TWI804498B - α、β不飽和醯胺化合物 - Google Patents

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山田浩貴
中島雄大
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日商協和麒麟股份有限公司
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Abstract

本發明之目的在於提供一種具有抗癌活性等之α、β不飽和醯胺化合物或其藥學上容許之鹽等。下述式(I)所示之α、β不飽和醯胺化合物或其藥學上容許之鹽等具有抗癌活性等：
Figure 107121407-A0101-11-0001-1
[式中，A表示可具有取代基之雜環二基， 　　R1 表示氫原子或可具有取代基之低級烷基， 　　R2 表示可具有取代基之芳基、可具有取代基之環烷基、可具有取代基之脂肪族雜環基或可具有取代基之芳香族雜環基， 　　X表示-O-、-S-、-SO2 -、-NRX1 -(式中，RX1 表示氫原子或低級烷基)、-CHRX2 -(式中，RX2 表示氫原子或羥基)、-CH=CH-、-CO-或-NH-CO-， 　　n1及n2為相同或相異，分別表示0或1]。

Description

α、β不飽和醯胺化合物
本發明係關於具有抗癌活性等之α、β不飽和醯胺化合物或其藥學上容許之鹽等。
所謂間皮瘤(mesothelioma)，係以胸膜、腹膜及心膜為主要發生部位之源自間皮細胞的腫瘤之總稱。雖存在有惡性與良性，但間皮瘤為5年生存率10%以下之預後差者，強烈期望其治療法的確立。
已知發生在胸膜及腹膜之間皮瘤的大多數係因石棉而發生，有著平均40年以上之長潛伏期間(Annals of Oncology, 2015, 26, 1649-1660)。又，間皮瘤多顯示治療抵抗性，對於手術療法、放射線療法或化學療法之任一種治療亦為低感受性。作為化學療法，雖使用順鉑(cisplatin)與培美曲塞(pemetrexed)之併用療法(Journal of Clinical Oncology, 2003, 21, 2636-2644)，但平均生存時間為約12個月。
所謂肺癌，係肺之氣管、支氣管或、肺泡之一部分的細胞因某種原因而癌化者。早期發現困難，為5年生存率15%以下之預後差者(OncoTargets and Therapy, 2016, 9, 1023-1028)，期望進一步之治療法的確立。
所謂卵巢癌，係位於子宮兩側之卵巢所發生的癌，雖依據其發生的部位有上皮性、胚細胞性、性索間質性等之種類，但90%以上為上皮性之癌。5年生存率為45%以下。世界中一年報告有15000人之死亡例(Best Practice & Research Clinical Obstetrics and Gynaecology, 2016, S1521-6934, 30091-30098)，期望治療法之確立。
肝癌，大致分為原發性肝癌與由其他臟器轉移之轉移性肝癌2種類。原發性肝癌中，有肝細胞癌與膽管細胞癌。原發性肝癌之大多數為肝細胞癌。報導有原發性肝癌為預後不良之癌，肝細胞癌之5年生存率為12-28%，膽管細胞癌之5年生存率為25-40%(Journal of Gastrointestinal surgery, 2014, 18, 2136-2148)。由於復發亦多，係全身化學療法很難有效的癌，故期望進一步之治療法的確立。
作為α、β不飽和醯胺化合物，已知例如作為褪黑激素受體促效劑之具有經取代有芳氧基之苯基的α、β不飽和醯胺化合物(參照專利文獻1)、作為合成橡膠構成成分之具有經取代有芳氧基之苯基的α、β不飽和醯胺化合物(參照專利文獻2)、作為蛋白質激酶抑制劑之具有經取代有雜芳基胺基之苯基的α、β不飽和醯胺化合物(參照專利文獻3)、作為熱休克蛋白質70(Heat shock protein 70)抑制劑之具有經取代有雜芳硫基之苯基的α、β不飽和醯胺化合物(參照專利文獻4)、作為鈉-鉀交換器抑制劑之具有經取代有芳氧基之吡啶基的α、β不飽和醯胺化合物(參照非專利文獻1)、作為上皮成長因子受體(Epidermal Growth Factor Receptor)抑制劑之具有經取代有苯胺基之喹啉基的α、β不飽和醯胺化合物(參照專利文獻5)、作為酪胺酸激酶之抑制劑之具有3-氰基喹啉基的α、β不飽和醯胺化合物(參照專利文獻6)，及作為上皮成長因子受體(Epidermal Growth Factor Receptor)抑制劑之具有胺基嘧啶基的α、β不飽和醯胺化合物(參照專利文獻7)、作為離子通道調節劑之具有苯并咪唑基的α、β不飽和醯胺化合物(參照專利文獻8)、作為肝疾病治療藥之具有2,3-二氫苯并呋喃基的α、β不飽和醯胺化合物(參照專利文獻9)等。 [先前技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1]國際公開第1999/048859號 　　[專利文獻2]歐州專利申請公開第409565號說明書 　　[專利文獻3]國際公開第2009/051822號 　　[專利文獻4]國際公開第2011/022440號 　　[專利文獻5]國際公開第2004/032909號 　　[專利文獻6]美國專利第6002008號說明書 　　[專利文獻7]國際公開第2015/188777號 　　[專利文獻8]國際公開第2005/042497號 　　[專利文獻9]國際公開第98/09956號 　　[非專利文獻]
[非專利文獻1]生物有機和藥物化學(Bioorganic & Medicinal Chemistry)，2004年，第12卷，5039-5056頁
本發明之目的在於提供一種具有抗癌活性等之α、β不飽和醯胺化合物或其藥學上容許之鹽等。
本發明係關於以下之(1)~(36)。 　　(1)一種下述式(I)所示之α、β不飽和醯胺化合物或其藥學上容許之鹽：
Figure 02_image001
[式中，A表示可具有取代基之雜環二基， 　　R1 表示氫原子或可具有取代基之低級烷基， 　　R2 表示可具有取代基之芳基、可具有取代基之環烷基、可具有取代基之脂肪族雜環基或可具有取代基之芳香族雜環基， 　　X表示-O-、-S-、-SO2 -、-NRX1 -(式中，RX1 表示氫原子或低級烷基)、-CHRX2 -(式中，RX2 表示氫原子或羥基)、-CH=CH-、-CO-或-NH-CO-，以及 　　n1及n2為相同或相異，分別表示0或1]。 　　(2)如(1)中記載之α、β不飽和醯胺化合物或其藥學上容許之鹽，其中雜環二基為選自由苯并
Figure 107121407-A0304-12-0015-1
唑二基、苯并噻唑二基、2,3-二氫苯并噻吩二基、3,4-二氫吡喃并吡啶二基、2,3,4,5-四氫苯并氧雜氮雜環庚烷(tetrahydrobenzoxazepine)二基、2,3,4,5-四氫苯并
Figure 107121407-A0304-12-0015-1
呯(tetrahydrobenzoxepine)二基及2,3-二氫苯并呋喃二基所成群組中之雜環二基。 　　(3)如(1)中記載之α、β不飽和醯胺化合物或其藥學上容許之鹽，其中雜環二基為苯并
Figure 107121407-A0304-12-0015-1
唑二基。 　　(4)如(3)中記載之α、β不飽和醯胺化合物或其藥學上容許之鹽，其中苯并
Figure 107121407-A0304-12-0015-1
唑二基為選自由下述式(A1-1)、(A1-2)、(A1-3)及(A1-4)所成群組中之苯并
Figure 107121407-A0304-12-0015-1
唑二基：
Figure 02_image003
{式中，-[X]表示式(A-1)所示之基的鍵結位置：
Figure 02_image005
(式中，X、R2 及n2分別與(1)中記載之定義相同)， 　　-[ACP]表示式(A-2)所示之基的鍵結位置：
Figure 02_image007
(式中，R1 及n1分別與(1)中記載之定義相同)}。 　　(5)如(1)中記載之α、β不飽和醯胺化合物或其藥學上容許之鹽，其中雜環二基為苯并噻唑二基。 　　(6)如(5)中記載之α、β不飽和醯胺化合物或其藥學上容許之鹽，其中苯并噻唑二基為下述式(A2-1)或(A2-2)所示之苯并噻唑二基：
Figure 02_image009
(式中，-[X]及-[ACP]分別與(4)中記載之定義相同)。 　　(7)如(1)中記載之α、β不飽和醯胺化合物或其藥學上容許之鹽，其中雜環二基為2,3-二氫苯并噻吩二基。 　　(8)如(7)中記載之α、β不飽和醯胺化合物或其藥學上容許之鹽，其中2,3-二氫苯并噻吩二基為下述式(A4-1)所示之2,3-二氫苯并噻吩二基：
Figure 02_image011
(式中，[X]及[ACP]分別與(4)中記載之定義相同)。 　　(9)如(1)中記載之α、β不飽和醯胺化合物或其藥學上容許之鹽，其中雜環二基為3,4-二氫吡喃并吡啶二基。 　　(10)如(9)中記載之α、β不飽和醯胺化合物或其藥學上容許之鹽，其中3,4-二氫吡喃并吡啶二基為下述式(A5-1)所示之3,4-二氫吡喃并吡啶二基：
Figure 02_image013
(式中，[X]及[ACP]分別與(4)中記載之定義相同)。 　　(11)如(1)中記載之α、β不飽和醯胺化合物或其藥學上容許之鹽，其中雜環二基為2,3,4,5-四氫苯并氧雜氮雜環庚烷二基。 　　(12)如(11)中記載之α、β不飽和醯胺化合物或其藥學上容許之鹽，其中2,3,4,5-四氫苯并氧雜氮雜環庚烷二基為下述式(A6-1)所示之2,3,4,5-四氫苯并氧雜氮雜環庚烷二基：
Figure 02_image015
(式中，[X]及[ACP]分別與(4)中記載之定義相同)。 　　(13)如(1)中記載之α、β不飽和醯胺化合物或其藥學上容許之鹽，其中雜環二基為2,3,4,5-四氫苯并
Figure 107121407-A0304-12-0015-1
呯二基。 　　(14)如(13)中記載之α、β不飽和醯胺化合物或其藥學上容許之鹽，其中2,3,4,5-四氫苯并
Figure 107121407-A0304-12-0015-1
呯二基為下述式(A7-1)所示之2,3,4,5-四氫苯并
Figure 107121407-A0304-12-0015-1
呯二基：
Figure 02_image017
(式中，[X]及[ACP]分別與(4)中記載之定義相同)。 　　(15)如(1)中記載之α、β不飽和醯胺化合物或其藥學上容許之鹽，其中雜環二基為2,3-二氫苯并呋喃二基。 　　(16)如(15)中記載之α、β不飽和醯胺化合物或其藥學上容許之鹽，其中2,3-二氫苯并呋喃二基為選自由下述式(A8-1)、(A8-2)及(A8-3)所成群組中之2,3-二氫苯并呋喃二基：
Figure 02_image019
(式中，[X]及[ACP]分別與(4)中記載之定義相同)。 　　(17)如(1)~(16)中任一項中記載之α、β不飽和醯胺化合物或其藥學上容許之鹽，其中R1 為氫原子。 　　(18)如(1)~(17)中任一項中記載之α、β不飽和醯胺化合物或其藥學上容許之鹽，其中R2 為可具有取代基之芳基或可具有取代基之芳香族雜環基。 　　(19)如(1)~(18)中任一項中記載之α、β不飽和醯胺化合物或其藥學上容許之鹽，其中n2為0。 　　(20)如(1)~(19)中任一項中記載之α、β不飽和醯胺化合物或其藥學上容許之鹽，其中X為-O-。 　　(21)一種醫藥組成物，其包含如(1)~(20)中任一項中記載之α、β不飽和醯胺化合物或其藥學上容許之鹽，與載體。 　　(22)如(21)中記載之醫藥組成物，其係用於癌之治療或預防。 　　(23)如(22)中記載之醫藥組成物，其中癌係選自由間皮瘤、肺癌、卵巢癌及肝癌所成群組中之一或二者以上。 　　(24)一種治療或預防方法，其包含將如(1)~(20)中任一項中記載之α、β不飽和醯胺化合物或其藥學上容許之鹽投予至對象。 　　(25)如(24)中記載之治療或預防方法，其係癌之治療或預防方法。 　　(26)如(25)中記載之治療或預防方法，其中癌係選自由間皮瘤、肺癌、卵巢癌及肝癌所成群組中之一或二者以上。 　　(27)如(1)~(20)中任一項中記載之α、β不飽和醯胺化合物或其藥學上容許之鹽，其係用以作為醫藥使用。 　　(28)如(1)~(20)中任一項中記載之α、β不飽和醯胺化合物或其藥學上容許之鹽，其係使用於癌之治療或預防。 　　(29)如(28)中記載之α、β不飽和醯胺化合物或其藥學上容許之鹽，其中癌係選自由間皮瘤、肺癌、卵巢癌及肝癌所成群組中之一或二者以上。 　　(30)一種如(1)~(20)中任一項中記載之α、β不飽和醯胺化合物或其藥學上容許之鹽的用途，其係用以製造用於癌之治療或預防之藥劑。 　　(31)如(30)中記載之用途，其中癌係選自由間皮瘤、肺癌、卵巢癌及肝癌所成群組中之一或二者以上。 　　(32)一種如(1)~(20)中任一項中記載之α、β不飽和醯胺化合物或其藥學上容許之鹽之用途，其係用於癌之治療或預防。 　　(33)如(32)中記載之用途，其中癌係選自由間皮瘤、肺癌、卵巢癌及肝癌所成群組中之一或二者以上。 　　(34)一種醫藥，其含有如(1)~(20)中任一項中記載之α、β不飽和醯胺化合物或其藥學上容許之鹽作為有效成分。 　　(35)一種癌之預防或治療劑，其含有如(1)~(20)中任一項中記載之α、β不飽和醯胺化合物或其藥學上容許之鹽作為有效成分。 　　(36)如(35)中記載之預防或治療劑，其中癌係選自由間皮瘤、肺癌、卵巢癌及肝癌所成群組中之一或二者以上。
藉由本發明，提供一種具有抗癌活性等之α、β不飽和醯胺化合物或其藥學上容許之鹽等。
[發明之具體的説明]
若依據本發明，可提供一種下述式(I)所示之、α、β不飽和醯胺化合物或其藥學上容許之鹽：
Figure 02_image021
[式中， 　　A表示可具有取代基之雜環二基， 　　R1 表示氫原子或可具有取代基之低級烷基， 　　R2 表示可具有取代基之芳基、可具有取代基之環烷基、可具有取代基之脂肪族雜環基或可具有取代基之芳香族雜環基， 　　X表示-O-、-S-、-SO2 -、-NRX1 -(式中，RX1 表示氫原子或低級烷基)、-CHRX2 -(式中，RX2 表示氫原子或羥基)、-CH=CH-、-CO-或-NH-CO-，以及 　　n1及n2為相同或相異，分別表示0或1]。
以下，一般式(I)所示之化合物稱為化合物(I)。其他式編號之化合物亦相同。
上述一般式(I)中，A表示可具有取代基之雜環二基。
作為雜環二基，可舉例例如由下述R2 中之脂肪族雜環基及芳香族雜環基的例示所舉例之基中去除1個氫原子而成之基，更具體而言，可舉例氮丙啶二基、氮雜環丁烷二基、吡咯啶二基、哌啶二基、氮雜環庚烷二基、1,2,5,6-四氫吡啶二基、咪唑啶二基、吡唑啶二基、哌
Figure 107121407-A0304-12-0020-4
二基、高哌
Figure 107121407-A0304-12-0020-4
二基、吡唑啉二基、環氧乙烷二基、四氫呋喃二基、四氫-2H-哌喃二基、5,6-二氫-2H-哌喃二基、
Figure 107121407-A0304-12-0015-1
唑啶二基、嗎啉二基、硫代
Figure 107121407-A0304-12-0015-1
唑啶二基、硫代硫嗎啉二基、2H-
Figure 107121407-A0304-12-0015-1
唑二基、2H-硫代
Figure 107121407-A0304-12-0015-1
唑二基、二氫吲哚二基、二氫異吲哚二基、二氫苯并呋喃二基、苯并咪唑啉二基、二氫苯并
Figure 107121407-A0304-12-0015-1
唑二基、二氫苯并硫代
Figure 107121407-A0304-12-0015-1
唑二基、苯并二氧雜環戊烯二基、1,2,3,4-四氫喹啉二基、5,6,7,8-四氫喹啉二基、1,2,3,4-四氫異喹啉二基、二氫苯并哌喃二基、異二氫苯并哌喃二基、香豆素二基、異香豆素二基、1,2,3,4-四氫喹喔啉二基、5,6,7,8-四氫喹喔啉二基、5,6,7,8-四氫喹唑啉二基、苯并二
Figure 107121407-A0304-12-0015-1
烷二基、呋喃二基、噻吩二基、吡咯二基、咪唑二基、吡唑二基、
Figure 107121407-A0304-12-0015-1
唑二基、異
Figure 107121407-A0304-12-0015-1
唑二基、
Figure 107121407-A0304-12-0015-1
二唑二基、噻唑二基、異噻唑二基、噻二吖唑二基、三唑二基、四唑二基、吡啶二基、嗒
Figure 107121407-A0304-12-0020-4
二基、嘧啶二基、吡
Figure 107121407-A0304-12-0020-4
二基、三
Figure 107121407-A0304-12-0020-4
二基、苯并呋喃二基、苯并噻吩二基、苯并
Figure 107121407-A0304-12-0015-1
唑二基、苯并噻唑二基、異吲哚二基、吲哚二基、吲唑二基、苯并咪唑二基、苯并三唑二基、
Figure 107121407-A0304-12-0015-1
唑并嘧啶二基、噻唑并嘧啶二基、吡咯并吡啶二基、吡咯并嘧啶二基、咪唑并吡啶二基、嘌呤二基、喹啉二基、異喹啉二基、噌啉二基、呔
Figure 107121407-A0304-12-0020-4
二基、喹唑啉二基、喹喔啉二基、萘啶二基等。該1個被去除之氫原子，只要是該脂肪族雜環基或該芳香族雜環基上之氫原子，則不管何者均可。
依據本發明之較佳的一個態樣，雜環二基為選自由苯并
Figure 107121407-A0304-12-0015-1
唑二基、苯并噻唑二基、2,3-二氫苯并噻吩二基、3,4-二氫吡喃并吡啶二基、2,3,4,5-四氫苯并氧雜氮雜環庚烷二基、2,3,4,5-四氫苯并
Figure 107121407-A0304-12-0015-1
呯二基及2,3-二氫苯并呋喃二基所成群組中之雜環二基。
依據本發明之較佳的一個態樣，雜環二基為苯并
Figure 107121407-A0304-12-0015-1
唑二基。
依據本發明之較佳的一個態樣，苯并
Figure 107121407-A0304-12-0015-1
唑二基為選自由下述式(A1-1)、(A1-2)、(A1-3)及(A1-4)所成群組中之苯并
Figure 107121407-A0304-12-0015-1
唑二基。
Figure 02_image023
{式中，-[X]表示式(A-1)所示之基的鍵結位置：
Figure 02_image025
(式中，X、R2 及n2分別與上述所記載之定義相同)， 　　-[ACP]表示式(A-2)所示之基的鍵結位置：
Figure 02_image027
(式中，R1 及n1分別與上述所記載之定義相同)}。
依據本發明之較佳的一個態樣，雜環二基為苯并噻唑二基。
依據本發明之較佳的一個態樣，苯并噻唑二基為下述式(A2-1)或(A2-2)所示之苯并噻唑二基。
Figure 02_image029
(式中，-[X]及-[ACP]分別與上述所記載之定義相同)。
依據本發明之較佳的一個態樣，雜環二基為2,3-二氫苯并噻吩二基。
依據本發明之較佳的一個態樣，2,3-二氫苯并噻吩二基為下述式(A4-1)所示之2,3-二氫苯并噻吩二基。
Figure 02_image031
(式中，[X]及[ACP]分別與上述所記載之定義相同)。
依據本發明之較佳的一個態樣，雜環二基為3,4-二氫吡喃并吡啶二基。
依據本發明之較佳的一個態樣，3,4-二氫吡喃并吡啶二基為下述式(A5-1)所示之3,4-二氫吡喃并吡啶二基。
Figure 02_image033
(式中，[X]及[ACP]分別與上述所記載之定義相同)。
依據本發明之較佳的一個態樣，雜環二基為2,3,4,5-四氫苯并氧雜氮雜環庚烷二基。
依據本發明之較佳的一個態樣，2,3,4,5-四氫苯并氧雜氮雜環庚烷二基為下述式(A6-1)所示之2,3,4,5-四氫苯并氧雜氮雜環庚烷二基。
Figure 02_image035
(式中，[X]及[ACP]分別與上述所記載之定義相同)。
依據本發明之較佳的一個態樣，雜環二基為2,3,4,5-四氫苯并
Figure 107121407-A0304-12-0015-1
呯二基。
依據本發明之較佳的一個態樣，2,3,4,5-四氫苯并
Figure 107121407-A0304-12-0015-1
呯二基為下述式(A7-1)所示之2,3,4,5-四氫苯并
Figure 107121407-A0304-12-0015-1
呯二基。
Figure 02_image037
(式中，[X]及[ACP]分別與上述所記載之定義相同)。
依據本發明之較佳的一個態樣，雜環二基為2,3-二氫苯并呋喃二基。
依據本發明之較佳的一個態樣，2,3-二氫苯并呋喃二基為選自由下述式(A8-1)、(A8-2)及(A8-3)所成群組中之2,3-二氫苯并呋喃二基。
Figure 02_image039
(式中，[X]及[ACP]分別與上述所記載之定義相同)。
上述一般式(I)中，R1 表示氫原子或可具有取代基之低級烷基，較佳為氫原子。
本說明書中作為低級烷基，可舉例例如直鏈或分支狀之碳數1~10之烷基，更具體而言，可舉例甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、sec-丁基、tert-丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等。
上述一般式(I)中，R2 為可具有取代基之芳基、可具有取代基之環烷基、可具有取代基之脂肪族雜環基或可具有取代基之芳香族雜環基，較佳為可具有取代基之芳基或可具有取代基之芳香族雜環基。
本說明書中作為芳基，可舉例例如碳數6~14之芳基，更具體而言，可舉例苯基、萘基、薁基、蒽基等。
作為R2 中之芳基，較佳為苯基。
本說明書中作為環烷基，可舉例例如碳數3~10之環烷基，更具體而言，可舉例環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環壬基、環癸基等。
本說明書中作為脂肪族雜環基，可舉例例如含有選自氮原子、氧原子及硫原子中之至少1個原子的5員或6員之單環性脂肪族雜環基，3~8員之環經縮合而成的二環或三環性且含有選自氮原子、氧原子及硫原子中之至少1個原子的縮環性脂肪族雜環基等，更具體而言，可舉例氮丙啶基、四氫氮唉基、吡咯啶基、哌啶基、哌啶基、氮雜環庚烷基、1,2,5,6-四氫吡啶基、咪唑啶基、吡唑啶基、哌
Figure 107121407-A0304-12-0020-4
基、高哌
Figure 107121407-A0304-12-0020-4
基、吡唑啉基、環氧乙烷基、四氫呋喃基、四氫-2H-哌喃基、二
Figure 107121407-A0304-12-0015-1
烷基、5,6-二氫-2H-哌喃基、
Figure 107121407-A0304-12-0015-1
唑啶基、嗎啉基、嗎啉基、硫代
Figure 107121407-A0304-12-0015-1
唑啶基、硫嗎啉基、2H-
Figure 107121407-A0304-12-0015-1
唑基、2H-硫代
Figure 107121407-A0304-12-0015-1
唑基、二氫吲哚基、二氫異吲哚基、二氫苯并呋喃基、苯并咪唑啉基、二氫苯并
Figure 107121407-A0304-12-0015-1
唑基、二氫苯并硫代
Figure 107121407-A0304-12-0015-1
唑基、苯并二氧雜環戊烷基、1,2,3,4-四氫喹啉基、5,6,7,8-四氫喹啉基、1,2,3,4-四氫異喹啉基、苯并二氫哌喃基、異苯并二氫哌喃基、2H-苯并哌喃基、4H-苯并哌喃基、1,2,3,4-四氫喹
Figure 107121407-A0304-12-0015-1
啉基、5,6,7,8-四氫喹
Figure 107121407-A0304-12-0015-1
啉基、5,6,7,8-四氫喹唑啉基、苯并二
Figure 107121407-A0304-12-0015-1
烷基等。
本說明書中作為芳香族雜環基，可舉例例如含有選自氮原子、氧原子及硫原子中之至少1個原子的5員或6員之單環性芳香族雜環基，3~8員之環經縮合而成的二環或三環性且含有選自氮原子、氧原子及硫原子中之至少1個原子的縮環性芳香族雜環基等，更具體而言，可舉例呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、
Figure 107121407-A0304-12-0015-1
唑基、異
Figure 107121407-A0304-12-0015-1
唑基、
Figure 107121407-A0304-12-0015-1
二唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嗒
Figure 107121407-A0304-12-0020-4
基、嘧啶基、吡
Figure 107121407-A0304-12-0020-4
基、三
Figure 107121407-A0304-12-0020-4
基、苯并呋喃基、苯并硫苯基、苯并
Figure 107121407-A0304-12-0015-1
唑基、苯并噻唑基、異吲哚基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、
Figure 107121407-A0304-12-0015-1
唑并嘧啶基、噻唑并嘧啶基、吡咯并吡啶基、吡咯并嘧啶基、咪唑并吡啶基、嘌呤基、喹啉基、異喹啉基、噌啉基、呔
Figure 107121407-A0304-12-0020-4
基、喹唑啉基、喹
Figure 107121407-A0304-12-0015-1
啉基、萘啶基等。
作為可具有取代基之低級烷基中之取代基為相同或相異，分別可舉例例如取代數1~3之選自由鹵素、羥基、巰基、硝基、氰基、羧基、胺甲醯基、C3-10 環烷基、C6-14 芳基、脂肪族雜環基、芳香族雜環基、C1-10 烷氧基、C3-10 環烷氧基、C6-14 芳基氧基、C7-16 芳烷基氧基、C2-11 烷醯氧基、C7-15 芳醯氧基、C1-10 烷硫基、-NRX RY (式中，RX 及RY 為相同或相異，分別表示氫原子、C1-10 烷基、C3-10 環烷基、C6-14 芳基、芳香族雜環基、C7-16 芳烷基、C2-11 烷醯基、C7-15 芳醯基、C1-10 烷氧基羰基或C7-16 芳烷基氧基羰基)、C2-11 烷醯基、C7-15 芳醯基、C1-10 烷氧基羰基、C6-14 芳基氧基羰基、C1-10 烷基胺甲醯基及二C1-10 烷基胺甲醯基所成群組中之取代基。
作為可具有取代基之芳基及可具有取代基之芳香族雜環基中之取代基為相同或相異，分別可舉例例如取代數1~3之選自由鹵素、羥基、巰基、硝基、氰基、羧基、胺甲醯基、可具有取代基之C1-10 烷基(作為該可具有取代基之C1-10 烷基中之取代基為相同或相異，分別可舉例例如取代數1~3之鹵素等)、C2-10 烯基、C2-10 炔基、p-甲苯磺醯氧基、甲烷磺醯氧基、三氟甲烷磺醯基、三氟甲烷磺醯氧基、C3-10 環烷基、C6-14 芳基、脂肪族雜環基、芳香族雜環基、可具有取代基之C1-10 烷氧基(作為該可具有取代基之C1-10 烷氧基中之取代基為相同或相異，分別可舉例例如取代數1~3之鹵素等)、C3-10 環烷氧基、C6-14 芳基氧基、C7-16 芳烷基氧基、C2-11 烷醯氧基、C7-15 芳醯氧基、可具有取代基之C1-10 烷硫基(作為該可具有取代基之C1-10 烷硫基中之取代基為相同或相異，分別可舉例例如取代數1~3之鹵素等)、-NRXa RYa (式中，RXa 及RYa 為相同或相異，分別表示氫原子、C1-10 烷基、C3-10 環烷基、C6-14 芳基、芳香族雜環基、C7-16 芳烷基、C2-11 烷醯基、C7-15 芳醯基、C1-10 烷氧基羰基或C7-16 芳烷基氧基羰基)、C2-11 烷醯基、C7-15 芳醯基、C1-10 烷氧基羰基、C6-14 芳基氧基羰基、C1-10 烷基胺甲醯基及二C1-10 烷基胺甲醯基所成群組中之取代基。
作為可具有取代基之環烷基及可具有取代基之脂肪族雜環基中之取代基為相同或相異，分別可舉例例如取代數1~3之選自由側氧基、鹵素(較佳為氟原子)、羥基、巰基、硝基、氰基、羧基、胺甲醯基、C1-10 烷基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、C3-10 環烷基、C6-14 芳基、可具有取代基之脂肪族雜環基(作為該可具有取代基之脂肪族雜環基中之取代基為相同或相異，可舉例例如取代數1~3之鹵素等)、芳香族雜環基、C1-10 烷氧基、C3-10 環烷氧基、C6-14 芳基氧基、C7-16 芳烷基氧基、C2-11 烷醯氧基、C7-15 芳醯氧基、C1-10 烷硫基、-NRXb RYb (式中，RXb 及RYb 為相同或相異，分別表示氫原子、C1-10 烷基、C3-10 環烷基、C6-14 芳基、芳香族雜環基、C7-16 芳烷基、C2-11 烷醯基、C7-15 芳醯基、C1-10 烷氧基羰基或C7-16 芳烷基氧基羰基)、C2-11 烷醯基、C7-15 芳醯基、C1-10 烷氧基羰基、C6-14 芳基氧基羰基、C1-10 烷基胺甲醯基及二C1-10 烷基胺甲醯基所成群組中之取代基。
作為可具有取代基之雜環二基中之取代基為相同或相異，分別可舉例例如取代數1~3之選自由鹵素(較佳為氯原子、氟原子或溴原子)、羥基、巰基、硝基、氰基、羧基、胺甲醯基、C1-10 烷基、C2-10 烯基、C2-10 炔基、三氟甲基、p-甲苯磺醯氧基、甲烷磺醯氧基、三氟甲烷磺醯氧基、C3-10 環烷基、C6-14 芳基、可具有取代基之脂肪族雜環基(作為該可具有取代基之脂肪族雜環基中之取代基為相同或相異，分別可舉例例如取代數1~3之鹵素等)、芳香族雜環基、可具有取代基之C1-10 烷氧基(作為該可具有取代基之C1-10 烷氧基中之取代基為相同或相異，分別可舉例例如取代數1~3之鹵素等)、C3-10 環烷氧基、C6-14 芳基氧基、C7-16 芳烷基氧基、C2-11 烷醯氧基、C7-15 芳醯氧基、C1-10 烷硫基、-NRXc RYc (式中，RXc 及RYc 為相同或相異，分別表示氫原子、可具有取代基之C1-10 烷基(作為該可具有取代基之C1-10 烷基中之取代基為相同或相異，分別可舉例例如取代數1~3之C1-10 烷基胺基、二C1-10 烷基胺基等)、 C3-10 環烷基、C6-14 芳基、芳香族雜環基、C7-16 芳烷基、 C2-11 烷醯基、C7-15 芳醯基、C1-10 烷氧基羰基或C7-16 芳烷基氧基羰基)、C2-11 烷醯基、C7-15 芳醯基、C1-10 烷氧基羰基、C6-14 芳基氧基羰基、C1-10 烷基胺甲醯基及二C1-10 烷基胺甲醯基所成群組中之取代基。
上述一般式(I)中，X表示-O-、-S-、-SO2 -、 -NRX1 -(式中，RX1 表示氫原子或低級烷基)、-CHRX2 -(式中，RX2 表示氫原子或羥基)、-CH=CH-、-CO-或-NH-CO-，較佳為表示-O-、-S-、-NRX1 -(式中，RX1 表示氫原子或低級烷基)、-CHRX2 -(式中，RX2 表示氫原子)、-CH=CH-或-CO-。依據本發明之較佳的一個態樣，X為-O-。
上述一般式(I)中，n1及n2為相同或相異，分別表示0或1。依據本發明之較佳的一個態樣，n2為0。
可具有取代基之雜環二基中之取代基，鍵結於構成該雜環二基之sp3 碳時，前述取代基例如，可經取代數1~3之側氧基取代。此處，所謂sp3 碳，係指形成sp3 混成軌域之碳原子的意思。又同樣地，本說明書中所謂sp2 碳係指形成sp2 混成軌域之碳原子的意思。
作為此處所示之C1-3 烷基及C1-10 烷基以及 C1-3 烷氧基、C1-5 烷氧基、C2-11 烷醯氧基、C1-3 烷硫基、 C1-10 烷硫基、C2-11 烷醯基、C1-10 烷氧基羰基、C1-10 烷基胺基、二C1-3 烷基胺基、二C1-10 烷基胺基、C1-10 烷基胺甲醯基及二C1-10 烷基胺甲醯基之烷基部分，例示有例如前述低級烷基之例示所舉出之基。二C1-3 烷基胺基、二C1-10 烷基胺基及二C1-10 烷基胺甲醯基中之2個烷基部分可相同亦可不同。
作為C3-5 環烷基及C3-10 環烷基以及C3-10 環烷氧基之環烷基部分，例示有例如前述環烷基之例示所舉出之基。 　　作為C6-14 芳基以及C6-14 芳基氧基、C7-15 芳醯基、C7-15 芳醯氧基及C6-14 芳基氧基羰基之芳基部分，例示有例如前述芳基之例示所舉出之基。
作為C7-9 芳烷基氧基、C7-16 芳烷基氧基、 C7-16 芳烷基及C7-16 芳烷基氧基羰基之芳基部分，例示有例如前述芳基之例示所舉出之基，作為烷基部分，可舉例例如C1-10 之伸烷基，更具體而言，可舉例自前述低級烷基之例示所舉出之基中去除1個氫原子而成之基。 　　C2-10 烯基，表示例如直鏈或分支狀之碳數2~10之烯基，更具體而言，可舉例乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基等。
本說明書中，C2-10 炔基，表示例如直鏈或分支狀之碳數2~10之炔基，更具體而言，可舉例乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基、壬炔基、癸炔基等。
本說明書中，脂肪族雜環基及芳香族雜環基，分別與前述同義。
本說明書中，鹵素意指氟、氯、溴、碘之各原子。
若依據一般式(I)所示之化合物(化合物(I))之較佳態樣，上述式(I)中， 　　A表示可具有取代基之雜環二基，此處雜環二基為選自由苯并
Figure 107121407-A0304-12-0015-1
唑二基、苯并噻唑二基、2,3-二氫苯并呋喃二基所成群組中之雜環二基， 　　該雜環二基，可經取代數1或2之(較佳為取代數1之)鹵素(較佳為氯原子、氟原子或溴原子)、三氟甲基、C1-3 烷基，或苯基取代， 　　R1 表示氫原子，或可具有取代基之C1-3 烷基(較佳為氫原子或三氟甲基)， 　　R2 表示可具有取代基之芳基(較佳為苯基)、可具有取代基之芳香族雜環基(較佳為吡啶基)，或C3 -C10 環烷基(較佳為環己基)，此處 　　R2 中之該芳基可經取代數1或2之鹵素(較佳為氯原子或氟原子)、氰基、三氟甲基，或C1-5 烷氧基(較佳為甲氧基)，或-NRXa RYa (式中，RXa 及RYa 為相同或相異，表示C1-3 烷基)(較佳為二甲胺)取代， 　　R2 中之該芳香族雜環基，可經取代數1之三氟甲基取代， 　　X表示-O-、-S-、-SO2 -、-NRX1 -(式中，RX1 表示氫原子或C1-3 烷基)、-CHRX2 -(式中，RX2 表示氫原子或羥基)、 -CH=CH-，或-NH-CO-，及 　　n1及n2為相同或相異，分別表示0或1。
若依據一般式(I)所示之化合物(化合物(I))之更佳態樣，上述式(I)中， 　　A表示可具有取代基之苯并
Figure 107121407-A0304-12-0015-1
唑二基， 　　該雜環二基，可經取代數1或2之(較佳為取代數1之)三氟甲基、C1-3 烷基，或苯基取代， 　　R1 表示氫原子或可具有取代基之C1-3 烷基(較佳為氫原子)， 　　R2 表示可具有取代基之芳基(較佳為苯基)、可具有取代基之芳香族雜環基(較佳為吡啶基)，或C3 -C10 環烷基(較佳為環己基)，此處 　　R2 中之該芳基可經取代數1或2之鹵素(較佳為氯原子或氟原子)、氰基、三氟甲基、C1-5 烷氧基(較佳為甲氧基)，或-NRXa RYa (式中，RXa 及RYa 為相同或相異，表示C1-3 烷基)(較佳為二甲胺)取代， 　　R2 中之該芳香族雜環基，可經取代數1之三氟甲基取代， 　　X表示-O-、-S-、-SO2 -、-NRX1 -(式中，RX1 表示氫原子或低級烷基)、-CHRX2 -(式中，RX2 表示氫原子或羥基)、-CH=CH-，或-NH-CO-，及 　　n1及n2為相同或相異，分別表示0或1。
若依據一般式(I)所示之化合物(化合物(I))之再更佳態樣，上述式(I)中， 　　A表示可具有取代基之苯并
Figure 107121407-A0304-12-0015-1
唑二基， 　　該雜環二基，可經取代數1之三氟甲基、C1-3 烷基，或苯基取代， 　　R1 表示氫原子， 　　R2 表示可具有取代基之苯基，或可具有取代基之吡啶基，此處 　　R2 中之該苯基可經取代數1或2之鹵素(較佳為氯原子或氟原子)、氰基、三氟甲基、C1-5 烷氧基(較佳為甲氧基)，或-NRXa RYa (式中，RXa 及RYa 為相同或相異，表示C1-3 烷基)(較佳為二甲胺)取代， 　　R2 中之該吡啶基，可經取代數1之三氟甲基取代， 　　X表示-O-、-S-、-SO2 -、-NRX1 -(式中，RX1 表示氫原子或低級烷基)、-CHRX2 -(式中，RX2 表示氫原子或羥基)，或-CH=CH-(較佳為X表示-O-、-S-、-NRX1 -(式中，RX1 表示氫原子或低級烷基)，或-CHRX2 -(式中，RX2 表示羥基)，及 　　n1及n2為相同或相異，分別表示0或1。
若依據一般式(I)所示之化合物(化合物(I))之其他更佳態樣，上述式(I)中， 　　A表示可具有取代基之苯并噻唑二基， 　　該雜環二基，可經取代數1或2之(較佳為取代數1之)C1-3 烷基取代， 　　R1 表示氫原子， 　　R2 表示可具有取代基之芳基(較佳為苯基)或可具有取代基之芳香族雜環基(較佳為吡啶基)，此處 　　R2 中之該芳基可經取代數1之三氟甲基取代， 　　R2 中之該芳香族雜環基，可經取代數1之三氟甲基取代， 　　X表示-O-，及 　　n1表示1，n2表示0。
若依據一般式(I)所示之化合物(化合物(I))之其他更佳態樣，上述式(I)中， 　　A表示可具有取代基之2,3-二氫苯并呋喃二基(此處，2,3-二氫苯并呋喃二基為上述式(A8-1)較佳)， 　　該雜環二基，可經取代數1或2之(較佳為取代數1之)鹵素(較佳為溴原子)或C1-3 烷基取代， 　　R1 表示氫原子， 　　R2 表示可具有取代基之芳基(較佳為苯基)，此處 　　R2 中之該芳基可經取代數1之三氟甲基取代， 　　X表示-O-，及 　　n1表示0，n2表示0。
化合物(I)之藥學上容許之鹽，包含例如藥學上容許之酸加成鹽、金屬鹽、銨鹽、有機胺加成鹽、胺基酸加成鹽等。作為化合物(I)之藥學上容許之酸加成鹽，可舉例例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽等之無機酸鹽，乙酸鹽、草酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、檸檬酸鹽、苯甲酸鹽、甲磺酸鹽等之有機酸鹽等，作為藥學上容許之金屬鹽，可舉例例如鈉鹽、鉀鹽等之鹼金屬鹽，鎂鹽、鈣鹽等之鹼土類金屬鹽，鋁鹽、鋅鹽等，作為藥學上容許之銨鹽，可舉例例如銨、四甲基銨等之鹽，作為藥學上容許之有機胺加成鹽，可舉例例如嗎啉、哌啶等之加成鹽，作為藥學上容許之胺基酸加成鹽，可舉例例如離胺酸、甘胺酸、苯丙胺酸、天冬胺酸、麩胺酸等之加成鹽。
化合物(I)之與R1 鄰接之碳原子間的波浪線部分，表示順式或反式配置。
本發明之化合物，意指不僅是藥理學上之活性，關於物理上之穩定性、生理條件下之穩定性、對生體之安全性等，醫藥組成物或癌之治療或預防劑所要求之多樣的評估項目之中1或其以上之項目亦具有較佳性質的化合物。
化合物(I)之製造法 　　接著說明關於化合物(I)之製造法。
此外，以下所示之製造法中，定義之基在該製造法之條件下產生變化，或對於用於實施該製造法不適當時，可藉由使用有機合成化學中常用之保護基的導入及除去方法[例如，有機合成中的保護基第3版(Protective Groups in Organic Synthesis, third edition)，葛林(T. W. Greene)著，John Wiley ＆ Sons Inc.(1999年)等中記載之方法]等，來製造目標化合物。又，亦可視需要改變取代基導入等之反應步驟的順序。
化合物(I)，可依循以下步驟來製造。
製造法1 　　製造法10中，化合物(I)之前驅物之化合物(II)之中，4-胺基二氫苯并哌喃衍生物之化合物(II-a)、(II-b)及(II-c)以及4-胺基甲基二氫苯并哌喃衍生物之化合物(II-d)，可依循以下步驟來製造。
Figure 02_image041
{式中，R2 及n2與前述同義，R2A 表示前述R2 之中可具有取代基之芳基或可具有取代基之芳香族雜環基，R3 表示低級烷基，R4 表示低級烷基、氟原子、氯原子、溴原子或碘原子，R5 作為可具有取代基之雜環二基中之取代基表示前述之取代基或氫原子，E1 表示CRa Rb (式中Ra 及Rb 為相同或相異，分別作為可具有取代基之雜環二基中之取代基表示前述之取代基或氫原子)，X1 及X2 為相同或相異，分別表示氯原子、溴原子、碘原子、p-甲苯磺醯氧基、甲烷磺醯氧基或三氟甲烷磺醯氧基等之脫離基，M1 表示MgI、MgBr、MgCl、Li等}
步驟1 　　化合物(III-b)，可藉由將化合物(III-a)在溶劑中，在較佳為1~10當量之還原劑，較佳為1~10當量之酸及視需要較佳為0.01~1當量之金屬觸媒的存在下，在-20℃與所使用溶劑之沸點之間的溫度下，與較佳為1~10當量之氨源反應5分鐘~72小時來製造。
化合物(III-a)，可以市售品取得，或可藉由公知的方法(例如，WO2015/051447、WO2001/18006、WO1998/13356、Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2007,17,1288-1290等)或基於該等的方法來獲得。
作為氨源，可舉例例如氨水、甲酸銨、乙酸銨等。
作為還原劑，可舉例例如三乙醯氧基氫化硼鈉、氰化氫化硼鈉等。
作為酸，可舉例例如鹽酸、硫酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、p-甲苯磺酸等。
作為金屬觸媒，可舉例例如二氯(五甲基環戊二烯基)銠(III)、氯[N-{4-(二甲胺基)苯基}-2-吡啶羧醯胺](五甲基環戊二烯基)銥(III)等。
作為溶劑，可舉例例如甲醇、乙醇、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、二乙基醚、四氫呋喃(THF)、1,2-二甲氧基乙烷(DME)、1,4-二
Figure 107121407-A0304-12-0015-1
烷、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、N,N-二甲基乙醯胺(DMA)、N-甲基-2-吡咯啶酮(NMP)、水等，此等可單獨或混合使用。
步驟2 　　n2為0，且R2 為可具有取代基之芳基或可具有取代基之芳香族雜環基的化合物(II-a)，可藉由將化合物(III-b)在溶劑中，在較佳為0.01~1當量之銅試藥，較佳為0.01~1當量之配體，及較佳為1~10當量之鹼的存在下，在-20℃與所使用溶劑之沸點之間的溫度下，與較佳為1~10當量之化合物(a-3)反應5分鐘~72小時來製造。
化合物(a-3)，可以市售品取得。
作為銅試藥，可舉例例如銅(0)、碘化銅(I)、乙酸銅(II)、氧化銅(II)、氯化銅(I)等。
作為配體，可舉例例如啡啉、trans-1,2-環己烷二胺、甲吡啶酸等。
作為鹼，可舉例例如碳酸鉀、碳酸銫、氯化鋰、氯化鉀、三級丁醇鉀、三級丁醇鈉、三乙胺、乙酸鉀、乙醇鈉、碳酸鈉、氫氧化鈉、磷酸鉀、乙二胺、甘胺酸、N-甲基吡咯啶、吡啶、1,2-二胺基環己烷等。
作為溶劑，可舉例例如甲醇、乙醇、THF、吡啶、柯林鹼、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、DMF、乙腈、1,4-二
Figure 107121407-A0304-12-0015-1
烷、N,N-二甲基亞碸(DMSO)、DMA、NMP、甲苯、六甲基磷酸三醯胺(HMPA)等，此等可單獨或混合使用。
步驟3 　　n2為0之化合物(III-c)，可藉由將化合物(III-a)在溶劑中，在較佳為1~10當量之銅試藥及1~10當量之鹼的存在下，在-20℃與所使用溶劑之沸點之間的溫度下，與較佳為1~10當量之化合物(a-4)反應5分鐘~72小時來製造。
化合物(a-4)，可以市售品取得，或可藉由公知的方法[例如，「第5版實驗化學講座18有機化合物之合成VI 使用金屬之有機合成」，p.97，丸善(2005年)]或基於此法來獲得。
作為銅試藥，可舉例例如銅(0)、碘化銅(I)、乙酸銅(II)、氧化銅(II)、氯化銅(I)等。
作為鹼，可舉例例如碳酸鉀、碳酸銫、氯化鋰、氯化鉀、三級丁醇鉀、三級丁醇鈉、三乙胺、乙酸鉀、乙醇鈉、碳酸鈉、氫氧化鈉、磷酸鉀、乙二胺、甘胺酸、N-甲基吡咯啶、吡啶、1,2-二胺基環己烷等。
作為溶劑，可舉例例如甲醇、乙醇、THF、吡啶、柯林鹼、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、DMF、乙腈、1,4-二
Figure 107121407-A0304-12-0015-1
烷、DMSO、DMA、NMP、甲苯、HMPA等，此等可單獨或混合使用。
步驟4 　　化合物(II-a)，可使用化合物(III-c)，藉由與步驟1同樣的方法來製造。
步驟5 　　化合物(III-d)，可藉由將化合物(III-c)在溶劑中，在 -78℃與所使用溶劑之沸點之間的溫度下，與較佳為1~10當量之化合物(a-5)反應5分鐘~72小時來製造。
化合物(a-5)可以市售品取得，或藉由公知的方法[例如，「第5版實驗化學講座18 有機化合物之合成VI 使用金屬之有機合成」，p.59，丸善(2005年)]或基於此法來獲得。
作為溶劑，可舉例例如甲苯、二乙基醚、THF、DME、1,4-二
Figure 107121407-A0304-12-0015-1
烷、己烷等，此等可單獨或混合使用。
步驟6 　　化合物(III-e)，可藉由將化合物(III-d)在溶劑中，在 0℃與所使用溶劑之沸點之間的溫度下，視需要較佳為1當量~大量過量之鹼或視需要較佳為1當量~大量過量之酸存在下，與較佳為1當量~大量過量之叠氮化劑反應5分鐘~72小時來製造。
作為叠氮化劑，可舉例例如叠氮化鈉、叠氮化鉀、叠氮磷酸二苯酯等。
作為鹼，可舉例例如碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉、三乙胺、二異丙基乙胺、N-甲基嗎啉、吡啶、1,8-二吖雙環[5.4.0]-7-十一烯(DBU)等。
作為酸，可舉例例如三氟乙酸等。
作為溶劑，可舉例例如THF、DME、苯、甲苯、二甲苯、1,4-二
Figure 107121407-A0304-12-0015-1
烷、DMF、DMA、NMP等，此等可單獨或混合使用。
步驟7 　　化合物(II-b)，可藉由將化合物(III-e)在溶劑中，在 -78℃與所使用溶劑之沸點之間的溫度下，與較佳為1~10當量之還原劑反應5分鐘~72小時來製造。 　　作為還原劑，可舉例例如氫化鋁鋰、硼烷二甲硫醚錯合物、三苯基膦、四丁基錫氫化物等。
作為溶劑，可舉例例如甲醇、乙醇、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、甲苯、二乙基醚、THF、DME、1,4-二
Figure 107121407-A0304-12-0015-1
烷、DMF、DMA、NMP等，此等可單獨或混合使用。
又，作為其他方法，化合物(II-b)，可藉由將化合物(III-e)在溶劑中，在較佳為相對於化合物(III-e)為0.01~50重量%之觸媒的存在下，在-20℃與所使用溶劑之沸點之間的溫度下，(i)與較佳為2當量~大量過量之氫源反應5分鐘~72小時反應，或(ii)在較佳為1~20氣壓之氫氛圍下，反應5分鐘~72小時來製造。
作為觸媒，可舉例例如鈀碳、氫氧化鈀等。
作為氫源，可舉例例如甲酸、甲酸銨、甲酸鈉、環己二烯、聯胺等。
作為溶劑，可舉例例如甲醇、乙醇、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、二乙基醚、THF、DME、1,4-二
Figure 107121407-A0304-12-0015-1
烷、DMF、DMA、NMP、水等，此等可單獨或混合使用。
步驟8 　　化合物(III-f)，可使用化合物(III-c)，藉由依循例如「第5版實驗化學講座13有機化合物之合成I烴・鹵化物」，丸善(2005年)，「第5版實驗化學講座15有機化合物之合成III醛・酮・醌」，丸善(2005年)等中記載之方法的方法來製造。
化合物(III-f)，可藉由將化合物(III-c)在溶劑中，在-78℃與所使用溶劑之沸點之間的溫度下，與1當量~大量過量之鹵化劑或烷化劑反應5分鐘~72小時來製造。
作為鹵化劑，可舉例例如二乙胺基三氟化硫(DAST)、雙(2-甲氧基乙基)胺基三氟化硫、1-氟-4-羥基-1,4-二吖雙環[2.2.2]辛烷-1,4-二鎓四氟硼酸鹽、N-氯琥珀醯亞胺、N-溴琥珀醯亞胺、N-碘琥珀醯亞胺、氯、溴、碘等。 　　作為烷化劑，例如碘化甲烷、碘化乙烷、三氟甲磺酸甲酯等。
作為溶劑，可舉例例如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲醇等，此等可單獨或混合使用。
步驟9 　　化合物(II-c)，可藉由使用化合物(III-f)，以與步驟1同樣的方法來製造。
步驟10 　　化合物(III-g)，可藉由將化合物(III-c)在溶劑中，在 -78℃與所使用溶劑之沸點之間的溫度下，與較佳為1~10當量之還原劑反應5分鐘~72小時來製造。 　　作為還原劑，可舉例例如氫化鋁鋰、氫化二異丁基鋁、氫化雙(2-甲氧基乙氧基)鋁鈉、硼烷二甲硫醚錯合物、氫化硼鋰、氫化硼鈉等。
作為溶劑，可舉例例如甲醇、乙醇、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、甲苯、二乙基醚、THF、DME、1,4-二
Figure 107121407-A0304-12-0015-1
烷、DMF、DMA、NMP等，此等可單獨或混合使用。
步驟11 　　化合物(III-h)，可藉由將化合物(III-g)在溶劑中，視需要較佳為1~10當量之添加劑存在下，在0℃與所使用溶劑之沸點之間的溫度下，與較佳為1~10當量之氰化劑反應5分鐘~72小時來製造。
作為添加劑，可舉例例如碘化鋅等。
作為氰化劑，可舉例例如氰化鈉、氰化鉀、四丁基銨氰化物、三甲基矽烷基氰化物等。
作為溶劑，可舉例例如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、THF、DME、1,4-二
Figure 107121407-A0304-12-0015-1
烷、DMF、DMA、NMP、DMSO、甲苯等，此等可單獨或混合使用。
步驟12 　　化合物(II-d)，可藉由將化合物(III-h)在溶劑中，在0℃與所使用溶劑之沸點之間的溫度下，與較佳為1~10當量之還原劑反應5分鐘~72小時來製造。
作為還原劑，可舉例例如氫化鋁鋰、二硼烷等。
作為溶劑，可舉例例如甲苯、二乙基醚、THF、DME、1,4-二
Figure 107121407-A0304-12-0015-1
烷等，此等可單獨或混合使用。
又，作為其他方法，可藉由將化合物(III-h)在無溶劑或溶劑中，加入視需要較佳為1當量~大量過量之酸或視需要較佳為1當量~大量過量之氨・醇溶液，在較佳為相對於化合物(III-h)為0.01~50重量%之觸媒的存在下，在-20℃與所使用溶劑之沸點(無溶劑時為0℃與150℃)之間的溫度下，(i)與較佳為2當量~大量過量之氫源反應5分鐘~72小時，或(ii)在較佳為1~20氣壓之氫氛圍下，反應5分鐘~72小時來製造。
作為為酸，可舉例例如乙酸、鹽酸等。
作為氨・醇溶液，可舉例例如氨・甲醇溶液、氨・乙醇溶液、氨・2-丙醇溶液等。
作為觸媒，可舉例例如鈀碳、雷氏鎳等。
作為氫源，可舉例例如甲酸、甲酸銨、甲酸鈉、環己二烯、聯胺等。
作為溶劑，可舉例例如甲醇、乙醇、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、二乙基醚、THF、DME、1,4-二
Figure 107121407-A0304-12-0015-1
烷、DMF、DMA、NMP、水等，此等可單獨或混合使用。
步驟13 　　n2為1之化合物(III-c)，可藉由將化合物(III-a)在溶劑中，在較佳為1~10當量之膦化合物及較佳為1~10當量之偶氮化合物的存在下，在-78℃與所使用溶劑之沸點之間的溫度下，與較佳為1~10當量之化合物(a-6)反應5分鐘~72小時來製造。
化合物(a-6)，可以市售品取得。
作為膦化合物，可舉例例如三苯基膦、三丁基膦等。
作為偶氮化合物，可舉例例如二乙基偶氮二羧酸酯(DEAD)、二-tert-丁基偶氮二羧酸酯、二異丙基偶氮二羧酸酯、N,N,N',N'-四甲基偶氮二羧醯胺、1,1'-(偶氮二羰基)二哌
Figure 107121407-A0304-12-0020-4
、N,N,N',N'-四異丙基偶氮二羧醯胺等。
作為溶劑，可舉例例如甲苯、乙酸乙酯、乙腈、二乙基醚、THF、DME、1,4-二
Figure 107121407-A0304-12-0015-1
烷、DMF、DMA、NMP等，此等可單獨或混合使用。
又，作為其他方法，可藉由將化合物(III-a)在溶劑中，在較佳為1~10當量之鹼存在下，在-20℃與所使用溶劑之沸點之間的溫度下，與較佳為1~10當量之化合物(a-7)反應5分鐘~72小時來製造化合物(III-c)。
化合物(a-7)，可以市售品取得。
作為鹼，可舉例例如碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鉀、氫氧化鈉、三級丁醇鉀、二異丙基乙胺、DBU等。
作為溶劑，可舉例例如甲醇、乙醇、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、二乙基醚、THF、DME、1,4-二
Figure 107121407-A0304-12-0015-1
烷、DMF、水等，此等可單獨或混合使用。
製造法2 　　化合物(II)之中，X為-O-之3-胺基二氫苯并哌喃衍生物之化合物(II-i)，可依循以下步驟來製造。
Figure 02_image043
(式中，R2 、R2A 、R5 、X1 及n2與前述同義，R6 表示低級烷基，BOC表示tert-丁氧基羰基)。
步驟14 　　化合物(III-p)，可藉由將化合物(III-o)在無溶劑或溶劑中，在較佳為1~10當量之鹼存在下，在0℃與所使用溶劑之沸點(無溶劑時為0℃與150℃)之間的溫度下，與較佳為1當量~大量過量之丙烯腈反應5分鐘~72小時來製造。
化合物(III-o)可以市售品取得，或藉由公知的方法[例如，「第5版實驗化學講座15有機化合物之合成III醛・酮・醌」，p.78，丸善(2005年)]或基於此法來獲得。
作為鹼，可舉例例如1,4-二吖雙環[2.2.2]辛烷等。
作為溶劑，可舉例例如甲醇、乙醇、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、甲苯、乙腈、DMF、水等，此等可單獨或混合使用。
步驟15 　　化合物(III-q)，可藉由將化合物(III-p)在溶劑中，在0℃與所使用溶劑之沸點之間的溫度下，以較佳為1當量~大量過量之鹼處理5分鐘~72小時來製造。
作為鹼，可舉例例如碳酸鉀、氫氧化鋰、氫氧化鉀、氫氧化鈉、甲醇鈉等。
作為溶劑，可舉例例如甲醇、乙醇、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、二乙基醚、THF、DME、1,4-二
Figure 107121407-A0304-12-0015-1
烷、DMF、DMA、NMP、吡啶等，此等可與水混合，或混合分別的溶劑再添加水來使用。
步驟16 　　化合物(III-r)，可藉由將化合物(III-q)在無溶劑或溶劑中，在視需要較佳為1當量~大量過量之鹼的存在下，在0℃與所使用溶劑之沸點(無溶劑時為0℃與150℃)之間的溫度下，與較佳為1當量~大量過量之叠氮化劑及較佳為1當量~大量過量之tert-丁醇反應5分鐘~72小時來製造。
作為叠氮化劑，可舉例例如叠氮化鈉、叠氮化鉀、叠氮磷酸二苯酯等。
作為鹼，可舉例例如碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉、三乙胺、二異丙基乙胺、N-甲基嗎啉、吡啶、DBU等。
作為溶劑，可舉例例如THF、DME、苯、甲苯、二甲苯、1,4-二
Figure 107121407-A0304-12-0015-1
烷、DMF、DMA、NMP等，此等可單獨或混合使用。
步驟17 　　化合物(III-s)，可藉由將化合物(III-r)在溶劑中，在較佳為0.01~50重量%的觸媒存在下，在-20℃與所使用溶劑之沸點之間的溫度下，(i)在較佳為1~20氣壓之氫氛圍下反應5分鐘~72小時，或(ii)與較佳為2當量~大量過量之氫源反應5分鐘~72小時來製造。
作為觸媒，可舉例例如鈀碳、鈀、氫氧化鈀、乙酸鈀、鈀黑等。
作為氫源，可舉例例如甲酸、甲酸銨、甲酸鈉、環己二烯、聯胺等。
作為溶劑，可舉例例如甲醇、乙醇、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、二乙基醚、THF、DME、1,4-二
Figure 107121407-A0304-12-0015-1
烷、DMF、DMA、NMP、水等，此等可單獨或混合使用。
步驟18 　　化合物(III-t)，可藉由將化合物(III-s)在無溶劑或溶劑中，在0℃與所使用溶劑之沸點(無溶劑時為0℃與150℃)之間的溫度下，或視需要使用微波反應裝置，且在0℃與200℃之間的溫度下，以較佳為1當量~大量過量之添加物處理1分鐘~72小時來製造。
作為添加物，可舉例例如吡啶鹽酸鹽、三溴化硼、三氟化硼二乙基醚錯合物、氯化鋁等。
作為溶劑，可舉例例如二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、二乙基醚、THF、DME、1,4-二
Figure 107121407-A0304-12-0015-1
烷、DMF、DMA、NMP等，此等可單獨或混合使用。
步驟19 　　n2為1之化合物(II-i)，可使用化合物(III-t)及化合物(a-6)，藉由與步驟13同樣的方法來製造。
步驟20 　　n2為0，且R2 為可具有取代基之芳基或可具有取代基之芳香族雜環基的化合物(II-i)，可使用化合物(III-t)及化合物(a-3)，藉由與步驟2同樣的方法來製造。
製造法3 　　製造法2中記載之化合物(III-r)之中，化合物(III-r-2)，亦可依循以下之步驟來製造。
Figure 02_image045
[式中，R5A 表示氯原子、溴原子、碘原子、p-甲苯磺醯氧基、甲烷磺醯氧基或三氟甲烷磺醯氧基等，R6 與前述同義，R7 表示R5 中之低級烷基]。
步驟21 　　化合物(III-r-2)，可藉由將化合物(III-r-1)在溶劑中，在較佳為0.1~10當量之鹼及較佳為0.001~0.5當量之鈀觸媒存在下，在-20℃與所使用溶劑之沸點之間的溫度下，與較佳為1~5當量之化合物(a-8)反應5分鐘~72小時來製造。
化合物(III-r-1)，可依循製造法2之步驟16之方法來獲得。
化合物(a-8)可以市售品取得，或藉由公知的方法[例如，「第5版實驗化學講座18有機化合物之合成VI使用金屬之有機合成」，p.97，丸善(2005年)]或基於此法來獲得。
作為鹼，可舉例例如碳酸鈉、碳酸鉀、磷酸鉀、氫氧化鉀、氫氧化鈉、三級丁醇鉀、三乙胺、二異丙基乙胺、N-甲基嗎啉、吡啶、DBU等。
作為鈀觸媒，可舉例例如乙酸鈀、參(二亞苄基丙酮)二鈀、肆(三苯基膦)鈀、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯鈀・二氯甲烷1：1加合物等。
作為溶劑，可舉例例如甲醇、乙醇、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、二乙基醚、THF、DME、1,4-二
Figure 107121407-A0304-12-0015-1
烷、DMF、DMA、NMP、水等，此等可單獨或混合使用。
製造法4 　　化合物(II)之中，3-胺基二氫苯并哌喃-4-酮衍生物之化合物(II-j)，可依循以下步驟來製造。
Figure 02_image047
(式中，R2 、R5 、n2及E1 分別與前述同義，R8 表示可經選自由氟原子、氯原子、溴原子、碘原子、低級烷基及低級烷氧基所成群組中之取代基取代的苯基，X3 表示氯原子、溴原子或碘原子)。
步驟22 　　化合物(IV-a)，可藉由將製造法1之步驟3或步驟13所得之化合物(III-c)在溶劑中，在較佳為1~10當量之鹼或酸的存在下，在-20℃與所使用溶劑之沸點之間的溫度下，與較佳為1~10當量之羥胺或其鹽反應5分鐘~72小時來製造。
作為鹼，可舉例例如碳酸鉀、磷酸鉀、氫氧化鉀、氫氧化鈉、三級丁醇鉀、三乙胺、二異丙基乙胺、N-甲基嗎啉、吡啶、DBU等。
作為酸，可舉例例如鹽酸、乙酸等。
作為溶劑，可舉例例如甲醇、乙醇、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、甲苯、乙腈、丙酮、二乙基醚、THF、DME、1,4-二
Figure 107121407-A0304-12-0015-1
烷、DMF、DMA、NMP、吡啶、水等，此等可單獨或混合使用。
作為羥胺或其鹽，可舉例例如羥胺、羥胺鹽酸鹽、羥胺硫酸鹽等。又，羥胺可使用水溶液。
步驟23 　　化合物(IV-b)，可藉由將化合物(IV-a)在溶劑中，在較佳為1~10當量之鹼存在下，在-20℃與所使用溶劑之沸點之間的溫度下，與較佳為1~10當量之化合物(a-9)反應5分鐘~72小時來製造。
化合物(a-9)可以市售品取得。
作為鹼，可舉例例如碳酸鉀、氫氧化鉀、氫氧化鈉、碳酸氫鈉、氫化鈉、甲醇鈉、三級丁醇鉀、三乙胺、二異丙基乙胺、N-甲基嗎啉、吡啶、DBU等。
作為溶劑，可舉例例如甲醇、乙醇、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、丙酮、二乙基醚、THF、DME、1,4-二
Figure 107121407-A0304-12-0015-1
烷、DMF、DMA、NMP、吡啶、水等，此等可單獨或混合使用。
步驟24 　　化合物(II-j)，可藉由將化合物(IV-b)在溶劑中，在 -20℃與所使用溶劑之沸點之間的溫度下，以較佳為1~10當量之鹼處理5分鐘~72小時來製造。
作為鹼，可舉例例如氫氧化鉀、氫氧化鈉、甲醇鈉、乙醇鈉、甲醇鉀、乙醇鉀、三級丁醇鉀、吡啶等。
作為溶劑，可舉例例如甲醇、乙醇、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、丙酮、二乙基醚、THF、DME、1,4-二
Figure 107121407-A0304-12-0015-1
烷、DMF、DMA、NMP、吡啶等，此等可與水混合，或混合分別的溶劑再添加水來使用。
製造法5 　　化合物(II)之中，5,6,7,8-四氫喹啉衍生物之化合物(II-k)，可依循以下步驟來製造。
Figure 02_image049
[式中，R2 、R2A 、X2 及n2分別與前述同義，R2B 為R2 中之(i)表示可具有取代基之環烷基，或(ii)表示可具有取代基之脂肪族雜環基之中，構成脂肪族雜環基之sp3 碳上鍵結有X4 之脂肪族雜環基，X4 表示氯原子、溴原子、碘原子、p-甲苯磺醯氧基、甲烷磺醯氧基或三氟甲烷磺醯氧基等之脫離基，R10 作為可具有取代基之雜環二基中之取代基表示前述之取代基或氫原子，R11 及R12 為相同或相異，分別表示氫原子或低級烷基]。
步驟25 　　化合物(V-b)，可藉由將化合物(V-a)在較佳為0.1~10當量之添加物存在下，溶劑中，在-20℃與所使用溶劑之沸點之間的溫度下，與較佳為1~10當量之化合物(a-10)反應5分鐘~72小時來製造。
作為添加物，可舉例例如吡啶鎓・p-甲苯磺酸鹽、p-甲苯磺酸、鹽酸、乙酸等。
作為溶劑，可舉例例如二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈等。
化合物(V-a)可以市售品取得，或藉由公知的方法[例如，合成通訊(Synthetic Communications)，2010年，第40卷，1708-1716頁]或基於此法來獲得。
化合物(a-10)可以市售品取得。上述之外，化合物(V-b)，可藉由依循例如有機合成中的保護基團第3版(Protective Groups in Organic Synthesis, third edition)、綠(T. W. Greene)著，John Wiley ＆ Sons Inc.(1999年)等中記載之方法的方法來製造。
步驟26 　　化合物(V-c)，可藉由將化合物(V-b)在溶劑中，在-20℃與所使用溶劑之沸點之間的溫度下，與較佳為1~10當量之氧化劑反應5分鐘~72小時來製造。
作為氧化劑，可舉例例如間氯過氧苯甲酸(m-CPBA)、過氧化苯甲醯、過乙酸、過氧化氫等。
作為溶劑，可舉例例如甲醇、乙醇、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、二乙基醚、THF、DME、1,4-二
Figure 107121407-A0304-12-0015-1
烷、DMF、DMA、NMP、水等，此等可單獨或混合使用。
步驟27-1及步驟27-2 　　化合物(V-d)可藉由以下的方法來製造。
步驟27-1 　　將化合物(V-c)在溶劑中，在較佳為1~10當量之鹼存在下，在-78℃與所使用溶劑之沸點之間的溫度下，與較佳為1~10當量之酸酐反應5分鐘~72小時。
步驟27-2 　　將步驟27-1中所得之化合物在溶劑中，在0℃與所使用溶劑之沸點之間的溫度下，與相對於化合物(V-c)為1當量~大量過量之鹼反應5分鐘~72小時。
作為酸酐，可舉例乙酸酐、三氟乙酸酐等。
作為步驟27-1及步驟27-2中所用之鹼為相同或相異，分別可舉例例如碳酸鉀、氫氧化鉀、氫氧化鈉、三乙胺、二異丙基乙胺、N-甲基嗎啉、吡啶等。
作為步驟27-1中所用之溶劑為相同或相異，分別可舉例例如二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、甲苯、乙腈、二乙基醚、THF、DME、1,4-二 烷、DMF、DMA、NMP、吡啶等，此等可單獨或混合使用。
作為步驟27-2中所用之溶劑為相同或相異，分別可舉例例如甲醇、乙醇、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、甲苯、乙腈、二乙基醚、THF、DME、1,4-二
Figure 107121407-A0304-12-0015-1
烷、DMF、DMA、NMP、吡啶、水等，此等可單獨或混合使用。
步驟28 　　n2為0、R2 為可具有取代基之芳基或可具有取代基之芳香族雜環基的化合物(V-e)，可藉由將化合物(V-d)在溶劑中，在較佳為1~10當量之膦化合物及較佳為1~10當量之偶氮化合物的存在下，在-78℃與所使用溶劑之沸點之間的溫度下，與較佳為1~10當量之化合物(a-11)反應5分鐘~72小時來製造。
化合物(a-11)，可以市售品取得。
作為膦化合物，可舉例例如三苯基膦、三丁基膦等。
作為偶氮化合物，可舉例例如DEAD、二-tert-丁基偶氮二羧酸酯、二異丙基偶氮二羧酸酯、N,N,N',N'-四甲基偶氮二羧醯胺、1,1'-(偶氮二羰基)二哌
Figure 107121407-A0304-12-0020-4
、N,N,N',N'-四異丙基偶氮二羧醯胺等。
作為溶劑，可舉例例如甲苯、乙酸乙酯、乙腈、二乙基醚、THF、DME、1,4-二
Figure 107121407-A0304-12-0015-1
烷、DMF、DMA、NMP等，此等可單獨或混合使用。
步驟29 　　n2為1之化合物(V-e)，可藉由將化合物(V-d)在溶劑中，在較佳為1~10當量之鹼存在下，在-20℃與所使用溶劑之沸點之間的溫度下，與較佳為1~10當量之化合物(a-7)反應5分鐘~72小時來製造。
化合物(a-7)，可以市售品取得。
作為鹼，可舉例例如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫化鈉、三級丁醇鉀、二異丙基乙胺、DBU等。
作為溶劑，可舉例例如甲苯、乙酸乙酯、乙腈、二乙基醚、THF、DME、DMF、1,4-二
Figure 107121407-A0304-12-0015-1
烷、水等，此等可單獨或混合使用。
n2為0、R2 為可具有取代基之環烷基之化合物(V-e)，或n2為0、R2 為可具有取代基之脂肪族雜環基之中，構成脂肪族雜環基之sp3 碳上鍵結有-O-之脂肪族雜環基之化合物(V-e)，可藉由將化合物(V-d)在溶劑中，在較佳為1~10當量之鹼存在下，在-20℃與所使用溶劑之沸點之間的溫度下，與較佳為1~10當量之化合物(a-12)反應5分鐘~72小時來製造。
化合物(a-12)，可以市售品取得。
作為鹼，可舉例例如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫化鈉、三級丁醇鉀、二異丙基乙胺、DBU等。
作為溶劑，可舉例例如甲苯、乙酸乙酯、乙腈、二乙基醚、THF、DME、DMF、1,4-二
Figure 107121407-A0304-12-0015-1
烷、水等，此等可單獨或混合使用。
步驟30 　　化合物(V-f)，可使用化合物(V-e)，藉由依循例如有機合成中的保護基團第3版(Protective Groups in Organic Synthesis, third edition)、綠(T. W. Greene)著，John Wiley ＆ Sons Inc.(1999年)等中記載之方法的方法來製造。
步驟31 　　化合物(II-k)，可使用化合物(V-f)，藉由與步驟1同樣的方法來製造。
製造法6 　　前述化合物(II-k)之中，5,6,7,8-四氫喹啉之2位為低級烷氧基或-NRc Rd [式中Rc 及Rd 為相同或相異，分別表示氫原子或低級烷基，或Rc 及Rd 與鄰接之氮原子一起形成可具有取代基之含氮雜環基(作為該含氮雜環基，可舉例例如氮丙啶基、四氫氮唉基、吡咯啶基、哌啶基、氮雜環庚烷基、吡咯基、咪唑啶基、咪唑基、吡唑啶基、吡唑啉基、吡唑基、哌
Figure 107121407-A0304-12-0020-4
基、高哌
Figure 107121407-A0304-12-0020-4
基、
Figure 107121407-A0304-12-0015-1
唑啶基、2H-
Figure 107121407-A0304-12-0015-1
唑基、硫代
Figure 107121407-A0304-12-0015-1
唑啶基、2H-硫代
Figure 107121407-A0304-12-0015-1
唑基、嗎啉基、硫嗎啉基等，作為該與鄰接之氮原子一起形成可具有取代基之含氮雜環基的該取代基為相同或相異，分別可舉例例如取代數1~3之可具有取代基之脂肪族雜環基之取代基的例示中所舉出的取代基等)]之化合物(II-L)，可依循以下之步驟來製造。
Figure 02_image051
[式中，R2 及n2與前述同義，R10A 相當於化合物(V-f)之R10 ，表示R10 中之氟原子、氯原子、溴原子或碘原子，R13 表示R10 中之低級烷氧基或-NRc Rd (式中Rc 及Rd ，分別與前述同義)]。
步驟32 　　化合物(V-f-2)，可藉由將化合物(V-f-1)在溶劑中，在視需要較佳為1~10當量之鹼存在下，在0℃與所使用溶劑之沸點之間的溫度下，或視需要使用微波反應裝置，且在0℃與200℃之間的溫度下，與較佳為1~10當量之化合物(a-13)或化合物(a-13)之鹼金屬鹽反應1分鐘~72小時反應來製造。
作為鹼，可舉例例如碳酸鉀、氫氧化鉀、氫氧化鈉、甲醇鈉、三級丁醇鉀、三乙胺、二異丙基乙胺、N-甲基嗎啉、吡啶、DBU等。
化合物(V-f-1)，可依循製造法5之步驟30的方法來獲得。化合物(a-13)或化合物(a-13)之鹼金屬鹽，可以市售品取得。
作為化合物(a-13)之鹼金屬鹽，可舉例例如化合物(a-13)之鋰鹽、鈉鹽或鉀鹽等。
作為溶劑，可舉例例如甲苯、乙酸乙酯、乙腈、二乙基醚、THF、DME、1,4-二
Figure 107121407-A0304-12-0015-1
烷、DMF、DMA、NMP、吡啶、水等，此等可單獨或混合使用。
步驟33 　　化合物(II-L)，可使用化合物(V-f-2)，藉由與步驟1同樣的方法來製造。
製造法7 　　化合物(II)之中，化合物(II-m)、(II-n)及(II-o)，可依循以下步驟來製造。
Figure 02_image053
[式中，AA 表示可具有取代基之雜環二基之中，構成雜環二基之sp2 碳上鍵結有X5之雜環二基，R2 及n2分別與前述同義，R14 表示胺基、硝基或氰基，X5 表示氟原子、氯原子、溴原子或碘原子]。
步驟34 　　化合物(II-m)，可藉由將化合物(VII-a)在無溶劑或溶劑中，在視需要較佳為1~10當量之碘化鈉或碘化鉀的存在下，及在視需要較佳為1~10當量之鹼的存在下，在-20℃與所使用溶劑之沸點(無溶劑時為-20℃與180℃)之間的溫度下，或視需要使用微波反應裝置，且在0℃與200℃之間的溫度下，與較佳為1~10當量之化合物(a-6)反應1分鐘~72小時來製造。
化合物(VII-a)，可以市售品取得，或可藉由依循公知的方法[例如，Chemistry of Heterocyclic Compounds, Volume 1~64、John Wiley & Sons Inc.(2008年)、、CN101983961A、WO2007/036743等]中記載之方法的方法來製造。
化合物(a-6)，可以市售品取得。
作為鹼，可舉例例如碳酸鉀、碳酸銫、氫氧化鉀、氫氧化鈉、三級丁醇鉀、三乙胺、二異丙基乙胺、N-甲基嗎啉、吡啶、DBU等。
作為溶劑，可舉例例如甲苯、乙腈、二乙基醚、THF、DME、1,4-二
Figure 107121407-A0304-12-0015-1
烷、DMF、DMA、NMP、吡啶、水等，此等可單獨或混合使用。
又，與化合物(a-6)之中n2為0、R2 為可具有取代基之芳香族雜環基或可具有取代基之芳基之化合物反應時，作為其他方法，可藉由與製造法1之步驟2同樣的方法來製造。
步驟35 　　化合物(II-n)，可藉由將R14 為硝基之化合物(II-m)在溶劑中，在較佳為0.01~50重量%之觸媒存在下，在-20℃與所使用溶劑之沸點之間的溫度下，(i)在較佳為1~20氣壓之氫氛圍下反應5分鐘~72小時，或(ii)與相對於化合物(II-m)較佳為2當量~大量過量之氫源反應5分鐘~72小時來製造。
作為觸媒，可舉例例如鈀碳、鈀、氫氧化鈀、乙酸鈀、鈀黑、氧化鉑、雷氏鎳等。
作為氫源，可舉例例如甲酸、甲酸銨、甲酸鈉、環己二烯、聯胺等。
作為溶劑，可舉例例如甲醇、乙醇、甲苯、乙酸乙酯、二乙基醚、THF、DME、1,4-二
Figure 107121407-A0304-12-0015-1
烷、DMF、DMA、NMP、水等，此等可單獨或混合使用。
又，作為其他方法，可藉由將化合物(II-m)在溶劑中，在較佳為1當量~大量過量之添加物存在下，在0℃與所使用溶劑之沸點之間的溫度下，與較佳為1~10當量之金屬或金屬鹽反應5分鐘~72小時來製造化合物(II-n)。
作為金屬或金屬鹽，可舉例例如錫、鋅、鐵、釤、銦、二氯化錫等。
作為添加物，可舉例例如鹽酸、乙酸、氯化銨等。
作為溶劑，可舉例例如甲醇、乙醇、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、二乙基醚、THF、DME、1,4-二
Figure 107121407-A0304-12-0015-1
烷、DMF、DMA、NMP、水等，此等可單獨或混合使用。
步驟36 　　化合物(II-o)，可使用R14 為氰基之化合物(II-m)，藉由與步驟12同樣的方法來製造。
製造法8 　　化合物(II)之中，化合物(II-n)可依循以下的步驟來製造。
Figure 02_image055
(式中，AA 、R2 、R2A 、X1 及n2，分別與前述同義)。
步驟37 　　n2為1之化合物(II-n)，可藉由將化合物(VIII-a)在溶劑中，在較佳為1~10當量之膦化合物及較佳為1~10當量之偶氮化合物的存在下，在-78℃與所使用溶劑之沸點之間的溫度下，與較佳為1~10當量之化合物(a-6)反應5分鐘~72小時來製造。
化合物(a-6)，可以市售品取得。
化合物(VIII-a)，可以市售品取得，或可藉由依循公知的方法[例如，Chemistry of Heterocyclic Compounds, Volume 1~64, John Wiley & Sons Inc.(2008年)、WO2011/025546等]中記載之方法的方法來製造。
作為膦化合物，可舉例例如三苯基膦、三丁基膦等。
作為偶氮化合物，可舉例例如DEAD、二-tert-丁基偶氮二羧酸酯、二異丙基偶氮二羧酸酯、N,N,N',N'-四甲基偶氮二羧醯胺、1,1'-(偶氮二羰基)二哌
Figure 107121407-A0304-12-0020-4
、N,N,N',N'-四異丙基偶氮二羧醯胺等。
作為溶劑，可舉例例如甲苯、乙酸乙酯、乙腈、二乙基醚、THF、DME、1,4-二
Figure 107121407-A0304-12-0015-1
烷、DMF、DMA、NMP等，此等可單獨或混合使用。
步驟38 　　n2為0，且R2 為可具有取代基之芳基或可具有取代基之芳香族雜環基的化合物(II-n)，可使用化合物(VIII-a)及化合物(a-3)，藉由與製造法1之步驟2同樣的方法來製造。
化合物(VIII-a)，可以與前述同樣的方法獲得。
化合物(a-3)，可以市售品取得。
製造法9 　　化合物(II)之中，化合物(II-n)可依循以下的步驟來製造。
Figure 02_image057
(式中，AA 、R2 、R2A 、R2B 、X1 、X2 、X4 及n2，分別與前述同義)。
步驟39 　　n2為1之化合物(IX-b)，可藉由將化合物(IX-a)在溶劑中，較佳為1~10當量之鹼存在下，在-20℃與所使用溶劑之沸點之間的溫度下，與較佳為1~10當量之化合物(a-7)反應5分鐘~72小時來製造。
化合物(a-7)，可以市售品取得。
化合物(IX-a)，可以市售品取得，或可藉由依循公知的方法[例如，Chemistry of Heterocyclic Compounds, Volume 1~64、John Wiley & Sons Inc.(2008年)等]中記載之方法的方法來製造。
作為鹼，可舉例例如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、氫氧化鉀、氫氧化鈉、三級丁醇鉀、二異丙基乙胺、DBU等。
作為溶劑，可舉例例如甲醇、乙醇、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、二乙基醚、THF、DME、DMF、1,4-二
Figure 107121407-A0304-12-0015-1
烷、水等，此等可單獨或混合使用。
n2為0、R2 為可具有取代基之環烷基之化合物(IX-b)，或n2為0、R2 為可具有取代基之脂肪族雜環基之中，構成脂肪族雜環基之sp3 碳上鍵結有-0-之脂肪族雜環基之化合物(IX-b)，可藉由將化合物(IX-a)在溶劑中，在較佳為1~10當量之鹼存在下，在-20℃與所使用溶劑之沸點之間的溫度下，與較佳為1~10當量之化合物(a-12)反應5分鐘~72小時來製造。
化合物(a-12)，分別可以市售品取得。
作為鹼，可舉例例如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、氫氧化鉀、氫氧化鈉、三級丁醇鉀、二異丙基乙胺、DBU等。 　　作為溶劑，可舉例例如甲醇、乙醇、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、二乙基醚、THF、DME、DMF、1,4-二
Figure 107121407-A0304-12-0015-1
烷、水等，此等可單獨或混合使用。
步驟40 　　n2為0，且R2 為可具有取代基之芳基或可具有取代基之芳香族雜環基的化合物(IX-b)，可使用化合物(IX-a)及化合物(a-3)，藉由與製造法1之步驟2同樣的方法來製造。
步驟41 　　化合物(II-n)，可使用化合物(IX-b)，藉由與步驟34同樣的方法來製造。
製造法10 　　化合物(I)可依循下述製造法來製造。
Figure 02_image059
(式中，R1 、R2 、X、n1、n2及A分別與前述同義，R1 與鄰接之碳原子間的波浪線部分，表示為順式或反式配置)。
步驟42 　　化合物(I)，可藉由將化合物(II)在溶劑中，在較佳為1~5當量之縮合劑的存在下，在視需要較佳為1~5當量之添加劑的存在下，在-20℃與所使用溶劑之沸點之間的溫度下，與較佳為1~5當量之化合物(a-1)反應5分鐘~72小時來製造。
化合物(a-1)，可以市售品取得，或可藉由依循公知的方法[例如，「第5版實驗化學講座16有機化合物之合成IV羧酸・胺基酸・胜肽」丸善(2005年)等]中記載之方法的方法來製造。
化合物(II)，可依循製造法1、2、4~9、11~15、17~19及21~28中任一者來製造。 　　作為縮合劑，可舉例例如1,3-二環己烷碳二亞胺(DCC)、1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二亞胺・鹽酸鹽(EDC)、羰基二咪唑(CDI)、碘化2-氯-1-甲基吡啶鎓等。
作為添加劑，可舉例例如1-羥基苯并三唑・一水合物(HOBt)等。
作為溶劑，可舉例例如甲苯、乙酸乙酯、乙腈、二乙基醚、THF、DME、1,4-二
Figure 107121407-A0304-12-0015-1
烷、DMF、DMA、NMP、吡啶等，此等可單獨或混合使用。
又，作為其他方法，可藉由將化合物(II)在無溶劑或溶劑中，在視需要較佳為1~10當量之鹼的存在下，在-20℃與所使用溶劑之沸點(無溶劑時為-20℃與150℃)之間的溫度下，與較佳為1~10當量之化合物(a-2)反應5分鐘~72小時來製造。
化合物(a-2)，可以市售品取得，或可藉由公知的方法[例如，「第5版實驗化學講座16有機化合物之合成IV」，p.101，丸善(2005年)]或基於此法來獲得。
作為鹼，可舉例例如碳酸鉀、氫氧化鉀、氫氧化鈉、三級丁醇鉀、三乙胺、二異丙基乙胺、N-甲基嗎啉、吡啶、DBU、4-二甲胺基吡啶(DMAP)等。 　　作為溶劑，可舉例例如二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、二乙基醚、THF、DME、1,4-二
Figure 107121407-A0304-12-0015-1
烷、DMF、DMA、NMP、吡啶等，此等可單獨或混合使用。
製造法11 　　化合物(II)之中，5-胺基二氫苯并哌喃衍生物或5-胺基甲基二氫苯并哌喃衍生物之化合物(II-p)、(II-q)及(II-r)，可依循以下步驟來製造。
Figure 02_image061
(式中，R2 、R2A 、R14 、X1 、X2 、X5 、n2及E1 與前述同義，X6 表示羥基、氟原子、氯原子、溴原子或碘原子)。
步驟43 　　化合物(X-b)，可藉由將化合物(X-a)在無溶劑或溶劑中，(i)在1當量~大量過量之酸存在下，與1當量~大量過量之還原劑在-20℃與所使用溶劑之沸點之間的溫度下反應5分鐘~72小時，或(ii)在較佳為0.01~50重量%的觸媒存在下，在1~20氣壓之氫氛圍下或與2等量~大量過量之氫源在-20℃與所使用溶劑之沸點之間的溫度下反應5分鐘~72小時來製造。
化合物(X-a)，可以市售品取得，或可藉由公知的方法[Chemistry of Heterocyclic Compounds, Volume 31、John Wiley & Sons Inc.(2008年)等]或基於該等的方法來獲得。
作為酸，可舉例例如乙酸、鹽酸、三氟乙酸等。
作為還原劑，可舉例例如三乙基矽烷、鋅汞齊等。
作為觸媒，可舉例例如鈀碳、鈀、氫氧化鈀、乙酸鈀、鈀黑、氧化鉑、雷氏鎳等。
作為氫源，可舉例例如甲酸、甲酸銨、甲酸鈉、環己二烯、聯胺等。
作為溶劑，可舉例例如甲醇、乙醇、甲苯、乙酸乙酯、二乙基醚、THF、DME、1,4-二
Figure 107121407-A0304-12-0015-1
烷、DMF、DMA、NMP、水等，此等可單獨或混合使用。
步驟44 　　n2為0之化合物(II-p)，可使用X6 為羥基之化合物(X-b)，藉由與製造法1之步驟2或步驟3同樣的方法來製造。
步驟45 　　n2為1之化合物(II-p)，可使用X6 為羥基之化合物(X-b)，藉由與製造法1之步驟13同樣的方法來製造。
步驟46 　　化合物(II-p)，可使用X6 為氟原子、氯原子、溴原子或碘原子之化合物(X-b)，藉由與步驟34同樣的方法來製造。
步驟47 　　化合物(II-q)，可使用R14 為硝基之化合物(II-p)，藉由與步驟35同樣的方法來製造。
步驟48 　　化合物(II-r)，可使用R14 為氰基之化合物(II-p)，藉由與步驟12同樣的方法來製造。
製造法12 　　化合物(II)之中，5,6,7,8-四氫喹啉衍生物之(II-s)，可依循以下之步驟來製造。
Figure 02_image063
(式中，R2 、R10A 及n2與前述同義)。
步驟49 　　化合物(V-g)，可使用化合物(V-a-1)，藉由與製造法7步驟34同樣的方法來製造。
化合物(V-a-1)，可以市售品取得，或可藉由公知的方法[例如，合成通訊(Synthetic Communications)、2010年，第40卷，1708-1716頁]或基於此法來獲得。
步驟50 　　化合物(II-s)，可使用化合物(V-g)，藉由與製造法1之步驟1同樣的方法來製造。
製造法13 　　化合物(II)之中，5,6,7,8-四氫異喹啉衍生物之化合物(II-t)，可依循以下步驟來製造。
Figure 02_image065
(式中，R2 、R2A 、R2B 、R5 、X2 、X4 及n2與前述同義)。
步驟51 　　n2為0、R2 為可具有取代基之芳基或可具有取代基之芳香族雜環基的化合物(XI-b)，可使用化合物(XI-a)，藉由與製造法5之步驟28同樣的方法來製造。
化合物(XI-a)，可以市售品取得，或可藉由依循公知的方法(例如，US2013/0274287、WO2013/079452等)或基於此的方法來獲得。
步驟52 　　n2為1、R2 為可具有取代基之環烷基或可具有取代基之脂肪族雜環基之化合物(XI-b)，以及n2為0、R2 為可具有取代基之環烷基之化合物(XI-b)，或n2為0、R2 為可具有取代基之脂肪族雜環基之中，構成脂肪族雜環基之sp3 碳上鍵結有-0-之脂肪族雜環基之化合物(XI-b)，可使用化合物(XI-a)，藉由與製造法5之步驟29同樣的方法來製造。
步驟53 　　化合物(XI-c)，可使用化合物(XI-b)，藉由與製造法5之步驟26同樣的方法來製造。
步驟54-1及步驟54-2 　　化合物(XI-d)，可使用化合物(XI-c)，藉由與製造法5之步驟27-1及步驟27-2同樣的方法來製造。
步驟55 　　化合物(XI-e)，可藉由將化合物(XI-d)在溶劑中，以較佳為1~10當量之氧化劑，在-20℃與所使用溶劑之沸點之間的溫度下，處理5分鐘~72小時來製造。
作為氧化劑，可舉例例如二氧化錳、鉻酸、氯鉻酸吡啶鎓(PCC)、二氯鉻酸吡啶鎓(PDC)、過錳酸鉀、三氧化硫-吡啶、Oxone(註冊商標)、DMSO/草醯氯、戴斯－馬丁過碘烷等。
作為溶劑，可舉例例如二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、二乙基醚、THF、DME、1,4-二
Figure 107121407-A0304-12-0015-1
烷、DMF、DMA、NMP、DMSO、吡啶、鹽酸、乙酸、丙酸、乙酸酐、硫酸、水等，此等可單獨或混合使用。
步驟56 　　化合物(II-t)，可使用化合物(XI-e)，藉由與製造法1之步驟1同樣的方法來製造。
製造法14 　　化合物(II)之中，X為-O-、-S-、-NRX1 -(式中，RX1 表示氫原子或低級烷基)、-CH=CH-、-NH-CO-或-SO2 -，且X鍵結於構成A之sp3 碳上的化合物(II-u)、(II-v)、(II-w)、(II-x)及(II-y)，可依循以下步驟來製造。
Figure 02_image067
[式中，R2 、R14 及n2與前述同義，AB 表示可具有取代基之雜環二基之中，構成雜環二基之sp3 碳上鍵結有X7 之雜環二基，X7 表示氟原子、氯原子、溴原子、碘原子、p-甲苯磺醯氧基、甲烷磺醯氧基或三氟甲烷磺醯氧基，XA 表示-O-、-S-或-NRX1 -(式中，RX1 表示氫原子或低級烷基，XB 表示-O-、-S-、-NRX1 -(式中，RX1 表示氫原子或低級烷基)、-CH=CH-或-NH-CO-)]。
步驟57 　　XB 為XA 之化合物(II-u)，可使用化合物(XII-a)及化合物(a-6a)，藉由與製造法5之步驟29同樣的方法來製造。
化合物(XII-a)，可以市售品取得，或可藉由依循公知的方法[例如，Chemistry of Heterocyclic Compounds, Volume 1~64、John Wiley & Sons Inc.(2008年)等]中記載之方法的方法來製造。
化合物(a-6a)，可以市售品取得。
步驟58 　　XB 為-NH-CO-之化合物(II-u)，可藉由將化合物(XII-a)在溶劑中，在較佳為0.01~1當量之銅試藥及較佳為1~10當量之鹼的存在下，在-20℃與所使用溶劑之沸點之間的溫度下，與較佳為1~10當量之化合物(a-14)在光照射下，反應5分鐘~72小時來製造。
作為銅試藥，可舉例例如銅(0)、碘化銅(I)、乙酸銅(II)、氧化銅(II)、氯化銅(I)等。
作為鹼，可舉例例如碳酸鉀、碳酸銫、三級丁醇鉀、三級丁醇鈉、三級丁醇鉀鋰、磷酸鉀等。
作為溶劑，可舉例例如甲苯、乙酸乙酯、乙腈、二乙基醚、THF、DME、、DMF、HMPA、DMSO、1,4-二
Figure 107121407-A0304-12-0015-1
烷、水等，此等可單獨或混合使用。
化合物(a-14)，可以市售品取得。
步驟59 　　XB 為-CH=CH-之化合物(II-u)，可藉由將化合物(XII-a)與較佳為1~5當量之化合物(a-15)在溶劑中，在較佳為0.1~10當量之鹼及較佳為0.001~0.5當量之金屬觸媒的存在下，在-20℃與所使用溶劑之沸點之間的溫度下，反應5分鐘~72小時來製造。
化合物(a-15)可以市售品取得，或藉由公知的方法[例如，「第5版實驗化學講座18有機化合物之合成VI使用金屬之有機合成」，p.97，丸善(2005年)]或基於此法來獲得。
作為鹼，可舉例例如碳酸鉀、磷酸鉀、氫氧化鉀、氫氧化鈉、三級丁醇鉀、三乙胺、二異丙基乙胺、N-甲基嗎啉、吡啶、DBU、鈉六甲基二矽氮烷等。
作為金屬觸媒，可舉例例如乙酸鈀、參(二亞苄基丙酮)二鈀、肆(三苯基膦)鈀、1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯鈀・二氯甲烷1：1加合物、鎳二環辛二烯、氯化鎳、溴化鎳、碘化鎳等。
作為溶劑，可舉例例如甲醇、乙醇、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、二乙基醚、THF、DME、1,4-二
Figure 107121407-A0304-12-0015-1
烷、DMF、DMA、NMP、水等，此等可單獨或混合使用。
步驟60 　　化合物(II-v)，可使用R14 為硝基之化合物(II-u)，藉由與製造法7之步驟35同樣的方法來製造。
步驟61 　　化合物(II-w)，可使用R14 為氰基之化合物(II-u)，藉由與製造法1之步驟12同樣的方法來製造。
步驟62 　　化合物(II-x)，可藉由將XB 為-S-之化合物(II-v)在溶劑中，以較佳為2~10當量之氧化劑，在0℃與所使用溶劑之沸點之間的溫度下，處理5分鐘~72小時來製造。
作為氧化劑，可舉例例如間氯過氧苯甲酸、過氧化苯甲醯、過乙酸、過氧化氫水、過碘酸鈉、過錳酸鉀等。
作為溶劑，可舉例例如甲醇、乙醇、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、二乙基醚、THF、DME、1,4-二
Figure 107121407-A0304-12-0015-1
烷、DMF、DMA、NMP、吡啶、水等，此等可單獨或混合使用。
步驟63 　　化合物(II-y)，可使用XB 為-S-之化合物(II-w)，藉由與步驟62同樣的方法來製造。
製造法15 　　化合物(II)之中，X為-O-、-S-、-NRX1 -(式中，RX1 表示氫原子或低級烷基)、-CH=CH-、-NH-CO-或-SO2 -，且X鍵結於構成A之sp2 碳上的化合物(II-z)、(II-A)、(II-B)、(II-C)及(II-D)，可依循以下步驟來製造。
Figure 02_image069
(式中，R2 、R14 、X7 、XA 、XB 及n2與前述同義，Ac 表示可具有取代基之雜環二基之中，構成雜環二基之sp2 碳上鍵結有X7 之雜環二基)。
步驟64 　　XB 為XA 之化合物(II-u)，可使用化合物(XII-b)及化合物(a-6a)，藉由與步驟34同樣的方法來製造。
化合物(XII-b)，可以市售品取得，或可藉由依循公知的方法[例如，Chemistry of Heterocyclic Compounds, Volume 1~64, John Wiley & Sons Inc.(2008年)等]中記載之方法的方法來製造。
步驟65 　　XB 為-NH-CO-之化合物(II-z)，可藉由將化合物(XII-b)在溶劑中，在較佳為0.01~1當量之銅試藥，或0.001~0.5當量之鈀觸媒，較佳為0.001~1當量之配體，及較佳為1~10當量之鹼的存在下，在-20℃與所使用溶劑之沸點之間的溫度下，與較佳為1~10當量之化合物(a-14)反應5分鐘~72小時來製造。
作為銅試藥，可舉例例如銅(0)、碘化銅(I)、乙酸銅(II)、氧化銅(II)、氯化銅(I)等。
作為鈀觸媒，可舉例例如乙酸鈀、參(二亞苄基丙酮)二鈀、肆(三苯基膦)鈀、1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯鈀・二氯甲烷1：1加合物等。
作為配體，可舉例例如啡啉、trans-1,2-環己烷二胺、甲吡啶酸、2,2’-雙(二苯基膦基)-1,1’-聯萘基、 o-甲苯基膦、三丁基膦、二-tert-丁基二苯基膦、2-(二-tert-丁基膦基)聯苯、2-(二環己基膦基)聯苯等。
作為鹼，可舉例例如碳酸鉀、碳酸銫、磷酸鉀、三級丁醇鉀、三級丁醇鈉、鈉二矽氮烷、三乙胺、乙酸鉀、乙醇鈉、碳酸鈉、氫氧化鈉、磷酸鉀、乙二胺、甘胺酸、N-甲基吡咯啶、吡啶、1,2-二胺基環己烷等。
作為溶劑，可舉例例如甲苯、乙酸乙酯、乙腈、二乙基醚、THF、DME、、DMF、HMPA、DMSO、1,4-二
Figure 107121407-A0304-12-0015-1
烷、水等，此等可單獨或混合使用。
步驟66 　　XB 為-CH=CH-之化合物(II-z)，可藉由將化合物(XII-b)與較佳為1~5當量之化合物(a-15)在溶劑中，在較佳為0.1~10當量之鹼及較佳為0.001~0.5當量之鈀觸媒的存在下，在-20℃與所使用溶劑之沸點之間的溫度下，反應5分鐘~72小時來製造。
作為鹼，可舉例例如碳酸鉀、磷酸鉀、氫氧化鉀、氫氧化鈉、三級丁醇鉀、三乙胺、二異丙基乙胺、N-甲基嗎啉、吡啶、DBU等。
作為鈀觸媒，可舉例例如乙酸鈀、參(二亞苄基丙酮)二鈀、肆(三苯基膦)鈀、1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯鈀・二氯甲烷1：1加合物等。
作為溶劑，可舉例例如甲醇、乙醇、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、二乙基醚、THF、DME、1,4-二
Figure 107121407-A0304-12-0015-1
烷、DMF、DMA、NMP、水等，此等可單獨或混合使用。
步驟67 　　化合物(II-A)，可使用R14 為硝基之化合物(II-z)，藉由與製造法7之步驟35同樣的方法來製造。
步驟68 　　化合物(II-B)，可使用R14 為氰基之化合物(II-z)，藉由與製造法1之步驟12同樣的方法來製造。
步驟69 　　化合物(II-C)，可使用XB 為-S-之化合物(II-A)，藉由與製造法14之步驟62同樣的方法來製造。
步驟70 　　化合物(II-D)，可使用XB 為-S-之化合物(II-B)，藉由與製造法14之步驟62同樣的方法來製造。
製造法16 　　前述化合物(XII-a)及(XII-b)之中，X7 為p-甲苯磺醯氧基、甲烷磺醯氧基或三氟甲烷磺醯氧基之化合物(XII-d)，可依循以下步驟來製造。
Figure 02_image071
(式中，A及R14 與前述同義，X7A 表示p-甲苯磺醯氧基、甲烷磺醯氧基或三氟甲烷磺醯氧基)。
步驟71 　　化合物(XII-d)，可藉由將化合物(XII-c)在無溶劑或溶劑中，以較佳為1~10當量之磺醯基化劑，在視需要較佳為觸媒量~10當量之鹼的存在下，在-20℃與150℃之間的溫度下，處理5分鐘~72小時來製造。
作為磺醯基化劑，可舉例例如三氟甲磺酸酐、甲磺酸酐、甲磺醯氯、對甲苯磺醯氯等。
作為鹼，可舉例例如三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶等。
作為溶劑，可舉例例如二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、二乙基醚、THF、DME、1,4-二
Figure 107121407-A0304-12-0015-1
烷、DMF、DMA、NMP、吡啶等，此等可單獨或混合使用。
化合物(XII-c)，可以市售品取得，或可藉由依循公知的方法[例如，Chemistry of Heterocyclic Compounds, Volume 1~64, John Wiley & Sons Inc.(2008年)、WO2011/025546等]中記載之方法的方法來製造。
製造法17 　　化合物(II)之中，X為-CH(OH)-或-CH=CH-之化合物(II-E)，可依循以下步驟來製造。
Figure 02_image073
[式中，A、AB 、AC 、R2 、X7 、M1 及n2與前述同義，XC 表示-CH(OH)-或-CH=CH-]。
步驟72 　　XC 為-CH(OH)-之化合物(XII-f)，可藉由將化合物(XII-e)在溶劑中，在-78℃與所使用溶劑之沸點之間的溫度下，與較佳為1~10當量之化合物(a-16)反應5分鐘~72小時來製造。
化合物(XII-e)可以市售品取得，或藉由依循公知的方法[例如，Chemistry of Heterocyclic Compounds, Volume 1~64, John Wiley & Sons Inc.(2008年)等]中記載之方法的方法來製造。
化合物(a-16)可以市售品取得，或藉由公知的方法[例如，「第5版實驗化學講座18 有機化合物之合成VI使用金屬之有機合成」，p.59，丸善(2005年)]或基於此法來獲得。
作為溶劑，可舉例例如甲苯、二乙基醚、THF、DME、1,4-二
Figure 107121407-A0304-12-0015-1
烷、己烷等，此等可單獨或混合使用。
步驟73 　　XC 為-CH=CH-之化合物(XII-f)，可藉由將化合物(XII-e)與較佳為1~10當量之化合物(a-17)在溶劑中，在較佳為0.1~10當量之鹼的存在下，在-78℃與所使用溶劑之沸點之間的溫度下，反應5分鐘~72小時來製造。
作為鹼，可舉例例如乙酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸鉀、氫氧化鉀、氫氧化鈉、甲醇鈉、三級丁醇鉀、三乙胺、二異丙基乙胺、N-甲基嗎啉、吡啶、DBU等。
作為溶劑，可舉例例如甲醇、乙醇、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、二乙基醚、THF、DME、1,4-二
Figure 107121407-A0304-12-0015-1
烷、DMF、DMA、NMP等，此等可單獨或混合使用。
化合物(a-17)可以市售品取得，或藉由公知的方法[例如，「第4版實驗化學講座24」，p.252，丸善(2000年)]或基於此法來獲得。
步驟74 　　使用X7 鍵結於構成A之sp3 碳上之化合物(XII-f)時，化合物(XII-g)，可藉由將化合物(XII-f)與較佳為1~10當量之氰化劑在溶劑中，在視需要較佳為1~10當量之鹼的存在下，在-20℃與150℃之間的溫度下，反應5分鐘~72小時來製造。
作為氰化劑，可舉例例如氰化鈉、氰化鉀、四丁基銨氰化物、三甲基矽烷基氰化物等。
作為鹼，可舉例例如碳酸鉀、氫氧化鉀、氫氧化鈉、甲醇鈉、三級丁醇鉀、三乙胺、二異丙基乙胺、N-甲基嗎啉、吡啶、DBU等。
作為溶劑，可舉例例如二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、二乙基醚、THF、DME、1,4-二
Figure 107121407-A0304-12-0015-1
烷、DMF、DMA、NMP等，此等可單獨或混合使用。
步驟75 　　使用X7 鍵結於構成A之sp2 碳上之化合物(XII-f)時，化合物(XII-g)，可藉由將化合物(XII-f)在溶劑中，在較佳為0.1~10當量之鹼及較佳為0.001~0.5當量之鈀觸媒存在下，在-20℃與所使用溶劑之沸點之間的溫度下，或視需要使用微波反應裝置，且在0℃與200℃之間的溫度下，與較佳為1當量~10當量之氰化劑反應5分鐘~72小時來製造。
作為氰化劑，可舉例例如氰化鋅、氰化鈉、氰化鉀等。
作為鹼，可舉例例如碳酸鈉、碳酸鉀、磷酸鉀、氫氧化鉀、氫氧化鈉、三級丁醇鉀、三乙胺、二異丙基乙胺、N-甲基嗎啉、吡啶、DBU等。
作為鈀觸媒，可舉例例如乙酸鈀、參(二亞苄基丙酮)二鈀、肆(三苯基膦)鈀、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯鈀・二氯甲烷1：1加合物等。
作為溶劑，可舉例例如甲醇、乙醇、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、二乙基醚、THF、DME、1,4-二
Figure 107121407-A0304-12-0015-1
烷、DMF、DMA、NMP、水等，此等可單獨或混合使用。 步驟75-2 　　化合物(II-E)，可使用化合物(XII-g)，藉由與製造法1之步驟12同樣的方法來製造。
製造法18 　　化合物(II)之中，X為-CHRX2 -(式中，RX2 表示氫原子或羥基)或-CO-之化合物(II-F)、(II-G)及(II-H)，可依循以下步驟來製造。
Figure 02_image075
(式中，A、R2 ，及n2與前述同義)。
步驟76 　　化合物(II-F)，可使用化合物(XII-g-1)，藉由與製造法1之步驟12同樣的方法來製造。
化合物(XII-g-1)可依循製造法17之步驟72的方法獲得。
步驟77 　　化合物(XII-h)，可藉由將化合物(XII-g-1)在無溶劑或溶劑中，以較佳為1當量~大量過量之氯化劑，在視需要較佳為觸媒量~1當量之添加劑的存在下，在-20℃與150℃之間的溫度下，處理5分鐘~72小時來製造。
作為氯化劑，可舉例例如磷醯氯、五氯化磷、三氯化磷、亞硫醯氯等。
作為添加劑，可舉例例如DMF、吡啶、二異丙基乙胺等。
作為溶劑，可舉例例如二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、甲苯、二乙基醚、THF、DME、1,4-二
Figure 107121407-A0304-12-0015-1
烷、DMF、DMA、NMP、吡啶，此等可單獨或混合使用。
步驟78 　　化合物(II-G)，可使用化合物(XII-h)，藉由與製造法1之步驟12同樣的方法來製造。
步驟79 　　化合物(XII-i)，可使用化合物(XII-g-1)，藉由與製造法13之步驟55同樣的方法來製造。
步驟80 　　化合物(II-H)，可使用化合物(XII-i)，藉由與製造法1之步驟12同樣的方法來製造。
製造法19 　　化合物(II)之中，n為1、X為-CH2 -之化合物(II-J)，可依循以下步驟來製造。
Figure 02_image077
(式中，A，及R2 與前述同義)。
步驟81 　　化合物(II-J)，可使用化合物(XII-g-2)，藉由與步驟12同樣的方法來製造。
化合物(XII-g-2)可依循製造法17之步驟73的方法獲得。
製造法20 　　化合物(I)之中，X為-SO2 -之化合物(I-b)，亦可依循以下之步驟來製造。
Figure 02_image079
(式中，R1 、R2 、n1、n2及A分別與前述同義，R1 與鄰接之碳原子間的波浪線部分，表示為順式或反式配置)。 　　化合物(I-a)可依循製造法10之步驟42的方法獲得。
步驟82 　　化合物(I-b)，可使用化合物(I-a)，藉由與步驟62同樣的方法來製造。
製造法21 　　化合物(II)之中，苯并
Figure 107121407-A0304-12-0015-1
唑衍生物或苯并噻唑衍生物之化合物(II-K)及(II-M)，可依循以下步驟來製造。
Figure 02_image081
(式中，R2 、R2A 、R5 、R6 、X1 、X2 、X3 ，及n2與前述同義，X8 表示-O-或-S-)。
步驟83 　　化合物(XIII-b)，可使用化合物(XIII-a)，藉由依循例如「第5版實驗化學講座13有機化合物之合成I烴・鹵化物」，丸善(2005年)等中記載之方法的方法來製造。
例如，化合物(XIII-b)，可藉由將化合物(XIII-a)在溶劑中，在-78℃與所使用溶劑之沸點之間的溫度下，與1當量~大量過量之鹵化劑反應5分鐘~72小時來製造。
化合物(XIII-a)，可以市售品取得，或可藉由公知的方法(例如，日本日本特開2009-40711等)或基於該等的方法來獲得。
作為鹵化劑，可舉例例如氯、溴、碘、N,N,N,N-四-n-丁基銨三溴、N-氯琥珀醯亞胺、N-溴琥珀醯亞胺、N-碘琥珀醯亞胺等。
作為溶劑，可舉例例如丙酮、1,4-二
Figure 107121407-A0304-12-0015-1
烷、乙腈、氯仿、二氯甲烷、THF、DME、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、DMF、乙酸、水等，此等可單獨或混合使用。
步驟84 　　化合物(XIII-c)，可使用化合物(XIII-b)，藉由與步驟18同樣的方法來製造。
步驟85 　　n2為1之化合物(XIII-d)，可使用化合物(XIII-c)及化合物(a-6)，或化合物(XIII-c)及化合物(a-7)，藉由與步驟13同樣的方法來製造。
步驟86 　　n2為0之化合物(XIII-d)，可使用化合物(XIII-c)及化合物(a-4)，藉由與步驟3同樣的方法來製造。
又，作為其他方法，n2為0，且R2 為可具有取代基之芳基或可具有取代基之芳香族雜環基的化合物(XIII-d)，可使用化合物(XIII-c)及化合物(a-3)，藉由與步驟2同樣的方法來製造。
步驟87 　　化合物(II-K)，可藉由將化合物(XIII-d)在溶劑中，在較佳為0.01~1當量之金屬觸媒、視需要較佳為1當量~大量過量之鹼及視需要較佳為0.01~1當量之配體的存在下，在0℃與所使用溶劑之沸點之間的溫度下，與較佳為1~10當量之氨源反應5分鐘~72小時來製造。
金屬作為觸媒，可舉例例如銅(0)、碘化銅(I)、乙酸銅(II)、氧化銅(II)、氯化銅(I)、硫酸銅(II)、乙酸鈀、參(二亞苄基丙酮)二鈀、肆(三苯基膦)鈀、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯鈀・二氯甲烷1：1加合物等。
作為鹼，可舉例例如碳酸鉀、碳酸銫、氯化鋰、氯化鉀、三級丁醇鉀、三級丁醇鈉、三乙胺、乙酸鉀、乙醇鈉、碳酸鈉、氫氧化鈉、磷酸鉀、乙二胺、甘胺酸、N-甲基吡咯啶、吡啶、1,2-二胺基環己烷等。
作為配體，可舉例例如啡啉、trans-1,2-環己烷二胺、甲吡啶酸、2,2’-雙(二苯基膦基)-1,1’-聯萘基、o-甲苯基膦、三丁基膦、二-tert-丁基二苯基膦、2-(二-tert-丁基膦基)聯苯、2-(二環己基膦基)聯苯等，使用例如乙酸鈀、參(二亞苄基丙酮)二鈀、肆(三苯基膦)鈀、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯鈀・二氯甲烷1：1加合物等之鈀觸媒作為金屬觸媒時，使用配體較佳。
作為氨源，可舉例例如氨水、甲酸銨、乙酸銨等。
作為溶劑，可舉例例如甲苯、乙酸乙酯、乙腈、二乙基醚、THF、DME、DMF、HMPA、DMSO、1,4-二
Figure 107121407-A0304-12-0015-1
烷、水等，此等可單獨或混合使用。
步驟88 　　化合物(XIII-e)，可藉由將化合物(XIII-d)在溶劑中，在0℃與所使用溶劑之沸點之間的溫度(使用微波反應裝置時，為0℃與200℃之間的溫度)下，與較佳為1~10當量之氰基源在視需要較佳為0.01~1當量之鈀觸媒存在下，處理1分鐘~72小時來製造。
作為氰基源，可舉例例如氰化鋅(II)、氰化銅(I)等。
作為鈀觸媒，可舉例例如乙酸鈀、參(二亞苄基丙酮)二鈀、肆(三苯基膦)鈀、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯鈀・二氯甲烷1：1加合物等。
作為溶劑，可舉例例如甲醇、乙醇、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、二乙基醚、THF、DME、1,4-二
Figure 107121407-A0304-12-0015-1
烷、DMF、DMA、NMP、水等，此等可單獨或混合使用。
步驟89 　　化合物(II-M)，可使用化合物(XIII-e)，藉由與步驟12同樣的方法來製造。
製造法22 　　化合物(II)之中，苯并
Figure 107121407-A0304-12-0015-1
唑衍生物或苯并噻唑衍生物之化合物(II-N)及(II-O)，可依循以下步驟來製造。
Figure 02_image083
(式中，R2 、R2A 、R5 、R6 、X1 、X2 、X3 、X8 及n2與前述同義)。
步驟90 　　化合物(XIII-g)，可使用化合物(XIII-f)，藉由與步驟83同樣的方法來製造。
化合物(XIII-f)，可以市售品取得，或可藉由公知的方法(例如，日本日本特開2009-40711等)或基於該等的方法來獲得。
步驟91 　　化合物(XIII-h)，可使用化合物(XIII-g)，藉由與步驟18同樣的方法來製造。
步驟92 　　n2為1之化合物(XIII-i)，可使用化合物(XIII-h)及化合物(a-6)，或化合物(XIII-h)及化合物(a-7)，藉由與步驟13同樣的方法來製造。
步驟93 　　n2為0之化合物(XIII-i)，可使用化合物(XIII-h)及化合物(a-4)，藉由與步驟3同樣的方法來製造。
又，作為其他方法，n2為0，且R2 為可具有取代基之芳基或可具有取代基之芳香族雜環基的化合物(XIII-i)，可使用化合物(XIII-h)及化合物(a-3)，藉由與步驟2同樣的方法來製造。
步驟94 　　化合物(II-N)，可使用化合物(XIII-i)，藉由與步驟87同樣的方法來製造。
步驟95 　　化合物(XIII-j)，可使用化合物(XIII-i)，藉由與步驟88同樣的方法來製造。
步驟96 　　化合物(II-O)，可使用化合物(XIII-j)，藉由與步驟12同樣的方法來製造。
製造法23 　　化合物(II)之中，苯并
Figure 107121407-A0304-12-0015-1
唑衍生物之化合物(II-P)及(II-Q)，可依循以下步驟來製造。
Figure 02_image085
(式中，R2 、R2A 、X1 、X2 及n2與前述同義，R15 表示胺基或氯甲基)。
步驟97 　　n2為1之化合物(II-P)，可使用化合物(XIII-k)及化合物(a-6)，或化合物(XIII-k)及化合物(a-7)，藉由與步驟13同樣的方法來製造。 　　化合物(XIII-k)，可以市售品取得。
步驟98 　　n2為0之化合物(II-P)，可使用化合物(XIII-k)及化合物(a-4)，藉由與步驟3同樣的方法來製造。
又，作為其他方法，n2為0，且R2 為可具有取代基之芳基或可具有取代基之芳香族雜環基的化合物(II-P)，可使用化合物(XIII-k)及化合物(a-3)，藉由與步驟2同樣的方法來製造。
步驟99 　　化合物(XIII-m)，可藉由將R15 為氯甲基之化合物(II-P)在溶劑中，與1~20當量之酞醯亞胺鉀，在較佳為1~20當量之鹼存在下，在-78℃與所使用溶劑之沸點之間的溫度下，反應5分鐘~72小時來製造。
作為鹼，可舉例例如碳酸鉀、氫氧化鉀等。
作為溶劑，可舉例例如甲醇、乙醇、丙醇、THF、1,4-二
Figure 107121407-A0304-12-0015-1
烷、DME、甲苯、二氯甲烷、DMF、水等，此等可單獨或混合使用。
步驟100 　　化合物(II-Q)，可藉由將化合物(XIII-m)在溶劑中，在1當量~大量過量之鹼存在下，在0℃與所使用溶劑之沸點之間的溫度下，反應5分鐘~72小時來製造。
作為鹼，可舉例例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、聯胺1水合物等。
作為溶劑，可舉例例如含水之溶劑，作為該溶劑，可舉例例如甲醇、乙醇、丙醇、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、二乙基醚、THF、DME、1,4-二
Figure 107121407-A0304-12-0015-1
烷、DMF、DMA、NMP、吡啶等，此等可與水混合，或混合個別再添加水來使用。
製造法24 　　化合物(II)之中，2,3-二氫苯并呋喃衍生物、2,3-二氫苯并噻吩衍生物或2,3-二氫苯并噻吩 1,1-二氧化物衍生物、X為-O-之化合物(II-R)、X為-NH-CO-之化合物(II-S)、X為-CH=CH-之化合物(II-T)及X為-CH2 -之(II-U)，可依循以下步驟來製造。
Figure 02_image087
(式中，R2 、R2A 、X1 、X2 、X3 ，及n2與前述同義，R16 表示氫原子，或作為可具有取代基之雜環二基中之取代基的前述取代基中鹵素原子以外之基，X9 表示-O-、-S-或-SO2 -)。
步驟101 　　化合物(XIV-b)，可使用化合物(XIV-a)，藉由與步驟22同樣的方法來製造。 　　化合物(XIV-a)，可以市售品取得，或可藉由依循公知的方法(例如，WO2010/104194、WO2014/146493等中記載之方法的方法來製造。
步驟102 　　化合物(XIV-c)，可藉由將化合物(XIV-b)在無溶劑或溶劑中，加入視需要較佳為1當量~大量過量之酸或視需要較佳為1當量~大量過量之氨・醇溶液，在較佳為相對於化合物(XIV-b)為0.01~50重量%之觸媒的存在下，在-20℃與所使用溶劑之沸點(無溶劑時為0℃與150℃)之間的溫度下，(i)與較佳為2當量~大量過量之氫源反應5分鐘~72小時，或(ii)在較佳為1~20氣壓之氫氛圍下，反應5分鐘~72小時來製造。
作為酸，可舉例例如乙酸、鹽酸等。
作為氨・醇溶液，可舉例例如氨・甲醇溶液、氨・乙醇溶液、氨・2-丙醇溶液等。
作為觸媒，可舉例例如鈀碳、雷氏鎳等。
作為氫源，可舉例例如甲酸、甲酸銨、甲酸鈉、環己二烯、聯胺等。
作為溶劑，可舉例例如甲醇、乙醇、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、二乙基醚、THF、DME、1,4-二
Figure 107121407-A0304-12-0015-1
烷、DMF、DMA、NMP、水等，此等可單獨或混合使用。
又作為其他方法，亦可藉由將化合物(XIV-b)在溶劑中，加入視需要較佳為1當量~大量過量之酸，在-20℃與所使用溶劑之沸點之間的溫度下，與1~10當量之金屬或金屬鹽反應5分鐘~72小時來製造化合物(XIV-c)。
作為酸，可舉例例如乙酸、鹽酸等。
作為金屬或金屬鹽，可舉例例如錫、鋅、鐵、釤、銦、二氯化錫等。
作為溶劑，可舉例例如甲醇、乙醇、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、二乙基醚、THF、DME、1,4-二
Figure 107121407-A0304-12-0015-1
烷、DMF、DMA、NMP、水等，此等可單獨或混合使用。
步驟103 　　化合物(XIV-d)，可藉由將化合物(XIV-c)在溶劑中，在較佳為0.1~10當量之鹼及較佳為0.001~0.5當量之鈀觸媒的存在下，在-20℃與所使用溶劑之沸點之間的溫度下，與較佳為1~10當量之頻那醇二硼烷反應5分鐘~72小時來製造。
作為鹼，可舉例例如乙酸鉀、乙酸鈉、碳酸鉀、磷酸鉀等。
作為鈀觸媒，可舉例例如乙酸鈀、參(二亞苄基丙酮)二鈀、肆(三苯基膦)鈀、1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯鈀・二氯甲烷1：1加合物等。
作為溶劑，可舉例例如甲醇、乙醇、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、二乙基醚、THF、DME、1,4-二
Figure 107121407-A0304-12-0015-1
烷、DMF、DMA、NMP、水等，此等可單獨或混合使用。
步驟104 　　化合物(XIV-e)，可藉由將化合物(XIV-d)在溶劑中，在-20℃與所使用溶劑之沸點之間的溫度下，與較佳為1~10當量之氧化劑反應5分鐘~72小時來製造。
作為氧化劑，可舉例例如過氧化氫、尿素過氧化氫加合物等。
作為溶劑，可舉例例如甲醇、乙醇、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、二乙基醚、THF、DME、1,4-二
Figure 107121407-A0304-12-0015-1
烷、DMF、DMA、NMP、水等，此等可單獨或混合使用。
步驟105 　　n2為1之化合物(II-R)，可使用化合物(XIV-e)及化合物(a-6)，或化合物(XIV-e)及化合物(a-7)，藉由與步驟13同樣的方法來製造。
步驟106 　　n2為0之化合物(II-R)，可使用化合物(XIV-e)及化合物(a-4)，藉由與步驟3同樣的方法來製造。
又，作為其他方法，n2為0，且R2 為可具有取代基之芳基或可具有取代基之芳香族雜環基的化合物(II-R)，可使用化合物(XIV-e)及化合物(a-3)，藉由與步驟2同樣的方法來製造。
步驟107 　　化合物(II-S)，可使用化合物(XIV-c)及(a-14)，藉由與步驟65同樣的方法來製造。
步驟108 　　化合物(II-T)，可使用化合物(XIV-c)及(a-15)，藉由與步驟66同樣的方法來製造。
步驟109 　　化合物(II-U)，可使用化合物(II-T)，藉由與步驟17同樣的方法來製造。
製造法25 　　化合物(II)之中，作為取代基具有鹵素原子之2,3-二氫苯并呋喃衍生物、作為取代基具有鹵素原子之2,3-二氫苯并噻吩衍生物或作為取代基具有鹵素原子之2,3-二氫苯并噻吩1,1-二氧化物衍生物之化合物(II-V)，可依循以下步驟來製造。
Figure 02_image089
(式中，R2 、R2A 、X1 、X2 、X9 及n2與前述同義，R17 表示氟原子、氯原子、溴原子或碘原子)。
步驟110 　　化合物(XVI-g)，可使用化合物(XIV-f)，藉由與步驟101同樣的方法來製造。
化合物(XIV-f)，可以市售品取得，或可藉由依循公知的方法(例如，WO2014/146493等中記載之方法的方法來製造。
步驟111 　　化合物(XVI-h)，可使用化合物(XIV-g)，藉由與步驟102同樣的方法來製造。
步驟112 　　n2為1之化合物(II-V)，可使用化合物(XIV-h)及化合物(a-6)，或化合物(XIV-h)及化合物(a-7)，藉由與步驟13同樣的方法來製造。
步驟113 　　n2為0之化合物(II-V)，可使用化合物(XIV-h)及化合物(a-4)，藉由與步驟3同樣的方法來製造。
又，作為其他方法，n2為0，且R2 為可具有取代基之芳基或可具有取代基之芳香族雜環基的化合物(II-V)，可使用化合物(XIV-h)及化合物(a-3)，藉由與步驟2同樣的方法來製造。
製造法26 　　化合物(II)之中，二氫吡喃并吡啶衍生物之化合物(II-W)及(II-X)，可依循以下步驟來製造。
Figure 02_image091
(式中，R2 、XA 、XB 及n2與前述同義，X10 表示氯原子或溴原子，XD 表示-SO2 -或-CH2 CH2 -)。
步驟114 　　XB 為XA 之化合物(XV-b)，可使用化合物(XV-a)及化合物(a-6a)，藉由與步驟34同樣的方法來製造。
化合物(XV-a)，可以市售品取得。
步驟115 　　XB 為-NH-CO-之化合物(XV-b)，可使用化合物(XV-a)及化合物(a-14)，藉由與步驟65同樣的方法來製造。
步驟116 　　XB 為-CH=CH-之化合物(XV-b)，可使用化合物(XV-a)及化合物(a-15)，藉由與步驟66同樣的方法來製造。
步驟117 　　化合物(II-W)，可使用化合物(XV-b)，藉由與步驟1同樣的方法來製造。
步驟118 　　化合物(XV-c)，可使用XB 為-CH=CH-之化合物(XV-b)，藉由與步驟17同樣的方法來製造。
步驟119 　　XD 為-CH2 CH2 -之化合物(II-X)，可使用化合物(XV-c)，藉由與步驟1同樣的方法來製造。
步驟120 　　XD 為-SO2 -之化合物(II-X)，可使用XB 為-S-之化合物(II-W)，藉由與步驟62同樣的方法來製造。
製造法27 　　化合物(II)之中，苯并氧雜氮雜環庚烷衍生物之化合物(II-Y)及(II-Z)，可依循以下步驟來製造。
Figure 02_image093
(式中，R2 、R2A 、R6 、X1 、X2 、X5 及n2與前述同義，R18 表示可具有取代基之烷基)。
步驟121 　　化合物(XVI-b)，可藉由將化合物(XVI-a)在溶劑中，在較佳為1~10當量之還原劑，較佳為1~10當量之酸及視需要較佳為0.01~1當量之金屬觸媒的存在下，在-20℃與所使用溶劑之沸點之間的溫度下，與較佳為1~10當量之化合物(a-18)反應5分鐘~72小時來製造。
化合物(XVI-a)，可以市售品取得。
化合物(a-18)，可以市售品取得，或可藉由公知的方法[例如，「第5版實驗化學講座14有機化合物之合成II醇・胺」，丸善(2005年)]或基於此法來獲得。
作為還原劑，可舉例例如三乙醯氧基氫化硼鈉、氰化氫化硼鈉等。
作為酸，可舉例例如鹽酸、硫酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、p-甲苯磺酸等。
金屬作為觸媒，可舉例例如二氯(五甲基環戊二烯基)銠(III)、氯[N-{4-(二甲胺基)苯基}-2-吡啶羧醯胺](五甲基環戊二烯基)銥(III)等。
作為溶劑，可舉例例如甲醇、乙醇、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、二乙基醚、THF、DME、1,4-二
Figure 107121407-A0304-12-0015-1
烷、DMF、DMA、NMP、水等，此等可單獨或混合使用。
步驟122 　　化合物(XVI-c)，可藉由將化合物(XVI-b)在溶劑中，在較佳為1~10當量之膦化合物及較佳為1~10當量之偶氮化合物的存在下，在-78℃與所使用溶劑之沸點之間的溫度下反應5分鐘~72小時來製造。
作為膦化合物，可舉例例如三苯基膦、三丁基膦等。
作為偶氮化合物，可舉例例如DEAD、二-tert-丁基偶氮二羧酸酯、二異丙基偶氮二羧酸酯、N,N,N',N'-四甲基偶氮二羧醯胺、1,1'-(偶氮二羰基)二哌
Figure 107121407-A0304-12-0020-4
、N,N,N',N'-四異丙基偶氮二羧醯胺等。
作為溶劑，可舉例例如甲苯、乙酸乙酯、乙腈、二乙基醚、THF、DME、1,4-二
Figure 107121407-A0304-12-0015-1
烷、DMF、DMA、NMP等，此等可單獨或混合使用。
步驟123 　　化合物(XVI-d)，可使用化合物(XVI-c)，藉由與步驟18同樣的方法來製造。
步驟124 　　n2為1之化合物(XVI-e)，可使用化合物(XVI-d)及化合物(a-6)，或化合物(XVI-d)及化合物(a-7)，藉由與步驟13同樣的方法來製造。
步驟125 　　n2為0之化合物(XVI-e)，可使用化合物(XVI-d)及化合物(a-4)，藉由與步驟3同樣的方法來製造。
又，作為其他方法，n2為0，且R2 為可具有取代基之芳基或可具有取代基之芳香族雜環基的化合物(XVI-e)，可使用化合物(XVI-d)及化合物(a-3)，藉由與步驟2同樣的方法來製造。
步驟126 　　化合物(XVI-f)，可使用化合物(XVI-e)，藉由與步驟88同樣的方法來製造。
步驟127 　　化合物(II-Y)，可使用化合物(XVI-e)，藉由與步驟87同樣的方法來製造。
步驟128 　　化合物(II-Z)，可使用化合物(XVI-f)，藉由與步驟12同樣的方法來製造。
製造法28 　　化合物(II)之中，四氫苯并
Figure 107121407-A0304-12-0015-1
呯衍生物之化合物(II-Aa)，可依循以下步驟來製造。
Figure 02_image095
(式中，R2 、R2A 、R6 、X1 、X2 及n2與前述同義)。
步驟129 　　n2為1之化合物(XVII-b)，可使用化合物(XVII-a)及化合物(a-6)，或化合物(XVII-a)及化合物(a-7)，藉由與步驟13同樣的方法來製造。
化合物(XVII-a)可以市售品取得。
步驟130 　　n2為0之化合物(XVII-b)，可使用化合物(XVII-a)及化合物(a-3)，藉由與步驟2同樣的方法來製造。
步驟131 　　化合物(XVII-c)，可藉由將化合物(XVII-b)在溶劑中，在較佳為1~10當量之鹼存在下，在-20℃與所使用溶劑之沸點之間的溫度下，與較佳為1~10當量之化合物(a-19)反應5分鐘~72小時來製造。
化合物(a-19)，可以市售品取得。
作為鹼，可舉例例如碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鉀、氫氧化鈉、三級丁醇鉀、二異丙基乙胺、DBU等。
作為溶劑，可舉例例如甲醇、乙醇、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、二乙基醚、THF、DME、1,4-二
Figure 107121407-A0304-12-0015-1
烷、DMF、水等，此等可單獨或混合使用。
步驟132 　　化合物(XVII-d)，可藉由將化合物(XVII-c)在溶劑中，在較佳為1當量~大量過量之鹼的存在下，在0℃與所使用溶劑之沸點之間的溫度下，處理5分鐘~72小時來製造。
作為鹼，可舉例例如碳酸鉀、氫氧化鋰、氫氧化鉀、氫氧化鈉、甲醇鈉等。
作為溶劑，可舉例例如含水之溶劑，作為該溶劑，可舉例例如甲醇、乙醇、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、二乙基醚、THF、DME、1,4-二
Figure 107121407-A0304-12-0015-1
烷、DMF、DMA、NMP、吡啶等，此等可與水混合，或混合個別再添加水來使用。
步驟133 　　化合物(XVII-e)，可藉由將化合物(XVII-d)在無溶劑或溶劑中，在較佳為1當量~大量過量之酸及視需要1當量~大量過量之氯化劑存在下，在0℃與所使用溶劑之沸點(無溶劑時為0℃與150℃)之間的溫度下，反應5分鐘~72小時來製造。
作為酸，可舉例例如鹽酸、硫酸、三氟乙酸等。
作為氯化劑，可舉例例如亞硫醯氯、磷醯氯、草醯氯、五氧化二磷等。
作為溶劑，可舉例例如二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、二乙基醚、THF、DME、1,4-二
Figure 107121407-A0304-12-0015-1
烷、DMF、DMA、NMP、吡啶等，此等可單獨或混合使用。
步驟134 　　化合物(II-Aa)，可使用化合物(XVII-e)，藉由與步驟1同樣的方法來製造。
化合物(I)中之R1 或R2 所含之官能基的變換，可藉由公知的方法[例如，綜合有機轉換第2版(Comprehensive Organic Transformations 2nd edition)，R. C.拉羅克(Larock)著，Vch Verlagsgesellschaft Mbh(1999年)等中記載之方法]或基於此等來進行。
上述各製造法中之中間體及目標化合物，可進行有機合成化學中常用之分離純化法，例如過濾、萃取、洗淨、乾燥、濃縮、再結晶、各種色層分析等來單離純化。又，亦可中間體中不特別進行純化而供至下一個反應。
化合物(I)之中，雖可存在幾何異構物、光學異構物等之立體異構物、互變異構物等，本發明包括此等，包含所有可能之異構物及該等的混合物。
化合物(I)中之各原子的一部分或全部，可分別經對應之同位素原子取代，本發明亦包含經此等同位素原子取代之化合物。例如，化合物(I)中之氫原子的一部分或全部，可為原子量2之氫原子(重氫原子)。
化合物(I)中之各原子的一部分或全部經分別對應之同位素原子取代的化合物，亦可使用市售之建構組元(building block)，藉由與上述各製造法同樣的方法來製造。又，化合物(I)中之氫原子的一部分或全部經重氫原子取代的化合物，可使用例如：1)使用過氧化重氫，在鹼性條件下將羧酸等重氫化的方法(參照美國專利第3849458號說明書)、2)使用銥錯合物作為觸媒，使用重水作為重氫源將醇、羧酸等重氫化的方法[參照美國化學學會雜誌(J.Am.Chem.Soc.), Vol.124,No.10,2092(2002)]、3)使用鈀碳做觸媒，作為重氫源僅使用重氫氣體將脂肪酸重氫化的方法[參照脂質(LIPIDS),Vol.9,No.11, 913(1974)]、4)使用鉑、鈀、銠、釕、銥等之金屬作為觸媒，使用重水或重水及重氫氣體作為重氫源將丙烯酸、丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯等重氫化的方法(參照特公平5-19536號公報、日本日本特開昭61-277648號公報及日本日本特開昭61-275241號公報)、5)使用鈀、鎳、銅或亞鉻酸銅等之觸媒，使用重水作為重氫源，將丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯等重氫化的方法(參照日本日本特開昭63-198638號公報)等來合成。
欲取得化合物(I)之鹽時，化合物(I)以鹽之形態獲得時直接純化即可，又，以游離之形態獲得時，藉由將化合物(I)溶解或懸濁於適當的溶劑中，加入酸或鹼形成鹽來單離、純化即可。
又，化合物(I)及其藥學上容許之鹽，亦有以與水或各種溶劑之加合物之形態存在，此等之加合物亦包含於本發明中。
本發明之式(I)所示之化合物(化合物(I))，較佳為下述表1~32所記載之化合物。
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Figure 02_image099
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化合物(I)或其藥學上容許之鹽，雖亦可直接單獨投予，但通常以各種之醫藥製劑提供者為宜。又，該等醫藥製劑，使用於動物或人，較佳為使用於人。
本發明之醫藥製劑，作為活性成分可單獨含有化合物(I)或其藥學上容許之鹽，或作為與任意之其他用以治療的有效成分之混合物來含有。又，該等醫藥製劑，可將活性成分與藥學上容許之一種或其以上之載體(例如稀釋劑、溶劑、賦形劑等)一起混合，藉由製劑學之技術領域中熟知的任意方法來製造。
作為投予路徑，使用治療時最有效果者為宜，可舉例口服或例如靜脈內等之非口服。
作為投予形態，可舉例例如錠劑、注射劑等。
適合口服投予之例如錠劑等，可使用乳糖等之賦形劑、澱粉等之崩解劑、硬脂酸鎂等之潤滑劑、羥基丙基纖維素等之結合劑等來製造。
適合非口服投予例如注射劑等，可使用鹽溶液、葡萄糖溶液或鹽水與葡萄糖溶液之混合液等之稀釋劑或溶劑等來製造。
化合物(I)或其藥學上容許之鹽之投予量及投予次數，雖依投予形態、病患之年齡、體重、欲治療之症狀的性質或嚴重度等而有所不同，但通常口服時，以成人每一人為0.01~1000 mg，較佳為0.05~100 mg之範圍，1日投予1次至數次。靜脈內投予等之非口服投予時，以成人每一人為0.001~1000 mg，較佳為0.01~100 mg來1日投予1次至數次。然而，關於此等投予量及投予次數，依據前述各種條件而有所變動。
依據本發明之另一態樣，提供包含化合物(I)或其藥學上容許之鹽，與載體之醫藥組成物。本發明之醫藥組成物，以與上述醫藥製劑相同的投予路徑、投予形態等來使用。又，本發明之醫藥組成物中所含之載體，與上述醫藥製劑相同，亦可為稀釋劑、溶劑、賦形劑等。進而，本發明之醫藥組成物，較佳為用於癌之治療或預防，更佳為用於選自由間皮瘤、肺癌、卵巢癌及肝癌所成群組中之一或二者以上的癌之治療或預防。此處，所謂預防，係指實質上使疾病之病理狀態或其生物學症狀之進展或嚴重度減少，或使如此之病理狀態或其生物學症狀的發病延遲等。以下之預防亦相同。
依據本發明之另一態樣，提供包含將化合物(I)或其藥學上容許之鹽投予至對象(較佳為需要其之對象)的治療或預防方法。此對象中，雖亦包含人以外的動物，但較佳為人。以下之對象亦相同。本發明之治療或預防方法，較佳為用於癌之治療或預防，更佳為用於選自由間皮瘤、肺癌、卵巢癌及肝癌所成群組中之一或二者以上的癌之治療或預防。
依據本發明之另一態樣，提供用以作為醫藥使用之化合物(I)或其藥學上容許之鹽。
依據本發明之另一態樣，提供使用於癌之治療或預防之化合物(I)或其藥學上容許之鹽。此處，癌，較佳為選自由間皮瘤、肺癌、卵巢癌及肝癌所成群組中之一或二者以上。
依據本發明之另一態樣，提供用於癌之治療或預防的藥劑之製造的化合物(I)或其藥學上容許之鹽之用途。此處，癌，較佳為選自由間皮瘤、肺癌、卵巢癌及肝癌所成群組中之一或二者以上。
依據本發明之另一態樣，提供用於癌之治療或預防的化合物(I)或其藥學上容許之鹽之用途。
依據本發明之另一態樣，提供含有化合物(I)或其藥學上容許之鹽作為有效成分之醫藥。
依據本發明之另一態樣，提供含有化合物(I)或其藥學上容許之鹽作為有效成分之癌的預防或治療劑。 [實施例]
以下，雖藉由實施例具體說明本發明，但本發明之範圍不限定於此等之實施例。
藉由試驗例具體說明關於代表性化合物(I)之藥理作用。
試驗例1 　　對於人類間皮瘤細胞株、人類肺癌細胞株、人類卵巢癌細胞株及人類肝癌細胞株之細胞增殖抑制效果 　　各，人類間皮瘤細胞株NCI-H226細胞(ATCC, CRL-5826)、人類肺癌細胞株NCI-H322細胞(the European Collection of Authenticated Cell Cultures, 95111734)、人類卵巢癌細胞株OVTOKO細胞(JCRB細胞庫, JCRB1048)及人類肝癌細胞株HuH28細胞(JCRB細胞庫, JCRB0426)，分別在包含10%牛胎兒血清(FBS)之RPMI1640培養基中，以不超過80%之細胞密度繼代、培養。將NCI-H226細胞、NCI-H322細胞及SSP-25細胞，分別懸濁於上述RPMI1640培養基中，以每1孔成為500個播種於96孔平底盤之各孔中，於含有5%二氧化碳氣體之培養器中以37℃培養1日後，開始細胞增殖抑制活性之評估。OVTOKO細胞，懸濁於上述RPMI1640培養基中，以每1孔成為250個播種於96孔平底盤之各孔中，於含有5%二氧化碳氣體之培養器中以37℃培養1日後，開始細胞增殖抑制活性之評估。翌日，將被檢化合物在上述RPMI1640培養基中以成為終濃度5倍之方式進行系列稀釋，添加至各孔中。此時，各孔調整成DMSO之終濃度成為0.1%。添加被檢化合物後，於含有5%二氧化碳氣體之培養器中以37℃培養6日。被檢化合物添加時及6日後之細胞數的計測，係使用細胞計數套組-8(同仁化學公司製)，以依照同仁化學公司之推薦實驗室指南之形式來實施。套組含有試藥添加於各盤，於含有5%二氧化碳氣體之培養器中以37℃進行2或3小時呈色反應。反應後，使用微量盤讀取器，進行波長450 nm中之吸光度測定。藉由以下之式算出增殖抑制率，求出顯示50%增殖抑制之被檢化合物的濃度(GI50 值)。
Figure 02_image161
對於人類間皮瘤細胞株NCI-H226細胞，以下之例記載之化合物之中，化合物1、3、5、11、19~22、27、28、30~35、39~44、50、51、56、59、60、68、70、71、76、82、95、96、100、107~109、111、112、114、117、126、133、134、137~139、143、149~151、155、157、163、167、168、169、176、178、179、184、185、187、189、190、199、200、201、202、203、211、212、214、216、219、222、223、224、225、226、227、229、230、231、232、233、234、235、236、237、238、239、240、241、243~245、247、249~253、256、257、262~264、270、272、276、277及279~288顯示未達100 nmol/L之GI50 值，化合物14、16、23、24、26、29、49、67、81、92~94、101~103、105、106、110、116、120、123、135、136、142、144、146、147、153、156、159、162、164、166、172、181、186、192、196、206、208、220、221、246、248、254、255、259、261、265~269、273、275及278顯示100 nmol/L~1μmol/L之GI50 值。
對於人類肺癌細胞株NCI-H322細胞，以下之例記載之化合物之中，5、21、22、27、28、31~33、35、37、40~42、44、50、51、59、61、64、68、70、71、76、82、95、96、106~109、111、112、114、117、126、134、137~139、143、149~151、155、157、162~164、168、169、176、179、184、185、187、189、190、192、199~203、206、208、211、212、214、216、219、220、222~230、241、243~253、256、257、259、262~266、268~270、272、275及277~288顯示未達1000 nmol/L之GI50 值。
對於人類卵巢癌細胞株OVTOKO細胞，以下之例記載之化合物之中，化合物5、21、22、27、28、31~33、35、37、40~42、44、51、59、61、68、70、71、76、82、95、96、100、105~109、111、112、114、117、126、134、137、138、143、149~151、155、157、162~164、168、169、176、179、184、185、187、189、190、192、199、200~203、206、208、211、212、216、219、222~224、226、227、229、230、241、243、244、247、249,250、256、267~273及275~288顯示3000 nmol/L以下之GI50 值。
對於人類肝癌細胞株HuH28細胞，以下之例記載之化合物之中，化合物5、22、28、31、33、40、68、95、96、107、108、111、112、114、117、126、134、137、138、139、143、149~151、155、163、164、168、169、176、179、185、187、189、190、192、199、200~203、206、208、211、212及222~227、243~247、249~253、256、257、268~273及275~288顯示未達3000 nmol/L之GI50 值。
如上述，被檢化合物所代表之本發明之化合物(I)，對於人類間皮瘤細胞株之NCI-H226細胞、人類肺癌細胞株之NCI-H322細胞、人類卵巢癌細胞株之OVTOKO細胞及人類肝癌細胞株之HuH28細胞，顯示高的增殖阻礙作用。 　　因此，可知本發明之化合物(I)，作為癌之預防或治療劑等為有用。
以下之例中使用之質子核磁共振譜(1 H NMR)，係以300 MHz或400 MHz所測定者，依據化合物及測定條件有時交換性質子不能清楚地被觀測。此外，作為信號之多重度的標記使用通常使用者，所謂br表示看起來寬的信號。
例1 步驟1 3-氯-1-(2, 4-二羥基苯基)丙烷-1-酮(化合物1-1) 　　間苯二酚(5.00 g, 45.4 mmol)及3-氯丙酸(4.90 g, 45.4 mmol)之混合物中加入三氟甲磺酸(15 mL)，於80℃攪拌0.5小時。將於放置冷卻至室溫的混合物中加入二氯甲烷(100 mL)而得之反應液一點一點加至水(100 mL)中，以二氯甲烷萃取有機層，以無水硫酸鈉進行乾燥，減壓下進行濃縮，得到粗產物之化合物1-1(6.00 g)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , δ)：12.48 (s, 1H), 7.62 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 6.43-6.39 (m, 2H), 3.90 (t, J = 9.2 Hz, 2H), 3.40 (t, J = 9.2 Hz, 2H)。
步驟2 7-羥基二氫苯并哌喃-4-酮(化合物1-2) 　　化合物1-1(6.00 g)中於-5℃加入2 mol/L氫氧化鈉水溶液(250 mL)，於室溫攪拌2小時。將混合物冷卻至-5℃，加入2 mol/L硫酸將pH調整成2。以乙酸乙酯萃取有機層，以無水硫酸鈉進行乾燥，減壓下進行濃縮，得到化合物1-2 (3.00 g, 2階段40%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 , δ)：12.48 (s, 1H), 7.62 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 6.43-6.39 (m, 2H), 3.90 (t, J = 9.2 Hz, 2H), 3.40 (t, J = 9.2 Hz, 2H)。
步驟3 7-苯氧基二氫苯并哌喃-4-酮(化合物1-3) 　　將化合物1-2(0.50 g, 3.04 mmol)溶解於二氯甲烷(15 mL)，加入苯基硼酸(0.74 g, 6.09 mmol)、吡啶(1.22 mL, 15.2 mmol)及乙酸銅(II)(0.82 g, 4.57 mmol)，於室溫攪拌18小時。混合物中加入二氯甲烷(30 mL)，以Celite(註冊商標)過濾，Celite上之固體以二氯甲烷(50 mL)洗淨。濾液中之有機層以2 mol/L鹽酸洗淨，以無水硫酸鈉進行乾燥，於減壓下進行濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱色層分析(己烷/乙酸乙酯=100/0→70/30)進行純化，得到化合物1-3 (0.075 g, 10%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , δ)：7.87 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.42-7.38 (m, 2H), 7.09-7.07 (m, 2H), 6.84-6.82 (m, 1H), 6.63 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.50 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.76 (t, J = 6.4 Hz, 2H)； 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 241。
步驟4 7-羥基二氫苯并哌喃-4-胺(化合物1-4) 　　將化合物1-3(0.05 g, 0.21 mmol)溶解於甲醇(3 mL)中，加入乙酸銨(0.24 g, 3.12 mmol)及氰基氫化硼鈉(0.04 g, 0.62 mmol)，封管中於80℃攪拌18小時。將混合物放置冷卻至室溫，加入水。以乙酸乙酯萃取有機層，以無水硫酸鈉進行乾燥，減壓下進行濃縮，得到化合物1-4(0.03 g, 60%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , δ)：7.39-7.34 (m, 3H), 7.12 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.99-6.97 (m, 2H), 6.50 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.26-4.20 (m, 1H), 4.14-4.09 (m, 1H), 3.86 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 2.01-1.94 (m, 1H), 1.75-1.68 (m, 1H)。
步驟5 N-(7-苯氧基二氫苯并哌喃-4-基)丙烯醯胺(化合物1) 　　將化合物1-4(0.15 g, 0.62 mmol)溶解於二氯甲烷(5 mL)中，0℃冷卻下，加入二異丙基乙胺(0.23 mL, 1.24 mmol)及丙烯醯氯(0.075 mL, 0.93 mmol)，於0℃攪拌0.5小時。混合物中加入飽和碳酸氫鈉水，以二氯甲烷萃取有機層，以無水硫酸鈉進行乾燥，於減壓下進行濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱色層分析(己烷/乙酸乙酯=90/10→50/50)進行純化，得到化合物1(0.08 g, 44%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 , δ)：8.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.41-7.36 (m, 2H), 7.16-7.13 (m, 2H), 7.00-6.98 (m, 2H), 6.54 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.26 (dd, J = 16.8, 9.6 Hz, 1H), 6.15 (dd, J = 16.8, 2.4 Hz, 1H), 5.62 (dd, J = 10.0, 2.4 Hz, 1H), 5.04 (q, J = 5.6 Hz, 1H), 4.26-4.13 (m, 2H), 2.10-1.86 (m, 2H) 　　ESIMS m/z：[M-70]+ 225。 　　以下之化合物，依循化合物1之合成法來合成。 N-{7-(3-氯苯氧基)二氫苯并哌喃-4-基}丙烯醯胺(化合物2) 　　ESIMS m/z：[M-70]+ 259。 N-{7-(p-甲苯基氧基)二氫苯并哌喃-4-基}丙烯醯胺(化合物4) 　　ESIMS m/z：[M-70]+ 239。
例2 步驟1 7-(4-氯苯氧基)二氫苯并哌喃-4-酮(化合物2-1) 　　使用化合物1-2，與例1之步驟3同樣的進行得到化合物2-1(0.26 g, 26%)。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 , δ)：7.87 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 6.9, 2.1 Hz, 2H), 7.01 (dd, J = 6.9, 2.4 Hz, 2H), 6.62 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.51 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.77 (t, J = 6.3 Hz, 2H)。
步驟2 7-(4-氯苯氧基)二氫苯并哌喃-4-胺(化合物2-2) 　　使用步驟1中所得之化合物2-1，與例1之步驟4同樣地進行得到化合物2-2(0.20 g, 80%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , δ)：7.28-7.24 (m, 3H), 6.95-6.93 (m, 2H), 6.55 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.30-4.18 (m, 2H), 4.04-4.02 (m, 1H), 2.18-2.10 (m, 1H), 1.86-1.79 (m, 1H)。
步驟3 N-{7-(4-氯苯氧基)二氫苯并哌喃-4-基}丙烯醯胺(化合物3) 　　使用化合物2-2，與例1之步驟5同樣地進行得到化合物3(0.11 g, 55%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 , δ)：8.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.57 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.29-6.13 (m, 2H), 5.63 (dd, J = 10.0, 2.4 Hz, 1H), 5.07-5.02 (m, 1H), 4.26-4.14 (m, 2H), 2.10-1.87 (m, 2H)； 　　ESIMS m/z：[M-70]+ 259。
步驟4 N-{7-(4-氯苯氧基)二氫苯并哌喃-4-基}丙烯醯胺(化合物12及13) 　　將化合物3依循下述手性分劃條件進行光學分割，得到滯留時間為3.31分鐘之化合物13(17 mg, 34%)及滯留時間為4.17分鐘之化合物12(15 mg, 31%)。 　　化合物12：ESIMS m/z：[M+ H]+ 330。 　　化合物13：ESIMS m/z：[M+ H]+ 330。
手性分劃條件 　　使用機器：SFC30 Waters製 　　使用管柱：CHIRALPAK(註冊商標)IB/SFC 10 mmφ ×250 mm, 5μM 　　溫度：40℃ 　　送液條件：90%二氧化碳/10%甲醇 　　分劃時間：6分鐘 　　流速：30 mL/分鐘 　　滯留時間：4.17分鐘(化合物12), 3.31分鐘(化合物13)
例3 7-{4-(三氟甲基)苯氧基}二氫苯并哌喃-4-酮(化合物3-1) 步驟1 　　將化合物1-2(0.80 g, 4.87 mmol)溶解於二氯甲烷(20 mL)中，加入4-三氟甲基苯基硼酸(7.40 g, 39.0 mmol)、吡啶(1.96 mL, 24.4 mmol)及乙酸銅(II)(1.77 g, 9.75 mmol)，於室溫攪拌整晚。混合物中加入飽和氯化銨水溶液，以Celite(註冊商標)進行過濾，以乙酸乙酯萃取濾液中之有機層，以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂進行乾燥，減壓下將溶劑餾去。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱色層分析(庚烷/乙酸乙酯=80/20→20/80)進行純化，得到化合物3-1(0.18 g, 12%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , δ)：7.91 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.67 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.54 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.80 (t, J = 6.5 Hz, 2H)。
步驟2 7-{4-(三氟甲基)苯氧基}二氫苯并哌喃-4-胺(化合物3-2) 　　將化合物3-1(0.45 g, 1.44 mmol)溶解於甲醇(14 mL)中，加入甲酸銨(1.82 g, 28.9 mmol)、乙酸(0.12 mL, 2.17 mmol)及氯[N-{4-(二甲胺基)苯基}-2-吡啶羧醯胺](五甲基環戊二烯基)銥(III)(0.026 g, 0.043 mmol)，於80℃攪拌2.5小時。將混合物放置冷卻至室溫，減壓下濃縮甲醇，加入水及乙酸乙酯，以Presep(註冊商標；矽藻土，顆粒狀類型M, 4.5 g/25 mL)進行過濾，將濾液於減壓下進行濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱色層分析(庚烷/乙酸乙酯=50/50→氯仿/甲醇=90/10)進行純化，得到化合物3-2(0.43 g, 97%)。
步驟3 N-[7-{4-(三氟甲基)苯氧基}二氫苯并哌喃-4-基]丙烯醯胺(化合物5) 　　使用化合物3-2，與例1之步驟5同樣地進行得到化合物5(0.26 g, 51%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , δ)：7.58 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.61 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.36 (dd, J = 17.0, 1.2 Hz, 1H), 6.11 (dd, J = 17.0, 10.4 Hz, 1H), 5.77 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.72 (dd, J = 10.4, 1.2 Hz, 1H), 5.26-5.20 (m, 1H), 4.33-4.26 (m, 1H), 4.20-4.13 (m, 1H), 2.28-2.23 (m, 1H), 2.16-2.08 (m, 1H)； 　　ESIMS m/z：[M-H]+ 362。 　　以下之化合物，依循化合物5之合成法來合成。 N-[7-{4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基}二氫苯并哌喃-4-基]丙烯醯胺(化合物8) 　　ESIMS m/z：[M-H]+ 396。 　　N-[7-{4-(三氟甲氧基)苯氧基}二氫苯并哌喃-4-基]丙烯醯胺(化合物9)ESIMS m/z：[M-H]+ 378。 N-{7-(4-氯-3-氟苯氧基)二氫苯并哌喃-4-基]丙烯醯胺(化合物10) 　　ESIMS m/z：[M-H]+ 346。
例4 步驟1 7-(苄氧基)二氫苯并哌喃-4-酮(化合物4-1) 　　將化合物1-2(1.50 g, 9.14 mmol)溶解於DMF(15 mL)中，加入溴化苄基(1.62 g, 13.7 mmol)及碳酸鉀(3.78 g, 27.4 mmol)，於室溫攪拌3小時。混合物中加入水，以乙酸乙酯萃取有機層，以無水硫酸鈉進行乾燥，於減壓下進行濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱色層分析(己烷/乙酸乙酯=100/0→85/15)進行純化，得到得到化合物4-1(2.00 g, 86%)。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 , δ)：7.68 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.45-7.30 (m, 5H), 6.70 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 6.20 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.50 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.70 (t, J = 6.3 Hz, 2H)。
步驟2 7-(苄氧基)二氫苯并哌喃-4-胺(化合物4-2) 　　使用化合物4-1，與例1之步驟4同樣地進行得到化合物4-2(1.50 g, 75%)。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 , δ)：7.39-7.30 (m, 5H), 7.22 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.51 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.22-4.16 (m, 1H), 4.10-4.05 (m, 1H), 3.80 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 1.97-1.88 (m, 1H), 1.72-1.64 (m, 1H)。
步驟3 4-胺基二氫苯并哌喃-7-醇(化合物4-3) 　　將化合物4-2(1.50 g, 5.88 mmol)溶解於乙醇(50 mL)中，加入10%鈀碳(0.15 g)，在壓力60 psi之氫氛圍下，於室溫攪拌16小時。將混合物以Celite(註冊商標)進行過濾，將濾液於減壓下進行濃縮，得到化合物4-3(0.60 g, 61%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 , δ)：7.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.27 (dd, J = 8.1, 2.4 Hz, 1H), 6.09 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.20-4.08 (m, 1H), 4.07-4.02 (m, 1H), 3.80 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 1.96-1.92 (m, 1H), 1.72-1.64 (m, 1H)。
步驟4 7-{4-(二甲胺基)苯氧基}二氫苯并哌喃-4-胺(化合物4-4) 　　將4-碘-N,N-二甲基苯胺(0.20 g, 1.21 mmol)溶解於DMSO(10 mL)中，氬氛圍下，加入化合物4-3(0.44 g, 1.81 mmol)、磷酸三鉀(0.51 g, 2.42 mmol)、甲吡啶酸(0.014 g, 0.12 mmol)及碘化銅(I)(0.012 g, 0.06 mmol)，於90℃攪拌16小時。混合物中加入水，以Celite(註冊商標)過濾，以乙酸乙酯萃取濾液中之有機層，以無水硫酸鈉進行乾燥，於減壓下進行濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱色層分析(己烷/乙酸乙酯=60/40→40/60)進行純化，得到化合物4-4(0.13 g, 37%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 , δ)：7.27 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.74 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.39 (dd, J = 8.0, 2.4 Hz, 1H), 6.15 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.22-4.18 (m, 1H), 4.09-4.07 (m, 1H), 3.80-3.78 (m, 1H), 2.86 (s, 6H), 1.98-1.95 (m, 1H), 1.72-1.70 (m, 1H)。
步驟5 N-[7-{4-(二甲胺基)苯氧基}二氫苯并哌喃-4-基]丙烯醯胺(化合物6) 　　使用化合物4-4，與例1之步驟5同樣地進行得到化合物6(0.055 g, 35%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 , δ)：8.51 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.74 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.43 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 6.28-6.21 (m, 2H), 6.14 (dd, J = 16.8, 2.4 Hz, 1H), 5.61 (dd, J = 9.6, 2.4 Hz, 1H), 5.02-4.98 (m, 1H), 4.21-4.08 (m, 2H), 2.87 (m, 6H), 2.09-2.00 (m, 1H), 1.98-1.84 (m, 1H)； 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 339。 　　以下之化合物，依循化合物6之合成法來合成。 N-{7-(4-氰基苯氧基)二氫苯并哌喃-4-基}丙烯醯胺(化合物7) 　　ESIMS m/z：[M-70]+ 250。
例5 步驟1 7-[{6-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基}氧基]二氫苯并哌喃-4-酮(化合物5-1) 　　將化合物1-2(70.0 mg, 0.426 mmol)溶解於DMF(1 mL)中，加入碳酸鉀(431 mg, 3.41 mmol)及2,6-二氯-3-(三氟甲基)吡啶(0.092 mL, 0.853 mmol)，於50℃攪拌整晚。混合物中加入水及乙酸乙酯，以Presep(註冊商標；矽藻土，顆粒狀類型M, 4.5 g/25 mL)進行過濾，濃縮濾液。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱色層分析(庚烷/乙酸乙酯=100/0→庚烷/乙酸乙酯=70/30)進行純化，得到化合物5-1(41.0 mg, 28%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , δ)：8.02 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.80-6.79 (m, 1H), 4.58 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.83 (t, J = 6.6 Hz, 2H)。
步驟2 7-[{6-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基}氧基]二氫苯并哌喃-4-胺(化合物5-2) 　　使用化合物5-1，與例3之步驟2同樣地進行得到粗產物之化合物5-2，直接用於下一個反應。 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 344。
步驟3 N-(7-[{6-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基}氧基]二氫苯并哌喃-4-基)丙烯醯胺(化合物11) 　　使用化合物5-2，與例1之步驟5同樣地進行得到化合物11(20.3 mg, 2階段43%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , δ)：7.96 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.36 (dd, J = 16.8, 1.4 Hz, 1H), 6.13 (dd, J = 16.8, 10.4 Hz, 1H), 5.98 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.71 (dd, J = 10.4, 1.4 Hz, 1H), 5.25-5.23 (m, 1H), 4.32-4.29 (m, 1H), 4.21-4.15 (m, 1H), 2.30-2.20 (m, 1H), 2.16-2.09 (m, 1H)； 　　ESIMS m/z：[M-H]+ 397。
例6 N-{7-(苄氧基)二氫苯并哌喃-4-基}丙烯醯胺(化合物14) 　　使用化合物4-2，與例1之步驟5同樣地進行得到化合物14(0.075 g, 45%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , δ)：7.43-7.30 (m, 5H), 7.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.57 (dd, J = 8.4, 2.6 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.33 (dd, J = 16.9, 1.5 Hz, 1H), 6.07 (dd, J = 16.9, 10.3 Hz, 1H), 5.74 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 5.68 (dd, J = 10.3, 1.5 Hz, 2H), 5.14 (dd, J = 12.5, 5.1 Hz, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.27-4.24 (m, 1H), 4.15-4.07 (m, 1H)； 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 310。 　　以下之化合物，依循化合物14之合成法來合成。 N-[7-{(4-氯苄基)氧基}二氫苯并哌喃-4-基}丙烯醯胺(化合物15) 　　ESIMS m/z：[M-70]+ 273。
例7 步驟1 7-(環己基甲氧基)二氫苯并哌喃-4-酮(化合物7-1) 　　將化合物1-2(0.10 g, 0.61 mmol)溶解於THF(3 mL)中，加入三苯基膦(0.32 g, 1.22 mmol)、二乙基偶氮二羧酸酯(2.2 mol/L甲苯溶液、0.55 mL, 1.22 mmol)及環己烷甲醇(0.15 mL, 1.22mmol)，於室溫攪拌3小時。將混合物於減壓下進行濃縮後，以二氧化矽凝膠管柱色層分析(庚烷/乙酸乙酯=90/10)進行純化，得到化合物7-1之粗產物，直接用於下一個反應。
步驟2 7-(環己基甲氧基)二氫苯并哌喃-4-胺(化合物7-2) 　　使用化合物7-1，與例1之步驟4同樣地進行得到化合物7-2之粗產物，直接用於下一個反應。
步驟3 N-{7-(環己基甲氧基)二氫苯并哌喃-4-基}丙烯醯胺(化合物16) 　　使用化合物7-2，與例1之步驟5同樣地進行得到化合物16(0.12 g, 3階段62%)。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 , δ)：7.08 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.49 (dd, J = 8.4, 2.6 Hz, 1H), 6.33 (dd, J = 17.2, 1.8 Hz, 2H), 6.07 (dd, J = 16.9, 10.3 Hz, 1H), 5.74 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 5.68 (dd, J = 10.3, 1.5 Hz, 1H), 5.13 (dd, J = 12.3, 4.9 Hz, 1H), 4.30-4.21 (m, 1H), 4.15-4.07 (m, 1H), 3.70 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 2.28-2.16 (m, 1H), 2.14-2.03 (m, 1H), 1.89-1.67 (m, 5H), 1.35-1.18 (m, 4H), 1.08-0.95 (m, 2H)； 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 316。
例8 步驟1 4-甲基-7-苯氧基二氫苯并哌喃-4-醇(化合物8-1) 　　將化合物1-3(0.10 g, 0.41 mmol)溶解於THF(3 mL)中，氮氛圍下，於0℃滴入1.6 mol/L甲基鋰二乙基醚溶液(0.78 mL, 1.25 mmol)，於室溫攪拌2小時。混合物中加入飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取有機層，以無水硫酸鈉進行乾燥，減壓下進行濃縮，得到化合物8-1(0.10 g, 95%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , δ)：7.45-7.36 (m, 3H), 7.15-7.11 (m, 1H), 6.99 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.52 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.10 (s, 1H), 4.25-4.11 (m, 2H), 1.97-1.88 (m, 2H), 1.46 (s, 3H)。
步驟2 4-叠氮-4-甲基-7-苯氧基二氫苯并哌喃(化合物8-2) 　　將化合物8-1 (0.10 g, 0.39 mmol)溶解於氯仿(3 mL)中，加入叠氮化鈉(0.25 g, 3.90 mmol)，於0℃，滴入三氟乙酸(0.15 mL, 1.95 mmol)及氯仿(3 mL)之混合液，於室溫攪拌3小時。混合物中加入水，以二氯甲烷萃取有機層，以無水硫酸鈉進行乾燥，於減壓下進行濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱色層分析(己烷/乙酸乙酯=90/10→80/20)進行純化，得到化合物8-2 (0.06 g, 51%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , δ)：7.48-7.36 (m, 3H), 7.20-7.16 (m, 1H), 7.05-7.00 (m, 2H), 6.59 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.28-4.11 (m, 2H), 2.18-1.89 (m, 2H), 1.65 (s, 3H)。
步驟3 4-甲基-7-苯氧基二氫苯并哌喃-4-胺(化合物8-3) 　　將化合物8-2(0.05 g, 0.17 mmol)溶解於THF(3 mL)中，氮氛圍下，於0℃滴入2 mol/L氫化鋁鋰THF溶液(0.44 mL, 0.88 mmol)，於室溫攪拌3小時。將混合物冷卻至0℃，加入水，以二氯甲烷萃取有機層，以無水硫酸鈉進行乾燥，減壓下進行濃縮，得到化合物8-3(0.02 g, 65%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , δ)：7.50 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.39-7.35 (m, 2H), 7.14-7.10 (m, 1H), 7.02-6.97 (m, 2H), 6.50 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.27 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.25-4.10 (m, 2H), 1.77-1.74 (m, 2H), 1.36 (s, 3H)。
步驟4 N-(4-甲基-7-苯氧基二氫苯并哌喃-4-基)丙烯醯胺(化合物17) 　　使用化合物8-3，與例1之步驟5同樣地進行得到化合物17(0.08 g, 40%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 , δ)：8.14 (s, 1H), 7.42-7.32 (m, 3H), 7.15 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.51 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.36-6.29 (m, 2H), 6.01 (dd, J = 17.2, 2.0 Hz, 1H), 5.51 (dd, J = 10.0, 1.6 Hz, 1H), 4.16-4.13 (m, 2H), 2.84-2.78 (m, 1H), 1.80-1.74 (m, 1H), 1.65 (s, 3H)； 　　ESIMS m/z：[M-70]+ 239。
例9 步驟1 7-(4-氯苯氧基)-2,2-二甲基二氫苯并哌喃-4-酮(化合物9-1) 　　使用市售之7-羥基-2,2-二甲基二氫苯并哌喃-4-酮，與例3之步驟1同樣地進行得到化合物9-1(170 mg, 72%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , δ)：7.84 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.37-7.35 (m, 2H), 7.04-7.02 (m, 2H), 6.59 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 6.36 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 2.68 (s, 2H), 1.44 (s, 6H)。
步驟2 7-(4-氯苯氧基)-2,2-二甲基二氫苯并哌喃-4-胺(化合物9-2) 　　使用化合物9-1，與例3之步驟2同樣地進行得到化合物9-2之粗產物，直接用於下一個反應。 　　ESIMS m/z：[M-17]+ 287。
步驟3 N-{7-(4-氯苯氧基)-2,2-二甲基二氫苯并哌喃-4-基}丙烯醯胺(化合物18) 　　使用化合物9-2，與例1之步驟5同樣地進行得到化合物18 (38.0 mg, 2階段35%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , δ)：7.31-7.26 (m, 2H), 7.16 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.96-6.93 (m, 2H), 6.54 (dd, J = 8.6, 2.7 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.34 (dd, J = 17.0, 1.4 Hz, 1H), 6.14 (dd, J = 17.0, 10.4 Hz, 1H), 5.81 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.70 (dd, J = 10.4, 1.4 Hz, 1H), 5.35-5.32 (m, 1H), 2.23 (dd, J = 13.3, 6.3 Hz, 1H), 1.71 (dd, J = 13.3, 10.9 Hz, 1H), 1.40 (s, 3H), 1.33 (s, 3H)； 　　ESIMS m/z：[M-H]+ 356。
例10 步驟1 7-羥基-2-甲基二氫苯并哌喃-4-酮(化合物10-1) 　　於間苯二酚(500 mg, 4.54 mmol)及巴豆酸(430 mg, 4.99 mmol)之混合物中，加入三氟甲磺酸(3.2 mL)，於80℃攪拌2小時。將放置冷卻至室溫的混合物一點一點加至2 mol/L氫氧化鈉水溶液中，以乙酸乙酯萃取有機層，以無水硫酸鎂進行乾燥，於減壓下進行濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱色層分析(庚烷/乙酸乙酯=100/0→庚烷/乙酸乙酯=50/50)進行純化，得到化合物10-1(55.0 mg, 7%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 , δ)：7.59 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.46 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.58-4.55 (m, 1H), 2.62-2.58 (m, 2H), 1.39 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。
步驟2 2-甲基-7-{4-(三氟甲基)苯氧基}二氫苯并哌喃-4-酮(化合物10-2) 　　使用化合物10-1，與例3之步驟1同樣地進行得到化合物10-2(66.5 mg, 83%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , δ)：7.65 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.67 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.62-4.59 (m, 1H), 2.68-2.67 (m, 2H), 1.50 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。
步驟3 2-甲基-7-{4-(三氟甲基)苯氧基}二氫苯并哌喃-4-胺(化合物10-3) 　　使用化合物10-2，與例3之步驟2同樣地進行得到未純化粗產物之化合物10-3，直接用於下一個反應。 　　ESIMS m/z：[M-16]+ 307。
步驟4 順-N-[2-甲基-7-{4-(三氟甲基)苯氧基}二氫苯并哌喃-4-基]丙烯醯胺(化合物19) 反-N-[2-甲基-7-{4-(三氟甲基)苯氧基}二氫苯并哌喃-4-基]丙烯醯胺(化合物20) 　　使用化合物10-3，與例1之步驟5同樣地進行得到化合物19(16.8 mg, 2階段22%)及化合物20(12.9 mg, 2階段17%)。 　　化合物19：1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , δ)：7.57 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.21 (dd, J = 8.6, 0.9 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.60 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.38 (dd, J = 17.0, 1.1 Hz, 1H), 6.14 (dd, J = 17.0, 10.4 Hz, 1H), 5.74 (dd, J = 10.4, 1.4 Hz, 1H), 5.64 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.47-5.41 (m, 1H), 4.34-4.28 (m, 1H), 2.43-2.40 (m, 1H), 1.65-1.62 (m, 1H), 1.41 (d, J = 6.3 Hz, 3H) 　　ESIMS m/z：[M-H]+ 376。 　　化合物20：1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , δ)：7.58 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.62 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.35 (dd, J = 17.0, 1.4 Hz, 1H), 6.08 (dd, J = 17.0, 10.4 Hz, 1H), 5.81 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.70 (dd, J = 10.4, 1.4 Hz, 1H), 5.15-5.11 (m, 1H), 4.20-4.13 (m, 1H), 2.23 (dt, J = 14.3, 2.0 Hz, 1H), 1.90-1.86 (m, 1H), 1.43 (d, J = 6.3 Hz, 3H) 　　ESIMS m/z：[M-H]+ 376。
例11 步驟1 3-氟-7-(4-(三氟甲基)苯氧基)二氫苯并哌喃-4-酮(化合物11-1) 　　將化合物3-1(110 mg, 0.357mmol)溶解於甲醇(1 mL)中，加入1-氟-4-羥基-1,4-二吖雙環[2.2.2]辛烷-1,4-二鎓四氟硼酸鹽(50% on鋁氧化物、276 mg, 0.428 mmol)，於80℃攪拌2小時。過濾混合物，將濾液於減壓下進行濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱色層分析(庚烷/乙酸乙酯=100/0→庚烷/乙酸乙酯=60/40)進行純化，得到化合物 11-1(90.0 mg, 77%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , δ)：7.94 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.74 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.11 (ddd, J = 47.1, 4.2, 2.1 Hz, 1H), 4.62-4.56 (m, 2H)。
步驟2 3-氟-7-(4-(三氟甲基)苯氧基)二氫苯并哌喃-4-胺(化合物11-2) 　　使用化合物11-1，與例3之步驟2同樣地進行得到粗產物之化合物11-2，直接用於下一個反應。
步驟3 順-N-[3-氟-7-{4-(三氟甲基)苯氧基}二氫苯并哌喃-4-基]丙烯酸基胺(化合物21) 反-N-[3-氟-7-{4-(三氟甲基)苯氧基}二氫苯并哌喃-4-基]丙烯醯胺(化合物22) 　　使用化合物11-2，與例1之步驟5同樣地進行得到化合物21(44.5 mg, 2階段41%)及化合物22(5.5 mg, 2階段5%)。 　　化合物21：1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , δ)：7.58 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.65 (dd, J = 8.6, 2.7 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.43 (dd, J = 17.0, 0.9 Hz, 1H), 6.23 (dd, J = 17.0, 10.2 Hz, 1H), 6.10 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 5.80 (dd, J = 10.2, 0.9 Hz, 1H), 5.58 (ddd, J = 29.9, 9.5, 3.2 Hz, 1H), 5.02 (dt, J = 48.5, 3.2 Hz, 1H), 4.59-4.52 (m, 1H), 4.26 (dd, J = 39.0, 13.1 Hz, 1H)； 　　ESIMS m/z：[M-H]+ 380。 　　化合物22：1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , δ)：7.59 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.68 (dd, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.38 (dd, J = 16.8, 1.4 Hz, 1H), 6.09 (dd, J = 17.0, 10.2 Hz, 1H), 5.75 (dd, J = 10.4, 1.4 Hz, 1H), 5.65 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 5.21-5.19 (m, 1H), 5.03 (dtd, J = 45.2, 3.4, 1.4 Hz, 1H), 4.49-4.42 (m, 1H), 4.15 (ddd, J = 36.0, 12.9, 1.1 Hz, 1H)； 　　ESIMS m/z：[M-H]+ 380。
例12 步驟1 3-氯-1-(2,4-二羥基-5-甲基苯基)丙烷-1-酮(化合物12-1) 　　使用4-甲基苯-1,3-二醇，與例1之步驟1同樣地進行得到化合物12-1(0.25 g, 48%)。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 , δ)：10.68 (s, 1H), 12.29 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 6.31 (s, 1H), 3.91 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.48 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.06 (s, 3H)。
步驟2 7-羥基-6-甲基二氫苯并哌喃-4-酮(化合物12-2) 　　使用化合物12-1，與例1之步驟2同樣地進行得到化合物12-2(0.15 g, 72%)。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 , δ)：10.54 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 6.34 (s, 1H), 4.42 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.63 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.05 (s, 3H)。
步驟3 7-(苄氧基)-6-甲基二氫苯并哌喃-4-酮(化合物12-3) 　　使用化合物12-2，與例4之步驟1同樣地進行得到化合物12-3(0.55 g, 76%)。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 , δ)：7.53 (s, 1H), 7.47-7.31 (m, 5H), 6.62 (s, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.47 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.67 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.13 (s, 3H)。
步驟4 7-(苄氧基)-6-甲基二氫苯并哌喃-4-胺(化合物12-4) 　　使用化合物12-3，與例1之步驟4同樣地進行得到化合物12-4(0.40 g, 78%)。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 , δ)：7.43-7.30 (m, 5H), 7.09 (s, 1H), 6.34 (s, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.20-4.02 (m, 2H), 3.77 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 2.10 (s, 3H), 2.10-1.83 (m, 1H), 1.96-1.83 (m, 1H)。
步驟5 4-胺基-6-甲基二氫苯并哌喃-7-醇(化合物12-5) 　　使用化合物12-4，與例4之步驟3同樣地進行得到化合物12-5(0.18 g, 65%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 , δ)：7.02 (s, 1H), 6.18 (s, 1H), 4.17-3.99 (m, 2H), 3.92 (bs, 1H), 2.01 (s, 3H), 1.96-1.92 (m, 1H), 1.84-1.71 (m, 1H)。
步驟6 7-(4-氯苯氧基)-6-甲基二氫苯并哌喃-4-胺(化合物12-6) 　　使用化合物12-5，與例4之步驟4同樣地進行得到化合物12-6(0.09 g, 56%)。 　　ESIMS m/z：[M-16]+ 273。
步驟7 N-{7-(4-氯苯氧基)-6-甲基二氫苯并哌喃-4-基}丙烯醯胺(化合物23) 　　使用化合物12-6，與例1之步驟5同樣地進行得到化合物23(0.025 g, 23%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 , δ)：8.56 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.08 (s, 1H), 6.89 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.34-6.24 (m, 2H), 6.16 (d, J = 17.2, 2.4 Hz, 1H), 5.63 (dd, J = 10.0, 2.4 Hz, 1H), 5.06-5.01 (m, 1H), 4.23-4.10 (m, 2H), 2.09-2.03 (m, 4H), 1.92-1.85 (m, 1H) 　　ESIMS m/z：[M-70]+ 273。
例13 步驟1 6-羥基二氫苯并哌喃-4-酮(化合物13-1) 　　於市售之6-甲氧基二氫苯并哌喃-4-酮(0.30 g, 1.68 mmol)中加入33%氫溴酸乙酸溶液(10.0 mL)，於100℃攪拌12小時。將混合物冷卻至室溫，加入飽和碳酸氫鈉水，以乙酸乙酯萃取有機層，以無水硫酸鈉進行乾燥，於減壓下進行濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱色層分析(庚烷/乙酸乙酯=70/30→60/40)進行純化，得到化合物13-1 (0.20 g, 72%)。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 , δ)：9.36 (s, 1H), 7.07 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 8.7,3.0 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.42 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.72 (t, J = 6.6 Hz, 2H)。
步驟2 6-(4-氯苯氧基)二氫苯并哌喃-4-酮(化合物13-2) 　　使用化合物13-1，與例1之步驟3同樣地進行得到化合物13-2(0.310 g, 32%)。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 , δ)：7.44-7.41 (m, 2H), 7.34 (dd, J = 9.0, 3.3 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.11-6.99 (m, 2H), 4.54 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.79 (t, J = 6.3 Hz, 2H)。
步驟3 6-(4-氯苯氧基)二氫苯并哌喃-4-胺(化合物13-3) 　　使用化合物13-2，與例1之步驟4同樣地進行得到粗產物之化合物13-3，直接用於下一個反應。 　　ESIMS m/z：[M-16]+ 259。
步驟4 N-{6-(4-氯苯氧基)二氫苯并哌喃-4-基}丙烯醯胺(化合物24) 　　使用化合物13-3，與例1之步驟5同樣地進行得到化合物24 (0.120 g, 2階段35%)。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 , δ)：8.59 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.94-6.89 (m, 3H), 6.85-6.83 (m, 2H), 6.28-6.19 (m, 1H), 6.15-6.09 (m, 1H), 5.61 (dd, J = 9.6, 2.4 Hz, 1H), 5.10-5.03 (m, 1H), 4.24-4.18 (m, 2H), 2.09-2.06 (m, 1H), 1.95-1.87 (m, 1H) 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 330。
例14 步驟1 4-胺基二氫苯并哌喃-8-醇氫溴酸鹽(化合物14-1) 　　於市售之8-甲氧基二氫苯并哌喃-4-胺鹽酸鹽(500 mg, 2.32 mol)中加入飽和碳酸氫鈉水，以氯仿萃取有機層，以Presep(註冊商標；矽藻土，顆粒狀類型M, 4.5g/25mL)進行過濾，將濾液於減壓下進行濃縮。將殘渣溶解於二氯甲烷(4 mL)中，冷卻至-78℃，加入1 mol/L三溴化硼二氯甲烷溶液(4.64 mL, 4.64 mmol)，於-78℃攪拌2小時。於-78℃在反應液中加入甲醇，於減壓下進行濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱色層分析(氯仿/甲醇=90/10→氯仿/甲醇=70/30)進行純化，得到化合物14-1(403 mg, 71%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 , δ)：8.35 (br, 2H), 6.89-6.88 (m, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 4.49-4.48 (m, 1H), 4.27-4.22 (m, 2H), 2.28-2.23 (m, 1H), 2.12-2.05 (m, 1H)。
步驟2 8-(4-(三氟甲基)苯氧基)二氫苯并哌喃-4-胺(化合物14-2) 　　使用化合物14-1及1-碘-4-(三氟甲基)苯，與例4之步驟4同樣地進行得到化合物14-2(20.7 mg, 17%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , δ)：7.53 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.21 (dd, J = 6.3, 3.2 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.92-6.91 (m, 2H), 4.31-4.20 (m, 2H), 4.12 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 2.20-2.12 (m, 1H), 1.90-1.82 (m, 1H)。
步驟3 N-[8-{4-(三氟甲基)苯氧基}二氫苯并哌喃-4-基]丙烯醯胺(化合物25) 　　使用化合物14-2，與例1之步驟5同樣地進行得到化合物25(17.3 mg, 87%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , δ)：7.55 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.13 (dt, J = 7.6, 0.9 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.1 Hz, 3H), 6.93-6.91 (m, 1H), 6.38 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 6.12 (dd, J = 16.8, 10.5 Hz, 1H), 5.79-5.77 (m, 1H), 5.74 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 5.32 (dd, J = 13.2, 5.6 Hz, 1H), 4.32-4.26 (m, 1H), 4.18-4.14 (m, 1H), 2.29-2.26 (m, 1H), 2.14-2.11 (m, 1H) 　　ESIMS m/z：[M-H]+ 362。
例15 步驟1 7-(4-氯苯氧基)二氫苯并哌喃-4-醇(化合物15-1) 　　將化合物2-1(0.24 g, 0.87 mmol)溶解於甲醇(5 mL)中，於0℃，加入氫化硼鈉(0.16 g, 4.37 mmol)，於室溫攪拌2小時。混合物中加入水，以二氯甲烷萃取有機層，以無水硫酸鈉進行乾燥，減壓下進行濃縮，得到化合物15-1(0.10 g, 41%)。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 , δ)：7.42 (dd, J = 6.6, 2.1 Hz, 2H), 7.31 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 6.54 (dd, J = 8.1, 2.4 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.37 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.61-4.59 (m, 1H), 4.20-4.16 (m, 2H), 2.04-1.81 (m, 2H)。
步驟2 7-(4-氯苯氧基)二氫苯并哌喃-4-甲腈(化合物15-2) 　　將化合物15-1(0.10 g, 0.36 mmol)溶解於二氯甲烷(3 mL)中，加入碘化鋅(II)(0.34 g, 1.08 mmol)及三甲基矽烷基氰化物(0.06 mL, 0.54 mmol)，於室溫攪拌18小時。混合物中加入水，以乙酸乙酯萃取有機層，以無水硫酸鈉進行乾燥，減壓下進行濃縮得到化合物15-2(0.06 g, 58%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 , δ)：7.20 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.39 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.23 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.19 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.99-3.95 (m, 2H), 2.09-1.94 (m, 2H)。
步驟3 {7-(4-氯苯氧基)二氫苯并哌喃-4-基}甲烷胺(化合物15-3) 　　將化合物15-2(0.06 g, 0.21 mmol)溶解於乙醇(5 mL)中，加入雷氏鎳(0.05 g)及氨水(0.1 mL)，氫氛圍下，於室溫攪拌2小時。將混合物以Celite(註冊商標)過濾，將濾液於減壓下進行濃縮，得到粗產物之化合物15-3 (0.06 g)。 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 290。
步驟4 N-[{7-(4-氯苯氧基)二氫苯并哌喃-4-基}甲基]丙烯醯胺(化合物26) 　　使用化合物15-3，與例1之步驟5同樣地進行得到化合物26(0.03 g, 2階段42%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 , δ)：8.34 (bs, 1H), 7.42 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.54 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 6.4 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.26 (dd, J = 17.2, 10.0 Hz, 1H), 6.10 (dd, J = 17.2, 2.0 Hz, 1H), 5.61 (dd, J = 10.0, 1.6 Hz, 1H), 4.18-4.09 (m, 2H), 3.49-3.44 (m, 1H), 3.30-3.25 (m, 1H), 2.91-2.90 (m, 1H), 1.93-1.88 (m, 1H), 1.81-1.78 (m, 1H)； 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 344。
例16 步驟1 3-氯-1-(2,4-二羥基-3-甲基苯基)丙烷-1-酮(化合物16-1) 　　使用2-甲基苯-1,3-二醇，與例1之步驟1同樣地進行得到化合物16-1 (0.60 g, 34%)。 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 214。
步驟2 7-羥基-8-甲基二氫苯并哌喃-4-酮(化合物16-2) 　　使用化合物16-1，與例1之步驟2同樣地進行得到化合物16-2 (0.30 g, 60%)。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 , δ)：10.4 (s, 1H), 7.48 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.50-4.46 (m, 2 H), 2.65 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.97 (s, 3H)。
步驟3 7-(4-氯苯氧基)-8-甲基二氫苯并哌喃-4-酮(化合物16-3) 　　使用化合物16-2，與例1之步驟3同樣地進行得到化合物16-3(0.20 g, 45%)。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 , δ)：7.46 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.60 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.39 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 2.77 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 2.09 (s, 3H)。
步驟4 7-(4-氯苯氧基)-8-甲基二氫苯并哌喃-4-胺(化合物16-4) 　　使用化合物16-3，與例1之步驟4同樣地進行得到化合物16-4(0.30 g, 60%)。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 , δ)：7.36 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.50 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.35-4.18 (m, 2H), 3.88 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 2.00-1.94 (m, 1H), 1.92 (s, 3H), 1.79-1.70 (m, 1H)。
步驟5 N-{7-(4-氯苯氧基)-8-甲基二氫苯并哌喃-4-基}丙烯醯胺(化合物27) 　　使用化合物16-4，與例1之步驟5同樣地進行得到化合物27(0.17 g, 48%)。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 , δ)：8.60 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.54 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.30-6.12 (m, 2H), 5.63 (dd, J = 9.6, 2.7 Hz, 1H), 5.10-5.08 (m, 1H), 4.34-4.09 (m, 2H), 2.11-2.06 (m, 1H), 1.96-1.88 (m, 4H) 　　ESIMS m/z：[M-70]+ 273。
例17 步驟1 8-甲基-7-{4-(三氟甲基)苯氧基}二氫苯并哌喃-4-酮(化合物17-1) 　　使用化合物16-2，與例3之步驟1同樣地進行得到化合物17-1(177 mg, 65%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , δ)：7.78 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.56 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.61 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.82 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.14 (s, 3H)。
步驟2 8-甲基-7-{4-(三氟甲基)苯氧基}二氫苯并哌喃-4-胺(化合物17-2) 　　使用化合物17-1，與例3之步驟2同樣地進行得到化合物17-2(140 mg, 73%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , δ)：7.52 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.57 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.38-4.28 (m, 2H), 4.08 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 2.18-2.15 (m, 1H), 2.02 (s, 3H), 1.89-1.82 (m, 1H)。
步驟3 N-[8-甲基-7-{4-(三氟甲基)苯氧基}二氫苯并哌喃-4-基]丙烯醯胺(化合物28) 　　將化合物17-2(70 mg, 0.22 mmol)溶解於DMA(2 mL)中，於混合液中加入丙烯醯氯(0.026 mL, 0.33 mmol)，於室溫攪拌2小時。混合物中加入水，濾取析出之固體，以水洗淨，進行乾燥得到粗產物。將粗產物以二氧化矽凝膠管柱色層分析(庚烷/乙酸乙酯=80/20→50/50)進行純化，得到化合物28(34 mg, 42%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , δ)：7.53 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.56 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.36 (dd, J = 17.0, 1.5 Hz, 1H), 6.10 (dd, J = 17.0, 10.4 Hz, 1H), 5.77 (s, 1H), 5.71 (dd, J = 10.4, 1.5 Hz, 1H), 5.25-5.22 (m, 1H), 4.39-4.34 (m, 1H), 4.24-4.18 (m, 1H), 2.30-2.22 (m, 1H), 2.17-2.10 (m, 1H), 2.03 (s, 3H) 　　ESIMS m/z：[M-H]+ 376.
例18 (E)-4,4,4-三氟-N-[8-甲基-7-{4-(三氟甲基)苯氧基}二氫苯并哌喃-4-基]-2-丁烯醯胺(化合物29) 　　使用化合物17-2及市售之(E)-4,4,4-三氟-2-丁烯醯氯，與例17之步驟3同樣地進行得到化合物29(61 mg, 63%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , δ)：7.54 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.85-6.81 (m, 1H), 6.57 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.50-6.46 (m, 1H), 6.00 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.25-5.22 (m, 1H), 4.41-4.37 (m, 1H), 4.23-4.17 (m, 1H), 2.31-2.26 (m, 1H), 2.17-2.11 (m, 1H), 2.04 (s, 3H)； 　　ESIMS m/z：[M-H]+ 444。
例19 步驟1 2-氟苯-1,3-二醇(化合物19-1) 　　將2-氟-3-甲氧基酚(0.50 g, 3.52 mmol)溶解於二氯甲烷(10 mL)中，氮氛圍下，混合物中於-78℃滴入1 mol/L三溴化硼二氯甲烷溶液(17.6 mL, 17.6 mmol)，於室溫攪拌18小時。將混合物冷卻至-78℃，加入水，以二氯甲烷萃取有機層，以無水硫酸鈉進行乾燥，減壓下進行濃縮，得到化合物19-1(0.45 g, 89%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 , δ)：9.57 (s, 2H), 6.73-6.68 (m, 1H), 6.38-6.34 (m, 2H)。
步驟2 3-氯-1-(3-氟-2,4-二羥基苯基)丙烷-1-酮(化合物19-2) 　　使用化合物19-1，與例1之步驟1同樣地進行得到化合物19-2(0.65 g, 85%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 , δ)：12.24 (s, 1H), 11.18 (s, 1H), 7.64-7.61 (m, 1H), 6.56-6.52 (m, 1H), 3.91 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.52 (t, J = 6.4 Hz, 2H)。
步驟3 8-氟-7-羥基二氫苯并哌喃-4-酮(化合物19-3) 　　使用化合物19-2，與例1之步驟2同樣地進行得到化合物19-3(0.45 g, 83%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 , δ)：11.05 (s, 1H), 7.44-7.41 (m, 1H), 6.66-6.62 (m, 1H), 4.57 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.73 (t, J = 6.4 Hz, 2H)。
步驟4 7-(4-氯苯氧基)-8-氟二氫苯并哌喃-4-酮(化合物19-4) 　　使用化合物19-3，與例3之步驟1同樣地進行得到粗產物之化合物19-4。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 , δ)：7.57 (dd, J = 9.0, 2.1 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.72-6.67 (m, 1H), 4.68 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.85 (t, J = 6.6 Hz, 2H)。
步驟5 7-(4-氯苯氧基)-8-氟二氫苯并哌喃-4-胺(化合物19-5) 　　使用化合物19-4，與例1之步驟4同樣地進行得到粗產物之化合物19-5。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 , δ)：7.40-7.30 (m, 3H), 6.95 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.68-6.64 (m, 1H), 4.34-4.09 (m, 3H), 2.04-2.00 (m, 1H), 1.80-1.76 (m, 1H)； 　　ESIMS m/z：[M-16]+ 277。
步驟6 N-{7-(4-氯苯氧基)-8-氟二氫苯并哌喃-4-基}丙烯醯胺(化合物30) 　　使用化合物19-5，與例1之步驟5同樣地進行得到化合物30(0.025 g, 3階段4%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , δ)：7.29-7.25 (m, 2H), 6.97-6.89 (m, 3H), 6.59-6.55 (m, 1H), 6.36 (dd, J = 16.8, 1.2 Hz, 1H), 6.10 (dd, J = 16.8, 10.0 Hz, 1H), 5.81-5.71 (m, 2H), 5.30-5.20 (m, 1H), 4.43-4.38 (m, 1H), 4.29-4.23 (m, 1H), 2.32-2.24 (m, 1H), 2.18-2.11 (m, 1H)； 　　ESIMS m/z：[M-70]+ 277。
例20 步驟1 8-氟-7-{4-(三氟甲基)苯氧基}二氫苯并哌喃-4-酮(化合物20-1) 　　使用化合物19-3，與例3之步驟1同樣地進行得到化合物20-1(0.02 g, 11%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , δ)：7.70-7.62 (m, 3H), 7.12 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.69-6.65 (m, 1H), 4.70-4.66 (m, 2H), 2.89-2.86 (m, 2H)。
步驟2 8-氟-7-{4-(三氟甲基)苯氧基}二氫苯并哌喃-4-胺(化合物20-2) 　　使用化合物20-1，與例1之步驟4同樣地進行得到化合物20-2(0.12 g, 67%)。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 , δ)：7.57-7.11 (m, 3H), 7.02 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.68-6.62 (m, 1H), 4.41-4.08 (m, 3H), 2.25-2.15 (m, 1H), 1.95-1.87 (m, 1H)。
步驟3 N-[8-氟-7-{4-(三氟甲基)苯氧基}二氫苯并哌喃-4-基]丙烯醯胺(化合物31) 　　使用化合物20-2，與例1之步驟5同樣地進行得到化合物31(0.05 g, 39%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 , δ)：8.66 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.82 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.30-6.15 (m, 2H), 5.66 (dd, J = 9.6, 2.4 Hz, 1H), 5.15-5.13 (m, 1H), 4.39-4.30 (m, 2H), 2.16-2.12 (m, 1H), 1.98-1.96 (m, 1H)； 　　ESIMS m/z：[M-70]+ 311。
例21 步驟1 2-甲氧基苯-1,3-二醇(化合物21-1) 　　將苯-1,2,3-三醇(2.00 g, 15.87 mmol)溶解於丙酮(20 mL)中，加入碳酸氫鉀(1.74 g, 17.46 mmol)及碘化甲烷(2.25 g, 15.83 mmol)，於50℃攪拌24小時。將混合物以Celite(註冊商標)過濾，將濾液於減壓下進行濃縮。 　　將殘渣以二氧化矽凝膠管柱色層分析(己烷/乙酸乙酯=100/0→70/30)進行純化，得到化合物21-1(0.50 g, 22%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 , δ)：8.98 (s, 2H), 6.65 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.27 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.65 (s, 3H)。
步驟2 3-氯-1-(2,4-二羥基-3-甲氧基苯基)丙烷-1-酮(化合物21-2) 　　使用化合物21-1，與例1之步驟1同樣地進行得到化合物21-2(0.77 g, 46%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 , δ)：12.39 (s, 1H), 10.50 (s, 1H), 7.57 (d, J = 8.8 Hz, 1H),6.46 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.90-3.88 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.51-3.48 (m, 2H)。
步驟3 7-羥基-8-甲氧基二氫苯并哌喃-4-酮(化合物21-3) 　　使用化合物21-2，與例1之步驟2同樣地進行得到化合物21-3(0.10 g, 59%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 , δ)：10.30 (s, 1H), 7.38 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 8.8 Hz 1H), 4.52 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.70 (s, 3H), 2.68 (t, J = 5.6 Hz, 2H)。
步驟4 7-(4-氯苯氧基)-8-甲氧基二氫苯并哌喃-4-酮(化合物21-4) 　　使用化合物21-3，與例3之步驟1同樣地進行得到化合物21-4 (0.30 g, 58%)。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 , δ)：7.54-7.46 (m, 3H), 7.06 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.63 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.62 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.80 (t, J = 6.3 Hz, 2H)。
步驟5 7-(4-氯苯氧基)-8-甲氧基二氫苯并哌喃-4-胺(化合物21-5) 　　使用化合物21-4，與例1之步驟4同樣地進行得到化合物21-5 (0.20 g, 70%)。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 , δ)：7.36 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.58 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.32-4.10 (m, 2H), 3.90-3.86 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 2.03-1.96 (m, 1H), 1.79-1.71 (m, 1H)。
步驟6 N-{7-(4-氯苯氧基)-8-甲氧基二氫苯并哌喃-4-基}丙烯醯胺(化合物32) 　　使用化合物21-5，與例1之步驟5同樣地進行得到化合物32(0.09 g, 38%)。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 , δ)：8.62 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.91-6.88 (m, 3H), 6.62 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.31-6.12 (m, 2H), 5.63 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 5.08 (d, J = 7.8 Hz, 1H)4.36-4.20 (m, 2H), 3.6 (s, 3H), 2.12-2.06 (m, 1H), 1.94-1.90 (m, 1H)； 　　ESIMS m/z：[M-70]+ 289。
例22 步驟1 8-甲氧基-7-{4-(三氟甲基)苯氧基}-二氫苯并哌喃-4-酮(化合物22-1) 　　使用化合物21-3，與例3之步驟1同樣地進行得到化合物22-1(0.38 g, 66%)。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 , δ)：7.75 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.79 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.65 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.72 (s, 3H), 2.82 (t, J = 6.6 Hz, 2H)。
步驟2 8-甲氧基-7-{4-(三氟甲基)苯氧基}-二氫苯并哌喃-4-胺(化合物22-2) 　　使用化合物22-1，與例1之步驟4同樣地進行得到化合物22-2(0.34 g, 90%)。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 , δ)：7.60 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.67 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.34-4.19 (m, 2H), 3.92-3.88 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 2.06-1.99 (m, 1H), 1.82-1.73 (m,1H)。
步驟3 N-[8-甲氧基-7-{4-(三氟甲基)苯氧基}二氫苯并哌喃-4-基]丙烯醯胺(化合物33) 　　使用化合物22-2，與例1之步驟5同樣地進行得到化合物33(0.12 g, 28%)。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 , δ)：8.60 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.32-6.13 (m, 2H), 5.64 (dd, J = 9.6, 2.7 Hz, 1H), 5.13 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.37-4.22 (m, 2H), 3.60 (s, 3H), 2.14-2.08 (m, 1H)1.99-1.91 (m, 1H)； 　　ESIMS m/z：[M-70]+ 323。
例23 步驟1 5-甲氧基-2H-苯并哌喃-3-甲腈(化合物23-1) 　　於市售之2-羥基-6-甲氧基苯甲醛(0.50 g, 3.28 mmol)中加入丙烯腈(10 mL)及1,4-二吖雙環[2.2.2]辛烷(0.55 g, 4.93 mmol)，於85℃攪拌16小時。將混合物冷卻至室溫，加入水，以乙酸乙酯萃取有機層，以無水硫酸鈉進行乾燥，於減壓下進行濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱色層分析(己烷/乙酸乙酯=80/20→70/30)進行純化，得到化合物23-1(0.30 g, 48%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 , δ)：7.55 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.67 (dd, J = 8.4, 0.4 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.80 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H)
步驟2 5-甲氧基-2H-苯并哌喃-3-羧酸(化合物23-2) 　　於化合物23-1(0.30 g, 1.64 mmol)中加入3 mol/L氫氧化鈉水溶液(10 mL)，使其回流5小時。將混合物冷卻至室溫，加入2 mol/L鹽酸(10.0 mL)。濾取析出之固體，以水洗淨，進行減壓乾燥，得到化合物23-2(0.25 g, 72%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 , δ)：12.75 (s, 1H), 7.56 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.62 (dd, J = 8.4, 0.4 Hz, 1H), 6.49-6.47 (m, 1H), 4.84 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H)。
步驟3 tert-丁基(5-甲氧基-2H-苯并哌喃-3-基)胺甲酸酯(化合物23-3) 　　於化合物23-2(0.50 g, 3.28 mmol)中加入tert-丁醇(25 mL)及三乙胺(1.3 mL, 9.70 mmol)，於室溫加入叠氮磷酸二苯酯(1.3 mL, 5.82 mmol)，於90℃攪拌16小時。將混合物冷卻至室溫，於減壓下進行濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱色層分析(己烷/乙酸乙酯=60/40→40/60)進行純化，得到化合物23-3(0.95 g, 73%)。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 , δ)：8.97 (s, 1H), 6.93 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.54 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 8.1Hz, 1H), 4.60 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 1.44 (s, 9H)。
步驟4 tert-丁基(5-甲氧基-2H-二氫苯并哌喃-3-基)胺甲酸酯(化合物23-4) 　　將化合物23-3(0.95 g, 3.42 mmol)溶解於乙醇(20 mL)中，加入鈀/碳(0.90 g)，氫氛圍下，於室溫攪拌16小時。將反應液以Celite(註冊商標)過濾，將濾液於減壓下進行濃縮，得到粗產物之化合物23-4，直接用於下一個反應。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 , δ)：7.04 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 8.1Hz, 1H), 4.08-4.05 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.59-3.82 (m, 2H), 2.80 (dd, J = 16.8, 5.4 Hz, 1H), 2.44-2.38 (m, 1H), 1.40 (s, 9H)。
步驟5 3-胺基二氫苯并哌喃-5-醇(化合物23-5) 　　於化合物23-4中加入吡啶鹽酸鹽(150 mg)，使用Biotage公司製微波反應裝置initiator，於150℃攪拌30分鐘。將混合物冷卻至室溫，加入飽和碳酸氫鈉水，以二氯甲烷萃取有機層，以無水硫酸鈉進行乾燥，於減壓下進行濃縮。 　　將殘渣以二氧化矽凝膠管柱色層分析(己烷/乙酸乙酯=40/60→30/70)進行純化，得到化合物23-5(40.0 mg, 2階段62%)。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 , δ)：9.31 (s, 1H), 6.82 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.20 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.01-3.98 (m, 1H), 3.48 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 3.05-3.02 (m, 1H), 2.78 (dd, J = 16.8, 4.8 Hz, 1H), 2.19-2.11 (m, 1H)。
步驟6 5-(4-氯苯氧基)二氫苯并哌喃-3-胺(化合物23-6) 　　使用化合物23-5，與例4之步驟4同樣地進行得到化合物23-6(0.110 g, 26%)。 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 276。
步驟7 N-{5-(4-氯苯氧基)二氫苯并哌喃-3-基}丙烯醯胺(化合物34) 　　使用化合物23-6，與例1之步驟5同樣地進行得到化合物34 (21 mg, 18%)。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 , δ)：8.25 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.14 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.70 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.26 (dd, J = 17.1, 9.9 Hz, 1H), 6.10 (dd, J = 17.1, 2.4 Hz, 1H), 5.59 (dd, J = 9.9, 2.4 Hz, 1H), 4.21-4.13 (m, 2H), 3.93-3.88 (m, 1H), 2.87 (dd, J = 17.1, 5.7 Hz, 1H), 2.57-2.50 (m, 1H)；ESIMS m/z：[M+ H]+ 330。 　　以下之化合物，依循化合物34之合成法來合成。 　　N-{6-(4-氯苯氧基)二氫苯并哌喃-3-基}丙烯醯胺(化合物36) 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 330。 N-{7-(4-氯苯氧基)二氫苯并哌喃-3-基}丙烯醯胺(化合物37) 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 330。 N-[7-{4-(三氟甲基)苯氧基}二氫苯并哌喃-3-基]丙烯醯胺(化合物38)ESIMS m/z：[M+ H]+ 364。
例24 步驟1 5-{4-(三氟甲基)苯氧基}二氫苯并哌喃-3-胺(化合物24-1) 　　使用化合物23-5，與例4之步驟4同樣地進行得到化合物24-1(0.13 g, 46%)。 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 310。
步驟2 N-[5-{4-(三氟甲基)苯氧基}二氫苯并哌喃-3-基]丙烯醯胺(化合物35) 　　使用化合物24-1，與例1之步驟5同樣地進行得到化合物35(70 mg, 46%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 , δ)：8.26 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.20 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.78-6.76 (m, 1H), 6.64 (dd, J = 8.0, 0.8 Hz, 1H), 6.24 (dd, J = 17.2, 10.4 Hz, 1H), 6.09 (dd, J = 16.8, 2.0 Hz, 1H), 5.59 (dd, J = 10.0, 2.4 Hz, 1H), 4.20-4.15 (m, 2H), 3.94-3.89 (m, 1H), 2.83 (dd, J = 16.8, 6.4 Hz, 1H), 2.56-2.54 (m, 1H)； 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 364。
步驟3 N-[5-{4-(三氟甲基)苯氧基}二氫苯并哌喃-3-基]丙烯醯胺(化合物65及66) 　　將化合物35依循下述手性分劃條件進行光學分割，得到滯留時間為6.65分鐘之化合物65(17 mg, 25%)及滯留時間為8.25分鐘之化合物66(19 mg, 29%)。 　　化合物65：ESIMS m/z：[M+ H]+ 364。 　　化合物66：ESIMS m/z：[M+ H]+ 364。
手性分劃條件 　　使用機器：SFC30 Waters製 　　使用管柱：CHIRALPAK(註冊商標)IA/SFC 10 mmφ ×250 mm, 5μM 　　溫度：40℃ 　　送液條件：95%二氧化碳/5%異丙醇 　　分劃時間：15分鐘 　　流速：30 mL/分鐘 　　滯留時間：6.65分鐘(化合物65), 8.25分鐘(化合物66)
例25 步驟1 3-(2-甲氧基苯氧基)丙酸(化合物25-1) 　　於氫化鈉(65%液態石蠟分散液, 1.73 g, 48.38 mmol)中加入DMF(10 mL)，將於2-甲氧基酚(5.00 g, 40.32 mmol)中加入DMF(20 mL)之溶液於氮氛圍下，於0℃滴下，攪拌30分鐘。混合物中，滴入將DMF(20 mL)加至3-溴丙酸(7.40 g, 48.38 mmol)中的溶液，氮氛圍下，於室溫攪拌18小時。混合物中加入水，加入2 mol/L鹽酸水溶液(20 mL)使成為酸性，以乙酸乙酯萃取有機層，以無水硫酸鈉進行乾燥，減壓下進行濃縮，得到粗產物之化合物25-1，直接用於下一個反應。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 , δ)：12.34 (br, 1H), 6.97-6.86 (m, 2H), 6.76-6.73 (m, 1H), 4.13 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.68 (t, J = 6.0 Hz, 2H)。
步驟2 8-甲氧基二氫苯并哌喃-4-酮(化合物25-2) 　　於化合物25-1中加入三氟甲磺酸(1 mL)，於80℃攪拌30分鐘。 　　將於放置冷卻至室溫的混合物中加入二氯甲烷者慢慢加至水中，以二氯甲烷萃取有機層，以無水硫酸鈉進行乾燥，於減壓下進行濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱色層分析(己烷/乙酸乙酯=100/0→70/30)進行純化，得到化合物25-2(0.15 g, 2階段13%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 , δ)：7.32-7.30 (m, 1H), 7.23-7.21 (m, 1H), 6.97 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.53 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.77 (t, J = 6.8 Hz, 2H)。
步驟3 8-羥基二氫苯并哌喃-4-酮(化合物25-3) 　　將化合物25-2(0.10 g, 0.56 mmol)溶解於二氯甲烷(3 mL)中，冷卻至-78℃，氮氛圍下，滴入1 mol/L三溴化硼・二氯甲烷溶液(2.80 mL, 2.80 mmol)，於室溫攪拌2小時。將混合物冷卻至-78℃，加入水，以乙酸乙酯萃取有機層，以無水硫酸鈉進行乾燥，減壓下進行濃縮，得到粗產物之化合物25-3，直接用於下一個反應。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 , δ)：9.52 (s, 1H), 7.19 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.04-7.02 (m, 1H), 6.84 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.53 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.77 (t, J = 6.4 Hz, 2H)。
步驟4 8-(4-氯苯氧基)二氫苯并哌喃-4-酮(化合物25-4) 　　使用化合物25-3及4-氯苯基硼酸，與例3之步驟1同樣地進行，得到化合物25-4(0.10 g, 2階段39%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 , δ)：7.65 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.39-7.37 (m, 3H), 7.08 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.53 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.81 (t, J = 6.4 Hz, 2H).
步驟5 8-(4-氯苯氧基)二氫苯并哌喃-4-酮肟(化合物25-5) 　　將化合物25-4(0.10 g, 0.364 mmol)溶解於吡啶(2 mL)中，加入羥胺鹽酸鹽(0.05 g, 0.72 mmol)，於80℃攪拌2小時。將混合物冷卻至室溫，加入2 mol/L 鹽酸水溶液(5 mL)，以二氯甲烷萃取有機層，以無水硫酸鈉進行乾燥，減壓下進行濃縮，得到粗產物之化合物25-5，直接用於下一個反應。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 , δ)：11.39 (s, 1H), 7.69-7.67 (m, 1H), 7.35 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.08-7.06 (m, 1H), 7.00-6.96 (m, 1H), 6.89 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 4.14 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.83 (t, J = 6.0 Hz, 2H)。
步驟6 8-(4-氯苯氧基)二氫苯并哌喃-4-酮O-甲苯磺醯基肟(化合物25-6) 　　在於氫化鈉(65%液態石蠟分散液, 0.025 g, 0.69 mmol)中加入THF(1 mL)之懸濁溶液中，將於化合物25-5(0.10 g, 0.34 mmol)中加入THF(2 mL)之溶液在氮氛圍下，於室溫滴下，攪拌30分鐘。將於p-甲苯磺醯基氯化物(0.10 g, 0.519 mmol)中加入THF(2 mL)之溶液滴入至混合物中，氮氛圍下，於室溫攪拌1小時。混合物中加入水，以二氯甲烷萃取有機層，以無水硫酸鈉進行乾燥，減壓下進行濃縮，得到粗產物之化合物25-6，直接用於下一個反應。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 , δ)：7.93 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.57-7.45 (m, 3H), 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.24-7.22 (m, 1H), 7.06-7.00 (m, 1H), 6.89 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.18 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.00 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.43 (s, 3H)。
步驟7 3-胺基-8-(4-氯苯氧基)二氫苯并哌喃-4-酮・鹽酸鹽(化合物25-7) 　　將化合物25-6(0.10 g, 0.22 mmol)溶解於甲苯(5 mL)中，加入24%乙醇鉀・乙醇溶液(0.11 mL, 0.338 mmol)，氬氛圍下，於室溫攪拌18小時。混合物中加入tert-丁基甲基醚(20 mL)，以Celite(註冊商標)過濾，濾液中加入濃鹽酸(0.2 mL)，於室溫攪拌1小時。將混合液於減壓下進行濃縮，於殘渣中加入tert-丁基甲基醚，進行再製漿，得到化合物25-7(0.02 g, 3階段14%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 , δ)：8.76 (s, 3H), 7.70 (dd, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.19 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.79-4.71 (m, 2H), 4.50-4.42 (m, 1H)。
步驟8 N-{8-(4-氯苯氧基)-4-側氧二氫苯并哌喃-3-基}丙烯醯胺(化合物39) 　　使用化合物25-7與例1之步驟5同樣地進行得到化合物39(0.11 g, 52%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 , δ)：8.58 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.42-7.38 (m, 3H), 7.14 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.35 (dd, J = 17.2, 10.4 Hz, 1H), 6.15 (dd, J = 17.2, 1.6 Hz, 1H), 5.69 (dd, J = 10.0, 1.6 Hz, 1H), 5.02-4.96 (m, 1H), 4.55-4.51 (m, 1H), 4.36-4.30 (m, 1H)； 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 344。
例26 步驟1 8-{4-(三氟甲基)苯氧基}二氫苯并哌喃-4-酮(化合物26-1) 　　使用化合物25-3及4-(三氟甲基)苯基硼酸，與例3之步驟1同樣地進行，得到化合物26-1(0.05 g, 27%)。1 H-NMR (400 MHz, H, CDCl3 )δ：7.80 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.28-7.26 (m, 1H), 7.06-6.91 (m, 3H), 4.54 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.85 (t, J = 6.4 Hz, 2H)。
步驟2 8-{4-(三氟甲基)苯氧基}二氫苯并哌喃-4-酮肟(化合物26-2) 　　使用化合物26-1，與例25之步驟5同樣地進行，得到粗產物之化合物26-2，直接用於下一個反應。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 , δ)：11.43 (s, 1H), 7.74 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.18 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.05-7.03 (m, 3H), 4.14 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.83 (t, J = 6.3 Hz, 2H)。
步驟3 8-{4-(三氟甲基)苯氧基}二氫苯并哌喃-4-酮O-甲苯磺醯基肟(化合物26-3) 　　使用化合物26-2，與例25之步驟6同樣地進行，得到粗產物之化合物26-3，直接用於下一個反應。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 , δ)：7.94 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.80 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.68-7.61 (m, 2H), 7.52 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.36-7.33 (m, 1H), 7.10-7.01 (m, 3H), 4.18 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.01 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.43 (s, 3H)。
步驟4 3-胺基-8-{4-(三氟甲基)苯氧基}二氫苯并哌喃-4-酮鹽酸鹽(化合物26-4) 　　使用化合物26-3，與例25之步驟7同樣地進行得到化合物26-4(0.03 g, 3階段31%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 , δ)：8.90 (s, 3H), 7.78-7.71 (m, 3H), 7.59 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.80-4.72 (m, 2H), 4.52-4.46 (m, 1H)。
步驟5 N-[4-側氧-8-{4-(三氟甲基)苯氧基}二氫苯并哌喃-3-基]丙烯醯胺(化合物40) 　　使用化合物26-4(0.25 g, 0.70 mmol)，與例1之步驟5同樣地進行得到化合物40(0.18 g, 69%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 , δ)：8.58 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.75-7.70 (m, 3H), 7.53-7.51 (m, 1H), 7.18 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.35 (dd, J = 17.2, 10.0 Hz, 1H), 6.15 (dd, J = 17.2, 1.6 Hz, 1H), 5.68 (dd, J = 10.0, 1.2 Hz, 1H), 5.04-4.97 (m, 1H), 4.54-4.50 (m, 1H), 4.37-4.31 (m, 1H)； 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 378。
例27 步驟1 5-溴-8-甲氧基-2H-苯并哌喃-3-甲腈(化合物27-1) 　　使用市售之6-溴-2-羥基-3-甲氧基苯甲醛，與例23之步驟1同樣地進行，得到化合物27-1(0.12 g, 21%)。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 , δ)：7.53 (s, 1H), 7.25 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.87(d, J = 1.2 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H)。
步驟2 5-溴-8-甲氧基-2H-苯并哌喃-3-羧酸(化合物27-2) 　　使用化合物27-1，與例23之步驟2同樣地進行，得到化合物27-2(0.10 g, 85%)。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 , δ)：13.18 (br, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.20 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.89(d, J = 1.2 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H)。
步驟3 tert-丁基(5-溴-8-甲氧基-2H-苯并哌喃-3-基)胺甲酸酯(化合物27-3) 　　使用化合物27-2，與例23之步驟3同樣地進行，得到化合物27-3(0.10 g, 80%)。1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6 , δ)：9.22 (s, 1H), 7.08 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.72 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.64 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 1.46 (s, 9H)。
步驟4 tert-丁基(8-甲氧基-5-甲基-2H-苯并哌喃-3-基)胺甲酸酯(化合物27-4) 　　將化合物27-3(0.90 g, 2.52 mmol)溶解於1,4-二
Figure 107121407-A0304-12-0015-1
烷(20 mL)中，加入三甲基環硼氧烷(0.41 g, 5.05 mmol)、碳酸鉀(0.69 g, 5.05 mmol)及肆(三苯基膦)鈀(0)(0.29 g, 0.25 mmol)，於100℃攪拌16小時。過濾混合液，過濾中加入水，以tert-丁基甲基醚萃取有機層，以無水硫酸鈉進行乾燥，於減壓下進行濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱色層分析(己烷/乙酸乙酯=60/40→50/50)進行純化，得到化合物27-4(0.65 g, 88%)。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 , δ)：9.06 (s, 1H), 6.64-6.61 (m, 3H), 4.58 (s, 2H), 3.68 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.45 (s, 9H)。
步驟5 tert-丁基(8-甲氧基-5-甲基-2H-二氫苯并哌喃-3-基)胺甲酸酯(化合物27-5) 　　使用化合物27-4，與例23之步驟4同樣地進行，得到粗產物之化合物27-5，直接用於下一個反應。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 , δ)：6.97 (d, J = 6.80 Hz, 1H), 6.66 (q, J = 8.4 Hz, 2H), 4.06 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.80-3.61 (m, 5H), 2.79(dd, J = 16.4, 5.6 Hz, 1H), 2.46-2.44 (m, 1H), 2.06 (s, 3H), 1.40 (s, 9H)。
步驟6 3-胺基-5-甲基二氫苯并哌喃-8-醇氫溴酸鹽(化合物27-6) 　　將化合物27-5溶解於二氯甲烷(10 mL)中，冷卻至0℃，氮氛圍下，滴入1 mol/L三溴化硼・二氯甲烷溶液(8.5 mL, 8.53 mmol)，於室溫攪拌2小時。將混合物冷卻至0℃，加入甲醇(15 mL)，於減壓下進行濃縮，殘渣中加入tert-丁基甲基醚，進行再製漿得到化合物27-6(0.38 g, 3階段62%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 , δ)：8.82 (br, 1H), 8.14 (br, 3H), 6.59 (q, J = 8.0 Hz, 2H), 4.11 (s, 2H), 3.81 (br, 1H), 2.99 (dd, J = 17.2, 5.6 Hz, 1H), 2.63-2.58 (m, 1H), 2.05 (s, 3H)。
步驟7 8-(4-氯苯氧基)-5-甲基二氫苯并哌喃-3-胺(化合物27-7) 　　使用化合物27-6，與例4之步驟4同樣地進行得到化合物27-7(0.150 g, 39%)。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 , δ)：7.31 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.85-6.76 (m, 4H), 4.00-3.98 (m, 1H), 3.59-3.47 (m, 2H), 2.72 (br, 1H), 2.27-2.25 (m, 1H), 2.17 (s, 3H).
步驟8 N-{8-(4-氯苯氧基)-5-甲基二氫苯并哌喃-3-基}丙烯醯胺(化合物41) 　　使用化合物27-7，與例1之步驟5同樣地進行得到化合物41(0.18 g, 26%)。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 , δ)：8.28 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.91-6.78 (m, 4H), 6.28 (dd, J = 17.1, 10.2 Hz, 1H), 6.11 (dd, J = 17.1, 2.1 Hz, 1H), 5.60 (dd, J = 9.9, 2.4 Hz, 1H), 4.24-4.20 (m, 1H), 4.04-3.99 (m, 1H), 3.86-3.80 (m, 1H), 3.00-2.93 (m, 1H), 2.64-2.56 (m, 1H), 2.18 (s, 3H)； 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 344。
例28 步驟1 8-甲氧基二氫苯并哌喃-3-胺(化合物28-1) 　　使用市售之8-甲氧基二氫苯并哌喃-3-酮，與例1之步驟4同樣地進行，得到粗產物之化合物28-1，直接用於下一個反應。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 , δ)：6.74 (br, 2H), 6.62-6.61 (m, 1H), 4.09-4.03 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.79-3.66 (m, 1H), 3.08-3.06 (m, 1H), 2.96-2.83 (m, 1H), 2.61-2.41 (m, 1H)。
步驟2 3-胺基二氫苯并哌喃-8-醇氫溴酸鹽(化合物28-2) 　　使用化合物28-1，與例27之步驟6同樣地進行，得到化合物28-2(0.25 g, 2階段30%)。 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 166。
步驟3 8-(4-氯苯氧基)二氫苯并哌喃-3-胺(化合物28-3) 　　使用化合物28-2，與例4之步驟4同樣地進行得到化合物28-3(0.150 g, 36%)。 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 276。
步驟4 N-{8-(4-氯苯氧基)二氫苯并哌喃-3-基}丙烯醯胺(化合物42) 　　使用化合物28-3，與例1之步驟5同樣地進行得到化合物42(35 mg, 19%)。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 , δ)：8.29 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.03-7.01 (m, 1H), 6.91-6.86 (m, 4H), 6.29 (dd, J = 17.1, 10.2 Hz, 1H), 6.10 (dd, J = 16.8, 2.1 Hz, 1H), 5.60 (dd, J = 10.2, 2.4 Hz, 1H), 4.21-4.17 (m, 1H), 4.09-4.05 (m, 1H), 3.92-3.86 (m, 1H), 3.15-309 (m, 1H), 2.82-2.74 (m, 1H)； 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 330。 　　以下之化合物，依循化合物42之合成法來合成。 N-[8-{3-(三氟甲基)苯氧基}二氫苯并哌喃-3-基]丙烯醯胺(化合物43)ESIMS m/z：[M-H]+ 362。 N-[8-{4-(三氟甲氧基)苯氧基}二氫苯并哌喃-3-基]丙烯醯胺(化合物45) 　　ESIMS m/z：[M-H]+ 378。 N-{8-(3,4-二氯苯氧基)二氫苯并哌喃-3-基}丙烯醯胺(化合物46) 　　ESIMS m/z：[M-H]+ 362, 364。 N-[8-{4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基}二氫苯并哌喃-3-基]丙烯醯胺(化合物47) 　　ESIMS m/z：[M-H]+ 396。 N-[8-{(5-氯吡啶-2-基)氧基}二氫苯并哌喃-3-基]丙烯醯胺(化合物48) 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 331。 N-[8-{(6-氯吡啶-3-基)氧基}二氫苯并哌喃-3-基]丙烯醯胺(化合物49) 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 331。 N-[8-{(4,5-二氯吡啶-2-基)氧基}二氫苯并哌喃-3-基]丙烯醯胺(化合物52) 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 365, 367。 N-[8-{(5,6-二氯吡啶-2-基)氧基}二氫苯并哌喃-3-基]丙烯醯胺(化合物53) 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 365, 367。 N-[8-{(5-氯-6-甲基吡啶-2-基)氧基}二氫苯并哌喃-3-基]丙烯醯胺(化合物54) 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 345。 N-[8-{(5-氯-4-甲基吡啶-2-基)氧基}二氫苯并哌喃-3-基]丙烯醯胺(化合物55) 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 345。 N-(8-[{6-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基}氧基]二氫苯并哌喃-3-基)丙烯醯胺(化合物57) 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 399。 N-(8-[{4,5-雙(三氟甲基)吡啶-2-基}氧基]二氫苯并哌喃-3-基)丙烯醯胺(化合物58) 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 433。 N-[8-{(6-異丙氧基吡啶-3-基)氧基}二氫苯并哌喃-3-基]丙烯醯胺(化合物154) 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 355。
步驟5 N-{8-(4-氯苯氧基)二氫苯并哌喃-3-基}丙烯醯胺(化合物59及60) 　　將化合物42依循下述手性分劃條件進行光學分割，得到滯留時間為3.48分鐘之化合物59(63 mg、31%)及滯留時間為4.57分鐘之化合物60(68 mg、33%)。 　　化合物59：ESIMS m/z：[M+ H]+ 330。 　　化合物60：ESIMS m/z：[M+ H]+ 330。
手性分劃條件 　　使用機器：SFC30 Waters製 　　使用管柱：CHIRALPAK(註冊商標)IB/SFC 10 mmφ ×250 mm、5μM 　　溫度：40℃ 　　送液條件：90%二氧化碳/10%甲醇 　　分劃時間：6分鐘 　　流速：30 mL/分鐘 　　滯留時間：3.48分鐘(化合物59)、4.57分鐘(化合物60)
例29 步驟1 8-{4-(三氟甲基)苯氧基}二氫苯并哌喃-3-胺(化合物29-1) 　　使用化合物28-2，與例4之步驟4同樣地進行得到粗產物之化合物29-1，直接用於下一個反應。 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 310。
步驟2 N-[8-{4-(三氟甲基)苯氧基}二氫苯并哌喃-3-基]丙烯醯胺(化合物44) 　　使用化合物29-1，與例1之步驟5同樣地進行得到化合物44(0.17 g、2階段33%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 , δ)：8.28 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.08-6.92 (m, 5H), 6.28 (dd, J = 17.2, 10.4 Hz, 1H), 6.10 (d, J = 17.2, 2.0 Hz, 1H), 5.60 (dd, J = 10.0, 2.0 Hz, 1H), 4.21-4.19 (m, 1H), 4.08-4.05 (m, 1H), 3.91-3.87 (m, 1H), 3.17-3.10 (m, 1H), 2.83-2.77 (m, 1H) 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 364。
步驟3 N-[8-{4-(三氟甲基)苯氧基}二氫苯并哌喃-3-基]丙烯醯胺(化合物61及62) 　　將化合物44依循下述手性分劃條件進行光學分割，得到滯留時間為4.17分鐘之化合物61(46 mg, 34%)及滯留時間為5.74分鐘之化合物62(66 mg、48%)。 　　化合物61：ESIMS m/z：[M+ H]+ 364。 　　化合物62：ESIMS m/z：[M+ H]+ 364。
手性分劃條件 　　使用機器：SFC30 Waters製 　　使用管柱：CHIRALPAK(註冊商標)IB/SFC 10 mmφ ×250 mm, 5μM 　　溫度：40℃ 　　送液條件：93%二氧化碳/3.5%甲醇/3.5%氯仿 　　分劃時間：10分鐘 　　流速：30 mL/分鐘 　　滯留時間：4.17分鐘(化合物61), 5.74分鐘(化合物62)
例30 步驟1 8-[{5-(三氟甲基)吡啶-2-基}氧基]二氫苯并哌喃-3-胺(化合物30-1) 　　使用化合物28-2及市售之2-氯-5-(三氟甲基)吡啶，與例4之步驟4同樣地進行得到粗產物之化合物30-1，直接用於下一個反應。 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 311。
步驟2 N-(8-[{5-(三氟甲基)吡啶-2-基}氧基]二氫苯并哌喃-3-基)丙烯醯胺(化合物50) 　　使用化合物30-1，與例1之步驟5同樣地進行得到化合物50 (82.0 mg, 2階段55%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , δ)：8.35 (br, 1H), 7.90 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.00-6.95 (m, 3H), 6.27 (dd, J = 17.0, 1.6 Hz,1H), 6.25-6.22 (m, 1H), 6.05 (dd, J = 17.0, 10.2 Hz, 1H), 5.63 (dd, J = 10.2, 1.6 Hz, 1H), 4.59-4.54 (m, 1H), 4.12 (ddd, J = 10.9, 2.0, 1.0 Hz, 1H), 4.05 (dd, J = 10.9, 2.0 Hz, 1H), 3.19 (dd, J = 17.0, 5.2 Hz, 1H), 2.87-2.85 (m, 1H)； 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 365。
步驟3 N-(8-[{5-(三氟甲基)吡啶-2-基}氧基]二氫苯并哌喃-3-基)丙烯醯胺(化合物63及64) 　　將化合物50依循下述手性分劃條件進行光學分割，得到滯留時間為5.95分鐘之化合物63(23 mg, 34%)及滯留時間為7.82分鐘之化合物64(26 mg, 38%)。 　　化合物63：ESIMS m/z：[M+ H]+ 365。 　　化合物64：ESIMS m/z：[M+ H]+ 365。
手性分劃條件 　　使用機器：SFC30 Waters製 　　使用管柱：CHIRALPAK(註冊商標)IA/SFC 10 mmφ ×250 mm, 5μM 　　溫度：40℃ 　　送液條件：93%二氧化碳/7%異丙醇 　　分劃時間：12分鐘 　　流速：30 mL/分鐘 　　滯留時間：5.95分鐘(化合物63), 7.82分鐘(化合物64)
例31 步驟1 8-[{6-(三氟甲基)吡啶-3-基}氧基]二氫苯并哌喃-3-胺(化合物31-1) 　　使用化合物28-2及市售之5-溴-2-(三氟甲基)吡啶，與例4之步驟4同樣地進行得到化合物31-1之粗產物，直接用於下一個反應。 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 311。
步驟2 N-(8-[{6-(三氟甲基)吡啶-3-基}氧基]二氫苯并哌喃-3-基)丙烯醯胺(化合物51) 　　使用化合物31-1，與例1之步驟5同樣地進行得到化合物51(43.4 mg, 2階段29%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , δ)：8.39 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 8.6, 2.7 Hz, 1H), 7.01-6.92 (m, 3H), 6.29 (dd, J = 16.8, 1.4 Hz, 1H), 6.12 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.07 (dd, J = 16.8, 10.4 Hz, 1H), 5.66 (dd, J = 10.4, 1.4 Hz, 1H), 4.59-4.53 (m, 1H), 4.16 (ddd, J = 11.1, 2.0, 1.0 Hz, 1H), 4.10 (dd, J = 11.1, 2.0 Hz, 1H), 3.20 (dd, J = 17.0, 5.4 Hz, 1H), 2.90 (dd, J = 17.0, 2.0 Hz, 1H)； 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 365。
例32 步驟1 8-{(6-氯-5-甲基吡啶-3-基)氧基}二氫苯并哌喃-3-胺(化合物32-1) 　　使用化合物28-2及市售之2-氯-5-碘-3-甲基吡啶，與例4之步驟4同樣地進行得到粗產物之化合物32-1，直接用於下一個反應。 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 290。
步驟2 N-[8-{(6-氯-5-甲基吡啶-3-基)氧基}二氫苯并哌喃-3-基]丙烯醯胺(化合物56) 　　使用化合物32-1，與例1之步驟5同樣地進行得到化合物56(2.7 mg, 7%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , δ)：7.92 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.94-6.89 (m, 3H), 6.31 (dd, J = 17.0, 1.4 Hz, 1H), 6.05 (dd, J = 17.0, 10.2 Hz, 1H), 5.88 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.67 (dd, J = 10.2, 1.1 Hz, 1H), 4.61-4.58 (m, 1H), 4.23 (ddd, J = 11.1, 2.0, 1.0 Hz, 1H), 4.12 (dd, J = 11.1, 2.0 Hz, 1H), 3.20 (dd, J = 17.0, 5.2 Hz, 1H), 2.90 (dt, J = 17.0, 2.5 Hz, 1H), 2.36 (s, 3H)； 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 345。
例33 步驟1 7',8'-二氫-6'H-螺[[1,3]二氧雜環戊烷-2,5'-喹啉](化合物33 -1) 　　將7,8-二氫喹啉-5(6H)-酮(0.50 g, 3.40 mmol)溶解於甲苯(34 mL)中，加入乙二醇(0.38 mL, 6.79 mmol)及p-甲苯磺酸・1水合物(0.13 mg, 0.679 mmol)，使用迪恩-斯塔克裝置使其回流整晚。將混合物放置冷卻至室溫，加入三乙胺(0.14 mL)於減壓下進行濃縮。將殘渣以胺基二氧化矽凝膠管柱色層分析(庚烷/乙酸乙酯=100/0→80/20)進行純化，得到化合物33-1(374 mg, 58%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , δ)：8.49 (dd, J = 4.8, 1.8 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 7.15 (ddt, J = 8.1, 4.8, 0.7 Hz, 1H), 4.20-4.12 (m, 4H), 2.98-2.96 (m, 2H), 2.08-1.95 (m, 4H)；ESIMS m/z：[M+ H]+ 192。
步驟2 7',8'-二氫-6'H-螺[[1,3]二氧雜環戊烷-2,5'-喹啉]1'-氧化物(化合物33-2) 　　將化合物33-1(0.374 g, 1.95 mmol)溶解於二氯甲烷(20 mL)中，加入間氯過氧苯甲酸(674 mg, 2.93 mmol)，於室溫攪拌1小時。混合物中加入飽和碳酸氫鈉水及飽和硫代硫酸鈉水溶液，以Presep(註冊商標；矽藻土，顆粒狀類型M, 4.5 g/25 mL)進行過濾，減壓下進行濃縮，得到粗產物之化合物33-2(415 mg)。 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 208。
步驟3 7',8'-二氫-6'H-螺[[1,3]二氧雜環戊烷-2,5'-喹啉]-8'-醇(化合物33-3) 　　將粗產物之化合物33-2(415 mg)溶解於乙酸乙酯(15 mL)中，加入三乙胺(0.84 mL, 6.01 mmol)。於-78℃加入溶解於乙酸乙酯(5 mL)之三氟乙酸酐(0.57 mL, 4.01 mmol)，於-78℃攪拌1小時後，於室溫攪拌整晚。混合物中加入飽和碳酸氫鈉水，以Presep(註冊商標；矽藻土，顆粒狀類型M, 4.5 g/25 mL)進行過濾，於減壓下進行濃縮。殘渣中加入乙醇(1.0 mL)及2 mol/L氫氧化鈉水溶液(1.0 mL)，於室溫攪拌1小時。混合物中加入水，以乙酸乙酯萃取有機層，以無水硫酸鈉進行乾燥，於減壓下進行濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱色層分析(氯仿/甲醇=97/3→93/7)進行純化，得到化合物33-3(325 mg, 2階段78%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , δ)：8.56 (dd, J = 4.8, 1.8 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 8.2, 4.8 Hz, 1H), 4.69 (dd, J = 9.1, 5.4 Hz, 1H), 4.25-4.06 (m, 4H), 3.98 (br, 1H), 2.39-2.36 (m, 1H), 2.22-2.19 (m, 1H), 2.01-1.94 (m, 2H)； 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 208。
步驟4 8'-苯氧基-7',8'-二氫-6'H-螺[[1,3]二氧雜環戊烷-2,5'-喹啉](化合物33-4) 　　將化合物33-3(36.0 mg, 0.174 mmol)、三苯基膦(91.0 mg, 0.347 mmol)及酚(33.0 mg, 0.347 mmol)溶解於THF(0.7 mL)中，加入偶氮二羧酸二異丙酯(0.068 mL)，於室溫攪拌整晚。將混合物於減壓下進行濃縮，將殘渣以二氧化矽凝膠管柱色層分析(庚烷/乙酸乙酯=80/20→50/50)進行純化，得到粗產物之化合物33-4(93.0 mg)。 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 284。
步驟5 8-苯氧基-7,8-二氫喹啉-5(6H)-酮(化合物33-5) 　　粗產物之化合物33-4中加入2 mol/L鹽酸1,4-二
Figure 107121407-A0304-12-0015-1
烷溶液(1 mL)，於50℃攪拌整晚。將混合物於減壓下進行濃縮，將殘渣以二氧化矽凝膠管柱色層分析(庚烷/乙酸乙酯=90/10→70/30)進行純化，得到化合物33-5(16.3 mg, 2階段39%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , δ)：8.80 (dd, J = 4.8, 2.1 Hz, 1H), 8.35 (dd, J = 7.9, 2.1 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 7.9, 4.8 Hz, 1H), 7.32 (tt, J = 7.9, 2.1 Hz, 2H), 7.16-7.15 (m, 2H), 7.01 (td, J = 7.9, 1.1 Hz, 1H), 5.63 (t, J = 3.4 Hz, 1H), 3.16-3.13 (m, 1H), 2.72-2.59 (m, 2H), 2.43-2.34 (m, 1H)； 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 240。
步驟6 8-苯氧基-5,6,7,8-四氫喹啉-5-胺(化合物33-6) 　　使用化合物33-5(15.0 mg, 0.063 mmol)，與例1之步驟4同樣地進行得到粗產物之化合物33-6(13.8 mg)。 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 241。
步驟7 順-N-(8-苯氧基-5,6,7,8-四氫喹啉-5-基)丙烯醯胺(化合物67) 　　將粗產物之化合物33-6(13.8 mg)溶解於二氯甲烷(0.6 mL)中，加入三乙胺(0.03 mL, 0.189 mmol)及丙烯醯氯(0.075 mL, 0.93 mmol)，於0℃攪拌1小時。混合物中加入飽和碳酸氫鈉水，以Presep(註冊商標；矽藻土，顆粒狀類型M, 4.5 g/25 mL)進行過濾，於減壓下進行濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱色層分析(庚烷/乙酸乙酯=70/30→40/60)進行純化，得到化合物67(3.20 mg, 2階段17%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , δ)：8.58 (dt, J = 4.5, 1.5 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 8.2, 4.5 Hz, 1H), 7.31-7.27 (m, 3H), 7.10 (dd, J = 8.6, 1.1 Hz, 2H), 6.99 (tt, J = 7.2, 1.1 Hz, 1H), 6.39 (dd, J = 17.0, 1.4 Hz, 1H), 6.16 (dd, J = 17.0, 10.2 Hz, 1H), 5.93 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 5.75 (dd, J = 10.2, 1.4 Hz, 1H), 5.45-5.38 (m, 2H), 2.44-2.42 (m, 1H), 2.18-1.98 (m, 3H)； 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 295。
例34 步驟1 8'-(3-氯苯氧基)-7',8'-二氫-6'H-螺[[1,3]二氧雜環戊烷-2,5'-喹啉](化合物34-1) 　　使用化合物33-3(80.0 mg, 0.386 mmol)及3-氯酚(99.0 mg, 0.772 mmol)，與例33之步驟4同樣地進行得到粗產物之化合物34-1(207 mg)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , δ)：8.64 (dd, J = 4.8, 1.8 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 7.9, 1.8 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 7.9, 4.8 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 7.00-6.94 (m, 2H), 5.41 (t, J = 3.4 Hz, 1H), 4.23-4.14 (m, 4H), 2.35-2.30 (m, 3H), 2.00-1.97 (m, 1H)；ESIMS m/z：[M+ H]+ 318。
步驟2 8-(3-氯苯氧基)-7,8-二氫喹啉-5(6H)-酮(化合物34-2) 　　使用粗產物之化合物34-1 (207 mg)，與例33之步驟5同樣地進行得到粗產物之化合物34-2(180 mg)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , δ)：8.80 (dd, J = 4.5, 1.8 Hz, 1H), 8.36 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 8.2, 4.5 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 7.07-7.05 (m, 1H), 7.00-6.98 (m, 1H), 5.60 (t, J = 3.9 Hz, 1H), 3.17-3.08 (m, 1H), 2.73-2.68 (m, 1H), 2.64-2.57 (m, 1H), 2.45-2.37 (m, 1H)； 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 274。
步驟3 8-(3-氯苯氧基)-5,6,7,8-四氫喹啉-5-胺(化合物34-3) 　　使用粗產物之化合物34-2 (180 mg)，與例33之步驟6同樣地進行得到粗產物之化合物34-3(59.2 mg)。 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 275。
步驟4 順-N-{8-(3-氯苯氧基)-5,6,7,8-四氫喹啉-5-基}丙烯醯胺(化合物68) 反-N-{8-(3-氯苯氧基)-5,6,7,8-四氫喹啉-5-基}丙烯醯胺(化合物79) 　　使用粗產物之化合物34-3 (59.2 mg)，與例33之步驟7同樣地進行得到化合物68(26.8 mg, 4階段38%)及化合物79(5.50 mg, 4階段8%)。 　　化合物68：1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , δ)：8.59 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.12-7.11 (m, 1H), 7.01-6.97 (m, 2H), 6.40 (dd, J = 17.1, 1.5 Hz, 1H), 6.16 (dd, J = 17.1, 10.2 Hz, 1H), 5.82 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 5.76 (dd, J = 10.2, 1.5 Hz, 1H), 5.42-5.40 (m, 2H), 2.42-2.40 (m, 1H), 2.15-2.09 (m, 3H)； 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 329。 　　化合物79：1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , δ)：8.62 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.22-7.14 (m, 3H), 7.00-6.98 (m, 2H), 6.37 (dd, J = 17.1, 1.9 Hz, 1H), 6.08 (dd, J = 17.1, 10.2 Hz, 1H), 5.74-5.71 (m, 2H), 5.46-5.44 (m, 2H), 2.45-2.42 (m, 1H), 2.27-2.18 (m, 2H), 1.96-1.90 (m, 1H)； 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 329。 　　以下之化合物，依循前述合成法來合成。 順-N-{8-(4-氯苯氧基)-5,6,7,8-四氫喹啉-5-基}丙烯醯胺(化合物69) 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 329。 反-N-{8-(4-氯苯氧基)-5,6,7,8-四氫喹啉-5-基}丙烯醯胺(化合物80) 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 329。 順-N-{2-氯-8-(3,4-二氯苯氧基)-5,6,7,8-四氫喹啉-5-基}丙烯醯胺(化合物178) 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 397。
例35 步驟1 2'-氯-7',8'-二氫-6'H-螺[[1,3]二氧雜環戊烷-2,5'-喹啉](化合物35-1) 　　將市售之2-氯-7,8-二氫喹啉-5(6H)-酮(1.50 g, 8.26 mmol)溶解於甲苯(83 mL)中，加入乙二醇(0.92 mL, 16.5 mmol)及p-甲苯磺酸吡啶鎓(208 mg, 0.826 mmol)，使用迪恩-斯塔克裝置，每30分鐘加入乙二醇(0.92 mL, 16.5 mmol)4次，使其回流3小時。將混合物冷卻至0℃，加入三乙胺(0.35 mL)，於減壓下進行濃縮。將殘渣以胺基二氧化矽凝膠管柱色層分析(庚烷/乙酸乙酯=90/10→70/30)進行純化，得到化合物35-1(1.75 g, 94%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , δ)：7.73 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.21-4.08 (m, 4H), 2.93 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.03-1.93 (m, 4H)； 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 226。
步驟2 2'-氯-7',8'-二氫-6'H-螺[[1,3]二氧雜環戊烷-2,5'-喹啉]-8'-醇(化合物35-2) 　　將化合物35-1(2.35 g, 10.4 mmol)溶解於二氯甲烷(104 mL)中，加入間氯過氧苯甲酸(4.79 g, 20.8 mmol)，於室溫攪拌整晚後，進一不加入間氯過氧苯甲酸(2.39 g, 10.4 mmol)，於室溫攪拌1小時。混合物中加入4 mol/L氫氧化鈉水溶液使其成為鹼性，加入飽和硫代硫酸鈉水溶液，以氯仿萃取有機層，以無水硫酸鈉進行乾燥，於減壓下進行濃縮。將殘渣溶解於乙酸乙酯(104 mL)中，於-78℃加入三氟乙酸酐(0.57 mL, 4.01 mmol)，於室溫攪拌整晚。將混合物於減壓下進行濃縮，殘渣中加入乙醇(20 mL)及4 mol/L氫氧化鈉水溶液(2.0 mL)，於室溫攪拌1小時。混合物中加入水，以乙酸乙酯萃取有機層，以無水硫酸鈉進行乾燥，於減壓下進行濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱色層分析(庚烷/乙酸乙酯=90/10→50/50)進行純化得到化合物35-2(1.63 g, 65%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , δ)：7.76 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.67 (dd, J = 8.6, 5.4 Hz, 1H), 4.16-4.12 (m, 4H), 2.38-2.31 (m, 1H), 2.18 (ddd, J = 13.4, 6.8, 2.5 Hz, 1H), 2.07-1.98 (m, 1H), 1.90 (ddd, J = 14.0, 11.1, 2.3 Hz, 1H)； 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 242。
步驟3 2'-氯-8'-(4-氯苯氧基)-7',8'-二氫-6'H-螺[[1,3]二氧雜環戊烷-2,5'-喹啉]-8'-醇(化合物35-3) 　　使用化合物35-2(110 mg, 0.455 mmol)及4-氯酚(117 mg, 9.10 mmol)，與例33之步驟4同樣地進行得到粗產物之化合物35-3(68.5 mg)。 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 352。
步驟4 2-氯-8-(4-氯苯氧基)-7,8-二氫喹啉-5(6H)-酮(化合物35-4) 　　使用粗產物之化合物35-3(422 mg)與例33之步驟5同樣地進行得到化合物35-4(57.5 mg, 2階段41%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , δ)：8.29 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.29-7.28 (m, 2H), 7.08 (td, J = 6.1, 3.8 Hz, 2H), 5.49 (t, J = 3.5 Hz, 1H), 3.17-3.05 (m, 1H), 2.69-2.59 (m, 2H), 2.41-2.31 (m, 1H)； 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 308。
步驟5 2-氯-8-(4-氯苯氧基)-5,6,7,8-四氫喹啉-5-胺(化合物35-5) 　　使用化合物35-4(57.5 mg, 0.185 mmol)，與例1之步驟4同樣地進行得到粗產物之化合物35-5(23.5 mg)。 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 309。
步驟6 順-N-{2-氯-8-(4-氯苯氧基)-5,6,7,8-四氫喹啉-5-基}丙烯醯胺(化合物70) 　　使用粗產物之化合物35-5 (23.5 mg)，與例33之步驟7同樣地進行得到化合物70(10.2 mg, 2階段15%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , δ)：7.66 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 2.9 Hz, 2H), 7.02 (td, J = 6.2, 3.8 Hz, 2H), 6.39 (dd, J = 16.8, 1.4 Hz, 1H), 6.16 (dd, J = 16.8, 10.4 Hz, 1H), 5.95 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 5.75 (dd, J = 10.4, 1.4 Hz, 1H), 5.36-5.33 (m, 1H), 5.28-5.28 (m, 1H), 2.42-2.33 (m, 1H), 2.08-2.01 (m, 3H)； 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 363。 　　以下之化合物，依循化合物70之合成法來合成。 順-N-[2-氯-8-{(2-側氧-2H-苯并哌喃-7-基)氧基}-5,6,7,8-四氫喹啉-5-基]丙烯醯胺(化合物75) 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 397。
例36 步驟1 8-(4-氯苯氧基)-2-甲氧基-7,8-二氫喹啉-5(6H)-酮(化合物36-1) 　　將化合物35-4(50 mg, 0.162 mmol)溶解於甲醇(0.5 mL)中，加入甲醇鈉28%甲醇溶液(1 mL)，使用Biotage公司製微波反應裝置於120℃之溫度使其反應3分鐘。將混合物於減壓下進行濃縮，殘渣中加入水，以Presep(註冊商標；矽藻土，顆粒狀類型M, 4.5 g/25 mL)進行過濾，於減壓下進行濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱色層分析(庚烷/乙酸乙酯=90/10→50/50)進行純化，得到化合物36-1(39 mg、79%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , δ)：8.20 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.25 (td, J = 6.1, 3.6 Hz, 2H), 7.13 (td, J = 6.1, 3.6 Hz, 2H), 6.79 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.42 (dd, J = 4.5, 3.6 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.08-3.03 (m, 1H), 2.66-2.61 (m, 1H), 2.56-2.49 (m, 1H), 2.44-2.36 (m, 1H)； 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 304。
步驟2 8-(4-氯苯氧基)-2-甲氧基-5,6,7,8-四氫喹啉-5-胺(化合物36-2) 　　使用化合物36-1(39 mg, 0.128 mmol)，與例1之步驟4同樣地進行得到粗產物之化合物36-2。 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 305。
步驟3 順-N-{8-(4-氯苯氧基)-2-甲氧基-5,6,7,8-四氫喹啉-5-基}丙烯醯胺(化合物71) 反-N-{8-(4-氯苯氧基)-2-甲氧基-5,6,7,8-四氫喹啉-5-基}丙烯醯胺(化合物81) 　　使用粗產物之化合物36-2，與例33之步驟7同樣地進行，得到化合物71(9.2 mg, 2階段20%)及化合物81(1.8 mg, 2階段4%)。 　　化合物71：1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , δ)：7.55 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.24-7.23 (m, 2H), 7.14 (td, J = 6.2, 3.8 Hz, 2H), 6.70 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.36 (dd, J = 17.2, 1.4 Hz, 1H), 6.12 (dd, J = 17.2, 10.4 Hz, 1H), 5.74 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 5.72 (dd, J = 10.4, 1.4 Hz, 1H), 5.31-5.29 (m, 1H), 5.23-5.22 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.32-2.28 (m, 1H), 2.18-2.01 (m, 3H)； 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 359。 　　化合物81：1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , δ)：7.55 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.24-7.23 (m, 2H), 7.12 (td, J = 6.1, 3.9 Hz, 2H), 6.70 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.34 (dd, J = 16.8, 1.4 Hz, 1H), 6.06 (dd, J = 16.8, 10.4 Hz, 1H), 5.69 (dd, J = 10.4, 1.4 Hz, 1H), 5.63 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.34-5.32 (m, 1H), 5.26-5.24 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.48-2.38 (m, 1H), 2.26-2.08 (m, 2H), 1.95-1.88 (m, 1H)； 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 359。 　　以下之化合物，依循化合物71之合成法來合成。 順-N-{8-(4-氯苯氧基)-2-(二甲胺基)-5,6,7,8-四氫喹啉-5-基}丙烯醯胺(化合物72) 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 372。 順-N-{8-(4-氯苯氧基)-2-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)-5,6,7,8-四氫喹啉-5-基}丙烯醯胺(化合物73) 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 420。 順-N-{8-(4-氯苯氧基)-2-嗎啉基-5,6,7,8-四氫喹啉-5-基}丙烯醯胺(化合物74) 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 414。 順-N-{2-(二甲胺基)-8-[{6-(三氟甲基)吡啶-3-基}氧基]-5,6,7,8-四氫喹啉-5-基}丙烯醯胺(化合物78) 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 407。
例37 步驟1 2'-氯-8'-{4-(三氟甲基)苯氧基}-7',8'-二氫-6'H-螺[[1,3]二氧雜環戊烷-2,5'-喹啉](化合物37-1) 　　使用化合物35-2(250 mg, 1.03 mmol)及4-(三氟甲基)酚(335 mg, 2.07 mmol)，與例33之步驟4同樣地進行得到粗產物之化合物37-1。 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 386。
步驟2 2-氯-8-{4-(三氟甲基)苯氧基}-7,8-二氫喹啉-5(6H)-酮(化合物37-2) 　　使用粗產物之化合物37-1(339 mg)，與例33之步驟5同樣地進行得到粗產物之化合物37-2。 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 342。
步驟3 2-氯-8-{4-(三氟甲基)苯氧基}-5,6,7,8-四氫喹啉-5-胺(化合物37-3) 　　使用粗產物之化合物37-2(70 mg)，與例3之步驟2同樣地進行得到粗產物之化合物37-3。 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 343。
步驟4 順-N-[2-氯-8-{4-(三氟甲基)苯氧基}-5,6,7,8-四氫喹啉-5-基]丙烯醯胺(化合物76) 反-N-[2-氯-8-{4-(三氟甲基)苯氧基}-5,6,7,8-四氫喹啉-5-基]丙烯醯胺(化合物82) 　　使用粗產物之化合物37-3，與例17之步驟3同樣地進行，得到化合物76(33.7 mg, 4階段52%)及化合物82(21.6 mg, 4階段33%)。 　　化合物76：1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , δ)：7.70 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.57 (dt, J = 9.3, 2.4 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.17 (dt, J = 9.3, 2.4 Hz, 2H), 6.41 (dd, J = 17.1, 1.3 Hz, 1H), 6.16 (dd, J = 17.1, 10.3 Hz, 1H), 5.82 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 5.77 (dd, J = 10.3, 1.3 Hz, 1H), 5.41-5.38 (m, 2H), 2.43-2.41 (m, 1H), 2.20-2.00 (m, 3H)； 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 397。 　　化合物82：1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , δ)：7.73 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.37 (dd, J = 16.6, 1.3 Hz, 1H), 6.08 (dd, J = 16.6, 10.5 Hz, 1H), 5.73 (dd, J = 10.5, 1.3 Hz, 1H), 5.72 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.45-5.42 (m, 2H), 2.47-2.42 (m, 1H), 2.31-2.28 (m, 1H), 2.19-2.10 (m, 1H), 1.94-1.90 (m, 1H)； 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 397。 　　以下之化合物，依循化合物76之合成法來合成。 順-N-(2-氯-8-[{6-(三氟甲基)吡啶-3-基}氧基]-5,6,7,8-四氫喹啉-5-基)丙烯醯胺(化合物77) 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 398。
例38 步驟1 6-(4-氯苯氧基)吡啶-2-胺(化合物38-1) 　　將2-胺基-6-氯吡啶(100 mg, 0.778 mmol)溶解於DMF(4.00 mL)中，加入4-氯酚(150 mg, 1.17 mmol)及碳酸銫(507 mg, 1.56 mmol)，使用Biotage公司製微波反應裝置initiator，加熱至180℃，攪拌1小時。混合物中加入飽和碳酸氫鈉水，以乙酸乙酯萃取有機層，以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂進行乾燥，於減壓下進行濃縮。將殘渣以分劃用HPLC[Waters Xbridge Prep C18 OBD 管柱、5 μm二氧化矽、19 mm直徑、100 mm長；乙腈/0.05%TFA水溶液(30/70→40/60)]進行純化，得到化合物38-1(92.0 mg, 54%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , δ)：7.41 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.34-7.29 (m, 2H), 7.08-7.02 (m, 2H), 6.20 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.13 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.35 (br, 2H)；ESIMS m/z：[M+ H]+ 221。
步驟2 N-{6-(4-氯苯氧基)吡啶-2-基}丙烯醯胺(化合物83) 　　將化合物38-1(47.0 mg, 0.213 mmol)溶解於二氯甲烷(2.00 mL)中，於冰冷下加入三乙胺(0.0890 mL, 0.639 mmol)及丙烯醯氯(0.0270 mL, 0.320 mmol)，於室溫攪拌1.5小時。混合物中加入水及乙酸乙酯，以Presep(註冊商標；矽藻土，顆粒狀類型M, 4.5 g/25 mL)進行過濾，於減壓下進行濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱色層分析(庚烷/乙酸乙酯=100/0→60/40)進行純化，得到化合物83(34.0 mg, 58%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , δ)：7.99 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.76-7.65 (m, 2H), 7.38-7.32 (m, 2H), 7.09-7.02 (m, 2H), 6.63 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.43 (dd, J = 16.8, 1.1 Hz, 1H), 6.18 (dd, J = 16.8, 10.2 Hz, 1H), 5.79 (dd, J = 10.2, 1.1 Hz, 1H)； 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 275。 　　以下之化合物，依循化合物83之合成法來合成。 　　N-{2-(4-氯苯氧基)吡啶-4-基}丙烯醯胺(化合物85)； 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 275。 N-{6-(4-氯苯氧基)-5-甲基吡啶-2-基}丙烯醯胺(化合物86) 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 289。 N-{6-(4-氯苯氧基)-4-甲基吡啶-2-基}丙烯醯胺(化合物87) 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 289。 N-{4-(4-氯苯氧基)-6-甲基吡啶-2-基}丙烯醯胺(化合物88) 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 289。 N-{4-(4-氯苯氧基)-5-甲基吡啶-2-基}丙烯醯胺(化合物89) 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 289。 N-{2-(4-氯苯氧基)-6-甲基吡啶-4-基}丙烯醯胺(化合物91) 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 289。 N-{5-(4-氯苯氧基)-6-甲基吡啶-3-基}丙烯醯胺(化合物92) 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 289。 N-{5-(4-氯苯氧基)-2-甲基吡啶-3-基}丙烯醯胺(化合物93) 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 289。 N-{5-(4-氯苯氧基)吡啶-3-基}丙烯醯胺(化合物94) 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 275。
例39 N-{4-(4-氯苯氧基)吡啶-2-基}丙烯醯胺(化合物84) 步驟1 4-(4-氯苯氧基)吡啶-2-胺(化合物39-1) 　　使用2-胺基-4-氯吡啶，與例38之步驟1同樣地進行得到化合物39-1(38.0 mg, 44%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , δ)：7.95 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.39-7.33 (m, 2H), 7.05-6.99 (m, 2H), 6.27 (dd, J = 5.9, 2.3 Hz, 1H), 5.95 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.39 (br, 2H)； 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 221。
步驟2 　　使用化合物39-1，與例38之步驟2同樣地進行得到化合物84(18.0 mg, 38%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , δ)：8.14 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 8.01 (br, 1H), 7.90 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.41-7.36 (m, 2H), 7.09-7.03 (m, 2H), 6.62 (dd, J = 5.9, 2.3 Hz, 1H), 6.43 (dd, J = 17.0, 1.1 Hz, 1H), 6.22 (dd, J = 16.8, 10.4 Hz, 1H), 5.81 (dd, J = 10.4, 1.1 Hz, 1H)； 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 275。
例40 (E)-N-{4-(4-氯苯氧基)吡啶-2-基}-2-丁烯醯胺(化合物90) 　　使用化合物39-1及(E)-2-丁烯醯氯，與例38之步驟2同樣地進行得到化合物90(16.0 mg, 25%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , δ)：8.12 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.82 (br, 1H), 7.40-7.36 (m, 2H), 7.08-6.95 (m, 3H), 6.60 (dd, J = 5.4, 2.3 Hz, 1H), 5.91 (dd, J = 15.0, 1.6 Hz, 1H), 1.92 (dd, J = 7.0, 1.6 Hz, 3H)； 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 289。
例41 步驟1 5-(3-(三氟甲基)苯氧基)吡啶-3-胺(化合物41-1) 　　將3-碘苯并三氟(0.0530 mL, 0.357 mmol)溶解於DMSO(2.00 mL)中，加入碘化銅(I)(3.40 mg, 0.0180 mmol)、甲吡啶酸(4.39 mg, 0.0360 mmol)、磷酸三鉀(151 mg, 0.713 mmol)及3-胺基-5-羥基吡啶(47.0 mg, 0.428 mmol)，於80℃攪拌4小時。混合物中加入飽和碳酸氫鈉水，以乙酸乙酯萃取有機層，以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂進行乾燥，於減壓下進行濃縮。將殘渣以分劃用HPLC[Waters Xbridge Prep C18 OBD管柱、5 μm二氧化矽、直徑19 mm、長度100 mm；乙腈/0.05%TFA水溶液(30/70→40/60)]進行純化，得到化合物41-1(36.0 mg, 40%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , δ)：7.92 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.51-7.35 (m, 2H), 7.30-7.16 (m, 2H), 6.63 (s, 1H), 3.79 (br, 2H) 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 255。
步驟2 N-[5-{3-(三氟甲基)苯氧基}吡啶-3-基]丙烯醯胺(化合物95) 　　使用化合物41-1，與例38之步驟2同樣地進行得到化合物95(26.0 mg, 60%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , δ)：8.37 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.56-7.17 (m, 5H), 6.46 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 6.25 (dd, J = 16.8, 10.0 Hz, 1H), 5.85 (d, J = 10.0 Hz, 1H)； 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 309。
例42 步驟1 5-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡啶-3-胺(化合物42-1) 　　使用4-碘苯并三氟，與例41之步驟1同樣地進行得到化合物42-1(30.0 mg, 33%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , δ)：7.93 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.65 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 3.79 (br, 2H)； 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 255。
步驟2 N-[5-{4-(三氟甲基)苯氧基}吡啶-3-基]丙烯醯胺(化合物96) 　　使用化合物42-1，與例38之步驟2同樣地進行得到化合物96(24.0 mg, 66%)。1 H NMR (400MHz, DMSO-d6 , δ)：10.55 (br, 1H), 8.64 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.94 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.41 (dd, J = 16.8, 10.0 Hz, 1H), 6.28 (dd, J = 16.8, 1.8 Hz, 1H), 5.82 (dd, J = 10.0, 1.8 Hz, 1H)；ESIMS m/z：[M+ H]+ 309。
例43 步驟1 5-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)吡啶-3-胺(化合物43-1) 　　使用1-碘-4-(三氟甲氧基)苯，與例41之步驟1同樣地進行得到化合物43-1(33.0 mg, 36%)。1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 , δ)：7.88 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.24-7.17 (m, 2H), 7.06-7.00 (m, 2H), 6.59 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 3.75 (br, 2H)；ESIMS m/z：[M+ H]+ 271。
步驟2 N-[5-{4-(三氟甲氧基)苯氧基}吡啶-3-基]丙烯醯胺(化合物100) 　　使用化合物43-1，與例38之步驟2同樣地進行得到化合物100(26.0 mg, 66%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 , δ)：10.50 (br, 1H), 8.61 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.84 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.40 (dd, J = 16.8, 10.0 Hz, 1H), 6.27 (dd, J = 16.8, 1.8 Hz, 1H), 5.81 (dd, J = 10.0, 1.8 Hz, 1H)；ESIMS m/z：[M+ H]+ 325。
例44 步驟1 5-(4-乙氧基苯氧基)吡啶-3-胺(化合物44-1) 　　使用1-乙氧基-4-碘苯，與例41之步驟1同樣地進行得到化合物44-1(15.0 mg, 17%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , δ)：7.79 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.00-6.95 (m, 2H), 6.91-6.86 (m, 2H), 6.50 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 4.02 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.67 (br, 2H), 1.42 (t, J = 7.0 Hz, 3H)； 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 231。
步驟2 N-{5-(4-乙氧基苯氧基)吡啶-3-基}丙烯醯胺(化合物102) 　　使用化合物44-1，與例38之步驟2同樣地進行得到化合物102(9.90 mg, 54%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 , δ)：10.41 (br, 1H), 8.52 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.68 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 7.10-7.05 (m, 2H), 7.02-6.96 (m, 2H), 6.38 (dd, J = 17.0, 10.0 Hz, 1H), 6.25 (dd, J = 17.0, 1.8 Hz, 1H), 5.79 (dd, J = 10.0, 1.8 Hz, 1H), 4.03 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.34 (t, J = 7.0 Hz, 3H) 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 285。
例45 步驟1 5-((5-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)吡啶-3-胺(化合物45-1) 　　使用3-碘-5-(三氟甲基)吡啶，與例41之步驟1同樣地進行得到化合物45-1(31.0 mg, 34%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , δ)：8.66 (br, 1H), 8.59 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.50 (br, 1H), 6.66 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 3.86 (br, 2H)；ESIMS m/z：[M+ H]+ 256。
步驟2 N-(5-[{5-(三氟甲基)吡啶-3-基}氧基]吡啶-3-基)丙烯醯胺(化合物107) 　　使用化合物45-1，與例38之步驟2同樣地進行得到化合物107(13.0 mg, 34%)。1 H NMR (DMSO-d6 , δ)：10.56 (br, 1H), 8.84 (br, 1H), 8.79 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.05 (br, 1H), 7.94 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 6.42 (dd, J = 17.2, 10.0 Hz, 1H), 6.28 (dd, J = 17.2, 1.8 Hz, 1H), 5.82 (dd, J = 10.0, 1.8 Hz, 1H)；ESIMS m/z：[M+ H]+ 310。
例46 步驟1 5-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-3-胺(化合物46-1) 　　使用4-碘-2-(三氟甲基)吡啶，與例41之步驟1同樣地進行得到化合物46-1(53.0 mg, 43%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , δ)：8.59 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.28-7.24 (m, 1H), 7.01 (dd, J = 5.9, 2.3 Hz, 1H), 6.72 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 3.91 (br, 2H)； 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 256。
步驟2 N-(5-[{2-(三氟甲基)吡啶-4-基}氧基]吡啶-3-基)丙烯醯胺(化合物108) 　　使用化合物46-1，與例38之步驟2同樣地進行得到化合物108(40.0 mg, 63%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 , δ)：10.64 (br, 1H), 8.72 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.11 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 5.4, 2.3 Hz, 1H), 6.44 (dd, J = 17.0, 10.0 Hz, 1H), 6.30 (dd, J = 17.0, 1.8 Hz, 1H), 5.84 (dd, J = 10.0, 1.8 Hz, 1H)； 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 310。
例47 步驟1 5-[{5-(三氟甲基)吡啶-2-基}氧基]吡啶-3-胺(化合物47-1) 　　使用2-碘-5-(三氟甲基)吡啶，與例41之步驟1同樣地進行得到化合物47-1(99.0 mg, 73%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , δ)：8.44 (br, 1H), 8.00 (br, 1H), 7.95-7.89 (m, 2H), 7.06 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.83 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 3.81 (br, 2H)； 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 256。
步驟2 N-(5-[{5-(三氟甲基)吡啶-2-基}氧基]吡啶-3-基)丙烯醯胺(化合物109) 　　使用化合物47-1，與例38之步驟2同樣地進行得到化合物109(82.0 mg, 68%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 , δ)：10.57 (br, 1H), 8.66 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.59 (br, 1H), 8.33-8.23 (m, 2H), 8.10 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.44 (dd, J = 16.8, 10.0 Hz, 1H), 6.29 (dd, J = 16.8, 1.8 Hz, 1H), 5.83 (dd, J = 10.0, 1.8 Hz, 1H)； 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 310。
例48 步驟1 5-((6-異丙氧基吡啶-3-基)氧基)吡啶-3-胺(化合物48-1) 　　使用5-碘-2-異丙氧基吡啶，與例41之步驟1同樣地進行得到化合物48-1(26.0 mg, 23%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , δ)：7.95 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.33-7.26 (m, 1H), 6.69 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.52 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 5.29-5.20 (m, 1H), 3.71 (br, 2H), 1.36 (d, J = 6.8 Hz, 6H)； 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 246。
步驟2 N-[5-{(6-異丙氧基吡啶-3-基)氧基}吡啶-3-基]丙烯醯胺(化合物110) 　　使用化合物48-1，與例38之步驟2同樣地進行得到化合物110(17.0 mg, 54%)。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 , δ)：10.45 (br, 1H), 8.56 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 9.1, 2.7 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.39 (dd, J = 16.8, 10.0 Hz, 1H), 6.26 (dd, J = 16.8, 1.8 Hz, 1H), 5.80 (dd, J = 10.0, 1.8 Hz, 1H), 5.26-5.15 (m, 1H), 1.31 (d, J = 5.9 Hz, 6H)； 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 300。 　　以下之化合物，依循化合物95之合成法來合成。 N-{5-(3-甲氧基苯氧基)吡啶-3-基}丙烯醯胺(化合物97) 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 271。 N-{5-(4-甲氧基苯氧基)吡啶-3-基}丙烯醯胺(化合物98) 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 271。 N-{5-(4-氰基苯氧基)吡啶-3-基}丙烯醯胺(化合物99) 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 266。 N-{5-(3-乙氧基苯氧基)吡啶-3-基}丙烯醯胺(化合物101) 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 285。 N-{5-(4-異丙氧基苯氧基)吡啶-3-基}丙烯醯胺(化合物103) 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 299。 N-[5-{4-(苄氧基)苯氧基}吡啶-3-基]丙烯醯胺(化合物104) 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 347。 N-{5-(3,4-二氯苯氧基)吡啶-3-基}丙烯醯胺(化合物105) 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 309。 N-[5-{3-氟-4-(三氟甲基)苯氧基}吡啶-3-基]丙烯醯胺(化合物106) 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 327。
例49 步驟1 8-苯氧基喹啉-5-胺(化合物49-1) 　　使用5-胺基喹啉-8-醇，與例4之步驟4同樣地進行得到化合物49-1 (17.9 mg, 10%)。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 , δ)：8.94 (dd, J = 4.0, 1.5 Hz, 1H), 8.22 (dd, J = 8.6, 1.6 Hz, 1H), 7.44-7.40 (m, 2H), 7.12 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.06-7.00 (m, 4H), 6.77 (d, J = 8.4 Hz, 1H) 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 237。
步驟2 (8-苯氧基喹啉-5-基)丙烯醯胺(化合物111) 　　使用化合物49-1，與例1之步驟5同樣地進行得到化合物111(8.3 mg, 40%)。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 , δ)：9.02 (s, 1H), 8.23 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.70-7.62 (m, 1H), 7.54-7.46 (m, 2H), 7.39 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.21-7.13 (m, 3H), 7.05 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.57-6.43 (m, 2H), 5.87 (d, J = 9.9 Hz, 1H) 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 291。
例50 步驟1 8-氯-2-甲基-5-硝基喹啉(化合物50-1) 　　於濃硫酸(2.5 mL)、濃硝酸(5.0 mL)及發煙硝酸(1.0 mL)之混合液中，冰冷下加入8-氯-2-甲基喹啉(0.50 g, 2.28 mmol)。將混合物緩慢地於65℃攪拌16小時。將混合物冷卻至室溫，加入水，以tert-丁基甲基醚萃取有機層，以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉進行乾燥，於減壓下進行濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱色層分析(己烷/乙酸乙酯=100/0→80/20)進行純化，得到化合物50-1(0.35 g, 56%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ)：8.77 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 2.76 (s, 3H)。
步驟2 2-甲基-5-硝基-8-苯氧基喹啉(化合物50-2) 　　將化合物50-1(0.35 g, 1.57 mmol)溶解於DMF(5.0 mL)，加入酚(0.11 g, 1.89 mmol)及碳酸銫(1.20 g, 3.94 mmol)，於90℃攪拌3小時。將混合物冷卻至室溫，加入水，以tert-丁基甲基醚萃取有機層，以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉進行乾燥，於減壓下進行濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱色層分析(己烷/乙酸乙酯=80/20→70/30)進行純化，得到化合物50-2(0.29 g, 56%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ)：8.91 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.32 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 2.72 (s, 3H)。
步驟3 2-甲基-8-苯氧基喹啉-5-胺(化合物50-3) 　　使化合物50-2(0.28 g, 1.00 mmol)懸濁於乙醇(5.0 mL)及水(2.5 mL)中，於懸濁液中加入鐵(0.27 g, 5.00 mmol)及氯化銨(0.26 g, 5.00 mmol)使其回流2小時。將混合物冷卻至室溫，加入二氯甲烷(30 mL)以Celite(註冊商標)過濾，以水(10 mL)洗淨有機層，以無水硫酸鈉進行乾燥，減壓下進行濃縮得到化合物50-3(0.16 g, 66%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ)：8.43 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.29-7.20 (m, 3H), 7.12 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.92 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.81 (s, 2H), 2.50 (s, 3H)。
步驟4 N-(2-甲基-8-苯氧基喹啉-5-基)丙烯醯胺(化合物112) 　　使用化合物50-3(0.15 g, 0.60 mmol)，與例1之步驟5同樣地進行，得到化合物112(51.0 mg, 28%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ)：10.16 (s, 1H), 8.36 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.38-7.33 (m, 2H), 7.23 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.09 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.66 (dd, J = 16.8, 10.2 Hz, 1H), 6.31 (dd, J = 17.1, 1.8 Hz, 1H), 5.82 (dd, J = 10.2, 1.5 Hz, 1H), 2.60 (s, 3H) 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 305。 　　以下之化合物，依循化合物112之合成法來合成。 N-{8-(3-氯苯氧基)-2-甲基喹啉-5-基}丙烯醯胺(化合物115) 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 339。 N-{8-(4-氯苯氧基)-2-甲基喹啉-5-基}丙烯醯胺(化合物117) 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 339。
例51 步驟1 8-(2-氯苯氧基)-5-硝基喹啉(化合物51-1) 　　使用8-氟-5-硝基喹啉，與例50之步驟2同樣地進行得到化合物51-1(30.0 mg, 40%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , δ)：9.24 (dd, J = 9.2, 1.6 Hz, 1H), 9.14 (dd, J = 4.0, 1.2 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 8.8, 4.0 Hz, 1H), 7.58-7.55 (m, 1H), 7.40-7.38 (m, 1H), 7.32-7.26 (m, 2H), 6.74 (d, J = 8.8 Hz, 1H)。
步驟2 8-(2-氯苯氧基)喹啉-5-胺(化合物51-2) 　　使用化合物51-1，與例50之步驟3同樣地進行得到化合物51-2(20.0 mg, 60%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , δ)：8.95 (dd, J = 4.4, 1.6 Hz, 1H), 8.21 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H), 7.47-7.41 (m, 2H), 7.12-7.10 (m, 1H), 7.04-7.00 (m, 2H), 6.84-6.82 (m, 1H), 6.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.11 (bs, 2H)。
步驟3 N-{8-(2-氯苯氧基)喹啉-5-基}丙烯醯胺(化合物113) 　　使用化合物51-2，與例1之步驟5同樣地進行得到化合物113(150 mg, 70%)。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 , δ)：10.22 (s, 1H), 8.90-8.89 (m, 1H), 8.51-8.49 (m, 1H), 7.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.66-7.58 (m, 2H), 7.29-7.21 (m, 2H), 7.15-7.11 (m, 1H), 6.77-6.75 (m, 1H), 6.67 (dd, J = 16.8, 10.0 Hz, 1H), 6.33 (dd, J = 16.8, 1.6 Hz, 1H), 5.85-5.82 (m, 1H) 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 325。 　　以下之化合物，依循化合物113之合成法來合成。 N-{8-(3-氯苯氧基)喹啉-5-基}丙烯醯胺(化合物114) 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 325。 N-{8-(4-氯苯氧基)喹啉-5-基}丙烯醯胺(化合物116) 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 325。 　　N-{8-(3,4-二氯苯氧基)喹啉-5-基}丙烯醯胺(化合物118) 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 359。 N-[8-{(4,4-二氟環己基)氧基}喹啉-5-基]丙烯醯胺(化合物120) 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 333。 N-[8-{(四氫-2H-哌喃-4-基)氧基}喹啉-5-基]丙烯醯胺(化合物121) 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 299。 N-[8-{(四氫-2H-哌喃-3-基)氧基}喹啉-5-基]丙烯醯胺(化合物122) 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 299。 N-[8-{(4-乙炔基苄基)氧基}喹啉-5-基]丙烯醯胺(化合物124) 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 329。 順-N-(8-[{4-(三氟甲基)環己基}甲氧基]喹啉-5-基)丙烯醯胺(化合物127) 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 379。 反-N-(8-[{4-(三氟甲基)環己基}甲氧基]喹啉-5-基)丙烯醯胺(化合物128) 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 379。 N-[8-{(四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基}喹啉-5-基]丙烯醯胺(化合物129) 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 313。 N-[8-{(四氫-2H-哌喃-3-基)甲氧基}喹啉-5-基]丙烯醯胺(化合物130) 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 313。 N-[8-{(四氫-2H-哌喃-2-基)甲氧基}喹啉-5-基]丙烯醯胺(化合物131) 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 313。 N-[8-{(2,2-二甲基四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基}喹啉-5-基]丙烯醯胺(化合物132) 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 341。
例52 步驟1 8-(環己基氧基)-5-硝基喹啉(化合物52-1) 　　將5-硝基喹啉-8-醇(0.25 g, 1.31 mmol)溶解於DMF(5.0 mL)中，混合液中加入環己基溴(0.42 g, 2.63 mmol)及碳酸銫(1.20 g, 3.94 mmol)，於90℃攪拌16小時。將混合物冷卻至室溫，加入水，以甲基tert-丁基醚萃取有機層，以無水硫酸鈉進行乾燥，於減壓下進行濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱色層分析(己烷/乙酸乙酯=100/0→80/20)進行純化，得到化合物52-1(0.24 g, 67%)。1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6 , δ)：9.05-9.00 (m, 2H), 8.52 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.85-7.81 (m, 1H), 7.42 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.84-4.78 (m, 1H), 2.06-1.37 (m, 10H)。
步驟2 8-(環己基氧基)喹啉-5-胺(化合物52-2) 　　使用化合物52-1，與例50之步驟3同樣地進行得到化合物52-2(0.17 g, 83%)。1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6 , δ)：8.78 (dd, J = 3.9, 1.5 Hz, 1H), 8.44 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 8.7, 4.2 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.35-4.29 (m, 1H), 1.98-1.90 (m, 2H), 1.78-1.75 (m, 2H), 1.52-1.46 (m, 3H), 1.33-1.23 (m, 3H)。
步驟3 N-{8-(環己基氧基)喹啉-5-基}丙烯醯胺(化合物119) 　　使用化合物52-2，與例1之步驟5同樣地進行得到化合物119(89 mg, 46%)。1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6 , δ)：10.04 (s, 1H), 8.88 (dd, J = 3.9, 1.5 Hz, 1H), 8.30 (dd, J = 8.7, 1.8 Hz, 1H), 7.63-7.55 (m, 2H), 7.24 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.62 (dd, J = 17.1, 10.2Hz, 1H), 6.28 (dd, J = 17.1, 1.8 Hz, 1H), 5.80 (dd, J = 10.2, 1.8 Hz, 1H), 4.62-4.56 (m, 1H), 2.05-2.01 (m, 2H), 1.81-1.77 (m, 2H), 1.60-1.23 (m, 6H) 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 297。 　　以下之化合物，依循化合物119之合成法來合成。 N-{8-(苄氧基)喹啉-5-基}丙烯醯胺(化合物123) 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 305。 N-{8-(環己基甲氧基)喹啉-5-基}丙烯醯胺(化合物125) 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 311。
例53 步驟1 8-{(4,4-二氟環己基)甲氧基}-5-硝基喹啉(化合物53-1) 　　使用8-氟-5-硝基喹啉，與例50之步驟2同樣地進行得到化合物53-1(0.25 g, 38%)。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 , δ)：9.04-9.02 (m, 2H), 8.54 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.85-7.82 (m, 1H), 7.36 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.22 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.10-1.86 (m, 7H), 1.45-1.41(m, 2H)。
步驟2 8-{(4,4-二氟環己基)甲氧基}喹啉-5-胺(化合物53-2) 　　使用化合物53-1，與例50之步驟3同樣地進行得到化合物53-2(0.17 g, 78%)。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 , δ)：8.79-8.78 (m, 1H), 8.45 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.41-7.38 (m, 1H), 6.99 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.40 (s, 2H), 3.92 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.07-1.78 (m, 7H), 1.40-1.31(m, 2H)。
步驟3 N-[8-{(4,4-二氟環己基)甲氧基}喹啉-5-基]丙烯醯胺(化合物126) 　　使用化合物53-2，與例1之步驟5同樣地進行得到化合物126(78 mg, 38%)。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 , δ)：8.89 (dd, J = 4.0, 1.2 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.60-7.57 (m, 1H), 7.20 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.61 (dd, J = 17.2, 10.4 Hz, 1H), 6.28 (dd, J = 17.2, 2.0 Hz, 1H), 5.79 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.06 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.07-1.81 (m, 7H), 1.44-1.36 (m, 2H)；ESIMS m/z：[M+ H]+ 347。
例54 步驟1 8-氟喹啉-5-甲腈(化合物54-1) 　　將5-溴-8-氟喹啉(0.50 g, 2.21 mmol)溶解於DMF(11 mL)中，加入肆(三苯基膦)鈀(0)(0.26 g, 0.22 mmol)及氰化鋅(0.39 g, 3.32 mmol)，使用Biotage公司製微波反應裝置initiator在150℃之溫度下使其反應30分鐘。將混合物冷卻至室溫，加入飽和碳酸氫鈉水，以Celite(註冊商標)過濾，以乙酸乙酯萃取有機層，以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂進行乾燥，於減壓下進行濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱色層分析(庚烷/乙酸乙酯=90/10→60/40)進行純化，得到化合物54-1 (0.36 g, 94%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , δ)：9.12 (dd, J = 4.5, 1.5 Hz, 1H), 8.58 (dt, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 8.3, 4.5 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 8.5, 4.0 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 9.6, 8.3 Hz, 1H) 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 173。
步驟2 8-(3-氯苯氧基)喹啉-5-甲腈(化合物54-2) 　　使用化合物54-1(50.0 mg, 0.29 mmol)，與例50之步驟2同樣地進行得到化合物54-2(73.9 mg, 91%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , δ)：9.12 (dd, J = 4.0, 1.8 Hz, 1H), 8.59 (dd, J = 8.5, 1.8 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 8.5, 4.0 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 1.9, 1.0 Hz, 1H), 7.22 (q, J = 1.9 Hz, 1H), 7.11 (dq, J = 8.1, 1.0 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.1 Hz, 1H) 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 281。
步驟3 {8-(3-氯苯氧基)喹啉-5-基}甲烷胺(化合物54-3) 　　使氫化鋁鋰(35.2 mg, 0.93 mmol)懸濁於THF(4.0 mL)中，冰冷下加入溶解於THF(1.0 mL)中之化合物54-2(86.8 mg, 0.31 mmol)，於60℃攪拌2小時。將混合物冷卻至0℃，依序加入水(0.04 mL)、4 mol/L 氫氧化鈉水溶液(0.04 mL)及水(0.12 mL)，於室溫攪拌30分鐘。將混合物以Celite(註冊商標)過濾，以乙酸乙酯萃取有機層，以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉進行乾燥，於減壓下進行濃縮。將殘渣以胺基二氧化矽凝膠管柱色層分析(氯仿/甲醇=100/0→95/5)進行純化，得到粗產物之化合物54-3，直接用於下一個反應。
步驟4 N-[{8-(3-氯苯氧基)喹啉-5-基}甲基]丙烯醯胺(化合物133) 　　使用化合物54-3，與例17之步驟3同樣地進行得到化合物133 (3.0 mg, 2階段3%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , δ)：8.99 (dd, J = 4.0, 1.3 Hz, 1H), 8.47 (dd, J = 8.5, 1.8 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 8.5, 4.5 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.13-7.10 (m, 2H), 7.06 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.03-7.00 (m, 1H), 6.37 (dd, J = 16.9, 1.3 Hz, 1H), 6.09 (dd, J = 17.1, 10.3 Hz, 1H), 5.81 (br, 1H), 5.70 (dd, J = 10.3, 1.3 Hz, 1H), 4.96 (d, J = 5.8 Hz, 2H) 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 339。
例55 步驟1 8-(4-氯苯氧基)喹啉-5-甲腈(化合物55-1) 　　使用化合物54-1(0.40 g, 2.32 mmol)及4-氯酚，與例50之步驟2同樣地進行得到化合物55-1(0.64 g, 98%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , δ)：9.12 (dd, J = 4.5, 1.8 Hz, 1H), 8.58 (dd, J = 8.5, 1.8 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 8.5, 4.5 Hz, 1H), 7.44 (dq, J = 12.6, 2.8 Hz, 2H), 7.16 (dq, J = 12.6, 2.8 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 8.5 Hz, 1H) 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 281。
步驟2 {8-(4-氯苯氧基)喹啉-5-基}甲烷胺(化合物55-2) 　　使用化合物55-1(20.0 mg, 0.071 mmol)，與例54之步驟3同樣地進行得到粗產物之化合物55-2，直接用於下一個反應。
步驟3 N-[{8-(4-氯苯氧基)喹啉-5-基}甲基]丙烯醯胺(化合物134) 　　使用化合物55-2，與例17之步驟3同樣地進行得到化合物134(2.2 mg, 2階段9%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , δ)：9.00 (dd, J = 4.0, 1.3 Hz, 1H), 8.46 (dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 8.5, 4.0 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.34-7.33 (m, 2H), 7.06-7.02 (m, 3H), 6.36 (dd, J = 16.9, 1.0 Hz, 1H), 6.08 (dd, J = 16.9, 10.3 Hz, 1H), 5.79 (br, 1H), 5.70 (dd, J = 10.3, 1.0 Hz, 1H), 4.94 (d, J = 5.8 Hz, 2H) 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 339。
例56 (E)-N-[{8-(4-氯苯氧基)喹啉-5-基}甲基]-4,4,4-三氟-2-丁烯醯胺(化合物135) 　　使用化合物55-2(70.0 mg, 0.25 mmol)及市售之(E)-4,4,4-三氟-2-丁烯醯氯(46.8 mg, 0.30 mmol)，與例17之步驟3同樣地進行得到化合物135(60.0 mg, 60%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , δ)：8.96 (dd, J = 4.0, 1.8 Hz, 1H), 8.39 (dd, J = 8.5, 1.8 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.5, 4.0 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 7.0, 2.0 Hz, 2H), 7.04-7.00 (m, 3H), 6.88-6.79 (m, 1H), 6.46 (dd, J = 15.3, 1.8 Hz, 1H), 6.15 (br, 1H), 4.95 (d, J = 5.4 Hz, 2H) 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 407。
例57 步驟1 8-(4-溴苯氧基)喹啉-5-甲腈(化合物57-1) 　　使用化合物54-1(70.0 mg, 0.41 mmol)及4-溴酚(84.0 mg, 0.49 mmol)，與例50之步驟2同樣地進行得到化合物57-1(0.12 g, 94%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , δ)：9.12 (dd, J = 4.3, 1.6 Hz, 1H), 8.58 (dd, J = 8.5, 1.3 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 8.3, 4.3 Hz, 1H), 7.59-7.57 (m, 2H), 7.12-7.08 (m, 2H), 6.97 (d, J = 8.1 Hz, 1H) 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 324。
步驟2 {8-(4-溴苯氧基)喹啉-5-基}甲烷胺(化合物57-2) 　　將化合物57-1(125.0 mg, 0.38 mmol)溶解於2 mol/L氨・甲醇溶液(12 mL)中，使用Raney Nickel CatCart(註冊商標)(ThalesNano Technologies公司製，30 mm)以H-cube(註冊商標)之full H2 mode，於25℃使其反應。於減壓下濃縮溶劑，得到粗產物之化合物57-2。
步驟3 N-[{8-(4-溴苯氧基)喹啉-5-基}甲基]丙烯醯胺(化合物57-3) 　　使用化合物57-2，與例17之步驟3同樣地進行得到化合物57-3(0.10 g, 2階段70%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , δ)：8.99 (dd, J = 4.0, 1.8 Hz, 1H), 8.46 (dd, J = 8.5, 1.8 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 8.5, 4.0 Hz, 1H), 7.48-7.47 (m, 2H), 7.41 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.04-6.95 (m, 3H), 6.36 (dd, J = 17.0, 1.3 Hz, 1H), 6.07 (dd, J = 17.0, 10.3 Hz, 1H), 5.75 (br, 1H), 5.70 (dd, J = 10.3, 1.3 Hz, 1H), 4.95 (d, J = 5.8 Hz, 2H) 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 383。
步驟4 N-[{8-(4-環丙基苯氧基)喹啉-5-基}甲基]丙烯醯胺(化合物136) 　　將化合物57-3(50.0 mg, 0.13 mmol)溶解於1,4-二
Figure 107121407-A0304-12-0015-1
烷(1.0 mL)中，加入氯化雙(三苯基膦)鈀(II)二氯甲烷加合物(10.7 mg, 0.013 mmol)、環丙基硼酸(33.6 mg, 0.391 mmol)、碳酸銫(0.26 g, 0.783 mmol)及水(0.1 mL)，使其回流1.5小時。將混合物冷卻至室溫，加入飽和食鹽水，以Presep(註冊商標；矽藻土，顆粒狀類型M, 4.5 g/25 mL)進行過濾，於減壓下進行濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱色層分析(庚烷/乙酸乙酯=90/10→50/50)進行純化，得到化合物136(12.8 mg, 28%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , δ)：9.02 (dd, J = 4.1, 1.4 Hz, 1H), 8.44 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 8.6, 4.1 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.11-7.04 (m, 4H), 6.90 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.35 (dd, J = 17.2, 1.4 Hz, 1H), 6.06 (dd, J = 17.2, 10.2 Hz, 1H), 5.73 (br, 1H), 5.69 (dd, J = 10.2, 1.4 Hz, 1H), 4.92 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 1.92 (tt, J = 8.4, 3.9 Hz, 1H), 0.98-0.96 (m, 2H), 0.70-0.69 (m, 2H) 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 345。
例58 步驟1 8-{3-(三氟甲基)苯氧基}喹啉-5-甲腈(化合物58-1) 　　使用化合物54-1(50.0 mg, 0.29 mmol)及3-(三氟甲基)酚(56.0 mg, 0.35 mmol)，與例50之步驟2同樣地進行得到化合物58-1(86.4 mg, 95%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , δ)：9.12 (dd, J = 4.0, 1.5 Hz, 1H), 8.60 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 8.5, 4.0 Hz, 1H), 7.61-7.53 (m, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.39 (dt, J = 8.2, 1.7 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.1 Hz, 1H)ESIMS m/z：[M+ H]+ 315。
步驟2 [8-{3-(三氟甲基)苯氧基}喹啉-5-基]甲烷胺(化合物58-2) 　　使用化合物58-1(86.4 mg, 0.28 mmol)，與例57之步驟2同樣地進行得到粗產物之化合物58-2。 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 319。
步驟3 N-([8-{3-(三氟甲基)苯氧基}喹啉-5-基]甲基)丙烯醯胺(化合物137) 　　使用化合物58-2，與例17之步驟3同樣地進行得到化合物137(65.3 mg, 2階段64%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , δ)：8.98 (dd, J = 4.4, 1.6 Hz, 1H), 8.48 (dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 8.8, 4.4 Hz, 1H), 7.46-7.44 (m, 2H), 7.40 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.34 (br, 1H), 7.26-7.26 (m, 1H), 7.12 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.38 (dd, J = 16.9, 1.3 Hz, 1H), 6.09 (dd, J = 16.9, 10.3 Hz, 1H), 5.82 (br, 1H), 5.71 (dd, J = 10.3, 1.3 Hz, 1H), 4.97 (d, J = 5.8 Hz, 2H) 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 373。 　　以下之化合物，依循化合物137之合成法來合成。 N-[{8-(3,4-二氯苯氧基)喹啉-5-基}甲基]丙烯醯胺(化合物140) 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 373。 N-[{8-(3,5-二氯苯氧基)喹啉-5-基}甲基]丙烯醯胺(化合物141) 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 373。
例59 步驟1 8-{4-(三氟甲基)苯氧基}喹啉-5-甲腈(化合物59-1) 　　使用化合物54-1(50.0 mg, 0.29 mmol)及4-(三氟甲基)酚(56.0 mg, 0.35 mmol)，與例50之步驟2同樣地進行得到化合物59-1(91.1 mg, 100%)。 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 315。
步驟2 [8-{4-(三氟甲基)苯氧基}喹啉-5-基]甲烷胺(化合物59-2) 　　使用化合物59-1(91.1 mg, 0.29 mmol)，與例57之步驟2同樣地進行得到粗產物之化合物59-2。 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 319。
步驟3 N-([8-{4-(三氟甲基)苯氧基}喹啉-5-基]甲基)丙烯醯胺(化合物138) 　　使用化合物59-2，與例17之步驟3同樣地進行得到化合物138(22.8 mg, 2階段21%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , δ)：8.97 (dd, J = 4.0, 1.5 Hz, 1H), 8.49 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.54 (dd, J = 8.8, 4.3 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.38 (dd, J = 17.1, 1.3 Hz, 1H), 6.09 (dd, J = 17.1, 10.3 Hz, 1H), 5.79 (br, 1H), 5.71 (dd, J = 10.3, 1.3 Hz, 1H), 4.98 (d, J = 5.4 Hz, 2H) 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 373。
例60 步驟1 5-氰基-8-{4-(三氟甲基)苯氧基}喹啉 1-氧化物(化合物60-1) 　　將化合物59-1(0.15 g, 0.48 mmol)溶解於二氯甲烷(5.0 mL)中，加入間氯過氧苯甲酸(0.13 g, 0.57 mmol)，於室溫攪拌整晚後，進一步加入間氯過氧苯甲酸(0.13 g, 0.57 mmol)，於室溫攪拌整晚。混合物中加入4 mol/L 氫氧化鈉水溶液使其成為鹼性，加入飽和硫代硫酸鈉水溶液進行驟冷。 　　以氯仿萃取有機層，以無水硫酸鈉進行乾燥，減壓下進行濃縮，得到粗產物之化合物60-1。
步驟2 2-氯-8-{4-(三氟甲基)苯氧基}喹啉-5-甲腈(化合物60-2) 　　將化合物60-1溶解於甲苯(4.8 mL)中，加入磷醯氯(0.22 mL, 2.39 mmol)及二異丙基乙胺(0.42 mL, 2.39 mmol)，於80℃使其反應1小時。將混合物冷卻至室溫，以乙腈稀釋後，將混合物滴入至經冰冷之水中。 　　加入飽和碳酸氫鈉水，以乙酸乙酯萃取有機層，以無水硫酸鈉進行乾燥，於減壓下進行濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱色層分析(庚烷/乙酸乙酯=90/10→80/20)進行純化，得到化合物60-2(31.8 mg, 2階段19%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , δ)：8.52 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.30-7.28 (m, 2H), 7.06 (d, J = 8.5 Hz, 1H) 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 349。
步驟3 [2-氯-8-{4-(三氟甲基)苯氧基}喹啉-5-基]甲烷胺(化合物60-3) 　　使用化合物60-2(31.8 mg, 0.091 mmol)，與例57之步驟2同樣地進行得到粗產物之化合物60-3。 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 353。
步驟4 N-([2-氯-8-{4-(三氟甲基)苯氧基}喹啉-5-基]甲基)丙烯醯胺(化合物139) 　　使用化合物60-3，與例17之步驟3同樣地進行得到化合物139(27.5 mg, 2階段29%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , δ)：8.45 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 9.7, 7.9 Hz, 3H), 6.37 (dd, J = 17.0, 1.1 Hz, 1H), 6.08 (dd, J = 17.0, 10.4 Hz, 1H), 5.80 (br, 1H), 5.72 (dd, J = 10.4, 1.1 Hz, 1H), 4.94 (d, J = 5.9 Hz, 2H) 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 407。
例61 步驟1 8-{(6-氯吡啶-3-基)氧基}喹啉-5-甲腈(化合物61-1) 　　使用化合物54-1(50.0 mg, 0.29 mmol)及6-氯吡啶-3-醇(45.0 mg, 0.35 mmol)，與例50之步驟2同樣地進行得到化合物61-1(71.9 mg, 88%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , δ)：9.10 (dd, J = 4.0, 1.8 Hz, 1H), 8.60 (dd, J = 8.5, 1.8 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 8.5, 4.0 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.8, 2.9 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.1 Hz, 1H) 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 282。
步驟2 [8-{(6-氯吡啶-3-基)氧基}喹啉-5-基]甲烷胺(化合物61-2) 　　使用化合物61-1(71.0 mg, 0.25 mmol)，與例57之步驟2同樣地進行得到粗產物之化合物61-2。 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 286。
步驟3 N-([8-{(6-氯吡啶-3-基)氧基}喹啉-5-基]甲基)丙烯醯胺(化合物142) 　　使用化合物61-2，與例17之步驟3同樣地進行得到化合物142(27.7 mg, 2階段32%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , δ)：8.97 (dd, J = 4.3, 1.3 Hz, 1H), 8.49 (dd, J = 8.5, 1.3 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 8.5, 4.0 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 8.8, 2.9 Hz, 1H), 7.30-7.29 (m, 1H), 7.15 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.38 (dd, J = 16.8, 1.3 Hz, 1H), 6.09 (dd, J = 16.8, 10.3 Hz, 1H), 5.81 (s, 1H), 5.71 (dd, J = 10.3, 1.3 Hz, 1H), 4.97 (d, J = 5.8 Hz, 2H)；ESIMS m/z：[M+ H]+ 340。
例62 步驟1 8-[{6-(三氟甲基)吡啶-3-基}氧基]喹啉-5-甲腈(化合物62-1) 　　使用化合物54-1(50.0 mg, 0.29 mmol)及6-(三氟甲基)吡啶-3-醇(57.0 mg, 0.35 mmol)，與例50之步驟2同樣地進行得到化合物62-1(71.0 mg, 78%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , δ)：9.06 (dd, J = 4.0, 0.9 Hz, 1H), 8.62 (dd, J = 8.5, 0.9 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.74-7.72 (m, 2H), 7.52 (dd, J = 8.7, 2.9 Hz, 1H), 7.30-7.29 (m, 1H) 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 316。
步驟2 (8-[{6-(三氟甲基)吡啶-3-基}氧基]喹啉-5-基)甲烷胺(化合物62-2) 　　使用化合物62-1(71.0 mg, 0.23 mmol)，與例57之步驟2同樣地進行得到粗產物之化合物62-2。 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 320。
步驟3 N-{(8-[{6-(三氟甲基)吡啶-3-基}氧基]喹啉-5-基)甲基}丙烯醯胺(化合物143) 　　使用化合物62-2，與例17之步驟3同樣地進行得到化合物143(26.7 mg, 2階段32%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , δ)：8.93 (dd, J = 3.8, 1.6 Hz, 1H), 8.52-8.50 (m, 2H), 7.61 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.56-7.52 (m, 2H), 7.34-7.29 (m, 2H), 6.38 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 6.10 (dd, J = 17.1, 10.1 Hz, 1H), 5.81 (br, 1H), 5.72 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 5.00 (d, J = 5.8 Hz, 2H) 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 374。
例63 步驟1 2-(4-氯苯氧基)喹啉-4-甲腈(化合物63-1) 　　將2-氯喹啉-4-甲腈(0.10 g, 0.53 mmol)溶解於DMF(2 mL)中，加入4-氯酚(0.082 g, 0.64 mmol)，使用微波裝置，於150℃攪拌30分鐘。混合物中加入水，濾取析出之結晶，以水洗淨，減壓下進行乾燥，得到化合物63-1(145 mg, 97%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , δ)：8.13 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.75 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.50-7.40 (m, 2H), 7.24-7.18 (m, 3H)。
步驟2 2-{4-(氯苯氧基)喹啉-4-基}甲烷胺(化合物63-2) 　　使用化合物63-1，與例15之步驟3同樣地進行得到化合物63-2(148 mg，定量)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , δ)：7.91 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 7.21-7.20 (m, 3H), 4.36 (s, 2H)。
步驟3 N-[{2-(4-氯苯氧基)喹啉-4-基}甲基]丙烯醯胺(化合物144) 　　使用化合物63-2，與例1之步驟5同樣地進行得到化合物144(118 mg, 68%)。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 , δ)：8.81 (s, 1H), 8.09 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.67 (s, 2H), 7.52 (d, J = 8.8 Hz, 3H), 7.30 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.09 (s, 1H), 6.36 (dd, J = 17.1, 10.2 Hz, 1H), 6.19 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 5.69 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 4.87 (d, J = 5.4 Hz, 2H) 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 339。
以下之化合物，依循化合物144之合成法來合成。 (E)-N-[{2-(4-氯苯氧基)喹啉-4-基}甲基]-4,4,4-三氟-2-丁烯醯胺(化合物145) 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 407。 N-([2-{(6-氯吡啶-3-基)氧基}喹啉-4-基]甲基)丙烯醯胺(化合物148) 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 340。
例64 步驟1 2-{4-(三氟甲基)苯氧基}喹啉-4-甲腈(化合物64-1) 　　使用2-氯喹啉-4-甲腈，與例63之步驟1同樣地進行得到化合物64-1(129 mg, 52%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , δ)：8.16-8.12 (m, 1H), 7.86-7.71 (m, 4H), 7.66-7.62 (m, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.39 (d, J = 8.8 Hz, 2H)。
步驟2 [2-{4-(三氟甲基)苯氧基}喹啉-4-基]甲烷胺(化合物64-2) 　　使用化合物64-1，與例15之步驟3同樣地進行得到化合物64-2(127 mg，定量)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , δ)：7.92 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.68-7.61 (m, 3H), 7.47 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.29-7.26 (m, 2H), 4.43-4.40 (m, 2H)。
步驟3 N-([2-{4-(三氟甲基)苯氧基}喹啉-4-基]甲基)丙烯醯胺(化合物146) 　　使用化合物64-2，與例1之步驟5同樣地進行得到化合物146(29 mg, 41%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , δ)：7.94 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.68-7.64 (m, 3H), 7.49 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.08 (s, 1H), 6.40 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 6.18 (dd, J = 17.1, 10.2 Hz, 1H), 5.98 (s, 1H), 5.75 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 5.01 (d, J = 6.3 Hz, 2H) 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 373。
例65 (E)-4,4,4-三氟-N-([2-{4-(三氟甲基)苯氧基}喹啉-4-基]甲基)-2-丁烯醯胺(化合物147) 　　使用化合物64-2，與例18同樣地進行得到化合物147(19 mg, 23%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , δ)：7.90 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.71-7.64 (m, 3H), 7.50 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.08 (s, 1H), 6.90-6.85 (m, 1H), 6.54 (dd, J = 15.1, 2.0 Hz, 1H), 6.16 (br, 1H), 5.03 (d, J = 5.9 Hz, 2H) 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 441。
例66 步驟1 2-[{6-(三氟甲基)吡啶-3-基}氧基]喹啉-4-甲腈(化合物66-1) 　　使用2-氯喹啉-4-甲腈，與例63之步驟1同樣地進行得到化合物66-1(76 mg, 91%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , δ)：8.76 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.85-7.80 (m, 4H), 7.69-7.65 (m, 1H), 7.58 (s, 1H)。
步驟2 (2-[{6-(三氟甲基)吡啶-3-基}氧基]喹啉-4-基)甲烷胺(化合物66-2) 　　使用化合物66-1，與例15之步驟3同樣地進行得到化合物66-2(70 mg, 91%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , δ)：8.75 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 7.81-7.75 (m, 2H), 7.68-7.63 (m, 1H), 7.50 (td, J = 7.7, 1.2 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H)。
步驟3 N-{(2-[{6-(三氟甲基)吡啶-3-基}氧基]喹啉-4-基)甲基}丙烯醯胺(化合物149) 　　使用化合物66-2，與例1之步驟5同樣地進行得到化合物149(72 mg, 90%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , δ)：8.73 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 8.3, 2.4 Hz, 1H), 7.78-7.77 (m, 2H), 7.67 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.54-7.51 (m, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.42 (dd, J = 17.1, 1.5 Hz, 1H), 6.21 (dd, J = 17.1, 10.2 Hz, 1H), 5.99 (br, 1H), 5.78 (dd, J = 10.2, 1.5 Hz, 1H), 5.04 (d, J = 5.9 Hz, 2H) 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 374。
例67 步驟1 2-{(2-氯吡啶-4-基)氧基}喹啉-4-甲腈(化合物67-1) 　　使用2-氯喹啉-4-甲腈，與例63之步驟1同樣地進行得到化合物67-1(75 mg，定量)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , δ)：8.45 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.83 (td, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.72-7.69 (m, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.37 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 5.8, 2.1 Hz, 1H)。
步驟2 [2-{(2-氯吡啶-4-基)氧基}喹啉-4-基]甲烷胺(化合物67-2) 　　使用化合物67-1，與例15之步驟3同樣地進行得到化合物67-2(72 mg, 94%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , δ)：8.37 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.70 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 4.42 (s, 2H)。
步驟3 N-([2-{(2-氯吡啶-4-基)氧基}喹啉-4-基]甲基)丙烯醯胺(化合物150) 　　使用化合物67-2，與例1之步驟5同樣地進行得到化合物150(63 mg, 75%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , δ)：8.38 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.74-7.69 (m, 1H), 7.58-7.54 (m, 1H), 7.32 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 5.8, 2.1 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.41 (dd, J = 17.1, 1.3 Hz, 1H), 6.20 (dd, J = 17.1, 10.2 Hz, 1H), 6.00 (br, 1H), 5.77 (dd, J = 10.2, 1.3 Hz, 1H), 5.04 (d, J = 5.8 Hz, 2H) 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 340。
例68 步驟1 2-[{2-(三氟甲基)吡啶-4-基}氧基]喹啉-4-甲腈(化合物68-1) 　　使用2-氯喹啉-4-甲腈，與例63之步驟1同樣地進行得到化合物68-1(73 mg, 87%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , δ)：8.79 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.86-7.81 (m, 1H), 7.72-7.70 (m, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.51 (dd, J = 5.5, 2.2 Hz, 1H)。
步驟2 (2-[{2-(三氟甲基)吡啶-4-基}氧基]喹啉-4-基]甲烷胺(化合物68-2) 　　使用化合物68-1，與例15之步驟3同樣地進行得到化合物68-2(69 mg, 94%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , δ)：8.72 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.71-7.69 (m, 2H), 7.54 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 5.5, 2.2 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 4.43 (s, 2H)。
步驟3 N-{(2-[{2-(三氟甲基)吡啶-4-基}氧基]喹啉-4-基)甲基}丙烯醯胺(化合物151) 　　使用化合物68-2，與例1之步驟5同樣地進行得到化合物151(65 mg, 83%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , δ)：8.72 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 8.3, 1.0 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.74-7.70 (m, 1H), 7.68 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.59-7.55 (m, 1H), 7.47 (dd, J = 5.4, 2.2 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.42 (dd, J = 16.9, 1.3 Hz, 1H), 6.20 (dd, J = 16.9, 10.2 Hz, 1H), 5.99 (br, 1H), 5.78 (dd, J = 10.2, 1.3 Hz, 1H), 5.05 (d, J = 5.9 Hz, 2H) 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 374。
例69 步驟1 8-(4-氯苯氧基)二氫苯并哌喃-4-醇(化合物69-1) 　　使用化合物25-4，與例15之步驟1同樣地進行得到化合物69-1(0.40g, 80%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 , δ)：7.34 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.97-6.89 (m, 2H), 6.83 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.47 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.68-4.64 (m, 1H), 4.14-4.12 (m, 2H), 2.02-1.88 (m, 2H)。
步驟2 8-(4-氯苯氧基)二氫苯并哌喃-4-甲腈(化合物69-2) 　　使用化合物69-1，與例15之步驟2同樣地進行得到化合物69-2(0.02g, 20%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 , δ)：7.36 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.06-6.97 (m, 2H), 6.88 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.53 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.18-4.14 (m, 2H), 2.33-2.24 (m, 2H)。
步驟3 {8-(4-氯苯氧基)二氫苯并哌喃-4-基}甲烷胺(化合物69-3) 　　使用化合物69-2，與例15之步驟3同樣地進行得到化合物69-3(0.12g, 79%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 , δ)：7.33 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.10 (dd, J = 6.4, 2.8 Hz, 1H), 6.87-6.81 (m, 4H), 4.10-3.98 (m, 2H), 2.93-2.89 (m, 1H), 2.75-2.64 (m, 2H), 2.03-1.89 (m, 2H)。
步驟4 N-[{8-(4-氯苯氧基)二氫苯并哌喃-4-基}甲基]丙烯醯胺(化合物152) 　　使用化合物69-3，與例1之步驟5同樣地進行得到化合物152(0.09g, 69%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 , δ)：8.37 (br, 1H), 7.34 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.10-7.08 (m, 1H), 6.93-6.83 (m, 4H), 6.26 (dd, J = 16.8, 10.0 Hz, 1H), 6.11 (dd, J = 17.2, 2.0 Hz, 1H), 5.62 (dd, J = 10.0, 1.6 Hz, 1H), 4.14-4.02 (m, 2H), 3.54-3.48 (m, 1H), 3.36-3.29 (m, 1H), 2.98-2.97 (m, 1H), 1.93-1.78 (m, 2H)； 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 344。
例70 N-(6-溴-8-[{6-(三氟甲基)吡啶-3-基}氧基]二氫苯并哌喃-3-基)丙烯醯胺(化合物153) 　　將化合物51 (50 mg, 0.137 mmol)溶解於乙腈(1 mL)中，加入N-溴琥珀醯亞胺(26.9 mg, 0.151 mmol)，於室溫攪拌72小時。反應液中加入甲醇，進行減壓濃縮。 　　將殘渣以分劃用HPLC[Waters Xbridge Prep C18 OBD 管柱、5 μm二氧化矽、直徑19 mm、長度100 mm；乙腈/0.05%TFA水溶液(30/70→40/60)]進行純化，得到化合物153 (26.9 mg, 47%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , δ)：8.33 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 8.6, 2.7 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 13.1, 2.3 Hz, 2H), 6.23 (dd, J = 17.0, 1.1 Hz, 1H), 5.98 (dd, J = 17.0, 10.2 Hz, 1H), 5.80 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.61 (dd, J = 10.4, 1.4 Hz, 1H), 4.51-4.48 (m, 1H), 4.12-4.10 (m, 1H), 4.04-4.01 (m, 1H), 3.10 (dd, J = 17.2, 5.4 Hz, 1H), 2.85-2.80 (m, 1H)。 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 443, 445。
例71 步驟1 8-[{2-(三氟甲基)嘧啶-5-基}氧基]二氫苯并哌喃-3-胺(化合物71-1) 　　使用化合物28-2及市售之5-溴-2-(三氟甲基)嘧啶，與例4之步驟4同樣地進行得到化合物71-1之粗產物，直接用於下一個反應。 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 312。
步驟2 N-(8-[{2-(三氟甲基)嘧啶-5-基}氧基]二氫苯并哌喃-3-基)丙烯醯胺(化合物155) 　　使用化合物71-1，與例1之步驟5同樣地進行得到化合物155(130 mg, 2階段44%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , δ)：8.37 (s, 2H), 6.94-6.90 (m, 3H), 6.26-6.17 (m, 2H), 6.00 (dd, J = 17.0, 10.2 Hz, 1H), 5.56 (dd, J = 10.4, 1.4 Hz, 1H), 4.50-4.44 (m, 1H), 4.05-4.02 (m, 2H), 3.12 (dd, J = 17.0, 5.2 Hz, 1H), 2.82 (dd, J = 17.2, 4.1 Hz, 1H)。 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 366。
例72 步驟1 8-[{6-(三氟甲基)嗒
Figure 107121407-A0304-12-0020-4
-3-基}氧基]二氫苯并哌喃-3-胺(化合物72-1) 　　使用化合物28-2及市售之3-氯-6-(三氟甲基)嗒
Figure 107121407-A0304-12-0020-4
，與例4之步驟4同樣地進行得到化合物72-1之粗產物，直接用於下一個反應。 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 312。
步驟2 N-(8-[{6-(三氟甲基)嗒
Figure 107121407-A0304-12-0020-4
-3-基}氧基]二氫苯并哌喃-3-基)丙烯醯胺(化合物156) 　　使用化合物72-1，與例1之步驟5同樣地進行得到化合物156(158 mg, 2階段53%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , δ)：7.74 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.97-6.83 (m, 3H), 6.44 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.18 (dd, J = 17.2, 1.4 Hz, 1H), 6.05 (dd, J = 17.0, 10.2 Hz, 1H), 5.53 (dd, J = 10.0, 1.4 Hz, 1H), 4.47-4.46 (m, 1H), 3.98-3.93 (m, 2H), 3.06 (dd, J = 16.8, 5.4 Hz, 1H), 2.74 (dd, J = 16.8, 3.2 Hz, 1H)。 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 366。
例73 步驟1 8-[{5-(三氟甲基)吡
Figure 107121407-A0304-12-0020-4
-2-基}氧基]二氫苯并哌喃-3-胺(化合物73-1) 　　使用化合物28-2及市售之2-氯-5-(三氟甲基)吡
Figure 107121407-A0304-12-0020-4
，與例4之步驟4同樣地進行得到化合物73-1之粗產物，直接用於下一個反應。 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 312。
步驟2 N-(8-[{5-(三氟甲基)吡
Figure 107121407-A0304-12-0020-4
-2-基}氧基]二氫苯并哌喃-3-基)丙烯醯胺(化合物157) 　　使用化合物73-1，與例1之步驟5同樣地進行得到化合物157(89 mg, 2階段29%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , δ)：8.45 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 6.97-6.95 (m, 2H), 6.89 (dd, J = 9.1, 6.3 Hz, 1H), 6.18 (dd, J = 17.7, 12.2 Hz, 2H), 5.98 (dd, J = 16.8, 10.4 Hz, 1H), 5.57 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 4.48-4.48 (m, 1H), 4.02-3.99 (m, 2H), 3.12 (dd, J = 16.8, 5.4 Hz, 1H), 2.80 (d, J = 16.8 Hz, 1H)。 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 366。
例74 步驟1 8-[{4-(三氟甲基)硫基}苯氧基]二氫苯并哌喃-3-胺(化合物74-1) 　　使用化合物28-2及市售之(4-溴苯基)(三氟甲基)硫烷，與例4之步驟4同樣地進行得到化合物74-1之粗產物，直接用於下一個反應。 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 342。
步驟2 N-(8-[{4-(三氟甲基)硫基}苯氧基]二氫苯并哌喃-3-基)丙烯醯胺(化合物158) 　　使用化合物74-1，與例1之步驟5同樣地進行得到化合物158(48 mg, 2階段15%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , δ)：7.50 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 6.87-6.84 (m, 5H), 6.22 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.97 (dd, J = 17.0, 10.2 Hz, 2H), 5.59 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 4.52-4.49 (m, 1H), 4.14 (dt, J = 11.2, 2.8 Hz, 1H), 4.03 (dd, J = 11.3, 1.4 Hz, 1H), 3.13 (dd, J = 17.0, 5.2 Hz, 1H), 2.83 (dt, J = 17.2, 2.5 Hz, 1H)。 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 396。
例75 步驟1 8-[{4-(三氟甲基)磺醯基}苯氧基]二氫苯并哌喃-3-胺(化合物75-1) 　　使用化合物28-2及市售之1-溴-4-{(三氟甲基)磺醯基}苯，與例4之步驟4同樣地進行得到化合物75-1之粗產物，直接用於下一個反應。 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 374。
步驟2 N-(8-[{4-(三氟甲基)磺醯基}苯氧基]二氫苯并哌喃-3-基)丙烯醯胺(化合物159) 　　使用化合物75-1，與例1之步驟5同樣地進行得到化合物159(34 mg, 2階段10%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , δ)：7.87 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 7.02 (dt, J = 9.5, 2.5 Hz, 2H), 6.98-6.88 (m, 3H), 6.23 (dd, J = 16.8, 1.4 Hz, 1H), 5.97 (dd, J = 17.0, 10.2 Hz, 1H), 5.86 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.61 (dd, J = 10.4, 1.4 Hz, 1H), 4.53-4.48 (m, 1H), 4.11 (dq, J = 11.1, 2.0 Hz, 1H), 4.02 (dd, J = 10.9, 1.8 Hz, 1H), 3.14 (dd, J = 17.2, 5.4 Hz, 1H), 2.85 (dt, J = 16.9, 2.8 Hz, 1H)。 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 428。
例76 步驟1 N-(8-羥基二氫苯并哌喃-3-基)丙烯醯胺(化合物76-1) 　　將化合物28-2(0.20 g, 0.81 mmol)溶解於THF(4 mL)及水(4 mL)中，加入碳酸氫鈉(0.34 g, 4.06 mmol)及丙烯醯氯(0.079 mL, 0.98 mmol)，於室溫攪拌1.5小時。混合物中加入水，以乙酸乙酯萃取有機層，以1 mol/L鹽酸水溶液及飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂進行乾燥，減壓下進行濃縮，得到化合物76-1(0.17 g, 93%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 , δ)：8.90 (s, 1H), 8.27 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.68-6.59 (m, 2H), 6.51 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.35-6.23 (m, 1H), 6.12 (dd, J = 17.1, 2.0 Hz, 1H), 5.62-5.57 (m, 1H), 4.27-4.10 (m, 2H), 3.92 (dd, J = 9.5, 6.6 Hz, 1H), 3.01 (dd, J = 16.5, 6.2 Hz, 1H), 2.69 (dd, J = 16.5, 6.2 Hz, 1H)； 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 220。
步驟2 N-[8-{(4,4-二氟環己基)甲氧基}二氫苯并哌喃-3-基]丙烯醯胺(化合物160) 　　將化合物76-1(165 mg, 0.753 mmol)、三苯基膦(237.0 mg, 0.903 mmol)及(4,4-二氟環己基)甲醇(136.0 mg, 0.347 mmol)溶解於THF(4 mL)中，0℃冷卻下，加入偶氮二羧酸二異丙酯(0.19 mL)，於室溫攪拌2小時。混合物中加入氯化鎂6水合物(612 mg, 3.01 mmol)及庚烷(3.8 mL)，於60℃攪拌2小時。混合物中加入水，以乙酸乙酯萃取有機層，以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂進行乾燥，減壓下進行濃縮，將殘渣以二氧化矽凝膠管柱色層分析(氯仿/甲醇=99/1→96/4)進行純化，得到粗產物。將所得之粗產物以分劃用HPLC[Waters Xbridge Prep C18 OBD 管柱、5 μm二氧化矽、19 mm直徑、100 mm長；乙腈/0.05%TFA水溶液(30/70→40/60)]進行純化，得到化合物160(37.0 mg, 13%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , δ)：6.84 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.31 (dd, J = 17.1, 1.3 Hz, 1H), 6.10-6.01 (m, 2H), 5.64 (dd, J = 10.3, 1.3 Hz, 1H), 4.63-4.56 (m, 1H), 4.35-4.28 (m, 1H), 4.15 (dd, J = 11.0, 2.0 Hz, 1H), 3.87-3.80 (m, 2H), 3.16 (dd, J = 17.1, 5.4 Hz, 1H), 2.87-2.78 (m, 1H), 2.21-2.08 (m, 2H), 2.07-1.92 (m, 3H), 1.87-1.66 (m, 2H), 1.47-1.32 (m, 2H)； 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 352。
例77 步驟1 8-{(5-氯嘧啶-2-基)氧基}二氫苯并哌喃-3-胺・鹽酸鹽(化合物77-1) 　　將化合物28-2(0.20 g, 0.81 mmol)溶解於DMF(8 mL)中，加入碳酸鉀(0.56 g, 4.06 mmol)及2,5-二氯嘧啶(0.13 g, 0.89 mmol)，於100℃攪拌17小時。混合物中加入水，以乙酸乙酯萃取有機層，以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂進行乾燥，減壓下進行濃縮，得到粗產物之化合物77-1，直接用於下一個反應。
步驟2 N-[8-{(5-氯嘧啶-2-基)氧基}二氫苯并哌喃-3-基]丙烯醯胺(化合物161) 　　使用化合物77-1，與例1之步驟5同樣地進行得到化合物161 (10.0 mg, 2階段5%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , δ)：8.46 (s, 2H), 7.08 (dd, J = 7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.04-6.94 (m, 2H), 6.29 (dd, J = 17.2, 1.5 Hz, 1H), 6.08-5.95 (m, 2H), 5.66 (dd, J = 10.4, 1.5 Hz, 1H), 4.62-4.56 (m, 1H), 4.17-4.01 (m, 2H), 3.20 (dd, J = 17.0, 5.0 Hz, 1H), 2.87 (d, J = 17.0 Hz, 1H)； 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 332。
例78 步驟1 2-羥基-5-碘-3-甲氧基苯甲醛(化合物78-1) 　　將市售之2-羥基-3-甲氧基苯甲醛(2.00 g, 13.15 mmol)溶解於氯仿(40 mL)及吡啶(20 mL)中，加入硝酸銀(2.10 g, 13.15 mmol)，於室溫攪拌10分鐘。混合物中加入一氯化碘(2.10 g, 12.15 mmol)，於室溫攪拌3小時。混合物中加入飽和硫代硫酸鈉水溶液(50 mL)及2 mol/L 鹽酸水溶液(50 mL)，以二氯甲烷萃取有機層，以無水硫酸鈉進行乾燥，減壓下進行濃縮，得到化合物78-1(1.80 g, 50%)。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 , δ)：10.42 (s, 1H), 10.18 (s, 1H), 7.49 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H)。
步驟2 6-碘-8-甲氧基-2H-苯并哌喃-3-甲腈(化合物78-2) 　　使用化合物78-1，與例23之步驟1同樣地進行得到化合物78-2(0.50 g, 22%)。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 , δ)：7.52 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.25 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 4.87 (s, 2H), 3.77 (s, 3H)。
步驟3 8-甲氧基-6-(三氟甲基)-2H-苯并哌喃-3-甲腈(化合物78-3) 　　將化合物78-2(1.50 g, 4.80 mmol)溶解於DMF (15 mL)中，加入甲基2,2-二氟-2-(氟磺醯基)乙酸(4.50 g, 24.03 mmol)、六甲基磷酸三醯胺(4.20 g, 24.03 mmol)及碘化銅(I)(0.76 g, 4.80 mmol)，於90℃攪拌16小時。 　　混合物中加入水，以乙酸乙酯萃取有機層，以無水硫酸鈉進行乾燥，於減壓下進行濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱色層分析(己烷/乙酸乙酯=80/20→70/30)進行純化，得到化合物78-3(0.65 g, 53%)。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 , δ)：7.63 (s, 1H), 7.31 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 4.99 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H)。
步驟4 8-甲氧基-5-(三氟甲基)-2H-苯并哌喃-3-羧酸(化合物78-4) 　　使用化合物78-3，與例23之步驟2同樣地進行得到化合物78-4(0.60 g, 86%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 , δ)：13.01 (bs, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.38 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.99 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H)。
步驟5 tert-丁基{8-甲氧基-6-(三氟甲基)-2H-苯并哌喃-3-基)胺甲酸酯(化合物78-5) 　　使用化合物78-4，與例23之步驟3同樣地進行得到化合物78-5(0.60 g, 79%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 , δ)：9.17 (s, 1H), 6.99 (d, J = 0.8 Hz, 2H), 6.60 (s, 1H), 4.75 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 1.45 (s, 9H)。
步驟6 tert-丁基{8-甲氧基-6-(三氟甲基)二氫苯并哌喃-3-基)胺甲酸酯(化合物78-6) 　　使用化合物78-5，與例23之步驟4同樣地進行得到化合物78-6(0.55 g, 91%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , δ)：6.95 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 4.85-4.83 (m, 1H), 4.33-4.16 (m, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.15-3.10 (m, 1H), 2.80-2.76 (m, 1H), 1.43 (s, 9H)。
步驟7 3-胺基-6-(三氟甲基)二氫苯并哌喃-8-醇・氫溴酸鹽(化合物78-7) 　　使用化合物78-6，與例27之步驟6同樣地進行得到化合物78-7(0.35 g, 86%)。 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 234。
步驟8 N-{8-羥基-6-(三氟甲基)二氫苯并哌喃-3-基}丙烯醯胺(化合物78-8) 　　使用化合物78-7，與例76之步驟1同樣地進行得到化合物78-8(0.07 g, 25%)。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 , δ)：9.65 (s, 1H), 8.28 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 6.29 (dd, J = 17.1, 9.9 Hz, 1H), 6.12 (dd, J = 17.1, 2.4 Hz, 1H), 5.60 (dd, J = 9.9, 2.4 Hz, 1H), 4.25-4.18 (m, 2H), 4.04 (dd, J = 11.1, 6.3 Hz, 1H), 3.11 (dd, J = 16.5, 5.1 Hz, 1H), 2.75 (dd, J = 16.8, 6.0 Hz, 1H)。
步驟9 N-{6-(三氟甲基)-8-[{6-(三氟甲基)吡啶-3-基}氧基]二氫苯并哌喃-3-基}丙烯醯胺(化合物162) 　　使用化合物78-8，與例3之步驟1同樣地進行得到化合物162(0.03 g, 34%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 , δ)：8.51 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.46 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.26 (dd, J = 16.8, 10.0 Hz, 1H), 6.10 (dd, J = 16.8, 2.0 Hz, 1H), 5.60 (dd, J = 10.4, 2.4 Hz, 1H), 4.29-4.27 (m, 1H), 4.16 (dd, J = 10.8, 2.0 Hz, 1H), 4.06 (dd, J = 10.0, 6.4 Hz, 1H), 3.21 (dd, J = 16.4, 4.8 Hz, 1H), 2.87 (dd, J = 17.6, 6.0 Hz, 1H)； 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 433。
例79 步驟1 8-甲氧基-7-[{6-(三氟甲基)吡啶-3-基}氧基]二氫苯并哌喃-4-酮(化合物79-1) 　　使用化合物21-3，與例3之步驟1同樣地進行得到化合物79-1(0.11 g, 64%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , δ)：8.50 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.68 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 2.87 (t, J = 6.3 Hz, 2H)； 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 340。
步驟2 8-甲氧基-7-[{6-(三氟甲基)吡啶-3-基}氧基]二氫苯并哌喃-4-胺(化合物79-2) 　　使用化合物79-1，與例3之步驟2同樣地進行得到粗產物之化合物79-2，直接用於下一個反應。
步驟3 N-(8-甲氧基-7-[{6-(三氟甲基)吡啶-3-基}氧基]二氫苯并哌喃-4-基)丙烯醯胺(化合物163) 　　使用化合物79-2，與例17之步驟3同樣地進行得到化合物163(0.013 g, 2階段14%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , δ)：8.44 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 8.6, 2.7 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.37 (dd, J = 17.1, 1.4 Hz, 1H), 6.13 (dd, J = 17.1, 10.3 Hz, 1H), 6.01 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.73 (dd, J = 10.3, 1.4 Hz, 1H), 5.31-5.24 (m, 1H), 4.45-4.37 (m, 1H), 4.32-4.22 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.34-2.22 (m, 1H), 2.21-2.10 (m, 1H)；ESIMS m/z：[M+ H]+ 395。
例80 步驟1 7-(3,4-二氟苯氧基)-8-甲氧基二氫苯并哌喃-4-酮(化合物80-1) 　　使用化合物21-3，與例3之步驟1同樣地進行得到化合物80-1(0.12 g, 79%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , δ)：7.64 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.15 (q, J = 9.2 Hz, 1H), 6.91-6.84 (m, 1H), 6.79-6.73 (m, 1H), 6.56 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.65 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.84 (t, J = 6.6 Hz, 2H).； 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 307。
步驟2 7-(3,4-二氟苯氧基)-8-甲氧基二氫苯并哌喃-4-胺(化合物80-2) 　　使用化合物80-1，與例3之步驟2同樣地進行得到粗產物之化合物80-2，直接用於下一個反應。
步驟3 N-{7-(3,4-二氟苯氧基)-8-甲氧基二氫苯并哌喃-4-基}丙烯醯胺(化合物164) 　　使用化合物80-2，與例17之步驟3同樣地進行得到化合物164(0.052 g, 2階段39%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , δ)：7.08 (q, J = 9.2 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 8.5, 0.9 Hz, 1H), 6.81-6.74 (m, 1H), 6.71-6.66 (m, 1H), 6.56 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.37 (dd, J = 17.1, 1.3 Hz, 1H), 6.11 (dd, J = 17.1, 10.3 Hz, 1H), 5.82 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.72 (dd, J = 10.3, 1.3 Hz, 1H), 5.27-5.20 (m, 1H), 4.44-4.37 (m, 1H), 4.28-4.20 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.33-2.22 (m, 1H), 2.18-2.09 (m, 1H)； 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 362。
例81 步驟1 7-{(4,4-二氟環己基)甲氧基}-8-甲氧基二氫苯并哌喃-4-酮(化合物81-1) 　　使用化合物21-3，與例76之步驟2同樣地進行得到化合物81-1(0.16 g, 93%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , δ)：7.67 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.59 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.93 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.78 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.18-2.13 (m, 2H), 2.03-1.95 (m, 3H), 1.88-1.71 (m, 2H), 1.53-1.42 (m, 2H)； 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 327。
步驟2 7-{(4,4-二氟環己基)甲氧基}-8-甲氧基二氫苯并哌喃-4-胺(化合物81-2) 　　使用化合物81-1，與例3之步驟2同樣地進行得到粗產物之化合物81-2，直接用於下一個反應。
步驟3 N-[7-{(4,4-二氟環己基)甲氧基}-8-甲氧基二氫苯并哌喃-4-基]丙烯醯胺(化合物165) 　　使用化合物81-2，與例17之步驟3同樣地進行得到化合物165(0.039 g, 2階段24%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , δ)：6.87 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.34 (dd, J = 17.1, 1.3 Hz, 1H), 6.11 (dd, J = 17.1, 10.3 Hz, 1H), 6.03 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.69 (dd, J = 10.3, 1.3 Hz, 1H), 5.19-5.12 (m, 1H), 4.39-4.29 (m, 1H), 4.23-4.13 (m, 1H), 3.85-3.80 (m, 5H), 2.26-2.04 (m, 4H), 2.01-1.91 (m, 3H), 1.86-1.67 (m, 2H), 1.50-1.36 (m, 2H)； 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 382。
例82 步驟1 7-(苄氧基)-8-氟二氫苯并哌喃-4-酮(化合物82-1) 　　將化合物19-3(0.50 g, 2.74 mmol)溶解於DMF(14 mL)中，加入碳酸鉀(0.76 g, 5.49 mmol)及苄基溴(0.39 mL, 3.29 mmol)，於室溫攪拌4小時。混合物中加入水，濾取析出之結晶，以水洗淨，減壓下進行乾燥，得到化合物82-1(0.73 g, 98%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , δ)：7.64 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 1H), 7.46-7.32 (m, 5H), 6.70 (dd, J = 8.9, 7.0 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.62 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.81 (t, J = 6.4 Hz, 2H)； 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 273。
步驟2 7-(苄氧基)-8-氟二氫苯并哌喃-4-胺(化合物82-2) 　　使用化合物82-1，與例1之步驟4同樣地進行得到化合物82-2(0.053 g, 53%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , δ)：7.46-7.28 (m, 5H), 6.93 (dd, J = 8.7, 2.0 Hz, 1H), 6.56 (dd, J = 8.7, 7.6 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.37-4.26 (m, 2H), 4.00 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 2.18-2.09 (m, 1H), 1.86-1.77 (m, 1H), 1.69-1.58 (m, 2H)。
步驟3 N-{7-(苄氧基)-8-氟二氫苯并哌喃-4-基}丙烯醯胺(化合物166) 　　使用化合物82-2，與例17之步驟3同樣地進行得到化合物82-2(0.014 g, 27%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , δ)：7.46-7.30 (m, 5H), 7.12 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.88-6.85 (m, 1H), 6.58 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.32 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 6.13 (dd, J = 17.1, 10.3 Hz, 1H), 5.69 (dd, J = 10.3, 1.3 Hz, 1H), 5.19-5.11 (m, 3H), 4.40-4.32 (m, 1H), 4.28-4.18 (m, 1H), 2.26-2.17 (m, 1H), 2.12-2.03 (m, 1H)； 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 328。 　　以下之化合物，依循化合物31之合成法來合成。 N-{8-氟-7-(4-氟苯氧基)二氫苯并哌喃-4-基}丙烯醯胺(化合物167) 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 332。
例83 步驟1 3-氯-1-(3-氯-2,4-二氫苯基)丙烷-1-酮(化合物83-1) 　　使用2-氯苯-1,3-二醇，與例1之步驟1同樣地進行得到化合物83-1(0.30 g, 38%)。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 , δ)：13.09 (s, 1H), 11.52 (s, 1H), 7.82 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.92 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.54 (t, J = 6.0 Hz, 2H)。
步驟2 8-氯-7-羥基二氫苯并哌喃-4-酮(化合物83-2) 　　使用化合物83-1，與例1之步驟2同樣地進行得到化合物83-2(0.15 g, 60%)。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 , δ)：11.29 (s, 1H), 7.58 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.59 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.71 (t, J = 6.6 Hz, 2H)。
步驟3 8-氯-7-{(4-甲氧基苄基)氧基}二氫苯并哌喃-4-酮(化合物83-3) 　　使用化合物83-2，與例82之步驟1同樣地進行得到化合物83-3(0.35 g, 73%)。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 , δ)：7.71 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.03-6.95 (m, 3H), 5.22 (s, 2H), 4.62 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.77 (t, J = 6.3 Hz, 2H)。
步驟4 8-氯-7-{(4-甲氧基苄基)氧基}二氫苯并哌喃-4-胺(化合物83-4) 　　使用化合物83-3，與例1之步驟4同樣地進行得到化合物83-4(0.33 g, 94%)。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 , δ)：7.36 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.23-5.01 (m, 3H), 4.35-4.18 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 2.08-1.92 (m, 1H), 1.85-1.69 (m, 1H).
步驟5 4-胺基-8-氯二氫苯并哌喃-7-醇・鹽酸鹽(化合物83-5) 　　將化合物83-4(0.33 g, 1.03 mmol)溶解於二氯甲烷(10 mL)中，加入4 mol/L 鹽酸1,4-二
Figure 107121407-A0304-12-0015-1
烷溶液(1.81 mL, 7.24 mmol)，於室溫攪拌18小時。將混合物於減壓下進行濃縮，藉由將所得之固體以二氯甲烷洗淨而得到化合物83-5(0.20 g, 82%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 , δ)：10.41 (br, 1H), 8.58 (br, 3H), 7.28 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.41-4.31 (m, 3H), 2.26-2.15 (m, 2H)。
步驟6 N-(8-氯-7-羥基二氫苯并哌喃-4-基)丙烯醯胺(化合物83-6) 　　使用化合物83-5，與例76之步驟1同樣地進行得到化合物83-6(0.10 g, 93%)。 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 254。
步驟7 N-(8-氯-7-[{6-(三氟甲基)吡啶-3-基}氧基]二氫苯并哌喃-4-基)丙烯醯胺(化合物168) 　　使用化合物83-6，與例3之步驟1同樣地進行得到化合物168(0.13 g, 41%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 , δ)：8.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.29-6.19 (m, 2H), 5.66 (dd, J = 9.6, 2.4 Hz, 1H), 5.17-5.14 (m, 1H), 4.44-4.32 (m, 2H), 2.16-2.12 (m, 1H), 1.99-1.96 (m, 1H)；ESIMS m/z：[M+ H]+ 328。
例84 步驟1 1-(3-溴-2,4-二氫苯基)-3-氯丙烷-1-酮(化合物84-1) 　　使用2-溴苯-1,3-二醇，與例1之步驟1同樣地進行得到化合物84-1(0.15 g, 21%)。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 , δ)：11.99 (br, 1H), 11.35 (br, 1H), 7.62 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.59 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.72 (t, J = 6.3 Hz, 2H)。
步驟2 8-溴-7-羥基二氫苯并哌喃-4-酮(化合物84-2) 　　使用化合物84-1，與例1之步驟2同樣地進行得到化合物84-2(0.080 g, 62%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 , δ)：11.34 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.59 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.72 (t, J = 6.4 Hz, 2H)。
步驟3 8-溴-7-{(4-甲氧基苄基)氧基}二氫苯并哌喃-4-酮(化合物84-3) 　　使用化合物84-2，與例82之步驟1同樣地進行得到化合物84-3(0.55 g, 73%)。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 , δ)：7.85 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.93-6.88 (m, 3H), 5.17 (s, 2H), 4.63 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.79 (t, J = 6.3 Hz, 2H)。
步驟4 8-溴-7-{(4-甲氧基苄基)氧基}二氫苯并哌喃-4-胺(化合物84-4) 　　使用化合物84-3，與例1之步驟4同樣地進行得到化合物84-4(0.50 g, 90%)。 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 364。
步驟5 4-胺基-8-溴二氫苯并哌喃-7-醇・鹽酸鹽(化合物84-5) 　　使用化合物84-4，與例83之步驟5同樣地進行得到化合物84-5(0.25 g, 65%)。 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 244。
步驟6 N-(8-溴-7-羥基二氫苯并哌喃-4-基)丙烯醯胺(化合物84-6) 　　使用化合物84-5，與例76之步驟1同樣地進行得到化合物84-6(0.15 g, 61%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 , δ)：10.12 (s, 1H), 8.51 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.26-6.11 (m, 2H), 5.61 (dd, J = 9.6, 2.4 Hz, 1H), 5.01-4.96 (m, 1H), 4.34-4.29 (m, 1H), 4.22-4.00 (m, 1H), 2.07-1.98 (m, 1H), 1.87-1.83 (m, 1H)。
步驟7 N-(8-溴-7-[{6-(三氟甲基)吡啶-3-基}氧基]二氫苯并哌喃-4-基)丙烯醯胺(化合物169) 　　使用化合物84-6，與例3之步驟1同樣地進行得到化合物169(0.055 g, 23%)。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 , δ)：8.64 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.30-6.13 (m, 2H), 5.65 (dd, J = 9.3, 2.7 Hz, 1H), 5.18-5.14 (m, 1H), 4.46-4.30 (m, 2H), 2.17-1.95 (m, 2H)； 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 443。
例85 步驟1 4-胺基-7-[{6-(三氟甲基)吡啶-3-基}氧基]二氫苯并哌喃-8-醇・氫溴酸鹽(化合物85-1) 　　使用化合物79-2，與例27之步驟6同樣地進行得到粗產物之化合物85-1。 　　ESIMS m/z：[M-16]+ 310。
步驟2 N-(8-羥基-7-[{6-(三氟甲基)吡啶-3-基}氧基]二氫苯并哌喃-4-基)丙烯醯胺(化合物170) 　　使用化合物85-1，與例76之步驟1同樣地進行得到化合物170(0.030 g, 16%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 , δ)：9.20 (s, 1H), 8.61 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.74-6.69 (m, 2H), 6.27 (dd, J = 16.8, 7.2 Hz, 1H), 6.19-6.12 (m, 1H), 5.64 (dd, J = 9.6, 2.4 Hz, 1H), 5.11-5.09 (m, 1H), 4.34-4.32 (m, 1H), 4.27-4.25 (m, 1H), 2.16-2.08 (m, 1H), 1.98-1.91 (m, 1H)； 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 381。
例86 步驟1 4-胺基-8-氟二氫苯并哌喃-7-醇(化合物86-1) 　　將化合物82-1(1.33 g, 4.87 mmol)溶解於乙醇(100 mL)中，使用Pd/C CatCart(註冊商標)(ThalesNano Technologies公司製、70 mm)以H-cube(註冊商標)之full H2 mode，於35℃使其反應。於減壓下濃縮溶劑，粗產物之化合物86-1，直接用於下一個反應。
步驟2 N-(8-氟-7-羥基二氫苯并哌喃-4-基)丙烯醯胺(化合物86-2) 　　使用化合物86-1，與例17之步驟3同樣地進行得到化合物86-2(0.35 g, 2階段29%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , δ)：6.83 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 6.55 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.34 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.13-6.07 (m, 2H), 5.70 (dd, J = 10.1, 1.3 Hz, 1H), 5.17-5.13 (m, 1H), 4.38-4.32 (m, 1H), 4.23-4.16 (m, 1H), 2.28-2.18 (m, 1H), 2.15-2.07 (m, 1H)； 　　ESIMS m/z：[M-H]+ 236。
步驟3 N-(8-氟-7-[{2-(三氟甲基)嘧啶-5-基}氧基]二氫苯并哌喃-4-基)丙烯醯胺(化合物171) 　　使用化合物86-2，與例1之步驟3同樣地進行得到化合物171(6.00 mg, 7%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , δ)：8.54 (s, 2H), 7.10 (dd, J = 8.8, 1.4 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 8.8, 7.0 Hz, 1H), 6.40 (dd, J = 17.0, 1.4 Hz, 1H), 6.13 (dd, J = 17.0, 10.3 Hz, 1H), 5.80-5.75 (m, 2H), 5.34 (dd, J = 13.5, 5.8 Hz, 1H), 4.48-4.40 (m, 1H), 4.36-4.27 (m, 1H), 2.37-2.27 (m, 1H), 2.22-2.13 (m, 1H)； 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 384。
例87 N-(8-乙氧基-7-[{6-(三氟甲基)吡啶-3-基}氧基]二氫苯并哌喃-4-基)丙烯醯胺(化合物172) 　　將化合物170(0.05 g, 0.131 mmol)溶解於DMF(2 mL)中，加入碳酸鉀(0.037 g, 0.263 mmol)及碘乙烷(0.050 mL, 0.657 mmol)，於70℃攪拌1小時。將混合物冷卻至室溫，加入水，以乙酸乙酯萃取有機層，以水洗淨，以無水硫酸鈉進行乾燥，於減壓下進行濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱色層分析(己烷/乙酸乙酯=80/20→40/60)進行純化，得到化合物172(0.030 g, 56%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 , δ)：8.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.30-6.15 (m, 2H), 5.66-5.63 (m, 1H), 5.12-5.10 (m, 1H), 4.34-4.22 (m, 2H), 3.93-3.86 (m, 2H), 2.13-2.09 (m, 1H), 1.95-1.92 (m, 1H), 1.03 (t, J = 7.2 Hz, 3H)； 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 409。
例88 步驟1 2-胺基苯-1,3-二醇(化合物88-1) 　　將2-硝基苯-1,3-二醇(12.0 g, 77.41 mmol)溶解於乙醇(100 mL)中，加入10%鈀碳(2.0 g)，氫氛圍下，於室溫攪拌18小時。將混合物以Celite(註冊商標)進行過濾，將濾液於減壓下進行濃縮，得到化合物88-1(8.0 g, 83%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 , δ)：8.83 (br, 2H), 6.25 (br, 2H), 6.23-6.20 (m, 3H)。
步驟2 2-(二甲胺基)苯-1,3-二醇(化合物88-2) 　　將化合物88-1(3.0 g, 24.0 mmol)溶解於THF(40 mL)中，冷卻至0℃，加入甲醛(2.10 mL, 72.0 mmol)及氰基氫化硼鈉(2.20 g, 36.0 mmol)，於室溫攪拌18小時。混合物中加入水(50 mL)，以乙酸乙酯萃取有機層，以水洗淨，以無水硫酸鈉進行乾燥，於減壓下進行濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱色層分析(己烷/乙酸乙酯=90/10→70/30)進行純化，得到化合物88-2(1.80 g, 38%)。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 , δ)：9.44 (br, 2H), 6.82 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 2.77 (s, 6H)。
步驟3 3-氯-1-{3-(二甲胺基)-2,4-二氫苯基}丙烷-1-酮(化合物88-3) 　　使用化合物88-2，與例1之步驟1同樣地進行得到化合物88-3(0.92 g, 33%)。 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 244。
步驟4 8-(二甲胺基)-7-羥基二氫苯并哌喃-4-酮(化合物88-4) 　　使用化合物88-3，與例1之步驟2同樣地進行得到化合物88-4(0.35 g, 46%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 , δ)：9.49 (br, 1H), 7.47 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.52 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.68 -2.67 (m, 8H)。
步驟5 8-(二甲胺基)-7-{(4-甲氧基苄基)氧基}二氫苯并哌喃-4-酮(化合物88-5) 　　使用化合物88-4，與例82之步驟1同樣地進行得到化合物88-5(0.30 g, 54%)。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 , δ)：7.51 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.49 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.70-2.67 (m, 8H)。
步驟6 7-{(4-甲氧基苄基)氧基}-N8 , N8 -二甲基二氫苯并哌喃-4, 8-二胺(化合物88-6) 　　使用化合物88-5，與例1之步驟4同樣地進行得到化合物88-6(0.22 g, 73%)。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 , δ)：7.36 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.95-6.92 (m, 3H), 6.56 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.23-4.10 (m, 2H), 3.81-3.78 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 2.64 (s, 6H), 1.95-1.89 (m, 1H), 1.68-1.63 (m, 1H)。
步驟7 4-胺基-8-(二甲胺基)二氫苯并哌喃-7-醇・鹽酸鹽(化合物88-7) 　　使用化合物88-6，與例83之步驟5同樣地進行得到化合物88-7(0.10 g, 65%)。 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 209。
步驟8 4-丙烯醯胺-8-(二甲胺基)二氫苯并哌喃-7-基丙烯酸酯(化合物88-8) 　　使用化合物88-7，與例76之步驟1同樣地進行得到化合物88-8(0.10 g, 65%)。 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 317。
步驟9 N-{8-(二甲胺基)-7-羥基二氫苯并哌喃-4-基}丙烯醯胺(化合物88-9) 　　將化合物88-8(0.12 g, 0.38 mmol)溶解於甲醇(5 mL)中，加入碳酸鉀(0.10 g, 0.75 mmol)，於80℃攪拌1小時。將混合物放置冷卻至室溫，加入水(20 mL)，以乙酸乙酯萃取有機層，以無水硫酸鈉進行乾燥，減壓下進行濃縮，得到化合物88-9(0.085 g, 85%)。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 , δ)：8.52 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.35 (br, 1H), 7.22 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.25 (dd, J = 17.2, 10.0 Hz, 1H), 6.13 (dd, J = 17.2, 2.8 Hz, 1H), 5.59 (dd, J = 9.6, 2.4 Hz, 1H), 4.95-4.91 (m, 1H), 4.28-4.11 (m, 2H), 2.65 (s, 6H), 2.08-1.96 (m, 1H), 1.87-1.81 (m, 1H)。
步驟10 N-{8-(二甲胺基)-7-[{6-(三氟甲基)吡啶-3-基}氧基]二氫苯并哌喃-4-基}丙烯醯胺(化合物173) 　　使用化合物88-9，與例3之步驟1同樣地進行得到化合物173(0.019 g, 15%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 , δ)：8.40 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.36 (dd, J = 16.8, 1.2 Hz, 1H), 6.11 (dd, J = 16.8, 10.0 Hz, 1H), 5.82 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.72 (dd, J = 10.0, 0.8 Hz, 1H), 5.26-5.21 (m, 1H), 4.42-4.37 (m, 1H), 4.25-4.19 (m, 1H), 2.65 (s, 6H), 2.31-2.23 (m, 1H), 2.17-2.09 (m, 1H)； 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 408。
例89 步驟1 4-(4-氯苯氧基)-3-甲氧基苯甲腈(化合物89-1) 　　使用市售之4-氟-3-甲氧基苯甲腈，與例50之步驟2同樣地進行得到化合物89-1(0.50 g, 58%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 , δ)：7.67 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.46-7.41 (m, 3H), 7.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H)。
步驟2 4-(4-氯苯氧基)-3-羥基苯甲腈(化合物89-2) 　　使用化合物89-1，與例19之步驟1同樣地進行得到化合物89-2(0.40 g, 85%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 , δ)：10.46 (s, 1H), 7.42 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.32-7.31 (m, 2H), 7.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.8 Hz, 2H)。
步驟3 3-(烯丙基氧基)-4-(4-氯苯氧基)苯甲腈(化合物89-3) 　　將化合物89-2(1.00 g, 4.08 mmol)溶解於DMF(10 mL)中，加入碳酸鉀(1.12 g, 8.16 mmol)及氯化烯丙基(0.40 mL, 4.89 mmol)，於80℃攪拌1小時。將混合物冷卻至室溫，加入水，以tert-丁基甲基醚萃取有機層，以無水硫酸鈉進行乾燥，於減壓下進行濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱色層分析(己烷/乙酸乙酯=100/0→80/20)進行純化，得到化合物89-3(1.00 g, 86%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 , δ)：7.67 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.43 -7.40 (m, 3H), 7.16 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 5.97 -5.84 (m, 1H), 5.25 -5.17 (m, 2H), 4.65 (d, J = 5.1 Hz, 2H)。
步驟4 2-烯丙基-4-(4-氯苯氧基)-3-羥基苯甲腈(化合物89-4) 　　將化合物89-3(0.50 g, 1.75 mmol)使用微波反應裝置，於180℃攪拌1小時。將混合物冷卻至室溫，加入乙酸乙酯，以水洗淨有機層，以無水硫酸鈉進行乾燥，減壓下進行濃縮，得到化合物89-4(0.45 g, 90%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 , δ)：9.99 (s, 1H), 7.46 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.99-5.89 (m, 1H), 5.07-4.98 (m, 2H), 3.55 (d, J = 6.4 Hz, 2H)。
步驟5 2-烯丙基-6-(4-氯苯氧基)-3-氰基苯基乙酸酯(化合物89-5) 　　將化合物89-4(0.50 g, 1.75 mmol)溶解於二氯甲烷(10 mL)中，加入三乙胺(0.50 mL, 3.50 mmol)及乙酸酐(0.35 mL, 3.50 mmol)，於室溫攪拌2小時。混合物中加入二氯甲烷，以飽和碳酸氫鈉水溶液洗淨有機層，以無水硫酸鈉進行乾燥，於減壓下進行濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱色層分析(己烷/乙酸乙酯=100/0→90/10)進行純化，得到得到化合物89-5(0.45 g, 78%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 , δ)：7.74 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.88-5.78 (m, 1H), 5.11-5.04 (m, 2H), 3.52 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.30 (s, 3H)。
步驟6 6-(4-氯苯氧基)-3-氰基-2-(環氧乙烷-2-基甲基)苯基乙酸酯(化合物89-6) 　　將化合物89-5(0.40 g, 1.22 mmol)溶解於二氯甲烷(10 mL)中，加入間氯過氧苯甲酸(0.45 g, 1.83 mmol)，於室溫攪拌24小時。混合物中加入二氯甲烷，以4 mol/L氫氧化鈉水溶液及飽和硫酸鈉水溶液洗淨有機層，以無水硫酸鈉進行乾燥，於減壓下進行濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱色層分析(己烷/乙酸乙酯=100/0→80/20)進行純化，得到化合物89-6(0.35 g, 74%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 , δ)：7.75 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.12-3.04 (m, 3H), 2.76-2.74 (m, 2H), 2.33 (s, 3H)。
步驟7 1-氯-3-{3-(4-氯苯氧基)-6-氰基-2-羥基苯基}丙烷-2-基乙酸酯(化合物89-7) 　　將化合物89-6(6.00 g, 17.49 mmol)溶解於1,4-二
Figure 107121407-A0304-12-0015-1
烷(50 mL)中，加入20%鹽酸1,4-二
Figure 107121407-A0304-12-0015-1
烷溶液(15.96 mL, 87.46 mmol)，於室溫攪拌72小時。混合物中加入水，以乙酸乙酯萃取有機層，以無水硫酸鈉進行乾燥，於減壓下進行濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱色層分析(己烷/乙酸乙酯=90/10→80/20)進行純化，得到化合物89-7(4.70 g, 70%)。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 , δ)：10.19 (s, 1H), 7.45 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.40-5.35 (m, 1H), 4.04-3.92 (m, 1H), 3.82-3.66 (m, 1H), 3.24-3.03 (m, 2H), 1.99 (s, 3H)。
步驟8 8-(4-氯苯氧基)-5-氰基二氫苯并哌喃-3-基乙酸酯(化合物89-8) 　　將化合物89-7(0.24 g, 0.63 mmol)溶解於DMF(3.0 mL)中，加入碳酸鉀(0.10 g, 0.76 mmol)，於室溫攪拌1小時。混合物中加入水，以tert-丁基甲基醚萃取有機層，以無水硫酸鈉進行乾燥，於減壓下進行濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱色層分析(己烷/乙酸乙酯=100/0→80/20)進行純化，得到化合物89-8(0.16 g, 75%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 , δ)：7.45-7.42 (m, 3H), 7.03-6.97 (m, 3H), 5.32-5.30 (m, 1H), 4.32-4.16 (m, 2H), 3.38-3.33 (m, 1H), 2.99-2.94 (m, 1H), 2.02 (s, 3H)。
步驟9 5-(胺基甲基)-8-(4-氯苯氧基)二氫苯并哌喃-3-基乙酸酯(化合物89-9) 　　使用化合物89-8，與例15之步驟3同樣地進行，得到粗產物之化合物89-9(0.12 g)。 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 348。
步驟10 5-(丙烯醯胺甲基)-8-(4-氯苯氧基)二氫苯并哌喃-3-基乙酸酯(化合物174) 　　使用化合物89-9，與例76之步驟1同樣地進行，得到化合物174(0.09 g, 2階段71%)。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 , δ)：8.48 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.94 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.87-6.83 (m, 3H), 6.30 (dd, J = 17.1, 10.2 Hz, 1H), 6.13 (dd, J = 17.1, 2.1 Hz, 1H), 5.63 (dd, J = 9.9, 2.1 Hz, 1H), 5.25 (br, 1H), 4.32-4.26 (m, 2H), 4.15-4.01 (m, 2H), 3.15-3.07 (m, 1H), 2.84-2.73 (m, 1H), 2.01 (s, 3H)； 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 402。
步驟11 N-[{8-(4-氯苯氧基)-3-羥基二氫苯并哌喃-5-基}甲基]丙烯醯胺(化合物175) 　　將化合物174(0.27 g, 0.66 mmol)溶解於THF(2 mL)、甲醇(2 mL)及水(2 mL)中，加入氫氧化鈉(0.04 g, 0.99 mmol)，於室溫攪拌2小時。將混合物於減壓下進行濃縮，殘渣中加入水及2 mol/L鹽酸水溶液，以二氯甲烷進行萃取，以無水硫酸鈉進行乾燥，於減壓下進行濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱色層分析(己烷/乙酸乙酯=100/0→80/20)進行純化，得到化合物175(0.12 g, 46%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 , δ)：8.45 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.83-6.81 (m, 3H), 6.30 (dd, J = 17.2, 10.4 Hz, 1H), 6.13 (dd, J = 17.2, 2.4 Hz, 1H), 5.62 (dd, J = 10.0, 2.0 Hz, 1H), 5.17 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.28 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.03-3.96 (m, 2H), 3.76-3.72 (m, 1H), 2.97-2.92 (m, 1H), 2.60-2.56 (m, 1H)； 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 360。
例90 步驟1 8-(4-氯苯氧基)-3-羥基二氫苯并哌喃-5-甲腈(化合物90-1) 　　使用化合物89-8，與例89之步驟11同樣地進行，得到化合物90-1(0.30 g, 68%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 , δ)：7.41 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.94 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.30 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.17-4.00 (m, 2H), 3.99-3.96 (m, 1H), 3.17-3.11 (m, 1H), 2.82-2.77 (m, 1H)。
步驟2 8-(4-氯苯氧基)-2H-苯并哌喃-5-甲腈(化合物90-2) 　　將化合物90-1(0.25 g, 0.83 mmol)溶解於甲苯(5.0 mL)中，加入甲基N-(三乙基銨磺醯基)胺甲酸酯(0.39 g, 1.65 mmol)，於100℃攪拌3小時。將混合物冷卻至0℃，加入氫化鈉(0.074 g, 1.63 mmol)，於100℃攪拌3小時。將混合物冷卻至0℃，加入水，以乙酸乙酯萃取有機層，以無水硫酸鈉進行乾燥，於減壓下進行濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱色層分析(己烷/乙酸乙酯=80/20→50/50)進行純化，得到化合物90-2(0.075 g, 32%)。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 , δ)：7.43-7.36 (m, 3H), 7.04-6.99 (m, 3H), 6.66 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 6.27-6.22 (m, 1H), 4.87-4.86 (m, 2H)。
步驟3 {8(4-氯苯氧基)二氫苯并哌喃-5-基}甲烷胺(化合物90-3) 　　使用化合物90-2，與例15之步驟3同樣地進行，得到粗產物之化合物90-3(0.025 g)。 　　ESIMS m/z：[M-16]+ 273。
步驟4 N-[{8-(4-氯苯氧基)二氫苯并哌喃-5-基}甲基]丙烯醯胺(化合物176) 　　使用化合物90-3，與例1之步驟5同樣地進行，得到化合物176(0.025 g, 2階段31%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 , δ)：8.44 (br, 1H), 7.32 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.89-6.80 (m, 4H), 6.30 (dd, J = 17.6, 10.4 Hz, 1H), 6.15-6.11 (m, 1H), 5.63-5.61 (m, 1H), 4.29 (d, J = 3.2 Hz, 2H), 4.03 (br, 2H), 2.72 (br, 2H), 1.92 (br, 2H)； 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 344。 　　以下之化合物，依循化合物152之合成法來合成。 N-[{6-(4-氯苯氧基)二氫苯并哌喃-4-基}甲基]丙烯醯胺(化合物177) 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 344。 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 397。
例91 步驟1 2-甲氧基-8-{4-(三氟甲基)苯氧基}-7,8-二氫喹啉-5(6H)-酮(化合物91-1) 　　將化合物37-2(0.20 g, 0.59 mmol)溶解於甲醇(0.6 mL)中，加入甲醇鈉(37.9 mg, 0.70 mmol)，於60℃攪拌整晚。混合物中加入飽和碳酸氫鈉水，以乙酸乙酯萃取有機層，以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂進行乾燥，減壓下進行濃縮，得到粗產物之化合物91-1(0.20 g)，直接用於下一個反應。 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 338。
步驟2 2-甲氧基-8-{4-(三氟甲基)苯氧基}-5,6,7,8-四氫喹啉-5-胺(化合物91-2) 　　使用化合物91-1，與例3之步驟2同樣地進行得到粗產物之化合物91-2 (0.23 g)，直接用於下一個反應。 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 339。
步驟3 順-N-[2-甲氧基-8-{4-(三氟甲基)苯氧基}-5,6,7,8-四氫喹啉-5-基]丙烯醯胺(化合物179) 　　使用化合物91-2，與例76之步驟1同樣地進行得到化合物179(4.70 mg, 3階段 2.1%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , δ)：7.56 (d, J = 8.5 Hz, 3H), 7.28 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 6.71 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.38 (dd, J = 16.9, 1.3 Hz, 1H), 6.13 (dd, J = 16.9, 10.2 Hz, 1H), 5.75 (br, 1H), 5.74 (dd, J = 10.2, 1.3 Hz, 1H), 5.38-5.32 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.36-2.29 (m, 1H), 2.17-2.09 (m, 3H)。 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 393。
例92 步驟1 2-[{2-(二甲胺基)乙基}(甲基)胺基]-8-{4-(三氟甲基)苯氧基}-7,8-二氫喹啉-5(6H)-酮(化合物92-1) 　　將化合物37-2(0.10 g, 0.29 mmol)溶解於DMF(1.5 mL)中，加入N1,N1,N2-三甲基乙烷-1,2-二胺(44.9 mg, 0.44 mmol)，於80℃攪拌3小時。將混合物冷卻至室溫，於減壓下進行濃縮。將殘渣以胺基二氧化矽凝膠管柱色層分析(己烷/乙酸乙酯=70/30→40/60)進行純化，得到化合物92-1(88.4 mg, 74%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , δ)：8.07 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.52 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.45 (dd, J = 5.4, 3.6 Hz, 1H), 3.64-3.63 (m, 2H), 3.07 (s, 3H), 3.04-2.95 (m, 1H), 2.60 (ddd, J = 17.4, 6.2, 5.0 Hz, 1H), 2.52-2.36 (m, 4H), 2.20 (s, 6H)。 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 408。
步驟2 N2-{2-(二甲胺基)乙基}-N2-甲基-8-{4-(三氟甲基)苯氧基}-5,6,7,8-四氫喹啉-2,5-二胺(化合物92-2) 　　使用化合物92-1(88.4 mg, 0.22 mmol)，與例17之步驟2同樣地進行得到粗產物之化合物92-2，直接用於下一個反應。 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 409。
步驟3 順-N-(2-[{2-(二甲胺基)乙基}(甲基)胺基]-8-{4-(三氟甲基)苯氧基}-5,6,7,8-四氫喹啉-5-基)丙烯醯胺(化合物180) 　　使用化合物92-2，與例17之步驟3同樣地進行得到化合物180 (10.2 mg, 2階段 10%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , δ)：7.54 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.47 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.35 (dd, J = 17.0, 1.2 Hz, 1H), 6.11 (dd, J = 17.0, 10.3 Hz, 1H), 5.72 (br, 1H), 5.71 (dd, J = 10.3, 1.2 Hz, 1H), 5.30-5.24 (m, 2H), 3.62-3.59 (m, 1H), 3.54-3.47 (m, 1H), 2.97 (s, 3H), 2.37-2.03 (m, 6H), 2.18 (s, 6H)。 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 463。
例93 步驟1 2-氯-8-{(5,6-二氯吡啶-3-基)氧基}-7,8-二氫-6H-螺[喹啉-5,2’-[1,3]二氧雜環戊烷](化合物93-1) 　　使用化合物33-3(0.10 g, 0.41 mmol)及5,6-二氯吡啶-3-醇(70.0 mg, 0.41 mmol)，與例33之步驟4同樣地進行，得到粗產物之化合物93-1(0.20 g)，直接用於下一個反應。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ)：8.13 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.30 (t, J = 3.6 Hz, 1H), 4.28 -4.04 (m, 4H), 2.35 -2.22 (m, 3H), 2.03 -2.00 (m, 1H)。
步驟2 2-氯-8-{(5,6-二氯吡啶-3-基)氧基}-7,8-二氫喹啉-5(6H)-酮(化合物93-2) 　　使用化合物93-1，與例33之步驟5同樣地進行，得到粗產物之化合物93-2(0.18 g)，直接用於下一個反應。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ)：8.28 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.15 (t, J = 3.6 Hz, 1H), 3.15 -3.03 (m, 1H), 2.77 -2.45 (m, 3H)。
步驟3 2-氯-8-{(5,6-二氯吡啶-3-基)氧基}-5,6,7,8-四氫喹啉-5-胺(化合物93-3) 　　使用化合物93-2，與例1之步驟4同樣地進行得到化合物93-3(50.0 mg, 3階段 35%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ)：8.23 -8.22 (m, 1H), 8.16 (d, J = 8.4 Hz, 0.7H), 8.10 -8.09 (m, 1H), 8.00 (d, J = 8.4 Hz, 0.3H), 7.53 -7.47 (m, 1H), 5.63 -5.62 (m, 0.3H), 5.60 -5.56 (m, 0.7H), 3.98 -3.95 (m, 0.3H), 3.83 -3.78 (m, 0.7H), 2.41 -2.21 (m, 3H), 2.18 -2.04 (m, 1H)。
步驟4 順-N-[2-氯-8-{(5,6-二氯吡啶-3-基)氧基}-5,6,7,8-四氫喹啉-5-基]丙烯醯胺(化合物181) 　　使用化合物93-3(0.48 mg, 0.14 mmol)，與例1之步驟5同樣地進行得到化合物181(0.22 g, 40%)。1 H NMR (300 MHz, CDCl3, δ)：8.14 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.41 (dd, J = 16.8, 1.2 Hz, 1H), 6.16 (dd, J = 17.1, 10.2 Hz, 1H), 5.82 -5.76 (m, 2H), 5.43 -5.31 (m, 2H), 2.42 -2.37 (m, 1H), 2.31 -2.13 (m, 3H). 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 400。
例94 步驟1 5-側氧-8-{4-(三氟甲基)苯氧基}-5,6,7,8-四氫喹啉-2-甲腈(化合物94-1) 　　使用化合物37-2(90.0 mg, 0.26 mmol)，與例54之步驟1同樣地進行得到化合物94-1(65.2 mg, 75%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , δ)：8.50 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 5.70 (t, J = 3.4 Hz, 1H), 3.21 (ddd, J = 18.1, 13.1, 4.8 Hz, 1H), 2.80 (dt, J = 18.1, 4.8 Hz, 1H), 2.72-2.65 (m, 1H), 2.49-2.40 (m, 1H)。 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 333。
步驟2 5-胺基-8-{4-(三氟甲基)苯氧基}-5,6,7,8-四氫喹啉-2-甲腈(化合物94-2) 　　使用化合物94-1(65.2 mg, 0.20 mmol)，與例3之步驟2同樣地進行，得到粗產物之化合物94-2，直接用於下一個反應。
步驟3 順-N-[2-氰基-8-{4-(三氟甲基)苯氧基}-5,6,7,8-四氫喹啉-5-基]丙烯醯胺(化合物182) 　　使用化合物94-2，與例76之步驟1同樣地進行得到化合物182(20.4 mg, 2階段27%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3, δ)：7.90 (dd, J = 8.1, 1.0 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.44 (dd, J = 16.7, 1.0 Hz, 1H), 6.17 (dd, J = 16.7, 10.3 Hz, 1H), 5.87 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.81 (dd, J = 10.3, 1.0 Hz, 1H), 5.51-5.44 (m, 2H), 2.50-2.46 (m, 1H), 2.24-2.05 (m, 3H)。 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 388。
例95 N-[(5R*,8S*)-2-甲基-8-{4-(三氟甲基)苯氧基}-5,6,7,8-四氫喹啉-5-基]丙烯醯胺(化合物183) 　　將化合物242(30.0 mg, 0.076 mmol)溶解於甲苯(1.0 mL)中，加入乙酸鈀(1.7 mg, 7.60 μmol)、三甲基環硼氧烷(38.0 mg, 0.30 mmol)、二環己基(2’,6’-二異丙氧基-[1,1’-聯苯]-2-基)磷酸鹽(7.1 mg, 15.0 μmol)、碳酸銫(0.74 g, 0.23 mmol)及水(0.3 mL)，於100℃攪拌整晚。將混合物冷卻至室溫，加入乙酸鈀(1.7 mg, 7.60 μmol)、三甲基環硼氧烷(19.0 mg, 0.15 mmol)、二環己基(2’,6’-二異丙氧基-[1,1’-聯苯]-2-基)磷酸鹽(7.1 mg, 15.0 μmol)、碳酸銫(0.74 g, 0.23 mmol)，再度於100℃攪拌1.5小時。將混合物冷卻至室溫，以Presep(註冊商標；矽藻土，顆粒狀類型M, 4.5 g/25 mL)進行過濾，於減壓下進行濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱色層分析(庚烷/乙酸乙酯=80/20→40/60)進行純化，得到化合物183(30.0 mg，定量)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3, δ)：7.60 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.40 (dd, J = 17.1, 1.3 Hz, 1H), 6.15 (dd, J = 17.1, 10.3 Hz, 1H), 5.80 (br, 1H), 5.75 (dd, J = 10.3, 1.3 Hz, 1H), 5.45 (t, J = 2.5 Hz, 1H), 5.38 (dd, J = 15.7, 9.0 Hz, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.44-2.38 (m, 1H), 2.18-2.11 (m, 1H), 2.07-2.02 (m, 2H)。 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 377。
例96 順-N-[2-甲基-8-{4-(三氟甲基)苯氧基}-5,6,7,8-四氫喹啉-5-基]丙烯醯胺(化合物184) 　　使用化合物76(30.0 mg, 0.076 mmol)，與例95之步驟1同樣地進行得到化合物184(18.2 mg, 64%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3, δ)：7.60 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.40 (dd, J = 17.0, 1.3 Hz, 1H), 6.15 (dd, J = 17.0, 10.3 Hz, 1H), 5.79 (br, 1H), 5.75 (dd, J = 10.3, 1.3 Hz, 1H), 5.45 (t, J = 2.7 Hz, 1H), 5.38 (dd, J = 16.2, 9.0 Hz, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.44-2.39 (m, 1H), 2.16-2.14 (m, 1H), 2.08-2.01 (m, 2H)。 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 377。
例97 順-N-[2-環丙基-8-{4-(三氟甲基)苯氧基}-5,6,7,8-四氫喹啉-5-基]丙烯醯胺(化合物185) 　　使用化合物76(30.0 mg, 0.076 mmol)及鉀環丙基三氟硼酸鹽(55.9 mg, 0.38 mmol)，與例95之步驟1同樣地進行得到化合物185(17.8 mg, 59%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3, δ)：7.56 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.38 (dd, J = 16.9, 1.3 Hz, 1H), 6.14 (dd, J = 16.9, 10.3 Hz, 1H), 5.79 (br, 1H), 5.74 (dd, J = 10.3, 1.3 Hz, 1H), 5.37-5.33 (m, 2H), 2.36-2.35 (m, 1H), 2.20-2.14 (m, 1H), 2.12-2.06 (m, 2H), 2.01-1.94 (m, 1H), 1.02-0.88 (m, 3H), 0.86-0.79 (m, 1H)。 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 403。
步驟1 順-N-[2-乙基-8-{4-(三氟甲基)苯氧基}-5,6,7,8-四氫喹啉-5-基]丙烯醯胺(化合物186) 　　使用化合物76(30.0 mg, 0.076 mmol)及乙基硼酸(5.6 mg, 0.076 mmol)，與例95之步驟1同樣地進行得到化合物186(7.5 mg, 25%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3, δ)：7.63 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.39 (dd, J = 16.9, 1.3 Hz, 1H), 6.15 (dd, J = 16.9, 10.1 Hz, 1H), 5.80 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 5.75 (dd, J = 10.1, 1.3 Hz, 1H), 5.46 (t, J = 2.5 Hz, 1H), 5.39 (dd, J = 16.2, 9.9 Hz, 1H), 2.80 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.44-2.39 (m, 1H), 2.20-2.14 (m, 1H), 2.10-2.05 (m, 2H), 1.26 (t, J = 7.6 Hz, 3H)。 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 391。
例99 步驟1 2-氯-8-{3-氟-4-(三氟甲基)苯氧基}-7,8-二氫-6H-螺[喹啉-5,2’-[1,3]二氧雜環戊烷](化合物99-1) 　　使用化合物33-3(0.20 g, 0.83 mmol)及3-氟-4-(三氟甲基)酚(0.18 g, 0.99 mmol)，與例33之步驟4同樣地進行得到化合物99-1(0.13 g, 38%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , δ)：7.84 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 10.3 Hz, 2H), 5.39 (t, J = 3.4 Hz, 1H), 4.29-4.14 (m, 3H), 4.11-4.08 (m, 1H), 2.32-2.27 (m, 3H), 2.01-1.96 (m, 1H)。 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 404。
步驟2 2-氯-8-{3-氟-4-(三氟甲基)苯氧基}-7,8-二氫喹啉-5(6H)-酮(化合物99-2) 　　使用化合物99-1(0.13 g, 0.32 mmol)，與例33之步驟5同樣地進行得到化合物99-2(0.11 g，定量)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3, δ)：8.31 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.04-7.01 (m, 2H), 5.59 (t, J = 3.6 Hz, 1H), 3.11 (ddd, J = 17.5, 12.1, 4.9 Hz, 1H), 2.74 (dt, J = 17.5, 4.0 Hz, 1H), 2.64-2.60 (m, 1H), 2.48-2.39 (m, 1H)。 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 360。
步驟3 2-氯-8-{3-氟-4-(三氟甲基)苯氧基}-5,6,7,8-四氫喹啉-5-胺(化合物99-3) 　　使用化合物99-2(0.11 g, 0.32 mmol)，與例3之步驟2同樣地進行，得到粗產物之化合物99-3(0.11 g)，直接用於下一個反應。 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 361。
步驟4 順-N-[2-氯-8-{3-氟-4-(三氟甲基)苯氧基}-5,6,7,8-四氫喹啉-5-基]丙烯醯胺(化合物187) 　　使用化合物99-3，與例17之步驟3同樣地進行得到化合物187(33.3 mg, 2階段 25%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3, δ)：7.71 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.96-6.93 (m, 2H), 6.42 (dd, J = 16.9, 1.3 Hz, 1H), 6.16 (dd, J = 16.9, 10.3 Hz, 1H), 5.79 (dd, J = 10.3, 1.3 Hz, 1H), 5.77 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.42-5.38 (m, 2H), 2.42-2.41 (m, 1H), 2.19-2.17 (m, 1H), 2.08-2.02 (m, 2H)。 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 415。
例100 步驟1 2-乙氧基-8-{4-(三氟甲基)苯氧基}-7,8-二氫-6H-螺[喹啉-5,2’-[1,3]二氧雜環戊烷](化合物100-1) 　　將化合物37-1(0.20 g, 0.52 mmol)溶解於乙醇(5 mL)中，加入20%乙醇鈉乙醇溶液(0.41 mL, 1.04 mmol)，於80℃攪拌1週。混合物中加入水，以乙酸乙酯萃取有機層，以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂進行乾燥，減壓下進行濃縮，得到粗產物之化合物100-1(0.13 g)，直接用於下一個反應。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , δ)：7.71 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.70 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.37 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 4.27-4.05 (m, 6H), 2.35-2.28 (m, 3H), 2.02-1.98 (m, 1H), 1.23 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 396。
步驟2 2-甲氧基-8-{4-(三氟甲基)苯氧基}-7,8-二氫喹啉-5(6H)-酮(化合物100-2) 　　使用化合物100-1(0.13 g, 0.33 mmol)，與例33之步驟5同樣地進行，得到粗產物之化合物100-2(0.12 g)，直接用於下一個反應。 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 352。
步驟3 2-乙氧基-8-{4-(三氟甲基)苯氧基}-5,6,7,8-四氫喹啉-5-胺(化合物100-3) 　　使用化合物100-2，與例1之步驟4同樣地進行，得到粗產物之化合物100-3(71.0 mg)，直接用於下一個反應。 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 353。
步驟4 順-N-[2-乙氧基-8-{4-(三氟甲基)苯氧基}-5,6,7,8-四氫喹啉-5-基]丙烯醯胺(化合物188) 　　使用化合物100-3，與例17之步驟3同樣地進行得到化合物188(25.6 mg, 4階段 31%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3, δ)：7.57-7.54 (m, 3H), 7.26 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.68 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.38 (dd, J = 17.1, 1.3 Hz, 1H), 6.13 (dd, J = 17.1, 10.3 Hz, 1H), 5.74 (dd, J = 10.3, 1.3 Hz, 1H), 5.73 (br, 1H), 5.36 (t, J = 3.6 Hz, 1H), 5.30 (dd, J = 8.8, 6.1 Hz, 1H), 4.22-4.16 (m, 2H), 2.34-2.26 (m, 1H), 2.15-2.07 (m, 3H), 1.27 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 407。
例101 步驟1 2-氯-8-[{5-(三氟甲基)吡啶-2-基}氧基]-7,8-二氫-6H-螺[喹啉-5,2’-[1,3]二氧雜環戊烷](化合物101-1) 　　使用化合物33-3(0.20 g, 0.83 mmol)及5-(三氟甲基)吡啶-2-醇(0.16 g, 0.99 mmol)，與例33之步驟4同樣地進行，得到粗產物之化合物101-1(0.15 g, 47%)，直接用於下一個反應。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , δ)：8.47 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.30 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 4.28-4.09 (m, 4H), 2.41-2.36 (m, 2H), 2.24-2.19 (m, 1H), 2.01-1.97 (m, 1H)。 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 387。
步驟2 2-氯-8-[{5-(三氟甲基)吡啶-2-基}氧基]-7,8-二氫喹啉-5(6H)-酮(化合物101-2) 　　使用化合物101-1(0.15 g, 0.39 mmol)，與例33之步驟5同樣地進行得到化合物101-2(0.13 g, 97%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , δ)：8.49 (dd, J = 1.8, 0.9 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 8.8, 1.8 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.54 (dd, J = 4.9, 3.6 Hz, 1H), 3.01-2.97 (m, 1H), 2.77-2.62 (m, 2H), 2.53-2.45 (m, 1H)。 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 343。
步驟3 2-氯-8-[{5-(三氟甲基)吡啶-2-基}氧基]-5,6,7,8-四氫喹啉-5-胺(化合物101-3) 　　使用化合物101-2(0.13 g, 0.38 mmol)，與例3之步驟2同樣地進行得到粗產物之化合物101-3(0.14 g)，直接用於下一個反應。 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 344。
步驟4 順-N-(2-氯-8-[{5-(三氟甲基)吡啶-2-基}氧基]-5,6,7,8-四氫喹啉-5-基)丙烯醯胺(化合物189) 　　使用化合物101-3，與例17之步驟3同樣地進行得到化合物189(25.7 mg, 17%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3, δ)：8.47 (s, 1H), 7.79 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.41 (dd, J = 16.9, 1.0 Hz, 1H), 6.25 (t, J = 3.6 Hz, 1H), 6.15 (dd, J = 16.9, 10.3 Hz, 1H), 5.82 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.77 (dd, J = 10.3, 1.0 Hz, 1H), 5.39 (td, J = 9.5, 5.5 Hz, 1H), 2.49-2.45 (m, 1H), 2.20-2.11 (m, 2H), 2.03-1.94 (m, 1H)。 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 398。
例102 步驟1 3-氯-7,8-二氫喹啉-5(6H)-酮(化合物102-1) 　　於環己烷-1,3-二酮(0.824 g, 7.35 mmol)之THF溶液 (20 mL)中，於0℃滴入1 mol/L 三級丁醇鉀/四氫呋喃溶液 (8.00 mL, 8.00 mmol)。 　　於室溫攪拌30分鐘後，加入2-氯-N,N-二甲胺基三亞甲六氟磷酸鹽(1.50 g, 4.89 mmol)，於50℃攪拌1小時。接著，加入乙酸銨(1.70 g, 22.05 mmol)，於100℃攪拌1.5小時。將反應液進行減壓濃縮後，於殘渣中加入乙酸乙酯，以水與飽和食鹽水洗淨以無水硫酸鎂進行乾燥。 　　藉由二氧化矽凝膠管柱色層分析(庚烷/乙酸乙酯=100/0→70/30)進行純化，得到化合物102-1 (257.4 mg, 29%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , δ)：8.64 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 3.14 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.70 (dd, J = 7.2, 5.9 Hz, 2H), 2.21 (m, 2H)。
步驟2 3-氯-5,6,7,8-四氫喹啉-5-醇(化合物102-2) 　　於化合物102-1 (322.6 mg, 1.776 mmol)之甲醇溶液(10 mL)中，於0℃一點一點加入氫化硼鈉(160.0 mg, 4.230 mmol)。於室溫攪拌15分鐘後，加入水，以氯仿進行萃取。將萃取液以無水硫酸鎂進行乾燥後，藉由二氧化矽凝膠管柱色層分析(庚烷/乙酸乙酯=100/0→50/50)進行純化，得到化合物102-2(296.7 mg, 91%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , δ)：8.25 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.74 (m, 1H), 4.62 (br d, J = 6.3 Hz, 1H), 2.83 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.80 (m, 2H)； 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 184, 186。
步驟3 5-叠氮-3-氯-5,6,7,8-四氫喹啉(化合物102-3) 　　將化合物102-2 (296.7 mg, 1.616 mmol)溶於甲苯(8 mL)-四氫呋喃(2 mL)混合溶劑中，依序加入1,8-二吖雙環[5.4.0]-7-十一烯(0.370 mL, 2.455 mmol)與二苯基磷醯基叠氮化物(0.530 mL, 2.459 mmol)，於室溫攪拌2小時。將反應液進行減壓濃縮，於殘渣中加入飽和碳酸氫鈉水，以氯仿進行萃取。 　　以飽和食鹽水洗淨萃取液，以無水硫酸鎂進行乾燥。藉由二氧化矽凝膠管柱色層分析(庚烷/乙酸乙酯=100/0→ 80/20)進行純化，得到化合物102-3(337.0 mg, 100%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , δ)：8.43 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.54 (m, 1H), 2.91 (m, 2H), 2.07 (m, 2H), 2.00-1.83 (m, 2H)； 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 209, 211。
步驟4 tert-丁基(3-氯-5,6,7,8-四氫喹啉-5-基)胺甲酸酯(化合物102-4) 　　使10%鈀/碳(140 mg)懸濁於乙酸乙酯(15 mL)中，氫氛圍下攪拌15分鐘。加入化合物102-3(447.8 mg, 2.146 mmol)與二碳酸二-三級丁酯(937.0 mg, 4.290 mmol)之乙酸乙酯溶液(2 mL)，於室溫攪拌30分鐘。使用Celite(註冊商標)過濾反應液，將濃縮濾液而得之殘渣藉由二氧化矽凝膠管柱色層分析(庚烷/乙酸乙酯=100/0→50/50)進行純化，得到化合物102-4(296.1 mg, 49%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , δ)：8.37 (br, 1H), 7.66 (br, 1H), 4.87 (br, 1H), 4.77 (br, 1H), 2.89 (m, 2H), 2.10 (m, 1H), 1.94 (m, 2H), 1.71 (m, 1H), 1.50 (s, 9H)； 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 283, 285。
步驟5 tert-丁基(3-氯-8-羥基-5,6,7,8-四氫喹啉-5-基)胺甲酸酯(化合物102-5) 　　於化合物102-4(296.1 mg, 1.047 mmol)之二氯甲烷溶液(5 mL)中加入3-氯過苯甲酸(300.0 mg, 1.738 mmol)，於室溫攪拌1小時。反應液中加入飽和碳酸氫鈉水，以氯仿進行萃取。以飽和硫代硫酸鈉水洗淨萃取液，以無水硫酸鎂進行乾燥，得到N-氧化物(373.2 mg)。將N-氧化物溶於二氯甲烷(3 mL)中，0℃加入三氟乙酸酐(0.400 mL, 2.83 mmol)，於0℃20分鐘，接著於室溫攪拌16小時。0℃加入4N 氫氧化鈉水(2 mL, 8 mmol)，於室溫攪拌40分鐘。一邊冷卻至0℃一邊滴入2N 鹽酸水，調整至pH 2-3，以氯仿進行萃取。以飽和食鹽水洗淨萃取液以無水硫酸鎂進行乾燥。藉由二氧化矽凝膠管柱色層分析(氯仿/甲醇=100/0→85/15)進行純化，得到化合物102-5(122.5 mg, 39%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , cis/trans-非鏡像混合物, δ)：8.10 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.65 (br, 1H), 7.31 (br, 1H), 5.54 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 5.38 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.89 (m, 1H), 4.82 (m, 2H), 4.65 (m, 3H), 2.85-2.65 (m, 2H), 2.32 (m, 1H), 2.11-1.95 (m, 3H), 1.81 (m, 1H), 1.68 (m, 1H), 1.49 (s, 18H)； 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 299, 301。
步驟6 tert-丁基(3-氯-8-(4-(三氟甲基)苯氧基)-5,6,7,8-四氫喹啉-5-基)胺甲酸酯(化合物102-6) 　　於化合物102-5(122.5 mg, 0.410 mmol)之四氫呋喃溶液(4 mL)中，依序加入4-(三氟甲基)酚(140 mg, 0.864 mmol)、三苯基膦(250 mg, 0.953 mmol)，及2.2 mol/L 偶氮二羧酸二乙基/甲苯溶液(0.400 mL, 0.880 mmol)，於室溫攪拌2小時。將反應液進行減壓濃縮後，藉由二氧化矽凝膠管柱色層分析(庚烷/乙酸乙酯=100/0→70/30)進行純化，得到化合物102-6(182.0 mg, 100%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , cis/trans-非鏡像混合物,δ)：8.51 (m, 2H), 7.80 (m, 2H), 7.52 (m, 4H), 7.10 (m, 4H), 5.47 (m, 2H), 5.01-4.85 (m, 3H), 3.75 (m, 1H), 2.38 (m, 2H), 2.21 (m, 2H), 2.12 (m, 1H), 1.99 (m, 2H), 1.85 (m, 1H), 1.52 (s, 9H), 1.50 (s, 9H)； 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 443, 445。
步驟7 N-((5R*,8S*)-3-氯-8-(4-(三氟甲基)苯氧基)-5,6,7,8-四氫喹啉-5-基)丙烯醯胺(化合物190) 　　於化合物102-6(191.5 mg, 0.432 mmol)之二氯甲烷溶液(2 mL)中加入三氟乙酸(1.0 mL, 12.98 mmol)，於室溫攪拌1小時。將反應液進行減壓濃縮後，將殘渣溶於二氯甲烷(2 mL)中，滴入三乙胺(0.150 mL, 1.076 mmol)與丙烯醯基氯化物(0.100 mL, 1.231 mmol)，於室溫攪拌30分鐘。將反應液注入1N 鹽酸水，以氯仿進行萃取。以飽和食鹽水洗淨萃取液，以無水硫酸鎂進行乾燥。藉由二氧化矽凝膠管柱色層分析(庚烷/乙酸乙酯=100/0→55/45)進行純化，得到化合物190(cis體, 24.8 mg, 15%，及trans異構物, 17.0 mg, 9.9%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , δ)：8.49 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.42 (dd, J = 16.8, 1.4 Hz, 1H), 6.19 (dd, J = 16.8, 10.4 Hz, 1H), 6.08 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 5.78 (dd, J = 10.4, 1.4 Hz, 1H), 5.47 (br t, J = 2.3 Hz, 1H), 5.37 (m, 1H), 2.46-2.35 (m, 1H), 2.18-2.00 (m, 3H)； 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 397, 399。
例103 步驟1 2-{4-(三氟甲基)苯氧基}-7,8-二氫喹啉-5(6H)-酮(化合物103-1) 　　將市售之2-氯-7,8-二氫喹啉-5(6H)-酮(0.20 g, 1.10 mmol)溶解於DMF(5.5 mL)中，加入碳酸銫(0.72 g, 2.20 mmol)、4-(三氟甲基)酚(0.72 g, 1.65 mmol)，使用Biotage公司製微波反應裝置於120℃之溫度使其反應30分鐘。混合物中加入水，以乙酸乙酯萃取有機層，以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂進行乾燥，於減壓下進行濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱色層分析(庚烷/乙酸乙酯=90/10→ 60/40)進行純化，得到化合物103-1(0.23 g、68%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3, δ)：8.32 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 2.96 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.65 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.15 (tt, J = 6.6, 6.1 Hz, 2H)。 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 308。
步驟2 2-{4-(三氟甲基)苯氧基}-5,6,7,8-四氫喹啉-5-胺(化合物103-2) 　　使用化合物103-1(0.23 g、0.75 mmol)，與例3之步驟2同樣地進行得到粗產物之化合物103-2，直接用於下一個反應。 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 309。
步驟3 N-[2-{4-(三氟甲基)苯氧基}-5,6,7,8-四氫喹啉-5-基]丙烯醯胺(化合物191) 　　使用化合物103-2，與例17之步驟3同樣地進行得到化合物191(71.4 mg, 26%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3, δ)：7.65 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.73 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.37 (dd, J = 17.0, 1.1 Hz, 1H), 6.10 (dd, J = 17.0, 10.3 Hz, 1H), 5.72 (dd, J = 10.3, 1.1 Hz, 1H), 5.70 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.32 (dd, J = 14.8, 6.3 Hz, 1H), 2.88-2.73 (m, 2H), 2.12-2.08 (m, 1H), 1.91-1.83 (m, 3H)。 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 363。
例104 步驟1 5-[(4,4-二氟環己基)甲氧基]吡啶-3-胺(化合物192) 　　使用4,4-二氟環己烷甲醇(110 mg, 0.733 mmol)及3-胺基-5-羥基哌啶(161 mg, 1.47 mmol)，與例33之步驟4同樣地進行得到化合物104-1 (78.0 mg, 44%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , δ)：7.73 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 6.52-6.48 (m, 1H), 3.82 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.67 (br, 2H), 2.22-2.08 (m, 2H), 1.99-1.66 (m, 5H), 1.50-1.35 (m, 2H). 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 243。
步驟2 　　使用步驟1中所得之化合物104-1(78.0 mg, 0.322 mmol)，與例1之步驟5同樣地進行，得到化合物192(28.0 mg, 收率29%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , δ)：8.09-8.05 (m, 3H), 7.38 (br, 1H), 6.48 (dd, J = 16.8, 0.9 Hz, 1H), 6.26 (dd, J = 16.8, 10.4 Hz, 1H), 5.85 (dd, J = 10.2, 1.1 Hz, 1H), 3.88 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 2.22-2.09 (m, 2H), 2.01-1.67 (m, 5H), 1.52-1.36 (m, 2H). 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 297。 　　以下之化合物，依循化合物95之合成法來合成。 　　N-(5-{[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氧基}吡啶-3-基)丙烯醯胺(化合物193)；ESIMS m/z：[M+ H]+ 311。 　　以下之化合物，依循化合物192之合成法來合成。 N-{5-[(4,4-二氟環己基)氧基]吡啶-3-基}丙烯醯胺(化合物194)；ESIMS m/z：[M+ H]+ 283。 　　以下之化合物，依循化合物137之合成法來合成。 N-([8-{(4,4-二氟環己基)甲氧基}喹啉-5-基]甲基)丙烯醯胺(化合物195) 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 361。 N-{(8-[{5-(三氟甲基)吡啶-2-基}氧基]喹啉-5-基)甲基}丙烯醯胺(化合物197) 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 374。 N-{(8-[{5-(三氟甲基)吡
Figure 107121407-A0304-12-0020-4
-2-基}氧基]喹啉-5-基)甲基}丙烯醯胺(化合物198) 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 375。
例105 步驟1 8-[{2-(三氟甲基)嘧啶-5-基}氧基]喹啉-5-甲腈(化合物105-1) 　　使用化合物54-1，與例50之步驟2同樣地進行，得到化合物105-1(0.059 g, 66%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , δ)：8.99 (dd, J = 4.1, 1.8 Hz, 1H), 8.65 (dd, J = 8.6, 1.8 Hz, 1H), 8.59 (s, 2H), 8.06 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 8.6, 4.1 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.2 Hz, 1H)； 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 317。
步驟2 (8-[{2-(三氟甲基)嘧啶-5-基}氧基]喹啉-5-基)甲烷胺(化合物105-2) 　　使用化合物105-1，與例57之步驟2同樣地進行，得到粗產物之化合物105-2(0.063 g)。 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 321。
步驟3 N-{(8-[{2-(三氟甲基)嘧啶-5-基}氧基]喹啉-5-基)甲基}丙烯醯胺(化合物196) 　　使用化合物105-2，與例1之步驟5同樣地進行得到化合物196(0.025 g, 2階段36%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , δ)：8.88 (dd, J = 4.3, 1.5 Hz, 1H), 8.54 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 8.49 (s, 2H), 7.60-7.54 (m, 2H), 7.47 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.40 (dd, J = 17.0, 1.2 Hz, 1H), 6.11 (dd, J = 17.0, 10.3 Hz, 1H), 5.87 (br, 1H), 5.74 (dd, J = 10.3, 1.2 Hz, 1H), 5.03 (d, J = 5.8 Hz, 2H)； 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 375。
例106 步驟1 3-碘-8-{4-(三氟甲基)苯氧基}喹啉-5-甲腈(化合物106-1) 　　將化合物59-1(0.10 g, 0.32 mmol)溶解於乙腈(5.0 mL)中，加入碘(0.12 g, 0.48 mmol)及tert-丁基氫過氧化物(0.44 mL, 3.18 mmol)，於80℃攪拌5日。將混合物冷卻至室溫，加入硫代硫酸鈉，以乙酸乙酯萃取有機層，以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂進行乾燥，於減壓下進行濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱色層分析(庚烷/乙酸乙酯=80/20→50/50)進行純化，得到化合物106-1(0.051 g, 36%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , δ)：9.21 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.96 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.27-7.26 (m, 2H), 7.07 (d, J = 8.3 Hz, 1H)。
步驟2 3-甲基-8-{4-(三氟甲基)苯氧基}喹啉-5-甲腈(化合物106-2) 　　將化合物106-1(0.06 g, 0.14 mmol)溶解於甲苯(1.0 mL)及水(0.25 mL)中，加入碳酸銫(0.22 g, 0.68 mmol)、三甲基環硼氧烷(0.095 mL, 0.68 mmol)、2-二環己基膦基-2',6'-二異丙氧基-1,1'-聯苯(0.013 g, 0.027 mmol)及乙酸鈀(0.003 g, 0.014 mmol)，氬氛圍下，於100℃攪拌0.5小時。將混合物以Presep(註冊商標；矽藻土，顆粒狀類型M, 4.5 g/25 mL)進行過濾，於減壓下進行濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱色層分析(庚烷/乙酸乙酯=80/20→50/50)進行純化，得到化合物106-2(0.044 g, 98%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , δ)：8.93 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.27-7.26 (m, 2H), 7.00 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 2.65 (s, 3H)。
步驟3 [3-甲基-8-{4-(三氟甲基)苯氧基}喹啉-5-基]甲烷胺(化合物106-3) 　　使用化合物106-2，與例57之步驟2同樣地進行，得到化合物106-3(0.039 g, 96%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , δ)：8.80 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.57 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.31 (s, 2H), 2.57 (s, 3H)。
步驟4 N-([3-甲基-8-{4-(三氟甲基)苯氧基}喹啉-5-基]甲基)丙烯醯胺(化合物199) 　　使用化合物106-3，與例17之步驟3同樣地進行得到化合物199(0.032 g, 80%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , δ)：8.80 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.58 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.11-7.10 (m, 3H), 6.38 (dd, J = 17.0, 1.1 Hz, 1H), 6.10 (dd, J = 17.0, 10.2 Hz, 1H), 5.80 (br, 1H), 5.71 (dd, J = 10.2, 1.1 Hz, 1H), 4.94 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 2.55 (s, 3H)； 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 387。
例107 步驟1 3-碘-8-[{6-(三氟甲基)吡啶-3-基}氧基]喹啉-5-甲腈(化合物107-1) 　　使用化合物62-1，與例106之步驟1同樣地進行得到化合物107-1(0.22 g, 91%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , δ)：9.16 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.98 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.57 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 7.26-7.25 (m, 1H)。
步驟2 3-甲基-8-[{6-(三氟甲基)吡啶-3-基}氧基]喹啉-5-甲腈(化合物107-2) 　　使用化合物107-1，與例106之步驟2同樣地進行得到化合物107-2(0.040 g, 90%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , δ)：8.89 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.57 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 2.65 (s, 3H)。
步驟3 (3-甲基-8-[{6-(三氟甲基)吡啶-3-基}氧基]喹啉-5-基)甲烷胺(化合物107-3) 　　使用化合物107-2，與例57之步驟2同樣地進行，得到粗產物之化合物107-3(0.065 g)。 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 334。
步驟4 N-{(3-甲基-8-[{6-(三氟甲基)吡啶-3-基}氧基]喹啉-5-基)甲基}丙烯醯胺(化合物200) 　　使用化合物107-3，與例1之步驟5同樣地進行，得到化合物200(0.025 g, 2階段54%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , δ)：8.72 (s, 1H), 8.43 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 8.5, 2.7 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.37 (dd, J = 17.1, 1.3 Hz, 1H), 6.19 (br, 1H), 6.12 (dd, J = 17.1, 10.3 Hz, 1H), 5.70 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 4.94 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 2.53 (s, 3H)； 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 388。
例108 步驟1 5-溴-8-氟-4-甲基喹啉(化合物108-1) 　　將5-溴-2-氟苯胺(0.20 g, 1.05 mmol)溶解於甲苯(3.0 mL)中，加入6 mol/L之鹽酸水溶液(0.53 mL, 3.16 mmol)及甲基乙烯基酮(0.17 mL, 2.11 mmol)，於120℃攪拌1.5小時。將混合物放置冷卻至室溫，加入水，將水層以乙酸乙酯洗淨。水層中加入2 mol/L 氫氧化鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取，以無水硫酸鎂進行乾燥，於減壓下進行濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱色層分析(庚烷/乙酸乙酯=90/10→80/20)進行純化，得到化合物108-1(0.040 g, 16%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , δ)：8.79 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 8.3, 5.4 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 3.14 (s, 3H)。
步驟2 8-氟-4-甲基喹啉-5-甲腈(化合物108-2) 　　使用化合物108-1，與例54之步驟1同樣地進行得到化合物108-2(0.047 g, 48%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , δ)：8.90 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 8.1, 5.1 Hz, 1H), 7.49-7.42 (m, 2H), 3.12 (s, 3H)。
步驟3 4-甲基-8-{4-(三氟甲基)苯氧基}喹啉-5-甲腈(化合物108-3) 　　使用化合物108-2，與例50之步驟2同樣地進行得到化合物108-3(0.051 g, 66%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , δ)：8.90 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.26-7.22 (m, 2H), 7.06 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.14 (s, 3H)。
步驟4 [4-甲基-8-{4-(三氟甲基)苯氧基}喹啉-5-基]甲烷胺(化合物108-4) 　　使用化合物108-3，與例57之步驟2同樣地進行，得到粗產物之化合物108-4(0.043 g)。
步驟5 N-([4-甲基-8-{4-(三氟甲基)苯氧基}喹啉-5-基]甲基)丙烯醯胺(化合物201) 　　使用化合物108-4，與例1之步驟5同樣地進行，得到化合物201(0.013 g, 2階段22%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , δ)：8.71 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.28-7.24 (m, 1H), 7.16 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.37 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 6.12 (dd, J = 17.1, 10.2 Hz, 1H), 6.02 (br, 1H), 5.69 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 5.04 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 2.92 (s, 3H)； 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 387。
例109 步驟1 8-[{4-(三氟甲基)苯基}硫基]喹啉-5-甲腈(化合物109-1) 　　使用化合物54-1，與例50之步驟2同樣地進行得到化合物109-1(0.40 g, 42%)。 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 331。
步驟2 (8-[{4-(三氟甲基)苯基}硫基]喹啉-5-基)甲烷胺(化合物109-2) 　　使用化合物109-1，與例57之步驟2同樣地進行，得到粗產物之化合物109-2(0.20 g)。 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 335。
步驟3 N-{(8-[{4-(三氟甲基)苯基}硫基]喹啉-5-基)甲基}丙烯醯胺(化合物202) 　　使用化合物109-2，與例76之步驟1同樣地進行，得到化合物202(0.10 g, 2階段34%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ)：8.96 (dd, J = 4.0, 1.6 Hz, 1H), 8.67 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.61 (dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.70-7.67 (m, 1H), 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.29-6.22 (m, 1H ), 6.17-6.12 (m, 1H ), 5.62 (dd, J = 10.0, 2.4 Hz, 1H), 4.80 (d, J = 5.6 Hz, 2H)； 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 389。
例110 步驟1 8-[{4-(三氟甲基)苯基}胺基]喹啉-5-甲腈(化合物110-1) 　　使用化合物54-1，與例50之步驟2同樣地進行得到化合物110-1(0.25 g, 46%)。 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 314。
步驟2 5-(胺基甲基)-N-{4-(三氟甲基)苯基}喹啉-8-胺(化合物110-2) 　　使用化合物110-1，與例57之步驟2同樣地進行，得到粗產物之化合物110-2(0.20 g)。 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 318。
步驟3 N-{(8-[{4-(三氟甲基)苯基}胺基]喹啉-5-基)甲基}丙烯醯胺(化合物203) 　　使用化合物110-2，與例76之步驟1同樣地進行，得到化合物203(0.020 g, 2階段8%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ)：9.13 (s, 1H), 8.92 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 8.60-8.51 (m, 2H), 7.69-7.46 (m, 7H), 6.30-6.21 (m, 1H), 6.18-6.11 (m, 1H), 6.62 (dd, J = 9.6, 2.4 Hz, 1H), 4.75 (d, J =5.4 Hz, 2H)； 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 372。
例111 N-{(8-[{4-(三氟甲基)苯基}磺醯基]喹啉-5-基)甲基}丙烯醯胺(化合物204) 　　將化合物202(0.050 g, 0.12 mmol)溶解於二氯乙烷(10 mL)中，加入Oxone(0.29 g, 1.93 mmol)，於80℃攪拌12小時。將混合物冷卻至室溫，加入水(10 mL)，以二氯甲烷萃取有機層，以無水硫酸鈉進行乾燥，於減壓下進行濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱色層分析(己烷/乙酸乙酯=80/20→40/60)進行純化，得到化合物204(0.050 g, 85%)。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ)：8.91 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 8.80-7.79 (m, 1H), 8.69-8.64 (m, 2H), 8.27 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.93 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 8.4, 4.2 Hz, 1H), 6.33-6.24 (m, 1H ), 6.19-6.13 (m, 1H ), 5.68-5.64 (m, 1H ), 4.90 (d, J = 5.7 Hz, 2H)； 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 421。
例112 步驟1 8-[甲基{4-(三氟甲基)苯基}胺基]喹啉-5-甲腈(化合物112-1) 　　使用化合物54-1，與例50之步驟2同樣地進行得到化合物112-1(0.12 g, 21%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , δ)：9.12 (dd, J = 4.4, 1.6 Hz, 1H), 8.94 (dd, J = 4.4 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.74-7.71 (m, 1H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.58 (s, 3H)。
步驟2 5-(胺基甲基)-N-甲基-N-{4-(三氟甲基)苯基}喹啉-8-胺(化合物112-2) 　　使用化合物112-1，與例57之步驟2同樣地進行，得到粗產物之化合物112-2(0.10 g)。 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 332。
步驟3 N-{(8-[甲基{4-(三氟甲基)苯基}胺基]喹啉-5-基)甲基}丙烯醯胺(化合物205) 　　使用化合物112-2，與例76之步驟1同樣地進行，得到化合物205(0.030 g, 2階段21%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , δ)：8.91 (dd, J = 4.4, 1.6 Hz, 1H), 8.48 (dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 1H), 7.59-7.47 (m, 3H), 7.35 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.68 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.39 (dd, J = 17.2, 1.2 Hz, 1H), 6.10 (dd, J = 16.8, 10.4 Hz, 1H), 5.83-5.82 (m, 1H), 5.72 (dd, J = 10.4, 1.2 Hz, 1H), 5.01 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.48 (s, 3H)； 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 386。
例113 步驟1 (5-溴喹啉-8-基){4-(三氟甲基)苯基}甲醇(化合物113-1) 　　將鎂(削片狀)(0.08 g, 3.41 mmol)溶解於THF(10 mL)中，加入碘(10 mg)，於室溫攪拌5分鐘。混合物中加入 1-溴-4-(三氟甲基)苯(0.38 g, 1.70 mmol)，於室溫攪拌45分鐘。之後，將混合物冷卻至0℃，加入5-溴喹啉-8-甲醛(0.20 g, 0.85 mmol)之THF(5.0 mL)溶液，於0℃攪拌30分鐘。混合物中加入飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取有機層，以無水硫酸鈉進行乾燥，於減壓下進行濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱色層分析(己烷/乙酸乙酯=90/10→70/30)進行純化，得到化合物113-1(0.15 g, 46%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ)：9.02 (dd, J = 4.0, 1.6 Hz, 1H), 8.53 (dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 8.0 Hz, 1H), 7.73-7.70 (m, 1H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.26 (d, J = 4.4 Hz, 1H)。
步驟2 8-[羥基{4-(三氟甲基)苯基}甲基]喹啉-5-甲腈(化合物113-2) 　　使用化合物113-1，與例54之步驟1同樣地進行得到化合物113-2(0.020 g, 58%)。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 , δ)：8.99 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.70-7.65 (m, 1H), 7.63-7.57 (m, 5H), 6.55 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 6.04 (d, J = 6.9 Hz, 1H)。
步驟3 {5-(胺基甲基)喹啉-8-基}{4-(三氟甲基)苯基}甲醇(化合物113-3) 　　使用化合物113-2，與例57之步驟2同樣地進行，得到粗產物之化合物113-3(0.025 g, 50%)。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ)：8.93 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 8.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.67-7.53 (m, 6H), 7.01 (br, 1H), 6.17 (br, 1H), 4.18 (s, 2H)。
步驟4 N-{(8-[羥基{4-(三氟甲基)苯基}甲基]喹啉-5-基)甲基}丙烯醯胺(化合物206) 　　使用化合物113-3，與例76之步驟1同樣地進行，得到化合物206(0.13 g, 51%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ)：8.96 (dd, J = 4.0, 1.2 Hz, 1H), 8.61 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.52 (dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.67-7.56 (m, 4H), 7.01 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.27-6.11 (m, 3H), 5.61 (dd, J = 10.0, 2.4 Hz, 1H), 4.86-4.72 (m, 2H)； 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 387。
例114 步驟1 三苯基{4-(三氟甲基)苄基}鏻溴(化合物114-1) 　　將1-(溴甲基)-4-(三氟甲基)苯(1.00 g, 4.18 mmol)溶解於甲苯(10 mL)中，加入三苯基膦(1.64 g, 6.27 mmol)，使其回流8小時。將混合物冷卻至室溫，濾取析出之固體，以己烷洗淨，得到化合物114-1(1.75 g, 99%)。 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 422。
步驟2 (E)-5-溴-8-{4-(三氟甲基)苯乙烯基}喹啉(化合物114-2) 　　將化合物114-1(1.90 g, 4.51 mmol)溶解於THF(20 mL)中，冷卻至-78℃，加入三級丁醇鉀(1.01 g, 9.02 mmol)，氬氛圍下，於-30℃攪拌30分鐘。加入5-溴喹啉-8-甲醛(1.17 g, 4.96 mmol)，於室溫攪拌1小時。混合物中加入水(10 mL)，以乙酸乙酯萃取有機層，以無水硫酸鈉進行乾燥，於減壓下進行濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱色層分析(己烷/乙酸乙酯=80/20→40/60)進行純化，得到化合物114-2(1.20 g, 70%)。 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 378。
步驟3 (E)-8-{4-(三氟甲基)苯乙烯基}喹啉-5-甲腈(化合物114-3) 　　使用化合物114-2，與例54之步驟1同樣地進行得到化合物114-3(0.80 g, 78%)。 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 325。
步驟4 (E)-[8-{4-(三氟甲基)苯乙烯基}喹啉-5-基]甲烷胺(化合物114-4) 　　使用化合物114-3，與例54之步驟3同樣地進行得到粗產物之化合物114-4(0.10 g)。 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 329。
步驟5 (E)-N-([8-{4-(三氟甲基)苯乙烯基}喹啉-5-基]甲基)丙烯醯胺(化合物207) 　　使用化合物114-4，與例76之步驟1同樣地進行，得到化合物207(0.040 g, 2階段22%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ)：8.97 (dd, J = 4.0, 1.6 Hz, 1H), 8.65 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 8.57 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.66-7.63 (m, 1H ), 7.58-7.52 (m, 3H ), 7.46 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.38-7.35 (m, 3H ), 6.90 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 6.30-6.23 (m, 1H ), 6.17-6.12 (m, 1H ), 5.62 (dd, J = 10.0, 2.4 Hz, 1H), 4.81 (d, J = 6.0 Hz, 2H)； 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 383。
例115 N-([8-{4-(三氟甲基)苯甲醯基}喹啉-5-基]甲基)丙烯醯胺(化合物208) 　　將化合物206(0.20 g, 0.52 mmol)溶解於二氯甲烷(10 mL)中，加入氯鉻酸吡啶鎓(0.22 g, 1.03 mmol)，於室溫攪拌3小時。將混合物以Celite(註冊商標)過濾，以二氯甲烷(20 mL)洗淨，將有機層於減壓下進行濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱色層分析(己烷/乙酸乙酯=80/20→20/80)進行純化，得到化合物208(0.055 g, 24%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ)：8.79-8.77 (m, 2H), 8.66 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H), 7.88-7.81 (m, 5H), 7.68 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.64-7.61 (m, 1H), 6.31 (dd, J = 16.8, 10.0 Hz, 1H), 6.18 (dd, J = 17.2, 2.4 Hz, 1H), 5.66 (dd, J = 10.0, 2.4 Hz, 1H), 4.92 (d, J = 5.6 Hz, 2H)； 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 385。
例116 步驟1 [8-{4-(三氟甲基)苯乙基}喹啉-5-基]甲烷胺(化合物116-1) 　　化合物114-4(0.05 g, 1.15 mmol)溶解於乙醇(20 mL)中，加入10%鈀碳(0.05 g)，氫氛圍下，於室溫攪拌2小時。將混合物以Celite(註冊商標)進行過濾，將濾液於減壓下進行濃縮，得到粗產物之化合物116-1(0.05 g)。 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 331。
步驟2 N-([8-{4-(三氟甲基)苯乙基}喹啉-5-基]甲基)丙烯醯胺(化合物209) 　　使用化合物116-1，與例76之步驟1同樣地進行，得到化合物209(0.040 g, 2階段7%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ)：8.98 (dd, J = 4.0, 1.6 Hz, 1H), 8.26 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.52 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.61 -7.56 (m, 2H ), 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.29-6.23 (m, 1H ), 6.17-6.12 (m, 1H ), 5.62 (dd, J = 10.0, 2.4 Hz, 1H), 4.79 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.51 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.11 (t, J = 8.4 Hz, 2H)； 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 385。
例117 步驟1 5-溴喹啉-8-胺(化合物117-1) 　　將喹啉-8-胺(0.20 g, 1.38 mmol)溶解於乙腈(20 mL)中，加入N-溴琥珀醯亞胺(0.26 g, 1.43 mmol)，於室溫攪拌30分鐘。混合物中加入水，以乙酸乙酯萃取有機層，以無水硫酸鈉進行乾燥，於減壓下進行濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱色層分析(己烷/乙酸乙酯=90/10→70/30)進行純化，得到化合物117-1(0.15 g, 50%)。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ)：8.76 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 8.4, 4.2 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.04 (br, 2H)。
步驟2 N-(5-溴喹啉-8-基)-4-(三氟甲基)苯甲醯胺(化合物117-2) 　　將化合物117-1(0.15 g, 1.20 mmol)溶解於DMF(5 mL)中，加入O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(0.38 g, 1.45 mmol)、二異丙基乙胺(0.45 mL, 2.41 mmol)及4-(三氟甲基)苯甲酸(0.34 g, 1.81 mmol)，於室溫攪拌18小時。混合物中加入水，以乙酸乙酯萃取有機層，以無水硫酸鈉進行乾燥，減壓下進行濃縮，得到化合物117-2(0.15 g, 57%)。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 , δ)：10.76 (br, 1H), 8.88 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 8.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.88 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.64 -7.60 (m, 1H)。
步驟3 N-(5-氰基喹啉-8-基)-4-(三氟甲基)苯甲醯胺(化合物117-3) 　　使用化合物117-2，與例54之步驟1同樣地進行得到化合物117-3(0.52 g, 72%)。 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 342。
步驟4 N-{5-(胺基甲基)喹啉-8-基}-4-(三氟甲基)苯甲醯胺(化合物117-4) 　　使用化合物117-3，與例57之步驟2同樣地進行，得到粗產物之化合物117-4(0.09g)。 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 346。
步驟5 N-{5-(丙烯醯胺甲基)喹啉-8-基}-4-(三氟甲基)苯甲醯胺(化合物210) 　　使用化合物117-4，與例76之步驟1同樣地進行，得到化合物210(0.15 g, 2階段32%)。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ)：10.79 (s, 1H), 9.00 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 8.67-8.62 (m, 3H), 8.24 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.00 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.76-7.72 (m, 1H), 7.62 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.32-6.13 (m, 2H), 5.63 (dd, J = 9.6, 2.1 Hz, 1H), 4.82 (d, J = 5.4 Hz, 2H)； 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 400。
例118 步驟1 8-[氯{4-(三氟甲基)苯基}甲基]喹啉-5-甲腈(化合物118-1) 　　將化合物113-2(0.28 g, 0.85 mmol)溶解於甲苯(5 mL)中，加入亞硫醯氯(0.53 g, 4.48 mmol)，於室溫攪拌3小時。將混合物於減壓下濃縮甲苯，將殘渣以二氧化矽凝膠管柱色層分析(己烷/乙酸乙酯=100/0→85/15)進行純化，得到化合物118-1(0.17 g, 57%)。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 , δ)：9.05 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.11-8.02 (m, 2H), 7.69-7.64 (m, 4H), 7.57 (d, J = 8.1Hz, 2H)。
步驟2 [8-{4-(三氟甲基)苄基}喹啉-5-基]甲烷胺(化合物118-2) 　　使用化合物118-1，與例57之步驟2同樣地進行，得到粗產物之化合物118-2(0.09 g)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ)：8.94 (dd, J = 4.4, 2.0 Hz, 1H), 8.59 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.63-7.55 (m, 5H), 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.65 (s, 2H), 4.21 (s, 2H)。
步驟3 N-([8-{4-(三氟甲基)苄基}喹啉-5-基]甲基)丙烯醯胺(化合物211) 　　使用化合物118-2，與例76之步驟1同樣地進行，得到化合物211(0.11 g, 2階段6%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ)：8.96 (dd, J = 4.0, 1.6 Hz, 1H), 8.62 (br, 1H), 8.52 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.65-7.58 (m, 4H), 7.50-7.48 (m, 3H), 6.24 (dd, J = 17.2, 10.0 Hz, 1H), 6.14 (dd, J = 17.2, 2.8 Hz, 1H), 5.61 (dd, J = 10.0, 2.8 Hz, 1H), 4.79 (d, J = 5.60 Hz, 2H), 4.65 (s, 2H)； 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 371。
例119 步驟1 2-甲基-8-{4-(三氟甲基)苯氧基}喹啉-5-甲腈(化合物119-1) 　　使用化合物60-1，與例106之步驟2同樣地進行，得到化合物119-1(0.050 g, 89%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , δ)：8.45 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.29-7.24 (m, 2H), 7.01 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 2.83 (s, 3H)。
步驟2 [2-甲基-8-{4-(三氟甲基)苯氧基}喹啉-5-基]甲烷胺(化合物119-2) 　　使用化合物119-1，與例57之步驟2同樣地進行，得到粗產物之化合物119-2(0.051 g)。 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 333。
步驟3 N-([2-甲基-8-{4-(三氟甲基)苯氧基}喹啉-5-基]甲基)丙烯醯胺(化合物212) 　　使用化合物119-2，與例1之步驟5同樣地進行，得到化合物212(0.029 g, 2階段49%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , δ)：8.33 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.38 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.11 (dd, J = 8.0, 2.7 Hz, 3H), 6.37 (dd, J = 16.9, 1.3 Hz, 1H), 6.09 (dd, J = 16.9, 10.3 Hz, 1H), 5.85 (br, 1H), 5.70 (dd, J = 10.3, 1.3 Hz, 1H), 4.94 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 2.71 (s, 3H)； 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 387。
例120 步驟1 2-羥基-8-{4-(三氟甲基)苯氧基}喹啉-5-甲腈(化合物120-1) 　　將化合物60-2(0.050 g, 0.14 mmol)溶解於DMSO(3 mL)中，加入N-羥基乙醯胺(0.022 g, 0.29 mmol)及碳酸鉀(0.059 g, 0.43 mmol)，於80℃攪拌2小時。將混合物冷卻至室溫，加入水，以乙酸乙酯萃取有機層，以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂進行乾燥，於減壓下進行濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱色層分析(庚烷/乙酸乙酯=100/0→ 50/50)進行純化，得到化合物120-1(0.043 g, 91%)。 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 331。
步驟2 5-(胺基甲基)-8-{4-(三氟甲基)苯氧基}喹啉-2-醇(化合物120-2) 　　使用化合物120-1，與例57之步驟2同樣地進行，得到粗產物之化合物120-2(0.045 g)。
步驟3 N-([2-羥基-8-{4-(三氟甲基)苯氧基}喹啉-5-基]甲基)丙烯醯胺(化合物213) 　　使用化合物120-2，與例1之步驟5同樣地進行，得到化合物213(7.0 mg, 2階段13%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , δ)：8.15 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.16 (dd, J = 7.9, 6.1 Hz, 3H), 7.03 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 6.35 (dd, J = 17.0, 1.3 Hz, 1H), 6.14 (dd, J = 17.0, 10.2 Hz, 1H), 5.70 (dd, J = 10.2, 1.3 Hz, 1H), 4.76 (s, 2H)； 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 389。
例121 步驟1 8-氟喹啉-6-甲腈(化合物121-1) 　　使用6-溴-8-氟喹啉，與例54之步驟1同樣地進行得到化合物121-1(0.15 g, 83%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , δ)：9.13 (dd, J = 4.4, 1.6 Hz, 1H), 8.59-8.54 (m, 2H), 8.09 (dd, J = 10.4, 1.6 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 8.4, 4.0 Hz, 1H)。
步驟2 8-{4-(三氟甲基)苯氧基}喹啉-6-甲腈(化合物121-2) 　　使用化合物121-1，與例50之步驟2同樣地進行得到化合物121-2(0.16 g, 27%)。 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 315。
步驟3 [8-{4-(三氟甲基)苯氧基}喹啉-6-基]甲烷胺(化合物121-3) 　　使用化合物121-2，與例57之步驟2同樣地進行，得到粗產物之化合物121-3(0.16 g)。 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 319。
步驟4 N-([8-{4-(三氟甲基)苯氧基}喹啉-6-基]甲基)丙烯醯胺(化合物214) 　　使用化合物121-3，與例76之步驟1同樣地進行，得到化合物214(0.010 g, 2階段6%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , δ)：8.91(dd, J = 4.0, 1.6 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.59-7.57 (m, 3H), 7.49-7.46 (m, 1H), 7.19 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.33 (dd, J = 16.8, 1.2 Hz, 1H), 6.12 (dd, J = 16.8, 10.0 Hz, 1H), 5.96 (bs, 1H), 5.72 (dd, J = 10.4, 1.6 Hz, 1H), 4.66 (d, J = 6.0 Hz, 2H)； 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 373。
例122 步驟1 4-溴-8-{4-(三氟甲基)苯氧基}喹啉(化合物122-1) 　　使用4-溴喹啉-8-醇，與例3之步驟1同樣地進行，得到化合物122-1(0.030 g, 37%)。 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 369。
步驟2 8-{4-(三氟甲基)苯氧基}喹啉-4-甲腈(化合物122-2) 　　使用化合物122-1，與例54之步驟1同樣地進行得到化合物122-2(0.018 g, 70%)。 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 315。
步驟3 [8-{4-(三氟甲基)苯氧基}喹啉-4-基]甲烷胺(化合物122-3) 　　使用化合物122-2，與例57之步驟2同樣地進行，得到粗產物之化合物122-3(0.30 g)。 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 319。
步驟4 N-([8-{4-(三氟甲基)苯氧基}喹啉-4-基]甲基)丙烯醯胺(化合物215) 　　使用化合物122-3，與例76之步驟1同樣地進行，得到化合物215(0.040 g, 2階段11%)。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ)：8.82 (t, J = 5.4 Hz 1H), 8.77 (t, J = 4.2 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.70-7.61 (m, 3H ), 7.42 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.39-6.30 (m, 1H ), 6.21-6.15 (m, 1H ), 5.68 (dd, J = 9.9, 1.8 Hz, 1H), 4.89 (d, J = 5.7 Hz, 2H)； 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 373。
例123 步驟1 5-氟喹啉-8-甲腈(化合物123-1) 　　使用8-溴-5-氟喹啉，與例54之步驟1同樣地進行得到化合物123-1(0.15 g, 65%)。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 , δ)：9.17 (dd, J = 4.2, 1.5 Hz, 1H), 8.51 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 8.1, 5.7 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 8.4, 4.2 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 8.7 Hz, 1H)。
步驟2 5-{4-(三氟甲基)苯氧基}喹啉-8-甲腈(化合物123-2) 　　使用化合物123-1，與例50之步驟2同樣地進行得到化合物123-2(0.10 g, 36%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ)：9.17 (dd, J = 4.0, 1.6 Hz, 1H), 8.69 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.61 (dd, J = 8.4, 4.4 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8.4 Hz, 1H)。
步驟3 [5-{4-(三氟甲基)苯氧基}喹啉-8-基]甲烷胺(化合物123-3) 　　使用化合物123-2，與例57之步驟2同樣地進行，得到粗產物之化合物123-3(0.060 g)。 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 319。
步驟4 N-([5-{4-(三氟甲基)苯氧基}喹啉-8-基]甲基)丙烯醯胺(化合物216) 　　使用化合物123-3，與例76之步驟1同樣地進行，得到化合物216(0.010 g, 2階段17%)。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 , δ)：8.97(dd, J = 3.9, 1.5 Hz, 1H), 8.44 (dd, J = 8.7, 1.5 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.47 (dd, J = 8.4, 4.2 Hz, 1H), 7.10-7.01 (m, 4H), 6.28 (dd, J = 16.8, 1.2 Hz, 1H), 6.09 (dd, J = 16.8, 10.2 Hz, 1H), 5.61 (dd, J = 9.9, 1.2 Hz, 1H), 5.05 (d, J = 6.3 Hz, 2H)；ESIMS m/z：[M+ H]+ 373。
例124 步驟1 8-溴-4-氯喹啉(化合物124-1) 　　於8-溴喹啉-4-醇(0.10 g, 0.44 mmol)中，於0℃加入磷醯氯(2.0 mL)，於120℃攪拌2小時。將混合物冷卻至室溫，滴入冰水(30 mL)，以乙酸乙酯萃取有機層，以無水硫酸鈉進行乾燥，減壓下進行濃縮，得到化合物124-1(0.070 g, 65%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , δ)：8.93 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.25 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H), 8.13 (dd, J = 7.2, 1.2 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.53-7.49 (m, 1H)。
步驟2 8-溴-4-{4-(三氟甲基)苯氧基}喹啉(化合物124-2) 　　使用化合物124-1，與例50之步驟2同樣地進行得到化合物124-2(0.050 g, 33%)。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 , δ)：8.87 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.48-7.42 (m, 1H), 7.29 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.70 (d, J = 5.4 Hz, 1H)。
步驟3 4-{4-(三氟甲基)苯氧基}喹啉-8-甲腈(化合物124-3) 　　使用化合物124-2，與例54之步驟1同樣地進行得到化合物124-3(0.15 g, 58%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , δ)：8.91 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.59 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H), 8.20 (dd, J = 7.2, 1.6 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.69-7.65 (m, 1H), 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.72 (d, J = 5.2 Hz, 1H)。
步驟4 [4-{4-(三氟甲基)苯氧基}喹啉-8-基]甲烷胺(化合物124-4) 　　使用化合物124-3，與例57之步驟2同樣地進行，得到粗產物之化合物124-4(0.27 g)。 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 319。
步驟5 N-([4-{4-(三氟甲基)苯氧基}喹啉-8-基]甲基)丙烯醯胺(化合物217) 　　使用化合物124-4，與例76之步驟1同樣地進行，得到化合物217(0.050 g, 2階段31%)。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 , δ)：8.75(d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.56-7.51 (m, 1H), 7.30 (dd, J = 8.7 Hz, 2H), 7.13 (br, 1H), 6.68 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.27 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 6.09 (dd, J = 17.1, 10.2 Hz, 1H), 5.59 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 5.07 (d, J = 6.3 Hz, 2H)； 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 373。
例125 步驟1 4-{4-(三氟甲基)苯氧基}喹啉-2-甲腈(化合物125-1) 　　使用4-氯喹啉-2-甲腈，與例50之步驟2同樣地進行得到化合物125-1(0.30 g, 60%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , δ)：8.38 (dd, J = 8.4, 0.8 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.92-7.88 (m, 1H), 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.77-7.73 (m, 1H), 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.85 (s, 1H)。
步驟2 [4-{4-(三氟甲基)苯氧基}喹啉-2-基]甲烷胺(化合物125-2) 　　使用化合物125-1，與例57之步驟2同樣地進行，得到粗產物之化合物125-2(0.12 g)。 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 319。
步驟3 N-([4-{4-(三氟甲基)苯氧基}喹啉-2-基]甲基)丙烯醯胺(化合物218) 　　使用化合物125-2，與例76之步驟1同樣地進行，得到化合物218(0.030 g, 2階段13%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , δ)：8.27(dd, J = 8.4, 0.8 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.81-7.73 (m, 3H), 7.61-7.57 (m, 1H), 7.28-7.23 (m, 3H), 6.57 (s, 1H), 6.36-6.24 (m, 2H), 5.69 (dd, J = 9.6, 2.4 Hz, 1H), 4.66 (d, J = 4.4 Hz, 2H)； 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 373。
例126 步驟1 5-[{6-(三氟甲基)吡啶-3-基}氧基]喹啉-8-甲腈(化合物126-1) 　　使用化合物123-1，與例50之步驟2同樣地進行得到化合物126-1(0.20 g, 54%)。 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 316。
步驟2 (5-[{6-(三氟甲基)吡啶-3-基}氧基]喹啉-8-基)甲烷胺(化合物126-2) 　　使用化合物126-1，與例57之步驟2同樣地進行，得到粗產物之化合物126-2(0.020 g)。 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 320。
步驟3 N-{(5-[{6-(三氟甲基)吡啶-3-基}氧基]喹啉-8-基)甲基}丙烯醯胺(化合物219) 　　使用化合物126-2，與例76之步驟1同樣地進行，得到化合物219(0.055 g, 2階段20%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ)：9.00 (dd, J = 4.2 Hz, 1H), 8.57 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.42 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.7, 4.2 Hz, 1H), 7.39-7.30 (m, 1H), 7.08-7.01 (m, 2H), 6.28 (dd, J = 16.8, 1.5 Hz, 1H), 6.09 (dd, J = 17.1, 10.2 Hz, 1H), 5.62 (dd, J = 10.2, 1.5 Hz, 1H), 5.06 (d, J = 6.3 Hz, 2H)； 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 374。
例127 步驟1 5-溴-7-氟喹啉(化合物127-1-1) 　　7-溴-5-氟喹啉(化合物127-1-2) 　　將3-溴-5-氟苯胺・鹽酸鹽(4.00 g, 17.66 mmol)及甘油(3.26 g, 35.50 mmol)溶解於硝基苯(2 mL)中，加入硫酸鐵(II)・7水合物(0.24 g, 0.06 mmol)及濃硫酸(4.8 mL)，於80℃攪拌12小時。將混合物冷卻至室溫，以飽和碳酸氫鈉水溶液進行中和，以乙酸乙酯萃取有機層，以無水硫酸鈉進行乾燥，於減壓下進行濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱色層分析(己烷/乙酸乙酯=95/5→90/10)進行純化，得到化合物127-1-1及化合物127-1-2之混合物(2.4 g)。 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 226。
步驟2 7-氟喹啉-5-甲腈(化合物127-2-1) 5-氟喹啉-7-甲腈(化合物127-2-2) 　　使用化合物127-1-1及化合物127-1-2之混合物(0.27 g, 1.21 mmol)，與例50之步驟2同樣地進行得到化合物127-2-1及化合物127-2-2之混合物(0.17 g)。 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 173。
步驟3 7-甲氧基喹啉-5-甲腈(化合物127-3-1) 5-甲氧基喹啉-7-甲腈(化合物127-3-2) 　　將化合物127-2-1與化合物127-2-2之混合物(1.2 g, 6.97 mmol)溶解於THF(10 mL)中，加入甲醇鈉之25%甲醇溶液(0.73 mL, 13.94 mmol)，於100℃攪拌30分鐘。將混合物放置冷卻至室溫，加入水(50 mL)，以二氯甲烷萃取有機層，以無水硫酸鈉進行乾燥，於減壓下進行濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱色層分析(己烷/乙酸乙酯=80/20→ 70/30)進行純化，得到化合物127-3-1(0.50 g, 38%)及化合物127-3-2(0.40 g, 31%)。 　　化合物127-3-1：1 H NMR (300 MHz, CDCl3 , δ)：8.95 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 7.49-7.45 (m, 1H), 3.99 (s, 3H)。 　　化合物127-3-2：1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , δ)：9.01 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.54-7.50 (m, 1H), 6.96 (s, 1H), 4.05 (s, 3H)。
步驟4 (7-甲氧基喹啉-5-基)甲烷胺(化合物127-4) 　　使用化合物127-3-1，與例57之步驟2同樣地進行，得到化合物127-4(0.45 g, 88%)。 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 189。
步驟5 5-(胺基甲基)喹啉-7-醇(化合物127-5) 　　於化合物127-4(0.45 g, 2.39 mmol)中加入吡啶・鹽酸鹽(0.15 g)，使用微波裝置，於180℃攪拌1小時。將混合物放置冷卻至室溫，加入飽和碳酸氫鈉水溶液(20 mL)，以二氯甲烷萃取有機層，以無水硫酸鈉進行乾燥，減壓下進行濃縮，得到化合物127-5(0.40 g, 54%)。 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 175。
步驟6 5-(丙烯醯胺甲基)喹啉-7-基丙烯酸酯(化合物127-6) 　　使用化合物127-5，與例76之步驟1同樣地進行，得到化合物127-6(0.35 g, 54%)。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ)：8.84 (dd, J = 4.0, 1.2 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.38-7.35 (m, 1H), 7.26 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.60 (dd, J = 17.2, 0.8 Hz, 1H), 6.34-6.26 (m, 2H), 6.08-5.99 (m, 3H), 5.61 (dd, J = 10.4, 1.2 Hz, 1H), 4.88 (d, J = 6.0 Hz, 2H)。
步驟7 N-{(7-羥基喹啉-5-基)甲基}丙烯醯胺(化合物127-7) 　　將化合物127-6(0.11 g, 0.38 mmol)溶解於甲醇(5 mL)中，加入碳酸鉀(0.10 g, 0.77 mmol)，於80℃攪拌30分鐘。將混合物放置冷卻至室溫，加入水(20 mL)，以二氯甲烷萃取有機層，以無水硫酸鈉進行乾燥，減壓下進行濃縮，得到化合物127-7(0.20 g, 70%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ)：10.15 (s, 1H), 8.75-8.73 (m, 1H), 8.67-8.66 (m, 1H), 8.35 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 8.4, 4.4 Hz, 1H), 7.16-7.10 (m, 2H), 6.29 (dd, J = 16.8, 10.0 Hz, 1H), 6.15 (dd, J = 16.8, 2.0 Hz, 1H), 5.64 (dd, J = 10.0, 2.4 Hz, 1H), 4.75 (d, J = 6.0 Hz, 2H)。
步驟8 N-([7-{4-(三氟甲基)苯氧基}喹啉-5-基]甲基)丙烯醯胺(化合物220) 　　使用化合物127-7，與例3之步驟1同樣地進行，得到化合物220(0.023 g, 14%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , δ)：8.98 (s, 1H), 8.75-8.70 (m, 2H), 7.84 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.66 (bs, 1H), 7.43 (s, 2H), 7.35 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.30-6.12 (m, 2H), 5.64 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.87 (d, J = 4.0 Hz, 2H)； 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 373。
例128 步驟1 6-氟喹啉-8-甲腈(化合物128-1) 　　使用8-溴-6-氟喹啉，與例50之步驟2同樣地進行，得到化合物128-1(0.25 g, 82%)。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 , δ)：9.09 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.21 (dd, J = 8.1, 1.2 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 7.8, 2.7 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 8.1, 2.7 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 8.4, 4.2 Hz, 1H)。
步驟2 6-甲氧基喹啉-8-甲腈(化合物128-2) 　　使用化合物128-1，與例127之步驟3同樣地進行，得到化合物128-2(0.75 g, 64%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , δ)：8.95 (dd, J = 4.4, 2.0 Hz, 1H), 8.12 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.51-7.49 (m, 1H), 7.32 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H)。
步驟3 (6-甲氧基喹啉-8-基)甲烷胺(化合物128-3) 　　使用化合物128-2，與例57之步驟2同樣地進行，得到化合物128-3(0.60 g, 90%)。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 , δ)：8.76 (dd, J = 4.0, 1.6 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.38-7.26 (m, 2H), 6.96 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.37 (s, 2H), 3.92 (s, 3H)。
步驟4 8-(胺基甲基)喹啉-6-醇(化合物128-4) 　　使用化合物128-3，與例127之步驟5同樣地進行，得到化合物128-4(0.20 g, 78%)。 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 175。
步驟5 8-(丙烯醯胺甲基)喹啉-6-基丙烯酸酯(化合物128-5) 　　使用化合物128-4，與例76之步驟1同樣地進行，得到化合物128-5(0.11 g, 27%)。 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 283。
步驟6 N-{(6-羥基喹啉-8-基)甲基}丙烯醯胺(化合物128-6) 　　使用化合物128-5，與例127之步驟7同樣地進行，得到化合物128-6(0.070 g, 86%)。 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 229。
步驟7 N-([6-{4-(三氟甲基)苯氧基}喹啉-8-基]甲基)丙烯醯胺(化合物221) 　　使用化合物128-6，與例3之步驟1同樣地進行，得到化合物221(6.0 mg, 4%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , δ)：8.90 (dd, J = 4.4, 1.6 Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H),7.65-7.52 (m, 3H), 7.49-7.46 (m, 1H), 7.31-7.24 (m, 2H), 7.14(d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.26 (dd, J = 16.8, 1.2 Hz, 1H), 6.10 (dd, J = 16.8, 10.0 Hz, 1H), 5.61 (d, J = 10.4, 1.6 Hz, 1H), 5.05 (d, J = 6.0 Hz, 2H)； 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 373。
例129 步驟1 4-溴-1-{4-(三氟甲基)苯氧基}異喹啉(化合物129-1) 　　使用4-溴-1-氯異喹啉，與例50之步驟2同樣地進行，得到粗產物之化合物129-1(0.50 g)。 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 369。
步驟2 1-{4-(三氟甲基)苯氧基}異喹啉-4-甲腈(化合物129-2) 　　使用化合物129-1，與例54之步驟1同樣地進行，得到化合物129-2(0.20 g, 2階段43%)。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ)：8.62 (s, 1H), 8.56 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.14-8.09 (m, 2H), 7.98-7.88 (m, 3H), 7.60 (d, J = 8.7 Hz, 2H)。
步驟3 [1-{4-(三氟甲基)苯氧基}異喹啉-4-基]甲烷胺(化合物129-3) 　　使用化合物129-2，與例57之步驟2同樣地進行，得到粗產物之化合物129-3(0.15 g)。 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 319。
步驟4 N-([1-{4-(三氟甲基)苯氧基}異喹啉-4-基]甲基)丙烯醯胺(化合物222) 　　使用化合物129-3，與例76之步驟1同樣地進行，得到化合物222(0.070 g, 2階段30%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ)：8.58 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 7. Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.95-7.91 (m, 2H ), 7.84 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.78 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.25-6.11 (m, 2H ), 5.61 (dd, J = 9.6, 2.8 Hz, 1H), 4.71 (d, J = 5.2 Hz, 2H)； 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 373。
例130 步驟1 8-氟異喹啉-5-甲腈(化合物130-1) 　　使用5-溴-8-氟異喹啉，與例54之步驟1同樣地進行，得到化合物130-1(0.30 g, 87%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ)：9.64 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.88 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.53 (dd, J = 8.0, 5.2 Hz, 1H), 8.03-8.01 (m, 1H), 7.75-7.71 (m, 1H)。
步驟2 8-{4-(三氟甲基)苯氧基}異喹啉-5-甲腈(化合物130-2) 　　使用化合物130-1，與例50之步驟2同樣地進行，得到化合物130-2(0.35 g, 76%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ)：9.83 (s, 1H).8.84 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 6.0 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 8.0 Hz, 1H)。
步驟3 [8-{4-(三氟甲基)苯氧基}異喹啉-5-基]甲烷胺(化合物130-3) 　　使用化合物130-2，與例57之步驟2同樣地進行，得到化合物130-3(0.20 g, 66%)。 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 319。
步驟4 N-([8-{4-(三氟甲基)苯氧基}異喹啉-5-基]甲基)丙烯醯胺(化合物223) 　　使用化合物130-3，與例76之步驟1同樣地進行得到化合物223(0.028 g, 14%)。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ)：9.43(d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.70-8.65 (m, 2H), 8.04 (dd, J = 6.0, 1.2 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.27-7.25 (m, 3H), 6.27 (dd, J = 16.8, 10.0 Hz, 1H), 6.16 (dd, J = 17.2, 2.4 Hz, 1H), 5.64 (dd, J = 9.6, 2.0 Hz, 1H), 4.80 (d, J = 6.0 Hz, 2H)； 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 373。
例131 步驟1 1-氯-4-{4-(三氟甲基)苯氧基}異喹啉(化合物131-1) 　　使用1-氯異喹啉-4-醇，與例3之步驟1同樣地進行，得到化合物131-1(0.45 g, 25%)。 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 324。
步驟2 4-{4-(三氟甲基)苯氧基}異喹啉-1-甲腈(化合物131-2) 　　使用化合物131-1，與例54之步驟1同樣地進行，得到化合物131-2(0.32 g, 73%)。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ)：8.39 (s, 1H), 8.35-8.25 (m, 2H), 8.05-8.02 (m, 2H), 7.83 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 2H)； 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 315。
步驟3 [4-{4-(三氟甲基)苯氧基}異喹啉-1-基]甲烷胺(化合物131-3) 　　將化合物131-2(0.20 g, 0.63 mmol)溶解於乙醇(10 mL)中，加入氯化鎳・6水合物(0.010 g, 0.063 mmol)及氫化硼鈉(0. 070 g, 1.90 mmol)，於室溫攪拌2小時。將混合物以Celite(註冊商標)進行過濾，將濾液於減壓下進行濃縮，得到粗產物之化合物131-3(0.20 g)。 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 319。
步驟4 N-([4-{4-(三氟苯基)苯氧基}異喹啉-1-基]甲基)丙烯醯胺(化合物224) 　　使用化合物131-3，與例76之步驟1同樣地進行得到化合物224(0.050 g, 2階段22%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ)：8.75-8.74 (m, 1H ), 8.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.94 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.86-7.77 (m, 2H ), 7.74 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.39-6.32 (m, 1H ), 6.19-6.14 (m, 1H ), 5.63 (dd, J = 10.0, 2.0 Hz, 1H), 5.03 (d, J = 5.6 Hz, 2H)； 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 373。
例132 步驟1 8-溴-5-甲氧基異喹啉(化合物132-1) 　　將5-甲氧基異喹啉(0.20 g, 1.25 mmol)溶解於乙酸(5 mL)中，於0℃加入溴(0.20 g, 1.25 mmol)，於室溫攪拌16小時。混合物中加入水(50 mL)，以乙酸乙酯萃取有機層，以無水硫酸鈉進行乾燥，於減壓下進行濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱色層分析(庚烷/乙酸乙酯=80/20→ 70/30)進行純化，得到化合物132-1(0.10 g, 33%)。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 , δ)：9.53 (s, 1H), 8.61 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H)。
步驟2 5-甲氧基異喹啉-8-甲腈(化合物132-2) 　　使用化合物132-1，與例54之步驟1同樣地進行得到化合物132-2(0.30 g, 77%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , δ)：9.58 (s, 1H), 8.71 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.10 (s, 3H)。
步驟3 {5-甲氧基異喹啉-8-基}甲烷胺(化合物132-3) 　　使用化合物132-2，與例57之步驟2同樣地進行，得到化合物132-3(0.17 g, 66%)。 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 189。
步驟4 8-(胺基甲基)異喹啉-5-醇・氫溴酸鹽(化合物132-4) 　　使用化合物132-3，與例27之步驟6同樣地進行得到化合物132-4(0.20 g, 49%)。 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 175。
步驟5 tert-丁基([5-{(tert-丁氧基羰基)氧基}異喹啉-8-基]甲基)胺甲酸酯(化合物132-5) 　　將化合物132-4(1.0 g, 3.93 mmol)溶解於二氯甲烷(15 mL)中，加入二異丙基乙胺(2.1 mL, 11.7 mmol)及二碳酸二-三級丁酯(6.0 mL, 27.55 mmol)，於室溫攪拌16小時。混合物中加入水(50 mL)，以tert-丁基甲基醚萃取有機層，以無水硫酸鈉進行乾燥，於減壓下進行濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱色層分析(庚烷/乙酸乙酯=60/40→50/50)進行純化，得到化合物132-5(0.60 g, 41%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ)：9.61 (s, 1H), 8.62 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.64-7.62 (m, 2H), 7.54 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.70 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 1.53 (s, 9H), 1.39 (s, 9H)。
步驟6 tert-丁基{(5-羥基異喹啉-8-基)甲基}胺甲酸酯(化合物132-6) 　　將化合物132-5(0.60 g, 1.60 mmol)溶解於甲醇(10 mL)中，加入碳酸鉀(0.44 g, 3.20 mmol)，於60℃攪拌30分鐘。將混合物放置冷卻至室溫，加入水(20 mL)，以二氯甲烷萃取有機層，以無水硫酸鈉進行乾燥，減壓下進行濃縮，得到化合物132-6(0.50 g, 61%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ)：10.50 (bs, 1H), 9.42 (s, 1H), 8.48 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.45-7.44 (m, 1H), 7.32 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 1.38 (s, 9H)。
步驟7 tert-丁基([5-{4-(三氟甲基)苯氧基}異喹啉-8-基]甲基)胺甲酸酯(化合物132-7) 　　使用化合物132-6，與例3之步驟1同樣地進行得到化合物132-7(0.28 g, 36%)。 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 419。
步驟8 [5-{4-(三氟甲基)苯基氧基}異喹啉-8-基]甲烷胺・鹽酸鹽(化合物132-8) 　　將化合物132-7(0.30 g, 0.71 mmol)溶解於二氯甲烷(10 mL)中，於0℃加入4 mol/L鹽酸1,4-二
Figure 107121407-A0304-12-0015-1
烷溶液(0.04 mL, 1.43 mmol)，攪拌16小時。將混合物於減壓下進行濃縮，藉由以tert-丁基甲基醚洗淨所得之固體得到化合物132-8(0.15 g, 59%)。 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 319。
步驟9 N-([5-{4-(三氟甲基)苯氧基}異喹啉-8-基]甲基)丙烯醯胺(化合物225) 　　將化合物132-8(0.10 g, 0.28 mmol)溶解於DMF(5 mL)中，於0℃加入二異丙胺(0.10 mL, 0.56 mmmol)、O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(0.12 g, 0.33 mmol)及丙烯酸(0.040 g, 0.56 mmol)，於室溫攪拌16小時。混合物中加入水(10 mL)，以二氯甲烷萃取有機層，以無水硫酸鈉進行乾燥，於減壓下進行濃縮。將殘渣以分劃用HPLC進行純化，得到化合物225(6.0 mg, 6%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , δ)：9.47 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.86 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.30 (dd, J = 16.8, 1.2 Hz, 1H), 6.05 (d, J = 17.2, 10.4 Hz, 1H), 5.91 (bs, 1H), 5.64 (dd, J = 10.0, 0.8 Hz, 1H), 5.04 (d, J = 5.6 Hz, 2H)； 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 373。
例133 步驟1 1,7-萘啶-8-胺(化合物133-1) 　　將市售之吡啶-2,3-二胺(2.0 g, 18.34 mmol)溶解於濃硫酸(10 mL)與水(20 mL)中，加入甘油(6.69 mL, 91.74 mmol)及3-硝基苯磺酸鈉(8.25 g, 36.69 mmol)，於135℃攪拌36小時。將混合物冷卻，加入6 mol/L氫氧化鈉水溶液，成為pH=10後，以乙酸乙酯萃取有機層，以無水硫酸鈉進行乾燥，於減壓下進行濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱色層分析(二氯甲烷/甲醇=100/0→92/8)進行純化，得到化合物133-1 (0.50 g, 20%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ)：8.78 (dd, J = 4.0 Hz, 1.6 Hz, 1H), 8.16 (dd, J = 6.8 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 8.4 Hz, 4.4 Hz, 1H), 6.94 (s, 2H), 6.91 (d, J = 5.6 Hz, 1H)。
步驟2 5-溴-1,7-萘啶-8-胺(化合物133-2) 　　將化合物133-1(0.50 g, 3.44 mmol)溶解於乙酸(5 mL)中，加入溴(1.18 mL)，於90℃攪拌3小時。將混合物冷卻，加入氨水成為pH=7後，濾取析出之固體，藉由減壓乾燥，得到化合物133-2(0.45 g, 53%)。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ)：8.87-8.86 (m, 1H), 8.24 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.84 (dd, J = 7.8 Hz, 4.2 Hz, 1H), 7.23 (s, 2H)。
步驟3 5-溴-8-氯-1,7-萘啶(化合物133-3) 　　將化合物133-2(0.45 g, 3.10 mmol)溶解於濃鹽酸(5 mL)與水(5 mL)中，於-10℃將溶解於水(5 mL)中之亞硝酸鈉(1.05 g, 15.51 mmol)滴入，於室溫攪拌1小時。 　　將混合物冷卻，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，成為pH=8後，以二氯甲烷萃取有機層，以無水硫酸鈉進行乾燥，於減壓下進行濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱色層分析(己烷/乙酸乙酯=80/20→60/40)進行純化，得到化合物133-3(0.15 g, 30%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ)：9.24 (dd, J = 4.0 Hz, 1.2 Hz, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.59 (dd, J = 8.4 Hz, 1.6 Hz, 1H), 8.58 (dd, J = 8.8 Hz, 4.4 Hz, 1H)。
步驟4 5-溴-8-(4-氯苯氧基)-1,7-萘啶(化合物133-4) 　　將化合物133-3(0.50 g, 2.05 mmol)溶解於二甲基甲醯胺(10 mL)中，加入4-氯酚(0.31 g, 2.46 mmol)及碳酸鉀(0.56 g, 4.11 mmol)，使用微波裝置於100℃攪拌1小時。將混合物冷卻，加入水，以乙酸乙酯萃取有機層，以無水硫酸鈉進行乾燥，於減壓下進行濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱色層分析(己烷/乙酸乙酯=90/10→50/50)進行純化，得到化合物133-4(0.50 g, 72%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ)：9.15 (dd, J = 4.4 Hz, 1.6 Hz, 1H), 8.50 (dd, J = 8.4 Hz, 1.6 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.02 (dd, J = 8.8 Hz, 4.4 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 6.8 Hz, 2.0 Hz, 2H), 7.33 (dd, J = 6.8 Hz, 2.4 Hz, 2H)。
步驟5 tert-丁基{8-(4-氯苯氧基)-1,7-萘啶-5-基}胺甲酸酯(化合物133-5) 　　將化合物133-4(0.25 g, 0.75 mmol)溶解於二甲基乙醯胺(5 mL)中，加入胺甲酸三級丁酯(0.175 g, 1.501 mmol)、三級丁醇鈉(0.144 g, 1.501 mmol)、X-phos(0.035 g, 0.075 mmol)，進行氮取代。於其中加入參(二亞苄基丙酮)二鈀(0.034 g, 0.037 mmol)，使用微波裝置於150℃攪拌1小時。將混合物冷卻，加入水，以乙酸乙酯萃取有機層，以無水硫酸鈉進行乾燥，於減壓下進行濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱色層分析(己烷/乙酸乙酯=90/10→10/90)進行純化，得到化合物133-5(0.11 g, 40%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ)：9.31 (s, 1H), 9.06 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.88 (dd, J = 8.8 Hz, 4.4 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 1.47 (s, 9H)。
步驟6 8-(4-氯苯氧基)-1,7-萘啶-5-胺鹽酸鹽(化合物133-6) 　　將化合物133-5(0.110 g, 0.296 mmol)溶解於二氯甲烷(10 mL)中，於0℃加入4 mol/L 鹽酸1,4-二
Figure 107121407-A0304-12-0015-1
烷溶液(2.0 mL)，於室溫攪拌4小時。將混合物進行減壓濃縮，藉由以tert-丁基甲基醚洗淨所得之結晶，得到化合物133-6(0.05 g, 62%)。 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 272。
步驟7 N-{8-(4-氯苯氧基)-1,7-萘啶-5-基}丙烯醯胺(化合物226) 　　使用化合物133-6，與例1之步驟5同樣地進行得到化合物226(15 mg, 25%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ)：10.23 (s, 1H), 9.09 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.92 (dd, J = 8.4 Hz, 4.0 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.62 (dd, J = 17.2 Hz, 10.8 Hz, 1H), 6.30 (dd, J = 17.2 Hz, 1.6 Hz, 1H), 5.86 -5.84 (m, 1H).　 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 326。
例134 步驟1 8-(4-氯苯氧基)-1,7-萘啶-5-甲腈(化合物134-1) 　　將化合物133-4(0.25 g, 0.75 mmol)溶解於二甲基甲醯胺(5 mL)中，加入氰化鋅(0.113 g, 1.12 mmol)，進行氮取代。於其中加入肆(三苯基膦)鈀(0.043 g, 0.037 mmol)，使用微波裝置於150℃攪拌1小時。將混合物冷卻，加入水，以乙酸乙酯萃取有機層，以無水硫酸鈉進行乾燥，於減壓下進行濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱色層分析(己烷/乙酸乙酯=90/10→30/70)進行純化，得到化合物134-1(0.10 g, 47%)。 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 282。
步驟2 {8-(4-氯苯氧基)-1,7-萘啶-5-基}甲烷胺(化合物134-2) 　　將化合物134-1(0.10 g, 0.35 mmol)溶解於乙醇(10 mL)中，加入氨水(1.0 mL)及雷氏鎳(0.050 g)，氫氛圍下於室溫攪拌2小時。將混合物以Celite過濾，藉由將濾液減壓濃縮，得到化合物134-2(0.08 g, 79%)。 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 286。
步驟3 N-[{8-(4-氯苯氧基)-1,7-萘啶-5-基}甲基]丙烯醯胺(化合物227) 　　使用化合物134-2，與例1之步驟5同樣地進行得到化合物227(18 mg, 19%)。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ)：9.08-9.07 (m, 1H), 8.62 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 8.56-8.53 (m, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.92 (dd, J = 8.4 Hz, 4.2 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.25-6.15 (m, 2H), 5.63-5.94 (m, 1H), 4.70 (d, J = 5.4 Hz, 2H). 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 340。
例135 步驟1 6,7-二氫異喹啉-8(5H)-酮(化合物135-1) 　　將市售之5,6,7,8-四氫異喹啉(1.00 g、7.51 mmol)溶解於水(33.4 mL)、乙酸(0.56 mL)中，加入過錳酸鉀(2.67 g、16.9 mmol)，於室溫攪拌30分鐘。將混合物以Celite(註冊商標)過濾，濾液中加入飽和碳酸氫鈉水，以二氯甲烷萃取有機層，以無水硫酸鎂進行乾燥，於減壓下進行濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱色層分析(庚烷/乙酸乙酯=80/20→50/50)進行純化，得到化合物135-1(0.17 g、16%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3, δ)：9.17 (s, 1H), 8.62 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 5.1, 0.7 Hz, 1H), 2.97 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.70 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.22-2.15 (m, 2H)。 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 148。
步驟2 5,6,7,8-四氫異喹啉-8-醇(化合物135-2) 　　使用化合物135-1(0.17 g、1.17 mmol)，與例15之步驟1同樣地進行，得到化合物135-2(0.17 g、95%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3, δ)：8.63 (s, 1H), 8.35 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.87 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 2.85-2.78 (m, 1H), 2.72-2.68 (m, 1H), 2.17 (br, 1H), 2.07-1.90 (m, 3H), 1.85-1.76 (m, 1H)。 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 150。
步驟3 8-{4-(三氟甲基)苯氧基}-5,6,7,8-四氫異喹啉(化合物135-3) 　　使用化合物135-2(0.17 g、1.11 mmol)及4-(三氟甲基)酚(0.22 g、1.33 mmol)與例33之步驟4同樣地進行，得到化合物135-3(0.31 g、95%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3, δ)：8.55 (s, 1H), 8.43 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.49 (t, J = 3.8 Hz, 1H), 2.91 (dt, J = 17.7, 4.6 Hz, 1H), 2.79-2.74 (m, 1H), 2.26-2.20 (m, 1H), 2.09-1.98 (m, 2H), 1.87-1.82 (m, 1H)。 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 294。
步驟4 8-{4-(三氟甲基)苯氧基}-5,6,7,8-四氫異喹啉-2-氧化物(化合物135-4) 　　將化合物135-3(0.31 g, 1.05 mmol)溶解於二氯甲烷(5.2 mL)中，加入間氯過氧苯甲酸(0.62 g, 2.32 mmol)，於室溫攪拌1小時。混合物中加入4 mol/L 氫氧化鈉水溶液使其成為鹼性，加入飽和硫代硫酸鈉水溶液，以氯仿/甲醇萃取有機層，以無水硫酸鈉進行乾燥，於減壓下進行濃縮。 　　以無水硫酸鎂進行乾燥，減壓下進行濃縮，得到粗產物之化合物135-4。 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 310。
步驟5 8-{4-(三氟甲基)苯氧基}-5,6,7,8-四氫異喹啉-5-醇(化合物135-5) 　　將粗產物之化合物135-4溶解於乙酸乙酯(10.5 mL)中，加入三乙胺(0.44 mL, 3.16 mmol)。加入三氟乙酸酐(0.30 mL, 2.11 mmol)，於室溫攪拌4小時。將混合物進行減壓濃縮，殘渣中加入乙醇(5.0 mL)及2 mol/L氫氧化鈉水溶液(2.0 mL)，於室溫攪拌1小時。混合物中加入水，以乙酸乙酯萃取有機層，以無水硫酸鎂進行乾燥，於減壓下進行濃縮。將殘渣以胺基二氧化矽凝膠管柱色層分析(氯仿/甲醇=100/0→90/10→85/15)進行純化，得到粗產物之化合物135-5(145 mg)。 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 310。
步驟6 8-{4-(三氟甲基)苯氧基}-7,8-四氫異喹啉-5(6H)-酮(化合物135-6) 　　將化合物135-5溶解於二氯甲烷(4.7 mL)中，加入戴斯－馬丁過碘烷(0.24 mg, 0.57 mmol)，於室溫攪拌30分鐘。混合物中加入飽和碳酸氫鈉水，以氯仿萃取有機層，以無水硫酸鎂進行乾燥，於減壓下進行濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱色層分析(氯仿/甲醇=90/10→50/50)進行純化，得到化合物135-6(0.11 mg, 3階段 35%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3, δ)：8.87 (s, 1H), 8.84 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 5.68 (dd, J = 5.9, 3.6 Hz, 1H), 3.05 (ddd, J = 17.7, 9.3, 5.2 Hz, 1H), 2.73 (ddd, J = 17.7, 6.8, 5.2 Hz, 1H), 2.56-2.49 (m, 2H)。 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 308。
步驟7 8-{4-(三氟甲基)苯氧基}-5,6,7,8-四氫異喹啉-5-胺(化合物135-7) 　　使用化合物135-6(40.0 mg, 0.13 mmol)，與例3之步驟2同樣地進行，得到粗產物之化合物135-7。 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 309。
步驟8 N-[8-{4-(三氟甲基)苯氧基}-5,6,7,8-四氫異喹啉-5-基]丙烯醯胺(化合物228) 　　使用化合物135-7，與例17之步驟3同樣地進行，得到化合物228(1.00 mg, 2階段 2% )。1 H NMR (400 MHz, CDCl3, δ)：8.59 (s, 1H), 8.55 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.42 (dd, J = 16.7, 1.0 Hz, 1H), 6.18 (dd, J = 16.7, 10.3 Hz, 1H), 5.85 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.79 (dd, J = 10.3, 1.0 Hz, 1H), 5.48 (t, J = 3.1 Hz, 1H), 5.34 (td, J = 9.4, 5.4 Hz, 1H), 2.39-2.34 (m, 1H), 2.17-1.99 (m, 3H)。 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 363。
例136 N-(8-[{6-(三氟甲基)吡啶-3-基}氧基]二氫苯并哌喃-3-基)丙烯醯胺(化合物229及230) 　　將化合物51依循下述手性分劃條件進行光學分割，得到滯留時間為2.61分鐘之化合物229(137 mg, 45%)及滯留時間為3.28分鐘之化合物230(135 mg, 44%)。 　　化合物229：ESIMS m/z：[M+ H]+ 365。 　　化合物230：ESIMS m/z：[M+ H]+ 365。
手性分劃條件 　　使用機器：SFC30 Waters製 　　使用管柱：CHIRALPAK(註冊商標)IA/SFC 10 mmφ ×250 mm, 5μM 　　溫度：40℃ 　　送液條件：88%二氧化碳/12%異丙醇 　　分劃時間：5分鐘 　　流速：30 mL/分鐘 　　滯留時間：2.61分鐘(化合物229)，3.28分鐘(化合物230)
例137 N-(6-溴-8-[{6-(三氟甲基)吡啶-3-基}氧基]二氫苯并哌喃-3-基)丙烯醯胺(化合物231及232) 　　將化合物153依循下述手性分劃條件進行光學分割，得到滯留時間為2.44分鐘之化合物231(7.6 mg, 36%)及滯留時間為3.24分鐘之化合物232(8.1 mg, 39%)。 　　化合物231：ESIMS m/z：[M+ H]+ 443, 445。 　　化合物232：ESIMS m/z：[M+ H]+ 443, 445。
手性分劃條件 　　使用機器：SFC30 Waters製 　　使用管柱：CHIRALPAK(註冊商標)IA/SFC 10 mmφ ×250 mm, 5μM 　　溫度：40℃ 　　送液條件：86%二氧化碳/14%甲醇 　　分劃時間：5分鐘 　　流速：30 mL/分鐘 　　滯留時間：2.44分鐘(化合物231)，3.24分鐘(化合物232)
例138 N-[4-側氧-8-{4-(三氟甲基)苯氧基}二氫苯并哌喃-3-基]丙烯醯胺(化合物233及234) 　　將化合物40依循下述手性分劃條件進行光學分割，得到滯留時間為4.56分鐘之化合物233(24 mg, 48%)及滯留時間為5.07分鐘之化合物234(22 mg, 44%)。 　　化合物233：ESIMS m/z：[M+ H]+ 378。 　　化合物234：ESIMS m/z：[M+ H]+ 378。
手性分劃條件 　　使用機器：SFC30 Waters製 　　使用管柱：CHIRALPAK(註冊商標)ID/SFC 10 mmφ ×250 mm, 5μM 　　溫度：40℃ 　　送液條件：88%二氧化碳/12%甲醇 　　分劃時間：10分鐘 　　流速：30 mL/分鐘 　　滯留時間：4.56分鐘(化合物233)，5.07分鐘(化合物234)
例139 N-(6-溴-8-[{6-(三氟甲基)吡啶-3-基}氧基]二氫苯并哌喃-3-基)丙烯醯胺(化合物235及236) 　　將化合物153依循下述手性分劃條件進行光學分割，得到滯留時間為3.67分鐘之化合物235(13.5 mg, 45%)及滯留時間為4.35分鐘之化合物236(12 mg, 40%)。 　　化合物235：ESIMS m/z：[M+ H]+ 345。 　　化合物236：ESIMS m/z：[M+ H]+ 345。
手性分劃條件 　　使用機器：SFC30 Waters製 　　使用管柱：CHIRALPAK(註冊商標)IC/SFC 10 mmφ ×250 mm, 5μM 　　溫度：40℃ 　　送液條件：88%二氧化碳/12%甲醇 　　分劃時間：10分鐘 　　流速：30 mL/分鐘 　　滯留時間：3.67分鐘(化合物235)，4.35分鐘(化合物236)
例140 N-[8-甲氧基-7-{4-(三氟甲基)苯氧基}二氫苯并哌喃-4-基]丙烯醯胺(化合物237及238) 　　將化合物33依循下述手性分劃條件進行光學分割，得到滯留時間為5.14分鐘之化合物237及滯留時間為6.79分鐘之化合物238。 　　化合物237：ESIMS m/z：[M+ H]+ 394。 　　化合物238：ESIMS m/z：[M+ H]+ 394。 　　手性分劃條件 　　使用機器：SFC30 Waters製 　　使用管柱：CHIRALPAK(註冊商標)IA/SFC 10 mmφ ×250 mm, 5μM 　　溫度：40℃ 　　送液條件：95%二氧化碳/5%甲醇→93%二氧化碳/7%甲醇 　　分劃時間：10分鐘 　　流速：30 mL/分鐘 　　滯留時間：5.14分鐘(化合物237)，6.79分鐘(化合物238)
例141 N-[8-氟-7-{4-(三氟甲基)苯氧基}二氫苯并哌喃-4-基]丙烯醯胺(化合物239及240) 　　將化合物31依循下述手性分劃條件進行光學分割，得到滯留時間為6.19分鐘之化合物239及滯留時間為7.43分鐘之化合物240。 　　化合物239：ESIMS m/z：[M+ H]+ 382。 　　化合物240：ESIMS m/z：[M+ H]+ 382。
手性分劃條件 　　使用機器：SFC30 Waters製 　　使用管柱：CHIRALPAK(註冊商標)IB/SFC 10 mmφ ×250 mm, 5μM 　　溫度：40℃ 　　送液條件：96%二氧化碳/4%甲醇 　　分劃時間：10分鐘 　　流速：30 mL/分鐘 　　滯留時間：6.19分鐘(化合物239)，7.43分鐘(化合物240)
例142 步驟1 順-N-[2-氯-8-{4-(三氟甲基)苯氧基}-5,6,7,8-四氫喹啉-5-基]丙烯醯胺(化合物241及242) 　　將化合物76依循下述手性分劃條件進行光學分割，得到滯留時間為2.73分鐘之化合物241及滯留時間為3.41分鐘之化合物242。 　　化合物241：ESIMS m/z：[M+ H]+ 397。 　　化合物242：ESIMS m/z：[M+ H]+ 397。
手性分劃條件 　　使用機器：SFC30 Waters製 　　使用管柱：CHIRALPAK(註冊商標)IC/SFC 10 mmφ ×250 mm, 5μM 　　溫度：40℃ 　　送液條件：88%二氧化碳/12%(氯仿：甲醇= 1：1) 　　分劃時間：4分鐘 　　流速：30 mL/分鐘 　　滯留時間：2.73分鐘(化合物241)，3.41分鐘(化合物242)
例143 步驟1 2-甲基苯并[d]
Figure 107121407-A0304-12-0015-1
唑-4-醇(化合物143-1) 　　將2-胺基苯-1,3-二醇溶解於乙腈(5 mL)中，加入戊烷-2,4-二酮(0.24 g, 2.40 mmol)、碘化銅(I)(0.030 g, 0.16 mmol)及p-甲苯磺酸・1水合物(0.030 g, 0.16 mmol)，封管中，於80℃攪拌18小時。將混合物放置冷卻至室溫，加入水，以二氯甲烷萃取有機層，以無水硫酸鈉進行乾燥，於減壓下進行濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱色層分析(己烷/乙酸乙酯=100/0→80/20)進行純化，得到化合物143-1(0.10 g, 42%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , δ)：9.79 (s, 1H), 7.21 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 8.0, 0.4 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 8.0, 0.8 Hz, 1H), 2.69 (s, 3H)。
步驟2 4-甲氧基-2-甲基苯并[d]
Figure 107121407-A0304-12-0015-1
唑(化合物143-2) 　　將化合物143-1(0.10 g, 0.67 mmol)溶解於DMF(3 mL)中，加入碳酸鉀(0.18 g, 1.34 mmol)及碘化甲烷(0.21 mL, 3.35 mmol)，於室溫攪拌18小時。混合物中加入水，以甲基tert-丁基醚萃取有機層，以無水硫酸鈉進行乾燥，減壓下進行濃縮，得到化合物143-2(0.070 g, 64%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , δ)：7.21 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 8.0, 0.4 Hz, 1H), 6.77-6.75 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 2.62 (s, 3H)。
步驟3 7-溴-4-甲氧基-2-甲基苯并[d]
Figure 107121407-A0304-12-0015-1
唑(化合物143-3) 　　使用化合物143-2，與例117之步驟1同樣地進行得到化合物143-3(0.060 g, 40%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 , δ)：7.33 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 2.65 (s, 3H)。
步驟4 7-溴-2-甲基苯并[d]
Figure 107121407-A0304-12-0015-1
唑-4-醇(化合物143-4) 　　使用化合物143-3，與例19之步驟1同樣地進行得到化合物143-4(0.070 g, 74%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 , δ)：10.48 (s, 1H), 7.31 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 2.61 (s, 3H)。
步驟5 7-溴-2-甲基-4-{4-(三氟甲基)苯氧基}苯并[d]
Figure 107121407-A0304-12-0015-1
唑(化合物143-5) 　　使用化合物143-4，與例3之步驟1同樣地進行得到化合物143-5(0.065 g, 57%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 , δ)：7.59 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.67 (s, 3H)。
步驟6 2-甲基-4-{4-(三氟甲基)苯氧基}苯并[d]
Figure 107121407-A0304-12-0015-1
唑-7-甲腈(化合物143-6) 　　使用化合物143-5，與例54之步驟1同樣地進行得到化合物143-6(0.065 g, 57%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , δ)：7.68 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.73 (s, 3H)。
步驟7 [2-甲基-4-{4-(三氟甲基)苯氧基}苯并[d]
Figure 107121407-A0304-12-0015-1
唑-7-基]甲烷胺(化合物143-7) 　　使用化合物143-6，與例15之步驟3同樣地進行，得到粗產物之化合物143-7，直接用於下一個反應。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 , δ)：7.70 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.13-7.06 (m, 3H), 3.99 (s, 2H), 2.58 (s, 3H)。
步驟8 N-([2-甲基-4-{4-(三氟甲基)苯氧基}苯并[d]
Figure 107121407-A0304-12-0015-1
唑-7-基]甲基)丙烯醯胺(化合物243) 　　使用化合物143-7，與例76之步驟1同樣地進行得到化合物243(0.17 g, 2階段65%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 , δ)：8.75 (br, 1H), 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.14-7.08 (m, 3H), 6.30 (dd, J = 17.2, 10.4 Hz, 1H), 6.15 (dd, J = 17.2, 2.0 Hz, 1H), 5.65 (dd, J = 10.0, 2.0 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.59 (s, 3H)； 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 377。
例144 步驟1 N-(2-羥基-6-甲氧基苯基)丙醯胺(化合物144-1) 　　將2-胺基-3-甲氧基酚(3.0 g, 21.58 mmol)溶解於甲苯(80 mL)中，丙酸酐(3.3 mL, 25.90 mmol)，於室溫攪拌2小時。混合物中加入乙酸乙酯，將有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉進行乾燥，於減壓下進行濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱色層分析(石油醚/乙酸乙酯=90/10)進行純化，得到化合物144-1(4.0 g, 95%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 , δ)：9.09 (br, 2H), 7.03 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 6.52-6.47 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 2.37 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.11-1.05 (m, 3H)； 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 196。
步驟2 2-乙基-4-甲氧基苯并[d]
Figure 107121407-A0304-12-0015-1
唑(化合物144-2) 　　將化合物144-1(4.0 g, 20.51 mmol)溶解於甲苯(70 mL)中，加入p-甲苯磺酸(0.388 g, 2.26 mmol)，使用迪恩-斯塔克裝置使其回流16小時。混合物中加入乙酸乙酯，將有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉進行乾燥，於減壓下進行濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱色層分析(石油醚/乙酸乙酯=95/5)進行純化，得到化合物144-2(2.8 g, 77%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 , δ)：7.29-7.22 (m, 2H), 6.90 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.92 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.33 (t, J = 7.6 Hz, 3H)； 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 178。
步驟3 7-溴-2-乙基-4-甲氧基苯并[d]
Figure 107121407-A0304-12-0015-1
唑(化合物144-3) 　　使用化合物144-2，與例117之步驟1同樣地進行得到化合物144-3(2.2 g, 55%)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 , δ)：7.48 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.97 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.34 (t, J = 7.5 Hz, 3H)； 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 256。
步驟4 7-溴-2-乙基苯并[d]
Figure 107121407-A0304-12-0015-1
唑-4-醇(化合物144-4) 　　將化合物144-3(2.22 g, 8.70 mmol)溶解於甲苯(40 mL)中，加入氯化鋁(2.32 g, 17.41 mmol)，於80℃攪拌1小時。混合物中加入水，以乙酸乙酯萃取有機層，以無水硫酸鈉進行乾燥，減壓下進行濃縮，得到化合物144-4(1.4 g, 67%)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 , δ)：7.46 (s, 1H), 7.31 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.00 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.45 (t, J = 7.6 Hz, 3H)； 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 242。
步驟5 7-溴-2-乙基-4-{4-(三氟甲基)苯氧基}苯并[d]
Figure 107121407-A0304-12-0015-1
唑(化合物144-5) 　　使用化合物144-4，與例3之步驟1同樣地進行得到化合物144-5(1.1 g, 49%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , δ)：7.64-7.58 (m, 2H), 7.39 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.14-7.11 (m, 2H), 6.90-6.79 (m, 1H), 3.03-2.94 (m, 2H), 1.51-1.39 (m, 3H)； 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 386。
步驟6 2-乙基-4-{4-(三氟甲基)苯氧基}苯并[d]
Figure 107121407-A0304-12-0015-1
唑-7-甲腈(化合物144-6) 　　將化合物144-5(1.0 g, 2.59 mmol)溶解於DMF(10 mL)中，加入氰化銅(I)(0.450 g, 5.18 mmol)，使用微波反應裝置，於120℃攪拌2小時。將混合物於減壓下進行濃縮後，以二氧化矽凝膠管柱色層分析(石油醚/乙酸乙酯=97/3)進行純化，得到化合物144-6(0.3 g, 35%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , δ)：7.69 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.54-7.50 (m, 1H), 7.23 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.80 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.07-3.01 (m, 2H), 1.50-1.46 (m, 3H)； 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 333。
步驟7 [2-乙基-4-{4-(三氟甲基)苯氧基}苯并[d]
Figure 107121407-A0304-12-0015-1
唑-7-基]甲烷胺(化合物144-7) 　　使用化合物144-6，與例15之步驟3同樣地進行得到粗產物之化合物144-7(0.3 g)，直接用於下一個反應。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 , δ)：7.71 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.11-7.07 (m, 3H), 3.99 (br, 2H), 2.94 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.31-1.26 (m, 3H)； 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 337。
步驟8 N-([2-乙基-4-{4-(三氟甲基)苯氧基}苯并[d]
Figure 107121407-A0304-12-0015-1
唑-7-基]甲基)丙烯醯胺(化合物244) 　　使用化合物144-7，與例1之步驟5同樣地進行得到化合物244(0.080 g, 2階段23%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 , δ)：8.72 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.13-7.09 (m, 3H), 6.34-6.27 (m, 1H), 6.17-6.12 (m, 1H), 5.65 (dd, J = 10.3, 2.2 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 2.94 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.30 (t, J = 7.6 Hz, 3H)； 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 391。
例145 步驟1 N-(2-羥基-6-甲氧基苯基)異丁基醯胺(化合物145-1) 　　使用2-胺基-3-甲氧基酚及異丁酸酐，與例144之步驟1同樣地進行得到粗產物之化合物145-1(5.4 g)，直接用於下一個反應。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 , δ)：10.09 (br, 1H), 7.93 (br, 1H), 7.05-7.02 (m, 1H), 6.66-6.61 (m, 1H), 6.47-6.45 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.73-2.67 (m, 1H), 1.35 (d, J = 7.5 Hz, 6H)； 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 210。
步驟2 2-異丙基-4-甲氧基苯并[d]
Figure 107121407-A0304-12-0015-1
唑(化合物145-2) 　　使用化合物145-1，與例144之步驟2同樣地進行得到化合物145-2(4.1 g, 2階段74%)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 , δ)：7.22 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 8.5, 1.0 Hz, 1H), 6.77-6.75 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.26-3.21 (m, 1H), 1.45 (d, J = 7.0 Hz, 6H)； 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 192。
步驟3 7-溴-2-異丙基-4-甲氧基苯并[d]
Figure 107121407-A0304-12-0015-1
唑(化合物145-3) 　　使用化合物145-2，與例117之步驟1同樣地進行得到化合物145-3(4.1 g, 71%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , δ)：7.34 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.31-3.24 (m, 1H), 1.48 (d, J = 7.09 Hz, 6H)； 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 270。
步驟4 7-溴-2-異丙基苯并[d]
Figure 107121407-A0304-12-0015-1
唑-4-醇(化合物145-4) 　　使用化合物145-3，與例144之步驟4同樣地進行得到化合物145-4(3.6 g, 92%)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 , δ)：7.30 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.75 (d, J = 8.9 Hz, 1H)3.31-3.26 (m, 1H), 1.46 (d, J = 7.0 Hz, 6H)； 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 256。
步驟5 7-溴-2-異丙基-4-{4-(三氟甲基)苯氧基}苯并[d]
Figure 107121407-A0304-12-0015-1
唑(化合物145-5) 　　使用化合物145-4，與例3之步驟1同樣地進行得到化合物145-5(4.0 g, 71%)。 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 400。
步驟6 2-異丙基-4-{4-(三氟甲基)苯氧基}苯并[d]
Figure 107121407-A0304-12-0015-1
唑-7-甲腈(化合物145-6) 　　使用化合物145-5，與例144之步驟6同樣地進行得到化合物145-6(0.8 g, 62%)。 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 347。
步驟7 [2-異丙基-4-{4-(三氟甲基)苯氧基}苯并[d]
Figure 107121407-A0304-12-0015-1
唑-7-基]甲烷胺(化合物145-7) 　　使用化合物145-6，與例15之步驟3同樣地進行得到粗產物之化合物145-7(0.5 g)，直接用於下一個反應。 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 351。
步驟8 N-([2-異丙基-4-{4-(三氟甲基)苯氧基}苯并[d]
Figure 107121407-A0304-12-0015-1
唑-7-基]甲基)丙烯醯胺(化合物245) 　　使用化合物145-7，與例1之步驟5同樣地進行得到化合物245(0.130 g, 2階段24%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 , δ)：8.71 (t, J = 5.6 Hz, 1H,), 7.72 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.15-7.06 (m, 3H), 6.34-6.27 (m, 1H), 6.15 (dd, J = 17.2, 2.4 Hz, 1H), 5.64 (dd, J = 10.0, 2.2 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.29-3.21 (m, 1H), 1.34 (d, J = 6.9 Hz, 6H)； 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 405。
例146 步驟1 N-(2-羥基-6-甲氧基苯基)苯甲醯胺(化合物146-1) 　　使用2-胺基-3-甲氧基酚及無水苯甲酸，與例144之步驟1同樣地進行得到粗產物之化合物146-1(7.0g)，直接用於下一個反應。 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 244。
步驟2 4-甲氧基-2-苯基苯并[d]
Figure 107121407-A0304-12-0015-1
唑(化合物146-2) 　　使用化合物146-1，與例144之步驟2同樣地進行得到化合物146-2(3.8 g, 2階段78%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , δ)：8.31-8.29 (m, 2H), 7.53-7.49 (m, 3H), 7.31-7.27 (m, 1H), 7.21 (dd, J = 8.0, 0.8 Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 8.1, 0.7 Hz, 1H), 4.08 (s, 3H)； 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 226。
步驟3 7-溴-4-甲氧基-2-苯基苯并[d]
Figure 107121407-A0304-12-0015-1
唑(化合物146-3) 　　使用化合物146-2，與例117之步驟1同樣地進行得到化合物146-3(3.5 g, 68%)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 , δ)：8.32-8.30 (m, 2H), 7.54-7.50 (m, 3H), 7.39 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H)； 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 304。
步驟4 7-溴-4-甲氧基-2-苯基苯并[d]
Figure 107121407-A0304-12-0015-1
唑(化合物146-4) 　　使用化合物146-3，與例144之步驟4同樣地進行得到化合物146-4(3.3 g，定量)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , δ)：8.24 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.57-7.51 (m, 3H), 7.36 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 2.78 (s, 1H)； 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 290。
步驟5 7-溴-2-苯基-4-{4-(三氟甲基)苯氧基}苯并[d]
Figure 107121407-A0304-12-0015-1
唑(化合物146-5) 　　使用化合物146-4，與例3之步驟1同樣地進行得到化合物146-5(3.5 g, 14%)。 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 434。
步驟6 2-苯基-4-{4-(三氟甲基)苯氧基}苯并[d]
Figure 107121407-A0304-12-0015-1
唑-7-甲腈(化合物146-6) 　　使用化合物146-5，與例144之步驟6同樣地進行得到化合物146-6(0.7 g, 57%)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 , δ)：8.32-8.30 (m, 2H), 7.71 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.63-7.49 (m, 5H), 7.29 (d, J = 8.5 Hz, 2H)； 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 381。
步驟7 [2-苯基-4-{4-(三氟甲基)苯氧基}苯并[d]
Figure 107121407-A0304-12-0015-1
唑-7-基]甲烷胺(化合物146-7) 　　使用化合物146-6，與例15之步驟3同樣地進行得到粗產物之化合物146-7(0.5 g)，直接用於下一個反應。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 , δ)：8.19-8.17 (m, 2H), 7.75-7.68 (m, 2H), 7.64-7.57 (m, 4H), 7.51-7.45 (m, 2H), 7.19-7.11 (m, 3H), 4.09 (s, 2H)。
步驟8 N-([2-苯基-4-{4-(三氟甲基)苯氧基}苯并[d]
Figure 107121407-A0304-12-0015-1
唑-7-基]甲基)丙烯醯胺(化合物246) 　　使用化合物146-7，與例1之步驟5同樣地進行得到化合物246(0.115 g, 2階段20%)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD, δ)：8.24-8.22 (m, 2H), 7.66 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.62-7.53 (m, 3H), 7.37 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.33-6.31 (m, 2H), 5.73-5.70 (m, 1H), 4.83 (s, 2H)； 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 439。
例147 步驟1 苯并[d]
Figure 107121407-A0304-12-0015-1
唑-4-醇(化合物147-1) 　　於2-胺基苯-1,3-二醇(4.0 g, 32.0 mmol)中加入原甲酸甲酯(5.24 mL, 48 mmol)，於130℃攪拌2小時。將混合物於減壓下進行濃縮後，以二氧化矽凝膠管柱色層分析(石油醚/乙酸乙酯=76/24)進行純化，得到化合物147-1(3.5 g, 81%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 , δ)：10.33 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.23-7.14 (m, 2H), 6.77 (d, J = 8.1 Hz, 1H)； 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 136。
步驟2 4-甲氧基苯并[d]
Figure 107121407-A0304-12-0015-1
唑(化合物147-2) 　　將化合物147-1(3.5 g, 25.92 mmol)溶解於乙腈(70 mL)中，加入碘化甲烷(1.64 mL, 25.92 mmol)及碳酸鉀(10.73 g, 77.78 mmol)，於80℃攪拌16小時。混合物中加入水，以乙酸乙酯萃取有機層，以無水硫酸鈉進行乾燥，於減壓下進行濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱色層分析(石油醚/乙酸乙酯=90/10)進行純化，得到化合物147-2(2.8 g, 72%)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 , δ)：8.62 (s, 1H), 7.38-7.32 (m, 2H), 6.95 (dd, J = 7.8, 1.1 Hz, 1H,), 3.98 (s, 3H)； 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 150。
步驟3 7-溴-4-甲氧基苯并[d]
Figure 107121407-A0304-12-0015-1
唑(化合物147-3) 　　使用化合物147-2，與例117之步驟1同樣地進行得到化合物147-3(1.5 g, 35%)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 , δ)：8.06 (s, 1H), 7.45 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H)； 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 228。
步驟4 7-溴苯并[d]
Figure 107121407-A0304-12-0015-1
唑-4-醇(化合物147-4) 　　使用化合物147-3，與例144之步驟4同樣地進行得到化合物147-4(1.0 g, 71%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 , δ)：10.66 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 7.42 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.8 Hz, 1H)； 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 214。
步驟5 7-溴-4-{4-(三氟甲基)苯氧基}苯并[d]
Figure 107121407-A0304-12-0015-1
唑(化合物147-5) 　　使用化合物147-4，與例3之步驟1同樣地進行得到化合物147-5(0.3 g, 18%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , δ)：8.11 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 8.8 Hz, 1H)； 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 358。
步驟6 4-{4-(三氟甲基)苯氧基}苯并[d]
Figure 107121407-A0304-12-0015-1
唑-7-甲腈(化合物147-6) 　　使用化合物147-5，與例144之步驟6同樣地進行得到化合物147-6(0.2 g, 78%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , δ)：8.19 (s, 1H), 7.68 (dd, J = 15.9, 8.6 Hz, 3H), 7.24 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 8.6 Hz, 1H)。
步驟7 [4-{4-(三氟甲基)苯氧基}苯并[d]
Figure 107121407-A0304-12-0015-1
唑-7-基]甲烷胺(化合物147-7) 　　將化合物147-6(0.200 g, 0.65 mmol)溶解於甲醇(5 mL)中，冰冷下，加入氯化鎳(II)・6水合物(0.015 g, 0.06 mmol)，於0℃攪拌10分鐘。混合物中加入氫化硼鈉(0.174 g, 4.60 mmol)，於室溫進一步攪拌1小時。將混合物於減壓下進行濃縮，得到未純化之化合物147-7(0.200 g)，直接用於下一個反應。 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 309。
步驟8 N-([4-{4-(三氟甲基)苯氧基}苯并[d]
Figure 107121407-A0304-12-0015-1
唑-7-基]甲基)丙烯醯胺(化合物247) 　　使用化合物147-7，與例1之步驟5同樣地進行得到化合物247(0.015 g, 2階段6%)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 , δ)：8.77 (s, 1H), 8.74 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.32-6.27 (m, 1H), 6.15 (dd, J = 17.1, 2.1 Hz, 1H), 5.65 (dd, J = 10.4, 2.1 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 5.8 Hz, 2H)； 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 363。
例148 步驟1 2,2,2-三氟-N-(2-羥基-6-甲氧基苯基)乙醯胺(化合物148-1) 　　使用2-胺基-3-甲氧基酚及無水三氟乙酸，與例144之步驟1同樣地進行得到粗產物之化合物148-1(7.0g)，直接用於下一個反應。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , δ)：8.71 (br, 1H), 7.17 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.88 (s, 1H)； 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 236。
步驟2 4-甲氧基-2-(三氟甲基)苯并[d]
Figure 107121407-A0304-12-0015-1
唑(化合物148-2) 　　使用化合物148-1，與例144之步驟2同樣地進行得到化合物148-2(4.0 g, 2階段51%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , δ)：7.46 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.90 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.07 (s, 3H)； 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 218。
步驟3 7-溴-4-甲氧基-2-(三氟甲基)苯并[d]
Figure 107121407-A0304-12-0015-1
唑(化合物148-3) 　　使用化合物148-2，與例117之步驟1同樣地進行得到化合物148-3(3.5 g, 64%)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 , δ)：7.58 (d, J = 8.9 Hz, 1H,), 6.83 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.07 (s, 3H)； 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 296。
步驟4 7-溴-2-(三氟甲基)苯并[d]
Figure 107121407-A0304-12-0015-1
唑-4-醇(化合物148-4) 　　使用化合物148-3，與例144之步驟4同樣地進行得到化合物148-4(2.3 g, 69%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , δ)：7.54 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.58 (br, 1H)； 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 282。
步驟5 7-溴-2-(三氟甲基)-4-{4-(三氟甲基)苯氧基}苯并[d]
Figure 107121407-A0304-12-0015-1
唑(化合物148-5) 　　使用化合物148-4，與例3之步驟1同樣地進行得到化合物148-5(1.05 g, 30%)。 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 426。
步驟6 2-(三氟甲基)-4-{4-(三氟甲基)苯氧基}苯并[d]
Figure 107121407-A0304-12-0015-1
唑-7-甲腈(化合物148-6) 　　使用化合物148-5，與例144之步驟6同樣地進行得到化合物148-6(0.200 g, 30%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 , δ)：8.19 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 8.8 Hz, 1H)。
步驟7 N-([2-(三氟甲基)-4-{4-(三氟甲基)苯氧基}苯并[d]
Figure 107121407-A0304-12-0015-1
唑-7-基]甲基)丙烯醯胺(化合物248) 　　將化合物148-6(0.20 g, 0.54 mmol)溶解於THF(6 mL)中，加入三乙胺(0.14 mL, 1.07 mmol)及雷氏鎳(200 mg)，氫氛圍下，於室溫攪拌1小時。 　　反應結束後，將反應容器以氬取代後，冰冷下，加入丙烯醯氯(0.034 mL, 0.43 mmol)之THF(2mL)溶液，於0℃攪拌1小時。混合物中加入乙酸乙酯，將有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉進行乾燥，於減壓下進行濃縮。將殘渣以分劃用HPLC(重碳酸銨水溶液)進行純化，得到化合物248(0.040 g, 17%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 , δ)：8.80 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.30-7. 23 (m, 3H), 6.32-6.27 (m, 1H), 6.17-6.13 (m, 1H), 5.66 (dd, J = 10.4, 2.1 Hz, 1H),4.67 (d, J = 5.5 Hz, 2H)； 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 431。
例149 步驟1 7-溴-2-甲基-4-[{6-(三氟甲基)吡啶-3-基}氧基]苯并[d]
Figure 107121407-A0304-12-0015-1
唑(化合物149-1) 　　將化合物143-4(1.0 g, 4.38 mmol)溶解於DMF(5 mL)中，加入碳酸銫(2.86 g, 8.77 mmol)及5-溴-2-(三氟甲基)吡啶(1.98 g, 8.77 mmol)，使用微波反應裝置，於140℃攪拌1.5小時。將混合物放置冷卻至室溫，加入水及乙酸乙酯，以Celite(註冊商標)過濾。將濾液以乙酸乙酯萃取，以水洗淨，以無水硫酸鈉進行乾燥，於減壓下進行濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱色層分析(石油醚/乙酸乙酯=90/10)進行純化，得到化合物149-1(0.45 g, 27%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , δ)：8.51 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.67 (s, 3H)； 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 373。
步驟2 2-甲基-4-[{6-(三氟甲基)吡啶-3-基}氧基]苯并[d]
Figure 107121407-A0304-12-0015-1
唑-7-甲腈(化合物149-2) 　　使用化合物149-1，與例144之步驟6同樣地進行得到化合物149-2(0.14 g, 36%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , δ)：8.56 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 8.6, 2.9 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 2.71 (s, 3H)； 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 320。
步驟3 N-{(2-甲基-4-[{6-(三氟甲基)吡啶-3-基}氧基]苯并[d]
Figure 107121407-A0304-12-0015-1
唑-7-基)甲基}丙烯醯胺(化合物249) 　　使用化合物149-2，與例148之步驟7同樣地進行得到化合物249(0.080 g, 2階段24%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 , δ)：8.74-8.71 (m, 1H), 8.56 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.22-7.20 (m, 1H), 6.34 -6.27 (m, 1H), 6.15 (dd, J = 17.2, 2.4 Hz, 1H), 5.65 (dd, J = 10.3, 2.0 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 2.6 (s, 3H)； 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 378。
例150 步驟1 7-溴-2-甲基-4-[{5-(三氟甲基)吡啶-2-基}氧基]苯并[d]
Figure 107121407-A0304-12-0015-1
唑(化合物150-1) 　　將化合物143-4(0.95 g, 4.16 mmol)溶解於DMF(15 mL)中，加入碳酸銫(2.72 g, 8.33 mmol)及2-氯-5-(三氟甲基)吡啶(1.51 g, 8.33 mmol)，於100℃攪拌2小時。將混合物放置冷卻至室溫，加入水及乙酸乙酯，以Celite(註冊商標)過濾。將濾液以乙酸乙酯萃取，以水洗淨，以無水硫酸鈉進行乾燥，於減壓下進行濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱色層分析(石油醚/乙酸乙酯=90/10)進行純化，得到化合物150-1(1.1 g, 71%)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 , δ)：8.364-8.360 (m, 1H), 7.96-7.94 (m, 1H), 7.48 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 2.64 (s, 3H)；ESIMS m/z：[M+ H]+ 373。
步驟2 2-甲基-4-[{5-(三氟甲基)吡啶-2-基}氧基]苯并[d]
Figure 107121407-A0304-12-0015-1
唑-7-甲腈(化合物150-2) 　　使用化合物150-1，與例144之步驟6同樣地進行得到化合物150-2(0.26 g, 28%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , δ)：8.37 (s, 1H), 8.00 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.67 (s, 3H)； 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 320。
步驟3 N-{(2-甲基-4-[{5-(三氟甲基)吡啶-2-基}氧基]苯并[d]
Figure 107121407-A0304-12-0015-1
唑-7-基)甲基}丙烯醯胺(化合物250) 　　使用化合物150-2，與例148之步驟7同樣地進行得到化合物250(0.080 g, 2階段32%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 , δ)：8.8 (m, 1H), 8.5 (s, 1H), 8.26 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.34-6.27 (m, 1H), 6.15 (dd, J = 17.2, 2.0 Hz, 1H), 5.64 (dd, J = 10.0, 2.2 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.57 (s, 3H)； 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 378。
例151 步驟1 7-溴-2-乙基-4-[{6-(三氟甲基)吡啶-3-基}氧基]苯并[d]
Figure 107121407-A0304-12-0015-1
唑(化合物151-1) 　　使用化合物144-4及5-溴-2-(三氟甲基)吡啶，與例150之步驟1同樣地進行得到化合物151-1(0.65 g, 41%)。 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 387。
步驟2 2-乙基-4-[{6-(三氟甲基)吡啶-3-基}氧基]苯并[d]
Figure 107121407-A0304-12-0015-1
唑-7-甲腈(化合物151-2) 　　使用化合物151-1，與例144之步驟6同樣地進行得到化合物151-2(0.20 g, 39%)。 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 334。
步驟3 N-{(2-乙基-4-[{6-(三氟甲基)吡啶-3-基}氧基]苯并[d]
Figure 107121407-A0304-12-0015-1
唑-7-基)甲基}丙烯醯胺(化合物251) 　　使用化合物151-2，與例148之步驟7同樣地進行得到化合物251(0.040 g, 2階段14%)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 , δ)：8.73 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.59 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.5, 2.8 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.19-7.16 (m, 1H), 6.33-6.28 (m, 1H), 6.15 (dd, J = 17.1, 2.1 Hz, 1H), 5.65 (dd, J = 10.2, 2.0 Hz, 1H), 4.62 (d, J= 5.4 Hz, 2H), 2.94 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.29 (t, J = 7.5 Hz, 3H)； 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 392。
例152 步驟1 7-溴-2-乙基-4-[{5-(三氟甲基)吡啶-2-基}氧基]苯并[d]
Figure 107121407-A0304-12-0015-1
唑(化合物152-1) 　　使用化合物144-4及2-氯-5-(三氟甲基)吡啶，與例150之步驟1同樣地進行得到化合物152-1(3.0 g, 63%)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 , δ)：8.367-8.365 (m, 1H), 7.96-7.93 (m, 1H), 7.47 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.96 (q, J = 7.6 Hz, 2H),1.41 (t, J = 7.6 Hz, 3H)； 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 387。
步驟2 2-乙基-4-[{5-(三氟甲基)吡啶-2-基}氧基]苯并[d]
Figure 107121407-A0304-12-0015-1
唑-7-甲腈(化合物152-2) 　　使用化合物152-1，與例144之步驟6同樣地進行得到化合物152-2(0.55 g, 43%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , δ)：8.379-8.374 (m, 1H), 8.01(dd, J = 8.75, 2.25 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.26-7.23 (m, 2H), 2.99 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.42 (t, J = 7.5 Hz, 3H)； 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 334。
步驟3 N-{(2-乙基-4-[{5-(三氟甲基)吡啶-2-基}氧基]苯并[d]
Figure 107121407-A0304-12-0015-1
唑-7-基)甲基}丙烯醯胺(化合物252) 　　使用化合物152-2，與例148之步驟7同樣地進行得到化合物252(0.11 g, 2階段17%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 , δ)：8.74 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.26 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.34-6.27 (m, 1H), 6.15 (dd, J = 17.6, 2.0 Hz, 1H), 5.64 (dd, J = 10.2, 2.0 Hz, 1H), 4.61 (d, J= 5.4 Hz, 2H), 2.91 (q, J = 7.34 Hz, 2H), 1.27 (t, J = 7.4 Hz, 3H)； 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 392。
例153 步驟1 2-甲基苯并[d]
Figure 107121407-A0304-12-0015-1
唑-7-醇(化合物153-1) 　　使用3-胺基苯-1,2-二醇，與例147之步驟1同樣地進行得到粗產物之化合物153-1(1.4 g)，直接用於下一個反應。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , δ)：7.24 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.67 (br, 1H), 2.65 (s, 3H)； 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 150。
步驟2 7-甲氧基-2-甲基苯并[d]
Figure 107121407-A0304-12-0015-1
唑(化合物153-2) 　　使用化合物153-1，與例147之步驟2同樣地進行得到化合物153-2(1.0 g, 2階段77%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , δ)：7.27 (br, 1H), 7.24-7.20 (m, 1H), 6.83 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 2.65 (s, 3H)； 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 164。
步驟3 4-溴-7-甲氧基-2-甲基苯并[d]
Figure 107121407-A0304-12-0015-1
唑(化合物153-3) 　　使用化合物153-2，與例117之步驟1同樣地進行得到化合物153-3(1.2 g, 81%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , δ)：7.38 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 2.68 (s, 3H)； 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 242。
步驟4 4-溴-2-甲基苯并[d]
Figure 107121407-A0304-12-0015-1
唑-7-醇(化合物153-4) 　　使用化合物153-3，與例144之步驟4同樣地進行得到化合物153-4(1.0 g, 88%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , δ)：8.77 (s, 1H), 7.33 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 2.71 (s, 3H)； 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 228。
步驟5 4-溴-2-甲基-7-{4-(三氟甲基)苯氧基}苯并[d]
Figure 107121407-A0304-12-0015-1
唑(化合物153-5) 　　使用化合物153-4，與例3之步驟1同樣地進行得到化合物153-5(1.0 g, 61%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , δ)：7.61 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 2.66 (s, 3H)； 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 372。
步驟6 2-甲基-7-{4-(三氟甲基)苯氧基}苯并[d]
Figure 107121407-A0304-12-0015-1
唑-4-甲腈(化合物153-6) 　　使用化合物153-5，與例144之步驟6同樣地進行得到粗產物之化合物153-6(0.5 g)，直接用於下一個反應。 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 319。
步驟7 [2-甲基-7-{4-(三氟甲基)苯氧基}苯并[d]
Figure 107121407-A0304-12-0015-1
唑-4-基]甲烷胺(化合物153-7) 　　使用化合物153-6，與例15之步驟3同樣地進行得到粗產物之化合物153-7(0.5 g)，直接用於下一個反應。 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 323。
步驟8 N-([2-甲基-7-{4-(三氟甲基)苯氧基}苯并[d]
Figure 107121407-A0304-12-0015-1
唑-4-基]甲基)丙烯醯胺(化合物253) 　　使用化合物153-7，與例1之步驟5同樣地進行得到化合物253(0.080 g, 3階段8%)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 , δ)：8.69 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 8.4, 2.6 Hz, 3H), 6.34-6.29 (m, 1H), 6.14 (dd, J = 17.1, 2.1 Hz, 1H), 5.63 (dd, J = 10.5, 2.5 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 2.61 (s, 3H)； 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 377。
例154 步驟1 2-(氯甲基)苯并[d]
Figure 107121407-A0304-12-0015-1
唑-4-醇(化合物154-1) 　　將2-胺基苯-1,3-二醇(0.50 g, 4.00 mmol)溶解於二氯甲烷(5 mL)及THF(5 mL)之混合溶劑中，冰冷下，加入乙基2-氯乙醯亞胺酸酯・鹽酸鹽(0.74 g, 4.00 mmol)，於室溫攪拌16小時。混合物中加入水，以乙酸乙酯萃取有機層，以無水硫酸鈉進行乾燥，減壓下進行濃縮，得到化合物154-1(0.40 g, 54%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , δ)：8.16 (s, 1H), 7.30 (t, J = 16.4 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 8.4, 0.8 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 8.4, 0.8 Hz, 1H), 4.82 (s, 2H)。
步驟2 2-(氯甲基)-4-{4-(三氟甲基)苯氧基}苯并[d]
Figure 107121407-A0304-12-0015-1
唑(化合物154-2) 　　使用化合物154-1，與例3之步驟1同樣地進行得到化合物154-2(0.060 g, 34%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , δ)：7.61 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.38 (m, 2H), 7.14 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.95 (dd, J = 7.6, 1.2 Hz,1H), 4.74 (s, 2H)。
步驟3 2-([4-{4-(三氟甲基)苯氧基}苯并[d]
Figure 107121407-A0304-12-0015-1
唑-2-基]甲基)異吲哚啉-1,3-二醇(化合物154-3) 　　將化合物154-2(0.30 g, 0.91 mmol)溶解於DMF(5 mL)中，加入碳酸鉀(0.37 g, 2.75 mmol)及酞醯亞胺・鉀鹽(0.20 g, 1.10 mmol)，使用微波反應裝置，於100℃攪拌30分鐘。將混合物放置冷卻至室溫，加入水，以乙酸乙酯萃取有機層，以水洗淨，以無水硫酸鈉進行乾燥，於減壓下進行濃縮。 　　將殘渣以二氧化矽凝膠管柱色層分析(己烷/乙酸乙酯=70/30→50/50)進行純化，得到化合物154-3(0.40 g, 91%)。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 , δ)：7.95-7.91 (m, 4H), 7.69 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H)。
步驟4 [4-{4-(三氟甲基)苯氧基}苯并[d]
Figure 107121407-A0304-12-0015-1
唑-2-基]甲烷胺(化合物154-4) 　　將化合物154-3(0.40 g, 0.91 mmol)溶解於甲醇(10 mL)中，加入聯胺・1水合物(0.040 g, 0.91 mmol)，於室溫攪拌30分鐘。將混合物於減壓下進行濃縮後，以二氧化矽凝膠管柱色層分析(己烷/乙酸乙酯=50/50→30/70)進行純化，得到化合物154-4(0.25 g, 89%)。 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 309。
步驟5 N-([4-{4-(三氟甲基)苯氧基}苯并[d]
Figure 107121407-A0304-12-0015-1
唑-2-基]甲基)丙烯醯胺(化合物254) 　　使用化合物154-4，與例76之步驟1同樣地進行得到化合物254(0.045 g, 19%)。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 , δ)：8.91 (br, 1H), 7.72 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.16-7.13 (m, 3H), 6.29 (dd, J = 17.4, 10.2 Hz, 1H), 6.13 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 5.66 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 6.0 Hz, 2H)； 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 363。
例155 步驟1 2-(氯甲基)苯并[d]
Figure 107121407-A0304-12-0015-1
唑-5-醇(化合物155-1) 　　使用2-胺基苯-1,4-二醇，與例154之步驟1同樣地進行得到化合物155-1(0.11 g, 93%)。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 , δ)：7.40 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 5.24 (s, 1H), 4.72 (s, 2H)。
步驟2 2-(氯甲基)-5-{4-(三氟甲基)苯氧基}苯并[d]
Figure 107121407-A0304-12-0015-1
唑(化合物155-2) 　　使用化合物155-1，與例3之步驟1同樣地進行得到化合物155-2(0.050 g, 35%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , δ)：7.58-7.55 (m, 3H), 7.42 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.76 (s, 2H)。
步驟3 2-([5-{4-(三氟甲基)苯氧基}苯并[d]
Figure 107121407-A0304-12-0015-1
唑-2-基]甲基)異吲哚啉-1,3-二醇(化合物155-3) 　　使用化合物155-2，與例154之步驟3同樣地進行得到化合物155-3(0.80 g, 51%)。 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 439。
步驟4 [5-{4-(三氟甲基)苯氧基}苯并[d]
Figure 107121407-A0304-12-0015-1
唑-2-基]甲烷胺(化合物155-4) 　　使用化合物155-3，與例154之步驟4同樣地進行得到化合物155-4(0.50 g, 89%)。 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 309。
步驟5 N-([5-{4-(三氟甲基)苯氧基}苯并[d]
Figure 107121407-A0304-12-0015-1
唑-2-基]甲基)丙烯醯胺(化合物255) 　　使用化合物155-4，與例76之步驟1同樣地進行得到化合物255(0.10 g, 21%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , δ)：7.58-7.51 (m, 3H), 7.37 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.42-6.38 (m, 2H), 6.23 (dd, J = 17.2, 10.4 Hz, 1H), 5.76 (dd, J = 10.4, 1.2 Hz, 1H), 4.83 (d, J = 5.2 Hz, 2H)； 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 363。
例156 步驟1 N-(2-甲氧基苯基)乙硫醯胺(化合物156-1) 　　將N-(2-甲氧基苯基)乙醯胺(10.0 g, 60.60 mmol)溶解於氯苯(40 mL)中，加入2,4-雙(4-甲氧基苯基)-1,3,2,4-二噻二磷雜丁環(dithiadiphosphetane)-2,4-二硫化物(12.24 g, 30.30 mmol)，於120℃攪拌4小時。將混合物放置冷卻至室溫，以二氧化矽凝膠管柱色層分析(己烷/乙酸乙酯=100/0→90/10)進行純化，得到化合物156-1(8.0 g, 72%)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 , δ)：9.12 (br, 1H), 7.21-7.17 (m, 1H), 7.03-6.93 (m, 3H), 3.91 (s, 3H), 2.77 (s, 3H)。
步驟2 4-甲氧基-2-甲基苯并[d]噻唑(化合物156-2) 　　將化合物156-1(8.0 g, 44.19 mmol)溶解於水(480 mL)中，加入氫氧化鉀(11.38 g, 203.27 mmol)及鐵氰化鉀(33.40 g, 101.65 mmol)，於100℃攪拌4小時。將混合物放置冷卻至室溫，加入水，以乙酸乙酯萃取有機層，以無水硫酸鈉進行乾燥，於減壓下進行濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱色層分析(己烷/乙酸乙酯=100/0→80/20)進行純化，得到化合物156-2(2.0 g, 25%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , δ)：7.40 (dd, J = 8.0, 0.8 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 8.0, 0.4 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 2.84 (s, 3H)。
步驟3 7-溴-4-甲氧基-2-甲基苯并[d]噻唑(化合物156-3) 　　使用化合物156-2，與例117之步驟1同樣地進行得到化合物156-3(1.20 g, 42%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , δ)：7.40 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 2.84 (s, 3H)。
步驟4 7-溴-2-甲基苯并[d]噻唑-4-醇(化合物156-4) 　　使用化合物156-3，與例19之步驟1同樣地進行得到化合物156-4(0.065 g, 69%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 , δ)：10.42 (s, 1H), 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.79 (s, 3H)。
步驟5 7-溴-2-甲基-4-{4-(三氟甲基)苯氧基}苯并[d]噻唑(化合物156-5) 　　使用化合物156-4，與例3之步驟1同樣地進行得到化合物156-5(0.050 g, 49%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 , δ)：7.60 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 2.84 (s, 3H)。
步驟6 2-甲基-4-{4-(三氟甲基)苯氧基}苯并[d]噻唑-7-甲腈(化合物156-6) 　　使用化合物156-5，與例54之步驟1同樣地進行得到化合物156-6(0.220 g, 46%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , δ)：7.69 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.93 (s, 3H)。
步驟7 [2-甲基-4-{4-(三氟甲基)苯氧基}苯并[d]噻唑-7-基]甲烷胺(化合物156-7) 　　使用化合物156-6，與例15之步驟3同樣地進行得到粗產物之化合物156-7(0.03 g)，直接用於下一個反應。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 , δ)：7.68 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 3.97 (s, 2H), 2.72 (s, 3H)。
步驟8 N-([2-甲基-4-{4-(三氟甲基)苯氧基}苯并[d]噻唑-7-基]甲基)丙烯醯胺(化合物256) 　　使用化合物156-7，與例76之步驟1同樣地進行得到化合物256(0.075 g, 2階段37%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 , δ)：8.76 (br, 1H), 7.69 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.30 (dd, J = 17.2, 10.0 Hz, 1H), 6.19-6.15 (m, 1H), 5.67 (dd, J = 10.0, 1.6 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.75 (s, 3H)； 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 393。
例157 步驟1 N-(2-溴-5-甲氧基苯基)乙硫醯胺(化合物157-1) 　　將N-(2-溴-5-甲氧基苯基)乙醯胺(6.0 g, 24.69 mmol)溶解於1,4-二
Figure 107121407-A0304-12-0015-1
烷(50 mL)中，加入2,4-雙(4-甲氧基苯基)-1,3,2,4-二噻二磷雜丁環-2,4-二硫化物(9.98 g, 24.69 mmol)，於100℃攪拌5小時。將混合物放置冷卻至室溫，加入水，以乙酸乙酯萃取有機層，以水洗淨，以無水硫酸鈉進行乾燥，於減壓下進行濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱色層分析(石油醚/乙酸乙酯=90/10)進行純化，得到化合物157-1(4.0 g, 63%)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 , δ)：9.03-8.83 (m, 1H), 8.42 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.72 (dd, J = 8.9, 3.1 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.79 (s, 3H)；ESIMS m/z：[M+ H]+ 260。
步驟2 4-溴-7-甲氧基-2-甲基苯并[d]噻唑(化合物157-2) 　　將化合物157-1(4.0 g, 15.44 mmol)溶解於水(80 mL)中，加入氫氧化鈉(12.35 g, 308.88 mmol)，於室溫攪拌15分鐘。將混合物在冰冷下，滴入鐵氰化鉀(20.34 g, 61.77 mmol)之水溶液(80 mL)，於0℃攪拌2小時。過濾混合物，以冰水洗淨所得之過濾物，藉由減壓乾燥得到粗產物。將粗產物以逆相管柱色層分析[REVELERIS(註冊商標)C18管柱, 40μm二氧化矽；乙腈/水(65/35)]進行純化，得到化合物157-2(2.0 g, 50%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , δ)：7.56 (dd, J = 8.6, 0.7 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 2.88 (d, J = 0.7 Hz, 3H)； 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 258。
步驟3 4-溴-2-甲基苯并[d]噻唑-7-醇(化合物157-3) 　　使用化合物157-2，與例144之步驟4同樣地進行得到化合物157-3(1.1 g, 58%)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 , δ)：7.48 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.96 (s, 1H), 2.88 (d, J = 6.0 Hz, 3H)； 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 244。
步驟4 4-溴-2-甲基-7-{4-(三氟甲基)苯氧基}苯并[d]噻唑(化合物157-4) 　　使用化合物157-3，與例3之步驟1同樣地進行得到化合物157-4(0.550 g, 32%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , δ)：7.64-7.60 (m, 3H), 7.12-7.08 (m, 2H), 6.87 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 2.88 (d, J = 6.0 Hz, 3H)； 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 388。
步驟5 2-甲基-7-{4-(三氟甲基)苯氧基}苯并[d]噻唑-4-甲腈(化合物157-5) 　　使用化合物157-4，與例144之步驟6同樣地進行得到化合物157-5(0.220 g, 46%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , δ)：7.73 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 2.93 (s, 3H)； 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 335。
步驟6 [2-甲基-7-{4-(三氟甲基)苯氧基}苯并[d]噻唑-4-基]甲烷胺(化合物157-6) 　　使用化合物157-5，與例15之步驟3同樣地進行得到粗產物之化合物157-6(0.200 g)，直接用於下一個反應。 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 339。
步驟7 N-([2-甲基-7-{4-(三氟甲基)苯氧基}苯并[d]噻唑-4-基]甲基)丙烯醯胺(化合物257) 　　使用化合物157-6，與例1之步驟5同樣地進行得到化合物257(0.064 g, 2階段28%)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 , δ)：8.67 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 11.9, 8.2 Hz, 3H), 6.34 (dd, J = 17.1, 10.4 Hz, 1H), 6.14 (dd, J = 17.2, 2.3 Hz, 1H), 5.63 (dd, J = 10.2, 2.3 Hz, 1H), 4.81 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 2.83 (s, 3H)； 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 393。
例158 步驟1 6-溴-3-(羥基亞胺基)-2,3-二氫苯并[b]噻吩-1,1-二氧化物(化合物158-1) 　　於藉由公知的方法(WO2014/146493)而得之6-溴苯并[b]噻吩-3(2H)-酮-1,1-二氧化物(128 mg, 0.49 mmol)之甲醇溶液(4.9 mL)中，於室溫，加入乙酸鈉(201 mg, 2.45 mmol)及羥胺鹽酸鹽(170 mg, 2.45 mmol)，回流1小時。將混合物放置冷卻至室溫，加入水，以乙酸乙酯萃取有機層。將所得之有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉進行乾燥，減壓下進行濃縮，得到粗產物之化合物158-1，直接用於下一個反應。 　　ESIMS m/z：[M-H]- 274, 276。
步驟2 3-胺基-6-溴-2,3-二氫苯并[b]噻吩-1,1-二氧化物(化合物158-2) 　　於化合物158-1(135 mg, 0.49 mmol)之甲醇溶液(2.5 mL)中，於室溫，加入鋅粉末(160 mg, 2.45 mmol)及鹽酸水溶液(6 mol/L, 1 mL)，於60℃攪拌2小時。將混合物於冰浴冷卻後，以碳酸氫鈉水溶液進行中和。以乙酸乙酯萃取有機層，以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉進行乾燥，減壓下進行濃縮，得到粗產物之化合物158-2，直接用於下一個反應。 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 262, 264。
步驟3 N-(6-溴-1,1-二氧化物-2,3-二氫苯并[b]噻吩-3-基)丙烯醯胺(化合物158-3) 　　使用化合物158-2，與例17之步驟3同樣地進行得到化合物158-3 (99 mg, 3階段91%)。1 H-NMR (400MHz, DMSO-d6 , δ)：8.95 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.94 (dd, J= 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.51 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 6.27 (dd, J = 17.2, 9.5 Hz, 1H), 6.19 (dd, J = 17.2, 2.7 Hz, 1H), 5.71 (dd, J = 9.3, 2.9 Hz, 1H), 5.65 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 4.09 (dd, J = 13.6, 7.7 Hz, 1H), 3.50 (dd, J = 13.8, 5.7 Hz, 1H)； 　　ESIMS m/z：[M-H]- 314, 316。
步驟4 N-[1,1-二氧化物-6-{4-(三氟甲基)苯氧基}-2,3-二氫苯并[b]噻吩-3-基]丙烯醯胺(化合物258) 　　將化合物158-3(34.0 mg, 0.108 mmol)溶解於1,4-二
Figure 107121407-A0304-12-0015-1
烷(1.0 mL)中，於室溫，加入4-(三氟甲基)酚(34.9 mg, 0.215 mmol)、碳酸銫(123 mg, 0.376 mmol)、二甲基甘胺酸(5.5 mg, 0.054 mmol)及碘化銅(I)(5.1 mg, 0.027 mmol)，回流1小時。將混合物放置冷卻至室溫，加入飽和氯化銨鹽水溶液。以乙酸乙酯萃取有機層，以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉進行乾燥，於減壓下進行濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱色層分析(庚烷/乙酸乙酯=90/10→50/50)進行純化，得到粗產物。將所得之粗產物以分劃用HPLC[Waters Xbridge Prep C18 OBD 管柱、5 μm二氧化矽、19 mm直徑、100 mm長；乙腈/0.05%TFA水溶液(30/ 70→40/60)]進行純化，得到化合物258(11 mg, 26%)。1 H-NMR (400MHz, CDCl3, δ)：7.65 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.32-7.29 (m, 2H), 7.12 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.37 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 6.25-6.22 (m, 1H), 6.07 (dd, J = 17.0, 10.6 Hz, 1H), 5.92-5.90 (m, 1H), 5.75 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.85 (dd, J = 14.3, 7.5 Hz, 1H), 3.44 (dd, J = 14.0, 2.7 Hz, 1H)； 　　ESIMS m/z：[M-H]- 396。
例159 步驟1 7-{4-(三氟甲基)苯氧基}-2,3-二氫-4H-吡喃并[2,3-b]吡啶-4-酮(化合物159-1) 　　將藉由公知的方法(Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2011, 21, 1402.)而得之7-氯-2,3-二氫-4H-吡喃并[2,3-b]吡啶-4-酮(130 mg, 0.708 mmol)溶解於DMF(0.7 mL)中，於室溫，加入4-(三氟甲基)酚(115 mg, 0.708 mmol)、三乙胺(0.148 mL, 1.06 mmol)及1,4-二吖雙環[2,2,2]辛烷(15.9 mg, 0.142 mmol)，攪拌3小時。混合物中加入飽和食鹽水，以乙酸乙酯萃取有機層。將所得之有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉進行乾燥，於減壓下進行濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱色層分析(庚烷/乙酸乙酯=95/5→65/35)進行純化，得到化合物159-1(150 mg, 69%)。1 H-NMR (400MHz, CDCl3 , δ)：8.29 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.72 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.60 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.80 (t, J = 6.3 Hz, 2H)； 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 310。
步驟2 7-{4-(三氟甲基)苯氧基}-3,4-二氫-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-4-胺(化合物159-2) 　　將化合物159-1(126 mg, 0.407 mmol)溶解於甲醇(8.0 mL)中，於室溫，加入乙酸銨(314 mg, 4.07 mmol)及氫化氰基硼鈉(51.2 mg, 0.814 mmol)，回流一晩。將混合物放置冷卻至室溫，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取有機層。將所得之有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉進行乾燥，減壓下進行濃縮，得到粗產物之化合物159-2，直接用於下一個反應。 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 311。
步驟3 N-[7-{4-(三氟甲基)苯氧基}-3,4-二氫-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-4-基]丙烯醯胺(化合物259) 　　使用化合物159-2，與例17之步驟3同樣地進行得到化合物259 (51 mg, 2階段36%)。1 H-NMR (400MHz, CDCl3, δ)：7.66-7.61 (m, 3H), 7.22 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.60 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 6.10 (dd, J = 16.8, 9.5 Hz, 1H), 5.78-5.72 (m, 2H), 5.29-5.24 (m, 1H), 4.42-4.36 (m, 1H), 4.32-4.26 (m, 1H), 2.28-2.20 (m, 1H), 2.13-2.05 (m, 1H)； 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 365。
例160 步驟1 3-溴-2-[{(2-羥基乙基)(甲基)胺基}甲基]-6-甲氧基酚(化合物160-1) 　　將市售之6-溴-2-羥基-3-甲氧基苯甲醛(0.50 g, 2.16 mmol)溶解於甲醇(21.6 mL)中，加入2-(甲胺基)乙烷-1-醇(0.24 g, 3.25 mmol)、乙酸(0.012 mL, 0.22 mmol)，於50℃攪拌1.5小時。冷卻至室溫，加入氫化硼鈉(0.25 g, 6.49 mmol)攪拌30分鐘。將混合物於減壓下進行濃縮，殘渣中加入飽和碳酸氫鈉水溶液。以乙酸乙酯萃取有機層，以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂進行乾燥，減壓下進行濃縮，得到粗產物之化合物160-1(0.62 g)，直接用於下一個反應。 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 290。
步驟2 6-溴-9-甲氧基-4-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]氧雜氮雜環庚烷(化合物160-2) 　　將化合物160-1及三苯基膦(0.85 g, 3.25 mmol)溶解於THF(21 mL)中，冷卻至0℃。加入偶氮二羧酸二異丙酯(0.63 mL, 3.25 mmol)，於室溫攪拌整晚。將混合物於減壓下進行濃縮，殘渣中加入2 mol/L鹽酸水溶液，以乙酸乙酯洗淨。水層中加入4 mol/L氫氧化鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取有機層，以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂進行乾燥，減壓下進行濃縮，得到化合物160-2(93.0 mg, 2階段98%)。1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 , δ)：7.23 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.14-4.13 (m, 2H), 4.07 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.04-3.03 (m, 2H), 2.44 (s, 3H)；ESIMS m/z：[M+ H]+ 272。
步驟3 6-溴-4-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]氧雜氮雜環庚烷-9-醇・溴酸鹽(化合物160-3) 　　使用化合物160-2，與例19之步驟1同樣地進行，得到粗產物之化合物160-3(285 mg)，直接用於下一個反應。 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 258。
步驟4 6-溴-4-甲基-9-{4-(三氟甲基)苯氧基}-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]氧雜氮雜環庚烷(化合物160-4) 　　將化合物160-3(50.0 mg, 0.15 mmol)溶解於DMA(1 mL)中，加入碳酸銫(144 mg, 0.44 mmol)及1-氟-4-(三氟甲基)苯，於120℃攪拌整晚。混合物中加入水，以乙酸乙酯萃取有機層，以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂進行乾燥，於減壓下進行濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱色層分析(氯仿/甲醇=100/0→95/5)進行純化，得到化合物160-4 (31.1 mg, 2階段21%)。1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 , δ)：7.54 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.08 (s, 2H), 3.93-3.92 (m, 2H), 2.96-2.95 (m, 2H), 2.46 (s, 3H)； 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 402。
步驟5 4-甲基-9-{4-(三氟甲基)苯氧基}-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]氧雜氮雜環庚烷-6-甲腈(化合物160-5) 　　使用化合物160-4，與例54之步驟1同樣地進行得到化合物160-5(16.3 mg, 61%)。1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 , δ)：7.60 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.1 Hz, 3H), 4.05 (s, 2H), 3.96-3.94 (m, 2H), 3.01-2.99 (m, 2H), 2.49 (s, 3H)； 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 349。
步驟6 [4-甲基-9-{4-(三氟甲基)苯氧基}-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]氧雜氮雜環庚烷-6-基]甲烷胺(化合物160-6) 　　使用化合物160-5，與例86之步驟1同樣地進行得到粗產物之化合物160-6，直接用於下一個反應。 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 353.
步驟7 N-([4-甲基-9-{4-(三氟甲基)苯氧基}-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]氧雜氮雜環庚烷-6-基]甲基)丙烯醯胺(化合物260) 　　使用化合物160-6，與例76之步驟1同樣地進行得到化合物260(2.2 mg 2階段 12%)。1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 , δ)：7.54 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.37 (dd, J = 16.8, 1.6 Hz, 1H), 6.15 (dd, J = 16.6, 10.3 Hz, 1H), 6.09 (br, 1H), 5.70 (dd, J = 10.3, 1.3 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 3.90-3.89 (m, 2H), 3.71 (s, 2H), 2.90-2.88 (m, 2H), 2.44 (s, 3H)； 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 407。
例161 步驟1 乙基4-[3-{4-(三氟甲基)苯氧基}苯氧基]丁酸酯(化合物161-1) 　　將藉由公知的方法(Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2015, 23, 3322.)而得之3-{4-(三氟甲基)苯氧基}酚(300 mg, 1.18 mmol)溶解於丙酮(8.0 mL)中，於室溫，加入碳酸鉀(489 mg, 3.54 mmol)及4-溴丁酸乙酯(0.20 mL, 1.42 mmol)，回流2小時。將反應混合物放置冷卻至室溫，混合物中加入水，以乙酸乙酯萃取有機層。將所得之有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉進行乾燥，於減壓下進行濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱色層分析(庚烷/乙酸乙酯=95/5→80/20)進行純化，得到化合物161-1(320 mg, 74%)。1 H-NMR (400MHz, CDCl3 ,δ)：7.57 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.26 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.71 (dd, J = 7.9, 2.0 Hz, 1H), 6.63 (dd, J = 7.9, 2.0 Hz, 1H), 6.58-6.58 (m, 1H), 4.14 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.98 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.51 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.14-2.07 (m, 2H), 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
步驟2 4-[3-{4-(三氟甲基)苯氧基}苯氧基]丁酸(化合物161-2) 　　將化合物161-1(320mg, 0.869mmol)溶解於四氫呋喃(0.87 mL)、蒸餾水(0.43 mL)及乙醇(0.87 mL)之混合溶劑中，於室溫，加入氫氧化鋰一水合物(72.9 mg, 1.74 mmol)，攪拌2小時。將混合物於減壓下進行濃縮，將所得之殘渣一邊以冰浴冷卻一邊加入2 mol/L鹽酸水溶液。濾取固體，以水洗淨後，進行減壓乾燥，得到化合物161-2(254 mg, 86%)。1 H-NMR (400MHz, DMSO-d6 ,δ)：7.74 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.35 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.82 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 6.71 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 6.67 (dd, J = 7.7, 2.3 Hz, 1H), 3.98 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.37 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.95-1.88 (m, 2H)； 　　ESIMS m/z：[M-H]- 339。
步驟3 8-{4-(三氟甲基)苯氧基}-3,4-二氫苯并[b]
Figure 107121407-A0304-12-0015-1
呯-5(2H)-酮(化合物161-3) 　　在化合物161-2(120 mg, 0.353 mmol)中於室溫滴入伊頓試劑(五氧化二磷・甲磺酸；CAS No：39394-84-8)(0.3 mL)，於80℃攪拌1小時。將混合物放置冷卻至室溫，滴至冰水中，以乙酸乙酯萃取有機層。將所得之有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉進行乾燥，於減壓下進行濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱色層分析(庚烷/乙酸乙酯=95/5→70/30)進行純化，得到化合物161-3(85 mg, 75%)。1 H-NMR (400MHz, CDCl3 , δ)：7.81 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.75 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.25 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.90 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.26-2.19 (m, 2H)。
步驟4 8-{4-(三氟甲基)苯氧基}-2,3,4,5-四氫苯并[b]
Figure 107121407-A0304-12-0015-1
呯-5-胺(化合物161-4) 　　使用化合物161-3，與例159之步驟2同樣地進行得到粗產物之化合物161-4，直接用於下一個反應。 　　ESIMS m/z：[M-H]- 322。
步驟5 N-[8-{4-(三氟甲基)苯氧基}-2,3,4,5-四氫苯并[b]
Figure 107121407-A0304-12-0015-1
呯-5-基]丙烯醯胺(化合物261) 　　使用化合物161-4，與例17之步驟3同樣地進行得到化合物261(11 mg, 2階段12%)。1 H-NMR (400MHz, CDCl3 , δ)：7.59 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.28-7.25 (m, 1H), 7.07 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.74-6.71 (m, 2H), 6.32 (dd, J = 17.4, 1.6 Hz, 1H), 6.25 (br, 1H), 6.12 (dd, J = 16.5, 10.2 Hz, 1H), 5.67 (dd, J = 10.2, 1.6 Hz, 1H), 5.35-5.31 (m, 1H), 4.41-4.36 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 2.28-2.23 (m, 2H), 1.91-1.74 (m, 2H)； 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 378。
例162 步驟1 5-溴苯并呋喃-3(2H)-酮肟(化合物162-1) 　　使用市售之5-溴苯并呋喃-3(2H)-酮(200mg, 0.94 mmol)，與例158之步驟1同樣地進行，得到粗產物之化合物162-1，直接用於下一個反應。 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 228, 230。
步驟2 5-溴-2,3-二氫苯并呋喃-3-胺(化合物162-2) 　　使用化合物162-1，與例158之步驟2同樣地進行，得到粗產物之化合物162-2，直接用於下一個反應。
步驟3 N-(5-溴-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)丙烯醯胺(化合物162-3) 　　使用化合物162-2，與例17之步驟3同樣地進行得到化合物162-3(75 mg, 3階段30%)。1 H-NMR (400MHz, CDCl3 , δ)：7.45 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 6.07 (dd, J = 16.8, 10.0 Hz, 1H), 5.82 (br, 1H), 5.73 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 5.69-5.67 (m, 1H), 4.76 (dd, J = 10.2, 7.9 Hz, 1H), 4.39 (dd, J = 10.2, 4.3 Hz, 1H)； 　　ESIMS m/z：[M-H]- 266, 268。
步驟4 N-{5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷-2-基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基}丙烯醯胺(化合物162-4) 　　將化合物162-3(75 mg, 0.280 mmol)溶解於DMF(1.1 mL)中，於室溫，加入乙酸鉀(96mg, 0.979 mmol)、雙(頻那醇基)二硼(213 mg, 0.839 mmol)及{1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵}鈀(II)二氯化物二氯甲烷加合物(22.8 mg, 0.028 mmol)，氬氛圍下，於80℃攪拌2小時。將混合物放置冷卻至室溫，加入水，以乙酸乙酯萃取有機層。將所得之有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉進行乾燥，於減壓下進行濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱色層分析(庚烷/乙酸乙酯=90/10→30/70)進行純化，得到粗產物之化合物162-4，直接用於下一個反應。 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 316。
步驟5 N-(5-羥基-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)丙烯醯胺(化合物162-5) 　　將化合物162-4溶解於THF(0.300 mL)中，於0℃滴入30%過氧化氫水(0.113 mL)，升溫至室溫，攪拌1小時。於冰浴冷卻後，混合物中加入飽和硫代硫酸鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取有機層。將所得之有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉進行乾燥，於減壓下進行濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱色層分析(庚烷/乙酸乙酯=90/10→50/50)進行純化，得到化合物162-5(8 mg, 2階段14%)。1 H-NMR (400MHz, CD3 OD, δ)：6.77-6.76 (m, 1H), 6.65-6.63 (m, 2H), 6.26-6.23 (m, 2H), 5.68 (dd, J = 8.8, 3.4 Hz, 1H), 5.55 (dd, J = 8.4, 3.9 Hz, 1H), 4.63 (dd, J = 9.5, 8.2 Hz, 1H), 4.23 (dd, J = 10.0, 4.5 Hz, 1H)； 　　ESIMS m/z：[M-H]- 204
步驟6 N-[5-{4-(三氟甲基)苯氧基}-2,3-二氫苯并呋喃-3-基]丙烯醯胺(化合物262) 　　使用化合物162-5(7 mg, 0.034 mmol)，與例1之步驟3同樣地進行得到化合物262(11 mg, 92%)。1 H-NMR (400MHz, CDCl3 , δ)：7.55 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.99-6.96 (m, 3H), 6.88 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 6.07 (dd, J = 17.0, 10.2 Hz, 1H), 5.90-5.87 (br m, 1H), 5.72-5.68 (m, 2H), 4.80 (dd, J = 9.7, 7.9 Hz, 1H), 4.42 (dd, J = 10.4, 4.1 Hz, 1H)； 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 350。
例163 步驟1 1-(3-溴-2-羥基-5-甲氧基苯基)-2-氯乙烷-1-酮(化合物163-1) 　　將藉由公知的方法(Tetrahedron, 2008, 64, 3471.)而得之1-(3-溴-2-羥基-5-甲氧基苯基)乙烷-1-酮(0.545 g, 2.22 mmol)溶解於二氯乙烷(31.8 mL)及甲醇(12.7 mL)之混合溶劑中，於室溫，加入二氯碘酸苄基三甲基銨(1.55g, 4.45 mmol)，於80℃攪拌3小時。將混合物放置冷卻至室溫，加入5%亞硫酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取有機層。將所得之有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉進行乾燥，減壓下進行濃縮，得到粗產物之化合物163-1，直接用於下一個反應。 　　ESIMS m/z：[M-H]- 277, 279。
步驟2 1-(3-溴-2,5-二羥基苯基)-2-氯乙烷-1-酮(化合物163-2) 　　將化合物163-1溶解於二氯甲烷(4.0 mL)中，於-78℃滴入1 mol/L三溴化硼二氯甲烷溶液(2.5 mL, 2.50 mmol)。於-78℃攪拌30分鐘後，升溫至室溫攪拌1小時。將混合物滴至冰水中，攪拌10分鐘後，以氯仿萃取有機層。將所得之有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉進行乾燥，減壓下進行濃縮，得到粗產物之化合物163-2，直接用於下一個反應。 　　ESIMS m/z：[M-H]- 263, 265。
步驟3 7-溴-5-羥基苯并呋喃-3(2H)-酮(化合物163-3) 　　將化合物163-2溶解於乙醇(6.7 mL)中，於室溫，加入乙酸鈉(116 mg, 1.41 mmol)，回流1小時。將混合物放置冷卻至室溫，加入水，以乙酸乙酯萃取有機層。將所得之有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉進行乾燥，於減壓下進行濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱色層分析(庚烷/乙酸乙酯=90/10→50/50)進行純化，得到化合物163-3(85 mg, 3階段17%)。1 H-NMR (400MHz, DMSO-d6 , δ)：7.42 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.87 (s, 2H)； 　　ESIMS m/z：[M-H]- 227, 229。
步驟4 7-溴-5-羥基苯并呋喃-3(2H)-酮肟(化合物163-4) 　　使用化合物163-3(55mg, 0.24 mmol)，與例158之步驟1同樣地進行得到粗產物之化合物163-4，直接用於下一個反應。 　　ESIMS m/z：[M-H]- 242, 244。
步驟5 3-胺基-7-溴-2,3-二氫苯并呋喃-5-醇(化合物163-5) 　　使用化合物163-4，與例158之步驟2同樣地進行得到粗產物之化合物163-5，直接用於下一個反應。
步驟6 N-(7-溴-5-羥基-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)丙烯醯胺(化合物163-6) 　　在化合物163-5之DMA溶液(2.0 mL)中於室溫加入三乙胺(0.100 mL)及丙烯醯氯(0.058 mL, 0.72 mmol)，於室溫攪拌1小時。確認原料消失後，反應混合物中碳酸鉀(166 mg, 1.2 mmol)添加甲醇(1.00 mL)，於80℃攪拌1小時。使反應溶液成為室溫加入水，以乙酸乙酯萃取有機層，以飽和食鹽水洗淨。將所得之有機層以無水硫酸鈉進行乾燥，過濾分別不溶物後，進行減壓濃縮，對所得之殘渣進行二氧化矽凝膠管柱色層分析(庚烷/乙酸乙酯=90/10→50/50)，得到粗產物之化合物163-6，直接用於下一個反應。 　　ESIMS m/z：[M-H]- 282, 284。
步驟7 N-[7-溴-5-{4-(三氟甲基)苯氧基}-2,3-二氫苯并呋喃-3-基]丙烯醯胺(化合物263) 　　使用化合物163-6，與例1之步驟3同樣地進行得到化合物263(27 mg, 4階段26%)。1 H-NMR (400MHz, CDCl3 , δ)：7.58 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.35 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 6.06 (dd, J = 17.0, 10.6 Hz, 1H), 5.89-5.86 (br, 1H), 5.85-5.79 (m, 1H), 5.74 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.89 (dd, J = 10.2, 7.9 Hz, 1H), 4.50 (dd, J = 10.4, 4.1 Hz, 1H)； 　　ESIMS m/z：[M-H]- 426, 428。
例164 步驟1 7-溴苯并呋喃-3(2H)-酮肟(化合物164-1) 　　使用市售之7-溴苯并呋喃-3(2H)-酮(300mg, 1.41 mmol)，與例158之步驟1同樣地進行，得到粗產物之化合物164-1，直接用於下一個反應。 　　ESIMS m/z：[M-H]- 226, 228。
步驟2 7-溴-2,3-二氫苯并呋喃-3-胺(化合物164-2) 　　使用化合物164-1，與例158之步驟2同樣地進行，得到粗產物之化合物164-2，直接用於下一個反應。
步驟3 N-(7-溴-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)丙烯醯胺(164-3) 　　使用化合物164-2，與例17之步驟3同樣地進行得到化合物164-3(160 mg, 3階段46%)。1 H-NMR (400MHz, CDCl3 , δ)：7.43 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.84 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 6.07 (dd, J = 17.3, 10.5 Hz, 1H), 5.92-5.86 (m, 1H), 5.81-5.75 (m, 1H), 5.73 (dd, J = 10.3, 1.3 Hz, 1H), 4.83 (dd, J = 10.3, 8.1 Hz, 1H), 4.48 (dd, J = 10.3, 3.6 Hz, 1H)； 　　ESIMS m/z：[M-H]- 266, 268。
步驟4 N-{7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷-2-基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基}丙烯醯胺(化合物164-4) 　　使用化合物164-3，與例162之步驟4同樣地進行得到粗產物之化合物164-4，直接用於下一個反應。 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 316。
步驟5 N-(7-羥基-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)丙烯醯胺(化合物164-5) 　　使用化合物164-4，與例162之步驟5同樣地進行得到化合物164-5(10 mg, 2階段9%)。1 H-NMR (400MHz, CDCl3 , δ)：6.91-6.82 (m, 3H), 6.34 (dd, J = 16.8, 1.4 Hz, 1H), 6.07 (dd, J = 17.0, 10.2 Hz, 1H), 5.70-5.67 (m, 3H), 4.77 (dd, J = 10.0, 7.7 Hz, 1H), 4.44 (dd, J = 10.4, 3.6 Hz, 1H)； 　　ESIMS m/z：[M-H]- 204。
步驟6 N-[7-{4-(三氟甲基)苯氧基}-2,3-二氫苯并呋喃-3-基]丙烯醯胺(化合物264) 　　使用化合物164-5(10 mg, 0.049 mmol)，與例1之步驟3同樣地進行得到化合物264(11 mg, 65%)。1 H-NMR (400MHz, CDCl3 , δ)：7.57 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.04-7.00 (m, 3H), 6.96 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.36 (dd, J = 16.5, 1.1 Hz, 1H), 6.09 (dd, J = 16.8, 10.4 Hz, 1H), 5.92 (br, 1H), 5.79-5.70 (m, 2H), 4.78 (dd, J = 10.2, 7.9 Hz, 1H), 4.42 (dd, J = 10.4, 4.1 Hz, 1H)； 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 350。
例165 步驟1 6-溴苯并呋喃-3(2H)-酮肟(化合物165-1) 　　使用市售之7-溴苯并呋喃-3(2H)-酮(300mg, 1.41 mmol)，與例158之步驟1同樣地進行，得到粗產物之化合物165-1，直接用於下一個反應。 　　ESIMS m/z：[M-H]- 226, 228。
步驟2 6-溴-2,3-二氫苯并呋喃-3-胺(化合物165-2) 　　使用化合物165-1，與例158之步驟2同樣地進行，得到粗產物之化合物165-2，直接用於下一個反應。
步驟3 N-(6-溴-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)丙烯醯胺(165-3) 　　使用化合物165-2，與例17之步驟3同樣地進行得到化合物165-3(110 mg, 3階段33%)。1 H-NMR (400MHz, CDCl3 , δ)：7.20 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.09-7.00 (m, 2H), 6.38-6.34 (m, 1H), 6.07-6.03 (m, 1H), 5.84-5.80 (m, 1H), 5.75-5.72 (m, 1H), 5.64 (m, 1H), 4.76 (dd, J = 10.0, 7.7 Hz, 1H), 4.40 (dd, J = 10.2, 3.9 Hz, 1H)； 　　ESIMS m/z：[M-H]- 266, 268。
步驟4 N-{6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷-2-基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基}丙烯醯胺(化合物165-4) 　　使用化合物165-3，與例162之步驟4同樣地進行得到粗產物之化合物165-4，直接用於下一個反應。 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 316。
步驟5 N-(6-羥基-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)丙烯醯胺(化合物165-5) 　　使用化合物165-4，與例162之步驟5同樣地進行得到化合物165-5(13 mg, 2階段21%)。1 H-NMR (400MHz, CD3 OD, δ)：7.11 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.35 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 6.26-6.20 (m, 3H), 5.66 (dd, J = 8.6, 3.2 Hz, 1H), 5.47 (dd, J = 7.9, 3.9 Hz, 1H), 4.65 (dd, J = 10.0, 7.7 Hz, 1H), 4.28 (dd, J = 10.0, 4.1 Hz, 1H)； 　　ESIMS m/z：[M-H]- 204。
步驟6 N-{6-[4-(三氟甲基)苯氧基]-2,3-二氫苯并呋喃-3-基}丙烯醯胺(化合物265) 　　使用化合物165-5(13 mg, 0.063 mmol)，與例1之步驟3同樣地進行得到化合物265(10 mg, 47%)。1 H-NMR (400MHz, CDCl3 , δ)：7.59 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.62 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.35 (dd, J = 16.8, 1.4 Hz, 1H), 6.08 (dd, J = 16.8, 10.4 Hz, 1H), 5.92-5.84 (br, 1H), 5.73(dd, J = 10.4, 0.9 Hz, 1H), 5.67-5.65 (m, 1H), 4.79 (dd, J = 10.0, 7.7 Hz, 1H), 4.44 (dd, J = 10.2, 3.4 Hz, 1H)。 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 350。
例166 步驟1 1-(5-溴-2-羥基-4-甲基苯基)-2-氯乙烷-1-酮(化合物166-1) 　　使用市售之1-(5-溴-2-羥基-4-甲基苯基)乙烷-1-酮(1.00g, 4.37 mmol)，與例163之步驟1同樣地進行得到粗產物之化合物166-1，直接用於下一個反應。 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 263, 265。
步驟2 5-溴-6-甲基苯并呋喃-3(2H)-酮(化合物166-2) 　　使用化合物166-1，與例163之步驟3同樣地進行得到化合物166-2(0.750 g, 76%)。1 H-NMR (400MHz, CDCl3 , δ)：7.83 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 4.64 (s, 2H), 2.48 (s, 3H)； 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 227, 229。
步驟3 5-溴-6-甲基苯并呋喃-3(2H)-酮肟(化合物166-3) 　　使用化合物166-2(200 mg, 0.881 mmol)，與例158之步驟1同樣地進行，得到粗產物之化合物166-3，直接用於下一個反應。 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 242, 244。
步驟4 5-溴-6-甲基-2,3-二氫苯并呋喃-3-胺(化合物166-4) 　　使用化合物166-3，與例158之步驟2同樣地進行，得到粗產物之化合物166-4，直接用於下一個反應。
步驟5 N-(5-溴-6-甲基-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)丙烯醯胺(化合物166-5) 　　使用化合物166-4，與例17之步驟3同樣地進行得到化合物166-5(110 mg, 3階段44%)。1 H-NMR (400MHz, CDCl3 , δ)：7.47 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.34 (dd, J = 16.8, 1.4 Hz, 1H), 6.06 (dd, J = 17.2, 10.4 Hz, 1H), 5.90-5.84 (br, 1H), 5.72 (dd, J = 10.4, 1.4 Hz, 1H), 5.63-5.61 (m, 1H), 4.73 (dd, J = 10.2, 7.9 Hz, 1H), 4.37 (dd, J = 10.2, 3.9 Hz, 1H), 2.36 (s, 3H)； 　　ESIMS m/z：[M-H]- 280, 282。
步驟6 N-{6-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷-2-基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基}丙烯醯胺(化合物166-6) 　　使用化合物166-5，與例162之步驟4同樣地進行得到粗產物之化合物166-6，直接用於下一個反應。 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 330。
步驟7 N-(5-羥基-6-甲基-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)丙烯醯胺(化合物166-7) 　　使用化合物166-6，與例162之步驟5同樣地進行得到化合物166-7(8 mg, 2階段16%)。1 H-NMR (400MHz, CD3 OD, δ)：6.73 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.24-6.23 (m, 2H), 5.66 (dd, J = 8.6, 3.6 Hz, 1H), 5.52 (dd, J = 7.9, 4.3 Hz, 1H), 4.60 (dd, J = 10.0, 8.2 Hz, 1H), 4.21 (dd, J = 9.7, 4.3 Hz, 1H), 2.15 (s, 3H)； 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 220。
步驟8 N-{6-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯氧基]-2,3-二氫苯并呋喃-3-基}丙烯醯胺(化合物266) 　　使用化合物166-7(5.4 mg, 0.025 mmol)，與例1之步驟3同樣地進行得到化合物266(5.5 mg, 62%)。1 H-NMR (400MHz, CDCl3 , δ)：7.53 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 6.99 (s, 1H), 6.89 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.79 (s, 1H), 6.33 (dd, J = 16.8, 1.4 Hz, 1H), 6.05 (dd, J = 17.0, 10.2 Hz, 1H), 5.83 (br, 1H), 5.70 (dd, J = 10.4, 1.4 Hz, 1H), 5.67-5.65 (m, 1H), 4.78 (dd, J = 10.2, 7.9 Hz, 1H), 4.40 (dd, J = 10.2, 3.9 Hz, 1H), 2.15 (s, 3H)； 　　ESIMS m/z：[M-H]- 362。
例167 步驟1 4-甲氧基-2-甲基苯并[d]
Figure 107121407-A0304-12-0015-1
唑-7-甲腈(化合物167-1) 　　使用化合物143-3，與例144之步驟6同樣地進行得到化合物167-1(0.30 g, 43%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , δ)：7.56 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.6 Hz), 4.10 (s, 3H), 2.69 (s, 3H)； 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 189。
步驟2 4-羥基-2-甲基苯并[d]
Figure 107121407-A0304-12-0015-1
唑-7-甲腈(化合物167-2) 　　使用化合物167-1，與例144之步驟4同樣地進行得到化合物167-2(0.85 g, 63%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 , δ)：11.54 (brs, 1H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.64 (s, 3H)； 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 175。
步驟3 7-氰基-2-甲基苯并[d]
Figure 107121407-A0304-12-0015-1
唑-4-基三氟甲磺酸酯(化合物167-3) 　　將化合物167-2(0.3 g, 1.72 mmol)溶解於二氯甲烷(5 mL)中，於0℃，加入三乙胺(0.72 mL, 5.17 mmol)及三氟甲磺酸酐(0.43 mL, 2.58 mmol)，於室溫攪拌1小時。將混合物於減壓下進行濃縮，得到粗產物之化合物167-3，直接用於下一個反應。 　　ESIMS m/z：[M-H]‐ 305。
步驟4 (E)-2-甲基-4-{4-(三氟甲基)苯乙烯基}苯并[d]
Figure 107121407-A0304-12-0015-1
唑-7-甲腈(化合物167-4) 　　將化合物167-3(0.9 g, 2.94 mmol)溶解於THF(10mL)中，加入1-(三氟甲基)-4-乙烯基苯(0.26 mL, 1.76 mmol)、乙酸鈀(0.066 g, 0.29 mmol)、2,2-雙(二苯基膦基)-1,1’-聯萘基(0.366 g, 0.59 mmol)及N,N-二異丙胺(2.56 mL, 14.7 mmol)，氬氛圍下進行脫氣5分鐘後，封管中於70℃攪拌16小時。將混合物冷卻至室溫，於減壓下進行濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱色層分析(石油醚/乙酸乙酯=95/5)進行純化，得到化合物167-4(0.17 g, 2階段18%)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 , δ)：7.94 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.58-7.50 (m, 3H), 2.77 (s, 3H,)； 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 329。
步驟5 2-甲基-4-{4-(三氟甲基)苯乙基}苯并[d]
Figure 107121407-A0304-12-0015-1
唑-7-甲腈(化合物167-5) 　　使用化合物167-4，與例116之步驟1同樣地進行得到粗產物之化合物167-5(0.14 g)，直接用於下一個反應。 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 331。
步驟6 [2-甲基-4-{4-(三氟甲基)苯乙基}苯并[d]
Figure 107121407-A0304-12-0015-1
唑-7-基]甲烷胺(化合物167-6) 　　使用化合物167-5，與例15之步驟3同樣地進行得到粗產物之化合物167-6(0.16 g)，直接用於下一個反應。 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 335。
步驟7 N-([2-甲基-4-{4-(三氟甲基)苯乙基}苯并[d]
Figure 107121407-A0304-12-0015-1
唑-7-基]甲基)丙烯醯胺(化合物267) 　　使用化合物167-6，與例1之步驟5同樣地進行得到化合物267(0.012 g, 3階段7%)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 , δ)：8.63 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.14-7.10 (m, 2H), 6.28 (dd, J = 17.0, 10.0 Hz, 1H), 6.14 (dd, J = 17.0, 2.0 Hz, 1H), 5.62 (dd, J = 10.0, 2.0 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.20-3.17 (m, 2H), 3.11-3.08 (m, 2H), 2.63 (s, 3H)； 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 389。
例168 步驟1 甲基4-溴-3-羥基-2-硝基苯甲酸酯(化合物168-1) 　　將市售之甲基3-羥基-2-硝基苯甲酸酯(5.0 g, 25.38 mmol)溶解於氯仿(60 mL)中，於室溫加入溴(2.6 mL, 50.76 mmol)，於60℃攪拌20小時。冷卻至室溫，加入焦亞硫酸鈉，以二氯甲烷萃取有機層。將所得之有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉進行乾燥，於減壓下進行濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱色層分析(石油醚/乙酸乙酯=90/10)進行純化，得到化合物168-1(1.25 g, 18%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , δ)：10.66 (s, 1H), 7.75 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H)； 　　ESIMS m/z：[M-H]- 274。
步驟2 甲基2-胺基-4-溴-3-羥基苯甲酸酯(化合物168-2) 　　將化合物168-1(3.5 g, 12.72 mmol)溶解於THF(80 mL)中，於室溫加入二硫亞磺酸鈉(11.07 g, 63.64 mmol)之水溶液(80 mL)，於60℃攪拌1小時。混合物中加入水，以乙酸乙酯萃取有機層。水層成為pH3後進一步以乙酸乙酯萃取，以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉進行乾燥，於減壓下進行濃縮。將殘渣以n-戊烷結晶化，藉由過濾所得之結晶而得到化合物168-2(3.0 g, 96%)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 , δ)：6.82 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H)； 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 246。
步驟3 甲基7-溴-2-甲基苯并[d]
Figure 107121407-A0304-12-0015-1
唑-4-羧酸酯(化合物168-3) 　　使用化合物168-2，與例147之步驟1同樣地進行得到化合物168-3(2.0 g, 62%)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 , δ)：7.52 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H), 2.67 (s, 3H)； 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 270。
步驟4 (7-溴-2-甲基苯并[d]
Figure 107121407-A0304-12-0015-1
唑-4-基)甲醇(化合物168-4) 　　將化合物168-3(2.0 g, 7.43 mmol)溶解於THF(20 mL)中，於0℃，加入氫化二異丁基鋁(22 mL, 22.3 mmol, 1.0 mol/L in THF)，於室溫攪拌1小時。混合物中加入飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取有機層。將所得之有機層以酒石酸鉀鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉進行乾燥，於減壓下進行濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱色層分析(石油醚/乙酸乙酯=85/15)進行純化，得到化合物168-4(1.5 g, 84%)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 , δ)：7.47 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.12 (d, J = 4.3 Hz, 2H), 4.06 (brs, 1H), 2.65 (s, 3H)； 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 242。
步驟5 7-溴-2-甲基苯并[d]
Figure 107121407-A0304-12-0015-1
唑-4-甲醛(化合物168-5) 　　將化合物168-4(1.5 g, 6.22 mmol)溶解於二氯甲烷(70 mL)中，於0℃，加入氧化錳(15.70 g, 180.50 mmol)，於室溫攪拌1小時。過濾混合物，將所得之濾液於減壓下進行濃縮。將殘渣以n-戊烷結晶化，藉由過濾所得之結晶得到化合物168-5(1.1 g, 74%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 , δ)：10.51 (s, 1H), 7.94 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 2.70 (s, 3H)； 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 240。
步驟6 (7-溴-2-甲基苯并[d]
Figure 107121407-A0304-12-0015-1
唑-4-基){4-(三氟甲基)苯基}甲醇(化合物168-6) 　　將1-溴-4-(三氟甲基)苯(1.69 g, 7.53 mmol)溶解於THF(5 mL)中，加入異丙基鎂氯化物氯化鋰錯合物(5.21 mL, 6.78 mmol, 1.3 mol/L in THF)，於40℃攪拌1小時。之後，將混合物冷卻至0℃，加入化合物168-5(0.9 g, 3.76 mmol)之THF(5 mL)溶液，於室溫攪拌30分鐘。混合物中加入飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取有機層，以無水硫酸鈉進行乾燥，於減壓下進行濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱色層分析(己烷/乙酸乙酯=90/10)進行純化，得到化合物168-6(0.55 g, 38%)。 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 386。
步驟7 4-[羥基{4-(三氟甲基)苯基}甲基]-2-甲基苯并[d]
Figure 107121407-A0304-12-0015-1
唑-7-甲腈(化合物168-7) 　　使用化合物168-6，與例144之步驟6同樣地進行得到化合物168-7(0.28 g, 59%)。 　　ESIMS m/z：[M-H]- 331。
步驟8 {7-(胺基甲基)-2-甲基苯并[d]
Figure 107121407-A0304-12-0015-1
唑-4-基}{4-(三氟甲基)苯基}甲醇(化合物168-8) 　　使用化合物168-7，與例15之步驟3同樣地進行得到粗產物之化合物168-8(0.27 g)，直接用於下一個反應。 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 337。
步驟9 N-{(4-[羥基{4-(三氟甲基)苯基}甲基]-2-甲基苯并[d]
Figure 107121407-A0304-12-0015-1
唑-7-基)甲基}丙烯醯胺(化合物268) 　　使用化合物167-8，與例76之步驟1同樣地進行得到化合物268(0.028 g, 2階段9%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 , δ)：8.61 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.64 (s, 4H), 7.38 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.32 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.26 (dd, J = 17.2, 10.0 Hz, 1H), 6.18 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.11 (dd, J = 16.8, 2.0 Hz, 1H), 5.61 (dd, J = 10.2, 2.3 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.64 (s, 3H)； 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 391。
例169 步驟1 2-甲基-4-[{4-(三氟甲基)苯基}胺基]苯并[d]
Figure 107121407-A0304-12-0015-1
唑-7-甲腈(化合物169-1) 　　將化合物167-3(0.32 g, 1.04 mmol)溶解於甲苯(5mL)中，加入4-(三氟甲基)苯胺(0.09 mL, 0.73 mmol)、雙(二亞苄基丙酮)鈀(0)(0.12 g, 0.21 mmol)、1,1-雙(二苯基膦基)二茂鐵(0.057 g, 0.104 mmol)及三級丁醇鈉(0.150 g, 1.57 mmol)，氬氛圍下脫氣5分鐘後，於80℃攪拌6小時。將混合物冷卻至室溫，於減壓下進行濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱色層分析(石油醚/乙酸乙酯=80/20)進行純化，得到化合物169-1(0.080 g, 24%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , δ)：7.63 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.13 (br s, 1H), 2.71 (s, 3H)； 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 318。
步驟2 2-甲基-4-[甲基{4-(三氟甲基)苯基}胺基]苯并[d]
Figure 107121407-A0304-12-0015-1
唑-7-甲腈(化合物169-2) 　　將化合物169-1(0.150 g, 0.47 mmol)溶解於THF(3 mL)中，於0℃加入60%氫化鈉(0.037 g, 0.95 mmol)，攪拌15分鐘。之後，加入碘化甲烷(0.058 mL, 0.95 mmol)，於室溫攪拌3小時。混合物中加入冰水，以乙酸乙酯萃取有機層，以無水硫酸鈉進行乾燥，於減壓下進行濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱色層分析(石油醚/乙酸乙酯=95/5)進行純化，得到化合物169-2(0.080 g, 51%)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 , δ)：7.56 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 2.66 (s, 3H)； 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 332。
步驟3 7-(胺基甲基)-N,2-二甲基-N-{4-(三氟甲基)苯基}苯并[d]
Figure 107121407-A0304-12-0015-1
唑-4-胺(化合物169-3) 　　使用化合物169-2，與例15之步驟3同樣地進行得到粗產物之化合物169-3(0.080 g)，直接用於下一個反應。 　　ESIMS m/z：[M-NH2 ]- 319。
步驟4 N-{(2-甲基-4-[甲基{4-(三氟甲基)苯基}胺基]苯并[d]
Figure 107121407-A0304-12-0015-1
唑-7-基)甲基}丙烯醯胺(化合物269) 　　使用化合物169-3，與例1之步驟5同樣地進行得到化合物269(0.016 g, 2階段17%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 , δ)：8.70 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.28-7.20 (m, 2H), 6.81 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.31 (dd, J = 16.8, 10.0 Hz, 1H), 6.15 (dd, J = 17.2, 2.0 Hz, 1H), 5.64 (dd, J = 10.1, 2.2 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.41 (s, 3H), 2.60 (s, 3H)； 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 390。
例170 步驟1 7-(胺基甲基)-2-甲基-N-{4-(三氟甲基)苯基}苯并[d]
Figure 107121407-A0304-12-0015-1
唑-4-胺(化合物170-1) 　　使用化合物169-1，與例15之步驟3同樣地進行得到粗產物之化合物170-1(0.110 g)，直接用於下一個反應。 　　ESIMS m/z：[M-NH2 ]- 305。
步驟2 N-{(2-甲基-4-[{4-(三氟甲基)苯基}胺基]苯并[d]
Figure 107121407-A0304-12-0015-1
唑-7-基)甲基}丙烯醯胺(化合物270) 　　使用化合物170-1，與例1之步驟5同樣地進行得到化合物270(0.020 g, 2階段14%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 , δ)：8.88 (s, 1H), 8.61 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.19-7.17 (m, 4H), 6.29 (dd, J = 17.2, 10.0 Hz, 1H), 6.14 (dd, J = 17.2, 2.0 Hz, 1H), 5.63 (dd, J = 10.0, 2.0 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.62 (s, 3H)； 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 376。
例171 步驟1 2-甲基-4-[{4-(三氟甲基)苯基}硫基]苯并[d]
Figure 107121407-A0304-12-0015-1
唑-7-甲腈(化合物171-1) 　　將化合物167-3(0.5 g, 1.63 mmol)溶解於DMF(5mL)中，加入4-(三氟甲基)苯硫醇(0.156 mL, 1.14 mmol)、乙酸鈀(0.110 g, 0.16 mmol)、4,5'-雙(二苯基膦基)-9,9'-二甲基二苯并哌喃(0.094 g, 0.16 mmol)及N,N-二異丙胺(1.42 mL, 8.17 mmol)，氬氛圍下脫氣5分鐘後，封管中於100℃攪拌4小時。將混合物冷卻至室溫，於減壓下進行濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱色層分析(石油醚/乙酸乙酯=95/5)進行純化，得到化合物171-1(0.12 g, 2階段21%)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 , δ)：7.67 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 2.74 (s, 3H)； 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 335。
步驟2 (2-甲基-4-[{4-(三氟甲基)苯基}硫基]苯并[d]
Figure 107121407-A0304-12-0015-1
唑-7-基)甲烷胺(化合物171-2) 　　使用化合物171-1，與例15之步驟3同樣地進行得到粗產物之化合物171-2(0.120 g)，直接用於下一個反應。 　　ESIMS m/z：[M-NH2 ]- 322。
步驟3 N-{(2-甲基-4-[{4-(三氟甲基)苯基}硫基]苯并[d]
Figure 107121407-A0304-12-0015-1
唑-7-基)甲基}丙烯醯胺(化合物272) 　　使用化合物171-2，與例1之步驟5同樣地進行得到化合物272(0.025 g, 2階段18%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 , δ)：8.75 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.30-7.28 (m, 3H), 6.30 (dd, J = 17.2, 10.0 Hz, 1H), 6.15 (dd, J = 17.2, 2.4 Hz, 1H), 5.65 (dd, J = 10.3, 2.0 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 2.63 (s, 3H)； 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 393。
步驟4 N-{(2-甲基-4-[{4-(三氟甲基)苯基}磺醯基]苯并[d]
Figure 107121407-A0304-12-0015-1
唑-7-基)甲基}丙烯醯胺(化合物271) 　　將化合物272(0.150 g, 0.38 mmol)溶解於二氯甲烷(4 mL)中，於0℃，加入間氯過氧苯甲酸(0.198 g, 1.15 mmol)，於室溫攪拌2小時。混合物中加入二氯甲烷，將有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉進行乾燥，於減壓下進行濃縮。將殘渣以分劃用HPLC進行純化，得到化合物271(0.023 g, 14%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 , δ)：8.77 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 8.00 (d, J = 7.9 Hz, 3H), 7.45 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.28 (dd, J = 17.2, 10.0 Hz, 1H), 6.12 (dd, J = 17.2, 2.4 Hz, 1H), 5.65 (dd, J = 10.1, 2.2 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 2.69 (s, 3H)； 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 425。
例172 步驟1 (E)-[2-甲基-4-{4-(三氟甲基)苯乙烯基}苯并[d]
Figure 107121407-A0304-12-0015-1
唑-7-基]甲烷胺(化合物172-1) 　　使用化合物167-4，與例15之步驟3同樣地進行得到粗產物之化合物172-1(0.13 g)，直接用於下一個反應。 　　ESIMS m/z：[M-NH2 ]- 316。
步驟2 (E)-N-([2-甲基-4-{4-(三氟甲基)苯乙烯基}苯并[d]
Figure 107121407-A0304-12-0015-1
唑-7-基]甲基)丙烯醯胺(化合物273) 　　使用化合物172-1，與例1之步驟5同樣地進行得到化合物273(0.021 g, 2階段15%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 , δ)：8.70-8.68 (m, 1H), 7.92 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.31 (dd, J = 17.2, 10.0 Hz, 1H), 6.15 (dd, J = 17.2, 2.0 Hz, 1H), 5.64 (dd, J = 10.2, 2.1 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 2.70 (s, 3H)； 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 387。
例173 步驟1 2-甲基-4-硝基苯并[d]
Figure 107121407-A0304-12-0015-1
唑(化合物173-1) 　　使用市售之2-胺基-3-硝基酚，與例147之步驟1同樣地進行得到化合物173-1(11.0 g, 95%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , δ)：8.18 (dd, J = 8.3, 0.8 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 8.2, 0.8 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 2.79 (s, 3H)； 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 179。
步驟2 2-甲基苯并[d]
Figure 107121407-A0304-12-0015-1
唑-4-胺(化合物173-2) 　　將化合物173-1(11.0 g, 61.79 mmol)溶解於THF(50 mL)、乙醇(50 mL)及水(50 mL)中，於室溫加入鐵粉(17.30 g, 308.99 mmol)及氯化銨(4.91 g, 92.70 mmol)，於70℃攪拌2小時。將混合物冷卻至室溫，於減壓下進行濃縮。將殘渣以乙酸乙酯萃取有機層，以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉進行乾燥，於減壓下進行濃縮。將殘渣以n-戊烷結晶化，藉由過濾所得之結晶得到化合物173-2(9.2 g，定量)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , δ)：7.51 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.99 (s, 1H), 4.31 (brs, 2H), 3.86 (s, 3H)； 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 149。
步驟3 7-溴-2-甲基苯并[d]
Figure 107121407-A0304-12-0015-1
唑-4-胺(化合物173-3) 　　使用化合物173-2，與例117之步驟1同樣地進行得到化合物173-3(0.55 g, 51%)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 , δ)：7.18 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 2.64 (s, 3H)； 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 227。
步驟4 N-(7-溴-2-甲基苯并[d]
Figure 107121407-A0304-12-0015-1
唑-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲醯胺(化合物173-4) 　　將市售之4-(三氟甲基)苯甲酸(0.34 g, 1.77 mmol)溶解於DMF(15mL)中，加入(1-氰基-2-乙氧基-2-側氧亞乙胺基氧基)二甲胺基嗎啉基三價碳陽離子(carbenium)六氟磷酸鹽(1.13 g, 2.65 mmol)及N,N-二異丙胺(0.92 mL, 5.31 mmol)＜於室溫攪拌15分鐘。之後，加入化合物173-3(0.4 g, 1.77 mmol)，進而於室溫攪拌16小時。混合物中加入水，以乙酸乙酯萃取有機層，以無水硫酸鈉進行乾燥，於減壓下進行濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱色層分析(石油醚/乙酸乙酯=95/5)進行純化，得到化合物173-4(0.13 g, 18%)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 , δ)：8.71 (brs, 1H), 8.34 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 2.70 (s, 3H)； 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 399。
步驟5 N-(7-氰基-2-甲基苯并[d]
Figure 107121407-A0304-12-0015-1
唑-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲醯胺(化合物173-5) 　　使用化合物173-4，與例144之步驟6同樣地進行得到化合物173-5(0.17 g, 56%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , δ)：8.91 (brs, 1H), 8.55 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 2.74 (s, 3H)； 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 346。
步驟6 N-{7-(胺基甲基)-2-甲基苯并[d]
Figure 107121407-A0304-12-0015-1
唑-4-基}-4-(三氟甲基)苯甲醯胺(化合物173-6) 　　使用化合物173-5，與例15之步驟3同樣地進行得到粗產物之化合物173-6(0.18 g)，直接用於下一個反應。 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 350。
步驟7 N-{7-(丙烯醯胺甲基)-2-甲基苯并[d]
Figure 107121407-A0304-12-0015-1
唑-4-基}-4-(三氟甲基)苯甲醯胺(化合物274) 　　使用化合物173-6，與例1之步驟5同樣地進行得到化合物274(0.050 g, 2階段25%)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 , δ)：10.58 (s, 1H), 8.70 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.93 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.30 (dd, J = 17.5, 10.5 Hz, 1H), 6.15 (dd, J = 17.2, 2.3 Hz, 1H), 5.64 (dd, J = 10.0, 2.0 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 2.65 (s, 3H)； 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 404。
例174 步驟1 4-羥基-2-甲基苯并[d]
Figure 107121407-A0304-12-0015-1
唑-7-甲腈(化合物174-1) 　　使用化合物143-4，與例144之步驟6同樣地進行得到化合物174-1(0.19 g, 25%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 , δ)：11.57 (brs, 1H), 7.64 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 2.64 (s, 3H)； 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 175。
步驟2 7-(胺基甲基)-2-甲基苯并[d]
Figure 107121407-A0304-12-0015-1
唑-4-醇(化合物174-2) 　　使用化合物174-1，與例15之步驟3同樣地進行得到粗產物之化合物174-2(0.18 g)，直接用於下一個反應。 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 179。
步驟3 N-{(4-羥基-2-甲基苯并[d]
Figure 107121407-A0304-12-0015-1
唑-7-基)甲基}丙烯醯胺(化合物174-3) 　　將化合物174-2(0.18 g, 1.01 mmol)溶解於THF(2 mL)及水(1 mL)中，於0℃加入碳酸氫鈉(0.17 g, 2.02 mmol)及丙烯醯氯(0.065 mL, 0.81 mmol)，於室溫攪拌1小時。之後，加入氫氧化鋰・1水合物(0.085 g, 2.02 mmol)，進而攪拌1小時。混合物中加入水，以乙酸乙酯萃取有機層，以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂進行乾燥，於減壓下進行濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱色層分析(石油醚/乙酸乙酯=30/70)進行純化，得到粗產物之化合物174-3(0.13 g)。 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 233。
步驟4 N-([4-{4-(二甲胺基)苯氧基}-2-甲基苯并[d]
Figure 107121407-A0304-12-0015-1
唑-7-基]甲基)丙烯醯胺(化合物275) 　　化合物174-3(0.17 g, 0.73 mmol)溶解於二氯甲烷(5 mL)中，加入{4-(二甲胺基)苯基}硼酸(0.423 g, 2.56 mmol)、吡啶(0.29 mL, 3.66 mmol)、乙酸銅(II)(0.265 g, 1.46 mmol)及分子篩4Å(200 mg)，氧氛圍下，於室溫攪拌整晚。於減壓下進行濃縮。將殘渣以分劃用HPLC進行純化，得到化合物275(0.034 g, 3階段13%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 , δ)：8.60 (brs, 1H), 7.13 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.75 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.64 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.27 (dd, J = 17.0, 10.0 Hz, 1H), 6.11 (dd, J = 17.2, 2.0 Hz, 1H), 5.61 (dd, J = 10.0, 2.0 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.87 (s, 6H),2.61 (s, 3H)； 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 352。
例175 步驟1 7-溴-4-(環己基氧基)-2-甲基苯并[d]
Figure 107121407-A0304-12-0015-1
唑(化合物175-1) 　　將化合物143-4(1.0 g, 4.38 mmol)溶解於乙腈(20 mL)中，加入溴環己烷(2.84 g, 17.54 mmol)及碳酸鉀(1.21 g, 8.77 mmol)，於70℃攪拌72小時。將混合物以Celite(註冊商標)進行過濾，以乙腈洗淨，將有機層於減壓下進行濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱色層分析(石油醚/乙酸乙酯=85/15→80/20)進行純化，得到化合物175-1(0.30 g, 22%)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 , δ)：7.29 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.59-4.55 (m, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.08-2.05 (m, 2H), 1.85-1.78 (m, 3H), 1.31-1.42 (m, 5H)； 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 310。
步驟2 4-(環己基氧基)-2-甲基苯并[d]
Figure 107121407-A0304-12-0015-1
唑-7-甲腈(化合物175-2) 　　使用化合物175-1，與例144之步驟6同樣地進行得到化合物175-2(0.15 g, 73%)。 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 257。
步驟3 {4-(環己基氧基)-2-甲基苯并[d]
Figure 107121407-A0304-12-0015-1
唑-7-基}甲烷胺(化合物175-3) 　　使用化合物175-2，與例15之步驟3同樣地進行得到粗產物之化合物175-3(0.16 g)，直接用於下一個反應。 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 261。
步驟4 N-[{4-(環己基氧基)-2-甲基苯并[d]
Figure 107121407-A0304-12-0015-1
唑-7-基}甲基]丙烯醯胺(化合物276) 　　使用化合物175-3，與例1之步驟5同樣地進行得到化合物276(0.030 g, 2階段16%)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 , δ)：8.57 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.26 (dd, J = 17.0, 10.0 Hz, 1H), 6.13 (dd, J = 17.0, 2.0 Hz, 1H), 5.61 (dd, J = 10.0, 2.0 Hz, 1H), 4.74-4.70 (m, 1H), 4.50 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 2.59 (s, 3H), 1.92 (brs, 2H), 1.74-1.72 (m, 2H), 1.54-1.44 (m, 3H), 1.40-1.36 (m, 3H)； 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 315。
例176 步驟1 7-溴-4-{3-氟-4-(三氟甲基)苯氧基}-2-甲基苯并[d]
Figure 107121407-A0304-12-0015-1
唑(化合物176-1) 　　使用化合物143-4及3-氟-4-(三氟甲基)苯基硼酸，與例3之步驟1同樣地進行，得到化合物176-1(0.55 g, 64%)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 , δ)：7.54 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.67 (s, 3H)； 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 390。
步驟2 4-{3-氟-4-(三氟甲基)苯氧基}-2-甲基苯并[d]
Figure 107121407-A0304-12-0015-1
唑-7-甲腈(化合物176-2) 　　使用化合物176-1，與例144之步驟6同樣地進行得到化合物176-2(0.23 g, 48%)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 , δ)：7.64-7.59 (m, 2H), 6.99-6.90 (m, 3H), 2.72 (s, 3H)； 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 337。
步驟3 [4-{3-氟-4-(三氟甲基)苯氧基}-2-甲基苯并[d]
Figure 107121407-A0304-12-0015-1
唑-7-基]甲烷胺(化合物176-3) 　　使用化合物176-2，與例15之步驟3同樣地進行得到粗產物之化合物176-3(0.20 g)，直接用於下一個反應。 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 341。
步驟4 N-([4-{3-氟-4-(三氟甲基)苯氧基}-2-甲基苯并[d]
Figure 107121407-A0304-12-0015-1
唑-7-基]甲基)丙烯醯胺(化合物277) 　　使用化合物176-3，與例1之步驟5同樣地進行得到化合物277(0.078 g, 2階段29%)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 , δ)：8.73 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 7.73 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.31 (dd, J = 17.0, 10.0 Hz, 1H), 6.15 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 5.65 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 2.64 (s, 3H)； 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 395。
例177 N-[{4-(4-氰基苯氧基)-2-甲基苯并[d]
Figure 107121407-A0304-12-0015-1
唑-7-基}甲基]丙烯醯胺(化合物278) 　　使用化合物174-3及4-氰基苯基硼酸，與例174之步驟4同樣地進行，得到化合物278(0.032 g, 17%)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 , δ)：8.72 (brs, 1H), 7.81 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.30 (dd, J = 17.0, 10.0 Hz, 1H), 6.15 (dd, J = 17.0, 1.8 Hz, 1H), 5.65 (dd, J = 10.3, 1.8 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.59 (s, 3H)； 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 334。
例178 步驟1 7-溴-2-甲基-4-{3-(三氟甲基)苯氧基}苯并[d]
Figure 107121407-A0304-12-0015-1
唑(化合物178-1) 　　使用化合物143-4及3-(三氟甲基)苯基硼酸，與例174之步驟4同樣地進行，得到粗產物之化合物178-1(0.55 g)，直接用於下一個反應。 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 372。
步驟2 2-甲基-4-{3-(三氟甲基)苯氧基}苯并[d]
Figure 107121407-A0304-12-0015-1
唑-7-甲腈(化合物178-2) 　　使用化合物178-1，與例144之步驟6同樣地進行得到化合物178-2(0.28 g, 2階段40%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , δ)：7.57-7.50 (m, 3H), 7.39 (s, 1H), 7.32 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.73 (s, 3H)； 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 319。
步驟3 [2-甲基-4-{3-(三氟甲基)苯氧基}苯并[d]
Figure 107121407-A0304-12-0015-1
唑-7-基]甲烷胺(化合物178-3) 　　使用化合物178-2，與例15之步驟3同樣地進行得到粗產物之化合物178-3(0.25 g)，直接用於下一個反應。 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 323。
步驟4 N-([2-甲基-4-{3-(三氟甲基)苯氧基}苯并[d]
Figure 107121407-A0304-12-0015-1
唑-7-基]甲基)丙烯醯胺(化合物279) 　　使用化合物178-3，與例1之步驟5同樣地進行得到化合物279(0.046 g, 2階段14%)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 , δ)：8.71 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.30-7.21 (m, 3H), 7.08 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.33-6.27 (dd, J = 10.0, 17.0 Hz, 1H), 6.15 (dd, J = 17.0, 2.0 Hz, 1H), 5.64 (dd, J = 10.2, 2.0 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.60 (s, 3H)； 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 377。
例179 步驟1 7-溴-4-(4-甲氧基苯氧基)-2-甲基苯并[d]
Figure 107121407-A0304-12-0015-1
唑(化合物179-1) 　　使用化合物143-4及4-甲氧基苯基硼酸，與例174之步驟4同樣地進行，得到化合物179-1(0.55 g, 75%)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 , δ)：7.48 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.06-7.03 (m, 2H), 6.99-6.96 (m, 2H), 6.68 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.64 (s, 3H)； 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 334。
步驟2 4-(4-甲氧基苯氧基)-2-甲基苯并[d]
Figure 107121407-A0304-12-0015-1
唑-7-甲腈(化合物179-2) 　　使用化合物179-1，與例144之步驟6同樣地進行得到化合物179-2(0.28 g, 60%)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 , δ)：7.44 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.10-7.08 (m, 2H), 6.96-6.94 (m, 2H), 6.62 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.73 (s, 3H)； 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 281。
步驟3 N-[{4-(4-甲氧基苯氧基)-2-甲基苯并[d]
Figure 107121407-A0304-12-0015-1
唑-7-基}甲基]丙烯醯胺(化合物280) 　　使用化合物179-2，與例148之步驟7同樣地進行得到化合物280(0.030 g, 19%)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 , δ)：8.64 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.99-6.92 (m, 4H), 6.74 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.28 (dd, J = 17.0, 10.5 Hz, 1H), 6.13 (dd, J = 17.5, 2.5 Hz, 1H), 5.62 (dd, J = 10.2, 2.0 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.74 (s, 3H), 2.61 (s, 3H)； 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 339。
例180 N-[{4-(4-氯苯氧基)-2-甲基苯并[d]
Figure 107121407-A0304-12-0015-1
唑-7-基}甲基]丙烯醯胺(化合物281) 　　使用化合物174-3及4-氯苯基硼酸，與例174之步驟4同樣地進行，得到化合物281(0.022 g, 15%)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 , δ)：8.69 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.99-6.97 (m, 3H), 6.29 (dd, J = 17.0, 10.0 Hz, 1H), 6.14 (dd, J = 17.0, 2.0 Hz, 1H), 5.64 (dd, J = 10.0, 2.0 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.60 (s, 3H)； 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 343。
例181 步驟1 4-(苄氧基)-7-溴-2-甲基苯并[d]
Figure 107121407-A0304-12-0015-1
唑(化合物181-1) 　　使用化合物143-4及溴化苄基，與例175之步驟1同樣地進行，得到化合物181-1(0.50 g, 89%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 , δ)：7.49-7.47 (m, 3H), 7.45-7.39 (m, 2H), 7.37-7.35 (m, 1H), 6.98 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.34 (s, 2H), 2.63 (a, 3H)； 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 318。
步驟2 4-(苄氧基)-2-甲基苯并[d]
Figure 107121407-A0304-12-0015-1
唑-7-甲腈(化合物181-2) 　　使用化合物181-1，與例144之步驟6同樣地進行得到化合物181-2(0.20 g, 53%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 , δ)：7.82 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.51-7.49 (m, 2H), 7.45-7.37 (m, 3H), 7.18 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.45 (s, 2H), 2.66 (s, 3H)； 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 265。
步驟3 N-[{4-(苄氧基)-2-甲基苯并[d]
Figure 107121407-A0304-12-0015-1
唑-7-基}甲基]丙烯醯胺(化合物282) 　　使用化合物181-2，與例148之步驟7同樣地進行得到化合物282(0.035 g, 14%)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 , δ)：8.58 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.48-7.47 (m, 2H), 7.41-7.38 (m, 2H), 7.35-7.32 (m, 1H), 7.13 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.27 (dd, J = 17.0, 10.5 Hz, 1H), 6.12 (dd, J = 17.5, 2.5 Hz, 1H), 5.61 (dd, J = 10.0, 2.0 Hz, 1H), 5.33 (s, 2H), 4.50 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 2.60 (s, 3H)； 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 323。
例182 步驟1 4-溴-2-甲基-7-[{6-(三氟甲基)吡啶-3-基}氧基]苯并[d]
Figure 107121407-A0304-12-0015-1
唑(化合物182-1) 　　將化合物153-4(1.0 g, 4.38 mmol)溶解於DMF(10 mL)中，加入5-溴-2-(三氟甲基)吡啶(1.98 g, 8.77 mmol)及碳酸銫(2.86 g, 8.77 mmol)，使用Biotage公司製微波反應裝置initiator，於145℃攪拌1小時。將混合物冷卻至室溫，加入水，以乙酸乙酯萃取有機層，以無水硫酸鈉進行乾燥，於減壓下進行濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱色層分析(石油醚/乙酸乙酯=95/5)進行純化，得到化合物182-1(0.40 g, 24%)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 , δ)：8.52 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 8.0, 2.8 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.71 (s, 3H)； 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 373。
步驟2 2-甲基-7-[{6-(三氟甲基)吡啶-3-基}氧基]苯并[d]
Figure 107121407-A0304-12-0015-1
唑-4-甲腈(化合物182-2) 　　使用化合物182-1，與例144之步驟6同樣地進行得到化合物182-2(0.18 g, 52%)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 , δ)：8.58 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 2.71 (s, 3H)； 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 320。
步驟3 (2-甲基-7-[{6-(三氟甲基)吡啶-3-基}氧基]苯并[d]
Figure 107121407-A0304-12-0015-1
唑-4-基)甲烷胺(化合物182-3) 　　使用化合物182-2，與例15之步驟3同樣地進行得到粗產物之化合物182-3(0.14 g)，直接用於下一個反應。 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 324。
步驟4 N-{(2-甲基-7-[{6-(三氟甲基)吡啶-3-基}氧基]苯并[d]
Figure 107121407-A0304-12-0015-1
唑-4-基)甲基}丙烯醯胺(化合物283) 　　使用化合物182-3，與例1之步驟5同樣地進行得到化合物283(0.031 g, 2階段14%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 , δ)：8.68 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.64 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 8.6, 2.7 Hz, 1H), 7.29-7.21 (m, 2H), 6.33 (dd, J = 17.2, 10.4 Hz, 1H), 6.14 (dd, J = 17.2, 2.0 Hz, 1H), 5.63 (dd, J = 10.4, 2.0 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.61 (s, 3H)； 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 378。
例183 步驟1 4-溴-2-甲基-7-[{5-(三氟甲基)吡啶-2-基}氧基]苯并[d]
Figure 107121407-A0304-12-0015-1
唑(化合物183-1) 　　使用化合物153-4及2-氯-5-(三氟甲基)吡啶，與例182之步驟1同樣地進行，得到化合物183-1(0.45 g, 55%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , δ)：8.37 (s, 1H), 7.99 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 2.63 (s, 3H)； 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 373。
步驟2 2-甲基-7-[{5-(三氟甲基)吡啶-2-基}氧基]苯并[d]
Figure 107121407-A0304-12-0015-1
唑-4-甲腈(化合物183-2) 　　使用化合物183-1，與例144之步驟6同樣地進行得到化合物183-2(0.12 g, 46%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , δ)：8.37 (s, 1H), 8.03 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.26-7.23 (m, 2H), 2.67 (s, 3H)； 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 320。
步驟3 (2-甲基-7-[{5-(三氟甲基)吡啶-2-基}氧基]苯并[d]
Figure 107121407-A0304-12-0015-1
唑-4-基)甲烷胺(化合物183-3) 　　使用化合物183-2，與例15之步驟3同樣地進行得到粗產物之化合物183-3(0.14 g)，直接用於下一個反應。 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 324。
步驟4 N-{(2-甲基-7-[{5-(三氟甲基)吡啶-2-基}氧基]苯并[d]
Figure 107121407-A0304-12-0015-1
唑-4-基)甲基}丙烯醯胺(化合物284) 　　使用化合物183-3，與例1之步驟5同樣地進行得到化合物284(0.018 g, 2階段13%)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 , δ)：8.70 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.30 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.27-7.22 (m, 2H), 6.32 (dd, J = 17.0, 10.0 Hz, 1H), 6.14 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 5.63 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 2.58 (s, 3H)； 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 378。
例184 步驟1 7-溴-2-甲基-4-[{6-(三氟甲基)吡啶-3-基}氧基]苯并[d]噻唑(化合物184-1) 　　使用化合物156-4，與例182之步驟1同樣地進行，得到化合物184-1(0.60 g, 54%)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 , δ)：8.52 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.38-7.35 (m, 1H), 7.00 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 2.82 (s, 3H)； 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 389。
步驟2 2-甲基-4-[{6-(三氟甲基)吡啶-3-基}氧基]苯并[d]噻唑-7-甲腈(化合物184-2) 　　使用化合物184-1，與例144之步驟6同樣地進行得到化合物184-2(0.20 g, 39%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , δ)：8.58 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.90 (s, 3H)； 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 336。
步驟3 (2-甲基-4-[{6-(三氟甲基)吡啶-3-基}氧基]苯并[d]噻唑-7-基)甲烷胺(化合物184-3) 　　使用化合物184-2，與例15之步驟3同樣地進行得到粗產物之化合物184-3(0.22 g)，直接用於下一個反應。 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 340。
步驟4 N-{(2-甲基-4-[{6-(三氟甲基)吡啶-3-基}氧基]苯并[d]噻唑-7-基)甲基}丙烯醯胺(化合物285) 　　使用化合物184-3，與例1之步驟5同樣地進行得到化合物285(0.018 g, 2階段13%)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 , δ)：8.76 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.84 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.42-7.35 (m, 3H), 6.31 (dd, J = 17.0, 10.0 Hz, 1H), 6.18 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 5.67 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 2.75 (s, 3H)； 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 394。
例185 步驟1 7-溴-2-甲基-4-[{5-(三氟甲基)吡啶-2-基}氧基]苯并[d]噻唑(化合物185-1) 　　使用化合物156-4，與例183之步驟1同樣地進行，得到化合物185-1(0.35 g, 55%)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 , δ)：8.36 (s, 1H), 7.95 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 2.78 (s, 3H)； 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 389。
步驟2 2-甲基-4-[{5-(三氟甲基)吡啶-3-基}氧基]苯并[d]噻唑-7-甲腈(化合物185-2) 　　使用化合物185-1，與例144之步驟6同樣地進行得到化合物185-2(0.18 g, 60%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , δ)：8.35 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.34-7.28 (m, 2H), 2.83 (s, 3H)； 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 336。
步驟3 (2-甲基-4-[{5-(三氟甲基)吡啶-2-基}氧基]苯并[d]噻唑-7-基)甲烷胺(化合物185-3) 　　使用化合物185-2，與例15之步驟3同樣地進行得到粗產物之化合物185-3(0.17 g)，直接用於下一個反應。 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 340。
步驟4 N-{(2-甲基-4-[{5-(三氟甲基)吡啶-2-基}氧基]苯并[d]噻唑-7-基)甲基}丙烯醯胺(化合物286) 　　使用化合物185-3，與例1之步驟5同樣地進行得到化合物286(0.018 g, 2階段13%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 , δ)：8.73 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.23 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.39-7.31 (m, 3H), 6.31 (dd, J = 17.0, 10.0 Hz, 1H), 6.16 (dd, J = 17.0, 2.0 Hz, 1H), 5.65 (dd, J = 10.0, 2.4 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.71 (s, 3H)； 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 394。
例186 步驟1 4-溴-2-甲基-7-[{6-(三氟甲基)吡啶-3-基}氧基]苯并[d]噻唑(化合物186-1) 　　使用化合物157-3，與例182之步驟1同樣地進行，得到化合物186-1(0.45 g, 36%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , δ)：8.53 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.68-7.65 (m, 2H), 7.37 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.89 (s, 3H)； 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 389。
步驟2 2-甲基-7-[{6-(三氟甲基)吡啶-3-基}氧基]苯并[d]噻唑-4-甲腈(化合物186-2) 　　使用化合物186-1，與例144之步驟6同樣地進行得到化合物186-2(0.19 g, 55%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , δ)：8.60 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.79-7.75 (m, 2H), 7.54 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.95 (s, 3H)； 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 336。
步驟3 N-{(2-甲基-7-[{6-(三氟甲基)吡啶-3-基}氧基]苯并[d]噻唑-4-基)甲基}丙烯醯胺(化合物287) 　　使用化合物186-2，與例148之步驟7同樣地進行得到化合物287(0.050 g, 22%)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 , δ)：8.70 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.64 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.34 (dd, J = 17.0, 10.0 Hz, 1H), 6.15 (dd, J = 17.0, 2.0 Hz, 1H), 5.64 (dd, J = 10.0, 2.0 Hz, 1H), 4.82 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 2.84 (s, 3H)； 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 394。
例187 步驟1 4-溴-2-甲基-7-[{5-(三氟甲基)吡啶-2-基}氧基]苯并[d]噻唑(化合物187-1) 　　使用化合物157-3，與例183之步驟1同樣地進行，得到化合物187-1(0.33 g, 52%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , δ)：8.40 (s, 1H), 7.96 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.15-7.09 (m, 2H), 2.87 (s, 3H)； 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 389。
步驟2 2-甲基-7-[{5-(三氟甲基)吡啶-2-基}氧基]苯并[d]噻唑-4-甲腈(化合物187-2) 　　使用化合物187-1，與例144之步驟6同樣地進行得到化合物187-2(0.19 g, 73%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , δ)：8.42 (s, 1H), 8.03 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 2.91 (s, 3H)； 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 336。
步驟3 (2-甲基-7-[{5-(三氟甲基)吡啶-2-基}氧基]苯并[d]噻唑-4-基)甲烷胺(化合物187-3) 　　使用化合物187-2，與例15之步驟3同樣地進行得到粗產物之化合物187-3(0.15 g)，直接用於下一個反應。 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 340。
步驟4 N-{(2-甲基-7-[{5-(三氟甲基)吡啶-2-基}氧基]苯并[d]噻唑-4-基)甲基}丙烯醯胺(化合物288) 　　使用化合物187-3，與例1之步驟5同樣地進行得到化合物288(0.045 g, 2階段20%)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 , δ)：8.72 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.30 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.34 (dd, J = 17.0, 10.0 Hz, 1H), 6.15 (dd, J = 17.0, 2.0 Hz, 1H), 5.63 (dd, J = 10.0, 2.0 Hz, 1H), 4.82 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 2.82 (s, 3H)； 　　ESIMS m/z：[M+ H]+ 394。

Claims (9)

  1. 一種下述式(I)所示之α、β不飽和醯胺化合物或其藥學上容許之鹽：
    Figure 107121407-A0305-02-0509-1
     [式中，A表示可具有取代數1~3之選自由鹵素、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、三氟甲基及C6-14芳基所成群組中之取代基之雜環二基，前述可具有取代基之雜環二基中之雜環二基，為選自由苯并
    Figure 107121407-A0305-02-0509-13
    唑二基、苯并噻唑二基、2,3-二氫苯并噻吩二基、3,4-二氫吡喃并吡啶二基、2,3,4,5-四氫苯并氧雜氮雜環庚烷(tetrahydrobenzoxazepine)二基、2,3,4,5-四氫苯并
    Figure 107121407-A0305-02-0509-19
    呯(tetrahydrobenzoxepine)二基及2,3-二氫苯并呋喃二基所成群組中之雜環二基，前述苯并
    Figure 107121407-A0305-02-0509-14
    唑二基為選自由下述式(A1-1)、(A1-2)、(A1-3)及(A1-4)所成群組中之苯并
    Figure 107121407-A0305-02-0509-15
    唑二基：
    Figure 107121407-A0305-02-0509-2
     前述苯并噻唑二基為下述式(A2-1)或(A2-2)所示之苯 并噻唑二基：
    Figure 107121407-A0305-02-0510-4
     前述2,3-二氫苯并噻吩二基為下述式(A4-1)所示之2,3-二氫苯并噻吩二基：
    Figure 107121407-A0305-02-0510-5
     前述3,4-二氫吡喃并吡啶二基為下述式(A5-1)所示之3,4-二氫吡喃并吡啶二基：
    Figure 107121407-A0305-02-0510-6
     前述2,3,4,5-四氫苯并氧雜氮雜環庚烷二基為下述式(A6-1)所示之2,3,4,5-四氫苯并氧雜氮雜環庚烷二基：
    Figure 107121407-A0305-02-0510-8
     前述2,3,4,5-四氫苯并
    Figure 107121407-A0305-02-0510-16
    呯二基為下述式(A7-1)所示之2,3,4,5-四氫苯并
    Figure 107121407-A0305-02-0510-17
    呯二基：
    Figure 107121407-A0305-02-0511-9
     前述2,3-二氫苯并呋喃二基為選自由下述式(A8-1)、(A8-2)及(A8-3)所成群組中之2,3-二氫苯并呋喃二基：
    Figure 107121407-A0305-02-0511-12
     -[X]表示式(A-1)所示之基的鍵結位置：
    Figure 107121407-A0305-02-0511-10
     -[ACP]表示式(A-2)所示之基的鍵結位置：
    Figure 107121407-A0305-02-0511-11
     R1表示氫原子或C1-10烷基，R2表示可具有取代數1~3之選自由鹵素、氰基、羧基、胺甲醯基、可具有取代數1~3之選自鹵素中之取代基之C1-10烷 基、C2-10烯基、C2-10炔基、可具有取代數1~3之選自鹵素中之取代基之C1-10烷氧基、可具有取代數1~3之選自鹵素中之取代基之C1-10烷硫基、-NRXaRYa(式中，RXa及RYa為相同或相異，分別表示氫原子或C1-10烷基)所成之群組中之取代基之C6-14芳基；可具有取代數1~3之選自由鹵素、氰基、羧基、胺甲醯基、C1-10烷基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、C1-10烷氧基、C1-10烷硫基、-NRXbRYb(式中，RXa及RYb為相同或相異，分別表示氫原子或C1-10烷基)所成之群組中之取代基之環烷基；或 可具有取代數1~3之選自由鹵素、氰基、羧基、胺甲醯基、可具有取代數1~3之選自鹵素中之取代基之C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、可具有取代數1~3之選自鹵素中之取代基之C1-10烷氧基、可具有取代數1~3之選自鹵素中之取代基之C1-10烷硫基、-NRXaRYa(式中，RXa及RYa分別與前述同義)所成群組中之取代基之芳香族雜環基，前述可具有取代基之芳香族雜環基中之芳香族雜環基係選自由吡咯基、吡啶基、異吲哚基、吲哚基、喹啉基及異喹啉基所成群組，X表示-O-、-S-、-SO2-、-NRX1-(式中，RX1表示氫原子或C1-10烷基)、-CHRX2-(式中，RX2表示氫原子或羥基)、-CH=CH-、-CO-或-NH-CO-，以及n1及n2為相同或相異，分別表示0或1]。
  2. 如請求項1之α、β不飽和醯胺化合物或其藥學上容許 之鹽，其中R1為氫原子。
  3. 如請求項1或2之α、β不飽和醯胺化合物或其藥學上容許之鹽，其中R2為可具有前述取代基之C6-14芳基或可具有前述取代基之芳香族雜環基。
  4. 一種醫藥組成物，其包含如請求項1~3中任一項之α、β不飽和醯胺化合物或其藥學上容許之鹽，與載體。
  5. 一種癌之預防或治療劑，其含有如請求項1~3中任一項之α、β不飽和醯胺化合物或其藥學上容許之鹽作為有效成分。
  6. 如請求項5之預防或治療劑，其中癌係選自由間皮瘤、肺癌、卵巢癌及肝癌所成群組中之一或二者以上。
  7. 如請求項1或2之α、β不飽和醯胺化合物或其藥學上容許之鹽，其係用以作為醫藥使用。
  8. 一種如請求項1~3中任一項之α、β不飽和醯胺化合物或其藥學上容許之鹽的用途，其係用於製備用於癌之預防或治療的藥劑。
  9. 如請求項8之用途，其中癌係選自由間皮瘤、肺癌、 卵巢癌及肝癌所成群組中之一或二者以上。
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