KR20180133461A

KR20180133461A - 피라졸로[1,5-a]피리미디닐 카르복스아미드 화합물 및 의학적 장애의 치료에서의 그의 용도

Info

Publication number: KR20180133461A
Application number: KR1020187032153A
Authority: KR
Inventors: 레나토 티. 스컬즈; 엘리즈 마리 조제 브로크; 피터 티. 랜스버리; 앤드류 씨. 굿
Original assignee: 리소소말 테라퓨틱스 인크.
Priority date: 2016-04-06
Filing date: 2017-04-06
Publication date: 2018-12-14
Also published as: WO2017176960A1; IL262177A; CA3020287A1; US11192892B2; SG11201808830YA; US10934298B2; US20200017507A1; EP3440080A4; CN109311887A; EP3440080A1; BR112018070586A8; RU2018138688A3; JP2019510790A; US20230098494A1; CN109311887B; US9840510B1; KR20230104752A; US20190330213A1; RU2018138688A; AU2017246455A1

Abstract

본 발명은 환자에서 의학적 장애, 예를 들어, 고셔병, 파킨슨병, 루이 소체 질환, 치매, 또는 다계통 위축을 치료하기 위해, 치환된 피라졸로[1,5-a]피리미디닐 카르복스아미드 및 관련 유기 화합물, 이러한 화합물을 포함하는 조성물, 의학 키트, 및 이러한 화합물 및 조성물을 사용하는 방법을 제공한다. 본원에 기재된 예시적인 치환된 피라졸로[1,5-a]피리미디닐 카르복스아미드 화합물은 2-헤테로시클릴-4-알킬-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 화합물 및 그의 변형을 포함한다.

Description

피라졸로[1,5-a]피리미디닐 카르복스아미드 화합물 및 의학적 장애의 치료에서의 그의 용도

관련 출원에 대한 상호 참조

본 출원은 2016년 4월 6일에 제출된 미국 특허 가출원 일련 번호 62/318,929에 대한 이익 및 우선권을 주장하며, 그 내용이 참조로 포함된다.

본 발명은 치환된 피라졸로[1,5-a]피리미디닐 카르복스아미드 및 관련 유기 화합물, 이러한 화합물을 함유하는 조성물, 의학적 키트, 및 환자에서 의학적 장애를 치료하기 위해 이러한 화합물 및 조성물을 사용하는 방법을 제공한다.

고셔병은 리소솜 효소, 글루코세레브로시다제의 결핍과 연관된 유전 장애이다. 고셔병은 일반 인구에서 20,000명의 정상 출산아 중 대략 1명의 발생률을 갖는다고 보고되었고, 이는 흔한 리소솜 축적 장애이다. 이 질환을 앓고 있는 환자를 위한 현행 치료는 효소 대체 요법 (비용이 높은 경향이 있음), 골통 완화를 위한 진통제, 및 의료 절차, 예컨대 혈액 및 혈소판 수혈, 비장절제술, 및 골 미란을 경험한 환자를 위한 관절 치환술을 포함한다. 그러나, 보다 광범위한 환자에 걸쳐 개선된 효능 및/또는 감소된 유해 부작용을 갖는 새로운 치료 옵션이 요구된다.

글루코세레브로시다제를 코딩하는 유전자에서의 돌연변이가 또한 파킨슨병 및 미만성 루이 소체 질환에 대한 위험 인자이다. 파킨슨병은 중뇌 영역에서 도파민-함유 세포의 사멸과 연관된 중추 신경계의 퇴행성 장애이다. 파킨슨병은 수백만명의 사람들이 앓고 있으며, 연령에 따라 질환 발생률이 증가한다. 파킨슨병의 치료는 빈번하게 레보도파 및 도파민 효능제의 사용을 수반한다. 그러나, 이들 약물은 유의한 부작용, 예컨대 환각, 불면증, 오심 및 변비를 발생시킬 수 있다. 또한, 환자는 종종 이들 약물에 대한 내성이 발생하여 약물이 질환의 증상을 치료하는데 효과적이지 않게 되며, 때때로 또한 이상운동증으로 불리는 운동 장애 부작용이 발생한다. 미만성 루이 소체 질환은 때때로 알츠하이머병과 혼동되는 치매이다.

따라서, 고셔병, 파킨슨병 및 관련 의학적 장애를 치료하기 위한 새로운 치료제에 대한 요구가 존재한다. 본 발명은 이러한 필요를 다루고, 다른 관련 이점을 제공한다.

본 발명은 치환된 피라졸로[1,5-a]피리미디닐 카르복스아미드 및 관련 유기 화합물, 이러한 화합물을 함유하는 조성물, 의학적 키트, 및 의학적 장애, 예를 들어 환자에서 고셔병, 파킨슨병, 루이 소체 질환, 치매, 다계통 위축, 간질, 양극성 장애, 정신분열증, 불안 장애, 주요 우울증, 자궁내막증, 다낭성 신장 질환, 제2형 당뇨병, 개방각 녹내장, 다발성 경화증, 및 다발성 골수종을 치료하기 위해 이러한 화합물 및 조성물을 사용하는 방법을 제공한다. 본 발명의 다양한 측면 및 실시양태는 하기 추가로 상세하게 기재된다.

따라서, 본 발명의 한 측면은 본원에 기재된 방법, 조성물, 및 키트에 사용될 수 있는, 화학식 I에 의해 포함되는 치환된 피라졸로[1,5-a]피리미디닐 카르복스아미드 및 관련 유기 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 패밀리를 제공하며, 여기서 화학식 I은 하기에 의해 나타내어진다:

여기서 가변기는 상세한 설명에 정의된 바와 같다. 화학식 I에 의해 포함되는 치환된 피라졸로[1,5-a]피리미디닐 카르복스아미드 및 관련 유기 화합물의 추가의 집합물의 추가적 기재는 상세한 설명에 기재된다.

본 발명의 또 다른 측면은 본원에 기재된 방법, 조성물, 및 키트에 사용될 수 있는, 화학식 II에 의해 포함되는 치환된 피라졸로[1,5-a]피리미디닐 카르복스아미드 및 관련 유기 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 패밀리를 제공하며, 화학식 II는 하기에 의해 나타내어진다:

여기서 가변기는 상세한 설명에 정의된 바와 같다. 화학식 II에 의해 포함되는 치환된 피라졸로[1,5-a]피리미디닐 카르복스아미드 및 관련 유기 화합물의 추가의 집합물의 추가적 기재는 상세한 설명에 기재된다.

본 발명의 또 다른 측면은 본원에 기재된 방법, 조성물, 및 키트에 사용될 수 있는, 화학식 III에 의해 포함되는 치환된 피라졸로[1,5-a]피리미디닐 카르복스아미드 및 관련 유기 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 패밀리를 제공하며, 화학식 III은 하기에 의해 나타내어진다:

여기서 가변기는 상세한 설명에 정의된 바와 같다. 화학식 III에 의해 포함되는 치환된 피라졸로[1,5-a]피리미디닐 카르복스아미드 및 관련 유기 화합물의 추가의 집합물의 추가적 기재는 상세한 설명에 기재된다.

본 발명의 또 다른 측면은 본원에 기재된 방법, 조성물, 및 키트에 사용될 수 있는, 화학식 IV에 의해 포함되는 치환된 피라졸로[1,5-a]피리미디닐 카르복스아미드 및 관련 유기 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 패밀리를 제공하며, 화학식 IV는 하기에 의해 나타내어진다:

여기서 가변기는 상세한 설명에 정의된 바와 같다. 화학식 IV에 의해 포함되는 치환된 피라졸로[1,5-a]피리미디닐 카르복스아미드 및 관련 유기 화합물의 추가의 집합물의 추가적 기재는 상세한 설명에 기재된다.

본 발명의 또 다른 측면은 제약상 허용되는 담체 및 본원에 기재된 치환된 피라졸로[1,5-a]피리미디닐 카르복스아미드, 예컨대 화학식 I, I-1, I-A, II, II-A, III, 또는 IV의 화합물 또는 관련 유기 화합물을 함유하는 제약 조성물을 제공한다.

본 발명의 또 다른 측면은 환자에서 장애, 예를 들어 고셔병, 파킨슨병, 루이 소체 질환, 치매, 다계통 위축, 간질, 양극성 장애, 정신분열증, 불안 장애, 주요 우울증, 다낭성 신장 질환, 제2형 당뇨병, 개방각 녹내장, 다발성 경화증, 자궁내막증, 및 다발성 골수종을 치료하는 방법을 제공한다. 방법은 그를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 본원에 기재된 치환된 피라졸로[1,5-a]피리미디닐 카르복스아미드 또는 관련 유기 화합물, 예컨대 화학식 I, I-1, I-A, II, II-A, III, 또는 IV의 화합물을 투여하여, 장애, 예를 들어 고셔병, 파킨슨병, 루이 소체 질환, 치매, 다계통 위축, 간질, 양극성 장애, 정신분열증, 불안 장애, 주요 우울증, 다낭성 신장 질환, 제2형 당뇨병, 개방각 녹내장, 다발성 경화증, 또는 다발성 골수종을 치료하는 것을 포함한다.

본 발명은 치환된 피라졸로[1,5-a]피리미디닐 카르복스아미드 및 관련 유기 화합물, 이러한 화합물을 함유하는 조성물, 의학적 키트, 및 환자에서 의학적 장애를 치료하기 위해 이러한 화합물 및 조성물을 사용하는 방법을 제공한다. 본 발명의 실시는, 달리 나타내지 않는 한, 유기 화학, 약리학, 세포 생물학 및 생화학의 통상적인 기술을 사용한다. 이러한 기술은 문헌에, 예컨대 문헌 ["Comprehensive Organic Synthesis" (B.M. Trost & I. Fleming, eds., 1991-1992); "Current protocols in molecular biology" (F.M. Ausubel et al., eds., 1987, and periodic updates); 및 "Current protocols in immunology" (J.E. Coligan et al., eds., 1991)] (각각 그의 전체내용이 본원에 참고로 포함됨)에서 설명된다. 본 발명의 다양한 측면이 하기에 섹션별로 기재되지만; 하나의 특정한 섹션에 기재된 본 발명의 측면이 임의의 특정한 섹션으로 제한되지는 않는다.

I. 정의

본 발명의 이해를 용이하게 하기 위해, 다수의 용어 및 어구가 하기에서 정의된다.

본원에서 사용된 단수형태 용어는 "하나 이상"을 의미하며, 달리 문맥상 부적절하지 않다면 복수형을 포함한다.

본원에 사용된 용어 "알킬"은 포화 직쇄형 또는 분지형 탄화수소, 예컨대 본원에서 각각 C₁-C₁₂알킬, C₁-C₁₀알킬, 및 C₁-C₆알킬로 지칭되는 1-12, 1-10 또는 1-6개 탄소 원자의 직쇄형 또는 분지형 기를 지칭한다. 예시적인 알킬 기는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 2-메틸-1-프로필, 2-메틸-2-프로필, 2-메틸-1-부틸, 3-메틸-1-부틸, 2-메틸-3-부틸, 2,2-디메틸-1-프로필, 2-메틸-1-펜틸, 3-메틸-1-펜틸, 4-메틸-1-펜틸, 2-메틸-2-펜틸, 3-메틸-2-펜틸, 4-메틸-2-펜틸, 2,2-디메틸-1-부틸, 3,3-디메틸-1-부틸, 2-에틸-1-부틸, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

용어 "알킬렌"은 알킬 기의 디라디칼을 지칭한다. 예시적인 알킬렌 기는 -CH₂CH₂-이다.

용어 "할로알킬"은 적어도 1개의 할로겐으로 치환된 알킬 기를 지칭한다. 예를 들어, -CH₂F, -CHF₂, -CF₃, -CH₂CF₃, -CF₂CF₃ 등이 있다.

용어 "히드록시알킬"은 적어도 1개의 히드록실 기로 치환된 알킬 기를 지칭한다. 예를 들어, 예시적인 히드록시알킬 기는 -CH₂OH, -C(H)(OH)CH₃ 등을 포함한다. 특정 실시양태에서, 히드록시알킬은 단지 1개의 히드록실 기로 치환된 알킬 기이다.

용어 "시아노알킬"은 1개의 시아노 기로 치환된 알킬 기를 지칭한다.

본원에 사용된 용어 "헤테로알킬"은 적어도 1개의 탄소 원자가 헤테로원자 (예를 들어, O, N, 또는 S 원자)로 대체된 "알킬" 기를 지칭한다. 헤테로알킬은 예를 들어 -O-C₁-C₁₀알킬 기, -C₁-C₆알킬렌-O-C₁-C₆알킬 기, 또는 C₁-C₆ 알킬렌-OH 기일 수 있다. 특정 실시양태에서, "헤테로알킬"은 2-8원 헤테로알킬일 수 있으며, 헤테로알킬이 탄소, 산소, 질소, 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 2 내지 8개의 원자를 함유한다는 것을 나타낸다. 또 다른 실시양태에서, 헤테로알킬은 2-6원, 4-8원 또는 5-8원 헤테로알킬 기일 수 있다 (예를 들어 산소 및 질소의 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유할 수 있다). 헤테로알킬 기의 하나의 유형은 "알콕실" 기이다.

본원에 사용된 용어 "알케닐"은 적어도 1개의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 불포화 직쇄형 또는 분지형 탄화수소, 예컨대 본원에서 각각 C_2-C₁₂알케닐, C_2-C₁₀알케닐, 및 C_2-C₆알케닐로 지칭되는 2-12, 2-10 또는 2-6개 탄소 원자의 직쇄형 또는 분지형 기를 지칭한다. 예시적인 알케닐 기는 비닐, 알릴, 부테닐, 펜테닐, 헥세닐, 부타디에닐, 펜타디에닐, 헥사디에닐, 2-에틸헥세닐, 2-프로필-2-부테닐, 4-(2-메틸-3-부텐)-펜테닐 등을 포함한다.

본원에 사용된 용어 "알키닐"은 적어도 1개의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 불포화 직쇄형 또는 분지형 탄화수소, 예컨대 본원에서 각각 C_2-C₁₂알키닐, C_2-C₁₀알키닐, 및 C_2-C₆알키닐로 지칭되는 2-12, 2-10, 또는 2-6개 탄소 원자의 직쇄형 또는 분지형 기를 지칭한다. 예시적인 알키닐 기는 에티닐, 프로프-1-인-1-일 및 부트-1-인-1-일을 포함한다.

본원에 사용된 용어 "시클로알킬"은 3-12, 3-8, 4-8, 또는 4-6개 탄소의 1가 포화 시클릭, 비시클릭, 가교된 시클릭 (예를 들어, 아다만틸), 또는 스피로시클릭 탄화수소 기, 예를 들어 시클로알칸으로부터 유래된 "C_4-8시클로알킬"을 지칭한다. 예시적인 시클로알킬 기는 시클로헥산, 시클로펜탄, 시클로부탄 및 시클로프로판을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 달리 명시되지 않는 한, 시클로알킬 기는 예를 들어 알카노일, 알콕시, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 아미도, 아미디노, 아미노, 아릴, 아릴알킬, 아지도, 카르바메이트, 카르보네이트, 카르복시, 시아노, 시클로알킬, 에스테르, 에테르, 포르밀, 할로겐, 할로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 히드록실, 이미노, 케톤, 니트로, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 술페이트, 술피드, 술폰아미도, 술포닐 또는 티오카르보닐로 1개 이상의 고리 위치에서 임의로 치환된다. 특정 실시양태에서, 시클로알킬 기는 치환되지 않는다, 즉 비치환된다.

용어 "시클로알킬렌"은 시클로알킬 기의 디라디칼을 지칭한다. 예시적인 시클로알킬렌 기는

이다.

본원에 사용된 용어 "시클로알케닐"은 1개의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 3-12, 3-8, 4-8 또는 4-6개 탄소의 1가 불포화 시클릭, 비시클릭, 또는 가교된 시클릭 (예를 들어, 아다만틸) 탄화수소 기, 예를 들어 시클로알칸으로부터 유래된 "C_4-8 시클로알케닐"을 지칭한다. 예시적인 시클로알케닐 기는 시클로헥센, 시클로펜텐 및 시클로부텐을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 달리 명시되지 않는 한, 시클로알케닐 기는 예를 들어 알카노일, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미도, 아미디노, 아미노, 아릴, 아릴알킬, 아지도, 카르바메이트, 카르보네이트, 카르복시, 시아노, 시클로알킬, 에스테르, 에테르, 포르밀, 할로겐, 할로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 히드록실, 이미노, 케톤, 니트로, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 술페이트, 술피드, 술폰아미도, 술포닐 또는 티오카르보닐로 1개 이상의 고리 위치에서 임의로 치환된다. 특정 실시양태에서, 시클로알케닐 기는 치환되지 않는다, 즉 비치환된다.

용어 "아릴"은 관련 기술분야에 인지되어 있으며, 카르보시클릭 방향족 기를 지칭한다. 대표적인 아릴 기는 페닐, 나프틸, 안트라세닐 등을 포함한다. 용어 "아릴"은 2개 이상의 탄소가 2개의 인접한 고리 (고리는 "융합된 고리"임)에 공통적인 2개 이상의 카르보시클릭 고리를 갖는 폴리시클릭 고리계를 포함하고, 여기서 고리 중 적어도 1개는 방향족이고, 예를 들어 다른 고리(들)는 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐 및/또는 아릴일 수 있다. 달리 명시되지 않는 한, 방향족 고리는 예를 들어 할로겐, 아지드, 알킬, 아르알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 히드록실, 알콕실, 아미노, 니트로, 술프히드릴, 이미노, 아미도, 카르복실산, -C(O)알킬, -CO₂알킬, 카르보닐, 카르복실, 알킬티오, 술포닐, 술폰아미도, 술폰아미드, 케톤, 알데히드, 에스테르, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴 모이어티, -CF₃, -CN 등으로 1개 이상의 고리 위치에서 치환될 수 있다. 특정 실시양태에서, 방향족 고리는 할로겐, 알킬, 히드록실 또는 알콕실로 1개 이상의 고리 위치에서 치환된다. 특정의 다른 실시양태에서, 방향족 고리는 치환되지 않는다, 즉 비치환된다. 특정 실시양태에서, 아릴 기는 6-10원 고리 구조이다.

용어 "아르알킬"은 아릴 기로 치환된 알킬 기를 지칭한다.

용어 "부분 불포화인 비시클릭 카르보시클릴"은 고리 원자 사이에 적어도 1개의 이중 결합을 함유하는 비시클릭 카르보시클릭 기를 지칭하고, 비시클릭 카르보시클릭 기의 적어도 1개의 고리는 방향족이 아니다. 부분 불포화인 비시클릭 카르보시클릴의 대표적인 예는 예를 들어 하기를 포함한다:

용어 오르토, 메타 및 파라는 관련 기술분야에 인지되어 있으며, 각각 1,2-, 1,3- 및 1,4-이치환된 벤젠을 지칭한다. 예를 들어, 명칭 1,2-디메틸벤젠 및 오르토-디메틸벤젠은 동의어이다.

용어 "헤테로시클릴" 또는 "헤테로시클릭 기"는 관련 기술분야에 인지되어 있으며 고리 구조가 1 내지 4개의 헤테로원자, 예컨대 질소, 산소, 및 황을 포함하는, 포화, 부분 불포화, 또는 방향족 3- 내지 10-원 고리 구조, 대안적으로 3- 내지 7-원 고리를 지칭한다. 헤테로시클릴 기 내의 고리 원자의 수는 C_x-C_x 명명법을 사용하여 명시될 수 있으며, 여기서 x는 고리 원자의 수를 명시하는 정수이다. 예를 들어, C₃-C₇헤테로시클릴 기는 1 내지 4개의 헤테로원자, 예컨대 질소, 산소, 및 황을 함유하는 포화 또는 부분 불포화 3- 내지 7-원 고리 구조를 지칭한다. 명칭 "C₃-C₇"은 헤테로시클릭 고리가 고리 원자 위치를 점유하는 임의의 헤테로원자를 포함하여, 총 3 내지 7개의 고리 원자를 함유한다는 것을 나타낸다. C₃헤테로시클릴의 하나의 예는 아지리디닐이다. 헤테로사이클은 또한 모노-, 비-, 또는 다른 멀티-시클릭 고리계일 수 있다. 헤테로사이클은 1개 이상의 아릴, 부분 불포화, 또는 포화 고리에 융합될 수 있다. 헤테로시클릴 기는 예를 들어 비오티닐, 크로메닐, 디히드로푸릴, 디히드로인돌릴, 디히드로피라닐, 디히드로티에닐, 디티아졸릴, 호모피페리디닐, 이미다졸리디닐, 이소퀴놀릴, 이소티아졸리디닐, 이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 옥솔라닐, 옥사졸리디닐, 페녹산테닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피라닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤리디닐, 피롤리딘-2-오닐, 피롤리닐, 테트라히드로푸릴, 테트라히드로이소퀴놀릴, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로퀴놀릴, 티아졸리디닐, 티올라닐, 티오모르폴리닐, 티오피라닐, 크산테닐, 락톤, 락탐, 예컨대 아제티디논 및 피롤리디논, 술탐, 술톤 등을 포함한다. 달리 명시되지 않는 한, 헤테로시클릭 고리는 치환기, 예컨대 알카노일, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미도, 아미디노, 아미노, 아릴, 아릴알킬, 아지도, 카르바메이트, 카르보네이트, 카르복시, 시아노, 시클로알킬, 에스테르, 에테르, 포르밀, 할로겐, 할로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 히드록실, 이미노, 케톤, 니트로, 옥소, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 술페이트, 술피드, 술폰아미도, 술포닐 및 티오카르보닐로 1개 이상의 위치에서 임의로 치환된다. 특정 실시양태에서, 헤테로시클릴 기는 치환되지 않는다, 즉 비치환된다.

용어 "비시클릭 헤테로시클릴"은 함께 융합된 2개의 고리를 함유하는 헤테로시클릴 기를 지칭한다. 비시클릭 헤테로시클릴의 대표적인 예는 예를 들어 하기를 포함한다:

특정 실시양태에서, 비시클릭 헤테로시클릴은 함께 8-10개의 고리 원자를 갖는 비시클릭 고리 구조를 형성하는 (예를 들어, 질소, 산소, 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자가 존재하는 경우) 부분 불포화 헤테로시클릭 고리에 융합된 카르보시클릭 고리이다.

용어 "옥소헤테로시클릴"은 적어도 1개의 옥소 기 (즉, =O)로 치환된 헤테로시클릴기를 지칭한다. 특정 실시양태에서, 옥소헤테로시클릴은 1 또는 2개의 옥소 기로 치환된다. 특정 실시양태에서, 옥소헤테로시클릴은 1 또는 2개의 옥소 기로 치환된 5-6원 포화 헤테로시클릴이다.

용어 "헤테로시클로알킬"은 관련 기술분야에 인지되어 있으며, 상기에 정의된 바와 같은 포화 헤테로시클릴 기를 지칭한다. 특정 실시양태에서, "헤테로시클로알킬"은 고리 구조가 1 내지 4개의 헤테로원자, 예컨대 질소, 산소, 및 황을 포함하는 3- 내지 10-원 고리 구조, 대안적으로 3- 내지 7-원 고리이다.

용어 "헤테로시클로알킬렌"은 헤테로시클로알킬 기의 디라디칼을 지칭한다. 예시적인 헤테로시클로알킬렌 기는

이다. 헤테로시클로알킬렌은 예를 들어 3-6개의 고리 원자를 함유할 수 있다 (즉, 3-6원 헤테로시클로알킬렌). 특정 실시양태에서, 헤테로시클로알킬렌은 산소, 질소, 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 3-6원 헤테로시클로알킬렌이다.

용어 "헤테로아릴"은 관련 기술분야에 인지되어 있으며, 적어도 1개의 고리 헤테로원자를 포함하는 방향족 기를 지칭한다. 특정 경우에, 헤테로아릴 기는 1, 2, 3 또는 4개의 고리 헤테로원자를 함유한다. 헤테로아릴 기의 대표적인 예는 피롤릴, 푸라닐, 티오페닐, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 트리아졸릴, 피라졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리다지닐 및 피리미디닐 등을 포함한다. 달리 명시되지 않는 한, 헤테로아릴 고리는 예를 들어 할로겐, 아지드, 알킬, 아르알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 히드록실, 알콕실, 아미노, 니트로, 술프히드릴, 이미노, 아미도, 카르복실산, -C(O)알킬, -CO₂알킬, 카르보닐, 카르복실, 알킬티오, 술포닐, 술폰아미도, 술폰아미드, 케톤, 알데히드, 에스테르, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴 모이어티, -CF₃, -CN 등으로 1개 이상의 고리 위치에서 치환될 수 있다. 용어 "헤테로아릴"은 또한 2개 이상의 탄소가 2개의 인접한 고리 (고리는 "융합된 고리"임)에 공통적인 2개 이상의 고리를 갖는 폴리시클릭 고리계를 포함하고, 여기서 고리 중 적어도 1개는 헤테로방향족이고, 예를 들어 다른 시클릭 고리가 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐 및/또는 아릴일 수 있다. 특정 실시양태에서, 헤테로아릴 고리는 할로겐, 알킬, 히드록실 또는 알콕실로 1개 이상의 고리 위치에서 치환된다. 특정의 다른 실시양태에서, 헤테로아릴 고리는 치환되지 않는다, 즉 비치환된다. 특정 실시양태에서, 헤테로아릴 기는 고리 구조가 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자, 예컨대 질소, 산소, 및 황을 포함하는 5- 내지 10-원 고리 구조, 대안적으로 5- 내지 6-원 고리 구조이다.

용어 "헤테로아르알킬"은 헤테로아릴 기로 치환된 알킬 기를 지칭한다.

용어 "아민" 및 "아미노"는 관련 기술분야에 인지되어 있으며, 비치환된 및 치환된 아민 둘 다, 예를 들어 화학식 -N(R⁵⁰)(R⁵¹)에 의해 나타내어지는 모이어티를 지칭하고, 여기서 R⁵⁰ 및 R⁵¹은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 알케닐, 아릴, 아르알킬, 또는 -(CH₂)_m-R⁶¹을 나타내거나; 또는 R⁵⁰ 및 R⁵¹은 이들의 부착되어 있는 N 원자와 함께 고리 구조에 4 내지 8개의 원자를 갖는 헤테로사이클을 완성하고; R⁶¹은 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 폴리사이클을 나타내고; m은 0 또는 1 내지 8 범위의 정수이다. 특정 실시양태에서, R⁵⁰ 및 R⁵¹은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 또는 -(CH₂)_m-R⁶¹을 나타낸다.

용어 "알콕실" 또는 "알콕시"는 관련 기술분야에 인지되어 있으며, 상기 정의된 바와 같이 이에 결합된 산소 라디칼을 갖는 알킬 기를 지칭한다. 대표적인 알콕실 기는 메톡시, 에톡시, 프로필옥시, tert-부톡시 등을 포함한다. "에테르"는 산소에 의해 공유 연결된 2개의 탄화수소이다. 따라서, 알킬이 에테르가 되게 하는 알킬의 치환기는 알콕실이거나 또는 알콕실과 유사하며, 예컨대 -O-알킬, -O-알케닐, -O-알키닐, -O-(CH₂)_m-R₆₁ 중 하나에 의해 나타내어질 수 있고, 여기서 m 및 R₆₁은 상기 기재된 바와 같다. 용어 "할로알콕실"은 적어도 1개의 할로겐으로 치환된 알콕실 기를 지칭한다. 예를 들어, -O-CH₂F, -O-CHF₂, -O-CF₃ 등. 특정 실시양태에서, 할로알콕실은 적어도 1개의 플루오로 기로 치환된 알콕실 기이다. 특정 실시양태에서, 할로알콕실은 1-6개, 1-5개, 1-4개, 2-4개 또는 3개의 플루오로 기로 치환된 알콕실 기이다.

본원에 사용된 용어 "카르바메이트"는 형태 -R_gOC(O)N(R_h)-, -R_gOC(O)N(R_h)R_i-, 또는 -OC(O)NR_hR_i의 라디칼을 지칭하고, 여기서 R_g, R_h 및 R_i는 각각 독립적으로 알콕시, 아릴옥시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미드, 아미노, 아릴, 아릴알킬, 카르복시, 시아노, 시클로알킬, 에스테르, 에테르, 포르밀, 할로겐, 할로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 히드록실, 케톤, 니트로, 술피드, 술포닐 또는 술폰아미드이다. 예시적인 카르바메이트는 아릴카바메이트 및 헤테로아릴 카르바메이트를 포함하며, 예를 들어 여기서 R_g, R_h 및 R_i 중 적어도 1개는 독립적으로 아릴 또는 헤테로아릴, 예컨대 페닐 및 피리디닐이다.

본원에 사용된 용어 "카르보닐"은 라디칼 -C(O)-를 지칭한다.

본원에 사용된 용어 "카르복스아미도"는 라디칼 -C(O)NRR'를 지칭하고, 여기서 R 및 R'는 동일하거나 상이할 수 있다. R 및 R'는 독립적으로 알킬, 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬, 포르밀, 할로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴일 수 있다.

본원에 사용된 용어 "카르복시"는 라디칼 -COOH 또는 그의 상응하는 염, 예를 들어 -COONa 등을 지칭한다.

본원에 사용된 용어 "아미드" 또는 "아미도"는 형태 -R_aC(O)N(R_b)-, -R_aC(O)N(R_b)R_c-, -C(O)NR_bR_c, 또는 -C(O)NH₂의 라디칼을 지칭하고, 여기서 R_a,R_b 및 R_c는 각각 독립적으로 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미드, 아미노, 아릴, 아릴알킬, 카르바메이트, 시클로알킬, 에스테르, 에테르, 포르밀, 할로겐, 할로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 수소, 히드록실, 케톤 또는 니트로이다. 아미드는 탄소, 질소, R_b, R_c, 또는 R_a를 통해 또 다른 기에 부착될 수 있다. 아미드는 또한 시클릭일 수 있고, 예를 들어 R_b 및 R_c, R_a 및 R_b, 또는 R_a 및 R_c는 함께 3- 내지 12-원 고리, 예컨대 3- 내지 10-원 고리 또는 5- 내지 6-원 고리를 형성할 수 있다.

본원에 사용된 용어 "아미디노"는 형태 -C(=NR)NR'R"의 라디칼을 지칭하고, 여기서 R, R', 및 R"는 각각 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미드, 아릴, 아릴알킬, 시아노, 시클로알킬, 할로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 히드록실, 케톤, 또는 니트로이다.

본원에 사용된 용어 "알카노일"은 라디칼 -O-CO-알킬을 지칭한다.

용어 "옥소"는 관련 기술분야에 인지되어 있으며, "=O" 치환기를 지칭한다. 예를 들어 옥소 기로 치환된 시클로펜탄은 시클로펜타논이다.

본원에 사용된 용어 "술폰아미드" 또는 "술폰아미도"는 구조 -N(R_r)-S(O)₂-R_s- 또는 -S(O)₂-N(R_r)R_s를 갖는 라디칼을 지칭하고, 여기서 R_r 및 R_s는 예를 들어 수소, 알킬, 아릴, 시클로알킬, 및 헤테로시클릴일 수 있다. 예시적인 술폰아미드는 알킬술폰아미드 (예를 들어, 여기서 R_s는 알킬임), 아릴술폰아미드 (예를 들어, 여기서 R_s는 아릴임), 시클로알킬 술폰아미드 (예를 들어, 여기서 R_s는 시클로알킬임) 및 헤테로시클릴 술폰아미드 (예를 들어, 여기서 R_s는 헤테로시클릴임) 등을 포함한다.

본원에 사용된 용어 "술포닐"은 구조 R_uSO₂-를 갖는 라디칼을 지칭하고, 여기서 R_u는 알킬, 아릴, 시클로알킬, 및 헤테로시클릴, 예를 들어 알킬술포닐일 수 있다. 본원에 사용된 용어 "알킬술포닐"은 술포닐 기에 부착된 알킬 기를 지칭한다.

기호 "

"는 부착 지점을 나타낸다.

본 개시내용의 화합물은 1개 이상의 키랄 중심 및/또는 이중 결합을 함유할 수 있고, 따라서 입체이성질체, 예컨대 기하 이성질체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체로 존재할 수 있다. 용어 "입체이성질체"는 본원에 사용된 경우에 모든 기하 이성질체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체로 이루어진다. 이들 화합물은 입체생성 탄소 원자 주위의 치환기의 배위에 따라, 기호 "R" 또는 "S"로 지정할 수 있다. 본 발명은 이들 화합물의 다양한 입체이성질체 및 그의 혼합물을 포괄한다. 입체이성질체는 거울상이성질체 및 부분입체이성질체를 포함한다. 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 혼합물은 명명법에서 "(±)"로 지정될 수 있지만, 통상의 기술자는 구조가 내재적으로 키랄 중심을 나타낼 수 있다는 것을 인지할 것이다. 화학 구조, 예를 들어, 일반적 화학 구조의 그래픽 묘사가 달리 나타내지 않는 한 명시된 화합물의 모든 입체이성질체 형태를 포괄하는 것으로 이해된다.

본 발명의 화합물의 개별 입체이성질체는 비대칭 또는 입체생성 중심을 함유하는 상업적으로 입수가능한 출발 물질로부터, 또는 라세미 혼합물의 제조에 이어서 통상의 기술자에게 널리 공지된 분할 방법에 의해 합성적으로 제조할 수 있다. 이들 분할 방법은 (1) 거울상이성질체의 혼합물의 키랄 보조제에 대한 부착, 재결정화 또는 크로마토그래피에 의한 부분입체이성질체의 생성된 혼합물의 분리 및 보조제로부터의 광학적으로 순수한 생성물의 유리, (2) 광학 활성 분할제를 사용한 염 형성, 또는 (3) 키랄 크로마토그래피 칼럼 상에서의 광학 거울상이성질체의 혼합물의 직접 분리에 의해 예시된다. 입체이성질체 혼합물은 또한 널리 공지된 방법, 예컨대 키랄-상 기체 크로마토그래피, 키랄-상 고성능 액체 크로마토그래피, 화합물의 키랄 염 복합체로서의 결정화, 또는 키랄 용매 중 화합물의 결정화에 의해 그의 성분 입체이성질체로 분할될 수 있다. 또한, 거울상이성질체는 문헌에 기재된 초임계 유체 크로마토그래피 (SFC) 기술을 사용하여 분리될 수 있다. 또한, 입체이성질체는 또한 널리 공지된 비대칭 합성 방법에 의해 이성질체적으로 순수한 중간체, 시약, 및 촉매로부터 얻을 수 있다.

기하 이성질체가 또한 본 발명의 화합물 중에 존재할 수 있다. 기호

는 본원에 기재된 바와 같은 단일, 이중 또는 삼중 결합일 수 있는 결합을 나타낸다. 본 발명은 탄소-탄소 이중 결합 주위의 치환기의 배열 또는 카르보시클릭 고리 주위의 치환기의 배열로부터 생성된 다양한 기하 이성질체 및 그의 혼합물을 포괄한다. 탄소-탄소 이중 결합 주위의 치환기는 "Z" 또는 "E" 배위로 존재하는 것으로 지정되며, 여기서 용어 "Z" 및 "E"는 IUPAC 표준에 따라 사용된다. 달리 명시되지 않는 한, 이중 결합을 도시하는 구조는 "E" 및 "Z" 이성질체 둘 다를 포괄한다.

탄소-탄소 이중 결합 주위의 치환기는 대안적으로 "시스" 또는 "트랜스"로 지칭될 수 있으며, 여기서 "시스"는 이중 결합의 동일 측면 상의 치환기를 나타내고 "트랜스"는 이중 결합의 반대 측면 상의 치환기를 나타낸다. 카르보시클릭 고리 주변의 치환기의 배열은 또한 "시스" 또는 "트랜스"로 지칭될 수 있다. 용어 "시스"는 고리면의 동일 측면 상의 치환기를 나타내고, 용어 "트랜스"는 고리면의 반대 측면 상의 치환기를 나타낸다. 치환기가 고리면의 동일 및 반대 측면 둘 다에 배치된 화합물의 혼합물은 "시스/트랜스"로 지정된다.

본 발명은 또한 1개 이상의 원자가 자연에서 통상적으로 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 대체된 것을 제외하고는 본원에 언급된 것과 동일한, 동위원소 표지된 본 발명의 화합물을 포괄한다. 본 발명의 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 플루오린 및 염소의 동위원소, 예컨대 각각 ²H, ³H, ¹³C, ¹⁴C, ¹⁵N, ¹⁸O, ¹⁷O, ³¹P, ³²P, ³⁵S, ¹⁸F, 및 ³⁶Cl을 포함한다.

특정 동위원소-표지된 개시된 화합물 (예를 들어, ³H 및 ¹⁴C로 표지된 것)은 화합물 및/또는 기질 조직 분포 검정에 유용하다. 삼중수소 (즉, ³H) 및 탄소-14 (즉, ¹⁴C) 동위원소는 그의 제조의 용이성 및 검출감도로 인해 특히 바람직하다. 추가로, 보다 무거운 동위원소, 예컨대 중수소 (즉, ²H)로의 치환은 보다 큰 대사 안정성으로부터 생성된 특정의 치료 이점 (예를 들어, 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여량 요건)을 제공할 수 있고, 따라서 일부 상황에서 바람직할 수 있다. 본 발명의 동위원소 표지된 화합물은, 예를 들어 본원의 실시예에서 개시된 것과 유사한 절차에 따라 비-동위원소 표지된 시약을 동위원소 표지된 시약으로 치환함으로써 일반적으로 제조될 수 있다.

본원에 사용된 용어 "대상체" 및 "환자"는 본 발명의 방법으로 치료될 유기체를 지칭한다. 이러한 유기체는 바람직하게는 포유동물 (예를 들어, 뮤린, 원숭이, 말, 소, 돼지, 개, 고양이, 등)이고, 보다 바람직하게는 인간이다.

본원에 사용된 용어 "유효량"은 유익한 또는 바람직한 결과를 얻기에 충분한 화합물 (예를 들어, 본 발명의 화합물)의 양을 지칭한다. 유효량은 하나 이상의 투여, 적용 또는 투여량으로 투여될 수 있으며, 특정한 제제화 또는 투여 경로로 제한하고자 하지는 않는다. 본원에서 사용된 용어 "치료하는 것"은 예를 들어 상태, 질환, 장애 등의 개선을 초래하는 경감, 감소, 조절, 개선 또는 제거의 임의의 효과를 포함한다.

본원에 사용된 용어 "제약 조성물"은 조성물을 특히 생체내 또는 생체외 진단 또는 치료 용도에 적합하게 하는 불활성 또는 활성인 담체와 활성제의 조합을 지칭한다.

본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는 담체"는 임의의 표준 제약 담체, 예컨대 포스페이트 완충 염수 용액, 물, 에멀젼 (예를 들어, 오일/물 또는 물/오일 에멀젼) 및 다양한 유형의 습윤제를 지칭한다. 조성물은 또한 안정화제 및 보존제를 포함할 수 있다. 담체, 안정화제 및 아주반트의 예에 대해, 문헌 [Martin, Remington's Pharmaceutical Sciences, 15th Ed., Mack Publ. Co., Easton, PA [1975]]을 참조한다.

본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는 염"은 대상체에 투여시 본 발명의 화합물 또는 그의 활성 대사물 또는 잔류물을 제공할 수 있는 본 발명의 화합물의 임의의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 산 또는 염기)을 지칭한다. 통상의 기술자에게 공지되어 있는 바와 같이, 본 발명의 화합물의 "염"은 무기 또는 유기 산 및 염기로부터 유래할 수 있다. 산의 예는 염산, 브로민화수소산, 황산, 질산, 과염소산, 푸마르산, 말레산, 인산, 글리콜산, 락트산, 살리실산, 숙신산, 톨루엔-p-술폰산, 타르타르산, 아세트산, 시트르산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 포름산, 벤조산, 말론산, 나프탈렌-2-술폰산, 벤젠술폰산 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 다른 산, 예컨대 옥살산은 그 자체로는 제약상 허용되지 않지만, 본 발명의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 산 부가염을 수득하는데 있어서 중간체로서 유용한 염의 제조에 사용될 수 있다.

염기의 예는 알칼리 금속 (예를 들어, 나트륨) 히드록시드, 알칼리 토금속 (예를 들어, 마그네슘) 히드록시드, 암모니아, 및 화학식 NW₄ ⁺ (여기서 W는 C_1-4 알킬임)의 화합물 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

염의 예는 하기를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다: 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트, 비술페이트, 부티레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포르술포네이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실술페이트, 에탄술포네이트, 푸마레이트, 플루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로아이오다이드, 2-히드록시에탄술포네이트, 락테이트, 말레에이트, 메탄술포네이트, 2-나프탈렌술포네이트, 니코티네이트, 옥살레이트, 팔모에이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 페닐프로피오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 토실레이트, 운데카노에이트, 등. 염의 다른 예는 적합한 양이온, 예컨대 Na⁺, NH₄ ⁺, 및 NW₄ ⁺ (여기서 W는 C_1-4 알킬 기임) 등과 배합된 본 발명의 화합물의 음이온을 포함한다.

치료 용도의 경우, 본 발명의 화합물의 염은 제약상 허용되는 것으로 고려된다. 그러나, 비-제약상 허용되는 산 및 염기의 염은 또한 예를 들어 제약상 허용되는 화합물의 제조 또는 정제에서 용도를 찾을 수 있다.

본원에 사용된 약어는 하기를 포함한다: O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU); 디이소프로필에틸아민 (DIPEA); 디메틸포름미드 (DMF); 메틸렌 클로라이드 (DCM); tert-부톡시카르보닐 (Boc); 테트라히드로푸란 (THF); 트리플루오로아세트산 (TFA); N-메틸모르폴린 (NMM); 트리에틸아민 (TEA); Boc 무수물 ((Boc)₂O); 디메틸술폭시드 (DMSO); 디이소프로필에틸아민 (DIEA); 에틸 아세테이트 (EA); 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (FCC); 및 초임계 유체 크로마토그래피 (SFC).

본 명세서 전반에 걸쳐, 조성물 및 키트가 특정 성분을 갖거나, 포함하거나, 또는 그로 구성되는 것으로 기재되는 경우, 또는 공정 및 방법이 특정 단계를 갖거나, 포함하거나, 또는 그로 구성되는 것으로 기재되는 경우, 언급된 성분으로 본질적으로 이루어지거나 또는 이루어진 본 발명의 조성물 및 키트가 존재하고, 언급된 공정 단계로 본질적으로 이루어지거나 또는 이루어진 본 발명에 따른 공정 및 방법이 존재한다는 것이 고려된다.

사실상, 백분율을 명시하는 조성은 달리 명시되지 않는 한 중량을 기준으로 한다. 또한, 가변기에 정의가 수반되지 않는다면, 이전의 가변기의 정의를 따른다.

II. 치환된 피라졸로[1,5-a]피리미디닐 카르복스아미드 및 관련 유기 화합물

본 발명의 한 측면은 치환된 피라졸로[1,5-a]피리미디닐 카르복스아미드 및 관련 유기 화합물을 제공한다. 치환된 피라졸로[1,5-a]피리미디닐 카르복스아미드 및 관련 유기 화합물은 본원에 기재된 방법, 조성물, 및 키트에 유용한 것으로 생각된다. 특정 실시양태에서, 치환된 피라졸로[1,5-a]피리미디닐 카르복스아미드 또는 관련 유기 화합물은 화학식 I에 의해 포함되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다:

여기서

R¹ 및 R² 각각은 각 경우에 독립적으로 수소, C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, C_1-4 히드록시알킬, C_1-4 시아노알킬, C_1-4 알콕실, C_1-4 할로알콕실, 시클로프로필, 시아노, 할로겐, 히드록실, -N(R⁴)₂, -O-(C_1-4 알킬렌)-C_1-6 알콕실, 또는 -(C_1-4 알킬렌)-(1개 이상의 할로겐에 의해 임의로 치환된 2-6원 헤테로알킬)을 나타내고;

R³은 각 경우에 독립적으로 수소, C_1-6 알킬, 또는 C_3-6 시클로알킬을 나타내고;

R⁴는 각 경우에 독립적으로 수소, C_1-4 알킬, 시클로프로필, 또는 -C(O)R³을 나타내고;

R⁵는 각 경우에 독립적으로 C_1-4 알킬 또는 C_3-6 시클로알킬을 나타내고;

R⁶은 각 경우에 독립적으로 C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, C_1-4 알콕실, 시아노, 할로겐, 히드록실, 또는 -N(R⁴)₂를 나타내고;

R⁷은 각 경우에 독립적으로 할로겐, 히드록실, 시아노, C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, C_1-4 알콕실, C_1-4 할로알콕실, C_3-6 시클로알킬, -O-(C_3-6 시클로알킬), -O-(C_1-6 알킬렌)-C_1-6 알콕실, -(C_1-6 알킬렌)-CN, -N(R⁴)₂, -C(O)N(R⁴)₂, 또는 헤테로아릴을 나타내고;

R⁸은 결합 또는 C_1-6 알킬렌이고;

R⁹는 수소 또는 C_1-6 알킬이고;

X¹-A¹은 하기 중 1개이고:

· X¹은 -C(O)N(H)(C_1-6 할로알킬렌)-ψ, -C(O)N(H)(C_1-4 알콕실 또는 C_3-6 시클로알킬로 치환된 C_1-6 알킬렌)-ψ, -C(O)N(H)(C_3-6 시클로알킬렌)-ψ, -C(O)N(H)(3-6원 헤테로시클로알킬렌)-ψ, 및 -C(O)-(적어도 1개의 고리 -N(H)- 기를 함유하는 3-6원 헤테로시클로알킬렌)-ψ로부터 선택된 카르보닐-함유 링커이며, 여기서 ψ는 A¹에 대한 결합이고; 여기서 A¹은 하기 중 1개임:

(i) 3-14원 포화 카르보시클릴, 5-14원 부분 불포화 카르보시클릴, 3-16원 헤테로시클릴, 또는 페닐로부터 선택되고; 이들 각각은 0, 1, 또는 2개의 Y¹ 및 0, 1, 2, 또는 3개의 Y²에 의해 치환된 것인 시클릭 기; 또는

(ii) C_1-8 알킬 또는 C_2-6 알키닐;

· X¹은 -C(O)N(H)(C_1-6 알킬렌)-ψ이며, 여기서 ψ는 A¹에 대한 결합이고, A¹은 (i) 5-14원 부분 불포화 카르보시클릴, 3-16원 헤테로시클릴, 또는 페닐로부터 선택되고; 이들 각각은 0, 1, 또는 2개의 Y¹ 및 0, 1, 2, 또는 3개의 Y²에 의해 치환된 것인 시클릭 기; 또는 (ii) C_2-6 알키닐임;

· X¹은 -C(O)N(H)-ψ이며, 여기서 ψ는 A¹에 대한 결합이고, A¹은 5-14원 부분 불포화 카르보시클릴, 3-16원 헤테로시클릴, 또는 페닐로부터 선택되고; 이들 각각은 0, 1, 또는 2개의 Y¹ 및 0, 1, 2, 또는 3개의 Y²에 의해 치환된 것인 시클릭 기이며; 단 R¹은 수소가 아님;

· X¹은 -C(O)N(H)-ψ이며, 여기서 ψ는 A¹에 대한 결합이고, A¹은 C_2-6 알키닐임;

· X¹은 -C(O)N(H)(C_1-6 알킬렌)-ψ 또는 -C(O)N(H)-ψ이며, 여기서 ψ는 A¹에 대한 결합이고, A¹은 0, 1, 또는 2개의 Y¹ 및 0, 1, 2, 또는 3개의 Y²에 의해 치환된 6-14원 포화 카르보시클릴이며; 단 A²는 1, 2, 또는 3개의 R⁷에 의해 임의로 치환된 5-원 헤테로아릴이 아님;

· X¹은 -C(O)N(H)(C_1-6 알킬렌)-ψ 또는 -C(O)N(H)-ψ이며, 여기서 ψ는 A¹에 대한 결합이고, A¹은 0, 1, 또는 2개의 Y¹ 및 0, 1, 2, 또는 3개의 Y²에 의해 치환된 6-14원 포화 스피로시클릭 카르보시클릴임;

· X¹은 -C(O)N(H)C(C_1-6 알킬)₂-R⁸-ψ 또는 -C(O)N(H)C(C_1-6 알킬)(R⁹)-R⁸-ψ이며, 여기서 ψ는 A¹에 대한 결합이고, A¹은 0, 1, 또는 2개의 Y¹ 및 0, 1, 2, 또는 3개의 Y²에 의해 치환된 3-5원 포화 카르보시클릴임; 또는

· X¹은 -C(O)N(H)C(O)-ψ 또는 -C(O)N(H)C(O)(C_1-6 알킬렌)-ψ이며, 여기서 ψ는 A¹에 대한 결합이고; A¹은 (i) 3-14원 포화 카르보시클릴, 5-14원 부분 불포화 카르보시클릴, 3-16원 헤테로시클릴, 또는 페닐로부터 선택되고; 이들 각각은 0, 1, 또는 2개의 Y¹ 및 0, 1, 2, 또는 3개의 Y²에 의해 치환된 것인 시클릭 기; 또는 (ii) C_1-8 알킬 또는 C_2-6 알키닐임;

A²는 하기 중 1개이고:

· 1, 2, 또는 3개의 R⁷에 의해 치환된 페닐;

· 3-12원 헤테로시클릴, 4-12원 옥소헤테로시클릴, 또는 4-10원 시클로알킬로부터 선택되고; 이들 각각은 1, 2, 또는 3개의 R⁷에 의해 임의로 치환된 것인 시클릭 기; 또는

· -N(R⁴)(각각 1, 2, 또는 3개의 R⁶에 의해 임의로 치환된 3-10원 헤테로시클릴, C_3-10 시클로알킬, 또는 페닐) 또는 -O-(각각 1, 2, 또는 3개의 R⁶에 의해 임의로 치환된 3-10원 헤테로시클릴, C_3-10 시클로알킬, 또는 페닐);

Y¹은 각 경우에 독립적으로 하기 중 1개를 나타내고:

· 6-10원 아릴, 3-10원 헤테로시클릴, 또는 C_3-6 할로시클로알킬에 의해 임의로 치환된2-8원 헤테로알킬;

· 3-10원 헤테로시클릴, 6-10원 아릴, C_3-7 시클로알킬, -O-C_3-6 시클로알킬, -O-(3-6원 헤테로시클릴), -O-(6-10원 아릴), 또는 -O-(C_2-6 알키닐); 또는

· C_2-6 알키닐, -C≡C-(C_1-6 알킬렌)-OR⁴, -C≡C-(C_1-6 알킬렌)-N(R³)₂, -(C_2-4 알키닐렌)-(5-6원 헤테로아릴), 또는 C_2-6 알케닐;

Y²는 각 경우에 독립적으로 C_1-6 알킬, C_3-6 시클로알킬, 할로겐, C_1-6 할로알킬, C_1-6 히드록시알킬, 히드록실, C_1-6 알콕실, -O-(C_1-8 할로알킬), 시아노, 아지도, -N(R³)₂, -(C_1-6 알킬렌)-(5-6원 헤테로시클릴), -(C_1-6 알킬렌)-CO₂R³, -CO₂R³, -C(O)R⁵, -S(O)₂R⁵, -C(O)N(R⁵)₂, -C(O)N(R³)₂, 또는 C_1-6 할로알킬-치환된 C_3-6 시클로알킬을 나타내고;

n은 1, 2, 또는 3이며;

단 A²가 5-6원 헤테로시클로알킬이고, X¹은 -C(O)N(H)-ψ인 경우에, A¹은 -페닐-(C_1-6 알킬)이 아니다.

상기 화학식 I에서 가변기의 정의는 복수의 화학적 기를 포괄한다. 본 출원은 예를 들어 i) 가변기의 정의가 상기 기재된 이들 화학적 기로부터 선택된 단일 화학적 기인 실시양태, ii) 정의가 상기 기재된 것들로부터 선택된 화학적 기 중 2개 이상의 집합물인 실시양태, 및 iii) 화합물이, 가변기가 (i) 또는 (ii)에 의해 정의된 가변기의 조합에 의해 정의되는 실시양태를 고려하며, 예를 들어, 예컨대 X¹은 -C(O)N(H)(C_1-6 할로알킬렌)-ψ이고, R¹ 및 R² 각각은 각 경우에 독립적으로 수소 또는 C_1-4 알킬을 나타내고, A²는 1 또는 2개의 R⁷에 의해 치환된 페닐이다.

따라서, 특정 실시양태에서, X¹은 -C(O)N(H)(C_1-6 할로알킬렌)-ψ이다. 특정 실시양태에서, X¹은 -C(O)N(H)C(H)(CF₃)-ψ이다. 특정 실시양태에서, X¹은 -C(O)N(H)(C_1-6 알킬렌)-ψ이다. 특정 실시양태에서, X¹은 -C(O)N(H)(C(CH₃)₂)-ψ 또는 -C(O)N(H)(C(H)(CH₃))-ψ이다. 특정 실시양태에서, X¹은 -C(O)N(H)(C_1-4 알콕실로 치환된 C_1-6 알킬렌)-ψ이다. 특정 실시양태에서, X¹은 -C(O)N(H)(C_3-6 시클로알킬로 치환된 C_1-6 알킬렌)-ψ이다. 특정 실시양태에서, X¹은 -C(O)N(H)(C_3-6 시클로알킬렌)-ψ이다. 특정 실시양태에서, X¹은 -C(O)N(H)(3-6원 헤테로시클로알킬렌)-ψ이다. 특정 실시양태에서, X¹은 -C(O)N(H)-ψ이다.

특정 실시양태에서, A²는 C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, C_1-4 알콕실, C_3-5 시클로알킬, 시아노, 할로겐, 히드록실, 및 -N(R⁴)₂로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기에 의해 치환된 페닐이다. 특정 실시양태에서, A²는 C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, C_1-4 알콕실, C_3-5 시클로알킬, 시아노, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 치환된 페닐이며, 여기서 페닐 기 상의 메타-위치에 적어도 1개의 치환기가 존재한다. 특정 실시양태에서, A²는 1개의 메타-위치에서 C_1-4 알콕실, 시아노, 또는 할로겐에 의해 치환된 페닐이고, 페닐 기 상의 다른 곳에서 C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, C_1-4 알콕실, C_3-5 시클로알킬, 또는 할로겐에 의해 임의로 치환된다. 특정 실시양태에서, A²는 C_1-4 알콕실, 시아노, 또는 할로겐에 의해 치환된 페닐이다. 특정 실시양태에서, A²는 1개의 메타-위치에서 C_1-4 알콕실, 시아노, 또는 할로겐에 의해 치환된 페닐이다.

특정 실시양태에서, A²는 C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, C_1-4 알콕실, C_3-5 시클로알킬, 시아노, 할로겐, 히드록실, 및 -N(R⁴)₂로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 5-12원 헤테로시클릴이다. 특정 실시양태에서, A²는 C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, C_1-4 알콕실, C_3-5 시클로알킬, 시아노, 할로겐, 히드록실, 및 -N(R⁴)₂로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 5-6원 헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, A²는 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 푸라닐, 피롤릴, 티오페닐, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 및 티아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택된 5-6원 헤테로아릴이고, 이들 각각은 C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, C_1-4 알콕실, C_3-5 시클로알킬, 시아노, 할로겐, 히드록실, 및 -N(R⁴)₂로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된다. 특정 실시양태에서, A²는 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 푸라닐, 피롤릴, 티오페닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 및 티아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택된 5-6원 헤테로아릴이고, 이들 각각은 C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, C_1-4 알콕실, C_3-5 시클로알킬, 시아노, 할로겐, 히드록실, 및 -N(R⁴)₂로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된다. 특정 실시양태에서, A²는 C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, C_1-4 알콕실, C_3-5 시클로알킬, 시아노, 할로겐, 히드록실, 및 -N(R⁴)₂로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 피리디닐이다. 특정 실시양태에서, A²는 C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, C_1-4 알콕실, C_3-5 시클로알킬, 시아노, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환된 3-피리디닐이다.

특정 실시양태에서, A²는 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 푸라닐, 피롤릴, 티오페닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 및 옥사디아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택된 5-6원 헤테로아릴이고, 이들 각각은 C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, C_1-4 알콕실, C_3-5 시클로알킬, 시아노, 할로겐, 히드록실, 및 -N(R⁴)₂로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된다.

특정 실시양태에서, A²는 벤즈이미다졸릴, 벤족사졸릴, 벤조디옥솔릴, 및 벤조티아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택된 비시클릭 헤테로아릴이고, 이들 각각은 C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, C_1-4 알콕실, C_3-5 시클로알킬, 시아노, 할로겐, 히드록실, 및 -N(R⁴)₂로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된다.

특정 실시양태에서, A²는 C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, C_1-4 알콕실, C_3-5 시클로알킬, 시아노, 할로겐, 히드록실, 및 -N(R⁴)₂로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 5-6원 헤테로시클로알킬이다. 특정 실시양태에서, A²는 모르폴리닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, 테트라히드로피라닐, 및 테트라히드로푸라닐로 이루어진 군으로부터 선택된 5-6원 헤테로시클로알킬이고, 이들 각각은 C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, C_1-4 알콕실, C_3-5 시클로알킬, 시아노, 할로겐, 히드록실, 및 -N(R⁴)₂로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된다.

특정 실시양태에서, A²는 C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, C_1-4 알콕실, C_3-5 시클로알킬, 시아노, 할로겐, 히드록실, 및 -N(R⁴)₂로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 4-12원 옥소헤테로시클릴이다. 특정 실시양태에서, A²는 C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, C_1-4 알콕실, C_3-5 시클로알킬, 시아노, 할로겐, 히드록실, 및 -N(R⁴)₂로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 5-6원 옥소헤테로시클릴이다. 특정 실시양태에서, A²는 옥소이미다졸리디닐, 옥소테트라히드로피리미디닐, 옥소옥사졸리디닐, 옥소피롤리디닐, 및 옥소테트라히드로푸라닐로 이루어진 군으로부터 선택된 5-6원 옥소헤테로시클릴이고, 이들 각각은 C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, C_1-4 알콕실, C_3-5 시클로알킬, 시아노, 할로겐, 히드록실, 및 -N(R⁴)₂로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된다. 특정 실시양태에서, A²는 옥소이미다졸리디닐, 옥소테트라히드로피리미딘-1(2H)-일, 옥소옥사졸리디닐, 및 옥소피롤리디닐로 이루어진 군으로부터 선택된 5-6원 옥소헤테로시클릴이고, 이들 각각은 C_1-4 알킬 및 C_1-4 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된다.

특정 실시양태에서, A²는 C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, C_1-4 알콕실, C_3-5 시클로알킬, 시아노, 할로겐, 히드록실, 및 -N(R⁴)₂로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 5-10원 시클로알킬이다. 특정 실시양태에서, A²는 C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, C_1-4 알콕실, C_3-5 시클로알킬, 시아노, 할로겐, 히드록실, 및 -N(R⁴)₂로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 5-6원 시클로알킬이다.

특정 실시양태에서, A²는 -N(R⁴)(각각 1, 2, 또는 3개의 R⁶에 의해 임의로 치환된 3-10원 헤테로시클릴, C_3-10 시클로알킬, 또는 페닐), 또는 -O-(각각 1, 2, 또는 3개의 R⁶에 의해 임의로 치환된 3-10원 헤테로시클릴, C_3-10 시클로알킬, 또는 페닐)이다. 특정 실시양태에서, A²는 -N(R⁴)(각각 1, 2, 또는 3개의 R⁶에 의해 임의로 치환된 3-10원 헤테로시클로알킬 또는 C_3-10 시클로알킬) 또는 -O-(각각 1, 2, 또는 3개의 R⁶에 의해 임의로 치환된 3-10원 헤테로시클로알킬 또는 C_3-10 시클로알킬)이다. 특정 실시양태에서, A²는 -N(R⁴)(각각 1, 2, 또는 3개의 R⁶에 의해 임의로 치환된 테트라히드로피라닐, 모르폴리닐, 또는 피페리디닐), -N(R⁴)(1, 2, 또는 3개의 R⁶에 의해 임의로 치환된 C_4-6 시클로알킬), -O-(각각 1, 2, 또는 3개의 R⁶에 의해 임의로 치환된 테트라히드로피라닐, 모르폴리닐, 또는 피페리디닐), 또는 -O-(1, 2, 또는 3개의 R⁶에 의해 임의로 치환된 C_4-6 시클로알킬)이다.

특정 실시양태에서, A²는 피라졸로[1,5-a]피리미디닐의 5-위치에 위치된다. 특정 실시양태에서, n은 1이다. 특정 실시양태에서, A²는 피라졸로[1,5-a]피리미디닐의 5-위치에 위치되고, n은 1이고, R¹ 기는 피라졸로[1,5-a]피리미디닐의 7-위치에 위치된다.

특정 실시양태에서, A²는 피라졸로[1,5-a]피리미디닐의 7-위치에 위치된다. 특정 실시양태에서, n은 1이다. 특정 실시양태에서, A²는 피라졸로[1,5-a]피리미디닐의 7-위치에 위치되고, n은 1이고, R¹ 기는 피라졸로[1,5-a]피리미디닐의 5-위치에 위치된다.

특정 실시양태에서, R¹은 각 경우에 독립적으로 C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, -(C_1-4 알킬렌)-(2-6원 헤테로알킬), 시클로프로필, 할로겐, 또는 -N(R⁴)₂를 나타낸다. 특정 실시양태에서, R¹은 각 경우에 독립적으로 C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, C_1-4 알콕실, 시클로프로필, 시아노, 클로로, 또는 플루오로를 나타낸다. 특정 실시양태에서, R¹은 메틸이다.

특정 실시양태에서, R²는 수소이다. 특정 실시양태에서, R¹ 및 R² 각각은 각 경우에 독립적으로 수소 또는 C_1-4 알킬을 나타낸다.

특정 실시양태에서, R³ 및 R⁴ 각각은 각 경우에 독립적으로 수소, 메틸, 또는 에틸을 나타낸다.

특정 실시양태에서, A¹은 (i) 3-5원 포화 카르보시클릴, 또는 (ii) 6-14원 포화 스피로시클릭 카르보시클릴이며, 각각은 1 또는 2개의 C_1-4 알킬 기에 의해 임의로 치환된다. 특정 실시양태에서, A¹은 0, 1, 또는 2개의 Y¹ 및 0, 1, 2, 또는 3개의 Y²에 의해 치환된 3-14원 포화 카르보시클릴이다. 특정 실시양태에서, A¹은 Y¹로 1회 및 0-1개의 Y²에 의해 치환된 C_3-7 시클로알킬이다. 특정 실시양태에서, A¹은 0, 1, 또는 2개의 Y¹ 및 0, 1, 2, 또는 3개의 Y²에 의해 치환된 5-14원 부분 불포화 카르보시클릴이다. 특정 실시양태에서, A¹은 부분 불포화된 8-12원 비시클릭 카르보시클릴 또는 8-12원 비시클릭 헤테로시클릴이고, 이들 각각은 0 또는 1개의 Y¹ 및 0, 1, 또는 2개의 Y²에 의해 치환된다. 특정 실시양태에서, A¹은 Y¹로 1회 및 0-1 개의 Y²에 의해 치환된 페닐이다.

특정 실시양태에서, A¹은 Y¹로 1회 및 0-1개의 Y²에 의해 치환된 5-6원 헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, A¹은 Y¹로 1회 및 0-1개의 Y²에 의해 치환된 피리디닐이다.

특정 실시양태에서, A¹은 C_1-6 알콕실에 의해 치환된 C_3-7 시클로알킬이다. 특정 실시양태에서, A¹은 C_1-6 알콕실에 의해 치환된 시클로헥실이다. 특정 실시양태에서, A¹은 치환되지 않은 C_3-7 시클로알킬이다. 특정 실시양태에서, A¹은 스피로시클릭이고 치환되지 않은 C_7-10 시클로알킬이다. 특정 실시양태에서, A¹은 시클로프로필이다.

특정 실시양태에서, A¹은 C₂ 알키닐에 의해 치환된 페닐이다.

특정 실시양태에서, A¹은 부분 불포화된 8-12원 비시클릭 카르보시클릴 또는 8-12원 비시클릭 헤테로시클릴이고, 이들 각각은 C_1-6 알킬, C_3-6 시클로알킬, 할로겐, C_1-6 할로알킬, 히드록실, 및 C_1-6 알콕실로 이루어진 군으로부터 선택된 0 또는 1개의 Y²에 의해 치환된다. 특정 실시양태에서, A¹은

이며; 여기서 m은 0, 1, 또는 2이고; Y²는 각 경우에 독립적으로 C_1-6 알킬, C_3-6 시클로알킬, 할로겐, C_1-6 할로알킬, 히드록실, 또는 C_1-6 알콕실을 나타낸다.

특정 실시양태에서, 임의의 경우의 Y²는 독립적으로 C_1-6 알킬, C_3-6 시클로알킬, 할로겐, C_1-6 할로알킬, 또는 히드록실이다. 특정 실시양태에서, 임의의 경우의 Y²는 독립적으로 C_1-3 알킬이다. 특정 실시양태에서, Y²는 C_1-6 할로알킬-치환된 C_3-6 시클로알킬이다.

특정 실시양태에서, Y¹은 6-10원 아릴 또는 3-10원 헤테로시클릴에 의해 임의로 치환된 2-8원 헤테로알킬이다. 특정 실시양태에서, Y¹은 6-10원 아릴 또는 3-10원 헤테로시클릴에 의해 치환된 2-8원 헤테로알킬이다. 특정 실시양태에서, Y¹은 3-10원 헤테로시클릴에 의해 치환된 2-8원 헤테로알킬이다. 특정 실시양태에서, Y¹은 5-6원 헤테로아릴, 예컨대 피롤릴, 푸라닐, 또는 피리디닐에 의해 치환된 2-8원 헤테로알킬이다. 특정 실시양태에서, Y¹은 2-8원 헤테로알킬이다.

특정 실시양태에서, Y¹은 -O-(C_1-7 알킬)이다.

특정 실시양태에서, Y¹은 -O-부틸, -O-펜틸, 또는 -O-헥실이다. 특정 실시양태에서, Y¹은 -(C_1-3 알킬렌)-O-(5-6원 헤테로아릴)이다. 특정 실시양태에서, Y¹은 -CH₂-O-(5-6원 헤테로아릴)이다. 특정 실시양태에서, Y¹은 -CH₂-O-(5-6원 헤테로아릴)이며, 여기서 5-6원 헤테로아릴은 푸라닐, 피롤릴, 티오페닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 이소옥사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 이미다졸리닐, 옥사졸리닐, 피라졸리닐, 티아졸리닐, 또는 트리아졸리닐이고, 이들 각각은 C_1-6 알킬, C_3-6 시클로알킬, 할로겐, C_1-6 할로알킬, C_1-6 히드록시알킬, 히드록실, C_1-6 알콕실, 시아노, -N(R⁴)₂, 아미드, 및 -CO₂H로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환된다.

특정 실시양태에서, Y¹은 3-10원 헤테로시클릴, 6-10원 아릴, C_3-7 시클로알킬, -O-(3-6원 헤테로시클릴), -O-(6-10원 아릴), 또는 -O-(C_2-6 알키닐)이다. 특정 실시양태에서, Y¹은 5-6원 헤테로아릴 및 5-6원 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 3-10원 헤테로시클릴이다. 특정 실시양태에서, Y¹은 5-원 헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, Y¹은 C_1-6 알킬, C_3-7 시클로알킬, 할로겐, C_1-6 할로알킬, C_1-6 히드록시알킬, 히드록실, C_1-6 알콕실, 시아노, -N(R⁴)₂, 아미드, 및 -CO₂H로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환된 5-원 헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, Y¹은 C_1-6 알킬, C_3-6 시클로알킬, 할로겐, C_1-6 할로알킬, 히드록실, 및 C_1-6 알콕실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환된 5-원 헤테로아릴이다.

특정 실시양태에서, Y¹은 푸라닐, 피롤릴, 티오페닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 또는 티아졸릴이다. 특정 실시양태에서, Y¹은 푸라닐, 피롤릴, 티오페닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 또는 티아졸릴이고, 이들 각각은 C_1-6 알킬, C_3-6 시클로알킬, 할로겐, C_1-6 할로알킬, C_1-6 히드록시알킬, 히드록실, C_1-6 알콕실, 시아노, -N(R⁴)₂, 아미드, 및 -CO₂H로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환된다.

특정 실시양태에서, Y¹은 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 이소옥사졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 이미다졸리닐, 옥사졸리닐, 피라졸리닐, 티아졸리닐, 또는 트리아졸리닐이다. 특정 실시양태에서, Y¹은 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 이소옥사졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 이미다졸리닐, 옥사졸리닐, 피라졸리닐, 티아졸리닐, 또는 트리아졸리닐이고, 이들 각각은 C_1-6 알킬, C_3-6 시클로알킬, 할로겐, C_1-6 할로알킬, C_1-6 히드록시알킬, 히드록실, C_1-6 알콕실, 시아노, -N(R⁴)₂, 아미드, 및 -CO₂H로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환된다.

특정 실시양태에서, Y¹은 C_2-6 알키닐, -C≡C-(C_1-6 알킬렌)-OR⁴, -C≡C-(C_1-6 알킬렌)-N(R³)₂, -(C_2-4 알키닐렌)-(5-6원 헤테로아릴), 또는 C_2-6 알케닐이다. 특정 실시양태에서, Y¹은 C_2-6 알키닐이다. 특정 실시양태에서, Y¹은 -C≡CH이다. 특정 실시양태에서, Y¹은 -C≡C-(C_1-6 알킬렌)-OR⁴이다. 특정 실시양태에서, Y¹은 -C≡C-(C_1-6 알킬렌)-O-(C_1-2 알킬)이다. 특정 실시양태에서, Y¹은 -C≡C-CH₂-O-CH₃이다.

특정 실시양태에서, Y¹은 -O-(C_1-7 알킬)이다. 특정 실시양태에서, Y¹은 -O-부틸, -O-펜틸, 또는 -O-헥실이다. 특정 실시양태에서, Y¹은 C_2-6 알키닐, -C≡C-(C_1-6 알킬렌)-OR⁴, -C≡C-(C_1-6 알킬렌)-N(R³)₂, -(C_2-4 알키닐렌)-(5-6원 헤테로아릴), 또는 C_2-6 알케닐이다. 특정 실시양태에서, Y¹은 -C≡CH이다. 특정 실시양태에서, Y¹은 -C≡C-(C_1-6 알킬렌)-OR⁴이다. 특정 실시양태에서, Y¹은 -C≡C-CH₂-O-CH₃이다. 특정 실시양태에서, Y¹은 C_2-6 알키닐이다.

특정 실시양태에서, Y¹은 6-10원 아릴 또는 3-10원 헤테로시클릴에 의해 임의로 치환된 2-8원 헤테로알킬이다. 특정 실시양태에서, Y¹은 -(C_1-3 알킬렌)-O-(5-6원 헤테로아릴)이다. 특정 실시양태에서, Y¹은 3-10원 헤테로시클릴, 6-10원 아릴, C_3-7 시클로알킬, -O-(3-6원 헤테로시클릴), -O-(6-10원 아릴), 또는 -O-(C_2-6 알키닐)이다. 특정 실시양태에서, Y¹은 5-6원 헤테로아릴 및 5-6원 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 3-10원 헤테로시클릴이다. 특정 실시양태에서, Y¹은 5-원 헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, Y¹은 푸라닐, 피롤릴, 티오페닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 또는 티아졸릴이다.

상기 기재는 화학식 I의 화합물과 관련한 복수의 실시양태를 기재한다. 본 특허 출원은 구체적으로 모든 조합의 실시양태를 고려한다. 예를 들어, 본 발명은 X¹은 -C(O)N(H)C(H)(CF₃)-ψ이고, R¹ 및 R² 각각은 각 경우에 독립적으로 수소 또는 C_1-4 알킬을 나타내고, A²는 C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, C_1-4 알콕실, C_3-5 시클로알킬, 시아노, 할로겐, 히드록실, 및 -N(R⁴)₂로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기에 의해 치환된 페닐인 화학식 I의 화합물을 고려한다.

특정 실시양태에서, 화합물은 화학식 I-1의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다:

여기서

X¹은 -C(O)N(H)(C_1-6 할로알킬렌)-ψ, -C(O)N(H)(C_1-4 알콕실 또는 C_3-6 시클로알킬에 의해 임의로 치환된 C_1-6 알킬렌)-ψ, -C(O)N(H)(C_3-6 시클로알킬렌)-ψ, -C(O)N(H)(3-6원 헤테로시클로알킬렌)-ψ, -C(O)-(적어도 1개의 고리 -N(H)- 기를 함유하는 3-6원 헤테로시클로알킬렌)-ψ, 및 -C(O)N(H)-ψ로부터 선택된 카르보닐-함유 링커이며, 여기서 ψ는 A¹에 대한 결합이고;

A¹은 하기 중 1개이고:

· 3-14원 포화 카르보시클릴, 5-14원 부분 불포화 카르보시클릴, 3-16원 헤테로시클릴, 또는 페닐로부터 선택되고; 이들 각각은 0, 1, 또는 2개의 Y¹ 및 0, 1, 2, 또는 3개의 Y²에 의해 치환된 것인 시클릭 기; 또는

· C_1-8 알킬 또는 C_2-6 알키닐;

A²는 하기 중 1개이고:

· 1, 2, 또는 3개의 R⁷에 의해 치환된 페닐;

Y¹은 각 경우에 독립적으로 하기 중 1개를 나타내고:

n은 1, 2, 또는 3이며;

상기 화학식 I-1에서 가변기의 정의는 복수의 화학적 기를 포괄한다. 본 출원은 예를 들어, i) 가변기의 정의가 상기 기재된 이들 화학적 기로부터 선택된 단일 화학적 기인 실시양태, ii) 정의가 상기 기재된 것들로부터 선택된 화학적 기 중 2개 이상의 집합물인 실시양태, 및 iii) 화합물이, 가변기가 (i) 또는 (ii)에 의해 정의된 가변기의 조합에 의해 정의되는 실시양태를 고려하며, 예를 들어, 예컨대 X¹은 -C(O)N(H)(C_1-6 할로알킬렌)-ψ이고, R¹ 및 R² 각각은 각 경우에 독립적으로 수소 또는 C_1-4 알킬을 나타내고, A²는 1 또는 2개의 R⁷에 의해 치환된 페닐이다.

특정 실시양태에서, A²는 C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, C_1-4 알콕실, C_3-5 시클로알킬, 시아노, 할로겐, 히드록실, 및 -N(R⁴)₂로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 5-12원 헤테로시클릴이다. 특정 실시양태에서, A²는 C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, C_1-4 알콕실, C_3-5 시클로알킬, 시아노, 할로겐, 히드록실, 및 -N(R⁴)₂로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 5-6원 헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, A²는 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 푸라닐, 피롤릴, 티오페닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 및 티아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택된 5-6원 헤테로아릴이고, 이들 각각은 C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, C_1-4 알콕실, C_3-5 시클로알킬, 시아노, 할로겐, 히드록실, 및 -N(R⁴)₂로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된다. 특정 실시양태에서, A²는 C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, C_1-4 알콕실, C_3-5 시클로알킬, 시아노, 할로겐, 히드록실, 및 -N(R⁴)₂로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 피리디닐이다. 특정 실시양태에서, A²는 C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, C_1-4 알콕실, C_3-5 시클로알킬, 시아노, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환된 3-피리디닐이다.

특정 실시양태에서, A¹은 0, 1, 또는 2개의 Y¹ 및 0, 1, 2, 또는 3개의 Y²에 의해 치환된 3-14원 포화 카르보시클릴이다. 특정 실시양태에서, A¹은 Y¹로 1회 및 0-1개의 Y²에 의해 치환된 C_3-7 시클로알킬이다. 특정 실시양태에서, A¹은 0, 1, 또는 2개의 Y¹ 및 0, 1, 2, 또는 3개의 Y²에 의해 치환된 5-14원 부분 불포화 카르보시클릴이다. 특정 실시양태에서, A¹은 부분 불포화된 8-12원 비시클릭 카르보시클릴 또는 8-12원 비시클릭 헤테로시클릴이고, 이들 각각은 0 또는 1개의 Y¹ 및 0, 1, 또는 2개의 Y²에 의해 치환된다. 특정 실시양태에서, A¹은 Y¹로 1회 및 0-1개 Y²에 의해 치환된 페닐이다.

특정 실시양태에서, Y¹은 -O-(C_1-7 알킬)이다. 특정 실시양태에서, Y¹은 -O-부틸, -O-펜틸, 또는 -O-헥실이다. 특정 실시양태에서, Y¹은 -(C_1-3 알킬렌)-O-(5-6원 헤테로아릴)이다. 특정 실시양태에서, Y¹은 -CH₂-O-(5-6원 헤테로아릴)이다. 특정 실시양태에서, Y¹은 -CH₂-O-(5-6원 헤테로아릴)이며, 여기서 5-6원 헤테로아릴은 푸라닐, 피롤릴, 티오페닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 이소옥사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 이미다졸리닐, 옥사졸리닐, 피라졸리닐, 티아졸리닐, 또는 트리아졸리닐이고, 이들 각각은 C_1-6 알킬, C_3-6 시클로알킬, 할로겐, C_1-6 할로알킬, C_1-6 히드록시알킬, 히드록실, C_1-6 알콕실, 시아노, -N(R⁴)₂, 아미드, 및 -CO₂H로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환된다.

상기 기재는 화학식 I-1의 화합물에 관련한 복수의 실시양태를 기재한다. 본 특허 출원은 구체적으로 모든 조합의 실시양태를 고려한다. 예를 들어, 본 발명은 X¹은 -C(O)N(H)C(H)(CF₃)-ψ이고, R¹ 및 R² 각각은 각 경우에 독립적으로 수소 또는 C_1-4 알킬을 나타내고, A²는 C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, C_1-4 알콕실, C_3-5 시클로알킬, 시아노, 할로겐, 히드록실, 및 -N(R⁴)₂로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기에 의해 치환된 페닐인 화학식 I-1의 화합물을 고려한다.

특정 실시양태에서, 화합물은 화학식 I-A의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다:

여기서

R¹은 C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, C_1-4 알콕실, -(C_1-4 알킬렌)-(C_1-4 알콕실), 시클로프로필, 클로로, 또는 플루오로이고;

R²는 수소이고;

R³ 및 R⁴ 각각은 각 경우에 독립적으로 수소 또는 C_1-4 알킬을 나타내고;

X¹은 -C(O)N(H)(C_1-6 할로알킬렌)-ψ 또는 -C(O)N(H)(C_1-6 알킬렌)-ψ이며, 여기서 ψ는 A¹에 대한 결합이고;

A¹은 하기로부터 선택된 시클릭 기이고:

· 0 또는 1개의 Y¹ 및 0, 1, 또는 2개의 Y²에 의해 치환된 C_3-10 시클로알킬; 및

· 0 또는 1개의 Y¹ 및 0, 1, 또는 2개의 Y²에 의해 치환된 페닐;

A²는 하기로부터 선택된 시클릭 기이고:

· C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, C_1-4 알콕실, C_3-5 시클로알킬, 시아노, 할로겐, 및 히드록실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기에 의해 치환된 페닐; 및

· C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, C_1-4 알콕실, C_3-5 시클로알킬, 시아노, 할로겐, 및 히드록실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 5-12원 헤테로시클릴;

Y¹은 각 경우에 독립적으로 하기 중 1개를 나타내고:

· 2-8원 헤테로알킬 또는 -O-(C_2-6 알키닐); 또는

· C_2-6 알키닐 또는 -C≡C-(C_1-6 알킬렌)-OR⁴;

Y²는 각 경우에 독립적으로 C_1-6 알킬, C_3-6 시클로알킬, 할로겐, C_1-6 할로알킬, C_1-6 히드록시알킬, 히드록실, C_1-6 알콕실, 시아노, 또는 -N(R³)₂를 나타내고;

단 X¹-A¹이 -C(O)N(H)(C_1-6 알킬렌)-(비치환된 C_5-8 시클로알킬)인 경우에, A²는 C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, C_1-4 알콕실, C_3-5 시클로알킬, 시아노, 할로겐, 및 히드록실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 5원 헤테로아릴이 아니다.

상기 화학식 I-A에서 가변기의 정의는 복수의 화학적 기를 포괄한다. 본 출원은 예를 들어 i) 가변기의 정의가 상기 기재된 이들 화학적 기로부터 선택된 단일 화학적 기인 실시양태, ii) 정의가 상기 기재된 것들로부터 선택된 화학적 기 중 2개 이상의 집합물인 실시양태, 및 iii) 화합물이, 가변기가 (i) 또는 (ii)에 의해 정의된 가변기의 조합에 의해 정의되는 실시양태를 고려하며, 예를 들어, 예컨대 -C(O)N(H)(C_1-6 할로알킬렌)-ψ, R¹은 C_1-4 알킬 또는 C_1-4 할로알킬이고, A²는 C_1-4 할로알킬, C_1-4 알콕실, C_3-5 시클로알킬, 시아노, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환된 페닐이다.

따라서, 특정 실시양태에서, R¹은 각 경우에 독립적으로 메틸, 할로메틸, -(CH₂)1-2-O-(C_1-3 알킬), 시클로프로필, 클로로, 또는 플루오로를 나타낸다. 특정 실시양태에서, R¹은 C_1-4 알킬 또는 C_1-4 할로알킬이다. 특정 실시양태에서, R¹은 메틸이다.

특정 실시양태에서, A¹은 Y¹로 1회 및 0-1개의 Y²에 의해 치환된 C_3-7 시클로알킬이다. 특정 실시양태에서, A¹은 Y¹로 1회 치환된 시클로헥실이다. 특정 실시양태에서, A¹은 치환되지 않은 C_3-7 시클로알킬이다. 특정 실시양태에서, A¹은 스피로시클릭이고 치환되지 않은 C_7-10 시클로알킬이다. 특정 실시양태에서, A¹은 시클로프로필이다.

특정 실시양태에서, A¹은 시클로헥실 또는 8-원 비시클릭 시클로알킬이고, 이들 각각은 Y¹로 1회 및 0-1개의 Y²에 의해 치환된다.

특정 실시양태에서, A¹은 0 또는 1개의 Y¹ 및 0, 1, 또는 2개의 Y²에 의해 치환된 페닐이다. 특정 실시양태에서, A¹은 1개의 Y¹에 의해 치환된 페닐이다.

특정 실시양태에서, Y²는 독립적으로 C_1-3 알킬, 할로겐, 또는 C_1-3 할로알킬이다.

특정 실시양태에서, Y¹은 2-8원 헤테로알킬이다. 특정 실시양태에서, Y¹은 -O-(C_1-7 알킬)이다. 특정 실시양태에서, Y¹은 -O-부틸, -O-펜틸, 또는 -O-헥실이다.

특정 실시양태에서, A²는 C_1-4 할로알킬, C_1-4 알콕실, C_3-5 시클로알킬, 시아노, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기에 의해 치환된 페닐이다. 특정 실시양태에서, A²는 C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, C_1-4 알콕실, C_3-5 시클로알킬, 시아노, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 치환된 페닐이며, 여기서 페닐 기 상의 메타-위치에 적어도 1개의 치환기가 존재한다. 특정 실시양태에서, A²는 1개의 메타-위치에서 C_1-4 알콕실, 시아노, 또는 할로겐에 의해 치환된 페닐이고, 페닐 기 상의 다른 곳에서 C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, C_1-4 알콕실, C_3-5 시클로알킬, 또는 할로겐에 의해 임의로 치환된다. 특정 실시양태에서, A²는 C_1-4 알콕실, 시아노, 또는 할로겐에 의해 치환된 페닐이다. 특정 실시양태에서, A²는 1개의 메타-위치에서 C_1-4 알콕실, 시아노, 또는 할로겐에 의해 치환된 페닐이다.

특정 실시양태에서, A²는 C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, C_1-4 알콕실, C_3-5 시클로알킬, 시아노, 할로겐, 및 히드록실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 5-12원 헤테로시클릴이다. 특정 실시양태에서, A²는 C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, C_1-4 알콕실, C_3-5 시클로알킬, 시아노, 할로겐, 및 히드록실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 5-6원 헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, A²는 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 푸라닐, 피롤릴, 티오페닐, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 및 티아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택된 5-6원 헤테로아릴이고, 이들 각각은 C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, C_1-4 알콕실, C_3-5 시클로알킬, 시아노, 할로겐, 및 히드록실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된다. 특정 실시양태에서, A²는 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 푸라닐, 피롤릴, 티오페닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 및 티아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택된 5-6원 헤테로아릴이고, 이들 각각은 C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, C_1-4 알콕실, C_3-5 시클로알킬, 시아노, 할로겐, 및 히드록실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된다. 특정 실시양태에서, A²는 C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, C_1-4 알콕실, C_3-5 시클로알킬, 시아노, 할로겐, 및 히드록실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 피리디닐이다. 특정 실시양태에서, A²는 C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, C_1-4 알콕실, C_3-5 시클로알킬, 시아노, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 3-피리디닐이다.

특정 실시양태에서, A²는 C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, C_1-4 알콕실, C_3-5 시클로알킬, 시아노, 할로겐, 및 히드록실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 5-6원 헤테로시클로알킬이다. 특정 실시양태에서, A²는 모르폴리닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, 테트라히드로피라닐, 및 테트라히드로푸라닐로 이루어진 군으로부터 선택된 5-6원 헤테로시클로알킬이고, 이들 각각은 C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, C_1-4 알콕실, C_3-5 시클로알킬, 시아노, 할로겐, 및 히드록실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된다.

특정 실시양태에서, X¹은 -C(O)N(H)(C_1-6 할로알킬렌)-ψ이다. 특정 실시양태에서, X¹은 -C(O)N(H)C(H)(CF₃)-ψ이다. 특정 실시양태에서, X¹은 -C(O)N(H)(C_1-6 알킬렌)-ψ이다. 특정 실시양태에서, X¹은 -C(O)N(H)(C(CH₃)₂)-ψ 또는 -C(O)N(H)(C(H)(CH₃))-ψ이다.

상기 기재는 화학식 I-A의 화합물과 관련한 복수의 실시양태를 기재한다. 본 특허 출원은 구체적으로 모든 조합의 실시양태를 고려한다. 예를 들어, 본 발명은 X¹은 -C(O)N(H)C(H)(CF₃)-ψ이고, R¹은 C_1-4 알킬 또는 C_1-4 할로알킬이고, A²는 1개의 메타-위치에서 C_1-4 알콕실, 시아노, 또는 할로겐에 의해 치환된 페닐이고, 페닐 기 상의 다른 곳에서 C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, C_1-4 알콕실, C_3-5 시클로알킬, 또는 할로겐에 의해 임의로 치환된 화학식 I-A의 화합물을 고려한다.

특정 실시양태에서, 치환된 피라졸로[1,5-a]피리미디닐 카르복스아미드 또는 관련 유기 화합물은 화학식 II로 포함되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다:

여기서

X¹은 -C(O)N(H)(C_1-6 할로알킬렌)-ψ, -C(O)N(H)(C_1-4 알콕실 또는 C_3-6 시클로알킬로 치환된 C_1-6 알킬렌)-ψ, -C(O)N(H)(C_3-6 시클로알킬렌)-ψ, -C(O)N(H)(3-6원 헤테로시클로알킬렌)-ψ, -C(O)N(H)C(O)-ψ, 및 -C(O)N(H)C(O)(C_1-6 알킬렌)-ψ로부터 선택된 카르보닐-함유 링커이며; 여기서 ψ는 A¹에 대한 결합이고;

A¹은 하기 중 1개이고:

· C_1-8 알킬 또는 C_2-6 알키닐;

Y¹은 각 경우에 독립적으로 하기 중 1개를 나타내고:

m은 1 또는 2이고;

n은 1, 2, 또는 3이며;

단 X¹은 -C(O)N(H)(C_3-6 시클로알킬렌)-ψ 또는 -C(O)N(H)(3-6원 헤테로시클로알킬렌)-ψ인 경우에, A¹은 5-원 헤테로시클릴, C_1-8 알킬, 또는 C₂ 알키닐이 아니다.

화학식 II에서 가변기의 정의는 복수의 화학적 기를 포괄한다. 본 출원은 예를 들어 i) 가변기의 정의가 상기 기재된 이들 화학적 기로부터 선택된 단일 화학적 기인 실시양태, ii) 정의가 상기 기재된 것들로부터 선택된 화학적 기 중 2개 이상의 집합물인 실시양태, 및 iii) 화합물이, 가변기가 (i) 또는 (ii)에 의해 정의된 가변기의 조합에 의해 정의되는 실시양태를 고려하며, 예를 들어, 예컨대 X¹은 -C(O)N(H)(C_1-6 할로알킬렌)-ψ이고, R¹ 및 R² 각각은 각 경우에 독립적으로 수소 또는 C_1-4 알킬을 나타내고, A¹은 3-14원 포화 카르보시클릴이다.

따라서, 특정 실시양태에서, X¹은 -C(O)N(H)(C_1-6 할로알킬렌)-ψ이다. 특정 실시양태에서, X¹은 -C(O)N(H)C(H)(CF₃)-ψ이다. 특정 실시양태에서, X¹은 -C(O)N(H)(C_1-4 알콕실로 치환된 C_1-6 알킬렌)-ψ이다. 특정 실시양태에서, X¹은 -C(O)N(H)C(H)(CH₂OCH₃)-ψ이다. 특정 실시양태에서, X¹은 -C(O)N(H)(C_3-6 시클로알킬로 치환된 C_1-6 알킬렌)-ψ이다. 특정 실시양태에서, X¹은 -C(O)N(H)(C_3-6 시클로알킬렌)-ψ이다.

특정 실시양태에서, n은 2이다. 특정 실시양태에서, R¹ 기는 피라졸로[1,5-a]피리미디닐의 5 및 7 위치에 위치된다.

특정 실시양태에서, A¹은 0, 1, 또는 2개의 Y¹ 및 0, 1, 2, 또는 3개의 Y²에 의해 치환된 3-14원 포화 카르보시클릴이다. 특정 실시양태에서, A¹은 3-14원 포화 카르보시클릴이다. 특정 실시양태에서, A¹은 Y¹로 1회 및 0-1개의 Y²에 의해 치환된 C_3-7 시클로알킬이다. 특정 실시양태에서, A¹은 0, 1, 또는 2개의 Y¹ 및 0, 1, 2, 또는 3개의 Y²에 의해 치환된 5-14원 부분 불포화 카르보시클릴이다. 특정 실시양태에서, A¹은 부분 불포화된 8-12원 비시클릭 카르보시클릴 또는 8-12원 비시클릭 헤테로시클릴이고, 이들 각각은 0 또는 1개의 Y¹ 및 0, 1, 또는 2개의 Y²에 의해 치환된다. 특정 실시양태에서, A¹은 Y¹로 1회 및 0-1개의 Y²에 의해 치환된 페닐이다.

상기 기재는 화학식 II의 화합물과 관련한 복수의 실시양태를 기재한다. 본 특허 출원은 구체적으로 모든 조합의 실시양태를 고려한다. 예를 들어, 본 발명은 X¹은 -C(O)N(H)(C_1-6 할로알킬렌)-ψ이고, R¹ 및 R² 각각은 각 경우에 독립적으로 수소 또는 C_1-4 알킬을 나타내고, A¹은 3-14원 포화 카르보시클릴인 화학식 II의 화합물을 고려한다.

특정 실시양태에서, 치환된 피라졸로[1,5-a]피리미디닐 카르복스아미드 또는 관련 유기 화합물은 화학식 II-A로 포함되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다:

여기서

R¹은 각 경우에 독립적으로 C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, C_1-4 알콕실, -(C_1-4 알킬렌)-(C_1-4 알콕실), 시클로프로필, 클로로, 또는 플루오로를 나타내고;

R²는 수소이고;

X¹은 -C(O)N(H)(C_1-6 할로알킬렌)-ψ 또는 -C(O)N(H)(C_1-4 알콕실 또는 C_3-6 시클로알킬로 치환된 C_1-6 알킬렌)-ψ이며, 여기서 ψ는 A¹에 대한 결합이고;

A¹은 하기로부터 선택된 시클릭 기이고:

Y¹은 각 경우에 독립적으로 하기 중 1개를 나타내고:

· 2-8원 헤테로알킬 또는 -O-(C_2-6 알키닐); 또는

· C_2-6 알키닐 또는 -C≡C-(C_1-6 알킬렌)-OR⁴;

Y²는 각 경우에 독립적으로 C_1-6 알킬, C_3-6 시클로알킬, 할로겐, C_1-6 할로알킬, C_1-6 히드록시알킬, 히드록실, C_1-6 알콕실, 시아노, 또는 -N(R³)₂를 나타낸다.

화학식 II-A에서 가변기의 정의는 복수의 화학적 기를 포괄한다. 본 출원은 예를 들어 i) 가변기의 정의가 상기 기재된 이들 화학적 기로부터 선택된 단일 화학적 기인 실시양태, ii) 정의가 상기 기재된 것들로부터 선택된 화학적 기 중 2개 이상의 집합물인 실시양태, 및 iii) 화합물이, 가변기가 (i) 또는 (ii)에 의해 정의된 가변기의 조합에 의해 정의되는 실시양태를 고려하며, 예를 들어, 예컨대 X¹은 -C(O)N(H)(C_1-6 할로알킬렌)-ψ이고, R¹은 C_1-4 알킬 또는 C_1-4 할로알킬이고, A¹은 0 또는 1개의 Y¹ 및 0, 1, 또는 2개의 Y²에 의해 치환된 C_3-10 시클로알킬이다.

따라서, 특정 실시양태에서, R¹은 각 경우에 독립적으로 메틸, 할로메틸, -(CH₂)_1-2-O-(C_1-3 알킬), 시클로프로필, 클로로, 또는 플루오로를 나타낸다. 특정 실시양태에서, R¹은 C_1-4 알킬 또는 C_1-4 할로알킬이다. 특정 실시양태에서, R¹은 메틸이다.

특정 실시양태에서, X¹은 -C(O)N(H)(C_1-6 할로알킬렌)-ψ이다. 특정 실시양태에서, X¹은 -C(O)N(H)C(H)(CF₃)-ψ이다.

특정 실시양태에서, A¹은 0 또는 1개의 Y¹ 및 0, 1, 또는 2개의 Y²에 의해 치환된 C_3-10 시클로알킬이다. 특정 실시양태에서, A¹은 Y¹로 1회 및 0-1개의 Y²에 의해 치환된 C_3-7 시클로알킬이다. 특정 실시양태에서, A¹은 Y¹로 1회 치환된 시클로헥실이다. 특정 실시양태에서, A¹은 치환되지 않은 C_3-7 시클로알킬이다. 특정 실시양태에서, A¹은 스피로시클릭이고 치환되지 않은 C_7-10 시클로알킬이다. 특정 실시양태에서, A¹은 시클로프로필이다.

상기 기재는 화학식 II-A의 화합물과 관련한 복수의 실시양태를 기재한다. 본 특허 출원은 구체적으로 모든 조합의 실시양태를 고려한다. 예를 들어, 본 발명은 X¹은 -C(O)N(H)(C_1-6 할로알킬렌)-ψ이고, R¹은 C_1-4 알킬 또는 C_1-4 할로알킬이고, A¹은 0 또는 1개의 Y¹ 및 0, 1, 또는 2개의 Y²에 의해 치환된 C_3-10 시클로알킬인 화학식 II-A의 화합물을 고려한다.

특정 실시양태에서, 치환된 피라졸로[1,5-a]피리미디닐 카르복스아미드 또는 관련 유기 화합물은 화학식 III에 의해 포함되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다:

여기서

R⁵는 수소 또는 C_1-6 알킬이고;

R⁶은 결합 또는 C_1-6 알킬렌이고;

X¹-A¹은 하기 중 1개이고:

· -C(O)N(H)(C_1-6 할로알킬렌)-A¹, -C(O)N(H)(C_1-4 알콕실로 치환된 C_1-6 알킬렌)-A¹, -C(O)N(H)(C_3-6 시클로알킬렌)-A¹, -C(O)N(H)(3-6원 헤테로시클로알킬렌)-A¹, -C(O)-(적어도 1개의 고리 -N(H)- 기를 함유하는 3-6원 헤테로시클로알킬렌)-A¹, 또는 -C(O)N(H)-A¹이며, 여기서 A¹은 1 또는 2개의 C_1-4 알킬 기에 의해 임의로 치환된 C_3-10 시클로알킬임;

· -C(O)N(H)C(C_1-6 알킬)₂-R⁶-A¹ 또는 -C(O)N(H)C(C_3-6 알킬)(R⁵)-R⁶-A¹이며, 여기서 A¹은 1 또는 2개의 C_1-4 알킬 기에 의해 임의로 치환된 C_3-10 시클로알킬임;

· -C(O)N(H)(C_1-6 알킬렌)-A¹ 또는 -C(O)N(H)(C_3-6 시클로알킬로 치환된 C_1-6 알킬렌)-A¹이며, 여기서 A¹은 1 또는 2개의 C_1-4 알킬 기에 의해 임의로 치환된 C_6-10 모노시클릭 또는 스피로시클릭 시클로알킬임;

· -C(O)N(H)C(O)-A¹ 또는 -C(O)N(H)C(O)(C_1-6 알킬렌)-A¹이며, 여기서 A¹은 1 또는 2개의 C_1-4 알킬 기에 의해 임의로 치환된 C_6-10 모노시클릭 또는 스피로시클릭 시클로알킬임;

m은 1 또는 2이고;

n은 1, 2, 또는 3이며;

단 X가 -C(O)N(H)-ψ이고, A¹은 1 또는 2개의 C_1-4 알킬 기에 의해 임의로 치환된 C_5-7 시클로알킬인 경우에; R¹은 C_1-4 알킬 및 C_1-4 할로알킬 이외의 것이다.

화학식 III에서 가변기의 정의는 복수의 화학적 기를 포괄한다. 본 출원은 예를 들어 i) 가변기의 정의가 상기 기재된 이들 화학적 기로부터 선택된 단일 화학적 기인 실시양태, ii) 정의가 상기 기재된 것들로부터 선택된 화학적 기 중 2개 이상의 집합물인 실시양태, 및 iii) 화합물이, 가변기가 (i) 또는 (ii)에 의해 정의된 가변기의 조합에 의해 정의되는 실시양태를 고려하며, 예를 들어, 예컨대 X¹은 -C(O)N(H)(C_1-6 알킬렌)-ψ이고, R¹ 및 R² 각각은 각 경우에 독립적으로 수소 또는 C_1-4 알킬을 나타낸다.

따라서, 특정 실시양태에서, R¹은 각 경우에 독립적으로 C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, -(C_1-4 알킬렌)-(2-6원 헤테로알킬), 시클로프로필, 할로겐, 또는 -N(R⁴)₂를 나타낸다. 특정 실시양태에서, R¹은 각 경우에 독립적으로 C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, C_1-4 알콕실, 시클로프로필, 시아노, 클로로, 또는 플루오로를 나타낸다. 특정 실시양태에서, R¹은 메틸이다.

특정 실시양태에서, 상기 기재는 화학식 III의 화합물과 관련한 복수의 실시양태를 기재한다. 본 특허 출원은 구체적으로 모든 조합의 실시양태를 고려한다.

특정 실시양태에서, X¹-A¹은 -C(O)N(H)(C_1-6 할로알킬렌)-A¹이며, 여기서 A¹은 1 또는 2개의 C_1-4 알킬 기에 의해 임의로 치환된 C_3-10 시클로알킬이다. 특정 실시양태에서, X¹-A¹은 -C(O)N(H)C(H)(CF₃)-A¹이며, 여기서 A¹은 1 또는 2개의 C_1-4 알킬 기에 의해 임의로 치환된 C_3-10 시클로알킬이다. 특정 실시양태에서, X¹-A¹은 -C(O)N(H)C(C_1-6 알킬)₂-R⁶-A¹이며, 여기서 A¹은 1 또는 2개의 C_1-4 알킬 기에 의해 임의로 치환된 C_3-10 시클로알킬이다. 특정 실시양태에서, X¹-A¹은 -C(O)N(H)C(CH₃)₂-A¹이며; 여기서 A¹은 1 또는 2개의 C_1-4 알킬 기에 의해 임의로 치환된 C_3-10 시클로알킬이다. 특정 실시양태에서, A¹은 시클로프로필이다. 특정 실시양태에서, A¹은

이다.

상기 기재는 화학식 III의 화합물과 관련한 복수의 실시양태를 기재한다. 본 특허 출원은 구체적으로 모든 조합의 실시양태를 고려한다.

특정 실시양태에서, 치환된 피라졸로[1,5-a]피리미디닐 카르복스아미드 또는 관련 유기 화합물은 화학식 III-1로 포함되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다:

여기서

R¹ 및 R² 각각은 각 경우에 독립적으로 수소, C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, C_1-4 알콕실, C_1-4 할로알콕실, 시클로프로필, 시아노, 할로겐, 히드록실, -N(R⁴)₂, -O-(C_1-4 알킬렌)-C_1-6 알콕실, 또는 -(C_1-4 알킬렌)-(1개 이상의 할로겐에 의해 임의로 치환된 2-6원 헤테로알킬)을 나타내고;

X¹은 -C(O)N(H)(C_1-4 알콕실 또는 C_3-6 시클로알킬에 의해 임의로 치환된 C_1-6 알킬렌)-ψ, -C(O)N(H)(C_1-6 할로알킬렌)-ψ, -C(O)N(H)(C_3-6 시클로알킬렌)-ψ, -C(O)N(H)(3-6원 헤테로시클로알킬렌)-ψ, -C(O)-(적어도 1개의 고리 -N(H)- 기를 함유하는 3-6원 헤테로시클로알킬렌)-ψ, 및 -C(O)N(H)-ψ로부터 선택된 카르보닐-함유 링커이며; 여기서 ψ는 A¹에 대한 결합이고;

A¹은 1 또는 2개의 C_1-4 알킬 기에 의해 임의로 치환된 C_3-10 시클로알킬이고;

m은 1 또는 2이고;

n은 1, 2, 또는 3이며;

단 X¹은 -C(O)N(H)-ψ이고, A¹은 1 또는 2개의 C_1-4 알킬 기에 의해 임의로 치환된 C_5-7 시클로알킬인 경우에; R¹은 C_1-4 알킬 및 C_1-4 할로알킬 이외의 것이다.

화학식 III-1에서 가변기의 정의는 복수의 화학적 기를 포괄한다. 본 출원은 예를 들어 i) 가변기의 정의가 상기 기재된 이들 화학적 기로부터 선택된 단일 화학적 기인 실시양태, ii) 정의가 상기 기재된 것들로부터 선택된 화학적 기 중 2개 이상의 집합물인 실시양태, 및 iii) 화합물이, 가변기가 (i) 또는 (ii)에 의해 정의된 가변기의 조합에 의해 정의되는 실시양태를 고려하며, 예를 들어, 예컨대 X¹은 -C(O)N(H)(C_1-6 알킬렌)-ψ이고, R¹ 및 R² 각각은 각 경우에 독립적으로 수소 또는 C_1-4 알킬을 나타낸다.

특정 실시양태에서, X¹은 -C(O)N(H)(C_1-6 알킬렌)-ψ이다. 특정 실시양태에서, X¹은 -C(O)N(H)C(H)(CH₃)-ψ 또는 -C(O)N(H)C(CH₃)₂-ψ이다. 특정 실시양태에서, X¹은 -C(O)N(H)(C_1-6 할로알킬렌)-ψ이다. 특정 실시양태에서, X¹은 -C(O)N(H)C(H)(CF₃)-ψ이다. 특정 실시양태에서, X¹은 -C(O)N(H)-ψ이다.

특정 실시양태에서, A¹은 1 또는 2개의 C_1-4 알킬 기에 의해 임의로 치환된 C_3-10 시클로알킬이다. 특정 실시양태에서, A¹은 치환되지 않은 C_3-10 시클로알킬이다. 특정 실시양태에서, A¹은 시클로프로필이다. 특정 실시양태에서, A¹은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 또는 시클로헥실이다.

상기 기재는 화학식 III-1의 화합물과 관련한 복수의 실시양태를 기재한다. 본 특허 출원은 구체적으로 모든 조합의 실시양태를 고려한다. 예를 들어, 본 발명은 X¹은 -C(O)N(H)(C_1-6 알킬렌)-ψ이고, R¹ 및 R² 각각은 각 경우에 독립적으로 수소 또는 C_1-4 알킬을 나타내는 화학식 III-1의 화합물을 고려한다.

특정 실시양태에서, 치환된 피라졸로[1,5-a]피리미디닐 카르복스아미드 또는 관련 유기 화합물은 화학식 IV로 포함되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다:

여기서

R¹ 및 R² 각각은 각 경우에 독립적으로 수소, C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, C_1-4 히드록시알킬, 또는 C_1-4 시아노알킬을 나타내고;

R⁷은 각 경우에 독립적으로 할로겐, 히드록실, 시아노, C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, C_1-4 알콕실, C_1-4 할로알콕실, C_3-6 시클로알킬, -O-(C_3-6 시클로알킬), -O-(C_1-6 알킬렌)-C_1-6 알콕실, -O-(헤테로아릴), -(C_1-6 알킬렌)-CN, -N(R⁴)₂, -C(O)N(R⁴)₂, 3-8원 헤테로시클로알킬, 페닐, 또는 헤테로아릴을 나타내고;

A²는 하기 중 1개이고:

· 페닐;

· 1, 2, 또는 3개의 R⁷에 의해 임의로 치환된 4-12원 옥소헤테로시클릴; 또는

· (i) C_2-4 알키닐에 의해 치환되고 (ii) 1, 2, 또는 3개의 R⁷에 의해 임의로 치환된 6-원 헤테로아릴;

X¹-A¹은 하기와 같고:

(i) A²가 페닐인 경우에, X¹-A¹은 -C(O)N(H)C(H)(C_1-2 알킬)-시클로프로필이거나, 또는 X¹-A¹은 -C(O)N(H)(C_1-6 할로알킬렌)-시클로프로필임;

(ii) A²가 1, 2, 또는 3개의 R⁷에 의해 임의로 치환된 4-12원 옥소헤테로시클릴인 경우에, X¹-A¹은 -C(O)N(H)(C_1-6 알킬), -C(O)N(H)(C_1-6 할로알킬렌)-(C_3-6 시클로알킬), -C(O)N(H)(C_1-6 할로알킬렌)-(C_1-6 알킬), -C(O)N(H)(C_1-6 알킬렌)-(C_3-6 시클로알킬), 또는 -C(O)N(H)-(C_3-6 시클로알킬)임; 또는

(iii) A²가 (i) C_2-4 알키닐로 치환되고 (ii) 1, 2, 또는 3개의 R⁷에 의해 임의로 치환된 6-원 헤테로아릴인 경우에, X¹-A¹은 -C(O)N(H)(C_1-6 할로알킬렌)-(C_3-6 시클로알킬), -C(O)N(H)(C_1-6 할로알킬렌)-(C_1-6 알킬), 또는 -C(O)N(H)(C_1-6 알킬렌)-(C_3-6 시클로알킬)임;

n은 1, 2, 또는 3이다.

화학식 IV에서 가변기의 정의는 복수의 화학적 기를 포괄한다. 본 출원은 예를 들어 i) 가변기의 정의가 상기 기재된 이들 화학적 기로부터 선택된 단일 화학적 기인 실시양태, ii) 정의가 상기 기재된 것들로부터 선택된 화학적 기 중 2개 이상의 집합물인 실시양태, 및 iii) 화합물이, 가변기가 (i) 또는 (ii)에 의해 정의된 가변기의 조합에 의해 정의되는 실시양태를 고려한다.

특정 실시양태에서, 치환된 피라졸로[1,5-a]피리미디닐 카르복스아미드 또는 관련 유기 화합물은 화학식 IV-A로 포함되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다:

여기서

R¹ 및 R² 각각은 독립적으로 수소, C_1-4 알킬, 또는 C_1-4 할로알킬을 나타내고;

A²는 하기 중 1개이고:

· 페닐;

X¹-A¹은 하기와 같다:

(iii) A²가 (i) C_2-4 알키닐로 치환되고 (ii) 1, 2, 또는 3개의 R⁷에 의해 임의로 치환된 6-원 헤테로아릴인 경우에, X¹-A¹은 -C(O)N(H)(C_1-6 할로알킬렌)-(C_3-6 시클로알킬), -C(O)N(H)(C_1-6 할로알킬렌)-(C_1-6 알킬), 또는 -C(O)N(H)(C_1-6 알킬렌)-(C_3-6 시클로알킬)임.

상기 화학식 IV-A에서 가변기의 정의는 복수의 화학적 기를 포괄한다. 본 출원은 예를 들어 i) 가변기의 정의가 상기 기재된 이들 화학적 기로부터 선택된 단일 화학적 기인 실시양태, ii) 정의가 상기 기재된 것들로부터 선택된 화학적 기 중 2개 이상의 집합물인 실시양태, 및 iii) 화합물이, 가변기가 (i) 또는 (ii)에 의해 정의된 가변기의 조합에 의해 정의되는 실시양태를 고려한다.

특정의 다른 실시양태에서, 화합물은 실시예에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 특정의 다른 실시양태에서, 화합물은 하기 표 1, 2 또는 3A에 열거된 화합물 중 1개 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 특정의 다른 실시양태에서, 화합물은 하기 표 3B에 열거된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 특정의 다른 실시양태에서, 화합물은 하기 표 1 또는 2에 열거된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 중 하나이다.

표 1.

표 1에서, ψ는 A¹에 대한 결합이다.

표 2.

본원에 기재된 화합물의 제조 방법은 하기 합성 반응식에 예시되어 있다. 이들 반응식은 본 발명을 예시하기 위한 목적으로 주어지고, 본 발명의 범주 또는 취지를 어떠한 방식으로도 제한하는 것으로 간주되지 않아야 한다. 반응식에 보여지는 출발 물질은 상업적 공급원으로부터 입수할 수 있거나 또는 문헌에 기재된 절차에 기초하여 제조할 수 있다.

반응식 1에 예시된 합성 경로는 치환된 피라졸로[1,5-a]피리미딘 화합물을 제조하기 위한 예시적인 절차를 도시한다. 제1 단계에서, 에틸 5-아미노-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (Rⁱ=H) A는 Cs₂CO₃에서 DMF 중 에틸 (E)-3-에톡시부트-2-에노에이트 (Rⁱⁱ=H, Rⁱⁱⁱ=Me)와 축합되어, 에틸 5-히드록시-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 B를 수득한다. 카르복실레이트 B를 포스포릴 트리클로라이드와 가열하여 중간체 에틸 5-클로로-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 C를 수득한다. 염기성 조건 하에 클로로 에스테르 C를 가수분해하여 에틸 5-클로로-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 D를 수득한다.

카르복실산 D는 표준 펩티드 커플링 절차, 예컨대 DIPEA의 존재 하에 DMF 중 HATU 및/또는 HOBT를 사용하여 다양한 치환된 방향족 또는 지방족 아민에 의해 처리하여, 클로로 아미드 G를 수득할 수 있다. 최종 단계에서, 다양한 방향족 또는 헤테로방향족 보론산 또는 에스테르와, 또는 트리알킬스탄닐 시약과 클로로 아미드 G를 Pd-촉매화 커플링하는 것은 표준 Pd-촉매화 커플링 절차 예컨대 스즈키 및 부흐발트 커플링을 사용하여 달성될 수 있다. 예를 들어, 스즈키 커플링 조건 (예컨대 K₃PO₄의 존재 하에 DME 중 Pd(dppf)₂Cl₂·CH₂Cl₂)을 사용하여 치환된 아미드 H를 수득한다. 일부 경우에, 1급 또는 2급 아민에 의해 클로로 아미드 G를 치환하여 치환된 아미드 H를 수득한다.

대안적으로 클로로 카르복실산 에스테르 C는 표준 Pd-촉매화 커플링 절차 예컨대 스즈키 및 부흐발트 커플링을 사용하여 다양한 방향족/헤테로방향족 보론산 또는 에스테르와의, 또는 트리알킬스탄닐 시약과의 Pd-촉매화 커플링을 겪을 수 있다. 예를 들어, 스즈키 커플링 조건 (예컨대 K₃PO₄의 존재 하에 DME 중 Pd(dppf)₂Cl₂·CH₂Cl₂)을 사용하여 치환된 카르복실산 에스테르 E를 수득한다. 대안적으로, 1급 또는 2급 아민에 의해 클로로 카르복실산 에스테르 C를 치환하여 치환된 카르복실산 에스테르 E를 수득한다. 염기성 또는 중성 조건 하에 카르복실산 에스테르 E를 가수분해하여 카르복실산 F를 수득한다. 최종 단계에서, 다양한 치환된 방향족 또는 지방족 아민과 카르복실산 F의 커플링이 표준 펩티드 커플링 절차, 예컨대 DIPEA의 존재 하에 DMF 중 HATU 및/또는 HOBT를 사용하여 달성되어 아미드 H를 수득할 수 있다.

반응식 1

반응식 1의 반응 절차는 A¹ 및 Y¹ 위치에 상이한 치환기를 갖는 매우 다양한 치환된 피라졸로[1,5-a]피리미딘 카르복스아미드 화합물을 제조하는데 적합할 것으로 고려된다. 또한, A¹ 및/또는 Y¹의 부분인 관능기가 반응식 1에 기재된 반응 조건에 적합하지 않을 경우, 관능기는 표준 보호기 화학 및 전략을 사용하여 우선 보호할 수 있으며, 이어서 목적하는 합성 변형을 완료한 후에 보호기를 제거하는 것을 고려한다. 예를 들어 보호 화학 및 전략의 추가의 기재에 대해 문헌 [Greene, T.W.; Wuts, P.G.M. Protective Groups in Organic Synthesis, 2^nd ed.; Wiley: New York, 1991]을 참조한다. 특정의 다른 실시양태에서, 치환기 A¹ 및 Y¹에서의 관능기는 관련 기술분야에 공지된 표준 관능기 조작 절차를 사용하여 또 다른 관능기로 전환될 수 있다. 예를 들어 문헌 ["Comprehensive Organic Synthesis" (B.M. Trost & I. Fleming, eds., 1991-1992)]을 참조한다.

III. 치료 용도

본 발명은 본원에 기재된 치환된 피라졸로[1,5-a]피리미디닐 카르복스아미드, 관련 화합물, 및 제약 조성물을 사용하여 의학적 장애, 예컨대 고셔병, 파킨슨병, 루이 소체 질환, 치매, 다계통 위축, 간질, 양극성 장애, 정신분열증, 불안 장애, 주요 우울증, 다낭성 신장 질환, 제2형 당뇨병, 개방각 녹내장, 다발성 경화증, 자궁내막증, 및 다발성 골수종을 치료하는 방법을 제공한다. 치료 방법은 본원에 기재된 치환된 피라졸로[1,5-a]피리미디닐 카르복스아미드 또는 관련 유기 화합물을 단독 치료제로서 및/또는 또 다른 치료제와의 조합 요법의 부분으로서 사용하는 것을 포함한다. 특정한 이론에 얽매이고자 하지 않으나, 본원에 기재된 치환된 피라졸로[1,5-a]피리미디닐 카르복스아미드 및 관련 유기 화합물은 글루코세레브로시다제 (Gcase)를 활성화시킬 수 있을 것으로 이해된다.

의학적 장애의 치료 방법

본 발명의 한 측면은 고셔병, 파킨슨병, 루이 소체 질환, 치매, 다계통 위축, 간질, 양극성 장애, 정신분열증, 불안 장애, 주요 우울증, 다낭성 신장 질환, 제2형 당뇨병, 개방각 녹내장, 다발성 경화증, 자궁내막증, 및 다발성 골수종으로 이루어진 군으로부터 선택된 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 방법은 그를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 본원에 기재된 치환된 피라졸로[1,5-a]피리미디닐 카르복스아미드 또는 관련 유기 화합물을 투여하여 장애를 치료하는 것을 포함한다. 화합물은 섹션 II에서 상기 기재된 바와 같은, 화학식 I, I-1, I-A, II, II-A, III, III-1 또는 IV 의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염일 수 있다.

특정 실시양태에서, 화합물은 화학식 I의 화합물이다. 특정 실시양태에서, 화합물은 화학식 II의 화합물이다. 특정 실시양태에서, 화합물은 화학식 III의 화합물이다.

특정 실시양태에서, 장애는 고셔병, 파킨슨병, 루이 소체 질환, 치매 또는 다계통 위축이다. 특정 실시양태에서, 장애는 고셔병, 파킨슨병, 루이 소체 질환, 치매 또는 다계통 위축이다. 특정의 다른 실시양태에서, 장애는 고셔병이다. 특정 실시양태에서, 장애는 파킨슨병이다. 특정 실시양태에서, 장애는 루이 소체 질환이다. 특정 실시양태에서, 장애는 치매이다. 특정 실시양태에서, 장애는 알츠하이머병, 전두측두엽 치매, 및 알츠하이머병의 루이 소체 변형으로 이루어진 군으로부터 선택된 치매이다. 특정 실시양태에서, 장애는 다계통 위축이다.

특정 실시양태에서, 장애는 불안 장애, 예컨대 공황 장애, 사회 불안 장애 또는 범불안 장애이다.

고셔병, 파킨슨병, 루이 소체 질환, 치매, 다계통 위축, 간질, 양극성 장애, 정신분열증, 불안 장애, 주요 우울증, 다낭성 신장 질환, 제2형 당뇨병, 개방각 녹내장, 다발성 경화증, 자궁내막증, 및 다발성 골수종을 치료하는데 있어서의 화합물의 효능은, 하기 실시예에서 논의되는 바와 같이, 이들 질환에 대한 효능 및/또는, 예를 들어 글루코세레브로시다제 (Gcase)의 활성화에 대해 평가하는 관련 기술분야에 공지된 검정으로 화합물을 시험하여 평가할 수 있다.

특정 실시양태에서, 환자는 인간이다.

특정 실시양태에서, 화합물은 섹션 II에 기재된 일반적 또는 특정한 화합물, 예컨대 화학식 I의 화합물, 화학식 I의 특정 변형에 대한 정의를 기재한 추가의 실시양태 중 하나에 의해 포괄되는 화합물, 화학식 I-A의 화합물, 또는 화학식 I-A의 특정 변형에 대한 정의를 기재한 추가의 실시양태 중 하나에 의해 포괄되는 화합물 중 하나이다. 특정 실시양태에서, 화합물은 화학식 II 또는 II-A의 화합물 또는 화학식 II 또는 II-A의 특정 변형에 대한 정의를 기재한 추가의 실시양태 중 하나에 의해 포괄되는 화합물이다.

상기 본 명세서는 특정 치환된 피라졸로[1,5-a]피리미디닐 카르복스아미드 또는 관련 유기 화합물을 사용하여 다양한 장애를 치료하는 방법에 관한 여러 실시양태를 기재한다. 본 특허 출원은 특히 실시양태의 모든 조합을 고려한다. 예를 들어, 본 발명은 치료 유효량의 화학식 I-A의 화합물을 투여하여 고셔병, 파킨슨병, 루이 소체 질환, 치매, 또는 다계통 위축을 치료하는 방법을 고려한다.

의학적 용도 및 의약의 제조

본 발명의 또 다른 측면은 본원에 기재된 장애를 치료하는데 사용하기 위한 본원에 기재된 화합물 및 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 또 다른 측면은 본원에 기재된 장애를 치료하기 위한 의약의 제조에 있어서의 본원에 기재된 화합물 또는 조성물의 용도에 관한 것이다.

조합 요법

본 발명은 본원에 기재된 치환된 피라졸로[1,5-a]피리미디닐 카르복스아미드 또는 관련 화합물 (예컨대 화학식 I, I-1, I-A, II, II-A, III, III-1, 또는 IV의 화합물) 및 이들 치료제의 공동-작용으로부터 유익한 효과가 제공되도록 의도된 특정한 치료 요법의 부분으로서의 제2 작용제의 투여를 포함하는 조합 요법을 포괄한다. 조합의 유익한 효과는 치료제의 조합으로부터 생성된 약동학적 또는 약역학적 공동-작용을 포함할 수 있다.

고셔병 치료에 사용하기 위한 예시적인 제2 작용제는 예를 들어 탈리글루세라제 알파, 벨라글루세라제 알파, 엘리글루스타트 및 미글루스타트를 포함한다. 파킨슨의 질환을 치료하기 위한 예시적인 제2 작용제는 예를 들어 글루코실세라미드 신타제 억제제 (예를 들면, 이비글루스타트), 산 세라미다제 억제제 (예를 들면, 카르모푸르), 산 스핑고미엘리나제 활성화제, 레보도파, 프라미펙솔, 로피니롤, 로티고틴, 아포모르핀, 또는 그의 염을 포함한다. 조합 요법에 사용하기 위한 추가의 글루코실세라미드 신타제 억제제는 예를 들어 국제 특허 출원 공개 WO 2015/089067, WO 2014/151291, WO 2014/043068, WO 2008/150486, WO 2010/014554, WO 2012/129084, WO 2011/133915, 및 WO 2010/091164; 미국 특허 번호 US 9126993, US 8961959, US 8940776, US 8729075, 및 US 8309593; 및 미국 특허 출원 공개 US 2014/0255381 및 US 2014/0336174에 기재된 것들을 포함하고; 그의 각각은 본원에 참조로 포함된다. 조합 요법에 사용하기 위한 추가의 산 세라미다제 억제제는 예를 들어 국제 특허 출원 공개 WO 2015/173168 및 WO 2015/173169에 기재된 것들을 포함하고, 그의 각각은 본원에 참조로 포함된다.

IV. 제약 조성물

본 발명은 본원에 기재된 치환된 피라졸로[1,5-a]피리미디닐 카르복스아미드 또는 관련 유기 화합물, 예컨대 화학식 I, I-1, I-A, II, II-A, III, III-1, 또는 IV의 화합물을 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 특정 실시양태에서, 제약 조성물은 바람직하게는 상기 기재된 치환된 피라졸로[1,5-a]피리미디닐 카르복스아미드 및 관련 유기 화합물 중 1종 이상의 치료 유효량을 포함하고, 이는 1종 이상의 제약상 허용되는 담체 (첨가제) 및/또는 희석제와 제제화된다. 하기 상세히 기재된 바와 같이, 본 발명의 제약 조성물은 하기에 적합한 것들을 포함한, 고체 또는 액체 형태로의 투여를 위해 구체적으로 제제화될 수 있다: (1) 경구 투여, 예를 들어 드렌치 (수성 또는 비-수성 용액 또는 현탁액), 정제 (예를 들어 협측, 설하, 및/또는 전신 흡수에 대해 표적화된 것), 볼루스, 분말, 과립, 혀에 적용하기 위한 페이스트; (2) 예를 들어 멸균 용액 또는 현탁액, 또는 지속 방출 제제로서의, 예를 들어 피하, 근육내, 정맥내 또는 경막외 주사에 의한 비경구 투여; (3) 예를 들어 피부에 적용되는 크림, 연고, 또는 제어-방출 패치 또는 스프레이로서의 국소 적용; (4) 예를 들어 페사리, 크림 또는 폼으로서 질내로 또는 직장내로; (5) 설하로; (6) 안구로; (7) 경피로; 또는 (8) 비강으로.

본원에 사용된 어구 "치료 유효량"은 동물에서 적어도 세포의 하위-집단에서 일부 목적하는 치료 효과를 임의의 의학적 치료에 적용가능한 합리적인 이익/위험 비로 생성시키는데 유효한 본 발명의 화합물, 물질, 또는 화합물을 포함하는 조성물의 양을 의미한다.

어구 "제약상 허용되는"은, 타당한 의학적 판단의 범주 내에서, 합리적인 이익/위험 비에 상응하여 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 이들 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여 형태를 지칭하기 위해 본원에 사용된다.

습윤제, 유화제 및 윤활제, 예컨대 소듐 라우릴 술페이트 및 스테아르산마그네슘, 뿐만 아니라 착색제, 방출제, 코팅제, 감미제, 향미제 및 퍼퓸제, 보존제 및 항산화제가 또한 조성물에 존재할 수 있다.

제약상 허용되는 항산화제의 예는 하기를 포함한다: (1) 수용성 항산화제, 예컨대 아스코르브산, 시스테인 히드로클로라이드, 중황산나트륨, 메타중아황산나트륨, 아황산나트륨 등; (2) 유용성 항산화제, 예컨대 아스코르빌 팔미테이트, 부틸화 히드록시아니솔 (BHA), 부틸화 히드록시톨루엔 (BHT), 레시틴, 프로필 갈레이트, 알파-토코페롤 등; 및 (3) 금속 킬레이트화제, 예컨대 시트르산, 에틸렌디아민 테트라아세트산 (EDTA), 소르비톨, 타르타르산, 인산 등.

본 발명의 제제는 경구, 비강, 국소 (협측 및 설하 포함), 직장, 질 및/또는 비경구 투여에 적합한 것을 포함한다. 제제는 편리하게는 단위 투여 형태로 나타내어질 수 있고, 제약 기술분야에 널리 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 단일 투여 형태를 생성하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료할 숙주, 특정한 투여 방식에 따라 달라질 것이다.

단일 투여 형태를 생성하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 일반적으로 치료 효과를 생성하는 화합물의 양일 것이다. 일반적으로, 100 퍼센트 중, 이러한 양은 활성 성분의 약 0.1 퍼센트 내지 약 99 퍼센트, 바람직하게는 약 5 퍼센트 내지 약 70 퍼센트, 가장 바람직하게는 약 10 퍼센트 내지 약 30 퍼센트 범위일 것이다.

특정 실시양태에서, 본 발명의 제제는 시클로덱스트린, 셀룰로스, 리포솜, 미셀 형성제, 예를 들어 담즙산, 및 중합체 담체, 예를 들어 폴리에스테르 및 폴리무수물로 이루어진 군으로부터 선택된 부형제; 및 본 발명의 화합물을 포함한다. 특정 실시양태에서, 상기 언급된 제제는 본 발명의 화합물을 경구로 생체이용가능하게 한다.

이들 제제 또는 조성물을 제조하는 방법은 본 발명의 화합물을 담체, 및 임의로, 1종 이상의 보조 성분과 회합되도록 하는 단계를 포함한다. 일반적으로, 제제는 본 발명의 화합물을 액체 담체, 또는 미분된 고체 담체, 또는 이들 둘 다와 균일하고 친밀하게 회합되도록 하고, 이어서, 필요한 경우에, 생성물을 성형함으로써 제조된다.

경구 투여에 적합한 본 발명의 제제는 캡슐, 카쉐, 환제, 정제, 로렌지 (향미 베이스, 통상적으로 수크로스 및 아카시아 또는 트라가칸트 사용), 분말, 과립 형태로, 또는 수성 또는 비-수성 액체 중의 용액 또는 현탁액으로서, 또는 수중유 또는 유중수 액체 에멀젼으로서, 또는 엘릭시르 또는 시럽으로서, 또는 파스틸 (불활성 베이스, 예컨대 젤라틴 및 글리세린, 또는 수크로스 및 아카시아 사용)로서 및/또는 구강 세정제 등으로서 존재할 수 있으며, 각각은 활성 성분으로서 미리 결정된 양의 본 발명의 화합물을 함유한다. 본 발명의 화합물은 또한 볼루스, 연약 또는 페이스트로서 투여될 수 있다.

경구 투여를 위한 본 발명의 고체 투여 형태에서, 활성 성분은 1종 이상의 제약상 허용되는 담체, 예컨대 시트르산나트륨 또는 인산이칼슘 및/또는 하기 중 어느 것과 혼합된다: (1) 충전제 또는 증량제, 예컨대 전분, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨 및/또는 규산; (2) 결합제, 예컨대, 예를 들어, 카르복시메틸셀룰로스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐 피롤리돈, 수크로스 및/또는 아카시아; (3) 함습제, 예컨대 글리세롤; (4) 붕해제, 예컨대 한천-한천, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 실리케이트 및 탄산나트륨; (5) 용해 지연제, 예컨대 파라핀; (6) 흡수 촉진제, 예컨대 4급 암모늄 화합물 및 계면활성제, 예컨대 폴록사머 및 소듐 라우릴 술페이트; (7) 습윤제, 예컨대, 예를 들어, 세틸 알콜, 글리세롤 모노스테아레이트 및 비-이온성 계면활성제; (8) 흡수제, 예컨대 카올린 및 벤토나이트 점토; (9) 윤활제, 예컨대 활석, 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 라우릴 술페이트, 스테아르산아연, 스테아르산나트륨, 스테아르산, 및 그의 혼합물; (10) 착색제; 및 (11) 제어 방출 작용제, 예컨대 크로스포비돈 또는 에틸 셀룰로스. 캡슐, 정제 및 환제의 경우에, 제약 조성물은 또한 완충제를 포함할 수 있다. 유사한 유형의 고체 조성물은 또한 락토스 또는 유당과 같은 부형제, 뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등을 사용하는 연질 및 경질-쉘 젤라틴 캡슐에서의 충전제로서 사용될 수 있다.

정제는 임의로 1종 이상의 보조 성분과 함께, 압축 또는 성형에 의해 제조될 수 있다. 압축 정제는 결합제 (예를 들어, 젤라틴 또는 히드록시프로필메틸 셀룰로스), 윤활제, 불활성 희석제, 보존제, 붕해제 (예를 들어, 소듐 스타치 글리콜레이트 또는 가교 소듐 카르복시메틸 셀룰로스), 표면-활성제 또는 분산제를 사용하여 제조될 수 있다. 성형된 정제는 적합한 기계에서 불활성 액체 희석제로 습윤된 분말화 화합물의 혼합물을 성형함으로써 제조될 수 있다.

정제, 및 본 발명의 제약 조성물의 다른 고체 투여 형태, 예컨대 당의정, 캡슐, 환제 및 과립은, 임의로 스코어링될 수 있거나, 또는 코팅 및 쉘, 예컨대 장용 코팅 및 제약-제제화 기술분야에 널리 공지된 다른 코팅을 갖도록 제조될 수 있다. 이들은 또한, 예를 들어, 목적하는 방출 프로파일을 제공하기 위한 다양한 비율의 히드록시프로필메틸 셀룰로스, 다른 중합체 매트릭스, 리포솜 및/또는 마이크로구체를 사용하여, 내부의 활성 성분의 느린 또는 제어 방출을 제공하도록 제제화될 수 있다. 이들은 급속 방출을 위해 제제화될 수 있고, 예를 들어 동결-건조될 수 있다. 이들은, 예를 들어 박테리아-보유 필터를 통한 여과에 의해, 또는 사용 직전에 멸균수 또는 일부 다른 멸균 주사가능한 매질 중에 용해될 수 있는 멸균 고체 조성물의 형태로 멸균제를 혼입함으로써 멸균될 수 있다. 이들 조성물은 또한 불투명화제를 임의로 함유할 수 있고, 단지 활성 성분(들)만을, 또는 우선적으로, 위장관의 특정 부분에서, 임의로, 지연된 방식으로 방출하는 조성물을 가질 수 있다. 사용될 수 있는 포매 조성물의 예는 중합체 물질 및 왁스를 포함한다. 활성 성분은 또한, 적절한 경우에, 상기 기재된 부형제 중 1종 이상을 갖는 마이크로캡슐화 형태일 수 있다.

본 발명의 화합물의 경구 투여를 위한 액체 투여 형태는 제약상 허용되는 에멀젼, 마이크로에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르를 포함한다. 활성 성분에 더하여, 액체 투여 형태는 관련 기술분야에서 통상적으로 사용되는 불활성 희석제, 예컨대, 예를 들어, 물 또는 다른 용매, 가용화제 및 유화제, 예컨대 에틸 알콜, 이소프로필 알콜, 에틸 카르보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 오일 (특히, 목화씨, 땅콩, 옥수수, 배아, 올리브, 피마자 및 참깨 오일), 글리세롤, 테트라히드로푸릴 알콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르, 및 그의 혼합물을 함유할 수 있다.

불활성 희석제 이외에도, 경구 조성물은 또한 아주반트, 예컨대 습윤제, 유화제 및 현탁화제, 감미제, 향미제, 착색제, 퍼퓸제 및 보존제를 포함할 수 있다.

현탁액은, 활성 화합물에 더하여, 현탁화제, 예를 들어, 에톡실화 이소스테아릴 알콜, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르, 미세결정질 셀룰로스, 알루미늄 메타히드록시드, 벤토나이트, 한천-한천 및 트라가칸트, 및 그의 혼합물을 함유할 수 있다.

직장 또는 질 투여를 위한 본 발명의 제약 조성물의 제제는 좌제로서 제공될 수 있으며, 이는 본 발명의 1종 이상의 화합물을, 예를 들어, 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜, 좌제 왁스 또는 살리실레이트를 포함하는 1종 이상의 적합한 비자극성 부형제 또는 담체와 혼합함으로써 제조될 수 있고, 이는 실온에서는 고체이지만, 체온에서는 액체이며, 따라서 직장 또는 질강에서 용융되어 활성 화합물을 방출할 것이다.

질 투여에 적합한 본 발명의 제제는 또한 관련 기술분야에 적절한 것으로 공지된 담체를 함유하는 페사리, 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 발포체 또는 스프레이 제제를 포함한다.

본 발명의 화합물의 국소 또는 경피 투여를 위한 투여 형태는 분말, 스프레이, 연고, 페이스트, 크림, 로션, 겔, 용액, 패치 및 흡입제를 포함한다. 활성 화합물은 멸균 조건 하에 제약상 허용되는 담체, 및 요구될 수 있는 임의의 보존제, 완충제 또는 추진제와 혼합될 수 있다.

연고, 페이스트, 크림 및 겔은, 본 발명의 활성 화합물에 더하여, 부형제, 예컨대 동물성 및 식물성 지방, 오일, 왁스, 파라핀, 전분, 트라가칸트, 셀룰로스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 규산, 활석 및 산화아연, 또는 그의 혼합물을 함유할 수 있다.

분말 및 스프레이는, 본 발명의 화합물에 더하여, 부형제, 예컨대 락토스, 활석, 규산, 수산화알루미늄, 규산칼슘 및 폴리아미드 분말, 또는 이들 물질의 혼합물을 함유할 수 있다. 스프레이는 추가적으로 통상의 추진제, 예컨대 클로로플루오로히드로카본 및 휘발성 비치환된 탄화수소, 예컨대 부탄 및 프로판을 함유할 수 있다.

경피 패치는 본 발명의 화합물의 신체로의 제어된 전달을 제공하는 추가 이점을 갖는다. 이러한 투여 형태는 화합물을 적절한 매질 중에 용해 또는 분산시킴으로써 제조될 수 있다. 흡수 증진제가 또한 사용되어 피부를 통한 화합물의 유동을 증가시킬 수 있다. 이러한 유동 속도는 속도 제어 막을 제공하거나 또는 화합물을 중합체 매트릭스 또는 겔 중에 분산시킴으로써 제어될 수 있다.

안과용 제제, 안연고, 분말, 용액 등은 또한 본 발명의 범주 내인 것으로서 고려된다.

비경구 투여에 적합한 본 발명의 제약 조성물은 본 발명의 1종 이상의 화합물을 1종 이상의 제약상 허용되는 멸균 등장성 수성 또는 비수성 용액, 분산액, 현탁액 또는 에멀젼, 또는 사용 직전에 멸균 주사가능한 용액 또는 분산액으로 재구성될 수 있는 멸균 분말과 조합하여 포함하며, 이는 당, 알콜, 항산화제, 완충제, 정박테리아제, 제제를 의도된 수용자의 혈액과 등장성이 되게 하는 용질, 또는 현탁화제 또는 증점제를 함유할 수 있다.

본 발명의 제약 조성물에 사용될 수 있는 적합한 수성 및 비수성 담체의 예는 물, 에탄올, 폴리올 (예컨대 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 등), 및 그의 적합한 혼합물, 식물성 오일, 예컨대 올리브 오일, 및 주사가능한 유기 에스테르, 예컨대 에틸 올레에이트를 포함한다. 적절한 유동성은, 예를 들어 코팅 물질, 예컨대 레시틴의 사용에 의해, 분산액의 경우에는 요구되는 입자 크기의 유지에 의해, 및 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다.

이들 조성물은 또한 아주반트, 예컨대 보존제, 습윤제, 유화제 및 분산제를 함유할 수 있다. 대상 화합물에 대한 미생물의 작용의 방지는 다양한 항박테리아제 및 항진균제, 예를 들어 파라벤, 클로로부탄올, 페놀 소르브산 등을 포함시킴으로써 보장될 수 있다. 등장화제, 예컨대 당, 염화나트륨 등을 조성물에 포함시키는 것이 또한 바람직할 수 있다. 또한, 주사가능한 제약 형태의 지속 흡수는 흡수를 지연시키는 작용제, 예컨대 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴을 포함시키는 것에 의해 이루어질 수 있다.

일부 경우에, 약물의 효과를 지속시키기 위해, 피하 또는 근육내 주사로부터 약물의 흡수를 늦추는 것이 바람직하다. 이는 불량한 수용해도를 갖는 결정질 또는 무정형 물질의 액체 현탁액을 사용함으로써 달성될 수 있다. 이어서, 약물의 흡수 속도는 그의 용해 속도에 따라 달라지며, 이는 또한 결정 크기 및 결정질 형태에 따라 달라질 수 있다. 대안적으로, 비경구로-투여된 약물 형태의 지연된 흡수는 약물을 오일 비히클 중에 용해 또는 현탁시킴으로써 달성된다.

주사가능한 데포 형태는 대상 화합물의 마이크로캡슐화 매트릭스를 생분해성 중합체, 예컨대 폴리락티드-폴리글리콜리드 중에서 형성함으로써 제조된다. 약물 대 중합체의 비, 및 사용되는 특정한 중합체의 성질에 따라, 약물 방출 속도가 제어될 수 있다. 다른 생분해성 중합체의 예는 폴리(오르토에스테르) 및 폴리(무수물)을 포함한다. 데포 주사가능한 제제는 또한 약물을 신체 조직과 상용성인 리포솜 또는 마이크로에멀젼 중에 포획시킴으로써 제조된다.

본 발명의 화합물이 인간 및 동물에게 제약으로서 투여되는 경우에, 이들은 그 자체로서 또는 예를 들어 제약상 허용되는 담체와 조합된 0.1 내지 99% (보다 바람직하게는, 10 내지 30%)의 활성 성분을 함유하는 제약 조성물로서 제공될 수 있다.

본 발명의 제제는 경구로, 비경구로, 국소로 또는 직장으로 제공될 수 있다. 이들은 물론 각각의 투여 경로에 적합한 형태로 제공된다. 예를 들어, 이들은 정제 또는 캡슐 형태로, 주사, 흡입, 눈 로션, 연고, 좌제 등에 의해, 주사, 주입 또는 흡입에 의한 투여로; 로션 또는 연고에 의해 국소로; 및 좌제에 의해 직장으로 투여된다. 경구 투여가 바람직하다.

본원에 사용된 어구 "비경구 투여" 및 "비경구로 투여된"은, 통상적으로 주사에 의한, 경장 및 국소 투여 이외의 투여 방식을 의미하고, 비제한적으로 정맥내, 근육내, 동맥내, 척수강내, 피막내, 안와내, 심장내, 피내, 복강내, 경기관, 피하, 각피하, 관절내, 피막하, 지주막하, 척수내 및 흉골내 주사 및 주입을 포함한다.

본원에 사용된 어구 "전신 투여", "전신 투여된", "말초 투여" 및 "말초 투여된"은 화합물, 약물 또는 다른 물질이 환자의 계로 진입하여 대사 및 다른 유사 과정의 대상이 되게 하는, 중추 신경계로의 직접 투여 이외의 화합물, 약물 또는 다른 물질의 투여, 예를 들어 피하 투여를 의미한다.

이들 화합물은 요법을 위해 인간 및 다른 동물에게 임의의 적합한 투여 경로에 의해, 예컨대 경구로, 예를 들어, 스프레이에 의해 비강으로, 직장으로, 질내로, 비경구로, 수조내로, 및 분말, 연고 또는 점적제에 의해 국소로, 예컨대 협측으로 및 설하로 투여될 수 있다.

선택된 투여 경로와 관계없이, 적합한 수화 형태로 사용될 수 있는 본 발명의 화합물 및/또는 본 발명의 제약 조성물은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 통상적인 방법에 의해 제약상 허용되는 투여 형태로 제제화된다.

본 발명의 제약 조성물 중 활성 성분의 실제 투여량 수준은, 특정한 환자, 조성물, 및 투여 방식에 대해 목적하는 치료 반응을 달성하기에 효과적이며 환자에 대해 독성이 없는 활성 성분의 양이 수득되도록 변경될 수 있다.

선택된 투여량 수준은 사용된 본 발명의 특정한 화합물 또는 그의 에스테르, 염 또는 아미드의 활성, 투여 경로, 투여 시간, 사용할 특정한 화합물의 배출 또는 대사 속도, 흡수 속도 및 정도, 치료 지속기간, 사용된 특정한 화합물과 조합되어 사용된 다른 약물, 화합물 및/또는 물질, 치료할 환자의 연령, 성별, 체중, 상태, 전반적 건강 및 과거 병력, 및 의학 기술분야에 널리 공지된 유사 인자를 포함한 다양한 인자에 좌우될 것이다.

관련 기술분야의 통상의 기술을 갖는 의사 또는 수의사는 요구되는 제약 조성물의 유효량을 용이하게 결정 및 처방할 수 있다. 예를 들어, 의사 또는 수의사는 제약 조성물에 사용되는 본 발명의 화합물의 용량을 목적하는 치료 효과를 달성하는데 요구되는 것보다 더 낮은 수준에서 출발하여 목적하는 효과가 달성될 때까지 투여량을 점진적으로 증가시킬 수 있다.

일반적으로, 본 발명의 화합물의 적합한 1일 용량은 치료 효과를 생성하는데 효과적인 최저 용량인 화합물의 양일 것이다. 이러한 유효 용량은 일반적으로 상기 기재된 인자에 따라 달라질 것이다. 바람직하게는, 화합물은 약 0.01 mg/kg 내지 약 200 mg/kg, 보다 바람직하게는 약 0.1 mg/kg 내지 약 100 mg/kg, 보다 더 바람직하게는 약 0.5 mg/kg 내지 약 50 mg/kg으로 투여된다. 본원에 기재된 화합물이 또 다른 작용제 (예를 들어 감작제로서)와 공-투여되는 경우에, 유효량은 작용제가 단독으로 사용되는 경우보다 적을 수 있다.

원하는 경우에, 활성 화합물의 유효 1일 용량은 1일에 걸쳐 적절한 간격으로 개별적으로 투여되는 2, 3, 4, 5, 6회 또는 그 초과의 하위-용량으로서, 임의로 단위 투여 형태로 투여될 수 있다. 바람직한 투여는 1일에 1회 투여이다.

V. 의학적 적용에 사용하기 위한 키트

본 발명의 또 다른 측면은 장애를 치료하기 위한 키트를 제공한다. 키트는 하기를 포함한다: i) 의학적 장애, 예컨대 고셔병, 파킨슨병, 루이 소체 질환, 치매 또는 다계통 위축을 치료하기 위한 설명서; 및 ii) 본원에 기재된 치환된 피라졸로[1,5-a]피리미디닐 카르복스아미드 또는 관련 유기 화합물, 예컨대 화학식 I, I-1, I-A, II, II-A, III, III-1, 또는 IV의 화합물. 키트는 의학적 장애, 예를 들어 고셔병, 파킨슨병, 루이 소체 질환, 치매 또는 다계통 위축을 치료하는데 효과적인 양의 본원에 기재된 치환된 피라졸로[1,5-a]피리미디닐 카르복스아미드 또는 관련 유기 화합물, 예컨대 화학식 I의 화합물을 함유하는 1개 이상의 단위 투여 형태를 포함할 수 있다.

상기 본 명세서는 치환된 피라졸로[1,5-a]피리미디닐 카르복스아미드 및 관련 유기 화합물, 치환된 피라졸로[1,5-a]피리미디닐 카르복스아미드 또는 관련 유기 화합물을 포함하는 조성물, 치환된 피라졸로[1,5-a]피리미디닐 카르복스아미드 또는 관련 유기 화합물을 사용하는 방법, 및 키트를 포함한, 본 발명의 여러 측면 및 실시양태를 기재한다. 본 특허 출원은 특히 측면 및 실시양태의 모든 조합 및 순열을 고려한다. 예를 들어, 본 발명은 치료 유효량의 화학식 I-A의 화합물을 투여하여 인간 환자에서 고셔병, 파킨슨병, 루이 소체 질환, 치매 또는 다계통 위축을 치료하는 것을 고려한다. 또한, 예를 들어, 본 발명은 고셔병, 파킨슨병, 루이 소체 질환, 치매 또는 다계통 위축을 치료하기 위한 설명서 및 ii) 본원에 기재된 치환된 피라졸로[1,5-a]피리미디닐 카르복스아미드 또는 관련 유기 화합물, 예컨대 화학식 I-A의 화합물을 포함하는, 고셔병, 파킨슨병, 루이 소체 질환, 치매 또는 다계통 위축을 치료하기 위한 키트를 고려한다.

실시예

여기서 일반적으로 기재된 본 발명은 하기 실시예를 참고하여 보다 용이하게 이해될 것이며, 이는 단지 본 발명의 특정 측면 및 실시양태의 예시의 목적으로 포함되고 본 발명을 제한하는 것으로 의도되지 않는다.

실시예 1 - 피라졸로[1,5-a]피리미디닐 카르복스아미드 화합물의 제조

피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 화합물을 하기 파트 I에 기재된 일반적 절차에 기초하여 제조하였다. 특정 피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 화합물의 제조에서 합성 중간체로서 유용한 구체적인 아민 화합물을 제조하기 위한 예시적인 절차는 하기 파트 II에 제공된다. 특정 피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 화합물의 제조에서 합성 중간체로서 유용한 구체적인 카르복실산 화합물을 제조하기 위한 예시적인 절차는 하기 파트 III에 제공된다. 일반적 절차에 따라 제조된 구체적인 피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 화합물은 하기 파트 IV에 제공된다.

파트 I - 일반적 절차

일반적 절차 A: 카르복실산 화합물과의 아민 화합물의 커플링에 의한 아미드의 제조

DCM 또는 DMF (~4 mL/0.2 mmol) 중 카르복실산 화합물 (1.0 당량), HATU (1.5 당량), 및 DIPEA (3.75 당량)의 교반 용액에 아민 화합물 (1.25 - 2.0 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4-16시간 동안 교반한 다음, 포화 수성 NaHCO₃ 용액 (5 mL/0.2 mmol), 수성 시트르산 용액 (5 mL/0.2 mmol) 및 염수 (5 mL/0.2 mmol)로 세척하였다. 합한 추출물을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 조 물질을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 또는 정제용 HPLC에 의해 정제하여 아미드 화합물을 수득하였다.

일반적 절차 B: 카르복실산 에스테르 화합물의 카르복실산 화합물로의 전환율

EtOH (5.0 mL/1.0 mmol) 및 물 (0-3.0 mL/1.0 mmol) 중 카르복실산 에스테르 (1.0 당량)의 용액에 NaOH (2.0-5.0 당량)를 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 가열한 다음, 농축시켰다. 농축물에, 6N HCl 용액을 pH를 5~6로 조정할 때까지 첨가한 다음, 혼합물을 10분 동안 교반한 다음, 여과하였다. 생성된 고체를 수집하고, 건조시켜 카르복실산 화합물을 수득하였다.

일반적 절차 B*: 카르복실산 에스테르 화합물의 카르복실산 화합물로의 전환율

대안적으로, THF (5.0 mL/1.0 mmol) 중 카르복실산 에스테르 (1.0 당량)의 용액에 LiOH (1M 용액, 3 당량) 및 혼합물을 첨가하고, 60℃에서 1-2시간 동안 교반한 다음, 1 N HCl을 사용하여 pH을 ~7로 조정하였다. 생성된 용액을 동결건조시켜 조 카르복실산을 수득하였다.

일반적 절차 C: 카르복실산 화합물 및 아민 화합물로부터의 아미드의 제조

DCM (3 mL/0.5 mmol) 중 카르복실산 화합물 (1.0 당량)의 용액에 DMF (1 방울) 및 옥살릴 클로라이드 (2.0 당량)를 첨가하였다. 용액을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 DCM (1 mL/0.5 mmol) 중에 용해시키고, 이어서 아민 화합물 (5.0 당량) 및 트리에틸아민 (2.0 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, DCM (10 mL/0.5 mmol)로 희석하였다. 유기 용액을 H₂O (10 mL/0.5 mmol) 및 염수 (10 mL/0.5 mmol)로 순차적으로 세척한 다음, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 다음에 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 정제용 HPLC 또는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 아미드 화합물을 수득하였다.

일반적 절차 D: 오르가노보론산 또는 에스테르와 아릴 할라이드 또는 헤테로아릴 할라이드 사이의 스즈키 촉매화 커플링 조건을 사용하는 커플링된 아릴 및 헤테로아릴 기의 제조

DME 또는 1,4-디옥산 (40 mL/mmol) 중 헤테로아릴 클로라이드 (1 당량), 오르가노보론산 또는 오르가노보론산 에스테르 (1.2 당량), K₃PO₄ (3.0 당량), 및 Pd(dppf)Cl_2·DCM (5 mol%) 또는 Pd₂(dba)₃ (10 mol%)의 현탁액을 N₂ 하에 70-100℃에서 2-6시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 커플링된 고리계를 수득하였다.

일반적 절차 E: 주석 시약의 존재 하에 유기할라이드 사이의 부흐발트 촉매화 커플링 조건을 사용하는 커플링된 아릴 및 헤테로아릴 기의 제조

무수 1,4-디옥산 (10 mL/mmol) 중 오르가노브로마이드 (1.0 당량), 오르가노클로라이드 (1.0 당량), 헥사부틸이주석 (1.0 당량), 및 Pd(dppf)Cl_2·DCM (10 mol%)의 용액을 N₂ 하에 100℃에서 밤새 교반한 다음, 냉각시키고, 반응을 물 (20 mL/mmol)로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc (20 mL/mmol x 3)로 추출하고, 유기 상을 분리하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 또는 정제용-TLC에 의해 정제하여 커플링된 고리계를 수득하였다.

일반적 절차 E*: 주석 시약의 존재 하에 유기할라이드 사이의 부흐발트 촉매화 커플링 조건을 사용하는 커플링된 아릴 및 헤테로아릴 기의 제조

무수 1,4-디옥산 (10 mL/mmol) 중 오르가노브로마이드 (1.0 당량), 오르가노클로라이드 (1.0 당량), 헥사부틸이주석 (1.0 당량), 및 Pd(dppf)Cl_2·DCM 또는 Pd(t-Bu₃P)₂ (10 mol%)의 용액을 N₂ 하에 100℃에서 밤새 교반한 다음, 냉각시키고, 반응을 물 (20 mL/mmol)로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc (20 mL/mmol x 3)로 추출한 다음, 유기 상을 분리하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 또는 정제용 TLC에 의해 정제하여 커플링된 고리계를 수득하였다.

일반적 절차 F: 유기할라이드와 유기주석 시약 사이의 부흐발트 촉매화 커플링 조건을 사용하는 커플링된 아릴 및 헤테로아릴 기의 제조

1,4-디옥산 (20 mL/mmol) 중 오르가노클로라이드 (1.0 당량) 및 유기주석 시약 (1.0 당량)의 용액을 교반하고, N₂로 실온에서 3회 퍼징하였다. 이어서, Pd(dppf)Cl_2·DCM (10 mol %)을 N₂ 분위기 하에 반응 혼합물에 신속하게 첨가하고, 이어서 N₂ (x 3)로 추가로 퍼징한 다음, 혼합물을 120℃에서 밤새 교반하였다. 다음에, 반응물을 실온으로 냉각시킨 다음, 물 (20 mL/mmol)로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EA (20 mL/mmol x 3)로 추출하고, 유기 상을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 또는 정제용-TLC에 의해 정제하여 커플링된 고리계를 수득하였다.

일반적 절차 G: 유기할라이드와 지방족 아민 사이에 치환을 사용하는 헤테로아릴 아민의 제조

DMF (5 mL/1 mmol) 중 오르가노클로라이드 (1.0 당량), 아민 히드로클로라이드 (1.3 당량) 및 DIEA (3.0 당량)의 용액을 60℃에서 5시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시키고, EA (30 mL/mmol)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 H₂O (10 mL/mmol x 3)로 세척하고, 유기 상을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 아민 화합물을 수득하였다.

일반적 절차 H: 유기할라이드와 이미다졸리디닐 시약 사이의 부흐발트 촉매화 커플링 조건을 사용하는 커플링된 이미다졸리디닐 기의 제조

디옥산 (0. 3 mmol/5 mL) 중 오르가노클로라이드 (1.0 당량), 이미다졸리디닐 시약 (1.0 -2.0 당량), Pd₂(dba)₃ (10 mol%), xantphos (20 mol%) 및 Cs₂CO₃ (2.1 당량)의 용액을 N₂ 분위기 하에 110℃에서 2-16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화 NH₄Cl (20 mL)로 켄칭하고, EA (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (30 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 커플링된 고리계를 수득하였다.

파트 II - 구체적인 아민 화합물의 제조

특정 피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 화합물의 제조에서 유용한 구체적인 아민 화합물을 제조하기 위한 예시적인 절차가 하기에 제공된다.

2-시클로프로필프로판-2-아민

무수 Et₂O (5 mL) 중 1-시클로프로필에탄-1-온 (1.0 g, 11.2 mmol)의 용액에 MgMeBr의 용액 (4.4 mL, 13.2 mmol)을 용매의 온화한 환류를 유지하는데 적합한 속도로 첨가하여 기대한 알콜레이트를 백색 침전물로서 수득하였다. 반응 혼합물을 추가의 30분 동안의 환류를 유지한 다음, 실온에서 밤새 교반하고, 포화 NH₄Cl 용액 (5 mL)으로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 Et₂O (5 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 염수 (5 mL)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 2-시클로프로필프로판-2-올을 연황색 오일 (1.1 g, 92%)로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 1.18 (s, 6H), 0.97-0.94 (m, 1H), 0.39-0.30 (m, 4H).

CHCl₃ (10 mL) 중 2-시클로프로필프로판-2-올 (1.1 g, 11.2 mmol)의 교반 용액에 실온에서 NaN₃ (1.08 g, 15.8 mmol) 및 Cl₃CO₂H (2.8 g, 17.2 mmol)를 연속적으로 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 10% 수성 NaHCO₃ 용액 (5 mL)의 2 부분, 염수 (10 mL)으로 세척하고, Na₂SO₄으로 건조하고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 (2-아지도프로판-2-일)시클로프로판을 투명한 오일 (1.2 g, 85%)로서 수득하였다.

무수 디에틸 에테르 (6 mL) 중 LiAlH₄ (670 mg, 17.7 mmol)의 현탁액에 4 mL의 무수 디에틸 에테르 중 (2-아지도프로판-2-일)시클로프로판 (1.2 g, 11.2 mmol)의 용액을 환류를 유지하는 속도로 첨가하였다. 2시간 동안 환류한 후, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 연속적으로 H₂O 0.67 mL, 15% NaOH 용액 0.67 mL 및 H₂O 2.0 mL의 조심스러운 첨가에 의해 켄칭하였다. 고체를 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 2-시클로프로필프로판-2-아민을 투명한 오일 (1.0 g, 90%)로서 수득하였다.

[1,1'-비(시클로프로판)]-1-아민

디에틸 에테르 (15 mL) 중 시클로프로판카르보니트릴 (1.0 g, 15 mmol)의 용액에 Ti(OiPr)₄ (4.66 g, 16.4 mmol)를 첨가하고, 용액을 -78℃로 냉각시키고, EtMgBr 용액 (에테르 중 3 M, 30 mmol)을 천천히 첨가하였다. -78℃에서 10분 후, 슬러리를 실온으로 가온되도록 하고, 1시간 동안 교반하였다. BF₃.OEt₂ (4.26 g, 30 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 이 혼합물에, 2N NaOH (30 mL)를 0℃에서 천천히 첨가하였다. 유기 상을 분리하고, 2N HCl (30 mL)로 추출하였다. 수성 상을 진공 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 디에틸 에테르로 연화처리하여 [1,1'-비(시클로프로판)]-1-아민 (0.5 g, 34%)을 히드로클로라이드 염으로서 수득하였다.

1-시클로프로필-3-메틸부탄-1-아민

디에틸 에테르 (10 mL) 중 시클로프로판카르보니트릴 (5.0 g, 74.6 mmol) 및 iBuMgBr (326 mg, 2.4 mmol)의 혼합물을 5시간 동안 환류 하에 교반하고, 포화 NH₄Cl 용액 (10 mL)으로 켄칭하고, EtOAc (10 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 조 이민 (7.5 g, 80%)을 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 사용하였다. MeOH (50 mL) 중 이민 (7.5 g, 60 mmol) 및 NaBH₄ (2.28 g, 60 mmol)의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 물 (50 mL)로 켄칭하고, EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였다. 유기 층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 HCl/디옥산 (50 mL, 4M) 중에 용해시켰다. 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 진공 하에 농축시켰다. 디에틸 에테르 (50 mL)를 첨가하여 침전물을 생성시키고, 이를 여과하고, 건조시켜 1-시클로프로필-3-메틸부탄-1-아민 (1.5 g, 16%)을 연황색 고체로서 수득하였다.

2-(스피로[3.3]헵탄-2-일)프로판-2-아민

진한 H₂SO₄ (0.5 mL)를 EtOH (30 mL) 중 스피로[3.3]헵탄-2-카르복실산 (1 g, 7.14 mmol)의 용액에 0℃에서 적가하고, 반응 혼합물을 20시간 동안 환류하였다. 반응이 완료된 후, 용매를 제거하고, 반응 혼합물을 EtOAc (150 mL) 중에 용해시켰다. 유기 층을 포화 NaHCO₃ 용액 (100 mL)으로 세척하고, 무수 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 에틸 스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트 (1.2 g, 100%)를 무색 오일로서 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 사용하였다.

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 4.04 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.94-2.78 (m, 1H), 2.14 (p, J = 11.0 Hz, 4H), 1.95 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.85 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.73 (dd, J = 15.0 Hz, 7.5 Hz, 2H), 1.17 (t, J = 7.5 Hz, 3H).

-78℃에서 무수 THF (20 mL) 중 에틸 스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트 (1.2 g, 7.14 mmol)의 용액에 MeMgBr의 용액 (Et₂O; 9.52 mL 중 3.0 M, 28.56 mmol)을 적가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하고, 포화 NH₄Cl 용액 (20 mL)에 조심스럽게 붓고, EtOAc (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (40 mL)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 2-(스피로[3.3]헵탄-2-일)프로판-2-올 (1.0 g, 96%)을 무색 오일로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 3.94 (s, 1H), 2.02-2.04 (m, 1H), 1.96 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.87-1.80 (m, 2H), 1.78-1.73 (m, 6H), 0.93 (s, 6H).

Ar 하에 실온에서 건조 CH₂Cl₂ (40 mL) 중 2-(스피로[3.3]헵탄-2-일)프로판-2-올 (1.0 g, 6.49 mmol), TMSN₃ (2.95 g, 25.96 mmol) 및 분자체 (100 mg)의 교반 혼합물을 BF_3·Et₂O (1.8 g, 12.98 mmol)로 처리하였다. 24시간 동안 교반한 후, 생성된 용액을 물 (100 mL)로 켄칭하였다. 유기 층을 분리하고, 포화 NaHCO₃ 용액 (30 mL), 물 (30 mL) 및 염수 (30 mL)로 세척하고, 무수 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 (PE/EtOAc; 3:1)에 의해 정제하여 2-(2-아지도프로판-2-일)스피로[3.3]헵탄 (1.1 g)을 무색 오일로서 수득하였다.

MeOH (5 mL) 중 2-(2-아지도프로판-2-일)스피로[3.3]헵탄 (1.1 g, 6.14 mmol) 및 Pd/C (100 mg, 10% w/w)의 혼합물을 실온에서 H₂ 분위기 하에 20시간 동안 교반하였다. 촉매를 셀라이트의 패드를 통한 여과에 의해 제거하고, 여과물을 농축시켜 2-(스피로[3.3]헵탄-2-일)프로판-2-아민 (580 mg, 52%)을 무색 오일로서 수득하였다.

LC-MS m/z: 157.2 [M+H]⁺.

1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에탄-1-아민

DCM (200 mL) 중 시클로프로판카르브알데히드 (7.0 g, 100 mmol), 벤질아민 (11.2 g, 105 mmol) 및 MgSO₄ (62 g, 500 mmol)의 현탁액을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 용액을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 N-벤질-1-시클로프로필 메탄이민을 담황색 오일 (16 g, 100%)로서 수득하였다.

LC-MS 약한 MS: m/z: 159.1 [M+H]⁺.

MeCN (70 mL) 중 N-벤질-1-시클로프로필 메탄이민 (6.0 g, 37.7 mmol)의 용액에 KHF₂ (2.35 g, 30.2 mmol), CF₃COOH (5.54 g, 48.6 mmol) 및 DMF (5 mL)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 5분 동안 냉각시킨 다음, TMSCF₃ (8.4 mL, 56.6 mmol)을 첨가하였다. 첨가한 후, 반응 혼합물을 출발 물질이 완전히 소비될 때까지 (LCMS) 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 포화 Na₂CO₃ 용액 (20 mL)을 첨가하고, 5분 동안 교반한 다음, 물 150 mL를 첨가하고, 혼합물을 EtOAc (150 mL x 3)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 (DCM:MeOH; 30:1에서 5:1까지) 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 N-벤질-1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에탄-1-아민을 무색 오일 (3.5 g, 수율: 41%)로서 수득하였다.

LC-MS m/z: 230.1 [M+H]⁺.

LC-MS 순도 (214 nm): 97%; t_R = 1.82분.

MeOH (50 mL) 중 N-벤질-1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에탄-1-아민 (3.5 g, 15.3 mmol)의 용액에 실온에서 6 N HCl (4 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 N₂로 3회 퍼징한 다음, Pd/C (350 mg, 10%, w/w)을 N₂ 유량 하에 신속하게 첨가하였다. 혼합물을 H₂로 3회 초과로 퍼징하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. Pd/C를 여과에 의해 제거하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에탄-1-아민을 백색 고체 (3.5 g, 100%)로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 9.35 (s, 3H), 3.63-3.58 (m, 1H), 1.11-1.06 (m, 1H), 0.72-0.66 (m, 4H).

LC-MS m/z: 140.2 [M+H]⁺.

1-(4,4-디플루오로시클로헥실)에탄-1-아민

0℃에서 DMF (10 mL) 중 4,4-디플루오로시클로헥산-1-카르복실산 (1.64 g, 10 mmol) 및 DIPEA (2.58 g, 20 mmol)의 용액에 HATU (5.7 g, 15 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 이어서 N,O-디메틸히드록실아민 히드로클로라이드 (970 mg, 10 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 밤새 교반한 다음, 포화 NaHCO₃ 용액으로 켄칭하고, 분리하였다. 수성 상을 EtOAc (100 mL x3)로 추출하고, 합한 유기 상을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (PE/EtOAc; 4:1)에 의해 정제하여 4,4-디플루오로-N-메톡시-N-메틸시클로헥산-1-카르복스아미드 (880 mg, 42%)를 무색 오일로서 수득하였다.

LC-MS m/z: 208.0 [M+H]⁺.

LCMS: t_R = 1.58분.

THF (12 mL) 중 4,4-디플루오로-N-메톡시-N-메틸시클로헥산-1-카르복스아미드 (880 mg, 4.25 mmol)의 용액에 1,2-디에톡시에탄 중 MeLi의 용액 (3 mol/L, 2 mL)을 0℃에서 적가하였다. 첨가가 완료된 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 밤새 교반한 다음, 포화 NH₄Cl 용액으로 켄칭하고, 분리하였다. 수성 상을 EtOAc (120 mL x 3)로 추출하고, 합한 유기 상을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (PE/EA = 4:1)에 의해 정제하여 1-(4,4-디플루오로시클로헥실)에탄-1-온 (400mg, 43%)을 담황색 오일로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 2.44 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.13-2.16 (m, 2H), 1.96-1.98 (m, 2H), 1.74-1.83 (m, 4H).

i-PrOH (15 mL) 중 1-(4,4-디플루오로시클로헥실)에탄-1-온 ( (200 mg, 1.23 mmol), NH₄OAc (1.9 g, 24.6 mmol) 및 NaBH₃CN (388 mg, 6.15 mmol)의 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한 다음, 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물 (15 mL)에 붓고, CH₂Cl₂ (30 ml, x3)로 추출하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (EtOAc/MeOH; 10:1)에 의해 정제하여 1-(4,4-디플루오로시클로헥실)에탄-1-아민을 무색 오일로서 수득하였다.

LC-MS m/z: 164.1 [M+H]⁺.

LCMS: t_R = 1.13분.

2-(4-클로로페닐)프로판-2-아민

MgBrMe (THF 중 3M, 5 mL, 15 mmol)을 Et₂O (60 mL) 중 1-(4-클로로페닐)에탄-1-온 (1.54 g, 10 mol)의 용액에 실온에서 적가하였다. 첨가가 완료된 후, 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반한 다음, 포화 NH₄Cl 용액 (30 mL)을 조심스럽게 첨가하여 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 교반한 다음, EtOAc (100 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (PE/EtOAc; 5:1)에 의해 정제하여 2-(4-클로로페닐)프로판-2-올 (1.365 g, 80%)을 무색 오일로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.42 (dd, J = 6.8 Hz, 2.0 Hz, 2H). 7.29 (dd, J = 6.8 Hz, 2.0 Hz, 2H), 1.78 (s, 1H), 1.56 (s, 6H).

CH₂Cl₂ (20 mL) 중 2-(4-클로로페닐)프로판-2-올 (1.36 g, 8 mmol), TMSN₃ (2.4 g, 16 mmol) 및 BF_3·Et₂O (16 mL)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 포화 NaHCO₃ 용액으로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 분리하고, 수성 상을 CH₂Cl₂ (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 목적 화합물 1-(2-아지도프로판-2-일)-4-클로로벤젠을 무색 오일로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.

LC-MS m/z: 153.0 [M - N₃]⁺.

LCMS: 순도 (254 nm): 44%; t_R = 1.44분.

이전 단계로부터의 조 아지드를 실온에서 THF (15 mL) 중에 용해시키고, 트리메틸포스핀 (16 mL, THF 중 1.0 M)을 첨가하였다. 15분 후, 물 3 mL를 첨가하고, 생성된 혼합물을 반응이 완료될 때까지 (LC/MS에 의해 모니터링함) 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 생성된 잔류물을 물 (75 mL)로 희석하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, CH₂Cl₂으로 추출하고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 역상 크로마토그래피 (0.05%TFA/MeCN)에 의해 정제하여 목적 생성물 2-(4-클로로페닐)프로판-2-아민 (두 단계에 걸쳐 200 mg, 57%)을 연한색 오일로서 수득하였다.

LC-MS m/z: 153.0 [M - NH₂]⁺.

LCMS: 순도 (214 nm): 98%; t_R = 1.71분.

(R)-1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에탄-1-아민 히드로클로라이드

1-에톡시-2,2,2-트리플루오로에탄-1-올 (10 g, 69.4 mmol) 및 (R)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (9.3 g, 76.7 mmol)의 혼합물에 Ti(OEt)₄ (24 g, 105.3 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 70℃에서 2일 동안 교반하고, 냉각시키고, EA (200 mL)로 희석하고, 염수 (700 mL)에 부었다. 생성된 혼합물을 수분 동안 격렬히 교반하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 케이크를 EA로 세척하고, 여과물을 EA (200 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (400 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (20-50% EA/PE)로 정제하여 입체이성질체 A (8 g, 47%) 및 입체이성질체 B (4 g, 23%)를 수득하였으며, 그의 입체화학은 할당되지 않았다.

입체이성질체 A (덜 극성):

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 4.75-4.70 (m, 1H), 4.09-4.03 (m, 1H), 3.9 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.68-3.62 (m, 1H), 1.3-1.25 (m, 12H).

LC-MS: m/z: MS 신호 없음, t_R = 1.655분.

입체이성질체 B (덜 극성):

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 4.81-4.76 (m, 1H), 4.3 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.94-3.88 (m, 1H), 3.66-3.60 (m, 1H), 1.28-1.14 (m, 12H).

m/z: MS 신호 없음, t_R = 1.614분.

-60℃에서 DCM 75 mL 중 입체이성질체 A (5 g, 20.2 mmol)에 THF 중 cPrMgBr의 용액 (1M, 61 mL, 61 mmol)을 적가하고, 혼합물을 10분 동안 교반한 다음, 2시간에 걸쳐 -20℃로 천천히 가온되게 하고, 그 시간 동안 반응을 완료하였다. 반응 혼합물을 포화 NH₄Cl 용액 (120 mL)으로 켄칭하고, DCM (120 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (160 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 (R)-N-((R)-1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (1.8 g, 37%)을 수득하였다.

LC-MS m/z: 244.1 [M+H]⁺, t_R = 1.74분.

디옥산 (5 mL, 20 mmol) 중 MeOH (5 mL) 중 (R)-N-((R)-1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (2.4 g, 9.9 mmol)에 4M HCl의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 Et₂O (10 mL x 2)로 연화처리하여 표제 화합물 (1.2 g, 71%)을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 9.46-9.26 (s, 3H), 3.63-3.56 (m, 1H), 1.12-1.05 (m, 1H), 0.73-0.58 (m, 4H).

(S)-1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에탄-1-아민 히드로클로라이드

1-에톡시-2,2,2-트리플루오로에탄-1-올 (20 g, 138.9 mmol) 및 (S)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (18.4 g, 152.8 mmol)의 혼합물에 Ti(OEt)₄ (48 g, 208.3 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 2일 동안 교반하고, 냉각시키고, EA (200 mL)로 희석하고, 염수 (1.4 L)에 부었다. 생성된 혼합물을 수분 동안 격렬히 교반하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 케이크를 EA로 세척하고, 여과물을 EA (400 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (800 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (20-50% EA/PE)에 의해 정제하여 입체이성질체 C (11 g, 32%) 및 입체이성질체 D (5.1 g, 15%)를 수득하였으며, 그의 입체화학은 할당되지 않았다.

입체이성질체 C (덜 극성): LC-MS m/z: MS 신호 없음, t_R = 1.669분.

입체이성질체 C (보다 극성): LC-MS m/z: MS 신호 없음, t_R = 1.626분.

-60℃에서 DCM 150 mL 중 입체이성질체 C (9 g, 36.4 mmol)에 THF (1M, 109.3 mL, 109.3 mmol) 중 cPrMgBr의 용액을 적가하고, 혼합물을 10분 동안 교반하고, 2시간에 걸쳐 -20℃로 천천히 가온되게 하고, 그 시간 동안 반응을 완료하였다. 반응 혼합물을 포화 NH₄Cl 용액 (80 mL)으로 켄칭하고, DCM (120 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (160 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 (S)-N-((S)-1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (3.5 g, 40%)를 수득하였다.

LC-MS m/z: 244.1 [M+H]⁺, t_R = 1.19분.

MeOH (5 mL) 중 (S)-N-((S)-1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (1.16 g, 4.8 mmol)에 디옥산 (5 mL, 20 mmol) 중 4M HCl의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 절반 부피로 농축시켰다. Et₂O를 혼합물에 첨가하고, 생성된 침전물을 여과하여 표제 화합물 (725 mg, 40%)을 백색 고체로서 수득하였다.

1H NMR: (500 MHz, DMSO-d₆) δ 9.30-9.00 (m, 3H), 3.62-3.57 (m, 1H), 1.12-1.03 (m, 1H), 0.74-0.59 (m, 4H).

파트 III - 구체적인 카르복실산 화합물의 제조

특정 치환된 피라졸로[1,5-a]피리미디닐 카르복스아미드 화합물의 제조에서 구체적인 카르복실산 화합물을 제조하기 위해 유용한 예시적인 절차가 하기에 제공된다.

7-클로로-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산

HOAc (50 mL) 중 에틸 3-아미노-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (10 g, 64.5 mmol)의 용액에 4-메틸렌옥세탄-2-온 (27 g, 322.5 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 110℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 냉각시키고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (PE/EA; 10:3)에 의해 정제하여 에틸 7-히드록시-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (8.0 g, 57%) 및 에틸 5-히드록시-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (3.1 g, 21%)를 백색 고체로서 수득하였다.

7-히드록시 생성물:

LC-MS m/z: 221.0 [M+H]⁺,

순도 (214 nm): >90%, t_R = 1.26분;

5-히드록시 생성물:

LC-MS m/z: 221.0 [M+H]⁺,

순도 (214 nm): >92%, t_R = 1.46분.

POCl₃ (30 mL) 중 에틸 7-히드록시-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (4.4 g, 20 mmol)의 용액을 95℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc (20 mL) 중에 용해시키고, 포화 NaHCO₃ 용액 (20 mL)을 사용하여 pH~7로 염기성화시켰다. 생성된 혼합물을 분리하고, 수성 상을 EtOAc (15 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (PE/EA; 1:1)에 의해 정제하여 에틸 7-클로로-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (1.0 g, 21%)를 백색 고체로서 수득하였다.

LC-MS m/z: 239.0 [M+H]⁺,

순도 (254 nm): >82%, t_R = 1.55분.

톨루엔 (10 mL) 중 에틸 7-클로로-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (1.0 g, 4.18 mmol)의 용액에 (Bu₃Sn)₂O (5.0 g, 8.36 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 2일 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 EtOAc (10 mL) 중에 용해시키고, 포화 NaHCO₃ 용액 (10 mL)을 사용하여 pH~8-9로 염기성화시켰다. 수성 상을 분리하고, 6N HCl (10 mL)로 pH~5로 산성화시켰다. 용액을 EtOAc (10 mL x 3)로 추출하였다. 유기 상을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (PE/EA; 1:1)에 의해 정제하여 7-클로로-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (230 mg, 26%)을 백색 고체로서 수득하였다.

LC-MS m/z: 211.0 [M+H]⁺,

순도 (214 nm): >97%, t_R = 1.23분.

5-클로로-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산

POCl₃ (30 mL) 중 에틸 5-히드록시-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (2.8 g, 12.6 mmol)의 용액을 70℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 EtOAc (20 mL) 중에 용해시키고, 포화 NaHCO₃ 용액 (15 mL)을 사용하여 pH~7로 염기성화시켰다. 생성된 혼합물을 분리하고, 수성 상을 EtOAc (10 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (PE/EA; 1:1)에 의해 정제하여 에틸 5-클로로-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (2.7 g, 90%)를 백색 고체로서 수득하였다.

LC-MS m/z: 239.0 [M+H]⁺,

순도 (214 nm): >99%, t_R = 1.74분.

톨루엔 (10 mL) 중 에틸 5-클로로-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (1.0 g, 4.18 mmol)의 용액에 (Bu₃Sn)₂O (5.0 g, 8.36 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 2일 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 EtOAc (10 mL) 중에 용해시키고, 포화 NaHCO₃ 용액 (10 mL)을 사용하여 pH~8-9로 염기성화시켰다. 수성 상을 분리하고, 6N HCl (10 mL)로 pH~5로 산성화시켰다. 용액을 EtOAc (10 mL x 3)로 추출하였다. 유기 상을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (PE/EA; 1:1)에 의해 정제하여 5-클로로-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (330 mg, 37%)을 백색 고체로서 수득하였다.

LC-MS m/z: 211.0 [M+H]⁺,

순도 (214 nm): >97%, t_R = 1.28분.

7-메틸-5-(메틸아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산

이황화탄소 (1 g, 13.1 mmol) 중 아세톤 (0.96 mL, 13.1 mmol)의 용액을 온도가 10℃를 초과되게 하지 않으면서 THF (30 mL) 중 소듐 tert-부톡시드 (2.5 g, 26.2 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, MeI (1.6 mL, 26.2 mmol)를 10℃에서 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (100 mL)로 희석하고, 물 (30 mL x 2)로 세척하고, 유기 층을 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 조 물질을 PE (30 mL)에 의한 연화처리를 사용하여 정제하여 4,4-비스(메틸티오)부트-3-엔-2-온 (500 mg, 61%)을 황색 고체로서 수득하였다.

아세트산/물 (3:1, 48 mL)의 혼합물 중 4,4-비스(메틸티오)부트-3-엔-2-온 (0.5 g, 3.08 mmol)의 용액에 에틸 3-아미노-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (0.36 g, 2.37 mmol) 및 촉매량의 피페리딘 (2 방울)을 첨가하였다. 생성된 용액을 환류 하에 20시간 동안 가열한 다음, 냉각 후, 물 (10 mL)을 첨가하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고, PE/에테르 (3:1)의 혼합물로부터 재결정화하여 에틸 7-메틸-5-(메틸티오)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (500 mg, 62%)를 황색 고체로서 수득하였다.

DCM (5 mL) 중 m-CPBA (823 mg, 4.7 mmol)의 현탁액을 DCM (5 mL) 중 에틸 7-메틸-5-(메틸티오)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (400 mg, 1.59 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하고, 용매를 진공 하에 제거하고, EtOH (15 mL)를 잔류물에 첨가하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 차가운 EtOH로 세척하고, 건조시켜 에틸 7-메틸-5-(메틸술포닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (400 mg, 89%)를 백색 고체로서 수득하였다.

MeOH (15 mL) 중 에틸 7-메틸-5-(메틸술포닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (400 mg, 1.4 mmol) 및 MeNH₂의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (30 mL)로 희석하고, EtOAc (3 x 25 mL)로 추출하였다. 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 연화처리에 의해 PE (10 mL)를 사용하여 정제하여 에틸 7-메틸-5-(메틸아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (272 mg, 61%)를 백색 고체로서 수득하였다.

MeOH/H₂O (2 mL/2mL) 중 에틸 7-메틸-5-(메틸아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (273 mg, 1.15 mmol)의 현탁액을 LiOH.H₂O (97 mg, 2.31 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 60℃로 가열하고, 5시간 동안 교반하였다. 반응물을 냉각시키고, 묽은 HCl에 의해 pH 6-7로 중화시켰다. 슬러리를 여과하고, 물 및 디에틸 에테르로 세척하여 7-메틸-5-(메틸아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (154 mg, 65%)을 수득하였다.

LC-MS m/z: 207.0 [M+H]⁺:

순도 (214 nm): >99%; t_R = 0.46분.

파트 IV - 일반적 절차에 따라 제조된 피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 화합물

하기 화합물을 상기 파트 I에 기재된 일반적 절차에 기초하여 제조하였다.

(S)-N-(1-시클로프로필에틸)-5,7-디메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 A에 따라, 5,7-디메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (30 mg, 0.15 mmol) 및 (S)-1-시클로프로필에탄-1-아민으로부터 표제 화합물 (19.0 mg, 49%)을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): δ 8.48 (s, 1H), 8.03 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 3.64-3.59 (m, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 1.25 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.04-0.99 (m, 1H), 0.51-0.41 (m, 2H), 0.37-0.32 (m, 1H), 0.28-0.25 (m, 1H).

LC-MS m/z: 259.2 [M+H]⁺.

HPLC: 순도 (214 nm): >99%; t_R = 9.31분.

N-(2-시클로프로필프로판-2-일)-5,7-디메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 A에 따라, 5,7-디메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (25 mg, 0.13 mmol) 및 2-시클로프로필프로판-2-아민으로부터 표제 화합물 (8.0 mg, 22%)을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 8.58 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 2.78 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 1.44 (s, 6H), 1.39-1.33 (m, 1H), 0.49 (d, J = 6.5 Hz, 4H).

LC-MS m/z: 272.1 [M+H]⁺.

HPLC: 순도 (214 nm): >99%; t_R = 9.99분.

(R)-N-(1-시클로헥실에틸)-5,7-디메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 A에 따라, 5,7-디메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (38 mg, 0.20 mmol) 및 (R)-1-시클로헥실에탄-1-아민으로부터 표제 화합물 (10 mg, 15%)을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): δ 8.47 (s, 1H), 8.07 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 3.95-3.91 (m, 1H), 2.73 (s, 1H), 2.61 (s, 1H), 1.82-1.62 (m, 5H), 1.47-1.41 (m, 1H), 1.27-1.03 (m, 2H), 1.14 (d, J = 6.5 Hz, 3H).

LC-MS m/z: 301.3 [M+H]⁺.

HPLC: 순도 (214 nm): >99%; t_R = 10.81분.

(S)-N-(1-시클로헥실에틸)-5,7-디메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 A에 따라, 5,7-디메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (25 mg, 0.13 mmol) 및 (S)-1-시클로헥실에탄-1-아민로부터 표제 화합물 (21.4 mg, 55%)을 황색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 8.61 (s, 1H), 8.11 (d, J = 8.5 Hz,1H), 6.70 (s, 1H), 4.15-4.11 (m, 1H), 2.78 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 1.89-1.87 (m, 1H), 1.79-1.77 (m, 4H), 1.69-1.66 (m, 1H), 1.30-1.25 (m, 2H), 1.23 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.19-1.10 (m, 3H).

LC-MS m/z: 301.0 [M+H]⁺.

HPLC: 순도 (214 nm): > 98%; t_R = 10.82분.

N-(1-시클로프로필-3-메틸부틸)-5,7-디메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 A에 따라, 5,7-디메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (40 mg, 0.21 mmol) 및 1-시클로프로필-3-메틸부탄-1-아민으로부터 표제 화합물 (15 mg, 23%)을 연황색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 8.63 (s, 1H), 7.95 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 3.85-3.81 (m, 1H), 2.79 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 1.84-1.78 (m, 1H), 1.64-1.52 (m, 2H), 0.96 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.95 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.94-0.91 (m, 1H), 0.54-0.47 (m, 2H), 0.46-0.40 (m, 1H), 0.33-0.28 (m, 1H).

LC-MS m/z: 301.2 [M+H]⁺.

HPLC: 순도 (214 nm): >96%; t_R = 10.70분.

(S)-N-(1-시클로프로필에틸)-7-메틸-5-(메틸아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 A에 따라, 7-메틸-5-(메틸아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (41 mg, 0.2 mmol) 및 (S)-1-시클로프로필에탄-1-아민으로부터 표제 화합물 (18 mg, 33%)을 황색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.36 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 6.04 (s, 1H), 5.59 (s, 1H), 3.79-3.75 (m, 1H), 3.08 (d, J = 5.0 Hz, 3H), 2.64 (s, 3H), 1.34 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.98-0.95 (m, 1H), 0.53-0.44 (m, 3H), 0.35-0.29 (m, 1H).

LC-MS m/z: 274.0 [M+H]⁺.

HPLC 순도 (254 nm): >96%; t_R = 8.54분.

(S)-N-(1-시클로프로필에틸)-5-(4-플루오로페닐)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

THF (700 mL) 중 60% 수소화나트륨 (36 g, 0.905 mol)의 현탁액에 0℃에서 1-(4-플루오로페닐)에탄-1-온 (25.0 g, 0.184 mol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물에 0℃에서 EtOAc (63.7 g, 0.724 mol)를 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 3시간 동안 교반한 다음, 6 N HCl (20 mL)에 부었다. 유기 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류 혼합물을 EtOAc (20 mL x 3)로 추출하고, 6 N HCl 용액 (15 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 1-(4-플루오로페닐)부탄-1,3-디온 (20 g, 60%)을 갈색 오일로서 수득하였다.

LC-MS m/z: 180.0 [M+H]⁺,

순도 (214 nm): >90%, t_R = 1.88분.

아세트산 (10 0 mL) 중 에틸 3-아미노-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (6.0 g, 38.7 mmol) 및 1-(4-플루오로페닐)부탄-1,3-디온 (7.62 g, 42.6 mmol)의 용액을 반응이 완료될 때까지 (LC-MS) 110℃에서 밤새 가열하였다. 아세트산을 공기를 불어넣어 제거하고, 플라스크를 75℃로 가열하였다. 잔류물을 MeOH (20 mL x 2)로 연화처리하고, 여과하여 에틸 7-(4-플루오로페닐)-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (2.88 g, 29%)를 황색 고체로서 수득하였다.

LC-MS m/z: 299.1 [M+H]⁺.

LC-MS 순도 (214 nm): > 96%; t_R = 1.82분.

여과물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼에 의해 PE/EA (1:0에서 3:1까지)로 용리시키면서 정제하여 에틸 5-(4-플루오로페닐)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (360 mg, 4%)를 황색 고체 (360 mg, 4%)로서 수득하였다.

LC-MS m/z: 299.1 [M+H]⁺.

LC-MS 순도 (214 nm): > 66%; t_R = 1.89분.

일반적 절차 B에 따라, 에틸 5-(4-플루오로페닐)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (150 mg, 0.5 mmol)로부터 5-(4-플루오로페닐)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (140 mg, 99%)을 수득하였다.

LC-MS m/z: 271.0 [M+H]⁺.

LC-MS 순도 (214 nm): > 76%, t_R = 1.59분.

일반적 절차 A에 따라, 5-(4-플루오로페닐)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (43 mg, 0.16 mmol) 및 (S)-1-시클로프로필에탄-1-아민으로부터 표제 화합물 (38 mg, 71%)을 황색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, MeOD-d₄) δ 8.54 (s, 1H), 8.33-8.30 (m, 2H), 8.14 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.48 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 3.63-3.59 (m, 1H), 2.84 (s, 3H), 1.30 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.12-1.08 (m, 1H), 0.54-0.49 (m, 2H), 0.39-0.32 (m, 2H).

LC-MS m/z: 339.1 [M+H]⁺.

HPLC: 순도 (214 nm): >99%; t_R = 8.66분.

(S)-N-(1-시클로프로필에틸)-7-(4-플루오로페닐)-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 B에 따라, 에틸 7-(4-플루오로페닐)-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (750 mg, 2.5 mmol)로부터 7-(4-플루오로페닐)-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (600 mg, 88%)을 수득하였다.

LC-MS m/z: 271.0 [M+H]⁺.

LC-MS 순도 (214 nm): > 99%, t_R = 1.57분.

일반적 절차 A에 따라, 7-(4-플루오로페닐)-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (54 mg, 0.2 mmol) 및 S)-1-시클로프로필에탄-1-아민으로부터 표제 화합물 (19.8 mg, 29%)을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 8.64 (s, 1H), 8.16 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 8.5 Hz, 5.0 Hz, 2H), 7.27 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 6.89 (s, 1H), 3.81-3.76 (m, 1H), 2.73 (s, 3H), 1.37 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.02-1.00 (m, 1H), 0.55-0.45 (m, 3H), 0.34-0.31 (m, 1H).

LC-MS m/z: 339.0 [M+H]⁺.

HPLC: 순도 (254 nm): >99%; t_R = 10.63분.

N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-5,7-디메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 A에 따라, 5,7-디메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (40 mg, 0.21 mmol) 및 1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에탄-1-아민으로부터 표제 화합물 (30.7 mg, 47%)을 황색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): δ 8.57 (s, 1H), 8.44 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 4.48-4.43 (m, 1H), 2.76 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 1.27-1.23 (m, 1H), 0.69-0.64 (m, 1H), 0.62-0.57 (m, 1H), 0.55-0.52 (m, 1H), 0.41-0.37 (m, 1H).

LC-MS m/z: 313.1 [M+H]⁺.

HPLC: 순도 (214 nm): >99%; t_R = 8.14분.

N-([1,1'-비(시클로프로판)]-1-일)-5,7-디메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 A에 따라, 5,7-디메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (37 mg, 0.19 mmol) 및 [1,1'-비(시클로프로판)]-1-아민으로부터 표제 화합물 (21.2 mg, 41%)을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.26 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.24-1.19 (m, 1H), 0.52-0.50 (m, 2H), 0.43-0.41 (m, 2H), 0.17-0.14 (m, 2H), 0.01-0.00 (m, 2H).

LC-MS m/z: 270.1 [M+H]⁺.

HPLC: 순도 (214 nm): >99%; t_R = 7.45분.

5,7-디메틸-N-(2-(스피로[3.3]헵탄-2-일)프로판-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 A에 따라, 5,7-디메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (50 mg, 0.26 mmol) 및 2-(스피로[3.3]헵탄-2-일)프로판-2-아민으로부터 표제 화합물 (18.4 mg, 22%)을 연황색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, MeOD-d₄) δ 8.46 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 2.80 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 2.61-2.57 (m, 1H), 2.14 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.08-1.86 (m, 8H), 1.43 (s, 6H).

LC-MS m/z: 327.2 [M+H]⁺.

HPLC: 순도 (214 nm): >95%; t_R = 11.86분.

7-클로로-N-(2-시클로프로필프로판-2-일)-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 C에 따라, 7-클로로-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (100 mg, 0.47 mmol) 및 2-시클로프로필프로판-2-아민으로부터 표제 화합물 (40 mg, 29%)을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.52 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 2.63 (s, 3H), 1.34 (s, 7H), 0.45-0.44 (m, 4H).

LC-MS m/z: 292.7 [M+H]⁺.

HPLC 순도 (214 nm): >99%; t_R = 8.25분.

5-클로로-N-(2-시클로프로필프로판-2-일)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 C에 따라, 5-클로로-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (100 mg, 0.47 mmol) 및 2-시클로프로필프로판-2-아민으로부터 표제 화합물 (60 mg, 43%)을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.55 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.38(s, 1H), 2.76 (s, 3H), 1.34-1.31 (m, 7H), 0.44-0.42 (m, 4H).

LC-MS m/z: 292.7 [M+H]⁺.

HPLC 순도 (214 nm): >99%; t_R = 8.65분.

N-((R)-1-((1S,4S)-4-메톡시시클로헥실)에틸)-5,7-디메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 및 N-((R)-1-((1R,4R)-4-메톡시시클로헥실)에틸)-5,7-디메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 A에 따라, 5,7-디메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (50 mg, 0.26 mmol), HATU (100 mg, 0.26 mmol), 및 1-(4-메톡시시클로헥실)에탄-1-아민으로부터 N-((R)-1-((1S,4S)-4-메톡시시클로헥실)에틸)-5,7-디메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (7.2 mg) 및 N-((R)-1-((1R,4R)-4-메톡시시클로헥실)에틸)-5,7-디메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (8.4 mg)를 수득하였다.

N-((R)-1-((1S,4S)-4-메톡시시클로헥실)에틸)-5,7-디메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드:

¹H NMR (500 MHz, MeOD-d₄) δ 8.46 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 3.37 (s, 3H), 3.22-3.17 (m, 1H), 2.80 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 2.20-2.18 (m, 2H), 2.00-1.98 (m, 3H), 1.48 (s, 6H), 1.31-1.21 (m, 4H).

LC-MS m/z: 345.2 [M+H]⁺.

HPLC: 순도 (214 nm): 99.52%; t_R = 8.08분.

N-((R)-1-((1R,4R)-4-메톡시시클로헥실)에틸)-5,7-디메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드:

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.46 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 3.51-3.50 (m, 1H), .3.35 (s, 3H), 2.80 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 2.10-2.07 (m, 2H), 1.99-1.96 (m, 1H), 1.87-1.66 (m, 2H), 1.54-1.48 (m, 6H), 1.48 (s, 6H), 0.87 (d, J = 7.0 Hz, 1H).

LC-MS m/z: 345.2 [M+H]⁺.

HPLC: 순도 (214 nm): 95.63%; t_R = 8.46분.

N-(2-시클로프로필프로판-2-일)-7-메틸-5-(피리딘-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 및 N-(2-시클로프로필프로판-2-일)-5-메틸-7-(피리딘-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

THF (60 mL) 중 메틸 피콜리네이트 (4.0 g, 29.20 mmol)의 용액에 0℃에서 아세톤 (10 mL)을 첨가하였다. 5분 후, MeONa/MeOH (28%, 20 mL)을 적가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 농축에 의해 제거하고, 잔류물을 10% HCl을 사용하여 pH 5~6으로 산성화시켰다. 수용액을 EtOAc (100 mL x 3)로 추출하였다. 유기 상을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (PE/EA= 10:1)에 의해 정제하여 (Z)-4-히드록시-4-(피리딘-2-일)부트-3-엔-2-온 (3.0 g, 84%)을 수득하였다.

AcOH (20 mL) 중 (Z)-4-히드록시-4-(피리딘-2-일)부트-3-엔-2-온 (1.43 g, 9.20 mmol)의 혼합물에 에틸 3-아미노-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (1.5 g, 9.20 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 110℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르 및 EtOAc (10:1, 30 mL)의 혼합 용매로 연화처리하고, 여과에 의해 수집하여 에틸 5-메틸-7-(피리딘-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 및 에틸 7-메틸-5-(피리딘-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (2.5 g, 87%)의 혼합물을 백색 고체로서 수득하였다.

LC-MS m/z: 283.1 [M+H]⁺.

t_R = 1.74분 및 1.86분.

일반적 절차 B에 따라, 에틸 5-메틸-7-(피리딘-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 및 에틸 7-메틸-5-(피리딘-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트의 혼합물 (집합적으로 1.0 g, 3.54 mmol)로부터 5-메틸-7-(피리딘-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 및 7-메틸-5-(피리딘-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산의 혼합물 (800 mg, 89%)을 백색 고체로서 수득하였다.

LC-MS m/z: 255.1 [M+H]⁺.

t_R = 1.15분 및 1.20분.

일반적 절차 A에 따라, 5-메틸-7-(피리딘-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 및 7-메틸-5-(피리딘-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (100 mg, 0.4 mmol) 및 2-시클로프로필프로판-2-아민의 혼합물로부터 N-(2-시클로프로필프로판-2-일)-7-메틸-5-(피리딘-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (8.1 mg, 25.6%) 및 N-(2-시클로프로필프로판-2-일)-5-메틸-7-(피리딘-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (26.1 mg, 25.6%)를 연백색 고체로서 수득하였다.

N-(2-시클로프로필프로판-2-일)-7-메틸-5-(피리딘-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드:

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.81 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.48 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.10 (dd, J = 8.0 Hz, 1.5 Hz, 1H), 7.62 (ddd, J = 8.0 Hz, 5.0 Hz, 1.0 Hz, 1H), 2.89 (s, 3H), 1.47-1.44 (m, 1H), 1.40 (s, 6H), 0.52-0.50 (m, 4H).

LC-MS m/z: 336.1 [M+H]⁺.

HPLC: 순도 (254 nm): 96.71%; t_R = 10.58분.

N-(2-시클로프로필프로판-2-일)-5-메틸-7-(피리딘-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드:

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.93 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.87 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.12 (td, J = 8.0 Hz, 1.5 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.68 (ddd, J = 8.0 Hz, 5.0 Hz, 1.0 Hz, 1H), 2.74 (s, 3H), 1.38 (s, 6H), 1.36-1.34 (m, 1H), 0.48 (d, J = 7.5 Hz, 4H).

LC-MS m/z: 336.1 [M+H]⁺.

HPLC: 순도 (254 nm): 98.73%; t_R = 10.77분.

N-(2-시클로프로필프로판-2-일)-7-메틸-5-(피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 D에 따라, 에틸 5-클로로-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (500 mg, 2.1 mmol) 및 피리딘-3-일보론산으로부터 에틸 7-메틸-5-(피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (425 mg, 71%)를 황색 고체로서 수득하였다.

LC-MS m/z: 283.1 [M+H]⁺.

순도 (214 nm): > 90%; t_R = 1.51분.

일반적 절차 B에 따라, 에틸 7-메틸-5-(피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (425 mg, 1.5 mmol)로부터 7-메틸-5-(피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (362 mg, 95%)을 수득하였다.

LC-MS m/z: 255.0 [M+H]⁺,

순도 (254 nm): > 95%; t_R = 1.24분.

일반적 절차 A에 따라, 7-메틸-5-(피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (36 mg, 0.14 mmol) 및 2-시클로프로필프로판-2-아민으로부터 표제 화합물 (15 mg, 32%)을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.43 (s, 1H), 8.75 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 8.56 (d, J = 9.6 Hz, 1 H), 8.54 (s, 1 H), 8.13 (s, 1 H), 7.94 (s, 1 H), 7.64 (dd, J = 8.0 Hz, 4.0 Hz, 1 H), 2.84 (s, 3H), 1.39-1.36 (m, 1H), 1.36 (s, 6H), 0.48-0.46 (m, 4H).

LC-MS m/z: 336.2 [M+H]⁺.

HPLC 순도 (214 nm): > 99%; t_R = 7.37분.

N-(2-시클로프로필프로판-2-일)-7-메틸-5-(피리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 D에 따라, 에틸 5-클로로-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (200 mg, 0.84 mmol) 및 피리딘-4-일보론산으로부터 에틸 7-메틸-5-(피리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (170 mg, 72%)를 백색 고체로서 수득하였다.

LC-MS m/z: 283.1 [M+H]⁺.

일반적 절차 B에 따라, 에틸 7-메틸-5-(피리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (170 mg, 0.6 mmol)로부터 7-메틸-5-(피리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (140 mg, 92%)을 백색 고체로서 수득하였다.

LC-MS m/z: 255.1 [M+H]⁺.

일반적 절차 A에 따라, 7-메틸-5-(피리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (40 mg, 0.16 mmol) 및 2-시클로프로필프로판-2-아민으로부터 표제 화합물 (17 mg, 31%)을 황색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): δ 8.85 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 8.60 (s, 1H), 8.17 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 8.11 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 2.88 (s, 3H), 1.45-1.40 (m, 1H), 1.39 (s, 6H), 0.50-0.49 (m, 4H).

LC-MS m/z: 336.1 [M+H]⁺.

HPLC 순도 (214 nm): > 99%; t_R = 7.23분.

N-(2-시클로프로필프로판-2-일)-7-메틸-5-(피페리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 G에 따라, 에틸 5-클로로-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (118 mg, 0.49 mmol) 및 피페리딘으로부터 에틸 7-메틸-5-(피페리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (120 mg, 85%)를 황색 고체로서 수득하였다.

LC-MS m/z: 289.1 [M+H]⁺.

일반적 절차 B에 따라, 에틸 7-메틸-5-(피페리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (120 mg, 0.4 mmol)로부터 7-메틸-5-(피페리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (98 mg, 92%)을 백색 고체로서 수득하였다.

LC-MS m/z: 261.2 [M+H]⁺.

일반적 절차 A에 따라, 7-메틸-5-(피페리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (35 mg, 0.13 mmol) 및 2-시클로프로필프로판-2-아민으로부터 표제 화합물 (12 mg, 27%)을 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): δ 8.10 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 3.72 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.59 (s, 3H), 1.70-1.66 (m, 2H), 1.60-1.58 (m, 4H), 1.30 (s, 6H), 1.29-1.27 (m, 1H), 0.39-0.36 (m, 4H).

LC-MS m/z: 342.3 [M+H]⁺.

HPLC 순도 (214 nm): > 99%; t_R = 8.73분.

(S)-N-(1-시클로프로필에틸)-7-메틸-5-(피리딘-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 및 (S)-N-(1-시클로프로필에틸)-5-메틸-7-(피리딘-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 A에 따라, 5-메틸-7-(피리딘-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 및 7-메틸-5-(피리딘-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (100 mg, 0.39 mmol) 및 (S)-1-시클로프로필에탄-1-아민의 혼합물로부터 (S)-N-(1-시클로프로필에틸)-7-메틸-5-(피리딘-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (21.6 mg, 17%) 및 (S)-N-(1-시클로프로필에틸)-5-메틸-7-(피리딘-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (57.5 mg, 46%)를 백색 고체로서 수득하였다.

(S)-N-(1-시클로프로필에틸)-7-메틸-5-(피리딘-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드:

¹H NMR (400 MHz, MeOD-d₄) δ 8.77 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.51 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.05 (td, J = 8.0 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.57 (ddd, J = 7.6 Hz, 4.8 Hz, 0.8 Hz, 1H), 3.72-3.65 (m, 1H), 2.93 (s, 3H), 1.41 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.21-1.12 (m, 1H), 0.68-0.55 (m, 2H), 0.52-0.46 (m, 1H), 0.43-0.37 (m, 1H).

LC-MS m/z: 322.1 [M+H]⁺.

HPLC: 순도 (214 nm): 95.44%; t_R = 7.95분.

(S)-N-(1-시클로프로필에틸)-5-메틸-7-(피리딘-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드:

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.92 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.87 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.15 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 8.0 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.68 (ddd, J = 7.6 Hz, 4.8 Hz, 0.8 Hz, 1H), 3.67-3.59 (m, 1H), 2.76 (s, 3H), 1.27 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.08-1.01 (m, 1H), 0.53-0.42 (m, 2H), 0.39-0.34 (m, 1H), 0.31-0.25 (m, 1H).

LC-MS m/z: 322.2 [M+H]⁺.

HPLC: 순도 (254 nm): 98.89%; t_R = 8.09분.

(S)-N-(1-시클로프로필에틸)-7-메틸-5-(피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 A에 따라, 7-메틸-5-(피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (36 mg, 0.14 mmol) 및 (S)-1-시클로프로필에탄아민으로부터 표제 화합물 (18 mg, 40%)을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.43 (s, 1H), 8.76 (d, J = 4.0 Hz, 1 H), 8.59-8.58 (m, 2 H), 8.11 (d, J = 6.7 Hz, 1 H), 7.96 (s, 1 H), 7.66 (dd, J = 8.0 Hz, 4.8 Hz, 1 H), 3.60 (m, J = 6.8 Hz, 1 H), 2.85 (s, 3H), 1.28 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.11-1.07 (m, 1H), 0.52-0.29 (m, 4H).

LC-MS m/z: 322.2 [M+H]⁺.

HPLC 순도 (214 nm): > 99%; t_R = 6.78분.

(S)-N-(1-시클로프로필에틸)-7-메틸-5-(피리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 A에 따라, 7-메틸-5-(피리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (40 mg, 0.16 mmol) 및 (S)-1-시클로프로필에탄아민으로부터 표제 화합물 (6.7 mg, 13%)을 황색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): δ 8.86 (dd, J = 4.5 Hz, 1.5 Hz, 2H), 8.64 (s, 1H), 8.19 (dd, J = 4.5 Hz, 1.5 Hz, 2H), 8.12 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 3.64-3.59 (m, 1H), 2.88 (s, 3H), 1.30 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.15-1.12 (m, 1H), 0.54-0.48 (m, 2H), 0.40-0.33 (m, 2H).

LC-MS m/z: 322.1 [M+H]⁺.

HPLC 순도 (214 nm): > 99%; t_R = 6.67분.

(S)-N-(1-시클로프로필에틸)-5-메틸-7-(피페리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 A에 따라, 5,7-디메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (50 mg, 0.19 mmol) 및 (S)-1-시클로프로필에탄아민으로부터 표제 화합물 (13 mg, 21%)을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, MeOD-d₄) δ 8.38 (s, 1H), 6.40 (s, 1H), 3.83-3.82 (m, 4H), 3.72-3.68 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 1.82-1.78 (m, 6H), 1.36 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.05-1.03 (m, 1H), 0.58-0.52 (m, 2H), 0.44-0.42 (m, 1H) ,0.32-0.30 (m, 1H).

LC-MS m/z: 328.3 [M+H]⁺.

HPLC: 순도 (254 nm): >99%; t_R = 10.18분.

(S)-N-(1-시클로프로필에틸)-7-메틸-5-(피페리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 A에 따라, 7-메틸-5-(피페리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (35 mg, 0.13 mmol) 및 (S)-1-시클로프로필에탄아민으로부터 표제 화합물 (17 mg, 39%)을 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): δ 8.13 (s, 1H), 7.96 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 3.73 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 3.57-5.36 (m, 1H), 2.60 (s, 3H), 1.70-1.67 (m, 2H), 1.61-1.58 (m, 4H), 1.19 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.95-0.94 (m, 1H), 0.46-0.39 (m, 2H) 0.30-0.23 (m, 2H).

LC-MS m/z: 328.3 [M+H]⁺.

HPLC 순도 (214 nm): > 99%; t_R = 8.18분.

(S)-2-클로로-N-(1-시클로프로필에틸)-5-(4-플루오로페닐)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

HOAc (5 mL) 중 에틸 5-아미노-3-클로로-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (200 mg, 1.05 mmol)의 교반 용액에 110℃에서 1-(4-플루오로페닐)부탄-1,3-디온 (380 mg, 2.11 mmol)을 첨가하였다. 용액을 이 온도에서 대략 4시간 교반하고, 냉각시키고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 MeOH (2 mL) 중에 용해시키고, 역상 크로마토그래피 (MeCN/1% TFA)에 의해 정제하여 에틸 2-클로로-5-(4-플루오로페닐)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (80 mg, 22%) 및 에틸 2-클로로-7-(4-플루오로페닐)-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (200 mg, 57%)를 백색 고체로서 수득하였다.

7-Me 생성물:

LC-MS: m/z: 333.0 [M+H]⁺; 순도 (214 nm): >92%; t_R = 1.99분.

5-Me 생성물:

LC-MS: m/z: 333.0 [M+H]⁺; 순도 (214 nm): >99%; t_R = 1.91분.

일반적 절차 B에 따라, 에틸 2-클로로-7-(4-플루오로페닐)-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (80 mg, 0.24 mmol)로부터 2-클로로-7-(4-플루오로페닐)-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (60 mg, 82%)을 백색 고체로서 수득하였다.

LC-MS: m/z: 305.0 [M+H]⁺; 순도 (214 nm): > 92%; t_R = 1.69분.

일반적 절차 A에 따라, 2-클로로-7-(4-플루오로페닐)-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (30 mg, 0.1 mmol) 및 (S)-1-시클로프로필에탄아민으로부터 표제 화합물 (15.6 mg, 43%)을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.34-8.30 (m, 3H), 7.97 (s, 1H), 7.49 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 3.61-3.33 (m, 1H), 2.80 (s, 3H), 1.28 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.12-1.07 (m, 1H), 0.54-0.47 (m, 2H), 0.39-0.31 (m, 2H).

LC-MS m/z: 372.1 [M+H]⁺.

HPLC: 순도 (214 nm): >99%; t_R = 9.21분.

(S)-2-클로로-N-(1-시클로프로필에틸)-7-(4-플루오로페닐)-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 B에 따라, 에틸 2-클로로-7-(4-플루오로페닐)-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (75 mg, 0.23 mmol)로부터 2-클로로-7-(4-플루오로페닐)-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (47 mg, 69%)을 백색 고체로서 수득하였다.

LC-MS: m/z: 305.0 [M+H]⁺; 순도 (214 nm): > 92%; t_R = 1.67분.

일반적 절차 A에 따라, 2-클로로-7-(4-플루오로페닐)-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (37 mg, 0.12 mmol) 및 (S)-1-시클로프로필에탄아민으로부터 표제 화합물 (26 mg, 59%)을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.31 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.15-8.12 (m, 2H), 7.52-7.49 (m, 2H), 7.48 (s, 1H), 3.66-3.59 (m, 1H), 2.70 (s, 3H), 1.26 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.05-1.07 (m, 1H), 0.50-0.44 (m, 2H), 0.38-0.25 (m, 2H).

LC-MS m/z: 372.1 [M+H]⁺.

HPLC: 순도 (214 nm): >99%; t_R = 9.19분.

(S)-2-클로로-N-(1-시클로프로필에틸)-5,7-디메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

AcOH (1 ml) 중 에틸 5-아미노-3-클로로-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (80 mg, 0.84 mmol) 및 펜탄-2,4-디온 (84 mg, 0.84 mmol)의 용액을 반응이 완료될 때까지 (LC-MS) 2시간 동안 100℃에서 교반하였다. 아세트산을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (PE/EA: 2/1)에 의해 정제하여 에틸 2-클로로-5,7-디메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (100 mg, 94%)를 백색 고체로서 수득하였다.

LC-MS m/z: 253.9 [M+H]⁺.

LC-MS: 순도 (214 nm): 95%; t_R = 1.66분.

일반적 절차 B에 따라, 에틸 2-클로로-5,7-디메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (100 mg, 0.4 mmol)로부터 2-클로로-5,7-디메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (70 mg, 78.7%)을 백색 고체로서 수득하였다.

LC-MS m/z: 226.1 [M+H]⁺.

LCMS: 순도 (214 nm): 93.51%; t_R = 0.65분.

일반적 절차 A에 따라, 2-클로로-5,7-디메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (30 mg, 0.13 mmol) 및 (S)-1-시클로프로필에탄아민으로부터 표제 화합물 (22.6 mg, 57.9%)을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 8.24 (d, J =7.0 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 3.78-3.74 (m, 1H), 2.76 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 1.34 (d, J =6.5 Hz, 3H), 1.00-0.97 (m, 1H), 0.54-0.44 (m, 3H), 0.32-0.29 (m, 1H).

LC-MS m/z: 293.1 [M+H]⁺.

LCMS: 순도 (214 nm): >99%; t_R = 1.88분.

N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-7-메틸-5-(피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 A에 따라, 7-메틸-5-(피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (40 mg, 0.16 mmol) 및 1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에탄아민으로부터 표제 화합물 (14 mg, 23%)을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, MeOD-d₄) δ 9.42 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.77 (dd, J = 5.0 Hz, 1.5 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.65 (tt, J = 8.5 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.70 (ddd, J = 8.0 Hz, 5.0 Hz, 0.5 Hz, 1H), 4.48-4.41 (m, 1H), 2.98 (s, 3H), 1.37-1.30 (m, 1H), 0.82-0.77 (m, 1H), 0.70-0.65 (m, 1H), 0.63-0.58 (m, 1H), 0.54-0.49 (m, 1H).

LC-MS m/z: 376.2 [M+H]⁺.

HPLC: 순도 (254 nm): > 99%; t_R = 9.23분

N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-7-메틸-5-(피리딘-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 A에 따라, 7-메틸-5-(피리딘-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (50 mg, 0.20 mmol) 및 1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에탄아민으로부터 표제 화합물 (36 mg, 48%)을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, MeOD-d₄) δ 8.80 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.48 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.06 (td, J = 7.5 Hz, 1.5 Hz, 1H), 7.59 (ddd, J = 7.5 Hz, 5.0 Hz, 1.0 Hz, 1H), 4.49-4.42 (m, 1H), 2.97 (s, 3H), 1.41-1.34 (m, 1H), 0.83-0.78 (m, 1H), 0.71-0.66 (m, 1H), 0.64-0.59 (m, 1H), 0.57-0.52 (m, 1H).

LC-MS m/z: 376.1 [M+H]⁺.

HPLC: 순도 (254 nm): > 99%; t_R = 10.51분.

(R)-N-(1-(4-클로로페닐)에틸)-7-메틸-5-(피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 A에 따라, 7-메틸-5-(피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (25 mg, 0.18 mmol) 및 (R)-1-(4-클로로페닐)에탄아민으로부터 표제 화합물 (8.7 mg, 22%)을 황색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, MeOD-d₄): δ 9.37 (dd, J = 2.5 Hz, 1.0 Hz, 1H), 8.75 (dd, J = 10.0 Hz, 2.0 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.51 (ddd, J = 8.0 Hz, 2.5 Hz, 1.5 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.65 (ddd, J = 8.0 Hz, 5.0 Hz, 1.0 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.28 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 2.95 (d, J = 0.5 Hz, 3H), 1.69 (d, J = 7.0 Hz, 3H).

LC-MS m/z: 392.0 [M+H]⁺.

HPLC 순도 (214 nm): 99%; t_R = 7.80분.

N-((1R,4R)-4-tert-부톡시시클로헥실)-7-메틸-5-(피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 A에 따라, 7-메틸-5-(피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (40 mg, 0.15 mmol) 및 (1R,4R)-4-tert-부톡시시클로헥산아민으로부터 표제 화합물 (20 mg, 33%)을 황색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 9.38 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.82 (dd, J = 4.5 Hz, 2.0 Hz, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.34 (tt, J = 7.5 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 7.5 Hz, 4.5 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 4.04-3.98 (m, 1H), 3.50-3.46 (m, 1H), 2.96 (s, 3H), 2.24-2.21 (d, 2H), 1.92-1.90 (m, 2H), 1.56-1.53 (m, 2H), 1.44-1.40 (m, 2H), 1.24 (s, 9H).

LC-MS m/z: 408.3 [M+H]⁺.

HPLC: 순도 (254 nm): > 99%; t_R = 7.44분.

N-((1R,4R)-4-이소부톡시시클로헥실)-7-메틸-5-(피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 A에 따라, 7-메틸-5-(피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (40 mg, 0.15 mmol) 및 (1R,4R)-4-이소부톡시시클로헥산아민으로부터 표제 화합물 (16 mg, 26%)을 황색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz,CDCl₃) δ 9.36 (t, J = 1.0 Hz, 1H), 8.82 (dd, J = 4.5 Hz, 1.0 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.35 (tt, J = 7.5 Hz, 2.0 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.55 (ddd, J = 8.0 Hz, 5.0 Hz, 0.5 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 4.12-4.06 (m, 1H), 3.38-3.28 (m, 1H), 3.25 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.96 (d, J = 0.5 Hz, 3H), 2.26-2.23 (d, 2H), 2.12-2.08 (m, 2H), 1.54-1.50 (m, 2H), 1.44-1.40 (m, 2H), 0.94 (d, J = 6.5 Hz, 6H).

LC-MS m/z: 408.3 [M+H]⁺.

HPLC: 순도 (254 nm): >99%; t_R = 8.07분.

7-메틸-N-((1R,4R)-4-프로폭시시클로헥실)-5-(피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 A에 따라, 7-메틸-5-(피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (25 mg, 0.18 mmol) 및 (1R,4R)-4-프로폭시시클로헥산아민으로부터 표제 화합물 (9 mg, 22%)을 황색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, MeOD-d₄): δ 9.42 (dd, J = 2.5 Hz, 1.0 Hz, 1H), 8.77 (dd, J = 5.0 Hz, 1.5 Hz, 1H), 8.65 (ddd, J = 7.5 Hz, 2.0 Hz, 1.5 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.80 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 7.70 (ddd, J = 7.5 Hz, 5.0 Hz, 1.0 Hz, 1H), 4.01-3.97 (m,1H), 3.51 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.45-3.41 (m, 1H), 2.95 (d, J = 0.5 Hz, 3H), 2.22-2.13 (m,⁴H), 1.65-1.59 (m, 2H), 1.57-1.47 (m, 4H), 0.97 (t, J = 7.5 Hz, 3H).

LC-MS m/z: 394.2 [M+H]⁺.

HPLC 순도 (214 nm): 99%; t_R = 7.35분

7-메틸-5-(피리딘-3-일)-N-(1,1,1-트리플루오로-3-메틸부탄-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 A에 따라, 7-메틸-5-(피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (40 mg, 0.16 mmol) 및 1,1,1-트리플루오로-3-메틸부탄-2-아민으로부터 표제 화합물 (8 mg, 13%)을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, MeOD-d₄) δ 9.40 (dd, J = 2.5 Hz, 0.5 Hz, 1H), 8.76 (dd, J = 5.0 Hz, 2.0 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.63 (ddd, J = 8.0 Hz, 2.5 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.68 (ddd, J = 8.0 Hz, 5.0 Hz, 1.0 Hz, 1H), 4.92-4.85 (m, 1H), 2.98 (d, J = 0.5 Hz, 3H), 2.424-2.37 (m, 1H), 1.17 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.09 (d, J = 6.5 Hz, 3H).

LC-MS m/z: 377.9 [M+H]⁺.

HPLC: 순도 (254 nm): > 99%; t_R = 7.79분.

7-메틸-5-(피리딘-3-일)-N-(1,1,1-트리플루오로부탄-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 A에 따라, 7-메틸-5-(피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (50 mg, 0.20 mmol) 및 1,1,1-트리플루오로부탄-2-아민으로부터 표제 화합물 (20 mg, 28%)을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, MeOD-d₄) δ 9.40 (dd, J = 2.0 Hz, 1H), 8.76 (dd, J = 5.0 Hz, 1.5 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.64 (ddd, J = 8.0 Hz, 2.0 Hz, 1.5 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.69 (ddd, J = 8.0 Hz, 5.0 Hz, 0.5 Hz, 1H), 4.87-4.80 (m, 1H), 2.98 (s, 3H), 2.12-2.04 (m, 1H), 1.86-1.76 (m, 1H), 1.12 (t, J = 7.5 Hz, 3H).

LC-MS m/z: 364.1 [M+H]⁺.

HPLC: 순도 (254 nm): > 99%; t_R = 9.11분.

7-메틸-5-(피리딘-3-일)-N-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 A에 따라, 7-메틸-5-(피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (40 mg, 0.16 mmol) 및 1,1,1-트리플루오로프로판-2-아민으로부터 표제 화합물 (14 mg, 26%)을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, MeOD-d₄) δ 9.41 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.77 (dd, J = 5.0 Hz, 1.5 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.65 (tt, J = 8.5 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.70 (dd, J = 8.0 Hz, 5.0 Hz, 1H), 5.03-4.97 (m, 1H), 2.97 (s, 3H), 1.55 (d, J = 7.5 Hz, 3H).

LC-MS m/z: 350.1 [M+H]⁺.

HPLC: 순도 (254 nm): > 99%; t_R = 8.73분.

N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-5-(시클로프로필아미노)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

시클로프로판아민 5 mL 중 에틸 5-클로로-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (98 mg, 0.41 mmol)의 용액을 50℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 냉각시키고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 정제용-TLC (PE/EA = 1/1)에 의해 정제하여 에틸 5-(시클로프로필아미노)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (90 mg, 84%)를 황색 고체로서 수득하였다.

LC-MS m/z: 261.1 [M+H]⁺.

일반적 절차 B에 따라, 에틸 5-(시클로프로필아미노)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (90 mg, 0.35 mmol)로부터 5-(시클로프로필아미노)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (40 mg, 49%)을 백색 고체로서 수득하였다.

LC-MS m/z: 233.0 [M+H]⁺.

일반적 절차 A에 따라, 5-(시클로프로필아미노)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (30 mg, 0.13 mmol) 및 1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에탄아민으로부터 표제 화합물 (27 mg, 45%)을 황색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): δ 8.66 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.41-4.36 (m, 1H), 2.72-2.66 (m, 1H), 2.56 (s, 3H), 1.19-1.11 (m, 1H), 0.78 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 0.67-0.61 (m, 1H), 0.58-0.46 (m, 4H), 0.39-0.32 (m, 1H).

LC-MS m/z: 354.1 [M+H]⁺.

HPLC 순도 (214 nm): 92%; t_R = 7.07분.

5-클로로-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 A에 따라, 5-클로로-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (50 mg, 0.23 mmol) 및 1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에탄아민으로부터 표제 화합물 (15.7 mg, 20%)을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.71 (s, 1H), 8.07 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 4.42-4.32 (m, 1H), 2.78 (s, 3H), 1.26-1.20 (m, 1H), 0.69-0.65 (m, 1H), 0.60-0.54 (m, 2H), 0.38-0.33 (m, 1H).

LC-MS m/z: 333.1 [M+H]⁺.

HPLC: 순도 (214 nm): > 99%; t_R = 8.41분.

(S)-N-(1-시클로프로필에틸)-5-(4-플루오로페닐)-7-(메톡시메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

PhPOCl₂ 15 mL 중 에틸 5-히드록시-7-(메톡시메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (1.2 g, 4.8 mmol)의 혼합물을 N₂ 하에 80℃에서 4시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 빙수 250 mL에 부었다. 생성된 혼합물을 EA (200 mL x 3)를 사용하여 추출하고, pH 8로 염기성화시켰다. 유기 상을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 정제용-TLC 플레이트에 의해 정제하여 에틸 5-클로로-7-(메톡시메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (40 mg, 3%)를 수득하였다.

LC-MS m/z: 270.3 [M+H]⁺.

일반적 절차 D에 따라, 에틸 7-클로로-5-(메톡시메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (150 mg, 0.56 mmol) 및 4-플루오로페닐 보론산으로부터 에틸 5-(4-플루오로페닐)-7-(메톡시메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (168 mg, 75%)를 황색 고체로서 수득하였다.

LC-MS m/z: 330.1 [M+H]⁺.

t_R = 1.56분.

30℃에서 일반적 절차 B에 따라, 에틸 5-(4-플루오로페닐)-7-(메톡시메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (80 mg, 0.24 mmol)로부터 5-(4-플루오로페닐)-7-(메톡시메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 나트륨 염 (72 mg, 99%)을 오렌지색 고체로서 수득하였다.

LC-MS m/z: 302.0 [M+H]⁺.

t_R = 1.76분.

일반적 절차 A에 따라, 7-(4-플루오로페닐)-5-(메톡시메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (35 mg, 0.12 mmol) 및 (S)-1-시클로프로필에탄아민으로부터 표제 화합물 (16.4 mg, 34%)을 연황색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.58 (s, 1H), 8.36 (dd, J = 9.0 Hz, 5.5 Hz, 2H), 8.14 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.49 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 5.04 (s, 2H), 3.62-3.59 (m, 1H), 3.56 (s, 3H), 1.29 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.11-1.10 (m, 1H), 0.54-0.48 (m, 2H), 0.38-0.32 (m, 2H).

LC-MS m/z: 369.1 [M+H]⁺.

HPLC: 순도 (254 nm): 96%; t_R = 9.74분.

(S)-N-(1-시클로프로필에틸)-7-(4-플루오로페닐)-5-(메톡시메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

EtOH (20 mL) 중 메틸 4-메톡시-3-옥소부타노에이트 (15.0 g, 100 mmol)의 용액에 N₂ 분위기 하에 실온에서 진한 H₂SO₄ (1 방울, 촉매)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃로 가열한 다음, CH(OEt)₃ (15.2 g, 100 mmol)을 적가하고, 80℃에서 1시간 동안 교반하고, 진공 하에 농축시켜 메틸 3-에톡시-4-메톡시부트-2-에노에이트 (21 g, 조 물질)를 황색 오일로서 수득하였다.

LC-MS m/z: 175.1 [M+H]⁺.

LCMS: t_R = 1.72분.

DMF (15 mL) 중 메틸 3-에톡시-4-메톡시부트-2-에노에이트 (3.5 g, 18.60 mmol)의 용액에 에틸 5-아미노-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (3.0g, 19.40mmol) 및 Cs₂CO₃ (7.3g, 22.30mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 110℃에서 4시간 동안 교반하고, 여과하였다. 여과물을 정제용 HPLC (10 mM NH₄HCO₃, CH₃CN: H₂O = 5% - 95%)에 의해 정제하여 에틸 7-히드록시-5-(메톡시메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (3.3 g, 68%) 및 에틸 5-히드록시-7-(메톡시메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (0.83 g, 17%)를 황색 고체로서 수득하였다.

에틸 7-히드록시-5-(메톡시메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트:

LC-MS m/z: 252.1 [M+H]⁺.

LCMS: t_R = 1.45분.

에틸 5-히드록시-7-(메톡시메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트:

LC-MS m/z: 252.1 [M+H]⁺.

LCMS: t_R = 1.37분.

페닐포스폰산 디클로라이드 (2.5 mL) 중 에틸 7-히드록시-5-(메톡시메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (200 mg, 0.80mmol)의 혼합물을 110℃에서 3시간 동안 교반하고, 얼음에 붓고, EA (50 mL x 3)로 추출하였다. 유기 상을 NaHCO₃ 수용액 (100 mL)으로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 에틸 7-클로로-5-(메톡시메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (200 mg, 94%)를 갈색 고체로서 수득하였다.

LC-MS m/z: 270.1 [M+H]⁺.

LCMS: t_R = 1.75분.

일반적 절차 D에 따라, 에틸 7-클로로-5-(메톡시메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (200 mg, 0.74 mmol) 및 4-플루오로페닐 보론산으로부터 에틸 7-(4-플루오로페닐)-5-(메톡시메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (80 mg, 33%)를 황색 고체로서 수득하였다.

LC-MS m/z: 330.1 [M+H]⁺.

t_R = 1.58분.

일반적 절차 B에 따라, 에틸 7-(4-플루오로페닐)-5-(메톡시메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (80 mg, 0.24 mmol)로부터 7-(4-플루오로페닐)-5-(메톡시메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 나트륨 염 (72 mg, 98%)을 황색 고체로서 수득하였다.

LC-MS m/z: 302.1 [M+H]⁺.

LCMS: t_R = 1.64분.

일반적 절차 A에 따라, 7-(4-플루오로페닐)-5-(메톡시메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (24 mg, 0.08 mmol) 및 (S)-1-시클로프로필에탄아민으로부터 표제 화합물(10.3 mg, 35%)을 황색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, MeOD-d₄) δ 8.57 (s, 1H), 8.38 (dd, J = 8.5 Hz, 5.5 Hz, 2H), 8.13 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.48 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 5.04 (s, 2H), 3.62-3.59 (m, 1H), 3.56 (s, 3H), 1.29 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.11-1.10 (m, 1H), 0.54-0.48 (m, 2H), 0.38-0.32 (m, 2H).

LC-MS m/z: 369.1 [M+H]⁺.

HPLC: 순도 (254 nm): 99%; t_R = 9.61분.

N-(2-시클로프로필프로판-2-일)-5-(4-플루오로페닐)-7-(메톡시메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 A에 따라, 5-(4-플루오로페닐)-7-(메톡시메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (36 mg, 0.12 mmol) 및 2-시클로프로필프로판-2-아민으로부터 표제 화합물 (9 mg, 20%)을 황색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, MeOD-d₄): δ 8.52 (s, 1H), 8.46 (brs, 1H), 8.30 (dd, J = 9.0 Hz, 5.5 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.33 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 5.05 (s, 2H), 3.67 (s, 3H) 1.48 (s, 6H), 1.48-1.42 (m, 1H), 0.60-0.56 (m, 4H).

LC-MS m/z: 383.2 [M+H]⁺.

HPLC 순도 (214 nm): > 99%; t_R = 10.29분.

N-(2-시클로프로필프로판-2-일)-7-(4-플루오로페닐)-5-(메톡시메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 A에 따라, 7-(4-플루오로페닐)-5-(메톡시메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (24 mg, 0.08 mmol) 및 2-시클로프로필프로판-2-아민으로부터 표제 화합물 (12.7 mg, 42%)을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, MeOD-d₄) δ 8.52 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.30 (dd, J = 8.5 Hz, 5.5 Hz, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.35 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 5.06 (s, 2H), 3.68 (s, 3H), 1.48 (s, 6H), 1.46-1.41 (m, 1H), 0.59-0.56 (m, 4H).

LC-MS m/z: 383.1 [M+H]⁺.

HPLC: 순도 (254 nm): 97%; t_R = 10.13분.

(S)-N-(1-시클로프로필에틸)-5-에틸-7-(피리딘-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

DMF (200 mL) 중 메틸 3-에톡시펜트-2-에노에이트 (10.0 g, 63.3 mmol) 및 에틸 5-아미노-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (9.8 g, 63.3 mmol)의 교반 용액에 Cs₂CO₃ (61.7 g, 189.9 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 24시간 동안 교반하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 MeOH (400 mL)로 처리하였다. 고체를 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용-TLC (PE: EA = 1:1)에 의해 정제하여 에틸 5-에틸-7-히드록시피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (0.8 g, 5.7%) 및 에틸 7-에틸-5-히드록시피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (1.2 g, 8.1%)를 백색 고체로서 수득하였다.

에틸 5-에틸-7-히드록시피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트:

LC-MS m/z: 236.1 [M+H]⁺.

LCMS: t_R = 0.93분.

에틸 7-에틸-5-히드록시피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트:

LC-MS m/z: 236.1 [M+H]⁺.

LCMS: t_R = 1.11분.

페닐포스폰산 디클로라이드 (4 mL) 중 에틸 5-에틸-7-히드록시피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (0.8 g, 3.4 mmol)의 혼합물을 100℃에서 24시간 동안 교반하고, 냉각시키고, H₂O (100 mL)로 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc (100 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 정제용-TLC (PE:EA = 1:1)에 의해 정제하여 에틸 7-클로로-5-에틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (450 mg, 52%)를 백색 고체로서 수득하였다

LC-MS m/z: 254.0 [M+H]⁺.

LCMS: t_R = 1.50분.

일반적 절차 F에 따라, 에틸 7-클로로-5-에틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (450 mg, 1.8 mmol) 및 2-(트리부틸스탄닐)피리딘으로부터 에틸 5-에틸-7-(피리딘-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (250 mg, 47%)를 황색 고체로서 수득하였다.

LC-MS m/z: 297.1 [M+H]⁺.

LCMS: t_R = 1.26분.

일반적 절차 B에 따라, 에틸 5-에틸-7-(피리딘-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (250 mg, 0.84 mmol)로부터 조 5-에틸-7-(피리딘-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 나트륨 염 (400 mg)을 수득하였다.

LC-MS m/z: 269.1 [M+H]⁺.

LCMS: t_R = 1.44분.

일반적 절차 A에 따라, 5-에틸-7-(피리딘-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 나트륨 염 (200 mg, 0.70 mmol) 및 (S)-1-시클로프로필에탄아민으로부터 표제 화합물 (2 단계에 걸쳐 15 mg, 6%)을 황색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, MeOD-d₄): δ 8.76 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.04 (td, J = 8.0 Hz, 1.2 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.56 (ddd, J = 7.6 Hz, 4.8 Hz, 0.8 Hz, 1H), 3.74-3.67 (m, 1H), 3.21 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.56 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.42 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.20-1.10 (m, 1H), 0.67-0.54 (m, 2H), 0.52-0.45 (m, 1H), 0.42-0.35 (m, 1H).

LC-MS m/z: 336.2 [M+H]⁺.

HPLC 순도 (214 nm): > 99%; t_R = 7.46분.

(S)-N-(1-시클로프로필에틸)-7-에틸-5-(피리딘-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

페닐포스폰산 디클로라이드 (4 mL) 중 에틸 7-에틸-5-히드록시피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (1.2 g, 5.1 mmol)의 혼합물을 100℃에서 24시간 동안 교반하고, 냉각시키고, H₂O (100 mL)로 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc (100 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 정제용-TLC (PE: EA = 1:1)에 의해 정제하여 에틸 5-클로로-7-에틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (400 mg, 31%)를 백색 고체로서 수득하였다.

LC-MS m/z: 254.0 [M+H]⁺.

LCMS: t_R = 1.51분.

일반적 절차 F에 따라, 에틸 5-클로로-7-에틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (400 mg, 1.6 mmol) 및 2-(트리부틸스탄닐)피리딘을 에틸 7-에틸-5-(피리딘-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (200 mg, 43%)를 백색 고체로서 수득하였다.

LC-MS m/z: 297.1 [M+H]⁺.

LCMS: t_R = 1.26분.

일반적 절차 B에 따라, 에틸 7-에틸-5-(피리딘-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (200 mg, 0.67 mmol)로부터 7-에틸-5-(피리딘-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (350 mg, 염 함유)을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.

LC-MS m/z: 269.1 [M+H]⁺.

LCMS: t_R = 1.18분.

일반적 절차 A에 따라, 7-에틸-5-(피리딘-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 나트륨 염 (150 mg, 0.60 mmol) 및 (S)-1-시클로프로필에탄아민으로부터 표제 화합물 (2 단계에 걸쳐 13 mg, 7%)을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, MeOD-d₄): δ 8.79 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.54 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.07 (td, J = 8.0 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.58 (ddd, J = 7.6 Hz, 4.8 Hz, 0.8 Hz, 1H), 3.74-3.67 (m, 1H), 3.36 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.55 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.42 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.20-1.13 (m, 1H), 0.67-0.54 (m, 2H), 0.52-0.45 (m, 1H), 0.42-0.35 (m, 1H).

LC-MS m/z: 336.2 [M+H]⁺.

HPLC 순도 (214 nm): > 99%; t_R = 7.46분.

7-메틸-5-(피리딘-2-일)-N-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 A에 따라, 7-메틸-5-(피리딘-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (35 mg, 0.14 mmol) 및 1,1,1-트리플루오로프로판-2-아민으로부터 표제 화합물 (17 mg, 35%)을 황색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): δ 8.82 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.44 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.14 (td, J = 8.0 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 7.0 Hz, 5.0 Hz, 1H), 5.01-4.96 (m, 1H), 2.91 (s, 3H), 1.48 (d, J = 6.5 Hz, 3H).

LC-MS m/z: 350.1 [M+H]⁺.

HPLC 순도 (214 nm): > 99%; t_R = 8.05분.

5-에틸-7-(피리딘-2-일)-N-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 A에 따라, 5-에틸-7-(피리딘-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 나트륨 염 (200 mg, 0.70 mmol) 및 1,1,1-트리플루오로프로판-2-아민 히드로클로라이드로부터 표제 화합물 (2 단계에 걸쳐 12 mg, 5%)을 황색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, MeOD-d₄): δ 8.77 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.04 (td, J = 8.0 Hz, 1.6 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.57 (ddd, J = 7.6 Hz, 4.8 Hz, 0.8 Hz, 1H), 5.05-4.98 (m, 1H), 3.22 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.58 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.54 (d, J = 6.8 Hz, 3H).

LC-MS m/z: 364.2 [M+H]⁺.

HPLC 순도 (214 nm): > 99%; t_R = 7.59분.

7-에틸-5-(피리딘-2-일)-N-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 A에 따라, 7-에틸-5-(피리딘-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 나트륨 염 (150 mg, 0.60 mmol) 및 1,1,1-트리플루오로프로판-2-아민 히드로클로라이드로부터 표제 화합물 (2 단계에 걸쳐 5 mg, 3%)을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, MeOD-d₄): δ 8.80 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.48 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.07 (td, J = 8.0 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.59 (ddd, J = 7.6 Hz, 4.8 Hz, 0.8 Hz, 1H), 5.02-4.95 (m, 1H), 3.37 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.56 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.54 (d, J = 7.6 Hz, 3H).

LC-MS m/z: 364.2 [M+H]⁺.

HPLC 순도 (214 nm): > 99%; t_R = 8.65분.

5-(3-메톡시페닐)-7-메틸-N-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 D에 따라, 에틸 5-클로로-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (100 mg, 0.42 mmol) 및 3-메톡시페닐보론산으로부터 에틸 5-(3-메톡시페닐)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (98 mg, 75%)를 황색 고체로서 수득하였다.

LC-MS m/z: 312.1 [M+H]⁺.

일반적 절차 B에 따라, 에틸 5-(3-메톡시페닐)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (90 mg, 0.29 mmol)로부터 5-(3-메톡시페닐)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (71 mg, 87%)을 백색 고체로서 수득하였다.

LC-MS m/z: 284.1 [M+H]⁺.

일반적 절차 A에 따라, 5-(3-메톡시페닐)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (30 mg, 0.10 mmol) 및 1,1,1-트리플루오로프로판-2-아민으로부터 표제 화합물 (18 mg, 47%)을 황색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): δ 8.66 (s, 1H), 8.49 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.54 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.0 Hz, 2.0Hz, 1H), 5.01-4.96 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.86 (s, 3H), 1.45 (d, J = 6.5 Hz, 3H).

LC-MS m/z: 379.1 [M+H]⁺.

HPLC 순도 (214 nm): > 99%; t_R = 8.58분.

(S)-N-(1-시클로프로필에틸)-5-(3-플루오로페닐)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 D에 따라, 에틸 5-클로로-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (100 mg, 0.42 mmol) 및 3-플루오로페닐보론산으로부터 에틸 5-(3-플루오로페닐)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (90 mg, 72%)를 갈색 고체로서 수득하였다.

LC-MS m/z: 300.1 [M+H]⁺.

순도 (214 nm): > 90%; t_R = 2.00분.

일반적 절차 B에 따라, 에틸 5-(3-플루오로페닐)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (90 mg, 0.3 mmol)로부터 5-(3-플루오로페닐)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (70 mg, 98%)을 갈색 고체로서 수득하였다.

LC-MS m/z: 272.0 [M+H]⁺.

LC-MS 순도 (214 nm): > 99%; t_R = 1.66분.

일반적 절차 A에 따라, 5-(3-플루오로페닐)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (30 mg, 0.11 mmol) 및 (S)-1-시클로프로필에탄아민으로부터 표제 화합물 (21 mg, 56%)을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.59 (s, 1H), 8.14 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 8.09 (dt, J = 10.0 Hz, 2.5 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.69 (ddd, J = 14.0 Hz, 8.0 Hz, 2.0 Hz, 1 H), 7.47 (td, J = 8.0 Hz, 2.5 Hz, 1H), 3.65-3.61(m, 1H), 2.86 (s, 3H), 1.28 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.14-1.07 (m, 1H), 0.56-0.45 (m, 2H), 0.42-0.31 (m, 2H).

LC-MS m/z: 339.2 [M+H]⁺.

HPLC: 순도 (214 nm): >99%; t_R = 8.56분.

(S)-N-(1-시클로프로필에틸)-5-(3-메톡시페닐)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 A에 따라, 5-(3-메톡시페닐)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (30 mg, 0.10 mmol) 및 (S)-1-시클로프로필에탄아민으로부터 표제 화합물 (10 mg, 29%)을 황색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): δ 8.55 (s, 1H), 8.15 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.82 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.52 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 8.0 Hz, 2.0 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.67-3.63 (m, 1H), 2.84 (s, 3H), 1.30 (d, J = 5.0 Hz, 3H), 1.08-1.05 (m, 1H), 0.53-0.47 (m, 2H), 0.41-0.38 (m, 1H), 0.34-0.30 (m, 1H).

LC-MS m/z: 351.2 [M+H]⁺.

HPLC 순도 (214 nm): > 99%; t_R = 8.46분.

(S)-N-(1-시클로프로필에틸)-7-메틸-5-모르폴리노피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 G에 따라, 에틸 5-클로로-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (100 mg, 0.41 mmol) 및 모르폴린으로부터 에틸 7-메틸-5-모르폴리노피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (105 mg, 88%)를 백색 고체로서 수득하였다.

LC-MS m/z: 291.1 [M+H]⁺.

일반적 절차 B에 따라, 에틸 7-메틸-5-모르폴리노피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (105 mg, 0.36 mmol)로부터 7-메틸-5-모르폴리노피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (90 mg, 96%)을 백색 고체로서 수득하였다.

LC-MS m/z: 263.0 [M+H]⁺.

일반적 절차 A에 따라, 7-메틸-5-모르폴리노피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (35 mg, 0.13 mmol) 및 (S)-1-시클로프로필에탄아민으로부터 표제 화합물 (31 mg, 70%)을 황색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 8.17 (s, 1H), 7.88 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 3.74 (t, J = 4.0 Hz, 4H), 3.70 (t, J = 4.0 Hz, 4H), 3.54-3.48 (m, 1H), 2.62 (s, 3H), 1.20 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.00-0.95 (m, 1H), 0.46-0.38 (m, 2H), 0.30-0.23 (m, 2H).

LC-MS m/z: 330.2 [M+H]⁺.

HPLC 순도 (214 nm): > 99%; t_R = 6.68분.

N-(2-시클로프로필프로판-2-일)-7-메틸-5-모르폴리노피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 A에 따라, 7-메틸-5-모르폴리노피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (35 mg, 0.13 mmol) 및 2-시클로프로필프로판-2-아민으로부터 표제 화합물 (16 mg, 35%)을 황색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 8.14 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 3.71 (d, J = 5.2 Hz, 8H), 2.61 (s, 3H), 1.30 (s, 6H), 1.30-1.28 (m, 1H), 0.39-0.35 (m, 4H).

LC-MS m/z: 344.1 [M+H]⁺.

HPLC 순도 (214 nm): > 99%; t_R = 7.20분.

(S)-N-(1-시클로프로필에틸)-5-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 G에 따라, 에틸 5-클로로-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (100 mg, 0.42 mmol), 4,4-디플루오로피페리딘 히드로클로라이드 (79 mg, 0.50 mmol) 및 Et₃N으로부터 에틸 5-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (100 mg, 70%)를 황색 고체로서 수득하였다.

LC-MS m/z: 325.2 [M+H]⁺.

HPLC: 순도 (254 nm): > 80%; t_R = 1.41분.

일반적 절차 B에 따라, 에틸 5-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (100 mg, 0.31 mmol)로부터 5-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (70 mg, 70%)을 황색 고체로서 수득하였다.

LC-MS m/z: 297.1 [M+H]⁺.

순도 (254 nm): > 80%; t_R = 0.86분.

일반적 절차 A에 따라, 5-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (60 mg, 0.20 mmol) 및 (S)-1-시클로프로필에탄아민으로부터 표제 화합물 (30 mg, 40%)을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.18 (s, 1H), 7.86 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 3.87(brs, 4H), 3.54-3.49 (m, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.15-2.06 (m, 4H), 1.20 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.01-0.96 (m, 1H), 0.48-0.39 (m, 2H), 0.31-0.23 (m, 2H).

LC-MS m/z: 364.2 [M+H]⁺.

HPLC: 순도 (214 nm): > 99%; t_R = 7.72분.

(S)-N-(1-시클로프로필에틸)-5-(3,3-디플루오로피페리딘-1-일)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 G에 따라, 에틸 5-클로로-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (100 mg, 0.42 mmol) 및 3,3-디플루오로피페리딘 히드로클로라이드로부터 에틸 5-(3,3-디플루오로피페리딘-1-일)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (100 mg, 70%)를 황색 고체로서 수득하였다.

LC-MS m/z: 325.2 [M+H]⁺.

순도 (254 nm): > 80%; t_R = 1.39분.

일반적 절차 B에 따라, 에틸 5-(3,3-디플루오로피페리딘-1-일)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (90 mg, 0.28 mmol)로부터 5-(3,3-디플루오로피페리딘-1-일)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (70 mg, 85%)을 황색 고체로서 수득하였다.

LC-MS m/z: 297.1 [M+H]⁺.

순도 (254 nm): > 80%; t_R = 0.86분.

일반적 절차 A에 따라, 5-(3,3-디플루오로피페리딘-1-일)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (60 mg, 0.20 mmol) 및 (S)-1-시클로프로필에탄아민으로부터 표제 화합물 (20 mg, 25%)을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.18 (s, 1H), 7.86 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 4.18-4.10 (m, 2H), 3.80 (brs, 1H), 2.62 (s, 3H), 3.58-3.52 (m, 1H), 2.62 (s,1H), 2.20-2.12 (m, 2H), 1.79 (brs, 2H), 1.20 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.99-0.94 (m, 1H), 0.49-0.39 (m, 2H), 0.33-0.24 (m, 2H).

LC-MS m/z: 364.1 [M+H]⁺,

HPLC: 순도 (214 nm): > 99%; t_R = 7.50분.

5-(3-클로로-2-피리디닐)-N-(2-시클로프로필프로판-2-일)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 D에 따라, 에틸 5-클로로-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (300 mg, 1.25 mmol) 및 6-클로로피리딘-2-일보론산으로부터 에틸 5-(6-클로로피리딘-2-일)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (240 mg, 60%)를 황색 고체로서 수득하였다.

LC-MS m/z: 317.2 [M+H]⁺.

톨루엔 (10 mL) 중 에틸 5-(6-클로로피리딘-2-일)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (240 mg, 0.76 mmol) 및 (Bu₃Sn)₂O (2.3 g, 3.80 mmol)의 혼합물을 110℃에서 3일 동안 교반하고, 냉각시키고, 포화 NaHCO₃ 용액 (20 mL)에 부었다. 수성 상을 EA (5 mL x 3)로 세척하고, 6N HCl에 의해 pH 6로 산성화시키고, EA (50 mL x 3)로 추출하였다. 유기 상을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 5-(6-클로로피리딘-2-일)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (46 mg, 23%)을 황색 고체로서 수득하였다.

LC-MS m/z: 289.1 [M+H]⁺.

일반적 절차 A에 따라, 5-(6-클로로피리딘-2-일)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (50 mg, 0.14 mmol) 및 2-시클로프로필프로판-2-아민으로부터 표제 화합물 (15.8 mg, 25%)을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, MeOD-d₄): δ 8.58 (s, 1H), 8.44 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.37 (brs, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.01 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 2.93 (s, 3H), 1.50 (s, 6H), 1.50-1.47 (m, 1H), 0.62-0.59 (m, 4H).

LC-MS m/z: 370.1 [M+H]⁺.

HPLC 순도 (214 nm): 99%; t_R = 11.43분.

5-(6-클로로피리딘-2-일)-7-메틸-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 A에 따라, 5-(6-클로로피리딘-2-일)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (50 mg, 0.14 mmol) 및 2-메틸부트-3-인-2-아민으로부터 표제 화합물 (18 mg, 30%)을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, MeOD-d₄): δ 8.72 (brs, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.51 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.05 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 2.97 (s, 1H), 2.96 (s, 3H), 1.88 (s, 6H).

LC-MS m/z: 354.1 [M+H]⁺.

LC-MS 순도 (214 nm): > 99%; t_R = 10.66분.

5-(3-클로로페닐)-7-메틸-N-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 D에 따라, 에틸 5-클로로-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (300 mg, 1.25 mmol) 및 3-클로로페닐보론산으로부터 에틸 5-(3-클로로페닐)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (390 mg, 98%)를 백색 고체로서 수득하였다.

LC-MS m/z: 315.0 [M+H]⁺.

순도 (214 nm): > 72%; t_R = 2.00분.

일반적 절차 B에 따라, 에틸 5-(3-클로로페닐)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (390 mg, 1.24 mmol)로부터 5-(3-클로로페닐)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (250 mg, 70%)을 백색 고체로서 수득하였다.

LC-MS m/z: 287.0 [M+H]⁺.

LC-MS 순도 (214 nm): > 80%; t_R = 1.68분.

일반적 절차 A에 따라, 5-(3-클로로페닐)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (60 mg, 0.21 mmol) 및 1,1,1-트리플루오로프로판-2-아민으로부터 표제 화합물 (41.8 mg, 52%)을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.68 (s, 1H), 8.49 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.31(t, J = 2.0 Hz, 1H), 8.21 (dt, J = 7.5 Hz, 1.5 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.70-7.65 (m, 2H), 4.97 (m, J = 8.0 Hz, 1H), 2.87 (s, 3H), 1.45 (d, J = 6.5 Hz, 3H).

LC-MS m/z: 382.0 [M+H]⁺.

HPLC: 순도 (214 nm): > 99%; t_R = 9.07분.

(S)-5-(3-클로로페닐)-N-(1-시클로프로필에틸)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 A에 따라, 5-(3-클로로페닐)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (60 mg, 0.21 mmol) 및 (S)-1-시클로프로필에탄아민으로부터 표제 화합물 (38.2 mg, 51%)을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.58 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.23 (dd, J = 8.5 Hz, 2.0 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.68-7.65 (m, 2H), 3.63 (m, J = 7.5 Hz, 1H), 2.85 (s, 3H), 1.28 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.13-1.08 (m, 1H), 0.55-0.50 (m, 2H), 0.40-0.33 (m, 2H).

LC-MS m/z: 354.1 [M+H]⁺.

HPLC: 순도 (214 nm): > 99%; t_R = 9.10분.

N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-5-(3,3-디플루오로피페리딘-1-일)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 A에 따라, 5-(3,3-디플루오로피페리딘-1-일)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (30 mg, 0.10 mmol) 및 1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에탄아민으로부터 표제 화합물 (17 mg, 30%)을 황색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, MeOD-d₄): δ 8.30 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.39 (p, J = 7.5 Hz, 1H), 4.20-4.18 (m, 1H), 4.09-4.05 (m, 1H), 3.92-3.88 (m, 1H), 3.85-3.81 (m, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.24-2.17 (m, 2H), 1.93-1.88 (m, 2H), 1.24-1.20 (m, 1H), 0.77-0.73 (m, 1H), 0.65-0.63 (m, 1H), 0.55-0.47 (m, 2H).

LC-MS m/z: 418.1 [M+H]⁺.

HPLC 순도 (214 nm): 99%; t_R = 8.10분

N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-5-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 G에 따라, 에틸 5-클로로-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (100 mg, 0.42 mmol) 및 3,3-디플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 (72 mg, 0.50 mmol)로부터 에틸 5-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (72 mg, 55%)를 황색 고체로서 수득하였다.

LC-MS m/z: 311.2 [M+H]⁺, t_R = 1.35분.

일반적 절차 B에 따라, 에틸 5-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (50 mg, 0.16 mmol)로부터 5-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (32 mg, 71%)을 백색 고체로서 수득하였다.

LC-MS m/z: 283.0 [M+H]⁺.

t_R = 0.82분.

일반적 절차 A에 따라, 5-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (32 mg, 0.11 mmol) 및 1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에탄아민으로부터 표제 화합물 (4.7 mg, 10%)을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, MeOD-d₄) δ 8.30 (s, 1H), 6.52 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 4.42-4.38 (m, 1H), 4.02 (t, J = 12.5 Hz, 2H), 3.89 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.72 (s, 3H), 2.67-2.62 (m, 2H), 1.28-1.20 (m, 1H), 0.78-0.74 (m, 1H), 0.68-0.60 (m, 1H), 0.58-0.42 (m, 2H).

LC-MS m/z: 404.1 [M+H]⁺.

HPLC: 순도 (254 nm): > 99%; t_R = 8.13분.

N-(2-시클로프로필프로판-2-일)-7-메틸-5-(트리플루오로메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

AcOH (15 mL) 중 에틸 5-아미노-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (1.0 g, 6.493 mmol)의 혼합물에 110℃에서 1,1,1-트리플루오로펜탄-2,4-디온 (1.0 g, 6.493 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 EA (100 mL) 중에 용해시켰다. 유기 용액을 10% NaHCO₃ 용액 (50 mL)으로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 에틸 7-메틸-5-(트리플루오로메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (1.8 g, 100%)를 황색 고체로서 수득하였다.

LC-MS m/z: 274.0 [M+H]⁺.

t_R = 1.71분.

톨루엔 (10 mL) 중 에틸 7-메틸-5-(트리플루오로메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (100 mg, 0.366 mmol)의 혼합물에 (Bu₃Sn)₂O (440 mg, 0.732 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 120℃에서 2일 동안 교반하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 10% NaHCO₃ 용액 (20 mL)과 EA (30 mL x 2) 사이에 분배하였다. 수성 상을 10% HCl 용액을 사용하여 pH 5~6으로 산성화시키고, EA (30 mL x 2)로 추출하였다. 유기 상을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 7-메틸-5-(트리플루오로메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (75 mg, 83%)을 황색 고체로서 수득하였다.

LC-MS m/z: 246.1 [M+H]⁺.

t_R = 1.53분.

일반적 절차 A에 따라, 7-메틸-5-(트리플루오로메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (75 mg, 0.31 mmol) 및 2-시클로프로필프로판-2-아민으로부터 표제 화합물 (35 mg, 35%)을 황색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, MeOD-d₄) δ 8.56 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 2.98 (s, 3H), 1.45 (s, 6H), 1.40-1.37 (m, 1H), 0.56-0.54 (m, 4H).

LC-MS m/z: 327.1 [M+H]⁺.

HPLC: 순도 (214 nm): > 99%; t_R = 8.58분.

5-(3-메톡시페닐)-7-메틸-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 A에 따라, 5-(3-메톡시페닐)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (40 mg, 0.14 mmol) 및 2-메틸부트-3-인-2-아민으로부터 표제 화합물 (36 mg, 74%)을 황색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): δ 8.56 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.87 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.54 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 8.5 Hz, 2.5 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.31 (s, 1H), 2.86 (s, 3H), 1.75 (s, 6H).

LC-MS m/z: 349.2 [M+H]⁺.

LC-MS HPLC 순도 (214 nm): > 99%; t_R = 8.32분.

(S)-5-(3-시아노페닐)-N-(1-시클로프로필에틸)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 C에 따라, 5-클로로-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (80 mg, 0.38 mmol) 및 (S)-1-시클로프로필에탄아민히드로클로라이드로부터 (S)-5-클로로-N-(1-시클로프로필에틸)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (30 mg, 28%)를 황색 고체로서 수득하였다.

LC-MS m/z: 279.1 [M+H]⁺.

LC-MS 순도 (214 nm): 99%.

일반적 절차 D에 따라, (S)-5-클로로-N-(1-시클로프로필에틸)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (50 mg, 0.18 mmol) 및 3-시아노페닐보론산으로부터 표제 화합물 (33.4 mg, 54%)을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 8.72 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.33 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.70 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 3.80-3.76 (m, 1H), 2.95 (s, 3H), 1.38 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.08-1.04 (m, 1H), 0.63-0.57 (m, 2H), 0.50-0.48 (m, 1H), 0.41-0.37 (m, 1H).

LC-MS m/z: 346.1 [M+H]⁺.

HPLC 순도 (214 nm): > 99%; t_R = 7.90분.

5-(3-시아노페닐)-N-(2-시클로프로필프로판-2-일)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 C에 따라, 5-클로로-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (80 mg, 0.38 mmol) 및 2-시클로프로필프로판-2-아민으로부터 5-클로로-N-(2-시클로프로필프로판-2-일)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (20 mg, 18%)를 황색 고체로서 수득하였다.

LC-MS m/z: 293.1 [M+H]⁺.

LC-MS 순도 (214 nm): 91%.

일반적 절차 D에 따라, 5-클로로-N-(2-시클로프로필프로판-2-일)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (40 mg, 0.14 mmol) 및 3-시아노페닐보론산으로부터 표제 화합물 (26.6 mg, 53%)을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 8.71 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.34 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.68 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 2.94 (s, 3H), 1.58 (s, 6H), 1.43-1.39 (m, 1H), 0.60-0.57 (m, 2H), 0.55-0.53 (m, 2H).

LC-MS m/z: 360.1 [M+H]⁺.

LC-MS HPLC 순도 (214 nm): > 99%; t_R = 8.42분.

5-(3-시아노페닐)-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 C에 따라, 5-클로로-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (90 mg, 0.43 mmol) 및 1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에탄아민 히드로클로라이드로부터 5-클로로-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (30 mg, 21%)를 황색 고체로서 수득하였다.

LC-MS m/z: 333.0 [M+H]⁺.

LC-MS 순도 (214 nm): 89%.

일반적 절차 D에 따라, 5-클로로-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (30 mg, 0.09 mmol) 및 3-시아노페닐보론산 (10.6 mg, 29%)을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 8.73 (s, 1H), 8.46 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.33 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.72 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 4.53-4.48 (m, 1H), 2.96 (s, 3H), 1.25-1.20 (m, 1H), 0.77-0.72 (m, 1H), 0.64-0.52 (m, 3H).

LC-MS m/z: 400.1 [M+H]⁺.

HPLC 순도 (214 nm): > 99%; t_R = 8.39분.

5-(3-카르바모일페닐)-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 D에 따라, 에틸 5-클로로-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (80 mg, 0.3 mmol) 및 3-시아노페닐보론산으로부터 에틸 5-(3-시아노페닐)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (82 mg, 89%)를 백색 고체로서 수득하였다.

LC-MS m/z: 307.1 [M+H]⁺.

일반적 절차 B에 따라, 에틸 5-(3-시아노페닐)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (82 mg, 0.27 mmol)로부터 5-(3-카르바모일페닐)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (51 mg, 64%)을 황색 고체로서 수득하였다.

LC-MS m/z: 279.0 [M+H]⁺.

일반적 절차 A에 따라, 5-(3-카르바모일페닐)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (25 mg, 0.08 mmol) 및 1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에탄아민 히드로클로라이드로부터 표제 화합물 (10.6 mg, 32%)을 황색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 8.71 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.57 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.68 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 4.56-4.50 (m, 1H), 3.49 (s, 2H), 2.94 (s, 3H), 1.26-1.22 (m, 1H), 0.75-0.71 (m, 1H), 0.61-0.53 (m, 3H).

LC-MS m/z: 418.1 [M+H]⁺.

HPLC 순도 (214nm): > 99%; t_R = 6.97분.

N-(2-시클로프로필프로판-2-일)-5-(3-플루오로페닐)-7-(메톡시메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 D에 따라, 에틸 5-클로로-7-(메톡시메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (40 mg, 0.15 mmol) 및 3-플루오로페닐 보론산으로부터 에틸 5-(3-플루오로페닐)-7-(메톡시메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (33 mg, 67%)를 황색 고체로서 수득하였다.

LC-MS m/z: 330.1 [M+H]⁺.

t_R = 2.07분.

일반적 절차 B에 따라, 에틸 5-(3-플루오로페닐)-7-(메톡시메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (33 mg, 0.10 mmol)로부터 5-(3-플루오로페닐)-7-(메톡시메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 나트륨 염 (30 mg, 92%)을 황색 고체로서 수득하였다.

LC-MS m/z: 302.2 [M+H]⁺.

t_R = 1.76분.

일반적 절차 A에 따라, 5-(3-플루오로페닐)-7-(메톡시메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (30 mg, 0.10 mmol) 및 2-시클로프로필프로판-2-아민으로부터 표제 화합물 (1 mg, 4%)을 연황색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): δ 8.57 (s, 1H), 8.14 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.13-8.10 (m, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.69-7.65 (m, 1H), 7.47 (td, J = 7.5 Hz, 2.0 Hz, 1H), 5.05 (s, 2H), 3.56 (s, 3H), 1.41 (s, 6H), 1.42-1.40 (m, 1H), 0.52-0.48 (m, 4H).

LC-MS m/z: 383.1 [M+H]⁺.

LC-MS 순도 (214 nm): > 99%; t_R = 10.35분.

N-(2-시클로프로필프로판-2-일)-7-(3-플루오로페닐)-5-(메톡시메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 D에 따라, 에틸 7-클로로-5-(메톡시메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (50 mg, 0.19 mmol) 및 3-플루오로페닐 보론산으로부터 에틸 7-(3-플루오로페닐)-5-(메톡시메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (44 mg, 72%)를 황색 고체로서 수득하였다.

LC-MS m/z: 330.1 [M+H]⁺.

t_R = 1.96분.

일반적 절차 B에 따라, 에틸 7-(3-플루오로페닐)-5-(메톡시메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (44 mg, 0.13 mmol)로부터 7-(3-플루오로페닐)-5-(메톡시메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 나트륨 염 (40 mg, 95%)을 황색 고체로서 수득하였다.

LC-MS m/z: 302.0 [M+H]⁺.

LCMS: t_R = 1.76분.

일반적 절차 A에 따라, 7-(3-플루오로페닐)-5-(메톡시메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (40 mg, 0.13 mmol) 및 2-시클로프로필프로판-2-아민으로부터 표제 화합물 (10 mg, 20%)을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, MeOD-d₄) δ 8.52 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 10.5 Hz, 2.5 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.59 (ddd, J = 15.0 Hz, 7.0 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.33 (td, J = 8.5 Hz, 2.5 Hz, 1H), 5.04 (s, 2H), 3.67 (s, 3H), 1.49 (s, 6H), 1.45-1.37 (m, 1H), 0.63-0.55 (m, 4H).

LC-MS m/z: 383.2 [M+H]⁺.

HPLC: 순도 (254 nm): > 99%; t_R = 10.34분.

5-(3-플루오로페닐)-7-메틸-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 A에 따라, 5-(3-플루오로페닐)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (40 mg, 0.15 mmol) 및 2-메틸부트-3-인-2-아민으로부터 표제 화합물 (24.5 mg, 50%)을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.58 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.15 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.09 (td, J = 12.0 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.71-7.66 (m, 1H), 7.46 (td, J = 8.5 Hz, 2.0 Hz, 1H), 3.35 (s, 1H), 2.86 (s, 3H), 1.75 (s, 6H).

LC-MS m/z: 336.1 [M+H]⁺.

HPLC: 순도 (214 nm): > 99%; t_R = 8.42분.

5-(3-에톡시페닐)-7-메틸-N-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 D에 따라, 에틸 5-클로로-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (150 mg, 1.25 mmol) 및 2-(3-에톡시페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란으로부터 에틸 5-(3-에톡시페닐)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (100 mg, 50%)를 백색 고체로서 수득하였다.

LC-MS m/z: 326.2 [M+1]⁺.

LC-MS 순도 (214 nm): > 96%; t_R = 1.59분.

일반적 절차 B에 따라, 에틸 5-(3-에톡시페닐)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (100 mg, 0.31 mmol)로부터 5-(3-에톡시페닐)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (60 mg, 50%)을 황색 고체로서 수득하였다.

LC-MS m/z: 298.1 [M+1]⁺.

LC-MS 순도 (214 nm): > 98%; t_R = 0.97분.

일반적 절차 A에 따라, 5-(3-에톡시페닐)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (50 mg, 0.17 mmol) 및 1,1,1-트리플루오로프로판-2-아민 히드로클로라이드로부터 표제 화합물 (30 mg, 45%)을 황색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, MeOD-d₄): δ 8.60 (s, 1H), 7.75 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.47 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 8.5 Hz, 2.5 Hz, 1H), 5.00 (p, J = 7.5 Hz, 1H), 4.17 (qd, J = 13.5 Hz, 1.5 Hz, 2H), 2.91 (s, 3H), 1.53 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.46 (t, J = 7.0 Hz, 3H).

LC-MS m/z: 393.1 [M+H]⁺.

HPLC 순도 (214 nm): > 99%; t_R = 9.09분.

5-(3-시클로프로폭시페닐)-7-메틸-N-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 D에 따라, 에틸 5-클로로-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (200 mg, 0.84 mmol) 및 2-(3-시클로프로폭시페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란으로부터 에틸 5-(3-시클로프로폭시페닐)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (150 mg, 53%)를 황색 고체로서 수득하였다.

LC-MS m/z: 338.1 [M+H]⁺.

t_R = 1.99분.

일반적 절차 B에 따라, 에틸 5-(3-시클로프로폭시페닐)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (150 mg, 0.44 mmol)로부터 5-(3-시클로프로폭시페닐)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (100 mg, 72.9%)을 황갈색빛 황색 고체로서 수득하였다.

LC-MS m/z: 310.1 [M+H]⁺.

LCMS: t_R = 1.83분

일반적 절차 A에 따라, 5-(3-시클로프로폭시페닐)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (40 mg, 0.13 mmol) 및 1,1,1-트리플루오로프로판-2-아민 히드로클로라이드로부터 표제 화합물 (26 mg, 50%)을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, MeOD-d₄) δ 8.61 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.78 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.50 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 8.0 Hz, 2.5 Hz, 1H), 5.00-4.97 (m, 1H), 3.93-3.91 (m, 1H), 2.92 (s, 3H), 1.52 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.88-0.85 (m, 2H), 0.78-0.76 (m, 2H).

LC-MS m/z: 405.1 [M+H]⁺.

HPLC: 순도 (254 nm): > 99%; t_R = 9.18분.

5-(시클로프로필아미노)-N-(디시클로프로필메틸)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 G에 따라, 에틸 5-클로로-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (300 mg, 1.26 mmol) 및 시클로프로판아민으로부터 에틸 5-(시클로프로필아미노)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (215 mg, 67%)를 담황색 오일로서 수득하였다.

LC-MS m/z: 261.1 [M+H]⁺.

t_R = 1.59분.

일반적 절차 B에 따라, 에틸 5-(시클로프로필아미노)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (215 mg, 0.83 mmol)로부터 5-(시클로프로필아미노)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (146 mg, 76%)을 백색 고체로서 수득하였다.

LC-MS m/z: 233.1 [M+H]⁺.

t_R = 0.74분.

일반적 절차 A에 따라, 5-(시클로프로필아미노)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (47 mg, 0.20 mmol) 및 디시클로프로필메탄아민으로부터 표제 화합물 (23 mg, 35%)을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.19 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 6.20 (s, 1H), 3.40 (brs, 1H), 2.76 (brs, 1H), 2.55 (s, 3H), 0.99 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 0.81 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 0.56 (brs, 2H), 0.47-0.42 (m, 2H), 0.39-0.34 (m, 2H), 0.33-0.25 (m, 4H).

LC-MS m/z: 326.2 [M+H]⁺.

HPLC: 순도 (214 nm): > 99%; t_R = 7.47분.

N-(2-시클로프로필프로판-2-일)-7-(메톡시메틸)-5-(3-메톡시페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 D에 따라, 에틸 5-클로로-7-(메톡시메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (65 mg, 0.24 mmol) 및 3-메톡시페닐 보론산으로부터 5-(3-메톡시페닐)-7-(메톡시메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (57 mg, 70%)를 황색 고체로서 수득하였다.

LC-MS m/z: 342.1 [M+H]⁺.

t_R = 1.01분.

30℃에서 일반적 절차 B에 따라, 에틸 5-(3-메톡시페닐)-7-(메톡시메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (57 mg, 0.17 mmol)로부터 5-(3-메톡시페닐)-7-(메톡시메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 나트륨 염 (46 mg, 88%)을 적색 고체로서 수득하였다.

LC-MS m/z: 314.1 [M+H]⁺.

LCMS: t_R = 1.65분.

일반적 절차 A에 따라, 5-(3-메톡시페닐)-7-(메톡시메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (46 mg, 0.15 mmol) 및 2-시클로프로필프로판-2-아민으로부터 표제 화합물 (18.5 mg, 34%)을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): δ 8.54 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.84 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.54 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8.0 Hz, 2.0 Hz, 1H), 5.04 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 1.42-1.37 (m, 1H), 1.38 (s, 6H), 0.50-0.42 (m, 4H).

LC-MS m/z: 395.2 [M+H]⁺.

HPLC 순도 (214 nm): > 99%; t_R = 10.23분.

N-(2-시클로프로필프로판-2-일)-5-(메톡시메틸)-7-(3-메톡시페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 D에 따라, 에틸 7-클로로-5-(메톡시메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (100 mg, 0.37 mmol) 및 3-메톡시페닐 보론산으로부터 에틸 7-(3-메톡시페닐)-5-(메톡시메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (44 mg, 35%)를 황색 고체로서 수득하였다.

LC-MS m/z: 342.1 [M+H]⁺.

t_R = 2.05분.

일반적 절차 B에 따라, 에틸 7-(3-메톡시페닐)-5-(메톡시메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (44 mg, 0.13 mmol)로부터 7-(3-메톡시페닐)-5-(메톡시메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 나트륨 염 (30 mg, 75%)을 오렌지색 고체로서 수득하였다.

LC-MS m/z: 314.1 [M+H]⁺.

LCMS: t_R = 0.95분.

일반적 절차 A에 따라, 7-(3-메톡시페닐)-5-(메톡시메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (30 mg, 0.10 mmol) 및 2-시클로프로필프로판-2-아민으로부터 표제 화합물 (1.6 mg, 4%)을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, MeOD-d₄) δ 8.39 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.37 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 8.0 Hz, 2.0 Hz, 1H), 4.93 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 1.36 (s, 6H),1.33-1.30 (m,1H), 0.49-0.42 (m, 4H).

LC-MS m/z: 395.2 [M+H]⁺.

HPLC: 순도 (254 nm): > 99%; t_R = 10.24분.

5-(3-메톡시페닐)-7-메틸-N-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 A에 따라, 5-(3-메톡시페닐)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (30 mg, 0.11 mmol) 및 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-아민으로부터 표제 화합물 (11 mg, 26%)을 황색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 8.60 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.81 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.54 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 7.6 Hz, 1.6 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.86 (s, 3H), 1.73 (s, 6H).

LC-MS m/z: 393.1 [M+H]⁺.

LC-MS HPLC 순도 (214 nm): 96%; t_R = 8.99분.

5-(3-클로로페닐)-7-메틸-N-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 A에 따라, 5-(3-클로로페닐)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (30 mg, 0.11 mmol) 및 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-아민으로부터 표제 화합물 (9 mg, 21%)을 황색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 8.62 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.19 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.69-7.66 (m, 2H), 2.86 (s, 3H), 1.73 (s, 6H).

LC-MS m/z: 397.0 [M+H]⁺.

LC-MS 순도 (254 nm): 98%; t_R = 9.56분.

5-(3-플루오로페닐)-7-메틸-N-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 A에 따라, 5-(3-플루오로페닐)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (24 mg, 0.09 mmol) 및 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-아민으로부터 표제 화합물 (2 단계에 걸쳐 2.6 mg, 8%)을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.62 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.08 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.03 (dt, J = 10.0 Hz, 2.4 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.69 (ddd, J = 15.6 Hz, 7.6 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.48 (td, J = 8.4 Hz, 2.4 Hz, 1H), 2.86 (s, 3H), 1.72 (s, 6H).

LC-MS m/z: 381.1 [M+H]⁺.

HPLC: 순도 (214 nm): > 99%; t_R = 9.10분.

7-에틸-5-(피리딘-2-일)-N-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 A에 따라, 7-에틸-5-(피리딘-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (100 mg, 0.40 mmol) 및 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-아민으로부터 표제 화합물 (16 mg, 13%)을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, MeOD-d₄): δ 8.80 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.49 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.05 (td, J = 8.0 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 7.2 Hz, 5.6 Hz, 1H), 3.37 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.82 (s, 6H), 1.55 (t, J = 7.6 Hz, 3H).

LC-MS m/z: 378.1 [M+H]⁺.

HPLC 순도 (214 nm): 93%; t_R = 9.35분.

7-메틸-5-(피리딘-2-일)-N-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 A에 따라, 7-메틸-5-(피리딘-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (38 mg, 0.15 mmol) 및 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-아민으로부터 표제 화합물 (18.0 mg, 33%)을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): δ 8.82 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.37 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.14 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 8.64 (dd, J = 7.0 Hz, 4.0 Hz, 1H), 2.90 (s, 3H), 1.75 (s, 6H).

LC-MS m/z: 364.2 [M+H]⁺.

HPLC 순도 (214 nm): > 99%; t_R = 8.77분.

5-(2-플루오로-5-메톡시페닐)-7-메틸-N-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 D에 따라, 에틸 5-클로로-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (100 mg, 0.42 mmol) 및 2-플루오로-5-메톡시페닐보론산으로부터 에틸 5-(2-플루오로-5-메톡시페닐)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (100 mg, 72%)를 백색 고체로서 수득하였다.

LCMS m/z: 330.0 [M+H]⁺.

순도 (254 nm): > 96%.

일반적 절차 B에 따라, 에틸 5-(2-플루오로-5-메톡시페닐)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (100 mg, 0.30 mmol)로부터 5-(2-플루오로-5-메톡시페닐)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (80 mg, 89%)을 백색 고체로서 수득하였다.

LC-MS m/z: 302.1 [M+H]⁺.

순도 (254 nm): > 99%.

일반적 절차 A에 따라, 5-(2-플루오로-5-메톡시페닐)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (30 mg, 0.10 mmol) 및 1,1,1-트리플루오로프로판-2-아민 히드로클로라이드로부터 표제 화합물 (23.4 mg, 64%)을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 8.71 (s, 1H), 8.44 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.58 (dd, J = 6.0 Hz, 2.8 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 10.8 Hz, 8.8 Hz, 1H), 7.20 (dt, J = 8.8Hz, 4.0 Hz, 1H), 5.00-4.93 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.88 (s, 3H), 1.40 (d, J = 6.8 Hz, 3H).

LC-MS m/z: 397.1 [M+H]⁺.

LC-MS 순도 (214 nm): > 99%; t_R = 8.71분.

5-(3-플루오로-5-메톡시페닐)-7-메틸-N-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 D에 따라, 에틸 5-클로로-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (100 mg, 0.42 mmol) 및 3-플루오로-5-메톡시페닐보론산으로부터 에틸 5-(3-플루오로-5-메톡시페닐)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (130 mg, 94%)를 백색 고체로서 수득하였다.

LCMS m/z: 330.1 [M+H]⁺.

순도 (254 nm): > 96%.

일반적 절차 B에 따라, 에틸 5-(3-플루오로-5-메톡시페닐)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (85 mg, 0.26 mmol)로부터 5-(3-플루오로-5-메톡시페닐)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (48 mg, 62%)을 백색 고체로서 수득하였다.

LC-MS m/z: 302.1 [M+H]⁺.

순도 (254 nm): > 96%.

일반적 절차 A에 따라, 5-(3-플루오로-5-메톡시페닐)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (25 mg, 0.08 mmol) 및 1,1,1-트리플루오로프로판-2-아민 히드로클로라이드로부터 표제 화합물 (14.2 mg, 44%)을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 8.68 (s, 1H), 8.44 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.67-7.63 (m, 2H), 7.11 (dt, J = 10.8 Hz, 2.0 Hz, 1H), 5.01-4.94 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.86 (s, 3H), 1.44 (d, J = 6.8 Hz, 3H).

LC-MS m/z: 397.1 [M+H]⁺.

LC-MS 순도 (214 nm): > 99%; t_R = 8.81분.

5-(3-클로로페닐)-7-메틸-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 A에 따라, 5-(3-클로로페닐)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (30 mg, 0.10 mmol) 및 2-메틸부트-3-인-2-아민으로부터 표제 화합물 (15.5 mg, 44%)을 황색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): δ 8.59 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.26 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.683 (s, 1H), 7.676 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 3.36 (s, 1H), 2.86 (s, 3H), 1.76 (s, 6H).

LC-MS m/z: 353.1 [M+H]⁺.

HPLC 순도 (214 nm): > 99%; t_R = 8.94분.

N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-5-(이소티아졸-5-일)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 E에 따라, 에틸 5-클로로-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (300 mg, 0.83 mmol) 및 5-브로모이소티아졸 (137 mg, 0.83 mmol)로부터 에틸 5-(이소티아졸-5-일)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (200 mg, 57%)를 황색 고체로서 수득하였다.

LC-MS m/z: 289.0 [M+H]⁺.

t_R = 1.69분.

일반적 절차 B에 따라, 에틸 5-(이소티아졸-5-일)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (200 mg, 0.69 mmol)로부터 5-(이소티아졸-5-일)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (150 mg, 83%)을 황색 고체로서 수득하였다.

LC-MS m/z: 302.1 [M+H]⁺.

t_R = 0.91분.

일반적 절차 A에 따라, 5-(이소티아졸-5-일)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (80 mg, 0.31 mmol) 및 1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에탄아민 히드로클로라이드로부터 표제 화합물 (18 mg, 25%)을 황색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, MeOD-d₄): δ 8.68 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 4.48-4.42 (m, 1H), 2.96 (s, 3H), 1.40-1.31 (m, 1H), 0.85-0.78 (m, 1H), 0.72-0.65 (m, 1H), 0.62-0.50 (m, 2H).

LC-MS m/z: 382.2 [M+H]⁺.

HPLC 순도 (214 nm): > 99%; t_R = 10.13분.

5-(이소티아졸-5-일)-7-메틸-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 A에 따라, 5-(이소티아졸-5-일)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (70 mg, 0.27 mmol) 및 2-메틸부트-3-인-2-아민으로부터 표제 화합물 (18.6 mg, 30%)을 황색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, MeOD-d₄): δ 8.67 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.10 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 2.94 (s, 3H), 2.86 (s, 1H), 1.86 (s, 6H).

LC-MS m/z: 326.0 [M+H]⁺.

HPLC 순도 (214 nm): > 99%; t_R = 9.40분.

5-(3-시클로프로폭시페닐)-7-메틸-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 A에 따라, 5-(3-시클로프로폭시페닐)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (30 mg, 0.10 mmol) 및 2-메틸부트-3-인-2-아민으로부터 표제 화합물 (22.2 mg, 61%)을 황색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.56 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.90-7.88 (m, 2H), 7.56 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 8.0 Hz, 2.5 Hz, 1H), 4.01-3.98 (m, 1H), 3.31 (s, 1H), 2.85 (s, 3H), 1.74 (s, 6H), 0.87-0.83 (m, 2H), 0.73-0.70 (m, 2H).

LC-MS m/z: 375.1 [M+H]⁺.

HPLC: 순도 (214 nm): > 99%; t_R = 8.95분.

N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-5-(3-(디메틸카르바모일)페닐)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 D에 따라, 5-클로로-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (50 mg, 0.15 mmol) 및 3-(디메틸카르바모일)페닐보론산으로부터 표제 화합물 (36 mg, 45%)을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): δ 8.68 (s, 1H), 8.58 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.74 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.51-4.46 (m, 1H), 3.04 (s, 3H), 2.95 (s, 3H), 2.87 (s, 3H), 1.28-1.24 (m, 1H), 0.71-0.67 (m, 1H), 0.60-0.56 (m, 2H), 0.41-0.38 (m, 1H).

LC-MS m/z: 446.2 [M+H]⁺.

HPLC 순도 (214 nm): > 99%; t_R = 7.54분.

N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-7-메틸-5-(3-(메틸카르바모일)페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 D에 따라, 5-클로로-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (50 mg, 0.15 mmol) 및 3-(메틸카르바모일)페닐보론산으로부터 표제 화합물 (13 mg, 15%)을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 8.71 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.64-8.61 (m, 2H), 8.37 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.017 (s, 1H), 7.72 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.43-4.38 (m, 1H), 2.89 (s, 3H), 2.83 (d, J = 4.5 Hz, 3H), 1.39-1.35 (m, 1H), 0.72-0.68 (m, 1H), 0.63-0.59 (m, 2H), 0.41-0.38 (m, 1H).

LC-MS m/z: 432.2 [M+H]⁺.

HPLC 순도 (214 nm): 99%; t_R = 7.28분.

5-(3-(1H-피라졸-1-일)페닐)-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

백색 고체로서의 일반적 절차 D에 따라, 5-클로로-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (50 mg, 0.15 mmol) 및 3-(1H-피라졸-1-일)페닐보론산으로부터 표제 화합물 (17 mg, 20%)을 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): δ 8.78 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.67-8.64 (m, 2H), 8.18 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.09-8.08 (m, 2H), 7.78-7.75 (m, 2H), 6.62 (t, J = 2.5 Hz, 1H), 4.41-4.36 (m, 1H), 2.90 (s, 3H), 1.48-1.42 (m, 1H), 0.77-0.72 (m, 1H), 0.66-0.60 (m, 2H), 0.42-0.37 (m, 1H).

LC-MS m/z: 441.1 [M+H]⁺.

HPLC 순도 (254 nm): 99%; t_R = 8.73분.

N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-7-메틸-5-(3-(옥사졸-2-일)페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 D에 따라, 에틸 5-클로로-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (1.98 g, 8.27 mmol) 및 3-브로모페닐보론산으로부터 에틸 5-(3-브로모페닐)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (108 mg, 4%)를 갈색 고체로서 수득하였다.

LC-MS m/z: 360.0 [M+H]⁺.

t_R = 1.63분.

일반적 절차 B에 따라, 에틸 5-(3-브로모페닐)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (108 mg, 0.3 mmol)로부터 5-(3-브로모페닐)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (75 mg, 75%)을 담갈색 고체로서 수득하였다.

LC-MS m/z: 332.0 [M+H]⁺.

t_R = 0.98분.

일반적 절차 A에 따라, 5-(3-브로모페닐)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (75 mg, 0.23 mmol) 및 1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에탄아민 히드로클로라이드로부터 5-(3-브로모페닐)-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (91 mg, 89%)를 담황색 고체로서 수득하였다.

LC-MS m/z: 453.1 [M+H]⁺.

t_R = 1.70분.

일반적 절차 F에 따라, 5-(3-브로모페닐)-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (34 mg, 0.08 mmol) 및 2-(트리부틸스탄닐)옥사졸로부터 표제 화합물 (11.2 mg, 34%)을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 8.89 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.65 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.20 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 4.46-4.36 (m, 1H), 2.89 (s, 3H), 1.45-1.37 (m, 1H), 0.79-0.70 (m, 1H), 0.68-0.60 (m, 2H), 0.45-0.36 (m, 1H).

LC-MS m/z: 442.1 [M+H]⁺.

HPLC 순도 (254 nm): > 99%; t_R = 8.88분.

N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-7-메틸-5-(3-(피리미딘-2-일)페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 F에 따라, 5-(3-브로모페닐)-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (72 mg, 0.16 mmol) 및 2-(트리부틸스탄닐)피리미딘으로부터 표제 화합물 (2.1 mg, 3%)을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 9.40 (s, 1H), 8.90 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 8.75 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.61 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.79 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 4.45-4.34 (m, 1H), 2.90 (s, 3H), 1.53-1.45 (m, 1H), 0.80-0.73 (m, 1H), 0.69-0.58 (m, 2H), 0.46-0.37 (m, 1H).

LC-MS m/z: 453.1 [M+H]⁺.

HPLC 순도 (214 nm): > 99%; t_R = 9.08분.

5-(벤조[d]옥사졸-4-일)-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 D에 따라, 5-클로로-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (110 mg, 0.45 mmol) 및 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조[d]옥사졸로부터 표제 화합물 (1.5 mg, 1.1%)을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): δ 9.04 (s, 1H), 8.86 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.31 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.72 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.48-4.40 (m, 1H), 2.93 (s, 3H), 1.39-1.35 (m, 1H), 0.72-0.68 (m, 1H), 0.63-0.55 (m, 2H), 0.41-0.38 (m, 1H).

LC-MS m/z: 416.0 [M+H]⁺.

HPLC 순도 (214 nm): > 99%; t_R = 8.83분.

5-(벤조[d]옥사졸-5-일)-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 D에 따라, 5-클로로-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (210 mg, 35% 순도, 0.23 mmol) 및 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조[d]옥사졸로부터 표제 화합물 (37 mg, 28%)을 황색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, MeOD-d₄) δ 8.65 (s, 1H), 8.638 (s, 1H), 8.636 (s, 1H), 8.38 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 4.49-4.43 (m, 1H), 2.97 (s, 3H), 1.39-1.33 (m, 1H), 0.83-0.78 (m, 1H), 0.72-0.66 (m, 1H), 0.64-0.58 (m, 1H), 0.56-0.50 (m, 1H).

LC-MS m/z: 416.1 [M+H]⁺.

HPLC: 순도 (214 nm): 99%; t_R = 9.07분.

N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-5-(6-플루오로피리딘-3-일)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 D에 따라, 5-클로로-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (80 mg, 0.24 mmol) 및 6-플루오로피리딘-3-일보론산으로부터 표제 화합물 (26 mg, 27%)을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): δ 9.11 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.76 (td, J = 8.0 Hz, 2.5 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.48 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.53 (dd, J = 9.0 Hz, 2.5 Hz, 1H), 4.46-4.40 (m, 1H), 2.88 (s, 3H), 1.34-1.29 (m, 1H), 0.71-0.67 (m, 1H), 0.62-0.57 (m, 2H), 0.38-0.36 (m, 1H).

LC-MS m/z: 394.1 [M+H]⁺.

HPLC 순도 (254 nm): 98%; t_R = 8.39분.

N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-5-(2-플루오로피리딘-3-일)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 D에 따라, 5-클로로-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (100 mg, 0.3 mmol) 및 2-플루오로피리딘-3-일보론산으로부터 표제 화합물 (13 mg, 11%)을 회백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 8.74 (s, 1H), 8.60 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 8.51-8.47 (m, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.67 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.49-4.38 (m, 1H), 2.90 (s, 3H), 1.29-1.20 (m, 1H), 0.71-0.64 (m, 1H), 0.60-0.52 (m, 2H), 0.40-0.31 (m, 1H).

LC-MS m/z: 394.1 [M+H]⁺.

HPLC 순도 (254 nm): > 99%; t_R = 8.26분.

(R)-N-(1-시클로프로필에틸)-5-(4-플루오로페닐)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 D에 따라, (R)-5-클로로-N-(1-시클로프로필에틸)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (80 mg, 0.29 mmol) 및 4-플루오로페닐보론산으로부터 표제 화합물 (42.6 mg, 43%)을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.56 (s, 1H), 8.33 (dd, J = 8.5 Hz, 2.0 Hz, 2H), 8.16 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.49 (td, J = 9.0 Hz, 2.5 Hz, 2H), 3.63-3.59 (m, 1H), 2.85 (s, 3H), 1.29 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.12-1.09 (m, 1H), 0.54-0.48 (m, 2H), 0.39-0.31(m, 2H).

LC-MS m/z: 339.1 [M+H]⁺.

HPLC: 순도 (214 nm): > 99%; t_R = 8.76분.

(R)-N-(1-시클로프로필에틸)-7-메틸-5-(피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 D에 따라, (R)-5-클로로-N-(1-시클로프로필에틸)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (100 mg, 0.36 mmol), 및 피리딘-3-일보론산으로부터 표제 화합물 (31 mg, 27%)을 황색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 9.45 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.78 (dd, J = 4.0 Hz, 1.0 Hz, 1H), 8.60 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.12 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.67 (dd, J = 8.0 Hz, 5.0 Hz, 1H), 3.63 - 3.59 (m, 1H), 2.86 (s, 3H), 1.29 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.28-1.08 (m, 1H), 0.54 -0.45 (m, 2H), 0.39-0.20 (m, 2H).

LC-MS m/z: 322.2 [M+H]⁺.

HPLC: 순도 (214nm): > 99%; t_R = 6.93분.

(R)-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-7-메틸-5-(피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 A에 따라, 7-메틸-5-(피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (100 mg, 0.39 mmol) 및 (R)-1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에탄아민 히드로클로라이드로부터 표제 화합물 (47 mg, 32%)을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, MeOD-d₄) δ 9.30 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.65 (dd, J = 4.5 Hz, 1.0 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.53 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.58 (dd, J = 8.0 Hz, 4.5 Hz, 1H), 4.35-4.28 (m, 1H), 2.86 (s, 3H), 1.24-1.18 (m, 1H), 0.70-0.64 (m, 1H), 0.58-0.46 (m, 2H), 0.42-0.37 (m, 1H).

LC-MS m/z: 376.1 [M+H]⁺.

HPLC 순도 (214 nm): > 99%; t_R = 7.69분.

(S)-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-7-메틸-5-(피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 A에 따라, 7-메틸-5-(피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (100 mg, 0.39 mmol) 및 (S)-1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에탄아민 히드로클로라이드로부터 표제 화합물 (27 mg, 19%)을 백색 고체로서 수득하였다.

LC-MS m/z: 376.1 [M+H]⁺.

HPLC 순도 (214 nm): > 99%; t_R = 7.69분.

(R)-5-(3-메톡시페닐)-7-메틸-N-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 A에 따라, 5-클로로-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (422 mg, 2 mmol) 및 (R)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-아민 히드로클로라이드로부터 (R)-5-클로로-7-메틸-N-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (489 mg, 80%)를 연황색 고체로서 수득하였다.

LC-MS m/z: 307.0 [M+H]⁺.

순도 (254 nm): 98.7%; t_R = 1.78분.

일반적 절차 D에 따라, (R)-5-클로로-7-메틸-N-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (45 mg, 0.15 mmol) 및 3-메톡시페닐보론산으로부터 표제 화합물 (15 mg, 26%)을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.66 (s, 1 H), 8.49 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.98 (s, 1 H), 7.83 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.80 (s, 1 H), 7.55 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.0 Hz, 2.5 Hz, 1H), 5.01-4.96 (m, 1 H), 3.89 (s, 3H), 2.87 (s, 3H), 1.44 (d, J = 7.0 Hz, 3H).

LC-MS m/z: 379.1 [M+H]⁺.

HPLC: 순도 (214 nm): > 99%; t_R = 8.81분.

(S)-5-(3-메톡시페닐)-7-메틸-N-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 A에 따라, 5-클로로-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (515 mg, 2.43 mmol) 및 (S)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-아민 히드로클로라이드로부터 (S)-5-클로로-7-메틸-N-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (371 mg, 50%)를 백색 고체로서 수득하였다.

LC-MS m/z: 307.0 [M+H]⁺.

t_R = 1.79분.

일반적 절차 D에 따라, (S)-5-클로로-7-메틸-N-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (60 mg, 0.2 mmol) 및 3-메톡시페닐보론산으로부터 표제 화합물 (53 mg, 72%)을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.67 (s, 1H), 8.50 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.83 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.55 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8.0 Hz, 2.0 Hz, 1H), 5.00-4.97 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.87 (s, 3H), 1.45 (d, J = 7.0 Hz, 3H).

LC-MS m/z: 379.1 [M+H]⁺.

HPLC: 순도 (214 nm): 99%; t_R = 8.81분.

(R)-N-(1-시클로프로필에틸)-5-(3-플루오로페닐)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 D에 따라, (R)-5-클로로-N-(1-시클로프로필에틸)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (80 mg, 0.29 mmol) 및 3-플루오로페닐보론산으로부터 표제 화합물 (53 mg, 54%)을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.59 (s, 1H), 8.14 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 8.09 (dt, J = 10.5 Hz, 1.5 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.69 (dd, J = 14.5 Hz, 8.0Hz, 1H), 7.47 (td, J = 8.5 Hz, 2.5 Hz, 1H), 3.66-3.61 (m, 1H), 2.86 (s, 3H), 1.28 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.11-1.09 (m, 1H), 0.55-0.48 (m, 2H), 0.41-0.38 (m, 1H), 0.36-0.33 (m, 1H).

LC-MS m/z: 339.1 [M+H]⁺.

HPLC: 순도 (214 nm): > 99%; t_R = 8.79분.

(R)-5-(3-시아노페닐)-N-(1-시클로프로필에틸)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 D에 따라, (R)-5-클로로-N-(1-시클로프로필에틸)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (60 mg, 0.21 mmol) 및 3-시아노페닐보론산으로부터 표제 화합물 (44 mg, 60%)을 황색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.71 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.59 (dt, J = 8.0 Hz, 1.0 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.08 (dt, J = 7.5 Hz, 1.0 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.86 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 3.64-3.60 (m, 1H), 2.87 (s, 3H), 1.29 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.16-1.11 (m, 1H), 0.55-0.50 (m, 2H), 0.41-0.34 (m, 2H).

LC-MS m/z: 346.1 [M+H]⁺.

HPLC: 순도 (214 nm): > 99%; t_R = 8.11분.

(R)-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-5-(3,3-디플루오로피페리딘-1-일)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 G에 따라, (R)-5-클로로-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (20 mg, 0.06 mmol) 및 3,3-디플루오로피페리딘 히드로클로라이드로부터 표제 화합물 (12 mg, 48%)을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.26 (s, 1H), 8.25 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 4.45-4.40 (m, 1H), 4.16-4.10 (m, 2H), 3.82-3.77 (m, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.20-2.11 (m, 2H), 1.81-1.74 (m, 2H), 1.89-1.12 (m, 1H), 0.68-0.62 (m, 1H), 0.57-0.47 (m, 2H), 0.36-0.32 (m, 1H).

LC-MS m/z: 418.1 [M+H]⁺.

HPLC: 순도 (214 nm): > 99%; t_R = 8.32분.

(S)-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-5-(3,3-디플루오로피페리딘-1-일)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 G에 따라, (S)-5-클로로-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (25 mg, 0.06 mmol) 및 3,3-디플루오로피페리딘 히드로클로라이드로부터 표제 화합물 (28 mg, 89%)을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.27 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 4.43 (q, J = 8.0 Hz, 1H), 4.13 (td, J = 12.0 Hz, 2.5 Hz, 2H), 3.79 (s, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.20-2.12 (m, 2H), 1.80-1.76 (m, 2H), 1.18-1.13 (m, 1H), 0.68-0.62 (m, 1H), 0.57-0.48 (m, 2H), 0.37-0.32 (m, 1H).

LC-MS m/z: 418.1 [M+H]⁺.

HPLC: 순도 (214 nm): > 99%; t_R = 8.33분.

5-(3-메톡시페닐)-7-메틸-N-(1,1,1-트리플루오로부트-3-인-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 A에 따라, 5-(3-메톡시페닐)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (40 mg, 0.14 mmol) 및 1,1,1-트리플루오로부트-3-인-2-아민으로부터 표제 화합물 (7.0 mg, 9%)을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.94 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.82-7.80 (m, 1H), 7.54 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8.0 Hz, 1.2 Hz, 1H), 6.05-5.95 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.87 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 2.86 (s, 3H).

LC-MS m/z: 389.1 [M+H]⁺.

HPLC: 순도 (214 nm): 98%; t_R = 8.86분.

(R)-5-(2-플루오로-5-메톡시페닐)-7-메틸-N-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 D에 따라, (R)-5-클로로-7-메틸-N-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (62 mg, 0.2 mmol) 및 2-플루오로-5-메톡시페닐보론산으로부터 표제 화합물 (50 mg, 63%)을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.70 (s, 1 H), 8.44 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.73 (s, 1 H), 7.58 (q, J = 3.0 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 11.5 Hz, 9.5 Hz, 1H), 7.20 (dt, J = 9.0 Hz, 3.5 Hz, 1H), 4.98-4.94 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.88 (s, 3H), 1.40 (d, J = 7.0 Hz, 3H).

LC-MS m/z: 397.1 [M+H]⁺.

HPLC: 순도 (214nm): > 99%; t_R = 8.93분.

(S)-5-(2-플루오로-5-메톡시페닐)-7-메틸-N-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 D에 따라, (S)-5-클로로-7-메틸-N-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (90 mg, 0.29 mmol) 및 2-플루오로-5-메톡시페닐보론산으로부터 표제 화합물 (67 mg, 58%)을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.71 (s, 1H), 8.44 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.58 (q, J = 3.0 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 11.5 Hz, 9.5 Hz, 1H), 7.20 (dt, J = 9.0 Hz, 3.5 Hz, 1H), 5.00-4.93 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.88 (s, 3H), 1.41 (d, J = 7.5 Hz, 3H).

LC-MS m/z: 397.1 [M+H]⁺.

HPLC: 순도 (214 nm): > 99%; t_R = 8.96분.

5-(3-클로로페닐)-7-메틸-N-(1,1,1-트리플루오로부트-3-인-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 A에 따라, 5-(3-클로로페닐)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (100 mg, 0.35 mmol) 및 1,1,1-트리플루오로부트-3-인-2-아민으로부터 표제 화합물 (44.3 mg, 27%)을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): δ 8.94 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.67 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.02-5.97 (m, 1H), 3.87 (t, J = 2.5 Hz, 1H), 2.87 (s, 3H).

LC-MS m/z: 393.1 [M+H]⁺.

LC-MS 순도 (214 nm): > 99%; t_R = 9.24분.

(R)-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-5-(이소티아졸-5-일)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 E*에 따라, (R)-5-클로로-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (75 mg, 0.226 mmol) 및 5-브로모이소티아졸로부터 표제 화합물 (4.3 mg, 5%)을 담황색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): δ 8.81 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.26 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 4.50-4.45 (m, 1H), 2.87 (s, 3H), 1.31-1.29 (m, 1H), 0.71-0.57 (m, 3H), 0.43-0.41 (m, 1H).

LC-MS m/z: 382.1 [M+H]⁺.

HPLC: 순도 (214 nm): > 99%; t_R = 8.34분.

(S)-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-5-(이소티아졸-5-일)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 E*에 따라, (S)-5-클로로-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (100 mg, 0.30 mmol) 및 5-브로모이소티아졸로부터 표제 화합물 (35 mg, 31%)을 황색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): δ 8.81 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.28 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 4.50-4.47 (m, 1H), 2.87 (s, 3H), 1.32-1.27 (m, 1H), 1.07-1.03 (m, 1H), 0.73-0.56 (m, 3H), 0.45-0.40 (m, 1H).

LC-MS m/z: 382.1 [M+H]⁺.

HPLC: 순도 (214 nm): > 99%; t_R = 8.33분.

5-(3-(1H-이미다졸-2-일)페닐)-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

MeOH (15 mL) 중 5-(3-시아노페닐)-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (70 mg, 0.18 mmol), NaOMe (28 mg, 0.53 mmol)의 혼합물을 40℃에서 16시간 동안 교반한 다음, 2,2-디메톡시에탄아민 (21 mg, 0.21 mmol) 및 AcOH (420 mg, 7 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 65℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 6N HCl (1.4 mL)을 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하고, 냉각시키고, 생성된 슬러리를 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (MeCN/NH₄HCO₃)에 의해 정제하여 표제 화합물 (2.5 mg, 2%)을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 8.91 (s, 1H), 8.71 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.19 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.71 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 4.38-4.30 (m, 1H), 2.90 (s, 3H), 1.570-1.48 (m, 1H), 0.78-0.60 (m, 3H), 0.43-0.35 (m, 1H).

LC-MS m/z: 441.1 [M+H]⁺.

HPLC 순도 (214 nm): > 99%; t_R = 7.53분.

N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-7-메틸-5-(3-(피리미딘-2-일옥시)페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 E*에 따라, 에틸 5-클로로-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (572 mg, 2.39 mmol) 및 2-(3-브로모페녹시)피리미딘으로부터 에틸 7-메틸-5-(3-(피리미딘-2-일옥시)페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (101 mg, 22%)를 황색 고체로서 수득하였다.

LC-MS m/z: 376.1 [M+H]⁺.

LC-MS 순도 (214 nm): > 96%; t_R = 1.71분.

톨루엔 (2 mL) 중 에틸 7-메틸-5-(3-(피리미딘-2-일옥시)페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (86 mg, 0.23 mmol)의 용액에 비스(트리-n-부틸주석) 옥시드 (273 mg, 0.46 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 10일 동안 가열하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (0 내지 10% MeOH/EA) 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 7-메틸-5-(3-(피리미딘-2-일옥시)페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (39 mg, 49%)을 황색 고체로서 수득하였다.

LC-MS m/z: 343.1 [M+H]⁺.

LC-MS 순도 (214 nm): > 93%; t_R = 1.46분.

일반적 절차 A에 따라, 7-메틸-5-(3-(피리미딘-2-일옥시)페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (36 mg, 0.10 mmol) 및 1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에탄아민 히드로클로라이드로부터 표제 화합물 (1.5 mg, 3%)을 황색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, MeOD-d₄): δ 8.65 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 8.62 (s, 1H), 8.17 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.71 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 8.5 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 4.43-4.38 (m, 1H), 2.95 (s, 3H), 1.13-1.06 (m, 1H), 0.71-0.67 (m, 1H), 0.62-0.51 (m, 2H), 0.49-0.44 (m, 1H).

LC-MS m/z: 469.1 [M+H]⁺.

HPLC 순도 (214 nm): > 99%; t_R = 8.17분.

5-(벤조[d]옥사졸-7-일)-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

톨루엔 (15 mL) 중 7-브로모벤조[d]옥사졸 (500 mg, 2.53 mmol), 소듐 2-에틸헥사노에이트 (1.05 g, 6.325 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (771 mg, 3.1 mmol), 및 Pd(dppf)Cl_2·CH₂Cl₂ (206 mg, 0.253 mmol)의 혼합물을 110℃에서 16시간 동안 교반하고, 진공 하에 농축시켜 조 7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조[d]옥사졸 (2.5 g)을 황색 오일로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.

LC-MS m/z: 255.1 [M+H]⁺; t_R = 0.74분.

일반적 절차 D에 따라, 5-클로로-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (100 mg, 0.3 mmol) 및 조 7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조[d]옥사졸 (800 mg)으로부터 표제 화합물 (33.6 mg, 10%)을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): δ 8.92 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.71 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.67 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.48-4.43 (m, 1H), 2.92 (s, 3H), 1.34-1.32 (m, 1H) 0.72-0.70 (m, 1H), 0.62-0.58 (m, 2H), 0.38-0.36 (m, 1H).

LC-MS m/z: 416.1 [M+H]⁺.

LC-MS 순도 (214 nm): 98%; t_R = 8.34분.

N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 F에 따라, 에틸 5-클로로-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (200 mg, 0.84 mmol) 및 2-메톡시-6-(트리부틸스탄닐)피리딘으로부터 에틸 5-(6-메톡시피리딘-2-일)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (220 mg, 84%)를 황색 고체로서 수득하였다.

LC-MS m/z: 313.1 [M+H]⁺.

순도 (214 nm): 79.4%; t_R = 1.87분.

일반적 절차 B*에 따라, 에틸 5-(6-메톡시피리딘-2-일)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (200 mg, 0.64 mmol)로부터 5-(6-메톡시피리딘-2-일)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (154 mg, 84%)을 수득하였다.

LC-MS m/z: 285.1 [M+H]⁺.

순도 (214 nm): 54.51%; t_R = 1.26분.

일반적 절차 A에 따라, 5-(6-메톡시피리딘-2-일)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (120 mg, 0.53 mmol) 및 1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에탄아민 히드로클로라이드로부터 표제 화합물 (94 mg, 47%)을 황색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): δ 8.71 (s, 1H), 8.56 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.04-8.04 (m, 2H), 7.08 (dd, J = 7.0 Hz, 2.0 Hz, 1H), 4.48-4.42 (m, 1H), 4.07 (s, 3H), 2.92 (s, 3H), 1.40-1.31 (m, 1H), 0.72-0.65 (m, 1H), 0.63-0.58 (m, 2H), 0.42-0.38 (m, 1H).

LC-MS m/z: 406.1 [M+H]⁺.

HPLC 순도 (214 nm): > 99%; t_R = 9.46분.

5-(3-클로로-1H-피라졸-1-일)-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 G에 따라, 5-클로로-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (166 mg, 0.5 mmol) 및 3-클로로-1H-피라졸로부터 표제 화합물 (45 mg, 19%)을 회백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.72 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 4.33-4.28 (m, 1H), 2.88 (s, 3H), 1.46-1.40 (m, 1H), 0.73-0.68 (m, 1H), 0.62-0.52 (m, 2H), 0.40-0.35 (m, 1H).

LC-MS m/z: 399.1 [M+H]⁺.

HPLC: 순도 (214 nm): > 99%; t_R = 9.16분.

(R)-5-(벤조[d]옥사졸-5-일)-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 D에 따라, (R)-5-클로로-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (70 mg, 0.22 mmol) 및 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조[d]옥사졸로부터 표제 화합물 (63 mg, 67%)을 황색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.92 (s, 1H), 8.70 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.64 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.36 (dd, J = 8.8 Hz, 1.6 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.05 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.52-4.46 (m, 1H), 2.88 (s, 3H), 1.33-1.27 (m, 1H), 0.73-0.67 (m, 1H), 0.63-0.56 (m, 2H), 0.45-0.40 (m, 1H).

LC-MS m/z: 416.1 [M+H]⁺.

HPLC: 순도 (214 nm): 97.37%; t_R = 8.33분.

(S)-5-(벤조[d]옥사졸-5-일)-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 D에 따라, (S)-5-클로로-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (70 mg, 0.22 mmol) 및 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조[d]옥사졸로부터 표제 화합물 (63 mg, 67%)을 황색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.91 (s, 1H), 8.70 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.62 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.36 (dd, J = 8.5 Hz, 2.0 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.52-4.46 (m, 1H), 2.88 (s, 3H), 1.33-1.27 (m, 1H), 0.73-0.67 (m, 1H), 0.63-0.56 (m, 2H), 0.45-0.40 (m, 1H).

LC-MS m/z: 416.1 [M+H]⁺.

HPLC: 순도 (214 nm): 97.37%; t_R = 8.33분.

N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-5-(3-플루오로페닐)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 A에 따라, 5-(3-플루오로페닐)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (55 mg, 0.20 mmol) 및 1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에탄아민 히드로클로라이드로부터 표제 화합물 (5.4 mg, 7%)을 황색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): δ 8.69 (s, 1H), 8.56 (d, J = 9.5 Hz,, 1H), 8.10 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.79 (dd, J = 14.0 Hz, 8.0 Hz, 1H), 7.49 (td, J = 8.5 Hz, 2.5 Hz, 1H),4.53-4.45 (m, 1H), 2.87 (s, 3H), 1.31-1.26 (m, 1H), 0.71-0.66 (m, 1H), 0.61-0.55 (m, 2H), 0.42-0.38 (m, 1H).

LC-MS m/z: 393.2 [M+H]⁺.

HPLC 순도 (214 nm): 95%; t_R = 9.17분.

일반적 절차 D에 따라, 5-클로로-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (80 mg, 0.24 mmol) 및 6-플루오로피리딘-3-일보론산으로부터 표제 화합물 (25.7 mg, 27%)을 백색 고체로서 수득하였다.

LC-MS m/z: 394.1 [M+H]⁺.

HPLC 순도 (254 nm): 98%; t_R = 8.39분.

(R)-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-5-(2-플루오로피리딘-3-일)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 A에 따라, 5-클로로-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (300 mg, 1.42 mmol) 및 (R)-1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에탄아민 히드로클로라이드로부터 (R)-5-클로로-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (300 mg, 67%)를 백색 고체로서 수득하였다.

LC-MS m/z: 333.1 [M+H]⁺.

HPLC: 순도 (214 nm): > 95%; t_R = 1.84분.

일반적 절차 D에 따라, (R)-5-클로로-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (80 mg, 0.24 mmol) 및 2-플루오로피리딘-3-일보론산으로부터 표제 화합물 (15 mg, 16%)을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.73 (s, 1H), 8.60 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 8.50-8.47 (m, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.67 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.46-4.40 (m, 1H), 2.89 (s, 3H), 1.27-1.19 (m, 1H), 0.70-0.64 (m, 1H), 0.60-0.52 (m, 2H), 0.39-0.33 (m, 1H).

LC-MS m/z: 394.1 [M+H]⁺.

HPLC: 순도 (214 nm): > 99%; t_R = 8.37분

(S)-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-5-(2-플루오로피리딘-3-일)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 A에 따라, 5-클로로-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (844 mg, 4.0 mmol) 및 (S)-1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에탄아민 히드로클로라이드로부터 (S)-5-클로로-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (940 mg, 71%)를 백색 고체로서 수득하였다.

LC-MS m/z: 333.1 [M+H]⁺.

t_R = 1.83분.

일반적 절차 D에 따라, (S)-5-클로로-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (1.8 g, 5.4 mmol) 및 2-플루오로피리딘-3-일보론산으로부터 표제 화합물 (1.5 g, 69%)을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, MeOD-d₄) δ 8.68 (s, 1H), 8.63 (tt, J = 10.0 Hz, 2.0 Hz, 1H), 8.44 (dd, J = 2.8 Hz, 1.2 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.59 (tt, J = 10.0 Hz, 2.0 Hz, 1H), 4.42-4.39 (m, 1H), 2.97 (s, 3H), 1.31-1.26 (m, 1H), 0.79-0.74 (m, 1H), 0.65-0.57 (m, 2H), 0.51-0.48 (m, 1H).

LC-MS m/z: 394.1[M+H]⁺.

HPLC: 순도 (214 nm): 99%; t_R = 8.40분.

(R)-5-(6-클로로피리딘-3-일)-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 A에 따라, 5-클로로-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (550 mg, 2.48 mmol), 및 (R)-1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에탄아민 히드로클로라이드로부터 (R)-5-클로로-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (735 mg, 88%)를 백색 고체로서 수득하였다.

LC-MS m/z: 333.0 [M+H]⁺.

순도 (214 nm): > 99%; t_R = 1.86분.

일반적 절차 D에 따라, (R)-5-클로로-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (70 mg, 0.21 mmol) 및 6-클로로피리딘-3-일보론산로부터 표제 화합물 (18 mg, 20%)을 회백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 9.25 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.61 (dd, J = 8.0 Hz, 1.5 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.46-4.38 (m, 1H), 2.88 (s, 3H), 1.34-1.31 (m, 1H), 0.73-0.68 (m, 1H), 0.62-0.57 (m, 2H), 0.40-0.35 (m, 1H).

LC-MS m/z: 410.1 [M+H]⁺.

HPLC: 순도 (214 nm): > 99%; t_R = 8.80분.

(S)-5-(6-클로로피리딘-3-일)-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 A에 따라, 5-클로로-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (300 mg, 1.42 mmol), 및 (S)-1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에탄아민 히드로클로라이드로부터 (S)-5-클로로-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (355 mg, 75%)를 백색 고체로서 수득하였다.

LC-MS m/z: 333.0 [M+H]⁺.

순도 (214 nm): > 99%; t_R = 1.86분.

일반적 절차 D에 따라, (S)-5-클로로-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (60 mg, 0.18 mmol) 및 6-클로로피리딘-3-일보론산으로부터 표제 화합물 (17.5 mg, 24%)을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 9.24 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.61 (dd, J = 8.5 Hz, 2.5 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.46-4.38 (m, 1H), 2.88 (s, 3H), 1.34-1.31 (m, 1H), 0.72-0.67 (m, 1H), 0.61-0.59 (m, 2H), 0.40-0.36 (m, 1H).

LC-MS m/z: 410.0 [M+H]⁺.

HPLC: 순도 (214 nm): > 98%; t_R = 8.79분.

(R)-5-(5-클로로피리딘-3-일)-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 D에 따라, (R)-5-클로로-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (80 mg, 0.24 mmol) 및 5-클로로피리딘-3-일보론산으로부터 표제 화합물 (5.5 mg, 6%)을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.38 (d, J = 2.0Hz, 1H), 8.86 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.70 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 4.50-4.46 (m, 1H), 2.88 (s, 3H), 1.32-1.26 (m, 1H), 0.72-0.67 (m, 1H), 0.61-0.56 (m, 2H), 0.43-0.37 (m, 1H).

LC-MS m/z: 410.0 [M+H]⁺.

HPLC: 순도 (214 nm): > 99%; t_R = 8.73분.

(S)-5-(5-클로로피리딘-3-일)-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 D에 따라, (S)-5-클로로-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (60 mg, 0.18 mmol) 및 5-클로로피리딘-3-일보론산으로부터 표제 화합물 (33 mg, 44%)을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 9.39 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.87 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.48 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 4.53-4.44 (m, 1H), 2.89 (s, 3H), 1.33-1.26 (m, 1H), 0.74-0.67 (m, 1H), 0.62-0.57 (m, 2H), 0.45-0.39 (m, 1H).

LC-MS m/z: 410.0 [M+H]⁺.

HPLC: 순도 (214 nm): > 99%; t_R = 8.71분.

5-(4-클로로피리딘-3-일)-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 D에 따라, 5-클로로-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (80 mg, 0.24 mmol) 및 4-클로로피리딘-3-일보론산으로부터 표제 화합물 (5.5 mg, 6%)을 황색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.97 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.72 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 4.45-4.36 (m, 1H), 2.89 (s, 3H), 1.20-1.12 (m, 1H), 0.68-0.62 (m, 1H), 0.59-0.48 (m, 2H), 0.34-0.28 (m, 1H).

LC-MS m/z: 410.1 [M+H]⁺.

HPLC: 순도 (214 nm): > 99%; t_R = 8.10분.

5-(2-클로로피리딘-3-일)-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 D에 따라, 5-클로로-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (70 mg, 0.21 mmol) 및 2-클로로피리딘-3-일보론산으로부터 표제 화합물 (12 mg, 15%)을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 8.75 (s, 1H), 8.62 (dd, J = 4.8 Hz, 1.6 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 8.26 (dd, J = 7.6 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.44-4.36 (m, 1H), 2.89 (s, 3H), 1.21-1.12 (m, 1H), 0.69-0.61 (m, 1H), 0.59-0.47 (m, 2H), 0.34-0.27 (m, 1H).

LC-MS m/z: 410.1 [M+H]⁺.

HPLC 순도 (214 nm): > 99%; t_R = 8.24분.

N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-5-(4-플루오로피리딘-3-일)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 D에 따라, 5-클로로-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (60 mg, 0.18 mmol) 및 4-플루오로피리딘-3-일보론산으로부터 표제 화합물 (7.7 mg, 11%)을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 9.21 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 8.80 (dd, J = 8.0 Hz, 6.0 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.47 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.64 (dd, J = 7.6 Hz, 6.0 Hz, 1H), 4.49-4.42 (m, 1H), 2.89 (s, 3H), 1.23-1.18 (m, 1H), 0.68-0.64 (m, 1H), 0.59-0.54 (m, 2H), 0.39-0.34 (m, 1H).

LC-MS m/z: 394.0 [M+H]⁺.

HPLC 순도 (214 nm): > 99%; t_R = 7.81분.

(R)-5-(5-플루오로피리딘-3-일)-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 D에 따라, (R)-5-클로로-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (80 mg, 0.24 mmol) 및 5-플루오로피리딘-3-일보론산으로부터 표제 화합물 (4.2 mg, 5%)을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.38 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.87 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.70 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 4.51-4.45 (m, 1H), 2.88 (s, 3H), 1.32-1.24 (m, 1H), 0.72-0.66 (m, 1H), 0.62-0.55 (m, 2H), 0.43-0.37 (m, 1H).

LC-MS m/z: 394.1 [M+H]⁺.

HPLC: 순도 (214 nm): > 99%; t_R = 8.25분.

(S)-5-(5-플루오로피리딘-3-일)-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 D에 따라, (S)-5-클로로-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (60 mg, 0.18 mmol) 및 5-플루오로피리딘-3-일보론산으로부터 표제 화합물 (25 mg, 35%)을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 9.32 (s, 1H), 8.84 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.49-8.48 (m, 2H), 8.09 (s, 1H), 4.51-4.43 (m, 1H), 2.89 (s, 3H), 1.35-1.28 (m, 1H), 0.73-0.67 (m, 1H), 0.63-0.56 (m, 2H), 0.44-0.37 (m, 1H).

LC-MS m/z: 394.1 [M+H]⁺.

HPLC: 순도 (214 nm): > 99%; t_R = 8.34분.

(S)-5-(3-시아노-5-플루오로페닐)-N-(1-시클로프로필에틸)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 D에 따라, (S)-5-클로로-N-(1-시클로프로필에틸)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (80 mg, 0.29 mmol) 및 3-시아노-5-플루오로페닐보론산으로부터 표제 화합물 (25 mg, 25%)을 황색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.63 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.46 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 3.66-3.60 (m, 1H), 2.87 (s, 3H), 1.28 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.16-1.12 (m, 1H), 0.55-0.48 (m, 2H), 0.43-0.34 (m, 2H).

LC-MS m/z: 364.1 [M+H]⁺.

HPLC: 순도 (214 nm): > 98%; t_R = 8.36분.

(S)-5-(3-시아노-5-메톡시페닐)-N-(1-시클로프로필에틸)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 D에 따라, (S)-5-클로로-N-(1-시클로프로필에틸)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (78 mg, 0.28 mmol) 및 3-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴로부터 표제 화합물 (54 mg, 51%)을 회백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 8.60 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.11-7.98 (m, 3H), 7.69 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.64-3.60 (m, 1H), 2.85 (s, 3H), 1.29 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.11-1.07 (m, 1H), 0.59-0.42 (m, 2H), 0.42-0.36 (m, 1H), 0.36-0.29 (m, 1H).

LC-MS m/z: 376.1 [M+H]⁺.

HPLC 순도 (214 nm): > 99%; t_R = 8.38분.

N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-5-(6-플루오로피리딘-2-일)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 D에 따라, 5-클로로-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (80 mg, 0.24 mmol) 및 2-플루오로-6-(트리부틸스탄닐)피리딘으로부터 표제 화합물 (37 mg, 39%)을 황색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): δ 8.73 (s, 1H), 8.50 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.34-8.30 (m, 2H), 8.04 (s, 1H), 7.45 (dd, J = 8.5 Hz, 4.5 Hz, 1H), 4.46-4.40 (m, 1H), 2.91 (s, 3H), 1.40-1.35 (m, 1H), 0.74-0.68 (m, 1H), 0.64-0.58 (m, 2H), 0.45-0.40 (m, 1H).

LC-MS m/z: 394.1 [M+H]⁺.

HPLC 순도 (214 nm): 99%; t_R = 9.00분.

(S)-5-(6-클로로피리딘-2-일)-N-(1-시클로프로필에틸)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 D에 따라, (S)-5-클로로-N-(1-시클로프로필에틸)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (150 mg, 0.54 mmol) 및 2-클로로-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘으로부터 표제 화합물 (73 mg, 37%)을 황색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, MeOD-d₄): δ 8.61 (s, 1H), 8.46 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.05 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.70-3.65 (m, 1H), 2.94 (s, 3H), 1.42 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 1.19-1.14 (m, 1H), 0.66-0.58 (m, 2H), 0.50-0.46 (m, 1H), 0.41-0.36 (m, 1H).

LC-MS m/z: 369.1 [M+H]⁺.

HPLC 순도 (214 nm): 99%; t_R = 8.62분.

(R)-5-(6-클로로피리딘-2-일)-N-(1-시클로프로필에틸)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 D에 따라, (R)-5-클로로-N-(1-시클로프로필에틸)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (60 mg, 0.21 mmol) 및 2-클로로-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘으로부터 표제 화합물 (31 mg, 60%)을 황색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.63 (s, 1H), 8.45 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.20 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.62-3.58 (m, 1H), 2.91 (s, 3H), 1.32 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.16-1.14 (m, 1H), 0.54-0.48 (m, 2H), 0.40-0.32 (m, 2H).

LC-MS m/z: 356.1 [M+H]⁺.

HPLC: 순도 (214 nm): > 99%; t_R = 9.03분.

5-(6-시아노피리딘-2-일)-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 D에 따라, 5-클로로-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (80 mg, 0.24 mmol) 및 6-시아노피리딘-2-일보론산으로부터 표제 화합물 (42 mg, 44%)을 황색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 8.74 (s, 1H), 8.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.39 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 4.41-4.37 (m, 1H), 2.92 (s, 3H), 1.40-1.36 (m, 1H), 0.72-0.67 (m, 1H), 0.64-0.57 (m, 2H), 0.40-0.37 (m, 1H).

LC-MS m/z: 401.1 [M+H]⁺.

HPLC 순도 (214 nm): > 99%; t_R = 8.65분.

(S)-N-(1-시클로프로필에틸)-5-(6-플루오로피리딘-2-일)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 F에 따라, (S)-5-클로로-N-(1-시클로프로필에틸)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (80 mg, 0.28 mmol) 및 2-플루오로-6-(트리부틸스탄닐)피리딘으로부터 표제 화합물 (55 mg, 56%)을 황색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): δ 8.62 (s, 1H), 8.40 (dd, J = 7.5 Hz, 2.0 Hz, 1H), 8.32 (dd, J = 16.0 Hz, 8.0 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.44 (dd, J = 8.0 Hz, 2.0 Hz, 1H), 3.64-3.58 (m, 1H), 2.89 (s, 3H), 1.33 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.18-1.12 (m, 1H), 0.58-0.49 (m, 2H), 0.41-0.36 (m, 1H), 0.36-0.31 (m, 1H).

LC-MS m/z: 340.1 [M+H]⁺.

HPLC 순도 (214 nm): > 99%; t_R = 8.45분.

(R)-N-(1-시클로프로필에틸)-5-(6-플루오로피리딘-2-일)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 A에 따라, 5-클로로-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (1.0 g, 4.74 mmol) 및 (R)-1-시클로프로필에탄아민으로부터 (R)-5-클로로-N-(1-시클로프로필에틸)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (1.2 g, 90%)를 백색 고체로서 수득하였다.

일반적 절차 F에 따라, (R)-5-클로로-N-(1-시클로프로필에틸)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (80 mg, 0.29 mmol), 및 2-플루오로-6-(트리부틸스탄닐)피리딘으로부터 표제 화합물 (24.3 mg, 25%)을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 8.64 (s, 1H), 8.42 (dd, J = 7.6 Hz, 2.0 Hz, 1H), 8.32 (q, J = 8.0 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.45 (dd, J = 8.0 Hz, 2.0 Hz, 1H), 3.63-3.57 (m, 1H), 2.90 (s, 3H), 1.32 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.19-1.13 (m, 1H), 0.55-0.48 (m, 2H), 0.41-0.32 (m, 2H).

LC-MS m/z: 340.2 [M+H]⁺.

HPLC 순도 (214 nm): > 99%; t_R = 8.51분.

(S)-N-(1-시클로프로필에틸)-7-메틸-5-페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 D에 따라, (S)-5-클로로-N-(1-시클로프로필에틸)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (60 mg, 0.22 mmol) 및 페닐보론산으로부터 표제 화합물 (30 mg, 57%)을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.56 (s, 1H), 8.27 (dd, J = 7.6 Hz, 2.0 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.65-7.61 (m, 3H), 3.66-3.61 (m, 1H), 2.86 (s, 3H), 1.29 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.12-1.07 (m, 1H), 0.54-0.47 (m, 2H), 0.40-0.33 (m, 2H).

LC-MS m/z: 321.1 [M+H]⁺.

HPLC: 순도 (214 nm): > 99%; t_R = 8.66분.

(S)-N-(1-시클로프로필에틸)-5-(3-플루오로-5-메톡시페닐)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 D에 따라, (S)-5-클로로-N-(1-시클로프로필에틸)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (61 mg, 0.36 mmol) 및 3-플루오로-5-메톡시페닐보론산으로부터 표제 화합물 (80 mg, 60%)을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, MeOD-d₄): δ 8.58 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.57 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 11.0 Hz, 2.5 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.73-3.68 (m, 1H), 2.92 (s, 3H), 1.40 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.12-1.08 (m, 1H), 0.66-0.58 (m, 2H), 0.50-0.47 (m, 1H), 0.40-0.37 (m, 1H).

LC-MS m/z: 369.1 [M+H]⁺.

HPLC 순도 (214 nm): 99%; t_R = 8.62분.

(S)-N-(1-시클로프로필에틸)-5-(3-플루오로-2-메톡시페닐)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 D에 따라, (S)-5-클로로-N-(1-시클로프로필에틸)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (78 mg, 0.28 mmol) 및 3-플루오로-2-메톡시페닐보론산으로부터 표제 화합물 (55 mg, 54%)을 회색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): δ 8.61 (s, 1H), 8.08 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.52 (ddd, J = 8.0 Hz, 3.0 Hz, 1.0 Hz, 1H), 7.37-7.32 (m, 1H), 3.91 (d, J = 1.5 Hz, 3H), 3.62-3.58 (m, 1H), 2.86 (s, 3H), 1.24 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.00-0.98 (m, 1H), 0.48-0.38 (m, 2H), 0.37-0.31 (m, 1H), 0.30-0.24 (m, 1H).

LC-MS m/z: 369.1 [M+H]⁺.

HPLC: 순도 (214 nm): > 99%; t_R = 8.88분.

N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-5-(3-플루오로-2-메톡시페닐)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 D에 따라, 5-클로로-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (72 mg, 0.22 mmol) 및 3-플루오로-2-메톡시페닐보론산으로부터 표제 화합물 (55 mg, 59%)을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.70 (s, 1H), 8.47 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.66 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.52 (ddd, J = 11.5 Hz, 8.0 Hz, 1.0 Hz, 1H), 7.36-7.31 (m, 1H), 4.48-4.41 (m, 1H), 3.90 (d, J = 1.0 Hz, 3H), 2.88 (s, 3H), 1.22-1.18 (m, 1H), 0.68-0.65 (m, 1H), 0.58-0.54 (m, 2H), 0.37-0.34 (m, 1H).

LC-MS m/z: 423.0 [M+H]⁺.

HPLC: 순도 (214 nm): > 99%; t_R = 9.32분.

5-(3-플루오로-2-메톡시페닐)-7-메틸-N-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 A에 따라, 5-클로로-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (1.5 g, 7.1 mmol) 및 1,1,1-트리플루오로프로판-2-아민 히드로클로라이드로부터 5-클로로-7-메틸-N-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (1.5 g, 69%)를 황색빛 녹색 고체로서 수득하였다.

LC-MS m/z: 307.1/309.0 [M+H]⁺.

t_R = 1.74분.

일반적 절차 D에 따라, 5-클로로-7-메틸-N-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (50 mg, 0.15 mmol) 및 3-플루오로-2-메톡시페닐보론산으로부터 표제 화합물 (38 mg, 49%)을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 8.71 (s, 1H), 8.50 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.31-7.27 (m, 1H), 7.22-7.18 (m, 1H), 5.04-4.95 (m, 1H), 3.96 (d, J = 2.0 Hz, 3H), 2.90 (s, 3H), 1.44 (d, J = 7.0 Hz, 1H).

LC-MS m/z: 397.0 [M+H]⁺.

HPLC 순도 (214 nm): 99%; t_R = 8.97분.

5-(3-시아노-2-메톡시페닐)-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

3-브로모-2-메톡시벤조니트릴 (2.12 g, 10 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (3.04 g, 12 mmol), KOAc (2.44 g, 25 mmol), PdCl₂(dppf)·CH₂Cl₂ (860 mg, 1 mmol)의 혼합물을 N₂ (x3)로 플러싱하였다. 이어서, 1,4-디옥산 (20 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 90℃에서 1시간 동안 교반하고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 이소프로필 에테르 (60 mL) 중에 용해시키고, 여과하고, 진공 다시 하에 농축시켜 조 2-메톡시-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴 (2 g)을 흑색 오일로서 수득하였다.

일반적 절차 D에 따라, 5-클로로-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (60 mg, 0.18 mmol) 및 2-메톡시-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴로부터 표제 화합물 (20 mg, 26%)을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.73 (s, 1 H), 8.43 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.72 (s, 1 H), 7.54 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.43-4.41 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.88 (s, 3H), 1.22-1.20 (m, 1H), 0.66-0.64 (m, 1H), 0.58-0.54 (m, 2H), 0.36-0.34 (m, 1H).

LC-MS m/z: 430.1 [M+H]⁺.

HPLC: 순도 (214 nm): 98.5%; t_R = 8.65분.

5-(3-시아노-2-메톡시페닐)-7-메틸-N-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 D에 따라, 5-클로로-7-메틸-N-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (60 mg, 0.20 mmol) 및 2-메톡시-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴로부터 표제 화합물 (55 mg, 69%)을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.73 (s, 1 H), 8.37 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.17 (dd, J = 8.0 Hz, 2.0 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 7.5 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.54 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.96-4.91 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.88 (s, 3H), 1.39 (d, J = 7.0 Hz, 3H).

LC-MS m/z: 404.1 [M+H]⁺.

HPLC: 순도 (214 nm): 98.5%; t_R = 8.30분.

(S)-5-(3-시아노-2-메톡시페닐)-N-(1-시클로프로필에틸)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 D에 따라, (S)-5-클로로-N-(1-시클로프로필에틸)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (60 mg, 0.22 mmol) 및 2-메톡시-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴로부터 표제 화합물 (8 mg, 10%)을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.63 (s, 1 H), 8.21 (dd, J = 7.5 Hz, 1.5 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 7.5 Hz, 1.5 Hz, 2H), 7.68 (s, 1 H), 7.55 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.60-3.58 (m, 1H), 2.87 (s, 3H), 1.23 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.02-0.99 (m, 1H), 0.46-0.27 (m, 4H).

LC-MS m/z: 376.1 [M+H]⁺.

HPLC: 순도 (214 nm): > 99%; t_R = 8.14분.

(R)-5-(3-시아노-2-메톡시페닐)-N-(1-시클로프로필에틸)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 D에 따라, (R)-5-클로로-N-(1-시클로프로필에틸)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (140 mg, 0.50 mmol) 및 2-메톡시-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴로부터 표제 화합물 (22 mg, 12%)을 황색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): δ 8.62 (s, 1H), 8.21 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.55 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.63-3.59 (m, 1H), 2.87 (s, 3H), 1.24 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.04-1.01 (m, 1H), 0.48-0.40 (m, 2H), 0.36-0.26 (m, 2H).

LC-MS m/z: 376.1 [M+H]⁺.

HPLC: 순도 (214 nm): > 99%; t_R = 8.29분.

(S)-N-(1-시클로프로필에틸)-5-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 D에 따라, (S)-5-클로로-N-(1-시클로프로필에틸)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (78 mg, 0.28 mmol) 및 4-플루오로-3-메톡시페닐보론산으로부터 표제 화합물 (50 mg, 48%)을 회색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 8.55 (s, 1H), 8.08 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 8.4 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.87 (ddd, J = 8.4 Hz, 4.4 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 11.2 Hz, 8.8 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.62-3.58 (m, 1H), 2.84 (s, 3H), 1.29 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.11-1.00 (m, 1H), 0.51-0.40 (m, 2H), 0.40-0.30 (m, 1H), 0.30-0.21 (m, 1H).

LC-MS m/z: 369.1 [M+H]⁺.

HPLC 순도 (214 nm): 99%; t_R = 8.62분.

(S)-N-(1-시클로프로필에틸)-5-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 D에 따라, (S)-5-클로로-N-(1-시클로프로필에틸)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (50 mg, 0.18 mmol) 및 4-플루오로-2-메톡시페닐보론산으로부터 표제 화합물 (8 mg, 16%)을 황색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): δ 8.55 (s, 1H), 8.12 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 8.0 Hz, 6.0 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.20 (dd, J = 11.5 Hz, 7.5 Hz, 1H), 7.05 (td, J = 8.5 Hz, 2.0 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.65-3.58 (m, 1H), 2.83 (s, 3H), 1.24 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.02-0.98 (m, 1H), 0.49-0.41 (m, 2H), 0.37-0.30 (m, 1H), 0.30-0.21 (m, 1H).

LC-MS m/z: 369.1 [M+H]⁺.

HPLC 순도 (214 nm): > 99%; t_R = 8.81분.

N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-5-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 D에 따라, 5-클로로-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (70 mg, 0.21 mmol) 및 4-플루오로-3-메톡시페닐보론산으로부터 표제 화합물 (55.5 mg, 62%)을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 8.66 (s, 1H), 8.51 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.98 (dd, J = 8.0 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.85 (ddd, J = 8.4 Hz, 4.0 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 11.2 Hz, 8.8 Hz, 1H), 4.51-4.44 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 2.87 (s, 3H), 1.30-1.26 (m, 1H), 0.71-0.67 (m, 1H), 0.60-0.56 (m, 2H), 0.40-0.36 (m, 1H).

LC-MS m/z: 423.2 [M+H]⁺.

HPLC 순도 (254 nm): > 99%; t_R = 9.14분.

5-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-7-메틸-N-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 D에 따라, 5-클로로-7-메틸-N-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (50 mg, 0.15 mmol) 및 4-플루오로-3-메톡시페닐보론산으로부터 표제 화합물 (38 mg, 49%)을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, MeOD-d₄): δ 8.63 (s, 1H), 7.97 (dd, J = 8.0 Hz, 2.5 Hz, 1H), 7.81 (ddd, J = 8.5 Hz, 4.0 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.33 (dd, J = 10.5 Hz, 8.5 Hz, 1H), 5.05-4.98 (m, 1H), 4.04 (s, 3H), 2.94 (s, 3H), 1.53 (d, J = 6.5 Hz, 2H).

LC-MS m/z: 397.1 [M+H]⁺.

HPLC 순도 (214 nm): 96%; t_R = 8.75분.

N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-5-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 D에 따라, 5-클로로-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (80 mg, 0.24 mmol) 및 4-플루오로-2-메톡시페닐보론산으로부터 표제 화합물 (44 mg, 30%)을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 8.65 (s, 1H), 8.51 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 8.4 Hz, 7.2 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.21 (dd, J = 11.2 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.04 (td, J = 8.4 Hz, 2.4 Hz, 1H), 4.49-4.43 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 1.24-1.16 (m, 1H), 0.67-0.62 (m, 1H), 0.58-0.51 (m, 2H), 0.38-0.32 (m, 1H).

LC-MS m/z: 423.1 [M+H]⁺.

HPLC 순도 (254 nm): > 99%; t_R = 9.32분.

5-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-7-메틸-N-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 D에 따라, 5-클로로-7-메틸-N-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (80 mg, 0.26 mmol) 및 4-플루오로-2-메톡시페닐보론산으로부터 표제 화합물 (50 mg, 48%)을 황색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): δ 8.65 (s, 1H), 8.46 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 8.5 Hz, 7.5 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.21 (dd, J = 11.5 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.04 (td, J = 8.0 Hz, 2.0 Hz 1H), 4.98-4.92 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 1.39 (d, J = 6.5 Hz, 3H).

LC-MS m/z: 397.1 [M+H]⁺.

HPLC: 순도 (214 nm): > 99%; t_R = 8.91분.

5-(2-시아노-4-플루오로페닐)-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 D에 따라, 5-클로로-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (40 mg, 0.12 mmol) 및 2-시아노-4-플루오로페닐보론산으로부터 표제 화합물 (28 mg, 55%)을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.74 (s, 1H), 8.27 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.22-8.19 (m, 2H), 7.89 (td, J = 8.5 Hz, 3.0 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 4.30-4.25 (m, 1H), 2.89 (s, 3H), 1.37-1.33 (m, 1H), 0.71-0.68 (m, 1H), 0.64-0.61 (m, 1H), 0.52-0.49 (m, 1H), 0.34-0.31 (m, 1H).

LC-MS m/z: 418.1 [M+H]⁺.

HPLC: 순도 (214 nm): 98%; t_R = 8.63분.

5-(2-카르바모일-4-플루오로페닐)-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 D에 따라, 5-클로로-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (50 mg, 0.15 mmol), 2-시아노-4-플루오로페닐보론산 및 Na₂CO₃ (0.3 mmol)으로부터 표제 화합물 (44 mg, 68%)을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.67 (s, 1H), 8.25 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.83 (dd, J = 8.8 Hz, 5.2 Hz, 1H), 7.55-7.46 (m, 3H), 7.40 (s, 1H), 4.27-4.20 (m, 1H), 2.85 (s, 3H), 1.42-1.37 (m, 1H), 0.67-0.58 (m, 3H), 0.30-0.25 (m, 1H).

LC-MS m/z: 436.1 [M+H]⁺.

HPLC: 순도 (214 nm): > 99%; t_R = 8.80분.

(S)-5-(2-시아노-4-플루오로페닐)-N-(1-시클로프로필에틸)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 D에 따라, (S)-5-클로로-N-(1-시클로프로필에틸)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (300 mg, 1.079 mmol) 및 2-시아노-4-플루오로페닐보론산으로부터 표제 화합물 (350 mg, 90%)을 황색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): δ 8.65 (s, 1H), 8.23 (dd, J = 8.5 Hz, 5.5 Hz, 1H), 8.19 (dd, J = 8.5 Hz, 2.5 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 8.00 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.88 (td, J = 9.0 Hz, 3.0 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 3.58-3.51 (m, 1H), 2.88 (s, 3H), 1.28 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.11-1.06 (m, 1H), 0.48-0.42 (m, 1H), 0.40-0.30 (m, 2H), 0.27-0.22 (m, 1H).

LC-MS m/z: 364.1 [M+H]⁺.

HPLC 순도 (214 nm): > 99%; t_R = 8.14분.

(R)-5-(2-시아노-4-플루오로페닐)-N-(1-시클로프로필에틸)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 D에 따라, (R)-5-클로로-N-(1-시클로프로필에틸)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (100 mg, 0.36 mmol) 및 2-시아노-4-플루오로페닐보론산으로부터 표제 화합물 (54 mg, 42%)을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 8.76 (s, 1H), 8.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 8.5 Hz, 4.5 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 8.0 Hz, 2.5 Hz, 1H), 7.49 (td, J = 8.5 Hz, 2.5 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 3.72-3.68 (m, 1H), 2.94 (s, 3H), 1.35 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.10-1.07 (m, 1H), 0.53-0.49 (m, 1H), 0.47-0.42 (m, 2H), 0.30-0.28 (m, 1H).

LC-MS m/z: 364.2 [M+H]⁺.

HPLC 순도 (214 nm): > 99%; t_R = 8.21분.

(R)-5-(2-시아노-4-플루오로페닐)-7-메틸-N-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 D에 따라, (R)-5-클로로-7-메틸-N-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (80 mg, 0.24 mmol) 및 2-시아노-4-플루오로페닐보론산으로부터 표제 화합물 (40 mg, 38%)을 황색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): 8.75 (s, 1H), 8.23-8.20 (m, 2H), 8.12 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.89 (td, J = 8.5 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 5.03-4.97 (m, 1H), 2.89 (s, 3H), 1.43 (d, J = 7.0 Hz, 3H).

LC-MS m/z: 392.1 [M+H]⁺.

HPLC: 순도 (214 nm): > 99%; t_R = 8.37분.

(S)-5-(2-시아노-4-플루오로페닐)-7-메틸-N-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 D에 따라, (S)-5-클로로-7-메틸-N-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (80 mg, 0.24 mmol) 및 2-시아노-4-플루오로페닐보론산으로부터 표제 화합물 (42 mg, 42%)을 황색 고체로서 수득하였다.

LC-MS m/z: 392.1 [M+H]⁺.

HPLC: 순도 (214 nm): > 99%; t_R = 8.38분.

(S)-5-(3-시아노-4-플루오로페닐)-N-(1-시클로프로필에틸)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 D에 따라, (S)-5-클로로-N-(1-시클로프로필에틸)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (70 mg, 0.25 mmol) 및 3-시아노-4-플루오로페닐보론산으로부터 표제 화합물 (47 mg, 40%)을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 8.84 (dd, J = 6.0 Hz, 2.0 Hz, 1H), 8.68-8.64 (m, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.09 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.82 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 3.62-3.58 (m, 1H), 2.86 (s, 3H), 1.29 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.16-1.10 (m, 1H), 0.55-0.48 (m, 2H), 0.41-0.32 (m, 2H).

LC-MS m/z: 364.2 [M+H]⁺.

HPLC 순도 (214 nm): > 99%; t_R = 8.31분.

5-(3-시아노-4-플루오로페닐)-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 D에 따라, 5-클로로-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (60 mg, 0.18 mmol) 및 3-시아노-4-플루오로페닐보론산으로부터 표제 화합물 (36 mg, 47%)을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): δ 8.77 (dd, J = 6.5 Hz, 2.0 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.63-8.59 (m, 1H), 8.48 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.86 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.46-4.41 (m, 1H), 2.87 (s, 3H), 1.36-1.31 (m, 1H), 0.71-0.67 (m, 1H), 0.62-0.56 (m, 2H), 0.42-0.38 (m, 1H).

LC-MS m/z: 418.1 [M+H]⁺.

HPLC 순도 (214 nm): > 99%; t_R = 8.74분.

5-(3-시아노-4-플루오로페닐)-7-메틸-N-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 D에 따라, 5-클로로-7-메틸-N-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (60 mg, 0.20 mmol) 및 3-시아노-4-플루오로페닐보론산으로부터 표제 화합물 (8 mg, 11%)을 황색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 8.79 (dd, J = 6.0 Hz, 2.4 Hz, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.65-8.60 (m 1H), 8.41 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.86 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 5.00-4.94 (m, 1H), 2.87 (s, 3H), 1.46 (d, J = 6.8 Hz, 3H).

LC-MS m/z: 392.0 [M+H]⁺.

HPLC: 순도 (214 nm): 97%; t_R = 8.37분.

(S)-5-(3-카르바모일-4-플루오로페닐)-N-(1-시클로프로필에틸)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 D에 따라, (S)-5-클로로-N-(1-시클로프로필에틸)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (110 mg, 0.35 mmol) 및 3-카르바모일-4-플루오로페닐보론산으로부터 표제 화합물 (75 mg, 55%)을 황색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): δ 8.62 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.41 (brs, 1H), 8.21 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.57 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 3.60-3.56 (m, 1H), 2.86 (s, 3H), 1.30 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.13-1.10 (m, 1H), 0.53-0.50 (m, 2H), 0.35-0.32 (m, 2H).

LC-MS m/z: 382.1 [M+H]⁺.

HPLC 순도 (214 nm): 99%; t_R = 6.69분.

5-(6-카르바모일피리딘-2-일)-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

DMSO (2 mL) 중 5-(6-시아노피리딘-2-일)-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (38 mg, 0.095 mmol)의 혼합물에 25℃에서 K₂CO₃ (2 mg, 0.014 mmol) 및 H₂O₂ (4 mg, 0.014 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 15시간 동안 교반하고, 정제용 HPLC (10mM NH₄HCO₃/MeCN)에 의해 정제하여 표제 화합물 (7.0 mg, 18%)을 연황색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): δ 8.78 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.57 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.29 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 4.45-4.41 (m, 1H), 2.93 (s, 3H), 1.42-1.38 (m, 1H), 0.74-0.70 (m, 1H), 0.66-0.60 (m, 2H), 0.43-0.39 (m, 1H).

LC-MS m/z: 419.0 [M+H]⁺.

HPLC 순도 (214 nm): > 99%; t_R = 7.40분.

5-(3-카르바모일-4-플루오로페닐)-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 D에 따라, 5-클로로-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (60 mg, 0.18 mmol) 및 3-카르바모일-4-플루오로페닐보론산으로부터 표제 화합물 (27.4 mg, 35%)을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.67 (s, 1H), 8.60-8.58 (m, 2H), 8.40-8.37 (m, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.58 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 4.40-4.36 (m, 1H), 2.87 (s, 3H), 1.37-1.34 (m, 1H), 0.71-0.66 (m, 1H), 0.62-0.60 (m, 2H), 0.39-0.36 (m, 1H).

LC-MS m/z: 436.0 [M+H]⁺.

HPLC: 순도 (214 nm): 97.8%; t_R = 7.33분.

N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-5-(4-플루오로페닐)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 A에 따라, 5-(4-플루오로페닐)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (30 mg, 0.11 mmol) 및 1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에탄아민 히드로클로라이드로부터 표제 화합물 (14 mg, 31%)을 황색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.66 (s, 1H), 8.56 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.30 (dd, J = 8.5 Hz, 5.0 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.50 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 4.48-4.42 (m, 1H), 2.51 (s, 3H), 1.34-1.27 (m, 1H), 0.71-0.64 (m, 1H), 0.61-0.55 (m, 2H), 0.41-0.36 (m, 1H).

LC-MS m/z: 393.0 [M+H]⁺.

HPLC: 순도 (214 nm): 99%; t_R = 9.19분.

5-(4-플루오로페닐)-7-메틸-N-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 A에 따라, 5-(4-플루오로페닐)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (30 mg, 0.11 mmol) 및 1,1,1-트리플루오로프로판-2-아민 히드로클로라이드로부터 표제 화합물 (14 mg, 33%)을 황색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.66 (s, 1H), 8.46 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.30 (dd, J = 9.0 Hz, 6.0 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.50 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 5.00-4.94 (m, 1H), 2.86 (s, 3H), 1.46 (d, J = 6.5 Hz, 1H).

LC-MS m/z: 367.1 [M+H]⁺.

HPLC: 순도 (214 nm): 99%; t_R = 8.86분.

5-(시클로프로필아미노)-7-메틸-N-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 A에 따라, 5-(시클로프로필아미노)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (30 mg, 0.13 mmol) 및 1,1,1-트리플루오로프로판-2-아민 히드로클로라이드로부터 표제 화합물 (24 mg, 57%)을 황색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.64 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.90-4.84 (m, 1H), 2.70-2.66 (m, 1H), 2.56 (s, 3H), 1.36 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.80-0.76 (m, 2H), 0.56-0.52 (m, 2H).

LC-MS m/z: 328.1 [M+H]⁺.

HPLC: 순도 (214 nm): > 99%; t_R = 7.44분.

(S)-5-(시클로프로필아미노)-N-(1-시클로프로필에틸)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 A에 따라, 5-(시클로프로필아미노)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (30 mg, 0.13 mmol) 및 (S)-1-시클로프로필에탄아민으로부터 표제 화합물 (13 mg, 31%)을 황색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.00 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 5.98 (s, 1H), 3.40-3.34 (m, 1H), 2.58-2.51 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 1.01 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.74-0.69 (m, 1H), 0.60-0.56 (m, 2H), 0.36-0.31 (m, 2H), 0.25-0.12 (m, 2H), 0.12-0.08 (m, 1H), 0.00- -0.05 (m, 1H).

LC-MS m/z: 300.2 [M+H]⁺.

HPLC: 순도 (214 nm): > 99%; t_R = 7.18분.

(R)-5-(벤조[d]옥사졸-5-일)-7-메틸-N-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 D에 따라, (R)-5-클로로-7-메틸-N-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (80 mg, 0.26 mmol) 및 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조[d]옥사졸로부터 표제 화합물 (88 mg, 75%)을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.90 (s, 1H), 8.69 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.53 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.35 (dd, J = 8.5 Hz, 1.5 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.04 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.00-4.96 (m, 1H), 2.88 (s, 3H), 1.48 (d, J = 7.0 Hz, 3H).

LC-MS m/z: 390.1 [M+H]⁺.

HPLC 순도 (214 nm): > 99%; t_R = 7.90분.

(S)-5-(벤조[d]옥사졸-5-일)-7-메틸-N-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 D에 따라, (S)-5-클로로-7-메틸-N-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (100 mg, 0.32 mmol) 및 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조[d]옥사졸로부터 표제 화합물 (18 mg, 18%)을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, MeOD-d₄) δ 8.64 (s, 2H), 8.63 (s, 1H), 8.38 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 5.02-5.49 (m, 1H), 2.97 (s, 3H), 1.57 (d, J = 7.0 Hz, 3H).

LC-MS m/z: 390.1 [M+H]⁺.

HPLC: 순도 (254 nm): > 99%; t_R = 7.90분.

5-(3-클로로-1H-피라졸-1-일)-7-메틸-N-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 G에 따라, 5-클로로-7-메틸-N-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (70 mg, 0.23 mmol) 및 3-클로로-1H-피라졸로부터 표제 화합물 (17 mg, 20%)을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): δ 8.72 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.02 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 6.93 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 4.96-4.92 (m, 1H), 2.87 (s, 3H), 1.46 (d, J = 7.0 Hz, 3H).

LC-MS m/z: 373.0 [M+H]⁺.

HPLC: 순도 (214 nm): 99%; t_R = 8.79분.

일반적 절차 D에 따라, 5-클로로-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (100 mg, 0.30 mmol) 및 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조[d]옥사졸로부터 표제 화합물 (45 mg, 36%)을 황색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): δ 8.91 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.62 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.53-4.48 (m, 1H), 2.88 (s, 3H), 1.32-1.28 (m, 1H), 0.73-0.69 (m, 1H), 0.62-0.57 (m, 2H), 0.43-0.40 (m, 1H).

LC-MS m/z: 416.1 [M+H]⁺.

HPLC 순도 (214 nm): 98%; t_R = 9.09분.

(R)-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-5-(3-플루오로-1H-피라졸-1-일)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

무수 THF (3 mL) 중 (R)-5-클로로-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (80 mg, 0.24 mmol)의 용액에 3-플루오로-1H-피라졸 (25 mg, 0.288 mmol) 및 K₂CO₃ (100 mg, 0.72 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 8시간 동안 교반하고, H₂O (20 mL)에 붓고, EA (20 mL x 2)로 추출하였다. 유기 층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 정제용 TLC (PE/EA = 2/1)에 의해 정제하여 표제 화합물 (30 mg, 33%)을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.65 (s, 1H), 8.62 (t, J = 3.0 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 6.67 (q, J = 3.0 Hz, 1H), 4.33-4.27 (m, 1H), 2.86 (s, 3H), 1.47-1.23 (m, 1H), 0.73-0.56 (m, 3H), 0.39-0.36 (m, 1H).

LC-MS m/z: 383.1 [M+H]⁺.

HPLC 순도 (214 nm): 96.46%; t_R = 8.82분.

(S)-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-5-(3-플루오로-1H-피라졸-1-일)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

DMF (2 mL) 중 (S)-5-클로로-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (70 mg, 0.21 mmol), 3-플루오로-1H-피라졸 (18 mg, 0.21 mmol), 및 K₂CO₃ (58 mg, 0.42 mmol)의 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하고, H₂O (10 mL)에 붓고, EA (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 H₂O (50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (PE/EA = 2/1) 및 정제용 HPLC (10 mM NH₄HCO₃/MeCN)에 의해 정제하여 표제 화합물 (14 mg, 24%)을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, MeOD-d₄): δ 8.59 (s, 1H), 8.55 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.44 (q, J = 2.8 Hz, 1H), 4.36-4.30 (m, 1H), 2.92 (s, 3H), 1.40-1.34 (m, 1H), 0.82-0.75 (m, 1H), 0.70-0.58 (m, 2H), 0.52-0.46 (m, 1H).

LC-MS m/z: 383.1 [M+H]⁺.

HPLC: 순도 (214 nm): 93%; t_R = 8.83분.

N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-7-메틸-5-(6-(피리미딘-2-일)피리딘-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 F에 따라, 2,6-디브로모피리딘 (2.0 g, 8.44 mmol) 및 2-(트리부틸스탄닐)피리미딘으로부터 2-(6-브로모피리딘-2-일)피리미딘 (600 mg, 40%)을 황색 고체로서 수득하였다.

LC-MS m/z: 237.1 [M+H]⁺.

LC-MS 순도 (214 nm): > 89%; t_R = 1.45분.

일반적 절차 E*에 따라, 에틸 5-클로로-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (200 mg, 0.83 mmol) 및 2-(6-브로모피리딘-2-일)피리미딘으로부터 에틸 7-메틸-5-(6-(피리미딘-2-일)피리딘-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (68 mg, 22%)를 황색 고체로서 수득하였다.

LC-MS m/z: 361.1 [M+H]⁺.

LC-MS 순도 (214 nm): > 96%; t_R = 1.67분.

일반적 절차 B*에 따라, 에틸 7-메틸-5-(6-(피리미딘-2-일)피리딘-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (60 mg, 0.16 mmol)로부터 7-메틸-5-(6-(피리미딘-2-일)피리딘-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (43mg, 83%)을 황색 고체로서 수득하였다.

LC-MS m/z: 333.1 [M+H]⁺.

LC-MS 순도 (214 nm): > 83%; t_R = 1.13분.

일반적 절차 A에 따라, 7-메틸-5-(6-(피리미딘-2-일)피리딘-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (40 mg, 0.12 mmol) 및 1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에탄아민 히드로클로라이드로부터 표제 화합물 (10 mg, 18%)을 황색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 9.08 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.60-8.54 (m, 3H), 8.32 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.66 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 4.48-4.41 (m, 1H), 2.96 (s, 3H), 1.45-1.37 (m, 1H), 0.75-0.70 (m, 1H), 0.66-0.60 (m, 2H), 0.46-0.40 (m, 1H).

LC-MS m/z: 454.2 [M+H]⁺.

HPLC 순도 (214 nm): > 99%; t_R = 8.23분.

5-(3-(1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

H₂O 및 8 mL EtOH 16 mL 중 히드록실아민 히드로클로라이드 (1.15 g, 16.5 mmol) 및 Na₂CO₃ (1.0 g, 9.9 mmol)의 용액에 3-브로모벤조니트릴 (1.2 g, 6.6 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 6시간 동안 환류하고, EA (3 x 40 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (100 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 3-브로모-N-히드록시벤즈이미드아미드 (800 mg, 56%)를 백색 고체로서 수득하였다.

LC-MS m/z: 215.0 [M+H]⁺.

트리에톡시메탄 (5.0 mL) 중 3-브로모-N-히드록시벤즈이미드아미드 (1.5 g, 7.0 mmol)의 용액에 p-TsOH·H₂O (133 mg, 0.7 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 교반하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-(3-브로모페닐)-1,2,4-옥사디아졸을 백색 고체 (900 mg, 57%)로서 수득하였다.

LC-MS m/z: 225.1 [M+H]⁺.

일반적 절차 D에 따라, 3-(3-브로모페닐)-1,2,4-옥사디아졸 (100 mg, 0.45 mmol) 및 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란)으로부터 3-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-1,2,4-옥사디아졸을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.

LC-MS m/z: 273.1 [M+H]⁺.

일반적 절차 D에 따라, 5-클로로-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (66 mg, 0.19 mmol) 및 3-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-1,2,4-옥사디아졸로부터 표제 화합물 (10 mg, 20%)을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 8.88 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.64 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.73 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 4.45-4.42 (m, 1H), 2.96 (s, 3H), 1.36-1.30 (m, 1H), 0.76-0.73 (m, 1H), 0.65-0.52 (m, 3H).

LC-MS m/z: 443.1 [M+H]⁺.

HPLC 순도 (254 nm): 99%; t_R = 8.80분.

5-(3-(1,3,5-트리아진-2-일)페닐)-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 D에 따라, 5-클로로-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (93 mg, 0.28 mmol) 및 2-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-1,3,5-트리아진으로부터 표제 화합물 (64.5 mg, 51%)을 회색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 9.39 (s, 3H), 8.70 (s, 1H), 8.68 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 8.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.87 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.46-4.37 (m, 1H), 2.91 (s, 3H), 1.49-1.43 (m, 1H), 0.82-0.76 (m, 1H), 0.70-0.61 (m, 2H), 0.46-0.40 (m, 1H).

LC-MS m/z: 454.2 [M+H]⁺.

HPLC: 순도 (214 nm): > 99%; t_R = 8.85분.

5-(이소티아졸-5-일)-7-메틸-N-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 A에 따라, 5-(이소티아졸-5-일)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (35 mg, 0.13 mmol) 및 1,1,1-트리플루오로프로판-2-아민 히드로클로라이드로부터 표제 화합물 (13.5 mg, 28%)을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, MeOD-d₄) δ 8.67 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.10 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 5.00-4.93 (m, 1H), 2.94 (s, 3H), 1.55 (d, J = 7.2 Hz, 3H).

LC-MS m/z: 356.1 [M+H]⁺.

HPLC: 순도 (214 nm): > 99%; t_R = 9.69분.

5-(3,3-디플루오로피페리딘-1-일)-7-메틸-N-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 G에 따라, 5-클로로-7-메틸-N-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (80 mg, 0.26 mmol) 및 3,3-디플루오로피페리딘 히드로클로라이드로부터 표제 화합물 (67 mg, 66%)을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.27 (s, 1H), 8.23 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 4.89-4.85 (m, 1H), 4.13 (t, J = 12.5 Hz, 2H), 3.80 (brs, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.20-2.12 (m, 2H), 1.78 (brs, 2H), 1.36 (d, J = 7.0 Hz, 3H).

LC-MS m/z: 392.1 [M+H]⁺.

HPLC: 순도 (214 nm): > 99%; t_R = 7.94분.

5-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)-7-메틸-N-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 G에 따라, 5-클로로-7-메틸-N-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (80 mg, 0.26 mmol) 및 3,3-디플루오로피롤리딘 히드로클로라이드로부터 표제 화합물 (68 mg, 68%)을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.27 (s, 2H), 6.64 (brs, 1H), 4.89-4.84 (m, 1H), 4.08-4.00 (m, 2H), 3.85-3.80 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.66-2.64 (m, 2H), 1.38 (d, J = 7.0 Hz, 3H).

LC-MS m/z: 378.1 [M+H]⁺.

HPLC: 순도 (214 nm): > 99%; t_R = 7.91분.

5-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-7-메틸-N-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 G에 따라, 5-클로로-7-메틸-N-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (80 mg, 0.26 mmol) 및 4,4-디플루오로피페리딘 히드로클로라이드로부터 표제 화합물 (60 mg, 59%)을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.27 (s, 1H), 8.22 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 4.89-4.84 (m, 1H), 3.86 (brs, 4H), 2.63 (s, 3H), 2.13-2.06 (m, 4H), 1.37 (d, J = 7.0 Hz, 3H).

LC-MS m/z: 392.2 [M+H]⁺.

HPLC: 순도 (214 nm): > 99%; t_R = 8.14분.

(S)-5-(벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)-N-(1-시클로프로필에틸)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 D에 따라, (S)-5-클로로-N-(1-시클로프로필에틸)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (80 mg, 0.28 mmol) 및 벤조[d][1,3]디옥솔-4-일보론산으로부터 표제 화합물 (77 mg, 77%)을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.57 (s, 1H), 8.21 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.09 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.26 (s, 1H), 6.25 (s, 1H), 3.65-3.61 (m, 1H), 2.85 (s, 3H), 1.28 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.05-1.01 (m, 1H), 0.54-0.42 (m, 2H), 0.38-0.26 (m, 2H).

LC-MS m/z: 365.2 [M+H]⁺.

HPLC: 순도 (214 nm): > 99%; t_R = 8.58분.

5-(벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 D에 따라, 5-클로로-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (60 mg, 0.18 mmol) 및 벤조[d][1,3]디옥솔-4-일보론산으로부터 표제 화합물 (29 mg, 39%)을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.66 (s, 1 H), 8.64 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.86 (s, 1 H), 7.67 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.08 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.26 (s, 1H), 6.20 (s, 1H), 4.47-4.42 (m, 1H), 2.87 (s, 3H), 1.25-1.22 (m, 1H), 0.72-0.68 (m, 1H), 0.60-0.56 (m, 2H), 0.38-0.35 (m, 1H).

LC-MS m/z: 419.1 [M+H]⁺.

HPLC: 순도 (214 nm): > 99%; t_R = 9.08분.

5,7-디메틸-N-(2,2,2-트리플루오로-1-(4-플루오로페닐)에틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 A에 따라, 5,7-디메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (50 mg, 0.52 mmol) 및 2,2,2-트리플루오로-1-(4-플루오로페닐)에탄아민으로부터 표제 화합물 (36 mg, 38%)을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, MeOD-d₄) δ 8.54 (s, 1H), 7.64 (dd, J = 8.5 Hz, 5.5 Hz, 2H), 7.23 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 7.08 (s, 1H), 5.99 (q, J = 8.0 Hz, 1H), 2.81 (s, 3H), 2.76 (s, 3H).

LC-MS m/z: 367.1 [M+H]⁺.

HPLC: 순도 (254 nm): > 99%; t_R = 9.77분.

5-(5-시아노푸란-2-일)-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 E*에 따라, 5-클로로-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (80 mg, 0.24 mmol) 및 5-브로모푸란-2-카르보니트릴로부터 표제 화합물 (3 mg, 3%)을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): δ 8.71 (s, 1H), 8.43 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.68 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.55-4.48 (m, 1H), 2.86 (s, 3H), 1.36-1.29 (m, 1H), 0.70-0.64 (m, 1H), 0.62-0.52 (m, 2H), 0.51-0.45 (m, 1H).

LC-MS m/z: 390.0 [M+H]⁺.

HPLC 순도 (214 nm): 97%; t_R = 9.17분.

N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-5-(푸란-2-일)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 F에 따라, 5-클로로-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (60 mg, 0.18 mmol) 및 트리부틸(푸란-2-일)스탄난으로부터 표제 화합물 (23 mg, 30%)을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 8.61 (s, 1H), 8.52 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.49 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 3.2 Hz, 1.6 Hz, 1H), 4.54-4.45 (m, 1H), 2.83 (s, 3H), 1.34-1.26 (m, 1H), 0.70-0.44 (m, 4H).

LC-MS m/z: 365.1 [M+H]⁺.

HPLC 순도 (214 nm): > 99%; t_R = 8.73분.

N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-5-(푸란-3-일)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 D에 따라, 5-클로로-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (80 mg, 0.24 mmol) 및 푸란-3-일보론산으로부터 표제 화합물 (75 mg, 79%)을 황색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, MeOD-d₄) δ 8.54 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.74 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.06 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.46-4.42 (m, 1H), 2.86 (s, 3H), 1.33-1.31 (m, 1H), 0.78-0.76 (m, 1H), 0.67-0.64 (m, 1H), 0.57-0.52 (m, 2H).

LC-MS m/z: 365.1 [M+H]⁺.

HPLC 순도 (214 nm): > 99%; t_R = 10.32분.

5-(4-시아노티오펜-3-일)-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 E*에 따라, 5-클로로-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (80 mg, 0.24 mmol) 및 4-브로모티오펜-3-카르보니트릴로부터 표제 화합물 (12 mg, 12%)을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, MeOD-d₄): δ 8.66 (s, 1H), 8.55 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 4.16-4.12 (m, 1H), 2.94 (s, 3H), 1.68-1.65 (m, 1H), 0.80-0.76 (m, 1H), 0.63-0.58 (m, 2H), 0.39-0.34 (m, 1H).

LC-MS m/z: 406.1 [M+H]⁺.

HPLC 순도 (214 nm): > 99%; t_R = 8.93분.

5-(3-시아노티오펜-2-일)-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 E*에 따라, 5-클로로-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (100 mg, 0.301 mmol) 및 2-브로모티오펜-3-카르보니트릴로부터 표제 화합물 (2.3 mg, 2%)을 황색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, MeOD-d₄) δ 8.69 (s, 1H), 7.97 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.60 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.30-4.26 (m, 1H), 2.97 (s, 1H), 1.53-1.50 (m, 1H), 0.81-0.78 (m, 1H), 0.64-0.60 (m, 2H), 0.46-0.44 (m, 1H).

LC-MS m/z: 406.0 [M+H]⁺.

HPLC: 순도 (214 nm): > 99%; t_R = 10.13분.

N-((1R,4R)-4-tert-부톡시시클로헥실)-5,7-디메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 A에 따라, 5,7-디메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (50 mg, 0.26 mmol) 및 (1R,4R)-4-tert-부톡시시클로헥산아민으로부터 표제 화합물 (22 mg, 38%)을 담갈색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, MeOD-d₄):δ 8.48 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 3.90-3.88 (m, 1H), 3.63-3.60 (m, 1H), 2.78 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 2.13-2.10 (m, 2H), 1.93-1.91 (m, 2H), 1.52-1.46 (m, 4H), 1.24 (s, 9H).

LC-MS m/z: 345.2 [M+H]⁺.

HPLC: 순도 (254 nm): > 99%; t_R = 8.55분.

N-((1R,4R)-4-이소-부톡시시클로헥실)-5,7-디메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 A에 따라, 5,7-디메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (100 mg, 0.52 mmol) 및 (1R,4R)-4-이소-부톡시시클로헥산아민으로부터 표제 화합물 (56 mg, 31%)을 담갈색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, MeOD-d₄) δ 8.31 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 3.82-3.78 (m, 1H), 3.26-3.20 (m, 1H), 3.15 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 2.02-1.94 (m, 4H), 1.72-1.66 (m, 1H), 1.38-1.30 (m, 4H), 0.81 (d, J = 6.5 Hz, 6H).

LC-MS m/z: 345.2 [M+H]⁺.

HPLC: 순도 (214 nm): 99%; t_R = 9.65분.

(S)-5-(벤조[d]티아졸-5-일)-N-(1-시클로프로필에틸)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 D에 따라, (S)-5-클로로-N-(1-시클로프로필에틸)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (100 mg, 0.30 mmol) 및 벤조[d]티아졸-5-일보론산으로부터 표제 화합물 (72 mg, 64%)을 황색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): δ 9.53 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.41 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 3.68-3.63 (m, 1H), 2.87 (s, 3H), 1.31 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.15-1.11 (m, 1H), 0.60-0.51 (m, 2H), 0.44-0.40 (m, 1H), 0.40-0.32 (m, 1H).

LC-MS m/z: 378.1 [M+H]⁺.

HPLC 순도 (214 nm): > 99%; t_R = 8.08분.

(R)-5-(벤조[d]티아졸-5-일)-N-(1-시클로프로필에틸)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 D에 따라, (R)-5-클로로-N-(1-시클로프로필에틸)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (100 mg, 0.30 mmol) 및 벤조[d]티아졸-5-일보론산으로부터 표제 화합물 (38 mg, 34%)을 황색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 9.55 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.46-8.40 (m, 2H), 8.29 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 3.68-3.61 (m, 1H), 2.89 (s, 3H), 1.31 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 1.17-1.10 (m, 1H), 0.60-0.52 (m, 2H), 0.46-0.32 (m, 2H).

LC-MS m/z: 378.1 [M+H]⁺.

HPLC: 순도 (214 nm): 99%; t_R = 8.07분.

(R)-5-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-7-메틸-N-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 D에 따라, (R)-5-클로로-7-메틸-N-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (70 mg, 0.23 mmol) 및 5-플루오로-2-메톡시페닐보론산으로부터 표제 화합물 (36 mg, 39%)을 황색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.67 (s, 1H), 8.45 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 9.5 Hz, 3.0 Hz, 1H), 7.43 (td, J = 9.0 Hz, 3.0 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 9.5 Hz, 4.5 Hz, 1H), 4.96-4.90 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.86 (s, 3H), 1.39 (d, J = 7.0 Hz, 3H).

LC-MS m/z: 397.1 [M+H]⁺.

HPLC 순도 (214 nm): 99.15%; t_R = 8.83분.

(S)-5-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-7-메틸-N-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 D에 따라, (S)-5-클로로-7-메틸-N-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (100 mg, 0.32 mmol) 및 5-플루오로-2-메톡시페닐보론산으로부터 표제 화합물 (18 mg, 14%)을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.68 (s, 1H), 8.46 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.69 (dd, J = 9.6 Hz, 3.2 Hz, 1H), 7.44 (td, J = 8.0 Hz, 3.2 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 8.8 Hz, 4.4 Hz, 1H), 4.97-4.91 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 1.40 (d, J = 6.4 Hz, 3H).

LC-MS m/z: 397.1 [M+H]⁺.

HPLC: 순도 (254 nm): 98%; t_R = 8.84분.

(S)-N-(1-시클로프로필에틸)-5-(이소티아졸-5-일)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 A에 따라, 5-(이소티아졸-5-일)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (35 mg, 0.13 mmol) 및 (S)-1-시클로프로필에탄아민으로부터 표제 화합물 (18.6 mg, 42%)을 황색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, MeOD-d₄) δ 8.66 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.24 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 3.70-3.65 (m, 1H), 2.93 (s, 3H), 1.41 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.13-1.10 (m, 1H), 0.66-0.58 (m, 2H), 0.49-0.44 (m, 1H), 0.39-0.35 (m, 1H).

LC-MS m/z: 328.1 [M+H]⁺.

HPLC: 순도 (214 nm): 99%; t_R = 9.64분.

(R)-N-(1-시클로프로필에틸)-5-(이소티아졸-5-일)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

무수 THF (10 mL) 중 5-브로모이소티아졸 (325 mg, 2.0 mmol)의 용액에 N₂ 하에 -78℃에서 n-BuLi (1.0 mL, 2.5 mmol, 헥산 중 2.5M 용액)을 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 0.5시간 동안 교반한 다음, -78℃에서 Bu₃SnCl (750 mg, 2.0 mmol)을 첨가하고, -78℃에서 또 다른 시간 동안 교반한 후, 실온으로 가온되게 하였다. 진공 하에 농축시킨 후, 잔류물을 정제용 TLC에 의해 정제하여 5-(트리부틸스탄닐)이소티아졸 (500 mg)을 무색 오일로서 수득하였다.

LC-MS m/z: 276.0 [M+H]⁺, t_R = 2.87분.

일반적 절차 F에 따라, (R)-5-클로로-N-(1-시클로프로필에틸)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (55 mg, 0.2 mmol) 및 5-(트리부틸스탄닐)이소티아졸로부터 표제 화합물 (4 mg, 12%)을 황색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, MeOD-d₄) δ 8.68 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 3.73-3.66 (m, 1H), 2.94 (s, 3H), 8.43 (d, J = 5.2 Hz, 3H), 1.16-1.12 (m, 1H), 0.67-0.58 (m, 2H), 0.51-0.46 (m, 1H), 0.41-0.36 (m, 1H).

LC-MS m/z: 328.1 [M+H]⁺.

HPLC: 순도 (254 nm): > 99%, t_R = 7.81분.

5-(4-플루오로피리딘-3-일)-7-메틸-N-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 D에 따라, 5-클로로-7-메틸-N-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (100 mg, 0.326 mmol) 및 4-플루오로피리딘-3-일보론산으로부터 표제 화합물 (32 mg, 27%)을 회색빛 황색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): δ 9.25 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 8.80 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.41 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.64 (dd, J = 11.5 Hz, 6.0 Hz, 1H), 4.98-4.93 (m, 1H), 2.89 (s, 3H), 1.41 (d, J = 7.0 Hz, 1H).

LC-MS m/z: 368.1 [M+H]⁺.

HPLC: 순도 (214 nm): > 99%; t_R = 7.37분.

(R)-5-(5-클로로피리딘-3-일)-7-메틸-N-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

황색 고체로서의 일반적 절차 D에 따라, (R)-5-클로로-7-메틸-N-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (70 mg, 0.23 mmol) 및 5-클로로피리딘-3-일보론산으로부터 표제 화합물 (22.6 mg, 28%)을 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): δ 9.38 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.86 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.70 (t, J = 2.5 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 4.99-4.95 (m, 1H), 2.88 (s, 3H), 1.45 (d, J = 7.0 Hz, 3H).

LC-MS m/z: 384.0 [M+H]⁺.

HPLC 순도 (214 nm): > 99%; t_R = 8.25분.

(S)-5-(5-클로로피리딘-3-일)-7-메틸-N-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 D에 따라, (S)-5-클로로-7-메틸-N-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (110 mg, 0.35 mmol) 및 5-클로로피리딘-3-일보론산으로부터 표제 화합물 (55 mg, 41%)을 황색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): δ 9.39 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.87 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.71 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 5.00-4.96 (m, 1H), 2.89 (s, 3H), 1.45 (d, J = 7.0 Hz, 3H).

LC-MS m/z: 384.1 [M+H]⁺.

HPLC 순도 (214 nm): 98%; t_R = 8.25분.

N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-5-(3-플루오로피리딘-2-일)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 E*에 따라, 5-클로로-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (80 mg, 0.24 mmol) 및 2-브로모-3-플루오로피리딘으로부터 표제 화합물 (5.2 mg, 6%)을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.72 (s, 1H), 8.69 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.64 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.04 (dd, J = 12.5 Hz, 9.0 Hz, 1H), 7.76-7.73 (m, 1H), 4.42 (m, 1H), 2.91 (s, 3H), 1.23-1.19 (m, 1H), 0.72-0.68 (m, 1H), 0.59-0.57 (m, 2H), 0.39-0.37 (m, 1H).

LC-MS m/z: 394.1 [M+H]⁺.

HPLC: 순도 (214 nm): 99%; t_R = 8.61분.

N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-5-(5-플루오로피리딘-2-일)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 E*에 따라, 5-클로로-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (80 mg, 0.24 mmol), 및 2-브로모-5-플루오로피리딘으로부터 표제 화합물 (14 mg, 15%)을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): δ 8.83(d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.50 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 8.49-8.46 (m, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.10 (td, J = 9.0 Hz, 3.0 Hz, 1H), 4.44-4.39 (m, 1H), 2.91 (s, 3H), 1.38-1.35 (m, 1H), 0.72-0.69 (m, 1H), 0.63-0.59 (m, 2H), 0.40-0.47 (m, 1H).

LC-MS m/z: 394.1 [M+H]⁺.

HPLC: 순도 (214 nm): > 99%; t_R = 9.11분.

N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-5-(4-플루오로피리딘-2-일)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 E*에 따라, 5-클로로-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (80 mg, 0.24 mmol) 및 2-브로모-4-플루오로피리딘으로부터 표제 화합물 (4.3 mg, 2%)을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 8.87 (dd, J = 8.4 Hz, 5.2 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.50 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.18 (dd, J = 9.6 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.64-7.60 (m, 1H), 4.50-4.42 (m, 1H), 2.92 (s, 3H), 1.37-1.30 (m, 1H), 0.74-0.67 (m, 1H), 0.64-0.55 (m, 2H), 0.45-0.39 (m, 1H).

LC-MS m/z: 394.1 [M+H]⁺.

HPLC 순도 (214 nm): > 99%; t_R = 8.94분.

5-(3-클로로피리딘-2-일)-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

N₂ 하에 톨루엔 (20 mL) 중 2-브로모-3-클로로피리딘 (576 mg, 3 mmol)의 용액에 n-BuLi (2.5 M, 1.32 mL, 3.3 mmol)를 -78℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 이어서 SnBu₃Cl (1.07g, 3.3 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반하고, 실온으로 가온하고, 추가로 2시간 동안 교반한 다음, 포화 NH₄Cl 용액 (10 mL)으로 켄칭하였다. 혼합물을 EA (30 mL x 3)로 추출하고, 합한 유기 층을 염수 (15 mL)로 세척하고, 건조 (Na₂SO₄)시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 3-클로로-2-(트리부틸스탄닐)피리딘 (1.0 g, 83%)을 무색 오일로서 수득하였다.

LC-MS m/z: 404.1 [M+H]⁺.

t_R = 2.04분.

일반적 절차 F에 따라, 5-클로로-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (60 mg, 0.18 mmol) 및 3-클로로-2-(트리부틸스탄닐)피리딘으로부터 표제 화합물 (42 mg, 52%)을 황색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): δ 8.79 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.48 (d J = 9.5 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.67 (dd, J = 8.0 Hz, 4.5 Hz, 1H), 4.40-4.32 (m, 1H), 2.91 (s, 3H), 1.20-1.15 (m, 1H), 0.70-0.67 (m, 1H), 0.63-0.60 (m, 1H), 0.58-0.51 (m, 1H), 0.35-0.31 (m, 1H).

LC-MS m/z: 410.1 [M+H]⁺.

HPLC 순도 (214 nm): > 99%; t_R = 8.78분.

5-(4-클로로피리딘-2-일)-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 F에 따라, 5-클로로-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (70 mg, 0.21 mmol) 및 4-클로로-2-(트리부틸스탄닐)피리딘으로부터 표제 화합물 (22 mg, 24%)을 황색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, MeOD-d₄): δ 8.75 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.54 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.67 (dd, J = 5.0 Hz, 2.0 Hz, 1H), 4.52-4.46 (m, 1H), 2.98 (s, 3H), 1.37-1.32 (m, 1H), 0.83-0.78 (m, 1H), 0.72-0.68 (m, 1H), 0.64-0.55 (m, 1H).

LC-MS m/z: 410.0 [M+H]⁺.

HPLC 순도 (214 nm): > 99%; t_R = 9.54분.

5-(5-클로로피리딘-2-일)-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 F에 따라, 5-클로로-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (100 mg, 0.30 mmol) 및 5-클로로-2-(트리부틸스탄닐)피리딘으로부터 표제 화합물 (36 mg, 29%)을 황색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.88 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.49 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.30 (dd, J = 8.5 Hz, 3.0 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 4.44-4.38 (m, 1H), 2.91 (s, 3H), 1.39-1.35 (m, 1H), 0.71-0.69 (m, 1H), 0.64-0.61 (m, 2H), 0.41-0.39 (m, 1H).

LC-MS m/z: 410.0 [M+H]⁺.

HPLC: 순도 (214 nm): > 99%; t_R = 9.73분.

N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-7-메틸-5-(티아졸-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 F에 따라, 5-클로로-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (90 mg, 0.27 mmol) 및 2-(트리부틸스탄닐)티아졸로부터 표제 화합물 (80 mg, 70%)을 황색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): δ 8.72 (s, 1H), 8.36 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 4.49-4.42 (m, 1H), 2.90 (s, 3H), 1.30-1.25 (m, 1H), 0.72-0.67 (m, 1H), 0.66-0.56 (m, 2H), 0.48-0.41 (m, 1H).

LC-MS m/z: 382.1 [M+H]⁺.

HPLC 순도 (214 nm): > 99%; t_R = 8.55분.

(S)-5-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-N-(1-시클로프로필에틸)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 D에 따라, (S)-5-클로로-N-(1-시클로프로필에틸)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (120 mg, 0.43 mmol) 및 2-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란으로부터 표제 화합물 (7.7 mg, 5%)을 황색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, MeOD-d₄): δ 8.61 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.02 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.10 (s, 2H), 3.73-3.66 (m, 1H), 2.88 (s, 3H), 1.38 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.15-1.07 (m, 1H), 0.68-0.55 (m, 2H), 0.51-0.45 (m, 1H), 0.42-0.36 (m, 1H).

LC-MS m/z: 365.1 [M+H]⁺.

HPLC 순도 (214 nm): 96%; t_R = 10.21분.

5-(2-시아노페닐)-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 D에 따라, 5-클로로-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (50 mg, 0.15 mmol), 및 2-시아노페닐보론산으로부터 표제 화합물 (14 mg, 23%)을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): δ 8.74 (s, 1H), 8.32 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.16-8.13 (m, 2H), 7.96 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.80 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.30-4.25 (m, 1H), 2.90 (s, 3H), 1.38-1.35 (m, 1H), 0.71-0.68 (m, 1H), 0.64-0.60 (m, 1H), 0.51-0.48 (m, 1H), 0.34-0.31 (m, 1H).

LC-MS m/z: 400.1 [M+H]⁺.

HPLC 순도 (214 nm): 98%; t_R = 8.46분.

(R)-5-(2-시아노페닐)-7-메틸-N-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 D에 따라, (R)-5-클로로-7-메틸-N-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (62 mg, 0.2 mmol) 및 2-시아노페닐보론산을 표제 화합물 (25 mg, 33%)을 연백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.74 (s, 1H), 8.17-8.14 (m, 3H), 7.96 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.80 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 5.01-4.97 (m, 1H), 2.89 (s, 3H), 1.43 (d, J = 7.5 Hz, 3H).

LC-MS m/z: 374.1 [M+H]⁺.

HPLC: 순도 (214 nm): 97%; t_R = 8.09분.

(S)-5-(2-시아노페닐)-7-메틸-N-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 D에 따라, (S)-5-클로로-7-메틸-N-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (60 mg, 0.20 mmol) 및 2-시아노페닐보론산으로부터 표제 화합물 (18.8 mg, 26%)을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.75 (s, 1H), 8.17-8.14 (m, 3H), 7.96 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.80 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 5.01-4.97 (m, 1H), 2.89 (s, 3H), 1.43 (d, J = 7.5 Hz, 3H).

LC-MS m/z: 374.1 [M+H]⁺.

HPLC: 순도 (214 nm): > 99%; t_R = 8.11분.

(R)-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-7-메틸-5-(3-메틸이소티아졸-5-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 E*에 따라, (R)-5-클로로-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (99 mg, 0.30 mmol) 및 5-브로모-3-메틸이소티아졸로부터 표제 화합물 (7.6 mg, 7%)을 담갈색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.71 (s, 1H), 8.26 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 4.53-4.45 (m, 1H), 2.86 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 1.31-1.25 (m, 1H), 0.74-0.69 (m, 1H), 0.65-0.55(m, 2H), 0.45-0.40 (m, 1H).

LC-MS m/z: 396.1 [M+H]⁺.

HPLC: 순도 (214 nm): > 99%; t_R = 8.78분.

(S)-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-7-메틸-5-(3-메틸이소티아졸-5-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 E*에 따라, (S)-5-클로로-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (101 mg, 0.30 mmol) 및 5-브로모-3-메틸이소티아졸로부터 표제 화합물 (15 mg, 12%)을 담갈색 고체로서 수득하였다.

LC-MS m/z: 396.1 [M+H]⁺.

HPLC: 순도 (214 nm): > 99%; t_R = 8.78분.

(S)-5-(벤조[d]옥사졸-7-일)-N-(1-시클로프로필에틸)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 D에 따라, (S)-5-클로로-N-(1-시클로프로필에틸)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (70 mg, 0.25 mmol) 및 7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조[d]옥사졸로부터 표제 화합물 (28.3 mg, 20%)을 회색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): δ 8.98 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.28 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.05 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.65 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 3.68-3.63 (m, 1H), 2.89 (s, 3H), 1.33 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.12-1.08 (m, 1H), 0.52-0.49 (m, 1H), 0.48-0.40 (m, 1H), 0.40-0.32 (m, 1H), 0.32-0.28 (m, 1H).

LC-MS m/z: 362.1 [M+H]⁺.

HPLC 순도 (214 nm): 98%; t_R = 7.75분.

(R)-5-(벤조[d]옥사졸-7-일)-N-(1-시클로프로필에틸)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 D에 따라, (R)-5-클로로-N-(1-시클로프로필에틸)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (100 mg, 0.30 mmol) 및 7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조[d]옥사졸로부터 표제 화합물 (67 mg, 62%)을 황색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.99 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.28 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.06 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.65 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 3.68-3.63 (m, 1H), 2.90 (s, 3H), 1.33 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.12-1.08 (m, 1H), 0.52-0.49 (m, 1H), 0.48-0.40 (m, 1H), 0.40-0.32 (m, 1H), 0.32-0.28 (m, 1H).

LC-MS m/z: 362.1 [M+H]⁺.

HPLC: 순도 (214 nm): 98%; t_R = 7.72분.

5-(벤조[d]옥사졸-7-일)-7-메틸-N-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 A에 따라, 5-클로로-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (500 mg, 2.37 mmol) 및 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-아민 히드로클로라이드로부터 5-클로로-7-메틸-N-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (310 mg, 41%)를 황색 고체로서 수득하였다.

LC-MS m/z: 321.1 [M+H]⁺.

순도 (214 nm): > 99%; t_R = 1.95분.

일반적 절차 D에 따라, 5-클로로-7-메틸-N-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (80 mg, 0.25 mmol) 및 7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조[d]옥사졸로부터 표제 화합물 (80 mg, 80%)을 갈색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.97 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.21 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.66 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 2.92 (s, 3H), 1.73 (s, 6H).

LC-MS m/z: 404.1 [M+H]⁺.

HPLC: 순도 (214 nm): > 99%; t_R = 8.48분.

5-(벤조[d]티아졸-5-일)-7-메틸-N-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 D에 따라, 5-클로로-7-메틸-N-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (100 mg, 0.32 mmol) 및 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조[d]티아졸로부터 표제 화합물 (55 mg, 42%)을 황색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 9.54 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.58 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.35 (dd, J = 8.5 Hz, 1.0 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 5.02-4.98 (m, 1H), 2.89 (s, 3H), 1.49 (d, J = 7.0 Hz, 3H).

LC-MS m/z: 406.0 [M+H]⁺.

HPLC 순도 (254 nm): 98%; t_R = 8.22분.

5-(벤조[d]티아졸-7-일)-7-메틸-N-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 E*에 따라, 5-클로로-7-메틸-N-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (80 mg, 0.26 mmol) 및 7-브로모벤조[d]티아졸 (111 mg, 0.52 mmol)로부터 표제 화합물 (19 mg, 18%)을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): δ 9.69 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.48 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.15 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.85 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 5.13-5.09 (m, 1H), 2.90 (s, 3H), 1.52 (d, J = 7.5 Hz, 3H).

LC-MS m/z: 406.1 [M+H]⁺.

HPLC: 순도 (214 nm): > 99%; t_R = 8.38분.

(S)-5-(벤조[d]티아졸-7-일)-N-(1-시클로프로필에틸)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 E*에 따라, (S)-5-클로로-N-(1-시클로프로필에틸)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (100 mg, 0.36 mmol) 및 7-브로모벤조[d]티아졸로부터 표제 화합물 (24.6 mg, 18%)을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 9.72 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.47 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.96 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.84 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 3.65-3.61 (m, 1H), 2.89 (s, 3H), 1.38 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.18-1.14 (m, 1H), 0.57-0.53 (m, 1H), 0.50-0.45 (m, 1H), 0.39-0.33 (m, 2H).

LC-MS m/z: 378.1 [M+H]⁺.

HPLC: 순도 (214 nm): >99%; t_R = 8.36분.

5-(벤조[d]옥사졸-7-일)-7-메틸-N-(2-시클로프로필프로판-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 A에 따라, 5-클로로-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (500 mg, 2.37 mmo) 및 2-시클로프로필프로판-2-아민으로부터 5-클로로-N-(2-시클로프로필프로판-2-일)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (600 mg, 87%)를 황색 고체로서 수득하였다.

LC-MS m/z: 293.2 [M+H]⁺.

순도 (214 nm): > 98%; t_R = 1.98분.

일반적 절차 D에 따라, 5-클로로-N-(2-시클로프로필프로판-2-일)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (100 mg, 0.34 mmol) 및 7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조[d]옥사졸로부터 표제 화합물 (77 mg, 60%)을 회색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): δ 8.98 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.28 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.06 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.65 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 2.91 (s, 3H), 1.48-1.44 (m, 1H), 1.38 (s, 6H), 0.47-0.40 (m, 4H).

LC-MS m/z: 376.1 [M+H]⁺.

HPLC 순도 (214 nm): > 99%; t_R = 8.40분.

N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-7-에틸-5-(3-이소-프로필-2-옥소이미다졸리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 H에 따라, 에틸 5-클로로-7-에틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (800 mg, 3.1 mmol) 및 1-이소-프로필이미다졸리딘-2-온으로부터 에틸 7-에틸-5-(3-이소-프로필-2-옥소이미다졸리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (500 mg, 47%)를 갈색 고체로서 수득하였다.

LC-MS m/z: 346.2 [M+H]⁺, t_R = 1.82분.

일반적 절차 B*에 따라, 에틸 7-에틸-5-(3-이소-프로필-2-옥소이미다졸리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (500 mg, 1.4 mmol)로부터 7-에틸-5-(3-이소-프로필-2-옥소이미다졸리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 나트륨 염 (470 mg, 100%)을 황색 고체로서 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 사용하였다.

LC-MS m/z: 318.1 [M+H]⁺, t_R = 1.24분.

일반적 절차 A에 따라, 7-에틸-5-(3-이소-프로필-2-옥소이미다졸리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (100 mg, 0.29 mmol) 및 1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에탄아민 히드로클로라이드로부터 표제 화합물 (33 mg, 26%)을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, MeOD-d₄) δ 8.41 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 4.36-4.30 (m, 1H), 4.29-4.20 (m, 1H), 4.19-4.09 (m, 2H), 3.64(t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.20 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.45 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.27 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.29-1.26 (m, 1H), 0.77-0.74 (m, 1H), 0.66-0.55 (m, 2H), 0.48-0.45 (m, 1H).

LC-MS m/z: 439.2 [M+H]⁺.

HPLC: 순도 (254 nm): > 99%; t_R = 10.74분.

N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-5-(3-이소-프로필-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 H에 따라, 에틸 5-클로로-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (717 mg, 3 mmol) 및 1-이소-프로필이미다졸리딘-2-온으로부터 에틸 5-(3-이소-프로필-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (780 mg, 78%)를 연한색 고체로서 수득하였다.

LC-MS m/z: 332.2 [M+H]⁺.

LCMS: 순도 (214 nm): 97.9%; t_R = 1.27분.

일반적 절차 B*에 따라, 에틸 5-(3-이소-프로필-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (331 mg, 1.0 mmol)로부터 5-(3-이소-프로필-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (270 mg, 88%)을 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.98 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.43 (s, 3H).

LC-MS m/z: 304.1 [M+H]⁺.

LCMS: 순도 (254 nm): 81.9%; t_R = 1.57분.

일반적 절차 A에 따라, 5-(3-이소-프로필-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (55 mg, 0.18 mmol) 및 1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에탄아민 히드로클로라이드로부터 표제 화합물 (28 mg, 44%)을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): δ 8.42 (s, 1H), 8.22 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 4.38-4.30 (m, 1H), 4.13-4.03 (m, 2H), 4.00-3.95 (m, 1H), 3.57-3.50 (m, 2H), 2.73 (s, 3H), 1.28-1.23 (m, 1H), 1.17 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 0.68-0.64 (m, 1H), 0.57-0.54 (m, 2H), 0.35-0.32 (m, 1H).

LC-MS m/z: 425.1 [M+H]⁺.

HPLC: 순도 (214 nm): > 99%; t_R = 8.85분.

7-에틸-5-(3-이소-프로필-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-N-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 A에 따라, 7-에틸-5-(3-이소-프로필-2-옥소이미다졸리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (100 mg, 0.29 mmol) 및 1,1,1-트리플루오로프로판-2-아민 히드로클로라이드로부터 표제 화합물 (20 mg, 17%)을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, MeOD-d₄) δ 8.42 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 4.93-4.90 (m, 1H), 4.25-4.12 (m, 3H), 3.65 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.20 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.49 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.46 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 3.65 (d, J = 6.8 Hz, 6H).

LC-MS m/z: 413.2 [M+H]⁺.

HPLC: 순도 (214 nm): > 99%; t_R = 8.90분.

5-(3-이소-프로필-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-7-메틸-N-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 A에 따라, 5-(3-이소-프로필-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (50 mg, 0.15 mmol) 및 1,1,1-트리플루오로프로판-2-아민 히드로클로라이드로부터 표제 화합물 (15.6 mg, 24%)을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500MHz, DMSO-d₆), δ 8.43 (s, 1H), 8.13 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 4.93-4.86 (m, 1H), 4.13-4.06 (m, 2H), 3.99-3.93 (m, 1H), 3.58-3.50 (m, 2H), 2.73 (s, 3H), 1.40 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.17 (d, J = 6.5 Hz, 6H).

LC-MS m/z: 399.1 [M+H]⁺.

HPLC: 순도 (214 nm): 98%; t_R = 8.13분.

N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-7-메틸-5-(2-옥소이미다졸리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 H에 따라, 5-클로로-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (100 mg, 0.30 mmol) 및 이미다졸리딘-2-온으로부터 표제 화합물 (15 mg, 13%)을 황색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): δ 8.43 (s, 1H), 8.23 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 4.39-4.32 (m, 1H), 4.18-4.10 (m, 1H), 4.08-4.02 (m, 1H), 3.54-3.50 (m, 2H), 2.74 (s, 3H), 1.26-1.21 (m, 1H), 0.68-0.64 (m, 1H), 0.59-0.54 (m, 2H), 0.39-0.34 (m, 1H).

LC-MS m/z: 383.1 [M+H]⁺.

HPLC 순도 (214 nm): > 99%; t_R = 7.63분.

N-tert-부틸-7-에틸-5-(3-이소-프로필-2-옥소이미다졸리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 A에 따라, 7-에틸-5-(3-이소-프로필-2-옥소이미다졸리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (100 mg, 0.29 mmol) 및 2-메틸프로판-2-아민으로부터 표제 화합물 (32 mg, 28%)을 황색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, MeOD-d₄) δ 8.34 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 4.28-4.20 (m, 1H), 4.14 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.69 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.17 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.51 (s, 9H), 1.44 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.26 (d, J = 8.0 Hz, 6H).

LC-MS m/z: 373.2 [M+H]⁺.

HPLC 순도 (214 nm): > 99%, t_R = 8.80분.

N-(2-시클로프로필프로판-2-일)-5-(3-이소-프로필-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 A에 따라, 5-(3-이소-프로필-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (50 mg, 0.16 mmol) 및 2-시클로프로필프로판-2-아민으로부터 표제 화합물 (1.5 mg, 3%)을 황색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, MeOD-d₄): δ 8.35 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 4.25-4.22 (m,1H), 4.12 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.61 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.75 (s, 3H), 1.42 (s, 6H), 1.44-1.41 (m, 1H), 1.27 (d, J = 6.5 Hz, 6H), 0.50-0.49 (m, 4H).

LC-MS m/z: 385.2 [M+H]⁺.

HPLC 순도 (214 nm): > 99%; t_R = 8.74분.

5-(3-이소-프로필-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-7-메틸-N-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 A에 따라, 5-(3-이소-프로필-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (50 mg, 0.16 mmol) 및 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-아민 히드로클로라이드로부터 표제 화합물 (32 mg, 47%)을 황색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): δ 8.37 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 4.13-4.08 (m, 1H), 4.01 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.55 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.73 (s, 3H), 1.67 (s, 6H), 1.16 (d, J = 10.0 Hz, 6H).

LC-MS m/z: 413.2 [M+H]⁺.

HPLC: 순도 (214 nm): > 99%; t_R = 8.89분.

N-tert-부틸-5-(3-이소-프로필-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 A에 따라, 5-(3-이소-프로필-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (40 mg, 0.14 mmol) 및 2-메틸프로판-2-아민으로부터 표제 화합물 (28 mg, 59%)을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, MeOD-d₄): δ 8.33 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 4.27-4.21 (m, 1H), 4.07 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.61 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.73 (d, J = 0.4 Hz, 3H), 1.52 (s, 9H), 1.27 (d, J = 6.8 Hz, 6H).

LC-MS m/z: 359.1 [M+H]⁺, 381.2[M+Na]⁺.

HPLC 순도 (214 nm): > 99%; t_R = 8.32분.

N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-7-메틸-5-(2-옥소-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)이미다졸리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

MeCN (30 mL) 중 2,2,2-트리플루오로에탄아민 (6.0 g, 60.6 mmol)의 용액에 1-클로로-2-이소시아네이토에탄 (7.0 g, 66.7 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 여과하여 1-(2-클로로에틸)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)우레아 (2.6 g, 22%)를 백색 고체로서 수집하였다.

LC-MS m/z: 191.1 [M+H]⁺.

THF (4 mL) 중 1-(2-클로로에틸)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)우레아 (1.3 g, 6.4 mmol)의 용액에 0℃에서 NaH (305 mg, 7.6 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 16시간 동안 교반하고, 포화 NH₄Cl (20 mL)로 켄칭하였다. 혼합물을 EA (10 mL x 3)로 추출하고, 합한 유기 층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 1-(2,2,2-트리플루오로에틸)이미다졸리딘-2-온 (500 mg, 47%)을 백색 고체로서 수득하였다.

LC-MS m/z: 169.2 [M+H]⁺.

일반적 절차 H에 따라, 5-클로로-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (80 mg, 0.24 mmol) 및 1-(2,2,2-트리플루오로에틸)이미다졸리딘-2-온으로부터 표제 화합물 (50 mg, 40%)을 회백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 8.47 (s, 1H), 8.18 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 4.34-4.28 (m, 1H), 4.19-4.02 (m, 3H), 3.72 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.76 (s, 3H), 1.30-1.23 (m, 1H), 0.69-0.65 (m, 1H), 0.59-0.55 (m, 2H), 0.35-0.30 (m, 1H).

LC-MS m/z: 465.1 [M+H]⁺.

HPLC: 순도 (214 nm): > 99%; t_R = 8.76분.

(R)-5-(6-클로로피리딘-2-일)-7-메틸-N-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 D에 따라, (R)-5-클로로-7-메틸-N-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (62 mg, 0.2 mmol) 및 2-클로로-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘으로부터 표제 화합물 (28 mg, 37%)을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.73 (s, 1H), 8.40-8.38 (m, 1H), 8.20 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 8.05 (s, 1 H), 7.61 (dd, J = 8.0 Hz, 1.0 Hz, 1H), 5.01-4.96 (m, 1H), 2.92 (s, 3H), 1.49 (d, J = 7.5 Hz, 3H).

LC-MS m/z: 384.1 [M+H]⁺.

HPLC: 순도 (214 nm): > 99%; t_R = 9.13분.

(S)-5-(6-클로로피리딘-2-일)-7-메틸-N-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 D에 따라, (S)-5-클로로-7-메틸-N-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (90 mg, 0.29 mmol) 및 2-클로로-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘으로부터 표제 화합물 (9.2 mg, 8%)을 백색 고체로서 수득하였다.

LC-MS m/z: 384.1 [M+H]⁺.

HPLC: 순도 (214 nm): > 99%; t_R = 9.13분.

5-(6-클로로피리딘-2-일)-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 D에 따라, 5-클로로-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (80 mg, 0.24 mmol) 및 2-클로로-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘으로부터 표제 화합물 (29 mg, 30%)을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): δ 8.74 (s, 1H), 8.50 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.44-4.40 (m, 1H), 2.93 (s, 3H), 1.40-1.36 (m, 1H), 0.72-0.67 (m, 1H), 0.65-0.58 (m, 2H), 0.43-0.38 (m, 1H).

LC-MS m/z: 410.0 [M+H]⁺.

HPLC 순도 (214 nm): > 99%; t_R = 10.05분.

N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-7-에틸-5-모르폴리노피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

DMF 중 에틸 5-클로로-7-에틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (0.2 g, 0.8 mmol) 및 Cs₂CO₃ (1.3 g, 4.0 mmol)의 교반 용액에 모르폴린 (87 mg, 1.0 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 24시간 동안 교반하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 TLC (PE: EA = 1:1)에 의해 정제하여 에틸 7-에틸-5-모르폴리노피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (100 mg, 38%)를 갈색 고체로서 수득하였다.

LC-MS m/z: 259.1 [M+H]⁺, t_R = 1.21분.

일반적 절차 B*에 따라, 에틸 7-에틸-5-모르폴리노피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (100 mg, 0.39 mmol)로부터 7-에틸-5-모르폴리노피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 나트륨 염 (117 mg, 100%)을 황색 고체로서 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 사용하였다.

LC-MS m/z: 277.2 [M+H]⁺, t_R = 1.07분.

일반적 절차 A에 따라, 7-에틸-5-모르폴리노피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (117 mg, 0.39 mmol) 및 1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에탄아민 히드로클로라이드로부터 표제 화합물 (21 mg, 13%)을 황색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, MeOD-d₄) δ 8.27 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 4.38-4.35 (m, 1H), 3.84-3.76 (m, 8H), 3.14-3.08 (m, 2H), 1.42 (t, J = 8.0 Hz, 3H), 1.22-1.19 (m, 1H), 0.74-0.72 (m, 1H), 0.63-0.59 (m, 1H), 0.52-0.43 (m, 2H).

LC-MS m/z: 397.8 [M+H]⁺.

HPLC 순도 (254 nm): > 99%, t_R = 8.19분.

(R)-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-5-(이속사졸-3-일)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

디옥산 (5 mL) 중 트리부틸(비닐)스탄난 (1.142 g, 3.6 mmol), 에틸 5-클로로-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (717 mg, 3 mmol), 및 Pd(PPh₃)₄ (347 mg, 0.3 mmol)의 혼합물을 질소 분위기 하에 100℃에서 2시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 히드로퀴논 (10 mg)을 첨가한 후 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (PE/EA: 1/1)에 의해 정제하여 에틸 7-메틸-5-비닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (478 mg, 69%)를 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 8.54 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.94 (dd, J = 17.5 Hz, 11.0 Hz 1H), 6.38 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 5.79 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 4.42 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.83 (s, 3H), 1.43 (t, J = 7.0 Hz, 3H).

LC-MS m/z: 232.1 [M+H]⁺.

LCMS: 순도 (214 nm): 98.3%; t_R = 1.72분.

THF/H₂O (10 mL/ 3 mL) 중 에틸 7-메틸-5-비닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (167 mg, 0.72 mmol) 및 OsO₄ (2 mg, 0.007 mmol)의 용액에 NaIO₄ (616 mg, 2.89 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하고, H₂O (50 mL)로 희석하였다. 혼합물을 EA (20 mLx 3)로 추출하고, 유기 층을 염수 (15 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 에틸 5-포르밀-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (150 mg)를 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 사용하였다.

LC-MS m/z: 234.1 [M+H]⁺.

LCMS: 순도 (254nm): 30%; t_R = 1.65분.

MeOH (5 mL) 중 에틸 5-포르밀-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (150 mg)의 용액에 히드록실암모늄 클로라이드 (108 mg, 1.45 mmol) 및 Et₃N (219 mg, 2.17 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (PE/EA: 1/2)에 의해 정제하여 에틸 5-((히드록시이미노)메틸)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (2 단계에 걸쳐 100 mg, 55%)를 황색 고체로서 수득하였다.

LC-MS m/z: 271.0 [M+Na]⁺.

LCMS: 순도 (254nm): 78%; t_R = 1.08분.

MeCN (5 mL) 중 에틸 5-((히드록시이미노)메틸)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (100 mg, 0.40 mmol) 및 에티닐트리메틸실란 (78 mg, 0.8 mmol)의 용액에 CrO₂ (332 mg, 4.0 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (PE/EA: 5/1)에 의해 정제하여 에틸 7-메틸-5-(5-(트리메틸실릴)이속사졸-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (63 mg, 45%)를 황색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.71 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 4.32 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.87 (s, 3H), 1.36 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.41 (s, 9H).

LC-MS m/z: 345.1 [M+H]⁺.

LCMS: 순도 (254nm): 88%; t_R = 2.14분.

일반적 절차 A에 따라, 5-(이속사졸-3-일)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (40 mg, 0.16 mmol) 및 (R)-1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에탄아민 히드로클로라이드로부터 표제 화합물 (5.8 mg, 11%)을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 9.25 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.39 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.13 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.45-4.40 (m, 1H), 2.90 (s, 3H), 1.38-1.35 (m, 1H), 0.70-0.67 (m, 1H), 0.60-0.58 (m, 2H), 0.42-0.39 (m, 1H).

LC-MS m/z: 366.1 [M+H]⁺.

HPLC: 순도 (214nm): > 99%; t_R = 8.34분.

(S)-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-5-(이속사졸-3-일)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 A에 따라, 5-(이속사졸-3-일)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (40 mg, 0.16 mmol) 및 (S)-1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에탄아민 히드로클로라이드로부터 표제 화합물 (10 mg, 18%)을 백색 고체로서 수득하였다.

LC-MS m/z: 366.1 [M+H]⁺.

HPLC: 순도 (214nm): > 99%; t_R = 8.62분.

(R)-5-(5-시아노-2-메틸푸란-3-일)-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

클로로포름 20 mL 중 메틸 5-메틸푸란-2-카르복실레이트 (1.5 g, 10.71 mmol) 및 AlCl₃ (2.14 g, 16.07 mmol)의 용액을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음, Br₂ (0.77 mL)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 12시간 동안 교반하고, 각얼음 (100 g)에 붓고, DCM (50 mL x 3)으로 추출하였다. 유기 층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 메틸 4-브로모-5-메틸푸란-2-카르복실레이트 (2.0 g, 86%)를 수득하였다.

일반적 절차 E*에 따라, (R)-5-클로로-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (60 mg, 0.18 mmol) 및 4-브로모-5-메틸푸란-2-카르보니트릴로부터 표제 화합물 (3.5 mg, 5%)을 황색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, MeOD-d₄): δ 8.62 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 4.32-4.27 (m, 1H), 2.91 (s, 3H), 2.89 (s, 3H), 1.28-1.24 (m, 1H), 0.84-0.80 (m, 1H), 0.68-0.62 (m, 2H), 0.47-0.43 (m, 1H).

LC-MS m/z: 404.1 [M+H]⁺.

HPLC 순도 (214nm): > 99%; t_R = 9.06분.

(S)-5-(5-시아노-2-메틸푸란-3-일)-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 E*에 따라, (S)-5-클로로-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (80 mg, 0.24 mmol) 및 4-브로모-5-메틸푸란-2-카르보니트릴로부터 표제 화합물 (12 mg, 13%)을 황색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, MeOD-d₄): δ 8.62 (s, 1H), 8.43 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 4.33-4.28 (m, 1H), 2.91 (s, 3H), 2.89 (s, 3H), 1.28-1.23 (m, 1H), 0.85-0.80 (m, 1H), 0.65-0.62 (m, 2H), 0.47-0.43 (m, 1H).

LC-MS m/z: 404.1 [M+H]⁺.

HPLC 순도 (214 nm): 94.6%; t_R = 9.05분.

5-(3-시아노-5-메틸푸란-2-일)-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 A에 따라, 5-메틸푸란-3-카르복실산 (1.26 g, 10 mmol) 및 NH₄Cl로부터 5-메틸푸란-3-카르복스아미드 (700 mg, 56%)를 백색 고체로서 수득하였다.

LC-MS m/z: 126.1 [M+H]⁺.

LCMS: 순도 (214 nm): 85.2%; t_R = 1.28분.

N₂ 하에 DCM (20 mL) 중 5-메틸푸란-3-카르복스아미드 (400 mg, 2.10 mmol), 및 Et₃N (1.7 g, 16.8 mmol)의 용액에 POCl₃ (964 mg, 6.3 mmol)을 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 진공 하에 농축하고, 잔류물을 EA (20 mL)로 용해시키고, 포화 NaHCO₃ 용액 (20 mL)으로 세척하였다. 합한 유기 층을 건조 (Na₂SO₄)시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (PE/EA: 4/1)에 의해 정제하여 5-메틸푸란-3-카르보니트릴 (270 mg, 75%)을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.79 (s, 1H), 6.20 (s, 1H), 2.33 (s, 3H).

LCMS: 순도 (254 nm): 95%; t_R = 1.68분.

N₂ 하에 THF (10 mL) 중 5-메틸푸란-3-카르보니트릴 (321 mg, 3 mmol)의 용액에 n-BuLi (1.14 mL, 헵탄 중 2.5 M, 2.85 mmol)을 -78℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 0.5시간 동안 교반한 다음, Bu₃SnCl (1.2 g, 3.6 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반하고, 실온에서 추가로 2시간 동안 교반되게 하고, NH₄Cl (10 mL)로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 EA (50 mL x 3)로 추출하고, 합한 유기 층을 염수 (30 mL)로 세척하고, 건조 (Na₂SO₄)시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 5-메틸-2-(트리부틸스탄닐)푸란-3-카르보니트릴 (1.25 g, 조 물질)을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 정제 없이 사용하였다.

LC-MS m/z: 420.1 [M+H]⁺.

LCMS: t_R = 2.17분.

일반적 절차 F에 따라, 5-클로로-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (100 mg, 0.30 mmol) 및 5-메틸-2-(트리부틸스탄닐)푸란-3-카르보니트릴로부터 표제 화합물 (90 mg, 75%)을 황색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.73 (s, 1H), 7.99 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 4.19-4.16 (m, 1 H), 2.88 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 1.60-1.53 (m, 1H), 0.71-0.63 (m, 2H), 0.54-0.53 (m, 1H), 0.26-0.24 (m, 1H).

LC-MS m/z: 404.1 [M+H]⁺.

HPLC: 순도 (214 nm): > 99%; t_R = 9.16분.

(R)-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-7-메틸-5-(2-메틸옥사졸-5-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

Et₂O (20 mL) 중 2-메틸옥사졸 (1.0 g, 12.0 mmol)의 용액에 n-BuLi (6.24 mL, 2.5M, 15.6 mmol)을 -78℃에서 적가하였다. 2시간 동안 교반한 후, Et₂O (10 mL) 중 Bu₃SnCl (3.59 g, 11.0 mmol)의 용액을 -78℃에서 적가하였다. 반응물을 실온으로 가온되도록 하고, 밤새 교반하였다. 이어서, 반응물을 포화 NH₄Cl (25 mL)로 켄칭한 다음, Et₂O (50 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 2-메틸-5-(트리부틸스탄닐)옥사졸 (3.5 g, 77%)을 황색 오일로서 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 사용하였다.

일반적 절차 A에 따라, 7-메틸-5-(2-메틸옥사졸-5-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (30 mg, 0.12 mmol) 및 (R)-1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에탄아민 히드로클로라이드로부터 표제 화합물 (15 mg, 32%)을 황색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, MeOD-d₄): δ 8.56 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 4.52-4.48 (m, 1H), 2.90 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 1.36-1.30 (m, 1H), 0.77-0.73 (m, 1H), 0.69-0.65 (m, 1H), 0.61-0.53 (m, 2H).

LC-MS m/z: 380.1 [M+H]⁺.

HPLC 순도 (214 nm): > 99%; t_R = 7.78분.

(S)-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-7-메틸-5-(2-메틸옥사졸-5-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 A에 따라, 7-메틸-5-(2-메틸옥사졸-5-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (30 mg, 0.12 mmol) 및 (S)-1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에탄아민 히드로클로라이드로부터 표제 화합물 (21 mg, 46%)을 황색 고체로서 수득하였다.

LC-MS m/z: 380.1 [M+H]⁺.

HPLC 순도 (214 nm): > 99%; t_R = 7.78분.

N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-7-메틸-5-(2-메틸옥사졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

디옥산 (10 mL) 중 에틸 5-클로로-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (1.0 g, 3.6 mmol) 및 트리부틸(1-에톡시비닐)스탄난 (2.1 g, 5.4 mmol)의 교반 용액에 Pd(PPh₃)₂Cl₂ (253 mg, 0.36 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 N₂ 하에 110℃에서 3시간 동안 교반하였다. 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (PE/EA = 3/1)에 의해 정제하여 에틸 5-(1-에톡시비닐)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (891 mg, 90%)를 백색 고체로서 수득하였다.

LC-MS m/z: 276.1 [M+H]⁺.

THF/H₂O (10 mL/1 mL) 중 에틸 5-(1-에톡시비닐)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (880 mg, 3.2 mmol)의 교반 용액에 NBS (627 mg, 3.5 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 여과하여 고체를 제거하였다. 케이크를 CH₃CN (10 mL)으로 세척하고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 에틸 5-(2-브로모아세틸)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (800 mg, 77%)를 황색 고체로서 수득하였다.

LC-MS m/z: 328.0 [M+H]⁺.

DMF (5 mL) 중 에틸 5-(2-브로모아세틸)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (800 mg, 2.5 mmol) 및 아세트아미드 (1.5 g, 25 mmol)의 용액을 110℃에서 4시간 동안 교반하였다. 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (PE/EA = 3/1)에 의해 정제하여 에틸 7-메틸-5-(2-메틸옥사졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (140 mg, 20%)를 황색 고체로서 수득하였다.

LC-MS m/z: 287.1 [M+H]⁺.

일반적 절차 B*에 따라, 에틸 7-메틸-5-(2-메틸옥사졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (140 mg, 0.49 mmol)로부터 7-메틸-5-(2-메틸옥사졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (115 mg, 91%)을 황색 고체로서 수득하였다.

LC-MS m/z: 259.1 [M+H]⁺.

일반적 절차 A에 따라, 7-메틸-5-(2-메틸옥사졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (40 mg, 0.16 mmol) 및 1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에탄아민 히드로클로라이드로부터 표제 화합물 (14 mg, 23%)을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): δ 8.74 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.43 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 4.40-4.34 (m, 1H), 2.85 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 1.46-1.41 (m, 1H), 0.70-0.60 (m, 1H), 0.59-0.56 (m, 2H), 0.45-0.42 (m, 1H).

LC-MS m/z: 380.1 [M+H]⁺.

HPLC 순도 (214 nm): > 99%; t_R = 8.40분.

5-(3-시아노푸란-2-일)-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

THF (15 mL) 중 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 (1.9 g, 13.5 mmol)의 빙냉 용액에 BuLi (헥산, 4.8 mL 중 2.5M, 12.0 mmol)을 천천히 첨가하였다. 용액을 0℃에서 30분 동안 교반하고, -78℃로 냉각시켰다. THF (10 mL) 중 푸란-3-카르보니트릴 (1.4 g, 15.0 mmol)의 용액을 30분에 걸쳐 적가하고, 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반하였다. THF (5 mL, 18 mmol) 중 SnBu₃Cl의 용액을 30분에 걸쳐 적가하고, 혼합물을 그 시간 동안 실온으로 세정하는 온도로 밤새 교반하였다. 반응물을 포화 NH₄Cl (20 mL)로 켄칭하고, DCM (30 mL x 3)으로 추출하였다. 유기 층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (PE/EA = 100:1)에 의해 정제하여 2-(트리부틸스탄닐)푸란-3-카르보니트릴 (3.7 g, 63%)을 무색 오일로서 수득하였다.

LC-MS m/z: MS 신호 없음.

t_R = 2.65분.

일반적 절차 F에 따라, 5-클로로-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (111 mg, 0.33 mmol) 및 2-(트리부틸스탄닐)푸란-3-카르보니트릴로부터 표제 화합물 (34 mg, 26%)을 담황색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.73 (s, 1H), 8.31 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.34 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.23-4.12 (m, 1H), 2.88 (s, 3H), 1.61-1.52 (m, 1H), 0.75-0.63 (m, 2H), 0.56-0.49 (m, 1H), 0.28-0.22 (m, 1H).

LC-MS m/z: 390.1 [M+H]⁺.

HPLC: 순도 (214 nm): > 99%; t_R = 8.49분.

N-(2-시클로프로필프로판-2-일)-7-메틸-5-(2-메틸옥사졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 A에 따라, 7-메틸-5-(2-메틸옥사졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (40 mg, 0.16 mmol) 및 2-시클로프로필프로판-2-아민으로부터 표제 화합물 (19 mg, 35%)을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): δ 8.64 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 2.83 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 1.44-1.42 (m, 1H), 1.37 (s, 6H), 0.48-0.46 (m, 4H).

LC-MS m/z: 340.2 [M+H]⁺.

HPLC 순도 (214 nm): > 99%; t_R = 8.39분.

N-(2-시클로프로필프로판-2-일)-7-메틸-5-(2-메틸옥사졸-5-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 A에 따라, 7-메틸-5-(2-메틸옥사졸-5-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (127 mg, 0.49 mmol) 및 2-시클로프로필프로판-2-아민으로부터 표제 화합물 (20 mg, 15%)을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 8.50 (s, 1H), 8.000 (s, 1H), 7.997 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 2.80 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 1.37 (s, 6H), 1.36-1.33 (m, 1H), 0.49 (d, J = 6.8 Hz, 4H).

LC-MS m/z: 340.2 [M+H]⁺.

HPLC 순도 (214 nm): > 99%; t_R = 7.80분.

N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-7-메틸-5-(5-메틸옥사졸-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

THF (10 mL) 중 5-메틸옥사졸 (160 mg, 2.0 mmol)의 용액에 n-BuLi (2.5 mmol, 1.0 mL, 2.5 M)을 N₂ 하에 -78℃에서 첨가하고, 혼합물을 20분 동안 교반하고, 이어서 ZnCl₂ (2.0 mmol, 2 mL 에테르 용액, 1M)을 첨가하였다. 이어서, 용액을 -78℃에서 N₂ 하에 추가로 30분 동안 교반하고, 실온으로 가온하고, 5-클로로-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (166 mg, 0.5 mmol) 및 Pd(PPh₃)₂Cl₂ (70 mg, 0.1 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 N₂ 하에 60℃에서 5시간 동안 교반하고, 진공 하에 농축하고, 정제용 HPLC (10 mM NH₄HCO₃/MeCN))에 의해 정제하여 표제 화합물 (24 mg, 13%)을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, MeOD-d₄): δ 8.66 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.18 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 4.56-4.51 (m, 1H), 2.94 (s, 3H), 2.52 (d, J = 0.8 Hz, 3H), 1.40-1.35 (m, 1H), 0.77-0.71 (m, 1H), 0.70-0.64 (m, 2H), 0.52-0.52 (m, 1H).

LC-MS m/z: 380.1 [M+H]⁺.

HPLC 순도 (214 nm): > 99%; t_R = 8.48분.

(R)-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-7-메틸-5-(4-메틸옥사졸-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

무수 THF (10 mL) 중 4-메틸옥사졸 (160 mg, 2.0 mmol)의 용액에 N₂ 하에 -78℃에서 BuLi (2.5 mmol, 1.0 mL, 헥산 중 2.5M 용액)을 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 0.5시간 동안 교반한 다음, ZnCl₂ (2.5 mmol, 2.5 mL, 에테르 중 1M 용액)를 -78℃에서 적가하였다. -78℃에서 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 여기에 (R)-5-클로로-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (330 mg, 1.0 mmol), 및 Pd(PPh₃)₂Cl₂ (30 mg, 0.05 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 N₂ 하에 70℃에서 24시간 동안 교반하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (10mM NH₃/MeCN)에 의해 정제하여 표제 화합물 (5 mg, 3%)을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.73 (s, 1H), 8.46 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 4.61-4.52 (m, 1H), 2.87 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 1.28-1.18 (m, 1H), 0.70-0.48 (m, 4H).

LC-MS m/z: 380.1 [M+H]⁺.

HPLC: 순도 (214 nm): 92%, t_R = 8.40분.

(S)-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-7-메틸-5-(4-메틸옥사졸-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

THF (5 mL) 중 4-메틸옥사졸 (85 mg, 1.0 mmol)의 용액에 n-BuLi (n-헥산 중 2.5M, 0.44 mL, 1.1 mmol)을 -78℃에서 적가하였다. 생성된 용액을 -78℃에서 0.5시간 동안 교반한 다음, ZnCl₂ (Et₂O 중 1.0M, 4.4 mL, 4.4 mmol)를 첨가하고, 실온으로 가온하였다. 반응 혼합물에 (S)-5-클로로-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (99 mg, 0.30 mmol) 및 Pd(PPh₃)₂Cl₂ (25 mg, 0.03 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하고, 포화 NH₄Cl 용액 (50 mL)으로 켄칭하고, EA (30 mL x 3)로 추출하였다. 유기 층을 H₂O (50 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (EA/MeOH 10/1)에 의해 정제하여 표제 화합물 (9 mg, 8%)을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): δ 8.72 (s, 1H), 8.46 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 4.60-4.53 (m, 1H), 2.88 (s, 3H), 2.25 (d, J = 0.5 Hz, 3H), 1.26-1.21 (m, 1H), 0.69-0.52 (m, 4H).

LC-MS m/z: 380.2 [M+H]⁺.

HPLC 순도 (214 nm): > 99%; t_R = 8.47분.

N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-5-(3-이소-프로필-2-옥소테트라히드로피리미딘-1(2H)-일)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 H에 따라, 에틸 5-클로로-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (1.7g, 7.04 mmol) 및 1-이소-프로필테트라히드로피리미딘-2(1H)-온으로부터 에틸 5-(3-이소-프로필-2-옥소테트라히드로피리미딘-1(2H)-일)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (600 mg, 25%)를 회색 오일로서 수득하였다.

LC-MS m/z: 346.2 [M+H]⁺, t_R = 1.74분.

일반적 절차 B*에 따라, 에틸 5-(3-이소-프로필-2-옥소테트라히드로피리미딘-1(2H)-일)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (600 mg, 1.74 mmol)를 5-(3-이소-프로필-2-옥소테트라히드로피리미딘-1(2H)-일)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 나트륨 염 (590 mg, 99%)을 담녹색 고체로서 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 사용하였다.

LC-MS m/z: 318.1[M+H]⁺, t_R = 1.19분.

일반적 절차 A에 따라, 5-(3-이소-프로필-2-옥소테트라히드로피리미딘-1(2H)-일)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 나트륨 염 (200 mg, 0.59 mmol) 및 1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에탄아민 히드로클로라이드를 표제 화합물 (42 mg, 16%)을 분홍색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): δ 8.45 (s, 1H), 8.23 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 8.80 (s, 1H), 4.65-4.60 (m, 1H), 4.39-4.34 (m, 1H), 3.98-3.91 (m, 2H), 3.29 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.72 (s, 3H), 2.07-2.02 (m, 2H), 1.23-1.21 (m, 1H), 1.14 (d, J = 6.5 Hz, 6H), 0.69-0.65 (m, 1H), 0.58-0.55 (m, 2H), 0.37-0.33 (m, 1H).

LC-MS m/z: 438.8 [M+H]⁺.

HPLC: 순도 (214 nm): > 99%; t_R = 8.72분.

N-tert-부틸-5-(3-이소-프로필-2-옥소테트라히드로피리미딘-1(2H)-일)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 A에 따라, 5-(3-이소-프로필-2-옥소테트라히드로피리미딘-1(2H)-일)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (63 mg, 0.11 mmol) 및 2-메틸프로판-2-아민으로부터 표제 화합물 (3.0 mg, 4%)을 황색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): δ 8.33 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.75 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 4.65-4.61 (m, 1H), 3.96 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.28 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.06-2.02 (m, 1H), 1.42 (s, 9H), 1.15 (d, J = 7.0 Hz, 6H).

LC-MS m/z: 372.9 [M+H]⁺.

HPLC: 순도 (214 nm): > 99%; t_R = 8.20분.

5-(3-이소-프로필-2-옥소테트라히드로피리미딘-1(2H)-일)-7-메틸-N-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 A에 따라, 5-(3-이소-프로필-2-옥소테트라히드로피리미딘-1(2H)-일)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (30 mg, 0.09 mmol) 및 1,1,1-트리플루오로프로판-2-아민 히드로클로라이드로부터 표제 화합물 (7.2 mg, 19%)을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): δ 8.45 (s, 1H), 8.15 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 4.93-4.87 (m, 1H), 4.65-4.60 (m, 1H), 4.01-3.97 (m, 1H), 3.93-3.88 (m, 1H), 3.29 (t, J = 6.0 Hz, 2H).

LC-MS m/z: 413.2 [M+H]⁺.

HPLC 순도 (214 nm): 99%; t_R = 8.30분.

N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-7-메틸-5-(2-옥소-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)테트라히드로피리미딘-1(2H)-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

MeCN (10 mL) 중 2,2,2-트리플루오로에탄아민 (1.5 g, 15 mmol)의 용액에 1-클로로-3-이소시아네이토프로판 (2.2 g, 18 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 여과하여 1-(3-클로로프로필)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)우레아 (1.3 g, 39%)를 백색 고체로서 수득하였다.

THF (4 mL) 중 1-(3-클로로프로필)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)우레아 (1.3 g, 5.9 mmol)의 용액에 0℃에서 NaH (477 mg, 11.9 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 16시간 동안 교반하고, 포화 NH₄Cl (20 mL)로 켄칭하였다. 혼합물을 EA (10 mL x 3)로 추출하고, 합한 유기 층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 1-(2,2,2-트리플루오로에틸)테트라히드로피리미딘-2(1H)-온 (600 mg, 56%)을 백색 고체로서 수득하였다.

일반적 절차 H에 따라, 5-클로로-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (60 mg, 0.18 mmol) 및 1-(2,2,2-트리플루오로에틸)테트라히드로피리미딘-2(1H)-온으로부터 표제 화합물 (60 mg, 27%)을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 8.55 (s, 1H), 8.11 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 4.50-4.44 (m, 1H), 4.18-4.05 (m, 4H), 3.64-3.61 (m, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.26-2.19 (m, 2H), 1.12-1.10 (m, 1H), 0.71-0.69 (m, 1H), 0.56-0.52 (m, 3H).

LC-MS m/z: 478.7 [M+H]⁺.

HPLC 순도 (214 nm): > 99%; t_R = 8.62분.

N-(2-시클로프로필프로판-2-일)-5-(3-이소-프로필-2-옥소테트라히드로피리미딘-1(2H)-일)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 A에 따라, 5-(3-이소-프로필-2-옥소테트라히드로피리미딘-1(2H)-일)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (30 mg, 0.09 mmol) 및 2-시클로프로필프로판-2-아민으로부터 표제 화합물 (11.5 mg, 32%)을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 8.32 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 4.62-4.58 (m, 1H), 3.97 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.28 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.06-2.00 (m, 2H), 1.39-1.33 (m, 1H), 1.32 (s, 6H), 1.14 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 0.42-0.37 (m, 4H).

LC-MS m/z: 399.2 [M+H]⁺.

HPLC 순도 (214 nm): 99%; t_R = 8.53분.

5-(3-이소-프로필-2-옥소테트라히드로피리미딘-1(2H)-일)-7-메틸-N-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 A에 따라, 5-(3-이소-프로필-2-옥소테트라히드로피리미딘-1(2H)-일)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (30 mg, 0.09 mmol) 및 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-아민 히드로클로라이드로부터 표제 화합물 (4.5 mg, 12%)을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): δ 8.38 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 4.63-4.60 (m, 2H), 3.92 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.30-3.27 (m, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.06-2.01 (m, 2H), 1.66 (s, 6H), 1.14 (d, J = 7.0 Hz, 6H).

LC-MS m/z: 427.1 [M+H]⁺.

HPLC 순도 (214 nm): 97%; t_R = 8.73분.

N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-5-(4-메톡시피리딘-3-일)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 D에 따라, 5-클로로-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (100 mg, 0.30 mmol) 및 4-메톡시피리딘-3-일보론산으로부터 표제 화합물 (29 mg, 24%)을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): δ 8.87 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.61 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.52-4.47 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 2.86 (d, J = 0.5 Hz, 3H), 1.20-1.16 (m, 1H), 0.68-0.65(m, 1H), 0.57-0.54 (m, 2H), 0.38-0.34 (m, 1H).

LC-MS m/z: 406.0 [M+H]⁺.

HPLC 순도 (214 nm): > 99%; t_R = 7.57분.

N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-5-(5-플루오로푸란-2-일)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

5-브로모푸란-2-카르복실산 (3 g, 15.8 mmol) 및 중탄산나트륨 (3.3 g, 39.5 mmol)의 혼합물을 135 mL의 펜탄/물 (2/5) 중에서 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 1-클로로메틸-4-플루오로-1,4-디아조니아비시클로[2.2.2]옥탄비스-테트라플루오로보레이트 (5.6 g, 15.8 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 또 다른 시간 동안 교반하고, 분리하여 5-브로모-2-플루오로푸란의 펜탄 용액을 수득하였으며, 이를 건조 (MgSO₄)하고, 무수 THF 20 mL로 희석시키고, 질소 하에 -78℃로 냉각시켰다. 여기에 n-부틸리튬 (2.6M, 3.2 mL, 7.9 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반한 다음, 트리-n-부틸스탄닐 클로라이드 (2.6 g, 7.9 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 또 다른 20분 동안 교반되게 하고, 포화 NH₄Cl (100 mL)로 켄칭하고, 분리하였다. 유기 상을 무수 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 트리부틸(5-플루오로푸란-2-일)스탄난 (3.0 g)을 갈색 오일로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.

일반적 절차 F에 따라, 5-클로로-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (100 mg, 0.33 mmol) 및 트리부틸(5-플루오로푸란-2-일)스탄난으로부터 표제 화합물 (58.3 mg, 49%)을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.60 (s, 1H), 8.46 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.56(t, J = 3.6 Hz, 1H), 6.24 (dd, J = 6.8 Hz, 3.6 Hz, 1H), 4.57-4.46 (m, 1H), 2.81 (s, 3H), 1.31-1.26 (m, 1H), 0.70-0.41 (m, 4H).

LC-MS m/z: 383.1 [M+H]⁺.

HPLC: 순도 (214 nm): 98%; t_R = 9.02분.

(R)-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-5-(5-메톡시피리딘-3-일)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 D에 따라, (R)-5-클로로-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (50 mg, 0.15 mmol) 및 3-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘으로부터 표제 화합물 (18 mg, 29%)을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): δ 9.03 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.51 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 2.5 Hz, 2.0 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 4.50-4.48 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 2.88 (s, 3H), 1.29-1.22 (m, 1H), 0.70-0.67 (m, 1H), 0.60-0.56 (m, 2H), 0.40-0.38 (m, 1H).

LC-MS m/z: 406.1 [M+H]⁺.

HPLC: 순도 (214 nm): 99%; t_R = 7.99분.

(S)-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-5-(5-메톡시피리딘-3-일)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 D에 따라, (S)-5-클로로-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (50 mg, 0.15 mmol) 및 3-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘으로부터 표제 화합물 (16 mg, 26%)을 백색 고체로서 수득하였다.

LC-MS m/z: 406.1 [M+H]⁺.

HPLC: 순도 (214 nm): 99%; t_R = 8.00분.

N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-5-(6-메톡시피리딘-3-일)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 D에 따라, 5-클로로-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (80 mg, 0.24 mmol) 및 6-메톡시피리딘-3-일보론산으로부터 표제 화합물 (74 mg, 76%)을 황색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): δ 9.07 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.52 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.49 (dd, J = 8.5 Hz, 3.0 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.09 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.46-4.43 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 1.31-1.28 (m, 1H), 0.70-0.68 (m, 1H), 0.60-0.58 (m, 2H), 0.40-0.37 (m, 1H).

LC-MS m/z: 406.1 [M+H]⁺.

HPLC 순도 (214 nm): > 99%; t_R = 8.87분.

5-(4-메톡시피리딘-3-일)-7-메틸-N-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 D에 따라, 5-클로로-7-메틸-N-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (100 mg, 0.33 mmol) 및 4-메톡시피리딘-3-일보론산으로부터 표제 화합물 (42.5 mg, 34%)을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): δ 8.88 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.61 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.32 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.97-4.92 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 2.86 (s, 3H), 1.39 (d, J = 7.0 Hz, 3H).

LC-MS m/z: 380.1 [M+H]⁺.

HPLC 순도 (214nm): > 99%; t_R = 7.12분.

5-(5-메톡시피리딘-3-일)-7-메틸-N-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 D에 따라, 5-클로로-7-메틸-N-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (90 mg, 0.29 mmol) 및 3-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘으로부터 표제 화합물 (64 mg, 65%)을 황색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 9.03 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.50 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 5.01-4.95 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 2.88 (s, 3H), 1.45 (d, J = 7.0 Hz, 3H).

LC-MS m/z: 380.1 [M+H]⁺.

HPLC: 순도 (214 nm): > 99%; t_R = 7.61분.

(R)-5-(6-메톡시피리딘-3-일)-7-메틸-N-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 D에 따라, (R)-5-클로로-7-메틸-N-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (70 mg, 0.23 mmol) 및 6-메톡시피리딘-3-일보론산으로부터 표제 화합물 (43 mg, 49%)을 황색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): δ 9.05 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.46 (dd, J = 9.0 Hz, 2.5 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.07 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.99-4.94 (m,1H), 3.97 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 1.46 (d, J = 6.5 Hz, 3H).

LC-MS m/z: 380.1 [M+H]⁺.

HPLC 순도 (214 nm): > 99%; t_R = 8.40분.

(S)-5-(6-메톡시피리딘-3-일)-7-메틸-N-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 D에 따라, (S)-5-클로로-7-메틸-N-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (110 mg, 0.35 mmol) 및 6-메톡시피리딘-3-일보론산으로부터 표제 화합물 (55 mg, 40%)을 황색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): δ 9.07 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.49 (dd, J = 8.5 Hz, 2.5 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.10 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.00-4.94 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 1.46 (d, J = 6.5 Hz, 3H).

LC-MS m/z: 380.1 [M+H]⁺.

HPLC: 순도 (214 nm): 99.39%; t_R = 8.93분.

N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-7-메틸-5-(4-메틸피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 D에 따라, 5-클로로-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (80 mg, 0.24 mmol) 및 4-메틸피리딘-3-일보론산으로부터 표제 화합물 (3.6 mg, 4%)을 황색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): δ 8.80 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.59 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.47 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.41-4.38 (m, 1H), 2.88 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 1.17-1.15 (m, 1H), 0.66-0.51 (m, 3H), 0.32-0.29 (m, 1H).

LC-MS m/z: 390.1 [M+H]⁺.

HPLC: 순도 (214 nm): 99%; t_R = 7.78분.

(R)-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-7-메틸-5-(5-메틸피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 D에 따라, (R)-5-클로로-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (75 mg, 0.23 mmol) 및 5-메틸피리딘-3-일보론산으로부터 표제 화합물 (25 mg, 28%)을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 9.23 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.64 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 4.55-4.51 (m, 1H), 2.88 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 1.31-1.26 (m, 1H), 0.71-0.67 (m, 1H), 0.62-0.55 (m, 2H), 0.43-0.40 (m, 1H).

LC-MS m/z: 390.1 [M+H]⁺.

HPLC: 순도 (214 nm): > 98%; t_R = 8.11분.

(S)-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-7-메틸-5-(5-메틸피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 D에 따라, (S)-5-클로로-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (67 mg, 0.20 mmol) 및 5-메틸피리딘-3-일보론산으로부터 표제 화합물 (35 mg, 45%)을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.23 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.69(s, 1H), 8.64 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 4.52 (q, J = 8.0 Hz, 1H), 2.88 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 1.31-1.27 (m, 1H), 0.71-0.67 (m, 1H), 0.61-0.57 (m, 2H), 0.43-0.39 (m, 1H).

LC-MS m/z: 390.1 [M+H]⁺.

HPLC: 순도 (214 nm): >99%; t_R = 8.12분.

(R)-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-7-메틸-5-(6-메틸피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 D에 따라, 에틸 5-클로로-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (239 mg, 1.0 mmol) 및 6-메틸피리딘-3-일보론산으로부터 에틸 7-메틸-5-(6-메틸피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (150 mg, 50%)를 황색 고체로서 수득하였다.

LC-MS m/z: 297.1 [M+H]⁺.

t_R = 1.65분.

일반적 절차 B*에 따라, 에틸 7-메틸-5-(6-메틸피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (150 mg, 0.506)로부터 7-메틸-5-(6-메틸피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (110 mg, 81%)을 황색 고체로서 수득하였다.

LC-MS m/z: 269.1 [M+H]⁺.

t_R = 1.14분.

일반적 절차 A에 따라, 7-메틸-5-(6-메틸피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (60 mg, 0.22 mmol) 및 (R)-1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에탄아민 히드로클로라이드로부터 표제 화합물 (44 mg, 38%)을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 9.30 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.53 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.46 (dd, J = 8.0 Hz, 2.0 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.53 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.56-4.40 (m, 1H), 2.87 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 1.36-1.23 (m, 1H), 0.77-0.54 (m, 3H), 0.42-0.35 (m, 1H).

LC-MS m/z: 390.2 [M+H]⁺.

HPLC 순도 (214 nm): > 99%; t_R = 8.05분.

(S)-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-7-메틸-5-(6-메틸피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 A에 따라, 7-메틸-5-(6-메틸피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (55 mg, 0.205 mmol) 및 (S)-1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에탄아민 히드로클로라이드로부터 표제 화합물 (24 mg, 30%)을 황색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, MeOD-d₄) δ 9.28 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.52 (dd, J = 8.5 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.46-4.42 (m, 1H), 2.96 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 1.35-1.31 (m, 1H), 0.81-0.76 (m, 1H), 0.72-0.62 (m, 1H), 0.61-0.58 (m, 1H), 0.52-0.49 (m, 4H).

LC-MS m/z: 390.1 [M+H]⁺.

HPLC: 순도 (214 nm): 97.01%; t_R = 8.05분.

7-메틸-5-(4-메틸피리딘-3-일)-N-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 D에 따라, 5-클로로-7-메틸-N-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (80 mg, 0.26 mmol) 및 4-메틸피리딘-3-일보론산으로부터 표제 화합물 (18.2 mg, 19%)을 황색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.81 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.59 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.48 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.98-4.94 (m, 1H), 2.87 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 1.36 (d, J = 7.0 Hz, 3H).

LC-MS m/z: 364.1 [M+H]⁺.

HPLC 순도 (214 nm): > 99%; t_R = 7.35분

7-메틸-5-(5-메틸피리딘-3-일)-N-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 D에 따라, 5-클로로-7-메틸-N-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (80 mg, 0.26 mmol) 및 5-메틸피리딘-3-일보론산으로부터 표제 화합물 (11.2 mg, 12%)을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 9.24 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.49 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 5.02-4.95 (m, 1H), 2.88 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 1.46 (d, J = 7.0 Hz, 3H).

LC-MS m/z: 364.1 [M+H]⁺.

HPLC: 순도 (214 nm): > 99%; t_R = 7.67분.

7-메틸-5-(6-메틸피리딘-3-일)-N-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 D에 따라, 5-클로로-7-메틸-N-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (100 mg, 0.327 mmol) 및 6-메틸피리딘-3-일보론산으로부터 표제 화합물 (8.2 mg, 7%)을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, MeOD-d₄) δ 9.27 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.52 (dd, J = 8.5 Hz, 2.5 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.00-4.97 (m, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 1.54 (d, J = 7.0 Hz, 3H).

LC-MS m/z: 364.1 [M+H]⁺.

HPLC: 순도 (254 nm): > 99%; t_R = 6.46분.

7-메틸-5-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-N-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 E*에 따라, 5-클로로-7-메틸-N-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (90 mg, 0.29 mmol) 및 3-브로모-4-(트리플루오로메틸)피리딘으로부터 표제 화합물 (10 mg, 8%)을 황색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 9.10 (s, 1H), 9.07 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.05 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 5.01-4.94 (m, 1H), 2.91 (s, 3H), 1.31 (d, J = 7.0 Hz, 3H).

LC-MS m/z: 418.0 [M+H]⁺.

HPLC: 순도 (214 nm): 98%; t_R = 7.79분.

(R)-7-메틸-5-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-N-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 D에 따라, (R)-5-클로로-7-메틸-N-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (70 mg, 0.23 mmol) 및 5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일보론산으로부터 표제 화합물 (59 mg, 61%)을 황색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.72 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 9.21 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.42 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 5.02-4.96 (m, 1H), 2.90 (s, 3H), 1.44 (d, J = 7.2 Hz, 3H).

LC-MS m/z: 418.1 [M+H]⁺.

HPLC: 순도 (214 nm): > 99%; t_R = 8.49분.

(S)-7-메틸-5-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-N-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 D에 따라, (S)-5-클로로-7-메틸-N-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (70 mg, 0.23 mmol) 및 5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일보론산으로부터 표제 화합물 (33.4 mg, 34%)을 황색 고체로서 수득하였다.

LC-MS m/z: 418.1 [M+H]⁺.

HPLC: 순도 (214 nm): > 99%; t_R = 8.48분.

7-메틸-5-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-N-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 D에 따라, 5-클로로-7-메틸-N-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (80 mg, 0.26 mmol) 및 6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일보론산으로부터 표제 화합물 (18 mg, 19%)을 황색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 9.57 (s, 1H), 8.85 (dd, J = 8.5 Hz, 1.5 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.36 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 5.02-4.94 (m, 1H), 2.90 (s, 3H), 1.47 (d, J = 7.0 Hz, 3H).

LC-MS m/z: 418.1 [M+H]⁺.

HPLC 순도 (214 nm): > 99%; t_R = 8.66분.

5-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-7-메틸-N-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 D에 따라, 5-클로로-7-메틸-N-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (140 mg, 0.46 mmol) 및 2-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란으로부터 표제 화합물 (35 mg, 19%)을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, MeOD-d₄) δ 8.58 (s, 1H), 7.82 (dd, J = 8.0 Hz, 1.5 Hz 1H), 7.20 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.04 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.12 (s, 1H), 4.99-4.96 (m, 1H), 2.90 (s, 3H), 1.54 (d, J = 7.0 Hz, 3H).

LC-MS m/z: 393.1 [M+H]⁺.

HPLC: 순도 (254 nm): > 99%; t_R = 8.49분.

(S)-5-(5-클로로피리딘-3-일)-N-(1-시클로프로필에틸)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 D에 따라, (S)-5-클로로-N-(1-시클로프로필에틸)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (150 mg, 0.54 mmol) 및 5-클로로피리딘-3-일보론산으로부터 표제 화합물 (37 mg, 19%)을 황색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): δ 9.41 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.07 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 3.65-3.60 (m, 1H), 2.86 (s, 3H), 1.28 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.14-1.10 (m, 1H), 0.56-0.46 (m, 2H), 0.42-0.32 (m, 2H).

LC-MS m/z: 356.1 [M+H]⁺.

HPLC: 순도 (214 nm): 99%; t_R = 8.16분.

(R)-5-(5-클로로피리딘-3-일)-N-(1-시클로프로필에틸)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 D에 따라, (R)-5-클로로-N-(1-시클로프로필에틸)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (70 mg, 0.25 mmol) 및 5-클로로피리딘-3-일보론산으로부터 표제 화합물 (21 mg, 22%)을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.42 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.85 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.73 (s, 1H) 8.62 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.08 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.66-4.58 (m, 1H), 2.87 (s, 3H), 1.28 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.16-1.07 (m, 1H), 0.58-0.46 (m, 2H), 0.44-0.29 (m, 2H).

LC-MS m/z: 356.1 [M+H]⁺.

HPLC: 순도 (214 nm): 95%; t_R = 8.21분.

5-(5-클로로피리딘-3-일)-N-(2-시클로프로필프로판-2-일)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 D에 따라, 5-클로로-N-(2-시클로프로필프로판-2-일)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (150 mg, 0.54 mmol) 및 5-클로로피리딘-3-일보론산으로부터 표제 화합물 (37 mg, 19%)을 황색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): δ 9.39 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.84 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.69 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 2.86 (s, 3H), 1.40-1.38 (m, 1H), 1.38 (s, 6H), 0.53-0.48 (m, 4H).

N-((1R,4R)-4-부톡시시클로헥실)-5-(5-클로로피리딘-3-일)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 A에 따라, 5-클로로-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (600 mg, 2.84 mg) 및 (1R,4R)-4-부톡시시클로헥산아민으로부터 N-((1R,4R)-4-부톡시시클로헥실)-5-클로로-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (820 mg, 80%)를 황색 고체로서 수득하였다.

LC-MS m/z: 365.2 [M+H]⁺.

순도 (214 nm): 63.1%; t_R = 1.96분.

일반적 절차 D에 따라, N-((1R,4R)-4-부톡시시클로헥실)-5-클로로-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (150 mg, 0.41 mmol) 및 5-클로로피리딘-3-일보론산으로부터 표제 화합물 (35 mg, 19%)을 황색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): δ 9.36 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.99 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 3.85-3.83 (m, 1H), 3.44-3.41 (m, 1H), 3.41 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.85 (s, 3H), 2.02-1.97 (m, 4H), 1.48-1.32 (m, 8H), 0.89 (t, J = 6.0 Hz, 3H).

LC-MS m/z: 442.1 [M+H]⁺.

HPLC: 순도 (214 nm): > 99%; t_R = 9.42분.

5-(7-플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-7-메틸-N-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

MeCN (40 mL) 중 3-플루오로-2-히드록시벤즈알데히드 (5 g, 35.6 mmol)의 용액에 실온에서 NBS (6.008 g, 36 mmol) 및 CH₃CO₂NH₄ (270 mg, 3.56 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, H₂O (30 mL)에 붓고, EA (20 mL x 2)로 추출하였다. 유기 층을 무수 Na₂SO₄, 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (PE/EA = 8/1에서 4/1)에 의해 정제하여 5-브로모-3-플루오로-2-히드록시벤즈알데히드 (6.6 g, 85%)를 황색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.24 (s, 1H), 10.22 (s, 1H), 7.84 (dd, J = 10.4 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 2.4 Hz, 1.6 Hz, 1H).

LC-MS: t_R = 1.284분.

THF (43 mL) 중 5-브로모-3-플루오로-2-히드록시벤즈알데히드 (6.6 g, 30.13 mmol)의 용액에 수성 NaOH 용액 (0.05N, 119 mL, 6 mmol)을 0℃에서 적가한 다음, 30% H₂O₂ 용액 (16.5 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 30% H₂O₂ 용액 (16.5 mL)의 제2 부분을 첨가하였다. 4시간 동안 교반한 후, 이를 0℃로 냉각시키고, 수성NaOH 용액 (2N, 18.5 mL)을 pH 10~11에 도달할 때까지 첨가한 다음, 혼합물을 0.5시간 동안 교반하고, 진한 HCl에 의해 0℃에서 pH 2~3까지 켄칭하였다. 이를 DCM (40 mL x 3)으로 추출하고, 유기 상을 염수 (50 mL x 2)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 5-브로모-3-플루오로벤젠-1,2-디올 (5.1 g, 82%)을 황색 오일로서 수득하였다.

LC-MS m/z: 205 [M-H]^-.

t_R = 1.469분.

무수 DMF (100 mL) 중 5-브로모-3-플루오로벤젠-1,2-디올 (5.0 g, 18.5 mmol) 및 BrClCH₂ (3.6 g, 27.75 mmol)의 용액에 Cs₂CO₃ (12.1 g, 37 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 교반하고, H₂O (200 mL)에 붓고, EA (80 mL x 3)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수 (100 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (PE/EA = 50/1에서 10/1)에 의해 정제하여 6-브로모-4-플루오로벤조[d][1,3]디옥솔 (1.8 g, 43%)을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 6.13 (s, 1H), 6.08 (s, 1H), 5.26 (s, 2H).

LC-MS m/z: t_R = 1.89분.

디옥산 (20 mL) 중 6-브로모-4-플루오로벤조[d][1,3]디옥솔 (1.6 g, 7.3 mmol)의 용액에 N₂ 하에 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (2.04 g, 8.03 mmol), AcOK (1.43 g, 14.6 mmol) 및 Pd(dppf)Cl_2·DCM (534 mg, 0.73 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 110℃에서 14시간 동안 교반하고, H₂O (60 mL)에 붓고, EA (50 mL x 2)로 추출하였다. 유기 층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (PE/EA = 30/1에서 10/1)에 의해 정제하여 2-(7-플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (1.6 g, 82%)을 황색 오일로서 수득하였다.

LC-MS: t_R = 2.03분.

일반적 절차 D에 따라, 5-클로로-7-메틸-N-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (100 mg, 0.37 mmol) 및 2-(7-플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란으로부터 표제 화합물 (5.8 mg, 4%)을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.64 (s, 1H), 8.44 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.82 (dd, J = 11.5 Hz, 1.0 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 6.29 (s, 2H), 5.00-4.92 (m, 1H), 2.83 (s, 3H), 1.44 (d, J = 7.0 Hz, 3H).

LC-MS m/z: 411.1 [M+H]⁺.

HPLC 순도 (214 nm): > 99%; t_R = 8.71분.

(R)-5-(7-플루오로벤조[d]옥사졸-5-일)-7-메틸-N-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

메틸 오르토포르메이트 (5 mL) 중 2-아미노-4-브로모-6-플루오로페놀 (500 mg, 2.4 mmol)의 혼합물에 p-TsOH·H₂O (41.6 mg, 0.24 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 N₂ 하에 85℃에서 2시간 동안 교반하고, 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (PE/EA = 20/1~10/1)에 의해 정제하여 5-브로모-7-플루오로벤조[d]옥사졸 (370 mg, 67%)을 황색 오일로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): δ 8.93(s, 1H), 7.96(s, 1H), 8.78(d, J = 10.0 Hz, 1H).

1,4-디옥산 (5 mL) 중 5-브로모-7-플루오로벤조[d]옥사졸 (90 mg, 0.41 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (157 mg, 0.62 mmol), Pd(PPh₃)₂Cl₂ (33 mg, 0.04 mmol) 및 KOAc (81 mg, 0.83 mmol)의 혼합물을 N₂ 하에 90℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 이 혼합물에 (R)-5-클로로-7-메틸-N-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (78 mg, 0.25 mmol), Na₂CO₃ (88 mg, 0.83 mmol) 및 H₂O (1 mL)를 첨가하고, N₂ 하에 90℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H₂O (10 mL)로 희석하고, EA (15 mL x 3)로 추출하고, 염수 (10 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (PE:EA = 10:1~1:1) 및 정제용 HPLC (MeCN/NH₄HCO₃)에 의해 정제하여 표제 화합물 (25 mg, 38%)을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 9.02 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.60 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 5.00~4.98 (m, 1H), 2.87 (s, 3H), 1.47 (d, J = 7.2 Hz, 3H).

LC-MS m/z: 408.1 [M+H]⁺.

HPLC: 순도 (214 nm): > 99%; t_R = 8.34분.

(S)-5-(7-플루오로벤조[d]옥사졸-5-일)-7-메틸-N-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

1,4-디옥산 (5 mL) 중 5-브로모-7-플루오로벤조[d]옥사졸 (90 mg, 0.41 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (157 mg, 0.62 mmol), Pd(PPh₃)₂Cl₂ (33 mg, 0.04 mmol) 및 KOAc (81 mg, 0.83 mmol)의 혼합물을 N₂ 하에 90℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 이 혼합물에 (S)-5-클로로-7-메틸-N-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (78 mg, 0.25 mmol), Na₂CO₃ (88 mg, 0.83 mmol) 및 물 (1 mL)을 첨가하고, N₂ 하에 90℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H₂O (10 mL)로 희석하고, EA (15 mL x 3)로 추출하고, 염수 (10 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (PE: EA = 10:1~1:1) 및 정제용 HPLC (MeCN/NH₄HCO₃)에 의해 정제하여 표제 화합물 (50 mg, 75%)을 백색 고체로서 수득하였다.

LC-MS m/z: 408.1 [M+H]⁺.

HPLC: 순도 (214 nm): > 99%; t_R = 8.34분.

5-(3-플루오로-4-(2-메톡시에톡시)페닐)-7-메틸-N-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 D에 따라, 4-브로모-2-플루오로-1-(2-메톡시에톡시)벤젠 (4.0 g, 16.0 mmol) 및 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란)으로부터 2-(3-플루오로-4-(2-메톡시에톡시)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (4.0 g, 83%)을 황색 고체로서 수득하였다.

LC-MS m/z: 314.3 [M+H]⁺.

순도 (214 nm): 73%; t_R = 1.98분.

일반적 절차 D에 따라, 5-클로로-7-메틸-N-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (174 mg, 0.81 mmol) 및 2-(3-플루오로-4-(2-메톡시에톡시)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란으로부터 표제 화합물 (96 mg, 43%)을 황색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 8.62 (s, 1H), 8.47 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.44 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 5.01-4.96 (m, 1H), 4.32 (t, J = 3.6 Hz, 2H), 3.73 (t, J = 3.6 Hz, 2H), 2.84 (s, 3H), 1.46 (d, J = 6.8 Hz, 3H).

LC-MS m/z: 441.1 [M+H]⁺.

HPLC: 순도 (214 nm): > 99%; t_R = 8.58분.

5-(3-플루오로-4-모르폴리노페닐)-7-메틸-N-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 D에 따라, 5-클로로-7-메틸-N-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (70 mg, 0.23 mmol) 및 3-플루오로-4-모르폴리노페닐보론산으로부터 표제 화합물 (48 mg, 47%)을 황색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, MeOD-d₄) δ 8.59 (s, 1H), 8.01 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 14.5 Hz, 1.5 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.21 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.99-4.95 (m, 1H), 3.89 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 3.26 (dd, J = 9.5 Hz, 4.5 Hz, 4H), 2.91 (s, 3H) 1.54 (d, J = 6.5 Hz, 3H).

LC-MS m/z: 452.1 [M+H]⁺.

HPLC: 순도 (214 nm): > 99%; t_R = 8.72분.

(S)-5-(3-시아노티오펜-2-일)-N-(1-시클로프로필에틸)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 E*에 따라, (S)-5-클로로-N-(1-시클로프로필에틸)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (80 mg, 0.29 mmol) 및 2-브로모티오펜-3-카르보니트릴로부터 표제 화합물 (5.5 mg, 5%)을 황색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 8.64 (s, 1H), 8.13 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 3.55-3.53 (m, 1H), 2.87 (s, 3H), 1.30 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.20-1.11 (m, 1H), 0.49-0.48 (m, 1H), 0.43-0.41 (m, 1H), 0.31-0.23 (m, 2H).

LC-MS m/z: 352.1 [M+H]⁺.

HPLC 순도 (214 nm): > 99%; t_R = 8.17분.

(R)-5-(3-시아노티오펜-2-일)-N-(1-시클로프로필에틸)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 E*에 따라, (R)-5-클로로-N-(1-시클로프로필에틸)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (160 mg, 0.58 mmol) 및 2-브로모티오펜-3-카르보니트릴로부터 표제 화합물 (53 mg, 26%)을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, MeOD-d₄) δ 8.62 (s, 1H), 8.24 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.58 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 3.63-3.58 (m, 1H), 2.93 (s, 3H), 1.43 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.27-1.24 (m, 1H), 0.60-0.56 (m, 1H), 0.52-0.47 (m, 1H), 0.44-0.41 (m, 1H), 0.33-0.28 (m, 1H).

LC-MS m/z: 352.0 [M+H]⁺.

HPLC 순도 (214 nm): > 99%; t_R = 8.51분.

N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-7-메틸-5-(1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

CH₃NH₂/MeOH (10 mL) 중 4-브로모-1-플루오로-2-니트로벤젠 (2.0 g, 9.1 mmol)의 혼합물을 밀봉된 튜브 내에서 80℃에서 2시간 동안 가열하고, H₂O (60 mL) 상에 붓고, EA (40 mL x 2)로 추출하였다. 유기 층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 4-브로모-N-메틸-2-니트로아닐린 (2.1 g, 100%)을 황색 고체로서 수득하였다.

LC-MS m/z: 232.9 [M+H]⁺.

t_R = 1.90분.

MeOH (50 mL) 중 4-브로모-N-메틸-2-니트로아닐린 (2.1 g, 9 mmol)의 용액에 Fe 분말 (2.5 g, 45 mmol) 및 NH₄Cl (4.8 g, 90 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 교반하고, H₂O (60 mL)에 붓고, EA (40 mL x 2)로 추출하였다. 유기 층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 4-브로모-N¹-메틸벤젠-1,2-디아민 (2.0 g, 99%)을 황색 고체로서 수득하였다.

LC-MS m/z: 203.1 [M+H]⁺.

t_R = 1.64분.

트리에틸 오르토포르메이트 (10 mL) 중 4-브로모-N¹-메틸벤젠-1,2-디아민 (1.7 g, 8 mmol)의 용액에 PTSA·H₂O (152 mg, 0.8 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 85℃에서 2시간 동안 교반하고, H₂O (50 mL)에 붓고, EA (40 mL x 2)로 추출하였다. 유기 층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (PE/EA = 50/1에서 10/1)에 의해 정제하여 5-브로모-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸 (1.5 g, 89%)을 황색 고체로서 수득하였다.

LC-MS m/z: 211.1 [M+H]⁺.

t_R = 1.90분.

디옥산 (10 mL) 중 5-브로모-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸 (1.0 g, 4.74 mmol)의 용액에 N₂ 하에 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (1.5 g, 5.68 mmol), 소듐 2-에틸헥사노에이트 (1.968 g, 11.86 mmol) 및 Pd(dppf)Cl_2·DCM (247 mg, 0.474 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 110℃에서 4시간 동안 교반하고, H₂O (60 mL)에 붓고, EA (50 mL x 2)로 추출하였다. 유기 층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (PE/EA = 1/1)에 의해 정제하여 1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸 (1.0 g, 82%)을 황색 고체로서 수득하였다.

LC-MS m/z: 259.1 [M+H]⁺.

t_R = 1.67분.

일반적 절차 D에 따라, 5-클로로-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (150 mg, 0.45 mmol) 및 1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸로부터 표제 화합물 (19 mg, 10%)을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.72 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.61 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.23 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.55-4.51 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.86 (s, 3H), 1.31-1.27 (m, 1H), 0.72-0.62 (m, 1H), 0.61-0.58 (m, 2H), 0.44-0.40 (m, 1H).

LC-MS m/z: 429.1 [M+H]⁺.

HPLC 순도 (214 nm): 93.56%; t_R = 7.55분.

N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-7-메틸-5-(1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

30 mL MeNH₂/MeOH 중 4-브로모-2-플루오로-1-니트로벤젠 (4.0 g, 18.26 mmol)의 혼합물을 80℃에서 15시간 동안 교반하고, H₂O (100 mL)에 부었다. 혼합물을 EA (30 mL x 3)로 추출하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 5-브로모-N-메틸-2-니트로아닐린 (3.8 g, 90%)을 황색 고체로서 수득하였다.

LC-MS m/z: 232.9 [M+H]⁺.

순도 (214 nm): 88.0%; t_R = 1.89분.

MeOH 100 mL 중 5-브로모-N-메틸-2-니트로아닐린 (3.6 g, 16 mmol)의 혼합물에 실온에서 Fe 분말 (4.38 g, 78 mmol) 및 NH₄Cl (16.53 g, 311.8 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 75℃에서 15시간 동안 교반하고, 냉각시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 H₂O (50 mL)로 세척하였다. 수성 상을 EA (30 mL x 3)로 추출하고, 유기 상을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 5-브로모-N¹-메틸벤젠-1,2-디아민을 흑색 고체 (3.1 g, 90%)로서 수득하였다.

LC-MS m/z: 201.1 [M+H]⁺.

순도 (214 nm): 73%; t_R = 1.66분.

트리메톡시메탄 15 mL 중 5-브로모-N¹-메틸벤젠-1,2-디아민 (2.0 g, 10.0 mmol)의 혼합물에 실온에서 p-TsOH·H₂O (0.172 g, 0.02 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 105℃에서 1시간 동안 교반하고, 냉각시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (20.0 g, PE/EA: 10/1-5/1) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 6-브로모-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸을 황색 고체 (1.6 g, 76%)로서 수득하였다.

LC-MS m/z: 213.0 [M+H]⁺.

순도 (214 nm): 99%; t_R = 1.57분.

일반적 절차 E*에 따라, 5-클로로-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (160 mg, 0.48 mmol) 및 6-브로모-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸로부터 표제 화합물 (22 mg, 11%)을 황색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 8.70 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.16 (dd, J = 8.5 Hz, 1.5 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.56-4.52 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.89 (s, 3H), 1.36-1.32 (m, 1H), 0.73-0.68 (m, 1H), 0.64-0.56 (m, 2H), 0.46-0.42 (m, 1H).

LC-MS m/z: 429.1 [M+H]⁺.

HPLC: 순도 (214 nm): > 99%; t_R = 7.44분.

(R)-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-7-메틸-5-(1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 D에 따라, 6-브로모-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸 (500 mg, 2.38 mmol) 및 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란)으로부터 1-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸 (300 mg, 49%)을 황색 고체로서 수득하였다.

LC-MS m/z: 441.0 [M+H]⁺; 순도 (214 nm): 86.74%; t_R = 1.68분.

일반적 절차 D에 따라, (R)-5-클로로-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (80 mg, 0.24 mmol) 및 1-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸로부터 표제 화합물 (45 mg, 46%)을 황색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 8.70 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.49 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.15 (dd, J = 8.8 Hz, 2.0 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.54-4.48 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.87 (s, 3H), 1.35-1.30 (m, 1H), 0.72-0.65 (m, 1H), 0.63-0.55 (m, 2H), 0.44-0.40 (m, 1H).

LC-MS m/z: 429.1 [M+H]⁺.

HPLC: 순도 (214 nm): > 99%; t_R = 7.42분.

(S)-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-7-메틸-5-(1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 E에 따라, (S)-5-클로로-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (70 mg, 0.33 mmol) 및 6-브로모-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸로부터 표제 화합물 (6 mg, 5%)을 황색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): δ 8.70 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.50 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.16 (dd, J = 8.5 Hz, 1.5 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.54-4.48 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.87 (s, 3H), 1.35-1.30 (m, 1H), 0.72-0.65 (m, 1H), 0.63-0.55 (m, 2H), 0.44-0.40 (m, 1H).

LC-MS m/z: 429.1 [M+H]⁺.

HPLC: 순도 (214 nm): > 99%; t_R = 7.46분.

5-(1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

DCM (20 mL) 중 6-브로모-1H-벤조[d]이미다졸 (1 g, 5.08 mmol), Boc₂O (1.56 g, 4.22 mmol), 및 DIPEA (1.54 g, 15.23 mmol)의 혼합물을 N₂ 하에 20℃에서 16시간 동안 교반하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (EA:PE; 0에서 10%까지) 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 6-브로모-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트 (1.4 g, 92%)를 황색 고체로서 수득하였다.

LC-MS m/z: 241.0 [M-56]⁺.

LC-MS 순도 (214 nm): > 98%; t_R = 1.98분.

1,4-디옥산 (10 mL) 중 tert-부틸 6-브로모-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트 (1.4 g, 4.74 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (1.44 g, 5.65 mmol), Pd(dppf)Cl_2·DCM (383 mg, 0.47 mmol), 및 CH₃COOK (1.16 g, 11.78 mmol)의 혼합물을 N₂ 하에 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 유기 층을 무수 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 tert-부틸 6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 직접 사용하였다 (4 g).

LC-MS m/z: 289.1 [M-56]⁺.

LC-MS 순도 (214 nm): > 47%; t_R = 2.07분.

일반적 절차 D에 따라, 5-클로로-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (100 mg, 0.30 mmol) 및 tert-부틸 6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트로부터 표제 화합물 (6 mg, 5%)을 황색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): δ 12.79 (s, 1H), 8.70 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.12 (d, J = 9 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 4.50-4.45 (m,1H), 2.97 (s, 3H), 1.32-1.28 (m, 1H), 0.73-0.68 (m, 1H), 0.64-0.60 (m, 2H), 0.45-0.40 (m, 1H).

LC-MS m/z: 415.1 [M+H]⁺.

HPLC 순도 (214 nm): > 99%; t_R = 7.03분.

5-(1H-벤조[d]이미다졸-7-일)-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

DCM (20 mL) 중 7-브로모-1H-벤조[d]이미다졸 (1 g, 5.08 mmol), Boc₂O (1.56 g, 4.22 mmol), 및 DIPEA (1.54 g, 15.23 mmol)의 혼합물을 N₂ 하에 20℃에서 16시간 동안 교반하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (EA:PE; 0에서 10%까지) 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 7-브로모-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트 (1.2 g, 79%)를 황색 고체로서 수득하였다.

LC-MS m/z: 241.0 [M-56]⁺.

LC-MS 순도 (214 nm): > 98%; t_R = 1.93분.

1,4-디옥산 (10 mL) 중 tert-부틸 7-브로모-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트 (1.2 g, 4.04 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (1.23 g, 4.85 mmol), Pd(dppf)Cl_2·DCM (329 mg, 0.40 mmol), 및 CH₃COOK (0.99 g, 10.10 mmol)의 혼합물을 N₂ 하에 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 유기 층을 무수 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 tert-부틸 7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 직접 사용하였다 (3 g).

LC-MS m/z: 289.1 [M-56]⁺.

LC-MS 순도 (214 nm): > 42%; t_R = 2.07분.

일반적 절차 D에 따라, 5-클로로-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (100 mg, 0.30 mmol) 및 tert-부틸 7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트로부터 표제 화합물 (6 mg, 5%)을 황색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): δ 12.89 (s, 1H), 8.82 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.16 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.50-4.42 (m, 1H), 2.90 (s, 3H), 1.34-1.27 (m, 1H), 0.72-0.67 (m, 1H), 0.60-0.58 (m, 2H), 0.44-0.38 (m, 1H).

LC-MS m/z: 415.1 [M+H]⁺.

HPLC 순도 (214 nm): 99%; t_R = 7.54분.

N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-7-메틸-5-(1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-7-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

MeNH₂ (MeOH 용액, 40 mL) 중 1-브로모-2-플루오로-3-니트로벤젠 (2.19 g, 10.0 mmol)의 혼합물을 환류 하에 3시간 동안 교반하고, 포화 NaHCO₃ 수용액 (100 mL) 상에 붓고, EA (80 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 2-브로모-N-메틸-6-니트로아닐린 (1.9 g, 82.6% 수율)을 적색 오일로서 수득하였다.

LC-MS m/z: 231.0 [M+H]⁺.

t_R = 1.82분.

MeOH (100 mL) 중 2-브로모-N-메틸-6-니트로아닐린 (1.9 g, 8.26 mmol), Fe 분말 (2.8 g), 및 NH₄Cl (8.84 g, 165.2 mmol)의 혼합물을 환류 하에 8시간 동안 교반하고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 포화 NaHCO₃ 용액 (200 mL) 중에 용해시켰다. 혼합물을 EA (150 mL x 3)로 추출하였다. 합한 추출물을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 6-브로모-N¹-메틸벤젠-1,2-디아민 및 7-브로모-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸 (1.8 g)의 혼합물을 녹색 오일로서 수득하였다.

LC-MS m/z: 211.0 [M+H]⁺.

t_R = 1.56분. 201.0 [M+H]⁺.

t_R = 1.64분.

6-브로모-N¹-메틸벤젠-1,2-디아민 및 7-브로모-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸 (1.8 g, 조 물질), 트리메톡시메탄 (10 mL) 및 4-메틸벤젠술폰산 (172 mg, 1.0 mmol)의 혼합물을 85℃에서 1시간 동안 교반하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (EA/PE = 4/1)에 의해 정제하여 7-브로모-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸 (1.6 g, 92% 수율, 2 단계에 걸침)을 녹색 고체로서 수득하였다.

LC-MS m/z: 213.1 [M+H]⁺.

t_R = 1.58분.

일반적 절차 D에 따라, 7-브로모-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸 (105 mg, 0.5 mmol) 및 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란)로부터 조 1-메틸-7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸 (650 mg)을 흑색 오일로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.

LC-MS m/z: 259.2 [M+H]⁺.

t_R = 1.74분.

일반적 절차 D에 따라, 5-클로로-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (70 mg, 0.21 mmol) 및 1-메틸-7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸로부터 표제 화합물 (68 mg, 59%)을 회색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): δ 8.74 (s, 1H), 8.34 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.88 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.54 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.38-4.33 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 2.90 (s, 3H), 1.05-1.00 (m, 1H), 0.63-0.44 (m, 3H), 0.26-0.21 (m, 1H).

LC-MS m/z: 429.1 [M+H]⁺.

HPLC: 순도 (214 nm): > 99%; t_R = 7.43분.

N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-7-메틸-5-(1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 E*에 따라, 5-클로로-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (100 mg, 0.30 mmol) 및 4-브로모-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸로부터 표제 화합물 (60 mg, 29%)을 황색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 8.84 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.30 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.60-4.56 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 2.97 (s, 3H), 1.28-1.25 (m, 1H), 0.74-0.70 (m, 1H), 0.63-0.56 (m, 3H).

LC-MS m/z: 429.1 [M+H]⁺.

HPLC: 순도 (214 nm): > 99%; t_R = 8.27분.

5-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

MeCN (6 mL) 중 에틸 5-포르밀-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (235 mg, 1.01 mmol) 및 벤젠-1,2-디아민 (109 mg, 1.01 mmol)의 혼합물에 30% (w/w) H₂O₂ (241 mg, 7.09 mmol), 및 37% (w/w) HCl (130 mg, 3.61 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, H₂O (100 mL)로 희석하고, DCM (30 mL x 3)으로 추출하였다. 유기 상을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (40 g, PE/EA = 1/0에서 1/4로 용리함)에 의해 정제하여 에틸 5-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (102 mg, 31%)를 회색 고체로서 수득하였다.

LC-MS m/z: 322.1 [M+H]⁺.

t_R = 1.71분.

일반적 절차 B*에 따라, 에틸 5-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (97 mg, 0.3 mmol)로부터 5-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (86 mg, 92%)을 담황색 고체로서 수득하였다.

LC-MS m/z: 294.1 [M+H]⁺.

t_R = 1.25분.

일반적 절차 A에 따라, 5-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (81 mg, 0.28 mmol) 및 1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에탄아민 히드로클로라이드로부터 표제 화합물 (20 mg, 18%)을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 13.43 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.41 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.86-7.68 (m, 2H), 7.42-7.29 (m, 2H), 4.26-4.17 (m, 1H), 2.91 (s, 3H), 1.71-1.63 (m, 1H), 0.81-0.76 (m, 1H), 0.70-0.59 (m, 2H), 0.43-0.38 (m, 1H).

LC-MS m/z: 415.1 [M+H]⁺.

HPLC: 순도 (214 nm): 97%; t_R = 8.15분.

N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-7-메틸-5-(1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 E*에 따라, 5-클로로-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (60 mg, 0.178 mmol) 및 2-브로모-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸로부터 표제 화합물 (19 mg, 25%)을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.75 (s, 1H), 8.28 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.81 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.39 (s, 3H), 4.33-4.27 (m, 1H), 2.91 (s, 3H), 1.30-1.25 (m, 1H), 0.76-0.67 (m, 2H), 0.62-0.57 (m, 1H), 0.39-0.32 (m, 1H).

LC-MS m/z: 429.1 [M+H]⁺.

HPLC 순도 (214 nm): 93.8%; t_R = 8.79분.

5-(5-i-프로필-2-옥소옥사졸리딘-3-일)-7-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로-1-페닐에틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 A에 따라, 5-클로로-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (400 mg, 1.89 mmol) 및 2,2,2-트리플루오로-1-페닐에탄아민으로부터 5-클로로-7-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로-1-페닐에틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (558 mg, 80%)를 백색 고체로서 수득하였다.

LC-MS m/z: 369.0 [M+H]⁺.

LCMS: t_R = 1.92분.

일반적 절차 H에 따라, 5-클로로-7-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로-1-페닐에틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (200 mg, 0.54 mmol) 및 5-이소-프로필옥사졸리딘-2-온으로부터 표제 화합물 (15 mg, 6%)을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, MeOD-d₄) δ 8.50 (s, 1H), 8.09 (dd, J = 5.5 Hz, 1.0 Hz, 1H), 7.60-7.54 (m, 2H), 7.49-7.44 (m, 3H), 6.00-5.98 (m, 1H), 4.60-4.55 (m, 1H), 4.50-4.44 (m, 1H), 4.09 (dd, J = 10.0 Hz, 8.0 Hz, 1H), 2.84 (s, 3H), 2.11-2.03 (m, 1H), 1.12 (dd, J = 6.5 Hz, 6.0 Hz, 3H), 1.04 (dd, J = 6.5 Hz, 2.5 Hz, 3H).

LC-MS m/z: 462.1 [M+H]⁺.

HPLC: 순도 (254 nm): > 99%; t_R = 9.12분.

N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-7-메틸-5-((S)-2-옥소-5-페닐옥사졸리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 및 N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-7-메틸-5-((R)-2-옥소-5-페닐옥사졸리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

MeCN (2 mL) 중 5-클로로-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (200 mg, 0.6 mmol), 2-아미노-1-페닐에탄올 (495 mg, 3.61 mmol) 및 TEA (60 mg, 0.60 mmol)의 용액을 80℃에서 2시간 동안 교반하고 냉각시켰다. 용액을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (EA)에 의해 정제하여 N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-5-(2-히드록시-2-페닐에틸아미노)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (250 mg, 96%)를 백색 고체로서 수득하였다.

LC-MS m/z: 434.1 [M+H]⁺.

순도 (214 nm): >97%; t_R = 1.71분.

THF (8 mL) 중 N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-5-(2-히드록시-2-페닐에틸아미노)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (200 mg, 0.46 mmol), CDI (1.12 g, 6.32 mmol) 및 TEA (93 mg, 0.92 mmol)의 용액을 70℃에서 16시간 동안 교반하고 냉각시켰다. 용액을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (PE 중 50% EA)에 의해 정제하고, Et₂O로 연화처리하여 N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-7-메틸-5-((S)-2-옥소-5-페닐옥사졸리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (48 mg, 23%)를 백색 고체로서, 그리고 N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-7-메틸-5-((R)-2-옥소-5-페닐옥사졸리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (56 mg, 26%)를 백색 고체로서 수득하였다.

N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-7-메틸-5-((S)-2-옥소-5-페닐옥사졸리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드:

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.54 (s, 1H), 8.05 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.56-7.55 (m, 2H), 7.49-7.42 (m, 3H), 5.92 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.68 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 4.37-4.33 (m, 1H), 4.24-4.20 (m, 1H), 2.82 (s, 3H), 1.19-1.12 (m, 1H), 0.62-0.57 (m, 1H), 0.52-0.47 (m, 1H), 0.41-0.32 (m, 1H), 0.31-0.27 (m, 1H).

LC-MS m/z: 460.1 [M+H]⁺.

HPLC: 순도 (214 nm): > 99%; t_R = 8.76분.

N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-7-메틸-5-((R)-2-옥소-5-페닐옥사졸리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드:

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.54 (s, 1H), 8.12 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.56-7.55 (m, 2H), 7.50-7.43 (m, 3H), 5.90 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 4.78 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 4.34-4.31 (m, 1H), 4.14-4.11 (m, 1H), 2.82 (s, 3H), 1.25-1.17 (m, 1H), 0.67-0.62 (m, 1H), 0.56-0.52 (m, 2H), 0.36-0.32 (m, 1H).

LC-MS m/z: 460.1 [M+H]⁺.

HPLC: 순도 (214 nm): > 97%; t_R = 8.72분.

N-((R)-1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-5-(5-이소-프로필-2-옥소옥사졸리딘-3-일)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 H에 따라, (R)-5-클로로-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (70 mg, 0.21 mmol) 및 5-이소-프로필옥사졸리딘-2-온으로부터 표제 화합물 (13 mg, 14%)을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, MeOD-d₄) δ 8.51 (s, 1H), 8.07 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.56-4.52 (m, 1H), 4.47-4.37 (m, 2H), 4.09-4.01 (m, 1H), 2.86 (s, 3H), 1.27-1.25 (m, 1H), 1.12 (dd, J = 6.5 Hz, 3.0 Hz, 3H), 1.04 (dd, J = 6.5 Hz, 2.0 Hz, 3H), 0.78-0.75 (m, 1H), 0.65-0.60 (m, 1H), 0.59-0.50 (m, 2H).

LC-MS m/z: 426.1 [M+H]⁺.

HPLC: 순도 (254 nm): > 99%; t_R = 8.91분.

N-((S)-1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-5-(5-이소-프로필-2-옥소옥사졸리딘-3-일)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 H에 따라, (S)-5-클로로-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (70 mg, 0.21 mmol) 및 5-이소-프로필옥사졸리딘-2-온으로부터 표제 화합물 (5.6 mg, 6%)을 백색 고체로서 수득하였다.

LC-MS m/z: 426.1 [M+H]⁺.

HPLC: 순도 (254 nm): > 99%; t_R = 8.91분.

N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-5-(4,4-디메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 H에 따라, 5-클로로-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (100 mg, 0.30 mmol) 및 4,4-디메틸이미다졸리딘-2-온으로부터 표제 화합물 (32 mg, 26%)을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, MeOD-d₄) δ 8.43 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 4.42-4.39 (m, 1H), 3.97 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 3.92 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 2.80 (s, 3H), 1.443 (s, 3H), 1.435 (s, 3H), 1.29-1.25 (m, 1H), 0.79-0.75 (m, 1H), 0.67-0.63 (m, 1H), 0.59-0.54 (m, 1H), 0.53-0.49 (m, 1H).

LC-MS m/z: 411.1 [M+H]⁺.

HPLC 순도 (214 nm): > 99%; t_R = 7.70분.

N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-5-(4-이소-프로필-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

THF (200 mL) 중 2-아미노-3-메틸부탄산 (15 g, 128 mmol), 및 NaBH₄ (19.5 g, 512 mmol)의 혼합물에 I₂ (32 g, 128 mmol, THF 100 mL에 용해됨)를 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 65℃에서 16시간 동안 교반하고, MeOH (100 mL)로 켄칭하고, 진공 하에 농축시켰다. 백색 잔류물을 20% 수성 KOH 225 mL 중에 용해시키고, 실온에서 3시간 동안 교반하고, EA (100 mL x 3)로 추출하고, 유기 상을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 2-아미노-3-메틸부탄-1-올 (7 g, 50%)을 오일로서 수득하였다.

LC-MS m/z: 118.1 [M+H]⁺.

순도 (214 nm): 90%; t_R = 0.34분.

H₂O (100 mL) 중 2-아미노-3-메틸부탄-1-올 (7 g, 60 mmol), 및 Na₂CO₃ (22 g, 180 mmol)의 혼합물에 벤질 클로로포르메이트 (12 g, 66 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, EA (50 mL x 3)로 추출하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (EA:PE = 1:3)에 의해 정제하여 벤질 1-히드록시-3-메틸부탄-2-일카르바메이트 (9 g, 65%)를 백색 고체로서 수득하였다.

LC-MS m/z: 238.1 [M+H]⁺.

순도 (214 nm): 90%; t_R = 1.62분.

톨루엔 (15 mL) 중 벤질 1-히드록시-3-메틸부탄-2-일카르바메이트 (1 g, 4.2 mmol), 및 Et₃N (850 mg, 8.4 mmol)의 혼합물에 MsCl (480 mg, 4.2 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하고, 이어서 물 20 mL 중 NaN₃ (2.7 g, 42 mmol)의 용액, 및 Bu₄NBr (680 mg, 2.1 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 교반하고, DCM (30 mL x 3)으로 추출하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 벤질 1-아지도-3-메틸부탄-2-일카르바메이트 (1.1 g, 90%)를 백색 오일로서 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 사용하였다.

LC-MS m/z: 263.1 [M+H]⁺.

순도 (214 nm): 90%; t_R = 1.86분.

THF (20 mL) 중 벤질 1-아지도-3-메틸부탄-2-일카르바메이트 (1.1 g, 4.2 mmol), 트리페닐포스핀 (1.6 g, 6.3 mmol), 및 H₂O (1 g, 42 mmol)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (EA:PE = 1:3)에 의해 정제하여 벤질 1-아미노-3-메틸부탄-2-일카르바메이트 (900 mg, 90%)를 백색 고체로서 수득하였다.

LC-MS m/z: 237.1 [M+H]⁺.

순도 (214 nm): 90%; t_R = 1.50분.

MeOH (10 mL) 중 벤질 1-아미노-3-메틸부탄-2-일카르바메이트 (100 mg, 0.42 mol), 10% Pd/C (100 mg, 0.47 mmol), 및 4M HCl/디옥산 (2 mL)의 혼합물을 H₂ 하에 30℃에서 3시간 동안 교반하고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 3-메틸부탄-1,2-디아민 (40 mg, 조 물질)을 무색 오일로서 수득하였다.

DCM (10 mL) 중 3-메틸부탄-1,2-디아민 (40 mg, 조 물질), CDI (129 mg, 0.78 mmol), Et₃N (88 mg, 0.87 mmol)의 혼합물을 30℃에서 18시간 동안 교반하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 H₂O (5 mL) 중에 용해시키고, 이를 pH = 6~7로 조정하고, DCM (20 mL x 3)으로 추출하였다. 유기 상을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 4-이소-프로필이미다졸리딘-2-온 (23 mg, 조 물질)을 담황색 고체로서 수득하였다.

일반적 절차 H에 따라, 5-클로로-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (59.7 mg, 0.18 mmol) 및 4-이소-프로필이미다졸리딘-2-온으로부터 표제 화합물 (3 단계에 걸쳐 8 mg, 4%)을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): δ 8.43 (s, 1H), 8.24 (dd, J = 23.5 Hz, 8.0 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 4.48-4.42 (m, 1H), 4.18 (dd, J = 10.5 Hz, 9.0 Hz, 1H), 4.09 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 3.75 (dd, J = 9.5 Hz, 6.5 Hz, 1H), 3.68 (dd, J = 11.0 Hz, 6.5 Hz, 1H), 3.57-3.32 (m, 1H), 2.73 (s, 3H), 1.73-1.67 (m, 1H), 1.21-1.16 (m, 1H), 0.91 (dd, J = 7.0 Hz, 1.5 Hz, 3H), 0.87 (dd, J = 6.5 Hz, 4.0 Hz, 3H), 0.67-0.62 (m, 1H). 0.56-0.49 (m, 2H), 0.40-0.35 (m, 1H).

LC-MS m/z: 425.2 [M+H]⁺.

HPLC: 순도 (214 nm): > 99%; t_R = 8.14분.

(S)-N-(1-시클로프로필에틸)-7-메틸-5-(2-메틸벤조[d]옥사졸-5-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 D에 따라, (S)-5-클로로-N-(1-시클로프로필에틸)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (80 mg, 0.29 mmol) 및 2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조[d]옥사졸로부터 표제 화합물 (3.1 mg, 3%)을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): δ 8.57 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.30 (dd, J = 8.5 Hz, 1.5 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.67-3.63 (m, 1H), 2.86 (s, 3H), 2.68 (s, 3H), 1.30 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.13-1.09 (m, 1H), 0.57-0.50 (m, 2H), 0.42-0.39 (m, 1H), 0.37-0.34 (m, 1H).

LC-MS m/z: 376.1 [M+H]⁺.

HPLC 순도 (214 nm): 97.4%; t_R = 8.09분.

N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-5-(4,4-디메틸-3,4-디히드로-2H-피란-6-일)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

-78℃에서 DCM (150 ml) 중 4,4-디메틸테트라히드로-2H-피란-2-온 (4.3 g, 33.5 mmol)의 교반 용액에 톨루엔 중 DIBAL-H (36.9 ml, 36.9 mmol)의 용액을 1시간에 걸쳐 첨가하였다. 생성된 용액을 추가로 30분 동안 교반하고, MeOH (25 ml)로 켄칭하고, 천천히 실온으로 밤새 가온되게 하였다. 생성된 현탁액을 타르타르산칼륨나트륨 (200 ml)의 30% 수용액으로 희석하고, 30분 동안 교반하고, 유기 층을 분리하고, 30% 수성 타르타르산칼륨나트륨 (100 mL x 2)으로 세척하였다. 이어서, 합한 수성 층을 DCM (100 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 조 4,4-디메틸테트라히드로-2H-피란-2-올 (4.3 g, 100%)을 투명한 액체로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 6.20 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.72-4.68 (m,1H), 3.75-3.70 (m, 1H), 3.51 (td, J = 10.8 Hz, 2.8 Hz, 1H), 1.39-1.36 (m, 1H), 1.31-1.24 (m, 1H), 1.18-1.09 (m, 2H), 0.94 (s, 6H).

4,4-디메틸테트라히드로-2H-피란-2-올 (0.62 g, 4.76 mmol)을 퀴놀린 (5 mL) 중 p-TsOH (80 mg)의 용액에 적가하고, 190℃로 예열하고, 드라이 아이스/아세톤이 충전된 냉각 트랩이 장착된 단-경로 증류 장치를 부착하였다. 첨가가 완료된 후, 온도를 220℃로 올리고, 증류를 수행하여 4,4-디메틸-3,4-디히드로-2H-피란 (220 mg, 40%)을 투명한 액체로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 6.25 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 3.89 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 1.58 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 0.99 (s, 6H).

헥산 (40 mL) 중 4,4-디메틸-3,4-디히드로-2H-피란 (1.0 g, 8.93 mmol)의 용액에 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (2.27 g, 8.93 mmol), [Ir(OMe)(cod)]₂ (298 mg, 0.45 mmol) 및 4,4'-디-tert-부틸-2,2'비피리딜 (238 mg, 0.89 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 N₂ 하에 환류 하에 20시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (PE:EA = 5:1)에 의해 정제하여 2-(4,4-디메틸-3,4-디히드로-2H-피란-6-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (900 mg, 42%)을 무색 오일로서 수득하였다.

LC-MS m/z: 239.2 [M+H]⁺.

순도 (214 nm): 26%; t_R = 1.67분.

일반적 절차 D에 따라, 5-클로로-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (348 mg, 1.05 mmol) 및 2-(4,4-디메틸-3,4-디히드로-2H-피란-6-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란으로부터 표제 화합물 (170 mg, 39%)을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.63 (s, 1H), 8.59 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 4.63-4.57 (m, 1H), 4.24 (dd, J = 6.0 Hz, 4.0 Hz, 2H), 2.84 (s, 3H), 1.79 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 1.26-1.19 (m, 1H), 1.15 (s, 6H), 0.70-0.65 (m, 1H), 0.61-0.49 (m, 3H).

LC-MS m/z: 409.0 [M+H]⁺.

HPLC: 순도 (214 nm): >99%; t_R = 10.15분.

N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-5-(4,4-디메틸테트라히드로-2H-피란-2-일)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

실온에서 THF (20 mL) 중 N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-5-(4,4-디메틸-3,4-디히드로-2H-피란-6-일)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (80 mg, 0.20 mmol)의 교반 용액에 5% Pd/C (10 mg)를 H₂ 분위기 하에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 조 반응 혼합물을 셀라이트의 짧은 플러그 (EA에 이어서 DCM)를 통해 용리시키고, 유기 층을 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 (47 mg, 60%)을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.62 (s, 1H), 8.47 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 4.72 (dd, J = 12.0 Hz, 2.5 Hz, 1H), 4.59-4.53 (m,1H), 3.98-3.95 (m,1H), 3.83-3.80 (m,1H), 2.81 (s, 3H), 1.79-1.76 (m,1H),1.50-1.34 (m, 3H),1.21-1.20 (m, 1H), 1.13 (s, 3H), 0.97 (s, 3H),0.65-0.64 (m, 1H), 0.58-0.57 (m, 1H), 0.49-0.48 (m, 1H), 0.43-0.41 (m, 1H).

LC-MS m/z: 411.1 [M+H]⁺.

HPLC: 순도 (214 nm): >99%; t_R = 10.12분.

N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-7-메틸-5-(피리다진-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 F에 따라, 5-클로로-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (100 mg, 0.3 mmol) 및 3-(트리부틸스탄닐)피리다진으로부터 표제 화합물 (10 mg, 9%)을 담황색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): δ 9.99 (dd, J = 2.5 Hz, 1.5 Hz, 1H), 9.57 (dd, J = 5.5 Hz, 1.5 Hz, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.46 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.39 (dd, J = 5.5 Hz, 3.0 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 4.45-4.40 (m, 1H), 2.92 (s, 3H), 1.39-1.35 (m, 1H), 0.73-0.70 (m, 1H), 0.63-0.59 (m, 2H), 0.41-0.39 (m, 1H).

LC-MS m/z: 377.1 [M+H]⁺.

HPLC: 순도 (214 nm): > 99%; t_R = 6.92분.

N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-7-메틸-5-(피리다진-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 F에 따라, 5-클로로-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (80 mg, 0.24 mmol) 및 4-(트리부틸스탄닐)피리다진으로부터 표제 화합물 (33 mg, 37%)을 회색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): δ 9.99 (s, 1H), 9.57 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.46 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.39 (dd, J = 5.5 Hz, 3.0 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 4.45-4.40 (m, 1H), 2.91 (s, 3H), 1.39-1.34 (m, 1H), 0.74-0.71 (m, 1H), 0.64-0.57 (m, 2H), 0.40-0.37 (m, 1H).

LC-MS m/z: 377.1 [M+H]⁺.

HPLC: 순도 (214 nm): > 99%; t_R = 6.92분.

(S)-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-5-(3-이소-프로필-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 A에 따라, 5-(3-이소-프로필-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (65 mg, 0.21 mmol) 및 (S)-1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에탄아민 히드로클로라이드로부터 표제 화합물 (12.4 mg, 14%)을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 8.51 (s, 1H), 8.17 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 4.52-4.47 (m, 1H), 4.33-4.27 (m, 1H), 4.12-4.06 (m, 2H), 3.57 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.78 (s, 3H), 1.25 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 1.14-1.10 (m, 1H), 0.71-0.67 (m, 1H), 0.57-0.50 (m, 3H).

LC-MS m/z: 425.1 [M+H]⁺.

HPLC 순도 (214 nm): > 99%; t_R = 8.60분.

(R)-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-5-(3-이소-프로필-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 A에 따라, 5-(3-이소-프로필-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (65 mg, 0.21 mmol) 및 (R)-1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에탄아민 히드로클로라이드로부터 표제 화합물 (5.6 mg, 6%)을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 8.50 (s, 1H), 8.17 (d, J = 9.5Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 4.52-4.47 (m, 1H), 4.33-4.27 (m, 1H), 4.12-4.06 (m, 2H), 3.57 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.78 (s, 3H), 1.25 (d, J = 7.0Hz, 6H), 1.14-1.10 (m, 1H), 0.71-0.67 (m, 1H), 0.57-0.50 (m, 3H).

LC-MS m/z: 425.1 [M+H]⁺.

HPLC 순도 (214 nm): > 99%; t_R = 8.60분.

N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-5-(3,3-디메틸-2-옥소피롤리딘-1-일)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 H에 따라, 5-클로로-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (100 mg, 0.30 mmol) 및 3,3-디메틸피롤리딘-2-온으로부터 표제 화합물 (20 mg, 16%)을 황색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): δ 8.53 (s, 1H), 8.19 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 4.38-4.31 (m, 1H), 4.11-4.01 (m, 1H), 3.41-3.31 (m, 1H), 2.78 (s, 3H), 2.04 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.30-1.24 (m, 1H), 1.24 (s, 6H), 0.71-0.65 (m, 1H), 0.68-0.55 (m, 2H), 0.42-0.32 (m, 1H).

LC-MS m/z: 410.2 [M+H]⁺.

HPLC: 순도 (214 nm): > 99%; t_R = 8.94분.

(R)-7-메틸-5-(2-옥소-3-페닐이미다졸리딘-1-일)-N-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 H에 따라, (R)-5-클로로-7-메틸-N-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (100 mg, 0.326 mmol) 및 1-페닐이미다졸리딘-2-온으로부터 표제 화합물 (18.3 mg, 13%)을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.49 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.12 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.44 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.17 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.94-4.92 (m, 1H), 4.26-4.07 (m, 4H), 2.79 (s, 3H), 1.44 (d, J = 6.5 Hz, 3H).

LC-MS m/z: 433.1 [M+H]⁺.

HPLC: 순도 (254 nm): > 99%; t_R = 8.75분.

(R)-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-7-메틸-5-(2-옥소-3-페닐이미다졸리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 H에 따라, (R)-5-클로로-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (94 mg, 0.28 mmol) 및 1-페닐이미다졸리딘-2-온으로부터 표제 화합물 (30 mg, 23%)을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.54 (s, 1H), 8.20 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 8.8 Hz, 1.2 Hz, 2H), 7.44 (td, J = 8.4 Hz, 2.0 Hz, 2H), 7.21 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.51-4.49 (m, 1H), 4.28-4.23 (m, 2H), 4.13-4.08 (m, 2H), 2.82 (s, 3H), 1.15-1.13 (m, 1H), 0.73-0.70 (m, 1H), 0.58-0.52 (m, 3H).

LC-MS m/z: 459.1 [M+H]⁺.

HPLC: 순도 (254 nm): > 99%; t_R = 9.22분.

(R)-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-5-(4,5-디메틸옥사졸-2-일)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

무수 THF (10 mL) 중 4,5-디메틸옥사졸 (150 mg, 1.55 mmol)의 교반 용액에 n-BuLi (0.62 mL, 1.55 mmol)을 -78℃에서 적가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하고, 이어서 1M ZnCl₂ (3.87 mL, 3.87 mol)를 -78℃에서 첨가하고, 추가로 30분 동안 교반하고, 실온으로 가온되게 하였다. (R)-5-클로로-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (90 mg, 0.27 mmol)를 첨가하고, 이어서 Pd(PPh₃)₂Cl₂ (18.9 mg, 0.027)를 첨가하고, 혼합물을 N₂ 하에 60℃에서 3시간 동안 교반하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (EA/PE = 80%)에 의해 정제하여 표제 화합물 (18 mg, 17%)을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.71 (s, 1H), 8.51 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 4.64-4.60 (m, 1H), 2.86 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.27-1.23 (m, 1H), 0.68-0.58 (m, 3H), 0.54-0.48 (m, 1H).

LC-MS m/z: 394.1 [M+H]⁺.

HPLC: 순도 (254 nm): > 99%; t_R = 11.36분.

(R)-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-5-(2-이소-프로필-5-메틸옥사졸-4-일)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

THF (3 mL) 중 에틸 5-포르밀-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (0.3 g, 1.29 mmol)의 교반 용액에 -78℃에서 EtMgBr₂ (1.42 mL, 1.42 mmol)를 첨가하고, 용액을 -78℃에서 1.5시간 동안 교반한 다음, 포화 NH₄Cl (10 mL)로 켄칭하였다. 혼합물을 EA (20 mL)로 추출하고, 유기 층을 H₂O (10 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (PE/EA = 2:3)에 의해 정제하여 에틸 5-(1-히드록시프로필)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (70 mg, 20%)를 황색 오일로서 수득하였다.

LC-MS m/z: 264.2 [M+H]⁺.

순도 (214 nm): 93%; t_R = 1.09분.

DCM (3 mL) 중 에틸 5-(1-히드록시프로필)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (70 mg, 0.27 mmol)의 교반 용액에 데스-마르틴 시약 (223 mg, 0.54 mmol)을 N₂ 하에 0℃에서 첨가하고, 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 포화 NaHCO₃ (10 mL)으로 켄칭하고, DCM (20 mL)으로 추출하고, H₂O (10 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (PE/EA = 2:1)에 의해 정제하여 에틸 7-메틸-5-프로피오닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (50 mg, 72%)를 황색 고체로서 수득하였다.

LC-MS m/z: 262.1 [M+H]⁺.

순도 (254 nm): 96%; t_R = 1.88분.

MeOH (5 mL) 중 에틸 7-메틸-5-프로피오닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (70 mg, 0.27 mmol)의 용액에 HONH_2·HCl (186 mg, 2.68 mmol) 및 TEA (183 mg, 1.34 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 이를 H₂O (20 mL)에 붓고, EA (15mL x 2)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수 (20 mL)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 에틸 5-(1-(히드록시이미노)프로필)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (70 mg, 95%)를 백색 고체로서 수득하였다.

LC-MS (m/z): 277.2 [M+H]⁺,

순도 (214 nm): 95%, t_R = 1.24분.

0℃에서 1,2-디클로로벤젠 (1 mL) 중 에틸 5-(1-(히드록시이미노)프로필)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (100 mg, 0.36 mmol) 및 DMAP (3.0 mg, 0.023 mmol)의 용액에 이소-부티릴 클로라이드 (385 mg, 3.6 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 180℃에서 마이크로웨이브 조건 하에 1시간 동안 가열하고, 냉각시키고, 농축한 다음, 실리카 겔 크로마토그래피 (EA)에 의해 정제하여 에틸 5-(2-이소-프로필-5-메틸옥사졸-4-일)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (70 mg, 59%)를 황색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.61 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 4.30 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.81 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 1.34 (t, J = 7.0 Hz, 3H).

LC-MS (m/z): 300.1 [M+H]⁺, t_R = 1.32분.

일반적 절차 B*에 따라, 에틸 5-(2-이소-프로필-5-메틸옥사졸-4-일)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (70 mg, 0.21 mmol)로부터 5-(2-이소-프로필-5-메틸옥사졸-4-일)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (69 mg, 100%)을 수득하였다.

LC-MS (m/z): 301.1 [M+H]⁺,

순도 (214 nm): 79%, t_R = 1.17분.

일반적 절차 A에 따라, 5-(2-이소-프로필-5-메틸옥사졸-4-일)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (70 mg, 0.21 mmol) 및 (R)-1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에탄-1-아민으로부터 표제 화합물 (29 mg, 33%)을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.64 (s, 1H), 8.18 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 4.34-4.28 (m, 1H), 3.18-3.12 (m, 1H), 2.85 (s, 3H), 2.79 (s, 3H), 1.35 (s, 3H), 1.33 (s, 3H), 1.23-1.15 (m, 1H), 0.75-0.55 (m, 3H), 0.35-0.3 (m, 1H).

LC-MS m/z: 422.2 [M+H]⁺.

HPLC 순도 (214 nm): >99%; t_R = 10.16분.

(R)-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-5-(2,5-디메틸옥사졸-4-일)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

0℃에서 1,2-디클로로벤젠 (0.5 mL) 중 에틸 5-(1-(히드록시이미노)프로필)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (70 mg, 0.25 mmol) 및 DMAP (2.0 mg, 0.016 mmol)의 용액에 아세틸 클로라이드 (40 mg, 0.51 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 180℃에서 마이크로웨이브 조건 하에 45분 동안 가열하고, 냉각시키고, 농축한 다음, 실리카 겔 크로마토그래피 (PE/EA = 1:5)에 의해 정제하여 에틸 5-(2,5-디메틸옥사졸-4-일)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (30 mg, 40%)를 백색 고체로서 수득하였다.

LC-MS (m/z): 300.1 [M+H]⁺, t_R = 1.32분.

일반적 절차 B*에 따라, 에틸 5-(2,5-디메틸옥사졸-4-일)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (30 mg, 0.1 mmol)로부터 조 5-(2,5-디메틸옥사졸-4-일)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (30 mg, 100%)을 갈색 고체로서 수득하였다.

LC-MS (m/z): 273.1 [M+H]⁺,

순도 (214 nm): 74%, t_R = 1.04분.

일반적 절차 A에 따라, 5-(2,5-디메틸옥사졸-4-일)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (30 mg, 0.1 mmol) 및 (R)-1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에탄-1-아민으로부터 표제 화합물 (6.4 mg, 16%)을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.64 (s, 1H), 8.18 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 4.33-4.26 (m, 1H), 2.84 (s, 3H), 2.78 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 1.20-1.16 (m, 1H), 0.77-0.62 (m, 2H), 0.60-0.55 (m, 1H), 0.35-0.25 (m, 1H).

LC-MS m/z: 394.0 [M+H]⁺.

HPLC 순도 (214 nm): >99%; t_R = 8.88분.

(R)-5-(5-플루오로푸란-2-일)-7-메틸-N-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 F에 따라, (R)-5-클로로-7-메틸-N-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (50 mg, 0.16 mmol) 및 트리부틸(5-플루오로푸란-2-일)스탄난으로부터 표제 화합물 (37 mg, 64%)을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, MeOD-d₄) δ 8.55 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.39 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 5.98 (dd, J = 8.5 Hz, 4.5 Hz, 1H), 4.95-4.93 (m, 1H), 2.86 (s, 3H), 1.52 (d, J = 8.5 Hz, 3H).

LC-MS m/z: 357.1 [M+H]⁺.

HPLC: 순도 (254 nm): > 99%; t_R = 8.62분.

(R)-5-(2-플루오로푸란-3-일)-7-메틸-N-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

3-브로모푸란-2-카르복실산 (300 mg, 1.57 mmol) 및 NaHCO₃ (316 mg, 3.76 mmol)의 혼합물을 3.5 mL의 펜탄/물 (2/5) 중에서 실온에서 5분 동안 교반한 다음, 1-클로로메틸-4-플루오로-1,4-디아조니아비시클로[2.2.2]옥탄비스-테트라플루오로보레이트 (668 mg, 1. 88 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 분리하여 3-브로모-2-플루오로푸란의 펜탄 용액을 수득하였으며, 건조 (MgSO₄)시키고, 무수 Et₂O 3 mL로 희석시키고, N₂ 하에 -78℃로 냉각시켰다. 여기에 n-BuLi (1.6M, 0.25 mL, 0.39 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 -78℃에서 10분 동안 교반하고, 이어서 n-Bu₃SnCl (127 mg, 0. 39 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 추가로 20분 동안 교반되게 하고, 포화 NH₄Cl (50 mL)로 켄칭하고, 분리하였다. 유기 상을 무수 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 트리부틸(2-플루오로푸란-3-일)스탄난 (155 mg)을 갈색 오일로서 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 사용하였다.

일반적 절차 F에 따라, (R)-5-클로로-7-메틸-N-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (50 mg, 0.15 mmol) 및 트리부틸(2-플루오로푸란-3-일)스탄난으로부터 표제 화합물 (6.8 mg, 13%)을 황색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.63 (s, 1H), 8.41 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.21 (t, J = 2.5 Hz, 1H), 4.98-4.92 (m, 1H), 2.82 (s, 3H), 1.42 (d, J = 7.5 Hz, 3H).

LC-MS m/z: 357.0 [M+H]⁺.

HPLC: 순도 (214 nm): 97%; t_R = 8.52분.

(R)-7-메틸-5-(4-메틸푸란-3-일)-N-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

디옥산 (40 mL) 중 (R)-5-클로로-7-메틸-N-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (700 mg, 2.29 mmol), Pd(PPh₃)₂Cl₂ (160 mg, 0.23 mmol) 및 Sn₂Bu₆ (2.6 g, 4.58 mmol)의 혼합물을 N₂ 하에 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 진공 하에 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (PE:EA = 4:1)에 의해 정제하여 (R)-7-메틸-5-(트리부틸스탄닐)-N-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (400 mg, 32%)를 백색 고체로서 수득하였다.

LC-MS m/z: 562.0 [M+H]⁺,

순도 (214 nm): 95%; t_R = 2.22분.

일반적 절차 F에 따라, (R)-7-메틸-5-(트리부틸스탄닐)-N-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (400 mg, 0.71mmol) 및 3,4-디브로모푸란으로부터 (R)-5-(4-브로모푸란-3-일)-7-메틸-N-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (100 mg, 34%)를 백색 고체로서 수득하였다.

LC-MS m/z: 417.0 [M+H]⁺,

순도 (214 nm): 95%; t_R = 1.47분.

디옥산 (3 mL)/ DMF (1 mL) 중 (R)-5-(4-브로모푸란-3-일)-7-메틸-N-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (100 mg, 0.24 mmol), (P(o-Tol)₃)2PdCl₂ (17 mg, 0.024 mmol), SnMe₄ (86 mg, 0.48 mmol)의 혼합물을 N₂ 및 마이크로웨이브 하에 120℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 (5 mg, 6%)을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.65 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.04 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 4.07-4.00 (m, 1H), 2.78 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 1.40 (d, J = 7.5 Hz, 3H).

LC-MS m/z: 353.0 [M+H]⁺,

HPLC: 순도 (214 nm): >99%; t_R = 8.74분.

(R)-5-(푸란-3-일)-7-메틸-N-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 E*에 따라, (R)-5-클로로-7-메틸-N-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (100 mg, 0.30 mmol) 및 3-브로모푸란으로부터 표제 화합물 (5 mg, 5%)을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.67 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.41 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.06 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 4.99-4.9 (m, 1H), 2.80 (s, 3H), 1.46 (d, J = 6.5 Hz, 3H).

LC-MS m/z: 339.0 [M+H]⁺,

HPLC: 순도 (214 nm): >99%; t_R = 8.28분.

(R)-7-메틸-5-(5-메틸푸란-3-일)-N-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 E*에 따라, (R)-5-클로로-7-메틸-N-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (120 mg, 0.40 mmol) 및 4-브로모-2-메틸푸란으로부터 표제 화합물 (5.7 mg, 4%)을 회색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.58 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.41 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 4.96-4.92 (m, 1H), 2.78 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 1.46 (d, J = 7.0 Hz, 3H).

LC-MS m/z: 353.1 [M+H]⁺.

HPLC: 순도 (214 nm): 97%; t_R = 8.77분.

(S)-7-메틸-5-(5-메틸푸란-3-일)-N-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 E*에 따라, (S)-5-클로로-7-메틸-N-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (110 mg, 0.36 mmol) 및 4-브로모-2-메틸푸란으로부터 표제 화합물 (10.4 mg, 8%)을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.58 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.41 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 4.99-4.90 (m, 1H), 2.78 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 1.46 (d, J = 7.0 Hz, 3H).

LC-MS m/z: 353.2 [M+H]⁺.

HPLC: 순도 (214 nm): >99%; t_R = 8.81분.

(R)-7-메틸-5-(2-메틸푸란-3-일)-N-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 D에 따라, (R)-5-클로로-7-메틸-N-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (40 mg, 0.130 mmol) 및 4,4,5,5-테트라메틸-2-(2-메틸푸란-3-일)-1,3,2-디옥사보롤란으로부터 표제 화합물 (10 mg, 17%)을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, MeOD-d₄) δ 8.61 (s, 1H), 8.11 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.14 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.02-4.97 (m, 1H), 2.81 (s, 3H), 2.75 (s 3H), 1.42 (d, J = 6.8 Hz, 3H).

LC-MS m/z: 353.1 [M+H]⁺.

HPLC: 순도 (214 nm): > 99%; t_R = 8.61분.

(R)-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-7-메틸-5-(5-메틸이속사졸-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

THF (20 mL) 중 에틸 5-포르밀-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (300 mg, 1.28 mmol) 및 1-(트리틸포스파닐리덴)프로판-2-온 (389 mg, 1.28 mmol)의 혼합물을 환류 하에 0.5시간 동안 가열하였다. 반응물을 농축시킨 다음, Et₂O (20 ml)로 연화처리하여 에틸 (E)-7-메틸-5-(3-옥소부트-1-엔-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (295 mg, 85%)를 백색 고체로서 수득하였다.

LC-MS m/z: 274.1[M+H]⁺.

순도 (214 nm): 96%; t_R = 1.13분.

MeOH/H₂O (6/1) 1.8 mL 중 N-히드록시-4-메틸벤젠술폰아미드 (500 mg, 2.59 mmol)의 용액에 K₂CO₃ (408 mg, 2.96 mmol)를 여러 부분으로 첨가한 다음, MeOH (3 mL) 중 에틸 (E)-7-메틸-5-(3-옥소부트-1-엔-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (100 mg, 0.37 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 40℃에서 3시간 동안 교반하였다. 추가의 K₂CO₃ (200 mg)을 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 8시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EA (80 mL)로 희석하고, H₂O (15 mL) 및 염수 (15 mL)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (PE:EA = 1:1)에 의해 정제하여 에틸 7-메틸-5-(5-메틸이속사졸-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (86 mg, 86%)를 황색 고체로서 수득하였다.

LC-MS m/z: 273.1[M+H]⁺.

순도 (214 nm): 65%; t_R = 1.19분.

일반적 절차 B*에 따라, 에틸 7-메틸-5-(5-메틸이속사졸-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (86 mg, 0.32 mmol)로부터 7-메틸-5-(5-메틸이속사졸-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (72 mg, 90%)을 황색 고체로서 수득하였다.

LC-MS m/z: 259.1 [M+H]⁺.

LCMS: 순도 (214 nm): 95%; t_R = 0.75분.

일반적 절차 A에 따라, 7-메틸-5-(5-메틸이속사졸-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (65 mg, 0.25 mmol) 및 (R)-1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에탄-1-아민으로부터 표제 화합물 (39 mg, 41%)을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.72 (s, 1H), 8.39 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 4.29-4.37 (m, 1H), 2.88 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 1.38-1.35 (m, 1H), 0.70-0.68 (m, 1H), 0.61-0.58 (m, 2H), 0.40-0.37 (m, 1H).

LC-MS m/z: 380.1 [M+H]⁺.

HPLC: 순도 (214 nm): >99%; t_R = 8.93분.

(R)-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-7-메틸-5-(4-메틸이속사졸-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

THF (20 mL) 중 에틸 5-포르밀-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (320 mg, 1.37 mmol) 및 2-(트리틸포스파닐리덴)프로판알 (436 mg, 1.37 mmol)의 혼합물을 환류 하에 0.5시간 동안 가열하였다. 반응물을 농축시킨 다음, Et₂O (20 mL)로 연화처리하여 에틸 (E)-7-메틸-5-(2-메틸-3-옥소프로프-1-엔-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (310 mg, 83%)를 황색 고체로서 수득하였다.

LC-MS m/z: 274.1[M+H]⁺.

순도 (214 nm): 96%; t_R = 1.77분.

MeOH/H₂O (6/1) 1.8 mL 중 N-히드록시-4-메틸벤젠술폰아미드 (277 mg, 1.48 mmol)의 용액에 K₂CO₃ (255 mg, 1.48 mmol)를 첨가한 다음, MeOH (5 mL) 중 에틸 (E)-7-메틸-5-(2-메틸-3-옥소프로프-1-엔-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (100 mg, 0.37 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 추가의 K₂CO₃ (100 mg)을 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EA (80 mL)로 희석하고, H₂O (15 mL) 및 염수 (15 mL)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (PE:EA = 1:1)에 의해 정제하여 에틸 7-메틸-5-(4-메틸이속사졸-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (62 mg, 61%)를 황색 고체로서 수득하였다.

LC-MS m/z: 273.0[M+H]⁺.

순도 (214 nm): 83%; t_R = 1.72분.

일반적 절차 B*에 따라, 에틸 7-메틸-5-(4-메틸이속사졸-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (62 mg, 0.23 mmol)로부터 7-메틸-5-(4-메틸이속사졸-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (25 mg, 42%)을 황색 고체로서 수득하였다.

LC-MS m/z: 259.0[M+H]⁺.

LCMS: 순도 (214 nm): 80%; t_R = 1.17분.

일반적 절차 A에 따라, 7-메틸-5-(4-메틸이속사졸-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (25 mg, 0.10 mmol) 및 (R)-1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에탄-1-아민으로부터 표제 화합물 (14.0 mg, 27%)을 황색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 9.01 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.15 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 4.31-4.28 (m, 1H), 2.88 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 1.18-1.15 (m, 1H), 0.73-0.66 (m, 2H), 0.58-0.55 (m, 1H), 0.33-0.31 (m, 1H).

LC-MS m/z: 380.1 [M+H]⁺.

HPLC: 순도 (214 nm): >99%; t_R = 8.83분.

(R)-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-7-메틸-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

THF (5 mL) 중 에틸 5-클로로-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (480 mg, 2 mmol), 에티닐트리메틸실란 (392 mg, 2 mmol), Pd(PPh₃)Cl₂ (140 mg, 0.2 mmol), CuI (38 mg, 0.2 mmol), 및 Et₃N (404 mg, 4 mmol)의 현탁액을 N₂ 분위기 하에 실온에서 0.5시간 동안한 다음, 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화 NH₄Cl (20 mL)로 켄칭하고, EA (30 mLx 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (30 mL)로 세척하고, 건조 (Na₂SO₄)시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (PE/EA: 2/1)에 의해 정제하여 에틸 7-메틸-5-((트리메틸실릴)에티닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (540 mg, 89%)를 연황색 고체로서 수득하였다.

LC-MS m/z: 302.1 [M+H]⁺.

LCMS: 순도 (214 nm): 95.6%; t_R = 1.56분.

MeOH (10 mL) 중 에틸 7-메틸-5-((트리메틸실릴)에티닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (150 mg, 0.5 mmol)의 용액에 KF (58 mg, 1 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하고, 실리카 겔을 첨가한 후 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (PE/EA: 1/2)에 의해 정제하여 에틸 5-에티닐-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (89 mg, 79%)를 백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.69 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 4.84 (s, 1H), 4.31 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.76 (s, 3H), 1.32 (t, J = 7.0 Hz, 3H).

LC-MS m/z: 230.1 [M+H]⁺.

LCMS: 순도 (254nm): 99%; t_R = 1.15분.

MeOH/H₂O (5/1, 2 mL) 중 에틸 5-에티닐-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (46 mg, 0.2 mmol), 및 아세트알데히드 옥심 (89 mg, 1.5 mmol)의 용액에 비스-[(트리플루오로아세톡시) 아이오도]벤젠 (130 mg, 0.3 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하고, 진공 하에 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (PE/EA: 2/1)에 의해 정제하여 에틸 7-메틸-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (50 mg, 84%)를 연황색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.63 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 4.44 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 1.46 (t, J = 6.8 Hz, 3H).

LC-MS m/z: 287.1 [M+Na]⁺.

LCMS: 순도 (214 nm): 79%; t_R = 1.68분.

일반적 절차 B*에 따라, 에틸 7-메틸-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (40 mg, 0.17 mmol)로부터 7-메틸-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (40 mg, 80%)을 황색 고체로서 수득하였다.

LC-MS m/z: 258.1 [M+H]⁺.

LCMS: 순도 (254 nm): 75%; t_R = 0.99분.

일반적 절차 A에 따라, 7-메틸-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (40 mg, 0.16 mmol) 및 (R)-1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에탄아민 히드로클로라이드로부터 표제 화합물 (10 mg, 17%)을 연황색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.74 (s, 1H), 8.38 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.84 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.14 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 4.47-4.44 (m, 1H), 2.88 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 1.36-1.32 (m, 1H), 0.70-0.67 (m, 1H), 0.62-0.56 (m, 2H), 0.45-0.40 (m, 1H).

LC-MS m/z: 380.1 [M+H]⁺.

HPLC: 순도 (214 nm): 97.9%; t_R = 8.49분.

(R)-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-7-메틸-5-(4-메틸이속사졸-5-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

MeOH (10 mL) 중 (E)-7-메틸-5-(2-메틸-3-옥소프로프-1-엔-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (782 mg, 2.86 mmol), HONH₂ 히드로클로라이드 (296 mg, 4.29 mmol) 및 KOAc (420 mg, 4.29 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 여과하여 에틸 5-((1E,3Z)-3-(히드록시이미노)-2-메틸프로프-1-엔-1-일)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (608 mg, 73%)를 황색 고체로서 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 사용하였다.

LC-MS m/z: 289.1[M+H]⁺.

순도 (214 nm): 84%; t_R = 1.15분.

CHCl₃ (30 mL) 중 에틸 5-((1E,3Z)-3-(히드록시이미노)-2-메틸프로프-1-엔-1-일)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (500 mg, 1.74 mmol) 및 MnO₂ (1.5 g, 17.4 mmol)의 혼합물을 65℃에서 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (PE:EA = 1:1)에 의해 정제하여 에틸 7-메틸-5-(4-메틸이속사졸-5-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (120 mg, 24%)를 황색 고체로서 수득하였다.

LC-MS m/z: 287.1[M+H]⁺.

순도 (214 nm): 80%; t_R = 1.28분.

톨루엔 (2 mL) 중 (R)-1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에탄-1-아민 히드로클로라이드 (293 mg, 1.67 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 AlMe₃ (0.98 mL, 1.96 mmol)을 첨가하고, 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, THF (2 mL) 중 에틸 7-메틸-5-(4-메틸이속사졸-5-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (40 mg, 0.14 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응물을 110℃에서 40분 동안 교반하였다. 포화 NH₄Cl (10 mL) 용액을 첨가하고, 혼합물을 EA (20 mL)로 추출하고, H₂O (5 mL) 및 염수 (5 mL)로 세척하고, 진공 하에 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피 (PE:EA = 2:3) 및 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 (12.7 mg, 23%)을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.80 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.16 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 4.35-4.30 (m, 1H), 2.90 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 1.19-1.17 (m, 1H), 0.73-0.68 (m,1H), 0.67-0.66 (m, 1H), 0.59-0.56 (m, 1H), 0.34-0.33 (m, 1H).

LC-MS m/z: 379.8 [M+H]⁺.

HPLC: 순도 (214 nm): 95%; t_R = 8.65분.

(R)-5-(4,5-디메틸옥사졸-2-일)-7-메틸-N-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

THF (5 mL) 중 4,5-디메틸옥사졸 (92 mg, 0.66 mmol)의 혼합물에 -78℃에서 n-BuLi (0.3 mL, 0.80 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하고, 이어서 ZnCl₂ (1.8 mL, 2.0 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반한 다음, (R)-5-클로로-7-메틸-N-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (100 mg, 0.33 mmol), 및 Pd(PPh₃)₂Cl₂ (28 mg, 0.03 mmol)를 첨가하고, N₂ 하에 65℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC (MeCN/NH₄HCO₃)에 의해 정제하여 표제 화합물 (7 mg, 5%)을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.71 (s, 1H), 8.52 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 4.97-4.91 (m, 1H), 2.86 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.43 (d, J = 7.2 Hz, 3H).

LC-MS m/z: 368.1 [M+H]⁺.

HPLC: 순도 (214 nm): 99%; t_R = 8.36분.

(S)-N-(1-시클로프로필에틸)-7-메틸-5-(3-메틸이소티아졸-5-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 E*에 따라, (S)-5-클로로-N-(1-시클로프로필에틸)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (130 mg, 0.47 mmol) 및 5-브로모-3-메틸이소티아졸로부터 표제 화합물 (31 mg, 19%)을 담황색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.61 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.87 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 3.67-3.60 (m, 1H), 2.85 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 1.30 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.11-1.04 (m, 1H), 0.57-0.47 (m, 2H), 0.41-0.36 (m, 1H), 0.34-0.29 (m, 1H).

LC-MS m/z: 342.1 [M+H]⁺.

HPLC: 순도 (214 nm): > 99%; t_R = 8.14분.

(R)-5-(3-시아노-5-메틸티오펜-2-일)-7-메틸-N-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 B*에 따라, 메틸 5-메틸티오펜-3-카르복실레이트 (5.0 g, 32.0 mmol)로부터 5-메틸티오펜-3-카르복실산 (4.2 g, 92%)을 백색 고체로서 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 사용하였다.

LC-MS m/z: 신호 없음; t_R = 0.75분.

HOAc (15 mL) 중 5-메틸티오펜-3-카르복실산 (1.42 g, 10.0 mmol)의 용액에 HOAc (10 mL) 중 Br₂ (1.6 g, 10.0 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 물 (100 mL)로 켄칭하였다. 생성된 침전물을 여과하고, 진공 하에 건조시켜 2-브로모-5-메틸티오펜-3-카르복실산 (2.0 g, 90%)을 백색 고체로서 수득하였다.

LC-MS m/z: 신호 없음; t_R = 1.15분.

일반적 절차 A에 따라, 2-브로모-5-메틸티오펜-3-카르복실산 (2.0 g, 9.05 mmol), 및 NH₄Cl로부터 2-브로모-5-메틸티오펜-3-카르복스아미드 (1.2 g, 59%)를 회색 고체로서 수득하였다.

LC-MS m/z: 220.1 [M+H]⁺.

t_R = 1.45분.

DCM (15 mL) 중 2-브로모-5-메틸티오펜-3-카르복스아미드 (1.17 g, 5.3 mmol), TFAA (1.45 g, 6.9 mmol) 및 TEA (1.34 g, 13.25 mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, CH₂Cl₂ (50 mL)와 포화 NaHCO₃ (20 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 2-브로모-5-메틸티오펜-3-카르보니트릴 (1.25 g, 100%)을 갈색 고체로서 수득하였다.

LC-MS m/z: 신호 없음; t_R = 1.80분.

일반적 절차 E*에 따라, (R)-5-클로로-7-메틸-N-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (70 mg, 0.23 mmol) 및 2-브로모-5-메틸티오펜-3-카르보니트릴로부터 표제 화합물 (10 mg, 10%)을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.72 (s, 1H), 7.98 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 5.04-4.99 (m, 1H), 2.87 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 1.46 (d, J = 7.2 Hz, 3H).

LC-MS m/z: 394.1 [M+H]⁺.

HPLC: 순도 (214 nm): > 99%; t_R = 8.94분.

(S)-5-(3-시아노-5-메틸티오펜-2-일)-7-메틸-N-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 E*에 따라, (S)-5-클로로-7-메틸-N-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (113 mg, 0.37 mmol) 및 2-브로모-5-메틸티오펜-3-카르보니트릴로부터 표제 화합물 (35 mg, 28%)을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.72 (s, 1H), 7.98 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.49 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 5.05-4.98 (m, 1H), 2.87 (s, 3H), 2.59 (d, J = 1.0 Hz, 3H), 1.46 (d, J = 7.0 Hz, 3H).

LC-MS m/z: 394.1 [M+H]⁺.

HPLC: 순도 (214 nm): 97%; t_R = 8.92분.

(R)-5-(2-시아노-5-플루오로페닐)-7-메틸-N-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 D에 따라, (R)-5-클로로-7-메틸-N-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (80 mg, 0.26 mmol) 및 4-플루오로-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴로부터 표제 화합물 (33 mg, 32%)을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): δ 8.77 (s, 1H), 8.26 (dd, J = 8.5 Hz, 5.5 Hz, 1H), 8.11 (d, J =9.5 Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 9.5 Hz, 2.5 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.70 (td, J = 8.0 Hz, 2.5 Hz, 1H), 5.03-4.98 (m, 1H), 2.89 (s, 3H), 1.44 (d, J = 7.0 Hz, 3H).

LC-MS m/z: 392.0 [M+H]⁺.

HPLC 순도 (214nm): > 99%; t_R = 8.33분.

(S)-5-(2-시아노-5-플루오로페닐)-7-메틸-N-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 D에 따라, (S)-5-클로로-7-메틸-N-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (80 mg, 0.26 mmol) 및 4-플루오로-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴로부터 표제 화합물 (37 mg, 37%)을 백색 고체로서 수득하였다.

LC-MS m/z: 392.0 [M+H]⁺.

HPLC 순도 (214nm): > 99%; t_R = 8.33분.

(R)-5-(5-시아노-2-플루오로페닐)-7-메틸-N-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 D에 따라, (R)-5-클로로-7-메틸-N-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (80 mg, 0.26 mmol) 및 4-플루오로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴로부터 표제 화합물 (35.4 mg, 35%)을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.74 (s, 1H), 8.58 (dd, J = 7.5 Hz, 2.0 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.18 (ddd, J = 9.0 Hz, 4.5 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.75 (dd, J = 11.0 Hz, 8.5 Hz, 1H), 5.00-4.92 (m, 1H), 2.89 (s, 3H), 1.41 (d, J = 7.0 Hz, 3H).

LC-MS m/z: 392.1 [M+H]⁺.

HPLC 순도 (214 nm): > 99%; t_R = 8.30분.

(S)-5-(5-시아노-2-플루오로페닐)-7-메틸-N-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 D에 따라, (S)-5-클로로-7-메틸-N-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (80 mg, 0.26 mmol) 및 4-플루오로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴로부터 표제 화합물 (41 mg, 40%)을 백색 고체로서 수득하였다.

LC-MS m/z: 392.1 [M+H]⁺.

HPLC 순도 (214 nm): > 99%; t_R = 8.26분.

(R)-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-7-메틸-5-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 E*에 따라, (R)-5-클로로-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (80 mg, 0.24 mmol) 및 3-브로모-4-(트리플루오로메틸)피리딘으로부터 표제 화합물 (5.7 mg, 5%)을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, MeOD-d₄): δ 8.85 (s, 1H), 8.82 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.19 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 4.10-4.05 (m, 1H), 2.78 (s, 3H), 0.97-0.91 (m, 1H), 0.57-0.51 (m, 1H), 0.39-0.33 (m, 2H), 0.21-0.16 (m, 1H).

LC-MS m/z: 444.1 [M+H]⁺.

HPLC 순도 (214 nm): 96.4%; t_R = 8.44분.

(S)-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-7-메틸-5-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 E*에 따라, (S)-5-클로로-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (80 mg, 0.24 mmol) 및 3-브로모-4-(트리플루오로메틸)피리딘으로부터 표제 화합물 (2.1 mg, 2%)을 백색 고체로서 수득하였다.

LC-MS m/z: 444.1 [M+H]⁺.

HPLC 순도 (214 nm): 96.4%; t_R = 8.44분.

(R)-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-7-메틸-5-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 D에 따라, (R)-5-클로로-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (50 mg, 0.150 mmol) 및 2-(트리플루오로메틸) 피리딘-3-일보론산으로부터 표제 화합물 (22 mg, 33%)을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, MeOD-d₄) δ 8.72 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.32 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.45-4.42 (m, 1H), 3.00 (d, J = 0.5 Hz, 3H), 1.41-1.37 (m, 1H), 0.84-0.80 (m, 1H), 0.70-0.61 (m, 2H), 0.57-0.51 (m, 1H).

LC-MS m/z: 444.1 [M+H]⁺.

HPLC: 순도 (214 nm): 98.97%; t_R = 9.70분.

(S)-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-7-메틸-5-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 D에 따라, (S)-5-클로로-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (50 mg, 0.150 mmol) 및 2-(트리플루오로메틸) 피리딘-3-일보론산으로부터 표제 화합물 (21 mg, 31%)을 백색 고체로서 수득하였다.

LC-MS m/z: 444.1 [M+H]⁺.

HPLC: 순도 (214 nm): 98.97%; t_R = 9.70분.

(R)-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-7-메틸-5-(3,4,4-트리메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 H에 따라, (R)-5-클로로-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (33 mg, 0.1 mmol) 및 1,5,5-트리메틸이미다졸리딘-2-온을 표제 화합물 (8.9 mg, 21%)을 연백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.43 (s, 1H), 8.21 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 4.39-4.35 (m, 1H), 3.85 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.75 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 2.78 (s, 3H), 2.74 (s, 3H), 1.34 (s, 3H), 1.33 (s, 3H), 1.28-1.24 (m, 1H), 0.69-0.65 (m, 1H), 0.59-0.55 (m, 2H), 0.38-0.36 (m, 1H).

LC-MS m/z: 425.1 [M+H]⁺.

HPLC: 순도 (214 nm): 97.06%; t_R = 8.44분.

(R)-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-5-(5,5-디메틸-2-옥소옥사졸리딘-3-일)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 H에 따라, (R)-5-클로로-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (73 mg, 0.219 mmol) 및 5,5-디메틸옥사졸리딘-2-온으로부터 표제 화합물 (22 mg, 25%)을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.54 (s, 1H), 8.13 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 4.36-4.31 (m, 1H), 4.08 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.98 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 2.80 (s, 3H), 1.54 (s, 6H), 1.31-1.28 (m, 1H), 0.70-0.66 (m, 1H), 0.61-0.55 (m, 2H), 0.38-0.34 (m, 1H).

LC-MS m/z: 412.2 [M+H]⁺.

HPLC: 순도 (254 nm): > 99%; t_R = 8.42분.

(R)-5-(4-플루오로페닐)-7-메틸-N-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 D에 따라, (R)-5-클로로-7-메틸-N-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (50 mg, 0.16 mmol) 및 4-플루오로페닐보론산으로부터 표제 화합물 (18 mg, 30%)을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.66 (s, 1H), 8.46 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.30 (dd, J = 8.8 Hz, 5.2Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.50 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 5.01-4.94 (m, 1H), 2.86 (s, 3H), 1.46 (d, J = 6.8 Hz, 3H).

LC-MS m/z: 367.1 [M+H]⁺.

HPLC: 순도 (214 nm): > 99%; t_R = 8.98분.

(S)-5-(4-플루오로페닐)-7-메틸-N-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 D에 따라, (S)-5-클로로-7-메틸-N-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (70 mg, 0.21 mmol) 및 4-플루오로페닐보론산으로부터 표제 화합물 (61 mg, 70%)을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.66 (s, 1H), 8.46 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.30 (dd, J = 8.8 Hz, 5.2 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.50 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 5.01-4.94 (m, 1H), 2.86 (s, 3H), 1.46 (d, J = 6.8 Hz, 3H).

LC-MS m/z: 367.1 [M+H]⁺.

HPLC: 순도 (214 nm): > 99%; t_R = 8.98분.

(R)-5-(3-플루오로페닐)-7-메틸-N-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 D에 따라, (R)-5-클로로-7-메틸-N-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (50 mg, 0.16 mmol) 및 3-플루오로페닐보론산으로부터 표제 화합물 (28 mg, 47%)을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.69 (s, 1H), 8.48 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.06 (dt, J = 10.0 Hz, 1.5 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.72-7.67 (m, 1H), 7.48 (td, J = 8.5 Hz, 2.5 Hz, 1H), 5.01-4.94 (m, 1H), 2.87 (s, 3H), 1.46 (d, J = 6.8 Hz, 3H).

LC-MS m/z: 367.1 [M+H]⁺.

HPLC: 순도 (214 nm): 95%; t_R = 8.96분.

(S)-5-(3-플루오로페닐)-7-메틸-N-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 D에 따라, (S)-5-클로로-7-메틸-N-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (70 mg, 0.21 mmol) 및 3-플루오로페닐보론산으로부터 표제 화합물 (36 mg, 40%)을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.69 (s, 1H), 8.48 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.06 (dt, J = 10.8 Hz, 1.2 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.72-7.67 (m, 1H), 7.48 (td, J = 8.4 Hz, 2.4 Hz, 1H), 5.01-4.94 (m, 1H), 2.87 (s, 3H), 1.46 (d, J = 6.8 Hz, 3H).

LC-MS m/z: 367.1 [M+H]⁺.

HPLC: 순도 (214 nm): 95%; t_R = 8.96분.

(R)-5-(5-시아노피리딘-3-일)-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 D에 따라, (R)-5-클로로-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (60 mg, 0.18 mmol) 및 5-시아노피리딘-3-일보론산으로부터 표제 화합물 (24 mg, 33%)을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.66 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 9.24 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 9.06 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.46 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 4.47-4.43 (m, 1H), 2.89 (s, 3H), 1.36-1.30 (m, 1H), 0.73-0.67 (m, 1H), 0.62-0.55 (m, 2H), 0.42-0.38 (m, 1H).

LC-MS m/z: 401.1 [M+H]⁺.

HPLC: 순도 (214 nm): > 99%; t_R = 8.03분.

(S)-5-(5-시아노피리딘-3-일)-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 D에 따라, (S)-5-클로로-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (80 mg, 0.24 mmol) 및 5-시아노피리딘-3-일보론산으로부터 표제 화합물 (12 mg, 13%)을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): 9.56 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.81 (dd, J = 8.0 Hz, 2.0 Hz, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.46 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 4.45-4.40 (m, 1H), 2.91 (s, 3H), 1.35-1.30 (m, 1H), 0.72-0.67 (m, 1H), 0.65-0.56 (m, 2H), 0.42-0.35 (m, 1H).

LC-MS m/z: 401.1 [M+H]⁺.

HPLC: 순도 (214 nm): > 99%; t_R = 8.29분.

(R)-5-(2-시아노피리딘-3-일)-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 D에 따라, (R)-5-클로로-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (60 mg, 0.18 mmol) 및 2-시아노피리딘-3-일보론산으로부터 표제 화합물 (2 mg, 3.0%)을 황색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, MeOD-d₄): δ 8.90 (dd, J = 5.0 Hz, 2.0 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.54 (dd, J = 8.0 Hz, 1.5 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 8.0 Hz, 4.5 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 4.27-4.20 (m, 1H), 3.00 (s, 3H), 1.47-1.42 (m, 1H), 0.82-0.76 (m, 1H), 0.63-0.58 (m, 2H), 0.46-0.41 (m, 1H).

LC-MS m/z: 401.1 [M+H]⁺.

HPLC 순도 (214 nm): > 99%; t_R = 7.97분.

(S)-5-(2-시아노피리딘-3-일)-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 D에 따라, (S)-5-클로로-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (60 mg, 0.18 mmol) 및 2-시아노피리딘-3-일보론산으로부터 표제 화합물 (2 mg, 3%)을 황색 고체로서 수득하였다.

LC-MS m/z: 401.1 [M+H]⁺.

HPLC 순도 (214 nm): > 99%; t_R = 7.97분.

(R)-5-(6-시아노피리딘-3-일)-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 D에 따라, (R)-5-클로로-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (80 mg, 0.24 mmol) 및 6-시아노피리딘-3-일보론산으로부터 표제 화합물 (12.2 mg, 13%)을 황색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 10.37 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 9.62 (dd, J = 8.0 Hz, 2.0 Hz, 1H), 9.57 (s, 1H), 9.26 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 9.17 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.94 (s, 1H), 5.24-5.20 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 2.15-2.13 (m, 1H), 1.53-1.50 (m, 1H), 1.43-1.38 (m, 2H), 1.20-1.18 (m, 1H).

LC-MS m/z: 401.1 [M+H]⁺.

HPLC: 순도 (254 nm): > 99%; t_R = 8.28분.

(S)-5-(6-시아노피리딘-3-일)-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 D에 따라, (S)-5-클로로-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (50 mg, 0.15 mmol) 및 6-시아노피리딘-3-일보론산으로부터 표제 화합물 (16 mg, 27%)을 황색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, MeOD-d₄) δ 9.54 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.76 (dd, J = 8.5 Hz, 2.5 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.13 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 4.43-4.39 (m, 1H), 2.99 (s, 3H), 1.35-1.33 (m, 1H), 0.82-0.77 (m, 1H), 0.68-0.61(m, 2H), 0.51-0.48 (m, 1H).

LC-MS m/z: 401.1 [M+H]⁺.

HPLC: 순도 (254 nm): 99.48%; t_R = 8.30분.

5-(5-시아노피리딘-3-일)-N-(2-시클로프로필프로판-2-일)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 D에 따라, 5-클로로-N-(2-시클로프로필프로판-2-일)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (50 mg, 0.17 mmol) 및 5-시아노피리딘-3-일보론산으로부터 표제 화합물 (9 mg, 8%)을 황색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, DSMO-d6): δ 9.68 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 9.23 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 9.06 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 2.87 (s,³H), 1.43-1.39 (m, 1H), 1.38 (s, 6H), 0.51-0.50 (m, 4H).

LC-MS m/z: 362.1 [M+H]⁺.

HPLC 순도 (214 nm): > 99%; t_R = 7.93분.

5-(6-시아노피리딘-3-일)-N-(2-시클로프로필프로판-2-일)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 D에 따라, 5-클로로-N-(2-시클로프로필프로판-2-일)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (50 mg, 0.17 mmol) 및 6-시아노피리딘-3-일보론산으로부터 표제 화합물 (8 mg, 8%)을 황색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): δ 9.56 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.79 (dd, J = 8.0 Hz, 2.0 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.34 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 2.87 (s,³H), 1.43-1.40 (m, 1H), 1.37 (s, 6H), 0.49-0.48 (m, 4H).

LC-MS m/z: 362.1 [M+H]⁺.

HPLC 순도 (214 nm): 97%; t_R = 8.26분.

5-(2-시아노피리딘-3-일)-N-(2-시클로프로필프로판-2-일)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 D를 사용하여, 5-클로로-N-(2-시클로프로필프로판-2-일)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (70 mg, 0.24 mmol) 및 2-시아노피리딘-3-일보론산으로부터 표제 화합물 (10 mg, 9%)을 황색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): δ 8.93 (dd, J = 5.0 Hz 1.5Hz, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.51 (dd, J = 8.0 Hz, 1.0 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 8.0 Hz, 4.5 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 3.34 (s, 3H), 2.89 (s, 3H), 1.50-1.44 (m, 1H), 0.42-0.37 (m, 2H), 0.36-0.31 (m, 2H).

LC-MS m/z: 361.1 [M+H]⁺.

HPLC 순도 (214 nm): 98%; t_R = 8.26분.

(R)-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-5-(2-플루오로-6-메틸피리딘-3-일)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 D에 따라, (R)-5-클로로-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (60 mg, 0.18 mmol) 및 2-플루오로-6-메틸피리딘-3-일보론산으로부터 표제 화합물 (35 mg, 48%)을 황색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): δ 8.71 (s, 1H), 8.48-8.53 (m, 2H), 7.77 (s, 1H), 7.53 (dd, J = 7.5 Hz, 1.0 Hz, 1H), 4.46-4.40 (m, 1H), 2.88 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 1.26-1.22 (m, 1H), 0.72-0.66 (m, 1H), 0.60-0.55 (m, 2H), 0.39-0.35 (m, 1H).

LC-MS m/z: 408.1 [M+H]⁺.

HPLC: 순도 (214 nm): > 99%; t_R = 8.83분.

(S)-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-5-(2-플루오로-6-메틸피리딘-3-일)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 D에 따라, (S)-5-클로로-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (80 mg, 0.24 mmol) 및 2-플루오로-6-메틸피리딘-3-일보론산으로부터 표제 화합물 (45 mg, 46%)을 황색 고체로서 수득하였다.

LC-MS m/z: 408.1 [M+H]⁺.

HPLC: 순도 (214 nm): > 99%; t_R = 8.86분.

(R)-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-5-(2-플루오로-5-메틸피리딘-3-일)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 D에 따라, (R)-5-클로로-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (60 mg, 0.18 mmol) 및 2-플루오로-5-메틸피리딘-3-일보론산으로부터 표제 화합물 (43 mg, 58%)을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.72 (s, 1H), 8.51 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.44 (dd, J = 9.5 Hz, 2.0 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 4.50-4.46 (m, 1H), 2.89 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 1.26-1.22 (m, 1H), 0.69-0.66 (m, 1H), 0.58-0.55 (m, 2H), 0.40-0.36 (m,1H).

LC-MS m/z: 408.1 [M+H]⁺.

HPLC: 순도 (214 nm): > 99%; t_R = 8.87분.

(S)-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-5-(2-플루오로-5-메틸피리딘-3-일)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 D에 따라, (S)-5-클로로-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (50 mg, 0.15 mmol) 및 2-플루오로-5-메틸피리딘-3-일보론산으로부터 표제 화합물 (45 mg, 73%)을 백색 고체로서 수득하였다.

LC-MS m/z: 408.1 [M+H]⁺.

HPLC: 순도 (214 nm): > 99%; t_R = 8.87분.

(R)-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-5-(2-메틸피리딘-3-일)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 D에 따라, (R)-5-클로로-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (80 mg, 0.24 mmol) 및 2-메틸피리딘-3-일보론산으로부터 표제 화합물 (36 mg, 39%)을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): δ 8.71(s, 1H), 8.63 (dd, J = 5.0 Hz, 1.5 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 8.0 Hz, 1.5 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.46 (dd, J = 8.0 Hz, 5.0 Hz, 1H), 4.41-4.37 (m, 1H), 2.87 (s, 3H), 2.71 (s, 3H), 1.17-1.14 (m, 1H), 0.66-0.63 (m, 1H), 0.57-0.50 (m, 2H), 0.31-0.28 (m, 1H).

LC-MS m/z: 390.1 [M+H]⁺.

HPLC: 순도 (214 nm): 98%; t_R = 7.75분.

(S)-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-5-(2-메틸피리딘-3-일)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 D에 따라, (S)-5-클로로-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (50 mg, 0.15 mmol) 및 2-메틸피리딘-3-일보론산으로부터 표제 화합물 (23 mg, 40%)을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 8.74 (s, 1H), 8.67(dd, J = 5.0 Hz, 1.5 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 8.0 Hz, 1.5 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 8.0 Hz, 5.0 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 4.41-4.36 (m, 1H), 2.93 (s, 3H), 2.77 (s, 3H), 1.16-1.09 (m, 1H), 0.72-0.66 (m, 1H), 0.57-0.49 (m, 2H), 0.46-0.41 (m, 1H).

LC-MS m/z: 390.1 [M+H]⁺.

HPLC: 순도 (214 nm): > 99%; t_R = 7.72분.

(R)-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-5-(5-플루오로-2-메틸피리딘-3-일)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

THF (5 mL) 중 n-BuLi/THF (1.45 mL, 2.5 mol/L)의 용액에 THF (5 mL) 중 3-브로모-2-클로로-5-플루오로피리딘 (630 mg, 3.0 mmol)의 용액을 -78℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 추가로 30분 동안 교반하고, 이어서 THF (2 mL) 중 B(OiPr)₃ (677 mg, 3.6 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 추가로 2시간 동안 교반하고, 5% NaOH 수용액 (10 mL)으로 켄칭하였다. 혼합물을 묽은 수성 HCl 용액을 사용하여 pH 1~2로 산성화시키고, EA (60 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 2-클로로-5-플루오로피리딘-3-일보론산 (1.5 g, 조 물질)을 회색 오일로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.

LC-MS m/z: 176.1 [M+H]⁺.

t_R = 0.64분.

일반적 절차 D에 따라, 에틸 5-클로로-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (800 mg, 3.34 mmol) 및 2-클로로-5-플루오로피리딘-3-일보론산으로부터 에틸 5-(2-클로로-5-플루오로피리딘-3-일)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (260 mg, 23%)를 회색 고체로서 수득하였다.

LC-MS m/z: 335.1 [M+H]⁺.

t_R = 1.75분.

DMF (10 mL) 중 에틸 5-(2-클로로-5-플루오로피리딘-3-일)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (180 mg, 0.53 mmol) 및 2,4,6-트리메틸-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리보리난 (203 mg, 1.61 mmol), K₂CO₃ (190 mg, 1.38mmol), 및 비스(디-tert-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀) 디클로로팔라듐 (II) (75 mg, 0.106 mmol)의 용액을 N₂ 하에 90℃에서 16시간 동안 교반하고, H₂O (30 mL) 상에 붓고, EA (80 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (PE/EA = 9/1)에 의해 정제하여 에틸 5-(5-플루오로-2-메틸피리딘-3-일)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (146 mg, 88%)를 적색 고체로서 수득하였다.

LC-MS m/z: 315.1 [M+H]⁺.

t_R = 1.67분.

일반적 절차 B*에 따라, 에틸 5-(5-플루오로-2-메틸피리딘-3-일)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (144 mg, 0.45 mmol)로부터 5-(5-플루오로-2-메틸피리딘-3-일)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (72 mg, 56%)을 회색 고체로서 수득하였다.

LC-MS m/z: 287.1 [M+H]⁺.

t_R = 1.11분.

일반적 절차 A에 따라, 5-(5-플루오로-2-메틸피리딘-3-일)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (20 mg, 0.07 mmol) 및 (R)-1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에탄아민 히드로클로라이드로부터 표제 화합물 (6.4 mg, 22%)을 회백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): δ 8.74 (s, 1H), 8.67 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 9.5 Hz, 3.0 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 4.44-4.35 (m, 1H), 2.88 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 1.21-1.14 (m, 1H), 0.68-0.64 (m, 1H), 0.60-0.49 (m, 2H), 0.33-0.28 (m, 1H).

LC-MS m/z: 408.1 [M+H]⁺.

HPLC: 순도 (214 nm): > 99%; t_R = 8.36분.

(S)-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-5-(5-플루오로-2-메틸피리딘-3-일)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 A에 따라, 5-(5-플루오로-2-메틸피리딘-3-일)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (20 mg, 0.07 mmol) 및 (S)-1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에탄아민 히드로클로라이드로부터 표제 화합물 (6.4 mg, 22%)을 회백색 고체로서 수득하였다.

LC-MS m/z: 408.1 [M+H]⁺.

HPLC: 순도 (214 nm): > 99%; t_R = 8.36분.

(R)-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-5-(5-플루오로-6-메틸피리딘-3-일)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

DCM (20 mL) 중 5-브로모-2-메틸피리딘-3-아민 (2 g, 10.69 mmol) 및 NOBF₄ (1.5 g, 12.83 mmol)의 용액을 20℃에서 16시간 동안 교반하고, 포화 NaHCO₃ (10 mL)으로 pH = 8까지 켄칭하였다. 혼합물을 DCM (20 mL)으로 희석하고, H₂O (10 mL x 3)로 세척하였다. 유기 상을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (EA:PE; 0에서 5%까지)에 의해 정제하여 5-브로모-3-플루오로-2-메틸피리딘 (500 mg, 40%)을 황색 고체로서 수득하였다.

LC-MS m/z: 191.1 [M+H]⁺.

LC-MS 순도 (214 nm): > 88%; t_R = 1.24분.

일반적 절차 E*에 따라, (R)-5-클로로-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (80 mg, 0.24 mmol) 및 5-브로모-3-플루오로-2-메틸피리딘으로부터 표제 화합물 (17 mg, 17%)을 황색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): δ 9.18 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.48 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 8.38 (dd, J = 10.5 Hz, 1.5 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 4.50-4.43 (m, 1H), 2.87 (s, 3H), 2.57 (d, J = 3.0 Hz, 3H), 1.31-1.25 (m, 1H), 0.72-0.66 (m, 1H), 0.61-0.55 (m, 2H), 0.41-0.37 (m, 1H).

LC-MS m/z: 408.1 [M+H]⁺.

HPLC 순도 (214 nm): > 99%; t_R = 8.66분.

(S)-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-5-(5-플루오로-6-메틸피리딘-3-일)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 E*에 따라, (S)-5-클로로-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (80 mg, 0.24 mmol) 및 5-브로모-3-플루오로-2-메틸피리딘으로부터 표제 화합물 (8.8 mg, 9%)을 황색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, MeOD-d₄): δ 9.14 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.34 (dd, J = 10.5 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 4.46-4.43 (m, 1H), 2.96 (s, 3H), 2.64 (d, J = 3.0 Hz, 3H),1.34-1.30 (m, 1H), 0.81-0.78 (m, 1H), 0.69-0.60 (m, 2H), 0.59-0.50 (m, 1H).

LC-MS m/z: 408.1 [M+H]⁺.

HPLC 순도 (214 nm): > 99%; t_R = 8.70분.

(S)-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-7-메틸-5-(6-메틸피리딘-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 F에 따라, (S)-5-클로로-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (50 mg, 0.15 mmol) 및 2-메틸-6-(트리부틸스탄닐)피리딘으로부터 표제 화합물 (38 mg, 65%)을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): δ 8.69 (s, 1H), 8.56 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 7.5 Hz ,1H), 8.16 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.00 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 7.5 Hz ,1H), 4.48~4.44 (m, 1H), 2.91 (s, 3H), 1.36-1.32 (m, 1H), 0.72-0.66 (m, 1H), 0.63-0.57 (m, 2H), 0.45-0.39 (m, 1H).

LC-MS m/z: 390.1 [M+H]⁺.

HPLC: 순도 (214 nm): 98.31%; t_R = 9.53분.

(S)-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-5-(5-에티닐피리딘-3-일)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 D에 따라, 에틸 5-클로로-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (721 mg, 2.97 mmol) 및 5-브로모피리딘-3-일보론산으로부터 에틸 5-(5-브로모피리딘-3-일)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (200 mg, 22%)를 황색 고체로서 수득하였다.

LC-MS m/z: 361.0 [M+H]⁺.

t_R = 6.92분.

CH₃CN (5 mL) 중 에틸 5-(5-브로모피리딘-3-일)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (150 mg, 0.41 mmol)의 용액에 에티닐트리메틸실란 (61 mg, 0.62 mmol), Et₃N (84 mg, 0.83 mmol), Pd(PPh₃)₂Cl₂ (29 mg, 0.04 mmol), CuI (4.5 mg, 0.04 mmol) 및 PPh₃ (33 mg, 0.3 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 N₂ 하에 80℃에서 18시간 동안 교반하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (PE:EA=10:1~2:1)에 의해 정제하여 에틸 7-메틸-5-(5-((트리메틸실릴)에티닐)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (100 mg, 63%)를 황색 고체로서 수득하였다.

LC-MS m/z: 390.0 [M+H]⁺, t_R = 1.60분

THF/MeOH/H₂O (6 mL, 2/2/2) 중 에틸 7-메틸-5-(5-((트리메틸실릴)에티닐)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (150 mg, 0.39 mmol)의 용액에 LiOH·2H₂O (71 mg, 1.19 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 30℃에서 18시간 동안 교반하고, DCM (20 mL x 3)으로 추출하였다. 유기 상을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 5-(5-에티닐피리딘-3-일)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (100 mg, 91%)을 황색 고체로서 수득하였다.

LC-MS m/z: 279.1 [M+H]⁺, t_R = 1.01분.

일반적 절차 A에 따라, 5-(5-에티닐피리딘-3-일)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (100 mg, 0.36 mmol) 및 (S)-1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에탄아민 히드로클로라이드로부터 표제 화합물 (60 mg, 42%)을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): δ 9.42 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.88 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.69 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 4.61 (s, 1H), 4.51-4.46 (m, 1H), 2.88 (s, 3H), 1.29-1.25 (m, 1H), 0.71-0.67 (m, 1H), 0.60-0.57 (m, 2H), 0.42-0.39 (m, 1H).

LC-MS m/z: 400.1 [M+H]⁺.

HPLC: 순도 (214 nm): > 99%; t_R = 8.36분.

(S)-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-5-(6-(메톡시메톡시)피리딘-2-일)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 E*에 따라, (S)-5-클로로-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (50 mg, 0.15 mmol) 및 2-브로모-6-(메톡시메톡시)피리딘 (69 mg, 0.32 mmol)으로부터 표제 화합물 (18 mg, 27%)을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, MeOD-d₄) δ 8.65 (s,1H), 8.15-8.12 (m, 2H), 7.97 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.73 (s, 2H), 4.47-4.44 (m,1H), 3.58 (s,³H), 2.96 (s, 3H), 1.38-1.33 (m,1H), 0.81-0.77 (m,1H), 0.70-0.65 (m,1H), 0.63-0.58 (m, 1H), 0.56-0.51 (m, 1H).

LC-MS m/z: 436.1 [M+H]⁺,

HPLC: 순도 (214 nm): >99%; t_R = 9.30분.

(R)-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-5-(3,5-디메틸이소티아졸-4-일)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 F에 따라, (R)-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-7-메틸-5-(트리부틸스탄닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (70 mg, 0.12 mmol) 및 4-아이오도-3,5-디메틸이소티아졸로부터 표제 화합물 (7.0 mg, 14%)을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.70 (s, 1H), 8.28 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 4.36-4.31 (m, 1H), 2.86 (s, 3H), 2.68 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 1.20-1.15 (m, 1H), 0.69-0.65 (m, 1H), 0.61-0.57(m, 1H), 0.54-0.50 (m, 1H), 0.31-0.26 (m, 1H).

LC-MS m/z: 410.1 [M+H]⁺.

HPLC: 순도 (214 nm): >99%; t_R = 9.90분.

(S)-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-5-(3,5-디메틸이소티아졸-4-일)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 F에 따라, (S)-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-7-메틸-5-(트리부틸스탄닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (70 mg, 0.12 mmol) 및 4-아이오도-3,5-디메틸이소티아졸로부터 표제 화합물 (4.0 mg, 10%)을 백색 고체로서 수득하였다.

LC-MS m/z: 410.1 [M+H]⁺.

HPLC: 순도 (214 nm): >99%; t_R = 9.90분.

(R)-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-7-메틸-5-(5-메틸이소티아졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 E*에 따라, (R)-5-클로로-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (100 mg, 0.30 mmol) 및 4-브로모-5-메틸이소티아졸로부터 표제 화합물 (18 mg, 20%)을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, MeOD-d₄) δ 9.01 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 4.34-4.28 (m, 1H), 2.98 (s, 3H), 2.92 (s, 3H), 1.26-1.21 (m, 1H), 0.81-0.77 (m, 1H), 0.66-0.56 (m, 2H), 0.45-0.41(m, 1H).

LC-MS m/z: 396.0 [M+H]⁺.

HPLC: 순도 (214 nm): >99%; t_R = 8.80분.

(S)-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-7-메틸-5-(5-메틸이소티아졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 E*에 따라, (S)-5-클로로-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (100 mg, 0.30 mmol) 및 4-브로모-5-메틸이소티아졸로부터 표제 화합물 (1.8 mg, 2.0%)을 백색 고체로서 수득하였다.

LC-MS m/z: 396.0 [M+H]⁺.

HPLC: 순도 (214 nm): >99%; t_R = 8.80분.

(R)-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-7-메틸-5-(3-메틸이소티아졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 E*에 따라, (R)-5-클로로-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (110 mg, 0.33 mmol) 및 4-브로모-3-메틸이소티아졸로부터 표제 화합물 (35 mg, 26%)을 황색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): δ 9.78 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.25 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 4.32-4.28 (m, 1H), 2.85 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 1.23-1.18 (m, 1H), 0.74-0.62 (m, 2H), 0.61-0.56 (m, 1H), 0.34-0.28 (m, 1H).

LC-MS m/z: 396.0 [M+H]⁺.

HPLC: 순도 (214 nm): > 99%; t_R = 8.54분.

(S)-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-7-메틸-5-(3-메틸이소티아졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 E*에 따라, (S)-5-클로로-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (110 mg, 0.33 mmol) 및 4-브로모-3-메틸이소티아졸로부터 표제 화합물 (75 mg, 58%)을 황색 고체로서 수득하였다.

LC-MS m/z: 396.0 [M+H]⁺.

HPLC: 순도 (214 nm): > 99%; t_R = 8.54분.

(R)-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-5-(5-이소-프로필-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

MeOH (10 mL) 중 (R)-5-클로로-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (100 mg, 0.30 mmol), Pd(PPh₃)₂Cl_2·CH₂Cl₂ (25 mg, 0.03 mmol) 및 Et₃N (100 mg, 0.9 mmol)의 혼합물을 10 atm의 CO 하에 65℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 (R)-3-((1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)카르바모일)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-카르복실산 (100 mg, 93%)을 황색 고체로서 수득하였다.

LC-MS m/z: 343.1 [M+H]⁺,

순도 (214 nm): 90%; t_R = 1.23분.

MeOH (10 mL) 중 (R)-3-((1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)카르바모일)-7-메틸피라졸로 [1,5-a]피리미딘-5-카르복실산 (100 mg, 0.30 mmol) 및 티오닐 클로라이드 (100 mg, 0.9 mmol)의 혼합물을 65℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (EA)에 의해 정제하여 메틸 (R)-3-((1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)카르바모일)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-카르복실레이트 (70 mg, 67%)를 황색 고체로서 수득하였다.

LC-MS m/z: 357.1 [M+H]⁺,

순도 (214 nm): 93%; t_R = 1.76분.

EtOH (10 mL) 중 메틸 (R)-3-((1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)카르바모일)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-카르복실레이트 (55 mg, 0.15 mmol) 및 히드라진 수화물 (55 mg, 1.5 mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜 조 (R)-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-5-(히드라진카르보닐)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (50 mg, 97%)를 황색 고체로서 수득하였다.

LC-MS m/z: 357.1 [M+H]⁺,

순도 (214 nm): 90%; t_R = 1.46분.

HOAc (5 mL) 중 (R)-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-5-(히드라진카르보닐)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (50 mg, 0.14 mmol), 1,1,1-트리메톡시-2-메틸프로판 (50 mg, 0.28 mmol)의 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서, EA (50 mL)를 첨가하고, 포화 NaHCO₃ (50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 (10 mg, 15%)을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.80 (s, 1H), 8.41 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 4.65-4.60 (m, 1H), 3.42-3.36 (m, 1H), 2.92 (s, 3H), 3.41 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 1.26-1.20 (m, 1H), 0.69-0.65 (m, 1H), 0.62-0.57 (m, 1H) 0.53-0.49 (m, 2H).

LC-MS m/z: 409.1 [M+H]⁺,

HPLC: 순도 (214 nm): >99%; t_R = 8.52분.

(S)-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-5-(5-이소-프로필-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

MeOH (10 mL) 중 (S)-5-클로로-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (150 mg, 0.45 mmol), Pd(PPh₃)₂Cl_2·CH₂Cl₂ (37 mg, 0.05 mmol), Et₃N (138 mg, 1.35 mmol)의 혼합물을 10 atm의 CO 하에 65℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 (S)-3-((1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)카르바모일)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-카르복실산 (150 mg, 93%)을 황색 고체로서 수득하였다.

LC-MS m/z: 343.1 [M+H]⁺,

순도 (214 nm): 95%; t_R = 1.23분.

MeOH (10 mL) 중 (S)-3-((1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)카르바모일)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-카르복실산 (150 mg, 0.45 mmol) 및 티오닐 클로라이드 (145 mg, 0.9 mmol)의 혼합물을 65℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (EA)에 의해 정제하여 메틸 (S)-3-((1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)카르바모일)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-카르복실레이트 (120 mg, 75%)를 백색 고체로서 수득하였다.

LC-MS m/z: 357.1 [M+H]⁺,

순도 (214 nm): 92%; t_R = 1.76분.

EtOH (10 mL) 중 메틸 (S)-3-((1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)카르바모일)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-카르복실레이트 (120 mg, 0.34 mmol) 및 히드라진 수화물 (120 mg, 3.40 mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜 조 (S)-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-5-(히드라진카르보닐)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (100 mg, 80%)를 황색 고체로서 수득하였다.

LC-MS m/z: 357.1 [M+H]⁺,

순도 (214 nm): 97%, t_R = 1.46분.

HOAc (5 mL) 중 (S)-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-5-(히드라진카르보닐)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (100 mg, 0.28 mmol), 1,1,1-트리메톡시-2-메틸프로판 (100 mg, 0.56 mmol)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, EA (50 mL)를 첨가하고, 포화 NaHCO₃ (50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 (10 mg, 8.0%)을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.80 (s, 1H), 8.41 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 4.65-4.60 (m, 1H), 3.42-3.36 (m, 1H), 2.92 (s, 3H), 3.41 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 1.27-1.21 (m, 1H), 0.70-0.64 (m, 1H), 0.61-0.56 (m, 1H) 0.54-0.49 (m, 2H).

LC-MS m/z: 409.1 [M+H]⁺,

HPLC: 순도 (214 nm): >99%; t_R = 8.52분.

(R)-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-5-(5-이소-프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

에틸 5-클로로-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (2 g, 8.34 mmol), Pd₂(dba)₃ (480 mg, 0.834 mmol), dppf (924 mg, 1.67 mmol), 및 Zn(CN)₂ (1.96 g, 16.73 mmol)의 혼합물을 N₂로 퍼징한 다음, DMF (25 mL)에 첨가하였다. 현탁액을 N₂로 퍼징하고, 90℃에서 4시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 여과물을 물 (100 mL)로 희석하고, EA (80 mL x 3)로 추출하였다. 유기 상을 H₂O (50 mL x 3), 염수 (100 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (PE/EA = 6/4, v/v)에 의해 정제하여 에틸 5-시아노-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (1.50 g, 78%)를 백색 고체로서 수득하였다.

LC-MS m/z: 231.1 [M+H].

DMF 10 mL 중 에틸 5-시아노-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (500 mg, 2.17 mmol), 히드록실아민 히드로클로라이드 (308 mg, 4.34 mmol), 및 Et₃N (657 mg, 6.51 mmol)의 혼합물을 90℃에서 17시간 동안 교반하고, 물 (40 mL)로 희석하였다. 현탁액을 여과하여 에틸 5-(N-히드록시카르밤이미도일)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (524 mg, 91%)를 백색 고체로서 수득하였다.

LC-MS m/z: 264.1 [M+H]⁺.

DCM 15 mL 중 에틸 5-(N-히드록시카르밤이미도일)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (514 g, 1.95 mmol), 이소-부티르산 무수물 (926 mg, 5.86 mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 DMSO 15 mL로 희석하고, 90℃에서 24시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 H₂O (80 mL)로 희석하고, 현탁액을 여과하여 에틸 5-(5-이소-프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (390 mg, 96%)를 백색 고체로서 수득하였다.

LC-MS m/z: 316.1 [M+H]⁺.

일반적 절차 B*에 따라, 에틸 5-(5-이소-프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (580 mg, 1.84 mmol)를 5-(5-이소-프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (529 mg, 100%)을 갈색 고체로서 수득하였다.

LC-MS m/z: 288.1 [M+H]⁺.

일반적 절차 A에 따라, 5-(5-이소-프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (110 mg, 0.38 mmol) 및 (R)-1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에탄아민 히드로클로라이드로부터 표제 화합물 (39 mg, 25%)을 회색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.78 (s, 1H), 8.52 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 4.67-4.61 (m, 1H), 3.48-3.40 (m, 1H), 2.92 (s, 3H), 1.43 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 1.25-1.21 (m, 1H), 0.66-0.56 (m, 3H), 0.50-0.46 (m, 1H).

LC-MS m/z: 409.1 [M+H]⁺.

HPLC: 순도 (214 nm): > 99%; t_R = 9.26분.

(S)-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-5-(5-이소-프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 A에 따라, 5-(5-이소-프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (30 mg, 0.10 mmol) 및 (S)-1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에탄아민 히드로클로라이드로부터 표제 화합물 (4.7 mg, 11%)을 회색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, MeOD-d₄) δ 8.70 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 4.55-4.49 (m,1H), 3.44-3.39 (m, 1H), 2.96 (s, 3H), 1.51 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 1.38-1.32 (m, 1H), 0.74-0.60 (m, 3H), 0.54-0.51 (m, 1H).

LC-MS m/z: 409.1 [M+H]⁺.

HPLC: 순도 (214 nm): > 99%; t_R = 9.26분.

(S)-5-시아노-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

3 mL 디옥산 중 (S)-5-클로로-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (150 mg, 0.45 mmol)의 용액에 N₂ 분위기 하에 실온에서 Zn(CN)₂ (158 mg, 1.355 mmol) 및 Pd(PPh₃)₄ (52 mg, 0.045 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 110℃에서 15시간 동안 교반한 다음, 냉각시키고, 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (EA: PE = 1:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 (7 mg, 4.8%)을 황색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, MeOD-d₄) δ 8.81 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 4.38-4.34 (m, 1H), 2.96 (s, 3H), 1.35-1.31 (m, 1H), 0.81-0.78 (m, 1H), 0.70-0.67 (m, 1H), 0.62-0.59 (m, 1H), 0.50-0.48 (m, 1H).

LC-MS m/z: 339.1 [M+H]⁺.

HPLC: 순도 (214 nm): 100%; t_R = 8.68분.

(S)-5-(2-시아노-5-플루오로페닐)-N-(1-시클로프로필에틸)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 D에 따라, (S)-5-클로로-N-(1-시클로프로필에틸)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 및 (2-시아노-5-플루오로페닐)보론산으로부터 표제 화합물 (55 mg, 60%)을 황색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.67 (s, 1H), 8.25 (dd, J = 8.5 Hz, 5.5 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 10.0 Hz, 2.5 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.69 (td, J = 8.5 Hz, J = 2.5 Hz, 1H), 3.55-3.52 (m, 1H), 2.89 (s, 3H), 1.29 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 1.12-1.09 (m, 1H), 0.47-0.44 (m, 1H), 0.38-0.32 (m, 1H), 0.32-0.25 (m, 1H).

LC-MS m/z: 364.1 [M+H]⁺.

HPLC: 순도 (214 nm): 96%; t_R = 8.20분.

(S)-5-(2-시아노-6-플루오로페닐)-N-(1-시클로프로필에틸)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 E*에 따라, (S)-5-클로로-N-(1-시클로프로필에틸)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 및 2-브로모-3-플루오로벤조니트릴로부터 표제 화합물 (22 mg, 21%)을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.69 (s, 1H), 8.03 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.91-7.82 (m, 2H), 7.63 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 3.60-3.55 (m, 1H), 2.90 (s, 3H), 1.24 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.03-0.99 (m, 1H), 0.45-0.41 (m, 1H), 0.37-0.31 (m,²H), 0.26-0.24 (m, 1H).

LC-MS m/z: 364.2 [M+H]⁺.

HPLC: 순도 (214 nm): >99%; t_R = 8.05분.

(S)-5-(2-시아노-3-플루오로페닐)-N-(1-시클로프로필에틸)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 D에 따라, (S)-5-클로로-N-(1-시클로프로필에틸)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 및 (2-시아노-3-플루오로페닐)보론산으로부터 표제 화합물 (46 mg, 49%)을 황색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.67 (s, 1H), 8.04-8.03 (m, 2H), 7.98 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.83-7.79 (m, 1H), 3.55-3.54 (m, 1H), 2.89 (s, 3H), 1.29 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 1.11-1.09 (m, 1H), 0.47-0.46 (m, 1H), 0.37-0.32 (m, 2H), 0.26-0.24 (m, 1H).

LC-MS m/z: 364.1 [M+H]⁺.

HPLC: 순도 (214 nm): >99%; t_R = 8.12분.

(S)-5-(2-시아노-3-플루오로페닐)-7-메틸-N-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 D에 따라, (S)-5-클로로-N-(1-메틸-2,2,2-트리플루오로에틸)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (79 mg, 0.26 mmol) 및 (2-시아노-3-플루오로페닐)보론산으로부터 표제 화합물 (65 mg, 64%)을 황색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.77 (s, 1H), 8.08 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.05-8.01 (m, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.82-7.78 (m, 1H), 5.01-4.99 (m, 1H), 2.91 (s, 3H), 1.44 (d, J = 7.0 Hz, 3H).

LC-MS m/z: 392.0 [M+H]⁺.

HPLC: 순도 (214 nm): 97%; t_R = 8.26분.

(S)-5-(2-시아노-6-플루오로페닐)-7-메틸-N-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 E*에 따라, (S)-5-클로로-N-(1-메틸-2,2,2-트리플루오로에틸)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (100 mg, 0.32 mmol) 및 2-브로모-3-플루오로벤조니트릴로부터 표제 화합물 (64 mg, 41%)을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.79 (s, 1H), 8.13 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.92-7.83 (m, 2H), 7.68 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 4.98-4.94 (m, 1H), 2.91 (s, 3H), 1.39 (d, J = 6.5 Hz, 3H).

LC-MS m/z: 392.1 [M+H]⁺.

HPLC: 순도 (214 nm): >99%; t_R = 8.22분.

(S)-5-(5-이소-프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-7-메틸-N-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 A에 따라, 5-(5-이소-프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (30 mg, 0.10 mmol) 및 (S)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-아민 (22 mg, 0.15 mmol)으로부터 표제 화합물 (6.5 mg, 15%)을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.79 (s, 1H), 8.54 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 4.95 (q, J = 8.0 Hz, 1H), 3.47-3.41 (m, 1H), 2.92 (s, 3H), 1.43 (d, J = 7.0 Hz, 9H).

LC-MS m/z: 383.1 [M+H]⁺.

HPLC: 순도 (214 nm): >99%; t_R = 8.83분.

(S)-N-(1-시클로프로필에틸)-5-(5-이소-프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드

일반적 절차 A에 따라, 5-(5-이소-프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (30 mg, 0.10 mmol) 및 (S)-1-시클로프로필에탄-1-아민으로부터 표제 화합물 (8.8 mg, 23%)을 적색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.69 (s, 1H), 8.14 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 3.77-3.73 (m, 1H), 3.47-3.41 (m, 1H), 2.91 (s, 3H), 1.43 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 1.26 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.03-0.98 (m, 1H), 0.50-0.42 (m, 3H), 0.29-0.27 (m, 1H).

LC-MS m/z: 355.2 [M+H]⁺.

HPLC: 순도 (254 nm): 96%; t_R = 8.73분.

실시예 2- 생물학적 활성 평가

예시적인 화합물의 글루코세레브로시다제 (Gcase)를 활성화시키는 능력을 측정하였다. 실험 절차 및 결과는 하기 제공된다.

부분 I: 검정 절차

클로로포름 중 포스파티딜세린 (PS) (시그마 P7769)의 1.0 mg/mL 용액의 484 μL 분취물을 질소 스트림 하에 1시간 동안 증발시켰다. 지질 필름을 7.5 μL의 트리톤 X-100을 함유하는 40 mL의 176 mM K₂HPO₄/50 mM 시트르산 (pH 4.7) 중에 격렬하게 볼텍싱하면서 4분에 걸쳐 용해시켜, 0.32 mM 트리톤 및 0.37 mol% PS의 조성을 갖는 혼합된 미셀 제제를 생성하였다. 4-메틸움벨리페릴-베타-D-글루코피라노시드 (ACROS-337025000)를 미셀 용액 중에 2 mM의 최종 농도로 용해시켜 반응 기질로서 사용하였다.

시험 화합물 10 mM 스톡으로부터 디메틸술폭시드 (DMSO)를 사용하여 목적 농도로 희석하고, 0.41 μL의 DMSO 화합물 혼합물을 10 nM GCase 및 100 nM 사포신 C (Enzo ALX-201-262-C050)를 함유하는 100 μL의 미셀 용액에 첨가하였다. 30분 동안 실온에서 사전-인큐베이션한 후에, 25 μL의 기질 용액을 25 μL의 화합물/GCase/사포신 혼합물과 합하여 반응을 개시하였다. 반응을 15분 동안 실온에서 진행시키고, 150 μL의 1M 글리신, pH 12.5를 첨가하여 중단시켰다. 반응 종점을 스펙트라맥스(SpectraMax) i3 기기 (몰레큘라 디바이시스(Molecular Devices)) 상에서 형광 강도 (여기: 365 nm; 방출: 440 nm)를 측정함으로써 모니터링하였다. 시험 화합물을 1.0 및 0.1 μM 최종 농도에서 스크리닝하고, 후속 8-지점 용량 반응 곡선을 5 μM의 최대 최종 농도로부터 3-배 희석을 사용하여 수득하였다.

부분 II: 결과

시험된 화합물에 대한 Gcase 활성화 값이 cLogP, PSA, 및 화합물 수용해도와 함께 하기 표 3A, 3B 및 4에 제공된다. 시험 화합물이 1.0 μM의 농도로 사용된 실험에서, 기호 "+"는 30% 미만의 Gcase 활성화를 나타내고; 기호 "++"는 30% 내지 60% 범위의 Gcase 활성화를 나타내고; 기호 "+++"는 60% 초과의 Gcase 활성화를 나타내다. 시험 화합물이 0.1 μM의 농도로 사용된 실험에서, 기호 "*"는 10% 미만의 Gcase 활성화를 나타내고; 기호 "**"는 10% 내지 20% 범위의 Gcase 활성화를 나타내고; 기호 "***"는 20% 초과의 Gcase 활성화를 나타낸다.

표 3A

표 3B

표 4

참조로 포함

본원에 언급된 각 특허 문헌 및 과학 논문의 전체 개시내용이 모든 목적을 위해 참고로 포함된다.

등가물

본 발명은 그의 취지 또는 본질적인 특징으로부터 벗어나지 않는 다른 구체적 형태로 구체화될 수 있다. 따라서 상기 실시양태들은 모든 면에서 본원에 기재된 본 발명을 제한하기보다는 예시하는 것으로 간주되어야 한다. 따라서, 본 발명의 범주는 상기 기재내용에 의해서 보다는 첨부된 청구범위에 의해서 나타나고, 청구범위의 등가의 의미 및 범위 내에 있는 모든 변화가 그에 포괄되는 것으로 의도된다.

Claims

화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:

여기서
R¹ 및 R² 각각은 각 경우에 독립적으로 수소, C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, C_1-4 히드록시알킬, C_1-4 시아노알킬, C_1-4 알콕실, C_1-4 할로알콕실, 시클로프로필, 시아노, 할로겐, 히드록실, -N(R⁴)₂, -O-(C_1-4 알킬렌)-C_1-6 알콕실, 또는 -(C_1-4 알킬렌)-(1개 이상의 할로겐에 의해 임의로 치환된 2-6원 헤테로알킬)을 나타내고;
R³은 각 경우에 독립적으로 수소, C_1-6 알킬, 또는 C_3-6 시클로알킬을 나타내고;
R⁴는 각 경우에 독립적으로 수소, C_1-4 알킬, 시클로프로필, 또는 -C(O)R³을 나타내고;
R⁵는 각 경우에 독립적으로 C_1-4 알킬 또는 C_3-6 시클로알킬을 나타내고;
R⁶은 각 경우에 독립적으로 C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, C_1-4 알콕실, 시아노, 할로겐, 히드록실, 또는 -N(R⁴)₂를 나타내고;
R⁷은 각 경우에 독립적으로 할로겐, 히드록실, 시아노, C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, C_1-4 알콕실, C_1-4 할로알콕실, C_3-6 시클로알킬, -O-(C_3-6 시클로알킬), -O-(C_1-6 알킬렌)-C_1-6 알콕실, -(C_1-6 알킬렌)-CN, -N(R⁴)₂, -C(O)N(R⁴)₂, 또는 헤테로아릴을 나타내고;
R⁸은 결합 또는 C_1-6 알킬렌이고;
R⁹는 수소 또는 C_1-6 알킬이고;
X¹-A¹은 하기 중 1개이고:
· X¹은 -C(O)N(H)(C_1-6 할로알킬렌)-ψ, -C(O)N(H)(C_1-4 알콕실 또는 C_3-6 시클로알킬로 치환된 C_1-6 알킬렌)-ψ, -C(O)N(H)(C_3-6 시클로알킬렌)-ψ, -C(O)N(H)(3-6원 헤테로시클로알킬렌)-ψ, 및 -C(O)-(적어도 1개의 고리 -N(H)- 기를 함유하는 3-6원 헤테로시클로알킬렌)-ψ로부터 선택된 카르보닐-함유 링커이며, 여기서 ψ는 A¹에 대한 결합이고; 여기서 A¹은 하기 중 1개임:
(iv) 3-14원 포화 카르보시클릴, 5-14원 부분 불포화 카르보시클릴, 3-16원 헤테로시클릴, 또는 페닐로부터 선택되고; 이들 각각은 0, 1, 또는 2개의 Y¹ 및 0, 1, 2, 또는 3개의 Y²에 의해 치환된 것인 시클릭 기; 또는
(v) C_1-8 알킬 또는 C_2-6 알키닐;
· X¹은 -C(O)N(H)(C_1-6 알킬렌)-ψ이며, 여기서 ψ는 A¹에 대한 결합이고, A¹은 (i) 5-14원 부분 불포화 카르보시클릴, 3-16원 헤테로시클릴, 또는 페닐로부터 선택되고; 이들 각각은 0, 1, 또는 2개의 Y¹ 및 0, 1, 2, 또는 3개의 Y²에 의해 치환된 것인 시클릭 기; 또는 (ii) C_2-6 알키닐임;
· X¹은 -C(O)N(H)-ψ이며, 여기서 ψ는 A¹에 대한 결합이고, A¹은 5-14원 부분 불포화 카르보시클릴, 3-16원 헤테로시클릴, 또는 페닐로부터 선택되고; 이들 각각은 0, 1, 또는 2개의 Y¹ 및 0, 1, 2, 또는 3개의 Y²에 의해 치환된 것인 시클릭 기이며; 단 R¹은 수소가 아님;
· X¹은 -C(O)N(H)-ψ이며, 여기서 ψ는 A¹에 대한 결합이고, A¹은 C_2-6 알키닐임;
· X¹은 -C(O)N(H)(C_1-6 알킬렌)-ψ 또는 -C(O)N(H)-ψ이며, 여기서 ψ는 A¹에 대한 결합이고, A¹은 0, 1, 또는 2개의 Y¹ 및 0, 1, 2, 또는 3개의 Y²에 의해 치환된 6-14원 포화 카르보시클릴이며; 단 A²는 1, 2, 또는 3개의 R⁷에 의해 임의로 치환된 5-원 헤테로아릴이 아님;
· X¹은 -C(O)N(H)(C_1-6 알킬렌)-ψ 또는 -C(O)N(H)-ψ이며, 여기서 ψ는 A¹에 대한 결합이고, A¹은 0, 1, 또는 2개의 Y¹ 및 0, 1, 2, 또는 3개의 Y²에 의해 치환된 6-14원 포화 스피로시클릭 카르보시클릴임;
· X¹은 -C(O)N(H)C(C_1-6 알킬)₂-R⁸-ψ 또는 -C(O)N(H)C(C_1-6 알킬)(R⁹)-R⁸-ψ이며, 여기서 ψ는 A¹에 대한 결합이고, A¹은 0, 1, 또는 2개의 Y¹ 및 0, 1, 2, 또는 3개의 Y²에 의해 치환된 3-5원 포화 카르보시클릴임; 또는
· X¹은 -C(O)N(H)C(O)-ψ 또는 -C(O)N(H)C(O)(C_1-6 알킬렌)-ψ이며, 여기서 ψ는 A¹에 대한 결합이고; A¹은 (i) 3-14원 포화 카르보시클릴, 5-14원 부분 불포화 카르보시클릴, 3-16원 헤테로시클릴, 또는 페닐로부터 선택되고; 이들 각각은 0, 1, 또는 2개의 Y¹ 및 0, 1, 2, 또는 3개의 Y²에 의해 치환된 것인 시클릭 기; 또는 (ii) C_1-8 알킬 또는 C_2-6 알키닐임;
A²는 하기 중 1개이고:
· 1, 2, 또는 3개의 R⁷에 의해 치환된 페닐;
· 3-12원 헤테로시클릴, 4-12원 옥소헤테로시클릴, 또는 4-10원 시클로알킬로부터 선택되고; 이들 각각은 1, 2, 또는 3개의 R⁷에 의해 임의로 치환된 것인 시클릭 기; 또는
· -N(R⁴)(각각 1, 2, 또는 3개의 R⁶에 의해 임의로 치환된 3-10원 헤테로시클릴, C_3-10 시클로알킬, 또는 페닐) 또는 -O-(각각 1, 2, 또는 3개의 R⁶에 의해 임의로 치환된 3-10원 헤테로시클릴, C_3-10 시클로알킬, 또는 페닐);
Y¹은 각 경우에 독립적으로 하기 중 1개를 나타내고:
· 6-10원 아릴, 3-10원 헤테로시클릴, 또는 C_3-6 할로시클로알킬에 의해 임의로 치환된 2-8원 헤테로알킬;
· 3-10원 헤테로시클릴, 6-10원 아릴, C_3-7 시클로알킬, -O-C_3-6 시클로알킬, -O-(3-6원 헤테로시클릴), -O-(6-10원 아릴), 또는 -O-(C_2-6 알키닐); 또는
· C_2-6 알키닐, -C≡C-(C_1-6 알킬렌)-OR⁴, -C≡C-(C_1-6 알킬렌)-N(R³)₂, -(C_2-4 알키닐렌)-(5-6원 헤테로아릴), 또는 C_2-6 알케닐;
Y²는 각 경우에 독립적으로 C_1-6 알킬, C_3-6 시클로알킬, 할로겐, C_1-6 할로알킬, C_1-6 히드록시알킬, 히드록실, C_1-6 알콕실, -O-(C_1-8 할로알킬), 시아노, 아지도, -N(R³)₂, -(C_1-6 알킬렌)-(5-6원 헤테로시클릴), -(C_1-6 알킬렌)-CO₂R³, -CO₂R³, -C(O)R⁵, -S(O)₂R⁵, -C(O)N(R⁵)₂, -C(O)N(R³)₂, 또는 C_1-6 할로알킬-치환된 C_3-6 시클로알킬을 나타내고;
n은 1, 2, 또는 3이며;
단 A²가 5-6원 헤테로시클로알킬이고, X¹은 -C(O)N(H)-ψ인 경우에, A¹은 -페닐-(C_1-6 알킬)이 아니다.
제1항에 있어서, X¹은 -C(O)N(H)(C_1-6 할로알킬렌)-ψ인 화합물.
제1항에 있어서, X¹은 -C(O)N(H)C(H)(CF₃)-ψ인 화합물.
제1항에 있어서, X¹은 -C(O)N(H)(C_1-6 알킬렌)-ψ인 화합물.
제1항에 있어서, X¹은 -C(O)N(H)(C(CH₃)₂)-ψ 또는 -C(O)N(H)(C(H)(CH₃))-ψ인 화합물.
제1항에 있어서, X¹은 -C(O)N(H)-ψ인 화합물.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, A¹은 (i) 3-5원 포화 카르보시클릴, 또는 (ii) 6-14원 포화 스피로시클릭 카르보시클릴이며, 각각 1 또는 2개의 C_1-4 알킬 기에 의해 임의로 치환된 것인 화합물.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, A²는 C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, C_1-4 알콕실, C_3-5 시클로알킬, 시아노, 할로겐, 히드록실, 및 -N(R⁴)₂로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기에 의해 치환된 페닐인 화합물.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, A²는 C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, C_1-4 알콕실, C_3-5 시클로알킬, 시아노, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 치환된 페닐이며, 여기서 페닐 기 상의 메타-위치에 적어도 1개의 치환기가 존재하는 것인 화합물.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, A²는 1개의 메타-위치에서 C_1-4 알콕실, 시아노, 또는 할로겐에 의해 치환된 페닐이고, 페닐 기 상의 다른 곳에서 C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, C_1-4 알콕실, C_3-5 시클로알킬, 또는 할로겐에 의해 임의로 치환된 것인 화합물.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, A²는 C_1-4 알콕실, 시아노, 또는 할로겐에 의해 치환된 페닐인 화합물.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, A²는 1개의 메타-위치에서 C_1-4 알콕실, 시아노, 또는 할로겐에 의해 치환된 페닐인 화합물.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, A²는 C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, C_1-4 알콕실, C_3-5 시클로알킬, 시아노, 할로겐, 히드록실, 및 -N(R⁴)₂로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 5-12원 헤테로시클릴인 화합물.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, A²는 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 푸라닐, 피롤릴, 티오페닐, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 및 티아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택된 5-6원 헤테로아릴이고, 이들 각각은 C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, C_1-4 알콕실, C_3-5 시클로알킬, 시아노, 할로겐, 히드록실, 및 -N(R⁴)₂로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 것인 화합물.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, A²는 C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, C_1-4 알콕실, C_3-5 시클로알킬, 시아노, 할로겐, 히드록실, 및 -N(R⁴)₂로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 피리디닐인 화합물.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, A²는 C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, C_1-4 알콕실, C_3-5 시클로알킬, 시아노, 할로겐, 히드록실, 및 -N(R⁴)₂로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 5-6원 헤테로시클로알킬인 화합물.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, A²는 모르폴리닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, 테트라히드로피라닐, 및 테트라히드로푸라닐로 이루어진 군으로부터 선택된 5-6원 헤테로시클로알킬이고, 이들 각각은 C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, C_1-4 알콕실, C_3-5 시클로알킬, 시아노, 할로겐, 히드록실, 및 -N(R⁴)₂로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 것인 화합물.
제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, A²는 피라졸로[1,5-a]피리미디닐의 5-위치에 위치하는 것인 화합물.
제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, A²는 피라졸로[1,5-a]피리미디닐의 7-위치에 위치하는 것인 화합물.
제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, n은 1인 화합물.
제18항에 있어서, n은 1이고, R¹ 기는 피라졸로[1,5-a]피리미디닐의 7-위치에 위치하는 것인 화합물.
제19항에 있어서, n은 1이고, R¹ 기는 피라졸로[1,5-a]피리미디닐의 5-위치에 위치하는 것인 화합물.
화학식 I-A로 나타내어지는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:

여기서
R¹은 C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, C_1-4 알콕실, -(C_1-4 알킬렌)-(C_1-4 알콕실), 시클로프로필, 클로로, 또는 플루오로이고;
R²는 수소이고;
R³ 및 R⁴ 각각은 각 경우에 독립적으로 수소 또는 C_1-4 알킬을 나타내고;
X¹은 -C(O)N(H)(C_1-6 할로알킬렌)-ψ 또는 -C(O)N(H)(C_1-6 알킬렌)-ψ이며, 여기서 ψ는 A¹에 대한 결합이고;
A¹은 하기로부터 선택된 시클릭 기이고:
· 0 또는 1개의 Y¹ 및 0, 1, 또는 2개의 Y²에 의해 치환된 C_3-10 시클로알킬; 및
· 0 또는 1개의 Y¹ 및 0, 1, 또는 2개의 Y²에 의해 치환된 페닐;
A²는 하기로부터 선택된 시클릭 기이고:
· C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, C_1-4 알콕실, C_3-5 시클로알킬, 시아노, 할로겐, 및 히드록실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기에 의해 치환된 페닐; 및
· C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, C_1-4 알콕실, C_3-5 시클로알킬, 시아노, 할로겐, 및 히드록실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 5-12원 헤테로시클릴;
Y¹은 각 경우에 독립적으로 하기 중 1개를 나타내고:
· 2-8원 헤테로알킬 또는 -O-(C_2-6 알키닐); 또는
· C_2-6 알키닐 또는 -C≡C-(C_1-6 알킬렌)-OR⁴;
Y²는 각 경우에 독립적으로 C_1-6 알킬, C_3-6 시클로알킬, 할로겐, C_1-6 할로알킬, C_1-6 히드록시알킬, 히드록실, C_1-6 알콕실, 시아노, 또는 -N(R³)₂를 나타내고;
단 X¹-A¹이 -C(O)N(H)(C_1-6 알킬렌)-(비치환된 C_5-8 시클로알킬)인 경우에, A²는 C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, C_1-4 알콕실, C_3-5 시클로알킬, 시아노, 할로겐, 및 히드록실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 5원 헤테로아릴이 아니다.
제23항에 있어서, R¹은 각 경우에 독립적으로 메틸, 할로메틸, -(CH₂)_1-2-O-(C_1-3 알킬), 시클로프로필, 클로로, 또는 플루오로를 나타내는 것인 화합물.
제23항에 있어서, R¹은 메틸인 화합물.
제23항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, A¹은 Y¹로 1회 및 0-1개의 Y²에 의해 치환된 C_3-7 시클로알킬인 화합물.
제23항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, A¹은 Y¹로 1회 치환된 시클로헥실인 화합물.
제23항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, A¹은 치환되지 않은 C_3-7 시클로알킬인 화합물.
제23항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, A¹은 시클로프로필인 화합물.
제23항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 임의의 경우의 Y²는 독립적으로 C_1-3 알킬, 할로겐, 또는 C_1-3 할로알킬인 화합물.
제23항 내지 제27항 및 제30항 중 어느 한 항에 있어서, Y¹은 -O-(C_1-7 알킬)인 화합물.
제23항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, A²는 C_1-4 할로알킬, C_1-4 알콕실, C_3-5 시클로알킬, 시아노, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기에 의해 치환된 페닐인 화합물.
제23항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, A²는 1개의 메타-위치에서 C_1-4 알콕실, 시아노, 또는 할로겐에 의해 치환된 페닐이고, 페닐 기 상의 다른 곳에서 C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, C_1-4 알콕실, C_3-5 시클로알킬, 또는 할로겐에 의해 임의로 치환된 것인 화합물.
제23항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, A²는 C_1-4 알콕실, 시아노, 또는 할로겐에 의해 치환된 페닐인 화합물.
제23항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, A²는 1개의 메타-위치에서 C_1-4 알콕실, 시아노, 또는 할로겐에 의해 치환된 페닐인 화합물.
제23항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, A²는 C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, C_1-4 알콕실, C_3-5 시클로알킬, 시아노, 할로겐, 히드록실, 및 -N(R⁴)₂로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 5-6원 헤테로아릴인 화합물.
제23항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, A²는 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 푸라닐, 피롤릴, 티오페닐, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 및 티아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택된 5-6원 헤테로아릴이고, 이들 각각은 C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, C_1-4 알콕실, C_3-5 시클로알킬, 시아노, 할로겐, 히드록실, 및 -N(R⁴)₂로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 것인 화합물.
제23항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, X¹은 -C(O)N(H)(C(CH₃)₂)-ψ 또는 -C(O)N(H)(C(H)(CH₃))-ψ인 화합물.
제23항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, X¹은 -C(O)N(H)C(H)(CF₃)-ψ인 화합물.
화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:

여기서
R¹ 및 R² 각각은 각 경우에 독립적으로 수소, C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, C_1-4 히드록시알킬, C_1-4 시아노알킬, C_1-4 알콕실, C_1-4 할로알콕실, 시클로프로필, 시아노, 할로겐, 히드록실, -N(R⁴)₂, -O-(C_1-4 알킬렌)-C_1-6 알콕실, 또는 -(C_1-4 알킬렌)-(1개 이상의 할로겐에 의해 임의로 치환된 2-6원 헤테로알킬)을 나타내고;
R³은 각 경우에 독립적으로 수소, C_1-6 알킬, 또는 C_3-6 시클로알킬을 나타내고;
R⁴는 각 경우에 독립적으로 수소, C_1-4 알킬, 시클로프로필, 또는 -C(O)R³을 나타내고;
R⁵는 각 경우에 독립적으로 C_1-4 알킬 또는 C_3-6 시클로알킬을 나타내고;
X¹은 -C(O)N(H)(C_1-6 할로알킬렌)-ψ, -C(O)N(H)(C_1-4 알콕실 또는 C_3-6 시클로알킬로 치환된 C_1-6 알킬렌)-ψ, -C(O)N(H)(C_3-6 시클로알킬렌)-ψ, -C(O)N(H)(3-6원 헤테로시클로알킬렌)-ψ, -C(O)N(H)C(O)-ψ, 및 -C(O)N(H)C(O)(C_1-6 알킬렌)-ψ로부터 선택된 카르보닐-함유 링커이며; 여기서 ψ는 A¹에 대한 결합이고;
A¹은 하기 중 1개이고:
· 3-14원 포화 카르보시클릴, 5-14원 부분 불포화 카르보시클릴, 3-16원 헤테로시클릴, 또는 페닐로부터 선택되고; 이들 각각은 0, 1, 또는 2개의 Y¹ 및 0, 1, 2, 또는 3개의 Y²에 의해 치환된 것인 시클릭 기; 또는
· C_1-8 알킬 또는 C_2-6 알키닐;
Y¹은 각 경우에 독립적으로 하기 중 1개를 나타내고:
· 6-10원 아릴, 3-10원 헤테로시클릴, 또는 C_3-6 할로시클로알킬에 의해 임의로 치환된 2-8원 헤테로알킬;
· 3-10원 헤테로시클릴, 6-10원 아릴, C_3-7 시클로알킬, -O-C_3-6 시클로알킬, -O-(3-6원 헤테로시클릴), -O-(6-10원 아릴), 또는 -O-(C_2-6 알키닐); 또는
· C_2-6 알키닐, -C≡C-(C_1-6 알킬렌)-OR⁴, -C≡C-(C_1-6 알킬렌)-N(R³)₂, -(C_2-4 알키닐렌)-(5-6원 헤테로아릴), 또는 C_2-6 알케닐;
Y²는 각 경우에 독립적으로 C_1-6 알킬, C_3-6 시클로알킬, 할로겐, C_1-6 할로알킬, C_1-6 히드록시알킬, 히드록실, C_1-6 알콕실, -O-(C_1-8 할로알킬), 시아노, 아지도, -N(R³)₂, -(C_1-6 알킬렌)-(5-6원 헤테로시클릴), -(C_1-6 알킬렌)-CO₂R³, -CO₂R³, -C(O)R⁵, -S(O)₂R⁵, -C(O)N(R⁵)₂, -C(O)N(R³)₂, 또는 C_1-6 할로알킬-치환된 C_3-6 시클로알킬을 나타내고;
m은 1 또는 2이고;
n은 1, 2, 또는 3이며;
단 X¹은 -C(O)N(H)(C_3-6 시클로알킬렌)-ψ 또는 -C(O)N(H)(3-6원 헤테로시클로알킬렌)-ψ인 경우에, A¹은 5-원 헤테로시클릴, C_1-8 알킬, 또는 C₂ 알키닐이 아니다.
제40항에 있어서, X¹은 -C(O)N(H)(C_1-6 할로알킬렌)-ψ인 화합물.
제40항에 있어서, X¹은 -C(O)N(H)C(H)(CF₃)-ψ인 화합물.
제40항에 있어서, X¹은 -C(O)N(H)(C_1-4 알콕실로 치환된 C_1-6 알킬렌)-ψ인 화합물.
제40항에 있어서, X¹은 -C(O)N(H)(C_3-6 시클로알킬로 치환된 C_1-6 알킬렌)-ψ인 화합물.
제40항에 있어서, X¹은 -C(O)N(H)(C_3-6 시클로알킬렌)-ψ인 화합물.
제40항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, n은 2인 화합물.
제46항에 있어서, R¹ 기는 피라졸로[1,5-a]피리미디닐의 5 및 7 위치에 위치하는 것인 화합물.
제40항에 있어서, 화학식 II-A에 의해 나타내어지는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 화합물:

여기서
R¹은 각 경우에 독립적으로 C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, C_1-4 알콕실, -(C_1-4 알킬렌)-(C_1-4 알콕실), 시클로프로필, 클로로, 또는 플루오로를 나타내고;
R²는 수소이고;
R³ 및 R⁴ 각각은 각 경우에 독립적으로 수소 또는 C_1-4 알킬을 나타내고;
X¹은 -C(O)N(H)(C_1-6 할로알킬렌)-ψ 또는 -C(O)N(H)(C_1-4 알콕실 또는 C_3-6 시클로알킬로 치환된 C_1-6 알킬렌)-ψ이며, 여기서 ψ는 A¹에 대한 결합이고;
A¹은 하기로부터 선택된 시클릭 기이고:
· 0 또는 1개의 Y¹ 및 0, 1, 또는 2개의 Y²에 의해 치환된 C_3-10 시클로알킬; 및
· 0 또는 1개의 Y¹ 및 0, 1, 또는 2개의 Y²에 의해 치환된 페닐;
Y¹은 각 경우에 독립적으로 하기 중 1개를 나타내고:
· 2-8원 헤테로알킬 또는 -O-(C_2-6 알키닐); 또는
· C_2-6 알키닐 또는 -C≡C-(C_1-6 알킬렌)-OR⁴;
Y²는 각 경우에 독립적으로 C_1-6 알킬, C_3-6 시클로알킬, 할로겐, C_1-6 할로알킬, C_1-6 히드록시알킬, 히드록실, C_1-6 알콕실, 시아노, 또는 -N(R³)₂를 나타낸다.
제48항에 있어서, R¹은 각 경우에 독립적으로 메틸, 할로메틸, -(CH₂)_1-2-O-(C_1-3 알킬), 시클로프로필, 클로로, 또는 플루오로를 나타내는 것인 화합물.
제48항 또는 제49항에 있어서, X¹은 -C(O)N(H)(C_1-6 할로알킬렌)-ψ인 화합물.
제48항 또는 제49항에 있어서, X¹은 -C(O)N(H)C(H)(CF₃)-ψ인 화합물.
제48항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, A¹은 Y¹로 1회 및 0-1개의 Y²에 의해 치환된 C_3-7 시클로알킬인 화합물.
제48항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, A¹은 Y¹로 1회 치환된 시클로헥실인 화합물.
제48항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, A¹은 치환되지 않은 C_3-7 시클로알킬인 화합물.
제48항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, A¹은 시클로프로필인 화합물.
제48항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, Y¹은 -O-(C_1-7 알킬)인 화합물.
제48항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, Y¹은 -O-부틸, -O-펜틸, 또는 -O-헥실인 화합물.
제1항 내지 제23항 및 제40항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, R¹은 각 경우에 독립적으로 C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, -(C_1-4 알킬렌)-(2-6원 헤테로알킬), 시클로프로필, 할로겐, 또는 -N(R⁴)₂를 나타내는 것인 화합물.
제1항 내지 제23항 및 제40항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, R¹은 각 경우에 독립적으로 C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, C_1-4 알콕실, 시클로프로필, 시아노, 클로로, 또는 플루오로를 나타내는 것인 화합물.
제1항 내지 제23항 및 제40항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, R¹은 메틸인 화합물.
제1항 내지 제23항, 제40항 내지 제47항 및 제58항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, R²는 수소인 화합물.
제1항 내지 제23항, 제40항 내지 제47항 및 제58항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, R³ 및 R⁴ 각각은 각 경우에 독립적으로 수소, 메틸, 또는 에틸을 나타내는 것인 화합물.
제1항 내지 제23항, 제40항 내지 제47항 및 제58항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, A¹은 0, 1, 또는 2개의 Y¹ 및 0, 1, 2, 또는 3개의 Y²에 의해 치환된 3-14원 포화 카르보시클릴인 화합물.
제1항 내지 제23항, 제40항 내지 제47항 및 제58항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, A¹은 Y¹로 1회 및 0-1개의 Y²에 의해 치환된 C_3-7 시클로알킬인 화합물.
제1항 내지 제23항, 제40항 내지 제47항 및 제58항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, A¹은 0, 1, 또는 2개의 Y¹ 및 0, 1, 2, 또는 3개의 Y²에 의해 치환된 5-14원 부분 불포화 카르보시클릴인 화합물.
제1항 내지 제23항, 제40항 내지 제47항 및 제58항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, A¹은 부분 불포화된 8-12원 비시클릭 카르보시클릴 또는 8-12원 비시클릭 헤테로시클릴이고, 이들 각각은 0 또는 1개의 Y¹ 및 0, 1, 또는 2개의 Y²에 의해 치환된 것인 화합물.
제1항 내지 제23항, 제40항 내지 제47항 및 제58항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, A¹은 Y¹로 1회 및 0-1개의 Y²에 의해 치환된 페닐인 화합물.
제1항 내지 제23항, 제40항 내지 제47항 및 제58항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, A¹은 C_1-6 알콕실에 의해 치환된 C_3-7 시클로알킬인 화합물.
제1항 내지 제23항, 제40항 내지 제47항 및 제58항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, A¹은 C_1-6 알콕실에 의해 치환된 시클로헥실인 화합물.
제1항 내지 제23항, 제40항 내지 제47항 및 제58항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, A¹은 치환되지 않은 C_3-7 시클로알킬인 화합물.
제1항 내지 제23항, 제40항 내지 제47항 및 제58항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, A¹은 시클로프로필인 화합물.
제11항 내지 제23항, 제40항 내지 제47항 및 제58항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, A¹은 C₂ 알키닐에 의해 치환된 페닐인 화합물.
제1항 내지 제23항, 제40항 내지 제47항 및 제58항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서, 임의의 경우의 Y²는 독립적으로 C_1-6 알킬, C_3-6 시클로알킬, 할로겐, C_1-6 할로알킬, 또는 히드록실인 화합물.
제1항 내지 제23항, 제40항 내지 제47항 및 제58항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서, 임의의 경우의 Y²는 독립적으로 C_1-3 알킬인 화합물.
제1항 내지 제23항, 제40항 내지 제47항, 제58항 내지 제67항, 제73항 및 제74항에 있어서, Y¹은 -O-(C_1-7 알킬)인 화합물.
제1항 내지 제23항, 제40항 내지 제47항, 제58항 내지 제67항, 제73항 및 제74항에 있어서, Y¹은 -O-부틸, -O-펜틸, 또는 -O-헥실인 화합물.
제1항 내지 제23항, 제40항 내지 제47항, 제58항 내지 제67항, 제73항 및 제74항에 있어서, Y¹은 C_2-6 알키닐인 화합물.
화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:

여기서
R¹ 및 R² 각각은 각 경우에 독립적으로 수소, C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, C_1-4 히드록시알킬, C_1-4 시아노알킬, C_1-4 알콕실, C_1-4 할로알콕실, 시클로프로필, 시아노, 할로겐, 히드록실, -N(R⁴)₂, -O-(C_1-4 알킬렌)-C_1-6 알콕실, 또는 -(C_1-4 알킬렌)-(1개 이상의 할로겐에 의해 임의로 치환된 2-6원 헤테로알킬)을 나타내고;
R³은 각 경우에 독립적으로 수소, C_1-6 알킬, 또는 C_3-6 시클로알킬을 나타내고;
R⁴는 각 경우에 독립적으로 수소, C_1-4 알킬, 시클로프로필, 또는 -C(O)R³을 나타내고;
R⁵는 수소 또는 C_1-6 알킬이고;
R⁶은 결합 또는 C_1-6 알킬렌이고;
X¹-A¹은 하기 중 1개이고:
· -C(O)N(H)(C_1-6 할로알킬렌)-A¹, -C(O)N(H)(C_1-4 알콕실로 치환된 C_1-6 알킬렌)-A¹, -C(O)N(H)(C_3-6 시클로알킬렌)-A¹, -C(O)N(H)(3-6원 헤테로시클로알킬렌)-A¹, -C(O)-(적어도 1개의 고리 -N(H)- 기를 함유하는 3-6원 헤테로시클로알킬렌)-A¹, 또는 -C(O)N(H)-A¹이며, 여기서 A¹은 1 또는 2개의 C_1-4 알킬 기에 의해 임의로 치환된 C_3-10 시클로알킬임;
· -C(O)N(H)C(C_1-6 알킬)₂-R⁶-A¹ 또는 -C(O)N(H)C(C_3-6 알킬)(R⁵)-R⁶-A¹이며, 여기서 A¹은 1 또는 2개의 C_1-4 알킬 기에 의해 임의로 치환된 C_3-10 시클로알킬임;
· -C(O)N(H)(C_1-6 알킬렌)-A¹ 또는 -C(O)N(H)(C_3-6 시클로알킬로 치환된 C_1-6 알킬렌)-A¹이며, 여기서 A¹은 1 또는 2개의 C_1-4 알킬 기에 의해 임의로 치환된 C_6-10 모노시클릭 또는 스피로시클릭 시클로알킬임; 또는
· -C(O)N(H)C(O)-A¹ 또는 -C(O)N(H)C(O)(C_1-6 알킬렌)-A¹이며, 여기서 A¹은 1 또는 2개의 C_1-4 알킬 기에 의해 임의로 치환된 C_6-10 모노시클릭 또는 스피로시클릭 시클로알킬임;
m은 1 또는 2이고;
n은 1, 2, 또는 3이며;
단 X가 -C(O)N(H)-ψ이고, A¹은 1 또는 2개의 C_1-4 알킬 기에 의해 임의로 치환된 C_5-7 시클로알킬인 경우에; R¹은 C_1-4 알킬 및 C_1-4 할로알킬 이외의 것이다.
제78항에 있어서, X¹-A¹은 -C(O)N(H)(C_1-6 할로알킬렌)-A¹이며, 여기서 A¹은 1 또는 2개의 C_1-4 알킬 기에 의해 임의로 치환된 C_3-10 시클로알킬인 화합물.
제78항에 있어서, X¹-A¹은 -C(O)N(H)C(H)(CF₃)-A¹이며, 여기서 A¹은 1 또는 2개의 C_1-4 알킬 기에 의해 임의로 치환된 C_3-10 시클로알킬인 화합물.
제78항에 있어서, X¹-A¹은 -C(O)N(H)C(C_1-6 알킬)₂-R⁶-A¹이며, 여기서 A¹은 1 또는 2개의 C_1-4 알킬 기에 의해 임의로 치환된 C_3-10 시클로알킬인 화합물.
제78항에 있어서, X¹-A¹은 -C(O)N(H)C(CH₃)₂-A¹이며; 여기서 A¹은 1 또는 2개의 C_1-4 알킬 기에 의해 임의로 치환된 C_3-10 시클로알킬인 화합물.
제78항 내지 제82항 중 어느 한 항에 있어서, A¹은 시클로프로필인 화합물.
제78항에 있어서, A¹은
인 화합물.
제78항 내지 제84항 중 어느 한 항에 있어서, R¹은 각 경우에 독립적으로 C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, -(C_1-4 알킬렌)-(2-6원 헤테로알킬), 시클로프로필, 할로겐, 또는 -N(R⁴)₂를 나타내는 것인 화합물.
제78항 내지 제84항 중 어느 한 항에 있어서, R¹은 각 경우에 독립적으로 C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, C_1-4 알콕실, 시클로프로필, 시아노, 클로로, 또는 플루오로를 나타내는 것인 화합물.
제78항 내지 제82항 및 제84항 중 어느 한 항에 있어서, R¹은 메틸인 화합물.
제78항 내지 제88항 중 어느 한 항에 있어서, n은 2인 화합물.
제88항에 있어서, R¹ 기는 피라졸로[1,5-a]피리미디닐의 5 및 7 위치에 위치되는 것인 화합물.
제78항 내지 제89항 중 어느 한 항에 있어서, R²는 수소인 화합물.
제78항 내지 제90항 중 어느 한 항에 있어서, R³ 및 R⁴ 각각은 각 경우에 독립적으로 수소, 메틸, 또는 에틸을 나타내는 것인 화합물.
본원의 표 1, 2, 또는 3A 중 어느 하나에 있어서의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
화학식 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:

여기서
R¹ 및 R² 각각은 각 경우에 독립적으로 수소, C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, C_1-4 히드록시알킬, 또는 C_1-4 시아노알킬을 나타내고;
R³은 각 경우에 독립적으로 수소, C_1-6 알킬, 또는 C_3-6 시클로알킬을 나타내고;
R⁴는 각 경우에 독립적으로 수소, C_1-4 알킬, 시클로프로필, 또는 -C(O)R³을 나타내고;
R⁷은 각 경우에 독립적으로 할로겐, 히드록실, 시아노, C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, C_1-4 알콕실, C_1-4 할로알콕실, C_3-6 시클로알킬, -O-(C_3-6 시클로알킬), -O-(C_1-6 알킬렌)-C_1-6 알콕실, -O-(헤테로아릴), -(C_1-6 알킬렌)-CN, -N(R⁴)₂, -C(O)N(R⁴)₂, 3-8원 헤테로시클로알킬, 페닐, 또는 헤테로아릴을 나타내고;
A²는 하기 중 1개이고:
· 페닐;
· 1, 2, 또는 3개의 R⁷에 의해 임의로 치환된 4-12원 옥소헤테로시클릴; 또는
· (i) C_2-4 알키닐에 의해 치환되고 (ii) 1, 2, 또는 3개의 R⁷에 의해 임의로 치환된 6-원 헤테로아릴;
X¹-A¹은 하기와 같고:
(i) A²가 페닐인 경우에, X¹-A¹은 -C(O)N(H)C(H)(C_1-2 알킬)-시클로프로필이거나, 또는 X¹-A¹은 -C(O)N(H)(C_1-6 할로알킬렌)-시클로프로필임;
(ii) A²가 1, 2, 또는 3개의 R⁷에 의해 임의로 치환된 4-12원 옥소헤테로시클릴인 경우에, X¹-A¹은 -C(O)N(H)(C_1-6 알킬), -C(O)N(H)(C_1-6 할로알킬렌)-(C_3-6 시클로알킬), -C(O)N(H)(C_1-6 할로알킬렌)-(C_1-6 알킬), -C(O)N(H)(C_1-6 알킬렌)-(C_3-6 시클로알킬), 또는 -C(O)N(H)-(C_3-6 시클로알킬)임; 또는
(iii) A²가 (i) C_2-4 알키닐로 치환되고 (ii) 1, 2, 또는 3개의 R⁷에 의해 임의로 치환된 6-원 헤테로아릴인 경우에, X¹-A¹은 -C(O)N(H)(C_1-6 할로알킬렌)-(C_3-6 시클로알킬), -C(O)N(H)(C_1-6 할로알킬렌)-(C_1-6 알킬), 또는 -C(O)N(H)(C_1-6 알킬렌)-(C_3-6 시클로알킬)임;
n은 1, 2, 또는 3이다.
본원의 표 3B에 있어서의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
제1항 내지 제92항 중 어느 한 항의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
제93항 또는 제94항의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
고셔병, 파킨슨병, 루이 소체 질환, 치매, 다계통 위축, 간질, 양극성 장애, 정신분열증, 불안 장애, 주요 우울증, 다낭성 신장 질환, 제2형 당뇨병, 개방각 녹내장, 다발성 경화증, 자궁내막증 및 다발성 골수종으로 이루어진 군으로부터 선택된 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 제1항 내지 제94항 중 어느 한 항의 화합물을 투여하여 장애를 치료하는 것을 포함하는, 상기 장애를 치료하는 방법.
제97항에 있어서, 장애가 고셔병인 방법.
제97항에 있어서, 장애가 파킨슨병인 방법.
제97항에 있어서, 장애가 루이 소체 질환인 방법.
제97항에 있어서, 장애가 치매인 방법.
제97항에 있어서, 장애가 다계통 위축인 방법.
제97항 내지 제102항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 인간인 방법.