CN102083438B - 作为沉默信息调节因子的调节剂的喹啉和相关类似物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了新的沉默信息调节因子‑调节性化合物以及使用方法。该沉默信息调节因子‑调节性化合物可以用增加细胞寿命及治疗和/或预防多种疾病与病症，包括，例如与老化或应激有关的疾病或病症、糖尿病、肥胖、神经变性疾病、心血管疾病、血液凝结病症、炎症、癌症和/或潮红以及会因线粒体活性的增加而受益的疾病或病症。本发明还提供了含有沉默信息调节因子的调节性化合物和另一治疗剂的组合物。

Description

作为沉默信息调节因子的调节剂的喹啉和相关类似物
背景技术
沉默信息调节因子(Silent Information Regulator，SIR)基因家族代表一群存在于范围从古细菌(archaebacteria)至更高级的真核生物的生物体的基因组中的高度保守性基因。编码的SIR蛋白质涉及从基因沉默的调节至DNA修复的各种不同程序。由SIR基因家族成员编码的蛋白质显示：在250氨基酸核心结构域中有高度序列保守。此家族中已相当特征化的基因为酿酒酵母SIR2(S.cerevisiae SIR2)，其涉及沉默含有指定酵母交配型、端粒位置效应及细胞老化的信息的HM基因座。酵母Sir2蛋白质属于组蛋白脱乙酰基酶的家族。于鼠伤寒沙门氏菌(Salmonella typhimurium)中的Sir2同系物(homolog)(CobB)，功能是作为一种NAD(烟酰胺腺嘌呤二核苷酸)-依赖性ADP-核糖基转移酶。
Sir2蛋白为使用NAD作为共底物的第III类脱乙酰基酶。不同于其他脱乙酰基酶，这些中的许多涉及基因沉默，Sir2对第I类及第II类组蛋白脱乙酰基酶抑制剂，例如曲古抑菌素A(trichostatin A，TSA)不具敏感性。
通过Sir2进行的乙酰基-赖氨酸的脱乙酰基化，与NAD水解作用紧密结合，产生烟酰胺与新的乙酰基-ADP核糖化合物。Sir2的NAD-依赖性脱乙酰基酶活性对于将其生物学角色与酵母中的细胞代谢作用结合这一其功能而言是必需的活性。哺乳动物Sir2同系物具有NAD-依赖性组蛋白脱乙酰基酶活性。关于Sir2所介导功能的大部分信息来自在酵母中进行的研究。
生物化学的研究已显示，Sir2可容易地将组蛋白H3与H4的氨基末端尾部脱乙酰基化，导致形成1-O-乙酰基-ADP-核糖与烟酰胺。具有额外SIR2拷贝的菌株显现其rDNA沉默增加且寿命增长30％。最近已显示，秀丽隐杆线虫(C.elegans)SIR2同系物(sir-2.1)及果蝇(D.melanogaster)dSir2基因的额外拷贝会大大延长这些生物体的寿命。这暗示了，针对老化的SIR2-依赖性调节途径，其在演化早期已出现且已经是相当保守的(conserve)。现今，Sir2基因据相信已经演化以增强生物体的健康与抗压性，来增加其度过存活逆境的机会。
在人中有7种Sir2-样基因(SIRT1-SRT7)，它们具有相同的Sir2沉默催化结构域。SIRT1为与Sir2具有最高程度序列相似性的核蛋白。SIRT1通过脱乙酰化作用调节多重细胞靶物，包括肿瘤肿瘤抑制基因p53、细胞信号传导因子NF-κB和FOXO转录因子。
SIRT3为SIRT1的同系物，其在原核生物与真核生物中具保守性。SIRT3蛋白通过位于N-末端的独特结构域靶向至线粒体的嵴(cristae)。SIRT3具有NAD+-依赖性蛋白质脱乙酰基酶活性，且被普遍地(upbiquitously)表达在，特别是，具有代谢活性的组织中。在转移至线粒体时，相信SIRT3被线粒体基质加工肽酶(MPP)裂解成更小的、具活性的形式。
已知热限制(caloric restriction)有70年以上，以增进健康并延长哺乳动物的寿命。酵母(如后生动物)的寿命也通过类似热限制(例如低葡萄糖)的介入来增长。发现缺乏SIR2基因的酵母与蝇类在经热限制时都不再存活，这为SIR2基因介导此类限制热量的饮食有益健康功效提供了证据。而且，降低酵母葡萄糖-响应性cAMP(腺苷3′，5′-单磷酸)-依赖性(PKA)途径活性的突变，会延长野生型细胞的寿命，但在突变型sir2菌株中则不会延长，这证明SIR2似乎是热限制途径的关键下游组分。
发明概述
本发明提供新的沉默信息调节因子(sirtuin)-调节性化合物及其利用方法。
一方面，本发明提供如下所详述的具有结构式(I)、(II)和(III)的沉默信息调节因子(sirtuin)的调节性化合物。
在另一方面，本发明提供使用沉默信息调节因子的调节性化合物的方法，或使用包含沉默信息调节因子的调节性化合物的组合物的方法。在一些实施方案中，增加沉默信息调节蛋白的水平和/或活性的沉默信息调节因子的调节性化合物可用于各种治疗应用，包括例如增加细胞寿命，及治疗和/或预防多种疾病与病症，包括，例如与老化或应激有关的疾病或病症、糖尿病、肥胖、神经变性疾病、化学疗法所诱发的神经病、与缺血性事件(ischemic event)相关的神经病、眼部疾病和/或病症、心血管疾病、血液凝结病症、炎症和/或潮红(flushing)等。增加沉默信息调节蛋白的水平和/或活性的沉默信息调节因子的调节性化合物也可用于治疗受治疗者中会因线粒体 活性的增加而受益的疾病或病症，用于增进肌肉机能，用于增加肌肉ATP水平，或用于治疗或预防与缺氧或缺血相关的肌肉组织损伤。
在其他实施方案中，降低沉默信息调节蛋白的水平和/或活性的沉默信息调节因子的调节性化合物可用于各种治疗应用，包括例如增加细胞对应激的敏感性，增加细胞凋亡，治疗癌症，刺激食欲和/或刺激体重增加等。如下文进一步所述，这些方法包含对有需要的受治疗者给药药用有效量的沉默信息调节因子的调节性化合物。
在一些方面，沉默信息调节因子的调节性化合物可单独使用，或与其他化合物包括其他沉默信息调节因子的调节性化合物，或其他治疗剂组合进行给药。
发明详述
1.定义
用于本文的下列术语及短语应具有于下文所叙述的含义。除非另行定义，所有于本文中所使用的技术与科学术语具有与本领域普通技术人员通常理解的相同的含义。
本文中术语“药物(agent)”用于表示化合物、化合物的混合物、生物大分子(例如核酸、抗体、蛋白质或其部分例如肽)、或从生物材料例如细菌、植物、真菌或动物(特别是哺乳动物)细胞或组织制得的提取物。此类药物的活性可使其适宜用作在受治疗者体内局部地或全身性地起作用的在生物学上、生理学上或药学上是活性物质的“治疗剂”。
术语“生物可利用的”当涉及化合物时为本领域所认知的，且所考虑到的涉及化合物形式或所给药化合物的一部份的量，能够被所给药的受治疗者或患者吸收、混入或以其他方式在生理学上被利用。
“沉默信息调节因子的生物学上具活性的部分”是指具有生物活性，例如脱乙酰基化能力的沉默信息调节蛋白的一部分。沉默信息调节因子的生物学上具活性的部分可包含沉默信息调节因子的核心结构域。具有GenBank登录编号NP_036370的SIRT1的生物学上具活性部分，包括NAD+结合结构域与底物结合结构域，例如，可包括但不限于GenBank登录编号NP_036370的氨基酸62-293，其由GenBank登录编号NM_012238的核苷酸237至932所编码。因此，此区域有时被称作核心结构域。SIRT1的其他生 物学上具活性部分(也有时也被称作核心结构域)包括大致为GenBank登录编号NP_036370的氨基酸261至447，其由GenBank登录编号NM_012238的核苷酸834至1394所编码；大致为GenBank登录编号NP_036370的氨基酸242至493，其由GenBank登录编号NM_012238的核苷酸777至1532所编码；或大致为GenBank登录编号NP_036370的氨基酸254至495，其由GenBank登录编号NM_012238的核苷酸813至1538所编码。
术语“陪伴动物”是指猫与狗。用于本文的术语“狗”是指犬科家族(Canisfamiliaris)的任一成员，其中有许多不同品种。术语“猫”是指猫科动物，包括豢养猫及猫科猫属(family Felidae，genus Felis)的其他成员。
“糖尿病”是指高血糖或酮酸中毒，以及因长期高血糖状态或葡萄糖耐受性减低所引起的慢性、一般性代谢异常。“糖尿病”包含该疾病的I与II型(非胰岛素依赖性糖尿病或NIDDM)形式。糖尿病的危险因素包括下列因素：男子腰围超过40英寸或女子腰围超过35英寸，血压为130/85mmHg或以上，甘油三酸酯高于150mg/dl，空腹血糖大于100mg/dl，或男子中高密度脂蛋白少于40mg/dl或女子中少于50mg/dl。
术语“ED50”为本领域所认知的。在一些实施方案中，ED50是指药物产生其最大响应或功效的50％时的剂量，或者在50％的测试受试者或制剂中产生预定响应的剂量。术语“LD50”为本领域所认知的。在一些实施方案中，LD50是指药物使50％的测试受试者致死的剂量。术语“治疗指数”为本领域所认知的术语，指药物的治疗指数，定义为LD50/ED50。
术语“高胰岛素血症”是指个体血液中胰岛素水平高于正常值的状况。
术语“胰岛素抗性”是指这样的一种状态，其中正常量胰岛素产生相对于在不具有胰岛素抗性的受治疗者中的生物响应而言，为低于正常(subnormal)生物响应的状态。
本文所讨论的“胰岛素抗性病症”是指由胰岛素抗性所造成或引起的任何疾病或病症。实例包括：糖尿病、肥胖症、代谢综合征(syndromes)、胰岛素抗性综合征、综合征X(syndromes X)、胰岛素抗性、高血压、血压过高、高血胆固醇、血脂异常、高脂血症、血脂异常、动脉粥样硬化疾病包括中风、冠状动脉疾病或心肌梗塞、高血糖症、高胰岛素血症和/或高胰岛素原血症(hyperproinsulinemia)、葡萄糖耐受性不良、延迟胰岛素释出、糖尿病并发症包括冠心病、心绞痛、充血性心脏衰竭、中风、痴呆的识别功能、 视网膜病、周围神经病、肾病、肾小球肾炎、肾小球硬化症、肾病变综合征、高血压性肾硬化、一些类型癌症(例如子宫内膜癌、乳腺癌、前列腺癌与结肠癌)、妊娠并发症、雌性生殖健康变差(例如月经不规则、不孕、不规则排卵、多囊卵巢性综合征(PCOS))、脂肪代谢障碍、胆固醇相关病症(例如胆石、胆囊炎与胆石病)、痛风、障碍性睡眠呼吸暂停与呼吸问题、骨关节炎，及预防与治疗骨丢失(bone loss)例如骨质疏松症。
术语“家畜动物”是指经驯化的四足动物，其包括那些为肉类与各类副产品而饲养的动物，例如牛类动物包括牛与其他牛属(genus Bos)的成员，猪类动物包括豢养猪与其他猪属(genus Sus)的成员，羊类动物包括绵羊与其他羊属(genus Ovis)的成员、豢养山羊与其他山羊属(genus Capra)的成员；为特定任务例如用做为负重的兽而饲养的经驯化的四足动物，例如马类动物包括驯养马与其他马科马属(family Equidae，genus Equus)的成员。
术语“哺乳动物”为本领域已知的，且例举性哺乳动物包括人类、灵长类、家畜动物(包括牛类、猪类等)、陪伴动物(例如犬类、猫类等)及啮齿类(例如小鼠与大鼠)。
“肥胖的”个体或承受肥胖之苦的个体，一般指具有的体重指数(BMI)为至少25或以上的个体。肥胖可能或不可能与胰岛素抗性相关。
术语“经肠道外给药”及“经肠道外进行给药”为本领域所认知的，且指除了肠内与局部给药以外的给药型式，一般经由注射，且包括但不限定于：静脉内、肌肉内、动脉内、鞘内、囊内、眼眶内、心内、真皮内、腹膜内、经气管、皮下、表皮下、关节内、囊下、蛛网膜下、脊柱内与胸骨内注射及输注(infusion)给药。
“患者”、“受治疗者”、“个体”或“宿主”是指人类或非人类动物。
术语“药学上可接受的载体”为本领域所认知的，且是指携带或运送任何主体组合物或其组分的药学上可接受的材料、组合物或载体，例如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或包封物料。各种载体就其可与主体组合物或其组分相容的意义而言必须为“可接受的”，且对患者是无害的。可用作药学上可接受载体的材料的一些实例包括：(1)糖类，例如乳糖、葡萄糖与蔗糖；(2)淀粉，例如玉米淀粉与马铃薯淀粉；(3)纤维素与其衍生物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和纤维素醋酸酯；(4)成粉末的西黄耆胶；(5)麦芽；(6)明胶；(7)滑石；(8)赋形剂，例如可可脂与栓剂蜡；(9)油类，例 如花生油、蓖麻油、葵花油、芝麻油、橄榄油、玉米油与大豆油；(10)二醇类，例如丙二醇；(11)多元醇类，例如甘油、山梨糖醇、甘露糖醇与聚乙二醇；(12)酯类，例如油酸乙酯与月桂酸乙酯；(13)琼脂；(14)缓冲剂，例如氢氧化镁与氢氧化铝；(15)藻酸；(16)无热原水；(17)等渗盐水(isotonic saline)；(18)林格氏溶液；(19)乙醇；(20)磷酸盐缓冲溶液；及(21)其他用于医药制剂的无毒性可相容物质。
术语“预防性”或“治疗性”治疗为本领域所认知的，且指将药物给药至宿主。如果在临床显现不希望病症(例如，宿主动物的疾病或其他不希望状态)之前进行给药，则该治疗为预防性，即其保护宿主不会发展成该不希望病症，而如果在临床显现不希望病症之后进行给药，则该治疗为治疗性的(即意在减少、改善或维持现有的不希望病症或由其产生的副作用)。
术语“无热原(pyrogen-free)”在关于组合物时，是指不含有热原的组合物，而其含量会在已给药该组合物的受治疗者中导致有害作用(例如，刺激、发热、炎症、腹泻、呼吸性窘迫、内毒素性休克等)。例如，该术语意欲包括不含(或基本上不含)诸如脂多糖(LPS)等内毒素的组合物。
细胞的“复制寿命”是指由单个“母细胞”所产生的许多子细胞。另一方面，“实足年龄”或“实足寿命”是指一群不分裂的细胞当被除去养分时仍保持存活的时间长度。“增加细胞寿命”或“延长细胞寿命”当应用于细胞或生物体时，是指增加由一个细胞所产生的许多子细胞；增加细胞或生物体对抗应激及对抗损伤，例如对DNA、蛋白质的应激和损伤的能力；和/或增加细胞或生物体可于特别条件例如应激(如热休克、渗透压力、高能量照射、化学诱导的应激、DNA损伤、不适当的盐水平、不适当的氮水平或不充足的营养物水平)下存活和生存的状态达较长时间的能力。使用本文中所述的方法，寿命可增加至少约20％、30％、40％、50％、60％，或20％至70％、30％至60％、40％至60％或以上。
“沉默信息调节因子的活化化合物”是指使沉默信息调节蛋白水平增加，和/或增加沉默信息调节蛋白的至少一种活性的化合物。在例举性的实施方案中，沉默信息调节因子的活化化合物可使沉默信息调节蛋白的至少一种生物活性增加至少约10％、25％、50％、75％、100％或以上。沉默信息调节蛋白的例举性生物活性包括(例如)组蛋白与p53的脱乙酰基化；延长寿命；增加基因组的稳定性；沉默转录作用；及调控母细胞与子细胞间的经氧化 蛋白质的分离。
“沉默信息调节蛋白”是指沉默信息调节因子的脱乙酰基酶蛋白家族(或优选指sir2家族)的成员，其包括酵母Sir2(GenBank登录编号P53685)、秀丽隐杆线虫Sir-2.1(GenBank登录编号NP_501912)及人类SIRT1(GenBank登录编号NM_012238与NP_036370(或AF083106))与SIRT2(GenBank登录编号NM_012237、NM_030593、NP_036369、NP_085096与AF083107)蛋白质。其他家族成员包括四种称作“HST基因”(Sir2的同系物)的额外酵母Sir2类基因HST1、HST2、HST3与HST4，及五种其他人类同系物hSIRT3、hSIRT4、hSIRT5、hSIRT6与hSIRT7(Brachmann等人(1995)Genes Dev.9：2888及Frye等人(1999)BBRC 260：273)。优选的沉默信息调节因子是那些和SIRT2相比，与SIRT1，即hSIRT1和/或Sir2共有更多相似性的沉默信息调节因子，例如那些具有至少一部分存在于SIRT1中而不存在于SIRT2中的，例如SIRT3所具有的N-末端序列的成员。
“SIRT1蛋白”是指沉默信息调节因子的脱乙酰基酶的Sir2家族的成员。在一个实施方案中，SIRT1蛋白质包括酵母Sir2(GenBank登录编号P53685)、秀丽隐杆线虫Sir-2.1(GenBank登录编号NP_501912)、人类SIRT1(GenBank登录编号NM_012238或NP_036370(或AF083106))与人类SIRT2(GenBank登录编号NM_012237、NM_030593、NP_036369、NP_085096或AF083107)蛋白质，及其等同物与片段。在另一个实施方案中，SIRT1蛋白质包括多肽，其包含由或基本上由列示于GenBank登录编号NP_036370、NP_501912、NP_085096、NP_036369或P53685中的氨基酸序列所组成的序列。SIRT1蛋白质包括含有下列氨基酸序列的全部或一部分的多肽及其功能性片段：列示于GenBank登录编号NP_036370、NP_501912、NP_085096、NP_036369或P53685中的氨基酸序列；列示于GenBank登录编号NP_036370、NP_501912、NP_085096、NP_036369或P53685中的具有1至约2、3、5、7、10、15、20、30、50、75或更多保守性氨基酸取代的氨基酸序列；与GenBank登录编号NP_036370、NP_501912、NP_085096、NP_036369或P53685至少60％、70％、80％、90％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列。本发明的多肽也包括GenBank登录编号NP_036370、NP_501912、NP_085096、NP_036369或P53685的同源物(直向同源物(orthologs)与侧向同源物(paralogs))、变体或片段。
“SIRT3蛋白”是指沉默信息调节因子的脱乙酰基酶蛋白家族的成员，和/或指SIRT1蛋白质的同系物。在一个实施方案中，SIRT3蛋白质包括人类SIRT3(GenBank登录编号AAH01042、NP_036371或NP_001017524)与小鼠SIRT3(GenBank登录编号NP_071878)蛋白质，及其等同物与片段。在另一个实施方案中，SIRT3蛋白质包括多肽，其包含由或基本上由列示于GenBank登录编号AAH01042、NP_036371、NP_001017524或NP_071878中的氨基酸序列所组成的序列。SIRT3蛋白质包括含有下列氨基酸序列的全部或一部分的多肽及其功能性片段：列示于GenBank登录编号AAH01042、NP_036371、NP_001017524或NP_071878中的氨基酸序列；列示于GenBank登录编号AAH01042、NP_036371、NP_001017524或NP_071878中的具有1至约2、3、5、7、10、15、20、30、50、75或更多保守性氨基酸取代的氨基酸序列；与GenBank登录编号AAH01042、NP_036371、NP_001017524或NP_071878至少60％、70％、80％、90％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列。本发明的多肽也包括GenBank登录编号AAH01042、NP_036371、NP_001017524或NP_071878的同源物(直向同源物与侧向同源物)、变体或片段。在另一个实施方案中，SIRT3蛋白质包括以线粒体基质加工肽酶(MPP)和/或线粒体中间体肽酶(MIP)裂解而产生的SIRT3蛋白质片段。
术语“全身性给药”、“全身地给药”、“周围性给药”及“周围地给药”为本领域所认知的，且指主体组合物、治疗剂或其他物质的除了直接进入中枢神经系统以外的给药方式，以使其能进入患者的全身，而因此进行代谢作用及其他类似过程。
术语“治疗剂”为本领域所认知的，且是指任何其为生物学上、生理上或药理学上具活性的、可于受治疗者内局部或全身性起作用的化学部分(moiety)。该术语也是指任何欲用于诊断、治愈、减轻、治疗或预防疾病的物质，或用于增进动物或人体的希望的身体或精神发展和/或状况的物质。
术语“治疗功效”为本领域所认知的，且指动物(特别是哺乳动物，且更特别地为人类)中由药理学上具活性的物质产生的局部或全身性功效。短语“治疗上有效量”是指，使物质能以可应用至任何治疗的合理利益/风险比下，产生某种所希望的局部或全身功效的量。此类物质的治疗上有效量将随欲受治疗的受治疗者与疾病状况、受治疗者的体重与年龄、疾病状况的严重 度、给药方式等而有所变化，其可由本领域技术人员决定。例如，本文所述的一些组合物可以在可应用至此类治疗的合理利益/风险比下产生所希望功效的足够量来进行给药。
“治疗”病症或疾病是指治愈以及改善该病症或疾病的至少一种症状。
术语“视力损伤”是指视力减弱，其在进行治疗(例如手术)时往往仅部份可逆或不可逆。特别严重的视力损伤称为“盲”或“视觉丧失”，其是指视力完全丧失、视力变差于20/200以致无法经由矫正镜片改善，或视野小于20度直径(10度半径)。
2.沉默信息调节因子的调节剂
在一个方面，本发明提供用于治疗和/或预防种类繁多的疾病与病症的新颖沉默信息调节因子的调节性化合物，上述疾病与病症包括，例如与老化或应激有关的疾病或病症、糖尿病、肥胖症、神经变性性疾病、眼部疾病与病症、心血管疾病、血液凝固病症、炎症、癌症和/或潮红等。增加沉默信息调节蛋白的水平和/或活性的沉默信息调节因子的调节性化合物也可用于治疗受治疗者中因增加线粒体活性而受益的疾病或病症，用于增进肌肉机能，用于增加肌肉ATP水平，或用于治疗或预防与缺氧或缺血相关的肌肉组织损伤。本文中所公开的其他化合物可适用于药物组合物，和/或一种或多种本文中所公开的方法。
在一个实施方案中，本发明的沉默信息调节因子-调节性化合物由结构式(I)或其盐表示：
其中：
各Z1、Z2、Z3和Z4独立地选自N和CR，其中R选自氢、卤素、-OH、-C≡N、氟-取代的C1-C2烷基、-O-氟-取代的(C1-C2)烷基、-S-氟-取代的(C1-C2)烷基，C1-C4烷基、-O-(C1-C4)烷基、-S-(C1-C4)烷基和C3-C7环烷基；
Y选自N和CR3，其中R3选自氢、卤素、-(C1-C4)烷基、-O-(C1-C4)烷基和-O-氟-取代的(C1-C2)烷基；
Z1、Z2、Z3、Z4和Y中的不超过两个为N；
X选自 和 其中
表示X与R1连接，和
R5和R6独立地选自氢、C1-C3烷基、CF3和(C1-C2烷基)-CF3；
R1选自碳环和杂环，其中R1任选被一个或两个独立选自下列的取代基所取代：卤素，-C≡N，C1-C3烷基，C3-C7环烷基，-O-R4，-S-R4，-氟-取代的(C1-C2)烷基，-NH-CH2-CH(OH)-CH2OH，-O-CH2-CH(OH)-CH2OH，-(C1-C2烷基)-N(R4)(R4)，-N(R4)(R4)，-O-(C1-C2烷基)-N(R4)(R4)，-(C1-C2烷基)-O-(C1-C2烷基)-N(R4)(R4)，-C(O)-N(R4)(R4)和-(C1-C2烷基)-C(O)-N(R4)(R4)，并且当R1为苯基时，R1也任选被3，4-亚甲基二氧基、氟-取代的3，4-亚甲基二氧基、3，4-亚乙基二氧基或氟-取代的3，4-亚乙基二氧基所取代，其中
各R4独立地选自氢和-C1-C4烷基；或
两个R4与它们所连接的氮原子一起形成4-至8-元饱和杂环，其任选包含另一个选自N、S、S(＝O)、S(＝O)2和O的杂原子，其中所述烷基任选被一个或多个-OH、氟、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2、-NH(CH2CH2OCH3)或-N(CH2CH2OCH3)2所取代，并且所述饱和杂环任选在单个碳原子上被-OH、-C1-C4烷基、氟、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2、-NH(CH2CH2OCH3)或-N(CH2CH2OCH3)2所取代；或
X和R1一起形成环A：
或环B：
其中各Z5、Z6、Z7、Z8和Z9独立地选自CR7和N，其中环B的Z5、Z6、Z7、Z8和Z9中不超过一个为N；
各R7独立地选自氢，卤素，C1-C4烷基，-O-(C1-C3)烷基，-O-CF3，C3-C7环烷基，苯基和杂环基，其中所述苯基或杂环基任选被一个选自下列的取代基所取代：卤素，C1-C3烷基，-O-(C1-C3)烷基，-S-(C1-C3)烷基，氟-取代的C1-C2烷基，-O-氟-取代的(C1-C2)烷基和-S-氟-取代的(C1-C2)烷基；和
R2选自通过碳环原子连接至所述化合物其余部分的碳环和杂环，其中R2任选被一个或两个独立选自下列的取代基所取代：卤素，-C≡N，C1-C3烷基，C3-C7环烷基，氟-取代的C1-C2烷基，-O-R4，-S-R4，-NH-CH2-CH(OH)-CH2OH，-O-CH2-CH(OH)-CH2OH，-(C1-C2烷基)-N(R4)(R4)，-N(R4)(R4)，-O-(C1-C2烷基)-N(R4)(R4)，-(C1-C2烷基)-O-(C1-C2烷基)-N(R4)(R4)，-C(O)-N(R4)(R4)，-(C1-C2烷基)-C(O)-N(R4)(R4)，-O-苯基，苯基和第二杂环，当R2为苯基时，R2还任选地被3，4-亚甲基二氧基、氟-取代的3，4-亚甲基二氧基、3，4-亚乙基二氧基或氟-取代的3，4-亚乙基二氧基所取代，其中R2的任何苯基或第二杂环取代基任选被下列取代基所取代：卤素；-C≡N；C1-C3烷基，氟-取代的C1-C2烷基，-O-氟-取代的(C1-C2)烷基，-O-(C1-C3)烷基，-S-(C1-C3)烷基，-S-氟-取代的(C1-C2)烷基，-NH-(C1-C3)烷基和-N-(C1-C3)2烷基；
其中，所述化合物不是：
在一些实施方案中，X选自 其中表示X与R1连接，R5和R6独立地选自氢、C1-C3烷基、CF3和(C1-C2烷基)-CF3。
在一些实施方案中，R2选自通过碳环原子连接至所述化合物其余部分的碳环和单环杂环，其中R2任选被一个或两个独立选自下列的取代基所取代：卤素，-C≡N，C1-C3烷基，C3-C7环烷基，氟-取代的C1-C2烷基，-O-R4，-S-R4，-NH-CH2-CH(OH)-CH2OH，-O-CH2-CH(OH)-CH2OH，-(C1-C2烷基)-N(R4)(R4)，-N(R4)(R4)，-O-(C1-C2烷基)-N(R4)(R4)，-(C1-C2烷基)-O-(C1-C2烷基)-N(R4)(R4)，-C(O)-N(R4)(R4)，-(C1-C2烷基)-C(O)-N(R4)(R4)，-O-苯基，苯基和第二杂环，当R2为苯基时，R2也任选被3，4-亚甲基二氧基、氟-取代的3，4-亚甲基二氧基、3，4-亚乙基二氧基或氟-取代的3，4-亚乙基二氧基所取代，其中R2的任何苯基或第二杂环取代基任选被下列取代基所取代：卤素；-C≡N；C1-C3烷基，氟-取代的C1-C2烷基，-O-氟-取代的(C1-C2)烷基，-O-(C1-C3)烷基，-S-(C1-C3)烷基，-S-氟-取代的(C1-C2)烷基，-NH-(C1-C3)烷基和-N-(C1-C3)2烷基。在一些实施方案中，R2具有这些基团(value)中的一种，X具有上文段落中所述基团的一种。
在一些实施方案中，式(I)化合物由下列中结构式的任一种表示：
在一些实施方案中，式(I)化合物由下列结构式表示：
在一些实施方案中，式(I)化合物由以下结构式表示
在一些实施方案中，X选自 和 在一些实施方案中，X选自在一些实施方案中，X为
在一些实施方案中，X和R1一起形成环A。在示例性实施方案中，环A选自取代的或未经取代的环，如吡咯、吡唑、三唑和四唑。在一些实施方案中，X和R1一起形成环B。在示例性实施方案中，环B选自取代的或未经取代的环，如吲哚、吲唑和氮杂吲哚。
在一些实施方案中，R1选自包含一个或多个选自N、O和S的杂原子 的杂环。在具体的实施方案中，R1选自包含一个或两个氮的杂环。在具体的实施方案中，R1选自包含最多三个选自S和N的杂原子的杂环。在其它实施方案中，R1选自包含最多三个选自O和N的杂原子的杂环。在其它实施方案中，R1选自：
在一些实施方案中，R1选自：
在一些实施方案中，R2选自芳基和杂芳基。在一些这样的实施方案中，
R2选自：
在具体的实施方案中，关于R2与化合物其余部分的连接，R2为间位取代的，其中R2任选如上所述地进一步取代。在一些实施方案中，R2选自：
在一些实施方案中，本发明的化合物由结构式(II)表示：
其中：
X选自 和
R1选自碳环和杂环，其中R1任选被一个或两个独立选自下列的取代基所取代：卤素，-C≡N，C1-C3烷基，C3-C7环烷基，氟-取代的C1-C2烷基，-O-R4，-S-R4，-NH-CH2-CH(OH)-CH2OH，-O-CH2-CH(OH)-CH2OH，-(C1-C2烷基)-N(R4)(R4)，-N(R4)(R4)，-O-(C1-C2烷基)-N(R4)(R4)，-(C1-C2烷基)-O-(C1-C2烷基)-N(R4)(R4)，-C(O)-N(R4)(R4)和-(C1-C2烷基)-C(O)-N(R4)(R4)，当R1为苯基时，R1也任选被下列取代基所取代：3，4-亚甲基二氧基，氟-取代的3，4-亚甲基二氧基，3，4-亚乙基二氧基或氟-取代的3，4-亚乙基二氧基，其中
各R4独立地选自氢和-C1-C4烷基；或
两个R4与它们所连接的氮原子一起形成4-至8-元饱和杂环，其任选包含选自N、S、S(＝O)、S(＝O)2和O的另一个杂原子，其中所述烷基任选被下列取代基所取代：一个或多个-OH，氟，-NH2，-NH(C1-C4烷基)，-N(C1-C4烷基)2，-NH(CH2CH2OCH3)或-N(CH2CH2OCH3)2，所述饱和杂环任选在单个碳原子上被下列取代：-OH，-C1-C4烷基，氟，-NH2，-NH(C1-C4烷基)，-N(C1-C4烷基)2，-NH(CH2CH2OCH3)或-N(CH2CH2OCH3)2；和
R2为苯基，其任选被下列取代基所取代：卤素，-C≡N，C1-C3烷基，C3-C7环烷基，氟-取代的C1-C2烷基，-O-R4，-S-R4，-NH-CH2-CH(OH)-CH2OH，-O-CH2-CH(OH)-CH2OH，-(C1-C2烷基)-N(R4)(R4)，-N(R4)(R4)，-O-(C1-C2烷基)-N(R4)(R4)，-(C1-C2烷基)-O-(C1-C2烷基)-N(R4)(R4)，-C(O)-N(R4)(R4)，-(C1-C2烷基)-C(O)-N(R4)(R4)，-O-苯基，苯基和第二杂环，当R2为苯基时，R2也任选被下列取代基所取代：3，4-亚甲基二氧基，氟-取代的3，4-亚甲基二氧基，3，4-亚乙基二氧基或氟-取代的3，4-亚乙基二氧基，其中R2的任何苯基或第二杂环取代基任选被下列取代基所取代：卤素；-C≡N；C1-C3烷基，氟 -取代的C1-C2烷基，-O-氟-取代的(C1-C2)烷基，-O-(C1-C3)烷基，-S-(C1-C3)烷基，-S-氟-取代的(C1-C2)烷基，-NH-(C1-C3)烷基和-N-(C1-C3)2烷基。
在另一实施方案中，本发明提供了由结构式III表示的化合物或其盐：
其中：
各Z11，Z12，Z13和Z14独立地选自N和CR，其中R选自氢，卤素，-OH，-C≡N，氟-取代的C1-C2烷基，-O-(氟-取代的C1-C2烷基)，-S-(氟-取代的C1-C2烷基)，C1-C4烷基，-(C1-C2烷基)-N(R14)(R14)，-O-CH2CH(OH)CH2OH，-O-(C1-C4)烷基，-O-(C1-C3)烷基-N(R14)(R14)，-N(R14)(R14)，-S-(C1-C4)烷基和C3-C7环烷基；
Y选自N和CR13，其中R13选自氢，卤素，-C1-C4烷基，-O-(C1-C4烷基)和-O-(氟-取代的C1-C2烷基)；
Z11、Z12、Z13、Z14和Y中不超过两个为N；
X选自 和其中
表示其中X与R11连接，和：
R15和R16独立地选自氢、C1-C4烷基、CF3和-(C1-C4烷基)-CF3；
R11选自碳环和杂环，其中R11任选被一个或两个独立选自下列的取代 基所取代：卤素，-C≡N，C1-C4烷基，C3-C7环烷基，氟-取代的C1-C4烷基，＝O，-O-R14，-S-R14，-(C1-C4烷基)-N(R14)(R14)，-N(R14)(R14)，-O-(C2-C4烷基)-N(R14)(R14)，-C(O)-N(R14)(R14)，-C(O)-O-R14和-(C1-C4烷基)-C(O)-N(R14)(R14)，当R11为苯基时，R11也任选被下列取代基所取代：3，4-亚甲基二氧基，氟-取代的3，4-亚甲基二氧基，3，4-亚乙基二氧基，氟-取代的3，4-亚乙基二氧基，O-(饱和杂环)，氟-取代的-O-(饱和杂环)和C1-C4烷基-取代的O-(饱和杂环)，其中
各R14独立地选自氢和-C1-C4烷基；或
两个R14与它们所连接的氮原子一起形成4-至8-元饱和杂环，其任选包含选自N、S、S(＝O)、S(＝O)2和O的另一个杂原子，其中：
当R14为烷基时，所述烷基任选被一个或多个下列取代基所取代：-OH，-O-(C1-C4烷基)，氟，-NH2，-NH(C1-C4烷基)，-N(C1-C4烷基)2，-NH(CH2CH2OCH3)或-N(CH2CH2OCH3)2和
当两个R14与它们所连接的氮原子一起形成4-至8-元饱和杂环时，所述饱和杂环任选在碳原子上被下列取代基所取代：-OH，-C1-C4烷基，氟，-NH2，-NH(C1-C4烷基)，-N(C1-C4烷基)2，-NH(CH2CH2OCH3)，或-N(CH2CH2OCH3)2；并任选在合适的氮原子处被下列取代基所取代：-C1-C4烷基，氟-取代的C1-C4烷基或-(CH2)2-O-CH3；和
R12选自通过碳环原子连接至所述化合物其余部分的碳环和杂环，其中R12任选被一个或两个独立选自下列的取代基所取代：卤素，-C≡N，C1-C4烷基，C3-C7环烷基，氟-取代的C1-C2烷基，-O-R14，-S-R14，-S(O)-R14，-S(O)2-R14，-(C1-C4烷基)-N(R14)(R14)，-N(R14)(R14)，-O-(C2-C4烷基)-N(R14)(R14)，-C(O)-N(R14)(R14)，-(C1-C4烷基)-C(O)-N(R14)(R14)，-O-苯基，苯基和第二杂环，当R12为苯基时，R12也任选被下列取代基所取代：3，4-亚甲基二氧基，氟-取代的3，4-亚甲基二氧基，3，4-亚乙基二氧基，氟-取代的3，4-亚乙基二氧基或-O-(饱和杂环)，其中R12的任何苯基、饱和杂环或第二杂环取代基任选被下列取代基所取代：卤素；-C≡N；C1-C4烷基，氟-取代的C1-C2烷基，-O-(氟-取代的C1-C2烷基)，-O-(C1-C4烷基)，-S-(C1-C4烷基)，-S-(氟-取代的C1-C2烷基)，-NH-(C1-C4烷基)和-N-(C1-C4烷基)2，
其中：
当Z11和Z13为N时，Z12为C-N(R14)(R14)，R11为苯基、吡啶基或噻吩 基，R12为被至少一个卤素或-OR14取代的苯基，X不为 和其中，所述化合物不是：
在式III的一些实施方案中：
X选自 和 和
R12选自通过碳环原子连接至化合物其余部分的碳环和单环杂环，其中R12任选被一个或两个独立选自下列的取代基所取代：卤素，-C≡N，C1-C4烷基，C3-C7环烷基，氟-取代的C1-C2烷基，-O-R14，-S-R14，-S(O)-R14，-S(O)2-R14，-(C1-C4烷基)-N(R14)(R14)，-N(R14)(R14)，-O-(C2-C4烷基)-N(R14)(R14)， -C(O)-N(R14)(R14)，-(C1-C4烷基)-C(O)-N(R14)(R14)，-O-苯基，苯基和第二杂环，当R12为苯基时，R12也任选被下列取代基所取代：3，4-亚甲基二氧基，氟-取代的3，4-亚甲基二氧基，3，4-亚乙基二氧基，氟-取代的3，4-亚乙基二氧基，或-O-(饱和杂环)，其中R12的任何苯基、饱和杂环或第二杂环取代基任选被下列取代基所取代：卤素；-C≡N；C1-C4烷基，氟-取代的C1-C2烷基，-O-(氟-取代的C1-C2烷基)，-O-(C1-C4烷基)，-S-(C1-C4烷基)，-S-(氟-取代的C1-C2烷基)，-NH-(C1-C4烷基)和-N-(C1-C4烷基)2，
在这个实施方案的更具体的方面，X选自 或
在式III的另一个实施方案中：
X为 以及，下面两种情况中任何一种：
(i)Z11、Z12、Z13、Z14或Y中至少一个为N；或
(ii)R11或R12中至少一个为任选取代的杂环基或任选取代的饱和碳环基。
在式III的另一个实施方案中，R12选自芳基和杂芳基。在该实施方案的一个方面中，R12选自：
其中R12任选进一步被取代。
在式III的另一个实施方案中，R11选自：
其中R1任选进一步被取代。
在式III的一些实施方案中，所述化合物由选自下列的结构式表示：
在该实施方案的另一个具体方面中，该化合物由选自IIIa、IIIi、IIIj、IIIk或IIIl的结构式表示。在该实施方案的另一个具体的方面中，该化合物由结构式IIIa表示。
在式III的一个具体实施方案中，该化合物由结构式IV或其盐表示：
其中：
X选自 或
R11选自：
其中R1任选进一步被取代；和
R12选自苯基和吡啶基，其中R12任选被一个或两个独立选自下列的取代基所取代：卤素，C1-C4烷基，氟-取代的C1-C2烷基，-O-R14，-S(O)2-R14，-(C1-C4烷基)-N(R14)(R14)和-N(R14)(R14)，当R12为苯基时，R12也任选被下列取代基所取代：3，4-亚甲基二氧基或O-(饱和杂环)。
本发明化合物，包括本发明新化合物，也可以用于本文记载的方法中。
本文所述的化合物及其盐也包括它们相应的水合物(如半水合物、一水合物、二水合物、三水合物、四水合物)和溶剂合物。用于制备溶剂合物和水合物的合适溶剂通常可以由本领域技术人员进行选择。
所述化合物及其盐可以无定形或晶体(包括共结晶和多晶型)形式存在。
本发明的沉默信息调节因子的调节性化合物有利地调节沉默信息调节蛋白的水平和/或活性，特别是沉默信息调节蛋白的脱乙酰基酶活性。
独立地或除了前述性质以外，本发明的一些沉默信息调节因子的调节性化合物在该化合物有效调节沉默信息调节蛋白(例如，SIRT1和/或SIRT3蛋白)的脱乙酰基活性的浓度下，基本上不具有下列一种或多种活性：抑制PI3-激酶、抑制醛醇还原酶(aldoreductase)、抑制酪氨酸激酶、反式激活(transactivate)EGFR酪氨酸激酶、冠状动脉扩张或解痉挛活性。
碳环(Carbocyclic)包括5-7元单环和8-12元双环，其中所述单环或双环选自饱和的、不饱和的和芳香的。示例性碳环包括环戊基、环己基、环己烯基、金刚烷基、苯基和萘基。
杂环(Heterocyclic)包括4-7元单环和8-12元双环，其包含一个或多个选自例如N、O和S原子的杂原子。在一些实施方案中，所述杂环基团选自饱和的、不饱和的或芳香的。
单环包括5-7元芳基或杂芳基、3-7元环烷基和5-7元非芳香性杂环基。示例性单环基团包括取代的或未经取代的杂环，例如噻唑基、 唑基、 嗪基、噻嗪基、二噻烷基、二烷基、异 唑基、异噻唑基(isothiozolyl)、三 唑基、呋喃基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、吡喃基、四唑基、吡唑基、吡嗪基、哒嗪基、咪唑基，吡啶基、吡咯基、二氢吡咯基、吡咯烷基、噻嗪基、 嗪基、哌啶基、哌嗪基、嘧啶基、吗啉基、四氢噻吩基、噻吩基、环己基、环戊基、环丙基、环丁基、环庚烷基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丙烷基、氧杂环丙烷基、氮杂环丙烷基和硫吗啉基。
芳香基团(芳基)包括碳环芳基，如苯基、萘基和蒽基，和杂芳基，如咪唑基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、吡喃基、吡唑基、吡咯基、吡嗪基、噻唑基、 唑基和四唑基。
芳基还包括稠合多环芳香环体系，其中碳环芳香环或杂芳基环稠合至一个或多个其他杂芳基环。实例包括苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基、喹啉基、苯并噻唑基、苯并 唑基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基和异吲哚基。
氟-取代的包括从一个氟取代基最多至全氟取代基。示例性氟-取代的C1-C2烷基包括-CFH2、CF2H、-CF3、-CH2CH2F、-CH2CHF2、-CHFCH3、-CF2CHF2。全氟-取代的C1-C2烷基，例如，包括-CF3和-CF2CF3。
表明为取代的或未经取代的基团上的合适取代基是那些基本上不干涉所记载化合物具有一个或多个本发明记载性质的能力的取代基。当具有取代基的化合物与不具有该取代基的化合物相比，性质的强度减少大于约50％时，该取代基基本上干涉了该化合物的性质。
本发明设想的取代基与变体的组合，是仅会形成稳定化合物的那些。本文所使用的术语“稳定的”是指化合物拥有足以使其进行制造的稳定性，且可使该化合物的完整性维持一段足够时间以用于本文中所详述的目的。
本文中所公开的化合物也包括经部份及完全氘化的变体。在一些具体实施方案中，存在有一个或多个氘原子以供进行动力学研究。本领域普通技术人员可选择有此类氘原子存在的部位。
本发明也包括本文所述沉默信息调节因子的调节性化合物的盐类，特别是药学上可接受的盐类。拥有充分酸性、充分碱性或该二性的官能基的本发明化合物，可和许多的无机碱类、及无机与有机酸类中的任一种反应形成盐类。或者，固有带电荷的化合物(例如具有季氮的化合物)可和适当抗衡离子(例如，卤离子物如溴离子、氯离子或氟离子，特别是溴离子)形成盐类。
一般用于形成酸加成盐的酸类为无机酸类，例如氢氯酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸等类，及有机酸类例如p-甲苯磺酸、甲磺酸、草酸、p-溴苯基-磺酸、碳酸、琥珀酸、柠檬酸、苯甲酸、醋酸等类。此类盐类的实例包括硫酸盐、焦硫酸盐、酸式硫酸盐、亚硫酸盐、酸式亚硫酸盐、磷酸盐、单氢磷酸盐、二氢磷酸盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、醋酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、己酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、反丁烯二酸盐、顺丁烯二酸盐、丁炔-1，4-二酸盐、己炔-1，6-二酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、酞酸盐、磺酸盐、二甲苯磺酸盐、苯基乙酸盐、苯基丙酸盐、苯基丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、γ-羟基丁酸盐、乙醇酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、丙磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、扁桃酸盐等类。
碱加成盐包括衍生自无机碱类，例如铵或碱金属或碱土金属氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐等那些盐。因此此类可用于制备本发明盐类的碱类包括氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵、碳酸钾等。
根据另一实施方案，本发明提供制备前述所定义的沉默信息调节因子的调节性化合物的方法。这些化合物可使用已知技术合成。有利地，这些化合物可由容易获得的起始物料方便地合成。
可用于合成本文所述沉默信息调节因子的调节性化合物的合成化学转化作用与方法在本领域中是已知的，且包括，例如那些描述于R.Larock，Comprehensive OrganicTransformations(综合有机转化作用)(1989)；T.W.Greene和P.G.M.Wuts，ProtectiveGroups in Organic Synthesis(有机合成中的保护基)，第二版，(1991)；L.Fieser与M.Fieser，Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis(用于有机合成的费瑟与费瑟氏试剂)(1994)；及L.Paquette编著，Encyclopedia of Reagents for OrganicSynthesis(有机合成试剂的百科全书)(1995)中的作用与方法。
在一例举性实施方案中，沉默信息调节因子的调节性化合物可能横跨细胞的胞质膜。例如，化合物可具有至少约20％、50％、75％、80％、90％或95％的细胞-可通透性。
本文所述的沉默信息调节因子的调节性化合物也可具有一种或多种下 列特征：化合物可基本上对细胞或个体无毒性；该化合物可为具2000amu或小于2000amu，1000amu或小于1000amu的有机分子或小分子；该化合物可于正常大气条件下具有至少约30天、60天、120天、6个月或1年的有效期；该化合物可于溶液中具有至少约30天、60天、120天、6个月或1年的有效期；沉默信息调节因子的调节性化合物可于溶液中，较白藜芦醇(resveratrol)稳定至少约50％、2倍、5倍、10倍、30倍、50倍或100倍；沉默信息调节因子的调节性化合物可促进DNA修复因子Ku70的脱乙酰基化作用；沉默信息调节因子的调节性化合物可促进RelA/p65的脱乙酰基化作用；该化合物可增加一般转换率，及增强细胞对TNF-所诱发细胞凋亡的敏感性。
在一些实施方案中，沉默信息调节因子的调节性化合物在(例如体内)有效调节沉默信息调节因子的脱乙酰基酶活性的浓度下，不具有抑制第I类组蛋白脱乙酰基酶(HDACs)、第II类HDAC或HDACs I与II的任何实质能力。例如，在优选的实施方案中，沉默信息调节因子的调节性化合物为沉默信息调节因子-活化化合物，且选择那些具有对活化沉默信息调节因子的脱乙酰基酶活性的EC50值，较对于抑制HDAC I和/或HDAC II的EC50值少至少5倍，且甚至优选少至少10倍、100倍或甚至1000倍的沉默信息调节因子-活化化合物。用于分析HDAC I和/或HDAC II活性的方法为本领域所熟知，且进行此类分析的试剂盒(kit)可市售购得。参见例如，BioVision，Inc.(Mountain View，CA；网址biovision.com)及Thomas Scientific (Swedesboro，NJ；网址tomassci.com)。
在一些实施方案中，沉默信息调节因子的调节性化合物不具有调节沉默信息调节因子同系物的任何实质能力。在一个实施方案中，人类沉默信息调节蛋白的活化剂，在(例如活体内)有效活化人类沉默信息调节因子的脱乙酰基酶活性的浓度下，可能不具有活化得自低等真核生物，特别是酵母或人类病原体的沉默信息调节蛋白的任何实质能力。例如，沉默信息调节因子-活化化合物可选择具有对于活化人类沉默信息调节因子(例如SIRT1和/或SIRT3)脱乙酰基酶活性的EC50值，较对于活化酵母沉默信息调节因子(例如Sir2(如念珠菌属、酿酒酵母等))的EC50值少至少5倍，且甚至更优选少至少10倍、100倍或甚至1000倍的那些化合物。在另一实施方案中，得自低等真核生物(特别是酵母或人类病原体)的沉默信息调节蛋白的抑制剂， 在(例如活体内)有效抑制得自低等真核生物的沉默信息调节蛋白的脱乙酰基酶活性的浓度下，不具有抑制得自人类的沉默信息调节蛋白的任何实质能力。例如，沉默信息调节因子的抑制性化合物可选择具有对于抑制人类沉默信息调节因子(例如SIRT1和/或SIRT3)的脱乙酰基酶活性的IC50值，较对于抑制酵母沉默信息调节因子(例如Sir2(如念珠菌属、酿酒酵母等))的IC50值少至少5倍，且甚至更优选少至少10倍、100倍或甚至1000倍的那些化合物。
在一些实施方案中，沉默信息调节因子的调节性化合物可具有调节一种或多种沉默信息调节蛋白同系物，诸如一种或多种人类SIRT1、SIRT2、SIRT3、SIRT4、SIRT5、SIRT6或SIRT7的能力。在一实施方案中，沉默信息调节因子的调节性化合物具有调节SIRT1及SIRT3蛋白质的能力。
在其他实施方案中，SIRT1调节剂在(例如活体内)有效调节人类SIRT1的脱乙酰基酶活性的浓度下，不具有调节其他沉默信息调节蛋白同系物，诸如一种或多种人类SIRT2、SIRT3、SIRT4、SIRT5、SIRT6或SIRT7的任何实质能力。例如，沉默信息调节因子的调节性化合物可选择具有对于调节人类SIRT1脱乙酰基酶活性的ED50值，较对于调节一种或多种人类SIRT2、SIRT3、SIRT3、SIRT4、SIRT5、SIRT6或SIRT7的ED50值少至少5倍，且甚至更优选少至少10倍、100倍或甚至1000倍的那些化合物。在一个实施方案中，SIRT1调节剂不具有调节SIRT3蛋白质的任何实质能力。
在其他实施方案中，SIRT3调节剂在(例如活体内)有效调节人类SIRT3的脱乙酰基酶活性的浓度下，不具有调节其他沉默信息调节蛋白同系物，诸如一种或多种人类SIRT1、SIRT2、SIRT4、SIRT5、SIRT6或SIRT7的任何实质能力。例如，沉默信息调节因子的调节性化合物可选择具有对于调节人类SIRT3脱乙酰基酶活性的ED50值，较对于调节一种或多种人类SIRT1、SIRT2、SIRT4、SIRT5、SIRT6或SIRT7的ED50值少至少5倍，且甚至更优选少至少10倍、100倍或甚至1000倍的那些化合物。在一个实施方案中，SIRT3调节剂不具有调节SIRT1蛋白质的任何实质能力。
在一些实施方案中，沉默信息调节因子的调节性化合物可具有对于沉默信息调节蛋白的结合亲和力为约10-9M、10-10M、10-11M、10-12M或以下。沉默信息调节因子的调节性化合物可减少(活化剂)或增加(抑制剂)沉默信息调节蛋白对于其底物或NAD+(或其他辅因子)的表观Km值达至少约2、 3、4、5、10、20、30、50或100倍。在一些实施方案中，Km值使用本文所述的质谱分析测定。优选的活化化合物减少沉默信息调节因子对于其底物或辅因子的Km值，至较由白藜芦醇在相似浓度下所造成的更大程度，或减少沉默信息调节因子对于其底物或辅因子的Km值，使其相似于由白藜芦醇在较低浓度下所造成的程度。沉默信息调节因子的调节性化合物可增加沉默信息调节蛋白的Vmax值至少约2、3、4、5、10、20、30、50或100倍。沉默信息调节因子的调节性化合物可具有的对于调节SIRT1和/或SIRT3蛋白质的脱乙酰基酶活性的ED50值为少于约1nM，少于约10nM，少于约100nM，少于约1μM，少于约10μM，少于约100μM，或从约1-10nM，从约10-100nM，从约0.1-1μM，从约1-10μM或从约10-100μM。沉默信息调节因子的调节性化合物可调节SIRT1和/或SIRT3蛋白质的脱乙酰基酶活性达至少约5、10、20、30、50或100倍，是通过细胞分析或以细胞为基础的分析(cell based assay)测定。沉默信息调节因子-活化化合物可诱导沉默信息调节蛋白的脱乙酰基酶活性，相对于相同浓度的白藜芦醇大至少约10％、30％、50％、80％、2倍、5倍、10倍、50倍或100倍。沉默信息调节因子的调节性化合物可具有对于调节SIRT5的ED50值，较对于调节SIRT1和/或SIRT3的ED50值大至少约10倍、20倍、30倍、50倍。
3.例举性用途
在一些方面，本发明提供用于调节沉默信息调节蛋白的水平和/或活性的方法，及其使用方法。
在一些实施方案中，本发明提供使用沉默信息调节因子的调节性化合物的方法，其中沉默信息调节因子的调节性化合物活化沉默信息调节蛋白，例如增加沉默信息调节蛋白的水平和/或活性。增加沉默信息调节蛋白的水平和/或活性的沉默信息调节因子的调节性化合物可用于各种治疗应用，包括(例如)增加细胞寿命，及治疗和/或预防许多各种疾病与病症，包括(例如)与老化或应激有关的疾病或病症、糖尿病、肥胖、神经变性性疾病、心血管疾病、血液凝结病症、炎症、癌症和/或潮红等。该方法包含将药学上有效量的沉默信息调节因子的调节性化合物，例如沉默信息调节因子的活化化合物给药于对其有需要的个体。
虽然申请人无意受限于理论，但相信本发明的活化剂可在沉默信息调 节蛋白内的相同部位(例如，活性位置或影响该活性位置的Km或Vmax的位置)与沉默信息调节因子相互作用。认为此即一些类沉默信息调节因子的活化剂与抑制剂为何能具有实质结构相似性的原因。
在一些实施方案中，本文中所述的沉默信息调节因子的调节性化合物可单独使用或与其他化合物组合。在一个实施方案中，可将两种或更多种沉默信息调节因子的调节性化合物的混合物给药于对其有需要的个体。在另一个实施方案中，增加沉默信息调节蛋白的水平和/或活性的沉默信息调节因子的调节性化合物可与一种或多种下列化合物一起进行给药：白藜芦醇、紫铆花素(butein)、非瑟素(fisetin)、白皮杉醇(piceatannol)或槲皮素(quercetin)。在一个例举性的实施方案中，可将增加沉默信息调节蛋白的水平和/或活性的沉默信息调节因子的调节性化合物与烟酸组合进行给药。在另一个实施方案中，增加沉默信息调节蛋白的水平和/或活性的沉默信息调节因子的调节性化合物可与一种或多种下列化合物进行给药：烟酰胺(NAM)、舒拉宁(suranim)；NF023(一种G-蛋白质拮抗剂)；NF279(一种嘌呤能受体拮抗剂)；托洛索(Trolox)(6-羟基-2，5，7，8，四甲基苯并二氢吡喃-2-甲酸)；(-)-表没食子儿茶精(epigallocatechin)(羟基位于位置3，5，7，3′，4′，5′)；(-)-表没食子儿茶精没食子酸酯(羟基位置5，7，3′，4′，5′，且没食子酸酯位于位置3)；氯化花青素(cyanidin choloride)(3，5，7，3′，4′-五羟基氯化黄 盐(3，5，7，3′，4′-pentahydroxyflavylium chloride))；氯化翠雀色素(delphinidin chloride)(3，5，7，3′，4′，5′-六羟基氯化黄 盐)；杨梅黄酮(myricetin)(大麻双酮(cannabiscetin)；3，5，7，3′，4′，5′-六羟基黄酮)；3，7，3′，4′，5′-五羟基黄酮；棉黄素(gossypetin)(3，5，7，8，3′，4′-六羟基黄酮)、瑟汀诺(sirtinol)；及斯托米辛(splitomicin)。在又另一实施方案中，沉默信息调节因子的调节性化合物可与一种或多种用于治疗或预防各种疾病包括(例如)癌症、糖尿病、神经变性性疾病、心血管疾病、血液凝结、炎症、潮红、肥胖、老化、压力等的治疗剂一起进行给药。在多种实施方案中，包含沉默信息调节因子的调节性化合物的组合疗法可指(1)其包含一种或多种沉默信息调节因子的调节性化合物与一种或多种治疗剂(例如，一种或多种于本文中所描述的治疗剂)的药物组合物；及(2)一种或多种沉默信息调节因子的调节性化合物与一种或多种治疗剂的共同给药，其中沉默信息调节因子的调节性化合物与治疗剂尚未配制在同一组合物中(但是可存在于相同试剂盒或包装内，例如发泡包装 或其他多室包装；存在于可由使用者自行分开的相连结的、分别密封的容器(例如锡箔小袋)内；或存在于其中沉默信息调节因子的调节性化合物与其他治疗剂处于分开的容器中的试剂盒内)。当使用分开的制剂时，沉默信息调节因子的调节性化合物可与另一治疗剂的给药同时、间歇、交错、在其之前、接续在其之后，或这些方式的组合进行给药。
在一些实施方案中，使用沉默信息调节因子的调节性化合物以减少、预防或治疗疾病或病症的方法，也可包括增加沉默信息调节因子(例如人类SIRT1、SIRT2和/或SIRT3，或其同系物)的蛋白质水平。增加蛋白质水平可通过将编码沉默信息调节因子的一个或多个核酸拷贝导入细胞中而达成。例如，可通过将编码沉默信息调节因子的核酸导入哺乳动物细胞中，而增加哺乳动物细胞中沉默信息调节因子的水平，例如通过将编码列示于GenBank登录编号NP_036370的氨基酸序列的核酸导入，而增加SIRT1的水平，和/或通过将编码列示于GenBank登录编号AAH01042的氨基酸序列的核酸导入，而增加SIRT3的水平。
经导入细胞中以增加沉默信息调节蛋白水平的核酸，可编码与沉默信息调节因子(例如SIRT1和/或SIRT3蛋白)的序列至少约80％、85％、90％、95％、98％或99％相同的蛋白质。例如，编码该蛋白质的核酸可与编码SIRT1(例如GenBank登录编号NM_012238)和/或SIRT3(例如GenBank登录编号BC001042)蛋白的核酸至少约80％、85％、90％、95％、98％或99％相同。核酸也可为(优选于严格杂交条件下)与编码野生型沉默信息调节因子(例如SIRT1和/或SIRT3蛋白)的核酸杂交的核酸。严格杂交条件可包括杂交并且在0.2×SSC中于65℃下进行清洗。当使用编码与野生型沉默信息调节蛋白不同的蛋白质(例如其为野生型沉默信息调节因子的片段)的核酸时，该蛋白质优选是生物学活性的，例如能够进行脱乙酰基化作用。仅需要在细胞中表达沉默信息调节因子具有生物学活性的部份。例如，与具有GenBank登录编号NP_036370的野生型SIRT1不同的蛋白质，优选含有其核心结构。核心结构有时指GenBank登录编号NP_036370的氨基酸62-293，其由GenBank登录编号NM_012238的核苷酸237至932编码，其包含NAD结合以及底物结合结构域。SIRT1的核心结构域也可指GenBank登录编号NP_036370的氨基酸261至447，其由GenBank登录编号NM_012238的核苷酸834至1394所编码；指GenBank登录编号NP_036370的氨基酸242 至493，其由GenBank登录编号NM_012238的核苷酸777至1532所编码；或指GenBank登录编号NP_036370的氨基酸254至495，其由GenBank登录编号NM_012238的核苷酸813至1538所编码。可根据本领域已知的方法测定蛋白质是否保留生物功能，例如脱乙酰基化能力。
在一些实施方案中，使用沉默信息调节因子的调节性化合物以减少、预防或治疗疾病或病症的方法，也可包括降低沉默信息调节因子(例如人类SIRT1、SIRT2和/或SIRT3，或其同系物)的蛋白质水平。降低沉默信息调节蛋白水平可根据本领域已知的方法达成。例如，可于细胞中表达靶向沉默信息调节因子的siRNA、反义核酸或核酶。也可使用显性阴性(dominant negative)的沉默信息调节因子的突变体，例如不能进行脱乙酰基化的突变体。例如，可使用经描述于(例如)Luo等人(2001)Cell 107：137中的SIRT1突变体H363Y。或者，可使用抑制转录作用的试剂。
用于调节沉默信息调节蛋白水平的方法也包括，调节编码沉默信息调节因子的基因转录作用的方法，稳定化/去稳定化相对应mRNA的方法，及其他本领域已知的方法。
老化/应激
在一个实施方案中，本发明提供通过将细胞与本发明增加沉默信息调节蛋白的水平和/或活性的沉默信息调节因子的调节性化合物接触，而延长细胞寿命、增加细胞增生能力、减缓细胞老化、促进细胞存活、延迟细胞衰老、模拟热限制功效、增加细胞对压力的抗性或防止细胞凋亡的方法。在一个例举性的实施方案中，该方法包含将细胞与沉默信息调节因子-活化化合物接触。
本文所述的方法可用于增加细胞、特别是初生细胞(即得自生物体，例如人类的细胞)在细胞培养物中可保持存活的时间量。胚胎干细胞(ES)与多潜能细胞(pluripotentcell)及由其分化的细胞，也可用增加沉默信息调节蛋白的水平和/或活性的沉默信息调节因子的调节性化合物来处理，以使细胞(或其子代)在培养物中保持较长的时间。此类细胞也可用于(例如)在进行离体修饰(ex vivo modification)后移植入个体中。
在一个实施方案中，可用增加沉默信息调节蛋白的水平和/或活性的沉默信息调节因子的调节性化合物处理要长时间保存的细胞。细胞可存在于 悬浮液(例如血细胞、血清、生物学生长培养基等)中，或存在于组织或器官中。例如，可用增加沉默信息调节蛋白的水平和/或活性的沉默信息调节因子的调节性化合物处理收集自个体的、供输血目的的血液，使血细胞保存较长的时间。此外，用于法医目的的血液也可使用增加沉默信息调节蛋白的水平和/或活性的沉默信息调节因子的调节性化合物进行保存。其他可经处理以延长其寿命或保护其对抗凋亡的细胞，包括供消费的细胞例如得自非人类哺乳动物的细胞(例如肉类)，或植物细胞(例如蔬菜)。
也可在哺乳动物、植物、昆虫或微生物的发育及生长期施用增加沉默信息调节蛋白的水平和/或活性的沉默信息调节因子的调节性化合物，以(例如)改变、减缓或加速发育和/或生长过程。
在另一个实施方案中，增加沉默信息调节蛋白的水平和/或活性的沉默信息调节因子的调节性化合物可用于处理有用于供移植或细胞疗法的细胞，包括(例如)固体组织移植物、器官移植物、细胞悬浮液、干细胞、骨髓细胞等。细胞或组织可为自体移植、同种异体移植(allograft)、同种同基因移植(syngraft)或异种移植。可将细胞或组织于给药/植入之前、于给药/植入的同时、以及于给药/植入个体之后，以沉默信息调节因子的调节性化合物进行处理。可将细胞或组织于从供给者个体取出之前、于从供给者个体取后离体地(exvivo)、或于植入接受体之后进行处理。例如，可用沉默信息调节因子的调节性化合物对供给者或接受体个体进行全身性处理，或增加沉默信息调节蛋白的水平和/或活性的沉默信息调节因子的调节性化合物对细胞/组织的亚型(subset)进行局部性处理。在一些实施方案中，可额外地用另一种有用于延长移植物存活的治疗剂，例如免疫抑制剂、细胞因子、血管生成因子等处理细胞或组织。
在其他的实施方案中，可在体内用增加沉默信息调节蛋白的水平和/或活性的沉默信息调节因子的调节性化合物处理细胞，以增加其寿命或防止细胞凋亡。例如，可通过增加沉默信息调节蛋白的水平和/或活性的沉默信息调节因子的调节性化合物来处理皮肤或表皮细胞，而保护皮肤不会老化(例如，发展出皱纹、丧失弹性等)。在一个例举性的实施方案中，将皮肤与包含增加沉默信息调节蛋白的水平和/或活性的沉默信息调节因子的调节性化合物的药物或化妆品组合物接触。可根据本文所述方法处理的例举性皮肤困扰或皮肤病况，包括与炎症、晒伤或自然老化相关或由其引起的病症 或疾病。例如，组合物可用于预防或治疗接触性皮炎(包括刺激性接触性皮炎与过敏性接触性皮炎)、特应性皮肤炎(也称作变应性湿疹)、光化性角化病、角质化病症(包括湿疹)、大疱性表皮松解病(包括天疱疮(penfigus))、剥脱性皮肤炎、脂溢性皮肤炎、红斑(包括多形红斑与结节性红斑)、由日晒或其他光源造成的损伤、盘状红斑性狼疮、皮肌炎、牛皮癣、皮肤癌及自然老化作用。在另一个实施方案中，增加沉默信息调节蛋白的水平和/或活性的沉默信息调节因子的调节性化合物可用于治疗创伤和/或烧伤以促进愈合，包括(例如)第一度、第二度或第三度烧伤和/或热烧伤、化学烧伤或电烧伤。可将制剂局部地给药至皮肤或粘膜组织。
包含一种或多种增加沉默信息调节蛋白的水平和/或活性的沉默信息调节因子的调节性化合物的局部制剂，也可用作为预防性(例如化学预防性)组合物。当使用于化学预防性方法时，在特定个体出现可目视病况之前处理易感染的皮肤。
可将沉默信息调节因子的调节性化合物局部或全身性地递送至个体。在一个实施方案中，通过注射、局部制剂等，将沉默信息调节因子的调节性化合物局部地给药至个体的组织或器官。
在另一个实施方案中，增加沉默信息调节蛋白的水平和/或活性的沉默信息调节因子的调节性化合物可用于，治疗或预防因个体中细胞衰老所诱发或加重的疾病或病况；用以减低个体衰老速度(例如在开始衰老之后)的方法；用以延长个体寿命的方法；用以治疗或预防与寿命有关的疾病或病况的方法；用以治疗或预防与细胞增殖能力有关的疾病或病况的方法；及用以治疗或预防由细胞损伤或死亡所导致的疾病或病况的方法。在一些实施方案中，该方法并非通过减低那些缩短个体寿命的疾病的发生率而起作用。在一些实施方案中，该方法并非通过减低因疾病(例如癌症)所造成的致死率而起作用。
在又一个实施方案中，为了一般性地增加个体的细胞寿命以及为了保护其细胞对抗压力和/或对抗凋亡的目的，可将增加沉默信息调节蛋白的水平和/或活性的沉默信息调节因子的调节性化合物给药于个体。可以相信以本文所述的化合物治疗个体，类似于使个体经历毒物刺激作用(hormesis)(即，对生物体有益且可延长其寿命的温和压力)。
可将增加沉默信息调节蛋白的水平和/或活性的沉默信息调节因子的调 节性化合物给药于个体，以预防老化及与老化有关的后果或疾病，例如中风、心脏病、心脏衰竭、关节炎、高血压及阿尔茨海默病。其他可被治疗的病况包括例如与眼部老化关联的病症，例如白内障、青光眼及黄斑变性。也可将增加沉默信息调节蛋白的水平和/或活性的沉默信息调节因子的调节性化合物给药于个体，用来治疗与细胞死亡关联的疾病，例如慢性疾病，以保护细胞不死亡的目的。例举性疾病包括那些与神经细胞死亡、神经元功能障碍、或肌肉细胞死亡或功能障碍关联的疾病，例如帕金森病、阿尔茨海默病、多发性硬化、筋萎缩性侧索硬化(amniotropic lateral sclerosis)与肌肉萎缩症；AIDS；暴发性肝炎；与脑退化相关的疾病，例如克-雅综合征(Creutzfeld-Jakob disease)、色素性视网膜炎与小脑变性(cerebellar degeneration)；脊髓发育不良例如再生障碍性贫血；缺血性疾病(ischemicdisease)例如心肌梗塞与中风；肝病例如酒精性肝炎、乙型肝炎与丙型肝炎；关节疾病例如骨关节炎；粥样动脉硬化；脱发；由UV光造成的皮肤损伤；扁平苔藓；皮肤萎缩；白内障；以及，移植物排斥。细胞死亡也可由手术、药物治疗、化学品接触或放射接触所造成。
也可将增加沉默信息调节蛋白的水平和/或活性的沉默信息调节因子的调节性化合物给药于患有急性疾病，例如器官或组织受到伤害的个体，例如患有中风或心肌梗塞的个体，或罹患脊髓损伤的个体。增加沉默信息调节蛋白的水平和/或活性的沉默信息调节因子的调节性化合物也可用于修复酒精性肝(alcoholic’liver)。
心血管疾病
在另一个实施方案中，本发明提供一种治疗和/或预防心血管疾病的方法，其系通过将增加沉默信息调节蛋白的水平和/或活性的沉默信息调节因子的调节性化合物给药于有其需要的个体。
可使用增加沉默信息调节蛋白的水平和/或活性的沉默信息调节因子的调节性化合物治疗或预防的心血管疾病，包括心肌病或心肌炎；例如特发性心肌病、代谢性心肌病、酒精中毒性心肌病、药物引发的心肌病、缺血性心肌病及高血压性心肌病。也可使用本文所述化合物与方法治疗或预防的疾病，例如主动脉、冠状动脉、颈动脉、脑血管动脉、肾动脉、髂动脉、股动脉及腘动脉(popliteal arteries)等主要血管(major blood vessels)的粥样硬 化病症(大血管疾病(macrovascular disease))。其他可被治疗或预防的血管疾病，包括那些与血小板聚集、视网膜小动脉、肾小球小动脉(glomerular arteriole)、神经滋养血管(vasa nervorum)、心小动脉，及眼部、肾脏、心脏与中枢及周围神经系统相关的毛细血管床。增加沉默信息调节蛋白的水平和/或活性的沉默信息调节因子的调节性化合物也可用于增加个体血浆内的HDL水平。
其他可以用增加沉默信息调节蛋白的水平和/或活性的沉默信息调节因子的调节性化合物治疗的病症，包括再狭窄(例如在冠状介入后)，及与异常高密度及低密度胆固醇水平有关的病症。
在一个实施方案中，增加沉默信息调节蛋白的水平和/或活性的沉默信息调节因子的调节性化合物，可以作为组合疗法的一部分与另一种心血管药剂一起给药。在一个实施方案中，增加沉默信息调节蛋白的水平和/或活性的沉默信息调节因子的调节性化合物，可以作为组合疗法的一部份与抗-心率失常药剂一起给药。在另一个实施方案中，增加沉默信息调节蛋白的水平和/或活性的沉默信息调节因子的调节性化合物，可以作为组合疗法的一部分与另一种心血管药剂一起给药。
细胞死亡/癌症
可将增加沉默信息调节蛋白的水平和/或活性的沉默信息调节因子的调节性化合物给药于最近已接受或可能将接受一定剂量辐射或毒素的个体。在一个实施方案中，辐射或毒素的剂量接受作为工作相关程序或医药程序的一部份，例如经给药作为预防措施(prophylactic measure)。在另一个实施方案中，非故意地接受辐射或毒素的接触。在这种情况下，优选在接触后尽快给药化合物，以抑制细胞凋亡及后续发展成急性辐射综合征。
沉默信息调节因子的调节性化合物也可用于治疗和/或预防癌症。在一些实施方案中，增加沉默信息调节蛋白的水平和/或活性的沉默信息调节因子的调节性化合物可用于治疗和/或预防癌症。热限制已经与年龄相关的病症(包括癌症)的发生率的减少相关联。于是，增加沉默信息调节蛋白的水平和/或活性可用于治疗和/或预防年龄相关病症(例如癌症)的发生率。可使用沉默信息调节因子的调节性化合物治疗的例举性癌症，为下列癌症：脑部与肾脏的癌症；激素-依赖性癌症包括乳癌、前列腺癌、睾丸癌与卵巢癌； 淋巴瘤及白血病。在与固体肿瘤关联的癌症中，可将调节性化合物直接给药于该肿瘤。血液细胞的癌症(例如白血病)可通过将调节性化合物给药至血流中或骨髓中而进行治疗。也可治疗良性细胞生长例如疣。其他可被治疗的疾病包括自体免疫疾病，例如全身性红斑狼疮、硬皮病及关节炎，其中应将自体免疫细胞去除。也可通过给药沉默信息调节因子的调节性化合物，治疗与病毒感染(例如疱疹、HIV、腺病毒及HTLV-1)关联的恶性与良性病症。或者，可自个体获取细胞，经体外处理以去除一些不希望的细胞(例如癌细胞)，并再给药于相同或不同的个体。
也可将化学治疗剂与本文所述具有抗癌活性的调节性化合物，例如诱发细胞凋亡的化合物、减短寿命的化合物或使细胞对压力敏感的化合物共同给药。化学治疗剂本身可与本文所述可诱发细胞凋亡或减短寿命的化合物或使细胞对压力敏感的沉默信息调节因子-调节性化合物，和/或与其他化学治疗剂组合使用。除了常规化学治疗剂之外，本文所述的沉默信息调节因子的调节性化合物也可与反义RNA、RNAi，或其他抑制会造成不希望细胞增殖的细胞组成表达的聚核苷酸一起使用。
包含沉默信息调节因子的调节性化合物与常规化学治疗剂的组合疗法，可能优于本领域已知的组合疗法，因为该组合可使常规化学治疗剂在较低剂量下发挥更大功效。在优选的实施方案中，对于化学治疗剂(或常规化学治疗剂的组合)的有效剂量(ED50)而言，当与沉默信息调节因子的调节性化合物组合使用时，相较于单独的该化学治疗剂的ED50低至少2倍，且甚至更优选低5倍、10倍或甚至25倍。反之，对于此类化学治疗剂或此类化学治疗剂的组合的治疗指数(TI)而言，当与本文所述沉默信息调节因子的调节性化合物组合使用时，相较于单独的常规化学治疗程序的TI高至少2倍，且甚至更优选地高5倍、10倍或甚至25倍。
神经元疾病/病症
在一些方面，增加沉默信息调节蛋白的水平和/或活性的沉默信息调节因子的调节性化合物可用于治疗患有神经变性性疾病，及中枢神经系统(CNS)、脊髓或周围神经系统(PNS)的创伤或机械性损伤的患者。神经变性性疾病通常涉及人脑部质量与体积的减少，其可能由于脑细胞萎缩和/或死亡所致，这比健康人因老化所造成的人脑部质量与体积的减少影响更大。 神经变性性疾病可在执行长期正常脑功能后，由于特定脑区域的渐进性退化(例如神经细胞功能不足及死亡)而逐渐演化成。或者，神经变性性疾病可具有快速开始发生(onset)，例如那些与创伤或毒素相关联的神经变性性疾病。脑部退化的确切开始可能较出现临床表达早许多年。神经变性性疾病的实例包括(但不限定于)阿尔茨海默病(AD)、帕金森病(PD)、亨廷顿病(Huntington’s disease)(HD)、肌萎缩性侧索硬化(ALS；罗杰里格氏病(Lou Gehrig’s disease))、弥散性路易体病(diffuse Lewy body disease)、舞蹈病-棘红细胞增多症、原发性侧索硬化、眼部疾病(眼神经炎)、化学疗法诱发的神经病变(例如来自长春新碱(vincristine)、紫杉醇、硼替佐米(bortezomib))、糖尿病诱发的神经病变及佛里德赖希共济失调(Friedreich’s ataxia)。增加沉默信息调节蛋白的水平和/或活性的沉默信息调节因子的调节性化合物可用于治疗这些病症及其他如下文所描述的病症。
AD为导致记忆丧失、异常行为、个性改变及思考能力衰退的CNS病症。这些丧失与特定类型的脑细胞死亡、及脑细胞间的连结与其支撑网络(例如神经胶质细胞)损坏有关。最早期症状包括丧失最近的记忆、错误判断及个性改变。PD为导致身体运动不受控制、僵硬、颤抖及运动障碍的CNS病症，与脑部制造多巴胺(dopamine)的区域中的脑细胞死亡关联。ALS(运动神经元疾病)为攻击运动神经元(CNS中将脑与骨骼肌连结的组分)的CNS病症。
HD为另一种造成运动不受控制、智力丧失及情绪失调的神经变性性疾病。泰-萨病(Tay-Sachs disease)与桑德霍夫病(Sandhoff disease)，其中GM2神经节苷脂与β-氨基己糖胺酶(hexosaminidase)的相关糖脂类底物累积于神经系统中并引发急性神经变性的糖脂储存疾病(glycolipid storage diseases)。
已熟知，细胞凋亡在免疫系统的AIDS病变方面扮演重要角色。然而，HIV-1也诱发可以用本发明的沉默信息调节因子的调节性化合物治疗的神经学疾病。
神经元丧失(neuronal loss)也为朊病毒病(prion diseases)(例如人类克-雅综合征、牛BSE(疯牛病)、绵羊与山羊的瘙痒病及猫的猫类海绵状脑病(FSE))的突出特征。增加沉默信息调节蛋白的水平和/或活性的沉默信息调节因子的调节性化合物可用于治疗或预防由这上述朊病毒病引起的神经元丧失。
在另一个实施方案中，增加沉默信息调节蛋白的水平和/或活性的沉默 信息调节因子的调节性化合物，可用于治疗或预防任何涉及轴突病变(axonopathy)的疾病或病况。远端轴索病为一类由周围神经系统(PNS)神经元的某种代谢或毒性错乱所产生的周围神经病。其为神经对代谢或毒性紊乱的最通常响应，而因此可能由代谢性疾病例如糖尿病、肾衰竭、缺乏综合征例如营养不良及酒精中毒，或由毒素或药物的作用所造成。那些患有远端轴索病的患者通常呈现对称性手套-袜样感觉-运动紊乱。在受影响区域也发生深层腱反射及自主神经系统(ANS)功能丧失或缩减。
糖尿病性神经病变为与糖尿病关联的神经病症。可能与糖尿病性神经病变关联的较常见病况包括第三神经麻痹；单一神经病变；多发性单神经炎；糖尿病性肌肉萎缩；疼痛性多神经病(painful polyneuropathy)；自主神经病(autonomic neuropathy)；及胸腹神经病。
周围神经病变为用于对周围神经系统的神经损伤的医学术语，其可能是由神经疾病，或因全身性疾病的副作用所造成。周围神经病变的主要成因包括癫痫发作、营养缺乏及HIV，虽然糖尿病是最可能的成因。
在一个例举性的实施方案中，增加沉默信息调节蛋白的水平和/或活性的沉默信息调节因子的调节性化合物可用于治疗或预防多发性硬化(MS)，包括复发性MS与单症状MS，及其他脱神经髓鞘病况(demyelinating condition)，例如铬炎性脱神经髓鞘多神经病(chromic inflammatory dcmyelinating polyneuropathy)(CIDP)或与其关联的病症。
在又另一个实施方案中，增加沉默信息调节蛋白的水平和/或活性的沉默信息调节因子的调节性化合物也可用于治疗对神经的创伤，包括由于疾病、损伤(包括手术介入)或环境创伤(例如神经毒素、酒精中毒等)所造成的创伤。
增加沉默信息调节蛋白的水平和/或活性的沉默信息调节因子的调节性化合物也可用于预防、治疗及缓解各种PNS病症的症状。术语“周围神经病变”涵括广范围的位于脑与脊髓外部的神经(即周围神经)已经受损的病症。周围神经病变也可指周围神经炎，或者如果涉及许多神经时，可使用术语多神经病(polyneuropathy)或多神经炎(polyneuritis)。
可以用增加沉默信息调节蛋白的水平和/或活性的沉默信息调节因子的调节性化合物治疗的PNS疾病包括：糖尿病、麻疯、进行性神经病性肌萎缩(Charcot-MarieToothdisease)、格林-巴利综合征(Guillain-Barrésyndrome) 和壁神经丛神经病(BrachialPlexus Neuropathy)(颈与臂神经丛的第一胸根、神经干、索(cord)及周围神经组成的疾病)。
在另一个实施方案中，沉默信息调节因子的活化化合物可用于治疗或预防多聚谷氨酰胺疾病(polyglutamine disease)。例举性多谷胺酰胺疾病包括脊髓炎髓肌肉萎缩(肯尼迪病(Kennedy disease))、亨廷顿病(HD)、齿状核红核苍白球丘脑下部核萎缩(dentatorubralpallidoluysian atrophy)(郝乌河综合征(Haw River syndrome))、脊髓小脑性共济失调(spinocerebellar ataxia)第1型、脊髓小脑性共济失调第2型、脊髓小脑性共济失调第3型(马-约病(Machado-Joseph disease))、脊髓小脑性共济失调第6型、脊髓小脑性共济失调第7型及脊髓小脑性共济失调第17型。
在一些实施方案中，本发明提供一种治疗中枢神经系统细胞，以防止因响应于血液流向细胞减低所造成的伤害的方法。通常可被预防的伤害严重度，将大部分取决于血液流向细胞的减低程度及减少的持续时间。在一个实施方案中，可预防凋亡性或坏死性细胞死亡。在再一个实施方案中，可预防缺血所介导的伤害，例如细胞毒性水肿或中枢神经系统组织缺氧血症。在各实施方案中，中枢神经系统细胞可为脊髓细胞或脑细胞。
另一方面包含将沉默信息调节因子的活化化合物给药于个体，以治疗中枢神经系统缺血性病况。有许多中枢神经系统缺血性病况可由本文所述的沉默信息调节因子的活化化合物治疗。在一个实施方案中，局部缺血性病况为导致任何类型缺血性中枢神经系统损伤，例如凋亡性或坏死性细胞死亡、细胞毒性水肿或中枢神经系统组织缺氧的中风。中风可能冲击脑部任何区域，或由任何一般已知会导致中风发生的病因所造成。在本实施方案的另一选择中，中风为脑干中风。在本实施方案的另一选择中，中风为小脑中风。在本实施方案的又另一选择中，中风为栓塞性中风(embolic stroke)。在本实施方案的另一选择中，中风为出血性中风。在其他实施方案中，中风为血栓性中风。
在又另一方面，可给药沉默信息调节因子的活化化合物，以在中枢神经系统缺血性病况后减少缺血核心的梗塞大小。而且，也可有益地给药沉默信息调节因子的活化化合物，以在中枢神经系统缺血性病况后，减少缺血性半影或过渡区带的大小。
在一个实施方案中，组合药物疗程可包括用于治疗或预防神经变性性 病症、或与这些病况关联的次生病况的药物或化合物。因此，组合药物疗程可包括一种或多种沉默信息调节因子的活化剂与一种或多种抗-神经变性剂。
血液凝结病症
在其他方面，增加沉默信息调节蛋白的水平和/或活性的沉默信息调节因子的调节性化合物可用于治疗或预防血液凝结病症(或止血病症)。如可交换地用于本文，术语“止血”、“血液凝结”及“血液凝块(clotting)”是指控制流血，包括血管收缩与凝结的生理特性。血液凝结协助维持哺乳动物在受伤、炎症、疾病、先天缺陷、功能障碍或其他瓦解(disruption)后的循环完整性。而且，血块的形成在受伤的个案中不仅限于制流血(止血)，也可能在动脉粥样硬化疾病方面，因阻塞重要动脉或静脉而导致严重器官损伤及死亡。因此血栓是在错误时间及地点的形成的血液凝块。
于是，本发明提供目的在于抑制血液凝块形成，以预防或治疗血液凝结病症，例如心肌梗塞、中风、因周围动脉疾病的截肢或肺栓塞的抗凝结与抗血栓治疗。
如可交换地用于本文，术语“调制止血”及“调节止血”包括诱导(例如刺激或增加)止血，也包括抑制(例如减低或减少)止血。
在一方面，本发明提供通过给药增加沉默信息调节蛋白的水平和/或活性的沉默信息调节因子的调节性化合物，以减低或抑制个体中止血的方法。本文所公开的组合物或方法有用于治疗或预防血栓性疾病。如用于本文，术语“血栓性病症”包括以过量或不希望的凝血或止血活性，或凝固性过高的状态为特征的任何病症或病况。血栓性疾病包括涉及血小板粘附(platelet adhesion)与血栓形成的疾病或病症，且可能显示为形成血栓的可能性增加，例如形成血栓数量增加、在低年龄期(early age)出现血栓、形成血栓的家族性倾向(familial tendency towards thrombosis)及在罕见部位(unusual site)形成血栓。
在一些实施方案中，组合药物疗程可包括用于治疗或预防血液凝结病症，或与这些病况关联的次生病况的药物或化合物。因此，组合药物疗程可包括一种或多种增加沉默信息调节蛋白的水平和/或活性的沉默信息调节因子的活化剂，与一种或多种抗凝结或抗血栓形成剂。
体重控制
在另一方面，增加沉默信息调节蛋白的水平和/或活性的沉默信息调节因子的调节性化合物可用于治疗或预防个体的体重增加或肥胖。例如，增加沉默信息调节蛋白的水平和/或活性的沉默信息调节因子的调节性化合物可(例如)用于治疗或预防遗传性肥胖症、饮食性肥胖症、激素相关的肥胖症、与给药医药品有关的肥胖症，用于减轻个体体重或防止个体体重增加。有需要此类治疗的个体可为其已经肥胖、有可能变成肥胖、过重或有可能变成过重的个体。有可能变成肥胖或过重的个体，可(例如)基于家族历史、遗传学、饮食、活动程度、药物摄取或其各种不同组合来确定。
在其他的实施方案中，可将增加沉默信息调节蛋白的水平和/或活性的沉默信息调节因子的调节性化合物给药于患有各种可通过促进个体的体重减轻而治疗或预防的其他疾病与病况。此类疾病包括(例如)高血压、血压过高、高血胆固醇、血脂异常、II型糖尿病、胰岛素抗性、葡萄糖不耐受性、高胰岛素血症、冠心病、心绞痛、充血性心脏衰竭、中风、胆结石、胆囊炎与胆石病、痛风、骨关节炎、阻碍性睡眠呼吸暂停与呼吸问题、一些类型癌症(例如子宫内膜癌、乳癌、前列腺癌与结肠癌)、妊娠并发症、雌性生殖健康变差(例如月经不规则、不孕、不规则排卵)、膀胱控制问题(例如压力失禁)；尿酸肾石病；精神性病症(例如忧郁、饮食失控(eating disorders)、体态变形与自尊降低)。最后，患有AIDS的患者会对于AIDS的组合疗法响应，而发展成脂肪代谢障碍或胰岛素抗性。
在另一个实施方案中，增加沉默信息调节蛋白的水平和/或活性的沉默信息调节因子的调节性化合物可用于抑制脂肪形成或脂肪细胞分化(于体外或体内)。此类方法可用于治疗或预防肥胖症。
在其他实施方案中，增加沉默信息调节蛋白的水平和/或活性的沉默信息调节因子的调节性化合物可用于减低食欲和/或增加饱食感，藉此造成体重减轻或避免体重增加。有需要此类治疗的个体可为已经过重、肥胖的个体，或有可能变成过重或肥胖的个体。该方法包含将一定剂量(例如呈丸剂(pill)的形式)每日或每二日或一周一次给药于个体。剂量(dose)可为“食欲减低剂量”。
在一个例举性的实施方案中，增加沉默信息调节蛋白的水平和/或活性 的沉默信息调节因子的调节性化合物，可以作为治疗或预防体重增加或肥胖症的组合疗法进行给药。例如，可将一种或多种增加沉默信息调节蛋白的水平和/或活性的沉默信息调节因子的活化剂与一种或多种抗肥胖剂组合给药。
在另一个实施方案中，可给药增加沉默信息调节蛋白的水平和/或活性的沉默信息调节因子的调节性化合物，以减低由药物引发的体重增加。例如，增加沉默信息调节蛋白的水平和/或活性的沉默信息调节因子的调节性化合物，能够与可以刺激食欲或造成体重增加(尤其是由于除了保留水份以外的因素造成的体重增加)药物通过组合疗法进行给药。
代谢病症/糖尿病
在另一方面，增加沉默信息调节蛋白的水平和/或活性的沉默信息调节因子的调节性化合物，可用于治疗或预防代谢病症，例如胰岛素抗性、糖尿病前期、II型糖尿病、和/或其并发症。增加沉默信息调节蛋白的水平和/或活性的沉默信息调节因子的调节性化合物的给药，可增加个体的胰岛素敏感性和/或减低胰岛素水平。有需要此类治疗的个体可为具有胰岛素抗性或其他II型糖尿病的前驱症状(precursor symptom)、具有II型糖尿病或有可能发展任何这些病况的个体。例如，个体可为具有胰岛素抗性，例如具有高胰岛素循环水平和/或相关联病况，例如高血脂症、脂肪生成障碍、高胆固醇血症、葡萄糖耐受性受损、高血糖水平、综合征X(syndrome X)的其他表征、高血压、动脉粥样硬化及脂肪代谢障碍的个体。
在一个例举性的实施方案中，增加沉默信息调节蛋白的水平和/或活性的沉默信息调节因子的调节性化合物，可以作为治疗或预防代谢病症的组合疗法进行给药。例如，可将一种或多种增加沉默信息调节蛋白的水平和/或活性的沉默信息调节因子的活化剂与一种或多种抗-糖尿病剂组合给药。
炎性疾病
在另一方面，增加沉默信息调节蛋白的水平和/或活性的沉默信息调节因子的调节性化合物可用于治疗或预防与炎症关联的疾病或病症。可于引发炎症的开始前、同时或之后给药增加沉默信息调节蛋白的水平和/或活性的沉默信息调节因子的调节性化合物。当预防性使用时，化合物优选在任 何炎症反应或症状之前提供。化合物的给药可预防或减弱炎症反应或症状。
在另一个实施方案中，增加沉默信息调节蛋白的水平和/或活性的沉默信息调节因子的调节性化合物，可用于治疗或预防过敏及呼吸病况，包括哮喘、支气管炎、肺纤维化、过敏性鼻炎、氧气毒性、气肿、慢性支气管炎、急性呼吸窘迫综合征及任何慢性闭塞性肺病(COPD)。化合物可用于治疗肝炎感染，包括乙型肝炎及丙型肝炎。
此外，增加沉默信息调节蛋白的水平和/或活性的沉默信息调节因子的调节性化合物可用于治疗自体免疫疾病，和/或与自体免疫疾病关联的炎症，例如关节炎，包括类风湿性关节炎、银屑病关节炎和强直性脊柱炎以及器官-组织自身免疫疾病(例如雷诺得氏综合征(Raynaud′s syndrome))、溃疡性结肠炎、克罗恩病(Crohns Disease)、口粘膜炎、硬皮病、重症肌无力、移植排斥、内毒素休克、败血病、牛皮癣、湿疹、皮肤炎、多发性硬化、自身免疫甲状腺炎、葡萄膜炎、全身性红斑狼疮、阿狄森病(Addison′s disease)、自身免疫多腺疾病(polyglandular disease)(也称为自身免疫多腺综合征)及格雷夫斯病(Grave’sdisease)。
在一些具体实施方案中，可单独采用一种或多种增加沉默信息调节蛋白的水平和/或活性的沉默信息调节因子-调节性化合物，或与其他有用于治疗或预防炎症的化合物组合使用。
潮红
另一方面，增加沉默信息调节蛋白的水平和/或活性的沉默信息调节因子的调节性化合物可用于减低其为病症的病症的潮红和/或潮热(hot flash)的发生率或严重度。例如，相关方法(subject method)包括包括使用增加沉默信息调节蛋白的水平和/或活性的沉默信息调节因子-调节性化合物(单独或与其他药剂组合)，以减低癌症患者的潮红和/或潮热的发生率或严重度。在其他实施方案中，该方法提供使用增加沉默信息调节蛋白的水平和/或活性的沉默信息调节因子的调节性化合物以减低绝经及绝经后(post-menopausal)妇女的潮红和/或潮热的发生率或严重度。
另一方面，增加沉默信息调节蛋白的水平和/或活性的沉默信息调节因子的调节性化合物可用作减低作为另一种药物疗法的副作用病症的潮红和/或潮热(例如，药物-诱发性潮红)的发生率或严重度的疗法。在一些实施方 案中，用于治疗和/或预防药物-诱发性潮红的方法包括将含有至少一种潮红-诱发性化合物与至少一种增加沉默信息调节蛋白的水平和/或活性的沉默信息调节因子的调节性化合物的制剂给药于有其需要的患者。在其他实施方案中，用于治疗药物所诱发的潮红的方法包括，分别给药诱发潮红的化合物与一种或多种沉默信息调节因子的调节性化合物，(例如)其中沉默信息调节因子的调节性化合物与潮红诱发剂未经配制于同一组合物中。当使用分别的制剂时，可将沉默信息调节因子的调节性化合物(1)在与潮红诱发剂的给药的同时，(2)在潮红诱发剂的间歇，(3)与潮红诱发剂的给药错开，(4)在潮红诱发剂给药之前，(5)接续于潮红诱发剂给药之后，及(6)以其各种不同组合进行给药。例举性潮红诱发剂包括(例如)烟酸、法洛昔芬(faloxifene)、抗忧郁剂、抗-精神病药、化学治疗剂、钙通道阻断剂及抗生素。
在一个实施方案中，增加沉默信息调节蛋白的水平和/或活性的沉默信息调节因子的调节性化合物可用于减少血管扩张剂或抗血脂药(包括降胆固醇血药剂与抗脂肪肝剂)的潮红副作用。在一个例举性的实施方案中，增加沉默信息调节蛋白的水平和/或活性的沉默信息调节因子的调节性化合物可用于减少与给药烟酸关联的潮红。
在另一个实施方案中，本发明提供具有减低潮红副作用的治疗和/或预防高血脂症的方法。在另一代表性的实施方案中，该方法涉及使用增加沉默信息调节蛋白的水平和/或活性的沉默信息调节因子的调节性化合物，以减少雷洛昔芬(raloxifene)的潮红副作用。在另一代表性的实施方案中，该方法涉及使用增加沉默信息调节蛋白的水平和/或活性的沉默信息调节因子的调节性化合物，以减少抗忧郁剂或抗精神病药的潮红副作用。举例而言，增加沉默信息调节蛋白的水平和/或活性的沉默信息调节因子的调节性化合物可用于与5-羟色胺再吸收抑制剂(reuptake inhibitor)，或5HT2受体拮抗剂结合(分开或一起给药)。
在一些实施方案中，增加沉默信息调节蛋白的水平和/或活性的沉默信息调节因子的调节性化合物可用作5-羟色胺再吸收抑制剂(SRI)的治疗的一部份以减少潮红。在又另一代表性的实施方案中，增加沉默信息调节蛋白的水平和/或活性的沉默信息调节因子的调节性化合物可用于减少化学治疗剂如环磷酰胺(cyclophosphamide)及他莫昔芬(tamoxifen)的潮红副作用。
在另一个实施方案中，增加沉默信息调节蛋白的水平和/或活性的沉默 信息调节因子的调节性化合物可用于减少钙通道阻断剂如氨氯地平(amlodipine)的潮红副作用。
在另一个实施方案中，增加沉默信息调节蛋白的水平和/或活性的沉默信息调节因子的调节性化合物可用于减少抗生素的潮红副作用。例如，增加沉默信息调节蛋白的水平和/或活性的沉默信息调节因子的调节性化合物可与左氧氟沙星(levofloxacin)组合使用。
眼部病症
本发明的一方面为用于抑制、减低或治疗视力损伤(vision impairment)的方法，该方法通过将治疗剂量的选自本文所公开化合物的沉默信息调节因子的调节剂或其药学上可接受的盐、前药或代谢衍生物给药于患者。
在本发明的一些方面，视力损伤是由于对视神经或中枢神经系统的伤害所造成。在特别的实施方案中，视神经伤害由高眼内压(例如由青光眼)所造成。在其他特别的实施方案中，视神经伤害由神经肿胀(swelling)(其往往与感染或免疫(例如自身免疫)反应如视神经炎关连)所造成。
在本发明的一些方面，视力损伤由视网膜的伤害所造成。在特别的实施方案中，视网膜的伤害由于流向眼睛的血流中的障碍(例如，动脉粥样硬化、血管炎)所造成。在特别的实施方案中，视网膜的伤害是由于黄斑瓦解(disruption of macula)(例如，渗出性或非渗出性黄斑变性(macular dcgeneration))所造成。
例举性视网膜的疾病包括，渗出性年龄相关的黄斑退化、非渗出性年龄相关的黄斑变性、视网膜电子假体和RPE移植年龄相关的黄斑变性、急性多病灶板状色素上皮病、急性视网膜坏死、卵黄状黄斑变性(Best Disease)、视网膜分支动脉闭塞(branch retinalartery occlusion)、视网膜分支静脉闭塞(branch retinal vein occlusion)、癌症关联和相关的自身免疫视网膜病(Cancer Associated and related AutoimmuneRetinopathies)、视网膜中央动脉阻塞、视网膜中央静脉阻塞、中心性浆液性脉络膜视网膜病变(central serous chorioretinopathy)、伊尔斯病(Eales disease)、黄斑上膜(epimacular membrane)、晶格退化(Lattice degeneration)、巨动脉瘤(macroaneurysm)、糖尿病性斑水肿、艾尔温-盖斯斑水肿(Irvine-Gass Macular Edema)、黄斑裂孔(macularhole)、视网膜下新血管膜(subretinal Neovascular Membranes)、弥散性单侧亚急性视神经视网膜炎(diffuse unilateral subacute neuroretinitis)、非假晶状体囊样黄斑水肿(nonpseudophakic cystoid macular edema)、眼假组织胞浆菌病综合征(presumedocular histoplasmosis syndrome)、渗出性视网膜脱离、手术后视网膜剥离、增生性视网膜剥离、孔源性视网膜剥离、牵引性(tractional)视网膜剥离、色素性视网膜炎、CMV视网膜炎、成视网膜细胞瘤(retinoblastoma)、早产儿视网膜病、散弹状视网膜病(birdshotretinopathy)、背景性糖尿病性视网膜病、增生性糖尿病性视网膜病、血红蛋白病性视网膜病、普尔沙视网膜病(Purtscher Retinopathy)、瓦尔萨尔瓦视网膜病(ValsalvaRetinopathy)、青年性视网膜劈裂症(juvenile retinoschisis)、老年性视网膜劈裂症(senile retinoschisis)、泰尔松综合征(terson syndrome)及白点综合征(white dotsyndromes)。
其他例举性疾病包括眼部细菌感染(例如，结膜炎、角膜炎、结核病、梅毒、淋病)、病毒感染(例如眼部单纯疱疹病毒(ocular herpes simplex Virus)、水痘带状疱疹病毒(varicella zoster virus)、巨细胞病毒视网膜炎(cytomegalovirus retinitis)、人类免疫缺陷病毒(HIV))以及次生于HIV或其他HIV-关联及其他免疫缺陷-关联性眼部疾病的进行性外部视网膜坏死。此外，眼部疾病包括真菌感染(例如念珠菌性脉络膜炎(Candidachoroiditis)、组织胞浆菌病)、原生动物感染(例如弓形体病)及其他例如眼弓蛔虫病与肉样瘤病(sarcoidosis)。
本发明的一方面为用于抑制、减低或治疗个体进行以化学治疗药物(例如，神经毒性药物、升高眼内压力的药物例如类固醇(steroid))治疗时的视力损伤的方法，其通过将治疗剂量的本文所公开的沉默信息调节因子的调节剂给药于有此类治疗需要的个体。
本发明的另一方面为用于抑制、减低或治疗个体在进行手术包括眼部或其他于俯卧姿势(prone position)执行的手术，例如脊髓手术时的视力损伤的方法，其通过将治疗剂量的本文所公开的沉默信息调节因子的调节剂给药于有此类治疗需要的个体。眼部手术包括白内障、虹膜切开术和晶状体置换(lens replacement)。
本发明的另一方面为治疗(包括抑制与预防性治疗)年龄相关的眼部疾病，包括白内障、干眼症、年龄-相关的黄斑变性(AMD)、视网膜损害等的方法，其通过将治疗剂量的本文所公开的沉默信息调节因子的调节剂给药 于有此类治疗需要的个体。
本发明的另一方面为预防或治疗因压力、化学伤害或照射所造成的对眼睛的损害，其通过将治疗剂量的本文所公开的沉默信息调节因子的调节剂给药于有此类治疗需要的个体。对眼睛的照射或电磁性损害可包括由CRT或暴露于阳光或UV所造成的那些损害。
在一个实施方案中，组合药物疗程(combination drug regimen)可包括用于治疗或预防眼部病症，或与此等病况关联的次生病况的药物或化合物。因此，组合药物疗程可包括一种或多种沉默信息调节因子的活化剂与一种或多种用于治疗或预防眼部病症的治疗剂。
在一个实施方案中，可将沉默信息调节因子的调节剂与用以减低眼内压力的疗法结合进行给药。在另一个实施方案中，可将沉默信息调节因子的调节剂与用于治疗和/或预防青光眼的疗法结合进行给药。在另一实施方案中，可将沉默信息调节因子的调节剂与用于治疗和/或预防视神经炎的疗法结合进行给药。在一个实施方案中，可将沉默信息调节因子的调节剂与用于治疗和/或预防CMV视网膜病的疗法结合进行给药。在另一个实施方案中，可将沉默信息调节因子的调节剂与用于治疗和/或预防多发性硬化的疗法结合进行给药。
线粒体-关联的疾病与病症
在一些实施方案中，本发明提供用于治疗会因增加线粒体活性而获益的疾病或病症的方法。该方法包含将治疗上有效量的沉默信息调节因子的活化化合物给药于有其需要的个体。增加线粒体活性是指，维持线粒体的总体数量(例如线粒体的质量)的同时增加线粒体的活性、增加线粒体的数量并因此增加线粒体的活性(例如，通过刺激线粒体的生物发生(biogenesis))，或其组合。在一些实施方案中，会因增加线粒体活性而获益的疾病或病症，包括与线粒体功能障碍关联的疾病或病症。
在一些实施方案中，用于治疗会因增加线粒体活性而获益的疾病或病症的方法，可包括鉴定患有线粒体功能障碍的个体。用于诊断线粒体功能障碍的方法，可包括分子遗传学、病理学和/或生物化学分析。与线粒体功能障碍关联的疾病或病症包括这样的疾病和病症，其中线粒体的呼吸链活性不足导致哺乳动物中此类疾病或病症的病理生理学的发展。会因增加线 粒体活性而获益的疾病或病症一般包括(例如)，由自由基介导的氧化损伤导致的组织变性的疾病、细胞不适当地进行凋亡的疾病，及细胞无法进行凋亡的疾病。
在一些实施方案中，本发明提供用于治疗会因增加线粒体活性而获益的疾病或病症的方法，其涉及将一种或多种沉默信息调节因子的活化化合物与另一种治疗剂(例如可用于治疗线粒体功能障碍的药剂，或可用于减少与涉及线粒体功能障碍的疾病或病症关联的症状的药剂)组合，给药于有需要的个体。
在一个例举性的实施方案中，本发明提供用于治疗会因增加线粒体活性而获益的疾病或病症的方法，通过将治疗上有效量的沉默信息调节因子的活化化合物给药于个体。例举性疾病或病症包括(例如)肌肉神经病症(例如佛里德赖希共济失调、肌肉萎缩症、多发性硬化等)、神经细胞不稳定性病症(例如癫痫发作、偏头痛(migrane)等)、发育迟缓、神经变性病症(例如阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化等)、缺血、肾小管性酸中毒、年龄相关的神经变性与认知衰退、化学疗法疲劳、年龄相关或化学疗法诱发的绝经或月经周期或排卵不规则、线粒体性肌病、线粒体损害(例如钙累积、兴奋性中毒、接触一氧化氮、缺氧等)及线粒体去调节。
肌肉萎缩症指一类涉及神经肌肉组织构造与功能恶化的疾病，其往往导致骨骼肌萎缩及心肌功能障碍(myocardial dysfunction)，例如杜兴氏肌肉萎缩症(Duchennemuscular dystrophy)。在一些实施方案中，沉默信息调节因子的活化化合物可用于减低肌肉执行功能能力的衰退速率，及用于增强患有肌肉萎缩症患者肌肉的功能状态。
在一些实施方案中，沉默信息调节因子的调节性化合物可用于治疗线粒体性肌病。线粒体性肌病范围从外眼部肌肉的轻微缓慢进行性衰弱，到严重致命的婴儿期肌病与多系统脑肌病(encephalomyopathy)。有些综合征已经确定，它们之间有些彼此重迭。影响肌肉的已确立的综合征包括进行性外眼肌麻痹、卡-塞综合征(Kearns-Sayre syndrome)(具有眼肌麻痹、色素性视网膜病、心脏传导缺陷、小脑共济失调与感觉神经性耳聋)、MELAS综合征(线粒体性脑肌病、乳酸性酸中毒与类中风事件(stroke-like episodes))、MERFF综合征(肌阵挛型癫痫(myoclonic epilepsy)、碎片状红纤维(ragged red fibers))、肢带分配衰弱(limb-girdle distribution weakness)及婴儿期肌病(良性、 重度与致死)。
在一些实施方案中，沉默信息调节因子的活化化合物可用于治疗患有对线粒体的毒性损害，例如由于钙累积、兴奋性中毒、一氧化氮接触、药物诱导的毒性损害或缺氧造成的毒性损害。
在一些实施方案中，沉默信息调节因子的活化化合物可用于治疗与线粒体去调节(mitochondrial deregulation)关联的疾病或病症。
肌肉性能(Muscle Performance)
在其他实施方案中，本发明提供用于增强肌肉性能的方法，其通过给药治疗上有效量的沉默信息调节因子的活化化合物。例如，沉默信息调节因子的活化化合物可用于改善身体耐久力(例如，执行身体工作例如运动、身体劳役、运动活动等)、抑制或延迟身体疲劳、增加血液氧水平、增进健康个体的能量、加强工作能力与持久性、减少肌肉疲劳、减低压力、增强心脏与心血管功能、改善性能力、增加肌肉ATP水平和/或减少血液中的乳酸。在一些实施方案中，该方法涉及给药一定量的增加线粒体活性、增进线粒体的生物生成和/或增加线粒体质量的沉默信息调节因子的活化化合物。
运动效能是指，运动员的肌肉在参与运动活动时所能执行的能力。所增强的运动效能、强度、速度及持久力，是通过肌肉收缩强度的增加、肌肉收缩幅度的增加、介于刺激与收缩间的肌肉反应时间的缩短而进行测量。运动员指以任何程度参与运动，以及寻求能在其机能上达到增进强度、速度与耐久力水平的个人，例如健美家(body builder)、自行车运动员、长程赛跑者、短程赛跑者等。所增强的运动效能由能克服肌肉疲劳的能力、可保持较长时间活力的能力及具有更有效练习的能力显示。
在运动员肌肉性能的场所(arena)，期望产生允许在长期的更高耐性程度上进行比赛或训练的状况。
预期本发明的方法也有效于治疗肌肉相关的病理病况，包括急性肌肉减少症(acute sarcopenia)，例如肌肉萎缩和/或与烧伤、卧床、四肢固定(limbimmobilization)或大部分胸部(major thoracic)、腹部和/或整形外科手术关联的恶质病(cachexia)。
在一些实施方案中，本发明提供包含沉默信息调节因子的调节剂的新 型饮食(dietary)组合物，其制备方法及使用该组合物以改善运动性能(performance)的方法。于是，本发明向涉及广泛定义的运动，包括需要持久力的运动与需要重复性肌肉运用的劳力的人们提供具有改善身体持久力和/或抑制身体疲劳的作用的治疗组合物、食品与饮料。此类饮食组合物可额外包含电解质、咖啡因、维生素、碳水化合物等。
其他用途
增加沉默信息调节蛋白的水平和/或活性的沉默信息调节因子的调节性化合物可用于治疗或预防病毒感染(例如流行性感冒病毒、疱疹病毒或乳头状瘤病毒感染)或作为抗真菌剂。在一些实施方案中，增加沉默信息调节蛋白的水平和/或活性的沉默信息调节因子的调节性化合物，可以作为组合药物疗法的一部份与另一种用于治疗病毒性疾病的治疗剂一起给药。在另一个实施方案中，增加沉默信息调节蛋白的水平和/或活性的沉默信息调节因子的调节性化合物，可作为组合药物疗法的一部份与另一种抗真菌剂一起给药。
可如本文所述进行治疗的个体包括真核生物，例如哺乳动物例如人类、羊类、牛类、马类、猪类、犬类、猫类、非人灵长类、小鼠及大鼠。可受处理的细胞包括真核细胞，例如得自前述个体的细胞，或植物细胞、酵母细胞及原核细胞例如细菌细胞。例如，可将调节性化合物给药于农场动物，以增强其能更长期承受农场状况的能力。
增加沉默信息调节蛋白的水平和/或活性的沉默信息调节因子的调节性化合物也可用于，增加植物寿命、压力抗性及对于细胞凋亡的抗性。在一个实施方案中，将化合物施予植物(例如以周期性为基础)，或施予真菌。在另一个实施方案中，植物经遗传修饰以产生化合物。在另一个实施方案中，将植物与果实在采收与运送前先以化合物处理，以增加在运送期间对于损伤的抗性。也可将植物种子与本文所述的化合物接触，以(例如)使其防腐(preserve)。
在其他实施方案中，增加沉默信息调节蛋白的水平和/或活性的沉默信息调节因子的调节性化合物可用于调节酵母细胞的寿命。其中希望延长酵母细胞寿命的情况包括任何其中使用有酵母的工艺过程，例如啤酒、酸奶与烘焙物品(例如面包)的制造。使用具有延长寿命的酵母，可以减少酵母的 使用量，或使酵母具有活性的时间更长。也可将用于重组制造蛋白质的酵母或其他哺乳动物细胞进行如本文所述的处理。
增加沉默信息调节蛋白的水平和/或活性的沉默信息调节因子的调节性化合物也可用于增加昆虫寿命、压力抗性及对于细胞凋亡的抗性。在此实施方案中，化合物将被施用至有用的昆虫，例如蜜蜂及其他涉及植物授粉的昆虫。在一个具体的实施方案中，化合物将被施用至涉及繁殖蜂蜜的蜜蜂。一般而言，本文所述的方法可应用至任何生物体，例如具有商业重要性的真核生物。例如，可将本文所述的方法应用至鱼类(水产养殖)及鸟类(例如鸡与家禽)。
也可使用较高剂量的增加沉默信息调节蛋白的水平和/或活性的沉默信息调节因子的调节性化合物作为杀虫剂，这是通过干扰发育期间沉默基因的调节以及细胞凋亡的调节。在该实施方案中，可通过本领域已知的方法将该化合物施用至植物，并确保该化合物对昆虫幼虫(且非对于植物)为生物可利用的。
至少就生殖与寿命间的联系的观点而言，可施用增加沉默信息调节蛋白的水平和/或活性的沉默信息调节因子的调节性化合物，来影响诸如昆虫、动物及微生物等生物体的生殖作用。
4.测定
其他在本文中所构思的方法包括，用于鉴定可调节沉默信息调节因子的化合物或药剂的筛检方法。药剂可为核酸，例如适体(aptamer)。分析可以基于细胞或不含细胞的形式进行。例如，分析可包含，在沉默信息调节因子可被已知调节沉默信息调节因子的试剂所调节的条件下，用测试剂培育(或接触)沉默信息调节因子，并在该测试剂存在下监控或测定沉默信息调节因子相对于无该测试剂存在下的调节程度。沉默信息调节因子的调节程度可通过测定其可将底物脱乙酰基化的能力而测得。例举性底物为可购自BIOMOL(PlymouthMeeting，PA)的乙酰化肽类。优选底物包括p53的肽类，例如那些包含乙酰化K382的肽类。尤其优选的底物为Fluor de Lys-SIRT1(BIOMOL)，即乙酰化肽Arg-His-Lys-Lys。其他底物为得自人类组蛋白H3与H4的肽类或乙酰化氨基酸。底物可为荧光性的(fluorogenic)。沉默信息调节因子可为SIRT1、Sir2、SIRT3或其部份。例如，重组型SIRT1可购自 BIOMOL。反应可进行约30分钟，并(例如)以烟酰胺终止。可使用HDAC荧光活性分析/药物发现试剂盒(AK-500，BIOMOL Research Laboratories)测定乙酰化程度。类似的分析经描述于Bitterman等人(2002)J.Biol.Chem.277：45099。可将分析中的沉默信息调节因子的调节程度，与在一种或多种本文所述化合物(分开或同时)存在下(其可作为阳性或阴性对照组)的沉默信息调节因子的调节程度进行比较。用于分析的沉默信息调节因子可为全长沉默信息调节蛋白或其部份。因为在本文中已显示活化化合物似乎会与SIRT1的N-端作用，故用于分析的蛋白质包括沉默信息调节因子的N-端部份，例如SIRT1的大致为氨基酸1-176或1-255；Sir2的大致为氨基酸1-174或1-252部分。
在一个实施方案中，筛检方法包含(i)在无测试剂存在下且适合沉默信息调节因子将底物脱乙酰化的条件下，使沉默信息调节因子与测试剂及乙酰化底物接触；及(ii)测定底物的乙酰化程度，其中在该测试剂存在下底物的乙酰化程度相对于无该测试剂存在下较低则表示：该测试剂刺激由沉默信息调节因子进行的脱乙酰化作用，而在该测试剂存在下底物的乙酰化程度，相对于无该测试剂存在下较高则表示：该测试剂抑制由沉默信息调节因子进行的脱乙酰化作用。
用于鉴定可于体内调节(例如刺激)沉默信息调节因子的方法可包含(i)在第I类与第II类HDAC的抑制剂存在下，在无测试剂存在下且适合沉默信息调节因子将底物脱乙酰化的条件下，使细胞与测试剂及能够进入细胞的底物接触；及(ii)测定底物的乙酰化程度，其中在该测试剂存在下底物的乙酰化程度，相对于无该测试剂存在下较低则表示：该测试剂刺激由沉默信息调节因子进行的脱乙酰化作用，而在该测试剂存在下底物的乙酰化程度，相对于无该测试剂存在下较高则表示：该测试剂抑制由沉默信息调节因子进行的脱乙酰化作用。优选底物为乙酰化肽，也优选为荧光性，如本文中进一步描述的。该方法可进一步包含将细胞溶解，以测定底物的乙酰化程度。可将底物以范围介于约1μM至约10mM，优选地约10μM至1mM，甚至更优选从约100μM至1mM，例如约200μM的浓度加至细胞。优选底物为乙酰化赖氨酸，例如ε-乙酰基赖氨酸(Fluor de Lys，FdL)或Fluor de Lys-SIRT1。第I类与第II类HDAC的优选抑制剂为曲古柳菌素A(trichostatin A)(TSA)，其可以范围介于约0.01μM至100μM，优选从约0.1至10μM， 例如约1μM的浓度使用。细胞与测试化合物及底物的培育可进行约10分钟至5小时，优选约1-3小时。因为TSA抑制所有第I类与第II类HDAC，且一些底物(例如Fluor de Lys)对于SIRT2为较差的底物，对于SIRT3-7甚至更差，故此类分析可用于鉴定体内SIRT1调节剂。
5.药物组合物
本文所述的沉默信息调节因子的调节性化合物可以通过常规方法，使用一种或多种生理学或药学上可接受的载体或赋形剂进行配制。例如，沉默信息调节因子的调节性化合物及其药学上可接受的盐与溶剂合物可经配制，而通过例如注射(例如SubQ、IM、IP)、吸入或吹入(通过口或鼻部)或口服、口腔、舌下、经皮、鼻部、非经肠道或直肠给药来进行给药。在一个实施方案中，沉默信息调节因子的调节性化合物可局部地，位于标靶细胞存在的部位，即在特定组织、器官或体液(例如血液、脑脊髓液等)中进行给药。
在另一实施方案中，本发明提供了药物组合物，其含有如上所述的结构式(III)的化合物，或具有结构式(VI)的化合物，其中：
i.X为 和
Z11、Z12、Z13、Z14和Y中的每个为CR；或
ii.X为 和
R11和R12分别为任选取代的芳基：或
iii.X为 和
R12为双环杂环；以及药学上可接受的载体。
沉默信息调节因子的调节性化合物可经配制用于各种给药方式，包括全身及局部或区域性给药。技术与制剂一般可见于Remington’s Pharmaceutical Sciences，MeadePublishing Co.，Easton，PA。对于非经肠道给药，以注射为优选，包括肌肉内、静脉内、腹膜内及皮下。对于注射，可将化合物配制成液态溶液，优选生理学上可接受的缓冲液，例如汉克氏溶液或林格氏溶液中。此外可将化合物配制成固体形式，并于使用前立即再溶解或悬浮。也可包括冷冻干燥形式。
对于口服给药，药物组合物可采用例如通过常规方法，与药学上可接 受的赋形剂例如粘合剂(binding agent)(例如，预凝胶化的玉米淀粉、聚乙烯基吡咯烷酮或羟丙基甲基纤维素)；填充剂(例如乳糖、微晶纤维素或磷酸氢钙)；润滑剂(例如硬脂酸镁、滑石或硅石)；崩解剂(例如马铃薯淀粉或淀粉羟基乙酸钠)；或湿润剂(例如月桂基硫酸钠)制备的片剂、锭剂或胶囊的形式。片剂可通过本领域已熟知的方法包衣。用于口服给药的液体制剂可采用例如溶液、糖浆或悬浮液的形式，或它们可制成干燥产物，在使用前以水或其他适宜载体配制。此类液体制剂可通过常规方法，用药学上可接受的添加剂例如悬浮剂(例如，山梨糖醇糖浆、纤维素衍生物或氢化食用脂类)；乳化剂(例如卵磷脂或金合欢胶)；非水载体(例如爱丁油(ationd oil)、油性酯类、乙醇或分级植物油)；及防腐剂(例如对-羟基苯甲酸甲基酯或对-羟基苯甲酸酯丙基或山梨酸)制备。如果适当，该制剂也可含有缓冲盐、调味剂、着色剂与甜味剂。用于口服给药的制剂可适宜地配制，以使活性化合物受控的释出(controlled release)。
对于通过吸入(例如肺部递送)的给药，可方便地将沉默信息调节因子的调节性化合物以从经加压包装或喷雾器使用适宜的推进剂例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他适合气体的气溶胶喷雾形式来递送。在经加压气溶胶的情况中，剂量单位可通过提供用于递送已计量的量的阀来决定。可配制用于吸入器或吹入器的例如明胶胶囊或药筒(cartridge)，其含有化合物与适宜粉末基质例如乳糖或淀粉的粉末混合物。
沉默信息调节因子的调节性化合物可经配制用于通过注射，例如通过单次快速静脉注射或持续输注的非经肠道给药。用于注射的制剂可以单位剂量形式提供，例如，以安瓿或多剂量容器(添加防腐剂)提供。组合物可采用诸如在油性或水性载体中的悬浮液、溶液或乳液的形式，且可含有配制剂例如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。或者，活性成分可以是粉末形式，在使用前可以用适宜载体，例如灭菌无热原水配制。
沉默信息调节因子的调节性化合物也可配制成直肠组合物，例如栓剂或保留灌肠剂，例如含有常规的栓剂基质如可可脂或其他甘油酯类。
除了先前所述的制剂外，沉默信息调节因子的调节性化合物也可配制成长效制剂(depot preparation)。此类长效型制剂可通过植入(例如以皮下或肌肉内)，或经由肌肉内注射进行给药。因此，例如，可将沉默信息调节因子的调节性化合物用适宜的聚合物或疏水性材料(例如存在于可接受油类中 的乳液)或离子交换树脂配制，或呈微溶性衍生物，例如呈微溶性盐。受控释出剂型也包括贴剂。
在一些实施方案中，本文所述的化合物可配制成用于递送至中枢神经系统(CNS)的制剂(见综述，Begley，Pharmacology & Therapeutics 104：29-45(2004))。用于药物递送至CNS的常规途径包括：神经外科策略(例如脑内注射或脑室内输注)；试剂的分子操作(例如制造包含具有对于内皮细胞表面分子的亲合性的转运肽与其本身能够穿越BBB的试剂组合的嵌合型融合蛋白质)目的在于开发一种BBB的内源性运送途径；设计用以增加试剂的脂溶度的药学策略(例如，将水溶性试剂结合(conjugation)至脂质或胆固醇载体上)；及通过高渗透力瓦解短暂破坏BBB完整性(由将甘露糖醇溶液灌流入颈动脉，或使用生物活性剂例如血管紧张肽所导致)。
脂质体为另一种可容易注射的药物递送系统。于是，在本发明方法中也可将活性化合物以脂质体递送系统的形式进行给药。脂质体为本领域人员已熟知的。脂质体可由各种磷脂例如胆固醇、磷酯酰胆碱类的硬脂胺形成。可用于本发明方法的脂质体包含所有类型脂质体，包括但不限定于小单层泡、大单层泡及多层泡。
另一种制造沉默信息调节因子的调节剂例如白藜芦醇或其衍生物的制剂(尤其是溶液)的方法是通过使用环糊精。环糊精是指α-、β-或γ-环糊精。环糊精详细描述于Pitha等人，U.S专利4,727,064中，其以参考文献引入本文。环糊精为葡萄糖的环状寡聚物；这些化合物与其分子能配合至环糊精分子的亲脂-搜寻空腔(lipophile-seeking cavity)中的任何药物形成包合复合物(inclusion complex)。
快速崩解或溶解剂型(dissolving dosage form)可用于医药活性剂的快速吸收，尤其是口腔与舌下吸收。快速溶解(fast melt)剂型对具有吞咽常见的固体剂型例如胶囊与片剂困难的患者(例如老年人及幼儿患者)有益。此外，快速溶解剂型克服了与例如咀嚼剂型关联的缺点，其中活性剂保持存在患者口中的时间，在确定味觉掩盖量及患者可能感受到活性剂的喉咙粗砂质感的程度方面起重要作用。
药物组合物(包括化妆品制剂)可包含约0.00001至100％，例如0.001至10％或0.1至5％重量的一种或多种本文所述的沉默信息调节因子的调节性化合物。在另一实施方案中，该药物组合物包含：(i)0.05至1000mg的本 发明化合物或其药学上可接受的盐，和(ii)0.1至2g的一种或多种药学上可接受的赋形剂。
在一个实施方案中，将本文所述的沉默信息调节因子的调节性化合物混入含有一般适用于局部药物给药的局部载体，且包含本领域已知的任何此类物质的局部制剂中。可选择局部载体以使组合物呈所希望的形式，例如呈软膏、洗剂、乳膏、微乳剂、凝胶、油类、溶液等，且其可由天然存在或合成来源的材料组成。优选地，所选择的载体不会有害地影响活性剂或局部制剂的其他组分。用于本文的适宜局部载体实例包括水、醇类及其他无毒性有机溶剂、甘油、矿物油、硅酮、凡士林、羊毛脂、脂肪酸、植物油、对羟基苯甲酸酯类(parabens)、蜡类等。
制剂可为无色无味的软膏、洗剂、乳膏、微乳剂及凝胶。
沉默信息调节因子的调节性化合物可混入一般为半固体制剂的软膏中，其通常以凡士林或其他石油衍生物为基质。所使用的本领域技术人员所了解的具体软膏基质(base)，是能够提供最适药物递送，且优选可提供其他所希望特征以及例如柔软性或类似特征的基质。如果与其他载体或赋形剂共用，则软膏基质应为惰性、稳定、无刺激性且非致敏性的。
沉默信息调节因子的调节性化合物可混入洗剂中，其一般为要施用于皮肤表面而无摩擦(friction)的制剂，且通常为其中固体颗粒(包括活性剂)存在于水或醇类为基质的液态或半液态制剂。洗剂通常为固体的悬浮液，且包含水包油形态的液体油性乳液。
沉默信息调节因子的调节性化合物可混入乳膏中，其一般为粘稠性液体或半固态乳液，为水包油或油包水型。乳剂基质为可水洗，且含有油相、乳化剂与水相。油相一般由凡士林与脂肪醇，例如鲸蜡醇或硬脂醇所组成；水相通常(虽然并非必要地)在体积上较油相过量，且一般含有湿润剂。乳膏制剂中的乳化剂如于前述Reminton的文献中所说明的，一般为非离子性、阴离子性、阳离子性或两性表面活性剂。
沉默信息调节因子的调节性化合物可混入微乳剂中，其一般为两种不相混溶的液体(例如油与水)经由表面活性剂分子的界面膜稳定化的热动力学上稳定、各向同性的澄清的分散体(Encyclopedia of Pharmaceutical Technology(New York：Marcel Dekker，1992)，第9卷)。
沉默信息调节因子的调节性化合物可混入凝胶制剂中，其一般为由小 无机粒子组成的悬浮液(二相系统)，或基本上均匀分布于整个载体液体(单相凝胶)的大有机分子所组成的半固体系统。虽然凝胶一般使用水性载体液体，也可使用醇类与油类作为载体液体。
在制剂中也可包括其他活性剂，例如其他消炎剂、镇痛剂、抗微生物剂、抗真菌剂、抗生素、维生素、抗氧化剂及一般存在于防晒制剂中的阳光阻断剂，包括但不限定于邻氨基苯甲酸酯、二苯甲酮(尤其是二苯甲酮-3)、樟脑衍生物、肉桂酸酯(例如甲氧基肉桂酸辛酯)、二苯甲酰基甲烷(例如丁基甲氧基二苯甲酰基甲烷)、对-氨基苯甲酸(PABA)及其衍生物，及水杨酸酯(例如水杨酸辛酯)。
在一些局部制剂(topical formulation)中，活性剂以该制剂的大约0.25重量％至75重量％，优选地为该制剂的大约0.25重量％至30重量％，更优选地为该制剂的大约0.5重量％至15重量％，且最优选地为该制剂的大约1.0重量％至10重量％的范围存在。
眼部疾病可通过(例如)全身性、局部眼内注射沉默信息调节因子的调节性化合物，或通过安插可释出沉默信息调节因子的调节性化合物的持续释出装置而治疗或预防。可将增加沉默信息调节蛋白的水平和/或活性的沉默信息调节因子的调节性化合物在药学上可接受的眼载体中进行递送，以使化合物能保持与眼表面接触一段足以让化合物穿透角膜与眼睛的内部区域，例如前室、后室、玻璃体、房水、玻璃体液、角膜、虹膜/睫状、晶状体、脉络膜/视网膜及巩膜的时间。药学上可接受的眼载体可例如为软膏、植物油或包封材料。或者，可将本发明化合物直接注射入玻璃体液与房水中。在另一选择中，化合物可全身性给药(例如通过静脉内输注或注射)用于眼部的治疗。
本文所述的沉默信息调节因子的调节性化合物可储存于无氧环境中。例如，可将白藜芦醇或其同系物配制于供口服给药的不透气胶囊中，例如购自Pfizer，Inc.的Capsugel中。
可将例如经沉默信息调节因子的调节性化合物体外处理的细胞，根据用于将移植物给药于患者的方法进行给药，其可伴随例如给药免疫抑制药物例如环孢菌素A。关于医药配制的一般原理，读者可参考Cell Therapy(细胞疗法)：Stem Cell Transplantation，Gene Therapy与Cellular Immunotherapy(干细胞移植、基因疗法与细胞免疫疗法)，G.Morstyn和W.Sheridan编，剑 桥大学出版，1996；及Hematopoietic Stem Cell Therapy(造血性干细胞疗法)，E.D.Ball，J.Lister和P.Law，Churchill Livingstone，2000。
沉默信息调节因子的调节性化合物的毒性与治疗功效，可通过用细胞培养物或实验动物进行的标准医药方法测定。LD50为对于50％种群为致死的剂量。ED50为对于50％种群为治疗上有效的剂量。毒性与治疗功效间的剂量比值(LD50/ED50)为治疗指数。优选具有高治疗指数的沉默信息调节因子的调节性化合物。虽然可使用具有毒副作用的沉默信息调节因子的调节性化合物，但应小心设计将此类化合物靶向至受影响组织位置的递送系统，以使得可以将对于未受感染细胞可能的伤害减至最低，并由此减少副作用。
来自细胞培养物测定及动物研究的数据，可用于配制在人类中使用的剂量范围。此类化合物的剂量可在其包括具有少或无毒性的ED50值的循环浓度范围内。剂量可在此范围内根据所使用的剂型及所利用的给药途径而有所变化。对于任何化合物，可最初根据细胞培养物测定评估治疗上有效的剂量。可在动物模型中调配剂量，以达到其包括如在细胞培养物所测定的IC50值(即，测试化合物达到对症状的一半-最大抑制作用的浓度)的循环血浆浓度范围。此类信息可用于更准确地测定可人类的有效剂量。可例如通过高效液相色谱法测量血浆中的浓度。
6.试剂盒
本发明也提供试剂盒，例如用于治疗目的的试剂盒，或用于调节细胞寿命或调节细胞凋亡的试剂盒。试剂盒可包含一种或多种例如，以预先测量的剂量的沉默信息调节因子的调节性化合物。试剂盒可任选地包含用于将细胞与化合物接触的装置及使用说明书。该装置包括注射器、支架及其他用于将沉默信息调节因子的调节性化合物导入患者(例如患者的血管)中，或将其涂覆于患者皮肤的装置。
在另一个实施方案中，本发明提供一种物质组合物，其包含本发明的沉默信息调节因子的调节剂与另一种治疗剂(与用于组合疗法及联用组合物(cominationcomposition)中的那些相同的治疗剂)，存在于独立的剂型中，但彼此互相关联。术语“互相关联”用于本文是指，将独立的剂型包装在一起，或不然相互依附，从而使得可以容易地明白这些独立的剂型欲被销售，且欲以相同方案的一部分给药。优选将该药剂与沉默信息调节因子的调节剂 一起包装于发泡包装或其他多室包装中，或作为可由使用者自行分开(例如，通过在两容器间的刻划线处撕开)的连结的、分开密封的容器(例如锡箔小袋等)中。
在又一个实施方案中，本发明提供包含存在于独立的容器中的a)本发明沉默信息调节因子的调节性化合物；及b)另一种治疗剂，例如那些描述于说明书中的治疗剂。
除非另有说明，本发明方法的实施将利用本领域普通技术人员所知的细胞生物学、细胞培养、分子生物学、转基因生物学、微生物学、重组DNA及免疫学的常规技术。这些技术在文献中有详尽的解释。参见，例如：Molecular Cloning A Laboratorymanual(分子克隆实验室手册A)，第2版，Sambrook、Fritsch和Maniatis编著(Cold Sp Spring HarborLaboratory Press：1989)；DNA Cloning(DNA克隆)，第I与II卷(D.N.Glover编著，1985)；Oligonucleotide Synthesis(寡苷核酸合成)(M.J.Gait编著，1984)；Mullis等人U.S.专利No：4,683,195；Nucleic Acid Hybridization(核酸杂交)(B.D.Hames & S.J.Higgins编著1984)；Transcription And Translation(转录与转译)(B.D.Hames & S.J.Higgins编著，1984)；Culture of Animal Cells(动物细胞培养)(R.I.Freshney，Alan R.Liss，Inc.，1987)；Immobilized Cells And Enzymes(固定化细胞与酶)(IRLPress，1986)；B.Perbal，Practical Guide To Molecular Cloning(分子克隆的实施指南)(1984)；专题论文，Methods In Enzymology(酶学方法)(Academic Press，Inc.，N.Y.)；Gene TransferVectors For Mammalian Cells(哺乳动物细胞用基因转移载体)(J.H.Millerh和M.P.Calos编著，1987，Cold Spring Harbor Laboratory)；Methods In Enzymology(酶学方法)，卷154和155(Wu等人编著)，Immunochemical Methods In Cell And MolecularBiology(细胞与分子生物学的免疫化学方法)(Mayer和Walker编著，Academic Press，London，伦敦，1987)；Handbook of Experimental Immunology(实验免疫学手册)，卷I-IV(D.M.Weir和C.C.Blackwell编著，1986)；Manipulating the Mouse Embryo(操作小鼠胚胎)(Cold Spring Harbor Laboratory Press，Cold Spring Harbor，N.Y.，1986)。
实施例
通过参照下列实施例更容易了解对本发明进行的一般描述，这些实施 例仅为说明本发明一些方面及具体实施方案，而无意于以任何方式限制本发明。
8-硝基-2-(3-(三氟甲基)苯基)喹啉的制备：
将3-三氟甲基苯甲醛(20.0g，0.115mol)与(三苯基膦亚基(phosphoranylidene))乙醛(35g，0.115mol)一起溶解在500mL CH3CN中。将反应混合物在室温搅拌18小时。然后减压浓缩。所得残余物溶解在800mL1∶1戊烷/EtOAc中，并过滤。减压浓缩滤液，得到粗(E)-3-(3-(三氟甲基)苯基)丙烯醛，为深红色油状物。该物质溶解在30mL CH2Cl2中。于90℃经30分钟将所得混合物缓慢添加至2-硝基苯胺(4g，0.029mol)在浓HCl(50mL)中的悬浮液中。在90℃再搅拌所得反应混合物1小时。将反应混合物冷却至室温，并用CH2Cl2(2x100mL)洗涤。水层用5％NaOH水溶液中和并用CH2Cl2萃取。合并的有机层经干燥(Na2SO4)，并减压浓缩。所得残余物通过色谱法(戊烷/EtOAc)纯化，得到800mg的8-硝基-2-(3-(三氟甲基)苯基)喹啉。MS(ESI)C16H9F3N2O2(m/z)计算值：318.06，测量值：319[M+1]。
下列物质以相同的方法制备：
a.8-硝基-2-(3-(三氟甲氧基)苯基)喹啉
N-(2-苯基喹啉-8-基)吡嗪-2-甲酰胺的制备：
步骤1)2-苯基喹啉-8-胺的制备：
8-硝基-2-苯基喹啉根据Elderfield等人在J.American Chemical Society(1946)，vol 68，p.1589中描述的方法制备。在一次典型的试验中，将8-硝基 -2-苯基喹啉(510mg)溶解在100mL MeOH中。在添加10％Pd/C(50mg)后，反应混合物用氮气充分冲洗。然后在室温在1atm氢气下剧烈搅拌18小时。反应混合物通过塞力特硅藻土(Celite)过滤，并减压浓缩滤液，得到380mg 2-苯基喹啉-8-胺。MS(ESI)C15H12N2(m/z)计算值：220.10，测量值：221[M+1]。
下列物质以相同的方法制备：
a.2-(3-(三氟甲基)苯基)喹啉-8-胺
b.2-(3-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-8-胺
步骤2)N-(2-苯基喹啉-8-基)吡嗪-2-甲酰胺的制备：
将2-苯基喹啉-8-胺(60mg，0.27mmol)与吡嗪-2-甲酸(34mg，0.27mmol)、HATU(207mg，0.54mmol)和DIEA(95μL，0.54mmol)一起溶解在2mLDMF中。将反应混合物在室温搅拌18小时。然后用EtOAc稀释，并用水洗涤。有机层经干燥(Na2SO4)，并减压浓缩。所得残余物通过制备性HPLC(使用CH3CN水溶液，其已经用0.1％TFA缓冲)纯化，得到10mg产物。MS(ESI)C20H14N4O(m/z)计算值：326.12，测量值：327[M+1]。
下列物质以相同的方法制备：
a.N-(2-苯基喹啉-8-基)-3-(吡咯烷-1-基)苯甲酰胺
b.N-(2-苯基喹啉-8-基)噻唑-4-甲酰胺
c.N-(2-苯基喹啉-8-基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酰胺
d.N-(2-(3-(三氟甲基)苯基)喹啉-8-基)吡嗪-2-甲酰胺
e.N-(2-(3-(三氟甲基)苯基)喹啉-8-基)噻唑-4-甲酰胺
f.N-(2-(3-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-8-基)吡嗪-2-甲酰胺
g.N-(2-(3-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-8-基)噻唑-4-甲酰胺
h.N-(2-(3-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-8-基)苯甲酰胺
i.2-氟-N-(2-(3-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-8-基)苯甲酰胺
j.3-氟-N-(2-(3-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-8-基)苯甲酰胺
k.4-氟-N-(2-(3-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-8-基)苯甲酰胺
l.N-(2-(3-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-8-基)喹喔啉-2-甲酰胺
m.N-(2-(3-(三氟甲基)苯基)喹啉-8-基) 唑-4-甲酰胺
n.N-(2-(3-(三氟甲基)苯基)喹啉-8-基)噻吩-2-甲酰胺
o.3-甲氧基-N-(2-(3-(三氟甲基)苯基)喹啉-8-基)苯甲酰胺
p.2-苯基-N-(2-(3-(三氟甲基)苯基)喹啉-8-基)噻唑-4-甲酰胺
q.3-(二甲基氨基)-N-(2-(3-(三氟甲基)苯基)喹啉-8-基)苯甲酰胺
r.3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-N-(2-(3-(三氟甲基)苯基)喹啉-8-基)苯甲酰胺
s.N-(2-(3-(三氟甲基)苯基)喹啉-8-基)噻唑-5-甲酰胺
t.1-甲基-N-(2-(3-(三氟甲基)苯基)喹啉-8-基)-1H-咪唑-4-甲酰胺
u.1-甲基-N-(2-(3-(三氟甲基)苯基)喹啉-8-基)-1H-咪唑-2-甲酰胺
v.N-(2-(3-(三氟甲基)苯基)喹啉-8-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
w.1-甲基-N-(2-(3-(三氟甲基)苯基)喹啉-8-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
x.3-(2-吗啉代乙氧基)-N-(2-(3-(三氟甲基)苯基)喹啉-8-基)苯甲酰胺
(R)-6-((2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-基)甲氧基)-2-甲酸吡啶的制备：
将6-羟基-2-吡啶甲酸乙酯(500mg，2.7mmol)、(R)-(2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-基)甲醇(1.11mL，3.0当量)和NaH(60％矿物油中的分散体，385mg，3.3当量)在THF中回流18小时。将反应混合物冷却至室温，酸化至pH＝4，加入盐水中并用乙酸乙酯萃取。有机层经干燥，浓缩并从戊烷/乙酸乙酯中重结晶，得到(R)-6-((2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-基)甲氧基)-2-甲酸吡啶(500mg，74％产率)。
(R)-3-((2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-基)甲氧基)苯甲酸的制备：
步骤1)(R)-3-((2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-基)甲氧基)苯甲酸甲酯的制备：
于160℃，将3-羟基苯甲酸甲酯(10.0g，65.8mmol)、(S)-4-(氯甲基)-2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷(13.0g，98.7mmol)和K2CO3(18.0g，132mmol)在DMF(100ml)中的混合物搅拌18小时。混合物用水(150mL)稀释，并通过添加3N HCl调节至pH＝6。混合物用乙酸乙酯(200ml×3)萃取，并且合并的有机层经干燥(MgSO4)，并减压浓缩。残余物通过柱色谱法(10％乙酸乙酯在石油醚中的溶液)纯化，得到(R)-3-((2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-基)甲氧基)苯甲酸甲酯，为棕色油状物(8.5g，49％产率)。
步骤2)(R)-3-((2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-基)甲氧基)苯甲酸的制备：
向(R)-3-((2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-基)甲氧基)苯甲酸甲酯(8.5g，32mmol)在THF(80ml)中的溶液中加入LiOH(2.3g，96mmol)在水(20ml)中的溶液中。在40℃搅拌混合物15小时。混合物经浓缩并用Na2CO3饱和水溶液(50ml)稀释，用乙酸乙酯(50ml×2)洗涤。水层通过添加3N HCl水溶液调节至pH＝4。过滤收集沉淀，并且滤饼经真空干燥，得到(R)-3-((2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-基)甲氧基)苯甲酸，为白色固体(5.8g，72％产率)。
下列物质以相同的方法制备：
a.(S)-3-((2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-基)甲氧基)苯甲酸
N-(2-苯基喹啉-8-基)哌啶-4-甲酰胺的制备：
将2-苯基喹啉-8-胺(60mg，0.27mmol)进行与上述相同的一般酰胺偶联步骤，使用1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-甲酸。所得中间体，即4-(2-苯基喹啉 -8-基氨基甲酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，进一步用2mL的25％TFA在CH2Cl2中的溶液处理6小时。反应混合物减压浓缩。所得残余物通过制备性HPLC纯化(使用CH3CN水溶液，其已经用0.1％TFA缓冲)，得到25mg产物。MS(ESI)C21H21N3O(m/z)计算值：331.17，测量值：332[M+1]。
N-(2-(3-氟苯基)喹啉-8-基)噻唑-4-甲酰胺的制备：
2-氯-8-硝基喹啉根据Kimber等人在Aust J.Chem.(2003)，vol 56，pgs.39-44中描述的方法制备。
步骤1)2-氯喹啉-8-胺的制备：
将2-氯-8-硝基喹啉(1.02g)、铁粉(2.05g)和NH4Cl(2.6g)在5∶1 EtOH∶水(50mL)中的溶液中回流9小时。反应完成后，溶液冷却至60℃，并通过塞力特硅藻土过滤。滤饼用异丙醇接着用乙酸乙酯洗涤。滤液浓缩至干，溶解在乙酸乙酯中，并用水、稀释的NaHCO3水溶液、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩成油状物。通过添加戊烷结晶出所需产物，为棕色固体(0.818g)。
步骤2)N-(2-氯喹啉-8-基)噻唑-4-甲酰胺的制备：
在室温搅拌2-氯喹啉-8-胺(222mg)、噻唑-4-甲酸(129mg，1当量)、HATU(570mg，1.5当量)和DIEA(246μL，2.0当量)在DMF(3mL)中的溶液。产物通过添加水(20mL)沉淀，产物经过滤收集，并从甲醇中重结晶，得到产物，为灰色固体(194mg)。
下列物质以相同的方法制备：
a.2-氯-N-(吡嗪-2-基)喹啉-8-甲酰胺
步骤3)N-(2-(3-氟苯基)喹啉-8-基)噻唑-4-甲酰胺的制备：
将N-(2-氯喹啉-8-基)噻唑-4-甲酰胺(29mg，0.100mmol)、3-氟苯基硼酸(28mg，2当量)、CsCO3(65mg，2当量)、Pd(dppf)Cl2·DCM(4mg，0.05当量)在DME(2mL)中的溶液用微波加热(140℃x 15分钟)。反应混合物经过滤并浓缩。残余物用乙酸乙酯稀释，用饱和NaHCO3水溶液洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。产物通过柱色谱(0至100％EtOAc在戊烷中的溶液)纯化，得到8.6mg的N-(2-(3-氟苯基)喹啉-8-基)噻唑-4-甲酰胺。MS(ESI)C19H13FN3OS(m/z)计算值：350.08，测量值：350.1[M+1]。
下列物质以相同的方法制备：
a.N-(2-(2-氟苯基)喹啉-8-基)噻唑-4-甲酰胺
b.N-(2-(吡啶-3-基)喹啉-8-基)噻唑-4-甲酰胺
c.N-(2-(吡啶-4-基)喹啉-8-基)噻唑-4-甲酰胺
d.N-(2-(3，5-二氟苯基)喹啉-8-基)噻唑-4-甲酰胺
e.N-(2-间-甲苯基喹啉-8-基)噻唑-4-甲酰胺
f.N-(2-(3-氰基苯基)喹啉-8-基)噻唑-4-甲酰胺
g.N-(2-(3-(甲基磺酰基)苯基)喹啉-8-基)噻唑-4-甲酰胺
h.N-(2-(2-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-8-基)噻唑-4-甲酰胺
i.N-(2-(2-(甲基磺酰基)苯基)喹啉-8-基)噻唑-4-甲酰胺
j.N-(2-(4-(甲基磺酰基)苯基)喹啉-8-基)噻唑-4-甲酰胺
k.N-(2-(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)喹啉-8-基)噻唑-4-甲酰胺
l.N-(2-(3-甲酰基苯基)喹啉-8-基)噻唑-4-甲酰胺
m.N-(2-(吡啶-3-基)喹啉-8-基)吡嗪-2-甲酰胺
n.N-(2-(6-氟吡啶-3-基)喹啉-8-基)噻唑-4-甲酰胺
o.N-(2-(2-羟基苯基)喹啉-8-基)噻唑-4-甲酰胺
p.N-(2-(3-羟基苯基)喹啉-8-基)噻唑-4-甲酰胺
q.N-(2-(4-羟基苯基)喹啉-8-基)噻唑-4-甲酰胺
r.N-(2-(2-甲基吡啶-3-基)喹啉-8-基)噻唑-4-甲酰胺
s.N-(2-(2-甲基吡啶-4-基)喹啉-8-基)噻唑-4-甲酰胺
t.N-(2-(6-甲基吡啶-3-基)喹啉-8-基)噻唑-4-甲酰胺
u.N-(2-(5-氟吡啶-3-基)喹啉-8-基)噻唑-4-甲酰胺
v.N-(2-(3-吗啉代苯基)喹啉-8-基)噻唑-4-甲酰胺
w.N-(2-(3-(吡咯烷-1-基)苯基)喹啉-8-基)噻唑-4-甲酰胺
x.N-(2-(4-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4] 嗪-7-基)喹啉-8-基)噻唑-4-甲酰胺
y.N-(2-对-甲苯基喹啉-8-基)噻唑-4-甲酰胺
z.N-(2-(3-氟-4-甲基苯基)喹啉-8-基)噻唑-4-甲酰胺
aa.N-(2-(5-甲基吡啶-3-基)喹啉-8-基)噻唑-4-甲酰胺
bb.N-(2-(5-(甲基磺酰基)吡啶-3-基)喹啉-8-基)噻唑-4-甲酰胺
cc.N-(2-(6-吗啉代吡啶-3-基)喹啉-8-基)噻唑-4-甲酰胺
N-(2-(2-(2-吗啉代乙氧基)苯基)喹啉-8-基)噻唑-4-甲酰胺的制备：
将N-(2-(2-羟基苯基)喹啉-8-基)噻唑-4-甲酰胺(0.1g，0.287mmol)、4-(2-氯乙基)吗啉(0.129g，0.862mmol)和碳酸铯(0.7g，2.15mmol)在DMF(5mL)中的溶液经微波加热(200℃x 2小时)。粗产物经过滤并通过硅胶色谱法(0至90％乙酸乙酯在戊烷中的梯度溶液)纯化。MS(ESI)C25H24N4O3S(m/z)计算值：460.16，测量值：461[M+1]。
1-(噻唑-2-基)-3-(2-(3-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-8-基)脲的制备：
步骤1)8-异氰酸基(isocyanato)-2-(3-(三氟甲氧基)苯基)喹啉的制备：
向2-(3-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-8-胺(252mg，0.830mmol)在甲苯(10mL)中的溶液中加入三光气(82mg，0.275mmol)在甲苯(5mL)中的混合物。搅拌混合物2天，得到8-异氰酸基-2-(3-(三氟甲氧基)苯基)喹啉，其不经分离而使用。
步骤2)1-(噻唑-2-基)-3-(2-(3-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-8-基)脲的制备：
向8-异氰酸基-2-(3-(三氟甲氧基)苯基)喹啉(0.277mmol)在甲苯(5mL)中的混合物中加入2-氨基噻唑(0.553mmol，55mg)。混合物浓缩至干燥，再溶解于吡啶中，并微波加热(140℃x 10min)。反应混合物用CH2Cl2稀释，并用饱和NaHCO3水溶液、水、盐水洗涤。有机层经干燥(Na2SO4)并减压浓缩。通过柱色谱法纯化(0％至100％乙酸乙酯在戊烷中的溶液)，得到所需产物。MS(ESI)C20H13F3N4O2S(m/z)计算值：430.07，测量值：431[M+1]。
下列物质以相同的方法制备：
a.1-(吡啶-2-基)-3-(2-(3-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-8-基)脲
b.1-(吡啶-3-基)-3-(2-(3-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-8-基)脲
N-(吡啶-3-基甲基)-2-(3-(三氟甲基)苯基)喹啉-8-胺的制备：
于室温，向2-(3-(三氟甲基)苯基)喹啉-8-胺(200mg，0.7mmol)、3-吡啶甲醛(150mg，1.4mmol)和乙酸(84mg，1.4mmol)在甲醇(10mL)中的混合物中分几份加入NaCNBH3(88mg，1.4mmol)，然后室温搅拌反应混合物5小时。反应混合物经真空浓缩，残余物溶解在DCM中。溶液用水(1x 50mL)洗涤，用活性炭和Na2SO4处理，经硅胶填料过滤，并且该填料用CH2Cl2洗涤。合并有机溶液，并真空浓缩，用乙酸乙酯/戊烷的混合物研磨，过滤得到N-(吡啶-3-基甲基)-2-(3-(三氟甲基)苯基)喹啉-8-胺，为黄色固体(220mg，产率83％)MS(ESI)C22H16F3N3(m/z)计算值：379.13，测量值：380[M+1]。
下列物质以相同的方法制备：
a.N-(吡啶-2-基甲基)-2-(3-(三氟甲基)苯基)喹啉-8-胺
b.N-(噻唑-2-基甲基)-2-(3-(三氟甲基)苯基)喹啉-8-胺
c.N-(环戊基甲基)-2-(3-(三氟甲基)苯基)喹啉-8-胺
d.N-(吡啶-2-基甲基)-2-(3-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-8-胺
e.N-(吡啶-3-基甲基)-2-(3-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-8-胺
f.N-(噻唑-2-基甲基)-2-(3-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-8-胺
g.N-(环戊基甲基)-2-(3-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-8-胺
2-(吡啶-3-基)-N-(吡啶-3-基甲基)喹啉-8-胺的制备：
步骤1)2-氯-N-(吡啶-3-基甲基)喹啉-8-胺的制备：
于室温，向2-氯喹啉-8-胺(1.75g，9.8mmol)、3-吡啶甲醛(2.14g，20mmol)和AcOH(1.2g，20mmol)在MeOH(10mL)中的混合物中分几份加入NaCNBH3(1.26g，20mmol)，然后将反应混合物在室温搅拌5小时。真空浓缩反应混合物，残余物溶解在CH2Cl2中。溶液用水(1x50mL)洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩并通过硅胶柱纯化(20∶1戊烷/乙酸乙酯)，得到2-氯-N-(吡啶-3-基甲基)喹啉-8-胺，为黄色油状物(2.1g，产率80％)。
步骤2)2-(吡啶-3-基)-N-(吡啶-3-基甲基)喹啉-8-胺的制备：
于80℃在N2气氛下，将2-氯-N-(吡啶-3-基甲基)喹啉-8-胺(160mg，0.59mmol)、3-吡啶基硼酸(111mg，0.9mmol)、PdCl2(dppf).CH2Cl2络合物(53mg，0.06mmol)、K2CO3(248mg，1.8mmol)和二 烷/H2O(5∶1，6ml)的混合物搅拌3小时。反应混合物经过滤、浓缩并通过制备性TLC(4∶1戊烷/乙酸乙酯)纯化，得到2-(吡啶-3-基)-N-(吡啶-3-基甲基)喹啉-8-胺，为黄色固体(139mg，产率75％)。MS(ESI)C20H16N4(m/z)，计算值：312.14，测量值：313[M+1]。
下列物质以相同的方法制备：
a.N-(吡啶-3-基甲基)-2-(吡啶-4-基)喹啉-8-胺
b.N-(吡啶-3-基甲基)-2-(2-(三氟甲基)苯基)喹啉-8-胺
c.2-(3-(甲基磺酰基)苯基)-N-(吡啶-3-基甲基)喹啉-8-胺
d.2-(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-(吡啶-3-基甲基)喹啉-8-胺
e.2-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)-N-(吡啶-3-基甲基)喹啉-8-胺
f.2-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-N-(吡啶-3-基甲基)喹啉-8-胺
g.2-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)-N-(吡啶-3-基甲基)喹啉-8-胺
h.2-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-N-(吡啶-3-基甲基)喹啉-8-胺
i.N-(吡啶-3-基甲基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)喹啉-8-胺
j.2-(3-吗啉代苯基)-N-(吡啶-3-基甲基)喹啉-8-胺
k.N-(吡啶-3-基甲基)-2-(3-(吡咯烷-1-基)苯基)喹啉-8-胺
N-(2-(3-(吗啉代甲基)苯基)喹啉-8-基)噻唑-4-甲酰胺的制备：
向N-(2-(3-甲酰基苯基)喹啉-8-基)噻唑-4-甲酰胺(54mg，0.150mmol)和吗啉(37μL，0.450mmol)在THF(4mL)和乙醇(8mL)的混合物中的溶液中加入Na(OAc)3BH(95mg，0.450mmol)。反应混合物搅拌18小时，并加入NaBH4(17mg，3当量)和乙酸(500uL)，和将反应混合物搅拌2小时。反应混合物用水/甲醇混合物淬灭，浓缩至干，并用CH2Cl2稀释。所得溶液用1N NaOH、水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并浓缩。粗产物通过硅胶柱色谱纯化(0至10％甲醇在CH2Cl2中的梯度溶液，用0.1％三乙胺处理)。产物在乙腈/水的混合物中冷冻干燥，得到N-(2-(3-(吗啉代甲基)苯基)喹啉-8-基)噻唑-4-甲酰胺(46mg，71％产率)。MS(ESI)C24H22N4O2S(m/z)计算值：430.15，测量值：431[M+1]。
下列物质以相同的方法制备：
a.N-(2-(3-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)喹啉-8-基)噻唑-4-甲酰胺
b.N-(2-(3-((二甲基氨基)甲基)苯基)喹啉-8-基)噻唑-4-甲酰胺
c.4-(3-(8-(噻唑-4-甲酰氨基)喹啉-2-基)苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯 N-(2-(3-(哌嗪-1-基甲基)苯基)喹啉-8-基)噻唑-4-甲酰胺盐酸盐的制备：
将上面得到的4-(3-(8-(噻唑-4-甲酰氨基)喹啉-2-基)苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯用25％TFA在CH2Cl2中的混合物处理18小时，浓缩至干。残余物悬浮在CH2Cl2中，用NaHCO3(饱和)水溶液洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。所得残余物用最少量的二 烷稀释，用略过量的HCl在甲醇中的溶液接着用乙醚处理。所得N-(2-(3-(哌嗪-1-基甲基)苯基)喹啉-8-基)噻唑-4-甲酰胺的HCl盐通过过滤收集(24mg 32％产率，经两步)。MS(ESI)C24H23N5OS(m/z)计算值：429.16，测量值：430[M+1]。
N-(2-(3-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-8-基)-N′-2-噻唑基-磺酰胺的制备：
将2-(3-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-8-胺(153mg，0.500mmol)和三乙胺(104μL，1.5当量)在无水CH2Cl2(10mL)中的溶液冷却至0℃。加入氯磺酸(64mg，1.1当量)在CH2Cl2(3mL)中的混合物，于0℃搅拌反应混合物30分钟，并温热至室温且搅拌1小时。加入固体PCl5(114mg，1.1当量)，将反应混合物加热至回流持续1小时，然后冷却至室温。将混合物分成5等份体积。向一份中加入2-氨基噻唑(200mg)和DIPEA(0.200mL)。混合物搅拌2.5小时，并加入水。有机层用水、盐水洗涤，干燥(NaSO4)并浓缩。残余物通过制备性HPLC纯化，各级分经冷冻干燥，得到产物，为固体(10.9mg，23％产率)。MS(ESI)C19H13F3N4O3S2(m/z)计算值：466.04，测量值：467[M+1]。
下列物质以相同的方法制备：
a.N-(2-(3-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-8-基)吡咯烷-1-磺酰胺
b.N-[2-(3-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-8-基]-N′-3-吡啶基-磺酰胺
c.4-(N-(2-(3-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-8-基)氨磺酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
d.N-(2-(3-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-8-基)哌嗪-1-磺酰胺：
对于N-(2-(3-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-8-基)哌嗪-1-磺酰胺的制备；将4-(N-(2-(3-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-8-基)氨磺酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯使用25％TFA在CH2Cl2中的溶液脱保护3小时，浓缩然后纯化。
2-氨基-4-氟苯甲酸甲酯的制备：
向2-氨基-4-氟苯甲酸(2.0g，12.9mmol)在甲醇(50mL)中的溶液中加入亚硫酰氯(1.8mL，25.8mmol)。混合物回流过夜并浓缩至干。残余物用CH2Cl2(30mL)萃取，并用NaHCO3水溶液(20mL)、水和盐水洗涤，干燥，并浓缩，得到2-氨基-4-氟苯甲酸甲酯，为黄色固体(1.4g)。
2-(3-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-8-甲酸的制备：
2-(3-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-8-甲酸甲酯根据Demaude等人在Journal ofCombinatorial Chemistry(2004)，vol 6，p.768-775中描述的方法制备。
2-(3-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-8-甲酸的制备：向2-(3-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-8-甲酸甲酯(1.1g，3.16mmol)溶解在THF(20mL)中的混合物中加入氢氧化锂(227mg，9.5mmol)在水(15mL)中的混合物。搅拌反应混合物70小时。浓缩反应混合物以除去THF，用4N HCl(水溶液)调节水溶液至pH＝1。固体通过过滤收集，并用水漂洗，真空干燥，得到2-(3-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-8-甲酸，为褐色固体(973mg，92％产率)。
下列物质以相同的方法制备：
a.2-苯基喹啉-8-甲酸
b.2-(吡啶-3-基)喹啉-8-甲酸
c.2-(2-氯吡啶-4-基)喹啉-8-甲酸
d.2-(2-(三氟甲基)苯基)喹啉-8-甲酸
e.2-(3-(三氟甲基)苯基)喹啉-8-甲酸
f.2-(4-(三氟甲基)苯基)喹啉-8-甲酸
g.2-(5-甲基异 唑-3-基)喹啉-8-甲酸
h.2-(3-吗啉代苯基)喹啉-8-甲酸
i.5-氟-2-(3-(三氟甲基)苯基)喹啉-8-甲酸
j.6-氟-2-(3-(三氟甲基)苯基)喹啉-8-甲酸
k.7-氟-2-(3-(三氟甲基)苯基)喹啉-8-甲酸
N-(吡啶-3-基)-2-(3-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-8-甲酰胺的制备：
向2-(3-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-8-甲酸(1g，3.3mmol)和HATU(1.71g，4.5mmol)在DMF(30mL)中的混合物中加入3-氨基吡啶(423mg，4.5mmol)，接着加入DIPEA(1.03mL，6mmol)。搅拌混合物18小时、加入水(150mL)，所得沉淀通过过滤收集。粗物质通过色谱法(硅胶，0至100％乙酸乙酯在戊烷的梯度溶液)纯化，所期望的级分经浓缩，产物从甲醇中重结晶，得到产物，为白色固体(550mg，45％产率)。
MS(ESI)C22H14F3N3O2(m/z)计算值：409.10，测量值：410[M+1]。
下列物质以相同的方法制备：
a.N，2-二苯基喹啉-8-甲酰胺
b.N-苯基-2-(3-(三氟甲基)苯基)喹啉-8-甲酰胺
c.N-苯基-2-(3-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-8-甲酰胺
d.2-苯基-N-(噻唑-2-基)喹啉-8-甲酰胺
e.N-(噻唑-2-基)-2-(3-(三氟甲基)苯基)喹啉-8-甲酰胺
f.N-(噻唑-2-基)-2-(3-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-8-甲酰胺
g.2-苯基-N-(吡嗪-2-基)喹啉-8-甲酰胺
h.N-(吡嗪-2-基)-2-(3-(三氟甲基)苯基)喹啉-8-甲酰胺
i.N-(吡嗪-2-基)-2-(3-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-8-甲酰胺
j.N-(吡啶-2-基)-2-(3-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-8-甲酰胺
k.N-(吡啶-4-基)-2-(3-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-8-甲酰胺
l.N-(4-甲基噻唑-2-基)-2-(3-(三氟甲基)苯基)喹啉-8-甲酰胺
m.N-(1，3，4-噻二唑-2-基)-2-(3-(三氟甲基)苯基)喹啉-8-甲酰胺
n.N-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)-2-(3-(三氟甲基)苯基)喹啉-8-甲酰胺
o.N-(吡啶-2-基)-2-(3-(三氟甲基)苯基)喹啉-8-甲酰胺
p.N-(吡啶-3-基)-2-(3-(三氟甲基)苯基)喹啉-8-甲酰胺
q.N-(吡啶-4-基)-2-(3-(三氟甲基)苯基)喹啉-8-甲酰胺
r.N-(5-叔丁基-1，3，4-噻二唑-2-基)-2-(3-(三氟甲基)苯基)喹啉-8-甲酰胺
s.N-(1H-吡唑-3-基)-2-(3-(三氟甲基)苯基)喹啉-8-甲酰胺
t.N-(吡啶-2-基甲基)-2-(3-(三氟甲基)苯基)喹啉-8-甲酰胺
u.N-(吡啶-3-基甲基)-2-(3-(三氟甲基)苯基)喹啉-8-甲酰胺
v.N-(吡啶-4-基甲基)-2-(3-(三氟甲基)苯基)喹啉-8-甲酰胺
w.N-(2-氧代四氢呋喃-3-基)-2-(3-(三氟甲基)苯基)喹啉-8-甲酰胺
x.N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2-(3-(三氟甲基)苯基)喹啉-8-甲酰胺
y.N-环戊基-2-(3-(三氟甲基)苯基)喹啉-8-甲酰胺
z.N-(嘧啶-4-基)-2-(3-(三氟甲基)苯基)喹啉-8-甲酰胺
aa.N-(5-甲基噻唑-2-基)-2-(3-(三氟甲基)苯基)喹啉-8-甲酰胺
bb.N-(嘧啶-2-基)-2-(3-(三氟甲基)苯基)喹啉-8-甲酰胺
cc.N-(4-甲基嘧啶-2-基)-2-(3-(三氟甲基)苯基)喹啉-8-甲酰胺
dd.N-(3，5-二甲基异 唑-4-基)-2-(3-(三氟甲基)苯基)喹啉-8-甲酰胺
ee.N-(1，3-二甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3-(三氟甲基)苯基)喹啉-8-甲酰胺
ff.N-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2-(3-(三氟甲基)苯基)喹啉-8-甲酰胺
gg.N-(4，6-二甲基吡啶-2-基)-2-(3-(三氟甲基)苯基)喹啉-8-甲酰胺
hh.N-(4-苯基噻唑-2-基)-2-(3-(三氟甲基)苯基)喹啉-8-甲酰胺
ii.N-(苯并[d]噻唑-2-基)-2-(3-(三氟甲基)苯基)喹啉-8-甲酰胺
jj.N-(5-氯吡啶-2-基)-2-(3-(三氟甲基)苯基)喹啉-8-甲酰胺
kk.N-(2-氯吡啶-3-基)-2-(3-(三氟甲基)苯基)喹啉-8-甲酰胺
ll.N-(6-氯吡啶-3-基)-2-(3-(三氟甲基)苯基)喹啉-8-甲酰胺
mm.N-(3-甲基异噻唑-5-基)-2-(3-(三氟甲基)苯基)喹啉-8-甲酰胺
nn.N-(2-氯吡啶-4-基)-2-(3-(三氟甲基)苯基)喹啉-8-甲酰胺
oo.5-(2-(3-(三氟甲基)苯基)喹啉-8-甲酰氨基)呋喃-2-甲酸甲酯
pp.2-(5-甲基异 唑-3-基)-N-(吡啶-2-基)喹啉-8-甲酰胺
qq.2-(5-甲基异 唑-3-基)-N-(吡啶-3-基)喹啉-8-甲酰胺
rr.2-(5-甲基异 唑-3-基)-N-(噻唑-2-基)喹啉-8-甲酰胺
ss.2-(5-甲基异 唑-3-基)-N-(嘧啶-4-基)喹啉-8-甲酰胺
tt.N-(5-甲基异 唑-3-基)-2-(3-(三氟甲基)苯基)喹啉-8-甲酰胺
uu.N-(3，4-二甲基异 唑-5-基)-2-(3-(三氟甲基)苯基)喹啉-8-甲酰胺
vv.N-(噻唑-2-基)-2-(2-(三氟甲基)苯基)喹啉-8-甲酰胺
ww.N-(吡啶-2-基)-2-(2-(三氟甲基)苯基)喹啉-8-甲酰胺
xx.N-(吡啶-3-基)-2-(2-(三氟甲基)苯基)喹啉-8-甲酰胺
yy.N-(嘧啶-4-基)-2-(2-(三氟甲基)苯基)喹啉-8-甲酰胺
zz.N-(奎宁环-3-基)-2-(3-(三氟甲基)苯基)喹啉-8-甲酰胺
aaa.N-(6-氯吡啶-2-基)-2-(3-(三氟甲基)苯基)喹啉-8-甲酰胺
bbb.2-(2-(3-(三氟甲基)苯基)喹啉-8-甲酰氨基)噻唑-4-甲酸乙酯
ccc.N-(噻唑-2-基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)喹啉-8-甲酰胺
ddd.N-(吡啶-2-基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)喹啉-8-甲酰胺
eee.N-(吡啶-3-基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)喹啉-8-甲酰胺
fff.N-(嘧啶-4-基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)喹啉-8-甲酰胺
ggg.N-(哒嗪-3-基)-2-(3-(三氟甲基)苯基)喹啉-8-甲酰胺
hhh.2-(3-吗啉代苯基)-N-(噻唑-2-基)喹啉-8-甲酰胺
iii.2-(3-吗啉代苯基)-N-(吡啶-2-基)喹啉-8-甲酰胺
jjj.2-(3-吗啉代苯基)-N-(吡啶-3-基)喹啉-8-甲酰胺
kkk.2-(3-吗啉代苯基)-N-(嘧啶-4-基)喹啉-8-甲酰胺
lll.N-(4-(吡咯烷-1-基甲基)噻唑-2-基)-2-(3-(三氟甲基)苯基)喹啉-8-甲酰胺
mmm.N-(4-(吡咯烷-1-基甲基)噻唑-2-基)-2-(3-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-8-甲酰胺
nnn.N-(4-(吗啉代甲基)噻唑-2-基)-2-(3-(三氟甲基)苯基)喹啉-8-甲酰胺
ooo.N-(4-(吗啉代甲基)噻唑-2-基)-2-(3-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-8-甲酰胺
ppp.2-(吡啶-3-基)-N-(噻唑-2-基)喹啉-8-甲酰胺
qqq.N-(吡嗪-2-基)-2-(吡啶-3-基)喹啉-8-甲酰胺
rrr.N-(吡啶-2-基)-2-(吡啶-3-基)喹啉-8-甲酰胺
sss.N，2-二(吡啶-3-基)喹啉-8-甲酰胺
ttt.N-(5-(吗啉代甲基)噻唑-2-基)-2-(3-(三氟甲基)苯基)喹啉-8-甲酰胺
uuu.N-(5-(吗啉代甲基)噻唑-2-基)-2-(3-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-8-甲酰胺
vvv.N-(4-(吗啉代甲基)噻唑-2-基)-2-(吡啶-3-基)喹啉-8-甲酰胺
www.N-(5-(吗啉代甲基)噻唑-2-基)-2-(吡啶-3-基)喹啉-8-甲酰胺
xxx.2-(吡啶-3-基)-N-(嘧啶-4-基)喹啉-8-甲酰胺
yyy.2-(吡啶-3-基)-N-(5-(吡咯烷-1-基甲基)噻唑-2-基)喹啉-8-甲酰胺
zzz.N-(5-(吡咯烷-1-基甲基)噻唑-2-基)-2-(3-(三氟甲基)苯基)喹啉-8-甲酰胺
aaaa.N-(4-甲基噻唑-2-基)-2-(吡啶-3-基)喹啉-8-甲酰胺
bbbb.N-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2-(吡啶-3-基)喹啉-8-甲酰胺
cccc.N-(6-(吡咯烷-1-基甲基)吡啶-2-基)-2-(3-(三氟甲基)苯基)喹啉-8-甲酰胺
dddd.N-(6-(吗啉代甲基)吡啶-2-基)-2-(3-(三氟甲基)苯基)喹啉-8-甲酰胺
eeee.2-(吡啶-3-基)-N-(6-(吡咯烷-1-基甲基)吡啶-2-基)喹啉-8-甲酰胺
ffff.N-(6-(吗啉代甲基)吡啶-2-基)-2-(吡啶-3-基)喹啉-8-甲酰胺
gggg.N-(苯并[d]噻唑-2-基)-2-(吡啶-3-基)喹啉-8-甲酰胺
hhhh.2-(吡啶-3-基)-N-(1，3，4-噻二唑-2-基)喹啉-8-甲酰胺
iiii.N-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)-2-(吡啶-3-基)喹啉-8-甲酰胺
jjjj.N-(3-甲基异噻唑-5-基)-2-(吡啶-3-基)喹啉-8-甲酰胺
kkkk.2-(吡啶-3-基)-N-(吡啶-4-基)喹啉-8-甲酰胺
llll.N-(4-甲基噻唑-2-基)-2-(3-吗啉代苯基)喹啉-8-甲酰胺
mmmm.N-(5-甲基噻唑-2-基)-2-(3-吗啉代苯基)喹啉-8-甲酰胺
nnnn.N-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2-(3-吗啉代苯基)喹啉-8-甲酰胺
oooo.N-(5-甲基噻唑-2-基)-2-(吡啶-3-基)喹啉-8-甲酰胺
pppp.N-(4，6-二甲基吡啶-2-基)-2-(吡啶-3-基)喹啉-8-甲酰胺
qqqq.N-(6-甲基吡啶-2-基)-2-(吡啶-3-基)喹啉-8-甲酰胺
rrrr.N-(苯并[d]噻唑-2-基)-2-(3-吗啉代苯基)喹啉-8-甲酰胺
ssss.2-(3-吗啉代苯基)-N-(1，3，4-噻二唑-2-基)喹啉-8-甲酰胺
tttt.N-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)-2-(3-吗啉代苯基)喹啉-8-甲酰胺
uuuu.N-(3-甲基异噻唑-5-基)-2-(3-吗啉代苯基)喹啉-8-甲酰胺
vvvv.2-(3-吗啉代苯基)-N-(吡啶-4-基)喹啉-8-甲酰胺
wwww.N-(3-(吗啉代甲基)苯基)-2-(3-(三氟甲基)苯基)喹啉-8-甲酰胺
xxxx.N-(哒嗪-3-基)-2-(吡啶-3-基)喹啉-8-甲酰胺
yyyy.N-(5-甲基-1，3，4- 二唑-2-基)-2-(吡啶-3-基)喹啉-8-甲酰胺
zzzz.N-(5-氟吡啶-2-基)-2-(吡啶-3-基)喹啉-8-甲酰胺
aaaaa.N-(5-氯吡啶-2-基)-2-(吡啶-3-基)喹啉-8-甲酰胺
bbbbb.N-(4，6-二甲基吡啶-2-基)-2-(3-吗啉代苯基)喹啉-8-甲酰胺
ccccc.N-(6-甲基吡啶-2-基)-2-(3-吗啉代苯基)喹啉-8-甲酰胺
ddddd.2-(3-吗啉代苯基)-N-(哒嗪-3-基)喹啉-8-甲酰胺
eeeee.5-氟-N-(噻唑-2-基)-2-(3-(三氟甲基)苯基)喹啉-8-甲酰胺
fffff.5-氟-N-(吡啶-3-基)-2-(3-(三氟甲基)苯基)喹啉-8-甲酰胺
ggggg.6-氟-N-(噻唑-2-基)-2-(3-(三氟甲基)苯基)喹啉-8-甲酰胺
hhhhh.6-氟-N-(吡啶-3-基)-2-(3-(三氟甲基)苯基)喹啉-8-甲酰胺
iiiii.7-氟-N-(噻唑-2-基)-2-(3-(三氟甲基)苯基)喹啉-8-甲酰胺
jjjjj.N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-(3-(三氟甲基)苯基)喹啉-8-甲酰胺
kkkkk.N-(4-(吗啉代甲基)噻唑-2-基)-2-(2-(三氟甲基)苯基)喹啉-8-甲酰胺
lllll.N-(5-甲基-1，3，4- 二唑-2-基)-2-(3-吗啉代苯基)喹啉-8-甲酰胺
mmmmm.N-(5-氟吡啶-2-基)-2-(3-吗啉代苯基)喹啉-8-甲酰胺
nnnnn.N-(5-氯吡啶-2-基)-2-(3-吗啉代苯基)喹啉-8-甲酰胺
ooooo.2-(3-吗啉代苯基)-N-(吡嗪-2-基)喹啉-8-甲酰胺
ppppp.N-(5-(吡咯烷-1-基甲基)吡啶-2-基)-2-(3-(三氟甲基)苯基)喹啉-8-甲酰胺
qqqqq.N-(6-(吗啉代甲基)吡啶-3-基)-2-(3-(三氟甲基)苯基)喹啉-8-甲酰胺
rrrrr.N-(6-(吡咯烷-1-基甲基)吡啶-3-基)-2-(3-(三氟甲基)苯基)喹啉-8-甲酰胺
sssss.N-(6-吗啉代吡啶-2-基)-2-(3-(三氟甲基)苯基)喹啉-8-甲酰胺
ttttt.N-(6-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)-2-(3-(三氟甲基)苯基)喹啉-8-甲酰胺
uuuuu.N-(2-吗啉代吡啶-4-基)-2-(3-(三氟甲基)苯基)喹啉-8-甲酰胺
vvvvv.N-(2-(吡咯烷-1-基)吡啶-4-基)-2-(3-(三氟甲基)苯基)喹啉-8-甲酰胺
4-氯-2-(二氟甲基)吡啶的制备：
经2分钟向4-氯-2-吡啶甲醛(picolinaldehyde)(1.0g，7.06mmol)在冷却至-78℃的无水CH2Cl2(40mL)中的溶液中加入二乙基氨基三氟化硫(3.7mL，28.2mmol)。溶液温热至室温，并搅拌4小时。反应混合物冷却至0℃，通过添加1∶1NaHCO3(饱和)水溶液和1M NaOH的混合物缓慢淬灭。溶液用CH2Cl2(2x)萃取，有机层用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩，得到红棕色油状物(0.78g，68％产率)。产物以其本身用于下一步。
2-(3-(二氟甲基)苯基)-N-(噻唑-2-基)喹啉-8-甲酰胺的制备：
步骤1)2-(3-(二氟甲基)苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷的制备：
向1-溴-3-(二氟甲基)苯(5.0g，24.2mmol)在DMF(30mL)中的溶液中加 入联硼酸频哪醇酯(bis(pinacolato)diboron)(12.5g，50.0mmol)、KOAc(4.9g，50.0mmol)和Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(0.5g，2.4mmol)。反应混合物在氮气气氛于85℃搅拌12小时，然后反应混合物冷却至室温，加入水(20mL)。混合物用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥并真空浓缩，残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚∶乙酸乙酯＝150∶1)纯化，得到2-(3-(二氟甲基)苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(4.5g，74％产率)。
下列物质以相同的方法制备：
a.2-(二氟甲基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶
步骤2)2-(3-(二氟甲基)苯基)喹啉-8-甲酸的制备：
向2-氯喹啉-8-甲酸(3.1g，15.0mmol)在DME(20mL)和水(2mL)中的溶液中加入2-(3-(二氟甲基)苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(4.5g，17.7mmol)、K3PO4(5.2g，22.6mmol)和Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(0.50g，0.63mmol)。于85℃在氮气气氛搅拌反应混合物12小时，然后将反应冷却至室温，加入水(20mL)。混合物经过滤，滤饼用水洗涤，然后固体经真空干燥，得到2-(3-(二氟甲基)苯基)喹啉-8-甲酸(3.6g，80％产率)。
下列物质以相同的方法制备：
a.2-(2-(二氟甲基)吡啶-4-基)喹啉-8-甲酸
步骤3)2-(3-(二氟甲基)苯基)-N-(噻唑-2-基)喹啉-8-甲酰胺的制备：
于40℃将2-(3-(二氟甲基)苯基)喹啉-8-甲酸(250mg，0.84mmol)、噻唑-2-胺(84mg，1.2mmol)、HATU(0.64g，1.68mmol)和DIPEA(0.22g，1.68mmol)在DMF(25mL)中的混合物搅拌12小时。加入NaHCO3(5mL)的饱和溶液，混合物经过滤，残余物用甲醇(2×5mL)洗涤，固体经真空干燥，得到2-(3-(二氟甲基)苯基)-N-(噻唑-2-基)喹啉-8-甲酰胺，为固体。(125mg，39％产率)MS(ESI)C20H13F2N3OS(m/z)计算值：381.07，测量值：382[M+1]。
下列物质以相同的方法制备：
a.2-(3-(二氟甲基)苯基)-N-(吡啶-3-基)喹啉-8-甲酰胺
b.2-(3-(二氟甲基)苯基)-N-(4-(吡咯烷-1-基甲基)噻唑-2-基)喹啉-8-甲酰胺
c.2-(3-(二氟甲基)苯基)-N-(5-(吡咯烷-1-基甲基)噻唑-2-基)喹啉-8-甲酰胺
d.2-(3-(二氟甲基)苯基)-N-(5-(吡咯烷-1-基甲基)吡啶-2-基)喹啉-8-甲酰胺
e.2-(3-(二氟甲基)苯基)-N-(4-(吗啉代甲基)苯基)喹啉-8-甲酰胺
f.2-(3-(二氟甲基)苯基)-N-(3-(吗啉代甲基)苯基)喹啉-8-甲酰胺
g.2-(3-(二氟甲基)苯基)-N-(6-(吗啉代甲基)吡啶-2-基)喹啉-8-甲酰胺
h.2-(3-(二氟甲基)苯基)-N-(6-(吡咯烷-1-基甲基)吡啶-2-基)喹啉-8-甲酰胺
i.2-(3-(二氟甲基)苯基)-N-(6-(吗啉代甲基)吡啶-3-基)喹啉-8-甲酰胺
j.2-(3-(二氟甲基)苯基)-N-(6-(吡咯烷-1-基甲基)吡啶-3-基)喹啉-8-甲酰胺
k.2-(2-(二氟甲基)吡啶-4-基)-N-(噻唑-2-基)喹啉-8-甲酰胺
l.2-(2-(二氟甲基)吡啶-4-基)-N-(吡啶-3-基)喹啉-8-甲酰胺
m.2-(2-(二氟甲基)吡啶-4-基)-N-(6-(吗啉代甲基)吡啶-2-基)喹啉-8-甲酰胺
n.2-(2-(二氟甲基)吡啶-4-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)喹啉-8-甲酰胺
o.2-(2-(二氟甲基)吡啶-4-基)-N-(嘧啶-4-基)喹啉-8-甲酰胺
p.2-(3-(二氟甲基)苯基)-N-(3-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)喹啉-8-甲酰胺
N-(哌啶-4-基)-2-(3-(三氟甲基)苯基)喹啉-8-甲酰胺的制备：
采用上文详细描述的相同的一般酰胺偶合方法，使用4-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯。产物通过用25％TFA在CH2Cl2中的溶液处理72小时而脱保护，并浓缩至干。残余物溶解在CH2Cl2中，用饱和NaHCO3水溶液洗涤，并经Na2SO4干燥，并浓缩。在用戊烷析出(chasing)产物后，分离产物，为浅棕色固体(25mg，33％产率，经2步)。MS(ESI)C22H20F3N3O(m/z)计算值：399.16，测量值：400[M+1]。
下列物质以相同的方法制备：
a.(S)-N-(吡咯烷-3-基)-2-(3-(三氟甲基)苯基)喹啉-8-甲酰胺
b.N-(3-(哌啶-4-基氧基)苯基)-2-(3-(三氟甲基)苯基)喹啉-8-甲酰胺
c.N-(3-(吡咯烷-3-基氧基)苯基)-2-(3-(三氟甲基)苯基)喹啉-8-甲酰胺
3-(3-氨基苯氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯制备：
步骤1)3-(3-硝基苯氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的制备：
在0℃，在氩气下向3-硝基苯酚(4.0g，28.8mmol)、3-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(5.94g，31.7mmol)、PPh3(8.3g，31.7mmol)在THF(40mL)中的混合物中加入DEAD(5.52g，31.7mmol)。将反应混合物温热至室温，并搅拌18小时。反应混合物经浓缩并通过柱色谱法纯化，得到3-(3-硝基苯氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(8.73g，98％产率)。
步骤2)3-(3-氨基苯氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的制备：
向3-(3-硝基苯氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(8.73g，28.3mmol)在甲醇(50mL)中的溶液中加入阮内镍(Raney Nickel)(1.0g)。在H2气氛(1atm)下搅拌溶液18小时。混合物经过滤、浓缩并通过色谱法纯化，得到3-(3-氨基苯氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，为白色固体(5.47g，70％产率)。
下列物质以相同的方法制备：
a.4-(3-氨基苯氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
5-(2-(3-(三氟甲基)苯基)喹啉-8-甲酰氨基)呋喃-2-甲酸的制备：
将5-(2-(3-(三氟甲基)苯基)喹啉-8-甲酰氨基)呋喃-2-甲酸甲酯(12mg)和NaOH(2当量)在50％THF(6mL)水溶液中的溶液在室温搅拌过夜。浓缩混合物，用浓HCl调节至pH＝1，所得沉淀物通过过滤收集。通过TLC纯化，得到5-(2-(3-(三氟甲基)苯基)喹啉-8-甲酰氨基)呋喃-2-甲酸(5mg)。MS(ESI)C22H13F3N2O4(m/z)计算值：426.08，测量值：427[M+1]。
下列物质以相同的方法制备：
a.2-(2-(3-(三氟甲基)苯基)喹啉-8-甲酰氨基)噻唑-4-甲酸
(R)-3-((2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-基)甲氧基)苯胺的制备：
步骤1)(R)-2，2-二甲基-4-((3-硝基苯氧基)甲基)-1，3-二氧杂环戊烷的制备：
将3-硝基苯酚(2.0g，14.37mmol)与无水碳酸钾(4.96g，35.93mmol)和(R)-4-(氯甲基)-2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷(2.55mL，18.68mmol)一起溶解在20mL无水DMF中。所得反应混合物在微波反应器中在160℃搅拌下加热4小时。粗反应混合物用水漂洗，过滤并用二氯甲烷(3x 15mL)萃取。合并的有机层经干燥(Na2SO4)，并减压浓缩。所得残余物通过色谱法使用乙酸乙酯：戊烷纯化，得到所需产物，为琥珀色油状物(52％)。
步骤2)(R)-3-((2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-基)甲氧基)苯胺的制备：
在氮气氛下，将铁粉(2.38g，42.54mmol)和NH4Cl(2.38g，42.54mmol)混合，接着添加(R)-2，2-二甲基-4-((3-硝基苯氧基)甲基)-1，3-二氧杂环戊烷(1.8g，7.09mmol)和4∶1异丙醇∶水(30mL∶10mL)的混合物。回流下搅拌反应混合物18小时。粗产物通过塞力特硅藻土填料过滤，滤液经减压浓缩。所得水层用二氯甲烷(3x15mL)萃取。合并的有机层经干燥(Na2SO4)，并减压浓缩，得到(R)-3-((2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-基)甲氧基)(1.2g，79％产率)。产物不经进一步纯化用于下一步。
下列物质以相同的方法制备：
a.3-((2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-基)甲氧基)苯胺
b.(S)-3-((2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-基)甲氧基)苯胺
c.4-((2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-基)甲氧基)苯胺
d.(R)-4-((2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-基)甲氧基)苯胺
e.(S)-4-((2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-基)甲氧基)苯胺
N-(4-(2，3-二羟基丙氧基)苯基)-2-(3-(三氟甲基)苯基)喹啉-8-甲酰胺的制备：
向4-((2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-基)甲氧基)苯胺(167mg，0.750mmol)、2-(3-(三氟甲基)苯基)喹啉-8-甲酸(159mg，0.500mmol)、HATU(285mg，0.75mmol)在NMP(5mL)中的混合物中加入DIPEA(173μL，1.0mmol)。在室温搅拌反应混合物72小时，加入水(5mL)，所得沉淀通过过滤收集，并从乙醇中重结晶。黄色的固体用1∶3 HCl/二 烷的混合物(8mL)处理过夜。将混合物浓缩至干，用水研磨，过滤收集，用水洗涤，并干燥，得到 N-(4-(2，3-二羟基丙氧基)苯基)-2-(3-(三氟甲基)苯基)喹啉-8-甲酰胺(191mg，79％产率)。MS(ESI)C26H21F3N2O4(m/z)计算值：482.15，测量值：483[M+1]。
下列物质以相同的方法制备：
a.N-(4-(2，3-二羟基丙氧基)苯基)-2-(3-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-8-甲酰胺
b.N-(3-(2，3-二羟基丙氧基)苯基)-2-(3-(三氟甲基)苯基)喹啉-8-甲酰胺
c.N-(3-(2，3-二羟基丙氧基)苯基)-2-(3-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-8-甲酰胺
d.(S)-N-(3-(2，3-二羟基丙氧基)苯基)-2-(3-(三氟甲基)苯基)喹啉-8-甲酰胺
e.(R)-N-(3-(2，3-二羟基丙氧基)苯基)-2-(3-(三氟甲基)苯基)喹啉-8-甲酰胺
f.(S)-3-(2，3-二羟基丙氧基)-N-(2-(3-(三氟甲基)苯基)喹啉-8-基)苯甲酰胺
g.(S)-6-(2，3-二羟基丙氧基)-N-(2-(3-(三氟甲基)苯基)喹啉-8-基)吡啶-2-甲酰胺
N-环戊基-2-(3-(哌啶-4-基氧基)苯基)喹啉-8-甲酰胺的制备：
步骤1)4-(3-甲酰基苯氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备：
于0℃，向3-羟基苯甲醛(1.0g)、4-羟基哌啶-1-甲酸甲酯(1.67g，1.1当量)、三苯基膦(2.35g，1.1当量)在THF(15mL)中的混合物中滴加DEAD(6.74g，4.75当量)。将混合物温热至室温，并搅拌2天。向反应混合物中加入饱和NaHCO3(水溶液)，并且水层用乙酸乙酯(15mL x3)萃取，合并有机层，干燥(Na2SO4)，在硅胶柱色谱上(10％乙酸乙酯在戊烷中的溶液)纯化，得到所需产物，为淡黄色油状物(900mg，38％产率)。
下列物质以相同的方法制备：
a.(R)-3-(吡咯烷-3-基氧基)苯甲醛
步骤2)2-(3-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基氧基)苯基)喹啉-8-甲酸的制备：
使用基本与制备2-(3-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-8-甲酸相同的方法来制备2-(3-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基氧基)苯基)喹啉-8-甲酸，使用4-(3-甲酰基苯氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯为合适的反应物。
下列物质以相同的方法制备：
a.(R)-2-(3-(吡咯烷-3-基氧基)苯基)喹啉-8-甲酸
步骤3)N-环戊基-2-(3-(哌啶-4-基氧基)苯基)喹啉-8-甲酰胺的制备：
应用与上文描述相同的一般酰胺偶合方法，使用2-(3-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基氧基)苯基)喹啉-8-甲酸和环戊基胺。通过柱色谱法(1∶5乙酸乙酯/戊烷)纯化，接着用4N HCl/MeOH处理，并浓缩制备该产物，为黄色固体。MS(ESI)C26H29N3O2(m/z)计算值：415.23，测量值：416[M+1]。
下列物质以相同的方法制备：
a.2-(3-(哌啶-4-基氧基)苯基)-N-(吡啶-3-基甲基)喹啉-8-甲酰胺
b.(R)-N-环戊基-2-(3-(吡咯烷-3-基氧基)苯基)喹啉-8-甲酰胺
c.(R)-N-(吡啶-4-基甲基)-2-(3-(吡咯烷-3-基氧基)苯基)喹啉-8-甲酰胺
d.2-(3-(哌啶-4-基氧基)苯基)-N-(噻唑-2-基)喹啉-8-甲酰胺
e.2-(3-(哌啶-4-基氧基)苯基)-N-(吡啶-3-基)喹啉-8-甲酰胺
f.2-(3-(哌啶-4-基氧基)苯基)-N-(嘧啶-4-基)喹啉-8-甲酰胺
g.N-(5-甲基噻唑-2-基)-2-(3-(哌啶-4-基氧基)苯基)喹啉-8-甲酰胺
N-((2-(3-(三氟甲基)苯基)喹啉-8-基)甲基)环戊基胺的制备：
步骤1)(2-(3-(三氟甲基)苯基)喹啉-8-基)甲醇的制备：
于0℃，向2-(3-(三氟甲基)苯基)喹啉-8-甲酸(1.5g，4.72mmol)在THF(50 ml)中的溶液中分几份加入LiAlH4(0.36g，9.46mmol)。在室温搅拌混合物过夜，用水淬灭，并浓缩至干。残余物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并浓缩。通过柱色谱法(1∶10乙酸乙酯∶戊烷)纯化得到产物，为黄色油状物(0.69g，48％产率)。
步骤2)8-(氯甲基)-2-(3-(三氟甲基)苯基)喹啉的制备：
于0℃，向(2-(3-(三氟甲基)苯基)喹啉-8-基)甲醇(0.67g，2.2mmol)在CH2Cl2(20ml)中的溶液中滴加SOCl2(0.32ml，4.4mmol)。室温搅拌混合物2小时，然后浓缩。残余物通过柱色谱法(1∶15乙酸乙酯在戊烷中的溶液)纯化，得到产物，为白色固体(0.668g，94％产率)。
步骤3)N-((2-(3-(三氟甲基)苯基)喹啉-8-基)甲基)环戊基胺的制备：
于100℃，将8-(氯甲基)-2-(3-(三氟甲基)苯基)喹啉(70mg，0.22mmol)、环戊基胺(0.1ml，1.09mmol)和DIPEA(0.18ml，1.09mmol)在乙腈(2ml)中的溶液在微波下搅拌10分钟。浓缩混合物。通过制备性TLC纯化，得到白色固体(74.8mg，91％产率)。MS(ESI)C22H21F3N2(m/z)计算值：370.17，测量值：371[M+1]。
下列物质以相同的方法制备：
a.N-((2-(3-(三氟甲基)苯基)喹啉-8-基)甲基)噻唑-2-胺
b.N-((2-(3-(三氟甲基)苯基)喹啉-8-基)甲基)吡啶-3-胺
c.N-((2-(3-(三氟甲基)苯基)喹啉-8-基)甲基)四氢-2H-吡喃-4-胺
N-(噻唑-2-基)-3-(3-(三氟甲氧基)苯基)喹喔啉-5-甲酰胺的制备：
步骤1)2-氧代-2-(3-(三氟甲氧基)苯基)甲醛的制备：
向1-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙酮(5.0g，24.6mmol)溶解在1，4-二 烷(75mL)和水(4mL)中的溶液中以一份加入SeO2(4.38g，39.4mmol)。混合物回流过夜。过滤混合物以除去黑色沉淀物。浓缩滤液，并通过柱色谱法(1∶5乙 酸乙酯/戊烷)纯化，得到2-氧代-2-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙醛，为黄色油状物(5.3g，98％产率)。
下列物质以相同的方法制备：
a.2-氧代-2-(3-(三氟甲基)苯基)甲醛
步骤2)3-(3-(三氟甲氧基)苯基)喹喔啉-5-甲酸的制备：
将2-氧代-2-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙醛(1.0g，4.58mmol)和2，3-二氨基苯甲酸(634mg，4.17mmol)溶解在EtOH(70mL)中，并在室温搅拌过夜。将体积减少到30mL，过滤收集沉淀，用乙醇洗涤，真空干燥，得到3-(3-(三氟甲氧基)苯基)喹喔啉-5-甲酸，为灰色固体(1.0g，产率：72％产率)。
下列物质以相同的方法制备：
a.3-苯基喹喔啉-5-甲酸
b.3-(3-(三氟甲基)苯基)喹喔啉-5-甲酸
步骤3)N-(噻唑-2-基)-3-(3-(三氟甲氧基)苯基)喹喔啉-5-甲酰胺的制备：
3-(3-(三氟甲氧基)苯基)喹喔啉-5-甲酸(100mg，0.30mmol)，2-氨基噻唑(30mg，0.30mmol)、HATU(171mg，0.45mmol)和DIEA(116mg，0.9mmol)在DMF(10mL)中的混合物在室温搅拌2小时。加入水(20mL)，所得沉淀物通过过滤收集并真空干燥，得到N-(噻唑-2-基)-3-(3-(三氟甲氧基)苯基)喹喔啉-5-甲酰胺，为固体(115.5mg，92％产率)。MS(ESI)C19H11F3N4O2S(m/z)计算值：416.06，测量值：417[M+1]。
下列物质以相同的方法制备：
a.3-苯基-N-(噻唑-2-基)喹喔啉-5-甲酰胺
b.3-苯基-N-(吡啶-3-基)喹喔啉-5-甲酰胺
c.3-苯基-N-(吡啶-2-基)喹喔啉-5-甲酰胺
d.N-(噻唑-2-基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)喹喔啉-5-甲酰胺
e.N-(吡啶-3-基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)喹喔啉-5-甲酰胺
f.N-(吡啶-3-基)-3-(3-(三氟甲氧基)苯基)喹喔啉-5-甲酰胺
g.N-(吡啶-2-基)-3-(3-(三氟甲氧基)苯基)喹喔啉-5-甲酰胺
h.N-(嘧啶-4-基)-3-(3-(三氟甲氧基)苯基)喹喔啉-5-甲酰胺
i.N-(吡啶-2-基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)喹喔啉-5-甲酰胺
j.N-(嘧啶-4-基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)喹喔啉-5-甲酰胺
2-氨基-3-(氨基甲基)苯甲酸甲酯的制备：
步骤1)3-(溴甲基)-2-硝基苯甲酸甲酯的制备：
向3-甲基-2-硝基苯甲酸甲酯(45.0g，0.23mol)和NBS(45.0g，0.25mol)在CCl4(1500mL)中的混合物中在回流下分几份加入AIBN(1.2g，7.3mmol)。混合物回流(48小时)，真空除去溶剂。残余物通过硅胶柱色谱法(6％至10％乙酸乙酯在石油醚中的梯度溶液)纯化，得到2-氨基-3-(氨基甲基)苯甲酸甲酯(9.0g，14％产率)。
步骤2)3-(氨基甲基)-2-硝基苯甲酸甲酯的制备
于0℃，向2-氨基-3-(氨基甲基)苯甲酸甲酯(21.0g，76.9mmol)在CH2Cl2(300mL)中的溶液中加入NH3在甲醇(1500mL)中的饱和溶液。混合物在5-10℃搅拌12小时。真空除去溶剂，残余物通过硅胶柱色谱法(5％甲醇在CH2Cl2中的溶液，用0.5％三乙胺处理)纯化，得到3-(氨基甲基)-2-硝基苯甲酸甲酯(16.0g，87％产率)。
步骤3)2-氨基-3-(氨基甲基)苯甲酸甲酯的制备：
将3-(氨基甲基)-2-硝基苯甲酸甲酯(8.0g，38.3mmol)和5％Pd/C(0.9g，5％)在甲醇(500mL)中的混合物在室温搅拌12小时。混合物经过滤，滤饼用甲醇洗涤。真空除去溶剂，得到2-氨基-3-(氨基甲基)苯甲酸甲酯(5.0g，72％产率)。
2-(吡啶-3-基)喹唑啉-8-甲酸的制备：
步骤1)2-(吡啶-3-基)-1，2，3，4-四氢喹唑啉-8-甲酸甲酯的制备：将2-氨基-3-(氨基甲基)苯甲酸甲酯(5.0g，27.7mmol)、烟碱醛(3.0g，27.7mmol)和乙酸(2.0mL)在二 烷(50mL)中的混合物在微波中搅拌20分钟。真空除去溶剂，残余物通过硅胶色谱法(10％甲醇在CH2Cl2中的溶液)纯化，得到2-(吡啶-3-基)-1，2，3，4-四氢喹唑啉-8-甲酸甲酯(4.0g，53％产率)。
步骤2)2-(吡啶-3-基)喹唑啉-8-甲酸甲酯的制备：
室温搅拌2-(吡啶-3-基)-1，2，3，4-四氢喹唑啉-8-甲酸甲酯(4.0g，14.8mmol)和DDQ(5.0g，22.2mmol)在CH2Cl2(50mL)中的混合物24小时。真空除去溶剂，残余物通过硅胶柱色谱法(5％甲醇在CH2Cl2中的溶液)纯化，得到2-(吡啶-3-基)喹唑啉-8-甲酸甲酯(3.5g，89％产率)。
步骤3)2-(吡啶-3-基)喹唑啉-8-甲酸的制备：
于50℃，将2-(吡啶-3-基)喹唑啉-8-甲酸甲酯(3.5g，13.2mmol)和LiOH(0.48g，19.8mmol)在1∶1 THF/H2O(50mL)中的混合物搅拌2小时。真空除去溶剂，并加入水(20mL)。用1N盐酸水溶液将水溶液调节至pH＝3。混合物用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。合并的有机层经干燥(Na2SO4)，真空浓缩，通过硅胶柱色谱法(2.5％MeOH在CH2Cl2中的溶液)纯化，得到2-(吡啶-3-基)喹唑啉-8-甲酸(3.0g，90％产率)。
下列物质以相同的方法制备：
a.2-(3-(三氟甲基)苯基)喹唑啉-8-甲酸
b.2-(3-吗啉代苯基)喹唑啉-8-甲酸
2-(吡啶-3-基)-N-(噻唑-2-基)喹唑啉-8-甲酰胺的制备：
将2-(吡啶-3-基)喹唑啉-8-甲酸(250mg，1.0mmol)、噻唑-2-胺(94mg，1.0mmol)、HATU(760mg，2.0mmol)和DIPEA(260mg，2.0mmol)在DMF(15mL)中的混合物在50℃搅拌12小时。加入水(20mL)，过滤收集沉淀，用水(3×10mL)和甲醇(3×5mL)洗涤，得到2-(吡啶-3-基)-N-(噻唑-2-基)喹唑啉-8-甲酰胺(150mg，46％产率).MS(ESI)C17H11N5OS(m/z)计算值：333.07，测量值：334[M+1]。
下列物质以相同的方法制备：
a.N-(噻唑-2-基)-2-(3-(三氟甲基)苯基)喹唑啉-8-甲酰胺
b.N-(嘧啶-4-基)-2-(3-(三氟甲基)苯基)喹唑啉-8-甲酰胺
c.2-(吡啶-3-基)-N-(噻唑-2-基)喹唑啉-8-甲酰胺
d.N-(4-甲基噻唑-2-基)-2-(3-(三氟甲基)苯基)喹唑啉-8-甲酰胺
e.N-(吡啶-3-基)-2-(3-(三氟甲基)苯基)喹唑啉-8-甲酰胺
f.N-(吡啶-2-基)-2-(3-(三氟甲基)苯基)喹唑啉-8-甲酰胺
g.N-(4-甲基噻唑-2-基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-8-甲酰胺
h.2-(吡啶-3-基)-N-(嘧啶-4-基)喹唑啉-8-甲酰胺
i.N，2-二(吡啶-3-基)喹唑啉-8-甲酰胺
j.N-(吡啶-2-基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-8-甲酰胺
k.2-(3-吗啉代苯基)-N-(噻唑-2-基)喹唑啉-8-甲酰胺
l.N-(4-甲基噻唑-2-基)-2-(3-吗啉代苯基)喹唑啉-8-甲酰胺
m.2-(3-吗啉代苯基)-N-(吡啶-3-基)喹唑啉-8-甲酰胺
n.2-(3-吗啉代苯基)-N-(吡啶-2-基)喹唑啉-8-甲酰胺
2-(2-(氮杂环丁烷-1-基)吡啶-4-基)-N-(噻唑-2-基)喹啉-8-甲酰胺的制备：
步骤1)2-(2-氯吡啶-4-基)-N-(噻唑-2-基)喹啉-8-甲酰胺的制备：
将2-(2-氯吡啶-4-基)喹啉-8-甲酸(285mg，1.0mmol)、噻唑-2-胺(100mg，1.0mmol)、HATU(760mg，2.0mmol)和DIPEA(258mg，2.0mmol)在DMF(10mL)中的混合物在50℃搅拌10小时。将混合物冷却至室温，并加入水(20mL)。混合物用乙酸乙酯(3×25mL)萃取，有机层经经无水Na2SO4干燥，真空浓缩，并通过硅胶色谱法(5％甲醇在CH2Cl2中的溶液)纯化，得到2-(2-氯吡啶-4-基)-N-(噻唑-2-基)喹啉-8-甲酰胺(290mg，79％产率)。
步骤2)2-(2-(氮杂环丁烷-1-基)吡啶-4-基)-N-(噻唑-2-基)喹啉-8-甲酰胺的制备：
将2-(2-氯吡啶-4-基)-N-(噻唑-2-基)喹啉-8-甲酰胺(200mg，0.55mmol)、氮杂环丁烷(314mg，5.5mmol)、CsF(84mg，0.55mmol)和t-BuOK(185mg，1.65mmol)在DMF(4mL)中的混合物在N2下经微波加热(150℃x 12分钟)。反应混合物经冷却，用水稀释，并用乙酸乙酯萃取(3×10mL)。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩。残余物通过硅胶色谱法(10％甲醇在CH2Cl2中的溶液)纯化，得到2-(2-(氮杂环丁烷-1-基)吡啶-4-基)-N-(噻唑-2-基)喹啉-8-甲酰胺，为固体(50mg，23％产率)。MS(ESI)C21H17N5OS(m/z)计算值：387.12，测量值：388[M+1]。
下列物质以相同的方法制备：
a.2-(2-吗啉代吡啶-4-基)-N-(噻唑-2-基)喹啉-8-甲酰胺
8-溴-2-氯喹啉的制备：
8-溴-2-氯喹啉根据Cottet等人在Eur.J.Org.Chem.(2003)，vol 8，pgs. 1559-1568中描述的方法制备。
2-氯喹啉-8-甲酸的制备：
于-75℃，向8-溴-2-氯喹啉(14.3g，60mmol)在甲苯(90mL)中的溶液中加入丁基锂的己烷溶液(2mol/L，30mL)，反应混合物在-75℃保持20分钟。将反应混合物倒入过量的刚弄碎的干冰中。加入水(200mL)，水层用乙酸乙酯(3x100mL)洗涤，并用HCl(水溶液)酸化至pH 1，并用CH2Cl2(3x100mL)萃取。合并的有机层经干燥，并浓缩，得到2-氯喹啉-8-甲酸，为白色固体。产率6.56g(53.6％)。
2-苯基-N-(吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)喹啉-8-甲酰胺的制备：
步骤1)2-氯-3-(三氟甲基)喹啉-8-甲酸的制备：
2-氯-3-(三氟甲基)喹啉-8-甲酸根据Cottet等人在Eur.J.Org.Chem.(2003)，vol8，pgs.1559-1568中描述的方法制备。
步骤2)2-氯-N-(吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)喹啉-8-甲酰胺的制备：
将2-氯-3-(三氟甲基)喹啉-8-甲酸(165mg，0.60mmol)、3-氨基吡啶(73mg，0.78mmol)、HATU(365mg，0.96mmol)、DIPEA(312mg，2.4mmol)在CH2Cl2(4ml)中的混合物在N2气氛下室温搅拌过夜。反应混合物用水(5mL)和盐水(3x5mL)洗涤。有机溶液经干燥，浓缩，并通过硅胶柱色谱法(25％乙酸乙酯在戊烷中的溶液)纯化，得到2-氯-N-(吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)喹啉-8-甲酰胺，为白色固体。(36mg 65％产率)
下列物质以类似的方法制备：
a.2-氯-N-(吡啶-2-基)-3-(三氟甲基)喹啉-8-甲酰胺
b.2-氯-N-(噻唑-2-基)-3-(三氟甲基)喹啉-8-甲酰胺
步骤3)2-苯基-N-(吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)喹啉-8-甲酰胺的制备：
将2-氯-N-(吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)喹啉-8-甲酰胺(136mg，0.39mmol)、苯基硼酸(62mg，0.51mmol)、Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(39mg，0.048mmol)、K2CO3(167mg，1.2mmol)在二烷/H2O(4∶1，3ml)中的混合物在氮气覆盖下加热(85℃x 2小时)。反应混合物经蒸发，残余物用乙酸乙酯研磨。混合物经过滤，浓缩，并且残余物通过制备性HPLC纯化，得到2-苯基-N-(吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)喹啉-8-甲酰胺，为白色粉末(62mg，41％产率)。MS(ESI)C22H14F3N3O(m/z)计算值：393.11，测量值：394[M+1]。
下列物质以相同的方法制备：
a.2-苯基-N-(吡啶-2-基)-3-(三氟甲基)喹啉-8-甲酰胺
b.2-苯基-N-(噻唑-2-基)-3-(三氟甲基)喹啉-8-甲酰胺
N-(2-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)喹啉-8-基)吡嗪-2-甲酰胺的制备：
步骤1)2-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-8-硝基喹啉的制备：
将2-氯-8-硝基喹啉(0.580g，2.78mmol)、3-氟-5-(三氟甲基)苯基硼酸(0.675g，3.22mmol)、K3PO4(1.1g，5.2mmol)和Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(0.10g，0.122mmol)在DMF(3mL)和水(1mL)中的混合物经微波加热(125℃x 1小时)。混合物经塞力特硅藻土过滤，并且塞力特硅藻土滤饼用乙酸乙酯(30mL)洗涤。滤液与60mL碳酸氢钠饱和水溶液混合，并且混合物用乙酸乙酯(3x20mL)萃取。合并有机层，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，并浓缩得到2-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-8-硝基喹啉。产物不经进一步纯化而使用。
下列物质以相同的方法制备：
a.2-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-8-硝基喹啉
b.8-硝基-2-(吡啶-4-基)喹啉
c.8-硝基-2-(吡啶-3-基)喹啉
d.2-(5-氟吡啶-3-基)-8-硝基喹啉
步骤2)2-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)喹啉-8-胺的制备：
将粗2-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-8-硝基喹啉(2.78mmol)溶解在异丙醇(120mL)中，加入氯化铵(150mg，2.8mmol)在水(20mL)中的溶液。将混合物加热至90℃，加入铁粉(550mg，9.85mmol)，并且反应混合物继续在90℃搅拌18小时。反应混合物经塞力特硅藻土过滤，塞力特硅藻土滤饼用乙酸乙酯(150mL)洗涤。浓缩滤液，残余物溶解在1N NaOH(80mL)水溶液中，并用乙酸乙酯(3x 25mL)萃取。合并有机层，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，并浓缩。粗物质通过快速色谱法(0至100％乙酸乙酯在戊烷中的梯度溶液)纯化，得到2-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)喹啉-8-胺(0.42g，1.37mmol，49％产率，经两步)。
下列物质以相同的方法制备：
a.2-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)喹啉-8-胺
b.2-(吡啶-4-基)喹啉-8-胺
c.2-(吡啶-3-基)喹啉-8-胺
d.2-(5-氟吡啶-3-基)喹啉-8-胺
步骤3)N-(2-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)喹啉-8-基)吡嗪-2-甲酰胺的制备：
2-吡嗪甲酸(0.065g，0.51mmol)与DIPEA(0.140mL，0.811mmol)和HATU(0.200g，0.51mmol)在5mL DMF中混合。室温搅拌混合物10分钟。期间加入2-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)喹啉-8-胺(0.12g，0.391mmol)。混合物在室温搅拌18小时，然后加入10mL水。所得沉淀物通过过滤收集，固体在甲醇中研磨，得到N-(2-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)喹啉-8-基)吡嗪-2-甲酰胺，为米色固体(0.065g，31％产率)。MS(ESI)C21H12F4N4O(m/z)计算值：412.09，测量值：413[M+1]。
下列物质以相同的方法制备：
a.N-(2-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)喹啉-8-基)苯甲酰胺
b.N-(2-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)喹啉-8-基)吡啶-2-甲酰胺
c.N-(2-(吡啶-4-基)喹啉-8-基)吡嗪-2-甲酰胺
d.N-(2-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)喹啉-8-基)吡嗪-2-甲酰胺
e.N-(2-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)喹啉-8-基)噻唑-4-甲酰胺
f.N-(2-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)喹啉-8-基)吡啶-2-甲酰胺
g.N-(2-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)喹啉-8-基)异烟酰胺
h.N-(2-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)喹啉-8-基)异烟酰胺
i.N-(2-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)喹啉-8-基)噻唑-4-甲酰胺
j.N-(2-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)喹啉-8-基)苯甲酰胺
k.1-甲基-N-(2-(吡啶-3-基)喹啉-8-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
l.1-甲基-N-(2-(吡啶-3-基)喹啉-8-基)-1H-咪唑-4-甲酰胺
m.N-(2-(5-氟吡啶-3-基)喹啉-8-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺
n.3-(2-吗啉代乙氧基)-N-(2-(吡啶-3-基)喹啉-8-基)苯甲酰胺
2-(5-甲基吡啶-3-基)-N-(6-(吗啉代甲基)吡啶-2-基)喹啉-8-甲酰胺的制备：
步骤1)2-(5-甲基吡啶-3-基)喹啉-8-甲酸的制备：
将2-氯喹啉-8-甲酸(0.600g，2.8mmol)、5-甲基吡啶-3-基硼酸(0.410g，3.0mmol)、K3PO4(1.1g，5.2mmol)和Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(0.10g，0.122mmol)在DMF(3mL)和水(1mL)中的混合物中微波加热(125℃x 1小时)。经塞力特硅藻土过滤混合物，塞力特硅藻土滤饼用乙酸乙酯(30mL)洗涤。滤液与60mL饱和NaHCO3水溶液合并，并且混合物用乙酸乙酯(3x 20mL)萃取。合并有机层，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，并浓缩。粗产物通过快速色谱法(0至100％乙酸乙酯在戊烷中的梯度溶液)纯化，得到2-(5-甲基吡啶-3-基)喹啉-8-甲酸(0.535g，2.02mmol)。
下列物质以相同的方法制备：
a.2-(2-甲基吡啶-4-基)喹啉-8-甲酸
步骤2)2-(5-甲基吡啶-3-基)-N-(6-(吗啉代甲基)吡啶-2-基)喹啉-8-甲酰胺的制备：
2-(5-甲基吡啶-3-基)喹啉-8-甲酸(0.135g，0.51mmol)与DIPEA(0.140mL，0.811mmol)和HATU(0.200g，0.51mmol)在DMF(5mL)中混合。混合物在室温搅拌10分钟，此时加入6-(吗啉代甲基)吡啶-2-胺(0.090g，0.466mmol)。搅拌混合物18小时，然后加入水(10mL)。所得沉淀通过过滤收集，固体用甲醇研磨，得到2-(5-甲基吡啶-3-基)-N-(6-(吗啉代甲基)吡啶-2-基)喹啉-8-甲酰胺，为褐色固体(0.045g，22％产率。MS(ESI)C26H25N5O2(m/z)计算值：439.20，测量值：440[M+1]。
下列物质以相同的方法制备：
a.2-(2-甲基吡啶-4-基)-N-(噻唑-2-基)喹啉-8-甲酰胺
b.2-(5-甲基吡啶-3-基)-N-(噻唑-2-基)喹啉-8-甲酰胺
c.2-(5-甲基吡啶-3-基)-N-(3-(吗啉代甲基)苯基)喹啉-8-甲酰胺6-氯吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-醇的制备：
步骤1)6-氯-3-硝基-2-氰基吡啶(picolinonitrile)的制备：
将2，6-二氯-3-硝基吡啶(40g，207mmol)和CuCN(22.32g，248mmol)在1-甲基-2-吡咯烷酮(160ml)中混合物快速加热至180℃持续25分钟。将混合物冷却至室温，并且将深棕色溶液倒入冰水(1200ml)中，并搅拌30分钟。水溶液用乙酸乙酯和沸腾的甲苯萃取，有机层经干燥(Na2SO4)并减压浓缩。粗产物通过硅胶柱色谱法(5％至25％乙酸乙酯在戊烷中的梯度溶液)纯化，得到6-氯-3-硝基-2-氰基吡啶，为黄色固体。(15.75g，41.4％产率)
步骤2)6-氯-3-硝基吡啶-2-甲酰胺的制备：
将6-氯-3-硝基-2-氰基吡啶(12g，65.4mmol)和SnCl2.H2O(59g，262mmol)在乙醇(144ml)中的混合物加热至85℃持续3小时。减压浓缩溶液，加入水并加入饱和碳酸氢钠的水溶液直到pH＝8。混合物用乙酸乙酯萃取几次。合并的有机层经干燥(Na2SO4)，并减压浓缩，得到定量产率的6-氯-3-硝基吡啶-2-甲酰胺。
步骤3)6-氯吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-醇的制备：
将6-氯-3-硝基吡啶-2-甲酰胺(12g，70mmol)在原甲酸三乙酯(490ml)中的悬浮液中回流3小时。形成了黄色悬浮液，冷却至室温。过滤收集沉淀物，真空干燥，得到6-氯吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-醇(10.44g，82％产率)。
4-氯-6-(3-(三氟甲氧基)苯基)吡啶并[3，2-d]嘧啶的制备：
步骤1)6-(3-(三氟甲氧基)苯基)吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-醇的制备：
将6-氯吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-醇(3g，16.5mmol)、Cs2CO3(16.1g，49.5mmol)、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(2.4g)和3-氟苯基硼酸(4g，19.8mmol)在1，4-二 烷(180ml)中的混合物加热至回流3.5小时。TLC显示反应完成，除去溶剂并加入水。用1N HCl将混合物中和至pH＝7-8，然后用乙酸乙酯萃取。合并的有机层经干燥(Na2SO4)，并减压浓缩。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化，得到6-(3-(三氟甲氧基)苯基)吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-醇(2.63g，产率52.6％)。
步骤2)4-氯-6-(3-(三氟甲氧基)苯基)吡啶并[3，2-d]嘧啶的制备：
将6-(3-(三氟甲氧基)苯基)吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-醇(1.2g，3.9mmol)在SOCl2(10mL)中的溶液回流2小时。反应混合物减压浓缩，残余物用甲苯(10mL)析出产物，得到4-氯-6-(3-(三氟甲氧基)苯基)吡啶并[3，2-d]嘧啶，为棕色固体。以其本身使用，不经进一步纯化。
步骤3)6-(3-(三氟甲氧基)苯基)吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-胺的制备：
将从步骤2得到的棕色固体4-氯-6-(3-(三氟甲氧基)苯基)吡啶并[3，2-d]嘧啶加入NH3在丙-2-醇(50mL，12％)中的溶液中，并在35℃搅拌过夜。反应混合物减压浓缩，残余物通过硅胶柱色谱法(66％乙酸乙酯在戊烷中的溶液)纯化，得到6-(3-(三氟甲氧基)苯基)吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-胺(0.2g，17％产率)，为棕色固体。
下列物质以相同的方法制备：
a.6-(3-(三氟甲基)苯基)吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-胺
N-(6-(3-(三氟甲氧基)苯基)吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基)吡啶-2-甲酰胺的制备：
向6-(3-(三氟甲氧基)苯基)吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-胺(50mg，163mmol)在DMF(1mL)中的溶液中加入HATU(124mg，330mmol)、吡啶-2-甲酸(20mg，163mmol)和DIPEA(0.07mL，330mmol)。室温搅拌混合物18小时。反应混合物用水处理，并用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩至干，粗产物通过制备性TLC(10％甲醇在CH2Cl2中的溶液)纯化，得到N-(6-(3-(三氟甲氧基)苯基)吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基)吡啶-2-甲酰胺，为黄色固体(57mg，85％产率).MS(ESI)C20H12F3N5O2(m/z)计算值：411.09，测量值：412[M+1]。
下列物质以相同的方法制备：
a.N-(6-(3-(三氟甲氧基)苯基)吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基)烟酰胺
b.N-(6-(3-(三氟甲氧基)苯基)吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
c.3-(三氟甲基)-N-(6-(3-(三氟甲基)苯基)吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基)苯甲酰胺
d.N-(6-(3-(三氟甲基)苯基)吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基)噻唑-2-甲酰胺
e.4-(吡咯烷-1-基甲基)-N-(6-(3-(三氟甲氧基)苯基)吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基)苯甲酰胺
f.N-(6-(3-(三氟甲基)苯基)吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基)噻唑-5-甲酰胺
g.N-(6-(3-(三氟甲氧基)苯基)吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基)噻唑-4-甲酰胺
h.N-(6-(3-(三氟甲氧基)苯基)吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基)噻唑-5-甲酰胺
i.N-(6-(3-(三氟甲基)苯基)吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基)吡啶-2-甲酰胺
j.N-(6-(3-(三氟甲基)苯基)吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基)烟酰胺
k.4-(吡咯烷-1-基甲基)-N-(6-(3-(三氟甲基)苯基)吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基)苯甲酰胺
N-(2-(3-(三氟甲基)苯基)喹啉-8-基)吡啶-2-磺酰胺的制备：
向2-(3-(三氟甲基)苯基)喹啉-8-胺(0.10g，0.347mmol)在CH2Cl2(10mL)中的溶液中加入DIPEA(0.120mL，0.695mmol)，接着加入吡啶-2-磺酰氯(0.065g，0.366mmol)。混合物在室温搅拌18小时。加入饱和NaHCO3水溶液(30mL)，所得沉淀通过过滤收集并用甲醇洗涤，得到N-(2-(3-(三氟甲基)苯基)喹啉-8-基)吡啶-2-磺酰胺(0.025g，17％产率)。
MS(ESI)C21H14F3N3O2S(m/z)计算值：429.08，测量值：430[M+1]。
3-(吡咯烷-1-基甲基)苯胺的制备：
将1-(溴甲基)-3-硝基苯(5g，23.1mmol)与吡咯烷(2.3mL，27.72mmol)和K2CO3(4.8g，34.6mmol)一起溶解在100mL无水THF中。反应混合物在室温搅拌18小时，然后过滤。减压浓缩滤液，得到1-(3-硝基苄基)吡咯烷。该物质溶解在100mL无水EtOH中，并加入10％Pd/C(300mg)。所得反应混合物在室温在1atm氢气氛下搅拌18小时。然后混合物通过塞力特硅藻 土填料过滤，并减压浓缩滤液，得到2.81g的3-(吡咯烷-1-基甲基)苯胺(70％)。
下列物质以相同的方法制备：
a.3-(吗啉代甲基)苯胺
b.4-(吡咯烷-1-基甲基)苯胺
c.4-(吗啉代甲基)苯胺
4-(吗啉代甲基)噻唑-2-胺的制备：
步骤1)4-(羟基甲基)噻唑-2-基氨基甲酸叔丁酯的制备：
将2-氨基噻唑-4-甲酸乙酯(10.0g，58.1mmol)与焦碳酸二叔丁酯(di-tert-butylcarbonate)(Boc2O，12.67g，58.1mmol)以及10mg的4-(二甲基)氨基吡啶(DMAP)一起溶解在150mL无水THF中。反应混合物在50℃搅拌4小时，然后在室温搅拌18小时。然后减压浓缩，得到浓稠油状物。加入戊烷，并且所得结晶物质通过过滤收集，并干燥，得到10.5g 2-(叔丁氧基羰基氨基)噻唑-4-甲酸乙酯。将该物质(10.5g，38.5mmol)溶解在300mL无水THF中并在干冰-乙腈浴中冷却。然后经10分钟加入1M SuperHydrideTM在THF(85mL)中的溶液。所得反应混合物-45℃搅拌2h。加入另一份1M Super HydrideTM在THF(35mL)中的溶液，并于-45℃再搅拌反应混合物2小时。在-45℃通过添加50mL盐水将反应淬灭。温热至室温后，减压浓缩反应混合物。所得混合物用EtOAc萃取。合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并减压浓缩。所得残余物通过色谱法纯化，得到6.39g的4-(羟基甲基)噻唑-2-基氨基甲酸叔丁酯(72％)。
下列物质以相同的方法制备：
a.5-(羟基甲基)噻唑-2-基氨基甲酸叔丁酯
步骤2)4-(吗啉代甲基)噻唑-2-胺的制备：
将4-(羟基甲基)噻唑-2-基氨基甲酸叔丁酯(2.0g，8.7mmol)与Et3N(1.82mL，13.05mmol)一起溶解在25mL CH2Cl2中，并冷却至0℃。加入甲磺酰氯(0.85mL，10.88mmol)，所得反应混合物在0℃搅拌60分钟。然后加入吗啉(3.0mL，35mmol)，反应混合物室温搅拌18小时。减压浓缩反应混合物。所得残余物溶解在EtOAc中，并用NaHCO3稀水溶液、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并减压浓缩。该物质通过硅胶短柱过滤而纯化。浓缩滤液，得到1.88g的4-(吗啉代甲基)噻唑-2-基氨基甲酸叔丁酯。Boc基团通过用20mL的25％TFA在CH2Cl2的溶液在室温处理4-(吗啉代甲基)噻唑-2-基氨基甲酸叔丁酯18小时而除去。在通过在高真空浓缩和干燥除去所有的溶剂后，所得残余物用戊烷/EtOAc的混合物处理，得到2.17g 4-(吗啉代甲基)噻唑-2-胺，为白色固体。
下列物质以相同的方法制备：
a.4-(吡咯烷-1-基甲基)噻唑-2-胺
b.5-(吗啉代甲基)噻唑-2-胺
c.5-(吡咯烷-1-基甲基)噻唑-2-胺
6-(吡咯烷-1-基甲基)吡啶-2-胺的制备：
步骤1)6-氨基吡啶-2-甲酸乙酯：
于0℃，向2-氨基-6-吡啶甲酸(6.0g，43.5mmol)在乙醇(150mL)中的溶液中加入SOCl2(12.0g，101mmol)。所得反应混合物在回流下搅拌12小时。冷却到室温后，减压浓缩反应混合物。加入足够饱和的Na2CO3水溶液调节pH＝9。减压浓缩混合物，并将二氯甲烷(150mL)加入至所得残余物中。室温剧烈搅拌混合物30分钟，然后过滤。减压浓缩滤液，得到6-氨基吡啶-2-甲酸乙酯(5.5g，76％).
步骤2)6-(叔丁氧基羰基氨基)吡啶-2-甲酸乙酯的制备：
向6-氨基吡啶-2-甲酸乙酯(5.5g，33mmol)在t-BuOH(120mL)和丙酮(40mL)中的溶液中加入DMAP(0.08g，0.66mmol)和焦炭酸二叔丁基酯(10.8g，49.5mmol)。反应混合物室温搅拌18小时。溶剂经减压浓缩除去，并加入己烷/二氯甲烷(180mL，3∶1)的混合物。所得混合物冷却至-20℃持续2小时。所得固体通过过滤收集，并干燥得到6-(叔丁氧基羰基氨基)吡啶-2-甲酸乙酯(11.0g，91％)。
步骤3)6-(羟基甲基)吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯的制备：
在0℃，经30分钟向搅拌的6-(叔丁氧基羰基氨基)吡啶-2-甲酸乙酯(11.0g，33mmol)在THF(120mL)中的溶液在氮气氛下加入LiAlH4(3.80g，100mmol)在THF(60mL)中的溶液。在0℃搅拌反应混合物6小时，并在0℃通过添加水(2.0mL)和10％NaOH溶液(4.0mL)小心地淬灭。反应混合物经过滤，滤液经干燥(Na2SO4)并减压浓缩。所得残余物通过色谱法(1∶1石油醚∶乙酸乙酯)纯化，得到6-(羟基甲基)吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯(3.0g，41％)。
步骤4)甲磺酸(6-(叔丁氧基羰基氨基)吡啶-2-基)甲酯的制备：
于0℃经30分钟向6-(羟基甲基)吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯(3.0g，13.4mmol)和DIPEA(5.0g，40mmol)在乙腈(30mL)中的溶液中加入MsCl(2.0g，17.4mmol)，并在室温搅拌混合物2小时。反应通过添加饱和NaHCO3水溶液淬灭，并用乙酸乙酯萃取(3×60mL)。合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并减压浓缩，得到基本定量产率的粗甲磺酸(6-(叔丁氧基羰基氨基)吡啶-2-基)甲酯。
步骤5)6-(吡咯烷-1-基甲基)吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯的制备：
将含有甲磺酸(6-(叔丁氧基羰基氨基)吡啶-2-基)甲酯(1.30g，3.2mmol)、吡咯烷(0.46g，6.4mmol)和K2CO3(1.30g，9.6mmol)在乙腈(15mL)中的混合物在室温搅拌12小时。加入饱和NaHCO3水溶液，并减压浓缩混合物。所得水层用EtOAc萃取。合并的有机层经干燥(Na2SO4)，并减压浓缩，得到6-(吡咯烷-1-基甲基)吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯(0.75g，2.7mmol，62％，两步)。
步骤6)6-(吡咯烷-1-基甲基)吡啶-2-胺的制备：
于室温，向6-(吡咯烷-1-基甲基)吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯(750mg，2.7mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中加入TFA(4.0mL)。所得反应混合物在室温搅拌6小时，然后减压浓缩。并将足够饱和的Na2CO3水溶液加入所得残余物中调节至pH＝9。混合物然后用乙酸乙酯(3×25mL)萃取。合并的有机层经干燥(Na2SO4)，并减压浓缩，得到6-(吡咯烷-1-基甲基)吡啶-2-胺(440mg，92％)。
下列物质以相同的方法制备：
a.6-(吗啉代甲基)吡啶-2-胺
b.6-(吗啉代甲基)吡啶-3-胺
c.5-(吡咯烷-1-基甲基)吡啶-2-胺
d.6-(吡咯烷-1-基甲基)吡啶-3-胺
2-(吡咯烷-1-基)吡啶-4-胺的制备：
于200℃，将2-氯-4-氨基吡啶(2.29g，17.8mmol)和吡咯烷(5.0mL)的混合物微波加热10分钟。冷却至室温后，过滤固体，并用二氯甲烷(10mL x 3)洗涤。滤饼溶解在K2CO3水溶液中，并用CH2Cl2(40mL x 3)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，并浓缩，得到2-(吡咯烷-1-基)吡啶-4-胺(2.3g，79％ 产率)。
下列物质以相同的方法制备：
a.2-吗啉代吡啶-4-胺
6-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-胺的制备：
于190℃搅拌4-氯-2-氨基吡啶(19.3g，0.150mol)、K2CO3(41.7g，0.30mol)和吡咯烷(32.0g，0.45mol)在DMSO(150mL)中的混合物10小时。冷却至室温后，加入水(300mL)，并用乙酸乙酯(150mL x 4)萃取。合并的有机层用水(25mL x 3)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩，残余物通过硅胶色谱法(10∶1乙酸乙酯/石油醚)纯化，得到6-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-胺(9.0g，37％产率)。
下列物质以相同的方法制备：
a.6-吗啉代吡啶-2-胺
实施例4
生物活性
使用基于质谱的测定法来鉴定SIRT1活性的调节剂。该基于质谱的测定法利用如下的具有20个氨基酸残基的肽：Ac-EE-K(生物素)-GQSTSSHSK(Ac)NleSTEG-K(5TMR)-EE-NH2(SEQ ID NO：1)，其中K(Ac)为乙酰化赖氨酸残基，Nle为正亮氨酸。该肽在C端以荧光团(pluore phore)5TMR标记(激发540nm/发射580nm)。该肽底物的序列是以具有数处修饰的p53为基础的。此外，将天然地存在于该序列中的甲硫氨酸残基置换为正亮氨酸，因为甲硫氨酸在合成及纯化期间，可能容易被氧化。
质谱测定法如下进行：将0.5μM肽底物和120μM βNAD+与10nMSIRT1在25℃在反应缓冲液(50mM Tris-乙酸盐pH 8，137mM NaCl，2.7mM KCl，1mM MgCl2，5mM DTT，0.05％BSA)中培养25分钟。可以将测试 化合物加入上述的反应混合物中。将SirT1基因克隆到含有T7启动子的载体中，并将其转化到BL21(DE3)中。经与SIRT1培养25分钟后，加入10μL的10％甲酸以停止反应。密封反应混合物并冷冻用于后续的质谱分析。确定底物肽的质量能够精确地确定与脱乙酰化的肽(产物)相比的乙酰化(即起始物料)程度。
抑制沉默信息调节因子活性的对照实验如下进行：在反应开始时加入1μL的500mM烟酰胺作为阴性对照(即，可以测定的最大沉默信息调节因子的抑制)。活化沉默信息调节因子活性的对照实验如下进行：使用10nM的沉默信息调节蛋白(用1μL的DMSO代替化合物)来在测定法的线性范围内确定底物在给定时间点的脱乙酰化量。该时间点与用于测试化合物的时间点相同，并且在线性范围内，端点表示速率改变。
对于上述测试，SIRT1蛋白按照如下方法进行表达并纯化。将SirT1基因克隆到含T7启动子的载体中，并将其转化到BL21(DE3)中。该蛋白质用1mM IPTG于18℃下诱导过夜进行表达，且表达的蛋白质为N-端His-tag融合蛋白质，并于30000×g下收获。用溶菌酶将细胞裂解在裂解缓冲液(50mM Tris-HCl，2mM Tris[2-羧乙基]膦(TCEP)，10μM ZnCl2，200mMNaCl)中，并进一步以超生波处理10分钟以完全裂解。将蛋白质通过Ni-NTA柱(Amersham)纯化，并收集含有纯蛋白质的各级分，浓缩并经过分级柱(Sephadex S20026/60球状)。收集含有可溶性蛋白质的峰，并通过离子交换柱(MonoQ)进行纯化。通过梯度溶液洗脱(200mM-500mM NaCl)得到纯蛋白质。将此蛋白质浓缩，并用透析缓冲液(20mM Tris-HCl，2mM TCEP)透析过夜。将蛋白质等分并冷冻在-80℃直到进一步使用。
使用如上所述的测定法鉴定活化的SIRT1的沉默信息调节因子的调节性化合物，并示于下面表1中。EC1.5值表示测试化合物引起SIRT1活化150％的浓度。活化的化合物的EC1.5值以A(EC1.5≤1.0μM)、B(EC1.5＞1-25μM)或C(EC1.5＞25μM)表示。活化最大百分比倍数(percent maximum fold activation)由A(活化倍数≥200％)，B(活化倍数＜200％)表示。“NT”表示该化合物没有在特定测定中进行测试。
表1.
在本发明的另一个实施方案中，该化合物选自下列编号中的任一化合物：3，4，5，8，12，13，14，15，16，17，24，25，27，28，30，31，32，41，42，44，45，46，47，48，49，52，53，55，56，58，59，60，61，67，76，77，79，81，87，91，92，93，100，107，108，109，110，111，119，120，121，122，124，129，130，131，132，133，134，142，147，148，149，150，151，152，154，176，177，178，179，180，182，187，188，189，190，194，195，196，197，198，200，202，203，207，209，213，214，215，216，217，219，221，222，224，227，228，231，238，239，240，241，243，244，245，248，250，251，252，253，254，255，256，257，275，278，279，285，286，287，288，289，290，291，292，301，302，303，304，306，308，310，316，317和318。
同等物
本发明提供了沉默信息调节因子的活化化合物及其使用方法等。虽然已经论述本发明具体的实施方案，但是前述说明书为例举说明而并非限制的。本发明的许多变体对于本领域普通技术人员在参阅本说明书时将成为显而易见的。本发明的完整范围应由权利要求书及其同等物的完整范围和说明书及此类变体来确定。
参考文献的引用
本文中所提及的出版物与专利，包括下文所列的那些项目，以其完整性引入本文作为参考，正如各出版物或专利已经明确且单独地引用作为参考。在相抵触的情况下，本申请的内容，包括本文中的任何定义，起决定作用。
也以其完整性的引用方式引入任何参照相关于进入公开资料库的登录编号的聚核苷酸及多肽序列，例如那些由基因组研究学会(Genomic Research，TIGR)(www.tigr.org)和/或生物技术资讯中心(National Center，for BiotechnologyInformation，NCBI)(www.ncbi.nlm.nih.gov)所保有的那些。

Claims (8)

1.下式表示的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
其中R为氢或卤素；和
R13选自氢、卤素、-C1-C4烷基、-O-(C1-C4烷基)和-O-(氟-取代的C1-C2烷基)；
X选自或其中
表示其中X与R11连接位置，和：
R11选自以下碳环和杂环：
R12选自：
其中所述化合物不为：
2.式(IV)化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
X选自或
表示其中X与R11连接位置；
R11选自：
R12选自苯基和吡啶基，其中R12任选被一至两个独立选自下列的取代基所取代：卤素、C1-C4烷基、氟-取代的C1-C2烷基、-O-R14、-S(O)2-R14、-(C1-C4烷基)-N(R14)(R14)和-N(R14)(R14)，且当R12为苯基时，R12也任选被O-(饱和杂环)所取代，
其中，
各R14独立地选自氢、-C1-C4烷基；或
两个R14与它们所连接的氮原子一起形成4-至8-元饱和杂环，其任选包含另一个选自N和O的杂原子，其中：
当R14为烷基时，所述烷基任选被一个或多个下列取代基所取代：-OH或氟。
3.化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物为：
4.权利要求1至3中任一项的化合物，其中所述盐为药学上可接受的盐。
5.药物组合物，其含有权利要求1至4中任一项的化合物以及药学上可接受的载体。
6.权利要求1至4中任一项限定的化合物，其用于治疗与沉默信息调节因子有关的疾病或病症。
7.权利要求5限定的药物组合物，其用于治疗与沉默信息调节因子有关的疾病或病症。
8.权利要求1至4中任一项限定的化合物在制备用于治疗受治疗者中胰岛素耐受性、代谢综合征、糖尿病或其并发症或用于增加受治疗者中胰岛素敏感性的药物中的用途。
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