JP2015529657A - プロテインキナーゼ阻害剤としてのピリドピリミジン誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、価値のある特性、特に、医薬の調製に使用することができる特性を有する新規化合物の発見を目的とした。
罹患前NZB/WマウスをSyk阻害剤で処置することにより、軽減した糸球体硬化、尿細管損傷、タンパク尿およびBUNレベルにより実証される、腎疾患進展を阻止した18。
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さらに、この発明の目的は、リウマチ性関節炎、全身性紅斑性狼瘡、喘息、アレルギー性鼻炎、ITP、多発性硬化症、白血病、乳癌および悪性黒色腫を予防および処置するための新規化合物を合成することである。驚くべきことに、本発明者らは、SYK、BTK、KDR、Src、Zap70、Fak、Pyk2、Flt3もしくはJakを選択的に阻害するか、または、これらのキナーゼの選択物を阻害するフロピリジンを同定した。
固形腫瘍のがん処置の多くの戦略は、腫瘤のできる限りの外科的除去、ならびに、それに続く放射線治療およびより特異的にがん細胞経路を標的とする細胞毒性剤または阻害剤による化学療法による、残存するすべての腫瘍細胞の根絶に焦点を合わせている。しかしながら、かかるアプローチの成功は制限されており、かつ、しばしば持続しない。
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本発明は、特に、Sykによるシグナル伝達を阻害、調節および/または調整する式Iで表される化合物に、これら化合物を含む組成物に、ならびに、Syk誘発性疾患および愁訴の処置のためのそれらの使用方法に関する。
宿主または患者は、任意の哺乳類種、例えば、霊長類種、特にヒト;マウス、ラットおよびハムスターを含む齧歯類;ウサギ;ウマ、ウシ、イヌ、ネコなどに属し得る。動物モデルは、実験的調査の対象とされ、ヒトの疾患の処置のためのモデルを提供する。
他の複素環式化合物は、WO 2011/075699、US 7732446、WO 2009/046448、WO 2009/134973に記載されている。
他の複素環式Syk阻害剤は、WO2008/118823、WO2009/136995、WO 2010/027500に記載されている。
本発明は、式I
Rは、H、OH、AまたはNR4R4’を示し、
R1は、Ar1、Het1、CN、Aまたは−C≡C−Ar1を示し、
R2は、Het2、NR3Cyc、NR3CR3CON(R3)2、NR3[C(R3)2]pCR3(NH2)CH2OAまたはNR3[C(R3)2]pN(R3)2を示し、
Ar1は、フェニルを示し、それは、A、(CH2)nHet3、[C(R3)2]nOR3、[C(R3)2]nN(R3)2、NO2、CN、Hal、COOR3、CON(R3)2、NR3COA、NR3SO2A、SO2N(R3)2および/またはS(O)mAによって単置換、二置換または三置換されており、
R4、R4’は、各々、互いに独立してHまたはAを示し、
Aは、1〜10個のC原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、ここで1〜7個のH原子は、Fによって置き換えられていてもよく、かつ/またはここで1つもしくは2つの隣接していないCH2基は、Oおよび/もしくはNHによって置き換えられていてもよく、
あるいは
3〜7個のC原子を有する環状アルキルを示し、
mは、0、1または2を示し、
nは、0、1、2、3または4を示し、
pは、1、2、3または4を示す、
で表される化合物、ならびにそれらの薬学的に許容し得る溶媒和物、塩、鏡像異性体、互変異性体および立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物に関する。
さらに、本発明は、式Iで表される化合物の薬学的に許容し得る誘導体に関する。
本発明はまた塩の溶媒和物に関することが、理解される。
用語、薬学的に許容し得る誘導体は、例えば、本発明による化合物の塩、ならびにまたプロドラッグ化合物を意味するものとする。
疾患、症候群、状態、愁訴、障害もしくは副作用の、改善された処置、治癒、予防または排除、あるいはまた、疾患、愁訴または障害の進行の低減。
表現「治療有効量」はまた、正常な生理学的機能を増加させるのに有効である量も包含する。
これらは、特に好ましくは立体異性化合物の混合物である。
請求された化合物、例えば(3−フルオロ−ピペリジン−3−イルメチル)−[8−(6−トリフルオロメチル−1H−インドール−3−イル)−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル]−アミンは、2種の鏡像異性体を指す(「A78」および「A79」)。
式中
RはNR4R4’を示し、
R2はNR3Cyc、NR3CR3CON(R3)2、NR3[C(R3)2]pCR3(NH2)CH2OAまたはNR3[C(R3)2]pN(R3)2を示す
化合物の製造のために、
式II
で表される化合物を、
式III
R2−NHR3III
式中、R2およびR3は請求項1において示した意味を有する、
で表される化合物と反応させ、
あるいは
式中
RはHを示す
化合物の製造のために、
式IV
で表される化合物を、
式V
R1−L V
式中、R1は請求項1において示した意味を有し、
およびLはボロン酸またはボロン酸エステル基を示す、
で表される化合物と、
鈴木タイプのカップリングにおいて反応させ、
かつ/あるいは
式Iで表される塩基または酸をその塩の1種に変換する
ことを特徴とする、前記方法に関する。
環状アルキル(シクロアルキル)は、好ましくはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルを示す。
Cycは、3〜7個のC原子を有する環状アルキルを示し、好ましくはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルを示す。
R3は、好ましくはHまたはメチルを示す。
Halは、好ましくはF、ClまたはBr、しかしまたI、特に好ましくはFまたはClを示す。
Ar1は、好ましくはフェニルを示し、それは、A、(CH2)nHet3および/またはSO2NH2によって単置換、二置換または三置換されている。
Het3は、好ましくはトリアゾリルを示す。
Idにおいて、Het3は、トリアゾリルを示し;
R1は、Ar1、Het1、CN、Aまたは−C≡C−Ar1を示し、
R2は、Het2、NR3Cyc、NR3CR3CON(R3)2、NR3[C(R3)2]pCR3(NH2)CH2OAまたはNR3[C(R3)2]pN(R3)2を示し、
Ar1は、フェニルを示し、それは、A、(CH2)nHet3および/またはSO2NH2によって単置換、二置換または三置換されており、
Het3は、トリアゾリルを示し、
R4、R4’は、各々、互いに独立してHまたはAを示し、
Aは、1〜10個のC原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、ここで1〜7個のH原子は、Fによって置き換えられていてもよく、かつ/またはここで1つもしくは2つの隣接していないCH2基は、Oおよび/もしくはNHによって置き換えられていてもよく、
あるいは
3〜7個のC原子を有する環状アルキルを示し、
mは、0、1または2を示し、
nは、0、1、2、3または4を示し、
pは、1、2、3または4を示す;
ならびにそれらの薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、鏡像異性体、互変異性体および立体異性体であり、すべての比率でのそれらの混合物を含む。
式Iで表される化合物は、1個または2個以上のキラル中心を有してもよく、よって、様々な立体異性体の形態に現れ得る。式Iはこれらすべての形態を包含する。
式Vで表される化合物において、Lは、好ましくは
当該反応を、一般に鈴木タイプのカップリングの条件下で行う。
特に好ましいのは、エタノール、トルエン、ジメトキシエタン、1,4−ジオキサンおよび/または水である。
Pbf(ペンタメチルベンゾフラニル)基を使用して、Argを保護する。それを、例えばジクロロメタン中のTFAを使用して開裂させる。
本発明による当該化合物は、それらの最終非塩形態で使用することができる。一方で、本発明はまた、当該技術分野において知られている手順によりさまざまな有機および無機の酸ならびに塩基から誘導され得る、それらの薬学的に許容し得る塩の形態でのこれらの化合物の使用も包含する。式Iで表される化合物の薬学的に許容し得る塩形態は、ほとんどの部分が、従来の方法により製造される。式Iで表される化合物がカルボキシル基を含む場合、その好適な塩の1つは、その化合物を好適な塩基と反応させて、対応する塩基付加塩を得ることにより、形成され得る。
特に好ましいのは、塩酸塩、二塩酸塩、臭化水素酸塩、マレイン酸塩、メシル酸塩、リン酸塩、硫酸塩およびコハク酸塩である。
さらに、式Iで表される化合物がその同位体で標識されたその形態を含むことが意図される。式Iで表される化合物の同位体標識された形態は、化合物の1個または2個以上の原子が通常天然に存在する原子の原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子(単数)または原子(複数)によって置き換えられているという事実以外は、この化合物と同一である。
局所投与に適合された薬学的化合物を、軟膏、クリーム、懸濁液、ローション、粉末、溶液、ペースト、ジェル、スプレー、エアロゾルまたはオイルとして処方することができる。
口腔中の局所適用に適合された医薬処方物には、薬用キャンディー、トローチおよびマウスウォッシュが包含される。
直腸投与に適合された医薬処方物を、坐薬または浣腸の形態で投与することができる。
膣内投与に適合された医薬処方物を、ペッサリー、タンポン、クリーム、ジェル、ペースト、泡またはスプレー処方物として投与することができる。
以下の医薬は、好ましくは、式Iで表される化合物と併用されるが、排他的にではない:
2.グルココルチコイド(低経口用量)
3.慣用の疾患修飾性抗リウマチ薬(DMARD)
−メトトレキサート
−レフルノミド
−ヒドロキシクロロキン
−アザチオプリン
−シクロスポリン
−ミノサイクリン
−金
− TNF阻害剤
−エタネルセプト(Enbrel)
−インフリキシマブ(Remicade)
−アダリムマブ(Humira)
− B細胞指向性療法
−リツキシマブ(Rituxan)
− T細胞/B細胞共活性化シグナル阻害剤
−アバタセプト(Orencia)
− IL−1受容体アンタゴニスト
−アナキンラ(Kineret)
本発明は、さらに、式Iで表される少なくとも1種の化合物、ならびに/または、それらの薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、鏡像異性体、互変異性体および立体異性体、ならびに、あらゆる比率でのそれらの混合物と、少なくとも1種のさらなる医薬活性材料とを含む医薬に関する。
(a)有効量の式Iで表される化合物、ならびに/または、それらの薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、鏡像異性体、互変異性体および立体異性体、ならびに、あらゆる比率でのそれらの混合物、
ならびに、
(b)有効量のさらなる医薬活性材料
の個別のパックからなるセット(キット)にも関する。
本発明の化合物は、哺乳動物に対して、特にヒトに対して、チロシンキナーゼ誘発性疾患の処置における薬学活性材料として好適である。
本発明は、リウマチ性関節炎、全身性紅斑性狼瘡、喘息、アレルギー性鼻炎、ITP、多発性硬化症、白血病、乳がんおよび悪性黒色腫の処置または防止のための医薬の調製のための、式Iで表される化合物および/またはそれらの生理学的に許容し得る塩および溶媒和物の使用を包含する。。
炎症性疾患の例は、リウマチ性関節炎、乾癬、接触皮膚炎、遅延型過敏反応などを含む。
本発明はまた、網膜血管化の処置または防止のための医薬の調製における、式Iで表される化合物および/またはその生理学的に許容し得る塩および溶媒和物の使用も包含する。
本発明は特に、Sykの阻害に使用するための、式Iで表される化合物、および、それらの薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体、ならびに、あらゆる比率でのそれらの混合物に、関する。
特に好ましくは、本発明は、疾患ががんであり、投与が少なくとも1種の他の活性薬剤の投与と同時、連続的または交互においてである方法に関する。
もう1つの態様において、線維症および障害を処置または防止する方法を本明細書に提供する。特定の態様において、特発性肺線維症、骨髄線維症、肝線維症、脂肪線維症および脂肪性肝炎を処置または防止する方法を本明細書に提供する。
ここで処置するべきがんは、固形腫瘍または血液および免疫系の腫瘍である。
aq(水性)、h(時間)、g(グラム)、L(リットル)、mg(ミリグラム)、MHz(メガヘルツ)、min.(分)、mm(ミリメートル)、mmol(ミリモル)、mM(ミリモーラー)、m.p.(融点)、eq(定量的)、mL(ミリリットル)、L(マイクロリットル)、ACN(アセトニトリル)、AcOH(酢酸)、CDCl3(重水素化クロロホルム)、CD3OD(重水素化メタノール)、CH3CN(アセトニトリル)、c−hex(シクロヘキサン)、DCC(ジシクロヘキシルカルボジイミド)、DCM(ジクロロメタン)、DIC(ジイソプロピルカルボジイミド)、DIEA(ジイソプロピルエチル−アミン)、DMF(ジメチルホルムアミド)、DMSO(ジメチルスルホキシ)、DMSO−d6(重水素化ジメチルスルホキシド)、EDC(1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド)、ESI(エレクトロスプレイイオン化)、EtOAc(酢酸エチル)、Et2O(ジエチルエーテル)、EtOH(エタノール)、HATU(ジメチルアミノ([1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−3−イルオキシ)−メチレン]−ジメチル−アンモニウムヘキサフルオロホスファート)、HPLC(高速液体クロマトグラフィ)、i−PrOH(2−プロパノール)、K2CO3(炭酸カリウム)、LC(液体クロマトグラフィ)、MeOH(メタノール)、MgSO4(硫酸マグネシウム)、MS(質量分析)、MTBE(メチルtert−ブチルエーテル)、NaHCO3(重炭酸ナトリウム)、NaBH4(水素化ホウ素ナトリウム)、NMM(N−メチルモルホリン)、NMR(核磁気共鳴)、PyBOP(ベンゾトリアゾール−1−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスファート)、RT(室温)、Rt(保持時間)、SPE(固相抽出)、TBTU(2−(1−H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート)、TEA(トリエチルアミン)、TFA(トリフルオロ酢酸)、THF(テトラヒドロフラン)、TLC(薄層クロマトグラフィ)、UV(紫外)。
SYKフラッシュプレートアッセイ
キナーゼアッセイを、(例えばトップカウント(Topcount)測定では)384ウェルのフラッシュプレートアッセイ、または(リードシーカー(LEADseeker)測定では)384ウェルイメージ(Image)−フラッシュプレートアッセイのいずれかとして実施する。
CIA
コラーゲン誘発関節炎(CIA)を誘導するために、オスDBA/1マウスに、500μlのプリスタンを、〜21日に、i.p.注入する。0日に、マウスを、フロイント完全アジュバント(CFA)中100μgのニワトリII型コラーゲン(CII)により、0日に耳介とその裏側の一部位とに分けて経皮的に免疫する。21日に、マウスに、PBS中可溶化CIIを、i.p.追加免疫(100μg)を行う。Syk阻害剤の投薬は予防的である:0日に開始し、10日までおよび20日にブーストを開始する前まで継続し、30日まで継続する。化合物を、3、10および30mg/kgの用量で、1日に2回経口的に投与する。
グルコース−6−ホスファートイソメラーゼ誘発関節炎(GIA)を誘導するために、メスDBA/1マウスに、フロイント完全アジュバント(CFA)中100μgのG6PIにより、0日に耳介とその裏側の一部位とに分けて経皮的に免疫する。Syk阻害剤の投薬は、0日に予防的に開始し、14日まで継続する。化合物を、3、10および30mg/kgの用量で、1日に2回経口的に投与する。
方法A:1min 99%のA、2.5minにおいて99%のA〜100%のB、続いて1.5min 100%のBおよび1min 99%のA。カラム:Chromolith SpeedRod RP-18e;50−4.6mm;検出220nM(溶媒A:H20(0.1%TFA)、溶媒B:ACN(0.1%TFA)。
方法H:0.2min 99%のA;2.6min以内に1%のB〜100%のB、続いて0.6min 100%のB、および0.1min以内に99%のAまで。カラム Chromolith Performance RP18e 100−3mm、流量2ml/min、検出220nM;溶媒A:H2O(0.05%のHCOOH)、溶媒B:ACN(0.04%のHCOOH)。
方法J:0.2min 99%のA、3.6minにおいて99%のA〜100%のB、続いて0.6min 100%のBおよび0.4min 99%のA。カラム:Chromolith SpeedRod RP-18e;100−3mm;検出220nM(溶媒A:H20(0.1%TFA)、溶媒B:ACN(0.1%TFA)。
分取HPLCを、Agilent 1200上で行った。カラム:Chromolith prep RP 18e Merck KGaA。移動相:水中の0.1%ギ酸/アセトニトリル中の0.1%ギ酸。
方法C:A−10mM、B−MeOH:流量1.0ml/min、カラム:XBridge C8(30X2.1mm 3.5Um、+veモード)。
方法D:A−H2O中の0.1% TFA、B−ACN中の0.1%TFA:流量−2.0ml/min;カラム:XBridge C8(50×4.6mm 3.5Um、+veモード。
マイクロ波化学を、Personal Chemistryからの単一モードマイクロ波反応器EmrysTM Optimiser上で行う。
アミノ−ピリドピリミジン誘導体の製造のための一般的な合成経路:
2−[1−エトキシ−メタ−(Z)−イリデン]−3−オキソ−酪酸エチルエステル
HPLC(方法I):Rt 2.07min(純度94%);LCMS(ESI+)(方法E):Rt 1.984min、M+H+187.1m/z。
HPLC(方法I):Rt 3.06min(純度99.9%);LCMS(ESI+)(方法E):Rt 2.355min、M+H+ 212.3m/z。
HPLC(方法I):Rt 2.767min(純度78.3%);LCMS(ESI+)(方法E):Rt 2.158min、M+H+ 268.1m/z。
HPLC(方法I):Rt 1.837min(純度95.9%);LCMS(ESI+)(方法E):Rt 1.437min、M+H+ 194m/z。
HPLC(方法A):Rt 2.48min(純度70.1%);LCMS(ESI+)(方法G):Rt 1.687min、M+H+ 319.9m/z。
HPLC(方法I):Rt 3.853min(純度97.8%);LCMS(ESI+)(方法E):Rt 2.695min、M+H+ 338m/z。
HPLC(方法A):Rt 2.36min(純度82.2%);LCMS(ESI+)(方法G):Rt 1.42min、M+H+ 318.9m/z。
マイクロ波バイアルに、8−ヨード−2−メチルスルファニル−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−イルアミン(1eq.)、1−メチルピラゾール−4−ボロン酸(1.50eq.)、酢酸パラジウム(II)(47%Pd)(5mol%。)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジメトキシビフェニル(10mol%)、炭酸カリウム(3eq.)、エチレングリコールジメチルエーテル(1mL/mmol)、水(0.5ml/mmol)を投入し、5min脱気する。懸濁液を、150℃で45minマイクロ波照射下で加熱し、HPLC MSによってモニタリングする。完了に際して、懸濁液をrtに冷却し、セライトのパッドで濾過し、メタノールで洗浄する。濾液を、真空中で濃縮する。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製する。表題化合物(99%収率)を、オレンジ色固体として得る。
1種によって、2種のシス形鏡像異性体の混合物が得られる。
鏡像異性体を、キラルHPLCによって分離する。
鏡像異性体1:(カラムから第1に溶離する化合物):
HPLC(方法A):Rt 2.24min(純度98%);LCMS(ESI+)(方法G):Rt 1.243min.、MH+ 339.20;HCl塩:
5−クロロ−2−メチルスルファニル−ピリド[4,3−d]ピリミジン
HPLC(方法A):Rt 2.57min(純度98.7%);LCMS(ESI+)(方法G):Rt 1.95min、M+H+ 212.1m/z。
HPLC(方法A):Rt 2.15min(純度100%);LCMS(ESI+)(方法G):Rt 1.06min、M+H+ 178.1m/z。
HPLC(方法A):Rt 2.60min(純度100%);LCMS(ESI+)(方法G):Rt 2.02min、M+H+ 304m/z。
HPLC(方法A):Rt 2.45min(純度100%);LCMS(ESI+)(方法G):Rt 1.75min、M+H+ 291.9m/z。
HPLC(方法A):Rt 2.49min(純度99.6%);LCMS(ESI+)(方法G):Rt 1.95min、M+H+ 470.1m/z。
HPLC(方法A):Rt 2.28min(純度100%);LCMS(ESI+)(方法G):Rt 1.241min.、MH+ 324.20;HCl塩:
(シス)−2−[8−(1−ベンゼンスルホニル1H−インドール−3−イル)−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イルアミノ]−シクロヘキサノール(「A70」)の鏡像異性体1および(シス)−2−[8−(1−ベンゼンスルホニル1H−インドール−3−イル)−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イルアミノ]−シクロヘキサノール(「A71」)の鏡像異性体2;
シス−2−(8−ヨード−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−シクロヘキサノール(117.30mg;316.86μmol;1.0eq.)、1−(フェニルスルホニル)インドール−3−ボロン酸ピナコールエステル、 97%(188.00mg;0.476mmol;1.50eq.)、酢酸パラジウム(II)(47%Pd)(3.60mg;16.035μmol;0.05eq.)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジメトキシビフェニル(13.00mg;31.666μmol;0.10eq.)、炭酸カリウム(129.00mg;0.933mmol;2.95eq.)、エチレングリコールジメチルエーテル(3.30ml;31.857mmol;100.54eq.)および水(1.10ml;61.043mmol;192.65eq.)を、マイクロ波容器中に採取し、セプタムで密閉し、窒素でパージし、150℃に45min.加熱した。生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、鏡像異性体をSFC(溶媒CO2+25% MOH+0.5% DEAを有するChiralpak AS-H)によって分離した。
「A71」は、カラムから2番目溶出して、64mg(40%)の表題化合物をベージュ色非結晶質固体として生成する;HPLC(方法A) Rt 2.67min.;HPLC MS(方法J):(M+H)500.2;Rt 2.009min。
3−[2−((1R,2S)−2−アミノ−シクロヘキシルアミノ)−ピリド[4,3−d]ピリミジン−8−イル]−1H−インドール−7−カルボニトリル(「A72」)
例72.4からの固体を、ジクロロメタンSeccoSolv(登録商標)(1.50ml;23.489mmol)に溶解した。トリフルオロ酢酸(158.04μl;2.051mmol)を加え、溶液をrtで14h撹拌した。溶媒を、減圧下で蒸発させた。エタノール(8.00ml;137.189mmol)、テトラヒドロフランSeccoSolv(登録商標)(2.00ml;24.686mmol)および水酸化ナトリウムペレット(81.65mg;2.042mmol;20.000eq.)を、加えた。溶液を、50℃で14h撹拌した。溶媒を、減圧下で蒸発させた。残留物を水で処理し、濾過し、真空下で乾燥した。これによって、86mgの表題化合物が黄色固体として得られる;
3−[2−((シス)−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルアミノ)−ピリド[4,3−d]ピリミジン−8−イル]−1H−インドール−6−カルボニトリル(「A73」)の鏡像異性体1
鏡像異性体2:立体異性体は、2番目に溶媒CO2+20% MOH+0.5% DEAを有するカラムChiralpak AS-Hから溶離する;絶対配置任意;62.50mg;0.169mmol。
例73.1からの2−(8−ヨード−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−シクロヘキサノール(鏡像異性体1)(61.40mg;0.166mmol;1.00eq.)、1−BOC−6−シアノインドール−3−ボロン酸、ピナコールエステル(95.00mg;0.248mmol;1.49eq.)、酢酸パラジウム(II)(47%Pd)(1.90mg;0.008mmol;0.05eq.)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジメトキシビフェニル(6.80mg;0.017mmol;0.10eq.)、炭酸カリウム(68.00mg;0.492mmol;2.97eq.)エチレングリコールジメチルエーテル(2.10ml;20.273mmol;122.23eq.)および水(0.70ml;38.846mmol;234.21eq.)を、マイクロ波容器中に採取し、セプタムで密閉し、窒素でパージした。反応物を、150℃に45min.マイクロ波中で加熱した。反応混合物を蒸発乾固させ、生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。これによって、46mg(70%)の表題化合物が黄色非結晶質固体として得られる;
3−[2−((シス)−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルアミノ)−ピリド[4,3−d]ピリミジン−8−イル]−1H−インドール−6−カルボニトリルの鏡像異性体2(「A74」)
3−[2−((S)−5,5−ジフルオロ−ピペリジン−3−イルアミノ)−ピリド[4,3−d]ピリミジン−8−イル]−1H−インドール−6−カルボニトリル(「A75」)
マイクロ波バイアル中で、(S)−5−[8−(6−シアノ−1H−インドール−3−イル)−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イルアミノ]−3,3−ジフルオロ−ピペリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル(35.000mg;0.041mmol;42.50mol%)および(S)−5−[8−(6−シアノ−1H−インドール−3−イル)−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イルアミノ]−3,3−ジフルオロ−ピペリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル(45.000mg;0.055mmol;57.50mol%)を、ジクロロメタン(1.000ml)に溶解した。次に、トリフルオロ酢酸(0.447ml;5.779mmol;6000.00mol%)を加えた。バイアルをセプタムで封し、マイクロ波によって加熱した(120℃、2h)。溶液を蒸発乾固させた。残留物を分取HPLCによって精製して、8mg(20%)の表題化合物を黄色固体として得た;
(1S,2R)−N−[8−(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−3−イル)−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル]−シクロヘキサン−1,2−ジアミン(「A76」)
{(1S,2R)−2−[8−(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−3−イル)−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イルアミノ]−シクロヘキシル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(92.00mg;0.189mmol;1.000eq.)を、ジクロロメタン(1.50ml;23.489mmol;124.553eq.)に溶解した。トリフルオロ酢酸(145.29μl;1.886mmol;10.000eq.)を加え、反応混合物をrtで3日間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、生成物を分取HPLCによって精製して、38mg(43%)の表題化合物を黄色固体として得た;HPLC MS(方法G):(M+H) 360.2;(面積率)100%;Rt 1.02min.
3−[2−((1R,2S)−2−アミノ−シクロヘキシルアミノ)−ピリド[4,3−d]ピリミジン−8−イル]−1H−インドール−6−カルボン酸アミド(「A77」)
{(1S,2R)−2−[8−(6−カルバモイル−1H−インドール−3−イル)−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イルアミノ]−シクロヘキシル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(17.70mg;0.035mmol;1.00eq.)を、酢酸エチル(4.00ml;40.858mmol;1176.66eq.)および塩酸(1N)(0.40ml;11.190mmol;322.27eq.)に溶解し、rtで16h撹拌した。溶媒を真空中で除去して、15mg(91%)の表題化合物を黄褐色固体として得た;HPLC MS(方法G):Rt 1.214min;(M+H) 402.1;
(3−フルオロ−ピペリジン−3−イルメチル)−[8−(6−トリフルオロメチル−1H−インドール−3−イル)−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル]−アミンの鏡像異性体1(「A78」)
78.1 1−(p−トリルスルホニル)−6−(トリフルオロメチル)インドール
鏡像異性体を、キラルSFC(カラム:ChiralCel OJ-H、溶離剤:CO2、メタノール(20%)、波長:220nm、流量:5mL/min)によって分離した。
78.3.2 鏡像異性体2:(R)−3−フルオロ−3−[(8−ヨード−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−メチル]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(64.50mg;0.132mmol)、茶色固体、立体異性体は、溶媒系CO2+20%メタノールを有するカラムChiralcel OJ-Hから2番目に溶離する;絶対配置任意。
例78.3.1からの(S)−3−フルオロ−3−[(8−ヨード−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−メチル]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(81.80mg;0.168mmol;1.000eq.)、3−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1−(トルエン−4−スルホニル)−6−トリフルオロメチル−1H−インドール(93.73mg;0.201mmol;1.200eq.)、酢酸パラジウム(II)(47%Pd)(1.88mg;0.008mmol;0.050eq.)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジメトキシビフェニル(6.89mg;0.017mmol;0.100eq.)および炭酸カリウム(68.39mg;0.495mmol;2.948eq.)を、加え、エチレングリコールジメチルエーテル(2.13ml;20.534mmol;122.328eq.)および水(0.71ml;39.346mmol;234.400eq.)に懸濁させ、この間窒素を混合物を通じてパージした。反応混合物を、マイクロ波中で150℃で45min加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、68mg(29%)の表題化合物を脱トシル化化合物との混合物として緑色固体として得た;LC/MS(方法G):Rt 2.427min;(M+H) 699.3および脱トシル化化合物についてRt 2.08min、MH+545.3。
(3−フルオロ−ピペリジン−3−イルメチル)−[8−(6−トリフルオロメチル−1H−インドール−3−イル)−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル]−アミン(「A79」)の鏡像異性体2
79.1 3−フルオロ−3−({8−[1−(トルエン−4−スルホニル)−6−トリフルオロメチル−1H−インドール−3−イル]−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イルアミノ}−メチル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルの鏡像異性体2
48mgの例79.2を、エタノール(4.00ml;68.594mmol)およびテトラヒドロフラン(1.00ml;12.343mmol)に溶解し、水酸化ナトリウムペレット(31.24mg;0.781mmol;20.000eq.)を加えた。溶液を50℃に14h加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物を水に懸濁させ、濾過し、水で洗浄した。沈殿物をジエチルエーテルに溶解し、1N HClで2回抽出した。合わせた水層の溶媒を、真空の下で除去して、44mg(234%)の表題化合物をオレンジ色固体として得た;
3−(2−シクロヘキシルアミノ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−8−イル)−1H−インドール−6−カルボニトリル(「A80」)
シクロヘキシル−(8−ヨード−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル)−アミン(116mg;1eq.)、1−BOC−6−シアノインドール−3−ボロン酸、ピナコールエステル(180.43mg;0.49mmol;1.50eq.)、酢酸パラジウム(II)(47%Pd)(3.67mg;0.02mmol;0.05eq.)、炭酸カリウム(0.06ml;0.98mmol;3.00eq.)およびジシクロヘキシル−(2’,6’−ジメトキシ−ビフェニル−2−イル)−ホスファン(13.41mg;0.03mmol;0.10eq.)を、エチレングリコールジメチルエーテル(7.50ml;48.27mmol;147.76eq.)および水(2.50ml;88.79mmol;271.81eq.)に溶解した。混合物を、マイクロ波中で150℃に45分間加熱した。溶媒を真空の下で除去し、沈殿物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、98mg(81%)の表題化合物を黄色ベージュ色固体として得た;HPLC MS(方法G):Rt 1.79min;(M+H) 369.2;
(1S,2R)−N−[8−(7−フルオロ−1H−インドール−2−イル)−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル]−シクロヘキサン−1,2−ジアミン(「A81」)
tert−ブチルN−[(1S,2R)−2−[[8−(7−フルオロ−1H−インドール−2−イル)ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル]アミノ]シクロヘキシル]カルバメート(10.000mg;20.984μmol;1.00eq.)を、酢酸エチル(300.000μl;3.064mmol;146.03eq.)に懸濁させた。塩酸(1N)(209.843μl;209.843μmol;10.00eq.)を加えた。混合物をRTで21h撹拌し、50℃で3h撹拌した。溶媒を真空の下で除去して、9mg(98%)の表題化合物を黄色固体として得た;HPLC(方法J):(面積率)93.35%;Rt 2.31min.;HPLC MS(方法G):(M+H) 377.3;Rt 1.303min.
(1S,2R)−N−[5−ジフルオロメチル−8−(6−トリフルオロメチル−1H−インドール−3−イル)−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル]−シクロヘキサン−1,2−ジアミン(「A82」)
例82.5から、17mgを、エタノール(2.40ml;41.157mmol;3168.352eq.)およびテトラヒドロフラン(0.70ml;8.640mmol;665.137eq.)に溶解させた。水酸化ナトリウムペレット(18.26mg;0.457mmol;35.145eq.)を加え、溶液を50℃で2.5h撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を水で処理し、濾過して、6mg(97%)の表題化合物を黄色固体として得た;LC/MS(方法G):(面積率)100%;Rt 2.006min;(M+H) 477.2;
3−[2−(2−アミノ−3,3,3−トリフルオロ−プロピルアミノ)−ピリド[4,3−d]ピリミジン−8−イル]−1H−インドール−6−カルボニトリル(「A83」)
3,3,3−トリフルオロ−N1−(8−ヨード−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル)−プロパン−1,2−ジアミン(77.00mg;0.11mmol;1.00eq.)、1−BOC−6−シアノインドール−3−ボロン酸、ピナコールエステル(63.39mg;0.17mmol;1.50eq.)、酢酸パラジウム(II)(47%Pd)(1.80mg;0.01mmol;0.07eq.)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジメトキシ−ビフェニル(6.60mg;0.02mmol;0.14eq.)、炭酸カリウム(0.02ml;0.36mmol;3.11eq.)、エチレングリコールジメチルエーテル1.78ml;17.21mmol;150.00eq.)および水(0.62ml;34.43mmol;300.00eq.)を、マイクロ波中で150℃において45min加熱した。1−BOC−6−シアノインドール−3−ボロン酸、ピナコールエステル(63.39mg(63.4mg)、1.8mgの酢酸パラジウム(II)および6.6mgの2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジメトキシビフェニルを、混合物に加えた。混合物を、マイクロ波中で150℃に45min加熱した。溶媒を真空中で除去し、沈殿物を逆相によって精製して、13mgの表題化合物を黄色固体として得た;HPLC MS(方法G):(面積率)100%;Rt 1.32min;(M+H) 398.2;
3−[2−((シス)−2−アミノ−シクロヘキシルアミノ)−5−メチル−ピリド[4,3−d]ピリミジン−8−イル]−1H−インドール−6−カルボニトリル(「A85」)
シス−1,2−シクロヘキサンジアミン(0.061ml;0.503mmol;1000.00mol%)中の3−(5−メチル−2−メチルスルファニル−ピリド[4,3−d]ピリミジン−8−イル)−1H−インドール−6−カルボニトリル(20.000mg;0.050mmol;100.00mol%)を、100℃で一晩撹拌した。混合物をDMSOに溶解し、分取HPLCによって精製した。所望の画分を合わせ、NaHCO3をpH8に到達するまで加え、ACNを真空によって除去した。水層をDCMで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、蒸発乾固させて、6mgの表題化合物を黄色固体として得た;HPLC(方法J):(面積率)100%;Rt 1.857min.;LC/MS(方法G):Rt 1.438min;(M+H) 398.3;
2−((シス)−2−アミノ−シクロヘキシルアミノ)−8−(6−トリフルオロメチル−1H−インドール−3−イル)−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン(「A86」)
2−((シス)−2−アミノ−シクロヘキシルアミノ)−8−[1−(トルエン−4−スルホニル)−6−トリフルオロメチル−1H−インドール−3−イル]−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン(28.000mg;0.047mmol;100.00mol%)を、テトラヒドロフラン(3.000ml)およびエタノール(1.000ml)に溶解した。水酸化ナトリウムペレット(37.542mg;0.939mmol;2000.00mol%)を、懸濁液に加えた。溶液をrtで14h撹拌し、溶媒を蒸発させた。残留物をDCMおよび水に溶解させた。有機相を水で抽出し、水相をDCMで抽出した。合わせた有機層を、Na2SO4で乾燥し、濾過し、蒸発乾固させた。残留物を、分取HPLCによって精製した。生成物を含む画分を合わせた。NaHCO3を、pH8に到達するまで加えた。ACNを蒸発させ、水層をDCMで2回抽出した。合わせた有機層を、Na2SO4で乾燥し、濾過し、蒸発させて、黄色固体としての7mg(35%)の表題化合物とした;HPLC(方法J):(面積率)100%;Rt 2.303min.;LC/MS(方法G):Rt 2.573min;(M+H) 443.1。
3−[2−((1R,2S)−2−アミノ−シクロヘキシルアミノ)−5−ジフルオロメチル−ピリド[4,3−d]ピリミジン−8−イル]−1H−インドール−6−カルボニトリル(「A87」)
{(1S,2R)−2−[8−(6−シアノ−1H−インドール−3−イル)−5−ジフルオロメチル−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イルアミノ]−シクロヘキシル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(65.00mg;0.122mmol;1.000eq.)を、ジクロロメタン(0.95ml;14.876mmol)に懸濁させた。トリフルオロ酢酸(93.85μl;1.218mmol;10.000eq.)を加えた。反応混合物をrtで14h撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3溶液およびDCMで処理し、相を分離した。水層を、DCMでもう1回抽出した。合わせた有機抽出物を、Na2SO4で乾燥し、減圧下で蒸発させて、46mg(87%)の表題化合物を黄色固体として得た;LC/MS(方法G):(面積率)100%;Rt 1.971min.;(M+H) 434.2;
(1S,2R)−N−[5−メチル−8−(6−トリフルオロメチル−1H−インドール−3−イル)−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル]−シクロヘキサン−1,2−ジアミン(「A88」)
例88.6からの(1S,2R)−N−{5−メチル−8−[1−(トルエン−4−スルホニル)−6−トリフルオロメチル−1H−インドール−3−イル]−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル}−シクロヘキサン−1,2−ジアミントリフルオロ酢酸塩(33.000mg;0.047mmol;100.00mol%)を、テトラヒドロフラン(3.000ml)およびエタノール(1.000ml)に溶解させた。次に、水酸化ナトリウムペレット(0.017ml;0.931mmol;2000.00mol%)を加えた。溶液を4h撹拌し、溶媒を真空中で除去した。残留物を、DCMおよび水に溶解した。有機層を水で洗浄し、水層をDCMで洗浄した。合わせた有機層を、Na2SO4で乾燥し、濾過し、蒸発乾固させて、5mgの表題化合物を黄色固体として得た;LC/MS(方法H):Rt 1.473min;(M+H) 441.2。
(1R,2S)−N−[5−メチル−8−(6−トリフルオロメチル−1H−インドール−3−イル)−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル]−シクロヘキサン−1,2−ジアミン(「A89」)
(1R,2S)−N−{5−メチル−8−[1−(トルエン−4−スルホニル)−6−トリフルオロメチル−1H−インドール−3−イル]−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル}−シクロヘキサン−1,2−ジアミントリフルオロ酢酸塩(25.000mg;0.034mmol;100.00mol%)を、テトラヒドロフラン(3.000ml)およびエタノール(1.000ml)に溶解させた。次に、水酸化ナトリウムペレット(0.013ml;0.680mmol;2000.00mol%)を加えた。溶液をrtで4h撹拌し、溶媒を真空中で除去した。残留物を、DCMおよび水に溶解した。有機層を水で洗浄し、水層をDCMで洗浄した。合わせた有機層を、Na2SO4で乾燥し、濾過し、蒸発乾固させて、4mg(27%)の表題化合物を得た;HPLC(方法J):(面積率)17.5/82.5%;Rt 2.095/2.129min;(二重ピーク/二重ピーク);LC/MS(方法G):Rt 1.39min;(M+H) 441.2。
2−((1S,2R)−2−アミノ−シクロヘキシルアミノ)−8−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン(「A90」)
{(1R,2S)−2−[8−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−オキソ−5,6−ジヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イルアミノ]−シクロヘキシル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(例90.3;83.10mg;0.19mmol;1.00eq.)、酢酸エチル(10.00ml;102.15mmol;540.24eq.)および塩酸(1N)(1.89ml;1.89mmol;10.00eq.)を、バイアル中に付与し、50℃で2h加熱した。塩酸(1N)(1928.55mg;1.89mmol;10.00eq.)および2mLの酢酸エチルを加え、14h撹拌した。酢酸エチルおよび水を加え、有機層を水で3回洗浄し、次に合わせた水層をアルカリ性pHとし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を蒸発乾固させ、残留物を逆相HPLCによって精製して、5mgの表題化合物を無色固体として得た;HPLC(方法J):(面積率)100%;Rt 2.31min.;LC/MS(方法H):Rt 49min.;(M+H) 340.1。
(1R,2S)−N−[5−ジフルオロメチル−8−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−ピリド−[4,3−d]ピリミジン−2−イル]−シクロヘキサン−1,2−ジアミン(「A91」)
{(1S,2R)−2−[5−ジフルオロメチル−8−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イルアミノ]−シクロヘキシル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(33.00mg;0.070mmol;1.000eq.)を、酢酸エチル(1.57ml)に溶解した。塩酸(1N)(348.45μl;0.348mmol;5.000eq.)を加え、rtで14hおよび50℃で3日間撹拌した。溶媒を真空中で除去して、28mg(99%)の表題化合物をオレンジ色固体として得た;LC/MS(方法G):(面積率)100%;Rt 1.573min.;(M+H) 374.2;
表1 式Iで表される数種の代表的な化合物のSyk阻害
例A:注射バイアル
100gの式Iで表される活性材料および5gのリン酸水素二ナトリウムを3lの2回蒸留水に溶解した溶液を、2Nの塩酸を使用してpH6.5に調整し、滅菌ろ過し、注射バイアル中に移し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌条件下で封をする。各々の注射バイアルは、5mgの活性材料を含む。
20gの式Iで表される活性材料と100gの大豆レシチンおよび1400gのココアバターとの混合物を、溶融し、型中に注ぎ入れ、放冷する。各々の座剤は、20mgの活性材料を含む。
1gの式Iで表される活性材料、9.38gのNaH2PO4・2H2O、28.48gのNa2HPO4・12H2Oおよび0.1gの塩化ベンザルコニウムから、2回蒸留した940mlの水中に、溶液を調製する。pHを6.8に調整し、溶液を1lにし、放射線により滅菌する。この溶液は、点眼剤の形態で用いることができる。
500mgの式Iで表される活性材料を、無菌条件下で、99.5gのワセリンと混合する。
式Iで表される1kgの活性材料、4kgのラクトース、1.2kgのジャガイモデンプン、0.2kgのタルクおよび0.1kgのステアリン酸マグネシウムの混合物を、慣用の様式で圧縮して、錠剤を得、各錠剤が10mgの活性材料を含むようにする。
錠剤を、例Eに類似させて圧縮し、続いて、慣用の様式で、スクロース、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカントおよび染料の被膜で被覆する。
式Iで表される2kgの活性材料を、慣用の様式で、硬質ゼラチンカプセル中に導入し、各々のカプセルが20mgの活性材料を含むようにする。
1kgの式Iで表される活性材料を60lの2回蒸留水に溶解した溶液を滅菌ろ過し、アンプル中に移し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌条件下で封をする。各アンプルは、10mgの活性材料を含む。
Claims (16)
- 式I
Rは、H、OH、AまたはNR4R4’を示し、
R1は、Ar1、Het1、CN、Aまたは−C≡C−Ar1を示し、
R2は、Het2、NR3Cyc、NR3CR3CON(R3)2、NR3[C(R3)2]pCR3(NH2)CH2OAまたはNR3[C(R3)2]pN(R3)2を示し、
Ar1は、フェニルを示し、それは、A、(CH2)nHet3、[C(R3)2]nOR3、[C(R3)2]nN(R3)2、NO2、CN、Hal、COOR3、CON(R3)2、NR3COA、NR3SO2A、SO2N(R3)2および/またはS(O)mAによって単置換、二置換または三置換されており、
Het1は、3,6−ジヒドロ−2H−ピラニル、テトラヒドロピリジニル、1,3−ジヒドロ−ベンズイミダゾリル、ピラゾリル、クロマニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリジニル、6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[5,1−c][1,4]−オキサジニル、1,4−ジヒドロ−ベンゾ[d][1,3]オキサジニル、4H−ベンゾ[1,4]オキサジニル、ベンズイミダゾリル、ピリジル、ピリミジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、フリル、チアゾリル、トリアゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、インダゾリル、1,3−または2,3−ジヒドロ−インドリルを示し、その各々は、非置換であるかまたはA、CN、OH、OA、Hal、SO2NH2、(CH2)nNH2、(CH2)nNHA、(CH2)nNA2および/もしくは=Oによって単置換、二置換、三置換もしくは四置換されており、
Het2は、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、ピラゾリル、インダゾリル、アゼチジニルまたはオクタヒドロ−ベンズイミダゾリルを示し、その各々は、Hal、A、(CH2)nNH2、(CH2)nNHA、(CH2)nNA2、(CH2)nOHおよび/または(CH2)nOAによって単置換、二置換または三置換されており、
Het3は、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、イミダゾイリジニル、ピリジル、ピリミジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、フリル、チアゾリルまたはトリアゾリルを示し、その各々は、非置換であるかまたはAおよび/もしくは=Oによって単置換もしくは二置換されており、
R3は、Hまたは1、2、3もしくは4個のC原子を有するアルキルを示し、
R4、R4’は、各々、互いに独立してHまたはAを示し、
Aは、1〜10個のC原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、ここで1〜7個のH原子は、Fによって置き換えられていてもよく、かつ/またはここで1つもしくは2つの隣接していないCH2基は、Oおよび/もしくはNHによって置き換えられていてもよく、
あるいは
3〜7個のC原子を有する環状アルキルを示し、
Cycは、3〜7個のC原子を有する環状アルキルを示し、それは、非置換であるかまたはNH2、CN、CONH2もしくはOHによって単置換されていてもよく、
mは、0、1または2を示し、
nは、0、1、2、3または4を示し、
pは、1、2、3または4を示す、
で表される化合物、またはそれらの薬学的に許容し得る溶媒和物、塩、鏡像異性体、互変異性体もしくは立体異性体、あるいはすべての比率でのそれらの混合物。 - Ar1がフェニルを示し、それがA、(CH2)nHet3および/またはSO2NH2によって単置換、二置換または三置換されている、
請求項1に記載の化合物、またはそれらの薬学的に許容し得る溶媒和物、塩、鏡像異性体、互変異性体もしくは立体異性体、あるいはすべての比率でのそれらの混合物。 - Het1が3,6−ジヒドロ−2H−ピラニル、テトラヒドロピリジニル、1,3−ジヒドロ−ベンズイミダゾリル、ピラゾリル、クロマニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリジニル、6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[5,1−c][1,4]−オキサジニル、1,4−ジヒドロ−ベンゾ[d][1,3]オキサジニル、4H−ベンゾ[1,4]オキサジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、インダゾリル、1,3−または2,3−ジヒドロ−インドリルを示し、その各々が非置換であるかまたはA、CN、OH、OA、Halおよび/もしくは=Oによって単置換、二置換、三置換もしくは四置換されている、
請求項1もしくは2に記載の化合物、またはそれらの薬学的に許容し得る溶媒和物、塩、鏡像異性体、互変異性体もしくは立体異性体、あるいはすべての比率でのそれらの混合物。 - Het2がピペリジニルまたはオクタヒドロ−ベンズイミダゾリルを示し、その各々がA、(CH2)nOHまたは(CH2)nOAによって単置換されている、
請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物、またはそれらの薬学的に許容し得る溶媒和物、塩、鏡像異性体、互変異性体もしくは立体異性体、あるいはすべての比率でのそれらの混合物。 - RがH、OH、AまたはNR4R4’を示し、
R1がAr1、Het1、CN、Aまたは−C≡C−Ar1を示し、
R2がHet2、NR3Cyc、NR3CR3CON(R3)2、NR3[C(R3)2]pCR3(NH2)CH2OAまたはNR3[C(R3)2]pN(R3)2を示し、
Ar1がフェニルを示し、それがA、(CH2)nHet3および/またはSO2NH2によって単置換、二置換または三置換されており、
Het1が3,6−ジヒドロ−2H−ピラニル、テトラヒドロピリジニル、1,3−ジヒドロ−ベンズイミダゾリル、ピラゾリル、クロマニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリジニル、6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[5,1−c][1,4]−オキサジニル、1,4−ジヒドロ−ベンゾ[d][1,3]オキサジニル、4H−ベンゾ[1,4]オキサジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、インダゾリル、1,3−または2,3−ジヒドロ−インドリルを示し、その各々が非置換であるかまたはA、CN、OH、OA、Halおよび/もしくは=Oによって単置換、二置換、三置換もしくは四置換されており、
Het2がピペリジニルまたはオクタヒドロ−ベンズイミダゾリルを示し、その各々がA、(CH2)nOHまたは(CH2)nOAによって単置換されており、
Het3は、トリアゾリルを示し、
R3がHまたは1、2、3もしくは4個のC原子を有するアルキルを示し、
R4、R4’が各々、互いに独立してHまたはAを示し、
Aが1〜10個のC原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、ここで1〜7個のH原子がFによって置き換えられていてもよく、かつ/またはここで1つもしくは2つの隣接していないCH2基がOおよび/もしくはNHによって置き換えられていてもよく、
あるいは
3〜7個のC原子を有する環状アルキルを示し、
Cycが3〜7個のC原子を有する環状アルキルを示し、それが非置換であるか、またはNH2、CN、CONH2もしくはOHによって単置換されていてもよく、
mが0、1または2を示し、
nが0、1、2、3または4を示し、
pが1、2、3または4を示す、
請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物、またはそれらの薬学的に許容し得る溶媒和物、塩、鏡像異性体、互変異性体もしくは立体異性体、あるいはすべての比率でのそれらの混合物。 - 以下の群
- 請求項1〜6のいずれか一項に記載の式Iで表される化合物またはそれらの薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、鏡像異性体、互変異性体もしくは立体異性体の製造方法であって、
a)式Iで表され、
式中
RはNR4R4’を示し、
R2はNR3Cyc、NR3CR3CON(R3)2、NR3[C(R3)2]pCR3(NH2)CH2OAまたはNR3[C(R3)2]pN(R3)2を示す
化合物の製造のために、
式II
で表される化合物を、
式III
R2−NHR3III
式中、R2およびR3は請求項1において示した意味を有する、
で表される化合物と反応させ、
あるいは
b)式Iで表され、
式中
RはHを示す
化合物の製造のために、
式IV
で表される化合物を、
式V
R1−L V
式中、R1は請求項1において示した意味を有し、
およびLはボロン酸またはボロン酸エステル基を示す、
で表される化合物と、
鈴木タイプのカップリングにおいて反応させ、
かつ/あるいは
式Iで表される塩基または酸をその塩の1種に変換する
ことを特徴とする、前記方法。 - 式Iで表される化合物、ならびに/または、その薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、鏡像異性体、互変異性体もしくは立体異性体、あらゆる比率のそれらの混合物の少なくとも1種、および任意に、薬学的に許容し得る担体、賦形剤またはビヒクルを含む医薬。
- 炎症状態、免疫学的状態、自己免疫状態、アレルギー状態、リウマチ状態、血栓性状態、がん、感染症、神経変性疾患、神経炎症性疾患、心血管病、およびメタボリック状態の処置および/または防止、有効量の請求項1に記載の化合物をそれらを必要とする対象に投与することを含む方法に使用するための、式Iで表される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、鏡像異性体、互変異性体もしくは立体異性体、あるいはあらゆる比率のそれらの混合物。
- がんの処置および/または防止のための使用のための請求項9に記載の化合物であって、
ここで処置するべき癌が固形腫瘍または血液および免疫系の腫瘍である、前記化合物。 - 固形腫瘍が上皮、膀胱、胃、腎臓、頭頸部、食道、子宮頸部、甲状腺、腸、肝臓、脳、前立腺、尿生殖路、リンパ系、胃、喉頭、軟骨肉腫およびユーイング肉腫を含む骨、胚組織腫瘍を含む生殖細胞、および/または肺の腫瘍の群から、単球性白血病、肺腺癌、小細胞肺癌、膵臓癌、神経膠芽腫、神経線維腫、血管肉腫、乳癌および/または悪性黒色腫の群に由来する、請求項10に記載の化合物。
- 関節リウマチ、全身性ループス、喘息、多発性硬化症、骨関節炎、虚血傷害、巨細胞性動脈炎、炎症性腸疾患、糖尿病、嚢胞性線維症、乾癬、シェーグレン症候群および移植器官拒絶の群から選択された疾患の処置および/または防止のための使用のための、請求項9に記載の化合物。
- アルツハイマー病、ダウン症候群、アミロイドーシス−オランダ型を有する遺伝性脳出血、脳アミロイド血管症、クロイツフェルト・ヤコブ病、前頭側頭型認知症、ハンチントン病、パーキンソン病の群から選択された疾患の処置および/または防止のための使用のための、請求項9に記載の化合物。
- リーシュマニア、らい菌、結核菌および/またはマイコバクテリウム・アビウム、リーシュマニア、マラリア原虫、ヒト免疫不全ウィルス、エプスタイン・バーウイルス、単純ヘルペスウイルス、C型肝炎ウイルスを含むマイコバクテリアの群から選択された疾患の処置および/または防止のための使用のための、請求項9に記載の化合物。
- 式Iで表される化合物、ならびに/または、その薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、鏡像異性体、互変異性体および立体異性体、あらゆる比率のそれらの混合物、ならびに少なくとも1種のさらなる医薬活性材料を含む医薬。
- (a)有効量の式Iで表される化合物、ならびに/または、それらの薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、鏡像異性体、互変異性体および立体異性体、あらゆる比率のそれらの混合物
ならびに
(b)有効量のさらなる医薬活性成分
の別箇のパックからなるセット(キット)。
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