JP5955778B2 - 呼吸器合胞体ウイルス感染症を治療するための化合物 - Google Patents
呼吸器合胞体ウイルス感染症を治療するための化合物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP5955778B2 JP5955778B2 JP2012551449A JP2012551449A JP5955778B2 JP 5955778 B2 JP5955778 B2 JP 5955778B2 JP 2012551449 A JP2012551449 A JP 2012551449A JP 2012551449 A JP2012551449 A JP 2012551449A JP 5955778 B2 JP5955778 B2 JP 5955778B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- imidazo
- pyrrolo
- tetrahydro
- methyl
- pyrazin
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D487/14—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
- A61K31/4162—1,2-Diazoles condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4188—1,3-Diazoles condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. biotin, sorbinil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/333—Radicals substituted by oxygen or sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/79—Acids; Esters
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Virology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
[式中、
-----は、環原子の必要な原子価に応じて一重結合又は二重結合を表し;
各Yは、独立に、CH2、CH、NH及びNから選択され;
Xは、CH、CH2、N、NH及びC=Oから選択され;
X1は、O、S、NR6及びC(R6)2から選択され、各R6は、独立に、H、場合により置換されたC1〜6アルキル、場合により置換されたC2〜6アルケニル、場合により置換されたC2〜6アルキニル、場合により置換されたC3〜8シクロアルキル、場合により置換されたヘテロシクリル及び場合により置換されたアリールから選択され;
X2は、C(R3R4)又はC(R3R4)−C(R3’R4’)であり、R3、R3’、R4及びR4’は、それぞれ独立に、H、場合により置換されたC1〜6アルキル、場合により置換されたC2〜6アルケニル、場合により置換されたC2〜6アルキニル、場合により置換されたC3〜8シクロアルキル、場合により置換されたヘテロシクリル及び場合により置換されたアリールから選択され、R3、R3’、R4及びR4’のいずれか2つは、それらが結合された炭素原子(単数又は複数)と一緒になって、場合により置換されたC3〜8シクロアルキルを形成し;
R1は、場合により置換されたC1〜6アルキル、場合により置換されたC2〜6アルケニル、場合により置換されたC2〜6アルキニル、場合により置換されたC3〜8シクロアルキル、場合により置換されたヘテロシクリル又は場合により置換されたアリールであり;
R2は、H、R8、C(=O)R8、C(=S)R8又はS(O)2R8であり、R8は、場合により置換されたC1〜6アルキル、場合により置換されたC2〜6アルケニル、場合により置換されたC2〜6アルキニル、場合により置換されたC3〜8シクロアルキル、場合により置換されたヘテロシクリル、場合により置換されたアリール、N(R6)2、場合により置換された−(NR6)q(R7)qシクロアルキル、場合により置換された−(NR6)q(R7)qヘテロシクリル及び場合により置換された−(NR6)q(R7)qアリールから選択され、各R7は、独立に、場合により置換されたC1〜6アルキル、場合により置換されたC2〜6アルケニル、場合により置換されたC2〜6アルキニル、場合により置換されたC3〜8シクロアルキル、場合により置換されたヘテロシクリル及び場合により置換されたアリールから選択され、各qは、独立に、0又は1であり;
Y1は、1つ又は複数の任意の置換基であり;
Y2は、H、或いは1つ又は複数の任意の置換基R7であり;
m及びnは、独立に、0、1、2及び3から選択される整数であり、mとnの合計は、少なくとも2に等しく;
pは、1、2、3及び4から選択される整数であり;
任意の置換基は、独立に、R7、R7−R7、(R7)qハロ、(R7)qCN、=O、(R7)qOR6、(R7)qOCHF2、(R7)qOCF3、(R7)qCHF2、(R7)qCF3、=S、(R7)qSR6、(R7)qSO3H、(R7)qSO2−R7、(R7)qSO2N(R6)2、(R7)qNO2、(R7)qN(R6)2、(R7)qOC(=O)−R7、(R7)qC(=O)OR6、(R7)qC(=O)R6、(R7)qC(=O)N(R6)2、(R7)qNR6C(=O)−R7、(R7)qNR6SO2R7、(R7)qSi(R7)3および(R7)qO−Si(R7)3から選択され、各任意の置換基は、さらに場合により置換されていてもよい]
の化合物、或いはその塩、異性体及び/又はプロドラッグを提供する。
の化合物と、R−R8、R−C(=O)R8、R−C(=S)R8及びR−S(O)2R8から選択される一般式の化合物とを反応させる工程を含み、
式中、
-------、X、X1、X2、R1、Y、Y1、Y2、m、n、p及びR8は、以上の式(I)に記載されている通りであり、Rは、脱離基又は活性化エステル基であり、得られた式(I)の化合物をその塩又はプロドラッグに場合により変換する上記方法を提供する。
[式中、各Aは、独立に、CH又はNであり、R9は、H又はC1〜3アルキルであり、R1及びY1は、以上の式(I)に記載されている通りである]
の前駆体化合物の環化を介して調製される。
一実施形態において、式(Ia)の化合物、又はその塩、異性体若しくはプロドラッグを提供する。
[式中、
-------、X、R1、R2、R3、R4、Y、Y1、Y2、m、n及びpは、以上の式(I)に記載されている通りである]。
[式中、
-------、X、R1、R2、R3、R4、Y、Y1、Y2、m、n及びpは、以上の式(I)に記載されている通りである]。
[式中、
-------、X、R1、R2、R3、R4、R3’、R4’、Y、Y1、Y2、m、n及びpは、以上の式(I)に記載されている通りである]。
[式中、
-------、X、R1、R2、R3、R4、R3’、R4’、Y、Y1、Y2、m、n及びpは、以上の式(I)に記載されている通りである]。
[式中、
-------、X、X1、X2、R1、R2、Y、Y1、Y2、m、n及びpは、既に記載されている通りである]によって表される。
本発明は、また、式(I)の化合物及び医薬として許容し得る担体を含む医薬組成物を提供する。
式(I)の化合物は、RSVの阻害薬としてのサブモル効力を実証したため、RSV感染症の治療方法を提供する。式(I)の化合物を使用して、RSV疾患を治療するか、又は基礎若しくは既存の呼吸器疾患の、RSV感染症が原因である悪化を軽減することもできる。RSV疾患は、細気管支炎又は肺炎を含み得る。基礎又は既存の呼吸器疾患又は状態としては、喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、及び骨髄移植受給者が経験する免疫抑制などの免疫抑制を挙げることができる。
「治療有効量」という用語は、研究者、獣医師、医師又は他の臨床家によって探求されている対象、組織又は細胞の生物学的又は医学的応答を誘発することになる式(I)の化合物の量を指す。
本発明の化合物を、以下に概説する方法の1つによって提供することができる。一般的スキームにおいて他に規定される場合を除いて、記号R’は、任意の位置における任意の置換基を表し、R”は、式(I)の化合物に従って定められた変数R8を表す。
式中、各Aは、独立にC又はNであり、R1は、
を含むが、それらに限定されない場合により置換されたアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル又はヘテロアリールであってもよく;任意の置換基R’としては、メチルなどのC1〜6アルキル、メトキシなどのC1〜6アルコキシ、フルオロ、クロロ及びブロモなどのハロ、OCHF2などのハロC1〜6アルコキシ、N酸化物、CN、SO2N(R6)2、OH、C1〜6アルキルOH、場合により置換されたフェニル、及び5又は6員のヘテロアリールなどの場合により置換されたヘテロシクリルを挙げることができるが、それらに限定されない。
工程4a:ピリジン又はCH2Cl2/ピリジンの混合物などの塩基中の1当量の適切な環式アミンを、ピリジン又はCH2Cl2中のピリジン若しくはトリエチルアミンの混合物などの塩基中の適切な酸塩化物、塩化スルホニル又はイソシアネート誘導体(3から10当量)に0℃で添加する。使用する酸塩化物は、商業的に入手可能であるか、又は対応する酸と塩化チオニル又は塩化オキサリルとをCH2Cl2などの有機溶媒中で反応させることによって最初に現場で調製される。いくつかの例における酸塩化物は、シアヌル酸塩化物及びCH2Cl2中のトリエチルアミンを用いて現場で調製され得る。アシル化反応は、LCSMによって監視される。終了すると、反応混合物を水で失活させ、EtOAc、CH2Cl2、又はプロパン−2−オールを含むCH2Cl2などの有機溶媒で抽出する。続いて、有機層をNaClの飽和水溶液で洗浄し、(MgSO4又はNa2SO4で)乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、残渣を得て、それをフラッシュクロマトグラフィーで精製する。
工程4b:一般的方法Aの工程4aを参照。
工程5c:DMFなどの適切な有機溶媒中の1当量の適切なニトリル誘導体の溶液にアジ化ナトリウム(1.2当量)、塩化アンモニウム(1.2当量)を添加し、反応混合物を完了まで120℃で密封管にて加熱する。次いで、反応物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。
ただし、R1は、
を含むが、それらに限定されない場合により置換されたアリール又はヘテロシクリルであってもよい。
工程1、2及び3:一般的方法Aの工程1、2及び3を参照。
式中、PGは、任意の保護基であり、N(Z)2は、N(R6)2などのアミノ部分、又はモルホリニル又はピペリジニルなどの窒素含有ヘテロシクリルを表す。
式中、Hetは、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル及びテトラゾリルなどの5員のヘテロアリール、並びにピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル及びピリミジニルなどの6員のヘテロアリールを含むが、それらに限定されない場合により置換されたヘテロシクリルであり、任意の置換基としては、メチル、エチル、プロピル及びイソプロピルを含むC1〜6アルキル;ハロ;C1〜3アルキルOH;メトキシなどのC1〜3アルコキシル;及びC1〜3アルキルアミノを挙げることができるが、それらに限定されない。
工程4a:適切なブロモ−ピロール誘導体(1当量)を1,2−ジメトキシエタン、エタノール及び水(14:2:3)などの適切な有機溶媒中の適切なホウ酸エステル(1.1当量)又はホウ酸(1.1当量)の混合物に添加する。ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(0.02当量)などの適切なクロスカップリン触媒及びNa2CO3(1.5当量)などの塩基をアルゴン下で上記混合物に懸濁させ、適切な温度及び時間にて、従来の方法又はマイクロ波反応器で加熱する。必要であれば、さらなるホウ酸エステル若しくはホウ酸、又は触媒及び塩基を添加する。完了後、反応物を水で失活させ、CH2Cl2などの有機溶媒で抽出する。有機層を(MgSO4で)乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製する。
工程4b:一般的方法Mの工程3aを参照
工程5b:一般的方法Aの工程4aを参照。
工程4c:適切なブロモ−ピロール誘導体(1当量)とDMFなどの溶媒中の酢酸カリウム(3当量)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ−1,3,2−ジオキサボロラン(2当量)とを混合する。混合物をアルゴンでパージし、触媒[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(0.07当量)などの適切なパラジウム触媒を添加し、適切な温度及び時間にて、従来の方法又はマイクロ波反応器で加熱する。次いで、混合物に水を注ぎ、次いでそれをCH2Cl2などの有機溶媒で洗浄する。次いで、水層を濾過し、真空中で濃縮して目標生成物を得て、それをさらに精製することなく次の工程で使用する。
式中、Arは、フェニルを含むが、それに限定されない場合により置換されたアリールであり、Hetは、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル及びテトラゾリルなどの5員のヘテロアリール、並びにピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル及びピリミジニルなどの6員のヘテロアリールを含むが、それらに限定されない場合により置換されたヘテロシクリルであり、任意の置換基としては、C1〜6アルキル、ハロ、メトキシなどのC1〜3アルコキシル、CO2HなどのCO2R6を挙げることができるが、それらに限定されない。
工程1、2及び3:一般的方法Aの工程1、2及び3を参照。
工程1、2及び3:一般的方法Aの工程1、2及び3を参照。
工程1:一般的方法Aの工程1を参照。
工程1:THF/水(100:1)などの溶媒中の適切なカルボン酸ヒドロキシピリジン(1当量)に、炭酸カリウム(2当量)などの適切な塩基、並びに臭化リチウム(2.5当量)、臭化テトラブチルアンモニウム(0.1当量)及び適当なブロモケトン(1.5当量)などの適切な相関移動剤を添加する。懸濁液を完了まで(約40分間)80℃で加熱する。代替的に、反応を乾燥アセトンなどの溶媒中で0℃から室温にて約16時間にわたって実施することができる。混合物をCH2Cl2などの有機溶媒で希釈し、フィルタエイドで濾過し、次いでそれをCH2Cl2で十分に濯ぐ。有機層を真空中で濃縮する。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。
工程1:適切なカルボン酸ピラゾール誘導体に、キシレンなどの溶媒中のエタン−1,2−ジアミン(50当量)などの適切なアミン及び触媒量のトルエンスルホン酸一水和物を添加し、混合物を、Dean−Starkトラップを用いた還流下で加熱する。完了後(約24時間)、混合物を真空中で濃縮し、水に溶解させ、EtOAcなどの溶媒で抽出する。有機層を(MgSO4で)乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残渣を得て、それをフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。
式中、R1は、場合により置換されたアリール、又はピリジニルを含む場合により置換されたヘテロシクリルである。
PGは、任意の保護基である。
工程3a:DMFなどの適切な溶媒中のブロモピロール誘導体と、テトラキス(トリフェニルホスフィン)−パラジウム(0)(0.1当量)などの適切なパラジウム触媒と、Zn(CN)2(1.4当量)などのシアニド源との適切な混合物をアルゴン下で密封し、適切な温度及び時間にて、従来の方法又はマイクロ波反応器で加熱する。反応物の結果をLCMSによって監視する。必要であれば、さらなるテトラキス(トリフェニルホスフィン)−パラジウム(0)及びZn(CN)2を添加する。完了すると、水を添加し、混合物をCH2Cl2などの有機溶媒で抽出する。次いで、有機層を(MgSO4で)乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残渣を得て、それをフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。
工程3b:適切なブロモピロール三環式化合物誘導体(1当量)と[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)CH2Cl2などの適切なパラジウム触媒との混合物、及び1,4−ジオキサンなどの適切な溶媒中のトリメチルボロキシン(THF中3.5M溶液、5当量)に水中のフッ化カリウム(3当量)を添加する。懸濁液をアルゴンで洗浄し、マイクロ波反応器にて140℃で加熱する。(LCMSによって監視される)出発材料の完全な消費後に、混合物をCH2Cl2で希釈し、濾過し、有機層を(MgSO4で)乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。
工程3c:1当量の適切なブロモピロール誘導体と、ヨウ化銅(25mol%)及びPd(PPh3)2Cl2(10mol%)などの適切なパラジウム触媒とをDMFなどの適切な溶媒中で混合する。トリエチルアミン(5当量)、及びトリメチルシリルアセチレン(5当量)などの適切な保護アセチレンを添加し、得られた懸濁液をアルゴンで洗浄する。反応容器を密封し、出発材料の完全な消費まで80℃で加熱する。反応混合物をEtOAcなどの有機溶媒で希釈し、塩水で洗浄した。次いで、有機層を(Na2SO4)で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残渣を得て、それをフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)によって精製する。
式中、PGは、任意の保護基であり、N(Z)2は、N(R6)2などのアミノ部分、又はモルホリニル若しくはピペリジニルなどの窒素含有ヘテロシクリルを表す。
工程3a:適切なフェニルアルコール誘導体(1当量)に、DMFなどの溶媒中の炭酸カリウム(3当量)などの塩基及び(2−ブロモエトキシ)(tert−ブチル)ジメチルシラン(3当量)などのハロアルコキシシラン誘導体を添加する。(LCMSによって監視される)反応の完了まで混合物を100℃で還流させる。次いで、混合物をNH4Clの飽和水溶液で希釈し、EtOAcなどの有機溶媒で抽出する。有機層を(MgSO4で)乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残渣を得て、それをフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。
工程5a:一般的方法Dの工程5を参照。
工程3b:適切なフェニルアルコール誘導体(1当量)と適切なハロアルキルアミン(3当量)との混合物を、DMFなどの溶媒中の炭酸カリウム(4当量)などの塩基で処理する。混合物を完了まで還流させながら加熱する。次いで、塩水及び水を添加し、混合物をEtOAcなどの有機溶媒で抽出する。有機層を(MgSO4で)乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残渣を得て、それをフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。
式中、PGは、任意の保護基である。
工程5a:1当量の適切なアミン誘導体にCH2Cl2などの適切な溶媒中の適切なケトン又はアルデヒド(1当量)を添加する。混合物を酢酸(1.5当量)で処理した後に、トリアセト水素化ホウ素ナトリウム(1.5当量)などの適切な還元剤を添加する。混合物を完了まで室温で撹拌する。必要であれば、さらなるケトン及び酢酸を添加する。次いで、混合物を炭酸ナトリウムの飽和水溶液で失活させ、CH2Cl2などの有機溶媒で抽出する。有機層を(Na2SO4で)乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残渣を得て、それをカラムクロマトグラフィーによって精製する。
工程5b:適切なアミノピロール誘導体(1当量)を濃HClで処理する。次いで、ナトリウムニトリル(1.5当量)の水溶液を、温度が0〜5℃を超えない速度で滴加する。30分後に、水中のアジ化ナトリウム(1.5当量)及び酢酸ナトリウム(15当量)の溶液を0℃で滴加する。混合物を室温まで昇温させ、終夜撹拌する。次いで、混合物をEtOAcなどの有機溶媒で抽出する。有機層を塩水で洗浄し、(Na2SO4で)乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残渣を得て、それをフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。
式中、R1は、場合により置換されたアリール又は場合により置換されたヘテロシクリルであり、Hetは、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル及びテトラゾリルなどの5員のヘテロアリール、並びにピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル及びピリミジニルなどの6員のヘテロアリールを含むが、それらに限定されない場合により置換されたヘテロシクリルであり、任意の置換基としては、メチルなどのC1〜6アルキル、CF3などのC1〜3アルキルハロ、及びメトキシなどのC1〜3アルコキシを挙げることができるが、それらに限定されない。
工程6a:メタノール中の適切なトリクロロアセチル誘導体(1当量)を0℃にて水酸化ナトリウム水溶液などの塩基で処理する。反応混合物を完了まで室温で撹拌する。次いで、溶液をHCl(1M)で酸性化し、水で希釈し、得られた水性混合物をEtOAcなどの有機溶媒で(3回)抽出する。有機層を(Na2SO4で)乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して目標のエステルを得て、それを精製することなく使用する。
工程8a:一般的方法Aの工程4aを参照。
工程6b:THFなどの有機溶媒中の適切な非置換のピロール誘導体に−15℃でN−ブロモスクシンイミド(1当量)を添加する。反応物を完了まで−15℃から室温の範囲の温度で撹拌する。水又はNH4Clの飽和水溶液を添加し、混合物をCH2Cl2などの有機溶媒で抽出する。次いで、有機層を乾燥させ、真空中で濃縮して残渣を得て、それをフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。
工程8b:一般的方法Aの工程3を参照。
工程9b:一般的方法Eの工程4aを参照。
工程10b:一般的方法Aの工程4aを参照。
工程1:一般的方法Pの工程3を参照。
式中、各Aは、独立にC又はNであり、Rは、O−アルキルなどの脱離基であり得るが、それに限定されない。
工程1:カルバジド酸tert−ブチルと炭酸カリウムなどの塩基とを、0℃にてDMFなどの好適な溶媒中で反応させる。10分後、好適なブロモケトンを添加し、反応物を完了まで0℃又は室温で撹拌する。反応混合物を処理して残渣を得て、それをさらに精製することなく使用する。
工程5及び6:一般的方法Aの工程4a及び5bを参照。
本発明の選択された化合物を、キラル固定相を有するクロマトグラフ用カラムを使用して、HPLCによって単一の立体異性体を分離することができる。例えば、以下に詳述する条件下でラセミ化合物を鏡像体に分離することができる。
カラム:キラセルOD−H(250mm×4.6mm)5uM
定組成溶離:ヘキサン:エタノール(90:10v/v)
検出器波長:220nm
流量:1.2ml/分
濃度:1.0mg/mL
注入体積:10μL
カラム温度:25℃
1H NMRスペクトルをBruker Ultrashield(商標)400又はAM300分光計で記録した。残留溶媒ピークを基準として、CDCl3、d6−アセトン、CD3OD又はd6−DMSOにおけるスペクトルを記録した。多重度を定める規約:s(一重項)、d(二重項)、t(三重項)、q(四重項)、m(多重項)及び前置br(ブロード)を用いて百万分率(ppm)のδスケールで化学シフトを報告する。
ACN:アセトニトリル
conc.:濃
DCM:ジクロロメタン
DMF:N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO:ジメチルスルホキシド
ESI:電気スプレー電離
h:時間(単数又は複数)
HPLC:高速液体クロマトグラフィー
LCMS:液体クロマトグラフィーと対になった質量分光測定
min:分(単数又は複数)
MS:質量分光測定
NMR:核磁気共鳴
RT:室温
THF:テトラヒドロフラン
TLC:薄層クロマトグラフィー
UV:紫外線
10a−[4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1−[(3−メチル−1,2−オキサゾール−4−イル)カルボニル]−2,3,10,10a−テトラヒドロ−1H,5H−イミダゾ[1,2−a]ピロロ[1,2−d]ピラジン−5−オン(1)
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.45 (s, 3H), 3.72-3.90 (m, 2H), 4.01-4.11 (m, 1H), 4.34-4.44 (m, 1H), 4.57 (d, 1H, J 12.9 Hz), 5.64 (d, 1H, J 12.4 Hz), 6.20 (dd, 1H, J 3.6, 2.8 Hz), 6.47 (t, 1H, J 73.4 Hz), 6.71 (s, 1H), 6.94 (d, 1H, J 3.0 Hz), 7.04 (d, 2H, J 8.8 Hz), 7.40 (d, 2H, J 8.8 Hz), 8.56 (s, 1H). ESI-MI m/z [M+H]+: 429.1
工程1:カリウムtert−ブトキシド(430mg、3.82mmol)をDMF(7.5mL)中の1H−ピロール−2−カルボン酸メチル(435mg、3.48mmol)及び2−ブロモ−1−[4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]エタノン(1.01g、3.82mmol)の溶液に0℃で添加し、得られた赤色懸濁液を0℃から室温で18時間撹拌した。反応混合物をEtOAc(30mL)及び水(10mL)で希釈した。次いで、有機層を分離し、さらなる水(10mL)で洗浄し、(MgSO4で)乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、橙色の残渣を得た。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(Biotage SP4、40gのカートリッジ、n−ヘキサン中10%〜20%EtOAc勾配)によって精製して、黄色ゴムの形の1−{2−[4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−2−オキソエチル}−1H−ピロール−2−カルボン酸メチル(417mg、収率38%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.69 (s, 3H), 5.69 (s, 2H), 6.23 (dd, 1H, J 4.0, 2.6 Hz), 6.60 (t, 1H, J 73.0 Hz), 6.82 (dd, 1H, J 2.5, 1.9 Hz), 7.03 (dd, 1H, J 4.0, 1.8 Hz), 7.19 (d, 2H, J 8.8 Hz), 7.97-8.03 (m, 2H).
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 2.3 (s, 3H), 3.80 (dt, 1H J 11.2, 7.9 Hz), 4.11-4.20 (m, 2H), 4.23-4.32 (m, 1H), 5.10 (d, 1H, J 13.4 Hz), 5.79 (d, 1H, J 13.4 Hz), 7.27 ( s, 1H), 7.33-7.45 (m, 5H), 7.87 (dt, 1H, J 7.6, 1.6 Hz), 7.96-8.0 (m, 1H), 8.60-8.63 (1H, m), 9.41 (s, 1H). ESI-MI m/z [M+H]+ 475.1.
工程1:カリウムtert−ブトキシド(290mg、2.58mmol)をDMF中の市販の3−(ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸エチル(500mg、2.35mmol)及び2−ブロモ−1−(4−クロロフェニル)エタノン(0.6g、2.58mmol)の溶液に0℃で添加した。得られた赤色懸濁液を室温に戻し、18時間撹拌した。水(10mL)を添加し、混合物をEtOAc(30mL)で抽出した。有機層をさらなる水(10mL)で洗浄し、(MgSO4で)乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、橙色の残渣を得た。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(Biotage SP4、40gのカートリッジ、ヘキサン中15%〜80%EtOAc勾配)によって精製して、1−[2−(4−クロロフェニル)−2−オキソエチル]−3−(ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸エチル(大)とその位置異性体(1−[2−(4−クロロフェニル)−2−オキソエチル]−5−(ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(小)との5対1の混合物であると特定された固体(630mg、収率:72%)を得た。ESI−MI m/z [M+H]+370.1。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.61-1.77 (m, 2H), 2.56-2.66 (m, 1H), 2.77-2.87 (m, 1H), 2.93-3.01 (m, 1H), 4.10 (dd, 2H, J 18.2, 12.4 Hz), 4.69-4.77 (m, 1H), 6.14 (dd, 1H, J 3.8, 2.6 Hz), 6.43-6.46 (m, 1H), 6.69 (dd, 1H, J 3.8, 1.5 Hz), 7.28 (br s, 4H). ESI-MI m/z [M+H]+ 301.9.
工程3:1−[2−(4−クロロフェニル)−2−オキサエチル]−1H−ピロール−2−カルボン酸メチル(100mg、0.36mmol)とプロパン−1,3−ジアミン(0.9g、12.14mmol)とをキシレン(2mL)中で混合し、混合物を180℃にて1時間にわたってマイクロ波で加熱した(LCMSによって監視した)。混合物を真空中で濃縮し、CH2Cl2中2から10%のMeOHを使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、11a−(4−クロロフェニル)−1,2,3,4,11,11a−ヘキサヒドロ−6H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−a]ピリミジン−6−オン(123)(11.5mg、収率:10%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.44 (s, 3H), 3.76 (dt, 1H, J 11.7, 7.7 Hz), 3.92 (dt, 1H, J 8.5, 4.12 Hz), 4.09 (dd, 1H, J 16.6, 9.0 Hz), 4.46 (ddd, 1H, J 12.1, 8.7, 4.0 Hz), 4.54 (d, 1H, J 13.0 Hz), 5.68 (d, 1H, J 13.0 Hz), 6.23 (t, 1H, J 2.8 Hz), 6.75 (br s, 1H), 6.96 (d, 1H, J 3.64 Hz), 7.23 (dd, 1H, J 8.2, 4.8 Hz), 7.57-7.62 (m, 1H), 8.56 (d, 1H, J 1.6 Hz), 8.61 (br s, 1H), 8.67 (d, 1H, J 2.4 Hz). ESI-MI m/z [M+H]+ 364.1.
工程1:乾燥DMF(5mL)中の2−ピロールカルボン酸メチル(200mg、1.6mmol)の冷却溶液に水素化ナトリウム(鉱油中60%分散液、160mg、4.0mmol)を窒素下で少しずつ添加した。追加のDMF(2mL)を添加し、その懸濁液を30分間撹拌した。臭化水素酸3−(ブロモアセチル)ピリジン(600mg、2.1mmol)を少しずつ添加し、混合物を室温にして終夜撹拌した。水性NH4Cl(10mL)の飽和水溶液を添加した後に、EtOAc(30mL)を添加した。有機層を塩水(10mL)で洗浄し、(MgSO4で)乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して橙色の液体を得て、それをフラッシュクロマトグラフィー(Biotage SP4、40gのカートリッジ、ヘキサン中0〜80%EtOAc勾配)によって精製して、無色の油の形の1−[2−オキソ−2−(ピリジン−3−イル)エチル]−1H−ピロール−2−カルボン酸メチル(75mg、収率:19%)を得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.72 (s, 3H), 5.72 (s, 2H), 6.26 (dd, 1H, J 4.0, 2.6 Hz), 6.85 (dd, 1H, J 2.6, 1.8 Hz), 7.04 (dd, 1H, J 4.0, 1.8 Hz), 7.46 (ddd, 1H, J 7.9, 4.8, 0.8 Hz), 8.25-8.28 (m, 1H), 8.83 (dd, 1H, J 4.8, 1.7 Hz), 9.21 (dd, 1H, J 0.8, 2.2 Hz).
1H-NMR (400 MHz, MeOD): δ 2.79 (dt, 1H, J 8.2 Hz), 3.34-3.42 (m, 1H), 3.55 (ddd, 1H, 10.8, 7.8, 2.9 Hz), 3.71-3.80 (m, 1H), 4.37 (d, 1H, J 12.6 Hz), 4.69 (d, 1H, J 6.8 Hz), 6.12 (dd, 1H, J 3.8, 2.6 Hz), 6.69-6.72 (m, 1H), 6.84-6.88 (m, 1H), 7.36 (dd, 1H, J 8.0, 4.9 Hz), 7.75-7.82 (m, 1H), 8.44 (dd, 1H, J 4.9, 1.5 Hz), 8.52-8.55 (m, 1H). ESI-MI m/z: [M+H]+計算値255.1.
1,4−ジオキサン(15mL)中の1−[2−オキソ−2−(ピリジン−3−イル)エチル]−1H−ピロール−2−カルボン酸メチル(84mg、0.34mmol)の溶液にエタン−1,2−ジアミン(0.65mL、9.7mmol)を添加した。溶液を還流させながら3日間加熱した。次いで、混合物を真空中で濃縮して、油状の固体を得た。その物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、CH2Cl2中勾配5〜9%のメタノール)によって精製して、オフホワイトの固体の形の10a−(ピリジン−3−イル)−2,3,10,10a−テトラヒドロ−1H,5H−イミダゾ[1,2−a]ピロロ[1,2−d]ピラジン−5−オン(102)(75mg、収率:86%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.45 (s, 3H), 3.76 (dt, 1H, J 12.0, 7.8 Hz), 3.97 (dt, 1H J 8.3, 4.0 Hz), 4.09 (dd, 1H, J 8.7, 1.7 Hz), 4.44-4.53 (m, 1H), 4.49 (d, 1H, J 13.3 Hz), 5.65 (d, 1H, J 13.2 Hz), 6.25-6.28 (m, 1H), 6.77-6.80 (m, 1H), 6.97-6.99 (m, 1H), 7.09-7.13 (m, 1H), 7.17-7.23 (m, 1H), 8.13 (d, 1H, J 6.3 Hz), 8.39 (br s, 1H), 8.64 (br s, 1H). ESI-MI m/z [M+H]+ 380.1.
工程5a:CH2Cl2(0.5mL)中の1−[(3−メチル−1,2−オキサゾール−4−イル)カルボニル]−10a−(ピリジン−3−イル)−2,3,10,10a−テトラヒドロ−1H,5H−イミダゾ[1,2−a]ピロロ[1,2−d]ピラジン−5−オン(15mg、0.041mmol)にメチルトリオキソレニウム(VII)(1mg、0.004mmol)を添加した後に、過酸化水素(30%水溶液、70μL、0.62mmol)を添加した。得られた溶液を室温で激しく撹拌した。4.5時間後、反応が完了した(LCMSによって監視した)。次いで、水(2mL)を添加し、混合物をCH2Cl2(3×1mL)で抽出した。抽出液を混合し、(MgSO4で)乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して油を得て、それをフラッシュクロマトグラフィー(Biotage SP4、4gのカートリッジ、CH2Cl2中勾配0から10%メタノール)によって精製した。化合物1−[(3−メチル−1,2−オキサゾール−4−イル)カルボニル]−10a−(1−オキシドピリジン−3−イル)−2,3,10,10a−テトラヒドロ−1H,5H−イミダゾ[1,2−a]ピロロ[1,2−d]ピラジン−5−オン(78)(2mg、収率:12%)を無色油の形で単離した。
4−{1−[(3−メチル−1,2−オキサゾール−4−イル)カルボニル]−5−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H,5H−イミダゾ[1,2−a]ピロロ[1,2−d]ピラジン−10a(10H)−イル}ベンジル3−メチル−1,2−オキサゾール−4−カルボキシレート(79)
1H-NMR (400 MHz、MeOH一滴入りのCDCl3): δ 2.42 (s, 3H), 3.73-3.85 (m, 2H), 3.97-4.08 (m, 1H), 4.28-4.39 (m, 1H), 4.58 (d, 1H, J 12.9 Hz), 4.61 (s, 2H), 5.65 (d, 1H, J 12.9 Hz), 6.15-6.20 (m, 1H), 6.68-6.71 (m, 1H), 6.89-6.92 (m, 1H), 7.25-7.37 (m, 4H). ESI-MI m/z [M+H]+393.1.
工程1:乾燥DMF(15mL)中の2−ピロールカルボン酸メチル(500mg、4.0mmol)の冷却溶液に水素化ナトリウム(鉱油中60%分散液、300mg、7.5mmol)を少しずつ添加した。混合物を0℃で1時間撹拌し、DMF(5mL)中の2−ブロモ−1−[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]エタノン(750mg、3.3mmol)の溶液を添加し、混合物を室温まで昇温させ、1.5時間撹拌した。NH4Cl(35mL)の飽和水溶液を添加した後、EtOAc(100mL)を添加した。次いで、有機層を塩水(35mL)で洗浄し、(MgSO4で)乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して油を得た。その物質をフラッシュクロマトグラフィー(Biotage SP4、40gのカートリッジ、ヘキサン中0〜80%EtOAc勾配)によって精製して、白色固体の形の1−{2−[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]−2−オキソエチル}−1H−ピロール−2−カルボン酸メチル(150mg、収率:17%)を得た。ESI−MI m/z [M+H]+:273.8。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.44 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 3.71-3.79 (m, 1H), 3.81-3.88 (m, 1H), 4.06 (dt, 1H, J 9.2, 6.8 Hz), 4.38 (ddd, J 11.4, 8.6, 4.2 Hz), 4.58 (d, 1H, J 12.9 Hz), 5.23 (s, 2H), 5.66 (d, 1H, J 12.9 Hz), 6.20 (dd, 1H, J 3.8, 2.6 Hz), 6.70-6.73 (m, 1H), 6.92-6.95 (m, 1H), 7.29-7.40 (m, 4H), 8.55 (s, 1H), 8.83 (s, 1H).
ESI-MI m/z [M+H]+ 502.0.
(1)メチル化工程:DMF(2mL)中の10a−(6−ヒドロキシピリジン−3−イル)−1−[(3−メチル−1,2−オキサゾール−4−イル)カルボニル]2,3,10,10a−テトラヒドロ−1H,5H−イミダゾ[1,2−a]ピロロ[1,2−d]ピラジン−5−オン(142)(20mg、0.053mmol)及び炭酸セシウム(10mg、0.031mmol)の溶液にヨウ化メチル(20μL、0.32mmol)を添加した。2.5時間後、LCMSによって約50%の変換率が示されたため、追加的なヨウ化メチル(30μL、0.48mmol)を添加した。1.75時間後に、LCMSによって、さらなる進展がないことが示されたため、追加的な炭酸セシウム(15mg、0.046mmol)を添加した。1.5時間後に、LCMSによって、反応がほぼ完了したことが示され、2時間後に混合物を水(約10mL)で希釈し、凍結乾燥させて白色固体を得た。固体を水(5mL)とジクロロメタン(5mL)との間で分離させた。有機層を分離し、水層をジクロロメタン(2×5mL)で抽出した。有機層を混合し、(MgSO4で)乾燥させ、濾過して白色固体を得た。その物質を、Biotage SP4(4gのカートリッジ、ジクロロメタン 3CV、0から10%メタノール−ジクロロメタン20CV、保持5CV)を使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、アセトニトリル−水から凍結乾燥させて、白色固体の形の1−[(3−メチル−1,2−オキサゾール−4−イル)カルボニル]−10a−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−2,3,10,10a−テトラヒドロ−1H,5H−イミダゾ[1,2−a]ピロロ[1,2−d]ピラジン−5−オン(143)(20mg、96%)を得た。
10a−(4−メトキシフェニル)−1−[(3−メチル−1,2−オキサゾール−4−イル)カルボニル]−7−(1H−テトラゾール−5−イル)−2,3,10,10a−テトラヒドロ−1H,5H−イミダゾ[1,2−a]ピロロ[1,2−d]ピラジン−5−オン(75)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.30 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.73-3.84 (m, 1H), 4.00-4.15 (m, 2H), 4.15-4.24 (m, 1H), 4.65 (d, 1H, J 13.2 Hz), 5.96 (d, 1H, J 13.2 Hz), 6.86 (br d, 2H, J 8.9 Hz), 7.13 (s, 1H), 7.36 (br d, 2H), 7.36 (d, 1H, J 8.8 Hz), 7.93 (br s, 1H), 9.36 (s, 1H). ESI-MI m/z [M+H]+ 461.0.
工程5c:アジ化ナトリウム(33mg、0.51mmol)及び塩化アンモニウム(27mg、0.51mmol)をDMF中の10a−(4−メトキシフェニル)−7−(1H−テトラゾール−5−イル)−2,3,10,10a−テトラヒドロ−1H,5H−イミダゾ[1,2−a]ピロロ[1,2−d]ピラジン−5−オン(150mg、0.43mmol)の溶液に添加し、密封管中で120℃にて16時間加熱した。反応混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、白色固体の形の10a−(4−メトキシフェニル)−1−[(3−メチル−1,2−オキサゾール−4−イル)カルボニル]−7−(1H−テトラゾール−5−イル)−2,3,10,10a−テトラヒドロ−1H,5H−イミダゾ[1,2−a]ピロロ[1,2−d]ピラジン−5−オン(75)(28mg、収率:13%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.50 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.82-4.00 (m, 2H), 4.04-4.17 (m, 1H), 4.20 (s, 3H), 4.38 (ddd, 1H, J 10.6, 9.0, 5.0 Hz), 4.73 (d, 1H, J 13.0 Hz), 5.85 (d, 1H, J 13.1 Hz), 6.86 (d, 2H, J 9.0 Hz), 7.30-7.31 (m, 1H), 7.40 (d, 2H, J 9.0 Hz), 7.48 (d, 1H, J 1.7 Hz), 8.58 (s, 1H). ESI-MI m/z [M+H]+475.15.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.45 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.75-3.89 (m, 2H), 4.00-4.11 (m, 1H), 4.28-4.39 (m, 4H), 4.64 (d, 1H, J 12.9 Hz), 5.72 (d, 1H, J 12.9 Hz), 6.80 (d, 2H, J 8.9 Hz), 7.29-7.38 (m, 3H), 7.42 (d, 1H, J 1.5 Hz), 8.53 (s, 1H). ESI-MI m/z [M+H]+ 474.80.
メチル化工程:炭酸カリウム(2当量)をDMF中の10a−(4−メトキシフェニル)−1−[(3−メチル−1,2−オキサゾール−4−イル)カルボニル]−7−(1H−テトラゾール−5−イル)−2,3,10,10a−テトラヒドロ−1H,5H−イミダゾ[1,2−a]ピロロ[1,2−d]ピラジン−5−オン(75)(150mg、0.33mmol)の溶液に添加した。混合物を10分間撹拌し、ヨウ化メチルを添加した。反応物を室温で1時間撹拌した。粗製物を分取HPLCによって精製して、白色固体の形の10a−(4−メトキシフェニル)−1−[(3−メチル−1,2−オキサゾール−4−イル)カルボニル]−7−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)−2,3,10,10a−テトラヒドロ−1H,5H−イミダゾ[1,2−a]ピロロ[1,2−d]ピラジン−5−オン(145)(45mg、29%)及び白色固体の形の10a−(4−メトキシフェニル)−1−[(3−メチル−1,2−オキサゾール−4−イル)カルボニル]−7−(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)−2,3,10,10a−テトラヒドロ−1H,5H−イミダゾ[1,2−a]ピロロ[1,2−d]ピラジン−5−オン(146)(43mg、28%)を得た。
8−クロロ−10a−(4−クロロフェニル)−1−[(3−メチル−1,2−オキサゾール−4−イル)カルボニル]−2,3,10,10a−テトラヒドロ−1H,5H−イミダゾ[1,2−a]ピロロ[1,2−d]ピラジン−5−オン(22)
1H NMR (400 MHz, d6-アセトン): δ 2.35 (s, 3H), 3.78-3.88 (m, 1H), 4.18-4.24 (m, 1H), 4.26-4.35 (m, 2H), 4.50 (d, 1H, J 13.2 Hz), 5.89 (d, 1H, J 13.2 Hz), 6.20 (d, 1H, J 4.0 Hz), 6.73 (d, 1H, J 4.1 Hz), 7.36-7.49 (m, 4H), 9.16 (s, 1H).
ESI-MI m/z [M+H]+ 432.7.
工程1:炭酸カリウム(1.34g、9.72mmol)をDMF(7.5mL)中の1H−ピロール−2−カルボン酸メチル(850mg、6.8mmol)の溶液に添加し、室温で5分間撹拌した。得られた懸濁液に2−ブロモ−1−(4−クロロフェニル)エタン(1.58g、6.8mmol)を添加した。室温で18時間後、混合物を水に注ぎ、EtOAc(3×10mL)で抽出した。有機層を混合し、(MgSO4で)乾燥させ、真空中で濃縮し、得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー(Biotage SP4、40gのカートリッジ、n−ヘキサン中5%〜20%EtOAc勾配)によって精製して、T.L.C.により出発材料と共溶出生成物とより極性の低い生成物との混合物である淡黄色油を得た。EtOH(5mL)及びn−ヘキサン(10mL)で処理すると結晶が形成された。濾過して、白色結晶の形の1−[2−(4−クロロフェニル)−2−オキソエチル]−1H−ピロール−2−カルボン酸メチル(550mg、25%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.73 (s, 3H), 5.71 (s, 2H), 6.26 (dd, 1H, J 4.0, 2.6 Hz), 6.84 (dd, 1H, J 2.5, 1.9 Hz), 7.04 (dd, 1H, J 4.0, 1.7 Hz), 7.47-7.51 (m, 2H), 7.93-7.97 (m, 2H).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.07-1.17 (m, 1H), 1.24-1.40 (m, 1H), 1.45-1.56 (m, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.70-2.88 (m, 1H), 3.23-3.33 (m, 2H), 3.66-3.77 (m, 1H), 3.83-3.92 (m, 1H), 3.92-4.05 (m, 3H), 4.44 (ddd, 1H, J 11.9, 8.0, 3.8 Hz), 5.52 (d, 1H, J 13.4 Hz), 6.19 (d, 1H, J 4.4 Hz), 6.89 (d, 1H, J 4.1 Hz), 8.63 (s, 1H). ESI-MI m/z [M+H]+ 405.0.
工程5b:1−[(3−メチル−1,2−オキサゾール−4−イル)カルボニル]−10a−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−2,3,10,10a−テトラヒドロ−1H,5H−イミダゾ[1,2−a]ピロロ[1,2−d]ピラジン−5−オン(50)(30mg、0.081mmol)及びN−クロロスクシンイミド(13mg、0.097mmol)を乾燥THF(1mL)中にて60℃で加熱した。1.5時間後、反応が完了した(LCMSによって監視した)。次いで、混合物を真空中で濃縮した。得られた物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、勾配:ヘキサン中30から40%アセトン)によって精製した。次いで、8−クロロ−1−[(3−メチル−1,2−オキサゾール−4−イル)カルボニル]−10a−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−2,3,10,10a−テトラヒドロ−1H,5H−イミダゾ[1,2−a]ピロロ[1,2−d]ピラジン−5−オン(81)を特徴付け及び試験のために単離した(17%の7−クロロ−異性体:7−クロロ−1−[(3−メチル−1,2−オキサゾール−4−イル)カルボニル]−10a−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−2,3,10,10a−テトラヒドロ−1H,5H−イミダゾ[1,2−a]ピロロ[1,2−d]ピラジン−5−オンを添加)。
7−アセチル−10a−(4−クロロフェニル)−1−[(5−メチル−1,2−オキサゾール−4−イル)カルボニル]−2,3,10,10a−テトラヒドロ−1H,5H−イミダゾ[1,2−a]ピロロ[1,2−d]ピラジン−5−オン(24)
1H NMR (400 MHz, d6-アセトン): δ 2.33 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 3.80-3.88 (m, 1H), 4.12-4.18 (m, 1H), 4.22-4.36 (m, 2H), 4.73 (d, 1H, J 13.1 Hz), 5.91 (d, 1H, J 13.3 Hz), 7.07 (d, 1H, J 1.6 Hz), 7.33-7.38 (m, 2H), 7.49-7.54 (m, 2H), 7.76 (d, 1H, J 1.6 Hz), 8.72 (s, 1H). ESI-MI m/z [M+H]+ 439.1.
10a−(4−クロロフェニル)−2,3,10,10a−テトラヒドロ−1H,5H−イミダゾ[1,2−a]ピロロ[1,2−d]ピラジン−5−オンの調製は、一般的方法Bの工程1、2及び3に記載されている。
10a−(4−クロロフェニル)−1−[(3−メチル−1,2−オキサゾール−4−イル)カルボニル]−8−(モルホリン−4−イルメチル)−2,3,10,10a−テトラヒドロ−1H,5H−イミダゾ[1,2−a]ピロロ[1,2−d]ピラジン−5−オン(25)
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.20-2.39 (m, 4H), 2.44 (s, 3H), 3.29 (d, 1H, J 13.7 Hz), 3.44-3.65 (m, 5H), 3.70-3.85 (m, 2H), 3.98-4.08 (m, 1H), 4.31-4.39 (m, 2H), 6.02 (d, 1H, J 13.0 Hz), 6.05 (d, 1H, J 3.8 Hz), 6.86 (d, 1H, J 3.8 Hz), 7.24-7.30 (m, 2H), 7.38 (d, 2H, J 8.7 Hz), 8.52 (s, 1H). ESI-MI m/z [M+H]+496.0.
工程1:カリウムtert−ブトキシド(460mg、4.08mmol)をDMF中の5−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−1H−ピロール−2−カルボン酸メチル(1.0g、3.71mmol)及び2−ブロモ−1−(4−クロロフェニル)エタノン(890mg、4.08mmol)の溶液に0℃で添加した。混合物を0℃から室温で18時間撹拌した。水(10mL)を添加し、混合物をEtOAc(30mL)で抽出した。有機層を分離し、水(10mL)で洗浄し、(MgSO4で)乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して橙色の残渣を得た。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(Biotage SP4、40gのカートリッジ、n−ヘキサン中5%〜15%EtOAc勾配)によって精製して、5−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−1−[2−(4−クロロフェニル)−2−オキソエチル]−1H−ピロール−2−カルボン酸メチルと出発材料との(約3:1の比の)混合物と特定される無色のゴム(1g)を得た。混合物をさらに精製することなく使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.09 (s, 6H), 0.92 (s, 9H), 3.71 (s, 3H), 4.62 (s, 2H), 5.66 (s, 2H), 6.79 (d, 1H, J 1.9 Hz), 6.95 (d, 1H, J 1.9 Hz), 7.46-7.51 (m, 2H), 7.91-7.97 (m, 2H).
10a−(4−クロロフェニル)−1−[(3−メチル−1,2−オキサゾール−4−イル)カルボニル]−7−(ピリジン−3−イル)−2,3,10,10a−テトラヒドロ−1H,5H−イミダゾ[1,2a]ピロロ[1,2−d]ピラジン−5−オン(30)
1H NMR (400 MHz, d6-アセトン): δ 2.36 (s, 3H), 3.76-3.88 (m, 1H), 4.17-4.25 (m, 1H), 4.27-4.38 (m, 2H), 4.72 (d, 1H, J 13.2 Hz), 5.85 (d, 1H, J 13.4 Hz), 7.17 (d, 1H, J 1.7 Hz), 7.29-7.38 (m, 3H), 7.50-7.55 (m, 2H), 7.64 (d, 1H, J 1.7 Hz), 7.92 (ddd, 1H, J 7.9, 2.3, 1.9 Hz), 8.38 (dd, 1H, J 4.8, 1.6 Hz), 8.82 (d, 1H, J 2.0 Hz), 9.2 (s, 1H). ESI-MI m/z [M+H]+ 474.2.
工程1:4−ブロモ−1H−ピロール−2−カルボン酸メチル(250mg、1.23mmol)及び2−ブロモ−1−(4−クロロ−フェニル)−エタノン(315mg、1.35mmol)をDMF(50mL)に溶解させた。反応混合物を0℃まで冷却してから、カリウムtert−ブトキシド(125mg、1.11mmol)を反応混合物に少しずつ添加した。得られた懸濁液を室温まで昇温させ、次いで10分間撹拌させた。反応混合物を水(100mL)で希釈し、CH2Cl2(3×100mL)で抽出した。有機層を混合し、乾燥させ、真空中で濃縮して残渣を得て、それを、フラッシュクロマトグラフィー(Biotage SP4、40gのカートリッジ、n−ヘキサン中0〜15%EtOAc勾配)を用いて精製して、不純物が混入した目標化合物の4−ブロモ−1−[2−(4−クロロフェニル)−2−オキソエチル]−1H−ピロール−2−カルボン酸メチル(244mg)を得た。混合物をさらに精製することなく次の工程で使用した。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.45 (br s, 3H), 3.78-3.88 (m, 2H), 4.03-4.11 (m, 1H), 4.32-4.44 (m, 1H), 4.66 (s, 2H), 4.67 (d, 1H, J 12.9 Hz), 5.74 (d, 1H, J 13.0 Hz), 7.03 (d, 1H, J 1.8 Hz), 7.22 (d, 1H, J 1.8 Hz), 7.25 (ddd, 1H, J 7.9, 4.8, 0.8 Hz), 7.31-7.35 (m, 2H), 7.42-7.46 (m, 2H), 7.71 (ddd, 1H, J 7.9, 2.3, 1.6 Hz), 8.43 (dd, 1H, J 4.8, 1.6 Hz), 8.53 (br s, 1H), 8.72 (dd, 1H, J 2.3, 0.8 Hz). ESI-MI m/z [M+H]+ 470.2.
工程4a:7−ブロモ−10a−[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]−2,3,10,10a−テトラヒドロ−1H,5H−イミダゾ[1,2−a]ピロロ[1,2−d]ピラジン−5−オン(84mg、0.23mmol)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(6.5mg、9.3μmol)、3−ピリジンホウ酸(34mg、0.28mmol)及び炭酸ナトリウム水溶液(2M)(58mg、28.8μl、0.41mmol)を、1,2−ジメトキシエタン(2.5mL)とエタノール(200μL)と水(300μL)との混合物に懸濁させた。反応容器をアルゴンで洗浄し、120℃で加熱した。45分後に反応が完了した。混合物をCH2Cl2(5mL)で希釈し、次いでH2Oで洗浄した。水層をCH2Cl2(2×5mL)で抽出した。混合した有機層を乾固するまで蒸発させて、粗10a−[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]−7−(ピリジン−3−イル)−2,3,10,10a−テトラヒドロ−1H,5H−イミダゾ[1,2−a]ピロロ[1,2−d]ピラジン−5−オン(80mg)を得て、それをさらに精製することなく次の工程で使用した。ESI−MI m/z [M+H]+361.9。
10a−(4−メトキシフェニル)−1−[(3−メチル−1,2−オキサゾール−4−イル)カルボニル]−5−オキソ−2,3,10,10a−テトラヒドロ−1H,5H−イミダゾ[1,2a]ピロロ[1,2−d]ピラジン−7−カルボニトリル(89)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.44 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.77-3.90 (m, 2H), 4.00-4.09 (m, 1H), 4.31 (ddd, 1H, J 11.4, 9.6, 5.6 Hz), 4.62 (d, 1H, J 13.0 Hz), 5.74 (d, 1H, J 13.0 Hz), 6.80-6.85 (m, 2H), 7.11-7.14 (m, 2H), 7.29-7.33 (m, 2H), 8.51 (s, 1H).
ESI-MI m/z [M+H]+ 418.1.
工程1:DMF(30mL)中の4−ブロモ−1H−ピロール−2−カルボン酸メチル(1g、4.9mmol)と2−ブロモ−1−(4−メトキシフェニル)エタノン(1.23g、5.3mmol)との混合物にカリウムtert−ブトキシド(0.60g、5.4mmol)を−15℃で少しずつ添加した。混合物をその温度で15分間撹拌し、次いで室温で1時間撹拌した。混合物をHCl水溶液(1M)で失活させ、次いでEtOAc(3×100mL)で抽出した。有機層を塩水、水で洗浄し、次いで真空中で濃縮して液体を得た。これをトルエンと共沸させて、1−[2−(4−メトキシフェニル)−2−オキソエチル]−1H−ピロール−2−カルボン酸メチルに対応する残渣を得た。ESI−MI m/z [M+H]+353.8。粗製物を精製することなく次の工程で使用した。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 2.30 (s, 3H), 3.65-3.77 (m, 4H), 3.82 (s, 2H), 3.95-4.12 (m, 2H), 4.12-4.22 (m, 1H), 4.54 (d, 1H, J 13.1 Hz), 5.79 (d, 1H, J 13.1 Hz), 6.76 (s, 1H), 6.85 (d, 2H, J 8.7 Hz), 7.24 (s, 1H), 7.33 (d, 2H, J 8.7 Hz), 9.35 (s, 1H). ESI-MI m/z [M+H]+ 422.29.
還元工程:メタノール(22mL)中の10a−(4−メトキシフェニル)−1−[(3−メチル−1,2−オキサゾール−4−イル)カルボニル]−5−オキソ−2,3,10,10a−テトラヒドロ−1H,5H−イミダゾ[1,2a]ピロロ[1,2−d]ピラジン−7−カルボニトリル(89)(220mg、0.53mmol)の撹拌懸濁液にPd/C及び濃HCl(1.1mL)を添加した。反応物を水素の雰囲気下に置き、室温で撹拌した。tlc及びLCMSによる分析により、新たな生成物が形成していることが示された。粗製物を分取HPLCによって精製して、油の形の7−(アミノメチル)−10a−(4−メトキシフェニル)−1−[(3−メチル−1,2−オキサゾール−4−イル)カルボニル]−2,3,10,10a−テトラヒドロ−1H,5H−イミダゾ[1,2a]ピロロ[1,2−d]ピラジン−5−オン:トリフルオロ酢酸塩(147)(44mg、16%)を得た。
1−[(3−メチル−1,2−オキサゾール−4−イル)カルボニル]−10a−(4−メチルフェニル)−7−(ピリジン−2−イル)−2,3,10,10a−テトラヒドロ−1H,5H−イミダゾ[1,2a]ピロロ[1,2−d]ピラジン−5−オン(93)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.27 (s, 3H), 2.45 (br s, 3H), 3.77-3.87 (m, 2H), 4.01-4.09 (m, 1H), 4.31-4.39 (m, 1H), 4.65 (d, 1H, J 12.9 Hz), 5.71 (d, 1H, J 12.9 Hz), 7.05-7.11 (m, 3H), 7.28-7.32 (m, 2H), 7.35 (br d, 1H, J 1.7 Hz), 7.38 (br d, 1H, J 1.6 Hz), 7.44 (dt, 1H, J 8.0, 1.0 Hz), 7.63 (ddd, 1H, J 7.9, 7.6, 1.8 Hz), 8.50 (ddd, 1H, J 4.8, 1.8, 1.0 Hz), 8.52 (br s, 1H). ESI-MI m/z [M+H]+454.2.
工程4c:DMF(5mL)中の7−ブロモ−10a−(4−メチルフェニル)−2,3,10,10a−テトラヒドロ−1H,5H−イミダゾ[1,2a]ピロロ[1,2−d]ピラジン−5−オンの懸濁液をアルゴンで20分間洗浄した。酢酸カリウム(85mg、0.86mmol)を添加した後、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ−1,3,2−ジオキサボロラン(161mg、0.63mmol)及びビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジシクロパラジウム(II)(20.5mg、0.029mmol)を添加した。次いで、混合物を80℃で加熱した。反応の結果をLCMSによって監視し、3時間後に、混合物を水(5ml)で失活させた。水層をCH2Cl2で洗浄し、濾過し、真空中で濃縮して粗10a−(4−メチルフェニル)−7−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−2,3,10,10a−テトラヒドロ−1H,5H−イミダゾ[1,2a]ピロロ[1,2−d]ピラジン−5−オン(100mg)を得た。ESI−MI m/z [M+H]+394.1。
その物質を精製することなく次の工程で使用した。
10a−(4−クロロフェニル)−1−[(5−メチル−1,2−オキサゾール−4−イル)カルボニル]−8−(ピリジン−4−イル)−2,3,10,10a−テトラヒドロ−1H,5H−イミダゾ[1,2a]ピロロ[1,2−d]ピラジン−5−オン(32)
1H NMR (400 MHz, d6-アセトン): δ 2.52 (s, 3H), 3.79-3.86 (m, 1H), 4.15-4.24 (m, 1H), 4.28-4.39 (m, 2H), 4.79 (d, 1H, J 13.3 Hz), 5.84 (d, 1H, J 13.3 Hz), 6.53 (d, 1H, J 4.0 Hz), 6.83 (d, 1H, J 4.0 Hz), 7.32 (s, 4H), 7.39-7.42 (m, 2H), 8.66-8.70 (m, 2H), 8.74 (s, 1H). ESI-MI m/z [M+H]+ 474.1.
1H NMR (400 MHz, d6-アセトン): δ 3.29-3.50 (m, 6HA+B), 3.67-3.77 (m, 2HA+B), 4.22 (d, 1HB, J 12.5 Hz), 4.39 (d, 1HA, J 12.5 Hz), 4.66-4.75 (m, 2HA+B), 6.16 (d, 1HB, J 3.96 Hz), 6.68 (d, 1HA, J 1.72 Hz), 6.71 (d, 1HB, J 3.96 Hz), 6.79 (d, 1HA, J 1.72 Hz), 7.32-7.42 (m, 8HA+B). ESI-MI m/z [M+H]+ 367.9.
THF(20mL)に溶解した10a−(4−クロロフェニル)−2,3,10,10a−テトラヒドロ−1H,5H−イミダゾ[1,2−a]ピロロ[1,2−d]ピラジン−5−オンの溶液にN−ブロモスクシンイミド(62mg、0.35mmol)を添加し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。LCMS分析により、一臭素化物(366/368m/z)、少量の二臭素化ピロール(446m/z)及び脱臭素化出発材料(288m/z)が示された。反応混合物を水(25ml)とCH2Cl2(25mL)との間で分離させ、有機層を分離し、真空中で濃縮して粗製物(淡黄色油)を得た。次いで、粗製混合物を、フラッシュクロマトグラフィー(Biotage SP4、12gのカートリッジ、CH2Cl2中0〜10%MeOH勾配)を用いて精製して、0.6:1の比の7−ブロモ−10a−(4−クロロフェニル)−2,3,10,10a−テトラヒドロ−1H,5H−イミダゾ[1,2−a]ピロロ[1,2−d]ピラジン−5−オン(A)及び8−ブロモ−10a−(4−クロロフェニル)−2,3,10,10a−テトラヒドロ−1H,5H−イミダゾ[1,2−a]ピロロ[1,2−d]ピラジン−5−オン(B)(98.4mg、収率:77%)を得た。
混合物をさらに精製することなく次の工程で使用した。
混合物をさらに精製することなく次の工程で使用した。
以下のように一般的方法Gを使用して化合物35及び36を合成した。
1−[(3−メチル−1,2−オキサゾール−4−イル)カルボニル]−10a−フェニル−2,3,10,10a−テトラヒドロ−1H,5H−イミダゾ[1,2−a]ピロロ[1,2−d]ピラジン−5−オン(35)
1H NMR (400 MHz, d6-アセトン): δ 2.35 (s, 3H), 3.67-3.76 (m, 1H), 4.11-4.19 (m, 1H), 4.23-4.33 (m, 1H), 4.62 (d, 1H, J 13.1 Hz), 5.62 (s, 1H), 5.77 (d, 1H, J 13.0 Hz), 6.16 (dd, 1H, J 3.8, 2.5 Hz), 6.70 (dd, 1H, J 3.8, 1.6 Hz), 7.04-7.06 (m, 1H), 7.28-7.33 (m, 3H), 7.39-7.45 (m, 2H), 9.14 (s, 1H).ESI-MI m/z [M+H]+ 363.2.
1−[(3−メチル−1,2−オキサゾール−4−イル)カルボニル]−10a−[4−(ピロリジン−1−イル)フェニル]−2,3,10,10a−テトラヒドロ−1H,5H−イミダゾ[1,2−a]ピロロ[1,2−d]ピラジン−5−オン(36)
1H NMR (400 MHz, d6-アセトン): δ 1.94-1.98 (m, 4H), 2.36 (s, 3H), 3.18-3.23 (m, 4H), 3.67-3.76 (m, 1H), 4.02-4.10 (m, 1H), 4.16-4.26 (m, 2H), 4.35 (d, 1H, J 13.1 Hz), 5.70 (d, 1H, J 12.7 Hz), 6.13 (dd, 1H, J 3.8, 2.6 Hz), 6.40-6.45 (m, 2H), 6.67 (dd, 1H, J 3.8, 1.7 Hz), 7.00 (t, 1H, J 1.9 Hz), 7.20-7.26 (m, 2H), 9.10 (br s, 1H).
ESI-MI m/z [M+H]+ 432.2.
1H NMR (400 MHz, d6-アセトン): δ 2.71-2.84 (m, 1H), 3.30-3.38 (m, 1H), 3.42 (ddd, 1H, J 11.0, 7.7, 3.2 Hz), 3.70 (dt, 1H, J 10.8, 7.8 Hz), 4.36 (d, 1H, J 12.3 Hz), 4.65 (d, 1H, J 12.3 Hz), 6.03 (dd, 1H, J 3.7, 2.6 Hz), 6.66 (m, 2H), 7.29-7.33 (m, 2H), 7.45-7.49 (m, 2H).
4−{1−[(3−メチル−1,2−オキサゾール−4−イル)カルボニル]−5−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H,5H−イミダゾ[1,2−a]ピロロ[1,2−d]ピラジン−10a(10H)−イル}ベンゾニトリル(37)
1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 2.36 (s, 3H), 3.79-3.87 (m, 1H), 4.13 (ddd, 1H, J 9.7, 8.0, 3.8 Hz), 4.18-4.26 (m, 1H), 4.37 (ddd, 1H, J 11.8, 8.4, 3.6 Hz), 4.65 (d, 1H, J 13.2 Hz), 5.83 ( dd, 1H, J 3.8, 1.3 Hz), 6.26 (dd, 1H, J 3.8, 2.6 Hz), 6.85 (dd, 1H, J 3.8, 1.3), 7.06-7.07 (m, 1H), 7.57-7.73 (m, 4H), 9.11 (s, 1H).
ESI-MI m/z [M+H]+ 388.2.
10a−(4−ブロモフェニル)−2,3,10,10a−テトラヒドロ−1H,5H−イミダゾ[1,2−a]ピロロ[1,2−d]ピラジン−5−オンの調製は、一般的方法Gに記載されている。
10a−(4−クロロフェニル)−N,N−ジメチル−1−[(3−メチル−1,2−オキサゾール−4−イル)カルボニル]−5−オキソ−2,3,10,10a−テトラヒドロ−1H,5H−イミダゾ[1,2−a]ピロロ[1,2−d]ピラジン−7−カルボキサミド(38)
1H NMR (400 MHz, d6-アセトン): δ 2.34 (s, 3H), 3.07 (br s, 6H), 3.76-3.84 (m, 1H), 4.16-4.56 (m, 3H), 4.67 (d, 1H, J 13.2 Hz), 5.86 (d, 1H, J 13.2 Hz), 6.96 (d, 1H, J 1.7 Hz), 7.33-7.37 (m, 2H), 7.47-7.52 (m, 3H), 9.15 (s, 1H). ESI-MI m/z [M+H]+ 468.1.
1−[2−(4−クロロフェニル)−2−オキソエチル]−1H−ピロール−2−カルボン酸メチルの調製は、一般的方法B(工程1)に記載されている。
さらに精製することなく次の工程で使用した。
11a−(4−クロロフェニル)−1−[(3−メチル−1,2−オキサゾール−4−イル)カルボニル]−2,3,11,11a−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−a]ピリド[1,2−d]ピラジン−5,9−ジオン(39)
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 2.28 (s, 3H), 3.93-4.14 (m, 3H), 4.04 (d, 1H, J 13.6 Hz), 4.28 (ddd, 1H, J 11.2, 7.8, 4.8 Hz), 6.39 (d, 1H, J 13.8 Hz), 6.66 (dd, 1H, J 9.2, 1.3 Hz), 6.87 (dd, 1H, J 6.8, 1.3 Hz), 7.42 (d, 4H, J 2.8 Hz), 7.49 (dd, 1H, J 9.3, 1.3 Hz), 9.36 (s, 1H). ESI-MI m/z [M+H]+ 425.0.
工程1:トルエン(31mL)及び水(0.3mL)中の6−ヒドロキシピリジン−2−カルボン酸メチル(950mg、6.2mmol)の撹拌された懸濁液に、炭酸カリウム(1.7g、12mmol)、臭化リチウム(1.3g、15mmol)、臭化テトラブチルアンモニウム(220mg、0.62mmol)及び2−ブロモ−4’−クロロアセトフェノン(2.2g、9.4mmol)を添加した。その懸濁液を80℃で加熱した。40分後、TLC分析により、出発材料が存在しないことが示された。混合物をCH2Cl2で希釈し、フィルタエイドで濾過した。フィルタエイドをCH2Cl2で十分に濯ぎ、混合した濾液を真空中で濃縮して、褐色の油状の固体を得た。1H NMR分析により、いくらかの未反応の出発材料とともに、10:1の比の(望ましくない)O−アルキル化生成物及び(所望の)N−アルキル化生成物の存在が示された。混合物をフラッシュクロマトグラフィー(n−ヘキサン中20〜100%EtOAc勾配)によって精製して、O−アルキル化生成物(1.3g)及び所望のN−アルキル化生成物の1−[2−(4−クロロフェニル)−2−オキソエチル]−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−カルボン酸メチル(130mg、収率:7%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.77 (s, 3H), 5.99 (s, 2H), 6.82 (dd, 1H, J 9.5, 1.4 Hz), 7.06 (dd, 1H, J 7.0, 1.3 Hz), 7.39 (dd, 1H, J 9.2, 7.0 Hz), 7.44-7.48 (m, 2H), 7.92-7.96 (m, 2H).
10a−(4−クロロフェニル)−7−メチル−5−オキソ−N−(2−フェニルエチル)−2,3,10,10a−テトラヒドロ−1H,5H−イミダゾ[1,2−a]ピラゾロ[1,5−d]ピラジン−1−カルボキサミド(41)
1H NMR (300 MHz, d6-アセトン): δ 2.17 (s, 3H), 2.75-2.77 (t, 2H, J 1.4 Hz), 3.33-3.46 (m, 2H), 3.68 (dt, 1H, J 8.1, 4.6 Hz), 3.75-3.95 (m, 2H), 4.24 (ddd, 1H, J 10.9, 8.3, 3.9 Hz), 4.58 (d, 1H, J 13.4 Hz), 5.77 (d, 1H, J 13.4 Hz), 6.08 (br s, 1H), 6.45 (s, 1H), 7.14-7.30 (m, 5H), 7.30-7.48 (m, 4H). ESI-MI m/z [M+H]+450.1.
工程1:キシレン中の市販の1−(4’−クロロフェニルメチル)−3−メチル−5−ピラゾールカルボン酸エチル(52mg、0.17mmol)をエタン−1,2−ジアミン(1mL、8.48mmol)で処理し、溶液をディーンスタークトラップで還流させながら加熱した。1時間後、環化生成物の痕跡はなかった。次いで、触媒量のトルエンスルホン酸一水和物を添加した。24時間の還流後、反応が完了し、真空中で濃縮して乾固させた。水を添加し、混合物をEtOAc(3×30ml)で抽出した。有機層を(MgSO4で)乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残渣を得て、それをフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2中2%MeOH)によって精製して、白色固体の形の10a−(4−クロロフェニル)−7−メチル−2,3,10,10a−テトラヒドロ−1H,5H−イミダゾ[1,2−a]ピラゾロ[1,5−d]ピラジン−5−オン(38mg、収率:77%)を得た。1H NMR (300 MHz, d6-アセトン): δ 2.12 (s, 3H), 3.34-3.57 (m, 3H), 3.67-3.77 (m, 1H), 4.51 (d, 1H, J 12.9 Hz), 4.75 (d, 1H, J 12.5 Hz), 6.49 (s, 1H), 7.33-7.44 (m, 4H). ESI-MI m/z [M+H]+ 302.9
1−[3−メチル−1,2−オキサゾール−4−イル]カルボニル]−10a−(ピリジン−2−イル)−2,3,10,10a−テトラヒドロ−1H,5H−イミダゾ[1,2−a]ピロロ[1,2−d]ピラジン−5−オン(103)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.34 (s, 3H), 3.97-4.12 (m, 2H), 4.14-4.23 (m, 1H), 4.34-4.43 (m, 1H), 4.49 (d, 1 H, J 13.0 Hz), 5.76 (d, 1H, J 13.0 Hz), 6.29 (dd, 1H, J 3.7, 2.6 Hz), 6.86-6.92 (m, 2H), 7.02 (d, 1H, J 8.0 Hz), 7.17 (dd, 1H, J 7.3, 4.9 Hz), 7.57 (dt, 1 H, J 7.8, 1.7 Hz), 8.46-8.50 (m, 1H), 8.64 (br s, 1H). ESI-MI m/z [M+H]+ 364.1.
工程1:グリシンエチルエステル塩酸塩(1.0g、7.2mmol)及び酢酸ナトリウム(960mg、12mmol)を水(5mL)に溶解させた。次いで、酢酸(10mL)を添加した。溶液を加熱して還流させ、2,5−ジメトキシテトラヒドロフラン(0.95mL、7.3mmol)を添加した。混合物を還流させながら4時間撹拌してから、室温まで冷却させた。暗褐色溶液を水(40mL)で希釈し、固形のNaHCO3(16g)で中和し、CH2Cl2(3×40mL)で抽出した。有機層を(MgSO4で)乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して暗褐色の液体を得た。その物質をフラッシュクロマトグラフィー(Biotage SP4、40gのカートリッジ、勾配:ヘキサン中0〜60%EtOAc勾配)によって精製して、無色の液体の形の1H−ピロール−1−イル酢酸エチル(720mg、収率65%)を得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.28 (t, 3 H, J 7.1 Hz), 4.22 (q, 2H, J 7.2 Hz), 4.62 (s, 2 H), 6.20-6.22 (m, 2 H), 6.65-6.67 (m, 2 H).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 6.01 (s, 2H), 6.37 (dd, 1H, J 2.5 Hz), 7.01-7.05 (m, 1H), 7.54 (ddd, 1H, J 7.6, 4.8, 1.2 Hz), 7.64 (dd, 1H, J 4.4, 1.5 Hz), 7.88 (dt, 1H, J 7.7, 1.6 Hz), 8.06-8.10 (m, 1H), 8.70-8.74 (m, 1H).
10a−(4−メトキシフェニル)−1−[(3−メチル−1,2−オキサゾール−4−イル)カルボニル]−5−オキソ−2,3,10,10a−テトラヒドロ−1H,5H−イミダゾ[1,2−a]ピロロ[1,2−d]ピラジン−8−カルボニトリル(106)
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 2.43 (s, 4H), 3.76 (s, 3H), 3.78-3.86 (m, 1H), 3.86-3.95 (m, 1H), 4.68 (dt, 1H, J 8.8, 5.1 Hz), 4.27-4.36 (m, 1H), 4.56 (d, 1H, J 13.2 Hz), 5.98 (d, 1H, J 13.2 Hz), 6.76 (d, 1H, J 4.1 Hz), 6.81-6.85 (m, 2H), 6.87 (d, 1H, J 4.2 Hz), 7.33-7.38 (m, 2H), 8.51 (s, 1H). ESI-MI m/z [M+H]+ 418.1.
工程1:乾燥DMF(8mL)中の5−ブロモピロール−2−カルボン酸メチル(340mg、1.7mmol)の溶液に水素化ナトリウム(鉱油中60%分散液、75mg、1.9mmol)を窒素下で少しずつ添加した。0℃で1時間後、DMF(4mL)中の2−ブロモ−1−(4−メトキシフェニル)エタノン(500mg、2.2mmol)の溶液を添加した。次いで、得られた黄色溶液を室温で2.5時間撹拌した。NH4Cl(30mL)の飽和水溶液を添加し、混合物をEtoAc(100mL)で抽出した。有機層を塩水(35mL)で洗浄し、(MgSO4で)乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して液体を得て、それをフラッシュクロマトグラフィー(Biotage SP4、40gのシリカカートリッジ、ヘキサン中0から50%のEtOAc勾配)によって精製して、白色固体の形の5−ブロモ−1−[2−(4−メトキシフェニル)−2−オキソエチル]−1H−ピロール−2−カルボン酸メチル(525mg、収率:88%)を得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.73 (s, 3 H), 3.90 (s, 3H), 5.89 (s, 2H), 6.33 (d, 1H, J 4.1 Hz), 6.99-7.02 (m, 2H), 7.05 (d, 1H), 7.99-8.02 (m, 2H).
10a−(4−メトキシフェニル)−8−メチル−1−[(3−メチル−1,2−オキサゾール−4−イル)カルボニル]−2,3,10,10a−テトラヒドロ−1H,5H−イミダゾ[1,2−a]ピロロ[1,2−d]ピラジン−5−オン(107)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.20 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.75-3.84 (m, 2H), 3.98-4.07 (m, 1H), 4.26-4.40 (m, 2H), 5.63 (d, 1H, J 5.6 Hz), 5.93 (d, 1H, J 5.6 Hz), 6.79 (br d, 2H, J 8.9 Hz), 6.84 (d, 1H, J 3.76 Hz), 7.30 (br d, 2H, J 8.8 Hz), 8.54 (br s, 1H). ESI-MI m/z [M+H]+ 407.2.
8−エチニル−10a−(4−メトキシフェニル)−1−[(3−メチル−1,2−オキサゾール−4−イル)カルボニル]−2,3,10,10a−テトラヒドロ−1H,5H−イミダゾ[1,2−a]ピロロ[1,2−d]ピラジン−5−オン(108)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.42 (s, 3H), 3.42 (s, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.80-3.90 (m, 2H), 3.99-4.07 (m, 1H), 4.28-4.37 (m, 1H), 4.36 (d, 1H, J 13.2 Hz), 5.95 (d, 1H, J 13.2 Hz), 6.44 (d, 1H, J 4.0 Hz), 6.81 (br d, 2H, J 9.1 Hz), 6.83 (s, 1H), 7.30 (br d, 2H, J 8.9 Hz), 8.51 (br s, 1H). ESI-MI m/z [M+H]+: 417.1.
工程3c:8−ブロモ−10a−(4−メトキシフェニル)−2,3,10,10a−テトラヒドロ−1H,5H−イミダゾ[1,2−a]ピロロ[1,2−d]ピラジン−5−オン(120mg、0.33mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(23mg、0.033mmol)及びヨウ化銅(I)(15mg、0.079mmol)を10mLの丸底フラスコに加え、次いでそれを排気し、次いでアルゴンを2回充填した。乾燥DMF(5mL)を添加し、溶液を10分間にわたってアルゴンで脱気した。トリエチルアミン(0.24mL、1.7mmol)及びトリメチルシリルアセチレン(0.24mL、1.7mmol)を添加し、得られた褐色溶液をさらに1分間にわたってアルゴンで脱気した。反応フラスコを密封し、出発材料が完全に消費されるまで80℃で加熱した(4時間;LCMSによって監視した)。溶液を酢酸エチル(50mL)で希釈し、塩水(3×15mL)で洗浄した。有機層を(Na2SO4で)乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、物質を得て、それをフラッシュクロマトグラフィー(2×Biotage SP4、12gのカートリッジ、CH2Cl2 3CV、勾配:CH2Cl2中0〜10%MeOH 15CV、保持 5CV)及び(Biotage SP4、12gのカートリッジ、勾配:ヘキサン中50〜100%EtOAc 10CV、保持 15CV)によって精製して、黄色固体の形の10a−(4−メトキシフェニル)−8−[(トリメチルシリル)エチニル]−2,3,10,10a−テトラヒドロ−1H,5H−イミダゾ[1,2−a]ピロロ[1,2−d]ピラジン−5−オン(84mg、収率:62%)を得た。ESI−MI m/z [M+H]+380.0。
10a−(4−(2−ヒドロキシエトキシ)フェニル)−1−[(3−メチル−1,2−オキサゾール−4−イル)カルボニル]−2,3,10,10a−テトラヒドロ−1H,5H−イミダゾ[1,2−a]ピロロ[1,2−d]ピラジン−5−オン(109)
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.43 (s, 3H), 3.72-3.83 (m, 2H), 3.89-3.93 (m, 2H), 3.99-4.05 (m, 3H), 4.28-4.37 (m, 1H), 4.54 (d, 1H, J 12.8 Hz), 5.61 (d, 1H, J 12.8 Hz), 6.17 (dd, 1H, J 3.9, 2.6 Hz), 6.69 (dd, 1H, J 2.4, 1.6 Hz), 6.78-6.83 (m, 2H), 6.90 (dd, 1H, J 3.8, 1.5 Hz), 7.27-7.32 (m, 2H), 8.53 (s, 1H). ESI-MI m/z [M+H]+ 423.2.
工程1:乾燥DMF(20mL)中の1H−ピロール−2−カルボン酸メチル(1.0g、8.0mmol)の冷却溶液に水素化ナトリウム(鉱油中60%、320mg、8.0mmol)を少しずつ添加した。混合物を0℃で1時間撹拌してから、DMF(5mL)中の2−ブロモ−1−(4−ヒドロキシフェニル)エタノン(780mg、3.6mmol)の溶液を添加した。得られた黄色溶液を室温まで昇温させた。2.5時間後、反応が完了した(LCMSによって監視した)。NH4Cl(40mL)飽和水溶液を添加し、混合物をEtOAc(1×20mL)で抽出した。有機層を真空中で濃縮して残渣を得て、それを、(Biotage SP4、40gのカートリッジ、ヘキサン中0から100%のEtOAc勾配)を使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、白色固体の形の1−[2−(4−ヒドロキシフェニル)−2−オキソエチル]−1H−ピロール−2−カルボン酸メチル(810mg、収率:87%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, d6-アセトン): δ 3.66 (s, 3H), 5.86 (s, 2H), 6.16 (dd, 1H, J 3.9, 2.6 Hz), 6.92 (dd, 1H, J 4.0, 1.8 Hz), 6.96-7.00 (m, 2H), 7.04-7.06 (m, 1H), 7.95-8.00 (m, 2H, 9.23 (br s, 1H).
1−[(3−メチル−1,2−オキサゾール−4−イル)カルボニル]−10a{4−[2−(モルホリン−4−イル)エトキシ]フェニル}−2,3,10,10a−テトラヒドロ−1H,5H−イミダゾ[1,2−a]ピロロ[1,2−d]ピラジン−5−オン(110)
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.44 (s, 3H), 2.52-2.57 (m, 4H), 2.76 (t, 2H, J 5.7 Hz), 3.68-3.73 (m, 4H), 3.75-3.85 (m, 2H), 4.03 (ddd, 3H, J 19.1, 9.5, 6.4 Hz), 4.30-4.39 (m, 1H), 4.57 (d, 1H, J 12.8 Hz), 5.62 (d, 1H, J 12.8 Hz), 6.18 (dd, 1H, J 3.9, 2.6 Hz), 6.70 (dd, 1H, J 2.4, 1.6 Hz), 6.77-6.83 (m, 2H), 6.92 (dd, 1H, J 3.9, 1.5 Hz), 7.27-7.32 (m, 2H), 8.51 (br s, 1H). ESI-MI m/z [M+H]+ 492.2.
工程3b:10a−(4−ヒドロキシフェニル)−2,3,10,10a−テトラヒドロ−1H,5H−イミダゾ[1,2−a]ピロロ[1,2−d]ピラジン−5−オン(50mg、0.19mmol)、塩酸4−(2−クロロエチル)モルホリン(106mg、0.57mmol)及び炭酸カリウム(105mg、0.76mmol)をDMF(1mL)に懸濁させ、混合物を100℃で加熱した。3時間後に反応が完了した。次いで、塩水(5mL)及び水(1mL)を添加した。次いで、混合物を酢酸エチル(3×3mL)で抽出し、抽出液を混合し、(MgSO4で)乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残渣を得て、それをフラッシュクロマトグラフィー(Biotage SP4、勾配:0から10%のメタノール−ジクロロメタン)によって精製した。単離した材料は、10a−{4−[2−(モルホリン−4−イル)エトキシ]フェニル}−2,3,10,10a−テトラヒドロ−1H,5H−イミダゾ[1,2−a]ピロロ[1,2−d]ピラジン−5−オン(純度:75%、収率:22%)を得るのに、逆相クロマトグラフィー(Biotage SP4、C18カラム、5から100%の10mMのNH4OAC(水溶液)−MeOH)による第2の精製が必要であった。生成物をさらに精製することなく次の工程で使用した。ESI−MI m/z [M+H]+383.2。
7−(シクロヘキシルアミノ)−10a−(4−メトキシフェニル)−1−[(3−メチル−1,2−オキサゾール−4−イル)カルボニル]−2,3,10,10a−テトラヒドロ−1H,5H−イミダゾ[1,2−a]ピロロ[1,2−d]ピラジン−5−オン(112)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.00-1.37 (m, 6H), 1.62-1.80 (m, 2H), 1.96-2.06 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.83-2.90 (m, 1H), 3.70-3.82 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.93-4.00 (m, 1H), 4.27-4.35 (m, 1H), 4.46 (d, 1H, J 12.7 Hz), 5.40 (d, 1H, J 12.4 Hz), 6.17 (d, 1H, J 1.9 Hz), 6.45 (d, 1H, J 1.8 Hz), 6.77-6.82 (m, 2H), 7.28-7.33 (m, 2H), 8.49 (br s, 1H). ESI-MI m/z [M+H]+ 490.1.
工程1:DMF(11ml)中の4−ニトロ−1H−ピロール−2−カルボン酸エチル(884mg、4.8mmol)の溶液に、NaH(鉱油中60%分散液、190mg、4.8mmol)を0℃で添加した。5分後、反応混合物を2−ブロモ−1−(4−メトキシ−フェニル)−エタノン(1g、4.4mmol)の溶液に0℃で添加し、得られた混合物を室温まで昇温させた。1時間後、LCMS分析により、所望の生成物の存在が示され、ブロモ−ケトン出発材料が完全に消費されていることがTLC(EtOAc/ヘキサン1:1)によって確認された。次いで、HCl(1M)の水溶液を、白色沈殿物が現れるまで添加した。水を添加し、白色固体を濾過し、水で濯ぎ、真空中で乾燥させて、白色固体の形の1−[2−(4−メトキシフェニル)−2−オキソエチル]−4−ニトロ−1H−ピロール−2−カルボン酸エチル(1.32g、収率:83%)を得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.29 (t, 3H, J 7.1 Hz), 3.90 (s, 3H), 4.22 (q, 2H, J 7.2 Hz), 5.77 (s, 2H), 6.98-7.20 (m, 2H), 7.50 (d, 1H, J 1.8 Hz), 7.63 (d, 1H, J 1.8 Hz), 7.95-8.00 (m, 2H).
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 2.30 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.85 (dt, 1H, J 11.1, 7.7 Hz), 4.00-4.24 (m, 3H), 4.70 (d, 1H, J 13.2 Hz), 6.00 (d, 1H, J 13.4 Hz), 6.90 (d, 2H, J 8.9 Hz), 7.17 (d, 1H, J 1.6 Hz), 7.37 (d, 2H, J 8.9 Hz), 8.36 (d, 1H, J 1.5 Hz), 9.36 (s, 1H).
酸塩化物を生成するために、塩化オキサリル(600μL、7.0mmol)及びDMF(一滴)をCH2Cl2(6mL)中の3−メチル−1,2−オキサゾール−4−カルボン酸(441mg、3.47mmol)に0℃で添加した。懸濁液を0℃で15分間撹拌させた後、室温で1時間撹拌した。得られた溶液を(加熱せずに)真空中で濃縮して油を得て、それを窒素下でさらに乾燥させた。ピリジン(3mL)中の(上記のようにして生成した3.47mmolの)酸塩化物の冷却懸濁液に、ピリジン(4mL)中の10a−(4−メトキシフェニル)−7−ニトロ−2,3,10,10a−テトラヒドロ−1H,5H−イミダゾ[1,2−a]ピロロ[1,2−d]ピラジン−5−オン(190mg、0.58mmol)を添加した。反応混合物を0℃から室温で45分間撹拌し、次いで水(15mL)で失活させ、CH2Cl2(4×15mL)で抽出した。有機分を塩水で洗浄し、(MgSO4で)乾燥させ、濾過し、濃縮して残渣を得て、それを、アセトンで粉砕することによって精製して、10a−(4−メトキシフェニル)−1−[(3−メチル−1,2−オキサゾール−4−イル)カルボニル]−7−ニトロ−2,3,10,10a−テトラヒドロ−1H,5H−イミダゾ[1,2−a]ピロロ[1,2−d]ピラジン−5−オン(124)(170mg、収率:68%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.43 (br s, 3H), 3.69-3.82 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.94-4.03 (m, 1H), 4.28-4.35 (m, 1H), 4.46 (d, 1H, J 12.8 Hz), 5.41 (d, 1H, J 12.7 Hz), 6.26 (d, 1H, J 1.9 Hz), 6.47 (d, 1H, J 1.9 Hz), 6.79-6.83 (m, 2H), 7.29-7.33 (m, 2H), 8.50 (br s, 1H). ESI-MI m/z [M+H]+ 408.1.
MeOH(2.4mL)中の10a−(4−メトキシフェニル)−1−[(3−メチル−1,2−オキサゾール−4−イル)カルボニル]−7−ニトロ−2,3,10,10a−テトラヒドロ−1H,5H−イミダゾ[1,2−a]ピロロ[1,2−d]ピラジン−5−オン(107mg、0.24mmol)の溶液に、水(2.4mL)中の硫酸鉄(II)六水和物(544mg、2mmol)を添加した。水酸化アンモニウムの溶液(28%、0.7mL)を添加し、混合物を50℃で45分間加熱した。次いで、反応混合物を真空中で部分的(半量)に濃縮し、NH4Clの飽和水溶液で中和し、次いでEtOAcで抽出した。混合した有機層を(Na2SO4で)乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残渣を得て、それをフラッシュクロマトグラフィー(Biotage SP4、勾配:EtOAc中0〜7%MeOH)によって精製して、7−アミノ−10a−(4−メトキシフェニル)−1−[(3−メチル−1,2−オキサゾール−4−イル)カルボニル]−2,3,10,10a−テトラヒドロ−1H,5H−イミダゾ[1,2−a]ピロロ[1,2−d]ピラジン−5−オン(111)(38mg、収率:39%)を得た。
10a−(4−メトキシフェニル)−1−[(3−メチル−1,2−オキサゾール−4−イル)カルボニル]−7−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)−2,3,10,10a−テトラヒドロ−1H,5H−イミダゾ[1,2−a]ピロロ[1,2−d]ピラジン−5−オン(113)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.45 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.78-3.91 (m, 2H), 4.07 (dt, 1H, J 8.3, 7.2Hz), 4.31-4.38 (m, 1H), 4.67 (d, 1H, J 13.0 Hz), 5.72 (d, 1H, J 13.0 Hz), 6.81-6.86 (m, 2H), 7.08 (d, 1H, J 1.8 Hz), 7.20 (d, 1H, J 1.8 Hz), 7.36-7.40 (m, 2H), 7.76 (s, 2H), 8.53 (s, 1H). ESI-MI m/z [M+H]+ 460.1.
工程5b:7−アミノ−10a−(4−メトキシフェニル)−1−[(3−メチル−1,2−オキサゾール−4−イル)カルボニル]−2,3,10,10a−テトラヒドロ−1H,5H−イミダゾ[1,2−a]ピロロ[1,2−d]ピラジン−5−オン(190mg、0.47mmol)と濃HCl(0.4mL)及び水(0.4mL)とを混合し、混合物を0℃で冷却した。水(0.4mL)中のNaNO2水溶液(49mg、0.70mmol)を、温度が0〜5℃を超えない速度で滴加した。混合物をその温度で30分間撹拌した。次いで、水(2mL)中アジ化ナトリウム(44mg、0.68mmol)及び酢酸ナトリウム(565mg、6.9mmol)の溶液を0〜5℃で滴加し、混合物を室温にして、終夜撹拌した。次いで、混合物をEtOAc(4×10mL)で抽出した。混合した有機層を塩水で洗浄し、(Na2SO4で)乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残渣を得て、それをフラッシュクロマトグラフィー(Biotage SP4、勾配EtOAc 5CV、EtOAc中0%〜10%MeOH 9CV、保持10% 3CV及び10〜30% 3CV)によって精製して、7−アジド−10a−(4−メトキシフェニル)−1−[(3−メチル−1,2−オキサゾール−4−イル)カルボニル]−2,3,10,10a−テトラヒドロ−1H,5H−イミダゾ[1,2−a]ピロロ[1,2−d]ピラジン−5−オン(57mg、収率:28%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.42 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.77-3.83 (m, 2H), 3.98-4.04 (m, 1H), 4.26-4.34 (m, 1H), 4.53 (d, 1H, J 12.9 Hz), 5.54 (d, 1H, J 12.9 Hz), 6.47 (d, 1H, J 1.8 Hz), 6.71 (d, 1H, J 1.8 Hz), 6.79-6.84 (m, 2H), 7.29-7.34 (m, 2H), 8.51 (br s, 1H).
1−[(3−メチル−1,2−オキサゾール−4−イル)カルボニル]−10a−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−2,3,10,10a−テトラヒドロ−1H,5H−イミダゾ[1,2−a]ピロロ[1,2−d]ピラジン−5−オン(116)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.34 (s, 3H), 4.03 (dt, 1H, J 8.2, 10.5 Hz), 4.11 (dd, 1H, J 16.5, 8.2 Hz), 4.22(dt, 1H, J 8.5, 2.9 Hz), 4.43 (dt, 1H, J 10.4, 7.8, 2.2 Hz), 4.50 (d, 1H, J 13.2 Hz), 5.78 (d, 1H, J 13.2 Hz), 6.32 (dd, 1H, J 3.7, 2.7 Hz), 6.89-6.93 (m, 2H), 7.15-7.19 (d, 1H, J 8.4 Hz), 7.84 (dd, 1H, J 8.4, 2.1 Hz), 8.67 (s, 1H), 8.75 (br s, 1H). ESI-MI m/z [M+H]+ 432.0.
工程4:乾燥ジエチルエーテル(2mL)中の2−ブロモ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン(100mg、0.44mmol)の溶液にn−BuLi(ヘキサン中1.5M溶液、0.3mL、0.45mmol)を−78℃にて窒素下で滴加した。濃赤褐色溶液を−78℃で20分間撹拌してから、ジエチルエーテル(1mL)中のワインレブアミドN−メトキシ−N−メチル−2−(1H−ピロール−1−イル)アセトアミド(80mg、0.48mmol)の溶液を添加した。溶液を−78℃で1.5時間撹拌してから、氷浴を除去し、反応物を室温にした。50分後、暗褐色溶液をNH4Clの飽和水溶液(15mL)に注ぎ込み、CH2Cl2(3×10mL)で抽出した。抽出液を混合し、(MgSO4で)乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して暗褐色の固体を得た。得られた物質をフラッシュクロマトグラフィー(Biotage SP4、12gのカートリッジ、勾配 1CV ヘキサン、ヘキサン中0〜60% 10CV EtOAc、保持60% 5CV)によって精製して、2−(1H−ピロール−1−イル)−1−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]エタノン(66mg、純度:80%、収率:46%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 5.60 (s, 2H), 6.26 (t, 2H, J 2.1 Hz), 6.70 (t, 2H, J 2.1 Hz), 8.11-8.15 (m, 1H), 8.18-8.22 (m, 1H), 8.98-8.99 (m, 1H).
1−[(3−メチル−1,2−オキサゾール−4−イル)カルボニル]−10a−(5−メチルピラジン−2−イル)−7−(ピリジン−3−イル)−2,3,10,10a−テトラヒドロ−1H,5H−イミダゾ[1,2−a]ピロロ[1,2−d]ピラジン−5−オン(121)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.36 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 4.01-4.23 (m, 3H), 4.30-4.49 (m, 1H), 4.52 (d, 1H, J 13.1 Hz), 5.88 (d, 1H, J 13.1 Hz), 7.21 (dd, 2H, J 11.0, 7.2 Hz), 7.29 ( ddd, 1H, J 7.8. 4.8, 0.7 Hz), 7.76 (ddd, 1H, J 7.9, 2.2, 1.7 Hz), 8.33-8.34 (dd, 1H, J 4.8, 1.6 Hz), 8.41 (d, 1H, J 1.5 Hz), 8.47 (dd, 1H, J 4.8, 1.6 Hz), 8.66 (br s, 1H), 8.68-8.80 (m, 1H). ESI-MI m/z [M+H]+456.6.
工程4:乾燥THF(35mL)中の2−ブロモ−5−メチル−ピラジン(865mg、5.0mmol)の溶液にn−BuLi(ヘキサン中1.6M溶液、3.2mL、5.1mmol)を−78℃にて窒素下で滴加した。濃赤褐色溶液を−78℃で20分間撹拌してから、THF(26mL)中のワインレブアミドN−メトキシ−N−メチル−2−(1H−ピロール−1−イル)アセトアミド(900mg、5.35mmol)の溶液を添加した。溶液を−78℃で2時間撹拌してから、−78℃にてNH4Clの飽和水溶液(40mL)で失活させ、CH2Cl2(3×30mL)で抽出した。有機抽出液を混合し、(Na2SO4で)乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残渣を得て、それをフラッシュクロマトグラフィー(Biotage SP4、40gのカートリッジ、勾配ヘキサン 1CV、ヘキサン中0〜60%EtOAc 15CV)によって精製して、1−(5−メチルピラジン−2−イル)−2−(1H−ピロール−1−イル)(318mg、収率:32%)を得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.69 (s, 3H), 5.51 (s, 2H), 6.25 (t, 2H, J 2.1 Hz), 6.69 (t, 2H, J 2.1 Hz), 8.52-8.53 (m, 1H), 9.13 (d, 1H, J 1.3 Hz).
1−[(3−メチル−1,2−オキサゾール−4−イル)カルボニル]−10a−(ピリジン−4−イル)−2,3,10,10a−テトラヒドロ−1H,5H−イミダゾ[1,2−a]ピロロ[1,2−d]ピラジン−5−オン(122)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.44 (s, 3H), 3.74 (ddd, 1H, J 15.4, 8.2, 7.3 Hz), 3.89 (ddd, 1H, J 12.2, 11,1, 2.8 Hz), 4.04-4.13 (m, 1H), 4.44 (ddd, 1H, J 11.8, 8.6, 4.2 Hz), 4.55 (d, 1H, J 13.0 Hz), 5.66 (d, 1H, J 13.0 Hz), 6.23 (dd, 1H, J 3.9, 1.4 Hz), 6.74 (dd, 1H, J 2.4, 1.6 Hz), 6.95 (dd, 1H, J 3.9, 1.4 Hz), 7.23 (dd, 2H, J 4.6, 1.7 Hz), 8.56 (dd, 2H, J 4.7, 1.5 Hz), 8.60 (br s, 1H). ESI-MI m/z [M+H]+364.1.
工程1:乾燥CH2Cl2(100mL)中のN−(tert−ブトキシカルボニル)グリシン(4.0g、23mmol)、塩酸N,O−ジメチルヒドロキシルアミン(3.0g、31mmol)及びN,N−ジメチルピリジン−4−アミン(300mg、2.5mmol)の懸濁液に塩酸N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド(5.2g、27mmol)を、続いてトリエチルアミン(5.4mL、39mmol)を0℃で添加した。混合物をその温度で30分間撹拌し、次いで室温で3日間にわたって撹拌した。懸濁液をHCl水溶液(1M、2×40mL)で洗浄した後、NaHCO3の飽和水溶液(2×40mL)で洗浄した。有機層を(Na2SO4で)乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、白色固体の形のtert−ブチル{2−[メトキシ(メチル)アミノ]−2−オキソエチル}カルバメート(4.5g、収率:90%)を得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.45 (s, 9H), 3.20 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 4.08 (br s, 2H), 5.26 (br s, 2H).
10a−(4−フルオロフェニル)−8−メチル−1−[3−メチル−1,2−オキサゾール−4−イル]カルボニル]−2,3,10,10a−テトラヒドロ−1H,5H−イミダゾ[1,2−a]ピロロ[1,2−d]ピラジン−5−オン(154)
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.21 (s, 3H), 2.44 (d, 3H, J 0.5 Hz), 3.67-3.87 (m, 2H), 3.99-4.09 (m, 1H), 4.30 (d, 1H, J 13.0 Hz), 4.37 (ddd, 1H, J 11.3, 8.8, 4.1 Hz), 5.64 (d, 1H, J 13.0 Hz), 5.94 (dd, 1H, J 3.8, 0.7 Hz), 6.86 (d, 1H, J 3.8 Hz), 6.93-7.04 (m, 2H), 7.38 (dd, 2H, J 9.1, 5.1 Hz), 8.56 (s, 1H). ESI-MI m/z [M+H]+395.10.
5−メチル−1H−ピロール−2−カルボン酸エチル(400mg、2.6mmol)、2−(4−フルオロフェニル)オキシラン(400mg、2.9mmol)及び炭酸カリウム(200mg、1mmol)をDMF(5mL)に懸濁し、100℃で18時間加熱した。反応混合物を塩水(10mL)とEtOAc(20mL)との間で分離させ、有機層を分離した。水層をEtOAc(3×20mL)でさらに抽出し、混合した有機層を(MgSO4で)乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して黄色のゴムを得て、それをフラッシュカラムクロマトグラフィー(Biotage SP4、12gのカートリッジ、10〜60%EtOAc/ヘキサン 10CV)によって精製して、オフホワイトの形の3−(4−フルオロフェニル)−6−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−1−オン(210mg、反応した出発材料に対して32%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.28 (s, 3H), 3.98 (dd, 1H, J 13.2, 11.0 Hz), 4.16 (dd, 1H, J 13.2, 3.4 Hz), 5.62 (dd, 1H, J 11.0, 3.4 Hz), 6.11 (dd, 1H, J 4.0, 0.7 Hz), 7.08-7.16 (m, 3H), 7.47 (dd, 2H, J 8.5, 5.2 Hz). ESI-MI m/z [M+H]+246.01.
10a−(4−メトキシフェニル)−1−[(3−メチル−1,2−オキサゾール−4−イル)カルボニル]−2,3,10,10a−テトラヒドロ−1H,5H−イミダゾ[1,2−a]ピラゾロ[1,5−d]ピラジン−5,7(8H)−ジオン(155)
1H NMR (400 MHz, d6-アセトン): δ 2.34 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.73-3.84 (m, 1H), 4.14-4.24 (m, 1H), 4.24-4.35 (m, 2H), 4.68 (d, 1H, J 13.2 Hz), 5.60 (d, 1H, J 13.2 Hz), 5.99 (s, 1H), 6.88 (d, 2H, J 9.0 Hz), 7.37 (d, 2H, J 8.9 Hz), 9.14 (s, 1H). ESI-MI m/z [M+H]+ 409.93.
工程1:炭酸カリウム(3当量)をDMF中のカルバジド酸tert−ブチル(500mg、3.8mmol)に0℃で添加した。10分後、2−ブロモ−1−(4−メトキシフェニル)エタノン(1当量)を添加し、反応物を0℃で1時間撹拌した。この後、反応物を集成して粗2−[2−(4−メトキシフェニル)−2−オキソエチル]ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルを得た。その物質を精製することなく最後まで通した。ESI−MI m/z [M+Na]+303.2。
10a−(4−メチルフェニル)−2,3,10,10a−テトラヒドロ−1H,5H−イミダゾ[1,2−a]ピラゾロ[1,5−d]ピラジン−5,7(8H)−ジオン(156)
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 2.29 (s, 3H), 2.74-2.80 (m, 1H), 3.25-3.36 (m, 1H), 3.48-3.54 (m, 1H), 3.69-3.76 (m, 1H), 4.29 (d, 1H, J 12 Hz), 4.52 (d, 1H, J 12 Hz), 6.00 (s, 1H), 7.14 (d, 2H, J 8 Hz), 7.22 (d, 2H, J 8 Hz). ESI-MI m/z [M+H]+285.25.
以下のカラム条件を用いて式IIの中間化合物をその鏡像体に分離した。
カラム:キラセルOD−H(250mm×4.6mm)5uM;定組成溶離;ヘキサン:エタノール(90:10v/v);検出器波長:220nm;流量:1.2ml/分;濃度:1.0mg/mL;注入量:10μL;カラム温度:25℃
化合物77の精製された鏡像異性中間体コア(鏡像体A及び鏡像体B)をアシル化して、鏡像体(10aS)−1[(3−メチル−1,2−オキサゾール−4−イル)カルボニル]−10a−(6−メチルピリジン−3−イル)−2,3,10,10a−テトラヒドロ−1H,5H−イミダゾ[1,2−a]ピロロ[1,2−d]ピリジン−5−オン(77A)及び(10aR)−1[(3−メチル−1,2−オキサゾール−4−イル)カルボニル]−10a−(6−メチルピリジン−3−イル)−2,3,10,10a−テトラヒドロ−1H,5H−イミダゾ[1,2−a]ピロロ[1,2−d]ピリジン−5−オン(77B)を得た。
本発明の化合物のインビボ及びインビトロ抗ウイルス活性を、以下の方法を使用して評価することができる。
本発明の化合物を、呼吸器合胞体ウイルスに対するそれらの抗ウイルス活性について試験した。細胞変性効果(CPE)アッセイを基本的に文献に記載されているようにして実施した(例えば、Watanabeら、1994、J.Virological Methods、48:257参照)。試験化合物の順次的な希釈物を96ウェルプレートに作製した。HEp2細胞(1.0×104個/ウェル)に低感染多重度でRSV(例えば、約0.01の感染多重度でRSV A2)を感染させ、プレートに加えて抗ウイルス活性を評価した。非感染HEp2細胞を使用して、化合物の細胞毒性を評価した。アッセイを5%CO2雰囲気にて37℃で5日間インキュベートした。生体染料の臭化3−(4,5−ジメチルチアキソール−2−イル)−2,5−ジフェニルテトラゾリウム(MTT)の代謝を介してCPEの程度を測定した。MTT(1mg/ml)を各ウェルに加え、プレートを37℃で2時間インキュベートした。ウェルを吸引し、イソ−プロパノール(200μL)を加え、540/650nmで吸光度値を読み取った。CPEを50%阻害し(EC50)、細胞毒性を発生させる(CC50)化合物濃度を、非線形回帰分析を用いて計算した。
本発明の選択された化合物を、呼吸器合胞体ウイルスの本質的な融合プロセスを阻害するそれらの能力について試験することができる。
最適コドンを含み、潜在的なポリ(A)付加又は接合部位を含まないRSV A2F糖タンパク質の部分をコードする一本鎖合成DNAオリゴヌクレオチドを合成により生成した(Masonら、国際公開第0242326号)。基本的にその文献及びMortonらに記載されている方法に従って膜固定型全長Fを生成した。
RSV−F構造体の融合活性を、基本的にMortonら、2003、Virology、311:275に記載されている方法に従って、293個の細胞において測定した。例えば、約80%の培養密度の6個のウェルプレートの細胞を、2時間にわたってCaPO4溶液において、対象とする構造体を保持するプラスミドDNA(0.5〜1.5μg/ウェル)を加えることによって形質移入した。グリセロール衝撃及び洗浄後に、形質移入細胞をトリプシン処理し、試験化合物の2倍又は3倍順次希釈物を含む96ウェルプレートに4−10×104個/ウェルの細胞を加えた。合胞体形成を目視検査によって評価し、20μLのセルタイタ96ワンソルーション(Promega)を添加した後、37℃で2時間インキュベートすることによって形質移入の42時間後に定量した。吸光度値を490/690nmで読み取った。未反応の対照培養物と比較して吸光度値を50%(EC50)低下させる化合物濃度を、非線形回帰分析を用いて計算した。
コットンラットモデルを、基本的に文献に記載されているように実施することができる(Wydeら、2003、Antiviral Res.、60:221)。手短に述べると、体重が50〜100gのコットンラットにイソフランで軽く麻酔して、100mg/kg/日の化合物又は媒体対照を経口投与する。ウイルス感染は、一匹当たり約1000TCID50のRSV A2を鼻内滴注することによって、同様に麻酔されたラットにおいて、処理の2時間後に行われる。ウイルス接種の4日後に、各コットンラットを殺し、それらの肺を取り出し、プラークアッセイによってRSV力価を測定する。
基本的にCianciら、2004、Antimicrobial Aegnts and Chemotherapy.48:413に記載されているようにマウスモデルを実施することができる。手短に述べると、生後8週間の雌のBalb/cマウスの体重を測定し、Avertin(商標)を腹腔内投与して麻酔をし、化合物又は媒体を感染前及び感染後毎日又は1日2回経口投与する。マウスに一匹当たり約10000TCID50のRSV A2を鼻内接種する。ウイルス接種の3日後に、各マウスを殺し、それらの肺を取り出し、プラークアッセイによってRSV力価を測定する。体重、脾臓及び肝臓重量を評価することもできる。加えて、気管支肺胞洗浄液(BALF)における全体的及び差分的(マクロファージ、好中球及びリンパ球)炎症細胞計数を減少させる試験化合物の能力を測定することもできる。これは、RSVが接種されただけの動物と比較して、化合物で処理された動物におけるRSV感染に対する炎症応答を改善する試験化合物の能力を調べることを可能にする。
Claims (17)
- 式(I):
[式中、
-----は、環原子の必要な原子価に応じて一重結合又は二重結合を表し;
各YはCHであり;
XはCHであり;
X1は、O、S、NR6及びC(R6)2から選択され、各R6は、独立に、H、場合により置換されたC1〜6アルキル、場合により置換されたC2〜6アルケニル、場合により置換されたC2〜6アルキニル、場合により置換されたC3〜8シクロアルキル、場合により置換されたヘテロシクリル及び場合により置換されたアリールから選択され;
X2は、C(R3R4)であり、R3及びR4は、それぞれ独立に、H、場合により置換されたC1〜6アルキル、場合により置換されたC2〜6アルケニル、場合により置換されたC2〜6アルキニル、場合により置換されたC3〜8シクロアルキル、場合により置換されたヘテロシクリル及び場合により置換されたアリールから選択され;
R1は、場合により置換されたC1〜6アルキル、場合により置換されたC2〜6アルケニル、場合により置換されたC2〜6アルキニル、場合により置換されたC3〜8シクロアルキル、場合により置換されたヘテロシクリル又は場合により置換されたアリールであり;
R2は、H、R8、C(=O)R8、C(=S)R8 、S(O)2R8 、場合により置換されたC 3〜8 シクロアルキル、場合により置換されたヘテロシクリル、及び場合により置換されたアリールからなる群から選択され、
R8は、場合により置換されたC1〜6アルキル、場合により置換されたC2〜6アルケニル、場合により置換されたC2〜6アルキニル、N(R6)2、場合により置換された−(NR6)q(R7)qシクロアルキル、場合により置換された−(NR6)q(R7)qヘテロシクリル及び場合により置換された−(NR6)q(R7)qアリールから選択され、
R 2 がC(=O)R 8 である場合は、R 8 は場合により置換され、R 8 はC 3〜6 シクロアルキル、5員又は6員のヘテロシクリル、C 6 アリール、NH−C 1−3 アルキレン−C 3−6 シクロアルキル、NH−C 1−3 −アルキレン−5−若しくは6員へテロシクリル、及びNHC 1−3 アルキレンC 6 アリールからなる群から選ばれることもでき、
各R7は、独立に、場合により置換されたC1〜6アルキル、場合により置換されたC2〜6アルケニル、場合により置換されたC2〜6アルキニル、場合により置換されたC3〜8シクロアルキル、場合により置換されたヘテロシクリル及び場合により置換されたアリールから選択され、各qは、独立に、0又は1であり;
Y1は、1つ又は複数の以下に規定する任意の置換基であるか、又は存在せず;
Y2は、H、或いは1つ又は複数の場合により置換されたR7であり;
mは1であり;
nは1であり;
pは2であり;
上記任意の置換基は、独立に、R7、R7−R7、(R7)qハロ、(R7)qCN、=O、(R7)qOR6、(R7)qOCHF2、(R7)qOCF3、(R7)qCHF2、(R7)qCF3、=S、(R7)qSR6、(R7)qSO3H、(R7)qSO2−R7、(R7)qSO2N(R6)2、(R7)qNO2、(R7)qN(R6)2、(R7)qOC(=O)−R7、(R7)qC(=O)OR6、(R7)qC(=O)R6、(R7)qC(=O)N(R6)2、(R7)qNR6C(=O)−R7、(R7)qNR6SO2R7、(R7)qSi(R7)3および(R7)qO−Si(R7)3から選択される]
の化合物又は薬学的に許容されるその塩、立体異性体若しくは互変異性体。 - 式(Ia):
の化合物である、請求項1に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩、立体異性体若しくは互変異性体。 - 式(Ia−iii):
の化合物である、請求項2に記載の式(Ia)の化合物、又は薬学的に許容されるその塩、立体異性体若しくは互変異性体[式中、R1は場合により置換され、R1はC3−8シクロアルキル、5員又は6員のヘテロシクリル、9又は10員の複素環、及びC6アリールからなる群から選ばれる]。 - Y2がHであり、R3とR4が各々独立にH又はC1−3アルキルから選ばれる、請求項3に記載の式(Ia−iii)の化合物。
- 単一の立体異性体である、請求項1に記載の式(I)の化合物、又は薬学的に許容されるその塩若しくは互変異性体。
- 前記単一の立体異性体形が
によって表される、請求項5に記載の式(I)の化合物、又は薬学的に許容されるその塩若しくは互変異性体。 - Y1が1つの任意の置換基として存在する、請求項1に記載の化合物。
- R2がC(=O)R8であり、R8は場合により置換され、R8はC3〜6シクロアルキル、5員又は6員のヘテロシクリル、C6アリール、NH−C1−3アルキレン−C3−6シクロアルキル、NH−C1−3−アルキレン−5−若しくは6員へテロシクリル、及びNHC1−3アルキレンC6アリールからなる群から選ばれる、請求項1に記載の化合物。
- R2が場合により置換されたC3〜8シクロアルキル、場合により置換されたヘテロシクリル、及び場合により置換されたアリールから選択される、請求項1に記載の化合物。
- Y1が存在しない、請求項1に記載の化合物。
-
である請求項1に記載の式(Ia)の化合物、又は薬学的に許容されるその塩、立体異性体若しくは互変異性体。 - 10a−[4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1−[(3−メチル−1,2−オキサゾール−4−イル)カルボニル]−2,3,10,10a−テトラヒドロ−1H,5H−イミダゾ[1,2−a]ピロロ[1,2−d]ピラジン−5−オン(1);
10a−(4−フルオロフェニル)−1−[(3−メチル−1,2−オキサゾール−4−イル)カルボニル]−2,3,10,10a−テトラヒドロ−1H,5H−イミダゾ[1,2−a]ピロロ[1,2−d]ピラジン−5−オン(2);
10a−(4−クロロフェニル)−1−[(5−メチル−1,3−オキサゾール−4−イル)カルボニル]−2,3,10,10a−テトラヒドロ−1H,5H−イミダゾ[1,2−a]ピロロ[1,2−d]ピラジン−5−オン(3);
10a−(4−クロロフェニル)−1−[(3−メチル−1,2−オキサゾール−4−イル)カルボニル]−2,3,10,10a−テトラヒドロ−1H,5H−イミダゾ[1,2−a]ピロロ[1,2−d]ピラジン−5−オン(4);
10a−(3−フルオロフェニル)−1−[(3−メチル−1,2−オキサゾール−4−イル)カルボニル]−2,3,10,10a−テトラヒドロ−1H,5H−イミダゾ[1,2−a]ピロロ[1,2−d]ピラジン−5−オン(5);
10a−(4−メトキシフェニル)−1−[(3−メチル−1,2−オキサゾール−4−イル)カルボニル]−2,3,10,10a−テトラヒドロ−1H,5H−イミダゾ[1,2−a]ピロロ[1,2−d]ピラジン−5−オン(6);
10a−(4−フルオロフェニル)−1−(1,3−オキサゾール−4−イルカルボニル)−2,3,10,10a−テトラヒドロ−1H,5H−イミダゾ[1,2−a]ピロロ[1,2−d]ピラジン−5−オン(7);
10a−(4−メトキシフェニル)−1−(1,3−オキサゾール−4−イルカルボニル)−2,3,10,10a−テトラヒドロ−1H,5H−イミダゾ[1,2−a]ピロロ[1,2−d]ピラジン−5−オン(8);
1−[(3−メチル−1,2−オキサゾール−4−イル)カルボニル]−10a−(4−メチルフェニル)−2,3,10,10a−テトラヒドロ−1H,5H−イミダゾ[1,2−a]ピロロ[1,2−d]ピラジン−5−オン(9);
N,N−ジエチル−4−{1−[(3−メチル−1,2−オキサゾール−4−イル)カルボニル]−5−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H,5H−イミダゾ[1,2−a]ピロロ[1,2−d]ピラジン−10a(10H)−イル}ベンゼンスルホンアミド(10);
10a−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−1−[(5−メチル−1,2−オキサゾール−4−イル)カルボニル]−2,3,10,10a−テトラヒドロ−1H,5H−イミダゾ[1,2−a]ピロロ[1,2−d]ピラジン−5−オン(14);
10a−(4−クロロフェニル)−1−(フラン−3−イルカルボニル)−2,3,10,10a−テトラヒドロ−1H,5H−イミダゾ[1,2−a]ピロロ[1,2−d]ピラジン−5−オン(15);
10a−(4−クロロフェニル)−1−(1,2−オキサゾール−3−イルカルボニル)−2,3,10,10a−テトラヒドロ−1H,5H−イミダゾ[1,2−a]ピロロ[1,2−d]ピラジン−5−オン(16);
10a−(4−クロロフェニル)−1−{[1−メチル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]カルボニル}−2,3,10,10a−テトラヒドロ−1H,5H−イミダゾ[1,2−a]ピロロ[1,2−d]ピラジン−5−オン(17);
10a−(4−クロロフェニル)−1−(シクロプロピルカルボニル)−2,3,10,10a−テトラヒドロ−1H,5H−イミダゾ[1,2−a]ピロロ[1,2−d]ピラジン−5−オン(18);
10a−シクロヘキシル−1−[(3−メチル−1,2−オキサゾール−4−イル)カルボニル]−2,3,10,10a−テトラヒドロ−1H,5H−イミダゾ[1,2−a]ピロロ[1,2−d]ピラジン−5−オン(19);
10a−エチル−1−[(3−メチル−1,2−オキサゾール−4−イル)カルボニル]−2,3,10,10a−テトラヒドロ−1H,5H−イミダゾ[1,2−a]ピロロ[1,2−d]ピラジン−5−オン(20);
10a−tert−ブチル−1−[(3−メチル−1,2−オキサゾール−4−イル)カルボニル]−2,3,10,10a−テトラヒドロ−1H,5H−イミダゾ[1,2−a]ピロロ[1,2−d]ピラジン−5−オン(21);
8−クロロ−10a−(4−クロロフェニル)−1−[(3−メチル−1,2−オキサゾール−4−イル)カルボニル]−2,3,10,10a−テトラヒドロ−1H,5H−イミダゾ[1,2−a]ピロロ[1,2−d]ピラジン−5−オン(22);
8−クロロ−10a−(4−メトキシフェニル)−1−[(3−メチル−1,2−オキサゾール−4−イル)カルボニル]−2,3,10,10a−テトラヒドロ−1H,5H−イミダゾ[1,2−a]ピロロ[1,2−d]ピラジン−5−オン(23);
7−アセチル−10a−(4−クロロフェニル)−1−[(5−メチル−1,2−オキサゾール−4−イル)カルボニル]−2,3,10,10a−テトラヒドロ−1H,5H−イミダゾ[1,2−a]ピロロ[1,2−d]ピラジン−5−オン(24);
10a−(4−クロロフェニル)−1−[(3−メチル−1,2−オキサゾール−4−イル)カルボニル]−8−(モルホリン−4−イルメチル)−2,3,10,10a−テトラヒドロ−1H,5H−イミダゾ[1,2−a]ピロロ[1,2−d]ピラジン−5−オン(25);
10a−(4−クロロフェニル)−1−[(3−メチル−1,2−オキサゾール−4−イル)カルボニル]−7−(モルホリン−4−イルメチル)−2,3,10,10a−テトラヒドロ−1H,5H−イミダゾ[1,2−a]ピロロ[1,2−d]ピラジン−5−オン(26);
10a−(4−クロロフェニル)−7−[(ジメチルアミノ)メチル]−1−[(3−メチル−1,2−オキサゾール−4−イル)カルボニル]−2,3,10,10a−テトラヒドロ−1H,5H−イミダゾ[1,2−a]ピロロ[1,2−d]ピラジン−5−オン(27);
10a−(4−クロロフェニル)−8−(ヒドロキシメチル)−1−[(3−メチル−1,2−オキサゾール−4−イル)カルボニル]−2,3,10,10a−テトラヒドロ−1H,5H−イミダゾ[1,2−a]ピロロ[1,2−d]ピラジン−5−オン(28);
10a−(4−クロロフェニル)−7−(ヒドロキシメチル)−1−[(3−メチル−1,2−オキサゾール−4−イル)カルボニル]−2,3,10,10a−テトラヒドロ−1H,5H−イミダゾ[1,2−a]ピロロ[1,2−d]ピラジン−5−オン(29);
10a−(4−クロロフェニル)−1−[(3−メチル−1,2−オキサゾール−4−イル)カルボニル]−7−(ピリジン−3−イル)−2,3,10,10a−テトラヒドロ−1H,5H−イミダゾ[1,2−a]ピロロ[1,2−d]ピラジン−5−オン(30);
10a−(4−クロロフェニル)−1−[(3−メチル−1,2−オキサゾール−4−イル)カルボニル]−7−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2,3,10,10a−テトラヒドロ−1H,5H−イミダゾ[1,2−a]ピロロ[1,2−d]ピラジン−5−オン(31);
10a−(4−クロロフェニル)−1−[(5−メチル−1,2−オキサゾール−4−イル)カルボニル]−8−(ピリジン−4−イル)−2,3,10,10a−テトラヒドロ−1H,5H−イミダゾ[1,2−a]ピロロ[1,2−d]ピラジン−5−オン(32);
10a−(4−クロロフェニル)−1−[(3−メチル−1,2−オキサゾール−4−イル)カルボニル]−8−(ピリジン−3−イル)−2,3,10,10a−テトラヒドロ−1H,5H−イミダゾ[1,2−a]ピロロ[1,2−d]ピラジン−5−オン(33);
10a−(4−メトキシフェニル)−1−[(3−メチル−1,2−オキサゾール−4−イル)カルボニル]−8−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2,3,10,10a−テトラヒドロ−1H,5H−イミダゾ[1,2−a]ピロロ[1,2−d]ピラジン−5−オン(34);
1−[(3−メチル−1,2−オキサゾール−4−イル)カルボニル]−10a−フェニル−2,3,10,10a−テトラヒドロ−1H,5H−イミダゾ[1,2−a]ピロロ[1,2−d]ピラジン−5−オン(35);
1−[(3−メチル−1,2−オキサゾール−4−イル)カルボニル]−10a−[4−(ピロリジン−1−イル)フェニル]−2,3,10,10a−テトラヒドロ−1H,5H−イミダゾ[1,2−a]ピロロ[1,2−d]ピラジン−5−オン(36);
4−{1−[(3−メチル−1,2−オキサゾール−4−イル)カルボニル]−5−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H,5H−イミダゾ[1,2−a]ピロロ[1,2−d]ピラジン−10a(10H)−イル}ベンゾニトリル(37);
10a−(4−クロロフェニル)−N,N−ジメチル−1−[(3−メチル−1,2−オキサゾール−4−イル)カルボニル]−5−オキソ−2,3,10,10a−テトラヒドロ−1H,5H−イミダゾ[1,2−a]ピロロ[1,2−d]ピラジン−7−カルボキサミド(38);
10a−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−N−(2−フェニルエチル)−2,3,10,10a−テトラヒドロ−1H,5H−イミダゾ[1,2−a]ピロロ[1,2−d]ピラジン−1−カルボキサミド(48);
10a−(4−クロロフェニル)−1−{[3−(トリフルオロメチル)−1,2−オキサゾール−4−イル]カルボニル}−2,3,10,10a−テトラヒドロ−1H,5H−イミダゾ[1,2−a]ピロロ[1,2−d]ピラジン−5−オン(49);
1−[(3−メチル−1,2−オキサゾール−4−イル)カルボニル]−10a−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−2,3,10,10a−テトラヒドロ−1H,5H−イミダゾ[1,2−a]ピロロ[1,2−d]ピラジン−5−オン(50);
10a−(4−メトキシフェニル)−1−(1,2−オキサゾール−4−イルカルボニル)−2,3,10,10a−テトラヒドロ−1H,5H−イミダゾ[1,2−a]ピロロ[1,2−d]ピラジン−5−オン(51);
10a−(4−メトキシフェニル)−1−{[3−(トリフルオロメチル)−1,2−オキサゾール−4−イル]カルボニル}−2,3,10,10a−テトラヒドロ−1H,5H−イミダゾ[1,2−a]ピロロ[1,2−d]ピラジン−5−オン(52);
1−[(3,5−ジメチル−1,2−オキサゾール−4−イル)カルボニル]−10a−(4−メトキシフェニル)−2,3,10,10a−テトラヒドロ−1H,5H−イミダゾ[1,2−a]ピロロ[1,2−d]ピラジン−5−オン(53);
1−(フラン−3−イルカルボニル)−10a−(4−メトキシフェニル)−2,3,10,10a−テトラヒドロ−1H,5H−イミダゾ[1,2−a]ピロロ[1,2−d]ピラジン−5−オン(54);
10a−(4−メトキシフェニル)−1−[(4−メチル−1,3−オキサゾール−5−イル)カルボニル]−2,3,10,10a−テトラヒドロ−1H,5H−イミダゾ[1,2−a]ピロロ[1,2−d]ピラジン−5−オン(55);
10a−(4−メトキシフェニル)−1−[(4−メチル−1,2,3−チアジアゾール−5−イル)カルボニル]−2,3,10,10a−テトラヒドロ−1H,5H−イミダゾ[1,2−a]ピロロ[1,2−d]ピラジン−5−オン(56);
10a−(2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−イル)−1−[(3−メチル−1,2−オキサゾール−4−イル)カルボニル]−2,3,10,10a−テトラヒドロ−1H,5H−イミダゾ[1,2−a]ピロロ[1,2−d]ピラジン−5−オン(57);
10a−(6−メトキシピリジン−3−イル)−1−[(3−メチル−1,2−オキサゾール−4−イル)カルボニル]−2,3,10,10a−テトラヒドロ−1H,5H−イミダゾ[1,2−a]ピロロ[1,2−d]ピラジン−5−オン(58);
1−[(5−シクロプロピル−1,3−オキサゾール−4−イル)カルボニル]−10a−(4−メトキシフェニル)−2,3,10,10a−テトラヒドロ−1H,5H−イミダゾ[1,2−a]ピロロ[1,2−d]ピラジン−5−オン(59);
10a−(4−メトキシフェニル)−1−[(1−メチル−1H−ピロール−2−イル)カルボニル]−2,3,10,10a−テトラヒドロ−1H,5H−イミダゾ[1,2−a]ピロロ[1,2−d]ピラジン−5−オン(60);
10a−(4−メトキシフェニル)−1−[(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)カルボニル]−2,3,10,10a−テトラヒドロ−1H,5H−イミダゾ[1,2−a]ピロロ[1,2−d]ピラジン−5−オン(61);
4−{1−[(3−メチル−1,2−オキサゾール−4−イル)カルボニル]−5−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H,5H−イミダゾ[1,2−a]ピロロ[1,2−d]ピラジン−10a(10H)−イル}ベンジル3−メチル−1,2−オキサゾール−4−カルボキシレート(62);
7−フルオロ−10a−(4−メトキシフェニル)−1−[(3−メチル−1,2−オキサゾール−4−イル)カルボニル]−2,3,10,10a−テトラヒドロ−1H,5H−イミダゾ[1,2−a]ピロロ[1,2−d]ピラジン−5−オン(65);
7−フルオロ−10a−(4−メトキシフェニル)−1−{[3−(トリフルオロメチル)−1,2−オキサゾール−4−イル]カルボニル}−2,3,10,10a−テトラヒドロ−1H,5H−イミダゾ[1,2−a]ピロロ[1,2−d]ピラジン−5−オン(66);
1−[(3−エチル−1,2−オキサゾール−4−イル)カルボニル]−10a−(4−メトキシフェニル)−2,3,10,10a−テトラヒドロ−1H,5H−イミダゾ[1,2−a]ピロロ[1,2−d]ピラジン−5−オン(67);
10a−(4−メトキシフェニル)−1−{[3−(プロパン−2−イル)−1,2−オキサゾール−4−イル]カルボニル}−2,3,10,10a−テトラヒドロ−1H,5H−イミダゾ[1,2−a]ピロロ[1,2−d]ピラジン−5−オン(68);
10a−(4−ヒドロキシフェニル)−1−[(3−メチル−1,2−オキサゾール−4−イル)カルボニル]−2,3,10,10a−テトラヒドロ−1H,5H−イミダゾ[1,2−a]ピロロ[1,2−d]ピラジン−5−オン(69);
10a−(4−メトキシフェニル)−1−(ピリジン−2−イルカルボニル)−2,3,10,10a−テトラヒドロ−1H,5H−イミダゾ[1,2−a]ピロロ[1,2−d]ピラジン−5−オン(71);
1−[(3−メチル−1,2−オキサゾール−4−イル)カルボニル]−10a−(チオフェン−3−イル)−2,3,10,10a−テトラヒドロ−1H,5H−イミダゾ[1,2−a]ピロロ[1,2−d]ピラジン−5−オン(73);
1−[(3−メチル−1,2−オキサゾール−4−イル)カルボニル]−10a−(チオフェン−2−イル)−2,3,10,10a−テトラヒドロ−1H,5H−イミダゾ[1,2−a]ピロロ[1,2−d]ピラジン−5−オン(74);
10a−(4−メトキシフェニル)−1−[(3−メチル−1,2−オキサゾール−4−イル)カルボニル]−7−(1H−テトラゾール−5−イル)−2,3,10,10a−テトラヒドロ−1H,5H−イミダゾ[1,2−a]ピロロ[1,2−d]ピラジン−5−オン(75);
10a−[4−(メトキシメチル)フェニル]−1−[(3−メチル−1,2−オキサゾール−4−イル)カルボニル]−2,3,10,10a−テトラヒドロ−1H,5H−イミダゾ[1,2−a]ピロロ[1,2−d]ピラジン−5−オン(76);
1−[(3−メチル−1,2−オキサゾール−4−イル)カルボニル]−10a−(6−メチルピリジン−3−イル)−2,3,10,10a−テトラヒドロ−1H,5H−イミダゾ[1,2−a]ピロロ[1,2−d]ピラジン−5−オン(77);
1−[(3−メチル−1,2−オキサゾール−4−イル)カルボニル]−10a−(1−オキシドピリジン−3−イル)−2,3,10,10a−テトラヒドロ−1H,5H−イミダゾ[1,2−a]ピロロ[1,2−d]ピラジン−5−オン(78);
10a−[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]−1−[(3−メチル−1,2−オキサゾール−4−イル)カルボニル]−2,3,10,10a−テトラヒドロ−1H,5H−イミダゾ[1,2−a]ピロロ[1,2−d]ピラジン−5−オン(79);
8−クロロ−10a−(4−フルオロフェニル)−1−[(3−メチル−1,2−オキサゾール−4−イル)カルボニル]−2,3,10,10a−テトラヒドロ−1H,5H−イミダゾ[1,2−a]ピロロ[1,2−d]ピラジン−5−オン(80);
8−クロロ−1−[(3−メチル−1,2−オキサゾール−4−イル)カルボニル]−10a−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−2,3,10,10a−テトラヒドロ−1H,5H−イミダゾ[1,2−a]ピロロ[1,2−d]ピラジン−5−オン(81);
10a−(4−メトキシフェニル)−1−[(3−メチル−1,2−オキサゾール−4−イル)カルボニル]−7−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2,3,10,10a−テトラヒドロ−1H,5H−イミダゾ[1,2−a]ピロロ[1,2−d]ピラジン−5−オン(82);
10a−(4−メトキシフェニル)−1−[(3−メチル−1,2−オキサゾール−4−イル)カルボニル]−7−(ピリジン−3−イル)−2,3,10,10a−テトラヒドロ−1H,5H−イミダゾ[1,2−a]ピロロ[1,2−d]ピラジン−5−オン(83);
10a−(4−メトキシフェニル)−1−[(3−メチル−1,2−オキサゾール−4−イル)カルボニル]−7−(ピリジン−4−イル)−2,3,10,10a−テトラヒドロ−1H,5H−イミダゾ[1,2−a]ピロロ[1,2−d]ピラジン−5−オン(84);
7−ブロモ−10a−(4−フルオロフェニル)−2,3,10,10a−テトラヒドロ−1H,5H−イミダゾ[1,2−a]ピロロ[1,2−d]ピラジン−5−オン(85);
7−ブロモ−10a−(4−メチルフェニル)−2,3,10,10a−テトラヒドロ−1H,5H−イミダゾ[1,2−a]ピロロ[1,2−d]ピラジン−5−オン(86);
10a−(4−メトキシフェニル)−1−[(3−メチル−1,2−オキサゾール−4−イル)カルボニル]−7−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2,3,10,10a−テトラヒドロ−1H,5H−イミダゾ[1,2−a]ピロロ[1,2−d]ピラジン−5−オン(87);
10a−(4−メトキシフェニル)−1−[(3−メチル−1,2−オキサゾール−4−イル)カルボニル]−7−[1−(プロパン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2,3,10,10a−テトラヒドロ−1H,5H−イミダゾ[1,2−a]ピロロ[1,2−d]ピラジン−5−オン(88);
10a−(4−メトキシフェニル)−1−[(3−メチル−1,2−オキサゾール−4−イル)カルボニル]−5−オキソ−2,3,10,10a−テトラヒドロ−1H,5H−イミダゾ[1,2−a]ピロロ[1,2−d]ピラジン−7−カルボニトリル(89);
10a−(4−メトキシフェニル)−1−[(3−メチル−1,2−オキサゾール−4−イル)カルボニル]−7−(ピリミジン−5−イル)−2,3,10,10a−テトラヒドロ−1H,5H−イミダゾ[1,2−a]ピロロ[1,2−d]ピラジン−5−オン(90);
7−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−10a−(4−メトキシフェニル)−1−[(3−メチル−1,2−オキサゾール−4−イル)カルボニル]−2,3,10,10a−テトラヒドロ−1H,5H−イミダゾ[1,2−a]ピロロ[1,2−d]ピラジン−5−オン(91);
10a−(4−メトキシフェニル)−1−[(3−メチル−1,2−オキサゾール−4−イル)カルボニル]−7−(4−メチルピリジン−3−イル)−2,3,10,10a−テトラヒドロ−1H,5H−イミダゾ[1,2−a]ピロロ[1,2−d]ピラジン−5−オン(92);
1−[(3−メチル−1,2−オキサゾール−4−イル)カルボニル]−10a−(4−メチルフェニル)−7−(ピリジン−2−イル)−2,3,10,10a−テトラヒドロ−1H,5H−イミダゾ[1,2−a]ピロロ[1,2−d]ピラジン−5−オン(93);
7−ブロモ−10a−(4−メトキシフェニル)−2,3,10,10a−テトラヒドロ−1H,5H−イミダゾ[1,2−a]ピロロ[1,2−d]ピラジン−5−オン(94);
10a−[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]−1−[(3−メチル−1,2−オキサゾール−4−イル)カルボニル]−7−(ピリジン−3−イル)−2,3,10,10a−テトラヒドロ−1H,5H−イミダゾ[1,2−a]ピロロ[1,2−d]ピラジン−5−オン(95);
10a−(4−フルオロフェニル)−1−[(3−メチル−1,2−オキサゾール−4−イル)カルボニル]−8−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2,3,10,10a−テトラヒドロ−1H,5H−イミダゾ[1,2−a]ピロロ[1,2−d]ピラジン−5−オン(96);
10a−(4−フルオロフェニル)−1−[(3−メチル−1,2−オキサゾール−4−イル)カルボニル]−8−(ピリジン−3−イル)−2,3,10,10a−テトラヒドロ−1H,5H−イミダゾ[1,2−a]ピロロ[1,2−d]ピラジン−5−オン(97);
10a−(4−フルオロフェニル)−1−[(3−メチル−1,2−オキサゾール−4−イル)カルボニル]−7−(ピリジン−3−イル)−2,3,10,10a−テトラヒドロ−1H,5H−イミダゾ[1,2−a]ピロロ[1,2−d]ピラジン−5−オン(98);
10a−(4−フルオロフェニル)−1−[(3−メチル−1,2−オキサゾール−4−イル)カルボニル]−8−(ピリジン−4−イル)−2,3,10,10a−テトラヒドロ−1H,5H−イミダゾ[1,2−a]ピロロ[1,2−d]ピラジン−5−オン(99);
4−{10a−(4−メトキシフェニル)−1−[(3−メチル−1,2−オキサゾール−4−イル)カルボニル]−5−オキソ−2,3,10,10a−テトラヒドロ−1H,5H−イミダゾ[1,2−a]ピロロ[1,2−d]ピラジン−7−イル}安息香酸(100);
1−[(3−メチル−1,2−オキサゾール−4−イル)カルボニル]−10a−(ピリジン−3−イル)−2,3,10,10a−テトラヒドロ−1H,5H−イミダゾ[1,2−a]ピロロ[1,2−d]ピラジン−5−オン(101);
10a−(ピリジン−3−イル)−2,3,10,10a−テトラヒドロ−1H,5H−イミダゾ[1,2−a]ピロロ[1,2−d]ピラジン−5−オン(102);
1−[(3−メチル−1,2−オキサゾール−4−イル)カルボニル]−10a−(ピリジン−2−イル)−2,3,10,10a−テトラヒドロ−1H,5H−イミダゾ[1,2−a]ピロロ[1,2−d]ピラジン−5−オン(103);
1−[(3−メチル−1,2−オキサゾール−4−イル)カルボニル]−10a−(5−メチルピリジン−2−イル)−2,3,10,10a−テトラヒドロ−1H,5H−イミダゾ[1,2−a]ピロロ[1,2−d]ピラジン−5−オン(104);
1−[(3−メチル−1,2−オキサゾール−4−イル)カルボニル]−10a−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]−2,3,10,10a−テトラヒドロ−1H,5H−イミダゾ[1,2−a]ピロロ[1,2−d]ピラジン−5−オン(105);
10a−(4−メトキシフェニル)−1−[(3−メチル−1,2−オキサゾール−4−イル)カルボニル]−5−オキソ−2,3,10,10a−テトラヒドロ−1H,5H−イミダゾ[1,2−a]ピロロ[1,2−d]ピラジン−8−カルボニトリル(106);
10a−(4−メトキシフェニル)−8−メチル−1−[(3−メチル−1,2−オキサゾール−4−イル)カルボニル]−2,3,10,10a−テトラヒドロ−1H,5H−イミダゾ[1,2−a]ピロロ[1,2−d]ピラジン−5−オン(107);
8−エチニル−10a−(4−メトキシフェニル)−1−[(3−メチル−1,2−オキサゾール−4−イル)カルボニル]−2,3,10,10a−テトラヒドロ−1H,5H−イミダゾ[1,2−a]ピロロ[1,2−d]ピラジン−5−オン(108);
10a−[4−(2−ヒドロキシエトキシ)フェニル]−1−[(3−メチル−1,2−オキサゾール−4−イル)カルボニル]−2,3,10,10a−テトラヒドロ−1H,5H−イミダゾ[1,2−a]ピロロ[1,2−d]ピラジン−5−オン(109);
1−[(3−メチル−1,2−オキサゾール−4−イル)カルボニル]−10a−{4−[2−(モルホリン−4−イル)エトキシ]フェニル}−2,3,10,10a−テトラヒドロ−1H,5H−イミダゾ[1,2−a]ピロロ[1,2−d]ピラジン−5−オン(110);
7−アミノ−10a−(4−メトキシフェニル)−1−[(3−メチル−1,2−オキサゾール−4−イル)カルボニル]−2,3,10,10a−テトラヒドロ−1H,5H−イミダゾ[1,2−a]ピロロ[1,2−d]ピラジン−5−オン(111);
7−(シクロヘキシルアミノ)−10a−(4−メトキシフェニル)−1−[(3−メチル−1,2−オキサゾール−4−イル)カルボニル]−2,3,10,10a−テトラヒドロ−1H,5H−イミダゾ[1,2−a]ピロロ[1,2−d]ピラジン−5−オン(112);
10a−(4−メトキシフェニル)−1−[(3−メチル−1,2−オキサゾール−4−イル)カルボニル]−7−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)−2,3,10,10a−テトラヒドロ−1H,5H−イミダゾ[1,2−a]ピロロ[1,2−d]ピラジン−5−オン(113);
1−[(3−メチル−1,2−オキサゾール−4−イル)カルボニル]−10a−(5−メチルピラジン−2−イル)−2,3,10,10a−テトラヒドロ−1H,5H−イミダゾ[1,2−a]ピロロ[1,2−d]ピラジン−5−オン(114);
10a−(5−メトキシピリジン−2−イル)−1−[(3−メチル−1,2−オキサゾール−4−イル)カルボニル]−2,3,10,10a−テトラヒドロ−1H,5H−イミダゾ[1,2−a]ピロロ[1,2−d]ピラジン−5−オン(115);
1−[(3−メチル−1,2−オキサゾール−4−イル)カルボニル]−10a−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−2,3,10,10a−テトラヒドロ−1H,5H−イミダゾ[1,2−a]ピロロ[1,2−d]ピラジン−5−オン(116);
7−ブロモ−1−[(3−メチル−1,2−オキサゾール−4−イル)カルボニル]−10a−(5−メチルピリジン−2−イル)−2,3,10,10a−テトラヒドロ−1H,5H−イミダゾ[1,2−a]ピロロ[1,2−d]ピラジン−5−オン(117);
1−[(3−メチル−1,2−オキサゾール−4−イル)カルボニル]−10a−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2,3,10,10a−テトラヒドロ−1H,5H−イミダゾ[1,2−a]ピロロ[1,2−d]ピラジン−5−オン(118);
1−[(3−メチル−1,2−オキサゾール−4−イル)カルボニル]−10a−(2−メチルピリジン−4−イル)−2,3,10,10a−テトラヒドロ−1H,5H−イミダゾ[1,2−a]ピロロ[1,2−d]ピラジン−5−オン(119);
1−[(3−メチル−1,2−オキサゾール−4−イル)カルボニル]−10a−(5−メチルピリジン−2−イル)−7−(ピリジン−3−イル)−2,3,10,10a−テトラヒドロ−1H,5H−イミダゾ[1,2−a]ピロロ[1,2−d]ピラジン−5−オン(120);
1−[(3−メチル−1,2−オキサゾール−4−イル)カルボニル]−10a−(5−メチルピラジン−2−イル)−7−(ピリジン−3−イル)−2,3,10,10a−テトラヒドロ−1H,5H−イミダゾ[1,2−a]ピロロ[1,2−d]ピラジン−5−オン(121);
1−[(3−メチル−1,2−オキサゾール−4−イル)カルボニル]−10a−(ピリジン−4−イル)−2,3,10,10a−テトラヒドロ−1H,5H−イミダゾ[1,2−a]ピロロ[1,2−d]ピラジン−5−オン(122);
10a−(4−メトキシフェニル)−1−[(3−メチル−1,2−オキサゾール−4−イル)カルボニル]−7−ニトロ−2,3,10,10a−テトラヒドロ−1H,5H−イミダゾ[1,2−a]ピロロ[1,2−d]ピラジン−5−オン(124);
10a−(4−クロロフェニル)−10−メチル−2,3,10,10a−テトラヒドロ−1H,5H−イミダゾ[1,2−a]ピロロ[1,2−d]ピラジン−5−オン(125);
1−[(3−メチル−1,2−オキサゾール−4−イル)カルボニル]−10a−(6−メチルピリジン−3−イル)−5−オキソ−2,3,10,10a−テトラヒドロ−1H,5H−イミダゾ[1,2−a]ピロロ[1,2−d]ピラジン−8−カルボニトリル(126);
1−[(3−メチル−1,2−オキサゾール−4−イル)カルボニル]−10a−(6−メチルピリジン−3−イル)−7−(ピリジン−2−イル)−2,3,10,10a−テトラヒドロ−1H,5H−イミダゾ[1,2−a]ピロロ[1,2−d]ピラジン−5−オン(127);
10a−(6−メトキシピリジン−3−イル)−1−[(3−メチル−1,2−オキサゾール−4−イル)カルボニル]−7−(ピリジン−2−イル)−2,3,10,10a−テトラヒドロ−1H,5H−イミダゾ[1,2−a]ピロロ[1,2−d]ピラジン−5−オン(128);
N−(フラン−2−イルメチル)−10a−(4−メトキシフェニル)−5−オキソ−2,3,10,10a−テトラヒドロ−1H,5H−イミダゾ[1,2−a]ピロロ[1,2−d]ピラジン−1−カルボキサミド(130);
10a−(4−メトキシフェニル)−1−(フェニルスルホニル)−2,3,10,10a−テトラヒドロ−1H,5H−イミダゾ[1,2−a]ピロロ[1,2−d]ピラジン−5−オン(131);
1−[(3−メチル−1,2−オキサゾール−4−イル)カルボニル]−7−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−10a−(6−メチルピリジン−3−イル)−2,3,10,10a−テトラヒドロ−1H,5H−イミダゾ[1,2−a]ピロロ[1,2−d]ピラジン−5−オン(132);
10a−(6−メトキシピリジン−3−イル)−1−[(3−メチル−1,2−オキサゾール−4−イル)カルボニル]−5−オキソ−2,3,10,10a−テトラヒドロ−1H,5H−イミダゾ[1,2−a]ピロロ[1,2−d]ピラジン−8−カルボニトリル(133);
1−[(3−メチル−1,2−オキサゾール−4−イル)カルボニル]−7−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−10a−(5−メチルピリジン−2−イル)−2,3,10,10a−テトラヒドロ−1H,5H−イミダゾ[1,2−a]ピロロ[1,2−d]ピラジン−5−オン(134);
1−[(3−メチル−1,2−オキサゾール−4−イル)カルボニル]−10a−(6−メチルピリジン−3−イル)−7−(ピリジン−4−イル)−2,3,10,10a−テトラヒドロ−1H,5H−イミダゾ[1,2−a]ピロロ[1,2−d]ピラジン−5−オン(135);
10a−(4−メトキシフェニル)−1−[(4−メチル−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)カルボニル]−2,3,10,10a−テトラヒドロ−1H,5H−イミダゾ[1,2−a]ピロロ[1,2−d]ピラジン−5−オン(136);
10a−(4−メトキシフェニル)−1−(チオフェン−3−イルカルボニル)−2,3,10,10a−テトラヒドロ−1H,5H−イミダゾ[1,2−a]ピロロ[1,2−d]ピラジン−5−オン(137);
10a−(6−ヒドロキシピリジン−3−イル)−1−[(3−メチル−1,2−オキサゾール−4−イル)カルボニル]−2,3,10,10a−テトラヒドロ−1H,5H−イミダゾ[1,2−a]ピロロ[1,2−d]ピラジン−5−オン(142);
1−[(3−メチル−1,2−オキサゾール−4−イル)カルボニル]−10a−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−2,3,10,10a−テトラヒドロ−1H,5H−イミダゾ[1,2−a]ピロロ[1,2−d]ピラジン−5−オン(143);
10a−[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]−1−[(3−メチル−1,2−オキサゾール−4−イル)カルボニル]−7−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2,3,10,10a−テトラヒドロ−1H,5H−イミダゾ[1,2−a]ピロロ[1,2−d]ピラジン−5−オン(144);
10a−(4−メトキシフェニル)−1−[(3−メチル−1,2−オキサゾール−4−イル)カルボニル]−7−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)−2,3,10,10a−テトラヒドロ−1H,5H−イミダゾ[1,2−a]ピロロ[1,2−d]ピラジン−5−オン(145);
10a−(4−メトキシフェニル)−1−[(3−メチル−1,2−オキサゾール−4−イル)カルボニル]−7−(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)−2,3,10,10a−テトラヒドロ−1H,5H−イミダゾ[1,2−a]ピロロ[1,2−d]ピラジン−5−オン(146);
7−(アミノメチル)−10a−(4−メトキシフェニル)−1−[(3−メチル−1,2−オキサゾール−4−イル)カルボニル]−2,3,10,10a−テトラヒドロ−1H,5H−イミダゾ[1,2−a]ピロロ[1,2−d]ピラジン−5−オン;トリフルオロ酢酸塩(147);
8−メチル−1−[(3−メチル−1,2−オキサゾール−4−イル)カルボニル]−10a−(6−メチルピリジン−3−イル)−2,3,10,10a−テトラヒドロ−1H,5H−イミダゾ[1,2−a]ピロロ[1,2−d]ピラジン−5−オン(151);
10a−(6−メトキシピリジン−3−イル)−8−メチル−1−[(3−メチル−1,2−オキサゾール−4−イル)カルボニル]−2,3,10,10a−テトラヒドロ−1H,5H−イミダゾ[1,2−a]ピロロ[1,2−d]ピラジン−5−オン(152);
10a−[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]−8−メチル−1−[(3−メチル−1,2−オキサゾール−4−イル)カルボニル]−2,3,10,10a−テトラヒドロ−1H,5H−イミダゾ[1,2−a]ピロロ[1,2−d]ピラジン−5−オン(153);
10a−(4−フルオロフェニル)−8−メチル−1−[(3−メチル−1,2−オキサゾール−4−イル)カルボニル]−2,3,10,10a−テトラヒドロ−1H,5H−イミダゾ[1,2−a]ピロロ[1,2−d]ピラジン−5−オン(154)
からなる群から選択される、請求項1に記載の式(I)の化合物、又は薬学的に許容されるその塩、立体異性体若しくは互変異性体。 - 請求項1に記載の式(I)の化合物、又は薬学的に許容されるその塩、立体異性体若しくは互変異性体、及び医薬として許容し得る担体を含む医薬組成物。
- 前記化合物が式(Ia−iii)
の化合物、又は薬学的に許容されるその塩、立体異性体若しくは互変異性体である、請求項13に記載の医薬組成物。 - 請求項1に記載の式(I)の化合物を調製するための方法であって、式(II)
の中間化合物(II)と、R−R8、R−C(=O)R8、R−C(=S)R8及びR−S(O)2R8から選択される一般式の化合物とを反応させる工程を含み、
式中、
-------、X、X1、X2、R1、Y、Y1、Y2、m、n、p及びR8は、請求項1に記載されている通りであり、Rはハロである、上記方法。 - 式(II)の化合物
[式中、
-----は、環原子の必要な原子価に応じて一重結合又は二重結合を表し;
各YはCHであり;
XはCHであり;
X1は、O、S、NR6及びC(R6)2から選択され、各R6は、独立に、H、場合により置換されたC1〜6アルキル、場合により置換されたC2〜6アルケニル、場合により置換されたC2〜6アルキニル、場合により置換されたC3〜8シクロアルキル、場合により置換されたヘテロシクリル及び場合により置換されたアリールから選択され;
X2は、C(R3R4)であり、R3及びR4は、それぞれ独立に、H、場合により置換されたC1〜6アルキル、場合により置換されたC2〜6アルケニル、場合により置換されたC2〜6アルキニル、場合により置換されたC3〜8シクロアルキル、場合により置換されたヘテロシクリル及び場合により置換されたアリールから選択され;
R1は、場合により置換されたC1〜6アルキル、場合により置換されたC2〜6アルケニル、場合により置換されたC2〜6アルキニル、場合により置換されたC3〜8シクロアルキル、場合により置換されたヘテロシクリル又は場合により置換されたアリールであり;
各R7は、独立に、場合により置換されたC1〜6アルキル、場合により置換されたC2〜6アルケニル、場合により置換されたC2〜6アルキニル、場合により置換されたC3〜8シクロアルキル、場合により置換されたヘテロシクリル及び場合により置換されたアリールから選択され;
Y1は、1つ又は複数の以下に規定する任意の置換基であるか、または存在せず;
Y2は、H、或いは1つ又は複数の場合により置換されたR7であり;
mは1であり;
nは1であり;
pは2であり;
上記任意の置換基は、独立に、R7、R7−R7、(R7)qハロ、(R7)qCN、=O、(R7)qOR6、(R7)qOCHF2、(R7)qOCF3、(R7)qCHF2、(R7)qCF3、=S、(R7)qSR6、(R7)qSO3H、(R7)qSO2−R7、(R7)qSO2N(R6)2、(R7)qNO2、(R7)qN(R6)2、(R7)qOC(=O)−R7、(R7)qC(=O)OR6、(R7)qC(=O)R6、(R7)qC(=O)N(R6)2、(R7)qNR6C(=O)−R7、(R7)qNR6SO2R7、(R7)qSi(R7)3および(R7)qO−Si(R7)3から選択される]。 - 単一の立体異性体形である、請求項16に記載の式(II)の化合物。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
AU2010900494A AU2010900494A0 (en) | 2010-02-08 | Compound for treating respiratory syncytial virus infections | |
AU2010900494 | 2010-02-08 | ||
US39149110P | 2010-10-08 | 2010-10-08 | |
US61/391,491 | 2010-10-08 | ||
PCT/AU2011/000124 WO2011094823A1 (en) | 2010-02-08 | 2011-02-07 | Compounds for treating respiratory syncytial virus infections |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2013518823A JP2013518823A (ja) | 2013-05-23 |
JP2013518823A5 JP2013518823A5 (ja) | 2014-03-27 |
JP5955778B2 true JP5955778B2 (ja) | 2016-07-20 |
Family
ID=44354823
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2012551449A Expired - Fee Related JP5955778B2 (ja) | 2010-02-08 | 2011-02-07 | 呼吸器合胞体ウイルス感染症を治療するための化合物 |
Country Status (13)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US8604034B2 (ja) |
EP (1) | EP2534155B1 (ja) |
JP (1) | JP5955778B2 (ja) |
CN (1) | CN102844318B (ja) |
AR (1) | AR080146A1 (ja) |
AU (1) | AU2011213485B2 (ja) |
CA (1) | CA2789093A1 (ja) |
IL (1) | IL221320B (ja) |
IN (1) | IN2012DN06678A (ja) |
SG (1) | SG182718A1 (ja) |
TW (1) | TWI508968B (ja) |
WO (1) | WO2011094823A1 (ja) |
ZA (1) | ZA201205469B (ja) |
Families Citing this family (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
TWI508968B (zh) | 2010-02-08 | 2015-11-21 | Biota Scient Management | 用於治療呼吸道融合性病毒感染的化合物 |
US8796303B2 (en) * | 2010-11-26 | 2014-08-05 | Biota Scientific Management Pty Ltd. | Imidazo[2,1-G][1,7]naphthyridines for treating respiratory syncytial virus infections |
CN103781789B (zh) | 2011-08-05 | 2016-07-13 | 生物科学管理有限责任公司 | 用于治疗呼吸道合胞病毒感染的化合物 |
JP6275161B2 (ja) * | 2012-12-20 | 2018-02-07 | ヤンセン ファーマシューティカ エヌ.ベー. | γセクレターゼ調節剤としての新規な三環式3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン誘導体 |
JP6283691B2 (ja) | 2013-01-17 | 2018-02-21 | ヤンセン ファーマシューティカ エヌ.ベー. | γセクレターゼ調節剤としての新規な置換ピリド−ピペラジノン誘導体 |
US10562897B2 (en) | 2014-01-16 | 2020-02-18 | Janssen Pharmaceutica Nv | Substituted 3,4-dihydro-2H-pyrido[1,2-a]pyrazine-1,6-diones as gamma secretase modulators |
WO2017176777A1 (en) * | 2016-04-04 | 2017-10-12 | Aviragen Therapeutics, Inc. | Bta-c585 for the treatment and/or prevention of conditions related to or associated with hyperuricemia or hyperuricosuria and other conditions |
Family Cites Families (44)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NL137586C (ja) * | 1963-04-11 | |||
US3507863A (en) * | 1963-12-18 | 1970-04-21 | Sandoz Ag | Isoindolones and method for preparing same |
NL126596C (ja) | 1964-02-11 | |||
NL129866C (ja) | 1965-09-21 | |||
CH480350A (de) * | 1965-09-21 | 1969-10-31 | Geigy Ag J R | Verfahren zur Herstellung von neuen, kondensierten heterocyclischen Verbindungen |
US3379733A (en) * | 1965-12-07 | 1968-04-23 | Sandoz Ag | N-(omega-aminoalkyl)isoindoles and method for preparing same |
CH481123A (de) | 1966-09-21 | 1969-11-15 | Geigy Ag J R | Verfahren zur Herstellung von neuen, kondensierten heterocyclischen Verbindungen |
JPS4939677B1 (ja) | 1967-03-14 | 1974-10-28 | ||
CH482697A (de) | 1967-03-17 | 1969-12-15 | Geigy Ag J R | Verfahren zur Herstellung von neuen, kondensierten heterocyclischen Verbindungen |
US3885037A (en) * | 1968-09-05 | 1975-05-20 | American Home Prod | Method of producing anorexia using imidazolinyl phenyl carbonyl compounds, their acid addition salts and related compounds |
US3935218A (en) * | 1968-09-05 | 1976-01-27 | American Home Products Corporation | Imidazolinyl phenyl carbonyl compounds acid addition salts and related compounds |
US3657221A (en) * | 1969-02-19 | 1972-04-18 | American Home Prod | Process for preparing 9b-substituted-1 - sulfonyl - 1 2 3 9b - tetrahydro-5h-imidazo(2 1-a)isoindol-5-ones |
US3624101A (en) * | 1970-03-10 | 1971-11-30 | American Home Prod | 2,3-DIHYDRO-5-ARYL-5H-BENZ{8 f{9 IMIDAZO{8 2,1-a{9 ISOINDOL-5-OLS |
GB1322339A (en) | 1970-03-10 | 1973-07-04 | American Home Prod | Imidazoline derivatives |
US3770766A (en) * | 1970-03-10 | 1973-11-06 | American Home Prod | 2-(2-amino-2,2-dialkylamino-3-hydroxy-3-phenyl-1h-benz(f)isoindole-1-ones |
US3966955A (en) * | 1974-08-07 | 1976-06-29 | American Home Products Corporation | Anti-ulcer therapy |
US4056536A (en) * | 1976-06-29 | 1977-11-01 | Merck & Co., Inc. | Pyrrolo[2,1-b][3]benzazepines |
US4701208A (en) * | 1983-08-02 | 1987-10-20 | American Cyanamid Company | Dihydroimidazopyrrolopyridine, quinoline, thieno- and furo[2,3-b]pyridine, dihydrothieno- and furo[2,3-b]-pyridine, thieno- and furo[3,2-b]pyridine and dihydrothieno- and furo[3,2-b]pyridine herbicides and method for preparation thereof |
DE3520390A1 (de) * | 1984-07-07 | 1986-02-06 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Imidazo-pyrrolo-pyridin-derivate |
EP0183993A3 (de) * | 1984-11-16 | 1987-12-09 | F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. Aktiengesellschaft | 2H-Imidazo[1',2':1,2]pyrrolo[3,4-b]pyridine und deren Verwendung als Unkrautbekämpfungsmittel |
DE3674028D1 (de) * | 1985-03-12 | 1990-10-18 | Ciba Geigy Ag | Heterocyclisch kondensierte pyridin-verbindungen als herbizide. |
DE3534948A1 (de) * | 1985-10-01 | 1987-04-09 | Bayer Ag | Fungizide und wachstumsregulatorische mittel |
JPH0681727B2 (ja) * | 1986-04-02 | 1994-10-19 | 大塚製薬株式会社 | 血小板粘着抑制剤 |
US4717414A (en) * | 1986-08-08 | 1988-01-05 | Ppg Industries, Inc. | Herbicidally active imidazopyrrolo-pyridine (or benzene) derivatives |
DE3634952A1 (de) * | 1986-10-14 | 1988-04-21 | Bayer Ag | Imidazo-pyrrolo-pyridin-derivate |
EP0475908A1 (de) | 1990-09-14 | 1992-03-18 | Ciba-Geigy Ag | Chromogene Lactamverbindungen und ihre Herstellung und Verwendung |
DE4103177A1 (de) | 1991-02-02 | 1992-08-06 | Boehringer Mannheim Gmbh | Thiazolo-(2,3-a)isoindol-derivate und diese enthaltende arzneimittel |
AU1251192A (en) | 1991-02-28 | 1992-10-06 | Boehringer Mannheim Gmbh | Use of tricyclic isoindolinones as antiviral drugs, and new, optically active isoindolinones |
DE4108395A1 (de) | 1991-03-15 | 1993-01-28 | Boehringer Mannheim Gmbh | Verwendung von oxazolo-(2,3-a)isoindol-und imidazo(2,1-a)-isoindol-derivaten als antivirale arzneimittel sowie neue oxazolo(2,3-a)isoindol-derivaten |
DE4129779A1 (de) * | 1991-09-07 | 1993-03-11 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue tricyclische thiazol- und oxazol-derivate und diese enthaltende arzneimittel |
DE60025616T2 (de) | 1999-08-25 | 2006-11-30 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Isoindolderivate |
US6489338B2 (en) | 2000-06-13 | 2002-12-03 | Bristol-Myers Squibb Company | Imidazopyridine and imidazopyrimidine antiviral agents |
US6506738B1 (en) | 2000-09-27 | 2003-01-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Benzimidazolone antiviral agents |
WO2002042326A1 (en) | 2000-11-22 | 2002-05-30 | Biota Scientific Management Pty Ltd | A method of expression and agents identified thereby |
WO2002066479A1 (fr) | 2001-02-23 | 2002-08-29 | Banyu Pharmaceutical Co.,Ltd. | Derives de l'isoindole |
AUPR878401A0 (en) | 2001-11-09 | 2001-12-06 | Biota Holdings Ltd | Methods for identifying or screening anti-viral agents |
TW200526588A (en) * | 2003-11-17 | 2005-08-16 | Smithkline Beecham Corp | Chemical compounds |
EP1697377B1 (en) * | 2003-12-24 | 2011-01-26 | Biota Scientific Management Pty. Ltd. | Polycyclic agents for the treatment of respiratory syncytial virus infections |
ES2567197T3 (es) * | 2005-04-28 | 2016-04-20 | Viiv Healthcare Company | Derivado de carbamoilpiridona policíclico que tiene actividad inhibidora de la integrasa del VIH |
BRPI0612124A2 (pt) * | 2005-06-24 | 2010-10-19 | Genelabs Tech Inc | derivados de heteroarila para o tratamento de viroses |
US20100286191A1 (en) | 2005-12-12 | 2010-11-11 | Samuel Rachel G | 2-Arylthiazole Derivatives as CXCR3 Receptor Modulators |
TWI423972B (zh) * | 2006-09-28 | 2014-01-21 | Biota Scient Management | 治療呼吸系融合細胞病毒感染之多環劑 |
WO2009130232A1 (en) * | 2008-04-24 | 2009-10-29 | Glaxo Group Limited | Pyrazolo [1, 5 -a] pyrazine derivatives as antagonists of v1b receptors |
TWI508968B (zh) * | 2010-02-08 | 2015-11-21 | Biota Scient Management | 用於治療呼吸道融合性病毒感染的化合物 |
-
2011
- 2011-02-01 TW TW100103938A patent/TWI508968B/zh not_active IP Right Cessation
- 2011-02-07 WO PCT/AU2011/000124 patent/WO2011094823A1/en active Application Filing
- 2011-02-07 CA CA2789093A patent/CA2789093A1/en not_active Abandoned
- 2011-02-07 AU AU2011213485A patent/AU2011213485B2/en not_active Ceased
- 2011-02-07 JP JP2012551449A patent/JP5955778B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2011-02-07 IN IN6678DEN2012 patent/IN2012DN06678A/en unknown
- 2011-02-07 SG SG2012055026A patent/SG182718A1/en unknown
- 2011-02-07 CN CN201180015933.2A patent/CN102844318B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2011-02-07 EP EP11739283.7A patent/EP2534155B1/en not_active Not-in-force
- 2011-02-07 AR ARP110100396 patent/AR080146A1/es unknown
- 2011-02-08 US US13/023,473 patent/US8604034B2/en active Active
-
2012
- 2012-07-20 ZA ZA2012/05469A patent/ZA201205469B/en unknown
- 2012-08-06 IL IL221320A patent/IL221320B/en not_active IP Right Cessation
-
2013
- 2013-10-23 US US14/061,616 patent/US9163029B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2015
- 2015-10-20 US US14/918,156 patent/US9540387B2/en active Active
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US8604034B2 (en) | 2013-12-10 |
US9163029B2 (en) | 2015-10-20 |
JP2013518823A (ja) | 2013-05-23 |
US9540387B2 (en) | 2017-01-10 |
CN102844318A (zh) | 2012-12-26 |
TWI508968B (zh) | 2015-11-21 |
EP2534155B1 (en) | 2018-04-11 |
EP2534155A4 (en) | 2013-07-03 |
ZA201205469B (en) | 2013-05-29 |
EP2534155A1 (en) | 2012-12-19 |
AU2011213485B2 (en) | 2016-08-25 |
IL221320B (en) | 2018-01-31 |
SG182718A1 (en) | 2012-08-30 |
CA2789093A1 (en) | 2011-08-11 |
AU2011213485A2 (en) | 2012-09-13 |
US20140051697A1 (en) | 2014-02-20 |
US20160046642A1 (en) | 2016-02-18 |
IN2012DN06678A (ja) | 2015-10-23 |
TW201129572A (en) | 2011-09-01 |
AR080146A1 (es) | 2012-03-14 |
CN102844318B (zh) | 2016-04-13 |
WO2011094823A1 (en) | 2011-08-11 |
IL221320A0 (en) | 2012-10-31 |
US20110207728A1 (en) | 2011-08-25 |
AU2011213485A1 (en) | 2012-08-09 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6291103B2 (ja) | 抗ウイルス処置のための化合物および方法 | |
US9540387B2 (en) | Substituted imidazo[1,2-d]pyrrolo[1,2-d]pyrazines for treating respiratory syncytial virus infections | |
RU2717238C2 (ru) | Соединения 1-циано-пирролидинов в качестве ингибиторов USP30 | |
EP3288942B1 (en) | Rsv antiviral pyrazolo- and triazolo-pyrimidine compounds | |
JP2023506532A (ja) | Kras突然変異型タンパク質阻害剤 | |
ES2732671T3 (es) | Compuestos y composiciones como inhibidores de cinasa C-kit | |
EP2925744B1 (en) | Pyrimidine-2,4-diamine derivatives for treatment of cancer | |
TWI503319B (zh) | 吡啶酮和氮雜吡啶酮之化合物及其使用方法 | |
CA2872110C (en) | Nitrogenous heterocyclic derivatives and their application in drugs | |
AU2017246455B2 (en) | Pyrazolo[1,5-a]pyrimidinyl carboxamide compounds and their use in the treatment of medical disorders | |
BR112018003417B1 (pt) | Composto modulador alostérico positivo do receptor muscarínico de acetilcolina m4 e composição farmacêutica que o compreende | |
AU2009262241A1 (en) | 1, 2 disubstituted heterocyclic compounds | |
WO2008016131A1 (fr) | Composé hétérocyclique à cycles fusionnés | |
KR20130116289A (ko) | 호흡기 합포체 바이러스 감염들을 치료하기 위한 화합물들 | |
JP6322275B2 (ja) | ヤヌスキナーゼ阻害剤としてのn−(2−シアノヘテロシクリル)ピラゾロピリドン | |
CA3172498A1 (en) | Degradation of bruton's tyrosine kinase (btk) by conjugation of btk inhibitors with e3 ligase ligand and methods of use | |
JP2022517085A (ja) | ハロゲン化アリルアミン系化合物及びその適用 | |
CA3023383A1 (en) | Substituted 5,6,7,8-tetrahydro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine-3(2h)-ones and 2,5,6,7-tetrahydro-3h-pyrrolo[2,1-c][1,2,4]triazol-3-ones, and use thereof | |
KR20090073212A (ko) | 호흡기 세포융합 바이러스 감염의 치료를 위한 다환성 제제 | |
TWI770501B (zh) | 抗b型肝炎病毒(hbv)之新穎吲哚-2-羧醯胺活性劑 | |
JP2023517539A (ja) | Rna結合タンパク質またはrna修飾タンパク質を標的とする化合物 | |
US20230365551A1 (en) | Inhibitors of human respiratory syncytial virus and metapneumovirus | |
CN116262750A (zh) | 一种芳杂环类化合物及其制备方法和用途 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20140207 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20140207 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20141112 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20141113 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20150212 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20150312 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20150410 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20150501 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20151112 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20160212 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20160506 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20160603 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20160615 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5955778 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |