EA021938B1 - Хинолины и их аналоги в качестве модуляторов сиртуина - Google Patents

Хинолины и их аналоги в качестве модуляторов сиртуина Download PDF

Info

Publication number
EA021938B1
EA021938B1 EA201071263A EA201071263A EA021938B1 EA 021938 B1 EA021938 B1 EA 021938B1 EA 201071263 A EA201071263 A EA 201071263A EA 201071263 A EA201071263 A EA 201071263A EA 021938 B1 EA021938 B1 EA 021938B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
alkyl
phenyl
carboxamide
quinoline
substituted
Prior art date
Application number
EA201071263A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201071263A1 (ru
Inventor
Чи Б. Ву
Джереми С. Диш
Стефани К. Спрингер
Чарльз А. Блум
Роберт Б. Перни
Original Assignee
Сертрис Фармасьютикалз, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Сертрис Фармасьютикалз, Инк. filed Critical Сертрис Фармасьютикалз, Инк.
Publication of EA201071263A1 publication Critical patent/EA201071263A1/ru
Publication of EA021938B1 publication Critical patent/EA021938B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C07D215/40—Nitrogen atoms attached in position 8
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pulmonology (AREA)

Abstract

Предложены новые сиртуин-модулирующие соединения формулы IIIи способы их применения. Сиртуин-модулирующие соединения могут применяться для увеличения продолжительности жизненного цикла клетки и для лечения и/или профилактики большого ряда заболеваний и нарушений, включающих, например, заболевания или нарушения, связанные со старением или стрессом, диабетом, ожирением, нейродегенеративными заболеваниями, сердечно-сосудистым заболеванием, нарушениями свертываемости крови, воспалением, раком и/или гиперемией, а также заболевания или нарушения, при которых требуется повысить митохондриальную активность. Также предложены композиции, включающие сиртуин-модулирующее соединение в комбинации с другим терапевтическим средством.

Description

(57) Предложены новые сиртуин-модулирующие соединения формулы III
021938 ΒΙ и способы их применения. Сиртуин-модулирующие соединения могут применяться для увеличения продолжительности жизненного цикла клетки и для лечения и/или профилактики большого ряда заболеваний и нарушений, включающих, например, заболевания или нарушения, связанные со старением или стрессом, диабетом, ожирением, нейродегенеративными заболеваниями, сердечно-сосудистым заболеванием, нарушениями свертываемости крови, воспалением, раком и/или гиперемией, а также заболевания или нарушения, при которых требуется повысить митохондриальную активность. Также предложены композиции, включающие сиртуинмодулирующее соединение в комбинации с другим терапевтическим средством.
Семейство генов регуляторов молчащей информации (8ΙΚ) представляет собой высоко консервативную группу генов, присутствующих в геномах организмов от архебактерий до высших эукариотов. Белки, кодируемые 8ΙΚ, участвуют в различных процессах - от регулирования сайленсинга генов, до репарации ДНК. Белки, кодируемые представителями семейства генов 8ΙΚ, демонстрируют высокую консервативность последовательности в коровом домене размером 250 аминокислот. Хорошо изученнным геномом в данном семействе является 8ΙΚ2 8. еегеу131ае, который участвует в сайленсинге НМ локусов, которые содержат информацию, определяющую тип спаривания у дрожжей, эффекты положения теломеров и старение клетки. Дрожжевой белок 8ιγ2 принадлежит к семейству гистондеацетилаз. Гомолог 8ιγ2, СоЬБ в 8а1топе11а ГурЫтигшт, функционирует как ΝΑΟ (никотинамидадениндинуклеотид)зависимая АДФ-рибозилтрансфераза.
Белок 8ιγ2 представляет собой деацетилазу класса III, которая использует ΝΑΟ в качестве косубстрата. В отличие от других деацетилаз, многие из которых участвуют в сайленсинге генов, 8ιγ2 нечувствителен к таким ингибиторам гистондеацетилаз класса I и II, как трихостатин А (Т8А).
Деацетилирование ацетиллизина под действием 8ιγ2 тесно связано с гидролизом ΝΑΟ, в результате которого образуется никотинамид и новое соединение ацетил-АДФ-рибозы. ΝΑΟ-зависимая деацетилазная активность 8ιγ2 является существенной для его функций, которые могут связывать его биологическую роль с клеточным метаболизмом в дрожжах. У млекопитающих гомологи 8ιγ2 обладают ΝΑΟзависимой гистондеацетилазной активностью.
Биохимические исследования показали, что 8ιγ2 может быстро деацетилировать Ν-концевые хвосты гистонов Н3 и Н4, приводя к образованию 1-О-ацетил-АДФ-рибозы и никотинамида. Штаммы с дополнительными копиями 8Ш2 демонстрируют повышенный сайленсинг рДНК и на 30% более длительный жизненный цикл. Недавно было показано, что дополнительные копии гомолога 8Ш2 из С.е1едапз, 3ΪΓ-2.1, и ген Ώ. ше1апо§азГег ά8ίί2 значительно увеличивают продолжительность жизни данных организмов. Это означает, что 8Ш2-зависимый путь регуляции старения возник на ранних этапах эволюции и являлся достаточно консервативным. На сегодняшний день считается, что гены 8ιγ2 появились с целью повышения здоровья организма и сопротивления стрессам, чтобы увеличить его шанс на выживание в неблагоприятной ситуации.
У людей существует семь 8й2-подобных генов (8ШТ1-8КТ7), которые имеют общую консервативную каталитическую область 8ιγ2. 8ШТ1 представляет собой ядерный белок с наиболее высокой степенью гомологии последовательности с 8ιγ2. 8ШТ1 посредством деацетилирования регулирует множество мишеней в клетке, включая супрессор образования опухолей р53, фактор клеточной сигнализации ΝΓ-κΒ И фактор транскрипции РОХО.
8ШТ3 является гомологом 8ГК.Т1, консервативным у прокариотов и эукариотов. Белок 8ШТ3 направляется в кристы митохондрий посредством уникального домена, расположенного на Ν-конце. 8ГК.Т3 обладает NА^+-зависимой деацетилазной активностью и экспрессируется повсеместно, особенно в метаболически активных тканях. В процессе транспорта в митохондрии 8ШТ3, как полагают, расщепляется с образованием меньшей, активной формы под действием митохондриальной матриксной пептидазы процессинга (МРР).
Ограничение калорий, как известно, в течение более чем 70 лет улучшало состояние здоровья и увеличивало продолжительность жизни у млекопитающих. Продолжительность жизни дрожжей, как и у многоклеточных, также увеличивается в результате вмешательств, которые напоминают ограничение калорий, например низкое содержание глюкозы. Открытие того, что и дрожжи, и мухи, лишенные гена 8Ш2, не живут дольше при ограничении калорий, свидетельствует о том, что гены 8Ш2 опосредуют благопрятное влияние на состояние здоровья при диете с ограничением калорий. Кроме того, мутации, которые снижают активность глюкозо-чувствительного цАМФ (аденозин-3',5'-монофосфат)-зависимого (РКА) пути у дрожжей, увеличивают продолжительность жизни в клетках дикого типа, но не в мутантном 31г2 штамме, указывая на то, что 8ГК2, вероятно, является ключевым регулируемым компонентом пути ограничения калорий.
Сущность изобретения
В настоящем изобретении предложены новые сиртуин-модулирующие соединения, а также способы их применения.
В одном аспекте изобретение предоставляет сиртуин-модулирующие соединения, имеющие структурную формулу (III)
подробно описанные ниже.
В другом аспекте изобретение предоставляет фармацевтическую композицию, включающую соединение формулы (III) и фармацевтически приемлемый носитель.
В следующем аспекте изобретение предоставляет способ лечения субъекта, страдающего от или
- 1 021938 подверженного риску развития резистентности к инсулину, метаболического синдрома, диабета или их осложнений, или повышения чувствительности к инсулину у субъекта введением субъекту фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (III).
В следующем аспекте изобретение относится к применению соединения формулы (III) для лечения заболеваний или нарушений, ассоциированных с лечением резистентности к инсулину, метаболического синдрома, диабета или их осложнений, или для повышения чувствительности к инсулину у субъекта.
Кроме того, настоящее изобретение относится к применению соединения формулы (III) в производстве лекарственного средства для лечения резистентности к инсулину, метаболического синдрома, диабета или их осложнений, или для повышения чувствительности к инсулину у субъекта.
В некоторых аспектах сиртуин-модулирующие соединения можно вводить отдельно или в комбинации с дополнительным активным веществом, выбранным из противовоспалительных средств, анальгетиков, противомикробных средств, противогрибковых средств, антибиотиков, витаминов, антиоксидантов и солнцезащитных средств.
Подробное описание
1. Определения.
Ниже сформулированы значения используемых в настоящей заявке следующих терминов и фраз. Если не указано иное, все технические и научные термины, используемые в настоящей заявке, имеют общепринятое значение, известное средним специалистам в данной области.
Термин средство в настоящей заявке используется для обозначения химического соединения, смеси химических соединений, биологической макромолекулы (например, нуклеиновой кислоты, антитела, белка или его части, например пептида), или экстракта, полученного из биологических материалов, таких как клетки или ткани бактерий, растений, грибов или животных (в особенности млекопитающих). Активность подобных средств может сделать их пригодными в качестве терапевтического средства, которое является биологически, физиологически или фармакологически активным веществом (или веществами), которое оказывает местное или системное действие в организме субъекта.
Термин биодоступный в отношении соединения является общепринятым в данной области техники и относится к форме соединения, которая обеспечивает полную или частичную абсорбцию введенного субъекту или пациенту количества соединения, введение в организм субъекта или пациента, или обеспечивает физиологическую доступность иным путем.
Биологически активная часть сиртуина относится к части сиртуинового белка, обладающей биологической активностью, например, способностью к деацетилированию. Биологически активные части сиртуина могут включать коровый домен сиртуинов. Биологически активные части 8ЮТ1, имеющего регистрационный номер в СеиВаик ΝΡ_036370, которые включают ΝΑΩ'-свяэывающий домен и субстратсвязывающий домен, например, могут без ограничения включать аминокислоты 62-293 из СеиВаик ΝΡ_036370, кодируемые нуклеотидами 237-932 из СеиВаик ΝΜ_012238. Таким образом, указанная область иногда упоминается как коровый домен. Другие биологически активные части 8ΣΚ.Τ1, также иногда называемые коровыми доменами, приблизительно включают аминокислоты 261-447 из СеиВаик ΝΡ_036370, кодируемые нуклеотидами 834-1394 из СеиВаик ΝΜ_012238; приблизительно включают аминокислоты 242-493 из СеиВаик ΝΡ_036370, кодируемые нуклеотидами 777-1532 из СеиВаик ΝΜ_012238; или приблизительно включают аминокислоты 254-495 из СеиВаик ΝΡ 036370, кодируемые нуклеотидами 813-1538 из СеиВаик ΝΜ_012238.
Термин домашние животные относится к кошкам и собакам. Используемый в настоящей заявке термин собака(и) обозначает любого представителя подвида Сашк Гапийапк. который включает большое количество различных пород. Термин кошка(и) относится к животному из семейства кошачьих, включая домашних кошек и других представителей семейства Кошачьи, рода Кошки.
Диабет относится к высокому уровню сахара в крови или кетоацидозу, а также к хроническим, общим метаболическим нарушениям, которые являются результатом состояния с длительным сохранением высокого уровня сахара в крови или уменьшения толерантности к глюкозе. Диабет включает диабет и I типа, и II типа (инсулиннезависимый сахарный диабет или ИНСД). Факторы риска развития диабета включают следующие факторы: объем талии превышает 40 дюймов (101,6 см) для мужчин или 35 дюймов (88,9 см) для женщин, кровяное давление 130/85 мм рт.ст или выше, уровень триглицеридов превышает 150 мг/дл, уровень глюкозы в крови натощак превышает 100 мг/дл или уровень липопротеинов высокой плотности ниже 40 мг/дл у мужчин или 50 мг/дл у женщин.
Термин ΕΌ50 является общепринятым в данной области техники. В некоторых вариантах осуществления ΕΌ50 означает дозу препарата, который производит 50% его максимального ответа или эффекта, или альтернативно, дозу, которая производит заданный эффект у 50% тестируемых субъектов или препаратов. Термин ΕΙΤ является общепринятым в данной области техники. В некоторых вариантах осуществления ΕΌ50 означает дозу препарата, которая является смертельной для 50% тестируемых субъектов. Термин терапевтический индекс является общепринятым термином в данной области техники, который относится к терапевтическому индексу препарата, определяемому как ΕΌ50/ΕΌ50.
Термин гиперинсулинемия относится к состоянию у индивида, при котором уровень инсулина в крови превышает нормальный уровень. Термин резистентность к инсулину относится к состоянию, при
- 2 021938 котором нормальное количество инсулина производит сниженный биологический ответ по сравнению с биологическим ответом у субъекта, который не имеет резистентности к инсулину.
Инсулинорезистентное нарушение, описываемое в настоящей заявке, относится к любому заболеванию или патологическому состоянию, которое вызвано или возникло вследствие резистентности к инсулину. Примеры включают: диабет, ожирение, метаболический синдром, инсулинорезистентные синдромы, синдром X, резистентность к инсулину, повышенное кровяное давление, гипертензию, высокий уровень холестерина в крови, дислипидемию, гиперлипидемию, атеросклеротическое заболевание, включая удар, болезнь коронарных артерий или инфаркт миокарда, гипергликемию, гиперинсулинемию и/или гиперпроинсулинемию, нарушение толерантности к глюкозе, замедленную секрецию инсулина, диабетические осложнения, включающие ишемическую болезнь сердца, стенокардию, застойную сердечную недостаточность, удар, нарушение когнитивных функций при деменции, ретинопатию, периферическую нейропатию, нефропатию, гломерулонефрит, гломерулосклероз, нефротический синдром, гипертензивный нефросклероз, некоторые типы рака (такие как рак эндометрия, молочной железы, простаты и толстой кишки), осложнения беременности, нарушения женской репродуктивной системы (такие как нерегулярные менструации, бесплодие, нерегулярную овуляцию, синдром поликистозных яичников (СПКЯ)), липодистрофию, нарушения, связанные с обменом холестерина, такие как камни в желчном пузыре, холецистит и холелитиаз, подагру, обструктивное апноэ сна и нарушения дыхания, остеоартрит, а также профилактику и лечение потери костной массы, например остеопороза.
Термин сельскохозяйственные животные относится к одомашненным четвероногим, которые включают животных, выращиваемых для получения мяса и различных субпродуктов, например жвачное животное, включая рогатый скот и других представителей рода Вок (Настоящие быки), свинью, включая домашнюю свинью и других представителей рода 8ик (Кабаны), барана, включая овцу и других представителей рода Ονίκ (Бараны), домашних коз и других представителей рода Сарга (Горные козлы); одомашненных четвероногих, выращиваемых в специальных целях, например для использования в качестве вьючного животного, например, лошадь, включая домашних лошадей и других представителей семейства Есццбас (Лошадиные), род Есцшк (Лошади).
Термин млекопитающее известен в уровне техники и примеры млекопитающих включают людей, приматов, сельскохозяйственных животных (включая крупный рогатый скот, свиней и т.д.), домашних животных (например, собак, кошек и т.д.) и грызунов (например, мышей и крыс).
Индивиды с ожирением или лица, страдающие ожирением, обычно представляют собой лиц, имеющих индекс массы тела (ИМТ) по меньшей мере 25 или более. Ожирение может быть связано с резистентностью к инсулину или нет.
Термины парентеральное введение и вводимый парентерально являются общепринятыми в данной области техники и относятся к способам введения за исключением энтерального и местного введения, осуществляемым обычно посредством инъекции, и включают, без ограничения, внутривенную, внутримышечную, внутриартериальную, интратекальную, интракапсулярную, внутриглазничную, внутрисердечную, внутрикожную, внутрибрюшинную, транстрахеальную, подкожную, субкутикулярную, внутрисуставную, субкапсулярную, субарахноидальную, интраспинальную и надчревную инъекцию и инфузию.
Пациент, субъект, индивид или реципиент относятся либо к человеку, либо к животному за исключением человека.
Термин фармацевтически приемлемый носитель является общепринятыми в данной области техники и относится к фармацевтически приемлемому материалу, составу или среде, такой как жидкий или твердый наполнитель, разбавитель, эксципиент, растворитель или инкапсулирующий материал, участвующий в переносе или транспортировке любой рассматриваемой композиции или ее компонента. Каждый носитель должен являться приемлемым в том смысле, что он должен быть совместим с рассматриваемой композицией и ее компонентами и не должен оказывать нежелательного воздействия на пациента. Некоторые примеры материалов, которые могут служить фармацевтически приемлемыми носителями, включают: (1) сахара, такие как лактозу, глюкозу и сахарозу; (2) крахмалы, такие как кукурузный крахмал и картофельный крахмал; (3) целлюлозу и ее производные, такие как натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы, этилцеллюлозу и ацетат целлюлозы; (4) порошковую трагакантовую камедь; (5) солод; (6) желатин; (7) тальк; (8) наполнители, такие как масло какао и воска для суппозиториев; (9) масла, такие как масло арахиса, хлопковое масло, масло сафлора, кунжутное масло, оливковое масло, кукурузное масло и соевое масло; (10) гликоли, такие как пропиленгликоль; (11) полиолы, такие как глицерин, сорбит, маннит и полиэтиленгликоль; (12) сложные эфиры, такие как этилолеат и этиллаурат; (13) агар; (14) буферные средства, такие как гидроксид магния и гидроксид алюминия; (15) альгиновую кислоту; (16) апирогенную воду; (17) изотонический раствор; (18) раствор Рингера; (19) этиловый спирт; (20) фосфатные буферные растворы и (21) другие нетоксичные совместимые вещества, применяемые в фармацевтических композициях.
Термин профилактическое или терапевтическое воздействие являются общепринятыми в данной области и относятся к введению лекарственного средства реципиенту. Если лекарственное средство вводят до клинического проявления нежелательного состояния (например, заболевания или другого не- 3 021938 желательного состояния животного-реципиента), то тогда подобное воздействие является профилактическим, то есть защищает реципиента от развития нежелательного состояния, а если лекарственное средство вводят после проявления нежелательного состояния, то такое воздействие является терапевтическим (то есть, оно направлено на устранение, улучшение состояния или сдерживание существующего нежелательного состояния или побочных эффектов, развивающихся впоследствии).
Термин апирогенная в отношении композиции относится к композиции, которая не содержит пироген в количестве, которое бы приводило к возникновению неблагоприятного эффекта (например, раздражению, лихорадке, воспалению, диарее, угнетению дыхания, эндотоксическому шоку и т.д.) у субъекта, которому была введена композиция. Например, подразумевается, что данный термин охватывает композиции, которые не содержат или практически не содержат эндотоксин, такой как, например, липополисахарид (ЛПС).
Репликативный жизненный цикл клетки относится к количеству дочерних клеток, образовавшихся из индивидуальной материнской клетки. Хронологическое старение или хронологический жизненный цикл, с другой стороны, относится к отрезку времени, в течение которого популяция неделящихся клеток остается жизнеспособной в отсутствие питательных веществ. Увеличение жизненного цикла клетки или удлинение жизненного цикла клетки, применительно к клеткам или организмам, относится к увеличению количества дочерних клеток, образовавшихся из одной клетки; увеличение способности клеток или организмов справляться со стрессами и бороться с повреждением, например, ДНК, белков; и/или увеличение способности клеток или организмов к выживанию и существованию в живом состоянии в течение более длительного периода при конкретных условиях, например, стрессе (например, при тепловом шоке, осмотическом стрессе, при воздействии излучения высоких энергий, в условиях химически индуцированного стресса, при повреждении ДНК, недостаточном уровне соли, недостаточном уровне азота или недостаточном уровне питательных веществ). Продолжительность жизненного цикла может быть увеличена по меньшей мере приблизительно на 20, 30, 40, 50, 60% или на 20-70, 30-60, 4060% или на большую величину, с применением способов, описанных в настоящей заявке.
Сиртуин-активирующее соединение относится к соединению, которое повышает уровень сиртуинового белка и/или усиливает по меньшей мере одну активность сиртуинового белка. В примере осуществления сиртуин-активирующее соединение может усиливать по меньшей мере одну биологическую активность сиртуинового белка по меньшей мере приблизительно на 10, 25, 50, 75, 100% или больше. Примеры биологической активности сиртуиновых белков включают деацетилирование, например, гистонов и р53; удлинение продолжительности жизненного цикла; увеличение геномной стабильности; сайленсинг транскрипции и регуляцию сегрегации окисленных белков между материнскими и дочерними клетками.
Сиртуиновый белок относится к представителю семейства обладающих деацетилазной активностью белков сиртуинов, или предпочтительно к семейству κίτ2, которое включают дрожжевой белок δίτ2 (номер СеиВаик Р53685), δίτ-2.1 С. е1едаи8 (номер СеиВаик ΝΡ_ 501912), а также человеческий δΙΚΤ1 (номер СепВапк ΝΜ_012238 и ΝΡ_036370 (или ΆΡ083106)) и δΙΚΤ2 (номер СепВапк ΝΜ_012237, ΝΜ_030593, ΝΡ_036369, ΝΡ_085096 и ΆΡΌ83107). Другие представители семейства включают четыре дополнительных дрожжевых δίΐ'2-подобных гена, называемых ΗδΤ гены (гомологи δίτ два) ΗδΤ1, ΗδΤ2, ΗδΤ3 и ΗδΤ4, а также пять других человеческих гомологов 1ιδΙΡΤ3. 1ιδΙΡΤ4. 1ιδΙΡΤ5. 1ιδΙΡΤ6 и 1ιδΙΚΤ7 (ВтасЬшапп е! а1. (1995) Сепек Эеу. 9:2888 апб Ртуе е! а1. (1999) ВВКС 260:273). Предпочтельными сиртуинами являются сиртуины, которые имеют большее сходство с δΙΚΤ1, то есть, 1ιδΙΚΤ1 и/или δίτ2, чем с δΙΚΤ2, как, например, те представители, которые включают по меньшей мере часть Νконцевой последовательности, присутствующей в δΙΚΤ1 и отсутствующей в δΙΚΤ2, такие как, например 8ΙΚ.Τ3.
δΙΚΤΊ белок относится к представителю семейства деацетилаз сиртуинов κίτ2. В одном варианте осуществления δΙΚΤ1 белок включает дрожжевой белок δίτ2 (номер СепВапк Р53685), δίτ-2.1 С. е1едапк (номер СепВапк ΝΡ_ 501912), человеческий δΙΚΤ1 (номер СепВапк ΝΜ_012238 или ΝΡ_036370 (или АР083106)) и человеческий δΙΚΤ2 (номер СепВапк ΝΜ_012237, ΝΜ_030593, ΝΡ_036369, ΝΡ_085096, или АР083107), а также их эквиваленты и фрагменты. В другом варианте осуществления δΙΚΤ1 белок включает полипептид, включающий последовательность, состоящую или по существу состоящую из аминокислотной последовательности, приведенной в СепВапк ΝΡ_036370, ΝΡ_501912, ΝΡ_085096, ΝΡ_036369 или Р53685. Белки δΙΚΤ1 включают полипептиды, включающие всю или часть аминокислотной последовательности, приведенной в СепВапк ΝΡ_036370, ΝΡ_501912, ΝΡ_085096, ΝΡ_036369 или Р53685; аминокислотную последовательность, приведенную в СепВапк ΝΡ_036370, ΝΡ_501912, ΝΡ_085096, ΝΡ_036369 или Р53685, содержащую от 1 до приблизительно 2, 3, 5, 7, 10, 15, 20, 30, 50, 75 или более консервативных аминокислотных замен; аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 60, 70, 80, 90, 95, 96, 97, 98 или 99% идентична СепВапк ΝΡ_036370, ΝΡ_501912, ΝΡ_085096, ΝΡ_036369 или Р53685, а также ее функциональные фрагменты. Полипептиды изобретения также включают гомологи (например, ортологи и паралоги), варианты или фрагменты последовательностей СепВапк ΝΡ_036370, ΝΡ_501912, ΝΡ_085096, ΝΡ_036369 или Р53685.
δΙΚΤ3 белок относится к представителю семейства белков деацетилаз сиртуинов и/или к гомологу
- 4 021938 белка 8ΙΚΤ1. В одном варианте осуществления 8ΙΚΤ3 белок включает человеческий 8ΙΚΤ3 (номер ОепВапк ААН01042, ΝΡ_036371, или ΝΡ_001017524) и мышиный 8ΙΚΤ3 (номер ОепВапк ΝΡ_071878), а также их эквиваленты и фрагменты. В другом варианте осуществления 8ΙΚΤ3 белок включает полипептид, включающий последовательность, состоящую или по существу состоящую из аминокислотной последовательности, приведенной в ОепВапк ААН01042, ΝΡ_036371, ΝΡ_001017524 или ΝΡ_071878. Белки 8ΙΚΤ3 включают полипептиды, включающие всю или часть аминокислотной последовательности, приведенной в ОепВапк ААН01042, ΝΡ_036371, ΝΡ_001017524 или ΝΡ_071878; аминокислотную последовательность, приведенную в ОепВапк ААН01042, ΝΡ_036371, ΝΡ 001017524 или ΝΡ_071878, содержащую от 1 до приблизительно 2, 3, 5, 7, 10, 15, 20, 30, 50, 75 или более консервативных аминокислотных замен; аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 60, 70, 80, 90, 95, 96, 97, 98 или 99% идентична ОепВапк ААН01042, ΝΡ_036371, ΝΡ_001017524, или ΝΡ_071878, а также ее функциональные фрагменты. Полипептиды изобретения также включают гомологи (например, ортологи и паралоги), варианты или фрагменты последовательностей ОепВапк ААН01042, ΝΡ_036371,
ΝΡ_001017524 или ΝΡ_071878. В одном варианте осуществления 8ΙΚΤ3 белок включает фрагмент белка 8ΙΚΤ3, который получен в результате расщепления митохондриальной матриксной пептидазой процессинга (МРР) и/или митохондриальной промежуточной пептидазой (ΜΙΡ).
Термины системное введение, вводимый системно, периферическое введение и вводимый периферически являются общепризнанными в данной области и относятся к введению рассматриваемой композиции, терапевтического или другого материала, исключая непосредственного введения в центральную нервную систему, в результате чего он попадает в организм пациента и, таким образом, подвергается метаболизму и другим подобным процессам.
Термин терапевтическое средство является общепризнанным в данной области и относится к любой химической молекуле, которая является биологически, физиологически или фармакологически активным веществом, которое оказывает местное или системное действие в организме субъекта. Термин также означает любое вещество, предназначенное для применения в диагностике, терапии, ослаблении симптомов, лечении или профилактике заболевания, или в улучшении желаемого физического или умственного развития и/или состояний у животного или человека.
Термин терапевтический эффект является общепризнанным в данной области и относится к местному или системному эффекту, вызываемому фармакологически активным веществом у животных, в особенности млекопитающих, а более конкретно людей. Фраза терапевтически-эффективное количество означает количество такого вещества, которое производит некоторый желаемый местный или системный эффект при разумном соотношении выгоды/риска, применимом к любой терапии. Терапевтически эффективное количество такого вещества изменяется в зависимости от субъекта и подвергаемого лечению патологического состояния, веса и возраста субъекта, тяжести патологического состояния, способа введения и т.п., которые могут быть легко определены средним специалистом в данной области. Например, некоторые композиции, описываемые в настоящей заявке, можно вводить в достаточном количестве, чтобы произвести желаемый эффект с разумным соотношением выгоды/риска, применимым к такой терапии.
Лечение состояния или заболевания относится к лечению, а также к уменьшению интенсивности по меньшей мере одного симптома состояния или заболевания.
Термин ухудшение зрения относится к снижению остроты зрения, которое часто является лишь частично обратимым или является необратимым при лечении (например, хирургической операции). Особенно тяжелое ухудшение зрения называют слепотой или потерей зрения, которое относится к полной потере зрения, зрению хуже 20/200, которое нельзя улучшить с помощью корригирующих линз, или полю зрения с диаметром менее 20° (радиусом 10°).
2. Модуляторы сиртуина.
В одном аспекте изобретение предоставляет новые сиртуин-модулирующие соединения для лечения и/или профилактики большого разнообразия заболеваний и нарушений, включая, например, заболевания или нарушения, связанные с лечением резистентности к инсулину, метаболического синдрома, диабета или их осложнений. Новые сиртуин-модулирующие соединения применяются также для повышения чувствительности к инсулину.
В одном варианте осуществления сиртуин-модулирующие соединения изобретения представлены структурной формулой ΙΙΙ
или его солью, где каждый из Ζ11, Ζ13 и Ζ14 независимо выбран из Ν и СК, Ζ12 представляет собой СК, где К выбран из водорода, галогена и Сх-С4 алкила;
- 5 021938
Υ выбран из N и СК13, где К13 выбран из водорода, галогена, -С1-С4 алкила, -О-(С1-С4 алкила) и -О(С1-С2 фторзамещенного алкила);
не более двух из Ζ11, Ζ13, Ζ14 и Υ представляют собой Ν;
X выбран из
-ЫН-С{=0)-1 -С(=О)-ЫН-г где ί представляет собой положение, в котором X присоединен к К11, и
К11 выбран из карбоцикла и гетероцикла, где К11 необязательно замещен одним-двумя заместителями, независимо выбранными из галогена, -ί^Ν, С1-С4 алкила, С3-С7 циклоалкила, С1-С4 фторзамещенного алкила, =0, -О-К14, -8-К14, -(С1-С4 алкилЖК14)(К14), -^К14)(К14), -О-(С2-С4 алкилЖК14)(К14), -С(О)-^К14)(К14), -С(О)-О-К14 и -(С1-С4 алкил)-С(О)-^К14)(К14) , при этом, когда К11 является фенилом, К11 также необязательно замещен 3,4-метилендиокси, фторзамещенным 3,4-метилендиокси, 3,4этилендиокси, фторзамещенным 3,4-этилендиокси, О-(насыщенным гетероциклом), фторзамещенным -О-(насыщенным гетероциклом) и С1-С4 алкилзамещенным О-(насыщенным гетероциклом), где каждый К14 независимо выбран из водорода и -С1-С4 алкила; или два К14, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-8-членный насыщенный гетероцикл, необязательно включающий один дополнительный гетероатом, выбранный из Ν, 8, 8(=О), 8(=О)2 и О, где когда К14 является алкилом, алкил необязательно замещен одним или более -ОН, -О-(С1-С4 алкилом), фтором, -ΝΗ2, -ΝΗ(0-0 алкилом), -Ν(0-Ο алкилом)2, -ΝΗ^Η^Η^ΟΗ^ или -ЖСН2СН2ОСН3)2. и когда два К14 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-8-членный насыщенный гетероцикл, причем насыщенный гетероцикл необязательно замещен по атому углерода -ОН, -0-0 алкилом, фтором, -ΝΗ2, -ΝΗ(0-0 алкилом), -Ν(Ο-Ο алкилом)2, -ΝΗ (СН2СН2ОСН3) или -ЖСН2СН2ОСН2,)2; и необязательно замещен по любому замещаемому атому азота -0-0 алкилом, фторзамещенным С1-С4 алкилом или -(СН2)2-О-СН3; и
К12 выбран из карбоцикла и гетероцикла, присоединенного к остальной части соединения через атом углерода кольца, где К12 необязательно замещен одним-двумя заместителями, независимо выбранными из галогена, -С=Н 0-0 алкила, С3-С7 циклоалкила, 0-0 фторзамещенного алкила, -О-К14, -8-К14, -8(О)-К14, -8(О)2-К14, -(С1-С4 алкил)-^К14)(К14), -^К14)(К14), -О-СО-Сд алкилЖК14)(К14), -С(ОЖК14) (К14), - (С1-С4 алкил)-С(О)-^К14)(К14), -О-фенила, фенила и второго гетероцикла, при этом, когда К12 является фенилом, К12 также необязательно замещен 3,4-метилендиокси, фторзамещенным 3,4метилендиокси, 3,4-этилендиокси, фторзамещенным 3,4-этилендиокси или -О-(насыщенным гетероциклом), где любой фенил, насыщенный гетероцикл или второй гетероциклический заместитель в К12 необязательно замещен галогеном, -^Ν, С1-С4 алкилом, 0-0 фторзамещенным алкилом, -О-(С1-С2 фторзамещенным алкилом), -О-(С1-С4 алкилом), -8-(С1-С4 алкилом), -8-(С1-С2 фторзамещенньм алкилом), -ΝΗ(С1-С4 алкилом) и -Ν-(Ο-Ο алкилом)2, где карбоцикл в определениях радикалов К11 и К12 представляет собой 5-7-членное насыщенное, ненасыщенное или ароматическое моноциклическое кольцо;
гетероцикл в определениях радикалов К11 и К12 представляет собой 4-7-членное насыщенное, ненасыщенное или ароматическое моноциклическое кольцо, включающее один или более гетероатомов, выбранных из атомов Ν, О и 8.
В некоторых вариантах осуществления формулы III
К12 выбран из моноциклического карбоцикла и моноциклического гетероцикла, присоединенного к остальной части соединения через атом углерода кольца, где К12 необязательно замещен одним-двумя заместителями, независимо выбранными из галогена, -^Ν, С1-С4 алкила, С3-С7 циклоалкила, 0-0 фторзамещенного алкила, -О-К14, -8-К14, -8(О)-К14, -8(О)2-К14, -(С1-С4 алкил)-N(К14)(К14), -Ν®4)®4), -О(С2-С4 алкилЕ^К14)®4), -ОД^ХК14), -(0-0 алкил)-С(О)-N(К14)(К14), -О-фенила, фенила и второго гетероцикла, при этом, когда К12 является фенилом, К12 также необязательно замещен 3,4метилендиокси, фторзамещенным 3,4-метилендиокси, 3,4-этилендиокси, фторзамещенным 3,4этилендиокси или -О-(насыщенным гетероциклом), где любой фенил, насыщенный гетероцикл или второй гетероциклический заместитель в К12 необязательно замещены галогеном, -^Ν, С1-С4 алкилом, С1С2 фторзамещенным алкилом, -О-(С1-С2 фторзамещенным алкилом), -О-(С1-С4 алкилом), -8-(С1-С4 алкилом), -8-(С1-С2 фторзамещенным алкилом), -ΝΗ-(0-0 алкилом) и -Ν-(0-0 алкилом)2.
В еще одном варианте осуществления формулы III К12 выбран из арила и гетероарила.
В одном аспекте данного варианта осуществления К12 выбран из следующего:
- 6 021938
В некоторых вариантах осуществления формулы III, соединение представлено структурными формулами, выбранными из:
- 7 021938
В более конкретном аспекте данного варианта осуществления соединение представлено структурными формулами, выбранными из из 111а, 1Ш, Шк или ΙΙΙ1. В еще более конкретном аспекте данного варианта осуществления, соединение представлено структурной формулой 111а
В еще одном варианте осуществления формулы III К11 выбран из
он он он
В одном конкретном варианте осуществления формулы III, соединение представлено структурной формулой IV
или соответствующей солью, где X выбран из
или
К12 выбран из фенила и пиридила, где К12 необязательно замещен одним-двумя заместителями, независимо выбранными из галогена, С1-С4 алкила, фторзамещенного С1-С2 алкила, -О-К14, §(О)2-К14, -(С1-С4 алкил)-Ы(К14)(К14) и -Ν(Κ14)(Κ14), при этом, когда К12 является фенилом, К12 также необязательно замещен 3,4-метилендиокси или О-(насыщенным гетероциклом).
В одном конкретном варианте осуществления изобретение относится к ряду конкретных соединений формулы III, описанных в примерах.
В еще одном варианте осуществления соединений формулы III его соль является фармацевтически приемлемой солью.
Сиртуин-модулирующие соединения изобретения предпочтительно модулируют уровень и/или активность сиртуинового белка, в особенности деацетилазную активность сиртуинового белка.
Отдельно или в дополнение к вышеуказанным свойствам некоторые сиртуин-модулирующие соединения изобретения практически не обладают одной или более следующими активностями: ингибирование ИЗ-киназы, ингибирование альдоредуктазы, ингибирование тирозинкиназы, трансактивация БОРК тирозинкиназы, расширение коронарных сосудов или спазмолитическая активность, при концентрациях соединения, которые являются эффективными для модулирования деацетилирующей активности сиртуинового белка (например, такого как белок §ГКТ1 и/или 8ГКТ3).
Термин карбоциклический включает 5-7-членное моноциклическое и 8-12-членное бициклическое кольца, где моноциклическое или бициклическое кольца выбраны из насыщенного, ненасыщенного
- 8 021938 и ароматического. Примеры карбоциклов включают циклопентил, циклогексил, циклогексенил, адамантил, фенил и нафтил.
Термин гетероциклический включает 4-7-членное моноциклическое и 8-12-членное бициклическое кольца, включающие один или более гетероатомов, выбранных, например, из атомов Ν, О и 8. В некоторых вариантах осуществления, гетероциклическая группа выбрана из насыщенной, ненасыщенной или ароматической.
Моноциклические кольца включают 5-7-членный арил или гетероарил, 3-7-членный циклоалкил и 5-7-членный неароматический гетероциклил. Примеры моноциклических групп включают замещенные или незамещенные гетероциклы, такие как тиазолил, оксазолил, оксазинил, тиазинил, дитианил, диоксанил, изоксазолил, изотиазолил, триазолил, фуранил, тетрагидрофуранил, дигидрофуранил, пиранил, тетразолил, пиразолил, пиразинил, пиридазинил, имидазолил, пиридинил, пирролил, дигидропирролил, пирролидинил, тиазинил, оксазинил, пиперидинил, пиперазинил, пиримидинил, морфолинил, тетрагидротиофенил, тиофенил, циклогексил, циклопентил, циклопропил, циклобутил, циклогептанил, азетидинил, оксетанил, тииранил, оксиранил, азиридинил и тиоморфолинил.
Ароматические (арильные) группы включают карбоциклические ароматические группы, такие как фенил, нафтил и антрацил, а также гетероарильные группы, такие как имидазолил, тиенил, фурил, пиридил, пиримидил, пиранил, пиразолил, пирроил, пиразинил, тиазолил, оксазолил и тетразолил. Ароматические группы также включают конденсированные полициклические ароматические кольцевые системы, в которых карбоциклическое ароматическое кольцо или гетероарильное кольцо сконденсировано с одним или несколькими другими гетероарильными кольцами. Примеры включают бензотиенил, бензофурил, индолил, хинолинил, бензотиазол, бензоксазол, бензимидазол, хинолинил, изохинолинил и изоиндолил.
Термин фторзамещенный включает от одного замещающего атома фтора до перфтор-замещения. Примеры фторзамещенного С1-С2 алкила включают -СРН2, СР2Н, -СР3, -СН2СН2Р, -СН2СНР2, -СНРСН3, СР2СНР2. Перфторзамещенный С1-С2 алкил включает, например, -СР3 и -СР2СР3.
Подходящие заместители на группах, обозначенных как замещенные или незамещенные, являются заместителями, которые не оказывают существенного влияния на способность раскрытых соединений обладать одним или более свойствами, раскрытыми в настоящей заявке. Заместитель оказывает существенное влияние на свойства соединения, когда величина соответствующего параметра уменьшается более чем приблизительно на 50% в соединении с заместителем, по сравнению с соединением без заместителя.
Комбинации заместителей и переменных, предусматриваемые в соответствии с настоящим изобретением, являются только такими комбинациями, которые приводят к образованию устойчивых соединений. Используемый в настоящей заявке термин устойчивый относится к соединениям, которые обладают стабильностью, которая достаточна для их производства, и которая обеспечивает сохранение целостности соединения в течение достаточного периода времени, чтобы соединение можно было применять в целях, подробно описанных в настоящей заявке.
Соединения, раскрытые в настоящей заявке, также могут быть частично и полностью дейтерированными. В некоторых случаях один или более атомов дейтерия присутствуют для кинетических исследований. Специалист в данной области техники может выбрать участки, в которых присутствуют такие атомы дейтерия.
Также в настоящее изобретение включены соли, в особенности фармацевтически приемлемые соли, сиртуин-модулирующих соединений, описанных в настоящей заявке. Соединения настоящего изобретения, которые обладают достаточно кислыми, достаточно основными, либо и теми, и другими функциональными группами, могут реагировать с любым из многочисленных неорганических оснований, а также неорганических и органических кислот, с образованием соли. В альтернативе, соединения, которые имеют заряженный атом, например соединения с четвертичным атомом азота, могут образовывать соль с соответствующим противоионом (например, галоид, такой как бромид, хлорид или фторид, в особенности бромид).
Кислоты, обычно используемые для образования солей присоединения кислот, являются неорганическими кислотами, такими как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, иодистоводородная кислота, серная кислота, фосфорная кислота и т.п., а также органическими кислотами, такими как п-толуолсульфоновая кислота, метансульфоновая кислота, щавелевая кислота, п-бромфенолсульфоновая кислота, угольная кислота, янтарная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, уксусная кислота и т.п. Примеры таких солей включают сульфат, пиросульфат, гидросульфат, сульфит, гидросульфит, фосфат, моногидрофосфат, дигидрофосфат, метафосфат, пирофосфат, хлорид, бромид, йодид, ацетат, пропионат, деканоат, каприлат, акрилат, формиат, изобутират, капроат, гептаноат, пропиолат, оксалат, малонат, сукцинат, суберат, себацинат, фумарат, малеат, бутин-1,4-диоат, гексин-1,6-диоат, бензоат, хлорбензоат, метилбензоат, динитробензоат, гидроксибензоат, метоксибензоат, фталат, сульфонат, ксилолсульфонат, фенилацетат, фенилпропионат, фенилбутират, цитрат, лактат, гамма-гидроксибутират, гликолят, тартрат, метансульфонат, пропансульфонат, нафталин-1-сульфонат, нафталин-2-сульфонат, манделат и т.п.
- 9 021938
Соли присоединения оснований включают соли, полученные из неорганических оснований, таких как гидроксиды аммония или щелочных или щелочно-земельных металлов, карбонаты, гидрокарбонаты и т.п. Такие основания, которые могут применяться при получении солей настоящего изобретения, таким образом, включают гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид аммония, карбонат калия и т.п.
Соединения настоящего изобретения могут быть синтезированы с использованием стандартных методов. Предпочтительно, указанные соединения синтезируют из легкодоступных исходных соединений.
Преобразования синтетической химии и методики, которые могут применяться в синтезе сиртуинмодулирующих соединений, описанных в настоящей заявке, известны в уровне техники и включают, например, описанные в К. Ьагоек, Сотргейеп51уе Огдатс ТгапзГогтаНопз (1989); Т. Сгеепе апб Р. С. М. ХУиК Рго1есИуе Сгоирк ίη Огдатс 8уп(Ье818, 2б. Еб. (1991); Ь. Р1е8ег апб М. Р1е8ег, Р1е8ег апб Иекег'к Кеадеп(8 Гог Огдаше 8уп(Ье818 (1994); а также Ь. Радиейе, еб., Епсус1ореб1а оГ КеадеШк Гог Огдаше 8уп(йе515 (1995).
Сиртуин-модулирующее соединение может проходить через цитоплазматическую мембрану клетки. Например, соединение может обладать клеточной проницаемостью по меньшей мере приблизительно 20, 50, 75, 80, 90 или 95%.
Сиртуин-модулирующие соединения, описанные в настоящей заявке, могут также обладать одной или более следующими особенностями: соединение может являться практически нетоксичным для клетки или субъекта; сиртуин-модулирующее соединение может являться органической молекулой или небольшой молекулой с массой 2000 а.е.м. или менее, 1000 а.е.м. или менее; соединение может обладать периодом полуразложения при нормальных атмосферных условиях, который составляет по меньшей мере приблизительно 30, 60, 120, 6 месяцев или 1 год; соединение обладать периодом полуразложения в растворе, который составляет по меньшей мере приблизительно 30, 60, 120 дней, 6 месяцев или 1 год; сиртуин-модулирующее соединение может быть более устойчивым в растворе, чем ресвератрол по меньшей мере приблизительно на 50%, в 2 раза, в 5 раз, 10 раз, 30 раз, 50 раз или 100 раз; сиртуинмодулирующее соединение может активировать деацетилирование фактора репарации ДНК Ки70; сиртуин-модулирующее соединение может активировать деацетилирование Ке1А/р65; соединение может увеличивать общее число оборотов и повышать чувствительность клеток к ΤΝΕ-индуцированному апоптозу.
В некоторых вариантах осуществления сиртуин-модулирующее соединение не обладает какой-либо существенной способностью ингибировать гистондеацетилазу (НОАС) класса I, НОАС класса II, или НОАС I и II, в концентрациях (например, ш У1уо), эффективных при модулировании деацетилазной активности сиртуина. Например, в предпочтительных вариантах осуществления сиртуин-модулирующее соединение является сиртуин-активирующим соединением и выбрано таким образом, чтобы оно обладало ЕС50 для активации сиртуиновой деацетилазной активности, которая по меньшей мере в 5 раз меньше, чем ЕС50 для ингибирования НОАС I и/или НОАС II, а еще более предпочтительно по меньшей мере в 10 раз, 100 раз или даже в 1000 раз меньше. Способы анализа НОАС I и/или НОАС II активности известны в уровне техники, а наборы для выполнения таких анализов могут быть приобретены коммерчески. См. например, ВюУ15юп, Шс. (Моийаш У1е\у. СА; сайт в Интернет - Ыоу15юп.сот) и Тйотак 8с1еЩ|Г|с (5>\уебе$Ього. N1; сайт в Интернет 1ота55стсот).
В некоторых вариантах осуществления сиртуин-модулирующее соединение не обладает какой-либо существенной способностью модулировать гомологи сиртуина. В одном варианте осуществления активатор человеческого сиртуинового белка может не обладать какой-либо существенной способностью активировать сиртуиновый белок из низших эукариотов, в особенности дрожжей или возбудителей заболеваний человека, в концентрациях (например, ш У1уо), эффективных для активации деацетилазной активности человеческого сиртуина. Например, сиртуин-активирующее соединение может быть выбрано таким образом, чтобы оно обладало ЕС50 для активации деацетилазной активности человеческого сиртуина, такого как δΣΚΤΊ и/или δIКΤ3, которая, по меньшей мере, в 5 раз меньше, чем ЕС50 дня активации дрожжевого сиртуина, такого как δίτ2 (например, Сапб1ба, δ. сегеу151ае и т.д.), а еще более предпочтительно по меньшей мере в 10 раз, 100 раз или даже в 1000 раз меньше. В другом варианте осуществления ингибитор сиртуинового белка из низших эукариотов, в особенности дрожжей или возбудителей заболеваний человека, не обладает какой-либо существенной способностью ингибировать человеческий сиртуиновый белок при концентрациях (например, ш У1уо), эффективных при ингибировании деацетилазной активности сиртуинового белка из низшего эукариота. Например, сиртуин-ингибирующее соединение может быть выбрано таким образом, чтобы оно обладало Κ.'50 для ингибирования деацетилазной активности человеческого сиртуина, такого как δIКΤ1 и/или δIКΤ3, которая, по меньшей мере, в 5 раз меньше, чем Ю50. Для ингибирования дрожжевого сиртуина, такого как δΐτ2 (например, Сапб1ба, δ. сегеу151ае и т.д.), а еще более предпочтительно по меньшей мере в 10 раз, 100 раз или даже в 1000 раз меньше.
В некоторых вариантах осуществления сиртуин-модулирующее соединение может обладать способностью модулировать один или более гомологов сиртуиновых белков, таких как, например, один или более δIКΤ1, δIКΤ2, δIКΤ3, δIКΤ4, δIКΤ5, δIКΤ6 или δIКΤ7 человека. В одном варианте осуществления сиртуин-модулирующее соединение обладает способностью модулировать и δΣΚΤ1, и δIКΤ3 белок.
В других вариантах осуществления модулятор δIКΤ1 не обладает какой-либо существенной спо- 10 021938 собностью модулировать другие гомологи сиртуиновых белков, такие как, например, один или более 8ΙΚΤ2, 8ΙΚΤ3, 8ΙΚΤ4, 8ΙΚΤ5, 8ΙΚΤ6 или 8ΙΚΤ7 человека, при концентрациях (например, ίη νίνο), эффективных для модулирования деацетилазной активности человеческого 8ΙΚΤ1. Например, сиртуинмодулирующее соединение может быть выбрано таким образом, чтобы оно обладало ΕΌ50 для модулирования деацетилазной активности 8ΙΚΤ1 человека, которая, по меньшей мере, в 5 раз меньше, чем ΕΌ50 для модулирования одного или более 8ΙΚΤ2, 8ΙΚΤ3, 8ΙΡΤ4. 8ΙΚΤ5, 8ΙΚΤ6 или 8ΙΚΤ7 человека, а еще более предпочтительно, по меньшей мере, в 10 раз, 100 раз или даже в 1000 раз меньше. В одном варианте осуществления модулятор 8ΙΚΤ1 не обладает какой-либо существенной способностью модулировать 8ΙΚΤ3 белок.
В других вариантах осуществления модулятор 8ΙΚΤ3 не обладает какой-либо существенной способностью модулировать другие гомологи сиртуиновых белков, такие как, например, один или более 8ΙΚΤ1, 8ΙΚΤ2, 8ΙΚΤ4, 8ΙΚΤ5, 8ΙΚΤ6 или 8ΙΚΤ7 человека, при концентрациях (например, ίη νίνο), эффективных для модулирования деацетилазной активности 8ΙΚΤ3 человека. Например, сиртуинмодулирующее соединение может быть выбрано таким образом, чтобы оно обладало ΕΌ50 для модулирования деацетилазной активности 8ΙΚΤ3 человека, которая, по меньшей мере, в 5 раз меньше, чем ΕΌ50 для модулирования одного или более 8ΙΚΤ1, 8ΙΚΤ2, 8ΙΚΤ4, 8ΙΚΤ5, 8ΙΚΤ6 или 8ΙΚΤ7 человека, а еще более предпочтительно, по меньшей мере, в 10 раз, 100 раз или даже в 1000 раз меньше. В одном варианте осуществления модулятор 8ΙΚΤ3 не обладает какой-либо существенной способностью модулировать 8ΙΚΤ1 белок.
В некоторых вариантах осуществления сиртуин-модулирующее соединение может обладать аффинностью связывания к сиртуиновому белку, которая составляет приблизительно 10-9 М, 10-10 М, 10-11 М, 10-12 М или меньше. Сиртуин-модулирующее соединение может снижать (активатор) или повышать (ингибитор) кажущуюся Кт сиртуинового белка по отношению к его субстрату или ΝΆΌ+ (или другому кофактору), по меньшей мере, приблизительно в 2, 3, 4, 5, 10, 20, 30, 50 или в 100 раз. В некоторых вариантах осуществления значения Кт определяют, используя масс-спектрометрический анализ, описанный в настоящей заявке. Предпочтительные активирующие соединения снижают Кт сиртуина по отношению к его субстрату или кофактору в большей степени по сравнению с ресвератролом в аналогичной концентрации, или снижают Кт сиртуина по отношению к его субстрату или кофактору также как ресвератрол, при более низкой концентрации. Сиртуин-модулирующее соединение может повышать Утах сиртуинового белка по меньшей мере приблизительно в 2, 3, 4, 5, 10, 20, 30, 50 или в 100 раз. Сиртуинмодулирующее соединение может обладать ΕΌ50 для модулирования деацетилазной активности 8ΙΚΤ1 и/или 8ΙΚΤ3 белка, которая составляет менее чем приблизительно 1 нМ, менее чем приблизительно 10 нМ, менее чем приблизительно 100 нМ, менее чем приблизительно 1 мкМ, менее чем приблизительно 10 мкМ, менее чем приблизительно 100 мкМ или от приблизительно 1-10 нМ, от приблизительно 10-100 нМ, от приблизительно 0,1-1 мкМ, от приблизительно 1-10 мкМ или от приблизительно 10-100 мкМ. Сиртуин-модулирующее соединение может модулировать деацетилазаную активность 8ΙΚΤ1 и/или 8ΙΚΤ3 белка по меньшей мере приблизительно в 5, 10, 20, 30, 50 или в 100 раз, как измерено в клеточном анализе или в анализе на основе клеточной системы. Сиртуин-активирующее соединение может вызывать, по меньшей мере, приблизительно на 10, 30, 50, 80%, в 2 раза, 5 раз, 10 раз, 50 раз или в 100 раз большую индукцию деацетилазной активности сиртуинового белка по сравнению с ресвератролом при такой же концентрации. Сиртуин-модулирующее соединение может обладать ΕΌ50 для модулирования 8ΙΚΤ5, которая по меньшей мере приблизительно в 10, 20, 30, 50 раз выше, чем ΕΌ50 для модулирования 8ΙΚ.Τ1 и/или 8ΙΚΤ3.
3. Примеры применения.
В настоящем описании раскрываются способы модулирования уровня и/или активности сиртуинового белка и способы их применения. Раскрывается применение сиртуин-модулирующих соединения, где сиртуин-модулирующие соединения активируют сиртуиновый белок, например, повышают уровень и/или активность сиртуинового белка. Сиртуин-модулирующие соединения, которые повышают уровень и/или активность сиртуинового белка, могут применяться в различных терапевтических областях, включая, например, увеличение продолжительности жизненного цикла клетки, повышения чувствительности к инсулину, а также лечение и/или профилактику большого разнообразия заболеваний и нарушений, включая, например, заболевания или нарушения, ассоциированные с лечением резистентности к инсулину, метаболического синдрома, диабета или их осложнений. Способы включают введение субъекту, испытывающему в этом потребность, фармацевтически эффективного количества сиртуин-модулирующего соединения настоящего изобретения.
Хотя настоящие заявители не желают быть связанными с какой-либо теорией, предполагается, что активаторы настоящего изобретения могут взаимодействовать с сиртуином в том же положении в сиртуиновом белке (например, активном сайте или сайте, влияющем на Кт или Утах активного сайта). Предполагается, что это служит причиной того, что некоторые классы активаторов и ингибиторов сиртуина могут обладать существенным структурным подобием.
В некоторых вариантах осуществления сиртуин-модулирующие соединения, описанные в настоящей заявке, могут быть взяты отдельно или в комбинации с другими соединениями. В одном варианте
- 11 021938 осуществления смесь двух или более сиртуин-модулирующих соединений может быть введена субъекту, испытывающему в этом потребность. В другом варианте осуществления сиртуин-модулирующее соединение может быть введено с дополнительными активными веществвами, выбранными из противовоспалительных средств, анальгетиков, противомикробных средств, противогрибковых средств, антибиотиков, витаминов, антиоксидантов и солнцезащитных средств.
Метаболические нарушения/диабет
В другом аспекте сиртуин-модулирующие соединения, которые повышают уровень и/или активность сиртуинового белка, могут применяться для лечения и профилактики метаболического нарушения, такого как разистентность к инсулину, преддиабетическое состояние, диабет II типа и/или их осложнения. Введение сиртуин-модулирующих соединений, которые повышают уровень и/или активность сиртуинового белка, может увеличить чувствительность к инсулину и/или понизить уровни инсулина у субъекта. Субъект, испытывающий потребность в подобной терапии, может являться субъектом с разистентностью к инсулину или у него могут проявляться другие симптомы, предшествующие развитию диабета II типа, он может иметь диабет II типа, или у него может развиться любое из перечисленных состояний. Например, субъект может являться субъектом, имеющим резистентность к инсулину, например, имеющим высокие уровни инсулина в крови и/или ассоциируемые состояния, такие как гиперлипидемию, дислипогенез, гиперхолестеринемию, сниженную толерантность к глюкозе, высокий уровень глюкозы в крови, другие проявления синдрома X, гипертонию, атеросклероз и липодистрофию.
В примере осуществления сиртуин-модулирующие соединения, которые повышают уровень и/или активность сиртуинового белка, могут быть введены в виде комбинированной терапии для лечения и профилактики метаболического нарушения. Например, одно или более сиртуин-модулирующих соединений, которые повышают уровень и/или активность сиртуинового белка, могут быть введены в комбинации с одним или более противодиабетическими средствами.
4. Анализы.
Другие способы, рассматриваемые в настоящей заявке, включают способы скрининга для идентификации соединений или средств, которые модулируют сиртуины. Средство может являться нуклеиновой кислотой, такой как аптамер. Анализ может быть проведен на основе клеток или в бесклеточном формате. Например, анализ может включать инкубирование (или контакт) сиртуина с тестируемым средством при условиях, в которых сиртуин может подвергаться модуляции средством, которое, как известно, модулирует сиртуин, а также контроль или определение уровня модуляции сиртуина в присутствии тестируемого средства по сравнению с отсутствием тестируемого средства. Уровень модуляции сиртуина может быть определен путем определения его способности деацетилировать субстрат. Примерами субстратов являются ацетилированные пептиды, которые могут быть приобретены у ВЮМОЬ (Р1утои!Ь Мссйпд. РА). Предпочтительные субстраты включают пептиды р53, например, пептиды, которые включают ацетилированный К382. Наиболее предпочтительным субстратом является Р1иог-бс-Ру5-8!ВТ1 (В^ ОМОЬ), то есть, ацетилированный пептид Агд-Шк-Ьук-Ьук. Другими субстратами являются пептиды человеческих гистонов Н3 и Н4 или ацетилированная аминокислота. Субстраты могут быть флуорогенными. Сиртуин может представлять собой δΣΚΤ1, 8и2, 8ШТ3 или их часть. Например, рекомбинантный δΣΚΤΊ может быть приобретен у ВЮМОЬ. Реакция может проводиться в течение приблизительно 30 мин и может быть остановлена, например, никотинамидом. Набор для анализа НОАС флуоресцентной активности/ поиска новых лекарственных средств (АК-500, ВЮМОЬ КекеагсЬ ЬаЪогаФпек) может использоваться для определения уровня ацетилирования. Подобные анализы описаны в статье ВШегтап е! а1. (2002) I. Вю1. СЬет. 277:45099. Уровень модуляции сиртуина в анализе может быть сравнен с уровнем модуляции сиртуина в присутствии одного или более (отдельно или одновременно) соединений, описанных в настоящей заявке, которые могут служить в качестве положительного или отрицательного контроля. Сиртуины, применяемые в анализе, могут являться полноразмерными сиртуиновыми белками или их частями. Поскольку в настоящей заявке было показано, что активирующие соединения, по-видимому, взаимодействуют с Ν-концом δΣΚΤ1, белки, применяемые в анализе, включают Ν-концевые фрагменты сиртуинов, например, аминокислоты приблизительно 1-176 или 1-255 из δΣΚΤΊ; аминокислоты приблизительно 1-174 или 1-252 из δίτ2.
В одном варианте осуществления скрининговый анализ включает (ί) контакт сиртуина с тестируемым средством и ацетилированным субстратом в условиях, подходящих для деацетилирования субстрата сиртуином в отсутствии тестируемого средства; и (ίί) определение уровня ацетилирования субстрата, где более низкий уровень ацетилирования субстрата в присутствии тестируемого средства по сравнению с отсутствием тестируемого средства указывает на то, что тестируемое средство стимулирует деацетилирование сиртуина, тогда как более высокий уровень ацетилирования субстрата в присутствии тестируемого средства по сравнению с отсутствием тестируемого средства указывает на то, что тестируемое средство ингибирует деацетилирование сиртуина.
Способы идентификации средства, которое модулирует, например, стимулирует, сиртуины ίη νίνο, может включать (ί) контакт клетки с тестируемым средством и субстратом, которое способен проникать в клетку в присутствии ингибитора НОАС класса I и класса II, в условиях, подходящих для деацетилирования субстрата сиртуином в отсутствии тестируемого средства; и (ίί) определение уровня ацетилирова- 12 021938 ния субстрата, где более низкий уровень ацетилирования субстрата в присутствии тестируемого средства по сравнению с отсутствием тестируемого средства указывает на то, что тестируемое средство стимулирует деацетилирование сиртуина, тогда как более высокий уровень ацетилирования субстрата в присутствии тестируемого средства по сравнению с отсутствием тестируемого средства указывает на то, что тестируемое средство ингибирует деацетилирование сиртуина. Предпочтительным субстратом является ацетилированный пептид, который также предпочтительно является флуорогенным, как описано далее в настоящей заявке. Способ может дополнительно включать лизирование клеток для определения уровня ацетилирования субстрата. Субстраты могут быть добавлены к клеткам при концентрации в диапазоне от приблизительно 1 мкМ до приблизительно 10 мМ, предпочтительно от приблизительно 10 мкМ до 1 мМ, еще более предпочтительно от приблизительно 100 мкМ до 1 мМ, например приблизительно 200 мкМ. Предпочтительным субстратом является ацетилированный лизин, например, ε-ацетил-лизин (Р1иог-беЬу8, РбЬ) или Р1иог-бе-Ьу8-81КТ1.
Предпочтительным ингибитором НИАС класса I и класса II является трихостатин (Т8Л), который может использоваться при концентрациях в диапазоне от приблизительно 0,01 до 100 мкМ, предпочтительно от приблизительно 0,1 до 10 мкМ, например 1 мкМ. Инкубирование клеток с тестируемым соединением и субстратом может проводиться в течение от приблизительно 10 мин до 5 ч, предпочтительно в течение приблизительно 1-3 ч. Так как Т8Л ингибирует все НИАС класса I и класса II, а некоторые субстраты, например, Р1иог-бе-Ьу8, являются плохим субстратом для 8ГКТ2 и еще более плохим субстратом для МКТЗ-?, такой анализ может применяться для идентификации модуляторов 8ГК.Т1 ίη νίνο.
5. Фармацевтические композиции.
Сиртуин-модулирующие соединения, описанные в настоящей заявке, могут быть включены в композицию обычным путем, используя один или несколько физиологически или фармацевтически приемлемых носителей или эксципиентов. Например, сиртуин-модулирующие соединения, а также их фармацевтически приемлемые соли и сольваты могут быть включены в композицию для введения, например, с помощью инъекции (например, п/к, в/м, в/б), ингаляции или инсуффляции (через рот или нос), или перорального, буккального, подъязычного, трансдермального, назального, парентерального или ректального введения. В одном варианте осуществления сиртуин-модулирующее соединение можно вводить местно, в область, в которой присутствуют целевые клетки, то есть, в определенную ткань, орган или жидкость (например, кровь, спинномозговую жидкость и т.д.).
В другом варианте осуществления изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию, включающую соединение структурной формулы (III), как определено выше, а также фармацевтически приемлемый носитель.
Сиртуин-модулирующие соединения могут быть включены в композицию, предназначенную для различных способов введения, включая системное и местное или локализованное введение. Методики и препаративные формы обычно можно найти в РетпщЮп'х РЬагтасеибса1 §С1епсе8, Меабе РиЫЫйпд Со., ЕаЧоп. РА. Для парентерального введения предпочтительной является инъекция, включая внутримышечную, внутривенную, внутрибрюшинную и подкожную инъекцию. Для инъекции соединения могут быть приготовлены в форме жидких растворов, предпочтительно в физиологически совместимых буферах, таких как раствор Хэнка или раствор Рингера. Кроме того, соединения могут быть приготовлены в виде твердой формы и повторно растворены или суспендированы непосредственно перед применением. Также включены лиофилизированные формы.
Для перорального введения фармацевтические композиции могут иметь форму, например, таблеток, пастилок или капсул, приготовленных обычными способами с фармацевтически приемлемыми эксципиентами, такими как связующие средства (например, желатинированный кукурузный крахмал, поливинилпирролидон или гидроксипропилметилцеллюлоза); наполнители (например, лактоза, микрокристаллическая целлюлоза или гидрофосфат кальция); лубриканты (например, стеарат магния, тальк или кварц); разрыхлители (например, картофельный крахмал или натриевая соль крахмалгликолята); или смачивающие средства (например, лаурилсульфат натрия). На таблетки может быть нанесено покрытие способами, известными в уровне техники. Жидкие препараты для перорального введения могут иметь форму, например, растворов, сиропов или суспензий, либо они могут быть представлены в виде сухого продукта, предназначенного для разведения водой или другой подходящей средой перед применением. Такие жидкие препараты могут быть приготовлены стандартными способами с фармацевтически приемлемыми добавками, такими как суспендирующие средства (например, сироп сорбита, производные целлюлозы или гидрогенизированные пищевые жиры); эмульгирующие средства (например, лецитин или гуммиарабик); неводные носители (например, миндальное масло, сложные эфиры жирных кислот, этиловый спирт или фракционированные растительные масла); и консерванты (например, метил- или пропил-п-гидроксибензоаты или сорбиновая кислота). Препараты при необходимости также могут содержать буферные соли, ароматизаторы, красители и подсластители. Препараты для перорального введения могут быть приготовлены в виде препаративных форм, обеспечивающих контролируемое высвобождение активного соединения.
Для введения посредством ингаляции (например, пульмональной доставки), сиртуинмодулирующие соединения могут доставляться в форме аэрозоля из балона или небулайзера, с использо- 13 021938 ванием подходящего пропеллента, например дихлордифторметана, трихлорфторметана, дихлортетрафторэтана, углекислого газа или другого подходящего газа. В случае аэрозоля под давлением единичная доза может быть определена с помощью клапана, выпускающего дозированное количество. Капсулы и картриджи, например желатиновые, предназначенные для использования в ингаляторе или инсуффляторе, могут содержать порошковую смесь соединения и подходящую порошковую основу, такую как лактозу или крахмал.
Сиртуин-модулирующие соединения могут быть включены в композицию для парентерального введения с помощью инъекции, например, болюсной инъекции или непрерывной инфузии. Композиции для инъекции могут быть представлены в виде единичной дозированной формы, например, в ампулах или в упаковках многократного применения с добавлением консерванта. Композиции могут иметь форму суспензий, растворов или эмульсий в масляных или водных носителях, и могут содержать вспомогательные средства, такие как суспендирующие, стабилизирующие и/или диспергирующие средства. В альтернативе активный компонент может находиться в порошковой форме для разведения подходящим разбавителем, например стерильной апирогенной водой, перед применением.
Сиртуин-модулирующие соединения могут быть также включены в композиции для ректального введения, такие как суппозитории или удерживающие клизмы, например, содержащие стандартные основы для суппозиториев, такие как масло какао или другие глицериды.
В дополнение к вышеописанным композициям сиртуин-модулирующие соединения могут быть также включены в депопрепараты. Такие длительно действующие препаративные формы можно вводить посредством вживления (например, подкожного или внутримышечного) или внутримышечной инъекции. Таким образом, например, сиртуин-модулирующие соединения могут быть включены в препаративную форму с подходящими полимерными или гидрофобными материалами (например, в виде эмульсии в приемлемом масле) или ионообменными смолами, или в виде умеренно растворимых производных, например, в виде умеренно растворимых солей. Композиция контролируемого высвобождения также включает пластыри.
В некоторых вариантах осуществления соединения, описанные в настоящей заявке, могут быть включены в препаративные формы для доставки в центральную нервную систему (ЦНС) (см. обзор Вед1еу, РЬагшасо1оду & ТЬегареийск 104: 29-45 (2004)). Стандартные подходы к доставке препарата в ЦНС включают: нейрохирургические стратегии (например, внутримозговую инъекцию или интрацеребровентрикулярную инфузию); молекулярную модификацию средства (например, получение химерного слитого белка, который включает транспортный пептид, обладающий аффинностью к поверхностным молекулам эндотелиальных клеток, в комбинации со средством, которое самостоятельно неспособно проходить через ГЭБ) в попытке воспользоваться одним из эндогенных транспортных путей ГЭБ; фармакологические стратегии, направленные на повышение растворимости средства в липидах (например, конъюгирование водорастворимых средств с липидными или холестериновыми носителями); а также кратковременное нарушение целостности ГЭБ с помощью гиперосмотического прорыва (в результате инфузии раствора маннита в сонную артерию или прменения биологически активного средства, такого как пептид ангиотензин).
Липосомы представляют собой другую систему доставки лекарственного средства, которая является легко вводимой. В связи с этим в способе изобретения активные соединения могут быть также введены в форме системы доставки на основе липосом. Липосомы хорошо известны специалисту, квалифицированному в данной области. Липосомы могут быть сформированы из различных фосфолипидов, таких как холестерин, стеариламин или фосфатидилхолины. Липосомы, которые могут применяться в способе изобретения, охватывают все типы липосом, включая, помимо прочего, малые однослойные везикулы, большие однослойные везикулы и многослойные везикулы.
Другой способ приготовления лекарственной формы, в особенности раствора, модулятора сиртуина, такого как ресвератрол или его производное, осуществляется с помощью циклодекстрина. Под циклодекстрином подразумевается α-, β- или γ-циклодекстрин. Циклодекстрины подробно описаны в патенте США 4727064 (РЬЬа е1 а1.), который включен в настоящую заявку путем отсылки. Циклодекстрины представляют собой циклические олигомеры глюкозы, указанные соединения образуют комплексы включения с любым лекарственным соединением, молекула которого может поместиться внутри липофильных полостей молекулы циклодекстрина.
Быстро распадающиеся или растворяющиеся дозированные формы пригодны для быстрой абсорбции, в особенности буккальной или подъязычной абсорбции, фармацевтически активных средств. Быстроплавкие дозированные формы удобны для таких пациентов, как пожилые и педиатрические пациенты, которые сталкиваются с затруднениями при глотании обычных твердых дозированных форм, таких как каплеты и таблетки. Кроме того, быстроплавкие дозированные формы преодолевают недостатки, связанные, например, с жевательными дозированными формами, когда промежуток времени, в течение которого активное вещество остается во рту пациента, играет важную роль в определении степени маскирования вкуса и степени, в которой пациент может возражать против раздражения горла активным средством.
Фармацевтические композиции (включая косметические препараты) могут включать от приблизи- 14 021938 тельно 0,00001 до 100%, например от 0,001 до 10% или от 0,1 до 5 вес.% одного или более сиртуинмодулирующих соединений, описанных в настоящей заявке. В другом варианте осуществления фармацевтическая композиция включает: (ί) 0,05-1000 мг соединений изобретения, или их фармацевтически приемлемую соль, и (ίί) 0,1-2 г одного или более фармацевтически приемлемых наполнителей.
В одном варианте осуществления сиртуин-модулирующее соединение, описанное в настоящей заявке, включено в композицию для местного применения, содержащую носитель для наружного применения, который в целом подходит для местного введения препарата, и включает любой подобный материал, известный в уровне техники. Носитель для наружного применения может быть выбран так, чтобы он обеспечивал получение композиции в требуемой форме, например в виде мази, лосьона, крема, микроэмульсии, геля, масла, раствора и т.п., и может состоять из природного или синтетического материала. Предпочтительно выбранный носитель не оказывает неблагоприятного влияния на активные вещества или другие компоненты композиции для местного применения. Примеры подходящих носителей для наружного применения, используемых в настоящей заявке, включают воду, спирты и другие нетоксичные органические растворители, глицерин, минеральное масло, силикон, вазелиновое масло, ланолин, жирные кислоты, растительные масла, парабены, воска и т.п.
Композиции могут являться бесцветными, не имеющими запаха мазями, лосьонами, кремами, микроэмульсиями и гелями.
Сиртуин-модулирующие соединения могут быть включены в мази, которые в большинстве случаев являются полутвердыми препаратами, которые обычно приготовлены на основе петролатума или других продуктов нефтепереработки. Конкретная применяемая мазевая основа, как будет очевидно квалифицированным специалистам, является такой основой, которая будет обеспечивать оптимальную доставку лекарственного средства, а также, предпочтительно, и другие требуемые свойства, например умягчение и т.п. Что касается других носителей или сред, мазевая основа должна быть инертной, стабильной, нераздражающей и несенсибилизирующей.
Сиртуин-модулирующие соединения могут быть включены в лосьоны, которые в большинстве случаев являются препаратами, наносимыми на поверхность кожи без трения, и обычно представляют собой жидкие или полужидкие препараты, в которых твердые частицы, включая активное вещество, присутствуют в водной или спиртовой основе. Лосьоны обычно являются суспензиями твердых частиц и могут включать жидкую масляную эмульсию типа масло в воде.
Сиртуин-модулирующие соединения могут быть включены в кремы, которые в большинстве случаев являются вязкими жидкими или полутвердыми эмульсиями типа масло в воде или вода в масле. Основы для крема являются водносмываемыми и содержат масляную фазу, эмульгатор и водную фазу. Масляная фаза обычно состоит из петролатума и жирного спирта, такого как цетиловый или стеариловый спирт; водная фаза обычно, хотя и не обязательно, превосходит масляную фазу по объему, и обычно содержит увлажняющее вещество. Эмульгатор в кремовой композиции, как описанно в справочнике Кетίη§ΐοη, см. выше, обычно является неионным, анионным, катионным или амфотерным поверхностноактивным веществом.
Сиртуин-модулирующие соединения могут быть включены в микроэмульсии, которые в большинстве случаев являются термодинамически стабильными, изотропно прозрачными дисперсиями двух несмешивающихся жидкостей, таких как масло и вода, стабилизированными межфазной пленкой из молекул поверхностно-активного вещества (Епсус1ореФа о£ РЬаттасеийса1 ТесЬпо1оду (Ыете Уогк: Магсе1 Эеккег. 1992, уо1ите 9).
Сиртуин-модулирующие соединения могут быть включены в гелевые композиции, которые в большинстве случаев являются полутвердыми системами, состоящими либо из суспензий, сформированных из маленьких неорганических частиц (двухфазные системы), либо из больших органических молекул, практически однородно распределенных в объеме жидкости-носителя (однофазные гели). Хотя в гелях обычно используют водную жидкость-носитель, также в качестве жидкости-носителя могут использоваться спирты и масла.
Также в композиции могут быть включены другие активные средства, например другие противовоспалительные средства, анальгетики, противомикробные средства, противогрибковые средства, антибиотики, витамины, антиоксиданты и солнцезащитные средства, обычно присутствующие в солнцезащитных композициях, включая, помимо прочего, антранилаты, бензофеноны (в особенности бензофенон-3), производные камфоры, циннаматы (например, октилметоксициннамат), дибензоилметаны (например, бутилметоксидибензоилметан), п-аминобензойную кислоту (РАВА) и ее производные, а также эфиры салициловой кислоты (например, октилсалицилат).
В некоторых формах для наружного применения активное вещество присутствует в количестве в диапазоне приблизительно от 0,25 до 75 вес.% лекарственной формы, предпочтительно в диапазоне приблизительно от 0,25 до 30 вес.% лекарственной формы, более предпочтительно в диапазоне приблизительно от 0,5 до 15 вес.% лекарственной формы и наиболее предпочтительно в диапазоне от приблизительно 1,0 до 10 вес.% лекарственной формы.
Заболевания глаз можно лечить или подвергать профилактике, например, с помощью системной, местной, внутриглазной инъекции сиртуин-модулирующего соединения или посредством введения уст- 15 021938 ройства замедленного высвобождения, которое высвобождает сиртуин-модулирующее соединение. Сиртуин-модулирующее соединение, которое повышает уровень и/или активность сиртуинового белка, можно доставлять в фармацевтически приемлемом офтальмическом носителе, который обеспечивает контакт соединения с глазной поверхностью в течение достаточного периода времени, чтобы соединение могло проникнуть через роговую оболочку во внутренние области глаза, как например, в переднюю камеру, заднюю камеру, стекловидное тело, внутриглазную жидкость, жидкость стекловидного тела, роговую оболочку, радужную оболочку/ресничное тело, хрусталик, хориоид/сетчатку и склеру. Фармацевтически-приемлемый офтальмический носитель может, например, являться мазью, растительным маслом или инкапсулирующим материалом. В альтернативном варианте соединения изобретения могут быть введены непосредственно во внутриглазную жидкость и жидкость стекловидного тела. В другом альтернативном варианте соединения могут быть введены системно, например, внутривенной инфузией или инъекцией, для лечения глаза.
Сиртуин-модулирующие соединения, описанные в настоящей заявке, могут храниться в бескислородной среде. Например, ресвератрол или его аналог могут быть приготовлены в воздухонепроницаемой капсуле для перорального введения, как например Сар8иде1 (ΡΓί/сг. 1пс).
Клетки, например, обработанные ех νίνο сиртуин-модулирующим соединением, можно вводить согласно методам введения трансплантата субъекту, которое может сопровождаться, например, введением иммунодепрессантного препарата, например, циклоспорина А. Относительно информации об общих принципах приготовления лекарственных форм см. Се11 ТЬегару: 5>1ет Се11 Тгап8р1айа11оп, Оепе ТЬегару, апД Се11и1аг 1ттцпо1Ьегару, Ьу О. МогМуп & V. §ЬепДап еД§, СатЬпДде ипкегкЬу Рге88, 1996; а также Нета1оро1е11с 5>1ет Се11 ТЬегару, Е. Ό. Ва11, 1. ЫМег & Р. Ьате, СЬцгсЬШ ЕМпдкФпе, 2000.
Токсичность и терапевтическая эффективность сиртуин-модулирующих соединений может быть определена в соответствии со стандартными фармацевтическими методиками в культурах клеток или на экспериментальных животных. ЬЭ50 является дозой, смертельной для 50% популяции. ΕΌ50 является дозой, терапевтически эффективной в 50% популяции. Отношение доз между токсическими и терапевтическими эффектами (ΕΌ50/ΕΌ50) является терапевтическим индексом. Сиртуин-модулирующие соединения, которые демонстрируют высокие терапевтические индексы, являются предпочтительными. Наряду с тем, что сиртуин-модулирующие соединения, которые проявляют токсические побочные эффекты, могут применяться, следует принять меры по разработке системы доставки, которая направляет подобные соединения в участок пораженной ткани, чтобы минимизировать потенциальное повреждение непораженных клеток и, таким образом, уменьшить побочные эффекты.
Данные, полученные от анализов в культурах клеток и тестах на животных, могут использоваться для составления диапазона дозировки для применения на людях. Дозировка таких соединений может находиться в пределах диапазона концентраций в кровотоке, которые включают ΕΌ50 с низкой токсичностью или с ее отсутствием. Дозировка может изменяться в пределах данного диапазона в зависимости от применяемой дозированной лекарственной формы и используемого пути введения. Для любого соединения терапевтически эффективная доза может быть первоначально оценена с помощью анализов в культуре клеток. Доза может быть составлена с помощью моделей на животных с достижением диапазона концентрации в циркулирующей плазме, который включает 1С50 (то есть, концентрацию тестируемого соединения, которая достигает полумаксимального ингибирования симптомов), как определено в культуре клеток. Такая информация может использоваться для более точного определения эффективных доз на людях. Уровни в плазме могут быть измерены, например, с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии.
6. Наборы.
Также в настоящей заявке предложены наборы, например, наборы для терапевтических целей. Набор может включать одно или более сиртуин-модулирующих соединений, например, в отмеренных дозах. Набор необязательно может включать устройства для контакта клеток с соединениями, а также инструкции по применению. Устройства включают шприцы, стенты и другие устройства для введения сиртуин-модулирующего соединения субъекту (например, в кровеносный сосуд субъекта) или для его нанесения на кожу субъекта.
В настоящей заявке раскрывается композиция веществ, включающая модулятор сиртуина настоящего изобретения и другое терапевтическое средство (применяемое в комбинированных терапиях и комбинированных композициях), находящиеся в отдельных дозированных лекарственных формах, но связанные друг с другом. Термин связанный друг с другом, используемый в настоящей заявке, означает, что отдельные дозированные лекарственные формы упакованы вместе или иным образом соединены друг с другом так, что можно легко понять, что отдельные дозированные лекарственные формы предназначены для продажи и введения, как часть одной и той же схемы. Средство и модулятор сиртуина предпочтительно упакованы вместе в блистерной упаковке или другой многоячейковой упаковке, или в виде соединенных, отдельно запечатанных контейнеров (таких как пакеты из фольги и т.п.), которые могут быть отделены пользователем (например, разорваны по линиям отрыва между двумя указанными контейнерами).
Набор может включать в отдельных емкостях а) модулятор сиртуина настоящего изобретения/ и Ь)
- 16 021938 другое терапевтическое средство, такое как описанное где-либо в настоящем описании.
При практическом осуществлении указанных способов, если не указано иное, используются стандартные методы цитобиологии, культивирования клеток, молекулярной биологии, трансгенной биологии, микробиологии, генной инженерии и иммунологии, которые находятся в рамках компетентности в данной области техники. Такие методы полностью описаны в литературе. См., например, Мо1еси1аг С1оп1пд А ЬаЪогаЮгу Мапиа1, 2ηά Εά., е0. Ьу ЗатЬгоок, РгЪзсЬ αηά МатаЙ8 (СоШ Зргшд НагЬог ЬаЪогаЮгу Рге88: 1989); ΌΝΑ С1отпд, ^1ите8 I ап0 II (Ό. Ν. О1оуег е0. , 1985); ОЬдопис1еоИ0е Зуп1Ье818 (М. 1. ОаИ е0. , 1984); Ми1Ь8 е! а1. υ.δ. Ра1еп1 №: 4683195; №с1е1с ΑΟά НуЪг1017а11оп (В. Ό. Нате8 & δ. 1. Н1ддт8 е08. 1984); ТгагюспрЬоп Απά Тгап81аЬоп (В. Ό. Нате8 & δ. 1. Н1ддт8 е08. 1984); СиЬиге О£ Атта1 Се118 (К. I. Рге8Ьпеу, А1ап К. Ы88, Ью, 1987); IттоЬ^1^ζеά Се118 Αΐ'ΐά Еп/уте8 ОРЬ Рге88, 1986); В. РегЬа1, А РгасЬса1 О1.^е То Мо1еси1аг С1отп§ (1984); монографию МеίЬоά8 Ш Еп/уто1оду (Αсаάет^с Рге88, Шс., Ν.Υ.); Оепе Тгап8£ег Vесΐо^8 Рог МаттаЬап Се118 (1. Н. МШег ηΐ'ΐά М. Р. Са1о8 еά8., 1987, СоИ Зргшд НагЪог ЬаЪога!огу); МеΐЬоά8 Ш Еп7уто1оду, ^18. 154 аЫ 155 (Аи е! а1. еά8.), ЬптипосЬетюЬ МеΐЬоά8 Ш Се11 АгЛ Мо1еси1аг Вю1оду (Мауег ηΐ'ΐά Аа1кег, еά8., Αсаάет^с Рге88, ЬогЛои 1987); НаЫЬоок О£ Ехрептеп1а1 Iттипо1оду, ^1ите8 Ην (И. М. Аеи ηΐ'ΐά С. С В1аск^е11, еά8., 1986); Матри1а1тд !Ье Мои8е ЕтЬгуо, (СоШ 8ргтд НагЬог ЬаЬога1огу Рге88, СоМ Зргшд НагЬог, Ν. Υ., 1986).
Примеры
Далее изобретение описывается в общих чертах, оно будет с большей легкостью понято посредством обращения к следующим примерам, которые включены исключительно в целях пояснения некоторых аспектов и вариантов осуществления настоящего изобретения, и не должны рассматриваться как какое-либо ограничение изобретения.
Получение 8-ниотро-2-(3 -(трифторметил)фенил)хинолина:
З-Трифторметилбензальдегид (20,0 г, 0,115 моль) вносили в 500 мл СН3С№ вместе с (трифенилфосфоранилиден)ацетальдегидом (35 г, 0,115 моль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Затем смесь упаривали в вакуме. Полученный остаток вносили в 800 мл смеси 1:1 пентан/Е!ОАс и фильтровали. Фильтрат упаривали в вакуме, получая неочищенный продукт (Е)-3-(3(трифторметил)фенил)акрилальдегид в виде темно-красного масла. Полученный материал вносили в 30 мл СН2С12. Полученную смесь медленно добавляли к суспензии 2-нитроанилина (4 г, 0,029 моль) в концентрированной НС1 (50 мл) при 90°С в течение 30 мин. Полученную реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение еще 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и промывали СН2С12 (2x100 мл). Водный слой нейтрализовали 5%-ным водным раствором №ОН и экстрагировали СН2С12. Объединенные органические слои высушивали (№28О4) и упаривали в вакуме. Полученный остаток очищали с помощью хроматографии (пентан/Е!ОАс), получив 800 мг 8-нитро-2-(3-(трифторметил)фенил) хинолина. МС (Е8Ц вычисл. для Ск5Н9Р2Н2О2 (т/ζ) : 318,06, найдено: 319 [М+1].
Аналогичным способом получали следующее соединение:
а. 8-нитро-2-(3 -(трифторметокси)фенил)хинолин.
Получение ^(2-фенилхинолин-8-ил)пиразин-2-карбоксамида:
Стадия 1. Получение 2-фенилхинолин-8-амина.
8-Нитро-2-фенилхинолин получали согласно методике, описанной ЕШегПеШ с сотр. в 1. Атепсап СЬет1са1 8ос1е1у (1946), уо1 68, р. 1589. В стандартном опыте 8-нитро-2-фенилхинолин (510 мг) растворяли в 100 мл МеОН. После добавления 10% Рά на С (50 мг) реакционную смесь тщательно барботировали азотом. Затем смесь энергично перемешивали при комнатной температуре под 1 атм водорода в течение 18 ч. Реакционную смесь фильтровали через слой целлита, а фильтрат упаривали в вакуме, получив 380 мг 2-фенилхинолин-8-амина. МС (Е8Ц вычисл. для С^Н^г (т/ζ): 220,10, найдено: 221 [М+1].
Аналогичным способом получали следующие соединения:
a. 2-(3-(трифторметил)фенил)хинолин-8-амин;
b. 2-(3-(трифторметокси)фенил)хинолин-8-амин.
Стадия 2. Получение №(2-фенилхинолин-8-ил)пиразин-2-карбоксамида.
2-Фенилхинолин-8-амин (60 мг, 0,27 ммоль) вносили в 2 мл ДМФА вместе с пиразин-2-карбоновой кислотой (34 мг, 0,27 ммоль), НАТИ (207 мг, 0,54 ммоль) и ДИЭА (95 мкл, 0,54 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Затем смесь разбавляли Е!ОАс и промывали водой. Органический слой высушивали (№28О4) и упаривали в вакуме. Полученный остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (используя водный СН3СХ забуференный 0,1% ТФУ), полу- 17 021938 чив 10 мг продукта. МС (Ε8!) вычисл. для С20Н14К4О (т/ζ): 326,12, найдено: 327 [М+1]. Аналогичным способом получали следующие соединения:
a. К-(2-фенилхинолин-8-ил)-3-(пирролидин-1-ил)бензамид;
b. К-(2-фенилхинолин-8-ил)тиазол-4-карбоксамид;
c. К-(2-фенилхинолин-8-ил)-3-(трифторметокси)бензамид;
ά. Ν-(2-(3-(трифторметил)фенил)хинолин-8-ил)пиразин-2-карбоксамид; е. К-(2-(3-(трифторметил)фенил)хинолин-8-ил)тиазол-4-карбоксамид;
Г. К-(2-(3-(трифторметокси)фенил)хинолин-8-ил)пиразин-2-карбоксамид;
§. К-(2-(3-(трифторметокси)фенил)хинолин-8-ил)тиазол-4-карбоксамид;
Ь. К-(2-(3-(трифторметокси)фенил)хинолин-8-ил)бензамид; ί. 2-фтор-К-(2-(3-(трифторметокси)фенил)хинолин-8-ил)бензамид;
_). 3-фтор-К-(2-(3-(трифторметокси)фенил)хинолин-8-ил)бензамид;
k. 4-фтор-К-(2-(3-(трифторметокси)фенил)хинолин-8-ил)бензамид;
l. К-(2-(3-(трифторметокси)фенил)хинолин-8-ил)хиноксалин-2-карбоксамид;
т. К-(2-(3-(трифторметил)фенил)хинолин-8-ил)оксазол-4-карбоксамид;
п. К-(2-(3-(трифторметил)фенил)хинолин-8-ил)тиофен-2-карбоксамид;
о. 3-метокси-К-(2-(3-(трифторметил)фенил)хинолин-8-ил)бензамид;
р. 2-фенил-К-(2-(3-(трифторметил)фенил)хинолин-8-ил)тиазол-4-карбоксамид; с|. 3-(диметиламино)-Ы-(2-(3-(трифторметил)фенил)хинолин-8-ил)бензамид;
г. 3-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-К-(2-(3-(трифторметил)фенил)хинолин-8-ил)бензамид; 8. К-(2-(3-(трифторметил)фенил)хинолин-8-ил)тиазол-5-карбоксамид; ί. 1-метил-К-(2-(3-(трифторметил)фенил)хинолин-8-ил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид;
и. 1-метил-К-(2-(3-(трифторметил)фенил)хинолин-8-ил)-1Н-имидазол-2-карбоксамид; ν. К-(2-(3-(трифторметил)фенил)хинолин-8-ил)-1Н-пиразол-3-карбоксамид; те. 1-метил-Ы-(2-(3-(трифторметил)фенил)хинолин-8-ил)-1Н-пиразол-3-карбоксамид; х. 3-(2-морфолиноэтокси)-К-(2-(3-(трифторметил)фенил)хинолин-8-ил)бензамид; Получение (К)-6-((2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метокси)пиколиновой кислоты:
Этил-6-гидроксипиколинат (500 мг, 2,7 ммоль), (К)-(2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метанол (1,11 мл, 3,0 экв) и ИаН (60%-ая дисперсия в минеральном масле, 385 мг, 3,3 экв) в ТГФ кипятили с обратным холодильником в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, подкисляли до рН 4, вливали в раствор соли и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушивали, упаривали и перекристаллизовывали из смеси пентана/этилацетата с получением (К)-6-((2,2-диметил-1,3диоксолан-4-ил)метокси)пиколиновой кислоты (500 мг, выход 74%).
Получение (К)-3 -((2,2-диметил-1,3 -диоксолан-4-ил)метокси)бензойной кислоты:
Стадия 1. Получение (К)-метил-3-((2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метокси)бензоата.
Смесь метил-3-гидроксибензоата (10.0 г, 65,8 ммоль), Ш)-4-(хлорметил)-2.2-диметил-1.3диоксолана (13,0 г, 98,7ммоль) и К2СО3 (18,0 г, 132 ммоль) в ДМФА (100 мл) перемешивали в течение 18 ч при 160°С. Смесь разбавляли водой (150 мл) и доводили рН до 6, добавляя 3Н НС1. Смесь экстрагировали этилацетатом (200 мл х3), высушивали объединенные органические слои (Μ§δΟ4) и упаривали в вакуме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (10% этилацетата в петролейном эфире), получив (К)-метил-3-((2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метокси)бензоат в виде коричневого масла (8,5 г, выход 49%).
Стадия 2. Получение (К)-3-((2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метокси)бензойной кислоты.
К раствору (К)-метил-3-((2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил) метокси) бензоата (8,5 г, 32 ммоль) в
ТГФ (80 мл) добавляли раствор ЫОН (2,3 г, 96 ммоль) в воде (20 мл). Смесь перемешивали в течение 15 ч при 40°С. Смесь концентрировали и разбавляли насыщенным раствором Ка2СО3 (50 мл), промывали этилацетатом (50 мл х2). Значение рН водного слоя доводили до 4, добавляя 3Н водную НС1. Осадок собирали фильтрацией, после чего осадок на фильтре высушивали в вакууме, получив (К)-3-((2,2-диметил1,3-диоксолан-4-ил)метокси)бензойную кислоту в виде белого твердого вещества (5,8 г, выход 72%).
Аналогичным способом получали следующее соединение:
а. ^)-3-((2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метокси)бензойную кислоту.
Получение К-(2-фенилхинолин-8-ил)пиперидин-4-карбоксамида:
- 18 021938
2-Фенилхинолин-8-амин (60 мг, 0,27 ммоль) подвергали той же общей методике амидной конденсации, описанной выше, с использованием 1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-карбоновой кислоты. Полученное промежуточное звено, а именно, трет-бутил-4-(2-фенилхинолин-8-илкарбамоил)пиперидин1-карбоксилат, далее обрабатывали 2 мл 25%-ой ТФУ в СН2С12 в течение 6 ч. Реакционную смесь упаривали в вакуме. Полученный остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (используя водный СН3СЫ, забуференный 0,1% ТФУ), получив 25 мг продукта. МС (ΕδΙ) вычисл. для СУН^Ю (т/ζ): 331,17, найдено: 332 [М + 1].
Получение Ν-(2-(3 -фторфенил)хинолин-8-ил)тиазол-4-карбоксамида:
2-Хлор-8-нитрохинолин получали согласно методике, описанной ЮтЬег и др. в Лик! ί. СЬет. (2003), νοί 56, р§8. 39-44.
Стадия 1. Получение 2-хлорхинолин-8-амина.
Раствор 2-хлор-8-нитрохинолина (1,02 г), порошок железа (2,05 г) и ΝΗ4Ο (2,6 г) в смеси ЕЮН: воды 5:1 (50 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 9 ч. По окончании реакции раствор охлаждали до 60°С и фильтровали через целит. Отфильтрованный осадок промывали изопропиловым спиртом, а затем этилацетатом. Фильтрат выпаривали досуха, растворяли в этилацетате и промывали водой, разбавляли водным раствором Ν;·ιΗ(.’Ο3,. раствором соли, после чего высушивали (Ν;·ι2δΟ4) и упаривали с получением масла. Целевой продукт кристаллизовали при добавлении пентана в виде коричневого твердого вещества (0,818 г).
Стадия 2. Получение №(2-хлорхинолин-8-ил)тиазол-4-карбоксамида.
Раствор 2-хлорхинолин-8-амина (222 мг), тиазол-4-карбоновой кислоты (129 мг, 1 экв), НАТИ (570 мг, 1,5 экв) и ДИЭА (246 мкл, 2,0 экв) в ДМФА (3 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Продукт осаждали при добавлении воды (20 мл), собирали фильтрацией и перекристаллизовывали из метанола, получив продукт в виде серого сухого вещества (194 мг).
Аналогичным способом получали следующее соединение.
а. 2-хлор-^(пиразин-2-ил)хинолин-8-карбоксамид.
Стадия 3. Получение №(2-(3-фторфенил)хинолин-8-ил)тиазол-4-карбоксамида.
Раствор ^(2-хлорхинолин-8-ил)тиазол-4-карбоксамида (29 мг, 0,100 ммоль), 3-фторфенилбороновой кислоты (28 мг, 2 экв.), СкСО3 (65 мг, 2 экв.), Ρά(άρρ£ )С12-ДХМ (4 мг, 0,05 экв.) в ΌΜΕ (2 мл) нагревали в микроволновом реакторе (140°С х15 мин). Реакционную смесь фильтровали и выпаривали. Остаток растворяли в этилацетате, промывали насыщенным водным раствором №-1НС.'О3,; высушивали (Ν;·ι3δΟ3) и упаривали. Продукт очищали с помощью колоночной хроматографии (от 0 до 100% ЕЮАс в пентане), получив 8,6 мг ^(2-(3-фторфенил)хинолин-8-ил)тиазол-4-карбоксамида. МС (ΕδΙ) вычисл. для ^^Ρ^Οδ (га/ζ) : 350,08, найдено: 350,1 [М+1].
Аналогичным способом получали следующие соединения:
a. №(2-(2-фторфенил)хинолин-8-ил)тиазол-4-карбоксамид;
b. ^(2-(пиридин-3-ил)хинолин-8-ил) тиазол-4-карбоксамид;
c. №(2-(пиридин-4-ил)хинолин-8-ил)тиазол-4-карбоксамид;
ά. ^(2-(3,5-дифторфенил)хинолин-8-ил)тиазол-4-карбоксамид; е. №(2-м-толилхинолин-8-ил)тиазол-4-карбоксамид;
£. Ν-(2-(3 -цианофенил)хинолин-8-ил)тиазол-4-карбоксамид;
д. Ν-(2-(3 -(метилсульфонил)фенил)хинолин-8-ил)тиазол-4-карбоксамид;
Ь. ^(2-(2-(трифторметокси)фенил)хинолин-8-ил)тиазол-4-карбоксамид; ΐ. №(2-(2-(метилсульфонил)фенил)хинолин-8-ил)тиазол-4-карбоксамид;
_). ^(2-(4-(метилсульфонил)фенил)хинолин-8-ил)тиазол-4-карбоксамид;
k. ^(2-(бензо[Д][1,3]диоксол-5-ил)хинолин-8-ил)тиазол-4-карбоксамид;
l. №(2-(3-формилфенил)хинолин-8-ил)тиазол-4-карбоксамид;
т. ^(2-(пиридин-3 -ил)хинолин-8-ил)пиразин-2-карбоксамид;
п. ^(2-(6-фторпиридин-3 -ил)хинолин-8-ил)тиазол-4-карбоксамид;
о. ^(2-(2-гидроксифенил)хинолин-8-ил)тиазол-4-карбоксамид;
р. ^(2-(3-гидроксифенил)хинолин-8-ил)тиазол-4-карбоксамид;
- 19 021938 с|. ^(2-(4-гидроксифенил)хинолин-8-ил)тиазол-4-карбоксамид;
г. ^(2-(2-метилпиридин-3 -ил)хинолин-8-ил)тиазол-4-карбоксамид;
з. ^(2-(2-метилпиридин-4-ил)хинолин-8-ил)тиазол-4-карбоксамид;
ΐ. №(2-(6-метилпиридин-3 -ил)хинолин-8-ил)тиазол-4-карбоксамид;
и. ^(2-(5-фторпиридин-3-ил)хинолин-8-ил)тиазол-4-карбоксамид;
ν. Ν-(2-(3 -морфолинофенил)хинолин-8-ил)тиазол-4-карбоксамид;
№. ^(2-(3-(пирролидин-1-ил)фенил)хинолин-8-ил)тиазол-4-карбоксамид;
x. ^(2-(4-метил-3,4-дигидро-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазин-7-ил)хинолин-8-ил)тиазол-4-карбоксамид;
y. ^(2-п-толилхинолин-8-ил)тиазол-4-карбоксамид;
ζ. №(2-(3-фтор-4-метилфенил)хинолин-8-ил)тиазол-4-карбоксамид;
аа. ^(2-(5-метилпиридин-3-ил)хинолин-8-ил)тиазол-4-карбоксамид;
ЬЬ. ^(2-(5-(метилсульфонил)пиридин-3-ил)хинолин-8-ил)тиазол-4-карбоксамид;
сс. ^(2-(6-морфолинопиридин-3-ил)хинолин-8-ил)тиазол-4-карбоксамид.
Получение ^(2-(2-(2-морфолиноэтокси)фенил)хинолин-8-ил)тиазол-4-карбоксамида:
Раствор ^(2-(2-гидроксифенил)хинолин-8-ил)тиазол-4-карбоксамида (0,1 г, 0,287 ммоль), 4-(2хлорэтил)морфолина (0,129 г, 0,862 ммоль) и карбоната цезия (0,7 г, 2,15 ммоль) в ДМФА (5 мл) нагревали в микроволновом реакторе (200°С х2 ч). Неочищенный материал фильтровали и очищали с помощью хроматографии на силикагеле (в градиенте этилацетата в пентане от 0 до 90%). МС (Е8Ц вычисл. для С25Н24Ы4Оз8 (ш/ζ) : 460,16, найдено: 4 61 [М+1].
Получение 1-(тиазол-2-ил)-3-(2-(3-(трифторметокси)фенил)хинолин-8-ил)мочевины:
Стадия 1. Получение 8-изоцианато-2-(3-(трифторметокси)фенил)хинолина.
К 2-(3-(трифторметокси)фенил)хинолин-8-амину (252 мг, 0,830 ммоль) в толуоле (10 мл) добавляли смесь трифосгена (82 мг, 0,275 ммоль) в толуоле (5 мл). Смесь перемешивали в течение 2 дней, получив 8-изоцианато-2-(3-(трифторметокси)фенил)хинолин, который использовали без выделения.
Стадия 2. Получение 1-(тиазол-2-ил)-3-(2-(3-(трифторметокси)фенил)хинолин-8-ил)мочевины:
К смеси 8-изоцианато-2-(3-(трифторметокси)фенил)хинолина (0,277 ммоль) в толуоле (5 мл) добавляли 2-аминотиазол (0,553 ммоль, 55 мг). Смесь выпаривали досуха, снова растворяли в пиридине и нагревали в микроволновом реакторе (140°Сх10 мин). Реакционную смесь разбавляли СН2С12, промывали насыщенным водным раствором NаΗСО3, водой, раствором соли. Органический слой высушивали (Ыа28О4) и упаривали в вакуме. В результате очистки с помощью колоночной хроматографии (от 0 до 100% этилацетата в пентане) получали целевой продукт. МС (Е8Ц вычисл. для С20Н13Рз^О28 (ш/ζ): 430,07, найдено: 431 [М+1].
Аналогичным способом получали следующие соединения:
a. 1-(пиридин-2-ил)-3-(2-(3-(трифторметокси)фенил)хинолин-8-ил)мочевину;
b. 1 -(пиридин-3 -ил)-3 -(2-(3 -(трифторметокси)фенил)хинолин-8-ил)мочевину.
Получение ^(пиридин-3-илметил)-2-(3-(трифторметил)фенил)хинолин-8-амина:
К смеси 2-(3-(трифторметил)фенил)хинолин-8-амина (200 мг, 0,7 ммоль), 3-пиридинкарбальдегида (150 мг, 1,4 ммоль) и уксусной кислоты (84 мг, 1,4 ммоль) в метаноле (10 мл) порциями добавляли №СМВНз (88 мг, 1,4 ммоль) при комнатной температуре, затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Реакционную смесь упаривали в вакууме, остаток вносили в ДХМ, раствор промывали водой (1x50 мл), обрабатывали активированным углем и №-ь8О4 фильтровали через слой силикагеля и промывали осадок на фильтре СН2С12. Органические растворы объединяли и упаривали в вакууме, растирали в смеси этилацетата/пентана и фильтровали, получив ^(пиридин-3-илметил)-2(3-(трифторметил)фенил)хинолин-8-амин в виде желтого твердого вещества (220 мг, выход 83%). МС (Е8Ц вычисл. для С22Н16Р^з (ш/ζ) : 379,13, найдено: 380 [М+1].
- 20 021938
Аналогичным способом получали следующие соединения:
a. Ы-(пиридин-2-илметил)-2-(3 -(трифторметил)фенил)хинолин-8-амин;
b. М-(тиазол-2-илметил)-2-(3-(трифторметил)фенил)хинолин-8-амин;
c. М-(циклопентилметил)-2-(3-(трифторметил)фенил)хинолин-8-амин;
б. М-(пиридин-2-илметил)-2-(3-(трифторметокси)фенил)хинолин-8-амин;
е. М-(пиридин-3-илметил)-2-(3-(трифторметокси)фенил)хинолин-8-амин; £. М-(тиазол-2-илметил)-2-(3-(трифторметокси)фенил)хинолин-8-амин;
д. М-(циклопентилметил)-2-(3-(трифторметокси)фенил)хинолин-8-амин. Получение 2-(пиридин-3 -ил)-М-(пиридин-3 -илметил)хинолин-8-амина:
Стадия 1. Получение 2-хлор-Н-(пиридин-3-илметил)хинолин-8-амина.
В смесь 2-хлорхинолин-8-амина (1,75 г, 9,8 ммоль), 3-пиридинкарбальдегида (2,14 г, 20 ммоль) и АсОН (1,2 г, 20 ммоль) в МеОН (10 мл) по частям добавляли ЫаСМВН3 (1,26 г, 20 ммоль) при комнатной температуре, затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Реакционную смесь упаривали в вакууме, а остаток вносили в СН2С12. Раствор промывали водой (1x50 мл), высушивали над Ν;·ι28Θ.·|. концентрировали и очищали на колонке с силикагелем (20:1 пентан/этилацетат), получив 2-хлор-Н-(пиридин-3-илметил)хинолин-8-амин в виде желтого масла (2,1 г, выход 80%).
Стадия 2. Получение 2-(пиридин-3-ил)-М-(пиридин-3-илметил)хинолин-8-амина.
Смесь 2-хлор-М-(пиридин-3-илметил)хинолин-8-амина (160 мг, 0,59 ммоль), 3-пиридилбороновой кислоты (111 мг, 0,9 ммоль), комплекса ГбС12 (брр£)-СН2С12 (53 мг, 0,06 ммоль), К2СО3 (248 мг, 1,8 ммоль) и диоксана/Н20 (5:1, 6 мл) перемешивали при 80°С в течение 3 ч под Ν2. Реакционную смесь фильтровали, концентрировали и очищали с помощью препаративной ТСХ (4:1 пентан/этилацетат), получив 2-(пиридин-3-ил)-Н-(пиридин-3-илметил)хинолин-8-амин в виде желтого твердого вещества (139 мг, выход 75%). МС (ΕδΙ) вычисл. для С20Н16Ы4 (т/ζ) : 312,14, найдено: 313 [М+1].
Аналогичным способом получали следующие соединения:
a. Ы-(пиридин-3 -илметил)-2-(пиридин-4-ил)хинолин-8-амин;
b. М-(пиридин-3-илметил)-2-(2-(трифторметил)фенил)хинолин-8-амин;
c. 2-(3-(метилсульфонил)фенил)-М-(пиридин-3-илметил)хинолин-8-амин; б. 2-(бензо [б] [ 1,3]диоксол-5 -ил)-М-(пиридин-3 -илметил)хинолин-8-амин;
е. 2-(2-фтор-3-(трифторметил)фенил)-Н-(пиридин-3-илметил)хинолин-8-амин;
£. 2-(4-фтор-3 -(трифторметил)фенил)-М-(пиридин-3 -илметил)хинолин-8-амин; д. 2-(2-фтор-5-(трифторметил)фенил)-М-(пиридин-3-илметил)хинолин-8-амин;
Т. 2-(3-фтор-5-(трифторметил)фенил)-М-(пиридин-3-илметил)хинолин-8-амин; ΐ. Ы-(пиридин-3 -илметил)-2-(4-(трифторметил)фенил)хинолин-8-амин;
_). 2-(3-морфолинофенил)-М-(пиридин-3-илметил)хинолин-8-амин;
к. Ы-(пиридин-3 -илметил)-2-(3 -(пирролидин-1 -ил)фенил)хинолин-8-амин;
Получение М-(2-(3-(морфолинометил)фенил)хинолин-8-ил)тиазол-4-карбоксамида:
К раствору Ы-(2-(3-формилфенил)хинолин-8-ил)тиазол-4-карбоксамида (54 мг, 0,150 ммоль) и морфолина (37 мкл, 0,450 ммоль) в смеси ТГФ (4 мл) и этанола (8 мл) добавляли Ыа(ОАс)3ВН (95 мг, 0,450 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч, после чего добавляли ЫаВН4 (17 мг, 3 экв) и уксусную кислоту (500 мкл) и перемешивали реакционную смесь в течение 2 ч. Реакцию останавливали, вливая смесь воды/метанола, выпаривали досуха и растворяли остаток в СН2С12. Полученный раствор промывали 1Н ЫаОН, водой, раствором соли, высушивали (Ыа28О4) и концентрировали. Неочищенный материал очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (в градиенте метанола от 0 до 10% в СН2С12, модифицированном 0,1% триэтиламина). Продукт лиофилизировали в смеси ацетонитрила/воды, получив М-(2-(3-(морфолинометил)фенил)хинолин-8-ил)тиазол-4-карбоксамид (46 мг, выход 71%). МС (ΕδΙ) вычисл. для С24Н22Ы4О28 (т/ζ) : 430,15, найдено: 431 [М+1].
Аналогичным способом получали следующие соединения:
a. Ы-(2-(3-(пирролидин-1-илметил)фенил)хинолин-8-ил)тиазол-4-карбоксамид;
b. Ы-(2-(3-((диметиламино)метил)фенил)хинолин-8-ил)тиазол-4-карбоксамид;
c. трет-бутил-4-(3-(8-(тиазол-4-карбоксамидо)хинолин-2-ил)бензил)пиперазин-1-карбоксилат.
Получение гидрохлорида Ы-(2-(3-(пиперазин-1-илметил)фенил)хинолин-8-ил)тиазол-4-карбоксамцда:
- 21 021938
Трет-бутил-4-(3-(8-(тиазол-4-карбоксамидо)хинолин-2-ил)бензил)пиперазин-1-карбоксилат из примера выше обрабатывали смесью 25% ТФУ в СН2С12 в течение 18 ч и выпаривали досуха. Остаток суспендировали в СН2С12, промытым водным (насыщ.) раствором №НСО3. высушивали (Να28ϋ4) и концентрировали. Полученный остаток разводили минимальным количеством диоксана, обрабатывали небольшим избытком НС1 в метаноле, а затем диэтиловым эфиром. Полученную соль НС1 и —(2-(3-(пиперазин1-илметил)фенил)хинолин-8-ил)тиазол-4-карбоксамида собирали с помощью фильтрации (24 мг, выход 32% в двух стадиях). МС (Ε8Ι) вычисл. для С24Н23ЩО8 (т/ζ): 429,16, найдено: 430 [М+1].
Получение —(2-(3-(трифторметокси)фенил)хинолин-8-ил)-№-2-тиазолилсульфамида:
Раствор 2-(3-(трифторметокси)фенил)хинолин-8-амина (153 мг, 0,500 ммоль) и триэтиламина (104 мкл, 1,5 экв) в безводном СН2С12 (10 мл) охлаждали до 0°С. Затем добавляли смесь хлорсульфоновой кислоты (64 мг, 1,1 экв) в СН2С12 (3 мл), и перемешивали реакционную смесь при 0°С в течение 30 мин, нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч. Добавляли твердый РС15 (114 мг, 1,1 экв), реакционную смесь нагревали и кипятили с обратным холодильником в течение 1 часа, а затем охлаждали до комнатной температуры. Смесь делили на 5 равных по объему частей. К одной части добавляли 2-аминотиазол (200 мг) и ΌΙΡΕΑ (0,200 мл). Смесь перемешивали в течение 2,5 ч и добавляли воду. Органический слой промывали водой, раствором соли, высушивали (Να8ϋ4) и концентрировали. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ, а фракции лиофилизировали с получением продукта в виде твердого вещества (10,9 мг, выход 23%). МС (Ε8Ι) вычисл. для С19Н13Р3ЩО382 (т/ζ): 466,04, найдено: 467 [М+1].
Аналогичным способом получали следующие соединения:
a. —(2-(3-(трифторметокси)фенил)хинолин-8-ил)пирролидин-1-сульфонамид;
b. —[2-(3-(трифторметокси)фенил)хинолин-8-ил]-№-3-пиридилсульфамид;
c. трет-бутил 4-(—(2-(3-(трифторметокси)фенил)хинолин-8-ил)сульфамоил)пиперазин-1-карбоксилат;
й. —(2-(3-(трифторметокси)фенил)хинолин-8-ил)пиперазин-1-сульфонамид.
Для получения —(2-(3-(трифторметокси)фенил)хинолин-8-ил)пиперазин-1-сульфонамида с третбутил-4-(—(2-(3-(трифторметокси)фенил)хинолин-8-ил)сульфамоил)пиперазин-1-карбоксилата снимали защиту, используя 25% ТФУ в СН2С12, в течение 3 ч, и концентрировали перед очисткой.
Получение метил-2-амино-4-фторбензоата:
К раствору 2-амино-4-фторбензойной кислоты (2,0 г, 12,9 ммоль) в метаноле (50 мл) добавляли тионилхлорид (1,8 мл, 25,8 ммоль). Смесь оставили нагреваться с обратным холодильником на ночь, после чего выпаривали досуха. Остаток экстрагировали СН2С12 (30 мл), промывали водн. №НСО3 (20 мл), водой и раствором соли, высушивали и выпаривали, получив метил-2-амино-4-фторбензоат в виде твердого желтого вещества (1,4 г).
Получение 2-(3-(трифторметокси)фенил)хинолин-8-карбоновой кислоты:
Метил 2-(3-(трифторметокси)фенил)хинолин-8-карбоксилат получали согласно методике, описанной Эетаи.йе и др. в 1оигиа1 οί СотЬта1опа1 СНепи^Цу (2004), νο1 6, р. 768-775.
Получение 2-(3-(трифторметокси)фенил)хинолин-8-карбоновой кислоты.
К смеси метил-2-(3-(трифторметокси)фенил)хинолин-8-карбоксилата (1,1 г, 3,16 ммоль), растворенного в ТГФ (20 мл), добавляли смесь гидроксида лития (227 мг, 9,5 ммоль) в воде (15 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 70 ч. Затем реакционную смесь выпаривали с целью удаления ТГФ, и доводили рН водного раствора до 1, используя 4Н НС1 (водн.). Твердое вещество собирали с помощью фильтрации, промывали водой и выссушивали в вакууме, получив 2-(3-(трифторметокси)фенил)хинолин-8-карбоновую кислоту в виде твердого коричневого вещества (973 мг, выход 92%).
- 22 021938
Аналогичным способом получали следующие соединения:
a. 2-фенилхинолин-8-карбоновую кислоту;
b. 2-(пиридин-3-ил)хинолин-8-карбоновую кислоту;
c. 2-(2-хлорпиридин-4-ил)хинолин-8-карбоновую кислоту;
ά. 2-(2-(трифторметил)фенил)хинолин-8-карбоновую кислоту;
е. 2-(3-(трифторметил)фенил)хинолин-8-карбоновую кислоту;
£. 2-(4-(трифторметил)фенил)хинолин-8-карбоновую кислоту;
д. 2-(5-метилизоксазол-3-ил)хинолин-8-карбоновую кислоту;
Ь. 2-(3-морфолинофенил)хинолин-8-карбоновую кислоту;
ΐ. 5-фтор-2-(3-(трифторметил)фенил)хинолин-8-карбоновую кислоту;
у 6-фтор-2-(3-(трифторметил)фенил)хинолин-8-карбоновую кислоту;
к. 7-фтор-2-(3-(трифторметил)фенил)хинолин-8-карбоновую кислоту;
Получение Ы-(пиридин-3 -ил)-2-(3 -(трифторметокси)фенил)хинолин-8-карбоксамида:
К смеси 2-(3-(трифторметокси)фенил)хинолин-8-карбоновой кислоты (1 г, 3,3 ммоль) и НАТИ (1,71 г, 4,5 ммоль) в ДМФА (30 мл) добавляли 3-аминопиридин (423 мг, 4,5 ммоль), а затем ΌΙΡΕΑ (1,03 мл, 6 ммоль). Смесь перемешивали 18 ч, добавляли воду (150 мл), а выпавший в результате осадок собирали с помощью фильтрации. Неочищенный материал очищали с помощью хроматографии (силикагель, в градиенте этилацетата от 0 до 100% в пентане), целевую фракцию выпаривали, а продукт перекристаллизовывали из метанола с получением продукта в виде твердого белого вещества (550 мг, выход 45%). МС (ΕδΙ) вычисл. для С22Н14Р3^О2 (т/ζ): 409,10, найдено: 410 [М+1].
Аналогичным способом получали следующие соединения:
a. Ы,2-дифенилхинолин-8-карбоксамид;
b. Ы-фенил-2-(3-(трифторметил)фенил)хинолин-8-карбоксамид;
c. Ы-фенил-2-(3-(трифторметокси)фенил)хинолин-8-карбоксамид; ά. 2-фенил-Ы-(тиазол-2-ил)хинолин-8-карбоксамид;
е. Ы-(тиазол-2-ил)-2-(3-(трифторметил)фенил)хинолин-8-карбоксамид;
£. Ы-(тиазол-2-ил)-2-(3-(трифторметокси)фенил)хинолин-8-карбоксамид; д. 2-фенил-Ы-(пиразин-2-ил)хинолин-8-карбоксамид;
Ь. Ы-(пиразин-2-ил)-2-(3-(трифторметил)фенил)хинолин-8-карбоксамид; ΐ. Ы-(пиразин-2-ил)-2-(3-(трифторметокси)фенил)хинолин-8-карбоксамид; у Ы-(пиридин-2-ил)-2-(3-(трифторметокси)фенил)хинолин-8-карбоксамид;
k. Ы-(пиридин-4-ил)-2-(3-(трифторметокси)фенил)хинолин-8-карбоксамид;
l. Ы-(4-метилтиазол-2-ил)-2-(3-(трифторметил)фенил)хинолин-8-карбоксамид;
т. Ν-( 1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2-(3 -(трифторметил)фенил)хинолин-8-карбоксамид;
п. ^(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2-(3-(трифторметил)фенил)хинолин-8-карбоксамид;
о. ^(пиридин-2-ил)-2-(3 -(трифторметил)фенил)хинолин-8-карбоксамид;
р. ^(пиридин-3 -ил)-2-(3 -(трифторметил)фенил)хинолин-8-карбоксамид; с|. ^(пиридин-4-ил)-2-(3 -(трифторметил)фенил)хинолин-8-карбоксамид;
г. ^(5-трет-бутил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2-(3-(трифторметил)фенил)хинолин-8-карбоксамид;
k. ^(1Н-пиразол-3 -ил)-2-(3 -(трифторметил)фенил)хинолин-8-карбоксамид;
l. №(пиридин-2-илметил)-2-(3-(трифторметил)фенил)хинолин-8-карбоксамид; и. ^(пиридин-3-илметил)-2-(3-(трифторметил)фенил)хинолин-8-карбоксамид; ν. ^(пиридин-4-илметил)-2-(3-(трифторметил)фенил)хинолин-8-карбоксамид;
№. ^(2-охотетрагидрофуран-3-ил)-2-(3-(трифторметил)фенил)хинолин-8-карбоксамид; х. ^(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-2-(3-(трифторметил)фенил)хинолин-8-карбоксамид;
у. ^циклопентил-2-(3 -(трифторметил)фенил)хинолин-8-карбоксамид;
ζ. №(пиримидин-4-ил)-2-(3-(трифторметил)фенил)хинолин-8-карбоксамид;
аа. ^(5-метилтиазол-2-ил)-2-(3-(трифторметил)фенил)хинолин-8-карбоксамид;
ЬЬ. ^(пиримидин-2-ил)-2-(3-(трифторметил)фенил)хинолин-8-карбоксамид; ее. ^(4-метилпиримидин-2-ил)-2-(3-(трифторметил)фенил)хинолин-8-карбоксамид; άά. ^(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-2-(3-(трифторметил)фенил)хинолин-8-карбоксамид; ее. ^(1,3-диметил-1Н-пиразол-5-ил)-2-(3-(трифторметил)фенил)хинолин-8-карбоксамид;
££. ^(4,5-диметилтиазол-2-ил)-2-(3 -(трифторметил)фенил)хинолин-8-карбоксамид; дд. ^(4,6-диметилпиридин-2-ил)-2-(3-(трифторметил)фенил)хинолин-8-карбоксамид;
ЬЬ. ^(4-фенилтиазол-2-ил)-2-(3-(трифторметил)фенил)хинолин-8-карбоксамид; ΐΐ. ^(бензоВДтиазол-2-ил)-2-(3-(трифторметил)фенил)хинолин-8-карбоксамид;
- 23 021938
ί). Ы-(5-хлорпиридин-2-ил)-2-(3-(трифторметил)фенил)хинолин-8-карбоксамид;
кк. Ы-(2-хлорпиридин-3-ил)-2-(3-(трифторметил)фенил)хинолин-8-карбоксамид;
II. Ы-(6-хлорпиридин-3-ил)-2-(3-(трифторметил)фенил)хинолин-8-карбоксамид;
тт. Ы-(3-метилизотиазол-5-ил)-2-(3-(трифторметил)фенил)хинолин-8-карбоксамид;
пп. Ы-(2-хлорпиридин-4-ил)-2-(3-(трифторметил)фенил)хинолин-8-карбоксамид;
оо. метил-5-(2-(3-(трифторметил)фенил)хинолин-8-карбоксамидо)фуран-2-карбоксилат;
рр. 2-(5-метилизоксазол-3-ил)-Ы-(пиридин-2-ил)хинолин-8-карбоксамид;
С|С|. 2-(5-метилизоксазол-3-ил)-Ы-(пиридин-3-ил)хинолин-8-карбоксамид;
гг. 2-(5-метилизоксазол-3-ил)-Ы-(тиазол-2-ил)хинолин-8-карбоксамид;
88. 2-(5-метилизоксазол-3-ил)-Ы-(пиримидин-4-ил)хинолин-8-карбоксамид;
ΐΐ. Ы-(5-метилизоксазол-3-ил)-2-(3-(трифторметил)фенил)хинолин-8-карбоксамид;
ии. Ы-(3,4-диметилизоксазол-5-ил)-2-(3-(трифторметил)фенил)хинолин-8-карбоксамид;
νν. Ы-(тиазол-2-ил)-2-(2-(трифторметил)фенил)хинолин-8-карбоксамид; Ы-(пиридин-2-ил)-2-(2-(трифторметил)фенил)хинолин-8-карбоксамид;
хх. Ы-(пиридин-3-ил)-2-(2-(трифторметил)фенил)хинолин-8-карбоксамид;
уу. Ы-(пиримидин-4-ил)-2-(2-(трифторметил)фенил)хинолин-8-карбоксамид;
ζζ. Ы-(хинуклидин-3-ил)-2-(3-(трифторметил)фенил)хинолин-8-карбоксамид;
ааа. Ы-(6-хлорпиридин-2-ил)-2-(3-(трифторметил)фенил)хинолин-8-карбоксамид;
ЬЬЬ. этил-2-(2-(3-(трифторметил)фенил)хинолин-8-карбоксамидо)тиазол-4-карбоксилат;
ссс. Ы-(тиазол-2-ил)-2-(4-(трифторметил)фенил)хинолин-8-карбоксамид;
άάά. Ы-(пиридин-2-ил)-2-(4-(трифторметил)фенил)хинолин-8-карбоксамид;
еее. Ы-(пиридин-3-ил)-2-(4-(трифторметил)фенил)хинолин-8-карбоксамид;
ПТ. Ы-(пиримидин-4-ил)-2-(4-(трифторметил)фенил)хинолин-8-карбоксамид;
ддд. Ы-(пиридазин-3-ил)-2-(3-(трифторметил)фенил)хинолин-8-карбоксамид;
ЬЬЬ. 2-(3-морфолинофенил)-Ы-(тиазол-2-ил)хинолин-8-карбоксамид;
ίίί. 2-(3 -морфолинофенил)-Ы-(пиридин-2-ил)хинолин-8-карбоксамид;
. 2-(3 -морфолинофенил)-Ы-(пиридин-3 -ил)хинолин-8-карбоксамид;
ккк. 2-(3-морфолинофенил)-Ы-(пиримидин-4-ил)хинолин-8-карбоксамид;
III. Ы-(4-(пирролидин-1-илметил)тиазол-2-ил)-2-(3-(трифторметил)фенил)хинолин-8-карбоксамид; ттт. Ы-(4-(пирролидин-1-илметил)тиазол-2-ил)-2-(3-(трифторметокси)фенил)хинолин-8-карбоксамид; ппп. Ы-(4-(морфолинометил)тиазол-2-ил)-2-(3-(трифторметил)фенил)хинолин-8-карбоксамид; ооо. Ы-(4-(морфолинометил)тиазол-2-ил)-2-(3-(трифторметокси)фенил)хинолин-8-карбоксамид; ррр. 2-(пиридин-3-ил)-Ы-(тиазол-2-ил)хинолин-8-карбоксамид;
ςςς. Ы-(пиразин-2-ил)-2-(пиридин-3-ил)хинолин-8-карбоксамид;
пт. Ы-(пиридин-2-ил)-2-(пиридин-3 -ил)хинолин-8-карбоксамид;
888. Ы,2-ди(пиридин-3 -ил)хинолин-8-карбоксамид;
Щ. Ы-(5-(морфолинометил)тиазол-2-ил)-2-(3-(трифторметил)фенил)хинолин-8-карбоксамид; иии. Ы-(5-(морфолинометил)тиазол-2-ил)-2-(3-(трифторметокси)фенил)хпнолин-8-карбоксамид; ννν. Ы-(4-(морфолинометил)тиазол-2-ил)-2-(пиридин-3-ил)хинолин-8-карбоксамид;
иии. Ы-(5-(морфолинометил)тиазол-2-ил)-2-(пиридин-3-ил)хинолин-8-карбоксамид;
ххх. 2-(пиридин-3-ил)-Ы-(пиримидин-4-ил)хинолин-8-карбоксамид;
ууу. 2-(пиридин-3 -ил) -Ν-(5 -(пирролидин-1 -илметил)тиазол-2-ил)хинолин-8 -карбоксамид;
ζζζ. Ы-(5-(пирролидин-1-илметил)тиазол-2-ил)-2-(3-(трифторметил)фенил)хинолин-8-карбоксамид;
аааа. Ы-(4-метилтиазол-2-ил)-2-(пиридин-3 -ил)хинолин-8-карбоксамид;
ЬЬЬЬ. Ы-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-2-(пиридин-3-ил)хинолин-8-карбоксамид;
сссс. Ы-(6-(пирролидин-1-илметил)пиридин-2-ил)-2-(3-(трифторметил)фенил)хинолин-8-карбоксамид; άάάά. Ы-(6-(морфолинометил)пиридин-2-ил)-2-(3-(трифторметил)фенил)хинолин-8-карбоксамид; ееее. 2-(пиридин-3-ил)-Ы-(6-(пирролидин-1-илметил)пиридин-2-ил)хинолин-8-карбоксамид;
££££. Ы-(6-(морфолинометил)пиридин-2-ил)-2-(пиридин-3-ил)хинолин-8-карбоксамид; дддд. Ы-(бензо [б]тиазол-2-ил)-2-(пиридин-3 -ил)хинолин-8-карбоксамид;
ЬЬЬЬ. 2-(пиридин-3-ил)-Ы-(1,3,4-тиадиазол-2-ил)хинолин-8-карбоксамид;
ίίίί. Ы-(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2-(пиридин-3-ил)хинолин-8-карбоксамид;
щ). Ы-(3-метилизотиазол-5-ил)-2-(пиридин-3-ил)хинолин-8-карбоксамид;
кккк. 2-(пиридин-3 -ил)-Ы-(пиридин-4-ил)хинолин-8-карбоксамид;
1111. Ы-(4-метилтиазол-2-ил)-2-(3-морфолинофенил)хинолин-8-карбоксамид;
тттт. Ы-(5-метилтиазол-2-ил)-2-(3-морфолинофенил)хинолин-8-карбоксамид;
пппп. Ы-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-2-(3-морфолинофенил)хинолин-8-карбоксамид;
оооо. Ы-(5-метилтиазол-2-ил)-2-(пиридин-3-ил)хинолин-8-карбоксамид;
рррр. Ы-(4,6-диметилпиридин-2-ил)-2-(пиридин-3-ил)хинолин-8-карбоксамид;
ςςςς. Ы-(6-метилпиридин-2-ил)-2-(пиридин-3-ил)хинолин-8-карбоксамид;
тт. Ы-(бензо [б]тиазол-2-ил)-2-(3 -морфолинофенил)хинолин-8-карбоксамид;
8888. 2-(3-морфолинофенил)-Ы-(1,3,4-тиадиазол-2-ил)хинолин-8-карбоксамид;
- 24 021938 йй. Ы-(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2-(3-морфолинофенил)хинолин-8-карбоксамид;
ииии. Ы-(3-метилизотиазол-5-ил)-2-(3-морфолинофенил)хинолин-8-карбоксамид;
νννν. 2-(3 -морфолинофенил)-Ы-(пиридин-4-ил)хинолин-8-карбоксамид;
N-(3 -(морфолинометил)фенил)-2-(3 -(трифторметил)фенил)хинолин-8-карбоксамид;
хххх. ^(пиридазин-3-ил)-2-(пиридин-3-ил)хинолин-8-карбоксамид;
уууу. ^(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-(пиридин-3-ил)хинолин-8-карбоксамид;
ζζζζ. ^(5-фторпиридин-2-ил)-2-(пиридин-3 -ил)хинолин-8-карбоксамид;
ааааа. ^(5-хлорпиридин-2-ил)-2-(пиридин-3-ил)хинолин-8-карбоксамид;
ЬЬЬЬЬ. ^(4,6-диметилпиридин-2-ил)-2-(3-морфолинофенил)хинолин-8-карбоксамид;
ссссс. ^(6-метилпиридин-2-ил)-2-(3-морфолинофенил)хинолин-8-карбоксамид;
ббббб. 2-(3-морфолинофенил)^-(пиридазин-3-ил)хинолин-8-карбоксамид;
еееее. 5-фтор-^(тиазол-2-ил)-2-(3-(трифторметил)фенил)хинолин-8-карбоксамид;
ЙНГ. 5-фтор-^(пиридин-3-ил)-2-(3-(трифторметил)фенил)хинолин-8-карбоксамид;
ддддд. 6-фтор-^(тиазол-2-ил)-2-(3-(трифторметил)фенил)хинолин-8-карбоксамид;
ЬЬЬЬЬ. 6-фтор-^(пиридин-3-ил)-2-(3-(трифторметил)фенил)-хинолин-8-карбоксамид;
ίίίίί. 7-фтор-^(тиазол-2-ил)-2-(3-(трифторметил)фенил)хинолин-8-карбоксамид;
дцц. ^(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(3-(трифторметил)фенил)хинолин-8-карбоксамид;
ккккк. ^(4-(морфолинометил)тиазол-2-ил)-2-(2-(трифторметил)фенил)хинолин-8-карбоксамид; 11111. ^(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-(3-морфолинофенил)хинолин-8-карбоксамид; ттттт. ^(5-фторпиридин-2-ил)-2-(3-морфолинофенил)хинолин-8-карбоксамид; ηηηηη. ^(5-хлорпиридин-2-ил)-2-(3-морфолинофенил)хинолин-8-карбоксамид; ооооо. 2-(3-морфолинофенил)^-(пиразин-2-ил)хинолин-8-карбоксамид;
РРРРР. ^(5-(пирролидин-1-илметил)пиридин-2-ил)-2-(3-(трифторметил)фенил)хинолин-8-карбоксамид; сщсщс]. ^(6-(морфолинометил)пиридин-3 -ил)-2-(3 -(трифторметил)фенил)хинолин-8-карбоксамид; ттг. №(6-(иирролидин-1-илметил)ииридин-3-ил)-2-(3-(трифторметил)фенил)хинолин-8-карбоксамид; 88888. ^(6-морфолинопиридин-2-ил)-2-(3-(трифторметил)фенил)хинолин-8-карбоксамид;
ЙЙ1. ^(6-(пирролидин-1-ил)пиридин-2-ил)-2-(3-(трифторметил)фенил)хинолин-8-карбоксамид; иииии. ^(2-морфолинопиридин-4-ил)-2-(3-(трифторметил)фенил)хинолин-8-карбоксампд; ννννν. ^(2-(пирролидин-1-ил)пиридин-4-ил)-2-(3-(трифторметил)фенил)хинолин-8-карбоксамид. Получение 4-хлор-2-(дифторметил)пиридина:
К охлажденному до -78°С раствору 4-хлорпиколинальдегида (1,0 г, 7,06 ммоль) в безводном СН2С12 (40 мл) добавляли трифторид дитиламиносеры (3,7 мл, 28,2 ммоль) в течение 2-минутного периода. Раствор нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждали до 0°С, а затем медленно приливали смесь 1: 1 водн. №-1НСО3 (насыщ.) и 1М №ЮН. Раствор экстрагировали СН2С12 (х2) и промывали органический слой водой, раствором соли, высушивали Ща28О4) и упаривали, получив красно-коричневое масло (0,78 г, выход 68%). Продукт использовали в следующей стадии без дополнительной обработки.
Получение 2-(3-(дифторметил)фенил)-^(тиазол-2-ил)хинолин-8-карбоксамида:
Стадия 1. Получение 2-(3-(дифторметил)фенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана.
К раствору 1-бром-3-(дифторметил)бензола (5,0 г, 24,2 ммоль) в ДМФА (30 мл) добавляли бис(пинаколато)дибор (12,5 г, 50,0 ммоль), КОАс (4,9 г, 50,0 ммоль) и Рб(бррГ) С12-СН2С12 (0,5 г, 2,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере азота при 85°С в течение 12 ч, после чего реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли воду (20 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (3х30 мл). Объединенные органические слои высушивали над №28О4 и упаривали в вакууме, остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир : этилацетат = 150:1), получив 2-(3-(дифторметил)фенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (4,5 г, выход 74%).
Аналогичным способом получали следующее соединение:
а. 2-(дифторметил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин.
Стадия 2. Получение 2-(3-(дифторметил)фенил)хинолин-8-карбоновой кислоты.
К раствору 2-хлорхинолин-8-карбоновой кислоты (3,1 г, 15,0 ммоль) в ΌΜΕ (20 мл) и воде (2 мл) добавляли 2-(3-(дифторметил)фенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (4,5 г, 17,7 ммоль), К3РО4 (5,2 г, 22,6 ммоль) и Рб(бррГ) С12-СН2С12 (0,50 г, 0,63 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в атмо- 25 021938 сфере азота при 85°С в течение 12 ч, затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли воду (20 мл). Смесь фильтровали, осадок на фильтре промывали водой, после чего полученное твердое вещество высушивали в вакууме с получением 2-(3-(дифторметил)фенил)хинолин-8-карбоновой кислоты (3,6 г, выход 80%).
Аналогичным способом получали следующее соединение:
а. 2-(2-(дифторметил)пиридин-4-ил)хинолин-8-карбоновую кислоту.
Стадия 3. Получение 2-(3-(дифторметил)фенил)-Ы-(тиазол-2-ил)хинолин-8-карбоксамида.
Смесь 2-(3-(дифторметил)фенил)хинолин-8-карбоновой кислоты (250 мг, 0,84 ммоль), тиазол-2амина (84 мг, 1,2 ммоль), НАТИ (0,64 г, 1,68 ммоль) и ΌΙΡΕΑ (0,22 г, 1,68 ммоль) в ДМФА (25 мл) перемешивали при 40°С в течение 12 ч. Добавляли насыщенный раствор ЫаНСО3 (5 мл) и фильтровали смесь, остаток промывали метанолом (2x5 мл) , а затем высушивали в вакууме с получением 2-(3(дифторметил)фенил)-Ы-(тиазол-2-ил)хинолин-8-карбоксамида в виде сухого вещества (125 мг, выход 39%). МС (ΕδΙ) вычисл. для С20Н13Р2Ы3О8 (т/ζ) : 381,07, найдено: 382 [М+1].
Аналогичным способом получали следующие соединения:
a. 2-(3 -(дифторметил)фенил)-Ы-(пиридин-3 -ил)хинолин-8-карбоксамид;
b. 2-(3-(дифторметил)фенил)-Ы-(4-(пирролидин-1-илметил)тиазол-2-ил)хинолин-8-карбоксамид;
c. 2-(3-(дифторметил)фенил)-Ы-(5-(пирролидин-1-илметил)тиазол-2-ил)хинолин-8-карбоксамид;
Б. 2-(3-(дифторметил)фенил)-Н-(5-(пирролидин-1-илметил)пиридин-2-ил)хинолин-8-карбоксамид; е. 2-(3-(дифторметил)фенил)-Ы-(4-(морфолинометил)фенил)хинолин-8-карбоксамид;
£. 2-(3-(дифторметил)фенил)-Ы-(3-(морфолинометил)фенил)хинолин-8-карбоксамид;
д. 2-(3-(дифторметил)фенил)-Ы-(6-(морфолинометил)пиридин-2-ил)хинолин-8-карбоксамид;
1г 2-(3-(дифторметил)фенил)-Н-(6-(пирролидин-1-илметил)-пиридин-2-ил)хинолин-8-карбоксамид; ΐ. 2-(3-(дифторметил)фенил)-Ы-(6-(морфолинометил)пиридин-3-ил)хинолин-8-карбоксамид; у 2-(3-(дифторметил)фенил)-Ы-(6-(пирролидин-1-илметил)пиридин-3-ил)хинолин-8-карбоксамид;
k. 2-(2-(дифторметил)пиридин-4-ил)-Ы-(тиазол-2-ил)хинолин-8-карбоксамид;
l. 2-(2-(дифторметил)пиридин-4-ил)-Ы-(пиридин-3-ил)хинолин-8-карбоксамид;
т. 2-(2-(дифторметил)пиридин-4-ил)-Ы-(6-(морфолинометил)пиридин-2-ил)хинолин-8-карбоксамид;
п. 2-(2-(дифторметил)пиридин-4-ил)-Н-(5-метилтиазол-2-ил)хинолин-8-карбоксамид; о. 2-(2-(дифторметил)пиридин-4-ил)-Ы-(пиримидин-4-ил)хинолин-8-карбоксамид;
р. 2-(3-(дифторметил)фенил)-Ы-(3-(пирролидин-1-илметил)фенил)хинолин-8-карбоксамид. Получение Ы-(пиперидин-4-ил)-2-(3-(трифторметил)фенил)хинолин-8-карбоксамида:
Применяли аналогичную общую методику амидной конденсации, подробно описанную выше, используя трет-бутил-4-аминопиперидин-1-карбоксилат. Защиту с продукта снимали путем обработки 25% ТФУ в СН2С12 в течение 72 ч, а затем смесь выпаривали досуха. Остаток растворяли в СН2С12, промытом насыщенным водным раствором ЫаНСО3, высушивали над Ыа28О4 и концентрировали. После растирания с пентаном, продукт выделяли в виде светло-коричневого твердого вещества (25 мг, выход 33% за 2 стадии). МС (ΕδΙ) вычисл. для С22Н20Р3Ы3О (т/ζ) : 399,16, найдено: 400 [М+1].
Аналогичным способом получали следующие соединения:
a. ^)-Ы-(пирролидин-3-ил)-2-(3-(трифторметил)фенил)хинолин-8-карбоксамид
b. Ы-(3-(пиперидин-4-илокси)фенил)-2-(3-(трифторметил)фенил)хинолин-8-карбоксамид
c. Ы-(3-(пирролидин-3-илокси)фенил)-2-(3-(трифторметил)фенил)хинолин-8-карбоксамид
Получение трет-бутил-3 -(3 -аминофенокси)пирролидин-1 -карбоксилата:
Стадия 1) Получение трет-бутил-3-(3-нитрофенокси)пирролидин-1-карбоксилата:
К смеси 3-нитрофенола (4,0 г, 28,8 ммоль), трет-бутил-3-гидроксипирролидин-1-карбоксилата (5,94 г, 31,7 ммоль), ΡΡ1ι3 (8,3 г, 31,7 ммоль) в ТГФ (40 мл) при 0°С в атмосфере аргона добавляли ΌΕΑΌ (5,52 г, 31,7 ммоль). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 18 ч. Реакционную смесь выпаривали и очищали с помощью колоночной хроматографии, получив трет-бутил3-(3-нитрофенокси)пирролидин-1-карбоксилат (8,73 г, выход 98%).
Стадия 2. Получение трет-бутил-3-(3-аминофенокси)пирролидин-1-карбоксилата.
- 26 021938
К раствору трет-бутил-3-(3-нитрофенокси)пирролидин-1-карбоксилата (8,73 г, 28,3 ммоль) в метаноле (50 мл) добавляли никель Рэнея (1,0 г). Раствор перемешивали в атмосфере Н2 (1 атм) 18 ч. Смесь фильтровали, упаривали и очищали с помощью хроматографии, получив трет-бутил-3-(3-аминофенокси) пирролидин-1-карбоксилат в виде твердого белого вещества (5,47 г, выход 70%).
Аналогичным способом получали следующее соединение:
а. трет-бутил-4-(3 -аминофенокси)пиперидин-1 -карбоксилат.
Получение 5-(2-(3-(трифторметил)фенил)хинолин-8-карбоксамидо)фуран-2-карбоновой кислоты:
Раствор метил-5 -(2-(3 -(трифторметил)фенил)хинолин-8-карбоксамидо)фуран-2-карбоксилата (12 мг) и №ЮН (2 экв) в 50%-ом водном ТГФ (6 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь упаривали, доводили рН до 1, используя конц. НС1, и собирали выпавший осадок фильтрованием. Очистка с помощью ТСХ дала 5-(2-(3-(трифторметил)фенил)хинолин-8-карбоксамидо)фуран-2карбоновую кислоту (5 мг). МС (ΕδΣ) вычисл. для С22Н!3Р3^О4 (т/ζ) : 426,08, найдено: 427 [М+1].
Аналогичным способом получали следующее соединение:
а. 2-(2-(3 -(трифторметил)фенил)хинолин-8-карбоксамидо)тиазол-4-карбоновую кислоту.
Получение (К)-3-((2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метокси)анилина:
Стадия 1. Получение (К)-2,2-диметил-4-((3-нитрофенокси)метил)-1,3-диоксолана.
3-Нитрофенол (2,0 г, 14,37 ммоль) вносили в 20 мл безводного ДМФА вместе с безводным карбонатом калия (4,96 г, 35,93 ммоль) и (К)-4-(хлорметил)-2,2-диметил-1,3-диоксоланом (2,55 мл, 18,68 ммоль). Полученную реакционную смесь нагревали в микроволновом реакторе с перемешиванием при 160°С в течение 4 ч. Неочищенную реакционную смесь промывали водой, фильтровали и экстрагировали дихлорметаном (3x15 мл). Объединенные органические слои высушивали (№^О4) и выпаривали в вакуме. Полученный остаток очищали с помощью хроматографии, используя смесь этилацетата:пентана, получив целевой продукт в виде масла янтарного цвета (52%).
Стадия 2. Получение (К)-3-((2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метокси)анилина.
В атмосфере азота соединяли порошок Ре (2,38 г, 42,54 ммоль) и ΝΗ4Ο (2,38 г, 42,54 ммоль) с последующим добавлением (К)-2,2-диметил-4-((3-нитрофенокси)метил)-1,3-диоксолана (1,8 г, 7,09 ммоль) и смеси изопропанола: воды 4:1 (30 мл : 10 мл). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником при перемешивании в течение 18 ч. Неочищенный материал фильтровали через целит и упаривали фильтрат в вакуме. Полученный водный слой экстрагировали дихлорметаном (3x15 мл). Объединенные органические слои высушивали (№^О4) и упаривали в вакууме с получением (К)-3-((2,2-диметил-1,3диоксолан-4-ил)метокси)анилина (1,2 г, выход 79%). Материал использовали в следующей стадии без дополнительной очистки.
Аналогичным способом получали следующие соединения:
a. 3-((2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метокси)анилин;
b. ^)-3-((2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метокси)анилин;
c. 4-((2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метокси)анилин;
б. (К)-4-((2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метокси)анилин;
е. ^)-4-((2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метокси)анилин.
Получение ^(4-(2,3-дигидроксипропокси)фенил)-2-(3-(трифторметил)фенил)хинолин-8-карбоксамида:
К смеси 4-((2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метокси)анилина (167 мг, 0,750 ммоль), 2-(3-(трифторметил)фенил)хинолин-8-карбоновой кислоты (159 мг, 0,500 ммоль), НАТИ (285 мг, 0,75 ммоль) в NМР (5 мл) добавляли ОГРЕА (17 3 мкл, 1,0 ммоль).
Реакционную смесь перемешивали в течение 72 ч при комнатной температуре, добавляли воду (5
- 27 021938 мл), собирали выпавший осадок фильтрованием и перекристаллизовывали из этанола. Желтое твердое вещество обрабатывали смесью 1:3 6Н ΗС1/диоксана (8 мл) в течение ночи. Смесь выпаривали досуха, растирали с водой, собирали фильтрованием, промывали водой и высушивали с получением Ν-(4-(2,3дигидроксипропокси)фенил)-2-(3-(трифторметил)фенил)хинолин-8-карбоксамида (191 мг, выход 79%).
МС (Е80 вычисл. для ^Η^Ρ^Ν^ (т/ζ): 482,15, найдено: 483 [М+1].
Аналогичным способом получали следующие соединения:
a. N-(4-(2,2-дигидроксипропокси)фенил)-2-(2-(трифторметокси)фенил)хинолин-8-карбоксамид;
b. N-(2-(2,2-дигидроксипропокси)фенил)-2-(2-(трифторметил)фенил)хинолин-8-карбоксамид;
c. N-(2-(2,2-дигидроксипропокси)фенил)-2-(2-(трифторметокси)фенил)хинолин-8-карбоксамид; ά. (8)-N-(2-(2,2-дигидроксипропокси)фенил)-2-(2-(трифторметил)фенил)хинолин-8-карбоксамид; е. (К)-N-(2-(2,2-дигидроксипропокси)фенил)-2-(2-(трифторметил)фенил)хинолин-8-карбоксамид;
£. (8)-2-(2,2-дигидроксипропокси)-N-(2-(2-(трифторметил)фенил)хинолин-8-ил)бензамид;
д. (8)-6-(2,2-дигидроксипропокси)-N-(2-(2-(трифторметил)фенил)хинолин-8-ил)пиколинамид. Получение N-циклопентил-2-(2-(пиперидин-4-илокси)фенил)хинолин-8-карбоксамида:
Стадия 1. Получение трет-бутил-4-(3-формилфенокси)пиперидин-1-карбоксилата.
К смеси 3-гидроксибензальдегида (1,0 г), трет-бутил-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилата (1,67 г, 1,1 экв), трифенилфосфина (2,35 г, 1,1 экв) в ТГФ (15 мл) при 0°С по каплям добавляли ΌΕΆΌ (6,74 г, 4,75 экв). Смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 дней. К реакционной смеси добавляли насыщенный р-р NаΗСО2 (водн.), и экстрагировали водный слой этилацетатом (3x15 мл), органические слои объединяли, высушивали (№28О4) и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (10% этилацетата в пентане), получив целевой продукт в виде светло-желтого масла (900 мг, выход 38%).
Аналогичным способом получали следующие соединения:
а. (К)-3 -(пирролидин-3 -илокси)бензальдегид.
Стадия 2. Получение 2-(3-(1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-илокси)фенил)хинолин-8-карбоновой кислоты.
Для получения 2- (3-(1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-илокси)фенил)хинолин-8-карбоновой кислоты применяли методику, по сути аналогичную описанной при получении 2-(3-(трифторметокси) фенил)хинолин-8-карбоновой кислоты, используя в качестве подходящего реагента трет-бутил-4-(3формилфенокси)пиперидин-1-карбоксилат.
Аналогичным способом получали следующее соединение:
а. (К)-2-(3-(пирролидин-3-илокси)фенил)хинолин-8-карбоновую кислоту.
Стадия 3. Получение N-циклопентил-2-(2-(пиперидин-4-илокси)фенил)хинолин-8-карбоксамида.
Применяли такую же общую методику амидной конденсации, описанную выше, используя 2-(3-(1(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-илокси)фенил)хинолин-8-карбоновую кислоту и циклопентиламин. После очистки с помощью колоночной хроматографии (1:5 этилацетат/пентан) с последующей обработкой 4Н ΗΟ/МеОН и выпариванием продукт получали в виде желтого твердого вещества. МС (Ε8Η вычисл. для С26Η29N2О2 (т/ζ): 415,23, найдено: 416 [М+1].
Аналогичным способом получали следующие соединения:
a. 2-(2-(пиперидин-4-илокси)фенил)-N-(пиридин-2-илметил)хинолин-8-карбоксамид;
b. (К)-N-циклопентил-2-(2-(пирролидин-2-илокси)фенил)хинолин-8-карбоксамид;
c. (К)-N-(пиридин-4-илметил)-2-(2-(пирролидин-2-илокси)фенил)хинолин-8-карбоксамид; ά. 2-(2-(пиперидин-4-илокси)фенил)-N-(тиазол-2-ил)хинолин-8-карбоксамид;
е. 2-(2-(пиперидин-4-илокси)фенил)-N-(пиридин-2-ил)хинолин-8-карбоксамид;
£. 2-(3-(пиперидин-4-илокси)фенил)-Ж(пиримидин-4-ил)хинолин-8-карбоксамид; д. N-(5-метилтиазол-2-ил)-2-(2-(пиперидин-4-илокси)фенил)хинолин-8-карбоксамид.
Получение N-((2-(2-(трифторметил)фенил)хинолин-8-ил)метил)циклопентанамина:
ό
Стадия 1. Получение (2-(3-(трифторметил)фенил)хинолин-8-ил)метанола.
К раствору 2-(3-(трифторметил)фенил)хинолин-8-карбоновой кислоты (1,5 г, 4,12 ммоль) в ТГФ (50 мл) порциями добавляли ΓίΛ1Η4 (0,36 г, 9,46 ммоль) при 0°С. Смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре на ночь, после чего приливали воду и выпаривали досуха. Остаток растворяли в воде и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали раствором соли, высушивали над №28О4 и упаривали. Очистка с помощью колоночной хроматографии (1:10 этилацетат в пента- 28 021938 не) дала продукт в виде желтого масла (0,69 г, выход 48%).
Стадия 2. Получение 8-(хлорметил)-2-(3-(трифторметил)фенил)хинолина.
К раствору (2-(3-(трифторметил)фенил)хинолин-8-ил)метанола (0,67 г, 2,2 ммоль) в СН2С12 (20 мл) по каплям при 0°С добавляли §ОС12 (0,32 мл, 4,4 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, а затем выпаривали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (1:15 этилацетат в пентане), получив продукт в виде белого твердого вещества (0,668 г, выход 94%).
Стадия 3. Получение №((2-(3-(трифторметил)фенил)хинолин-8-ил)метил)циклопентанамина.
Раствор 8-(хлорметил)-2-(3-(трифторметил)фенил)хинолина (70 мг, 0,22 ммоль), циклопентиламина (0,1 мл, 1,09 ммоль) и ΌΙΡΕΑ (0,18 мл, 1,09 ммоль) в ацетонитриле (2 мл) перемешивали при 100°С в микроволновом реакторе в течение 10 мин. Затем смесь упаривали. Очистка с помощью препаративной ТСХ привела к получению белого твердого вещества (74,8 мг, выход 91%). МС (ΕδΙ) вычисл. для С22Н21Р^2 (т/ζ) : 370,17, найдено: 371 [М+1].
Аналогичным способом получали следующие соединения:
a. №((2-(3-(трифторметил)фенил)хинолин-8-ил)метил)тиазол-2-амин;
b. ^((2-(3-(трифторметил)фенил)хинолин-8-ил)метил)пиридин-3-амин;
c. №((2-(3-(трифторметил)фенил)хинолин-8-ил)метил)тетрагидро-2Н-пиран-4-амин.
Получение ^(тиазол-2-ил)-3-(3-(трифторметокси)фенил)хиноксалин-5-карбоксамида:
Стадия 1. Получение 2-оксо-2-(3-(трифторметокси)фенил)ацетальдегида.
К раствору 1-(3-(трифторметокси)фенил)этанона (5,0 г, 24,6 ммоль), растворенного в 1,4-диоксане (75 мл) и воде (4 мл), одной порцией добавляли 8еО2 (4,38 г, 39,4 ммоль). Смесь оставляли на ночь нагреваться с обратным холодильником. Затем смесь фильтровали для удаления черного осадка. Фильтрат выпаривали и очищали с помощью колоночной хроматографии (1:5 этилацетат/пентан), получив 2-оксо2-(3-(трифторметокси)фенил)ацетальдегид в виде желтого масла (5,3 г, выход 98%).
Аналогичным способом получали следующее соединение:
а. 2-оксо-2-(3 -(трифторметил)фенил)ацетальдегид.
Стадия 2. Получение 3-(3-(трифторметокси)фенил)хиноксалин-5-карбоновой кислоты.
2-оксо-2-(3-(трифторметокси)фенил)ацетальдегид (1,0 г, 4,58 ммоль) и 2,3-диаминобензойную кислоту (634 мг, 4,17 ммоль) растворяли в ΕΐΟΗ (70 мл) и оставляли перемешиваться при комнатной температуре на ночь. Объем уменьшали до 30 мл, осадок собирали фильтрованием, промывали этанолом и высушивали в вакууме с получением 3-(3-(трифторметокси)фенил)хиноксалин-5-карбоновой кислоты в виде серого твердого вещества (1,0 г, выход: 12%).
Аналогичным способом получали следующие соединения:
a. 3-фенилхиноксалин-5-карбоновую кислоту;
b. 3-(3-(трифторметил)фенил)хиноксалин-5-карбоновую кислоту.
Стадия 3. Получение №(тиазол-2-ил)-3-(3-(трифторметокси)фенил)хиноксалин-5-карбоксамида.
Смесь 3-(3-(трифторметокси)фенил)хиноксалин-5-карбоновой кислоты (100 мг, 0,30 ммоль), 2аминотиазола (30 мг, 0,30 ммоль), ΗΑΤυ (171 мг, 0,4 5 ммоль) и ДИЭА (116 мг, 0,9 ммоль) в ДМФА (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем добавляли воду (20 мл), собирали выпавший в результате осадок фильтрованием и высушивали в вакууме с получением ^(тиазол-2-ил)-3(3-(трифторметокси)фенил)хиноксалин-5-карбоксамида в виде твердого вещества (115,5 мг, выход 92%). МС (ΕδΙ) вычисл. для ^9ΗπΡ3Ν4Ο2δ (т/ζ) : 416,06, найдено: 417 [М+1].
Аналогичным способом получали следующие соединения:
a. 3-фенил-Ы-(тиазол-2-ил)хиноксалин-5-карбоксамид;
b. 3 -фенил-Ν-(пиридин-3 -ил)хиноксалин-5 -карбоксамид;
c. 3 -фенил-Ν-(пиридин-2 -ил)хиноксалин-5 -карбоксамид;
й. ^(тиазол-2-ил)-3-(3-(трифторметил)фенил)хиноксалин-5-карбоксамид; е. ^(пиридин-3-ил)-3-(3-(трифторметил)фенил)хиноксалин-5-карбоксамид;
£. ^(пиридин-3-ил)-3-(3-(трифторметокси)фенил)хиноксалин-5-карбоксамид; д. ^(пиридин-2-ил)-3-(3-(трифторметокси)фенил)хиноксалин-5-карбоксамид;
Ь. ^(пиримидин-4-ил)-3-(3-(трифторметокси)фенил)хиноксалин-5-карбоксамид; ΐ. ^(пиридин-2-ил)-3-(3-(трифторметил)фенил)хиноксалин-5-карбоксамид; у ^(пиримидин-4-ил)-3-(3-(трифторметил)фенил)хиноксалин-5-карбоксамид.
Получение метил-2-амино-3 -(аминометил)бензоата:
- 29 021938
Стадия 1. Получение метил-3-(бромметил)-2-нитробензоата.
К смеси метил-3-метил-2-нитробензоата (45,0 г, 0,23 моль) и ΝΒδ (45,0 г, 0,25 моль) в СС14 (1500 мл) порциями добавляли АIΒN (1,2 г, 7,3 ммоль) при кипячении с обратным холодильником. Смесь кипятили с обратным холодильником (48 ч), после чего в вакууме отгоняли растворитель. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (в градиенте этилацетата от 6 до 10% в петролейном эфире), получив метил-2-амино-3-(аминометил)бензоат (9,0 г, выход 14%).
Стадия 2. Получение метил-3-(аминометил)-2-нитробензоата.
К раствору метил-2-амино-3-(аминометил)бензоата (21,0 г, 76,9 ммоль) в СН2С12 (300 мл) при 0°С добавляли насыщенный раствор NN в метаноле (1500 мл). Смесь перемешивали при 5-10°С в течение 12 ч. Растворитель отгоняли в вакууме, а остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (5% метанола в СН2С12, модифицированном 0,5% триэтиламина), получив метил-3-(аминометил)2-нитробензоат (16,0 г, выход 87%).
Стадия 3. Получение метил-2-амино-3-(аминометил)бензоата. Смесь метил-3-(аминометил)-2нитробензоата (8,0 г, 38,3 ммоль) и 5% Рб/С (0,9 г, 5%) в метаноле (500 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Смесь фильтровали, а осадок на фильтре промывали метанолом. Растворитель отгоняли в вакууме с получением метил-2-амино-3-(аминометил)бензоата (5,0 г, выход 72%).
Получение 2-(пиридин-3-ил)хиназолин-8-карбоновой кислоты:
Стадия 1. Получение метил-2-(пиридин-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-8-карбоксилата.
Смесь метил-2-амино-3-(аминометил)бензоата (5,0 г, 27,7 ммоль), никотинового альдегида (3,0 г, 27,7 ммоль) и уксусной кислоты (2,0 мл) в диоксане (50 мл) перемешивали в микроволновом реакторе в течение 20 минут. Растворитель отгоняли в вакууме, а остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (10% метанола в СН2С12), получив метил-2-(пиридин-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-8карбоксилат (4,0 г, выход 53%).
Стадия 2. Получение метил-2-(пиридин-3-ил)хиназолин-8-карбоксилата.
Смесь метил-2-(пиридин-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-8-карбоксилата (4,0 г, 14,8 ммоль) и ΌΌΟ (5,0 г, 22,2 ммоль) в СН2С12 (50 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Растворитель отгоняли в вакууме, а очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (5% метанола в СН2С12), получив метил-2-(пиридин-3-ил)хиназолин-8-карбоксилат (3,5 г, выход 89%).
Стадия 3. Получение 2-(пиридин-3-ил)хиназолин-8-карбоновой кислоты.
Смесь метил-2-(пиридин-3-ил)хиназолин-8-карбоксилата (3,5 г, 13,2 ммоль) и ЫОН (0,48 г, 19,8 ммоль) в ТГФ/Н2О 1: 1 (50 мл) перемешивали при 50°С в течение 2 ч. Растворитель отгоняли в вакууме и добавляли воду (20 мл). Водный раствор доводили до рН 3 водным раствором хлороводорода (1Н). Смесь экстрагировали этилацетатом (3x50 мл). Объединенные органические слои высушивали Ща^О4), упаривали в вакууме и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (2,5% МеОН в СН2С12), получив 2-(пиридин-3-ил)хиназолин-8-карбоновую кислоту (3,0 г, выход 90%).
Аналогичным способом получали следующие соединения:
a. 2-(3-(трифторметил)фенил)хиназолин-8-карбоновую кислоту;
b. 2-(3-морфолинофенил)хиназолин-8-карбоновую кислоту.
Получение 2-(пиридин-3-ил)-^(тиазол-2-ил)хиназолин-8-карбоксамида:
Смесь 2-(пиридин-3-ил)хиназолин-8-карбоновой кислоты (250 г, 1,0 ммоль), тиазол-2-амина (94 мг, 1,0 ммоль), НАТИ (7 60 мг, 2,0 ммоль) и ОРЕЛ (2 60 мг, 2,0 ммоль) в ДМФА (15 мл) перемешивали при 50°С в течение 12 ч. Затем добавляли воду (20 мл), осадок собирали фильтрованием и промывали водой (3x10 мл) и метанолом (3x5 мл) с получением 2-(пиридин-3-ил)^-(тиазол-2-ил)хиназолин-8-карбоксамида (150 мг, выход 46%). МС (Εδ^ вычисл. для С17Н11N5Оδ (т/ζ): 333,07, найденный: 334 [М+1].
Аналогичным способом получали следующие соединения:
a. №(тиазол-2-ил)-2-(3-(трифторметил)фенил)хиназолин-8-карбоксамид;
b. ^(пиримидин-4-ил)-2-(3-(трифторметил)фенил)хиназолин-8-карбоксамид;
c. 2-(пиридин-3-ил)^-(тиазол-2-ил)хиназолин-8-карбоксамид;
б. ^(4-метилтиазол-2-ил)-2-(3-(трифторметил)фенил)хиназолин- 8-карбоксамид; е. №(пиридин-3-ил)-2-(3-(трифторметил)фенил)хиназолин-8-карбоксамид;
Г. ^(пиридин-2-ил)-2-(3-(трифторметил)фенил)хиназолин-8-карбоксамид; д. ^(4-метилтиазол-2-ил)-2-(пиридин-3-ил)хиназолин-8-карбоксамид;
- 30 021938
Ь. 2-(пиридин-3 -ил)-Ы-(пиримидин-4-ил)хиназолин-8-карбоксамид;
ΐ. Ы,2-ди(пиридин-3 -ил)хиназолин-8-карбоксамид;
_). Ы-(пиридин-2-ил)-2-(пиридин-3 -ил)хиназолин-8-карбоксамид;
k. 2-(3-морфолинофенил)-Ы-(тиазол-2-ил)хиназолин-8-карбоксамид;
l. Ы-(4-метилтиазол-2-ил)-2-(3-морфолинофенил)хиназолин-8-карбоксамид;
т. 2-(3 -морфолинофенил)-Ы-(пиридин-3 -ил)хиназолин-8-карбоксамид;
п. 2-(3 -морфолинофенил)-Ы-(пиридин-2-ил)хиназолин-8-карбоксамид.
Получение 2-(2-(азетидин-1-ил)пиридин-4-ил)-Ы-(тиазол-2-ил)хинолин-8-карбоксамида:
Стадия 1. Получение 2-(2-хлорпиридин-4-ил)-Ы-(тиазол-2-ил)хинолин-8-карбоксамида.
Смесь 2-(2-хлорпиридин-4-ил)хинолин-8-карбоновой кислоты (285 мг, 1,0 ммоль), тиазол-2-амина (100 мг, 1,0 ммоль) , НАТИ (760 мг, 2,0 ммоль) и ΌΙΡΕΆ (258 мг, 2,0 ммоль) в ДМФА (10 мл) перемешивали при 50°С в течение 10 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли воду (20 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (3x25 мл) и высушивали органический слой над безводным Ыа28О4, упаривали в вакууме и очищали с помощью хроматографии на силикагеле (5% метанола в СН2С12), получив 2-(2-хлорпиридин-4-ил)-Ы-(тиазол-2-ил)хинолин-8-карбоксамид (290 мг, выход 79%).
Стадия 2. Получение 2-(2-(азетидин-1-ил)пиридин-4-ил)-Ы-(тиазол-2-ил)хинолин-8-карбоксамида: Смесь 2-(2-хлорпиридин-4-ил)-Ы-(тиазол-2-ил)хинолин-8-карбоксамида (200 мг, 0,55 ммоль), азетидина (314 мг, 5,5 ммоль), СкР (84 мг, 0,55 ммоль) и ΐ-ВиОК (185 мг, 1,65 ммоль) в ДМФА (4 мл) под Ν2 нагревали в микроволновом реакторе (150°С х12 мин). Реакционную смесь охлаждали, разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом (3x10 мл). Объединенные органические слои высушивали над Ν2δΟ4, фильтровали и упаривали в вакууме. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (10% метанола в СН2С12), получив 2-(2-(азетидин-1-ил)пиридин-4-ил)^-(тиазол-2-ил)хинолин-8-карбоксамид в виде твердого вещества (50 мг, выход 23%). МС (ΕδΙ) вычисл. для ^Η17Ν5Οδ (т/ζ): 387,12, найдено: 388 [М+1].
Аналогичным способом получали следующее соединение:
а. 2-(2-морфолинопиридин-4-ил)-^(тиазол-2-ил)хинолин-8-карбоксамид.
Получение 8-бром-2-хлорхинолина:
8-Бром-2-хлорхинолин получали согласно методике, описанной Со11е1 и др. в Ειιγ. I. Огд. СЬет. (2003), то1 8, рдк. 1559-1568.
Получение 2-хлорхинолин-8-карбоновой кислоты:
К раствору 8-бром-2-хлорхинолина (14,3 г, 60 ммоль) в толуоле (90 мл) при -75°С добавляли бутиллитий в гексане (2 моль/л, 30 мл) и выдерживали реакционную смесь в течение 20 мин при -75°С. Затем реакционную смесь приливали к избытку только что измельченного сухого льда. Добавляли воду (200 мл) и промывали водный слой этилацетатом (3x100 мл), подкисляли до рН 1, используя НС1 (водн.) и экстрагировали СН2С12 (3x100 мл). Объединенные органические слои высушивали и выпаривали с получением 2-хлорхинолин-8-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества. Выход 6,56 г (53,6%).
Получение 2-фенил^-(пиридин-3-ил)-3-(трифторметил)хинолин-8-карбоксамида:
Стадия 1. Получение 2-хлор-3-(трифторметил)хинолин-8-карбоновой кислоты. 2-Хлор-3-(трифторметил)хинолин-8-карбоновую кислоту получали согласно методике, описанной
Со11е1 и др. в Ειιγ. I. Огд. СЬет. (2003), νο1 8, рдк. 1559-1568.
Стадия 2. Получение 2-хлор-^(пиридин-3-ил)-3-(трифторметил)хинолин-8-карбоксамида.
Смесь 2-хлор-3-(трифторметил)хинолин-8-карбоновой кислоты (165 мг, 0,60 ммоль), 3-аминопиридина (73 мг, 0,78 ммоль), НАТИ (365 мг, 0,96 ммоль), ΌΙΡΕΆ (312 мг, 2,4 ммоль) в СН2С12 (4 мл) перемешивали при комнатной температуре под Ν2 в течение ночи. Затем реакционную смесь промывали водой (5 мл) и раствором соли (3x5 мл). Органический раствор высушивали, упаривали и очищали с помощью
- 31 021938 колоночной хроматографии на силикагеле (25% этилацетата в пентане), получив 2-хлор-—(пиридин-3ил)-3-(трифторметил)хинолин-8-карбоксамид в виде белого твердого вещества. (36 мг, выход 65%).
Аналогичным способом получали следующие соединения:
a. 2-хлор-—(пиридин-2-ил)-3 -(трифторметил)хинолин-8-карбоксамид.
b. 2-хлор-—(тиазол-2-ил)-3-(трифторметил)хинолин-8-карбоксамид.
Стадия 3. Получение 2-фенил-—(пиридин-3-ил)-3-(трифторметил)хинолин-8-карбоксамида.
Смесь 2-хлор-—(пиридин-3-ил)-3-(трифторметил)хинолин-8-карбоксамида (136 мг, 0,39 ммоль), фенилбороновой кислоты (62 мг, 0,51 ммоль), Рй(йрр£)С12-СН2С12 (39 мг, 0,048 ммоль), К2СО3 (167 мг, 1,2 ммоль) в диоксане/Н20 (4:1, 3 мл) нагревали (85°С х2 ч) под слоем азота. Затем реакционную смесь выпаривали, а остаток растирали с этилацетатом. Смесь фильтровали, выпаривали, а остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ, получив 2-фенил-—(пиридин-3-ил)-3-(трифторметил)хинолин-8карбоксамид в виде белого порошка (62 мг, выход 41%). МС (ΕδΙ) вычисл. для С22НР4Р3ЩО (т/ζ): 393,11, найдено: 394 [М+1].
Аналогичным способом получали следующие соединения:
a. 2-фенил-—(пиридин-2-ил)-3-(трифторметил)хинолин-8-карбоксамид;
b. 2-фенил-—(тиазол-2-ил)-3-(трифторметил)хинолин-8-карбоксамид.
Получение —(2-(3-фтор-5-(трифторметил)фенил)хинолин-8-ил)пиразин-2-карбоксамида:
Стадия 1. Получение 2-(3-фтор-5-(трифторметил)фенил)-8-нитрохинолина.
Смесь 2-хлор-8-нитрохинолина (0,580 г, 2,78 ммоль), 3-фтор-5-(трифторметил)фенилбороновой кислоты (0,675 г, 3,22 ммоль), К3РО4 (1,1 г, 5,2 ммоль) и Рй (йрр£) С12-СН2С12 (0,10 г, 0,122 ммоль) в ДМФА (3 мл) и воде (1 мл) нагревали в микроволновом реакторе (125°С х1 ч). Смесь фильтровали через целит, а осадок на целите промывали этилацетатом (30 мл). Фильтрат объединяли с 60 мл водного насыщенного раствора бикарбоната натрия и экстрагировали смесь этилацетатом (3х20 мл). Органические слои объединяли, промывали раствором соли, высушивали (М§8О4) и выпаривали с получением 2-(3-фтор-5(трифторметил)фенил)-8-нитрохинолина. Продукт использовали без дополнительной очистки.
Аналогичным способом получали следующие соединения:
a. 2-(4-фтор-3-(трифторметил)фенил)-8-нитрохинолин;
b. 8-нитро-2-(пиридин-4-ил)хинолин;
c. 8-нитро-2-(пиридин-3-ил)хинолин;
й. 2-(5-фторпиридин-3-ил)-8-нитрохинолин.
Стадия 2. Получение 2-(3-фтор-5-(трифторметил)фенил)хинолин-8-амина.
Неочищенный 2-(3-фтор-5-(трифторметил)фенил)-8-нитрохинолин (2,78 ммоль) вносили в изопропиловый спирт (120 мл) и добавляли раствор хлорида аммония (150 мг, 2,8 ммоль) в воде (20 мл). Смесь нагревали до 90°С, добавляли порошок железа (550 мг, 9,85 ммоль) и продолжали реакцию с перемешиванием при 90°С 18 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит, а осадок на целите промывали этилацетатом (150 мл). Фильтрат выпаривали, а остаток вносили в 1Н водный раствор №ЮН (80 мл) и экстрагировали этилацетатом (3х25 мл). Органические слои объединяли, промывали раствором соли, высушивали (Мд§О4) и упаривали. Неочищенный материал очищали с помощью флеш-хроматографии (в градиенте этилацетата от 0 до 100% в пентане), получив 2-(3-фтор-5-(трифторметил)фенил)хинолин-8амин (0,42 г, 1,37 ммоль, выход 49% в двух стадиях).
Аналогичным способом получали следующие соединения:
a. 2-(4-фтор-3 -(трифторметил)фенил)хинолин-8-амин;
b. 2-(пиридин-4-ил)хинолин-8-амин;
c. 2-(пиридин-3-ил)хинолин-8-амин;
й. 2-(5-фторпиридин-3-ил)хинолин-8-амин.
Стадия 3. Получение —(2-(3-фтор-5-(трифторметил)фенил)хинолин-8-ил)пиразин-2-карбоксамида:
2-Пиразин-карбоновую кислоту (0,065 г, 0,51 ммоль) соединяли с ΌΙΡΕΑ (0,140 мл, 0,811 ммоль) и НАТИ (0,200 г, 0,51 ммоль) в 5 мл ДМФА. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин, в течение которых добавляли 2-(3-фтор-5-(трифторметил)фенил)хинолин-8-амин (0,12 г, 0,391 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч, после чего добавляли 10 мл воды. Выпавший в результате осадок собирали фильтрованием, растирали в метаноле с получением Ν-(2(3-фтор-5-(трифторметил)фенил)хинолин-8-ил)пиразин-2-карбоксамида в виде бежевого твердого вещества (0,065 г, выход 31%). МС (ΕδΙ) вычисл. для С21Н12Р4ЩО (т/ζ): 412,09, найдено: 413 [М+1].
Аналогичным способом получали следующие соединения:
a. Ν-(2-(3 -фтор-5 -(трифторметил)фенил)хинолин-8-ил)бензамид;
b. —(2-(4-фтор-3-(трифторметил)фенил)хинолин-8-ил)пиколинамид;
- 32 021938
с. Ы-(2-(пиридин-4-ил)хинолин-8-ил)пиразин-2-карбоксамид;
ά. Ы-(2-(4-фтор-3-(трифторметил)фенил)хинолин-8-ил)пиразин-2-карбоксамид;
е. Ы-(2-(4-фтор-3-(трифторметил)фенил)хинолин-8-ил)тиазол-4-карбоксамид;
Г. Ы-(2-(3-фтор-5-(трифторметил)фенил)хинолин-8-ил)пиколинамид;
д. Ы-(2-(3-фтор-5-(трифторметил)фенил)хинолин-8-ил)изоникотинамид;
Ь. Ы-(2-(4-фтор-3-(трифторметил)фенил)хинолин-8-ил)изоникотинамид;
ί. Ы-(2-(3-фтор-5-(трифторметил)фенил)хинолин-8-ил)тиазол-4-карбоксамид;
р Ы-(2-(4-фтор-3-(трифторметил)фенил)хинолин-8-ил)бензамид;
k. 1-метил-Ы-(2-(пиридин-3-ил)хинолин-8-ил)-1Н-пиразол-3-карбоксамид;
l. 1 -метил-Ы-(2-(пиридин-3 -ил)хинолин-8-ил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид;
т. Ы-(2-(5-фторпиридин-3-ил)хинолин-8-ил)-1-метил-1Н-пиразол-3-карбоксамид;
п. 3-(2-морфолиноэтокси)-Ы-(2-(пиридин-3-ил)хинолин-8-ил)бензамид.
Получение 2-(5-метилпиридин-3-ил)-Н-(6-(морфолинометил)пиридин-2-ил)хинолин-8-карбоксамида:
Стадия 1. Получение 2-(5-метилпиридин-3-ил)хинолин-8-карбоновой кислоты.
Смесь 2-хлорхинолин-8-карбоновой кислоты (0,600 г, 2,8 ммоль), 5-метилпиридин-3-илбороновой кислоты (0,410 г, 3,0 ммоль), К3РО4 (1,1 г, 5,2 ммоль) и Ρά(άρρί) С12-СН2С12 (0,10 г, 0,122 ммоль) в ДМФА (3 мл) и воде (1 мл) нагревали в микроволновом реакторе (125°С х1 ч). Смесь фильтровали через целит, а осадок на целите промывали этилацетатом (30 мл). Фильтрат объединяли с 60 мл водного насыщенного раствора ЫаНСО3 и экстрагировали смесь этилацетатом (3х20 мл). Органические слои объединяли, промывали раствором соли, высушивали ^дЗОД и выпаривали. Неочищенный материал очищали с помощью флеш-хроматографии (в градиенте этилацетата от 0 до 100% в пентане), получив 2-(5-метилпиридин-3-ил)хинолин-8-карбоновую кислоту (0,535 г, 2,02 ммоль).
Аналогичным способом получали следующее соединение: а. 2-(2-метилпиридин-4-ил)хинолин-8-карбоновую кислоту.
Стадия 2. Получение 2- (5-метилпиридин-3-ил)-Ы-(6-(морфолинометил)пиридин-2-ил)хинолин-8карбоксамида.
2-(5-Метилпиридин-3-ил)хинолин-8-карбоновую кислоту (0,135 г, 0,51 ммоль) соединяли с ΌΓΡΕΑ (0,140 мл, 0,811 ммоль) и НАТи (0,200 г, 0,51 ммоль) в ДМФА (5 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин, в течение которых добавляли 6-(морфолинометил)пиридин-2-амин (0,090 г, 0,466 ммоль). Смесь перемешивали 18 ч, а затем добавляли воду (10 мл). Выпавший в результате осадок собирали фильтрованием и растирали в метаноле с получением 2-(5-метилпиридин-3-ил)-Ы-(6(морфолинометил)пиридин-2-ил)хинолин-8-карбоксамида в виде коричневого твердого вещества (0,045 г, выход 22%). МС (Εδ^ вычисл. для С26Н25М5О2 (т/ζ) : 439,20, найдено: 440 [М+1].
Аналогичным способом получали следующие соединения:
a. 2-(2-метилпиридин-4-ил)-Ы-(тиазол-2-ил)хинолин-8-карбоксамид;
b. 2-(5-метилпиридин-3-ил)-Ы-(тиазол-2-ил)хинолин-8-карбоксамид;
c. 2-(5-метилпиридин-3-ил)-Ы-(3-(морфолинометил)фенил)хинолин-8-карбоксамид.
Получение 6-хлорпиридо [3,2-й]пиримидин-4-ола:
Стадия 1. Получение 6-хлор-3-нитропиколинонитрила.
Смесь 2,6-дихлор-3-нитропиридина (40 г, 207 ммоль) и СиСЫ (22,32 г, 248 ммоль) в 1-метил-2пирролидиноне (160 мл) быстро нагревали до 180°С в течение 25 мин. Смесь охлаждали до комнатной температуры, и ярко-коричневый раствор вливали в воду со льдом (1200 мл) и перемешивали в течение 30 мин. Водный раствор экстрагировали этилацетатом и кипящим толуолом, органический слой высушивали (Ма28О4) и упаривали в вакуме. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (в градиенте этилацетата от 5% до 25% в пентане), получив 6-хлор-3нитропиколинонитрил в виде желтого твердого вещества. (15,75 г, выход 41,4%).
Стадия 2. Получение 6-хлор-3-нитропиколинамида.
Смесь 6-хлор-3-нитропиколинонитрила (12 г, 65,4 ммоль) и §пС12-Н2О (59 г, 262 ммоль) в этаноле (144 мл) нагревали до 85°С в течение 3 ч. Раствор упаривали в вакуме, добавляли воду и добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия до рН 8. Смесь экстрагировали этилацетатом несколько раз. Объединенные органические слои высушивали (Ма28О4) и выпаривали в вакуме с получением 6хлор-3-нитропиколинамида с количественным выходом.
Стадия 3. Получение 6-хлорпиридо[3,2-й]пиримидин-4-ола.
- 33 021938
Суспензию 6-хлор-3-нитропиколинамида (12 г, 70 ммоль) в триэтилортоформиате (490 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч. Полученную желтую суспензию охлаждали до комнатной температуры. Осадок собирали фильтрованием и высушивали под вакуумом с получением 6хлорпиридо[3,2-б] пиримидин-4-ола (10,44 г, выход 82%).
Получение 4-хлор-6-(3 -(трифторметокси)фенил)пиридо [3,2-й]пиримидина:
Стадия 1. Получение 6-(3-(трифторметокси)фенил)пиридо[3,2-й]пиримидин-4-ола:
Смесь 6-хлорпиридо[3,2-й]пиримидин-4-ола (3 г, 16,5 ммоль), Сз2СО3 (16,1 г, 49,5 ммоль), Ρά(άρρί)
С12-СН2С12 (2,4 г) и 3-фторфенилбороновой кислоты (4 г, 19,8 ммоль) в 1,4-диоксане (180 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 3,5 ч. Когда ТСХ показала, что реакция была завершена, растворитель отгоняли и добавляли воду. Смесь нейтрализовали до рН 7-8, добавляя 1Η НС1, затем экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои высушивали (№28О4) и упаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, получив 6-(3(трифторметокси)фенил)пиридо[3,2-б]пиримидин-4-ол (2,63 г, выход 52,6%).
Стадия 2. Получение 4-хлор-6-(3-(трифторметокси)фенил)пиридо[3,2-б]пиримидина.
Раствор 6-(3-(трифторметокси)фенил)пиридо[3,2-б]пиримидин-4-ола (1,2 г, 3,9 ммоль) в 8ОС12 (10 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь выпаривали в вакууме, а остаток растирали с толуолом (10 мл), получив 4-хлор-6-(3-(трифторметокси)фенил)пиридо[3,2-б]пиримидин в виде коричневого твердого вещества. Использовали без дополнительной очистки.
Стадия 3. Получение 6-(3-(трифторметокси)фенил)пиридо[3,2-б]пиримидин-4-амина.
Коричневый сухой 4-хлор-6-(3-(трифторметокси)фенил)пиридо[3,2-б]пиримидин, полученный в стадии 2, добавляли к раствору ΝΗ3 в пропан-2-оле (50 мл, 12%) и перемешивали при 35°С в течение ночи. Реакционную смесь выпаривали в вакууме, а остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (66% этилацетата в пентане), получив 6-(3-(трифторметокси)фенил)пиридо[3,2б]пиримидин-4-амин (0,2 г, выход 17%) в виде коричневого твердого вещества.
Аналогичным способом получали следующее соединение: а. 6-(3 -(трифторметил)фенил)пиридо [3,2-б]пиримидин-4-амин.
Получение ^(6-(3-(трифторметокси)фенил)пиридо[3,2-б]пиримидин-4-ил)пиколинамида:
К раствору 6-(3-(трифторметокси)фенил)пиридо[3,2-б]пиримидин-4-амина (50 мг, 163 ммоль) в ДМФА (1 мл) добавляли НАТи (124 мг, 330 ммоль), пиридин-2-карбоновую кислоту (20 мг, 163 ммоль) и ΌΓΡΕΑ (0,07 мл, 330 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь обрабатывали водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали раствором соли, высушивали (Мд8О4), выпаривали досуха и очищали неочищенный продукт с помощью препаративной ТСХ (10% метанола в СН2С12), получив ^(6-(3-(трифторметокси)фенил)пиридо[3,2-б] пиримидин-4-ил)пиколинамид в виде желтого твердого вещества (57 мг, выход 85%). МС (Е8Ц вычисл. для ^0Ηι2Ρ3Ν5Ο2 (ш/ζ): 411,09, найдено: 412 [М+1].
Аналогичным способом получали следующие соединения:
a. №(6-(3-(трифторметокси)фенил)пиридо[3,2-б]пиримидин-4-ил)никотинамид;
b. ^(6-(3-(трифторметокси)фенил)пиридо[3,2-б]пиримидин-4-ил)-3-(трифторметил)бензамид;
c. 3-(трифторметил)-Н-(6-(3-(трифторметил)фенил)пиридо[3,2-б]пиримидин-4-ил)бензамид; ά. ^(6-(3-(трифторметил)фенил)пиридо[3,2-б]пиримидин-4-ил)тиазол-2-карбоксамид;
е. 4-(пирролидин-1 -илметил)-И-(6-(3 -(трифторметокси)фенил)пиридо [3,2-б]пиримидин-4-ил)бензамцд;
£. ^(6-(3-(трифторметил)фенил)пиридо[3,2-й]пиримидин-4-ил)тиазол-5-карбоксамид; д. ^(6-(3-(трифторметокси)фенил)пиридо[3,2-й]пиримидин-4-ил)тиазол-4-карбоксамид;
Ιι. ^(6-(3-(трифторметокси)фенил)пиридо[3,2-й]пиримидин-4-ил)тиазол-5-карбоксамид; ΐ. Ν-(6-(3 -(трифторметил)фенил)пиридо [3,2-й]пиримидин-4-ил)пиколинамид;
_). Ν-(6-(3 -(трифторметил)фенил)пиридо [3,2-й]пиримидин-4-ил)никотинамид; к. 4-(пцрролцдин-1-илметил)-N-(6-(3-(Ίрифторметил)фенил)пцрцдо[3,2-ά]пцримидцн-4-ил)бензамцд. Получение ^(2-(3-(трифторметил)фенил)хинолин-8-ил)пиридин-2-сульфонамид:
- 34 021938
К раствору 2-(3-(трифторметил)фенил)хинолин-8-амина (0,10 г, 0,347 ммоль) в СН2С12 (10 мл) добавляли ΌΙΡΕΑ (0,120 мл, 0,695 ммоль), а затем пиридин-2-сульфонилхлорид (0,065 г, 0,366 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Добавляли насыщений водный раствор Ν;·ι^'.Ό3 (30 мл), а выпавший в результате осадок собирали фильтрованием и промывали метанолом с получением Ы-(2-(3-(трифторметил)фенил)хинолин-8-ил)пиридин-2-сульфонамида (0,025 г, выход 17%). МС (ΕδΙ) вычисл. для ^ι^^ΝβΟ^ (т/ζ) : 429,08, найдено: 430 [М+1].
Получение 3 -(пирролидин-1 -илметил)анилина:
1-(Бромметил)-3-нитробензол (5 г, 23,1 ммоль) вносили в 100 мл безводного ТГФ вместе с пирролидином (2,3 мл, 27,72 ммоль) и Ι<Α.Ό3 (4,8 г, 34,6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч, а затем фильтровали. Фильтрат выпаривали в вакууме с получением 1-(3-нитробензил)пирролидина. Данный материал вносили в 100 мл абсолютного ΕΐΟН и добавляли 10% Ρά на С (300 мг). Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре под 1 атм водорода в течение 18 ч. Затем смесь фильтровали через целит, а фильтрат выпаривали в вакууме с получением 2,81 г 3-(пирролидин-1-илметил)анилина (70%).
Аналогичным способом получали следующие соединения:
a. 3-(морфолинометил)анилин;
b. 4-(пирролидин-1-илметил)анилин;
c. 4-(морфолинометил)анилин.
Получение 4-(морфолинометил)тиазол-2-амина:
Стадия 1. Получение трет-бутил-4-(гидроксиметил)тиазол-2-илкарбамата.
Этил-2-аминотиазол-4-карбоксилат (10,0 г, 58,1 ммоль) вносили в 150 мл безводного ТГФ вместе с ди-трет-бутилкарбонатом (ВосЮ, 12,67 г, 58,1 ммоль) и 10 мг 4-(диметил)аминопиридина (ΌΜΑΡ). Реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 4 ч, а затем при комнатной температуре в течение 18 ч. Затем смесь выпаривали в вакууме с получением вязкого масла. Добавляли пентан, а образовавшийся кристаллический материал собирали фильтрованием и высушивали с получением 10,5 г этил-2-(третбутоксикарбониламино)тиазол-4-карбоксилата. Полученный материал (10,5 г, 38,5 ммоль) растворяли в 300 мл безводного ТГФ и охлаждали в бане с сухим льдом и ацетонитрилом. Затем добавляли 1 М раствор δиρе^ Ну0п0ет™ в ТГФ (85 мл) в течение 10 мин. Полученную реакционную смесь перемешивали при -45°С в течение 2 ч. Затем добавляли еще одну порцию 1 М δиρе^ Ну0п0е™ в ТГФ (35 мл) и перемешивали реакционную смесь еще 2 ч при -45°С. Реакцию останавливали при -45°С, добавив 50 мл раствора соли. После нагревания до комнатной температуры реакционную смесь упаривали в вакуме. Полученную смесь экстрагировали БЮАс. Объединенные органические слои промывали раствором соли, высушивали (Ν;·ι3δΟ.·ι) и выпаривали в вакуме. Полученный остаток очищали с помощью хроматографии, получив 6,39 г трет-бутил-4-(гидроксиметил)тиазол-2-илкарбамата (72%).
Аналогичным способом получали следующее соединение: а. трет-бутил-5-(гидроксиметил)тиазол-2-илкарбамат.
Стадия 2. Получение 4-(морфолинометил)тиазол-2-амина.
трет-Бутил-4-(гидроксиметил)тиазол-2-илкарбамат (2,0 г, 8,7 ммоль) вносили в 25 мл СН2С12 вместе с Εΐ3Ν (1,82 мл, 13,05 ммоль) и охлаждали до 0°С. Добавляли метансульфонилхлорид (0,85 мл, 10,88 ммоль) и перемешивали полученную реакционную смесь при 0°С в течение 60 мин. Затем добавляли морфолин (3,0 мл, 35 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь выпаривали в вакуме. Полученный остаток вносили в ΕΐΟΑс и промывали водным раствором Ν;·ι^.Ό3, раствором соли, высушивали (Ν;·ι3δΟ3) и упаривали в вакуме. Данный материал очищали путем фильтрования через короткую колонку с силикагелем. Фильтрат выпаривали с получением 1,88 г трет-бутил-4-(морфолинометил)тиазол-2-илкарбамата. Вос-группу удаляли посредством обработки трет-бутил-4-(морфолинометил) тиазол-2-илкарбамата 20 мл 25% ТФУ в СН2С12 в течение 18 ч при комнатной температуре. После полного удаления растворителя посредством выпаривания и сушки в высоком вакууме, полученный в результате остаток обрабатывали смесью пентана/ΕΐΟΑс с получением 2,17 г 4-(морфолинометил)тиазол-2-амина в виде белого твердого вещества.
Аналогичным способом получали следующие соединения:
a. 4-(пирролидин-1-илметил)тиазол-2-амин;
b. 5 -(морфолинометил)тиазол-2 -амин;
c. 5 -(пирролидин-1 -илметил)тиазол-2-амин.
- 35 021938
Получение 6-(пирролидин-1-илметил)пиридин-2-амина.
Стадия 1. Получение этил-6-аминопиколината:
Η2Ν>^Νν,ΟΟ2ΗδΟ0Ι2 на М СОгЕ1 и — и
К раствору 2-амино-6-пиридинкарбоновой кислоты (6,0 г, 43,5 ммоль) в этаноле (150 мл) добавляли §ОС12 (12,0 г, 101 ммоль) при 0°С. Полученную реакционную смесь перемешивали и нагревали с обратным холодильником в течение 12 ч. После охлаждения до комнатной температуры, реакционную смесь упаривали в вакуме. Добавляли достаточное количество насыщенного водного раствора №2СО3, чтобы довести рН до 9. Смесь выпаривали в вакуме и добавляли дихлорметан (150 мл) к полученному остатку. Смесь тщательно перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, а затем фильтровали. Фильтрат выпаривали в вакууме с получением этил-6-аминопиколината (5,5 г, 76%).
Стадия 2. Получение этил-6-(трет-бутоксикарбониламино)пиколината:
,СО2Е( ρθΜΑρθ ΒοςΗΝ,^,Ν^,СО2Е1
К раствору этил-6-аминопиколината (5,5 г, 33 ммоль) в ΐ-ВиОН (120 мл) и ацетоне (40 мл) добавляли ИМАР (0,08 г, 0,66 ммоль) и ди-!-бутилдикарбонат (10,8 г, 49,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Растворитель удаляли путем выпаривания в вакууме, после чего добавляли смесь гексана/дихлорметана (180 мл, 3:1). Полученную смесь охлаждали до -20°С в течение 2 ч. Полученное твердое вещество собирали фильтрованием и высушивали с получением этил-6(трет-бутоксикарбониламино)пиколината (11,0 г, 91%).
Стадия 3. Получение трет-бутил-6-(гидроксиметил)пиридин-2-илкарбамата:
ΒοοΗΝ. ЛМ^,СОгЕ1 1ДМ ВосНЮ ,ΟΗ,ΟΗ
V — ν
К раствору этил-6-(трет-бутоксикарбониламино)пиколината (1 1.0 г, 33 ммоль) в ТГФ (120 мл) при перемешивании в атмосфере азота добавляли ЫА1Н4 (3,80 г, 100 ммоль) в ТГФ (60 мл) в течение 30 мин при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 6 ч и осторожно останавливали реакцию, приливая воду (2,0 мл) и 10% раствор №ЮН (4,0 мл) при 0°С. Реакционную смесь фильтровали, а фильтрат высушивали (№28О4) и выпаривали в вакууме. Полученный остаток очищали хроматографией (1:1 петролейный эфир:этилацетат) с получением трет-бутил-6-(гидроксиметил)пиридин-2-илкарбамата (3,0 г, 41%).
Стадия 4. Получение (6-(трет-бутоксикарбониламино)пиридин-2-ил)метилметансульфоната: ВосНЫ^Ц^СНгОН ΜϊΟΙ ΒοοΗΝ .Щ^СНгОМз
V — V
К раствору трет-бутил-6-(гидроксиметил)пиридин-2-илкарбамата (3,0 г, 13,4 ммоль) и ИШЕА (5,0 г, 4 0 ммоль) в ацетонитриле (30 мл) добавляли М8С1 (2,0 г, 17,4 ммоль) в течение 30 мин при 0°С и перемешивали смесь в течение 2 ч при комнатной температуре. Реакцию останавливали, добавляя насыщенный водный р-р NаНСО3, и экстрагировали этилацетатом (3x60 мл). Объединенные органические слои промывали раствором соли, высушивали (№28О4) и выпаривали в вакууме с получением, практически с количественным выходом, неочищенного (6-(трет-бутоксикарбониламино) пиридин-2-ил)метилметансульфоната.
Стадия 5. Получение трет-бутил-6-(пирролидин-1-илметил)пиридин-2-илкарбамата:
Смесь, содержащую (6-(трет-бутоксикарбониламино)пиридин-2-ил)метилметансульфонат (1,30 г, 3,2 ммоль), пирролидин (0,46 г, 6,4 ммоль) и К2СО3 (1,30 г, 9,6 ммоль) в ацетонитриле (15 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Добавляли насыщенный водный раствор NаНСО3, и упаривали смесь при пониженном давлении. Полученный водный слой экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органические слои высушивали (№28О4) и выпаривали при пониженном давлении с получением трет-бутил-6-(пирролидин-1-илметил)пиридин-2-илкарбамата (0,75 г, 2,7 ммоль, 62% в двух стадиях).
Стадия 6. Получение 6-(пирролидин-1-илметил)пиридин-2-амин:
ΒοοΗΝ Η,Ν „
К раствору трет-бутил-6-(пирролидин-1-илметил)пиридин-2-илкарбамата (750 мг, 2,7 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляли ТФУ (4,0 мл) при комнатной температуре. Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч, а затем выпаривали при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли достаточное количество насыщенного водного р-ра №2СО3, чтобы довести рН до 9. Затем смесь экстрагировали этилацетатом (3x25 мл). Объединенные органические слои высушивали (№28О4) и выпаривали в вакууме с получением 6-(пирролидин-1- 36 021938 илметил)пиридин-2-амина (440 мг, 92%).
Аналогичным способом получали следующие соединения:
a. 6-(морфолинометил)пиридин-2-амин;
b. 6-(морфолинометил)пиридин-3-амин;
c. 5-(пирролидин-1-илметил)пиридин-2-амин; б. 6-(пирролидин-1 -илметил)пиридин-3 -амин.
Получение 2-(пирролидин-1-ил)пиридин-4-амина:
СУ
Смесь 2-хлор-4-аминопиридина (2,29 г, 17,8 ммоль) и пирролидина (5,0 мл) нагревали в микроволновом реакторе при 200°С в течение 10 мин. После охлаждения до комнатной температуры твердое вещество отфильтровывали и промывали дихлорметаном (10 мл х3). Осадок на фильтре растворяли в водном р-ре К2СО3 и экстрагировали СН2С12 (3x40 мл). Объединенные органические слои высушивали над №^О4 и выпаривали с получением 2-(пирролидин-1-ил)пиридин-4-амина (2,3 г, выход 79%).
Аналогичным способом получали следующее соединение: а. 2-морфолинопиридин-4-амин.
Получение 6-(пирролидин-1-ил)пиридин-2-амина:
Смесь 4-хлор-2-аминопиридина (19,3 г, 0,150 моль), К2СО3 (41,7 г, 0,30 моль) и пирролидина (32,0 г, 0,45 моль) в ДМСО (150 мл) перемешивали при 190°С в течение 10 ч. После охлаждения до комнатной температуры добавляли воду (300 мл) и экстрагировали этилацетатом (4x150 мл). Объединенные органические слои промывали водой (3x25 мл), высушивали над №^О4 и выпаривали в вакууме, а остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (10:1 этилацетат/петролейный эфир), получив 6(пирролидин-1-ил)пиридин-2-амин (9,0 г, выход 37%).
Аналогичным способом получали следующее соединение: а. 6-морфолинопиридин-2-амин.
Пример 4. Биологическая активность.
Для идентификации модуляторов активности δΣΚΤ1 использовали анализ на основе массспектрометрии. В анализе на основе масс-спектрометрии использовали следующий пептид, содержащий 20 аминокислотных остатков: Ас-ЕЕ-К(биотин)-О^δΤδδΗδК(Ас)N1еδΤΕО-К(5ΤМК)-ΕΕ-NΗ2 (δΕΟ ГО Νο: 1), в котором К(Ас) представляет собой ацетилированный остаток лизина, а Ме обозначает норлейцин. Пептид имеет флуоресцентную метку 5ТМК (возбуждение 540 нм/эмиссия 580 нм) на С-конце.
Последовательность пептидного субстрата основана на р53 с некоторыми модификациями. Кроме того, остаток метионина, присутствующий в природной последовательности, заменили остатком норлейцина, поскольку метионин может быть чувствителен к окислению в процессе синтеза и очистки.
Масс-спектрометрический анализ проводили следующим образом: 0,5 мкМ пептидного субстрата и 120 мкМ βΝΛΩ' инкубировали с 10 нМ δ^Μ в течение 25 мин при 25°С в реакционном буфере (50 мМ Трис-ацетат, рН 8, 137 мМ №С1, 2,7 мМ КС1, 1 мМ МдС12, 5 мМ ОТТ, 0,05% ВδА). Тестируемые соединения могли быть добавлены к реакции, как описано выше. Ген δIКΤ1 клонировали в вектор, содержащий Т7-промотор, и трансформировали ВЬ21(ОЕ3). После инкубирования в течение 25 мин с δIКΤ1 добавляли 10 мкл 10%-ой муравьиной кислоты, чтобы остановить реакцию. Реакционные смеси запаивали и замораживали для последующего масс-спектрометрического анализа. Определение массы пептидного субстрата позволяет точное определение степени ацетилирования (т.е. исходного материала) по сравнению с деацетилированным пептидом (продуктом).
Контроль ингибирования сиртуиновой активности проводили, добавляя 1 мкл 500 мМ никотинамида в качестве отрицательного контроля в начале реакции (например, позволяет определение максимального ингибирования сиртуина). Контроль активации сиртуиновой активности проводили с использованием 10 нМ сиртуинового белка, заменив соединение 1 мкл ДМСО, чтобы определить количество деацетилированного субстрата в данном моменте времени в пределах линейного диапазона анализа. Указанный момент времени является тем же, который использовали для тестируемых соединений и, в пределах линейного диапазона, конечная точка представляет собой изменение скорости.
Для вышеуказанного анализа δIКΤ1 белок экспрессировали и очищали следующим образом. Ген δIКΤ1 клонировали в вектор, содержащий Т7-промотор, и трансформировали ВЬ21(ОЕ3). Белок экспрессировали при индукции 1 мМ ГОТО в виде слитого белка с Ν-концевым Шк-тагом при 18°С в течение ночи и собрали при 30000x2. Клетки лизировали лизоцимом в лизисном буфере (50 мМ Трис-НС1, 2 мМ Трис[2-карбоксиэтил]фосфин (ТСЕР), 10 мкМ Ζηί’Κ 200 мМ №С1), а затем обрабатывали ультразвуком
- 37 021938 в течение 10 мин до полного лизиса. Белок очищали на колонке Ых-ОТА (АтегзЕат), содержащие чистый белок фракции объединяли, концентрировали и пропускали через колонку для гель-фильтрации ^ерЕабех δ200 26/60 д1оЬа1). Пик, содержащий растворимый белок, собирали и пропускали через ионообменную колонку (Μоηо^). Градиентное элюирование (200-500 мМ №С1) дало чистый белок. Данный белок концентрировали и диализировали против диализного буфера (20 мМ Трис-НС1, 2 мМ ТСЕР) в течение ночи. Белок фасовали на аликвоты и замораживали при -80°С до последующего применения.
Сиртуин-модулирующие соединения, которые активировали δΙΚΤ1, идентифицировали с использованием анализа, описанного выше, представлены ниже в табл. 1. Значения ЕС1.5 представляют собой концентрацию тестируемых соединений, которые приводили к 150%-ой активации δΙΚΤ1. Значения ЕС1-5 для активирующих соединений представлены как А (ЕС1.5 < 1,0 мкМ), В (ЕС1.5 1-25 мкМ), С (ЕС1-5 > 25 мкМ). Процент максимальной кратной активации представлен как А (кратная активация >200%) или В (кратная активация <200%). ΝΤ указывает, что соединение не тестировали в отдельном анализе.
- 39 021938
- 40 021938
Соединение № [М+Н] + Структура ЕС1.5 (мкН) % Краиной акт ♦
38 401 т & О^М Λ»° Ч- О В А
- 42 021938
- 43 021938
- 44 021938
- 45 021938
- 46 021938
- 47 021938
- 48 021938
- 50 021938
- 51 021938
- 52 021938
- 53 021938
- 54 021938
- 56 021938
- 57 021938
- 59 021938
- 64 021938
- 65 021938
- 68 021938
- 69 021938
- 70 021938
- 71 021938
- 73 021938
- 74 021938
В другом варианте осуществления изобретения соединение выбрано из любого соединения номер 3, 4, 5, 8, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 24, 25, 27, 28, 30, 31, 32, 41, 42, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 52, 53, 55, 56, 58, 59, 60, 61, 67, 76, 77, 79, 81, 87, 91, 92, 93, 100, 107, 108, 109, 110, 111, 119, 120, 121, 122, 124, 129, 130, 131, 132,
133, 134, 142, 147, 148, 149, 150, 151, 152, 154, 176, 177, 178, 179, 180, 182, 187, 188, 189, 190, 194, 195,
196, 197, 198, 200, 202, 203, 207, 209, 213, 214, 215, 216, 217, 219, 221, 222, 224, 227, 228, 231, 238, 239,
240, 241, 243, 244, 245, 248, 250, 251, 252, 253, 254, 255, 256, 257, 275, 278, 279, 285, 286, 287, 288, 289,
290, 291, 292, 301, 302, 303, 304, 306, 308, 310, 316, 317 и 318.
Эквиваленты
Настоящее изобретение обеспечивает среди прочего сиртуин-активирующие соединения и способы их применения. Хотя были описаны некоторые варианты осуществления настоящего изобретения, вышеприведенное описание является иллюстративным и неограничивающим. Многие изменения изобретения будут очевидны специалистам, квалифицированным в данной области техники, при рассмотрении настоящего описания. Полный объем изобретения следует определять на основании формулы, наряду с исчерпывающим объемом эквивалентов, и описания, вместе с такими изменениями.
Включение путем отсылки
Все публикации и патенты, упомянутые в настоящей заявке, включая пункты, приведенные ниже, настоящим включены путем отсылки в полном объеме, как если бы было прямо и в индивидуальном порядке указано, что каждая отдельная публикация или патент включены путем отсылки. В случае коллизии, настоящая заявка, включая любые приведенные в ней определения, будет иметь преимущественную силу.
Также путем отсылки полностью включены любые полинуклеотидные и полипептидные последовательности, которые ссылаются на регистрационный номер, соответствующий записи в общедоступной базе данных, такой как базы данных, поддерживаемые Институтом генетических исследований ОпМПШе £от Оепотю КекеагсЬ, ТЮК) Схлхлу.Одг.огд) и/или Национальным центром биотехнологической информации США (ЫаЬопа1 СеШег £от Вю1есЬпо1о§у 1п£оттаЬоп, ЫСВ1) (Улхлу.псЬиЬт.шЬдоу).

Claims (16)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы (III) или его соль, где каждый из Ζ11, Ζ13 и Ζ14 независимо выбран из N и СК, Ζ12 представляет собой СК, где К выбран из водорода, галогена и С1-С4 алкила;
    Υ выбран из N и СК13, где К13 выбран из водорода, галогена, -С1-С4 алкила, -О-(С1-С4 алкила) и -О(С1-С2 фторзамещенного алкила);
    не более двух из Ζ11, Ζ13, Ζ14 и Υ представляют собой Ν;
    X выбран из
    -ЫН-С(=О) -I -С{=0)-ΝΗ-Ι где представляет собой положение, в котором X присоединен к К11, и
    К11 выбран из карбоцикла и гетероцикла, где К11 необязательно замещен одним-двумя заместителями, независимо выбранными из галогена, -ΟξΝ, С1-С4 алкила, С3-С7 циклоалкила, С1-С4 фторзамещенного алкила, =0, -О-К14, -8-К14, -(С1-С4 алкилЖК14)(К14), ^(К14)(К14), -ОФС2-С4 алкилЖК14)(К14), -С(О)^К14)(К14), -С(О)-О-К14 и -(С1-С4 алкил)-С(О)-^К14)(К14), при этом, когда К11 является фенилом, К11 также необязательно замещен 3,4-метилендиокси, фторзамещенным 3,4-метилендиокси, 3,4этилендиокси, фторзамещенным 3,4-этилендиокси, О-(насыщенным гетероциклом), фторзамещенным -О-(насыщенным гетероциклом) и С1-С4 алкилзамещенным О-(насыщенным гетероциклом), где каждый К14 независимо выбран из водорода и -С1-С4 алкила; или два К14, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-8-членный насыщенный гетероцикл, необязательно включающий один дополнительный гетероатом, выбранный из Ν, 8, 8(=О), 8(=О)2 и О, где когда К14 является алкилом, алкил необязательно замещен одним или более -ОН, -О-(С1-С4 алкилом), фтором, -ΝΗ2, -ΝΗ(€ι-04 алкилом), -Ν(€ι-04 алкилом)2, -ΝΗ^Η^Η^ΟΗ^ или -^СН2СН2ОСН3)2, и когда два К14, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-8-членный насыщенный гетероцикл, причем насыщенный гетероцикл необязательно замещен по атому углерода -ОН, -С1-С4 алкилом, фтором, -ΝΗ2, -ΝΗ(€ι-04 алкилом), -Ν(€ι-04 алкилом)2, -ХИ(СН2СН2ОСН3) или -М^СН2СН2ОСН3)2; и необязательно замещен по любому замещаемому атому азота -С1-С4 алкилом, фторзамещенным С1-С4 алкилом или -(СН2) 2-О-СН3; и
    К12 выбран из карбоцикла и гетероцикла, присоединенного к остальной части соединения через атом углерода кольца, где К12 необязательно замещен одним-двумя заместителями, независимо выбранными из галогена, -0=Ν, С1-С4 алкила, С3-С7 циклоалкила, С1-С2 фторзамещенного алкила, -О-К14, -8-К14, -8(О)-К14, -8(О)2-К14, -(С1-С4 алкил)-МК14)(К14), ^(К14)(К14), -ОФС2-С4 алкилЖК14)(К14), -С(О)^К14)(К14), -(С1-С4 алкил)-С(О)-^К14)(К14), -О-фенила, фенила и второго гетероцикла, при этом, когда К12 является фенилом, К12 также необязательно замещен 3,4-метилендиокси, фторзамещенным 3,4метилендиокси, 3,4-этилендиокси, фторзамещенным 3,4-этилендиокси или -О-(насыщенным гетероциклом), где любой фенил, насыщенный гетероцикл или второй гетероциклический заместитель в К12 необязательно замещен галогеном, -0=Ν, С1-С4 алкилом, С1-С2 фторзамещенным алкилом, -О-(С1-С2 фторзамещенным алкилом), -О-(С1-С4 алкилом), -8-(С1-С4 алкилом), -8-(С1-С2 фторзамещенным алкилом), -ΝΗ(С1-С4 алкилом) и -Ν-(0ι-04 алкилом)2, где карбоцикл в определениях радикалов К11 и К12 представляет собой 5-7-членное насыщенное, ненасыщенное или ароматическое моноциклическое кольцо;
    гетероцикл в определениях радикалов К11 и К12 представляет собой 4-7-членное насыщенное, ненасыщенное или ароматическое моноциклическое кольцо, включающее один или более гетероатомов, выбранных из атомов Ν, О и 8.
  2. 2. Соединение по п.1, где
    К12 выбран из моноциклического карбоцикла и моноциклического гетероцикла, присоединенного к остальной части соединения через атом углерода кольца, где К12 необязательно замещен одним-двумя заместителями, независимо выбранными из галогена, -ΟξΝ, С1-С4 алкила, С3-С7 циклоалкила, С1-С2 фторзамещенного алкила, -О-К14, -8-К14, -8(О)-К14, -8(О)2-К14, -(С1-С4 алкил)-М;К14)(К14), ^(К14)(К14), -О14 14
    14 14 (С2-С4 алкил)-МК14)(К14), -С(ОЖК14)(К14), -(С1-С4 алкил)-С(ОЖК14)(К14), -О-фенила, фенила и второго гетероцикла, при этом, когда К12 является фенилом, К12 также необязательно замещен 3,4метилендиокси, фторзамещенным 3,4-метилендиокси, 3,4-этилендиокси, фторзамещенным 3,4- 76 021938 этилендиокси или -О-(насыщенным гетероциклом), где любой фенил, насыщенный гетероцикл или второй гетероциклический заместитель в К12 необязательно замещены галогеном, -^Ν, С1-С4 алкилом, С1-С2 фторзамещенным алкилом, -О-(СР-С2 фторзамещенным алкилом), -О-(СР-С4 алкилом), -8-(С1-С4 алкилом), -8-(С1-С2 фторзамещенным алкилом), -Ж-(СР-С4 алкилом) и -Ν-(Ο1-Ο4 алкилом)2.
  3. 3. Соединение по п.1 или 2, где К12 выбран из арила и гетероарила.
  4. 4. Соединение по п.3, где К12 выбран из
  5. 5. Соединение по любому из пп.1-4, выбранное из любого из
    - 77 021938
  6. 6. Соединение по п.5, где соединение представлено структурными формулами, выбранными из (111а), (ПИ), (Шк) или (ΙΙΙ1).
  7. 7. Соединение по п.6, где соединение представлено структурной формулой (111а)
  8. 8. Соединение по любому из пп.1-7, где К11 выбран из
  9. 9. Соединение по п.1 формулы (IV) где X выбран из
    -ЬГН-С(=О) - ί или
    - 78 021938
    -С(=0} -ΝΗ-1·; и
    К12 выбран из фенила и пиридила, где К12 необязательно замещен одним-двумя заместителями, независимо выбранными из галогена, С1-С4 алкила, фторзамещенного С1-С2 алкила, -О-К14, δ^^-Κ.14, -(С1-С4 алкил)-^К14)(К14) и -Ν(Κ14)(Κ14), при этом, когда К12 является фенилом, К12 также необязательно замещен 3,4-метилендиокси или О-(насыщенным гетероциклом).
  10. 10. Соединение по п.9, где соединение выбрано из следующих соединений:
    - 79 021938
    - 80 021938
    - 81 021938
    - 82 021938
  11. 11. Соединение по любому из пп. 1-10, где соль является фармацевтически приемлемой солью.
  12. 12. Фармацевтическая композиция, включающая соединение по п.11 и фармацевтически приемлемый носитель.
  13. 13. Фармацевтическая композиция по п.12, дополнительно включающая дополнительное активное вещество, выбранное из противовоспалительных средств, анальгетиков, противомикробных средств, противогрибковых средств, антибиотиков, витаминов, антиоксидантов и солнцезащитных средств.
  14. 14. Способ лечения субъекта, страдающего от или подверженного риску развития резистентности к инсулину, метаболического синдрома, диабета или их осложнений, или повышения чувствительности к инсулину у субъекта, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, композиции по п.12.
  15. 15. Применение соединения по п.11 для лечения заболеваний или нарушений, ассоциированных с лечением резистентности к инсулину, метаболического синдрома, диабета или их осложнений, или для повышения чувствительности к инсулину у субъекта.
  16. 16. Применение соединения по п.11 в производстве лекарственного средства для лечения резистентности к инсулину, метаболического синдрома, диабета или их осложнений, или для повышения чувствительности к инсулину у субъекта.
EA201071263A 2008-05-01 2009-04-30 Хинолины и их аналоги в качестве модуляторов сиртуина EA021938B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US12611208P 2008-05-01 2008-05-01
PCT/US2009/042255 WO2009134973A1 (en) 2008-05-01 2009-04-30 Quenolines and related analogs as sirtuin modulators

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201071263A1 EA201071263A1 (ru) 2011-06-30
EA021938B1 true EA021938B1 (ru) 2015-10-30

Family

ID=41255415

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201071263A EA021938B1 (ru) 2008-05-01 2009-04-30 Хинолины и их аналоги в качестве модуляторов сиртуина

Country Status (15)

Country Link
US (1) US8685970B2 (ru)
EP (1) EP2273992B1 (ru)
JP (1) JP5425891B2 (ru)
KR (1) KR20110007235A (ru)
CN (1) CN102083438B (ru)
AU (1) AU2009243006B2 (ru)
BR (1) BRPI0912356A2 (ru)
CA (1) CA2723135A1 (ru)
EA (1) EA021938B1 (ru)
ES (1) ES2586459T3 (ru)
IL (1) IL208997A0 (ru)
MX (1) MX2010012010A (ru)
SG (1) SG190603A1 (ru)
WO (1) WO2009134973A1 (ru)
ZA (1) ZA201007677B (ru)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11730729B2 (en) 2020-07-20 2023-08-22 Neurodon Corporation Quinolines that modulate SERCA and their use for treating disease
US11827626B2 (en) 2014-08-29 2023-11-28 Neurodon Corporation Quinolines that modulate SERCA and their use for treating disease

Families Citing this family (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8846947B2 (en) 2008-07-03 2014-09-30 Glaxosmithkline Llc Benzimidazoles and related analogs as sirtuin modulators
CA2738809C (en) * 2008-09-29 2015-11-24 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Quinazolinone, quinolone and related analogs as sirtuin modulators
JP2012517448A (ja) * 2009-02-11 2012-08-02 リアクション バイオロジー コープ． 選択的キナーゼ阻害剤
AU2010221417A1 (en) * 2009-03-02 2011-09-22 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. 8-substituted quinolines and related analogs as sirtuin modulators
RU2550821C2 (ru) 2009-10-29 2015-05-20 Сертрис Фармасьютикалз, Инк. Бициклические пиридины и аналоги в качестве модуляторов сиртуина
CN101723894B (zh) * 2009-12-03 2011-12-28 南京大学 N-喹啉酰胺类衍生物及其制法与用途
US20120214803A1 (en) 2011-02-18 2012-08-23 Vifor (International) Ag Novel Sulfonaminoquinoline Hepcidin Antagonists
WO2012122534A2 (en) 2011-03-10 2012-09-13 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York N-quinolin-benzensulfonamides and related compounds for the treatment of cancer, autoimmune disorders and inflammation
EP2567959B1 (en) 2011-09-12 2014-04-16 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
KR20150020228A (ko) * 2012-05-31 2015-02-25 에프. 호프만-라 로슈 아게 아미노퀴나졸린 및 피리도피리미딘 유도체
ES2618004T3 (es) 2012-08-07 2017-06-20 Merck Patent Gmbh Derivados de piridopirimidina como inhibidores de proteínas quinasas
US9765075B2 (en) 2013-05-13 2017-09-19 Glaxosmithkline Llc Substituted bridged urea analogs as sirtuin modulators
WO2016081692A2 (en) * 2014-11-19 2016-05-26 Glaxosmithkline Llc Substituted bridged urea analogs as sirtuin modulators
AR096614A1 (es) 2013-06-13 2016-01-20 Monsanto Technology Llc Moduladores de la acetil-coa carboxilasa
US10207995B2 (en) * 2013-06-13 2019-02-19 Monsanto Technology Llc Acetyl CoA carboxylase modulators
KR20170012449A (ko) 2014-06-02 2017-02-02 글락소스미스클라인 인털렉츄얼 프로퍼티 (넘버 2) 리미티드 결정질 베타-d-니코틴아미드 리보시드의 제조 및 용도
EP3152220A1 (en) 2014-06-06 2017-04-12 Glaxosmithkline Intellectual Property (No. 2) Limited Nicotinamide riboside analogs and pharmaceutical compositions and uses thereof
WO2016032569A1 (en) * 2014-08-29 2016-03-03 Celladon Corporation Quinolines and their use for treating endoplasmic reticulum stress-caused diseases
WO2016073895A1 (en) 2014-11-06 2016-05-12 Lysosomal Therapeutics Inc. Substituted pyrazolo(1,5-a)pyrimidines and their use in the treatment of medical disorders
EP3215510B1 (en) 2014-11-06 2023-06-07 Bial-R&D Investments, S.A. Substituted imidazo[1,5-a]pyrimidines and their use in the treatment of medical disorders
CA2966581A1 (en) 2014-11-06 2016-05-12 Lysosomal Therapeutics Inc. Substituted pyrrolo[1,2-a]pyrimidines and their use in the treatment of medical disorders
WO2017091681A1 (en) 2015-11-24 2017-06-01 Aclaris Therapeutics, Inc. Selective kinase inhibitors
US10383868B2 (en) * 2015-11-28 2019-08-20 Russell Dahl Quinoline containing compounds and their use for treating endoplasmic reticulum stress-related diseases
EP3386990B1 (en) 2015-12-09 2023-04-19 Novartis AG Thienopyrimidinone nmda receptor modulators and uses thereof
HUE051395T2 (hu) 2015-12-09 2021-03-01 Cadent Therapeutics Inc Heteroaromás NMDA receptor modulátorok és alkalmazásaik
CA3020305A1 (en) 2016-04-06 2017-10-12 Lysosomal Therapeutics Inc. Imidazo [1,5-a]pyrimidinyl carboxamide compounds and their use in the treatment of medical disorders
CA3020310A1 (en) 2016-04-06 2017-10-12 Lysosomal Therapeutics Inc. Pyrrolo[1,2-a]pyrimidinyl carboxamide compounds and their use in the treatment of medical disorders
EP3440080A4 (en) 2016-04-06 2020-01-22 Lysosomal Therapeutics Inc. PYRAZOLO [1,5-A] PYRIMIDINYL CARBOXAMIDE COMPOUNDS AND THEIR USE IN THE TREATMENT OF MEDICAL DISORDERS
US20190389865A1 (en) * 2016-05-05 2019-12-26 Lysosomal Therapeutics Inc. SUBSTITUTED PYRROLO[1,2-a]TRIAZINES AND RELATED COMPOUNDS AND THEIR USE IN THE TREATMENT OF MEDICAL DISORDERS
WO2017192931A1 (en) 2016-05-05 2017-11-09 Lysosomal Therapeutics Inc. SUBSTITUTED IMDAZO[1,2-α]PYRIDINES, SUBSTITUTED IMIDAZO[1,2-α]PYRAZINES, RELATED COMPOUNDS, AND THEIR USE IN THE TREATMENT OF MEDICAL DISORDERS
CN109311902B (zh) 2016-05-05 2022-07-15 Bial研发投资股份有限公司 取代的咪唑并[1,2-b]哒嗪、咪唑并[1,5-b]哒嗪、相关化合物及其用途
EP3484878B1 (en) 2016-07-14 2020-08-19 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heteroaryl substituted compounds
US10730868B2 (en) 2016-07-14 2020-08-04 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heteroaryl substituted compounds
US20190315774A1 (en) 2016-07-14 2019-10-17 Bristol-Myers Squibb Company Tricyclic heteroaryl-substituted quinoline and azaquinoline compounds as par4 inhibitors
ES2975336T3 (es) 2016-12-22 2024-07-04 Novartis Ag Moduladores del receptor NMDA y usos de los mismos
JP7269917B2 (ja) 2017-08-17 2023-05-09 イケナ オンコロジー， インコーポレイテッド Ａｈｒ阻害剤およびその使用
CN111164075A (zh) * 2017-09-20 2020-05-15 北京加科思新药研发有限公司 用作fgfr4抑制剂的稠环衍生物
US10815250B2 (en) 2018-02-06 2020-10-27 Ideaya Biosciences, Inc. AhR modulators
PE20210948A1 (es) 2018-08-03 2021-05-24 Cadent Therapeutics Inc Moduladores del receptor nmda heteroaromatico y usos de los mismos
CN113101295A (zh) * 2020-03-20 2021-07-13 上海疆云医疗健康科技有限公司 二苯乙烯类似物在治疗糖尿病肾脏疾病中的用途
WO2022173727A1 (en) * 2021-02-09 2022-08-18 Celgene Corporation Sulfonamides and their use for treatment of helminthic infections and diseases
EP4426434A1 (en) 2021-11-02 2024-09-11 Flare Therapeutics, Inc. Pparg inverse agonists and uses thereof
WO2024026423A1 (en) * 2022-07-27 2024-02-01 Black Diamond Therapeutics, Inc. Substituted quinoline derivatives as pi3k inhibitors

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4904659A (en) * 1985-06-24 1990-02-27 Development Finance Corporation Of New Zeland Substituted quinoline derivatives and pharmaceutical compositions thereof
US20080021063A1 (en) * 2006-07-18 2008-01-24 Kazantsev Aleksey G Compositions and methods for modulating sirtuin activity
RU2006126781A (ru) * 2003-12-24 2008-01-27 Мерк Патент Гмбх (Fr) Кислотные производные хинолина и их применение для предупреждения и/или лечения патологий, связанных с гипергликемией

Family Cites Families (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5838449B2 (ja) * 1979-04-17 1983-08-23 カネボウ株式会社 微粉末状絹フィプロインの製造法
JP2002363169A (ja) 2001-06-08 2002-12-18 Fujiyakuhin Co Ltd 抗腫瘍活性を有する複素環化合物
JP2004043457A (ja) 2002-05-22 2004-02-12 Kyorin Pharmaceut Co Ltd ２−置換キノリン−８−カルボン酸アミド誘導体
GB0428475D0 (en) * 2004-12-30 2005-02-02 4 Aza Bioscience Nv Pyrido(3,2-D)pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions useful as medicines for the treatment of autoimmune disorders
WO2006094210A2 (en) 2005-03-03 2006-09-08 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Tetrahydroquinoxalinone sirtuin modulators
AU2006218407B2 (en) 2005-03-03 2012-11-15 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Fluorescence polarization assays for acetyltransferase/deacetylase activity
CA2599989A1 (en) 2005-03-03 2006-09-08 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. N-phenyl benzamide derivatives as sirtuin modulators
US20090069301A1 (en) * 2005-03-03 2009-03-12 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Acridine and Quinoline Derivatives as Sirtuin Modulators
WO2006094233A1 (en) 2005-03-03 2006-09-08 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. N,n'-dicyclic isothiourea sirtuin modulators
WO2006094248A1 (en) 2005-03-03 2006-09-08 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Aryl-substituted cyclic sirtuin modulators
WO2006094209A2 (en) 2005-03-03 2006-09-08 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. N-benzimidazolylalkyl-substituted amide sirtuin modulators
WO2006094246A2 (en) 2005-03-03 2006-09-08 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. N-arylmethyl benzamide sirtuin modulators
US20070014833A1 (en) 2005-03-30 2007-01-18 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Treatment of eye disorders with sirtuin modulators
CA2610854A1 (en) 2005-03-30 2006-10-05 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Nicotinamide riboside and analogues thereof
EP1928440A2 (en) 2005-05-25 2008-06-11 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Treatment of eye disorders with sirtuin modulators
AU2006261607A1 (en) 2005-06-24 2006-12-28 Gilead Sciences, Inc. Pyrido(3,2-d)pyrimidines and pharmaceutical compositions useful for treating hepatitis C.
CA2613141A1 (en) 2005-07-07 2007-01-18 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Methods and related compositions for treating or preventing obesity, insulin resistance disorders, and mitochondrial-associated disorders
US8093401B2 (en) * 2005-08-04 2012-01-10 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Sirtuin modulating compounds
ES2396913T3 (es) 2005-08-04 2013-03-01 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Compuestos moduladores de sirtuina
US8088928B2 (en) * 2005-08-04 2012-01-03 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Sirtuin modulating compounds
US7855289B2 (en) * 2005-08-04 2010-12-21 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Sirtuin modulating compounds
US20070248590A1 (en) 2005-12-02 2007-10-25 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Modulators of CDC2-like kinases (CLKS) and methods of use thereof
ES2389111T3 (es) 2005-12-02 2012-10-23 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Ensayos de espectrometría de masas para la actividad acetiltransferasa/desacetilasa
WO2008027379A2 (en) 2006-08-29 2008-03-06 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Indicators of sirtuin activity and methods of use thereof
WO2008060400A2 (en) 2006-11-15 2008-05-22 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Sirtuin polymorphisms and methods of use thereof
WO2008073451A2 (en) 2006-12-11 2008-06-19 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Benzoimidazole derivatives as sirtuin (sir) modulating compounds
US20080249130A1 (en) 2007-02-09 2008-10-09 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Gut microsomal triglyceride transport protein inhibitors
WO2008100376A2 (en) 2007-02-15 2008-08-21 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Truncation variants of sirt1 and methods of use thereof
EP2126109A2 (en) 2007-03-19 2009-12-02 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Biomarkers of sirtuin activity and methods of use thereof
TW200918542A (en) * 2007-06-20 2009-05-01 Sirtris Pharmaceuticals Inc Sirtuin modulating compounds
TW200916472A (en) 2007-06-20 2009-04-16 Sirtris Pharmaceuticals Inc Sirtuin modulating compounds
AU2008319267A1 (en) 2007-11-01 2009-05-07 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Amide derivatives as sirtuin modulators
CN101910184A (zh) 2007-11-08 2010-12-08 西特里斯药业公司 可溶性噻唑并吡啶
WO2009085226A2 (en) 2007-12-21 2009-07-09 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of cdc2-like kinases (clks) and methods of use thereof
US20110009496A1 (en) 2008-01-08 2011-01-13 Sirtris Pharmaceuticas, Inc. Resveratrol formulations
US20110113498A1 (en) 2008-05-15 2011-05-12 Westphal Christoph H Sirt1 polymorphic variants and methods of use thereof
US20110077248A1 (en) 2008-05-29 2011-03-31 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Imidazopyridine and related analogs as sirtuin modulators
US8846947B2 (en) 2008-07-03 2014-09-30 Glaxosmithkline Llc Benzimidazoles and related analogs as sirtuin modulators
BRPI0917634A2 (pt) 2008-08-12 2015-11-17 Sirtris Pharmaceuticals Inc benzoxazolas, benztiazolas e análogos relacionados como moduladores de sirtuína
CA2738809C (en) 2008-09-29 2015-11-24 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Quinazolinone, quinolone and related analogs as sirtuin modulators
EP2350051A4 (en) 2008-10-29 2012-05-30 Sirtris Pharmaceuticals Inc PYRIDINE, BICYCLIC PYRIDINE AND ITS ANALOGS AS SIRTUINE MODULATORS
WO2010077686A1 (en) 2008-12-08 2010-07-08 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Isoindolinone and related analogs as sirtuin modulators
CA2747158A1 (en) 2008-12-16 2010-07-08 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Phthalazinone and related analogs as sirtuin modulators
BRPI0922435A2 (pt) 2008-12-19 2018-09-11 Sirtris Pharmaceuticals Inc "composto de tiazolopiridina moduladores de sirtuina, composição farmacêutica compreendendo o mesmo e seu uso."
WO2010088574A1 (en) 2009-01-30 2010-08-05 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Azabenzimidazoles and related analogs as sirtuin modulators
AU2010221417A1 (en) 2009-03-02 2011-09-22 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. 8-substituted quinolines and related analogs as sirtuin modulators
WO2011116176A1 (en) 2010-03-17 2011-09-22 Sirtris Pharmaceuticals Inc. 3-substitued imidazo (4, 5-b) pyridines and analogs as sirtuin modulators

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4904659A (en) * 1985-06-24 1990-02-27 Development Finance Corporation Of New Zeland Substituted quinoline derivatives and pharmaceutical compositions thereof
RU2006126781A (ru) * 2003-12-24 2008-01-27 Мерк Патент Гмбх (Fr) Кислотные производные хинолина и их применение для предупреждения и/или лечения патологий, связанных с гипергликемией
US20080021063A1 (en) * 2006-07-18 2008-01-24 Kazantsev Aleksey G Compositions and methods for modulating sirtuin activity

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11827626B2 (en) 2014-08-29 2023-11-28 Neurodon Corporation Quinolines that modulate SERCA and their use for treating disease
US11730729B2 (en) 2020-07-20 2023-08-22 Neurodon Corporation Quinolines that modulate SERCA and their use for treating disease
US11890279B2 (en) 2020-07-20 2024-02-06 Neurodon Corporation Quinolines that modulate SERCA and their use for treating disease
US11992487B2 (en) 2020-07-20 2024-05-28 Neurodon Corporation Quinolines that modulate SERCA and their use for treating disease

Also Published As

Publication number Publication date
BRPI0912356A2 (pt) 2015-10-06
ES2586459T3 (es) 2016-10-14
MX2010012010A (es) 2010-11-30
JP2011519863A (ja) 2011-07-14
CN102083438A (zh) 2011-06-01
EA201071263A1 (ru) 2011-06-30
SG190603A1 (en) 2013-06-28
EP2273992A1 (en) 2011-01-19
WO2009134973A8 (en) 2010-12-16
ZA201007677B (en) 2011-09-28
CN102083438B (zh) 2016-11-09
EP2273992A4 (en) 2011-10-05
KR20110007235A (ko) 2011-01-21
AU2009243006A1 (en) 2009-11-05
CA2723135A1 (en) 2009-11-05
US8685970B2 (en) 2014-04-01
US20110046110A1 (en) 2011-02-24
WO2009134973A1 (en) 2009-11-05
AU2009243006B2 (en) 2013-03-21
IL208997A0 (en) 2011-01-31
JP5425891B2 (ja) 2014-02-26
EP2273992B1 (en) 2016-05-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA021938B1 (ru) Хинолины и их аналоги в качестве модуляторов сиртуина
JP5743326B2 (ja) サーチュインモジュレーターとしてのクロメノンアナログ
ES2770026T3 (es) Derivados de imidazotiazol e imidazopirazina como inhibidores del receptor activado por proteasa 4 (PAR4) para tratar la agregación plaquetaria
JP5758292B2 (ja) サーチュイン調節薬としてのベンズイミダゾールおよび関連する類似体
JP2012507556A (ja) サーチュインモジュレーターとしてのピリジン、二環式ピリジンおよび関連するアナログ
JP2017537948A (ja) Ｎａｄｐｈオキシダーゼ阻害剤としてのアミドチアジアゾール誘導体
CA2601628A1 (en) Certain substituted amides, method of making, and method of use thereof
JP2012519211A (ja) サーチュイン調節化合物としての８−置換キノリンおよび関連類似体
BRPI0716918A2 (pt) Composto, composição farmacêutica, composição farmacêutica embalada, método de tratar um paciente que apresente uma doença responsiva à inibição da atividade btk, método de tratar um paciente que apresente uma doença escolhida dentre câncer, doenças autoimunes, reações inflamatórias agudas e transtornos alérgicos, método de aumentar a sensibilidade de células cancerosas à quimioterapia, método de reduzir o erro de medicação e melhorar o cumprimento terapêutico de um paciente sendo tratado para uma doença responsiva à inibição da atividade btk, método de inibir a hidrólise de atp, método para determinar a presença de btk em uma amostra, método de inibir a atividade de células-b
EA021424B1 (ru) Тиазолопиридиновые соединения, регулирующие сиртуин
TW200815422A (en) Heteroaryl derivatives as cytokine inhibitors
JP2011521960A (ja) サーチュイン調節薬としてのイミダゾピリジンおよび関連する類似体
JP2012512254A (ja) サーチュインモジュレーターとしてのフタラジノンおよび関連するアナログ
JP5301456B2 (ja) ヘテロアリールオキシキナゾリン誘導体
JPWO2016108282A1 (ja) Ｕｒａｔ１阻害剤
RU2460729C2 (ru) Производные 3-амино-пиридина для лечения метаболических нарушений
EA027988B1 (ru) Производные пиридона и их применение для лечения туберкулеза

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU