CN101983961B - 5-氨基-2-甲基喹啉的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种医药中间体5-氨基-2-甲基喹啉的制备方法。系以邻氯苯胺和巴豆醛在路易斯酸的作用下环合得到喹啉环，再通过喹啉环上的5-位硝化，然后经过铁粉还原，以及5％钯碳加氢还原，最后得到高纯度的目标化合物5-氨基-2-甲基喹啉。本发明工艺简单，条件温和，成本低，产率高，后处理简便，适合工业化生产，同时产品纯度高，质量稳定，完全符合作为药物中间体的使用要求。

Description

5-氨基-2-甲基喹啉的制备方法

技术领域

本发明是5-氨基-2-甲基喹啉的合成方法，该化合物是重要的医药中间体。

背景技术

5-氨基-2-甲基喹啉是一种重要的医药中间体。现有技术中，国内外文献报道主要以苯胺为原料，然后与乙酰乙酸乙酯经250℃高温环合成喹啉环，再通过硝化得到5-硝基-2-甲基喹啉，最后在催化氢化作用下获得目标产物5-氨基-2-甲基喹啉。该工艺最大的缺点之一：高温环合收率不高(EP2005/012531收率50％)高温生产工业化生产成本过高，缺点之二：硝化阶段同时得到两个异构体：5-硝基-2-甲基喹啉和8-硝基-2-甲基喹啉，其中5-硝基-2-甲基喹啉为油状物，8-硝基-2-甲基喹啉为固体。因此，要得到高纯度5-硝基-2-甲基喹啉比较困难，同时该方法收率也偏低，EP2005/012531报道收率仅为30％。因此，该合成方法给实现工业化生产带来很大困难。人们期望通过重新设计合成路线，开发出了一条高收率，低成本，反应条件温和，操作简单的工艺，以完全满足大规模工业化生产。

发明内容

本发明目的是提供一种工艺简单，条件较温和，后处理简便，产物纯度高，成本低且适合工业化生产的5-氨基-2-甲基喹啉的制备方法。

本发明中5-氨基-2-甲基喹啉的制备是通过如下路线来实现：

本发明是以廉价易得的原料：邻氯苯胺和巴豆醛为起始原料，通过路易士酸作用，进行环合得到8-氯-2-甲基喹啉；然后在浓硝酸与浓硫酸中进行硝化反应得到5-硝基-8-氯-2-甲基喹啉；再由经铁粉还原，钯碳催化加氢还原得到最终产物5-氨基-2-甲基喹啉。

具体步骤：

第一步：环合反应

在25℃～回流温度下，将邻氯苯胺，巴豆醛以及氧化剂，路易士酸在正丁醇与异丙醚的混合溶剂中或者正丁醇和四氢呋喃的混合溶剂中反应3～10小时，然后冷却体系到0～10℃，过滤得到8-氯-2-甲基喹啉。

本发明所述的路易士酸为：氯化铝、三氯化铁、氯化锌以及四氯化锡等，优选氯化锌。其中邻氯苯胺，巴豆醛以及路易士酸的摩尔比为1∶(1～1.2)∶(0.5～1.5)，最佳为1∶1.2∶1。

本发明所述混合溶剂正丁醇与异丙醚配比为质量比1∶(6～15)，最佳为1∶7.27。

第二步：硝化反应

在25～50℃下，将8-氯-2-甲基喹啉分批加入浓硫酸中，然后缓慢滴加发烟硝酸，滴完反应0.5～2小时，然后倒入冰水中。用30％质量浓度的氢氧化钠溶液调pH值到9～10，过滤，烘干得到5-硝基-8-氯-2-甲基喹啉。

本发明所述8-氯-2-甲基喹啉，浓硫酸以及发烟硝酸的质量配比为1∶(3～10)∶(0.5～2)，最佳为1∶3.45∶0.62。

本发明所述反应温度范围为25～50℃，优选35～45℃。

本发明所述所用冰水与原料8-氯-2-甲基喹啉的质量配比为5～7∶1，最佳为5∶1。

第三步：还原反应

首先将5-硝基-8-氯-2-甲基喹啉加入95％乙醇中，在浓盐酸活化铁粉将5-硝基-8-氯-2-甲基喹啉反应4～6小时还原成5-氨基-8-氯-2-甲基喹啉。然后用5％的钯碳催化加氢在1个大气压下进行催化加氢40～50小时得到最终产物5-氨基-2-甲基喹啉。

本发明所述5-硝基-8-氯-2-甲基喹啉与铁粉的摩尔比例为1∶4～6，优选1∶4。所用95％乙醇与浓盐酸的质量比为：5-硝基-8-氯-2-甲基喹啉∶95％乙醇∶浓盐酸为1∶6.8∶0.06。

本发明所述5％钯碳量通常为原料5-硝基-8-氯-2-甲基喹啉质量的5～10％，最佳选定5-硝基-8-氯-2-甲基喹啉∶5％钯碳质量比为1∶0.05，同时5％钯碳可以回收套用。

本发明的方法是一条高收率，低成本，反应条件温和，操作简单的新工艺，并且完全能够满足大规模工业化生产。

具体实施方案

通过下述实施例可以进一步理解本发明，但不能限制本发明的内容。任何在本领域内技术人员对本发明所做的简单替换或改进等均属于本发明所保护的技术方案之内。

第一步：8-氯-2-甲基喹啉盐酸盐的制备

实施例1

1L反应瓶中加入50g邻氯苯胺，130.5g正丁醇，120g浓盐酸，96.3g四氯苯醌，机械搅拌，油浴加热至90-95℃；将33g巴豆醛与33g正丁醇混合均匀，滴加到反应瓶中，滴完后加热回流1h。降温至80℃，分批加入53.4g氯化锌固体，再加入240g异丙醚，回流1h。取样分析，反应完毕。冷却至0℃，保温搅拌1h，过滤，收集固体产品83.1克。HPLC检测纯度≥99％，收率为99％(按邻氯苯胺计)。

实施例2

按实施例1，将溶剂四氢呋喃240g代替溶剂异丙醚，同样操作下得到产物8-氯-2-甲基喹啉盐酸盐83.4g，HPLC检测纯度98.8％，收率99.3％。

实施例3

按实施例1，将四氯苯醌用量减少一半，改投48.2g。其他条件不变，最后得到产物8-氯-2-甲基喹啉盐酸盐为53g，纯度为95％，收率60％。

第二步：8-氯-5-硝基-2-甲基喹啉的制备

实施例4

1L反应瓶中加入558g浓硫酸，159.4g8-氯-2-甲基喹啉盐酸盐，控温35-45℃，滴加99g发烟硝酸(质量浓度95％)，加完后，搅拌反应1h。将反应液倒入冰水中，用氢氧化钠溶液调pH至9-10，过滤，收集固体，烘干得产品164.1g。HPLC检测纯度≥98％，收率为99％(按8-氯-2-甲基喹啉盐酸盐计)。

实施例5

按实施例4，将145g浓硝酸(质量浓度65％)代替发烟硝酸，其他条件不变。得到产物8-氯-5-硝基-2-甲基喹啉115g，纯度为99％，收率为70％。

第三步：5-氨基-2-甲基喹啉的制备

实施例6

1L反应瓶中加入87g 8-氯-5-硝基-2-甲基喹啉，420g 95％乙醇，机械搅拌，再加入87.5g还原铁粉，加热回流。滴加5.5g浓盐酸，加完回流反应15h，TLC跟踪。无原料，趁热过滤，滤饼用少量95％乙醇洗涤，滤液转入1L单口瓶中，加入3.8g 5％钯碳，氢气置换后。然后在1个大气压下，加热至60-70℃反应48小时，取样HPLC跟踪。反应完毕，往反应混合物中加入100g水，加热溶清，过滤除去钯碳，滤液浓缩至干得到固体，用水溶解，氢氧化钠溶液调pH至9-10，过滤，收集固体，烘干得到产品。HPLC检测纯度≥98％，收率：67％。

实施例7

按实施例6，将5％的钯碳量改为7.6g，其他条件不变，最后得到5-氨基-2-甲基喹啉为42g，纯度98.5％，收率为67.4％。

Claims (5)

1.一种5-氨基-2-甲基喹啉的制备方法，其特征是通过下述步骤1)-3)获得：

1)环合反应

在正丁醇和四氢呋喃或正丁醇和异丙醚的混合溶剂中和25℃～回流温度下，邻氯苯胺，巴豆醛，氧化剂和路易士酸反应3～10小时得到8-氯-2-甲基喹啉；所述的邻氯苯胺、巴豆醛、氧化剂、路易士酸的摩尔比为1∶(1～1.2)∶0.5∶(0.5～1.5)；所述的氧化剂为四氯苯醌；所述的路易士酸为氯化铝、三氯化铁、氯化锌或四氯化锡；

2)硝化反应

在25～50℃下，将8-氯-2-甲基喹啉分批加入浓硫酸中，然后缓慢滴加发烟硝酸，滴完反应0.5～2小时，然后倒入冰水中，用氢氧化钠溶液调pH值到9～10，过滤，烘干获得5-硝基-8-氯-2-甲基喹啉；所述8-氯-2-甲基喹啉，浓硫酸以及发烟硝酸的质量配比为1∶(3～10)∶(0.5～2)；所述8-氯-2-甲基喹啉与冰水的质量配比为1∶(5～7)；

3)还原反应

在95％乙醇中，5-硝基-8-氯-2-甲基喹啉采用浓盐酸活化铁粉反应4～6小时获得5-氨基-8-氯-2-甲基喹啉；然后用5％的钯碳在1个大气压下进行催化加氢40～50小时得到最终产物5-氨基-2-甲基喹啉；所述的5-硝基-8-氯-2-甲基喹啉、浓盐酸与铁粉的摩尔比为1∶0.06∶4～6；所述5％钯碳的用量为主要原料5-硝基-8-氯-2-甲基喹啉的质量的5％～10％。

2.如权利要求1所述的5-氨基-2-甲基喹啉的制备方法，其特征在于步骤1)中所述正丁醇与异丙醚混合溶剂的质量比为1∶(6～15)；所述的路易士酸为氯化锌。

3.如权利要求1所述的5-氨基-2-甲基喹啉的制备方法，其特征在于步骤2)所述8-氯-2-甲基喹啉，浓硫酸以及发烟硝酸的质量配比为1∶3.45∶0.62。

4.如权利要求1所述的5-氨基-2-甲基喹啉的制备方法，其特征在于步骤2)获得的产物倒入冰水中，其中冰水与原料8-氯-2-甲基喹啉的质量配比为(5～7)∶1，然后用30％质量浓度的氢氧化钠溶液调pH值到9～10，过滤，60℃常压烘干得到5-硝基-8-氯-2-甲基喹啉。

5.如权利要求1所述的5-氨基-2-甲基喹啉的制备方法，其特征在于步骤2)中硝化反应在35～45℃下进行。