JP2018150307A - プロテインキナーゼ阻害剤としてのピリドピリミジン誘導体 - Google Patents
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- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Abstract
【課題】膵臓チロシンキナーゼの阻害剤であり、とりわけ癌、関節リウマチおよび/または全身性紅斑性狼瘡の処置のために使用することができる化合物の提供。
【解決手段】下式で例示されるピリドピリミジン誘導体。
【選択図】なし
【解決手段】下式で例示されるピリドピリミジン誘導体。
【選択図】なし
Description
本発明の背景
本発明は、価値のある特性、特に、医薬の調製に使用することができる特性を有する新規化合物の発見を目的とした。
本発明は、価値のある特性、特に、医薬の調製に使用することができる特性を有する新規化合物の発見を目的とした。
本発明は、化合物に、ならびにキナーゼ、特にチロシンキナーゼによるシグナル伝達の阻害、調節および/または調整における化合物の使用に、さらにはこれらの化合物を含む医薬組成物に、ならびにキナーゼ誘発性疾患を処置するための化合物の使用に関する。
タンパク質キナーゼは、代謝、細胞増殖、細胞分化および細胞生存を含む、ほぼすべての細胞プロセスを調節するため、それらは、様々な病態に対する治療介入のための魅力的な標的である。例えば、タンパク質キナーゼが極めて重要な役割を果たす細胞周期制御および血管新生は、これらに限定されないが、がん、炎症性疾患、異常な血管新生およびそれらに関連する疾患、アテローム性動脈硬化、黄斑変性、糖尿病、肥満、ならびに痛みなどの、多数の疾患状態に関連する細胞プロセスである。
マスト細胞の活性化に続くシグナリング経路において重大な事象の1つは、チロシンキナーゼSykの活性化である。マスト細胞は、炎症誘発性メディエーターおよびサイトカインを放出することにより、喘息およびアレルギー性疾患において決定的な役割を果たす。IgEの高親和性受容体であるFcεRJの、抗原を介する凝集は、マスト細胞の活性化という結果をもたらす。これによって、ヒスタミン、プロテアーゼ、ロイコトリエンおよびサイトカインを含むメディエーターの放出をもたらす一連のシグナリング事象が引き起こされる。これらのメディエーターは、増大した血管透過性、粘液産生、気管支収縮、組織分解および炎症を引き起こし、よって、ぜんそくおよびアレルギー性疾患の病因ならびに兆候において重大な役割を果たす。Sykキナーゼは、全ての後続シグナリングの中心的なイニシエーターとして作用し、メディエーターの放出をもたらす。シグナリング経路におけるSykキナーゼの決定的な役割は、Sykキナーゼの阻害剤として機能するSykキナーゼのSH2ドメインを含有するタンパク質による、メディエーター放出の完全な阻害により、実証された(J. A.Taylor et al, Molec. and Cell Biol, 15: 4149-4157 (1995))。
Syk(膵臓チロシンキナーゼ(Spleen-Tyrosine-Kinase))は、とりわけZAP70、Pyk2、Abl、Tie2、KDRおよびHERを含む細胞内チロシンキナーゼのサブファミリーに属する72kDaの非受容体チロシンキナーゼである。Sykは、FcR(FcγRI、II、IIIF、FcεRI、FcαR)およびBCRシグナリングの主要なレギュレーターであり、造血系のいたるところに、ならびに、線維芽細胞、破骨細胞、肝細胞、上皮細胞および神経細胞において発現される。SYKは、C末端キナーゼドメインに加えて、2つのSH2ドメインと10を超える自己リン酸化部位とを呈する1。
SYKは、その両方のSH2ドメインにより、リン酸化されたITAM(単球、マクロファージ、マスト細胞、好中球およびB細胞に発現された、FcγRI、IIA、IIIA、FcαR、FcεRIおよびBCRなどの免疫受容体に存在する、ITAMs(免疫受容体チロシンベース活性化モチーフ(Immunoreceptor Tyrosine-based Activation Motif))に特異的にリクルートされ、マスト細胞、B細胞、マクロファージ、単球、好中球、好酸球、NK細胞、DC細胞、血小板および破骨細胞のそれらの受容体の活性化により引き起こされる免疫受容体シグナリングを特異的に仲介する1,2。
BCR架橋の際、Igα/Igβの細胞質尾部のITAMモチーフのチロシン残基は、SrcファミリーキナーゼLynによりリン酸化され、SYKに対するドッキング部位が生じ、よって、BCR免疫複合体にリクルートされる。その後、SYKは、SrcファミリーキナーゼLynによりリン酸化され、活性化される。活性化の際、SYKは、アダプタータンパク質BLNKをリン酸化し、BTKおよびPLCγ2の両方のそれぞれのSH2ドメインを介したその相互作用を可能とする。SYKリン酸化されひいては活性化されたBTKは、今度は、PLCγ2をリン酸化し、活性化させ、IP3形成、Ca2+動員、PKCおよびMAPKの活性化、ならびにその結果として、NFAT、AP−1およびNFκBの転写因子活性化を招き、B細胞の活性化および表面マーカー発現、サイトカインの放出、生存および増殖という結果をもたらす3。マスト細胞において、アレルゲン活性化FcεRIは、LYNおよびFYNにリン酸化され、SYKをリクルートし、SYKは今度はLYNにリン酸化され、さらに自己リン酸化し、完全に活性化されるようになる。
活性化SYKは、2つのアダプター分子NTALおよびLATをリン酸化し、PLCγ1、vav、およびPI3Kのp85調節サブユニットなどのSH2含有タンパク質とのより多くのドッキング部位を作り出し、その結果、マスト細胞の脱顆粒化およびサイトカイン産生がもたらされる4。マスト細胞のシグナル伝達におけるSykの決定的な役割は、ヒトドナーからの脱顆粒することができない好塩基球(循環マスト細胞)の10〜15%が低減した量のSykタンパク質を有するという再現性のある観察により確認されている5,6。加えて、SYKは破骨細胞の骨吸収活性に必要とされる。αvβ3インテグリンによる破骨細胞の刺激の際、SYKは、おそらくc−Srcにより、DAP−12/FcγRII依存性機構においてリン酸化のものとなり、SPL−76およびVav3リン酸化とそれに続く細胞骨格再構築とがもたらされる。SYK欠損破骨細胞は不活性であり、不完全な細胞骨格再構築を示す。これに相関し、SYK欠損胚は、欠陥的な骨格量を示す7,8。
リンパ節におけるBCR媒介性B細胞活性化、ならびに、関節における樹状細胞、単球、マクロファージ、好中球およびマスト細胞のFcRを媒介性活性化は、リューマチ性関節炎(RA)の間に生じる細胞病態生理学的機構の不可欠な要素である。
さらに、破骨細胞の活性化によって、この病理学の特質である、骨と軟骨との破壊がもたらされる9。したがって、SYKシグナリングは、関節炎の進展の間に、炎症の周囲とその部位との両方において、要となる役割を果すというべきである10。実際に、経口利用可能なSyk阻害剤R406(Rigelにより開発された)は、臨床スコアの有意な改善を誘導し、RAのマウスモデルにおいて血清サイトカイン濃度ならびに骨びらんを有意に減少させた11,12。さらに、この阻害剤は、ヒトのRA第II相試験において、有効性(ACRスコア改善)および良好な忍容性を示した13,14,15。
SLEにおいて、B細胞は、自己抗体の産生を介する病因に本質的に寄与し、その結果、免疫複合体形成、Fc受容体の刺激、最終的には、炎症の過剰かつ慢性的な活性化をもたらす。SLEのマウスモデルにおいて、Syk阻害剤による処置によって、クラススイッチした(class-switched)胚中心、辺縁帯、新たに形成されたB細胞および濾胞性B細胞の数の減少、したがって、疾患の緩和効果がもたらされる18。
胸腺細胞および未感作T細胞において、TCRシグナルが細胞内チロシンキナーゼZAP−70により伝達されるが、複数の研究によって、分化したエフェクターT細胞、例えば多発性硬化症(MS)または全身性エリテマトーデス(SLE)の病態生理学に関与するものなどが、TCRゼータ鎖の下方調節、TCR/CD3チェーンの同時上方調節、およびFcRγとのその相互作用を示すことが、示される。それらの研究により、エフェクター細胞におけるTCR/CD3/FcRガンマ複合体が、ZAP−70、チロシンキナーゼの代わりに、Sykをリクルートし活性化させることが示されている。TCRシグナリングにおけるこの生理的なスイッチは、未感作T細胞でも記憶T細胞でもなく、もっぱらエフェクターT細胞において生じる16,17,18。そこで驚くほどのことではないが、SYK阻害剤は、SLEのマウスモデルにおいて、疾患の進行を遅らせること、および、生存を改善することを示した17,18,19,20,21。
SYK阻害剤はまた、喘息、アレルギー、多発性硬化症、ならびに、他の疾患、例えば血小板減少性紫斑病およびT細胞またはB細胞リンパ腫などにおける使用も見出されるかもしれない1,10,14,22〜35。
罹患前NZB/WマウスをSyk阻害剤で処置することにより、軽減した糸球体硬化、尿細管損傷、タンパク尿およびBUNレベルにより実証される、腎疾患進展を阻止した18。
罹患前NZB/WマウスをSyk阻害剤で処置することにより、軽減した糸球体硬化、尿細管損傷、タンパク尿およびBUNレベルにより実証される、腎疾患進展を阻止した18。
参照文献
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Sykは、マスト細胞に加えて、B細胞などの他の造血細胞で発現し、そこで、未成熟B細胞の成熟循環B細胞への移行に必要なシグナルを伝達するのに不可欠な役割を果たすと考えられている(M. Turner et al, Immunology Today, 21: 148 (2000))。B細胞は、紅斑性狼瘡(O. T. Chan etal., Immunological Rev, 169: 107-121 (1999))およびリウマチ性関節炎(A. Gause et al, Biodrugs, 15(2): 73-79 (2001))などのいくつかの炎症状態において重要な役割を果たすと報告されている。
Sykはまた、神経毒性産物の産生をもたらすベータアミロイドおよびプリオン原繊維において、シグナリングカスケードの因子であると報告された(C. K. Combs et al., J. Neuroscl, 19: 928-939 (1999))。さらに、Sykの阻害剤は、これら神経毒性産物の産生を阻止した。よって、フロピリジン誘導体は、アルツハイマー病および関連する神経炎症性の疾患の処置において、潜在的に有用であろう。他の報告(Y. Kuno et al., Blood, 97, 1050-1055 (2001)により、Sykが悪性進行において重要な役割を果たすことが実証されている。TEL−Syk融合タンパク質は、造血細胞を形質転換させることが見出され、造血器悪性腫瘍の病因における役割を示唆した。したがって、式Iで表される化合物は、あるタイプのがんの処置に有用であるかもしれない。
造血器悪性腫瘍に関与する他のタンパク質チロシンキナーゼには、ABL(ABLl)、ARG(ABL2)、PDGFβR、PDGFaR、JAK2、TRKC、FGFRl、FGFR3、FLT3およびFRKが含まれる。
ヤヌスキナーゼ(JAK)は、JAKl、JAK2、JAK3およびTYK2からなるチロシンキナーゼのファミリーである。JAKは、サイトカインシグナリングにおいて決定的な役割を果たす。JAKファミリーのキナーゼの下流の基質には、シグナル伝達性転写因子(STAT)タンパク質が含まれる。JAK/STATシグナリングは、多くの異常な免疫応答、例えば、アレルギー、喘息、自己免疫疾患、例えば移植(同種移植片)拒絶など、リウマチ性関節炎、筋萎縮性側索硬化症および多発性硬化症などの仲介において、ならびに、固形悪性腫瘍および血液悪性腫瘍、例えば白血病およびリンパ腫などに関係してきた(JAK/STAT経路への薬剤介入についての総括は、Frank, MoI. Med. 5, 432:456 (1999), and Seidel et al, Oncogene 19, 2645-2656 (2000) を参照)。JAK2は、真性赤血球増加症(PV)、本態性血小板血症、慢性特発性骨髄線維症、骨髄化生を伴う骨髄線維症、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄単球性白血病、慢性好酸球性白血病、好酸球増加症候群および全身性マスト細胞病などの骨髄増殖性疾患(MPD)の処置に強い効力を有する、十分に有効な標的である。
Fms様チロシンキナーゼ3(FLT3)は、FLK−2(fetal liver kinase 2)およびSTK−1(stem cell kinase 1)としても知られ、造血系幹細胞の増殖および分化において重要な役割を果たす。FLT3受容体キナーゼは、正常な造血細胞、胎盤、生殖腺、および脳において発現する。しかしながら、この酵素は、骨髄性患者の、および急性リンパ芽球性白血病細胞画分の80%より多い細胞において、極めて高い水準で発現する。さらに、該酵素はまた、リンパの急性転化における慢性骨髄性白血病の患者の細胞においても見出すことができる。FLT3キナーゼが、急性骨髄性白血病(AML)の30%で、ならびに一部の急性リンパ性白血病(ALL)においてもまた、突然変異していることが報告されている(Gilliland et al, Blood 100, 1532-1542 (2002); Stirewalt etal, Nat. Rev. Cancer, 3, 650-665 (2003))。FLT3における最も一般的な活性化突然変異は、膜近傍の領域内の遺伝子内縦列重複であるのに対し、キナーゼドメインの点突然変異、挿入、または欠失はまれである。これら変異FLT3キナーゼのいくつかは、構成的に活性である。FLT3突然変異は、予後不良に関連する(Malempati et al., Blood, 104, 11 (2004))。12種よりも多い公知のFLT3阻害剤が開発され、いくつかはAMLに対して有望な臨床効果を示した(Levis et al Int. J. Hematol, 52, 100-107 (2005))。
小分子FLT3阻害剤のいくつかが、FLT3を活性化する突然変異を有する細胞株においてアポトーシスを誘発すること、および、突然変異体FLT3を骨髄細胞で発現するマウスの生存期間を延長させることにおいて、有効であることが報告されている(Levis et al, Blood, 99, 3885-3891 (2002);Kelly et al, Cancer Cell, 1, 421-432 (2002);Weisberg et al, Cancer Cell, 1, 433-443 (2002);Yee et al, Blood, 100, 2941-2949 (2002))。
特に、本発明は、化合物に、ならびに、Sykによるシグナル伝達の阻害、調節および/または調整において役割を果たす化合物の使用に関する。
したがって、チロシンキナーゼ、特にSykによりシグナル伝達を特異的に阻害、調節および/または調整する小化合物の合成が望ましく、かつ本発明の目的でもある。
さらに、この発明の目的は、リウマチ性関節炎、全身性紅斑性狼瘡、喘息、アレルギー性鼻炎、ITP、多発性硬化症、白血病、乳癌および悪性黒色腫を予防および処置するための新規化合物を合成することである。驚くべきことに、本発明者らは、SYK、BTK、KDR、Src、Zap70、Fak、Pyk2、Flt3もしくはJakを選択的に阻害するか、または、これらのキナーゼの選択物を阻害するフロピリジンを同定した。
さらに、この発明の目的は、リウマチ性関節炎、全身性紅斑性狼瘡、喘息、アレルギー性鼻炎、ITP、多発性硬化症、白血病、乳癌および悪性黒色腫を予防および処置するための新規化合物を合成することである。驚くべきことに、本発明者らは、SYK、BTK、KDR、Src、Zap70、Fak、Pyk2、Flt3もしくはJakを選択的に阻害するか、または、これらのキナーゼの選択物を阻害するフロピリジンを同定した。
さらに、式Iで表される化合物は、セリンキナーゼGCN2を阻害する。
固形腫瘍のがん処置の多くの戦略は、腫瘤のできる限りの外科的除去、ならびに、それに続く放射線治療およびより特異的にがん細胞経路を標的とする細胞毒性剤または阻害剤による化学療法による、残存するすべての腫瘍細胞の根絶に焦点を合わせている。しかしながら、かかるアプローチの成功は制限されており、かつ、しばしば持続しない。
固形腫瘍のがん処置の多くの戦略は、腫瘤のできる限りの外科的除去、ならびに、それに続く放射線治療およびより特異的にがん細胞経路を標的とする細胞毒性剤または阻害剤による化学療法による、残存するすべての腫瘍細胞の根絶に焦点を合わせている。しかしながら、かかるアプローチの成功は制限されており、かつ、しばしば持続しない。
これは、主に、かかる細胞毒性剤の治療域が狭いこと(特異性および副作用)と、細胞毒性剤または他の阻害剤により加えられる選択圧に対するがん細胞の適応能力とに起因する。初期の処置に対する耐性を獲得した少数の腫瘍(幹)細胞の生き残りは、腫瘍の再成長の種を生じさせるのに十分であり得る。これらの再発は、最も多くの場合において、初発腫瘍の処置と比較して処置するのがより困難である。結果として、腫瘍細胞を標的にすることにおいてより成功するためには、腫瘍細胞の多数の生き残りと逃避機構とを、並行して標的とすることが必要になるかもしれない(Muller & Prendegast 2007)。
悪性度の進展は、細胞生理の大幅な上昇(roll up)を伴う。このプロセスの間、成長阻害シグナルに対する不死化または非感受性の基礎となるいくつかの性質が、がん細胞により獲得される。さらに、腫瘍細胞はまた、微小環境およびその先への相互作用をも修正する。後者の領域は、免疫監視機構から逃避する腫瘍細胞の戦略を含む(Muller & Prendegast 2007)。免疫監視は、悪性腫瘍の成長を制限するばかりか、[Dunn et al. 2004]に概説されているように、免疫応答を回避するための機構の進化を引き起こす選択圧も提供する。腫瘍発生率を上昇させるのに十分であることは頻繁に観察されており[Shankaran et al. 2001]、免疫回避が、腫瘍の休眠対進行に影響を及ぼし、浸潤および転移を促進し、治療応答に対して負の影響を与えるものと考えられる。
免疫逃避が、腫瘍微小環境内の代謝性変化に重要な接点を有することが、いくつかの機構研究により発見された。ここで、抗原に対する免疫寛容を仲介するのにおいて重要な役割は、インドールアミン2,3−ジオキシゲナーゼ(IDO)およびアルギナーゼI(ARG)のそれぞれの酵素によりなされる、必須アミノ酸トリプトファンおよびアルギニンの異化に関連する(Bronte and Zanovello, 2005;Muller et al., 2005b;Muller and Prendergast, 2007;Munn and Mellor, 2007;Popovic et al., 2007)。
IDOは、トリプトファンからキヌレニンへの分解を触媒する一本鎖のオキシドレダクターゼである。IDOは、過剰な食物トリプトファンの異化ではなく、局所環境中のトリプトファンレベルの調整に関与する。がん患者におけるトリプトファン異化の上昇は、トリプトファンまたは異化生成物の有意に変化した血清濃度に現れ、これは、腫瘍および流入領域リンパ節において共通して上昇したIDOに相関した。いくつかの刊行物によると、IDO過剰発現は、がんの予後不良に関連する[Okamoto et al 2005; Brandacher et al, 2006]。
T細胞はIDO活性化に優先的に感受性であるようであるため、トリプトファンを枯渇しているとき、それらは分割できず、その結果それらに提示された抗原により活性化ものとなることができない。MunnおよびMellorならびに共同研究者らが、IDOが、T細胞の活性化を抑制することによって、および、腫瘍抗原に対する末梢寛容を生じさせることによって、免疫を調整することを、明らかにした(Mellor and Munn, 2004)。これらの機構は、腫瘍細胞によりその微小環境周辺に、または、腫瘍流入領域リンパ節にリクルートされた免疫細胞の破壊を包含する。ここで、抗原提示細胞により捕捉された腫瘍抗原は、適応免疫系に交差提示される。直接的な寛容原性に加えて、成熟DCは、調節性T細胞(Treg)を増殖させる能力を有する[Moser 2003]。
トリプトファン異化に加え、アルギニンの転換は、腫瘍状態微小環境において増加し、腫瘍の成長および発育の間アルギナーゼの活性化についての役割が、多数の報告により示されている。腫瘍浸潤骨髄性細胞において、アルギニンは、アルギナーゼI(ARG1)、アルギナーゼII(ARG2)により、尿素およびオルニチンに変換され、誘導型一酸化炭素シンターゼ(NOS2)によりシトルリンおよび一酸化窒素(NO)へ酸化される。
増大したARG活性は、結腸癌、乳癌、肺癌および前立腺癌を有する患者において、頻繁に観察され[Cederbaum 2004]、前立腺癌で所見されるARGおよびNOSの過剰発現と相関する[Keskinege et al. 2001, Aaltoma et al. 2001, Wang et al. 2003]。浸潤性のマクロファージにおけるARG活性が、抗原特異的T細胞応答およびCD3受容体の発現を損なうことが示された。さらに、腫瘍関連骨髄性細胞において、ARGおよびNOSの蓄積的な活性は、最終的にアポトーシスを引き起こす、抗原特異的Tリンパ球に対する阻害シグナルを生成することができる[Bronte 2003 a;2003b]。
両方の、IDOとARG関連性メカニズムは、各アミノ酸濃度の枯渇濃度を感知する時点で、併合される。アミノ酸枯渇の間、general control nonderepressible 2(GCN2)と呼ばれるeIF2キナーゼEIF2AK4は、細胞内で蓄積した脱アシル化tRNAと相互作用する。結果として、GCN2は、自己阻害性配座から活性配座へ変化し、さらに自己リン酸化により活性化すると想定される。唯一公知の基質タンパク質eIF2aは、その後、リン酸化のものとなり、結果として、翻訳開始のための複合体が阻害される[Harding et al. 2000]。これによって、一般的なcap依存性翻訳開始、および、これにより対応するタンパク質産生が減少する。他方、これによって、activating transcription factor 4(ATF4)を介する主にcap非依存性の開始により、ストレスに関連する標的遺伝子の特異的な発現が誘導される。各ストレス応答タンパク質、例えばアミノ酸代謝における酵素などを発現することによって、細胞は、特定の細胞ストレスを相殺するように努める[Wek et al. 2006]。
ストレスが持続する場合、同じ経路は、プロアポトーシスの転写因子であるCCAAT/エンハンサー結合タンパク質相同タンパク質(CHOP)の転写を介する細胞死を進行するようオンオフするだろう[Oyadomari 2004]。トリプトファン枯渇が、T細胞においてGCN2依存性ストレスシグナリング経路をトリガーし、eIF2aのリン酸化と、細胞成長阻止をもたらす翻訳開始とを変更することが示された(Munn et al. 2005)。Sharma, et al. [2007] は、成熟Tregの直接的IDO誘発性およびGCN2依存性活性化について刊行した。同様に、Fallarino et al [2006]は、CD4+CD25−細胞の、IL−10およびTGFを産生するCD25+FoxP3+Tregへの、GCN2に依存した変換を発見した。Rodriguez et al. [2007] は、TCRシグナリングと組み合わせた、トリプトファンまたはアルギニンの枯渇を介するGCN2経路の活性化が、CD3鎖の下方調節、細胞周期停止およびアネルギーをもたらすことを特定した。
重要なことに、GCN2経路は、腫瘍の免疫逃避に重要であるだけでなく、腫瘍生存を直接調整するのに積極的な役割も果たす。Ye et al [2010]は、前記転写因子ATF4がヒト固形腫瘍中で過剰発現し、このことが腫瘍進行における重要な機能を示唆することを発見した。アミノ酸およびグルコースの枯渇は、固形腫瘍で所見される典型的なストレスであり、アミノ酸合成および輸送に関与するATF4標的遺伝子を上方調節するGCN2経路を活性化した。GCN2活性化/過剰発現および増加したリン酸−eIF2aは、正常組織と比較してヒトおよびマウスの腫瘍で観察され、ATF4またはGCN2発現の抑止は、腫瘍成長をin vivoで有意に阻害した。GCN2−eIF2a−ATF4経路が、腫瘍細胞における代謝恒常性を維持するのに重大であるとの結論が下された。
全ての現存する生態は、適応機構により腫瘍の免疫逃避に完全にブレーキをかけるのに格好のARG/IDO経路に干渉する。GCN2機能の妨害は、IDOおよびARGの2つの経路が併合され、ならびに腫瘍代謝を直接的に妨げる追加の機会を提供するため、ここでは特に関心のあるものである。
いくつかの経路阻害剤は、免疫モジュレーターであると既に考えられている。これらの阻害剤は、IDOまたはARGタンパク質の酵素機能に主に対処する(Muller and Scherle, 2006)。アルギナーゼの阻害剤であるN−ヒドロキシ−nor−L−Argの適用により、マウスにおけるs.c.3LL肺癌の成長が阻止される[Rodriguez 2004]。NOを供与するアスピリン様のNCX4016(2−(アセチルオキシ)安息香酸3−(ニトロオキシメチル)フェニルエステル)は、骨髄細胞の阻害酵素活性に干渉すると報告されている。経口的に投与されたNOアスピリンは、担癌宿主の免疫状態を正常化し、腫瘍抗原特異的Tリンパ球の数および機能を増大し、がんワクチン接種により引き出された抗腫瘍免疫の予防有効性および治療有効性を高めた(DeSanto 2005)。
基質類似体1メチル−トリプトファン(1MT)および関連分子は、がん背景および他の設定において、IDOを標的化するために広く使用される。Friberg et al. (2002) およびUyttenhove et al. (2003) による研究により、IDOを過剰発現する腫瘍の成長を1MTが制限することができることが実証された。しかしながら、1MTは、いくつかの腫瘍モデルにおいて腫瘍退縮を引き起こすことがでず、これは、IDOの阻害が単剤治療として適用されたときはわずかな抗腫瘍効率のみであることを示唆する。
対照的に、1MTと様々な細胞毒性化学療法剤との併用処置は、単剤療法のいずれにもほとんど反応しなかった定着MMTV−neu/HER2腫瘍の退縮を引き起こした[Muller et al 2005a]。処置前に、マウスからCD4+またはCD8+のT細胞を免疫枯渇すると、このモデルで観察された併用の有効性が喪失したところ、このことにより1MTが、T細胞媒介性抗腫瘍免疫の活性化により間接的に作用したという予測が裏付けられた。IDOを標的にすることが1MTの作用不可欠であるという重要な証拠が、遺伝的にIDOを欠損したマウスにおいて1MTが抗腫瘍活性を欠如することの実証により提供された[Hou et al., 2007]。
GCN2の阻害は、アミノ酸飢餓誘発性免疫エディティング(immunoediting)の2つの経路分岐を併合することを可能とし、いずれかの分岐の阻害を逃れるための腫瘍に対する選択肢を低減させるであろう。さらに、上で詳述したとおり、GCN2の阻害は、単剤療法または他の抗がんアプローチとの併用治療の有効性を高め得る腫瘍代謝を妨害する機会を、同時に提供する。
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本発明による化合物およびそれらの塩が、良好な忍容性を示しつつも極めて価値のある薬理学的特性を有することを見出した。
本発明は、特に、Sykによるシグナル伝達を阻害、調節および/または調整する式Iで表される化合物に、これら化合物を含む組成物に、ならびに、Syk誘発性疾患および愁訴の処置のためのそれらの使用方法に関する。
本発明は、特に、Sykによるシグナル伝達を阻害、調節および/または調整する式Iで表される化合物に、これら化合物を含む組成物に、ならびに、Syk誘発性疾患および愁訴の処置のためのそれらの使用方法に関する。
さらに、式Iで表される化合物は、Sykの活性または発現を単離および調査するために使用することができる。加えて、それらは、調節されないか、または妨害されたSyk活性に関連する疾患の診断方法において使用するのが特に好適である。
宿主または患者は、任意の哺乳類種、例えば、霊長類種、特にヒト;マウス、ラットおよびハムスターを含む齧歯類;ウサギ;ウマ、ウシ、イヌ、ネコなどに属し得る。動物モデルは、実験的調査の対象とされ、ヒトの疾患の処置のためのモデルを提供する。
宿主または患者は、任意の哺乳類種、例えば、霊長類種、特にヒト;マウス、ラットおよびハムスターを含む齧歯類;ウサギ;ウマ、ウシ、イヌ、ネコなどに属し得る。動物モデルは、実験的調査の対象とされ、ヒトの疾患の処置のためのモデルを提供する。
本発明による化合物での処置に対する特定の細胞の感受性は、in vitro試験で決定することができる。典型的には、細胞の培養物を、抗IgMなどの活性剤が、表面マーカーの発現などの細胞内応答を誘発できるようにするに十分な期間、通常約1時間〜1週間、様々な濃度の本発明による化合物と組み合わせる。in vitroでの試験は、血液または生検試料からの培養細胞を使用して実行することができる。発現した表面マーカーの量は、該マーカーを認識する特異抗体を使用したフローサイトメトリーにより評価される。
用量は、使用する特定の化合物、特定の疾患、患者状態などに依存して変動する。治療量は、典型的には、標的組織における望ましくない細胞集団をかなり低減しつつも、患者の生存性を維持するのに十分なものである。処置は、一般に、かなりの低減、例えば負荷細胞における少なくとも約50%の低減が生じるまで継続され、本質的に所望でない細胞が体内で検出されなくなるまで継続してもよい。
シグナル伝達経路の同定およびさまざまなシグナル伝達経路間の相互作用の検出のために、さまざまな科学者が、好適なモデルまたはモデル系、例えば細胞培養モデル(例えばKhwaja et al., EMBO, 1997, 16, 2783-93)およびトランスジェニック動物のモデル(例えばWhite et al., Oncogene, 2001, 20, 7064-7072)を開発した。シグナル伝達カスケードにおけるあるステージを決定するために、相互作用する化合物を用いて、シグナルを調整することができる(例えばStephens et al., Biochemical J., 2000, 351, 95 105)。本発明による化合物はまた、動物および/または細胞培養モデルにおいて、あるいは本出願において言及される臨床疾患において、キナーゼ依存性シグナル伝達経路を試験するための試薬として使用することができる。
キナーゼ活性の測定は、当業者に周知の技術である。基質、例えばヒストン(例えばAlessi et al., FEBS Lett. 1996, 399, 3, pages 333-338)または塩基性ミエリンタンパク質を使用するキナーゼ活性の決定のための一般的な試験系が、論文に記載されている(例えばCampos-Gonzalez, R. and Glenney, Jr., J.R. 1992, J. Biol. Chem. 267, page 14535)。
キナーゼ阻害剤の同定のために、さまざまなアッセイ系が利用可能である。シンチレーション近接アッセイ(Sorg et al., J. of. Biomolecular Screening, 2002, 7, 11-19)およびフラッシュプレートアッセイにおいて、基質としてのタンパク質またはペプチドの放射性リン酸化をγATPで測定する。阻害性化合物の存在下において、減少した放射性シグナルが検出可能であるか、または検出可能なものが全くない。さらに、均質時間分解蛍光共鳴エネルギー転移(HTR−FRET)および蛍光偏光(FP)技術は、アッセイ方法として好適である(Sills et al., J. of Biomolecular Screening, 2002, 191-214)。
他の非放射性ELISAアッセイ方法は、特異的なホスホ抗体(ホスホ−AB)を使用する。ホスホ−ABは、リン酸化基質にのみ結合する。この結合は、ペルオキシダーゼ抱合抗ヒツジ二次抗体を使用する化学発光により検出することができる(Ross et al., 2002, Biochem. J.)。
従来技術
他の複素環式化合物は、WO 2011/075699、US 7732446、WO 2009/046448、WO 2009/134973に記載されている。
他の複素環式Syk阻害剤は、WO2008/118823、WO2009/136995、WO 2010/027500に記載されている。
他の複素環式化合物は、WO 2011/075699、US 7732446、WO 2009/046448、WO 2009/134973に記載されている。
他の複素環式Syk阻害剤は、WO2008/118823、WO2009/136995、WO 2010/027500に記載されている。
発明の概要
本発明は、式I
式中
Rは、H、OH、AまたはNR4R4’を示し、
R1は、Ar1、Het1、CN、Aまたは−C≡C−Ar1を示し、
R2は、Het2、NR3Cyc、NR3CR3CON(R3)2、NR3[C(R3)2]pCR3(NH2)CH2OAまたはNR3[C(R3)2]pN(R3)2を示し、
Ar1は、フェニルを示し、それは、A、(CH2)nHet3、[C(R3)2]nOR3、[C(R3)2]nN(R3)2、NO2、CN、Hal、COOR3、CON(R3)2、NR3COA、NR3SO2A、SO2N(R3)2および/またはS(O)mAによって単置換、二置換または三置換されており、
本発明は、式I
Rは、H、OH、AまたはNR4R4’を示し、
R1は、Ar1、Het1、CN、Aまたは−C≡C−Ar1を示し、
R2は、Het2、NR3Cyc、NR3CR3CON(R3)2、NR3[C(R3)2]pCR3(NH2)CH2OAまたはNR3[C(R3)2]pN(R3)2を示し、
Ar1は、フェニルを示し、それは、A、(CH2)nHet3、[C(R3)2]nOR3、[C(R3)2]nN(R3)2、NO2、CN、Hal、COOR3、CON(R3)2、NR3COA、NR3SO2A、SO2N(R3)2および/またはS(O)mAによって単置換、二置換または三置換されており、
Het1は、3,6−ジヒドロ−2H−ピラニル、テトラヒドロピリジニル、1,3−ジヒドロ−ベンズイミダゾリル、ピラゾリル、クロマニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリジニル、6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[5,1−c][1,4]−オキサジニル、1,4−ジヒドロ−ベンゾ[d][1,3]オキサジニル、4H−ベンゾ[1,4]オキサジニル、ベンズイミダゾリル、ピリジル、ピリミジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、フリル、チアゾリル、トリアゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、インダゾリル、1,3−または2,3−ジヒドロ−インドリルを示し、その各々は、非置換であるかまたはA、CN、OH、OA、Hal、SO2NH2、(CH2)nNH2、(CH2)nNHA、(CH2)nNA2および/もしくは=Oによって単置換、二置換、三置換もしくは四置換されており、
Het2は、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、ピラゾリル、インダゾリル、アゼチジニルまたはオクタヒドロ−ベンズイミダゾリルを示し、その各々は、Hal、A、(CH2)nNH2、(CH2)nNHA、(CH2)nNA2、(CH2)nOHおよび/または(CH2)nOAによって単置換、二置換または三置換されており、
Het3は、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、イミダゾリジニル、ピリジル、ピリミジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、フリル、チアゾリルまたはトリアゾリルを示し、その各々は、非置換であるかまたはAおよび/もしくは=Oによって単置換もしくは二置換されており、
R3は、Hまたは1、2、3もしくは4個のC原子を有するアルキルを示し、
R4、R4’は、各々、互いに独立してHまたはAを示し、
Aは、1〜10個のC原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、ここで1〜7個のH原子は、Fによって置き換えられていてもよく、かつ/またはここで1つもしくは2つの隣接していないCH2基は、Oおよび/もしくはNHによって置き換えられていてもよく、
あるいは
3〜7個のC原子を有する環状アルキルを示し、
R4、R4’は、各々、互いに独立してHまたはAを示し、
Aは、1〜10個のC原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、ここで1〜7個のH原子は、Fによって置き換えられていてもよく、かつ/またはここで1つもしくは2つの隣接していないCH2基は、Oおよび/もしくはNHによって置き換えられていてもよく、
あるいは
3〜7個のC原子を有する環状アルキルを示し、
Cycは、3〜7個のC原子を有する環状アルキルを示し、それは、非置換であるかまたはNH2、CN、CONH2もしくはOHによって単置換されていてもよく、
mは、0、1または2を示し、
nは、0、1、2、3または4を示し、
pは、1、2、3または4を示す、
で表される化合物、ならびにそれらの薬学的に許容し得る溶媒和物、塩、鏡像異性体、互変異性体および立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物に関する。
mは、0、1または2を示し、
nは、0、1、2、3または4を示し、
pは、1、2、3または4を示す、
で表される化合物、ならびにそれらの薬学的に許容し得る溶媒和物、塩、鏡像異性体、互変異性体および立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物に関する。
本発明はまた、これら化合物の光学活性体(立体異性体)、エナンチオマー、ラセミ体、ジアステレオマー、ならびに、水和物および溶媒和物にも関する。
さらに、本発明は、式Iで表される化合物の薬学的に許容し得る誘導体に関する。
さらに、本発明は、式Iで表される化合物の薬学的に許容し得る誘導体に関する。
用語、溶媒和物は、それらの相互引力により形成された、化合物上への不活性溶媒分子の付加物(adduction)を意味するものとする。溶媒は、例えば、一もしくは二水和物またはアルコキシドである。
本発明はまた塩の溶媒和物に関することが、理解される。
用語、薬学的に許容し得る誘導体は、例えば、本発明による化合物の塩、ならびにまたプロドラッグ化合物を意味するものとする。
本発明はまた塩の溶媒和物に関することが、理解される。
用語、薬学的に許容し得る誘導体は、例えば、本発明による化合物の塩、ならびにまたプロドラッグ化合物を意味するものとする。
本明細書中において用いられ、および別段の指示がない限り、用語「プロドラッグ」は、生物学的条件(in vitroまたはin vivo)下で加水分解、酸化または別の反応がなされ、活性化合物、特に式Iで表される化合物を提供する、式Iで表される化合物の誘導体を意味する。プロドラッグの例は、これらに限定されないが、生体加水分解性(biohydrolyzable)部分、例えば生体加水分解性アミド、生体加水分解性エステル、生体加水分解性カルバマート、生体加水分解性カルボナート、生体加水分解性ウレイドおよび生体加水分解性ホスファート類似物などを含む式Iで表される化合物の誘導体および代謝産物を含む。ある態様において、カルボキシル官能基を有するプロドラッグ化合物は、カルボン酸の低級アルキルエステルである。カルボキシラートエステルは、分子上に存在するカルボン酸部分のいずれかをエステル化することによって、簡便に形成される。プロドラッグは、典型的には、周知の方法、例えばBurger 's Medicinal Chemistry and Drug Discovery 6th ed. (Donald J. Abraham ed., 2001, Wiley) およびDesign and Application of Prodrugs (H.Bundgaard ed., 1985, Harwood Academic Publishers Gmfh)に記載されるものなどを使用して製造することができる。
表現「有効量」は、組織、系、動物またはヒトにおいて、例えば研究者もしくは医師に、探索されているか、または所望されている生物学的または医学的応答を引き起こさせる医薬のまたは薬学的に活性な成分の量を示す。
加えて、表現「治療有効量」は、この量を施与されていない対応する対象と比較して、以下の転帰を有する量を表す:
疾患、症候群、状態、愁訴、障害もしくは副作用の、改善された処置、治癒、予防または排除、あるいはまた、疾患、愁訴または障害の進行の低減。
表現「治療有効量」はまた、正常な生理学的機能を増加させるのに有効である量も包含する。
疾患、症候群、状態、愁訴、障害もしくは副作用の、改善された処置、治癒、予防または排除、あるいはまた、疾患、愁訴または障害の進行の低減。
表現「治療有効量」はまた、正常な生理学的機能を増加させるのに有効である量も包含する。
本発明はまた、式Iで表される化合物の混合物、例えば2種のジアステレオマーの、例えば1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:10、1:100または1:1000の比率での混合物の使用に関する。
これらは、特に好ましくは立体異性化合物の混合物である。
これらは、特に好ましくは立体異性化合物の混合物である。
請求された化合物、 例えばN2−((シス)−2−アミノ−シクロヘキシル)−8−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2,5−ジアミンは、請求されたシス化合物の2種の鏡像異性体を指す。
請求された化合物、例えば(3−フルオロ−ピペリジン−3−イルメチル)−[8−(6−トリフルオロメチル−1H−インドール−3−イル)−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル]−アミンは、2種の鏡像異性体を指す(「A78」および「A79」)。
請求された化合物、例えば(3−フルオロ−ピペリジン−3−イルメチル)−[8−(6−トリフルオロメチル−1H−インドール−3−イル)−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル]−アミンは、2種の鏡像異性体を指す(「A78」および「A79」)。
「互変異性体」は、互いに平衡状態にある化合物の異性体に言及する。異性体の濃度は、化合物が見出される環境に依存し、例えば、化合物が固体であるか、または有機溶液もしくは水性溶液中にあるかによって異なり得、例えば
である。
本発明は、式Iで表される化合物およびそれらの塩に、ならびに式Iで表される化合物およびそれらの薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、鏡像異性体、互変異性体および立体異性体の製造方法であって、
a)式Iで表され、
式中
RはNR4R4’を示し、
R2はNR3Cyc、NR3CR3CON(R3)2、NR3[C(R3)2]pCR3(NH2)CH2OAまたはNR3[C(R3)2]pN(R3)2を示す
化合物の製造のために、
式II
式中、R1、R4、R4’は請求項1において示した意味を有する、
で表される化合物を、
式III
R2−NHR3III
式中、R2およびR3は請求項1において示した意味を有する、
で表される化合物と反応させ、
あるいは
式中
RはNR4R4’を示し、
R2はNR3Cyc、NR3CR3CON(R3)2、NR3[C(R3)2]pCR3(NH2)CH2OAまたはNR3[C(R3)2]pN(R3)2を示す
化合物の製造のために、
式II
で表される化合物を、
式III
R2−NHR3III
式中、R2およびR3は請求項1において示した意味を有する、
で表される化合物と反応させ、
あるいは
b)式Iで表され、
式中
RはHを示す
化合物の製造のために、
式IV
式中、R1、R4、R4’は請求項1において示した意味を有する、
で表される化合物を、
式V
R1−L V
式中、R1は請求項1において示した意味を有し、
およびLはボロン酸またはボロン酸エステル基を示す、
で表される化合物と、
鈴木タイプのカップリングにおいて反応させ、
かつ/あるいは
式Iで表される塩基または酸をその塩の1種に変換する
ことを特徴とする、前記方法に関する。
式中
RはHを示す
化合物の製造のために、
式IV
で表される化合物を、
式V
R1−L V
式中、R1は請求項1において示した意味を有し、
およびLはボロン酸またはボロン酸エステル基を示す、
で表される化合物と、
鈴木タイプのカップリングにおいて反応させ、
かつ/あるいは
式Iで表される塩基または酸をその塩の1種に変換する
ことを特徴とする、前記方法に関する。
本明細書中で、明示的に別段の定めをした場合を除き、ラジカルR、R1およびR2は、式Iに示した意味を有する。
Aは、アルキルを示し、これは非分岐(直鎖状)または分岐であり、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10個のC原子を有する。Aは、好ましくはメチル、さらにはエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチルまたはtert−ブチル、さらにはまたペンチル、1−、2−もしくは3−メチルブチル、1,1−、1,2−もしくは2,2−ジメチルプロピル、1−エチルプロピル、ヘキシル、1−、2−、3−もしくは4−メチルペンチル、1,1−、1,2−、1,3−、2,2−、2,3−もしくは3,3−ジメチルブチル、1−もしくは2−エチルブチル、1−エチル−1−メチルプロピル、1−エチル−2−メチルプロピル、1,1,2−もしくは1,2,2−トリメチルプロピル、さらに好ましくは、例えばトリフルオロメチルを示す。
Aは、極めて特に好ましくは、1、2、3、4、5または6個のC原子を有するアルキル、好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルまたは1,1,1−トリフルオロエチルを示す。
さらに、Aは、好ましくはCH2OCH3、OCH2CH2OCH3、NHCH2CH2OH、CH2CH2OH、CH2NHCH2またはNHCH2CH3を示す。
環状アルキル(シクロアルキル)は、好ましくはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルを示す。
Cycは、3〜7個のC原子を有する環状アルキルを示し、好ましくはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルを示す。
環状アルキル(シクロアルキル)は、好ましくはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルを示す。
Cycは、3〜7個のC原子を有する環状アルキルを示し、好ましくはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルを示す。
Rは、好ましくはH、NR4R4’、OH、メチルまたはCHF2を示す。
R3は、好ましくはHまたはメチルを示す。
Halは、好ましくはF、ClまたはBr、しかしまたI、特に好ましくはFまたはClを示す。
Ar1は、好ましくはフェニルを示し、それは、A、(CH2)nHet3および/またはSO2NH2によって単置換、二置換または三置換されている。
R3は、好ましくはHまたはメチルを示す。
Halは、好ましくはF、ClまたはBr、しかしまたI、特に好ましくはFまたはClを示す。
Ar1は、好ましくはフェニルを示し、それは、A、(CH2)nHet3および/またはSO2NH2によって単置換、二置換または三置換されている。
Het1は、好ましくは3,6−ジヒドロ−2H−ピラニル、テトラヒドロピリジニル、1,3−ジヒドロ−ベンズイミダゾリル、ピラゾリル、クロマニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリジニル、6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[5,1−c][1,4]−オキサジニル、1,4−ジヒドロ−ベンゾ[d][1,3]オキサジニル、4H−ベンゾ[1,4]オキサジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、インダゾリル、1,3−または2,3−ジヒドロ−インドリルを示し、その各々は、非置換であるかまたはA、CN、OH、OA、Halおよび/もしくは=Oによって単置換、二置換、三置換もしくは四置換されている。
Het2は、好ましくはピペリジニルまたはオクタヒドロ−ベンズイミダゾリルを示し、その各々は、A、(CH2)nOHまたは(CH2)nOAによって単置換されている。
Het3は、好ましくはトリアゾリルを示す。
Het3は、好ましくはトリアゾリルを示す。
したがって、本発明は特に、式Iで表され、式中前記ラジカルの少なくとも1つが上に示した好ましい意味の1つを有する化合物に関する。化合物のいくつかの好ましい群は、以下の従属式Ia〜Ieによって表され得、それは式Iに適合し、ここでより詳細に指定しないラジカルは、式Iについて示した意味を有するが、ここで
Iaにおいて、Ar1は、フェニルを示し、それは、A、(CH2)nHet3および/またはSO2NH2によって単置換、二置換または三置換されており;
Ibにおいて、Het1は、3,6−ジヒドロ−2H−ピラニル、テトラヒドロピリジニル、1,3−ジヒドロ−ベンズイミダゾリル、ピラゾリル、クロマニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリジニル、6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[5,1−c][1,4]−オキサジニル、1,4−ジヒドロ−ベンゾ[d][1,3]オキサジニル、4H−ベンゾ[1,4]オキサジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、インダゾリル、1,3−または2,3−ジヒドロ−インドリルを示し、その各々は、非置換であるかまたはA、CN、OH、OA、Halおよび/もしくは=Oによって単置換、二置換、三置換もしくは四置換されており;
Icにおいて、Het2は、ピペリジニルまたはオクタヒドロ−ベンズイミダゾリルを示し、その各々は、A、(CH2)nOHまたは(CH2)nOAによって単置換されており;
Idにおいて、Het3は、トリアゾリルを示し;
Idにおいて、Het3は、トリアゾリルを示し;
Ieにおいて、Rは、H、OH、AまたはNR4R4’を示し、
R1は、Ar1、Het1、CN、Aまたは−C≡C−Ar1を示し、
R2は、Het2、NR3Cyc、NR3CR3CON(R3)2、NR3[C(R3)2]pCR3(NH2)CH2OAまたはNR3[C(R3)2]pN(R3)2を示し、
Ar1は、フェニルを示し、それは、A、(CH2)nHet3および/またはSO2NH2によって単置換、二置換または三置換されており、
R1は、Ar1、Het1、CN、Aまたは−C≡C−Ar1を示し、
R2は、Het2、NR3Cyc、NR3CR3CON(R3)2、NR3[C(R3)2]pCR3(NH2)CH2OAまたはNR3[C(R3)2]pN(R3)2を示し、
Ar1は、フェニルを示し、それは、A、(CH2)nHet3および/またはSO2NH2によって単置換、二置換または三置換されており、
Het1は、3,6−ジヒドロ−2H−ピラニル、テトラヒドロピリジニル、1,3−ジヒドロ−ベンズイミダゾリル、ピラゾリル、クロマニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリジニル、6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[5,1−c][1,4]−オキサジニル、1,4−ジヒドロ−ベンゾ[d][1,3]オキサジニル、4H−ベンゾ[1,4]オキサジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、インダゾリル、1,3−または2,3−ジヒドロ−インドリルを示し、その各々は、非置換であるかまたはA、CN、OH、OA、Halおよび/もしくは=Oによって単置換、二置換、三置換もしくは四置換されており、
Het2は、ピペリジニルまたはオクタヒドロ−ベンズイミダゾリルを示し、その各々は、A、(CH2)nOHまたは(CH2)nOAによって単置換されており、
Het3は、トリアゾリルを示し、
Het3は、トリアゾリルを示し、
R3は、Hまたは1、2、3もしくは4個のC原子を有するアルキルを示し、
R4、R4’は、各々、互いに独立してHまたはAを示し、
Aは、1〜10個のC原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、ここで1〜7個のH原子は、Fによって置き換えられていてもよく、かつ/またはここで1つもしくは2つの隣接していないCH2基は、Oおよび/もしくはNHによって置き換えられていてもよく、
あるいは
3〜7個のC原子を有する環状アルキルを示し、
R4、R4’は、各々、互いに独立してHまたはAを示し、
Aは、1〜10個のC原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、ここで1〜7個のH原子は、Fによって置き換えられていてもよく、かつ/またはここで1つもしくは2つの隣接していないCH2基は、Oおよび/もしくはNHによって置き換えられていてもよく、
あるいは
3〜7個のC原子を有する環状アルキルを示し、
Cycは、3〜7個のC原子を有する環状アルキルを示し、それは、非置換であるか、またはNH2、CN、CONH2もしくはOHによって単置換されていてもよく、
mは、0、1または2を示し、
nは、0、1、2、3または4を示し、
pは、1、2、3または4を示す;
ならびにそれらの薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、鏡像異性体、互変異性体および立体異性体であり、すべての比率でのそれらの混合物を含む。
mは、0、1または2を示し、
nは、0、1、2、3または4を示し、
pは、1、2、3または4を示す;
ならびにそれらの薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、鏡像異性体、互変異性体および立体異性体であり、すべての比率でのそれらの混合物を含む。
本発明を通して、1回以上現れるすべてのラジカルは、同じであっても異なっていてもよい、すなわち、互いに独立している。
式Iで表される化合物は、1個または2個以上のキラル中心を有してもよく、よって、様々な立体異性体の形態に現れ得る。式Iはこれらすべての形態を包含する。
式Iで表される化合物は、1個または2個以上のキラル中心を有してもよく、よって、様々な立体異性体の形態に現れ得る。式Iはこれらすべての形態を包含する。
さらに、式Iで表される化合物、およびそれらの製造のための出発材料もまた、正確には、論文に記載されているそれ自体知られている方法で(例えば、Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgartなどの標準的学術書において)、調製する。ここで、ここではより詳細に言及されていない、それ自体知られている変形の使用もまたなされ得る。
式II、III、IVおよびVで表される出発化合物は、一般に知られている。しかし、それらが新規である場合、それらは、それ自体知られている方法で製造することができる。
式Iで表される化合物を、好ましくは、式IVで表される化合物を式Vで表される化合物と反応させることにより得ることができる。
式Vで表される化合物において、Lは、好ましくは
を示す。
当該反応を、一般に鈴木タイプのカップリングの条件下で行う。
式Vで表される化合物において、Lは、好ましくは
当該反応を、一般に鈴木タイプのカップリングの条件下で行う。
使用される条件に依存して、反応時間は、数分間〜14日間であり、反応温度は、約−30°〜140°、通常は0°〜100°、特に約60°〜約90°である。
好適な不活性溶媒の例は、炭化水素類、ヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンもしくはキシレンなど;塩素化炭化水素類、トリクロロエチレン、1,2−ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロホルムもしくはジクロロメタンなど;アルコール類、メタノール、エタノール、イソプロパノール、n−プロパノール、n−ブタノールもしくはtert−ブタノールなど;エーテル類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン(THF)もしくはジオキサンなど;グリコールエーテル類、エチレングリコールモノメチルもしくはモノエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル(ダイグライム)など;ケトン類、アセトンもしくはブタノンなど;アミド類、アセトアミド、ジメチルアセトアミドもしくはジメチルホルムアミド(DMF)など;ニトリル類、アセトニトリルなど;スルホキシド類、ジメチルスルホキシド(DMSO)など;二硫化炭素類;カルボン酸類、ギ酸もしくは酢酸など;ニトロ化合物類、ニトロメタンもしくはニトロベンゼンなど;エステル類、酢酸エチルなど、または、該溶媒の混合物である。
特に好ましいのは、エタノール、トルエン、ジメトキシエタン、1,4−ジオキサンおよび/または水である。
特に好ましいのは、エタノール、トルエン、ジメトキシエタン、1,4−ジオキサンおよび/または水である。
さらに、式Iで表される化合物を、好ましくは、式IIで表される化合物を式IIIで表される化合物と反応させることにより得ることができる。当該反応を、一般に、当業者に知られており、知られており、前記反応に適している条件下で行う。
式Iで表される化合物を式Iで表される別の化合物に、例えばニトロ基をアミノ基に(例えばラネーニッケルまたはPd/炭素上での不活性溶媒、例えばメタノールまたはエタノール中での水素化により)還元することにより変換することが、さらに可能である。
遊離のアミノ基を、さらに酸塩化物もしくは無水物を使用して慣用の方式においてアシル化するか、あるいは非置換もしくは置換ハロゲン化アルキルを使用して、有利には不活性溶媒、例えばジクロロメタンもしくはTHF中で、および/または塩基、例えばトリエチルアミンもしくはピリジンの存在において、−60〜+30°の温度でアルキル化することができる。
式Iで表される化合物を式Iで表される別の化合物に、例えばニトロ基をアミノ基に(例えばラネーニッケルまたはPd/炭素上での不活性溶媒、例えばメタノールまたはエタノール中での水素化により)還元することにより変換することが、さらに可能である。
遊離のアミノ基を、さらに酸塩化物もしくは無水物を使用して慣用の方式においてアシル化するか、あるいは非置換もしくは置換ハロゲン化アルキルを使用して、有利には不活性溶媒、例えばジクロロメタンもしくはTHF中で、および/または塩基、例えばトリエチルアミンもしくはピリジンの存在において、−60〜+30°の温度でアルキル化することができる。
式Iで表される化合物を、さらに、それらをそれらの官能基誘導体から加溶媒分解、特に加水分解によって、または水素化分解によって遊離させることにより、得ることができる。
加溶媒分解または水素化分解のための好ましい出発物質は、対応する保護されたアミノまたは水酸基を1つまたは2つ以上の遊離のアミノまたは水酸基の代わりに含むもの、好ましくはアミノ保護基をN原子に結合したH原子の代わりに担持するもの、例えば式Iに適合するがNHR’基(式中R’はアミノ保護基、例えばBOCまたはCBZである)をNH2基の代わりに含むものである。
好ましいのは、さらに、水酸保護基を水酸基のH原子の代わりに担持する出発物質、例えば式Iに適合するが、R’’O−フェニル基(式中R’’は水酸保護基である)をヒドロキシフェニル基の代わりに含むものである。
複数の−同一の、または異なる−保護されたアミノおよび/または水酸基が出発物質の分子中に存在することがまた、可能である。存在する保護基が互いに異なる場合には、それらは、多くの場合において選択的に開裂させ得る。
用語「アミノ保護基」は、一般的用語において知られており、アミノ基を化学反応に対して保護(遮断)するのに適しているが、所望の化学反応が分子中の他の箇所において行われた後に除去するのが容易である基に関する。かかる基に典型的なのは、特に、非置換または置換アシル、アリール、アラルコキシメチルもしくはアラルキル基である。アミノ保護基が所望の反応(または反応シークエンス)の後に除去されるので、それらのタイプおよび大きさはさらに重大ではない;しかしながら、好ましいのは、1〜20個、特に1〜8個の炭素原子を有するものである。
用語「アシル基」は、本プロセスと関連して最も広い意味において理解されるべきである。それは、脂肪族、芳香脂肪族、芳香族または複素環式カルボン酸またはスルホン酸、ならびに特にアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニルおよび特にアラルコキシカルボニル基から誘導されたアシル基を含む。かかるアシル基の例は、アルカノイル、例えばアセチル、プロピオニルおよびブチリル;アラルカノイル、例えばフェニルアセチル;アロイル、例えばベンゾイルおよびトリル;アリールオキシアルカノイル、例えばPOA;アルコキシカルボニル、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、2,2,2−トリクロロエトキシカルボニル、BOCおよび2−ヨードエトキシカルボニル;アラルコキシカルボニル、例えばCBZ(「カルボベンゾキシ」)、4−メトキシベンジルオキシカルボニルおよびFMOC;ならびにアリールスルホニル、例えばMtr、PbfおよびPmcである。好ましいアミノ保護基は、BOCおよびMtr、さらにCBZ、Fmoc、ベンジルおよびアセチルである。
用語「水酸保護基」は、同様に一般的用語において知られており、水酸基を化学反応に対して保護するのに適しているが、所望の化学反応が分子中の他の箇所において行われた後に除去するのが容易である基に関する。かかる基に典型的なのは、前述の非置換または置換アリール、アラルキルまたはアシル基、さらにまたアルキル基である。水酸保護基の性質および大きさは、それらが再び所望の化学反応または反応シークエンスの後に除去されるので、重大ではない;好ましいのは、1〜20個、特に1〜10個の炭素原子を有する基である。水酸保護基の例は、とりわけtert−ブトキシカルボニル、ベンジル、p−ニトロベンゾイル、p−トルエンスルホニル、tert−ブチルおよびアセチルであり、ここでベンジルおよびtert−ブチルが、特に好ましい。アスパラギン酸およびグルタミン酸中のCOOH基は、好ましくはそれらのtert−ブチルエステル(例えばAsp(OBut))の形態において保護される。
式Iで表される化合物を、それらの官能基誘導体から−使用する保護基に依存して−例えば強酸を使用して、有利にはTFAまたは過塩素酸を使用して、しかしまた他の強無機酸、例えば塩酸または硫酸、強有機カルボン酸、例えばトリクロロ酢酸、またはスルホン酸、例えばベンゼンもしくはp−トルエンスルホン酸を使用して遊離させる。追加の不活性溶媒の存在は可能であるが、必ずしも必要だとは限らない。
好適な不活性溶媒は、好ましくは有機、例えばカルボン酸、例えば酢酸、エーテル、例えばテトラヒドロフランまたはジオキサン、アミド、例えばDMF、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、さらにまたアルコール、例えばメタノール、エタノールまたはイソプロピルアルコール、および水である。前述の溶媒の混合物は、さらに好適である。TFAを、好ましくは過剰においてさらなる溶媒を添加せずに使用し、過塩素酸を、好ましくは酢酸および70%過塩素酸の比率9:1における混合物の形態において使用する。開裂のための反応温度は、有利には約0〜50°、好ましくは15〜30°(室温)である。
BOC、OBut、Pbf、PmcおよびMtr基を、例えば、好ましくは、ジクロロメタン中のTFAを使用して、またはジオキサン中の約3〜5N HClを使用して、15〜30°で開裂させることができ、FMOC基を、ジメチルアミン、ジエチルアミンまたはピペリジンをDMFに溶解した約5〜50%の溶液を使用して、約15〜30°で開裂させることができる。
トリチル基を使用して、アミノ酸ヒスチジン、アスパラギン、グルタミンおよびシステインを保護する。それらを、所望の最終生産物に依存して、TFA/10%チオフェノールを使用して開裂させ、トリチル基を、すべての前記アミノ酸から開裂させる;TFA/アニソールまたはTFA/チオアニソールの使用の際に、HisおよびAsnおよびGlnのトリチル基のみを開裂させ、一方それは、Cys側鎖上に残る。
Pbf(ペンタメチルベンゾフラニル)基を使用して、Argを保護する。それを、例えばジクロロメタン中のTFAを使用して開裂させる。
Pbf(ペンタメチルベンゾフラニル)基を使用して、Argを保護する。それを、例えばジクロロメタン中のTFAを使用して開裂させる。
水素化分解的に除去可能な保護基(例えばCBZまたはベンジル)を、例えば、触媒(例えば有利には担体、例えば炭素上の貴金属触媒、例えばパラジウム)の存在における水素での処理によって開裂させることができる。ここでの好適な溶媒は、上に示したもの、特に例えばアルコール、例えばメタノールもしくはエタノール、またはアミド、例えばDMFである。水素化分解を、一般に、約0〜100°の温度および約1〜200barの圧力で、好ましくは20〜30°および1〜10barで行う。CBZ基の水素化分解は、例えばメタノール中の5〜10%のPd/C上で、またはギ酸アンモニウム(水素の代わりに)をPd/C上でメタノール/DMF中で20〜30°で使用して、十分に成功する。
薬学的な塩および他の形態
本発明による当該化合物は、それらの最終非塩形態で使用することができる。一方で、本発明はまた、当該技術分野において知られている手順によりさまざまな有機および無機の酸ならびに塩基から誘導され得る、それらの薬学的に許容し得る塩の形態でのこれらの化合物の使用も包含する。式Iで表される化合物の薬学的に許容し得る塩形態は、ほとんどの部分が、従来の方法により製造される。式Iで表される化合物がカルボキシル基を含む場合、その好適な塩の1つは、その化合物を好適な塩基と反応させて、対応する塩基付加塩を得ることにより、形成され得る。
本発明による当該化合物は、それらの最終非塩形態で使用することができる。一方で、本発明はまた、当該技術分野において知られている手順によりさまざまな有機および無機の酸ならびに塩基から誘導され得る、それらの薬学的に許容し得る塩の形態でのこれらの化合物の使用も包含する。式Iで表される化合物の薬学的に許容し得る塩形態は、ほとんどの部分が、従来の方法により製造される。式Iで表される化合物がカルボキシル基を含む場合、その好適な塩の1つは、その化合物を好適な塩基と反応させて、対応する塩基付加塩を得ることにより、形成され得る。
かかる塩基は、アルカリ金属水酸化物、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化リチウムなど;アルカリ土類金属水酸化物、例えば水酸化バリウムおよび水酸化カルシウムなど;アルカリ金属アルコキシド、例えばカリウム・エトキシドおよびナトリウム・プロポキシドなど;ならびに、さまざまな有機塩基類、例えばピペリジン、ジエタノールアミンおよびN−メチル−グルタミンなどである。式Iで表される化合物のアルミニウム塩も同様に含まれる。式Iで表されるある化合物の場合、酸付加塩は、これらの化合物を、薬学的に許容し得る有機酸および無機酸、例えばハロゲン化水素、例えば、塩化水素、臭化水素またはヨウ化水素のなど、他の鉱酸およびその対応する塩、硫酸塩、硝酸塩またはリン酸塩など、ならびにアルキルスルホン酸塩、例えばエタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩およびベンゼンスルホン酸塩およびモノアリールスルホン酸塩、ならびに他の有機酸およびその対応する塩、例えば酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、アスコルビン酸塩などの、と処置することによって形成され得る。
したがって、式Iで表される化合物の薬学的に許容し得る酸付加塩には、以下:酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アルギナート(arginate)、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩(ベシル酸塩)、重硫酸塩、重亜硫酸塩、臭化物、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、カプリル酸塩、塩化物、クロロ安息香酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、リン酸二水素化物、ジニトロ安息香酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、ガラクテル酸塩(粘液酸からのもの)、ガラクツロン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミコハク酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、2−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、イソ酪酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタリン酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル安息香酸塩、リン酸一水素化物、2−ナフタレンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、オレイン酸塩、パルモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニル酢酸塩、3−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ホスホン酸塩、フタル酸塩、しかしこれは限定を表さない。
さらに、本発明による化合物の塩基性塩は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、鉄(III)、鉄(II)、リチウム、マグネシウム、マンガン(III)、マンガン(II)、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛の塩を含むが、これが限定を表すことは意図されない。前述した塩のうち、好ましいのは、アンモニウム;アルカリ金属塩類ナトリウムおよびカリウム、ならびにアルカリ土類金属類カルシウムおよびマグネシウムである。薬学的に許容し得る有機非毒性塩基に由来する式Iで表される化合物の塩は、第一級、第二級および第三級アミン、置換アミン、ならびに天然由来の置換アミン、環状アミン、および塩基性イオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、クロロプロカイン、コリン、N,N’−ジベンジルエチレンジアミン(ベンザチン)、ジシクロヘキシルアミン、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、2−ジエチルアミノエタノール、2−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N−エチルモルホリン、N−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リドカイン、リシン、メグルミン、N−メチル−D−グルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン類、テオブロミン、トリエタノールアミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミンおよびトリス(ヒドロキシメチル)メチルアミン(トロメタミン)などを含むが、これが限定を表すことは意図されない。
塩基性窒素含有基を含む本発明の化合物は、薬剤、例えばハロゲン化(C1〜C4)アルキル、例えば、塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、イソプロピルおよびtert−ブチル;ジ(C1〜C4)アルキル硫酸塩、例えば、硫酸ジメチル、ジエチルおよびジアミル;ハロゲン化(C10〜C18)アルキル、例えば塩化、臭化およびヨウ化デシル、ドデシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル;ならびにハロゲン化アリール(C1〜C4)アルキル、例えば、塩化ベンジルおよび臭化フェネチルなどを使用して四級化され得る。本発明による水溶性化合物と油溶性化合物の両方が、かかる塩を使用して製造され得る。
好ましい前述の薬学的な塩は、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ベシル酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、ヘミコハク酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、イセチオン酸塩、マンデル酸塩、メグルミン、硝酸塩、オレイン酸塩、ホスホン酸塩、ピバル酸塩、リン酸ナトリウム、ステアリン酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、チオリンゴ酸塩、トシル酸塩およびトロメタミンを含むが、これが限定を表すことは意図されない。
特に好ましいのは、塩酸塩、二塩酸塩、臭化水素酸塩、マレイン酸塩、メシル酸塩、リン酸塩、硫酸塩およびコハク酸塩である。
特に好ましいのは、塩酸塩、二塩酸塩、臭化水素酸塩、マレイン酸塩、メシル酸塩、リン酸塩、硫酸塩およびコハク酸塩である。
式Iで表される塩基性化合物の酸付加塩は、遊離塩基形態を十分量の所望の酸と接触させ、慣用の様式で塩を形成させることにより製造される。遊離塩基は、塩形態を塩基と接触させ、慣用の様式で遊離塩基を単離することにより、再生させることができる。遊離塩基形態は、特定の物性例えば極性溶媒中での溶解性などに関し、その対応する塩形態と、ある点において異なる;しかしながら、本発明の目的に対し、塩は、他の点においては、そのそれぞれの遊離塩基形態に対応する。
前述のように、式Iで表される化合物の薬学的に許容し得る塩基付加塩は、金属類またはアミン類、例えばアルカリ金属およびアルカリ土類金属または有機アミンなどと形成される。好ましい金属類は、ナトリウム、カリウム、マグネシウムおよびカルシウムである。好ましい有機アミン類は、N,N’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、N−メチル−D−グルカミンおよびプロカインである。
本発明による酸性化合物の塩基付加塩は、遊離酸形態を十分量の所望の塩基と接触させ、慣用の様式で塩を形成させることにより製造される。遊離酸は、塩形態を酸と接触させ、慣用の様式で遊離酸を単離することにより、再生され得る。遊離酸形態は、特定の物性、例えば極性溶媒中での溶解性などに関し、その対応する塩形態と、ある点において異なる;しかしながら、本発明の目的に対し、塩は、他の点においては、そのそれぞれの遊離の酸形態に対応する。
本発明による化合物が、このタイプの薬学的に許容し得る塩を形成させることができる1個より多い基を含む場合、本発明はまた、多重塩をも包含する。典型的な多重塩形態は、例えば、重酒石酸塩、二酢酸塩、二フマル酸塩、二メグルミン塩、二リン酸塩、二ナトリウム塩および三塩酸塩を含むが、これが制限を表すことは意図されない。
上で述べたことに関し、本発明に関連する表現「薬学的に許容し得る塩」は、特に、この塩形態が、以前に使用されていた活性成分の遊離体または活性成分のあらゆる他の塩形態と比較して、活性成分に薬物速度論的特性を付与する場合に、式Iで表される化合物をその塩の1つの形態で含む活性材料を意味するものとする。活性材料の薬学的に許容し得る塩はまた、従前有していなかった所望の薬物速度論的特性を有するこの活性成分を初めて提供することもでき、また体内での治療効果に関し、この活性材料の薬力学に対して正の影響すら有することができる。
同位体
さらに、式Iで表される化合物がその同位体で標識されたその形態を含むことが意図される。式Iで表される化合物の同位体標識された形態は、化合物の1個または2個以上の原子が通常天然に存在する原子の原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子(単数)または原子(複数)によって置き換えられているという事実以外は、この化合物と同一である。
さらに、式Iで表される化合物がその同位体で標識されたその形態を含むことが意図される。式Iで表される化合物の同位体標識された形態は、化合物の1個または2個以上の原子が通常天然に存在する原子の原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子(単数)または原子(複数)によって置き換えられているという事実以外は、この化合物と同一である。
容易に商業的に入手でき、周知の方法によって式Iで表される化合物に包含させることができる同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体、例えば、それぞれ2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18Fおよび36Clを含む。上述の同位体および/または他の原子の他の同位体の1種または2種以上を含む式Iで表される化合物、そのプロドラッグまたは薬学的に許容し得る塩が、本発明の一部であることが意図される。
式Iで表される同位体標識した化合物を、多数の有益な方法において使用することができる。例えば、放射性同位体、例えば3Hまたは14Cなどが包含された式Iで表される同位体標識化合物は、医薬および/または基質組織分布アッセイに適している。これらの放射性同位体、つまりトリチウム(3H)および炭素14(14C)は、単純な調製および優れた検出能のために特に好ましい。より重い同位体、例えば重水素(2H)の式Iで表される化合物中への包含は、この同位体標識化合物のより高い代謝安定性のために治療的利点を有する。
より高い代謝安定性は、増加したin vivoでの半減期またはより低い投与量へと直接的に転換され、これは、ほとんどの状況下での本発明の好ましい態様を表す。式Iで表される同位体標識化合物は、本文中の合成スキームおよび関連する記載に、例の部に、ならびに製造の部に開示した手順を、容易に利用可能な同位体標識反応体により非同位体方式反応体を置き換えて実行することによって、製造することができる。
重水素(2H)をまた、化合物の酸化的代謝を一次的な速度論的同位体効果によって操作するための目的で、式Iで表される化合物に包含させることができる。一次的な速度論的同位体効果は、同位体核の交換に起因する化学反応のための速度の変化であり、それは次に、この同位体交換の後に共有結合形成に必要な基底状態エネルギーの変化によって引き起こされる。より重い同位体の交換の結果、通常化学結合のための基底状態エネルギーの低下がもたらされ、したがって律速的な結合破壊の速度の低下が生じる。
結合破壊が多重生成物反応の配位に沿った鞍点領域において、またはその近辺で生じる場合には、生成物分布比を、実質的に変化させることができる。説明のために:重水素が炭素原子に交換可能でない位置において結合する場合には、kM/kD=2〜7の速度差が、典型的である。この速度差を酸化を受けやすい式Iで表される化合物に成功に適用する場合には、in vivoでこの化合物のプロフィールを大幅に修正し、改善された薬物動態学的特性をもたらすことができる。
治療薬を発見し、開発する場合には、当業者は、薬物動態学的パラメーターを最適化し、同時に所望のin vitro特性を保持することを試みる。乏しい薬物動態学的プロフィールを有する多くの化合物が酸化的代謝を受けやすいことを推測することが、合理的である。
現在利用可能なin vitroでの肝臓ミクロソームアッセイは、このタイプの酸化的代謝の経過についての有用な情報を提供し、それによって次に、かかる酸化的代謝に対する耐性によって改善された安定性を有する式Iで表される重水素化された化合物の合理的な設計が可能になる。
式Iで表される化合物の薬物動態学的プロフィールにおける著しい改良が、それによって得られ、in vivo半減期(t/2)、最大の治療効果における濃度(Cmax)、用量反応曲線およびFの下の面積(AUC)の増加の点において;ならびに低下したクリアランス、用量および物質コストの点において定量的に表すことができる。
以下は、上記のものを例示することを意図する:酸化的代謝のための攻撃の複数の潜在的な部位、例えばベンジル水素原子および窒素原子に結合した水素原子を有する式Iで表される化合物を、水素原子の様々な組み合わせが重水素原子によって置き換えられ、したがってこれらの水素原子のいくつか、ほとんどまたはすべてが重水素原子によって置き換えられている一連の類似体として製造する。半減期決定によって、酸化的代謝に対する耐性の改善が改善される程度の程度の好ましく、かつ正確な決定が可能になる。このようにして、基本化合物の半減期を、このタイプの重水素−水素交換の結果100%までによって延長することができることが決定される。
式Iで表される化合物における重水素−水素交換をまた使用して、所望されない有毒な代謝産物を減少させるかまたは消失させるための出発化合物の代謝産物範囲の好ましい修正を達成することができる。例えば、有毒な代謝産物が酸化的炭素−水素(C−H)結合開裂によって生じる場合には、重水素化された類似体が、特定の酸化が律速ステップでない場合であっても所望されない代謝産物の産生を大幅に減少させるかまたは消失させるであろうことを合理的に推測することができる。重水素−水素交換に関しての最先端技術に関するさらなる情報は、例えばHanzlik et al., J. Org. Chem. 55, 3992-3997, 1990、Reider et al., J. Org. Chem. 52, 3326-3334, 1987、Foster, Adv. Drug Res. 14, 1-40, 1985、Gillette et al, Biochemistry 33(10) 2927-2937, 1994およびJarman et al. Carcinogenesis 16(4), 683-688, 1993に見出され得る。
さらに、本発明は、式Iで表される化合物および/またはその薬学的に許容され得る誘導体、溶媒和物および立体異性体、あらゆる比率でのそれらの混合物の少なくとも1種、ならびに任意に、賦形剤および/またはアジュバントを含む医薬に関する。
医薬処方物は、予め決定した量の投薬単位毎に活性成分を含む投与単位の形態で投与され得る。かかる単位は、例えば、0.5mg〜1g、好ましくは1mg〜700mg、特に好ましくは5mg〜100mgの本発明による化合物を含み得、処置される疾患、投与方法および年齢、体重および患者の状態に応じるか、または、医薬処方物は、予め決定した量の投薬単位毎に活性成分を含む投薬単位の形態で投与され得る。好ましい投薬単位処方物は、先に示されるように、活性成分の1日用量または部分用量、あるいはその対応する画分を含むものである。さらに、このタイプの医薬処方物は、薬学の分野において一般的に知られている方法を使用して製造され得る。
医薬処方物は、任意の所望する好適な方法を介する投与に適合され得、例えば、経口(口腔または舌下を含む)、経直腸、経鼻、局所(頬、舌下または経皮を含む)、経膣または非経口(皮下、筋肉内、静脈内または皮内を含む)の方法による。かかる製剤は、薬学の分野で知られているあらゆる方法を使用して、例えば、活性成分に賦形剤(単数または複数)またはアジュバント(単数または複数)を組み合わせることにより調製され得る。
経口投与に適合させた医薬処方物を、例えば、カプセルまたは錠剤;粉末または顆粒;水性または非水性液体中の溶液または懸濁液;食用泡(edible foam)または泡食品(foam food);あるいは、水中油滴型液体エマルションまたは油中水滴型液体エマルション、などの別個の単位として投与することができる。
よって、例えば、錠剤またはカプセルの形態での経口投与の場合には、活性成分の成分を、例えば、エタノール、グリセリン、水などの経口用の、無毒性である、薬学的に許容し得る不活性賦形剤と組み合わせることができる。粉末を、化合物を好適な微細サイズの粉末状にし、それを類似の方法で粉末状にした、例えばデンプンまたはマンニトールなどの、例えば食用炭水化物などの薬学的賦形剤と混合することにより調製する。フレーバー剤、保存料、分散剤および色素が、同様に存在してもよい。
カプセルは、前記のように粉末混合物を調製し、これでゼラチンの殻を充填することにより製造される。例えば固体形態の、高分散ケイ酸、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたはポリエチレングリコールなどの流動促進剤および潤滑剤を、充填操作の前に粉末混合物に加えてもよい。例えば寒天、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウムなどの崩壊剤または可溶化剤もまた、カプセルが摂取された後の医薬の利用率を高めるために、同様に加えてもよい。
加えて、所望の場合または必要な場合、好適な結合剤、潤滑剤および崩壊剤ならびに色素も、同様に混合物中に組み入れてもよい。好適な結合剤は、デンプン、ゼラチン、天然糖、例えばグルコースまたはベータ−ラクトースなど、トウモロコシから作られる甘味料、天然および合成ゴム、例えばアカシア、トラガカントまたはアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどを含む。これらの剤形に使用される潤滑剤は、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどを含む。崩壊剤は、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどを含むが、これらに限定されない。
錠剤は、例えば、粉末混合物を調製し、混合物を顆粒化するか、または乾式プレスし、潤滑剤および崩壊剤を添加し、混合物全体を圧縮して錠剤が得ることにより処方される。粉末混合物は、前記のように、好適な方法で粉末化された化合物を、希釈剤または基剤と、および任意に結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチンまたはポリビニルピロリドンなど、溶解遅延剤、例えばパラフィンなど、吸収促進剤、例えば第四級アンモニウム塩などおよび/または吸収剤、例えばベントナイト、カオリンまたはリン酸二カルシウムなどと混合することにより調製される。粉末混合物は、それを結合剤、例えばシロップ、デンプンペースト、アカシア粘液またはセルロースまたはポリマー材料の溶液などにより湿潤させ、ふるいを通してそれを圧縮することにより顆粒化することができる。顆粒化の代替として、粉末混合物は、打錠機に通され、砕かれて顆粒を形成する不均一な形状の塊が得られ得る。
顆粒は、錠剤の型に付着することを防ぐために、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルクまたは鉱油の添加により潤滑化され得る。潤滑化された混合物は、次に圧縮され、錠剤が得られる。本発明による化合物はまた、自由に流動する(free-flowing)不活性賦形剤と組み合わされて、次に直接圧縮され、顆粒化または乾式プレスを行わずに錠剤が得られ得る。セラックシーリング層、糖またはポリマー材料の層およびワックスの光沢層からなる、透明なまたは不透明な保護層が存在してもよい。色素は、異なる投薬単位を差別化することを可能にするために、これらの被膜に添加され得る。
例えば、溶液、シロップおよびエリキシルなどの経口液体は、所定の量が予め特定された量の化合物を含むような、投与単位の形態で調製され得る。シロップは、水溶液中で好適なフレーバー剤とともに化合物を溶解させることにより調製することができ、一方、エリキシルは、無毒性アルコールビヒクルを使用して調製される。懸濁液は、無毒性ビヒクル中の化合物の分散により処方され得る。例えばエトキシ化されたイソステアリルアルコールおよびポリオキシエチレンソルビトールエーテルなどの可溶化剤および乳化剤、保存料、例えばペパーミント油または天然甘味料またはサッカリンなどのフレーバー添加剤あるいは他の人工甘味料なども、同様に添加され得る。
経口投与のための用量単位製剤を、所望の場合には、マイクロカプセルにカプセル化することができる。製剤をまた、放出が延長または遅延されるように、例えば、ポリマー、ワックスなどの中に粒子状材料を被覆することまたは包埋することなどにより調製することができる。
式Iで表される化合物、および、それらの塩、それらの溶媒和物、ならびに、生理学的官能性誘導体はまた、例えば小型単層ベシクル、大型単層ベシクルおよび多層ベシクルなどのリポソーム送達系の形態でも投与され得る。リポソームは、例えばコレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンなどのさまざまなリン脂質から形成され得る。
式Iで表される化合物、および、それらの塩、溶媒和物、鏡像異性体、互変異性体および立体異性体はまた、化合物分子が結合している個々の担体としてのモノクローナル抗体を使用しても送達され得る。化合物はまた、標的医薬担体として可溶性ポリマーに結合され得る。かかるポリマーは、パルミトイルラジカルで置換された、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノールまたはポリエチレンオキシドポリリジンを包含してもよい。化合物は、さらに、医薬の制御放出を達成するのに好適な生分解性ポリマーのクラス、例えばポリ乳酸、ポリ−イプシロン−カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロキシピラン、ポリシアノアクリレートおよび架橋または両親媒性の、ヒドロゲルのブロックコポリマーなどと結合されていてもよい。
経皮投与に適合された医薬処方物を、独立した膏薬として、レシピエントの表皮との広範かつ密接な接触のために、投与することができる。よって、例えば、活性成分を、一般論としてPharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986)に記載されるように、膏薬からイオン泳動により、送達することができる。
局所投与に適合された薬学的化合物を、軟膏、クリーム、懸濁液、ローション、粉末、溶液、ペースト、ジェル、スプレー、エアロゾルまたはオイルとして処方することができる。
局所投与に適合された薬学的化合物を、軟膏、クリーム、懸濁液、ローション、粉末、溶液、ペースト、ジェル、スプレー、エアロゾルまたはオイルとして処方することができる。
眼または他の外部組織、例えば口および皮膚の処置のために、製剤を、好ましくは、局所的軟膏またはクリームとして適用する。軟膏を得るための製剤の場合において、活性成分を、パラフィン性または水混和性のクリーム基剤のいずれかとともに用いることができる。代替的に、活性成分を処方し、水中油滴型クリーム基剤または油中水滴型基剤を有するクリームとして得ることができる。
眼への局所適用に適合された医薬処方物には、活性成分が、好適な担体に、特に水性溶媒に溶解されるか、または懸濁された点眼剤が含まれる。
口腔中の局所適用に適合された医薬処方物には、薬用キャンディー、トローチおよびマウスウォッシュが包含される。
直腸投与に適合された医薬処方物を、坐薬または浣腸の形態で投与することができる。
口腔中の局所適用に適合された医薬処方物には、薬用キャンディー、トローチおよびマウスウォッシュが包含される。
直腸投与に適合された医薬処方物を、坐薬または浣腸の形態で投与することができる。
担体物質が固体である、経鼻投与に適合された医薬処方物には、例えば20〜500ミクロンの範囲の粒径を有し、鼻から吸い込んで摂取される方法で、すなわち鼻の近傍に保持され、粉末を含有する容器から鼻腔を経由した急速な吸入により投与される粗粉末を含む。担体物質として液体を伴う鼻腔用スプレーまたは点鼻剤に好適な処方物には、水または油中の活性成分溶液が包含される。
吸入による投与に適合された医薬処方物には、エアロゾル、噴霧器または吸入器を備えた種々の加圧ディスペンサーにより発生させることができる、微粒子ダストまたはミストが包含される。
膣内投与に適合された医薬処方物を、ペッサリー、タンポン、クリーム、ジェル、ペースト、泡またはスプレー処方物として投与することができる。
膣内投与に適合された医薬処方物を、ペッサリー、タンポン、クリーム、ジェル、ペースト、泡またはスプレー処方物として投与することができる。
非経口投与に適合された医薬処方物は、抗酸化剤、緩衝液、静菌物質(bacteriostatics)および溶質を含み、それにより処方物は処置されるべきレシピエントの血液と等張とされる水性および非水性の滅菌注射溶液;ならびに、懸濁媒体および増粘剤を含んでもよい水性および非水性の滅菌懸濁液を含む。処方物は、例えば密封アンプルおよびバイアルなどの単回用量または複数回投与容器で投与されることができ、フリーズドライ(凍結乾燥)状態で貯蔵されることができ、使用直前の、例えば注射用の水などの滅菌担体溶液の添加のみが必要とされるようにできる。レシピに従って調製された注射溶液および懸濁液は、滅菌粉末、顆粒および錠剤から調製され得る。
特に前述した構成成分に加え、製剤にはまた、特定のタイプの製剤に関し、当該技術分野において通常の他の剤も含まれていてもよいことは言うまでもなく;よって、例えば、経口投与に好適な製剤には、フレーバー剤が含まれていてもよい。
式Iで表される化合物の治療有効量は、複数の因子に応じて、例えば、動物の年齢および体重、処置が求められる正確な疾患、その重症度、処方物の性質および投与の方法が含まれ、最終的には処置する医師または獣医により決定される。しかしながら、本発明による化合物の有効量は、一般的に、1日当たりレシピエント(哺乳動物)の体重の0.1〜100mg/kgの範囲であり、特に典型的には、1日当たり体重の1〜10mg/kgの範囲である。よって、70kgの体重である成体の哺乳動物について、1日当たりの実際の量は、通常70〜700mgであり、ここで、この量を、1日当たり単回用量でまたは通常1日あたり一連の部分用量(例えば2、3、4、5または6など)で投与することができ、これにより1日の全体用量が同一となる。それらの塩もしくは溶媒和物、または、それらの生理学的に機能的な誘導体の有効量は、本発明による化合物自体の有効量の割合として決定され得る。類似の用量も前述の他の疾患の処置に好適であると想定され得る。
開示された式Iで表される化合物は、RA(リウマチ性関節炎)の処置のための薬剤などの、他の公知の治療剤と組み合わせて投与することができる。本明細書で用いられる、用語「RAの処置のための薬剤」は、RAを処置する目的で、RAを有する患者に投与される任意の薬剤に関する。
以下の医薬は、好ましくは、式Iで表される化合物と併用されるが、排他的にではない:
以下の医薬は、好ましくは、式Iで表される化合物と併用されるが、排他的にではない:
1.NSAID(非ステロイド系抗炎症薬)および鎮痛剤
2.グルココルチコイド(低経口用量)
3.慣用の疾患修飾性抗リウマチ薬(DMARD)
−メトトレキサート
−レフルノミド
−スルファサラジン
−ヒドロキシクロロキン
−アザチオプリン
−シクロスポリン
−ミノサイクリン
−金
2.グルココルチコイド(低経口用量)
3.慣用の疾患修飾性抗リウマチ薬(DMARD)
−メトトレキサート
−レフルノミド
−スルファサラジン
−ヒドロキシクロロキン
−アザチオプリン
−シクロスポリン
−ミノサイクリン
−金
4.生物学的反応修飾物質(BRM)→炎症プロセスに関与する標的分子/免疫細胞、および以下の剤を含む:
− TNF阻害剤
−エタネルセプト(Enbrel)
−インフリキシマブ(Remicade)
−アダリムマブ(Humira)
− B細胞指向性療法
−リツキシマブ(Rituxan)
− T細胞/B細胞共活性化シグナル阻害剤
−アバタセプト(Orencia)
− IL−1受容体アンタゴニスト
−アナキンラ(Kineret)
− TNF阻害剤
−エタネルセプト(Enbrel)
−インフリキシマブ(Remicade)
−アダリムマブ(Humira)
− B細胞指向性療法
−リツキシマブ(Rituxan)
− T細胞/B細胞共活性化シグナル阻害剤
−アバタセプト(Orencia)
− IL−1受容体アンタゴニスト
−アナキンラ(Kineret)
このタイプの併用処置は、処置の個々の成分の同時の、連続の、または別個の施与により、達成され得る。このタイプの併用製品は、本発明による化合物を用いる。
本発明は、さらに、式Iで表される少なくとも1種の化合物、ならびに/または、それらの薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、鏡像異性体、互変異性体および立体異性体、ならびに、あらゆる比率でのそれらの混合物と、少なくとも1種のさらなる医薬活性材料とを含む医薬に関する。
本発明は、さらに、式Iで表される少なくとも1種の化合物、ならびに/または、それらの薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、鏡像異性体、互変異性体および立体異性体、ならびに、あらゆる比率でのそれらの混合物と、少なくとも1種のさらなる医薬活性材料とを含む医薬に関する。
本発明はまた、
(a)有効量の式Iで表される化合物、ならびに/または、それらの薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、鏡像異性体、互変異性体および立体異性体、ならびに、あらゆる比率でのそれらの混合物、
ならびに、
(b)有効量のさらなる医薬活性材料
の個別のパックからなるセット(キット)にも関する。
(a)有効量の式Iで表される化合物、ならびに/または、それらの薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、鏡像異性体、互変異性体および立体異性体、ならびに、あらゆる比率でのそれらの混合物、
ならびに、
(b)有効量のさらなる医薬活性材料
の個別のパックからなるセット(キット)にも関する。
セットは、好適な容器、例えば箱、個別の瓶、袋またはアンプルなどを含む。セットは、例えば、それぞれが、有効量の式Iで表される化合物、ならびに/または、それらの薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、鏡像異性体、互変異性体および立体異性体、ならびにあらゆる比率でのそれらの混合物、ならびに、溶解されたか、または凍結乾燥された形態での有効量のさらなる医薬活性材料を含む、小分けされたアンプルを含む。
本明細書で使用される「処置する」は、障害もしくは疾患に関連する症状の全体でまたは一部の緩和、あるいは、それらの症状のさらなる進行もしくは悪化の遅延または停止、あるいは、疾患もしくは障害を発症するリスクがある対象における該疾患もしくは該障害の 阻止(prevention)または予防(prophylaxis)を意味する。
式(I)で表される化合物に関係する用語「有効量」は、障害もしくは疾患に関連する症状の全部または一部を緩和すること、あるいは、それらの症状のさらなる進行もしくは悪化を遅らせることまたは止めること、あるいは、炎症状態、免疫学的状態、がん、メタボリック状態、あるいは、キナーゼもしくはキナーゼ経路、一態様において、Syk、FLT−3、JAKlおよび/またはJAK2経路、の阻害によって処置可能または予防可能な状態などの本明細書に開示される疾患を有する対象もしくは該疾患を発症するリスクがある対象において疾患もしくは障害の阻止または予防を可能にする量を意味し得る。一態様において、式Iで表される化合物の有効量は、例えばin vitroまたはin vivoなどでの細胞におけるキナーゼを阻害する量である。いくつかの態様において、有効量の式(I)で表される化合物は、細胞中のキナーゼを、非処置の細胞中のキナーゼの活性と比較して、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%または99%阻害する。例えば医薬組成物中の、式(I)で表される化合物の有効量は、所望の効果を発揮するであろうレベルであってもよい;例えば、経口投与および非経口投与の両方のための単位投薬において、対象の体重の約0.005mg/kg〜対象の体重の約10mg/kg。
使用
本発明の化合物は、哺乳動物に対して、特にヒトに対して、チロシンキナーゼ誘発性疾患の処置における薬学活性材料として好適である。
本発明は、リウマチ性関節炎、全身性紅斑性狼瘡、喘息、アレルギー性鼻炎、ITP、多発性硬化症、白血病、乳がんおよび悪性黒色腫の処置または防止のための医薬の調製のための、式Iで表される化合物および/またはそれらの生理学的に許容し得る塩および溶媒和物の使用を包含する。。
炎症性疾患の例は、リウマチ性関節炎、乾癬、接触皮膚炎、遅延型過敏反応などを含む。
本発明の化合物は、哺乳動物に対して、特にヒトに対して、チロシンキナーゼ誘発性疾患の処置における薬学活性材料として好適である。
本発明は、リウマチ性関節炎、全身性紅斑性狼瘡、喘息、アレルギー性鼻炎、ITP、多発性硬化症、白血病、乳がんおよび悪性黒色腫の処置または防止のための医薬の調製のための、式Iで表される化合物および/またはそれらの生理学的に許容し得る塩および溶媒和物の使用を包含する。。
炎症性疾患の例は、リウマチ性関節炎、乾癬、接触皮膚炎、遅延型過敏反応などを含む。
哺乳動物におけるチロシンキナーゼ誘発性疾患もしくはチロシンキナーゼ誘発性状態の処置および/または防止のための医薬の調製のための、式Iで表される化合物および/またはその生理学的に許容し得る塩および溶媒和物の使用もまた包含され、ここで、この方法について、治療的有効量の本発明による化合物を、かかる処置を必要とする疾患の哺乳動物に投与する。治療量は、特定の疾患に従って変動し、過度の努力なしに当業者により決定することができる。
本発明はまた、網膜血管化の処置または防止のための医薬の調製における、式Iで表される化合物および/またはその生理学的に許容し得る塩および溶媒和物の使用も包含する。
本発明はまた、網膜血管化の処置または防止のための医薬の調製における、式Iで表される化合物および/またはその生理学的に許容し得る塩および溶媒和物の使用も包含する。
「チロシンキナー誘発性疾患または状態」という表現は、1種または2種以上のチロシンキナーゼの活性に依存する病態を指す。チロシンキナーゼは、増殖、付着および遊走ならびに分化を含む、さまざまな細胞活性のシグナル伝達経路に、直接的または間接的のいずれかで、関与する。チロシンキナーゼ活性に関連する疾患は、腫瘍細胞の増殖、固形腫瘍の成長を促進する病的血管新生、眼性血管新生(糖尿病性網膜症、年齢により誘発される黄斑変性など)および炎症(乾癬、リウマチ性関節炎など)を含む。
本発明は特に、Sykの阻害、調節および/または調整が役割を果たす疾患の処置に使用するための、式Iで表される化合物、および、それらの薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体、ならびに、あらゆる比率でのそれらの混合物に、関する。
本発明は特に、Sykの阻害に使用するための、式Iで表される化合物、および、それらの薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体、ならびに、あらゆる比率でのそれらの混合物に、関する。
本発明は特に、Sykの阻害に使用するための、式Iで表される化合物、および、それらの薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体、ならびに、あらゆる比率でのそれらの混合物に、関する。
本発明は、増殖性、自己免疫、抗炎症性または感染性疾患障害を処置する方法であって、その必要のある対象に、治療的有効量の式Iで表される化合物を投与することを含む、前記方法に関する。
好ましくは、本発明は、疾患ががんである方法に関する。
特に好ましくは、本発明は、疾患ががんであり、投与が少なくとも1種の他の活性薬剤の投与と同時、連続的または交互においてである方法に関する。
特に好ましくは、本発明は、疾患ががんであり、投与が少なくとも1種の他の活性薬剤の投与と同時、連続的または交互においてである方法に関する。
式Iで表される開示した化合物を、抗がん剤を含む他の既知の治療薬と組み合わせて投与することができる。本明細書中で使用する用語「抗がん剤」は、がんを処置する目的のためにがんを有する患者に投与されるあらゆる剤に関する。
本明細書中で定義する抗がん処置を、単独の療法として適用してもよく、または本発明の化合物に加えて、慣用の手術または放射線療法または化学療法を含んでもよい。かかる化学療法は、以下のカテゴリーの抗腫瘍剤の1種または2種以上を含んでもよい:
(i) 医学的腫瘍学において使用する抗増殖/抗悪性腫瘍/DNA損傷剤およびそれらの組み合わせ、例えばアルキル化剤(例えばシスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファンおよびニトロソ尿素);代謝拮抗薬(例えば葉酸代謝拮抗薬、例えばフルオロピリミジン、例えば5−フルオロウラシルおよびテガフール、ラルチトレキセド、メトトレキサート、シトシンアラビノシド、ヒドロキシ尿素およびゲムシタビン);抗腫瘍抗生物質(例えばアントラサイクリン、例えばアドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシンC、ダクチノマイシンおよびミトラマイシン);有糸分裂阻害薬(例えばビンカアルカロイド、例えばビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンおよびビノレルビン、ならびにタキソイド、例えばタキソールおよびタキソテール);トポイソメラーゼ阻害剤(例えばエピポドフィロトキシン、例えばエトポシドおよびテニポシド、アムサクリン、トポテカン、イリノテカンおよびカンプトセシン)ならびに細胞分化剤(例えば全トランス型レチノイン酸、13−シスレチノイン酸およびフェンレチニド);
(ii)細胞分裂阻害剤、例えば抗エストロゲン(antioestrogen)(例えばタモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン(droloxifene)およびヨードキシフェン(iodoxyfene))、エストロゲン受容体下方調節剤(downregulator)(例えばフルベストラント)、抗アンドロゲン(例えばビカルタミド、フルタミド、ニルタミドおよび酢酸シプロテロン)、LHRHアンタゴニストまたはLHRHアゴニスト(例えばゴセレリン、リュープロレリンおよびブセレリン)、プロゲステロン(例えば酢酸メゲストロール)、アロマターゼ阻害薬(例えばアナストロゾール、レトロゾール、ボロゾールおよびエキセメスタン)ならびに5α還元酵素の阻害剤、例えばフィナステリド;
(iii)癌細胞侵入を抑制する剤(例えばメタロプロテイナーゼ阻害剤、例えばマリマスタットおよびウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性化因子受容体機能の阻害剤);
(iv)成長因子機能の阻害剤、例えばかかる阻害剤は、成長因子抗体、成長因子レセプター抗体(例えば抗erbb2抗体トラスツズマブ[HerceptinTM]および抗erbbl抗体セツキシマブ[C225])、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤およびセリン/トレオニンキナーゼ阻害剤、例えば上皮成長因子ファミリーの阻害剤(例えばEGFRファミリーチロシンキナーゼ阻害剤、例えばN−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−メトキシ−6−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−4−アミン(ゲフィチニブ、AZD1839)、N−(3−エチニルフェニル)−6,7−ビス(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−アミン(エルロチニブ、OSI−774)および6−アクリルアミド−N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−4−アミン(CI 1033))、例えば血小板由来成長因子ファミリーの阻害剤および例えば肝細胞成長因子ファミリーの阻害剤を含む。
(v) 抗血管新生薬、例えば血管内皮成長因子の効果を抑制するもの(例えば抗血管内皮細胞成長因子抗体ベバシズマブ[AvastinTM]、化合物、例えば公表された国際特許出願WO 97/22596、WO 97/30035、WO 97/32856およびWO 98/13354に開示されているもの)および他の機構によって作動する化合物(例えばリノミド(linomide)、インテグリンαvβ3機能およびアンジオスタチンの阻害剤)、
(vi)血管損傷剤、例えばコンブレタスタチンA4ならびに国際特許出願WO 99/02166、WO 00/40529、WO 00/41669、WO 01/92224、WO 02/04434およびWO 02/08213に開示されている化合物);
(vii)アンチセンス療法、例えば上に列挙した標的に向けられるもの、例えばISIS 2503、抗Rasアンチセンス;
(viii)例えば異常な遺伝子、例えば異常なp53または異常なBRCA1もしくはBRCA2の置換のためのアプローチ、GDEPT(遺伝子に向けられた酵素プロドラッグ療法)アプローチ、例えばシトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼまたは細菌性ニトロ還元酵素を使用するもの、および化学療法または放射線療法に対する患者耐性を増加させるためのアプローチ、例えば多剤耐性遺伝子療法を含む、遺伝子療法アプローチ;ならびに
(ix)例えば患者腫瘍細胞の免疫原性を増加させるためのex-vivoおよびin vivoアプローチ、例えばサイトカイン、例えばインターロイキン2、インターロイキン4または顆粒球マクロファージコロニー刺激因子でのトランスフェクション、T細胞アネルギーを減少させるためのアプローチ、トランスフェクトした免疫細胞、例えばサイトカインでトランスフェクトした樹状細胞を使用するアプローチ、サイトカインでトランスフェクトした腫瘍細胞系を使用するアプローチ、および抗イディオタイプ抗体を使用するアプローチを含む、免疫療法アプローチ。
以下の表1からの医薬を、好ましくは、しかし排他的でなく式Iで表される化合物と組み合わせる。
本発明は特に、リウマチ性関節炎、全身性紅斑性狼瘡、喘息、アレルギー性鼻炎、ITP、多発性硬化症、白血病、乳癌、悪性黒色腫の処置に使用するための、式Iで表される化合物およびその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体、あらゆる比率でのそれらの混合物に関する。
本発明は特に、炎症性疾患、免疫疾患、自己免疫疾患、アレルギー疾患、リウマチ性疾患、血栓性疾患、がん、感染症、神経変性疾患、神経炎症性疾患、心血管病または代謝性疾患を処置または防止するための方法であって、有効量の式Iで表される化合物またはそれらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体、立体異性体もしくは溶媒和物を、それらを必要とする対象に投与することを含む、該方法に関する。
もう1つの側面において、キナーゼを発現する細胞において該キナーゼを阻害する方法であって、有効量の式Iで表される化合物またはそれらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体、立体異性体もしくは溶媒和物を、該細胞に接触させることを含む該方法を、本明細書において提供する。一態様において、キナーゼは、Syk、FLT3、JAK1もしくはJAK2もしくはJAK3またはBTK、あるいはそれらの突然変異体もしくはイソフォーム、あるいは、それらの2種または3種以上の組み合わせである。
式Iで表される化合物が処置または防止に有効である代表的な免疫学的な疾患には、限定されないが、ベーチェット症候群、非アレルギー性のマスト細胞疾患(例えばマスト細胞症、アナフィラキシーの処置)、強直性脊椎炎、変形性関節症、リウマチ性関節炎(RA)、多発性硬化症、紅斑性狼瘡、炎症性大腸炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、重症筋無力症、グレーブス病、移植片拒絶、体液性移植片拒絶、非体液性移植片拒絶、細胞性移植片拒絶、免疫性血小板減少性紫斑病(ITP)、特発性血小板減少性紫斑病、糖尿病、細菌感染症、寄生虫感染症、寄生蠕虫感染症またはウイルス感染に対する免疫応答、湿疹、皮膚炎、移植片対宿主病、グッドパスチャー症候群、新生児溶血性疾患、自己免疫溶血性貧血、抗リン脂質症候群、ANCA関連血管炎、チャーグ−ストラウス症候群、ヴェゲナー肉芽腫症、尋常性天疱瘡、血清病、混合性クリオグロブリン血症、IgM抗体に関連する末梢性神経障害、顕微鏡的多発血管炎、橋本甲状腺炎、シェーグレン症候群、線維化性の疾患(先天的もしくは適応的な免疫系または局所的な間葉細胞に依存したものなど)または原発性胆汁性肝硬変症が含まれる。
式Iで表される化合物が処置または防止に有効である代表的な自己免疫疾患には、限定されないが、自己免疫溶血性貧血(A1HA)、ベーチェット症候群、クローン病、タイプI糖尿病、グッドパスチャー症候群、グレーブス病、橋本甲状腺炎、特発性血小板減少性紫斑病、紅斑性狼瘡、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、重症筋無力症、尋常性天疱瘡、原発性胆汁性肝硬変症、リウマチ性関節炎、強皮症、シェーグレン症候群、潰瘍性大腸炎、またはヴェグナー肉芽腫症が含まれる。
式Iで表される化合物が処置または防止に有効である代表的なアレルギー性の疾患には、限定されないが、アナフィラキシー、花粉症、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、アレルギー性喘息、アトピー性皮膚炎、湿疹、蕁麻疹、粘膜障害、組織障害および特定の胃腸障害が含まれる。
式Iで表される化合物が処置または防止に有効である代表的なリウマチ性の疾患には、限定されないが、リウマチ性関節炎、痛風、強直性脊椎炎、または変形性関節炎が含まれる。
式Iで表される化合物が処置または防止に有効である代表的な炎症性の疾患には、限定されないが、非ANCA(抗好中球細胞質自己抗体)血管炎(例えば、ここでSyk機能は、好中球の付着、漏出および/または活性化に関連する)、乾癬、喘息、アレルギー性リウマチ、アレルギー性結膜炎、慢性蕁麻疹、皮膚の掻痒、アナフィラキシー、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、炎症性大腸炎、過敏性腸症候群、痛風、クローン病、粘液性大腸炎、潰瘍性大腸炎、腸管抗原に対するアレルー(グルテン性腸症)、糖尿病(例えば、タイプI糖尿病およびタイプII糖尿病)および肥満が含まれる。いくつかの態様において、炎症性の疾患は、例えば、乾癬、蕁麻疹、皮膚の掻痒、湿疹、強皮症、または皮膚炎などの、皮膚疾患である。他の態様において、炎症性の疾患は、例えば、喘息、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、または成人/急性呼吸窮迫症候群(ARDS)などの炎症性肺疾患である。他の態様において、炎症性の疾患は、例えば、炎症性大腸炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、特発性炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、または痙攣性結腸などの胃腸の疾患である。
式Iで表される化合物が処置または防止に有効である代表的な感染には、限定されないが、細菌、寄生虫、プリオン、ウイルス感染または蠕虫感染が含まれる。
式Iで表される化合物が処置または防止に有効である代表的ながんには、限定されないが、頭、首、眼、口腔、咽喉、食道、気管支、喉頭、咽頭、胸、骨、肺、結腸、直腸、胃、前立腺、膀胱、子宮、頸部、乳房、卵巣、精巣または他の生殖器、皮膚、甲状腺、血、リンパ節、腎臓、肝臓、膵臓、脳、中枢神経系、固形腫瘍および血液媒介腫瘍のがんが含まれる。
式Iで表される化合物が処置または防止に有効である代表的な心血管疾患は、限定されないが、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、および、脳卒中、心筋梗塞、心臓、肺、胃腸、腎臓、肝臓、膵臓、脾臓または脳に対する虚血性障害などのその影響である。
式Iで表される化合物が処置または防止に有効である代表的な代謝性の疾患には、限定されないが、肥満および糖尿病(例えばタイプIおよびタイプII糖尿病)が含まれる。特定の態様において、インスリン抵抗性を処置または防止する方法を本明細書に提供する。ある態様において、糖尿病(例えばタイプII糖尿病)を引き起こすインスリン抵抗性を処置または防止する方法を本明細書に提供する。他の態様において、X症候群またはメタボリック・シンドロームを処置または防止する方法を本明細書に提供する。他の態様において、タイプII糖尿病、タイプI糖尿病、遅発性タイプI糖尿病、尿崩症(例えば、神経原性尿崩症、腎性尿崩症、口渇誘発尿崩症、または黄体ホルモン尿崩症)、真性糖尿病、妊娠糖尿病、多嚢胞性卵巣症候群、成人発症型糖尿病、若年性糖尿病、インスリン依存性糖尿病、インスリン非依存性糖尿病、栄養不良関連糖尿病、ケトーシス傾向の糖尿病、糖尿病前症(例えばグルコース代謝の障害)、嚢胞性線維症に関連する糖尿病、ヘモクロマトーシスおよびケトーシス抵抗性の糖尿病を処置または防止する方法を本明細書に提供する。
式Iで表される化合物が処置または防止に有効である代表的な神経変性疾患および神経炎症性疾患には、限定されないが、ハンチントン病、アルツハイマー病、ウイルス(例えばHIV)または細菌関連性脳炎および損傷が含まれる。
もう1つの態様において、線維症および障害を処置または防止する方法を本明細書に提供する。特定の態様において、特発性肺線維症、骨髄線維症、肝線維症、脂肪線維症および脂肪性肝炎を処置または防止する方法を本明細書に提供する。
もう1つの態様において、線維症および障害を処置または防止する方法を本明細書に提供する。特定の態様において、特発性肺線維症、骨髄線維症、肝線維症、脂肪線維症および脂肪性肝炎を処置または防止する方法を本明細書に提供する。
他の態様において、限定されないが、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞および虚血性脳卒中などの血栓事象に関連する疾患を処置または防止する方法を本明細書に提供する。
本発明は特に、炎症性状態、免疫学的状態、自己免疫状態、アレルギー状態、リウマチ状態、血栓症状態、癌、感染症、神経変性疾患、神経炎症疾患(neuroinflammatory disease)、心血管疾患および代謝状態の処置および/または防止のための使用のための、式Iで表される化合物、ならびにそれらの薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物に関し、当該方法は、その必要のある対象に有効な量の請求項1に記載の化合物を投与することを含む。
さらに、本発明は特に、がんの処置および/または予防のための使用のための化合物に関し、
ここで処置するべきがんは、固形腫瘍または血液および免疫系の腫瘍である。
ここで処置するべきがんは、固形腫瘍または血液および免疫系の腫瘍である。
さらに、本発明は特に、がんの処置および/または予防のための使用のための化合物に関し、ここで腫瘍は、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病および/または慢性リンパ性白血病の群から生じる。
さらに、本発明は特に、がんの処置および/または予防のための使用のための化合物に関し、ここで固形腫瘍は、上皮、膀胱、胃、腎臓、頭頸部、食道、子宮頸部、甲状腺、腸、肝臓、脳、前立腺、尿生殖路、リンパ系、胃、喉頭、軟骨肉腫およびユーイング肉腫を含む骨、胚組織腫瘍を含む生殖細胞、および/または肺の腫瘍の群から、単球性白血病、肺腺癌、小細胞肺癌、膵臓癌、神経膠芽腫、神経線維腫、血管肉腫、乳癌および/または悪性黒色腫の群に由来する。
さらに、本発明は特に、関節リウマチ、全身性ループス、喘息、多発性硬化症、骨関節炎、虚血傷害、巨細胞性動脈炎、炎症性腸疾患、糖尿病、嚢胞性線維症、乾癬、シェーグレン症候群および移植器官拒絶の群から選択された疾患の処置および/または防止のための使用に関する。
さらに、本発明は特に、アルツハイマー病、ダウン症候群、アミロイドーシス−オランダ型を有する遺伝性脳出血、脳アミロイド血管症、クロイツフェルト・ヤコブ病、前頭側頭型認知症、ハンチントン病、パーキンソン病の群から選択された疾患の処置および/または防止のための使用のための化合物に関する。
さらに、本発明は特に、リーシュマニア、らい菌、結核菌および/またはマイコバクテリウム・アビウム、リーシュマニア、マラリア原虫、ヒト免疫不全ウィルス、エプスタイン・バーウイルス、単純ヘルペスウイルス、C型肝炎ウイルスを含むマイコバクテリアの群から選択された疾患の処置および/または防止のための使用のための化合物に関する。
以下の略語は、それぞれ下記の定義を参照する:
aq(水性)、h(時間)、g(グラム)、L(リットル)、mg(ミリグラム)、MHz(メガヘルツ)、min.(分)、mm(ミリメートル)、mmol(ミリモル)、mM(ミリモーラー)、m.p.(融点)、eq(定量的)、mL(ミリリットル)、L(マイクロリットル)、ACN(アセトニトリル)、AcOH(酢酸)、CDCl3(重水素化クロロホルム)、CD3OD(重水素化メタノール)、CH3CN(アセトニトリル)、c−hex(シクロヘキサン)、DCC(ジシクロヘキシルカルボジイミド)、DCM(ジクロロメタン)、DIC(ジイソプロピルカルボジイミド)、DIEA(ジイソプロピルエチル−アミン)、DMF(ジメチルホルムアミド)、DMSO(ジメチルスルホキシ)、DMSO−d6(重水素化ジメチルスルホキシド)、EDC(1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド)、ESI(エレクトロスプレイイオン化)、EtOAc(酢酸エチル)、Et2O(ジエチルエーテル)、EtOH(エタノール)、HATU(ジメチルアミノ([1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−3−イルオキシ)−メチレン]−ジメチル−アンモニウムヘキサフルオロホスファート)、HPLC(高速液体クロマトグラフィ)、i−PrOH(2−プロパノール)、K2CO3(炭酸カリウム)、LC(液体クロマトグラフィ)、MeOH(メタノール)、MgSO4(硫酸マグネシウム)、MS(質量分析)、MTBE(メチルtert−ブチルエーテル)、NaHCO3(重炭酸ナトリウム)、NaBH4(水素化ホウ素ナトリウム)、NMM(N−メチルモルホリン)、NMR(核磁気共鳴)、PyBOP(ベンゾトリアゾール−1−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスファート)、RT(室温)、Rt(保持時間)、SPE(固相抽出)、TBTU(2−(1−H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート)、TEA(トリエチルアミン)、TFA(トリフルオロ酢酸)、THF(テトラヒドロフラン)、TLC(薄層クロマトグラフィ)、UV(紫外)。
aq(水性)、h(時間)、g(グラム)、L(リットル)、mg(ミリグラム)、MHz(メガヘルツ)、min.(分)、mm(ミリメートル)、mmol(ミリモル)、mM(ミリモーラー)、m.p.(融点)、eq(定量的)、mL(ミリリットル)、L(マイクロリットル)、ACN(アセトニトリル)、AcOH(酢酸)、CDCl3(重水素化クロロホルム)、CD3OD(重水素化メタノール)、CH3CN(アセトニトリル)、c−hex(シクロヘキサン)、DCC(ジシクロヘキシルカルボジイミド)、DCM(ジクロロメタン)、DIC(ジイソプロピルカルボジイミド)、DIEA(ジイソプロピルエチル−アミン)、DMF(ジメチルホルムアミド)、DMSO(ジメチルスルホキシ)、DMSO−d6(重水素化ジメチルスルホキシド)、EDC(1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド)、ESI(エレクトロスプレイイオン化)、EtOAc(酢酸エチル)、Et2O(ジエチルエーテル)、EtOH(エタノール)、HATU(ジメチルアミノ([1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−3−イルオキシ)−メチレン]−ジメチル−アンモニウムヘキサフルオロホスファート)、HPLC(高速液体クロマトグラフィ)、i−PrOH(2−プロパノール)、K2CO3(炭酸カリウム)、LC(液体クロマトグラフィ)、MeOH(メタノール)、MgSO4(硫酸マグネシウム)、MS(質量分析)、MTBE(メチルtert−ブチルエーテル)、NaHCO3(重炭酸ナトリウム)、NaBH4(水素化ホウ素ナトリウム)、NMM(N−メチルモルホリン)、NMR(核磁気共鳴)、PyBOP(ベンゾトリアゾール−1−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスファート)、RT(室温)、Rt(保持時間)、SPE(固相抽出)、TBTU(2−(1−H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート)、TEA(トリエチルアミン)、TFA(トリフルオロ酢酸)、THF(テトラヒドロフラン)、TLC(薄層クロマトグラフィ)、UV(紫外)。
in vitroアッセイの説明
SYKフラッシュプレートアッセイ
キナーゼアッセイを、(例えばトップカウント(Topcount)測定では)384ウェルのフラッシュプレートアッセイ、または(リードシーカー(LEADseeker)測定では)384ウェルイメージ(Image)−フラッシュプレートアッセイのいずれかとして実施する。
SYKフラッシュプレートアッセイ
キナーゼアッセイを、(例えばトップカウント(Topcount)測定では)384ウェルのフラッシュプレートアッセイ、または(リードシーカー(LEADseeker)測定では)384ウェルイメージ(Image)−フラッシュプレートアッセイのいずれかとして実施する。
2.5nMのSYK、400nMのビオチン−Aha−Aha−KEDPDYEWPSAKKおよび10μMのATP(0.3μCiの33P−ATP/ウェルを添加された)を、試験化合物とともにまたは試験化合物なしで、50μlの全量(60mMのHepes、10mMのMgCl2、1.2mMのジチオスレイトール、0.02%のBrij35、0.1%のBSA、pH7.5)で、30℃で1時間インキュベートする。反応を、25μlの200mMのEDTAで停止する。30℃で30Min後、液を除去し、各ウェルを、100μlの0.9%塩化ナトリウム溶液で3回洗浄する。非特異的な反応を、0.1μMのスタウロスポリンの存在下で、決定する。放射能を、それぞれトップカウント(フラッシュプレートを使用する場合)またはリードシーカー(イメージ−フラッシュプレートを使用する場合)で測定する。結果(例えばIC50値)を、IT部門(例えば、Symyx Assay Explorer、Genedata Screener)により提供されるプログラムツールで算出する。
in vivoアッセイ
CIA
コラーゲン誘発関節炎(CIA)を誘導するために、オスDBA/1マウスに、500μlのプリスタンを、〜21日に、i.p.注入する。0日に、マウスを、フロイント完全アジュバント(CFA)中100μgのニワトリII型コラーゲン(CII)により、0日に耳介とその裏側の一部位とに分けて経皮的に免疫する。21日に、マウスに、PBS中可溶化CIIを、i.p.追加免疫(100μg)を行う。Syk阻害剤の投薬は予防的である:0日に開始し、10日までおよび20日にブーストを開始する前まで継続し、30日まで継続する。化合物を、3、10および30mg/kgの用量で、1日に2回経口的に投与する。
CIA
コラーゲン誘発関節炎(CIA)を誘導するために、オスDBA/1マウスに、500μlのプリスタンを、〜21日に、i.p.注入する。0日に、マウスを、フロイント完全アジュバント(CFA)中100μgのニワトリII型コラーゲン(CII)により、0日に耳介とその裏側の一部位とに分けて経皮的に免疫する。21日に、マウスに、PBS中可溶化CIIを、i.p.追加免疫(100μg)を行う。Syk阻害剤の投薬は予防的である:0日に開始し、10日までおよび20日にブーストを開始する前まで継続し、30日まで継続する。化合物を、3、10および30mg/kgの用量で、1日に2回経口的に投与する。
体重および臨床スコアを、毎日記録する。関節炎重症度を、個々の肢において、炎症のアセスメントに基づく臨床スコア化システムを使用して格付けする。この臨床スコアのスケールは、個々の肢それぞれにつき0〜4の範囲である。
GIA
グルコース−6−ホスファートイソメラーゼ誘発関節炎(GIA)を誘導するために、メスDBA/1マウスに、フロイント完全アジュバント(CFA)中100μgのG6PIにより、0日に耳介とその裏側の一部位とに分けて経皮的に免疫する。Syk阻害剤の投薬は、0日に予防的に開始し、14日まで継続する。化合物を、3、10および30mg/kgの用量で、1日に2回経口的に投与する。
グルコース−6−ホスファートイソメラーゼ誘発関節炎(GIA)を誘導するために、メスDBA/1マウスに、フロイント完全アジュバント(CFA)中100μgのG6PIにより、0日に耳介とその裏側の一部位とに分けて経皮的に免疫する。Syk阻害剤の投薬は、0日に予防的に開始し、14日まで継続する。化合物を、3、10および30mg/kgの用量で、1日に2回経口的に投与する。
体重および臨床スコアを、毎日記録する。関節炎の重症度は、個々の肢において、炎症のアセスメントに基づく臨床スコア化システムを使用して格付けする。この臨床スコアのスケールは、個々の肢それぞれにつき0〜4の範囲である。
本明細書中で、温度はすべて℃で示す。以下の例において、「慣用のワークアップ」は、次を意味する:必要ならば水を加え、必要ならばpHを2と10との間の値に調整し、最終生成物の構成によるが、混合物を酢酸エチルまたはジクロロメタンで抽出し、相を分離し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ、残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィで、または再結晶化で、精製する。シリカゲルでのRf値;溶離液:酢酸エチル/メタノール 9:1。
以下に記載する例において提供するHPLCデータ(保持時間を示した)を、以下のように得た:
方法A:1min 99%のA、2.5minにおいて99%のA〜100%のB、続いて1.5min 100%のBおよび1min 99%のA。カラム:Chromolith SpeedRod RP-18e;50−4.6mm;検出220nM(溶媒A:H20(0.1%TFA)、溶媒B:ACN(0.1%TFA)。
方法A:1min 99%のA、2.5minにおいて99%のA〜100%のB、続いて1.5min 100%のBおよび1min 99%のA。カラム:Chromolith SpeedRod RP-18e;50−4.6mm;検出220nM(溶媒A:H20(0.1%TFA)、溶媒B:ACN(0.1%TFA)。
方法F:8minにおいて98%のA〜100%のB、0.1min以内に98%のAまで、1.9minの間に98%のA(溶媒A H20(0.1%のTFA)、溶媒B:ACN(0.1%のTFA));カラム:Xbridge C8 5μM、4.6×50mm;流量:2ml/min。
方法H:0.2min 99%のA;2.6min以内に1%のB〜100%のB、続いて0.6min 100%のB、および0.1min以内に99%のAまで。カラム Chromolith Performance RP18e 100−3mm、流量2ml/min、検出220nM;溶媒A:H2O(0.05%のHCOOH)、溶媒B:ACN(0.04%のHCOOH)。
方法H:0.2min 99%のA;2.6min以内に1%のB〜100%のB、続いて0.6min 100%のB、および0.1min以内に99%のAまで。カラム Chromolith Performance RP18e 100−3mm、流量2ml/min、検出220nM;溶媒A:H2O(0.05%のHCOOH)、溶媒B:ACN(0.04%のHCOOH)。
方法I:9minにおいて95%のA〜95%のB;溶媒A:H2O+0.2% TFA、溶媒B:CAN+0.2% TFA;カラム:Chromolith SpeedROD(RP-18e、50−4.6mm)、検出:220nm;流量:2mL/min。
方法J:0.2min 99%のA、3.6minにおいて99%のA〜100%のB、続いて0.6min 100%のBおよび0.4min 99%のA。カラム:Chromolith SpeedRod RP-18e;100−3mm;検出220nM(溶媒A:H20(0.1%TFA)、溶媒B:ACN(0.1%TFA)。
方法J:0.2min 99%のA、3.6minにおいて99%のA〜100%のB、続いて0.6min 100%のBおよび0.4min 99%のA。カラム:Chromolith SpeedRod RP-18e;100−3mm;検出220nM(溶媒A:H20(0.1%TFA)、溶媒B:ACN(0.1%TFA)。
方法K:0.2min 99%のA、3.6minにおいて99%のA〜100%のB、続いて0.6min 100%のBおよび0.4min 99%のA。カラム:Waters-Sunfire-C18;100−3mm;検出220nM(溶媒A:H20(0.1%TFA)、溶媒B:ACN(0.1%TFA)。
分取HPLCを、Agilent 1200上で行った。カラム:Chromolith prep RP 18e Merck KGaA。移動相:水中の0.1%ギ酸/アセトニトリル中の0.1%ギ酸。
分取HPLCを、Agilent 1200上で行った。カラム:Chromolith prep RP 18e Merck KGaA。移動相:水中の0.1%ギ酸/アセトニトリル中の0.1%ギ酸。
例において提供するLCMSデータを、保持時間、純度および/またはm/zにおける質量と共に示す。結果が、以下のように得られた:質量スペクトル:LC/MS Waters ZMD (ESI)またはHP 1100シリーズのHewlett Packard System(イオン源:エレクトロスプレイ(正のモード);走査:100−1000m/z;フラグメンテーション電圧:60V;ガス温度:300℃、DAD:220nm;流量:2.4mL/min。使用したスプリッターによって、MSについてのDAD後の流量が0.75ml/minに低下した;カラム:Chromolith Speed ROD RP-18e 50−4.6;溶媒:Merck KGaA社からのLiChrosolv品質または方法において述べたとおり。
方法B:A−0.1% HCOOH、B−MeOH:流量−1.0mL/min;カラム:Atlantis C8(50×4.6mm 5Um、+veモード)。
方法C:A−10mM、B−MeOH:流量1.0ml/min、カラム:XBridge C8(30X2.1mm 3.5Um、+veモード)。
方法D:A−H2O中の0.1% TFA、B−ACN中の0.1%TFA:流量−2.0ml/min;カラム:XBridge C8(50×4.6mm 3.5Um、+veモード。
方法C:A−10mM、B−MeOH:流量1.0ml/min、カラム:XBridge C8(30X2.1mm 3.5Um、+veモード)。
方法D:A−H2O中の0.1% TFA、B−ACN中の0.1%TFA:流量−2.0ml/min;カラム:XBridge C8(50×4.6mm 3.5Um、+veモード。
方法E:2.8min以内に96%のC〜100%のD、続いて0.5min 100%のDおよび0.1min以内に96%のCまで;カラム Chromolith SpeedRod RP-18e;50−4.6mm;検出220nM;溶媒C:H2O(0.05%HCOOH)、溶媒D:ACN(0.05%HCOOH)。
方法G:2.8min以内に96%のC〜100%のD、続いて0.5min 100%のDおよび0.1min以内に96%のCまで。カラム Chromolith SpeedRod RP-18e;50−4.6mm;検出220nM;溶媒C:H2O(0.1%TFA)、溶媒D:ACN(0.1%TFA)。
1H NMRを、重水素化溶媒の残留シグナルを内部基準として使用して、Bruker DPX-300、DRX-400またはAVII-400分光計上に記録した。化学シフト(δ)を、残留溶媒シグナル(DMSO−d6における1HnMRについてδ=2.49ppm)に相対させて、ppmにおいて報告する。1HnMRデータを、以下のように報告する:化学シフト(水素の多重度、結合定数および数)。多重度を、以下のように略す:s(一重項)、d(二重項)、t(三重項)、q(四重項)、m(多重項)、br(ブロード)。
マイクロ波化学を、Personal Chemistryからの単一モードマイクロ波反応器EmrysTM Optimiser上で行う。
マイクロ波化学を、Personal Chemistryからの単一モードマイクロ波反応器EmrysTM Optimiser上で行う。
例
アミノ−ピリドピリミジン誘導体の製造のための一般的な合成経路:
アミノ−ピリドピリミジン誘導体の製造のための一般的な合成経路:
中間体の製造
2−[1−エトキシ−メタ−(Z)−イリデン]−3−オキソ−酪酸エチルエステル
アセト酢酸エチル(600ml、4.75mol、1eq)を、オルトギ酸トリエチル(780ml、4.74mol、1eq)および無水酢酸(900ml、9.52mol、2eq)でrtで処理する。得られた懸濁液を、120℃に2h加熱し、IPCによってモニタリングする。完了に際して、反応物をrtに冷却し、真空中で蒸発させる。さらなる精製のために、液体を84℃〜120℃、0.7〜0.4mbarで蒸留して、表題化合物(674g、72%)を淡黄色液体として得る;
HPLC(方法I):Rt 2.07min(純度94%);LCMS(ESI+)(方法E):Rt 1.984min、M+H+187.1m/z。
2−[1−エトキシ−メタ−(Z)−イリデン]−3−オキソ−酪酸エチルエステル
HPLC(方法I):Rt 2.07min(純度94%);LCMS(ESI+)(方法E):Rt 1.984min、M+H+187.1m/z。
4−メチル−2−メチルスルファニル−ピリミジン−5−カルボン酸エチルエステル
2−[1−エトキシ−メタ−(Z)−イリデン]−3−オキソ−酪酸エチルエステル(666g、3.58mol、1eq)を、エタノール(3.5L、17eq)に溶解し、TEA(515ml、3.7mol、1eq)およびS−メチル−イソチオウロニウムサルフェート(560g、2.01mol、0.6eq)を、加える。激しい撹拌の下で、反応物を、2h加熱還流させる。0℃で、3Lの水を反応混合物に加え、黒色懸濁液をrtで一晩撹拌する。懸濁液を0℃に冷却し、真空によって吸引する。沈殿物を水で洗浄し、35℃で14h、真空の下で乾燥し、612g(81%)の表題化合物をオフホワイト固体として得る;
HPLC(方法I):Rt 3.06min(純度99.9%);LCMS(ESI+)(方法E):Rt 2.355min、M+H+ 212.3m/z。
HPLC(方法I):Rt 3.06min(純度99.9%);LCMS(ESI+)(方法E):Rt 2.355min、M+H+ 212.3m/z。
4−((E)−2−ジメチルアミノ−ビニル)−2−メチルスルファニル−ピリミジン−5−カルボン酸エチルエステル
4−メチル−2−メチルスルファニル−ピリミジン−5−カルボン酸エチルエステル(615g、2.9mol、1eq)を、DMF(2.8L)に懸濁させ、N,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(780ml、2eq)を滴加する。反応物を、1.5h加熱還流させる。完了後、反応混合物を冷却し、9Lの氷/水混合物中に懸濁させる。黄色沈殿物を、真空によって吸引する。沈殿物を水で洗浄し、40℃で14h乾燥する。EおよびZ 4−(2−ジメチルアミノ−ビニル)−2−メチルスルファニル−ピリミジン−5−カルボン酸エチルエステルの混合物(745g、75%)が、黄色固体として得られる;
HPLC(方法I):Rt 2.767min(純度78.3%);LCMS(ESI+)(方法E):Rt 2.158min、M+H+ 268.1m/z。
HPLC(方法I):Rt 2.767min(純度78.3%);LCMS(ESI+)(方法E):Rt 2.158min、M+H+ 268.1m/z。
2−メチルスルファニル−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン
4−((E)−2−ジメチルアミノ−ビニル)−2−メチルスルファニル−ピリミジン−5−カルボン酸エチルエステル(316g、1.18mol、1eq)を、EtOH(3L)に懸濁させ、酢酸アンモニウム(911g、11.82mol、10eq)を加える。オレンジ色懸濁液を、78℃まで加熱する。20minの還流の後、ほとんど透明な赤色溶液が得られ、それは1.5hの還流の後に赤橙色懸濁液になり始める。HPLCによって、85%の生成物が示される。加熱システムをスイッチオフし、反応混合物を放冷する。赤橙色懸濁液を濾過し、エタノールで洗浄し、600mlの水に懸濁させ、60min撹拌する。懸濁液を濾過し、沈殿物を水および150mlのEtOHで洗浄する。得られた赤橙色結晶を、真空中で35℃で窒素流れの下で乾燥して、174g(73%)の表題化合物を得る;
HPLC(方法I):Rt 1.837min(純度95.9%);LCMS(ESI+)(方法E):Rt 1.437min、M+H+ 194m/z。
HPLC(方法I):Rt 1.837min(純度95.9%);LCMS(ESI+)(方法E):Rt 1.437min、M+H+ 194m/z。
8−ヨード−2−メチルスルファニル−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン
2−メチルスルファニル−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン(84g、0.42mol、1eq)を、乾燥アセトニトリル(2.2L)に溶解し、炭酸カリウム(116g、0.84mol、2eq)を、rtで加える。反応混合物に、N−ヨードスクシンイミド(118g、0.53mol、1.3eq)を、分割して加える。得られた懸濁液を、75℃に3h加熱し、HPLC MSによってモニタリングする。完了に際して、反応物をrtに冷却し、沈殿物を吸引によって採集する。沈殿物をアセトニトリルですすぎ、次に最小量の水中に懸濁させ、超音波(ultra sonification)によって処理する。固体を、再び吸引によって採集し、真空において35℃で乾燥して、表題化合物(115g、82%)を淡黄色結晶として得る;
HPLC(方法A):Rt 2.48min(純度70.1%);LCMS(ESI+)(方法G):Rt 1.687min、M+H+ 319.9m/z。
HPLC(方法A):Rt 2.48min(純度70.1%);LCMS(ESI+)(方法G):Rt 1.687min、M+H+ 319.9m/z。
5−クロロ−8−ヨード−2−メチルスルファニル−ピリド[4,3−d]ピリミジン
8−ヨード−2−メチルスルファニル−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン(208g、0.63mol、1eq)を、アセトニトリルに懸濁させ、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド(280g、1、23mol、2eq)を加える。DIPEA(137ml、0.81mol、1.3eq)を、懸濁液に加え、続いて塩化ホスホリル(118ml、1.29mol;204.62mol%)を15min以内にゆっくり加える。反応混合物を、14h還流させる。懸濁液を30℃に冷却し、3Lの氷水中にゆっくり注ぐ。得られた茶色の懸濁液を、20min撹拌し、濾過する。沈殿物を2Lの水で洗浄し、吸引によって引き出し、35℃で窒素流れの下で乾燥する。表題化合物(201g、88%)を、薄茶色固体として得る;
HPLC(方法I):Rt 3.853min(純度97.8%);LCMS(ESI+)(方法E):Rt 2.695min、M+H+ 338m/z。
HPLC(方法I):Rt 3.853min(純度97.8%);LCMS(ESI+)(方法E):Rt 2.695min、M+H+ 338m/z。
8−ヨード−2−メチルスルファニル−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−イルアミン
ジオキサン(220ml)に懸濁させた5−クロロ−8−ヨード−2−メチルスルファニル−ピリド[4,3−d]ピリミジン(31g、85mmol、1eq)を、アンモニア溶液32%(106ml、30eq)で処理し、閉鎖容器中で100℃で15分間加熱する。rtで、固体を吸引によって取り出し、水で洗浄し、35℃で14h、真空下で乾燥する。表題化合物(21.2g、59%)を、オフホワイト非結晶質固体として得る;
HPLC(方法A):Rt 2.36min(純度82.2%);LCMS(ESI+)(方法G):Rt 1.42min、M+H+ 318.9m/z。
HPLC(方法A):Rt 2.36min(純度82.2%);LCMS(ESI+)(方法G):Rt 1.42min、M+H+ 318.9m/z。
8−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチルスルファニル−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−イルアミン
プロセスA:
マイクロ波バイアルに、8−ヨード−2−メチルスルファニル−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−イルアミン(1eq.)、1−メチルピラゾール−4−ボロン酸(1.50eq.)、酢酸パラジウム(II)(47%Pd)(5mol%。)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジメトキシビフェニル(10mol%)、炭酸カリウム(3eq.)、エチレングリコールジメチルエーテル(1mL/mmol)、水(0.5ml/mmol)を投入し、5min脱気する。懸濁液を、150℃で45minマイクロ波照射下で加熱し、HPLC MSによってモニタリングする。完了に際して、懸濁液をrtに冷却し、セライトのパッドで濾過し、メタノールで洗浄する。濾液を、真空中で濃縮する。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製する。表題化合物(99%収率)を、オレンジ色固体として得る。
マイクロ波バイアルに、8−ヨード−2−メチルスルファニル−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−イルアミン(1eq.)、1−メチルピラゾール−4−ボロン酸(1.50eq.)、酢酸パラジウム(II)(47%Pd)(5mol%。)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジメトキシビフェニル(10mol%)、炭酸カリウム(3eq.)、エチレングリコールジメチルエーテル(1mL/mmol)、水(0.5ml/mmol)を投入し、5min脱気する。懸濁液を、150℃で45minマイクロ波照射下で加熱し、HPLC MSによってモニタリングする。完了に際して、懸濁液をrtに冷却し、セライトのパッドで濾過し、メタノールで洗浄する。濾液を、真空中で濃縮する。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製する。表題化合物(99%収率)を、オレンジ色固体として得る。
N2−((シス)−2−アミノ−シクロヘキシル)−8−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2,5−ジアミン(「A1」)
8−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチルスルファニル−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−イルアミン(245mg、0.68mmol、1eq)を、シス−1,2−シクロヘキサンジアミン(824μl、6.8mmol、10eq)で処理し、150℃で5.5h撹拌する。混合物をrtに冷却し、アセトニトリルで希釈し、分取HPLCによって精製して、表題化合物(180mg、78%)を茶色固体として得る。
1種によって、2種のシス形鏡像異性体の混合物が得られる。
鏡像異性体を、キラルHPLCによって分離する。
鏡像異性体1:(カラムから第1に溶離する化合物):
HPLC(方法A):Rt 2.24min(純度98%);LCMS(ESI+)(方法G):Rt 1.243min.、MH+ 339.20;HCl塩:
1種によって、2種のシス形鏡像異性体の混合物が得られる。
鏡像異性体を、キラルHPLCによって分離する。
鏡像異性体1:(カラムから第1に溶離する化合物):
HPLC(方法A):Rt 2.24min(純度98%);LCMS(ESI+)(方法G):Rt 1.243min.、MH+ 339.20;HCl塩:
des−アミノ−ピリドピリミジン誘導体の製造のための一般的な合成経路:
中間体の製造
5−クロロ−2−メチルスルファニル−ピリド[4,3−d]ピリミジン
2−メチルスルファニル−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン(72g、0.37mol、1eq)を、塩化ホスホリル(420ml)に懸濁させ、1.5h還流させる。rtで、反応混合物を、真空中で蒸発させる。残留物に450mlの氷水を加え、しばらくの間撹拌する。固体を真空によって濾過し、40℃で14h真空の下で乾燥する。表題化合物(54g、63%)を、明るい茶色の固体として得る;
HPLC(方法A):Rt 2.57min(純度98.7%);LCMS(ESI+)(方法G):Rt 1.95min、M+H+ 212.1m/z。
5−クロロ−2−メチルスルファニル−ピリド[4,3−d]ピリミジン
HPLC(方法A):Rt 2.57min(純度98.7%);LCMS(ESI+)(方法G):Rt 1.95min、M+H+ 212.1m/z。
2−メチルスルファニル−ピリド[4,3−d]ピリミジン
マイクロ波バイアルに、MeOH(18ml)に溶解した5−クロロ−2−メチルスルファニル−ピリド[4,3−d]ピリミジン(1g、4.66mmol、1eq)およびパラジウム活性炭(10%Pd、452mg、0.42mmol、0.1eq)を投入し、ギ酸アンモニウム(606mg、9.33mmol、2eq)を加える。懸濁液を、100℃で1hマイクロ波照射下で2回加熱し、HPLCによってモニタリングする。完了に際して、懸濁液をrtに冷却し、吸引によってセライトのパッドで濾過し、溶媒を真空において除去する。沈殿物をDCM/MeOHに溶解し、シリカゲル上に吸収させ、フラッシュクロマトグラフィーによって精製し(n−ヘプタン→n−ヘプタン/酢酸エチル 1:3)、表題化合物(826mg、54%)を白色固体として得る。
HPLC(方法A):Rt 2.15min(純度100%);LCMS(ESI+)(方法G):Rt 1.06min、M+H+ 178.1m/z。
HPLC(方法A):Rt 2.15min(純度100%);LCMS(ESI+)(方法G):Rt 1.06min、M+H+ 178.1m/z。
8−ヨード−2−メチルスルファニル−ピリド[4,3−d]ピリミジン
2−メチルスルファニル−ピリド[4,3−d]ピリミジン(17g、96mmol、1eq.)を、N,N−ジメチルホルムアミド(340ml、4.37mol、46eq.)に懸濁させる。トリフルオロ酢酸(9ml、115mmol、1.2eq.)およびN−ヨードスクシンイミド(22g、97mmol、1eq.)を、反応混合物に加え、50℃で4d撹拌する。別の部分のNIS(4.3g、19mmol、0.2eq)を加え、50℃での撹拌を3d継続する。完了に際して、反応混合物を水中に注ぎ、希釈したチオ硫酸ナトリウム溶液を加える。20min後、懸濁液は紫色に変化した。固体を吸引によって濾過し、水で洗浄する。残留物を溶解し、丸底フラスコ中に移送し、真空中で濃縮する。残留物を真空下でさらに乾燥して、表題化合物(30g、85%)を黄色固体として得る;
HPLC(方法A):Rt 2.60min(純度100%);LCMS(ESI+)(方法G):Rt 2.02min、M+H+ 304m/z。
HPLC(方法A):Rt 2.60min(純度100%);LCMS(ESI+)(方法G):Rt 2.02min、M+H+ 304m/z。
2−クロロ−8−ヨード−ピリド[4,3−d]ピリミジン
8−ヨード−2−メチルスルファニル−ピリド[4,3−d]ピリミジン(2.40g、7.34mmol、1eq.)を、アセトニトリル(56.00ml)に懸濁させる。0℃で、DCM(72ml、1.13mol、153eq.)を加え、それによって懸濁液が透明な溶液に変化した。塩化スルフリル(6ml、73.40mmol、10eq.)を加え、その結果即時の沈殿がもたらされる。懸濁液を、0℃で2h撹拌する。沈殿物を濾過し、アセトニトリルで洗浄し、真空下で50℃で1h乾燥する。2−クロロ−8−ヨード−ピリド[4,3−d]ピリミジン(1.86g;6.38mmol)を、オレンジ色固体として得る;
HPLC(方法A):Rt 2.45min(純度100%);LCMS(ESI+)(方法G):Rt 1.75min、M+H+ 291.9m/z。
HPLC(方法A):Rt 2.45min(純度100%);LCMS(ESI+)(方法G):Rt 1.75min、M+H+ 291.9m/z。
[(1S,2R)−2−(8−ヨード−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−シクロヘキシル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル
2−クロロ−8−ヨード−ピリド[4,3−d]ピリミジン(2.26g、7.24mmol、1eq.)を、トリエチルアミン(1.51ml、10.86mmol、1.5eq.)およびエタノール(4.82ml、82.68mmol、11.4eq.)に溶解させる。((1S,2R)−2−アミノ−シクロヘキシル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(1.86g、8.69mmol、1.2eq.)を、反応混合物に加え、それを、120℃で5min、マイクロ波反応器中で加熱する。反応混合物を真空中で蒸発させ、酢酸エチルに溶解し、超音波処理する。固体(トリエチルアンモニウムクロリド)を、吸引によって取り出す。濾液を、真空中で蒸発させる。得られた残留物をアセトニトリルに懸濁させ、超音波処理し、吸引によって濾過して、副産物を除去する。再び、濾液を、真空中で蒸発させる。得られた残留物を、酢酸エチルに溶解し、アミノ官能化シリカゲルのプラグで濾過する。濾液を真空中で蒸発させて、表題化合物(2.17g、50%)をオレンジ色固体として得る;
HPLC(方法A):Rt 2.49min(純度99.6%);LCMS(ESI+)(方法G):Rt 1.95min、M+H+ 470.1m/z。
HPLC(方法A):Rt 2.49min(純度99.6%);LCMS(ESI+)(方法G):Rt 1.95min、M+H+ 470.1m/z。
{(1S,2R)−2−[8−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イルアミノ]−シクロヘキシル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル
鈴木カップリングを、[(1S,2R)−2−(8−ヨード−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−シクロヘキシル]−カルバミン酸tert−ブチルエステルを1−メチルピラゾール−4−ボロン酸と、「プロセスA」と同様にして反応させることにより行う。表題化合物(収率41.6%)を、黄色固体として得る。
(1R,2S)−N−[8−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル]−シクロヘキサン−1,2−ジアミン塩酸塩(「A2」)
{(1S,2R)−2−[8−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イルアミノ]−シクロヘキシル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(18.8mg、0.044mmol、1eq.)を、酢酸エチル(1.0ml)に溶解させ、HCl溶液(1N、222μl、0.222mmol、5eq.)を、加える。反応混合物を、40℃で4h激しく撹拌する。酢酸エチルを、窒素流によって除去する。残りの水溶液を、水で希釈し、凍結乾燥して、表題化合物(15mg、94%)を黄色固体として得る;
HPLC(方法A):Rt 2.28min(純度100.0%);LCMS(ESI+)(方法G):Rt 1.21min、M+H+ 324.3m/z;
HPLC(方法A):Rt 2.28min(純度100%);LCMS(ESI+)(方法G):Rt 1.241min.、MH+ 324.20;HCl塩:
HPLC(方法A):Rt 2.28min(純度100%);LCMS(ESI+)(方法G):Rt 1.241min.、MH+ 324.20;HCl塩:
同様の反応によって、以下の化合物が得られる:
例70および71
(シス)−2−[8−(1−ベンゼンスルホニル1H−インドール−3−イル)−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イルアミノ]−シクロヘキサノール(「A70」)の鏡像異性体1および(シス)−2−[8−(1−ベンゼンスルホニル1H−インドール−3−イル)−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イルアミノ]−シクロヘキサノール(「A71」)の鏡像異性体2;
中間体シス−2−(8−ヨード−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−シクロヘキサノールの製造
2−クロロ−8−ヨード−ピリド[4,3−d]ピリミジン(500.00mg;1.098mmol;1.00eq.)、シス−2−アミノ−シクロヘキサノール塩酸塩(166.47mg;1.098mmol;1.00eq.)、エタノール(2.00ml)およびトリエチルアミン(456.55μl;3.294mmol;3.00eq.)を、マイクロ波容器中に採取し、セプタムで密閉した。マイクロ波によって、反応混合物を、ここで120℃に10min.加熱した。溶媒を、真空下で除去した。生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、107mg(26%)の表題化合物を黄色非結晶質粉末として得る;HPLC(方法A) Rt 2.36min.;HPLC MS(方法G):(M+H) 371;Rt 1.519min.
(シス)−2−[8−(1−ベンゼンスルホニル1H−インドール−3−イル)−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イルアミノ]−シクロヘキサノール(「A70」)の鏡像異性体1および(シス)−2−[8−(1−ベンゼンスルホニル1H−インドール−3−イル)−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イルアミノ]−シクロヘキサノール(「A71」)の鏡像異性体2;
「A70」および「A71」:
シス−2−(8−ヨード−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−シクロヘキサノール(117.30mg;316.86μmol;1.0eq.)、1−(フェニルスルホニル)インドール−3−ボロン酸ピナコールエステル、 97%(188.00mg;0.476mmol;1.50eq.)、酢酸パラジウム(II)(47%Pd)(3.60mg;16.035μmol;0.05eq.)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジメトキシビフェニル(13.00mg;31.666μmol;0.10eq.)、炭酸カリウム(129.00mg;0.933mmol;2.95eq.)、エチレングリコールジメチルエーテル(3.30ml;31.857mmol;100.54eq.)および水(1.10ml;61.043mmol;192.65eq.)を、マイクロ波容器中に採取し、セプタムで密閉し、窒素でパージし、150℃に45min.加熱した。生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、鏡像異性体をSFC(溶媒CO2+25% MOH+0.5% DEAを有するChiralpak AS-H)によって分離した。
シス−2−(8−ヨード−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−シクロヘキサノール(117.30mg;316.86μmol;1.0eq.)、1−(フェニルスルホニル)インドール−3−ボロン酸ピナコールエステル、 97%(188.00mg;0.476mmol;1.50eq.)、酢酸パラジウム(II)(47%Pd)(3.60mg;16.035μmol;0.05eq.)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジメトキシビフェニル(13.00mg;31.666μmol;0.10eq.)、炭酸カリウム(129.00mg;0.933mmol;2.95eq.)、エチレングリコールジメチルエーテル(3.30ml;31.857mmol;100.54eq.)および水(1.10ml;61.043mmol;192.65eq.)を、マイクロ波容器中に採取し、セプタムで密閉し、窒素でパージし、150℃に45min.加熱した。生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、鏡像異性体をSFC(溶媒CO2+25% MOH+0.5% DEAを有するChiralpak AS-H)によって分離した。
「A70」は、カラムから最初に溶出する。溶媒の蒸発の後に、生成物は、43mg(27%)の表題化合物をベージュ色非結晶質固体として生成する;HPLC(方法A):Rt 2.65min.;HPLC MS(方法J):(M+H)500.2;Rt 2.012min。
「A71」は、カラムから2番目溶出して、64mg(40%)の表題化合物をベージュ色非結晶質固体として生成する;HPLC(方法A) Rt 2.67min.;HPLC MS(方法J):(M+H)500.2;Rt 2.009min。
「A71」は、カラムから2番目溶出して、64mg(40%)の表題化合物をベージュ色非結晶質固体として生成する;HPLC(方法A) Rt 2.67min.;HPLC MS(方法J):(M+H)500.2;Rt 2.009min。
例72
3−[2−((1R,2S)−2−アミノ−シクロヘキシルアミノ)−ピリド[4,3−d]ピリミジン−8−イル]−1H−インドール−7−カルボニトリル(「A72」)
72.1
1H−インドール−7−カルボニトリル、97%(1.00g;6.823mmol;1.000eq.)を、トルエン(20.00ml;188.843mmol;27.676eq.)に溶解させた。テトラ−n−ブチルアンモニウム硫酸水素塩(347.52mg;1.024mmol;0.150eq.)を、加えた。水酸化ナトリウム溶液32%(20.00ml;216.016mmol;31.658eq.)および4−トルエンスルホニルクロリド(1.34ml;10.235mmol;1.500eq.)を、0℃で懸濁液に加え、rtで14h激しく撹拌した。反応混合物をトルエンおよび水で処理し、層を分離し、有機抽出物を飽和塩化アンモニウム溶液で洗浄した。有機層を、MgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をDCMで処理し、減圧下で濃縮して、2g(69%)の表題化合物をオフホワイト固体として得た;HPLC MS(方法J):(M+H) 297.1;(面積率(percent area))90.4%;Rt 2.193min.
3−[2−((1R,2S)−2−アミノ−シクロヘキシルアミノ)−ピリド[4,3−d]ピリミジン−8−イル]−1H−インドール−7−カルボニトリル(「A72」)
72.2 3−ブロモ−1−(トルエン−4−スルホニル)−1H−インドール−7−カルボニトリル
1−(トルエン−4−スルホニル)−1H−インドール−7−カルボニトリル(1.55g;4.728mmol;1.000eq.)を、アセトニトリル(35.00ml;670.109mmol;141.724eq.)に溶解した。臭化銅(II)無水物(3.17g;14.185mmol;3.000eq.)を加え、懸濁液をrtで2日間撹拌し、2日間加熱還流させた。反応混合物を、80mlの7M水性アンモニア溶液(約12.5%)で処理し、EtOAcで3度抽出した。合わせた有機層を、MgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させて、1g(65%)の表題化合物をベージュ色固体として得た;HPLC MS(方法J):(M+H) 375;(面積率)88.6%;Rt 2.431min.
72.3 3−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1−(トルエン−4−スルホニル)−1H−インドール−7−カルボニトリル
4,4,5,5,4’,4’,5’,5’−オクタメチル−[2,2’]ビ[[1,3,2]ジオキサボロラニル](1.01g;3.975mmol;1.300eq.)、酢酸カリウム(0.90g;9.173mmol;3.000eq.)およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(15.2%Pd)(85.85mg;0.122mmol;0.040eq.)を、マイクロ波バイアル中に加えた。テトラヒドロフランSeccoSolv(登録商標)(10.00ml;123.429mmol;40.367eq.)中の3−ブロモ−1−(トルエン−4−スルホニル)−1H−インドール−7−カルボニトリル(1.30g;3.058mmol;1.000eq.)を、窒素を懸濁液を通じてパージしながら加え、反応混合物を、マイクロ波中で100℃で2h加熱した。反応混合物を、減圧下で濃縮した。残留物をDCM/MeOHで処理し、沈殿物を濾別し、母液を減圧下で濃縮した。この残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、497mg(38%)の表題化合物を無色固体として得た;HPLC MS(方法J):(M+H)341.1;(M+Na)363.1;(面積率)100%;Rt 1.95min.
72.4 ((1S,2R)−2−{8−[7−シアノ−1−(トルエン−4−スルホニル)−1H−インドール−3−イル]−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イルアミノ}−シクロヘキシル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル
マイクロ波バイアル中で、[(1S,2R)−2−(8−ヨード−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−シクロヘキシル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(200.00mg;0.426mmol;1.000eq.)、3−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1−(トルエン−4−スルホニル)−1H−インドール−7−カルボニトリル(215.96mg;0.511mmol;1.200eq.)、酢酸パラジウム(II)(47%Pd)(4.78mg;0.021mmol;0.050eq.)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジメトキシビフェニル(17.49mg;0.043mmol;0.100eq.)および炭酸カリウム(173.62mg;1.256mmol;2.948eq.)を加え、窒素を懸濁液を通じてパージしながらエチレングリコールジメチルエーテル(4.41ml;42.615mmol;100.000eq.)および水(1.54ml;85.230mmol;200.000eq.)に懸濁させた。懸濁液を、マイクロ波中で150℃で45min加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物および脱トシル化生成物の混合物を得た。138mg(24%)の表題化合物が、固体として得られた;HPLC MS(方法J):(M+H) 638.3および484.3(脱トシル化);Rt 2.172/1.887min.
72.5 3−[2−((1R,2S)−2−アミノ−シクロヘキシルアミノ)−ピリド[4,3−d]ピリミジン−8−イル]−1H−インドール−7−カルボニトリル
例72.4からの固体を、ジクロロメタンSeccoSolv(登録商標)(1.50ml;23.489mmol)に溶解した。トリフルオロ酢酸(158.04μl;2.051mmol)を加え、溶液をrtで14h撹拌した。溶媒を、減圧下で蒸発させた。エタノール(8.00ml;137.189mmol)、テトラヒドロフランSeccoSolv(登録商標)(2.00ml;24.686mmol)および水酸化ナトリウムペレット(81.65mg;2.042mmol;20.000eq.)を、加えた。溶液を、50℃で14h撹拌した。溶媒を、減圧下で蒸発させた。残留物を水で処理し、濾過し、真空下で乾燥した。これによって、86mgの表題化合物が黄色固体として得られる;
例72.4からの固体を、ジクロロメタンSeccoSolv(登録商標)(1.50ml;23.489mmol)に溶解した。トリフルオロ酢酸(158.04μl;2.051mmol)を加え、溶液をrtで14h撹拌した。溶媒を、減圧下で蒸発させた。エタノール(8.00ml;137.189mmol)、テトラヒドロフランSeccoSolv(登録商標)(2.00ml;24.686mmol)および水酸化ナトリウムペレット(81.65mg;2.042mmol;20.000eq.)を、加えた。溶液を、50℃で14h撹拌した。溶媒を、減圧下で蒸発させた。残留物を水で処理し、濾過し、真空下で乾燥した。これによって、86mgの表題化合物が黄色固体として得られる;
例73
3−[2−((シス)−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルアミノ)−ピリド[4,3−d]ピリミジン−8−イル]−1H−インドール−6−カルボニトリル(「A73」)の鏡像異性体1
73.1 鏡像異性体1および鏡像異性体2:シス−2−(8−ヨード−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−シクロヘキサノール
2−クロロ−8−ヨード−ピリド[4,3−d]ピリミジン(1.00g;2.556mmol;1.00eq.)、シス−2−アミノ−シクロヘキサノール塩酸塩(387.57mg;2.556mmol;1.00eq.)、エタノール(10.00ml;0.171mol;67.09eq.)およびトリエチルアミン(1.06ml;7.668mmol;3.00eq.)を、マイクロ波容器中に採取し、セプタムで密閉した。反応混合物を、マイクロ波中で120℃に10min加熱した。反応混合物を蒸発乾固させ、生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。鏡像異性体を、キラルSFCによって分離した。
3−[2−((シス)−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルアミノ)−ピリド[4,3−d]ピリミジン−8−イル]−1H−インドール−6−カルボニトリル(「A73」)の鏡像異性体1
鏡像異性体1:立体異性体は、最初に溶媒CO2+20% MOH+0.5% DEAを有するカラムChiralpak AS-Hから溶離する;絶対配置任意;黄色非結晶質粉末としての61mg(6%)の表題化合物;HPLC(方法A):(面積率)100%;Rt 2.41min.;HPLC MS(方法J):(M+H) 371;Rt 1.513min.
鏡像異性体2:立体異性体は、2番目に溶媒CO2+20% MOH+0.5% DEAを有するカラムChiralpak AS-Hから溶離する;絶対配置任意;62.50mg;0.169mmol。
鏡像異性体2:立体異性体は、2番目に溶媒CO2+20% MOH+0.5% DEAを有するカラムChiralpak AS-Hから溶離する;絶対配置任意;62.50mg;0.169mmol。
73.2 3−[2−((1R,2S)−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルアミノ)−ピリド[4,3−d]ピリミジン−8−イル]−1H−インドール−6−カルボニトリル
例73.1からの2−(8−ヨード−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−シクロヘキサノール(鏡像異性体1)(61.40mg;0.166mmol;1.00eq.)、1−BOC−6−シアノインドール−3−ボロン酸、ピナコールエステル(95.00mg;0.248mmol;1.49eq.)、酢酸パラジウム(II)(47%Pd)(1.90mg;0.008mmol;0.05eq.)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジメトキシビフェニル(6.80mg;0.017mmol;0.10eq.)、炭酸カリウム(68.00mg;0.492mmol;2.97eq.)エチレングリコールジメチルエーテル(2.10ml;20.273mmol;122.23eq.)および水(0.70ml;38.846mmol;234.21eq.)を、マイクロ波容器中に採取し、セプタムで密閉し、窒素でパージした。反応物を、150℃に45min.マイクロ波中で加熱した。反応混合物を蒸発乾固させ、生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。これによって、46mg(70%)の表題化合物が黄色非結晶質固体として得られる;
例73.1からの2−(8−ヨード−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−シクロヘキサノール(鏡像異性体1)(61.40mg;0.166mmol;1.00eq.)、1−BOC−6−シアノインドール−3−ボロン酸、ピナコールエステル(95.00mg;0.248mmol;1.49eq.)、酢酸パラジウム(II)(47%Pd)(1.90mg;0.008mmol;0.05eq.)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジメトキシビフェニル(6.80mg;0.017mmol;0.10eq.)、炭酸カリウム(68.00mg;0.492mmol;2.97eq.)エチレングリコールジメチルエーテル(2.10ml;20.273mmol;122.23eq.)および水(0.70ml;38.846mmol;234.21eq.)を、マイクロ波容器中に採取し、セプタムで密閉し、窒素でパージした。反応物を、150℃に45min.マイクロ波中で加熱した。反応混合物を蒸発乾固させ、生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。これによって、46mg(70%)の表題化合物が黄色非結晶質固体として得られる;
例74
3−[2−((シス)−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルアミノ)−ピリド[4,3−d]ピリミジン−8−イル]−1H−インドール−6−カルボニトリルの鏡像異性体2(「A74」)
2−(8−ヨード−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−シクロヘキサノール(例73.1からの鏡像異性体2)(62.50mg;0.169mmol;1.00eq.)、1−BOC−6−シアノインドール−3−ボロン酸、ピナコールエステル(97.00mg;0.253mmol;1.50eq.)、酢酸パラジウム(II)(47%Pd)(1.90mg;0.008mmol;0.05eq.)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジメトキシビフェニル(6.80mg;0.017mmol;0.10eq.)、炭酸カリウム(68.00mg;0.492mmol;2.91eq.)、エチレングリコールジメチルエーテル(2.10ml;20.273mmol;120.08eq.)および水(0.70ml;38.846mmol;230.08eq.)を、マイクロ波容器中に採取し、セプタムで密閉し、窒素でパージした。反応物を、150℃に45分間マイクロ波中で加熱した。反応混合物を蒸発させた。残留物を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。これによって、22mg(34%)の表題化合物が黄色非結晶質粉末として得られる;
3−[2−((シス)−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルアミノ)−ピリド[4,3−d]ピリミジン−8−イル]−1H−インドール−6−カルボニトリルの鏡像異性体2(「A74」)
例75
3−[2−((S)−5,5−ジフルオロ−ピペリジン−3−イルアミノ)−ピリド[4,3−d]ピリミジン−8−イル]−1H−インドール−6−カルボニトリル(「A75」)
75.1 (S)−3,3−ジフルオロ−5−(8−ヨード−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−ピペリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル
2−クロロ−8−ヨード−ピリド[4,3−d]ピリミジン(200.000mg;0.686mmol;100.00mol%)および(S)−5−アミノ−3,3−ジフルオロ−ピペリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル(211.463mg;0.686mmol;100.00mol%)を、トリエチルアミン(0.143ml;1.029mmol;150.00mol%)およびエタノール(600.000μl)と一緒にマイクロ波容器中に加え、セプタムで閉鎖し、120℃でマイクロ波中で5min加熱した。水を加え、沈殿物を濾別した。沈殿物を真空中で乾燥して、310mg(62%)の表題化合物を茶色フィルムとして得た;HPLC MS(方法H):Rt 2.54min、MH+526.0。
3−[2−((S)−5,5−ジフルオロ−ピペリジン−3−イルアミノ)−ピリド[4,3−d]ピリミジン−8−イル]−1H−インドール−6−カルボニトリル(「A75」)
75.2 (S)−5−[8−(6−シアノ−1H−インドール−3−イル)−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イルアミノ]−3,3−ジフルオロ−ピペリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル
マイクロ波容器中で、1−BOC−6−シアノインドール−3−ボロン酸、ピナコールエステル(57.592mg;0.150mmol;110.00mol%)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジメトキシビフェニル(S−Phos)(5.777mg;0.014mmol;10.00mol%)および炭酸カリウム(56.593mg;0.409mmol;300.00mol%)を、エチレングリコールジメチルエーテル(5.000ml)および水(1.000ml)に懸濁させた。窒素の下で、酢酸パラジウム(II)(3.064mg;0.014mmol;10.00mol%)を加え、セプタムで閉鎖し、マイクロ波によって加熱した(160℃、60min)。生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、45mg(39%)の表題化合物を黄色固体として得た;HPLC(方法H):Rt 2.494min.;HPLC MS(方法G):(M+H) 540.2;Rt 1.866min.
75.3 3−[2−((S)−5,5−ジフルオロ−ピペリジン−3−イルアミノ)−ピリド[4,3−d]ピリミジン−8−イル]−1H−インドール−6−カルボニトリル
マイクロ波バイアル中で、(S)−5−[8−(6−シアノ−1H−インドール−3−イル)−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イルアミノ]−3,3−ジフルオロ−ピペリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル(35.000mg;0.041mmol;42.50mol%)および(S)−5−[8−(6−シアノ−1H−インドール−3−イル)−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イルアミノ]−3,3−ジフルオロ−ピペリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル(45.000mg;0.055mmol;57.50mol%)を、ジクロロメタン(1.000ml)に溶解した。次に、トリフルオロ酢酸(0.447ml;5.779mmol;6000.00mol%)を加えた。バイアルをセプタムで封し、マイクロ波によって加熱した(120℃、2h)。溶液を蒸発乾固させた。残留物を分取HPLCによって精製して、8mg(20%)の表題化合物を黄色固体として得た;
マイクロ波バイアル中で、(S)−5−[8−(6−シアノ−1H−インドール−3−イル)−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イルアミノ]−3,3−ジフルオロ−ピペリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル(35.000mg;0.041mmol;42.50mol%)および(S)−5−[8−(6−シアノ−1H−インドール−3−イル)−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イルアミノ]−3,3−ジフルオロ−ピペリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル(45.000mg;0.055mmol;57.50mol%)を、ジクロロメタン(1.000ml)に溶解した。次に、トリフルオロ酢酸(0.447ml;5.779mmol;6000.00mol%)を加えた。バイアルをセプタムで封し、マイクロ波によって加熱した(120℃、2h)。溶液を蒸発乾固させた。残留物を分取HPLCによって精製して、8mg(20%)の表題化合物を黄色固体として得た;
例76
(1S,2R)−N−[8−(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−3−イル)−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル]−シクロヘキサン−1,2−ジアミン(「A76」)
76.1 1−(トルエン−4−スルホニル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン
6−アザインドール(1.00g;8.296mmol;1.000eq.)を、トルエン(22.00ml;207.727mmol;25.041eq.)に懸濁させ、この懸濁液に、テトラn−ブチルアンモニウム硫酸水素塩(422.50mg;1.244mmol;0.150eq.)を加えた。0℃で、水酸化ナトリウム32%(22.00ml;237.618mmol;28.644eq.)および4−トルエンスルホニルクロリド(1.62ml;12.443mmol;1.500eq.)を加え、反応物をRTで14h撹拌した。反応混合物をトルエンで希釈し、水を加えた。相を分離した;有機層を、水、飽和水性塩化アンモニウム溶液および再び水で連続的に洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させて、2g(68%)の表題化合物をベージュ色固体として得た;HPLC MS(方法G):(M+H) 273.1;(面積率)100%;Rt 1.489min.
(1S,2R)−N−[8−(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−3−イル)−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル]−シクロヘキサン−1,2−ジアミン(「A76」)
76.2 3−ブロモ−1−(トルエン−4−スルホニル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン
3−ブロモ−1−(トルエン−4−スルホニル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン(687.00mg;1.956mmol;1.000eq.)を、アセトニトリル(15.00ml;287.190mmol;113.840eq.)に溶解した。臭化銅(II)無水物(1.31g;5.865mmol;2.325eq.)を加え、懸濁液を加熱還流させ、3日間撹拌した。反応混合物を30mlの7M水性アンモニア溶液(約12.5%)で処理し、EtOAc 3×で抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた:生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、184mg(21%)の表題化合物を無色固体として得た;HPLC MS(方法G):(M+H) 351;(面積率)100%;Rt 1.694min.
76.3 3−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1−(トルエン−4−スルホニル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン
3−ブロモ−1−(トルエン−4−スルホニル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン(184.00mg;0.524mmol;1.000eq.)、4,4,5,5,4’,4’,5’,5’−オクタメチル−[2,2’]ビ[[1,3,2]ジオキサボロラニル](161.26mg;0.629mmol;1.200eq.)および酢酸カリウム(103.87mg;1.048mmol;2.000eq.)を、エチレングリコールジメチルエーテル(2.50ml;23.893mmol;45.607eq.)に懸濁させた。反応混合物を窒素でパージし、その間(1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)ジクロロパラジウム(II)、錯体をジクロロメタン(21.39mg;0.026mmol;0.050eq.)と共に加えた。得られた混合物を、マイクロ波中で100℃で2h加熱した。反応混合物を、減圧下で濃縮した。残留物を、EtOAcおよび水に溶解した。相を分離し、有機層を水でさらに2回洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。これによって、216mg(97%)の表題化合物が茶色固体として得られる;HPLC MS(方法G):(M+H) 317.1;(遊離のボロン酸としての所望の生成物);(面積率)93.6%;Rt 1.424min.
76.4 {(1S,2R)−2−[8−(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−3−イル)−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イルアミノ]−シクロヘキシル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル
[(1S,2R)−2−(8−ヨード−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−シクロヘキシル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(192.00mg;0.409mmol;1.000eq.)、3−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1−(トルエン−4−スルホニル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン(195.53mg;0.460mmol;1.123eq.)、酢酸パラジウム(II)(47%Pd)(4.59mg;0.020mmol;0.050eq.)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジメトキシビフェニル(16.79mg;0.041mmol;0.100eq.)および炭酸カリウム(166.68mg;1.206mmol;2.948eq.)を、エチレングリコールジメチルエーテル(4.24ml;40.910mmol;100.000eq.)および水(1.47ml;81.821mmol;200.000eq.)に懸濁させ、その間窒素を懸濁液を通じてパージした。懸濁液を、マイクロ波中で150℃で45min加熱した。反応混合物を、減圧下で濃縮した。生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、98mg(49%)の表題化合物を茶色固体として得た;HPLC MS(方法G):(M+H) 460.3;(面積率)94.2%;Rt 1.398min.
76.5 (1S,2R)−N−[8−(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−3−イル)−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル]−シクロヘキサン−1,2−ジアミン
{(1S,2R)−2−[8−(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−3−イル)−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イルアミノ]−シクロヘキシル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(92.00mg;0.189mmol;1.000eq.)を、ジクロロメタン(1.50ml;23.489mmol;124.553eq.)に溶解した。トリフルオロ酢酸(145.29μl;1.886mmol;10.000eq.)を加え、反応混合物をrtで3日間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、生成物を分取HPLCによって精製して、38mg(43%)の表題化合物を黄色固体として得た;HPLC MS(方法G):(M+H) 360.2;(面積率)100%;Rt 1.02min.
{(1S,2R)−2−[8−(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−3−イル)−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イルアミノ]−シクロヘキシル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(92.00mg;0.189mmol;1.000eq.)を、ジクロロメタン(1.50ml;23.489mmol;124.553eq.)に溶解した。トリフルオロ酢酸(145.29μl;1.886mmol;10.000eq.)を加え、反応混合物をrtで3日間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、生成物を分取HPLCによって精製して、38mg(43%)の表題化合物を黄色固体として得た;HPLC MS(方法G):(M+H) 360.2;(面積率)100%;Rt 1.02min.
例77
3−[2−((1R,2S)−2−アミノ−シクロヘキシルアミノ)−ピリド[4,3−d]ピリミジン−8−イル]−1H−インドール−6−カルボン酸アミド(「A77」)
77.1 1H−インドール−6−カルボキサミド
6−シアノインドール(1.000g;7.034mmol;1.00eq.)をメタノール(10.000ml;246.567mmol;35.05eq.)に溶解させた溶液を、過酸化水素30%(0.790ml;7.738mmol;1.10eq.)および水酸化ナトリウム溶液(1N)(5.000ml;130.010mmol;18.48eq.)で処理し、次に40℃で1h加熱した。過酸化水素30%(0.790ml;7.738mmol;1.10eq.)を加え、40℃で19h加熱した。反応混合物を冷却し、100mlの氷水中に注ぎ、15min撹拌した。得られた沈殿物を濾過によって採集し、水で洗浄し、真空中で40℃で乾燥して、894mg(79%)の表題化合物をベージュ色結晶として得た;HPLC MS(方法G):(M+H) 161.1;(面積率)100%;Rt 1.185min.
3−[2−((1R,2S)−2−アミノ−シクロヘキシルアミノ)−ピリド[4,3−d]ピリミジン−8−イル]−1H−インドール−6−カルボン酸アミド(「A77」)
77.2 6−カルバモイルインドール−1−カルボン酸tert−ブチル
1H−インドール−6−カルボキサミド(876.000mg;5.469mmol;1.00eq.)を、ジクロロメタン(10.000ml;156.594mmol;28.63eq.)に溶解した。ジ−tert−ブチルジカーボネート(1.287ml;6.016mmol;1.10eq.)および4−(ジメチルアミノ)ピリジン(66.816mg;0.547mmol;0.10eq.)を加え、溶液をRTで1h撹拌した。反応混合物をDCMで希釈し、水で3度洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、1g(98%)の表題化合物を得た;HPLC MS(方法G):Rt 1.19min、MH+161.1。
77.3 3−ブロモ−6−カルバモイル−インドール−1−カルボン酸tert−ブチル
tert−ブチル6−カルバモイルインドール−1−カルボキシレート(1.418g;5.305mmol;1.00eq.)を、ジクロロメタン(10.000ml;156.594mmol;29.52eq.)に溶解した。N−ブロモ−スクシンイミド(1.133g;6.365mmol;1.20eq.)を加え、溶液をrtで2h撹拌した。反応混合物をDCMで希釈し、水で3度洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、347mg(19%)の表題化合物をベージュ色固体として得た;HPLC MS(方法G):(M+H) 339;(面積率)100%;Rt 2.186min.
77.4 6−カルバモイル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)インドール−1−カルボン酸tert−ブチル
tert−ブチル3−ブロモ−6−カルバモイル−インドール−1−カルボキシレート(498.000mg;2mmol;1eq.)、4,4,5,5,4’,4’,5’,5’−オクタメチル−[2,2’]ビ[[1,3,2]ジオキサボロラニル](1029.764mg;4.055mmol;2.00eq.)、酢酸カリウム(0.380ml;6.082mmol;3.00eq.)およびビス(トリフェニルホスフィン)−パラジウム(II)−クロリド(15.2%Pd)(56.927mg;0.081mmol;0.04eq.)を、加えた。窒素の下で、テトラヒドロフラン(15.000ml;185.144mmol;91.31eq.)を加え、反応混合物をマイクロ波中で100℃に2h加熱した。反応混合物を、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、176mg(22%)の表題化合物を得た;HPLC MS(方法G):(M+H) 387.2;(22%ボロン酸);(面積率)78.13%;(22%ボロン酸);Rt 2.337min;(22%ボロン酸)。
77.5 {(1S,2R)−2−[8−(6−カルバモイル−1H−インドール−3−イル)−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イルアミノ]−シクロヘキシル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル
[(1S,2R)−2−(8−ヨード−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−シクロヘキシル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(50.00mg;0.08mmol;1.00eq.)、6−カルバモイル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−インドール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(61.94mg;0.13mmol;1.50eq.)、合成のための酢酸パラジウム(II)(47%Pd)(0.94mg;0.00mmol;0.05eq.)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’−6’−ジメトキシ−ビフェニル(3.43mg;0.01mmol;0.10eq.)および炭酸カリウム(0.01ml;0.25mmol;3.00eq.)を、エチレングリコールジメチルエーテル(2.10ml;20.27mmol;242.71eq.)および水(0.70ml;38.85mmol;465.08eq.)に溶解した。混合物を45minマイクロ波中で150℃に加熱し、次に濃縮した。沈殿物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、18mg(44%)の表題化合物を黄色固体として得た;HPLC MS(方法G):Rt 1.62min;(M+H) 502.3。
77.6 3−[2−((1R,2S)−2−アミノ−シクロヘキシルアミノ)−ピリド[4,3−d]ピリミジン−8−イル]−1H−インドール−6−カルボン酸アミド
{(1S,2R)−2−[8−(6−カルバモイル−1H−インドール−3−イル)−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イルアミノ]−シクロヘキシル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(17.70mg;0.035mmol;1.00eq.)を、酢酸エチル(4.00ml;40.858mmol;1176.66eq.)および塩酸(1N)(0.40ml;11.190mmol;322.27eq.)に溶解し、rtで16h撹拌した。溶媒を真空中で除去して、15mg(91%)の表題化合物を黄褐色固体として得た;HPLC MS(方法G):Rt 1.214min;(M+H) 402.1;
{(1S,2R)−2−[8−(6−カルバモイル−1H−インドール−3−イル)−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イルアミノ]−シクロヘキシル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(17.70mg;0.035mmol;1.00eq.)を、酢酸エチル(4.00ml;40.858mmol;1176.66eq.)および塩酸(1N)(0.40ml;11.190mmol;322.27eq.)に溶解し、rtで16h撹拌した。溶媒を真空中で除去して、15mg(91%)の表題化合物を黄褐色固体として得た;HPLC MS(方法G):Rt 1.214min;(M+H) 402.1;
例78
(3−フルオロ−ピペリジン−3−イルメチル)−[8−(6−トリフルオロメチル−1H−インドール−3−イル)−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル]−アミンの鏡像異性体1(「A78」)
(示した絶対配置は任意である)。
78.1 1−(p−トリルスルホニル)−6−(トリフルオロメチル)インドール
6−トリフルオロメチルインドール(2.082g;10.908mmol;1.00eq.)を、トルエン(30.000ml;283.265mmol;25.97eq.)に溶解した。テトラ−n−ブチルアンモニウム 硫酸水素塩(555.541mg;1.636mmol;0.15eq.)、NaOH溶液32%(30.000ml;324.024mmol;29.71eq.)およびトルエン−4−スルホニルクロリド(3.183g;16.362mmol;1.50eq.)を、0℃で加えた。溶液を、融解している氷浴中で14h撹拌した。反応混合物を、トルエンおよび水で希釈し、有機層を、アンモニアの飽和溶液で2回および水で1回洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。これによって、4g(95%)の表題化合物が茶色固体として得られる;HPLC MS(方法G):(M+H) 340;Rt 2.601min.
(3−フルオロ−ピペリジン−3−イルメチル)−[8−(6−トリフルオロメチル−1H−インドール−3−イル)−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル]−アミンの鏡像異性体1(「A78」)
78.1 1−(p−トリルスルホニル)−6−(トリフルオロメチル)インドール
78.2 3−ブロモ−1−(トルエン−4−スルホニル)−6−トリフルオロメチル−1H−インドール
1−(トルエン−4−スルホニル)−6−トリフルオロメチル−1H−インドール(3.646g;10.745mmol;1.00eq.)をアセトニトリル(50.000ml;957.299mmol;89.10eq.)に溶解し、Cu(II)Br(7.200g;32.234mmol;3.00eq.)を加えた。溶液を、rtで5日間撹拌した。混合物を60mlの7Mアンモニア(約12.5%)で希釈し、酢酸エチルで抽出し、有機層を水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。沈殿物をDCM/MeOHに懸濁させ、濾過し、14h乾燥して、3g(68%)の表題化合物をオフホワイト固体として得た;HPLC(方法G):Rt 2.81min.
78.3 3−フルオロ−3−[(8−ヨード−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−メチル]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルの鏡像異性体1および鏡像異性体2
2−クロロ−8−ヨード−ピリド[4,3−d]ピリミジン(962.95mg;2.045mmol;1.000eq.)を、トリエチルアミン(0.43ml;3.068mmol;1.500eq.)およびエタノール(2.00ml;34.297mmol;16.771eq.)に溶解した。次に、3−アミノメチル−3−フルオロ−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(535.56mg;2.045mmol;1.000eq.)を加え、反応混合物をマイクロ波中で120℃に5分間加熱した。反応混合物を水中に注ぎ、濾過した。沈殿物を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、169mgのラセミ体を黄色固体として得た;HPLC MS(方法G):Rt 1.83min、MH+488.1。
鏡像異性体を、キラルSFC(カラム:ChiralCel OJ-H、溶離剤:CO2、メタノール(20%)、波長:220nm、流量:5mL/min)によって分離した。
鏡像異性体を、キラルSFC(カラム:ChiralCel OJ-H、溶離剤:CO2、メタノール(20%)、波長:220nm、流量:5mL/min)によって分離した。
78.3.1 鏡像異性体1:(S)−3−フルオロ−3−[(8−ヨード−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−メチル]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(81.80mg;0.168mmol)、この立体異性体は、溶媒系CO2+20%メタノールを有するカラムChiralcel OJ-Hから最初に溶離する;絶対配置任意。
78.3.2 鏡像異性体2:(R)−3−フルオロ−3−[(8−ヨード−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−メチル]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(64.50mg;0.132mmol)、茶色固体、立体異性体は、溶媒系CO2+20%メタノールを有するカラムChiralcel OJ-Hから2番目に溶離する;絶対配置任意。
78.3.2 鏡像異性体2:(R)−3−フルオロ−3−[(8−ヨード−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−メチル]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(64.50mg;0.132mmol)、茶色固体、立体異性体は、溶媒系CO2+20%メタノールを有するカラムChiralcel OJ-Hから2番目に溶離する;絶対配置任意。
78.4 3−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1−(トルエン−4−スルホニル)−6−トリフルオロメチル−1H−インドール
4,4,5,5,4’,4’,5’,5’−オクタメチル−[2,2’]ビ[[1,3,2]ジオキサボロラニル](2.42g;9.549mmol;1.300eq.)、酢酸カリウム(2.16g;22.035mmol;3.000eq.)およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(15.2%Pd)(206.23mg;0.294mmol;0.040eq.)を加え、テトラヒドロフラン(15.00ml;185.144mmol;25.206eq.)に溶解し、その間懸濁液を窒素でパージした。3−ブロモ−1−(トルエン−4−スルホニル)−6−トリフルオロメチル−1H−インドール(3.07g;7.345mmol;1.000eq.)を加え、反応混合物をマイクロ波中で100℃に2h加熱した。反応混合物を、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、1g(31%)の表題化合物を白色固体として得た;HPLC MS(方法G):(M+H) 466.1/384.1;(ピナコールエステル/遊離のボロン酸);(面積率)63.8/36.2%;Rt 2.946/2.312min.
78.5 3−フルオロ−3−({8−[1−(トルエン−4−スルホニル)−6−トリフルオロメチル−1H−インドール−3−イル]−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イルアミノ}−メチル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルの鏡像異性体1
(示した絶対配置は任意である)。
例78.3.1からの(S)−3−フルオロ−3−[(8−ヨード−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−メチル]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(81.80mg;0.168mmol;1.000eq.)、3−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1−(トルエン−4−スルホニル)−6−トリフルオロメチル−1H−インドール(93.73mg;0.201mmol;1.200eq.)、酢酸パラジウム(II)(47%Pd)(1.88mg;0.008mmol;0.050eq.)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジメトキシビフェニル(6.89mg;0.017mmol;0.100eq.)および炭酸カリウム(68.39mg;0.495mmol;2.948eq.)を、加え、エチレングリコールジメチルエーテル(2.13ml;20.534mmol;122.328eq.)および水(0.71ml;39.346mmol;234.400eq.)に懸濁させ、この間窒素を混合物を通じてパージした。反応混合物を、マイクロ波中で150℃で45min加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、68mg(29%)の表題化合物を脱トシル化化合物との混合物として緑色固体として得た;LC/MS(方法G):Rt 2.427min;(M+H) 699.3および脱トシル化化合物についてRt 2.08min、MH+545.3。
例78.3.1からの(S)−3−フルオロ−3−[(8−ヨード−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−メチル]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(81.80mg;0.168mmol;1.000eq.)、3−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1−(トルエン−4−スルホニル)−6−トリフルオロメチル−1H−インドール(93.73mg;0.201mmol;1.200eq.)、酢酸パラジウム(II)(47%Pd)(1.88mg;0.008mmol;0.050eq.)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジメトキシビフェニル(6.89mg;0.017mmol;0.100eq.)および炭酸カリウム(68.39mg;0.495mmol;2.948eq.)を、加え、エチレングリコールジメチルエーテル(2.13ml;20.534mmol;122.328eq.)および水(0.71ml;39.346mmol;234.400eq.)に懸濁させ、この間窒素を混合物を通じてパージした。反応混合物を、マイクロ波中で150℃で45min加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、68mg(29%)の表題化合物を脱トシル化化合物との混合物として緑色固体として得た;LC/MS(方法G):Rt 2.427min;(M+H) 699.3および脱トシル化化合物についてRt 2.08min、MH+545.3。
78.6 (3−フルオロ−ピペリジン−3−イルメチル)−{8−[1−(トルエン−4−スルホニル)−6−トリフルオロメチル−1H−インドール−3−イル]−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル}−アミンの鏡像異性体1
例78.5(68mg)をジクロロメタン(500.00μl;7.830mmol;160.586eq.)に溶解し、トリフルオロ酢酸(37.56μl;0.488mmol;10.000eq.)を加え、溶液をrtで14h撹拌した。トリフルオロ酢酸(20.00μl;0.260mmol;5.324eq.)を加え、14h撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させて、56mg(90%)の表題化合物を黄色固体として得た;LC/MS(方法G):Rt 1.857min;(M+H) 599.2。
78.7 (3−フルオロ−ピペリジン−3−イルメチル)−[8−(6−トリフルオロメチル−1H−インドール−3−イル)−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル]−アミンの鏡像異性体1
例78.6(56mg)をエタノール(4.00ml;68.594mmol)に溶解し、次にテトラヒドロフラン(1.00ml;12.343mmol)および水酸化ナトリウムペレット(35.02mg;0.876mmol;20.000eq.)を加えた。溶液を50℃に14h加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物を水で処理し、濾過し、水で洗浄した。沈殿物をジエチルエーテルに懸濁させ、1N HClで2回抽出した。合わせた水層の溶媒を真空の下で除去して、表題化合物をオレンジ色固体として得た;
例79
(3−フルオロ−ピペリジン−3−イルメチル)−[8−(6−トリフルオロメチル−1H−インドール−3−イル)−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル]−アミン(「A79」)の鏡像異性体2
(示した絶対配置は任意である)。
79.1 3−フルオロ−3−({8−[1−(トルエン−4−スルホニル)−6−トリフルオロメチル−1H−インドール−3−イル]−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イルアミノ}−メチル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルの鏡像異性体2
例78.3.2(鏡像異性体2;64.50mg)、3−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1−(トルエン−4−スルホニル)−6−トリフルオロメチル−1H−インドール(73.90mg;0.159mmol;1.200eq.)、酢酸パラジウム(II)(47%Pd)(1.49mg;0.007mmol;0.050eq.)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジメトキシビフェニル(5.43mg;0.013mmol;0.100eq.)および炭酸カリウム(0.02ml;0.390mmol;2.948eq.)を加え、エチレングリコールジメチルエーテル(1.68ml;16.191mmol;122.328eq.)および水(0.56ml;31.025mmol;234.400eq.)に懸濁させ、その間窒素を懸濁液を通じてパージした。反応混合物を、マイクロ波中で150℃で45min加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、62mg(34%)の表題化合物を脱トシル化生成物との混合物として緑色固体として得た;LC/MS(方法G):Rt 2.425min;(M+H) 699.3。
(3−フルオロ−ピペリジン−3−イルメチル)−[8−(6−トリフルオロメチル−1H−インドール−3−イル)−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル]−アミン(「A79」)の鏡像異性体2
79.1 3−フルオロ−3−({8−[1−(トルエン−4−スルホニル)−6−トリフルオロメチル−1H−インドール−3−イル]−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イルアミノ}−メチル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルの鏡像異性体2
79.2 (3−フルオロ−ピペリジン−3−イルメチル)−{8−[1−(トルエン−4−スルホニル)−6−トリフルオロメチル−1H−インドール−3−イル]−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル}−アミンの鏡像異性体2
例79.1(62mg)を、ジクロロメタン(500.00μl;7.830mmol;171.672eq.)に溶解した。トリフルオロ酢酸(35.14μl;0.456mmol;10.000eq.)を加え、溶液をrtで2日間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させて、48mg(86%)の表題化合物を脱トシル化生成物との混合物として黄緑色固体として得た;LC/MS(方法G):Rt 1.867min;(M+H) 599.2。
79.2 (3−フルオロ−ピペリジン−3−イルメチル)−[8−(6−トリフルオロメチル−1H−インドール−3−イル)−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル]−アミンの鏡像異性体2
48mgの例79.2を、エタノール(4.00ml;68.594mmol)およびテトラヒドロフラン(1.00ml;12.343mmol)に溶解し、水酸化ナトリウムペレット(31.24mg;0.781mmol;20.000eq.)を加えた。溶液を50℃に14h加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物を水に懸濁させ、濾過し、水で洗浄した。沈殿物をジエチルエーテルに溶解し、1N HClで2回抽出した。合わせた水層の溶媒を、真空の下で除去して、44mg(234%)の表題化合物をオレンジ色固体として得た;
48mgの例79.2を、エタノール(4.00ml;68.594mmol)およびテトラヒドロフラン(1.00ml;12.343mmol)に溶解し、水酸化ナトリウムペレット(31.24mg;0.781mmol;20.000eq.)を加えた。溶液を50℃に14h加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物を水に懸濁させ、濾過し、水で洗浄した。沈殿物をジエチルエーテルに溶解し、1N HClで2回抽出した。合わせた水層の溶媒を、真空の下で除去して、44mg(234%)の表題化合物をオレンジ色固体として得た;
例80
3−(2−シクロヘキシルアミノ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−8−イル)−1H−インドール−6−カルボニトリル(「A80」)
80.1 シクロヘキシル−(8−ヨード−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル)−アミン
8−ヨード−2−メチルスルファニル−ピリド[4,3−d]ピリミジン(378.00mg;1.25mmol;1.00eq.)およびシクロヘキシルアミン(1.42ml;12.47mmol;10.00eq.)を、120℃で2h加熱した。溶媒を真空中で除去し、沈殿物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、97mg(19%)の表題化合物を白色黄色固体として得た;HPLC MS(方法G):Rt 1.79min;(M+H) 355.1。
3−(2−シクロヘキシルアミノ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−8−イル)−1H−インドール−6−カルボニトリル(「A80」)
80.2 3−(2−シクロヘキシルアミノ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−8−イル)−1H−インドール−6−カルボニトリル
シクロヘキシル−(8−ヨード−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル)−アミン(116mg;1eq.)、1−BOC−6−シアノインドール−3−ボロン酸、ピナコールエステル(180.43mg;0.49mmol;1.50eq.)、酢酸パラジウム(II)(47%Pd)(3.67mg;0.02mmol;0.05eq.)、炭酸カリウム(0.06ml;0.98mmol;3.00eq.)およびジシクロヘキシル−(2’,6’−ジメトキシ−ビフェニル−2−イル)−ホスファン(13.41mg;0.03mmol;0.10eq.)を、エチレングリコールジメチルエーテル(7.50ml;48.27mmol;147.76eq.)および水(2.50ml;88.79mmol;271.81eq.)に溶解した。混合物を、マイクロ波中で150℃に45分間加熱した。溶媒を真空の下で除去し、沈殿物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、98mg(81%)の表題化合物を黄色ベージュ色固体として得た;HPLC MS(方法G):Rt 1.79min;(M+H) 369.2;
シクロヘキシル−(8−ヨード−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル)−アミン(116mg;1eq.)、1−BOC−6−シアノインドール−3−ボロン酸、ピナコールエステル(180.43mg;0.49mmol;1.50eq.)、酢酸パラジウム(II)(47%Pd)(3.67mg;0.02mmol;0.05eq.)、炭酸カリウム(0.06ml;0.98mmol;3.00eq.)およびジシクロヘキシル−(2’,6’−ジメトキシ−ビフェニル−2−イル)−ホスファン(13.41mg;0.03mmol;0.10eq.)を、エチレングリコールジメチルエーテル(7.50ml;48.27mmol;147.76eq.)および水(2.50ml;88.79mmol;271.81eq.)に溶解した。混合物を、マイクロ波中で150℃に45分間加熱した。溶媒を真空の下で除去し、沈殿物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、98mg(81%)の表題化合物を黄色ベージュ色固体として得た;HPLC MS(方法G):Rt 1.79min;(M+H) 369.2;
例81
(1S,2R)−N−[8−(7−フルオロ−1H−インドール−2−イル)−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル]−シクロヘキサン−1,2−ジアミン(「A81」)
81.1 tert−ブチルN−[(1S,2R)−2−[[8−(7−フルオロ−1H−インドール−2−イル)ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル]アミノ]シクロヘキシル]カルバメート
[(1S,2R)−2−(8−ヨード−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−シクロヘキシル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(100.000mg;0.213mmol;1.00eq.)、N−(BOC)−7−フルオロインドール−2−ボロン酸(89.195mg;0.320mmol;1.50eq.)、酢酸パラジウム(II)(47%Pd)(2.392mg;0.011mmol;0.05eq.)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジメトキシビフェニル(8.747mg;0.021mmol;0.10eq.)および炭酸カリウム(88.343mg;0.639mmol;3.00eq.)を、5mlのマイクロ波容器中に加えた。エチレングリコールジメチルエーテル(2.500ml;24.134mmol;113.27eq.)および水(0.800ml;44.395mmol;208.36eq.)を加え、懸濁液を窒素でパージした。反応混合物を、マイクロ波中で130℃で45min加熱した。N−(BOC)−7−フルオロインドール−2−ボロン酸(89.195mg;0.320mmol;1.50eq.)、酢酸パラジウム(II)(47%Pd)(2.392mg;0.011mmol;0.05eq.)および2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジメトキシビフェニル(8.747mg;0.021mmol;0.10eq.)を加え、マイクロ波中で150℃でさらに30分間加熱した。反応混合物をDMFで希釈し、Anatop 25無機薄膜フィルターで濾過し、溶液を分取HPLCによって精製して、10mg(10%)の表題化合物を得た;HPLC MS(方法G):(M+H) 477.3;(面積率)100%;Rt 2.148min.
(1S,2R)−N−[8−(7−フルオロ−1H−インドール−2−イル)−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル]−シクロヘキサン−1,2−ジアミン(「A81」)
81.2 (1S,2R)−N−[8−(7−フルオロ−1H−インドール−2−イル)−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル]−シクロヘキサン−1,2−ジアミン
tert−ブチルN−[(1S,2R)−2−[[8−(7−フルオロ−1H−インドール−2−イル)ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル]アミノ]シクロヘキシル]カルバメート(10.000mg;20.984μmol;1.00eq.)を、酢酸エチル(300.000μl;3.064mmol;146.03eq.)に懸濁させた。塩酸(1N)(209.843μl;209.843μmol;10.00eq.)を加えた。混合物をRTで21h撹拌し、50℃で3h撹拌した。溶媒を真空の下で除去して、9mg(98%)の表題化合物を黄色固体として得た;HPLC(方法J):(面積率)93.35%;Rt 2.31min.;HPLC MS(方法G):(M+H) 377.3;Rt 1.303min.
tert−ブチルN−[(1S,2R)−2−[[8−(7−フルオロ−1H−インドール−2−イル)ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル]アミノ]シクロヘキシル]カルバメート(10.000mg;20.984μmol;1.00eq.)を、酢酸エチル(300.000μl;3.064mmol;146.03eq.)に懸濁させた。塩酸(1N)(209.843μl;209.843μmol;10.00eq.)を加えた。混合物をRTで21h撹拌し、50℃で3h撹拌した。溶媒を真空の下で除去して、9mg(98%)の表題化合物を黄色固体として得た;HPLC(方法J):(面積率)93.35%;Rt 2.31min.;HPLC MS(方法G):(M+H) 377.3;Rt 1.303min.
例82
(1S,2R)−N−[5−ジフルオロメチル−8−(6−トリフルオロメチル−1H−インドール−3−イル)−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル]−シクロヘキサン−1,2−ジアミン(「A82」)
82.1 5−ジフルオロメチル−2−メチルスルファニル−ピリド[4,3−d]ピリミジン
2−メチルスルファニル−ピリド[4,3−d]ピリミジン(184.32mg;1.040mmol;1.000eq.)を、ジクロロメタン(4.00ml;62.637mmol;60.228eq.)に溶解させた。水(1.60ml)およびビス(((ジフルオロメチル)スルフィニル)オキシ)亜鉛(530.00mg;1.793mmol;1.724eq.)を、rtで加えた。反応混合物を氷浴中で冷却し、トリフルオロ酢酸(80.12μl;1.040mmol;1.000eq.)を加え、続いてtert−ブチルヒドロペルオキシド、70%水溶液(743.86μl;5.200mmol;5.000eq.)をゆっくり加えた。
(1S,2R)−N−[5−ジフルオロメチル−8−(6−トリフルオロメチル−1H−インドール−3−イル)−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル]−シクロヘキサン−1,2−ジアミン(「A82」)
反応混合物をrtに放置して加温し、14h撹拌した。tert−ブチルヒドロペルオキシド、70%水溶液(743.86μl;5.200mmol;5.000eq.)を加え、それを再び14h撹拌した。反応物を、DCMと飽和重炭酸ナトリウム溶液との間で分割した。有機層を分離し、水層をDCMでさらに1回抽出した。合わせた有機層を、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。沈殿物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、23mg(10%)の表題化合物を白色固体として得た;LC/MS(方法G):(面積率)100%;Rt 1.765min;(M+H) 228。
82.2 5−ジフルオロメチル−8−ヨード−2−メチルスルファニル−ピリド[4,3−d]ピリミジン
5−ジフルオロメチル−2−メチルスルファニル−ピリド[4,3−d]ピリミジン(23.00mg;0.101mmol;1.000eq.)を、乾燥N,N−ジメチルホルムアミド(500.00μl;0.006mol;63.528eq.)に溶解した。トリフルオロ酢酸(9.36μl;0.121mmol;1.200eq.)およびN−ヨードスクシンイミド(27.33mg;0.121mmol;1.200eq.)を加え、反応混合物を50℃で3日間撹拌した。反応物を水および0.1Nチオ硫酸ナトリウム溶液で処理し、約20分間撹拌し、その間室温に冷却した。沈殿物を濾別し、水で洗浄した。この湿潤ケークをDCMで処理し、減圧下で蒸発させて、25mg(70%)の表題化合物を黄色固体として得た;LC/MS(方法G):(面積率)100%;Rt 2.238min;(M+H) 353.9。
82.3 [(1S,2R)−2−(5−ジフルオロメチル−8−ヨード−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−シクロヘキシル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル
2−クロロ−5−ジフルオロメチル−8−ヨード−ピリド[4,3−d]ピリミジン(24.00mg;0.070mmol;1.000eq.)をアセトニトリルに溶解させた溶液に、トリエチルアミン(107.17μl;0.773mmol;11.000eq.)およびエタノール(46.79μl;0.802mmol;11.417eq.)を加え、((1S,2R)−2−アミノ−シクロヘキシル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(15.81mg;0.074mmol;1.050eq.)で処理した。反応混合物を、マイクロ波中で120℃で5min加熱した。反応混合物を減圧下で蒸発させた。残留物を水で処理し、濾過して、21mg(58%)の表題化合物を黄色固体として得た;LC/MS(方法G):(面積率)100%;Rt 2.459min;(M+H) 520.1。
82.4 ((1S,2R)−2−{5−ジフルオロメチル−8−[1−(トルエン−4−スルホニル)−6−トリフルオロメチル−1H−インドール−3−イル]−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イルアミノ}−シクロヘキシル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル
[(1S,2R)−2−(5−ジフルオロメチル−8−ヨード−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−シクロヘキシル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(21.00mg;0.040mmol;1.000eq.)、3−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1−(トルエン−4−スルホニル)−6−トリフルオロメチル−1H−インドール(22.58mg;0.049mmol;1.200eq.)、酢酸パラジウム(II)(47%Pd)(0.45mg;0.002mmol;0.050eq.)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジメトキシビフェニル(1.66mg;0.004mmol;0.100eq.)および炭酸カリウム(16.48mg;0.119mmol;2.948eq.)を加え、エチレングリコールジメチルエーテル(0.42ml;4.044mmol;100.000eq.)および水(0.15ml;8.087mmol;200.000eq.)に懸濁させ、その間窒素を懸濁液を通じてパージした。懸濁液を、マイクロ波中で150℃で45min加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、沈殿物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、10mg(33%)の表題化合物を黄色固体として得た;LC/MS(方法G):(面積率)100%;Rt 2.882min;(M+H) 753.3および黄色固体としての5mgの脱トシル化化合物;LC/MS(方法G):(面積率)100%;Rt 2.509min;(M+H) 577.2。
82.5 (1S,2R)−N−{5−ジフルオロメチル−8−[1−(トルエン−4−スルホニル)−6−トリフルオロメチル−1H−インドール−3−イル]−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル}−シクロヘキサン−1,2−ジアミントリフルオロ酢酸塩
例82.4から、((1S,2R)−2−{5−ジフルオロメチル−8−[1−(トルエン−4−スルホニル)−6−トリフルオロメチル−1H−インドール−3−イル]−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イルアミノ}−シクロヘキシル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(9.80mg;0.013mmol;1.000eq.)および{(1S,2R)−2−[5−ジフルオロメチル−8−(6−トリフルオロメチル−1H−インドール−3−イル)−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イルアミノ]−シクロヘキシル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(4.70mg;0.008mmol;0.608eq.)を、ジクロロメタン(300.00μl;2.302mmol)に溶解した。トリフルオロ酢酸(10.33μl;0.134mmol;10.000eq.)を加え、得られた溶液をrtで14h撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させて、17mgの表題化合物を脱トシル化形態との混合物としてオレンジ色固体として得た;LC/MS(方法G):Rt 2.361min;(M+H) 631.2。
82.6 (1S,2R)−N−[5−ジフルオロメチル−8−(6−トリフルオロメチル−1H−インドール−3−イル)−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル]−シクロヘキサン−1,2−ジアミン
例82.5から、17mgを、エタノール(2.40ml;41.157mmol;3168.352eq.)およびテトラヒドロフラン(0.70ml;8.640mmol;665.137eq.)に溶解させた。水酸化ナトリウムペレット(18.26mg;0.457mmol;35.145eq.)を加え、溶液を50℃で2.5h撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を水で処理し、濾過して、6mg(97%)の表題化合物を黄色固体として得た;LC/MS(方法G):(面積率)100%;Rt 2.006min;(M+H) 477.2;
例82.5から、17mgを、エタノール(2.40ml;41.157mmol;3168.352eq.)およびテトラヒドロフラン(0.70ml;8.640mmol;665.137eq.)に溶解させた。水酸化ナトリウムペレット(18.26mg;0.457mmol;35.145eq.)を加え、溶液を50℃で2.5h撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を水で処理し、濾過して、6mg(97%)の表題化合物を黄色固体として得た;LC/MS(方法G):(面積率)100%;Rt 2.006min;(M+H) 477.2;
例83
3−[2−(2−アミノ−3,3,3−トリフルオロ−プロピルアミノ)−ピリド[4,3−d]ピリミジン−8−イル]−1H−インドール−6−カルボニトリル(「A83」)
83.1 3,3,3−トリフルオロ−N1−(8−ヨード−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル)−プロパン−1,2−ジアミン
2−クロロ−8−ヨード−ピリド[4,3−d]ピリミジン(941.76mg;2.00mmol;1.00eq.)、3,3,3−トリフルオロ−プロパン−1,2−ジアミン塩酸塩(2)(422.14mg;2.10mmol;1.05eq.)、1,4−ジオキサン(9.00ml;105.22mmol;52.61eq.)およびトリエチルアミン(1.16ml;8.40mmol;4.20eq.)を、合わせ、マイクロ波中で120℃において10min加熱した。溶媒を真空中で除去し、沈殿物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、77mg(6%)の表題化合物を黄褐色固体として得た;HPLC MS(方法G):Rt 1.19min;(M+H) 384。
3−[2−(2−アミノ−3,3,3−トリフルオロ−プロピルアミノ)−ピリド[4,3−d]ピリミジン−8−イル]−1H−インドール−6−カルボニトリル(「A83」)
83.2 3−[2−(2−アミノ−3,3,3−トリフルオロ−プロピルアミノ)−ピリド[4,3−d]ピリミジン−8−イル]−1H−インドール−6−カルボニトリル
3,3,3−トリフルオロ−N1−(8−ヨード−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル)−プロパン−1,2−ジアミン(77.00mg;0.11mmol;1.00eq.)、1−BOC−6−シアノインドール−3−ボロン酸、ピナコールエステル(63.39mg;0.17mmol;1.50eq.)、酢酸パラジウム(II)(47%Pd)(1.80mg;0.01mmol;0.07eq.)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジメトキシ−ビフェニル(6.60mg;0.02mmol;0.14eq.)、炭酸カリウム(0.02ml;0.36mmol;3.11eq.)、エチレングリコールジメチルエーテル1.78ml;17.21mmol;150.00eq.)および水(0.62ml;34.43mmol;300.00eq.)を、マイクロ波中で150℃において45min加熱した。1−BOC−6−シアノインドール−3−ボロン酸、ピナコールエステル(63.39mg(63.4mg)、1.8mgの酢酸パラジウム(II)および6.6mgの2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジメトキシビフェニルを、混合物に加えた。混合物を、マイクロ波中で150℃に45min加熱した。溶媒を真空中で除去し、沈殿物を逆相によって精製して、13mgの表題化合物を黄色固体として得た;HPLC MS(方法G):(面積率)100%;Rt 1.32min;(M+H) 398.2;
3,3,3−トリフルオロ−N1−(8−ヨード−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル)−プロパン−1,2−ジアミン(77.00mg;0.11mmol;1.00eq.)、1−BOC−6−シアノインドール−3−ボロン酸、ピナコールエステル(63.39mg;0.17mmol;1.50eq.)、酢酸パラジウム(II)(47%Pd)(1.80mg;0.01mmol;0.07eq.)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジメトキシ−ビフェニル(6.60mg;0.02mmol;0.14eq.)、炭酸カリウム(0.02ml;0.36mmol;3.11eq.)、エチレングリコールジメチルエーテル1.78ml;17.21mmol;150.00eq.)および水(0.62ml;34.43mmol;300.00eq.)を、マイクロ波中で150℃において45min加熱した。1−BOC−6−シアノインドール−3−ボロン酸、ピナコールエステル(63.39mg(63.4mg)、1.8mgの酢酸パラジウム(II)および6.6mgの2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジメトキシビフェニルを、混合物に加えた。混合物を、マイクロ波中で150℃に45min加熱した。溶媒を真空中で除去し、沈殿物を逆相によって精製して、13mgの表題化合物を黄色固体として得た;HPLC MS(方法G):(面積率)100%;Rt 1.32min;(M+H) 398.2;
例85
3−[2−((シス)−2−アミノ−シクロヘキシルアミノ)−5−メチル−ピリド[4,3−d]ピリミジン−8−イル]−1H−インドール−6−カルボニトリル(「A85」)
85.1 3−(2−メチルスルファニル−5−オキソ−5,6−ジヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−8−イル)−1H−インドール−6−カルボニトリル
マイクロ波容器中で、8−ヨード−2−メチルスルファニル−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン(1000.000mg;3.134mmol;100.00mol%)、1−BOC−6−シアノインドール−3−ボロン酸、ピナコールエステル(1201.976mg;3.134mmol;100.00mol%)およびリン酸三カリウム三水和物(1995.463mg;9.401mmol;300.00mol%)を、テトラヒドロフラン(35.000ml)および水(5.000ml)に懸濁させた。窒素の下で、[2−(2−アミノフェニル)フェニル]−[ジシクロヘキシル−[2−(2,4,6−トリイソプロピルフェニル)フェニル]ホスファニウミル]パラジウムクロリド(246.552mg;0.313mmol;10.00mol%)を加え、マイクロ波中で加熱した(150℃、45min)。窒素の下で、1−BOC−6−シアノインドール−3−ボロン酸、ピナコールエステル(1000.000mg;2.607mmol;83.20mol%)を加え、マイクロ波中で加熱した(150℃、45min)。溶媒を真空中で除去し、残留物をDCMおよび水に溶解し、抽出して、220mg(14%)の表題化合物を黄色固体として得た;HPLC(方法J):(面積率)64.2%;Rt 2.357min.;LC/MS(方法G):Rt 1.766min;(M+H) 334.1。
3−[2−((シス)−2−アミノ−シクロヘキシルアミノ)−5−メチル−ピリド[4,3−d]ピリミジン−8−イル]−1H−インドール−6−カルボニトリル(「A85」)
85.2 3−(5−クロロ−2−メチルスルファニル−ピリド[4,3−d]ピリミジン−8−イル)−1H−インドール−6−カルボニトリル
ホスホリルクロリド(5.000ml;55.435mmol;13084.36mol%)を、3−(2−メチルスルファニル−5−オキソ−5,6−ジヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−8−イル)−1H−インドール−6−カルボニトリル(220.000mg;0.424mmol;100.00mol%)に加えた。懸濁液を、110℃で3h撹拌した。溶媒を真空中で除去し、トルエンを加え、真空中で除去した。残留物を飽和NaHCO3溶液/氷混合物に懸濁させ、濾過して、220mg(110%)の表題化合物を茶色粉末として得た;HPLC(方法J):(面積率)74.3%;Rt 3.014min.;LC/MS(方法G):Rt 2.258min;(M+H) 352。
85.3 3−(5−メチル−2−メチルスルファニル−ピリド[4,3−d]ピリミジン−8−イル)−1H−インドール−6−カルボニトリル
3−(5−クロロ−2−メチルスルファニル−ピリド[4,3−d]ピリミジン−8−イル)−1H−インドール−6−カルボニトリル(220.000mg;0.465mmol;100.00mol%)、トリメチルボロキシン、THFに溶解した50wt%溶液(116.652mg;0.465mmol;100.00mol%)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジメトキシビフェニル(19.664mg;0.046mmol;10.00mol%)およびフッ化セシウム(141.155mg;0.929mmol;200.00mol%)を、マイクロ波容器(2.5ml)中に加えた。1,4−ジオキサン(5.000ml)を加えた。窒素の下で、酢酸パラジウム(II)(10.431mg;0.046mmol;10.00mol%)を加えた。容器をセプタムで閉鎖し、マイクロ波中で加熱した(150℃、45min)。生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、20mgの表題化合物を黄色固体として得た;LC/MS(方法G):Rt 1.622min;(M+H) 332.1。
85.4 3−[2−((シス)−2−アミノ−シクロヘキシルアミノ)−5−メチル−ピリド[4,3−d]ピリミジン−8−イル]−1H−インドール−6−カルボニトリル
シス−1,2−シクロヘキサンジアミン(0.061ml;0.503mmol;1000.00mol%)中の3−(5−メチル−2−メチルスルファニル−ピリド[4,3−d]ピリミジン−8−イル)−1H−インドール−6−カルボニトリル(20.000mg;0.050mmol;100.00mol%)を、100℃で一晩撹拌した。混合物をDMSOに溶解し、分取HPLCによって精製した。所望の画分を合わせ、NaHCO3をpH8に到達するまで加え、ACNを真空によって除去した。水層をDCMで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、蒸発乾固させて、6mgの表題化合物を黄色固体として得た;HPLC(方法J):(面積率)100%;Rt 1.857min.;LC/MS(方法G):Rt 1.438min;(M+H) 398.3;
シス−1,2−シクロヘキサンジアミン(0.061ml;0.503mmol;1000.00mol%)中の3−(5−メチル−2−メチルスルファニル−ピリド[4,3−d]ピリミジン−8−イル)−1H−インドール−6−カルボニトリル(20.000mg;0.050mmol;100.00mol%)を、100℃で一晩撹拌した。混合物をDMSOに溶解し、分取HPLCによって精製した。所望の画分を合わせ、NaHCO3をpH8に到達するまで加え、ACNを真空によって除去した。水層をDCMで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、蒸発乾固させて、6mgの表題化合物を黄色固体として得た;HPLC(方法J):(面積率)100%;Rt 1.857min.;LC/MS(方法G):Rt 1.438min;(M+H) 398.3;
例86
2−((シス)−2−アミノ−シクロヘキシルアミノ)−8−(6−トリフルオロメチル−1H−インドール−3−イル)−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン(「A86」)
86.1 2−メチルスルファニル−8−[1−(トルエン−4−スルホニル)−6−トリフルオロメチル−1H−インドール−3−イル]−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン
8−ヨード−2−メチルスルファニル−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン(1.303g;4.083mmol;95.00mol%)、3−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1−(トルエン−4−スルホニル)−6−トリフルオロメチル−1H−インドール(2.000g;4.298mmol;100.00mol%)およびリン酸三カリウム水和物(3.126g;12.895mmol;300.00mol%)を、1,4−ジオキサン(80.000ml)および水(20.000ml)に懸濁させた。窒素の下で、[2−(2−アミノフェニル)フェニル]−[ジシクロヘキシル−[2−(2,4,6−トリイソプロピルフェニル)フェニル]ホスファニウミル]パラジウムクロリド(0.169g;0.215mmol;5.00mol%)を加え、100℃で2h撹拌し、rtに14h放冷した。ジオキサンを真空中で除去した。水層を水で希釈し、DCMで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、蒸発乾固させて、2g(49%)の表題化合物を黄色固体として得た;LC/MS(方法G):Rt 2.528min;(M+H) 531.2。
2−((シス)−2−アミノ−シクロヘキシルアミノ)−8−(6−トリフルオロメチル−1H−インドール−3−イル)−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン(「A86」)
86.2 2−((シス)−2−アミノ−シクロヘキシルアミノ)−8−[1−(トルエン−4−スルホニル)−6−トリフルオロメチル−1H−インドール−3−イル]−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン
2−メチルスルファニル−8−[1−(トルエン−4−スルホニル)−6−トリフルオロメチル−1H−インドール−3−イル]−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン(200.000mg;0.193mmol;100.00mol%)およびシス−1,2−シクロヘキサンジアミン(0.234ml;1.930mmol;1000.00mol%)を、100℃で14h撹拌した。混合物を水で希釈し、DCMで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、蒸発させて残留物とした。残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、2回目はフラッシュクロマトグラフィー(塩基性アルミナ)によって精製して、28mg(24%)の表題化合物を黄色固体として得た;HPLC(方法J):(面積率)100%;Rt 2.734min.;LC/MS(方法G):Rt 2.165min;(M+H) 597.2。
86.3 2−((シス)−2−アミノ−シクロヘキシルアミノ)−8−(6−トリフルオロメチル−1H−インドール−3−イル)−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン
2−((シス)−2−アミノ−シクロヘキシルアミノ)−8−[1−(トルエン−4−スルホニル)−6−トリフルオロメチル−1H−インドール−3−イル]−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン(28.000mg;0.047mmol;100.00mol%)を、テトラヒドロフラン(3.000ml)およびエタノール(1.000ml)に溶解した。水酸化ナトリウムペレット(37.542mg;0.939mmol;2000.00mol%)を、懸濁液に加えた。溶液をrtで14h撹拌し、溶媒を蒸発させた。残留物をDCMおよび水に溶解させた。有機相を水で抽出し、水相をDCMで抽出した。合わせた有機層を、Na2SO4で乾燥し、濾過し、蒸発乾固させた。残留物を、分取HPLCによって精製した。生成物を含む画分を合わせた。NaHCO3を、pH8に到達するまで加えた。ACNを蒸発させ、水層をDCMで2回抽出した。合わせた有機層を、Na2SO4で乾燥し、濾過し、蒸発させて、黄色固体としての7mg(35%)の表題化合物とした;HPLC(方法J):(面積率)100%;Rt 2.303min.;LC/MS(方法G):Rt 2.573min;(M+H) 443.1。
2−((シス)−2−アミノ−シクロヘキシルアミノ)−8−[1−(トルエン−4−スルホニル)−6−トリフルオロメチル−1H−インドール−3−イル]−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン(28.000mg;0.047mmol;100.00mol%)を、テトラヒドロフラン(3.000ml)およびエタノール(1.000ml)に溶解した。水酸化ナトリウムペレット(37.542mg;0.939mmol;2000.00mol%)を、懸濁液に加えた。溶液をrtで14h撹拌し、溶媒を蒸発させた。残留物をDCMおよび水に溶解させた。有機相を水で抽出し、水相をDCMで抽出した。合わせた有機層を、Na2SO4で乾燥し、濾過し、蒸発乾固させた。残留物を、分取HPLCによって精製した。生成物を含む画分を合わせた。NaHCO3を、pH8に到達するまで加えた。ACNを蒸発させ、水層をDCMで2回抽出した。合わせた有機層を、Na2SO4で乾燥し、濾過し、蒸発させて、黄色固体としての7mg(35%)の表題化合物とした;HPLC(方法J):(面積率)100%;Rt 2.303min.;LC/MS(方法G):Rt 2.573min;(M+H) 443.1。
例87
3−[2−((1R,2S)−2−アミノ−シクロヘキシルアミノ)−5−ジフルオロメチル−ピリド[4,3−d]ピリミジン−8−イル]−1H−インドール−6−カルボニトリル(「A87」)
87.1 5−メチル−2−メチルスルファニル−ピリド[4,3−d]ピリミジン
5−クロロ−2−メチルスルファニル−ピリド[4,3−d]ピリミジン(500.000mg;2.135mmol;100.00mol%)、トリメチルボロキシン、THFに溶解した50wt%溶液(536.130mg;2.135mmol;100.00mol%)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジメトキシビフェニル(90.375mg;0.214mmol;10.00mol%)およびフッ化セシウム(648.745mg;4.271mmol;200.00mol%)を、マイクロ波容器中に一緒に加えた。1,4−ジオキサン(20.000ml)を加えた。窒素の下で、酢酸パラジウム(II)(47.941mg;0.214mmol;10.00mol%)を加えた。容器をセプタムで閉鎖し、マイクロ波によって加熱した(150℃、30min)。反応混合物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、240mg(56%)の表題化合物を黄色固体として得た;HPLC(方法J):(面積率)95.7%;Rt 1.395min.;HPLC MS(方法G):(M+H) 192.1;Rt.94min。
3−[2−((1R,2S)−2−アミノ−シクロヘキシルアミノ)−5−ジフルオロメチル−ピリド[4,3−d]ピリミジン−8−イル]−1H−インドール−6−カルボニトリル(「A87」)
87.2 2−メチルスルファニル−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−カルバルデヒド
5−メチル−2−メチルスルファニル−ピリド[4,3−d]ピリミジン(240.00mg;1.201mmol;1.000eq.)を、1,4−ジオキサン(4.00ml;46.762mmol)に溶解した。酸化セレン(150.57mg;1.357mmol;1.130eq.)を加え、反応混合物を3.5h還流させた。室温に冷却した後に、反応混合物を濾過し、母液を減圧下で蒸発させた(茶色固体)。残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、142mg(58%)の表題化合物をベージュ色固体として得た;LC/MS(方法G):(面積率)100%;Rt 1.121min;(M+H) 206.1。
87.3 5−ジフルオロメチル−2−メチルスルファニル−ピリド[4,3−d]ピリミジン
2−メチルスルファニル−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−カルバルデヒド(142.00mg;0.692mmol;1.000eq.)をジクロロメタン(5.68ml)に溶解し、ジエチルアミノ硫黄三フッ化物(304.71μl;2.076mmol;3.000eq.)を窒素雰囲気下でセプタムを通じて加えた。溶液をrtで14h撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3溶液(80ml)で希釈し、DCMで3回抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、112mg(71%)の表題化合物をベージュ色固体として得た;LC/MS(方法G):(面積率)100%;Rt 1.8min.;(M+H) 228.1。
87.4 5−ジフルオロメチル−8−ヨード−2−メチルスルファニル−ピリド[4,3−d]ピリミジン
5−ジフルオロメチル−2−メチルスルファニル−ピリド[4,3−d]ピリミジン(27.00mg;0.119mmol;0.194eq.)を、N,N−ジメチルホルムアミド(3.00ml;0.039mol)に溶解した。トリフルオロ酢酸(56.55μl;0.734mmol;1.200eq.)およびN−ヨードスクシンイミド(192.67mg;0.856mmol;1.400eq.)を加え、反応混合物を50℃で3日間撹拌した。トリフルオロ酢酸(28.28μl;0.367mmol;0.600eq.)および合成用N−ヨードスクシンイミド(96.33mg;0.428mmol;0.700eq.)を再び加え、それをさらに4日間撹拌した。反応物を水および0.1Nチオ硫酸ナトリウム溶液で処理し、室温に冷却しながら約20分間撹拌した。沈殿物を濾別し、水およびDCMで洗浄した。これによって、197mg(85%)の表題化合物が黄色固体として得られる;LC/MS(方法G):(面積率)93.5%;Rt 2.291min.;(M+H) 354。
87.5 2−クロロ−5−ジフルオロメチル−8−ヨード−ピリド[4,3−d]ピリミジン
5−ジフルオロメチル−8−ヨード−2−メチルスルファニル−ピリド[4,3−d]ピリミジン(197.00mg;0.522mmol;1.000eq.)を、アセトニトリル(10.94ml)に溶解した。0℃に冷却した後、ジクロロメタン(14.26ml)および塩化スルフリル(421.56μl;5.216mmol;10.000eq.)を加え、それをこの温度で3h撹拌した。DCMを蒸発させ、得られた溶液を、次の反応ステップにおいていかなる精製をも伴わずに使用した。収量:178mg(100%)の表題化合物、黄色溶液として;LC/MS(方法G):(面積率)100%;Rt 2.037min.;(M+H) 341.9。
87.6 [(1S,2R)−2−(5−ジフルオロメチル−8−ヨード−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−シクロヘキシル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル
2−クロロ−5−ジフルオロメチル−8−ヨード−ピリド[4,3−d]ピリミジン(178.12mg;0.522mmol;1.000eq.)をアセトニトリル(10ml)に溶解させた溶液に、N−エチルジイソプロピルアミン(975.74μl;5.738mmol;11.000eq.)およびエタノール(347.27μl;5.955mmol)を加え、((1S,2R)−2−アミノ−シクロヘキシル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(117.37mg;0.548mmol;1.050eq.)を加えた。反応混合物をマイクロ波によって120℃で5min加熱した。反応混合物を減圧下で蒸発させた。残留物を水で洗浄し、真空中で乾燥して、233mg(77%)の表題化合物を茶色固体として得た;LC/MS(方法G):(面積率)89.4%;Rt 2.503min.;(M+H) 520.2。
87.7 {(1S,2R)−2−[8−(6−シアノ−1H−インドール−3−イル)−5−ジフルオロメチル−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イルアミノ]−シクロヘキシル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル
[(1S,2R)−2−(5−ジフルオロメチル−8−ヨード−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−シクロヘキシル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(96.00mg;0.185mmol;1.000eq.)、1−BOC−6−シアノインドール−3−ボロン酸ピナコールエステル(81.68mg;0.222mmol;1.200eq.)、酢酸パラジウム(II)(47%Pd)(2.08mg;0.009mmol;0.050eq.)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジメトキシビフェニル(7.59mg;0.018mmol;0.100eq.)および炭酸カリウム(75.31mg;0.545mmol;2.948eq.)を、窒素を懸濁液を通じてパージしながらエチレングリコールジメチルエーテル(1.91ml;18.485mmol;100.000eq.)および水(0.67ml;36.971mmol;200.000eq.)に懸濁させた。懸濁液を、マイクロ波によって150℃で45min加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、65mg(66%)の表題化合物を黄色固体として得た;LC/MS(方法G):(面積率)100%;Rt 2.395min;(M+H) 534.3。
87.8 3−[2−((1R,2S)−2−アミノ−シクロヘキシルアミノ)−5−ジフルオロメチル−ピリド−[4,3−d]ピリミジン−8−イル]−1H−インドール−6−カルボニトリル
{(1S,2R)−2−[8−(6−シアノ−1H−インドール−3−イル)−5−ジフルオロメチル−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イルアミノ]−シクロヘキシル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(65.00mg;0.122mmol;1.000eq.)を、ジクロロメタン(0.95ml;14.876mmol)に懸濁させた。トリフルオロ酢酸(93.85μl;1.218mmol;10.000eq.)を加えた。反応混合物をrtで14h撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3溶液およびDCMで処理し、相を分離した。水層を、DCMでもう1回抽出した。合わせた有機抽出物を、Na2SO4で乾燥し、減圧下で蒸発させて、46mg(87%)の表題化合物を黄色固体として得た;LC/MS(方法G):(面積率)100%;Rt 1.971min.;(M+H) 434.2;
{(1S,2R)−2−[8−(6−シアノ−1H−インドール−3−イル)−5−ジフルオロメチル−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イルアミノ]−シクロヘキシル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(65.00mg;0.122mmol;1.000eq.)を、ジクロロメタン(0.95ml;14.876mmol)に懸濁させた。トリフルオロ酢酸(93.85μl;1.218mmol;10.000eq.)を加えた。反応混合物をrtで14h撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3溶液およびDCMで処理し、相を分離した。水層を、DCMでもう1回抽出した。合わせた有機抽出物を、Na2SO4で乾燥し、減圧下で蒸発させて、46mg(87%)の表題化合物を黄色固体として得た;LC/MS(方法G):(面積率)100%;Rt 1.971min.;(M+H) 434.2;
例88
(1S,2R)−N−[5−メチル−8−(6−トリフルオロメチル−1H−インドール−3−イル)−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル]−シクロヘキサン−1,2−ジアミン(「A88」)
88.1 5−クロロ−2−メチルスルファニル−8−[1−(トルエン−4−スルホニル)−6−トリフルオロメチル−1H−インドール−3−イル]−ピリド[4,3−d]ピリミジン
2−メチルスルファニル−8−[1−(トルエン−4−スルホニル)−6−トリフルオロメチル−1H−インドール−3−イル]−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン(1.970g;1.901mmol;100.00mol%)および塩化ホスホリル(5.000ml;55.435mmol;2915.89mol%)を加えた。懸濁液を110℃で4h撹拌し、次に溶液をrtで14h撹拌した。溶液を蒸発乾固させた。トルエンを加え、真空によって再び除去した。残留物を、飽和NaHCO3溶液/氷混合物に懸濁させた。水相を、DCMで2回抽出した。有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥し、濾過し、蒸発乾固させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、710mg(43%)の表題化合物を黄色固体として得た;HPLC(方法J):(面積率)63.6%;Rt 3.871min.;LC/MS(方法G):Rt 2.887min.;(M+H) 549.1。
(1S,2R)−N−[5−メチル−8−(6−トリフルオロメチル−1H−インドール−3−イル)−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル]−シクロヘキサン−1,2−ジアミン(「A88」)
88.2 5−メチル−2−メチルスルファニル−8−[1−(トルエン−4−スルホニル)−6−トリフルオロメチル−1H−インドール−3−イル]−ピリド[4,3−d]ピリミジン
5−クロロ−2−メチルスルファニル−8−[1−(トルエン−4−スルホニル)−6−トリフルオロメチル−1H−インドール−3−イル]−ピリド[4,3−d]ピリミジン(710.000mg;0.823mmol;100.00mol%)、トリメチルボロキシン、THFに溶解させた50wt%溶液(206.512mg;0.823mmol;100.00mol%)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジメトキシビフェニル(34.812mg;0.082mmol;10.00mol%)およびフッ化セシウム(249.891mg;1.645mmol;200.00mol%)を、一緒にした。1,4−ジオキサン(20.000ml)を加えた。窒素の下で、酢酸パラジウム(II)(18.466mg;0.082mmol;10.00mol%)を加えた。容器をセプタムで閉鎖し、マイクロ波によって加熱した(150℃、45min)。溶媒を真空中で除去し、沈殿物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、384mg(63%)の表題化合物を黄色固体として得た;HPLC(方法J):(面積率)70.9%;Rt 3.234min.;LC/MS(方法G):Rt 2.506min;(M+H) 529。
88.3(シス)−N−{5−メチル−8−[1−(トルエン−4−スルホニル)−6−トリフルオロメチル−1H−インドール−3−イル]−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル}−シクロヘキサン−1,2−ジアミン
5−メチル−2−メチルスルファニル−8−[1−(トルエン−4−スルホニル)−6−トリフルオロメチル−1H−インドール−3−イル]−ピリド[4,3−d]ピリミジン(364.00mg;0.49mmol;1.00eq.)を投入した10mlフラスコ中で、シス−1,2−シクロヘキサンジアミン(0.59ml;4.88mmol;10.00eq.)を加え、100℃で3h撹拌した。反応物をDCMで希釈した。有機層を水で抽出し、水層をDCMで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、溶媒を真空中で除去した。沈殿物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、145mg(50%)の表題化合物を黄色液体として得た;HPLC:(純度)100%;Rt 2.551min.;LC/MS:Rt 1.792min;(M+H) 595.2。
88.4 ((シス)−2−{5−メチル−8−[1−(トルエン−4−スルホニル)−6−トリフルオロメチル−1H−インドール−3−イル]−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イルアミノ}−シクロヘキシル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル
(1R,2S)−N−{5−メチル−8−[1−(トルエン−4−スルホニル)−6−トリフルオロメチル−1H−インドール−3−イル]−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル}−シクロヘキサン−1,2−ジアミン(145.00mg;0.24mmol;1.00eq.)、DMAP(0.06g;0.49mmol;2.00eq.)およびジ−tert−ブチルジカーボネート(0.11g;0.51mmol;2.10eq.)を、テトラヒドロフラン(25.00ml)に溶解させた。反応混合物を、rtによって3日にわたって撹拌した。粗生成物を真空の下で蒸発させ、水/DCMで抽出した。次に、粗生成物をNa2SO4で乾燥し、濾過し、溶媒を真空中で除去した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって2回精製して、44mg(26%)の表題化合物を黄色固体として得た;LC/MS(Chromolith Speed Rod RP18e、50−4.6mm;ACN+0.1% TFA、水+0.1% TFA):(面積率)100%;Rt 2.597min.;(M+H) 695.3。
88.5 鏡像異性体1:(1S,2R)−N−{5−メチル−8−[1−(トルエン−4−スルホニル)−6−トリフルオロメチル−1H−インドール−3−イル]−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル}−シクロヘキサン−1,2−ジアミンおよび鏡像異性体2:(1R,2S)−N−{5−メチル−8−[1−(トルエン−4−スルホニル)−6−トリフルオロメチル−1H−インドール−3−イル]−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル}−シクロヘキサン−1,2−ジアミン
((シス)−2−{5−メチル−8−[1−(トルエン−4−スルホニル)−6−トリフルオロメチル−1H−インドール−3−イル]−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イルアミノ}−シクロヘキシル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(44.000mg;0.063mmol;100.00mol%)を、キラルカラムで両方の鏡像異性体において分離した。
88.5.1 鏡像異性体1は、キラルカラムから最初に溶出し、15mgを得る;HPLC(Chiralpk AD-H;25% IP0.5% DEA):(面積率)100%;Rt 3.23min.絶対配置任意:((1S,2R)−2−{5−メチル−8−[1−(トルエン−4−スルホニル)−6−トリフルオロメチル−1H−インドール−3−イル]−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イルアミノ}−シクロヘキシル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル。
88.5.2 鏡像異性体2:18mg(41%)の表題化合物を得る;HPLC(Chiralpk AD-H;25% IP0.5% DEA):(面積率)100%;Rt 8.57min.絶対配置任意:((1R,2S)−2−{5−メチル−8−[1−(トルエン−4−スルホニル)−6−トリフルオロメチル−1H−インドール−3−イル]−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イルアミノ}−シクロヘキシル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル。
88.6 (1S,2R)−N−{5−メチル−8−[1−(トルエン−4−スルホニル)−6−トリフルオロメチル−1H−インドール−3−イル]−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル}−シクロヘキサン−1,2−ジアミントリフルオロ酢酸塩
例88.5.1からの鏡像異性体1(15.000mg;0.022mmol;100.00mol%)を、ジクロロメタン(1.000ml)およびトリフルオロ酢酸(0.016ml;0.216mmol;1000.00mol%)に溶解した。溶液をrtで5.5h撹拌し、溶媒を真空中で除去して、33mg(216%)の表題化合物を黄色油として得た;HPLC(方法J):(面積率)100%;Rt 2.536min.;LC/MS(方法G):Rt 2.256min;(M+H) 595.3。
88.7 (1S,2R)−N−[5−メチル−8−(6−トリフルオロメチル−1H−インドール−3−イル)−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル]−シクロヘキサン−1,2−ジアミン
例88.6からの(1S,2R)−N−{5−メチル−8−[1−(トルエン−4−スルホニル)−6−トリフルオロメチル−1H−インドール−3−イル]−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル}−シクロヘキサン−1,2−ジアミントリフルオロ酢酸塩(33.000mg;0.047mmol;100.00mol%)を、テトラヒドロフラン(3.000ml)およびエタノール(1.000ml)に溶解させた。次に、水酸化ナトリウムペレット(0.017ml;0.931mmol;2000.00mol%)を加えた。溶液を4h撹拌し、溶媒を真空中で除去した。残留物を、DCMおよび水に溶解した。有機層を水で洗浄し、水層をDCMで洗浄した。合わせた有機層を、Na2SO4で乾燥し、濾過し、蒸発乾固させて、5mgの表題化合物を黄色固体として得た;LC/MS(方法H):Rt 1.473min;(M+H) 441.2。
例88.6からの(1S,2R)−N−{5−メチル−8−[1−(トルエン−4−スルホニル)−6−トリフルオロメチル−1H−インドール−3−イル]−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル}−シクロヘキサン−1,2−ジアミントリフルオロ酢酸塩(33.000mg;0.047mmol;100.00mol%)を、テトラヒドロフラン(3.000ml)およびエタノール(1.000ml)に溶解させた。次に、水酸化ナトリウムペレット(0.017ml;0.931mmol;2000.00mol%)を加えた。溶液を4h撹拌し、溶媒を真空中で除去した。残留物を、DCMおよび水に溶解した。有機層を水で洗浄し、水層をDCMで洗浄した。合わせた有機層を、Na2SO4で乾燥し、濾過し、蒸発乾固させて、5mgの表題化合物を黄色固体として得た;LC/MS(方法H):Rt 1.473min;(M+H) 441.2。
例89
(1R,2S)−N−[5−メチル−8−(6−トリフルオロメチル−1H−インドール−3−イル)−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル]−シクロヘキサン−1,2−ジアミン(「A89」)
89.1 (1R,2S)−N−{5−メチル−8−[1−(トルエン−4−スルホニル)−6−トリフルオロメチル−1H−インドール−3−イル]−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル}−シクロヘキサン−1,2−ジアミントリフルオロ酢酸塩
例88.5.2からの鏡像異性体2(18.000mg;0.026mmol;100.00mol%)を、ジクロロメタン(1.000ml)およびトリフルオロ酢酸(0.020ml;0.259mmol;1000.00mol%)に溶解させた。溶液をrtで5.5h撹拌し、溶媒を真空中で除去して、25mg(131%)の表題化合物を得た;HPLC(方法J):(面積率)96.4%;Rt 2.529min.;LC/MS(方法G):Rt 2.246min;(M+H) 595.3。
(1R,2S)−N−[5−メチル−8−(6−トリフルオロメチル−1H−インドール−3−イル)−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル]−シクロヘキサン−1,2−ジアミン(「A89」)
89.2 (1R,2S)−N−[5−メチル−8−(6−トリフルオロメチル−1H−インドール−3−イル)−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル]−シクロヘキサン−1,2−ジアミン
(1R,2S)−N−{5−メチル−8−[1−(トルエン−4−スルホニル)−6−トリフルオロメチル−1H−インドール−3−イル]−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル}−シクロヘキサン−1,2−ジアミントリフルオロ酢酸塩(25.000mg;0.034mmol;100.00mol%)を、テトラヒドロフラン(3.000ml)およびエタノール(1.000ml)に溶解させた。次に、水酸化ナトリウムペレット(0.013ml;0.680mmol;2000.00mol%)を加えた。溶液をrtで4h撹拌し、溶媒を真空中で除去した。残留物を、DCMおよび水に溶解した。有機層を水で洗浄し、水層をDCMで洗浄した。合わせた有機層を、Na2SO4で乾燥し、濾過し、蒸発乾固させて、4mg(27%)の表題化合物を得た;HPLC(方法J):(面積率)17.5/82.5%;Rt 2.095/2.129min;(二重ピーク/二重ピーク);LC/MS(方法G):Rt 1.39min;(M+H) 441.2。
(1R,2S)−N−{5−メチル−8−[1−(トルエン−4−スルホニル)−6−トリフルオロメチル−1H−インドール−3−イル]−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル}−シクロヘキサン−1,2−ジアミントリフルオロ酢酸塩(25.000mg;0.034mmol;100.00mol%)を、テトラヒドロフラン(3.000ml)およびエタノール(1.000ml)に溶解させた。次に、水酸化ナトリウムペレット(0.013ml;0.680mmol;2000.00mol%)を加えた。溶液をrtで4h撹拌し、溶媒を真空中で除去した。残留物を、DCMおよび水に溶解した。有機層を水で洗浄し、水層をDCMで洗浄した。合わせた有機層を、Na2SO4で乾燥し、濾過し、蒸発乾固させて、4mg(27%)の表題化合物を得た;HPLC(方法J):(面積率)17.5/82.5%;Rt 2.095/2.129min;(二重ピーク/二重ピーク);LC/MS(方法G):Rt 1.39min;(M+H) 441.2。
例90
2−((1S,2R)−2−アミノ−シクロヘキシルアミノ)−8−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン(「A90」)
90.1 8−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチルスルファニル−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン
8−ヨード−2−メチルスルファニル−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン(2.00g;6.27mmol;1.00eq.)、1−メチルピラゾール−4−ボロン酸ピナコールエステル(1.56g;7.52mmol;1.20eq.)、リン酸三カリウム三水和物(3.99g;18.80mmol;3.00eq.)、Xphos Pd-Cl precat(246.55mg;0.31mmol;0.05eq.)、1,4−ジオキサン(80.00ml;935.25mmol;149.23eq.)および水(20.00ml;1109.88mmol;177.09eq.)を合わせ、120℃に4h加熱した。1−メチルピラゾール−4−ボロン酸ピナコールエステル(1.56g;7.52mmol;1.20eq.)を加え、14h加熱した。1−メチルピラゾール−4−ボロン酸ピナコールエステル(1.56g;7.52mmol;1.20eq.)およびXphos Pd-Cl precat(246.55mg;0.31mmol;0.05eq.)を加え、1.5h加熱した。1−メチルピラゾール−4−ボロン酸ピナコールエステル(1.56g;7.52mmol 1.20eq.)およびXphos Pd-Cl precat(246.55mg;0.31mmol;0.05eq.)を加え、1.5h加熱した。酢酸エチルおよび水を加え、濾過した。溶媒を真空中で除去して、粗製の1947mg(114%)の表題化合物を茶色固体として得た;HPLC MS(方法G):Rt 1.61min;(M+H) 274.1。
2−((1S,2R)−2−アミノ−シクロヘキシルアミノ)−8−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン(「A90」)
90.2 2−((1R,2S)−2−アミノ−シクロヘキシルアミノ)−8−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン
8−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチルスルファニル−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン(粗製の例90.1;100.00mg;0.37mmol;1.00eq.)およびシス−1,2−ジアミノシクロヘキサン(222.02μl;1.83mmol;5.00eq.)を、150℃に24h加熱した。冷却した後に、水を混合物に加え、濾過した。残留物は、60mg(45%)の表題化合物を茶色固体として生成する;HPLC MS(方法G):(面積率)94.11%;Rt 1.62min;(M+H) 340.2。
90.3 {(1R,2S)−2−[8−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−オキソ−5,6−ジヒドロ−ピリド−[4,3−d]ピリミジン−2−イルアミノ]−シクロヘキシル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル
2−((1R,2S)−2−アミノ−シクロヘキシルアミノ)−8−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン(例90.2;59.70mg;0.17mmol;1.00eq.)を、テトラヒドロフラン(900.00μl;11.11mmol;67.10eq.)、トリエチルアミン(34.42μl;0.25mmol;1.50eq.)に溶解させ、テトラヒドロフラン(150.00μl;1.85mmol;11.18eq.)中のジ−tert−ブチルジカーボネート(38.96μl;0.18mmol;1.10eq.)を、加えた。混合物を、14h撹拌した。
ジ−tert−ブチルジカーボネート(0.04ml;0.18mmol;1.10eq.)およびトリエチルアミン(0.03ml;0.25mmol;1.50eq.)を加え、反応を14h撹拌した。ジ−tert−ブチルジカーボネート(0.04ml;0.18mmol;1.10eq.)およびトリエチルアミン(0.03ml;0.25mmol;1.50eq.)を、加えた。ジ−tert−ブチルジカーボネート(0.04ml;0.18mmol;1.10eq.)および4−(ジメチルアミノ)ピリジン(DMAP)(5.00mg;0.04mmol;0.25eq.)を、加えた。混合物を、水で2回およびブラインで1回洗浄し、次に硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を真空中で除去して、83mg(114%)の表題化合物を茶色固体として得た。
90.4 2−((1S,2R)−2−アミノ−シクロヘキシルアミノ)−8−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン
{(1R,2S)−2−[8−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−オキソ−5,6−ジヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イルアミノ]−シクロヘキシル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(例90.3;83.10mg;0.19mmol;1.00eq.)、酢酸エチル(10.00ml;102.15mmol;540.24eq.)および塩酸(1N)(1.89ml;1.89mmol;10.00eq.)を、バイアル中に付与し、50℃で2h加熱した。塩酸(1N)(1928.55mg;1.89mmol;10.00eq.)および2mLの酢酸エチルを加え、14h撹拌した。酢酸エチルおよび水を加え、有機層を水で3回洗浄し、次に合わせた水層をアルカリ性pHとし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を蒸発乾固させ、残留物を逆相HPLCによって精製して、5mgの表題化合物を無色固体として得た;HPLC(方法J):(面積率)100%;Rt 2.31min.;LC/MS(方法H):Rt 49min.;(M+H) 340.1。
{(1R,2S)−2−[8−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−オキソ−5,6−ジヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イルアミノ]−シクロヘキシル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(例90.3;83.10mg;0.19mmol;1.00eq.)、酢酸エチル(10.00ml;102.15mmol;540.24eq.)および塩酸(1N)(1.89ml;1.89mmol;10.00eq.)を、バイアル中に付与し、50℃で2h加熱した。塩酸(1N)(1928.55mg;1.89mmol;10.00eq.)および2mLの酢酸エチルを加え、14h撹拌した。酢酸エチルおよび水を加え、有機層を水で3回洗浄し、次に合わせた水層をアルカリ性pHとし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を蒸発乾固させ、残留物を逆相HPLCによって精製して、5mgの表題化合物を無色固体として得た;HPLC(方法J):(面積率)100%;Rt 2.31min.;LC/MS(方法H):Rt 49min.;(M+H) 340.1。
例91
(1R,2S)−N−[5−ジフルオロメチル−8−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−ピリド−[4,3−d]ピリミジン−2−イル]−シクロヘキサン−1,2−ジアミン(「A91」)
91.1 {(1S,2R)−2−[5−ジフルオロメチル−8−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−ピリド−[4,3−d]ピリミジン−2−イルアミノ]−シクロヘキシル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル
[(1S,2R)−2−(5−ジフルオロメチル−8−ヨード−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−シクロヘキシル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(66.00mg;0.086mmol;1.000eq.)、1−メチルピラゾール−4−ボロン酸ピナコールエステル(21.42mg;0.103mmol;1.200eq.)、酢酸パラジウム(II)(47%Pd)(0.96mg;0.004mmol;0.050eq.)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジメトキシビフェニル(3.52mg;0.009mmol;0.100eq.)および炭酸カリウム(34.95mg;0.253mmol;2.948eq.)を加え、エチレングリコールジメチルエーテル(0.89ml;8.578mmol;100.000eq.)および水(0.31ml;17.157mmol;200.000eq.)に懸濁させ、この間窒素を懸濁液を通じてパージした。懸濁液を、マイクロ波中で150℃で45min加熱した。溶媒を真空中で除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、33mg(81%)の表題化合物を得た;LC/MS(方法G):100%;Rt 2.299min.;(M+H) 474.3。
(1R,2S)−N−[5−ジフルオロメチル−8−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−ピリド−[4,3−d]ピリミジン−2−イル]−シクロヘキサン−1,2−ジアミン(「A91」)
91.2 (1R,2S)−N−[5−ジフルオロメチル−8−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル]−シクロヘキサン−1,2−ジアミン
{(1S,2R)−2−[5−ジフルオロメチル−8−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イルアミノ]−シクロヘキシル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(33.00mg;0.070mmol;1.000eq.)を、酢酸エチル(1.57ml)に溶解した。塩酸(1N)(348.45μl;0.348mmol;5.000eq.)を加え、rtで14hおよび50℃で3日間撹拌した。溶媒を真空中で除去して、28mg(99%)の表題化合物をオレンジ色固体として得た;LC/MS(方法G):(面積率)100%;Rt 1.573min.;(M+H) 374.2;
{(1S,2R)−2−[5−ジフルオロメチル−8−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イルアミノ]−シクロヘキシル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(33.00mg;0.070mmol;1.000eq.)を、酢酸エチル(1.57ml)に溶解した。塩酸(1N)(348.45μl;0.348mmol;5.000eq.)を加え、rtで14hおよび50℃で3日間撹拌した。溶媒を真空中で除去して、28mg(99%)の表題化合物をオレンジ色固体として得た;LC/MS(方法G):(面積率)100%;Rt 1.573min.;(M+H) 374.2;
薬学的データ
表1 式Iで表される数種の代表的な化合物のSyk阻害
表1 式Iで表される数種の代表的な化合物のSyk阻害
以下の例は医薬に関する:
例A:注射バイアル
100gの式Iで表される活性材料および5gのリン酸水素二ナトリウムを3lの2回蒸留水に溶解した溶液を、2Nの塩酸を使用してpH6.5に調整し、滅菌ろ過し、注射バイアル中に移し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌条件下で封をする。各々の注射バイアルは、5mgの活性材料を含む。
例A:注射バイアル
100gの式Iで表される活性材料および5gのリン酸水素二ナトリウムを3lの2回蒸留水に溶解した溶液を、2Nの塩酸を使用してpH6.5に調整し、滅菌ろ過し、注射バイアル中に移し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌条件下で封をする。各々の注射バイアルは、5mgの活性材料を含む。
例B:座剤
20gの式Iで表される活性材料と100gの大豆レシチンおよび1400gのココアバターとの混合物を、溶融し、型中に注ぎ入れ、放冷する。各々の座剤は、20mgの活性材料を含む。
20gの式Iで表される活性材料と100gの大豆レシチンおよび1400gのココアバターとの混合物を、溶融し、型中に注ぎ入れ、放冷する。各々の座剤は、20mgの活性材料を含む。
例C:溶液
1gの式Iで表される活性材料、9.38gのNaH2PO4・2H2O、28.48gのNa2HPO4・12H2Oおよび0.1gの塩化ベンザルコニウムから、2回蒸留した940mlの水中に、溶液を調製する。pHを6.8に調整し、溶液を1lにし、放射線により滅菌する。この溶液は、点眼剤の形態で用いることができる。
1gの式Iで表される活性材料、9.38gのNaH2PO4・2H2O、28.48gのNa2HPO4・12H2Oおよび0.1gの塩化ベンザルコニウムから、2回蒸留した940mlの水中に、溶液を調製する。pHを6.8に調整し、溶液を1lにし、放射線により滅菌する。この溶液は、点眼剤の形態で用いることができる。
例D:軟膏
500mgの式Iで表される活性材料を、無菌条件下で、99.5gのワセリンと混合する。
500mgの式Iで表される活性材料を、無菌条件下で、99.5gのワセリンと混合する。
例E:錠剤
式Iで表される1kgの活性材料、4kgのラクトース、1.2kgのジャガイモデンプン、0.2kgのタルクおよび0.1kgのステアリン酸マグネシウムの混合物を、慣用の様式で圧縮して、錠剤を得、各錠剤が10mgの活性材料を含むようにする。
式Iで表される1kgの活性材料、4kgのラクトース、1.2kgのジャガイモデンプン、0.2kgのタルクおよび0.1kgのステアリン酸マグネシウムの混合物を、慣用の様式で圧縮して、錠剤を得、各錠剤が10mgの活性材料を含むようにする。
例F:糖衣錠
錠剤を、例Eに類似させて圧縮し、続いて、慣用の様式で、スクロース、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカントおよび染料の被膜で被覆する。
錠剤を、例Eに類似させて圧縮し、続いて、慣用の様式で、スクロース、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカントおよび染料の被膜で被覆する。
例G:カプセル
式Iで表される2kgの活性材料を、慣用の様式で、硬質ゼラチンカプセル中に導入し、各々のカプセルが20mgの活性材料を含むようにする。
式Iで表される2kgの活性材料を、慣用の様式で、硬質ゼラチンカプセル中に導入し、各々のカプセルが20mgの活性材料を含むようにする。
例H:アンプル
1kgの式Iで表される活性材料を60lの2回蒸留水に溶解した溶液を滅菌ろ過し、アンプル中に移し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌条件下で封をする。各アンプルは、10mgの活性材料を含む。
1kgの式Iで表される活性材料を60lの2回蒸留水に溶解した溶液を滅菌ろ過し、アンプル中に移し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌条件下で封をする。各アンプルは、10mgの活性材料を含む。
Claims (16)
- 式I
Rは、H、OH、AまたはNR4R4’を示し、
R1は、Ar1、Het1、CN、Aまたは−C≡C−Ar1を示し、
R2は、Het2、NR3Cyc、NR3CR3CON(R3)2、NR3[C(R3)2]pCR3(NH2)CH2OAまたはNR3[C(R3)2]pN(R3)2を示し、
Ar1は、フェニルを示し、それは、A、(CH2)nHet3、[C(R3)2]nOR3、[C(R3)2]nN(R3)2、NO2、CN、Hal、COOR3、CON(R3)2、NR3COA、NR3SO2A、SO2N(R3)2および/またはS(O)mAによって単置換、二置換または三置換されており、
Het1は、3,6−ジヒドロ−2H−ピラニル、テトラヒドロピリジニル、1,3−ジヒドロ−ベンズイミダゾリル、ピラゾリル、クロマニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリジニル、6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[5,1−c][1,4]−オキサジニル、1,4−ジヒドロ−ベンゾ[d][1,3]オキサジニル、4H−ベンゾ[1,4]オキサジニル、ベンズイミダゾリル、ピリジル、ピリミジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、フリル、チアゾリル、トリアゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、インダゾリル、1,3−または2,3−ジヒドロ−インドリルを示し、その各々は、非置換であるかまたはA、CN、OH、OA、Hal、SO2NH2、(CH2)nNH2、(CH2)nNHA、(CH2)nNA2および/もしくは=Oによって単置換、二置換、三置換もしくは四置換されており、
Het2は、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、ピラゾリル、インダゾリル、アゼチジニルまたはオクタヒドロ−ベンズイミダゾリルを示し、その各々は、Hal、A、(CH2)nNH2、(CH2)nNHA、(CH2)nNA2、(CH2)nOHおよび/または(CH2)nOAによって単置換、二置換または三置換されており、
Het3は、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、イミダゾイリジニル、ピリジル、ピリミジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、フリル、チアゾリルまたはトリアゾリルを示し、その各々は、非置換であるかまたはAおよび/もしくは=Oによって単置換もしくは二置換されており、
R3は、Hまたは1、2、3もしくは4個のC原子を有するアルキルを示し、
R4、R4’は、各々、互いに独立してHまたはAを示し、
Aは、1〜10個のC原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、ここで1〜7個のH原子は、Fによって置き換えられていてもよく、かつ/またはここで1つもしくは2つの隣接していないCH2基は、Oおよび/もしくはNHによって置き換えられていてもよく、
あるいは
3〜7個のC原子を有する環状アルキルを示し、
Cycは、3〜7個のC原子を有する環状アルキルを示し、それは、非置換であるかまたはNH2、CN、CONH2もしくはOHによって単置換されていてもよく、
mは、0、1または2を示し、
nは、0、1、2、3または4を示し、
pは、1、2、3または4を示す、
で表される化合物、またはそれらの薬学的に許容し得る溶媒和物、塩、鏡像異性体、互変異性体もしくは立体異性体、あるいはすべての比率でのそれらの混合物。 - Ar1がフェニルを示し、それがA、(CH2)nHet3および/またはSO2NH2によって単置換、二置換または三置換されている、
請求項1に記載の化合物、またはそれらの薬学的に許容し得る溶媒和物、塩、鏡像異性体、互変異性体もしくは立体異性体、あるいはすべての比率でのそれらの混合物。 - Het1が3,6−ジヒドロ−2H−ピラニル、テトラヒドロピリジニル、1,3−ジヒドロ−ベンズイミダゾリル、ピラゾリル、クロマニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリジニル、6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[5,1−c][1,4]−オキサジニル、1,4−ジヒドロ−ベンゾ[d][1,3]オキサジニル、4H−ベンゾ[1,4]オキサジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、インダゾリル、1,3−または2,3−ジヒドロ−インドリルを示し、その各々が非置換であるかまたはA、CN、OH、OA、Halおよび/もしくは=Oによって単置換、二置換、三置換もしくは四置換されている、
請求項1もしくは2に記載の化合物、またはそれらの薬学的に許容し得る溶媒和物、塩、鏡像異性体、互変異性体もしくは立体異性体、あるいはすべての比率でのそれらの混合物。 - Het2がピペリジニルまたはオクタヒドロ−ベンズイミダゾリルを示し、その各々がA、(CH2)nOHまたは(CH2)nOAによって単置換されている、
請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物、またはそれらの薬学的に許容し得る溶媒和物、塩、鏡像異性体、互変異性体もしくは立体異性体、あるいはすべての比率でのそれらの混合物。 - RがH、OH、AまたはNR4R4’を示し、
R1がAr1、Het1、CN、Aまたは−C≡C−Ar1を示し、
R2がHet2、NR3Cyc、NR3CR3CON(R3)2、NR3[C(R3)2]pCR3(NH2)CH2OAまたはNR3[C(R3)2]pN(R3)2を示し、
Ar1がフェニルを示し、それがA、(CH2)nHet3および/またはSO2NH2によって単置換、二置換または三置換されており、
Het1が3,6−ジヒドロ−2H−ピラニル、テトラヒドロピリジニル、1,3−ジヒドロ−ベンズイミダゾリル、ピラゾリル、クロマニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリジニル、6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[5,1−c][1,4]−オキサジニル、1,4−ジヒドロ−ベンゾ[d][1,3]オキサジニル、4H−ベンゾ[1,4]オキサジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、インダゾリル、1,3−または2,3−ジヒドロ−インドリルを示し、その各々が非置換であるかまたはA、CN、OH、OA、Halおよび/もしくは=Oによって単置換、二置換、三置換もしくは四置換されており、
Het2がピペリジニルまたはオクタヒドロ−ベンズイミダゾリルを示し、その各々がA、(CH2)nOHまたは(CH2)nOAによって単置換されており、
Het3は、トリアゾリルを示し、
R3がHまたは1、2、3もしくは4個のC原子を有するアルキルを示し、
R4、R4’が各々、互いに独立してHまたはAを示し、
Aが1〜10個のC原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、ここで1〜7個のH原子がFによって置き換えられていてもよく、かつ/またはここで1つもしくは2つの隣接していないCH2基がOおよび/もしくはNHによって置き換えられていてもよく、
あるいは
3〜7個のC原子を有する環状アルキルを示し、
Cycが3〜7個のC原子を有する環状アルキルを示し、それが非置換であるか、またはNH2、CN、CONH2もしくはOHによって単置換されていてもよく、
mが0、1または2を示し、
nが0、1、2、3または4を示し、
pが1、2、3または4を示す、
請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物、またはそれらの薬学的に許容し得る溶媒和物、塩、鏡像異性体、互変異性体もしくは立体異性体、あるいはすべての比率でのそれらの混合物。 - 以下の群
- 請求項1〜6のいずれか一項に記載の式Iで表される化合物またはそれらの薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、鏡像異性体、互変異性体もしくは立体異性体の製造方法であって、
a)式Iで表され、
式中
RはNR4R4’を示し、
R2はNR3Cyc、NR3CR3CON(R3)2、NR3[C(R3)2]pCR3(NH2)CH2OAまたはNR3[C(R3)2]pN(R3)2を示す
化合物の製造のために、
式II
で表される化合物を、
式III
R2−NHR3III
式中、R2およびR3は請求項1において示した意味を有する、
で表される化合物と反応させ、
あるいは
b)式Iで表され、
式中
RはHを示す
化合物の製造のために、
式IV
で表される化合物を、
式V
R1−L V
式中、R1は請求項1において示した意味を有し、
およびLはボロン酸またはボロン酸エステル基を示す、
で表される化合物と、
鈴木タイプのカップリングにおいて反応させ、
かつ/あるいは
式Iで表される塩基または酸をその塩の1種に変換する
ことを特徴とする、前記方法。 - 式Iで表される化合物、ならびに/または、その薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、鏡像異性体、互変異性体もしくは立体異性体、あらゆる比率のそれらの混合物の少なくとも1種、および任意に、薬学的に許容し得る担体、賦形剤またはビヒクルを含む医薬。
- 炎症状態、免疫学的状態、自己免疫状態、アレルギー状態、リウマチ状態、血栓性状態、がん、感染症、神経変性疾患、神経炎症性疾患、心血管病、およびメタボリック状態の処置および/または防止、有効量の請求項1に記載の化合物をそれらを必要とする対象に投与することを含む方法に使用するための、式Iで表される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、鏡像異性体、互変異性体もしくは立体異性体、あるいはあらゆる比率のそれらの混合物。
- がんの処置および/または防止のための使用のための請求項9に記載の化合物であって、
ここで処置するべき癌が固形腫瘍または血液および免疫系の腫瘍である、前記化合物。 - 固形腫瘍が上皮、膀胱、胃、腎臓、頭頸部、食道、子宮頸部、甲状腺、腸、肝臓、脳、前立腺、尿生殖路、リンパ系、胃、喉頭、軟骨肉腫およびユーイング肉腫を含む骨、胚組織腫瘍を含む生殖細胞、および/または肺の腫瘍の群から、単球性白血病、肺腺癌、小細胞肺癌、膵臓癌、神経膠芽腫、神経線維腫、血管肉腫、乳癌および/または悪性黒色腫の群に由来する、請求項10に記載の化合物。
- 関節リウマチ、全身性ループス、喘息、多発性硬化症、骨関節炎、虚血傷害、巨細胞性動脈炎、炎症性腸疾患、糖尿病、嚢胞性線維症、乾癬、シェーグレン症候群および移植器官拒絶の群から選択された疾患の処置および/または防止のための使用のための、請求項9に記載の化合物。
- アルツハイマー病、ダウン症候群、アミロイドーシス−オランダ型を有する遺伝性脳出血、脳アミロイド血管症、クロイツフェルト・ヤコブ病、前頭側頭型認知症、ハンチントン病、パーキンソン病の群から選択された疾患の処置および/または防止のための使用のための、請求項9に記載の化合物。
- リーシュマニア、らい菌、結核菌および/またはマイコバクテリウム・アビウム、リーシュマニア、マラリア原虫、ヒト免疫不全ウィルス、エプスタイン・バーウイルス、単純ヘルペスウイルス、C型肝炎ウイルスを含むマイコバクテリアの群から選択された疾患の処置および/または防止のための使用のための、請求項9に記載の化合物。
- 式Iで表される化合物、ならびに/または、その薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、鏡像異性体、互変異性体および立体異性体、あらゆる比率のそれらの混合物、ならびに少なくとも1種のさらなる医薬活性材料を含む医薬。
- (a)有効量の式Iで表される化合物、ならびに/または、それらの薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、鏡像異性体、互変異性体および立体異性体、あらゆる比率のそれらの混合物
ならびに
(b)有効量のさらなる医薬活性成分
の別箇のパックからなるセット(キット)。
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