KR101679089B1 - 시르투인 조절제로서의 크로메논 유사체 - Google Patents

시르투인 조절제로서의 크로메논 유사체 Download PDF

Info

Publication number
KR101679089B1
KR101679089B1 KR1020117009658A KR20117009658A KR101679089B1 KR 101679089 B1 KR101679089 B1 KR 101679089B1 KR 1020117009658 A KR1020117009658 A KR 1020117009658A KR 20117009658 A KR20117009658 A KR 20117009658A KR 101679089 B1 KR101679089 B1 KR 101679089B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
alkyl
sirtuin
fluoro
substituted
compound
Prior art date
Application number
KR1020117009658A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20110063573A (ko
Inventor
크리스토퍼 올만
로버트 비. 페르니
치 비. 부
Original Assignee
서트리스 파마슈티컬즈, 인코포레이티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 서트리스 파마슈티컬즈, 인코포레이티드 filed Critical 서트리스 파마슈티컬즈, 인코포레이티드
Publication of KR20110063573A publication Critical patent/KR20110063573A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101679089B1 publication Critical patent/KR101679089B1/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A61K31/353—3,4-Dihydrobenzopyrans, e.g. chroman, catechin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/4155—1,2-Diazoles non condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/422—Oxazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4433—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • C07D311/26—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3
    • C07D311/28—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 2 only
    • C07D311/30—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 2 only not hydrogenated in the hetero ring, e.g. flavones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Abstract

본 발명은 신규 시르투인-조절 화합물 및 그의 사용 방법을 제공한다. 시르투인-조절 화합물은 세포 수명의 증가, 및 예를 들어 노화 또는 스트레스와 관련된 질환 또는 장애, 당뇨병, 비만, 신경변성 질환, 심혈관 질환, 혈액 응고 장애, 염증, 암 및/또는 홍조, 뿐만 아니라 증가된 미토콘드리아 활성으로부터 이익을 얻게 되는 질환 또는 장애를 비롯한 광범위한 질환 및 장애의 치료 및/또는 예방에 사용될 수 있다. 또한, 시르투인-조절 화합물을 또 다른 치료제와 함께 포함하는 조성물을 제공한다.

Description

시르투인 조절제로서의 크로메논 유사체 {CHROMENONE ANALOGS AS SIRTUIN MODULATORS}
관련 출원에 대한 참조
본 출원은 2008년 9월 29일에 출원된 미국 가출원 번호 61/194,576을 우선권 주장하며, 이의 개시 내용은 본원에 참고로 도입된다.
휴지 정보 조절인자 (Silent Information Regulator; SIR) 패밀리의 유전자는 고세균으로부터 진핵생물까지의 생물체들의 게놈에 존재하는 고도 보존 유전자 군을 나타낸다. 코딩된 SIR 단백질들은 유전자 휴지화의 조절로부터 DNA 복구까지의 다양한 과정에 관련되어 있다. SIR 유전자 패밀리의 구성원에 의해 코딩되는 단백질들은 250개 아미노산의 핵심 도메인에서 고도의 서열 보존성을 나타낸다. 이러한 패밀리의 잘 특성화되어 있는 유전자로는 S. 세레비지아에 (S. cerevisiae) SIR2가 있는데, 이는 효모 교배형, 텔로미어 위치 효과 및 세포 노화를 지정하는 정보를 함유하는 HM 좌위를 휴지화하는 데에 관련되어 있다. 효모 Sir2 단백질은 히스톤 데아세틸라제의 패밀리에 속한다. Sir2 상동체인 살모넬라 타이피무리움 (Salmonella typhimurium)의 CobB는 NAD (니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드)-의존성 ADP-리보실 트랜스퍼라제로서 기능한다.
Sir2 단백질은 NAD를 공동기질로 사용하는 부류 III 데아세틸라제이다. 다른 데아세틸라제들 (이들 중 다수가 유전자 휴지화에 관련되어 있음)과 달리, Sir2는 트리코스타틴 A (trichostatin A; TSA)와 같은 부류 I 및 부류 II 히스톤 데아세틸라제 억제제에 비민감성이다.
Sir2에 의한 아세틸-리신의 탈아세틸화는 NAD-가수분해와 밀접하게 연관되어 있으며, 니코틴아미드 및 신규 아세틸-ADP 리보스 화합물을 생성시킨다. Sir2의 NAD-의존성 데아세틸라제 활성은 그의 생물학적 역할을 효모에서의 세포 대사와 연결시킬 수 있는 그의 기능에 필수적이다. 포유동물 Sir2 상동체는 NAD-의존성 히스톤 데아세틸라제 활성을 갖는다.
생화학적 연구에 의해, Sir2가 히스톤 H3 및 H4의 아미노-말단 테일(tail)을 용이하게 탈아세틸화함으로써, 1-O-아세틸-ADP-리보스와 니코틴아미드의 형성을 초래할 수 있다는 것이 밝혀졌다. SIR2의 추가적인 복제체를 갖는 균주는 증가된 rDNA 휴지화 및 30％ 더 긴 수명을 나타낸다. 최근에는, C. 엘레간스 (C. elegans)의 SIR2 상동체인 sir-2.1 및 D. 멜라노가스테르 (D. melanogaster) dSir2 유전자의 추가 복제체가 해당 생물체에서 수명을 크게 연장한다는 것이 밝혀진 바 있다. 이는 노화에 있어서의 SIR2-의존성 조절 경로가 진화 초기에 발생하여 잘 보존되어 왔음을 암시한다. 오늘날, Sir2 유전자는 생물체의 건강 및 스트레스 내성을 향상시킴으로써 그의 역경 극복 기회를 증가시키기 위하여 진화된 것으로 여겨지고 있다.
인간에서, Sir2의 보존된 촉매 도메인을 공유하는 7개의 Sir2-유사 유전자 (SIRT1-SIRT7)가 있다. SIRT1은 Sir2와 최고 수준의 서열 유사성을 갖는 핵 단백질이다. SIRT1은 탈아세틸화에 의해 종양 억제인자 p53, 세포 신호전달 인자 NF-κB 및 FOXO 전사 인자를 비롯한 여러 세포 표적을 조절한다.
SIRT3은 원핵생물 및 진핵생물에 보존되어 있는 SIRT1의 상동체이다. SIRT3 단백질은 N-말단에 위치하는 독특한 도메인에 의해 미토콘드리아 크리스타 (cristae)에 표적화되어 있다. SIRT3은 NAD+-의존성 단백질 데아세틸라제 활성을 가지며, 특히 대사적으로 활성인 조직에서는 어디에서나 발현된다. 미토콘드리아로의 전달시, SIRT3은 미토콘드리아 매트릭스 프로세싱 펩티다제 (MPP)에 의해 더 작고 활성인 형태로 절단되는 것으로 여겨진다.
70년이 넘는 기간 동안, 칼로리 제한이 포유동물의 건강을 향상시키고 수명을 연장하는 것으로 알려져 왔다. 후생동물의 수명과 마찬가지로, 효모의 수명 역시 낮은 글루코스와 같은 칼로리 제한과 유사한 간섭에 의해 연장된다. SIR2 유전자가 결핍된 효모와 파리가 둘 다 칼로리 제한시 더 오래 살지 않는다는 발견은 SIR2 유전자가 제한된 칼로리 식이요법의 유익한 건강 효과를 매개한다는 증거를 제공한다. 또한, 효모 글루코스-반응성 cAMP (아데노신 3',5'-모노포스페이트)-의존성 (PKA) 경로의 활성을 감소시키는 돌연변이는 야생형 세포에서는 수명을 연장하나 돌연변이 sir2 균주에서는 그렇지 않으며, 이는 SIR2가 칼로리 제한 경로의 핵심적인 하류 구성요소일 가능성이 있음을 입증한다.
개요
신규 시르투인-조절 화합물 및 그의 사용 방법이 본원에 제공된다.
한 측면에서, 본 발명은 하기에 상세하게 기재되어 있는 바와 같은 화학식 I 내지 IV의 시르투인-조절 화합물을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 시르투인-조절 화합물, 또는 시르투인-조절 화합물을 포함하는 조성물의 사용 방법을 제공한다. 소정 실시양태에서, 시르투인 단백질의 수준 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물은, 예를 들어 세포의 수명을 증가시키는 것, 및 예를 들어 노화 또는 스트레스와 관련된 질환 또는 장애, 당뇨병, 비만, 신경변성 질환, 화학치료 유도 신경병증, 허혈성 사건과 관련된 신경병증, 안구 질환 및/또는 장애, 심혈관 질환, 혈액 응고 장애, 염증, 및/또는 홍조 등을 비롯한 매우 다양한 질환 및 장애를 치료 및/또는 예방하는 것을 비롯한, 다양한 치료 적용분야에 사용될 수 있다. 시르투인 단백질의 수준 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물은 또한 증가된 미토콘드리아 활성으로부터 이익을 얻게 되는 대상체에서의 질환 또는 장애를 치료하는 데에, 근육 성능을 향상시키는 데에, 근육 ATP 수준을 증가시키는 데에, 또는 저산소증 또는 허혈과 관련된 근육 조직 손상을 치료하거나 예방하는 데에 사용될 수 있다. 다른 실시양태에서, 시르투인 단백질의 수준 및/또는 활성을 감소시키는 시르투인-조절 화합물은, 예를 들어 스트레스에 대한 세포 민감성의 증가, 아폽토시스의 증가, 암의 치료, 식욕의 자극, 및/또는 체중 증가의 자극 등을 비롯한, 다양한 치료 적용분야에 사용될 수 있다. 하기에 추가 기재되는 바와 같이, 상기 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 제약 유효량의 시르투인-조절 화합물을 투여하는 것을 포함한다.
소정 측면에서, 시르투인-조절 화합물은 단독으로, 또는 다른 시르투인-조절 화합물 또는 다른 치료제를 비롯한 다른 화합물과 함께 투여할 수 있다.
1. 정의
본원에 사용된 하기의 용어 및 어구들은 하기에 제시되는 의미를 갖게 된다. 다르게 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 및 과학 용어들은 당업자에게 통상적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다.
본원에서 "작용제"라는 용어는 화학적 화합물, 화학적 화합물의 혼합물, 생물학적 거대분자 (예컨대, 핵산, 항체, 단백질 또는 그의 일부, 예를 들어 펩티드), 또는 세균, 식물, 균류 또는 동물 (특히 포유동물)의 세포 또는 조직과 같은 생물학적 재료로부터 제조된 추출물을 나타내기 위해 사용된다. 이와 같은 작용제들의 활성은, 그것이 대상체에서 국소적으로 또는 전신적으로 작용하는 생물학적, 생리학적 또는 약리학적 활성 물질 (또는 물질들)인 "치료제"로서 적합하도록 해줄 수 있다.
화합물을 언급할 때의 "생체이용가능성"이라는 용어는 당업계에 인식되어 있는 것으로서, 화합물, 또는 투여되는 화합물 양의 일부가, 그것이 투여되는 대상체 또는 환자에 의해 흡수되거나, 그에게 도입되거나, 또는 다르게는 그에게 생리학적으로 사용가능하도록 하는 화합물의 형태를 지칭한다.
"시르투인의 생물학적으로 활성인 부위"는 탈아세틸화 능력과 같은 생물학적 활성을 갖는 시르투인 단백질의 부위를 지칭한다. 시르투인의 생물학적으로 활성인 부위는 시르투인의 핵심 도메인을 포함할 수 있다. NAD+ 결합 도메인 및 기질 결합 도메인을 포함하는 진뱅크 (GenBank) 기탁 번호 NP_036370을 갖는 SIRT1의 생물학적으로 활성인 부위는, 예를 들어 진뱅크 기탁 번호 NM_012238의 뉴클레오티드 237 내지 932에 의해 코딩되는 진뱅크 기탁 번호 NP_036370의 아미노산 62 내지 293을 비제한적으로 포함할 수 있다. 따라서, 상기 영역은 때때로 핵심 도메인으로 지칭된다. 역시 때때로 핵심 도메인으로 지칭되는 SIRT1의 다른 생물학적 활성 부위에는 대략 진뱅크 기탁 번호 NM_012238의 뉴클레오티드 834 내지 1394에 의해 코딩되는 진뱅크 기탁 번호 NP_036370의 아미노산 261 내지 447; 대략 진뱅크 기탁 번호 NM_012238의 뉴클레오티드 777 내지 1532에 의해 코딩되는 진뱅크 기탁 번호 NP_036370의 아미노산 242 내지 493; 또는 대략 진뱅크 기탁 번호 NM_012238의 뉴클레오티드 813 내지 1538에 의해 코딩되는 진뱅크 기탁 번호 NP_036370의 아미노산 254 내지 495가 포함된다.
"반려 동물"이라는 용어는 고양이 및 개를 지칭한다. 본원에 사용된 "개(들)"이라는 용어는 많은 수의 다양한 품종이 있는 카니스 파밀리아리스 (Canis familiaris) 종의 모든 구성원을 나타낸다. "고양이(들)"이라는 용어는 집고양이, 및 펠리다에 (Felidae) 과, 펠리스 (Felis) 속의 기타 구성원을 비롯한 고양이과 동물을 지칭한다.
"당뇨병"은 고혈당증 또는 케톤산증, 뿐만 아니라 장기간의 고혈당 상태 또는 글루코스 내성의 감소로부터 야기되는 만성의 일반적인 대사 이상을 지칭한다. "당뇨병"은 유형 I 및 유형 II (인슐린 비의존성 당뇨병 또는 NIDDM) 형태의 질환을 둘 다 포함한다. 당뇨병의 위험 인자에는 하기의 인자들이 포함된다: 남성의 경우 40 인치, 또는 여성의 경우 35 인치를 초과하는 허리둘레, 130/85 mmHg 이상의 혈압, 150 mg/dl를 초과하는 트리글리세리드, 100 mg/dl를 초과하는 공복 혈당, 또는 남성에서 40 mg/dl, 또는 여성에서 50 mg/dl 미만인 고밀도 지질단백질.
"ED50"이라는 용어는 당업계에 인식되어 있는 유효 용량의 척도를 지칭한다. 소정 실시양태에서, ED50은 그의 최대 반응 또는 효과의 50％를 생성시키는 약물의 용량, 또는 다르게는 시험 대상체 또는 제제의 50％에서 예정된 반응을 생성시키는 용량을 의미한다. "LD50"이라는 용어는 당업계에 인식되어 있는 치사 용량의 척도를 지칭한다. 소정 실시양태에서, LD50은 시험 대상체의 50％에서 치사인 약물의 용량을 의미한다. "치료 지수"라는 용어는 당업계에 인식되어 있는 용어로서, 약물의 치료 지수를 지칭하며, LD50/ED50으로 정의된다.
"고인슐린혈증"이라는 용어는 혈액 중 인슐린의 수준이 정상에 비해 더 높은 개체에서의 상태를 지칭한다.
"인슐린 내성"이라는 용어는 정상적인 양의 인슐린이 인슐린 내성을 갖지 않은 대상체에서의 생물학적 반응에 비해 정상 이하의 생물학적 반응을 생성시키는 상태를 지칭한다.
본원에서 논의될 때, "인슐린 내성 장애"는 인슐린 내성에 의해 유발되거나 그에 기인하는 모든 질환 또는 병태를 지칭한다. 그 예에는 당뇨병, 비만, 대사 증후군, 인슐린-내성 증후군, 증후군 X, 인슐린 내성, 고도 혈압 (high blood pressure), 고혈압 (hypertension), 고도 혈중 콜레스테롤, 이상지질혈증, 고지혈증, 졸중을 비롯한 아테롬성동맥경화 질환, 관상 동맥 질환 또는 심근경색, 고혈당증, 고인슐린혈증 및/또는 고전구인슐린혈증, 손상된 글루코스 내성, 지연 인슐린 방출, 관상 심장 질환을 비롯한 당뇨병성 합병증, 협심증, 울혈성 심부전, 졸중, 치매에서의 인지 기능, 망막병증, 말초 신경병증, 신장병증, 사구체신염, 사구체경화증, 신장 증후군, 고혈압성 신장경화증, 일부 유형의 암 (예컨대, 자궁내막암, 유방암, 전립선암 및 결장암), 임신 합병증, 불량한 여성 생식 보건 (예컨대, 월경 불순, 불임증, 불규칙 배란, 다낭난소 증후군 (PCOS)), 지방이영양증, 콜레스테롤 관련 장애, 예컨대 담석, 담낭염 및 담석증, 통풍, 폐쇄성 수면 무호흡 및 호흡 이상, 골관절염, 및 골 손실, 예컨대 특히 골다공증이 포함된다.
"가축 동물"이라는 용어는 가축화된 4지 동물을 지칭하며, 여기에는 고기 및 다양한 부산물을 위하여 사육되는 것들, 예를 들어 소 및 보스 (Bos) 속의 기타 구성원을 비롯한 소과 동물, 집돼지 및 수스 (Sus) 속의 기타 구성원을 비롯한 돼지과 동물, 양 및 오비스 (Ovis) 속의 기타 구성원을 비롯한 양과 동물, 집염소 및 카프라 (Capra) 속의 기타 구성원; 짐을 나르는 짐승으로서의 용도와 같은 특수 임무를 위하여 사육되는 가축화 4지 동물, 예를 들어 집말 및 에퀴다에 (Equidae) 과, 에쿠우스 (Equus) 속의 기타 구성원을 비롯한 말과 동물이 포함된다.
"포유동물"이라는 용어는 당업계에 알려져 있으며, 예시적인 포유동물에는 인간, 영장류, 가축 동물 (소과, 돼지과 등 포함), 반려 동물 (예컨대, 개과, 고양이과 등) 및 설치류 (예컨대, 마우스 및 래트)가 포함된다.
"비만한" 개체, 또는 비만을 앓는 개체는 일반적으로 25 이상의 신체 비만 지수 (BMI)를 갖는 개체이다. 비만은 인슐린 내성과 관련될 수 있거나, 또는 그렇지 않을 수 있다.
"비경구 투여" 및 "비경구적으로 투여되는"이라는 용어는 당업계에 인식되어 있으며, 장관내 및 국소 투여가 아닌 다른, 보통은 주사에 의한 투여 방식을 지칭하고, 여기에는 비제한적으로 정맥내, 근육내, 동맥내, 경막내, 피막내, 안와내, 심장내, 피내, 복막내, 경기관, 피하, 표피하, 관절내, 피막하, 지주막하, 척수내, 및 복장내 주사 및 주입이 포함된다.
"환자", "대상체", "개체" 또는 "숙주"는 인간 또는 비-인간 동물을 지칭한다.
"제약상 허용되는 담체"라는 용어는 당업계에 인식되어 있으며, 임의의 해당 조성물 또는 그의 성분을 운반 또는 수송하는 것과 관련된, 액체 또는 고체 충전재, 희석제, 부형제, 용매 또는 캡슐화 재료와 같은 제약상 허용되는 재료, 조성물 또는 비히클을 지칭한다. 각 담체는 해당 조성물 및 그의 성분과 상용성이라는 의미에서 "허용가능"해야 하며, 환자에게 유해하지 않아야 한다. 제약상 허용되는 담체로서 기능할 수 있는 재료의 일부 예로는 다음을 들 수 있다: (1) 당, 예컨대 락토스, 글루코스 및 수크로스; (2) 전분, 예컨대 옥수수 전분 및 감자 전분; (3) 셀룰로스 및 그의 유도체, 예컨대 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스 및 셀룰로스 아세테이트; (4) 분말화 트래거캔스; (5) 맥아; (6) 젤라틴; (7) 활석; (8) 부형제, 예컨대 코코아 버터 및 좌제용 왁스; (9) 오일, 예컨대 땅콩 오일, 면실 오일, 홍화 오일, 참깨 오일, 올리브 오일, 옥수수 오일 및 대두 오일; (10) 글리콜, 예컨대 프로필렌 글리콜; (11) 폴리올, 예컨대 글리세린, 소르비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜; (12) 에스테르, 예컨대 에틸 올레에이트 및 에틸 라우레이트; (13) 아가; (14) 완충제, 예컨대 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄; (15) 알긴산; (16) 발열원-무함유 물; (17) 등장 염수; (18) 링거 용액; (19) 에틸 알콜; (20) 포스페이트 완충 용액; 및 (21) 제약 제제에 사용되는 기타 비독성의 상용성 물질.
"예방하는"이라는 용어는 당업계에 인식되어 있으며, 병태 (예컨대, 국부 재발 (예를 들어, 통증)), 질환 (예컨대, 암), 증후군 복합체 (예컨대, 심부전증) 또는 임의의 기타 의학적 병태에 관하여 사용되는 경우에 당업계에서 널리 이해되어 있고, 대상체에서 조성물을 투여받지 않는 대상체에 비해 의학적 병태 증상의 빈도를 감소시키거나 이의 발병을 지연시키는 조성물을 투여하는 것이 이에 포함된다. 이에 따라, 암의 예방에는, 예를 들어 예방학적 치료를 받는 환자 집단에서 검출가능한 암성 성장을 치료되지 않는 대조군 집단에 비해 감소시키는 것, 및/또는 치료되지 않는 대조군 집단과 비교하여 치료되는 집단에서 검출가능한 암성 성장의 출현을, 예를 들어 통계적으로 및/또는 임상적으로 유의미한 양으로 지연시키는 것이 포함된다. 감염의 예방에는, 예를 들어 치료되지 않는 대조군 집단과 비교하여 치료되는 집단에서 감염이 진단되는 숫자를 감소시키는 것, 및/또는 치료되지 않는 대조군 집단과 비교하여 치료되는 집단에서 감염 증상의 발병을 지연시키는 것이 포함된다. 통증의 예방에는, 예를 들어 치료되지 않는 대조군 집단과 비교하여 치료되는 집단에서 대상체가 경험하는 통증 감지의 정도를 감소시키는 것 또는 대안적으로는 통증 감지를 지연시키는 것이 포함된다.
"예방학적" 또는 "치료학적" 치료라는 용어는 당업계에 인식되어 있으며, 숙주에 대한 약물의 투여를 지칭한다. 원치 않는 병태 (예컨대, 숙주 동물의 질환 또는 기타 원치 않는 상태)의 임상적 징후 이전에 이를 투여하는 경우, 상기 치료는 예방학적인 것인 반면 (즉, 그것은 원치 않는 병태의 발병으로부터 숙주를 보호함), 원치 않는 병태의 징후 후에 투여하는 경우, 상기 치료는 치료학적인 것이다 (즉, 그것은 기존의 원치 않는 병태 또는 그로부터의 부작용을 경감, 개선 또는 유지하고자 하는 의도임).
조성물과 관련하여, "발열원-무함유"라는 용어는 조성물이 투여된 대상체에서 역효과 (예를 들어, 자극, 열, 염증, 설사, 호흡 곤란, 내독소성 쇼크 등)를 유발하는 양으로 발열원을 함유하지 않는 조성물을 지칭한다. 예를 들어, 상기 용어는, 예를 들어 지질다당류 (LPS)와 같은 내독소가 없거나, 또는 실질적으로 없는 조성물을 포괄하는 것을 의미한다.
세포의 "복제 수명 (Replicative lifespan)"은 개별 "모세포"에 의해 생산되는 딸세포의 수를 지칭한다. "생활 연령 (Chronological aging)" 또는 다른 한편으로는 "생활 수명"은 영양소를 끊었을 때 비-분할 세포 집단이 생존가능하게 유지되는 시간의 길이를 지칭한다. 세포 또는 생물체에 적용될 때, "세포의 수명을 증가시키는 것" 또는 "세포의 수명을 연장하는 것"은 하나의 세포에 의해 생산되는 딸세포의 수를 증가시키는 것; 스트레스에 대처하고, 예를 들어 DNA, 단백질에 대한 손상에 대항하는 세포 또는 생물체의 능력을 증가시키는 것; 및/또는 특정 조건, 예를 들어 스트레스 (예를 들어, 열쇼크, 삼투 스트레스, 고에너지 방사선, 화학-유도 스트레스, DNA 손상, 부적당한 염 수준, 부적당한 질소 수준 또는 부적당한 영양소 수준) 하에서 더 오래 생존하고 살아있는 상태로 존재하는 세포 또는 생물체의 능력을 증가시키는 것을 지칭한다. 본원에 기재된 방법을 사용하면, 수명은 적어도 약 10％, 20％, 30％, 40％, 50％, 60％, 또는 20％ 내지 70％, 30％ 내지 60％, 40％ 내지 60％, 또는 그 이상 증가될 수 있다.
"시르투인-활성화 화합물"은 시르투인 단백질의 수준을 증가시키고/거나, 시르투인 단백질의 하나 이상의 활성을 증가시키는 화합물을 지칭한다. 예시적인 실시양태에서, 시르투인-활성화 화합물은 시르투인 단백질의 하나 이상 생물학적 활성을 적어도 약 10％, 25％, 50％, 75％, 100％, 또는 그 이상 증가시킬 수 있다. 시르투인 단백질의 예시적인 생물학적 활성에는, 예를 들어 히스톤 및 p53의 탈아세틸화; 수명의 연장; 게놈 안정성의 증가; 전사의 휴지화; 및 모세포와 딸세포 사이의 산화된 단백질의 분리의 조절이 포함된다.
"시르투인 단백질"은 시르투인 데아세틸라제 단백질 패밀리의 구성원, 또는 바람직하게는 sir2 패밀리를 지칭하며, 여기에는 효모 Sir2 (진뱅크 기탁 번호 P53685), C. 엘레간스 Sir-2.1 (진뱅크 기탁 번호 NP_501912), 및 인간 SIRT1 (진뱅크 기탁 번호 NM_012238 및 NP_036370 (또는 AF083106)) 및 SIRT2 (진뱅크 기탁 번호 NM_012237, NM_030593, NP_036369, NP_085096 및 AF083107) 단백질이 포함된다. 다른 패밀리 구성원으로는 "HST 유전자" (Sir2의 상동체)로 지칭되는 4종의 추가적인 효모 Sir2-유사 유전자인 HST1, HST2, HST3 및 HST4, 및 5종의 다른 인간 상동체인 hSIRT3, hSIRT4, hSIRT5, hSIRT6 및 hSIRT7이 포함된다 (문헌 [Brachmann et al. (1995) Genes Dev. 9:2888] 및 [Frye et al. (1999) BBRC 260:273]). 바람직한 시르투인은 SIRT2 보다는 SIRT1과 더 많은 유사성을 공유하는 것들, 즉 hSIRT1, 및/또는 Sir2, 예컨대 SIRT3과 같이, SIRT1에는 존재하며 SIRT2에는 없는 N-말단 서열의 적어도 일부를 갖는 구성원이다.
"SIRT1 단백질"은 시르투인 데아세틸라제의 sir2 패밀리의 구성원을 지칭한다. 한 실시양태에서, SIRT1 단백질에는 효모 Sir2 (진뱅크 기탁 번호 P53685), C. 엘레간스 Sir-2.1 (진뱅크 기탁 번호 NP_501912), 인간 SIRT1 (진뱅크 기탁 번호 NM_012238 또는 NP_036370 (또는 AF083106)), 및 이들의 등가물 및 단편이 포함된다. 또 다른 실시양태에서, SIRT1 단백질에는 진뱅크 기탁 번호 NP_036370, NP_501912, NP_085096, NP_036369 또는 P53685에 제시되어 있는 아미노산 서열로 구성되거나, 또는 본질적으로 그로 구성되는 서열을 포함하는 폴리펩티드가 포함된다. SIRT1 단백질에는 진뱅크 기탁 번호 NP_036370, NP_501912, NP_085096, NP_036369 또는 P53685에 제시되어 있는 아미노산 서열의 전부 또는 일부; 1 내지 약 2, 3, 5, 7, 10, 15, 20, 30, 50, 75개, 또는 그 초과의 보존성 아미노산 치환을 갖는, 진뱅크 기탁 번호 NP_036370, NP_501912, NP_085096, NP_036369 또는 P53685에 제시되어 있는 아미노산 서열; 진뱅크 기탁 번호 NP_036370, NP_501912, NP_085096, NP_036369 또는 P53685와 60％, 70％, 80％, 90％, 95％, 96％, 97％, 98％ 또는 99％ 이상 동일한 아미노산 서열, 및 이들의 기능성 단편을 포함하는 폴리펩티드가 포함된다. 본 발명의 폴리펩티드에는 또한 진뱅크 기탁 번호 NP_036370, NP_501912, NP_085096, NP_036369 또는 P53685의 상동체 (예를 들어, 오르소로그 (ortholog) 및 파라로그 (paralog)), 변이체 또는 단편이 포함된다.
본원에서 사용되는 "SIRT2 단백질", "SIRT3 단백질", "SIRT4 단백질", "SIRT5 단백질", "SIRT6 단백질" 및 "SIRT7 단백질"은, 특히 대략 275개의 아미노산이 보존된 촉매 도메인에서 SIRT1 단백질에 상동성인, 기타 포유동물 (예를 들어, 인간) 시르투인 데아세틸라제 단백질을 지칭한다. 예를 들어, "SIRT3 단백질"은 SIRT1 단백질에 상동성인 시르투인 데아세틸라제 단백질 패밀리의 구성원을 지칭한다. 한 실시양태에서, SIRT3 단백질에는 인간 SIRT3 (진뱅크 기탁 번호 AAH01042, NP_036371 또는 NP_001017524) 및 마우스 SIRT3 (진뱅크 기탁 번호 NP_071878) 단백질, 및 그의 등가물 및 단편이 포함된다. 또 다른 실시양태에서, SIRT3 단백질에는 진뱅크 기탁 번호 AAH01042, NP_036371, NP_001017524 또는 NP_071878에 제시되어 있는 아미노산 서열로 구성되거나, 또는 본질적으로 그로 구성되는 서열을 포함하는 폴리펩티드가 포함된다. SIRT3 단백질에는 진뱅크 기탁 번호 AAH01042, NP_036371, NP_001017524 또는 NP_071878에 제시되어 있는 아미노산 서열의 전부 또는 일부; 1 내지 약 2, 3, 5, 7, 10, 15, 20, 30, 50, 75개, 또는 그 초과의 보존성 아미노산 치환을 갖는, 진뱅크 기탁 번호 AAH01042, NP_036371, NP_001017524 또는 NP_071878에 제시되어 있는 아미노산 서열; 진뱅크 기탁 번호 AAH01042, NP_036371, NP_001017524 또는 NP_071878과 60％, 70％, 80％, 90％, 95％, 96％, 97％, 98％ 또는 99％ 이상 동일한 아미노산 서열, 및 이들의 기능성 단편을 포함하는 폴리펩티드가 포함된다. 본 발명의 폴리펩티드에는 또한 진뱅크 기탁 번호 AAH01042, NP_036371, NP_001017524 또는 NP_071878의 상동체 (예를 들어, 오르소로그 및 파라로그), 변이체 또는 단편이 포함된다. 한 실시양태에서, SIRT3 단백질에는 미토콘드리아 매트릭스 프로세싱 펩티다제 (MPP) 및/또는 미토콘드리아 매개 펩티다제 (Mitochondrial Intermediate Peptidase; MIP)를 사용한 절단에 의해 제조되는 SIRT3 단백질의 단편이 포함된다.
"전신 투여", "전신적으로 투여되는", "말초 투여" 및 "말초적으로 투여되는"이라는 용어는 당업계에 인식되어 있으며, 해당 조성물, 치료 물질 또는 기타 물질이 환자의 전신으로 진입함으로써 대사 및 기타 유사 과정에 적용되도록, 해당 조성물, 치료 물질 또는 기타 물질을 중추신경계에 직접적이지 않게 투여하는 것을 지칭한다.
"치료제"라는 용어는 당업계에 인식되어 있으며, 대상체에서 국소적으로 또는 전신적으로 작용하는 생물학적, 생리학적 또는 약리학적 활성 물질인 모든 화학적 모이어티를 지칭한다. 상기 용어는 또한 동물 또는 인간에서 질환의 진단, 치유, 완화, 치료 또는 예방에, 또는 바람직한 육체적 또는 정신적 성장 및/또는 상태의 향상에 사용하고자 하는 임의의 물질을 의미한다.
"치료 효과"라는 용어는 당업계에 인식되어 있으며, 약리학적 활성 물질에 의해 야기되는 동물, 특히 포유동물, 보다 특히 인간에서의 국소적 또는 전신적 효과를 지칭한다. "치료 유효량"이라는 어구는 임의의 치료에 적용가능한 합당한 유익성/위험성 비율로 소정의 원하는 국소적 또는 전신적 효과를 생성시키는 이와 같은 물질의 양을 의미한다. 이러한 물질의 치료 유효량은 치료되는 대상체 및 질환 병태, 대상체의 체중 및 연령, 질환 병태의 중증도, 투여 방식 등에 따라 달라질 것이며, 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 예를 들어, 본원에서 기재된 소정 조성물은 해당 치료에 적용가능한 합당한 유익성/위험성 비율로 원하는 효과를 생성시키기에 충분한 양으로 투여될 수 있다.
병태 또는 질환의 "치료"는 그 병태 또는 질환의 하나 이상의 증상을 치유하는 것은 물론 개선하는 것을 지칭한다.
"시각 장애"라는 용어는 치료 (예를 들어, 수술)시 종종 부분적으로만 가역적이거나 비가역적인 시력 감퇴를 지칭한다. 특히 심각한 시각 장애는 "실명" 또는 "시력 상실"로 지칭되는데, 이는 시력의 완전한 손실, 교정 렌즈에 의해 개선될 수 없는 20/200보다 더 나쁜 시력, 또는 20도 직경 (10도 반경) 미만의 시야를 지칭한다.
2. 시르투인 조절제
한 측면에서, 본 발명은, 예를 들어 노화 또는 스트레스와 관련된 질환 또는 장애, 당뇨병, 비만, 신경변성 질환, 안구 질환 및 장애, 심혈관 질환, 혈액 응고 장애, 염증, 암 및/또는 홍조 등을 비롯한 매우 다양한 질환 및 장애를 치료 및/또는 예방하기 위한 신규 시르투인-조절 화합물을 제공한다. 시르투인 단백질의 수준 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물은 증가된 미토콘드리아 활성으로부터 이익을 얻게 되는 대상체에서의 질환 또는 장애를 치료하는 데에, 근육 성능을 향상시키는 데에, 근육 ATP 수준을 증가시키는 데에, 또는 저산소증 또는 허혈과 관련된 근육 조직 손상을 치료 또는 예방하는 데에 사용될 수도 있다. 본원에 개시된 다른 화합물들은 본원에 개시된 제약 조성물 및/또는 하나 이상의 방법에 사용하기에 적합할 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명의 시르투인-조절 화합물은 하기 화학식 I 또는 그의 염으로 표시된다.
<화학식 I>
Figure 112011031574220-pct00001
식 중,
각각의 Z1, Z2 및 Z3은 N 및 CR로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 Z1, Z2 및 Z3 중 1개 이하는 N이고;
R은 수소, 할로, -OH, -C≡N, 플루오로-치환된 C1-C2알킬, -O-(C1-C2)플루오로-치환된 알킬, -S-(C1-C2)플루오로-치환된 알킬, C1-C4알킬, -O-(C1-C4)알킬, -S-(C1-C4)알킬 및 C3-C7시클로알킬로부터 선택되고;
----는 선택적 결합을 나타내고;
W1은 -O-, -NH- 또는 -N=으로부터 선택되어, W1이 -N=인 경우에, W1은 이중 결합을 통해 C(R2)에 결합되고;
W1이 -NH- 또는 -O-인 경우에 W2는 -CR4=이 되어, W2가 -CR4=인 경우에, W2는 이중 결합을 통해 C(R2)에 결합되며; W1이 -N=인 경우에 W2는 -NR4-이고;
R1은 카르보사이클 및 헤테로사이클로부터 선택되며, 여기서 R1은 할로, -C≡N, C1-C4 알킬, =O, C3-C7 시클로알킬, 플루오로-치환된 C1-C4 알킬, -O-R3, -S-R3, -(C1-C4 알킬)-N(R3)(R3), -N(R3)(R3), -O-(C1-C4 알킬)-N(R3)(R3), -(C1-C4 알킬)-O-(C1-C4 알킬)-N(R3)(R3), -C(O)-N(R3)(R3) 및 -(C1-C4 알킬)-C(O)-N(R3)(R3)으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되며, R1이 페닐인 경우에, R1은 또한 3,4-메틸렌디옥시, 플루오로-치환된 3,4-메틸렌디옥시, 3,4-에틸렌디옥시 또는 플루오로-치환된 3,4-에틸렌디옥시로 임의로 치환되고; 여기서
각 R3은 수소 및 -C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
2개의 R3은 이들이 결합된 질소 원자와 함께, NH, S, S(=O), S(=O)2 및 O로부터 선택되는 하나의 추가 헤테로원자 단위를 임의로 포함하는 4원 내지 8원 포화 헤테로사이클을 형성하며, 여기서 상기 알킬은 하나 이상의 -OH, 플루오로, -NH2, -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)2, -NH(CH2CH2OCH3) 또는 -N(CH2CH2OCH3)2로부터 임의로 치환되며, 상기 포화 헤테로사이클은 탄소 원자에서 -OH, -C1-C4 알킬, 플루오로, -NH2, -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)2, -NH(CH2CH2OCH3) 또는 -N(CH2CH2OCH3)2로 임의로 치환되고;
R2는 카르보사이클 및 헤테로사이클로부터 선택되며, 여기서 R2는 할로, -C≡N, C1-C4 알킬, C3-C7 시클로알킬, C1-C2 플루오로-치환된 알킬, -O-R3, -S-R3, -(C1-C4 알킬)-N(R3)(R3), -N(R3)(R3), -O-(C1-C4 알킬)-N(R3)(R3), -(C1-C4 알킬)-O-(C1-C4 알킬)-N(R3)(R3), -C(O)-N(R3)(R3), -(C1-C4 알킬)-C(O)-N(R3)(R3), -O-페닐, 페닐 및 제2 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되며, R2가 페닐인 경우에, R2는 또한 3,4-메틸렌디옥시, 플루오로-치환된 3,4-메틸렌디옥시, 3,4-에틸렌디옥시 또는 플루오로-치환된 3,4-에틸렌디옥시로 임의로 치환될 수 있으며, 여기서 R2의 임의의 페닐 또는 제2 헤테로사이클 치환기는 할로; -C≡N; C1-C4 알킬, 플루오로-치환된 C1-C2 알킬, -O-(C1-C2) 플루오로-치환된 알킬, -O-(C1-C4) 알킬, -S-(C1-C4) 알킬, -S-(C1-C2) 플루오로-치환된 알킬, -NH-(C1-C4) 알킬 및 -N-(C1-C4)2 알킬로 임의로 치환되고;
R4는 수소, C1-C4 알킬, C1-C4 플루오로-치환된 알킬, C1-C4 알킬-N(R7)(R7), C1-C4 알킬-C(O)-N(R7)(R7), C1-C4 알킬-O-R7 및 C1-C4 알킬-NR7-C(O)R7로부터 선택되며, 여기서 각 R7은 수소 및 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
X는 -NH-C(=O)-†, -C(=O)-NH-†, -NH-C(=S)-†, -C(=S)-NH-†, -NH-S(=O)-†, -S(=O)-NH-†, -S(=O)2-NH-†, -NH-S(=O)2-†, -NH-S(O)2-NR5-†, -NR5-S(O)2-NH-†, -NH-C(=O)O-†, -OC(=O)NH-†, -NH-C(=O)NR5-†, -NR5-C(=O)NH-†, -NH-NR5-†, -NR5-NH-†, -O-NH-†, -NH-O-†, -NH-CR5R6-†, -CR5R6-NH-†, -NH-C(=NR5)-†, -C(=NR5)-NH-†, -C(=O)-NH-CR5R6-†, -CR5R6-NH-C(O)-†, -NH-C(=S)-CR5R6-†, -CR5R6-C(=S)-NH-†, -NH-S(O)-CR5R6-†, -CR5R6-S(O)-NH-†, -NH-S(O)2-CR5R6-†, -CR5R6-S(O)2-NH-†, -NH-C(=O)-O-CR5R6-†, -CR5R6-O-C(=O)-NH-†, -NH-C(=O)-NR5-CR5R6-† 및 -CR5R6-NH-C(=O)-O-†로부터 선택되고; 여기서
†는 X가 R1에 결합되는 위치를 나타내고;
각 R5 및 R6은 수소, C1-C4 알킬, -CF3 및 (C1-C3 알킬)-CF3으로부터 독립적으로 선택된다.
소정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 특징 중 하나 이상으로 특성화된다:
각각의 Z1, Z2 및 Z3이 CR이고; W1이 -O-이고, W2가 -C=이고, R4가 H이고; X가 -NH-CR5R6-† 또는 -CR5R6-NH-†인 경우에, R2는 임의로 치환된 피리딘-4-일 또는 비치환된 모르폴린-4-일이 아니고;
각각의 Z1, Z2 및 Z3이 CH이고; W1이 -O-이고; W2가 -C=이고; R4가 H 또는 C1-C4 알킬이고; R2가 페닐이고; X가 -C(=O)-NH-†인 경우에, R1은 1H-벤즈이미다졸-2-일, 2,3-디히드로-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-5-일, 4-메틸피페라진-1-일, 6-(모르폴린-4-일)-피리딘-3-일, 5-(모르폴린-4-일)이소퀴놀린-8-일, 5-클로로-2-(4-메틸-1- 피페라지닐)페닐, 7-플루오로-3,4-디히드로-4-옥소-6-퀴나졸리닐, 1-메틸-1H-피라졸-3-일, 1H-피라졸-3-일, 테트라졸-5-일, 5-(1-메틸에틸)-1,3,4-티아디아졸-2-일, 5-(에틸티오)-1,3,4-티아디아졸-2-일, 5-에틸-1,3,4-티아디아졸-2-일 또는 4-(피롤리딘-1-일메틸)-티아졸-2-일이 아니고;
각각의 Z1, Z2 및 Z3이 CH이고; W1이 -O-이고; W2가 -C=이고; R4가 H 또는 C1-C4 알킬이고; R2가 페닐이고; X가 -C(=O)-NH-†인 경우에, R1은 테트라졸-5-일이 아니다.
소정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 구조식
Figure 112011031574220-pct00002
으로 표시된다.
소정 실시양태에서, 각각의 Z1, Z2 및 Z3은 독립적으로 CR이다. 소정 실시양태에서, Z1, Z2 또는 Z3 중 하나는 N (예컨대, Z1이 N이거나, 또는 Z2가 N이거나, 또는 Z3이 N임)이다. 소정의 이들 실시양태에서, R은 H이어서, 소정 실시양태에서, 각각의 Z1 및 Z2는 -CH-이거나, 각각의 Z1 및 Z3은 -CH-이거나, 각각의 Z2 및 Z3은 -CH-이거나, 또는 모든 Z1, Z2 및 Z3은 -CH-이다.
소정 실시양태에서, R은 수소, -(C1-C4) 알킬-N(R7)(R7), -(C1-C4) 알킬-C(O)-N(R7)(R7), -(C2-C4) 알킬-O-R7 및 -(C2-C4) 알킬-N(R7)-C(O)-R7로부터 선택된다. 소정 실시양태에서, R은 수소이다.
소정 실시양태에서, W1은 -O-, -NH- 또는 -N=으로부터 선택된다. 소정 실시양태에서, W2는 -NR4- 또는 -CR4=로부터 선택된다. 다른 실시양태에서, W1이 -N=인 경우에, W2는 -NR4- 및 -CR4=로부터 선택된다. 소정 실시양태에서, W1이 -O-인 경우에, W2는 -CR4=이다. 소정 실시양태에서, W1이 -NH-인 경우에, W2는 -NR4- 및 -CR4=로부터 선택된다.
소정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 구조식
Figure 112011031574220-pct00003
으로 표시된다.
소정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 구조식
Figure 112011031574220-pct00004
으로 표시된다.
소정 실시양태에서, R4는 수소, -C≡N, C1-C4 알킬 및 플루오로-치환된 C1-C4 알킬로부터 선택된다. 소정 실시양태에서, R4는 수소이다. 소정 실시양태에서, W1이 -O-이고, W2가 -CR4=인 경우에, R4는 수소이다. 소정 실시양태에서, Z1, Z2 및 Z3이 -CR-인 경우에, R4는 수소이다.
소정 실시양태에서, X는 -NH-C(=O)-† 또는 -C(=O)-NH-†이다. 소정 실시양태에서, X는 -NH-C(=O)-†이다. 예시적인 실시양태에서, X는 -NH-C(=O)-†이고, Z1, Z2 및 Z3은 CR이고, R 및 R4는 모두 H이다. 소정 실시양태에서, W1은 -O-이고, W2는 -CR4=이고, Z1, Z2 및 Z3은 모두 CR이고, R 및 R4는 모두 H이고, X는 -NH-C(=O)-†이다.
소정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 구조식
Figure 112011031574220-pct00005
으로 표시된다.
소정 실시양태에서, R1은 N, O 및 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 헤테로사이클 (예를 들어, 헤테로아릴)로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, R1은 1개 또는 2개의 질소를 포함하는 헤테로사이클 (예를 들어, 헤테로아릴)로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, R1은 S 및 N으로부터 선택되는 3개 이하의 헤테로원자를 포함하는 헤테로사이클 (예를 들어, 헤테로아릴)로부터 선택된다. 다른 실시양태에서, R1은 O 및 N으로부터 선택되는 3개 이하의 헤테로원자를 포함하는 헤테로사이클 (예를 들어, 헤테로아릴)로부터 선택된다.
R1의 예에는
Figure 112011031574220-pct00006
Figure 112011031574220-pct00007
이 포함된다.
이러한 소정 실시양태에서, R1은
Figure 112011031574220-pct00008
으로부터 선택된다.
상기 실시양태에서, R1은 할로, (C1-C4) 알킬 및 =O로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환된다. 소정 실시양태에서, R1은 할로 및 (C1-C4) 알킬로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 티아졸 또는 피라진이다. 소정 실시양태에서, R1은 임의로 치환된 티아졸이다. 다른 실시양태에서, R1은 임의로 치환된 피라진이고, X는 -NH-C(=O)-†이다.
소정 실시양태에서, R2는 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택된다. 소정 실시양태에서, R2는 할로, -C≡N, C1-C4 알킬, C1-C2 플루오로-치환된 알킬, -OR8 (식 중, R8은 하나 이상의 할로 치환기로 임의로 치환된 알킬임)로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된다. 소정 실시양태에서, R2는 -Cl, -Br, -F, -C≡N, -CF3 및 -OCF3으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된 페닐이다.
R2의 대표적인 예에는
Figure 112011031574220-pct00009
Figure 112011031574220-pct00010
Figure 112011031574220-pct00011
Figure 112011031574220-pct00012
이 포함된다.
특정 실시양태에서, R2는 화합물의 나머지에의 R2의 부착에 대하여 메타 치환되며, 여기서 R2는 추가로 상기 기재된 것과 같이 임의로 치환된다. 소정 실시양태에서, R2는
Figure 112011031574220-pct00013
로부터 선택된다.
소정 실시양태에서, Z1, Z2 및 Z3은 CR로부터 각각 독립적으로 선택되고, W1은 -O-, -N= 및 -N으로부터 선택되고, W2는 -CR4= 또는 -NR4-이고, X는 -NH-C(=O)-†이고, R1은 임의로 치환된 티아졸 또는 피라졸이고, R2는 임의로 치환된 페닐이다. 특정 실시양태에서, R은 H이다.
소정 실시양태에서, 본 발명의 시르투인-조절 화합물은 하기 화학식 I 또는 그의 염으로 표시된다.
<화학식 I>
Figure 112011031574220-pct00014
식 중,
W1, W2, R1, R4, Z1, Z2 및 Z3은 상기 정의된 것과 같고;
----은 선택적 결합을 나타내고;
R2는 카르보사이클 및 헤테로사이클로부터 선택되며, 여기서 R2는 할로, -C≡N, C1-C4 알킬, C3-C7 시클로알킬, C1-C2 플루오로-치환된 알킬, -O-R3, -S-R3, -(C1-C4 알킬)-N(R3)(R3), -N(R3)(R3), -O-(C1-C4 알킬)-N(R3)(R3), -(C1-C4 알킬)-O-(C1-C4 알킬)-N(R3)(R3), -C(O)-N(R3)(R3), -(C1-C4 알킬)-C(O)-N(R3)(R3), -O-페닐, 페닐 및 제2 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되며, R2가 페닐인 경우에, R2는 할로, -C≡N, C1-C4 알킬, C3-C7 시클로알킬, C1-C2 플루오로-치환된 알킬, -O-R3, -S-R3, -(C1-C4 알킬)-N(R3)(R3), -N(R3)(R3), -O-(C1-C4 알킬)-N(R3)(R3), -(C1-C4 알킬)-O-(C1-C4 알킬)-N(R3)(R3), -C(O)-N(R3)(R3), -(C1-C4 알킬)-C(O)-N(R3)(R3), -O-페닐, 페닐, 및 제2 헤테로사이클, 3,4-메틸렌디옥시, 플루오로-치환된 3,4-메틸렌디옥시, 3,4-에틸렌디옥시 또는 플루오로-치환된 3,4-에틸렌디옥시와 같은 하나 이상의 치환기로 치환되며, 여기서 R2의 임의의 페닐 또는 제2 헤테로사이클 치환기는 할로, -C≡N, C1-C4 알킬, 플루오로-치환된 C1-C2 알킬, -O-(C1-C2) 플루오로-치환된 알킬, -O-(C1-C4) 알킬, -S-(C1-C4) 알킬, -S-(C1-C2) 플루오로-치환된 알킬, -NH-(C1-C4) 알킬 및 -N-(C1-C4)2 알킬로 임의로 치환되고;
X는 -NH-C(=O)-†, -C(=O)-NH-†, -NH-C(=S)-†, -C(=S)-NH-†, -NH-S(=O)-†, -S(=O)-NH-†, -S(=O)2-NH-†, -NH-S(=O)2-†, -NH-S(O)2-NR5-†, -NR5-S(O)2-NH-†, -NH-C(=O)O-†, -OC(=O)NH-†, -NH-C(=O)NR5-†, -NR5-C(=O)NH-†, -NH-NR5-†, -NR5-NH-†, -O-NH-†, -NH-O-†, -NH-C(=NR5)-†, -C(=NR5)-NH-†, -C(=O)-NH-CR5R6-†, -CR5R6-NH-C(O)-†, -NH-C(=S)-CR5R6-†, -CR5R6-C(=S)-NH-†, -NH-S(O)-CR5R6-†, -CR5R6-S(O)-NH-†, -NH-S(O)2-CR5R6-†, -CR5R6-S(O)2-NH-†, -NH-C(=O)-O-CR5R6-†, -CR5R6-O-C(=O)-NH-†, -NH-C(=O)-NR5-CR5R6-† 및 -CR5R6-O-C(=O)-NH-†로부터 선택되고; 여기서
†는 X가 R1에 결합되는 위치를 나타내고;
각 R5 및 R6은 수소, C1-C4 알킬, -CF3 및 (C1-C3 알킬)-CF3으로부터 독립적으로 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 II 또는 그의 염으로 표시된다.
<화학식 II>
Figure 112011031574220-pct00015
식 중,
각 R20은 수소, 할로, -C≡N, 플루오로-치환된 C1-C2 알킬, -O-(C1-C2) 플루오로-치환된 알킬, -S-(C1-C2) 플루오로-치환된 알킬, C1-C4 알킬, -S-(C1-C4) 알킬, C3-C7 시클로알킬, -(C1-C2) 알킬-N(R13)(R13), -O-CH2CH(OH)CH2OH, -O-(C1-C3) 알킬-N(R13)(R13) 및 -N(R13)(R13)으로부터 독립적으로 선택되고;
R11은 카르보사이클 및 헤테로사이클로부터 선택되며, 여기서 R11은 할로, -C≡N, C1-C4 알킬, =O, C3-C7 시클로알킬, 플루오로-치환된 C1-C4 알킬, -O-R13, -S-R13, -(C1-C4 알킬)-N(R13)(R13), -N(R13)(R13), -O-(C1-C4 알킬)-N(R13)(R13), -(C1-C4 알킬)-O-(C1-C4 알킬)-N(R13)(R13), -C(O)-N(R13)(R13) 및 -(C1-C4 알킬)-C(O)-N(R13)(R13)으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되며, R11이 페닐인 경우에, R11은 또한 3,4-메틸렌디옥시, 플루오로-치환된 3,4-메틸렌디옥시, 3,4-에틸렌디옥시, 플루오로-치환된 3,4-에틸렌디옥시, O-(포화 헤테로사이클), 플루오로-치환된-O-(포화 헤테로사이클) 또는 C1-C4 알킬-치환된 O-(포화 헤테로사이클)로 임의로 치환되고; 여기서
각 R13은 수소 및 -C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
2개의 R13은 이들이 결합된 질소 원자와 함께, NH, S, S(=O), S(=O)2 및 O로부터 선택되는 하나의 추가 헤테로원자 단위를 임의로 포함하는 4원 내지 8원 포화 헤테로사이클을 형성하고; 여기서
R13이 알킬인 경우에, 상기 알킬은 -OH, 플루오로, -NH2, -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)2, -NH(CH2CH2OCH3) 및 -N(CH2CH2OCH3)2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
2개의 R13이 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4원 내지 8원 포화 헤테로사이클을 형성하는 경우에, 상기 포화 헤테로사이클은 임의의 탄소 원자에서 -OH, -C1-C4 알킬, 플루오로, -NH2, -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)2, -NH(CH2CH2OCH3) 또는 -N(CH2CH2OCH3)2로 임의로 치환되며, 임의의 치환가능한 질소 원자에서 -C1-C4 알킬, 플루오로-치환된 C1-C4 알킬 또는 -(CH2)2-O-CH3으로 임의로 치환되고;
R12는 카르보사이클, 및 임의로 치환된 테트라졸릴이 아닌 헤테로사이클로부터 선택되며, 여기서 R12는 할로, -C≡N, C1-C4 알킬, C3-C7 시클로알킬, C1-C2 플루오로-치환된 알킬, -O-R13, -S-R13, -S(O)-R13, -S(O)2-R13, -(C1-C4 알킬)-N(R13)(R13), -N(R13)(R13), -O-(C1-C4 알킬)-N(R13)(R13), -(C1-C4 알킬)-O-(C1-C4 알킬)-N(R13)(R13), -C(O)-N(R13)(R13), -(C1-C4 알킬)-C(O)-N(R13)(R13), -O-페닐, 페닐 및 제2 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되며, R12가 페닐인 경우에, R12는 또한 3,4-메틸렌디옥시, 플루오로-치환된 3,4-메틸렌디옥시, 3,4-에틸렌디옥시, 플루오로-치환된 3,4-에틸렌디옥시 또는 -O-(포화 헤테로사이클)로 임의로 치환될 수 있으며, 여기서 R12의 치환기의 임의의 페닐, 제2 헤테로사이클 또는 포화 헤테로사이클 부분은 할로, -C≡N, C1-C4 알킬, 플루오로-치환된 C1-C2 알킬, -O-(C1-C2) 플루오로-치환된 알킬, -O-(C1-C4) 알킬, -S-(C1-C4) 알킬, -S-(C1-C2) 플루오로-치환된 알킬, -NH-(C1-C4) 알킬 및 -N-(C1-C4)2 알킬로 임의로 치환되고;
R14는 수소, C1-C4 알킬, C1-C4 플루오로-치환된 알킬, C1-C4 알킬-N(R13)(R13), C1-C4 알킬-C(O)-N(R13)(R13), C1-C4 알킬-O-R13 및 C1-C4 알킬-NR13-C(O)R13으로부터 선택되고;
X1은 -NH-C(=O)-†, -C(=O)-NH-†, -NH-C(=S)-†, -C(=S)-NH-†, -NH-S(=O)-†, -S(=O)-NH-†, -S(=O)2-NH-†, -NH-S(=O)2-†, -NH-S(O)2-NR15-†, -NR15-S(O)2-NH-†, -NH-C(=O)O-†, -OC(=O)NH-†, -NH-C(=O)NR15-†, -NR15-C(=O)NH-†, -NH-NR15-†, -NR15-NH-†, -O-NH-†, -NH-O-†, -NH-CR15R16-†, -CR15R16-NH-†, -NH-C(=NR15)-†, -C(=NR15)-NH-†, -C(=O)-NH-CR15R16-†, -CR15R16-NH-C(O)-†, -NH-C(=S)-CR15R16-†, -CR15R16-C(=S)-NH-†, -NH-S(O)-CR15R16-†, -CR15R16-S(O)-NH-†, -NH-S(O)2-CR15R16-†, -CR15R16-S(O)2-NH-†, -NH-C(=O)-O-CR15R16-†, -CR15R16-O-C(=O)-NH-†, -NH-C(=O)-NR15-CR15R16-†, -NH-C(=O)-CR15R16-† 및 -CR15R16-NH-C(=O)-O-†으로부터 선택되고; 여기서
†은 X1이 R11에 결합되는 위치를 나타내고;
각 R15 및 R16은 수소, C1-C4 알킬, -CF3 및 (C1-C3 알킬)-CF3으로부터 독립적으로 선택된다.
소정 실시양태에서, 화학식 II로 표시되는 화합물은 하기 특징 중 하나 이상으로 특성화될 수 있다:
R14가 H이고; X1이 -NH-CR15R16-† 또는 -CR15R16-NH-†인 경우에, R12는 임의로 치환된 피리딘-4-일, 임의로 치환된 피리딘-3-일 또는 비치환된 모르폴린-4-일이 아니고;
R14가 H이고; R12가 페닐이고; X1이 -C(=O)-NH-†인 경우에, R11은 1H-피라졸-3-일 또는 테트라졸-5-일이 아니고;
R14가 C1-C4 알킬인 경우에, R12는 임의로 치환된 페닐이 아니고;
각 R20은 수소, 할로, -C≡N, 플루오로-치환된 C1-C2 알킬, -O-(C1-C2) 플루오로-치환된 알킬, -S-(C1-C2) 플루오로-치환된 알킬, C2-C4 알킬, -S-(C1-C4) 알킬, C3-C7 시클로알킬, -(C1-C2) 알킬-N(R13)(R13), -O-CH2CH(OH)CH2OH, -O-(C1-C3) 알킬-N(R13)(R13) 및 -N(R13)(R13)으로부터 독립적으로 선택되고;
각 R15 및 R16은 수소, C2-C4 알킬, -CF3 및 (C1-C3 알킬)-CF3으로부터 독립적으로 선택되고;
R11은 임의로 치환된 피페리딘 또는 임의로 치환된 피롤리딘이 아니고;
R12는 카르보사이클, 및 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 헤테로사이클로부터 선택되고;
R12는 카르보사이클, 및 0개 내지 3개의 질소를 갖는 헤테로사이클로부터 선택되고;
R12는 고리 탄소 원자를 통해 분자의 나머지에 결합되고;
R12는 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고;
R12가 페닐인 경우에, R12는 하나 이상의 치환기로 치환되고;
X1은 -NH-C(=O)-†, -C(=O)-NH-†, -NH-C(=S)-†, -C(=S)-NH-†, -NH-S(=O)-†, -S(=O)-NH-†, -S(=O)2-NH-†, -NH-S(=O)2-†, -NH-S(O)2-NR15-†, -NR15-S(O)2-NH-†, -NH-C(=O)O-†, -OC(=O)NH-†, -NH-C(=O)NR15-†, -NR15-C(=O)NH-†, -NH-NR15-†, -NR15-NH-†, -O-NH-†, -NH-O-†, -NH-C(=NR15)-†, -C(=NR15)-NH-†, -C(=O)-NH-CR15R16-†, -CR15R16-NH-C(O)-†, -NH-C(=S)-CR15R16-†, -CR15R16-C(=S)-NH-†, -NH-S(O)-CR15R16-†, -CR15R16-S(O)-NH-†, -NH-S(O)2-CR15R16-†, -CR15R16-S(O)2-NH-†, -NH-C(=O)-O-CR15R16-†, -CR15R16-O-C(=O)-NH-†, -NH-C(=O)-NR15-CR15R16-†, -NH-C(=O)-CR15R16-† 및 -CR15R16-NH-C(=O)-O-†으로부터 선택되고;
X1은 -NH-C(O)-† 및 -C(O)-NH-†으로부터 선택되고;
X1은 -NH-C(O)-†이고;
R11은
Figure 112011031574220-pct00016
Figure 112011031574220-pct00017
로부터 선택되고;
R11은
Figure 112011031574220-pct00018
Figure 112011031574220-pct00019
로부터 선택되고;
R11은
Figure 112011031574220-pct00020
로부터 선택되고;
R11은 할로, C1-C4 알킬, -(C1-C4 알킬)-N(R13)(R13), -N(R13)(R13) 및 -O-R13으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고;
R12는
Figure 112011031574220-pct00021
로부터 선택되고;
R12는
Figure 112011031574220-pct00022
Figure 112011031574220-pct00023
Figure 112011031574220-pct00024
Figure 112011031574220-pct00025
로부터 선택되고;
R12는
Figure 112011031574220-pct00026
로부터 선택되고;
R12는 할로, C1-C4 알킬, -(C1-C4 알킬)-N(R13)(R13), C1-C2 플루오로-치환된 알킬, -O-R13, -SO2-R13, -N(R13)(R13) 및 -O-(C1-C4 알킬)-N(R13)(R13)으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
R12는 1개 또는 2개의 기로 임의로 치환된다.
소정 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 III의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
<화학식 III>
Figure 112011031574220-pct00027
식 중,
X2는 -NH-C(=O)-†, -C(=O)-NH-†, -NH-C(=S)-†, -C(=S)-NH-†, -NH-S(=O)-†, -S(=O)-NH-†, -S(=O)2-NH-†, -NH-S(=O)2-†, -NH-S(O)2-NR15-†, -NR15-S(O)2-NH-†, -NH-C(=O)O-†, -OC(=O)NH-†, -NH-C(=O)NR15-†, -NR15-C(=O)NH-†, -NH-NR15-†, -NR15-NH-†, -O-NH-†, -NH-O-†, -NH-C(=NR15)-†, -C(=NR15)-NH-†, -C(=O)-NH-CR15R16-†, -CR15R16-NH-C(O)-†, -NH-C(=S)-CR15R16-†, -CR15R16-C(=S)-NH-†, -NH-S(O)-CR15R16-†, -CR15R16-S(O)-NH-†, -NH-S(O)2-CR15R16-†, -CR15R16-S(O)2-NH-†, -NH-C(=O)-O-CR15R16-†, -CR15R16-O-C(=O)-NH-†, -NH-C(=O)-NR15-CR15R16-†, -NH-C(=O)-CR15R16-† 및 -CR15R16-NH-C(=O)-O-†으로부터 선택되고;
R21은 카르보사이클, 및 1H-피라졸-3-일 또는 테트라졸-5-일이 아닌 헤테로사이클로부터 선택되며, 여기서 R21은 할로, -C≡N, C1-C4 알킬, =O, C3-C7 시클로알킬, 플루오로-치환된 C1-C4 알킬, -O-R13, -S-R13, -(C1-C4 알킬)-N(R13)(R13), -N(R13)(R13), -O-(C1-C4 알킬)-N(R13)(R13), -(C1-C4 알킬)-O-(C1-C4 알킬)-N(R13)(R13), -C(O)-N(R13)(R13) 및 -(C1-C4 알킬)-C(O)-N(R13)(R13)으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되며, R11이 페닐인 경우에, R11은 또한 3,4-메틸렌디옥시, 플루오로-치환된 3,4-메틸렌디옥시, 3,4-에틸렌디옥시, 플루오로-치환된 3,4-에틸렌디옥시, O-(포화 헤테로사이클), 플루오로-치환된-O-(포화 헤테로사이클) 또는 C1-C4 알킬-치환된 O-(포화 헤테로사이클)로 임의로 치환되고;
R24는 수소, C1-C4 플루오로-치환된 알킬, C1-C4 알킬-N(R13)(R13), C1-C4 알킬-C(O)-N(R13)(R13), C1-C4 알킬-O-R13 및 C1-C4 알킬-NR13-C(O)R13으로부터 선택되고;
각각의 R12, R13, R15, R16 및 R20 "†"은 화학식 II의 화합물에 대해 정의된 것과 같다.
소정 실시양태에서, 화학식 II로 표시되는 화합물은 하기 특징 중 하나 이상으로 특성화된다:
각 R20은 수소, 할로, -C≡N, 플루오로-치환된 C1-C2 알킬, -O-(C1-C2) 플루오로-치환된 알킬, -S-(C1-C2) 플루오로-치환된 알킬, C2-C4 알킬, -S-(C1-C4) 알킬, C3-C7 시클로알킬, -(C1-C2) 알킬-N(R13)(R13), -O-CH2CH(OH)CH2OH, -O-(C1-C3) 알킬-N(R13)(R13) 및 -N(R13)(R13)으로부터 독립적으로 선택되고;
각 R15 및 R16은 수소, C2-C4 알킬, -CF3 및 (C1-C3 알킬)-CF3으로부터 독립적으로 선택되고;
R12는 고리 탄소 원자를 통해 분자의 나머지에 결합되고;
R12는 카르보사이클, 및 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 헤테로사이클로부터 선택되고;
R12는 카르보사이클, 및 0개 내지 3개의 질소를 갖는 헤테로사이클로부터 선택되고;
R12는 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고;
R12가 페닐인 경우에, R12는 하나 이상의 치환기로 치환되고;
R21은 카르보사이클, 및 0개, 1개 또는 3개의 질소를 갖는 헤테로사이클로부터 선택되고;
R21은 카르보사이클, 및 0개 내지 4개의 질소를 갖는 6원 또는 7원 헤테로사이클로부터 선택되고;
R21은 임의로 치환된 피페리딘 또는 임의로 치환된 피롤리딘이 아니고;
X2는 -NH-C(O)-† 및 -C(O)-NH-†으로부터 선택되고;
X2는 -NH-C(O)-†이고;
R21은
Figure 112011031574220-pct00028
로부터 선택되고;
R21은
Figure 112011031574220-pct00029
Figure 112011031574220-pct00030
Figure 112011031574220-pct00031
으로부터 선택되고;
R21은
Figure 112011031574220-pct00032
으로부터 선택되고;
R21은 할로, C1-C4 알킬, -(C1-C4 알킬)-N(R13)(R13), -N(R13)(R13) 및 -O-R13으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고;
R12는
Figure 112011031574220-pct00033
으로부터 선택되고;
R12는
Figure 112011031574220-pct00034
Figure 112011031574220-pct00035
Figure 112011031574220-pct00036
으로부터 선택되고;
R12는
Figure 112011031574220-pct00037
로부터 선택되고;
R12는 할로, C1-C4 알킬, -(C1-C4 알킬)-N(R13)(R13), C1-C2 플루오로-치환된 알킬, -O-R13, -SO2-R13, -N(R13)(R13) 및 -O-(C1-C4 알킬)-N(R13)(R13)으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
R12는 1개 또는 2개의 기로 임의로 치환된다.
소정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 IV 또는 그의 염으로 표시된다.
<화학식 IV>
Figure 112011031574220-pct00038
식 중,
각 R20은 수소, 할로, -C≡N, 플루오로-치환된 C1-C2 알킬, -O-(C1-C2) 플루오로-치환된 알킬, -S-(C1-C2) 플루오로-치환된 알킬, C1-C4 알킬, -S-(C1-C4) 알킬, C3-C7 시클로알킬, -(C1-C2) 알킬-N(R13)(R13), -O-CH2CH(OH)CH2OH, -O-(C1-C3) 알킬-N(R13)(R13) 및 -N(R13)(R13)으로부터 독립적으로 선택되고;
R21은 카르보사이클 및 헤테로사이클로부터 선택되며, 여기서 R21은 할로, -C≡N, C1-C4 알킬, =O, C3-C7 시클로알킬, 플루오로-치환된 C1-C4 알킬, -O-R13, -S-R13, -(C1-C4 알킬)-N(R13)(R13), -N(R13)(R13), -O-(C1-C4 알킬)-N(R13)(R13), -(C1-C4 알킬)-O-(C1-C4 알킬)-N(R13)(R13), -C(O)-N(R13)(R13) 및 -(C1-C4 알킬)-C(O)-N(R13)(R13)으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되며, R11이 페닐인 경우에, R11은 또한 3,4-메틸렌디옥시, 플루오로-치환된 3,4-메틸렌디옥시, 3,4-에틸렌디옥시, 플루오로-치환된 3,4-에틸렌디옥시, O-(포화 헤테로사이클), 플루오로-치환된-O-(포화 헤테로사이클) 또는 C1-C4 알킬-치환된-O-(포화 헤테로사이클)로 임의로 치환되고;
각 R13은 수소 및 -C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
2개의 R13은 이들이 결합된 질소 원자와 함께, NH, S, S(=O), S(=O)2 및 O로부터 선택되는 하나의 추가 헤테로원자 단위를 임의로 포함하는 4원 내지 8원 포화 헤테로사이클을 형성하고; 여기서
R13이 알킬인 경우에, 상기 알킬은 -OH, 플루오로, -NH2, -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)2, -NH(CH2CH2OCH3) 및 -N(CH2CH2OCH3)2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
2개의 R13이 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4원 내지 8원 포화 헤테로사이클을 형성하는 경우에, 상기 포화 헤테로사이클은 임의의 탄소 원자에서 -OH, -C1-C4 알킬, 플루오로, -NH2, -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)2, -NH(CH2CH2OCH3) 또는 -N(CH2CH2OCH3)2로 임의로 치환되며, 임의의 치환가능한 질소 원자에서 -C1-C4 알킬, 플루오로-치환된 C1-C4 알킬 또는 -(CH2)2-O-CH3으로 임의로 치환되고;
R12는 카르보사이클, 및 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 헤테로사이클로부터 선택되며, 여기서 R12는 할로, -C≡N, C1-C4 알킬, C3-C7 시클로알킬, C1-C2 플루오로-치환된 알킬, -O-R13, -S-R13, -S(O)-R13, -S(O)2-R13, -(C1-C4 알킬)-N(R13)(R13), -N(R13)(R13), -O-(C1-C4 알킬)-N(R13)(R13), -(C1-C4 알킬)-O-(C1-C4 알킬)-N(R13)(R13), -C(O)-N(R13)(R13), -(C1-C4 알킬)-C(O)-N(R13)(R13), -O-페닐, 페닐 및 제2 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되며, R12가 페닐인 경우에, R12는 추가로 3,4-메틸렌디옥시, 플루오로-치환된 3,4-메틸렌디옥시, 3,4-에틸렌디옥시, 플루오로-치환된 3,4-에틸렌디옥시 또는 -O-(포화 헤테로사이클)로부터 선택될 수 있는 하나 이상의 치환기로 치환되며, 여기서 R12의 치환기의 임의의 페닐, 제2 헤테로사이클 또는 포화 헤테로사이클 부분은 할로, -C≡N, C1-C4 알킬, 플루오로-치환된 C1-C2 알킬, -O-(C1-C2) 플루오로-치환된 알킬, -O-(C1-C4) 알킬, -S-(C1-C4) 알킬, -S-(C1-C2) 플루오로-치환된 알킬, -NH-(C1-C4) 알킬 및 -N-(C1-C4)2 알킬로 임의로 치환되고;
R24는 수소, C1-C4 플루오로-치환된 알킬, C1-C4 알킬-N(R13)(R13), C1-C4 알킬-C(O)-N(R13)(R13), C1-C4 알킬-O-R13 및 C1-C4 알킬-NR13-C(O)R13으로부터 선택되고;
X2는 -NH-C(=O)-†, -C(=O)-NH-†, -NH-C(=S)-†, -C(=S)-NH-†, -NH-S(=O)-†, -S(=O)-NH-†, -S(=O)2-NH-†, -NH-S(=O)2-†, -NH-S(O)2-NR15-†, -NR15-S(O)2-NH-†, -NH-C(=O)O-†, -OC(=O)NH-†, -NH-C(=O)NR15-†, -NR15-C(=O)NH-†, -NH-NR15-†, -NR15-NH-†, -O-NH-†, -NH-O-†, -NH-C(=NR15)-†, -C(=NR15)-NH-†, -C(=O)-NH-CR15R16-†, -CR15R16-NH-C(O)-†, -NH-C(=S)-CR15R16-†, -CR15R16-C(=S)-NH-†, -NH-S(O)-CR15R16-†, -CR15R16-S(O)-NH-†, -NH-S(O)2-CR15R16-†, -CR15R16-S(O)2-NH-†, -NH-C(=O)-O-CR15R16-†, -CR15R16-O-C(=O)-NH-†, -NH-C(=O)-NR15-CR15R16-†, -NH-C(=O)-CR15R16-† 및 -CR15R16-NH-C(=O)-O-†으로부터 선택되고; 여기서
†는 X1이 R11에 결합되는 위치를 나타내고;
각각의 R15 및 R16은 수소, C1-C4 알킬, -CF3 및 (C1-C3 알킬)-CF3으로부터 독립적으로 선택된다.
본 발명의 신규 화합물을 비롯한 본 발명의 화합물이 또한 본원에 기재된 방법에서 사용될 수 있다.
본원에 기재된 화합물 및 그의 염에는 또한 그의 상응하는 수화물 (예를 들어, 반수화물, 일수화물, 이수화물, 삼수화물, 사수화물) 및 용매화물이 포함된다. 용매화물 및 수화물의 제조에 적합한 용매는 일반적으로 당업자에 의해 선택될 수 있다.
화합물 및 그의 염은 무정형 또는 결정질 (공결정질 및 다형체 포함) 형태로 존재할 수 있다.
본 발명의 시르투인-조절 화합물은 유리하게는 시르투인 단백질의 수준 및/또는 활성, 특히 시르투인 단백질의 데아세틸라제 활성을 조절한다.
상기 특성들과는 별도로 또는 그에 더하여, 본 발명의 소정 시르투인-조절 화합물은 시르투인 단백질 (예컨대, SIRT1 및/또는 SIRT3 단백질)의 탈아세틸화 활성 조절에 효과적인 화합물 농도에서 하기의 활성들 중 하나 이상을 실질적으로 갖지 않는다: PI3-키나제의 억제, 알도리덕타제의 억제, 티로신 키나제의 억제, EGFR 티로신 키나제의 전사활성화, 관상동맥 확장 또는 진경 활성.
카르보시클릭은 5원 내지 7원 모노시클릭 및 8원 내지 12원 비시클릭 고리를 포함하며, 여기서 모노시클릭 또는 비시클릭 고리는 포화, 불포화 및 방향족으로부터 선택된다. 카르보사이클은 할로, -C≡N, C1-C3알킬, C1-C2플루오로-치환된 알킬, -O-(C1-C2)플루오로-치환된 알킬, -O-(C1-C3)알킬, -S-(C1-C3)알킬, -S-(C1-C2)플루오로-치환된 알킬, 히드록실, 아미노, -NH-(C1-C3)알킬 및 -N-(C1-C3)2알킬과 같은 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다. 예시적인 카르보사이클에는 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헥세닐, 아다만틸, 페닐 및 나프틸이 포함된다.
헤테로시클릭에는, 예를 들어 N, O 및 S 원자로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 4원 내지 7원 모노시클릭 및 8원 내지 12원 비시클릭 고리가 포함된다. 소정 실시양태에서, 헤테로시클릭기는 포화, 불포화 또는 방향족으로부터 선택된다. 헤테로사이클은 할로, -C≡N, C1-C3알킬, C1-C2플루오로-치환된 알킬, -O-(C1-C2)플루오로-치환된 알킬, -O-(C1-C3)알킬, -S-(C1-C3)알킬, -S-(C1-C2)플루오로-치환된 알킬, 히드록실, 아미노, -NH-(C1-C3)알킬 및 -N-(C1-C3)2알킬과 같은 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
모노시클릭 고리에는 5원 내지 7원 아릴 또는 헤테로아릴, 3원 내지 7원 시클로알킬, 및 5원 내지 7원 비-방향족 헤테로시클릴이 포함된다. 모노시클릭 고리는 할로, 시아노, 저급 알콕시, 저급 알킬, 히드록실, 아미노, 저급 알킬아미노 및 저급 디알킬아미노와 같은 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다. 예시적인 모노시클릭기에는 치환 또는 비치환된 헤테로사이클 또는 카르보사이클, 예컨대 티아졸릴, 옥사졸릴, 옥사지닐, 티아지닐, 디티아닐, 디옥사닐, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 트리아졸릴, 푸라닐, 테트라히드로푸라닐, 디히드로푸라닐, 피라닐, 테트라졸릴, 피라졸릴, 피라지닐, 피리다지닐, 이미다졸릴, 피리디닐, 피롤릴, 디히드로피롤릴, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피리미디닐, 모르폴리닐, 테트라히드로티오페닐, 티오페닐, 시클로헥실, 시클로펜틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로헵타닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 티이라닐, 옥시라닐, 아지리디닐 및 티오모르폴리닐이 포함된다.
방향족 (아릴) 기에는 카르보시클릭 방향족 기, 예컨대 페닐, 나프틸 및 안트라실, 및 헤테로아릴 기, 예컨대 이미다졸릴, 티에닐, 푸릴, 피리딜, 피리미딜, 피라닐, 피라졸릴, 피롤릴, 피라지닐, 티아졸릴, 옥사졸릴 및 테트라졸릴이 포함된다. 방향족 기에는 또한, 카르보시클릭 방향족 고리 또는 헤테로아릴 고리가 하나 이상의 다른 헤테로아릴 고리에 융합되어 있는 융합 폴리시클릭 방향족 고리계가 포함된다. 그 예에는 벤조티에닐, 벤조푸릴, 인돌릴, 퀴놀리닐, 벤조티아졸, 벤즈옥사졸, 벤즈이미다졸, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐 및 이소인돌릴이 포함된다.
아자비시클로는 고리 골격에 질소 원자를 함유하는 비시클릭 분자를 지칭한다. 비사이클의 2개의 고리는 2개의 서로 결합된 원자에서 (예를 들어, 인돌), 원자의 순서를 가로질러 (예를 들어, 아자비시클로[2.2.1]헵탄), 또는 단일 원자에서 (예를 들어, 스피로사이클) 융합될 수 있다.
가교된 아자비시클로는 질소 원자 및 2개의 융합 고리를 함유하는 비시클릭 분자를 지칭하며, 여기서 융합은 원자, 즉 가교헤드 원자 (bridgehead atom)의 순서를 가로질러 발생한다. 가교된 비시클로 화합물은 2개의 가교헤드 원자를 연결하는 하나 이상의 원자의 하나 이상의 가교를 포함한다.
플루오로-치환에는 1개의 플루오로 치환 내지 과-플루오로-치환이 포함된다. 예시적인 플루오로-치환된 C1-C2알킬에는 -CFH2, CF2H, -CF3, -CH2CH2F, -CH2CHF2, -CHFCH3 및 -CF2CHF2가 포함된다. 예를 들어, 과-플루오로-치환된 C1-C2알킬에는 -CF3 및 -CF2CF3이 포함된다.
본 발명에 의해 계획되는 치환기 및 변수들의 조합은 안정한 화합물의 형성을 유발하는 것들 뿐이다. 본원에 사용된 "안정한"이라는 용어는, 제조하기에 충분한 안정성을 가지며, 화합물의 완전성을 충분한 기간 동안 본원에서 상술되는 목적에 유용하게 유지하는 화합물을 지칭한다.
본원에 개시된 화합물은 또한 부분적으로 및 완전히 중수소화된 변이체들을 포함한다. 소정 실시양태에서, 동역학적 연구를 위하여 중수소화된 변이체들을 사용할 수 있다. 당업자라면, 상기 중수소 원자가 존재하는 부위를 선택할 수 있다.
또한, 본원에 기재되는 시르투인-조절 화합물의 염, 특히 제약상 허용되는 염이 본 발명에 포함된다. 충분히 산성이거나, 충분히 염기성이거나, 또는 양쪽 다인 관능기를 갖는 본 발명의 화합물은 수많은 무기 염기, 및 무기 및 유기 산 중 임의의 것과 반응하여 염을 형성할 수 있다. 다르게는, 4급 질소를 갖는 것들과 같이 원래 하전되어 있는 화합물이 적절한 상대이온 (예를 들어, 할라이드, 예컨대 브로마이드, 클로라이드 또는 플루오라이드, 특히 브로마이드)과 염을 형성할 수 있다.
산 부가 염을 형성시키는 데에 통상적으로 사용되는 산은 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 인산 등과 같은 무기 산, 및 p-톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 옥살산, p-브로모페닐-술폰산, 탄산, 숙신산, 시트르산, 벤조산, 아세트산 등과 같은 유기 산이다. 해당 염의 예에는 술페이트, 피로술페이트, 비술페이트, 술파이트, 비술파이트, 포스페이트, 모노히드로겐포스페이트, 디히드로겐포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포르메이트, 이소부티레이트, 카프로에이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 숙시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말레에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥신-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로벤조에이트, 히드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 술포네이트, 크실렌술포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, 감마-히드록시부티레이트, 글리콜레이트, 타르트레이트, 메탄술포네이트, 프로판술포네이트, 나프탈렌-1-술포네이트, 나프탈렌-2-술포네이트, 만델레이트 등이 포함된다.
염기 부가 염에는 암모늄, 또는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 히드록시드, 카르보네이트, 비카르보네이트 등과 같은 무기 염기로부터 유래된 것들이 포함된다. 따라서, 본 발명의 염을 제조하는 데에 유용한 이러한 염기에는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화암모늄, 탄산칼륨 등이 포함된다.
또 다른 실시양태에 따라, 본 발명은 상기-정의된 시르투인-조절 화합물의 제조 방법을 제공한다. 상기 화합물은 통상적인 기술을 사용하여 합성될 수 있다. 유리하게도, 이들 화합물은 용이하게 입수가능한 출발 물질로부터 편리하게 합성된다.
본원에 기재된 시르투인-조절 화합물을 합성하는 데에 유용한 합성 화학 변형 및 방법론이 당업계에 공지되어 있으며, 예를 들어 문헌 [R. Larock, Comprehensive Organic Transformations (1989)]; [T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2d. Ed. (1991)]; [L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis (1994)]; 및 [L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis (1995)]에 기재되어 있는 것들이 포함된다.
예시적인 실시양태에서, 시르투인-조절 화합물은 세포의 세포질 막을 통과할 수 있다. 예를 들어, 화합물은 약 20％, 50％, 75％, 80％, 90％ 또는 95％ 이상의 세포-투과도를 가질 수 있다.
본원에 기재된 시르투인-조절 화합물은 또한 하기의 특성들 중 하나 이상을 가질 수 있다: 화합물은 세포 또는 대상체에 대하여 본질적으로 비-독성일 수 있음; 시르투인-조절 화합물은 2000 amu 이하, 1000 amu 이하의 유기 분자 또는 소분자일 수 있음; 화합물은 정상적인 주위 조건 하에서 약 30일, 60일, 120일, 6개월 또는 1년 이상의 반감기를 가질 수 있음; 화합물은 용액 중에서 약 30일, 60일, 120일, 6개월 또는 1년 이상의 반감기를 가질 수 있음; 시르투인-조절 화합물은 레스베라트롤에 비해 용액 중에서 약 50％, 2배, 5배, 10배, 30배, 50배 또는 100배의 비율 이상으로 더 안정할 수 있음; 시르투인-조절 화합물은 DNA 복구 인자 Ku70의 탈아세틸화를 촉진할 수 있음; 시르투인-조절 화합물은 RelA/p65의 탈아세틸화를 촉진할 수 있음; 화합물은 일반적인 전환 속도를 증가시키고, TNF-유도 아폽토시스에 대한 세포의 민감성을 향상시킬 수 있음.
소정 실시양태에서, 시르투인-조절 화합물은 시르투인의 데아세틸라제 활성을 조절하는 데에 효과적인 (예를 들어, 생체내) 농도에서, 히스톤 데아세틸라제 (HDAC) 부류 I, HDAC 부류 II, 또는 HDAC I 및 II를 억제하는 어떠한 실질적인 능력도 갖지 않는다. 예를 들어, 바람직한 실시양태에서, 시르투인-조절 화합물은 시르투인-활성화 화합물이며, HDAC I 및/또는 HDAC II의 억제에 대한 EC50보다 5배 이상 더 적은, 한층 더 바람직하게는 10배, 100배 또는 심지어는 1000배 이상 더 적은, 시르투인 데아세틸라제 활성의 활성화에 대한 EC50을 갖도록 선택된다. HDAC I 및/또는 HDAC II 활성을 분석하는 방법은 당업계에 잘 알려져 있으며, 이러한 분석을 수행하기 위한 키트를 상업적으로 구입할 수 있다. 예를 들어, 바이오비젼, 인코포레이티드 (BioVision, Inc.; 캘리포니아주 마운틴 뷰; www.biovision.com) 및 토마스 사이언티픽 (Thomas Scientific; 뉴저지주 스웨데스보로; www.tomassci.com)을 참조한다.
소정 실시양태에서, 시르투인-조절 화합물은 시르투인 상동체를 조절하는 어떠한 실질적인 능력도 갖지 않는다. 한 실시양태에서, 인간 시르투인 단백질의 활성화제는 인간 시르투인의 데아세틸라제 활성을 활성화하는 데에 효과적인 (예를 들어, 생체내) 농도에서, 하등 진핵생물, 특히 효모 또는 인간 병원체로부터의 시르투인 단백질을 활성화하는 어떠한 실질적인 능력도 가질 수 없다. 예를 들어, 시르투인-활성화 화합물은 Sir2와 같은 효모 시르투인 (예컨대, 칸디다 (Candida), S. 세레비지아에 등)을 활성화하기 위한 EC50보다 5배 이상 더 적은, 한층 더 바람직하게는 10배, 100배 또는 심지어는 1000배 이상 더 적은, SIRT1 및/또는 SIRT3과 같은 인간 시르투인 데아세틸라제 활성을 활성화하기 위한 EC50을 갖도록 선택될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 하등 진핵생물, 특히 효모 또는 인간 병원체로부터의 시르투인 단백질의 억제제는 하등 진핵생물로부터의 시르투인 단백질의 데아세틸라제 활성을 억제하는 데에 효과적인 (예를 들어, 생체내) 농도에서, 인간으로부터의 시르투인 단백질을 억제하는 어떠한 실질적인 능력도 갖지 않는다. 예를 들어, 시르투인-억제 화합물은 Sir2와 같은 효모 시르투인 (예컨대, 칸디다, S. 세레비지아에 등)을 억제하기 위한 IC50보다 5배 이상 더 적은, 한층 더 바람직하게는 10배, 100배 또는 심지어는 1000배 이상 더 적은, SIRT1 및/또는 SIRT3과 같은 인간 시르투인 데아세틸라제 활성을 억제하기 위한 IC50을 갖도록 선택될 수 있다.
소정 실시양태에서, 시르투인-조절 화합물은, 예를 들어 인간 SIRT1, SIRT2, SIRT3, SIRT4, SIRT5, SIRT6 또는 SIRT7 중 하나 이상과 같은 하나 이상의 시르투인 단백질 상동체를 조절하는 능력을 가질 수 있다. 한 실시양태에서, 시르투인-조절 화합물은 SIRT1 및 SIRT3 단백질을 둘 다 조절하는 능력을 갖는다.
다른 실시양태에서, SIRT1 조절제는 인간 SIRT1의 데아세틸라제 활성을 조절하는 데에 효과적인 (예를 들어, 생체내) 농도에서, 예를 들어 인간 SIRT2, SIRT3, SIRT4, SIRT5, SIRT6 또는 SIRT7 중 하나 이상과 같은 다른 시르투인 단백질 상동체를 조절하는 어떠한 실질적인 능력도 갖지 않는다. 예를 들어, 시르투인-조절 화합물은 인간 SIRT2, SIRT3, SIRT4, SIRT5, SIRT6 또는 SIRT7 중 하나 이상을 조절하기 위한 ED50보다 5배 이상 더 적은, 한층 더 바람직하게는 10배, 100배 또는 심지어는 1000배 이상 더 적은, 인간 SIRT1 데아세틸라제 활성을 조절하기 위한 ED50을 갖도록 선택될 수 있다. 한 실시양태에서, SIRT1 조절제는 SIRT3 단백질을 조절하는 어떠한 실질적인 능력도 갖지 않는다.
다른 실시양태에서, SIRT3 조절제는 인간 SIRT3의 데아세틸라제 활성을 조절하는 데에 효과적인 (예를 들어, 생체내) 농도에서, 예를 들어 인간 SIRT1, SIRT2, SIRT4, SIRT5, SIRT6 또는 SIRT7 중 하나 이상과 같은 다른 시르투인 단백질 상동체를 조절하는 어떠한 실질적인 능력도 갖지 않는다. 예를 들어, 시르투인-조절 화합물은 인간 SIRT1, SIRT2, SIRT4, SIRT5, SIRT6 또는 SIRT7 중 하나 이상을 조절하기 위한 ED50보다 5배 이상 더 적은, 한층 더 바람직하게는 10배, 100배 또는 심지어는 1000배 이상 더 적은, 인간 SIRT3 데아세틸라제 활성을 조절하기 위한 ED50을 갖도록 선택될 수 있다. 한 실시양태에서, SIRT3 조절제는 SIRT1 단백질을 조절하는 어떠한 실질적인 능력도 갖지 않는다.
소정 실시양태에서, 시르투인-조절 화합물은 약 10-9 M, 10-10 M, 10-11 M, 10-12 M 이하의, 시르투인 단백질에 대한 결합 친화도를 가질 수 있다. 시르투인-조절 화합물은 그의 기질 또는 NAD+ (또는 기타 보조인자)에 대한 시르투인 단백질의 겉보기 Km을 약 2, 3, 4, 5, 10, 20, 30, 50 또는 100 이상의 배수로 감소시키거나 (활성화제) 또는 증가시킬 (억제제) 수 있다. 소정 실시양태에서, Km 값은 본원에 기재된 질량 분광 분석법을 사용하여 측정된다. 바람직한 활성화 화합물은 그의 기질 또는 보조인자에 대한 시르투인의 Km을 유사한 농도의 레스베라트롤에 의해 야기되는 것보다 더 큰 범위로 감소시키거나, 또는 그의 기질 또는 보조인자에 대한 시르투인의 Km을 더 낮은 농도의 레스베라트롤에 의해 야기되는 것과 유사하게 감소시킨다. 시르투인-조절 화합물은 시르투인 단백질의 Vmax를 약 2, 3, 4, 5, 10, 20, 30, 50 또는 100 이상의 배수로 증가시킬 수 있다. 시르투인-조절 화합물은 약 1 nM 미만, 약 10 nM 미만, 약 100 nM 미만, 약 1 μM 미만, 약 10 μM 미만, 약 100 μM 미만, 또는 약 1-10 nM, 약 10-100 nM, 약 0.1-1 μM, 약 1-10 μM 또는 약 10-100 μM의, SIRT1 및/또는 SIRT3 단백질의 데아세틸라제 활성을 조절하기 위한 ED50을 가질 수 있다. 시르투인-조절 화합물은 세포 분석법 또는 세포 기반 분석법으로 측정하였을 때, SIRT1 및/또는 SIRT3 단백질의 데아세틸라제 활성을 약 5, 10, 20, 30, 50 또는 100 이상의 배수로 조절할 수 있다. 시르투인-활성화 화합물은 동일한 농도의 레스베라트롤에 비해 약 10％, 30％, 50％, 80％, 2배, 5배, 10배, 50배 또는 100배 이상 더 큰 시르투인 단백질 데아세틸라제 활성의 유도를 야기할 수 있다. 시르투인-조절 화합물은 SIRT1 및/또는 SIRT3을 조절하기 위한 ED50보다 적어도 약 10배, 20배, 30배, 50배가 넘는, SIRT5를 조절하기 위한 ED50을 가질 수 있다.
3. 예시적인 용도
소정 측면에서, 본 발명은 시르투인 단백질 수준 및/또는 활성의 조절 방법, 및 그의 사용 방법을 제공한다.
소정 실시양태에서, 본 발명은 시르투인-조절 화합물이 시르투인 단백질을 활성화시키는, 예를 들어 시르투인 단백질의 수준 및/또는 활성을 증가시키는, 시르투인-조절 화합물의 사용 방법을 제공한다. 시르투인 단백질의 수준 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물은, 예를 들어 세포의 수명을 증가시키는 것, 및 예를 들어 노화 또는 스트레스와 관련된 질환 또는 장애, 당뇨병, 비만, 신경변성 질환, 심혈관 질환, 혈액 응고 장애, 염증, 암 및/또는 홍조 등을 비롯한 매우 다양한 질환 및 장애를 치료 및/또는 예방하는 것을 포함하여, 다양한 치료 적용분야에 유용할 수 있다. 상기 방법은 제약 유효량의 시르투인-조절 화합물, 예를 들어 시르투인-활성화 화합물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
이론에 얽매이고자 하는 것은 아니지만, 본 발명의 활성화제들은 시르투인 단백질 내의 동일한 위치 (예를 들어, 활성 부위, 또는 활성 부위의 Km 또는 Vmax에 영향을 주는 부위)에서 시르투인과 상호작용할 수 있는 것으로 여겨진다. 이것이 소정 부류의 시르투인 활성화제 및 억제제가 실질적인 구조적 유사성을 가질 수 있는 이유인 것으로 여겨진다.
소정 실시양태에서, 본원에 기재된 시르투인-조절 화합물은 단독으로 또는 다른 화합물과 함께 사용될 수 있다. 한 실시양태에서, 2종 이상의 시르투인-조절 화합물의 혼합물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여할 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 시르투인 단백질의 수준 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물은 하기 화합물들 중 하나 이상과 함께 투여될 수 있다: 레스베라트롤, 부테인, 피세틴, 피세아탄올 또는 퀘르세틴. 예시적인 실시양태에서, 시르투인 단백질의 수준 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물은 니코틴산과 함께 투여될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 시르투인 단백질의 수준 및/또는 활성을 감소시키는 시르투인-조절 화합물은 하기 화합물들 중 하나 이상과 함께 투여될 수 있다: 니코틴아미드 (NAM), 수라민; NF023 (G-단백질 길항제); NF279 (퓨린성 수용체 길항제); 트롤록스 (Trolox) (6-히드록시-2,5,7,8-테트라메틸크로만-2-카르복실산); (-)-에피갈로카테킨 (3, 5, 7, 3', 4', 5' 위치에 히드록시); (-)-에피갈로카테킨 갈레이트 (히드록시 위치 5, 7, 3', 4', 5', 및 3에 갈레이트 에스테르); 시아니딘 클로라이드 (3,5,7,3',4'-펜타히드록시플라빌리움 클로라이드); 델피니딘 클로라이드 (3,5,7,3',4',5'-헥사히드록시플라빌리움 클로라이드); 미리세틴 (칸나비스세틴; 3,5,7,3',4',5'-헥사히드록시플라본); 3,7,3',4',5'-펜타히드록시플라본; 고시페틴 (3,5,7,8,3',4'-헥사히드록시플라본, 시르틴올; 및 스플리토마이신. 또 다른 실시양태에서, 하나 이상의 시르투인-조절 화합물은, 예를 들어 암, 당뇨병, 신경변성 질환, 심혈관 질환, 혈액 응고, 염증, 홍조, 비만, 노화, 스트레스 등을 비롯한 다양한 질환의 치료 또는 예방을 위한 하나 이상의 치료제와 함께 투여될 수 있다. 다양한 실시양태에서, 시르투인-조절 화합물을 포함하는 조합 요법은 (1) 하나 이상의 시르투인-조절 화합물을 하나 이상의 치료제 (예를 들어, 본원에 기재된 하나 이상의 치료제)와 함께 포함하는 제약 조성물; 및 (2) 시르투인-조절 화합물 및 치료제가 동일 조성물로 제제화되지 않는 (그러나, 블리스터 팩 또는 기타 다중-챔버 패키지; 사용자에 의해 분리될 수 있는, 연결된 개별 밀봉 용기 (예컨대, 호일 파우치); 또는 시르투인 조절 화합물(들) 및 다른 치료제(들)가 개별 용기에 존재하는 키트와 같이, 동일 키트 또는 패키지 내에 존재할 수 있음), 하나 이상의 시르투인-조절 화합물의 하나 이상의 치료제와의 공동-투여를 지칭할 수 있다. 개별 제제를 사용하는 경우, 시르투인-조절 화합물은 또 다른 치료제의 투여와 동시에, 간헐적으로, 시간순서로, 그 전에, 그에 이어서, 또는 이들의 조합으로 투여될 수 있다.
소정 실시양태에서, 시르투인-조절 화합물을 사용한 질환 또는 장애의 감소, 예방 또는 치료 방법은 시르투인, 예컨대 인간 SIRT1, SIRT2 및/또는 SIRT3, 또는 그의 상동체의 단백질 수준을 증가시키는 것을 포함할 수도 있다. 단백질의 수준을 증가시키는 것은 시르투인을 코딩하는 핵산의 하나 이상의 복제체를 세포에 도입함으로써 달성될 수 있다. 예를 들어, 시르투인을 코딩하는 핵산을 포유동물 세포에 도입하는 것에 의해, 포유동물 세포에서 시르투인의 수준이 증가될 수 있는데, 예를 들어 진뱅크 기탁 번호 NP_036370에 제시되어 있는 아미노산 서열을 코딩하는 핵산을 도입하여 SIRT1의 수준을 증가시킬 수 있고/거나 진뱅크 기탁 번호 AAH01042에 제시되어 있는 아미노산 서열을 코딩하는 핵산을 도입하여 SIRT3의 수준을 증가시킬 수 있다.
시르투인의 단백질 수준을 증가시키기 위해 세포로 도입되는 핵산은 시르투인, 예를 들어 SIRT1 및/또는 SIRT3 단백질의 서열과 약 80％, 85％, 90％, 95％, 98％ 또는 99％ 이상 동일한 단백질을 코딩할 수 있다. 예를 들어, 단백질을 코딩하는 핵산은 SIRT1 (예를 들어, 진뱅크 기탁 번호 NM_012238) 및/또는 SIRT3 (예를 들어, 진뱅크 기탁 번호 BC001042) 단백질을 코딩하는 핵산과 약 80％, 85％, 90％, 95％, 98％ 또는 99％ 이상 동일할 수 있다. 핵산은, 바람직하게는 엄격한 하이브리드화 조건 하에서, 야생형 시르투인, 예를 들어 SIRT1 및/또는 SIRT3 단백질을 코딩하는 핵산에 하이브리드화되는 핵산일 수도 있다. 엄격한 하이브리드화 조건에는 65℃, 0.2×SSC에서의 하이브리드화 및 세척이 포함될 수 있다. 야생형 시르투인의 단편인 단백질과 같은 야생형 시르투인 단백질과 상이한 단백질을 코딩하는 핵산을 사용하는 경우, 상기 단백질은 바람직하게는 생물학적으로 활성으로서, 예를 들어 탈아세틸화가 가능하다. 생물학적으로 활성인 시르투인의 부분을 세포에서 발현하는 것이 필요할 뿐이다. 예를 들어, 진뱅크 기탁 번호 NP_036370을 갖는 야생형 SIRT1과 상이한 단백질은 바람직하게는 그의 핵심 구조를 함유한다. 상기 핵심 구조는 종종 진뱅크 기탁 번호 NM_012238의 뉴클레오타이드 237 내지 932에 의해 코딩되며 NAD 결합은 물론 기질 결합 도메인을 포함하는, 진뱅크 기탁 번호 NP_036370의 아미노산 62 내지 293을 지칭한다. SIRT1의 핵심 도메인은 또한 대략 진뱅크 기탁 번호 NM_012238의 뉴클레오티드 834 내지 1394에 의해 코딩되는 진뱅크 기탁 번호 NP_036370의 아미노산 261 내지 447; 대략 진뱅크 기탁 번호 NM_012238의 뉴클레오티드 777 내지 1532에 의해 코딩되는 진뱅크 기탁 번호 NP_036370의 아미노산 242 내지 493; 또는 대략 진뱅크 기탁 번호 NM_012238의 뉴클레오티드 813 내지 1538에 의해 코딩되는 진뱅크 기탁 번호 NP_036370의 아미노산 254 내지 495를 지칭할 수 있다. 단백질이 생물학적 기능, 예컨대 탈아세틸화 능력을 유지하는지의 여부는 당업계에 알려져 있는 방법에 따라 측정될 수 있다.
소정 실시양태에서, 시르투인-조절 화합물을 사용한 질환 또는 장애의 감소, 예방 또는 치료 방법은 시르투인, 예컨대 인간 SIRT1, SIRT2 및/또는 SIRT3, 또는 그의 상동체의 단백질 수준을 감소시키는 것을 포함할 수도 있다. 시르투인 단백질 수준을 감소시키는 것은 당업계에 알려져 있는 방법에 따라 달성될 수 있다. 예를 들어, 시르투인에 표적화된 siRNA, 안티센스 핵산 또는 리보자임이 세포에서 발현될 수 있다. 우성인 양성 시르투인 돌연변이체, 예를 들어 탈아세틸화를 할 수 없는 돌연변이체가 사용될 수도 있다. 예를 들어, 문헌 [Luo et al. (2001) Cell 107:137]에 기재되어 있는 SIRT1의 돌연변이체 H363Y가 사용될 수 있다. 다르게는, 전사를 억제하는 작용제가 사용될 수 있다.
시르투인 단백질 수준의 조절 방법에는 또한 시르투인을 코딩하는 유전자의 전사를 조절하는 방법, 상응하는 mRNA를 안정화/탈안정화하는 방법, 및 기타 당업계에 알려져 있는 방법들이 포함된다.
노화/스트레스
한 실시양태에서, 본 발명은 시르투인 단백질의 수준 및/또는 활성을 증가시키는 본 발명의 시르투인-조절 화합물과 세포를 접촉시킴으로써, 세포의 수명을 연장하거나, 세포의 증식 능력을 연장하거나, 세포의 노화를 느리게 하거나, 세포의 생존을 촉진하거나, 세포에서의 세포성 노화를 지연하거나, 칼로리 제한의 효과를 모방하거나, 스트레스에 대한 세포의 내성을 증가시키거나, 또는 세포의 아폽토시스를 예방하는 방법을 제공한다. 예시적인 실시양태에서, 상기 방법은 세포를 시르투인-활성화 화합물과 접촉시키는 것을 포함한다.
본원에 기재된 방법은 세포, 특히 초대 세포 (즉, 생물체, 예를 들어 인간으로부터 수득되는 세포)가 세포 배양물에서 살아 유지될 수 있는 시간의 양을 증가시키기 위하여 사용될 수 있다. 또한, 배아 줄기 (ES) 세포 및 다능성 세포, 및 그로부터 분화된 세포를, 시르투인 단백질의 수준 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물로 처리하여, 세포 또는 그의 자손을 더 긴 기간 동안 배양물에서 유지시킬 수 있다. 이와 같은 세포들은, 예를 들어 생체외 변형 후 대상체로의 이식에 사용될 수도 있다.
한 실시양태에서, 오랜 기간 동안 보존하고자 하는 세포는 시르투인 단백질의 수준 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물로 처리될 수 있다. 세포는 현탁액 (예를 들어, 혈액 세포, 혈청, 생물학적 성장 배지 등) 중에, 또는 조직 또는 장기 중에 존재할 수 있다. 예를 들어, 수혈을 목적으로 개체로부터 수집된 혈액을 시르투인 단백질의 수준 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물로 처리하여, 혈액 세포를 더 오랜 기간 동안 보존할 수 있다. 또한, 법의학적인 목적에 사용될 혈액이 시르투인 단백질의 수준 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물을 사용하여 보존될 수도 있다. 그 수명을 연장하거나 아폽토시스로부터 보호하기 위하여 처리될 수 있는 다른 세포에는 소비용 세포, 예를 들어 비-인간 포유동물로부터의 세포 (예컨대, 고기) 또는 식물 세포 (예컨대, 야채)가 포함된다.
시르투인 단백질의 수준 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물은 또한, 예를 들어 발달 및/또는 성장 과정을 변경, 지연 또는 촉진하기 위하여, 포유동물, 식물, 곤충 또는 미생물에서 발달기 및 성장기 동안에 적용될 수도 있다.
또 다른 실시양태에서, 시르투인 단백질의 수준 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물은, 예를 들어 고형 조직 이식편, 장기 이식물, 세포 현탁액, 줄기 세포, 골수 세포 등을 비롯한 이식 또는 세포 요법에 유용한 세포를 처리하는 데에 사용될 수 있다. 상기 세포 또는 조직은 자가이식편, 동종이식편, 동계이식편 또는 이종이식편일 수 있다. 상기 세포 또는 조직은 대상체로의 투여/이식 전에, 투여/이식과 동시에 및/또는 투여/이식 후에 시르투인-조절 화합물로 처리될 수 있다. 상기 세포 또는 조직은 공여 개체로부터의 세포의 제거 전에, 공여 개체로부터의 세포 또는 조직의 제거 후 생체외에서, 또는 숙주로의 이식 후에 처리될 수 있다. 예를 들어, 공여 또는 수용 개체는 시르투인-조절 화합물을 사용하여 전신적으로 처리될 수 있거나, 또는 시르투인 단백질의 수준 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물을 사용하여 국소적으로 처리되는 세포/조직의 하위세트를 가질 수 있다. 소정 실시양태에서, 세포 또는 조직 (또는 공여/수용 개체)은, 예를 들어 면역억제제, 사이토킨, 혈관형성 인자 등과 같이, 이식편 생존을 연장시키는 데에 유용한 또 다른 치료제를 사용하여 추가적으로 처리될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 세포는, 예를 들어 그의 수명을 증가시키거나 아폽토시스를 예방하기 위하여, 생체내에서 시르투인 단백질의 수준 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물로 처리될 수 있다. 예를 들어, 시르투인 단백질의 수준 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물을 사용하여 피부 또는 상피 세포를 처리함으로써, 피부가 노화 (예컨대, 주름 발생, 탄력 상실 등)로부터 보호될 수 있다. 예시적인 실시양태에서, 피부는 시르투인 단백질의 수준 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물을 포함하는 제약 또는 화장용 조성물과 접촉된다. 본원에 기재된 방법에 따라 치료될 수 있는 예시적인 피부 병 또는 피부 병태에는 염증, 태양광 손상 또는 자연 노화와 관련되거나 그에 의해 야기되는 장애 또는 질환이 포함된다. 예를 들어, 상기 조성물은 접촉 피부염 (자극성 접촉 피부염 및 알레르기성 접촉 피부염 포함), 아토피 피부염 (알레르기성 습진으로도 알려져 있음), 광선 각화증, 각질화 장애 (습진 포함), 수포성 표피박리 질환 (천포창 포함), 박탈성 피부염, 지루성 피부염, 홍반 (다형 홍반 및 결절 홍반 포함), 태양광 또는 기타 광원에 의해 야기되는 손상, 원판상 홍반성 루푸스, 피부근염, 건선, 피부암 및 자연 노화의 작용의 예방 또는 치료에 유용성을 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 시르투인 단백질의 수준 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물은, 예를 들어 1도, 2도 또는 3도 화상 및/또는 열적, 화학적 또는 전기적 화상을 비롯한 상처 및/또는 화상의 치유를 촉진하기 위한 치료에 사용될 수 있다. 상기 제제는 피부 또는 점막 조직에 국소적으로 투여할 수 있다.
시르투인 단백질의 수준 및/또는 활성을 증가시키는 하나 이상의 시르투인-조절 화합물을 포함하는 국소 제제는 예방용 (예컨대, 화학예방용) 조성물로서 사용될 수도 있다. 화학예방용 방법에 사용되는 경우, 민감성 피부는 특정 개체에서의 임의의 가시적인 상태 전에 처리된다.
시르투인-조절 화합물은 국소적으로 또는 전신적으로 대상체에게 전달될 수 있다. 한 실시양태에서, 시르투인-조절 화합물은 주사, 국소 제형 등에 의해 대상체의 조직 또는 장기에 국소적으로 전달된다.
또 다른 실시양태에서, 시르투인 단백질의 수준 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물은 대상체에서의 세포성 노화에 의해 유도 또는 악화되는 질환 또는 병태의 치료 또는 예방; 예를 들어 노화의 발병 후, 대상체의 노화 속도를 감소시키는 방법; 대상체의 수명을 연장하는 방법; 수명과 관련된 질환 또는 병태를 치료 또는 예방하는 방법; 세포의 증식 능력과 관련된 질환 또는 병태를 치료 또는 예방하는 방법; 및 세포 손상 또는 사멸을 유발하는 질환 또는 병태를 치료 또는 예방하는 방법에 사용될 수 있다. 소정 실시양태에서, 상기 방법은 대상체의 수명을 단축시키는 질환의 발생 속도를 감소시킴으로써 작용하지는 않는다. 소정 실시양태에서, 방법은 암과 같은 질환에 의해 야기되는 치사율을 감소시킴으로써 작용하지는 않는다.
또 다른 실시양태에서, 시르투인 단백질의 수준 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물은, 대상체의 세포의 수명을 일반적으로 증가시키고 대상체의 세포를 스트레스 및/또는 아폽토시스로부터 보호하기 위하여 대상체에게 투여할 수 있다. 본원에 기재된 화합물로 대상체를 치료하는 것은 대상체를 호르메시스, 즉 생물체에 유익하며 그의 수명을 연장할 수 있는 가벼운 스트레스에 적용하는 것과 유사한 것으로 여겨진다.
시르투인 단백질의 수준 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물은 노화 및 노화-관련 예후 또는 질환, 예컨대 졸중, 심장 질환, 심부전, 관절염, 고도 혈압 및 알츠하이머병을 예방하기 위하여 대상체에게 투여할 수 있다. 치료될 수 있는 다른 병태에는, 예를 들어 눈의 노화와 관련된 안구 장애, 예컨대 백내장, 녹내장 및 황반 변성이 포함된다. 시르투인 단백질의 수준 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물은 또한 세포 사멸과 관련된 질환, 예를 들어 만성 질환의 치료를 위하여 대상체에게 투여되어 세포 사멸로부터 세포를 보호할 수 있다. 예시적인 질환에는 신경 세포 사멸, 뉴런 기능장애, 또는 근육 세포 사멸 또는 기능장애와 관련된 것들, 예컨대 파킨슨병, 알츠하이머병, 다발성 경화증, 근위축성 측삭 경화증 및 근이영양증; AIDS; 전격성 간염; 뇌의 변성과 연관된 질환, 예컨대 크로이츠펠트-야콥병, 색소성 망막염 및 소뇌 변성; 재생불량성 빈혈과 같은 골수이형성증; 심근경색 및 졸중과 같은 허혈성 질환; 알콜성 간염, B형 간염 및 C형 간염과 같은 간 질환; 골관절염과 같은 관절-질환; 아테롬성동맥경화증; 탈모증; UV광으로 인한 피부 손상; 편평 태선; 피부의 위축; 백내장; 및 이식편 거부가 포함된다. 세포 사멸은 또한 수술, 약물 치료, 화학물질 노출 또는 방사선 노출에 의해 야기될 수도 있다.
시르투인 단백질의 수준 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물은 또한 급성 질환, 예컨대 장기 또는 조직 손상을 앓는 대상체, 예를 들어 졸중 또는 심근경색을 앓는 대상체나 척수 손상을 앓는 대상체에게 투여할 수도 있다. 시르투인 단백질의 수준 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물은 또한 알콜성 간을 복구하기 위하여 사용될 수도 있다.
심혈관 질환
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 시르투인 단백질의 수준 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것에 의한, 심혈관 질환의 치료 및/또는 예방 방법을 제공한다.
시르투인 단백질의 수준 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물을 사용하여 치료 또는 예방될 수 있는 심혈관 질환에는 심근병증 또는 심근염; 예컨대 특발성 심근병증, 대사 심근병증, 알콜성 심근병증, 약물-유도 심근병증, 허혈성 심근병증 및 고혈압 심근병증이 포함된다. 또한, 주요 혈관, 예컨대 대동맥, 관상 동맥, 경동맥, 뇌혈관 동맥, 신장 동맥, 장골 동맥, 대퇴 동맥 및 슬와 동맥의 아테롬성 장애 (거대혈관 질환)가 본원에 기재된 화합물 및 방법을 사용하여 치료가능 또는 예방가능하다. 치료 또는 예방될 수 있는 기타 혈관 질환에는 혈소판 응집, 망막 세동맥, 사구체 세동맥, 신경벽 혈관, 심장 세동맥, 및 눈, 신장, 심장, 및 중추 및 말초 신경계의 연합 모세혈관상과 관련된 것들이 포함된다. 시르투인 단백질의 수준 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물은 개체의 혈장내 HDL 수준을 증가시키는 데에 사용될 수도 있다.
시르투인 단백질의 수준 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물을 사용하여 치료될 수 있는 또 다른 장애에는, 예를 들어 관상동맥 중재술 후의 재협착, 및 고밀도 및 저밀도 콜레스테롤의 비정상적인 수준과 관련된 장애가 포함된다.
한 실시양태에서, 시르투인 단백질의 수준 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물은 또 다른 심혈관 작용제와의 조합 치료제의 일부로서 투여할 수 있다. 한 실시양태에서, 시르투인 단백질의 수준 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물은 항-부정맥제와의 조합 치료제의 일부로서 투여할 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 시르투인 단백질의 수준 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물은 또 다른 심혈관 작용제와의 조합 치료제의 일부로서 투여할 수 있다.
세포 사멸/암
시르투인 단백질의 수준 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물은 소정 용량의 방사선 또는 독소를 최근에 수용하였거나 수용할 가능성이 있는 대상체에게 투여할 수 있다. 한 실시양태에서, 상기 용량의 방사선 또는 독소는 직업-관련 또는 의료 절차의 일부로서 수용되는데, 예를 들어 예방적 수단으로서 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 상기 방사선 또는 독소 노출은 의도하지 않게 수용된다. 이와 같은 경우, 아폽토시스 및 이어지는 급성 방사선 증후군의 발병을 억제하기 위하여, 상기 화합물은 바람직하게는 노출 후 가능한 한 신속하게 투여된다.
시르투인-조절 화합물은 암을 치료 및/또는 예방하는 데에 사용될 수도 있다. 소정 실시양태에서, 시르투인 단백질의 수준 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물은 암을 치료 및/또는 예방하기 위하여 사용될 수 있다. 칼로리 제한이 암을 비롯한 노화-관련 장애의 발병률의 감소에 연계되어 왔다. 따라서, 시르투인 단백질의 수준 및/또는 활성의 증가는, 예컨대 암과 같은 노화-관련 장애의 발병을 치료 및/또는 예방하는 데에 유용할 수 있다. 시르투인-조절 화합물을 사용하여 치료될 수 있는 예시적인 암에는 뇌암 및 신장암; 유방암, 전립선암, 고환암 및 난소암을 포함한 호르몬-의존성 암; 림프종 및 백혈병이 있다. 고형 종양과 관련된 암에서, 조절 화합물은 종양에 직접 투여될 수 있다. 혈액 세포의 암, 예를 들어 백혈병은 혈류 또는 골수에 조절 화합물을 투여하는 것에 의해 치료될 수 있다. 양성 세포 성장, 예를 들어 사마귀 역시 치료될 수 있다. 치료될 수 있는 기타 질환으로는 자가면역 세포가 제거되어야 하는 자가면역 질환, 예를 들어 전신 홍반성 루푸스, 경피증 및 관절염을 들 수 있다. 헤르페스, HIV, 아데노바이러스 및 HTLV-1과 같은 바이러스 감염 관련 악성 및 양성 장애 또한 시르투인-조절 화합물의 투여에 의해 치료될 수 있다. 다르게는, 대상체로부터 세포를 수득하고, 생체외에서 처리하여 특정한 바람직하지 않은 세포, 예를 들어 암 세포를 제거한 후, 다시 동일하거나 상이한 대상체에게 투여할 수 있다.
화학치료제는 항암 활성을 갖는 것으로 본원에 기재된 조절 화합물, 예를 들어 아폽토시스를 유도하는 화합물, 수명을 감소시키는 화합물, 또는 세포를 스트레스에 민감하게 하는 화합물과 공동-투여될 수 있다. 화학치료제는 그 자체로써 세포 사멸을 유도하거나, 수명을 감소시키거나, 또는 스트레스에 대한 민감성을 증가시키는 것으로 본원에 기재된 시르투인-조절 화합물과 함께 및/또는 다른 화학치료제와 함께 사용할 수 있다. 통상적인 화학치료제 이외에도, 본원에 기재된 시르투인-조절 화합물은 원치 않는 세포 증식에 기여하는 세포 구성요소의 발현을 억제하는 안티센스 RNA, RNAi 또는 기타 폴리뉴클레오티드와 함께 사용될 수도 있다.
시르투인-조절 화합물과 통상적인 화학치료제를 포함하는 조합 요법은, 상기 조합이 통상적인 화학치료제가 더 낮은 투여량에서 더 큰 효과를 발휘하도록 해주기 때문에, 당업계에 알려져 있는 조합 요법들에 비해 유리할 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 화학치료제, 또는 통상적인 화학치료제 조합물의 유효 용량 (ED50)은, 시르투인-조절 화합물과 함께 사용되는 경우, 화학치료제 단독에서의 ED50보다 2배 이상 더 적으며, 한층 더 바람직하게는 5배, 10배 또는 심지어는 25배 더 적다. 역으로 말하면, 이러한 화학치료제, 또는 이러한 화학치료제 조합물의 치료 지수 (TI)는, 본원에 기재된 시르투인-조절 화합물과 함께 사용되는 경우, 통상적인 화학치료 요법 단독에서의 TI보다 2배 이상 더 크며, 한층 더 바람직하게는 5배, 10배 또는 심지어는 25배 더 클 수 있다.
뉴런 질환/장애
소정 측면에서, 시르투인 단백질의 수준 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물은 신경변성 질환, 및 중추신경계 (CNS), 척수 또는 말초 신경계 (PNS)에 대한 외상성 또는 기계적 손상을 앓는 환자를 치료하는 데에 사용될 수 있다. 신경변성 질환은 통상적으로 인간 뇌의 질량 및 부피의 감소를 수반하는데, 이것은 뇌 세포의 위축 및/또는 사멸로 인한 것일 수 있으며, 이는 건강한 사람에서 노화에 따른 것에 비해 훨씬 더 심하다. 신경변성 질환은 장기간의 정상적인 뇌 기능 후, 특정 뇌 영역의 진행성 퇴행 (예를 들어, 신경 세포 기능장애 및 사멸)으로 인하여, 점차적으로 발생할 수 있다. 다르게는, 신경변성 질환은 외상 또는 독소와 관련된 것들과 같이, 빠르게 발병될 수 있다. 뇌 퇴행의 실제 발병은 임상적인 발현을 수년 앞설 수 있다. 신경변성 질환의 예로는 알츠하이머병 (AD), 파킨슨병 (PD), 헌팅톤병 (HD), 근위축성 측삭 경화증 (ALS; 루게릭병), 미만성 루이 소체 질환, 무도병-유극적혈구증가증, 원발성 측삭 경화증, 안구 질환 (안구 신경염), 화학치료-유도 신경병증 (예컨대, 빈크리스틴, 파클리탁셀, 보르테조미브 기인), 당뇨병-유도 신경병증 및 프리드리히 운동실조가 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다. 시르투인 단백질의 수준 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물은 하기에 기재되는 바와 같이 이러한 장애들 및 다른 것들을 치료하는 데에 사용될 수 있다.
AD는 기억 상실, 비정상적인 행동, 성격 변화 및 지적 능력의 감퇴로 이어지는 CNS 장애이다. 이러한 손실들은 특정 유형의 뇌 세포의 사멸, 및 그들 사이의 연결 및 그 지지 네트워크 (예컨대, 신경교 세포)의 파괴와 관련된다. 초기 증상에는 최근 기억의 상실, 판단 오류 및 성격의 변화가 포함된다. PD는 조절되지 않는 신체 움직임, 경직, 떨림 및 운동장애로 이어지는 CNS 장애로서, 도파민을 생산하는 뇌 영역에서의 뇌 세포의 사멸과 관련된다. ALS (운동 뉴런 질환)는 뇌를 골격 근육과 연결하는 CNS의 구성요소인 운동 뉴런을 공격하는 CNS 장애이다.
HD는 조절되지 않는 움직임, 지적 능력의 상실 및 감정 장애를 야기하는 또 다른 신경변성 질환이다. 테이-삭스병 및 샌드호프병은 β-헥소사미니다제에 대한 GM2 강글리오시드 및 관련 당지질 기질이 신경계에 축적되어 급성 신경퇴행을 촉발하는 당지질 저장 질환이다.
아폽토시스가 면역계에서 AIDS 발병기전에 역할을 한다는 것은 잘 알려져 있다. 그러나, HIV-1은 본 발명의 시르투인-조절 화합물에 의해 치료될 수 있는 신경계 질환도 유도한다.
뉴런 상실은 인간의 크로이츠펠트-야콥병, 소의 BSE (광우병), 양과 염소의 스크래피 질환, 및 고양이의 고양이류 해면상 뇌병증 (FSE)과 같은 프리온 질환의 두드러진 특징이기도 하다. 시르투인 단백질의 수준 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물은 이러한 상기 질환들로 인한 뉴런 상실을 치료 또는 예방하는 데에 유용할 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 시르투인 단백질의 수준 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물은 축삭병증을 수반하는 임의의 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하기 위하여 사용될 수 있다. 말단 축삭병증은 말초 신경계 (PNS) 뉴런의 소정 대사 또는 독성 이상으로부터 초래되는 유형의 말초 신경병증이다. 그것은 대사 또는 독성 장해에 대한 신경의 가장 보편적인 반응으로서, 그 자체가 대사 질환, 예컨대 당뇨병, 신장 부전, 결핍 증후군, 예컨대 영양실조 및 알콜중독, 또는 독소나 약물의 작용에 의해 야기될 수 있다. 말단 축삭병증을 갖는 이들은 보통 대칭적인 장갑-양말 착용부위의 감각-운동 장해를 나타낸다. 심부 건 반사 및 자율 신경계 (ANS) 기능 역시 영향 부위에서 상실되거나 감쇠된다.
당뇨병성 신경병증은 당뇨병과 관련된 신경병증성 장애이다. 당뇨병성 신경병증과 관련될 수 있는 비교적 통상적인 병태에는 제3 신경 마비; 단발신경병증; 다발성 단신경염; 당뇨병성 근위축증; 통증성 다발신경병증; 자율 신경병증; 및 흉복부 신경병증이 포함된다.
말초 신경병증은 신경의 질환 또는 전신성 질병의 부작용에 의해 야기될 수 있는 말초 신경계의 신경 손상에 대한 의학 용어이다. 말초 신경병증의 주요 원인으로는 발작, 영양 결핍 및 HIV를 들 수 있지만, 당뇨병이 가장 가능성 있는 원인이다.
예시적인 실시양태에서, 시르투인 단백질의 수준 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물은 재발성 MS 및 단일증상 MS를 포함한 다발성 경화증 (MS), 및 예컨대 만성 염증성 탈수초성 다발신경병증 (CIDP) 또는 그와 관련된 증상과 같은 기타 탈수초성 이상을 치료 또는 예방하는 데에 사용될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 시르투인 단백질의 수준 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물은 질환으로 인한 외상, 손상 (수술적 개입 포함) 또는 환경적 외상 (예를 들어, 신경독소, 알콜중독 등)을 비롯한, 신경에 대한 외상을 치료하는 데에 사용될 수 있다.
시르투인 단백질의 수준 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물은 또한 다양한 PNS 장애의 증상을 예방, 치료 및 완화하는 데에 유용할 수 있다. "말초 신경병증"이라는 용어는 뇌 및 척수 외부의 신경 - 말초 신경 - 이 손상된 광범위한 장애들을 포괄한다. 말초 신경병증은 말초 신경염으로도 지칭될 수 있거나, 또는 많은 신경들이 포함되는 경우에는, 다발신경병증 또는 다발신경염이라는 용어가 사용될 수 있다.
시르투인 단백질의 수준 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물을 사용하여 치료가능한 PNS 질환에는 당뇨병, 나병, 샤르코-마리-투스병, 길랑-바레 증후군 및 상완 신경총 신경병증 (상완 신경총의 경부 및 제1 흉부 신경뿌리, 신경 줄기, 삭 (cord) 및 말초 신경 구성요소의 질환)이 포함된다.
또 다른 실시양태에서, 시르투인 활성화 화합물은 폴리글루타민 질환을 치료 또는 예방하는 데에 사용될 수 있다. 대표적인 폴리글루타민 질환에는 척수성 근육 위축 (케네디병), 헌팅톤병 (HD), 치아적색-팔리돌루이시안 위축 (하우 리버 증후군), 척수소뇌성 운동실조 유형 1, 척수소뇌성 운동실조 유형 2, 척수소뇌성 운동실조 유형 3 (마차도-요셉병), 척수소뇌성 운동실조 유형 6, 척수소뇌성 운동실조 유형 7 및 척수소뇌성 운동실조 유형 17이 포함된다.
소정 실시양태에서, 본 발명은 세포로의 혈류 감소에 반응하는 손상을 예방하기 위하여 중추신경계 세포를 치료하는 방법을 제공한다. 통상적으로, 예방될 수 있는 손상의 중증도는 주로 세포로의 혈류 감소의 정도 및 감소 기간에 따라 달라질 것이다. 한 실시양태에서, 아폽토시스성 또는 괴사성 세포 사멸이 예방될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 세포독성 부종 또는 중추신경계 조직 무산소혈증과 같은 허혈-매개 손상이 예방될 수 있다. 각 실시양태에서, 중추신경계 세포는 척수 세포 또는 뇌 세포일 수 있다.
또 다른 측면은 중추신경계 허혈성 상태를 치료하기 위하여 대상체에게 시르투인 활성화 화합물을 투여하는 것을 포함한다. 수많은 중추신경계 허혈성 병태가 본원에 기재된 시르투인 활성화 화합물에 의해 치료될 수 있다. 한 실시양태에서, 상기 허혈성 병태는 아폽토시스성 또는 괴사성 세포 사멸, 세포독성 부종 또는 중추신경계 조직 무산소증과 같은 소정 유형의 허혈성 중추신경계 손상으로 이어지는 졸중이다. 졸중은 뇌의 소정 영역에 충격을 주거나, 또는 졸중의 발생으로 이어진다고 통상적으로 알려져 있는 임의의 병인에 의해 야기될 수 있다. 이와 같은 실시양태의 한 가지 대안에서, 상기 졸중은 뇌간 졸중이다. 이와 같은 실시양태의 또 다른 대안에서, 졸중은 소뇌 졸중이다. 또 다른 실시양태에서, 졸중은 색전성 졸중이다. 또 다른 대안에서, 졸중은 출혈성 졸중일 수 있다. 추가 실시양태에서, 졸중은 혈전성 졸중이다.
또 다른 측면에서, 시르투인 활성화 화합물은 중추신경계 허혈성 병태에 이어지는 허혈 중심부의 경색 크기를 감소시키기 위하여 투여될 수 있다. 또한, 시르투인 활성화 화합물은 중추신경계 허혈성 병태에 이어지는 허혈 반음영 또는 전이 영역의 크기를 감소시키기 위하여 유익하게 투여될 수 있다.
한 실시양태에서, 조합 약물 요법은 신경변성 장애 또는 이러한 병태들과 관련된 속발성 병태의 치료 또는 예방을 위한 약물 또는 화합물을 포함할 수 있다. 따라서, 조합 약물 요법은 하나 이상의 시르투인 활성화제와 하나 이상의 항-신경퇴행 작용제를 포함할 수 있다.
혈액 응고 장애
다른 측면에서, 시르투인 단백질의 수준 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물은 혈액 응고 장애 (또는 지혈 장애)를 치료 또는 예방하기 위하여 사용될 수 있다. 본원에서 교환가능하게 사용되는 "지혈", "혈액 응고 (blood coagulation)" 및 "혈액 응고 (blood clotting)"라는 용어는 혈관수축 및 응고의 생리학적 특성을 포함한 출혈의 조절을 지칭한다. 혈액 응고는 손상, 염증, 질환, 선천성 결손, 기능장애 또는 기타 파괴 후 포유동물 순환의 완전성을 유지하는 것을 돕는다. 또한, 혈전의 형성은 손상의 경우에 출혈을 제한하기도 하지만 (지혈), 중요 동맥 또는 정맥의 폐색에 의한 아테롬성동맥경화 질환의 맥락에서는 심각한 장기 손상 및 사망으로 이어질 수 있다. 따라서, 혈전증은 잘못된 시간 및 장소에서의 혈전 형성이다.
따라서, 본 발명은 심근경색, 졸중, 말초 동맥 질환에 의한 사지 상실 또는 폐동맥 색전증과 같은 혈액 응고 장애를 예방 또는 치료하기 위하여, 혈전의 형성을 억제하는 것을 목표로 하는 항응고 및 항혈전 치료를 제공한다.
본원에서 교환가능하게 사용되는 "지혈을 조정하는 것 또는 그의 조정" 및 "지혈을 조절하는 것 또는 그의 조절"에는 지혈의 유도 (예컨대, 자극하거나 증가시키는 것)는 물론 지혈의 억제 (예컨대, 감축하거나 감소시키는 것)가 포함된다.
한 측면에서, 본 발명은 시르투인 단백질의 수준 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물을 투여하는 것에 의해, 대상체에서 지혈을 감소시키거나 억제하는 방법을 제공한다. 본원에 개시된 조성물 및 방법은 혈전성 장애의 치료 또는 예방에 유용하다. 본원에 사용된 "혈전성 장애"라는 용어에는 과도하거나 원치 않는 응고 또는 혈전성 활성, 또는 과다응고 상태를 특징으로 하는 임의의 장애 또는 병태가 포함된다. 혈전성 장애에는 혈소판 부착 및 혈전 형성을 수반하는 질환 또는 장애가 포함되며, 증가된 혈전 형성 경향, 예를 들어 증가된 혈전 수, 이른 연령에서의 혈전증, 혈전증에 대한 가족성 경향 및 비정상적인 부위에서의 혈전증으로서 발현될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 조합 약물 요법은 혈액 응고 장애 또는 이러한 상태들과 관련된 속발성 상태의 치료 또는 예방을 위한 약물 또는 화합물을 포함할 수 있다. 따라서, 조합 약물 요법은 시르투인 단백질의 수준 및/또는 활성을 증가시키는 하나 이상의 시르투인-조절 화합물과 하나 이상의 항-응고 또는 항-혈전증 작용제를 포함할 수 있다.
체중 조절
또 다른 측면에서, 시르투인 단백질의 수준 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물은 대상체에서의 체중 증가 또는 비만을 치료 또는 예방하는 데에 사용될 수 있다. 예를 들어, 시르투인 단백질의 수준 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물은, 예를 들어 유전성 비만, 식이성 비만, 호르몬 관련 비만, 의약의 투여와 관련된 비만을 치료 또는 예방하기 위하여, 대상체의 체중을 감소시키기 위하여, 또는 대상체에서의 체중 증가를 감소시키거나 예방하기 위하여 사용될 수 있다. 이와 같은 치료를 필요로 하는 대상체는, 비만이거나, 비만이 될 가능성이 있거나, 과체중이거나 또는 과체중이 될 가능성이 있는 대상체일 수 있다. 비만 또는 과체중이 될 가능성이 있는 대상체는, 예를 들어 가족력, 유전학, 식이, 활동 수준, 의약 흡입 또는 이들의 다양한 조합을 기준으로 식별될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 시르투인 단백질의 수준 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물은 대상체에서의 체중 감소를 촉진하는 것에 의해 치료 또는 예방될 수 있는 다양한 기타 질환 및 상태를 앓는 대상체에게 투여될 수 있다. 이와 같은 질환에는, 예를 들어 고도 혈압, 고혈압, 고도 혈중 콜레스테롤, 이상지질혈증, 유형 2 당뇨병, 인슐린 내성, 글루코스 불내성, 고인슐린혈증, 관상 심장 질환, 협심증, 울혈성 심부전, 졸중, 담석, 담낭염 및 담석증, 통풍, 골관절염, 폐쇄성 수면 무호흡 및 호흡 이상, 일부 유형의 암 (예컨대, 자궁내막암, 유방암, 전립선암 및 결장암), 임신 합병증, 불량한 여성 생식 보건 (예컨대, 월경 불순, 불임증, 불규칙 배란), 방광 조절 이상 (예컨대, 스트레스성 요실금); 요산 신석증; 심리학적 장애 (예컨대, 우울증, 섭식 장애, 왜곡된 신체상 및 낮은 자존심)가 포함된다. 마지막으로, AIDS에 걸린 환자는 AIDS에 대한 조합 요법에 반응하여 지방이영양증 또는 인슐린 내성이 발병될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 시르투인 단백질의 수준 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물은 생체외 또는 생체내 여부에 관계없이 지방형성 또는 지방 세포 분화를 억제하는 데에 사용될 수 있다. 이와 같은 방법은 비만을 치료 또는 예방하는 데에 사용될 수 있다.
다른 실시양태에서, 시르투인 단백질의 수준 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물은 식욕을 감소시키고/거나 포만을 증가시킴으로써 체중 감소 또는 체중 증가의 방지를 유발하는 데에 사용될 수 있다. 이와 같은 치료를 필요로 하는 대상체는 과체중이거나 비만인 대상체, 또는 과체중이나 비만이 될 가능성이 있는 대상체일 수 있다. 상기 방법은 일정 용량을 예를 들어 환제의 형태로 대상체에게 매일, 또는 격일로, 또는 주당 1회 투여하는 것을 포함할 수 있다. 상기 용량은 "식욕 감소 용량"일 수 있다.
예시적인 실시양태에서, 시르투인 단백질의 수준 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물은 체중 증가 또는 비만을 치료 또는 예방하기 위한 조합 치료제로서 투여될 수 있다. 예를 들어, 시르투인 단백질의 수준 및/또는 활성을 증가시키는 하나 이상의 시르투인-조절 화합물은 하나 이상의 항-비만제와 함께 투여될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 시르투인 단백질의 수준 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물은 약물-유도 체중 증가를 감소시키기 위하여 투여될 수 있다. 예를 들어, 시르투인 단백질의 수준 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물은 식욕을 자극하거나 체중 증가, 특히 수분 저류가 아닌 다른 인자에 기인하는 체중 증가를 야기할 수 있는 의약과의 조합 치료제로서 투여될 수 있다.
대사 장애/당뇨병
또 다른 측면에서, 시르투인 단백질의 수준 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물은 인슐린-내성, 전-당뇨병 상태, 유형 II 당뇨병 및/또는 그의 합병증과 같은 대사 장애를 치료 또는 예방하는 데에 사용될 수 있다. 시르투인 단백질의 수준 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물의 투여는 대상체에서 인슐린 민감성을 증가시키고/거나 인슐린 수준을 감소시킬 수 있다. 이와 같은 치료를 필요로 하는 대상체는 인슐린 내성 또는 유형 II 당뇨병의 기타 전구 증상을 갖거나, 유형 II 당뇨병을 갖거나, 또는 이러한 병태들 중 어느 것이 발병할 가능성이 있는 대상체일 수 있다. 예를 들어, 상기 대상체는 고지혈증, 지방형성이상 (dyslipogenesis), 고콜레스테롤혈증, 손상된 글루코스 내성, 고도의 혈중 글루코스당 농도, 기타 징후의 증후군 X, 고혈압, 아테롬성동맥경화증 및 지방이영양증과 같이, 예컨대 고도의 인슐린 순환 농도를 갖는 인슐린 내성 및/또는 관련 상태를 갖는 대상체일 수 있다.
예시적인 실시양태에서, 시르투인 단백질의 수준 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물은 대사 장애를 치료 또는 예방하기 위한 조합 치료로서 투여할 수 있다. 예를 들어, 시르투인 단백질의 수준 및/또는 활성을 증가시키는 하나 이상의 시르투인-조절 화합물은 하나 이상의 항-당뇨병제와 함께 투여할 수 있다.
염증 질환
다른 측면에서, 시르투인 단백질의 수준 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물은 염증과 관련된 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하기 위하여 사용될 수 있다. 시르투인 단백질의 수준 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물은 염증 개시의 발생 전에, 그 때에, 또는 그 후에 투여될 수 있다. 예방적으로 사용되는 경우, 화합물은 바람직하게는 임의의 염증 반응 또는 증상에 앞서 제공된다. 화합물의 투여는 염증 반응 또는 증상을 예방하거나 약화시킬 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 시르투인 단백질의 수준 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물은 천식, 기관지염, 폐섬유증, 알레르기성 비염, 산소 독성, 기종, 만성 기관지염, 급성 호흡 곤란 증후군 및 임의의 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD)을 비롯한 알레르기 및 호흡기 병태를 치료 또는 예방하기 위하여 사용될 수 있다. 상기 화합물은 B형 간염 및 C형 간염을 비롯한 만성 간염 감염을 치료하기 위하여 사용될 수 있다.
또한, 시르투인 단백질의 수준 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물은 류마티스양 관절염, 건선성 관절염 및 강직성 척추염을 비롯한 관절염, 및 또한 장기-조직 자가면역 질환 (예를 들어, 레이노 증후군), 궤양성 대장염, 크론 질환, 구강 점막염, 경피증, 중증 근무력증, 이식 거부, 내독소 쇼크, 패혈증, 건선, 습진, 피부염, 다발성 경화증, 자가면역 갑상선염, 포도막염, 전신 홍반성 루푸스, 애디슨병, 자가면역 다분비선 질환 (자가면역 다분비선 증후군으로도 알려져 있음) 및 그레이브병과 같은, 자가면역 질환 및/또는 자가면역 질환과 관련된 염증을 치료하기 위하여 사용될 수 있다.
소정 실시양태에서, 시르투인 단백질의 수준 및/또는 활성을 증가시키는 하나 이상의 시르투인-조절 화합물은 단독으로 또는 염증을 치료 또는 예방하는 데에 유용한 다른 화합물과 함께 투여될 수 있다.
홍조
또 다른 측면에서, 시르투인 단백질의 수준 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물은 홍조, 및/또는 장애의 증상인 열감의 발생 또는 중증도를 감소시키는 데에 사용될 수 있다. 예를 들어, 본 방법은 암 환자에서 홍조 및/또는 열감의 발생 또는 중증도를 감소시키기 위하여, 시르투인 단백질의 수준 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물을 단독으로 또는 다른 작용제와 함께 사용하는 것을 포함한다. 다른 실시양태에서, 상기 방법은 시르투인 단백질의 수준 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물의, 폐경기 및 폐경후 여성에서 홍조 및/또는 열감의 발생 또는 중증도를 감소시키기 위한 용도를 제공한다.
또 다른 측면에서, 시르투인 단백질의 수준 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물은 또 다른 약물 치료의 부작용, 예컨대 약물-유도 홍조인 홍조 및/또는 열감의 발생 또는 중증도를 감소시키기 위한 요법제로서 사용될 수 있다. 소정 실시양태에서, 약물-유도 홍조를 치료 및/또는 예방하기 위한 방법은 하나 이상의 홍조 유도 화합물 및 시르투인 단백질의 수준 및/또는 활성을 증가시키는 하나 이상의 시르투인-조절 화합물을 포함하는 제제를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 다른 실시양태에서, 약물 유도 홍조를 치료하기 위한 방법은 홍조를 유도하는 하나 이상의 화합물과 하나 이상의 시르투인-조절 화합물을 개별적으로 투여하는 것을 포함하는데, 예를 들어 여기서 시르투인-조절 화합물과 홍조 유도제는 동일한 조성물로 제제화되지 않는다. 개별 제제를 사용하는 경우, 시르투인-조절 화합물은 (1) 홍조 유도제의 투여와 동시에, (2) 간헐적으로 홍조 유도제와 함께, (3) 홍조 유도제의 투여에 대하여 시간순서로, (4) 홍조 유도제의 투여 전에, (5) 홍조 유도제의 투여에 이어서, 그리고 (6) 이들의 다양한 조합으로 투여될 수 있다. 예시적인 홍조 유도제에는, 예를 들어 니아신, 랄록시펜, 항우울제, 항정신병제, 화학치료제, 칼슘 채널 차단제 및 항생제가 포함된다.
한 실시양태에서, 시르투인 단백질의 수준 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물은 혈관확장제 또는 항고지혈증제 (antilipemic agent) (항콜레스테롤혈증제 및 친지방제 포함)의 홍조 부작용을 감소시키기 위하여 사용될 수 있다. 예시적인 실시양태에서, 시르투인 단백질의 수준 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물은 니아신의 투여와 관련된 홍조를 감소시키기 위하여 사용될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 감소된 홍조 부작용을 갖는, 고지혈증의 치료 및/또는 예방 방법을 제공한다. 또 다른 대표적인 실시양태에서, 상기 방법은 시르투인 단백질의 수준 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물의, 랄록시펜의 홍조 부작용을 감소시키기 위한 용도를 포함한다. 또 다른 대표적인 실시양태에서, 상기 방법은 시르투인 단백질의 수준 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물의, 항우울제 또는 항정신병제의 홍조 부작용을 감소시키기 위한 용도를 포함한다. 예를 들어, 시르투인 단백질의 수준 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물은 세로토닌 재흡수 억제제 또는 5HT2 수용체 길항제와 함께 (개별적으로, 또는 함께 투여) 사용될 수 있다.
소정 실시양태에서, 시르투인 단백질의 수준 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물은 홍조를 감소시키기 위하여, 세로토닌 재흡수 억제제 (SRI)를 사용한 치료의 일부로서 사용될 수 있다. 또 다른 대표적인 실시양태에서, 시르투인 단백질의 수준 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물은 시클로포스파미드 및 타목시펜과 같은 화학치료제의 홍조 부작용을 감소시키기 위하여 사용될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 시르투인 단백질의 수준 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물은 암로디핀과 같은 칼슘 채널 차단제의 홍조 부작용을 감소시키기 위하여 사용될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 시르투인 단백질의 수준 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물은 항생제의 홍조 부작용을 감소시키기 위하여 사용될 수 있다. 예를 들어, 시르투인 단백질의 수준 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물은 레보플록사신과 함께 사용될 수 있다.
안구 장애
본 발명의 한 측면은 본원에 개시된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 전구약물 또는 대사 유도체로부터 선택되는 치료 투여량의 시르투인 조절제를 환자에게 투여하는 것에 의한, 시각 장애의 억제, 감소 또는 다르게는 치료 방법이다.
본 발명의 소정 측면에서, 시각 장애는 시신경 또는 중추신경계의 손상에 의해 야기된다. 특정 실시양태에서, 시신경 손상은 녹내장에 의해 생성되는 것과 같은 높은 안압에 의해 야기된다. 다른 특정 실시양태에서, 시신경 손상은 시신경염에서와 같이 종종 감염 또는 면역 (예를 들어, 자가면역) 반응과 관련되는 신경의 종창 (swelling)에 의해 야기된다.
본 발명의 소정 측면에서, 시각 장애는 망막 손상에 의해 야기된다. 특정 실시양태에서, 망막 손상은 눈으로 가는 혈류에서의 장해 (예를 들어, 동맥경화증, 혈관염)에 의해 야기된다. 특정 실시양태에서, 망막 손상은 황반의 파괴 (예를 들어, 삼출성 또는 비-삼출성 황반 변성)에 의해 야기된다.
예시적인 망막 질환에는 삼출성 노화 관련 황반 변성, 비삼출성 노화 관련 황반 변성, 망막의 전자 보형물 및 RPE 이식 노화 관련 황반 변성, 급성 다초점 판형 색소 상피병증, 급성 망막 괴사, 베스트병, 분지 망막 동맥 폐색, 분지 망막 정맥 폐색, 암 관련 및 연관 자가면역 망막병증, 중추 망막 동맥 폐색, 중추 망막 정맥 폐색, 중추 장액 맥락망막병증, 일스병, 황반외막 (Epimacular Membrane), 격자 변성, 대혈관류, 당뇨병성 황반 부종, 어빈-가스 황반 부종, 황반 원공, 망막하 신생혈관막, 미만성 단안 아급성 시신경망막염, 비인공수정체 낭포 황반 부종, 추정 안구 히스토플라스마 증후군, 삼출성 망막 박리, 수술후 망막 박리, 증식성 망막 박리, 열공 망막 박리, 견인 망막 박리, 색소성 망막염, CMV 망막염, 망막모세포종, 미숙아 망막병증, 산탄 망막병증, 배경 당뇨병성 망막병증, 증식성 당뇨병성 망막병증, 혈색소병증성 망막병증, 푸르처 망막병증, 발살바 망막병증, 소아 망막층간분리, 노인성 망막층간분리, 터슨 증후군 및 백반 증후군이 포함된다.
다른 예시적인 질환에는 안구 세균 감염 (예를 들어, 결막염, 각막염, 결핵, 매독, 임질), 바이러스 감염 (예를 들어, 안구 단순 헤르페스 바이러스, 수두 대상포진 바이러스, 시토메갈로바이러스 망막염, 인간 면역결핍 바이러스 (HIV))은 물론, HIV 또는 기타 HIV-관련 및 기타 면역결핍-관련 안구 질환에 속발성인 진행성 외부 망막 괴사가 포함된다. 또한, 안구 질환에는 균류 감염 (예를 들어, 칸디다 맥락막염, 히스토플라스마증), 원생동물 감염 (예를 들어, 톡소플라스마증) 및 안구 톡소카라증 및 사르코이드증과 같은 기타의 것들이 포함된다.
본 발명의 한 측면은 치료 투여량의 본원에 개시된 시르투인 조절제를 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것에 의한, 화학치료 약물 (예를 들어, 신경독성 약물, 스테로이드와 같이 안압을 상승시키는 약물)을 사용한 치료를 받는 대상체에서의 시각 장애의 억제, 감소 또는 치료 방법이다.
본 발명의 또 다른 측면은 치료 투여량의 본원에 개시된 시르투인 조절제를 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것에 의한, 안구 수술, 또는 척수 수술과 같이 엎드린 자세에서 수행되는 기타 수술을 비롯한 수술을 받는 대상체에서의 시각 장애의 억제, 감소 또는 치료 방법이다. 안구 수술에는 백내장, 홍채절개 및 수정체 대체가 포함된다.
본 발명의 또 다른 측면은 치료 투여량의 본원에 개시된 시르투인 조절제를 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것에 의한, 백내장, 건안, 노화-관련 황반 변성 (AMD), 망막 손상 등을 비롯한 노화 관련 안구 질환의 억제 및 예방학적 치료를 포함하는 치료이다.
본 발명의 또 다른 측면은 치료 투여량의 본원에 개시된 시르투인 조절제를 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것에 의한, 스트레스, 화학적 손상 또는 방사선에 의해 야기되는 눈 손상의 예방 또는 치료이다. 눈의 방사선 또는 전자기 손상에는 CRT, 또는 태양광이나 UV에 대한 노출에 의해 야기되는 것이 포함될 수 있다.
한 실시양태에서, 조합 약물 요법제는 안구 장애 또는 이러한 병태와 관련된 속발성 병태의 치료 또는 예방을 위한 약물 또는 화합물을 포함할 수 있다. 따라서, 조합 약물 요법제는 하나 이상의 시르투인 활성화제, 및 안구 장애의 치료를 위한 하나 이상의 치료제를 포함할 수 있다.
한 실시양태에서, 시르투인 조절제는 안압을 감소시키기 위한 요법제와 함께 투여될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 시르투인 조절제는 녹내장을 치료 및/또는 예방하기 위한 요법제와 함께 투여될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 시르투인 조절제는 시신경염을 치료 및/또는 예방하기 위한 요법제와 함께 투여될 수 있다. 한 실시양태에서, 시르투인 조절제는 CMV 망막병증을 치료 및/또는 예방하기 위한 요법제와 함께 투여될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 시르투인 조절제는 다발성 경화증을 치료 및/또는 예방하기 위한 요법제와 함께 투여될 수 있다.
미토콘드리아-관련 질환 및 장애
소정 실시양태에서, 본 발명은 증가된 미토콘드리아 활성으로부터 이익을 얻게 되는 질환 또는 장애의 치료 방법을 제공한다. 상기 방법은 치료 유효량의 시르투인 활성화 화합물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 증가된 미토콘드리아 활성은 전체적인 미토콘드리아 수 (예를 들어, 미토콘드리아 질량)는 유지하면서도 미토콘드리아 활성을 증가시키는 것, 미토콘드리아의 수를 증가시킴으로써 미토콘드리아 활성을 증가시키는 것 (예를 들어, 미토콘드리아 생물생성을 자극하는 것에 의해), 또는 이들의 조합을 지칭한다. 소정 실시양태에서, 증가된 미토콘드리아 활성으로부터 이익을 얻게 되는 질환 및 장애에는 미토콘드리아 기능장애와 관련된 질환 또는 장애가 포함된다.
소정 실시양태에서, 증가된 미토콘드리아 활성으로부터 이익을 얻게 되는 질환 또는 장애의 치료 방법은 미토콘드리아 기능장애를 앓는 대상체를 식별하는 것을 포함할 수 있다. 미토콘드리아 기능장애의 진단 방법은 분자 유전학적, 병리학적 및/또는 생화학적 분석을 포함할 수 있다. 미토콘드리아 기능장애와 관련된 질환 및 장애에는 포유동물에서 미토콘드리아 호흡 사슬 활성의 결핍이 상기 질환 또는 장애의 병태생리의 발병에 기여하는 질환 및 장애가 포함된다. 일반적으로, 증가된 미토콘드리아 활성으로부터 이익을 얻게 되는 질환 또는 장애에는, 예를 들어 자유 라디칼 매개 산화성 손상이 조직 변성으로 이어지는 질환, 세포가 부적절하게 아폽토시스를 당하는 질환, 및 세포가 아폽토시스되는 데에 실패하는 질환이 포함된다.
소정 실시양태에서, 본 발명은 증가된 미토콘드리아 활성으로부터 이익을 얻게 되는 질환 또는 장애의 치료가 필요한 대상체에게 하나 이상의 시르투인 활성화 화합물을, 예를 들어 미토콘드리아 기능장애를 치료하는 데에 유용한 작용제 또는 미토콘드리아 기능장애를 수반하는 질환 또는 장애와 관련된 증상을 감소시키는 데에 유용한 작용제와 같은 또 다른 치료제와 함께 투여하는 것을 포함하는, 증가된 미토콘드리아 활성으로부터 이익을 얻게 되는 질환 또는 장애의 치료 방법을 제공한다.
예시적인 실시양태에서, 본 발명은 대상체에게 치료 유효량의 시르투인 활성화 화합물을 투여하는 것에 의한, 증가된 미토콘드리아 활성으로부터 이익을 얻게 되는 질환 또는 장애의 치료 방법을 제공한다. 예시적인 질환 또는 장애에는, 예를 들어 신경근육 장애 (예를 들어, 프리드리히 운동실조, 근육 이영양증, 다발성 경화증 등), 뉴런 불안정 장애 (예를 들어, 발작 장애, 편두통 등), 발달 지연, 신경변성 장애 (예를 들어, 알츠하이머병, 파킨슨병, 근위축성 측삭 경화증 등), 허혈, 신장 세뇨관 산증, 노화-관련 신경퇴행 및 인지 저하, 화학치료 피로, 노화-관련 또는 화학치료-유도 폐경 또는 월경 주기 또는 배란의 불순, 미토콘드리아 근육병증, 미토콘드리아 손상 (예를 들어, 칼슘 축적, 흥분독성, 산화 질소 노출, 저산소증 등) 및 미토콘드리아 탈조절이 포함된다.
근육 이영양증은 뒤셴형 (Duchenne) 근육 이영양증과 같이, 종종 골격 근육의 위축 및 심근 기능장애를 초래하는 신경근육 구조 및 기능의 황폐를 수반하는 질환 족을 지칭한다. 소정 실시양태에서, 시르투인 활성화 화합물은 근육 이영양증을 갖는 환자에서 근육 기능 능력의 저하 속도를 감소시키고, 근육 기능 상태를 향상시키는 데에 사용될 수 있다.
소정 실시양태에서, 시르투인 조절 화합물은 미토콘드리아 근육병증을 치료하는 데에 유용할 수 있다. 미토콘드리아 근육병증은 경증의 천천히 진행되는 안외 근육의 약화에서부터 중증의 치명적인 유아성 근육병증 및 다계통 뇌근육병증까지의 범위이다. 일부 증후군들이 한정되어 있으며, 일부는 그 사이에 겹친다. 근육에 영향을 주는 확립된 증후군에는 진행성 외부 눈근육마비, 컨스-세이어 증후군 (눈근육마비, 색소성 망막병증, 심장 전도 장애, 소뇌성 운동실조 및 감각신경성 난청 수반), MELAS 증후군 (미토콘드리아 뇌근육병증, 락트산 산증 및 졸중-유사 에피소드), MERFF 증후군 (근대간성 간질 및 불균일 적색근 섬유), 사지-대 분포 약화 및 유아성 근육병증 (양성 또는 중증 및 치명적)이 포함된다.
소정 실시양태에서, 시르투인 활성화 화합물은 칼슘 축적, 흥분독성, 산화 질소 노출, 약물 유도 독성 손상 또는 저산소증에 기인하는 독성 손상과 같은 미토콘드리아의 독성 손상을 앓는 환자를 치료하는 데에 유용할 수 있다.
소정 실시양태에서, 시르투인 활성화 화합물은 미토콘드리아 탈조절과 관련된 질환 또는 장애를 치료하는 데에 유용할 수 있다.
근육 수행능
다른 실시양태에서, 본 발명은 치료 유효량의 시르투인 활성화 화합물을 투여하는 것에 의한 근육 수행능의 향상 방법을 제공한다. 예를 들어, 시르투인 활성화 화합물은 신체적 지구력 (예를 들어, 운동, 신체 노동, 스포츠 활동 등과 같은 신체적 임무를 수행하는 능력)을 향상시키고/거나, 신체적 피로를 억제 또는 지연하고/거나, 혈중 산소 농도를 향상시키고/거나, 건강한 개체에서의 에너지를 향상시키고/거나, 작업 용량 및 지구력을 향상시키고/거나, 근육 피로를 감소시키고/거나, 스트레스를 감소시키고/거나, 심장 및 심혈관 기능을 향상시키고/거나, 성적 능력을 향상시키고/거나, 근육 ATP 농도를 증가시키고/거나 혈중 락트산을 감소시키는 데에 유용할 수 있다. 소정 실시양태에서, 상기 방법은, 미토콘드리아 활성을 증가시키고/거나, 미토콘드리아 생물생성을 증가시키고/거나 미토콘드리아 질량을 증가시키는, 소정량의 시르투인 활성화 화합물을 투여하는 것을 포함한다.
스포츠 수행능은 스포츠 활동에 참여할 때의 운동선수 근육의 수행 능력을 지칭한다. 향상된 스포츠 수행능, 강도, 속도 및 지구력은 근육 수축 강도의 증가, 근육 수축 범위의 증가, 자극과 수축 사이의 근육 반응 시간의 단축으로써 측정된다. 운동선수는, 예를 들어 보디 빌더, 사이클선수, 장거리 달리기 선수, 단거리 달리기 선수 등과 같이, 소정 수준의 스포츠에 참여하여 그의 수행능에서 향상된 수준의 강도, 속도 및 지구력을 달성하고자 하는 개체를 지칭한다. 향상된 스포츠 수행능은 근육 피로를 극복하는 능력, 더 긴 시간 기간 동안 활동을 유지하는 능력, 및 더욱 효과적인 연습을 하는 것으로 발현된다.
운동선수 근육 수행능의 장에서는, 연장된 기간 동안 더 높은 수준의 내성으로 경쟁 또는 훈련하는 것을 가능케 하는 상태를 생성시키는 것이 바람직하다.
본 발명의 방법은 급성 근육감소증 (sarcopenia), 예를 들어 화상, 장기 요양, 사지 고정, 또는 주요 흉부, 복부 및/또는 정형외과 수술과 관련된 근육 위축 및/또는 악액질을 비롯한 근육 관련 병리학적 병태의 치료에도 효과적일 것으로 생각된다.
소정 실시양태에서, 본 발명은 시르투인 조절제를 포함하는 신규 식이 조성물, 그의 제조 방법, 및 스포츠 수행능의 향상을 위한 상기 조성물의 사용 방법을 제공한다. 그에 따라, 지구력을 필요로 하는 스포츠 및 반복적인 근육 활동을 필요로 하는 노동을 비롯한 광범위하게 정의되는 활동에 관련되는 사람들을 위하여, 신체적 지구력을 향상시키고/거나 신체적 피로를 억제하는 작용을 갖는 치료 조성물, 식품 및 음료가 제공된다. 상기 식이 조성물은 전해질, 카페인, 비타민, 탄수화물 등을 추가적으로 포함할 수 있다.
기타 용도
시르투인 단백질의 수준 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물은 바이러스 감염 (예컨대, 인플루엔자, 헤르페스 또는 파필로마 바이러스에 의한 감염)을 치료 또는 예방하는 데에, 또는 항균제로서 사용될 수 있다. 소정 실시양태에서, 시르투인 단백질의 수준 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물은 바이러스 질환의 치료를 위한 또 다른 치료제와의 조합 약물 요법제의 일부로서 투여될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 시르투인 단백질의 수준 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물은 또 다른 항균제와의 조합 약물 요법제의 일부로서 투여될 수 있다.
본원에 기재된 바와 같이 치료될 수 있는 대상체에는 포유동물, 예를 들어 인간, 양과, 소과, 말과, 돼지과, 개과, 고양이과, 비-인간 영장류, 마우스 및 래트와 같은 진핵생물이 포함된다. 치료될 수 있는 세포에는, 예를 들어 상기 기재된 대상체 유래의 진핵 세포, 또는 식물 세포, 효모 세포, 및 원핵 세포, 예를 들어 세균 세포가 포함된다. 예를 들어, 조절 화합물은 사육 조건을 더 오래 견디는 그의 능력을 향상시키기 위하여 사육 동물에게 투여될 수 있다.
시르투인 단백질의 수준 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물은 식물에서 수명, 스트레스 내성 및 아폽토시스에 대한 내성을 증가시키기 위하여 사용될 수도 있다. 한 실시양태에서, 화합물은 예를 들어 주기적으로 식물에, 또는 균류에 적용된다. 또 다른 실시양태에서는, 식물이 화합물을 생산하도록 유전적으로 변형된다. 또 다른 실시양태에서는, 식물 및 과일을, 선박운송 동안의 손상에 대한 내성을 증가시키기 위하여 수확 및 선적 전에 화합물로 처리한다. 식물 종자가, 예를 들어 그것의 보존을 위하여, 본원에 기재된 화합물과 접촉될 수도 있다.
다른 실시양태에서, 시르투인 단백질의 수준 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물은 효모 세포에서 수명을 조절하는 데에 사용될 수 있다. 효모 세포의 수명이 연장되는 것이 바람직할 수 있는 상황에는 효모가 사용되는 임의의 과정, 예들 들어 맥주, 요구르트 및 빵류의 물품, 예를 들어 빵을 제조하는 것이 포함된다. 연장된 수명을 갖는 효모의 사용은 더 적은 효모를 사용하거나, 또는 효모가 더 긴 시간 기간 동안 활성이도록 하는 것으로 이어질 수 있다. 재조합에 의해 단백질을 생산하는 데에 사용되는 효모 또는 기타 포유동물 세포가 본원에 기재된 바와 같이 처리될 수도 있다.
시르투인 단백질의 수준 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물은 곤충에서 수명, 스트레스 내성 및 아폽토시스에 대한 내성을 증가시키기 위하여 사용될 수도 있다. 이와 같은 실시양태에서, 화합물은 유용 곤충, 예를 들어 식물의 수분에 관련되어 있는 꿀벌 및 기타 곤충에 적용될 것이다. 특정 실시양태에서, 화합물은 꿀의 생산에 관련되어 있는 꿀벌에 적용될 것이다. 일반적으로, 본원에 기재된 방법은 상업적인 중요성을 가질 수 있는 모든 생물체, 예를 들어 진핵생물에 적용될 수 있다. 예를 들어, 상기 방법은 물고기 (수산양식) 및 새 (예를 들어, 닭 및 가금류)에 적용될 수 있다.
더 높은 용량의, 시르투인 단백질의 수준 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물은 또한 발육 동안 휴지화된 유전자의 조절 및 아폽토시스의 조절을 방해하는 것에 의한 살충제로서 사용될 수도 있다. 이와 같은 실시양태에서, 화합물은 화합물이 곤충 유충에는 생물-가용하나 식물에는 그렇지 않게 되도록 하는 것으로 당업계에 알려져 있는 방법을 사용하여 식물에 적용될 수 있다.
적어도 생식과 수명 사이의 연관성의 관점에서, 시르투인 단백질의 수준 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물은 곤충, 동물 및 미생물과 같은 생물체의 생식에 영향을 주는 데에 적용될 수 있다.
4. 분석법
본원에서 기획되는 또 다른 방법에는 시르투인을 조절하는 화합물 또는 작용제를 식별하기 위한 스크리닝 방법이 포함된다. 작용제는 압타머 (aptamer)와 같은 핵산일 수 있다. 분석법은 세포 기반 또는 무세포 포맷에서 수행될 수 있다. 예를 들어, 분석법은 시르투인을 조절하는 것으로 알려져 있는 제제에 의해 시르투인이 조절될 수 있는 조건 하에서 시르투인을 시험 작용제와 배양하는 것 (또는 접촉시키는 것), 및 시험 작용제의 부재와 비교하여 시험 작용제의 존재 하의 시르투인의 조절 수준을 모니터링 또는 측정하는 것을 포함할 수 있다. 시르투인의 조절 수준은 기질을 탈아세틸화하는 그의 능력을 측정하는 것에 의해 측정될 수 있다. 예시적인 기질은 바이오몰 (BIOMOL; 펜실베이니아주 플리무스 미팅)에서 입수될 수 있는 아세틸화 펩티드이다. 바람직한 기질에는 p53의 펩티드, 예컨대 아세틸화 K382를 비롯한 것들이 포함된다. 특히 바람직한 기질은 플루오르 드 (Fluor de) Lys-SIRT1 (바이오몰), 즉 아세틸화 펩티드 Arg-His-Lys-Lys이다. 다른 기질로는 인간 히스톤 H3 및 H4 유래의 펩티드 또는 아세틸화 아미노산이 있다. 기질은 형광성일 수 있다. 시르투인은 SIRT1, Sir2, SIRT3 또는 이들의 일부일 수 있다. 예를 들어, 재조합 SIRT1은 바이오몰로부터 입수될 수 있다. 반응은, 예를 들어 니코틴아미드를 사용하여 약 30분 동안 수행된 후 중지될 수 있다. HDAC 형광 활성 분석법/약물 개발 키트 (AK-500, 바이오몰 리서치 라보래토리즈 (BIOMOL Research Laboratories))가 아세틸화의 수준을 측정하는 데에 사용될 수 있다. 유사한 분석법이 문헌 [Bitterman et al. (2002) J. Biol. Chem. 277:45099]에 기재되어 있다. 분석법에서의 시르투인의 조절 수준은 양 또는 음의 대조군으로서 기능할 수 있는 하나 이상의 본원에 기재된 화합물의 (개별적 또는 동시) 존재 하의 시르투인의 조절 수준과 비교될 수 있다. 분석법에 사용하기 위한 시르투인은 전장 시르투인 단백질 또는 그의 일부일 수 있다. 활성화 화합물이 SIRT1의 N-말단과 상호작용하는 것으로 보인다고 본원에서 밝힌 바 있으므로, 분석법에 사용하기 위한 단백질은 시르투인의 N-말단 부분, 예를 들어 SIRT1의 대략 아미노산 1-176 또는 1-255; Sir2의 대략 아미노산 1-174 또는 1-252를 포함한다.
한 실시양태에서, 스크리닝 분석법은 (i) 시험 작용제의 부재 하에 시르투인이 기질을 탈아세틸화하기에 적절한 조건 하에서 시르투인을 시험 작용제 및 아세틸화된 기질과 접촉시키는 것; 및 (ii) 기질의 아세틸화 수준을 측정하는 것을 포함하며, 여기서 시험 작용제의 부재 하의 수준과 비교한 시험 작용제의 존재 하의 기질 아세틸화의 더 낮은 수준은 시험 작용제가 시르투인에 의한 탈아세틸화를 자극한다는 것을 나타내는 반면, 시험 작용제의 부재 하의 수준과 비교한 시험 작용제의 존재 하의 기질 아세틸화의 더 높은 수준은 시험 작용제가 시르투인에 의한 탈아세틸화를 억제한다는 것을 나타낸다.
생체내에서 시르투인을 조절, 예를 들어 자극하는 작용제를 식별하기 위한 방법은 (i) 시험 작용제의 부재 하에 시르투인이 기질을 탈아세틸화하기에 적절한 조건 하에서, 부류 I 및 부류 II HDAC 억제제의 존재 하에 세포를 시험 작용제 및 세포에 진입할 수 있는 기질과 접촉시키는 것; 및 (ii) 기질의 아세틸화 수준을 측정하는 것을 포함할 수 있으며, 여기서 시험 작용제의 부재 하의 수준과 비교한 시험 작용제의 존재 하의 기질 아세틸화의 더 낮은 수준은 시험 작용제가 시르투인에 의한 탈아세틸화를 자극한다는 것을 나타내는 반면, 시험 작용제의 부재 하의 수준과 비교한 시험 작용제의 존재 하의 기질 아세틸화의 더 높은 수준은 시험 작용제가 시르투인에 의한 탈아세틸화를 억제한다는 것을 나타낸다. 바람직한 기질은 아세틸화된 펩티드로서, 또한 바람직하게는 본원에서 추가 기재되는 바와 같이 형광성인 것이다. 상기 방법은 또한 세포를 용해시켜 기질의 아세틸화 수준을 측정하는 것을 포함할 수 있다. 기질은 약 1 μM 내지 약 10 mM, 바람직하게는 약 10 μM 내지 1 mM, 한층 더 바람직하게는 약 100 μM 내지 1 mM, 예를 들어 약 200 μM 범위의 농도로 세포에 첨가될 수 있다. 바람직한 기질은 아세틸화 리신, 예를 들어 ε-아세틸 리신 (플루오르 드 Lys, FdL) 또는 플루오르 드 Lys-SIRT1이다. 바람직한 부류 I 및 부류 II HDAC 억제제는 트리코스타틴 A (TSA)로서, 이것은 약 0.01 내지 100 μM, 바람직하게는 약 0.1 내지 10 μM, 예컨대 1 μM 범위의 농도로 사용될 수 있다. 세포를 시험 화합물 및 기질과 인큐베이션하는 것은 약 10분 내지 5시간, 바람직하게는 약 1-3시간 동안 수행될 수 있다. TSA는 모든 부류 I 및 부류 II HDAC를 억제하고, 소정 기질, 예를 들어 플루오르 드 Lys는 SIRT2에 대하여 불량하며 SIRT3-7에 대해서는 한층 더 불량한 기질이므로, 이와 같은 분석법은 생체내에서 SIRT1의 조절제를 식별하는 데에 사용될 수 있다.
5. 제약 조성물
본원에 기재된 시르투인-조절 화합물은 하나 이상의 생리학상 또는 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 사용하여 통상적인 방식으로 제제화될 수 있다. 예를 들어, 시르투인-조절 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물은, 예를 들어 주사 (예를 들어, SubQ, IM, IP), 흡입 또는 취입 (입 또는 코를 통함)에 의한 투여, 또는 경구, 협측, 설하, 경피, 비내, 비경구 또는 직장 투여용으로 제제화될 수 있다. 한 실시양태에서, 시르투인-조절 화합물은 표적 세포가 존재하는 부위, 즉 특정 조직, 장기 또는 체액 (예를 들어, 혈액, 뇌척수액 등)에 국소적으로 투여될 수 있다.
시르투인-조절 화합물은 전신적, 및 국부 또는 국소적 투여를 포함하여, 다양한 투여 방식을 위해 제제화될 수 있다. 기술 및 제제화는 일반적으로 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, Meade Publishing Co., Easton, PA]에서 찾아볼 수 있다. 비경구 투여에 대하여, 근육내, 정맥내, 복막내 및 피하를 비롯한 주사가 바람직하다. 주사에 대하여, 화합물은 바람직하게는 행크 용액 또는 링거 용액과 같이 생리학적으로 상용성인 완충액 중에서 액체 용액으로 제제화될 수 있다. 또한, 화합물은 고체 형태로 제제화되어, 사용 직전에 재용해 또는 현탁될 수 있다. 동결건조된 형태 또한 포함된다.
경구 투여에 대하여, 제약 조성물은, 예를 들어 결합제 (예를 들어, 예비젤라틴화 옥수수 전분, 폴리비닐피롤리돈 또는 히드록시프로필 메틸셀룰로스); 충전재 (예를 들어, 락토스, 미세결정질 셀룰로스 또는 칼슘 히드로겐 포스페이트); 윤활제 (예를 들어, 스테아르산마그네슘, 활석 또는 실리카); 붕해제 (예를 들어, 감자 전분 또는 나트륨 전분 글리콜레이트); 또는 습윤제 (예를 들어, 나트륨 라우릴 술페이트)와 같은 제약상 허용되는 부형제들을 사용하여 통상적인 수단에 의해 제조된 정제, 로젠지 또는 캡슐의 형태를 취할 수 있다. 정제는 당업계에 잘 알려져 있는 방법에 의해 코팅될 수 있다. 경구 투여용 액체 제제는, 예를 들어 용액, 시럽 또는 현탁액의 형태를 취할 수 있거나, 또는 사용 전에 물이나 다른 적합한 비히클과 구성하기 위한 건조 생성물로서 주어질 수 있다. 이와 같은 액체 제제는 현탁화제 (예를 들어, 소르비톨 시럽, 셀룰로스 유도체 또는 수소화 식용 지방); 유화제 (예를 들어, 레시틴 또는 아카시아); 비-수성 비히클 (예를 들어, 아몬드 오일, 유성 에스테르, 에틸 알콜 또는 분별 식물성 오일); 및 보존제 (예를 들어, 메틸 또는 프로필-p-히드록시벤조에이트 또는 소르브산)와 같은 제약상 허용되는 첨가제들을 사용하여 통상적인 수단에 의해 제조될 수 있다. 상기 제제는 경우에 따라 완충 염, 향미제, 착색제 및 감미제를 함유할 수도 있다. 경구 투여용 제제는 활성 화합물의 제어 방출이 이루어지도록 적합하게 제제화될 수 있다.
흡입에 의한 투여 (예를 들어, 폐 전달)에 대하여, 시르투인-조절 화합물은 적합한 추진제, 예를 들어 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 기타 적합한 기체를 사용하여, 가압 팩 또는 분무기로부터 에어로졸 분무 제제 형태로 편리하게 전달될 수 있다. 가압 에어로졸의 경우, 투여량 단위는 계량된 양을 전달하는 밸브를 제공하는 것에 의해 결정될 수 있다. 흡입기 또는 취입기에 사용하기 위한, 예를 들어 젤라틴의 캡슐 및 카트리지는 화합물의 분말 혼합물 및 적합한 분말 기제, 예컨대 락토스 또는 전분을 함유하여 제제화될 수 있다.
시르투인-조절 화합물은 주사, 예를 들어 볼루스 주사 또는 연속 주입에 의한 비경구 투여용으로 제제화될 수 있다. 주사용 제제는, 예를 들어 보존제가 첨가된 앰플 또는 다중-용량 용기 중 단위 투여 형태로 주어질 수 있다. 조성물은 유성 또는 수성 비히클 중의 현탁액, 용액 또는 에멀젼과 같은 형태를 취할 수 있으며, 현탁화제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 제제화 작용제를 함유할 수 있다. 다르게는, 활성 성분은 사용 전에 적합한 비히클, 예를 들어 무균 발열원-무함유 물로 구성하기 위한 분말 형태일 수 있다.
시르투인-조절 화합물은 또한, 예를 들어 통상적인 좌제 기제, 예컨대 코코아 버터 또는 기타 글리세리드를 함유하는 좌제 또는 정체 관장제와 같은 직장 조성물로 제제화될 수도 있다.
앞서 기재된 제제들 이외에, 시르투인-조절 화합물은 또한 데포 (depot) 제제로서 제제화될 수도 있다. 이와 같은 장기 작용 제제는 이식 (예를 들어, 피하로 또는 근육내로)에 의해, 또는 근육내 주사에 의해 투여될 수 있다. 따라서, 예를 들어 시르투인-조절 화합물은 적합한 중합체성 또는 소수성 물질 (예를 들어, 허용되는 오일 중 에멀젼으로서) 또는 이온 교환 수지를 사용하여, 또는 난용성 유도체, 예를 들어 난용성 염으로서 제제화될 수 있다. 조절 방출 제제에는 패치도 포함된다.
소정 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 중추신경계 (CNS)로의 전달을 위하여 제제화될 수 있다 (문헌 [Begley, Pharmacology ＆ Therapeutics 104: 29-45 (2004)]에서 고찰). CNS로의 약물 전달을 위한 통상적인 접근법으로는 다음이 포함된다: 신경외과적인 전략 (예를 들어, 뇌내 주사 또는 뇌실내 주입); BBB의 내인성 수송 경로 중 하나를 이용하기 위한 시도로써의 작용제의 분자 조작 (예를 들어, 내피 세포 표면 분자에 대하여 친화성을 갖는 수송 펩티드를, 그 자체로는 BBB를 횡단할 수 없는 작용제와 함께 포함하는 키메라형 융합 단백질의 제조); 작용제의 지질 용해도를 증가시키도록 설계되는 약리학적 전략 (예를 들어, 수용성 작용제의 지질 또는 콜레스테롤 담체에 대한 접합); 및 고삼투압 파괴에 의한 BBB의 완전성의 일시적인 파괴 (경동맥으로의 만니톨 용액의 주입, 또는 안지오텐신 펩티드와 같은 생물학적 활성 제제의 사용으로 야기됨).
리포좀은 용이하게 주사가능한 추가의 약물 전달 시스템이다. 따라서, 본 발명의 방법에서, 활성 화합물은 리포좀 전달 시스템의 형태로 투여될 수도 있다. 리포좀은 당업자에 의해 잘 알려져 있다. 리포좀은 포스파티딜콜린의 콜레스테롤, 스테아릴아민과 같은 다양한 인지질로부터 형성될 수 있다. 본 발명의 방법에 사용가능한 리포좀에는 소형 단층 소포, 대형 단층 소포 및 다층 소포를 비롯한 모든 유형의 리포좀이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
레스베라트롤 또는 그의 유도체와 같은 시르투인 조절제의 제제, 특히 용액을 제조하기 위한 또 다른 방식은 시클로덱스트린의 사용을 통하는 것이다. 시클로덱스트린은 α-, β- 또는 γ-시클로덱스트린을 의미한다. 시클로덱스트린은 본원에 참조로 포함되는 미국 특허 번호 4,727,064 (Pitha et al.)에 상세하게 기재되어 있다. 시클로덱스트린은 글루코스의 고리형 올리고머로서; 이 화합물은 분자가 시클로덱스트린 분자의 친유성기-적합 기공 (lipophile-seeking cavity)에 정합될 수 있는 임의의 약물과의 포접 복합체 (inclusion complex)를 형성한다.
신속하게 붕해 또는 용해되는 투여 형태는 제약 활성제의 신속한 흡수, 특히 협측 및 설하 흡수에 유용하다. 신속 용융 투여 형태는 캐플릿 및 정제와 같은 통상적인 고체 투여 형태를 삼키는 데에 어려움이 있는 고령 및 소아 환자와 같은 환자에게 유익하다. 또한, 신속 용융 투여 형태는, 예를 들어 씹을 수 있는 투여 형태 (여기서, 활성제가 환자의 구강에 남아 있는 시간의 길이는 미각 차폐의 양, 및 환자가 활성제의 인후 이물감에 대하여 거부할 수 있는 정도의 양을 결정하는 데에 중요한 역할을 함)와 관련된 결점을 방지한다.
제약 조성물 (화장품 제제 포함)은 중량 기준 약 0.00001 내지 100％, 예컨대 0.001 내지 10％ 또는 0.1％ 내지 5％의, 하나 이상의 본원에 기재된 시르투인-조절 화합물을 포함할 수 있다. 다른 실시양태에서, 제약 조성물은 (i) 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 0.05 내지 1000 mg, 및 (ii) 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제 0.1 내지 2 g을 포함한다.
한 실시양태에서, 본원에 기재된 시르투인-조절 화합물은 일반적으로 국소 약물 투여에 적합화되어 있는 국소용 담체를 함유하며, 당업계에 알려져 있는 임의의 이러한 물질을 포함하는 국소용 제제에 혼입된다. 상기 국소용 담체는 원하는 형태로, 예를 들어 연고, 로션, 크림, 마이크로에멀젼, 겔, 오일, 용액 등으로 조성물을 제공하도록 선택될 수 있으며, 천연 발생 또는 합성 유래의 물질로 구성될 수 있다. 선택된 담체는 활성제 또는 국소용 제제의 다른 성분에 부정적인 영향을 주지 않는 것이 바람직하다. 본원에 사용하기에 적합한 국소용 담체의 예에는 물, 알콜 및 기타 비독성 유기 용매, 글리세린, 미네랄 오일, 실리콘, 석유 젤리, 라놀린, 지방산, 식물성 오일, 파라벤, 왁스 등이 포함된다.
제제는 무색, 무취의 연고, 로션, 크림, 마이크로에멀젼 및 겔일 수 있다.
시르투인-조절 화합물은 통상적으로 페트롤라튬 또는 기타 석유 유도체를 기재로 하는 일반적으로 반고체 제제인 연고에 혼입될 수 있다. 당업자라면 인지하고 있는 바와 같이, 사용되는 구체적인 연고 기제는 최적 약물 전달을 제공하는 것, 바람직하게는 다른 원하는 특성, 예를 들어 완화성 등을 또한 제공하는 것이다. 다른 담체 또는 비히클과 마찬가지로, 연고 기제는 불활성이고, 안정성이고, 비자극성이고, 비민감성이어야 한다.
시르투인-조절 화합물은 로션 (일반적으로 마찰 없이 피부 표면에 도포되는 제제이며, 통상적으로 활성제를 비롯한 고체 입자가 물 또는 알콜 기제 중에 존재하는 액체 또는 반액체 제제임)에 혼입될 수 있다. 로션은 보통 고체의 현탁액이며, 수중유 형태의 액체 유성 에멀젼을 포함할 수 있다.
시르투인-조절 화합물은 일반적으로 수중유 또는 유중수의 점성 액체 또는 반고체 에멀젼인 크림에 혼입될 수 있다. 크림 기제는 물로 세척가능하며, 오일 상, 유화제 및 수성 상을 함유한다. 오일 상은 일반적으로 페트롤라튬 및 지방 알콜, 예컨대 세틸 또는 스테아릴 알콜로 구성되고; 수성 상은 필수적인 것은 아니나 보통 부피에서 오일 상을 초과하고, 일반적으로 습윤제를 함유한다. 상기 크림 제제 내 유화제는, 상기 문헌 [Remington's]에서 설명된 바와 같이, 일반적으로 비이온성, 음이온성, 양이온성 또는 양쪽성 계면활성제이다.
시르투인-조절 화합물은 마이크로에멀젼 (일반적으로 계면활성제 분자의 경계면 필름에 의해 안정화된 2종의 불혼화성 액체 (예컨대, 오일 및 물)의 열역학적으로 안정하고 등방성으로 명백한 분산액임)에 혼입될 수 있다 (문헌 [Encyclopedia of Pharmaceutical Technology (New York: Marcel Dekker, 1992), volume 9]).
시르투인-조절 화합물은 겔 제제 (일반적으로 소형 무기 입자로 제조된 현탁액 (2상계) 또는 담체 액체 전체에 걸쳐 실질적으로 균일하게 분산된 대형 유기 분자 (단일 상 겔)로 구성되는 반고체계임)에 혼입될 수 있다. 겔은 통상적으로는 수성의 담체 액체를 사용하지만, 알콜 및 오일 또한 담체 액체로서 사용될 수 있다.
기타 활성제들, 예를 들어 다른 소염제, 진통제, 항미생물제, 항진균제, 항생제, 비타민, 항산화제, 및 비제한적으로 안트라닐레이트, 벤조페논 (특히, 벤조페논-3), 캄포르 유도체, 신나메이트 (예를 들어, 옥틸 메톡시신나메이트), 디벤조일 메탄 (예를 들어, 부틸 메톡시디벤조일 메탄), p-아미노벤조산 (PABA) 및 이들의 유도체, 및 살리실레이트 (예를 들어, 옥틸 살리실레이트)를 비롯한 태양광차단 제제에서 통상적으로 발견되는 태양광차단제가 제제에 포함될 수도 있다.
소정 국소 제제에서, 활성제는 제제의 대략 0.25 중량％ 내지 75 중량％의 범위, 바람직하게는 제제의 대략 0.25 중량％ 내지 30 중량％의 범위, 더욱 바람직하게는 제제의 대략 0.5 중량％ 내지 15 중량％의 범위, 가장 바람직하게는 제제의 대략 1.0 중량％ 내지 10 중량％의 범위의 양으로 존재한다.
눈의 병태는, 예를 들어 시르투인-조절 화합물의 전신, 국소, 안내 주사에 의해, 또는 시르투인-조절 화합물을 방출하는 지속 방출 장치의 삽입에 의해 치료 또는 예방될 수 있다. 시르투인 단백질의 수준 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물은 화합물이 눈의 각막 및 내부 영역, 예를 들어 전방, 후방, 유리체, 방수, 유리체 액, 각막, 홍채/속눈썹, 수정체, 맥락막/망막 및 공막에 침투하는 것을 가능케 하기에 충분한 기간 동안 화합물이 안구 표면과 접촉되어 유지되도록 제약상 허용되는 안과용 비히클 중에서 전달될 수 있다. 제약상 허용되는 안과용 비히클은, 예를 들어 연고, 식물성 오일 또는 캡슐화 물질일 수 있다. 다르게는, 본 발명의 화합물은 직접 유리체 액 및 방수에 주사될 수 있다. 추가 대안에서, 화합물은 정맥내 주입 또는 주사에 의한 것과 같이 전신적으로 눈의 치료를 위하여 투여될 수 있다.
본원에 기재된 시르투인-조절 화합물은 무산소 환경에 보관될 수 있다. 예를 들어, 레스베라트롤 또는 그의 유사체가 화이자, 인코포레이티드 (Pfizer, Inc.)의 캡슈젤 (Capsugel)과 같은 경구 투여용 기밀 캡슐 중에서 제조될 수 있다.
예를 들어, 생체외에서 시르투인-조절 화합물로 처리된 세포는 대상체에게 이식편을 투여하기 위한 방법에 따라 투여될 수 있는데, 여기에는 예를 들어 면역억제 약물, 예를 들어 시클로스포린 A의 투여가 동반될 수 있다. 의약 제제에서의 일반적인 원리에 대해서는, 문헌 [Cell Therapy: Stem Cell Transplantation, Gene Therapy, and Cellular Immunotherapy, by G. Morstyn ＆ W. Sheridan eds, Cambridge University Press, 1996]; 및 [Hematopoietic Stem Cell Therapy, E. D. Ball, J. Lister ＆ P. Law, Churchill Livingstone, 2000]을 참조한다.
시르투인-조절 화합물의 독성 및 치료 효과는 세포 배양 또는 실험 동물에서의 표준 제약 절차에 의해 측정될 수 있다. LD50은 개체군의 50％에 치사인 용량이다. ED50은 개체군의 50％에서 치료적으로 효과적인 용량이다. 독성 효과와 치료 효과 사이의 용량 비 (LD50/ED50)가 치료 지수이다. 큰 치료 지수를 나타내는 시르투인-조절 화합물이 바람직하다. 독성 부작용을 나타내는 시르투인-조절 화합물이 사용될 수도 있지만, 비감염 세포에 대한 잠재적인 손상을 최소화함으로써 부작용을 감소시키기 위하여, 상기 화합물을 감염된 조직 부위에 대해 표적화하는 전달 시스템을 설계하도록 주의해야 한다.
세포 배양 분석법 및 동물 연구로부터 수득되는 데이터는 인간에 사용하기 위한 투여량 범위를 제제화하는 데에 사용될 수 있다. 해당 화합물의 투여량은 독성이 적게 또는 독성 없이 ED50을 포함하는 혈중 농도 범위 내에 있을 수 있다. 투여량은 이와 같은 범위 내에서 사용되는 투여 형태 및 이용되는 투여 경로에 따라 달라질 수 있다. 임의의 화합물에 대하여, 치료 유효 용량은 세포 배양 분석법으로부터 최초로 평가될 수 있다. 용량은 세포 배양물에서 측정된 바와 같은 IC50 (즉, 증상의 절반-최대 억제를 달성하는 시험 화합물의 농도)을 포함하는 혈중 혈장 농도 범위를 달성하는 동물 모델에서 제제화될 수 있다. 이와 같은 정보는 인간에서의 유용 용량을 더욱 정밀하게 결정하는 데에 사용될 수 있다. 혈장내 수준은, 예를 들어 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 측정될 수 있다.
6. 키트
또한, 키트, 예를 들어 치료 목적의 키트, 또는 세포의 수명 조절 또는 아폽토시스의 조절을 위한 키트가 본원에 제공된다. 키트는 하나 이상의 시르투인-조절 화합물을, 예를 들어 사전측정된 용량으로 포함할 수 있다. 키트는 임의로 세포를 화합물과 접촉시키기 위한 장치 및 사용 지침을 포함할 수 있다. 장치에는 시르투인-조절 화합물을 대상체 (예를 들어, 대상체의 혈관)에 도입하거나, 또는 그것을 대상체의 피부에 도포하기 위한 주사기, 스텐트 및 기타 장치들이 포함된다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 개별적이지만 서로 연관된 투여 형태로 본 발명의 시르투인 조절제와 또 다른 치료제 (조합 요법 및 조합 조성물에 사용되는 것과 동일한 것)를 포함하는 물질의 조성물을 제공한다. 본원에 사용된 "서로 연관된"이라는 용어는, 개별 투여 형태가 동일한 투약법의 일부로서 판매 및 투여될 의도임이 용이하게 식별가능하도록, 개별 투여 형태가 함께, 또는 다르게는 서로 부착되어 포장되는 것을 의미한다. 작용제 및 시르투인 조절제는 바람직하게는 블리스터 팩 또는 기타 다중-챔버 패키지로, 또는 사용자에 의해 분리될 수 있는 (예를 들어, 두 용기 사이의 새김선 상을 찢는 것에 의해) 연결된 개별 밀봉 용기 (예컨대, 호일 파우치 등)로서 함께 포장된다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 a) 본 발명의 시르투인 조절제; 및 b) 명세서의 다른 곳에 기재된 것들과 같은 또 다른 치료제를 개별 용기에 포함하는 키트를 제공한다.
다르게 표시되지 않는 한, 본 방법의 실시는 당업계의 기술에 속하는 세포 생물학, 세포 배양, 분자 생물학, 유전자이전 생물학, 미생물학, 재조합 DNA 및 면역학의 통상적인 기술들을 사용할 것이다. 이와 같은 기술들에 대해서는 문헌에 완전하게 설명되어 있다. 예를 들어, 문헌 [Molecular Cloning A Laboratory Manual, 2nd Ed., ed. by Sambrook, Fritsch and Maniatis (Cold Spring Harbor Laboratory Press: 1989)]; [DNA Cloning, Volumes I and II (D. N. Glover ed., 1985)]; [Oligonucleotide Synthesis (M. J. Gait ed., 1984)]; U.S. 특허 번호 4,683,195 (Mullis et al.); [Nucleic Acid Hybridization (B. D. Hames ＆ S. J. Higgins eds. 1984)]; [Transcription And Translation (B. D. Hames ＆ S. J. Higgins eds. 1984)]; [Culture Of Animal Cells (R. I. Freshney, Alan R. Liss, Inc., 1987)]; [Immobilized Cells And Enzymes (IRL Press, 1986)]; [B. Perbal, A Practical Guide To Molecular Cloning (1984)]; 논문 [Methods In Enzymology (Academic Press, Inc., N.Y.)]; [Gene Transfer Vectors For Mammalian Cells (J. H. Miller and M. P. Calos eds., 1987, Cold Spring Harbor Laboratory)]; [Methods In Enzymology, Vols. 154 and 155 (Wu et al. eds.), Immunochemical Methods In Cell And Molecular Biology (Mayer and Walker, eds., Academic Press, London, 1987)]; [Handbook Of Experimental Immunology, Volumes I-IV (D. M. Weir and C. C. Blackwell, eds., 1986)]; [Manipulating the Mouse Embryo, (Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y., 1986)]을 참조한다.
실시예
지금까지는 본 발명이 일반적으로 기재되어 왔으나, 하기의 실시예들을 참조함으로써 그것이 더욱 용이하게 이해될 것이며, 이들은 단순히 본 발명의 특정 측면 및 실시양태를 예시할 목적으로 포함되는 것으로서, 어떠한 방식으로도 본 발명을 제한하고자 하는 것이 아니다.
실시예 1. N-(4-옥소-2-(3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-4H- 크로멘 -8-일)티아졸-4- 카르복스아미드 (화합물 (204))의 합성.
단계 1. 8-니트로-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-4H-크로멘-4-온 (2)의 제조:
Figure 112011031574220-pct00039
1-(2-히드록시-3-니트로페닐)에탄온 (1) (1.2 g, 6.61 mmol)을 3-트리플루오로메틸벤조일 클로라이드 (48) (1.2 mL, 7.9 mmol) 및 DBU (2.9 mL, 14.5 mmol)와 함께 피리딘 20 mL에 용해시켰다. 반응 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 EtOAc로 희석시키고, 묽은 1 N HCl로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고 (Na2SO4), 감압 하에 농축시켰다. 크로마토그래피 (1:1 펜탄/EtOAc)에 의해 정제하여, (2) 300 mg을 수득하였다.
Figure 112011031574220-pct00040
단계 2. 8-아미노-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-4H-크로멘-4-온 (178)의 제조:
Figure 112011031574220-pct00041
　8-니트로-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-4H-크로멘-4-온 (2) (300 mg, 0.90 mmol)를 MeOH 10 mL에 용해시켰다. 나트륨 히드로술파이드 히드레이트 (250 mg, 4.5 mol)를 H2O 4 mL 중 용액으로서 첨가하였다. 반응 혼합물을 45분 동안 환류 하에 교반하였다. 이후, 이를 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 수성 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 건조시키고 (Na2SO4), 감압 하에 농축시켜, (178) 240 mg을 수득하였다.
Figure 112011031574220-pct00042
단계 3. N-(4-옥소-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-4H-크로멘-8-일)티아졸-4-카르복스아미드의 제조:
Figure 112011031574220-pct00043
8-아미노-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-4H-크로멘-4-온 (178) (70 mg, 0.23 mmol)을 티아졸-4-카르복실산 (3) (30 mg, 0.23 mmol), HATU (175 mg, 0.46 mmol) 및 DIEA (80 μL, 0.46 mmol)와 함께 DMF 2 mL에 용해시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 이후, 이를 H2O 5 mL로 희석시켰다. 얻어진 고체를 여과에 의해 수집하고, 묽은 NaHCO3/MeOH (1:1), 수성 MeOH, 묽은 1 N HCl/MeOH (1:1), 수성 MeOH, 및 이후 순수한 MeOH의 용액으로 연속적으로 세척하였다. 고 진공 하에 건조시킨 후, 회백색 고체로서 화합물 (204) 28 mg을 얻었다.
Figure 112011031574220-pct00044
실시예 2. N-(4-옥소-2-(피리딘-3-일)-4H- 크로멘 -8-일)티아졸-4- 카르복스아 미드 (화합물 (215))의 합성:
단계 1. 2-아세틸-6-니트로페닐 니코티네이트 (5)의 제조:
Figure 112011031574220-pct00045
CH2Cl2 (30 mL) 중 1-(2-히드록시-3-니트로페닐)에탄온 (1) (1.0 g, 5.5 mmol), 니코틴산 (4) (0.8 g, 5.8 mmol), DCC (2.4 g, 11.6 mmol) 및 DMAP (0.7 g, 5.8 mmol)의 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 0℃로 냉각시킨 후, 침전된 디시클로헥실 우레아를 여과에 의해 제거하고, 여액을 농축시켰다. 조질의 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (펜탄/EtOAc (10:1)로 용리)에 의해 정제하여, 5를 얻었다 (1.3 g, 81％ 수율).
단계 2. 8-니트로-2-(피리딘-3-일)-4H-크로멘-4-온 (6)의 제조:
Figure 112011031574220-pct00046
　2-아세틸-6-니트로페닐 니코티네이트 (5) (1.3 g, 4.4 mmol)를 피리딘 (10 mL)에 용해시키고, 50℃로 가열하였다. 미분된 KOH (3.4 g, 6.1 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 농축 건조시켰다. 진한 H2SO4 (0.4 g, 4.4 mmol) 및 AcOH (3 mL)를 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 80℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시키고, 조질의 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (펜탄/EtOAc (5:1)로 용리)에 의해 정제하여, (6)을 얻었다 (410 mg, 35％ 수율).
단계 3. 8-아미노-2-(피리딘-3-일)-4H-크로멘-4-온 (7)의 제조:
Figure 112011031574220-pct00047
(178)을 생성하기 위한 실시예 1, 단계 2에서 사용된 것과 유사한 절차에 의해 8-아미노-2-(피리딘-3-일)-4H-크로멘-4-온 (7)을 78％ 수율로 제조하였다.
단계 4. N-(4-옥소-2-(피리딘-3-일)-4H-크로멘-8-일)티아졸-4-카르복스아미드 (화합물 (215))의 제조:
Figure 112011031574220-pct00048
화합물 (204)를 생성하기 위한 실시예 1, 단계 3에서 사용되는 것과 유사한 절차에 의해 화합물 (215)를 23％ 수율로 제조하였다.
실시예 3. N-(4-옥소-2-(2-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-4H- 크로멘 -8-일)티아졸-4- 카르복스아미드 (화합물 (227))의 합성:
단계 1. (E)-1-(2-히드록시-3-니트로페닐)-3-(2-(트리플루오로메틸)페닐)프로프-2-엔-1-온 (9)의 제조:
Figure 112011031574220-pct00049
EtOH (90 mL) 중 1-(2-히드록시-3-니트로페닐)에탄온 (1) (788 mg, 4.4 mmol), 2-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드 (8) (1.1 g, 6.5 mmol) 및 25％ 수성 KOH (90 mL)의 용액을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 진한 HCl을 사용하여 pH를 2로 조정하였다. 얻어진 침전물을 여과에 의해 수집하고, H2O로 세정하고, 진공 하에 건조시켜, 황색 고체로서 (9)를 얻었다 (1.4 g, 95％ 수율).
단계 2. 8-니트로-2-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-4H-크로멘-4-온 (10)의 제조:
Figure 112011031574220-pct00050
DMSO/디옥산 (35 ml, 1:15) 중 (E)-1-(2-히드록시-3-니트로페닐)-3-(2-(트리플루오로메틸)페닐)프로프-2-엔-1-온 (9) (1.4 g, 4.2 mmol) 및 SeO2 (1.4 g, 12.5 mmol)의 용액을 12시간 동안 환류 하에 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 필터에 통과시키고, 여액을 농축 건조시켰다. 조질의 잔류물을 H2O에 현탁시키고, 여과에 의해 수집하여, 황색 고체로서 (10)을 얻었다 (1.3 g, 92％ 수율).
단계 3. 8-아미노-2-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-4H-크로멘-4-온의 제조:
Figure 112011031574220-pct00051
(178)을 제조하기 위한 실시예 1, 단계 2에서 사용된 것과 유사한 절차에 의해 화합물 (11)을 58％ 수율로 제조하였다.
단계 4. N-(4-옥소-2-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-4H-크로멘-8-일)티아졸-4-카르복스아미드의 제조:
Figure 112011031574220-pct00052
화합물 (204)를 생성하기 위한 실시예 1, 단계 3에서 사용된 것과 유사한 절차에 의해 화합물 (227)을 60％ 수율로 제조하였다.
Figure 112011031574220-pct00053
실시예 4. N-(4-옥소-2-(2-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-4H- 크로멘 -8-일)피리딘-3-술폰아미드 (화합물 (326))의 합성:
Figure 112011031574220-pct00054
피리딘-3-술포닐 클로라이드 히드로클로라이드 (12) (280 mg, 1.3 mmol)를 피리딘 (5 mL) 중 8-아미노-2-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-4H-크로멘-4-온 (11) (100 mg, 0.328 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 가열하였다. 피리딘을 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 CH2Cl2에 용해시키고, 포화 수성 NaHCO3으로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 농축시켰다. 조질의 잔류물을 MPLC (CH2Cl2/MeOH (0-10％)로 용리)에 의해 정제하고, 이어서 CH3CN으로부터 재결정화시켜, 화합물 (326)을 얻었다 (46 mg, 31％ 수율).
Figure 112011031574220-pct00055
실시예 5. 5-옥소-N-(4-옥소-2-(2-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-4H- 크로멘 -8-일) 피롤리딘 -2- 카르복스아미드 (화합물 (313))의 합성:
Figure 112011031574220-pct00056
티오닐클로라이드 (236 mg, 2.0 mmol)를 0℃에서 THF (5 mL) 중 5-옥소피롤리딘-2-카르복실산 (120) (170 mg, 1.32 mmol)의 용액에 첨가하였다. DMF (1 방울)를 첨가하고, 용액을 2시간 동안 실온으로 가온시키고, 이후 0℃로 냉각시켰다. THF (1 mL) 중 8-아미노-2-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-4H-크로멘-4-온 (11) (100 mg, 0.33 mmol) 및 피리딘 (0.5 mL)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시키고, EtOAc에 용해시키고, 포화 수성 NaHCO3, 염수로 세척하고, 건조시켰다 (Na2SO4). 조질의 잔류물을 정제용 TLC (EtOAc로 용리)에 의해 정제하여, 화합물 (313)을 얻었다.
Figure 112011031574220-pct00057
실시예 6. N-(2-(2-( 메틸술포닐 ) 페닐 )-4-옥소-4H- 크로멘 -8-일)티아졸-4- 카 르복스아미드 (화합물 (241))의 합성:
단계 1. (E)-1-(2-히드록시-3-니트로페닐)-3-(2-(메틸티오)페닐)프로프-2-엔-1-온 (15)의 제조:
Figure 112011031574220-pct00058
(E)-1-(2-히드록시-3-니트로페닐)-3-(2-(트리플루오로메틸)페닐)프로프-2-엔-1-온 (9)를 제조하기 위한 실시예 3, 단계 1에서 사용된 것과 유사한 절차에 의해 (E)-1-(2-히드록시-3-니트로페닐)-3-(2-(메틸티오)페닐)프로프-2-엔-1-온 (15)를 100％ 수율로 제조하였다.
단계 2. (E)-1-(2-히드록시-3-니트로페닐)-3-(2-(메틸술포닐)페닐)프로프-2-엔-1-온 (16)의 제조:
Figure 112011031574220-pct00059
H2O (15 ml) 중 옥손 (3.7 g, 6 mmol)의 용액을 실온에서 THF/MeOH (35 mL, 1:1) 중 (E)-1-(2-히드록시-3-니트로페닐)-3-(2-(메틸티오)페닐)프로프-2-엔-1-온 (15) (315 mg, 1.0 mmol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 12시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고, 얻어진 침전물을 여과에 의해 수집하고, H2O로 세정하고, 진공 하에 건조시켰다. 조질의 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH (0-1％)로 용리)에 의해 정제하여, 황색 고체로서 (16)을 얻었다 (200 mg, 수율 58％).
단계 3. 2-(2-(메틸술포닐)페닐)-8-니트로-4H-크로멘-4-온 (17)의 제조:
Figure 112011031574220-pct00060
(10)을 제조하기 위한 실시예 4, 단계 2에서 사용된 것과 유사한 절차에 의해 2-(2-(메틸술포닐)페닐)-8-니트로-4H-크로멘-4-온 (17)을 45％ 수율로 제조하였다.
단계 4. 8-아미노-2-(2-(메틸술포닐)페닐)-4H-크로멘-4-온 (18)의 제조:
Figure 112011031574220-pct00061
(178)을 생성하기 위한 실시예 1, 단계 2에서 사용된 것과 유사한 절차에 의해 8-아미노-2-(2-(메틸술포닐)페닐)-4H-크로멘-4-온 (18)을 93％ 수율로 제조하였다.
단계 5. N-(2-(2-(메틸술포닐)페닐)-4-옥소-4H-크로멘-8-일)티아졸-4-카르복스아미드 (화합물 (241))의 제조:
Figure 112011031574220-pct00062
N-(4-옥소-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-4H-크로멘-8-일)티아졸-4-카르복스아미드 화합물 (204)를 생성하기 위한 실시예 1, 단계 3에서 사용된 것과 유사한 절차에 의해 화합물 (241)을 26％ 수율로 제조하였다.
실시예 7. N-(4-옥소-2-o- 톨릴 -4H- 크로멘 -8-일)피라진-2- 카르복스아미드 (화합물 (273))의 합성:
단계 1. (E)-1-(2-히드록시-3-니트로페닐)-3-o-톨릴프로프-2-엔-1-온의 제조:
Figure 112011031574220-pct00063
(E)-1-(2-히드록시-3-니트로페닐)-3-(2-(트리플루오로메틸)페닐)프로프-2-엔-1-온 (9)를 생성하기 위한 실시예 3, 단계 1에서 사용된 것과 유사한 절차에 의해 (E)-1-(2-히드록시-3-니트로페닐)-3-o-톨릴프로프-2-엔-1-온 (21)을 88％ 수율로 제조하였다.
단계 2. 8-니트로-2-o-톨릴-4H-크로멘-4-온 (22)의 제조:
Figure 112011031574220-pct00064
(E)-1-(2-히드록시-3-니트로페닐)-3-o-톨릴프로프-2-엔-1-온 (21) (250 mg, 0.88 mmol), I2 (471 mg, 1.86 mmol), DMSO (0.5 ml) 및 1,4-디옥산 (10 ml)의 혼합물을 5시간 동안 환류 하에 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, H2O를 첨가하였다. 얻어진 침전물을 여과에 의해 수집하고, 펜탄/EtOAc (1:1)로 세정하고, 진공 하에 건조시켜, 황색 고체로서 (22)를 얻었다.
단계 3. 8-아미노-2-o-톨릴-4H-크로멘-4-온 (23)의 제조:
Figure 112011031574220-pct00065
(178)을 생성하기 위한 실시예 1, 단계 2에서 사용된 것과 유사한 절차에 의해 8-아미노-2-o-톨릴-4H-크로멘-4-온 (23)을 2 단계에 걸쳐 40％ 수율로 제조하였다.
단계 4. N-(4-옥소-2-o-톨릴-4H-크로멘-8-일)피라진-2-카르복스아미드 (화합물 (273))의 제조:
Figure 112011031574220-pct00066
화합물 (204)를 생성하기 위한 실시예 1, 단계 3에서 사용된 것과 유사한 절차에 의해 화합물 (273)을 53％ 수율로 제조하였다.
실시예 8. N-(4-옥소-2-(2-( 트리플루오로메틸 )피리딘-3-일)-4H- 크로멘 -8-일)피라진-2- 카르복스아미드 (화합물 (306))의 합성:
단계 1. 1-(2-히드록시-3-니트로페닐)-3-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)프로판-1,3-디온 (26)의 제조:
Figure 112011031574220-pct00067
DBU (334 mg, 2.2 mmol)를 피리딘 (3 ml) 중 1-(2-히드록시-3-니트로페닐)에탄온 (1) (181 mg, 1 mmol) 및 2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카르보닐 클로라이드 (25) (1.1 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 12시간 동안 교반하고, 2 N HCl (20 ml)에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4에서 건조시키고, 농축시키고, 정제용 TLC (CH2Cl2/EtOAc, 10:1)에 의해 정제하여, 황색 고체로서 (26)을 얻었다 (135 mg, 38％ 수율).
단계 2. 8-니트로-2-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-4H-크로멘-4-온 (27)의 제조:
Figure 112011031574220-pct00068
1-(2-히드록시-3-니트로페닐)-3-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)프로판-1,3-디온 (26) (135 mg, 0.38 mmol), 진한 HCl (0.2 ml) 및 AcOH (5 ml)의 혼합물을 100℃에서 3.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 포화 수성 Na2CO3을 첨가하였다. 얻어진 고체를 여과에 의해 수집하여, 황색 고체로서 (27)을 얻었으며, 이를 다른 처리 없이 다음 단계에 대하여 사용하였다.
단계 3. 8-아미노-2-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-4H-크로멘-4-온 (28)의 제조:
Figure 112011031574220-pct00069
8-니트로-2-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-4H-크로멘-4-온 (27) (118 mg, 0.38 mmol), Fe (96 mg, 1.7 mmol), 포화 수성 NH4Cl (7 mL) 및 MeOH (14 mL)의 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 EtOAc에 붓고, 층을 분리시켰다. 유기 층을 건조시키고 (MgSO4), 농축시켜, 황색 고체로서 (28)을 얻었다 (90 mg, 2 단계에 걸쳐 77％ 수율).
단계 4. N-(4-옥소-2-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-4H-크로멘-8-일)피라진-2-카르복스아미드 (화합물 (306))의 제조:
Figure 112011031574220-pct00070
화합물 (204)를 생성하기 위한 실시예 1, 단계 3에서 사용된 것과 유사한 절차에 의해 화합물 (306)을 28％ 수율로 제조하였다.
실시예 9. 4-옥소-N-(피리딘-3-일)-2-(3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-4H- 크로 멘-8- 카르복스아미드 (화합물 (224))의 합성:
단계 1. 2-아세톡시-5-브로모벤조산 (30)의 제조:
Figure 112011031574220-pct00071
5-브로모살리실산 (29) (200 g, 0.92 mol) 및 아세트산 무수물 (210 mL)의 잘-교반된 혼합물에, 진한 H2SO4 (0.5 mL)를 첨가하였다. 수 분 후, 반응 혼합물을 고화시키고, H2O (1 L)에 현탁시켰다. 고체를 여과에 의해 수집하고, H2O로 세척하였다. 백색 고체를 에틸 아세테이트 (3 L)에 용해시키고, 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켜, (30)을 얻었다 (210 g, 88％ 수율).
단계 2. 3-아세틸-5-브로모-2-히드록시벤조산 (31)의 제조:
Figure 112011031574220-pct00072
2-아세톡시-5-브로모벤조산 (30) (100 g, 0.39 mol) 및 AlCl3 (159 g, 1.20 mol)을 3 L 3구 플라스크에서 혼합하고, 기계적 교반 하에서 160℃로 가열하였다. 3시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 막자사발에서 분쇄시키고, 진한 HCl (200 mL)을 함유하는 800 g 얼음에 부었다. 슬러리를 에틸 아세테이트로 추출하고, 1 N HCl, 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켰다. 조질의 잔류물을 디클로로메탄으로 세척하여, (31)을 얻었다 (50 g, 50％ 수율).
단계 3. 3-아세틸-2-히드록시벤조산 (32)의 제조:
Figure 112011031574220-pct00073
3-아세틸-5-브로모-2-히드록시벤조산 (31) (50 g, 0.19 mol)을 에탄올 250 mL에 용해시켰다. 5.0 g 10％ Pd/C의 첨가 후, 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 15 atm H2-압력 하에서 수소화시켰다. 촉매를 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 H2O에 붓고, CH2Cl2로 추출하였다. 합쳐진 유기 상을 건조시키고, 용매를 제거하여, (32)를 얻었다 (28 g, 85％ 수율).
단계 4. (E)-2-히드록시-3-(3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아크릴로일)벤조산 (34)의 제조:
Figure 112011031574220-pct00074
3-아세틸-2-히드록시벤조산 (32) (0.9 g, 5 mmol) 및 3-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드 (33) (0.96 g, 5.5 mmol)을 에탄올 100 mL에 용해시켰다. 동일한 부피의 25％ 수성 KOH의 첨가 후에, 반응 혼합물을 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 빙수에 붓고, 진한 HCl로 pH를 2로 조절하였다. 침전물을 여과하고, H2O로 세척하고, 건조시켜, (34)를 얻었다 (0.8 g, 47％ 수율).
단계 5. 4-옥소-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-4H-크로멘-8-카르복실산 (35)의 제조:
Figure 112011031574220-pct00075
디옥산 (150 mL) 중 (E)-2-히드록시-3-(3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아크릴로일)벤조산 (34) (0.8 g, 2.4 mmol), SeO2 (0.79 g, 7.1 mmol) 및 DMSO (5 mL)의 혼합물을 1시간 동안 환류 하에 가열하였다. 흑색 고체를 여과하고, 디옥산을 증발시켰다. 남은 오일을 H2O에 현탁시키고, 여과하고, 건조시켜, (35)를 얻었다 (0.56 g, 76％ 수율).
단계 6. 4-옥소-N-(피리딘-3-일)-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-4H-크로멘-8-카르복스아미드 (화합물 (224))의 제조:
Figure 112011031574220-pct00076
DMF (4 mL) 중 4-옥소-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-4H-크로멘-8-카르복실산 (35) (0.5 g, 1.5 mmol), 3-아미노피리딘 (36) (0.28 g, 3 mmol), HATU (1.14 g, 3 mmol) 및 DIPEA (0.78 g, 6 mmol)의 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 고체를 H2O로 세척하고, 진공 하에 건조시켜, 황색 고체로서 화합물 (224)를 얻었다 (0.13 g, 23％ 수율).
Figure 112011031574220-pct00077
실시예 10. 4-옥소-N-(6-( 피롤리딘 -1- 일메틸 )피리딘-2-일)-2-(3-( 트리플루 오로메틸) 페닐 )-4H- 크로멘 -8- 카르복스아미드 (화합물 (243))의 합성:
단계 1. 4-옥소-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-4H-크로멘-8-카르보닐 클로라이드 (37)의 제조:
Figure 112011031574220-pct00078
옥살릴클로라이드 (285 mg, 2.24 mmol)를 CH2Cl2 (15 mL) 중 4-옥소-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-4H-크로멘-8-카르복실산 (35) (250 mg, 0.75 mmol)의 용액에 첨가하고, 이어서 DMF (1 방울)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 농축시키고, 조질의 잔류물을 CH2Cl2에 용해시켰다. 용매를 증발시키고, 조생성물을 진공 하에 건조시키고, 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 2. 4-옥소-N-(6-(피롤리딘-1-일메틸)피리딘-2-일)-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-4H-크로멘-8-카르복스아미드 (화합물 (243))의 제조:
Figure 112011031574220-pct00079
DIPEA (125 mL, 0.705 mmol)를 CH3CN (15 mL) 중 4-옥소-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-4H-크로멘-8-카르보닐 클로라이드 (37) (83 mg, 0.235 mmol) 및 6-(피롤리딘-1-일메틸)피리딘-2-아민 히드로클로라이드 (49) (75 mg, 0.353 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 12시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, H2O에 부었다. 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 합쳐진 유기물을 건조시키고 (MgSO4), 농축시켰다. 조질의 잔류물을 MPLC (CH2Cl2/MeOH (0-10％)로 용리)에 의해 정제하여, 화합물 (243)을 얻었다 (46 mg, 40％ 수율).
Figure 112011031574220-pct00080
실시예 11. N-(5- 메틸티아졸 -2-일)-4-옥소-2-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-4H- 크로멘 -8- 카르복스아미드 (화합물 (305))의 합성:
단계 1. 메틸 3-아세틸-2-히드록시벤조에이트 (38)의 제조:
Figure 112011031574220-pct00081
MeOH (50 mL) 중 3-아세틸-2-히드록시벤조산 (32) (3 g, 16.7 mmol)의 용액에 진한 H2SO4 (3.0 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 12시간 동안 환류 하에 가열하였다. 진공 하에 농축시킨 후, 조질의 잔류물을 H2O로 희석시키고, 수성 NaHCO3으로 pH = 8로 산성화시키고, EtOAc로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 건조시키고 (MgSO4), 농축시켜, 백색 고체로서 (38)을 얻었다 (550 mg, 20％ 수율).
단계 2. 메틸 2-히드록시-3-(3-옥소-3-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)프로파노일)벤조에이트 (39)의 제조:
Figure 112011031574220-pct00082
2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카르보닐 클로라이드 (25) (300 mg, 1.46 mmol)를 0℃에서 피리딘 중 메틸 3-아세틸-2-히드록시벤조에이트 (38) (183 mg, 1.46 mmol) 및 DBU (446 mg, 2.92 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 가열하였다. 얻어진 혼합물을 H2O에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 건조시키고 (MgSO4), 농축시켜, (39) (600 mg)를 얻었으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 3. 메틸 4-옥소-2-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-4H-크로멘-8-카르복실레이트 (40)의 제조:
Figure 112011031574220-pct00083
아세트산 (5 mL) 중 2-히드록시-3-(3-옥소-3-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)프로파노일)벤조에이트 (39) (600 mg, 1.46 mmol) 및 진한 HCl (1 mL)의 혼합물을 100℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 포화 수성 NaHCO3을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합쳐진 유기물을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 농축시켰다. 조질의 잔류물을 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, (40)을 얻었다 (120 mg, 23％ 수율).
단계 4. 4-옥소-2-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-4H-크로멘-8-카르복실산 (41)의 제조:
Figure 112011031574220-pct00084
LiOH·H2O (28 mg, 0.64 mmol)를 H2O/THF/MeOH (5 mL, 1:2:2) 중 메틸 4-옥소-2-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-4H-크로멘-8-카르복실레이트 (40) (120 mg, 0.32 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 12시간 동안 교반하고, H2O에 붓고, pH를 3으로 조정하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 건조시키고 (MgSO4), 농축시켜, (41) (120 mg)을 얻었으며, 이를 추가로 정제하지 않았다.
단계 5. N-(5-메틸티아졸-2-일)-4-옥소-2-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-4H-크로멘-8-카르복스아미드 (화합물 (305))의 제조:
Figure 112011031574220-pct00085
DMF (4 mL) 중 4-옥소-2-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-4H-크로멘-8-카르복실산 (41) (210 mg, 0.6 mmol), 5-메틸-1,3-티아졸-2-일아민 (47) (68 mg, 0.6 mmol), HATU (274 mg, 0.72 mmol) 및 DIPEA (155 mg, 1.2 mmol)의 혼합물을 55℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O (25 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 농축시키고, 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 화합물 (305)를 얻었다. (85 mg, 32％ 수율).
Figure 112011031574220-pct00086
실시예 12. N-(5- 메틸티아졸 -2-일)-4-옥소-2-(피리딘-4-일)-4H- 크로멘 -8- 카 르복스아미드 (화합물 (248))의 합성:
단계 1. 2-아세틸-6-(메톡시카르보닐)페닐 이소니코티네이트 (43)의 제조:
Figure 112011031574220-pct00087
피리딘-4-카르보닐 클로라이드 (42) (705 mg, 5 mmol)를 CH3CN (10 mL) 중 메틸 3-아세틸-2-히드록시벤조에이트 (38) (650 mg, 3.6 mmol) 및 DIEA (932 mg, 7.2 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하고, H2O (20 mL)에 붓고, CH2Cl2로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 건조시키고 (MgSO4), 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여, 황색 고체로서 생성물을 얻었다 (855 mg, 83％ 수율).
단계 2. 메틸 2-히드록시-3-(3-옥소-3-(피리딘-4-일)프로파노일)벤조에이트 (44)의 제조:
Figure 112011031574220-pct00088
THF 중 t-BuOK (3.03 ml, 7.5 mmol)의 용액을 0℃에서 THF (50 ml) 중 2-아세틸-6-(메톡시카르보닐)페닐 이소니코티네이트 (43) (850 mg, 2.5 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하고, 이후 농축 건조시켜, (44)를 얻었다.
단계 3. 메틸 4-옥소-2-(피리딘-4-일)-4H-크로멘-8-카르복실레이트 (45)의 제조:
Figure 112011031574220-pct00089
(40)을 생성하기 위한 실시예 11, 단계 3에서 사용된 것과 유사한 절차에 의해 메틸 4-옥소-2-(피리딘-4-일)-4H-크로멘-8-카르복실레이트 (45)를 43％ 수율로 제조하였다.
단계 4. 4-옥소-2-(피리딘-4-일)-4H-크로멘-8-카르복실산 (46)의 제조:
Figure 112011031574220-pct00090
4-옥소-2-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-4H-크로멘-8-카르복실산 (41)을 생성하기 위한 실시예 11, 단계 4에서 사용된 것과 유사한 절차에 의해 4-옥소-2-(피리딘-4-일)-4H-크로멘-8-카르복실산 (46)을 63％ 수율로 제조하였다.
단계 5. N-(5-메틸티아졸-2-일)-4-옥소-2-(피리딘-4-일)-4H-크로멘-8-카르복스아미드 (화합물 (248))의 제조:
Figure 112011031574220-pct00091
N-(5-메틸티아졸-2-일)-4-옥소-2-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-4H-크로멘-8-카르복스아미드 화합물 (305)를 생성하기 위한 실시예 11, 단계 5에서 사용된 것과 유사한 절차에 의해 화합물 (248)을 30％ 수율로 제조하였다.
Figure 112011031574220-pct00092
표 1, 및 본 발명의 범주 내의 추가의 화합물은 적절한 카르복실산 및 아민 중간체의 커플링에 의해 유사한 기법으로 제조할 수 있다. 추가의 카르복실산 및 아민 중간체의 예를 하기에 설명한다.
실시예 13. 2-( 디플루오로메틸 ) 벤즈알데히드 (52)의 합성:
단계 1. 1-브로모-2-(디플루오로메틸)벤젠 (51)의 제조:
Figure 112011031574220-pct00093
DAST (8.7 g, 54.1 mmol)를 0℃에서 디클로로메탄 (100 mL) 중 2-브로모벤즈알데히드 (50) (5.0 g, 27.0 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하고, 포화 수성 NaHCO3에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 농축시켜, (51)을 얻었으며 (5.4 g, 96％ 수율), 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2. 2-(디플루오로메틸)벤즈알데히드 (52)의 제조:
Figure 112011031574220-pct00094
THF 중 n-BuLi (4.2 mL, 10.6 mmol)의 용액을 -78℃에서 THF (50 mL) 중 1-브로모-2-(디플루오로메틸)벤젠 (51) (2.0 g, 9.7 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반하고, DMF (1.4 g, 19.3 mmol)를 첨가하였다. -40℃에서 1시간 동안 계속 교반하고, 포화 수성 NH4Cl의 첨가에 의해 반응물을 켄칭시켰다. 조질의 혼합물을 Et2O로 추출하고, 건조시키고 (MgSO4), 농축시켜, (52)를 얻었다 (1.7 g, 94％ 수율).
실시예 14. (R)-2-((2,2-디메틸-1,3- 디옥솔란 -4-일) 메톡시 )니코틴산 (55)의 합성:
Figure 112011031574220-pct00095
(R)-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메탄올 (54) (1.8 mL, 14.9 mmol)를 THF (30 mL) 중 NaH (392 mg, 16.3 mmol)의 실온 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 2-브로모-니코틴산 (53) (1 g, 4.95 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 12시간 동안 환류 하에 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 3 N HCl의 첨가에 의해 pH를 3으로 조정하였다. 혼합물을 염수에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 합쳐진 유기물을 건조시키고, 농축시켰다. 조생성물을 펜탄/EtOAc로부터 재결정화시켜, (55)를 얻었다 (1.2 g, 92％ 수율). 12시간 동안 환류 하에 EtOH/3 N HCl (4:1)로 처리하여 적절한 아닐린과의 커플링 이후 아세토니드 보호기를 제거할 수 있다.
실시예 15. (R)-6-((2,2-디메틸-1,3- 디옥솔란 -4-일) 메톡시 )피콜린산 (57)의 합성:
Figure 112011031574220-pct00096
(55)에 대하여 실시예 14에서 보고된 것과 유사한 절차에 의해 (R)-6-((2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메톡시)피콜린산 (57)을 74％ 수율로 제조하였다. 12시간 동안 환류 하에 EtOH/3 N HCl (4:1)로 처리하여 적절한 아닐린과의 커플링 후에 아세토니드 보호기를 제거할 수 있다.
실시예 16. (R)-2-((2,2-디메틸-1,3- 디옥솔란 -4-일) 메톡시 )이소니코틴산 (59)의 합성:
Figure 112011031574220-pct00097
(55)에 대하여 실시예 14에서 보고된 것과 유사한 절차에 의해 (R)-2-((2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메톡시)이소니코틴산 (59)를 72％ 수율로 제조하였다. 12시간 동안 환류 하에 EtOH/3 N HCl (4:1)로 처리하여 적절한 아닐린과의 커플링 후에 아세토니드 보호기를 제거할 수 있다.
실시예 17. (R)-6-((2,2-디메틸-1,3- 디옥솔란 -4-일) 메톡시 )니코틴산 (61)의 합성:
Figure 112011031574220-pct00098
(55)에 대하여 실시예 14에서 보고된 것과 같은 유사한 절차에 의해 (R)-6-((2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메톡시)니코틴산 (61)을 60％ 수율로 제조하였다. 12시간 동안 환류 하에 EtOH/3 N HCl (4:1)로 처리하여 적절한 아닐린과의 커플링 후에 아세토니드 보호기를 제거할 수 있다.
실시예 18. 6-((2,2-디메틸-1,3- 디옥솔란 -4-일) 메톡시 )피콜린산 (64)의 합성:
Figure 112011031574220-pct00099
(55)에 대하여 실시예 14에서 보고된 것과 유사한 절차에 의해 6-((2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메톡시)피콜린산 (64)를 66％ 수율로 제조하였다. 12시간 동안 환류 하에 EtOH/3 N HCl (4:1)로 처리하여 적절한 아닐린과의 커플링 후에 아세토니드 보호기를 제거할 수 있다.
실시예 19. 2-((2,2-디메틸-1,3- 디옥솔란 -4-일) 메톡시 )니코틴산 (65)의 합성:
Figure 112011031574220-pct00100
(55)에 대하여 실시예 14에서 보고된 것과 유사한 절차에 의해 2-((2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메톡시)니코틴산 (65)를 23％ 수율로 제조하였다. 12시간 동안 환류 하에 EtOH/3 N HCl (4:1)로 처리하여 적절한 아닐린과의 커플링 후에 아세토니드 보호기를 제거할 수 있다.
실시예 20. 6-( 모르폴리노메틸 )피콜린산 (69)의 합성:
단계 1. 4-((6-브로모피리딘-2-일)메틸)모르폴린 (68)의 제조:
Figure 112011031574220-pct00101
NaBH(OAc)3 (68.5 g, 0.323 mol)을 1,2-디클로로에탄 (500 mL) 중 6-브로모피콜린알데히드 (66) (40 g, 0.22 mol) 및 모르폴린 (67) (20.9 g, 0.24 mol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 포화 NaHCO3 (500 mL)을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔에서의 플래시 크로마토그래피 (석유 에테르:에틸 아세테이트 (10:1)로 용리)에 의해 정제하여, (68)을 얻었다 (38 g, 68％ 수율).
단계 2. 6-(모르폴리노메틸)피콜린산 (69)의 제조:
Figure 112011031574220-pct00102
THF 중 n-BuLi (56 mL, 0.140 mol)를 -78℃에서 THF (500 mL) 중 4-((6-브로모피리딘-2-일)메틸)모르폴린 (68) (30 g, 0.12 mol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하고, CO2 (기체)를 30분 동안 반응 혼합물에 버블링하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 CH2Cl2/MeOH (1:1)로 추출하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 CH2Cl2로 세척하여, (69)를 얻었다 (11.0 g, 42％ 수율).
실시예 21. 6-( 피롤리딘 -1- 일메틸 )피콜린산 (74)의 합성:
단계 1. 메틸 6-(클로로메틸)피콜리네이트 (71)의 제조:
Figure 112011031574220-pct00103
SOCl2 (57 g, 0.48 mol)를 실온에서 디클로로메탄 (500 mL) 중 메틸 6-(히드록시메틸)피콜리네이트 (70) (40.0 g, 0.239 mol) (문헌 [Chem. Eur. J. 2006, 12, 6393-6402])의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 1시간 동안 교반하고, 포화 수성 K2CO3을 첨가하여 pH를 9로 조정하였다. 혼합물을 CH2Cl2로 추출하고, 합쳐진 유기물을 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 진공 하에 농축시켜, (71) (45 g)을 얻었다.
단계 2. 메틸 6-(피롤리딘-1-일메틸)피콜리네이트 (73)의 제조:
Figure 112011031574220-pct00104
K2CO3 (66 g, 0.48 mol)을 DMF (300 mL) 중 메틸 6-(클로로메틸)피콜리네이트 (71) (45.0 g) 및 피롤리딘 (72) (34 g, 0.48 mol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 가열하였다. H2O (300 mL)를 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 진공 하에 농축시켜, (73) (36 g)을 얻었다.
단계 3. 6-(피롤리딘-1-일메틸)피콜린산 (74)의 제조:
Figure 112011031574220-pct00105
에탄올/H2O (320 mL) 중 메틸 6-(피롤리딘-1-일메틸)피콜리네이트 (73) (36 g) 및 NaOH (40 g, 1.0 mol)의 혼합물을 75℃에서 16시간 동안 교반하였다. 3 N HCl로 pH를 7로 조정하고, EtOAc로 추출하였다. 수성 층을 농축 건조시키고, 디클로로메탄/메탄올 (v:v = 3:1)로 추출하였다. 유기 층을 건조시켜, (74)를 얻었다 (27 g, 55％ 수율).
실시예 22. N- 메틸 프롤린 (76)의 합성:
Figure 112011031574220-pct00106
문헌 [J. Org. Chem. 2003, 66, 2652]에서 보고된 것과 유사한 절차에 의해 화합물 (76)을 제조하였다.
실시예 23. 6-( 피롤리딘 -1- 일메틸 )피리딘-2-아민 (49)의 합성:
단계 1. 에틸 6-아미노피콜리네이트 (78)의 제조:
Figure 112011031574220-pct00107
에탄올 (150 mL) 중 2-아미노-6-피리딘카르복실산 (77) (6.0 g, 43.5 mmol)의 용액에 0℃에서 티오닐 클로라이드 (12.0 g, 101 mmol)를 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 12시간 동안 환류 하에 교반하였다. 실온으로 냉각시에, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 용액의 pH가 9에 도달할 때까지 포화 Na2CO3 수용액을 첨가하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 디클로로메탄 (150 mL)을 얻어진 잔류물에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 격렬히 교반하고, 이후 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축시켜, (78)을 수득하였다 (5.5 g, 76％ 수율).
단계 2. 에틸 6-(tert-부톡시카르보닐아미노)피콜리네이트 (79)의 제조:
Figure 112011031574220-pct00108
t-BuOH (120 mL) 및 아세톤 (40 mL) 중 에틸 6-아미노피콜리네이트 (78) (5.5 g, 33 mmol)의 용액에 4-디메틸아미노피리딘 (0.08 g, 0.66 mmol) 및 디-tert-부틸 디카르보네이트 (10.8 g, 49.5 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 농축시켜 제거하고, 헥산/디클로로메탄의 혼합물 (180 mL, 3:1)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 2시간 동안 -20℃로 냉각시켰다. 얻어진 고체를 여과에 의해 수집하고, 건조시켜, (79)를 수득하였다 (11.0 g, 91％ 수율).
단계 3. tert-부틸 6-(히드록시메틸)피리딘-2-일카르바메이트 (80)의 제조:
Figure 112011031574220-pct00109
질소 하의 THF (120 mL) 중 에틸 6-(비스(tert-부톡시카르보닐)아미노)피콜리네이트 (79) (11.0 g, 33 mmol)의 교반된 용액에 THF (60 mL) 중 LiAlH4 (3.80 g, 100 mmol)를 0℃에서 30분의 기간에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 6시간 동안 교반하고, 0℃에서 H2O (2.0 mL) 및 10％ NaOH 용액 (4.0 mL)의 첨가에 의해 조심스럽게 켄칭시켰다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 건조시키고 (Na2SO4), 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 크로마토그래피 (1:1 석유 에테르:에틸 아세테이트)에 의해 정제하여, (80)을 수득하였다 (3.0 g, 41％ 수율).
단계 4. (6-(tert-부톡시카르보닐아미노)피리딘-2-일)메틸 메탄술포네이트 (81)의 제조:
Figure 112011031574220-pct00110
아세토니트릴 (30 mL) 중 tert-부틸 6-(히드록시메틸)피리딘-2-일카르바메이트 (80) (3.0 g, 13.4 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (5.0 g, 40 mmol)의 용액에 메탄술포닐 클로라이드 (2.0 g, 17.4 mmol)를 0℃에서 30분의 기간에 걸쳐 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 포화 수성 NaHCO3의 첨가에 의해 반응물을 켄칭시키고, 에틸 아세테이트 (3×60 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 감압 하에 농축시켜, 정량적 수율의 조질의 (81)을 수득하였다.
단계 5. tert-부틸 6-(피롤리딘-1-일메틸)피리딘-2-일카르바메이트 (82)의 제조:
Figure 112011031574220-pct00111
아세토니트릴 (15 mL) 중 (6-(tert-부톡시카르보닐아미노)피리딘-2-일)메틸 메탄술포네이트 (81) (1.30 g, 3.2 mmol), 피롤리딘 (72) (0.46 g, 6.4 mmol) 및 K2CO3 (1.30 g, 9.6 mmol)을 함유하는 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 포화 수성 NaHCO3을 첨가하고, 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 건조시키고 (Na2SO4), 감압 하에 농축시켜, (82)를 수득하였다 (0.75 g, 62％ 수율).
단계 6. 6-(피롤리딘-1-일메틸)피리딘-2-아민 (49)의 제조:
Figure 112011031574220-pct00112
디클로로메탄 (10 mL) 중 tert-부틸 6-(피롤리딘-1-일메틸)피리딘-2-일카르바메이트 (82) (750 mg, 2.71 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (4.0 mL)을 실온에서 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하고, 이후 감압 하에 농축시켰다. 용액 pH가 9에 도달할 때까지 포화 수성 Na2CO3을 얻어진 잔류물에 첨가하였다. 이후, 혼합물을 에틸 아세테이트 (3×25 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켜, (49)를 수득하였다 (440 mg, 92％ 수율).
실시예 24. 생물학적 활성
질량 분광측정법에 기초한 분석법을 이용하여 SIRT1 활성의 조절제를 확인하였다. 질량 분광측정법에 기초한 분석법은 다음과 같은 20개의 아미노산 잔기를 갖는 펩티드를 사용하였다: Ac-EE-K(비오틴)-GQSTSSHSK(Ac)NleSTEG-K(5TMR)-EE-NH2 (서열 1) [여기서, K(Ac)는 아세틸화 리신 잔기이고, Nle는 노르류신임]. 펩티드를 C-말단에 플루오로포어 5TMR (여기 540 nm/방출 580 nm)을 사용하여 표지하였다. 펩티드 기질의 서열은 몇몇 변형을 갖는 p53에 기초한다. 또한, 메티오닌은 합성 및 정제 중에 산화의 영향을 받기 쉬우므로, 서열에 자연적으로 존재하는 메티오닌 잔기를 노르류신으로 대체하였다.
질량 분광 분석법은 다음과 같이 수행되었다: 0.5 μM 펩티드 기질 및 120 μM βNAD+를 25℃에서 25분 동안 반응 완충액 (50 mM 트리스-아세테이트 pH 8, 137 mM NaCl, 2.7 mM KCl, 1 mM MgCl2, 5 mM DTT, 0.05％ BSA) 중에서 10 nM SIRT1과 함께 인큐베이션하였다. 시험 화합물을 상기 기재된 바와 같은 반응물에 첨가할 수 있었다. SirT1 유전자를 T7-프로모터 함유 벡터로 클로닝하고, BL21(DE3)로 형질전환시켰다. SIRT1과 함께 25분 동안 인큐베이션한 후, 10％ 포름산 10 ㎕를 첨가하여 반응을 중단시켰다. 이후의 질량 분광 분석을 위해 반응물을 밀봉 및 동결시켰다. 기질 펩티드의 질량 측정으로 탈아세틸화된 펩티드 (생성물)와 비교하여 아세틸화 정도 (즉, 출발 물질)의 정확한 측정이 가능하였다.
시르투인 활성의 억제에 대한 대조군은 반응의 시작시 500 mM 니코틴아미드 1 ㎕를 첨가하여 음성 대조군으로서 수행되었다 (예를 들어, 최대 시르투인 억제의 측정을 허용함). 10 nM 시르투인 단백질을 화합물 대신에 DMSO 1 ㎕와 함께 사용하여 시르투인 활성의 활성화에 대한 대조군을 수행함으로써, 분석법의 선형 범위 내에 주어진 시점에서의 기질의 탈아세틸화의 양을 측정하였다. 상기 시점은 시험 화합물에 대해 이용된 것과 동일하고, 선형 범위 내의 종점에서 속도 변화가 나타났다.
상기 분석법의 경우, SIRT1 단백질을 다음과 같이 발현 및 정제하였다. SirT1 유전자를 T7-프로모터 함유 벡터로 클로닝하고, BL21(DE3)로 형질전환시켰다. 단백질을 18℃에서 밤새 1 mM IPTG로 유도하여 N-말단 His-태그 융합 단백질로서 발현시키고, 30,000×g에서 수확하였다. 세포를 용해 완충액 (50 mM 트리스-HCl, 2 mM 트리스[2-카르복시에틸]포스핀 (TCEP), 10 μM ZnCl2, 200 mM NaCl) 중에서 리소자임을 사용하여 용해시키고, 추가로 10분 동안 초음파 처리하여 용해를 완료하였다. 단백질을 Ni-NTA 컬럼 (아머샴 (Amersham)) 상에서 정제하고, 순수한 단백질을 함유한 분획을 풀링하고, 농축시키고, 사이징 컬럼 (세파덱스 (Sephadex) S200 26/60 글로벌 (global))에서 구동시켰다. 가용성 단백질을 함유한 피크를 수집하고, 이온-교환 컬럼 (모노큐 (MonoQ))에서 구동시켰다. 구배 용리 (200 mM-500 mM NaCl)로 순수한 단백질을 수득하였다. 상기 단백질을 농축시키고, 투석 완충액 (20 mM 트리스-HCl, 2 mM TCEP)에 대해 밤새 투석시켰다. 상기 단백질을 분취하고, 추가 사용시까지 -80℃에서 동결시켰다.
SIRT1을 활성화시키는 시르투인 조절 화합물을 상기 기재된 분석법을 이용하여 확인하고, 하기 표 1에 나타내었다. EC1 .5 값은 A (EC1 .5 < 1.0 μM), B (EC1 .5 1-25 μM), C (EC1 .5 > 25 μM)로 나타내었다. 최대 배수 활성화％는 A (배수 활성화 > 200％) 또는 B (배수 활성화 < 200％)로 나타내었다.
<표 1>
Figure 112011031574220-pct00113
Figure 112011031574220-pct00114
Figure 112011031574220-pct00115
Figure 112011031574220-pct00116
Figure 112011031574220-pct00117
Figure 112011031574220-pct00118
Figure 112011031574220-pct00119
Figure 112011031574220-pct00120
Figure 112011031574220-pct00121
Figure 112011031574220-pct00122
Figure 112011031574220-pct00123
Figure 112011031574220-pct00124
Figure 112011031574220-pct00125
Figure 112011031574220-pct00126
Figure 112011031574220-pct00127
Figure 112011031574220-pct00128
Figure 112011031574220-pct00129
Figure 112011031574220-pct00130
Figure 112011031574220-pct00131
Figure 112011031574220-pct00132
Figure 112011031574220-pct00133
Figure 112011031574220-pct00134
Figure 112011031574220-pct00135
Figure 112011031574220-pct00136
Figure 112011031574220-pct00137
Figure 112011031574220-pct00138
Figure 112011031574220-pct00139
Figure 112011031574220-pct00140
Figure 112011031574220-pct00141
Figure 112011031574220-pct00142
한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 상기 표로부터의 화합물 번호 227, 231, 234, 250, 251, 252, 253, 256, 257, 261, 268, 273, 280, 281, 282, 283, 286, 296, 307, 315, 316, 318, 319, 320, 322, 323, 324, 325, 327, 329, 331, 334, 335, 337, 338 또는 339 중 어느 하나로부터 선택된다. 한 측면에서, 본 발명의 화합물은 상기 표로부터의 화합물 번호 227, 231, 234, 251, 252, 253, 257, 261, 280, 296, 315, 323 또는 337 중 어느 하나로부터 선택된다.
등가물
본 발명은 특히 시르투인-활성화 화합물 및 그의 사용 방법을 제공한다. 대상 발명의 구체적인 실시양태가 논의되어 왔지만, 상기 명세서는 예시적인 것이며, 제한적이지 않다. 본 명세서의 고찰에 의해 본 발명의 많은 변형들이 당업자에게 명백해질 것이다. 본 발명의 전체 범주는 그의 전체 등가물 범주와 함께 청구항을, 그리고 해당 변형들과 함께 명세서를 참조함으로써 결정되어야 한다.
참조 개재
하기에 열거되는 항목들을 포함하여 본원에서 언급된 모든 출판물 및 특허들은, 각 개별 출판물 또는 특허가 구체적으로 및 개별적으로 참조로 포함되는 것으로 표시된 것과 마찬가지로, 그 전체가 참조로 포함된다. 상충되는 경우, 본원의 모든 정의를 비롯한 본 명세서가 제어할 것이다.
역시 그 전체가 참조로 포함되는 것으로서, 유전체 연구소 (The Institute for Genomic Research; TIGR; www.tigr.org) 및/또는 국립 생물공학 정보 센터 (National Center for Biotechnology Information; NCBI; www.ncbi.nlm.nih.gov)에 의해 유지되는 것들과 같은 공공 데이터베이스의 등재와 연계되어 있는 기탁 번호를 인용하는 임의의 폴리뉴클레오티드 및 폴리펩티드 서열이 있다.

Claims (15)

  1. 하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 염.
    <화학식 II>
    Figure 112016063355014-pct00143

    식 중,
    각 R20은 수소, 할로, -C≡N, 플루오로-치환된 C1-C2 알킬, -O-(C1-C2) 플루오로-치환된 알킬, -S-(C1-C2) 플루오로-치환된 알킬, C1-C4 알킬, -S-(C1-C4) 알킬, C3-C7 시클로알킬, -(C1-C2) 알킬-N(R13)(R13), -O-CH2CH(OH)CH2OH, -O-(C1-C3) 알킬-N(R13)(R13) 및 -N(R13)(R13)으로부터 독립적으로 선택되고;
    R11은
    Figure 112016063355014-pct00144

    로부터 선택된 카르보사이클 또는 헤테로사이클이고, 여기서 R11은 할로, -C≡N, C1-C4 알킬, =O, C3-C7 시클로알킬, 플루오로-치환된 C1-C4 알킬, -O-R13, -S-R13, -(C1-C4 알킬)-N(R13)(R13), -N(R13)(R13), -O-(C1-C4 알킬)-N(R13)(R13), -(C1-C4 알킬)-O-(C1-C4 알킬)-N(R13)(R13), -C(O)-N(R13)(R13) 및 -(C1-C4 알킬)-C(O)-N(R13)(R13)으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되며,
    R11이 페닐인 경우에, R11은 또한 3,4-메틸렌디옥시, 플루오로-치환된 3,4-메틸렌디옥시, 3,4-에틸렌디옥시, 플루오로-치환된 3,4-에틸렌디옥시, O-(포화 헤테로사이클), 플루오로-치환된-O-(포화 헤테로사이클) 또는 C1-C4 알킬-치환된 O-(포화 헤테로사이클)로 임의로 치환되고; 여기서
    각 R13은 수소 및 -C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
    2개의 R13은 이들이 결합된 질소 원자와 함께, NH, S, S(=O), S(=O)2 및 O로부터 선택되는 하나의 추가 헤테로원자 단위를 임의로 포함하는 4원 내지 8원 포화 헤테로사이클을 형성하고; 여기서
    R13이 알킬인 경우에, 상기 알킬은 -OH, 플루오로, -NH2, -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)2, -NH(CH2CH2OCH3) 및 -N(CH2CH2OCH3)2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
    2개의 R13이 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4원 내지 8원 포화 헤테로사이클을 형성하는 경우에, 상기 포화 헤테로사이클은 임의의 탄소 원자에서 -OH, -C1-C4 알킬, 플루오로, -NH2, -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)2, -NH(CH2CH2OCH3) 또는 -N(CH2CH2OCH3)2로 임의로 치환되며, 임의의 치환가능한 질소 원자에서 -C1-C4 알킬, 플루오로-치환된 C1-C4 알킬 또는 -(CH2)2-O-CH3으로 임의로 치환되고;
    R12는
    Figure 112016063355014-pct00145

    Figure 112016063355014-pct00146

    Figure 112016063355014-pct00147

    로부터 선택된, 임의로 치환된 테트라졸릴이 아닌 5원 내지 7원 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서 R12는 할로, -C≡N, C1-C4 알킬, C3-C7 시클로알킬, C1-C2 플루오로-치환된 알킬, -O-R13, -S-R13, -S(O)-R13, -S(O)2-R13, -(C1-C4 알킬)-N(R13)(R13), -N(R13)(R13), -O-(C1-C4 알킬)-N(R13)(R13), -(C1-C4 알킬)-O-(C1-C4 알킬)-N(R13)(R13), -C(O)-N(R13)(R13), -(C1-C4 알킬)-C(O)-N(R13)(R13), -O-페닐, 페닐 및 제2 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되며,
    R12가 페닐인 경우에, R12는 또한 3,4-메틸렌디옥시, 플루오로-치환된 3,4-메틸렌디옥시, 3,4-에틸렌디옥시, 플루오로-치환된 3,4-에틸렌디옥시 또는 -O-(포화 헤테로사이클)로 임의로 치환될 수 있으며, 여기서 R12의 치환기의 임의의 페닐, 제2 헤테로사이클 또는 포화 헤테로사이클 부분은 할로, -C≡N, C1-C4 알킬, 플루오로-치환된 C1-C2 알킬, -O-(C1-C2) 플루오로-치환된 알킬, -O-(C1-C4) 알킬, -S-(C1-C4) 알킬, -S-(C1-C2) 플루오로-치환된 알킬, -NH-(C1-C4) 알킬 또는 -N-(C1-C4)2 알킬로 임의로 치환되고;
    R14는 수소, C1-C4 알킬, C1-C4 플루오로-치환된 알킬, C1-C4 알킬-N(R13)(R13), C1-C4 알킬-C(O)-N(R13)(R13), C1-C4 알킬-O-R13 및 C1-C4 알킬-NR13-C(O)R13으로부터 선택되고;
    X1은 -NH-C(=O)-†이고; 여기서
    †은 X1이 R11에 결합되는 위치를 나타내고; 여기서
    R14가 C1-C4 알킬인 경우에, R12는 임의로 치환된 페닐이 아니다.
  2. 하기로부터 선택되는 화합물:
    Figure 112016063355014-pct00148

    Figure 112016063355014-pct00149

    Figure 112016063355014-pct00150

    Figure 112016063355014-pct00151

    Figure 112016063355014-pct00152

    Figure 112016063355014-pct00153

    Figure 112016063355014-pct00154

  3. 제2항에 있어서, 하기로부터 선택되는 화합물:
    Figure 112016063355014-pct00155

    Figure 112016063355014-pct00156

    Figure 112016063355014-pct00157
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는, 인슐린 내성, 대사 증후군, 당뇨병 또는 그의 합병증을 앓거나 그에 걸리기 쉬운 대상체를 치료하거나, 또는 대상체에서 인슐린 민감성을 증가시키기 위한 제약 조성물.
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 삭제
  8. 삭제
  9. 삭제
  10. 삭제
  11. 삭제
  12. 삭제
  13. 삭제
  14. 삭제
  15. 삭제
KR1020117009658A 2008-09-29 2009-09-29 시르투인 조절제로서의 크로메논 유사체 KR101679089B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US19457608P 2008-09-29 2008-09-29
US61/194,576 2008-09-29
PCT/US2009/058862 WO2010037127A1 (en) 2008-09-29 2009-09-29 Chromenone analogs as sirtuin modulators

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20110063573A KR20110063573A (ko) 2011-06-10
KR101679089B1 true KR101679089B1 (ko) 2016-11-23

Family

ID=42060151

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020117009658A KR101679089B1 (ko) 2008-09-29 2009-09-29 시르투인 조절제로서의 크로메논 유사체
KR1020117009656A KR20110065536A (ko) 2008-09-29 2009-09-29 시르투인 조절제로서의 퀴나졸리논, 퀴놀론 및 관련 유사체

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020117009656A KR20110065536A (ko) 2008-09-29 2009-09-29 시르투인 조절제로서의 퀴나졸리논, 퀴놀론 및 관련 유사체

Country Status (13)

Country Link
US (3) US9326986B2 (ko)
EP (2) EP2344475B1 (ko)
JP (4) JP5611957B2 (ko)
KR (2) KR101679089B1 (ko)
CN (3) CN102227420B (ko)
AU (2) AU2009295948B2 (ko)
BR (2) BRPI0919390A8 (ko)
CA (2) CA2738809C (ko)
ES (2) ES2511942T3 (ko)
MX (2) MX2011003372A (ko)
RU (2) RU2527269C2 (ko)
SG (2) SG196776A1 (ko)
WO (2) WO2010037129A1 (ko)

Families Citing this family (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8685970B2 (en) 2008-05-01 2014-04-01 GlaxoSmithKline, LLC Quinolines and related analogs as sirtuin modulators
BRPI0914006A2 (pt) 2008-07-03 2015-10-27 Sirtris Pharmaceuticals Inc benzimidazóis e análogos relacionados como moduladores de sirtuína
KR101679089B1 (ko) * 2008-09-29 2016-11-23 서트리스 파마슈티컬즈, 인코포레이티드 시르투인 조절제로서의 크로메논 유사체
AU2010221417A1 (en) * 2009-03-02 2011-09-22 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. 8-substituted quinolines and related analogs as sirtuin modulators
KR20120092141A (ko) 2009-10-29 2012-08-20 서트리스 파마슈티컬즈, 인코포레이티드 시르투인 조절제로서의 비시클릭 피리딘 및 유사체
WO2013025484A1 (en) * 2011-08-12 2013-02-21 Lapchak Paul A Polyphenol analogs to treat ischemia
JP2014524426A (ja) 2011-08-12 2014-09-22 ソーク インスティテュート フォー バイオロジカル スタディーズ 神経保護ポリフェノールアナログ
CN104093406B (zh) * 2011-10-18 2018-09-14 株式会社爱茉莉太平洋 包含丁香脂素的sirt1活化剂
CN103086965A (zh) * 2012-12-24 2013-05-08 金华职业技术学院 烟酸对乙酰氨基苯酯化合物及其合成方法
KR20160006215A (ko) 2013-05-13 2016-01-18 글락소스미스클라인 엘엘씨 시르투인 조절제로서의 치환된 가교 우레아 유사체
US9624211B2 (en) * 2013-07-18 2017-04-18 Board Of Regents, The University Of Texas System Anti-cancer compounds
US10172915B2 (en) 2013-10-20 2019-01-08 Duke University Methods and compositions for activation of sirtuins with Annexin A1 peptides
KR20170012449A (ko) 2014-06-02 2017-02-02 글락소스미스클라인 인털렉츄얼 프로퍼티 (넘버 2) 리미티드 결정질 베타-d-니코틴아미드 리보시드의 제조 및 용도
WO2015186114A1 (en) 2014-06-06 2015-12-10 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited Nicotinamide riboside analogs and pharmaceutical compositions and uses thereof
EP3191459A1 (en) 2014-09-05 2017-07-19 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Fused heterocyclic or carbocyclic compounds carrying a substituted cycloaliphatic radical and use thereof for treating vasopressin-related diseases
US10457662B2 (en) 2015-05-20 2019-10-29 The Regents Of The University Of Michigan Substituted amides for treating and preventing cancer
US9957267B2 (en) 2015-07-01 2018-05-01 Crinetics Pharmaceuticals, Inc. Somatostatin modulators and uses thereof
EP3386990B1 (en) 2015-12-09 2023-04-19 Novartis AG Thienopyrimidinone nmda receptor modulators and uses thereof
DK3386591T3 (da) 2015-12-09 2020-09-28 Cadent Therapeutics Inc Heteroaromatic nmda receptor modulators and uses thereof
RU2612875C1 (ru) * 2015-12-14 2017-03-13 Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Новосибирский институт органической химии им. Н.Н. Ворожцова Сибирского отделения Российской академии наук (НИОХ СО РАН) Средство для ингибирования фермента тирозил-днк-фосфодиэстеразы 1 человека
MX2018010993A (es) * 2016-03-11 2019-01-17 H Lee Moffitt Cancer Ct & Res Derivados de icariina e icaritina.
AU2017382339B2 (en) 2016-12-22 2024-02-15 Novartis Ag NMDA receptor modulators and uses thereof
CN106977500A (zh) * 2017-04-17 2017-07-25 牡丹江医学院 一种用于治疗脑梗塞的药物及其制备方法
WO2019023278A1 (en) 2017-07-25 2019-01-31 Crinetics Pharmaceuticals, Inc. MODULATORS OF SOMATOSTATIN AND USES THEREOF
PE20210948A1 (es) 2018-08-03 2021-05-24 Cadent Therapeutics Inc Moduladores del receptor nmda heteroaromatico y usos de los mismos
WO2021113627A1 (en) 2019-12-06 2021-06-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Substituted tetrahydrofurans as modulators of sodium channels
CN113135884B (zh) * 2020-01-20 2023-03-10 西华大学 一种异色烯类化合物及其制备方法和用途
AR121719A1 (es) 2020-04-03 2022-06-29 Petra Pharma Corp Inhibidores alostéricos de cromenona del fosfoinosítido 3-quinasa (pi3k) para el tratamiento de enfermedades
WO2022235574A1 (en) 2021-05-03 2022-11-10 Petra Pharma Corporation Allosteric chromenone inhibitors of phosphoinositide 3-kinase (pi3k) for the treatment of disease
BR112023022890A2 (pt) 2021-05-27 2024-01-23 Petra Pharma Corp Inibidores de cromenona alostéricos de fosfoinositídio 3-cinase (pi3k), composições farmacêuticas que os compreendem e usos dos mesmos
TW202313593A (zh) 2021-06-04 2023-04-01 美商維泰克斯製藥公司 作為鈉通道調節劑之ｎ—（羥基烷基（雜）芳基）四氫呋喃甲醯胺
CN113549044B (zh) * 2021-07-23 2024-01-23 中国药科大学 8-氮杂环取代色酮类衍生物及其制备方法与制药用途
CN113620887B (zh) * 2021-09-14 2023-07-04 西华大学 一类sirt5蛋白抑制剂及其用途
TW202334089A (zh) 2021-11-02 2023-09-01 美商夫雷爾醫療公司 Ｐｐａｒｇ反向激動劑及其用途
WO2024026424A1 (en) * 2022-07-27 2024-02-01 Black Diamond Therapeutics, Inc. Quinazolinone derivatives as and related uses

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0341104B1 (en) 1988-04-06 1993-12-29 MERCK PATENT GmbH Substituted flavonoid compounds, their salts, their manufacture and medicines containing these materials
WO2005105764A1 (en) 2004-05-03 2005-11-10 Merck Patent Gmbh Butanoic acid derivatives, processes for the preparation thereof, pharmaceutical compositions comprising them, and therapeutic applications threreof
WO2006035967A1 (en) 2004-09-30 2006-04-06 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Pyridine derivatives and their use as medicaments for treating diseases related to mch receptor

Family Cites Families (69)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1108698B (de) 1959-09-03 1961-06-15 Hoechst Ag Verfahren zur Herstellung von 2-(2'-Aminoaryl)-4, 5-arylen-1, 2, 3-triazolen
JPS58225083A (ja) 1982-06-23 1983-12-27 Nippon Shinyaku Co Ltd メチルフラボン誘導体
EP0108986A1 (en) * 1982-11-02 1984-05-23 Hokuriku Pharmaceutical Co.,Ltd N-substituted flavone-8-carboxamides
JPS6064976A (ja) * 1983-09-19 1985-04-13 Hokuriku Seiyaku Co Ltd Ν−置換フラボン−８−カルボキサミド誘導体，及びその製造方法
US4727064A (en) 1984-04-25 1988-02-23 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Pharmaceutical preparations containing cyclodextrin derivatives
JPS60246384A (ja) 1984-05-21 1985-12-06 Hokuriku Seiyaku Co Ltd クロモン−８−カルポキサミド誘導体
CA1261835A (en) 1984-08-20 1989-09-26 Masaaki Toda (fused) benz(thio)amides
IL85554A0 (en) 1987-03-02 1988-08-31 Takeda Chemical Industries Ltd Chromone derivatives
US5116954A (en) 1988-04-06 1992-05-26 Lipha, Lyonnaise Industrielle Pharmaceutique Pharmaceutically useful flavonoic compounds containing at least one substituent on the benzopyranone ring moiety
US5703075A (en) * 1988-12-21 1997-12-30 Pharmacia & Upjohn Company Antiatherosclerotic and antithrombotic 1-benzopyran-4-ones and 2-amino-1,3-benzoxazine-4-ones
JPH04502322A (ja) * 1988-12-21 1992-04-23 ジ・アップジョン・カンパニー 抗アテローム性動脈硬化症性および抗血栓性１―ベンゾピラン―４―オン類および２―アミノ―１，３―ベンゾオキサジン―４―オン類
RU2066322C1 (ru) * 1991-06-28 1996-09-10 Киевский Государственный Университет Им.Т.Г.Шевченко 3-(4-метил-2-тиазолил)-6-пропил-7-(1-метил-1-этоксикарбонил)метоксихромон, обладающий гипогликемическим, гиполипидемическим действием и аналептическим действием
EP0558245A1 (en) * 1992-02-25 1993-09-01 RECORDATI S.A. CHEMICAL and PHARMACEUTICAL COMPANY Heterobicyclic compounds as antagogists of alpha-1 adrenergic and SHT1A receptors
IT1254469B (it) * 1992-02-25 1995-09-25 Recordati Chem Pharm Derivati benzopiranici e benzotiopiranici
DK0649410T3 (da) * 1992-07-10 1997-09-15 Glaxo Lab Sa Anilidderivater.
GB9410207D0 (en) 1994-05-21 1994-07-06 Smithkline Beecham Plc Process
WO1996031206A2 (en) * 1995-04-07 1996-10-10 Warner-Lambert Company Flavones and coumarins as agents for the treatment of atherosclerosis
US6080757A (en) * 1996-06-06 2000-06-27 Pfizer Inc Antibiotic quinolones and derivatives
US6187779B1 (en) 1998-11-20 2001-02-13 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic cells and related conditions by exposure to 2,8-disubstituted quinazoline derivatives
EP1257537B1 (en) 2000-01-24 2007-05-30 AstraZeneca AB Therapeutic morpholino-substituted compounds
CA2419301C (en) * 2000-08-21 2009-12-08 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
EP1537102A4 (en) 2002-08-16 2010-12-08 Astrazeneca Ab INHIBITORS OF PHOSPHOINOSITIDE-3-KINASE BETA
US20060025337A1 (en) * 2003-07-01 2006-02-02 President And Fellows Of Harvard College Sirtuin related therapeutics and diagnostics for neurodegenerative diseases
JP2007530417A (ja) 2003-07-01 2007-11-01 プレジデント・アンド・フェロウズ・オブ・ハーバード・カレッジ 細胞及び生物の寿命及びストレス応答を操作するための組成物
JP2007527418A (ja) 2003-12-29 2007-09-27 プレジデント・アンド・フェロウズ・オブ・ハーバード・カレッジ 肥満及びインシュリン耐性障害を治療又は防止するための組成物
WO2006094233A1 (en) 2005-03-03 2006-09-08 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. N,n'-dicyclic isothiourea sirtuin modulators
WO2006094210A2 (en) 2005-03-03 2006-09-08 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Tetrahydroquinoxalinone sirtuin modulators
AU2006218407B2 (en) 2005-03-03 2012-11-15 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Fluorescence polarization assays for acetyltransferase/deacetylase activity
JP2008535790A (ja) 2005-03-03 2008-09-04 サートリス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド サーチュインモジュレーターであるｎ−フェニルベンズアミド誘導体
WO2006094246A2 (en) 2005-03-03 2006-09-08 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. N-arylmethyl benzamide sirtuin modulators
WO2006094248A1 (en) 2005-03-03 2006-09-08 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Aryl-substituted cyclic sirtuin modulators
US20060229265A1 (en) 2005-03-30 2006-10-12 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Nicotinamide riboside and analogues thereof
US20070014833A1 (en) 2005-03-30 2007-01-18 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Treatment of eye disorders with sirtuin modulators
WO2006127987A2 (en) 2005-05-25 2006-11-30 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Treatment of eye disorders with sirtuin modulators
JP2009500357A (ja) 2005-07-07 2009-01-08 サートリス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 肥満、インスリン抵抗性障害およびミトコンドリア関連障害を処置または予防するための方法および関連する組成物
US7855289B2 (en) 2005-08-04 2010-12-21 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Sirtuin modulating compounds
AU2006278505B2 (en) 2005-08-04 2013-01-17 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Benzothiazoles and thiazolopyridines as sirtuin modulators
US8093401B2 (en) 2005-08-04 2012-01-10 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Sirtuin modulating compounds
US8088928B2 (en) 2005-08-04 2012-01-03 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Sirtuin modulating compounds
EP1955077B1 (en) 2005-12-02 2012-06-13 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Mass spectrometry assays for acetyltransferase/deacetylase activity
JP2009521408A (ja) 2005-12-02 2009-06-04 サートリス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｃｄｃ２様キナーゼ（ＣＬＫ）のモジュレータおよびその使用方法
US20080021063A1 (en) * 2006-07-18 2008-01-24 Kazantsev Aleksey G Compositions and methods for modulating sirtuin activity
WO2008027379A2 (en) 2006-08-29 2008-03-06 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Indicators of sirtuin activity and methods of use thereof
WO2008060400A2 (en) 2006-11-15 2008-05-22 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Sirtuin polymorphisms and methods of use thereof
WO2008073451A2 (en) 2006-12-11 2008-06-19 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Benzoimidazole derivatives as sirtuin (sir) modulating compounds
WO2008100423A1 (en) 2007-02-09 2008-08-21 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Gut microsomal triglyceride transport protein inhibitors
WO2008100376A2 (en) 2007-02-15 2008-08-21 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Truncation variants of sirt1 and methods of use thereof
CA2680823A1 (en) 2007-03-19 2008-09-25 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Biomarkers of sirtuin activity and methods of use thereof
TW200916472A (en) 2007-06-20 2009-04-16 Sirtris Pharmaceuticals Inc Sirtuin modulating compounds
TW200918542A (en) 2007-06-20 2009-05-01 Sirtris Pharmaceuticals Inc Sirtuin modulating compounds
US20110039847A1 (en) 2007-11-01 2011-02-17 Sirtris Pharmaceuticals, Inc Amide derivatives as sirtuin modulators
JP2011503066A (ja) 2007-11-08 2011-01-27 サートリス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 可溶化チアゾロピリジン誘導体
WO2009085226A2 (en) 2007-12-21 2009-07-09 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of cdc2-like kinases (clks) and methods of use thereof
US8642660B2 (en) 2007-12-21 2014-02-04 The University Of Rochester Method for altering the lifespan of eukaryotic organisms
WO2009089011A2 (en) 2008-01-08 2009-07-16 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Resveratrol formulations
US8685970B2 (en) 2008-05-01 2014-04-01 GlaxoSmithKline, LLC Quinolines and related analogs as sirtuin modulators
US20110113498A1 (en) 2008-05-15 2011-05-12 Westphal Christoph H Sirt1 polymorphic variants and methods of use thereof
JP2011521960A (ja) 2008-05-29 2011-07-28 サートリス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド サーチュイン調節薬としてのイミダゾピリジンおよび関連する類似体
BRPI0914006A2 (pt) 2008-07-03 2015-10-27 Sirtris Pharmaceuticals Inc benzimidazóis e análogos relacionados como moduladores de sirtuína
RU2011109190A (ru) 2008-08-12 2012-09-20 Сертрис Фармасьютикалз, Инк. (Us) Бензоксазолы, бензтиазолы и родственные аналоги в качестве модуляторов сиртуина
KR101679089B1 (ko) 2008-09-29 2016-11-23 서트리스 파마슈티컬즈, 인코포레이티드 시르투인 조절제로서의 크로메논 유사체
US20110263564A1 (en) 2008-10-29 2011-10-27 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Pyridine, bicyclic pyridine and related analogs as sirtuin modulators
CN102307871A (zh) 2008-12-08 2012-01-04 西特里斯药业公司 作为沉默调节蛋白调节剂的异吲哚啉酮和相关的类似物
JP2012512254A (ja) 2008-12-16 2012-05-31 サートリス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド サーチュインモジュレーターとしてのフタラジノンおよび関連するアナログ
WO2010071853A1 (en) 2008-12-19 2010-06-24 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Thiazolopyridine sirtuin modulating compounds
WO2010088574A1 (en) 2009-01-30 2010-08-05 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Azabenzimidazoles and related analogs as sirtuin modulators
AU2010221417A1 (en) 2009-03-02 2011-09-22 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. 8-substituted quinolines and related analogs as sirtuin modulators
KR20120092141A (ko) 2009-10-29 2012-08-20 서트리스 파마슈티컬즈, 인코포레이티드 시르투인 조절제로서의 비시클릭 피리딘 및 유사체
WO2011116176A1 (en) 2010-03-17 2011-09-22 Sirtris Pharmaceuticals Inc. 3-substitued imidazo (4, 5-b) pyridines and analogs as sirtuin modulators

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0341104B1 (en) 1988-04-06 1993-12-29 MERCK PATENT GmbH Substituted flavonoid compounds, their salts, their manufacture and medicines containing these materials
WO2005105764A1 (en) 2004-05-03 2005-11-10 Merck Patent Gmbh Butanoic acid derivatives, processes for the preparation thereof, pharmaceutical compositions comprising them, and therapeutic applications threreof
WO2006035967A1 (en) 2004-09-30 2006-04-06 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Pyridine derivatives and their use as medicaments for treating diseases related to mch receptor

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Trends in Pharmacological Science, 2005, 26(2), 94-103

Also Published As

Publication number Publication date
BRPI0919389A2 (pt) 2016-01-19
AU2009295946A1 (en) 2010-04-01
AU2009295948B2 (en) 2013-12-05
EP2344475A4 (en) 2012-05-30
US8987258B2 (en) 2015-03-24
AU2009295946B2 (en) 2013-03-21
US20110306612A1 (en) 2011-12-15
WO2010037127A8 (en) 2011-03-10
JP5743326B2 (ja) 2015-07-01
CN102227420B (zh) 2015-06-24
CA2738794A1 (en) 2010-04-01
CA2738794C (en) 2016-01-05
RU2519779C2 (ru) 2014-06-20
ES2511942T3 (es) 2014-10-23
MX2011003373A (es) 2011-06-09
EP2342188A1 (en) 2011-07-13
SG196776A1 (en) 2014-02-13
EP2344475A1 (en) 2011-07-20
CN102227420A (zh) 2011-10-26
US9326986B2 (en) 2016-05-03
BRPI0919390A2 (pt) 2016-01-19
JP2015007106A (ja) 2015-01-15
RU2011117159A (ru) 2012-11-10
US20110257174A1 (en) 2011-10-20
EP2344475B1 (en) 2014-07-30
CN102227417B (zh) 2015-09-16
WO2010037127A1 (en) 2010-04-01
US20150148343A1 (en) 2015-05-28
MX2011003372A (es) 2011-06-09
WO2010037129A1 (en) 2010-04-01
CA2738809A1 (en) 2010-04-01
CN105198872A (zh) 2015-12-30
CN102227417A (zh) 2011-10-26
RU2011117160A (ru) 2012-11-10
JP2012504148A (ja) 2012-02-16
JP2012504149A (ja) 2012-02-16
JP2015134809A (ja) 2015-07-27
ES2517690T3 (es) 2014-11-03
SG196775A1 (en) 2014-02-13
RU2527269C2 (ru) 2014-08-27
KR20110065536A (ko) 2011-06-15
EP2342188A4 (en) 2012-06-06
CA2738809C (en) 2015-11-24
AU2009295948A1 (en) 2010-04-01
JP5611957B2 (ja) 2014-10-22
KR20110063573A (ko) 2011-06-10
BRPI0919390A8 (pt) 2018-03-13
EP2342188B1 (en) 2014-07-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101679089B1 (ko) 시르투인 조절제로서의 크로메논 유사체
JP5758292B2 (ja) サーチュイン調節薬としてのベンズイミダゾールおよび関連する類似体
KR101525268B1 (ko) 시르투인 조절 이미다조티아졸 화합물
US20120108585A1 (en) Benzoxazoles, benzthiazoles and related analogs as sirtuin modulators
JP2011521960A (ja) サーチュイン調節薬としてのイミダゾピリジンおよび関連する類似体
KR20110128908A (ko) 시르투인 조절제로서의 8-치환된 퀴놀린 및 관련 유사체
KR20110079763A (ko) 시르투인 조절제로서의 피리딘, 비시클릭 피리딘 및 관련 유사체
KR20110102468A (ko) 시르투인 조절제로서의 프탈라지논 및 관련 유사체
KR20110110194A (ko) 티아졸로피리딘 시르투인 조절 화합물
KR20110098789A (ko) 시르투인 조절제로서의 이소인돌리논 및 관련 유사체
JP2014530870A (ja) サーチュイン調節因子としての置換された二環式アザ複素環およびアナログ
WO2010088574A1 (en) Azabenzimidazoles and related analogs as sirtuin modulators

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant