JP2022547815A - アザヘテロアリール化合物及びその使用 - Google Patents

アザヘテロアリール化合物及びその使用 Download PDF

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Abstract

本発明はアザヘテロアリール化合物、その薬学的に許容される塩及その溶媒和物を開示する。本発明はまた、当該化合物の製造方法、当該化合物を含む組成物、及びＥＥＤタンパク質及び／又はＰＲＣ２タンパク質複合体の作用機序に関連する疾患又は障害を治療するための医薬の製造における使用を提供する。【化１】TIFF2022547815000531.tif30169

Description

発明の詳細な説明
本願は出願日が２０１９年８月２２日である中国特許出願２０１９１０７７３３３３０の優先権を主張する。当該中国特許出願の全文を本願に引用する。
〔技術分野〕
本発明は、新規なアザヘテロアリール化合物、その薬学的に許容される塩、水和物、プロドラッグ、立体異性体又はその溶媒和物及びそれらの同位体標識化合物に関する。本発明は、また当該化合物の製造方法、当該化合物を含む組成物、及びＥＥＤタンパク質及び／又はＰＲＣ２タンパク質複合体の作用機序に関連する疾患の治療薬としての使用に関する。
〔背景技術〕
ＰｃＧ（Ｐｏｌｙｃｏｍｂ Ｇｒｏｕｐ）タンパク質は、クロマチン修飾酵素の重要な一種である。クロマチンを修飾し、遺伝子の転写を調節することにより、幹細胞の成長、分化、長期的な細胞記憶に重要な役割を果たす。哺乳類細胞では、ＰｃＧタンパク質は主にＰＲＣ１（Ｐｏｌｙｃｏｍｂ Ｒｅｐｒｅｓｓｉｖｅ Ｃｏｍｐｌｅｘ １） とＰＲＣ２（Ｐｏｌｙｃｏｍｂ Ｒｅｐｒｅｓｓｉｖｅ Ｃｏｍｐｌｅｘ ２）との２種類の転写抑制複合体に分けられる。ここで、ＰＲＣ２はクロマチン中のヒストン３のリジン２７（Ｈ３Ｋ２７）のメチル化によって関連遺伝子の発現を阻害する。ＰＲＣ２タンパク質複合体は、主にＥＺＨ２（Ｅｎｈａｎｃｅｒ ｏｆ Ｚｅｓｔｅ Ｈｏｍｏｌｏｇ ２）（又はその非常に類似したホモログＥＺＨ１）、ＥＥＤ（Ｅｍｂｒｙｏｎｉｃ ｅｃｔｏｄｅｒｍ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ）、及びＳＵＺ１２（Ｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒ ｏｆ Ｚｅｓｔｅ １２）などのコアタンパク質で構成されている。ここで、ＥＺＨ２は酵素活性を持ち、ＳＥＴ（Ｓｕ（ｖａｒ）、Ｅ（Ｚ）、およびＴｒｉｔｈｏｒａｘ）タンパク質ドメインを介して、基質ＳＡＭ（Ｓ－ａｄｅｎｏｓｙｌ－Ｌ－ｍｅｔｈｉｏｎｉｎｅ）のメチル基をＨ３Ｋ２７に転移させることができ、従って、Ｈ３Ｋ２７のモノメチル化、ジメチル化、トリメチル化の修飾を達成する。ＥＺＨ２の酵素活性は、ＷＤ４０リピート構造タンパク質ファミリーに属するＥＥＤタンパク質など、ＰＲＣ２の他の構成成分にも依存する。トリメチル化Ｈ３Ｋ２７Ｍｅ３へのＥＥＤの結合作用は、一方では、ＥＺＨ２の酵素触媒機能に大きなアロステリック促進効果をもたらし、他方では、ＰＣＲ２複合体を、修飾が必要なクロマチンに局在することもできる。ＥＺＨ２の過剰発現や機能獲得型変異など、ＰＲＣ２の機能異常は、肺癌、乳癌、直腸癌、前立腺癌、膀胱癌、膵臓癌、肉腫、リンパ腫など、多くの臨床腫瘍性疾患と関連している。ＰＲＣ２は、ＥＺＨ２が関与するリンパ球の活性化の調節など、さまざまな細胞性免疫機能にも関連しており、解糖系と連携して腫瘍細胞に対するＴ細胞の応答を促進することもできる。従って、ＰＲＣ２の小分子阻害剤の開発には、重要で幅広い医薬品開発の価値がある。
ＰＲＣ２阻害剤の研究開発は、主にＥＺＨ２阻害剤とＥＥＤ阻害剤の２つの戦略を開発することである。現在臨床試験中のＥＺＨ２阻害剤には、ＥＰＺ－６４３８（Ｅｐｉｚｙｍｅ、臨床フェーズＩＩ）、ＧＳＫ２８１６１２６（ＧＳＫ、臨床フェーズＩ）、及びＣＰＩ－１２０５（Ｃｏｎｓｔｅｌｌａｔｉｏｎ、臨床フェーズＩ）などがある。複数のＥＺＨ２阻害剤が臨床研究段階に入っているが、これらの阻害剤はいずれも、共通の２－ピリドン系ファーマコフォアを含んでいる。また、二次突然変異は、既存のＥＺＨ２阻害剤による臨床治療で現れ始めている。ＥＥＤ阻害剤は、ＥＺＨ２酵素機能に対してアロステリック阻害効果があり、ＥＺＨ２と同等又は類似の生物学的機能を達成できる。ＥＥＤ阻害剤は、ＥＺＨ２の薬剤耐性の問題を非常にうまく克服できる一方で、ＥＥＤ阻害剤をＥＺＨ２阻害剤と併用することで、より優れた相乗効果を実現できる。従って、新しいＥＥＤ阻害剤の開発には非常に重要な意味を持つ。
〔発明の開示〕
本発明に提供されるアザヘテロアリール化合物は、新規なＥＥＤ阻害剤の一種類であり、腫瘍細胞に対する良好な阻害活性を示し、医薬品開発の広い見通しを有する。
本発明は式（Ｉ）で表される化合物、その薬学的に許容される塩、水和物、プロドラッグ、立体異性体又はその溶媒和物を提供する：
Figure 2022547815000002
式中、Ａは
Figure 2022547815000003
であり、
Ｒ０１、Ｒ０２及びＲ０３はそれぞれ独立して水素又はハロゲン（例えばフッ素）であり；
ｎは０又は１であり；
ｍは１又は２であり；
ＸはＣ又はＮであり；
Ｒ１は二環構造で芳香性を有し、好ましくは
Figure 2022547815000004
であり；
Ｘ１及びＸ５は独立してＣ又はＮであり；
Ｘ２は独立してＮ又はＣＲ２であり；
Ｘ３は独立してＮ又はＣＲ３であり；
Ｘ４は独立してＮ又はＣＲ４であり；
Ｘ６は独立してＣＲ６、Ｎ、ＮＲ６、Ｏ又はＳであり；
Ｘ７は独立してＣＲ７、Ｎ、Ｏ又はＳであり；
Ｘ８は独立してＣＲ８、Ｎ、Ｏ又はＳであり；
Ｘ９は独立してＮ又はＣＲ９であり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１５は独立してＨ、ハロゲン（例えばフッ素、塩素又は臭素）、－ＣＮ、Ｒ５により置換された若しくは非置換のアミノ、Ｒ５により置換された若しくは非置換のヒドロキシ、Ｒ５により置換された若しくは非置換のＣ１－４アルキル（例えばメチル）、Ｒ５により置換された若しくは非置換のＣ１－４アルコキシ、Ｒ５により置換された若しくは非置換のＣ３－６シクロアルキル（例えばシクロプロピル）、Ｒ５により置換された若しくは非置換のＣ１－４ハロアルキル（例えばトリフルオロメチル）、－（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１６、－ＣＯ２Ｒ１６、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、－ＳＯ２Ｒ１６、－ＳＯ２ＮＲ１６Ｒ１７、－ＰＯＲ１６Ｒ１７、Ｒ５により置換された若しくは非置換のＣ３－６ヘテロシクロアルキル、又はＣ３－６ヘテロスピロアルキルであり；
Ｒ５は独立してＣ１－４アルコキシ、－ＣＮ、１、２若しくは３個のヒドロキシによって置換されたＣ１－４アルコキシ、Ｃ１－４アルキル（例えばメチル）、Ｃ１－４ハロアルキル（例えばトリフルオロメチル）、－ＮＲａ１Ｒｂ１、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ３－６ヘテロシクロアルキル、Ｃ３－６ヘテロシクロアルキル、１、２若しくは３個のＣ１－４アルキルによって置換されたＣ３－６ヘテロシクロアルキル、１、２若しくは３個のＣ３－６ヘテロシクロアルキルによって置換されたＣ３－６ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１８アリール、Ｃ１－１５ヘテロアリール、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１６ａＲ１７ａ、－ＣＯ２Ｒ１６ａ、－Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１６ａ、－ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１６ａ又は－（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１６ａであり；Ｒａ１及びＲｂ１は独立してＨ、Ｃ１－４アルキル、１、２若しくは３個の－ＮＲａ２Ｒｂ２によって置換されたＣ１－４アルキル、１、２若しくは３個のヒドロキシによって置換されたＣ１－４アルキル又は１、２若しくは３個のヒドロキシによって置換されたＣ１－４アルコキシであり；Ｒａ２及びＲｂ２は独立してＨ又はＣ１－４アルキルであり；各Ｒ１６ａ及び各Ｒ１７ａは独立してＨ、Ｃ１－４アルキル又はＣ３－６ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ５の個数は１、２、３、４、５又は６であり；
Ｒ１６及びＲ１７は独立してＨ、Ｃ１－４アルキル（例えばメチル）、Ｃ１－４ハロアルキル（例えばトリフルオロメチル）又はＣ３－６ヘテロシクロアルキルであり；
前記Ｃ３－６ヘテロシクロアルキルにおけるヘテロ原子はＮ、Ｏ及びＳから選択され、ヘテロ原子の数は１、２、３又は４個であり；前記Ｃ３－６ヘテロスピロアルキルにおけるヘテロ原子はＮ、Ｏ及びＳから選択され、ヘテロ原子の数は１、２、３又は４個であり；前記Ｃ１－１５ヘテロアリールにおけるヘテロ原子はＮ、Ｏ及びＳから選択され、ヘテロ原子の数は１、２、３、４、５又は６個である。
いくつかの実施形態において、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１５は独立してＨ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＲａＲｂ、Ｃ１－４アルキル、１、２若しくは３個のＲ５によって置換されたＣ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、１、２若しくは３個のＲ５によって置換されたＣ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４アルコキシ、１、２若しくは３個のＲ５によって置換されたＣ１－４アルコキシ、Ｃ３－６ヘテロシクロアルキル、１、２若しくは３個のＲ５によって置換されたＣ３－６ヘテロシクロアルキル、－（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１６、－ＣＯ２Ｒ１６、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、－ＳＯ２Ｒ１６、－ＳＯ２ＮＲ１６Ｒ１７、－ＰＯＲ１６Ｒ１７又はＣ３－６ヘテロスピロアルキルであることが好ましく；
ここで、Ｒａ及びＲｂは独立してＨ又はＣ１－４アルキルであり；Ｒ１６及びＲ１７は独立してＨ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル又はＣ３－６ヘテロシクロアルキルであり；
各Ｒ５は独立して－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、１、２若しくは３個のヒドロキシによって置換されたＣ１－４アルコキシ、－ＮＲａ１Ｒｂ１、Ｃ３－６ヘテロシクロアルキル、１、２若しくは３個のＣ１－４アルキルによって置換されたＣ３－６ヘテロシクロアルキル、１、２若しくは３個のＣ３－６ヘテロシクロアルキルによって置換されたＣ３－６ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１８アリール、Ｃ１－１５ヘテロアリール、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１６ａＲ１７ａ、－ＣＯ２Ｒ１６ａ、－Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１６ａ、－ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１６ａ又は－（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１６ａであり；Ｒａ１及びＲｂ１は独立してＨ、Ｃ１－４アルキル、１、２若しくは３個の－ＮＲａ２Ｒｂ２によって置換されたＣ１－４アルキル又は１、２若しくは３個のヒドロキシによって置換されたＣ１－４アルキルであり；Ｒａ２及びＲｂ２は独立してＨ又はＣ１－４アルキルであり；各Ｒ１６ａ及びＲ１７ａは独立してＨ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル又はＣ３－６ヘテロシクロアルキルであり；
前記Ｃ３－６ヘテロシクロアルキルにおけるヘテロ原子はＮ、Ｏ及びＳから選択され、ヘテロ原子の数は１、２、３又は４個であり；前記Ｃ３－６ヘテロスピロアルキルにおけるヘテロ原子はＮ、Ｏ及びＳから選択され、ヘテロ原子の数は１、２、３又は４個であり；前記Ｃ１－１５ヘテロアリールにおけるヘテロ原子はＮ、Ｏ及びＳから選択され、ヘテロ原子の数は１、２、３、４、５又は６個である。
いくつかの実施形態において、Ｒ２はＨ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＲａＲｂ、Ｃ１－４アルキル、１、２若しくは３個のＲ５によって置換されたＣ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ３－６ヘテロシクロアルキル、１、２若しくは３個のＲ５によって置換されたＣ３－６ヘテロシクロアルキル、Ｃ３－６ヘテロスピロアルキル、－ＣＯ２Ｒ１６、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７又は－ＮＲａＲｂであることが好ましく；
各Ｒ１６及びＲ１７は独立してＨ又はＣ１－４アルキルであり；
Ｒａ及びＲｂは独立してＨ又はＣ１－４アルキルであり；
各Ｒ５は独立して－ＯＨ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、１、２若しくは３個のヒドロキシによって置換されたＣ１－４アルコキシ、－ＮＲａ１Ｒｂ１、Ｃ３－６ヘテロシクロアルキル、１、２若しくは３個のＣ１－４アルキルによって置換されたＣ３－６ヘテロシクロアルキル、１、２若しくは３個のＣ３－６ヘテロシクロアルキルによって置換されたＣ３－６ヘテロシクロアルキル、又はＣ１－１５ヘテロアリールであり；Ｒａ１及びＲｂ１は独立してＨ、Ｃ１－４アルキル、１、２若しくは３個の－ＮＲａ２Ｒｂ２によって置換されたＣ１－４アルキル又は１、２若しくは３個のヒドロキシによって置換されたＣ１－４アルキルであり；Ｒａ２及びＲｂ２は独立してＨ又はＣ１－４アルキルであり；
前記Ｃ３－６ヘテロシクロアルキルにおけるヘテロ原子はＮ、Ｏ及びＳから選択され、ヘテロ原子の数は１、２、３又は４個であり；前記Ｃ３－６ヘテロスピロアルキルにおけるヘテロ原子はＮ、Ｏ及びＳから選択され、ヘテロ原子の数は１、２、３又は４個であり；前記Ｃ１－１５ヘテロアリールにおけるヘテロ原子はＮ、Ｏ及びＳから選択され、ヘテロ原子の数は１、２、３、４、５又は６個である。
いくつかの実施形態において、Ｒ２はＨ、－ＣＨ３、－ＣＦ３、－ＯＣＨ３、
Figure 2022547815000005
、－Ｎ（ＣＨ３）２、
Figure 2022547815000006
、－ＣＨ２ＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、－ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、
Figure 2022547815000007
、－ＣＨ２ＮＨＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、
Figure 2022547815000008
、－ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、
Figure 2022547815000009
、－Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、－ＣＨＦ２、－ＣＯ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＯＮ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＮ又は－Ｃｌであることがさらに好ましい。
いくつかの実施形態において、Ｒ３はＨ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ１－４ハロアルキル又は－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７であることが好ましい。Ｒ３はＨ、－ＯＣＨ３、－Ｆ、－ＣＮ、－Ｃｌ、－ＣＨ３、－ＣＯＮＨ２、－ＣＦ３、－ＣＯＮＨＣＨ３又は－ＣＯＮ（ＣＨ３）２であることがさらに好ましい。
いくつかの実施形態において、Ｒ４はＨ、ハロゲン又はＣ１－４アルキルであることが好ましく；Ｒ４はＨ、－Ｆ又は－ＣＨ３であることがさらに好ましい。
いくつかの実施形態において、Ｒ６はＨ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１－４アルキル、１、２若しくは３個のＲ５によって置換されたＣ１－４アルキル、－ＣＯ２Ｒ１６、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、－（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１６、ＳＯ２Ｒ１６又は－ＰＯＲ１６Ｒ１７であることが好ましく；各Ｒ１６及び各Ｒ１７は独立してＨ、Ｃ１－４アルキル又はＣ３－６ヘテロシクロアルキルであり；各Ｒ５は独立して－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＲａ１Ｒｂ１、Ｃ６－１８アリール、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１６ａＲ１７ａ、－ＣＯ２Ｒ１６ａ、－Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１６ａ、－ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１６ａ、－（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１６ａであり；Ｒａ１及びＲｂ１は独立してＨ又はＣ１－４アルキルであり；各Ｒ１６ａ及びＲ１７ａは独立してＨ、Ｃ１－４アルキル又はＣ３－６ヘテロシクロアルキルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ６はＨ、－ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ２、－ＣＨ３、－ＣＯＣＨ３、
Figure 2022547815000010
、－ＣＨ２ＣＨ３、－Ｆ、－ＣＮ、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＯＮＨ２、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＮＨ２、－ＣＨ２ＣＯＯＣＨ３、－ＣＨ２ＣＯＯＨ、－ＣＨ２ＣＯＮ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＯＣＨ３、－ＣＨ２ＮＨＣＯＣＨ３、－ＣＯＮ（ＣＨ３）２、－ＣＮ、
Figure 2022547815000011
、－ＣＯＮＨ２、－ＣＨ２ＣＮ、－ＳＯ２Ｍｅ又は－ＰＯ（ＣＨ３）２であることがさらに好ましい。
いくつかの実施形態において、Ｒ７はＨ、－ＯＨ、－ＮＲａＲｂ、Ｃ１－４アルキル、１、２若しくは３個のヒドロキシによって置換されたＣ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、－ＣＯ２Ｒ１６又は－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７であることが好ましく；Ｒａ及びＲｂは独立してＨ又はＣ１－４アルキルであり；Ｒ１６及びＲ１７は独立してＨ、Ｃ１－４アルキル又はＣ１－４ハロアルキルである。Ｒ７はＨ、－ＮＨ（ＣＨ３）、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＨ３、－ＣＦ３、－ＯＨ、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ２、－ＣＯＮ（ＣＨ３）２又は－ＮＨ２であることがさらに好ましい。
いくつかの実施形態において、Ｒ８はＨ又はＣ１－４アルキルであることが好ましい。Ｒ８はＨであることがさらに好ましい。
いくつかの実施形態において、Ｒ９はＨ、ハロゲン又はＣ１－４アルキルであることが好ましい。Ｒ９はＨ、－Ｆ、－Ｃｌ又は－ＣＨ３であることがさらに好ましい。
いくつかの実施形態において、Ｒ１０はＨ、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル、１、２若しくは３個のＲ５によって置換されたＣ１－４アルキルであることが好ましく；各Ｒ５は独立して－ＮＲａ１Ｒｂ１であり；Ｒａ１及びＲｂ１は独立してＨ又はＣ１－４アルキルである。Ｒ１０はＨ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、－Ｆ又は－Ｃｌであることがさらに好ましい。
いくつかの実施形態において、Ｒ１１はＨ、ハロゲン又はＣ１－４アルキルであることが好ましく；Ｒ１１はＨ、－ＣＨ３又は－Ｆであることがさらに好ましい。
いくつかの実施形態において、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１５はＨであることが好ましい。
１つの好ましい実施形態において、Ｒ１は二環構造で芳香性を有し、
Figure 2022547815000012
であることが好ましく；残りのアルファベット及び基の定義は本発明で定義した通りである。
１つの好ましい実施形態において、前記式（Ｉ）で表される化合物において、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１５は独立してＨ、ハロゲン（例えばフッ素、塩素又は臭素）、－ＣＮ、Ｒ５により置換された若しくは非置換のアミノ、Ｒ５により置換された若しくは非置換のヒドロキシ、Ｒ５により置換された若しくは非置換のＣ１－４アルキル（例えばメチル）、Ｒ５により置換された若しくは非置換のＣ３－６シクロアルキル（例えばシクロプロピル）、Ｒ５により置換された若しくは非置換のＣ１－４ハロアルキル（例えばトリフルオロメチル）、－（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１６、－ＣＯ２Ｒ１６、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、－ＳＯ２Ｒ１６又は－ＳＯ２ＮＲ１６Ｒ１７であり；残りのアルファベット及び基の定義は本発明で定義した通りである。
１つの好ましい実施形態において、前記式（Ｉ）で表される化合物において、Ｒ５は独立してＣ１－４アルコキシ、Ｃ１－４アルキル（例えばメチル）、Ｃ１－４ハロアルキル（例えばトリフルオロメチル）、アミノ、Ｎ保護基で保護されたアミノ（前記保護基は
Figure 2022547815000013
であってもよく、Ｒ５ａはＣ１－４アルキル又はＣ１－４アルコキシであり；例えば
Figure 2022547815000014
はｔ－ブトキシカルボニルであってもよい）、フッ素又はヒドロキシであり；残りのアルファベット及び基の定義は本発明で定義した通りである。
１つの好ましい実施形態において、前記式（Ｉ）で表される化合物において、Ｒ１６及びＲ１７は独立してＨ、Ｃ１－４アルキル（例えばメチル）又はＣ１－４ハロアルキル（例えばトリフルオロメチル）であり；残りのアルファベット及び基の定義は本発明で定義した通りである。
本発明では、「Ｒ５により置換された若しくは非置換のアミノ」は－ＮＲａＲｂであることが好ましく；Ｒａ及びＲｂは独立してＨ又はＣ１－４アルキルである。
いくつかの実施形態において、前記式（Ｉ）で表される化合物において、ｎは１であり、残りのアルファベット及び基の定義は本発明で定義した通りである。
いくつかの実施形態において、前記式（Ｉ）で表される化合物において、ＸはＮであり、残りのアルファベット及び基の定義は本発明で定義した通りである。
いくつかの実施形態において、前記式（Ｉ）で表される化合物において、基
Figure 2022547815000015
であり、残りのアルファベット及び基の定義は本発明で定義した通りである。
いくつかの実施形態において、前記式（Ｉ）で表される化合物は式Ｉ－Ａで表される化合物である。
Figure 2022547815000016
いくつかの実施形態において、前記Ａは、
Figure 2022547815000017
である。
いくつかの実施形態において、基
Figure 2022547815000018
であってもよく；Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ６、Ｘ７及びＸ８の定義は本発明で定義した通りである。
いくつかの実施形態において、基
Figure 2022547815000019
であってもよく、ここで、Ｘ６は独立してＣＲ６又はＮであり；Ｘ７は独立してＣＲ７又はＮであり；Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｒ６及びＲ７の定義は本発明で定義した通りである。
いくつかの実施形態において、基
Figure 2022547815000020
であってもよく；Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ６、Ｘ７及びＸ８の定義は本発明で定義した通りである。
いくつかの実施形態において、基
Figure 2022547815000021
であってもよく；Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ６及びＸ７の定義は本発明で定義した通りである。
いくつかの実施形態において、前記Ｒ１は以下の構造のいずれか１つである：
Figure 2022547815000022
或いは、Ｒ１は以下の構造のいずれか１つである：
Figure 2022547815000023
ここで、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１の定義は上記の通りである。
１つの好ましい実施形態において、Ｒ１は
Figure 2022547815000024
Figure 2022547815000025
Figure 2022547815000026
Figure 2022547815000027
別の一局面で、Ｒ１は
Figure 2022547815000028
Figure 2022547815000029
であってもよい。
いくつかの実施形態において、基
Figure 2022547815000030
であることが好ましく；Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｒ６及びＲ７の定義は本発明で定義した通りである。
いくつかの実施形態において、基
Figure 2022547815000031
であることが好ましく、ここで、Ｘ３はＮ又はＣＲ３であり；Ｒ２、Ｒ３及びＲ７の定義は本発明で定義した通りである。
いくつかの実施形態において、基
Figure 2022547815000032
において、Ｒ２の定義は下記の通りであることが好ましく、残りのアルファベット及び基の定義は本発明で定義した通りである：
Ｒ２はＨ、Ｃ１－４アルキル、１、２若しくは３個のＲ５－２－１によって置換されたＣ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ３－６ヘテロシクロアルキル、１、２若しくは３個のＣ１－４アルキルによって置換されたＣ３－６ヘテロシクロアルキル、Ｃ３－６ヘテロスピロアルキル又は－ＮＲａＲｂであり；
Ｒａ及びＲｂは独立してＨ又はＣ１－４アルキルであり；
各Ｒ５－２－１は独立して－ＯＨ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、１、２若しくは３個のヒドロキシによって置換されたＣ１－４アルコキシ、－ＮＲａ１Ｒｂ１、Ｃ３－６ヘテロシクロアルキル又は１、２若しくは３個のＲ５－２－２によって置換されたＣ３－６ヘテロシクロアルキルであり；Ｒａ１及びＲｂ１は独立してＨ、Ｃ１－４アルキル、１、２若しくは３個の－ＮＲａ２Ｒｂ２によって置換されたＣ１－４アルキル又は１、２若しくは３個のヒドロキシによって置換されたＣ１－４アルキルであり；Ｒ５－２－２はＣ１－４アルキル又はＣ３－６ヘテロシクロアルキルであり；Ｒａ２及びＲｂ２は独立してＨ又はＣ１－４アルキルであり；
ここで、前記Ｃ３－６ヘテロシクロアルキルにおけるヘテロ原子はＮ、Ｏ及びＳから選択され、ヘテロ原子の数は１、２、３又は４個であり；前記Ｃ３－６ヘテロスピロアルキルにおけるヘテロ原子はＮ、Ｏ及びＳから選択され、ヘテロ原子の数は１、２、３又は４個であり；
好ましくは、各Ｒ５－２－１は独立して－ＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、－Ｎ（ＣＨ３）２、
Figure 2022547815000033
、－ＮＨＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、
Figure 2022547815000034
、－Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、
Figure 2022547815000035
又は－ＯＨであり；
さらに好ましくは、Ｒ２はＨ、－ＣＨ３、－ＣＦ３、－ＯＣＨ３、
Figure 2022547815000036
、－Ｎ（ＣＨ３）２、
Figure 2022547815000037
、－ＣＨ２ＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、－ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、
Figure 2022547815000038
、－ＣＨ２ＮＨＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、
Figure 2022547815000039
－ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、
Figure 2022547815000040
、－Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ又は－ＣＨＦ２である。
いくつかの実施形態において、基
Figure 2022547815000041
において、Ｘ３がＣＲ３である場合、Ｒ３の定義は下記の通りであることが好ましく、残りのアルファベット及び基の定義は本発明で定義した通りである：
Ｒ３はＨ、ハロゲン、Ｃ１－４アルコキシ又は－ＣＮであり；さらに好ましくは、Ｒ３はＨ、－ＯＣＨ３、－Ｆ又は－ＣＮである。
いくつかの実施形態において、基
Figure 2022547815000042
において、Ｒ７の定義は下記の通りであることが好ましく、残りのアルファベット及び基の定義は本発明で定義した通りである：
Ｒ７はＨ、Ｃ１－４アルキル又は－ＮＲａＲｂであり；Ｒａ及びＲｂは独立してＨ又はＣ１－４アルキルであり；さらに好ましくは、Ｒ７はＨ、－ＮＨ（ＣＨ３）、－Ｎ（ＣＨ３）２又は－ＣＨ３である。
いくつかの実施形態において、基
Figure 2022547815000043
は
Figure 2022547815000044
であることが好ましい。
いくつかの実施形態において、基
Figure 2022547815000045
であることが好ましく、ここで、Ｒ２及びＲ３、Ｒ６及びＲ７の定義は本発明で定義した通りである。
いくつかの実施形態において、基
Figure 2022547815000046
において、Ｒ２の定義は下記の通りであることが好ましく、残りのアルファベット及び基の定義は本発明で定義した通りである：
Ｒ２はＨ、－ＣＮ、Ｃ１－４アルキル、１、２若しくは３個のＲ５－２－３によって置換されたＣ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４アルコキシ、－ＣＯ２Ｒ１６、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７又は－ＮＲａＲｂであり；ここで、各Ｒ１６及びＲ１７は独立してＨ又はＣ１－４アルキルであり；各Ｒ５－２－３は独立して－ＯＨ又は－ＮＲａ１Ｒｂ１であり；Ｒａ１及びＲｂ１は独立してＨ又はＣ１－４アルキルであり；各Ｒ５－２－３は－ＯＨ又は－Ｎ（ＣＨ３）２であることが好ましく；
さらに好ましくは、Ｒ２はＨ、－ＣＨ３、－ＣＯ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＯＮ（ＣＨ３）２、－ＣＦ３、－ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＯＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、
Figure 2022547815000047
又は－ＣＮである。
いくつかの実施形態において、基
Figure 2022547815000048
において、Ｒ３の定義は下記の通りであることが好ましく、残りのアルファベット及び基の定義は本発明で定義した通りである：
Ｒ３はＨ、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ又は－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７であり；Ｒ１６及びＲ１７は独立してＨ又はＣ１－４アルキルであり；さらに好ましくは、Ｒ３はＨ、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＨ３、－ＯＣＨ３、－ＣＯＮＨ２、－ＣＯＮＨＣＨ３又は－ＣＯＮ（ＣＨ３）２である。
いくつかの実施形態において、基
Figure 2022547815000049
において、Ｒ６の定義は下記の通りであることが好ましく、残りのアルファベット及び基の定義は本発明で定義した通りである：
Ｒ６はＨ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１－４アルキル、１、２若しくは３個のＲ５－６－１によって置換されたＣ１－４アルキル、－ＣＯ２Ｒ１６、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、－（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１６－１、－ＳＯ２Ｒ１６又は－ＰＯＲ１６Ｒ１７であり；各Ｒ１６及び各Ｒ１７は独立してＨ又はＣ１－４アルキルであり；Ｒ１６－１はＨ、Ｃ１－４アルキル又はＣ３－６ヘテロシクロアルキルであり；各Ｒ５－６－１は独立してＣ６－１８アリール、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１６ａＲ１７ａ、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＣＯ２Ｒ１６ａ、－Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１６ａ、－ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１６ａ、－（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１６ａ１又は－ＮＲａ１Ｒｂ１であり；Ｒａ１及びＲｂ１は独立してＨ又はＣ１－４アルキルであり；各Ｒ１６ａ及び各Ｒ１７ａは独立してＨ又はＣ１－４アルキルであり；Ｒ１６ａ１はＣ３－Ｃ６ヘテロシクロアルキルであり；Ｒ１６－１及びＲ１６ａ１において、前記Ｃ３－６ヘテロシクロアルキルにおけるヘテロ原子はＮ、Ｏ及びＳから選択され、ヘテロ原子の数は１、２、３又は４個であり（例えば
Figure 2022547815000050
）；
さらに好ましくは、Ｒ６はＨ、－ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ２、－ＣＨ３、－ＣＯＣＨ３、
Figure 2022547815000051
、－ＣＨ２ＣＨ３、－Ｆ、－ＣＮ、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＯＮＨ２、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＮＨ２、－ＣＨ２ＣＯＯＣＨ３、－ＣＨ２ＣＯＯＨ、－ＣＨ２ＣＯＮ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＯＣＨ３、－ＣＨ２ＮＨＣＯＣＨ３、－ＣＯＮ（ＣＨ３）２、－ＣＮ、
Figure 2022547815000052
、－ＣＯＮＨ２、－ＣＨ２ＣＮ、－ＳＯ２Ｍｅ又は－ＰＯ（ＣＨ３）２である。
いくつかの実施形態において、基
Figure 2022547815000053
において、Ｒ７の定義は下記の通りであることが好ましく、残りのアルファベット及び基の定義は本発明で定義した通りである：
Ｒ７はＨ、Ｃ１－４アルキル、１、２若しくは３個のヒドロキシによって置換されたＣ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、－ＯＨ、－ＣＯ２Ｒ１６又は－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７であり；Ｒ１６及びＲ１７は独立してＨ又はＣ１－４アルキルであり；
さらに好ましくは、Ｒ７はＨ、－ＣＦ３、－ＣＨ３、－ＯＨ、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ２又は－ＣＯＮ（ＣＨ３）２である。
いくつかの実施形態において、
Figure 2022547815000054
は
Figure 2022547815000055
Figure 2022547815000056
であることが好ましい。
いくつかの実施形態において、基
Figure 2022547815000057
であることが好ましく、ここで、Ｒ２及びＲ６の定義は本発明で定義した通りである。
いくつかの実施形態において、基
Figure 2022547815000058
において、Ｒ２の定義は下記の通りであることが好ましく、残りのアルファベット及び基の定義は本発明で定義した通りである：
Ｒ２はＨ、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル又は－ＮＲａＲｂであり；Ｒａ及びＲｂは独立してＨ又はＣ１－４アルキルであり；さらに好ましくは、Ｒ２はＨ、－Ｃｌ、－ＣＨ３又は－Ｎ（ＣＨ３）２である。
いくつかの実施形態において、基
Figure 2022547815000059
において、Ｒ６の定義は下記の通りであることが好ましく、残りのアルファベット及び基の定義は本発明で定義した通りである：
Ｒ６はＨ又はＣ１－４アルキルであり；さらに好ましくは、Ｒ６はＨ又は－ＣＨ３である。
いくつかの実施形態において、
Figure 2022547815000060
は
Figure 2022547815000061
であることが好ましい。
いくつかの実施形態において、
Figure 2022547815000062
であることが好ましく、Ｒ２はＣ１－４アルキルであり；例えば
Figure 2022547815000063
である。
いくつかの実施形態において、基
Figure 2022547815000064
であることが好ましく；ここで、Ｘ６はＮ又はＣＨであり；Ｒ７はＨ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル又は－ＮＲａＲｂであり；Ｒａ及びＲｂは独立してＨ又はＣ１－４アルキルである。
いくつかの実施形態において、基
Figure 2022547815000065
において、Ｒ７はＨ、－ＣＨ３、－ＮＨ２又は－ＣＦ３である。
いくつかの実施形態において、基
Figure 2022547815000066
は
Figure 2022547815000067
であることが好ましい。
いくつかの実施形態において、基
Figure 2022547815000068
であることが好ましく、Ｘ６はＮＲ６、Ｏ又はＳであり；Ｒ６はＣ１－４アルキルであり；Ｒ７はＨ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル又は－ＮＲａＲｂであり；Ｒａ及びＲｂは独立してＨ又はＣ１－４アルキルである。
いくつかの実施形態において、基
Figure 2022547815000069
において、Ｘ６は－ＮＣＨ３、Ｏ又はＳである。
いくつかの実施形態において、基
Figure 2022547815000070
において、Ｒ７はＨ、－ＣＨ３、－ＮＨ２又は－ＣＦ３である。
いくつかの実施形態において、基
Figure 2022547815000071
は
Figure 2022547815000072
であることが好ましい。
いくつかの実施形態において、基
Figure 2022547815000073
であることが好ましく；Ｒ３はＨ又はＣ１－４ハロアルキルであり；例えば
Figure 2022547815000074
である。
いくつかの実施形態において、基
Figure 2022547815000075
であることが好ましく、Ｘ８はＣＲ８又はＮであり；Ｒ８はＨ又はＣ１－４アルキルであり；例えば
Figure 2022547815000076
である。
いくつかの実施形態において、基
Figure 2022547815000077
であることが好ましく；Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｒ６及びＲ７の定義は本発明で定義した通りである。
いくつかの実施形態において、基
Figure 2022547815000078
であることが好ましい。
いくつかの実施形態において、基
Figure 2022547815000079
であることが好ましい。
いくつかの実施形態において、基
Figure 2022547815000080
は
Figure 2022547815000081
であることが好ましい。
いくつかの実施形態において、基
Figure 2022547815000082
であることが好ましい。
いくつかの実施形態において、基
Figure 2022547815000083
であることが好ましい。
いくつかの実施形態において、基
Figure 2022547815000084
であることが好ましい。
いくつかの実施形態において、基
Figure 2022547815000085
であることが好ましく、例えば
Figure 2022547815000086
である。
いくつかの実施形態において、基
Figure 2022547815000087
であることが好ましく、例えば
Figure 2022547815000088
である。
いくつかの実施形態において、基
Figure 2022547815000089
であることが好ましく；
Figure 2022547815000090
であることがさらに好ましく；Ｒ１０及びＲ１１は独立してＨ又はハロゲン（例えばＦ）であり；例えば
Figure 2022547815000091
である。
いくつかの実施形態において、基
Figure 2022547815000092
であることが好ましく、ここで、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ９、Ｒ１０及びＲ１１の定義は本発明で定義した通りである。
いくつかの実施形態において、基
Figure 2022547815000093
であることが好ましく、ここで、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１の定義は本発明で定義した通りである。
いくつかの実施形態において、基
Figure 2022547815000094
において、Ｒ２の定義は下記の通りであることが好ましく、残りのアルファベット及び基の定義は本発明で定義した通りである：
Ｒ２はＨ又はハロゲンであり；さらに好ましくは、Ｒ２はＨ又は－Ｆである。
いくつかの実施形態において、基
Figure 2022547815000095
において、Ｒ４の定義は下記の通りであることが好ましく、残りのアルファベット及び基の定義は本発明で定義した通りである：
Ｒ４はＨ、ハロゲン又はＣ１－４アルキルであり；さらに好ましくは、Ｒ４はＨ、－Ｆ又は－ＣＨ３である。
いくつかの実施形態において、基
Figure 2022547815000096
において、Ｒ９の定義は下記の通りであることが好ましく、残りのアルファベット及び基の定義は本発明で定義した通りである：
Ｒ９はＨ、ハロゲン又はＣ１－４アルキルであり；さらに好ましくは、Ｒ９はＨ、－Ｆ、－Ｃｌ又は－ＣＨ３である。
いくつかの実施形態において、基
Figure 2022547815000097
において、Ｒ１０の定義は下記の通りであることが好ましく、残りのアルファベット及び基の定義は本発明で定義した通りである：
Ｒ１０はＨ、Ｃ１－４アルキル、１、２若しくは３個のアミノによって置換されたＣ１－４アルキル又はハロゲンであり；さらに好ましくは、Ｒ１０はＨ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、－Ｆ又は－Ｃｌである。
好ましい一実施形態において、基
Figure 2022547815000098
において、Ｒ１１の定義は下記の通りであることが好ましく、残りのアルファベット及び基の定義は本発明で定義した通りである：
Ｒ１１はＨ、Ｃ１－４アルキル又はハロゲンであり；さらに好ましくは、Ｒ１１はＨ、－ＣＨ３又は－Ｆである。
好ましい一実施形態において、基
Figure 2022547815000099
は
Figure 2022547815000100
であることが好ましい。
１つの好ましい実施形態において、基
Figure 2022547815000101
であることが好ましく；Ｒ１１はＨ又はＣ１－４アルキル（例えば－ＣＨ３）であり；例えば
Figure 2022547815000102
である。
１つの好ましい実施形態において、基
Figure 2022547815000103
であることが好ましく；Ｒ１１はＨ又はＣ１－４アルキル（例えば－ＣＨ３）であり；例えば
Figure 2022547815000104
である。
１つの好ましい実施形態において、基
Figure 2022547815000105
であることが好ましい。
１つの好ましい実施形態において、前記Ｒ１は以下の構造のいずれか１つである：
Figure 2022547815000106
；ここで、各アルファベット及び基の定義は本発明で定義した通りである。
１つの好ましい実施形態において、前記Ｒ１は以下の構造のいずれか１つである：
Figure 2022547815000107
；ここで、各アルファベット及び基の定義は本発明で定義した通りである。
好ましい別の実施形態において、式（Ｉ）で表される化合物は式（Ｉａ－１）、（Ｉａ－２）、（Ｉａ－３）、（Ｉａ－４）、（Ｉａ－５）又は（Ｉａ－６）で表される化合物であり、
Figure 2022547815000108
ここで、Ｒ１の定義は上記の通りである。
好ましい別の実施形態において、式（Ｉ）で表される化合物は、式（Ｉａ－７）、（Ｉａ－８）、（Ｉａ－９）、（Ｉａ－１０）又は（Ｉａ－１１）で表される化合物であり、
Figure 2022547815000109
ここで、Ｘ３、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１の定義は上記の通りである。
好ましい別の実施形態において、式（Ｉ）で表される化合物は式（Ｉｂ）又は（Ｉｃ）で表される化合物であり：
Figure 2022547815000110
ここで、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｒ６、Ｒ７及びＡの定義は本発明で定義した通りである。
さらに好ましい例において、前記式（Ｉ）で表される化合物は下記表１で表される化合物から選択される：
Figure 2022547815000111
Figure 2022547815000112

Figure 2022547815000113

Figure 2022547815000114

Figure 2022547815000115

Figure 2022547815000116

Figure 2022547815000117

Figure 2022547815000118

Figure 2022547815000119

Figure 2022547815000120
Figure 2022547815000121
Figure 2022547815000122
Figure 2022547815000123
Figure 2022547815000124
Figure 2022547815000125
Figure 2022547815000126
Figure 2022547815000127
Figure 2022547815000128
Figure 2022547815000129
Figure 2022547815000130
Figure 2022547815000131
Figure 2022547815000132
Figure 2022547815000133
Figure 2022547815000134
Figure 2022547815000135
本発明はまた、前記式（Ｉ）で表される化合物、その薬学的に許容される塩、水和物、プロドラッグ、立体異性体又はその溶媒和物の同位体標識化合物を提供する。前記同位体標識化合物における前記同位体は２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌ及び１２５Ｉから選択される。式（Ｉ）の化合物中の同位体で標識可能な原子は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、塩素、及びヨウ素等を含むが、これらに限定されるものではなく、これらがそれぞれ同位体２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌ及び１２５Ｉなどで置換されてもよい。
本発明はまた、下記のように、ハロゲン化中間体化合物Ｂ０をカップリング反応させて、式（Ｉ）で表される化合物を得るステップを含む前記式（Ｉ）で表される化合物の製造方法を提供し、
Figure 2022547815000136
ここで、Ｗはハロゲンを表し、Ｂｒが好ましく；Ａ、Ｒ１、Ｘ、ｎの定義は上記の通りである。
本発明では、ハロゲン化中間体Ｂ０を中間体Ｅ０とカップリングさせて、式（Ｉ）で表される化合物を得る；
Figure 2022547815000137
ここで、Ｗはハロゲンを表し、Ｂｒが好ましく；Ｒｘは－Ｂ（ＯＨ）２又は
Figure 2022547815000138
であり；Ａ、Ｒ１、Ｘ、ｎの定義は上記の通りである。
ここでの好ましい一例において、ハロゲン化中間体化合物Ｂをカップリング反応させた後に、式Ｉ－Ａで表される化合物を得、反応式は以下の通りである：
Figure 2022547815000139
ここで、Ｗはハロゲンを表し、Ｂｒが好ましく；Ａ、Ｒ１の定義は上記の通りである。
ここでの好ましい一例において、ハロゲン化中間体化合物Ｂを中間体Ｅ０と下記のようにカップリング反応させた後に、式Ｉ－Ａで表される化合物を得る；
Figure 2022547815000140
ここで、Ｗはハロゲンを表し、Ｂｒが好ましく；Ｒｘは－Ｂ（ＯＨ）２又は
Figure 2022547815000141
であり；Ａ、Ｒ１の定義は上記の通りである。
本発明はまた、中間体Ｂ－１を下記のように閉環反応させた後に、式（Ｉｂ）で表される化合物を得るステップを含む前記式（Ｉｂ）で表される化合物の製造方法を提供する；
Figure 2022547815000142
ここで、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｒ６、Ｒ７及びＡの定義は本発明で定義した通りである。
前記式（Ｉｂ）で表される化合物の製造方法は、さらに下記のように、ハロゲン化中間体化合物Ｂをカップリング反応させた後に、中間体Ｂ－１を得るステップを含む：
Figure 2022547815000143
ここで、Ｗはハロゲンを表し、Ｂｒが好ましく；Ｒｘは－Ｂ（ＯＨ）２又は
Figure 2022547815000144
であり；Ａ、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４の定義は本発明で定義した通りである。
本発明はまた、ハロゲン化中間体化合物Ｂを中間体Ｅ０１と下記のようにカップリング反応させた後に、式（Ｉｃ）で表される化合物を得るステップを含む式（Ｉｃ）で表される化合物の製造方法を提供する；
Figure 2022547815000145
ここで、Ｗはハロゲンを表し、Ｂｒが好ましく；Ｒｘは－Ｂ（ＯＨ）２又は
Figure 2022547815000146
であり；Ａ、Ｒ１の定義は上記の通りである。
前記の式（Ｉｃ）で表される化合物の製造方法は、さらに、下記のように中間体Ｅ０１を調製するステップを含む；
Figure 2022547815000147
ここで、Ｗはハロゲンを表し、Ｂｒが好ましく；Ｒｘは－Ｂ（ＯＨ）２又は
Figure 2022547815000148
であり；Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４及びＲ７の定義は本発明で定義した通りである。
本発明はまた、以下のステップを含む中間体化合物Ｃ１－７、Ｃ１－ａ又はＣ１－ｂの製造方法を提供する：
化合物Ｃ１－１と１，２－ジハロゲン化エタン（例えば１，２ジブロモエタン）とを反応させてＣ１－２を得、Ｃ１－２は脱離反応を経て化合物Ｃ１－３を得、Ｃ１－３とｐ－トルエンスルホニルヒドラジドと縮合させ、スルホニルヒドラゾンＣ１－４を得、Ｃ１－４がフラン三員環の閉環反応を行い、化合物Ｃ１－５を得、Ｃ１－５の臭素原子を触媒条件下でシアノ基で置換して化合物Ｃ１－６を得、シアノ基をアミノに還元してｉｎ ｓｉｔｕでＢｏｃ酸無水物によって保護し、Ｃ１－７を得るステップ；
及び／或いは、さらに、Ｃ１－７をキラルＳＦＣにより分離してＣ１－７ａとＣ１－７ｂを得、Ｃ１－７ａとＣ１－７ｂの保護基をそれぞれ脱離してＣ１－ａとＣ１－ｂを得るステップ。
Figure 2022547815000149
ここで、Ｚはハロゲン（例えばＣｌ、Ｂｒ又はＩ）であり、好ましくは、Ｂｒである。
本発明はまた、下記のステップを含む中間体化合物Ｂの製造方法を提供する：
化合物Ｄ－１とヒドラジン水和物とを反応させて化合物Ｄ－２を得、化合物Ｄ－２が触媒（例えばトリフルオロ酢酸）の存在下でオルトギ酸トリメチルと閉環して中間体Ｄを得、Ｄが中間体Ｃと反応して中間体Ｂを得る。反応式は下記の通りである：
Figure 2022547815000150
ここで、Ｗ、Ａの定義は上記の通りである。
本発明は、また中間体化合物を提供する：
Figure 2022547815000151
ここで、Ｗはハロゲン（例えばＣｌ、Ｂｒ又はＩ）を表す。
本発明に係る溶媒は、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、水、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２－ジクロロエタン、ジオキサン、ＤＭＦ、アセトニトリル、ＤＭＳＯ、ＮＭＰ、ＴＨＦ、又はこれらの組み合わせから選択することができ、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２－ジクロロエタン、ジオキサン、ＤＭＦ、アセトニトリル、ＤＭＳＯ、ＮＭＰ、ＴＨＦ、又はこれらの組み合わせから選択することができる。
本発明に係る塩基は、有機塩基及び無機塩基を含むことができる。
本発明に係る有機塩基は、例えば、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、又はこれらの組み合わせから選択することができる。
本発明に係る無機塩基は、例えば、水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、ｔｅｒｔ－ブタノールカリウム、ｔｅｒｔ－ブタノールナトリウム、ｔｅｒｔ－ブタノールリチウム、ＬｉＨＭＤＳ、ＬＤＡ、ブチルリチウム、水酸化カリウム、酢酸カリウム、水素化リチウムアルミニウム又はそれらの組み合わせから選択することができ；例えば、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、ｔｅｒｔ－ブタノールカリウム、ｔｅｒｔ－ブタノールナトリウム、ＬｉＨＭＤＳ、ＬＤＡ、ブチルリチウム又はこれらの組み合わせから選択することができる。
本発明に記載の式（Ｉ）で表される化合物の同位体標識化合物は、標識されていない化合物と同様の合成方法により製造することができるが、標識されていない出発原料及び／又は試薬を同位体標識出発原料及び／又は試薬に置き換える点で異なる。
本発明はまた、上記式（Ｉ）で表される化合物、その薬学的に許容される塩、水和物、プロドラッグ、立体異性体、その溶媒和物又はそれらの同位体標識化合物、及び薬学的に許容される補助剤を含む医薬組成物を提供する。前記薬学的に許容される補助剤は、希釈剤、吸収剤、湿潤剤、結合剤、崩壊剤及び滑沢剤の１種又は２種以上であることができる。
本発明はまた、医薬の製造における前記式（Ｉ）で表される化合物、その薬学的に許容される塩、水和物、プロドラッグ、立体異性体、その溶媒和物又はそれらの同位体標識化合物、或いは前記医薬組成物の使用を提供する。前記医薬は、癌を治療するための医薬であることが好ましい。
本発明はまた、ＥＥＤタンパク質及び／又はＰＲＣ２タンパク質複合体の作用機序に関連する癌を治療するための医薬の製造における式（Ｉ）で表される化合物、その薬学的に許容される塩、水和物、プロドラッグ、立体異性体、その溶媒和物又はそれらの同位体標識化合物、或いは前記医薬組成物の使用を提供する。
好ましくは、前記癌は、びまん性大Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、非ホジキンリンパ腫などのリンパ腫、白血病、多発性骨髄腫、中皮腫、胃癌、悪性横紋筋様腫、肝癌、前立腺癌、乳癌、神経芽細胞腫、グリオーマ、グリア芽腫および星形細胞腫などの脳腫瘍、子宮頸癌、結腸癌、黒色腫、子宮内膜癌、食道癌、頭頸部癌、肺癌、鼻咽頭癌、卵巣癌、膵臓癌、腎癌、直腸癌、甲状腺癌、副甲状腺腫瘍、子宮腫瘍、及び軟部組織肉腫などを含むが、これらに限定されない。
好ましくは、前記化合物、その薬学的に許容される塩、水和物、プロドラッグ、立体異性体、その溶媒和物又はそれらの同位体標識化合物は、他の薬剤と組み合わせて使用され、より好ましくは、前記他の薬剤は抗癌剤、腫瘍免疫薬、抗アレルギー剤、制吐薬、鎮痛剤又は細胞保護薬から選択される。
本発明はまた、上記式（Ｉ）で表される化合物、その薬学的に許容される塩、水和物、プロドラッグ、立体異性体、その溶媒和物又はそれらの同位体標識化合物、或いは上記医薬組成物を含む医薬製剤を提供する。前記医薬製剤は、好ましくは、錠剤、カプセル剤（例えば、徐放性カプセル又は時限放出カプセル）、丸薬、粉末、顆粒（例えば、小粒子）、エリキシル剤、チンキ剤、懸濁剤（例えば、ナノ懸濁液、マイクロ懸濁液）及び噴霧乾燥分散液などの形態の懸濁剤、シロップ、エマルジョン、溶液などの形態である。前記医薬製剤の好ましい投与形態は、経口投与、舌下投与、皮下注射、静脈内注射、筋肉注射、胸骨内注射、注入などの形態の注射、鼻腔内投与（例えば、鼻膜吸入）、局所表面（例えば、クリーム及び軟膏）投与、直腸投与（例えば、坐剤）などの形態である。本発明に開示される化合物は、単独で、又は適切な薬物担体と共に投与することができる。
本発明はまた、薬物製剤を、薬物の服用量を容易にし、制御するために適切な薬物用量に製剤化することができる。本発明で開示される化合物の投与レジメンは、薬力学や投与形態、服用対象、性別、年齢、健康状態、服用対象の体重、病状特性、他の併用薬の状況、投与頻度、肝腎機能及び所望の効果等の特定の要因によって異なる。本発明で開示される化合物は、１日１回の単回投与でも、複数回（例えば、１日２～４回）の総量投与でもよい。
本発明はまた、上記式（Ｉ）で表される化合物、その薬学的に許容される塩、水和物、プロドラッグ、立体異性体、その溶媒和物又はそれらの同位体標識化合物、或いは上記医薬組成物の治療有効量を、治療を必要としている患者に投与することを含む癌の治療方法を提供する。前記癌としては、びまん性大Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、非ホジキンリンパ腫などのリンパ腫、白血病、多発性骨髄腫、中皮腫、胃癌、悪性横紋筋様腫、肝癌、前立腺癌、乳癌、神経芽細胞腫、グリオーマ、グリア芽腫および星形細胞腫などの脳腫瘍、子宮頸癌、結腸癌、黒色腫、子宮内膜癌、食道癌、頭頸部癌、肺癌、鼻咽頭癌、卵巣癌、膵臓癌、腎癌、直腸癌、甲状腺癌、副甲状腺腫瘍、子宮腫瘍、及び軟部組織肉腫などを含むが、これらに限定されない。
本発明はまた、式（Ｉ）で表される化合物、その薬学的に許容される塩、水和物、プロドラッグ、立体異性体、その溶媒和物又は前記同位体標識化合物と、抗癌剤、腫瘍免疫薬、抗アレルギー薬、制吐薬、鎮痛薬、細胞保護薬などから選択される他の医薬とを併用することを提供する。これらを併用することにより、より良い効果を有する。
本発明では、前記癌は、ＥＥＤタンパク質及び／又はＰＲＣ２タンパク質複合体に関連する癌であることが好ましい。
本発明はまた、式（Ｉ）で表される化合物、その薬学的に許容される塩、水和物、プロドラッグ、立体異性体、その溶媒和物又はそれらの同位体標識化合物、或いは上記医薬組成物の治療有効量を被験者に投与することを含む、ＥＥＤタンパク質及び／又はＰＲＣ２タンパク質複合体の活性を阻害する方法を提供する。
本発明はまた、式（Ｉ）で表される化合物、その薬学的に許容される塩、水和物、プロドラッグ、立体異性体、その溶媒和物又はそれらの同位体標識化合物、或いは上記医薬組成物の治療有効量を被験者に投与することを含む、ＥＥＤとＨ３Ｋ２７（例えばＨ３Ｋ２７ｍｅ３）との結合を遮断する方法を提供する。
当然のことながら、本発明の範囲内において、本発明の上記各技術的特徴と以下（例えば実施例）に具体的に説明する各技術的特徴とは互いに組み合わせることができ、それにより新しい又は好ましい技術案を構成することができる。紙面の都合上、詳細に説明することを省略させる。
用語の説明
特に定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語及び科学用語は本発明が属する技術分野の当業者によって一般に理解されているのと同じ意味を有する。
本明細書で使用されるように、具体的に列挙された値で使用される場合、「約」という用語は、当該値が列挙された値から１％以下だけ変動できることを意味する。例えば、本明細書で使用されるように、「約１００」という表現は、９９と１０１の間のすべての値（例えば、９９．１、９９．２、９９．３、９９．４など）を含む。
本明細書で使用されるように、「含有する」又は「含む（包含する）」という用語は、開放式、半開放式、又は封閉式であってもよい。言い換えれば、前記用語は「基本的に…からなる」又は「からなる」も含む。
基の定義
標準的な化学用語の定義は、参考文献（Ｃａｒｅｙ ａｎｄ Ｓｕｎｄｂｅｒｇ “ＡＤＶＡＮＣＥＤ ＯＲＧＡＮＩＣ ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ ４ＴＨ ＥＤ．” Ｖｏｌｓ． Ａ （２０００） ａｎｄ Ｂ （２００１）， Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋを含む）に記載されている。特に明記しない限り、質量分析、ＮＭＲ、ＩＲ、及びＵＶ／ ＶＩＳ分光法、ならびに薬理学的方法などの当技術分野の従来の方法が使用される。特定の定義が提供されない限り、分析化学、有機合成化学、ならびに薬物及び薬物化学の説明で使用される用語は、当技術分野で知られているものである。標準的な技術は、化学合成、化学分析、薬物の調製、製剤及び送達、並びに患者の治療に使用できる。例えば、反応及び精製は、キットに関する製造業者の説明書を使用することができ、或いは当技術分野で既知の方法で、または本発明の説明に従って実施することができる。一般に、上記の技術及び方法は、本明細書で引用及び議論された多くの概略的及び具体的な文献の説明に基づき、当技術分野で周知の従来の方法に従って実施することができる。本明細書において、当業者は、安定な構造部分及び化合物を提供するために基及びその置換基を選択することができる。
左から右に書かれた一般的な化学式で置換基を記述する場合、当該置換基は、構造式が右から左に書かれたときに得られる化学的に等価な置換基も含む。例えば、－ＣＨ２Ｏ－は－ＯＣＨ２－と同等である。
本願で使用されている章節の見出しは、文章を整理するためのものであり、主題への制限として解釈されるべきではない。本願で引用される全ての文献又は文献の部分は、特許、特許出願、文章、書籍、操作マニュアル、及び論文を含むが、これらに限定されなく、いずれも全体として参照により本公開に組み込まれる。
本願で定義されているいくつかの化学基の前には、当該基に存在する炭素原子の総数を示す簡略化された記号が付いている。例えば、Ｃ１－６アルキルは、合計で１～６個の炭素原子（例えば、１、２、３、４、５又は６個の炭素原子）を有する、下記のように定義されるアルキルである。簡略化された記号における炭素原子の合計数は、前記基に存在し得る置換基の炭素を含まない。
上記に加えて、本出願の明細書及び特許請求の範囲で使用される場合、別段の指定がない限り、下記の用語は以下に示す意味を有する。
本出願において、用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を指す。
「ヒドロキシ」は、－ＯＨ基を指す。
「カルボニル」は－Ｃ（＝Ｏ）－基を指す。
Figure 2022547815000152
におけるＲがカルボニルである場合、
Figure 2022547815000153
である。
「シアノ」は－ＣＮを指す。
「アミノ」は－ＮＨ２を指す。
「置換されたアミノ」は、下記のように定義されているアルキル、アルキルカルボニル、アラルキル、ヘテロアラルキルのうちの１個又は２個の基に置換されたアミノを指し、例えば、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルアシルアミノ、アラルキルアミノ、ヘテロアラルキルアミノである。
「カルボキシ」は－ＣＯＯＨを指す。
本願において、基又は他の基の一部（例えば、ハロゲンに置換されたアルキルなどの基に使用されるもの）として、用語「アルキル」は、炭素原子及び水素原子のみからなり、例えば１～１２個（好ましくは１～８個、より好ましくは１～６個、より好ましくは１～４個）の炭素原子を有し、且つ単結合を介して分子の残りの部分に接続されている完全に飽和の直鎖又は分岐鎖の炭化水素基を指す。例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、２－メチルブチル、２，２－ジメチルプロピル、ｎ－ヘキシル、ヘプチル、２－メチルヘキシル、３－メチルヘキシル、オクチル、ノニル、及びデシルなどが含まれるが、これらに限定されない。
本願において、基又は他の基の一部として、用語「ハロアルキル」は、アルキル（本発明で定義されたとおり）における１個又は複数個の水素原子がハロゲン（本発明で定義されたとおり）で置換されていることを意味し、ハロゲンの個数は１個又は複数個であり得る。ハロゲンの個数が複数である場合、ハロゲンは同一であってもよく、異なっていてもよい。例えば、フルオロアルキルとは、アルキルが１個又は複数個のフッ素で置換されていることを意味する。ハロアルキルの例としては、トリフルオロメチル及びジフルオロメチルが挙げられるが、これらに限定されない。
本願において、好ましくは、「ヘテロシクロアルキル」における炭素原子の数は３、４、５又は６個であり、ヘテロ原子はＮ、Ｏ及びＳから選択され、ヘテロ原子の数は１、２、３又は４個であり、さらに好ましくは、炭素原子の数は４又は５個であり、ヘテロ原子はＮ及びＯから選択され、ヘテロ原子の数は１又は２個であり；例えば
Figure 2022547815000154
である。
本願において、好ましくは、「ヘテロスピロアルキル」における炭素原子の数は４、５又は６個であり、ヘテロ原子はＮ、Ｏ及びＳから選択され、ヘテロ原子の数は１、２、３又は４個であり、さらに好ましくは、ヘテロ原子はＮ及びＯから選択され、ヘテロ原子の数は１又は２個であり；例えば
Figure 2022547815000155
である。
本願において、基又は他の基の一部として、用語「環式炭化水素基」は、炭素原子及び水素原子のみからなる安定な非芳香族単環式又は多環式炭化水素基を指し、縮合環系、架橋環系、又はスピロ環系を含み、３～１５個の炭素原子、好ましくは３～１０個の炭素原子、より好ましくは３～８個の炭素原子を有し、飽和又は不飽和であり、任意の適切な炭素原子を経由して単結合を介して分子の残りに接続することができる。本明細書において別段の記載がない限り、環状炭化水素基の炭素原子は、任意に酸化されていてもよい。環状炭化水素基の実例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、１Ｈ－インデニル、２，３－ジヒドロインデニル、１，２，３，４－テトラヒドロ－ナフチル、５，６，７，８－テトラヒドロ－ナフチル、８，９－ジヒドロ－７Ｈ－ベンゾシクロヘプテン－６－イル、６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾシクロヘプテニル、５，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－ベンゾシクロオクテニル、フルオレニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、７，７－ジメチル－ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプテニル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．１．１］ヘプチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、ビシクロ［２．２．２］オクテニル、ビシクロ［３．２．１］オクテニル、アダマンチル、オクタヒドロ－４，７－メチレン－１Ｈ－インデニル及びオクタヒドロ－２，５－メチレン－ペンタレニルなどが含まれるが、これらに限定されない。
本願において、基又は他の基の一部として、用語「シクロアルキル」は、飽和環状炭化水素基を意味する。
本願において、基又は他の基の一部として、用語「シクロアルケニル」は、少なくとも１つの二重結合（例えば、炭素炭素二重結合）を有する環状炭化水素基を意味する。シクロアルケニルは、二重結合原子を介して分子の残りの部分に結合することができる。
本願において、基又は他の基の一部として、用語「複素環基」は、２～１４個の炭素原子と、窒素、リン、酸素、及び硫黄から選択される１～６個のヘテロ原子からなる安定な３～２０員の非芳香族環状基を指す。本明細書で別段の指定がない限り、複素環基は、単環式、二環式、三環式又はそれ以上の環系であってよく、縮合環系、架橋環系又はスピロ環系を含むことができる。その複素環基における窒素、炭素又は硫黄原子は任意に酸化されることができ、窒素原子は任意に四級化することができ、かつ複素環基は部分的又は完全に飽和させることができる。複素環基は炭素原子又はヘテロ原子を経由して単結合を介して分子の残りに接続することができる。縮合環を含む複素環基において、１つ以上の環は、分子の残りへの結合点が非芳香族環原子であるという条件で、以下に定義されるアリール基またはヘテロアリール基であり得る。本発明の目的から言うと、複素環基は、窒素、酸素及び硫黄から選択される１～３個のヘテロ原子を含む、安定な４～１１員の非芳香族単環式、二環式、架橋環又はスピロ環基であることが好ましく、窒素、酸素及び硫黄から選択される１～３個のヘテロ原子を含む、安定な４～８員の非芳香族単環式、二環式、架橋環又はスピロ環基であることがより好ましい。複素環基の実例には、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピペリジニル、チオモルホリニル、２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－イル、２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル、２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル、アゼチル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、チオピラニル、テトラヒドロフラニル、オキサジニル、ジオキソリル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロイソキノリニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、キナジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソキサゾリジニル、インドリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、フタルイミドなどが含まれるが、これらに限定されない。
本願において、基又は他の基の一部として、用語「アリール」は、６～１８個の炭素原子を有する（好ましくは６～１０個の炭素原子を有する）共役炭化水素環系基を指す。本発明の目的から言うと、アリールは、単環式、二環式、三環式又はそれ以上の環系であってよく、アリール基が芳香環の原子を経由して単結合を介して分子の残りの部分に接続されている条件で、上記で定義されたシクロアルキル又は複素環基と縮合してもよい。アリールの実例には、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、フルオレニル、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドリル、２－ベンゾオキサゾリノン、２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－３（４Ｈ）－オン－７－イルなどが含まれるが、これらに限定されない。
本願において、用語「アリールアルキル」は、上記で定義されたアリールで置換された、上記で定義されたアルキル基を指す。
本願において、基又は他の基の一部として、用語「ヘテロアリール」は、環内に１～１５個の炭素原子（好ましくは１～１０個の炭素原子）と、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～６個のヘテロ原子を有する５～１６員の共役環系基を指す。本明細書で別段の指定がない限り、ヘテロアリールは、単環式、二環式、三環式又はそれ以上の環系であってよく、ヘテロアリールが芳香環の原子を経由して単結合を介して分子の残りの部分に接続されている条件で、上記で定義されたシクロアルキル又は複素環基と縮合してもよい。ヘテロアリールにおける窒素、炭素又は硫黄原子は任意に酸化されることができ、窒素原子は任意に四級化することができる。本発明の目的から言うと、ヘテロアリールは、窒素、酸素及び硫黄から選択される１～５個のヘテロ原子を含む安定な５～１２員の芳香族基であることが好ましく、窒素、酸素及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ基を含む安定な５～１０員の芳香族基、又は窒素、酸素及び硫黄から選択される１～３個のヘテロ基を含む５～６員の芳香族基（例えば、ヘテロアリールはＣ１－Ｃ５ヘテロアリールであって、ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳから選択され、ヘテロ原子の数が１、２、３又は４である）であることがより好ましい。ヘテロアリールの実例には、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラゾリル、インドリル、フラニル、ピロリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、インドリジニル、イソインドリル、インダゾリル、イソインダゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、ジアゾナフチル、ナフチリジル、キノキサリニル、プテリジル、カルバゾリル、カルボリニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、アクリジニル、フェナジニル、イソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、オキサトリアゾリル、シンノリニル、キナゾリニル、フェニルチオ、インドリジニル、ｏ－フェナントロリニル、イソキサゾリル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｂ］チエニル、ナフトピリジル、［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン、［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン、［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン、［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン、イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン、イミダゾ［１，２－ａ］ピラジンなどが含まれるが、これらに限定されない。
本願において、「任意に」とは、後に記述する事情又は状態が発生する場合と発生しない場合があり、かつ当該記述には当該事情又は状態の発生と非発生の両方が含まれる。例えば、「任意に置換されたアリール」は、アリールが置換されているか、又は置換されていないことを意味し、かつ当該記述には、置換のアリール及び非置換のアリールの両方が含まれる。本発明の特許請求の範囲及び明細書の一部に記載される「任意に」の置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、シアノ、ニトロ、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換された環状炭化水素基、任意に置換された複素環炭化水素基から選択される。
本発明において、用語「置換」又は「置換基」は、１個又は複数個の水素原子が指定された基に置換されていることを意味する。置換基の数が指定されていない場合、置換基は１個又は複数個であってもよく；置換位置が指定されていない場合、置換は任意の位置で可能であるが、安定又は化学的に実行可能な化学物質の形成のみが許可される。
化合物の組成や構造において、任意の変数（例えば、Ｒ）が複数回出現する場合、それぞれの場合における定義は独立である。従って、例えば、ある基が０～２個のＲで置換されている場合、当該基は任意に２個までのＲで置換することができ、それぞれの場合において、Ｒは独立した選択肢を有する。例えば、
Figure 2022547815000156
において、ｎが２である場合、ベンゼン環が２個のＲで置換されていることを示し、各Ｒは独立した選択肢を有し、即ち、２個のＲは同一であっても異なっていてもよい。また、置換基及び／又はその変体の組み合わせは、このような組み合わせが安定な化合物を生成する場合にのみ許容される。
本願で使用される用語「部分」、「構造部分」、「化学部分」、「基」、「化学基」は、分子内の特定のセグメント又は官能基を指す。化学部分は一般に、分子に埋め込まれた、または付着した化学物質（ｃｈｅｍｉｃａｌ ｅｎｔｉｔｙ）と見なされる。
本発明の化合物がオレフィン性二重結合を含む場合、特に明記しない限り、本発明の化合物は、Ｅ－及びＺ－幾何異性体を含むことが意図される。
「互変異性体」とは、分子のある原子から同じ分子の別の原子へのプロトンの移動によって形成される異性体を指す。
本発明の化合物のすべての互変異性形態も、本発明の範囲内に含まれる。本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩は、１つ又は複数のキラル炭素原子を含み得、従って、エナンチオマー、ジアステレオマー及び他の立体異性形態を生成することができる。各キラル炭素原子は、立体化学に基づいて（Ｒ）－又は（Ｓ）－として定義される。本発明は、すべての可能な異性体、ならびにそれらのラセミ体及び光学的に純粋な形態を含むことが意図されている。本発明の化合物の調製のために、ラセミ体、ジアステレオマー又はエナンチオマーを出発物質又は中間体として選択することができる。光学活性異性体は、キラルシントン又はキラル試薬を使用して調製するか、結晶化やキラルクロマトグラフィーなどの従来の技術を使用して分離することができる。本発明の化合物の立体異性体は、（Ｒ）－又は（Ｓ）－異性体を有していてもよい。
個々の異性体を調製／分離するための従来の技術には、適切な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成、又はキラル高速液体クロマトグラフィーなどによるラセミ化合物（或いは塩又は誘導体ラセミ化合物）の分離が含まれる。例えば、Ｇｅｒａｌｄ Ｇｕｂｉｔｚ ａｎｄ Ｍａｒｔｉｎ Ｇ． Ｓｃｈｍｉｄ （Ｅｄｓ．）， Ｃｈｉｒａｌ Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎｓ， Ｍｅｔｈｏｄｓ ａｎｄ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ， Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ， Ｖｏｌ． ２４３， ２００４；Ａ．Ｍ． Ｓｔａｌｃｕｐ， Ｃｈｉｒａｌ Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎｓ， Ａｎｎｕ． Ｒｅｖ． Ａｎａｌ． Ｃｈｅｍ． ３：３４１－６３， ２０１０；Ｆｕｍｉｓｓ ｅｔ ａｌ． （ｅｄｓ．）， ＶＯＧＥＬ’Ｓ ＥＮＣＹＣＬＯＰＥＤＩＡ ＯＦ ＰＲＡＣＴＩＣＡＬ ＯＲＧＡＮＩＣ ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ ５．ｓｕｐ．ＴＨ ＥＤ．， Ｌｏｎｇｍａｎ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ Ｌｔｄ．， Ｅｓｓｅｘ， １９９１， ８０９－８１６； Ｈｅｌｌｅｒ， Ａｃｃ． Ｃｈｅｍ． Ｒｅｓ． １９９０， ２３， １２８を参照できる。
本願において、用語「薬学的に許容される塩」は、薬学的に許容される酸付加塩及び薬学的に許容される塩基付加塩を含む。
「薬学的に許容される酸付加塩」は、他の副作用なしに遊離塩基の生物学的有効性を保持することができる、無機酸又は有機酸と形成される塩を指す。無機酸塩には、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩などが含まれるが、これらに限定されない。有機酸塩には、ギ酸塩、酢酸塩、２，２－ジクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、カプロン酸塩、カプリル酸塩、カプリン酸塩、ウンデシレン酸塩、グリコール酸塩、グルコン酸塩、乳酸塩、セバシン酸塩、アジピン酸塩、グルタル酸塩、マロン酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、オレイン酸塩、ケイ皮酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、グルタミン酸塩、ピログルタミン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、サリチル酸塩、４－アミノサリチル酸塩、ナフタレンジスルホン酸塩などが含まれるが、これらに限定されない。これらの塩は、当技術分野で知られている方法によって調製することができる。
「薬学的に許容される塩基付加塩」は、他の副作用なしに遊離酸の生物学的利用能を保持することができる、無機塩基又は有機塩基と形成される塩を指す。無機塩基から誘導される塩には、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩、マンガン塩、アルミニウム塩などが含まれるが、これらに限定されない。好ましい無機塩は、アンモニウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩及びマグネシウム塩である。有機塩基から誘導される塩には、第一級アミン、第二級アミン、及び第三級アミン、天然の置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、及び塩基性イオン交換樹脂が含まれるが、これらに限定されない。例えば、アンモニア、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジメチルエタノールアミン、２－ジメチルアミノエタノール、２－ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルコサミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ－エチルピペリジン、ポリアミン樹脂などが挙げられる。好ましい有機塩基には、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、コリン、及びカフェインが含まれる。これらの塩は、当技術分野で知られている方法によって調製することができる。
本願において、「医薬組成物」は、本発明の化合物と、生物学的に活性な化合物を哺乳動物（例えば、ヒト）に送達するために当技術分野で一般に許容される媒体との製剤を指す。当該媒体は、薬学的に許容される担体を含む。医薬組成物の目的は、生物体への投与を促進し、有効成分の吸収を促進し、それにより生物活性を発揮することである。
本願で使用される用語「薬学的に許容される」は、本発明の化合物の生物活性又は特性に影響を及ぼさず、比較的非毒性である物質（例えば、担体又は希釈剤）を指す。すなわち、当該物質は、個体に投与すると、有害な生物反応を引き起こすことなく、または望ましくない方式で組成物に含まれる任意の成分と反応又は相互作用しない。
本願において、「薬学的に許容される補助剤」には、関連政府規制機関によってヒト又は家畜の使用に許容されることが承認されているアジュバント、担体、賦形剤、流動促進剤、甘味料、希釈剤、防腐剤、染料／着色剤、矯正薬、界面活性剤、湿潤剤、分散剤、懸濁剤、安定剤、等張剤、溶剤又は乳化剤が含まれるが、これらに限定されない。
本願で使用される用語「予防の」、「予防」及び「防止」は、疾患や病症の発生又は悪化の可能性を低減することを含む。
本願で使用される用語「治療」及び他の類似の同義語は、以下の意味を含む。
（ｉ）哺乳動物に出現する疾患又は病症を予防する。特に、そのような哺乳動物が当該疾患又は病症にかかりやすいが、当該疾患又は病症があると診断されていない場合；
（ｉｉ）疾患又は病症を阻害すること、すなわちその発生を抑制すること；
（ｉｉｉ）疾患又は病症を緩和すること、即ち、当該疾病又は病症の状態を消去させること；或いは、
（ｉｖ）疾患又は病症によって引き起こされる症状を軽減すること。
本願で使用される用語「有効量」、「治療有効量」又は「薬学的有効量」は、投与後に治療される疾患又は病症の１つ又は複数の症状をある程度で緩和するのに十分な少なくとも１つの薬剤又は化合物の量を指す。その結果は、徴候、症状又は病因の減少及び／又は緩和、あるい生物学的システムにおける他の望ましい変化であり得る。例えば、治療のための「有効量」は、臨床的に有意な病症緩和効果を提供するために必要とされる、本願に開示される化合物を含む組成物の量である。用量漸増試験などの技術を使用して、任意の個々の症例に適する有効量を決定できる。
本公開で使用される「服用」、「施用」、「投与」などの用語は、生物学的作用のために所望の部位に化合物又は組成物を送達することができる方法を指す。これらの方法には、経口経路、経十二指腸経路、非経口注射（静脈内、皮下、腹腔内、筋肉内、動脈内注射又は注入を含む）、局所投与、及び経直腸投与が含まれるが、これらに限定されない。当業者は、本願に記載される化合物及び方法に使用される投与技術に熟知しており、例えばＧｏｏｄｍａｎ ａｎｄ Ｇｉｌｍａｎ， Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ， ｃｕｒｒｅｎｔ ｅｄ．； Ｐｅｒｇａｍｏｎ； ａｎｄ Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ， Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ （ｃｕｒｒｅｎｔ ｅｄｉｔｉｏｎ）， Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．， Ｅａｓｔｏｎ， Ｐａに記載されているものがある。好ましい実施形態では、本願で論じられる化合物及び組成物は、経口投与される。
本願で使用される「薬剤の組み合わせ」、「薬剤の併用」、「併用薬」、「他の治療の施用」、「他の治療薬の施用」などの用語は、複数種の活性成分を混合又は組み合わせることによって得られる薬剤治療を指し、有効成分の固定及び非固定の組み合わせが含まれる。用語「固定の組み合わせ」は、本願に記載される少なくとも１つの化合物及び少なくとも１つの相乗薬剤を、単一の実体又は単一の剤形の形態で患者に対して同時に投与することを指す。用語「非固定の組み合わせ」は、本願に記載される少なくとも１つの化合物及び少なくとも１つの相乗製剤を、単一の実体の形態で患者に対して同時に投与し、併用し、又は可変間隔で順次に投与することを指す。これらは、３種類又はそれ以上の種類の有効成分の投与などのカクテル療法にも適用される。
当業者はさらに、以下に記載される方法において、中間化合物の官能基が適切な保護基によって保護される必要があるかもしれないことを理解するはずである。そのような官能基には、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト及びカルボン酸が含まれる。適切なヒドロキシ保護基には、トリアルキルシリル又はジアリールアルキルシリル（例えば、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル又はトリメチルシリル）、テトラヒドロピラニル、ベンジルなどが含まれる。適合なアミノ、アミジノ及びグアニジノの保護基には、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルなどが含まれる。適切なチオール保護基には、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ”（ここで、Ｒ”はアルキル、アリール又はアラルキルである）、ｐ－メトキシベンジル、トリチルなどが含まれる。適切なカルボキシ保護基には、アルキル、アリール又はアラルキルエステルが含まれる。
保護基は、当業者に既知されている、及び本願に記載されている標準的な技術に従って導入及び除去することができる。保護基の使用は、Ｇｒｅｅｎｅ， Ｔ． Ｗ．とＰ． Ｇ． Ｍ． Ｗｕｔｓ， Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， （１９９９）， ４ｔｈ Ｅｄ．， Ｗｉｌｅｙに詳しく記載されている。保護基はポリマー樹脂であってもよい。
当該技術分野の常識に反しない範囲で、上記各好ましい条件は、任意に組み合わせてもよく、本発明の各好ましい例を得ることができる。
本発明で用いられる試薬及び原料は、いずれも市販されている。
本発明の積極的な進歩効果は、次のとおりである。
本発明の化合物は、ＵＳ２０１６０１７６８８２Ａ１、ＷＯ２０１７２１９９４８Ａ１における化合物Ｎ－（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）－８－（２－メチルピリジン－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－５－アミンと比較して、抗細胞増殖活性が約１０倍増加した。本発明で開示される化合物は、ＥＥＤタンパク質との結合において、結合の「ポケット」の外側の二重環構造により、化合物の代謝安定性を向上させることができる。
〔発明を実施するための形態〕
下記の実施例で使用される出発物質は、Ａｌｄｒｉｃｈ、ＴＣＩ、Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ、Ｂｉｄｅｐｈａｒｍ、安耐吉などの化学品販売業者から購入するか、既知の方法で合成することができる。
以下の実施例では、氷浴は摂氏－５度から摂氏０度を指し、室温は摂氏１０度から摂氏３０度を指し、そして還流温度は一般に常圧下での溶媒の還流温度を指す。一晩反応とは、反応時間が８～１５時間であることを指す。以下の実施例では、具体的な操作温度を限定しない場合、すべてが室温で行う。
以下の実施例では、中間体と最終生成物の分離精製は、順相又は逆相クロマトグラフィーカラム分離或いは他の適切な方法によって行われる。順相フラッシュクロマトグラフィーカラムは、酢酸エチルとｎ－ヘキサン又はメタノールと塩化メチレンなどを移動相として使用する。
逆相分取高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）は、Ｃ１８カラムを使用し、ＵＶ ２１４ｎｍ及び２５４ｎｍで検出し、その移動相はＡ（水と０．１％ギ酸）、Ｂ（アセトニトリル）或いは移動層Ａ（水と０．１％重炭酸アンモニウム）、Ｂ（アセトニトリル）である。
各実施例で、
ＬＣＭＳ 機器：Ｐｕｍｐ Ａｇｉｌｅｎｔ １２６０ ＵＶ、検出器：Ａｇｉｌｅｎｔ １２６０ ＤＡＤ
Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ ＡＰＩ ３０００
カラム：Ｗａｔｅｒｓ ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８， ４．６×５０ｍｍ， ５ｕｍ
移動相：Ａ－Ｈ２Ｏ （０．１％ ＨＣＯＯＨ）；Ｂ－アセトニトリル
ＮＭＲ機器：Ｂｒｕｋｅｒ Ａｓｃｅｎｄ ４００Ｍ （１Ｈ ＮＭＲ： ４００ＭＨｚ； １３Ｃ ＮＭＲ： １００ ＭＨｚ）。
実施例１：８－ブロモ－５－クロロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン（Ｄ）
ステップ１： ５－ブロモ－２－クロロ－４－ヒドラジノピリミジン（Ｄ－２）：
Figure 2022547815000157
５０ｍＬ単口フラスコにＤ－１（２ｇ ， ８．７８ｍｍｏｌ）及びエタノール（２０ｍＬ）を加え、氷浴中でヒドラジン水和物（１．７２ｇ ， ５３．６５ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下し、懸濁液を６０℃で３時間撹拌した。反応完了後、室温に降温し、淡黄色の固体を析出させ、濾過して固体を集め、フィルターケーキをエタノール（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥して淡黄色の固体としての生成物Ｄ－２ （１．８ｇ，収率９２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ４００ＭＨｚ） δ ８．０６ （ｓ， １Ｈ）， ７．８５ （ｓ， １Ｈ）， ４．３４ （ｓ， ２Ｈ） ｐｐｍ．
ステップ２： ８－ブロモ－５－クロロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン（Ｄ）：
Figure 2022547815000158
５０ｍＬ単口フラスコにＤ－２（１．２ｇ，５．３７ｍｍｏｌ）、オルトギ酸トリメチル（１２ｍＬ）、トリフルオロ酢酸（１滴）を加え、１００℃に昇温して１０時間撹拌した。反応完了後、室温に降温し、オルトギ酸トリメチルを回転乾燥により除去し、濃縮物をシリカゲルカラム（ＰＥ：ＥＡ＝２０：１）によって精製して、黄色の固体としての生成物Ｄ（９６０ｍｇ ， 収率７７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．０３ （ｓ， １Ｈ）， ８．０５ （ｓ， １Ｈ） ｐｐｍ； ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ２３２．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２：（（１ａＲ，６ｂＲ）－５－フルオロ－１ａ，６ｂ－ジヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［ｂ］ベンゾフラン－６－イル）メチルアミン（Ｃ１－ａ）及び（（１ａＳ，６ｂＳ）－５－フルオロ－１ａ，６ｂ－ジヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［ｂ］ベンゾフラン－６－イル）メチルアミン（Ｃ１－ｂ）
ステップ１：中間体２－ブロモ－６－（２－ブロモエトキシ）－３－フルオロベンズアルデヒド（Ｃ１－２）：
Figure 2022547815000159
２５０ｍＬ単口フラスコにＣ１－１（１９ ｇ，８６．７ｍｍｏｌ）を加え、無水ＤＭＦ（９０ｍＬ）を加えて撹拌し溶解させ、炭酸カリウム（２４ ｇ，１７３．５ｍｍｏｌ）、１，２－ジブロモエタン（２４ ｇ， １３０．１ｍｍｏｌ）を順次に添加し、６４℃に昇温し、１８時間撹拌した。反応完了後、室温に降温し、酢酸エチル（４００ｍＬ）を加えて希釈し、１５分間撹拌し、ろ過して不溶性塩を除去し、フィルターケーキを酢酸エチル（１００ｍＬ）で１回洗浄し、ろ液を飽和塩化ナトリウム（１００ｍＬ）で２回洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過し、さらに減圧下で濃縮し、粗品を短シリカゲルカラム（石油エーテル：酢酸エチル＝５０：１）で速やかに精製し、黄色の固体としての中間体Ｃ１－２（２５ｇ， ８８％収率）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １０．５２－１０．２７ （ｍ， １Ｈ）， ７．４０－７．０９ （ｍ， １Ｈ）， ７．０２－６．７８ （ｍ， １Ｈ）， ４．５３－４．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ） ｐｐｍ．
ステップ２：中間体２－ブロモ－３－フルオロ－６－（ビニルオキシ）ベンズアルデヒド（Ｃ１－３）：
Figure 2022547815000160
１ Ｌ単口フラスコにＣ１－２（１０ ｇ，３０．７ｍｍｏｌ）を加え、無水テトラヒドロフラン（４００ｍＬ）を加え、撹拌して溶解させ、－２０℃に降温し、ナトリウム ｔｅｒｔ－ブトキシド（４．４ ｇ，４６．０ｍｍｏｌ）をゆっくりと分割添加した。添加終了後、室温に昇温して一晩撹拌した。反応完了後、－１０℃に降温し、水（６０ｍＬ）をゆっくりと滴下してクエンチし、酢酸エチル（１００ｍＬ）を加えて抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過し、減圧下で濃縮し、粗品をシリカゲルカラム（石油エーテル：酢酸エチル＝８０：１～３０：１）によって精製して、淡黄色の固体としてのＣ１－３（５ ｇ， ６６％収率）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １０．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２９ （ｄｔ， Ｊ ＝ １６．２， ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１５－６．９８ （ｍ， １Ｈ）， ６．６８－６．４６ （ｍ， １Ｈ）， ４．８９－４．６８ （ｍ， １Ｈ）， ４．６８－４．４２ （ｍ， １Ｈ） ｐｐｍ．
ステップ３：中間体（Ｅ）－Ｎ’－（２－ブロモ－３－フルオロ－６－（ビニルオキシ）ベンジリデン）－４－メチルフェニルスルホニルヒドラジド（Ｃ１－４）：
Figure 2022547815000161
２５０ｍＬ単口フラスコにＣ１－３（５ ｇ，２０．４ｍｍｏｌ）を加え、無水メタノール（１００ｍＬ）を加え、撹拌して溶解させ、室温下でｐ－トルエンスルホニル ヒドラジド（４．２ ｇ，２２．４ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、室温で１８時間撹拌した。反応完了後、多量の白色の固体を析出させ、０℃に降温し、濾過して固体生成物を集め、母液を濃縮し、固体粗品を石油エーテルと酢酸エチル（２０：１）の混合溶媒でスラリー化し、固体生成物を集め、減圧下で乾燥して、白色の固体としてのＣ１－４（７．５ ｇ，８９％収率）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．８１ （ｓ， １Ｈ）， ７．９７ （ｓ， １Ｈ）， ７．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４２ （ｔ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．６， ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２１．４， ９．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．３５ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ； ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ４１４．１ ［Ｍ＋Ｈ］ ＋．
ステップ４：中間体６－ブロモ－５－フルオロ－１ａ，６ｂ－ジヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［ｂ］ベンゾフラン（Ｃ１－５）：
Figure 2022547815000162
２５０ｍＬ単口フラスコにＣ１－４（３ｇ，７．３ｍｍｏｌ）を加え、トルエン（１００ｍＬ）を加えて撹拌して溶解させ、室温でリチウムｔｅｒｔ－ブトキシド（６３９ｍｇ，７．９ｍｍｏｌ）、オクタン酸ロジウム（ＩＩ）二量体（５６ｍｇ，７２．６ μｍｏｌ）をゆっくりと添加し、窒素保護下で、１００℃に昇温して３時間撹拌した。反応完了後、室温に降温し、濾過し、フィルターケーキを酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄し、ろ液を減圧下で濃縮して、淡黄色の油状物であるＣ１－５（１．６７ ｇ，１００％収率）を得、さらに精製することなく、次のステップに直接に使用する。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．０３－６．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．９７ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８４ （ｄｔ， Ｊ ＝ ９．０， ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．２６ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．０， ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．５５－０．３７ （ｍ， １Ｈ） ｐｐｍ．
ステップ５：中間体５－フルオロ－１ａ，６ｂ－ジヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［ｂ］ベンゾフラン－６－カルボニトリル（Ｃ１－６）：
Figure 2022547815000163
１００ｍＬ単口フラスコにＣ１－５（１．９ ｇ，８．３０ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（１．４６ ｇ，１２．４ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１．４４ ｇ， １．２４ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１２ｍＬ）を加え、窒素保護下で、１１０℃に昇温して１８時間撹拌した。反応完了後、室温に降温し、酢酸エチル（２０ｍＬ）を加えて希釈し、濾過し、ろ液を飽和食塩水（１０ｍＬ）で２回洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過し、減圧下で濃縮し、粗品をシリカゲルカラム（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：１～２０：１）によって精製して、白色の固体としてのＣ１－６（１．３５ ｇ，９２％収率）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．０３－６．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．９７ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８４ （ｄｔ， Ｊ ＝ ９．０， ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．３３－１．２０ （ｍ， １Ｈ）， ０．５２－０．４０ （ｍ， １Ｈ） ｐｐｍ．
ステップ６：中間体ｔｅｒｔ－ブチル（（５－フルオロ－１ａ，６ｂ－ジヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［ｂ］ベンゾフラン－６－イル）メチル）カルバメート（Ｃ１－７）：
Figure 2022547815000164
１００ｍＬ単口フラスコにＣ１－６（１．２ ｇ， ６．８ｍｍｏｌ）を加え、メタノール（３０ｍＬ）を加えて溶解させ、室温で二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（２．２ ｇ，１０．３ｍｍｏｌ）を加え、－５℃に降温し、塩化ニッケル六水和物（１．９５ ｇ，８．２２ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、ボロヒドリドナトリウム固体（７７８ｍｇ，２０．５ｍｍｏｌ）を分割添加し、その後に室温に昇温して２時間撹拌した。反応完了後、珪藻土で濾過し、フィルターケーキをメタノール（１０ｍＬ）で洗浄し、ろ液を０℃に降温し、水（５ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮し、粗品に酢酸エチル（８０ｍＬ）を加え、有機相を飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過し、減圧下で濃縮し、粗品をシリカゲルカラム（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：１～４０：１）によって分離、精製して、白色の固体としてのＣ１－７（１．２ ｇ ，６３％収率）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ６．７６ （ｔ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９０ （ｓ， １Ｈ）， ４．８２ （ｔ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４６－４．３３ （ｍ， １Ｈ）， ２．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４４ （ｓ， ９Ｈ）， １．０５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．６， ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．３２ （ｓ， １Ｈ） ｐｐｍ； ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ２２４．１ ［Ｍ－５５］＋．
ステップ７：中間体ｔｅｒｔ－ブチル（（５－フルオロ－１ａＲ，６ｂＲ－ジヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［ｂ］ベンゾフラン－６－イル）メチル）カルバメート（Ｃ１－７ａ）及び（（５－フルオロ－１ａＳ，６ｂＳ－ジヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［ｂ］ベンゾフラン－６－イル）メチル）カルバメート（Ｃ１－７ｂ）：
Figure 2022547815000165
Ｃ１－７（１．２ ｇ，４．３ｍｍｏｌ）を以下のようにキラルＳＦＣによってさらに精製する：カラム：ＡＤ－Ｈ ２０ｘ２５０ ｍｍ，１０ ｕｍ（Ｄａｉｃｅｌ）， 流速：８０ｇ／ｍｉｎ，移動相： １３％（０．２％アンモニア含有メタノール／メタノール）ＣＯ２中、検出：２１４ ｎＭ、Ｃ１－７ａ（０．５２ ｇ，４３．３％収率）、Ｒｔ： ０．９９ ｍｉｎ、及びＣ１－７ｂ （ ０．５７ ｇ，４７．５％収率）が得られ、Ｒｔ： ０．７１ ｍｉｎである。
Ｃ１－７ａ： １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ６．７６ （ｔ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９８－４．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ４１．３， １４．０， ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８４ （ｓ， １Ｈ）， １．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， ９Ｈ）， １．０５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．８， ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ４．６ Ｈｚ， １Ｈ） ｐｐｍ； ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ２２４．１ ［Ｍ－５５］＋．
Ｃ１－７ｂ： １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ６．７６ （ｔ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９８－４．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ４１．３， １４．０， ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８４ （ｓ， １Ｈ）， １．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， ９Ｈ）， １．０５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．８， ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ４．６ Ｈｚ， １Ｈ） ｐｐｍ； ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ２２４．１ ［Ｍ－５５］＋．
ステップ８：中間体（（１ａＲ，６ｂＲ）－５－フルオロ－１ａ，６ｂ－ジヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［ｂ］ベンゾフラン－６－イル）メチルアミン（Ｃ１－ａ）：
Figure 2022547815000166
１００ｍＬ単口フラスコに化合物Ｃ１－７ａ（１．２ｇ， ４．３０ｍｍｏｌ）を加え、ジクロロメタン（２０ｍＬ）を加えて溶解させ、室温でトリフルオロ酢酸（４ｍＬ，５２ｍｍｏｌ）を加え、２時間撹拌し、反応完了後、減圧下で濃縮し、ジクロロメタン及びトリフルオロ酢酸を除去して無色の固体としてのＣ１－ａのトリフルオロ酢酸塩（１．２６ｇ，収率１００％）を得た。生成物は直接に次のステップに使用される。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ６．９５ （ｔ， Ｊ ＝ ９．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９７ （ｔ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３１ （ｑ， Ｊ ＝ １３．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９２－２．７７ （ｍ， １Ｈ）， １．２６－１．１１ （ｍ， １Ｈ）， ０．３８－０．２１ （ｍ， １Ｈ） ｐｐｍ； ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ １８０．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体Ｃ１－７ｂを原料として、ステップ８の方法を使用することで、Ｃ１－ｂのトリフルオロ酢酸塩を得た。
Figure 2022547815000167
実施例３：中間体４－（アミノメチル）－５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－３－オール（Ｃ２）：
ステップ１：中間体２－ブロモ－３，６－ジフルオロベンズアルデヒド（Ｃ２－２）：
Figure 2022547815000168
５００ｍＬ乾燥三口フラスコにＣ２－１（２２ ｇ， １１４ｍｍｏｌ）及び乾燥ＴＨＦ （２００ｍＬ）を加え、－７０ ｏＣに冷却した。リチウムジイソプロピルアミド（２ Ｍ， ６８．４ｍＬ）を反応液にゆっくりと滴下した。反応液を同温で４５分間撹拌した後、ＤＭＦ（１７．８ｍＬ， ２２８ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を同温で２時間撹拌しした後に０℃に昇温した。飽和塩化アンモニウム（２００ｍＬ）を反応液に添加した。反応液をＥｔＯＡｃ （２００ｍＬ Ｘ ２）で抽出した。合わせた有機相を塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：１）によって精製して、淡黄色の固体としてのＣ２－２（２０ ｇ，７９．４％収率）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １０．３４ （ｓ， １Ｈ）， ７．３４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．２， ７．４， ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１６ （ｔｄ， Ｊ ＝ ９．３， ４．０ Ｈｚ， １Ｈ） ｐｐｍ．
ステップ２：中間体２－ブロモ－３－フルオロ－６－メトキシ）ベンズアルデヒド（Ｃ２－３）：
Figure 2022547815000169
２Ｌの三口フラスコにＣ２－２（２０ ｇ，９０．５ｍｍｏｌ）を加え、無水ＴＨＦ （１０００ｍＬ）及びＭｅＯＨ （２００ｍＬ）で撹拌して溶解させた。ナトリウムメトキシド（５．８７ ｇ，１０８．６ｍｍｏｌ）を加え、反応液を６０ｏＣで１８時間撹拌した。減圧下で濃縮して溶媒の大部分を除去し、５００ｍＬ水を加えた。懸濁液を３０分間撹拌した後に濾過し、固体を集めた。固体を石油エーテルと酢酸エチル（５：１）との混合液でスラリー化し、ろ過して固体を得、減圧下で乾燥して黄色の固体としてのＣ２－３（１８ ｇ， ８５％収率）を得た。
ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ２３３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：中間体２－ブロモ－３－フルオロ－６－ヒドロキシベンズアルデヒド（Ｃ２－４）：
Figure 2022547815000170
１ Ｌの単口フラスコにＣ２－３（１６．８ ｇ，７２．１ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（３００ｍＬ）を加えた。－７８℃で三臭化ホウ素（２１．７ ｇ， ８６．５ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下し、反応液を室温に昇温して１８時間撹拌した。反応液をジクロロメタン（３００ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム（３００ｍＬ）をゆっくりと添加した。有機相をブラインで２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル（石油エーテル：酢酸エチル＝５０：１）によって精製して、淡黄色の固体としてのＣ２－４（１０ ｇ，６３．３％収率）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １１．７７ （ｓ， １Ｈ）， １０．３４ （ｓ， １Ｈ）， ７．２９ （ｄｔ， Ｊ ＝ １２．７， ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．３， ４．１ Ｈｚ， １Ｈ） ｐｐｍ．
ステップ４：中間体４－ブロモ－５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－３－オール（Ｃ２－５）：
Figure 2022547815000171
乾燥三口フラスコにトリメチルヨウ化スルホキシド（９．７３ ｇ，４４．２ｍｍｏｌ）及びＤＭＳＯ （５０ｍＬ）を加えた。氷水浴でナトリウム ｔｅｒｔ－ブトキシド（４．２５ ｇ，４４．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で２時間撹拌し、Ｃ２－４（８．８ ｇ，４０．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１８時間撹拌した後、酢酸エチル（２５０ｍＬ）及び水（２５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２５０ｍＬ Ｘ ２）で抽出した。有機相を水で１回及びブラインで１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）によって精製して、白色の固体としてのＣ２－５（６．２ ｇ，６６．２％収率）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．０３ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５１－５．４０ （ｍ， １Ｈ）， ４．５８ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．４， １０．８， ４．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， １Ｈ） ｐｐｍ．
ステップ５：中間体５－フルオロ－３－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－カルボニトリル（Ｃ２－６）：
Figure 2022547815000172
乾燥単口フラスコにＣ２－５（２．７ ｇ，１１．６ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（２．０４ ｇ，１７．４ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（５０ｍＬ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１．３４ ｇ，１．１６ｍｍｏｌ）を順次に添加した。反応液を窒素保護下で１２０℃に加熱し、１８時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、酢酸エチル（２００ｍＬ×３）及び水（２００ｍＬ）で抽出した。有機相を水で１回及びブラインで１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）によって精製して、白色の固体としてのＣ２－６（１．６ ｇ，７７％収率）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．２０－６．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ５．６３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．９， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．８， ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．８， ３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７４ （ｓ， １Ｈ） ｐｐｍ．
ステップ６：中間体（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メタンアミン（Ｃ２）：
Figure 2022547815000173
１００ｍＬ単口フラスコにＣ２－６（１．５５ｇ，８．６５ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（１．０９ ｇ，８．６５ｍｍｏｌ）、メタノール（２０ｍＬ）及び１０％パラジウム炭素 （２ ｇ，５０％水を含む）を順次に添加した。反応混合物を５分間水素でバブリングし、水素バルーンで３回パージし、水素バルーン下で６０℃で４８時間撹拌した。混合物をセライトでろ過し、メタノール（５０ｍＬ×２）で洗浄し、ろ液を減圧下で濃縮し、ジオキサン（１０ｍＬ）及び１０Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１ｍＬ）を加え、ジオキサン（１０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過し、減圧下で濃縮した。化合物Ｃ２（１．４ ｇ，９０％純度，８７％収率）を得、そのまま次のステップに使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ３．２７ （ｔ， ２Ｈ）， ３．７７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５６ （ｔ， ２Ｈ）， ６．５９ （ｄｄ １Ｈ）， ６．８１ （ｄｄ， １Ｈ） ｐｐｍ；ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ １６８．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４：中間体（６－フルオロクロマン－５－イル）メタンアミン（Ｃ３）
ステップ１：中間体２－ブロモ－１－フルオロ－４－（プロプ－２－イン－１－イルオキシ）ベンゼン（Ｃ３－２）
Figure 2022547815000174
乾燥２ Ｌ単口フラスコ瓶にＣ３－１（８７ ｇ，４５５．５ｍｍｏｌ）、乾燥Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（８００ｍＬ）を室温で加えた。体系内の空気を窒素で３回置換し、６０％水素化ナトリウム（２０ ｇ， ５０１ｍｍｏｌ）を氷水浴で３０分間かけて分割添加した。反応液を室温で１５分間撹拌した後に氷水浴で冷却し、その後にクロロプロピン（５０．９ ｇ， ６８３．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１８時間撹拌した。反応完了後、水（１ Ｌ）を加え、酢酸エチル（１ Ｌ）で３回抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液（５００ｍＬ）で１回洗浄し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。シリカゲルカラム（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１）によって精製して黄色油状液体である生成物Ｃ３－２（８０ ｇ， ７６．７ ％収率）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．１７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．５， ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ３．７， ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５４ （ｔ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ） ｐｐｍ。
ステップ２：中間体５－ブロモ－６－フルオロ－２Ｈ－クロメン（Ｃ３－３）
Figure 2022547815000175
乾燥２０ｍＬマイクロ波管にＣ３－２（２ ｇ，８．７ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジエチルアニリン（１５ｍＬ）を加えた。反応液をマイクロ波シンセサイザーで２５０℃に加熱し２．５時間反応させた。反応完了後、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、２ Ｎ塩酸で洗浄してＮ，Ｎ－ジエチルアニリンを除去した。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で１回洗浄し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラム（石油エーテル：酢酸エチル＝ ２０：１）によって精製してＣ３－３とＣ３－３ｂの褐色油状混合物（１．８８ ｇ，９４ ％収率）を得た。
ステップ３：中間体６－フルオロ－２Ｈ－クロメン－５－カルボニトリル（Ｃ３－４）
Figure 2022547815000176
乾燥５００ｍＬ三口フラスコにＣ３－３とＣ３－３ｂの褐色油状混合物（２０．２ ｇ，８８．２ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（１３．５ ｇ，１１５ｍｍｏｌ）、無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２５０ｍＬ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１０．２ ｇ，８．８ｍｍｏｌ）を順次に加えた。反応液を窒素保護条件下で、１１０℃で１８時間撹拌した。反応完了後、室温に冷却し、１ Ｌ水を加え、酢酸エチル（５００ｍＬ）で３回抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液（５００ｍＬ）で１回洗浄し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。シリカゲルカラム（石油エーテル：酢酸エチル＝５０：１～１０：１）によって精製して白色の固体としての生成物Ｃ３－４ （８．１２ ｇ，５２．６ ％収率）を得た。Ｃ３－３ｂの転換生成物は分離され、除去された。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．０２－６．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７０ （ｄｔ， Ｊ ＝ １０．０， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．０７ （ｄｔ， Ｊ ＝ １０．０， ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．６， ２．０ Ｈｚ， ２Ｈ） ｐｐｍ； ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ １７６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：中間体ｔｅｒｔ－ブチル（（６－フルオロクロマン－５－イル）メチル）カルバメート（Ｃ３－５）
Figure 2022547815000177
５００ｍＬ単口フラスコにＣ３－４（４．６ ｇ，２６．３ｍｍｏｌ）、ＢＯＣ酸無水物（７．４５ ｇ，３４．１ｍｍｏｌ）、メタノール（２００ｍＬ）及び１０％パラジウム炭素（１．６ ｇ，５０％）を順次に加えた。反応液を最初に水素で５分間バブリングし、その後に水素バルーンを取り付けて３回パージし、水素で６０℃に加熱して一晩撹拌した。反応完了後、室温に冷却し、反応液を濾過し、減圧下で濃縮して、比較的な純粋な生成物Ｃ３－５（７．４ｇ，１００％）を得、そのまま次のステップに使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ６．８１ （ｔ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７５ （ｓ， １Ｈ）， ４．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１８－４．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４９ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１０－１．９１ （ｍ， ２Ｈ）， １．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ９Ｈ） ｐｐｍ；ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ２２６．１ ［Ｍ－ｔＢｕ＋Ｈ］＋。
ステップ５：中間体（６－フルオロクロマン－５－イル）メタンアミン（Ｃ３）：
Figure 2022547815000178
５０ｍＬ単口フラスコにＣ３－５ （１．０ ｇ，３．５５ｍｍｏｌ） 及び１０ｍＬ ＨＣｌ／ジオキサン溶液（４ Ｍ）を順次に加え、室温で４時間撹拌した。反応完了後、混合物を減圧下で濃縮し、白色の固体としての化合物Ｃ３（６１２ｍｇ，９５％収率）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ６．９８ （ｔ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２８－４．０７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１４－２．０１ （ｍ， ２Ｈ） ｐｐｍ；ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ １８２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５：８－ブロモ－Ｎ－（（（１ａＲ，６ｂＲ）－５－フルオロ－１ａ，６ｂ－ジヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［ｂ］ベンゾフラン－６－イル）メチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－５－アミン（Ｂ１）
Figure 2022547815000179
１００ｍＬ単口フラスコに化合物Ｃ１－ａ のトリフルオロ酢酸塩（１．０ｇ，３．４１ｍｍｏｌ）、化合物Ｄ（０．９５ｇ，４．０９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．６９ｇ，６．８２ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（２０ｍＬ）を順次に加え、室温で３時間撹拌し、反応完了後、酢酸エチル（８０ｍＬ）を加えて希釈し溶解させ、有機相を飽和食塩水（１０ｍＬ＊２）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ＰＥ：ＥＡ＝３０：１～ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）によって精製して化合物Ｂ１（１．２ｇ， 収率９４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．５０ （ｓ， １Ｈ）， ８．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８５ （ｓ， １Ｈ）， ６．９４ （ｔ， Ｊ ＝ ９．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９２ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７９ （ｐ， Ｊ ＝ ９．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８８ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．７， ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．９７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．４， ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．１０ （ｓ， １Ｈ） ｐｐｍ； ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ３７６．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
表２に示すように、実施例５の方法を使用し、ＤをそれぞれＣ１－ｂ、Ｃ２及びＣ３と反応させて中間体Ｂ２、Ｂ３及びＢ４を得た。
Figure 2022547815000180
Figure 2022547815000181
実施例６：８－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－８－イル）－Ｎ－（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－５－アミン
ステップ１：［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－８－イルボロン酸（Ｅ１）：
Figure 2022547815000182
乾燥３０ｍＬ密閉チューブに８－ブロモ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン（２００ｍｇ，１．０１ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（５１３ｍｇ，２．０２ｍｍｏｌ）を順次に加え、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（３５ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１９８ｍｇ，２．０２ｍｍｏｌ）を１０ｍＬ乾燥１，４－ジオキサンに溶解させた。窒素で１分間バブリングし、さらに反応液を１２０ｏＣに昇温し、１２時間撹拌した。室温に冷却し、ＬＣＭＳにより原料が基本的にＥ１に転換されたことを検出し、反応は後処理なしで、ワンポット法で次の反応に投入した。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ １６４．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２：８－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－８－イル）－Ｎ－（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－５－アミン：
Figure 2022547815000183
上記中間体Ｅ１の反応液に、中間体Ｂ３（１００ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（２１ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（７６ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）を順次に加え、窒素ガスで１分間バブリングし、反応液を８５℃に昇温して２時間撹拌した。室温に冷却し、反応系を氷水（３０ｍＬ）にゆっくりと滴下し、さらに酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残留物をクロマトカラムで展開剤システム（酢酸エチル：メタノール＝１０： １）によって精製して粗生成物を得、さらに高速液相により、白色の固体としての生成物８－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－８－イル）－Ｎ－（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－５－アミン（３９ｍｇ，収率３５ ％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．５６ （ｓ， １Ｈ）， ９．５１ （ｓ， １Ｈ）， ９．１９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．６， ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．９８ （ｓ， １Ｈ）， ８．９３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．７， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６３ （ｓ， １Ｈ）， ７．４３－７．３８ （ｍ， １Ｈ）， ７．０１－６．９５ （ｍ， １Ｈ）， ６．７３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ） ｐｐｍ； ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ４０３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例６の方法を使用して、８－ブロモ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン及び中間体Ｂ１を原料として、以下の化合物を合成できる：
実施例７：８－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－８－イル）－Ｎ－（（（１ａＲ，６ｂＲ）－５－フルオロ－１ａ，６ｂ－ジヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［ｂ］ベンゾフラン－６－イル）メチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－５－アミン
Figure 2022547815000184
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．４４ （ｓ， １Ｈ）， ９．３７ （ｓ， １Ｈ）， ９．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４８ （ｓ， １Ｈ）， ７．２６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８５－６．７９ （ｍ， １Ｈ）， ６．６５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ３．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．２， ４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．１０ （ｓ， １Ｈ）， ０．９２－０．８２ （ｍ， １Ｈ） ｐｐｍ； ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ４１４．８ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例６の方法を使用して、８－ブロモイミダゾロ［１，２－ａ］ピリジン及び中間体Ｂ３を原料として、以下の化合物を合成できる：
実施例８：Ｎ－（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）－８－（イミダゾロ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－５－アミン
Figure 2022547815000185
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．６７ （ｓ， １Ｈ）， ９．５６ （ｓ， １Ｈ）， ８．９０ （ｓ， １Ｈ）， ８．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０５ （ｄ， Ｊ ＝ １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０２－６．９３ （ｍ， １Ｈ）， ６．７２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ） ｐｐｍ； ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ４０１．７ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例６の方法を使用して、８－ブロモイミダゾロ［１，２－ａ］ピリジン及び中間体Ｂ１を原料として、以下の化合物を合成できる：
実施例９：Ｎ－（（（１ａＲ，６ｂＲ）－５－フルオロ－１ａ，６ｂ－ジヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［ｂ］ベンゾフラン－６－イル）メチル）－８－（イミダゾロ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－５－アミン
Figure 2022547815000186
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．５０ （ｓ， １Ｈ）， ９．４２ （ｓ， １Ｈ）， ８．８６ （ｓ， １Ｈ）， ８．６４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．３， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．７， １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９２ （ｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３ （ｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．３， ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８２ （ｄｔ， Ｊ ＝ ５．３， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７８ （ｓ， ２Ｈ）， ２．８５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．３， ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．８８ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．９， ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．００ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ６．０， ３．９， １．９ Ｈｚ， １Ｈ） ｐｐｍ； ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ４１３．８ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例６の方法を使用して、８－ブロモ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン及び中間体Ｂ１を原料として、以下の化合物を合成できる：
実施例１０：８－（［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－８－イル）－Ｎ－（（（１ａＲ，６ｂＲ）－５－フルオロ－１ａ，６ｂ－ジヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［ｂ］ベンゾフラン－６－イル）メチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－５－アミン
Figure 2022547815000187
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．４２（ｓ， １Ｈ）， ９．３２ （ｓ， １Ｈ）， ９．００ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３５ （ｓ， １Ｈ）， ７．２５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８５－６．７９ （ｍ， １Ｈ）， ６．６３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ３．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．２， ４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．１０ （ｓ， １Ｈ）， ０．２３－０．１８ （ｍ， １Ｈ） ｐｐｍ； ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ４１４．８ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例６の方法を使用して、７－ブロモイミダゾロ［１，２－ａ］ピリジン及び中間体Ｂ３を原料として、以下の化合物を合成できる：
実施例１１：Ｎ－（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）－８－（イミダゾロ［１，２－ａ］ピリジン－７－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－５－アミン
Figure 2022547815000188
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．５２ （ｓ， １Ｈ）， ８．８４ （ｓ， １Ｈ）， ８．６９ （ｓ， １Ｈ）， ８．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３２ （ｓ， １Ｈ）， ７．９５ （ｓ， １Ｈ）， ７．６６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．３， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０２－６．８９ （ｍ， １Ｈ）， ６．７２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３１ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ） ｐｐｍ； ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ４０１．８ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例６の方法を使用して、６－ブロモイミダゾロ［１，２－ａ］ピリジン及び中間体Ｂ３を原料として、以下の化合物を合成できる：
実施例１２：Ｎ－（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）－８－（イミダゾロ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－５－アミン
Figure 2022547815000189
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．６０ （ｓ， １Ｈ）， ９．５２ （ｓ， １Ｈ）， ８．７９ （ｓ， １Ｈ）， ８．２１ （ｓ， １Ｈ）， ８．１２ （ｓ， １Ｈ）， ７．９０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．６， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ９．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０ （ｓ， １Ｈ）， ７．０４－６．９１ （ｍ， １Ｈ）， ６．７１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ） ｐｐｍ； ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ４０１．８ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例６の方法を使用して、６－ブロモピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン及び中間体Ｂ３を原料として、以下の化合物を合成できる：
実施例１３：Ｎ－（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）－８－（ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－５－アミン
Figure 2022547815000190
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．９４ （ｓ， １Ｈ）， ９．５５ （ｓ， １Ｈ）， ９．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．９１ （ｓ， １Ｈ）， ８．４０ （ｓ， １Ｈ）， ８．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０２ － ６．９２ （ｍ， １Ｈ）， ６．８０ （ｓ， １Ｈ）， ６．７２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０６ － １．９０ （ｍ， ２Ｈ） ｐｐｍ； ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ４０２．８ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例６の方法を使用して、６－ブロモ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン及び中間体Ｂ１を原料として、以下の化合物を合成できる：
実施例１４：８－（［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－６－イル）－Ｎ－（（（１ａＲ，６ｂＲ）－５－フルオロ－１ａ，６ｂ－ジヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［ｂ］ベンゾフラン－６－イル）メチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－５－アミン
Figure 2022547815000191
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．７１ （ｓ， １Ｈ）， ９．５７ （ｓ， １Ｈ）， ９．４６ （ｓ， １Ｈ）， ８．９９ （ｓ， １Ｈ）， ８．３０ （ｓ， １Ｈ）， ８．０７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．８， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ９．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９８－６．９２ （ｍ， １Ｈ）， ６．７８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９３ （ｔ， Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８８ （ｔ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９６－２．９０ （ｍ， １Ｈ）， １．２３ （ｓ， １Ｈ）， １．０２－０．９７ （ｍ， １Ｈ） ｐｐｍ； ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ４１５．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例６の方法を使用して、７－ブロモ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン及び中間体Ｂ１を原料として、以下の化合物を合成できる：
実施例１５：８－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イル）－Ｎ－（（（１ａＲ，６ｂＲ）－５－フルオロ－１ａ，６ｂ－ジヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［ｂ］ベンゾフラン－６－イル）メチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－５－アミン
Figure 2022547815000192
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．５７ （ｓ， １Ｈ）， ９．０６ （ｓ， １Ｈ）， ８．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８８ （ｓ， １Ｈ）， ８．５０ （ｓ， １Ｈ）， ８．４７ （ｓ， １Ｈ）， ８．０１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．４， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０２－６．９２ （ｍ， １Ｈ）， ６．７８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．４， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ４．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９７－２．９０ （ｍ， １Ｈ）， １．２３ （ｓ， １Ｈ）， １．００ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．７， ３．１ Ｈｚ， １Ｈ） ｐｐｍ； ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ４１５．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例６の方法を使用して、６－ブロモイミダゾロ［１，２－ａ］ピリミジン及び中間体Ｂ３を原料として、以下の化合物を合成できる：
実施例１６：Ｎ－（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）－８－（イミダゾロ［１，２－ａ］ピリミジン－６－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－５－アミン
Figure 2022547815000193
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．８８ （ｓ， １Ｈ）， ９．５２ （ｓ， １Ｈ）， ９．２０ （ｓ， １Ｈ）， ８．８９ （ｓ， １Ｈ）， ８．３３ （ｓ， １Ｈ）， ８．１１ （ｓ， １Ｈ）， ７．７５ （ｓ， １Ｈ）， ６．９６ （ｓ， １Ｈ）， ６．７２ （ｓ， １Ｈ）， ４．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ７７．８ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．５７ （ｓ， ２Ｈ） ｐｐｍ； ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ４０２．８ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例６の方法を使用して、６－ブロモピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン及び中間体Ｂ３を原料として、以下の化合物を合成できる：
実施例１７：Ｎ－（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）－８－（ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－５－アミン
Figure 2022547815000194
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．７８ （ｓ， １Ｈ）， ９．５４ （ｓ， １Ｈ）， ８．８２ （ｓ， １Ｈ）， ８．２９ （ｓ， １Ｈ）， ８．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．５， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０１ － ６．９２ （ｍ， １Ｈ）， ６．７２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６５ （ｄ， Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３１ （ｓ， ２Ｈ） ｐｐｍ； ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ４０１．８ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例６の方法を使用して、３－ブロモピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン及び中間体Ｂ３を原料として、以下の化合物を合成できる：
実施例１８：Ｎ－（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）－８－（ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－５－アミン
Figure 2022547815000195
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．５１ （ｓ， １Ｈ）， ９．２５－９．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ８．８０ （ｓ， １Ｈ）， ８．７１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．０， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６４ （ｓ， １Ｈ）， ７．１７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．０， ４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．００－６．９３ （ｍ， １Ｈ）， ６．７２ （ｓ， １Ｈ）， ４．７４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ） ｐｐｍ； ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ４０２．８ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例６の方法を使用して、７－ブロモベンゾ［ｄ］オキサゾール及び中間体Ｂ３を原料として、以下の化合物を合成できる：
実施例１９：８－（ベンゾ［ｄ］オキサゾール－７－イル）－Ｎ－（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－５－アミン
Figure 2022547815000196
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．５３ （ｓ， １Ｈ）， ８．８６ （ｓ， １Ｈ）， ８．８３ （ｓ， １Ｈ）， ８．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４１ （ｓ， １Ｈ）， ７．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０１－６．９３ （ｍ， １Ｈ）， ６．７２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３２－３．３０ （ｍ， ２Ｈ） ｐｐｍ； ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ４０２．８ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例６の方法を使用して、４－ブロモ－２－メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール及び中間体Ｂ３を原料として、以下の化合物を合成できる：
実施例２０：Ｎ－（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）－８－（２－メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－５－アミン
Figure 2022547815000197
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．９７ （ｓ， １Ｈ）， ８．５６ （ｓ， １Ｈ）， ８．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４－７．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８８－６．７５ （ｍ， １Ｈ）， ６．６１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４７ （ｓ， １Ｈ）， ４．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５７ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３７ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６６ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ； ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ４１６．８ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２１：Ｎ－（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）－８－（６－フルオロイミダゾロ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－５－アミン
ステップ１：（２－アミノ－５－フルオロピリジン－３－イル）ボロン酸（Ｅ２）
Figure 2022547815000198
２５ｍＬマイクロ波管に３－ブロモ－５－フルオロピリジン－２－アミン（０．３ ｇ，１．５７ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（５９８ｍｇ，２．３６ｍｍｏｌ）、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（１１５ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）、ビスジフェニルホスフィノフェロセン（８７ｍｇ， ０．１５７ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（３８５ｍｇ、３．９３ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）を加え、窒素ガス保護下で、マイクロ波反応器で１１０℃に昇温して４時間反応させた。反応完了後、精製することなくそのまま次の反応に使用した。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ １５６．８ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：８－（２－アミノ－５－フルオロピリジン－３－イル）－Ｎ－（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－５－アミン（Ｅ２－２）：
Figure 2022547815000199
前のステップの反応液に中間体Ｂ３（３００ｍｇ，０．８２４ｍｍｏｌ）、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（１２１ｍｇ，０．１６５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３４２ｍｇ，２．４７ｍｍｏｌ）、ジオキサン－Ｈ２Ｏ（１２ｍＬ ４：１）を加え、窒素ガスの保護下で、マイクロ波反応器で８０℃に昇温して１時間反応させた。反応完了後、さらに酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュ（メタノール：酢酸エチル＝１：２０）で精製して、黄褐色の固体としてのＥ２－２（３００ｍｇ，８７％収率）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．４９ （ｓ， １Ｈ）， ８．８０ （ｓ， １Ｈ）， ７．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６８ （ｓ， １Ｈ）， ７．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．００－６．９２ （ｍ， １Ｈ）， ６．７１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．７１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３６ （ｓ， ２Ｈ）、ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ３９５．８ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３： Ｎ－（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）－８－（６－フルオロイミダゾロ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－５－アミン：
Figure 2022547815000200
２５ｍＬ単口フラスコにＥ２－２（８０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）、２－クロロアセトアルデヒド（１５９ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２８ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）、エタノール（５ｍＬ）を加え、９０℃に昇温して５時間撹拌した。反応完了後、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュ（メタノール：酢酸エチル＝１：５０）によって精製して、淡黄色の固体としてのＮ－（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）－８－（６－フルオロイミダゾロ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－５－アミン（８ｍｇ，９．４％収率）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．８５ （ｓ， １Ｈ）， ９．５６ （ｓ， １Ｈ）， ９．００ （ｓ， １Ｈ）， ８．９５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．１， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７８－８．７４ （ｍ， １Ｈ）， ８．０５ （ｓ， １Ｈ）， ７．７２ （ｓ， １Ｈ）， ７．００－６．９４ （ｍ， １Ｈ）， ６．７１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３５ （ｓ， ２Ｈ） ｐｐｍ； ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ４１９．８［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２１のステップ３の方法を使用して、３－クロロ－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－オン及び中間体Ｅ２－２を原料として、以下の化合物を合成できる：
実施例２２：Ｎ－（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）－８－（６－フルオロイミダゾロ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－５－アミン
Figure 2022547815000201
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．６６ （ｓ， １Ｈ）， ９．５７ （ｓ， １Ｈ）， ９．０９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．１， ２．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６３ （ｓ， １Ｈ）， ７．０２－６．９６ （ｍ， １Ｈ）， ６．７３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ） ｐｐｍ； ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ４８７．７ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２１のステップ３の方法を使用して、エチル２－クロロ－３－オキソプロピオネート及び中間体Ｅ２－２を原料として、以下の化合物を合成できる：
実施例２３：エチル ６－フルオロ－８－（５－（（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）アミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－８－イル）イミダゾロ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキシレート
Figure 2022547815000202
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．６３ （ｓ， １Ｈ）， ９．５６ （ｓ， １Ｈ）， ９．２６－９．１９ （ｍ， １Ｈ）， ９．１４－９．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ８．４１ （ｓ， １Ｈ）， ７．０１－６．９３ （ｍ， １Ｈ）， ６．７２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４１ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３０ （ｓ， ２Ｈ）， １．３８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ； ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ４９１．７ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２１のステップ３の方法を使用して、エチル２－クロロアセトアセテート及び中間体Ｅ２－２を原料として、以下の化合物を合成できる：
実施例２４：エチル ６－フルオロ－８－（５－（（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）アミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－８－イル）－２－メチルイミダゾロ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキシレート
Figure 2022547815000203
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．６４ （ｓ， １Ｈ）， ９．５８ （ｓ， １Ｈ）， ９．２２ （ｓ， １Ｈ）， ９．０８ （ｄ， Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０３－６．９４ （ｍ， １Ｈ）， ６．７２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４０ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２７－３．２９ （ｍ， ２Ｈ）、２．６８ （ｓ， ３Ｈ）， １．３９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ； ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ５０５．８ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２１の方法を使用して、３－ブロモ－５－クロロピリジン－２－アミン、ジクロロアセトアルデヒド及び中間体Ｂ３を原料として、以下の化合物を合成できる：
実施例２５：８－（６－クロロイミダゾロ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－Ｎ－（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－５－アミン
Figure 2022547815000204
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．８０ （ｓ， １Ｈ）， ９．５５ （ｓ， １Ｈ）， ９．０７－８．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ８．８３ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０３ （ｓ， １Ｈ）， ７．７２ （ｓ， １Ｈ）， ７．０２－６．９３ （ｍ， １Ｈ）， ６．７２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３１ （ｓ， ２Ｈ） ｐｐｍ； ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ４３５．８ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２１の方法を使用して、３－ブロモ－５－フルオロピリジン－２－アミン、３－クロロ－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－オン及び中間体Ｂ３を原料として、以下の化合物を合成できる：
実施例２６：８－（６－クロロ－２－（トリフルオロメチル）イミダゾロ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－Ｎ－（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－５－アミン
Figure 2022547815000205
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．９０ （ｓ， １Ｈ）， ９．６０ （ｓ， １Ｈ）， ９．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．９１ （ｓ， １Ｈ）， ８．６６ （ｓ， １Ｈ）， ６．９９－６．９１ （ｍ， １Ｈ）， ６．７０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５２ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３３ （ｓ， ２Ｈ） ｐｐｍ； ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ５０３．７ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２１の方法を使用して、３－ブロモ－５－フルオロピリジン－２－アミン、クロロアセトン及び中間体Ｂ３を原料として、以下の化合物を合成できる：
実施例２７：Ｎ－（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）－８－（６－フルオロ－２－メチルイミダゾロ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－５－アミン
Figure 2022547815000206
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．８４ （ｓ， １Ｈ）， ９．５５ （ｓ， １Ｈ）， ８．９６ （ｓ， １Ｈ）， ８．８９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．１， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７１－８．６５ （ｍ， １Ｈ）， ７．７８ （ｓ， １Ｈ）， ７．０３－６．９４ （ｍ， １Ｈ）， ６．７２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３１ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４１ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ； ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ４３３．８ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２１の方法を使用して、３－ブロモ－５－メチルピリジン－２－アミン、２－クロロアセトアルデヒド及び中間体Ｂ３を原料として、以下の化合物を合成できる：
実施例２８：Ｎ－（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）－８－（６－メチルイミダゾロ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－５－アミン
Figure 2022547815000207
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．７３ （ｓ， １Ｈ）， ９．６２ （ｓ， １Ｈ）， ８．９６ （ｓ， １Ｈ）， ８．７５ （ｓ， １Ｈ）， ８．４１ （ｓ， １Ｈ）， ８．０１ （ｓ， １Ｈ）， ７．６６ （ｓ， １Ｈ）， ７．０７－７．００ （ｍ， １Ｈ）， ６．７８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６２ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３８ （ｓ， ２Ｈ）， ２．４４ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ； ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ４１５．８ ［Ｍ＋Ｈ］ ＋．
実施例２１の方法を使用して、３－ブロモ－６－メチルピリジン－２－アミン、２－クロロプロピオンアルデヒド及び中間体Ｂ３を原料として、以下の化合物を合成できる：
実施例２９：８－（３，５－ジメチルイミダゾロ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－Ｎ－（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－５－アミン
Figure 2022547815000208
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．５１ （ｓ， １Ｈ）， ９．４５ （ｓ， １Ｈ）， ８．７８ （ｓ， １Ｈ）， ８．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３４ （ｓ， １Ｈ）， ７．００－６．９３ （ｍ， １Ｈ）， ６．７９－６．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ３．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３１ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８２ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ； ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ４３０．０ ［Ｍ＋Ｈ］ ＋．
実施例２１の方法を使用して、３－ブロモ－５－メチルピリジン－２－アミン、３－クロロ－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－オン及び中間体Ｂ３を原料として、以下の化合物を合成できる：
実施例３０：Ｎ－（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）－８－（６－メチル－２－（トリフルオロメチル）イミダゾロ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－５－アミン
Figure 2022547815000209
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．６０ （ｓ， １Ｈ）， ９．４７ （ｓ， １Ｈ）， ８．９９ （ｓ， １Ｈ）， ８．８２ （ｓ， １Ｈ）， ８．５６ （ｓ， １Ｈ）， ８．３９ （ｓ， １Ｈ）， ７．０２－６．９３ （ｍ， １Ｈ）， ６．７２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５４ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４１ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ； ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ４８３．７ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２１の方法を使用して、３－ブロモ－６－メチルピリジン－２－アミン、２－クロロプロピオンアルデヒド及び中間体Ｂ３を原料として、以下の化合物を合成できる：
実施例３１：８－（３，５－ジメチルイミダゾロ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－Ｎ－（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－５－アミン
Figure 2022547815000210
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．５１ （ｓ， １Ｈ）， ９．４５ （ｓ， １Ｈ）， ８．７８ （ｓ， １Ｈ）， ８．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３４ （ｓ， １Ｈ）， ７．００－６．９３ （ｍ， １Ｈ）， ６．７９－６．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ３．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３１ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８２ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ； ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ４３０．０ ［Ｍ＋Ｈ］ ＋．
実施例２１の方法を使用して、３－ブロモ－５－フルオロピリジン－２－アミン、２－クロロプロピオンアルデヒド及び中間体Ｂ３を原料として、以下の化合物を合成できる：
実施例３２：Ｎ－（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）－８－（６－フルオロ－３－メチルイミダゾロ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－５－アミン
Figure 2022547815000211
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．８４ （ｓ， １Ｈ）， ９．５９ （ｓ， １Ｈ）， ８．９３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．１， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．０， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２ （ｄ， Ｊ ＝ １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．３， ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３４ （ｓ， ６Ｈ）， ３．３２ （ｓ， ４Ｈ） ｐｐｍ； ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ４３４．１ ［Ｍ＋Ｈ］ ＋．
実施例２１の方法を使用して、３－ブロモ－６－メチルピリジン－２－アミン、２－クロロブチルアルデヒド及び中間体Ｂ３を原料として、以下の化合物を合成できる：
実施例３３：８－（３－エチル－５－メチルイミダゾロ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－Ｎ－（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－５－アミン
Figure 2022547815000212
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．４５ （ｓ， １Ｈ）， ８．７７ （ｔ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８ （ｓ， １Ｈ）， ７．０１－６．９２ （ｍ， １Ｈ）， ６．７８ （ｓ， １Ｈ）， ６．７１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ４．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９２ （ｓ， ３Ｈ）， １．３５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ； ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ４４４．０ ［Ｍ＋Ｈ］ ＋．
実施例３４：Ｎ－（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）－８－（２－（トリフルオロメチル）イミダゾロ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－５－アミン
ステップ１：イミダゾロ［１，２－ａ］ピリジン－８－イルボロン酸（Ｅ３－２）：
Figure 2022547815000213
２５ｍＬマイクロ波管にＥ３（１００ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）、３－クロロ－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－オン（１００ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（４ｍＬ）を加え、９０℃に昇温して２時間撹拌した。ＬＣＭＳにより原料の反応が完了したことを検出し、反応液を室温に冷却した後、処理せずそのまま次のステップに使用した。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ２３０．８ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：Ｎ－（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）－８－（２－（トリフルオロメチル）イミダゾロ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－５－アミン
Figure 2022547815000214
前のステップの反応液を、中間体Ｂ３（６０ｍｇ，０．１６５ ｍｍｏｌ）、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（１２ｍｇ，０．０１６５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４５ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）に加え、窒素ガスの保護下で、マイクロ波反応器で８０℃に昇温して１時間反応させた。反応完了後、反応液を酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュ（１００％酢酸エチル）によって精製して、褐色の固体としてのＮ－（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）－８－（２－（トリフルオロメチル）イミダゾロ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－５－アミン（５５ｍｇ，７１％収率）を得た。
１ Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ９．３１ （ｓ， １Ｈ）， ９．１２ （ｓ， １Ｈ）， ８．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０９ （ｓ， １Ｈ）， ７．１２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８５ （ｔ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６３ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４２ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ） ｐｐｍ； ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ４６９．８ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３５：中間体８－（２－アミノピリジン－３－イル）－Ｎ－（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－５－アミン（Ｅ３－３）：
Figure 2022547815000215
２５ｍＬマイクロ波管に３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－アミン（２２０ｍｇ，１ｍｍｏｌ）、中間体Ｂ３（３００ｍｇ，０．８２４ｍｍｏｌ）、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（１００ｍｇ，０．１３６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３４２ｍｇ，２．４７ｍｍｏｌ）、ジオキサン－Ｈ２Ｏ（１２ｍＬ，Ｖ／Ｖ＝ ４：１）を加え、窒素ガスの保護下で、マイクロ波反応器で８０℃に昇温して１時間反応させた。反応完了後、さらに酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュ（メタノール：酢酸エチル＝１：２０）によって精製して、黄褐色の固体としてのＥ３－３（２６２ｍｇ，８４％収率）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．４４ （ｓ， １Ｈ）， ８．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．００ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．９， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０ （ｓ， １Ｈ）， ７．４９－７．４０ （ｍ， １Ｈ）， ７．０１－６．９１ （ｍ， １Ｈ）， ６．７２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．３， ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３２－３．２６ （ｍ， ２Ｈ） ｐｐｍ； ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ３７７．８ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２１のステップ３の方法を使用して、中間体Ｅ３－３及びクロロアセトンを原料として、以下の化合物を合成できる：
実施例３６： Ｎ－（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）－８－（２－メチルイミダゾロ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－５－アミン
Figure 2022547815000216
１ Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．６５ （ｓ， １Ｈ）， ９．５５ （ｓ， １Ｈ）， ８．８５ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７７ （ｓ， １Ｈ）， ７．０３－６．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４０ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ； ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ４１５．８ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２１のステップ３の方法を使用して、中間体Ｅ３－３及び２－クロロプロピオンアルデヒドを原料として、以下の化合物を合成できる：
実施例３７： Ｎ－（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）－８－（３－メチルイミダゾロ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－５－アミン
Figure 2022547815000217
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．６５ （ｓ， １Ｈ）， ９．５６ （ｓ， １Ｈ）， ８．８９ （ｓ， １Ｈ）， ８．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５ （ｓ， １Ｈ）， ７．１３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０１－６．９３ （ｍ， １Ｈ）， ６．７２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５１ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ； ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ４１５．８ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２１のステップ３の方法を使用して、中間体Ｅ３－３及びエチル２－クロロ－３－オキソプロピオネートを原料として、以下の化合物を合成できる：
実施例３８：エチル ８－（５－（（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）アミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－８－イル）イミダゾロ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキシレート
Figure 2022547815000218
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５６ （ｓ， １Ｈ）， ８．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１６ （ｓ， １Ｈ）， ７．６２ （ｓ， １Ｈ）， ７．２０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７３ （ｔ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ４．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５３ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４６ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ； ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ４７３．８ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２１のステップ３の方法を使用して、中間体Ｅ３－３及び２－クロロブチルアルデヒドを原料として、以下の化合物を合成できる：
実施例３９：８－（３－エチルイミダゾロ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－Ｎ－（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－５－アミン
Figure 2022547815000219
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．７２ （ｓ， １Ｈ）， ９．３５ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１２ （ｓ， １Ｈ）， ８．０５ （ｓ， １Ｈ）， ７．６３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．３， ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１０－２．９８ （ｍ， ２Ｈ）， １．３９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ； ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ４３０．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２１のステップ３の方法を使用して、中間体Ｅ３－３及び２－クロロ－３－フェニルプロピオンアルデヒドを原料として、以下の化合物を合成できる：
実施例４０：８－（３－ベンジルメチルイミダゾロ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－Ｎ－（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－５－アミン
Figure 2022547815000220
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．６３ （ｓ， １Ｈ）， ９．５２ （ｓ， １Ｈ）， ８．８４ （ｔ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．４， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．８， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０ （ｓ， １Ｈ）， ７．３９－７．１６ （ｍ， ５Ｈ）， ７．０７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０１－６．９２ （ｍ， １Ｈ）， ６．７２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３３ （ｓ， ２Ｈ） ｐｐｍ； ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ４９２．０ ［Ｍ＋Ｈ］ ＋．
実施例４１：エチル ８－（５－（（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）アミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－８－イル）－２－（トリフルオロメチル）イミダゾロ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキシレート
Figure 2022547815000221
２５ｍＬ密閉チューブに中間体Ｅ３－３（６０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）、２－ブロモ－４，４，４－トリフルオロ－３－オキソブタン酸エチル（３１５ｍｇ，１．５９ｍｍｏｌ）、無水エタノール（６ｍＬ）を一度に加え、反応を９０℃に昇温して１６時間撹拌し、反応完了後、減圧下で濃縮してエタノールを除去し、粗品をシリカゲルカラムによって精製して、８－（５－（（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）アミノ）－）［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－８－イル）－２－）トリフルオロメチル）イミダゾロ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボン酸メチル（１５ｍｇ，１７％収率）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．５５ （ｓ， １Ｈ）， ９．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ９．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ９．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４５ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．３７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２３ （ｓ， ２Ｈ） ｐｐｍ； ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ５４１．９ ［Ｍ＋Ｈ］ ＋．
実施例４２：８－（５－（（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）アミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－８－イル）イミダゾロ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボン酸
Figure 2022547815000222
２５ｍＬ単口フラスコにエチル ８－（５－（（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）アミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－８－イル）イミダゾロ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキシレート（４７ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）、メタノール（１０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）を加え、撹拌しながら水酸化カリウム（５６ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応を一晩撹拌し、ＴＬＣプレートにより原料の反応が完了したことをモニタリングし、２Ｎ 塩酸を加えてＰＨ値を６に調整した。溶液を回転乾燥した後にフラッシュ（溶離液はジクロロメタン：メタノール＝３：１）で精製して、白色の固体物である８－（５－（（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）アミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－８－イル）イミダゾロ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボン酸（３５ｍｇ，７９％収率）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．６４ （ｓ， １Ｈ）， ９．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．３６ （ｓ， １Ｈ）， ８．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２０ （ｓ， １Ｈ）， ７．２１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９２－６．８３ （ｍ， １Ｈ）， ６．６６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ） ｐｐｍ； ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ４４６．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４３：Ｎ－（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）－８－（３－フルオロイミダゾロ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－５－アミン
Figure 2022547815000223
２５ｍｌ単口フラスコに化合物８－（５－（（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）アミノ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－８－イル）イミダゾロ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボン酸（５５ｍｇ，０．１２３ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（３６．５ｍｇ，０．６２８ｍｍｏｌ）、１－（クロロメチル）－４－フルオロ－１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン－１，４－２テトラフルオロボロン酸塩（１１１ｍｇ，０．３１４ｍｍｏｌ）、ジクロロエタン（３ｍＬ）、水（１ｍＬ）を順次に加えた。窒素保護下で７０℃で１６時間還流させた。反応が完了したことを検出した後に、室温に降温した。氷水（３ｍｌ）を加えてクエンチし、酢酸エチル（３×５ｍｌ）で３回抽出し、抽出した液を飽和食塩水及び純水でそれぞれ２回洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧条件下、有機溶剤を除去した。粗生成物を逆相カラム（０．０５％ギ酸水溶液：アセトニトリル＝２：３，体積比）により精製して、オフホワイトの固体化合物であるＮ－（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）－８－（３－フルオロイミダゾロ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－５－アミン（５ｍｇ，収率９．７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．６４－９．６２ （ｍ， １Ｈ）， ９．５７ （ｓ， １Ｈ）， ９．１３ （ｓ， １Ｈ）， ８．８０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．３， １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．８， １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．３， ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．Ｈｚ，２Ｈ） ｐｐｍ； ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ４１９．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４２の方法に従って、エチル８－（５－（（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）アミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－８－イル）－５－メチルイミダゾロ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボン酸を原料として加水分解して、以下の化合物を得ることができる：
実施例４４：８－（５－（（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）アミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－８－イル）－５－メチルイミダゾロ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボン酸
Figure 2022547815000224
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．６１ （ｓ， １Ｈ）， ９．３２ （ｓ， １Ｈ）， ８．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１０ （ｓ， １Ｈ）， ７．２１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９０－６．８１ （ｍ， １Ｈ）， ６．６２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５２ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ； ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ４６０．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４３の方法に従い、中間体８－５－（（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）アミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－８－イル）－５－メチルイミダゾロ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボン酸を原料として、以下の化合物を得ることができる：
実施例４５：Ｎ－（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）－８－（３－フルオロ－５－メチルイミダゾロ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－５－アミン
Figure 2022547815000225
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．５９ （ｓ， １Ｈ）， ９．４４ （ｓ， １Ｈ）， ９．０２ （ｓ， １Ｈ）， ８．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．３， ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ； ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ４３４．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４３の方法に従い、中間体６－フルオロ－８－（５－（（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）アミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－８－イミダゾロ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボン酸を原料として、以下の化合物を得ることができる：
実施例４６：８－（３，６－ジフルオロイミダゾロ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－Ｎ－（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－５－アミン
Figure 2022547815000226
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．７５ （ｓ， １Ｈ）， ９．５６ （ｓ， １Ｈ）， ９．０５ （ｓ， １Ｈ）， ８．９３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．３， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５８ （ｔ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７－６．８８ （ｍ， １Ｈ）， ６．７２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３０ （ｓ， １Ｈ） ｐｐｍ； ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ４３８．０ ［Ｍ＋Ｈ］ ＋．
実施例４７：エチル ８－（５－（（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）アミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－８－イル）－２－ヒドロキシイミダゾロ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキシレート
Figure 2022547815000227
２５ｍＬ密閉チューブにＥ３－３（１５０ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）、２－ブロモマロン酸ジエチル（４７５ｍｇ，１．９９ｍｍｏｌ）、無水エタノール（６ｍＬ）を一度に加え、反応を９０℃に昇温して１６時間撹拌し、反応完了後、減圧下で濃縮してエタノールを除去し、粗品をＨＰＬＣにより精製して８－（５－（（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）アミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－８－イル）－２－ヒドロキシイミダゾロ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボン酸メチル（８ｍｇ，４％収率）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ－ｄ４） δ ９．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．３８ （ｓ， １Ｈ）， ８．０３ （ｓ， １Ｈ）， ７．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４－７．３６ （ｍ， １Ｈ）， ６．９３－６．８５ （ｍ， １Ｈ）， ６．６７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６１ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４０ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４４ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ； ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ４９０．０ ［Ｍ＋Ｈ］ ＋．
実施例４７の方法に従い、中間体Ｅ２－２及び２－ブロモマロン酸ジエチルを原料として、以下の化合物を得ることができる：
実施例４８：エチル ６－フルオロ－８－（５－（（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）アミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－８－イル）－２－ヒドロキシイミダゾロ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキシレート
Figure 2022547815000228
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．６０ （ｔ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．９６ （ｄ， Ｊ ＝ １１．４ Ｈｚ， ０Ｈ）， ８．６７ （ｓ， ０Ｈ）， ６．９６ （ｔ， Ｊ ＝ ９．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７０ （ｓ， １Ｈ）， ６．０６ （ｓ， ５Ｈ）， ４．７７ （ｓ， １Ｈ）， ４．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４７－４．２７ （ｍ， １Ｈ）， ３．３０ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ； ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ５０８．０ ［Ｍ＋Ｈ］ ＋．
実施例４９：８－（５－（（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）アミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－８－イル）イミダゾロ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
Figure 2022547815000229
メトキシアクリロニトリル（１１０ｍｇ，１．３２ｍｍｏｌ）をジオキサン（６ｍＬ）と水（２ｍＬ）との混合溶媒に溶解させた。０℃で撹拌しながら、Ｎ－ブロモスクシンイミド（２３５ｍｇ，１．３２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を０℃で３０分間撹拌し続け、その後にＥ３－３（１００ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、その後９０℃に加熱し、この温度で１６時間撹拌し続けた。反応完了後、減圧下で濃縮し溶剤を除去した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーカラム（ジクロロメタン：メタノール＝９：１，体積比）によって精製して、化合物８－（５－（（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）アミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－８－イル）イミダゾロ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（１２ｍｇ，１１％収率）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．５５ （ｓ， １Ｈ）， ９．４１ （ｓ， １Ｈ）， ９．０３－８．９９ （ｍ， １Ｈ）， ８．９７ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．６， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５４ （ｓ， １Ｈ）， ７．４７－７．４１ （ｍ， １Ｈ）， ７．００－６．９３ （ｍ， １Ｈ）， ６．７２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３１ （ｓ， ２Ｈ） ｐｐｍ； ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ４２７．０ ［Ｍ＋Ｈ］ ＋．
実施例５０：Ｎ－（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）－８－（５－（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｃ］［１，２，５］チアジアゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－５－アミン
ステップ１：実施例２１の方法を使用して、３－ブロモ－４－（トリフルオロメチル）ベンゼン－１，２－ジアミン及び中間体Ｂ３を原料として、中間体Ｅ４－２を合成できる：
Figure 2022547815000230
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．４３ （ｄ， Ｊ ＝ １６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６ （ｓ， １Ｈ）， ７．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７３ （ｄ， Ｊ ＝４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０３ （ｓ， １Ｈ）， ４．８７ （ｓ， １Ｈ）， ４．７０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ４．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５５ （ｑ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １８．８， １０．２ Ｈｚ， ２Ｈ） ｐｐｍ； ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ４５９．７ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：Ｎ－（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）－８－（５－（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｃ］［１，２，５］チアジアゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－５－アミン
Figure 2022547815000231
２５ｍＬ単口フラスコに化合物Ｅ４－２（２０ｍｇ，０．０４３ｍｍｏｌ）、塩化チオニル（１３．７８ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２４．２６ｍｇ，０．１８８ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（３ｍＬ）を順次に加え、０℃で２ｈ反応させた。反応完了後、反応液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：酢酸エチル：メタノール＝１５：１）によって精製して、化合物Ｎ－（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）－８－（５－（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｃ］［１，２，５］チアジアゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－５－アミン（６ｍｇ，２８．２％収率）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．５６ （ｓ，１Ｈ）， ９．２６ （ｄ， Ｊ ＝ １．７Ｈｚ， １Ｈ）， ９．２０ （ｓ，１Ｈ）， ９．０７ （ｓ，１Ｈ）， ８．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ３．７Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９８ （ｔ， Ｊ ＝ ９．５Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ３．８Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１０－１．９１ （ｍ， ２Ｈ） ｐｐｍ； ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ４８７．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例５１：１－（８－（５－（（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）アミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－８－イル）－２－メチルイミダゾロ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）エタン－１－オン
Figure 2022547815000232
２５ｍＬ密閉チューブに中間体Ｅ３－３（５０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）、３－クロロペンタン－２，４－ジオン（８９ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）、無水エタノール（６ｍＬ）を一度に加え、反応を９０℃に昇温して４時間撹拌し、反応完了後、減圧下で濃縮し、得られた残留物をフラッシュシリカゲルカラム（溶離液はメタノール：酢酸エチル＝１：２０）によって精製して、化合物１－（８－（５－（（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）アミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－８－イル）－２－メチルイミダゾロ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）エタン－１－オン（４．８ｍｇ，８％収率）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．１９ （ｓ， １Ｈ）， ８．５３ （ｓ， １Ｈ）， ８．２７ （ｓ， １Ｈ）， ７．９４ （ｓ， １Ｈ）， ７．４６ （ｓ， １Ｈ）， ６．９９ （ｓ， １Ｈ）， ６．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５８ （ｓ， １Ｈ）， ４．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ２Ｈ） ｐｐｍ； ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ４３１．９ ［Ｍ＋Ｈ］ ＋．
実施例５１の方法に従い、中間体Ｅ２－２を原料として、以下の化合物を得ることができる：
実施例５２：１－（６－フルオロ－８－（５－（（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）アミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－８－イル）－２－メチルイミダゾロ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）エタン－１－オン
Figure 2022547815000233
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．６５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．７， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．６３ （ｓ， １Ｈ）， ９．５６ （ｓ， １Ｈ）， ９．１１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．６， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．０４ （ｓ， １Ｈ）， ６．９８ （ｔ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ４．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３１ （ｓ， ０Ｈ）， ２．８１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６５ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ； ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ４７６．１ ［Ｍ＋Ｈ］ ＋．
実施例５３：８－（２，３－ジヒドロイミダゾロ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－Ｎ－（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－５－アミン
ステップ１：２－（（３－ブロモピリジン－２－イル）アミノ）エタン－１－オールＥ４－３
Figure 2022547815000234
３－ブロモ－２－クロロピリジン（３．００ｇ，１５．６ｍｍｏｌ）、２－アミノエタン－１－オール（３．８１ｇ，６２．４ｍｍｏｌ）をピリジン（６ｍＬ）に溶解させた。混合物を１８０℃で９０分間撹拌し、反応完了後、室温に冷却し、反応液に飽和重炭酸ナトリウム溶液を加え、その後にジクロロメタンで抽出した。有機相を混合し、乾燥し、濃縮して、シリカゲルカラムによって精製して、中間体Ｅ４－３（３．１８ｇ，９４％収率）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．０３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．８， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７３ （ｄｑ， Ｊ ＝ ７．７， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５７ － ６．４５ （ｍ， １Ｈ）， ６．１２ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８０ （ｔ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５７ （ｑ， Ｊ ＝ ５．６， ４．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５０ － ３．３８ （ｍ， ２Ｈ） ｐｐｍ． ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ２１８．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：（２－（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）ピリジン－３－イル）ボロン酸Ｅ４－４
Figure 2022547815000235
２５ｍＬ単口フラスコにＥ４－３（３００ｍｇ，１．３８ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（３０６ｍｇ，１．２１ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１１８ｍｇ，１．２１ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）クロリド（３５ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（６ｍＬ）を順次に加え、反応を９０℃に昇温して窒素雰囲気下で１６時間反応させ、ＴＬＣによって原料が基本的にＥ４－４に転換されたことを検出し、反応液を処理せずそのまま次のステップに使用した。
ステップ３：２－（（３－（５－（（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）アミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－８－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）エタン－１－オールＥ４－５
Figure 2022547815000236
前のステップの反応液にＢ３（３０２ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５７３ｍｇ，４．１５ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１００ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）及び水（３ｍＬ）を加えた。反応を窒素ガス雰囲気下で８０℃に昇温して５時間反応させ、ＬＣＭＳにより反応が完了したことを検出し、室温に降温し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈して溶解させ、有機相を水（５ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、粗品をフラッシュシリカゲルカラム（移動相：酢酸エチル：メタノール＝１０：１，体積比）によって精製して、化合物Ｅ４－５（１３０ｍｇ，収率２２％）を得た。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ４２２．０ ［Ｍ＋Ｈ］ ＋．
ステップ４：８－（２，３－ジヒドロイミダゾロ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－Ｎ－（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－５－アミン
Figure 2022547815000237
２５ｍＬナスフラスコにＥ４－５（８０ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）、キシレン（５ｍＬ）を加えた。撹拌しながら塩化チオニル（１．５ｍＬ）を滴下し、反応液を１００℃で１６時間撹拌した。反応完了後、濾過し、固体を得、ジクロロメタンに溶解させ、さらに飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、有機相を濃縮し、粗品をＨＰＬＣによって精製して、８－（２，３－ジヒドロイミダゾロ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－Ｎ－（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－５－アミン（４ｍｇ，５％収率）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．９９ （ｓ， １Ｈ）， ７．９８ （ｓ， １Ｈ）， ７．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７８－６．７１ （ｍ， １Ｈ）， ６．６０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．００ （ｔ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６１－４．５０ （ｍ， ４Ｈ）， ４．１５ （ｔ， Ｊ ＝ １０．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７８ （ｔ， Ｊ ＝ １０．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ） ｐｐｍ； ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ４０４．０ ［Ｍ＋Ｈ］ ＋．
実施例５４：Ｎ－（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）－８－（キノリン－８－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－５－アミン
Figure 2022547815000238
１０ｍＬ密閉チューブにＢ３（５０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）、キノリン－８－イルボロン酸（２４ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１０．１ｍｇ，０．０１４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５８．５ｍｇ，０．４２３ｍｍｏｌ）、無水ジオキサン（２ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）を順次に加えた。窒素ガスの保護下でチューブを密閉し、８０℃の油浴中で２時間撹拌した。反応完了後、反応液を濾過して回転乾燥した。残留物を３ｍｌ ＤＭＦに溶解し、ＨＰＬＣ（０．０５％トリフルオロ酢酸水溶液：アセトニトリル＝３：７）によって調製し、生成物Ｎ－（（５－フルオロ－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－４－イル）メチル）－８－（キノリン－８－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－５－アミン（２１ｍｇ，３７．５％収率）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．５０ （ｓ， １Ｈ）， ８．８４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．１， １．８Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７９ （ｓ， １Ｈ）， ８．４５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， １．８Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．２， １．５Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， １．５Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９７ （ｓ， １Ｈ）， ７．７２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ７．２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ４．１Ｈｚ，１Ｈ）， ７．０２－６．９２ （ｍ， １Ｈ）， ６．７３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ３．９Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ４．７Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５７（ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３９ （ｓ， ５Ｈ） ｐｐｍ； ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ４１３．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例５５：５－（５－（（（（１ａＲ，６ｂＲ）－５－フルオロ－１ａ，６ｂ－ジヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［ｂ］ベンゾフラン－６－イル）メチル）アミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－８－イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン １，１－ジオキサイド
ステップ１：５－ブロモベンゾ［ｂ］チオフェン １，１－ジオキサイド（Ｅ５－２）
Figure 2022547815000239
５００ｍＬ丸底フラスコにＥ５－１（１０ｇ，４６．９ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（１２０ｍＬ）、及びギ酸（８５％水溶液，１０ｍＬ）を加え、室温で過酸化水素（３５％水溶液，１６．７ｍＬ，１４１ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応液を室温で一晩撹拌した。反応完了後、２００ｍＬ飽和食塩水を加え、ジクロロメタンで抽出した（２００ｍＬ×３）。有機層を合わせた後に無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、回転乾燥して、得られた残留物をフラッシュ（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）によって精製して、白色の固体Ｅ５－２（９．９ ｇ， 収率８６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３ （ｓ， １Ｈ）， ７．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， １Ｈ） ｐｐｍ； ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ２４４．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：（１，１－ジヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェン－５－イル）ボロン酸（Ｅ５－３）
Figure 2022547815000240
乾燥３０ｍＬ密閉チューブに、Ｅ５－２（１３０ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（１８８ｍｇ，０．７４ｍｍｏｌ）を順次に加え、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（２３ｍｇ，０．０３２ｍｍｏｌ）を加え、酢酸カリウム（１５６ｍｇ，１．５９ｍｍｏｌ）を５ｍｌ乾燥１，４－ジオキサンに溶解させた。窒素で１分間バブリングし、そして反応を９０℃に昇温し、１２時間撹拌した。室温に冷却し、ＬＣＭＳにより原料が基本的にＥ５－３に転換されたことを検出し、反応は後処理せずに、ワンポット法で次の反応に投入した。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ２１０．７ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：５－（５－（（（（１ａＲ，６ｂＲ）－５－フルオロ－１ａ，６ｂ－ジヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［ｂ］ベンゾフラン－６－イル）メチル）アミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－８－イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン １，１－ジオキサイド
Figure 2022547815000241
上記Ｅ５－３の反応液に、中間体Ｂ１（１００ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（２１ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（７６ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）を順次に加え、窒素で１分間バブリングし、反応液を８５℃に昇温し２時間撹拌した。室温に冷却し、反応体系を氷水（３０ｍＬ）にゆっくりと滴下し、さらに酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュ（純酢酸エチル）によって精製して、白色の固体としての生成物５－（５－（（（（１ａＲ，６ｂＲ）－５－フルオロ－１ａ，６ｂ－ジヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［ｂ］ベンゾフラン－６－イル）メチル）アミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－８－イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン １，１－ジオキサイド（６４ｍｇ，収率５２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．４３ （ｓ， １Ｈ）， ８．３６－８．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ８．１１ （ｓ， １Ｈ）， ７．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８２ （ｔ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８６－４．６２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８６－２．７５ （ｍ， １Ｈ）， ０．９３－０．８１ （ｍ， １Ｈ）， ０．０５－０．０４ （ｍ， １Ｈ） ｐｐｍ； ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ４６１．７ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例５５の方法を使用して、中間体Ｂ３及び５－ブロモベンゾ［ｂ］チオフェンを原料として、以下の化合物を合成できる：
実施例５６：５－（５－（（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）アミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－８－イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン １，１－ジオキサイド
Figure 2022547815000242
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．６３ （ｓ， １Ｈ）， ９．１１ （ｓ， １Ｈ）， ８．４７－８．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ８．２５ （ｓ， １Ｈ）， ７．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．００－６．９２ （ｍ， １Ｈ）， ６．７１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３３－３．２９ （ｍ， ２Ｈ） ｐｐｍ； ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ４４９．８ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例５５の方法を使用して、中間体Ｂ２及び５－ブロモベンゾ［ｂ］チオフェンを原料として、以下の化合物を合成できる：
実施例５７：５－（５－（（（（１ａＳ，６ｂＳ）－５－フルオロ－１ａ，６ｂ－ジヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［ｂ］ベンゾフラン－６－イル）メチル）アミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－８－イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン １，１－ジオキサイド
Figure 2022547815000243
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．４３ （ｓ， １Ｈ）， ８．３６－８．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ８．１１ （ｓ， １Ｈ）， ７．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８２ （ｔ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８６－４．６２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８６－２．７５ （ｍ， １Ｈ）， ０．９３－０．８１ （ｍ， １Ｈ）， ０．０５－０．０４ （ｍ， １Ｈ） ｐｐｍ； ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ４６１．７ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例５５の方法を使用して、中間体Ｂ３及び４－ブロモベンゾ［ｂ］チオフェンを原料として、以下の化合物を合成できる：
実施例５８：４－（５－（（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）アミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－８－イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン １，１－ジオキサイド
Figure 2022547815000244
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．４９ （ｓ， １Ｈ）， ８．８７ （ｓ， １Ｈ）， ７．９６－７．６６ （ｍ， ４Ｈ）， ７．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９７ （ｔ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５７ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ） ｐｐｍ； ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ４４９．８ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例５５の方法を使用して、中間体Ｂ１及び４－ブロモベンゾ［ｂ］チオフェンを原料として、以下の化合物を合成できる：
実施例５９：４－（５－（（（（１ａＲ，６ｂＲ）－５－フルオロ－１ａ，６ｂ－ジヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［ｂ］ベンゾフラン－６－イル）メチル）アミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－８－イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン １，１－ジオキサイド
Figure 2022547815000245
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．３４ （ｓ， １Ｈ）， ８．８２ （ｓ， １Ｈ）， ７．７６－７．５１ （ｍ， ４Ｈ）， ７．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８５－６．７４ （ｍ， １Ｈ）， ６．６２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８４－４．６７ （ｍ， ３Ｈ）， ０．９６－０．８０ （ｍ， １Ｈ）， ０．００ （ｓ， １Ｈ） ｐｐｍ； ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ４６１．７ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例５５の方法を使用して、中間体Ｂ３及び５－ブロモ－６－メチルベンゾ［ｂ］チオフェンを原料として、以下の化合物を合成できる：
実施例６０：５－（５－（（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）アミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－８－イル）－６－メチルベンゾ［ｂ］チオフェン １，１－ジオキサイド
Figure 2022547815000246
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．４８ （ｓ， １Ｈ）， ８．７８ （ｓ， １Ｈ）， ７．８５ （ｓ， １Ｈ）， ７．６９ （ｓ， １Ｈ）， ７．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８ （ｓ， １Ｈ）， ７．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９７ （ｔ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３５ （ｓ， ２Ｈ）， ２．３１ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ； ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ４６３．７ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例５５の方法を使用して、中間体Ｂ３及び５－ブロモ－７－フルオロベンゾ［ｂ］チオフェンを原料として、以下の化合物を合成できる：
実施例６１：７－フルオロ－５－（５－（（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）アミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－８－イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン １，１－ジオキサイド
Figure 2022547815000247
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．５４ （ｓ， １Ｈ）， ９．０７ （ｓ， １Ｈ）， ８．４４－８．３１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．７５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．８， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０２－６．８９ （ｍ， １Ｈ）， ６．７２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５５ （ｓ， ２Ｈ） ｐｐｍ； ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ４６７．７ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例５５の方法を使用して、中間体Ｂ２及び２－（５－ブロモベンゾ［ｂ］チオフェン－３－イル）エチルアミン塩酸塩を原料として、以下の化合物を合成できる：
実施例６２：３－（２－アミノエチル）－５－（５－（（（（１ａＳ，６ｂＳ）－５－フルオロ－１ａ，６ｂ－ジヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［ｂ］ベンゾフラン－６－イル）メチル）アミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－８－イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン １，１－ジオキサイド
Figure 2022547815000248
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．６７ （ｓ， １Ｈ）， ９．２９ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５６－８．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ８．３５ （ｓ， １Ｈ）， ８．１０ （ｓ， ３Ｈ）， ７．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２ （ｓ， １Ｈ）， ６．９４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．３， ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０１－４．８２ （ｍ， ３Ｈ）， ３．２２ （ｑ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９８ （ｄｔ， Ｊ ＝ ９．１， ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．９５ （ｄｔ， Ｊ ＝ ９．１， ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．０９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ６．１， ４．０， １．９ Ｈｚ， １Ｈ） ｐｐｍ； ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ５０４．７ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例５５の方法を使用して、中間体Ｂ３及び５－ブロモベンゾ［ｃ］チオフェンを原料として、以下の化合物を合成できる：
実施例６３：５－（５－（（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）アミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－８－イル）ベンゾ［ｃ］チオフェン ２，２－ジオキサイド
Figure 2022547815000249
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．８９ （ｓ， １Ｈ）， ８．２８ （ｓ， １Ｈ）， ８．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０１ （ｓ， １Ｈ）， ７．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９０ － ６．８２ （ｍ， １Ｈ）， ６．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１７ （ｓ， １Ｈ）， ４．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．６４ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４２ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ） ｐｐｍ； ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ４４９．７ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例５５の方法を使用して、中間体Ｂ１及び５－ブロモベンゾ［ｃ］チオフェンを原料として、以下の化合物を合成できる：
実施例６４：５－（５－（（（（１ａＲ，６ｂＲ）－５－フルオロ－１ａ，６ｂ－ジヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［ｂ］ベンゾフラン－６－イル）メチル）アミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－８－イル）ベンゾ［ｃ］チオフェン ２，２－ジオキサイド
Figure 2022547815000250
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．５５ （ｓ， １Ｈ）， ９．０６ （ｓ， １Ｈ）， ８．４５－８．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ８．２５ （ｓ， １Ｈ）， ７．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９８－６．９０ （ｍ， １Ｈ）， ６．７８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．５， ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９８－２．８９ （ｍ， １Ｈ）， ２．０３－１．９３ （ｍ， １Ｈ）， ０．９９ （ｄｔ， Ｊ ＝ ９．０， ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．１３ （ｓ， １Ｈ）．
実施例５５の方法を使用して、中間体Ｂ４及び５－ブロモベンゾ［ｃ］チオフェンを原料として、以下の化合物を合成できる：
実施例６５：５－（５－（（（６－フルオロクロマン－５－イル）メチル）アミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－８－イル）ベンゾ［ｃ］チオフェン ２，２－ジオキサイド
Figure 2022547815000251
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ８．５０ （ｓ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３４－７．２６ （ｍ， １Ｈ）， ７．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．００ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．９， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．０６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．０３－５．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０４－３．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３８－３．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１７－２．０４ （ｍ， ２Ｈ）， １．２７－１．１４ （ｍ， ２Ｈ） ｐｐｍ； ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ４６３．７ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例６６：６－（５－（（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）アミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－８－イル）－２－メチルベンゾ［ｂ］チオフェン １，１－ジオキサイド
ステップ１：６－ブロモ－２－メチルベンゾ［ｂ］チオフェンＥ６－２
Figure 2022547815000252
２５ｍＬ三口フラスコにＥ６－１（１ｇ，４．６９ｍｍｏｌ）及び無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）を加え、窒素保護下で、－７０℃に降温し、リチウムジイソプロピルアミド（２Ｍ ｉｎ ＴＨＦ，３．５２ｍＬ，７．０４ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、温度を維持しながらさらに４０分間反応させ、ヨウ化メチル（１．３３ｇ，９．３９ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、そして室温に昇温し２時間反応させ、反応完了後、氷水（５ｍＬ）を加えてクエンチし、ＨＣｌ（１Ｎ）でｐＨを中性に調整し、酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（５ｍＬ）で洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、淡黄色の固体としての粗品Ｅ６－２（９６０ｍｇ）を得、そのまま次のステップに使用した。
ステップ２：６－ブロモ－２－メチルベンゾ［ｂ］チオフェン １，１－ジオキサイド（Ｅ６－３）
Figure 2022547815000253
２５ｍＬ単口フラスコに中間体Ｅ６－２（９６０ｍｇ，４．２３ｍｍｏｌ）を加え、酢酸（１０ｍＬ）を加えて撹拌し溶解させ、過酸化水素（３０％水溶液，４．８ｇ，４２．２７ｍｍｏｌ）を加え、１００℃に昇温し３ｈ反応させ、反応完了後、室温に降温し、氷水（８ｍＬ）を加え５～１０分間撹拌し、酢酸エチル（８ｍＬ）で２回抽出し、有機相を水（５ｍＬ）、飽和食塩水（５ｍＬ）でそれぞれ１回洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（移動相：石油エーテル乃至１０％石油エーテル／酢酸エチル）によって精製して、白色の固体としてのＥ６－３（８００ｍｇ，収率６６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．８３ （ｓ， １Ｈ）， ７．６５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７５ （ｓ， １Ｈ）， ２．２１ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ； ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ２７８．７ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：実施例５５の方法を使用して、中間体Ｂ３及びＥ６－３を原料として、以下の化合物を合成できる：
Figure 2022547815000254
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．５２ （ｓ， １Ｈ）， ８．９１ （ｓ， １Ｈ）， ８．７２ （ｓ， １Ｈ）， ８．５０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３２ （ｓ， １Ｈ）， ７．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８ （ｓ， １Ｈ）， ７．０１－６．９２ （ｍ， １Ｈ）， ６．７１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３２ （ｓ， ２Ｈ）， ２．２４－２．０９ （ｍ， ３Ｈ） ｐｐｍ； ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ４６３．７ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例６６の方法を使用して、中間体Ｂ１及び５－ブロモ－ベンゾチオフェンを原料として、以下の化合物を合成できる：
実施例６７：５－（５－（（（（１ａＲ，６ｂＲ）－５－フルオロ－１ａ，６ｂ－ジヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［ｂ］ベンゾフラン－６－イル）メチル）アミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－８－イル）－２－メチルベンゾ［ｂ］チオフェン １，１－ジオキサイド
Figure 2022547815000255
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．５３ （ｓ， １Ｈ）， ９．０６ （ｓ， １Ｈ）， ８．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．２４ （ｓ， １Ｈ）， ７．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３１ （ｓ， １Ｈ）， ７．０７－６．８９ （ｍ， １Ｈ）， ６．７８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９３ （ｔｄ， Ｊ ＝ ５．３， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．００－２．８７ （ｍ， １Ｈ）， ２．１６ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９９ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．９， ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．１３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ５．９， ３．９， １．９ Ｈｚ， １Ｈ） ｐｐｍ； ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ４７５．７ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例６６の方法を使用して、中間体Ｂ３及び４－ブロモ－ベンゾチオフェンを原料として、以下の化合物を合成できる：
実施例６８：４－（５－（（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）アミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－８－イル）－２－メチルベンゾ［ｂ］チオフェン １，１－ジオキサイド
Figure 2022547815000256
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．５２ （ｓ， １Ｈ）， ８．９１ （ｓ， １Ｈ）， ８．７２ （ｓ， １Ｈ）， ８．５０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３２ （ｓ， １Ｈ）， ７．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８ （ｓ， １Ｈ）， ７．００－６．９０ （ｍ， １Ｈ）， ６．７１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３２ （ｓ， ２Ｈ）， ２．２７－２．０８ （ｍ， ３Ｈ） ｐｐｍ； ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ４６３．７ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例６６の方法を使用して、中間体Ｂ３及び５－ブロモ－７－クロロベンゾチオフェンを原料として、以下の化合物を合成できる：
実施例６９：７－クロロ－５－（５－（（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）アミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－８－イル）－２－メチルベンゾ［ｂ］チオフェン １，１－ジオキサイド
Figure 2022547815000257
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．５８ （ｓ， １Ｈ）， ８．８１ （ｓ， １Ｈ）， ８．１２ （ｓ， １Ｈ）， ８．０３ （ｄ， Ｊ ＝ １１．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９１－６．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．８５ （ｓ， １Ｈ）， ２．９３ （ｓ， １Ｈ）， ２．５９ （ｓ， １Ｈ）， ２．２５ （ｓ， ３Ｈ）， １．０４ （ｓ， １Ｈ）．
実施例６６の方法を使用して、中間体Ｂ３及び５－ブロモ－７－フルオロベンゾチオフェンを原料として、以下の化合物を合成できる：
実施例７０：７－フルオロ－５－（５－（（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）アミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－８－イル）－２，３－ジメチルベンゾ［ｂ］チオフェン １，１－ジオキサイド
Figure 2022547815000258
 １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．５７ （ｓ， １Ｈ）， ９．００ （ｔ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７２ （ｓ， １Ｈ）， ７．４５ （ｓ， １Ｈ）， ７．２８ （ｓ， １Ｈ）， ７．０３－６．９０ （ｍ， １Ｈ）， ６．７２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．２， １．６ Ｈｚ， ６Ｈ） ｐｐｍ； ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ４９５．７ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ．
実施例７１：５－（５－（（（（１ａＲ，６ｂＲ）－５－フルオロ－１ａ，６ｂ－ジヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［ｂ］ベンゾフラン－６－イル）メチル）アミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－８－イル）－３－メチルベンゾ［ｂ］チオフェン １，１－ジオキサイド
ステップ１：１－（（４－ブロモフェニル）チオ）プロパン－２－オン（Ｅ７－２）
Figure 2022547815000259
５０ｍＬ単口フラスコに化合物Ｅ７－１（８００ｍｇ，４．２３ｍｍｏｌ）、ブロモアセトン（６３８ｍｇ，４．６５ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１．７５ｇ，１２．７ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（１５ｍＬ）を順次に加え、反応を７５℃に昇温し３時間撹拌し、室温に降温し、水（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、粗品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝５：１）によって精製して、化合物Ｅ７－２（９６０ｍｇ，収率９２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．５５－７．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３２－７．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０５ （ｓ， ２Ｈ）， ２．２１ （ｓ， ３Ｈ）． ｐｐｍ； ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ２４４．８ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：５－ブロモ－３－メチルベンゾ［ｂ］チオフェン（Ｅ７－３）
Figure 2022547815000260
５０ｍＬナスフラスコにＥ７－２（２６０ｍｇ，１．０６ｍｍｏｌ）、クロロベンゼン（２０ｍＬ）、ポリリン酸（５ｍＬ）を順次に加え、反応を１３５℃に昇温し２０時間撹拌し、ＴＬＣにより反応が完了したことを検出した後、反応液を氷水（３０ｍＬ）に注ぎ、その後にジクロロメタンで抽出し（４０ｍＬ×３）、有機相を合わせ、減圧下で濃縮し、粗品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル：メタノール＝５：１）によって精製して、化合物Ｅ７－３（２００ｍｇ，８３％収率）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．７７ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６ （ｓ， １Ｈ）， ７．０２ （ｓ， １Ｈ）， ２．３３ （ｄ， Ｊ ＝ １．０ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ．
ステップ３：５－ブロモ－３－メチルベンゾ［ｂ］チオフェン １，１－ジオキサイド（Ｅ７－４）
Figure 2022547815000261
５０ｍＬ単口フラスコに化合物Ｅ７－３（２００ｍｇ，０．８８ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（４ｍＬ）、ギ酸（１ｍＬ，８５％水溶液）、過酸化水素（０．５ｍＬ，３５％水溶液）を順次に加え、反応を室温で一晩撹拌し、反応完了後、反応液に水（１０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（２０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、化合物Ｅ７－４（２１０ｍｇ，収率９２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．８９ （ｓ， １Ｈ）， ７．８７－７．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２１－７．１６ （ｍ， １Ｈ）， ２．３７－２．１９ （ｍ， ３Ｈ） ｐｐｍ； ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ２６０．７ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４：実施例５５の方法を使用して、中間体Ｂ１及びＥ７－４を原料として、以下の化合物を合成できる：
Figure 2022547815000262
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．４３ （ｓ， １Ｈ）， ８．９６ （ｓ， １Ｈ）， ８．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２３ （ｓ， ２Ｈ）， ７．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３ （ｄ， Ｊ ＝ １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８６－６．８０ （ｍ， １Ｈ）， ６．６６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８５－４．７４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８５－２．７９ （ｍ， １Ｈ）， ２．２３ （ｓ， ３Ｈ）， ０．８９－０．８３ （ｍ， １Ｈ）， －０．００ （ｓ， １Ｈ） ｐｐｍ； ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ４７５．７ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例７２：２－フルオロ－５－（５－（（（（１ａＲ，６ｂＲ）－５－フルオロ－１ａ，６ｂ－ジヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［ｂ］ベンゾフラン－６－イル）メチル）アミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－８－イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン １，１－ジオキサイド
ステップ１：５－ブロモ－２－フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン（Ｅ８－２）
Figure 2022547815000263
２５ｍＬ三口フラスコにＥ８－１（５００ｍｇ，２．３５ｍｍｏｌ）及び無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）を加え、窒素ガスの保護下で、－７０℃に降温し、リチウムジイソプロピルアミド（２Ｍ ｉｎ ＴＨＦ，１．５ｍＬ，３ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、温度を維持しながらさらに４０分間反応させ、Ｎ－フルオロビスベンゼンスルホンアミド（２．２ｇ，２．３５ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、室温に昇温して一晩反応させ、反応完了後、氷水（３０ｍＬ）を加えてクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（５ｍＬ）で洗浄し、さらに無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュ（溶離液：１００％石油エーテル）によって精製して、淡黄色の固体としてのＥ８－２（１７０ｍｇ，収率３１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．６９ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）．
実施例５５の方法を使用して、中間体Ｂ１及びＥ８－２を原料として、以下の化合物を合成できる：
Figure 2022547815000264
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．２７ （ｓ， １Ｈ）， ８．１９ （ｓ， １Ｈ）， ８．００ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．１， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９４ （ｓ， １Ｈ）， ７．８０ （ｓ， １Ｈ）， ７．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７４ （ｄ， Ｊ ＝ １０．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９２－４．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．８１－４．７７ （ｍ， １Ｈ）， ２．８７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．２， ４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．０１－０．９９ （ｍ， １Ｈ）， ０．３２－０．２６ （ｍ， １Ｈ） ｐｐｍ； ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ４７９．７ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例７３：２－フルオロ－５－（５－（（（（１ａＲ，６ｂＲ）－５－フルオロ－１ａ，６ｂ－ジヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［ｂ］ベンゾフラン－６－イル）メチル）アミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－８－イル）－３－メチルベンゾ［ｂ］チオフェン １，１－ジオキサイド
実施例７２の方法を使用して、中間体Ｂ１及びＥ７－３を原料として、以下の化合物を合成できる：
Figure 2022547815000265
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．８８ （ｓ， １Ｈ）， ８．２１ （ｓ， １Ｈ）， ８．１１－８．０３ （ｍ， １Ｈ）， ８．０２ （ｓ， １Ｈ）， ７．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８７－６．７７ （ｍ， １Ｈ）， ６．７１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１８ （ｓ， １Ｈ）， ５．００ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ５１．２， １４．３， ５．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．８８ （ｔｄ， Ｊ ＝ ５．４， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０４－２．８６ （ｍ， １Ｈ）， ２．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１６－１．０６ （ｍ， １Ｈ）， ０．４１－０．３０ （ｍ， １Ｈ） ｐｐｍ； ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ４９３．７ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例５５の方法を使用して、中間体Ｂ１及び５－ブロモ－３－フルオロベンゾ［ｂ］チオフェンを原料として、以下の化合物を合成できる：
実施例７４：３－フルオロ－５－（５－（（（（１ａＲ，６ｂＲ）－５－フルオロ－１ａ，６ｂ－ジヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［ｂ］ベンゾフラン－６－イル）メチル）アミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－８－イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン １，１－ジオキサイド
Figure 2022547815000266
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．５１ （ｓ， １Ｈ）， ９．１３ （ｓ， １Ｈ）， ８．５６－８．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ８．２６ （ｓ， １Ｈ）， ７．９７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９１－６．７７ （ｍ， １Ｈ）， ６．６６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８５－４．８０ （ｍ， １Ｈ）， ４．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ４．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９４－２．７９ （ｍ， １Ｈ）， ０．９２－０．８０ （ｍ， １Ｈ）， ０．００ （ｔ， Ｊ ＝ ４．１ Ｈｚ， １Ｈ） ｐｐｍ； ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ４７９．６ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例６６の方法を使用して、中間体Ｂ１及び５－ブロモ－３－フルオロベンゾ［ｂ］チオフェンを原料として、以下の化合物を合成できる：
実施例７５：３－フルオロ－５－（５－（（（（１ａＲ，６ｂＲ）－５－フルオロ－１ａ，６ｂ－ジヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［ｂ］ベンゾフラン－６－イル）メチル）アミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－８－イル）－２－メチルベンゾ［ｂ］チオフェン １，１－ジオキサイド
Figure 2022547815000267
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．０９ （ｓ， １Ｈ）， ８．２６－８．１９ （ｍ， １Ｈ）， ８．１６ （ｓ， １Ｈ）， ８．０２ （ｓ， １Ｈ）， ７．７９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９１ （ｓ， １Ｈ）， ６．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６９－６．５７ （ｍ， １Ｈ）， ４．９７ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ４２．７， １４．３， ５．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．８４ （ｔｄ， Ｊ ＝ ５．４， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０３－２．８５ （ｍ， １Ｈ）， ２．１５ （ｓ， ３Ｈ）， １．０８ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．８， ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．３３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ６．１， ４．０， １．９ Ｈｚ， １Ｈ） ｐｐｍ； ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ４９３．７ ［Ｍ＋Ｈ］ ＋．
実施例６６の方法を使用して、中間体Ｂ１及び５－ブロモ－７－クロロベンゾチオフェンを原料として、以下の化合物を合成できる：
実施例７６：３－クロロ－５－（５－（（（（１ａＲ，６ｂＲ）－５－フルオロ－１ａ，６ｂ－ジヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［ｂ］ベンゾフラン－６－イル）メチル）アミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－８－イル）－２－メチルベンゾ［ｂ］チオフェン １，１－ジオキサイド
Figure 2022547815000268
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．９６ （ｓ， １Ｈ）， ８．３４－８．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ８．０５ （ｓ， １Ｈ）， ７．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８９－６．７５ （ｍ， １Ｈ）， ６．７０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４５ （ｓ， １Ｈ）， ５．１２－４．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．９１－４．８２ （ｍ， １Ｈ）， ３．０２－２．８９ （ｍ， １Ｈ）， ２．２６ （ｓ， ３Ｈ）， １．１５－１．０８ （ｍ， １Ｈ）， ０．４５－０．２８ （ｍ， １Ｈ） ｐｐｍ； ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ５０９．６ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例７７：メチル ８－（５－（（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）アミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－８－イル）イミダゾロ［１，２－ａ］ピリジン－５－カルボキシレート
ステップ１：中間体（２－アミノ－６－（メトキシカルボニル）ピリジン－３－イル）ボロン酸Ｅ９－２
Figure 2022547815000269
２５ｍＬ単口フラスコに化合物Ｅ９－１（２００ｍｇ，０．８７ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（４３９ｍｇ，１．７３ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２１２ｍｇ，２．１６ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（６３ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）を順次に加え、反応を９０℃に昇温して窒素雰囲気下で１６時間反応させ、ＬＣＭＳにより反応が完了したことを検出し、そのまま次のステップに使用した。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ １９６．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：中間体メチル６－アミノ－５－（５－（（（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）アミノ）アミノ］－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－８－ピリジニルピコリン酸Ｅ９－３
Figure 2022547815000270
前のステップの反応液に中間体Ｂ３（３１５ｍｇ，０．８７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３５９ｍｇ，２．６０ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（６３ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）、水（３ｍＬ）を加え、反応を８０℃に昇温して窒素ガスの雰囲気下で５ｈ反応させ、反応が完了したことを検出した後に、室温に降温し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し溶解させ、有機相を水（５ｍＬ×２）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、粗品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：酢酸エチル：メタノール＝１０：１）によって精製して、化合物Ｅ９－３ （２６０ｍｇ，収率６９％）を得た。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ４３６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：実施例２１のステップ３の方法を使用して、中間体Ｅ９－２及び２－クロロアセトアルデヒドを原料として、メチル ８－（５－（（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）アミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－８－イル）イミダゾロ［１，２－ａ］ピリジン－５－カルボキシレートを合成できる：
Figure 2022547815000271
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．７９ （ｓ， １Ｈ）， ９．５５ （ｓ， １Ｈ）， ９．０５ （ｓ， １Ｈ）， ８．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．９０ （ｄ， Ｊ ＝ １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８６ （ｄ， Ｊ ＝ １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９８－６．９４ （ｍ， １Ｈ）， ６．７２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３３ （ｓ， ２Ｈ） ｐｐｍ； ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ４５９．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例７８：（８－（５－（（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）アミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－８－イル）イミダゾロ［１，２－ａ］ピリジン－５－イル）メタノール
ステップ１：中間体（６－アミノ－５－（５－（（（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル］アミノ）アミノ］－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－８－イル）ピリジン－２－イル）メタノールＥ９－４
Figure 2022547815000272
Ｅ９－３（５０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、０℃で水素化アルミニウムリチウム（２２ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）を加えた。反応を室温で１６時間撹拌した。反応完了後、水（１０ｍＬ）を加えてクエンチし、酢酸エチルで抽出し（３０ｍＬ×２）、有機相を乾燥、濃縮して、目的化合物Ｅ９－４（３５ｍｇ，収率７６％）を得た。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ４０８．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：実施例２１のステップ３の方法を使用して、中間体Ｅ９－４及び２－クロロアセトアルデヒドを原料として、（８－（５－（（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）アミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－８－イル）イミダゾロ［１，２－ａ］ピリジン－５－イル）メタノールを合成できる。
Figure 2022547815000273
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．６２ （ｄ， Ｊ ＝ １．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．９８ （ｓ， １Ｈ）， ８．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９９ （ｄ， Ｊ ＝ １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７２ （ｄ， Ｊ ＝ １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０１－６．９３ （ｍ， １Ｈ）， ６．７１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．７７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２８ （ｓ， ２Ｈ） ｐｐｍ； ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ４３２．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２１のステップ１及びステップ２の方法を使用して、３－ブロモ－６－メチルピリジン－２－アミン及び中間体Ｂ３を原料として、中間体Ｅ１０－１を合成できる：
Figure 2022547815000274
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ９．２８ （ｓ， １Ｈ）， ７．７３ （ｓ， １Ｈ）， ７．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８５ （ｔ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７１－６．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６３ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．００ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４３ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ； ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ３９２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２１のステップ３の方法を使用して、中間体Ｅ１０－１及び２－クロロ－３－メチルブタナールを原料として、以下の化合物を合成できる：
実施例７９：Ｎ－（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）－８－（３－イソプロピル－５－メチルイミダゾロ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－５－アミン
Figure 2022547815000275
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．８５ （ｓ， １Ｈ）， ９．５６ （ｓ， １Ｈ）， ９．００ （ｓ， １Ｈ）， ８．９５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．１， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７８－８．７４ （ｍ， １Ｈ）， ８．０５ （ｓ， １Ｈ）， ７．７２ （ｓ， １Ｈ）， ７．００－６．９４ （ｍ， １Ｈ）， ６．７１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３５ （ｓ， ２Ｈ） ｐｐｍ； ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ４２０．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例８０：メチル ２－（８－（５－（（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）アミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－８－イル）－５－メチルイミダゾロ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）アセテート
ステップ１：メチル ３－クロロ－４－カルボニルブチレートＥ１１－２
Figure 2022547815000276
乾燥１００ｍＬ単口フラスコにＥ１１－１（２９０ｍｇ， ２．５ｍｍｏｌ）及びクロロホルム（９ｍＬ）を順次に加え、氷浴中で撹拌しながらＬ－プロリン（５７．５７ｍＬ，０．５ｍｍｏｌ）及びＮ－クロロスクシンイミド（４００ｍｇ，３ｍｍｏｌ）を加えた。反応温度を室温に昇温し室温で３時間撹拌し反応させ、粗品Ｅ１１－２のクロロホルム溶液を得た。反応液は処理せず、そのまま次のステップに使用した。
ステップ２：実施例２１の方法を使用して、Ｅ１１－２及び中間体Ｅ１０－１を原料として、以下の化合物を合成できるＥ１１－３：
Figure 2022547815000277
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．５１ （ｓ， １Ｈ）， ９．４０ （ｓ， １Ｈ）， ８．７９ （ｔ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２ （ｓ， １Ｈ）， ７．０１－６．９１ （ｍ， １Ｈ）， ６．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ４．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３１ （ｓ， ２Ｈ）， ２．７８ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ； ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ４８８．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例８１：２－（８－（５－（（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）アミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－８－イル）－５－メチルイミダゾロ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）エタン－１－オールＥ１１－４
Figure 2022547815000278
乾燥２５ｍＬ単口フラスコにＥ１１－３（３０ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（５ｍＬ）を順次に加え、氷浴中で撹拌しながら水素化アルミニウムリチウム（１１．３９ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応温度を室温に昇温して、室温で１時間撹拌しながら反応させた。反応終了後、反応液を０℃に冷却し、水でクエンチした。ジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、ろ液を減圧下で濃縮し、最後に分取高速液体クロマトグラフィーによって精製して、化合物Ｅ１１－４（１５ｍｇ，５４．４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．５０ （ｓ， １Ｈ）， ９．４２ （ｓ， １Ｈ）， ８．７６ （ｔ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３ （ｓ， １Ｈ）， ６．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ９．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７９－３．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３１ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９１ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ； ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ４６０．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例８２：２－（８－（５－（（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）アミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－８－イル）－５－メチルイミダゾロ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）エチルアセテート
Figure 2022547815000279
Ｅ１１－４（２０ｍｇ）をピリジン（１ｍＬ）に溶解させ、４－ジメチルアミノピリジン（２ｍｇ）及び無水酢酸（１０ｍｇ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応液にジクロロメタン（１０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後に回転乾燥させた。黄色の固体を酢酸エチル（２ｍＬ）で撹拌しながら洗浄し、白色の固体としての２－（８－（５－（（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）アミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－８－イル）－５－メチルイミダゾロ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）エチルアセテート（１３ｍｇ，収率５９．５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．５１ （ｓ， １Ｈ）， ９．４１ （ｓ， １Ｈ）， ８．７８ （ｓ， １Ｈ）， ８．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４ （ｓ， １Ｈ）， ６．９６ （ｔ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３２－３．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０３ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ； ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ５０２．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例８３：２－（８－（５－（（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）アミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－８－イル）－５－メチルイミダゾロ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）アセトアミド
Figure 2022547815000280
２０ｍＬ密閉チューブにＥ１１－３（４０ｍｇ，０．０８２ｍｍｏｌ）、メタノール中のアンモニアの飽和溶液（８ｍＬ）を加えた。混合物を８５℃で１６時間撹拌した。反応完了後、冷却し、白色の固体を析出させ、濾過して酢酸エチルで洗浄し、目的化合物２－（８－（５－（（（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）アミノ）アミノ］－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－８－イル）－５－メチルイミダゾロ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）アセトアミド（２６ｍｇ，収率６７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．５１ （ｄ， Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．４１ （ｄ， Ｊ ＝ １３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２ （ｓ， １Ｈ）， ７．４６ （ｓ， １Ｈ）， ７．１０ （ｓ， ２Ｈ）， ７．０１－６．９１ （ｍ， １Ｈ）， ６．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ３．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８５ （ｓ， ３Ｈ）． ｐｐｍ； ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ４７３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例８４：２－（８－（５－（（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）アミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－８－イル）－５－メチルイミダゾロ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド
ステップ１：２－（８－（５－（（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）アミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－８－イル）－５－メチルイミダゾロ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）酢酸Ｅ１１－５
Figure 2022547815000281
２５ｍＬ単口フラスコにＥ１１－３（３０ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）及びメタノール（３ｍＬ）を順次に加え、水酸化ナトリウム（２４ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）の水（１ｍＬ）溶液を加えた。室温で１時間撹拌して反応させた。反応完了後、１ＭのＨＣｌでｐＨを７に調整し、白色の固体を析出させた。白色の固体を水及びメタノールで洗浄し、真空で乾燥させて純粋なＥ１１－５（１２ｍｇ，４２．２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．５１ （ｓ， １Ｈ）， ９．４３ （ｓ， １Ｈ）， ８．７９ （ｓ， １Ｈ）， ８．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２ （ｓ， １Ｈ）， ７．０１－６．９２ （ｍ， １Ｈ）， ６．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２７－３．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８６ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ； ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ４７４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：２－（８－（５－（（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）アミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－８－イル）－５－メチルイミダゾロ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド
Figure 2022547815000282
乾燥２５ｍＬ単口フラスコにＥ１１－５（２０ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）及びジメチルホルムアミド（２ｍＬ）を順次に加え、ジメチルアミン塩酸塩（２．１６ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）、２－（７－アザベンゾトリアゾール）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（２０ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１２．１４ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）を順次に加えた。室温で１時間撹拌して反応させた。反応完了後、水（１０ｍＬ）をゆっくりと滴下して白色の固体を析出させた。白色の固体を水及びメタノールで洗浄して、純粋な２－（８－（５－（（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）アミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－８－イル）－５－メチルイミダゾロ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（５ｍｇ，収率２５．７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．４８ （ｓ， １Ｈ）， ９．４４ （ｓ， １Ｈ）， ８．７７ （ｓ， １Ｈ）， ８．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８ （ｓ， １Ｈ）， ６．９６ （ｔ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３１－３．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．７５ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ； ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ５０１．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例６の方法を使用して、８－ブロモ－５－メチル［１，２，４］－トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン及び中間体Ｂ１を原料として、以下の化合物を合成できる：
実施例８５：Ｎ－（（（１ａＲ，６ｂＲ）－５－フルオロ－１ａ，６ｂ－ジヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［ｂ］ベンゾフラン－６－イル）メチル）－８－（５－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－８－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－５－アミン
Figure 2022547815000283
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．５７ （ｓ， １Ｈ）， ９．４５ （ｓ， １Ｈ）， ９．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．０４ （ｓ， １Ｈ）， ８．６３ （ｓ， １Ｈ）， ７．２９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．７， １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．３， ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．００－４．８５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．９７ （ｄｔ， Ｊ ＝ ９．１， ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７９ （ｓ， ３Ｈ）， １．０２ （ｄｔ， Ｊ ＝ ９．０， ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．１４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ６．１， ４．０， １．９ Ｈｚ， １Ｈ） ｐｐｍ； ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ４２９．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例６の方法を使用して、８－ブロモ－５－メチル［１，２，４］－トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン及び中間体Ｂ３を原料として、以下の化合物を合成できる：
実施例８６：Ｎ－（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）－８－（５－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－８－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－５－アミン
Figure 2022547815000284
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．５４ （ｓ， １Ｈ）， ９．４５ （ｓ， １Ｈ）， ９．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．９０ （ｔ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ９．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０２－６．９２ （ｍ， １Ｈ）， ６．７２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３５ （ｓ， ２Ｈ）， ２．７９ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ； ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ４１７．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例６の方法を使用して、８－ブロモ－５－メチルイミダゾロ［１，２－ａ］ピリジン及び中間体Ｂ１を原料として、以下の化合物を合成できる：
実施例８７：Ｎ－（（（１ａＲ，６ｂＲ）－５－フルオロ－１ａ，６ｂ－ジヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［ｂ］ベンゾフラン－６－イル）メチル）－８－（５－メチルイミダゾロ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－５－アミン
Figure 2022547815000285
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．０， ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．２， ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８９ － ４．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０８ － ２．９６ （ｍ， １Ｈ）， ２．８３ （ｓ， ３Ｈ）， １．０８ － １．００ （ｍ， １Ｈ）， ０．２８ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ６．２， ４．０， １．９ Ｈｚ， １Ｈ） ｐｐｍ； ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ４２８．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２１のステップ３の方法を使用して、２－クロロアセトアルデヒド及び中間体Ｅ１０－１を原料として、以下の化合物を合成できる：
実施例８８：Ｎ－（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）－８－（５－メチルイミダゾロ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－５－アミン
Figure 2022547815000286
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．６１ （ｓ， １Ｈ）， ９．５２ （ｓ， １Ｈ）， ８．８１ （ｓ， １Ｈ）， ８．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９３ （ｓ， １Ｈ）， ７．７３ （ｓ， １Ｈ）， ６．９７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．０， ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．７１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３３ （ｓ， ２Ｈ） ｐｐｍ； ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ４１６．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２１のステップ３の方法を使用して、３－アセチルアミノプロパナール及び中間体Ｅ１０－１を原料として、以下の化合物を合成できる：
実施例８９：Ｎ－（（８－（５－（（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）アミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－８－イル）－５－メチルイミダゾロ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）メチル）アセトアミド
Figure 2022547815000287
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．５１ （ｓ， １Ｈ）， ９．４０ （ｓ， １Ｈ）， ８．７８ （ｓ， １Ｈ）， ８．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３８ （ｓ， １Ｈ）， ７．５７ （ｓ， １Ｈ）， ７．００－６．９４ （ｍ， １Ｈ）， ６．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８６－４．７１ （ｍ， ４Ｈ）， ４．５５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３１ （ｓ， ２Ｈ）， ２．８６ （ｓ， ３Ｈ）， １．８６ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ； ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ４８７．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２１のステップ３の方法を使用して、３－アセチルアミノプロパナール及び中間体Ｅ１０－１を原料として、化合物メチル ８－（５－（（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）アミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－８－イル）－５－メチルイミダゾロ［１，２－ａ］ピリジン－２－カルボキシレートＥ１２－１を合成できる：
Figure 2022547815000288
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ９．７４ （ｓ， １Ｈ）， ８．５１ （ｓ， １Ｈ）， ８．２６ （ｓ， １Ｈ）， ８．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８３ （ｔ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８９ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ； ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ４２８．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例８１の方法を使用して、Ｅ１２－１を原料として、水素化アルミニウムリチウムで還元して、以下の化合物を得ることができる：
実施例９０：（８－（５－（（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）アミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－８－イル）－５－メチルイミダゾロ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メタノール
Figure 2022547815000289
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．６０ （ｓ， １Ｈ）， ９．５３ （ｓ， １Ｈ）， ８．８１ （ｓ， １Ｈ）， ８．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７５ （ｓ， １Ｈ）， ６．９６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２０．７， ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．７２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２７ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２９ （ｓ， ２Ｈ）， ２．６４ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ； ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ４４６．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例９１：８－（５－（（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）アミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－８－イル）－Ｎ，Ｎ，５－トリメチルイミダゾロ［１，２－ａ］ピリジン－２－ホルムアミド
Figure 2022547815000290
乾燥２５ｍＬの三口フラスコに乾燥テトラヒドロフラン（２ｍＬ）及びジメチルアミンのテトラヒドロフラン溶液（０．１ｍＬ，０．２ｍｍｏｌ）を加え、氷水浴でトリメチルアルミニウムのトルエン溶液（０．０７ｍＬ，０．１４ｍｍｏｌ）を加えた。氷水浴で１０分間撹拌した後にＥ１２－１（４７ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ，２ｍＬテトラヒドロフランに溶解）を加えた。反応液を２時間還流させ、室温に降温し、氷水（５ｍＬ）にゆっくりと加え、ジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後に回転乾燥させて、黄色の固体を得た。黄色の固体を酢酸エチルで洗浄し、純粋な白色の８－（５－（（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）アミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－８－イル）－Ｎ，Ｎ，５－トリメチルイミダゾロ［１，２－ａ］ピリジン－２－ホルムアミド（３３ｍｇ，０．０６８ｍｍｏｌ、６８％収率）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．２２ （ｓ， １Ｈ）， ９．０７ （ｓ， １Ｈ）， ８．２７ （ｓ， １Ｈ）， ７．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５７ （ｓ， ２Ｈ）， ６．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７７－６．６６ （ｍ， １Ｈ）， ６．６２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８３ （ｄ， Ｊ ＝ １４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．１， ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１１－３．０２ （ｍ， １Ｈ）， ２．６９ （ｓ， ３Ｈ）， １．００ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．９， ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．２４－０．１５ （ｍ， １Ｈ） ｐｐｍ； ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ４８７．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２１のステップ３の方法を使用して、エチル２－クロロ－３－オキソプロピオネート及び中間体Ｅ１０－１を原料として、以下の化合物を合成できる：
実施例９２：エチル ８－（５－（（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）アミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－８－イル）－５－メチルイミダゾロ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキシレート
Figure 2022547815000291
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．５３ （ｓ， １Ｈ）， ９．２１ （ｓ， １Ｈ）， ８．８７ （ｔ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３２ （ｓ， １Ｈ）， ７．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３ － ６．９２ （ｍ， １Ｈ）， ６．７２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３５ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７７ （ｓ， ３Ｈ）， １．３６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ； ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ４８８．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例９２の方法を使用して、ジメチルアミンのテトラヒドロフラン溶液及びエチル ８－（５－（（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）アミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－８－イル）－５－メチルイミダゾロ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキシレート（実施例９２）を原料として、以下の化合物を合成できる：
実施例９３：８－（５－（（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）アミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－８－イル）－Ｎ，Ｎ，５－トリメチルイミダゾロ［１，２－ａ］ピリジン－３－ホルムアミド
Figure 2022547815000292
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．９６ （ｓ， １Ｈ）， ８．９２ （ｓ， １Ｈ）， ８．４１ （ｓ， １Ｈ）， ７．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６４ （ｓ， １Ｈ）， ６．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６４ （ｔ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ４．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５４ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３７ （ｔ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２４ （ｄ， Ｊ ＝ １８．８ Ｈｚ， ６Ｈ）， ２．５８ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ； ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ４８７．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例６の方法を使用して、４－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール及び中間体Ｂ３を原料として、以下の化合物を合成できる：
実施例９４：Ｎ－（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）－８－（１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－５－アミン
Figure 2022547815000293
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．６２ （ｓ， １Ｈ）， ９．２７ （ｓ， １Ｈ）， ８．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３０ （ｓ， １Ｈ）， ７．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３－６．９２ （ｍ， １Ｈ）， ６．７３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５７ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ） ｐｐｍ； ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ４１６．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例９５：８－（５－（（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）アミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－８－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルイミダゾロ［１，２－ａ］ピリジン－５－ホルムアミド
ステップ１：６－アミノ－５－ブロモ－Ｎ，Ｎ－ジメチルピコリンアミドＥ１３－１
Figure 2022547815000294
２５ｍＬ丸底フラスコにメチル ６－アミノ－５－ブロモピリジン－２－カルボキシレート（１００ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（５ｍＬ）を加え、撹拌して溶解させた後に、氷水浴で二塩化マグネシウム（４９ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を氷水浴でさらに５分間撹拌した後、ジメチルアミンのジクロロメタン溶液（２Ｍ，０．３５ｍＬ）を加えた。常温で６時間撹拌した後に、ＬＣＭＳにより原料がすべて所望の生成物に転換されたことを検出した。反応液を回転乾燥し、白色の固体を得、水で洗浄して無機物を除去した。ろ過により得られた白色の固体を高真空下で乾燥させて、Ｅ１３－１（８８ｍｇ，収率８３．８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０４ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ； ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ２４４．０ ［Ｍ＋１］＋．
ステップ２：実施例２１の方法を使用して、Ｅ１３－１及び中間体Ｂ３を原料として、以下の化合物を合成できる：
８－（５－（（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）アミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－８－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルイミダゾロ［１，２－ａ］ピリジン－５－ホルムアミド
Figure 2022547815000295
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．１４ （ｓ， １Ｈ）， ８．８６ （ｓ， １Ｈ）， ８．５８ （ｓ， １Ｈ）， ８．００ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８０ （ｓ， １Ｈ）， ７．５０ （ｓ， １Ｈ）， ７．００ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７３ （ｔ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ３５．５ Ｈｚ， ６Ｈ） ｐｐｍ； ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ４７３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例９６：６－フルオロ－８－（５－（（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）アミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－８－イル）イミダゾロ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ステップ１：（Ｚ）－２－ブロモ－３－メトキシアクリロニトリルＥ１４－１
Figure 2022547815000296
２５ｍＬ丸底フラスコに３－メトキシアクリロニトリル（２．０ｇ，２４．４ｍｍｏｌ）、１，４ジオキサン（３０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）を加えた。氷水浴で、Ｎ－ブロモスクシンイミド（９８０ｍｇ，２４．４ｍｍｏｌ）を１５分間かけて分割添加した。反応液を氷水浴で０．５時間撹拌した後に氷水浴を取り外した。反応を常温でさらに一晩撹拌してＥ１４－１のジオキサン液体を得、処理せずにそのまま次のステップに使用した。
ステップ２：６－フルオロ－８－（５－（（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）アミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－８－イル）イミダゾロ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
Figure 2022547815000297
前の反応液に８－（２－アミノ－５－フルオロピリジン－３－イル）－Ｎ－（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－５－アミンＥ２－２（７８０ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）を加え、反応液を１０時間還流させた。冷却して５時間静置し、褐色の固体を析出させた。濾過して褐色の固体を得、少量の冷メタノールで撹拌しながら洗浄して黄色の固体を得、真空で乾燥させて６－フルオロ－８－（５－（（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）アミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－８－イル）イミダゾロ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（４９０ｍｇ，５５％収率）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．６４ （ｓ， １Ｈ）， ９．５７ （ｓ， １Ｈ）， ９．１７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．０， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．１０ （ｔ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．９６－８．８３ （ｍ， １Ｈ）， ８．５３ （ｓ， １Ｈ）， ６．９９－６．８６ （ｍ， １Ｈ）， ６．７０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， ２Ｈ） ｐｐｍ； ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ４４５．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例８４のステップ２の方法を使用して、メチル ２－（８－（５－（（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）アミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－８－イル）－５－メチルイミダゾロ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）アセテートＥ１１－３及びモルホリンを原料として、以下の化合物を合成できる：
実施例９７：２－（８－（５－（（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）アミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－８－イル）－５－メチルイミダゾロ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）－１－モルホリノエタン－１－オン
Figure 2022547815000298
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．５１ （ｓ， １Ｈ）， ９．４３ （ｓ， １Ｈ）， ８．７７ （ｔ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０ （ｓ， １Ｈ）， ７．０１－６．９３ （ｍ， １Ｈ）， ６．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．５， ５．２ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３１ （ｓ， ２Ｈ）， ２．７５ （ｄ， Ｊ ＝ １４．２ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ； ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ５４４．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２１の方法を使用して、３－ブロモ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン及び中間体Ｂ３を原料として、以下の化合物を合成できる：
実施例９８：Ｎ－（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）－８－（５－（トリフルオロメチル）イミダゾロ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－５－アミン
Figure 2022547815000299
 １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．７４ （ｓ， １Ｈ）， ９．５６ （ｓ， １Ｈ）， ９．０６ （ｓ， １Ｈ）， ８．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１４ （ｓ， １Ｈ）， ７．９０ （ｄ， Ｊ ＝ １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９８ （ｓ， １Ｈ）， ６．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３７ （ｓ， ２Ｈ） ｐｐｍ； ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ４７０．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例８４のステップ２の方法を使用して、モルホリン及び８－（５－（（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）アミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－８－イル）－５－メチルイミダゾロ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボン酸（実施例４４）を原料として、以下の化合物を合成できる：
実施例９９：（８－（５－（（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）アミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－８－イル）－５－メチルイミダゾロ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）（モルホリノ）メタノン
Figure 2022547815000300
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．２５ （ｓ， １Ｈ）， ８．６２ （ｓ， １Ｈ）， ８．２３ （ｓ， １Ｈ）， ７．７１ （ｓ， １Ｈ）， ７．５５－７．４１ （ｍ， １Ｈ）， ６．８９－６．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．６０ （ｄｄ，Ｊ ＝ ８．５， ３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５９ （ｔ，Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７８ （ｄ，Ｊ ＝ ３１．２ Ｈｚ， ８Ｈ）， ３．４０ （ｔ，Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６２ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ； ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ５２９．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例６の方法を使用して、８－ブロモ－５－クロロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン及び中間体Ｂ３を原料として、以下の化合物を合成できる：
実施例１００：８－（５－クロロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－８－イル）－Ｎ－（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－５－アミン
Figure 2022547815000301
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ９．４０－９．３０ （ｍ， １Ｈ）， ９．２５－９．１９ （ｍ， １Ｈ）， ８．８８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．３， ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５３－８．４７ （ｍ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １７．３， ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７０－６．６４ （ｍ， １Ｈ）， ４．８２ （ｄ， Ｊ ＝ １８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２０．５， １１．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４５ （ｄ， Ｊ ＝ １７．４ Ｈｚ， ２Ｈ） ｐｐｍ； ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ４３７．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例８４のステップ２の方法を使用して、塩化アンモニウム及び８－（５－（（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）アミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－８－イル）－５－メチルイミダゾロ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボン酸（実施例４４）を原料として縮合し、以下の化合物を合成できる：
実施例１０１：８－（５－（（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）アミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－８－イル）－５－メチルイミダゾロ［１，２－ａ］ピリジン－３－ホルムアミド
Figure 2022547815000302
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．５３ （ｓ， １Ｈ）， ９．３３ （ｓ， １Ｈ）， ８．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１９ （ｓ， １Ｈ）， ８．００ （ｓ， １Ｈ）， ７．５９ （ｓ， １Ｈ）， ７．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０１－６．９２ （ｍ， １Ｈ）， ６．７２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３５ （ｓ， ２Ｈ）， ２．６９ （ｄ， Ｊ ＝ １４．５ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ； ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ４５９．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１０２：８－（５－（（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）アミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－８－イル）－５－メチルイミダゾロ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
Figure 2022547815000303
２５ｍＬ丸底フラスコに８－（５－（（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）アミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－８－イル）－５－メチルイミダゾロ［１，２－ａ］ピリジン－３－ホルムアミド（実施例１０１）（３０ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）及び無水テトラヒドロフラン（２ｍｌ）を加え、氷水浴で無水トリフルオロ酢酸（２９ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１４ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応を常温で一晩撹拌し、反応液を回転乾燥させた後に黄色の固体を得、メタノールで洗浄して濾過し、白色の固体を得た。真空で乾燥させて純粋な８－（５－（（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）アミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－８－イル）－５－メチルイミダゾロ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（２４ｍｇ， ８０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．５３ （ｓ， １Ｈ）， ９．２３ （ｓ， １Ｈ）， ８．９１ （ｔ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５６ （ｓ， １Ｈ）， ７．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．００－６．９２ （ｍ， １Ｈ）， ６．７２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３５ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９９ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ； ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ４４１．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１０３：Ｎ－（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）－８－（５－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－８－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－５－アミン
ステップ１：Ｎ－（３－ブロモ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－Ｎ’－ヒドロキシカルボキシイミドＥ１５－１
Figure 2022547815000304
３－ブロモ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン（４００ｍｇ，１．４６ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（１０ｍＬ）混合物溶液にＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（３００ｍｇ，２．４９ｍｍｏｌ）を加え、窒素下で混合物を８０℃で３時間撹拌した。ＬＣＭＳは中間体への完全な転換を示した。５０℃に冷却し、その後にヒドロキシルアミン塩酸塩（１７３ｍｇ，２．４９ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を当該温度で５時間撹拌した。室温に冷却し、溶剤を回転乾燥により除去した後に水を加え、そして酢酸エチルで（３０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層を濃縮して精製し、黄色の油状物Ｅ１５－１（４５０ｍｇ，収率９７％）を得た。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ２８４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：８－ブロモ－５－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジンＥ１５－２
Figure 2022547815000305
Ｅ１５－１（４５０ｍｇ，１．５９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液に無水トリフルオロ酢酸（０．６６ｇ，３．１８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示し、濃縮して精製し、無色の油状物Ｅ１５－２（４００ｍｇ，９５％収率）を得た。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ２６６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：実施例６の方法を使用して、Ｅ１５－２及び中間体Ｂ３を原料として、Ｎ－（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）－８－（５－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－８－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－５－アミンを得た。
Figure 2022547815000306
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．５８ （ｓ， １Ｈ）， ９．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．１８ （ｔ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９７ （ｔ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３２ （ｓ， ２Ｈ） ｐｐｍ； ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ４７１．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１０４：２－（８－（５－（（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）アミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－８－イル）－５－メチルイミダゾロ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）アセトニトリル
ステップ１：２－（８－（５－（（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）アミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－８－イル）－５－メチルイミダゾロ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）アセトアミドＥ１６－１
Figure 2022547815000307
２５ｍＬ丸底フラスコに２－（８－（５－（（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）アミノ）アミノ］－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－８－イル）－５－メチルイミダゾロ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）酢酸（実施例８４）（１００ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）、ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）を加えた。室温で、重炭酸アンモニウム（８３ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）及びＯ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（１０３ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）をそれぞれ加えた。反応を常温で一晩撹拌して黄色の濁った液体を得、反応液を水（１０ｍｌ）でクエンチし、酢酸エチルで（１０ｍｌ×３）で抽出した。有機層を合わせた後に飽和食塩水（１０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチル：ジクロロメタン：メタノール＝（１：１：１）を移動相とし、溶出して純粋な目的生成物Ｅ１６－１（９０ｍｇ，９０．７％収率）を得た。
ステップ２：２－（８－（５－（（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）アミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－８－イル）－５－メチルイミダゾロ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）アセトニトリル
Figure 2022547815000308
２５ｍＬ丸底フラスコにＥ１６－１（９０ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）及び無水テトラヒドロフラン（２ｍｌ）を加え、氷水浴で無水トリフルオロ酢酸（８０ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２９ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）を加えた。反応を常温で一晩撹拌し、反応液を回転乾燥させた後に黄色の固体を得、メタノールで洗浄して濾過し、白色の固体を得た。真空で乾燥させて純粋な２－（８－（５－（（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）アミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－８－イル）－５－メチルイミダゾロ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）アセトニトリル（３０ｍｇ，３５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．３６ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８６ （ｄ， Ｊ ＝ １６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６２ （ｓ， １Ｈ）， ６．９６ （ｔ， Ｊ ＝ ９．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９６ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ； ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ４５５．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１０５：Ｎ－（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）－８－（５－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－８－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－５－アミン
ステップ１：８－ブロモ－５－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジンＥ１７－１
Figure 2022547815000309
２５ｍＬ丸底フラスコに８－ブロモ－５－クロロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン（１５０ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）及び無水メタノール（５ｍＬ）を加え、ナトリウムメトキシド（１７５．５８ｍｇ，３．２５ｍｍｏｌ）を加えた。反応を８０℃で３時間撹拌し、反応液を回転乾燥させた後にフラッシュシリカゲルカラム（溶離液は石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）によって精製して、純粋なＥ１７－１（０．１１ｇ，７４．２％）を得た。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ２２７．９， ２２９．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：実施例６の方法を使用して、８－ブロモ－５－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジンＥ１７－１及び中間体Ｂ３を原料として、Ｎ－（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）－８－（５－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－８－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－５－アミンを得ることができる。
Figure 2022547815000310
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．５４ （ｓ， １Ｈ）， ９．３３ （ｓ， １Ｈ）， ９．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８３ （ｓ， １Ｈ）， ８．５９ （ｓ， １Ｈ）， ６．９９－６．９３ （ｍ， １Ｈ）， ６．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ） ｐｐｍ； ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ４３３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例６の方法を使用して、４－ブロモベンゾ［ｃ］［１，２，５］チアジアゾール及び中間体Ｂ３を原料として、以下の化合物を合成できる：
実施例１０６：８－（ベンゾ［ｃ］［１，２，５］チアジアゾール－４－イル）－Ｎ－（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－５－アミン
Figure 2022547815000311
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．９５ （ｓ， １Ｈ）， ８．９２ （ｔ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．１， ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．００－６．９４ （ｍ， １Ｈ）， ６．７３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３２ （ｓ， ２Ｈ） ｐｐｍ； ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ４２０．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例８４の方法を使用して、エチル ６－フルオロ－８－（５－（（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）アミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－８－イル）イミダゾロ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキシレート（実施例２３）を原料として、加水分解した後にジメチルアミン塩酸塩と縮合して以下の化合物を得た：
実施例１０７：６－フルオロ－８－（５－（（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）アミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－８－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルイミダゾロ［１，２－ａ］ピリジン－３－ホルムアミド
Figure 2022547815000312
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．７１ （ｓ， １Ｈ）， ９．５６ （ｓ， １Ｈ）， ９．１４－８．９５ （ｍ， ３Ｈ）， ８．２１ （ｓ， １Ｈ）， ７．０１－６．９４ （ｍ， １Ｈ）， ６．７２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２０ （ｓ， ６Ｈ） ｐｐｍ； ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ４９１．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例８４の方法を使用して、エチル ６－フルオロ－８－（５－（（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）アミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－８－イル）イミダゾロ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキシレート（実施例２３）を原料として、加水分解した後に塩化アンモニウムと縮合して以下の化合物を得た：
実施例１０８：６－フルオロ－８－（５－（（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）アミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－８－イル）イミダゾロ［１，２－ａ］ピリジン－３－ホルムアミド
Figure 2022547815000313
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．５９－９．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ９．０４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．６， ２．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１４ （ｓ， １Ｈ）， ７．５５ （ｓ， １Ｈ）， ７．０２－６．９４ （ｍ， １Ｈ）， ６．７２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， ２Ｈ） ｐｐｍ； ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ４６３．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１０９：８－（５－（ジメチルアミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－８－イル）－Ｎ－（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－５－アミン
ステップ１：８－ヨード－Ｎ，Ｎ－ジメチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－アミンＥ１８－１
Figure 2022547815000314
ジメチルアミンのテトラヒドロフラン溶液（４ｍＬ，２Ｍ／Ｌ）に５－クロロ－８－ヨード－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン（２００ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を９０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示し、濃縮して精製し（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）、Ｅ１８－１（１９０ｍｇ，９０％）を得た。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ２８８．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：実施例６の方法を使用して、Ｅ１８－１及び中間体Ｂ３を原料として、以下の化合物を合成できる：
Figure 2022547815000315
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．３４ （ｓ， １Ｈ）， ８．６３ （ｓ， １Ｈ）， ８．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８５－６．７２ （ｍ， １Ｈ）， ６．６１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５７ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４１ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２４ （ｓ， ６Ｈ） ｐｐｍ； ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ４４６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例６の方法を使用して、４－ブロモベンゾチアゾール及び中間体Ｂ３を原料として、以下の化合物を合成できる：
実施例１１０：８－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－４－イル）－Ｎ－（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－５－アミン
Figure 2022547815000316
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．５１ （ｓ， １Ｈ）， ９．４３ （ｓ， １Ｈ）， ８．７８ （ｔ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４９ （ｓ， １Ｈ）， ８．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４－６．９３ （ｍ， １Ｈ）， ６．７２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３４ （ｓ， ２Ｈ） ｐｐｍ； ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ４１９．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１０９の方法を使用して、５－クロロ－８－ヨード－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン、モルホリン及び中間体Ｂ３を原料として、以下の化合物を合成できる：
実施例１１１：Ｎ－（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）－８－（５－モルホリノ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－８－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－５－アミン
Figure 2022547815000317
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．５３ （ｓ， １Ｈ）， ９．３２ （ｓ， １Ｈ）， ９．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８１ （ｓ， １Ｈ）， ８．５９ （ｓ， １Ｈ）， ６．９９－６．９４ （ｍ， １Ｈ）， ６．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９２－３．８１ （ｍ， ４Ｈ）， ３．５６－３．４６ （ｍ， ４Ｈ）， ３．３５ （ｓ， ２Ｈ） ｐｐｍ； ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ４８８．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１０９の方法を使用して、８－ブロモ－５－クロロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン、Ｎ－メチルピペラジン及び中間体Ｂ３を原料として、以下の化合物を合成できる：
実施例１１２：Ｎ－（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）－８－（５－（４－メチルピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－８－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－５－アミン
Figure 2022547815000318
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．５２ （ｓ， １Ｈ）， ９．３１ （ｓ， １Ｈ）， ９．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５８ （ｓ， １Ｈ）， ６．９９－６．９２ （ｍ， １Ｈ）， ６．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ４．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５１ （ｓ， ４Ｈ）， ３．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５８ （ｓ， ４Ｈ）， ２．２８ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ； ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ５０１．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１１３：８－（２，５－ジメチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－８－イル）－Ｎ－（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－５－アミン
ステップ１：（Ｅ）－Ｎ－（３－ブロモ－６－メチルピリジン－２－イル）－Ｎ’－ヒドロキシアセチルアミジンＥ１９－１
Figure 2022547815000319
３－ブロモ－６－メチルピリジン－２－アミン（５．０ｇ，２６．７ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（６０ｍＬ）混合物溶液に１，１－ジメトキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチルエタン－１－アミン（５．３ｇ， ４０．１ｍｍｏｌ）を加え、窒素下で、混合物を８０℃で３時間撹拌した。５０℃に冷却し、その後にヒドロキシルアミン塩酸塩（３．７ｇ，５３．５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を当該温度で５時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が基本的に完了したことを示し、溶剤を蒸発して水を加え、その後に酢酸エチルで（５０ｍＬ基本）で抽出し、合わせた有機層を濃縮してフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）によって精製して、Ｅ１９－１（５．３ｇ， ８８％）を得た。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ２４４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：８－ブロモ－２，５－ジメチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジンＥ１９－２
Figure 2022547815000320
Ｅ１９－１（５．３ｇ，２１．７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液に無水トリフルオロ酢酸（６．８４ｇ，３２．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示し、濃縮してフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）によって精製して、Ｅ１９－２（２．９ｇ，５９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７－６．８８ （ｍ， １Ｈ）， ２．６６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５２ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ； ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ２２６．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：実施例６の方法を使用して、Ｅ１９－２及び中間体Ｂ３を原料として、８－（２，５－ジメチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－８－イル）－Ｎ－（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－５－アミンを得ることができる。
Figure 2022547815000321
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．５３ （ｓ， １Ｈ）， ９．４４ （ｓ， １Ｈ）， ９．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３－６．９２ （ｍ， １Ｈ）， ６．７２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５８ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ； ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ４３１．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１１４：１－（（８－（５－（（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）アミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－８－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）メトキシ）－２－メチルプロパン－２－オール
ステップ１：８－ブロモ－５－（ブロモメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジンＥ２０－１
Figure 2022547815000322
１００ｍＬ丸底フラスコに８－ブロモ－５－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン（２ｇ，９．４３ｍｍｏｌ）及び四塩化炭素（２０ｍｌ）を加え、氷水浴でブロモスクシンイミド（２ｇ，１１．３ｍｍｏｌ）及びアゾビスイソブチロニトリル（３１０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）を加えた。添加が完了した後、反応を常温から８０℃に昇温し、反応を１６時間維持した。反応液を亜硫酸ナトリウム水溶液で洗浄した後に回転乾燥させ、赤褐色の固体を得、フラッシュカラム（溶離液は石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）によって精製して、赤褐色の固体を得た。真空で乾燥させて純粋なＥ２０－１（１．７ｇ，６２％収率）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．４８ （ｓ， １Ｈ）， ７．７７ （ｄ，Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７ （ｄ，Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９０ （ｓ， ２Ｈ） ｐｐｍ； ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ２９１．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：１－（（８－ブロモ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）メトキシ）－２－メチルプロパン－２－オールＥ２０－２
Figure 2022547815000323
５０ｍＬ丸底フラスコに２－メチルプロパン－１，２－ジオール（６０ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ）及び無水テトラヒドロフラン（４ｍｌ）を加え、氷水浴で５分間撹拌した後にカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（９０ｍｇ，０．８０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を氷水浴でさらに３０分間撹拌し、室温に昇温して２時間撹拌し、Ｅ２０－１（９７ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）を加え、さらに一晩撹拌した。１０ｍＬ水を加え、酢酸エチルで（１０ｍｌ×３）で抽出した。有機層を合わせた後に飽和食塩水（１０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（溶離液は石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）、純粋なＥ２０－２（４０ｍｇ，２０％収率）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．４２ （ｓ， １Ｈ）， ７．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５５ （ｓ， ２Ｈ）， １．７２ （ｓ， １Ｈ）， １．２７ （ｓ， ６Ｈ） ｐｐｍ； ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ３００．０， ３０２．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：実施例６の方法を使用して、Ｅ２０－２及び中間体Ｂ３を原料として、以下の化合物を得ることができる：
Figure 2022547815000324
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ９．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４４ （ｓ， １Ｈ）， ７．４４ （ｓ， １Ｈ）， ７．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８９－６．８１ （ｍ， １Ｈ）， ６．６７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３５ （ｔ， Ｊ ＝ ４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．８４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６４ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２２ （ｓ， ２Ｈ）， １．２８ （ｓ， ６Ｈ） ｐｐｍ； ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ４６０．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１１５：８－（５－（（ジメチルアミノ）メチル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－８－イル）－Ｎ－（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－５－アミン
ステップ１：１－（８－ブロモ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルメタンアミンＥ２０－３
Figure 2022547815000325
１００ｍＬ丸底フラスコにＥ２０－１（１ｇ，３．４４ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）を加え、氷水浴で１Ｍのジメチルアミンテトラヒドロフラン溶液（１７ｍｌ，１７．２ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．５９ｇ，１．４３ｍｍｏｌ）を加えた。添加が完了した後、反応を常温から８０℃に昇温し、反応を３時間維持した。反応完了後、液体を回転乾燥して黄褐色の固体を得、フラッシュカラム（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）により溶出し精製して、黄色の固体Ｅ２０－３（０．６ｇ，６８．３％収率）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．７４－８．３８ （ｍ， １Ｈ）， ８．１４－７．８５ （ｍ， １Ｈ）， ７．３１－６．９０ （ｍ， １Ｈ）， ４．０３－３．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３８－２．２０ （ｍ， ６Ｈ） ｐｐｍ； ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ２５５．０， ２５７．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：実施例６の方法を使用して、Ｅ２０－３及び中間体Ｂ３を原料として、８－（５－（（ジメチルアミノ）メチル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－８－イル）－Ｎ－（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－５－アミンを得ることができる。
Figure 2022547815000326
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．５５ （ｓ， １Ｈ）， ９．４６ （ｓ， １Ｈ）， ９．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．９３ （ｓ， １Ｈ）， ８．６３ （ｓ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．３， ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３６ （ｔ， ２Ｈ）， ２．３５ （ｓ， ６Ｈ） ｐｐｍ； ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ４６０．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１１５の方法を使用して、Ｅ２０－１，Ｎ－メチルモルホリン及び中間体Ｂ３を原料として、以下の化合物を得ることができる：
実施例１１６：Ｎ－（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）－８－（５－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－８－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－５－アミン
Figure 2022547815000327
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．５５ （ｓ， １Ｈ）， ９．４５ （ｓ， １Ｈ）， ９．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．９３ （ｓ， １Ｈ）， ８．６３ （ｓ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０２－６．９２ （ｍ， １Ｈ）， ６．７２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ４．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３０ （ｓ， ２Ｈ）， ２．６１ （ｓ， ４Ｈ）， ２．４０ （ｓ， ４Ｈ）， ２．１９ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ； ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ５１５．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１１５の方法を使用して、Ｅ２０－１，１－アミノ－２－メチル－２－プロパノール及び中間体Ｂ３を原料として、以下の化合物を得ることができる：
実施例１１７：１－（（（８－（５－（（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）アミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－８－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）メチル）アミノ）－２－メチルプロパン－２－オール
Figure 2022547815000328
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．５５ （ｓ， １Ｈ）， ９．４５ （ｓ， １Ｈ）， ９．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．９２ （ｓ， １Ｈ）， ８．６５ （ｓ， １Ｈ）， ７．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９６ （ｄ， Ｊ ＝ １０．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３７ （ｓ， １Ｈ）， ３．３０ （ｓ， ２Ｈ）， ２．０７ （ｓ， ２Ｈ）， １．１２ （ｓ， ６Ｈ） ｐｐｍ； ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ５０４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１１５の方法を使用して、Ｅ２０－１，モルホリン及び中間体Ｂ３を原料として、以下の化合物を得ることができる：
実施例１１８：Ｎ－（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）－８－（５－（モルホリノメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－８－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－５－アミン
Figure 2022547815000329
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．５５ （ｓ， １Ｈ）， ９．４５ （ｓ， １Ｈ）， ９．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．９４ （ｓ， １Ｈ）， ８．６４ （ｓ， １Ｈ）， ７．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９７ （ｔ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６５ （ｓ， ４Ｈ）， ３．３３ （ｓ， ２Ｈ）， ２．６０ （ｓ， ４Ｈ） ｐｐｍ； ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ５０２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例６のステップ２の方法を使用して、７－ピナコールボロネート－２Ｈ－インダゾール及び中間体Ｂ３を原料として、以下の化合物を得ることができる：
実施例１１９：Ｎ－（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）－８－（１Ｈ－インダゾール－７－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－５－アミン
Figure 2022547815000330
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．８６ （ｓ， １ Ｈ） ９．５２ （ｓ， １ Ｈ） ８．７８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．１５ （ｄ， Ｊ ＝ １．３ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．９４ （ｓ， １ Ｈ） ７．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ １ Ｈ） ７．２２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．０４ － ６．９０ （ｍ， １ Ｈ） ６．７２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ３．９ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ２ Ｈ） ４．５７ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２ Ｈ） ３．３８ （ｍ， ２ Ｈ） ｐｐｍ； ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ４０２．１ ［Ｍ＋Ｈ］ ＋．
実施例１２０：Ｎ－（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）－８－（５－メチルテトラゾール［１，５－ａ］ピリジン－８－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－５－アミン
ステップ１：８－ブロモ－５－メチルテトラゾール［１，５－ａ］ピリジンＥ２１－１
Figure 2022547815000331
３－ブロモ－２－クロロ－６－メチルピリジン（１．００ｇ，４．８４ｍｍｏｌ）、アジドトリメチルシラン（１．１２ｇ，９．６９ｍｍｏｌ）、フッ化テトラブチルアンモニウム三水和物（３．０６ｇ，９．６９ｍｍｏｌ）の混合物を８５℃で１６時間撹拌し、反応完了後、室温に冷却し、混合物にジクロロメタン（５０ｍＬ）を添加して希釈し、その後にそれぞれ水（１０ｍＬ×４）及び飽和食塩水（１０ｍＬ×２）で洗浄した。有機相を混合し、乾燥し、濃縮して、シリカゲルカラムによって精製してＥ２１－１（０．５０ｇ，４８％収率）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．６， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ； ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ２１４．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：実施例６の方法を使用して、Ｅ２１－１及び中間体Ｂ３を原料として、以下の化合物を得ることができる：
Ｎ－（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）－８－（５－メチルテトラゾール［１，５－ａ］ピリジン－８－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－５－アミン
Figure 2022547815000332
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．５８ （ｓ， １Ｈ）， ９．４０ （ｓ， １Ｈ）， ９．２９ （ｄ， Ｊ＝７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．０６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．５２ － ７．４８ （ｍ， １Ｈ）， ７．０１ － ６．９５ （ｍ， １Ｈ）， ６．７３ （ｄｄ， Ｊ＝３．９， ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８１ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ４．５７ （ｔ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３２ － ３．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９３ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ； ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ４１８．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１２１：８－（５－（（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）アミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－８－イル）－５－メトキシイミダゾロ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ステップ１：５－クロロ－８－ヨードイミダゾロ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルＥ２２－１
Figure 2022547815000333
５０ｍＬ丸底フラスコに３－エトキシアクリロニトリル（１．１４ｇ，１１．７９ｍｍｏｌ）、ジオキサン（１２ｍｌ）及び水（４ｍｌ）を加えた。氷浴でＮ－ブロモスクシンイミド（２．１ｇ，１１．７９ｍｍｏｌ）を分割添加し、３０分間撹拌した後に室温でさらに２時間撹拌し、その後に反応液に５－クロロ－８－ヨードイミダゾロ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（１ｇ，３．９３ｍｍｏｌ）を加えた。ＬＣＭＳにより反応が完了したことを検出した後に、水（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機層を集め、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後に回転乾燥させた。粗品をフラッシュクロマトグラフィーカラム（溶離液は石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）によって精製して黄色の固体としてのＥ２２－１（８００ｍｇ，６７％収率）を得た。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ３０３．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：５－ヒドロキシ－８－ヨードイミダゾロ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルＥ２２－２
Figure 2022547815000334
２５ｍＬ丸底フラスコにＥ２２－１（５００ｍｇ，１．６５ｍｍｏｌ）、メタノール（５ｍｌ）を加え、氷浴下、ナトリウムメトキシド溶液（０．５ｍｌ）を加えた。反応を８０℃に昇温し、反応を１時間維持した。ＬＣＭＳにより反応が完了したことを検出した後に、水（１０ｍｌ）を加えて酢酸エチルで（２０ｍｌ×３）で抽出した。有機相を合わせた後に無水硫酸ナトリウムで乾燥し、回転乾燥させ、得られた粗品をフラッシュクロマトグラフィーカラム（溶離液は石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）によって精製して白色の固体としてのＥ２２－２（３００ｍｇ，６０％収率）を得た。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ２９９．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：実施例６の方法を使用して、Ｅ２２－２及び中間体Ｂ３を原料として、以下の化合物を得ることができる：
８－（５－（（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）アミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－８－イル）－５－メトキシイミダゾロ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
Figure 2022547815000335
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．５２ （ｓ， １Ｈ）， ９．１８ （ｓ， １Ｈ）， ８．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８３ （ｓ， １Ｈ）， ８．５１ （ｓ， １Ｈ）， ６．９６ （ｓ， １Ｈ）， ６．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２７－３．２３ （ｍ， ２Ｈ） ｐｐｍ； ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ４５７．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１０９の方法を使用して、８－ヨード－５－クロロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン、テトラヒドロピロール及び中間体Ｂ３を原料として、以下の化合物を合成できる：
実施例１２２：Ｎ－（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）－８－（５－（ピロリジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－８－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－５－アミン
Figure 2022547815000336
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．５１ （ｓ， １Ｈ）， ９．２４ （ｓ， １Ｈ）， ９．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６８ （ｓ， １Ｈ）， ８．４６ （ｓ， １Ｈ）， ７．００－６．９１ （ｍ， １Ｈ）， ６．７１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８２ （ｓ， ４Ｈ）， ３．３１ （ｓ， ２Ｈ）， ２．００ （ｓ， ４Ｈ） ｐｐｍ； ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ４７２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１０９の方法を使用して、８－ヨード－５－クロロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン、４－（ピペリジン－４－イル）モルホリン及び中間体Ｂ３を原料として、以下の化合物を合成できる：
実施例１２３：Ｎ－（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）－８－（５－（４－モルホリノピペリジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－８－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－５－アミン
Figure 2022547815000337
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．５２ （ｓ， １Ｈ）， ９．３１ （ｓ， １Ｈ）， ９．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７８ （ｓ， １Ｈ）， ８．５８ （ｓ， １Ｈ）， ７．０１－６．９２ （ｍ， １Ｈ）， ６．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１２ （ｄ， Ｊ ＝ １１．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７２－３．５０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．３２－３．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９１ （ｔ， Ｊ ＝ １１．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５８－２．５１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ９．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９６ （ｄ， Ｊ ＝ １２．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２０．５， １１．４ Ｈｚ， ２Ｈ） ｐｐｍ； ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ５７１．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１０９の方法を使用して、８－ヨード－５－クロロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン、２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン及び中間体Ｂ３を原料として、以下の化合物を合成できる：
実施例１２４：８－（５－（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－８－イル）－Ｎ－（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－５－アミン
Figure 2022547815000338
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．５１ （ｓ， １Ｈ）， ９．２５ （ｓ， １Ｈ）， ９．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７０ （ｓ， １Ｈ）， ８．５０ （ｓ， １Ｈ）， ７．０２－６．９１ （ｍ， １Ｈ）， ６．７１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７６ （ｄ， Ｊ ＝ １１．０ Ｈｚ， ６Ｈ）， ４．６２－４．４４ （ｍ， ６Ｈ）， ３．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ） ｐｐｍ； ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ５００．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１２５：５－（ジメチルアミノ）－８－（５－（（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）アミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－８－イル）イミダゾロ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ステップ１：５－（ジメチルアミノ）－８－ヨードイミダゾロ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルＥ２２－３
Figure 2022547815000339
２５ｍＬ丸底フラスコにＥ２２－１（１００ｍｇ，０．３２９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）を加えた。氷浴下で、固体のジメチルアミン塩酸塩（８０ｍｇ，０．９９ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１４０ｍｇ，０．９９ｍｍｏｌ）を加えた。反応を１１０℃に昇温し、温度を維持して一晩撹拌した。ＬＣＭＳにより反応が完了したことを検出した後に、水（５ｍＬ）を加え、そして酢酸エチルで（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機層を集め、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後に回転乾燥させた。粗品をフラッシュクロマトグラフィーカラム（溶離液は石油エーテル：酢酸エチル＝１２：１）によって精製して白色の固体としてのＥ２２－３（８０ｍｇ，７７．６％収率）を得た。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ３１３．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：実施例６の方法を使用して、Ｅ２２－３及び中間体Ｂ３を原料として、以下の化合物を得ることができる：
Figure 2022547815000340
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．５２ （ｓ， １Ｈ）， ９．１９ （ｓ， １Ｈ）， ８．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８６ （ｓ， １Ｈ）， ８．５３ （ｓ， １Ｈ）， ７．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０２－６．９２ （ｍ， １Ｈ）， ６．７２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ４．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３１ （ｓ， ２Ｈ）， ２．８６ （ｓ， ６Ｈ） ｐｐｍ； ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ４７０．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１２５の方法を使用して、Ｅ２２－１、モルホリン及び中間体Ｂ３を原料として、以下の化合物を得ることができる：
実施例１２６：８－（５－（（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）アミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－８－イル）－５－モルホリノイミダゾロ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
Figure 2022547815000341
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．５２ （ｓ， １Ｈ）， ９．１９ （ｓ， １Ｈ）， ８．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．５４ （ｓ， １Ｈ）， ７．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０１－６．９３ （ｍ， １Ｈ）， ６．７２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９３ （ｄ， Ｊ ＝ １２．５ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．３３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．６， ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ） ｐｐｍ； ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ５１２．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例６の方法を使用して、４－ブロモ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール及び中間体Ｂ３を原料として、以下の化合物を合成できる：
実施例１２７：８－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－７－イル）－Ｎ－（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－５－アミン
Figure 2022547815000342
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．６７ （ｓ， １ Ｈ） ９．１１ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ８．９９ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ８．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．５５ － ７．６５ （ｍ， １ Ｈ） ６．９５ － ７．００ （ｍ， １ Ｈ） ６．７１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ３．９ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．７９ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ） ４．５５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２ Ｈ） ３．３６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２ Ｈ） ｐｐｍ； ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ４０３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１１５の方法を使用して、Ｅ２０－１、Ｎ１，Ｎ１，Ｎ２－トリメチルエタン－１，２－ジアミン及び中間体Ｂ３を原料として、以下の化合物を得ることができる：
実施例１２８：Ｎ１－（（８－（５－（（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）アミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－８－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）メチル）－Ｎ１，Ｎ２，Ｎ２－トリメチルエタン－１，２－ジアミン
Figure 2022547815000343
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．５４ （ｓ， １Ｈ）， ９．４３ （ｓ， １Ｈ）， ９．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．９４ （ｓ， １Ｈ）， ８．６２ （ｓ， １Ｈ）， ７．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９７ （ｔ， Ｊ ＝ ９．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１５ （ｓ， ６Ｈ） ｐｐｍ； ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ５１７．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１０９の方法を使用して、８－ブロモ－５－クロロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン、２－メチルモルホリン及び中間体Ｂ３を原料として、以下の化合物を合成できる：
実施例１２９：Ｎ－（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）－８－（５－（２－メチルモルホリノ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－８－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－５－アミン
Figure 2022547815000344
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．５３ （ｓ， １Ｈ）， ９．３２ （ｓ， １Ｈ）， ９．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８１ （ｓ， １Ｈ）， ８．６０ （ｓ， １Ｈ）， ６．９７ （ｓ， １Ｈ）， ６．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７６－６．６７ （ｍ， １Ｈ）， ４．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９９ （ｄ， Ｊ ＝ １１．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．８２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １９．０， ９．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３１ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．６， ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７０ （ｄ， Ｊ ＝ １０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ； ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ５０２．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１３０：５－（（ジメチルアミノ）メチル）－８－（５－（（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）アミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－８－イル）イミダゾロ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ステップ１：８－ブロモ－５－メチルイミダゾロ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルＥ２３－１
Figure 2022547815000345
０２で１，４－ジオキサン（３０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）中の３－エトキシプロプ－２－エンニトリル（２．６ｇ，２５．７ｍｍｏｌ）の溶液にＮ－ブロモスクシンイミド（３．８１ｇ，１６．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で２時間撹拌し、その後に化合物３－ブロモ－６－メチルピリジン－２－アミン（１ｇ，５．３５ｍｍｏｌ）を混合物に加え、反応を室温に加温して２時間撹拌した。その後に反応を９０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳにより反応が完了したことを検出した後に、反応に水（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出し（３０ｍＬ×３）、有機層を合わせて濃縮し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（溶離液は石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）、Ｅ２３－１（６００ｍｇ，４７％収率）を得た。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ２３６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：８－ブロモ－５－（ブロモメチル）イミダゾロ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルＥ２３－２
Figure 2022547815000346
化合物Ｅ２３－１（４５０ｍｇ，１．９１ｍｍｏｌ）の四塩化炭素溶液（１０ｍＬ）に、Ｎ－ブロモスクシンイミド（４０７ｍｇ，２．２９ｍｍｏｌ）及びアゾビスイソブチロニトリル（４７ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を窒素下、８０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が成功したことを示し、混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）、Ｅ２３－２（３５０ｍｇ，５８％収率）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．６６ （ｓ， １Ｈ）， ８．００ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２８ （ｓ， ２Ｈ）． ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ３１３．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：８－ブロモ－５－（（ジメチルアミノ）メチル）イミダゾロ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルＥ２３－３
Figure 2022547815000347
２５ｍＬ反応フラスコにＥ２３－２（１００ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）及びジメチルアミンのテトラヒドロフラン溶液（２Ｍ，１０ｍＬ）を加えた。反応を７０℃で１５時間撹拌し、反応液を回転乾燥させた後に酢酸エチル及び水で抽出し、有機層を回転乾燥し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）、Ｅ２３－３（７０ｍｇ，７８．４％収率）を得た。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ２７９．０， ２８１．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４：実施例６の方法を使用して、Ｅ２３－３及び中間体Ｂ３を原料として、以下の化合物を得ることができる：
Ｎ－（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）－８－（５－（２－メチルモルホリノ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－８－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－５－アミン
Figure 2022547815000348
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．４７ （ｓ， １Ｈ）， ９．１９ （ｓ， １Ｈ）， ８．８９ （ｓ， １Ｈ）， ８．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４７ （ｓ， １Ｈ）， ７．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９３－６．８７ （ｍ， １Ｈ）， ６．６５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２４ （ｓ， ２Ｈ）， ２．１４ （ｓ， ６Ｈ） ｐｐｍ； ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ４８４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１３１：Ｎ－（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）－８－（６－フルオロ－５－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－８－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－５－アミン
ステップ１：３－ブロモ－５－フルオロ－６－メチルピリジン－２－アミンＥ２４－１
Figure 2022547815000349
０℃で５－フルオロ－６－メチルピリジン－２－アミン（４．５０ｇ，３５．７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５０ｍＬ）溶液にＮ－ブロモスクシンイミド（７．６２ｇ，４２．８ｍｍｏｌ）を分割添加し、室温にゆっくりと昇温し、室温で１２時間撹拌し反応させた。反応完了後、混合物に酢酸エチル（１００ｍＬ）を加えて希釈し、その後に飽和炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ×３）及び飽和食塩水（８０ｍＬ）でそれぞれ洗浄した。有機相を乾燥、濃縮し、粗品Ｅ２４－１（７．４０ｇ，６０％収率）を得、そのまま次のステップに使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７６ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ２．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ； ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ２０４．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：（Ｅ）－Ｎ’－（３－ブロモ－５－フルオロ－６－メチルピリジン－２－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミジンＥ２４－２
Figure 2022547815000350
２５０ｍＬ単口フラスコにＥ２４－１（３．００ｇ，１４．６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（３．４９ｇ，２９．３ｍｍｏｌ）、トルエン（１００ｍＬ）を順次に加え、反応を１１０℃に昇温して１２時間反応させ、ＬＣＭＳにより原料が完全に反応したことを検出し、反応液を濃縮して、粗品Ｅ２４－２（３．８０ｇ）を得、そのまま次のステップに使用した。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ２６１．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：（Ｅ）－Ｎ－（３－ブロモ－５－フルオロ－６－メチルピリジン－２－イル）－Ｎ’－ヒドロキシホルムアミジンＥ２４－３
Figure 2022547815000351
２５０ｍＬ単口フラスコにＥ２４－２（３．８０ｇ，１４．６ｍｍｏｌ）、塩酸ヒドロキシルアミン（２．０３ｇ，２９．２ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（２．４０ｇ，２９．２ｍｍｏｌ）、エタノール（６０ｍＬ）を順次に加えた。反応を窒素ガスの雰囲気下で５５℃に昇温して１２時間反応させ、ＬＣＭＳにより反応が完了したことを検出し、室温に降温し、減圧下で濃縮してエタノールを除去し、粗品（Ｅ）－Ｎ－（３－ブロモ－５－フルオロ－６－メチルピリジン－２－イル）－Ｎ’－ヒドロキシホルムアミジンを得、水（５０ｍＬ）でスラリー化し、固体を集め、乾燥して褐色の固体としての生成物Ｅ２４－３（３．０８ｇ，８５．０％収率）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．２６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．０８ （ｓ， ２Ｈ）， ７．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ； ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ２４７．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４：８－ブロモ－６－フルオロ－５－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジンＥ２４－４
Figure 2022547815000352
０℃でＥ２４－３（３．０８ｇ，１２．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液に無水トリフルオロ酢酸（７．８２ｇ，３７．３ｍｍｏｌ）を滴下した。その後に室温にゆっくりと昇温し、そして室温で１２時間撹拌して反応させた。反応完了後、０℃で混合物に飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）を加えてクエンチし、混合物に水（５０ｍＬ）を加えて希釈し、ジクロロメタン（１００ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相を飽和食塩水（３０ｍＬ×２）で洗浄し、乾燥、濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラム（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）によって精製して黄色の固体としての生成物Ｅ２４－４（２．１０ｇ ， ７３．５％収率）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．４１ （ｓ， １Ｈ）， ７．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ； ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ２２９．８ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ５：実施例６の方法を使用して、Ｅ２４－４及び中間体Ｂ３を原料として、以下の化合物を得ることができる：
Ｎ－（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）－８－（６－フルオロ－５－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－８－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－５－アミン
Figure 2022547815000353
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．６２ （ｓ， １Ｈ）， ９．５７ （ｓ， １Ｈ）， ９．３２ （ｄ， Ｊ＝１１．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．０９ － ９．０４ （ｍ， １Ｈ）， ８．７０ （ｓ， １Ｈ）， ６．９８ （ｔ， Ｊ＝９．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７３ （ｄｄ， Ｊ＝３．９， ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８０ （ｄ， Ｊ＝３．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５６ （ｔ， Ｊ＝８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６４ － ３．５８ （ｍ， １Ｈ）， ３．３２ － ３．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７６ （ｄ， Ｊ＝２．５ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ； ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ４３５．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１１５の方法を使用して、Ｅ２０－１、イミダゾール及び中間体Ｂ３を原料として、以下の化合物を得ることができる：
実施例１３２：８－（５－（（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－８－イル）－Ｎ－（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－５－アミン
Figure 2022547815000354
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．５４－９．５１ （ｍ， １Ｈ）， ９．４４ （ｓ， １Ｈ）， ９．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７２ （ｓ， １Ｈ）， ７．９０ （ｓ， １Ｈ）， ７．３５ （ｓ， １Ｈ）， ７．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９６ （ｓ， １Ｈ）， ６．７２ （ｓ， １Ｈ）， ５．８１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．７８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１７－３．１５ （ｍ， ２Ｈ） ｐｐｍ； ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ４８３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１３３：Ｎ－（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）－８－（５－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－８－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－５－アミン
ステップ１：３－ブロモ－２－ヒドラジノ－６－メチルピリジンＥ２５－１
Figure 2022547815000355
３－ブロモ－２－クロロ－６－メチルピリジン（４．５０ｇ，２１．８０ｍｍｏｌ）をＮ－メチルピロリドン（１２ｍＬ）に溶解させた。２５℃で混合物にヒドラジン水和物（４．３２ｍＬ，８７．１８ｍｍｏｌ）を加え、閉じたタンクの条件下、１１０℃で１６時間反応させた。完了後、反応液に水１００ｍＬを加え、その後に酢酸エチルで抽出した。有機相を混合し、乾燥、濃縮し、粗品Ｅ２５－１（３．５０ｇ， ７９．５％収率）を得た。粗品はそのまま次のステップに使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．２４ （ｓ， １ Ｈ） ６．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．２１ （ｓ， ２ Ｈ） ２．３２ （ｓ， ３ Ｈ） ｐｐｍ； ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ２０３．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：８－ブロモ－５－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジンＥ２５－２
Figure 2022547815000356
１００ｍＬ単口フラスコにＥ２５－１（３．５ｇ， １７．０ｍｍｏｌ）、オルトギ酸トリメチル（３３．０ｇ， ３１１ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（３９．５ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）を順次に加え、反応を１００℃に昇温し窒素ガスの雰囲気下で１０時間反応させ、ＴＬＣにより原料が残っていないことを検出し、反応液を回転乾燥させた後に、粗品をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（２０ｍＬ）でスラリー化した後にろ過し、固体を真空で乾燥させてＥ２５－２（３ｇ，８１．６％収率）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．８４ （ｓ， １ Ｈ） ７．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．５７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．２， ０．８ Ｈｚ， １ Ｈ） ２．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ０．６ Ｈｚ， ３ Ｈ） ｐｐｍ； ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ２１１．８ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：実施例６の方法を使用して、Ｅ２５－２及び中間体Ｂ３を原料として、以下の化合物を得ることができる：
Ｎ－（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）－８－（５－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－８－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－５－アミン
Figure 2022547815000357
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．６３ （ｓ， １Ｈ）， ９．５５ （ｓ， １Ｈ）， ９．３９ （ｓ， １Ｈ）， ８．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．９２ （ｓ， １Ｈ）， ７．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９７ （ｔ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．８， ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７９ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３７ －３．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７２ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ； ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ４１７．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１３４：Ｎ－（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）－８－（５－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－８－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－５－アミン
ステップ１：５－ブロモ－４－アミノ－２－メチルピリミジンＥ２６－１
Figure 2022547815000358
５－ブロモ－４－クロロ－２－メチルピリミジン（１．９ｇ，９．１６ｍｍｏｌ）、アンモニア（７．２８ｇ，５８．１６ｍｍｏｌ，２８％純度）をＮ－メチルピロリドン（１２ｍＬ）に溶解させた。閉じたタンクの条件下、１１０℃で４時間反応させた。完了後、反応液に水２０ｍＬを加え、その後に酢酸エチルで抽出した。有機相を混合し、乾燥し、濃縮して、粗品をカラムクロマトグラフィー（移動相：石油エーテル／酢酸エチル＝１：１）により分離して、Ｅ２６－１（８００ｍｇ， ４６．４％収率）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．２７ （ｓ， １ Ｈ） ５．５６ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ） ２．４７ （ｓ， ３ Ｈ） ｐｐｍ；ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ １８７．８ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：（Ｅ）－Ｎ’－（５－ブロモ－２－メチルピリミジン－４－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミジンＥ２６－２
Figure 2022547815000359
Ｅ２６－１（０．５ｇ，２．６６ｍｍｏｌ）及び１，１－ジメトキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチルメタンアミン（６３３ｍｇ，５．３２ｍｍｏｌ）をトルエン（１０ｍＬ）に溶解させ、反応液を１００℃で、窒素ガスの雰囲気で１０時間反応させ、ＬＣＭＳにより反応が完了したことを検出した。反応液を濃縮し乾燥した後にＥ２６－２（０．６５ｇ， １００％収率）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．６１ （ｓ， １ Ｈ） ８．４５ （ｓ， １ Ｈ） ３．２０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５３ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ； ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ２４３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：（Ｅ）－Ｎ－（５－ブロモ－２－メチルピリミジン－４－イル）－Ｎ’－ヒドロキシホルムアミジンＥ２６－３
Figure 2022547815000360
Ｅ２６－２（０．６４６ｇ，２．６６ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（３６９ｍｇ，５．３１ｍｍｏｌ）及び無水酢酸ナトリウム（４７９ｍｇ，５．８５ｍｍｏｌ）を無水エタノール（１０ｍＬ）に溶解させ、反応液を５０℃で、窒素ガスの雰囲気で４時間反応させ、ＴＬＣにより反応が完了したことを検出した。反応液を濾過し、フィルターケーキを水で洗浄し、乾燥した後にＥ２６－３（４００ｍｇ， ６５．１％収率）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．０８ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ８．５９ （ｓ， １ Ｈ） ８．２４ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ７．９６ （ｓ， １ Ｈ） ２．４７ （ｓ， ３ Ｈ） ｐｐｍ； ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ２３１．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４：８－ブロモ－５－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジンＥ２６－４
Figure 2022547815000361
０℃で、Ｅ２６－３（（７５０ｍｇ，３．２５ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）溶液に無水トリフルオロ酢酸（２．０５ｇ，９．７４ｍｍｏｌ）を滴下した。反応を自然的に２５℃に昇温し、１２時間反応させ、ＴＬＣにより反応が完了したことを検出した。反応液を回転乾燥させた後に飽和重炭酸ナトリウム溶液（２０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン／メタノール（１００ｍＬ，Ｖ／Ｖ＝１０：１）で抽出し、有機相を乾燥し濃縮して粗品をフラッシュシリカゲルカラムにより分離して、Ｅ２６－４（３２０ｍｇ，４６．２％収率）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．７２ （ｓ， １ Ｈ） ８．４７ （ｓ， １ Ｈ） ２．８６ （ｓ， ３ Ｈ） ｐｐｍ； ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ２１２．８ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ５：実施例６の方法を使用して、Ｅ２６－４及び中間体Ｂ３を原料として、以下の化合物を得ることができる：
Ｎ－（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）－８－（５－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－８－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－５－アミン
Figure 2022547815000362
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．６８ （ｓ， １Ｈ）， ９．５５ （ｓ， １Ｈ）， ９．３８ （ｓ， １Ｈ）， ９．０２ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７８ （ｓ， １Ｈ）， ７．００ － ６．９３ （ｍ， １Ｈ）， ６．７２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．９， ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５５ （ｔ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３２－ ３．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９６ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ； ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ４１８．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１３５：２－（８－（５－（（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）アミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－８－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）プロパン－２－オール
ステップ１：（Ｅ）－５－ブロモ－６－（（（ジメチルアミノ）メチレン）アミノ）－ピリジン－２－カルボン酸メチルエステルＥ２７－１
Figure 2022547815000363
（Ｅ）－５－ブロモ－６－（（（ジメチルアミノ）メチレン）アミノ）－ピリジン－２－カルボン酸メチルエステル（５．０ｇ，２１．６ｍｍｏｌ）、１，１－ジメトキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチルメタンアミン（５．１６ｇ，４３．３ｍｍｏｌ）をトルエン（１００ｍＬ）に溶解させ、反応液を１１０℃に昇温して４時間反応させ、ＴＬＣにより原料が残っていないことを検出し、反応液を濃縮して粗品Ｅ２７－１（６．００ｇ）を得た。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ２８５．７ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：（Ｅ）－５－ブロモ－６－（（（ヒドロキシアミノ）メチレン）アミノ）－ピリジン－２－カルボン酸メチルエステルＥ２７－２
Figure 2022547815000364
反応フラスコにＥ２７－１（６．０ｇ，２０．９７ｍｍｏｌ）、塩酸ヒドロキシルアミン（２．９１ｇ，４１．９４ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（３．４４ｇ，４１．９ｍｍｏｌ）、エタノール（６０ｍＬ）を順次に加えた。反応液を窒素雰囲気下で５０℃に昇温して４時間反応させ、ＬＣＭＳにより反応が完了したことを検出し、室温に降温し、ろ過してＥ２７－２（５．９ｇ，８５．０％収率）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．４１ － ８．２９ （ｍ， １Ｈ）， ８．２６ － ８．１９ （ｍ， １Ｈ）， ７．９３ （ｄ， Ｊ＝７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５７ （ｄ， Ｊ＝７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９７ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ； ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ２７３．７［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：８－ブロモ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－カルボン酸メチルエステルＥ２７－３
Figure 2022547815000365
室温で、Ｅ２７－２（１０ｇ，３６．４９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液に無水トリフルオロ酢酸（２３．０ｇ，１０９ｍｍｏｌ）を滴下した。その後に７５℃にゆっくりと昇温し、撹拌しながら３時間反応させた。反応完了後、０℃で混合物に飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）を加えてクエンチし、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相を乾燥、濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラム（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１乃至４：１）によって精製して、白色の固体としてのＥ２７－３（５．００ｇ，収率５３．５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．５２ （ｓ， １Ｈ）， ７．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０８ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ；ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ２５６．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４：２－（８－ブロモ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）プロパン－２－オールＥ２７－４
Figure 2022547815000366
－３０℃で、Ｅ２７－３（５００ｍｇ，１．９５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍＬ）に臭化メチルマグネシウム（３Ｍ，２．６０ｍＬ）を滴下し、この温度で３時間撹拌した。反応完了後、反応液に水（１０ｍＬ）を加えてクエンチし、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相を乾燥、濃縮した後にフラッシュシリカゲルカラムによって精製して、Ｅ２７－４（４００ｍｇ，８０．０％収率）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．６１ （ｓ， １Ｈ）， ８．０５ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９１ （ｓ， １Ｈ）， １．７２ （ｓ， ６Ｈ） ｐｐｍ； ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ２５５．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ５：実施例６の方法を使用して、Ｅ２７－４及び中間体Ｂ３を原料として、以下の化合物を得ることができる：
２－（８－（５－（（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）アミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－８－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）プロパン－２－オール
Figure 2022547815000367
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．５５ （ｓ， １Ｈ）， ９．３９ （ｓ， １Ｈ）， ９．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．９６ － ８．９０ （ｍ， １Ｈ）， ８．６６ （ｓ， １Ｈ）， ７．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９９ － ６．９４ （ｍ， １Ｈ）， ６．７３ － ６．７０ （ｍ， １Ｈ）， ５．８７ （ｓ， １Ｈ）， ４．７８ （ｄ Ｊ＝４．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５８ － ４．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４０ － ３．３５ （ｍ， ２Ｈ） １．７８ （ｓ， ６Ｈ） ｐｐｍ； ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ４６１．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例９６の方法を使用して、３－ブロモ－５－メトキシピリジン－２－アミン及び中間体Ｂ３を原料として、以下の化合物を得ることができる：
実施例１３６：８－（５－（（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）アミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－８－イル）－６－メトキシイミダゾロ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
Figure 2022547815000368
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．７７ （ｓ， １Ｈ）， ９．５０ （ｓ， １Ｈ）， ９．４０ （ｓ， １Ｈ）， ８．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４６ （ｓ， １Ｈ）， ８．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．００－６．９１ （ｍ， １Ｈ）， ６．７０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５４ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， ２Ｈ） ｐｐｍ； ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ４５６．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１０３の方法を使用して、３－ブロモ－５－メトキシピリジン－２－アミン及び中間体Ｂ３を原料として、以下の化合物を合成できる：
実施例１３７：Ｎ－（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）－８－（６－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－８－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－５－アミン
Figure 2022547815000369
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．５９ （ｓ， １Ｈ）， ９．５５ （ｓ， １Ｈ）， ９．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．０１ （ｓ， １Ｈ）， ８．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５３ （ｓ， １Ｈ）， ７．００－６．９４ （ｍ， １Ｈ）， ６．７２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３１ （ｓ， ２Ｈ） ｐｐｍ； ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ４３３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１３８：８－（５－（（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）アミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－８－イル）イミダゾロ［１，２－ａ］ピリジン－５－カルボニトリル
ステップ１：６－アミノ－５－ブロモ－ピリジン－２－ホルムアミドＥ２８－１
Figure 2022547815000370
閉じたタンクにメチル－６－ブロモ－５－ピリジン－２－カルボキシレート（５．００ｇ，２１．６ｍｍｏｌ）、アンモニア（１８．２０ｇ，１４５．４１ｍｍｏｌ）及びＮ－メチルピロリドン（２０ｍＬ）を順次に加え、１１０℃で３時間撹拌した。ＬＣＭＳにより反応が完了したことを検出し、混合物に１００ｍＬ飽和食塩水を加え、その後にろ過し、フィルターケーキを１００ｍＬ水で洗浄し、白色の固体を得、これを真空で乾燥させて純粋なＥ２８－１（３．００ｇ，６４．２％収率）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．９９ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ） ｐｐｍ； ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ２１５．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：６－アミノ－５－ブロモ－ピリジン－２－カルボニトリルＥ２８－２
Figure 2022547815000371
窒素ガスの雰囲気、０℃の条件下で、Ｅ２８－１（２．００ｇ，９．２６ｍｍｏｌ）及びピリジン（３．６６ｇ，４６．３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液にトリフルオロメタンスルホン酸無水物（７．８４ｇ，２７．７７ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液を２５℃に昇温し１２時間反応させ、ＬＣＭＳにより反応が完了したことを検出し、氷浴下で１００ｍＬ飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加えてクエンチした。その後にジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相を飽和食塩水５０ｍＬで洗浄し、乾燥、濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラム（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０）によって精製して、黄色の固体としてのＥ２８－２（１．００ｇ，収率５４．５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２７ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ） ｐｐｍ； ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ２９４．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：８－ブロモ－イミダゾロ［１，２－ａ］ピリジン－５－カルボニトリルＥ２８－３
Figure 2022547815000372
Ｅ２８－２（１．００ｇ，５．０５ｍｍｏｌ）、２－クロロアセトアルデヒド（５．４４ｇ，６９．３ｍｍｏｌ）、重炭酸ナトリウム（４５８ｍｇ，５．４５ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ－アミルアルコール（２０ｍＬ）に溶解させた。反応を窒素雰囲気下で１４０℃に昇温してマイクロ波で２時間反応させ、ＬＣＭＳにより反応が完了したことを検出し、ジクロロメタン（１００ｍＬ）を加えて希釈し、飽和食塩水（１００ｍＬ×３）で洗浄し、乾燥、濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラム（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１乃至３：１）によって精製して、黄色の固体としてのＥ２８－３（４００ｍｇ，収率３５．７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．０４ （ｄ， Ｊ＝１．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９２ （ｄ， Ｊ＝１．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５５ （ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８ （ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ） ｐｐｍ； ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ２２２．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４：実施例６の方法を使用して、Ｅ２８－３及び中間体Ｂ３を原料として、以下の化合物を得ることができる：
８－（５－（（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）アミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－８－イル）イミダゾロ［１，２－ａ］ピリジン－５－カルボニトリル
Figure 2022547815000373
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．８８ （ｓ， １Ｈ）， ９．４２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ９．１３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．９６ （ｄ， Ｊ＝７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２０ （ｓ， １Ｈ）， ７．９４ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８８ （ｄ， Ｊ＝１．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９５ （ｔ， Ｊ＝９．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７０ （ｄｄ， Ｊ＝３．９， ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５４ （ｔ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３２ － ３．３１ （ｍ， ２Ｈ） ｐｐｍ； ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ４２７．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１３９：８－（２－（ジメチルアミノ）－６－フルオロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－８－イル）－Ｎ－（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－５－アミン
ステップ１：エチルＮ－［（３－ブロモ－５－フルオロ－２ピリジニル）アミノスルファニル］カルバメートＥ２９－１
Figure 2022547815000374
３－ブロモ－５－フルオロピリジン－２－アミン（２．３０ｇ，１２．０ｍｍｏｌ）、イソチオシアン酸エチル（１．６６ｇ，１２．６ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（２５ｍＬ）に溶解させ、窒素で３回パージした後、２０℃で４時間撹拌し反応させた。ＴＬＣにより反応が完了したことを検出した後、反応液を濃縮して粗品Ｅ２９－１（４．０ｇ，１１．９ｍｍｏｌ，収率９８．７％）を得た。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ３２１．９／３２３．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：８－ブロモ－６－フルオロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミンＥ２９－２
Figure 2022547815000375
Ｅ２９－１（４．０ｇ，１１．９ｍｍｏｌ）、塩酸ヒドロキシルアミン（４．３１ｇ，６２．１ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４．８１ｇ，３７．２ｍｍｏｌ）をメタノール（３０ｍＬ）及びエタノール（３０ｍＬ）に溶解させ、窒素で３回パージした後、７０℃で１２時間反応させた。ＬＣＭＳにより反応が完了したことを検出した。反応液を水（５０ｍＬ）で希釈し、白色の固体を析出させた。濾過して固体を集め、真空で乾燥させてＥ２９－２（１．５０ｇ，６．４９ｍｍｏｌ，収率５２．３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．９８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．３， ４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．００ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．３， ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３０ （ｓ， ２Ｈ） ｐｐｍ； ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ２３１．７／２３３．７ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：８－ブロモ－６－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミンＥ２９－３
Figure 2022547815000376
０℃で、Ｅ２９－２（１．５０ｇ，６．４９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（７７９ｍｇ，１９．５ｍｍｏｌ，６０％含有量）を加えた。反応液を２０℃で０．５時間反応させた。ヨウ化メチル（３．６９ｇ，２６．０ｍｍｏｌ）を反応液に加え、さらに２０℃で４時間反応させた。ＴＬＣにより反応が完了したことを検出した後、飽和塩化アンモニウム溶液を加えて反応をクエンチし、さらにジクロロメタンで抽出した。有機相を乾燥し、濃縮して、シリカゲルカラムによって精製してＥ２９－３（７２０ｍｇ，２．７８ｍｍｏｌ，４２．８％収率）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．０９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．４， ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．４， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０４ （ｓ， ６Ｈ） ｐｐｍ； ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ２５８．７／２６０．７ ［Ｍ＋Ｈ］ ＋
ステップ４：実施例６の方法を使用して、Ｅ２９－３及び中間体Ｂ３を原料として、以下の化合物を得ることができる：
８－（２－（ジメチルアミノ）－６－フルオロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－８－イル）－Ｎ－（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－５－アミン
Figure 2022547815000377
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．６２ （ｓ， １Ｈ）， ９．５５ （ｓ， １Ｈ）， ９．１８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．３， １１．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．９８－８．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９８ （ｔ， Ｊ ＝ ９．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．９， ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３１－３．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１０ （ｓ， ６Ｈ） ｐｐｍ； ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ４６４．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１４０：８－（２－（ジメチルアミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－８－イル）－Ｎ－（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－５－アミン
ステップ１：実施例１３９のステップ３の方法を使用して、８－ブロモ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミンを原料として、中間体Ｅ３０－１を得ることができる。
Figure 2022547815000378
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ２４３．０， ２２９．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：実施例６の方法を使用して、Ｅ３０－１及び中間体Ｂ３を原料として、以下の化合物を得ることができる：
８－（２－（ジメチルアミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－８－イル）－Ｎ－（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－５－アミン
Figure 2022547815000379
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．５３ （ｓ， １Ｈ）， ９．５０ （ｓ， １Ｈ）， ９．０７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．７， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８２ （ｓ， １Ｈ）， ８．６１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．６， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．７， ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．３， ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１０ （ｓ， ６Ｈ） ｐｐｍ； ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ４４６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１４１：８－（５－（ジフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－８－イル）－Ｎ－（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－５－アミン
ステップ１：８－ブロモ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－メタノールＥ３１－１
Figure 2022547815000380
０℃で、Ｅ２７－３（３．５ｇ，１３．６ｍｍｏ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液に、水素化ホウ素リチウム（８９３ｍｇ，４１．０ｍｍｏｌ）及び塩化カルシウム（４．５５ｇ，１４．０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、この温度で２時間撹拌した。反応完了後、反応液を氷水中に滴下してクエンチし、酢酸エチルで（１００ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮物をシリカゲルカラムによって精製して、白色の固体としてのＥ３１－１（１．３ ｇ， ５．７０ｍｍｏｌ， ４１．７％収率）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．５９ （ｓ， １Ｈ）， ８．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９３ （ｂｒ ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９０ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， ２Ｈ） ｐｐｍ；ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ２２８．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：８－ブロモ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－カルバルデヒドＥ３１－２
Figure 2022547815000381
０℃で、Ｅ３１－１（４００ｍｇ，１．７５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１６ｍＬ）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）溶液に、デス－マーチン酸化剤（１．１２ｇ，２．６３ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、２５℃で２時間撹拌した。反応完了後、反応液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液に滴下してクエンチし、ジクロロメタン（６０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、白色の固体Ｅ３１－２（３００ｍｇ，粗品）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．５１ （ｓ， １Ｈ）， ８．７５ （ｓ， １Ｈ）， ８．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ） ｐｐｍ．
ステップ３：８－ブロモ－５－（ジフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジンＥ３１－３
Figure 2022547815000382
０℃で、Ｅ３１－２（２８０ｍｇ，１．２４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（４０ｍＬ）に、三フッ化ジエチルアミノ硫黄（３９９ｍｇ，２．４８ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、２５℃で１２時間撹拌した。反応完了後、反応液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液に滴下してクエンチし、ジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相を乾燥、濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムによって精製して、白色の固体Ｅ３１－３（２７０ｍｇ，１．０９ｍｍｏｌ，８７．８％収率）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．７３ （ｓ， １Ｈ）， ８．１６ （ｄ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５７ （ｔ， Ｊ ＝ ５２．４ Ｈｚ）， ７．５０ （ｄ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ， １Ｈ）； ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ２４９．７ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４：実施例６の方法を使用して、Ｅ３１－３及び中間体Ｂ３を原料として、以下の２つの化合物を得ることができる：
Figure 2022547815000383
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．６０ （ｓ， １Ｈ）， ９．５７ （ｓ， １Ｈ）， ９．３３ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．０９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．７７ （ｓ， １Ｈ）， ７．７８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．６５ （ｔ， Ｊ＝５２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９８ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝９．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７３ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ＝３．４， ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８１ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝３．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５６ （ｔ， Ｊ＝８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３１ － ３．２３ （ｍ， ２Ｈ） ｐｐｍ； ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ４５３．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１４２：８－（５－（ジメチルアミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－８－イル）－Ｎ－（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－５－アミン
ステップ１：５－ブロモ－Ｎ２，Ｎ２－ジメチルピリミジン－２，４－ジアミンＥ３２－１
Figure 2022547815000384
閉じたタンクに、５－ブロモ－２－クロロピリミジン－４－アミン（３．０ｇ，１４．４ｍｍｏｌ）をジメチルアミン水溶液（７０ｍＬ，４０％）に加え、反応液を１００℃で１２時間反応させた。ＬＣＭＳにより反応が完了したことを検出した。反応液を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出し、さらに有機相を食塩水で洗浄し、その後に無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、Ｅ３２－１（３．３３ｇ，粗品）を得、そのまま次のステップに使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．９６ （ｓ， １Ｈ）， ６．７０ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ３．０７ （ｓ， ６Ｈ） ｐｐｍ； ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ２１７．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：（Ｅ）－Ｎ’－（５－ブロモ－２－（ジメチルアミノ）ピリミジン－４－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミジンＥ３２－２
Figure 2022547815000385
Ｅ３２－１（２．５ｇ，１１．５ｍｍｏｌ）をトルエン（３０ｍＬ）に溶解させ、溶液にＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（２．７４ｇ，２３．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１１０℃で８時間撹拌し、ＬＣＭＳにより反応が完了したことを検出した。反応液に水を加えてクエンチし、酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、乾燥、濃縮して、Ｅ３２－２（３．０ｇ，粗品）を得、そのまま次のステップに使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．５８ （ｓ， １Ｈ）， ８．１８ （ｓ， １Ｈ）， ３．１８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１３ （ｓ， ６Ｈ） ｐｐｍ； ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ２７２．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：（Ｅ）－Ｎ－（５－ブロモ－２－（ジメチルアミノ）ピリミジン－４－イル）－Ｎ’－ヒドロキシホルムアミジンＥ３２－３
Figure 2022547815000386
Ｅ３２－２（３ｇ，１１．０ｍｍｏｌ）をエタノール（４０ｍＬ）に溶解させ、反応液に塩酸ヒドロキシルアミン（１．５３ｇ，２２．０ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（１．８１ｇ，２２．０ｍｍｏｌ）を加え、混合した反応液を６０℃で４時間反応させた。ＬＣＭＳにより反応が完了したことを検出した。反応液を濃縮し、得られた残渣に水を加えてスラリー化し、濾過して固体を集め、乾燥した後にＥ３２－３（２．８ｇ，９４．５％収率）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．９２ （ｓ， １Ｈ）， ８．２１ （ｓ， １Ｈ）， ８．０９－８．０２ （ｍ， １Ｈ）， ８．０１－７．９４ （ｍ， １Ｈ）， ３．０８ （ｓ， ６Ｈ） ｐｐｍ； ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ２６２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４：８－ブロモ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－５－アミンＥ３２－４
Figure 2022547815000387
Ｅ３２－３（２．８ｇ，１０．８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶解させた。０℃で反応液に無水トリフルオロ酢酸（１１．３ｇ，５３．８ｍｍｏｌ）を滴下した。滴下完了後、２５℃で１４時間反応させた。ＬＣＭＳにより反応が完了したことを検出した。反応液に氷水を加えてクエンチした後に、酢酸エチル（１５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液及び飽和食塩水で順次に洗浄し、乾燥、濃縮した。粗品をフラッシュシリカゲルカラムによって分離して、Ｅ３２－４（２．０ｇ，７６．７％収率）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．２５ （ｓ， １Ｈ）， ７．９９ （ｓ， １Ｈ）， ３．４９ （ｓ， ６Ｈ） ｐｐｍ； ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ２４４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ５：８－（５－（ジメチルアミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－８－イル）－Ｎ－（（５－フルオロ－２，３，－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－５－アミン
Figure 2022547815000388
Ｅ３２－４（６００ｍｇ，１．６５ｍｍｏｌ）、８－ブロモ－Ｎ－（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－５－アミンＢ３（８００ｍｇ，３．３０ｍｍｏｌ）、ヘキサブチルジチン（１．４９ｇ，２．５７ｍｍｏｌ）及びトリス（ジベンジリデンインデンアセトン）ジパラジウム（４７３ｍｇ，５１７ｕｍｏｌ）をジオキサン（４ｍＬ）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）に溶解させた。反応を窒素雰囲気下で１００℃に昇温し、１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは生成物が生成されたことを検出した。反応液を濾過した後に濃縮し、粗品をフラッシュシリカゲルカラムによって分離した後、得られた粗生成物をさらにＨＰＬＣによって分離し、塩基性化して８－（５－（ジメチルアミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－８－イル）－Ｎ－（（５－フルオロ－２，３，－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－５－アミン（２０ｍｇ，３．１２％収率）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．４６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ９．３５ （ｓ， １Ｈ）， ９．０７ （ｓ， １Ｈ）， ８．５９ （ｓ， １Ｈ）， ６．９３ （ｔ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．０， ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５３ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４４ （ｓ， ６Ｈ）， ３．３２ － ３．２８ （ｍ， ２Ｈ） ｐｐｍ； ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ４４７．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１４３：１－（８－（５－（（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）アミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－８－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）エタン－１－オール
ステップ１：１－（８－ブロモ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）エタノールＥ３１－７
Figure 2022547815000389
－３０°Ｃで、Ｅ３１－２（３００ｍｇ，１．３３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍＬ）に、臭化メチルマグネシウム（３Ｍ，１．３３ｍＬ）溶液を滴下し、この温度で２時間撹拌した。反応完了後、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相を乾燥、濃縮した後に、フラッシュシリカゲルカラムによって精製して、Ｅ３１－７ （２７０ｍｇ， ８４．０％収率）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．４３ （ｓ， １Ｈ）， ７．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４０ － ５．３７ （ｍ， １Ｈ）， ４．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ； ＬＣＭＳ：２４２．１ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：実施例６の方法を使用して、Ｅ３１－７及び中間体Ｂ３を原料として、以下の化合物を得ることができる：
１－（８－（５－（（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）アミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－８－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）エタン－１－オール
Figure 2022547815000390
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．５５ （ｓ， １Ｈ）， ９．４３ （ｓ， １Ｈ）， ９．１９－９．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．９３ （ｓ， １Ｈ）， ８．６４ （ｓ， １Ｈ）， ７．４４－７．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９９－６．９４ （ｍ， １Ｈ）， ６．７３－６．７０ （ｍ， １Ｈ）， ５．９０－５．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４３－５．４０ （ｍ， １Ｈ）， ４．７８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３４－３．２７ （ｍ， ２Ｈ）， １．５６－１．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ； ＬＣＭＳ： ４４７．３ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１４４：８－（５－（ジメチルアミノ）－６－フルオロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－８－イル）－Ｎ－（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－５－アミン
ステップ１：（６－クロロ－５－フルオロピリジン－２－イル）－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステルＥ３３－１
Figure 2022547815000391
６－クロロ－５－フルオロピリジン－２－カルボン酸（９．５ｇ，５４．１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブタノール（４４．２ｇ，５９６ｍｍｏｌ）、４Ａモレキュラーシーブ（５ｇ）、ジフェニルホスホニウムアジド（１９．４ｇ，７０．４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２１．０ｇ，１６２ｍｍｏｌ）をトルエン（１５０ｍＬ）に溶解させた。混合物を８５℃で２時間撹拌し、ＬＣＭＳにより反応が完了したことを検出し、反応完了後、室温に冷却し、反応液を減圧下で回転乾燥し、固体を得、その後に酢酸エチル（２５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を混合し、乾燥し、濃縮して、シリカゲルカラムによって精製して、Ｅ３３－１（６．０ｇ，４５％収率）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．２０ （ｓ， １Ｈ）， ７．９１－７．８５ （ｍ， １Ｈ）， ７．８２－７．７７ （ｍ， １Ｈ）， １．４６ （ｓ， ９Ｈ） ｐｐｍ； ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ １９０．８ ［Ｍ－５５］＋．
ステップ２：６－クロロ－５－フルオロピリジン－２－アミンＥ３３－２
Figure 2022547815000392
Ｅ３３－１（６ｇ，２４．３ｍｍｏｌ）を塩酸／酢酸エチル（３５ｍＬ）に溶解させ、２５℃で１２時間反応させ、ＬＣＭＳにより反応が完了したことを検出した後に、水を加えて希釈し、濾過し、固体をスラリー化し、乾燥して、Ｅ３３－２（３．５ｇ，９８％収率）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．４９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．７， ８．８ Ｈｚ， １Ｈ） ｐｐｍ； ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ １４７．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：３－ブロモ－６－クロロ－５－フルオロピリジン－２－アミンＥ３３－３
Figure 2022547815000393
Ｅ３３－２（３．５０ｇ，２４．０ｍｍｏｌ）、Ｎ－ブロモスクシンイミド（４．７０ｇ，２６．３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３．６３ｇ，２６．３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍｌ）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）に溶解させ、２５℃で３０分間反応させ、ＴＬＣにより原料が残っていないことを検出し、亜硫酸ナトリウム溶液を加えてクエンチし、その後に酢酸エチルで抽出した。有機相を混合し、乾燥、濃縮して、粗品Ｅ３３－３（５．３ｇ，９８％収率）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．０５ （ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５９ （ｓ， ２Ｈ） ｐｐｍ； ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ２２７．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４：（Ｅ）－Ｎ’－（３－ブロモ－６－クロロ－５－フルオロピリジン－２－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミジンＥ３３－４
Figure 2022547815000394
Ｅ３３－３（５．３０ｇ，２４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（１４．０ｇ，１１８ｍｍｏｌ）をトルエン（４５ｍｌ）に溶解させ、反応を１００℃に昇温し５時間反応させ、ＬＣＭＳにより反応が完了したことを検出し、室温に降温し、減圧下で濃縮し、粗品Ｅ３３－４（５．８０ｇ，粗品）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．３１ （ｓ， １Ｈ）， ８．１９ （ｄ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０４ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ； ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ２８２．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ５：（Ｅ）－Ｎ－（３－ブロモ－６－クロロ－５－フルオロピリジン－２－イル）－Ｎ’－ヒドロキシホルムアミジンＥ３３－５
Figure 2022547815000395
Ｅ３３－４（５．８０ｇ，粗品）、塩酸ヒドロキシルアミン（２．９０ｇ，４１．４ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（３．７０ｇ，４５．５ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（５０ｍｌ）に溶解させ、混合物を５０℃に昇温し１時間反応させた。ＬＣＭＳにより反応が完了したことを検出し、室温に降温し、水を加え、濾過し、固体を集め、Ｅ３３－５（７．８８ｇ，粗品）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ１０．８５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３０－７．８３ （ｍ， １Ｈ）， ７．７５ （ｓ， １Ｈ） ｐｐｍ； ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ２７０．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ６：８－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジンＥ３３－６
Figure 2022547815000396
Ｅ３３－５（７．０，粗品）をポリリン酸（７０ｍｌ）に溶解させ、温度を８０℃に昇温して２時間反応させ、ＬＣＭＳにより反応が完了したことを検出し、室温に降温し、重炭酸ナトリウム飽和溶液を加えてクエンチし、酢酸エチルで抽出し、有機相を乾燥、濃縮して、Ｅ３３－６（３．８０ｇ，５８％収率）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．７１ （ｓ， １Ｈ）， ８．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ） ｐｐｍ； ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ２５１．８ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ７：８－ブロモ－６－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－アミンＥ３３－７
Figure 2022547815000397
Ｅ３３－６（５００ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）、ジメチルアミン塩酸塩（８１４ｍｇ，１０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３．６０ｇ，２８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）に溶解させ、混合物を１００℃に昇温し６時間反応させ、ＬＣＭＳにより反応が完了したことを検出し、水を加えて希釈し、酢酸エチルで抽出し、有機相で洗浄し、乾燥し、濃縮して、粗品をフラッシュシリカゲルカラムによって精製して、Ｅ３３－７（４２０ｍｇ，８１．２％収率）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．５３ （ｓ， １Ｈ）， ８．１８ （ｄ， Ｊ ＝ １１．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ３．０ Ｈｚ， ６Ｈ） ｐｐｍ； ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ２５８．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ８：実施例６の方法を使用して、Ｅ３３－７及び中間体Ｂ３を原料として、以下の化合物を得ることができる：
８－（５－（ジメチルアミノ）－６－フルオロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－８－イル）－Ｎ－（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－５－アミン
Figure 2022547815000398
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．５４ （ｓ， １Ｈ）， ９．４９ （ｓ， １Ｈ）， ９．２５ （ｄ， Ｊ ＝ １４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．９５－８．９０ （ｍ， １Ｈ）， ８．６２ （ｓ， １Ｈ）， ６．９７ （ｔ， Ｊ＝９．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７２ （ｄｄ， Ｊ＝４．１， ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７７ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５５ （ｔ， Ｊ＝８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２７ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝５．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１５ （ｄ， Ｊ＝２．８ Ｈｚ， ６Ｈ） ｐｐｍ； ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４６４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１４５：８－（５－（ジメチルアミノ）－２－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－８－イル）－Ｎ－（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－５－アミン
ステップ１：（Ｅ）－Ｎ’－（３－ブロモ－６－クロロピリジン－２－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミジンＥ３４－１
Figure 2022547815000399
２－アミン－３－ブロモ－６－クロロピリジン（２．３０ｇ，１１．１ｍｍｏｌ）をトルエン２５ｍＬ）に加え、反応液を１００℃で１２時間反応させた。ＬＣＭＳにより反応が完了したことを検出した。反応液を直接に濃縮した後に、Ｅ３４－１（３．００ｇ，粗品）を得た。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ２７７．７ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：（Ｅ）－Ｎ’－（３－ブロモ－６－クロロピリジン－２－イル）－Ｎ－ヒドロキシアセトアミジンＥ３４－２
Figure 2022547815000400
Ｅ３４－１（３．００ｇ，１０．８ｍｍｏｌ）をエタノール（４０ｍＬ）に溶解させ、溶液に塩酸ヒドロキシルアミン（１．５１ｇ，２１．７ｍｍｏｌ）及び酢酸ナトリウム（１．７８ｇ，２１．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃で５時間撹拌し、ＬＣＭＳにより反応が完了したことを検出した。反応液を乾燥、濃縮した後に、粗品を得た。粗品を２５℃で、水（２０ｍＬ）中で２時間スラリー化した。混合物を濾過し、固体を集め、乾燥して、生成物Ｅ３４－２（２．６０ｇ，８７．１％収率）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．５８ （ｓ， １Ｈ）， ８．５０ （ｓ， １Ｈ）， ８．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２９ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ； ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ２６５．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：８－ブロモ－５－クロロ－２－メチル－［，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジンＥ３４－３
Figure 2022547815000401
Ｅ３４－２（２．２５ｇ，８．５１ｍｍｏｌ）をポリリン酸（４０ｇ）に加え、混合した反応液を９５℃で４時間反応させた。ＬＣＭＳにより反応が完了したことを検出した。反応液を氷水（２００ｍＬ）混合物に注ぎ、炭酸ナトリウムを、混合物のｐＨが７になるまで直接混合物に加え、この混合物に酢酸エチルを加えて抽出した。有機相を食塩水で洗浄し、さらに無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に濃縮して、Ｅ３４－３（２．００ｇ，粗品）を得、そのまま次のステップに使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６９ （Ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ； ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ２４８．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４：８－ブロモ－５－ジメチルアミン－２－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジンＥ３４－４
Figure 2022547815000402
Ｅ３４－３（２．１５ｇ，８．７２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２０ｍＬ）に溶解させ、ジメチルアミン塩酸塩を加えた。反応液を８０℃で５時間反応させた。ＬＣＭＳにより反応が完了したことを検出した。反応液に飽和食塩水を加えてクエンチした後、酢酸エチルで抽出した。有機相をさらに飽和食塩水で洗浄し、その後に乾燥し、濃縮した。粗品をフラッシュシリカゲルカラムによって分離してＥ３４－４（２．００ｇ，７６．７％収率）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１２ （ｓ， ６Ｈ）， ２．６５ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ； ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ２５７．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ５：実施例６の方法を使用して、Ｅ３４－４及び中間体Ｂ３を原料として、以下の化合物を得ることができる：
８－（５－（ジメチルアミノ）－２－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－８－イル）－Ｎ－（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－５－アミン
Figure 2022547815000403
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．５０ （ｓ， １Ｈ）， ９．２８ （ｓ， １Ｈ）， ９．００ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７４ （ｄ， Ｊ ＝１．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９６ （ｔ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．９， ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５４ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３１－３．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１３ （ｓ， ６Ｈ）， ２．５５ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ； ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ４６０．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１４６：８－（５－（（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）アミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－８－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－カルボニトリル
ステップ１：メチル６－アミノ－５－ブロモニコチネートＥ３５－１
Figure 2022547815000404
６－アミノニコチン酸メチル（４．０ｇ，２６．３ｍｍｏｌ）、Ｎ－ブロモスクシンイミド（５．１５ｇ，２８．９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解させ、２０℃で窒素ガスの雰囲気下で１時間反応させ、ＬＣＭＳにより反応が完了したことを検出し、反応液を亜硫酸ナトリウム溶液、炭酸ナトリウム溶液及び水で順次に洗浄した。有機相を乾燥し、濃縮して、Ｅ３５－１（６．１ｇ，粗品）を得た。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ２３１．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：メチル（Ｅ）５－ブロモ－６－（（（ジメチルアミノ）メチレン）アミノ）ニコチネートＥ３５－２
Figure 2022547815000405
Ｅ３５－１（６．１ｇ，２６．４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（６．３ｇ，５３ｍｍｏｌ）をトルエン（５０ｍｌ）に溶解させ、１００℃に昇温し、窒素ガスの雰囲気下で１２時間反応させ、ＬＣＭＳにより反応が完了したことを検出し、反応液を減圧下で濃縮して、Ｅ３５－２（７．６ｇ，粗品）を得た。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ２８５．７／２８７．７ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：メチル５－ブロモ－６－（Ｎ’－ヒドロキシホルムアミジノ）ニコチネートＥ３５－３
Figure 2022547815000406
Ｅ３５－２（５．０ｇ，１７．５ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（３．２ｇ，３９ｍｍｏｌ）、塩酸ヒドロキシルアミン（２．４ｇ，２５ｍｍｏｌ）をエタノール（５０ｍＬ）に溶解させ、５０℃に昇温して４時間反応させ、ＬＣＭＳにより反応が完了したことを検出し、水を加え、濾過して固体を集め、Ｅ３５－３（４．０ｇ，８４％収率）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．０１ （ｓ， １Ｈ）， ８．７１ （ｄ， Ｊ＝１．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４５ （ｄ， Ｊ＝９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３８ （ｄ， Ｊ＝１．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．００ （ｓ， １Ｈ）， ３．８４ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ； ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ２７６．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４：８－ブロモ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５，ａ］ピリジン－６－カルボン酸メチルエステルＥ３５－４
Figure 2022547815000407
Ｅ３５－３（４．０ｇ，１５ｍｍｏｌ）をポリリン酸（２０ｍＬ）に溶解させ、１００℃に昇温し２時間反応させ、ＬＣＭＳにより反応が完了したことを検出し、室温に降温し、重炭酸ナトリウム飽和溶液を加えてクエンチし、酢酸エチルで抽出し、有機相を乾燥し、濃縮して、Ｅ３５－４（２．８ｇ，７５％収率）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．５３ （ｄ， Ｊ＝１．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７４ （ｓ， １Ｈ）， ８．２９ （ｄ， Ｊ＝１．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９２ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ； ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ２５７．７ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ５：８－ブロモ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－ホルムアミドＥ３５－５
Figure 2022547815000408
Ｅ３５－４（２．４ｇ，９．４ｍｍｏｌ）、アンモニア（１５ｇ，１０３ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍＬ）に溶解させ、反応を８０℃に昇温して窒素ガスの雰囲気で２時間反応させ、ＴＬＣは原料が残っていないことを検出し、室温に冷却し、水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機相を混合し、乾燥し、濃縮して、フラッシュシリカゲルカラムによって精製して、Ｅ３５－５（８３０ｍｇ，３７％収率）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．４６ （ｄ， Ｊ＝１．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６８ （ｓ， １Ｈ）， ８．３５ （ｄ， Ｊ＝１．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．７９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）．
ステップ６：８－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボラン－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－ホルムアミドＥ３５－６
Figure 2022547815000409
Ｅ３５－５（４００ｍｇ，１．７ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（５０６ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（４８９ｍｇ，５．０ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（２７１ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）に溶解させ、温度を１２０℃に昇温して窒素ガスの雰囲気下で５時間反応させ、ＴＬＣは原料が残っていないことを検出し、反応液はＥ３５－６を含み、処理せずそのまま次のステップに使用した。
ステップ７：８－（５－（（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）アミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－８－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－ホルムアミドＥ３５－７
Figure 2022547815000410
前のステップの反応液にＢ３（３０２ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（５２８ｍｇ，４．９８ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１３６ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）及び水（２ｍＬ）を加えた。反応を窒素ガスの雰囲気下で１００℃に昇温し２時間反応させ、ＬＣＭＳにより反応が完了したことを検出し、室温に降温し、酢酸エチルを加えて希釈して溶解させ、有機相を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、粗品をフラッシュシリカゲルカラムによって精製して、さらにＨＰＬＣによって精製して、Ｅ３５－７（３４ｍｇ，４．６％収率）を得た。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ４４６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ８：８－（５－（（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）アミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－８－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－シアン
Figure 2022547815000411
０℃で、Ｅ３５－７（３４ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３１ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．５）溶液に、無水トリフルオロ酢酸（４８．１ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２５℃で１２時間反応させ、ＬＣＭＳにより反応が完了したことを検出し、反応液に飽和重炭酸ナトリウム溶液及び水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機相を混合し、乾燥し、濃縮して、粗品をフラッシュシリカゲルカラムによって精製して、さらにＨＰＬＣによって精製して、最終化合物８－（５－（（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）アミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－８－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－シアン（７．５ｍｇ，２３％収率）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．８１ （ｓ， １Ｈ）， ９．５９ （ｓ， １Ｈ）， ９．５７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ９．４０ （ｓ， １Ｈ）， ９．１４ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８６ （ｓ， １Ｈ）， ６．９７ （ｔ， Ｊ＝９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７２ （ｄｄ， Ｊ＝３．９， ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５５ （ｔ， Ｊ＝８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２５－３．２２ （ｍ， ２Ｈ） ｐｐｍ； ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ４２８．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１４７：Ｎ－（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）－８－（６－フルオロ－３－（メタンスルホニル）イミダゾロ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－５－アミン
Figure 2022547815000412
ステップ１：Ｎ－（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）－８－（６－フルオロ－３－ヨードイミダゾロ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－５－アミンＥ３６－１
Figure 2022547815000413
２５ｍＬ丸底フラスコに、Ｎ－（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）－８－（６－フルオロイミダゾロ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－５－アミン（実施例２１）（６００ｍｇ，１．４３ｍｍｏｌ）、無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）及び氷酢酸（２ｍＬ）を加え、氷浴下でヨードスクシンイミド（３５３．９ｍｇ，１．５７ｍｍｏｌ）を加えた。その後に室温で１時間撹拌し、反応液を水に注ぎ、ジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後に、シリカゲルカラム（溶離液はジクロロメタン：メタノール＝２０：１）に通し、真空で乾燥させて、純粋なＥ３６－１（０．３９ｇ，５０．０％収率）を得た。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ５４６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：Ｎ－（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）－８－（６－フルオロ－３－（メタンスルホニル）イミダゾロ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－５－アミン
Figure 2022547815000414
密閉チューブにＥ３６－１（１００ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）及び無水ジメチルスルホキシド（３ｍＬ）を加え、メタンスルフィン酸ナトリウム（５５．１３ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（１０２．８４ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）を順次に加えた。窒素を５分間バブリングし、密封後、マイクロ波反応器内で１２０℃で２０分間反応させた後、１００℃で３時間マイクロ波反応を続けた。冷却後、ジクロロメタン（５０ｍＬ）を加え、水（３０ｍＬ）及び飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を回転乾燥した後、分取液相を用いてＮ－（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）－８－（６－フルオロ－３－（メタンスルホニル）イミダゾロ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－５－アミン（１７ｍｇ，１９．０％収率）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．７０ （ｓ， １Ｈ）， ９．２６－９．２１ （ｍ， １Ｈ）， ８．９７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．７， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８６－８．８３ （ｍ， １Ｈ）， ８．７２ （ｓ， １Ｈ）， ８．３３ （ｓ， １Ｈ）， ６．９０ （ｄ， Ｊ ＝ １０．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６９－６．６５ （ｍ， １Ｈ）， ４．８１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５２ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３１－３．２９ （ｍ， ２Ｈ） ｐｐｍ； ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ４９８．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１４８：（６－フルオロ－８－（５－（（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）アミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－８－イル）イミダゾロ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）ジメチルホスフィンオキシド
Figure 2022547815000415
密閉チューブにＥ３６－１（１００ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）及び無水１，４－ジオキサン（４ｍＬ）を加え、ジメチルホスフィンオキシド（４２．１５ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデン）アセトン）ジパラジウム（１６．４８ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）、４，５－ビス（ジフェニルホスフィン）－９，９－ジメチルキサンテン（１０．４２ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（０．０５ｍＬ）を順次に加えた。窒素を５分間バブリングし、密封後、１００ｏＣで１５時間撹拌した。冷却後、ジクロロメタン（５０ｍＬ）を加え、水（３０ｍＬ）及び飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を回転乾燥し、フラッシュクロマトグラフィー（溶離液はジクロロメタン：メタノール＝４：１）により精製して、（６－フルオロ－８－（５－（（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）アミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－８－イル）イミダゾロ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）ジメチルホスフィンオキシド（５５ｍｇ，６１．６８％収率）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．７０ （ｓ， １Ｈ）， ９．５５ （ｓ， １Ｈ）， ９．１２－８．９７ （ｍ， ３Ｈ）， ８．１２ （ｓ， １Ｈ）， ７．０２－６．９２ （ｍ， １Ｈ）， ６．７３ （ｓ， １Ｈ）， ４．７９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９２ （ｓ， ３Ｈ）， １．８９ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ； ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ４９６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１４８の方法を使用して、Ｎ－（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）－８－（５－メチルイミダゾロ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－５－アミン（実施例８８）を原料として、以下の化合物を得ることができる：
実施例１４９：Ｎ－（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）－８－（５－メチル－３－（メタンスルホニル）イミダゾロ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－５－アミン
Figure 2022547815000416
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．２１ （ｓ， １Ｈ）， ９．００ （ｔ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６４ （ｓ， １Ｈ）， ８．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３３ （ｓ， １Ｈ）， ７．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９５ － ６．８７ （ｍ， １Ｈ）， ６．６６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５２ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０７ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ； ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ４９４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１５０：８－（５－（ジメチルアミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－８－イル）－Ｎ－（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－５－アミン
ステップ１：３－ブロモ－６－クロロ－２－ヒドラジノピリジンＥ３７－１
Figure 2022547815000417
３－ブロモ－６－クロロ－２－フルオロ－ピリジン（１．００ｇ，４．７５ｍｍｏｌ）、ヒドラジン水和物（４．１０ｍＬ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶液を８０℃で２時間撹拌し反応させた。ＬＣＭＳにより反応が完了したことを検出し、濃縮し、粗品を得た後、水を使用して２５℃で３０分間スラリー化し、濾過し、真空で乾燥させ、褐色の固体Ｅ３７－１（１．００ｇ，９４．６％収率）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．９５ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， ２Ｈ） ｐｐｍ； ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ２２４．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：８－ブロモ－５－クロロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジンＥ３７－２
Figure 2022547815000418
Ｅ３７－１（１．００ｇ，４．４９ｍｍｏｌ）、オルトギ酸トリメチル（９．６８ｇ，９１．２ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（２０ｍｇ，０．１７５ｍｍｏｌ）の混合物を窒素ガスの雰囲気で、１００℃で１２時間反応させた。ＬＣＭＳは原料が残っていないことを検出し、反応液を濃縮して、粗品を得、その後にメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルでスラリー化してＥ３７－２（９６０ｍｇ，９１．９％収率）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．０３ （ｓ， １Ｈ）， ７．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ） ｐｐｍ； ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ２３４．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：８－ブロモ－Ｎ，Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－５－アミンＥ３７－３
Figure 2022547815000419
Ｅ３７－２（９６０ｍｇ，４．１３ｍｍｏｌ）と４０％ジメチルアミン水溶液（３０ｍＬ）を混合し、１００℃で１２時間反応させ、ＬＣＭＳ及びＴＬＣにより反応が完了したことを検出した後、室温に降温し、酢酸エチルでで抽出し、合わせた有機相を飽和食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮して、粗品を得、その後に酢酸エチルでスラリー化し、固体を集め、オフホワイトの固体Ｅ３７－３（６２０ｍｇ，６２．３％収率）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．８９ （ｓ， １Ｈ）， ７．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９２ （ｓ， ６Ｈ） ｐｐｍ； ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ２４１．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４：実施例６の方法を使用して、Ｅ３７－３及び中間体Ｂ３を原料として、以下の化合物を得ることができる：
８－（５－（ジメチルアミン）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－８－イル）－Ｎ－（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－５－アミン
Figure 2022547815000420
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ９．３５ （ｓ， １Ｈ）， ８．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．０１ － ６．９２ （ｍ， １Ｈ）， ６．７１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７７ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３３ － ３．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９３ （ｓ， ６Ｈ） ｐｐｍ； ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ４４６．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１５１：８－（３，５－ジメチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－８－イル）－Ｎ－（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－５－アミン
ステップ１：８－ブロモ－３，５－ジメチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジンＥ３８－１
Figure 2022547815000421
Ｅ２５－１（７００ｍｇ，３．４６ｍｍｏＬ）、トリフルオロ酢酸（７．９ｍｇ，０．０７ｍｍｏＬ）及びオルト酢酸トリエチル（１０．１ｇ，６３．４ｍｍｏＬ）を混合し、１００℃に昇温して窒素ガスの雰囲気下で１０時間反応させ、ＬＣＭＳにより反応が完了したことを検出し、室温に降温し、反応液を濃縮し、その後にメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルでスラリー化して、８－ブロモ－３，５－ジメチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジンＥ３８－１（６００ｍｇ，収率７６．６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．０， ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８０ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ； ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ２２８．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：実施例６の方法を使用して、Ｅ３８－１及び中間体Ｂ３を原料として、以下の化合物を得ることができる：
８－（３，５－ジメチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－８－イル）－Ｎ－（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－５－アミン
Figure 2022547815000422
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．５５ （ｓ， １Ｈ）， ９．４３ （ｓ， １Ｈ）， ９．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．９４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．６５ （ｓ， １Ｈ）， ７．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９７ （ｔ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．８， ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４７－５．３８ （ｍ， １Ｈ）， ４．７８ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ４．５５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３１－３．３０ （ｍ， ２Ｈ）， １．５５ （ｄ， Ｊ＝６．４ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ； ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ４３１．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
薬理学と応用
ＰＲＣ２タンパク質複合体の主要な構成成分の１つとして、ＥＥＤには酵素を触媒する活性がないが、ＰＲＣ２の全体的な機能に重要な役割を果たしている。ＰＲＣ２に対するＥＥＤの役割は、２つの側面で具体的に示される：１）ＥＥＤは、トリメチル化Ｈ３Ｋ２７Ｍｅ３に直接結合することにより、ＰＣＲ２複合体を、修飾が必要なクロマチンに局在することができる；２）ＥＥＤは、ＥＺＨ２の酵素触媒機能に大きなアロステリック促進効果をもたらす。従って、アロステリックタンパク質ＥＥＤとしての標的化合物の開発は、ＥＺＨ２の酵素活性を阻害するための新しい戦略を提供する。さらに、そのような阻害剤は、ＥＺＨ２酵素触媒部位阻害剤よりも優れたまたは補完的な利点を持っている。たとえば、患者がＥＺＨ２酵素阻害剤に耐性を示す場合、ＥＥＤ阻害剤はＥＺＨ２酵素活性を阻害する効果も果たす。本発明に開示される化合物は、ＥＥＤ標的阻害剤として使用することができ、ＥＥＤ及び／又はＰＲＣ２の作用機序に関連する疾患に対して治療効果を発揮することができる。
本発明に開示される化合物の生物学的機能は、生化学的及び細胞レベルの試験で実証されている。例えば、生化学的試験において、本発明に開示される化合物は、ＥＥＤタンパク質に結合するＨ３Ｋ２７Ｍｅ３ポリペプチドとの強力な競合的結合効果を有することができる（ＩＣ５０は＜０．２ｎＭに達することができる）。細胞レベルでは、本発明に開示される化合物は、ヒストンＨ３Ｋ２７のメチル化レベルを阻害するだけでなく、この効果を通じて癌細胞の増殖を阻害することもできる（ＩＣ５０は＜１ｎＭに達することができる）。ＵＳ２０１６０１７６８８２Ａ１、ＷＯ２０１７２１９９４８Ａ１の化合物Ｎ－（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）－８－（２－メチルピリジン－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－５－アミンと比較して、本発明の化合物は抗細胞増殖活性において約１０倍の増加が確認された。本発明に開示される化合物がＥＥＤタンパク質と結合される場合、結合「ポケット」の外側にある二環式構造は、化合物がより良好な代謝安定性を有するようにすることができる。
実施例１５２：ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ（ａ－ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ）法によるＥＥＤのＨ３Ｋ２７ｍｅ３への結合を阻害する化合物の評価
最初に、異なる濃度勾配の複合溶液を調製した。化合物粉末をＤＭＳＯに溶解して母液を形成した。１．５μｌの化合物の母溶液を１９８．５μｌの反応バッファー（２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ８．０）、５０ｍＭ ＮａＣｌ、０．０１５％Ｔｗｅｅｎ ２０、０．５％ＢＳＡ）に取り、よく混合し、０．７５％ＤＭＳＯを含む上記のバッファーで３倍勾配で希釈し、同じ化合物に対して９つの異なるテスト濃度を設定した。濃度勾配の異なる５μＬの化合物をＰｒｏｘｉＰｌａｔｅ－３８４Ｐｌｕｓ、Ｗｈｉｔｅ検出プレート（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、６００８２８０）に取り、各濃度勾配について２つの並列複製を設定した。
次に、結合ブロッキング反応を実行した。上記のバッファーで、Ｈｉｓ６タグ付き全長ＥＥＤタンパク質（４４１アミノ酸）を６０ｎＭに希釈し、ビオチン化ポリペプチドフラグメントＨ３Ｋ２７ｍｅ３（アミノ酸１９～３３）（Ｂｉｏｔｉｎｙｌａｔｅｄ－Ｈ３Ｋ２７ｍｅ３）を７５ｎＭに希釈した。５μｌの濃度７５ｎＭポリペプチドフラグメントと５μｌの６０ｎＭタンパク質を化合物を含む検出ウェルに移し、検出プレートをフィルムで密封し、室温で３０分間インキュベートした。
最後に、ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ法によって検出した。使用直前に、ニッケルキレートアクセプタービーズとストレプトアビジンドナービーズ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、製品番号６７６０６１９Ｍ）を上記の反応バッファーに１：１の比率で混合し、次に上記の予混合検出溶液５μｌを各検出ウェルに添加し、ドナービーズとアクセプタービーズの最終濃度は両方とも５μｇ／ｍＬであった。検出プレートをスズ箔で覆い、暗所で室温で１時間置いた。Ｓｐｅｃｔｒａ ｍａｘｉ３のＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ検出器を使用してシグナルを読み取った。ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎシグナルを、ポジティブコントロール（最大シグナルコントロール）とネガティブコントロール（最小シグナルコントロール）で得られた読み取り値に対して正規化し、異なる濃度の化合物の阻害率を得た。次に、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ５を使用して非線形回帰分析を実行し、Ｙ＝Ｂｏｔｔｏｍ＋（Ｔｏｐ－Ｂｏｔｔｏｍ）／（１＋１０＾（（ＬｏｇＩＣ５０－Ｘ）＊ＨｉｌｌＳｌｏｐｅ））の用量反応方程式によって阻害曲線を作成し、各化合物のＩＣ５０値を得た。
ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ検出システムに干渉する化合物による偽陽性を除外するために、化合物を同じ方法で希釈し、検出系内のＥＥＤとペプチドＨ３Ｋ２７ｍｅ３の代わりに、ビオチン化ペプチドＢｉｏｔｉｎｙｌａｔｅｄ－（Ｈｉｓ）６を使用して、等期間のインキュベーション後、シグナル値を、Ｓｐｅｃｔｒａ ｍａｘ ｉ３で読み取った。同じ方法でデータを処理した。
以下の表３は、本発明のいくつかの化合物のＩＣ５０値を示している。
Figure 2022547815000423
Figure 2022547815000424
Figure 2022547815000425
Figure 2022547815000426
Figure 2022547815000427
Figure 2022547815000428
Figure 2022547815000429
Figure 2022547815000430
Figure 2022547815000431
Figure 2022547815000432
実施例１５３：ＥＬＩＳＡ（Ｈ３Ｋ２７トリメチル化）分析
本開示の代表的な化合物をＤＭＳＯで３倍に段階希釈し、化合物ごとに１０の濃度勾配を試験し、最大のアッセイ濃度を１０μＭをとした。化合物を９６ウェルプレートで培養したＧ４０１細胞で２００倍に希釈した（ＤＭＳＯ最終濃度０．５％）。投与した細胞について、細胞培養７２時間後にヒストンＨ３Ｋ２７トリメチル化レベルをＥＬＩＳＡ法で検出した。
ヒストン抽出：９６ウェルプレート中の化合物処理細胞を１ｘ ＰＢＳ（１０ｘ ＰＢＳバッファー（８０ｇ ＮａＣｌ（Ｓｉｇｍａ、製品番号Ｓ３０１４）、２ｇ ＫＣｌ （Ｓｉｇｍａ、製品番号６０１２８）、１４．４ｇ Ｎａ２ＨＰ０４ （Ｓｉｇｍａ、製品番号Ｓ５１３６）、２．４ｇ ＫＨ２Ｐ０４ （Ｓｉｇｍａ、製品番号Ｐ９７９１）を１Ｌの水に入れ、ｐＨ ７．４）で３回洗浄し、各ウェルに１００μＬの０．４Ｎ ＨＣｌを加え、４℃で２時間穏やかに振とうしながら細胞を溶解した。次に、細胞溶解物を８０μＬの中和バッファー（０．５Ｍリン酸水素二ナトリウム、ｐＨ １２．５、２．５ｍＭ ＤＴＴ； １％ｃｏｃｋｔａｉｌ（Ｓｉｇｍａ、製品番号Ｐ８３４０）で中和した（細胞溶解物と中和バッファーを十分に混合した）。
ＥＬＩＳＡアッセイ：細胞溶解物を２枚の３８４ウェルアッセイプレート（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、ＯｐｔｉＰｌａｔｅ－３８４ＨＢ、製品番号６００７２９０）に並行して移し、一方のプレートを、Ｈ３Ｋ２７トリメチル化レベルの測定に使用し、もう一方のプレートを、Ｈ３レベルの測定に使用した。ＰＢＳの最終容量を５０μＬ／ウェルに調整し、４℃で一晩コーティングした。翌日、ウェル内の溶液を廃棄し、ＴＢＳＴバッファー（１ｘ ＴＢＳ（１０ ｘ ＴＢＳ：２４．２ｇ Ｔｒｉｓ（Ｓｉｇｍａ、製品番号Ｔ６０６６）、８０ｇ ＮａＣｌ（Ｓｉｇｍａ、製品番号Ｓ３０１４）を１Ｌに入れて、ｐＨをＨＣｌで７．６に調整した）、０．１ ％ Ｔｗｅｅｎ－２０）を５回洗浄し、吸収紙で水を乾燥させた。７０μＬのブロッキングバッファー（ＴＢＳＴ、５ ％ ＢＳＡ）をコートされたウェルに加え、室温で１時間インキュベートした。ブロッキングバッファーを捨て、一次抗体を加えた（３０μＬ／ウェル）。必要な一次抗体は、すべてブロッキングバッファーで次の希釈率で希釈した：抗Ｈ３Ｋ２７ｍｅ３抗体（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、製品番号９７３３）、１：２０００希釈、抗Ｈ３抗体（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、製品番号４４９９）、１：１００００希釈。一次抗体を加えた後、室温で１時間インキュベートした。ＴＢＳＴで５回洗浄した後、水を乾燥させ、各反応ウェルに二次抗体（３０μＬ／ウェル）を加え、室温で１時間インキュベートした。二次抗体（抗ウサギ抗体（Ｊａｃｋｓｏｎ ＩｍｍｕｎｏＲｅｓｅａｒｃｈ、製品番号１１１－０３５－００３））は、ブロッキングバッファーで２０００倍希釈した後に使用した。１時間後、ＴＢＳＴで洗浄し、水を乾燥させた。３０μＬのＥＣＬ基質（Ｐｉｅｒｃｅ、製品番号３４０８０）を各ウェルに添加し、２０００ｒｐｍで３０秒間遠心分離した。各サンプルのシグナルは、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ、ＳｐｅｃｔｒａＭａｘを使用して検出された。データ処理：Ｈ３Ｋ２７メチル化の読み取り値を最初にＨ３シグナルで正規化し、０．５％ＤＭＳＯ処理サンプルをコントロールとして使用し、化合物の阻害率を算出した。ＧｒａｐｈＰａｄ ｐｒｉｓｉｍ５プログラムを使用してデータを用量反応曲線に適合させ、試験化合物のＩＣ５０値を取得した。
以下の表４は、本発明のいくつかの化合物のＩＣ５０値を示している。
Figure 2022547815000433
Figure 2022547815000434
Figure 2022547815000435
Figure 2022547815000436
Figure 2022547815000437
Figure 2022547815000438
Figure 2022547815000439
Figure 2022547815000440
Figure 2022547815000441
Figure 2022547815000442
Figure 2022547815000443
Figure 2022547815000444
Figure 2022547815000445
Figure 2022547815000446
Figure 2022547815000447
Figure 2022547815000448
Figure 2022547815000449
例１５４：細胞増殖分析
標準的な細胞培養条件を使用して、ヒトＢ細胞非ホジキンリンパ腫細胞ＫＡＲＰＡＳ－４２２Ｓを培養フラスコで増殖させた。培地は、１５％ウシ胎児血清（ＦＢＳ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、製品番号１００９９－１４１）、１％ペニシリン／ストレプトマイシン溶液（Ｐ／Ｓ）ＲＰＭＩ－１６４０（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、製品番号１１８７５）を含み、培養フラスコを３７℃、相対湿度９５％、５％ＣＯ２で無菌インキュベーター内でインキュベートした。
細胞増殖に対するＰＲＣ２阻害剤の効果をテストするために、指数増殖期の細胞を採取し、１×１０４細胞／ウェルの密度で９６ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ、製品番号３９０４）に接種し、１ウェルあたり１００μＬの培地を加えた。その後、本明細書に開示される異なる濃度の化合物を、細胞を接種したウェルに添加し（化合物ごとに９つの濃度勾配、最高検出濃度１０μＭ、３倍の勾配希釈）、各処理濃度について２つの並列複製を設定し、ＤＭＳＯ最終濃度を０．５％とした。その後、Ｖｉ－ＣＥＬＬ（Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ）により、３～４日ごとに生細胞数を測定した。毎回、カウントした細胞を同じ密度（１×１０４細胞／ウェル）で新しい９６ウェルプレートに接種し、１００μＬになるまで新鮮な培地を補充し、異なる濃度の化合物を加えた。培養１３日目に、１００μＬのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（ＣＴＧ）（Ｐｒｏｍｅｇａ、製品番号Ｇ７５７３）を各ウェルに添加し、室温で１０～２０分間暗所に置き、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ、ＳｐｅｃｔｒａＭａｘｉ３Ｘを使用して発光シグナルを読み取った。ＧｒａｐｈＰａｄ ｐｒｉｓｉｍ５を使用してデータを用量反応曲線に適合させ、試験化合物のＩＣ５０値を取得した。
以下の表５は、本発明のいくつかの化合物のＩＣ５０値を示している。
Figure 2022547815000450
Figure 2022547815000451
Figure 2022547815000452
Figure 2022547815000453
Figure 2022547815000454

Figure 2022547815000455
Figure 2022547815000456
Figure 2022547815000457
Figure 2022547815000458

Figure 2022547815000459
Figure 2022547815000460
Figure 2022547815000461
Figure 2022547815000462
Figure 2022547815000463
本発明に開示される化合物は、ＥＥＤタンパク質及び／又はＰＲＣ２タンパク質複合体の作用機序に関連する癌を治療するために使用することができ、前記癌は、びまん性大Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、非ホジキンリンパ腫などのリンパ腫、白血病、多発性骨髄腫、中皮腫、胃癌、悪性横紋筋様腫、肝癌、前立腺癌、乳癌、神経芽細胞腫、グリオーマ、グリア芽腫および星形細胞腫などの脳腫瘍、子宮頸癌、結腸癌、黒色腫、子宮内膜癌、食道癌、頭頸部癌、肺癌、鼻咽頭癌、卵巣癌、膵臓癌、腎癌、直腸癌、甲状腺癌、副甲状腺腫瘍、子宮腫瘍、及び軟部組織肉腫などを含むが、これらに限定されない。
本発明の特定の実施形態は以上に記載されているが、当業者は、これらが単なる例であり、本発明の原理及び本質から逸脱することなくこれらの実施形態に様々な変更又は修正を加えることができることを理解すべきである。従って、本発明の保護の範囲は、添付の特許請求の範囲によって定義される。

Claims (20)

  1. 式（Ｉ）で表される化合物、その薬学的に許容される塩、水和物、プロドラッグ、立体異性体、溶媒和物又はそれらの同位体標識化合物。
    Figure 2022547815000464
    （式中、
    Ａは
    Figure 2022547815000465
    であり、
    Ｒ０１、Ｒ０２及びＲ０３はそれぞれ独立して水素又はハロゲンであり；
    ｎは０又は１であり；
    ｍは１又は２であり；
    ＸはＣ又はＮであり；
    Ｒ１は二環構造で芳香性を有し、好ましくは
    Figure 2022547815000466
    であり；
    Ｘ１及びＸ５は独立してＣ又はＮであり；
    Ｘ２は独立してＮ又はＣＲ２であり；
    Ｘ３は独立してＮ又はＣＲ３であり；
    Ｘ４は独立してＮ又はＣＲ４であり；
    Ｘ６は独立してＣＲ６、Ｎ、ＮＲ６、Ｏ又はＳであり；
    Ｘ７は独立してＣＲ７、Ｎ、Ｏ又はＳであり；
    Ｘ８は独立してＣＲ８、Ｎ、Ｏ又はＳであり；
    Ｘ９は独立してＮ又はＣＲ９であり；
    Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１５は独立してＨ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｒ５により置換された若しくは非置換のアミノ、Ｒ５により置換された若しくは非置換のヒドロキシ、Ｒ５により置換された若しくは非置換のＣ１－４アルキル、Ｒ５により置換された若しくは非置換のＣ１－４アルコキシ、Ｒ５により置換された若しくは非置換のＣ３－６シクロアルキル、Ｒ５により置換された若しくは非置換のＣ１－４ハロアルキル、－（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１６、－ＣＯ２Ｒ１６、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、－ＳＯ２Ｒ１６、－ＳＯ２ＮＲ１６Ｒ１７、－ＰＯＲ１６Ｒ１７、Ｒ５により置換された若しくは非置換のＣ３－６ヘテロシクロアルキル、又はＣ３－６ヘテロスピロアルキルであり；
    Ｒ５は独立してＣ１－４アルコキシ、－ＣＮ、１、２若しくは３個のヒドロキシによって置換されたＣ１－４アルコキシ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、－ＮＲａ１Ｒｂ１、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ３－６ヘテロシクロアルキル、Ｃ３－６ヘテロシクロアルキル、１、２若しくは３個のＣ１－４アルキルによって置換されたＣ３－６ヘテロシクロアルキル、１、２若しくは３個のＣ３－６ヘテロシクロアルキルによって置換されたＣ３－６ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１８アリール、Ｃ１－１５ヘテロアリール、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１６ａＲ１７ａ、－ＣＯ２Ｒ１６ａ、－Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１６ａ、－ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１６ａ又は－（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１６ａであり；Ｒａ１及びＲｂ１は独立してＨ、Ｃ１－４アルキル、１、２若しくは３個の－ＮＲａ２Ｒｂ２によって置換されたＣ１－４アルキル、１、２若しくは３個のヒドロキシによって置換されたＣ１－４アルキル又は１、２若しくは３個のヒドロキシによって置換されたＣ１－４アルコキシであり；Ｒａ２及びＲｂ２は独立してＨ又はＣ１－４アルキルであり；各Ｒ１６ａ及び各Ｒ１７ａは独立してＨ、Ｃ１－４アルキル又はＣ３－６ヘテロシクロアルキルであり；
    Ｒ５の個数は１、２、３、４、５又は６であり；
    Ｒ１６及びＲ１７は独立してＨ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル又はＣ３－６ヘテロシクロアルキルであり；
    前記Ｃ３－６ヘテロシクロアルキルにおけるヘテロ原子はＮ、Ｏ及びＳから選択され、ヘテロ原子の数は１、２、３又は４個であり；前記Ｃ３－６ヘテロスピロアルキルにおけるヘテロ原子はＮ、Ｏ及びＳから選択され、ヘテロ原子の数は１、２、３又は４個であり；前記Ｃ１－１５ヘテロアリールにおけるヘテロ原子はＮ、Ｏ及びＳから選択され、ヘテロ原子の数は１、２、３、４、５又は６個である。）
  2. ｎは１であり；
    及び／或いは、ＸはＮであり；
    及び／或いは、Ａは
    Figure 2022547815000467
    であり；
    及び／或いは、基
    Figure 2022547815000468
    であり；
    及び／或いは、基
    Figure 2022547815000469
    であり、ここで、Ｘ６は独立してＣＲ６又はＮであり；Ｘ７は独立してＣＲ７又はＮであり；
    及び／或いは、基
    Figure 2022547815000470
    であり；
    及び／或いは、基
    Figure 2022547815000471
    であり；
    及び／或いは、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１５は独立してＨ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＲａＲｂ、Ｃ１－４アルキル、１、２若しくは３個のＲ５によって置換されたＣ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、１、２若しくは３個のＲ５によって置換されたＣ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４アルコキシ、１、２若しくは３個のＲ５によって置換されたＣ１－４アルコキシ、Ｃ３－６ヘテロシクロアルキル、１、２若しくは３個のＲ５によって置換されたＣ３－６ヘテロシクロアルキル、－（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１６、－ＣＯ２Ｒ１６、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、－ＳＯ２Ｒ１６、－ＳＯ２ＮＲ１６Ｒ１７、－ＰＯＲ１６Ｒ１７又はＣ３－６ヘテロスピロアルキルであり；
    ここで、Ｒａ及びＲｂは独立してＨ又はＣ１－４アルキルであり；Ｒ１６及びＲ１７は独立してＨ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル又はＣ３－６ヘテロシクロアルキルであり；
    各Ｒ５は独立して－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、１、２若しくは３個のヒドロキシによって置換されたＣ１－４アルコキシ、－ＮＲａ１Ｒｂ１、Ｃ３－６ヘテロシクロアルキル、１、２若しくは３個のＣ１－４アルキルによって置換されたＣ３－６ヘテロシクロアルキル、１、２若しくは３個のＣ３－６ヘテロシクロアルキルによって置換されたＣ３－６ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１８アリール、Ｃ１－１５ヘテロアリール、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１６ａＲ１７ａ、－ＣＯ２Ｒ１６ａ、－Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１６ａ、－ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１６ａ又は－（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１６ａであり；Ｒａ１及びＲｂ１は独立してＨ、Ｃ１－４アルキル、１、２若しくは３個の－ＮＲａ２Ｒｂ２によって置換されたＣ１－４アルキル又は１、２若しくは３個のヒドロキシによって置換されたＣ１－４アルキルであり；Ｒａ２及びＲｂ２は独立してＨ又はＣ１－４アルキルであり；各Ｒ１６ａ及びＲ１７ａは独立してＨ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル又はＣ３－６ヘテロシクロアルキルであり；
    前記Ｃ３－６ヘテロシクロアルキルにおけるヘテロ原子はＮ、Ｏ及びＳから選択され、ヘテロ原子の数は１、２、３又は４個であり；前記Ｃ３－６ヘテロスピロアルキルにおけるヘテロ原子はＮ、Ｏ及びＳから選択され、ヘテロ原子の数は１、２、３又は４個であり；前記Ｃ１－１５ヘテロアリールにおけるヘテロ原子はＮ、Ｏ及びＳから選択され、ヘテロ原子の数は１、２、３、４、５又は６個であり；
    及び／或いは、前記同位体標識化合物における前記同位体は２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌ及び１２５Ｉから選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）で表される化合物、その薬学的に許容される塩、水和物、プロドラッグ、立体異性体、溶媒和物又はそれらの同位体標識化合物。
  3. Ｒ１は以下の構造：
    Figure 2022547815000472
    のいずれか１つであり；
    及び／或いは、Ｒ２はＨ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＲａＲｂ、Ｃ１－４アルキル、１、２若しくは３個のＲ５によって置換されたＣ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ３－６ヘテロシクロアルキル、１、２若しくは３個のＲ５によって置換されたＣ３－６ヘテロシクロアルキル、Ｃ３－６ヘテロスピロアルキル、－ＣＯ２Ｒ１６、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７又は－ＮＲａＲｂであり；各Ｒ１６及びＲ１７は独立してＨ又はＣ１－４アルキルであり；Ｒａ及びＲｂは独立してＨ又はＣ１－４アルキルであり；各Ｒ５は独立して－ＯＨ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、１、２若しくは３個のヒドロキシによって置換されたＣ１－４アルコキシ、－ＮＲａ１Ｒｂ１、Ｃ３－６ヘテロシクロアルキル、１、２若しくは３個のＣ１－４アルキルによって置換されたＣ３－６ヘテロシクロアルキル、１、２若しくは３個のＣ３－６ヘテロシクロアルキルによって置換されたＣ３－６ヘテロシクロアルキル、又はＣ１－１５ヘテロアリールであり；Ｒａ１及びＲｂ１は独立してＨ、Ｃ１－４アルキル、１、２若しくは３個の－ＮＲａ２Ｒｂ２によって置換されたＣ１－４アルキル又は１、２若しくは３個のヒドロキシによって置換されたＣ１－４アルキルであり；Ｒａ２及びＲｂ２は独立してＨ又はＣ１－４アルキルであり；前記Ｃ３－６ヘテロシクロアルキルにおけるヘテロ原子はＮ、Ｏ及びＳから選択され、ヘテロ原子の数は１、２、３又は４個であり；前記Ｃ３－６ヘテロスピロアルキルにおけるヘテロ原子はＮ、Ｏ及びＳから選択され、ヘテロ原子の数は１、２、３又は４個であり；前記Ｃ１－１５ヘテロアリールにおけるヘテロ原子はＮ、Ｏ及びＳから選択され、ヘテロ原子の数は１、２、３、４、５又は６個であり；
    及び／或いは、Ｒ３はＨ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ１－４ハロアルキル又は－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７であり；
    及び／或いは、Ｒ４はＨ、ハロゲン又はＣ１－４アルキルであり；
    及び／或いは、Ｒ６はＨ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１－４アルキル、１、２若しくは３個のＲ５によって置換されたＣ１－４アルキル、－ＣＯ２Ｒ１６、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、－（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１６、ＳＯ２Ｒ１６又は－ＰＯＲ１６Ｒ１７であり；各Ｒ１６及び各Ｒ１７は独立してＨ、Ｃ１－４アルキル又はＣ３－６ヘテロシクロアルキルであり；各Ｒ５は独立して－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＲａ１Ｒｂ１、Ｃ６－１８アリール、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１６ａＲ１７ａ、－ＣＯ２Ｒ１６ａ、－Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１６ａ、－ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１６ａ、－（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１６ａであり；Ｒａ１及びＲｂ１は独立してＨ又はＣ１－４アルキルであり；各Ｒ１６ａ及びＲ１７ａは独立してＨ、Ｃ１－４アルキル又はＣ３－６ヘテロシクロアルキルであり；
    及び／或いは、Ｒ７はＨ、－ＯＨ、－ＮＲａＲｂ、Ｃ１－４アルキル、１、２若しくは３個のヒドロキシによって置換されたＣ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、－ＣＯ２Ｒ１６又は－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７であり；Ｒａ及びＲｂは独立してＨ又はＣ１－４アルキルであり；Ｒ１６及びＲ１７は独立してＨ、Ｃ１－４アルキル又はＣ１－４ハロアルキルであり；
    及び／或いは、Ｒ８はＨ又はＣ１－４アルキルであり；
    及び／或いは、Ｒ９はＨ、ハロゲン又はＣ１－４アルキルであり；
    及び／或いは、Ｒ１０はＨ、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル、１、２若しくは３個のＲ５によって置換されたＣ１－４アルキルであり；各Ｒ５は独立して－ＮＲａ１Ｒｂ１であり；Ｒａ１及びＲｂ１は独立してＨ又はＣ１－４アルキルであり；
    及び／或いは、Ｒ１１はＨ、ハロゲン又はＣ１－４アルキルであり；
    及び／或いは、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１５はＨである、請求項１又は２に記載の式（Ｉ）で表される化合物、その薬学的に許容される塩、水和物、プロドラッグ、立体異性体、溶媒和物又はそれらの同位体標識化合物。
  4. Ｒ１は以下の構造：
    Figure 2022547815000473
    のいずれか１つである、請求項１～３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）で表される化合物、その薬学的に許容される塩、水和物、プロドラッグ、立体異性体、溶媒和物又はそれらの同位体標識化合物。
  5. 基
    Figure 2022547815000474
    において：
    （ｉ）Ｒ２はＨ、Ｃ１－４アルキル、１、２若しくは３個のＲ５－２－１によって置換されたＣ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ３－６ヘテロシクロアルキル、１、２若しくは３個のＣ１－４アルキルによって置換されたＣ３－６ヘテロシクロアルキル、Ｃ３－６ヘテロスピロアルキル又は－ＮＲａＲｂであり；Ｒａ及びＲｂは独立してＨ又はＣ１－４アルキルであり；
    各Ｒ５－２－１は独立して－ＯＨ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、１、２若しくは３個のヒドロキシによって置換されたＣ１－４アルコキシ、－ＮＲａ１Ｒｂ１、Ｃ３－６ヘテロシクロアルキル又は１、２若しくは３個のＲ５－２－２によって置換されたＣ３－６ヘテロシクロアルキルであり；Ｒａ１及びＲｂ１は独立してＨ、Ｃ１－４アルキル、１、２若しくは３個の－ＮＲａ２Ｒｂ２によって置換されたＣ１－４アルキル又は１、２若しくは３個のヒドロキシによって置換されたＣ１－４アルキルであり；Ｒ５－２－２はＣ１－４アルキル又はＣ３－６ヘテロシクロアルキルであり；Ｒａ２及びＲｂ２は独立してＨ又はＣ１－４アルキルであり；
    ここで、前記Ｃ３－６ヘテロシクロアルキルにおけるヘテロ原子はＮ、Ｏ及びＳから選択され、ヘテロ原子の数は１、２、３又は４個であり；前記Ｃ３－６ヘテロスピロアルキルにおけるヘテロ原子はＮ、Ｏ及びＳから選択され、ヘテロ原子の数は１、２、３又は４個であり；
    及び／或いは、（ｉｉ）Ｘ３がＣＲ３である場合、Ｒ３はＨ、ハロゲン、Ｃ１－４アルコキシ又は－ＣＮであり；
    及び／或いは、（ｉｉｉ）Ｒ７はＨ、Ｃ１－４アルキル又は－ＮＲａＲｂであり；Ｒａ及びＲｂは独立してＨ又はＣ１－４アルキルである、請求項４に記載の式（Ｉ）で表される化合物、その薬学的に許容される塩、水和物、プロドラッグ、立体異性体、溶媒和物又はそれらの同位体標識化合物。
  6. 基
    Figure 2022547815000475
    において：
    （ｉ）Ｒ２はＨ、－ＣＨ３、－ＣＦ３、－ＯＣＨ３、
    Figure 2022547815000476
    、－Ｎ（ＣＨ３）２、
    Figure 2022547815000477
    、－ＣＨ２ＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、－ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、
    Figure 2022547815000478
    、－ＣＨ２ＮＨＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、
    Figure 2022547815000479
    、－ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、
    Figure 2022547815000480
    、－Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ又は－ＣＨＦ２であり；
    及び／或いは、（ｉｉ）Ｘ３がＣＲ３である場合、Ｒ３はＨ、－ＯＣＨ３、－Ｆ又は－ＣＮであり；
    及び／或いは、（ｉｉｉ）Ｒ７はＨ、－ＮＨ（ＣＨ３）、－Ｎ（ＣＨ３）２又は－ＣＨ３である、請求項５に記載の式（Ｉ）で表される化合物、その薬学的に許容される塩、水和物、プロドラッグ、立体異性体、溶媒和物又はそれらの同位体標識化合物。
  7. 基
    Figure 2022547815000481
    において：
    （ｉ）Ｒ２はＨ、－ＣＮ、Ｃ１－４アルキル、１、２若しくは３個のＲ５－２－３によって置換されたＣ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４アルコキシ、－ＣＯ２Ｒ１６、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７又は－ＮＲａＲｂであり；ここで、各Ｒ１６及びＲ１７は独立してＨ又はＣ１－４アルキルであり；各Ｒ５－２－３は独立して－ＯＨ又は－ＮＲａ１Ｒｂ１であり；Ｒａ１及びＲｂ１は独立してＨ又はＣ１－４アルキルであり；各Ｒ５－２－３は－ＯＨ又は－Ｎ（ＣＨ３）２であることが好ましく；
    及び／或いは、（ｉｉ）Ｒ３はＨ、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ又は－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７であり；Ｒ１６及びＲ１７は独立してＨ又はＣ１－４アルキルであり；
    及び／或いは、（ｉｉｉ）Ｒ６はＨ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１－４アルキル、１、２若しくは３個のＲ５－６－１によって置換されたＣ１－４アルキル、－ＣＯ２Ｒ１６、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、－（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１６－１、－ＳＯ２Ｒ１６又は－ＰＯＲ１６Ｒ１７であり；各Ｒ１６及び各Ｒ１７は独立してＨ又はＣ１－４アルキルであり；Ｒ１６－１はＨ、Ｃ１－４アルキル又はＣ３－６ヘテロシクロアルキルであり；各Ｒ５－６－１は独立してＣ６－１８アリール、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１６ａＲ１７ａ、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＣＯ２Ｒ１６ａ、－Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１６ａ、－ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１６ａ、－（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１６ａ１又は－ＮＲａ１Ｒｂ１であり；Ｒａ１及びＲｂ１は独立してＨ又はＣ１－４アルキルであり；各Ｒ１６ａ及び各Ｒ１７ａは独立してＨ又はＣ１－４アルキルであり；Ｒ１６ａ１はＣ３－Ｃ６ヘテロシクロアルキルであり；Ｒ１６－１及びＲ１６ａ１において、前記Ｃ３－６ヘテロシクロアルキルにおけるヘテロ原子はＮ、Ｏ及びＳから選択され、ヘテロ原子の数は１、２、３又は４個であり；
    及び／或いは、（ｉｖ）Ｒ７はＨ、Ｃ１－４アルキル、１、２若しくは３個のヒドロキシによって置換されたＣ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、－ＯＨ、－ＣＯ２Ｒ１６又は－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７であり；Ｒ１６及びＲ１７は独立してＨ又はＣ１－４アルキルである、請求項４に記載の式（Ｉ）で表される化合物、その薬学的に許容される塩、水和物、プロドラッグ、立体異性体、溶媒和物又はそれらの同位体標識化合物。
  8. 基
    Figure 2022547815000482
    において：
    （ｉ）Ｒ２はＨ、－ＣＨ３、－ＣＯ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＯＮ（ＣＨ３）２、－ＣＦ３、－ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＯＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、
    Figure 2022547815000483
    又は－ＣＮであり；
    及び／或いは、（ｉｉ）Ｒ３はＨ、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＨ３、－ＯＣＨ３、－ＣＯＮＨ２、－ＣＯＮＨＣＨ３又は－ＣＯＮ（ＣＨ３）２であり；
    及び／或いは、（ｉｉｉ）Ｒ６はＨ、－ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ２、－ＣＨ３、－ＣＯＣＨ３、
    Figure 2022547815000484
    、－ＣＨ２ＣＨ３、－Ｆ、－ＣＮ、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＯＮＨ２、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＮＨ２、－ＣＨ２ＣＯＯＣＨ３、－ＣＨ２ＣＯＯＨ、－ＣＨ２ＣＯＮ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＯＣＨ３、－ＣＨ２ＮＨＣＯＣＨ３、－ＣＯＮ（ＣＨ３）２、－ＣＮ、
    Figure 2022547815000485
    、－ＣＯＮＨ２、－ＣＨ２ＣＮ、－ＳＯ２Ｍｅ又は－ＰＯ（ＣＨ３）２であり；
    及び／或いは、（ｉｖ）Ｒ７はＨ、－ＣＦ３、－ＣＨ３、－ＯＨ、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ２又は－ＣＯＮ（ＣＨ３）２である、請求項７に記載の式（Ｉ）で表される化合物、その薬学的に許容される塩、水和物、プロドラッグ、立体異性体、溶媒和物又はそれらの同位体標識化合物。
  9. 基
    Figure 2022547815000486
    において、Ｒ２はＨ、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル又は－ＮＲａＲｂであり；Ｒａ及びＲｂは独立してＨ又はＣ１－４アルキルであり；Ｒ６はＨ又はＣ１－４アルキルであり；
    及び／或いは、基
    Figure 2022547815000487
    において、Ｒ２はＣ１－４アルキルであり；
    及び／或いは、基
    Figure 2022547815000488
    において、Ｘ６はＮ又はＣＨであり；Ｒ７はＨ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル又は－ＮＲａＲｂであり；Ｒａ及びＲｂは独立してＨ又はＣ１－４アルキルであり；
    及び／或いは、基
    Figure 2022547815000489
    において、Ｘ６はＮＲ６、Ｏ又はＳであり；Ｒ６はＣ１－４アルキルであり；Ｒ７はＨ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル又は－ＮＲａＲｂであり；Ｒａ及びＲｂは独立してＨ又はＣ１－４アルキルであり；
    及び／或いは、基
    Figure 2022547815000490
    において、Ｒ３はＨ又はＣ１－４ハロアルキルであり；
    及び／或いは、基
    Figure 2022547815000491
    において、Ｘ８はＣＲ８又はＮであり；Ｒ８はＨ又はＣ１－４アルキルであり；
    及び／或いは、基
    Figure 2022547815000492
    において、Ｒ１０及びＲ１１は独立してＨ又はハロゲンであり；
    及び／或いは、基
    Figure 2022547815000493
    において、Ｒ２はＨ又はハロゲンであり；Ｒ４はＨ、ハロゲン又はＣ１－４アルキルであり；Ｒ９はＨ、ハロゲン又はＣ１－４アルキルであり；Ｒ１０はＨ、Ｃ１－４アルキル、１、２若しくは３個のアミノによって置換されたＣ１－４アルキル又はハロゲンであり；Ｒ１１はＨ、Ｃ１－４アルキル又はハロゲンであり；
    及び／或いは、基
    Figure 2022547815000494
    において、Ｒ１１は独立してＨ又はＣ１－４アルキルである、請求項４に記載の式（Ｉ）で表される化合物、その薬学的に許容される塩、水和物、プロドラッグ、立体異性体、溶媒和物又はそれらの同位体標識化合物。
  10. 基
    Figure 2022547815000495
    において、Ｒ２はＨ、－Ｃｌ、－ＣＨ３又は－Ｎ（ＣＨ３）２であり；Ｒ６はＨ又は－ＣＨ３であり；
    及び／或いは、基
    Figure 2022547815000496
    において、Ｒ２は－ＣＨ３であり；
    及び／或いは、基
    Figure 2022547815000497
    において、Ｘ６はＮ又はＣＨであり；Ｒ７はＨ、－ＣＨ３、－ＮＨ２又は－ＣＦ３であり；
    及び／或いは、基
    Figure 2022547815000498
    において、Ｘ６は－ＮＣＨ３、Ｏ又はＳであり；Ｒ７はＨ、－ＣＨ３、－ＮＨ２又は－ＣＦ３であり；
    及び／或いは、基
    Figure 2022547815000499
    において、Ｒ３はＨ又は－ＣＦ３であり；
    及び／或いは、基
    Figure 2022547815000500
    において、Ｘ８はＣＨ又はＮであり；
    及び／或いは、基
    Figure 2022547815000501
    において、Ｒ１０及びＲ１１は独立してＨ又は－Ｆであり；
    及び／或いは、基
    Figure 2022547815000502
    において、Ｒ２はＨ又は－Ｆであり；Ｒ４はＨ、－Ｆ又は－ＣＨ３であり；Ｒ９はＨ、－Ｆ、－Ｃｌ又は－ＣＨ３であり；Ｒ１０はＨ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、－Ｆ又は－Ｃｌであり；Ｒ１１はＨ、－ＣＨ３又は－Ｆであり；
    及び／或いは、基
    Figure 2022547815000503
    において、Ｒ１１は独立してＨ又は－ＣＨ３である、請求項９に記載の式（Ｉ）で表される化合物、その薬学的に許容される塩、水和物、プロドラッグ、立体異性体、溶媒和物又はそれらの同位体標識化合物。
  11. Ｒ１は
    Figure 2022547815000504
    Figure 2022547815000505
    Figure 2022547815000506
    Figure 2022547815000507
    であり；
    及び／或いは、Ｒ２はＨ、－ＣＨ３、－ＣＦ３、－ＯＣＨ３、
    Figure 2022547815000508
    、－Ｎ（ＣＨ３）２、
    Figure 2022547815000509
    、－ＣＨ２ＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、－ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、
    Figure 2022547815000510
    、－ＣＨ２ＮＨＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、
    Figure 2022547815000511
    、－ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、
    Figure 2022547815000512
    、－Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、－ＣＨＦ２、－ＣＯ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＯＮ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＮ又は－Ｃｌであり；
    及び／或いは、Ｒ３はＨ、－ＯＣＨ３、－Ｆ、－ＣＮ、－Ｃｌ、－ＣＨ３、－ＣＯＮＨ２、－ＣＦ３、－ＣＯＮＨＣＨ３又は－ＣＯＮ（ＣＨ３）２であり；
    及び／或いは、Ｒ４はＨ、－Ｆ又は－ＣＨ３であり；
    及び／或いは、Ｒ６はＨ、－ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ２、－ＣＨ３、－ＣＯＣＨ３、
    Figure 2022547815000513
    、－ＣＨ２ＣＨ３、－Ｆ、－ＣＮ、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＯＮＨ２、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＮＨ２、－ＣＨ２ＣＯＯＣＨ３、－ＣＨ２ＣＯＯＨ、－ＣＨ２ＣＯＮ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＯＣＨ３、－ＣＨ２ＮＨＣＯＣＨ３、－ＣＯＮ（ＣＨ３）２、－ＣＮ、
    Figure 2022547815000514
    、－ＣＯＮＨ２、－ＣＨ２ＣＮ、－ＳＯ２Ｍｅ又は－ＰＯ（ＣＨ３）２であり；
    及び／或いは、Ｒ７はＨ、－ＮＨ（ＣＨ３）、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＨ３、－ＣＦ３、－ＯＨ、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ２、－ＣＯＮ（ＣＨ３）２又は－ＮＨ２であり；
    及び／或いは、Ｒ８はＨであり；
    及び／或いは、Ｒ９はＨ、－Ｆ、－Ｃｌ又は－ＣＨ３であり；
    及び／或いは、Ｒ１０はＨ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、－Ｆ又は－Ｃｌであり；
    及び／或いは、Ｒ１１はＨ、－ＣＨ３又は－Ｆであり；
    及び／或いは、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１５はＨである、請求項１～１０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）で表される化合物、その薬学的に許容される塩、水和物、プロドラッグ、立体異性体、溶媒和物又はそれらの同位体標識化合物。
  12. 前記式（Ｉ）で表される化合物は、以下の化合物から選択され：
    Figure 2022547815000515
    前記化合物において、各アルファベット及び基の定義は請求項１のとおりである、請求項１～１１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）で表される化合物、その薬学的に許容される塩、水和物、プロドラッグ、立体異性体、溶媒和物又はそれらの同位体標識化合物。
  13. 前記式（Ｉ）で表される化合物は以下の化合物から選択されるいずれか一つである、請求項１～１２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）で表される化合物、その薬学的に許容される塩、水和物、プロドラッグ、立体異性体、溶媒和物又はそれらの同位体標識化合物。
    Figure 2022547815000516
    Figure 2022547815000517
    Figure 2022547815000518
    Figure 2022547815000519
    Figure 2022547815000520
    Figure 2022547815000521
    Figure 2022547815000522
    Figure 2022547815000523
  14. ハロゲン化中間体Ｂ０を中間体E０とカップリング反応させて、式（Ｉ）で表される化合物を得るステップを含む請求項１～１３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）で表される化合物の製造方法。
    Figure 2022547815000524
    （ここで、Ｗはハロゲンを表し；Ｒｘは－Ｂ（ＯＨ）２又は
    Figure 2022547815000525
    であり；Ａ、Ｒ１、Ｘ、ｎの定義は請求項１のとおりである。）
  15. 式Ｉ－Ａ、（Ｉｂ）又は（Ｉｃ）で表される化合物の製造方法であって、
    前記式Ｉ－Ａで表される化合物の製造方法は、ハロゲン化中間体化合物Ｂを中間体Ｅ０と以下のようにカップリング反応させて、式Ｉ－Ａで表される化合物を得るステップを含み；
    Figure 2022547815000526
    或いは、前記式Ｉ－Ａで表される化合物の製造方法は、中間体Ｂ－１を以下のように閉環反応させて、式（Ｉｂ）で表される化合物を得るステップを含み；
    Figure 2022547815000527
    或いは、前記式（Ｉｃ）で表される化合物の製造方法は、ハロゲン化中間体化合物Ｂを中間体Ｅ０１と以下のようにカップリング反応させて、式（Ｉｃ）で表される化合物を得るステップを含み；
    Figure 2022547815000528
    前記化合物において、Ｗはハロゲンを表し；Ｒｘは－Ｂ（ＯＨ）２又は
    Figure 2022547815000529
    であり；Ａ、Ｒ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｒ６、及びＲ７の定義は請求項１～１３のいずれか一項に記載した通りである、式Ｉ－Ａ、（Ｉｂ）又は（Ｉｃ）で表される化合物の製造方法。
  16. 以下で表される化合物。
    Figure 2022547815000530
    （ここで、Ｗはハロゲンを表す。）
  17. 医薬の製造における請求項１～１３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）で表される化合物、その薬学的に許容される塩、水和物、プロドラッグ、立体異性体、溶媒和物又はそれらの同位体標識化合物の使用であって、
    前記医薬は、好ましくは癌を治療するための医薬であり；
    前記式（Ｉ）で表される化合物、その薬学的に許容される塩、水和物、プロドラッグ、立体異性体、溶媒和物又はそれらの同位体標識化合物は、単独で使用されていてもよく、他の医薬と併用されていてもよく；
    前記他の医薬は、好ましくは抗癌剤、腫瘍免疫薬、抗アレルギー剤、制吐薬、鎮痛剤又は細胞保護薬である、医薬の製造における式（Ｉ）で表される化合物、その薬学的に許容される塩、水和物、プロドラッグ、立体異性体、溶媒和物又はそれらの同位体標識化合物の使用。
  18. 前記癌は、リンパ腫、白血病、多発性骨髄腫、中皮腫、胃癌、悪性横紋筋様腫、肝癌、前立腺癌、乳癌、神経芽細胞腫、グリオーマ、グリア芽腫および星形細胞腫などの脳腫瘍、子宮頸癌、結腸癌、黒色腫、子宮内膜癌、食道癌、頭頸部癌、肺癌、鼻咽頭癌、卵巣癌、膵臓癌、腎癌、直腸癌、甲状腺癌、副甲状腺腫瘍、子宮腫瘍、及び軟部組織肉腫などであり、
    前記リンパ腫は、好ましくはびまん性大Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、非ホジキンリンパ腫である、請求項１７に記載の使用。
  19. 請求項１～１３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）で表される化合物、その薬学的に許容される塩、水和物、プロドラッグ、立体異性体、その溶媒和物又はそれらの同位体標識化合物、及び薬学的に許容される補助剤を含む医薬組成物。
  20. 請求項１～１３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）で表される化合物、その薬学的に許容される塩、水和物、プロドラッグ、立体異性体、その溶媒和物又はそれらの同位体標識化合物、或いは請求項１９に記載の医薬組成物を含む医薬製剤であって、
    前記医薬製剤は、好ましくは、錠剤、カプセル剤、丸薬、粉末、顆粒、エリキシル剤、チンキ剤、懸濁剤、シロップ、エマルジョン、又は溶液であり；
    前記医薬製剤の投与形態は、好ましくは経口投与、舌下投与、皮下注射、静脈内注射、筋肉注射、胸骨内注射、鼻腔内投与、局所表面投与、又は直腸投与である、医薬製剤。
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