JP5743326B2 - サーチュインモジュレーターとしてのクロメノンアナログ - Google Patents

サーチュインモジュレーターとしてのクロメノンアナログ Download PDF

Info

Publication number
JP5743326B2
JP5743326B2 JP2011529369A JP2011529369A JP5743326B2 JP 5743326 B2 JP5743326 B2 JP 5743326B2 JP 2011529369 A JP2011529369 A JP 2011529369A JP 2011529369 A JP2011529369 A JP 2011529369A JP 5743326 B2 JP5743326 B2 JP 5743326B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
alkyl
sirtuin
substituted
fluoro
compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
JP2011529369A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2012504148A (ja
Inventor
クリストファー・オールマン
ロバート・ビー・パーニ
チ・ビー・ブ
Original Assignee
サートリス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド
サートリス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by サートリス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド, サートリス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド filed Critical サートリス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド
Publication of JP2012504148A publication Critical patent/JP2012504148A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP5743326B2 publication Critical patent/JP5743326B2/ja
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A61K31/353—3,4-Dihydrobenzopyrans, e.g. chroman, catechin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/4155—1,2-Diazoles non condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/422—Oxazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4433—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • C07D311/26—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3
    • C07D311/28—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 2 only
    • C07D311/30—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 2 only not hydrogenated in the hetero ring, e.g. flavones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)

Description

関連出願の参照
本願は、その開示を出典明示により本発明の一部とする、２００８年９月２９日付け出願の米国仮出願番号６１／１９４５７６の利益を主張する。
サイレント・インフォメーション・レギュレータ（ＳＩＲ）ファミリの遺伝子は、古細菌から真核生物までの範囲にある生物のゲノム中に存在する高度に保存されている遺伝子である。コードされるＳＩＲ蛋白は遺伝子サイレンシングの制御からＤＮＡ修復までの多種の過程に関与する。ＳＩＲ遺伝子ファミリのメンバーによってコードされる蛋白は２５０アミノ酸のコアドメイン中にて高度の配列保存を示す。このファミリにて十分に特徴付けられている遺伝子はエス・セレビシエＳＩＲ２であり、それは酵母接合型、テロメア位置作用、細胞エージングを特定する情報を含有するＨＭ遺伝子座のサイレンシングに関与する。酵母Ｓｉｒ２蛋白はヒストンデアセチラーゼのファミリに属する。Ｓｉｒ２ホモログである、サルモネラ・チフィムリウムのＣｏｂＢは、ＮＡＤ（ニコチンアミド・アデニン・ジヌクレオチド）依存性ＡＤＰリボシルトランスフェラーゼとして機能する。
Ｓｉｒ２蛋白は、ＮＡＤを補基質として用いる、クラスＩＩＩデアセチラーゼである。他のデアセチラーゼと異なり、その多くは遺伝子のサイレンシングに関与しており、Ｓｉｒ２はクラスＩおよびＩＩヒストンデアセチラーゼ阻害剤様トリコスタチンＡ（ＴＳＡ）に対して感受的でない。
アセチル−リジンのＳｉｒ２による脱アセチル化は、ＮＡＤ加水分解に供され、ニコチンアミドおよび新規なアセチル−ＡＤＰリボース化合物の産生と緊密に関係付けられる。Ｓｉｒ２のＮＡＤ依存性デアセチラーゼ活性は、酵母におけるその生物学的な役割を細胞代謝作用と結びつけることのできるその機能には不可欠である。哺乳動物のＳｉｒ２ホモログはＤＮＡ依存性ヒストンデアセチラーゼ活性を有する。
生化学的実験は、Ｓｉｒ２がヒストンＨ３およびＨ４のアミノ末端を容易にデアセチル化し、１−Ｏ−アセチル−ＡＤＰ−リボースおよびニコチンアミドの形成をもたらすことを示した。ＳＩＲ２の付加コピーを有する菌株はｒＤＮＡサイレンシングの増加および３０％の寿命の伸長を示す。シー・エレガンスＳＩＲ２ホモログ、Ｓｉｒ−２．１およびデー・メラノガスターｄＳｉｒ２遺伝子の付加コピーが、その生物の寿命を大いに伸長させることが最近になって判明した。このことは、エージングについてのＳＩＲ２依存性制御経路が進化において最初に生まれ、うまく保存されてきたことを暗示する。今日、Ｓｉｒ２遺伝子は、生物の健康およびストレス耐性を強化し、その逆境に対する生存の機会を増加させるように進化したと考えられている。
ヒトには、Ｓｉｒ２の保存された触媒ドメインを共有する７種のＳｉｒＴ２−様遺伝子（ＳＩＲＴ１−ＳＩＲＴ７）がある。ＳＩＲＴ１はＳｉｒ２と高度の配列類似性を有する核蛋白である。ＳＩＲＴ１は、デアセチル化により、腫瘍サプレッサーｐ５３、細胞シグナル伝達因子ＮＦ−κＢおよびＦＯＸＯ転写因子を含む、多数の脂肪標的を制御する。
ＳＩＲＴ３は、原核生物および真核生物に保存されている、ＳＩＲＴ１のホモログである。ＳＩＲＴ３蛋白はそのＮ−末端にある独特なドメインによりミトコンドリアクリスタを標的とする。ＳＩＲＴ３はＮＡＤ＋依存性蛋白デアセチラーゼ活性を有し、特に代謝活性な組織にて普遍的に発現する。ミトコンドリアに移動すると、ＳＩＲＴ３は、ミトコンドリアマトリックスプロセシングペプチダーゼ（ＭＰＰ）により、小さく、活性な形態に切断されると考えられる。
７０歳以上の哺乳動物で、その健康を改善し、寿命を伸ばすには、カロリー制限が知られている。後生動物の寿命と同様に、酵母の寿命もまた、低グルコースなどのカロリー制限と似ている、インターベンションにより伸ばすことができる。ＳＩＲ２遺伝子を欠く、酵母またはハエの両方が、カロリー制限した場合に、長く生きられないという知見は、ＳＩＲ２遺伝子がカロリー制限のダイエットの有益な健康作用に介在しているとの証拠を提供するものである。その上、酵母グルコース−応答性ｃＡＭＰ（アデノシン３’、５’−モノホスフェート）−依存性（ＰＫＡ）経路の活性を減少させる変異は、野生型細胞の寿命を伸長させるが、変異体Ｓｉｒ２菌株では伸長させず、このこともＳＩＲ２がカロリー制限経路の下流の主要な構成要素であると考えられる。
要約
本発明は、新規なサーチュイン調節化合物およびその使用法を提供する。
一の態様において、本発明は、下記に示すような、構造式（Ｉ）ないし（ＩＶ）のサーチュイン調節化合物を提供する。
もう一つ別の態様において、本発明は、サーチュイン調節化合物またはサーチュイン調節化合物を含む組成物を用いる方法を提供する。特定の実施態様において、サーチュイン蛋白のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物は、例えば、細胞の寿命を伸ばすこと、ならびに、例えばエージングまたはストレスに関連する疾患または障害、糖尿病、肥満、神経変性疾患、ケモカイン療法誘発の神経障害、虚血性イベントに伴う神経障害、眼病および／または障害、心血管疾患、血液凝固障害、炎症および／またはフラッシングなどを含む、多種の疾患および障害を治療および／または防止することを含む、種々の治療用途に用いることができる。サーチュイン蛋白のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物はまた、筋肉能の強化のために、筋肉ＡＴＰレベルの増大のために、あるいは低酸素症または虚血に伴う筋肉組織の損傷を治療または予防するために、有益であろう対象における疾患または障害の治療に使用されてもよい。他の実施態様において、サーチュイン蛋白のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物は、例えば、ストレスに対する細胞感受性の増加、アポトーシスの増加、癌治療、食欲刺激および／または体重増刺激などを含む、種々の治療用途に用いられてもよい。さらに上記したように、該方法はその必要とする対象に治療上有効量のサーチュイン調節化合物を投与することを含む。
ある実施態様において、サーチュイン調節化合物はまた、単独で、あるいは他のサーチュイン調節化合物または他の治療薬を含む、他の化合物と共に組み合わせて投与されてもよい。
詳細な記載
１．定義
本願明細書で用いられるような、以下の語およびフレーズは下記に示される意義を有する。特記しない限り、本願明細書で用いられるすべての技術的および化学的語は、当業者が一般に理解するのと同じ意義を有する
「薬剤」なる語は、本願明細書において、化合物、化合物の混合物、生物学的巨大分子（核酸、抗体、蛋白またはその一部、例えばペプチド）あるいは細菌、植物、真菌または動物（特に、哺乳動物）細胞または組織などの生物学的材料より製造される抽出物を示すのに用いられる。そのような薬剤の活性は、その薬剤を、対象にて局所的または全身的に作用する生物学的、生理学的または薬理学的に活性な物質（または物質類）である「治療剤」として適するようにする。
「生物学的に利用可能」なる語は、化合物に言及する場合、当該分野にて認識されており、投与される対象または患者によって吸収される、取り込まれる、または生物学的に利用可能となる化合物の形態、または投与される化合物の量の一部をいう。
「サーチュインの生物学的に活性な部分」なる語は、デアセチル化する能力などの、生物学的活性を有するサーチュイン蛋白の一部をいう。サーチュインの生物学的に活性な部分はサーチュインのコアドメインを含んでもよい。ＮＡＤ＋結合ドメインおよび基質結合ドメインを含む、GenBank Accession No. NP 036370を有するＳＩＲＴ１の生物学的に活性な部分は、例えば、限定するものではないが、GenBank Accession No. NM 012238のヌクレオチド２３７−９３２によってコードされるGenBank Accession No. NP 036370のアミノ酸６２−２９３を含んでもよい。したがって、この領域は、時に、コアドメインと称される。時にまた、コアドメインと称される、他の生物学的に活性なＳＩＲＴ１の部分はGenBank Accession No. NM 012238のヌクレオチド８３４−１３９４によってコードされるGenBank Accession No. NP 036370のおよそのアミノ酸２６１−４４７；GenBank Accession No. NM 012238のヌクレオチド７７７−１５３２によってコードされるGenBank Accession No. NP 036370のおよそのアミノ酸２４２−４９３；またはGenBank Accession No. NM 012238のヌクレオチド８１３−１５３８によってコードされるGenBank Accession No. NP 036370のおよそのアミノ酸２５４−４９５を含む。
「コンパニオン動物」なる語は、ネコおよびイヌをいう。本願明細書で用いられる場合、「イヌ」なる語は、多種の品種がある、ケイニス・ファミリアリス種のメンバーをいう。「ネコ」なる語は、飼いネコ、およびネコ科ネコ属の他のメンバーをいう。
「糖尿病」は、高血糖またはケトアシドーシス、ならびに長期高血糖状態または耐糖能の低下に起因する慢性の全身性代謝異常をいう。「糖尿病」はＩ型およびＩＩ型（インスリン非依存性糖尿病またはＮＩＤＤＭ）形態の糖尿病を包含する。糖尿病の危険因子として、以下の因子が挙げられる：胴回りが男性で４０インチを超え、女性で３５インチを超えること、血圧が１３０／８５ｍｍＨｇ以上であること、トリグリセリド値が１５０ｍｇ／ｄｌより大きいこと、空腹時血中グルコース値が１００ｍｇ／ｄｌ以上であること、または高密度リポ蛋白が男性で４０ｍｇ／ｄｌ未満もしくは女性で５０ｍｇ／ｄｌ未満であること。
「ＥＤ５０」なる語は、当該分野にて認識される有効量の値をいう。ある実施態様においては、ＥＤ５０はその最大応答または効果の５０％を生じさせる薬物の用量、あるいはまた被験者または製剤の５０％にて所定の応答を生じさせる用量をいう。「ＬＤ５０」なる語は、当該分野にて認識される致死量の値をいう。ある実施態様において、ＬＤ５０は被験者の５０％にて致死である薬物の用量を意味する。「治療指数」なる語は当該分野にて認識される用語であり、ＬＤ５０／ＥＤ５０として定義される薬物の治療指数をいう。
「高インスリン血症」なる語は、インスリンの血中濃度が正常よりも高い、個々の状態をいう。
「インスリン耐性」なる語は、正常値のインスリンが、インスリン耐性でない対象の生物学的応答と比べて、正常以下の生物学的応答を生じさせる状態をいう。
本願明細書に記載の「インスリン耐性障害」は、インスリン耐性により惹起あるいは起因する疾患または症状をいう。例えば、糖尿病、肥満、代謝性症候群、インスリン耐性症候群、シンドロームＸ、インスリン耐性、高血圧、過度の緊張、血中高コレステロール、脂質異常症、高脂血症、卒中、冠動脈疾患または心筋梗塞を含むアテローム性動脈硬化症、高血糖症、高インスリン血症および／または高プロインスリン血症、耐糖能障害、インスリン放出の遅延、糖尿病性合併症、例えば、冠動脈性心疾患、狭心症、鬱血性心不全、卒中、認知症における認識機能の低下、網膜症、末梢性ニューロパシー、腎症、糸球体腎炎、糸球体硬化症、ネフローゼ症候群、高血圧性腎硬化症、ある型の癌（子宮内膜癌、乳癌、前立腺癌および結腸癌など）、妊娠の合併症、女性のリプロダクト・ヘルスの低下（生理不順、不妊症、不規則な排卵、多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ））、リポジストロフィー、コレステロール関連障害、例えば、胆石、胆嚢炎および胆石症、痛風、閉塞性睡眠時無呼吸および呼吸障害、骨関節炎および骨量の減少、例えば、特に骨粗鬆症が挙げられる。
「家畜動物」なる語は、飼い慣らされている四肢動物をいい、食肉用および種々の副製品用に飼育されている動物、例えば、畜牛を包含するウシのような動物および他のウシ属のメンバー、家畜豚を包含するブタのような動物および他のイノシシ属のメンバー、羊を包含するヒツジのような動物および他のヒツジ属のメンバー、家畜の山羊および他のヤギ属のメンバー；荷役用の動物として用いるなどの特定の仕事のために飼われている四肢動物、例えば、家畜馬を包含するウマおよび他のウマ科、ウマ属のメンバーを包含する。
「哺乳動物」なる語は当該分野にて知られており、具体的な哺乳動物として、ヒト、霊長類、家畜動物（ウシ、ブタ等を含む）、コンパニオン動物（例えば、イヌ、ネコ等）および囓歯動物（例えば、マウスおよびラット）が挙げられる。
肥満に悩んでいる［肥満」の個体は、一般に、少なくとも２５以上の肥満度指数（ＢＭＩ）を有する個体である。肥満はインスリンに付随するものであってもよいし、なくてもよい。
「非経口投与」および「非経口的に投与」なる語は、当該分野にて認識されており、腸内および一般に注射による局所投与以外の投与方法をいい、限定するものではないが、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、 経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、髄腔内および胸骨内注射および注入が挙げられる。
「患者」、「対象」、「個体」または「宿主」はヒトまたはヒト以外の動物をいう。
「医薬上許容される担体」なる語は当該分野にて認識されており、目的とする組成物またはその成分の担持または輸送に関与する、液状または固体状の充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒またはカプセル化材料などの医薬上許容される物質、組成物またはビヒクルをいう。各担体は、目的とする組成物およびその成分と適合でき、患者に対して有害でないという意味で「許容可能」でなければならない。医薬上許容される担体として用いることのできる材料の例として、（１）ラクトースおよびシュークロースなどの糖類；（２）トウモロコシ澱粉、イモ澱粉などの澱粉；（３）カルボキシメチルセルロース、エチルセルロースおよび酢酸セルロースなどのセルロースおよびその誘導体；（４）トラガカント粉末；（５）麦芽；（６）ゼラチン；（７）タルク；（８）カカオ脂および坐剤用ワックスなどの賦形剤；（９）落下生油、綿実油、サフラワー油、ごま油、オリーブ油、コーン油および大豆油などの油；（１０）プロピレングリコールなどのグリコール；（１１）グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコールなどのポリオール；（１２）オレイン酸エチルおよびラウリル酸エチルなどのエステル；（１３）寒天；（１４）水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの緩衝化剤；（１５）アルギン酸；（１６）発熱物質不含水；（１７）等張セイライン；（１８）リンガー溶液；（１９）エチルアルコール；（２０）リン酸塩緩衝液；および（２１）医薬製剤に利用される他の非毒性の適合可能な物質が挙げられる。
「防止する」なる語は当該分野にて認識されており、局部の再発（例えば、痛み）などの症状、癌などの疾患、心不全などの複合した症候群または他の医学的症状に関連して使用される場合が当該分野にてよく知られており、組成物を受けていない対象と比べて、対象における医学的症状の徴候の頻度を減少させ、あるいはその発症を遅らせる、組成物の投与を包含する。かくして、癌の防止は、例えば、治療を受けていない対照に比べて、予防的に治療を受けている患者における検出可能な癌性増殖の数の減少、および／または治療を受けていない対照集団に対して、治療を受けている集団における検出可能な癌性増殖の出現の遅れ、例えば統計学的および／または臨床的に顕著な数までの出現の遅れを包含する。感染の防止は、例えば、治療を受けていない対照集団に対して、治療を受けている集団における感染の診断の数の減少、および／または治療を受けていない対照集団に対して、治療を受けている集団における感染の徴候の発症の遅れを包含する。痛みの防止は、例えば、治療を受けていない対照集団に対して、治療を受けている集団における、対象が経験する痛みの感覚の大きさの減少、あるいはまたその感覚が遅れることを包含する。
「予防的」または「治療的」処置なる語は当該分野にて認識されており、薬物の宿主への投与をいう。望ましくない症状（例えば、宿主動物の疾患または他の望ましくない状態）が臨床的に発症する前に薬物を投与すれば、その処置は予防的であり、すなわち望ましくない症状が進行することから宿主を保護するのに対して、望ましくない症状が発症した後に投与すれば、その処置は治療的である（すなわち、存在する望ましくない症状またはそれに派生する副作用を軽減、緩和または維持することを意図とする）。
組成物に関連する「発熱物質不含」なる語は、該組成物が投与される対象にて、副作用（例えば、刺激、発熱、炎症、下痢、呼吸困難、内毒素性ショック等）を誘因する量の発熱物質が含まれていない組成物をいう。例えば、該語は、リポ多糖類（ＬＰＳ）などの内毒素不含の、または実質的に不含の組成物を包含することを意図とする。
細胞の「複製寿命」とは、個々の「母細胞」により産生される娘細胞の数をいう。他方、「実年齢」または「実際の寿命」は、栄養分が枯渇した場合に、非分裂の細胞集団が生き続ける時間の長さをいう。細胞または生物に適用される場合の「細胞の寿命の増加」または「細胞の寿命の伸長」とは、一の細胞により産生される娘細胞の数の増加；細胞または成分のストレスに対処する能力、および、例えばＤＮＡ、蛋白に対する損傷を克服する能力の増加；および／または細胞または生物の、特定の条件下、例えばストレス（例えば、熱ショック、浸透圧、高エネルギー照射、化学誘発ストレス、ＤＮＡ損傷、不当な塩濃度、不当な窒素濃度または不当な栄養分濃度）下で生存し、より長い間生きた状態で存在する能力の増加をいう。寿命は、本願明細書に記載の方法を用いて、少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、または２０％と７０％、３０％と６０％、４０％と６０％の間、あるいはそれ以上の割合にて延ばすことができる。
「サーチュインを活性化する化合物」は、サーチュイン蛋白の濃度を増加させ、および／またはサーチュイン蛋白の少なくとも一つの活性を増加させる化合物をいう。一の例示的な実施態様において、サーチュインを活性化する化合物は、サーチュイン蛋白の少なくとも一つの生物学的活性を、少なくとも約１０％、２５％、５０％、７５％、１００％またはそれ以上増大させうる。サーチュイン蛋白の例示的な生物学的活性は、例えば、ヒストンおよびｐ５３のデアセチル化；寿命の延長；ゲノム安定性の増加；転写のサイレンシング；および母と娘細胞の間での酸化蛋白の分離の調整を包含する。
「サーチュイン蛋白」はサーチュインデアセチラーゼ蛋白ファミリーのメンバー、あるいは好ましくはｓｉｒ２ファミリーをいい、それは酵母Ｓｉｒ２（GenBank Accession No. P53685）、シー・エレガンスＳｉｒ-２.１（GenBank Accession No. NP_501912）、およびヒトＳＩＲＴ１（GenBank Accession No. NM_012238およびNP_036370（またはAF083106））およびＳＩＲＴ２（GenBank Accession No. NM_012237、NM_030593、NP_036369、NP_085096およびAF083107）蛋白を包含する。他のファミリーメンバーは、４種の付加的な酵母Ｓｉｒ２−様遺伝子（「ＨＳＴ遺伝子」（homologues of Sir two）と称される）ＨＳＴ１、ＨＳＴ２、ＨＳＴ３およびＨＳＴ4、および５種の別のヒトホモログｈＳＩＲＴ３、ｈＳＩＲＴ４、ｈＳＩＲＴ５、ｈＳＩＲＴ６およびｈＳＩＲＴ７（Brachmannら、（1995）Genes Dev. 9：2888およびFryeら、（1999）BBRC 260：273）を包含する。好ましいサーチュインは、ＳＩＲＴ１、すなわち、ｈＳＩＲＴ１と、および／またはＳＩＲＴ２よりも、Ｓｉｒ２とより類似性を共有するものであり、例えば、ＳＩＲＴ１にて存在し、ＳＩＲＴ２にて存在せず、ＳＩＲＴ３が有する、Ｎ−末端配列の少なくとも一部を有するメンバーなどである。
「ＳＩＲＴ１蛋白」はサーチュインデアセチラーゼのｓｉｒ２ファミリーのメンバーをいう。一の実施態様において、ＳＩＲＴ１蛋白は酵母Ｓｉｒ２（GenBank Accession No. P53685）、シー・エレガンスＳｉｒ-２.１（GenBank Accession No. NP_501912）、ヒトＳＩＲＴ１（GenBank Accession No. NM_012238またはNP_036370（またはAF083106））、およびその均等物およびフラグメントを包含する。もう一つ別の実施態様において、ＳＩＲＴ１蛋白は、GenBank Accession Nos. NP_036370、NP_501912、NP_085096、NP_036369またはP53685に示されるアミノ酸配列からなる配列を含むポリペプチドを包含する。ＳＩＲＴ1蛋白は、GenBank Accession Nos. NP_036370、NP_501912、NP_085096、NP_036369またはP53685に示されるアミノ酸配列；GenBank Accession Nos. NP_036370、NP_501912、NP_085096、NP_036369またはP53685に示されるアミノ酸配列であって、１ないし約２、３、５、７、１０、１５、２０、３０、５０、７５またはそれ以上の保存アミノ酸が置換されているアミノ酸配列；GenBank Accession Nos. NP_036370、NP_501912、NP_085096、NP_036369またはP53685と少なくとも６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％同一である、アミノ酸配列、およびその官能的フラグメント、のすべてまたは一部を含むポリペプチドを包含する。本発明のポリペプチドはまた、GenBank Accession Nos. NP_036370、NP_501912、NP_085096、NP_036369またはP53685のホモログ（例えば、オルソログおよびパラログ）、変種またはフラグメントを包含する。
本願明細書にて用いる場合、「ＳＩＲＴ２蛋白」、「ＳＩＲＴ３蛋白」、「ＳＩＲＴ４蛋白」、「ＳＩＲＴ５蛋白」、「ＳＩＲＴ６蛋白」および「ＳＩＲＴ７蛋白」は、特に、約２７５個のアミノ酸が保存されている触媒ドメインにて、ＳＩＲＴ１蛋白に相同的な、他の哺乳動物の、例えば、ヒトの、サーチュインデアセチラーゼ蛋白をいう。例えば、「ＳＩＲＴ３蛋白」は、ＳＩＲＴ１蛋白に相同的な、サーチュインデアセチラーゼ蛋白ファミリーのメンバーをいう。一の実施態様において、ＳＩＲＴ３蛋白は、ヒトＳＩＲＴ３（GenBank Accession No. AAH01042、NP_036371またはNP_001017524）およびマウスＳＩＲＴ３ （GenBank Accession No. NP_071878）蛋白、およびその均等物およびフラグメントを包含する。もう一つ別の実施態様において、ＳＩＲＴ３蛋白は、GenBank Accession Nos. AAH01042、NP_036371、NP_001017524またはNP_071878に示されるアミノ酸配列のみからなる、あるいは本質的にからなる配列を含むポリペプチドを包含する。ＳＩＲＴ３蛋白は、GenBank Accession AAH01042、NP_036371、NP_001017524またはNP_071878に示されるアミノ酸配列；GenBank Accession Nos. AAH01042、NP_036371、NP_001017524またはNP_071878に示されるアミノ酸配列であって、１ないし約２、３、５、７、１０、１５、２０、３０、５０、７５またはそれ以上の保存アミノ酸が置換されているアミノ酸配列；GenBank Accession Nos. AAH01042、NP_036371、NP_001017524またはNP_071878と少なくとも６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％同一である、アミノ酸配列、およびその官能的フラグメント、のすべてまたは一部を含むポリペプチドを包含する。本発明のポリペプチドはまた、GenBank Accession Nos. AAH01042、NP_036371、NP_001017524またはNP_071878のホモログ（例えば、オルソログおよびパラログ）、変種またはフラグメントを包含する。一の実施態様において、ＳＩＲＴ３蛋白はミトコンドリアマトリックスプロセッシングペプチダーゼ（ＭＰＰ）および／またはミトコンドリア中間ペプチダーゼ（ＭＩＰ）で切断することで産生されるＳＩＲＴ3蛋白のフラグメントを包含する。
「全身投与」「全身に投与される」、「末梢投与」および「末梢的に投与される」なる語は、当該分野にて認識されており、目的とする組成物である、治療薬または他の物質を直接的以外の経路で中枢神経系に投与することをいい、そうして組成物は患者の神経系に入り、代謝作用などの工程にさらされることとなる。
「治療剤」なる語は当該分野にて認識されており、対象において局所的または全身的に作用する、生物学的、生理学的または薬理学的に活性な物質である、化学物質をいう。該語はまた、疾患の診断、治癒、緩和、処置または予防にて、あるいは動物またはヒトの所望の肉体的または精神的発達および／または状態の強化にて用いることを意図とする物質をも意味する。
「治療作用」なる語は当該分野にて認識されており、動物、特に哺乳動物、より詳細にはヒトにおいて薬理学的に活性な物質により惹起される局所的または全身的作用をいう。「治療上有効量」なる語は、いずれかの処置に適用可能である合理的な利益／危険の割合で所望の局所的または全身的作用を生じさせるかかる物質の量を意味する。かかる物質の治療上有効量は、治療されるべき対象および疾患、対象の体重および年齢、病態の重度、投与方法などに応じて変化し、かかる量は当業者であれば容易に決定することができる。例えば、本願明細書に記載の特定の組成物は、かかる処置に適用可能である合理的な利益／危険の割合で所望の作用を生じさせる、十分な量にて投与されうる。
症状または疾患の「治療」は、該症状または疾患の少なくとも１つの徴候を治癒ならびに緩和することをいう。
「視力障害」なる語は、しばしば、処置（例えば、手術）で一部だけ戻すことのできる、あるいは戻せない視力の衰退をいう。特に重度の視力障害は、「盲目」または「失明」と称され、視力を完全に失うこと、補正レンズで改善できない２０／２００より悪い視力、２０デグリーダイアメーター（１０デグリーラジウス）以下の視野をいう。
２．サーチュインモジュレーター
一の態様において、本発明は、例えば、加齢またはストレスと関連付けられる疾患または障害、糖尿病、肥満、神経変性疾患、眼病および／または障害、心血管疾患、血液凝固障害、炎症、癌および／またはフラッシングなどを含む、多種の疾患および障害を治療および／または防止するための新規なサーチュイン調節化合物を提供する。サーチュイン蛋白のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物はまた、筋肉能の強化のために、筋肉ＡＴＰレベルの増大のために、あるいは低酸素症または虚血に伴う筋肉組織の損傷を治療または予防するために、ミトコンドリア活性の増加により利益を受けるであろう対象における疾患または障害の治療に使用されてもよい。本願明細書に開示されている他の化合物は、本願明細書に開示の医薬組成物および／または１または複数の方法に用いるのに適している。
一の実施態様において、本発明のサーチュイン調節化合物は、構造式（Ｉ）で表される：
Figure 0005743326
 （Ｉ）
［式中：
Ｚ１、Ｚ２およびＺ３は、各々、独立して、ＮおよびＣＲより選択され、ここで：
Ｚ１、Ｚ２およびＺ３のうち一つより多くがＮであることはなく；
Ｒは水素、ハロ、−ＯＨ、−Ｃ≡Ｎ、フルオロ置換のＣ１−Ｃ２アルキル、−Ｏ−フルオロ置換の（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、−Ｓ−フルオロ置換の（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよびＣ３−Ｃ７シクロアルキルより選択され；
−−−−は任意の結合を表し；
Ｗ１は−Ｏ−、−ＮＨ−または−Ｎ＝より選択され、ここでＷ１が−Ｎ＝である場合、Ｗ１は二重結合を介してＣ（Ｒ２）に結合しており；
Ｗ２は、Ｗ１が−ＮＨ−または−Ｏ−である場合、−ＣＲ４＝であり、ここでＷ２が−ＣＲ４＝である場合、Ｗ２は二重結合を介してＣ（Ｒ２）に結合しており；Ｗ２は、Ｗ１が−Ｎ＝である場合、−ＮＲ４−であり；
Ｒ１はカルボサイクルまたはヘテロサイクルより選択され、ここでＲ１はハロ、−Ｃ≡Ｎ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、＝Ｏ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フルオロ置換のＣ１−Ｃ４アルキル、−Ｏ−Ｒ３、−ＳＲ３、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）Ｎ（Ｒ３）（Ｒ３）、−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ３）、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）Ｎ（Ｒ３）（Ｒ３）、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）Ｎ（Ｒ３）（Ｒ３）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）（Ｒ３）および（Ｃ１−Ｃ４アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）（Ｒ３）より独立して選択される１ないし２個の置換基により置換されていてもよく、Ｒ１がフェニルである場合、Ｒ１はまた３,４−メチレンジオキシ、フルオロ置換の３,４−メチレンジオキシ、３,４−エチレンジオキシまたはフルオロ置換の３,４−エチレンジオキシで置換されていてもよく、ここで
Ｒ３は、各々独立して、水素および−Ｃ１−Ｃ４アルキルより選択されるか；または
２個のＲ３がその結合する窒素と一緒になって、ＮＨ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２およびＯより選択される１個の付加的なヘテロ原子ユニットを含んでもよい４−ないし８−員の飽和ヘテロサイクルを形成し、ここで該アルキルは所望により１種または複数の−ＯＨ、フルオロ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、−ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）または−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）２で置換されていてもよく、該飽和ヘテロサイクルは、炭素原子が、所望により、−ＯＨ、−Ｃ１−Ｃ４アルキル、フルオロ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、−ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）または−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）２により置換されていてもよく；
Ｒ２はカルボサイクルまたはヘテロサイクルより選択され、ここでＲ２は、所望により、ハロ、−Ｃ≡Ｎ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フルオロ置換のＣ１−Ｃ２アルキル、−Ｏ−Ｒ３、−Ｓ−Ｒ３、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ３）、−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ３）、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ３）、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ３）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ３）、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ３）、−Ｏ−フェニル、フェニル、および第二のヘテロサイクルより独立して選択される１ないし２個の置換基で置換されていてもよく、Ｒ２がフェニルである場合、Ｒ２はまた、所望により３,４−メチレンジオキシ、フルオロ置換の３,４−メチレンジオキシ、３,４−エチレンジオキシまたはフルオロ置換の３,４−エチレンジオキシで置換されていてもよく、ここでＲ２のフェニルまたは第二のヘテロサイクル置換基は、所望により、ハロ、−Ｃ≡Ｎ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、フルオロ置換のＣ１−Ｃ２アルキル、−Ｏ−フルオロ置換の（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｓ−フルオロ置換の（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよび−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４）２−アルキルで置換されていてもよい；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、フルオロ置換のＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ７）、Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）（Ｒ７）、Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｒ７、および−Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＮＲ７−Ｃ（Ｏ）Ｒ７より選択され、ここでＲ７は、各々、水素および−Ｃ１−Ｃ４アルキルより独立して選択され；
Ｘは−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−＊、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−＊、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｓ）−＊、−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＨ−＊、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）−＊、−Ｓ（＝Ｏ）−ＮＨ−＊、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−＊、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−＊、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ５−＊、−ＮＲ５−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−＊、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−＊、−ＯＣ（＝Ｏ）−ＮＨ−＊、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ５−＊、−ＮＲ５−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−＊、−ＮＨ−ＮＲ５−＊、−ＮＲ５−ＮＨ−＊、−Ｏ−ＮＨ−＊、−ＮＨ−Ｏ−＊、−ＮＨ−ＣＲ５Ｒ６−＊、−ＣＲ５Ｒ６−ＮＨ−＊、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＲ５）−＊、−Ｃ（＝ＮＲ５）−ＮＨ−＊、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＲ５Ｒ６−＊、−ＣＲ５Ｒ６−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−＊、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｓ）−ＣＲ５Ｒ６−＊、−ＣＲ５Ｒ６−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＨ−＊、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）−ＣＲ５Ｒ６−＊、−ＣＲ５Ｒ６−Ｓ（Ｏ）−ＮＨ−＊、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−ＣＲ５Ｒ６−＊、−ＣＲ５Ｒ６−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−＊、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＲ５Ｒ６−＊、−ＣＲ５Ｒ６−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−＊、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ５−ＣＲ５Ｒ６−＊および−ＣＲ５Ｒ６−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−＊から選択され、ここで
＊は、ＸがＲ１に結合する個所を示し、および
Ｒ５およびＲ６は、各々、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−ＣＦ３および（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−ＣＦ３より選択される］
で示される化合物またはその塩である。
特定の実施態様において、構造式（Ｉ）の化合物は１または複数の以下の特性により特徴付けられる：
Ｚ１、Ｚ１およびＺ３の各々が−ＣＲであり；Ｗ１が−Ｏ−であり；Ｗ２が−Ｃ＝であり；Ｒ４がＨであって；Ｘが−ＮＨ−ＣＲ５Ｒ６＊または−ＣＲ５Ｒ６−ＮＨ−＊である場合、Ｒ２は所望により置換されていてもよいピリジン−４−イルまたは置換されていないモルホリン−４−イル以外の基であり；
Ｚ１、Ｚ１およびＺ３の各々が−ＣＨであり；Ｗ１が−Ｏ−であり；Ｗ２が−Ｃ＝であり；Ｒ４がＨまたは−Ｃ１−Ｃ４アルキルであり；Ｒ２がフェニルであり；Ｘが−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−＊である場合、Ｒ１は１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル、２,３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、６（モルホリン−４−イル）−ピリジン−３−イル、５（モルホリン−４−イル）イソキノリン−８−イル、５−クロロ−２（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル、７−フルオロ−３,４−ジヒドロ−４−オキソ−６−キナゾリニル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１Ｈ−ピラゾール−３−イル、テトラゾール−５−イル、５（１−メチルエチル）−１,３,４−チアジアゾール−２−イル、５（エチルチオ）−１,３,４−チアジアゾール−２−イル、５−エチル−１,３,４−チアジアゾール−２−イルまたは４（ピロリジン−１−イルメチル）−チアゾール−２−イル以外の基であり；
Ｚ１、Ｚ１およびＺ３の各々が−ＣＨであり；Ｗ１が−Ｏ−であり；Ｗ２が−Ｃ＝であり；Ｒ４がＨまたは−Ｃ１−Ｃ４アルキルであり；Ｒ２がフェニルであり；Ｘが−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−＊である場合、Ｒ１はテトラゾール−５−イル以外の基である。
特定の実施態様において、構造式（Ｉ）の化合物は次の構造式で示される：
Figure 0005743326
特定の実施態様において、Ｚ１、Ｚ１およびＺ３の各々は、独立して、−ＣＲである。特定の実施態様において、Ｚ１、Ｚ１またはＺ３の一つは−Ｎであり、例えば、Ｚ１が−Ｎであるか、Ｚ１が−Ｎであるか、またはＺ３が−Ｎである。これらの特定の実施態様において、ＲはＨであり、例えばある実施態様において、Ｚ１およびＺ１の各々が−ＣＨ−であり、Ｚ１およびＺ３の各々が−ＣＨ−であり、Ｚ１およびＺ３の各々が−ＣＨ−であり、あるいはＺ１、Ｚ１およびＺ３のすべてが−ＣＨ−である。
特定の実施態様において、Ｒは水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ７）、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ７）、（Ｃ２−Ｃ４）アルキル−Ｏ−Ｒ７、および（Ｃ２−Ｃ４）アルキル−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ７より選択される。特定の実施態様において、Ｒは水素である。
特定の実施態様において、Ｗ１は−Ｏ−、−ＮＨ−または−Ｎ＝より選択される。特定の実施態様において、Ｗ２は−ＮＲ４−または−ＣＲ４＝より選択される。他の実施態様において、Ｗ１が−Ｎ＝である場合、Ｗ２は−ＮＲ４−または−ＣＲ４＝より選択される。特定の実施態様において、Ｗ１が−Ｏ−である場合、Ｗ２は−ＣＲ４＝である。特定の実施態様において、Ｗ１が−ＮＨ−である場合、Ｗ２は−ＮＲ４−または−ＣＲ４＝より選択される。
特定の実施態様において、構造式（Ｉ）の化合物は以下の構造式で示される：
Figure 0005743326
特定の実施態様において、構造式（Ｉ）の化合物は以下の構造式で示される：
Figure 0005743326
特定の実施態様において、Ｒ４は水素、−Ｃ≡Ｎ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはフルオロ置換のＣ１−Ｃ４アルキルより選択される。特定の実施態様において、Ｒ４は水素である。特定の実施態様において、Ｗ１が−Ｏ−であり、Ｗ２が−ＣＲ４＝である場合には、Ｒ４は水素である。特定の実施態様において、Ｚ１、Ｚ１およびＺ３が−ＣＲ−である場合、Ｒ４は水素である。
特定の実施態様において、Ｘは−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−＊または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−＊である。特定の実施態様において、Ｘは−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−＊である。具体的な実施態様において、Ｘは−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−＊であり、Ｚ１、Ｚ１およびＺ３は−ＣＲであり、ＲおよびＲ４は共にＨである。特定の実施態様において、Ｗ１は−Ｏ−であり、Ｗ２は−ＣＲ４＝であり、Ｚ１、Ｚ１およびＺ３はすべて−ＣＲであり、ＲおよびＲ４は共にＨであり、Ｘは−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−＊である。
特定の実施態様において、構造式（Ｉ）の化合物は以下の構造式で示される：
Figure 0005743326
特定の実施態様において、Ｒ１はＮ、ＯおよびＳより選択される１または複数のヘテロ原子を含むヘテロサイクル（例えば、ヘテロアリール）より選択される。ある実施態様において、Ｒ１は１または２個の窒素を含むヘテロサイクル（例えば、ヘテロアリール）より選択される。ある実施態様において、Ｒ１はＳまたはＮより選択される３個までのヘテロ原子を含むヘテロサイクル（例えば、ヘテロアリール）より選択される。他の実施態様において、Ｒ１はＯまたはＮより選択される３個までヘテロ原子を含むヘテロサイクル（例えば、ヘテロアリール）より選択される。
Ｒ１の例として、
Figure 0005743326
Figure 0005743326
が挙げられる。
特定のかかる実施態様において、Ｒ１は
Figure 0005743326
より選択される。
上記した実施態様において、Ｒ１はハロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよび＝Ｏより独立して選択される１または２個の置換基により置換されていてもよい。特定の実施態様において、Ｒ１はハロまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルより選択される１または複数の置換基で置換されていてもよいチアゾールまたはピラジンである。特定の実施態様において、Ｒ１は所望により置換されていてもよいチアゾールである。他の実施態様において、Ｒ１は所望により置換されていてもよいピラジンであり、Ｘは−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−＊である。
特定の実施態様において、Ｒ２はアリールまたはヘテロアリールより選択される。特定の実施態様において、Ｒ２はハロ、−Ｃ≡Ｎ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ２フルオロ置換のアルキル、−ＯＲ８（ここで、Ｒ８は１または複数のハロ置換基で所望により置換されていてもよいアルキルである）から独立して選択される１ないし２個の置換基で置換されていてもよい。特定の実施態様において、Ｒ２は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｆ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３またはＯＣＦ３より独立して選択される１または複数の置換基で所望により置換されていてもよいフェニルである。
Ｒ２の代表例として：
Figure 0005743326
Figure 0005743326
Figure 0005743326
Figure 0005743326
が挙げられる。
個々の実施態様において、Ｒ２はＲ２の化合物の残部への結合に対してメタ置換されており、ここでＲ２は上記したように所望によりさらに置換されていてもよい。特定の実施態様において、Ｒ２は：
Figure 0005743326
より選択される。
特定の実施態様において、Ｚ１、Ｚ１およびＺ３は、各々独立して、−ＣＲより選択され、Ｗ１は−Ｏ−、−Ｎ＝または−Ｎより選択され、Ｗ２は−ＣＲ４＝または−ＮＲ４−であり、Ｘは−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−＊であり、Ｒ１は所望により置換されていてもよいチアゾールまたはピラゾールであり、Ｒ２は所望により置換されていてもよいフェニルである。個々の実施態様において、ＲはＨである。
特定の実施態様において、本発明のサーチュイン調節化合物は構造式（Ｉ）：
Figure 0005743326
 （Ｉ）
［式中、Ｗ１、Ｗ２、Ｒ１、Ｒ４、Ｚ１、Ｚ１およびＺ３は上記と同意義であり、
−−−−は任意の結合を表し、
Ｒ２はカルボサイクルまたはヘテロサイクルより選択され、ここでＲ２はハロ、−Ｃ≡Ｎ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フルオロ置換のＣ１−Ｃ２アルキル、−Ｏ−Ｒ３、−Ｓ−Ｒ３、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）Ｎ（Ｒ３）（Ｒ３）、−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ３）、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）Ｎ（Ｒ３）（Ｒ３）、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）Ｎ（Ｒ３）（Ｒ３）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）（Ｒ３）、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）（Ｒ３）、−Ｏ−フェニル、フェニル、および別のヘテロサイクルより選択される１ないし２種の置換基で置換されていてもよく、Ｒ２がフェニルである場合、Ｒ２はハロ、−Ｃ≡Ｎ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フルオロ置換のＣ１−Ｃ２アルキル、−Ｏ−Ｒ３、−Ｓ Ｒ３、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）Ｎ（Ｒ３）（Ｒ３）、−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ３）、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）Ｎ（Ｒ３）（Ｒ３）、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）Ｎ（Ｒ３）（Ｒ３）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）（Ｒ３）、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）（Ｒ３）、−Ｏ−フェニル、フェニル、別のヘテロサイクル、３,４−メチレンジオキシ、フルオロ置換の３,４−メチレンジオキシ、３,４−エチレンジオキシ、またはフルオロ置換の３,４−エチレンジオキシなどの少なくとも１種の置換基で置換されており、ここでＲ２のいずれのフェニルまたは別のヘテロサイクル置換基も所望によりハロ、−Ｃ≡Ｎ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、フルオロ置換のＣ１−Ｃ２アルキル、−Ｏ−フルオロ置換の（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｓ−フルオロ置換の（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４）２アルキルで置換されていてもよく；
Ｘは−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−＊、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−＊、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｓ）−＊、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ−＊、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）−＊、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＨ−＊、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−＊、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−＊、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ５−＊、−ＮＲ５−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−＊、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−＊、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−＊、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５−＊、−ＮＲ５−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−＊、−ＮＨ−ＮＲ５−＊、−ＮＲ５−ＮＨ−＊、−Ｏ−ＮＨ−＊、−ＮＨ−Ｏ−＊、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＲ５）−＊、−Ｃ（＝ＮＲ５）ＮＨ−＊、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ＣＲ５Ｒ６−＊、−ＣＲ５Ｒ６−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−＊、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｓ）ＣＲ５Ｒ６−＊、−ＣＲ５Ｒ６−Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ−＊、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）ＣＲ５Ｒ６−＊、−ＣＲ５Ｒ６−Ｓ（Ｏ）ＮＨ−＊、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−ＣＲ５Ｒ６−＊、−ＣＲ５Ｒ６−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−＊、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−ＣＲ５Ｒ６−＊、−ＣＲ５Ｒ６−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−＊、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５−ＣＲ５Ｒ６−＊、または−ＣＲ５Ｒ６−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−＊より選択され、ここで
＊はＸがＲ１に結合している個所を示し；
Ｒ５およびＲ６の各々は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＣＦ３または（Ｃ１−Ｃ３アルキル）ＣＦ３より独立して選択される］
で示される化合物またはその塩である。
もう一つ別の実施態様において、本発明の化合物は、構造式（ＩＩ）：
Figure 0005743326
 （ＩＩ）
［式中：
Ｒ２０は、各々独立して、水素、ハロ、−Ｃ≡Ｎ、フルオロ置換のＣ１−Ｃ２アルキル、−Ｏ−フルオロ置換の（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、−Ｓ−フルオロ置換の（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１３）、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１３）、または−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１３）より選択され；
Ｒ１１はカルボサイクルまたはヘテロサイクルより選択され、ここでＲ１１はハロ、−Ｃ≡Ｎ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、＝Ｏ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フルオロ置換のＣ１−Ｃ４アルキル、−Ｏ−Ｒ１３、−Ｓ−Ｒ１３、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１３）、−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１３）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１３）、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１３）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１３）または−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１３）より独立して選択される１ないし２種の置換基で置換されていてもよく、Ｒ１１がフェニルである場合、Ｒ１１はまた３,４−メチレンジオキシ、フルオロ置換の３,４−メチレンジオキシ、３,４−エチレンジオキシ、フルオロ置換の３,４−エチレンジオキシ、−Ｏ（飽和ヘテロサイクル）、フルオロ置換の−Ｏ−（飽和ヘテロサイクル）または−Ｃ１−Ｃ４アルキル置換のＯ−（飽和ヘテロサイクル）で所望により置換されていてもよく、ここで
Ｒ１３は、各々独立して、水素または−Ｃ１−Ｃ４アルキルより独立して選択されるか；または
２つのＲ１３がその結合する窒素原子と一緒になって、ＮＨ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２またはＯより選択される１種の付加的なヘテロ原子ユニットを所望により含んでいてもよい４−ないし８−員の飽和ヘテロサイクルを形成し、ここで
Ｒ１３がアルキルである場合、該アルキルは−ＯＨ、フルオロ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、−ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）または−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）２より選択される１または複数の置換基で所望により置換されていてもよく、
２つのＲ１３がその結合する窒素原子と一緒になって４−ないし８−員の飽和ヘテロサイクルを形成する場合、その飽和ヘテロサイクルはいずれかの炭素原子が−ＯＨ、−Ｃ１−Ｃ４アルキル、フルオロ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、−ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）または−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）２で置換されていてもよく、いずれかの置換可能な窒素原子が−Ｃ１−Ｃ４アルキル、フルオロ置換のＣ１−Ｃ４アルキルまたは（ＣＨ２）２−Ｏ−ＣＨ３で所望により置換されていてもよく；
Ｒ１２はカルボサイクルならびに置換されていてもよいテトラゾリル以外のヘテロサイクルより選択され、ここでＲ１２はハロ、−Ｃ≡Ｎ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フルオロ置換のＣ１−Ｃ２アルキル、−Ｏ−Ｒ１３、−Ｓ−Ｒ１３、−Ｓ（Ｏ）−Ｒ１３、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１３、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１３）、−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１３）、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１３）、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１３）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１３）、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１３）、−Ｏ−フェニル、フェニルまたは別のヘテロサイクルより独立して選択される１種または複数の置換基で所望により置換されていてもよく、Ｒ１２がフェニルである場合、Ｒ１２はまた、３,４−メチレンジオキシ、フルオロ置換の３,４−メチレンジオキシ、３,４−エチレンジオキシ、もしくはフルオロ置換の３,４−エチレンジオキシ、または−Ｏ−（飽和ヘテロサイクル）で置換されていてもよく、ここでＲ１２の置換基のいずれのフェニル、別のヘテロサイクルまたは飽和ヘテロサイクル部分もハロ、−Ｃ≡Ｎ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、フルオロ置換のＣ１−Ｃ２アルキル、−Ｏ−フルオロ置換の（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｓ−フルオロ置換の（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは−Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）２アルキルで所望により置換されていてもよく；
Ｒ１４は水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、フルオロ置換のＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１３）、Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１３）、Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｒ１３または−Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＮＲ１３−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３より選択され；および
Ｘ１は−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−＊、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−＊、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｓ）−＊、−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＨ−＊、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）−＊、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＨ−＊、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−＊、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−＊、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ１５−＊、−ＮＲ１５−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−＊、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−＊、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−＊、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５−＊、−ＮＲ１５−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−＊、−ＮＨ−ＮＲ１５−＊、−ＮＲ１５−ＮＨ−＊、−Ｏ−ＮＨ−＊、−ＮＨ−Ｏ−＊、−ＮＨ−ＣＲ１５Ｒ１６−＊、−ＣＲ１５Ｒ１６−ＮＨ−＊、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＲ１５）−＊、−Ｃ（＝ＮＲ１５）−ＮＨ−＊、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＲ１５Ｒ１６−＊、−ＣＲ１５Ｒ１６−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−＊、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｓ）−ＣＲ１５Ｒ１６−＊、−ＣＲ１５Ｒ１６−Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ−＊、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）−ＣＲ１５Ｒ１６−＊、−ＣＲ１５Ｒ１６−Ｓ（Ｏ）−ＮＨ−＊、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−ＣＲ１５Ｒ１６−＊、−ＣＲ１５Ｒ１６−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−＊、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＲ１５Ｒ１６−＊、−ＣＲ１５Ｒ１６−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−＊、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１５−ＣＲ１５Ｒ１６−＊、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＲ１５Ｒ１６−＊または−ＣＲ１５Ｒ１６−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−＊より選択され、ここで：
＊はＸ１がＲ１１に結合する個所を示し；および
Ｒ１５およびＲ１６は、各々独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＣＦ３または（Ｃ１−Ｃ３アルキル）ＣＦ３より選択される］
で示される化合物またはその塩である。
特定の実施態様において、構造式（ＩＩ）で示される化合物は、１または複数の以下の特性により特徴付けられる：
Ｒ１４がＨであり；Ｘ１が−ＮＨ−ＣＲ１５Ｒ１６−＊または−ＣＲ１５Ｒ１６−ＮＨ−＊である場合、Ｒ１２は所望により置換されていてもよいピリジン−４−イル、所望により置換されていてもよいピリジン−３−イルまたは置換されていないモルホリン−４−イル以外の基であり；
Ｒ１４がＨであり；Ｒ１２がフェニルであり；Ｘ１が−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−＊である場合、Ｒ１１は１Ｈ−ピラゾール−３−イルまたはテトラゾール−５−イル以外の基であり；
Ｒ１４が−Ｃ１−Ｃ４アルキルである場合、Ｒ１２は所望により置換されていてもよいフェニル以外の基であり；
Ｒ２０は、各々独立して、水素、ハロ、−Ｃ≡Ｎ、フルオロ置換のＣ１−Ｃ２アルキル、−Ｏ−フルオロ置換の（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、−Ｓ−フルオロ置換の（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルキル、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１３）、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１３）または−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１３）より選択され；
Ｒ１５およびＲ１６の各々は、水素、Ｃ２−Ｃ４アルキル、−ＣＦ３または（Ｃ１−Ｃ３アルキル）ＣＦ３より独立して選択され；
Ｒ１１は所望により置換されていてもよいピペリジンまたは所望により置換されていてもよいピロリジン以外の基であり；
Ｒ１２はカルボサイクルまたは１ないし３個のヘテロ原子を有するヘテロサイクルより選択され；
Ｒ１２はカルボサイクルまたは０ないし３個の窒素を有するヘテロサイクルより選択され；
Ｒ１２は環炭素原子を介して分子の残りの部分に結合し；
Ｒ１２は１または２種の置換基で所望により置換されていてもよく；
Ｒ１２がフェニルである場合、Ｒ１２は少なくとも１種の置換基で置換されており；
Ｘ１は−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−＊、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−＊、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｓ）−＊、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ−＊、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）−＊、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＨ−＊、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−＊、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−＊、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ１５−＊、−ＮＲ１５−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−＊、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−＊、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−＊、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５−＊、−ＮＲ１５−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−＊、−ＮＨ−ＮＲ１５−＊、−ＮＲ１５−ＮＨ−＊、−Ｏ−ＮＨ−＊、−ＮＨ−Ｏ−＊、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＲ１５）−＊、−Ｃ（＝ＮＲ１５）ＮＨ−＊、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ＣＲ１５Ｒ１６−＊、−ＣＲ１５Ｒ１６−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−＊、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｓ）ＣＲ１５Ｒ１６−＊、−ＣＲ１５Ｒ１６−Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ−＊、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）ＣＲ１５Ｒ１６−＊、−ＣＲ１５Ｒ１６−Ｓ（Ｏ）ＮＨ−＊、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−ＣＲ１５Ｒ１６−＊、−ＣＲ１５Ｒ１６−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−＊、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−ＣＲ１５Ｒ１６−＊、−ＣＲ１５Ｒ１６−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−＊、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５−ＣＲ１５Ｒ１６−＊、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）ＣＲ１５Ｒ１６−＊、または−ＣＲ１５Ｒ１６−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−＊より選択され；
Ｘ１は−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−＊または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−＊より選択され；
Ｘ１は−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−＊であり；
Ｒ１１は
Figure 0005743326

より選択され；
Ｒ１１は
Figure 0005743326
Figure 0005743326
より選択され；
Ｒ１１は
Figure 0005743326
より選択され；
Ｒ１１はハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１３）、−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１３）または−Ｏ−Ｒ１３より独立して選択される１ないし２種の置換基で所望により置換されていてもよく；
Ｒ１２は
Figure 0005743326
より選択され；
Ｒ１２は
Figure 0005743326
Figure 0005743326
Figure 0005743326
より選択され；
Ｒ１２は
Figure 0005743326
より選択され；
Ｒ１２はハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１３）、フルオロ置換のＣ１−Ｃ２アルキル、−Ｏ−Ｒ１３、−ＳＯ２−Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１３）または−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１３）より独立して選択される１ないし複数の基で所望により置換されていてもよく；および
Ｒ１２は１または２種の基で所望により置換されていてもよい。
特定の実施態様において、本発明は構造式（ＩＩＩ）：
Figure 0005743326
［式中
Ｘ２は−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−＊、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−＊、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｓ）−＊、−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＨ−＊、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）−＊、−Ｓ（＝Ｏ）−ＮＨ−＊、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−＊、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−＊、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ１５−＊、−ＮＲ１５−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−＊、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−＊、−ＯＣ（＝Ｏ）−ＮＨ−＊、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１５−＊、−ＮＲ１５−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−＊、−ＮＨ−ＮＲ１５−＊、−ＮＲ１５−ＮＨ−＊、−Ｏ−ＮＨ−＊、−ＮＨ−Ｏ−＊、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＲ１５）−＊、−Ｃ（＝ＮＲ１５）−ＮＨ−＊、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＲ１５Ｒ１６−＊、−ＣＲ１５Ｒ１６−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−＊、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｓ）−ＣＲ１５Ｒ１６−＊、−ＣＲ１５Ｒ１６−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＨ−＊、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）−ＣＲ１５Ｒ１６−＊、−ＣＲ１５Ｒ１６−Ｓ（Ｏ）−ＮＨ−＊、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−ＣＲ１５Ｒ１６−＊、−ＣＲ１５Ｒ１６−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−＊、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＲ１５Ｒ１６−＊、−ＣＲ１５Ｒ１６−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−＊、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１５−ＣＲ１５Ｒ１６−＊、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＲ１５Ｒ１６−＊、または−ＣＲ１５Ｒ１６−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−＊より選択され；
Ｒ２１はカルボサイクルあるいは１Ｈ−ピラゾール−３−イルまたはテトラゾール−５−イル以外のヘテロサイクルより選択され、ここでＲ２１はハロ、−Ｃ≡Ｎ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、＝Ｏ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フルオロ置換のＣ１−Ｃ４アルキル、−Ｏ−Ｒ１３、−Ｓ−Ｒ１３、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１３）、−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１３）、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１３）、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１３）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１３）または（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１３）より独立して選択される１または２種の置換基で所望により置換されていてもよく、Ｒ１１がフェニルである場合、Ｒ１１はまた３,４−メチレンジオキシ、フルオロ置換の３,４−メチレンジオキシ、３,４−エチレンジオキシ、フルオロ置換の３,４−エチレンジオキシ、Ｏ−（飽和ヘテロサイクル）、フルオロ置換の−Ｏ−（飽和ヘテロサイクル）または−Ｃ１−Ｃ４アルキル置換の−Ｏ（飽和ヘテロサイクル）で置換されていてもよく；
Ｒ２４は水素、フルオロ置換のＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１３）、Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１３）、Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｒ１３または−Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＮＲ１３−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３より選択され；および
各Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ２０、ならびに「＊」は式（ＩＩ）の化合物の記載と同意義である］
で示される化合物またはその塩である。
特定の実施態様において、構造式（ＩＩ）で示される化合物は、１または複数の以下の特性によって特徴付けられる：
各Ｒ２０は、水素、ハロ、−Ｃ≡Ｎ、フルオロ置換のＣ１−Ｃ２アルキル、−Ｏ−フルオロ置換の（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、−Ｓ−フルオロ置換の（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルキル、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１３）、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１３）または−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１３）より独立して選択され；
Ｒ１５およびＲ１６の各々は、水素、Ｃ２−Ｃ４アルキル、−ＣＦ３または（Ｃ１−Ｃ３アルキル）ＣＦ３より独立して選択され；
Ｒ１２は環炭素原子を介して分子の残りの部分に結合し；および
Ｒ１２はカルボサイクルまたは１ないし３個のヘテロ原子を有するヘテロサイクルより選択され；
Ｒ１２はカルボサイクルまたは０ないし３個の窒素を有するヘテロサイクルより選択され；
Ｒ１２は１または２種の置換基により所望により置換されていてもよく；
Ｒ１２がフェニルである場合、Ｒ１２は少なくとも１種の置換基で置換されており；
Ｒ２１はカルボサイクルまたは０、１または３個の窒素を有するヘテロサイクルより選択され；
Ｒ２１はカルボサイクルまたは０ないし４個の窒素を有する６−または７−員のヘテロサイクルより選択され；
Ｒ２１は所望により置換されていてもよいピペリジンまたは所望により置換されていてもよいピロリジン以外の基であり；
Ｘ２は−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−＊または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−＊より選択され；
Ｘ２は−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−＊であり；
Ｒ２１は
Figure 0005743326
より選択され；
Ｒ２１は
Figure 0005743326
Figure 0005743326
より選択され；
Ｒ２１は
Figure 0005743326
より選択され；
Ｒ２１はハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１３）、−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１３）または−Ｏ−Ｒ１３より独立して選択される１ないし２種の置換基で所望により置換されていてもよく；
Ｒ１２は
Figure 0005743326

より選択され；
Ｒ１２は
Figure 0005743326
Figure 0005743326
Figure 0005743326
より選択され；
Ｒ１２は
Figure 0005743326
より選択され；
Ｒ１２はハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１３）、Ｃ１−Ｃ２フルオロ置換のアルキル、−Ｏ−Ｒ１３、−ＳＯ２−Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１３）または−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１３）より独立して選択される１または複数の基で所望により置換されていてもよく；および
Ｒ１２は１ないし２種の基で所望により置換されていてもよい。
特定の実施態様において、本発明の化合物は、式（ＩＶ）：
Figure 0005743326
 （ＩＶ）
［式中：
Ｒ２０は、各々独立して、水素、ハロ、−Ｃ≡Ｎ、フルオロ置換のＣ１−Ｃ２アルキル、−Ｏ−フルオロ置換の（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、−Ｓ−フルオロ置換の（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１３）、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１３）または−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１３）より独立して選択され；
Ｒ２１はカルボサイクルまたはヘテロサイクルより選択され、ここでＲ２１はハロ、−Ｃ≡Ｎ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、＝Ｏ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フルオロ置換のＣ１−Ｃ４アルキル、−Ｏ−Ｒ１３、−Ｓ−Ｒ１３、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１３）、−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１３）、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１３）、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１３）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１３）または−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１３）より独立して選択される１または２種の置換基で所望により置換されていく、Ｒ１１がフェニルである場合、Ｒ１１はまた、３,４−メチレンジオキシ、フルオロ置換の３,４−メチレンジオキシ、３,４−エチレンジオキシ、フルオロ置換の３,４−エチレンジオキシ、Ｏ−（飽和ヘテロサイクル）、フルオロ置換の−Ｏ−（飽和ヘテロサイクル）または−Ｃ１−Ｃ４アルキル置換の−Ｏ−（飽和ヘテロサイクル）で所望により置換されていてもよく；
Ｒ１３は、各々、水素または−Ｃ１−Ｃ４アルキルより独立して選択されるか；または
２つのＲ１３がその結合する窒素原子と一緒になってＮＨ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２およびＯからなる群より選択される１種の付加的なヘテロ原子ユニットを含んでいてもよい４ないし８員の飽和ヘテロサイクルを形成し、ここで
Ｒ１３がアルキルである場合、該アルキルは−ＯＨ、フルオロ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、−ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）または−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）２より選択される１または複数の置換基で所望により置換されていてもよく、
２つのＲ１３がその結合する窒素原子と一緒になって４ないし８員の飽和ヘテロサイクルを形成する場合、該飽和ヘテロサイクルは、いずれかの炭素原子が−ＯＨ、−Ｃ１−Ｃ４アルキル、フルオロ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、−ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）または−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）２で所望により置換されていてもよく、いずれかの置換可能な窒素原子が−Ｃ１−Ｃ４アルキル、フルオロ置換のＣ１−Ｃ４アルキルまたは（ＣＨ２）２−Ｏ−ＣＨ３で所望により置換されていてもよく；
Ｒ１２はカルボサイクルおよび１ないし３個のヘテロ原子を有するヘテロサイクルからなる群より選択され、ここでＲ１２はハロ、−Ｃ≡Ｎ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フルオロ置換のＣ１−Ｃ２アルキル、−Ｏ−Ｒ１３、−Ｓ−Ｒ１３、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１３、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１３）、−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１３）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１３）、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１３）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１３）、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１３）、−Ｏ−フェニル、フェニルまたは別のヘテロサイクルから独立して選択される１または複数の置換基で所望により置換されていてもよく、Ｒ１２がフェニルである場合、Ｒ１２はさらに３,４−メチレンジオキシ、フルオロ置換の３,４−メチレンジオキシ、３,４−エチレンジオキシまたはフルオロ置換の３,４−エチレンジオキシ、あるいは−Ｏ（飽和ヘテロサイクル）より選択されてもよい少なくとも１種の置換基で置換されており、ここでＲ１２の置換基のフェニル、別のヘテロサイクルまたは飽和ヘテロサイクル部分は、ハロ、−Ｃ≡Ｎ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、フルオロ置換のＣ１−Ｃ２アルキル、−Ｏ−フルオロ置換の（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｓ−フルオロ置換の（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４）２アルキルで所望により置換されていてもよく；
Ｒ２４は水素、フルオロ置換のＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１３）、Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１３）、Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｒ１３または−Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＮＲ１３−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３より選択され；および
Ｘ２は−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−＊、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−＊、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｓ）−＊、−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＨ−＊、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）−＊、−Ｓ（＝Ｏ）−ＮＨ−＊、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−＊、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−＊、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ１５−＊、−ＮＲ１５−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−＊、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−＊、−ＯＣ（＝Ｏ）−ＮＨ−＊、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１５−＊、−ＮＲ１５−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−＊、−ＮＨ−ＮＲ１５−＊、−ＮＲ１５−ＮＨ−＊、−Ｏ−ＮＨ−＊、−ＮＨ−Ｏ−＊、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＲ１５）−＊、−Ｃ（＝ＮＲ１５）−ＮＨ−＊、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＲ１５Ｒ１６−＊、−ＣＲ１５Ｒ１６−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−＊、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｓ）−ＣＲ１５Ｒ１６−＊、−ＣＲ１５Ｒ１６−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＨ−＊、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）−ＣＲ１５Ｒ１６−＊、−ＣＲ１５Ｒ１６−Ｓ（Ｏ）−ＮＨ−＊、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−ＣＲ１５Ｒ１６−＊、−ＣＲ１５Ｒ１６−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−＊、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＲ１５Ｒ１６−＊、−ＣＲ１５Ｒ１６−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−＊、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１５−ＣＲ１５Ｒ１６−＊、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＲ１５Ｒ１６−＊または−ＣＲ１５Ｒ１６−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−＊より選択され；
ここで：
＊はＸ１がＲ１１に結合する個所を示し；および
Ｒ１５およびＲ１６の各々は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＣＦ３または（Ｃ１−Ｃ３アルキル）ＣＦ３より独立して選択される］
で示される化合物またはその塩である。
本発明の新規化合物を含む、本発明の化合物もまた、本願明細書に記載の方法にて用いることができる。
本願明細書に記載の化合物およびその塩は、その対応する水和物（例えば、半水和物、一水和物、二水和物、三水和物、四水和物）および溶媒和物を包含する。溶媒和物および水和物を調製するための適当な溶媒は当業者により一般的に選択され得る。
化合物およびその塩は非晶質または結晶（共結晶および多形体）の形態にて存在しうる。
本発明のサーチュイン調節化合物は、サーチュイン蛋白のレベルおよび／または活性、特にサーチュイン蛋白のデアセチラーゼ活性を調節するのに都合がよい。
上記した特性とは別に、または加えて、本発明の特定のサーチュイン調節化合物は、サーチュイン蛋白（例えば、ＳＩＲＴ１および／またはＳＩＲＴ３蛋白など）のデアセチル化活性を調節するのに効果的な化合物の濃度では、１または複数の以下の活性：ＰＩ３−キナーゼの阻害、アルドレダクターゼの阻害、チロシンキナーゼの阻害、ＥＧＦＲチロシンキナーゼのトランス活性化、冠血管拡張、または鎮座活性を実質的には有しない。
カルボサイクルは５−７員の単環および８−１２員の二環式環を包含し、ここで単環または二環式環は飽和、不飽和の芳香族環より選択される。カルボサイクルは、所望により、ハロ、−Ｃ≡Ｎ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、フルオロ置換のＣ１−Ｃ２アルキル、−Ｏ−フルオロ置換の（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−Ｓ−フルオロ置換の（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、ヒドロキシル、アミノ、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルおよび−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３）２−アルキルなどの１種または複数の置換基で置換されていてもよい。カルボサイクルは、例示的に、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、アダマンチル、フェニルおよびナフチルを包含する。
ヘテロサイクルは、例えば、Ｎ、ＯおよびＳ原子より選択される１種または複数のヘテロ原子を含む、４−７員の単環および８−１２員の二環式環を包含する。特定の実施態様において、ヘテロサイクル基は、飽和、不飽和または芳香族基より選択される。ヘテロサイクルは、所望により、ハロ、−Ｃ≡Ｎ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、フルオロ置換のＣ１−Ｃ２アルキル、−Ｏ−フルオロ置換の（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−Ｓ−フルオロ置換の（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、ヒドロキシル、アミノ、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルおよび−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３）２−アルキルなどの１種または複数の置換基で置換されていてもよい。
単環式環は、５−７員のアリールまたはヘテロアリール、３−７員のシクロアルキルおよび５−７員の非芳香族ヘテロシクリルを包含する。単環式環は、所望により、ハロ、シアノ、低級アルコキシ、低級アルキル、ヒドロキシル、アミノ、低級アルキルアミノおよび低級ジルキルアミノなどの１種または複数の置換基で置換されていてもよい。例示的な単環基として、チアゾリル、オキサゾリル、オキサジニル、チアジニル、ジチアニル、ジオキサニル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、フラニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、ピラニル、テトラゾリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、ピリジニル、ピロリル、ジヒドロピロリル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリミジニル、モルホリニル、テトラヒドロチオフェニル、チオフェニル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘプタニル、アゼチジニル、オキセタニル、チイラニル、イキシラニル、アジリジニルおよびチオモルホリニルなどの置換または非置換のヘテロサイクルあるいはカルボサイクルが挙げられる。
芳香族（アリール）基は、フェニル、ナフチルおよびアントラシルなどのカルボサイクル芳香族基、およびイミダゾリル、チエニル、フリル、ピリジル、ピリミジル、ピラニル、ピラゾリル、ピロリル、ピラジニル、チアゾリル、オキサゾリルおよびテトラゾリルなどのヘテロアリール基を包含する。
芳香族基はまた、カルボサイクル芳香族環またはヘテロアリール環が１または複数の他のヘテロアリール環に縮合している、縮合多環芳香族環系を包含する。例示として、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、インドリル、キノリニル、ベンゾチアゾール、ベンスオキサゾール、ベンズイミダゾール、キノリニル、イソキノリニルおよびイソインドリルが挙げられる。
アザビシクロは環骨格にて一の窒素を含有する二環分子をいう。二環の２つの環は、２つ原子が相互に結合して縮合した、例えばインドール、一連の原子が交わって縮合した、例えばアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、または１個の原子で縮合した、例えばスピロ環であってもよい。
架橋したアザビシクロは、１つの窒素原子と２つの縮合した環を含有する二環分子であって、縮合が一連の原子、すなわち橋頭堡原子の交わりで生じている分子をいう。架橋したビシクロ化合物は２個の橋頭堡原子をつなぐ１種または複数の原子の少なくとも１個の架橋を含む。
フルオロ置換は、一のフルオロ置換からペルフルオロ置換までを包含する。例示的なフルオロ置換のＣ１−Ｃ２アルキルは、−ＣＦＨ２、−ＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨＦＣＨ３、および−ＣＦ２ＣＨＦ２を包含する。ペルフルオロ置換のＣ１−Ｃ２アルキルは、例えば、−ＣＦ３および−ＣＦ２ＣＦ３を包含する。
本発明で想定される置換基および可変基の組み合わせは、安定した化合物の形成をもたらす組み合わせだけである。本願発明で用いる場合、［安定した」なる語は、製造を可能とするのに十分な安定性を有し、本願発明の目的のために十分な期間有用であるように化合物の完全性を維持する、化合物をいう。
本明細書中に開示される化合物は、また、部分的および完全に重水素化した変種を包含する。ある特定の実施態様において、重水素化した変種は動力学研究のために使用されてもよい。当業者は、かかる重水素原子が存在する部位を選択することができる。
また、本発明には、本明細書に記載のサーチュイン調節化合物の塩、特に医薬上許容される塩が包含される。十分に酸性、十分に塩基性または両方の官能基を有する本発明の化合物は、いくつかの無機塩基ならびに無機および有機酸のいずれかと反応して塩を形成することができる。別法では、本質的に荷電した化合物、例えば、第４級窒素を有する化合物は、適当な対イオン（例えば、ブロミド、クロリドまたはフルオリドなどのハロゲン化物、特にブロミド）と塩を形成することができる。
酸付加塩の形成に一般に使用される酸は、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸など、および有機酸、例えば、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、ｐ−ブロモフェニルスルホン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、酢酸などである。かかる塩の例は、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、一水素リン酸塩、二水素リン酸塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリン酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオン酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スべリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１，４−ジオエート、ヘキシン−１，６−ジオエート、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、ガンマ−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホネート、ナフタレン−２−スルホネート、マンデル酸塩などを包含する。
塩基付加塩は、無機塩基例えば、アンモニウムまたはアルカリまたはアルカリ土類金属水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩などから得られたものを包含する。本発明の塩の調製に有用なかかる塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、炭酸カリウムなどを包含する。
別の実施態様によると、本発明は、上記サーチュイン調節化合物を製造する方法を提供する。該化合物は、従来の技術を用いて合成されうる。有利には、これらの化合物は、容易に入手可能な出発物質から好都合に合成される。
本明細書中に記載のサーチュイン調節化合物の合成に有用な合成化学変換および方法は、当該分野で知られており、例えば、Ｒ． Ｌａｒｏｃｋ， Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ （１９８９）、Ｔ． Ｗ． ＧｒｅｅｎｅおよびＰ． Ｇ． Ｍ． Ｗｕｔｓ， Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， ２ｄ． Ｅｄ． （１９９１）、Ｌ． ＦｉｅｓｅｒおよびＭ． Ｆｉｅｓｅｒ， Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ （１９９４）、およびＬ． Ｐａｑｕｅｔｔｅ編， Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ （１９９５）に記載されるものを包含する。
例示的実施態様において、サーチュイン調節化合物は、細胞の細胞質膜を横断しうる。例えば、化合物は、少なくとも約２０％、５０％、７５％、８０％、９０％または９５％の細胞透過性を有しうる。
本明細書中に記載のサーチュイン調節化合物は、また、１以上の下記の特徴を有しうる。すなわち、該化合物は本質的に細胞または対象に対して非毒性である。サーチュイン調節化合物は、有機分子であるか、または２０００ａｍｕ以下、１０００ａｍｕ以下の小型分子でありうる。化合物は、通常大気圧条件下で少なくとも約３０日、６０日、１２０日、６月または１年の半減期を有しうる。化合物は、溶液中で、少なくとも約３０日、６０日、１２０日、６月または１年の半減期を有しうる。サーチュイン調節化合物は、レスベラトロルよりも溶液中で、少なくとも約５０％、２倍、５倍、１０倍、３０倍、５０倍または１００倍安定でありうる。サーチュイン調節化合物は、ＤＮＡ修復因子Ｋｕ７０の脱アセチル化を促進しうる。サーチュイン調節化合物は、ＲｅｌＡ／ｐ６５の脱アセチル化を促進しうる。化合物は、一般的なターンオーバー速度を増加し、細胞のＴＮＦ誘導性アポトーシスに対する感受性を増幅しうる。
ある特定の実施態様において、サーチュイン調節化合物は、サーチュインのデアセチラーゼ活性を調節するのに有効な（例えば、イン・ビボでの）濃度にて、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣｓ）クラスＩ、ＨＤＡＣクラスＩＩ、またはＨＤＡＣｓ ＩおよびＩＩを阻害する実質的な能力を有しない。例えば、好ましい実施態様において、サーチュイン調節化合物は、サーチュイン活性化化合物であり、サーチュインデアセチラーゼ活性の活性化に関して、ＨＤＡＣ Ｉおよび／またはＨＤＡＣ ＩＩの阻害に関するＥＣ５０よりも少なくも５倍小さい、より好ましくは少なくとも１０倍、１００倍、または１０００倍小さいＥＣ５０を有するように選択される。ＨＤＡＣ Ｉおよび／またはＨＤＡＣ ＩＩ活性をアッセイする方法は、当該分野でよく知られており、かかるアッセイを実施するためのキットは、商業的に購入できる。例えば、ＢｉｏＶｉｓｉｏｎ， Ｉｎｃ．（Ｍｏｕｎｔａｉｎ Ｖｉｅｗ， ＣＡ； ｗｏｒｌｄ ｗｉｄｅ ｗｅｂ ａｔ ｂｉｏｖｉｓｉｏｎ．ｃｏｍ）およびＴｈｏｍａｓ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ （Ｓｗｅｄｅｓｂｏｒｏ， ＮＪ； ｗｏｒｌｄ ｗｉｄｅ ｗｅｂ ａｔ ｔｏｍａｓｓｃｉ．ｃｏｍ）を参照のこと。
ある特定の実施態様において、サーチュイン調節化合物は、サーチュインホモログを調節する実質的な能力を有しない。一の実施態様において、ヒトサーチュイン蛋白のアクチベーターは、ヒトサーチュインのデアセチラーゼ活性を活性化するのに有効な（例えば、イン・ビボでの）濃度にて、下等真核生物、特に、酵母またはヒト病原菌由来のサーチュイン蛋白を活性化する実質的な能力を有していなくてもよい。例えば、サーチュイン活性化化合物は、ヒトサーチュイン、例えば、ＳＩＲＴ１および／またはＳＩＲＴ３デアセチラーゼ活性の活性化に関して、酵母サーチュイン、例えば、Ｓｉｒ２（例えば、カンジダ、エス・セレビシエなど）の活性化に関するＥＣ５０よりも少なくも５倍小さい、より好ましくは少なくとも１０倍、１００倍、または１０００倍小さいＥＣ５０を有するように選択される。別の実施態様において、下等真核生物、特に、酵母またはヒト病原菌由来のサーチュイン蛋白の阻害剤は、下等真核生物由来のサーチュイン蛋白のデアセチラーゼ活性を阻害するのに有効な（例えば、イン・ビボでの）濃度にて、ヒト由来のサーチュイン蛋白を阻害する実質的な能力を有しない。例えば、サーチュイン阻害化合物は、ヒトサーチュイン、例えば、ＳＩＲＴ１および／またはＳＩＲＴ３デアセチラーゼ活性の阻害に関して、酵母サーチュイン、例えば、Ｓｉｒ２（例えば、カンジダ、エス・セレビシエなど）の阻害に関するＩＣ５０よりも少なくも５倍小さい、より好ましくは少なくとも１０倍、１００倍、または１０００倍小さいＩＣ５０を有するように選択されうる。
ある特定の実施態様において、サーチュイン調節化合物は、１以上のサーチュイン蛋白ホモログ、例えば、１以上のヒトＳＩＲＴ１、ＳＩＲＴ２、ＳＩＲＴ３、ＳＩＲＴ４、ＳＩＲＴ５、ＳＩＲＴ６またはＳＩＲＴ７を調節する能力を有しうる。一の実施態様において、サーチュイン調節化合物は、ＳＩＲＴ１およびＳＩＲＴ３蛋白の両方を調節する能力を有する。
一の実施態様において、ＳＩＲＴ１モジュレーターは、ヒトＳＩＲＴ１のデアセチラーゼ活性を調節するのに有効な（例えば、イン・ビボでの）濃度にて、他のサーチュイン蛋白ホモログ、例えば、１以上のヒトＳＩＲＴ２、ＳＩＲＴ３、ＳＩＲＴ４、ＳＩＲＴ５、ＳＩＲＴ６、またはＳＩＲＴ７を調節する実質的な能力を有しない。例えば、サーチュイン調節化合物は、ヒトＳＩＲＴ１デアセチラーゼ活性の調節に関して、１以上のヒトＳＩＲＴ２、ＳＩＲＴ３、ＳＩＲＴ４、ＳＩＲＴ５、ＳＩＲＴ６、またはＳＩＲＴ７の調節に関するＥＤ５０より少なくとも５倍小さい、より好ましくは、少なくとも１０倍、１００倍、または１０００倍小さいＥＤ５０を有するように選択されうる。一の実施態様において、ＳＩＲＴ１モジュレーターは、ＳＩＲＴ３蛋白を調節する実質的な能力を有しない。
他の実施態様において、ＳＩＲＴ３モジュレーターは、ヒトＳＩＲＴ３のデアセチラーゼ活性を調節するのに有効な（例えば、イン・ビボでの）濃度にて、他のサーチュイン蛋白ホモログ、例えば、１以上のヒトＳＩＲＴ１、ＳＩＲＴ２、ＳＩＲＴ４、ＳＩＲＴ５、ＳＩＲＴ６、またはＳＩＲＴ７を調節する実質的な能力を有しない。例えば、サーチュイン調節化合物は、ヒトＳＩＲＴ３デアセチラーゼ活性の調節に関して、１以上のヒトＳＩＲＴ１、ＳＩＲＴ２、ＳＩＲＴ４、ＳＩＲＴ５、ＳＩＲＴ６、またはＳＩＲＴ７の調節に関するＥＤ５０より少なくとも５倍小さい、より好ましくは１００倍、または１０００倍小さいＥＤ５０を有するように選択されうる。一の実施態様において、ＳＩＲＴ３モジュレーターは、ＳＩＲＴ１蛋白を調節する実質的な能力を有しない。
ある特定の実施態様において、サーチュイン調節化合物は、サーチュイン蛋白に対し、約１０−９Ｍ、１０−１０Ｍ、１０−１１Ｍ、１０−１２Ｍまたはそれ以下の結合アフィニティーを有しうる。サーチュイン調節化合物は、サーチュイン蛋白のその基質またはＮＡＤ＋（または他のコファクター）に対する見かけのＫｍを少なくとも約２、３、４、５、１０、２０、３０、５０または１００倍減少（アクチベーター）または増加（阻害剤）させうる。ある特定の実施態様において、Ｋｍ値は、本明細書中に記載の質量分析アッセイを用いて決定される。好ましい活性化化合物は、サーチュインのその基質またはコファクターに対するＫｍを、同様の濃度のレスベラトロルによって引き起こされるよりも、より大きな程度にまで減少させ、またはサーチュインのその基質またはコファクターに対するＫｍを、より低濃度のレスベラトロルによって引き起こされるのと同様に減少させる。サーチュイン調節化合物は、サーチュイン蛋白のＶｍａｘを少なくとも約２、３、４、５、１０、２０、３０、５０または１００倍増加させうる。サーチュイン調節化合物は、ＳＩＲＴ１および／またはＳＩＲＴ３蛋白のデアセチラーゼ活性の調節に関する約１ｎＭ未満、約１０ｎＭ未満、約１００ｎＭ未満、約１μＭ未満、約１０μＭ未満、約１００μＭ未満、または約１−１０ｎＭ、約１０−１００ｎＭ、約０．１−１μＭ、約１−１０μＭまたは約１０−１００μＭのＥＤ５０を有しうる。サーチュイン調節化合物は、細胞アッセイまたは細胞ベースのアッセイにおいて測定した場合、ＳＩＲＴ１および／またはＳＩＲＴ３蛋白のデアセチラーゼ活性を少なくとも約５、１０、２０、３０、５０または１００倍調節しうる。サーチュイン活性化化合物は、サーチュイン蛋白のデアセチラーゼ活性を同じ濃度のレスベラトロルと比べて少なくとも約１０％、３０％、５０％、８０％、２倍、５倍、１０倍、５０倍、または１００倍大きく誘導しうる。サーチュイン調節化合物は、ＳＩＲＴ５の調節に関して、ＳＩＲＴ１および／またはＳＩＲＴ３の調節に関するＥＤ５０より少なくとも約１０倍、２０倍、３０倍、５０倍大きいＥＤ５０を有しうる。
３．例示的使用
ある特定の態様において、本発明は、サーチュイン蛋白のレベルおよび／または活性を調節する方法およびその使用方法を提供する。
ある特定の実施態様において、本発明は、サーチュイン調節化合物がサーチュイン蛋白を活性化する、例えば、サーチュイン蛋白のレベルおよび／または活性を増加するサーチュイン調節化合物を用いる方法を提供する。サーチュイン蛋白のレベルおよび／または活性を増加するサーチュイン調節化合物は、例えば、細胞寿命の増加、ならびに加齢またはストレスに関連する疾患または障害、糖尿病、肥満、神経変性疾患、心臓血管疾患、血液凝固障害、炎症、癌、および／または紅潮などを包含する幅広く種々の疾患および障害の治療および／または予防を包含する種々の治療的応用に有用でありうる。該方法は、対象に、医薬上有効量のサーチュイン調節化合物、例えば、サーチュイン活性化化合物を投与することを特徴とする。
理論に固執することを望まないが、本発明のアクチベーターは、サーチュイン蛋白内の同じ位置（例えば、活性部位または活性部位のＫｍまたはＶｍａｘに影響を及ぼす部位）でサーチュインと相互作用しうると考えられる。そのため、ある特定のクラスのサーチュインアクチベーターおよび阻害剤が実質的な構造類似性を有することができると考えられる。
ある特定の実施態様において、本明細書中に記載のサーチュイン調節化合物は、単独で用いてもよく、または他の化合物と組み合わせて用いてもよい。一の実施態様において、２以上のサーチュイン調節化合物の混合物を対象に投与してもよい。別の実施態様において、サーチュイン蛋白のレベルおよび／または活性を増加するサーチュイン調節化合物を１以上の下記の化合物、すなわち、レスベラトロル、ブテイン、フィセチン、ピセアタノール、またはケルセチンと共に投与してもよい。例示的実施態様において、サーチュイン蛋白のレベルおよび／または活性を増加するサーチュイン調節化合物をニコチン酸と組み合わせて投与してもよい。別の実施態様において、サーチュイン蛋白のレベルおよび／または活性を減少させるサーチュイン調節化合物を１以上の下記化合物、すなわち、ニコチンアミド（ＮＡＭ）、スラニム；ＮＦ０２３（Ｇ−蛋白アンタゴニスト）；ＮＦ２７９（プリン受容体アンタゴニスト）；トロロックス（６−ヒドロキシ−２，５，７，８，テトラメチルクロマン−２−カルボン酸）；（−）−エピガロカテキンガレート（３，５，７，３’，４’，５’部位にヒドロキシ）；（−）−エピガロカテキンガレート（ヒドロキシ部位５，７，３’，４’，５’および部位３にガレートエステル）；シアニジンクロリド（３，５，７，３’，４’−ペンタヒドロキシフラビリウムクロリド）；デルフィニジンクロリド（３，５，７，３’，４’，５’−ヘキサヒドロキシフラビリウムクロリド）；ミリセチン（カンナビスセチン；３，５，７，３’，４’，５’−ヘキサヒドロキシフラボン）；３，７，３’，４’，５’−ペンタヒドロキシフラボン；ゴシペチン（３，５，７，８，３’，４’−ヘキサヒドロキシフラボン）、シルチノール；およびスプリトマイシンと共に投与してもよい。また別の実施態様において、１以上のサーチュイン調節化合物は、例えば、癌、糖尿病、神経変性疾患、心臓血管疾患、血液凝固、炎症、紅潮、肥満、加齢、ストレスなどを包含する種々の疾患の治療または予防のための１以上の治療剤と共に投与してもよい。種々の実施態様において、サーチュイン調節化合物を含む組み合わせ療法は、（１）１以上のサーチュイン調節化合物を１以上の治療剤（例えば、本明細書中に記載の１以上の治療剤）と組み合わせて含む医薬組成物、および（２）１以上のサーチュイン調節化合物と１以上の治療剤との共同投与であって、ここに、サーチュイン調節化合物および治療剤が同じ組成物中に処方されていないもの（しかしながら、同じキットまたはパッケージ、例えば、ブリスターパックまたは他のマルチチャンバーパッケージ、使用者によって分離されることのできる連なった別々に密封された容器（例えば、ホイルパウチ）、またはサーチュイン調節化合物および他の治療剤が別々の容器中にあるキット内に存在していてもよい）を示していてもよい。別々の処方を用いる場合、サーチュイン調節化合物は、別の治療剤の投与と同時に、断続的に、交互に、前後に、またはそれらの組み合わせで投与してもよい。
ある特定の実施態様において、サーチュイン調節化合物を用いて疾患または障害を減少、予防または治療する方法は、また、サーチュイン、例えば、ヒトＳＩＲＴ１、ＳＩＲＴ２および／またはＳＩＲＴ３、またはそのホモログの蛋白レベルを増加させることを含む。蛋白レベルの増加は、サーチュインをコードする核酸の１以上のコピーを細胞中に導入することによって達成できる。例えば、サーチュインのレベルは、サーチュインをコードしている核酸を哺乳動物細胞中に導入することによって、例えば、ＧｅｎＢａｎｋ Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ． ＮＰ ０３６３７０に示されるアミノ酸配列をコードしている核酸を導入することによってＳＩＲＴ１レベルを増加させ、および／またはＧｅｎＢａｎｋ Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ． ＡＡＨ０１０４２に示されるアミノ酸配列をコードしている核酸を導入することによってＳＩＲＴ３レベルを増加させることによって、哺乳動物細胞中で増加させることができる。
サーチュインの蛋白レベルを増加させるために細胞中に導入される核酸は、サーチュイン、例えば、ＳＩＲＴ１および／またはＳＩＲＴ３蛋白の配列と少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９８％または９９％同一の蛋白をコードしうる。例えば、該蛋白をコードする核酸は、ＳＩＲＴ１（例えば、ＧｅｎＢａｎｋ Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ． ＮＭ ０１２２３８）および／またはＳＩＲＴ３（例えば、ＧｅｎＢａｎｋ Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ． ＢＣ００１０４２）蛋白をコードしている核酸と少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９８％または９９％同一であってもよい。該核酸は、また、好ましくはストリンジェントなハイブリダイゼーション条件下で、野生型サーチュイン、例えば、ＳＩＲＴ１および／またはＳＩＲＴ３蛋白をコードしている核酸にハイブリダイズする核酸であってもよい。ストリンジェントなハイブリダイゼーション条件は、ハイブリダイゼーションおよび６５℃にて０．２ ｘ ＳＳＣ中での洗浄を含みうる。野生型サーチュイン蛋白と異なる蛋白、例えば、野生型サーチュインのフラグメントである蛋白をコードする核酸を用いる場合、該蛋白は、好ましくは、生物学的に活性であり、例えば、脱アセチル化が可能である。細胞中、生物学的に活性なサーチュインの一部を発現すれば足りる。例えば、ＧｅｎＢａｎｋ Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ． ＮＰ ０３６３７０を有する野生型ＳＩＲＴ１と異なる蛋白は、好ましくは、そのコア構造を含有する。該コア構造は、時々、ＧｅｎＢａｎｋ Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ． ＮＰ ０３６３７０のアミノ酸６２−２９３を示し、ＧｅｎＢａｎｋ Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ． ＮＭ ０１２２３８のヌクレオチド２３７〜９３２によってコードされており、それは、ＮＡＤ結合ならびに基質結合ドメインを包含する。ＳＩＲＴ１のコアドメインは、また、ＧｅｎＢａｎｋ Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ． ＮＭ ０１２２３８のヌクレオチド８３４〜１３９４によってコードされるＧｅｎＢａｎｋ Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ． ＮＰ ０３６３７０のアミノ酸約２６１〜４４７；ＧｅｎＢａｎｋ Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ． ＮＭ ０１２２３８のヌクレオチド７７７〜１５３２によってコードされるＧｅｎＢａｎｋ Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ． ＮＰ ０３６３７０のアミノ酸約２４２〜４９３、またはＧｅｎＢａｎｋ Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ． ＮＭ ０１２２３８のヌクレオチド８１３〜１５３８によってコードされるＧｅｎＢａｎｋ Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ． ＮＰ ０３６３７０のアミノ酸約２５４〜４９５を示していてもよい。蛋白が生物学的機能、例えば脱アセチル化能を保持するか否かは、当該分野で既知の方法にしたがって決定できる。
ある特定の実施態様において、サーチュイン調節化合物を用いて疾患または障害を減少、予防または治療する方法は、また、サーチュイン、例えば、ヒトＳＩＲＴ１、ＳＩＲＴ２および／またはＳＩＲＴ３、またはそのホモログの蛋白レベルを減少させることを含んでいてもよい。サーチュイン蛋白レベルの減少は、当該分野で既知の方法にしたがって達成できる。例えば、ｓｉＲＮＡ、アンチセンス核酸またはサーチュインを標的とするリボザイムを細胞中に発現させることができる。また、ドミナント・ネガティブ・サーチュイン変異体、例えば、脱アセチル化できない変異体を用いてもよい。例えば、変ＳＩＲＴ１の変異体Ｈ３６３Ｙ（例えば、Ｌｕｏら、（２００１） Ｃｅｌｌ １０７：１３７に記載される）を用いることができる。別法では、転写を阻害する剤を使用することができる。
サーチュイン蛋白レベルを調節する方法は、また、サーチュインをコードしている遺伝子の転写を調節する方法、対応するｍＲＮＡｓを安定化／脱安定化する方法、および当該分野で既知の他の方法を包含する。
加齢／ストレス
一の実施態様において、本発明は、細胞と、サーチュイン蛋白のレベルおよび／または活性を増加する本発明のサーチュイン調節化合物とを接触させることによって、細胞寿命を延長、細胞の増殖能力を延長、細胞加齢を減速、細胞生存を促進、細胞における細胞老化を遅延、カロリー制限効果を模倣、細胞のストレス耐性を増加、または細胞のアポトーシスを予防する方法を提供する。例示的実施態様において、該方法は、細胞とサーチュイン調節化合物との接触を特徴とする。
本明細書中に記載の方法は、細胞、特に一次細胞（すなわち、生物、例えば、ヒトから得られる細胞）が細胞培養中で生き続ける時間量を増加させるために用いられうる。胚性幹（ＥＳ）細胞および多能性細胞、およびそこから分化した細胞もまた、サーチュイン蛋白のレベルおよび／または活性を増加するサーチュイン調節化合物で処理して、該細胞またはその子孫を培養中でより長期間維持しうる。かかる細胞は、また、例えば、生体外修飾後、対象中に移植するために使用することもできる。
一の実施態様において、長期間保存する目的の細胞をサーチュイン蛋白のレベルおよび／または活性を増加するサーチュイン調節化合物で処理してもよい。該細胞は、懸濁（例えば、血液細胞、血清、生物学的成長培地など）中、または組織もしくは器官中にあってもよい。例えば、輸血の目的で個体から収集した血液をサーチュイン蛋白のレベルおよび／または活性を増加するサーチュイン調節化合物で処理して血液細胞を長期間保存してもよい。さらに、法医学的な目的で使用されるべき血液をサーチュイン蛋白のレベルおよび／または活性を増加するサーチュイン調節化合物を用いて保存してもよい。その寿命を延長するため、またはアポトーシスに対して保護するために処理されうる他の細胞は、消費目的の細胞、例えば、非ヒト哺乳動物（例えば、肉）由来の細胞または植物細胞（例えば、野菜）を包含しうる。
サーチュイン蛋白のレベルおよび／または活性を増加するサーチュイン調節化合物は、また、例えば、発達および／または成長過程を変化、遅延または促進するために、哺乳動物、植物、昆虫または微生物における発達および成長段階の間に適用してもよい。
別の実施態様において、サーチュイン蛋白のレベルおよび／または活性を増加するサーチュイン調節化合物は、例えば、固形組織移植片、器官移植、細胞懸濁、幹細胞、骨髄細胞などを包含する移植または細胞療法に有用な細胞を処理するために使用してもよい。該細胞または組織は、自家移植片、同種異系移植片、同種移植片または異種移植片であってもよい。対象中への投与／移植前、投与／移植と同時、および／または投与／移植後に、該細胞または組織をサーチュイン調節化合物で処理してもよい。ドナー個体から細胞を除去する前、ドナー個体から細胞または組織を除去した後に生体外で、またはレシピエント中への移植後に、該細胞または組織を処理してもよい。例えば、ドナーまたはレシピエント個体は、サーチュイン調節化合物で全身的に処理してもよく、またはサーチュイン蛋白のレベルおよび／または活性を増加するサーチュイン調節化合物で局所的に処理した細胞／組織の細部セットを有していてもよい。ある特定の実施態様において、細胞または組織（またはドナー／レシピエント個体）は、さらに、移植片生存を延長するために有用な別の治療剤、例えば、免疫抑制剤、サイトカイン、血管新生因子などで処理してもよい。
