5,6,7,8-四氫喹啉-5-基}丙烯醯胺(化合物79)
使用粗生成物之化合物34-3(59.2mg)，以與實施例33之步驟7相同方式地得到化合物68(26.8mg，4階段38%)及化合物79(5.50mg，4階段8%)。
化合物68：1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：8.59(d,J=4.9Hz,1H),7.73(d,J=7.8Hz,1H),7.30(d,J=4.9Hz,1H),7.23(t,J=8.3Hz,1H),7.12-7.11(m,1H),7.01-6.97(m,2H),6.40(dd,J=17.1,1.5Hz,1H),6.16(dd,J=17.1,10.2Hz,1H),5.82(d,J=10.0Hz,1H),5.76(dd,J=10.2,1.5Hz,1H),5.42-5.40(m,2H),2.42-2.40(m,1H),2.15-2.09(m,3H)；
ESIMS m/z：[M+H]+ 329。
化合物79：1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：8.62(d,J=6.8Hz,1H),7.74(d,J=6.8Hz,1H),7.22-7.14(m,3H),7.00-6.98(m,2H),6.37(dd,J=17.1,1.9Hz,1H),6.08(dd,J=17.1,10.2Hz,1H),5.74-5.71(m,2H),5.46-5.44 (m,2H),2.45-2.42(m,1H),2.27-2.18(m,2H),1.96-1.90(m,1H)；
ESIMS m/z：[M+H]+ 329。
以下之化合物，係遵照前述合成法合成。
順-N-{8-(4-氯苯氧基)-5,6,7,8-四氫喹啉-5-基}丙烯醯胺(化合物69)
ESIMS m/z：[M+H]+ 329。
反-N-{8-(4-氯苯氧基)-5,6,7,8-四氫喹啉-5-基}丙烯醯胺(化合物80)
ESIMS m/z：[M+H]+ 329。
順-N-{2-氯-8-(3,4-二氯苯氧基)-5,6,7,8-四氫喹啉-5-基}丙烯醯胺(化合物178)
ESIMS m/z：[M+H]+ 397。
實施例35
步驟1
2'-氯-7',8'-二氫-6'H-螺[[1,3]二氧雜環戊烷-2,5'-喹啉](化合物35-1)
將市售之2-氯-7,8-二氫喹啉-5(6H)-酮(1.50g,8.26mmol)溶解於甲苯(83mL)，添加乙二醇(0.92mL，16.5mmol)及p-甲苯磺酸吡啶鎓(208mg，0.826mmol)，使用迪安-斯塔克裝置，每30分鐘添加乙二醇(0.92mL，16.5mmol)4次，回流3小時。將混合物冷卻至0℃，添加三乙胺(0.35mL)，於減壓下濃縮。將殘渣以胺基二氧化矽凝膠 管柱層析(庚烷/乙酸乙酯=90/10→70/30)精製，得到化合物35-1(1.75g,94%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：7.73(d,J=8.2Hz,1H),7.17(d,J=8.2Hz,1H),4.21-4.08(m,4H),2.93(t,J=6.1Hz,2H),2.03-1.93(m,4H)；
ESIMS m/z：[M+H]+ 226。
步驟2
2'-氯-7',8'-二氫-6'H-螺[[1,3]二氧雜環戊烷-2,5'-喹啉]-8'醇(化合物35-2)
將化合物35-1(2.35g,10.4mmol)溶解於二氯甲烷(104mL)，添加間氯過氧安息香酸(4.79g,20.8mmol)，於室溫攪拌整夜後，進一步添加間氯過氧安息香酸(2.39g,10.4mmol)，於室溫攪拌1小時。於混合物中添加4mol/L氫氧化鈉水溶液使成為鹼性，添加飽和硫代硫酸鈉水溶液，將有機層以氯仿萃取，以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮。將殘渣溶解於乙酸乙酯(104mL)，於-78℃添加三氟乙酸酐(0.57mL，4.01mmol)，於室溫攪拌整夜。將混合物於減壓下濃縮，於殘渣中添加乙醇(20mL)及4mol/L氫氧化鈉水溶液(2.0mL)，於室溫攪拌1小時。於混合物中添加水，將有機層以乙酸乙酯萃取，以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析(庚烷/乙酸乙酯=90/10→50/50)精製，得到化合物35-2(1.63g,65%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：7.76(d,J=8.2Hz,1H),7.27(d,J=8.2Hz,1H),4.67(dd,J=8.6,5.4Hz,1H),4.16-4.12(m,4H),2.38-2.31(m,1H),2.18(ddd,J=13.4,6.8,2.5Hz,1H),2.07-1.98(m,1H),1.90(ddd,J=14.0,11.1,2.3Hz,1H)；
ESIMS m/z：[M+H]+ 242。
步驟3
2'-氯-8'-(4-氯苯氧基)-7',8'-二氫-6'H-螺[[1,3]二氧雜環戊烷-2,5'-喹啉]-8'醇(化合物35-3)
使用化合物35-2(110mg，0.455mmol)及4-氯酚(117mg，9.10mmol)，以與實施例33之步驟4相同方式地得到粗生成物之化合物35-3(68.5mg)。
ESIMS m/z：[M+H]+ 352。
步驟4
2-氯-8-(4-氯苯氧基)-7,8-二氫喹啉-5(6H)-酮(化合物35-4)
使用粗生成物之化合物35-3(422mg)，以與實施例33之步驟5相同方式地得到化合物35-4(57.5mg，2階段41%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：8.29(d,J=8.1Hz,1H),7.46(d,J=8.1Hz,1H),7.29-7.28(m,2H),7.08(td,J=6.1,3.8Hz,2H),5.49(t,J=3.5Hz,1H),3.17-3.05(m,1H),2.69-2.59(m,2H),2.41-2.31(m,1H)；
ESIMS m/z：[M+H]+ 308。
步驟5
2-氯-8-(4-氯苯氧基)-5,6,7,8-四氫喹啉-5-胺(化合物35-5)
使用化合物35-4(57.5mg，0.185mmol)，以與實施例1之步驟4相同方式地得到粗生成物之化合物35-5(23.5mg)。
ESIMS m/z：[M+H]+ 309。
步驟6
順-N-{2-氯-8-(4-氯苯氧基)-5,6,7,8-四氫喹啉-5-基}丙烯醯胺(化合物70)
使用粗生成物之化合物35-5(23.5mg)，以與實施例33之步驟7相同方式地得到化合物70(10.2mg，2階段15%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：7.66(d,J=8.6Hz,1H),7.27(d,J=5.4Hz,1H),7.24(t,J=2.9Hz,2H),7.02(td,J=6.2,3.8Hz,2H),6.39(dd,J=16.8,1.4Hz,1H),6.16(dd,J=16.8,10.4Hz,1H),5.95(d,J=9.5Hz,1H),5.75(dd,J=10.4,1.4Hz,1H),5.36-5.33(m,1H),5.28-5.28(m,1H),2.42-2.33(m,1H),2.08-2.01(m,3H)；
ESIMS m/z：[M+H]+ 363。
以下之化合物，係根據化合物70之合成法合成。
順-N-[2-氯-8-{(2-側氧基-2H-苯并吡喃-7-基)氧基}- 5,6,7,8-四氫喹啉-5-基]丙烯醯胺(化合物75)
ESIMS m/z：[M+H]+ 397。
實施例36
步驟1
8-(4-氯苯氧基)-2-甲氧基-7,8-二氫喹啉-5(6H)-酮(化合物36-1)
將化合物35-4(50mg，0.162mmol)溶解於甲醇(0.5mL)，添加甲氧化鈉28%甲醇溶液(1mL)，使用Biotage公司製微波反應裝置，於120℃之溫度反應3分鐘。將混合物於減壓下濃縮，於殘渣中添加水，以Presep(註冊商標；矽藻土、顆粒狀型M，4.5g/25mL)進行過濾，於減壓下濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析(庚烷/乙酸乙酯=90/10→50/50)精製，得到化合物36-1(39mg、79%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：8.20(d,J=8.6Hz,1H),7.25(td,J=6.1,3.6Hz,2H),7.13(td,J=6.1,3.6Hz,2H),6.79(d,J=8.6Hz,1H),5.42(dd,J=4.5,3.6Hz,1H),3.90(s,3H),3.08-3.03(m,1H),2.66-2.61(m,1H),2.56-2.49(m,1H),2.44-2.36(m,1H)；
ESIMS m/z：[M+H]+ 304。
步驟2
8-(4-氯苯氧基)-2-甲氧基-5,6,7,8-四氫喹啉-5-胺(化合物36-2)
使用化合物36-1(39mg，0.128mmol)，以與實施例1之步驟4相同方式地得到粗生成物之化合物36-2。
ESIMS m/z：[M+H]+ 305。
步驟3
順-N-{8-(4-氯苯氧基)-2-甲氧基-5,6,7,8-四氫喹啉-5-基}丙烯醯胺(化合物71)
反-N-{8-(4-氯苯氧基)-2-甲氧基-5,6,7,8-四氫喹啉-5-基}丙烯醯胺(化合物81)
使用粗生成物之化合物36-2，以與實施例33之步驟7相同方式地得到化合物71(9.2mg，2階段20%)及化合物81(1.8mg，2階段4%)。
化合物71：1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：7.55(d,J=8.6Hz,1H),7.24-7.23(m,2H),7.14(td,J=6.2,3.8Hz,2H),6.70(d,J=8.6Hz,1H),6.36(dd,J=17.2,1.4Hz,1H),6.12(dd,J=17.2,10.4Hz,1H),5.74(d,J=9.5Hz,1H),5.72(dd,J=10.4,1.4Hz,1H),5.31-5.29(m,1H),5.23-5.22(m,1H),3.82(s,3H),2.32-2.28(m,1H),2.18-2.01(m,3H)；
ESIMS m/z：[M+H]+ 359。
化合物81：1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：7.55(d,J=8.6Hz,1H),7.24-7.23(m,2H),7.12(td,J=6.1,3.9Hz,2H),6.70(d,J=8.6Hz,1H),6.34(dd,J=16.8,1.4Hz,1H),6.06(dd,J=16.8,10.4Hz,1H),5.69(dd,J=10.4, 1.4Hz,1H),5.63(d,J=8.2Hz,1H),5.34-5.32(m,1H),5.26-5.24(m,1H),3.79(s,3H),2.48-2.38(m,1H),2.26-2.08(m,2H),1.95-1.88(m,1H)；
ESIMS m/z：[M+H]+ 359。
以下之化合物，係根據化合物71之合成法合成。
順-N-{8-(4-氯苯氧基)-2-(二甲基胺基)-5,6,7,8-四氫喹啉-5-基}丙烯醯胺(化合物72)
ESIMS m/z：[M+H]+ 372。
順-N-{8-(4-氯苯氧基)-2-(3,3-二氟三亞甲亞胺-1-基)-5,6,7,8-四氫喹啉-5-基}丙烯醯胺(化合物73)
ESIMS m/z：[M+H]+ 420。
順-N-{8-(4-氯苯氧基)-2-嗎啉基-5,6,7,8-四氫喹啉-5-基}丙烯醯胺(化合物74)
ESIMS m/z：[M+H]+ 414。
順-N-{2-(二甲基胺基)-8-[{6-(三氟甲基)吡啶-3-基}氧基]-5,6,7,8-四氫喹啉-5-基}丙烯醯胺(化合物78)
ESIMS m/z：[M+H]+ 407。
實施例37
步驟1
2'-氯-8'-{4-(三氟甲基)苯氧基}-7',8'-二氫-6'H-螺[[1,3]二氧雜環戊烷-2,5'-喹啉](化合物37-1)
使用化合物35-2(250mg，1.03mmol)及4-(三氟甲基)酚(335mg，2.07mmol)，以與實施例33之步驟4相同方 式地得到粗生成物之化合物37-1。
ESIMS m/z：[M+H]+ 386。
步驟2
2-氯-8-{4-(三氟甲基)苯氧基}-7,8-二氫喹啉-5(6H)-酮(化合物37-2)
使用粗生成物之化合物37-1(339mg)，以與實施例33之步驟5相同方式地得到粗生成物之化合物37-2。
ESIMS m/z：[M+H]+ 342。
步驟3
2-氯-8-{4-(三氟甲基)苯氧基}-5,6,7,8-四氫喹啉-5-胺(化合物37-3)
使用粗生成物之化合物37-2(70mg)，以與實施例3之步驟2相同方式地得到粗生成物之化合物37-3。
ESIMS m/z：[M+H]+ 343。
步驟4
順-N-[2-氯-8-{4-(三氟甲基)苯氧基}-5,6,7,8-四氫喹啉-5-基]丙烯醯胺(化合物76)
反-N-[2-氯-8-{4-(三氟甲基)苯氧基}-5,6,7,8-四氫喹啉-5-基]丙烯醯胺(化合物82)
使用粗生成物之化合物37-3，以與實施例17之步驟3相同方式地得到化合物76(33.7mg，4階段52%)及化合 物82(21.6mg，4階段33%)。
化合物76：1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：7.70(d,J=8.5Hz,1H),7.57(dt,J=9.3,2.4Hz,2H),7.31(d,J=8.5Hz,1H),7.17(dt,J=9.3,2.4Hz,2H),6.41(dd,J=17.1,1.3Hz,1H),6.16(dd,J=17.1,10.3Hz,1H),5.82(d,J=9.4Hz,1H),5.77(dd,J=10.3,1.3Hz,1H),5.41-5.38(m,2H),2.43-2.41(m,1H),2.20-2.00(m,3H)；
ESIMS m/z：[M+H]+ 397。
化合物82：1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：7.73(d,J=8.5Hz,1H),7.57(d,J=8.5Hz,2H),7.31(d,J=8.5Hz,1H),7.17(d,J=8.5Hz,2H),6.37(dd,J=16.6,1.3Hz,1H),6.08(dd,J=16.6,10.5Hz,1H),5.73(dd,J=10.5,1.3Hz,1H),5.72(d,J=9.0Hz,1H),5.45-5.42(m,2H),2.47-2.42(m,1H),2.31-2.28(m,1H),2.19-2.10(m,1H),1.94-1.90(m,1H)；
ESIMS m/z：[M+H]+ 397。
以下之化合物，係根據化合物76之合成法合成。
順-N-(2-氯-8-[{6-(三氟甲基)吡啶-3-基}氧基]-5,6,7,8-四氫喹啉-5-基)丙烯醯胺(化合物77)
ESIMS m/z：[M+H]+ 398。
實施例38
步驟1
6-(4-氯苯氧基)吡啶-2-胺(化合物38-1)
將2-胺基-6-氯吡啶(100mg，0.778mmol)溶解於DMF(4.00mL)，添加4-氯酚(150mg，1.17mmol)及碳酸銫(507mg，1.56mmol)，使用Biotage公司製微波反應裝置initiator，加熱至180℃，攪拌1小時。於混合物中添加飽和碳酸氫鈉水，將有機層以乙酸乙酯萃取，以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，於減壓下濃縮。將殘渣以分離用HPLC[Waters Xbridge Prep C18 OBD管柱、5μm二氧化矽、19mm直徑、100mm長；乙腈/0.05%TFA水溶液(30/70→40/60)]精製，得到化合物38-1(92.0mg，54%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：7.41(t,J=8.2Hz,1H),7.34-7.29(m,2H),7.08-7.02(m,2H),6.20(d,J=8.2Hz,1H),6.13(d,J=8.2Hz,1H),4.35(br,2H)；
ESIMS m/z：[M+H]+ 221。
步驟2
N-{6-(4-氯苯氧基)吡啶-2-基}丙烯醯胺(化合物83)
將化合物38-1(47.0mg，0.213mmol)溶解於二氯甲烷(2.00mL)，於冰冷下添加三乙胺(0.0890mL，0.639mmol)及丙烯醯氯(0.0270mL，0.320mmol)，於室溫攪拌1.5小時。於混合物中添加水及乙酸乙酯，以Presep(註冊商標；矽藻土、顆粒狀型M，4.5g/25mL)進行過濾，於減壓下濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析(庚烷/乙酸乙酯=100/0→60/40)精製，得到化合物83(34.0mg，58%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,6)：7.99(d,J=7.7Hz,1H),7.76-7.65(m,2H),7.38-7.32(m,2H),7.09-7.02(m,2H),6.63(d,J=7.7Hz,1H),6.43(dd,J=16.8,1.1Hz,1H),6.18(dd,J=16.8,10.2Hz,1H),5.79(dd,J=10.2,1.1Hz,1H)；
ESIMS m/z：[M+H]+ 275。
以下之化合物，係根據化合物83之合成法合成。
N-{2-(4-氯苯氧基)吡啶-4-基}丙烯醯胺(化合物85)；
ESIMS m/z：[M+H]+ 275。
N-{6-(4-氯苯氧基)-5-甲基吡啶-2-基}丙烯醯胺(化合物86)
ESIMS m/z：[M+H]+ 289。
N-{6-(4-氯苯氧基)-4-甲基吡啶-2-基}丙烯醯胺(化合物87)
ESIMS m/z：[M+H]+ 289。
N-{4-(4-氯苯氧基)-6-甲基吡啶-2-基}丙烯醯胺(化合物88)
ESIMS m/z：[M+H]+ 289。
N-{4-(4-氯苯氧基)-5-甲基吡啶-2-基}丙烯醯胺(化合物89)
ESIMS m/z：[M+H]+ 289。
N-{2-(4-氯苯氧基)-6-甲基吡啶-4-基}丙烯醯胺(化合物91)
ESIMS m/z：[M+H]+ 289。
N-{5-(4-氯苯氧基)-6-甲基吡啶-3-基}丙烯醯胺(化合物92)
ESIMS m/z：[M+H]+ 289。
N-{5-(4-氯苯氧基)-2-甲基吡啶-3-基}丙烯醯胺(化合物93)
ESIMS m/z：[M+H]+ 289。
N-{5-(4-氯苯氧基)吡啶-3-基}丙烯醯胺(化合物94)
ESIMS m/z：[M+H]+ 275。
實施例39
N-{4-(4-氯苯氧基)吡啶-2-基}丙烯醯胺(化合物84)
步驟1
4-(4-氯苯氧基)吡啶-2-胺(化合物39-1)
使用2-胺基-4-氯吡啶，以與實施例38之步驟1相同方式地得到化合物39-1(38.0mg，44%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：7.95(d,J=5.9Hz,1H),7.39-7.33(m,2H),7.05-6.99(m,2H),6.27(dd,J=5.9,2.3Hz,1H),5.95(d,J=2.3Hz,1H),4.39(br,2H)；
ESIMS m/z：[M+H]+ 221。
步驟2
使用化合物39-1，以與實施例38之步驟2相同方式地得到化合物84(18.0mg，38%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：8.14(d,J=5.9Hz, 1H),8.01(br,1H),7.90(d,J=2.3Hz,1H),7.41-7.36(m,2H),7.09-7.03(m,2H),6.62(dd,J=5.9,2.3Hz,1H),6.43(dd,J=17.0,1.1Hz,1H),6.22(dd,J=16.8,10.4Hz,1H),5.81(dd,J=10.4,1.1Hz,1H)；
ESIMS m/z：[M+H]+ 275。
實施例40
(E)-N-{4-(4-氯苯氧基)吡啶-2-基}-2-丁烯醯胺(化合物90)
使用化合物39-1及(E)-2-丁烯酸氯化物，以與實施例38之步驟2相同方式地得到化合物90(16.0mg，25%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：8.12(d,J=5.4Hz,1H),7.88(d,J=2.3Hz,1H),7.82(br,1H),7.40-7.36(m,2H),7.08-6.95(m,3H),6.60(dd,J=5.4,2.3Hz,1H),5.91(dd,J=15.0,1.6Hz,1H),1.92(dd,J=7.0,1.6Hz,3H)；
ESIMS m/z：[M+H]+ 289。
實施例41
步驟1
5-(3-(三氟甲基)苯氧基)吡啶-3-胺(化合物41-1)
將3-碘三氟甲苯(0.0530mL，0.357mmol)溶解於DMSO(2.00mL)，添加碘化銅(I)(3.40mg，0.0180mmol)、吡啶甲酸(4.39mg，0.0360mmol)、磷酸三鉀(151mg，0.713mmol)及3-胺基-5-羥基吡啶(47.0mg，0.428mmol)，於80℃攪拌4小時。於混合物中添加飽和碳酸氫 鈉水，將有機層以乙酸乙酯萃取，以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，於減壓下濃縮。將殘渣以分離用HPLC[Waters Xbridge Prep C18 OBD管柱、5μm二氧化矽、直徑19mm、長度100mm；乙腈/0.05%TFA水溶液(30/70→40/60)]精製，得到化合物41-1(36.0mg，40%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：7.92(s,1H),7.82(s,1H),7.51-7.35(m,2H),7.30-7.16(m,2H),6.63(s,1H),3.79(br,2H)
ESIMS m/z：[M+H]+ 255。
步驟2
N-[5-{3-(三氟甲基)苯氧基}吡啶-3-基]丙烯醯胺(化合物95)
使用化合物41-1，以與實施例38之步驟2相同方式地得到化合物95(26.0mg，60%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：8.37(s,1H),8.17(s,1H),8.08(s,1H),7.56-7.17(m,5H),6.46(d,J=16.8Hz,1H),6.25(dd,J=16.8,10.0Hz,1H),5.85(d,J=10.0Hz,1H)；
ESIMS m/z：[M+H]+ 309。
實施例42
步驟1
5-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡啶-3-胺(化合物42-1)
使用4-碘三氟甲苯，以與實施例41之步驟1相同方式地得到化合物42-1(30.0mg，33%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：7.93(d,J=2.3Hz,1H),7.84(d,J=2.3Hz,1H),7.60(d,J=8.2Hz,2H),7.08(d,J=8.2Hz,2H),6.65(t,J=2.3Hz,1H),3.79(br,2H)；
ESIMS m/z：[M+H]+ 255。
步驟2
N-[5-{4-(三氟甲基)苯氧基}吡啶-3-基]丙烯醯胺(化合物96)
使用化合物42-1，以與實施例38之步驟2相同方式地得到化合物96(24.0mg，66%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ)：10.55(br,1H),8.64(d,J=2.3Hz,1H),8.21(d,J=2.3Hz,1H),7.94(t,J=2.3Hz,1H),7.80(d,J=8.6Hz,2H),7.28(d,J=8.6Hz,2H),6.41(dd,J=16.8,10.0Hz,1H),6.28(dd,J=16.8,1.8Hz,1H),5.82(dd,J=10.0,1.8Hz,1H)；ESIMS m/z：[M+H]+ 309。
實施例43
步驟1
5-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)吡啶-3-胺(化合物43-1)
使用1-碘-4-(三氟甲氧基)苯，以與實施例41之步驟 1相同方式地得到化合物43-1(33.0mg，36%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3,δ)：7.88(d,J=2.3Hz,1H),7.80(d,J=2.3Hz,1H),7.24-7.17(m,2H),7.06-7.00(m,2H),6.59(t,J=2.3Hz,1H),3.75(br,2H)；
ESIMS m/z：[M+H]+ 271。
步驟2
N-[5-{4-(三氟甲氧基)苯氧基}吡啶-3-基]丙烯醯胺(化合物100)
使用化合物43-1，以與實施例38之步驟2相同方式地得到化合物100(26.0mg，66%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ)：10.50(br,1H),8.61(d,J=2.3Hz,1H),8.15(d,J=2.3Hz,1H),7.84(t,J=2.3Hz,1H),7.45(d,J=8.6Hz,2H),7.24(d,J=8.6Hz,2H),6.40(dd,J=16.8,10.0Hz,1H),6.27(dd,J=16.8,1.8Hz,1H),5.81(dd,J=10.0,1.8Hz,1H)；ESIMS m/z：[M+H]+ 325。
實施例44
步驟1
5-(4-乙氧基苯氧基)吡啶-3-胺(化合物44-1)
使用1-乙氧基-4-碘苯，以與實施例41之步驟1相同方式地得到化合物44-1(15.0mg，17%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：7.79(d,J=2.3Hz, 1H),7.77(d,J=2.3Hz,1H),7.00-6.95(m,2H),6.91-6.86(m,2H),6.50(t,J=2.3Hz,1H),4.02(q,J=7.0Hz,2H),3.67(br,2H),1.42(t,J=7.0Hz,3H)；
ESIMS m/z：[M+H]+ 231。
步驟2
N-{5-(4-乙氧基苯氧基)吡啶-3-基}丙烯醯胺(化合物102)
使用化合物44-1，以與實施例38之步驟2相同方式地得到化合物102(9.90mg，54%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ)：10.41(br,1H),8.52(d,J=2.3Hz,1H),8.06(d,J=2.3Hz,1H),7.68(t,J=2.3Hz,1H),7.10-7.05(m,2H),7.02-6.96(m,2H),6.38(dd,J=17.0,10.0Hz,1H),6.25(dd,J=17.0,1.8Hz,1H),5.79(dd,J=10.0,1.8Hz,1.H),4.03(q,J=7.0Hz,2H),1.34(t,J=7.0Hz,3H)
ESIMS m/z：[M+H]+ 285。
實施例45
步驟1
5-((5-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)吡啶-3-胺(化合物45-1)
使用3-碘-5-(三氟甲基)吡啶，以與實施例41之步驟1相同方式地得到化合物45-1(31.0mg，34%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：8.66(br,1H),8.59(d,J=2.3Hz,1H),7.98(d,J=2.3Hz,1H),7.84(d,J=2.3 Hz,1H),7.50(br,1H),6.66(t,J=2.3Hz,1H),3.86(br,2H)；ESIMS m/z：[M+H]+ 256。
步驟2
N-(5-[{5-(三氟甲基)吡啶-3-基}氧基]吡啶-3-基)丙烯醯胺(化合物107)
使用化合物45-1，以與實施例38之步驟2相同方式地得到化合物107(13.0mg，34%)。
1H NMR(DMSO-d6,δ)：10.56(br,1H),8.84(br,1H),8.79(d,J=2.3Hz,1H),8.65(d,J=2.3Hz,1H),8.23(d,J=2.7Hz,1H),8.05(br,1H),7.94(t,J=2.3Hz,1H),6.42(dd,J=17.2,10.0Hz,1H),6.28(dd,J=17.2,1.8Hz,1H),5.82(dd,J=10.0,1.8Hz,1H)；ESIMS m/z：[M+H]+ 310。
實施例46
步驟1
5-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-3-胺(化合物46-1)
使用4-碘-2-(三氟甲基)吡啶，以與實施例41之步驟1相同方式地得到化合物46-1(53.0mg，43%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：8.59(d,J=5.9Hz,1H),8.05(d,J=2.3Hz,1H),7.87(d,J=2.3Hz,1H),7.28-7.24(m,1H),7.01(dd,J=5.9,2.3Hz,1H),6.72(t,J=2.3Hz,1H),3.91(br,2H)；
ESIMS m/z：[M+H]+ 256。
步驟2
N-(5-[{2-(三氟甲基)吡啶-4-基}氧基]吡啶-3-基)丙烯醯胺(化合物108)
使用化合物46-1，以與實施例38之步驟2相同方式地得到化合物108(40.0mg，63%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ)：10.64(br,1H),8.72(d,J=2.3Hz,1H),8.68(d,J=5.4Hz,1H),8.30(d,J=2.3Hz,1H),8.11(t,J=2.3Hz,1H),7.59(d,J=2.3Hz,1H),7.29(dd,J=5.4,2.3Hz,1H),6.44(dd,J=17.0,10.0Hz,1H),6.30(dd,J=17.0,1.8Hz,1H),5.84(dd,J=10.0,1.8Hz,1H)；
ESIMS m/z：[M+H]+ 310。
實施例47
步驟1
5-[{5-(三氟甲基)吡啶-2-基}氧基]吡啶-3-胺(化合物47-1)
使用2-碘-5-(三氟甲基)吡啶，以與實施例41之步驟1相同方式地得到化合物47-1(99.0mg，73%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：8.44(br,1H),8.00(br,1H),7.95-7.89(m,2H),7.06(d,J=8.6Hz,1H),6.83(t,J=2.3Hz,1H),3.81(br,2H)；
ESIMS m/z：[M+H]+ 256。
步驟2
N-(5-[{5-(三氟甲基)吡啶-2-基}氧基]吡啶-3-基)丙烯醯胺(化合物109)
使用化合物47-1，以與實施例38之步驟2相同方式地得到化合物109(82.0mg，68%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ)：10.57(br,1H),8.66(d,J=2.3Hz,1H),8.59(br,1H),8.33-8.23(m,2H),8.10(t,J=2.3Hz,1H),7.38(d,J=8.6Hz,1H),6.44(dd,J=16.8,10.0Hz,1H),6.29(dd,J=16.8,1.8Hz,1H),5.83(dd,J=10.0,1.8Hz,1H)；
ESIMS m/z：[M+H]+ 310。
實施例48
步驟1
5-((6-異丙氧基吡啶-3-基)氧基)吡啶-3-胺(化合物48-1)
使用5-碘-2-異丙氧基吡啶，以與實施例41之步驟1相同方式地得到(26.0mg，23%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：7.95(d,J=3.2Hz,1H),7.82(d,J=2.3Hz,1H),7.77(d,J=2.3Hz,1H),7.33-7.26(m,1H),6.69(d,J=8.6Hz,1H),6.52(t,J=2.3Hz,1H),5.29-5.20(m,1H),3.71(br,2H),1.36(d,J=6.8Hz,6H)；
ESIMS m/z：[M+H]+ 246。
步驟2
N-[5-{(6-異丙氧基吡啶-3-基)氧基}吡啶-3-基]丙烯醯胺(化合物110)
使用化合物48-1，以與實施例38之步驟2相同方式地得到化合物110(17.0mg，54%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ)：10.45(br,1H),8.56(d,J=2.3Hz,1H),8.11(d,J=2.3Hz,1H),8.07(d,J=2.7Hz,1H),7.71(t,J=2.3Hz,1H),7.59(dd,J=9.1,2.7Hz,1H),6.84(d,J=9.1Hz,1H),6.39(dd,J=16.8,10.0Hz,1H),6.26(dd,J=16.8,1.8Hz,1H),5.80(dd,J=10.0,1.8Hz,1H),5.26-5.15(m,1H),1.31(d,J=5.9Hz,6H)；
ESIMS m/z：[M+H]+ 300。
以下之化合物，係根據化合物95之合成法合成。
N-{5-(3-甲氧基苯氧基)吡啶-3-基}丙烯醯胺(化合物97)
ESIMS m/z：[M+H]+ 271。
N-{5-(4-甲氧基苯氧基)吡啶-3-基}丙烯醯胺(化合物98)
ESIMS m/z：[M+H]+ 271。
N-{5-(4-氰基苯氧基)吡啶-3-基}丙烯醯胺(化合物99)
ESIMS m/z：[M+H]+ 266。
N-{5-(3-乙氧基苯氧基)吡啶-3-基}丙烯醯胺(化合物 101)
ESIMS m/z：[M+H]+ 285。
N-{5-(4-異丙氧基苯氧基)吡啶-3-基}丙烯醯胺(化合物103)
ESIMS m/z：[M+H]+ 299。
N-[5-{4-(苄氧基)苯氧基}吡啶-3-基]丙烯醯胺(化合物104)
ESIMS m/z：[M+H]+ 347。
N-{5-(3,4-二氯苯氧基)吡啶-3-基}丙烯醯胺(化合物105)
ESIMS m/z：[M+H]+ 309。
N-[5-{3-氟-4-(三氟甲基)苯氧基}吡啶-3-基]丙烯醯胺(化合物106)
ESIMS m/z：[M+H]+ 327。
實施例49
步驟1
8-苯氧基喹啉-5-胺(化合物49-1)
使用5-胺基喹啉-8-醇，以與實施例4之步驟4相同方式地得到化合物49-1(17.9mg，10%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ)：8.94(dd,J=4.0,1.5Hz,1H),8.22(dd,J=8.6,1.6Hz,1H),7.44-7.40(m,2H),7.12(d,J=8.1Hz,1H),7.06-7.00(m,4H),6.77(d,J=8.4Hz,11H)
ESIMS m/z：[M+H]+ 237。
步驟2
N-(8-苯氧基喹啉-5-基)丙烯醯胺(化合物111)
使用化合物49-1，以與實施例1之步驟5相同方式地得到化合物111(8.3mg，40%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ)：9.02(s,1H),8.23(d,J=7.3Hz,1H),7.70-7.62(m,1H),7.54-7.46(m,2H),7.39(t,J=7.7Hz,2H),7.21-7.13(m,3H),7.05(d,J=8.4Hz,1H),6.57-6.43(m,2H),5.87(d,J=9.9Hz,1H)
ESIMS m/z：[M+H]+ 291。
實施例50
步驟1
8-氯-2-甲基-5-硝基喹啉(化合物50-1)
於濃硫酸(2.5mL)、濃硝酸(5.0mL)及發煙硝酸(1.0mL)之混合液中，冰冷下添加8-氯-2-甲基喹啉(0.50g,2.28mmol)。將混合物緩慢地於65℃攪拌16小時。將混合物冷卻至室溫，添加水，將有機層以tert-丁基甲基醚萃取，以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯=100/0→80/20)精製，得到化合物50-1(0.35g,56%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ)：8.77(d,J=8.8Hz,1H),8.34(d,J=8.4Hz,1H),8.10(d,J=8.8Hz,1H), 7.78(d,J=9.2Hz,1H),2.76(s,3H)。
步驟2
2-甲基-5-硝基-8-苯氧基喹啉(化合物50-2)
將化合物50-1(0.35g,1.57mmol)溶解於DMF(5.0mL)，添加酚(0.11g,1.89mmol)及碳酸銫(1.20g,3.94mmol)，於90℃攪拌3小時。將混合物冷卻至室溫，添加水，將有機層以tert-丁基甲基醚萃取，以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯=80/20→70/30)精製，得到化合物50-2(0.29g,56%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ)：8.91(d,J=9.2Hz,1H),8.38(d,J=8.8Hz,1H),7.78(d,J=9.2Hz,1H),7.52(t,J=8.0Hz,2H),7.32(t,J=7.2Hz,1H),7.25(d,J=7.6Hz,2H),6.99(d,J=8.8Hz,1H),2.72(s,3H)。
步驟3
2-甲基-8-苯氧基喹啉-5-胺(化合物50-3)
將化合物50-2(0.28g,1.00mmol)懸浮於乙醇(5.0mL)及水(2.5mL)，於懸浮液中添加鐵(0.27g,5.00mmol)及氯化銨(0.26g,5.00mmol)，回流2小時。將混合物冷卻至室溫，添加二氯甲烷(30mL)，以矽藻土(註冊商標)過濾，將有機層以水(10mL)洗淨，以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮，得到化合物50-3(0.16g,66%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ)：8.43(d,J=8.8Hz,1H),7.29-7.20(m,3H),7.12(d,J=8.4Hz,1H),6.92(t,J=7.6Hz,1H),6.77(d,J=8.0Hz,2H),6.62(d,J=8.0Hz,1H),5.81(s,2H),2.50(s,3H)。
步驟4
N-(2-甲基-8-苯氧基喹啉-5-基)丙烯醯胺(化合物112)
使用化合物50-3(0.15g,0.60mmol)，以與實施例1之步驟5相同方式地得到化合物112(51.0mg，28%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ)：10.16(s,1H),8.36(d,J=8.7Hz,1H),7.71(d,J=8.1Hz,1H),7.51(d,J=8.7Hz,1H),7.38-7.33(m,2H),7.23(d,J=8.4Hz,1H),7.09(t,J=7.2Hz,1H),6.97(d,J=7.8Hz,2H),6.66(dd,J=16.8,10.2Hz,1H),6.31(dd,J=17.1,1.8Hz,1H),5.82(dd,J=10.2,1.5Hz,1H),2.60(s,3H)
ESIMS m/z：[M+H]+ 305。
以下之化合物，係根據化合物112之合成法合成。
N-{8-(3-氯苯氧基)-2-甲基喹啉-5-基}丙烯醯胺(化合物115)
ESIMS m/z：[M+H]+ 339。
N-{8-(4-氯苯氧基)-2-甲基喹啉-5-基}丙烯醯胺(化合物117)
ESIMS m/z：[M+H]+ 339。
實施例51
步驟1
8-(2-氯苯氧基)-5-硝基喹啉(化合物51-1)
使用8-氟-5-硝基喹啉，以與實施例50之步驟2相同方式地得到化合物51-1(30.0mg，40%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：9.24(dd,J=9.2,1.6Hz,1H),9.14(dd,J=4.0,1.2Hz,1H),8.37(d,J=8.8Hz,1H),7.76(dd,J=8.8,4.0Hz,1H),7.58-7.55(m,1H),7.40-7.38(m,1H),7.32-7.26(m,2H),6.74(d,J=8.8Hz,1H)。
步驟2
8-(2-氯苯氧基)喹啉-5-胺(化合物51-2)
使用化合物51-1，以與實施例50之步驟3相同方式地得到化合物51-2(20.0mg，60%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：8.95(dd,J=4.4,1.6Hz,1H),8.21(dd,J=8.4,1.2Hz,1H),7.47-7.41(m,2H),7.12-7.10(m,1H),7.04-7.00(m,2H),6.84-6.82(m,1H),6.73(d,J=8.4Hz,1H),4.11(bs,2H)。
步驟3
N-{8-(2-氯苯氧基)喹啉-5-基}丙烯醯胺(化合物113)
使用化合物51-2，以與實施例1之步驟5相同方式地得到化合物113(150mg，70%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ)：10.22(s,1H),8.90-8.89(m,1H),8.51-8.49(m,1H),7.82(d,J=8.0Hz,1H),7.66-7.58(m,2H),7.29-7.21(m,2H),7.15-7.11(m,1H),6.77-6.75(m,1H),6.67(dd,J=16.8,10.0Hz,1H),6.33(dd,J=16.8,1.6Hz,1H),5.85-5.82(m,1H)
ESIMS m/z：[M+H]+ 325。
以下之化合物，係根據化合物113之合成法合成。
N-{8-(3-氯苯氧基)喹啉-5-基}丙烯醯胺(化合物114)
ESIMS m/z：[M+H]+ 325。
N-{8-(4-氯苯氧基)喹啉-5-基}丙烯醯胺(化合物116)
ESIMS m/z：[M+H]+ 325。
N-{8-(3,4-二氯苯氧基)喹啉-5-基}丙烯醯胺(化合物118)
ESIMS m/z：[M+H]+ 359。
N-[8-{(4,4-二氟環己基)氧基}喹啉-5-基]丙烯醯胺(化合物120)
ESIMS m/z：[M+H]+ 333。
N-[8-{(四氫-2H-吡喃-4-基)氧基}喹啉-5-基]丙烯醯胺(化合物121)
ESIMS m/z：[M+H]+ 299。
N-[8-{(四氫-2H-吡喃-3-基)氧基}喹啉-5-基]丙烯醯胺(化合物122)
ESIMS m/z：[M+H]+ 299。
N-[8-{(4-乙炔基苄基)氧基}喹啉-5-基]丙烯醯胺(化合 物124)
ESIMS m/z：[M+H]+ 329。
順-N-(8-[{4-(三氟甲基)環己基}甲氧基]喹啉-5-基)丙烯醯胺(化合物127)
ESIMS m/z：[M+H]+ 379。
反-N-(8-[{4-(三氟甲基)環己基}甲氧基]喹啉-5-基)丙烯醯胺(化合物128)
ESIMS m/z：[M+H]+ 379。
N-[8-{(四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基}喹啉-5-基]丙烯醯胺(化合物129)
ESIMS m/z：[M+H]+ 313。
N-[8-{(四氫-2H-吡喃-3-基)甲氧基}喹啉-5-基]丙烯醯胺(化合物130)
ESIMS m/z：[M+H]+ 313。
N-[8-{(四氫-2H-吡喃-2-基)甲氧基}喹啉-5-基]丙烯醯胺(化合物131)
ESIMS m/z：[M+H]+ 313。
N-[8-{(2,2-二甲基四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基}喹啉-5-基]丙烯醯胺(化合物132)
ESIMS m/z：[M+H]+ 341。
實施例52
步驟1
8-(環己氧基)-5-硝基喹啉(化合物52-1)
將5-硝基喹啉-8-醇(0.25g,1.31mmol)溶解於DMF(5.0mL)，於混合液中添加溴環己烷(0.42g,2.63mmol)及碳酸銫(1.20g,3.94mmol)，於90℃攪拌16小時。將混合物冷卻至室溫，添加水，將有機層以甲基tert-丁基醚萃取，以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯=100/0→80/20)精製，得到化合物52-1(0.24g,67%)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6,δ)：9.05-9.00(m,2H),8.52(d,J=9.0Hz,1H),7.85-7.81(m,1H),7.42(d,J=9.0Hz,1H),4.84-4.78(m,1H),2.06-1.37(m,10H)。
步驟2
8-(環己氧基)喹啉-5-胺(化合物52-2)
使用化合物52-1，以與實施例50之步驟3相同方式地得到化合物52-2(0.17g,83%)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6,δ)：8.78(dd,J=3.9,1.5Hz,1H),8.44(dd,J=8.4,1.2Hz,1H),7.37(dd,J=8.7,4.2Hz,1H),7.02(d,J=8.4Hz,1H),6.62(d,J=8.1Hz,1H),5.47(s,2H),4.35-4.29(m,1H),1.98-1.90(m,2H),1.78-1.75(m,2H),1.52-1.46(m,3H),1.33-1.23(m,3H)。
步驟3
N-{8-(環己氧基)喹啉-5-基}丙烯醯胺(化合物119)
使用化合物52-2，以與實施例1之步驟5相同方式地得到化合物119(89mg，46%)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6,δ)：10.04(s,1H),8.88(dd,J=3.9,1.5Hz,1H),8.30(dd,J=8.7,1.8Hz,1H),7.63-7.55(m,2H),7.24(d,J=8.7Hz,1H),6.62(dd,J=17.1,10.2Hz,1H),6.28(dd,J=17.1,1.8Hz,1H),5.80(dd,J=10.2,1.8Hz,1H),4.62-4.56(m,1H),2.05-2.01(m,2H),1.81-1.77(m,2H),1.60-1.23(m,6H)
ESIMS m/z：[M+H]+ 297。
以下之化合物，係根據化合物119之合成法合成。
N-{8-(苄氧基)喹啉-5-基}丙烯醯胺(化合物123)
ESIMS m/z：[M+H]+ 305。
N-{8-(環己基甲氧基)喹啉-5-基}丙烯醯胺(化合物125)
ESIMS m/z：[M+H]+ 311。
實施例53
步驟1
8-{(4,4-二氟環己基)甲氧基}-5-硝基喹啉(化合物53-1)
使用8-氟-5-硝基喹啉，以與實施例50之步驟2相同方式地得到化合物53-1(0.25g,38%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ)：9.04-9.02(m,2H),8.54(d,J=9.2Hz,1H),7.85-7.82(m,1H),7.36(d,J=8.8Hz,1H),4.22(d,J=6.8Hz,2H),2.10-1.86(m,7H), 1.45-1.41(m,2H)。
步驟2
8-{(4,4-二氟環己基)甲氧基}喹啉-5-胺(化合物53-2)
使用化合物53-1，以與實施例50之步驟3相同方式地得到化合物53-2(0.17g,78%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ)：8.79-8.78(m,1H),8.45(dd,J=8.4,1.6Hz,1H),7.41-7.38(m,1H),6.99(d,J=8.4Hz,1H),6.63(d,J=8.4Hz,1H),5.40(s,2H),3.92(d,J=6.0Hz,2H),2.07-1.78(m,7H),1.40-1.31(m,2H)。
步驟3
N-[8-{(4,4-二氟環己基)甲氧基}喹啉-5-基]丙烯醯胺(化合物126)
使用化合物53-2，以與實施例1之步驟5相同方式地得到化合物126(78mg，38%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ)：8.89(dd,J=4.0,1.2Hz,1H),8.31(d,J=7.6Hz,1H),7.63(d,J=8.4Hz,1H),7.60-7.57(m,1H),7.20(d,J=8.4Hz,1H),6.61(dd,J=17.2,10.4Hz,1H),6.28(dd,J=17.2,2.0Hz,1H),5.79(d,J=10.8Hz,1H),4.06(d,J=6.4Hz,2H),2.07-1.81(m,7H),1.44-1.36(m,2H)；ESIMS m/z：[M+H]+ 347。
實施例54
步驟1
8-氟喹啉-5-碳腈(化合物54-1)
將5-溴-8-氟喹啉(0.50g,2.21mmol)溶解於DMF(11mL)，添加肆(三苯基膦)鈀(0)(0.26g,0.22mmol)及氰化鋅(0.39g,3.32mmol)，使用Biotage公司製微波反應裝置initiator，於150℃之溫度反應30分鐘。將混合物冷卻至室溫，添加飽和碳酸氫鈉水，以矽藻土(註冊商標)過濾，將有機層以乙酸乙酯萃取，以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，於減壓下濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析(庚烷/乙酸乙酯=90/10→60/40)精製，得到化合物54-1(0.36g,94%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：9.12(dd,J=4.5,1.5Hz,1H),8.58(dt,J=8.5,1.5Hz,1H),7.99(dd,J=8.3,4.5Hz,1H),7.72(dd,J=8.5,4.0Hz,1H),7.50(dd,J=9.6,8.3Hz,1H)
ESIMS m/z：[M+H]+ 173。
步驟2
8-(3-氯苯氧基)喹啉-5-碳腈(化合物54-2)
使用化合物54-1(50.0mg，0.29mmol)，以與實施例50之步驟2相同方式地得到化合物54-2(73.9mg，91%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：9.12(dd,J=4.0,1.8 Hz,1H),8.59(dd,J=8.5,1.8Hz,1H),7.88(d,J=8.5Hz,1H),7.72(dd,J=8.5,4.0Hz,1H),7.40(t,J=8.1Hz,1H),7.28(dd,J=1.9,1.0Hz,1H),7.22(q,J=1.9Hz,1H),7.11(dq,J=8.1,1.0Hz,1H),7.02(d,J=8.1Hz,1H)
ESIMS m/z：[M+H]+ 281。
步驟3
{8-(3-氯苯氧基)喹啉-5-基}甲烷胺(化合物54-3)
將氫化鋁鋰(35.2mg，0.93mmol)懸浮於THF(4.0mL)，於冰冷下添加溶解於THF(1.0mL)之化合物54-2(86.8mg，0.31mmol)，於60℃攪拌2小時。將混合物冷卻至0℃，依次添加水(0.04mL)、4mol/L氫氧化鈉水溶液(0.04mL)及水(0.12mL)，於室溫攪拌30分鐘。將混合物以矽藻土(註冊商標)過濾，將有機層以乙酸乙酯萃取，以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮。將殘渣以胺基二氧化矽凝膠管柱層析(氯仿/甲醇=100/0→95/5)精製，得到粗精製物之化合物54-3，直接使用於下一反應。
步驟4
N-[{8-(3-氯苯氧基)喹啉-5-基}甲基]丙烯醯胺(化合物133)
使用化合物54-3，以與實施例17之步驟3相同方式地得到化合物133(3.0mg，2階段3%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：8.99(dd,J=4.0,1.3Hz,1H),8.47(dd,J=8.5,1.8Hz,1H),7.54(dd,J=8.5,4.5Hz,1H),7.44(d,J=8.1Hz,1H),7.30(d,J=8.1Hz,1H),7.13-7.10(m,2H),7.06(t,J=2.0Hz,1H),7.03-7.00(m,1H),6.37(dd,J=16.9,1.3Hz,1H),6.09(dd,J=17.1,10.3Hz,1H),5.81(br,1H),5.70(dd,J=10.3,1.3Hz,1H),4.96(d,J=5.8Hz,2H)
ESIMS m/z：[M+H]+ 339。
實施例55
步驟1
8-(4-氯苯氧基)喹啉-5-碳腈(化合物55-1)
使用化合物54-1(0.40g,2.32mmol)及4-氯酚，以與實施例50之步驟2相同方式地得到化合物55-1(0.64g,98%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：9.12(dd,J=4.5,1.8Hz,1H),8.58(dd,J=8.5,1.8Hz,1H),7.85(d,J=8.1Hz,1H),7.72(dd,J=8.5,4.5Hz,1H),7.44(dq,J=12.6,2.8Hz,2H),7.16(dq,J=12.6,2.8Hz,2H),6.96(d,J=8.5Hz,1H)
ESIMS m/z：[M+H]+ 281。
步驟2
{8-(4-氯苯氧基)喹啉-5-基}甲烷胺(化合物55-2)
使用化合物55-1(20.0mg，0.071mmol)，以與實施例54之步驟3相同方式地得到粗生成物之化合物55-2，直接使用於下一反應。
步驟3
N-[{8-(4-氯苯氧基)喹啉-5-基}甲基]丙烯醯胺(化合物134)
使用化合物55-2，以與實施例17之步驟3相同方式地得到化合物134(2.2mg，2階段9%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：9.00(dd,J=4.0,1.3Hz,1H),8.46(dd,J=8.8,1.6Hz,1H),7.54(dd,J=8.5,4.0Hz,1H),7.40(d,J=8.1Hz,1H),7.34-7.33(m,2H),7.06-7.02(m,3H),6.36(dd,J=16.9,1.0Hz,1H),6.08(dd,J=16.9,10.3Hz,1H),5.79(br,1H),5.70(dd,J=10.3,1.0Hz,1H),4.94(d,J=5.8Hz,2H)
ESIMS m/z：[M+H]+ 339。
實施例56
(E)-N-[{8-(4-氯苯氧基)喹啉-5-基}甲基]-4,4,4-三氟-2-丁烯醯胺(化合物135)
使用化合物55-2(70.0mg，0.25mmol)及市售之(E)-4,4,4-三氟-2-丁烯酸氯化物(46.8mg，0.30mmol)，以與實施例17之步驟3相同方式地得到化合物135(60.0mg，60%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：8.96(dd,J=4.0,1.8 Hz,1H),8.39(dd,J=8.5,1.8Hz,1H),7.52(dd,J=8.5,4.0Hz,1H),7.40(d,J=8.1Hz,1H),7.33(dd,J=7.0,2.0Hz,2H),7.04-7.00(m,3H),6.88-6.79(m,1H),6.46(dd,J=15.3,1.8Hz,1H),6.15(br,1H),4.95(d,J=5.4Hz,2H)
ESIMS m/z：[M+H]+ 407。
實施例57
步驟1
8-(4-溴苯氧基)喹啉-5-碳腈(化合物57-1)
使用化合物54-1(70.0mg，0.41mmol)及4-溴酚(84.0mg，0.49mmol)，以與實施例50之步驟2相同方式地得到化合物57-1(0.12g,94%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：.9.12(dd,J=4.3,1.6Hz,1H),8.58(dd,J=8.5,1.3Hz,1H),7.85(d,J=8.1Hz,1H),7.72(dd,J=8.3,4.3Hz,1H),7.59-7.57(m,2H),7.12-7.08(m,2H),6.97(d,J=8.1Hz,1H)
ESIMS m/z：[M+H]+ 324。
步驟2
{8-(4-溴苯氧基)喹啉-5-基}甲烷胺(化合物57-2)
將化合物57-1(125.0mg，0.38mmol)溶解於2mol/L氨/甲醇溶液(12mL)，使用Raney Nickel CatCart(註冊商標)(ThalesNano Technologies公司製、30mm)，以H-cube(註冊商標)之full H2 mode，於25℃使其反應。於減 壓下濃縮溶劑，得到粗生成物之化合物57-2。
步驟3
N-[{8-(4-溴苯氧基)喹啉-5-基}甲基]丙烯醯胺(化合物57-3)
使用化合物57-2，以與實施例17之步驟3相同方式地得到化合物57-3(0.10g,2階段70%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：8.99(dd,J=4.0,1.8Hz,1H),8.46(dd,J=8.5,1.8Hz,1H),7.54(dd,J=8.5,4.0Hz,1H),7.48-7.47(m,2H),7.41(d,J=8.1Hz,1H),7.04-6.95(m,3H),6.36(dd,J=17.0,1.3Hz,1H),6.07(dd,J=17.0,10.3Hz,1H),5.75(br,1H),5.70(dd,J=10.3,1.3Hz,1H),4.95(d,J=5.8Hz,2H)
ESIMS m/z：[M+H]+ 383。
步驟4
N-[{8-(4-環丙基苯氧基)喹啉-5-基}甲基]丙烯醯胺(化合物136)
將化合物57-3(50.0mg，0.13mmol)溶解於1,4-二噁烷(1.0mL)，添加氯化雙(三苯基膦)鈀(II)二氯甲烷加成物(10.7mg，0.013mmol)、環丙基硼酸(33.6mg，0.391mmol)、碳酸銫(0.26g,0.783mmol)及水(0.1mL)，回流1.5小時。將混合物冷卻至室溫，添加飽和食鹽水，以Presep(註冊商標；矽藻土、顆粒狀型M，4.5g/25mL)進 行過濾，於減壓下濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析(庚烷/乙酸乙酯=90/10→50/50)精製，得到化合物136(12.8mg，28%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：9.02(dd,J=4.1,1.4Hz,1H),8.44(dd,J=8.6,1.4Hz,1H),7.53(dd,J=8.6,4.1Hz,1H),7.35(d,J=7.7Hz,1H),7.11-7.04(m,4H),6.90(d,J=8.2Hz,1H),6.35(dd,J=17.2,1.4Hz,1H),6.06(dd,J=17.2,10.2Hz,1H),5.73(br,1H),5.69(dd,J=10.2,1.4Hz,1H),4.92(d,J=5.9Hz,2H),1.92(tt,J=8.4,3.9Hz,1H),0.98-0.96(m,2H),0.70-0.69(m,2H)
ESIMS m/z：[M+H]+ 345。
實施例58
步驟1
8-{3-(三氟甲基)苯氧基}喹啉-5-碳腈(化合物58-1)
使用化合物54-1(50.0mg，0.29mmol)及3-(三氟甲基)酚(56.0mg，0.35mmol)，以與實施例50之步驟2相同方式地得到化合物58-1(86.4mg，95%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：9.12(dd,J=4.0,1.5Hz,1H),8.60(dd,J=8.5,1.5Hz,1H),7.89(d,J=8.5Hz,1H),7.73(dd,J=8.5,4.0Hz,1H),7.61-7.53(m,2H),7.47(s,1H),7.39(dt,J=8.2,1.7Hz,1H),7.02(d,J=8.1Hz,1H)
ESIMS m/z：[M+H]+ 315。
步驟2
[8-{3-(三氟甲基)苯氧基}喹啉-5-基]甲烷胺(化合物58-2)
使用化合物58-1(86.4mg，0.28mmol)，以與實施例57之步驟2相同方式地得到粗生成物之化合物58-2。
ESIMS m/z：[M+H]+ 319。
步驟3
N-([8-{3-(三氟甲基)苯氧基}喹啉-5-基]甲基)丙烯醯胺(化合物137)
使用化合物58-2，以與實施例17之步驟3相同方式地得到化合物137(65.3mg，2階段64%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：8.98(dd,J=4.4,1.6Hz,1H),8.48(dd,J=8.8,1.6Hz,1H),7.55(dd,J=8.8,4.4Hz,1H),7.46-7.44(m,2H),7.40(d,J=8.1Hz,1H),7.34(br,1H),7.26-7.26(m,1H),7.12(d,J=7.6Hz,1H),6.38(dd,J=16.9,1.3Hz,1H),6.09(dd,J=16.9,10.3Hz,1H),5.82(br,1H),5.71(dd,J=10.3,1.3Hz,1H),4.97(d,J=5.8Hz,2H)
ESIMS m/z：[M+H]+ 373。
以下之化合物，係根據化合物137之合成法合成。
N-[{8-(3,4-二氯苯氧基)喹啉-5-基}甲基]丙烯醯胺(化合物140)
ESIMS m/z：[M+H]+ 373。
N-[{8-(3,5-二氯苯氧基)喹啉-5-基}甲基]丙烯醯胺(化合物141)
ESIMS m/z：[M+H]+ 373。
實施例59
步驟1
8-{4-(三氟甲基)苯氧基}喹啉-5-碳腈(化合物59-1)
使用化合物54-1(50.0mg，0.29mmol)及4-(三氟甲基)酚(56.0mg，0.35mmol)，以與實施例50之步驟2相同方式地得到化合物59-1(91.1mg，100%)。
ESIMS m/z：[M+H]+ 315。
步驟2
[8-{4-(三氟甲基)苯氧基}喹啉-5-基]甲烷胺(化合物59-2)
使用化合物59-1(91.1mg，0.29mmol)，以與實施例57之步驟2相同方式地得到粗生成物之化合物59-2。
ESIMS m/z：[M+H]+ 319。
步驟3
N-([8-{4-(三氟甲基)苯氧基}喹啉-5-基]甲基)丙烯醯胺(化合物138)
使用化合物59-2，以與實施例17之步驟3相同方式地得到化合物138(22.8mg，2階段21%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：8.97(dd,J=4.0,1.5 Hz,1H),8.49(dd,J=8.5,1.5Hz,1H),7.59(d,J=8.5Hz,2H),7.54(dd,J=8.8,4.3Hz,1H),7.47(d,J=8.1Hz,1H),7.19(d,J=7.6Hz,1H),7.12(d,J=8.5Hz,2H),6.38(dd,J=17.1,1.3Hz,1H),6.09(dd,J=17.1,10.3Hz,1H),5.79(br,1H),5.71(dd,J=10.3,1.3Hz,1H),4.98(d,J=5.4Hz,2H)
ESIMS m/z：[M+H]+ 373。
實施例60
步驟1
5-氰基-8-{4-(三氟甲基)苯氧基}喹啉1-氧化物(化合物60-1)
將化合物59-1(0.15g,0.48mmol)溶解於二氯甲烷(5.0mL)，添加間氯過氧安息香酸(0.13g,0.57mmol)，於室溫攪拌整夜後、進一步添加間氯過氧安息香酸(0.13g,0.57mmol)，於室溫攪拌整夜。於混合物中添加4mol/L氫氧化鈉水溶液使成為鹼性，添加飽和硫代硫酸鈉水溶液進行淬熄。將有機層以氯仿萃取，以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮，得到粗生成物之化合物60-1。
步驟2
2-氯-8-{4-(三氟甲基)苯氧基}喹啉-5-碳腈(化合物60-2)
將化合物60-1溶解於甲苯(4.8mL)，添加氯化磷醯(0.22mL，2.39mmol)及二異丙基乙胺(0.42mL，2.39 mmol)，於80℃反應1小時。將混合物冷卻至室溫，以乙腈稀釋後，將混合物滴下至冰冷之水中。添加飽和碳酸氫鈉水，將有機層以乙酸乙酯萃取，以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析(庚烷/乙酸乙酯=90/10→80/20)精製，得到化合物60-2(31.8mg，2階段19%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：8.52(d,J=9.0Hz,1H),7.87(d,J=8.1Hz,1H),7.72(d,J=8.5Hz,2H),7.69(d,J=8.5Hz,1H),7.30-7.28(m,2H),7.06(d,J=8.5Hz,1H)
ESIMS m/z：[M+H]+ 349。
步驟3
[2-氯-8-{4-(三氟甲基)苯氧基}喹啉-5-基]甲烷胺(化合物60-3)
使用化合物60-2(31.8mg，0.091mmol)，以與實施例57之步驟2相同方式地得到粗生成物之化合物60-3。
ESIMS m/z：[M+H]+ 353。
步驟4
N-([2-氯-8-{4-(三氟甲基)苯氧基}喹啉-5-基]甲基)丙烯醯胺(化合物139)
使用化合物60-3，以與實施例17之步驟3相同方式地得到化合物139(27.5mg，2階段29%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：8.45(d,J=9.1Hz,1H),7.61(d,J=8.6Hz,2H),7.51(d,J=9.1Hz,1H),7.44(d,J=8.2Hz,1H),7.14(dd,J=9.7,7.9Hz,3H),6.37(dd,J=17.0,1.1Hz,1H),6.08(dd,J=17.0,10.4Hz,1H),5.80(br,1H),5.72(dd,J=10.4,1.1Hz,1H),4.94(d,J=5.9Hz,2H)
ESIMS m/z：[M+H]+ 407。
實施例61
步驟1
8-{(6-氯吡啶-3-基)氧基}喹啉-5-碳腈(化合物61-1)
使用化合物54-1(50.0mg，0.29mmol)及6-氯吡啶-3-醇(45.0mg，0.35mmol)，以與實施例50之步驟2相同方式地得到化合物61-1(71.9mg，88%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：9.10(dd,J=4.0,1.8Hz,1H),8.60(dd,J=8.5,1.8Hz,1H),8.32(d,J=2.2Hz,1H),7.91(d,J=8.1Hz,1H),7.74(dd,J=8.5,4.0Hz,1H),7.49(dd,J=8.8,2.9Hz,1H),7.41(d,J=8.5Hz,1H),7.07(d,J=8.1Hz,1H)
ESIMS m/z：[M+H]+ 282。
步驟2
[8-{(6-氯吡啶-3-基)氧基}喹啉-5-基]甲烷胺(化合物61-2)
使用化合物61-1(71.0mg，0.25mmol)，以與實施例 57之步驟2相同方式地得到粗生成物之化合物61-2。
ESIMS m/z：[M+H]+ 286。
步驟3
N-([8-{(6-氯吡啶-3-基)氧基}喹啉-5-基]甲基)丙烯醯胺(化合物142)
使用化合物61-2，以與實施例17之步驟3相同方式地得到化合物142(27.7mg，2階段32%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：8.97(dd,J=4.3,1.3Hz,1H),8.49(dd,J=8.5,1.3Hz,1H),8.21(d,J=2.7Hz,1H),7.56(dd,J=8.5,4.0Hz,1H),7.46(d,J=7.6Hz,1H),7.36(dd,J=8.8,2.9Hz,1H),7.30-7.29(m,1H),7.15(d,J=7.6Hz,1H),6.38(dd,J=16.8,1.3Hz,1H),6.09(dd,J=16.8,10.3Hz,1H),5.81(s,1H),5.71(dd,J=10.3,1.3Hz,1H),4.97(d,J=5.8Hz,2H)；ESIMS m/z：[M+H]+ 340。
實施例62
步驟1
8-[{6-(三氟甲基)吡啶-3-基}氧基]喹啉-5-碳腈(化合物62-1)
使用化合物54-1(50.0mg，0.29mmol)及6-(三氟甲基)吡啶-3-醇(57.0mg，0.35mmol)，以與實施例50之步驟2相同方式地得到化合物62-1(71.0mg，78%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：9.06(dd,J=4.0,0.9Hz,1H),8.62(dd,J=8.5,0.9Hz,1H),8.58(d,J=2.7Hz,1H),7.74-7.72(m,2H),7.52(dd,J=8.7,2.9Hz,1H),7.30-7.29(m,1H)
ESIMS m/z：[M+H]+ 316。
步驟2
(8-[{6-(三氟甲基)吡啶-3-基}氧基]喹啉-5-基)甲烷胺(化合物62-2)
使用化合物62-1(71.0mg，0.23mmol)，以與實施例57之步驟2相同方式地得到粗生成物之化合物62-2。
ESIMS m/z：[M+H]+ 320。
步驟3
N-{(8-[{6-(三氟甲基)吡啶-3-基}氧基]喹啉-5-基)甲基}丙烯醯胺(化合物143)
使用化合物62-2，以與實施例17之步驟3相同方式地得到化合物143(26.7mg，2階段32%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：8.93(dd,J=3.8,1.6Hz,1H),8.52-8.50(m,2H),7.61(d,J=8.5Hz,1H),7.56-7.52(m,2H),7.34-7.29(m,2H),6.38(d,J=17.1Hz,1H),6.10(dd,J=17.1,10.1Hz,1H),5.81(br,1H),5.72(d,J=10.1Hz,1H),5.00(d,J=5.8Hz,2H)
ESIMS m/z：[M+H]+ 374。
實施例63
步驟1
2-(4-氯苯氧基)喹啉-4-碳腈(化合物63-1)
將2-氯喹啉-4-碳腈(0.10g,0.53mmol)溶解於DMF(2mL)，添加4-氯酚(0.082g,0.64mmol)，使用微波裝置，於150℃攪拌30分鐘。於混合物中添加水，濾取所析出之結晶，以水洗淨，於減壓下乾燥，得到化合物63-1(145mg，97%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：8.13(d,J=8.3Hz,1H),7.83(d,J=8.3Hz,1H),7.75(t,J=7.6Hz,1H),7.62(t,J=7.6Hz,1H),7.50-7.40(m,2H),7.24-7.18(m,3H)。
步驟2
2-{4-(氯苯氧基)喹啉-4-基}甲烷胺(化合物63-2)
使用化合物63-1，以與實施例15之步驟3相同方式地得到化合物63-2(148mg，定量性)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：7.91(d,J=7.8Hz,1H),7.80(d,J=7.8Hz,1H),7.62(t,J=7.8Hz,1H),7.46(t,J=7.8Hz,1H),7.38(t,J=8.8Hz,2H),7.21-7.20(m,3H),4.36(s,2H)。
步驟3
N-[{2-(4-氯苯氧基)喹啉-4-基}甲基]丙烯醯胺(化合物144)
使用化合物63-2，以與實施例1之步驟5相同方式地得到化合物144(118mg，68%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ)：8.81(s,1H),8.09(d,J=8.3Hz,1H),7.67(s,2H),7.52(d,J=8.8Hz,3H),7.30(d,J=8.8Hz,2H),7.09(s,1H),6.36(dd,J=17.1,10.2Hz,1H),6,19(d,J=17.1Hz,1H),5.69(d,J=10.2Hz,1H),4.87(d,J=5.4Hz,2H)
ESIMS m/z：[M+H]+ 339。
以下之化合物，係根據化合物144之合成法合成。
(E)-N-[{2-(4-氯苯氧基)喹啉-4-基}甲基]-4,4,4-三氟-2-丁烯醯胺(化合物145)
ESIMS m/z：[M+H]+ 407。
N-([2-{(6-氯吡啶-3-基)氧基}喹啉-4-基]甲基)丙烯醯胺(化合物148)
ESIMS m/z：[M+H]+ 340。
實施例64
步驟1
2-{4-(三氟甲基)苯氧基}喹啉-4-碳腈(化合物64-1)
使用2-氯喹啉-4-碳腈，以與實施例63之步驟1相同方式地得到化合物64-1(129mg，52%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：8.16-8.12(m,1H),7.86-7.71(m,4H),7.66-7.62(m,1H),7.52(s,1H),7.39 (d,J=8.8Hz,2H)。
步驟2
[2-{4-(三氟甲基)苯氧基}喹啉-4-基]甲烷胺(化合物64-2)
使用化合物64-1，以與實施例15之步驟3相同方式地得到化合物64-2(127mg，定量性)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：7.92(d,J=8.5Hz,1H),7.81(d,J=8.5Hz,1H),7.68-7.61(m,3H),7.47(t,J=7.6Hz,1H),7.36(d,J=8.5Hz,1H),7.29-7.26(m,2H),4.43-4.40(m,2H)。
步驟3
N-([2-{4-(三氟甲基)苯氧基}喹啉-4-基]甲基)丙烯醯胺(化合物146)
使用化合物64-2，以與實施例1之步驟5相同方式地得到化合物146(29mg，41%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：7.94(d,J=8.3Hz,1H),7.80(d,J=8.3Hz,1H),7.68-7.64(m,3H),7.49(t,J=8.3Hz,1H),7.37(d,J=8.8Hz,2H),7.08(s,1H),6.40(d,J=17.1Hz,1H),6.18(dd,J=17.1,10.2Hz,1H),5.98(s,1H),5.75(d,J=10.2Hz,1H),5.01(d,J=6.3Hz,2H)
ESIMS m/z：[M+H]+ 373。
實施例65
(E)-4,4,4-三氟-N-([2-{4-(三氟甲基)苯氧基}喹啉-4-基]甲基)-2-丁烯醯胺(化合物147)
使用化合物64-2，以與實施例18相同方式地得到化合物147(19mg，23%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：7.90(d,J=8.1Hz,1H),7.81(d,J=8.1Hz,1H),7.71-7.64(m,3H),7.50(t,J=8.1Hz,1H),7.37(d,J=8.8Hz,2H),7.08(s,1H),6.90-6.85(m,1H),6.54(dd,J=15.1,2.0Hz,1H),6.16(br,1H),5.03(d,J=5.9Hz,2H)
ESIMS m/z：[M+H]+ 441。
實施例66
步驟1
2-[{6-(三氟甲基)吡啶-3-基}氧基]喹啉-4-碳腈(化合物66-1)
使用2-氯喹啉-4-碳腈，以與實施例63之步驟1相同方式地得到化合物66-1(76mg，91%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：8.76(d,J=2.4Hz,1H),8.17(d,J=8.8Hz,1H),7.85-7.80(m,4H),7.69-7.65(m,1H),7.58(s,1H)。
步驟2
(2-[{6-(三氟甲基)吡啶-3-基}氧基]喹啉-4-基)甲烷胺(化合物66-2)
使用化合物66-1，以與實施例15之步驟3相同方式地得到化合物66-2(70mg，91%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：8.75(d,J=2.3Hz,1H),7.94(dd,J=8.4,1.2Hz,1H),7.86(dd,J=8.4,2.3Hz,1H),7.81-7.75(m,2H),7.68-7.63(m,1H),7.50(td,J=7.7,1.2Hz,1H),7.34(s,1H)。
步驟3
N-{(2-[{6-(三氟甲基)吡啶-3-基}氧基]喹啉-4-基)甲基}丙烯醯胺(化合物149)
使用化合物66-2，以與實施例1之步驟5相同方式地得到化合物149(72mg，90%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：8.73(d,J=2.4Hz,1H),7.96(d,J=8.3Hz,1H),7.86(dd,J=8.3,2.4Hz,1H),7.78-7.77(m,2H),7.67(t,J=7.8Hz,1H),7.54-7.51(m,1H),7.14(s,1H),6.42(dd,J=17.1,1.5Hz,1H),6.21(dd,J=17.1,10.2Hz,1H),5.99(br,1H),5.78(dd,J=10.2,1.5Hz,1H),5.04(d,J=5.9Hz,2H)
ESIMS m/z：[M+H]+ 374。
實施例67
步驟1
2-{(2-氯吡啶-4-基)氧基}喹啉-4-碳腈(化合物67-1)
使用2-氯喹啉-4-碳腈，以與實施例63之步驟1相同 方式地得到化合物67-1(75mg，定量性)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：8.45(d,J=5.8Hz,1H),8.19(d,J=7.8Hz,1H),7.92(d,J=7.8Hz,1H),7.83(td,J=7.8,1.3Hz,1H),7.72-7.69(m,1H),7.54(s,1H),7.37(d,J=2.1Hz,1H),7.23(dd,J=5.8,2.1Hz,1H)。
步驟2
[2-{(2-氯吡啶-4-基)氧基}喹啉4-基]甲烷胺(化合物67-2)
使用化合物67-1，以與實施例15之步驟3相同方式地得到化合物67-2(72mg，94%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：8.37(d,J=5.4Hz,1H),7.96(d,J=8.5Hz,1H),7.89(d,J=8.5Hz,1H),7.70(t,J=7.6Hz,1H),7.54(t,J=7.6Hz,1H),7.31(d,J=5.9Hz,2H),7.19(d,J=5.9Hz,1H),4.42(s,2H)。
步驟3
N-([2-{(2-氯吡啶-4-基)氧基}喹啉-4-基]甲基)丙烯醯胺(化合物150)
使用化合物67-2，以與實施例1之步驟5相同方式地得到化合物150(63mg，75%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：8.38(d,J=5.8Hz,1H),7.98(d,J=8.8Hz,1H),7.88(d,J=8.3Hz,1H),7.74-7.69(m,1H),7.58-7.54(m,1H),7.32(d,J=2.1Hz, 1H),7.20(dd,J=5.8,2.1Hz,1H),7.10(s,1H),6.41(dd,J=17.1,1.3Hz,1H),6.20(dd,J=17.1,10.2Hz,1H),6.00(br,1H),5.77(dd,J=10.2,1.3Hz,1H),5.04(d,J=5.8Hz,2H)
ESIMS m/z：[M+H]+ 340。
實施例68
步驟1
2-[{2-(三氟甲基)吡啶-4-基}氧基]喹啉-4-碳腈(化合物68-1)
使用2-氯喹啉-4-碳腈，以與實施例63之步驟1相同方式地得到化合物68-1(73mg，87%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：8.79(d,J=5.5Hz,1H),8.19(d,J=8.5Hz,1H),7.90(d,J=8.5Hz,1H),7.86-7.81(m,1H),7.72-7.70(m,2H),7.57(s,1H),7.51(dd,J=5.5,2.2Hz,1H)。
步驟2
(2-[{2-(三氟甲基)吡啶-4-基}氧基]喹啉-4-基]甲烷胺(化合物68-2)
使用化合物68-1，以與實施例15之步驟3相同方式地得到化合物62-2(69mg，94%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：8.72(d,J=5.5Hz,1H),7.97(d,J=7.8Hz,1H),7.87(d,J=7.8Hz,1H), 7.71-7.69(m,2H),7.54(t,J=7.8Hz,1H),7.47(dd,J=5.5,2.2Hz,1H),7.34(s,1H),4.43(s,2H)。
步驟3
N-{(2-[{2-(三氟甲基)吡啶-4-基}氧基]喹啉-4-基)甲基}丙烯醯胺(化合物151)
使用化合物68-2，以與實施例1之步驟5相同方式地得到化合物151(65mg，83%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：8.72(d,J=5.4Hz,1H),7.99(dd,J=8.3,1.0Hz,1H),7.86(d,J=7.8Hz,1H),7.74-7.70(m,1H),7.68(d,J=2.2Hz,1H),7.59-7.55(m,1H),7.47(dd,J=5.4,2.2Hz,1H),7.13(s,1H),6.42(dd,J=16.9,1.3Hz,1H),6.20(dd,J=16.9,10.2Hz,1H),5.99(br,1H),5.78(dd,J=10.2,1.3Hz,1H),5.05(d,J=5.9Hz,2H)
ESIMS m/z：[M+H]+ 374。
實施例69
步驟1
8-(4-氯苯氧基)二氫苯并吡喃-4-醇(化合物69-1)
使用化合物25-4，以與實施例15之步驟1相同方式地得到化合物69-1(0.40g,80%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ)：7.34(d,J=8.8Hz,2H),7.22(d,J=7.2Hz,1H),6.97-6.89(m,2H),6.83(d,J =8.8Hz,2H),5.47(d,J=5.2Hz,1H),4.68-4.64(m,1H),4.14-4.12(m,2H),2.02-1.88(m,2H)。
步驟2
8-(4-氯苯氧基)二氫苯并吡喃-4-碳腈(化合物69-2)
使用化合物69-1，以與實施例15之步驟2相同方式地得到化合物69-2(0.02g,20%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ)：7.36(d,J=8.8Hz,2H),7.22(d,J=7.6Hz,1H),7.06-6.97(m,2H),6.88(d,J=8.8Hz,2H),4.53(t,J=6.0Hz,1H),4.18-4.14(m,2H),2.33-2.24(m,2H)。
步驟3
{8-(4-氯苯氧基)二氫苯并吡喃-4-基}甲烷胺(化合物69-3)
使用化合物69-2，以與實施例15之步驟3相同方式地得到化合物69-3(0.12g,79%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ)：7.33(d,J=8.8Hz,2H),7.10(dd,J=6.4,2.8Hz,1H),6.87-6.81(m,4H),4.10-3.98(m,2H),2.93-2.89(m,1H),2.75-2.64(m,2H),2.03-1.89(m,2H)。
步驟4
N-[{8-(4-氯苯氧基)二氫苯并吡喃-4-基}甲基]丙烯醯胺(化合物152)
使用化合物69-3，以與實施例1之步驟5相同方式地得到化合物152(0.09g,69%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ)：8.37(br,1H),7.34(d,J=8.8Hz,2H),7.10-7.08(m,1H),6.93-6.83(m,4H),6.26(dd,J=16.8,10.0Hz,1H),6.11(dd,J=17.2,2.0Hz,1H),5.62(dd,J=10.0,1.6Hz,1H),4.14-4.02(m,2H),3.54-3.48(m,1H),3.36-3.29(m,1H),2.98-2.97(m,1H),1.93-1.78(m,2H)；
ESIMS m/z：[M+H]+ 344。
實施例70
N-(6-溴-8-[{6-(三氟甲基)吡啶-3-基}氧基]二氫苯并吡喃-3-基)丙烯醯胺(化合物153)
將化合物51(50mg，0.137mmol)溶解於乙腈(1mL)，添加N-溴琥珀醯亞胺(26.9mg，0.151mmol)，於室溫攪拌72小時。於反應液中添加甲醇，減壓濃縮。
將殘渣以分離用HPLC[Waters Xbridge Prep C18 OBD管柱、5μm二氧化矽、直徑19mm、長度100mm；乙腈/0.05%TFA水溶液(30/70→40/60)]精製，得到化合物153(26.9mg，47%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：8.33(d,J=2.7Hz,1H),7.56(d,J=8.6Hz,1H),7.23(dd,J=8.6,2.7Hz,1H),7.06(dd,J=13.1,2.3Hz,2H),6.23(dd,J=17.0,1.1Hz,1H),5.98(dd,J=17.0,10.2Hz,1H),5.80(d,J=7.2 Hz,1H),5.61(dd,J=10.4,1.4Hz,1H),4.51-4.48(m,1H),4.12-4.10(m,1H),4.04-4.01(m,1H),3.10(dd,J=17.2,5.4Hz,1H),2.85-2.80(m,1H)。
ESIMS m/z：[M+H]+ 443,445。
實施例71
步驟1
8-[{2-(三氟甲基)嘧啶-5-基}氧基]二氫苯并吡喃-3-胺(化合物71-1)
使用化合物28-2及市售之5-溴-2-(三氟甲基)嘧啶，以與實施例4之步驟4相同方式地得到化合物71-1之粗生成物，直接使用於下一反應。
ESIMS m/z：[M+H]+ 312。
步驟2
N-(8-[{2-(三氟甲基)嘧啶-5-基}氧基]二氫苯并吡喃-3-基)丙烯醯胺(化合物155)
使用化合物71-1，以與實施例1之步驟5相同方式地得到化合物155(130mg，2階段44%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：8.37(s,2H),6.94-6.90(m,3H),6.26-6.17(m,2H),6.00(dd,J=17.0,10.2Hz,1H),5.56(dd,J=10.4,1.4Hz,1H),4.50-4.44(m,1H),4.05-4.02(m,2H),3.12(dd,J=17.0,5.2Hz,1H),2.82(dd,J=17.2,4.1Hz,1H)。
ESIMS m/z：[M+H]+ 366。
實施例72
步驟1
8-[{6-(三氟甲基)嗒嗪-3-基}氧基]二氫苯并吡喃-3-胺(化合物72-1)
使用化合物28-2及市售之3-氯-6-(三氟甲基)嗒嗪，以與實施例4之步驟4相同方式地得到化合物72-1之粗生成物，直接使用於下一反應。
ESIMS m/z：[M+H]+ 312。
步驟2
N-(8-[{6-(三氟甲基)嗒嗪-3-基}氧基]二氫苯并吡喃-3-基)丙烯醯胺(化合物156)
使用化合物72-1，以與實施例1之步驟5相同方式地得到化合物156(158mg，2階段53%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：7.74(d,J=9.1Hz,1H),7.29(d,J=9.1Hz,1H),6.97-6.83(m,3H),6.44(d,J=8.2Hz,1H),6.18(dd,J=17.2,1.4Hz,1H),6.05(dd,J=17.0,10.2Hz,1H),5.53(dd,J=10.0,1.4Hz,1H),4.47-4.46(m,1H),3.98-3.93(m,2H),3.06(dd,J=16.8,5.4Hz,1H),2.74(dd,J=16.8,3.2Hz,1H)。
ESIMS m/z：[M+H]+ 366。
實施例73
步驟1
8-[{5-(三氟甲基)吡嗪-2-基}氧基]二氫苯并吡喃-3-胺(化合物73-1)
使用化合物28-2及市售之2-氯-5-(三氟甲基)吡嗪，以與實施例4之步驟4相同方式地得到化合物73-1之粗生成物，直接使用於下一反應。
ESIMS m/z：[M+H]+ 312。
步驟2
N-(8-[{5-(三氟甲基)吡嗪-2-基}氧基]二氫苯并吡喃-3-基)丙烯醯胺(化合物157)
使用化合物73-1，以與實施例1之步驟5相同方式地得到化合物157(89mg，2階段29%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：8.45(s,1H),8.29(s,1H),6.97-6.95(m,2H),6.89(dd,J=9.1,6.3Hz,1H),6.18(dd,J=17.7,12.2Hz,2H),5.98(dd,J=16.8,10.4Hz,1H),5.57(d,J=10.9Hz,1H),4.48-4.48(m,1H),4.02-3.99(m,2H),3.12(dd,J=16.8,5.4Hz,1H),2.80(d,J=16.8Hz,1H)。
ESIMS m/z：[M+H]+ 366。
實施例74
步驟1
8-[{4-(三氟甲基)硫基}苯氧基]二氫苯并吡喃-3-胺(化合物74-1)
使用化合物28-2及市售之(4-溴苯基)(三氟甲基)硫烷，以與實施例4之步驟4相同方式地得到化合物74-1之粗生成物，直接使用於下一反應。
ESIMS m/z：[M+H]+ 342。
步驟2
N-(8-[{4-(三氟甲基)硫基}苯氧基]二氫苯并吡喃-3-基)丙烯醯胺(化合物158)
使用化合物74-1，以與實施例1之步驟5相同方式地得到化合物158(48mg，2階段15%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：7.50(d,J=11.6Hz,2H),6.87-6.84(m,5H),6.22(d,J=16.8Hz,1H),5.97(dd,J=17.0,10.2Hz,2H),5.59(d,J=10.9Hz,1H),4.52-4.49(m,1H),4.14(dt,J=11.2,2.8Hz,1H),4.03(dd,J=11.3,1.4Hz,1H),3.13(dd,J=17.0,5.2Hz,1H),2.83(dt,J=17.2,2.5Hz,1H)。
ESIMS m/z：[M+H]+ 396。
實施例75
步驟1
8-[{4-(三氟甲基)磺醯基}苯氧基]二氫苯并吡喃-3-胺(化合物75-1)
使用化合物28-2及市售之1-溴-4-{(三氟甲基)磺醯基}苯，以與實施例4之步驟4相同方式地得到化合物75-1之粗生成物，直接使用於下一反應。
ESIMS m/z：[M+H]+ 374。
步驟2
N-(8-[{4-(三氟甲基)磺醯基}苯氧基]二氫苯并吡喃-3-基)丙烯醯胺(化合物159)
使用化合物75-1，以與實施例1之步驟5相同方式地得到化合物159(34mg，2階段10%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：7.87(d,J=9.3Hz,2H),7.02(dt,J=9.5,2.5Hz,2H),6.98-6.88(m,3H),6.23(dd,J=16.8,1.4Hz,1H),5.97(dd,J=17.0,10.2Hz,1H),5.86(d,J=7.7Hz,1H),5.61(dd,J=10.4,1.4Hz,1H),4.53-4.48(m,1H),4.11(dq,J=11.1,2.0Hz,1H),4.02(dd,J=10.9,1.8Hz,1H),3.14(dd,J=17.2,5.4Hz,1H),2.85(dt,J=16.9,2.8Hz,1H)。
ESIMS m/z：[M+H]+ 428。
實施例76
步驟1
N-(8-羥基二氫苯并吡喃-3-基)丙烯醯胺(化合物76-1)
將化合物28-2(0.20g,0.81mmol)溶解於THF(4mL)及水(4mL)，添加碳酸氫鈉(0.34g,4.06mmol)及丙烯醯氯 (0.079mL，0.98mmol)，於室溫攪拌1.5小時。於混合物中添加水，將有機層以乙酸乙酯萃取，以1mol/L鹽酸水溶液及飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，於減壓下濃縮，得到化合物76-1(0.17g,93%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ)：8.90(s,1H),8.27(d,J=6.8Hz,1H),6.68-6.59(m,2H),6.51(d,J=7.8Hz,1H),6.35-6.23(m,1H),6.12(dd,J=17.1,2.0Hz,1H),5.62-5.57(m,1H),4.27-4.10(m,2H),3.92(dd,J=9.5,6.6Hz,1H),3.01(dd,J=16.5,6.2Hz,1H),2.69(dd,J=16.5,6.2Hz,1H)；
ESIMS m/z：[M+H]+ 220。
步驟2
N-[8-{(4,4-二氟環己基)甲氧基}二氫苯并吡喃-3-基]丙烯醯胺(化合物160)
將化合物76-1(165mg，0.753mmol)、三苯基膦(237.0mg，0.903mmol)及(4,4-二氟環己基)甲醇(136.0mg，0.347mmol)溶解於THF(4mL)，於0℃冷卻下，添加偶氮二羧酸二異丙酯(0.19mL)，於室溫攪拌2小時。於混合物中添加氯化鎂6水合物(612mg，3.01mmol)及庚烷(3.8mL)，於60℃攪拌2小時。於混合物中添加水，將有機層以乙酸乙酯萃取，以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，於減壓下濃縮，將殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析(氯仿/甲醇=99/1→96/4)精製，得到粗生成物。將所得到之 粗精製物以分離用HPLC[Waters Xbridge Prep C18 OBD管柱、5μm二氧化矽、19mm直徑、100mm長；乙腈/0.05%TFA水溶液(30/70→40/60)]精製，得到化合物160(37.0mg，13%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：6.84(t,J=7.6Hz,1H),6.74(d,J=7.6Hz,1H),6.68(d,J=7.6Hz,1H),6.31(dd,J=17.1,1.3Hz,1H),6.10-6.01(m,2H),5.64(dd,J=10.3,1.3Hz,1H),4.63-4.56(m,1H),4.35-4.28(m,1H),4.15(dd,J=11.0,2.0Hz,1H),3.87-3.80(m,2H),3.16(dd,J=17.1,5.4Hz,1H),2.87-2.78(m,1H),2.21-2.08(m,2H),2.07-1.92(m,3H),1.87-1.66(m,2H),1.47-1.32(m,2H)；
ESIMS m/z：[M+H]+ 352。
實施例77
步驟1
8-{(5-氯嘧啶-2-基)氧基}二氫苯并吡喃-3-胺．鹽酸鹽(化合物77-1)
將化合物28-2(0.20g,0.81mmol)溶解於DMF(8mL)，添加碳酸鉀(0.56g,4.06mmol)及2,5-二氯嘧啶(0.13g,0.89mmol)，於100℃攪拌17小時。於混合物中添加水，將有機層以乙酸乙酯萃取，以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，於減壓下濃縮，得到粗精製物之化合物77-1，直接使用於下一反應。
步驟2
N-[8-{(5-氯嘧啶-2-基)氧基}二氫苯并吡喃-3-基]丙烯醯胺(化合物161)
使用化合物77-1，以與實施例1之步驟5相同方式地得到化合物161(10.0mg，2階段5%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：8.46(s,2H),7.08(dd,J=7.7,1.6Hz,1H),7.04-6.94(m,2H),6.29(dd,J=17.2,1.5Hz,1H),6.08-5.95(m,2H),5.66(dd,J=10.4,1.5Hz,1H),4.62-4.56(m,1H),4.17-4.01(m,2H),3.20(dd,J=17.0,5.0Hz,1H),2.87(d,J=17.0Hz,1H)；
ESIMS m/z：[M+H]+ 332。
實施例78
步驟1
2-羥基-5-碘-3-甲氧基苯甲醛(化合物78-1)
將市售之2-羥基-3-甲氧基苯甲醛(2.00g,13.15mmol)溶解於氯仿(40mL)及吡啶(20mL)，添加硝酸銀(2.10g,13.15mmol)，於室溫攪拌10分鐘。於混合物中添加一氯化碘(2.10g,12.15mmol)，於室溫攪拌3小時。於混合物中添加飽和硫代硫酸鈉水溶液(50mL)及2mol/L鹽酸水溶液(50mL)，將有機層以二氯甲烷萃取，以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮，得到化合物78-1(1.80g,50%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6,δ)：10.42(s,1H), 10.18(s,1H),7.49(d,J=1.8Hz,1H),7.45(d,J=2.1Hz,1H),3.86(s,3H)。
步驟2
6-碘-8-甲氧基-2H-苯并吡喃-3-碳腈(化合物78-2)
使用化合物78-1，以與實施例23之步驟1相同方式地得到化合物78-2(0.50g,22%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6,δ)：7.52(s,1H),7.31(s,1H),7.25(d,J=1.5Hz,1H),4.87(s,2H),3.77(s,3H)。
步驟3
8-甲氧基-6-(三氟甲基)-2H-苯并吡喃-3-碳腈(化合物78-3)
將化合物78-2(1.50g,4.80mmol)溶解於DMF(15mL)，添加甲基2,2-二氟-2-(氟磺醯基)乙酸(4.50g,24.03mmol)、六甲基磷酸三醯胺(4.20g,24.03mmol)及碘化銅(I)(0.76g,4.80mmol)，於90℃攪拌16小時。於混合物中添加水，將有機層以乙酸乙酯萃取，以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯=80/20→70/30)精製，得到化合物78-3(0.65g,53%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6,δ)：7.63(s,1H),7.31(d,J=4.2Hz,2H),4.99(d,J=1.2Hz,2H),3.85(s,3H)。
步驟4
8-甲氧基-5-(三氟甲基)-2H-苯并吡喃-3-羧酸(化合物78-4)
使用化合物78-3，以與實施例23之步驟2相同方式地得到化合物78-4(0.60g,86%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ)：13.01(bs,1H),7.50(s,1H),7.38(d,J=1.2Hz,1H),7.25(d,J=2.0Hz,1H),4.99(d,J=1.6Hz,2H),3.84(s,3H)。
步驟5
tert-丁基{8-甲氧基-6-(三氟甲基)-2H-苯并吡喃-3-基)胺基甲酸酯(化合物78-5)
使用化合物78-4，以與實施例23之步驟3相同方式地得到化合物78-5(0.60g,79%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ)：9.17(s,1H),6.99(d,J=0.8Hz,2H),6.60(s,1H),4.75(d,J=1.2Hz,2H),3.80(s,3H),1.45(s,9H)。
步驟6
tert-丁基{8-甲氧基-6-(三氟甲基)二氫苯并吡喃-3-基)胺基甲酸酯(化合物78-6)
使用化合物78-5，以與實施例23之步驟4相同方式地得到化合物78-6(0.55g,91%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：6.95(d,J=9.2Hz, 2H),4.85-4.83(m,1H),4.33-4.16(m,3H),3.92(s,3H),3.15-3.10(m,1H),2.80-2.76(m,1H),1.43(s,9H)。
步驟7
3-胺基-6-(三氟甲基)二氫苯并吡喃-8-醇．氫溴酸鹽(化合物78-7)
使用化合物78-6，以與實施例27之步驟6相同方式地得到化合物78-7(0.35g,86%)。
ESIMS m/z：[M+H]+ 234。
步驟8
N-{8-羥基-6-(三氟甲基)二氫苯并吡喃-3-基}丙烯醯胺(化合物78-8)
使用化合物78-7，以與實施例76之步驟1相同方式地得到化合物78-8(0.07g,25%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6,δ)：9.65(s,1H),8.28(d,J=6.6Hz,1H),6.90(d,J=12.9Hz,2H),6.29(dd,J=17.1,9.9Hz,1H),6.12(dd,J=17.1,2.4Hz,1H),5.60(dd,J=9.9,2.4Hz,1H),4.25-4.18(m,2H),4.04(dd,J=11.1,6.3Hz,1H),3.11(dd,J=16.5,5.1Hz,1H),2.75(dd,J=16.8,6.0Hz,1H)。
步驟9
N-{6-(三氟甲基)-8-[{6-(三氟甲基)吡啶-3-基}氧基]二氫苯 并吡喃-3-基}丙烯醯胺(化合物162)
使用化合物78-8，以與實施例3之步驟1相同方式地得到化合物162(0.03g,34%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ)：8.51(d,J=2.8Hz,1H),8.30(d,J=6.8Hz,1H),7.82(d,J=8.8Hz,1H),7.54(d,J=8.4Hz,2H),7.46(dd,J=8.4,2.4Hz,1H),6.26(dd,J=16.8,10.0Hz,1H),6.10(dd,J=16.8,2.0Hz,1H),5.60(dd,J=10.4,2.4Hz,1H),4.29-4.27(m,1H),4.16(dd,J=10.8,2.0Hz,1H),4.06(dd,J=10.0,6.4Hz,1H),3.21(dd,J=16.4,4.8Hz,1H),2.87(dd,J=17.6,6.0Hz,1H)；
ESIMS m/z：[M+H]+ 433。
實施例79
步驟1
8-甲氧基-7-[{6-(三氟甲基)吡啶-3-基}氧基]二氫苯并吡喃-4-酮(化合物79-1)
使用化合物21-3，以與實施例3之步驟1相同方式地得到化合物79-1(0.11g,64%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：8.50(d,J=2.5Hz,1H),7.72(d,J=8.6Hz,1H),7.66(d,J=8.6Hz,1H),7.34(dd,J=8.6,2.5Hz,1H),6.73(d,J=8.6Hz,1H),4.68(t,J=6.3Hz,2H),3.84(s,3H),2.87(t,J=6.3Hz,2H)；
ESIMS m/z：[M+H]+ 340。
步驟2
8-甲氧基-7-[{6-(三氟甲基)吡啶-3-基}氧基]二氫苯并吡喃-4-胺(化合物79-2)
使用化合物79-1，以與實施例3之步驟2相同方式地得到粗精製物之化合物79-2，直接使用於下一反應。
步驟3
N-(8-甲氧基-7-[{6-(三氟甲基)吡啶-3-基}氧基]二氫苯并吡喃-4-基)丙烯醯胺(化合物163)
使用化合物79-2，以與實施例17之步驟3相同方式地得到化合物163(0.013g,2階段14%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：8.44(d,J=2.7Hz,1H),7.58(d,J=8.6Hz,1H),7.23(dd,J=8.6,2.7Hz,1H),7.02(d,J=8.6Hz,1H),6.66(d,J=8.6Hz,1H),6.37(dd,J=17.1,1.4Hz,1H),6.13(dd,J=17.1,10.3Hz,1H),6.01(d,J=7.7Hz,1H),5.73(dd,J=10.3,1.4Hz,1H),5.31-5.24(m,1H),4.45-4.37(m,1H),4.32-4.22(m,1H),3.77(s,3H),2.34-2.22(m,1H),2.21-2.10(m,1H)；
ESIMS m/z：[M+H]+ 395。
實施例80
步驟1
7-(3,4-二氟苯氧基)-8-甲氧基二氫苯并吡喃-4-酮(化合物80-1)
使用化合物21-3，以與實施例3之步驟1相同方式地得到化合物80-1(0.12g,79%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：7.64(d,J=9.2Hz,1H),7.15(q,J=9.2Hz,1H),6.91-6.84(m,1H),6.79-6.73(m,1H),6.56(d,J=9.2Hz,1H),4.65(t,J=6.6Hz,2H),3.89(s,3H),2.84(t,J=6.6Hz,2H).；
ESIMS m/z：[M+H]+ 307。
步驟2
7-(3,4-二氟苯氧基)-8-甲氧基二氫苯并吡喃-4-胺(化合物80-2)
使用化合物80-1，以與實施例3之步驟2相同方式地得到粗精製物之化合物80-2，直接使用於下一反應。
步驟3
N-{7-(3,4-二氟苯氧基)-8-甲氧基二氫苯并吡喃-4-基}丙烯醯胺(化合物164)
使用化合物80-2，以與實施例17之步驟3相同方式地得到化合物164(0.052g,2階段39%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：7.08(q,J=9.2Hz,1H),6.94(dd,J=8.5,0.9Hz,1H),6.81-6.74(m,1H), 6.71-6.66(m,1H),6.56(d,J=9.2Hz,1H),6.37(dd,J=17.1,1.3Hz,1H),6.11(dd,J=17.1,10.3Hz,1H),5.82(d,J=7.2Hz,1H),5.72(dd,J=10.3,1.3Hz,1H),5.27-5.20(m,1H),4.44-4.37(m,1H),4.28-4.20(m,1H),3.81(s,3H),2.33-2.22(m,1H),2.18-2.09(m,1H)；
ESIMS m/z：[M+H]+ 362。
實施例81
步驟1
7-{(4,4-二氟環己基)甲氧基}-8-甲氧基二氫苯并吡喃-4-酮(化合物81-1)
使用化合物21-3，以與實施例76之步驟2相同方式地得到化合物81-1(0.16g,93%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：7.67(d,J=8.6Hz,1H),6.61(d,J=8.6Hz,1H),4.59(t,J=6.3Hz,2H),3.93(d,J=6.3Hz,2H),3.86(s,3H),2.78(t,J=6.3Hz,2H),2.18-2.13(m,2H),2.03-1.95(m,3H),1.88-1.71(m,2H),1.53-1.42(m,2H)；
ESIMS m/z：[M+H]+ 327。
步驟2
7-{(4,4-二氟環己基)甲氧基}-8-甲氧基二氫苯并吡喃-4-胺(化合物81-2)
使用化合物81-1，以與實施例3之步驟2相同方式地 得到粗精製物之化合物81-2，直接使用於下一反應。
步驟3
N-[7-{(4,4-二氟環己基)甲氧基}-8-甲氧基二氫苯并吡喃-4-基]丙烯醯胺(化合物165)
使用化合物81-2，以與實施例17之步驟3相同方式地得到化合物165(0.039g,2階段24%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：6.87(d,J=8.5Hz,1H),6.46(d,J=8.5Hz,1H),6.34(dd,J=17.1,1.3Hz,1H),6.11(dd,J=17.1,10.3Hz,1H),6.03(d,J=7.2Hz,1H),5.69(dd,J=10.3,1.3Hz,1H),5.19-5.12(m,1H),4.39-4.29(m,1H),4.23-4.13(m,1H),3.85-3.80(m,5H),2.26-2.04(m,4H),2.01-1.91(m,3H),1.86-1.67(m,2H),1.50-1.36(m,2H)；
ESIMS m/z：[M+H]+ 382。
實施例82
步驟1
7-(苄氧基)-8-氟二氫苯并吡喃-4-酮(化合物82-1)
將化合物19-3(0.50g,2.74mmol)溶解於DMF(14mL)，添加碳酸鉀(0.76g,5.49mmol)及溴化苄基(0.39mL，3.29mmol)，於室溫攪拌4小時。於混合物中添加水，濾取所析出之結晶，以水洗淨，於減壓下乾燥，得到化合物82-1(0.73g,98%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：7.64(dd,J=8.9,2.2Hz,1H),7.46-7.32(m,5H),6.70(dd,J=8.9,7.0Hz,1H),5.22(s,2H),4.62(t,J=6.4Hz,2H),2.81(t,J=6.4Hz,2H)；
ESIMS m/z：[M+H]+ 273。
步驟2
7-(苄氧基)-8-氟二氫苯并吡喃-4-胺(化合物82-2)
使用化合物82-1，以與實施例1之步驟4相同方式地得到化合物82-2(0.053g,53%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：7.46-7.28(m,5H),6.93(dd,J=8.7,2.0Hz,1H),6.56(dd,J=8.7,7.6Hz,1H),5.12(s,2H),4.37-4.26(m,2H),4.00(t,J=5.2Hz,1H),2.18-2.09(m,1H),1.86-1.77(m,1H),1.69-1.58(m,2H)。
步驟3
N-{7-(苄氧基)-8-氟二氫苯并吡喃-4-基}丙烯醯胺(化合物166)
使用化合物82-2，以與實施例17之步驟3相同方式地得到化合物82-2(0.014g,27%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：7.46-7.30(m,5H),7.12(d,J=7.6Hz,1H),6.88-6.85(m,1H),6.58(t,J=8.1Hz,1H),6.32(d,J=17.1Hz,1H),6.13(dd,J=17.1,10.3 Hz,1H),5.69(dd,J=10.3,1.3Hz,1H),5.19-5.11(m,3H),4.40-4.32(m,1H),4.28-4.18(m,1H),2.26-2.17(m,1H),2.12-2.03(m,1H)；
ESIMS m/z：[M+H]+ 328。
以下之化合物，係根據化合物31之合成法合成。
N-{8-氟-7-(4-氟苯氧基)二氫苯并吡喃-4-基}丙烯醯胺(化合物167)
ESIMS m/z：[M+H]+ 332。
實施例83
步驟1
3-氯-1-(3-氯-2,4-二氫苯基)丙烷-1-酮(化合物83-1)
使用2-氯苯-1,3-二醇，以與實施例1之步驟1相同方式地得到化合物83-1(0.30g,38%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6,δ)：13.09(s,1H),11.52(s,1H),7.82(d,J=9.0Hz,1H),6.61(d,J=8.7Hz,1H),3.92(t,J=6.3Hz,2H),3.54(t,J=6.0Hz,2H)。
步驟2
8-氯-7-羥基二氫苯并吡喃-4-酮(化合物83-2)
使用化合物83-1，以與實施例1之步驟2相同方式地得到化合物83-2(0.15g,60%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6,δ)：11.29(s,1H),7.58(d,J=9.0Hz,1H),6.69(d,J=8.7Hz,1H),4.59(t,J= 6.6Hz,2H),2.71(t,J=6.6Hz,2H)。
步驟3
8-氯-7-{(4-甲氧基苄基)氧基}二氫苯并吡喃-4-酮(化合物83-3)
使用化合物83-2，以與實施例82之步驟1相同方式地得到化合物83-3(0.35g,73%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6,δ)：7.71(d,J=8.7Hz,1H),7.39(d,J=8.7Hz,2H),7.03-6.95(m,3H),5.22(s,2H),4.62(t,J=6.3Hz,2H),3.75(s,3H),2.77(t,J=6.3Hz,2H)。
步驟4
8-氯-7-{(4-甲氧基苄基)氧基}二氫苯并吡喃-4-胺(化合物83-4)
使用化合物83-3，以與實施例1之步驟4相同方式地得到化合物83-4(0.33g,94%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6,δ)：7.36(d,J=8.4Hz,2H),7.22(d,J=8.4Hz,1H),6.94(d,J=8.4Hz,2H),6.75(d,J=8.4Hz,1H),5.23-5.01(m,3H),4.35-4.18(m,2H),3.74(s,3H),2.08-1.92(m,1H),1.85-1.69(m,1H).
步驟5
4-胺基-8-氯二氫苯并吡喃-7-醇．鹽酸鹽(化合物83-5)
將化合物83-4(0.33g,1.03mmol)溶解於二氯甲烷(10mL)，添加4mol/L鹽酸二噁烷溶液(1.81mL，7.24mmol)，於室溫攪拌18小時。將混合物於減壓下濃縮，藉由將所得之固體以二氯甲烷洗淨，得到化合物83-5(0.20g,82%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ)：10.41(br,1H),8.58(br,3H),7.28(d,J=8.8Hz,1H),6.64(d,J=8.8Hz,1H),4.41-4.31(m,3H),2.26-2.15(m,2H)。
步驟6
N-(8-氯-7-羥基二氫苯并吡喃-4-基)丙烯醯胺(化合物83-6)
使用化合物83-5，以與實施例76之步驟1相同方式地得到化合物83-6(0.10g,93%)。
ESIMS m/z：[M+H]+ 254。
步驟7
N-(8-氯-7-[{6-(三氟甲基)吡啶-3-基}氧基]二氫苯并吡喃-4-基)丙烯醯胺(化合物168)
使用化合物83-6，以與實施例3之步驟1相同方式地得到化合物168(0.13g,41%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ)：8.64(d,J=8.0Hz,1H),8.54(d,J=2.4Hz,1H),7.90(d,J=8.8Hz,1H),7.41(dd,J=8.4,2.4Hz,1H),7.24(d,J=8.4Hz,1H),6.92(d,J=8.4Hz,1H),6.29-6.19(m,2H),5.66(dd,J= 9.6,2.4Hz,1H),5.17-5.14(m,1H),4.44-4.32(m,2H),2.16-2.12(m,1H),1.99-1.96(m,1H)；
ESIMS m/z：[M+H]+ 328。
實施例84
步驟1
1-(3-溴-2,4-二氫苯基)-3-氯丙烷-1-酮(化合物84-1)
使用2-溴苯-1,3-二醇，以與實施例1之步驟1相同方式地得到化合物84-1(0.15g,21%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6,δ)：11.99(br,1H),11.35(br,1H),7.62(d,J=8.7Hz,1H),6.68(d,J=8.7Hz,1H),4.59(t,J=6.3Hz,2H),2.72(t,J=6.3Hz,2H)。
步驟2
8-溴-7-羥基二氫苯并吡喃-4-酮(化合物84-2)
使用化合物84-1，以與實施例1之步驟2相同方式地得到化合物84-2(0.080g,62%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ)：11.34(s,1H),7.62(d,J=8.8Hz,1H),6.68(d,J=8.8Hz,1H),4.59(t,J=6.4Hz,2H),2.72(t,J=6.4Hz,2H)。
步驟3
8-溴-7-{(4-甲氧基苄基)氧基}二氫苯并吡喃-4-酮(化合物 84-3)
使用化合物84-2，以與實施例82之步驟1相同方式地得到化合物84-3(0.55g,73%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ)：7.85(d,J=9.0Hz,1H),7.37(d,J=8.7Hz,2H),6.93-6.88(m,3H),5.17(s,2H),4.63(t,J=6.6Hz,2H),3.81(s,3H),2.79(t,J=6.3Hz,2H)。
步驟4
8-溴-7-{(4-甲氧基苄基)氧基}二氫苯并吡喃-4-胺(化合物84-4)
使用化合物84-3，以與實施例1之步驟4相同方式地得到化合物84-4(0.50g,90%)。
ESIMS m/z：[M+H]+ 364。
步驟5
4-胺基-8-溴二氫苯并吡喃-7-醇．鹽酸鹽(化合物84-5)
使用化合物84-4，以與實施例83之步驟5相同方式地得到化合物84-5(0.25g,65%)。
ESIMS m/z：[M+H]+ 244。
步驟6
N-(8-溴-7-羥基二氫苯并吡喃-4-基)丙烯醯胺(化合物84-6)
使用化合物84-5，以與實施例76之步驟1相同方式 地得到化合物84-6(0.15g,61%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ)：10.12(s,1H),8.51(d,J=8.0Hz,1H),6.93(d,J=8.8Hz,1H),6.52(d,J=8.4Hz,1H),6.26-6.11(m,2H),5.61(dd,J=9.6,2.4Hz,1H),5.01-4.96(m,1H),4.34-4.29(m,1H),4.22-4.00(m,1H),2.07-1.98(m,1H),1.87-1.83(m,1H)。
步驟7
N-(8-溴-7-[{6-(三氟甲基)吡啶-3-基}氧基]二氫苯并吡喃-4-基)丙烯醯胺(化合物169)
使用化合物84-6，以與實施例3之步驟1相同方式地得到化合物169(0.055g,23%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6,δ)：8.64(d,J=8.1Hz,1H),8.53(d,J=2.4Hz,1H),7.90(d,J=8.7Hz,1H),7.38(dd,J=8.7,2.4Hz,1H),7.28(d,J=8.4Hz,1H),6.90(d,J=8.4Hz,1H),6.30-6.13(m,2H),5.65(dd,J=9.3,2.7Hz,1H),5.18-5.14(m,1H),4.46-4.30(m,2H),2.17-1.95(m,2H)；
ESIMS m/z：[M+H]+ 443。
實施例85
步驟1
4-胺基-7-[{6-(三氟甲基)吡啶-3-基}氧基]二氫苯并吡喃-8-醇．氫溴酸鹽(化合物85-1)
使用化合物79-2，以與實施例27之步驟6相同方式地得到粗生成物之化合物85-1。
ESIMS m/z：[M-16]+ 310。
步驟2
N-(8-羥基-7-[{6-(三氟甲基)吡啶-3-基}氧基]二氫苯并吡喃-4-基)丙烯醯胺(化合物170)
使用化合物85-1，以與實施例76之步驟1相同方式地得到化合物170(0.030g,16%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ)：9.20(s,1H),8.61(d,J=8.0Hz,1H),8.44(d,J=2.8Hz,1H),7.85(d,J=8.8Hz,1H),7.26(dd,J=8.4,2.4Hz,1H),6.74-6.69(m,2H),6.27(dd,J=16.8,7.2Hz,1H),6.19-6.12(m,1H),5.64(dd,J=9.6,2.4Hz,1H),5.11-5.09(m,1H),4.34-4.32(m,1H),4.27-4.25(m,1H),2.16-2.08(m,1H),1.98-1.91(m,1H)；
ESIMS m/z：[M+H]+ 381。
實施例86
步驟1
4-胺基-8-氟二氫苯并吡喃-7-醇(化合物86-1)
將化合物82-1(1.33g,4.87mmol)溶解於乙醇(100mL)，使用Pd/C CatCart(註冊商標)(ThalesNano Technologies公司製、70mm)，以H-cube(註冊商標)之full H2 mode， 於35℃使其反應。於減壓下濃縮溶劑，得到粗精製物之化合物86-1，直接使用於下一反應。
步驟2
N-(8-氟-7-羥基二氫苯并吡喃-4-基)丙烯醯胺(化合物86-2)
使用化合物86-1，以與實施例17之步驟3相同方式地得到化合物86-2(0.35g,2階段29%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：6.83(d,J=10.1Hz,1H),6.55(t,J=8.4Hz,1H),6.34(t,J=8.4Hz,1H),6.13-6.07(m,2H),5.70(dd,J=10.1,1.3Hz,1H),5.17-5.13(m,1H),4.38-4.32(m,1H),4.23-4.16(m,1H),2.28-2.18(m,1H),2.15-2.07(m,1H)；
ESIMS m/z：[M-H]+ 236。
步驟3
N-(8-氟-7-[{2-(三氟甲基)嘧啶-5-基}氧基]二氫苯并吡喃-4-基)丙烯醯胺(化合物171)
使用化合物86-2，以與實施例1之步驟3相同方式地得到化合物171(6.00mg，7%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：8.54(s,2H),7.10(dd,J=8.8,1.4Hz,1H),6.75(dd,J=8.8,7.0Hz,1H),6.40(dd,J=17.0,1.4Hz,1H),6.13(dd,J=17.0,10.3Hz,1H),5.80-5.75(m,2H),5.34(dd,J=13.5,5.8Hz,1H),4.48-4.40(m,1H),4.36-4.27(m,1H),2.37-2.27(m,1H), 2.22-2.13(m,1H)；
ESIMS m/z：[M+H]+ 384。
實施例87
N-(8-乙氧基-7-[{6-(三氟甲基)吡啶-3-基}氧基]二氫苯并吡喃-4-基)丙烯醯胺(化合物172)
將化合物170(0.05g,0.131mmol)溶解於DMF(2mL)，添加碳酸鉀(0.037g,0.263mmol)及碘乙烷(0.050mL，0.657mmol)，於70℃攪拌1小時。將混合物冷卻至室溫，添加水，將有機層以乙酸乙酯萃取，以水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯=80/20→40/60)精製，得到化合物172(0.030g,56%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ)：8.64(d,J=8.0Hz,1H),8.50(d,J=2.7Hz,1H),7.87(d,J=8.8Hz,1H),7.36(d,J=8.4Hz,1H),6.98(d,J=8.4Hz,1H),6.81(d,J=8.4Hz,1H),6.30-6.15(m,2H),5.66-5.63(m,1H),5.12-5.10(m,1H),4.34-4.22(m,2H),3.93-3.86(m,2H),2.13-2.09(m,1H),1.95-1.92(m,1H),1.03(t,J=7.2Hz,3H)；
ESIMS m/z：[M+H]+ 409。
實施例88
步驟1
2-胺基苯-1,3-二醇(化合物88-1)
將2-硝基苯-1,3-二醇(12.0g,77.41mmol)溶解於乙醇(100mL)，添加10%鈀碳(2.0g)，於氫環境下，於室溫攪拌18小時。將混合物以矽藻土(註冊商標)進行過濾，將濾液於減壓下濃縮，得到化合物88-1(8.0g,83%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ)：8.83(br,2H),6.25(br,2H),6.23-6.20(m,3H)。
步驟2
2-(二甲基胺基)苯-1,3-二醇(化合物88-2)
將化合物88-1(3.0g,24.0mmol)溶解於THF(40mL)，冷卻至0℃，添加甲醛(2.10mL，72.0mmol)及氰基氫化硼鈉(2.20g,36.0mmol)，於室溫攪拌18小時。於混合物中添加水(50mL)，將有機層以乙酸乙酯萃取，以水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯=90/10→70/30)精製，得到化合物88-2(1.80g,38%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6,δ)：9.44(br,2H),6.82(t,J=8.1Hz,1H),6.29(d,J=8.1Hz,2H),2.77(s,6H)。
步驟3
3-氯-1-{3-(二甲基胺基)-2,4-二氫苯基}丙烷-1-酮(化合物88-3)
使用化合物88-2，以與實施例1之步驟1相同方式地 得到化合物88-3(0.92g,33%)。
ESIMS m/z：[M+H]+ 244。
步驟4
8-(二甲基胺基)-7-羥基二氫苯并吡喃-4-酮(化合物88-4)
使用化合物88-3，以與實施例1之步驟2相同方式地得到化合物88-4(0.35g,46%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ)：9.49(br,1H),7.47(d,J=8.4Hz,1H),6.52(d,J=8.4Hz,1H),4.52(t,J=6.0Hz,2H),2.68-2.67(m,8H)。
步驟5
8-(二甲基胺基)-7-{(4-甲氧基苄基)氧基}二氫苯并吡喃-4-酮(化合物88-5)
使用化合物88-4，以與實施例82之步驟1相同方式地得到化合物88-5(0.30g,54%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6,δ)：7.51(d,J=8.7Hz,1H),7.39(d,J=8.4Hz,2H),6.96(d,J=8.4Hz,2H),6.83(d,J=9.0Hz,1H),5.10(s,2H),4.49(t,J=6.3Hz,2H),3.75(s,3H),2.70-2.67(m,8H)。
步驟6
7-{(4-甲氧基苄基)氧基}-N8,N8-二甲基二氫苯并吡喃-4,8-二胺(化合物88-6)
使用化合物88-5，以與實施例1之步驟4相同方式地得到化合物88-6(0.22g,73%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6,δ)：7.36(d,J=8.4Hz,2H),6.95-6.92(m,3H),6.56(d,J=8.4Hz,1H),4.96(s,2H),4.23-4.10(m,2H),3.81-3.78(m,1H),3.74(s,3H),2.64(s,6H),1.95-1.89(m,1H),1.68-1.63(m,1H)。
步驟7
4-胺基-8-(二甲基胺基)二氫苯并吡喃-7-醇．鹽酸鹽(化合物88-7)
使用化合物88-6，以與實施例83之步驟5相同方式地得到化合物88-7(0.10g,65%)。
ESIMS m/z：[M+H]+ 209。
步驟8
4-丙烯醯胺-8-(二甲基胺基)二氫苯并吡喃-7-基 丙烯酸酯(化合物88-8)
使用化合物88-7，以與實施例76之步驟1相同方式地得到化合物88-8(0.10g,65%)。
ESIMS m/z：[M+H]+ 317。
步驟9
N-{8-(二甲基胺基)-7-羥基二氫苯并吡喃-4-基}丙烯醯胺(化合物88-9)
將化合物88-8(0.12g,0.38mmol)溶解於甲醇(5mL)，添加碳酸鉀(0.10g,0.75mmol)，於80℃攪拌1小時。將混合物放冷至室溫，添加水(20mL)，將有機層以乙酸乙酯萃取，以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮，得到化合物88-9(0.085g,85%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6,δ)：8.52(d,J=8.0Hz,1H),8.35(br,1H),7.22(d,J=8.8Hz,1H),6.76(d,J=9.2Hz,1H),6.25(dd,J=17.2,10.0Hz,1H),6.13(dd,J=17.2,2.8Hz,1H),5.59(dd,J=9.6,2.4Hz,1H),4.95-4.91(m,1H),4.28-4.11(m,2H),2.65(s,6H),2.08-1.96(m,1H),1.87-1.81(m,1H)。
步驟10
N-{8-(二甲基胺基)-7-[{6-(三氟甲基)吡啶-3-基}氧基]二氫苯并吡喃-4-基}丙烯醯胺(化合物173)
使用化合物88-9，以與實施例3之步驟1相同方式地得到化合物173(0.019g,15%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ)：8.40(d,J=2.4Hz,1H),7.58(d,J=8.8Hz,1H),7.22(dd,J=8.4,2.4Hz,1H),6.98(d,J=8.4Hz,1H),6.57(d,J=8.4Hz,1H),6.36(dd,J=16.8,1.2Hz,1H),6.11(dd,J=16.8,10.0Hz,1H),5.82(d,J=7.2Hz,1H),5.72(dd,J=10.0,0.8Hz,1H),5.26-5.21(m,1H),4.42-4.37(m,1H),4.25-4.19(m,1H),2.65(s,6H),2.31-2.23(m,1H),2.17-2.09(m, 1H)；
ESIMS m/z：[M+H]+ 408。
實施例89
步驟1
4-(4-氯苯氧基)-3-甲氧基苄腈(化合物89-1)
使用市售之4-氟-3-甲氧基苄腈，以與實施例50之步驟2相同方式地得到化合物89-1(0.50g,58%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ)：7.67(d,J=2.0Hz,1H),7.46-7.41(m,3H),7.11(d,J=8.4Hz,1H),6.99(d,J=8.8Hz,2H),3.83(s,3H)。
步驟2
4-(4-氯苯氧基)-3-羥基苄腈(化合物89-2)
使用化合物89-1，以與實施例19之步驟1相同方式地得到化合物89-2(0.40g,85%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ)：10.46(s,1H),7.42(d,J=9.2Hz,2H),7.32-7.31(m,2H),7.09(d,J=8.0Hz,1H),6.98(d,J=8.8Hz,2H)。
步驟3
3-(烯丙氧基)-4-(4-氯苯氧基)苄腈(化合物89-3)
將化合物89-2(1.00g,4.08mmol)溶解於DMF(10mL)，添加碳酸鉀(1.12g,8.16mmol)及氯化烯丙基(0.40 mL，4.89mmol)，於80℃攪拌1小時。將混合物冷卻至室溫，添加水，將有機層以tert-丁基甲基醚萃取，以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯=100/0→80/20)精製，得到化合物89-3(1.00g,86%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ)：7.67(d,J=1.8Hz,1H),7.43-7.40(m,3H),7.16(d,J=8.4Hz,1H),7.00(d,J=9.0Hz,2H),5.97-5.84(m,1H),5.25-5.17(m,2H),4.65(d,J=5.1Hz,2H)。
步驟4
2-烯丙基-4-(4-氯苯氧基)-3-羥基苄腈(化合物89-4)
將化合物89-3(0.50g,1.75mmol)，使用微波反應裝置於180℃攪拌1小時。將混合物冷卻至室溫，添加乙酸乙酯，將有機層以水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮，得到化合物89-4(0.45g,90%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ)：9.99(s,1H),7.46(d,J=9.2Hz,2H),7.26(d,J=8.4Hz,1H),7.08(d,J=9.2Hz,2H),6.85(d,J=8.4Hz,1H),5.99-5.89(m,1H),5.07-4.98(m,2H),3.55(d,J=6.4Hz,2H)。
步驟5
2-烯丙基-6-(4-氯苯氧基)-3-氰基苯基 乙酸酯(化合物89-5)
將化合物89-4(0.50g,1.75mmol)溶解於二氯甲烷(10mL)，添加三乙胺(0.5o mL，3.50mmol)及乙酸酐(0.35mL，3.50mmol)，於室溫攪拌2小時。於混合物中添加二氯甲烷，將有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液洗淨，以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯=100/0→90/10)精製，得到化合物89-5(0.45g,78%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ)：7.74(d,J=8.8Hz,1H),7.50(d,J=8.8Hz,2H),7.10(d,J=8.8Hz,2H),6.96(d,J=8.8Hz,1H),5.88-5.78(m,1H),5.11-5.04(m,2H),3.52(d,J=6.4Hz,2H),2.30(s,3H)。
步驟6
6-(4-氯苯氧基)-3-氰基-2-(環氧乙烷-2-基甲基)苯基 乙酸酯(化合物89-6)
將化合物89-5(0.40g,1.22mmol)溶解於二氯甲烷(10mL)，添加間氯過氧安息香酸(0.45g,1.83mmol)，於室溫攪拌24小時。於混合物中添加二氯甲烷，將有機層以4mol/L氫氧化鈉水溶液及飽和硫酸鈉水溶液洗淨，以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯=100/0→80/20)精製，得到化合物89-6(0.35g,74%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ)：7.75(d,J=8.8Hz,1H),7.51(d,J=9.2Hz,2H),7.11(d,J=9.2Hz,2H), 6.98(d,J=8.4Hz,1H),3.12-3.04(m,3H),2.76-2.74(m,2H),2.33(s,3H)。
步驟7
1-氯-3-{3-(4-氯苯氧基)-6-氰基-2-羥基苯基}丙烷-2-基 乙酸酯(化合物89-7)
將化合物89-6(6.00g,17.49mmol)溶解於二噁烷(50mL)，添加20%鹽酸二噁烷溶液(15.96mL，87.46mmol)，於室溫攪拌72小時。於混合物中添加水，將有機層以乙酸乙酯萃取，以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯=90/10→80/20)精製，得到化合物89-7(4.70g,70%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6,δ)：10.19(s,1H),7.45(d,J=9.0Hz,2H),7.24(d,J=8.4Hz,1H),7.05(d,J=8.7Hz,2H),6.88(d,J=8.4Hz,1H),5.40-5.35(m,1H),4.04-3.92(m,1H),3.82-3.66(m,1H),3.24-3.03(m,2H),1.99(s,3H)。
步驟8
8-(4-氯苯氧基)-5-氰基二氫苯并吡喃-3-基 乙酸酯(化合物89-8)
將化合物89-7(0.24g,0.63mmol)溶解於DMF(3.0mL)，添加碳酸鉀(0.10g,0.76mmol)，於室溫攪拌1小時。於混合物中添加水，將有機層以tert-丁基甲基醚萃 取，以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯=100/0→80/20)精製，得到化合物89-8(0.16g,75%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ)：7.45-7.42(m,3H),7.03-6.97(m,3H),5.32-5.30(m,1H),4.32-4.16(m,2H),3.38-3.33(m,1H),2.99-2.94(m,1H),2.02(s,3H)。
步驟9
5-(胺基甲基)-8-(4-氯苯氧基)二氫苯并吡喃-3-基 乙酸酯(化合物89-9)
使用化合物89-8，以與實施例15之步驟3相同方式地得到粗生成物之化合物89-9(0.12g)。
ESIMS m/z：[M+H]+ 348。
步驟10
5-(丙烯醯胺甲基)-8-(4-氯苯氧基)二氫苯并吡喃-3-基 乙酸酯(化合物174)
使用化合物89-9，以與實施例76之步驟1相同方式地得到化合物174(0.09g,2階段71%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6,δ)：8.48(t,J=5.4Hz,1H),7.34(d,J=9.0Hz,2H),6.94(d,J=8.4Hz,1H),6.87-6.83(m,3H),6.30(dd,J=17.1,10.2Hz,1H),6.13(dd,J=17.1,2.1Hz,1H),5.63(dd,J=9.9,2.1Hz,1H),5.25(br,1H),4.32-4.26(m,2H),4.15-4.01(m,2H),3.15- 3.07(m,1H),2.84-2.73(m,1H),2.01(s,3H)；
ESIMS m/z：[M+H]+ 402。
步驟11
N-[{8-(4-氯苯氧基)-3-羥基二氫苯并吡喃-5-基}甲基]丙烯醯胺(化合物175)
將化合物174(0.27g,0.66mmol)溶解於THF(2mL)、甲醇(2mL)及水(2mL)，添加氫氧化鈉(0.04g,0.99mmol)，於室溫攪拌2小時。將混合物於減壓下濃縮，於殘渣中添加水及2mol/L鹽酸水溶液，以二氯甲烷萃取，以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯=100/0→80/20)精製，得到化合物175(0.12g,46%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ)：8.45(t,J=5.6Hz,1H),7.33(d,J=9.2Hz,2H),6.89(d,J=8.0Hz,1H),6.83-6.81(m,3H),6.30(dd,J=17.2,10.4Hz,1H),6.13(dd,J=17.2,2.4Hz,1H),5.62(dd,J=10.0,2.0Hz,1H),5.17(d,J=4.0Hz,1H),4.28(d,J=5.6Hz,2H),4.03-3.96(m,2H),3.76-3.72(m,1H),2.97-2.92(m,1H),2.60-2.56(m,1H)；
ESIMS m/z：[M+H]+ 360。
實施例90
步驟1
8-(4-氯苯氧基)-3-羥基二氫苯并吡喃-5-碳腈(化合物90-1)
使用化合物89-8，以與實施例89之步驟11相同方式地得到化合物90-1(0.30g,68%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ)：7.41(d,J=8.8Hz,2H),7.37(d,J=8.4Hz,1H),6.99(d,J=8.8Hz,2H),6.94(d,J=8.4Hz,1H),5.30(d,J=3.6Hz,1H),4.17-4.00(m,2H),3.99-3.96(m,1H),3.17-3.11(m,1H),2.82-2.77(m,1H)。
步驟2
8-(4-氯苯氧基)-2H-苯并吡喃-5-碳腈(化合物90-2)
將化合物90-1(0.25g,0.83mmol)溶解於甲苯(5.0mL)，添加甲基N-(三乙基銨磺醯基)胺基甲酸酯(0.39g,1.65mmol)，於100℃攪拌3小時。將混合物冷卻至0℃，添加氫化鈉(0.074g,1.63mmol)，於100℃攪拌3小時。將混合物冷卻至0℃，添加水，將有機層以乙酸乙酯萃取，以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯=80/20→50/50)精製，得到化合物90-2(0.075g,32%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6,δ)：7.43-7.36(m,3H),7.04-6.99(m,3H),6.66(d,J=10.2Hz,1H),6.27-6.22(m,1H),4.87-4.86(m,2H)。
步驟3
{8(4-氯苯氧基)二氫苯并吡喃-5-基}甲烷胺(化合物90-3)
使用化合物90-2，以與實施例15之步驟3相同方式地得到粗生成物之化合物90-3(0.025g)。
ESIMS m/z：[M-16]+ 273。
步驟4
N-[{8-(4-氯苯氧基)二氫苯并吡喃-5-基}甲基]丙烯醯胺(化合物176)
使用化合物90-3，以與實施例1之步驟5相同方式地得到化合物176(0.025g,2階段31%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ)：8.44(br,1H),7.32(d,J=8.0Hz,2H),6.89-6.80(m,4H),6.30(dd,J=17.6,10.4Hz,1H),6.15-6.11(m,1H),5.63-5.61(m,1H),4.29(d,J=3.2Hz,2H),4.03(br,2H),2.72(br,2H),1.92(br,2H)；
ESIMS m/z：[M+H]+ 344。
以下之化合物，係根據化合物152之合成法合成。
N-[{6-(4-氯苯氧基)二氫苯并吡喃-4-基}甲基]丙烯醯胺(化合物177)
ESIMS m/z：[M+H]+ 344。
ESIMS m/z：[M+H]+ 397。
實施例91
步驟1
2-甲氧基-8-{4-(三氟甲基)苯氧基}-7,8-二氫喹啉-5(6H)-酮(化合物91-1)
將化合物37-2(0.20g,0.59mmol)溶解於甲醇(0.6mL)，添加甲氧化鈉(37.9mg，0.70mmol)，於60℃攪拌整夜。於混合物中添加飽和碳酸氫鈉水，將有機層以乙酸乙酯萃取，以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，於減壓下濃縮，得到粗生成物之化合物91-1(0.20g)，直接使用於下一反應。
ESIMS m/z：[M+H]+ 338。
步驟2
2-甲氧基-8-{4-(三氟甲基)苯氧基}-5,6,7,8-四氫喹啉-5-胺(化合物91-2)
使用化合物91-1，以與實施例3之步驟2相同方式地得到粗生成物之化合物91-2(0.23g)，直接使用於下一反應。
ESIMS m/z：[M+H]+ 339。
步驟3
順-N-[2-甲氧基-8-{4-(三氟甲基)苯氧基}-5,6,7,8-四氫喹啉-5-基]丙烯醯胺(化合物179)
使用化合物91-2，以與實施例76之步驟1相同方式地得到化合物179(4.70mg，3階段2.1%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：7.56(d,J=8.5Hz, 3H),7.28(d,J=7.4Hz,2H),6.71(d,J=8.5Hz,1H),6.38(dd,J=16.9,1.3Hz,1H),6.13(dd,J=16.9,10.2Hz,1H),5.75(br,1H),5.74(dd,J=10.2,1.3Hz,1H),5.38-5.32(m,2H),3.80(s,3H),2.36-2.29(m,1H),2.17-2.09(m,3H)。
ESIMS m/z：[M+H]+ 393。
實施例92
步驟1
2-[{2-(二甲基胺基)乙基}(甲基)胺基]-8-{4-(三氟甲基)苯氧基}-7,8-二氫喹啉-5(6H)-酮(化合物92-1)
將化合物37-2(0.10g,0.29mmol)溶解於DMF(1.5mL)，添加N1,N1,N2-三甲基乙烷-1,2-二胺(44.9mg，0.44mmol)，於80℃攪拌3小時。將混合物冷卻至室溫，於減壓下濃縮。將殘渣以胺基二氧化矽凝膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯=70/30→40/60)精製，得到化合物92-1(88.4mg，74%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：8.07(d,J=9.0Hz,1H),7.54(d,J=8.5Hz,2H),7.25(d,J=8.5Hz,2H),6.52(d,J=9.0Hz,1H),5.45(dd,J=5.4,3.6Hz,1H),3.64-3.63(m,2H),3.07(s,3H),3.04-2.95(m,1H),2.60(ddd,J=17.4,6.2,5.0Hz,1H),2.52-2.36(m,4H),2.20(s,6H)。
ESIMS m/z：[M+H]+ 408。
步驟2
N2-{2-(二甲基胺基)乙基}-N2-甲基-8-{4-(三氟甲基)苯氧基}-5,6,7,8-四氫喹啉-2,5-二胺(化合物92-2)
使用化合物92-1(88.4mg，0.22mmol)，以與實施例17之步驟2相同方式地得到粗生成物之化合物92-2，直接使用於下一反應。
ESIMS m/z：[M+H]+ 409。
步驟3
順-N-(2-[{2-(二甲基胺基)乙基}(甲基)胺基]-8-{4-(三氟甲基)苯氧基}-5,6,7,8-四氫喹啉-5-基)丙烯醯胺(化合物180)
使用化合物92-2，以與實施例17之步驟3相同方式地得到化合物180(10.2mg，2階段10%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：7.54(d,J=9.0Hz,2H),7.41(d,J=8.5Hz,1H),7.25(d,J=8.5Hz,2H),6.47(d,J=9.0Hz,1H),6.35(dd,J=17.0,1.2Hz,1H),6.11(dd,J=17.0,10.3Hz,1H),5.72(br,1H),5.71(dd,J=10.3,1.2Hz,1H),5.30-5.24(m,2H),3.62-3.59(m,1H),3.54-3.47(m,1H),2.97(s,3H),2.37-2.03(m,6H),2.18(s,6H)。
ESIMS m/z：[M+H]+ 463。
實施例93
步驟1
2-氯-8-{(5,6-二氯吡啶-3-基)氧基}-7,8-二氫-6H-螺[喹啉-5,2’-[1,3]二氧雜環戊烷](化合物93-1)
使用化合物33-3(0.10g,0.41mmol)與5,6-二氯吡啶-3-醇(70.0mg，0.41mmol)，以與實施例33之步驟4相同方式地得到粗生成物之化合物93-1(0.20g)，直接使用於下一反應。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6,δ)：8.13(d,J=2.7Hz,1H),7.82(d,J=8.4Hz,1H),7.67(d,J=2.7Hz,1H),7.34(d,J=8.4Hz,1H),5.30(t,J=3.6Hz,1H),4.28-4.04(m,4H),2.35-2.22(m,3H),2.03-2.00(m,1H)。
步驟2
2-氯-8-{(5,6-二氯吡啶-3-基)氧基}-7,8-二氫喹啉-5(6H)-酮(化合物93-2)
使用化合物93-1，以與實施例33之步驟5相同方式地得到粗生成物之化合物93-2(0.18g)，直接使用於下一反應。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6,δ)：8.28(d,J=8.4Hz,1H),8.19(d,J=2.4Hz,1H),7.76(d,J=2.7Hz,1H),7.47(d,J=8.4Hz,1H),5.15(t,J=3.6Hz,1H),3.15-3.03(m,1H),2.77-2.45(m,3H)。
步驟3
2-氯-8-{(5,6-二氯吡啶-3-基)氧基}-5,6,7,8-四氫喹啉-5-胺(化合物93-3)
使用化合物93-2，以與實施例1之步驟4相同方式地得到化合物93-3(50.0mg，3階段35%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ)：8.23-8.22(m,1H),8.16(d,J=8.4Hz,0.7H),8.10-8.09(m,1H),8.00(d,J=8.4Hz,0.3H),7.53-7.47(m,1H),5.63-5.62(m,0.3H),5.60-5.56(m,0.7H),3.98-3.95(m,0.3H),3.83-3.78(m,0.7H),2.41-2.21(m,3H),2.18-2.04(m,1H)。
步驟4
順-N-[2-氯-8-{(5,6-二氯吡啶-3-基)氧基}-5,6,7,8-四氫喹啉-5-基]丙烯醯胺(化合物181)
使用化合物93-3(0.48mg，0.14mmol)，以與實施例1之步驟5相同方式地得到化合物181(0.22g,40%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ)：8.14(d,J=3.0Hz,1H),7.74(d,J=2.4Hz,1H),7.70(d,J=8.1Hz,1H),7.31(d,J=8.4Hz,1H),6.41(dd,J=16.8,1.2Hz,1H),6.16(dd,J=17.1,10.2Hz,1H),5.82-5.76(m,2H),5.43-5.31(m,2H),2.42-2.37(m,1H),2.31-2.13(m,3H).
ESIMS m/z：[M+H]+ 400。
實施例94
步驟1
5-側氧基-8-{4-(三氟甲基)苯氧基}-5,6,7,8-四氫喹啉-2-碳腈(化合物94-1)
使用化合物37-2(90.0mg，0.26mmol)，以與實施例54之步驟1相同方式地得到化合物94-1(65.2mg，75%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：8.50(d,J=7.7Hz,1H),7.85(d,J=7.7Hz,1H),7.60(d,J=9.0Hz,2H),7.25(d,J=9.0Hz,2H),5.70(t,J=3.4Hz,1H),3.21(ddd,J=18.1,13.1,4.8Hz,1H),2.80(dt,J=18.1,4.8Hz,1H),2.72-2.65(m,1H),2.49-2.40(m,1H)。
ESIMS m/z：[M+H]+ 333。
步驟2
5-胺基-8-{4-(三氟甲基)苯氧基}-5,6,7,8-四氫喹啉-2-碳腈(化合物94-2)
使用化合物94-1(65.2mg，0.20mmol)，以與實施例3之步驟2相同方式地得到粗生成物之化合物94-2，直接使用於下一反應。
步驟3
順-N-[2-氰基-8-{4-(三氟甲基)苯氧基}-5,6,7,8-四氫喹啉-5-基]丙烯醯胺(化合物182)
使用化合物94-2，以與實施例76之步驟1相同方式地得到化合物182(20.4mg，2階段27%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：7.90(dd,J=8.1,1.0 Hz,1H),7.66(d,J=8.1Hz,1H),7.59(d,J=8.5Hz,2H),7.20(d,J=8.5Hz,2H),6.44(dd,J=16.7,1.0Hz,1H),6.17(dd,J=16.7,10.3Hz,1H),5.87(d,J=9.0Hz,1H),5.81(dd,J=10.3,1.0Hz,1H),5.51-5.44(m,2H),2.50-2.46(m,1H),2.24-2.05(m,3H)。
ESIMS m/z：[M+H]+ 388。
實施例95
N-[(5R*,8S*)-2-甲基-8-{4-(三氟甲基)苯氧基}-5,6,7,8-四氫喹啉-5-基]丙烯醯胺(化合物183)
將化合物242(30.0mg，0.076mmol)溶解於甲苯(1.0mL)，添加乙酸鈀(1.7mg，7.60μmol)、三甲基硼氧烴三聚物(38.0mg，0.30mmol)、二環己基(2’,6’-二異丙氧基-[1,1’-聯苯]-2-基)磷酸酯(7.1mg，15.0μmol)、碳酸銫(0.74g,0.23mmol)及水(0.3mL)，於100℃攪拌整夜。將混合物冷卻至室溫，添加乙酸鈀(1.7mg，7.60μmol)、三甲基硼氧烴三聚物(19.0mg，0.15mmol)、二環己基(2’,6’-二異丙氧基-[1,1’-聯苯]-2-基)磷酸酯(7.1mg，15.0μmol)、碳酸銫(0.74g,0.23mmol)，再度於100℃攪拌1.5小時。將混合物冷卻至室溫，以Presep(註冊商標；矽藻土、顆粒狀型M，4.5g/25mL)進行過濾，於減壓下濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析(庚烷/乙酸乙酯=80/20→40/60)精製，得到化合物183(30.0mg，定量性)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：7.60(d,J=7.8Hz,1H),7.56(d,J=8.5Hz,2H),7.20(d,J=8.5Hz,2H),7.14(d,J=7.8Hz,1H),6.40(dd,J=17.1,1.3Hz,1H),6.15(dd,J=17.1,10.3Hz,1H),5.80(br,1H),5.75(dd,J=10.3,1.3Hz,1H),5.45(t,J=2.5Hz,1H),5.38(dd,J=15.7,9.0Hz,1H),2.54(s,3H),2.44-2.38(m,1H),2.18-2.11(m,1H),2.07-2.02(m,2H)。
ESIMS m/z：[M+H]+ 377。
實施例96
順-N-[2-甲基-8-{4-(三氟甲基)苯氧基}-5,6,7,8-四氫喹啉-5-基]丙烯醯胺(化合物184)
使用化合物76(30.0mg，0.076mmol)，以與實施例95之步驟1相同方式地得到化合物184(18.2mg，64%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：7.60(d,J=8.1Hz,1H),7.56(d,J=8.5Hz,2H),7.20(d,J=8.5Hz,2H),7.15(d,J=8.1Hz,1H),6.40(dd,J=17.0,1.3Hz,1H),6.15(dd,J=17.0,10.3Hz,1H),5.79(br,1H),5.75(dd,J=10.3,1.3Hz,1H),5.45(t,J=2.7Hz,1H),5.38(dd,J=16.2,9.0Hz,1H),2.54(s,3H),2.44-2.39(m,1H),2.16-2.14(m,1H),2.08-2.01(m,2H)。
ESIMS m/z：[M+H]+ 377。
實施例97
順-N-[2-環丙基-8-{4-(三氟甲基)苯氧基}-5,6,7,8-四氫喹啉-5-基]丙烯醯胺(化合物185)
使用化合物76(30.0mg，0.076mmol)與環丙基三氟硼酸鉀鹽(55.9mg，0.38mmol)，以與實施例95之步驟1相同方式地得到化合物185(17.8mg，59%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：7.56(d,J=10.4Hz,2H),7.53(d,J=8.1Hz,1H),7.27(d,J=10.4Hz,2H),7.09(d,J=8.1Hz,1H),6.38(dd,J=16.9,1.3Hz,1H),6.14(dd,J=16.9,10.3Hz,1H),5.79(br,1H),5.74(dd,J=10.3,1.3Hz,1H),5.37-5.33(m,2H),2.36-2.35(m,1H),2.20-2.14(m,1H),2.12-2.06(m,2H),2.01-1.94(m,1H),1.02-0.88(m,3H),0.86-0.79(m,1H)。
ESIMS m/z：[M+H]+ 403。
步驟1
順-N-[2-乙基-8-{4-(三氟甲基)苯氧基}-5,6,7,8-四氫喹啉-5-基]丙烯醯胺(化合物186)
使用化合物76(30.0mg，0.076mmol)與乙基硼酸(5.6mg，0.076mmol)，以與實施例95之步驟1相同方式地得到化合物186(7.5mg，25%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：7.63(d,J=8.1Hz,1H),7.56(d,J=8.5Hz,2H),7.25(d,J=8.5Hz,2H),7.15(d,J=8.1Hz,1H),6.39(dd,J=16.9,1.3Hz,1H),6.15(dd,J=16.9,10.1Hz,1H),5.80(d,J=9.4Hz,1H), 5.75(dd,J=10.1,1.3Hz,1H),5.46(t,J=2.5Hz,1H),5.39(dd,J=16.2,9.9Hz,1H),2.80(q,J=7.6Hz,2H),2.44-2.39(m,1H),2.20-2.14(m,1H),2.10-2.05(m,2H),1.26(t,J=7.6Hz,3H)。
ESIMS m/z：[M+H]+ 391。
實施例99
步驟1
2-氯-8-{3-氟-4-(三氟甲基)苯氧基}-7,8-二氫-6H-螺[喹啉-5,2’-[1,3]二氧雜環戊烷](化合物99-1)
使用化合物33-3(0.20g,0.83mmol)與3-氟-4-(三氟甲基)酚(0.18g,0.99mmol)，以與實施例33之步驟4相同方式地得到化合物99-1(0.13g,38%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：7.84(d,J=8.5Hz,1H),7.51(t,J=8.1Hz,1H),7.36(d,J=8.5Hz,1H),6.92(d,J=10.3Hz,2H),5.39(t,J=3.4Hz,1H),4.29-4.14(m,3H),4.11-4.08(m,1H),2.32-2.27(m,3H),2.01-1.96(m,1H)。
ESIMS m/z：[M+H]+ 404。
步驟2
2-氯-8-{3-氟-4-(三氟甲基)苯氧基}-7,8-二氫喹啉-5(6H)-酮(化合物99-2)
使用化合物99-1(0.13g,0.32mmol)，以與實施例33 之步驟5相同方式地得到化合物99-2(0.11g，定量性)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：8.31(d,J=8.1Hz,1H),7.54(t,J=8.5Hz,1H),7.49(d,J=8.1Hz,1H),7.04-7.01(m,2H),5.59(t,J=3.6Hz,1H),3.11(ddd,J=17.5,12.1,4.9Hz,1H),2.74(dt,J=17.5,4.0Hz,1H),2.64-2.60(m,1H),2.48-2.39(m,1H)。
ESIMS m/z：[M+H]+ 360。
步驟3
2-氯-8-{3-氟-4-(三氟甲基)苯氧基}-5,6,7,8-四氫喹啉-5-胺(化合物99-3)
使用化合物99-2(0.11g,0.32mmol)，以與實施例3之步驟2相同方式地得到粗生成物之化合物99-3(0.11g)，直接使用於下一反應。
ESIMS m/z：[M+H]+ 361。
步驟4
順-N-[2-氯-8-{3-氟-4-(三氟甲基)苯氧基}-5,6,7,8-四氫喹啉-5-基]丙烯醯胺(化合物187)
使用化合物99-3，以與實施例17之步驟3相同方式地得到化合物187(33.3mg，2階段25%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：7.71(d,J=8.1Hz,1H),7.53(t,J=8.3Hz,1H),7.32(d,J=8.1Hz,1H),6.96-6.93(m,2H),6.42(dd,J=16.9,1.3Hz,1H),6.16 (dd,J=16.9,10.3Hz,1H),5.79(dd,J=10.3,1.3Hz,1H),5.77(d,J=9.0Hz,1H),5.42-5.38(m,2H),2.42-2.41(m,1H),2.19-2.17(m,1H),2.08-2.02(m,2H)。
ESIMS m/z：[M+H]+ 415。
實施例100
步驟1
2-乙氧基-8-{4-(三氟甲基)苯氧基}-7,8-二氫-6H-螺[喹啉-5,2’-[1,3]二氧雜環戊烷](化合物100-1)
將化合物37-1(0.20g,0.52mmol)溶解於乙醇(5mL)，添加20%乙氧化鈉乙醇溶液(0.41mL，1.04mmol)，於80℃攪拌1週。於混合物中添加水，將有機層以乙酸乙酯萃取，以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，於減壓下濃縮，得到粗生成物之化合物100-1(0.13g)，直接使用於下一反應。
1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：7.71(d,J=8.5Hz,1H),7.54(d,J=8.8Hz,2H),7.23(d,J=8.8Hz,2H),6.70(d,J=8.5Hz,1H),5.37(t,J=4.0Hz,1H),4.27-4.05(m,6H),2.35-2.28(m,3H),2.02-1.98(m,1H),1.23(t,J=7.2Hz,3H)。
ESIMS m/z：[M+H]+ 396。
步驟2
2-甲氧基-8-{4-(三氟甲基)苯氧基}-7,8-二氫喹啉-5(6H)-酮 (化合物100-2)
使用化合物100-1(0.13g,0.33mmol)，以與實施例33之步驟5相同方式地得到粗生成物之化合物100-2(0.12g)，直接使用於下一反應。
ESIMS m/z：[M+H]+ 352。
步驟3
2-乙氧基-8-{4-(三氟甲基)苯氧基}-5,6,7,8-四氫喹啉-5-胺(化合物100-3)
使用化合物100-2，以與實施例1之步驟4相同方式地得到粗生成物之化合物100-3(71.0mg)，直接使用於下一反應。
ESIMS m/z：[M+H]+ 353。
步驟4
順-N-[2-乙氧基-8-{4-(三氟甲基)苯氧基}-5,6,7,8-四氫喹啉-5-基]丙烯醯胺(化合物188)
使用化合物100-3，以與實施例17之步驟3相同方式地得到化合物188(25.6mg，4階段31%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：7.57-7.54(m,3H),7.26(d,J=8.5Hz,2H),6.68(d,J=8.5Hz,1H),6.38(dd,J=17.1,1.3Hz,1H),6.13(dd,J=17.1,10.3Hz,1H),5.74(dd,J=10.3,1.3Hz,1H),5.73(br,1H),5.36(t,J=3.6Hz,1H),5.30(dd,J=8.8,6.1Hz,1H),4.22-4.16(m, 2H),2.34-2.26(m,1H),2.15-2.07(m,3H),1.27(t,J=7.2Hz,3H)。
ESIMS m/z：[M+H]+ 407。
實施例101
步驟1
2-氯-8-[{5-(三氟甲基)吡啶-2-基}氧基]-7,8-二氫-6H-螺[喹啉-5,2’-[1,3]二氧雜環戊烷](化合物101-1)
使用化合物33-3(0.20g,0.83mmol)與5-(三氟甲基)吸啶-2-醇(0.16g,0.99mmol)，以與實施例33之步驟4相同方式地得到粗生成物之化合物101-1(0.15g,47%)，直接使用於下一反應。
1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：8.47(s,1H),7.83(d,J=8.1Hz,1H),7.78(dd,J=8.6,2.5Hz,1H),7.34(d,J=8.1Hz,1H),6.83(d,J=8.6Hz,1H),6.30(t,J=4.5Hz,1H),4.28-4.09(m,4H),2.41-2.36(m,2H),2.24-2.19(m,1H),2.01-1.97(m,1H)。
ESIMS m/z：[M+H]+ 387。
步驟2
2-氯-8-[{5-(三氟甲基)吡啶-2-基}氧基]-7,8-二氫喹啉-5(6H)-酮(化合物101-2)
使用化合物101-1(0.15g,0.39mmol)，以與實施例33之步驟5相同方式地得到化合物101-2(0.13g,97%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：8.49(dd,J=1.8,0.9Hz,1H),8.31(d,J=8.3Hz,1H),7.83(dd,J=8.8,1.8Hz,1H),7.47(d,J=8.3Hz,1H),6.87(d,J=8.8Hz,1H),6.54(dd,J=4.9,3.6Hz,1H),3.01-2.97(m,1H),2.77-2.62(m,2H),2.53-2.45(m,1H)。
ESIMS m/z：[M+H]+ 343。
步驟3
2-氯-8-[{5-(三氟甲基)吡啶-2-基}氧基]-5,6,7,8-四氫喹啉-5-胺(化合物101-3)
使用化合物101-2(0.13g,0.38mmol)，以與實施例3之步驟2相同方式地得到粗生成物之化合物101-3(0.14g)，直接使用於下一反應。
ESIMS m/z：[M+H]+ 344。
步驟4
順-N-(2-氯-8-[{5-(三氟甲基)吡啶-2-基}氧基]-5,6,7,8-四氫喹啉-5-基)丙烯醯胺(化合物189)
使用化合物101-3，以與實施例17之步驟3相同方式地得到化合物189(25.7mg，17%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：8.47(s,1H),7.79(dd,J=8.8,2.5Hz,1H),7.69(d,J=8.5Hz,1H),7.30(d,J=8.8Hz,1H),6.81(d,J=8.5Hz,1H),6.41(dd,J=16.9,1.0Hz,1H),6.25(t,J=3.6Hz,1H),6.15(dd,J=16.9, 10.3Hz,1H),5.82(d,J=9.0Hz,1H),5.77(dd,J=10.3,1.0Hz,1H),5.39(td,J=9.5,5.5Hz,1H),2.49-2.45(m,1H),2.20-2.11(m,2H),2.03-1.94(m,1H)。
ESIMS m/z：[M+H]+ 398。
實施例102
步驟1
3-氯-7,8-二氫喹啉-5(6H)-酮(化合物102-1)
於環己烷-1,3-二酮(0.824g,7.35mmol)之THF溶液(20mL)中，於0℃滴下1mol/L tert-丁氧化鉀/四氫呋喃溶液(8.00mL，8.00mmol)。於室溫攪拌30分鐘後，添加2-氯-N,N-二甲基胺基三亞甲鎓六氟磷酸鹽(1.50g,4.89mmol)，於50℃攪拌1小時。接著，添加乙酸銨(1.70g,22.05mmol)，於100℃攪拌1.5小時。將反應液減壓濃縮後，於殘渣中添加乙酸乙酯，以水與飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥。藉由二氧化矽凝膠管柱層析(庚烷/乙酸乙酯=100/0→70/30)精製，得到化合物102-1(257.4mg，29%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：8.64(d,J=2.7Hz,1H),8.24(d,J=2.7Hz,1H),3.14(t,J=6.3Hz,2H),2.70(dd,J=7.2,5.9Hz,2H),2.21(m,2H)。
步驟2
3-氯-5,6,7,8-四氫喹啉-5-醇(化合物102-2)
於化合物102-1(322.6mg，1.776mmol)之甲醇溶液(10mL)中，於0℃少量少量地添加氫化硼鈉(160.0mg，4.230mmol)。於室溫15分鐘攪拌後，添加水，以氯仿萃取。將萃取液以無水硫酸鎂乾燥後，藉由二氧化矽凝膠管柱層析(庚烷/乙酸乙酯=100/0→50/50)精製，得到化合物102-2(296.7mg，91%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：8.25(d,J=2.7Hz,1H),7.80(d,J=2.7Hz,1H),4.74(m,1H),4.62(br d,J=6.3Hz,1H),2.83(m,2H),2.05(m,2H),1.80(m,2H)；
ESIMS m/z：[M+H]+ 184,186。
步驟3
5-疊氮-3-氯-5,6,7,8-四氫喹啉(化合物102-3)
將化合物102-2(296.7mg，1.616mmol)溶解於甲苯(8mL)-四氫呋喃(2mL)混合溶劑，依次添加1,8-二氮雜雙環[5.4.0]-7-十一烯(0.370mL，2.455mmol)與二苯基磷醯基疊氮(0.530mL，2.459mmol)，於室溫攪拌2小時。將反應液減壓濃縮，於殘渣中添加飽和碳酸氫鈉水，以氯仿萃取。將萃取液以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥。藉由二氧化矽凝膠管柱層析(庚烷/乙酸乙酯=100/0→80/20)精製，得到化合物102-3(337.0mg，100%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：8.43(d,J=2.3Hz,1H),7.64(d,J=2.3Hz,1H),4.54(m,1H),2.91(m,2H),2.07(m,2H),2.00-1.83(m,2H)；
ESIMS m/z：[M+H]+ 209,211。
步驟4
tert-丁基(3-氯-5,6,7,8-四氫喹啉-5-基)胺基甲酸酯(化合物102-4)
將10%鈀/碳(140mg)懸浮於乙酸乙酯(15mL)，於氫環境下攪拌15分鐘。添加化合物102-3(447.8mg，2.146mmol)與二碳酸二-tert-丁酯(937.0mg，4.290mmol)之乙酸乙酯溶液(2mL)，於室溫攪拌30分鐘。使用矽藻土(註冊商標)過濾反應液，將使濾液濃縮所得到之殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析(庚烷/乙酸乙酯=100/0→50/50)精製，得到化合物102-4(296.1mg，49%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：8.37(br,1H),7.66(br,1H),4.87(br,1H),4.77(br,1H),2.89(m,2H),2.10(m,1H),1.94(m,2H),1.71(m,1H),1.50(s,9H)；
ESIMS m/z：[M+H]+ 283,285。
步驟5
tert-丁基(3-氯-8-羥基-5,6,7,8-四氫喹啉-5-基)胺基甲酸酯(化合物102-5)
於化合物102-4(296.1mg，1.047mmol)之二氯甲烷溶液(5mL)中添加3-氯過氧安息香酸(300.0mg，1.738mmol)，於室溫攪拌1小時。於反應液中添加飽和碳酸氫鈉水，以氯仿萃取。將萃取液以飽和硫代硫酸鈉水洗淨， 以無水硫酸鎂乾燥，得到N-氧化物(373.2mg)。將N-氧化物溶解於二氯甲烷(3mL)，於0℃添加三氟乙酸酐(0.400mL，2.83mmol)，於0℃攪拌20分鐘、接著於室溫攪拌16小時。於0℃添加4N氫氧化鈉水(2mL，8mmol)，於室溫攪拌40分鐘。一邊冷卻至0℃一邊滴下2N鹽酸水，調整為pH 2-3，以氯仿萃取。將萃取液以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥。藉由二氧化矽凝膠管柱層析(氯仿/甲醇=100/0→85/15)精製，得到化合物102-5(122.5mg，39%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,cis/trans-非鏡像混合物，δ)：8.10(d,J=1.8Hz,1H),7.68(d,J=1.8Hz,1H),7.65(br,1H),7.31(br,1H),5.54(d,J=9.1Hz,1H),5.38(d,J=9.5Hz,1H),4.89(m,1H),4.82(m,2H),4.65(m,3H),2.85-2.65(m,2H),2.32(m,1H),2.11-1.95(m,3H),1.81(m,1H),1.68(m,1H),1.49(s,18H)；
ESIMS m/z：[M+H]+ 299,301。
步驟6
tert-丁基(3-氯-8-(4-(三氟甲基)苯氧基)-5,6,7,8-四氫喹啉-5-基)胺基甲酸酯(化合物102-6)
於化合物102-5(122.5mg，0.410mmol)之四氫呋喃溶液(4mL)中，依次添加4-(三氟甲基)酚(140mg，0.864mmol)、三苯基膦(250mg，0.953mmol)、及2.2mol/L偶氮二羧酸二乙酯/甲苯溶液(0.400mL，0.880mmol)，於室 溫攪拌2小時。將反應液減壓濃縮後，藉由二氧化矽凝膠管柱層析(庚烷/乙酸乙酯=100/0→70/30)精製，得到化合物102-6(182.0mg，100%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,cis/trans-非鏡像混合物，δ)：8.51(m,2H),7.80(m,2H),7.52(m,4H),7.10(m,4H),5.47(m,2H),5.01-4.85(m,3H),3.75(m,1H),2.38(m,2H),2.21(m,2H),2.12(m,1H),1.99(m,2H),1.85(m,1H),1.52(s,9H),1.50(s,9H)；
ESIMS m/z：[M+H]+ 443,445。
步驟7
N-((5R*,8S*)-3-氯-8-(4-(三氟甲基)苯氧基)-5,6,7,8-四氫喹啉-5-基)丙烯醯胺(化合物190)
於化合物102-6(191.5mg，0.432mmol)之二氯甲烷溶液(2mL)中，添加三氟乙酸(1.0mL，12.98mmol)，於室溫攪拌1小時。將反應液減壓濃縮後，將殘渣溶解於二氯甲烷(2mL)，滴下三乙胺(0.150mL，1.076mmol)與丙烯醯氯(0.100mL，1.231mmol)，於室溫攪拌30分鐘。將反應液注入1N鹽酸水，以氯仿萃取。將萃取液以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥。藉由二氧化矽凝膠管柱層析(庚烷/乙酸乙酯=100/0→55/45)精製，得到化合物190(cis體，24.8mg，15%)與trans異構物(17.0mg，9.9%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：8.49(d,J=1.8Hz,1H),7.70(d,J=1.8Hz,1H),7.56(d,J=8.6Hz,2H), 7.15(d,J=8.6Hz,2H),6.42(dd,J=16.8,1.4Hz,1H),6.19(dd,J=16.8,10.4Hz,1H),6.08(d,J=9.5Hz,1H),5.78(dd,J=10.4,1.4Hz,1H),5.47(br t,J=2.3Hz,1H),5.37(m,1H),2.46-2.35(m,1H),2.18-2.00(m,3H)；
ESIMS m/z：[M+H]+ 397,399。
實施例103
步驟1
2-{4-(三氟甲基)苯氧基}-7,8-二氫喹啉-5(6H)-酮(化合物103-1)
將市售之2-氯-7,8-二氫喹啉-5(6H)-酮(0.20g,1.10mmol)溶解於DMF(5.5mL)，添加碳酸銫(0.72g,2.20mmol)、4-(三氟甲基)酚(0.72g,1.65mmol)，使用Biotage公司製微波反應裝置，於120℃之溫度使其反應30分鐘。於混合物中添加水，將有機層以乙酸乙酯萃取，以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，於減壓下濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析(庚烷/乙酸乙酯=90/10→60/40)精製，得到化合物103-1(0.23g、68%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：8.32(d,J=8.6Hz,1H),7.68(d,J=8.6Hz,2H),7.29(d,J=8.6Hz,2H),6.85(d,J=8.6Hz,1H),2.96(t,J=6.1Hz,2H),2.65(t,J=6.6Hz,2H),2.15(tt,J=6.6,6.1Hz,2H)。
ESIMS m/z：[M+H]+ 308。
步驟2
2-{4-(三氟甲基)苯氧基}-5,6,7,8-四氫喹啉-5-胺(化合物103-2)
使用化合物103-1(0.23g、0.75mmol)，以與實施例3之步驟2相同方式地得到粗生成物之化合物103-2，直接使用於下一反應。
ESIMS m/z：[M+H]+ 309。
步驟3
N-[2-{4-(三氟甲基)苯氧基}-5,6,7,8-四氫喹啉-5-基]丙烯醯胺(化合物191)
使用化合物103-2，以與實施例17之步驟3相同方式地得到化合物191(71.4mg，26%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：7.65(d,J=8.1Hz,1H),7.62(d,J=8.7Hz,2H),7.20(d,J=8.7Hz,2H),6.73(d,J=8.1Hz,1H),6.37(dd,J=17.0,1.1Hz,1H),6.10(dd,J=17.0,10.3Hz,1H),5.72(dd,J=10.3,1.1Hz,1H),5.70(d,J=8.5Hz,1H),5.32(dd,J=14.8,6.3Hz,1H),2.88-2.73(m,2H),2.12-2.08(m,1H),1.91-1.83(m,3H)。
ESIMS m/z：[M+H]+ 363。
實施例104
步驟1
5-[(4,4-二氟環己基)甲氧基]吡啶-3-胺(化合物192)
使用4,4-二氟環己烷甲醇(110mg，0.733mmol)及3-胺基-5-羥基哌啶(161mg，1.47mmol)，以與實施例33之步驟4相同方式地得到化合物104-1(78.0mg，44%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：7.73(d,J=1.8Hz,2H),6.52-6.48(m,1H),3.82(d,J=5.9Hz,2H),3.67(br,2H),2.22-2.08(m,2H),1.99-1.66(m,5H),1.50-1.35(m,2H).
ESIMS m/z：[M+H]+ 243。
步驟2
使用步驟1中得到之化合物104-1(78.0mg，0.322mmol)，以與實施例1之步驟5相同方式地得到化合物192(28.0mg，產率29%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：8.09-8.05(m,3H),7.38(br,1H),6.48(dd,J=16.8,0.9Hz,1H),6.26(dd,J=16.8,10.4Hz,1H),5.85(dd,J=10.2,1.1Hz,1H),3.88(d,J=6.3Hz,2H),2.22-2.09(m,2H),2.01-1.67(m,5H),1.52-1.36(m,2H).
ESIMS m/z：[M+H]+ 297。
以下之化合物，係根據化合物95之合成法合成。
N-(5-{[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氧基}吡啶-3-基)丙烯醯胺(化合物193)；ESIMS m/z：[M+H]+ 311。
以下之化合物，係根據化合物192之合成法合成。
N-{5-[(4,4-二氟環己基)氧基]吡啶-3-基}丙烯醯胺(化合物194)；ESIMS m/z：[M+H]+ 283。
以下之化合物，係根據化合物137之合成法合成。
N-([8-{(4,4-二氟環己基)甲氧基}喹啉-5-基]甲基)丙烯醯胺(化合物195)
ESIMS m/z：[M+H]+ 361。
N-{(8-[{5-(三氟甲基)吡啶-2-基}氧基]喹啉-5-基)甲基}丙烯醯胺(化合物197)
ESIMS m/z：[M+H]+ 374。
N-{(8-[{5-(三氟甲基)吡嗪-2-基}氧基]喹啉-5-基)甲基}丙烯醯胺(化合物198)
ESIMS m/z：[M+H]+ 375。
實施例105
步驟1
8-[{2-(三氟甲基)嘧啶-5-基}氧基]喹啉-5-碳腈(化合物105-1)
使用化合物54-1，以與實施例50之步驟2相同方式地得到化合物105-1(0.059g,66%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：8.99(dd,J=4.1,1.8Hz,1H),8.65(dd,J=8.6,1.8Hz,1H),8.59(s,2H),8.06(d,J=8.2Hz,1H),7.74(dd,J=8.6,4.1Hz,1H),7.50(d,J=8.2Hz,1H)；
ESIMS m/z：[M+H]+ 317。
步驟2
(8-[{2-(三氟甲基)嘧啶-5-基}氧基]喹啉-5-基)甲烷胺(化合物105-2)
使用化合物105-1，以與實施例57之步驟2相同方式地得到粗生成物之化合物105-2(0.063g)。
ESIMS m/z：[M+H]+ 321。
步驟3
N-{(8-[{2-(三氟甲基)嘧啶-5-基}氧基]喹啉-5-基)甲基}丙烯醯胺(化合物196)
使用化合物105-2，以與實施例1之步驟5相同方式地得到化合物196(0.025g,2階段36%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：8.88(dd,J=4.3,1.5Hz,1H),8.54(dd,J=8.5,1.5Hz,1H),8.49(s,2H),7.60-7.54(m,2H),7.47(d,J=7.6Hz,1H),6.40(dd,J=17.0,1.2Hz,1H),6.11(dd,J=17.0,10.3Hz,1H),5.87(br,1H),5.74(dd,J=10.3,1.2Hz,1H),5.03(d,J=5.8Hz,2H)；
ESIMS m/z：[M+H]+ 375。
實施例106
步驟1
3-碘-8-{4-(三氟甲基)苯氧基}喹啉-5-碳腈(化合物106-1)
將化合物59-1(0.10g,0.32mmol)溶解於乙腈(5.0mL)，添加碘(0.12g,0.48mmol)及tert-丁基氫過氧化物(0.44mL，3.18mmol)，於80℃攪拌5日。將混合物冷卻至室溫，添加硫代硫酸鈉，將有機層以乙酸乙酯萃取，以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，於減壓下濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析(庚烷/乙酸乙酯=80/20→50/50)精製，得到化合物106-1(0.051g,36%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：9.21(d,J=1.8Hz,1H),8.96(d,J=1.8Hz,1H),7.89(d,J=8.3Hz,1H),7.72(d,J=8.1Hz,2H),7.27-7.26(m,2H),7.07(d,J=8.3Hz,1H)。
步驟2
3-甲基-8-{4-(三氟甲基)苯氧基}喹啉-5-碳腈(化合物106-2)
將化合物106-1(0.06g,0.14mmol)溶解於甲苯(1.0mL)及水(0.25mL)，添加碳酸銫(0.22g,0.68mmol)、三甲基硼氧烴三聚物(0.095mL，0.68mmol)、2-二環己基膦基-2',6'-二異丙氧基-1,1'-聯苯(0.013g,0.027mmol)及乙酸鈀(0.003g,0.014mmol)，於氬環境下，於100℃攪拌0.5小時。將混合物以Presep(註冊商標；矽藻土、顆粒狀型M，4.5g/25mL)進行過濾，於減壓下濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析(庚烷/乙酸乙酯=80/20→50/50)精製，得到化合物106-2(0.044g,98%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：8.93(s,1H),8.34(s,1H),7.86(d,J=8.1Hz,1H),7.70(d,J=8.3Hz,2H),7.27-7.26(m,2H),7.00(d,J=8.1Hz,1H),2.65(s,3H)。
步驟3
[3-甲基-8-{4-(三氟甲基)苯氧基}喹啉-5-基]甲烷胺(化合物106-3)
使用化合物106-2，以與實施例57之步驟2相同方式地得到化合物106-3(0.039g,96%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：8.80(d,J=2.0Hz,1H),8.26(s,1H),7.57(d,J=8.8Hz,2H),7.46(d,J=7.8Hz,1H),7.16(d,J=7.8Hz,1H),7.09(d,J=8.8Hz,2H),4.31(s,2H),2.57(s,3H)。
步驟4
N-([3-甲基-8-{4-(三氟甲基)苯氧基}喹啉-5-基]甲基)丙烯醯胺(化合物199)
使用化合物106-3，以與實施例17之步驟3相同方式地得到化合物199(0.032g,80%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：8.80(d,J=2.0Hz,1H),8.19(s,1H),7.58(d,J=9.3Hz,2H),7.43(d,J=7.8Hz,1H),7.11-7.10(m,3H),6.38(dd,J=17.0,1.1Hz,1H),6.10(dd,J=17.0,10.2Hz,1H),5.80(br,1H),5.71(dd,J=10.2,1.1Hz,1H),4.94(d,J=5.4Hz,2H),2.55 (s,3H)；
ESIMS m/z：[M+H]+ 387。
實施例107
步驟1
3-碘-8-[{6-(三氟甲基)吡啶-3-基}氧基]喹啉-5-碳腈(化合物107-1)
使用化合物62-1，以與實施例106之步驟1相同方式地得到化合物107-1(0.22g,91%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：9.16(d,J=2.0Hz,1H),8.98(d,J=2.0Hz,1H),8.57(d,J=2.5Hz,1H),7.96(d,J=8.4Hz,1H),7.74(d,J=8.8Hz,1H),7.52(dd,J=8.4,2.5Hz,1H),7.26-7.25(m,1H)。
步驟2
3-甲基-8-[{6-(三氟甲基)吡啶-3-基}氧基]喹啉-5-碳腈(化合物107-2)
使用化合物107-1，以與實施例106之步驟2相同方式地得到化合物107-2(0.040g,90%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：8.89(d,J=2.4Hz,1H),8.57(d,J=2.4Hz,1H),8.36(s,1H),7.93(d,J=8.1Hz,1H),7.73(d,J=8.7Hz,1H),7.51(dd,J=8.7,2.7Hz,1H),7.17(d,J=8.1Hz,1H),2.65(s,3H)。
步驟3
(3-甲基-8-[{6-(三氟甲基)吡啶-3-基}氧基]喹啉-5-基)甲烷胺(化合物107-3)
使用化合物107-2，以與實施例57之步驟2相同方式地得到粗生成物之化合物107-3(0.065g)。
ESIMS m/z：[M+H]+ 334。
步驟4
N-{(3-甲基-8-[{6-(三氟甲基)吡啶-3-基}氧基]喹啉-5-基)甲基}丙烯醯胺(化合物200)
使用化合物107-3，以與實施例1之步驟5相同方式地得到化合物200(0.025g,2階段54%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：8.72(s,1H),8.43(d,J=2.7Hz,1H),8.20(s,1H),7.59(d,J=8.5Hz,1H),7.47(d,J=7.6Hz,1H),7.30(dd,J=8.5,2.7Hz,1H),7.21(d,J=7.6Hz,1H),6.37(dd,J=17.1,1.3Hz,1H),6.19(br,1H),6.12(dd,J=17.1,10.3Hz,1H),5.70(d,J=10.3Hz,1H),4.94(d,J=5.4Hz,2H),2.53(s,3H)；
ESIMS m/z：[M+H]+ 388。
實施例108
步驟1
5-溴-8-氟-4-甲基喹啉(化合物108-1)
將5-溴-2-氟苯胺(0.20g,1.05mmol)溶解於甲苯(3.0 mL)，添加6mol/L之鹽酸水溶液(0.53mL，3.16mmol)及甲基乙烯基酮(0.17mL，2.11mmol)，於120℃攪拌1.5小時。將混合物放冷至室溫，添加水，將水層以乙酸乙酯洗淨。於水層中添加2mol/L氫氧化鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取，以無水硫酸鎂乾燥，於減壓下濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析(庚烷/乙酸乙酯=90/10→80/20)精製，得到化合物108-1(0.040g,16%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：8.79(d,J=4.2Hz,1H),7.81(dd,J=8.3,5.4Hz,1H),7.34(d,J=4.2Hz,1H),7.23(t,J=9.0Hz,1H),3.14(s,3H)。
步驟2
8-氟-4-甲基喹啉-5-碳腈(化合物108-2)
使用化合物108-1，以與實施例54之步驟1相同方式地得到化合物108-2(0.047g,48%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：8.90(d,J=4.4Hz,1H),8.01(dd,J=8.1,5.1Hz,1H),7.49-7.42(m,2H),3.12(s,3H)。
步驟3
4-甲基-8-{4-(三氟甲基)苯氧基}喹啉-5-碳腈(化合物108-3)
使用化合物108-2，以與實施例50之步驟2相同方式地得到化合物108-3(0.051g,66%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：8.90(d,J=4.4Hz,1H),7.93(d,J=8.3Hz,1H),7.70(d,J=9.3Hz,2H),7.44(d,J=4.4Hz,1H),7.26-7.22(m,2H),7.06(d,J=8.3Hz,1H),3.14(s,3H)。
步驟4
[4-甲基-8-{4-(三氟甲基)苯氧基}喹啉-5-基]甲烷胺(化合物108-4)
使用化合物108-3，以與實施例57之步驟2相同方式地得到粗生成物之化合物108-4(0.043g)。
步驟5
N-([4-甲基-8-{4-(三氟甲基)苯氧基}喹啉-5-基]甲基)丙烯醯胺(化合物201)
使用化合物108-4，以與實施例1之步驟5相同方式地得到化合物201(0.013g,2階段22%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：8.71(d,J=4.4Hz,1H),7.57(d,J=8.8Hz,2H),7.47(d,J=7.8Hz,1H),7.28-7.24(m,1H),7.16(d,J=7.8Hz,1H),7.05(d,J=8.8Hz,2H),6.37(d,J=17.1Hz,1H),6.12(dd,J=17.1,10.2Hz,1H),6.02(br,1H),5.69(d,J=10.2Hz,1H),5.04(d,J=4.9Hz,2H),2.92(s,3H)；
ESIMS m/z：[M+H]+ 387。
實施例109
步驟1
8-[{4-(三氟甲基)苯基}硫基]喹啉-5-碳腈(化合物109-1)
使用化合物54-1，以與實施例50之步驟2相同方式地得到化合物109-1(0.40g,42%)。
ESIMS m/z：[M+H]+ 331。
步驟2
(8-[{4-(三氟甲基)苯基}硫基]喹啉-5-基)甲烷胺(化合物109-2)
使用化合物109-1，以與實施例57之步驟2相同方式地得到粗生成物之化合物109-2(0.20g)。
ESIMS m/z：[M+H]+ 335。
步驟3
N-{(8-[{4-(三氟甲基)苯基}硫基]喹啉-5-基)甲基}丙烯醯胺(化合物202)
使用化合物109-2，以與實施例76之步驟1相同方式地得到化合物202(0.10g,2階段34%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ)：8.96(dd,J=4.0,1.6Hz,1H),8.67(t,J=5.6Hz,1H),8.61(dd,J=8.8,1.6Hz,1H),7.76(d,J=8.0Hz,2H),7.70-7.67(m,1H),7.58(d,J=8.0Hz,2H),7.47(d,J=7.6Hz,1H),7.37(d,J=7.6Hz,1H),6.29-6.22(m,1H),6.17-6.12(m,1H),5.62 (dd,J=10.0,2.4Hz,1H),4.80(d,J=5.6Hz,2H)；
ESIMS m/z：[M+H]+ 389。
實施例110
步驟1
8-[{4-(三氟甲基)苯基}胺基]喹啉-5-碳腈(化合物110-1)
使用化合物54-1，以與實施例50之步驟2相同方式地得到化合物110-1(0.25g,46%)。
ESIMS m/z：[M+H]+ 314。
步驟2
5-(胺基甲基)-N-{4-(三氟甲基)苯基}喹啉-8-胺(化合物110-2)
使用化合物110-1，以與實施例57之步驟2相同方式地得到粗生成物之化合物110-2(0.20g)。
ESIMS m/z：[M+H]+ 318。
步驟3
N-{(8-[{4-(三氟甲基)苯基}胺基]喹啉-5-基)甲基}丙烯醯胺(化合物203)
使用化合物110-2，以與實施例76之步驟1相同方式地得到化合物203(0.020g,2階段8%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ)：9.13(s,1H),8.92(d,J=3.9Hz,1H),8.60-8.51(m,2H),7.69-7.46(m,7H), 6.30-6.21(m,1H),6.18-6.11(m,1H),6.62(dd,J=9.6,2.4Hz,1H),4.75(d,J=5.4Hz,2H)；
ESIMS m/z：[M+H]+ 372。
實施例111
N-{(8-[{4-(三氟甲基)苯基}磺醯基]喹啉-5-基)甲基}丙烯醯胺(化合物204)
將化合物202(0.050g,0.12mmol)溶解於二氯乙烷(10mL)，添加Oxone(0.29g,1.93mmol)，於80℃攪拌12小時。將混合物冷卻至室溫，添加水(10mL)，將有機層以二氯甲烷萃取，以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯=80/20→40/60)精製，得到化合物204(0.050g,85%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6,δ)：8.91(d,J=3.3Hz,1H),8.80-7.79(m,1H),8.69-8.64(m,2H),8.27(d,J=7.8Hz,2H),7.93(d,J=8.1Hz,2H),7.78(d,J=7.5Hz,1H),7.66(dd,J=8.4,4.2Hz,1H),6.33-6.24(m,1H),6.19-6.13(m,1H),5.68-5.64(m,1H),4.90(d,J=5.7Hz,2H)；
ESIMS m/z：[M+H]+ 421。
實施例112
步驟1
8-[甲基{4-(三氟甲基)苯基}胺基]喹啉-5-碳腈(化合物112- 1)
使用化合物54-1，以與實施例50之步驟2相同方式地得到化合物112-1(0.12g,21%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：9.12(dd,J=4.4,1.6Hz,1H),8.94(dd,J=4.4Hz,2.0Hz,1H),7.96(d,J=8.0Hz,1H),7.74-7.71(m,1H),7.62(d,J=8.0Hz,1H),7.43(d,J=8.8Hz,2H),6.86(d,J=8.8Hz,2H),3.58(s,3H)。
步驟2
5-(胺基甲基)-N-甲基-N-{4-(三氟甲基)苯基}喹啉-8-胺(化合物112-2)
使用化合物112-1，以與實施例57之步驟2相同方式地得到粗生成物之化合物112-2(0.10g)。
ESIMS m/z：[M+H]+ 332。
步驟3
N-{(8-[甲基{4-(三氟甲基)苯基}胺基]喹啉-5-基)甲基}丙烯醯胺(化合物205)
使用化合物112-2，以與實施例76之步驟1相同方式地得到化合物205(0.030g,2階段21%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：8.91(dd,J=4.4,1.6Hz,1H),8.48(dd,J=8.8,1.6Hz,1H),7.59-7.47(m,3H),7.35(d,J=8.8Hz,2H),6.68(d,J=8.8Hz,2H),6.39(dd, J=17.2,1.2Hz,1H),6.10(dd,J=16.8,10.4Hz,1H),5.83-5.82(m,1H),5.72(dd,J=10.4,1.2Hz,1H),5.01(d,J=5.6Hz,2H),3.48(s,3H)；
ESIMS m/z：[M+H]+ 386。
實施例113
步驟1
(5-溴喹啉-8-基){4-(三氟甲基)苯基}甲醇(化合物113-1)
將鎂(碎屑狀)(0.08g,3.41mmol)溶解於THF(10mL)，添加碘(10mg)，於室溫攪拌5分鐘。於混合物中添加1-溴-4-(三氟甲基)苯(0.38g,1.70mmol)，於室溫攪拌45分鐘。之後，將混合物冷卻至0℃，添加5-溴喹啉-8-甲醛(0.20g,0.85mmol)之THF(5.0mL)溶液，於0℃攪拌30分鐘。於混合物中添加飽和氯化銨水溶液，將有機層以乙酸乙酯萃取，以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯=90/10→70/30)精製，得到化合物113-1(0.15g,46%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ)：9.02(dd,J=4.0,1.6Hz,1H),8.53(dd,J=8.8,1.6Hz,1H),8.03(d,J=8.0Hz,1H),7.89(dd,J=8.0Hz,1H),7.73-7.70(m,1H),7.65(d,J=8.4Hz,2H),7.60(d,J=8.4Hz,2H),7.00(d,J=4.4Hz,1H),6.26(d,J=4.4Hz,1H)。
步驟2
8-[羥基{4-(三氟甲基)苯基}甲基]喹啉-5-碳腈(化合物113-2)
使用化合物113-1，以與實施例54之步驟1相同方式地得到化合物113-2(0.020g,58%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ)：8.99(d,J=3.9Hz,1H),8.61(d,J=8.4Hz,1H),7.95(d,J=7.5Hz,1H),7.70-7.65(m,1H),7.63-7.57(m,5H),6.55(d,J=6.6Hz,1H),6.04(d,J=6.9Hz,1H)。
步驟3
{5-(胺基甲基)喹啉-8-基}{4-(三氟甲基)苯基}甲醇(化合物113-3)
使用化合物113-2，以與實施例57之步驟2相同方式地得到粗生成物之化合物113-3(0.025g,50%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6,δ)：8.93(d,J=3.6Hz,1H),8.59(d,J=8.4Hz,1H),7.87(d,J=7.5Hz,1H),7.67-7.53(m,6H),7.01(br,1H),6.17(br,1H),4.18(s,2H)。
步驟4
N-{(8-[羥基{4-(三氟甲基)苯基}甲基]喹啉-5-基)甲基}丙烯醯胺(化合物206)
使用化合物113-3，以與實施例76之步驟1相同方式地得到化合物206(0.13g,51%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ)：8.96(dd,J=4.0,1.2Hz,1H),8.61(t,J=5.6Hz,1H),8.52(dd,J=8.8,1.6Hz,1H),7.90(d,J=7.2Hz,1H),7.66(d,J=8.0Hz,2H),7.67-7.56(m,4H),7.01(d,J=4.4Hz,1H),6.27-6.11(m,3H),5.61(dd,J=10.0,2.4Hz,1H),4.86-4.72(m,2H)；
ESIMS m/z：[M+H]+ 387。
實施例114
步驟1
三苯基{4-(三氟甲基)苄基}鏻溴化物(化合物114-1)
將1-(溴甲基)-4-(三氟甲基)苯(1.00g,4.18mmol)溶解於甲苯(10mL)，添加三苯基膦(1.64g,6.27mmol)，回流8小時。將混合物冷卻至室溫，濾取所析出之固體，以己烷洗淨，得到化合物114-1(1.75g,99%)。
ESIMS m/z：[M+H]+ 422。
步驟2
(E)-5-溴-8-{4-(三氟甲基)苯乙烯基}喹啉(化合物114-2)
將化合物114-1(1.90g,4.51mmol)溶解於THF(20mL)，冷卻至-78℃，添加tert-丁氧化鉀(1.01g,9.02mmol)，於氬環境下，於-30℃攪拌30分鐘。添加5-溴喹啉-8-甲醛(1.17g,4.96mmol)，於室溫攪拌1小時。於混合物中添加水(10mL)，將有機層以乙酸乙酯萃取，以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠管 柱層析(己烷/乙酸乙酯=80/20→40/60)精製，得到化合物114-2(1.20g,70%)。
ESIMS m/z：[M+H]+ 378。
步驟3
(E)-8-{4-(三氟甲基)苯乙烯基}喹啉-5-碳腈(化合物114-3)
使用化合物114-2，以與實施例54之步驟1相同方式地得到化合物114-3(0.80g,78%)。
ESIMS m/z：[M+H]+ 325。
步驟4
(E)-[8-{4-(三氟甲基)苯乙烯基}喹啉-5-基]甲烷胺(化合物114-4)
使用化合物114-3，以與實施例54之步驟3相同方式地得到粗生成物之化合物114-4(0.10g)。
ESIMS m/z：[M+H]+ 329。
步驟5
(E)-N-([8-{4-(三氟甲基)苯乙烯基}喹啉-5-基]甲基)丙烯醯胺(化合物207)
使用化合物114-4，以與實施例76之步驟1相同方式地得到化合物207(0.040g,2階段22%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ)：8.97(dd,J=4.0,1.6Hz,1H),8.65(t,J=5.2Hz,1H),8.57(dd,J=8.4,1.6 Hz,1H),7.66-7.63(m,1H),7.58-7.52(m,3H),7.46(d,J=7.2Hz,1H),7.38-7.35(m,3H),6.90(d,J=12.4Hz,1H),6.30-6.23(m,1H),6.17-6.12(m,1H),5.62(dd,J=10.0,2.4Hz,1H),4.81(d,J=6.0Hz,2H)；
ESIMS m/z：[M+H]+ 383。
實施例115
N-([8-{4-(三氟甲基)苄醯基}喹啉-5-基]甲基)丙烯醯胺(化合物208)
將化合物206(0.20g,0.52mmol)溶解於二氯甲烷(10mL)，添加氯鉻酸吡啶鎓(0.22g,1.03mmol)，於室溫攪拌3小時。將混合物以矽藻土(註冊商標)過濾，以二氯甲烷(20mL)洗淨，將有機層於減壓下濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯=80/20→20/80)精製，得到化合物208(0.055g,24%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ)：8.79-8.77(m,2H),8.66(dd,J=8.4,1.2Hz,1H),7.88-7.81(m,5H),7.68(d,J=7.2Hz,1H),7.64-7.61(m,1H),6.31(dd,J=16.8,10.0Hz,1H),6.18(dd,J=17.2,2.4Hz,1H),5.66(dd,J=10.0,2.4Hz,1H),4.92(d,J=5.6Hz,2H)；
ESIMS m/z：[M+H]+ 385。
實施例116
步驟1
[8-{4-(三氟甲基)苯乙基}喹啉-5-基]甲烷胺(化合物116-1)
將化合物114-4(0.05g,1.15mmol)溶解於乙醇(20mL)，添加10%鈀碳(0.05g)，於氫環境下，於室溫攪拌2小時。將混合物以矽藻土(註冊商標)進行過濾，將濾液於減壓下濃縮，得到粗生成物之化合物116-1(0.05g)。
ESIMS m/z：[M+H]+ 331。
步驟2
N-([8-{4-(三氟甲基)苯乙基}喹啉-5-基]甲基)丙烯醯胺(化合物209)
使用化合物116-1，以與實施例76之步驟1相同方式地得到化合物209(0.040g,2階段7%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ)：8.98(dd,J=4.0,1.6Hz,1H),8.26(t,J=5.6Hz,1H),8.52(dd,J=8.4,1.6Hz,1H),7.64(d,J=8.4Hz,2H),7.61-7.56(m,2H),7.49(d,J=8.0Hz,2H),7.44(d,J=7.2Hz,1H),6.29-6.23(m,1H),6.17-6.12(m,1H),5.62(dd,J=10.0,2.4Hz,1H),4.79(d,J=5.6Hz,2H),3.51(t,J=8.4Hz,2H),3.11(t,J=8.4Hz,2H)；
ESIMS m/z：[M+H]+ 385。
實施例117
步驟1
5-溴喹啉-8-胺(化合物117-1)
將喹啉-8-胺(0.20g,1.38mmol)溶解於乙腈(20mL)，添加N-溴琥珀醯亞胺()0.26g,1.43mmol)，於室溫攪拌30分鐘。於混合物中添加水，將有機層以乙酸乙酯萃取，以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯=90/10→70/30)精製，得到化合物117-1(0.15g,50%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6,δ)：8.76(d,J=3.3Hz,1H),8.42(d,J=8.1Hz,1H),7.56(d,J=8.4Hz,1H),7.48(dd,J=8.4,4.2Hz,1H),6.80(d,J=8.1Hz,1H),5.04(br,2H)。
步驟2
N-(5-溴喹啉-8-基)-4-(三氟甲基)苄醯胺(化合物117-2)
將化合物117-1(0.15g,1.20mmol)溶解於DMF(5mL)，添加O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(0.38g,1.45mmol)、二異丙基乙胺(0.45mL，2.41mmol)及4-(三氟甲基)安息香酸(0.34g,1.81mmol)，於室溫攪拌18小時。於混合物中添加水，將有機層以乙酸乙酯萃取，以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮，得到化合物117-2(0.15g,57%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ)：10.76(br,1H),8.88(d,J=3.6Hz,1H),8.82(d,J=8.4Hz,1H),8.58(d,J=8.4Hz,1H),8.18(d,J=8.4Hz,2H),7.88(d,J=8.4Hz,1H),7.83(d,J=8.4Hz,2H),7.64-7.60(m,1H)。
步驟3
N-(5-氰基喹啉-8-基)-4-(三氟甲基)苄醯胺(化合物117-3)
使用化合物117-2，以與實施例54之步驟1相同方式地得到化合物117-3(0.52g,72%)。
ESIMS m/z：[M+H]+ 342。
步驟4
N-{5-(胺基甲基)喹啉-8-基}-4-(三氟甲基)苄醯胺(化合物117-4)
使用化合物117-3，以與實施例57之步驟2相同方式地得到粗生成物之化合物117-4(0.09g)。
ESIMS m/z：[M+H]+ 346。
步驟5
N-{5-(丙烯醯胺甲基)喹啉-8-基}-4-(三氟甲基)苄醯胺(化合物210)
使用化合物117-4，以與實施例76之步驟1相同方式地得到化合物210(0.15g,2階段32%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6,δ)：10.79(s,1H),9.00(d,J=3.6Hz,1H),8.67-8.62(m,3H),8.24(d,J=8.1Hz,2H),8.00(d,J=7.8Hz,2H),7.76-7.72(m,1H),7.62(d,J=7.8Hz,1H),6.32-6.13(m,2H),5.63(dd,J=9.6,2.1Hz,1H),4.82(d,J=5.4Hz,2H)；
ESIMS m/z：[M+H]+ 400。
實施例118
步驟1
8-[氯{4-(三氟甲基)苯基}甲基]喹啉-5-碳腈(化合物118-1)
將化合物113-2(0.28g,0.85mmol)溶解於甲苯(5mL)，添加亞硫醯氯(0.53g,4.48mmol)，於室溫攪拌3小時。將混合物於減壓下，將甲苯濃縮，將殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯=100/0→85/15)精製，得到化合物118-1(0.17g,57%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ)：9.05(d,J=3.9Hz,1H),8.56(d,J=8.4Hz,1H),8.11-8.02(m,2H),7.69-7.64(m,4H),7.57(d,J=8.1Hz,2H)。
步驟2
[8-{4-(三氟甲基)苄基}喹啉-5-基]甲烷胺(化合物118-2)
使用化合物118-1，以與實施例57之步驟2相同方式地得到粗生成物之化合物118-2(0.09g)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ)：8.94(dd,J=4.4,2.0Hz,1H),8.59(dd,J=8.4,1.6Hz,1H),7.63-7.55(m,5H),7.49(d,J=8.0Hz,2H),4.65(s,2H),4.21(s,2H)。
步驟3
N-([8-{4-(三氟甲基)苄基}喹啉-5-基]甲基)丙烯醯胺(化合 物211)
使用化合物118-2，以與實施例76之步驟1相同方式地得到化合物211(0.11g,2階段6%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ)：8.96(dd,J=4.0,1.6Hz,1H),8.62(br,1H),8.52(dd,J=8.4,1.6Hz,1H),7.65-7.58(m,4H),7.50-7.48(m,3H),6.24(dd,J=17.2,10.0Hz,1H),6.14(dd,J=17.2,2.8Hz,1H),5.61(dd,J=10.0,2.8Hz,1H),4.79(d,J=5.60Hz,2H),4.65(s,2H)；
ESIMS m/z：[M+H]+ 371。
實施例119
步驟1
2-甲基-8-{4-(三氟甲基)苯氧基}喹啉-5-碳腈(化合物119-1)
使用化合物60-1，以與實施例106之步驟2相同方式地得到化合物119-1(0.050g,89%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：8.45(d,J=8.5Hz,1H),7.81(d,J=8.3Hz,1H),7.70(d,J=8.5Hz,2H),7.58(d,J=8.5Hz,1H),7.29-7.24(m,2H),7.01(d,J=8.3Hz,1H),2.83(s,3H)。
步驟2
[2-甲基-8-{4-(三氟甲基)苯氧基}喹啉-5-基]甲烷胺(化合物119-2)
使用化合物119-1，以與實施例57之步驟2相同方式地得到粗生成物之化合物119-2(0.051g)。
ESIMS m/z：[M+H]+ 333。
步驟3
N-([2-甲基-8-{4-(三氟甲基)苯氧基}喹啉-5-基]甲基)丙烯醯胺(化合物212)
使用化合物119-2，以與實施例1之步驟5相同方式地得到化合物212(0.029g,2階段49%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：8.33(d,J=8.5Hz,1H),7.58(d,J=8.5Hz,2H),7.38(t,J=8.0Hz,2H),7.11(dd,J=8.0,2.7Hz,3H),6.37(dd,J=16.9,1.3Hz,1H),6.09(dd,J=16.9,10.3Hz,1H),5.85(br,1H),5.70(dd,J=10.3,1.3Hz,1H),4.94(d,J=5.8Hz,2H),2.71(s,3H)；
ESIMS m/z：[M+H]+ 387。
實施例120
步驟1
2-羥基-8-{4-(三氟甲基)苯氧基}喹啉-5-碳腈(化合物120-1)
將化合物60-2(0.050g,0.14mmol)溶解於DMSO(3mL)，添加N-羥基乙醯胺(0.022g,0.29mmol)及碳酸鉀(0.059g,0.43mmol)，於80℃攪拌2小時。將混合物冷卻 至室溫，添加水，將有機層以乙酸乙酯萃取，以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，於減壓下濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析(庚烷/乙酸乙酯=100/0→50/50)精製，得到化合物120-1(0.043g,91%)。
ESIMS m/z：[M+H]+ 331。
步驟2
5-(胺基甲基)-8-{4-(三氟甲基)苯氧基}喹啉-2-醇(化合物120-2)
使用化合物120-1，以與實施例57之步驟2相同方式地得到粗生成物之化合物120-2(0.045g)。
步驟3
N-([2-羥基-8-{4-(三氟甲基)苯氧基}喹啉-5-基]甲基)丙烯醯胺(化合物213)
使用化合物120-2，以與實施例1之步驟5相同方式地得到化合物213(7.0mg，2階段13%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：8.15(d,J=9.9Hz,1H),7.65(d,J=8.5Hz,2H),7.16(dd,J=7.9,6.1Hz,3H),7.03(d,J=8.1Hz,1H),6.77(d,J=9.9Hz,1H),6.35(dd,J=17.0,1.3Hz,1H),6.14(dd,J=17.0,10.2Hz,1H),5.70(dd,J=10.2,1.3Hz,1H),4.76(s,2H)；
ESIMS m/z：[M+H]+ 389。
實施例121
步驟1
8-氟喹啉-6-碳腈(化合物121-1)
使用6-溴-8-氟喹啉，以與實施例54之步驟1相同方式地得到化合物121-1(0.15g,83%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：9.13(dd,J=4.4,1.6Hz,1H),8.59-8.54(m,2H),8.09(dd,J=10.4,1.6Hz,1H),7.82(dd,J=8.4,4.0Hz,1H)。
步驟2
8-{4-(三氟甲基)苯氧基}喹啉-6-碳腈(化合物121-2)
使用化合物121-1，以與實施例50之步驟2相同方式地得到化合物121-2(0.16g,27%)。
ESIMS m/z：[M+H]+ 315。
步驟3
[8-{4-(三氟甲基)苯氧基}喹啉-6-基]甲烷胺(化合物121-3)
使用化合物121-2，以與實施例57之步驟2相同方式地得到粗生成物之化合物121-3(0.16g)。
ESIMS m/z：[M+H]+ 319。
步驟4
N-([8-{4-(三氟甲基)苯氧基}喹啉-6-基]甲基)丙烯醯胺(化合物214)
使用化合物121-3，以與實施例76之步驟1相同方式地得到化合物214(0.010g,2階段6%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：8.91(dd,J=4.0,1.6Hz,1H),8.18(dd,J=8.4,1.6Hz,1H),7.59-7.57(m,3H),7.49-7.46(m,1H),7.19(d,J=1.6Hz,1H),7.10(d,J=8.4Hz,2H),6.33(dd,J=16.8,1.2Hz,1H),6.12(dd,J=16.8,10.0Hz,1H),5.96(bs,1H),5.72(dd,J=10.4,1.6Hz,1H),4.66(d,J=6.0Hz,2H)；
ESIMS m/z：[M+H]+ 373。
實施例122
步驟1
4-溴-8-{4-(三氟甲基)苯氧基}喹啉(化合物122-1)
使用4-溴喹啉-8-醇，以與實施例3之步驟1相同方式地得到化合物122-1(0.030g,37%)。
ESIMS m/z：[M+H]+ 369。
步驟2
8-{4-(三氟甲基)苯氧基}喹啉-4-碳腈(化合物122-2)
使用化合物122-1，以與實施例54之步驟1相同方式地得到化合物122-2(0.018g,70%)。
ESIMS m/z：[M+H]+ 315。
步驟3
[8-{4-(三氟甲基)苯氧基}喹啉-4-基]甲烷胺(化合物122-3)
使用化合物122-2，以與實施例57之步驟2相同方式地得到粗生成物之化合物122-3(0.30g)。
ESIMS m/z：[M+H]+ 319。
步驟4
N-([8-{4-(三氟甲基)苯氧基}喹啉-4-基]甲基)丙烯醯胺(化合物215)
使用化合物122-3，以與實施例76之步驟1相同方式地得到化合物215(0.040g,2階段11%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6,δ)：8.82(t,J=5.4Hz1H),8.77(t,J=4.2Hz,1H),8.12(d,J=8.4Hz,1H),7.27(t,J=7.8Hz,1H),7.70-7.61(m,3H),7.42(d,J=4.2Hz,1H),6.98(d,J=8.4Hz,2H),6.39-6.30(m,1H),6.21-6.15(m,1H),5.68(dd,J=9.9,1.8Hz,1H),4.89(d,J=5.7Hz,2H)；
ESIMS m/z：[M+H]+ 373。
實施例123
步驟1
5-氟喹啉-8-碳腈(化合物123-1)
使用8-溴-5-氟喹啉，以與實施例54之步驟1相同方式地得到化合物123-1(0.15g,65%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ)：9.17(dd,J=4.2,1.5 Hz,1H),8.51(dd,J=8.4,1.5Hz,1H),8.11(dd,J=8.1,5.7Hz,1H),7.63(dd,J=8.4,4.2Hz,1H),7.31(t,J=8.7Hz,1H)。
步驟2
5-{4-(三氟甲基)苯氧基}喹啉-8-碳腈(化合物123-2)
使用化合物123-1，以與實施例50之步驟2相同方式地得到化合物123-2(0.10g,36%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ)：9.17(dd,J=4.0,1.6Hz,1H),8.69(dd,J=8.8,2.0Hz,1H),8.03(d,J=8.0Hz,1H),7.73(d,J=8.8Hz,2H),7.61(dd,J=8.4,4.4Hz,1H),7.25(d,J=8.8Hz,2H),6.88(d,J=8.4Hz,1H)。
步驟3
[5-{4-(三氟甲基)苯氧基}喹啉-8-基]甲烷胺(化合物123-3)
使用化合物123-2，以與實施例57之步驟2相同方式地得到粗生成物之化合物123-3(0.060g)。
ESIMS m/z：[M+H]+ 319。
步驟4
N-([5-{4-(三氟甲基)苯氧基}喹啉-8-基]甲基)丙烯醯胺(化合物216)
使用化合物123-3，以與實施例76之步驟1相同方式地得到化合物216(0.010g,2階段17%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ)：8.97(dd,J=3.9,1.5Hz,1H),8.44(dd,J=8.7,1.5Hz,1H),7.72(d,J=7.8Hz,1H),7.60(d,J=8.7Hz,2H),7.47(dd,J=8.4,4.2Hz,1H),7.10-7.01(m,4H),6.28(dd,J=16.8,1.2Hz,1H),6.09(dd,J=16.8,10.2Hz,1H),5.61(dd,J=9.9,1.2Hz,1H),5.05(d,J=6.3Hz,2H)；
ESIMS m/z：[M+H]+ 373。
實施例124
步驟1
8-溴-4-氯喹啉(化合物124-1)
於8-溴喹啉-4-醇(0.10g,0.44mmol)中，於0℃添加氧氯化磷(2.0mL)，於120℃攪拌2小時。將混合物冷卻至室溫，滴下於冰水(30mL)中，將有機層以乙酸乙酯萃取，以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮，得到化合物124-1(0.070g,65%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：8.93(d,J=4.8Hz,1H),8.25(dd,J=8.4,1.2Hz,1H),8.13(dd,J=7.2,1.2Hz,1H),7.58(d,J=4.8Hz,1H),7.53-7.49(m,1H)。
步驟2
8-溴-4-{4-(三氟甲基)苯氧基}喹啉(化合物124-2)
使用化合物124-1，以與實施例50之步驟2相同方式地得到化合物124-2(0.050g,33%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ)：8.87(d,J=5.1Hz,1H),8.31(d,J=8.4Hz,1H),8.13(d,J=7.5Hz,1H),7.75(d,J=8.7Hz,2H),7.48-7.42(m,1H),7.29(d,J=8.4Hz,2H),6.70(d,J=5.4Hz,1H)。
步驟3
4-{4-(三氟甲基)苯氧基}喹啉-8-碳腈(化合物124-3)
使用化合物124-2，以與實施例54之步驟1相同方式地得到化合物124-3(0.15g,58%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：8.91(d,J=5.2Hz,1H),8.59(dd,J=8.4,1.2Hz,1H),8.20(dd,J=7.2,1.6Hz,1H),7.79(d,J=8.4Hz,2H),7.69-7.65(m,1H),7.32(d,J=8.4Hz,2H),6.72(d,J=5.2Hz,1H)。
步驟4
[4-{4-(三氟甲基)苯氧基}喹啉-8-基]甲烷胺(化合物124-4)
使用化合物124-3，以與實施例57之步驟2相同方式地得到粗生成物之化合物124-4(0.27g)。
ESIMS m/z：[M+H]+ 319。
步驟5
N-([4-{4-(三氟甲基)苯氧基}喹啉-8-基]甲基)丙烯醯胺(化合物217)
使用化合物124-4，以與實施例76之步驟1相同方式 地得到化合物217(0.050g,2階段31%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ)：8.75(d,J=5.1Hz,1H),8.25(d,J=8.4Hz,1H),7.83(d,J=6.9Hz,1H),7.73(d,J=8.7Hz,2H),7.56-7.51(m,1H),7.30(dd,J=8.7Hz,2H),7.13(br,1H),6.68(d,J=5.1Hz,1H),6.27(d,J=16.5Hz,1H),6.09(dd,J=17.1,10.2Hz,1H),5.59(d,J=10.2Hz,1H),5.07(d,J=6.3Hz,2H)；
ESIMS m/z：[M+H]+ 373。
實施例125
步驟1
4-{4-(三氟甲基)苯氧基}喹啉-2-碳腈(化合物125-1)
使用4-氯喹啉-2-碳腈，以與實施例50之步驟2相同方式地得到化合物125-1(0.30g,60%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：8.38(dd,J=8.4,0.8Hz,1H),8.18(d,J=8.8Hz,1H),7.92-7.88(m,1H),7.81(d,J=8.4Hz,2H),7.77-7.73(m,1H),7.32(d,J=8.4Hz,2H),6.85(s,1H)。
步驟2
[4-{4-(三氟甲基)苯氧基}喹啉-2-基]甲烷胺(化合物125-2)
使用化合物125-1，以與實施例57之步驟2相同方式地得到粗生成物之化合物125-2(0.12g)。
ESIMS m/z：[M+H]+ 319。
步驟3
N-([4-{4-(三氟甲基)苯氧基}喹啉-2-基]甲基)丙烯醯胺(化合物218)
使用化合物125-2，以與實施例76之步驟1相同方式地得到化合物218(0.030g,2階段13%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：8.27(dd,J=8.4,0.8Hz,1H),8.07(d,J=8.4Hz,1H),7.81-7.73(m,3H),7.61-7.57(m,1H),7.28-7.23(m,3H),6.57(s,1H),6.36-6.24(m,2H),5.69(dd,J=9.6,2.4Hz,1H),4.66(d,J=4.4Hz,2H)；
ESIMS m/z：[M+H]+ 373。
實施例126
步驟1
5-[{6-(三氟甲基)吡啶-3-基}氧基]喹啉-8-碳腈(化合物126-1)
使用化合物123-1，以與實施例50之步驟2相同方式地得到化合物126-1(0.20g,54%)。
ESIMS m/z：[M+H]+ 316。
步驟2
(5-[{6-(三氟甲基)吡啶-3-基}氧基]喹啉-8-基)甲烷胺(化合物126-2)
使用化合物126-1，以與實施例57之步驟2相同方式地得到粗生成物之化合物126-2(0.020g)。
ESIMS m/z：[M+H]+ 320。
步驟3
N-{(5-[{6-(三氟甲基)吡啶-3-基}氧基]喹啉-8-基)甲基}丙烯醯胺(化合物219)
使用化合物126-2，以與實施例76之步驟1相同方式地得到化合物219(0.055g,2階段20%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ)：9.00(dd,J=4.2Hz,1H),8.57(d,J=2.4Hz,1H),8.42(dd,J=8.4,1.5Hz,1H),7.75(d,J=7.8Hz,1H),7.63(d,J=8.4Hz,1H),7.50(dd,J=8.7,4.2Hz,1H),7.39-7.30(m,1H),7.08-7.01(m,2H),6.28(dd,J=16.8,1.5Hz,1H),6.09(dd,J=17.1,10.2Hz,1H),5.62(dd,J=10.2,1.5Hz,1H),5.06(d,J=6.3Hz,2H)；
ESIMS m/z：[M+H]+ 374。
實施例127
步驟1
5-溴-7-氟喹啉(化合物127-1-1)
7-溴-5-氟喹啉(化合物127-1-2)
將3-溴-5-氟苯胺．鹽酸鹽(4.00g,17.66mmol)及甘油(3.26g,35.50mmol)溶解於硝基苯(2mL)，添加硫酸鐵(II) ．7水合物(0.24g,0.06mmol)及濃硫酸(4.8mL)，於80℃攪拌12小時。將混合物冷卻至室溫，以飽和碳酸氫鈉水溶液中和，將有機層以乙酸乙酯萃取，以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯=95/5→90/10)精製，得到化合物127-1-1與化合物127-1-2之混合物(2.4g)。
ESIMS m/z：[M+H]+ 226。
步驟2
7-氟喹啉-5-碳腈(化合物127-2-1)
5-氟喹啉-7-碳腈(化合物127-2-2)
使用化合物127-1-1與化合物127-1-2之混合物(0.27g,1.21mmol)，以與實施例50之步驟2相同方式地得到化合物127-2-1與化合物127-2-2之混合物(0.17g)。
ESIMS m/z：[M+H]+ 173。
步驟3
7-甲氧基喹啉-5-碳腈(化合物127-3-1)
5-甲氧基喹啉-7-碳腈(化合物127-3-2)
將化合物127-2-1與化合物127-2-2之混合物(1.2g,6.97mmol)溶解於THF(10mL)，添加甲氧化鈉之25%甲醇溶液(0.73mL，13.94mmol)，於100℃攪拌30分鐘。將混合物放冷至室溫，添加水(50mL)，將有機層以二氯甲烷萃取，以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮。將殘渣以二 氧化矽凝膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯=80/20→70/30)精製，得到化合物127-3-1(0.50g,38%)與化合物127-3-2(0.40g,31%)。
化合物127-3-1：1H NMR(300MHz,CDCl3,δ)：8.95(d,J=3.3Hz,1H),8.45(d,J=8.4Hz,1H),7.65(d,J=6.6Hz,2H),7.49-7.45(m,1H),3.99(s,3H)。
化合物127-3-2：1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：9.01(d,J=2.4Hz,1H),8.60(d,J=8.0Hz,1H),8.07(s,1H),7.54-7.50(m,1H),6.96(s,1H),4.05(s,3H)。
步驟4
(7-甲氧基喹啉-5-基)甲烷胺(化合物127-4)
使用化合物127-3-1，以與實施例57之步驟2相同方式地得到化合物127-4(0.45g,88%)。
ESIMS m/z：[M+H]+ 189。
步驟5
5-(胺基甲基)喹啉-7-醇(化合物127-5)
於化合物127-4(0.45g,2.39mmol)中添加吡啶．鹽酸鹽(0.15g)，使用微波裝置，於180℃攪拌1小時。將混合物放冷至室溫，添加飽和碳酸氫鈉水溶液(20mL)，將有機層以二氯甲烷萃取，以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮，得到化合物127-5(0.40g,54%)。
ESIMS m/z：[M+H]+ 175。
步驟6
5-(丙烯醯胺甲基)喹啉-7-基 丙烯酸酯(化合物127-6)
使用化合物127-5，以與實施例76之步驟1相同方式地得到化合物127-6(0.35g,54%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6,δ)：8.84(dd,J=4.0,1.2Hz,1H),8.33(d,J=8.0Hz,1H),7.73(d,J=2.0Hz,1H),7.38-7.35(m,1H),7.26(d,J=2.4Hz,1H),6.60(dd,J=17.2,0.8Hz,1H),6.34-6.26(m,2H),6.08-5.99(m,3H),5.61(dd,J=10.4,1.2Hz,1H),4.88(d,J=6.0Hz,2H)。
步驟7
N-{(7-羥基喹啉-5-基)甲基}丙烯醯胺(化合物127-7)
將化合物127-6(0.11g,0.38mmol)溶解於甲醇(5mL)，添加碳酸鉀(0.10g,0.77mmol)，於80℃攪拌30分鐘。將混合物放冷至室溫，添加水(20mL)，將有機層以二氯甲烷萃取，以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮，得到化合物127-7(0.20g,70%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ)：10.15(s,1H),8.75-8.73(m,1H),8.67-8.66(m,1H),8.35(d,J=8.0Hz,1H),7.31(dd,J=8.4,4.4Hz,1H),7.16-7.10(m,2H),6.29(dd,J=16.8,10.0Hz,1H),6.15(dd,J=16.8,2.0Hz,1H),5.64(dd,J=10.0,2.4Hz,1H),4.75(d,J=6.0Hz, 2H)。
步驟8
N-([7-{4-(三氟甲基)苯氧基}喹啉-5-基]甲基)丙烯醯胺(化合物220)
使用化合物127-7，以與實施例3之步驟1相同方式地得到化合物220(0.023g,14%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：8.98(s,1H),8.75-8.70(m,2H),7.84(d,J=7.6Hz,2H),7.66(bs,1H),7.43(s,2H),7.35(d,J=7.6Hz,2H),6.30-6.12(m,2H),5.64(d,J=9.2Hz,1H),4.87(d,J=4.0Hz,2H)；
ESIMS m/z：[M+H]+ 373。
實施例128
步驟1
6-氟喹啉-8-碳腈(化合物128-1)
使用8-溴-6-氟喹啉，以與實施例50之步驟2相同方式地得到化合物128-1(0.25g,82%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ)：9.09(d,J=3.0Hz,1H),8.21(dd,J=8.1,1.2Hz,1H),7.92(dd,J=7.8,2.7Hz,1H),7.72(dd,J=8.1,2.7Hz,1H),7.58(dd,J=8.4,4.2Hz,1H)。
步驟2
6-甲氧基喹啉-8-碳腈(化合物128-2)
使用化合物128-1，以與實施例127之步驟3相同方式地得到化合物128-2(0.75g,64%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：8.95(dd,J=4.4,2.0Hz,1H),8.12(dd,J=8.4,1.6Hz,1H),7.79(d,J=2.8Hz,1H),7.51-7.49(m,1H),7.32(d,J=2.8Hz,1H),3.97(s,3H)。
步驟3
(6-甲氧基喹啉-8-基)甲烷胺(化合物128-3)
使用化合物128-2，以與實施例57之步驟2相同方式地得到化合物128-3(0.60g,90%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ)：8.76(dd,J=4.0,1.6Hz,1H),8.04(dd,J=8.4,1.6Hz,1H),7.38-7.26(m,2H),6.96(d,J=2.8Hz,1H),4.37(s,2H),3.92(s,3H)。
步驟4
8-(胺基甲基)喹啉-6-醇(化合物128-4)
使用化合物128-3，以與實施例127之步驟5相同方式地得到化合物128-4(0.20g,78%)。
ESIMS m/z：[M+H]+ 175。
步驟5
8-(丙烯醯胺甲基)喹啉-6-基 丙烯酸酯(化合物128-5)
使用化合物128-4，以與實施例76之步驟1相同方式地得到化合物128-5(0.11g,27%)。
ESIMS m/z：[M+H]+ 283。
步驟6
N-{(6-羥基喹啉-8-基)甲基}丙烯醯胺(化合物128-6)
使用化合物128-5，以與實施例127之步驟7相同方式地得到化合物128-6(0.070g,86%)。
ESIMS m/z：[M+H]+ 229。
步驟7
N-([6-{4-(三氟甲基)苯氧基}喹啉-8-基]甲基)丙烯醯胺(化合物221)
使用化合物128-6，以與實施例3之步驟1相同方式地得到化合物221(6.0mg，4%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：8.90(dd,J=4.4,1.6Hz,1H),8.11(dd,J=8.4,1.6Hz,1H),7.65-7.52(m,3H),7.49-7.46(m,1H),7.31-7.24(m,2H),7.14(d,J=8.4Hz,2H),6.26(dd,J=16.8,1.2Hz,1H),6.10(dd,J=16.8,10.0Hz,1H),5.61(d,J=10.4,1.6Hz,1H),5.05(d,J=6.0Hz,2H)；
ESIMS m/z：[M+H]+ 373。
實施例129
步驟1
4-溴-1-{4-(三氟甲基)苯氧基}異喹啉(化合物129-1)
使用4-溴-1-氯異喹啉，以與實施例50之步驟2相同方式地得到粗生成物之化合物129-1(0.50g)。
ESIMS m/z：[M+H]+ 369。
步驟2
1-{4-(三氟甲基)苯氧基}異喹啉-4-碳腈(化合物129-2)
使用化合物129-1，以與實施例54之步驟1相同方式地得到化合物129-2(0.20g,2階段43%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6,δ)：8.62(s,1H),8.56(d,J=8.1Hz,1H),8.14-8.09(m,2H),7.98-7.88(m,3H),7.60(d,J=8.7Hz,2H)。
步驟3
[1-{4-(三氟甲基)苯氧基}異喹啉-4-基]甲烷胺(化合物129-3)
使用化合物129-2，以與實施例57之步驟2相同方式地得到粗生成物之化合物129-3(0.15g)。
ESIMS m/z：[M+H]+ 319。
步驟4
N-([1-{4-(三氟甲基)苯氧基}異喹啉-4-基]甲基)丙烯醯胺(化合物222)
使用化合物129-3，以與實施例76之步驟1相同方式地得到化合物222(0.070g,2階段30%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ)：8.58(t,J=5.6Hz,1H),8.42(d,J=7.Hz,1H),8.12(d,J=8.4Hz,1H),7.95-7.91(m,2H),7.84(d,J=8.4Hz,2H),7.78(t,J=8.0Hz,1H),7.49(d,J=8.4Hz,2H),6.25-6.11(m,2H),5.61(dd,J=9.6,2.8Hz,1H),4.71(d,J=5.2Hz,2H)；
ESIMS m/z：[M+H]+ 373。
實施例130
步驟1
8-氟異喹啉-5-碳腈(化合物130-1)
使用5-溴-8-氟異喹啉，以與實施例54之步驟1相同方式地得到化合物130-1(0.30g,87%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ)：9.64(d,J=0.8Hz,1H),8.88(d,J=6.0Hz,1H),8.53(dd,J=8.0,5.2Hz,1H),8.03-8.01(m,1H),7.75-7.71(m,1H)。
步驟2
8-{4-(三氟甲基)苯氧基}異喹啉-5-碳腈(化合物130-2)
使用化合物130-1，以與實施例50之步驟2相同方式地得到化合物130-2(0.35g,76%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ)：9.83(s,1H).8.84(d,J=6.0Hz,1H),8.03(dd,J=6.0Hz,1H),7.88(d,J= 8.0Hz,1H),7.77(d,J=8.4Hz,2H),7.31(d,J=8.8Hz,2H),6.86(d,J=8.0Hz,1H)。
步驟3
[8-{4-(三氟甲基)苯氧基}異喹啉-5-基]甲烷胺(化合物130-3)
使用化合物130-2，以與實施例57之步驟2相同方式地得到化合物130-3(0.20g,66%)。
ESIMS m/z：[M+H]+ 319。
步驟4
N-([8-{4-(三氟甲基)苯氧基}異喹啉-5-基]甲基)丙烯醯胺(化合物223)
使用化合物130-3，以與實施例76之步驟1相同方式地得到化合物223(0.028g,14%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6,δ)：9.43(d,J=0.8Hz,1H),8.70-8.65(m,2H),8.04(dd,J=6.0,1.2Hz,1H),7.78(d,J=8.8Hz,2H),7.71(d,J=8.0Hz,1H),7.27-7.25(m,3H),6.27(dd,J=16.8,10.0Hz,1H),6.16(dd,J=17.2,2.4Hz,1H),5.64(dd,J=9.6,2.0Hz,1H),4.80(d,J=6.0Hz,2H)；
ESIMS m/z：[M+H]+ 373。
實施例131
步驟1
1-氯-4-{4-(三氟甲基)苯氧基}異喹啉(化合物131-1)
使用1-氯異喹啉-4-醇，以與實施例3之步驟1相同方式地得到化合物131-1(0.45g,25%)。
ESIMS m/z：[M+H]+ 324。
步驟2
4-{4-(三氟甲基)苯氧基}異喹啉-1-碳腈(化合物131-2)
使用化合物131-1，以與實施例54之步驟1相同方式地得到化合物131-2(0.32g,73%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6,δ)：8.39(s,1H),8.35-8.25(m,2H),8.05-8.02(m,2H),7.83(d,J=8.7Hz,2H),7.43(d,J=8.4Hz,2H)；
ESIMS m/z：[M+H]+ 315。
步驟3
[4-{4-(三氟甲基)苯氧基}異喹啉-1-基]甲烷胺(化合物131-3)
將化合物131-2(0.20g,0.63mmol)溶解於乙醇(10mL)，添加氯化鎳．6水合物(0.010g,0.063mmol)及氫化硼鈉(0.070g,1.90mmol)，於室溫攪拌2小時。將混合物以矽藻土(註冊商標)進行過濾，將濾液於減壓下濃縮，得到粗精製物之化合物131-3(0.20g)。
ESIMS m/z：[M+H]+ 319。
步驟4
N-([4-{4-(三氟苯基)苯氧基}異喹啉-1-基]甲基)丙烯醯胺(化合物224)
使用化合物131-3，以與實施例76之步驟1相同方式地得到化合物224(0.050g,2階段22%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ)：8.75-8.74(m,1H),8.40(d,J=8.0Hz,1H),8.33(s,1H),7.94(d,J=7.6Hz,1H),7.86-7.77(m,2H),7.74(d,J=8.8Hz,2H),7.17(d,J=8.4Hz,2H),6.39-6.32(m,1H),6.19-6.14(m,1H),5.63(dd,J=10.0,2.0Hz,1H),5.03(d,J=5.6Hz,2H)；
ESIMS m/z：[M+H]+ 373。
實施例132
步驟1
8-溴-5-甲氧基異喹啉(化合物132-1)
將5-甲氧基異喹啉(0.20g,1.25mmol)溶解於乙酸(5mL)，於0℃添加溴(0.20g,1.25mmol)，於室溫攪拌16小時。於混合物中添加水(50mL)，將有機層以乙酸乙酯萃取，以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析(庚烷/乙酸乙酯=80/20→70/30)精製，得到化合物132-1(0.10g,33%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ)：9.53(s,1H),8.61(d,J=5.7Hz,1H),7.99(d,J=5.7Hz,1H),7.71(d,J=8.1 Hz,1H),6.85(d,J=8.1Hz,1H),4.00(s,3H)。
步驟2
5-甲氧基異喹啉-8-碳腈(化合物132-2)
使用化合物132-1，以與實施例54之步驟1相同方式地得到化合物132-2(0.30g,77%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：9.58(s,1H),8.71(d,J=6.0Hz,1H),8.05(d,J=5.6Hz,1H),7.96(d,J=8.4Hz,1H),7.02(d,J=8.4Hz,1H),4.10(s,3H)。
步驟3
{5-甲氧基異喹啉-8-基}甲烷胺(化合物132-3)
使用化合物132-2，以與實施例57之步驟2相同方式地得到化合物132-3(0.17g,66%)。
ESIMS m/z：[M+H]+ 189。
步驟4
8-(胺基甲基)異喹啉-5-醇．氫溴酸鹽(化合物132-4)
使用化合物132-3，以與實施例27之步驟6相同方式地得到化合物132-4(0.20g,49%)。
ESIMS m/z：[M+H]+ 175。
步驟5
tert-丁基([5-{(tert-丁氧基羰基)氧基}異喹啉-8-基]甲基)胺 基甲酸酯(化合物132-5)
將化合物132-4(1.0g,3.93mmol)溶解於二氯甲烷(15mL)，添加二異丙基乙胺(2.1mL，11.7mmol)及二碳酸二-tert-丁酯(6.0mL，27.55mmol)，於室溫攪拌16小時。於混合物中添加水(50mL)，將有機層以tert-丁基甲基醚萃取，以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析(庚烷/乙酸乙酯=60/40→50/50)精製，得到化合物132-5(0.60g,41%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ)：9.61(s,1H),8.62(d,J=6.0Hz,1H),7.69(d,J=5.6Hz,1H),7.64-7.62(m,2H),7.54(d,J=7.6Hz,1H),4.70(d,J=6.0Hz,2H),1.53(s,9H),1.39(s,9H)。
步驟6
tert-丁基{(5-羥基異喹啉-8-基)甲基}胺基甲酸酯(化合物132-6)
將化合物132-5(0.60g,1.60mmol)溶解於甲醇(10mL)，添加碳酸鉀(0.44g,3.20mmol)，於60℃攪拌30分鐘。將混合物放冷至室溫，添加水(20mL)，將有機層以二氯甲烷萃取，以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮，得到化合物132-6(0.50g,61%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ)：10.50(bs,1H),9.42(s,1H),8.48(d,J=5.6Hz,1H),7.94(d,J=5.6Hz,1H),7.45-7.44(m,1H),7.32(d,J=7.6Hz,1H),7.00(d,J =8.0Hz,1H),4.55(d,J=5.6Hz,2H),1.38(s,9H)。
步驟7
tert-丁基([5-{4-(三氟甲基)苯氧基}異喹啉-8-基]甲基)胺基甲酸酯(化合物132-7)
使用化合物132-6，以與實施例3之步驟1相同方式地得到化合物132-7(0.28g,36%)。
ESIMS m/z：[M+H]+ 419。
步驟8
[5-{4-(三氟甲基)苯氧基}異喹啉-8-基]甲烷胺．鹽酸鹽(化合物132-8)
將化合物132-7(0.30g,0.71mmol)溶解於二氯甲烷(10mL)，於0℃添加4mol/L鹽酸二噁烷溶液(0.04mL，1.43mmol)，攪拌16小時。將混合物於減壓下濃縮，藉由將所得到之固體以tert-丁基甲基醚洗淨，得到化合物132-8(0.15g,59%)。
ESIMS m/z：[M+H]+ 319。
步驟9
N-([5-{4-(三氟甲基)苯氧基}異喹啉-8-基]甲基)丙烯醯胺(化合物225)
將化合物132-8(0.10g,0.28mmol)溶解於DMF(5mL)，於0℃添加二異丙基胺(0.10mL，0.56mmmol)、O- (7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(0.12g,0.33mmol)及丙烯酸(0.040g,0.56mmol)，於室溫攪拌16小時。於混合物中添加水(10mL)，將有機層以二氯甲烷萃取，以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮。將殘渣以分離用HPLC精製，得到化合物225(6.0mg，6%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：9.47(s,1H),8.55(s,1H),7.86(d,J=5.6Hz,1H),7.55(d,J=8.8Hz,2H),7.45(d,J=8.0Hz,1H),7.09(d,J=8.0Hz,1H),7.02(d,J=8.4Hz,2H),6.30(dd,J=16.8,1.2Hz,1H),6.05(d,J=17.2,10.4Hz,1H),5.91(bs,1H),5.64(dd,J=10.0,0.8Hz,1H),5.04(d,J=5.6Hz,2H)；
ESIMS m/z：[M+H]+ 373。
實施例133
步驟1
1,7-奈啶-8-胺(化合物133-1)
將市售之吡啶-2,3-二胺(2.0g,18.34mmol)溶解於濃硫酸(10mL)與水(20mL)，添加甘油(6.69mL，91.74mmol)及3-硝基苯磺酸鈉(8.25g,36.69mmol)，於135℃攪拌36小時。將混合物冷卻，添加6mol/L氫氧化鈉水溶液，使成為pH=10後，將有機層以乙酸乙酯萃取，以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析(二氯甲烷/甲醇=100/0→92/8)精製，得到化合物133-1(0.50g,20%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ)：8.78(dd,J=4.0Hz,1.6Hz,1H),8.16(dd,J=6.8Hz,1.6Hz,1H),7.85(d,J=5.6Hz,1H),7.66(dd,J=8.4Hz,4.4Hz,1H),6.94(s,2H),6.91(d,J=5.6Hz,1H).
步驟2
5-溴-1,7-奈啶-8-胺(化合物133-2)
將化合物133-1(0.50g,3.44mmol)溶解於乙酸(5mL)，添加溴(1.18mL)，於90℃攪拌3小時。將混合物冷卻，添加氨水，使成為pH=7後，濾取所析出之固體，藉由減壓乾燥，得到化合物133-2(0.45g,53%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6,δ)：8.87-8.86(m,1H),8.24(d,J=8.4Hz,1H),8.05(s,1H),7.84(dd,J=7.8Hz,4.2Hz,1H),7.23(s,2H)。
步驟3
5-溴-8-氯-1,7-奈啶(化合物133-3)
將化合物133-2(0.45g,3.10mmol)溶解於濃鹽酸(5mL)與水(5mL)，於-10℃滴下溶解於水(5mL)的亞硝酸鈉(1.05g,15.51mmol)，於室溫攪拌1小時。將混合物冷卻，添加飽和碳酸氫鈉水溶液，使成為pH=8後，將有機層以二氯甲烷萃取，以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯=80/20→60/40)精製，得到化合物133-3(0.15g,30%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ)：9.24(dd,J=4.0Hz,1.2Hz,1H),8.72(s,1H),8.59(dd,J=8.4Hz,1.6Hz,1H),8.58(dd,J=8.8Hz,4.4Hz,1H)。
步驟4
5-溴-8-(4-氯苯氧基)-1,7-奈啶(化合物133-4)
將化合物133-3(0.50g,2.05mmol)溶解於二甲基甲醯胺(10mL)，添加4-氯酚(0.31g,2.46mmol)與碳酸鉀(0.56g,4.11mmol)，使用微波裝置於100℃攪拌1小時。將混合物冷卻，添加水，將有機層以乙酸乙酯萃取，以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯=90/10→50/50)精製，得到化合物133-4(0.50g,72%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ)：9.15(dd,J=4.4Hz,1.6Hz,1H),8.50(dd,J=8.4Hz,1.6Hz,1H),8.30(s,1H),8.02(dd,J=8.8Hz,4.4Hz,1H),7.53(dd,J=6.8Hz,2.0Hz,2H),7.33(dd,J=6.8Hz,2.4Hz,2H)。
步驟5
tert-丁基{8-(4-氯苯氧基)-1,7-奈啶-5-基}胺基甲酸酯(化合物133-5)
將化合物133-4(0.25g,0.75mmol)溶解於二甲基乙醯胺(5mL)，添加胺基甲酸tert-丁酯(0.175g,1.501mmol)、tert-丁氧基鈉(0.144g,1.501mmol)、X-phos (0.035g,0.075mmol)，進行氮取代。於其中添加參(二亞苄基丙酮)二鈀(0.034g,0.037mmol)，使用微波裝置於150℃攪拌1小時。將混合物冷卻，添加水，將有機層以乙酸乙酯萃取，以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯=90/10→10/90)精製，得到化合物133-5(0.11g,40%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ)：9.31(s,1H),9.06(d,J=2.8Hz,1H),8.40(d,J=7.6Hz,1H),8.01(s,1H),7.88(dd,J=8.8Hz,4.4Hz,1H),7.50(d,J=8.8Hz,2H),7.28(d,J=8.8Hz,2H),1.47(s,9H)。
步驟6
8-(4-氯苯氧基)-1,7-奈啶-5-胺鹽酸鹽(化合物133-6)
將化合物133-5(0.110g,0.296mmol)溶解於二氯甲烷(10mL)，於0℃添加4mol/L鹽酸1,4-二噁烷溶液(2.0mL)，於室溫攪拌4小時。將混合物減壓濃縮，藉由將所得到之結晶以tert-丁基甲基醚洗淨，得到化合物133-6(0.05g,62%)。
ESIMS m/z：[M+H]+ 272。
步驟7
N-{8-(4-氯苯氧基)-1,7-奈啶-5-基}丙烯醯胺(化合物226)
使用化合物133-6，以與實施例1之步驟5相同方式地得到化合物226(15mg，25%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ)：10.23(s,1H),9.09(d,J=2.4Hz,1H),8.41(d,J=8.4Hz,1H),8.20(s,1H),7.92(dd,J=8.4Hz,4.0Hz,1H),7.52(d,J=9.2Hz,2H),7.31(d,J=8.8Hz,2H),6.62(dd,J=17.2Hz,10.8Hz,1H),6.30(dd,J=17.2Hz,1.6Hz,1H),5.86-5.84(m,1H).
ESIMS m/z：[M+H]+ 326。
實施例134
步驟1
8-(4-氯苯氧基)-1,7-奈啶-5-碳腈(化合物134-1)
將化合物133-4(0.25g,0.75mmol)溶解於二甲基甲醯胺(5mL)，添加氰化鋅(0.113g,1.12mmol)，進行氮取代。於其中添加肆(三苯基膦)鈀(0.043g,0.037mmol)，使用微波裝置於150℃攪拌1小時。將混合物冷卻，添加水，將有機層以乙酸乙酯萃取，以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯=90/10→30/70)精製，得到化合物134-1(0.10g,47%)。
ESIMS m/z：[M+H]+ 282。
步驟2
{8-(4-氯苯氧基)-1,7-奈啶-5-基}甲烷胺(化合物134-2)
將化合物134-1(0.10g,0.35mmol)溶解於乙醇(10mL)，添加氨水(1.0mL)與雷氏鎳(0.050g)，氫環境下於室 溫攪拌2小時。將混合物以矽藻土過濾，藉由將濾液減壓濃縮，得到化合物134-2(0.08g,79%)。
ESIMS m/z：[M+H]+ 286。
步驟3
N-[{8-(4-氯苯氧基)-1,7-奈啶-5-基}甲基]丙烯醯胺(化合物227)
使用化合物134-2，以與實施例1之步驟5相同方式地得到化合物227(18mg，19%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6,δ)：9.08-9.07(m,1H),8.62(t,J=5.1Hz,1H),8.56-8.53(m,1H),7.98(s,1H),7.92(dd,J=8.4Hz,4.2Hz,1H),7.52(d,J=8.7Hz,2H),7.27(d,J=9.0Hz,2H),6.25-6.15(m,2H),5.63-5.94(m,1H),4.70(d,J=5.4Hz,2H).
ESIMS m/z：[M+H]+ 340。
實施例135
步驟1
6,7-二氫異喹啉-8(5H)-酮(化合物135-1)
將市售之5,6,7,8-四氫異喹啉(1.00g、7.51mmol)溶解於水(33.4mL)、乙酸(0.56mL)，添加過錳酸鉀(2.67g、16.9mmol)，於室溫攪拌30分鐘。將混合物以矽藻土(註冊商標)過濾，於濾液中添加飽和碳酸氫鈉水，將有機層以二氯甲烷萃取，以無水硫酸鎂乾燥，於減壓下濃縮。 將殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析(庚烷/乙酸乙酯=80/20→50/50)精製，得到化合物135-1(0.17g、16%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：9.17(s,1H),8.62(d,J=5.1Hz,1H),7.20(dd,J=5.1,0.7Hz,1H),2.97(t,J=6.1Hz,2H),2.70(t,J=6.5Hz,2H),2.22-2.15(m,2H)。
ESIMS m/z：[M+H]+ 148。
步驟2
5,6,7,8-四氫異喹啉-8-醇(化合物135-2)
使用化合物135-1(0.17g、1.17mmol)，以與實施例15之步驟1相同方式地得到化合物135-2(0.17g、95%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：8.63(s,1H),8.35(d,J=5.2Hz,1H),7.01(d,J=5.2Hz,1H),4.87(t,J=4.5Hz,1H),2.85-2.78(m,1H),2.72-2.68(m,1H),2.17(br,1H),2.07-1.90(m,3H),1.85-1.76(m,1H)。
ESIMS m/z：[M+H]+ 150。
步驟3
8-{4-(三氟甲基)苯氧基}-5,6,7,8-四氫異喹啉(化合物135-3)
使用化合物135-2(0.17g、1.11mmol)與4-(三氟甲基)酚(0.22g、1.33mmol)，以與實施例33之步驟4相同方式地得到化合物135-3(0.31g、95%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：8.55(s,1H),8.43(d, J=4.9Hz,1H),7.59(d,J=8.5Hz,2H),7.10(d,J=4.9Hz,1H),7.08(d,J=8.5Hz,2H),5.49(t,J=3.8Hz,1H),2.91(dt,J=17.7,4.6Hz,1H),2.79-2.74(m,1H),2.26-2.20(m,1H),2.09-1.98(m,2H),1.87-1.82(m,1H)。
ESIMS m/z：[M+H]+ 294。
步驟4
8-{4-(三氟甲基)苯氧基}-5,6,7,8-四氫異喹啉-2-氧化物(化合物135-4)
將化合物135-3(0.31g,1.05mmol)溶解於二氯甲烷(5.2mL)，添加間氯過氧安息香酸(0.62g,2.32mmol)，於室溫攪拌1小時。於混合物中添加4mol/L氫氧化鈉水溶液使成為鹼性，添加飽和硫代硫酸鈉水溶液，將有機層以氯仿/甲醇萃取，以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮。以無水硫酸鎂乾燥，於減壓下濃縮，得到粗生成物之化合物135-4。
ESIMS m/z：[M+H]+ 310。
步驟5
8-{4-(三氟甲基)苯氧基}-5,6,7,8-四氫異喹啉-5-醇(化合物135-5)
將粗生成物之化合物135-4溶解於乙酸乙酯(10.5mL)，添加三乙胺(0.44mL，3.16mmol)。添加三氟乙酸酐(0.30mL，2.11mmol)，於室溫攪拌4小時。將混合物 減壓濃縮，於殘渣中添加乙醇(5.0mL)及2mol/L氫氧化鈉水溶液(2.0mL)，於室溫攪拌1小時。於混合物中添加水，將有機層以乙酸乙酯萃取，以無水硫酸鎂乾燥，於減壓下濃縮。將殘渣以胺基二氧化矽凝膠管柱層析(氯仿/甲醇=100/0→90/10→85/15)精製，得到粗生成物之化合物135-5(145mg)。
ESIMS m/z：[M+H]+ 310。
步驟6
8-{4-(三氟甲基)苯氧基}-7,8-四氫異喹啉-5(6H)-酮(化合物135-6)
將化合物135-5溶解於二氯甲烷(4.7mL)，添加戴斯-馬丁氧化劑(0.24mg，0.57mmol)，於室溫攪拌30分鐘。於混合物中添加飽和碳酸氫鈉水，將有機層以氯仿萃取，以無水硫酸鎂乾燥，於減壓下濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析(氯仿/甲醇=90/10→50/50)精製，得到化合物135-6(0.11mg，3階段35%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：8.87(s,1H),8.84(d,J=5.0Hz,1H),7.85(d,J=5.0Hz,1H),7.63(d,J=9.1Hz,2H),7.12(d,J=9.1Hz,2H),5.68(dd,J=5.9,3.6Hz,1H),3.05(ddd,J=17.7,9.3,5.2Hz,1H),2.73(ddd,J=17.7,6.8,5.2Hz,1H),2.56-2.49(m,2H)。
ESIMS m/z：[M+H]+ 308。
步驟7
8-{4-(三氟甲基)苯氧基}-5,6,7,8-四氫異喹啉-5-胺(化合物135-7)
使用化合物135-6(40.0mg，0.13mmol)，以與實施例3之步驟2相同方式地得到粗生成物之化合物135-7。
ESIMS m/z：[M+H]+ 309。
步驟8
N-[8-{4-(三氟甲基)苯氧基}-5,6,7,8-四氫異喹啉-5-基]丙烯醯胺(化合物228)
使用化合物135-7，以與實施例17之步驟3相同方式地得到化合物228(1.00mg，2階段2%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：8.59(s,1H),8.55(d,J=5.4Hz,1H),7.60(d,J=8.8Hz,2H),7.30(d,J=5.4Hz,1H),7.06(d,J=8.8Hz,2H),6.42(dd,J=16.7,1.0Hz,1H),6.18(dd,J=16.7,10.3Hz,1H),5.85(d,J=9.0Hz,1H),5.79(dd,J=10.3,1.0Hz,1H),5.48(t,J=3.1Hz,1H),5.34(td,J=9.4,5.4Hz,1H),2.39-2.34(m,1H),2.17-1.99(m,3H)。
ESIMS m/z：[M+H]+ 363。
實施例136
N-(8-[{6-(三氟甲基)吡啶-3-基}氧基]二氫苯并吡喃-3-基)丙烯醯胺(化合物229及230)
將化合物51遵照下述對掌性分離條件進行光學離析，得到保持時間2.61分之化合物229(137mg，45%)及保持時間3.28分之化合物230(135mg，44%)。
化合物229：ESIMS m/z：[M+H]+ 365。
化合物230：ESIMS m/z：[M+H]+ 365。
對掌性分離條件
使用機器：SFC30 Waters製
使用管柱：CHIRALPAK(註冊商標)IA/SFC 10mm
Figure 110134669-A0101-12-0376-94
×250mm,5μM
溫度：40℃
送液條件：88%二氧化碳/12%異丙醇
分離時間：5分
流速：30mL/分
保持時間：2.61分(化合物229)，3.28分(化合物230)
實施例137
N-(6-溴-8-[{6-(三氟甲基)吡啶-3-基}氧基]二氫苯并吡喃-3-基)丙烯醯胺(化合物231及232)
將化合物153遵照下述對掌性分離條件進行光學離析，得到保持時間2.44分之化合物231(7.6mg，36%)及保持時間3.24分之化合物232(8.1mg，39%)。
化合物231：ESIMS m/z：[M+H]+ 443,445。
化合物232：ESIMS m/z：[M+H]+ 443,445。
對掌性分離條件
使用機器：SFC30 Waters製
使用管柱：CHIRALPAK(註冊商標)IA/SFC 10mm
Figure 110134669-A0101-12-0377-95
×250mm,5μM
溫度：40℃
送液條件：86%二氧化碳/14%甲醇
分離時間：5分
流速：30mL/分
保持時間：2.44分(化合物231)，3.24分(化合物232)
實施例138
N-[4-側氧基-8-{4-(三氟甲基)苯氧基}二氫苯并吡喃-3-基]丙烯醯胺(化合物233及234)
將化合物40遵照下述對掌性分離條件進行光學離析，得到保持時間4.56分之化合物233(24mg，48%)及保持時間5.07分之化合物234(22mg，44%)。
化合物233：ESIMS m/z：[M+H]+ 378。
化合物234：ESIMS m/z：[M+H]+ 378。
對掌性分離條件
使用機器：SFC30 Waters製
使用管柱：CHIRALPAK(註冊商標)ID/SFC 10mm
Figure 110134669-A0101-12-0377-96
×250mm,5μM
溫度：40℃
送液條件：88%二氧化碳/12%甲醇
分離時間：10分
流速：30mL/分
保持時間：4.56分(化合物233)，5.07分(化合物234)
實施例139
N-(6-溴-8-[{6-(三氟甲基)吡啶-3-基}氧基]二氫苯并吡喃-3-基)丙烯醯胺(化合物235及236)
將化合物153遵照下述對掌性分離條件進行光學離析，得到保持時間3.67分之化合物235(13.5mg，45%)及保持時間4.35分之化合物236(12mg，40%)。
化合物235：ESIMS m/z：[M+H]+ 345。
化合物236：ESIMS m/z：[M+H]+ 345。
對掌性分離條件
使用機器：SFC30 Waters製
使用管柱：CHIRALPAK(註冊商標)IC/SFC 10mm
Figure 110134669-A0101-12-0378-97
×250mm,5μM
溫度：40℃
送液條件：88%二氧化碳/12%甲醇
分離時間：10分
流速：30mL/分
保持時間：3.67分(化合物235)，4.35分(化合物236)
實施例140
N-[8-甲氧基-7-{4-(三氟甲基)苯氧基}二氫苯并吡喃-4-基]丙烯醯胺(化合物237及238)
將化合物33遵照下述對掌性分離條件進行光學離析，得到保持時間5.14分之化合物237及保持時間6.79分之化合物238。
化合物237：ESIMS m/z：[M+H]+ 394。
化合物238：ESIMS m/z：[M+H]+ 394。
對掌性分離條件
使用機器：SFC30 Waters製
使用管柱：CHIRALPAK(註冊商標)IA/SFC 10mm
Figure 110134669-A0101-12-0379-98
×250mm,5μM
溫度：40℃
送液條件：95%二氧化碳/5%甲醇→93%二氧化碳/7%甲醇
分離時間：10分
流速：30mL/分
保持時間：5.14分(化合物237)，6.79分(化合物238)
實施例141
N-[8-氟-7-{4-(三氟甲基)苯氧基}二氫苯并吡喃-4-基]丙烯醯胺(化合物239及240)
將化合物31遵照下述對掌性分離條件進行光學離 析，得到保持時間6.19分之化合物239及保持時間7.43分之化合物240。
化合物239：ESIMS m/z：[M+H]+ 382。
化合物240：ESIMS m/z：[M+H]+ 382。
對掌性分離條件
使用機器：SFC30 Waters製
使用管柱：CHIRALPAK(註冊商標)IB/SFC 10mm
Figure 110134669-A0101-12-0380-99
×250mm,5μM
溫度：40℃
送液條件：96%二氧化碳/4%甲醇
分離時間：10分
流速：30mL/分
保持時間：6.19分(化合物239)，7.43分(化合物240)
實施例142
步驟1
順-N-[2-氯-8-{4-(三氟甲基)苯氧基}-5,6,7,8-四氫喹啉-5-基]丙烯醯胺(化合物241及242)
將化合物76遵照下述對掌性分離條件進行光學離析，得到保持時間2.73分之化合物241及保持時間3.41分之化合物242。
化合物241：ESIMS m/z：[M+H]+ 397。
化合物242：ESIMS m/z：[M+H]+ 397。
對掌性分離條件
使用機器：SFC30 Waters製
使用管柱：CHIRALPAK(註冊商標)IC/SFC 10mm
Figure 110134669-A0101-12-0381-100
×250mm,5μM
溫度：40℃
送液條件：88%二氧化碳/12%(氯仿：甲醇=1：1)
分離時間：4分
流速：30mL/分
保持時間：2.73分(化合物241)，3.41分(化合物242)
Figure 110134669-A0101-11-0002-170

Claims (11)

  1. 一種以下述式(I)表示之α、β不飽和醯胺化合物或其藥學上容許之鹽，
    Figure 110134669-A0305-02-0384-1
     [式中，A表示可具有取代基之雜環二基，此處，可具有取代基之雜環二基中的雜環二基，為選自由二氫苯并吡喃二基、5,6,7,8-四氫喹啉二基、吡啶二基、異喹啉二基、奈啶二基及5,6,7,8-四氫異喹啉二基所成之群的雜環二基，前述二氫苯并吡喃二基為選自由下述式(A1-1)、(A1-2)、(A1-3)、(A1-4)、(A1-5)、(A1-6)、(A1-7)及(A1-8)所成之群的二氫苯并吡喃二基，
    Figure 110134669-A0305-02-0384-2
     {式中，-[X]，表示式(A-1)表示之基的鍵結位置，
    Figure 110134669-A0305-02-0384-3
     -[ACP]，表示式(A-2)表示之基的鍵結位置，
    Figure 110134669-A0305-02-0385-4
     前述5,6,7,8-四氫喹啉二基為下述式(A2-1)或(A2-2)表示之5,6,7,8-四氫喹啉二基，
    Figure 110134669-A0305-02-0385-5
     {式中，-[X]，表示式(A-1)表示之基的鍵結位置，
    Figure 110134669-A0305-02-0385-6
     -[ACP]，表示式(A-2)表示之基的鍵結位置
    Figure 110134669-A0305-02-0385-7
     前述吡啶二基為選自由下述式(A4-1)、(A4-2)、(A4-3)及(A4-4)所成之群的吡啶二基，
    Figure 110134669-A0305-02-0385-8
     {式中，-[X]，表示式(A-1)表示之基的鍵結位置，
    Figure 110134669-A0305-02-0385-9
     -[ACP]，表示式(A-2)表示之基的鍵結位置，
    Figure 110134669-A0305-02-0385-10
     前述異喹啉二基為選自由下述式(A5-1)、(A5-2)、(A5-3)及(A5-4)所成之群的異喹啉二基，
    Figure 110134669-A0305-02-0386-11
     {式中，-[X]，表示式(A-1)表示之基的鍵結位置，
    Figure 110134669-A0305-02-0386-12
     -[ACP]，表示式(A-2)表示之基的鍵結位置，
    Figure 110134669-A0305-02-0386-13
     前述奈啶二基為下述式(A6-1)表示之奈啶二基，
    Figure 110134669-A0305-02-0386-14
     {式中，-[X]，表示式(A-1)表示之基的鍵結位置，
    Figure 110134669-A0305-02-0386-15
     -[ACP]，表示式(A-2)表示之基的鍵結位置，
    Figure 110134669-A0305-02-0386-16
     前述5,6,7,8-四氫異喹啉二基為下述式(A7-1)表示之5,6,7,8-四氫異喹啉二基，
    Figure 110134669-A0305-02-0387-17
     {式中，-[X]，表示式(A-1)表示之基的鍵結位置，
    Figure 110134669-A0305-02-0387-18
     -[ACP]，表示式(A-2)表示之基的鍵結位置，
    Figure 110134669-A0305-02-0387-19
     R1表示氫原子或可被取代數1~3之鹵素取代的直鏈或分支狀之碳數1~10之烷基，R2表示可被由鹵素、氰基、可被取代數1~3之鹵素取代的C1-10烷基、C2-10烯基、甲磺醯氧基、三氟甲磺醯基、三氟甲磺醯氧基、C6-14芳基、可被取代數1~3之鹵素取代的C1-10烷氧基、C6-14芳氧基、C7-16芳烷氧基、可被取代數1~3之鹵素取代的C1-10烷硫基、及-NRXaRYa所選出的取代數1~3之取代基取代的碳數6~14之芳基、可被由鹵素所選出的取代數1~3之取代基取代的碳數3~10之環烷基、可被取代數1~3之側氧基取代的經3~8員之環縮合的二環或三環性，且包含由氮原子、氧原子及硫原子中選出之至少1個原子的縮環性脂肪族雜環基、或可被由鹵素、可被取代數1~3之鹵素取代的C1-10烷基、及可被取代數1~3之鹵素取代的C1-10烷氧基所選出的取 代數1~3之取代基取代的包含由氮原子、氧原子及硫原子中選出之至少1個原子的5員或6員的單環性芳香族雜環基，RXa及RYa相同或相異地，表示氫原子或C1-10烷基，X表示-O-，以及n1及n2，係相同或相異地，分別表示0或1]。
  2. 如請求項1之α、β不飽和醯胺化合物或其藥學上容許之鹽，其中R1為氫原子。
  3. 如請求項1之α、β不飽和醯胺化合物或其藥學上容許之鹽，其中R2為可被由鹵素、氰基、可被取代數1~3之鹵素取代的C1-10烷基、C2-10烯基、甲磺醯氧基、三氟甲磺醯基、三氟甲磺醯氧基、C6-14芳基、可被取代數1~3之鹵素取代的C1-10烷氧基、C6-14芳氧基、C7-16芳烷氧基、可被取代數1~3之鹵素取代的C1-10烷硫基、及-NRXaRYa所選出的取代數1~3之取代基取代的碳數6~14之芳基、或可被由鹵素、可被取代數1~3之鹵素取代的C1-10烷基、及可被取代數1~3之鹵素取代的C1-10烷氧基所選出的取代數1~3之取代基取代的包含由氮原子、氧原子及硫原子中選出之至少1個原子的5員或6員的單環性芳香族雜環基。
  4. 如請求項1之α、β不飽和醯胺化合物或其藥學上容許之鹽，其中n1為0。
  5. 如請求項1之α、β不飽和醯胺化合物或其藥學上容許之鹽，其中n1為1。
  6. 如請求項1之α、β不飽和醯胺化合物或其藥學上容許之鹽，其中n2為0。
  7. 一種醫藥組成物，其含有如請求項1~6中任一項之α、β不飽和醯胺化合物或其藥學上容許之鹽、與載體。
  8. 一種如請求項1~6中任一項之α、β不飽和醯胺化合物或其藥學上容許之鹽之使用，其係用於製造用以治療癌之藥劑。
  9. 如請求項8之使用，其中癌為選自由肺癌、卵巢癌、及肝癌所成之群的一或二者以上。
  10. 一種如請求項7之醫藥組成物之使用，其係用於製造用以治療癌之藥劑。
  11. 如請求項10之使用，其中癌為選自由肺癌、卵巢癌、及肝癌所成之群的一或二者以上。
TW110134669A 2015-12-24 2016-12-22 α、β不飽和醯胺化合物 TWI804987B (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2015-252234 2015-12-24
JP2015252234 2015-12-24

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW202202483A TW202202483A (zh) 2022-01-16
TWI804987B true TWI804987B (zh) 2023-06-11

Family

ID=59090542

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW110134669A TWI804987B (zh) 2015-12-24 2016-12-22 α、β不飽和醯胺化合物
TW105142790A TWI740873B (zh) 2015-12-24 2016-12-22 α、β不飽和醯胺化合物

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW105142790A TWI740873B (zh) 2015-12-24 2016-12-22 α、β不飽和醯胺化合物

Country Status (11)

Country Link
US (2) US10787428B2 (zh)
EP (1) EP3401309A4 (zh)
JP (3) JP6983661B2 (zh)
KR (1) KR20180094923A (zh)
CN (1) CN108430972B (zh)
AU (3) AU2016379292B2 (zh)
CA (2) CA3228632A1 (zh)
MY (1) MY196809A (zh)
SG (1) SG11201805286RA (zh)
TW (2) TWI804987B (zh)
WO (1) WO2017111076A1 (zh)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP7221202B2 (ja) * 2017-06-23 2023-02-13 協和キリン株式会社 α、β不飽和アミド化合物
UA127747C2 (uk) 2018-10-23 2023-12-20 Басф Се Трициклічні пестицидні сполуки
MX2021014441A (es) 2019-05-31 2022-01-06 Ikena Oncology Inc Inhibidores del dominio asociado mejorador de la transcripcion (tead) y usos de los mismos.
BR112021024108A2 (pt) 2019-05-31 2022-03-22 Ikena Oncology Inc Inibidores de tead e usos dos mesmos
WO2021016102A1 (en) * 2019-07-19 2021-01-28 Bridgene Biosciences, Inc. Inhibitors of tyrosine kinase
AU2020365108A1 (en) 2019-10-18 2022-04-21 Atengen, Inc. 3-phenylsulphonyl-quinoline derivatives as agents for treating pathogenic blood vessels disorders
KR20220119671A (ko) * 2019-12-24 2022-08-30 다나-파버 캔서 인스티튜트 인크. 전사 증진 회합 도메인 (tead) 전사 인자 억제제 및 그의 용도
EP4136086A1 (en) 2020-04-14 2023-02-22 Basf Se Tricyclic pesticidal compounds
CA3194456A1 (en) 2020-09-30 2022-04-07 Arnaud Marchand 1,2,3,4-tetrahydroquinoline derivatives as inhibitors of the yap/taz-tead activation for treating cancer
WO2022120355A1 (en) 2020-12-02 2022-06-09 Ikena Oncology, Inc. Tead degraders and uses thereof
WO2022159986A1 (en) 2021-01-25 2022-07-28 Ikena Oncology, Inc. Combination of a 3-(imidazol-4-yl)-4-(amino)-benzenesulfonamide tead inhibitor with an egfr inhibitor and/or mek inhibitor for use in the treatment of lung cancer
KR20230172548A (ko) 2021-04-16 2023-12-22 이케나 온콜로지, 인코포레이티드 Mek 억제제 및 이의 용도
WO2023060227A1 (en) 2021-10-07 2023-04-13 Ikena Oncology, Inc. Tead inhibitors and uses thereof
WO2023173053A1 (en) 2022-03-10 2023-09-14 Ikena Oncology, Inc. Mek inhibitors and uses thereof
WO2023173057A1 (en) 2022-03-10 2023-09-14 Ikena Oncology, Inc. Mek inhibitors and uses thereof
TW202404581A (zh) 2022-05-25 2024-02-01 美商醫肯納腫瘤學公司 Ｍｅｋ抑制劑及其用途
WO2024092116A1 (en) 2022-10-26 2024-05-02 Ikena Oncology, Inc. Combination of tead inhibitors and egfr inhibitors and uses thereof

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2012524123A (ja) * 2009-04-20 2012-10-11 アビラ セラピューティクス， インコーポレイテッド へテロアリール化合物およびその使用
WO2012167600A1 (zh) * 2011-06-09 2012-12-13 上海汇伦生命科技有限公司 一种杂环并吡啶酮类化合物，其中间体、制备方法和用途
US20140323463A1 (en) * 2012-01-17 2014-10-30 Astellas Pharma Inc. Pyrazinecarboxamide compound
WO2015025197A1 (en) * 2013-08-22 2015-02-26 Jubilant Biosys Limited Substituted pyrimidine compounds, compositions and medicinal applications thereof

Family Cites Families (54)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3849458A (en) 1966-01-21 1974-11-19 Incentive Res & Dev Ab Method for deuterating organic compounds
JPS61148141A (ja) 1984-12-21 1986-07-05 Mitsubishi Rayon Co Ltd 重水素化アクリル酸メチルまたは重水素化メタクリル酸メチルの製造法
JPS61275241A (ja) 1985-05-29 1986-12-05 Mitsubishi Rayon Co Ltd 重水素化アクリル酸又は重水素化メタクリル酸の製造方法
JPS61277648A (ja) 1985-06-03 1986-12-08 Mitsubishi Rayon Co Ltd 重水素化アクリル酸又は重水素化メタクリル酸の製造方法
DE3701302A1 (de) 1987-01-17 1988-07-28 Hoechst Ag Verfahren zur herstellung von deuterierten organischen verbindungen
CA2021194A1 (en) 1989-07-17 1991-01-18 Naoki Inui Rubber composition useful for tires
TW416953B (en) 1996-09-25 2001-01-01 Takeda Chemical Industries Ltd Tricyclic compounds for eliciting a prostaglandin I2 receptor agonistic effect, their production and use
US6002008A (en) 1997-04-03 1999-12-14 American Cyanamid Company Substituted 3-cyano quinolines
TW436485B (en) 1997-08-01 2001-05-28 American Cyanamid Co Substituted quinazoline derivatives
AU2333099A (en) 1998-03-20 1999-10-18 Bristol-Myers Squibb Company Aryloxyanilides and related compounds
WO2000046203A2 (en) 1999-02-04 2000-08-10 Millennium Pharmaceuticals, Inc. G-protein coupled heptahelical receptor binding compounds and methods of use thereof
US6548496B2 (en) 1999-04-21 2003-04-15 American Cyanamid Company Substituted 3-cyano-[1.7], [1.5], and [1.8] naphthyridine inhibitors of tyrosine kinases
PT1171440E (pt) * 1999-04-21 2004-07-30 Wyeth Corp 3-ciano-¬1,7|,¬1,5|, e ¬1,8|-naftiridinas substituidas inibidoras de tirosina quinases
AU7124000A (en) 1999-09-09 2001-04-10 Merck & Co., Inc. Inhibitors of prenyl-protein transferase
US6624159B2 (en) 2000-07-12 2003-09-23 Pharmacia & Upjohn Company Heterocycle carboxamides as antiviral agents
DE10130397A1 (de) * 2001-06-23 2003-01-09 Bayer Cropscience Gmbh Herbizide substituierte Pyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Herbzide und Pflanzenwachstumsregulatoren
UA77200C2 (en) 2001-08-07 2006-11-15 Wyeth Corp Antineoplastic combination of cci-779 and bkb-569
KR101002443B1 (ko) * 2002-03-01 2010-12-17 이뮤노메딕스, 인코오포레이티드 Ｒｓ7 항체
US20040122048A1 (en) 2002-10-11 2004-06-24 Wyeth Holdings Corporation Stabilized pharmaceutical composition containing basic excipients
EP1594504A4 (en) 2003-01-23 2008-12-17 T K Signal Ltd NEW IRREVERSIBLE EGF RECEPTOR TYROSINE KINASE INHIBITORS AND THEIR USES FOR THERAPEUTIC AND DIAGNOSTIC PURPOSES
EP1636195A1 (en) * 2003-05-27 2006-03-22 Pfizer Products Inc. Quinazolines and pyrido[3,4-d]pyrimidines as receptor tyrosine kinase inhibitors
CN100545161C (zh) 2003-08-15 2009-09-30 中国科学院上海药物研究所 一类杂环衍生物、制备方法及其用途
US7399865B2 (en) * 2003-09-15 2008-07-15 Wyeth Protein tyrosine kinase enzyme inhibitors
SI1928457T1 (sl) 2005-09-30 2013-06-28 Pulmagen Therapeutics (Asthma) Limited Kuinolilni in njihova terapevtska raba
AU2007207481B2 (en) * 2006-01-20 2012-08-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Carbocyclic and heterocyclic arylsulfones as gamma secretase inhibitors
CN101405280B (zh) * 2006-01-20 2012-11-14 先灵公司 作为γ分泌酶抑制剂的碳环和杂环芳基砜化合物
CN101245050A (zh) 2007-02-14 2008-08-20 上海艾力斯医药科技有限公司 4-苯胺喹唑啉衍生物的盐
AU2008314632B2 (en) 2007-10-19 2015-05-28 Celgene Avilomics Research, Inc. Heteroaryl compounds and uses thereof
CN101638383B (zh) * 2008-07-29 2013-07-10 北大方正集团有限公司 喹啉衍生物及其药物组合物和用途
WO2010036928A1 (en) * 2008-09-26 2010-04-01 Takeda Pharmaceutical Company Limited Prevention and treatment of cancer with lkb1 non-expression (deletion or mutation)
KR101906146B1 (ko) 2009-08-17 2018-10-10 메모리얼 슬로안-케터링 캔서 센터 열 충격 단백질 결합 화합물, 조성물, 및 이의 제조 방법 및 사용 방법
US8409820B2 (en) 2009-08-31 2013-04-02 Massachusetts Institute Of Technology Kinase sensors
BR112013009365B1 (pt) * 2010-10-18 2021-10-26 Raqualia Pharma Inc Composto e seu uso, composição farmacêutica e processo para preparar uma composição farmacêutica
CN101983961B (zh) 2010-11-24 2012-05-09 浙江启明生化科技有限公司 5-氨基-2-甲基喹啉的制备方法
BR112013022552B1 (pt) 2011-03-04 2021-11-23 Newgen Therapeutics, Inc Compostos de quinazolina substituídos com alcino, seu uso, composição farmacêutica, e kit
EA201391626A1 (ru) * 2011-05-04 2014-03-31 Ариад Фармасьютикалз, Инк. Соединения для ингибирования клеточной пролиферации в egfr-стимулированных типах рака
CA2833771C (en) 2011-06-10 2021-08-03 Merck Patent Gmbh Compositions and methods for the production of pyrimidine and pyridine compounds with btk inhibitory activity
CN102311395B (zh) 2011-07-05 2014-04-16 张爱华 喹唑啉环取代的二苯脲类衍生物及其用途
WO2013079452A1 (en) 2011-11-30 2013-06-06 F. Hoffmann-La Roche Ag New bicyclic dihydroisoquinoline-1-one derivatives
CN104203242B (zh) * 2012-04-04 2017-03-15 杭州德润玉成生物科技有限公司 取代的喹啉类作为布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂
ES2655066T3 (es) 2012-04-17 2018-02-16 F. Hoffmann-La Roche Ag Nuevos derivados de fenil-tetrahidroisoquinolina
WO2014040555A1 (zh) * 2012-09-12 2014-03-20 山东亨利医药科技有限责任公司 作为酪氨酸激酶抑制剂的含氮杂芳环衍生物
CA2908098A1 (en) * 2013-03-15 2014-09-25 Celgene Avilomics Research, Inc. Mk2 inhibitors and uses thereof
EP2994470B1 (en) 2013-05-09 2018-04-18 Principia Biopharma Inc. Pyrido[2,3-d]pyrimidine derivatives as fibroblast growth factor inhibitors
US9670231B2 (en) * 2013-06-28 2017-06-06 Beigene, Ltd. Fused tricyclic amide compounds as multiple kinase inhibitors
CN103450133B (zh) * 2013-09-16 2015-07-08 中国药科大学 具有抗肿瘤活性的东莨菪素衍生物、其制备方法及用途
WO2015051447A1 (en) 2013-10-09 2015-04-16 University Health Network Methods and compositions for treating cancer
CN104761544B (zh) * 2014-01-03 2019-03-15 北京轩义医药科技有限公司 Egfr酪氨酸激酶的临床重要突变体的选择性抑制剂
WO2015158310A1 (zh) * 2014-04-18 2015-10-22 山东轩竹医药科技有限公司 一种酪氨酸激酶抑制剂及其用途
CN111892579B (zh) 2014-06-12 2023-07-25 上海艾力斯医药科技股份有限公司 一类激酶抑制剂
ES2715500T3 (es) 2014-06-19 2019-06-04 Ariad Pharma Inc Compuestos de heteroarilo para la inhibición de la quinasa
CN105315259B (zh) 2014-07-29 2018-03-09 上海艾力斯医药科技有限公司 吡啶胺基嘧啶衍生物、其制备方法及应用
CN104370825B (zh) 2014-09-29 2017-04-19 人福医药集团股份公司 作为激酶抑制剂的取代杂环化合物及其制备方法和用途
MX2017009571A (es) * 2015-01-23 2018-09-27 Aclaris Therapeutics Inc Inhibidores heterociclicos de itk para el tratamiento de la inflamacion y cancer.

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2012524123A (ja) * 2009-04-20 2012-10-11 アビラ セラピューティクス， インコーポレイテッド へテロアリール化合物およびその使用
WO2012167600A1 (zh) * 2011-06-09 2012-12-13 上海汇伦生命科技有限公司 一种杂环并吡啶酮类化合物，其中间体、制备方法和用途
US20140323463A1 (en) * 2012-01-17 2014-10-30 Astellas Pharma Inc. Pyrazinecarboxamide compound
WO2015025197A1 (en) * 2013-08-22 2015-02-26 Jubilant Biosys Limited Substituted pyrimidine compounds, compositions and medicinal applications thereof

Also Published As

Publication number Publication date
US20210380551A1 (en) 2021-12-09
TW202202483A (zh) 2022-01-16
AU2016379292A1 (en) 2018-07-12
JP2023123857A (ja) 2023-09-05
SG11201805286RA (en) 2018-07-30
AU2023222816A1 (en) 2023-09-14
CN108430972A (zh) 2018-08-21
KR20180094923A (ko) 2018-08-24
US10787428B2 (en) 2020-09-29
US20190010136A1 (en) 2019-01-10
CN108430972B (zh) 2022-12-27
AU2021204307A1 (en) 2021-07-29
CA3228632A1 (en) 2017-06-29
TW201736347A (zh) 2017-10-16
JPWO2017111076A1 (ja) 2018-10-18
US11332455B2 (en) 2022-05-17
JP7312227B2 (ja) 2023-07-20
EP3401309A4 (en) 2019-11-27
AU2016379292B2 (en) 2021-03-25
EP3401309A1 (en) 2018-11-14
AU2021204307B2 (en) 2023-06-01
MY196809A (en) 2023-05-03
CA3009159A1 (en) 2017-06-29
TWI740873B (zh) 2021-10-01
WO2017111076A1 (ja) 2017-06-29
CA3009159C (en) 2024-03-19
JP6983661B2 (ja) 2021-12-17
JP2022009699A (ja) 2022-01-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI804987B (zh) α、β不飽和醯胺化合物
AU2018289759B2 (en) Alpha, beta-unsaturated amide compound
JP6877407B2 (ja) Ｎｔｒｋ関連障害の治療に有用な化合物および組成物
CN110156786A (zh) 嘧啶并环化合物及其制备方法和应用
JP2021536480A (ja) Ｃｒｂｎタンパク質に作用する三環式化合物
TW201734021A (zh) 布魯頓氏（ｂｒｕｔｏｎ）酪胺酸激酶抑制劑及其使用方法
TWI810550B (zh) 3-氮雜二環烷基衍生物及包含其之醫藥組成物
CN111440146B (zh) 一种具有par4拮抗活性的苯并三嗪类化合物及其应用
CN109206360B (zh) 咔唑酰胺类衍生物或其盐及其制备方法和用途
WO2023237085A1 (zh) Hpk1抑制剂及其在医药上的应用
CN112209933A (zh) 含有4-氮杂螺庚烷的btk抑制剂