JP2718830B2 - アニリド誘導体 - Google Patents

アニリド誘導体

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Description

【発明の詳細な説明】 本発明はアニリド誘導体、それらの製造方法、それら
を含有した医薬組成物、およびそれらの医学的用途に関
する。特に本発明は、多剤耐性癌細胞を化学療法剤に対
して感受性にすることができる化合物および組成物に関
する。
多くの患者において、癌化学療法の効力は初期より乏
しいか、または多剤耐性として知られる対抗癌剤耐性の
獲得により初期治療の後に減少する。多剤耐性とは、悪
性細胞が単独抗腫瘍剤での治療後に、構造的に異なる化
学療法剤にも耐性になるプロセスである。この後天的な
薬物耐性は癌の治療における主要な臨床上の障害とな
る。一部の腫瘍は本来的に多剤耐性であり、このため化
学療法に応答しない。
このタイプの耐性は一部のカルシウムチャンネル遮断
剤、例えばニカルジピンおよびベレパミル、抗不整脈
剤、例えばアミオダロンおよびキニジン、更には天然産
物、例えばセファランチンにより逆転（reverse）され
うることが示された。しかしながら、これらの化合物は
それらに固有の毒性レベル以上の非常に高い用量のとき
だけそれらの多剤耐性細胞感受性化活性を発揮するもの
であるため、癌化学療法の分野でそれらの臨床用途がか
なり制限されている。
毒性を示さない用量レベルで多剤耐性癌細胞を化学療
法剤に対して感受性にできる新規の化合物群が今般見出
された。
即ち、本発明は下記式（Ｉ）の化合物 および、その生理学上許容される塩ならびに溶媒和物を
含めた、その塩および溶媒和物を提供し、上記において Ａは、酸素、イオウ原子、結合、または基（CH2）lNR
7（ここで、ｌは０または１を表し、R7は水素原子また
はメチル基を表す）を表し、 Ｂは、ヒドロキシル基で場合により置換されていても
よいC1-4アルキレン鎖を表し、但しＡが酸素、イオウ原
子、または基（CH2）lNR7を表す場合に、ヒドロキシル
基および部分Ａは同一炭素原子に結合していてはなら
ず、またＡが結合を表す場合に、ＢはまたC2-4アルケニ
レン鎖をも表し、 R1は、水素原子、またはC1-4アルキル基を表し、 ｍは、１または２を表し、 R2は、水素、ハロゲン原子、C1-4アルキル、C1-4アル
コキシ、またはC1-4アルキルチオ基を表し、 R3は、水素原子、またはC1-4アルコキシ基を表し、 R4は、水素原子、C1-4アルキル、またはC1-4アルコキ
シ基を表し、 R5は水素原子を表すか、またはR1およびR5は一緒にな
って基−（CH2）ｎ−（ここで、ｎは１または２を表
す）を形成し、 R6は、水素原子、またはC1-4アルコキシ基を表し、 下記基： はカルボキサミド置換基に対してベンゼン環の３または
４位に結合しているが、但しこの基がベンゼン環の３位
に結合している場合には、R4はベンゼン環の６位に結合
していなければならず、 Ｚは、Het、 のいずれかを表し、 Hetはキノリン−４−イル、イソキノリン−１−イ
ル、イソキノリン−３−イル、キノリン−３−イル、キ
ノリン−２−イル、キノキサリン−２−イル、ナフタレ
ン−１−イル、ナフタレン−２−イル、インドール−２
−イル、４−オキソ−4H−１−ベンゾピラン−２−イ
ル、フェナジン−１−イル、およびフェノチアジン−１
−イルから選択される、場合により置換されていてもよ
い二環式または三環式環、または２−アリール−４−チ
アゾリル、２−アリール−５−チアゾリル、５−アリー
ル−２−チエニル、２−アリール−４−チアゾリル、お
よび１−アリール−４−ピラゾリルから選択されるアリ
ール置換単環式環を表す（ここで、アリールはハロゲン
原子、トリフルオロメチル、C1-4アルキル、またはC1-4
アルコキシ基で場合により置換されていてもよいフェニ
ルまたはピリジル環を表す）。上記二環式または三環式
環は、C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択され
る１、２または３つの基で置換されていてもよく、ある
いは非置換であってもよい。キノリン−４−イル環もま
た、フェニルまたはC1-4アルコキシで置換されたフェニ
ルにより環の２位で置換されていてよい。インドール−
２−イル環もまた、ベンゾイルにより環の３位で置換さ
れていてもよい。
R8は、水素、ハロゲン原子、C1-4アルキル、C1-4アル
コキシ、C1-4アルキルチオ、アミノ、またはニトロ基を
表し、 ｐは１を表すか、またはR8がC1-4アルコキシを表す場
合には、ｐは２または３をも表し、 R9は、水素、ハロゲン原子、C1-4アルキル、C1-4アル
コキシ、またはC1-4アルキルチオ基を表し、 R10およびR11は各々水素原子を表すか、あるいは一緒
になって結合または−Ｏ−もしくは−Ｓ−から選択され
る結合原子を形成し、 Ｘは、酸素原子、またはNR12を表す（ここで、R12は
水素原子、またはC1-4アルキル基を表す）。
ここで用いられるような、それ自体またはアルコキシ
もしくはアルキルチオ基の一部としてのアルキル基は直
鎖でも、または分岐鎖アルキル基であってもよく、例え
ばメチル、エチルまたはプロピ−２−イル基である。
ハロゲン置換基とは、フッ素、塩素、臭素、またはヨ
ウ素原子である。
R8およびR9で表される基は、関連ベンゼン環のいずれ
の利用しうる位置に存在していてもよい。
鎖−Ａ−Ｂ−CH2−の例には−（CH2）２−、−（C
H2）３−、−（CH2）４−、−（CH2）５−、−CH2NMe
（CH2）２−、−CH＝CHCH2−、−CH2CH＝CHCH2−、−CH
（OH）CH2−、−Ｏ（CH2）２−、−Ｏ（CH2）３−、−O
CH2CH（OH）CH2−、−NH（CH2）２−、−Ｓ（CH2）２−
および−Ｓ（CH2）３−がある。
R1が水素原子またはC1-4アルキル基を表す場合、好ま
しくはR1はC1-4アルキル（例えば、メチル）基を表す。
R8は好ましくは水素、フッ素原子、C1-4アルコキシ
（例えばメトキシ）、C1-4アルキル（例えばメチル）ま
たはC1-4アルキルチオ（例えばメチルチオ）基を表す。
R9は好ましくは水素原子またはC1-4アルコキシ（例え
ばメトキシ）基を表す。
式（Ｉ）の化合物の好ましい群は、R2が水素原子また
はC1-4アルコキシ（例えばメトキシ）基を表し、R3が水
素原子またはC1-4アルコキシ（例えばメトキシ）基を表
し、R6が水素原子またはC1-4アルコキシ（例えばメトキ
シ）基を表すが、但しR2、R3およびR6のうち少くとも１
つがC1-4アルコキシ（例えばメトキシ）基を表す場合で
ある。式（Ｉ）の化合物の特に好ましい群は、R2および
R3が各々C1-4アルコキシ（例えばメトキシ）基を表し、
R6が水素原子を表す場合である。
R4は好ましくは水素原子、メチル、エチル、メトキ
シ、またはエトキシ基を表す。R4が水素原子を表す式
（Ｉ）の化合物が特に好ましい。
式（Ｉ）の化合物の好ましいグループは、ｍが１を表
し、R1およびR5が一緒になって基−（CH2）２−を形成
している場合、およびその生理学上許容される塩ならび
に溶媒和物である。
式（Ｉ）の化合物の好ましいグループは、下記式（I
a）の場合： （上記式中、Ｚは上記式（Ｉ）の定義どおりであり、 Ａは酸素、イオウ原子、または結合を表し、 Ｂは非置換C1-4アルキレン鎖を表し、 R2およびR3は各々独立してC1-4アルコキシ（例えばメト
キシ）基を表す） とその生理学上許容される塩および溶媒和物である。
式（I a）の化合物の具体的なグループは、Ｚが前記
のようなHetを表す化合物である。
式（I a）の化合物のもう１つの具体的なグループ
は、Ｚが （上記式中、R8は水素、ハロゲン原子、C1-4アルキル、
C1-4アルコキシ、C1-4アルキルチオ、またはニトロ基を
表し、R9は水素、ハロゲン原子、C1-4アルキル、C1-4ア
ルコキシ、またはC1-4アルキルチオ基を表し、 R10およびR11は前記のとおりである）を表す化合物であ
る。
式（I a）の化合物の別の具体的なグループは、Ｚが （上記式中、R8は水素、ハロゲン原子、C1-4アルキル、
C1-4アルコキシ、C1-4アルキルチオまたはニトロ基を表
し、R9は水素、ハロゲン原子、C1-4アルキル、C1-4アル
コキシまたはC1-4アルキルチオ基を表し、 Ｘは酸素原子またはNHを表す）を表す化合物である。
式（I a）の特に好ましい化合物は、R8が水素、フッ
素原子、C1-4アルコキシ（例えばメトキシ）またはC1-4
アルキル（例えばメチル）基を表し、R9が水素原子を表
す場合である。
本発明には前記の具体的および好ましい基のすべての
組合せを含むことが理解されるべきである。
式（Ｉ）の化合物の適切な生理学上許容される塩に
は、有機または無機酸で形成される酸付加塩、例えば塩
酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、アルキルまたはアリール
スルホン酸塩（例えば、メタンスルホン酸塩またはｐ−
トルエンスルホン酸塩）、リン酸塩、酢酸塩、クエン酸
塩、コハク酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩および
マレイン酸塩がある。溶媒和物は、例えば水和物であ
る。
生理学上許容されない他の塩も式（Ｉ）の化合物の製
造上有用かもしれず、これらは本発明の一部を更に形成
する。
多剤耐性細胞を感受性にする式（Ｉ）の化合物の能力
は、Carmichael et al.,Cancer Research,1987,47,936
に記載された場合と類似したアッセイを用いて、多剤耐
性チャイニーズハムスター卵巣細胞系（Bech−Hansen e
t aL.,J.Cell.Physiol.,1976,88,23−32に記載されてい
る）および多剤耐性ヒト乳癌腫系（Batist et al.,J,Bi
ol.Chem.,1986,261,1544−1549に記載されている）にお
いてインビトロで証明された。
多剤耐性細胞を感受性にする式（Ｉ）の化合物の能力
は、腫瘍系P388R（Johnson et al.,Cancer Treat.Rep.,
1978,62,1535−1547に記載されている）においてインビ
ボでも証明された。用いられた方法はBoesch et al.,Ca
ncer Research,1991,51,4226−4233に記載された場合と
類似している。しかしながら、我々の研究では、化合物
は１回投与で経口、静脈内または腹腔内投与された。
したがって、本発明は治療用に、更に具体的には： （ａ）抗腫瘍剤の効力を改善または増加させるか、また
は （ｂ）抗腫瘍剤に対する腫瘍の感受性を増加または復活
させるか、あるいは （ｃ）後天的か、誘導されたか、または先天的であるか
にかかわらず、抗腫瘍剤に対する腫瘍の耐性を逆転また
は減少させる、 癌にかかったヒトを含めた哺乳動物の治療に用いられ
る、式（Ｉ）の化合物またはその生理学上許容される塩
もしくは溶媒和物を提供する。
本発明は： （ａ）抗腫瘍剤の効力を改善または増加させるか、また
は （ｂ）抗腫瘍剤に対する腫瘍の感受性を増加または復活
させるか、あるいは （ｃ）後天的か、誘導されたか、または先天的であるか
にかかわらず、抗腫瘍剤に対する腫瘍の耐性を逆転また
は減少させるために、 式（Ｉ）の化合物またはその生理学上許容される塩もし
くは溶媒和物の有効量を哺乳動物に投与することを含ん
でなる、癌にかかったヒトを含めた哺乳動物の治療方法
も提供する。
もう１つの面において、本発明は： （ａ）抗腫瘍剤の効力を改善または増加させるか、また
は （ｂ）抗腫瘍剤に対する腫瘍の感受性を増加または復活
させるか、あるいは （ｃ）後天的か、誘導されたか、または先天的であるか
にかかわらず、抗腫瘍剤に対する腫瘍の耐性を逆転また
は減少させるために、 癌にかかったヒトを含めた哺乳動物の治療用薬剤の製造
のための、式（Ｉ）の化合物またはその生理学上許容さ
れる塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。
本発明による化合物が抗腫瘍剤と共に投与されること
は明らかであろう。このため、もう１つの面において、
本発明は癌を治療する上で、更に具体的には （ａ）抗腫瘍剤の効力を改善または増加させるか、また
は （ｂ）抗腫瘍剤に対する腫瘍の感受性を増加または復活
させるか、あるいは （ｃ）後天的か、誘導されたか、または先天的であるか
にかかわらず、抗腫瘍剤に対する腫瘍の耐性を逆転また
は減少させるために、 同時、別々、または逐次使用される組合せ製剤としての
式（Ｉ）の化合物またはその生理学上許容される塩もし
くは溶媒和物と抗腫瘍剤とを含有した製品を提供する。
本発明の化合物との併用に適した抗腫瘍剤の例にはビ
ンカアルカロイド類（例えば、ビンクリスチン、ビンブ
ラスチンおよびビノレルビン）、アントラサイクリン類
（例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシンおよびアク
ラルビシン）、タキソールおよびその誘導体（例えば、
タキソテル）、ポドフィロトキシン類（例えば、エトポ
シドおよびVP16）、ミトキサントロン、アクチノマイシ
ン、コルヒチン、グラミシジンＤ、アムサクリン、また
はいわゆるMDR表現型で特徴付けられる上記薬物との交
差耐性を有する薬物がある。
二剤の投与が同時でないならば、第二活性成分投与の
遅れは有益な組合せ効果を失わないようにすべきである
ことは明らかであろう。
このため、別の面において、本発明は癌の治療用に、
更に具体的には （ａ）抗腫瘍剤の効力を改善または増加させるか、また
は （ｂ）抗腫瘍剤に体する腫瘍の感受性を増加または復活
させるか、あるいは （ｃ）後天的か、誘導されたか、または先天的であるか
にかかわらず、抗腫瘍剤に対する腫瘍の耐性を逆転また
は減少させるために、 ヒトまたは非ヒト動物体内に互いに存在する、式（Ｉ）
の化合物またはその生理学上許容される塩もしくは溶媒
和物と抗腫瘍剤とを提供する。
一部の腫瘍、特に結腸癌、腎臓細胞癌、肝臓癌および
腺皮質癌は多くが本来的に多剤耐性である。
他のタイプの腫瘍、特に白血病、リンパ腫、骨髄腫、
小児腫瘍（例えば、神経芽腫）、肉腫と乳、卵巣および
肺癌は多くが最初感受性であるが、多剤耐性になりう
る。
このため、本発明の化合物は、上記タイプの癌の一つ
のために化学療法をうける、ヒトを含めた哺乳動物の治
療に特に有用である。
式（Ｉ）の化合物またはその生理学上許容される塩も
しくは溶媒和物と、抗腫瘍剤とを用いるときには、別々
の医薬処方の形で活性成分を用いることが好ましいが、
単一の組合せ処方も下記のように使用できる。しかしな
がら、後者の処方において、双方の活性成分は勿論用い
られる具体的処方中において安定的で相互に適合的でな
ければならない。
適切な抗腫瘍剤の医薬処方と適切な投与量および投与
頻度は、腫瘍を治療するために抗腫瘍剤を単独で投与す
るときに用いる場合に通常相当する。
式（Ｉ）の化合物とその生理学上許容される塩および
溶媒和物の適切な医薬処方と適切な投与量および投与頻
度は以下で記載されている。
このため、別の面において、本発明は、式（Ｉ）の化
合物またはその生理学上許容される塩もしくは溶媒和物
を１種以上の生理学上許容されるキャリアまたは賦形剤
と一緒に含んでなる医薬組成物を提供する。
もう１つの面において、本発明は癌にかかった哺乳動
物の治療用に、 （ａ）抗腫瘍剤の効力を改善または増加させるか、また
は （ｂ）抗腫瘍剤に対する腫瘍の感受性を増加または復活
させるか、あるいは （ｃ）後天的か、誘導されたか、または先天的であるか
にかかわらず、抗腫瘍剤に対する腫瘍の耐性を逆転また
は減少させるために、 式（Ｉ）の化合物またはその生理学上許容される塩もし
くは溶媒和物の活性量を含んでなる医薬組成物を提供す
る。
本発明による化合物は経口、経口腔、非経口または直
腸投与用に処方でき、そのうち経口および非経口が好ま
しい。
経口投与の場合、医薬組成物は薬学上許容される賦形
剤、例えば結合剤（例えば、前ゼラチン化メイズデンプ
ン、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメ
チルセルロース）、充填剤（例えば、ラクトース、微結
晶セルロースまたはリン酸水素カルシウム）、滑沢剤
（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはシ
リカ）、崩壊剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウムまた
はデンプングリコール酸ナトリウム）と共に慣用的手段
で製造される、例えば錠剤またはカプセルの形をとる。
錠剤は当業界で周知の方法によりコートしてもよい。経
口投与用の液体製剤は例えば溶液、シロップまたは懸濁
液の形をとっても、あるいはそれらは使用前に水または
他の適切なビヒクルで調製される乾燥製品として供与し
てもよい。このような液体製剤は、薬学上許容される添
加剤、例えば懸濁剤（例えば、ソルビトールシロップ、
セルロース誘導体または水素付加食用脂肪）、乳化剤
（例えば、レシチンまたはアラビアガム）、非水性ビヒ
クル（例えば、アーモンド油、油性エステル、エチルア
ルコールまたは分別植物油）および保存剤（例えば、ｐ
−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピルまたはソ
ルビン酸）と共に慣用的手段で製造してよい。製剤は緩
衝塩、香味剤、着色剤および甘味剤も適宜に含有してよ
い。
経口投与用の製剤は、活性化合物を制御的に放出する
ように、適切に処方してもよい。
経口腔投与の場合、組成物は常法で処方される錠剤ま
たはロゼンジの形をとってよい。
本発明による化合物はボーラス注射または連続注入に
よる非経口投与用に処方してもよい。注射用処方は保存
剤を加えて、単位剤形として、例えばアンプルまたは多
用量容器で供与される。組成物は油性、水性またはアル
コール性ビヒクル中で懸濁液、溶液またはエマルジョン
のような形をとって、処方剤、例えば懸濁、安定および
／または分散剤を含有してもよい。一方、活性成分は、
使用前に適切なビヒクル、例えば無菌無発熱物質水で調
製される粉末形であってもよい。
本発明による化合物は、例えば慣用的な坐薬基剤、例
えばカカオ脂または他のグリセリド類を含有した経直腸
組成物、例えば坐薬または滞留浣腸剤として処方しても
よい。
ヒト（体重約70kg）への投与で提案される本発明によ
る化合物の１日量は約10〜1000mg、更に好ましくは約25
〜500mgである。患者の年齢および状態と投与経路に応
じて投与量に日常的な変更を加えることが必要なことは
明らかであろう。例えば、約1mg/kgの１日量が注入によ
るヒトへの投与用に適している。１日量は１回分として
与えても、または適切な間隔で投与される２回分以上の
サブユニットとして与えてもよい。
一般式（Ｉ）の化合物とその生理学上許容される塩お
よび溶媒和物は、下記一般的方法により製造される。以
下の記載において、基Ｚ、R1〜R6、ｍ、ＡおよびＢは、
特に断らないかぎり、式（Ｉ）の化合物の定義されたと
おりである。
最初の一般化された方法（Ａ）によれば、式（Ｉ）の
化合物は下記式（II）の化合物： Ｚ−CO2H （II） を下記式（III）の化合物： と反応させることにより製造される。反応はペプチド合
成で標準的に用いられるカップリング試薬、例えばジシ
クロヘキシルカルボジイミド（場合により１−ヒドロキ
シベンゾトリアゾールの存在下）、ジフェニルホスホリ
ルアジドまたはN,N′−カルボニルジイミダゾールを用
いて行われる。反応は好ましくは不活性溶媒、例えばエ
ーテル（例えば、テトラヒドロフラン）、ハロゲン化炭
化水素（例えば、ジクロロメタン）、アミド（例えば、
ジメチルホルムアミド）またはケトン（例えば、アセト
ン）中、例えば−10〜＋100℃の温度で、更に好ましく
はほぼ室温で行われる。
もう１つの一般化された方法（Ｂ）によれば、式
（Ｉ）の化合物は下記式（IV）の化合物： （上記式中Ｑはハロゲン（例えば、臭素）原子を表す）
を下記式（Ｖ）の化合物： またはその塩と反応させることにより製造される。反
応は酸受容体、例えば炭酸アルカリ金属（例えば、炭酸
カリウム）の存在下、溶媒の存在または不存在下におい
て、高温（例えば、50〜120℃）で行われる。適切な溶
媒にはケトン（例えば、アセトン、メチルエチルケトン
またはメチルイソプロピルケトン）およびアルコール
（例えば、エタノールまたはイソプロパノール）があ
る。
式（III）の化合物は公開欧州出願第494623号明細書
で記載された方法に従い製造される。
式（IV）の化合物は、式（II）の化合物と式（III）
の化合物との反応に関して方法（Ａ）で前記された条件
下で、前記式（II）の化合物と下記式（VI）の化合物： （上記式中Ｑはハロゲン（例えば、臭素）原子を表す）
との反応により製造される。
式（IV）の中間体は新規化合物であり、本発明の他の
面を表す。
式（II）の化合物は当業界で知られているか、または
常法により、例えば後記の実施例の項で記載されるよう
に製造される。
式（Ｖ）および（VI）の化合物は当業界で知られてい
るか、または公開欧州出願第494623号明細書で記載され
た方法に従い製造される。
本発明の化合物を塩、例えば生理学上許容される塩と
して単離することが望まれる場合には、これは適切な溶
媒、例えばアルコール（例えば、エタノールまたはメタ
ノール）、水性アルコール（例えば、水性エタノー
ル）、ハロゲン化炭化水素（例えば、ジクロロメタ
ン）、エステル（例えば、酢酸エチル）、エーテル（例
えば、テトラヒドロフラン）またはこのような溶媒の２
種以上の混合液中で、遊離塩基形の式（Ｉ）の化合物を
適切な酸と、好ましくは等量で反応させることにより行
われる。
生理学上許容される塩は、常法を用いて、式（Ｉ）の
化合物の他の生理学上許容される塩を含めた他の塩から
製造してもよい。
本発明は下記中間体および例で更に説明されるが、こ
れらは本発明を制限するものではない。すべての温度は
℃である。1H NMRスペクトルは特に断らないかぎりCDC
l3中の希釈溶液について得た。溶媒は示された箇所にお
いて硫酸ナトリウムで乾燥した。カラムクロマトグラフ
ィーに用いられたシリカゲルはメルク60、230〜400メッ
シュであった。下記略号:THF−テトラヒドロフラン、DM
F−ジメチルホルムアミドが用いられている。
中間体１ 3,4−ジヒドロ−６−メトキシ−３−オキソ−２−キノ
キサリンカルボン酸エチル ２−アミノ−４−メトキシアニリン（25g）、トリエ
チルアミン（25.4ml）およびエタノール（250ml）を窒
素下５゜で撹拌した。エタノール（50ml）中ブロモマロ
ン酸ジエチル（40.1ml）を30分間かけて滴下した。混合
液を５゜で30分間撹拌した。室温で16時間後に、沈殿物
を濾取し、1N塩酸（100ml）含有水（800ml）中で１時間
撹拌した。混合液を濾過した。残渣を水洗し、真空下で
乾燥し、固体物として標題化合物（15.3g）mp227゜を得
た。
中間体２ （ａ）３−クロロ−６−メトキシ−２−キノキサリンカ
ルボン酸エチル オキシ塩化リン（46ml）を中間体１（10g）に加え
た。混合液を100゜で１時間加熱し、冷却し、その後氷
（800g）中に慎重に注いだ。この混合液のpHを水性アン
モニアの添加で３に調整した。得られた黄色固体物を濾
取し、水洗し、水性アセトンから再結晶化し、固体物と
して標題化合物（10.08g）mp75゜を得た。
下記化合物も同様にして製造した： （ｂ）３−クロロ−6,7−ジメチル−２−キノキサリン
カルボン酸エチル 標題化合物（10.7g）は3,4−ジヒドロ−３−オキソ−
6,7−ジメチル−２−キノキサリンカルボン酸エチル＊
（10g）からmp115゜の固体物として得た。＊ Chem.Abstracts,41,3469c 中間体３ （ａ）３−メトキシ−6,7−ジメチル−２−キノキサリ
ンカルボン酸 中間体２（ｂ）（2g）を乾燥メタノール（100ml）中
ナトリウム（0.43g）の溶液に加えた。溶液を１時間還
流し、室温まで冷却し、水（20ml）を加えた。溶液を１
時間還流した。冷溶液を濾過した。濾液を2N塩酸でpH3
に酸性化した。生成物が結晶化し、その後それを濾過
し、水洗し、真空下で乾燥し、固体物として標題化合物
（1.59g）mp180−182゜を得た。
下記化合物も同様にして製造した： （ｂ）３−エトキシ−6,7−ジメチル−２−キノキサリ
ンカルボン酸 標題化合物（0.88g）はエタノール中中間体２（ｂ）
（1.3g）からmp116゜の固体物として得た。
中間体４ ６−メトキシ−３−エチルチオ−２−キノキサリンカル
ボン酸エチル THF中水素化ナトリウム（1.8g）の懸濁液に乾燥THF
（30ml）中エタンチオールの溶液を加えた。15分間後、
乾燥THF（50ml）中中間体２（ａ）（10g）の溶液を加え
た。混合液を室温で16時間撹拌した。沈殿物を濾去し、
濾液を蒸発させた。残渣をジクロロメタンで抽出し、水
洗し、乾燥し、真空下で濃縮し、イソプロパノール（50
ml）から再結晶化し、固体物として標題化合物（5g）mp
70゜を得た。
中間体５ ６−メトキシ−２−キノキサリンカルボン酸エチル 中間体４（5g）の溶液にラネーニッケル（80g）を慎
重に加えた。混合液を室温で１時間撹拌した。ラネーニ
ッケルを濾去し、濾液を真空下で濃縮した。残渣をシリ
カゲルでフラッシュクロマトグラフィーによりシクロヘ
キサン：酢酸エチル（70:30）で溶出させて精製し、固
体物として標題化合物（2.5g）を得た。
NMR:δ1.48（3H,t,CH3）;3.84（3H,s,OCH3）;4.57（2H,
q,CH2）． 中間体６ ６−メトキシ−２−キノキサリンカルボン酸 エタノール（60ml）中中間体５（2.5g）の溶液に30％
水酸化ナトリウムの水溶液を加えた。混合液を30分間還
流した。蒸発後、混合液を1N塩酸の添加で酸性化した。
白色結晶を濾取し、乾燥し、固体物として標題化合物
（2g）mp248゜を得た。
中間体７ ２−メトキシ−３′−メチルベンゾフェノン エーテル中２−メトキシベンゾニトリル（4.3ml）お
よびｍ−ブロモトルエンのグリニャール試薬（6.6g）の
混合液を１時間還流し、加熱しながら希塩酸で加水分解
した。次いで水層をエーテルで抽出し、得られた有機層
を乾燥し、蒸発させ、油状物として標題化合物（5.5g）
を得た。
中間体８ ３−（２−メトキシベンゾイル）安息香酸 ピリジン（50ml）および水（70ml）の混合液中中間体
７（5.4g）の溶液を50゜に加熱し、過マンガン酸カリウ
ム（19g）で滴下処理した。次いで混合液を２時間還流
し、室温まで冷却し、濾過し、塩を温水で洗浄した。次
いで水溶液を硫酸で酸性化し、ジクロロメタンで抽出し
た。次いで有機層を乾燥し、蒸発させ、固体物として標
題化合物（4.4g）mp170−172゜を得た。
中間体９ （ａ）１−（３−ブロモプロポキシ）−３−メトキシ−
４−ニトロベンゼン DMF（30ml）中３−メトキシ−４−ニトロフェノール
（EP−Ａ−494623の中間体18）（2.4g）、1,3−ジブロ
モプロパン（7.5ml）および炭酸カリウム（2.2g）の混
合液を室温で24時間撹拌した。混合液を濾過し、濾液を
蒸発乾固させた。残渣を水で処理し、ジクロロメタンで
抽出した。次いで有機抽出液を５％水酸化ナトリウム溶
液および塩水で洗浄し、乾燥し、真空下で濃縮し、油状
物として標題化合物（3.5g）を得た。
NMR:δ2.3（2H,m,CH2）;3.6（2H,t,CH2Br）;3.8（3H,s,
OCH3）;4.1（2H,t,CH2O）． 下記化合物も中間体９（ａ）と同様にして製造した： （ｂ）１−（４−ブロモブトキシ）−４−ニトロベンゼ
ン 標題化合物は４−ニトロフェノールおよび1,4−ジブ
ロモブタンから得た。
NMR:δ4.01（2H,m,CH2Br）;3.4（2H,m,CH2Ar）． （ｃ）１−（３−ブロモプロポキシ）−３−メチル−４
−ニトロベンゼン 標題化合物（33g）は３−メチル−４−ニトロフェノ
ール（25g）および1,3−ジブロモプロパン（83ml）から
油状物として得た。
NMR:δ2.3（2H,m,CH2）;2.5（3H,s,CH3）;3.6（2H,t,CH
2Br）;4.1（2H,t,OCH2）． 中間体10 （ａ）1,2,3,4−テトラヒドロ−6,7−ジメトキシ−２−
〔３−（３−メトキシ−４−ニトロフェノキシ）プロピ
ル〕イソキノリン DMF（25ml）中中間体９（ａ）（0.7g）、1,2,3,4−テ
トラヒドロ−6,7−ジメトキシイソキノリン（0.4g）お
よび炭酸カリウム（0.36g）の混合液を60゜で16時間加
熱した。混合液を濾過し、濾液を蒸発させた。残渣を水
で処理し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を乾燥
し、濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー
によりジクロロメタン：メタノール（99:1）で溶出させ
て精製し、油状物として標題化合物（0.64g）を得た。
NMR:δ3.8（9H,2s,3×OCH3）． 下記化合物も中間体10（ａ）と同様にして製造した： （ｂ）1,2,3,4−テトラヒドロ−6,7−ジメトキシ−２−
〔４−（４−ニトロフェノキシ）ブチル〕イソキノリン 標題化合物は中間体９（ｂ）および1,2,3,4−テトラ
ヒドロ−6,7−ジメトキシイソキノリンから得た。
NMR:δ3.7（2H,s,NCH2Ar）;3.9（2H,t,OCH2）． （ｃ）1,2,3,4−テトラヒドロ−6,7−ジメトキシ−２−
〔３−（３−メチル−４−ニトロフェノキシ）プロピ
ル〕イソキノリン 標題化合物（5.3g）は中間体９（ｃ）（5.7g）および
1,2,3,4−テトラヒドロ−6,7−ジメトキシイソキノリン
（4.0g）から油状物として得た。
NMR:δ2.5（3H,s,CH3）;3.8（6H,s,2×OCH3）． （ｄ）Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ニトロベンジル）ベラト
リルアミン 標題化合物は４−ニトロベンジルブロミドおよびＮ−
メチルベラトリルアミンから橙色油状物として得た。
NMR:δ3.8（6H,s,2×OCH3）;2.2（3H,s,NCH3）;3.65（2
H,s,NCH2C6H1NO2−ｐ）;3.5（2H,s,NCH2C6H3OC
H3）２）． （ｅ）Ｎ−メチル−Ｎ−〔３−（４−ニトロフェノキ
シ）プロピル〕ベンジルアミン 標題化合物は１−（３−ブロモプロポキシ）−４−ニ
トロベンゼンおよびＮ−メチルベンジルアミンから塩酸
塩として（ジエチルエーテルから）得た。mp170−172゜ 中間体11 （ａ）２−メトキシ−４−〔３−（1,2,3,4−テトラヒ
ドロ−6,7−ジメトキシ−２−イソキノリニル）プロポ
キシ〕ベンゼンアミン エタノール（25ml）中中間体10（ａ）（0.64g）を溶
液に炭素担持10％パラジウム（60mg）の存在下において
室温大気圧で水素付加した。水素吸収終了後、触媒を濾
去し、溶液を真空下で濃縮し、固体物として標題化合物
（0.4g）を得た。
NMR:δ3.8（9H,s,3×OCH3）;3.0（2H,bs,NH2）． 下記化合物も中間体11（ａ）と同様にして製造した： （ｂ）４−〔４−（1,2,3,4−テトラヒドロ−6,7−ジメ
トキシイソキノリニル）ブトキシ〕ベンゼンアミン 標題化合物は中間体10（ｂ）から得た。mp114゜ （ｃ）２−メチル−４−〔３−（1,2,3,4−テトラヒド
ロ−6,7−ジメトキシ−２−イソキノリニル）プロポキ
シ〕ベンゼンアミン 標題化合物（4.8g）は中間体10（ｃ）（5.3g）から油
状物（後で結晶化した）として得た。
NMR:δ2.1（3H,s,CH3）;3.8（6H,s,2×OCH3）． （ｄ）Ｎ−（４−アミノベンジル）−Ｎ−メチルベラト
リルアミン 標題化合物は中間体10（ｄ）から黄色油状物として得
た。
NMR:δ3.75（s,6H,2×OCH3）;3.5（4H,2×NCH2Ph）;2.1
（3H,s,NCH3）． （ｅ）４−〔３−（Ｎ−メチルベンジルアミノ）プロポ
キシ〕アニリン 標題化合物は中間体10（ｅ）から油状物として得た。
NMR:δ3.9（t,2H,OCH2）;3.4（s,2H,CH2Ph）;2.1（t,2
H,NCH2）;2.0（s,3H,NHC3）;1.85（m,2H,CH2）． 中間体12 １−（1,2,3,4−テトラヒドロ−6,7−ジメトキシ−２−
イソキノリニル）−３−（４−ニトロフェノキシ）−２
−プロパノール イソプロパノール（100ml）中1,2−エポキシ−３−
（４−ニトロフェノキシ）プロパン（4g）および6,7−
ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン（5.4
g）の混合液を還流下で３時間加熱し、蒸発させた。残
渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して黄色油状
物として標題化合物（7.6g）を得たが、これは放置時に
固化した。
中間体13 １−（４−アミノフェノキシ）−３−（1,2,3,4−テト
ラヒドロ−6,7−ジメトキシ−２−イソキノリニル）−
２−プロパノール エタノール（100ml）中中間体12（4g）の溶液に炭素
担持10％パラジウム（0.4g）の存在下室温で水素付加し
た。水素吸収終了後、触媒を濾去し、濾液を真空下で濃
縮し、灰白色固体物として標題化合物（3.5g）mp106゜
を得た。
中間体14 ３−（３−メトキシベンゾイル）安息香酸 ピリジン（50ml）および水（100ml）の混合液中３−
メトキシ−３′−メチルベンゾフェノン＊（8g）の溶液
を50゜に加熱し、過マンガン酸カリウム（22g）で滴下
処理した。次いで混合液を12時間還流し、室温まで冷却
し、濾過し、塩を温水で洗浄した。次いで水溶液を硫酸
で酸性化し、得られた固体物を濾取し、エタノール／水
の混合液から再結晶化し、固体物として標題化合物（5.
8g）mp160゜を得た。＊ W.E.Bachmann and J.W.Ferguson,J.A.C.S.,56,2081−
４（1934） 中間体15 ３−（４−フルオロベンゾイル）安息香酸 水（70ml）中４′−フルオロ−３−メチルベンゾフェ
ノン＊（1.8g）の懸濁液を過マンガン酸カリウム（5.3
g）で滴下処理し，混合液を12時間還流した。室温まで
冷却した後、塩を濾過し、温水で洗浄した。次いで水溶
液を濃塩酸で酸性化し、得られた固体物を濾取し、乾燥
し、固体物として標題化合物（1.2g）mp180゜を得た。＊ A.Allais et al.,Eur.J.Med.Chem.Chemica.Therapeut
ica.9,n4,p381−389（1974） 中間体16 ５−（３−フルオロベンゾイル）−２−メトキシ安息香
酸メチル 三塩化アルミニウム（16.2g）および３−フルオロベ
ンゾイルクロリド（7.5ml）を室温で1,2−ジクロロエタ
ン（120ml）に加えた。混合液を−５゜に冷却し、サリ
チル酸（8.3g）を少しずつ加え、混合液を40゜に加熱し
た。40゜で12時間後、混合物を冷却し、氷に注ぎ、2N塩
酸で酸性化した。酢酸エチル抽出および蒸発により白色
固体物を得た。固体物の一部（10g）をジメチルスルホ
キシド（60ml）に溶解し、炭酸カリウム（16g）を加え
た。室温で１時間後、ヨードメタン（9.6ml）を加え、
混合液を40゜で３時間加熱した。冷却後、混合液を氷に
注ぎ、沈殿物をクロマトグラフィーによりトルエン／酢
酸エチル（90/10）で溶出させて精製し、固体物として
標題化合物（7g）mp140゜を得た。
中間体17 Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−２−（４−ニトロフェノキ
シ）アセトアミド mp95−96゜。EP−Ａ−464623の中間体34（ａ）で用い
られた方法に従い（４−ニトロフェノキシ）酢酸および
Ｎ−メチルベンジルアミンから製造した。
中間体18 Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−２−（４−アミノフェノキ
シ）アセトアミド 油状物、NMRではδ4.8（s,2H,OCH2CO）;3.7（s,2H,CH
2Ph）;2.8（s,3H,NCH3）にシグナルを含む。EP−Ａ−49
4623の中間体35（ａ）で用いられた方法に従い中間体17
から製造した。
中間体19 ４−〔２−（Ｎ−メチルベンジルアミン）エトキシ〕ア
ニリン 赤色油状物、NMRではδ3.9（t,2H,OCH2）;3.5（s,2H,
CH2Ph）;2.1（t,2H,NCH2）;2.0（s,3H,NCH3）にシグナ
ルを含む。EP−Ａ−494623の中間体36（ａ）で用いられ
た方法に従い中間体18から製造した。
中間体20 ５−（３−フルオロベンゾイル）−２−メトキシ安息香
酸 水（50ml）中中間体16（4.3g）の懸濁液に水酸化カリ
ウム（2.5g）を加え、混合液を還流下で２時間加熱し
た。冷却後、溶液を1N塩酸で酸性化し、白色沈殿物を濾
取し、乾燥し、固体物として標題化合物（4g）mp200゜
を得た。
中間体21 ５−ベンゾイル−２−メトキシ安息香酸メチル 三塩化アルミニウム（16.2g）および塩化ベンゾイル
（7ml）を室温で1,2−ジクロロエタン（100ml）に加え
た。混合液を−５゜に冷却し、サリチル酸（8.3g）を少
しずつ加え、混合液を60゜に加熱した。60゜で12時間
後、混合液を冷却し、氷に注ぎ、2N塩酸で酸性化した。
酢酸エチル抽出および蒸発により白色固体物を得、これ
をジメチルスルホキシド（100ml）に溶解し、炭酸カリ
ウム（24g）を加えた。室温で１時間後、ヨードメタン
（15ml）を加え、混合液を40゜で３時間加熱した。冷却
後、混合液を氷に注ぎ、沈殿物をシリカゲルでクロマト
グラフィーによりトルエン／酢酸エチル（90/10）で溶
出させて精製し、固体物として標題化合物（11.5g）mp8
8゜を得た。
中間体22 ５−ベンゾイル−２−メトキシ安息香酸 水（45ml）中中間体21（7g）の懸濁液に水酸化カリウ
ム（4.3g）を加え、混合液を還流下で２時間加熱した。
冷却後、溶液を1N塩酸で酸性化し、白色沈殿物を濾取
し、乾燥し、固体物として標題化合物（6.1g）mp150゜
を得た。
中間体23 ５−（３−メトキシベンゾイル）−２−メトキシ安息香
酸メチル 三塩化アルミニウム（9.4g）および３−メトキシベン
ゾイルクロリド（5ml）を室温で1,2−ジクロロエタン
（60ml）に加えた。混合液を−５゜に冷却し、サリチル
酸（4.8g）を少しずつ加え、混合液を40゜に加熱した。
40゜で12時間後、混合液を冷却し、氷に注ぎ、2N塩酸で
酸性化した。酢酸エチル抽出および蒸発により油状物を
得、これをジメチルスルホキシド（50ml）に溶解し、炭
酸カリウム（20g）を加えた。室温で１時間後、ヨード
メタン（10ml）を加え、混合液を40゜で３時間加熱し
た。冷却後、混合液を氷に注ぎ、油状物をクロマトグラ
フィーによりトルエン／酢酸エチル（90/10）で溶出さ
せて精製し、黄色油状物として標題化合物（4.1g）を得
た。
中間体24 ５−（３−メトキシベンゾイル）−２−メトキシ安息香
酸 水（40ml）中中間体23（3.5g）の懸濁液に水酸化カリ
ウム（1.9g）を加え、混合液を還流下で２時間加熱し
た。冷却後、溶液を1N塩酸で酸性化し、白色沈殿物を濾
取し、乾燥し、固体物として標題化合物（2.5g）mp132
゜を得た。
例１ Ｎ−〔４−〔３−（1,2,3,4−テトラヒドロ−6,7−ジメ
トキシ−２−イソキノリニル）プロピル〕フェニル〕−
２−キノキサリンカルボキサミド DMF（20ml）中２−キノキサリンカルボン酸（0.5g）
および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（0.39g）の
混合液を室温で10分間撹拌した。次いで４−〔３−（1,
2,3,4−テトラヒドロ−6,7−ジメトキシ−２−イソキノ
リニル）プロピル〕ベンゼンアミン（EP−Ａ−494623の
中間体５（ｂ））（0.78g）とその後にジシクロヘキシ
ルカルボジイミド（0.59g）を加え、混合液を室温で16
時間撹拌し、その後濾過した。濾液を真空下で濃縮し、
希水酸化ナトリウム溶液で処理し、塩化メチレンで抽出
した。合わせて乾燥させた有機抽出液を蒸発させ、残渣
のシリカゲルでカラムクロマトグラフィーにより塩化メ
チレン／メタノール（9:1）で溶出させて精製し、メタ
ノールから結晶化後に、白色固体物として標題化合物
（0.62g）mp155゜を得た。
分析 実測値:C,71.41;H,6.20;N,11.62 C29H30N4O3 （0.25H2O） 計算値:C,71.51;H,6.31;N,11.50％ 下記化合物も同様にして製造した： 例２ Ｎ−〔４−〔３−（メチルベラトリルアミノ）プロピ
ル〕フェニル〕−２−（４−メトキシフェニル）−４−
キノリンカルボキサミド ２−（４−メトキシフェニル）−４−キノリンカルボ
ン酸（0.8g）と４−アミノ−Ｎ−〔（3,4−ジメトキシ
フェニル）メチル〕−Ｎ−メチルベンゼンプロパンアミ
ン（EP−Ａ−494623の中間体33（ｆ））（0.9g）とのカ
ップリングにより、エタノールから結晶化後に、固体物
として標題化合物（0.75g）mp105゜を得た。
分析 実測値:C,75.24;H,6.49;N,7.20 C36H37N3O4 計算値:C,75.10;H,6.48;N,7.30％ 例３ Ｎ−〔４−〔２−（メチルベラトリルアミノ）エトキ
シ〕フェニル〕−２−（３−メトキシフェニル）−４−
キノリンカルボキサミド ２−（３−メトキシフェニル）−４−キノリンカルボ
ン酸（0.8g）とＮ−〔２−（４−アミノフェノキシ）エ
チル〕−3,4−ジメトキシ−Ｎ−メチルベンゼンメタン
アミン（EP−Ａ−494623の中間体36（ｂ））（0.78g）
とのカップリングにより、ジイソプロピルエーテルから
結晶化後に、固体物として標題化合物（0.36g）mp97゜
を得た。
分析 実測値:C,72.55;H,6.08;N,7.23 C35H35N3O5 計算値:C,72.77;H,6.11;N,7.27％ 例４ Ｎ−〔４−〔２−〔（４−メトキシベンジル）メチルア
ミノ〕エトキシ〕フェニル〕−６−メチル−２−フェニ
ル−４−キノリンカルボキサミド ６−メチル−２−フェニル−４−キノリンカルボン酸
（1.32g）とＮ−〔２−（４−アミノフェノキシ）エチ
ル〕−４−メトキシ−Ｎ−メチルベンゼンメタンアミン
（EP−Ａ−494623の中間体36（ｆ））（1.2g）とのカッ
プリングにより、油状物として標題化合物（0.6g）を得
た。（イソプロパノールから）シュウ酸塩の形でmp180
−182゜ 分析 実測値:C,67.66;H,5.78;N,6.91 C34H33N3O3・C2H2O4・H2O 計算値:C,67.59;H,5.83;N,6.57％ 例５ Ｎ−〔４−〔２−〔（４−メトキシベンジル）メチルア
ミノ〕エトキシ〕フェニル〕−６−メトキシ−２−フェ
ニル−４−キノリンカルボキサミド ６−メトキシ−２−フェニル−４−キノリンカルボン
酸（0.84g）とＮ−〔２−（４−アミノフェノキシ）エ
チル〕−４−メトキシ−Ｎ−メチルベンゼンメタンアミ
ン（EP−Ａ−494623の中間体36（ｆ））（0.87g）との
カップリングにより、メタノールから結晶化後に、固体
物として標題化合物（0.25g）mp114−115゜を得た。
分析 実測値:C,73.94;H,6.06;N,7.81 C34H33N3O4 計算値:C,74.56;H,6.07;N,7.67％ 例６ Ｎ−〔４−〔４−（メチルベラトリルアミノ）ブチル〕
フェニル〕−６−メトキシ−２−フェニル−４−キノリ
ンカルボキサミド ６−メトキシ−２−フェニル−４−キノリンカルボン
酸（1.4g）と４−アミノ−Ｎ−〔（3,4−ジメトキシフ
ェニル）メチル〕−Ｎ−メチルベンゼンブタンアミン
（EP−Ａ−494623の中間体33（ａ））（1.65g）とのカ
ップリングにより、エタノールから結晶化後に、固体物
として標題化合物（0.38g）mp148゜を得た。
分析 実測値:C,75.26;H,6.69;N,6.73 C37H39N3O4 計算値:C,75.74;H,6.18;N,7.16％ 例７ Ｎ−〔４−〔２−（メチルベラトリルアミノ）エチル〕
フェニル〕−１−フェノチアジンカルボキサミド １−フェノチアジンカルボン酸＊（0.63g）と４−ア
ミノ−Ｎ−〔（3,4−ジメトキシフェニル）メチル〕−
Ｎ−メチルベンゼンエタンアミン（EP−Ａ−494623の中
間体33（ｂ））（0.78g）とのカップリングにより、油
状物として標題化合物（0.4g）を得た。（ジエチルエー
テルから）塩酸塩の形でmp144゜ 分析 実測値:C,64.36;H,5.98;Cl,5.24;N,7.15;S,5.60 C31H31N3O3S1・HCl・H2O 計算値:C,64.18;H,5.91;Cl,6.00;N,7.24;S,5.53％＊ Brian D.Palmer et al,J.Med.Chem.,1988,31,707−71
2 例８ Ｎ−〔４−〔２−（メチルベラトリルアミノ）エトキ
シ〕フェニル〕−１−フェナジンカルボキサミド １−フェナジンカルボン酸＊（0.68g）とＮ−〔２−
（４−アミノフェノキシ）エチル〕−3,4−ジメトキシ
−Ｎ−メチルベンゼンメタンアミン（EP−Ａ−494623の
中間体36（ｂ））（1g）とのカップリングにより、エタ
ノールから結晶化後に、固体物として標題化合物（0.55
g）mp135゜を得た。
分析 実測値:C71.30;H,5.78;N,10.47 C31H30N4O4 計算値:C71.24;H,5.78;N,10.72％＊ Gordon W.Rewcastle et al,J.Med.Chem.,1987,30,843
−851 例９ Ｎ−〔４−〔２−〔（４−メトキシベンジル）メチルア
ミノ〕エトキシ〕フェニル〕−１−フェナジンカルボキ
サミド １−フェナジンカルボン酸（0.68g）とＮ−〔２−
（４−アミノフェノキシ）エチル〕−４−メトキシ−Ｎ
−メチルベンゼンメタンアミン（EP−Ａ−494623の中間
体36（ｆ））（1g）とのカップリングにより、エタノー
ルから結晶化後に、固体物として標題化合物（0.52g）m
p134゜を得た。
分析 実測値:C72.89;H,5.76;N,11.54 C30H28N4O3 計算値:C73.15;H,5.73;N,11.37％ 例10 Ｎ−〔４−〔２−（メチルホモベラトリルアミノ）エト
キシ〕フェニル〕−１−フェノチアジンカルボキサミド １−フェノチアジンカルボン酸（0.73g）とＮ−〔２
−（４−アミノフェノキシ）エチル〕−3,4−ジメトキ
シ−Ｎ−メチルベンゼンエタンアミド（EP−Ａ−494623
の中間体36（ａ））（1.1g）とのカップリングにより、
エタノールから結晶化後に、固体物として標題化合物
（0.45g）mp90゜を得た。
分析 実測値:C,68.98;H,5.89;N,7.49;S,5.59 C32H33N3O4S1 計算値:C,69.16;H,5.98;N,7.56;S,5.77％ 例11 Ｎ−〔４−〔３−（1,2,3,4−テトラヒドロ−6,7−ジメ
トキシ−２−イソキノリニル）プロピル〕フェニル〕−
３−イソキノリンカルボキサミド ３−イソキノリンカルボン酸（0.6g）と４−〔３−
（1,2,3,4−テトラヒドロ−6,7−ジメトキシ−２−イソ
キノリニル）プロピル〕ベンゼンアミン（EP−Ａ−4946
23の中間体５（ｂ））（1g）とのカップリングにより、
ジエチルエーテルで摩砕後に、固体物として標題化合物
（0.89g）mp146゜を得た。
分析 実測値:C,73.87;H,6.15;N,8.60 C30H31N3O3 計算値:C,73.44;H,6.57;N,8.56％ 例12 Ｎ−〔４−〔４−（1,2,3,4−テトラヒドロ−6,7−ジメ
トキシ−２−イソキノリニル）ブチル〕フェニル〕−6,
7−ジメチル−２−キノキサリンカルボキサミド 6,7−ジメチル−２−キノキサリンカルボン酸（0.45
g）と４−〔４−（1,2,3,4−テトラヒドロ−6,7−ジメ
トキシ−２−イソキノリニル）ブチル〕ベンゼンアミン
（EP−Ａ−494623の中間体２（ｄ））（0.68g）とのカ
ップリングにより、イソプロパノールから結晶化後に、
固体物として標題化合物（0.26g）mp100−105゜を得
た。
分析 実測値:C,70.82;H,6.89;N,10.23 C32H36N4O3・H2O 計算値:C,70.82;H,7.05;N,10.32％ 例13 Ｎ−〔４−〔３−（1,2,3,4−テトラヒドロ−6,7−ジメ
トキシ−２−イソキノリニル）プロポキシ〕フェニル〕
−６（７）−メチル−２−キノキサリンカルボキサミド ６（７）−メチル−２−キノキサリンカルボン酸
＊（0.5g）と４−〔３−（1,2,3,4−テトラヒドロ−6,7
−ジメトキシ−２−イソキノリニル）プロポキシ〕ベン
ゼンアミン（EP−Ａ−494623の中間体２（ａ））（0.89
g）とのカップリングにより、アセトニトリルから結晶
化後に、固体物として標題化合物（1g）mp147゜を得
た。
分析 実測値:C70.29;H,6.33;N,10.38 C31H34N4O4 計算値:C70.70;H,6.51;N,10.64％＊ Chem.Abstracts,53,1358f 例14 Ｎ−〔４−〔３−（1,2,3,4−テトラヒドロ−6,7−ジメ
トキシ−２−イソキノリニル）プロピル〕フェニル〕−
６（７）−メチル−２−キノキサリンカルボキサミド ６（７）−メチル−２−キノキサリンカルボン酸（0.
5g）と４−〔３−（1,2,3,4−テトラヒドロ−6,7−ジメ
トキシ−２−イソキノリニル）プロピル〕ベンゼンアミ
ン（EP−Ａ−494623の中間体５（ｂ））（0.9g）とのカ
ップリングにより、イソプロパノールから結晶化後に、
固体物として標題化合物（1.05g）mp120−126゜を得
た。
分析 実測値:C72.88;H,6.89;N,10.69 C31H34N4O3 計算値:C72.92;H,6.71;N,10.97％ 例15 Ｎ−〔４−〔４−（1,2,3,4−テトラヒドロ−6,7−ジメ
トキシ−２−イソキノリニル）ブチル〕フェニル〕−６
（７）−メトキシ−２−キノキサリンカルボキサミド 中間体６（0.54g）と４−〔４−（1,2,3,4−テトラヒ
ドロ−6,7−ジメトキシ−２−イソキノリニル）ブチ
ル〕ベンゼンアミン（EP−Ａ−494623の中間体２
（ｄ））（0.9g）とのカップリングにより、イソプロパ
ノールおよびアセトニトリルの1:1混合液から結晶化後
に、固体物として標題化合物（0.93g）mp138゜を得た。
分析 実測値:C,69.49;H,6.41;N,10.30 C31H34N4O4.0.5H2O 計算値:C,69.51;H,6.59;N,10.44％ 例16 Ｎ−〔４−〔３−（1,2,3,4−テトラヒドロ−6,7−ジメ
トキシ−２−イソキノリニル）プロポキシ〕フェニル〕
−６（７）−メトキシ−２−キノキサリンカルボキサミ
ド 中間体６（0.54g）と４−〔３−（1,2,3,4−テトラヒ
ドロ−6,7−ジメトキシ−２−イソキノリニル）プロポ
キシ〕ベンゼンアミン（EP−Ａ−494623の中間体２
（ａ））（0.89g）とのカップリングにより、イソプロ
パノールおよびアセトニトリルの1:1混合液から結晶化
後に、固体物として標題化合物（0.9g）mp166゜を得
た。
分析 実測値:C,67.24;H,5.99;N,10.48 C30H32N4O5.0.5H2O 計算値:C,67.02;H,6.18;N,10.42％ 例17 Ｎ−〔４−〔３−（1,2,3,4−テトラヒドロ−6,7−ジメ
トキシ−２−イソキノリニル）プロピル〕フェニル〕−
３−キノリンカルボキサミド ３−キノリンカルボン酸（1g）と４−〔３−（1,2,3,
4−テトラヒドロ−6,7−ジメトキシ−２−イソキノリニ
ル）プロピル〕ベンゼンアミン（EP−Ａ−494623の中間
体５（ｂ））（1.2g）とのカップリングにより、イソプ
ロパノールから結晶化後に、固体物として標題化合物
（1.01g）mp184−185゜を得た。
分析 実測値:C,74.40;H,6.50;N,8.59 C30H31N3O3 計算値:C,74.82;H,6.49;N,8.73％ 例18 Ｎ−〔４−〔４−（1,2,3,4−テトラヒドロ−6,7−ジメ
トキシ−２−イソキノリニル）ブチル〕フェニル〕−２
−キノリンカルボキサミドの塩酸塩 ２−キノリンカルボン酸（0.38g）と４−〔４−（1,
2,3,4−テトラヒドロ−6,7−ジメトキシ−２−イソキノ
リニル）ブチル〕ベンゼンアミン（EP−Ａ−494623の中
間体２（ｄ））（0.5g）とのカップリングにより、イソ
プロパノールから結晶化後に、固体物として標題化合物
（0.23g）mp230−235゜を得た。
分析 実測値:C,69.48;H,6.45;N,7.46 C31H34N3O3 計算値:C,69.98;H,6.44;N,7.90％ 例19 Ｎ−〔４−〔３−（1,2,3,4−テトラヒドロ−6,7−ジメ
トキシ−２−イソキノリニル）プロピル〕フェニル〕−
４−メトキシ−２−キノリンカルボキサミド ４−メトキシ−２−キノリンカルボン酸（1g）と４−
〔３−（1,2,3,4−テトラヒドロ−6,7−ジメトキシ−２
−イソキノリニル）プロピル〕ベンゼンアミン（EP−Ａ
−494623の中間体５（ｂ））（1g）とのカップリングに
より、イソプロパノールから結晶化後に、固体物として
標題化合物（0.5g）mp123−125゜を得た。
分析 実測値:C,72.70;H,6.58;N,8.30 C31H33N3O4 計算値:C,72.78;H,6.50;N,8.21％ 例20 Ｎ−〔４−〔４−（メチルベラトリルアミノ）ブチル〕
フェニル〕−２−キノキサリンカルボキサミド ２−キノキサリンカルボン酸（0.5g）と４−アミノ−
Ｎ−〔（3,4−ジメトキシフェニル）メチル〕−Ｎ−メ
チルベンゼンブタンアミン（EP−Ａ−494623の中間体33
（ａ））（0.94g）とのカップリングにより、エタノー
ルから結晶化後に、固体物として標題化合物（0.4g）mp
82−85゜を得た。
分析 実測値:C,71,89;H,6.73;N,11.75 C29H32N4O3 計算値:C,71.88;H,6.66;N,11.56％ 例21 Ｎ−〔４−〔４−（1,2,3,4−テトラヒドロ−6,7−ジメ
トキシ−２−イソキノリニル）ブチル〕フェニル〕−２
−キノキサリンカルボキサミド ２−キノキサリンカルボン酸（0.5g）と４−〔４−
（1,2,3,4−テトラヒドロ−6,7−ジメトキシ−２−イソ
キノリニル）ブチル〕ベンゼンアミン（EP−Ａ−494623
の中間体２（ｄ））（0.62g）とのカップリングによ
り、ジエチルエーテルで摩砕後に、固体物として標題化
合物（0.4g）mp144゜を得た。
分析 実測値:C,72.33;H,6.55 C30H32N4O3 計算値:C,72,56;H,6.49％ 例22 Ｎ−〔４−〔３−（1,2,3,4−テトラヒドロ−6,7−ジメ
トキシ−２−イソキノリニル）プロポキシ〕フェニル〕
−２−キノキサリンカルボキサミド ２−キノキサリンカルボン酸（0.5g）と４−〔３−
（1,2,3,4−テトラヒドロ−6,7−ジメトキシ−２−イソ
キノリニル）プロポキシ〕ベンゼンアミン（EP−Ａ−49
4623の中間体２（ａ））（1g）とのカップリングによ
り、エタノールから再結晶化後に、固体物として標題化
合物（0.78g）mp170−173゜を得た。
分析 実測値:C69.35;H,6.16;N,11.27 C29H30N4O4 計算値:C69.86;H,6.06;N,11.24％ 例23 Ｎ−〔４−〔３−（1,2,3,4−テトラヒドロ−6,7−ジメ
トキシ−２−イソキノリニル）プロポキシ〕フェニル〕
−３−メトキシ−6,7−ジメチル−２−キノキサリンカ
ルボキサミド 中間体３（ａ）（0.6g）と４−〔３−（1,2,3,4−テ
トラヒドロ−6,7−ジメトキシ−２−イソキノリニル）
プロポキシ〕ベンゼンアミン（EP−Ａ−494623の中間体
２（ａ））（0.8g）とのカップリングにより、イソプロ
パノールから結晶化後に、固体物として標題化合物（0.
47g）mp158゜を得た。
分析 実測値:C,67.32;H,6.67;N,9.80 C32H36N4O5.0.5H2O 計算値:C,67.94;H,6.59;N,9.90％ 例24 Ｎ−〔４−〔３−（1,2,3,4−テトラヒドロ−6,7−ジメ
トキシ−２−イソキノリニル）プロピル〕フェニル〕−
３−メトキシ−6,7−ジメチル−２−キノキサリンカル
ボキサミド 中間体３（ａ）（0.6g）と４−〔３−（1,2,3,4−テ
トラヒドロ−6,7−ジメトキシ−２−イソキノリニル）
プロピル〕ベンゼンアミン（EP−Ａ−494623の中間体５
（ｂ））（0.8g）とのカップリングにより、イソプロパ
ノールから結晶化後に、固体物として標題化合物（0.75
g）mp164−166゜を得た。
分析 実測値:C,67.32;H,6.67;N,9.80 C32H36N4O5.0.5H2O 計算値:C,67.94;H,6.54;N,9.90％ 例25 Ｎ−〔４−〔４−（1,2,3,4−テトラヒドロ−6,7−ジメ
トキシ−２−イソキノリニル）ブチル〕フェニル〕−３
−メチル−２−キノキサリンカルボキサミド ３−メチル−２−キノキサリンカルボン酸＊（0.5g）
と４−〔４−（1,2,3,4−テトラヒドロ−6,7−ジメトキ
シ−２−イソキノリニル）ブチル〕ベンゼンアミン（EP
−Ａ−494623の中間体２（ｄ））（0.9g）とのカップリ
ングにより、イソプロパノール及びアセトニトリルの1:
1混合液から結晶化後に、固体物として標題化合物（0.9
g）mp146゜を得た。
分析 実測値:C73.13;H,6.76;N,10.88 C31H34N4O3 計算値:C72.92;H,6.71;N,10.97％＊ Chem.Abstracts,46,8124c 例26 Ｎ−〔４−〔３−（メチルベラトリルアミノ）プロピ
ル〕フェニル〕−５−メトキシインドール−２−カルボ
キサミド ５−メトキシインドール−２−カルボン酸（0.5g）と
４−アミノ−Ｎ−〔（3,4−ジメトキシフェニル）メチ
ル〕−Ｎ−メチルベンゼンプロパンアミド（EP−Ａ−49
4623の中間体33（ｆ））（0.62g）とのカップリングに
より、イソプロパノールから結晶化後に、固体物として
標題化合物（0.48g）mp80゜を得た。
分析 実測値:C,70.79;H,6.86;N,8.02 C29H33N3O4・0.25H2O 計算値:C,70.78;H,6.86;N,8.03％ 例27 Ｎ−〔４−〔３−（メチルベラトリルアミノ）プロピ
ル〕フェニル〕−３−ベンゾイル−２−インドールカル
ボキサミド ３−ベンゾイル−２−インドールカルボン酸（0.35
g）と４−アミノ−Ｎ−〔（3,4−ジメトキシフェニル）
メチル〕−Ｎ−メチルベンゼンプロパンアミン（EP−Ａ
−494623の中間体33（ｆ））（0.42g）とのカップリン
グにより、エタノールから結晶化後に、固体物として標
題化合物（0.30g）mp156−161゜を得た。
分析 実測値:C,74.25;H,6.36;N,7.05 C35H35N3O4・0.25H2O 計算値:C,74.24;H,6.32;N.7.42％ 例28 Ｎ−〔４−〔３−（メチルベラトリルアミノ）プロピ
ル〕フェニル〕−１−ナフタレンカルボキサミド １−ナフトエ酸（0.3g）と４−アミノ−Ｎ−〔（3,4
−ジメトキシフェニル）メチル〕−Ｎ−メチルベンゼン
プロパンアミン（EP−Ａ−494623の中間体33（ｆ））
（0.53g）とのカップリングにより、ジイソプロピルエ
ーテルから結晶化後に、固体物として標題化合物（0.38
g）mp113−117゜を得た。
分析 実測値:C,75.84;H,6.93;N,5.92 C30H32N2O3.0.4H2O 計算値:C,75.73;H,6.94;N,5.88％ 例29 Ｎ−〔４−〔３−（メチルベラトリルアミノ）プロピ
ル〕フェニル〕−２−ナフタレンカルボキサミド ２−ナフトエ酸（0.4g）と４−アミノ−Ｎ−〔（3,4
−ジメトキシフェニル）メチル〕−Ｎ−メチルベンゼン
プロパンアミド（EP−Ａ−494623の中間体33（ｆ））
（0.73g）とのカップリングにより、固体物として標題
化合物（0.6g）mp203−207゜を得た。
分析 実測値:C,68.76;H,6.17;N,5.04 C30H32N2O3・C2H2O4 計算値:C,68.80;H,6.13;N,5.01％ 例30 Ｎ−〔４−〔４−（1,2,3,4−テトラヒドロ−6,7−ジメ
トキシ−２−イソキノリニル）ブチル〕フェニル〕−２
−ナフタレンカルボキサミド ２−ナフトエ酸（0.6g）と４−〔４−（1,2,3,4−テ
トラヒドロ−6,7−ジメトキシ−２−イソキノリニル）
ブチル〕ベンゼンアミド（EP−Ａ−494623の中間体２
（ｄ））（0.79g）とのカップリングにより、イソプロ
パノールから結晶化後に、固体物として標題化合物（0.
5g）mp165−167゜を得た。
分析 実測値:C,76.84;H,6.92;N,5.59 C32H34N2O3.0.3H2O 計算値:C,76.86;H,6.97;N,5.60％ 例31 Ｎ−〔４−〔２−（1,2,3,4−テトラヒドロ−6,7−ジメ
トキシ−２−イソキノリニル〕エチル〕フェニル〕−２
−ナフタレンカルボキサミド ２−ナフトエ酸（0.47g）と４−〔２−（1,2,3,4−テ
トラヒドロ−6,7−ジメトキシ−２−イソキノリニル）
エチル〕ベンゼンアミン（EP−Ａ−494623の中間体２
（ｃ））（0.82g）とのカップリングにより、イソプロ
パノールから結晶化後に、固体物として標題化合物（0.
83g）mp162−165゜を得た。
分析 実測値:C,77.28;H,6.50;N,5.91 C30H30N2O3 計算値:C,77.23;H,6.48;N,6.00％ 例32 Ｎ−〔４−〔３−（1,2,3,4−テトラヒドロ−6,7−ジメ
トキシ−２−イソキノリニル）プロポキシ〕フェニル〕
−２−ナフタレンカルボキサミド ２−ナフトエ酸（0.3g）と４−〔３−（1,2,3,4−テ
トラヒドロ−6,7−ジメトキシ−２−イソキノリニル）
プロポキシ〕ベンゼンアミン（EP−Ａ−494623の中間体
２（ａ））（0.58g）とのカップリングにより、アセト
ニトリルから結晶化後に、固体物として標題化合物（0.
2g）mp189−190゜を得た。
分析 実測値:C,74.97;H,6.53;N,5.54 C31H32N2O4 計算値:C,74.98;H,6.50;N,5.64％ 例33 Ｎ−〔４−〔３−（メチルベラトリルアミノ）プロポキ
シ〕フェニル〕−２−ナフタレンカルボキサミド ２−ナフトエ酸（0.4g）とＮ−〔３−（４−アミノフ
ェノキシ）プロピル〕−3,4−ジメトキシ−Ｎ−メチル
ベンゼンメタンアミン（EP−Ａ−494623の中間体38
（ｃ））（0.76g）とのカップリングにより、アセトニ
トリルから結晶化後に、固体物として標題化合物（0.45
g）mp131−133゜を得た。
分析 実測値:C,74.22;H,6.75;N,5.78 C30H32N2O4 計算値:C,74.36;H,6.66;N,5.78％ 例34 Ｎ−〔４−〔３−（メチルベラトリルアミノ）プロピ
ル〕フェニル〕−１−イソキノリンカルボキサミドのシ
ュウ酸塩 １−イソキノリンカルボン酸（0.35g）と４−アミノ
−Ｎ−〔（3,4−ジメトキシフェニル）メチル〕−Ｎ−
メチルベンゼンプロパンアミン（EP−Ａ−494623の中間
体33（ｃ））（0.53g）とのカップリングにより、固体
物として標題化合物（0.3g）mp183−187゜を得た。
分析 実測値:C,66.65;H,6.00;N,7.40 C29H31N3O3・C2H2O4 計算値:C,66.53;H,5.94;N,7.51％ 例35 Ｎ−〔４−〔３−（1,2,3,4−テトラヒドロ−6,7−ジメ
トキシ−２−イソキノリニル）プロポキシ〕フェニル〕
−１−イソキノリンカルボキサミド １−イソキノリンカルボン酸（0.35g）と４−〔３−
（1,2,3,4−テトラヒドロ−6,7−ジメトキシ−２−イソ
キノリニル）プロポキシ〕ベンゼンアミン（EP−Ａ−49
4623の中間体２（ａ））（0.58g）とのカップリングに
より、イソプロパノールから結晶化後に、固体物として
標題化合物（0.6g）mp160゜を得た。
分析 実測値:C,72.61;H,6.39;N,8.43 C30H31N3O4 計算値:C,72.41;H,6.28;N,8.44％ 例36 Ｎ−〔４−〔３−（1,2,3,4−テトラヒドロ−6,7−ジメ
トキシ−２−イソキノリニル）プロピル〕フェニル〕−
１−イソキノリンカルボキサミドのシュウ酸塩 １−イソキノリンカルボン酸（0.35g）と４−〔３−
（1,2,3,4−テトラヒドロ−6,7−ジメトキシ−２−イソ
キノリニル）プロピル〕ベンゼンアミン（EP−Ａ−4946
23の中間体５（ｂ））（0.55g）とのカップリングによ
り、固体物として標題化合物（0.5g）mp206−209゜を得
た。
分析 実測値:C,66.56;H,5.87;N,7.30 C30H31N3O3・C2H2O4.0.3H2O 計算値:C,66.60;H,5.87;N,7.28％ 例37 Ｎ−〔４−〔４−（1,2,3,4−テトラヒドロ−6,7−ジメ
トキシ−２−イソキノリニル）ブチル〕フェニル〕−３
−（２−メトキシベンゾイル）ベンズアミド 中間体８（0.56g）と４−〔４−（1,2,3,4−テトラヒ
ドロ−6,7−ジメトキシ−２−イソキノリニル）ブチ
ル〕ベンゼンアミン（EP−Ａ−494623の中間体２
（ｄ））（0.67g）とのカップリングにより、非晶質固
体物として標題化合物（0.31g）mp78゜を得た。
分析 実測値:C,71.35;H,6.68;N,4.82 C36H38N2O5.1.5H2O 計算値:C,71.38;H,6.82;N,4.62％ 例38 Ｎ−〔４−〔３−（メチルベラトリルアミノ）プロピ
ル〕フェニル〕−２−インドールカルボキサミドのフマ
ル酸塩 ２−インドールカルボン酸（0.3g）と４−アミノ−Ｎ
−〔（3,4−ジメトキシフェニル）メチル〕−Ｎ−メチ
ルベンゼンプロパンアミン（EP−Ａ−494623の中間体33
（ｆ））（0.58g）とのカップリングにより、固体物と
して標題化合物（0.3g）mp196゜を得た。
分析 実測値:C,69.79;H,6.36;N,8.21 C28H31N3O3・C4H4O4 計算値:C,69.88;H,6.45;N,8.15％ 例39 Ｎ−〔４−〔４−（1,2,3,4−テトラヒドロ−6,7−ジメ
トキシ−２−イソキノリニル）ブトキシ〕フェニル〕−
６（７）−メチル−２−キノキサリンカルボキサミド ６（７）−メチル−２−キノキサリンカルボン酸（0.
5g）と中間体11（ｂ）（0.94g）とのカップリングによ
り、イソプロパノール及びアセトニトリルの1:1混合液
から結晶化後に、固体物として標題化合物（1.09g）mp1
42−148゜を得た。
分析 実測値:C70.86;H,6.49;N,10.40 C31H34N4O4 計算値:C70.70;H,6.51;N,10.64％ 例40 Ｎ−〔４−〔４−（1,2,3,4−テトラヒドロ−6,7−ジメ
トキシ−２−イソキノリニル）ブトキシ〕フェニル〕−
１−イソキノリンカルボキサミド １−イソキノリンカルボン酸（0.5g）と中間体11
（ｂ）（0.89g）とのカップリングにより、メタノール
から結晶化後に、固体物として標題化合物（0.6g）mp12
2−123゜を得た。
分析 実測値:C,72.73;H,6.62;N,8.12 C31H33N3O4 計算値:C,72.78;H,6.50;N,8.21％ 例41 Ｎ−〔４−〔４−（1,2,3,4−テトラヒドロ−6,7−ジメ
トキシ−２−イソキノリニル）ブトキシ〕フェニル〕−
２−キノキサリンカルボキサミド ２−キノキサリンカルボン酸（0.5g）と中間体11
（ｂ）（0.89g）とのカップリングにより、アセトニト
リルから結晶化後に、固体物として標題化合物（0.97
g）mp141゜を得た。
分析 実測値:C69.62;H,6.29;N,10.93 C30H32N4O4.0.3H2O 計算値:C69.55;H,6.34;N,10.81％ 例42 Ｎ−〔４−〔４−（1,2,3,4−テトラヒドロ−6,7−ジメ
トキシ−２−イソキノリニル）ブトキシ〕フェニル〕−
３−エトキシ−２−キノキサリンカルボキサミド ３−エトキシ−２−キノキサリンカルボン酸（0.5g）
と中間体11（ｂ）（0.63g）とのカップリングにより、
エタノールから結晶化後に、固体物として標題化合物
（0.48g）mp182゜を得た。
分析 実測値:C,72.08;H,4.51;N,16.86 C18H11N3O 計算値:C,72.28;H,4.45;N,16.86％ 例43 Ｎ−〔４−〔４−（1,2,3,4−テトラヒドロ−6,7−ジメ
トキシ−２−イソキノリニル）ブトキシ〕フェニル〕−
４−〔２−（４−クロロフェニル）−３−トリフルオロ
メチルピラゾール〕カルボキサミド ２−（４−クロロフェニル）−３−トリフルオロメチ
ルピラゾール−４−カルボン酸（1g）と中間体11（ｂ）
（1.3g）とのカップリングにより、標題化合物（1.8g）
mp153゜を得た。
分析 実測値:C,60.87,H,5.11;N,8.77 C32H32ClF3N4O4 計算値:C,61.10;H,5.13;N,8.91％ 例44 Ｎ−〔４−〔４−（1,2,3,4−テトラヒドロ−6,7−ジメ
トキシ−２−イソキノリニル）ブトキシ〕フェニル〕−
５−〔４−メチル−２−〔４−（トリフルオロメチル）
フェニル〕チアゾール〕カルボキサミド ４−メチル−２−〔４−（トリフルオロメチル）フェ
ニル〕チアゾール−５−カルボン酸（1g）と中間体11
（ｂ）（1g）とのカップリングにより、メタノール／エ
タノール（1:1）から結晶化後に、標題化合物（0.7g）m
p160−180゜を得た。
分析 実測値:C,62.95;H,5.33;F,9.06;N,6.52 C33H34F3N3O4S 計算値:C,63.35;H,5.48;F,9.11;N,6.72％ 例45 Ｎ−〔４−〔３−（1,2,3,4−テトラヒドロ−6,7−ジメ
トキシ−２−イソキノリニル）プロポキシ〕フェニル〕
−２−〔５−（２−ピリジル）チオフェン〕カルボキサ
ミド ５−（２−ピリジル）チオフェン−２−カルボン酸
（1g）と４−〔３−（1,2,3,4−テトラヒドロ−6,7−ジ
メトキシ−２−イソキノリニル）プロポキシ〕ベンゼン
アミン（EP−Ａ−494623の中間体２（ａ））（1.3g）と
のカップリングにより、メタノールから結晶化後に、標
題化合物（1.5g）mp196゜を得た。
分析 実測値:C,67.96;H,5.88;N,7.86 C30H31N3O4S 計算値:C,68.03;H,5.90;N,7.93％ 例46 Ｎ−〔４−〔３−（1,2,3,4−テトラヒドロ−6,7−ジメ
トキシ−２−イソキノリニル）プロポキシ〕フェニル〕
−４−〔２−（３−ピリジル）チアゾール〕カルボキサ
ミド ２−（３−ピリジル）チアゾール−４−カルボン酸
（1g）と４−〔３−（1,2,3,4−テトラヒドロ−6,7−ジ
メトキシ−２−イソキノリニル）プロポキシ〕ベンゼン
アミン（EP−Ａ−494623の中間体２（ａ））とのカップ
リングにより、イソプロパノール／メタノールから結晶
化後に、標題化合物（1.2g）mp125゜を得た。
分析 実測値:C,65.30;H,5.11;N,10.32 C29H30N4O4S 計算値:C,65.64;H,5.70;N,10,56％ 例47 Ｎ−〔４−〔３−（1,2,3,4−テトラヒドロ−6,7−ジメ
トキシ−２−イソキノリニル）プロポキシ〕フェニル〕
−５−（４−メチル−２−フェニル−1,2,3−トリアゾ
ール）カルボキサミド ４−メチル−２−フェニル−1,2,3−トリアゾール−
５−カルボン酸（1g）と４−〔３−（1,2,3,4−テトラ
ヒドロ−6,7−ジメトキシ−２−イソキノリニル）プロ
ポキシ〕ベンゼンアミン（EP−Ａ−494623の中間体２
（ａ））（1.6g）とのカップリングにより、メタノール
／ピリジン（5:1）から結晶化後に、標題化合物（1.6
g）mp146゜を得た。
分析 実測値:C,67.28;H,6.10;N,13.20 C30H33N5O4.0.5H2O 計算値:C,67.14;H,6.38;N,13.05％ 例48 Ｎ−〔４−〔３−（1,2,3,4−テトラヒドロ−6,7−ジメ
トキシ−２−イソキノリニル）−２−ヒドロキシプロポ
キシ〕フェニル〕−２−キノキサリンカルボキサミド ２−キノキサリンカルボン酸（0.5g）と中間体13（1
g）とのカップリングにより、固体物として標題化合物
（0.9g）mp158−160゜を得た。
分析 実測値:C,65.68;H,5.99;N,10.23 C29H30N4O5・1H2O 計算値:C,65.40;H,6.05;N,10.52％ 例49 Ｎ−〔４−〔２−（メチルベラトリルアミノ）エチル〕
フェニル〕−２−（４−メトキシフェニル）−４−キノ
リンカルボキサミド ２−（４−メトキシフェニル）−４−キノリンカルボ
ン酸（0.8g）と４−アミノ−Ｎ−〔（3,4−ジメトキシ
フェニル）メチル〕−Ｎ−メチルベンゼンエタンアミン
（EP−Ａ−494623の中間体33（ｂ））（0.86g）とのカ
ップリングにより、エタノールから結晶化後に、固体物
として標題化合物（0.33g）mp114゜を得た。
分析 実測値:C,74.72;H,6.29;N,7.29 C35H35N3O4 計算値:C,74.84;H,6.28;N,7.48％ 例50 Ｎ−〔４−〔３−（メチルベラトリルアミノ）プロピ
ル〕フェニル〕−２−（３−メトキシフェニル）−４−
キノリンカルボキサミド ２−（３−メトキシフェニル）−４−キノリンカルボ
ン酸（0.8g）と４−アミノ−Ｎ−〔（3,4−ジメトキシ
フェニル）メチル〕−Ｎ−メチルベンゼンプロパンアミ
ン（EP−Ａ−494623の中間体33（ｆ））（0.9g）とのカ
ップリングにより、イソプロパノールから結晶化後に、
固体物として標題化合物（0.51g）mp110゜を得た。
分析 実測値:C,75.10;H,6.52;N,7.26 C36H37N3O4 計算値:C,75.10;H,6.48;N,7.30％ 例51 Ｎ−〔４−〔２−（メチルベラトリルアミノ）エチル〕
フェニル〕−９−オキソ−４−チオキサンテンカルボキ
サミド DMF（20ml）中９−オキソ−４−チオキサンテンカル
ボン酸＊（0.8g）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾー
ル（0.42g）の混合液を室温で10分間撹拌した。DMF（20
ml）中４−アミノ−Ｎ−〔（3,4−ジメトキシフェニ
ル）メチル〕−Ｎ−メチルベンゼンメタンアミン（EP−
Ａ−494623の中間体33（ｂ））（0.94g）とその後ジシ
クロヘキシルカルボジイミド（0.64g）を加え、混合液
を室温で16時間撹拌し、その後濾過した。濾液を真空下
で濃縮し、希水酸化ナトリウム溶液で処理し、ジクロロ
メタンで抽出した。合わせて乾燥させた有機抽出液を蒸
発させて油状物を得、これをカラムクロマトグラフィー
によりジクロロメタン：メタノール（95:5）で溶出させ
て精製した。得られた固体物をアセトニトリルから再結
晶化し、濾取し、固体物として標題化合物（0.26g）mp1
80゜を得た。
分析 実測値:C,71.02;H,5.59;N,5.18;S,5.78 C32H30N2O4S1 計算値:C,71.35;H,5.61;N,5.20;S,5.95％＊ Chem.Abstracts,99,5518d 下記例も同様にして製造した： 例52 Ｎ−〔４−〔３−（メチルベラトリルアミノ）プロピ
ル〕フェニル〕−５−メトキシ−９−オキソ−４−チオ
キサンテンカルボキサミド ５−メトキシ−９−オキソ−４−チオキサンテンカル
ボン酸＊（0.8g）と４−アミノ−Ｎ−〔（3,4−ジメト
キシフェニル）メチル〕−Ｎ−メチルベンゼンプロパン
アミド（EP−Ａ−494623の中間体33（ｆ））（0.88g）
とのカップリングにより、アセトニトリルから結晶化後
に、固体物として標題化合物（0.12g）mp144−146゜を
得た。
分析 実測値:C,69.49;H,5.86;N,4.75;S,5.33 C34H34N2O5S1 計算値:C,70.08;H,5.88;N,4.81;S,5.50％＊ Chem.Abstracts,99,5518dに記載された場合と類似し
た方法により、硫酸中で２−（メトキシフェニルチオ）
イソフタル酸＊＊から製造した。mp＞200゜。IRでは166
0cm-1（CO）および1700cm-1（CO2H）にピークを含む。＊＊ Chem.Abstracts,99,5518dに記載された場合と類似
した方法により、２−ヨードイソフタル酸および２−メ
トキシチオフェノールから製造した。mp208゜。IRでは1
700−1720cm-1（CO2H）に広いバンドを含む。
例53 Ｎ−〔４−〔２−（メチルベラトリルアミノ）エチル〕
フェニル〕−５−メトキシ−９−オキソ−４−チオキサ
ンテンカルボキサミド ５−メトキシ−９−オキソ−４−チオキサンテンカル
ボン酸（0.8g）と４−アミノ−Ｎ−〔（3,4−ジメトキ
シフェニル）メチル〕−Ｎ−メチルベンゼンエタンアミ
ン（EP−Ａ−494623の中間体33（ｂ））（0.8g）とのカ
ップリングにより、アセトニトリルから結晶化後に、固
体物として標題化合物（0.1g）mp151゜を得た。
分析 実測値:C,67.98;H,5.66;N,4.79;S,5.29 C33H32N2O5S1・H2O 計算値:C,67.55;H,5.84;N,4.77;S,5.46％ 例54 Ｎ−〔４−〔３−（メチルベラトリルアミノ）プロポキ
シ〕フェニル〕−９−オキソ−４−チオキサンテンカル
ボキサミド ９−オキソ−４−チオキサンテンカルボン酸（0.8g）
と４−アミノ−Ｎ−〔（3,4−ジメトキシフェニル）メ
チル〕−Ｎ−メチルベンゼンエタンアミン（EP−Ａ−49
4623の中間体33（ｂ））（1g）とのカップリングによ
り、エタノールから結晶化後に、固体物として標題化合
物（0.47g）mp184゜を得た。
分析 実測値:C,69.67;H,5.68;N,4.93;S,5.52 C33H32N2O5S1 計算値:C,69.69;H,5.67;N,4.93;S,5.64％ 例55 Ｎ−〔４−〔２−（メチルベラトリルアミノ）エチル〕
フェニル〕−７−フルオロ−９−オキソ−４−チオキサ
ンテンカルボキサミド ７−フルオロ−９−オキソ−４−チオキサンテンカル
ボン酸＊（0.8g）と４−アミノ−Ｎ−〔（3,4−ジメト
キシフェニル）メチル〕−Ｎ−メチルベンゼンエタンア
ミン（EP−Ａ−494623の中間体33（ｂ））（0.87g）と
のカップリングにより、エタノールから結晶化後に、固
体物として標題化合物（0.3g）mp205゜を得た。
分析 実測値:C68.99;H,5.23;F,3.31;N,4.99;S5.58 C32H29F1N2O4S1 計算値:C69.04;H,5.25;F,3.41;N,5.03;S5.76％＊ Chem.Abstracts,99,5518dに記載された場合と類似し
た方法により、硫酸中で２−（４−フルオロフェニルチ
オ）イソフタル酸＊＊から製造した。mp＞200゜。IRで
は1600cm-1（CO）および1700cm-1（CO2H）にピークを含
む。＊＊ ２−ヨードイソフタル酸および４−フルオロチオフ
ェノールから製造した。mp204−205゜。IRでは1700cm-1
（CO2H）に大きなバンドを含む。
例56 Ｎ−〔４−〔３−（メチルベラトリルアミノ）プロピ
ル〕フェニル〕−７−フルオロ−９−オキソ−４−チオ
キサンテンカルボキサミド ７−フルオロ−９−オキソ−４−チオキサンテンカル
ボン酸（0.8g）と４−アミノ−Ｎ−〔（3,4−ジメトキ
シフェニル）メチル〕−Ｎ−メチルベンゼンプロパンア
ミン（EP−Ａ−494623の中間体33（ｆ））（0.9g）との
カップリングにより、アセトニトリルから結晶化後に、
固体物として標題化合物（0.3g）mp160゜を得た。
分析 実測値:C69.24;H,5.46;F,3.20;N,4.85;S5.49 C33H31F1N2O4S1 計算値:C69.45;H,5.48;F,3.33;N,4.91;S5.62％ 例57 Ｎ−〔４−〔４−（メチルベラトリルアミノ）ブチル〕
フェニル〕−７−フルオロ−９−オキソ−４−チオキサ
ンテンカルボキサミド ７−フルオロ−９−オキソ−４−チオキサンテンカル
ボン酸（0.4g）と４−アミノ−Ｎ−〔（3,4−ジメトキ
シフェニル）メチル〕−Ｎ−メチルベンゼンブタンアミ
ン（EP−Ａ−494623の中間体33（ａ））（0.48g）との
カップリングにより、エタノールから結晶化後に、固体
物として標題化合物（0.076g）mp168゜を得た。
分析 実測値:C69.80;H,5.77;F,3.24;N,4.66;S5.42 C34H33F1N2O4S1 計算値:C69.84;H,5.69;F,3.25;N,4.79;S5.48％ 例58 Ｎ−〔４−〔３−（メチルベラトリルアミノ）プロピル
チオ〕フェニル〕−９−オキソ−４−チオキサンテンカ
ルボキサミド ９−オキソ−４−チオキサンテンカルボン酸（0.8g）
とＮ−〔３−〔（４−アミノフェニル）チオ〕プロピ
ル〕−3,4−ジメトキシ−Ｎ−メチルベンゼンメタンア
ミン（EP−Ａ−494623の中間体38（ｄ））（1g）とのカ
ップリングにより、エタノールから結晶化後に、固体物
として標題化合物（0.1g）mp148゜を得た。
分析 実測値:C,67.73;H,5.35;N,4.71;S,10.85 C33H32N2O4S2 計算値:C,67.78;H,5.52;N,4.79;S,10.96％ 例59 Ｎ−〔４−（メチルベラトリルアミノ）メチル〕フェニ
ル〕−９−オキソ−４−チオキサンテンカルボキサミド ６−オキソ−４−チオキサンテンカルボン酸（0.8g）
と中間体11（ｄ））（0.9g）とのカップリングにより、
エタノールから結晶化後に、固体物として標題化合物
（0.1g）mp166゜を得た。
分析 実測値:C,70.85;H,5.38;N,5.50;S,5.90 C31H28N2O4S1 計算値:C,70.97;H,5.38;N,5.34;S,6.11％ 例60 Ｎ−〔４−〔３−（1,2,3,4−テトラヒドロ−6,7−ジメ
トキシ−２−イソキノリニル）プロポキシ〕フェニル〕
−９−オキソ−４−チオキサンテンカルボキサミド ９−オキソ−４−チオキサンテンカルボン酸（0.8g）
と４−〔３−（1,2,3,4−テトラヒドロ−6,7−ジメトキ
シ−２−イソキノリニル）プロポキシ〕ベンゼンアミン
（EP−Ａ−494623の中間体２（ａ））（1.14g）とのカ
ップリングにより、アセトニトリルから結晶化後に、固
体物として標題化合物（0.35g）mp210゜を得た。
実測値:C,70.29;H,5.51;N,4.89;S,5.52 C34H32N2O5S1 計算値:C,70.32;H,5.55;N,4.83;S,5.52％ 例61 Ｎ−〔４−〔２−（1,2,3,4−テトラヒドロ−6,7−ジメ
トキシ−２−イソキノリニル）エチル〕フェニル〕−５
−メトキシ−９−オキソ−４−チオキサンテンカルボキ
サミド ５−メトキシ−９−オキソ−４−チオキサンテンカル
ボン酸（3g）と４−〔２−（1,2,3,4−テトラヒドロ−
6,7−ジメトキシ−２−イソキノリニル）エチル〕ベン
ゼンアミン（EP−Ａ−494623の中間体２（ｃ））（3g）
とのカップリングにより、メタノールから結晶化後に、
固体物として標題化合物（1.38g）mp218−219゜を得
た。NMRではδ2.8（4H,m,N（CH2）2Ph）;3.7（6H,s,2OC
H3）;3.8（3H,s,OCH3）にシグナルを含む。
例62 Ｎ−〔４−〔２−（メチルホモベラトリルアミノ）エト
キシ〕フェニル〕−９−オキソ−４−キサンテンカルボ
キサミド ９−オキソ−４−キサンテンカルボン酸（0.33g）と
Ｎ−〔２−（４−アミノフェノキシ）エチル〕−3,4−
ジメトキシ−Ｎ−メチルベンゼンエタンアミド（EP−Ａ
−494623の中間体36（ａ））（0.45g）とのカップリン
グにより、エタノールから結晶化後に、固体物として標
題化合物（0.15g）mp152゜を得た。
分析 実測値:C,71.54;H,5.85;N,5.07 C33H32N2O6 計算値:C,71.72;H,5.84;N,5.07％ 例63 Ｎ−〔４−〔２−（メチルホモベラトリルアミノ）エト
キシ〕フェニル〕−９−オキソ−４−チオキサンテンカ
ルボキサミド ９−オキソ−４−チオキサンテンカルボン酸（0.8g）
とＮ−〔２−（４−アミノフェノキシ）エチル〕−3,4
−ジメトキシ−Ｎ−メチルベンゼンエタンアミン（EP−
Ａ−494623の中間体36（ａ））（1g）とのカップリング
により、アセトニトリルから結晶化後に、固体物として
標題化合物（0.35g）mp168゜を得た。
分析 実測値C,69.71;H,5.67;N,4.91;S,5.50 C33H32N2O5S1 計算値:C,69.69;H,5.67;N,4.93;S,5.64％ 例64 Ｎ−〔４−〔２−（メチルベラトリルアミノ）エトキ
シ〕フェニル〕−９−オキソ−４−チオキサンテンカル
ボキサミド ９−オキソ−４−チオキサンテンカルボン酸（1g）と
Ｎ−〔２−（４−アミノフェノキシ）エチル〕−3,4−
ジメトキシ−Ｎ−メチルベンゼンメタンアミン（EP−Ａ
−494623の中間体36（ｂ））（1.23g）とのカップリン
グにより、アセトニトリルから結晶化後に、固体物とし
て標題化合物（0.2g）mp188゜を得た。
分析 実測値:C,68.89;H,5.75;N,5.50;S,5.46 C32H30N2O5S1 計算値:C,69.29;H,5.45;N,5.05;S,5.78％ 例65 Ｎ−〔４−〔３−（メチルホモベラトリルアミノ）プロ
ポキシ〕フェニル〕−９−オキソ−４−チオキサンテン
カルボキサミド ９−オキソ−４−チオキサンテンカルボン酸（0.81
g）とＮ−〔３−（４−アミノフェノキシ）プロピル〕
−3,4−ジメトキシ−Ｎ−メチルベンゼンエタンアミン
（EP−Ａ−494623の中間体38（ａ））（1g）とのカップ
リングにより、アセトニトリルから結晶化後に、固体物
として標題化合物（0.6g）mp174゜を得た。
分析 実測値:C,69.70;H,5.89;N,4.70;S,5.39 C34H34N2O5S1 計算値:C,70.08;H,5.88;N,4.81;S,5.50％ 例66 Ｎ−〔４−〔４−（メチルベラトリルアミノ）ブチル〕
フェニル〕−９−オキソ−４−チオキサンテンカルボキ
サミド ９−オキソ−４−チオキサンテンカルボン酸（0.77
g）と４−アミノ−Ｎ−〔（3,4−ジメトキシフェニル）
メチル〕−Ｎ−メチルベンゼンブタンアミン（EP−Ａ−
494623の中間体33（ａ））（0.98g）とのカップリング
により、エタノールから結晶化後に、固体物として標題
化合物（0.27g）mp156゜を得た。
分析 実測値:C,71.82;H,6.00;N,5.06;S,5.63 C34H34N2O4S1 計算値:C,72.05;H,6.05;N,4.94;S,5.66％ 例67 Ｎ−〔４−〔４−（メチルホモベラトリルアミノ）ブチ
ル〕フェニル〕−７−フルオロ−９−オキソ−４−チオ
キサンテンカルボキサミド ７−フルオロ−９−オキソ−４−チオキサンテンカル
ボン酸（1g）と４−アミノ−Ｎ−〔２−（3,4−ジメト
キシフェニル）エチル〕−Ｎ−メチルベンゼンブタンア
ミン（EP−Ａ−494623の中間体33（ｃ））（1.25g）と
のカップリングにより、エタノールから結晶化後に、固
体物として標題化合物（0.95g）mp145゜を得た。
分析 実測値:C69,87;H,5.79;F,2.95;N,4.30;S5.35 C35H35F1N2O4S1 計算値:C70.21;H,5.89;F,3.17;N,4.68;S5.35％ 例68 Ｎ−〔４−〔２−（メチルホモベラトリルアミノ）エト
キシ〕フェニル〕−７−フルオロ−９−オキソ−４−チ
オキサンテンカルボキサミド ７−フルオロ−９−オキソ−４−チオキサンテンカル
ボン酸（1g）とＮ−〔２−（４−アミノフェノキシ）エ
チル〕−3,4−ジメトキシ−Ｎ−メチルベンゼンエタン
アミン（EP−Ａ−494623の中間体36（ａ））（1.2g）と
のカップリングにより、エタノールから結晶化後に、固
体物として標題化合物（0.72g）mp145゜を得た。
分析 実測値:C67.42;H,5.26;F,2.92;N,4.92;S5.85 C33H31F1N2O5S1 計算値:C67.56;H,5.33;F,3.24;N,4.77;S5.46％ 例69 Ｎ−〔４−〔２−（メチルベラトリルアミノ）エトキ
シ〕フェニル〕−９−オキソ−４−キサンテンカルボキ
サミド ９−オキソ−４−キサンテンカルボン酸（0.6g）とＮ
−〔２−（４−アミノフェノキシ）エチル〕−3,4−ジ
メトキシ−Ｎ−メチルベンゼンメタンアミン（EP−Ａ−
494623の中間体36（ｂ））（0.79g）とのカップリング
により、エタノールから結晶化後に、固体物として標題
化合物（0.21g）mp110゜を得た。
分析 実測値:C,71.17;H,5.59;N,5.29 C32H30N2O6 計算値:C,71.36;H,5.62;N,5.20％ 例70 Ｎ−〔４−〔２−（メチルホモベラトリルアミノ）エチ
ル〕フェニル〕−９−オキソ−４−チオキサンテンカル
ボキサミド ９−オキソ−４−チオキサンテンカルボン酸（0.8g）
と４−アミノ−Ｎ−〔２−（3,4−ジメトキシフェニ
ル）エチル〕−Ｎ−メチルベンゼンエタンアミン（EP−
Ａ−494623の中間体33（ｅ））（1g）とのカップリング
により、アセトニトリルから結晶化後に、固体物として
標題化合物（0.43g）mp154゜を得た。
分析 実測値:C,71.83;H,5.92;N,5.08;S,5.89 C33H32N2O4S1 計算値:C,71.71;H,5.84;N,5.07;S.5.80％ 例71 Ｎ−〔４−〔４−（メチルホモベラトリルアミノ）ブチ
ル〕フェニル〕−９−オキソ−４−キサンテンカルボキ
サミド ９−オキソ−４−キサンテンカルボン酸（0.3g）と４
−アミノ−Ｎ−〔２−（3,4−ジメトキシフェニル）エ
チル〕−Ｎ−メチルベンゼンブタンアミン（EP−Ａ−49
4623の中間体33（ｃ））（0.42g）とのカップリングに
より、エタノールから結晶化後に、固体物として標題化
合物（0.09g）mp102゜を得た。
分析 実測値:C,73.58;H,6.36;N,5.07 C35H36N2O5 計算値:C,74.44;H,6.43;N,4.96％ 例72 Ｎ−〔４−〔３−（メチルホモベラトリルアミノ）プロ
ポキシ〕フェニル〕−９−オキソ−４−キサンテンカル
ボキサミド ９−オキソ−４−キサンテンカルボン酸（0.6g）とＮ
−〔３−（４−アミノフェノキシ）プロピル〕−3,4−
ジメトキシ−Ｎ−メチルベンゼンエタンアミン（EP−Ａ
−494623の中間体38（ａ））（1.04g）とのカップリン
グにより、エタノールから結晶化後に、固体物として標
題化合物（0.26g）mp126゜を得た。
分析 実測値:C,71.27;H,6.09;N,4.84 C34H34N2O6 計算値:C,72.07;H,6.05;N,4.94％ 例73 Ｎ−〔４−〔４−〔（４−メチルチオベンジル）メチル
アミノ〕ブチル〕フェニル〕−９−オキソ−４−チオキ
サンテンカルボキサミド ９−オキソ−４−チオキサンテンカルボン酸（0.8g）
と４−アミノ−Ｎ−〔〔４−（メチルチオ）フェニル〕
メチル〕−Ｎ−メチルベンゼンブタンアミン（EP−Ａ−
494623の中間体33（ｊ））（1g）とのカップリングによ
り、アセトニトリルから結晶化後に、固体物として標題
化合物（0.39g）mp167゜を得た。
分析 実測値:C,71.47,H,5.78;N,5.13;S,11.50 C33H32N2O2S2 計算値:C,71.70;H,5.84;N,5.07;S,11.60％ 例74 Ｎ−〔４−〔３−〔（４−メトキシベンジル）メチルア
ミノ〕プロピル〕フェニル〕−９−オキソ−４−チオキ
サンテンカルボキサミド ９−オキソ−４−チオキサンテンカルボン酸（0.77
g）と４−アミノ−Ｎ−〔（４−メトキシフェニル）メ
チル〕−Ｎ−メチルベンゼンプロパンアミン（EP−Ａ−
494623の中間体33（ｇ））（0.85g）とのカップリング
により、エタノールから結晶化後に、固体物として標題
化合物（0.34g）mp170゜を得た。
分析 実測値:C,73.22;H,5.84;N,5.35;S,5.89 C32H30N2O3S1 計算値:C,73.53;H,5.78;N,5.36;S,6.13％ 例75 Ｎ−〔４−〔３−（メチルホモベラトリルアミノ）プロ
ピル〕フェニル〕−９−オキソ−４−チオキサンテンカ
ルボキサミド ９−オキソ−４−チオキサンテンカルボン酸（0.8g）
と４−アミノ−Ｎ−〔２−（3,4−ジメトキシフェニ
ル）エチル〕−Ｎ−メチルベンゼンプロパンアミン（EP
−Ａ−494623の中間体33（ｄ））（1g）とのカップリン
グにより、アセトニトリルから結晶化後に、固体物とし
て標題化合物（0.35g）mp143゜を得た。
分析 実測値:C,72.10;H,5.91;N,4.70;S,5.48 C34H34N2O4S1 計算値:C,72.06;H,6.05;N,4.94;S,5.66％ 例76 Ｎ−〔４−〔２−〔（４−メトキシフェネチル）メチル
アミノ〕エチル〕フェニル〕−９−オキソ−４−チオキ
サンテンカルボキサミド ９−オキソ−４−チオキサンテンカルボン酸（0.4g）
と４−アミノ−Ｎ−〔２−（４−メトキシフェニル）エ
チル］−Ｎ−メチルベンゼンエタンアミド（EP−Ａ−49
4623の中間体33（ｋ））（0.44g）とのカップリングに
より、エタノールから結晶化後に、固体物として標題化
合物（0.13g）mp163゜を得た。
分析 実測値:C,72.49;H,5.80;N,5.35;S,5.97 C32H30N2O3S1 計算値:C,73.53;H,5.79;N,5.36;S,6.13％ 例77 Ｎ−〔４−〔５−（メチルベラトリルアミノ）ペンチ
ル〕フェニル〕−９−オキソ−４−チオキサンテンカル
ボキサミド ９−オキソ−４−チオキサンテンカルボン酸（0.4g）
と４−アミノ−Ｎ−〔（3,4−ジメトキシフェニル）メ
チル〕−Ｎ−メチルベンゼンペンタンアミン（EP−Ａ−
494623の中間体33（ｌ））（0.53g）とのカップリング
により、エタノールから結晶化後に、固体物として標題
化合物（0.2g）mp166゜を得た。
分析 実測値:C,72.31;H,6.22;N,4.85;S,5.39 C35H36N2O4S1 計算値:C,72.38;H,6.25;N,4.82;S,5.52％ 例78 Ｎ−〔４−〔３−（メチルベラトリルアミノ）プロピ
ル〕フェニル〕−９−オキソ−４−チオキサンテンカル
ボキサミド ９−オキソ−４−チオキサンテンカルボン酸（3g）と
４−アミノ−Ｎ−〔（3,4−ジメトキシフェニル）メチ
ル〕−Ｎ−メチルベンゼンプロパンアミン（EP−Ａ−49
4623の中間体33（ｆ））（3.7g）とのカップリングによ
り、エタノールから結晶化後に、固体物として標題化合
物（2.5g）mp150゜を得た。
分析 実測値:C,71.70;H,5.88;N,5.06;S,5.72 C33H32N2O4S1 計算値:C,71.71;H,5.84;N,5.07:S,5.80％ 例79 Ｎ−〔４−〔３−（メチルベラトリルアミノ）プロピ
ル〕フェニル〕−９−フルオレノン−４−カルボキサミ
ド ９−フルオレノン−４−カルボン酸（0.5g）と４−ア
ミノ−Ｎ−〔（3,4−ジメトキシフェニル）メチル〕−
Ｎ−メチルベンゼンプロパンアミン（EP−Ａ−494623の
中間体33（ｆ））（0.63g）とのカップリングにより、
エタノールから結晶化後に、固体物として標題化合物
（0.75g）mp50−75゜を得た。
分析 実測値:C,75.12;H,6.38;N,5.23 C33H32N2O4.0.4H2O 計算値:C,75.09;H,6.26;N,5.23％ 例80 Ｎ−〔４−〔３−（1,2,3,4−テトラヒドロ−6,7−ジメ
トキシ−２−イソキノリニル）プロピルチオ〕フェニ
ル〕−３−ベンゾイルベンズアミド ３−ベンゾイル安息香酸（0.5g）と４−〔〔３−（1,
2,3,4−テトラヒドロ−6,7−ジメトキシ−２−イソキノ
リニル）プロピル〕チオ〕ベンゼンアミン（EP−Ａ−49
4623の中間体２（ｂ））（0.79g）とのカップリングに
より、固体物として標題化合物（0.4g）mp192゜を得
た。
分析 実測値:C,66.94;H,5.68;N,4.07 C34H34N2O4S・C4H4O 計算値:C,66.85;H,5.61;N,4.10％ 例81 Ｎ−〔４−〔３−（メチルベラトリルアミノ）プロポキ
シ〕フェニル〕−３−ベンゾイルベンズアミオのシュウ
酸塩 ３−ベンゾイル安息香酸（0.8g）とＮ−〔３−（４−
アミノフェノキシ）プロピル〕−3,4−ジメトキシ−Ｎ
−メチルベンゼンメタンアミン（EP−Ａ−494623の中間
体38（ｃ））（1.17g）とのカップリングにより、固体
物として標題化合物（1.2g）mp168゜を得た。
分析 実測値:C,66.92;H,5.79;N,4.42 C33H34N2O5・C2H2O4 計算値:C,66.87;H,5.77;N,4.46％ 例82 Ｎ−〔４−〔４−（メチルベラトリルアミノ）ブチル〕
フェニル〕−３−ベンゾイルベンズアミドのフマル酸塩 ３−ベンゾイル安息香酸（0.8g）と４−アミノ−Ｎ−
〔（3,4−ジメトキシフェニル）メチル〕−Ｎ−メチル
ベンゼンブタンアミン（EP−Ａ−494623の中間体33
（ａ））（1.16g）とのカップリングにより、固体物と
して標題化合物（1.2g）mp182゜を得た。
分析 実測値:C,70.06;H,6.19;N,4.22 C34H36N2O4・C4H4O4 計算値:C,69.92;H,6.18;N,4.29％ 例83 Ｎ−〔４−〔２−（メチルベラトリルアミノ）エチル〕
フェニル〕−３−ベンゾイルベンズアミド ３−ベンゾイル安息香酸（0.22g）と４−アミノ−Ｎ
−〔（3,4−ジメトキシフェニル）メチル〕−Ｎ−メチ
ルベンゼンエタンアミン（EP−Ａ−494623の中間体33
（ｂ））（0.3g）とのカップリングにより、ジイソプロ
ピルエーテルから結晶化後に、固体物として標題化合物
（0.28g）mp130゜を得た。
分析 実測値:C,75.19;H,6.37;N,5.50 C32H32N2O4 計算値:C,75.57;H,6.34;N,5.51％ 例84 Ｎ−〔４−〔４−（1,2,3,4−テトラヒドロ−6,7−ジメ
トキシ−２−イソキノリニル）ブチル〕フェニル〕−３
−ベンゾイルベンズアミドのフマル酸塩 ３−ベンゾイル安息香酸（0.8g）と４−〔４−（1,2,
3,4−テトラヒドロ−6,7−ジメトキシ−２−イソキノリ
ニル）ブチル〕ベンゼンアミン（EP−Ａ−494623の中間
体２（ｄ））（1.2g）とのカップリングにより、固体物
として標題化合物（0.3g）mp198゜を得た。
分析 実測値:C,70.36;H,6.03;N,4.08 C35H36N2O4・C4H4O4 計算値:C,70.46;H,6.06;N,4.21％ 例85 Ｎ−〔４−〔３−（1,2,3,4−テトラヒドロ−6,7−ジメ
トキシ−２−イソキノリニル）プロポキシ〕フェニル〕
−３−ベンゾイルベンズアミド ３−ベンゾイル安息香酸（1g）と４−〔３−（1,2,3,
4−テトラヒドロ−6,7−ジメトキシ−２−イソキノリニ
ル）プロポキシ〕ベンゼンアミン（EP−Ａ−494623の中
間体２（ａ））（1.5g）とのカップリングにより、イソ
プロパノールから結晶化後に、固体物として標題化合物
（1.3g）mp＞260゜を得た。
分析 実測値:C,74,12;H,6.18;N,5.16 C34H34N2O5 計算値:C,74.15;H,6.22;N,5.08％ 例86 Ｎ−〔２−メトキシ−４−〔３−（1,2,3,4−テトラヒ
ドロ−6,7−ジメトキシ−２−イソキノリニル）プロポ
キシ〕フェニル〕−３−ベンゾイルベンズアミドのシュ
ウ酸塩 ３−ベンゾイル安息香酸（0.6g）と中間体11（ａ）
（0.98g）とのカップリングにより、固体物として標題
化合物（1g）mp158゜を得た。
分析 実測値:C,66.29;H,5.72;N,4.10 C35H36N2O6・C2H2O4 計算値:C,66.26;H,5.71;N,4.18％ 例87 Ｎ−〔４−〔２−（1,2,3,4−テトラヒドロ−6,7−ジメ
トキシ−２−イソキノリニル）エチル〕フェニル〕−３
−ベンゾイルベンズアミドのフマル酸塩 ３−ベンゾイル安息香酸（0.6g）と４−〔２−（1,2,
3,4−テトラヒドロ−6,7−ジメトキシ−２−イソキノリ
ニル）エチル〕ベンゼンアミン（EP−Ａ−494623の中間
体２（ｃ））（0.82g）とのカップリングにより、固体
物として標題化合物（1g）mp134゜を得た。
分析 実測値:C,70.87;H,5.84;N,4.33 C33H32N2O4.1/2C4H4O4.1.5H2O 計算値:C,70.98;H,6.04:N,4.74％ 例88 Ｎ−〔２−メチル−４−〔２−（1,2,3,4−テトラヒド
ロ−6,7−ジメトキシ−２−イソキノリニル）エチル〕
フェニル〕−３−ベンゾイルベンズアミドのシュウ酸塩 ３−ベンゾイル安息香酸（0.86g）と２−メチル４−
〔２−（1,2,3,4−テトラヒドロ−6,7−ジメトキシ−２
−イソキノリニル）エチル〕ベンゼンアミン（EP−Ａ−
494623の中間体16（ｃ））（1.25g）とのカップリング
により、固体物として標題化合物（0.6g）mp230゜を得
た。
分析 実測値:C,72.19;H,6.06;N,4.54 C34H34N2O4.1/2C2H2O4 計算値:C,72.51;H,6.08;N,4.83％ 例89 Ｎ−〔４−〔４−（1,2,3,4−テトラヒドロ−6,7−ジメ
トキシ−２−イソキノリニル）ブチル〕フェニル〕−３
−（３−メトキシベンゾイル）ベンズアミドのフマル酸
塩 中間体14（0.5g）と４−〔４−（1,2,3,4−テトラヒ
ドロ−6,7−ジメトキシ−２−イソキノリニル）ブチ
ル〕ベンゼンアミン（EP−Ａ−494623の中間体２
（ｄ））（0.63g）とのカップリングにより、固体物と
して標題化合物（0.7g）mp188゜を得た。
分析 実測値:C,69.13;H,6.04;N,4.13 C36H38N2O5・C4H4O4 計算値:C,69.15;H,6.09;N,4.03％ 例90 Ｎ−〔４−〔４−（1,2,3,4−テトラヒドロ−6,7−ジメ
トキシ−２−イソキノリニル）ブチル〕フェニル〕−３
−（４−フルオロベンゾイル）ベンズアミドのフマル酸
塩 中間体15（0.46g）と４−〔４−（1,2,3,4−テトラヒ
ドロ−6,7−ジメトキシ−２−イソキノリニル）ブチ
ル〕ベンゼンアミン（EP−Ａ−494623の中間体２
（ｄ））（0.64g）とのカップリングにより、固体物と
して標題化合物（0.25g）mp176゜を得た。
分析 実測値:C,68.51;H,5.85;F,2.86;N,4.31 C35H35FN2O4・C4H4O4 計算値:C,68.61;H,5.76;F,2.78;N,4.10％ 例91 Ｎ−〔４−〔４−（1,2,3,4−テトラヒドロ−6,7−ジメ
トキシ−２−イソキノリニル）ブチル〕フェニル〕−３
−（４−メトキシベンゾイル）ベンズアミドのフマル酸
塩 ３−（４−メトキシベンゾイル）安息香酸＊（0.4g）
と４−〔４−（1,2,3,4−テトラヒドロ−6,7−ジメトキ
シ−２−イソキノリニル）ブチル〕ベンゼンアミン（EP
−Ａ−494623の中間体２（ｄ））（0.53g）とのカップ
リングにより、固体物として標題化合物（0.55g）mp178
゜を得た。
分析 実測値:C,68.85;H,6.01;N,4.12 C36H38N2O5・C4H4O4 計算値:C,69.15;H,6.09;N,4.03％＊ A.I.Meyers et al.,J.Amer.Chem.Soc.,91（21）,5886
−87（1969） 例92 Ｎ−〔４−〔４−（1,2,3,4−テトラヒドロ−6,7−ジメ
トキシ−２−イソキノリニル）ブチル〕フェニル〕−５
−（３−フルオロベンゾイル）−２−メトキシベンズア
ミドのシュウ酸塩 中間体20（0.5g）と４−〔４−（1,2,3,4−テトラヒ
ドロ−6,7−ジメトキシ−２−イソキノリニル）ブチ
ル〕ベンゼンアミン（EP−Ａ−494623の中間体２
（ｄ））（0.62g）とのカップリングにより、固体物と
して標題化合物（0.6g）mp112゜を得た。
分析 実測値:C,66.23;H,5.73;F,2.85;N,4.02 C36H37FN2O5・C2H2O4 計算値:C,66.46;H,5.72;F,2.77;N,4.08％ 例93 Ｎ−〔４−〔４−（1,2,3,4−テトラヒドロ−6,7−ジメ
トキシ−２−イソキノリニル）ブチル〕フェニル〕−５
−ベンゾイル−２−メトキシベンズアミドのシュウ酸塩 中間体22（0.5g）と４−〔４−（1,2,3,4−テトラヒ
ドロ−6,7−ジメトキシ−２−イソキノリニル）ブチ
ル〕ベンゼンアミン（EP−Ａ−494623の中間体２
（ｄ））（0.66g）とのカップリングにより、固体物と
して標題化合物（1g）mp202゜を得た。
分析 実測値:C,68.16;H,6.04;N,4.13 C36H38N2O5・C2H2O4 計算値:C,68.25;H,6.03;N,4.19％ 例94 Ｎ−〔４−〔４−（1,2,3,4−テトラヒドロ−6,7−ジメ
トキシ−２−イソキノリニル）ブチル〕フェニル〕−５
−（３−メトキシベンゾイル）−２−メトキシベンズア
ミドのシュウ酸塩 中間体24（0.5g）と４−〔４−（1,2,3,4−テトラヒ
ドロ−6,7−ジメトキシ−２−イソキノリニル）ブチ
ル〕ベンゼンアミン（EP−Ａ−494623の中間体２
（ｄ））（0.59g）とのカップリングにより、固体物と
して標題化合物（0.8g）mp116゜を得た。
分析 実測値:C,65.24;H,6.18;N,3.81 C37H40N2O6・C2H2O4・1H2O 計算値:C,65.35;H,6.18;N,3.90％ 例95 Ｎ−〔４−〔４−（1,2,3,4−テトラヒドロ−6,7−ジメ
トキシ−２−イソキノリニル）ブチル〕フェニル〕−５
−（３−メチルベンゾイル）−２−メトキシベンズアミ
ドのシュウ酸塩 ５−（３−メチルベンゾイル）−２−メトキシ安息香
酸＊（0.42g）と４−〔４−（1,2,3,4−テトラヒドロ−
6,7−ジメトキシ−２−イソキノリニル）ブチル〕ベン
ゼンアミン（EP−Ａ−494623の中間体２（ｄ））（0.53
g）とのカップリングにより、固体物として標題化合物
（0.45g）mp114゜を得た。
分析 実測値:C,67.56;H,6.34;N,3.89 C37H40N2O5・C2H2O4.1/2H2O 計算値:C,67.71;H,6.26;N,4.04％＊ Fujii Yasao et al.,Nippon Noyaku Gakkaishi,4
（４）,511−514（1979） 例96 Ｎ−〔２−メチル−４−〔３−（1,2,3,4−テトラヒド
ロ−6,7−ジメトキシ−２−イソキノリニル）プロポキ
シ〕フェニル〕−３−ベンゾイルベンズアミドのフマル
酸塩 ３−ベンゾイル安息香酸（1g）と中間体11（ｃ）（1.
4g）とのカップリングにより、固体物として標題化合物
（0.9g）mp94゜を得た。
分析 実測値:C,65.30;H,6.16;N,4.13 C35G36N2O5・C4H4O4・2H2O 計算値:C,65.35;H,6.18;N,3.90％ 例97 Ｎ−〔４−〔４−〔（４−フルオロベンジル）メチルア
ミノ〕ブチル〕フェニル〕−９−オキソ−４−チオキサ
ンテンカルボキサミド ９−オキソ−４−チオキサンテンカルボン酸（0.72
g）と４−アミノ−Ｎ−〔（４−フルオロフェニル）メ
チル〕−Ｎ−メチルベンゼンブタンアミン（EP−Ａ−49
4623の中間体33（ｉ））（0.86g）とのカップリングに
より、エタノールから結晶化後に、固体物として標題化
合物（0.37g）mp168゜を得た。
分析 実測値:C,72,54;H,5.57;F,3.62;N,5.92;S,5.76 C32H29F1N2O2S1 計算値:C,73.26;H,5.57;F,3.62;N,5.34;S,6.11％ 例98 Ｎ−〔２−メチル−４−〔３−（1,2,3,4−テトラヒド
ロ−6,7−ジメトキシ−２−イソキノリニル）プロポキ
シ〕フェニル〕−３−ベンゾイルベンズアミド ３−ベンゾイル安息香酸（1g）と中間体11（ｃ）（1.
46g）とのカップリングにより、油状物として標題化合
物（0.86g）を得た。フマル酸塩（イソプロパノールか
ら）mp94゜ 分析 実測値:C,65.30;H,6.16;N,4.13 C35G36N2O5・C4H4O4・2H2O 計算値:C,65.34;H,6.18;N,3.90％ 例99 Ｎ−〔４−〔３−（1,2,3,4−テトラヒドロ−6,7−ジメ
トキシ−２−イソキノリニル）−２−ヒドロキシプロポ
キシ〕フェニル〕−３−ベンゾイルベンズアミドのフマ
ル酸塩 ３−ベンゾイル安息香酸（0.5g）と中間体13（0.79
g）とのカップリングにより、固体物として標題化合物
（0.7g）mp160゜を得た。
分析 実測値:C,66.92;H,5.57;N,4.05 C34H34N2O6・C4H4O4 計算値:C,66.85;H,5.61;N,4.10％ 例100 Ｎ−〔４−〔３−（1,2,3,4−テトラヒドロ−6,7−ジメ
トキシ−２−イソキノリニル）−２−ヒドロキシプロポ
キシ〕フェニル〕−３−（４−フルオロベンゾイル）ベ
ンズアミドのフマル酸塩 中間体15（0.36g）と中間体13（0.44g）とのカップリ
ングにより、固体物として標題化合物（0.2g）mp162−1
64゜を得た。
分析 実測値:C,65.15;H,5.41;F,2.65;N,4.05 C34H33FN2O6・C4H4O4 計算値:C,65.14;H,5.32;F,2.71;N,4.00％ 例101 Ｎ−〔４−〔３−（メチルベンジルアミノ）プロポキ
シ〕フェニル〕−３−ベンゾイルベンズアミドのシュウ
酸塩 ３−ベンゾイル安息香酸（0.7g）と中間体11（ｅ）
（0.83g）とのカップリングにより、固体物として標題
化合物（1.1g）mp172゜を得た。
分析 実測値:C,69.92;H,5.69;N,4.94 C31H30N2O3・C2H2O4 計算値:C,69.71;H,5.67;N,4.93％ 例102 Ｎ−〔４−〔３−（1,2,3,4−テトラヒドロ−２−イソ
キノリニル）プロポキシ〕フェニル〕−３−ベンゾイル
ベンズアミドのシュウ酸塩 ３−ベンゾイル安息香酸（0.4g）と４−〔３−（1,2,
3,4−テトラヒドロ−２−イソキノリニル）プロポキ
シ〕ベンゼンアミン〔EP−Ａ−494623の中間体88）（0.
5g）とのカップリングにより、固体物として標題化合物
（0.37g）mp180゜を得た。
分析 実測値:C,70.21;H,5.57;N,4.88 C32H30N2O3・C2H2O4 計算値:C,70.33;H,5.56;N,4.82％ 例103 Ｎ−〔４−〔２−（ベンジルメチルアミノ）エトキシ〕
フェニル〕−３−ベンゾイルベンズアミド ３−ベンゾイル安息香酸（0.8g）と中間体19（0.9g）
とのカップリングにより、油状物として標題化合物（1.
1g）を得た。塩酸塩（ジエチルエーテルから）mp140゜ 分析 実測値:C,71.35;H,5.85;Cl,6.91;N,5.43 C30H27N2O3・HCl 計算値:C,71.92;H,5.83;Cl,7.08％ 例104 Ｎ−〔４−〔４−（1,2,3,4−テトラヒドロ−6,7−ジメ
トキシ−２−イソキノリニル）ブチル〕フェニル〕−４
−オキソ−２−フェニル−4H−１−ベンゾピラン−８−
カルボキサミド DMF（50ml）中４−オキソ−２−フェニル−4H−１−
ベンゾピラン−８−カルボン酸＊（1g）および１−ヒド
ロキシベンゾトリアゾール（0.58g）の混合液を室温で1
0分間撹拌した。次いで４−〔４−（1,2,3,4−テトラヒ
ドロ−6,7−ジメトキシ−２−イソキノリニル）ブチ
ル〕ベンゼンアミン（EP−Ａ−494623の中間体２
（ｄ））（1.1g）とその後ジシクロヘキシルカルボジイ
ミド（0.67g）を加え、混合液を室温で16時間撹拌し、
その後濾過した。濾液を真空下で濃縮し、希水酸化ナト
リウム溶液で処理し、塩化メチレンで抽出した。合わせ
て乾燥させた有機抽出液を蒸発させ、残渣をシリカゲル
でカラムクロマトグラフィーにより塩化メチレン／メタ
ノール（99:1）で溶出させて精製し、酢酸エチルから結
晶化後に、白色固体物として標題化合物（0.6g）mp117
−120゜を得た。
分析 実測値:C,74.40;H,6.22;N,4.63;O,14.19 C37H36N2O5.0.5H2O 計算値:C,74.35;H,6.24;N,4.68;O,14.72％＊ Paolo Do Re E.Sianesi and V.Mancini,Chem.Ber.,19
66,99,1962. 下記化合物も同様にして製造した： 例105 Ｎ−〔４−〔３−（メチルベラトリルアミノ）プロピル
チオ〕フェニル〕−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−２−
フェニル−８−キノリンカルボキサミド 1,4−ジヒドロ−４−オキソ−２−フェニル−８−キ
ノリンカルボン酸＊（0.68g）とＮ−〔３−〔（４−ア
ミノフェニル）チオ〕プロピル〕−3,4−ジメトキシ−
Ｎ−メチルベンゼンメタンアミン（EP−Ａ−494623の中
間体38（ｄ））（0.88g）とのカップリングにより、イ
ソプロパノールから結晶化後に、固体物として標題化合
物（0.1g）mp130゜を得た。
分析 実測値:C,70.89;H,6.08;N,6.98;S,5.50 C35H35N3O4S1 計算値:C,70.80;H,5.94;N,7.08;S,5.40
％＊ Graham J Atwell et al.J.Med.Chem.1989,32,396−40
1 例106 Ｎ−〔４−〔３−（メチルベラトリルアミノ）プロピ
ル〕フェニル〕−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−２−フ
ェニル−８−キノリンカルボキサミド 1,4−ジヒドロ−４−オキソ−２−フェニル−８−キ
ノリンカルボン酸（0.89g）と４−アミノ−Ｎ−〔（3,4
−ジメトキシフェニル）メチル〕−Ｎ−メチルベンゼン
プロパンアミド（EP−Ａ−494623の中間体33（ｆ））
（0.9g）とのカップリングにより、イソプロパノールか
ら結晶化後に、固体物として標題化合物（0.47g）mp180
゜を得た。
分析 実測値:C,74.73;H,6.28;N,7.39 C35H35N3O4 計算値:C,74.84;H,6.28;N,7.48％ 例107 Ｎ−〔４−〔２−（メチルベラトリルアミノ）エトキ
シ〕フェニル〕−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−２−フ
ェニル−８−キノリンカルボキサミド 1,4−ジヒドロ−４−オキソ−２−フェニル−８−キ
ノリンカルボン酸（0.8g）とＮ−〔２−（４−アミノフ
ェノキシ）エチル〕−3,4−ジメトキシ−Ｎ−メチルベ
ンゼンメタンアミン（EP−Ａ−494623の中間体36
（ｂ））（0.95g）とのカップリングにより、エタノー
ルから結晶化後に、固体物として標題化合物（0.6g）mp
175゜を得た。
分析 実測値:C,72.50;H,5.82;N,7.45 C34H33N3O5 計算値:C,72.45;H,5.90;N,7.45％ 例108 Ｎ−〔４−〔４−（メチルベラトリルアミノ）ブチル〕
フェニル〕−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−２−フェニ
ル−８−キノリンカルボキサミド 1,4−ジヒドロ−４−オキソ−２−フェニル−８−キ
ノリンカルボン酸（0.8g）と４−アミノ−Ｎ−〔（3,4
−ジメトキシフェニル）メチル〕−Ｎ−メチルベンゼン
ブタンアミン（EP−Ａ−494623の中間体33（ａ））（0.
52g）とのカップリングにより、ジイソプロピルエーテ
ルから結晶化後に、固体物として標題化合物（0.13g）m
p171゜を得た。
分析 実測値:C,72,11;H,6.59;N,6.89 C36H37N3O4・H2O 計算値:C,72.76;H,6.57;N,7.06％ 例109 Ｎ−〔４−〔２−（1,2,3,4−テトラヒドロ−6,7−ジメ
トキシ−２−イソキノリニル）エチル〕フェニル〕−４
−オキソ−２−フェニル−4H−１−ベンゾピラン−８−
カルボキサミド ４−オキソ−２−フェニル−4H−１−ベンゾピラン−
８−カルボン酸（0.5g）と４−〔２−（1,2,3,4−テト
ラヒドロ−6,7−ジメトキシ−２−イソキノリニル）エ
チル〕ベンゼンアミン（EP−Ａ−494623の中間体２
（ｃ））（0.58g）とのカップリングにより、アセトニ
トリルから結晶化後に、固体物として標題化合物（0.3
g）mp135−140゜を得た。
分析 実測値:C,73.17;H,5.78;N,4.87;O,16.38 C35H32N2O5・0.75H2O 計算値:C,73.21;H,5.88;N,4.85;O,16.02％ 例110 Ｎ−〔４−〔４−（1,2,3,4−テトラヒドロ−6,7−ジメ
トキシ−２−イソキノリニル）ブチル〕フェニル〕−２
−（３−メトキシフェニル）−４−オキソ−4H−１−ベ
ンゾピラン−８−カルボキサミド ２−（３−メトキシフェニル）−４−オキソ−4H−１
−ベンゾピラン−８−カルボン酸（0.5g）と４−〔４−
（1,2,3,4−テトラヒドロ−6,7−ジメトキシ−２−イソ
キノリニル）ブチル〕ベンゼンアミン（EP−Ａ−494623
の中間体２（ｄ））（0.52g）とのカップリングによ
り、酢酸エチルから結晶化後に、固体物として標題化合
物（0.45g）mp152゜を得た。
分析 実測値:C,73.22;H,6.21;N,4.44;O,16.09 C38H38N2O6・0.25H2O 計算値:C,73.23;H,6.22;N,4.49;O,16.04％ 例111 Ｎ−〔４−〔４−（1,2,3,4−テトラヒドロ−6,7−ジメ
トキシ−２−イソキノリニル）ブチル〕フェニル〕−1,
4−ジヒドロ−４−オキソ−２−フェニル−８−キノリ
ンカルボキサミド 1,4−ジヒドロ−４−オキソ−２−フェニル−８−キ
ノリンカルボン酸（0.4g）と４−〔４−（1,2,3,4−テ
トラヒドロ−6,7−ジメトキシ−２−イソキノリニル）
ブチル〕ベンゼンアミン（EP−Ａ−494623の中間体２
（ｄ））（0.47g）とのカップリングにより、イソプロ
パノールから結晶化後に、固体物として標題化合物（10
0mg）mp204゜を得た。
分析 実測値:C,75.01;H,6.31;N,7.01;O,11.60 C37H37N3O4・0.25H2O 計算値:C,75.04;H,6.38;N,7.09;O,11.48％ 例112 Ｎ−〔４−〔４−（1,2,3,4−テトラヒドロ−6,7−ジメ
トキシ−２−イソキノリニル）ブチル〕フェニル〕−1,
4−ジヒドロ−２−（３−メトキシフェニル）−４−オ
キソ−８−キノリンカルボキサミド 1,4−ジヒドロ−２−（３−メトキシフェニル）−４
−オキソ−８−キノリンカルボン酸（0.22g）と４−
〔４−（1,2,3,4−テトラヒドロ−6,7−ジメトキシ−２
−イソキノリニル）ブチル〕ベンゼンアミン（EP−Ａ−
494623の中間体２（ｄ））（0.25g）とのカップリング
により、酢酸エチルから結晶化後に、固体物として標題
化合物（50mg）mp116゜を得た。
分析 実測値:C,71.32;H,6.45;N,6.63 C38H39N3O5・1.25H2O 計算値:C,71.28;H,6.53;N,6.56％ 例113 チャイニーズハムスター卵巣細胞におけるMDR阻害剤の
インビトロ細胞毒性 多剤耐性チャイニーズハムスター卵巣（CHO）細胞系C
HRC5をDr.V.Ling,Princess Margaret Hospital,Toront
o,Canadaから入手し、95％空気および５％二酸化炭素の
加湿雰囲気下、チミジン、アデノシン、10％牛胎児血
清、2mML−グルタミン（Flow）、100単位/mlペニシリン
および100μg/mlストレプトマイシンで補充されたα−
最少必須培地中で足場依存性単層として維持した。細胞
をEDTAで解離後１週間に２回培養フラスコ中に継代し
た。
CHRC5細胞を微量滴定プレートに104細胞／ウェルの密
度で接種した。24時間後、培地を除去し、MDR阻害剤の
連続２倍希釈液を含有した新鮮培地0.1mlに代えた。各M
DR阻害剤を1250〜20nMの２倍希釈液で二重に調べた。各
カラムの最終ウェルは、ドキソルビシンの非存在下でMD
R阻害剤の最大用量時に毒性のないことを確認するため
に利用した。他のコントロール条件は各微量滴定プレー
ト上で調べた：細胞単独（１ウェル）、ドキソルビシン
単独（７ウェル）、アミオダロン（５μＭで開始した２
倍希釈の範囲；各々２ウェル）。ドキソルビシンの10μ
g/ml溶液0.1mlを加えた。72時間のインキュベート後
に、細胞生存をダークブルーホルマザン生成物への３−
（4,5−ジメチルチアゾール−２−イル）−2,5−ジフェ
ニルテトラゾリルブロミド（MTT;Sigma）の還元により
調べた。特に、リン酸緩衝液で調製されたMTTの5mg/ml
溶液20μｌを各ウェルに加えた。37゜で４時間のインキ
ュベート後に、培地を吸引し、ジメチルスルホキシド0.
1mlに代えた。激しい振盪後に、形成されたホルマザン
生成物の量を550nmでその光学密度により評価した。吸
光度はウェル中の生存細胞数と直接関連している。
細胞毒性計算は各条件について２ウェルの平均で行っ
た。ドキソルビシン単独で処理された細胞と比べて光学
密度を50％減少させる各MDR阻害剤の濃度を調べて、EC
50値とした。
結果 上記試験において、前記の具体的な例の化合物は１μ
Ｍ以下のEC50値を有し、したがってアミオダロン（EC50
3μＭ）およびベラパミル（３μＭ）を含有した原型MDR
阻害剤よりも強力である。
以下は本発明による医薬組成物の例である。以下で用
いられる“活性成分”という用語は本発明の化合物を意
味し、例えば例１〜112の化合物である。
例Ａ−経口錠剤 錠剤（mg）あたり 活性成分 50.0 微結晶セルロース 110.0 ラクトース 67.5 デンプングルコール酸ナトリウム 20.0 ステアリン酸マグネシウム 2.5 全量 250.0 薬物を250μｍ篩にかけ、その後５種の粉末をブレン
ダー内で完全に混合し、打錠機により3/8インチ（約1c
m）標準凹パンチで圧縮する。
例Ｂ−経口カプセル カプセル（mg）あたり 活性成分 50.0 微結晶セルロース 66.5 ラクトースUSP 66.5 デンプングリコール酸ナトリウム 15.0 ステアリン酸マグネシウム 2.0 全量 200.0 薬物を250μｍ篩にかけ、その後５種の粉末をブレン
ダー内で完全に混合し、カプセル充填機で２号硬ゼラチ
ンカプセル殻中に充填する。
例Ｃ−静脈内投与用注射液（10ml中10mg） ％w/w 活性成分 0.1 癌化学療法剤 必要量 注射用水 100.0まで 希塩酸 pH3.0まで 活性成分（および適宜に癌化学療法剤）を注射用水に
混合し、pH3.0までゆっくりと酸を加えて溶解させる。
溶液を窒素でスパージし、0.22ミクロン孔径の滅菌フィ
ルターで濾過滅菌する。無菌条件下でこの滅菌溶液を無
菌アンプル中にいれ、アンプルをフレームシールする。
例Ｄ−経口シロップ ％w/v 活性成分 2.0 癌化学療法剤 必要量 希塩酸 pH3.0まで ソルビトール溶液 60v/v フレーバー 必要量 蒸留水 100 活性成分（および適宜に癌化学療法剤）は、pH3.0ま
で徐々に塩酸を加えることにより、撹拌下で一部の水に
溶解させる。ソルビトール溶液、フレーバーおよび残り
の水を加え、pHを3.0に再調整する。シロップを適切な
フィルターパッドで濾過により清澄化する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/47 Ａ６１Ｋ 31/47 31/54 31/54 Ｃ０７Ｃ 235/84 9547−4Ｈ Ｃ０７Ｃ 235/84 Ｃ０７Ｄ 209/42 Ｃ０７Ｄ 209/42 215/48 215/48 215/54 215/54 217/02 217/02 217/18 217/18 217/26 217/26 277/56 277/56 279/20 279/20 311/86 311/86 335/16 335/16 401/12 ２４１ 401/12 ２４１ (72)発明者 ドディク，ヌリナ フランス国レ、ジュリ、アブニュ、ド、 ケベック、25、ゼッド．アー．ド、クル タブフ、サントル、ド、ルシェルシュ （番地なし）、ラボラトワール、グラク ソ、ソシエテ、アノニム内 (72)発明者 ドガン，アラン クロード‐マリー フランス国レ、ジュリ、アブニュ、ド、 ケベック、25、ゼッド．アー．ド、クル タブフ、サントル、ド、ルシェルシュ （番地なし）、ラボラトワール、グラク ソ、ソシエテ、アノニム内 (72)発明者 ピィアンティ，パスカル モーリス、シ ャルル フランス国レ、ジュリ、アブニュ、ド、 ケベック、25、ゼッド．アー．ド、クル タブフ、サントル、ド、ルシェルシュ （番地なし）、ラボラトワール、グラク ソ、ソシエテ、アノニム内

Claims (22)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】下記式（Ｉ）の化合物、およびその生理学
    上許容される塩ならびに溶媒和物を含むその塩および溶
    媒和物。 〔上記式中： Ａは、酸素、イオウ原子、結合または基 （CH2）lNR7（ここで、ｌは０または１を表し、R7は水
    素原子またはメチル基を表す）を表し、 Ｂは、ヒドロキシル基で場合により置換されていてもよ
    いC1-4アルキレン鎖を表し、但しＡが酸素、イオウ原子
    または基（CH2）1NR7を表す場合に、ヒドロキシル基お
    よび部分Ａは同一炭素原子に結合していてはならず、ま
    たＡが結合を表す場合に、ＢはまたC2-4アルケニレン鎖
    をも表し、 R1は、水素原子、またはC1-4アルキル基を表し、 ｍは、１または２を表し、 R2は、水素、ハロゲン原子、C1-4アルキル、C1-4アルコ
    キシ、またはC1-4アルキルチオ基を表し、 R3は、水素原子、またはC1-4アルコキシ基を表し、 R4は、水素原子、C1-4アルキル、またはC1-4アルコキシ
    基を表し、 R5は、水素原子を表すか、またはR1およびR5は一緒にな
    って基−（CH2）ｎ−（ここで、ｎは１または２を表
    す）を形成し、 R6は、水素原子、またはC1-4アルコキシ基を表し、 下記基 はカルボキサミド置換基に対してベンゼン環の３または
    ４位に結合しているが、但しこの基がベンゼン環の３位
    に結合している場合には、R4はベンゼン環の６位に結合
    していなければならず、 Ｚは、Het、 のいずれかを表し、 Hetは、キノリン−４−イル、イソキノリン−１−イ
    ル、イソキノリン−３−イル、キノリン−３−イル、キ
    ノリン−２−イル、キノキサリン−２−イル、ナフタレ
    ン−１−イル、ナフタレン−２−イル、インドール−２
    −イル、４−オキソ−4H−１−ベンゾピラン−２−イ
    ル、フェナジン−１−イル、およびフェノチアジン−１
    −イルから選択される場合により置換されていてもよい
    二環式または三環式環、または２−アリール−４−チア
    ゾリル、２−アリール−５−チアゾリル、５−アリール
    −２−チエニル、２−アリール−４−チアゾリル、およ
    び１−アリール−４−ピラゾリルから選択されるアリー
    ル置換単環式環を表す（ここで、アリールはハロゲン原
    子、トリフルオロメチル、C1-4アルキルまたはC1-4アル
    コキシ基で場合により置換されていてもよいフェニルま
    たはピリジル環を表す）。上記二環式または三環式環
    は、C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択される
    １、２または３つの基で置換されていてもよく、あるい
    は非置換であってもよい。キノリン−４−イル環もま
    た、フェニルまたはC1-4アルコキシで置換されたフェニ
    ルにより環２位で置換されていてよい。インドール−２
    −イル環もまた、ベンゾイルにより環３位で置換されて
    いてよい。 R8は、水素、ハロゲン原子、C1-4アルキル、 C1-4アルコキシ、C1-4アルキルチオ、アミノ、またはニ
    トロ基を表し、 ｐは１を表すか、あるいはR8がC1-4アルコキシを表す場
    合には、ｐは２または３をも表し、 R9は、水素、ハロゲン原子、C1-4アルキル、 C1-4アルコキシ、またはC1-4アルキルチオ基を表し、 R10およびR11は各々水素原子を表すか、あるいは一緒に
    なって結合または−Ｏ−もしくは−Ｓ−から選択される
    結合原子を形成し、 Ｘは、酸素原子またはNR12を表す（ここで、R12は水素
    原子またはC1-4アルキル基を表す）〕。
  2. 【請求項２】R2およびR3が各々C1-4アルコキシ基を表
    し、R6が水素原子を表す、請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】R4が水素原子を表す、請求項１または２に
    記載の化合物。
  4. 【請求項４】ｍが１を表し、R1およびR5が一緒になって
    基−（CH2）２−を形成している、請求項１〜３のいず
    れか一項に記載の化合物。
  5. 【請求項５】下記式（I a）の化合物： （上記式中、Ｚは請求項１で定義されたとおりであり、
    Ａは、酸素、イオウ原子、または結合を表し、 Ｂは、非置換C1-4アルキレン鎖を表し、 R2およびR3は各々独立してC1-4アルコキシ基を表す）、
    およびその生理学上許容される塩ならびに溶媒和物。
  6. 【請求項６】Ｚが請求項１で定義されたようなHetを表
    す、請求項５に記載の化合物。
  7. 【請求項７】Ｚが （上記式中、R8は水素、ハロゲン原子、C1-4アルキル、
    C1-4アルコキシ、C1-4アルキルチオ、またはニトロ基を
    表し、R9は水素、ハロゲン原子、C1-4アルキル、C1-4ア
    ルコキシ、またはC1-4アルキルチオ基を表し、R10およ
    びR11は請求項１で既に定義されたとおりである）を表
    す、請求項５に記載の化合物。
  8. 【請求項８】Ｚが （上記式中、R8は水素、ハロゲン原子、C1-4アルキル、
    C1-4アルコキシ、C1-4アルキルチオ、またはニトロ基を
    表し、R9は水素、ハロゲン原子、C1-4アルキル、C1-4ア
    ルコキシ、またはC1-4アルキルチオ基を表し、Ｘは酸素
    原子またはNHを表す）を表す、請求項５に記載の化合
    物。
  9. 【請求項９】R8が水素、フッ素原子、C1-4アルコキシ、
    またはC1-4アルキル基を表し、R9が水素原子を表す、請
    求項７または８に記載の化合物。
  10. 【請求項１０】治療に用いられる、請求項１〜９のいず
    れか一項に記載の化合物。
  11. 【請求項１１】抗腫瘍剤の効力を改善または増加させる
    か、抗腫瘍剤に対する腫瘍の感受性を増加または復活さ
    せるか、または抗腫瘍剤に対する腫瘍の耐性を逆転また
    は減少させる、癌にかかった哺乳動物の治療に用いられ
    る、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
  12. 【請求項１２】抗腫瘍剤の効力を改善または増加させる
    か、抗腫瘍剤に対する腫瘍の感受性を増加または復活さ
    せるか、または抗腫瘍剤に対する腫瘍の耐性を逆転また
    は減少させる、癌にかかった哺乳動物の治療用薬剤の製
    造のための、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合
    物の使用。
  13. 【請求項１３】請求項１〜９のいずれか一項に記載の化
    合物を１種以上の生理学上許容されるキャリアまたは賦
    形剤とともに含んでなる、医薬組成物。
  14. 【請求項１４】抗腫瘍剤の効力を改善または増加させる
    か、抗腫瘍剤に対する腫瘍の感受性を増加または復活さ
    せるか、または抗腫瘍剤に対する腫瘍の耐性を逆転また
    は減少させる、癌にかかった哺乳動物の治療に用いられ
    る、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物の活性
    量を含んでなる医薬組成物。
  15. 【請求項１５】経口、経口腔、非経口または直腸投与用
    に適した形態の、請求項13または14に記載の医薬組成
    物。
  16. 【請求項１６】単位剤形の、請求項13〜15のいずれか一
    項に記載の医薬組成物。
  17. 【請求項１７】癌を治療する上で同時、別々、または逐
    次使用のための組合せ製剤としての、請求項１〜９のい
    ずれか一項に記載の化合物と抗腫瘍剤とを含有してなる
    製品。
  18. 【請求項１８】癌を治療する上で、ヒトまたは非ヒト動
    物の体内に互いに存在する、請求項１〜９のいずれか一
    項に記載の化合物および抗腫瘍剤。
  19. 【請求項１９】抗腫瘍剤が、ビンカアルカロイド類、ア
    ントラサイクリン類、タキソールおよびその誘導体、ポ
    ドフィロトキシン類、ミトキサントロン、アクチノマイ
    シン、コルヒチン、グラミシジンＤ、アムサクリンまた
    はいわゆるMDR表現型で特徴付けられる上記薬物との交
    差耐性を有する薬物である、請求項11、12、14〜18のい
    ずれか一項に記載の製品。
  20. 【請求項２０】請求項１に記載の化合物の製造方法であ
    って、 （Ａ）下記式（II）の化合物： Ｚ−CO2H （II） をカップリング試薬の存在下で、下記式（III）の化合
    物： と反応させるか、または （Ｂ）下記式（IV）の化合物： （上記式中Ｑはハロゲン原子を表す）を酸受容体の存在
    下で、下記式（Ｖ）の化合物： またはその塩と反応させ、工程（Ａ）または（Ｂ）の後
    に任意工程として塩形成させることを含んでなる、方
    法。
  21. 【請求項２１】実質上本明細書で記載されている、請求
    項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
  22. 【請求項２２】実質上本明細書で記載されている、請求
    項14〜17のいずれか一項に記載の組成物。
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