また別の実施態様において、例えば、細胞寿命を増加またはアポトーシスを防止するために、サーチュイン蛋白のレベルおよび／または活性を増加するサーチュイン調節化合物で細胞をイン・ビボで処理してもよい。例えば、皮膚または表皮細胞をサーチュイン蛋白のレベルおよび／または活性を増加するサーチュイン調節化合物で処理することによって、皮膚を加齢（例えば、しわの発現、弾力性の喪失など）から保護することができる。例示的実施態様において、サーチュイン蛋白のレベルおよび／または活性を増加するサーチュイン調節化合物を含む医薬組成物または美容組成物と皮膚を接触させる。本明細書中に記載の方法にしたがって処理されうる例示的な皮膚の苦痛または皮膚の状態は、炎症、日焼けによる損傷または自然な加齢に関連するか、またはそれらにより引き起こされた障害または疾患を包含する。例えば、該組成物は、接触皮膚炎（刺激性接触皮膚炎およびアレルギー性接触皮膚炎を包含する）、アトピー性皮膚炎（アレルギー性湿疹としても知られる）、光線性角化症、角質化障害（湿疹を包含する）、表皮水疱症（天疱瘡を包含する）、剥脱性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、紅斑（多形性紅斑および結節性紅斑を包含する）、太陽また他の光源によって引き起こされる損傷、円板状エリテマトーデス、皮膚筋炎、乾癬、皮膚癌および自然な加齢の影響の予防または治療において有用性が見出される。別の実施態様において、サーチュイン蛋白のレベルおよび／または活性を増加するサーチュイン調節化合物は、治癒を促進するために、例えば、一度、二度または三度の火傷および／または熱傷、化学火傷または電気火傷を包含する創傷および／または火傷の治療に用いてもよい。該処方は、皮膚または粘膜組織に局所的に投与すればよい。
サーチュイン蛋白のレベルおよび／または活性を増加する１以上のサーチュイン調節化合物を含む局所的処方は、また、予防組成物、例えば、化学予防組成物として使用してもよい。化学予防法において使用される場合、特定の個体におけるいずれかの視覚的な状態の前に感受性の皮膚を処理する。
サーチュイン調節化合物は、局所的または全身的に対象にデリバリーすればよい。一の実施態様において、サーチュイン調節化合物は、注射、局所的処方などによって、対象の組織または器官に局所的にデリバリーする。
別の実施態様において、サーチュイン蛋白のレベルおよび／または活性を増加するサーチュイン調節化合物は、対象における細胞老化によって誘導されるかまたは悪化される疾患または状態の治療または予防、例えば老化発症後に、対象の老化速度を減少させる方法、対象の寿命を延長する方法、寿命に関連する疾患または状態を治療または予防する方法、細胞の増殖能に関連する疾患または状態を治療または予防する方法、および細胞損傷または死に由来する疾患または状態を治療または予防する方法に使用されうる。ある特定の実施態様において、該方法は、対象の寿命を短縮する疾患の発生率を減少することによって作用するものではない。ある特定の実施態様において、方法は、疾患、例えば、癌によって引き起こされる死亡率を減少させることによって作用するものではない。
また別の実施態様において、細胞の寿命を一般的に増加させるために、およびストレスおよび／またはアポトーシスに対して細胞を保護するために、サーチュイン蛋白のレベルおよび／または活性を増加するサーチュイン調節化合物を対象に投与してもよい。本明細書中に記載の化合物での対象の処理は、対象をホルメシスに付すこと、すなわち、生物に有益であり、かつ、その寿命を延長しうる穏やかなストレスに対象を付すことに似ていると考えられる。
加齢および加齢に関連する結果または疾患、例えば、卒中、心臓病、心不全、関節炎、高血圧、およびアルツハイマー病を予防するために、サーチュイン蛋白のレベルおよび／または活性を増加するサーチュイン調節化合物を対象に投与してもよい。治療可能な他の状態は、眼疾患、例えば、眼の加齢に関連する眼疾患、例えば、白内障、緑内障、および黄斑変性症を包含する。サーチュイン蛋白のレベルおよび／または活性を増加するサーチュイン調節化合物は、また、疾患、例えば、細胞死に関連した慢性疾患の治療のために対象に投与して、細胞を細胞死から保護することもできる。例示的疾患には、神経細胞死、神経機能障害、または筋肉細胞死もしくは機能障害に関連するもの、例えば、パーキンソン病、アルツハイマー病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、および筋ジストロフィー；ＡＩＤＳ；劇症肝炎；脳の変性に関連する疾患、例えば、クロイツフェルド−ヤコブ病、網膜色素変性症および小脳変性症；骨髄異形症（myelodysplasis）、例えば、無形成性貧血；虚血性疾患、例えば、心筋梗塞および卒中；肝疾患、例えば、アルコール性肝炎、Ｂ型肝炎およびＣ型肝炎；関節疾患、例えば、骨関節炎；アテローム性動脈硬化症；脱毛症；ＵＶ光による皮膚の損傷；扁平苔癬；皮膚の萎縮；白内障；および移植片拒絶を包含する。細胞死は、また、手術、薬物療法、化学物質曝露または放射線曝露によって引き起こされることもある。
サーチュイン蛋白のレベルおよび／または活性を増加するサーチュイン調節化合物は、また、急性疾患、例えば、器官または組織への損傷を患っている対象、例えば、卒中または心筋梗塞を患っている対象あるいは骨髄損傷を患っている対象に投与することもできる。サーチュイン蛋白のレベルおよび／または活性を増加するサーチュイン調節化合物は、また、アルコール性肝臓の修復に使用してもよい。
心臓血管疾患
別の実施態様において、本発明は、サーチュイン蛋白のレベルおよび／または活性を増加するサーチュイン調節化合物を対象に投与することによって、心臓血管疾患を治療および／または予防する方法を提供する。
サーチュイン蛋白のレベルおよび／または活性を増加するサーチュイン調節化合物を用いて治療または予防されることのできる心臓血管疾患には、心筋ミオパチーまたは心筋炎、例えば、特発性心筋ミオパチー、代謝性心筋ミオパチー、アルコール性心筋ミオパチー、薬物誘導性心筋ミオパチー、虚血性心筋ミオパチー、および高血圧性心筋ミオパチーがある。また、主要血管、例えば、大動脈、冠動脈、頸動脈、脳血管動脈、腎動脈、腸骨動脈、大腿動脈、および膝窩動脈のアテローム性障害（大血管性疾患）も、本明細書中に記載の化合物および方法を用いて治療可能または予防可能である。治療または予防可能な他の血管疾患は、血小板凝集、網膜細動脈、糸球体細動脈、神経の脈管、心臓細動脈に関連する疾患、および眼の毛細血管床、腎臓、心臓、および中枢および末梢神経系に関連する疾患を包含する。サーチュイン蛋白のレベルおよび／または活性を増加するサーチュイン調節化合物は、また、個体の血漿中のＨＤＬレベル増加に用いてもよい。
サーチュイン蛋白のレベルおよび／または活性を増加するサーチュイン調節化合物で治療されうる他の障害は、再狭窄、例えば、冠状動脈インターベンション後の再狭窄、および異常なレベルの高密度および低密度コレステロールに関連する障害を包含する。
一の実施態様において、別の心臓血管剤との組み合わせ治療の一部として、サーチュイン蛋白のレベルおよび／または活性を増加するサーチュイン調節化合物を投与してもよい。一の実施態様において、抗不整脈剤との組み合わせ治療の一部として、サーチュイン蛋白のレベルおよび／または活性を増加するサーチュイン調節化合物を投与してもよい。別の実施態様において、別の心臓血管剤との組み合わせ治療の一部としてサーチュイン蛋白のレベルおよび／または活性を増加するサーチュイン調節化合物を投与してもよい。
細胞死／癌
サーチュイン蛋白のレベルおよび／または活性を増加するサーチュイン調節化合物は、放射線または毒素を最近受けたまたは受けようとしている対象に投与してもよい。一の実施態様において、放射線または毒素の投与量は、仕事に関連した処置または医学的処置の一部として受け、例えば、予防対策として投与される。別の実施態様において、放射線または毒素への曝露は、故意ではなく受ける。かかる場合、好ましくは、曝露後できるだけ早くに該化合物を投与して、アポトーシスおよびその後の急性放射線症候群の発症を阻害する。
サーチュイン調節化合物は、また、癌の治療および／または予防のために使用してもよい。ある特定の実施態様において、サーチュイン蛋白のレベルおよび／または活性を増加するサーチュイン調節化合物を癌の治療および／または予防に使用してもよい。カロリー制限は、癌を包含する加齢に関連した障害の発病率の減少に関連している。したがって、サーチュイン蛋白のレベルおよび／または活性の増加は、加齢に関連した障害、例えば、癌の発病率を治療および／または予防するのに有用でありうる。サーチュイン調節化合物を用いて治療されうる例示的癌は、脳および腎臓のもの；乳癌、前立腺癌、精巣癌および卵巣癌を包含するホルモン依存性癌；リンパ腫、および白血病である。充実性腫瘍に関連する癌において、調節化合物は、腫瘍に直接投与してもよい。血液細胞の癌、例えば、白血病は、調節化合物を血流中または骨髄中に投与することによって治療できる。良性細胞成長、例えば、疣贅も治療することができる。治療可能な他の疾患は、自己免疫疾患、例えば、自己免疫細胞が除去されるべき全身性エリテマトーデス、強皮症、および関節炎を包含する。ウイルス性感染、例えば、ヘルペス、ＨＩＶ、アデノウイルス、およびＨＴＬＶ−１関連悪性および良性障害もまた、サーチュイン調節化合物の投与によって治療できる。別法では、細胞を対象から得、生体外で治療して特定の望ましくない細胞、例えば、癌細胞を除去し、同じまたは異なる対象に戻すことができる。
化学療法剤は、本明細書中に抗癌活性を有すると記載される調節化合物、例えば、アポトーシスを誘導する化合物、寿命を減少させる化合物、または細胞をストレス感受性にする化合物と共に投与してもよい。化学療法剤は、それら自体によって、本明細書中に細胞死を誘導または寿命を減少またはストレスに対する感受性を増加すると記載されたサーチュイン調節化合物と共に単独で、および／または他の化学療法剤と組み合わせて、使用してもよい。
従来の化学療法剤のほかに、本明細書中に記載のサーチュイン調節化合物は、また、アンチセンスＲＮＡ、ＲＮＡｉまたは望まれない細胞増殖に寄与する細胞成分の発現を阻害するための他のポリヌクレオチドと共に使用してもよい。
サーチュイン調節化合物および従来の化学療法剤を含む組み合わせ治療は、該組み合わせは従来の化学療法剤により低投与量でより大きな効果を発揮させるので、当該分野で既知の組み合わせ治療を超えて有益でありうる。好ましい実施態様において、化学療法剤または従来の化学療法剤の組み合わせの有効投与量（ＥＤ５０）は、サーチュイン調節化合物と組み合わせて使用される場合、化学療法剤単独の場合のＥＤ５０よりも少なくとも２倍小さく、より好ましくは５倍、１０倍、または２５倍も小さい。逆に言えば、かかる化学療法剤またはかかる化学療法剤との組み合わせの治療指数（ＴＩ）は、本明細書中に記載のサーチュイン調節化合物と組み合わせて使用して場合、化学療法剤単独の場合のＴＩよりも少なくとも２倍大きく、より好ましくは５倍、１０倍または２５倍も大きい。
神経疾患／障害
ある特定の態様において、神経変性疾患、および中枢神経系（ＣＮＳ）、脊髄または末梢神経系（ＰＮＳ）に対する外傷または機械的傷害を患っている患者を治療するために、サーチュイン蛋白のレベルおよび／または活性を増加するサーチュイン調節化合物を使用することができる。神経変性疾患は、典型的には、脳細胞の萎縮および／または死に起因しうるヒトの脳の質量および容量の減少を含み、それらは、健康な人における加齢に起因するよりも遙かに根深い。神経変性疾患は、長期間の正常な脳機能の後、特定の脳領域の進行性の変性（例えば、神経細胞機能不全および死）のために、徐々に生じることがある。別法では、神経変性疾患は、例えば、外傷または毒素に関連する疾患など、迅速に発症することもある。脳変性の急性発症は、何年も臨床上の発現に先立つ場合もある。神経変性疾患の例は、限定するものではないが、アルツハイマー病（ＡＤ）、パーキンソン病（ＰＤ）、ハンチントン病（ＨＤ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ；ルーゲーリック病）、広汎性レヴィー小体病、舞踏病−有棘赤血球病、原発性側索硬化症、眼疾患（眼神経炎）、化学療法誘導性ニューロパシー（例えば、ビンクリスチン、パクリタキセル、ボルテゾミブ由来）、糖尿病誘導性ニューロパシー、およびフリードライヒ失調症を包含する。サーチュイン蛋白のレベルおよび／または活性を増加するサーチュイン調節化合物は、これらの障害および下記の他の障害を治療するために使用することができる。
ＡＤは、記憶喪失、異常行動、人格変化、および思考能力の低下をもたらすＣＮＳ障害である。これらの喪失は、特定の型の脳細胞の死およびそれらの間の結合および支持ネットワーク（例えば、グリア細胞）の崩壊に関連する。最も初期の症状は、最近の記憶の喪失、誤った判断、および人格変化を包含する。ＰＤは、制御されない身体運動、硬直、震えおよび運動異常をもたらすＣＮＳ障害であり、ドーパミンを産生する脳の領域における脳細胞の死に関連する。ＡＬＳ（運動ニューロン疾患）は、運動ニューロン、脳を骨格筋に連結するＣＮＳの成分を攻撃するＣＮＳ障害である。
ＨＤは、制御されない運動、知能の喪失、および情緒不安定を引き起こす別の神経変性疾患である。テイ・サックス疾患およびサンドホッフ疾患は、ＧＭ２ガングリオシドおよびβ−ヘキソサミニダーゼの関連する糖脂質基質が神経系に蓄積し、急性の神経変性を引き起こす糖脂質蓄積疾患である。
アポトーシスは、免疫系におけるＡＩＤＳ病因において役割を果たすことがよく知られている。しかしながら、ＨＩＶ−１は、また、神経学的疾患も包含し、それは、本発明のサーチュイン調節化合物で治療することができる。
ニューロン喪失は、また、ヒトのクロイツフェルド−ヤコブ病、ウシのＢＳＥ（狂牛病）、ヒツジおよびヤギのスクレイピー病、およびネコの猫海綿状脳症（ＦＳＥ）などのプリオン病の顕著な特徴でもある。サーチュイン蛋白のレベルおよび／または活性を増加するサーチュイン調節化合物は、これらの先の疾患が原因のニューロン喪失を治療または予防するのに有用でありうる。
別の実施態様において、サーチュイン蛋白のレベルおよび／または活性を増加するサーチュイン調節化合物は、軸索変性症を含むいずれかの疾患または障害を治療または予防するために使用してもよい。遠位の軸索変性症は、末梢神経系（ＰＮＳ）ニューロンのいくらかの代謝性または毒性異常から生じる一種の末梢性ニューロパシーである。それは、代謝性または毒性障害に対する神経の最も一般的な応答であり、それ自体、糖尿病、腎不全、不全症候群、例えば、栄養不良およびアルコール中毒、または毒物もしくは薬物の影響などの代謝性疾患によって引き起こされうる。遠位軸索変性症患者は、通常、対称的な手袋−靴下型の知覚−運動障害を呈する。深部腱反射および自律神経系（ＡＮＳ）機能もまた、患部において喪失または減少する。
糖尿病性ニューロパシーは、真性糖尿病に関連するニューロパシー障害である。糖尿病性ニューロパシーに関連しうる比較的一般的な状態は、第３神経麻痺、単発ニューロパシー、多発性単神経炎、糖尿病性筋萎縮症、痛みを伴う多発ニューロパシー、自律性ニューロパシー、および胸腹部ニューロパシーを包含する。
末梢性ニューロパシーは、末梢神経系の神経損傷のための医学用語であり、神経疾患によって引き起こされるか、または全身病の副作用から引き起こされうる。末梢性ニューロパシーの主要な原因は、発作、栄養不足、およびＨＩＶを包含するが、糖尿病が最も可能性の高い原因である。
例示的実施態様において、サーチュイン蛋白のレベルおよび／または活性を増加するサーチュイン調節化合物は、再発性ＭＳおよび単一症状性ＭＳを包含する多発性硬化症（ＭＳ）、および他の脱髄性状態、例えば、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパシー（ＣＩＤＰ）、またはそれに関連する症状を治療または予防するために使用してもよい。
また別の実施態様において、サーチュイン蛋白のレベルおよび／または活性を増加するサーチュイン調節化合物は、疾患が原因の外傷、傷害（手術的介入を包含する）、または環境的外傷（例えば、神経毒、アルコール中毒など）を包含する神経外傷を治療するために使用してもよい。
サーチュイン蛋白のレベルおよび／または活性を増加するサーチュイン調節化合物は、また、種々のＰＮＳ障害を予防、治療および改善するのに有用でありうる。「末梢性ニューロパシー」なる語は、脳および脊髄の外側の神経−末梢神経が損傷を受けている幅広い範囲の障害を含む。末梢性ニューロパシーは、また、末梢性神経炎ともいい、多くの神経が関与する場合、多発ニューロパシーまたは多発性神経炎なる語を使用してもよい。
サーチュイン蛋白のレベルおよび／または活性を増加するサーチュイン調節化合物で治療可能なＰＮＳ疾患は、糖尿病、ライ病、シャルコー・マリー・ツース病、ギラン・バレー症候群および腕神経叢ニューロパシー（腕神経叢の頚部および第一胸根、神経幹、索、および末梢神経成分の疾患）を包含する。
別の実施態様において、サーチュイン活性化化合物は、ポリグルタミン病を治療または予防巣ために使用してもよい。例示的なポリグルタミン病は、球脊髄性筋萎縮症（ケネディー病）、ハンチントン病（ＨＤ）、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症（ハウ・リバー症候群）、脊髄小脳失調１型、脊髄小脳失調２型、脊髄小脳失調３型（マチャド−ジョセフ病）、脊髄小脳失調６型、脊髄小脳失調７型、および脊髄小脳失調１７型を包含する。
ある特定の実施態様において、本発明は、細胞への血流減少に応答する損傷を予防するために、中枢神経系細胞を治療する方法を提供する。典型的には、予防されうる損傷の重篤度は、大部分、細胞への血流減少の度合いおよび減少存続期間に依存するであろう。一の実施態様において、アポトーシスまたはネクローシスによる細胞死を予防しうる。またさらなる実施態様において、虚血媒介性損傷、例えば、細胞毒性浮腫または中枢神経系組織無酸素血症を予防しうる。各実施態様において、中枢神経系細胞は、脊髄細胞または脳細胞であってもよい。
別の態様は、中枢神経系虚血状態を治療するために、サーチュイン活性化化合物を対象に投与することを含む。多くの中枢神経系虚血状態は、本明細書中に記載のサーチュイン活性化化合物によって治療されうる。一の実施態様において、虚血状態は、いずれかの型の虚血性中枢神経系損傷、例えば、アポトーシスまたはネクローシスによる細胞死、細胞毒性浮腫または中枢神経系組織無酸素血症をもたらす卒中である。卒中は、脳のいずれかの領域に影響を与えうるか、または卒中の発生をもたらすことが一般に知られているいずれかの病因によって引き起こされうる。該実施態様の別の例において、卒中は脳幹卒中である。別の実施態様において、卒中は、小脳卒中である。また別の実施態様において、卒中は、塞栓性卒中である。また別の実施態様において、卒中は、出血性卒中であってもよい。さらなる実施態様において、卒中は血栓性卒中である。
また別の態様において、サーチュイン活性化化合物は、中枢神経系虚血性状態後に、虚血中心部の梗塞サイズを減少させるために投与してもよい。さらに、サーチュイン活性化化合物は、また、中枢神経系虚血性状態後に、虚血周縁部または移行ゾーンのサイズを減少させるために有益に投与されうる。
一の実施態様において、組み合わせ薬物療法は、神経変性障害またはこれらの障害に関連した二次的状態を治療または予防するための薬物または化合物を包含しうる。かくして、組み合わせ薬物療法は、１以上のサーチュインアクチベーターおよび１以上の抗神経変性剤を包含しうる。
血液凝固障害
他の態様において、サーチュイン蛋白のレベルおよび／または活性を増加するサーチュイン調節化合物は、血液凝固障害（または止血障害）を治療または予防するために使用することができる。本明細書中で相互に交換可能に使用される場合、「止血」、「血液凝固（coagulation）」および「血液凝固（clotting）」なる語は、出血の調節を示し、血管収縮および凝固の生理学的特性を包含する。血液凝固は、傷害、炎症、疾患、先天性欠損症、機能不全または他の崩壊後の哺乳動物血液循環の完全性を維持する助けとなる。さらに、血餅の形成は、傷害の場合の出血を制限する（止血）だけでなく、重要な動脈または静脈の閉塞によってアテローム性動脈硬化症との関連で重大な器官損傷および死を導きうる。かくして、血栓症は、良くない時期および場所での血餅形成である。
したがって、本発明は、血液凝固障害、例えば、心筋梗塞、卒中、末梢動脈疾患または肺塞栓による手足の喪失を予防または治療するために、血餅の形成を阻害する目的で抗凝固および抗血栓症治療を提供する。
本明細書中で相互に交換可能に使用される場合、「止血の調節（modulation）」および「止血の調節（regulation）」なる語は、止血の誘導（例えば、刺激または増加）、ならびに止血の阻害（例えば、減少）を包含する。
一の態様において、本発明は、サーチュイン蛋白のレベルおよび／または活性を増加するサーチュイン調節化合物を投与することによって、対象において止血を減少または阻害する方法提供する。本明細書中に開示される組成物および方法は、血栓障害の治療または予防に有用である。本明細書中で使用される場合、「血栓障害」なる語は、過剰または望まれない凝固または止血活性あるいは凝固高進状態によって特徴付けられるいずれもの障害または状態を包含する。血栓障害は、血小板付着および血栓形成を伴う疾患または障害を包含し、血栓形成傾向の増加として、例えば、血栓数の増加、若年齢での血栓症、血栓症に対する家族性傾向、および異常な部位での血栓症として発現しうる。
別の実施態様において、組み合わせ薬物療法は、血液凝固障害またはこれらの状態に関連した二次的状態を治療または予防するための薬物または化合物を含んでいてもよい。かくして、組み合わせ薬物療法は、サーチュイン蛋白のレベルおよび／または活性を増加する１以上のサーチュイン調節化合物および１以上の抗凝固または抗血栓症剤を含んでいてもよい。
体重調節
別の態様において、対象における体重増加または肥満を治療または予防するために、サーチュイン蛋白のレベルおよび／または活性を増加するサーチュイン調節化合物を使用してもよい。例えば、遺伝性肥満、食事性肥満、ホルモン関連肥満、薬物投与に関連した肥満を治療または予防するために、対象の体重を減少させるために、または対象における体重増加を減少または予防するために、サーチュイン蛋白のレベルおよび／または活性を増加するサーチュイン調節化合物を使用してもよい。かかる治療の必要な対象は、肥満した対象、肥満になりそうな対象、標準体重を超えた対象、または標準体重を超えそうな対象であってもよい。肥満になりそうな、または標準体重を超えそうな対象は、例えば、家族歴、遺伝、食事、活動レベル、薬物摂取、または種々のその組み合わせに基づいて、同定することができる。
また他の実施態様において、サーチュイン蛋白のレベルおよび／または活性を増加するサーチュイン調節化合物は、対象における体重喪失を促進することによって治療または予防されうる種々の他の疾患および状態を患っている対象に投与してもよい。かかる疾患は、例えば、高血圧、高血中コレステロール、脂質異常症、２型糖尿病、インスリン耐性、耐糖性異常、高インスリン血症、冠状動脈性心疾患、狭心症、鬱血性心不全、卒中、胆石、胆嚢炎および胆石症、痛風、骨関節炎、閉塞性睡眠時無呼吸および呼吸障害、いくつかの種類の癌（例えば、子宮内膜癌、乳癌、前立腺癌、および結腸癌）、妊娠合併症、女性生殖健康障害（例えば、生理不順、不妊症、異常排卵）、膀胱抑制障害（例えば、緊張性尿失禁）、尿酸性腎石症、精神学的障害（例えば、鬱病、摂食障害、歪んだ身体イメージ、および低い自己評価）を包含する。最終的に、ＡＩＤＳ患者は、ＡＩＤＳの組み合わせ療法に応答してリポジストロフィーまたはインスリン耐性を発症することがある。
別の実施態様において、イン・ビトロまたはイン・ビボであっても、脂質生成または脂肪細胞分化を阻害するために、サーチュイン蛋白のレベルおよび／または活性を増加するサーチュイン調節化合物を使用してもよい。かかる方法は、肥満の治療または予防に用いてもよい。
他の実施態様において、サーチュイン蛋白のレベルおよび／または活性を増加するサーチュイン調節化合物は、食欲減少および／または満腹増加のために使用してもよく、それにより、体重喪失を引き起こすか、または体重増加の回避を引き起こす。かかる治療が必要な対象は、標準体重を超えた対象、肥満の対象または標準体重超過または肥満になりそうな対象であってもよい。該方法は、毎日、または１日おきに、または週１回、丸薬の形態で投与量を対象に投与することを含んでいてもよい。該投与量は、「食欲減少量」であってもよい。
例示的実施態様において、サーチュイン蛋白のレベルおよび／または活性を増加するサーチュイン調節化合物は、体重増加または肥満を治療または予防するための組み合わせ療法として投与してもよい。例えば、サーチュイン蛋白のレベルおよび／または活性を増加する１以上のサーチュイン調節化合物を１以上の抗肥満剤と組み合わせて投与してもよい。
別の実施態様において、薬物誘導性体重増を減少するために、サーチュイン蛋白のレベルおよび／または活性を増加するサーチュイン調節化合物を投与してもよい。例えば、食欲を刺激しうるか、または体重増加を引き起こしうる、特に、水分保持以外の因子による体重増加を引き起こしうる薬物療法との組み合わせ療法として、サーチュイン蛋白のレベルおよび／または活性を増加するサーチュイン調節化合物を投与してもよい。
代謝障害／糖尿病
別の実施態様において、代謝障害、例えば、インスリン耐性、前糖尿病状態、ＩＩ型糖尿病、および／またはその合併症を治療または予防するために、サーチュイン蛋白のレベルおよび／または活性を増加するサーチュイン調節化合物を使用してもよい。サーチュイン蛋白のレベルおよび／または活性を増加するサーチュイン調節化合物の投与は、対象におけるインスリン感受性を増加し、および／またはインスリンレベルを減少しうる。かかる治療を必要とする対象は、インスリン耐性またはＩＩ型糖尿病の他の前症状を有する患者、ＩＩ型糖尿病患者、またはこれらの状態のいずれかを発症しそうな対象であってもよい。例えば、対象は、インスリン耐性を有する対象であってもよく、例えば、インスリンの高循環レベルおよび／または関連状態、例えば、脂質異常症、異常脂質生成、高コレステロール血症、耐糖性異常、高血糖値、シンドロームＸの他の兆候、高血圧、アテローム性動脈硬化症およびリポジストロフィーを有する対象であってもよい。
例示的実施態様において、サーチュイン蛋白のレベルおよび／または活性を増加するサーチュイン調節化合物は、代謝障害を治療または予防するための組み合わせ療法として投与してもよい。例えば、サーチュイン蛋白のレベルおよび／または活性を増加する１以上のサーチュイン調節化合物を１以上の抗糖尿病剤と組み合わせて投与してもよい。
炎症性疾患
他の態様において、炎症に関連する疾患または障害を治療または予防するために、サーチュイン蛋白のレベルおよび／または活性を増加するサーチュイン調節化合物を使用することができる。サーチュイン蛋白のレベルおよび／または活性を増加するサーチュイン調節化合物は、炎症の発症前、炎症の開始時または炎症の開始後に投与してもよい。予防的に使用する場合、該化合物は、好ましくは、いずれかの炎症性応答または症状に前もって提供される。該化合物の投与は、炎症応答または症状を予防または減弱しうる。
別の実施態様において、サーチュイン蛋白のレベルおよび／または活性を増加するサーチュイン調節化合物は、喘息、気管支炎、肺線維症アレルギー性鼻炎、酸素中毒、気腫、慢性気管支炎、急性呼吸窮迫症候群、およびいずれかの慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）を包含するアレルギーおよび呼吸疾患を治療または予防するために使用してもよい。該化合物は、Ｂ型肝炎およびＣ型肝炎を包含する慢性肝炎感染を治療するために使用してもよい。
さらに、サーチュイン蛋白のレベルおよび／または活性を増加するサーチュイン調節化合物は、自己免疫疾患および／または自己免疫疾患に関連する炎症、例えば、関節リウマチ、乾癬性関節炎および強直性脊椎炎ならびに器官−組織自己免疫疾患（例えば、レイノー症候群）、潰瘍性結腸炎、クローン病、口腔粘膜炎、強皮症、重症筋無力症、移植拒絶、内毒素ショック、肺血症、感染、浮腫、皮膚炎、多発硬化症、自己免疫甲状腺炎、ブドウ膜炎、全身性紅斑性エリテマトーデス、アジソン病、多腺性自己免疫疾患（多腺性自己免疫症候群ともいう）、およびグレーブ病を治療するために使用してもよい。
ある特定の実施態様において、サーチュイン蛋白のレベルおよび／または活性を増加する１以上のサーチュイン調節化合物を単独で用いてもよく、または炎症を治療または予防するために有用な他の化合物と組み合わせて用いてもよい。
紅潮
別の態様において、障害の症状である紅潮および／またはホットフラッシュの発生率または重症度を減少させるために、サーチュイン蛋白のレベルおよび／または活性を増加するサーチュイン調節化合物を使用してもよい。例えば、対象の方法は、癌患者の紅潮および／またはホットフラッシュの発生率または重症度を減少させるために、単独または他の剤と組み合わせたサーチュイン蛋白のレベルおよび／または活性を増加するサーチュイン調節化合物の使用を含む。他の実施態様において、該方法は、更年期および閉経後の女性における紅潮および／またはホットフラッシュの発生率または重症度を減少させるために、サーチュイン蛋白のレベルおよび／または活性を増加するサーチュイン調節化合物の使用を提供する。
別の態様において、サーチュイン蛋白のレベルおよび／または活性を増加するサーチュイン調節化合物は、薬物療法の副作用である紅潮および／またはホットフラッシュ、例えば、薬物誘導性の紅潮の発生率または重症度を減少させるための治療として使用してもよい。ある特定の実施態様において、薬物誘導性の紅潮を治療および／または予防する方法は、その患者に、少なくとも１つの紅潮誘導化合物および少なくとも１つのサーチュイン蛋白のレベルおよび／または活性を増加するサーチュイン調節化合物を含む処方を投与することを含む。他の実施態様において、薬物誘導性の紅潮の治療方法は、１以上の紅潮を誘導する化合物および１以上のサーチュイン調節化合物を別々に投与することを含む。例えば、サーチュイン調節化合物および紅潮誘導剤は同じ組成物中に処方されていない。別々の処方を用いる場合、サーチュイン調節化合物は、（１）紅潮誘導剤の投与と同時、（２）紅潮誘導剤と間欠的に、（３）紅潮誘導剤の投与に対して時差的に、（４）紅潮誘導剤の投与前に、（５）紅潮誘導剤の投与に続いて、および（６）その種々の組み合わせで投与してもよい。例示的な紅潮誘導剤は、例えば、ナイアシン、ラロキシフェン、抗鬱剤、抗精神病剤、化学療法剤、カルシウムチャネルブロッカー、および抗生物質を包含する。
一の実施態様において、サーチュイン蛋白のレベルおよび／または活性を増加するサーチュイン調節化合物は、血管拡張剤または脂質異常症治療剤（高コレステロール血症剤および抗脂肝剤を包含する）の紅潮副作用を減少させるために使用してもよい。例示的実施態様において、サーチュイン蛋白のレベルおよび／または活性を増加するサーチュイン調節化合物は、ナイアシン投与に関連する紅潮を減少させるために使用してもよい。
別の実施態様において、本発明は、紅潮副作用を減少した脂質異常症を治療および／または予防する方法を提供する。別の代表的な実施態様において、該方法は、ラロキシフェンの紅潮副作用を減少させるために、サーチュイン蛋白のレベルおよび／または活性を増加するサーチュイン調節化合物の使用を含む。別の代表的実施態様において、該方法は、抗鬱剤または抗精神病剤の紅潮副作用を減少させるために、サーチュイン蛋白のレベルおよび／または活性を増加するサーチュイン調節化合物の使用を含む。例えば、サーチュイン蛋白のレベルおよび／または活性を増加するサーチュイン調節化合物は、セロトニン再取込阻害剤、または５ＨＴ２受容体アンタゴニストと共に（別々または一緒に投与して）使用することができる。
ある特定の実施態様において、サーチュイン蛋白のレベルおよび／または活性を増加するサーチュイン調節化合物は、紅潮を減少させるために、セロトニン再取込阻害剤（ＳＲＩ）での治療の一部として使用してもよい。また別の代表的実施態様において、サーチュイン蛋白のレベルおよび／または活性を増加するサーチュイン調節化合物は、化学療法剤、例えば、シクロホスファミドおよびタモキシフェンの紅潮副作用を減少させるために使用してもよい。
別の実施態様において、サーチュイン蛋白のレベルおよび／または活性を増加するサーチュイン調節化合物は、カルシウムチャネルブロッカー、例えば、アムロジピンの紅潮副作用を減少させるために使用してもよい。
別の実施態様において、サーチュイン蛋白のレベルおよび／または活性を増加するサーチュイン調節化合物は、抗生物質の紅潮副作用を減少させるために使用してもよい。例えば、サーチュイン蛋白のレベルおよび／または活性を増加するサーチュイン調節化合物は、レボフロキサシンと組み合わせて使用することができる。
眼障害
本発明の一の態様は、本明細書中に開示される化合物から選択されるサーチュインモジュレーターまたはその医薬上許容される塩、プロドラッグもしくは代謝誘導体の治療的投与量を患者に投与することによる、視力障害を阻害、減少あるいは治療する方法である。
本発明のある特定の態様において、視力障害は、眼神経または中枢神経系への損傷によって引き起こされる。特定の実施態様において、眼神経損傷は、例えば、緑内障によって生じるような、高い眼圧によって引き起こされる。他の特定の実施態様において、眼神経損傷は、しばしば視神経炎におけるような感染または免疫（例えば、自己免疫）応答に関連する神経の膨張によって引き起こされる。
本発明のある特定の態様において、視力障害は、網膜損傷によって引き起こされる。特定の実施態様において、網膜損傷は、眼への血流障害（例えば、動脈硬化、脈管炎）によって引き起こされる。特定の実施態様において、網膜損傷は、斑の崩壊（例えば、滲出性または非滲出性の黄斑変性）によって引き起こされる。
例示的な網膜疾患は、滲出性加齢黄斑変性、非滲出性加齢黄斑変性、網膜電子的プロテーゼおよびＲＰＥ移植加齢黄斑変性、急性多発性小板状色素上皮症、急性網膜壊死、ベスト病、網膜動脈分枝閉塞症、癌関連自己免疫網膜症、網膜中心動脈閉塞、中心性漿液性脈絡網膜症、イーレス（Ｅａｌｅｓ）病、黄斑上膜、格子様変性、動脈瘤、糖尿病性黄斑浮腫、アーヴィン・ガス黄斑浮腫、黄斑円孔、網膜下新生血管膜、広汎性片側性亜急性神経網膜炎、非偽水晶体類嚢胞黄斑浮腫、推定の眼ヒストプラスマ症候群、滲出性網膜剥離、術後網膜剥離、増殖性網膜剥離、裂孔原性網膜剥離、牽引性網膜剥離、網膜色素変性、ＣＭＶ網膜炎、網膜芽腫、未熟児網膜症、バードショット網膜症、バックグラウンド糖尿病性網膜症、増殖性糖尿病性網膜症、異常ヘモグロビン症網膜症、プルチェル網膜症、バルサルバ網膜症、若年性網膜分離症、老年性網膜分離症、テルソン症候群および白点症候群を包含する。
他の例示的疾患は、眼細菌感染（例えば、結膜炎、角膜炎、結核、梅毒、淋病）、ウイルス感染（例えば、眼単純ヘルペスウイルス、水疱帯状ヘルペスウイルス、サイトメガロウイルス網膜炎、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ））ならびにＨＩＶの二次的な進行性網膜外層壊死または他のＨＩＶ関連および他の免疫不全関連眼疾患を包含する。さらに、眼疾患は、真菌感染（例えば、カンジダ脈絡膜炎、ヒストプラスマ症）、原虫感染（例えば、トキソプラズマ症）など、例えば、眼トキソカラ症およびサルコイドーシスを包含する。
本発明の一の態様は、本明細書中に開示されるサーチュインモジュレーターの治療的投与量を治療の必要な対象に投与することによる、化学療法剤（例えば、神経毒薬、眼圧を上げる薬物、例えば、ステロイド）での治療を受けている対象において視力障害を阻害、減少または治療する方法である。
本発明の別の態様は、本明細書中に開示されるサーチュインモジュレーターの治療的投与量を治療の必要な対象に投与することによる、眼または脊髄手術などの腹臥位で行われる他の手術を包含する手術を受けている対象において視力障害を阻害、減少または治療する方法である。眼手術は、白内障、虹彩切開術、および水晶体交換を包含する。
本発明の別の態様は、本明細書中に開示されるサーチュインモジュレーターの治療的投与量を治療の必要な対象に投与することによる、白内障、ドライアイ、加齢網膜剥離（ＡＭＤ）、網膜損傷などを包含する加齢眼疾患の治療（抑制および予防的処置を包含する）である。
本発明の別の態様は、本明細書中に開示されるサーチュインモジュレーターの治療的投与量を治療の必要な対象に投与することによる、ストレス、化学的傷害または放射線によって引き起こされる眼への損傷の予防または治療である。放射線または電磁気による眼への損傷は、ＣＲＴによるものまたは日光またはＵＶへの曝露によって引き起こされるものを包含する。
一の実施態様において、組み合わせ薬物療法は、眼障害またはこれらの状態に関連する二次的状態の治療または予防のための薬物または化合物を包含しうる。かくして、組み合わせ薬物療法は、１以上のサーチュインアクチベーターおよび眼障害の治療のための１以上の治療剤を含みうる。
一の実施態様において、サーチュインモジュレーターは、眼圧を減少させる治療と共に投与することができる。別の実施態様において、サーチュインモジュレーターは、緑内障を治療および／または予防するための治療と共に投与することができる。また別の実施態様において、サーチュインモジュレーターは、視神経炎を治療および／または予防するための治療と共に投与することができる。一の実施態様において、サーチュインモジュレーターは、ＣＭＶ網膜症を治療および／または予防するための治療と共に投与することができる。別の実施態様において、サーチュインモジュレーターは、多発性硬化症を治療および／または予防するための治療と共に投与することができる。
ミトコンドリア関連疾患および障害
ある特定の実施態様において、本発明は、ミトコンドリア活性増加によって利益を得る疾患または障害の治療方法を提供する。該方法は、治療上有効量のサーチュイン活性化化合物を対象に投与することを含む。ミトコンドリア活性の増加は、ミトコンドリアの全体数（例えば、ミトコンドリア質量）を維持しながらミトコンドリアの活性を増加すること、ミトコンドリア数を増加することによって（例えば、ミトコンドリ発生を刺激することによって）ミトコンドリア活性を増加すること、またはその組み合わせをいう。ある特定の実施態様において、ミトコンドリ活性の増加により利益を得る疾患および障害は、ミトコンドリ機能不全に関連する疾患または障害を包含する。
ある特定の実施態様において、ミトコンドリ活性の増加により利益を得る疾患および障害は、ミトコンドリア機能不全を患っている対象を同定することを含んでいてもよい。ミトコンドリア機能不全を診断する方法は、分子遺伝的、病理学的および／または生物化学的分析を含んでいてもよい。ミトコンドリア機能不全に関連する疾患および障害は、ミトコンドリア呼吸鎖活性の欠損が哺乳動物におけるかかる疾患または障害の病態生理学の発現に寄与する疾患および障害を包含する。ミトコンドリ活性の増加により利益を得る疾患および障害は、例えば、フリーラジカルによって媒介される酸化傷害が組織変性を導く疾患、細胞が不適切にアポトーシスを被る疾患、および細胞がアポトーシスを被らない疾患を包含する。
ある特定の実施態様において、本発明は、１以上のサーチュイン活性化化合物を別の治療剤、例えば、ミトコンドリア機能不全の治療に有用な剤またはミトコンドリア機能不全を伴う疾患または障害に関連した症状を減少させるのに有用な剤と共に対象に投与することを含む、ミトコンドリ活性の増加により利益を得る疾患および障害を治療する方法を提供する。
例示的実施態様において、本発明は、治療上有効量のサーチュイン活性化化合物を対象に投与することによる、ミトコンドリ活性の増加により利益を得る疾患および障害を治療する方法を提供する。例示的疾患または障害は、例えば、神経筋障害（例えば、フリードライヒ失調症、筋ジストロフィー、多発性硬化症など）、ニューロン不安定性の障害（例えば、発作性疾患、偏頭痛など）、発育遅延、神経変性障害（例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症など）、虚血、尿細管性アシドーシス、加齢に関連した神経変性および認識低下、化学療法疲労、加齢または化学療法誘導性月経停止または月経サイクルもしくは排卵の不規則、ミトコンドリア筋疾患、ミトコンドリア損傷（例えば、カルシウム蓄積、興奮毒性、硝酸曝露、低酸素症など）、およびミトコンドリアの脱制御を包含する。
筋ジストロフィーは、神経筋構造および機能の低下を含む疾患のファミリーをいい、しばしば、骨格筋の萎縮およびミトコンドリア機能不全、例えば、デュシェンヌ型筋ジストロフィーをもたらす。ある特定の実施態様において、サーチュイン活性化化合物は、筋ジストロフィー患者における筋肉機能能力低下率を減少させ、筋肉機能状態を改善するために使用してもよい。
ある特定の実施態様において、サーチュイン調節化合物は、ミトコンドリア筋疾患の治療に有用でありうる。ミトコンドリア筋疾患は、外眼筋の軽度の緩徐進行性の虚弱から、重篤で致命的な乳児性筋疾患および多系脳筋症までの範囲を含む。いくつかの症候群がそれらの間でいくらか重複しつつ、定義されている。筋肉に影響を及ぼす確立された症候群は、進行性外眼筋麻痺、キーンズ・セイアー症候群（眼筋麻痺、色素網膜症、心伝導系障害、小脳性運動失調症、および感音難聴を伴う）、ＭＥＬＡＳ症候群（ミトコンドリア脳筋症、乳酸アシドーシス、および卒中様エピソード）、ＭＥＲＦＦ症候群（ミオクローヌス癲癇および赤色ぼろ線維）、肢帯分布虚弱、および乳児性筋疾患（良性または重篤および致命的）を包含する。
ある特定の実施態様において、サーチュイン活性化化合物は、ミトコンドリアに対する毒性損傷、例えば、カルシウム蓄積に起因する毒性損傷、興奮毒性、酸化窒素曝露、薬物誘導性毒性損傷、または低酸素症を受けている患者を治療するために有用でありうる。
ある特定の実施態様において、サーチュイン活性化化合物は、ミトコンドリアの脱制御に関連する疾患または障害を治療するために有用でありうる。
筋肉パフォーマンス
他の実施態様において、本発明は、治療上有効量のサーチュイン活性化化合物を投与することによって、筋肉パフォーマンスを増加させる方法を提供する。例えば、サーチュイン活性化化合物は、物理的耐久力（例えば、エクササイズ、肉体労働、スポーツアクティビティーなどの肉体作業を行う能力）を改善する、肉体疲労を阻害または遅延させる、血中酸素レベルを増加させる、健康な個体においてエネルギーを増加させる、作業能力および耐久力を増加させる、筋肉疲労を減少させる、ストレスを減少する、心臓機能および心血管機能を増加させる、性的能力を改善する、筋肉ＡＴＰレベルを増加させる、および／または血中乳酸を減少させるために有用でありうる。ある特定の実施態様において、該方法は、ミトコンドリア活性を増加させ、ミトコンドリア発生を増加させ、および／またはミトコンドリア質量を増加させる量のサーチュイン活性化化合物を投与することを含む。
スポーツパフォーマンスとは、スポーツアクティビティーに参加した時のアスリートの筋肉パフォーマンスをいう。増加したスポーツパフォーマンス、体力、スピードおよび耐久力は、筋収縮力の増加、筋収縮幅の増加、刺激と収縮の間の筋肉反応時間の短縮によって測定される。アスリートとは、いずれの水準においてもスポーツに参加している個体であって、そのパフォーマンスにおいて改善されたレベルの体力、スピードおよび耐久力を達成しようと努める個体、例えば、ボディービルダー、自転車選手、長距離ランナー、短距離ランナーなどをいう。スポーツパフォーマンスの増加は、筋肉疲労を克服する能力、より長い期間活動を維持する能力、およびより効果的な練習をする能力によって表される。
アスリートの筋肉パフォーマンスの領域において、長期間、高い抵抗レベルで競争またはトレーニングを可能とする状態を創造することが望ましい。
本発明の方法は、また、急性サルコペニア、例えば、筋萎縮および／または火傷、ベッド休養、四肢固定、または主要な胸郭、腹部および／または整形外科手術に関連したカヘキシーを包含する筋肉に関連した病理学的状態の治療に有効であると考えられる。
ある特定の実施態様において、本発明は、サーチュインモジュレーターを含む新規な食事組成物、その調製法、およびスポーツパフォーマンスの改善のための該組成物の使用方法を提供する。したがって、耐久力を要するスポーツおよび反復筋肉作業を必要とする労働を包含する幅広く定義されたエクササイズに関与する人々のために、身体持久力を改善し、および／または肉体疲労を阻害する作用を有する治療組成物、食物および飲料が提供される。かかる食事組成物は、さらに、電解質、カフェイン、ビタミン、炭水化物などを含んでいてもよい。
他の使用
サーチュイン蛋白のレベルおよび／または活性を増加するサーチュイン調節化合物は、ウイルス感染（例えば、インフルエンザ、ヘルペスまたはパピローマウイルスあるいは抗真菌剤による感染）を治療または予防するために、および／または抗真菌剤として使用されうる。ある特定の実施態様において、サーチュイン蛋白のレベルおよび／または活性を増加するサーチュイン調節化合物は、ウイルス疾患の治療のための別の治療剤との組み合わせ薬物療法の一部として投与してもよい。別の実施態様において、サーチュイン蛋白のレベルおよび／または活性を増加するサーチュイン調節化合物は、別の抗真菌剤との組み合わせ療法の一部として投与してもよい。
本明細書中に記載の治療されうる対象は、真核生物、例えば、哺乳動物、例えば、ヒト、ヒツジ、ウシ、ウマ、ブタ、イヌ、ネコ、ヒト以外の霊長類、マウス、およびラットを包含する。治療されうる細胞は、真核生物細胞、例えば、上記の対象由来の細胞、または植物細胞、酵母細胞および原核生物細胞、例えば、細菌細胞を包含する。例えば、調節化合物は、飼育状態をより長く持ちこたえる能力を改善するために、家畜に投与してもよい。
サーチュイン蛋白のレベルおよび／または活性を増加するサーチュイン調節化合物は、また、植物における寿命、ストレス耐性、およびアポトーシスに対する抵抗を増加させるために使用してもよい。一の実施態様において、化合物は、植物に、例えば、定期的に、または真菌に施用する。別の実施態様において、植物は、化合物を産生するように遺伝子操作される。別の実施態様において、植物および果物は、輸送の間の損傷に対する耐性を増加させるために、収穫および輸送の前に化合物で処理する。植物種子もまた、例えば貯蔵のために、本明細書中に記載の化合物と接触させてもよい。
他の実施態様において、サーチュイン蛋白のレベルおよび／または活性を増加するサーチュイン調節化合物は、酵母細胞における寿命を調節するために使用してもよい。酵母細胞の寿命を延長させることが望ましい状況には、酵母を使用するいずれのプロセスも包含され、例えば、ビール、ヨーグルトおよびベーカリーアイテム、例えば、パンの製造工程を包含する。寿命の延びた酵母の使用は、少量の酵母の使用または長期間の酵母活性の維持をもたらすことができる。組み換え技術により蛋白を産生させるために使用される酵母または他の哺乳動物細胞もまた、本明細書に記載のように処理されうる。
サーチュイン蛋白のレベルおよび／または活性を増加するサーチュイン調節化合物は、また、昆虫における寿命、ストレス耐性、およびアポトーシスに対する抵抗を増加させるために使用してもよい。該実施態様において、化合物は、有用な昆虫、例えば、ミツバチおよび植物の受粉に関与する他の昆虫に施用する。特定の実施態様において、化合物は、ハチミツの生産に関与するミツバチに施用する。一般に、本明細書に記載の方法は、商業的に重要ないずれの生物、例えば、真核生物に適用してもよい。例えば、それらは、魚（水産養殖）および鳥（例えば、鶏および家禽）に適用することができる。
より高投与量のサーチュイン蛋白のレベルおよび／または活性を増加するサーチュイン調節化合物は、また、サイレンス遺伝子の調節および発達の間のアポトーシスの調節に干渉することによって、殺虫剤として使用されうる。該実施態様において、化合物は、該化合物が植物にではなく、昆虫の幼虫にとって生物学的に利用可能になることを保証する当該分野で既知の方法を用いて植物に施用されうる。
少なくとも増殖および寿命の間の関連を考慮して、サーチュイン蛋白のレベルおよび／または活性を増加するサーチュイン調節化合物は、生物、例えば、昆虫、動物および微生物の増殖に影響を及ぼすために施用することができる。
４．アッセイ
本明細書中で考慮される他の方法は、サーチュインを調節する化合物または剤を同定するためのスクリーニング方法を包含する。剤は、核酸、例えばアプタマーであってもよい。アッセイは、細胞に基づく様式で、または細胞なしの様式で行えばよい。例えば、アッセイは、サーチュインがサーチュインを調節することが知られている剤によって調節されることができる条件下で、サーチュインを試験剤とインキュベートし（または接触させ）、次いで、試験剤が不在の場合と比べた、試験剤の存在下でのサーチュインの調節レベルをモニターまたは測定することを特徴としうる。サーチュインの調節レベルは、基質を脱アセチル化する能力を測定することによって決定することができる。例示的な基質は、ＢＩＯＭＯＬ（Ｐｌｙｍｏｕｔｈ Ｍｅｅｔｉｎｇ，ＰＡ）から入手可能なアセチル化ペプチドである。好ましい基質は、ｐ５３のペプチド、例えば、アセチル化Ｋ３８２を含むものを包含する。特に好ましい基質は、Ｆｌｕｏｒ ｄｅ Ｌｙｓ−ＳＩＲＴ１（ＢＩＯＭＯＬ）、すなわち、アセチル化ペプチドＡｒｇ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓである。他の基質は、ヒトのヒストンＨ３およびＨ４またはアセチル化アミノ酸由来のペプチドである。基質は、蛍光性であってもよい。サーチュインは、ＳＩＲＴ１、Ｓｉｒ２、ＳＩＲＴ３、またはその部分であってもよい。例えば、組み換えＳＩＲＴ１は、ＢＩＯＭＯＬから入手することができる。該反応は、約３０分間行い、例えば、ニコチンアミドを用いて停止させてもよい。ＨＤＡＣ蛍光活性アッセイ／薬物ディスカバリーキット（ＡＫ−５００，ＢＩＯＭＯＬ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）は、アセチル化レベルの測定に使用してもよい。同様のアッセイがＢｉｔｔｅｒｍａｎら（２００２） Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７７：４５０９９に記載されている。アッセイにおけるサーチュイン調節レベルは、本明細書中に記載の１以上の（別々または同時）化合物の存在下でのサーチュイン調節レベル（陽性または陰性対照として作用しうる）と比較してもよい。アッセイに有用なサーチュインは、全長サーチュイン蛋白またはその部分でありうる。本明細書中に活性化化合物がＳＩＲＴ１のＮ末端と相互作用するようであることを示したので、アッセイに有用な蛋白は、サーチュインのＮ末端、例えば、ＳＩＲＴ１のアミノ酸約１−１７６または１−２５５、Ｓｉｒ２のアミノ酸約１−１７４または１−２５２を包含する。
一の実施態様において、スクリーニングアッセイは、（ｉ）試験剤の不在下で基質を脱アセチル化するためにサーチュインに適当な条件下で、サーチュインを試験剤およびアセチル化基質と接触させ、次いで、（ｉｉ）基質のアセチル化レベルを測定することを含み、ここに、試験剤の不在の場合と比べて試験剤の存在下での基質アセチル化レベルが低い場合、試験剤がサーチュインによる脱アセチル化を刺激することを示し、一方、試験剤の不在の場合と比べて試験剤の存在下での基質アセチル化レベルが高い場合、試験剤がサーチュインによる脱アセチル化を阻害することを示すことを特徴とする。
イン・ビボでサーチュインを調節、例えば、刺激する剤を同定する方法は、（ｉ）試験剤の不在下で基質を脱アセチル化するためにサーチュインに適当な条件下で、クラスＩおよびクラスＩＩＨＤＡＣｓの阻害剤の存在下、試験剤および細胞に侵入することのできる基質と細胞を接触させ、次いで、（ｉｉ）基質のアセチル化レベルを測定することを含んでいてもよく、ここに、試験剤の不在の場合と比べて試験剤の存在下での基質アセチル化レベルが低い場合、試験剤がサーチュインによる脱アセチル化を刺激することを示し、一方、試験剤の不在の場合と比べて試験剤の存在下での基質アセチル化レベルが高い場合、試験剤がサーチュインによる脱アセチル化を阻害することを示す。好ましい基質は、アセチル化ペプチドであり、さらに本願明細書中に記載のように、それは好ましくは蛍光性でもある。該方法は、さらに、基質のアセチル化レベルを測定するために、細胞を溶解させることを含んでいてもよい。基質は、約１μＭ〜約１０ｍＭ、好ましくは約１０μＭ〜１ｍＭ、より好ましくは約１００μＭ〜１ｍＭ、例えば、約２００μＭの濃度で細胞に加えてもよい。好ましい基質は、アセチル化リジン、例えば、ε−アセチルリジン（Ｆｌｕｏｒ ｄｅ Ｌｙｓ，ＦｄＬ）またはＦｌｕｏｒ ｄｅ Ｌｙｓ−ＳＩＲＴ１である。クラスＩおよびクラスＩＩ ＨＤＡＣｓの好ましい阻害剤は、トリコスタチンＡ（ＴＳＡ）であり、それは、約０．０１〜１００μＭ、好ましくは約０．１〜１０μＭ、例えば、１μＭの濃度で使用してもよい。試験化合物および基質との細胞のインキュベーションは、約１０分〜５時間、好ましくは約１−３時間行えばよい。ＴＳＡは、クラスＩおよびクラスＩＩ ＨＤＡＣｓを阻害し、ある種の基質、例えば、Ｆｌｕｏｒ ｄｅ Ｌｙｓは、ＳＩＲＴ２に対して不十分な基質であり、ＳＩＲＴ３−７に対しても劣った基質であるので、かかるアッセイは、ＳＩＲＴ１のモジュレーターをイン・ビボで同定するために使用しうる。
５．医薬組成物
本明細書中に記載のサーチュイン調節化合物は、１以上の生理学的にまたは医薬的に許容される担体または賦形剤を用いて従来の方法で処方されうる。例えば、サーチュイン調節化合物およびその医薬上許容される塩および溶媒和物は、例えば、注射（例えば、ＳｕｂＱ，ＩＭ，ＩＰ）、吸入または吹込（経口または経鼻のいずれか）または経口、バッカル、舌下、経皮、経鼻、非経口または直腸投与による投与のために処方されうる。一の実施態様において、サーチュイン調節化合物は、標的細胞が存在する部位に、すなわち、特定の組織、器官、または流体（例えば、血液、脳脊髄液など）中に、局所的に投与されうる。
サーチュイン調節化合物は、全身および局所または局在投与を包含する種々の投与様式のために処方することができる。技術および処方は、一般に、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍｅａｄｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡに見ることができる。非経口投与の場合、注射が好ましく、筋内、静脈内、腹膜内、および皮下注射を包含する。注射の場合、化合物は、液体溶液、好ましくは、生理学的に適合性のバッファー、例えば、ハンク溶液またはリンガー溶液中で処方されることができる。さらに、化合物は、固体形態に処方してもよく、使用直前に再溶解または懸濁してもよい。凍結乾燥形態も包含される。
経口投与の場合、医薬組成物は、例えば、医薬上許容される賦形剤、例えば、結合剤（例えば、アルファ化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、増量剤（例えば、ラクトース、微結晶セルロースまたはリン酸水素カルシウム）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはシリカ）、崩壊剤（例えば、ジャガイモデンプンまたはデンプングリコール酸ナトリウム）、または湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）を用いて従来の手段によって調製された錠剤、ロゼンジまたはカプセルの形態を取ってもよい。錠剤は、当該分野でよく知られた方法によって被覆してもよい。経口投与用の液体調製物は、例えば、溶液、シロップまたは懸濁液の形態を取ってもよく、またはそれらは、使用前に水または他の適当なビヒクルで復元するための乾燥製品として提供されうる。かかる液体調製物は、医薬上許容される添加剤、例えば、懸濁化剤（例えば、ソルビトールシロップ、セルロース誘導体または水素化食用脂）、乳化剤（例えば、レシチンまたはアラビアゴム）、非水性ビヒクル（例えば、アーモンド油、油性エステル、エチルアルコールまたは分別植物油）、および保存料（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルまたはプロピルあるいはソルビン酸）を用いて、従来の手段によって調製されうる。該調製物は、また、バッファー塩、フレーバー、着色料および甘味剤を適宜含有していてもよい。経口投与用調製物は、活性化合物の制御放出を与えるように適当に処方してもよい。
吸入（例えば、肺デリバリー）による投与の場合、サーチュイン調節化合物は、好都合には、適当なプロペラント、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、または他の適当な気体を用いて、加圧パックまたはネブライザーからのエーロゾルスプレー提供の形態でデリバリーされうる。加圧エーロゾルの場合、投与単位は、測定量をデリバリーするためのバルブを提供することによって測定されうる。吸入器または吹入器において使用するための、例えばゼラチンからなる、カプセルおよびカートリッジは、該化合物および適当な粉末基剤、例えば、ラクトースまたはデンプンの粉末混合物を含有させて処方させうる。
サーチュイン調節化合物は、注射による、例えば、ボーラス注射または連続的注入による、非経口投与のために処方されうる。注射用処方は、単位投与形態、例えば、アンプルまたは多数回投与量コンテナーにおいて、添加された保存料と共に提供されうる。該組成物は、油性または水性ビヒクル中における懸濁液、溶液またはエマルジョンの形態を取ってもよく、処方剤、例えば、懸濁化剤、安定化剤および／または分散剤を含有していてもよい。別法では、活性成分は、適当なビヒクル、例えば、滅菌発熱物質不含水を用いて、使用前に復元するための粉末形態であってもよい。
サーチュイン調節化合物は、また、例えば通常の座剤基剤、例えば、ココア脂または他のグリセリドを含有する、直腸組成物、例えば、座剤または滞留浣腸において処方されうる。
上記の処方に加えて、サーチュイン調節化合物は、また、デポー調製物として処方されてもよい。かかる長期作用処方は、埋め込みによって（例えば、皮下または筋内に）、または筋内注射によって投与されうる。かくして、例えば、サーチュイン調節化合物は、適当なポリマーまたは疎水性材料（例えば、許容される油中のエマルジョンとして）またはイオン交換樹脂と共に、または貧溶性誘導体、例えば、貧溶性塩として処方されうる。また、放出制御処方には、パッチが包含される。
ある特定の実施態様において、本明細書中に記載の化合物は、中枢神経系（ＣＮＳ）にデリバリーするために処方することができる（Ｂｅｇｌｅｙ，Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ＆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ １０４：２９−４５（２００４）に概説される）。ＣＮＳへの薬物デリバリーのための通常なアプローチは、脳神経外科的戦略（例えば、大脳内注射または脳室内注入）；ＢＢＢの内在性輸送経路の１つを活用しようとする試みにおける、剤の分子的操作（例えば、それ自体がＢＢＢを通過することのできない剤と組み合わせて、内皮細胞表面分子に対してアフィニティーを有する輸送ペプチドを含むキメラ融合蛋白の生産）；剤の脂溶性を向上させるよう計画された薬理学的戦略（例えば、水溶性剤の脂肪またはコレステロール担体へのコンジュゲーション）；および高浸透圧性崩壊によるＢＢＢの完全性の一時的崩壊（頸動脈中へのマンニトール溶液の注入または生物学的に活性な剤、例えば、アンジオテンシンペプチドの使用に起因する）を包含する。
リポソームは、容易に注射可能なさらなる薬物デリバリー系である。したがって、本発明の方法において、活性化合物は、また、リポソームデリバリー系の形態で投与されることができる。リポソームは、当業者によく知られている。リポソームは、種々のリン脂質、例えば、コレステロール、ホスファチジルコリンのステアリルアミンから形成することができる。本発明の方法で使用可能なリポソームは、限定するものではないが、小型単層ベシクル、大型単層ベシクル、および多層ベシクルを包含する全ての型のリポソームを包含する。
サーチュインモジュレーター、例えば、レスベラトロールまたはその誘導体の処方、特に溶液を製造する別の方法は、シクロデキストリンの使用を介する。シクロデキストリンにより、α−、β−またはγ−シクロデキストリンが意味される。シクロデキストリンは、Ｐｉｔｈａら、米国特許第４，７２７，０６４号（出典明示により本明細書の一部とされる）に詳細に記載される。シクロデキストリンは、グルコースの環状オリゴマーであり、これらの化合物は、シクロデキストリン分子の脂肪親和要求性キャビティー中にその分子がフィットすることのできるいずれかの薬物と共に包接複合体を形成する。
即時崩壊性または溶解性投与形態は、医薬上活性剤の迅速な吸収、特にバッカルおよび舌下吸収に有用である。即時溶融投与形態は、典型的な固形投与形態、例えば、キャプレットおよび錠剤を嚥下するのが困難な患者、例えば高齢および小児患者に有益である。さらに、即時溶融投与形態は、例えば、チュアブル投与形態（ここに、活性剤が患者の口内に滞在する時間が味のマスキングの量および患者が活性剤を飲み込む勇気に反しうる程度を決定する重要な役割を果たす）と関連する欠点を回避する。
医薬組成物（美容調製物を包含する）は、本明細書中に記載の１以上のサーチュイン調節化合物を約０．００００１〜１００重量％、例えば、０．００１〜１０重量％または０．１％〜５重量％含みうる。別の実施態様において、医薬組成物は：（ｉ）０．０５ないし１０００ｍｇの本発明の化合物、またはその医薬上許容される塩、および（ｉｉ）０．１ないし２ｇの１種または複数の医薬上許容される賦形剤を含む。
一の実施態様において、本明細書中に記載のサーチュイン調節化合物は、一般に局所薬物投与に適した局所担体を含有し、かつ、いずれかの当該分野で知られたそのような材料を含む局所処方中に組み込まれる。局所担体は、所望の形態、例えば、軟膏、ローション、クリーム、マイクロエマルジョン、ゲル、油、溶液などにおいて組成物が提供されるように選択すればよく、天然または人工のいずれの材料から構成されてもよい。選択された担体が局所処方の活性剤または他の成分に不都合な影響を及ぼさないことが好ましい。本明細書中で使用するのに適当な局所担体の例は、水、アルコールおよび他の非毒性有機溶媒、グリセリン、鉱物油、シリコン、ワセリン、ラノリン、脂肪酸、植物油、パラベン、ワックスなどを包含する。
処方は、無色、無臭の軟膏、ローション、クリーム、マイクロエマルジョンおよびゲルであってもよい。
サーチュイン調節化合物は軟膏中に組み込まれていてもよく、それは一般に、典型的にはペトロラタムまたは他のペトロリューム誘導体に基づいた半固体調製物である。使用されるべき特定の軟膏基剤は、当業者には明らかであるが、最適な薬物デリバリーを提供するもの、好ましくは、他の所望の特徴、例えば、皮膚軟化性などをよく提供するものである。他の担体またはビヒクルと同様に、軟膏基剤は、不活性で、安定で、非刺激性で、かつ非感作性でなければならない。
サーチュイン調節化合物は、ローション中に組み込まれていてもよく、それは一般に、摩擦することなく皮膚表面に塗布されるべき調製物であり、典型的には、活性剤を含む固体粒子が水またはアルコール基剤中に存在する液体または半液体調製物である。ローションは、通常、固体の懸濁液であり、水中油型の液体油性エマルジョンからなっていてもよい。
サーチュイン調節化合物は、クリーム中に組み込まれていてもよく、それは一般に、粘性液体または水中油型もしくは油中水型の半固体エマルジョンである。クリーム基剤は、水洗可能であり、油相、乳化剤および水相を含有する。油相は、一般に、ペトロラタムおよび脂肪性アルコール、例えば、セチルまたはステアリルアルコールからなり、水相は通常、必須ではないが、油相を超える容量を有し、一般に、湿潤剤を含有する。クリーム処方中の乳化剤は、上掲のＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓに説明されているように、一般に、非イオン性、アニオン性、カチオン性または両性界面活性剤である。
サーチュイン調節化合物は、マイクロエマルジョン中に組み込まれていてもよく、それは一般に、界面活性剤分子の界面フィルムによって安定化された、２つの不混和性液体の、例えば、油および水の熱力学的に安定な等方性透明分散液である（Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，１９９２），ｖｏｌｕｍｅ ９）。
サーチュイン調節化合物は、ゲル処方中に組み込まれていてもよく、それは一般に、小型無機粒子（２相系）または担体液体を介して実質的に均一に分散された大型有機分子（単層ゲル）のいずれかからなる懸濁液からなる半固体系である。ゲルは、一般に、水性担体液体を利用するが、同様にアルコールおよび油を担体液体として使用することができる。
他の活性剤、例えば、他の抗炎症剤、鎮痛剤、抗菌剤、抗真菌剤、抗生物質、ビタミン、抗酸化剤、および限定するものではないが、アントラニレート、ベンゾフェノン（特にベンゾフェノン−３）、カンファー誘導体、シンナメート（例えば、オクチルメトキシシンナメート）、ジベンゾイルメタン（例えば、ブチルメトキシジベンゾイルメタン）、ｐ−アミノ安息香酸（ＰＡＢＡ）およびその誘導体、およびサリチレート（例えば、オクチルサリチレート）を包含する一般にサンスクリーン処方において見出される日焼け防止剤もまた、処方中に含まれていてもよい。
ある特定の局所処方中、活性剤は、処方の約０．２５重量％〜７５重量％、好ましくは処方の約０．２５重量％〜３０重量％、より好ましくは処方の約０．５重量％〜１５重量％、最も好ましくは約１．０重量％〜１０重量％の量で存在する。
眼の状態は、例えば、サーチュイン調節化合物の全身、局所、眼球内注射によって、またはサーチュイン調節化合物を放出する徐放性装置の挿入によって、治療または予防することができる。サーチュイン蛋白のレベルおよび／または活性を増加するサーチュイン調節化合物は、医薬上許容される眼用ビヒクル中でデリバリーしてもよく、その結果、該化合物は、該化合物が眼の角膜および内部領域、例えば、前房、後房、硝子体、房水、硝子体液、角膜、虹彩／睫毛、水晶体、脈絡膜／網膜および強膜を浸透するのに十分な時間、眼の表面と接触したまま維持される。医薬上許容される眼用ビヒクルは、例えば、軟膏、植物油またはカプセル化剤であってもよい。別法では、本発明の化合物は、硝子体液または房水中に直接注射してもよい。さらなる別法において、該化合物は、眼の治療のために、全身投与、例えば、静脈内注入または注射によって投与してもよい。
本明細書中に記載のサーチュイン調節化合物は、酸素を含まない環境中に貯蔵してもよい。例えば、レスベラトロールまたはその類似体は、経口投与用の密閉カプセル、例えば、Ｐｆｉｚｅｒ Ｉｎｃ．社製のＣａｐｓｕｇｅｌ中で調製することができる。
例えば生体外でサーチュイン調節化合物で処理された細胞は、対象に移植片を投与するための方法にしたがって投与することができ、それは、例えば、免疫抑制剤、例えば、シクロスポリンＡの投与を伴ってもよい。医学的処方における一般的な原理について、読者は、Ｃｅｌｌ Ｔｈｅｒａｐｙ：Ｓｔｅｍ Ｃｅｌｌ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ，Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒａｐｙ， ａｎｄ Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ、Ｇ．Ｍｏｒｓｔｙｎ ＆ Ｗ．Ｓｈｅｒｉｄａｎ編、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ，１９９６；およびＨｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃ Ｓｔｅｍ Ｃｅｌｌ Ｔｈｅｒａｐｙ，Ｅ．Ｄ．Ｂａｌｌ，Ｊ．Ｌｉｓｔｅｒ ＆ Ｐ．Ｌａｗ，Ｃｈｕｒｃｈｉｌｌ Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎｅ，２０００を参照のこと。
サーチュイン調節化合物の毒性および治療的効力は、細胞培養または実験動物における標準的な医薬的手法によって測定することができる。ＬＤ５０は、集団の５０％に対する致死投与量である。ＥＤ５０は、集団の５０％において治療効果のある投与量である。毒性および治療効果の間の投与比率（ＬＤ５０／ＥＤ５０）は、治療指数である。大きい治療指数を示すサーチュイン調節化合物が好ましい。毒性副作用を示すサーチュイン調節化合物を使用してもよいが、非感染細胞に対する損傷の可能性を最小限にし、それにより副作用を減少させるために、かかる化合物が罹患組織部位を標的とするようなデリバリー系を設計するよう注意しなければならない。
細胞培養アッセイおよび動物研究から得られたデータは、ヒトにおける使用のための投与量範囲を処方するのに使用することができる。かかる化合物の投与量は、わずかな毒性または非毒性を伴うＥＤ５０を含む循環濃度範囲内にあればよい。該投与量は、使用される投与形態および利用される投与経路に依存して該範囲内で変化してもよい。いずれかの化合物について、治療上有効投与量は、最初、細胞培養アッセイから概算することができる。細胞培養中で測定されたＩＣ５０（すなわち、症状の最大阻害の半分を達成する試験化合物の濃度）を包含する循環血漿濃度範囲を達成するために、動物モデルにおいて投与量を処方してもよい。かかる情報は、ヒトにおける有用な投与量をより正確に決定するために使用することができる。血漿レベルは、例えば、高速液体クロマトグラフィーによって測定すればよい。
６．キット
また、本明細書中では、キット、例えば、治療目的のキットまたは細胞の寿命またはアポトーシスを調節するためのキットが提供される。キットは、例えば予め測定した投与量において、１以上のサーチュイン調節化合物を含んでいてもよい。キットは、細胞を化合物と接触させるための装置および使用説明書を含んでいてもよい。装置は、シリンジ、ステント、および対象中（例えば、対象の血管）にサーチュイン調節化合物を導入する、または対象の皮膚に該化合物を塗布するための他の装置を包含する。
また別の実施態様において、本発明は、本発明のサーチュインモジュレーターおよび別の治療剤（組み合わせ治療および組み合わせ組成物において使用される同じもの）を互いに関連しているが、分離した投与形態で含む物体の組成物を提供する。「互いに関連した」なる語は、本明細書中で使用する場合、分離した投与形態が一緒にパッケージされるか、または分離した投与形態が同じ計画の一部として販売さて、投与される目的であることが容易に理解されるように、互いに接着していることを意味する。剤およびサーチュイン調節化合物は、好ましくは、ブリスターパックまたは他のマルチチャンバーパッケージ中に一緒にパッケージされ、または使用者によって（例えば、２つのコンテナー間の分割線上を裂くことによって）分離されることができる連結した別々に密封されたコンテナー（例えば、ホイルパウチなど）としてパッケージされる。
また別の実施態様において、本発明は、分離した容器中に、ａ）本発明のサーチュインモジュレーター、およびｂ）本明細書中の他の箇所に記載されたような別の治療剤を含むキットを提供する。
本発明の方法の実施には、別記しないかぎり、当該分野の技術範囲内の細胞生物学、細胞培養、分子生物学、トランスジェニック生物学、微生物学、組み換えＤＮＡ、および免疫学の通常の技術を用いる。かかる技術は、文献中に十分に説明されている。例えば、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，第２版、Ｓａｍｂｒｏｏｋ、ＦｒｉｔｓｃｈおよびＭａｎｉａｔｉｓ編（Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ：１９８９）；ＤＮＡ Ｃｌｏｎｉｎｇ，ボリュームＩおよびＩＩ（Ｄ．Ｎ．Ｇｌｏｖｅｒ編、１９８５）；Ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ （Ｍ．Ｊ．Ｇａｉｔ編、１９８４）；Ｍｕｌｌｉｓら、米国特許第４，６８３，１９５号；Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄ Ｈｙｂｒｉｄｉｚａｔｉｏｎ（Ｂ．Ｄ．Ｈａｍｅｓ ＆ Ｓ．Ｊ．Ｈｉｇｇｉｎｓ編、１９８４）；Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ Ａｎｄ Ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎ（Ｂ．Ｄ．Ｈａｍｅｓ ＆ Ｓ．Ｊ．Ｈｉｇｇｉｎｓ編、１９８４）；Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｏｆ Ａｎｉｍａｌ Ｃｅｌｌｓ（Ｒ．Ｉ．Ｆｒｅｓｈｎｅｙ，Ａｌａｎ Ｒ．Ｌｉｓｓ，Ｉｎｃ．，１９８７）；Ｉｍｍｏｂｉｌｉｚｅｄ Ｃｅｌｌｓ Ａｎｄ Ｅｎｚｙｍｅｓ（ＩＲＬ Ｐｒｅｓｓ，１９８６）；Ｂ．Ｐｅｒｂａｌ，Ａ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ｇｕｉｄｅ Ｔｏ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ（１９８４）；論文、Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ（Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．，Ｎ．Ｙ．）；Ｇｅｎｅ Ｔｒａｎｓｆｅｒ Ｖｅｃｔｏｒｓ Ｆｏｒ Ｍａｍｍａｌｉａｎ Ｃｅｌｌｓ（Ｊ．Ｈ．ＭｉｌｌｅｒおよびＭ．Ｐ．Ｃａｌｏｓ編、１９８７，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ）；Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，ボリューム１５４および１５５（Ｗｕら編）、Ｉｍｍｕｎｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｉｎ Ｃｅｌｌ Ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ（ＭａｙｅｒおよびＷａｌｋｅｒ編、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ，１９８７）；Ｈａｎｄｂｏｏｋ Ｏｆ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，ボリュームＩ−ＩＶ（Ｄ．Ｍ．ＷｅｉｒおよびＣ．Ｃ．Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ編、１９８６）；Ｍａｎｉｐｕｌａｔｉｎｇ ｔｈｅ Ｍｏｕｓｅ Ｅｍｂｒｙｏ（Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，Ｎ．Ｙ．，１９８６）を参照のこと。
実施例
本発明は、ここに一般的に記載されており、本発明のある特定の態様および実施態様の単なる説明目的で包含するのであって、如何なる方法においても本発明を制限しようとするものではない下記の実施例を参照することにより、より容易に理解されるであろう。
実施例１ Ｎ−（４−オキソ−２（３（トリフルオロメチル）フェニル）−４Ｈ−クロメン−８−イル）チアゾール−４−カルボキシアミド（化合物２０４）の合成
工程１ ８−ニトロ−２（３（トリフルオロメチル）フェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン（２）：
Figure 0005743326
 １−（２−ヒドロキシ−３−ニトロフェニル）エタノン１（１.２ｇ、６.６１ミリモル）を３−トリフルオロメチルベンゾイルクロリド４８（１.２ｍＬ、７.９ミリモル）およびＤＢＵ（２.９ｍＬ、１４.５ミリモル）と一緒に２０ｍＬのピリジンに溶かした。反応混合物を８０℃で１８時間攪拌した。該反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、希１Ｎ ＨＣｌで洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー（１：１ ペンタン／ＥｔＯＡｃ）に付して精製し、３００ｍｇの２を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１６Ｈ８Ｆ３ＮＯ４として；計算値：３３５.０４；測定値：３３６［Ｍ＋Ｈ］
工程２ ８−アミノ−２（３（トリフルオロメチル）フェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン（１７８）の調製：
Figure 0005743326
８−ニトロ−２（３（トリフルオロメチル）フェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン２（３００ｍｇ、０.９０ミリモル）を１０ｍＬのＭｅＯＨに溶かした。水硫化ナトリウム（２５０ｍｇ、４.５モル）をＨ２Ｏの４ｍＬ中溶液として添加した。反応混合物を還流下で４５分間攪拌した。ついで、該混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。得られた水性混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合した有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、減圧下で濃縮し、２４０ｍｇの１７８を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１６Ｈ１０Ｆ３ＮＯ２として；計算値：３０５.０７；測定値：３０６［Ｍ＋Ｈ］
工程３ Ｎ（４−オキソ−２（３（トリフルオロメチル）フェニル）−４Ｈ−クロメン−８−イル）チアゾール−４−カルボキシアミドの調製：
Figure 0005743326
 ８−アミノ−２（３（トリフルオロメチル）フェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン（１７８）（７０ｍｇ、０.２３ミリモル）をチアゾール−４−カルボン酸３（３０ｍｇ、０.２３ミリモル）、ＨＡＴＵ（１７５ｍｇ、０.４６ミリモル）およびＤＩＥＡ（８０μＬ、０.４６ミリモル）と一緒に２ｍＬのＤＭＦに溶かした。反応混合物を室温で１８時間攪拌した。ついで、該混合物を５ｍＬのＨ２Ｏで希釈した。得られた固体を濾過により集め、希ＮａＨＣＯ３／ＭｅＯＨ（１：１）、水性ＭｅＯＨ、希１Ｎ ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（１：１）、水性ＭｅＯＨ、ついで純粋なＭｅＯＨの溶液で連続して洗浄した。高真空下で乾燥させた後、２８ｍｇの化合物２０４を灰白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２０Ｈ１１Ｆ３Ｎ２Ｏ３Ｓとして；計算値：４１６.０４；測定値：４１７［Ｍ＋Ｈ］
実施例２ Ｎ−（４−オキソ−２（ピリジン−３−イル）−４Ｈ−クロメン−８−イル）チアゾール−４−カルボキシアミド（化合物２１５）の合成：
工程１ ２−アセチル−６−ニトロフェニルニコチナート（５）の調製：
Figure 0005743326
 １−（２−ヒドロキシ−３−ニトロフェニル）エタノン１（１.０ｇ、５.５ミリモル）、ニコチン酸４（０.８ｇ、５.８ミリモル）、ＤＣＣ（２.４ｇ、１１.６ミリモル）およびＤＭＡＰ（０.７ｇ、５.８ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中混合物を室温で１２時間攪拌した。０℃に冷却した後、沈殿したジシクロヘキシルウレアを濾過で取り除き、濾液を濃縮した。粗残渣をペンタン／ＥｔＯＡｃ（１０：１）で溶出するクロマトグラフィーに付して精製し、５（１.３ｇ、８１％收率）を得た。
工程２ ８−ニトロ−２（ピリジン−３−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オン（６）の調製：
Figure 0005743326
 ２−アセチル−６−ニトロフェニルニコチナート５（１.３ｇ、４.４ミリモル）をピリジン（１０ｍＬ）に溶かし、５０℃に加熱した。細かく粉砕したＫＯＨ（３.４ｇ、６.１ミリモル）を少しずつ添加した。室温に冷却した後、反応混合物を濃縮乾固させた。濃Ｈ２ＳＯ４（０.４ｇ、４.４ミリモル）およびＡｃＯＨ（３ｍＬ）を添加し、該混合物を８０℃で２時間加熱した。該反応混合物を濃縮乾固させ、粗残渣をペンタン／ＥｔＯＡｃ（５：１）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、６（４１０ｍｇ、３５％收率）を得た。
工程３ ８−アミノ−２（ピリジン−３−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オン（７）の調製：
Figure 0005743326
 １７８を生成するのに実施例１、工程２で用いたのと同様の操作により、８−アミノ−２（ピリジン−３−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オン７を收率７８％で調製した。
工程４ Ｎ−（４−オキソ−２（ピリジン−３−イル）−４Ｈ−クロメン−８−イル）チアゾール−４−カルボキシアミド（化合物２１５）の調製：
Figure 0005743326
 化合物２０４を生成するのに実施例１、工程３で用いたのと同様の操作により、化合物２１５を收率２３％で調製した。
実施例３ Ｎ−（４−オキソ−２−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−４Ｈ−クロメン−８−イル）チアゾール−４−カルボキシアミド（化合物２２７）の合成：
工程１ （Ｅ）−１−（２−ヒドロキシ−３−ニトロフェニル）−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパ−２−エン−１−オン（９）の調製：
Figure 0005743326
 １−（２−ヒドロキシ−３−ニトロフェニル）エタノン１（７８８ｍｇ、４.４ミリモル）、２−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド８（１.１ｇ、６.５ミリモル）および２５％水性ＫＯＨ（９０ｍＬ）のＥｔＯＨ（９０ｍＬ）中溶液を室温で１２時間攪拌した。反応混合物を氷水中に注ぎ、そのｐＨを濃ＨＣｌを用いて２に調節した。得られた沈殿物を濾過により集め、Ｈ２Ｏですすぎ、減圧下で乾燥させて９を黄色固体として得た（１.４ｇ、９５％收率）。
工程２ ８−ニトロ−２−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン（１０）の調製：
Figure 0005743326
 （Ｅ）−１−（２−ヒドロキシ−３−ニトロフェニル）−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパ−２−エン−１−オン９（１.４ｇ、４.２ミリモル）およびＳｅＯ２（１.４ｇ、１２.５ミリモル）のＤＭＳＯ／ジオキサン（３５ｍｌ、１：１５）中溶液を還流温度で１２時間攪拌した。室温に冷却した後、該反応混合物をフィルターに通し、濾液を濃縮乾固させた。粗残渣をＨ２Ｏ中に懸濁させ、濾過により集めて１０を黄色固体として得た（１.３ｇ、９２％收率）。
工程３ ８−アミノ−２−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オンの調製：
Figure 0005743326
 １７８を生成するのに実施例１、工程２で用いたのと同様の操作により、化合物１１を５８％收率にて調製した。
工程４ Ｎ−（４−オキソ−２−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−４Ｈ−クロメン−８−イル）チアゾール−４−カルボキシアミドの調製：
Figure 0005743326
 化合物２０４を生成するのに実施例１、工程３で用いたのと同様の操作により、化合物２２７を６０％收率で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２０Ｈ１１Ｆ３Ｎ２Ｏ３Ｓとして；計算値：４１６.０４；測定値：４１７［Ｍ＋Ｈ］
実施例４ Ｎ−（４−オキソ−２−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−４Ｈ−クロメン−８−イル）ピリジン−３−スルホンアミド（化合物３２６）の合成：
Figure 0005743326
 ピリジン−３−スルホニルクロリド塩酸塩１２（２８０ｍｇ、１.３ミリモル）を８−アミノ−２−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン１１（１００ｍｇ、０.３２８ミリモル）のピリジン（５ｍＬ）中溶液に添加した。反応混合物を８０℃で１２時間加熱した。ピリジンを減圧下で除去した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶かし、飽和水性ＮａＨＣＯ３で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濃縮させた。粗残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（０−１０％）で溶出するＭＰＬＣに付し、つづいてＣＨ３ＣＮから再結晶して精製し、化合物３２６（４６ｍｇ、３１％收率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２１Ｈ１３Ｆ３Ｎ２Ｏ４Ｓとして；計算値：４４６.１；測定値：４４７［Ｍ＋Ｈ］
実施例５ ５−オキソ−Ｎ−（４−オキソ−２−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−４Ｈ−クロメン−８−イル）ピロリジン−２−カルボキシアミド（化合物３１３）の合成：
Figure 0005743326
チオニルクロリド（２３６ｍｇ、２.０ミリモル）を０℃での５−オキソピロリジン−２−カルボン酸１２０（１７０ｍｇ、１.３２ミリモル）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に添加した。ＤＭＦ（１滴）を加え、該溶液を室温にまで２時間加温し、ついで０℃に冷却した。８−アミノ−２−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン１１（１００ｍｇ、０.３３ミリモル）およびピリジン（０.５ｍＬ）のＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液を添加し、該反応混合物を室温に加温し、２時間撹拌した。該反応混合物を濃縮乾固させ、ＥｔＯＡｃに溶かし、飽和水性ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた。粗残渣をＥｔＯＡｃで溶出する分取用ＴＬＣで精製し、化合物３１３を得た。 ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２１Ｈ１５Ｆ３Ｎ２Ｏ４として：計算値：４１６.１；測定値：４１７［Ｍ＋Ｈ］
実施例６ Ｎ−（２−（２−（メチルスルホニル）フェニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）チアゾール−４−カルボキシアミド（化合物２４１）の合成：
工程１ （Ｅ）−１−（２−ヒドロキシ−３−ニトロフェニル）−３−（２−（メチルチオ）フェニル）プロパ−２−エン−１−オン（１５）の調製：
Figure 0005743326
 （Ｅ）−１−（２−ヒドロキシ−３−ニトロフェニル）−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパ−２−エン−１−オン９を生成するのに実施例３、工程１で用いたのと同様の操作により、（Ｅ）−１−（２−ヒドロキシ−３−ニトロフェニル）−３−（２−（メチルチオ）フェニル）プロパ−２−エン−１−オン１５を１００％收率にて調製した。
工程２ （Ｅ）−１−（２−ヒドロキシ−３−ニトロフェニル）−３−（２−（メチルスルホニル）フェニル）プロパ−２−エン−１−オン（１６）の調製：
Figure 0005743326
 オキソン（OXONE）（３.７ｇ、６ミリモル）のＨ２Ｏ（１５ｍｌ）中溶液を、室温にて（Ｅ）−１−（２−ヒドロキシ−３−ニトロフェニル）−３−（２−（メチルチオ）フェニル）プロパ−２−エン−１−オン１５（３１５ｍｇ、１.０ミリモル）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（３５ｍＬ、１：１）中溶液に滴下した。該反応混合物を１２時間撹拌した。揮発分を減圧下で除去し、得られた沈殿物を濾過により集め、Ｈ２Ｏですすぎ、減圧下で乾燥させた。粗残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（０−１％）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、１６を黄色固体（２００ｍｇ、収率５８％）として得た。
工程３ ２−（２−（メチルスルホニル）フェニル）−８−ニトロ−４Ｈ−クロメン−４−オン（１７）の調製：
Figure 0005743326
 １０を生成するのに実施例４、工程２で用いたのと同様の操作により、２−（２−（メチルスルホニル）フェニル）−８−ニトロ−４Ｈ−クロメン−４−オン１７を４５％收率にて調製した。
工程４ ８−アミノ−２−（２−（メチルスルホニル）フェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン（１８）の調製：
Figure 0005743326
 １７８を生成するのに実施例１、工程２で用いたのと同様の操作により、８−アミノ−２−（２−（メチルスルホニル）フェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン１８を９３％收率にて調製した。
工程５ Ｎ−（２−（２−（メチルスルホニル）フェニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）チアゾール−４−カルボキシアミド（化合物２４１）の調製：
Figure 0005743326
 Ｎ−（４−オキソ−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４Ｈ−クロメン−８−イル）チアゾール−４−カルボキシアミドの化合物２０４を生成するのに実施例１、工程３で用いたのと同様の操作により、化合物２４１を２６％收率にて調製した。
実施例７ Ｎ−（４−オキソ−２−ｏ−トリル−４Ｈ−クロメン−８−イル）ピラジン−２−カルボキシアミド（化合物２７３）：
工程１ （Ｅ）−１−（２−ヒドロキシ−３−ニトロフェニル）−３−ｏ−トリルプロパ−２−エン−１−オンの調製：
Figure 0005743326
 （Ｅ）−１−（２−ヒドロキシ−３−ニトロフェニル）−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパ−２−エン−１−オン９を生成するのに実施例３の工程１で用いたのと同様の操作により、（Ｅ）−１−（２−ヒドロキシ−３−ニトロフェニル）−３−ｏ−トリルプロパ−２−エン−１−オン２１を８８％收率にて調製した。
工程２ ８−ニトロ−２−ｏ−トリル−４Ｈ−クロメン−４−オン（２２）の調製：
Figure 0005743326
 （Ｅ）−１−（２−ヒドロキシ−３−ニトロフェニル）−３−ｏ−トリルプロパ−２−エン−１−オン２１（２５０ｍｇ、０.８８ミリモル）、I２（４７１ｍｇ、１.８６ミリモル）、ＤＭＳＯ（０.５ｍｌ）および１,４−ジオキサン（１０ｍｌ）の混合物を還流温度で５時間加熱した。該反応混合物を濃縮し、Ｈ２Ｏを添加した。得られた沈殿物を濾過により集め、ペンタン／ＥｔＯＡｃ（１：１）ですすぎ、減圧下で乾燥させ、２２を黄色固体として得た。
工程３ ８−アミノ−２−ｏ−トリル−４Ｈ−クロメン−４−オン（２３）：
Figure 0005743326
 １７８を生成するのに実施例１、工程２で用いたのと同様の操作により、８−アミノ−２−ｏ−トリル−４Ｈ−クロメン−４−オン２３を２工程を通して４０％收率にて調製した。
工程４ Ｎ−（４−オキソ−２−ｏ−トリル−４Ｈ−クロメン−８−イル）ピラジン−２−カルボキシアミド（化合物２７３）の調製：
Figure 0005743326
 化合物２０４を生成するのに実施例１、工程３で用いたのと同様の操作により、化合物２７３を５３％收率にて調製した。
実施例８ Ｎ−（４−オキソ−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−４Ｈ−クロメン−８−イル）ピラジン−２−カルボキシアミド（化合物３０６）の合成：
工程１ １−（２−ヒドロキシ−３−ニトロフェニル）−３−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）プロパン−１,３−ジオン（２６）の調製：
Figure 0005743326
 ＤＢＵ（３３４ｍｇ、２.２ミリモル）を１−（２−ヒドロキシ−３−ニトロフェニル）エタノン１（１８１ｍｇ、１ミリモル）および２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−カルボニルクロリド２５（１.１ミリモル）のピリジン（３ｍｌ）中溶液に添加した。混合物を７０℃で１２時間撹拌し、２Ｎ ＨＣｌ（２０ｍｌ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、分取用ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ、１０：１）に付して精製し、２６を黄色固体（１３５ｍｇ、３８％收率）として得た。
工程２ ８−ニトロ−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オン（２７）の調製：
Figure 0005743326
 １−（２−ヒドロキシ−３−ニトロフェニル）−３−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）プロパン−１,３−ジオン２６（１３５ｍｇ、０.３８ミリモル）、濃ＨＣｌ（０.２ｍｌ）およびＡｃＯＨ（５ｍｌ）の混合物を１００℃で３.５時間撹拌した。該反応混合物を濃縮し、Ｎａ２ＣＯ３飽和水溶液を添加した。得られた固体を濾過により集め、２７を黄色固体として得、それをさらに精製することなく次の工程に用いた。
工程３ ８−アミノ−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オン（２８）の調製：
Figure 0005743326
 ８−ニトロ−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オン ２７（１１８ｍｇ、０.３８ミリモル）、Ｆe（９６ｍｇ、１.７ミリモル）、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（７ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１４ｍＬ）の混合物を９０℃で２時間撹拌した。室温に冷却した後、該反応混合物をＥｔＯＡｃに注ぎ、相を分離した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濃縮し、２８を黄色固体（９０ｍｇ、２工程を介して７７％收率）として得た。
工程４ Ｎ−（４−オキソ−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−４Ｈ−クロメン−８−イル）ピラジン−２−カルボキシアミド（化合物３０６）の調製：
Figure 0005743326
 化合物２０４を生成するのに実施例１、工程３で用いたのと同様の操作により、化合物３０６を２８％收率にて調製した。
実施例９ ４−オキソ−Ｎ−（ピリジン−３−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４Ｈ−クロメン−８−カルボキシアミド（化合物２２４）の合成：
工程１ ２−アセトキシ−５−ブロモ安息香酸（３０）の調製：
Figure 0005743326
 ５−ブロモサリチル酸 ２９（２００ｇ、０.９２モル）および無水酢酸（２１０ｍＬ）の十分に撹拌した混合物に、濃Ｈ２ＳＯ４（０.５ｍＬ）を添加した。２、３分後に該反応混合物を固化させ、Ｈ２Ｏ（１Ｌ）に懸濁させた。固体を濾過により集め、Ｈ２Ｏで洗浄した。白色固体を酢酸エチル（３Ｌ）に溶かし、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して３０（２１０ｇ、８８％收率）を得た。
工程２ ３−アセチル−５−ブロモ−２−ヒドロキシ安息香酸（３１）の調製：
Figure 0005743326
 ２−アセトキシ−５−ブロモ安息香酸３０（１００ｇ、０.３９モル）およびＡｌＣｌ３（１５９ｇ、１.２０モル）を３Ｌの三口フラスコにて混合し、機械攪拌下で１６０℃に加熱した。３時間後、該反応混合物を室温に冷却し、乳鉢ですりつぶし、濃ＨＣ１（２００ｍＬ）を含有する８００ｇの氷上に注いだ。そのスラリーを酢酸エチルで抽出し、１Ｎ ＨＣ１、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させて濃縮させた。粗残渣をジクロロメタンで洗浄し、３１（５０ｇ、５０％收率）を得た。
工程３ ３−アセチル−２−ヒドロキシ安息香酸（３２）の調製：
Figure 0005743326
 ３−アセチル−５−ブロモ−２−ヒドロキシ安息香酸３１（５０ｇ、０.１９モル）を２５０ｍＬのエタノールに溶かした。５.０ｇの１０％Ｐｄ／Ｃを添加した後、該反応混合物を１５気圧のＨ２圧の下、室温で６時間水素化に付した。触媒を濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣をＨ２Ｏ中に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合した有機相を乾燥させ、溶媒を除去し、３２（２８ｇ、８５％收率）を得た。
工程４ （Ｅ）−２−ヒドロキシ−３−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）アクリロイル）安息香酸（３４）の調製：
Figure 0005743326
 ３−アセチル−２−ヒドロキシ安息香酸３２（０.９ｇ、５ミリモル）および３−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド３３（０.９６ｇ、５.５ミリモル）を１００ｍＬのエタノールに溶かした。同容量の２５％水性ＫＯＨを添加した後、該反応混合物を２４時間攪拌した。混合物を氷水中に注ぎ、そのｐＨを濃ＨＣｌで２に調節した。沈殿物を濾過し、Ｈ２Ｏで洗浄し、乾燥させて３４（０.８ｇ、４７％收率）を得た。
工程５ ４−オキソ−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４Ｈ−クロメン−８−カルボン酸（３５）の調製：
Figure 0005743326
 （Ｅ）−２−ヒドロキシ−３−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）アクリロイル）安息香酸３４（０.８ｇ、２.４ミリモル）、ＳｅＯ２（０.７９ｇ、７.１ミリモル）およびＤＭＳＯ（５ｍｌ）のジオキサン（１５０ｍｌ）中混合物を還流温度で１時間加熱した。黒色固体を濾過し、ジオキサンを蒸発させた。残りの油状物をＨ２Ｏに懸濁させ、濾過し、乾燥させて３５（０.５６ｇ、７６％收率）を得た。
工程６ ４−オキソ−Ｎ−（ピリジン−３−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４Ｈ−クロメン−８−カルボキシアミド（化合物２２４）の調製：
Figure 0005743326
 ４−オキソ−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４Ｈ−クロメン−８−カルボン酸３５（０.５ｇ、１.５ミリモル）、３−アミノピリジン３６（０.２８ｇ、３ミリモル）、ＨＡＴＵ（１.１４ｇ、３ミリモル）およびＤＩＰＥＡ（０.７８ｇ、６ミリモル）のＤＭＦ（４ｍＬ）中混合物を室温で１２時間時間攪拌した。該反応混合物を濾過し、固体をＨ２Ｏで洗浄し、減圧下で乾燥させて化合物２２４を黄色固体（０.１３ｇ、２３％收率）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２２Ｈ１３Ｆ３Ｎ２Ｏ３として；計算値：４１０.０９；測定値：４１１［Ｍ＋Ｈ］
実施例１０ ４−オキソ−Ｎ−（６−（ピロリジン−１−イルメチル）ピリジン−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４Ｈ−クロメン−８−カルボキシアミド（化合物２４３）の合成：
工程１ ４−オキソ−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４Ｈ−クロメン−８−カルボニルクロリド（３７）の調製：
Figure 0005743326
 オキサリルクロリド（２８５ｍｇ、２.２４ミリモル）を４−オキソ−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４Ｈ−クロメン−８−カルボン酸３５（２５０ｍｇ、０.７５ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中溶液に加え、つづいてＤＭＦ（１滴）を添加した。反応混合物を室温で１２時間時間攪拌した。揮発分を濃縮させ、粗残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶かした。溶媒を蒸発させ、粗生成物を減圧下で乾燥させ、さらに精製することなく使用した。
工程２ ４−オキソ−Ｎ−（６−（ピロリジン−１−イルメチル）ピリジン−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４Ｈ−クロメン−８−カルボキシアミド（化合物２４３）の調製：
Figure 0005743326
 ＤＩＰＥＡ（１２５ｍＬ、０.７０５ミリモル）を４−オキソ−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４Ｈ−クロメン−８−カルボニル クロリド３７（８３ｍｇ、０.２３５ミリモル）および６−（ピロリジン−１−イルメチル）ピリジン−２−アミン塩酸塩４９（７５ｍｇ、０.３５３ミリモル）のＣＨ３ＣＮ（１５ｍＬ）中溶液に添加した。反応混合物を６０℃で１２時間加熱し、室温に冷却し、Ｈ２Ｏ中に注いだ。該混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合した有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濃縮させた。粗残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（０−１０％）で溶出するＭＰＬＣに付して精製し、化合物２４３（４６ｍｇ、４０％收率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２７Ｈ２２Ｆ３Ｎ３Ｏ３として；測定値：４９３.１６；測定値：４９４［Ｍ＋Ｈ］
実施例１１ Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）−４−オキソ−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−４Ｈ−クロメン−８−カルボキシアミド（化合物３０５）の合成：
工程１ メチル３−アセチル−２−ヒドロキシベンゾアート（３８）の調製：
Figure 0005743326
 ３−アセチル−２−ヒドロキシ安息香酸３２（３ｇ、１６.７ミリモル）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中溶液に濃Ｈ２ＳＯ４（３.０ｍＬ）を添加した。該反応混合物を還流温度で１２時間加熱した。減圧下で濃縮した後、粗残渣をＨ２Ｏで希釈し、水性ＮａＨＣＯ３でｐＨ＝８の塩基性にし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合した有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濃縮させて３８を白色固体として得た（５５０ｍｇ、２０％收率）。
工程２ メチル２−ヒドロキシ−３−（３−オキソ−３−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）プロパノイル）ベンゾアート（３９）の調製：
Figure 0005743326
 ２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−カルボニルクロリド２５（３００ｍｇ、１.４６ミリモル）を、０℃にて、メチル３−アセチル−２−ヒドロキシベンゾアート３８（１８３ｍｇ、１.４６ミリモル）およびＤＢＵ（４４６ｍｇ、２.９２ミリモル）のピリジン中混合物に添加した。該反応混合物を８０℃で１２時間加熱した。得られた混合物をＨ２Ｏ中にそそぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濃縮させて３９（６００ｍｇ）を得、それをさらに精製することなく用いた。
工程３ メチル４−オキソ−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−４Ｈ−クロメン−８−カルボキシラート（４０）の調製：
Figure 0005743326
 ２−ヒドロキシ−３−（３−オキソ−３−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）プロパノイル）ベンゾアート３９（６００ｍｇ、１.４６ミリモル）および濃ＨＣｌ（１ｍＬ）の酢酸（５ｍＬ）中混合物を１００℃で４時間加熱した。該反応混合物を濃縮させ、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液を添加した。該混合物を酢酸エチルで抽出し、合した有機相をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濃縮させた。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、４０（１２０ｍｇ、２３％收率）を得た。
工程４ ４−オキソ−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−４Ｈ−クロメン−８−カルボン酸（４１）の調製：
Figure 0005743326
 ＬｉＯＨＨ２Ｏ（２８ｍｇ、０.６４ミリモル）をメチル４−オキソ−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−４Ｈ−クロメン−８−カルボキシラート４０（１２０ｍｇ、０.３２ミリモル）のＨ２Ｏ／ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（５ｍＬ、１：２：２）中溶液に加えた。反応混合物を外界温度で１２時間攪拌し、Ｈ２Ｏ中に注ぎ、そのｐＨを３に調節した。該混合物を酢酸エチルで抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濃縮させて４１（１２０ｍｇ）を得、それをさらに精製することなく用いた。
工程５ Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）−４−オキソ−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−４Ｈ−クロメン−８−カルボキシアミド（化合物３０５）の調製：
Figure 0005743326
 ４−オキソ−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−４Ｈ−クロメン−８−カルボン酸４１（２１０ｍｇ、０.６ミリモル）、５−メチル−１,３−チアゾール−２−イルアミン４７（６８ｍｇ、０.６ミリモル）、ＨＡＴＵ（２７４ｍｇ、０.７２ミリモル）およびＤＩＰＥＡ（１５５ｍｇ、１.２ミリモル）のＤＭＦ（４ｍＬ）中混合物を５５℃で１２時間攪拌した。該反応混合物をＨ２Ｏ（２５ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮させ、フラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、化合物３０５（８５ｍｇ、３２％收率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２０Ｈ１２Ｆ３Ｎ３Ｏ３Ｓとして；計算値：４３１.０６；測定値：４３２［Ｍ＋Ｈ］
実施例１２ Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）−４−オキソ−２−（ピリジン−４−イル）−４Ｈ−クロメン−８−カルボキシアミド（化合物２４８）の合成：
工程１ ２−アセチル−６−（メトキシカルボニル）フェニルイソニコチナート（４３）の調製：
Figure 0005743326
 ピリジン−４−カルボニルクロリド４２（７０５ｍｇ、５ミリモル）をメチル３−アセチル−２−ヒドロキシベンゾアート３８（６５０ｍｇ、３.６ミリモル）およびＤＩＥＡ（９３２ｍｇ、７.２ミリモル）のＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）中溶液に添加した。反応混合物を室温で１２時間時間攪拌し、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）中に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合した有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させて濃縮させた。残渣を分取用ＨＰＬＣに付して精製し、生成物を黄色固体（８５５ｍｇ、８３％收率）として得た。
工程２ メチル２−ヒドロキシ−３−（３−オキソ−３−（ピリジン−４−イル）プロパノイル）ベンゾアート（４４）の調製：
Figure 0005743326
 ｔ−ＢｕＯＫ（３.０３ｍｌ、７.５ミリモル）のＴＨＦ中溶液を、２−アセチル−６−（メトキシカルボニル）フェニルイソニコチナート４３（８５０ｍｇ、２.５ミリモル）のＴＨＦ（５０ｍｌ）中溶液に０℃で添加した。反応混合物を室温で１２時間攪拌し、ついで濃縮乾固させて４４を得た。
工程３ メチル４−オキソ−２−（ピリジン−４−イル）−４Ｈ−クロメン−８−カルボキシラート（４５）の調製：
Figure 0005743326
 ４０を調製するのに実施例１１、工程３にて用いたのと同様の操作により、メチル４−オキソ−２−（ピリジン−４−イル）−４Ｈ−クロメン−８−カルボキシラート４５を４３％收率にて調製した。
工程４ ４−オキソ−２−（ピリジン−４−イル）−４Ｈ−クロメン−８−カルボン酸（４６）の調製：
Figure 0005743326
 ４−オキソ−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−４Ｈ−クロメン−８−カルボン酸４１を調製するのに実施例１１、工程４にて用いたのと同様の操作により、４−オキソ−２−（ピリジン−４−イル）−４Ｈ−クロメン−８−カルボン酸４６を６３％收率にて調製した。
工程５ Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）−４−オキソ−２−（ピリジン−４−イル）−４Ｈ−クロメン−８−カルボキシアミド（化合物２４８）の調製：
Figure 0005743326
 Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）−４−オキソ−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−４Ｈ−クロメン−８−カルボキシアミド化合物３０５を調製するのに実施例１１、工程５にて用いたのと同様の操作により、化合物２４８を３０％收率にて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１９Ｈ１３Ｎ３Ｏ３Ｓとして；計算値：３６３.０７；測定値：３６４［Ｍ＋Ｈ］
表１に示され、本発明の範囲内にある付加的な化合物は、適当なカルボン酸およびアミン中間体をカップリングさせることで同様の技法により調製され得る。付加的なカルボン酸およびアミン中間体の例を以下に示す。
実施例１３ ２−（ジフルオロメチル）ベンズアルデヒド（５２）の合成：
工程１ １−ブロモ−２−（ジフルオロメチル）ベンゼン（５１）の調製：
Figure 0005743326
 ＤＡＳＴ（８.７ｇ、５４.１ミリモル）を２−ブロモベンズアルデヒド５０（５.０ｇ、２７.０ミリモル）のジクロロメタン（１００ｍＬ）中混合物に０℃で添加した。反応混合物を室温で１２時間時間攪拌し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を濃縮させ、５１（５.４ｇ、９６％收率）を得、それをさらに精製することなく次の工程にて使用した。
工程２ ２−（ジフルオロメチル）ベンズアルデヒド（５２）の調製：
Figure 0005743326
 ｎ−ＢｕＬｉ（４.２ｍＬ、１０.６ミリモル）のＴＨＦ中溶液を、１−ブロモ−２−（ジフルオロメチル）ベンゼン５１（２.０ｇ、９.７ミリモル）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液に−７８℃で添加した。反応混合物を３０分間攪拌させ、ＤＭＦ（１.４ｇ、１９.３ミリモル）を添加した。攪拌を−４０℃で１時間続け、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液を添加して反応をクエンチさせた。粗混合物をＥｔ２Ｏで抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ４）かつ濃縮させ、５２（１.７ｇ、９４％收率）を得た。
実施例１４ （Ｒ）−２−（（２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ニコチン酸（５５）の合成：
Figure 0005743326
 （Ｒ）−（２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル）メタノール５４（１.８ｍＬ、１４.９ミリモル）を、室温にて、ＮａＨ（３９２ｍｇ、１６.３ミリモル）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中懸濁液に添加した。該反応混合物を室温で３０分間時間攪拌し、２−ブロモ−ニコチン酸５３（１ｇ、４.９５ミリモル）を添加した。該反応混合物を還流温度で１２時間加熱した。室温に冷却した後、そのｐＨを３Ｎ ＨＣｌを添加することで３に調節した。該混合物をブライン中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合した有機物を乾燥かつ濃縮させた。粗生成物をペンタン／ＥｔＯＡｃから再結晶し、５５（１.２ｇ、９２％收率）を得た。適当なアニリンとカップリングさせた後に、アセトニド保護基はＥｔＯＨ／３Ｎ ＨＣｌ（４：１）を用いて還流温度で１２時間処理することで除去され得る。
実施例１５ （Ｒ）−６−（（２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピコリン酸（５７）の合成：
Figure 0005743326
 ５５について実施例１４にて報告されている操作と同様の操作により、（Ｒ）−６−（（２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピコリン酸５７を７４％收率にて調製した。適当なアニリンとカップリングさせた後に、アセトニド保護基はＥｔＯＨ／３Ｎ ＨＣｌ（４：１）を用いて還流温度で１２時間処理することで除去され得る。
実施例１６ （Ｒ）−２−（（２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）イソニコチン酸（５９）の合成：
Figure 0005743326
 ５５について実施例１４にて報告されている操作と同様の操作により、（Ｒ）−２−（（２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）イソニコチン酸５９を７２％收率にて調製した。適当なアニリンとカップリングさせた後に、アセトニド保護基はＥｔＯＨ／３Ｎ ＨＣｌ（４：１）を用いて還流温度で１２時間処理することで除去され得る。
実施例１７ （Ｒ）−６−（（２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ニコチン酸（６１）の合成：
Figure 0005743326
 ５５について実施例１４にて報告されている操作と同様の操作により、（Ｒ）−６−（（２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ニコチン酸６１を６０％收率にて調製した。適当なアニリンとカップリングさせた後に、アセトニド保護基はＥｔＯＨ／３Ｎ ＨＣｌ（４：１）を用いて還流温度で１２時間処理することで除去され得る。
実施例１８ ６−（（２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピコリン酸（６４）の合成：
Figure 0005743326
 ５５について実施例１４にて報告されている操作と同様の操作により、６−（（２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピコリン酸６４を６６％收率にて調製した。適当なアニリンとカップリングさせた後に、アセトニド保護基はＥｔＯＨ／３Ｎ ＨＣｌ（４：１）を用いて還流温度で１２時間処理することで除去され得る。
実施例１９ ２−（（２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ニコチン酸（６５）の合成：
Figure 0005743326
 ５５について実施例１４にて報告されている操作と同様の操作により、２−（（２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ニコチン酸６５を２３％收率にて調製した。適当なアニリンとカップリングさせた後に、アセトニド保護基はＥｔＯＨ／３Ｎ ＨＣｌ（４：１）を用いて還流温度で１２時間処理することで除去され得る。
実施例２０ ６−（モルホリノメチル）ピコリン酸（６９）の合成：
工程１ ４−（（６−ブロモピリジン−２−イル）メチル）モルホリン（６８）の調製：
Figure 0005743326
 ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（６８.５ｇ、０.３２３モル）を、６−ブロモピコリンアルデヒド６６（４０ｇ、０.２２モル）およびモルホリン６７（２０.９ｇ、０.２４モル）の１,２−ジクロロエタン（５００ｍＬ）中溶液に添加した。該混合物を室温で１６時間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３（５００ｍＬ）を添加し、該混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）かつ減圧下で濃縮させた。残渣を石油エーテル：酢酸エチル（１０：１）で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、６８（３８ｇ、６８％收率）を得た。
工程２ ６−（モルホリノメチル）ピコリン酸（６９）の調製：
Figure 0005743326
 ｎ−ＢｕＬｉ（５６ｍＬ、０.１４０モル）／ＴＨＦを、４−（（６−ブロモピリジン−２−イル）メチル）モルホリン６８（３０ｇ、０.１２モル）のＴＨＦ（５００ｍＬ）中溶液に−７８℃で添加した。該混合物を３０分間攪拌し、ＣＯ２（気体）を該反応混合物に３０分間通気した。揮発分を真空下で除去し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１：１）で抽出した。溶媒を蒸発させ、残渣をＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、６９（１１.０ｇ、４２％收率）を得た。
実施例２１ ６−（ピロリジン−１−イルメチル）ピコリン酸（７４）の合成：
工程１ メチル６−（クロロメチル）ピコリナート（７１）の調製：
Figure 0005743326
 ＳＯＣｌ２（５７ｇ、０.４８モル）を、メチル６−（ヒドロキシメチル）ピコリナート７０（４０.０ｇ、０.２３９モル）（Chem. Eur. J. 2006、12、6393-5402）のジクロロメタン（５００ｍＬ）中溶液に室温にて添加した。混合物を４０℃で１時間攪拌し、Ｋ２ＣＯ３飽和水溶液を添加し、そのｐＨを９に調節した。該混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、合した有機物をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）かつ減圧下で濃縮させ、７１（４５ｇ）を得た。
工程２ メチル６−（ピロリジン−１−イルメチル）ピコリナート（７３）の調製：
Figure 0005743326
 Ｋ２ＣＯ３（６６ｇ、０.４８モル）を、メチル６−（クロロメチル）ピコリナート７１（４５.０ｇ）およびピロリジン７２（３４ｇ、０.４８モル）のＤＭＦ（３００ｍＬ）中溶液に添加した。該反応混合物を８０℃で１２時間加熱した。Ｈ２Ｏ（３００ｍＬ）を加え、該混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合した有機層をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）かつ減圧下で濃縮させ、７３（３６ｇ）を得た。
工程３ ６−（ピロリジン−１−イルメチル）ピコリン酸（７４）の調製：
Figure 0005743326
 メチル６−（ピロリジン−１−イルメチル）ピコリナート７３（３６ｇ）およびＮａＯＨ（４０ｇ、１.０モル）のエタノール／Ｈ２Ｏ（３２０ｍＬ）の混合物を７５℃で１６時間攪拌した。そのｐＨを３Ｎ ＨＣｌで７に調節し、ＥｔＯＡｃで抽出した。水層を濃縮乾固させ、ジクロロメタン／メタノール（ｖ：ｖ＝３：１）で抽出した。有機層を乾燥させて７４（２７ｇ、５５％收率）を得た。
実施例２２ Ｎ−メチルプロリン（７６）の合成：
Figure 0005743326
 J. Org. Chem. 2003, 66, 2652に記載の操作と同様の操作により、化合物７６を調製した。
実施例２３ ６−（ピロリジン−１−イルメチル）ピリジン−２−アミン（４９）の合成：
工程１ エチル６−アミノピコリナート（７８）の調製：
Figure 0005743326
 ２−アミノ−６−ピリジンカルボン酸７７（６.０ｇ、４３.５ミリモル）のエタノール（１５０ｍＬ）中溶液に、チオニルクロリド（１２.０ｇ、１０１ミリモル）を０℃にて添加した。得られた反応混合物を還流温度にて１２時間攪拌した。室温に冷却して、反応混合物を減圧下で濃縮した。該溶液のｐＨが９に達するまで、Ｎａ２ＣＯ３飽和水溶液を添加した。該混合物を減圧下で濃縮し、ジクロロメタン（１５０ｍＬ）を得られた残渣に添加した。混合物を室温で３０分間激しく攪拌し、ついで濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、７８（５.５ｇ、７６％收率）を得た。
工程２ エチル６−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）ピコリナート（７９）の調製：
Figure 0005743326
 エチル６−アミノピコリナート７８（５.５ｇ、３３ミリモル）のｔ−ＢｕＯＨ（１２０ｍＬ）およびアセトン（４０ｍＬ）中溶液に、４−ジメチルアミノピリジン（０.０８ｇ、０.６６ミリモル）およびジ−tert−ブチルジカルボナート（１０.８ｇ、４９.５ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で１８時間時間攪拌した。減圧下で濃縮することで溶媒を除去し、ヘキサン／ジクロロメタン（１８０ｍＬ、３：１）の混合物を添加した。得られた混合物を−２０℃で２時間冷却した。得られた固体を濾過により集め、乾燥させて７９（１１.０ｇ、９１％收率）を得た。
工程３ tert−ブチル６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イルカルバマート（８０）の調製：
Figure 0005743326
 エチル６−（ビス（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）ピコリナート７９（１１.０ｇ、３３ミリモル）のＴＨＦ（１２０ｍＬ）中攪拌溶液に、窒素下で、ＬｉＡｌＨ４（３.８０ｇ、１００ミリモル）／ＴＨＦ（６０ｍＬ）を０℃で３０分間にわたって添加した。反応混合物を０℃で６時間攪拌し、Ｈ２Ｏ（２.０ｍＬ）および１０％ＮａＯＨ溶液（４.０ｍＬ）を添加して注意してクエンチさせた。該反応混合物を濾過し、濾液を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）かつ減圧下で濃縮させた。得られた残渣をクロマトグラフィー（１：１ 石油エーテル：酢酸エチル）に付して精製し、８０（３.０ｇ、４１％收率）を得た。
工程４ （６−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）ピリジン−２−イル）メチルメタンスルホナート（８１）の調製：
Figure 0005743326
 tert−ブチル６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イルカルバマート８０（３.０ｇ、１３.４ミリモル）およびジイソプロピルエチルアミン（５.０ｇ、４０ミリモル）のアセトニトリル（３０ｍＬ）中溶液に、メタンスルホニルクロリド（２.０ｇ、１７.４ミリモル）を０℃で３０分間にわたって添加し、該混合物を室温で２時間攪拌した。ＮａＨＣＯ３飽和水溶液を添加することで反応をクエンチさせ、酢酸エチル（３×６０ｍＬ）で抽出した。合した有機層をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）かつ減圧下で濃縮させ、定收率の粗製８１を得た。
工程５ tert−ブチル６−（ピロリジン−１−イルメチル）ピリジン−２−イルカルバマート（８２）の調製：
Figure 0005743326
 （６−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）ピリジン−２−イル）メチルメタンスルホナート８１（１.３０ｇ、３.２ミリモル）、ピロリジン７２（０.４６ｇ、６.４ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（１.３０ｇ、９.６ミリモル）含有のアセトニトリル（１５ｍＬ）中の混合物を室温で１２時間攪拌した。ＮａＨＣＯ３飽和水溶液を添加し、該混合物を減圧下で濃縮した。得られた水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合した有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）かつ減圧下で濃縮させ、８２（０.７５ｇ、６２％收率）を得た。
工程６ ６−（ピロリジン−１−イルメチル）ピリジン−２−アミン（４９）の調製：
Figure 0005743326
 tert−ブチル６−（ピロリジン−１−イルメチル）ピリジン−２−イルカルバマート８２（７５０ｍｇ、２.７１ミリモル）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（４.０ｍＬ）を室温で添加した。得られた反応混合物を室温で６時間攪拌し、ついで減圧下で濃縮した。溶液のｐＨが９に達するまで、Ｎａ２ＣＯ３飽和水溶液を得られた残渣に添加した。ついで、該混合物を酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。合した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥かつ減圧下で濃縮させ、４９（４４０ｍｇ、９２％收率）を得た。
実施例２４ 生物活性
質量分析に基づくアッセイを、ＳＩＲＴ１活性の調節因子を同定するために用いた。質量分析に基づくアッセイは、２０のアミノ酸残基を有するペプチドを以下のように利用する：Ａｃ−ＥＥ−Ｋ（ビオチン）−ＧＱＳＴＳＳＨＳＫ（Ａｃ）ＮｌｅＳＴＥＧ−Ｋ（５ＴＭＲ）−ＥＥ−ＮＨ２（配列番号：１）（式中：Ｋ（Ａｃ）はアセチル化リジン残基であり、Ｎｌｅはノルロイシンである）。ペプチドを、Ｃ−末端にてフルオロフォア５ＴＭＲ（励起５４０ｎｍ／発光５８０ｎｍ）で標識化した。ペプチド基質の配列は、複数の修飾を伴うｐ５３に基づく。さらに、メチオニンは合成および精製中に酸化されやすいので、配列に天然に存在するメチオニン残基をノルロイシンで置換した。
質量分析アッセイを以下のように行う：０．５μＭペプチド基質および１２０μＭ βＮＡＤ＋を、反応バッファー（５０ｍＭ トリス−酢酸塩 ｐＨ８，１３７ｍＭ ＮａＣｌ，２．７ｍＭ ＫＣｌ，１ｍＭ ＭｇＣｌ２，５ｍＭ ＤＴＴ，０．０５％ＢＳＡ）中で２５℃にて２５分間１０ｎＭ ＳＩＲＴ１と培養する。試験化合物を上記の反応物に加えてもよい。ＳｉｒＴ１遺伝子を、ベクターを含有するＴ７−プロモーターにクローン化し、ＢＬ２１（ＤＥ３）に形質転換する。２５分のＳＩＲＴ１との培養後、１０μＬの１０％ギ酸を反応を停止するために加える。反応物を、後の質量スペクトル解析のために密封し、凍結する。基質ペプチドの質量の測定は、脱アセチル化ペプチド（生成物）と比較したアセチル化の程度（すなわち、出発物質）の測定を可能にする。
サーチュイン活性の阻害のコントロールを、反応の開始時の負の対照として１μＬの５００ｍＭニコチンアミドを加えることによって行う（例えば、最大サーチュイン阻害の測定を可能にする）。サーチュイン活性の活性化のコントロールを、化合物の代わりに１μＬのＤＭＳＯと一緒に、１０ｎＭのサーチュイン蛋白を用いて行い、アッセイの線形範囲内の所定の時点での基質の脱アセチル化の量を測定する。該時点は、試験化合物に用いられるものと同一であり、線形範囲内の終点は、速度の変化を示す。
上記アッセイについて、ＳＩＲＴ１蛋白を以下のように発現および精製した。ＳｉｒＴ１遺伝子を、ベクターを含有するＴ７−プロモーターにクローン化し、ＢＬ２１（ＤＥ３）に形質転換した。蛋白を、１８℃にて一晩Ｎ−末端Ｈｉｓ−タグ融合蛋白としての１ｍＭ ＩＰＴＧで誘導することによって発現し、３０，０００ｘｇで採取した。細胞を溶解バッファー（５０ｍＭ トリス−ＨＣｌ，２ｍＭ トリス［２−カルボキシエチル］ホスフィン（ＴＣＥＰ），１０μＭ ＺｎＣｌ２，２００ｍＭ ＮａＣｌ）中にてリゾチームで溶解し、完全に溶解するために１０分間さらに超音波処理した。蛋白をＮｉ-ＮＴＡカラム（Ａｍｅｒｓｈａｍ）に付して精製し、純粋な蛋白を含有するフラクションをプールし、濃縮し、サイジングカラム（Ｓｅｐｈａｄｅｘ Ｓ２００ ２６／６０ グローバル）にかけて実行した。可溶性蛋白を含有するピークを回収し、イオン交換カラム（ＭｏｎｏＱ）上で実行した。勾配で溶出して（２００ｍＭ−５００ｍＭ ＮａＣｌ）、純粋な蛋白を得た。該蛋白を濃縮し、透析バッファー（２０ｍＭ トリス−ＨＣｌ，２ｍＭ ＴＣＥＰ）に対して一晩透析した。蛋白をアリコートし、さらに使用するまで−８０℃にて凍結した。
ＳＩＲＴ１を活性化した化合物を調節するサーチュインを上記のアッセイを用いて同定し、以下の表１に示す。化合物の活性化についてのＥＣ１．５値は、Ａ（ＥＣ１．５＜１．０μＭ）、Ｂ（ＥＣ１．５ １−２５μＭ）、Ｃ（ＥＣ１．５＞２５μＭ）で表される。活性化率（fold activation）の最大％をＡ（活性化率＞２００％）またはＢ（活性化率＜２００％）で表す。
Figure 0005743326
Figure 0005743326
Figure 0005743326
Figure 0005743326
Figure 0005743326
Figure 0005743326
Figure 0005743326
Figure 0005743326
Figure 0005743326
Figure 0005743326
Figure 0005743326
Figure 0005743326
Figure 0005743326
Figure 0005743326
Figure 0005743326
Figure 0005743326
Figure 0005743326
Figure 0005743326
Figure 0005743326
Figure 0005743326
Figure 0005743326
Figure 0005743326
Figure 0005743326
Figure 0005743326
Figure 0005743326
Figure 0005743326
Figure 0005743326
Figure 0005743326
Figure 0005743326
Figure 0005743326
一の実施態様において、本発明の化合物は、上記した表の化合物番号２２７、２３１、２３４、２５０、２５１、２５２、２５３、２５６、２５７、２６１、２６８、２７３、２８０、２８１、２８２、２８３、２８６、２９６、３０７、３１５、３１６、３１８、３１９、３２０、３２２、３２３、３２４、３２５、３２７、３２９、３３１、３３４、３３５、３３７、３３８または３３９より選択される。一の態様において、本発明の化合物は、上記した表の化合物番号２２７、２３１、２３４、２５１、２５２、２５３、２５７、２６１、２８０、２９６、３１５、３２３または３３７より選択される。
均等
本発明は、とりわけサーチュイン活性化化合物およびその使用方法を提供する。対象発明の具体例が記載されているが、上記明細書は例示するものであって、限定するものではない。本発明の多くのバリエーションは、この明細書を精査した当業者には明らかになるであろう。本発明の全ての範囲は、特許請求の範囲およびそれらの均等物の全ての範囲、ならびに明細書およびかかるバリエーションを参照することによって決定されるべきである。
文献の引用
以下に挙げられたものを含む本明細書に記載された全ての刊行物および特許は、各刊行物または特許が出典明示により本明細書の一部を構成することを具体的かつ個別的に明示されているかのように出典明示によりその全体として本明細書の一部を構成する。
また、ゲノム研究所（ＴＩＧＲ）（www.tigr.org）および／または全米バイオテクノロジー情報センター（ＮＣＢＩ）（www.ncbi.nlm.nih.gov）によって維持されているもののような公共データーベースへの登録に対応するアクセス番号を付けたポリヌクレオチドおよびポリペプチドも出典明示によりその全体として本明細書の一部を構成する。

Claims (8)

  1. 式（ＩＩ）：
    Figure 0005743326
     ［式中：
    Ｒ２０は、各々独立して、水素、ハロ、−Ｃ≡Ｎ、フルオロ置換のＣ１−Ｃ２アルキル、−Ｏ−フルオロ置換の（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、−Ｓ−フルオロ置換の（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１３）、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１３）、または−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１３）より選択され；
    Ｒ１１は、
    Figure 0005743326
    Figure 0005743326
    Figure 0005743326
     から選択されるカルボサイクルまたはヘテロサイクルより選択され、ここでＲ１１はハロ、−Ｃ≡Ｎ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、＝Ｏ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フルオロ置換のＣ１−Ｃ４アルキル、−Ｏ−Ｒ１３、−Ｓ−Ｒ１３、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１３）、−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１３）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１３）、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１３）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１３）または−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１３）より独立して選択される１ないし２種の置換基で置換されていてもよく、Ｒ１１がフェニルである場合、Ｒ１１はまた３,４−メチレンジオキシ、フルオロ置換の３,４−メチレンジオキシ、３,４−エチレンジオキシ、フルオロ置換の３,４−エチレンジオキシ、−Ｏ（飽和ヘテロサイクル）、フルオロ置換の−Ｏ−（飽和ヘテロサイクル）または−Ｃ１−Ｃ４アルキル置換のＯ−（飽和ヘテロサイクル）で置換されていてもよく、ここで
    Ｒ１３は、各々独立して、水素または−Ｃ１−Ｃ４アルキルより独立して選択されるか；または
    ２つのＲ１３がその結合する窒素原子と一緒になって、ＮＨ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２またはＯより選択される１種の付加的なヘテロ原子ユニットを含んでいてもよい４−ないし８−員の飽和ヘテロサイクルを形成し、ここで
    Ｒ１３がアルキルである場合、該アルキルは−ＯＨ、フルオロ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、−ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）または−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）２より選択される１または複数の置換基で置換されていてもよく、
    ２つのＲ１３がその結合する窒素原子と一緒になって４−ないし８−員の飽和ヘテロサイクルを形成する場合、その飽和ヘテロサイクルはいずれかの炭素原子が−ＯＨ、−Ｃ１−Ｃ４アルキル、フルオロ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、−ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）または−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）２で置換されていてもよく、いずれかの置換可能な窒素原子が−Ｃ１−Ｃ４アルキル、フルオロ置換のＣ１−Ｃ４アルキルまたは（ＣＨ２）２−Ｏ−ＣＨ３で置換されていてもよく；
    Ｒ１２は置換されていてもよいテトラゾリル以外の５〜７員アリールおよびヘテロアリールより選択され、ここでＲ１２はハロ、−Ｃ≡Ｎ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フルオロ置換のＣ１−Ｃ２アルキル、−Ｏ−Ｒ１３、−Ｓ−Ｒ１３、−Ｓ（Ｏ）−Ｒ１３、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１３、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１３）、−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１３）、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１３）、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１３）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１３）、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１３）、−Ｏ−フェニル、フェニルまたは別のヘテロサイクルより独立して選択される１種または複数の置換基で置換されていてもよく、Ｒ１２がフェニルである場合、Ｒ１２はまた、３,４−メチレンジオキシ、フルオロ置換の３,４−メチレンジオキシ、３,４−エチレンジオキシ、もしくはフルオロ置換の３,４−エチレンジオキシ、または−Ｏ−（飽和ヘテロサイクル）で置換されていてもよく、ここでＲ１２の置換基のいずれのフェニル、別のヘテロサイクルまたは飽和ヘテロサイクル部分もハロ、−Ｃ≡Ｎ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、フルオロ置換のＣ１−Ｃ２アルキル、−Ｏ−フルオロ置換の（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｓ−フルオロ置換の（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは−Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）２アルキルで置換されていてもよく；
    Ｒ１４は水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、フルオロ置換のＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１３）、Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１３）、Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｒ１３または−Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＮＲ１３−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３より選択され；および
    Ｘ１は−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−＊であり、ここで：
    ＊はＸ１がＲ１１に結合する個所を示し；および
    Ｒ１５およびＲ１６は、各々独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＣＦ３または（Ｃ１−Ｃ３アルキル）ＣＦ３より選択される；
    ここで、
    Ｒ１４がＣ１−Ｃ４アルキルである場合、Ｒ１２は置換されていてもよいフェニル以外の基である］
    で示される化合物またはその塩。
  2. Ｒ１２が
    Figure 0005743326
     より選択され、ここでＲ１２はハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１３）、フルオロ置換のＣ１−Ｃ２アルキル、−Ｏ−Ｒ１３、−ＳＯ２−Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１３）または−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１３）より独立して選択される１または複数の基で置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物またはその塩。
  3. Ｒ１２が
    Figure 0005743326
    Figure 0005743326
    Figure 0005743326
     より選択される、請求項２に記載の化合物またはその塩。
  4. Ｒ１２が
    Figure 0005743326
     より選択され；およびＸ１が−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−＊である、請求項３に記載の化合物またはその塩。
  5. Figure 0005743326

    Figure 0005743326

    Figure 0005743326

    Figure 0005743326

    Figure 0005743326

    Figure 0005743326
    より選択される化合物。
  6. Figure 0005743326

    Figure 0005743326
    より選択される、請求項５に記載の化合物。
  7. 医薬上許容される担体または希釈剤、および請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物またはその塩を含む、医薬組成物。
  8. 請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物もしくはその塩または請求項７に記載の組成物を含む、インスリン耐性、代謝性症候群、糖尿病またはその合併症を罹患している、または罹患しやすい対象を治療するための、あるいは対象におけるインスリン感受性を増大させるための薬剤。
JP2011529369A 2008-09-29 2009-09-29 サーチュインモジュレーターとしてのクロメノンアナログ Expired - Fee Related JP5743326B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US19457608P 2008-09-29 2008-09-29
US61/194,576 2008-09-29
PCT/US2009/058862 WO2010037127A1 (en) 2008-09-29 2009-09-29 Chromenone analogs as sirtuin modulators

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2015061553A Division JP2015134809A (ja) 2008-09-29 2015-03-24 サーチュインモジュレーターとしてのクロメノンアナログ

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2012504148A JP2012504148A (ja) 2012-02-16
JP5743326B2 true JP5743326B2 (ja) 2015-07-01

Family

ID=42060151

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2011529371A Expired - Fee Related JP5611957B2 (ja) 2008-09-29 2009-09-29 サーチュインモジュレーターとしてのキナゾリノン、キノロンおよび関連するアナログ
JP2011529369A Expired - Fee Related JP5743326B2 (ja) 2008-09-29 2009-09-29 サーチュインモジュレーターとしてのクロメノンアナログ
JP2014179568A Pending JP2015007106A (ja) 2008-09-29 2014-09-03 サーチュインモジュレーターとしてのキナゾリノン、キノロンおよび関連するアナログ
JP2015061553A Pending JP2015134809A (ja) 2008-09-29 2015-03-24 サーチュインモジュレーターとしてのクロメノンアナログ

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2011529371A Expired - Fee Related JP5611957B2 (ja) 2008-09-29 2009-09-29 サーチュインモジュレーターとしてのキナゾリノン、キノロンおよび関連するアナログ

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2014179568A Pending JP2015007106A (ja) 2008-09-29 2014-09-03 サーチュインモジュレーターとしてのキナゾリノン、キノロンおよび関連するアナログ
JP2015061553A Pending JP2015134809A (ja) 2008-09-29 2015-03-24 サーチュインモジュレーターとしてのクロメノンアナログ

Country Status (13)

Country Link
US (3) US9326986B2 (ja)
EP (2) EP2342188B1 (ja)
JP (4) JP5611957B2 (ja)
KR (2) KR101679089B1 (ja)
CN (3) CN105198872A (ja)
AU (2) AU2009295946B2 (ja)
BR (2) BRPI0919390A8 (ja)
CA (2) CA2738794C (ja)
ES (2) ES2511942T3 (ja)
MX (2) MX2011003372A (ja)
RU (2) RU2527269C2 (ja)
SG (2) SG196776A1 (ja)
WO (2) WO2010037129A1 (ja)

Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5425891B2 (ja) 2008-05-01 2014-02-26 サートリス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド サーチュイン調節薬としてのキノリンおよび関連する類似体
EA020578B1 (ru) 2008-07-03 2014-12-30 Сертрис Фармасьютикалз, Инк. Бензимидазолы и родственные аналоги в качестве модуляторов сиртуина
AU2009295946B2 (en) * 2008-09-29 2013-03-21 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Chromenone analogs as sirtuin modulators
CN102414180A (zh) * 2009-03-02 2012-04-11 西特里斯药业公司 作为沉默调节蛋白调节剂的8-取代的喹啉及相关的类似物
RU2550821C2 (ru) 2009-10-29 2015-05-20 Сертрис Фармасьютикалз, Инк. Бициклические пиридины и аналоги в качестве модуляторов сиртуина
WO2013025484A1 (en) * 2011-08-12 2013-02-21 Lapchak Paul A Polyphenol analogs to treat ischemia
WO2013025498A1 (en) 2011-08-12 2013-02-21 Schubert David R Neuroprotective polyphenol analogs
WO2013058579A1 (ko) 2011-10-18 2013-04-25 (주)아모레퍼시픽 시링가레시놀을 포함하는 sirt 1 활성화제
CN103086965A (zh) * 2012-12-24 2013-05-08 金华职业技术学院 烟酸对乙酰氨基苯酯化合物及其合成方法
KR20160006215A (ko) 2013-05-13 2016-01-18 글락소스미스클라인 엘엘씨 시르투인 조절제로서의 치환된 가교 우레아 유사체
WO2015010032A1 (en) * 2013-07-18 2015-01-22 Board Of Regents, The University Of Texas System Anti-cancer compounds
US10172915B2 (en) 2013-10-20 2019-01-08 Duke University Methods and compositions for activation of sirtuins with Annexin A1 peptides
CA2950727A1 (en) 2014-06-02 2015-12-10 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited Preparation and use of crystalline beta-d-nicotinamide riboside
WO2015186114A1 (en) 2014-06-06 2015-12-10 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited Nicotinamide riboside analogs and pharmaceutical compositions and uses thereof
WO2016034703A1 (en) 2014-09-05 2016-03-10 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Fused heterocyclic or carbocyclic compounds carrying a substituted cycloaliphatic radical and use thereof for treating vasopressin-related diseases
WO2016187544A1 (en) * 2015-05-20 2016-11-24 The Regents Of The University Of Michigan Compositions and methods for treating and preventing cancer
US9957267B2 (en) 2015-07-01 2018-05-01 Crinetics Pharmaceuticals, Inc. Somatostatin modulators and uses thereof
WO2017100599A1 (en) 2015-12-09 2017-06-15 Luc Therapeutics Thienopyrimidinone nmda receptor modulators and uses thereof
JP7071917B2 (ja) 2015-12-09 2022-05-19 カデント セラピューティクス，インコーポレーテッド ヘテロ芳香族ｎｍｄａ受容体モジュレーターおよびその使用
RU2612875C1 (ru) * 2015-12-14 2017-03-13 Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Новосибирский институт органической химии им. Н.Н. Ворожцова Сибирского отделения Российской академии наук (НИОХ СО РАН) Средство для ингибирования фермента тирозил-днк-фосфодиэстеразы 1 человека
AU2017230119A1 (en) * 2016-03-11 2018-09-27 H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. Icariin and icaritin derivatives
JP7332472B2 (ja) 2016-12-22 2023-08-23 ノバルティス アーゲー Ｎｍｄａ受容体モジュレーターおよびその使用
CN106977500A (zh) * 2017-04-17 2017-07-25 牡丹江医学院 一种用于治疗脑梗塞的药物及其制备方法
EP3658560A4 (en) 2017-07-25 2021-01-06 Crinetics Pharmaceuticals, Inc. SOMATOSTAT IN MODULATORS AND USES THEREOF
AR115905A1 (es) 2018-08-03 2021-03-10 Cadent Therapeutics Inc 5-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-ciclopropil-3-(2-(3-fluoro-3-metilazetidin-1-il)-2-oxoetil)-3,7-dihidro-4h-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ona como modulador de los receptores de nmda
EP4069691A1 (en) 2019-12-06 2022-10-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Substituted tetrahydrofurans as modulators of sodium channels
CN113135884B (zh) * 2020-01-20 2023-03-10 西华大学 一种异色烯类化合物及其制备方法和用途
AR121719A1 (es) 2020-04-03 2022-06-29 Petra Pharma Corp Inhibidores alostéricos de cromenona del fosfoinosítido 3-quinasa (pi3k) para el tratamiento de enfermedades
BR112023022940A2 (pt) 2021-05-03 2024-01-23 Petra Pharma Corp Inibidores alostéricos de cromenona de fosfoinositídeo 3-quinase (pi3k) para o tratamento de doenças
KR20240014065A (ko) 2021-05-27 2024-01-31 페트라 파마 코포레이션 암의 치료를 위한 포스포이노시티드 3-키나제 (pi3k)의 알로스테릭 크로메논 억제제
AU2022284886A1 (en) 2021-06-04 2023-11-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated N-(hydroxyalkyl (hetero)aryl) tetrahydrofuran carboxamides as modulators of sodium channels
CN113549044B (zh) * 2021-07-23 2024-01-23 中国药科大学 8-氮杂环取代色酮类衍生物及其制备方法与制药用途
CN113620887B (zh) * 2021-09-14 2023-07-04 西华大学 一类sirt5蛋白抑制剂及其用途
WO2023078252A1 (en) 2021-11-02 2023-05-11 Flare Therapeutics Inc. Pparg inverse agonists and uses thereof
WO2024026424A1 (en) * 2022-07-27 2024-02-01 Black Diamond Therapeutics, Inc. Quinazolinone derivatives as and related uses
WO2024099437A1 (en) * 2022-11-11 2024-05-16 Fochon Biosciences, Ltd. Compounds as protein kinase inhibitors

Family Cites Families (72)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1108698B (de) 1959-09-03 1961-06-15 Hoechst Ag Verfahren zur Herstellung von 2-(2'-Aminoaryl)-4, 5-arylen-1, 2, 3-triazolen
JPS58225083A (ja) 1982-06-23 1983-12-27 Nippon Shinyaku Co Ltd メチルフラボン誘導体
EP0108986A1 (en) * 1982-11-02 1984-05-23 Hokuriku Pharmaceutical Co.,Ltd N-substituted flavone-8-carboxamides
JPS6064976A (ja) * 1983-09-19 1985-04-13 Hokuriku Seiyaku Co Ltd Ν−置換フラボン−８−カルボキサミド誘導体，及びその製造方法
US4727064A (en) 1984-04-25 1988-02-23 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Pharmaceutical preparations containing cyclodextrin derivatives
JPS60246384A (ja) * 1984-05-21 1985-12-06 Hokuriku Seiyaku Co Ltd クロモン−８−カルポキサミド誘導体
CA1261835A (en) 1984-08-20 1989-09-26 Masaaki Toda (fused) benz(thio)amides
IL85554A0 (en) 1987-03-02 1988-08-31 Takeda Chemical Industries Ltd Chromone derivatives
MA21528A1 (fr) * 1988-04-06 1989-12-31 Lipha Composants substituants du flavonoide, leurs sels, leurs manufactures et produits contenant ces matieres .
US5116954A (en) 1988-04-06 1992-05-26 Lipha, Lyonnaise Industrielle Pharmaceutique Pharmaceutically useful flavonoic compounds containing at least one substituent on the benzopyranone ring moiety
WO1990006921A1 (en) 1988-12-21 1990-06-28 The Upjohn Company Antiatherosclerotic and antithrombotic 1-benzopyran-4-ones and 2-amino-1,3-benzoxazine-4-ones
US5703075A (en) * 1988-12-21 1997-12-30 Pharmacia & Upjohn Company Antiatherosclerotic and antithrombotic 1-benzopyran-4-ones and 2-amino-1,3-benzoxazine-4-ones
RU2066322C1 (ru) * 1991-06-28 1996-09-10 Киевский Государственный Университет Им.Т.Г.Шевченко 3-(4-метил-2-тиазолил)-6-пропил-7-(1-метил-1-этоксикарбонил)метоксихромон, обладающий гипогликемическим, гиполипидемическим действием и аналептическим действием
HRP930210A2 (en) * 1992-02-25 1995-06-30 Recordati Chem Pharm Heterobicyclic compounds and pharmaceutical preparations containing them
IT1254469B (it) * 1992-02-25 1995-09-25 Recordati Chem Pharm Derivati benzopiranici e benzotiopiranici
JP2718830B2 (ja) * 1992-07-10 1998-02-25 ラボラトワール、グラクソ、ソシエテ、アノニム アニリド誘導体
GB9410207D0 (en) 1994-05-21 1994-07-06 Smithkline Beecham Plc Process
AU5259296A (en) * 1995-04-07 1996-10-23 Warner-Lambert Company Flavones and coumarins as agents for the treatment of athero sclerosis
US6080757A (en) * 1996-06-06 2000-06-27 Pfizer Inc Antibiotic quinolones and derivatives
US6187779B1 (en) * 1998-11-20 2001-02-13 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic cells and related conditions by exposure to 2,8-disubstituted quinazoline derivatives
ES2286093T3 (es) 2000-01-24 2007-12-01 Astrazeneca Ab Compuestos terapeuticos morfolino-sustituidos.
CN100347169C (zh) * 2000-08-21 2007-11-07 阿斯特拉曾尼卡有限公司 喹唑啉衍生物
CA2495661C (en) 2002-08-16 2011-06-14 Kinacia Pty Ltd. Inhibition of phosphoinositide 3-kinase beta
US20060025337A1 (en) * 2003-07-01 2006-02-02 President And Fellows Of Harvard College Sirtuin related therapeutics and diagnostics for neurodegenerative diseases
WO2005002672A2 (en) * 2003-07-01 2005-01-13 President And Fellows Of Harvard College Sirt1 modulators for manipulating cells/organism lifespan/stress response
JP2007527418A (ja) 2003-12-29 2007-09-27 プレジデント・アンド・フェロウズ・オブ・ハーバード・カレッジ 肥満及びインシュリン耐性障害を治療又は防止するための組成物
FR2869615B1 (fr) 2004-05-03 2007-11-16 Merck Sante Soc Par Actions Si Derives de l'acide butanoique, procedes pour leur preparation, compositions pharmaceutiques les contenant et leurs applications therapeutiques
US20080090863A1 (en) 2004-09-30 2008-04-17 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Pyridine Derivatives and Their Use as Medicaments for Treating Diseases Related to Mch Receptor
WO2006094248A1 (en) 2005-03-03 2006-09-08 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Aryl-substituted cyclic sirtuin modulators
AU2006218407B2 (en) 2005-03-03 2012-11-15 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Fluorescence polarization assays for acetyltransferase/deacetylase activity
US20090163476A1 (en) 2005-03-03 2009-06-25 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. N-Phenyl Benzamide Derivatives as Sirtuin Modulators
WO2006094210A2 (en) 2005-03-03 2006-09-08 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Tetrahydroquinoxalinone sirtuin modulators
WO2006094233A1 (en) 2005-03-03 2006-09-08 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. N,n'-dicyclic isothiourea sirtuin modulators
WO2006094246A2 (en) 2005-03-03 2006-09-08 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. N-arylmethyl benzamide sirtuin modulators
US20060229265A1 (en) 2005-03-30 2006-10-12 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Nicotinamide riboside and analogues thereof
US20070014833A1 (en) 2005-03-30 2007-01-18 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Treatment of eye disorders with sirtuin modulators
AU2006249816A1 (en) 2005-05-25 2006-11-30 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Treatment of eye disorders with sirtuin modulators
CA2613141A1 (en) 2005-07-07 2007-01-18 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Methods and related compositions for treating or preventing obesity, insulin resistance disorders, and mitochondrial-associated disorders
US7855289B2 (en) 2005-08-04 2010-12-21 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Sirtuin modulating compounds
US8088928B2 (en) 2005-08-04 2012-01-03 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Sirtuin modulating compounds
AU2006278396A1 (en) 2005-08-04 2007-02-15 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Benzimidazole derivatives as sirtuin modulators
US8093401B2 (en) 2005-08-04 2012-01-10 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Sirtuin modulating compounds
ES2389111T3 (es) 2005-12-02 2012-10-23 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Ensayos de espectrometría de masas para la actividad acetiltransferasa/desacetilasa
US20070248590A1 (en) 2005-12-02 2007-10-25 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Modulators of CDC2-like kinases (CLKS) and methods of use thereof
US20080021063A1 (en) * 2006-07-18 2008-01-24 Kazantsev Aleksey G Compositions and methods for modulating sirtuin activity
WO2008027379A2 (en) 2006-08-29 2008-03-06 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Indicators of sirtuin activity and methods of use thereof
WO2008060400A2 (en) 2006-11-15 2008-05-22 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Sirtuin polymorphisms and methods of use thereof
WO2008073451A2 (en) 2006-12-11 2008-06-19 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Benzoimidazole derivatives as sirtuin (sir) modulating compounds
US20080249130A1 (en) 2007-02-09 2008-10-09 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Gut microsomal triglyceride transport protein inhibitors
WO2008100376A2 (en) 2007-02-15 2008-08-21 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Truncation variants of sirt1 and methods of use thereof
CA2680823A1 (en) 2007-03-19 2008-09-25 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Biomarkers of sirtuin activity and methods of use thereof
TW200918542A (en) 2007-06-20 2009-05-01 Sirtris Pharmaceuticals Inc Sirtuin modulating compounds
TW200916472A (en) 2007-06-20 2009-04-16 Sirtris Pharmaceuticals Inc Sirtuin modulating compounds
JP2011502984A (ja) 2007-11-01 2011-01-27 サートリス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド サーチュインモジュレーターとしてのアミド誘導体
WO2009061453A1 (en) 2007-11-08 2009-05-14 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Solubilized thiazolopyridines
AU2008345225A1 (en) 2007-12-21 2009-07-09 University Of Rochester Method for altering the lifespan of eukaryotic organisms
WO2009085226A2 (en) 2007-12-21 2009-07-09 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of cdc2-like kinases (clks) and methods of use thereof
US20110009496A1 (en) 2008-01-08 2011-01-13 Sirtris Pharmaceuticas, Inc. Resveratrol formulations
JP5425891B2 (ja) 2008-05-01 2014-02-26 サートリス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド サーチュイン調節薬としてのキノリンおよび関連する類似体
US20110113498A1 (en) 2008-05-15 2011-05-12 Westphal Christoph H Sirt1 polymorphic variants and methods of use thereof
CA2726262A1 (en) 2008-05-29 2009-12-03 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Imidazopyridine and related analogs as sirtuin modulators
EA020578B1 (ru) 2008-07-03 2014-12-30 Сертрис Фармасьютикалз, Инк. Бензимидазолы и родственные аналоги в качестве модуляторов сиртуина
JP2012500202A (ja) 2008-08-12 2012-01-05 サートリス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド サーチュインモジュレーターとしてのベンゾオキサゾール、ベンズチアゾールおよび関連するアナログ
AU2009295946B2 (en) 2008-09-29 2013-03-21 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Chromenone analogs as sirtuin modulators
BRPI0919625A2 (pt) 2008-10-29 2015-12-01 Sirtris Pharmaceutical Inc piriridina, piridina bicíclica e análogos relacionados como moduladores de sirtuína
US20110319411A1 (en) 2008-12-08 2011-12-29 Sirtis Pharmaceuticals, Inc. Isoindolinone and related analogs as sirtuin modulators
KR20110102468A (ko) 2008-12-16 2011-09-16 서트리스 파마슈티컬즈, 인코포레이티드 시르투인 조절제로서의 프탈라지논 및 관련 유사체
PE20120057A1 (es) 2008-12-19 2012-02-24 Sirtris Pharmaceuticals Inc Compuestos de tiazolopiridina moduladores de sirtuina
WO2010088574A1 (en) 2009-01-30 2010-08-05 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Azabenzimidazoles and related analogs as sirtuin modulators
CN102414180A (zh) 2009-03-02 2012-04-11 西特里斯药业公司 作为沉默调节蛋白调节剂的8-取代的喹啉及相关的类似物
RU2550821C2 (ru) 2009-10-29 2015-05-20 Сертрис Фармасьютикалз, Инк. Бициклические пиридины и аналоги в качестве модуляторов сиртуина
WO2011116176A1 (en) 2010-03-17 2011-09-22 Sirtris Pharmaceuticals Inc. 3-substitued imidazo (4, 5-b) pyridines and analogs as sirtuin modulators

Also Published As

Publication number Publication date
WO2010037127A8 (en) 2011-03-10
CA2738794A1 (en) 2010-04-01
SG196775A1 (en) 2014-02-13
RU2527269C2 (ru) 2014-08-27
KR101679089B1 (ko) 2016-11-23
CA2738809C (en) 2015-11-24
JP2015134809A (ja) 2015-07-27
CN102227420A (zh) 2011-10-26
WO2010037127A1 (en) 2010-04-01
BRPI0919389A2 (pt) 2016-01-19
CA2738809A1 (en) 2010-04-01
AU2009295946B2 (en) 2013-03-21
WO2010037129A1 (en) 2010-04-01
US20110257174A1 (en) 2011-10-20
AU2009295948B2 (en) 2013-12-05
AU2009295948A1 (en) 2010-04-01
EP2344475A1 (en) 2011-07-20
US20110306612A1 (en) 2011-12-15
SG196776A1 (en) 2014-02-13
CN105198872A (zh) 2015-12-30
EP2342188B1 (en) 2014-07-30
US20150148343A1 (en) 2015-05-28
RU2011117159A (ru) 2012-11-10
CA2738794C (en) 2016-01-05
RU2519779C2 (ru) 2014-06-20
CN102227417B (zh) 2015-09-16
EP2342188A4 (en) 2012-06-06
JP5611957B2 (ja) 2014-10-22
KR20110065536A (ko) 2011-06-15
MX2011003373A (es) 2011-06-09
BRPI0919390A2 (pt) 2016-01-19
EP2344475B1 (en) 2014-07-30
EP2344475A4 (en) 2012-05-30
EP2342188A1 (en) 2011-07-13
JP2012504148A (ja) 2012-02-16
KR20110063573A (ko) 2011-06-10
ES2511942T3 (es) 2014-10-23
AU2009295946A1 (en) 2010-04-01
CN102227420B (zh) 2015-06-24
JP2012504149A (ja) 2012-02-16
ES2517690T3 (es) 2014-11-03
JP2015007106A (ja) 2015-01-15
BRPI0919390A8 (pt) 2018-03-13
CN102227417A (zh) 2011-10-26
MX2011003372A (es) 2011-06-09
US9326986B2 (en) 2016-05-03
RU2011117160A (ru) 2012-11-10
US8987258B2 (en) 2015-03-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5743326B2 (ja) サーチュインモジュレーターとしてのクロメノンアナログ
JP5758292B2 (ja) サーチュイン調節薬としてのベンズイミダゾールおよび関連する類似体
JP5498940B2 (ja) サーチュイン調節性チアゾロピリジン化合物
JP5628828B2 (ja) チアゾロピリジンサーチュイン調節化合物
JP5281081B2 (ja) サーチュイン調節性イミダゾチアゾール化合物
JP5425891B2 (ja) サーチュイン調節薬としてのキノリンおよび関連する類似体
JP2012500202A (ja) サーチュインモジュレーターとしてのベンゾオキサゾール、ベンズチアゾールおよび関連するアナログ
JP2012512254A (ja) サーチュインモジュレーターとしてのフタラジノンおよび関連するアナログ
JP2012507556A (ja) サーチュインモジュレーターとしてのピリジン、二環式ピリジンおよび関連するアナログ
JP2011521960A (ja) サーチュイン調節薬としてのイミダゾピリジンおよび関連する類似体
JP2012519211A (ja) サーチュイン調節化合物としての８−置換キノリンおよび関連類似体
JP2014530872A (ja) サーチュイン調節因子としての置換された二環式アザ複素環およびアナログ
KR20110098789A (ko) 시르투인 조절제로서의 이소인돌리논 및 관련 유사체
JP2011503066A (ja) 可溶化チアゾロピリジン誘導体
JP2014530870A (ja) サーチュイン調節因子としての置換された二環式アザ複素環およびアナログ

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20120926

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20140212

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20140512

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20140519

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20140612

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20140619

A521 Written amendment

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20140711

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20141125

A521 Written amendment

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20150324

A911 Transfer of reconsideration by examiner before appeal (zenchi)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911

Effective date: 20150406

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20150421

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20150427

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 5743326

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees