CZ283038B6 - Akridinové deriváty, způsob výroby a farmaceutické prostředky s jejich obsahem - Google Patents

Akridinové deriváty, způsob výroby a farmaceutické prostředky s jejich obsahem Download PDF

Info

Publication number
CZ283038B6
CZ283038B6 CS931378A CS137893A CZ283038B6 CZ 283038 B6 CZ283038 B6 CZ 283038B6 CS 931378 A CS931378 A CS 931378A CS 137893 A CS137893 A CS 137893A CZ 283038 B6 CZ283038 B6 CZ 283038B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
dihydro
oxo
methyl
phenyl
acridinecarboxamide
Prior art date
Application number
CS931378A
Other languages
English (en)
Inventor
Bernard André Dumaitre
Nerina Dodic
Original Assignee
Laboratoires Glaxo Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB919100637A external-priority patent/GB9100637D0/en
Priority claimed from GB919100628A external-priority patent/GB9100628D0/en
Priority claimed from GB919115981A external-priority patent/GB9115981D0/en
Priority claimed from GB919115956A external-priority patent/GB9115956D0/en
Application filed by Laboratoires Glaxo Sa filed Critical Laboratoires Glaxo Sa
Publication of CZ137893A3 publication Critical patent/CZ137893A3/cs
Publication of CZ283038B6 publication Critical patent/CZ283038B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/07—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms
    • C07C205/11—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms having nitro groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/13—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by hydroxy groups
    • C07C205/26—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by hydroxy groups and being further substituted by halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/27—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups
    • C07C205/35—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C205/36—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring or to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same condensed ring system
    • C07C205/37—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring or to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same condensed ring system the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups being further bound to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/49—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C07C205/56—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D219/00—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems
    • C07D219/04—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
    • C07D219/06—Oxygen atoms

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Dry Shavers And Clippers (AREA)
  • Laminated Bodies (AREA)
  • Soft Magnetic Materials (AREA)
  • Paper (AREA)

Abstract

Akridinové deriváty obecného vzorce I, v němž A znamená atom kyslíku nebo síry, chemickou vazbu nebo skupinu (CH.sub.2.n.).sub.1.n.NR.sup.9.n., kde 1 znamená 0 nebo 1 a R.sup.9 .n.je atom vodíku nebo methyl, B znamená alkylenový řetězec o 1 až 4 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný hydroxylovou skupinou za předpokladu, že hydroxylová skupina a skupina A nejsou vázány na tentýž atom uhlíku v případě, že A znamená kyslík nebo síru nebo skupinu (CH.sub.2.n.).sub.1.n.NR.sup.9 .n.a v případě, že A znamená chemickou vazbu, může B znamenat také alkenylenový řetězec o 2 až 4 atomech uhlíku, R.sup.3 .n.je atom vodíku nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, m je 1 nebo 2, R.sup.7 .sup..n.je atom vodíku nebo tvoří spolu s R.sup.3 .n.skupinu -(CH.sub.2.n.).sub.n.n.-, kde n je 1 nebo 2. Nové akridinové deriváty mohou sensitisovat nádorové buňky, odolné proti celé řadě účinných látek k protinádorovým látkám a je možno je užít k výrobě farmaceutických prostředků, vhodných zvláště keŕ

Description

(57) Anotace:
Akridinové deriváty obecného vzorce I, v němž A znamená atom kyslíku nebo síry, chemickou vazbu nebo skupinu (CH2)1NR9, kde 1 znamená 0 nebo 1 a R9 Je atom vodíku nebo methyl, B znamená alkylenový řetězec o 1 až 4 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný hydroxylovou skupinou za předpokladu, že hydroxylová skupina a skupina A nejsou vázány na tentýž atom uhlíku v případě, že A znamená kyslík nebo síru nebo skupinu (CH2)1NR9 a v případě, že A znamená chemickou vazbu, může B znamenat také alkenylenový řetězec o 2 až 4 atomech uhlíku, R3 Je atom vodíku nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, m Je 1 nebo 2, R7 je atom vodíku nebo tvoří spolu s R3 skupinu -(CH2)n-, kde n Je 1 nebo 2. Nové akridinové deriváty mohou sensitisovat nádorové buňky, odolné proti celé řadě účinných látek k protlnádorovým látkám a Je možno Je užít k výrobě farmaceutických prostředků, vhodných zvláště ke zlepšení nebo zvýšení účinnosti protinádorových látek.
Akridinové deriváty, způsob výroby a farmaceutické prostředky s jejich obsahem
Oblast vynálezu
Vynález se týká nových akridinových derivátů, způsobu výroby těchto látek a farmaceutických prostředků s obsahem těchto látek, které jsou určeny pro léčení zhoubných nádorů, a to í takových, jejichž buňky jsou již odolné proti celé řadě chemických látek.
Dosavadní stav techniky
U celé řady nemocných je účinnost chemotherapie zhoubných nádorů od počátku nízká nebo se snižuje po počátečním úspěchu vzhledem k tomu, že vzniká odolnost rakovinných buněk proti použitým chemickým látkám a většinou také současně proti celé řadě dalších chemických látek. Vznik této odolnosti je pochod, při němž se zhoubné buňky stávají odolnými ke strukturně velmi odlišným chemickým látkám po léčení rakoviny jedinou chemickou látkou. Tato získaná odolnost může být podstatnou zábranou při léčení zhoubného nádoru. Buňky někteiých nádorů jsou již od začátku takto odolné a takové nádory proto zatím není možno léčit chemickými látkami.
Nyní bylo prokázáno, že uvedený typ odolnosti je možno zvrátit určitými látkami, které blokují přenos vápníku, jako jsou nicardipin a verapamil a také některými antiarrhytmickými látkami, jako amiodaronem a chinidinem a některými přírodními produkty, například cepharanthinem. Avšak tyto látky jsou schopny překonat odolnost buněk proti chemickým látkám jen ve velmi vysokých dávkách, které jsou vyšší než dávky toxické, což podstatně omezuje možnost jejich klinického použití při léčení nádorových onemocnění.
Podstata vynálezu
Nyní byla nalezena nová skupina sloučenin, schopných sensitisovat odolné buňky zhoubných nádorů na chemotherapeutické látky v dávkách, které ještě nejsou toxické.
Podstatu vynálezu tvoří nové akridinové deriváty obecného vzorce I
- 1 CZ 283038 B6 kde
R° znamená atom vodíku, atom halogenu, alkyl, alkoxyl nebo alkylthioskupinu vždy o 1 až 4 atomech uhlíku, aminoskupinu nebo nitroskupinu, p znamená 1 nebo v případě, že R° znamená alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku také 2 nebo 3,
Rl znamená atom vodíku, atom halogenu, alkyl, alkoxyl nebo alkylthioskupinu vždy o 1 až 4 atomech uhlíku,
R2 znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,
A znamená atom kyslíku nebo síry, přímou vazbu nebo skupinu vzorce (CH2)iNR9, kde 1 znamená celé číslo 0 nebo 1 a R9 znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu,
B znamená alkylenový zbytek o 1 až 4 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný hydroxylovou skupinou za předpokladu, že hydroxylová skupinu a skupina A nemohou být vázány na tentýž atom uhlíku v případě, že A znamená atom kyslíku nebo síry nebo skupinu vzorce (CH2)iNR9, a v případě, že A znamená přímou vazbu, může B znamenat také alkylenový zbytek o 2 až 4 atomech uhlíku,
R3 znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, m znamená celé číslo 1 nebo 2,
R4 znamená atom vodíku, atom halogenu, alkyl, alkoxyl nebo alkylthioskupinu vždy o 1 až 4 atomech uhlíku,
R5 znamená atom vodíku nebo alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku,
R6 znamená atom vodíku, alkyl nebo alkoxyskupinu vždy o 1 až 4 atomech uhlíku,
R7 znamená atom vodíku nebo tvoří R3 a R7 společně skupinu -(CH2)n-, v níž n znamená celé číslo 1 nebo 2,
R8 znamená atom vodíku nebo alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku a skupina
-a-b-ch2
-2CZ 283038 B6 je vázáno na benzenový kruh v poloze 3 nebo 4 vzhledem ke karboxamidovému substituentu za předpokladu, že v případě, že je tato skupina na benzenový kruh vázána v poloze 3, musí být symbol R6 a benzenový kruh vázán v poloze 6, jakož i soli a solváty těchto sloučenin včetně solí a solvátů, přijatelných z fyziologického hlediska.
Alkylová skupina ve svrchu uvedeném významu, a to samostatná, nebo tvořící část alkoxyskupiny nebo alkylthioskupiny může mít přímý nebo rozvětvený řetězec a může například jít o methyl, ethyl nebo prop-2-yl.
Atomem halogenu může být atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu.
V případě, že skupina R° má význam, odlišný od atomu vodíku, může být vázána v poloze 5, 6, 7 nebo 8 akridonové molekuly a v případě, že skupina R1 má význam, odlišný od atomu vodíku, může být vázána v poloze 1, 2 nebo 3 akridonové molekuly.
Příkladem řetězce obecného vzorce -A-B-CH2- mohou být řetězce -(CH2)2-, -(CH2)3-, -(ClLjj-, -(CH2)5-, -CH2NMe(CH2)2-,-CH=CHCH2-, -CH2CH=CHCH2-, -CH(OH)CH2-, -O(CH2)2-, -O(CH2)3-, -PCH2CH(OH)CH2-, -NH(CH2)2-, -S(CH2)r a -S(CH2)3-.
Vhodnou skupinou sloučenin obecného vzorce I jsou ty látky, v nichž R° znamená atom vodíku nebo fluoru nebo alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, například methoxyskupinu, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, například methyl nebo alkylthioskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, například methylthioskupinu a R1 znamená atom vodíku. V případě, že R° má význam, odlišný od atomu vodíku, je tento symbol s výhodou vázán v poloze 5 akridonové molekuly.
Další výhodnou skupinu sloučenin obecného vzorce I tvoří látky, v nichž R2 znamená atom vodíku.
V případě, že R3 znamená atom vodíku nebo alkylový zbytek o 1 až 4 atomech uhlíku, jde s výhodou o alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, například methyl.
Další výhodnou skupinu sloučenin obecného vzorce I tvoří ty látky, v nichž R4 znamená atom vodíku nebo alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, například methoxyskupinu, R5 znamená atom vodíku nebo alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, například methoxyskupinu a R8 znamená atom vodíku nebo alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, například methoxyskupinu za předpokladu, že alespoň jeden ze symbolů R4, R5 a R8 znamená alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, například methoxyskupinu. Zvláště výhodnou skupinu sloučenin obecného vzorce I tvoří ty látky, v nichž R4 a R5 znamenají alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, například methoxyskupinu a R8 znamená atom vodíku.
Další výhodnou skupinou sloučenin obecného vzorce Ijsou sloučeniny, v nichž R6 znamená atom vodíku nebo methyl, ethyl, methoxyskupinu nebo ethoxyskupinu.
Výhodnou skupinou sloučenin obecného vzorce Ijsou také ty látky, v nichž m = 1 a R3 aR7 společně tvoří skupinu -(CH2)2-, jakož i soli a solváty těchto sloučenin, přijatelné z fyziologického hlediska.
Zvláštní skupinu sloučenin obecného vzorce I tvoří sloučeniny obecného vzorce Ia
O
kde
R° znamená atom vodíku, atom halogenu, alkyl, alkoxyskupinu nebo alkylthioskupinu vždy o 1 až 4 atomech uhlíku nebo nitroskupinu,
R1 znamená atom vodíku, atom halogenu nebo alkyl, alkoxyskupinu nebo alkylthioskupinu vždy o 1 až 4 atomech uhlíku,
R2 znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,
A znamená atom kyslíku nebo síry nebo přímou vazbu,
B znamená nesubstituovaný alkylenový zbytek o 1 až 4 atomech uhlíku,
R4 a R5 znamenají nezávisle alkoxyskupiny o 1 až 4 atomech uhlíku, jakož i soli a solváty těchto sloučenin, přijatelné z fyziologického hlediska.
Zvláště výhodnou skupinou sloučenin obecného vzorce Ijsou ty látky obecného vzorce Ia, v němž R° znamená atom vodíku, atom fluoru, alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, například methoxyskupinu nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, například methyl, R1 a R2 znamenají atomy vodíku a R4 a R5 znamenají alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, například methoxyskupinu. Zvláště výhodné jsou ty látky, v nichž symbol R° je vázán v poloze 5 akridonové molekuly.
Je samozřejmé, že vynález zahrnuje všechny kombinace jednotlivých svrchu uvedených, zvláště výhodných skupin ve významu jednotlivých symbolů.
Zvláště výhodnou sloučeninou podle vynálezu je 9,10-dihydro-5-methoxy-9-oxo-N-/4-/2(l,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-isochinolinyl)ethyl/fenyl/-4-akridinkarboxamid a jeho soli a solváty, přijatelné z fyziologického hlediska.
Dalšími výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou následující látky:
9,10-dihydro-5-methoxy-9-oxo-N-/4-//3-(l,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-isochinolinyl)propyl/thio/fenyl/-4-akridinkarboxamid,
5-fluor-9,10-dihydro-9-oxo-N-/4-//3-( 1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-isochinolinyl)propyl/thio/fenyl/-4-akridinkarboxamid,
-4CZ 283038 B6
9.10- dihydro-5-methoxy-9-oxo-N-/4-/3-( 1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-isochinolinyl)propoxy/fenyl/-4-akridinkarboxamid,
9.10- dihydro-5-methyl-9-oxo-N-/4-//3-( 1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-isochinolinyl)propyl/thio/fenyl/-4-akridinkarboxamid,
9.10- dihydro-5-methoxy-N-/2-methoxy-4 ,/3-( 1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-isochinolinyl)propyl/fenyl/-9-oxo-4-akridinkarboxamid, a
9.10- dihydro-N-/2-methoxy-4-/3-( 1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-isochinolinyl)propyl/fenyl/-5-methyl-9-oxo-4-akridinkarboxamid, jakož i soli a solváty těchto sloučenin, přijatelné z fyziologického hlediska.
Další výhodnou skupinou sloučenin podle vynálezu tvoří následující látky:
N-/4-/4-//(3,4-dimethoxyfenyl)methyl/methylamino/butyl/fenyl/-9,10-dihydro-9-oxo-4akridinkarboxamid,
N-/4-/2-//(3,4-dimethoxyfenyl)methyl/methylamino/ethyl/fenyl/-9,10-dihydro-9-oxo-4akridinkarboxamid,
N-/4-/4-//(3,4-dimethoxyfenyl)methyl/methylamino/butyl/fenyl/-5-fluor-9,10-dihydro-9-oxo-4akridinkarboxamid a
N-/4-/2-//(3,4-dimethoxyfenyl)methyl/methylamino/ethyl/fenyl/-9,10-dihydro-5-methoxy-9-oxo4-akridinkarboxamid, jakož i soli a solváty těchto sloučenin, přijatelné z fyziologického hlediska.
Ještě další výhodnou skupinu sloučenin podle vynálezu tvoří následující látky:
N-/4-/3-//(3,4-dimethoxyfenyl)methyl/methylamino/propyl/fenyl/-5-fluor-9,10-dihydro-9-oxo-4akridinkarboxamid,
N-/4-/2-//(3,4-dimethoxyfenyl)methyl/methylamino/ethyl/fenyl/-5-fluor-9,10-dihydro-9-oxo-4akridinkarboxamid a
N-/4-//3-//(3,4-dimethoxyfenyl)methyl/methylamino/propyl/thio/fenyl/-9,10-dihydro-5-methoxy9-oxo-4-akridinkarboxamid, jakož i soli a solváty těchto sloučenin, přijatelné z fyziologického hlediska.
Další výhodnou skupinu sloučenin podle vynálezu tvoří následující látky:
N-/4-//3-//(3,4-dimethoxyfenyl)methyl/methylamino/propyl/thio/fenyl/-9,10-dihydro-9-oxo-4akridinkarboxamid,
N-/4-/4-//(3,4-dimethoxyfenyl)methyl/methylamino/butyl/fenyl/-9,10-dihydro-5-methoxy-9-oxo4-akridinkarboxamid,
N-/4-/3-//2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethyI/methylamino/propyl/fenyl/-9,10-dihydro-9-oxo-4akridinkarboxamid,
- 5 CZ 283038 B6
N-/4-/2-//2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethyl/methylamino/ethoxy/fenyl/-9,10-dihydro-5-methoxy-9oxo-4-akridinkarboxamid,
N-/4-/3 -//(3,4-dimethoxyfenyl)methyl/methy lamino/propoxy/feny 1/-9,10-dihydro-9-oxo-4akridinkarboxamid,
N-/4-/3-//(3,4-dimethoxyfenyl)methyl/methylamino/propoxy/fenyl/-5-fluor-9,10-dihydro-9-oxo4-akridinkarboxamid,
N-/4-/2-//2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethyl/methylamino/ethyl/fenyl/-9,10-dihydro-9-oxo-4akridinkarboxamid,
N-/4-/5-//(3,4-dimethoxyfenyl)methyl/methylamino/pentyl/fenyl/-5-fluor-9,10-dihydro-9-oxo-4akridinkarboxamid,
N-/4-/3-//(3,4-dimethoxyfenyl)methyl/methylamino/propyl/fenyl/-9,10-dihydro-9-oxo-4akridinkarboxamid,
N-/4-/2-//(3,4-dimethoxyfenyl)methyl/methylamino/ethylamino/fenyl/-9,10-dihydro-5-methoxy9-oxo-4-akridinkarboxamid,
N-/4-//3-//(3,4-dimethoxyfenyl)methyl/methylamino/propyl/thio/fenyl/-9,10-dihydro-5-fluor-9oxo-4-akridinkarboxamid,
N-/4-/2-//(3,4-dimethoxyfenyl)-methyl/-methylamino/ethyl/fenyl/-9,10-dihydro-5-methylthio-9oxo-4-akridinkarboxamid,
N-/4-/2-//(3,4-dimethoxyfenyl)methyl/methylamino/ethyl/fenyl/-9,10-dihydro-5-methyl-9-oxo-4akridinkarboxamid a
N-/4-/3-//(3,4-dimethoxyfenyl)methyl/methylamino/propoxy/fenyl/-9,10-dihydro-5-methyl-9oxo-4-akridinkarboxamid jakož i soli a solváty těchto sloučenin, přijatelné z fyziologického hlediska.
Ještě další výhodnou skupinu sloučenin podle vynálezu tvoří následující látky:
N-/4-/2-//2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethyl/methylamino/ethyl/fenyl/-9,10-dihydro-9-oxo-4akridinkarboxamid,
N-/4-/4-//2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethyl/methylamino/butyl/fenyl/-9,10-dihydro-9-oxo-4akridinkarboxamid,
N-/4-/2-//2-(4-methoxyfenyl)ethyl/methylamino/ethyl/fenyl/-9,10-dihydro-9-oxo-4akridinkarboxamid,
N-/4-/2-//2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethyl/methylamino/ethoxy/feny 1/-9,10-dihydro-2-(methylthio)9-oxo-4-akridinkarboxamid,
N-/4-/3-//2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethyl/methylamino/propoxy/fenyl/-9,l0-dihydro-9-oxo-4akridinkarboxamid,
N-/4-/2-//2-(4-methoxvfenyl)ethyl/methylamino/ethoxy/fenyl/-9,10-dihydro-9-oxo-4akrid i nkarboxam id,
-6CZ 283038 B6
N-/4-/2-//(3,4-dimethoxyfenyl)methyl/methylamino/ethoxy/fenyl/-9,10-dihydro-9-oxo-4akridinkarboxamid,
N-/4-/3-//(3,4-dimethoxyfenyl)methyl/methylamino/propoxy/fenyl/-9,10-dihydro-5-methoxy-9oxo-4-akridinkarboxamid, a
N-/4-//2-//(3,4-dimethoxyfenyl)methyl/methylamino/ethyl/thio/fenyl/-9,10-dihydro-9-oxo-4akridinkarboxamid, jakož i soli a solváty těchto sloučenin, přijatelné z fyziologického hlediska.
Vhodné, z fyziologického hlediska přijatelné soli sloučenin obecného vzorce I zahrnují adiční soli s kyselinami vytvořené s organickými nebo anorganickými kyselinami, jako jsou například hydrochloridy, hydrobromidy, sírany, alkyl- nebo arylsulfonáty, například methansulfonáty nebo p-toluensulfonáty, dále fosfáty, acetáty, citráty, sukcináty, laktáty, tartráty, fumaráty a maleáty. Z vhodných solvátů je možno uvést například hydráty.
Další soli, které nejsou přijatelné z fyziologického hlediska, je možno použít k výrobě sloučenin obecného vzorce I, takže i tyto soli tvoří součást vynálezu.
Schopnost sloučenin obecného vzorce I vyvolat sensitisaci buněk, odolných proti řadě chemických látek byla prokázána in vitro na buněčné linii vaječníku čínského křečka, která je odolná proti velkému množství chemických látek a byla popsána v Bech-Hansen a další, J. Cell. Physiol., 1976, 88, 23-32 a také na buněčné linii lidského karcinomu mléčné žlázy, která je rovněž odolná proti celé řadě chemických látek a byla popsána v publikaci Batist a další, J. Biol. Chem. 1986, 261, 1544 - 1549, zkoušky byly prováděny způsobem podle publikace Carmichael a další, Cancer Research, 1987, 47, 936.
Uvedená schopnost sloučenin obecného vzorce I byla prokázána také in vivo na nádorových buňkách linie P388R, která byla popsána v publikaci Johnson a další, Cancer Treat. Rep., 1978, 62, 1535 - 1547. Byl použit postup podle publikace Boesch a další, Cancer Research, 1991, 51, 4226-4233.
Sloučeniny podle vynálezu však byly podávány v jediné dávce perorálně, nitrožilně nebo intraperitoneálně.
Bylo prokázáno, že sloučeniny obecného vzorce Inebo jejich soli nebo solváty, přijatelné z fyziologického hlediska jsou schopné vyvolat u savců, trpících zhoubným nádorem, včetně člověka, následující účinky:
a) zlepšují účinnost protinádorových látek, nebo
b) zvyšují nebo obnovují citlivost nádorových buněk k protinádorové chemické látce, nebo
c) odstraní nebo sníží odolnost nádorové buňky k protinádorové látce v případě, že byla získána, vyvolána neboje přirozenou vlastností nádorových buněk.
Sloučeniny podle vynálezu včetně jejich solí nebo solvátů, přijatelných z fyziologického hlediska je tedy možno použít k výrobě farmaceutických prostředků, které
a) zlepšují účinnost protinádorových látek, nebo
b) zvyšují nebo obnovují citlivost nádorových buněk k protinádorové chemické látce, nebo
-7CZ 283038 B6
c) odstraní nebo sníží odolnost nádorové buňky k protinádorové látce v případě, že byla získána, vyvolána neboje přirozenou vlastností nádorových buněk.
Sloučeniny podle vynálezu je možno ve formě farmaceutického prostředku podávat také spolu s protinádorovými látkami. Podstatu vynálezu proto tvoří také použití sloučenin podle vynálezu včetně jejich solí nebo solvátů, přijatelných z fyziologického hlediska pro výrobu kombinovaných farmaceutických prostředků, sloužících pro současné, oddělené nebo postupné podání při léčení zhoubných nádorů savců včetně člověka, přičemž tyto farmaceutické prostředky
a) zlepšují účinnost protinádorových látek, nebo
b) zvyšují nebo obnovují citlivost nádorových buněk k protinádorové chemické látce, nebo
c) odstraní nebo sníží odolnost nádorové buňky k protinádorové látce v případě, že byla získána, vyvolána neboje přirozenou vlastností nádorových buněk.
Podstatu vynálezu tvoří také farmaceutické prostředky, které obsahují sloučeninu obecného vzorce I nebo její sůl nebo solvát, přijatelný z farmaceutického hlediska a protinádorovou látku, určenou pro současné, oddělené nebo postupné použití při léčení zhoubných nádorů savců včetně člověka, přičemž tyto farmaceutické prostředky
a) zlepšují účinnost protinádorových látek, nebo
b) zvyšují nebo obnovují citlivost nádorových buněk k protinádorové chemické látce, nebo
c) odstraní nebo sníží odolnost nádorové buňky k protinádorové látce v případě, že byla získána, vyvolána neboje přirozenou vlastností nádorových buněk.
Příkladem vhodných protinádorových látek pro použití spolu se sloučeninami podle vynálezu mohou být alkaloidy z rostlin rodu Vinca, například vincristin, vinblastin a vinorelbin, dále anthracyklinová antibiotika, například daunorubícin, doxorubicin a aclarubícin, dále taxol a jeho deriváty, například taxotere, podophyllotoxiny, jako etoposid a VP16, mitoxantron, actinomycin, kolchicín, gramicidin D, amsacrin a jakákoliv látka se zkříženou resistencí s uvedenými látkami, která je charakteristickou známkou tak zvaného MDR-fenotypu.
Je zřejmé, že v případě, že se obě účinné látky nepodávají současně, neměl by být odstup mezi podáním první a druhé účinné látky takový, aby došlo ke ztrátě příznivého účinku jejich kombinace.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli a solváty, přijatelné z fyziologického hlediska je tedy možno použít v přítomnosti protinádorové látky u savců, zejména u člověka k léčení zhoubných nádorů, přičemž uvedená kombinace
a) zlepšuje účinnost protinádorových látek, nebo
b) zvyšuje nebo obnovuje citlivost nádorových buněk k protinádorové chemické látce, nebo
c) odstraňuje nebo snižuje odolnost nádorové buňky k protinádorové látce v případě, že byla získána, vyvolána neboje přirozenou vlastností nádorových buněk.
Některé nádory jsou často přirozeně odolné proti celé řadě chemických látek. Jde zejména o zhoubné nádory tlustého střeva, ledvin, jater a nadledvinkové kůry.
-8CZ 283038 B6
Jiné typy nádorů jsou často na počátku léčení citlivé, avšak mohou se stát odolnými proti celé řadě účinných látek. Jde zejména o leukemie, lymfomy, myelomy, nádory, typické pro dětský věk, jako neuroblastony a dále o sarkomy a zhoubné nádory mléčné žlázy, vaječníků a plic.
Sloučeniny podle vynálezu jsou tedy zvláště vhodné pro použití při léčení savců, včetně člověka, zejména v případě zhoubných nádorů, již léčených chemickými látkami.
Při použití sloučeniny obecného vzorce I nebo její soli nebo solváty, přijatelné z fyziologického hlediska, spolu s protinádorovou chemickou látkou může být výhodné použít obě účinné látky ve formě oddělených farmaceutických prostředků, i když je možno tyto látky zpracovat společně na farmaceutický prostředek, jak bude dále podrobněji uvedeno. V případě zpracování na jediný farmaceutický prostředek musí být obě účinné látky stálé a vzájemně kompatibilní.
Dávky protinádorové látky a intervaly jejího podání budou obvykle odpovídat dávkám a intervalům, které by byly užity při podávání samotné protinádorové látky bez sloučeniny podle vynálezu.
Vhodné lékové formy a příslušné dávkování sloučenin obecného vzorce I ajejich solí a solvátů, přijatelných z fyziologického hlediska, bude dále podrobněji uveden.
Účinná látky podle vynálezu nebo její sůl nebo solvát, přijatelné z fyziologického hlediska se obvykle zpracovávají na farmaceutický prostředek spolu sjedním nebo větším počtem farmaceutických nosičů nebo pomocných látek.
Takto získaný farmaceutický prostředek, obsahující účinnou látku obecného vzorce I nebo její sůl nebo solvát, přijatelné z farmaceutického hlediska je tedy možno použít při léčení savce, trpícího zhoubným nádorem, přičemž tyto prostředky
a) zlepšují účinnost protinádorových látek, nebo
b) zvyšují nebo obnovují citlivost nádorových buněk k protinádorové chemické látce, nebo
c) odstraní nebo sníží odolnost nádorové buňky k protinádorové látce v případě, že byla získána, vyvolána nebo je přirozenou vlastností nádorových buněk.
Sloučeniny podle vynálezu je možno zpracovat na farmaceutické prostředky pro perorální podání, vstřebávání ústní sliznicí nebo parenterální nebo rektální podání, nejvhodnější je perorální a parenterální podání.
V případě perorálního podání mohou mít farmaceutické prostředky například formu tablet nebo kapslí, připravených běžným způsobem při použití obvyklých farmaceutických pomocných látek, jako jsou pojivá, například předem gelatinizovaný kukuřičný škrob, polyvinylpyrrolidon nebo hydroxypropylmethylcelulosa, dále plniva, například laktosa, mikrokrystalická celulosa nebo hydrogenfosforečnan vápenatý, kluzné látky, jako stearan hořečnatý, mastek nebo oxid křemičitý, látky napomáhající rozpadu, například laurylsíran sodný nebo sodná sůl glykolátu škrobu. Tablety je možno povlékat známým způsobem. Kapalnými prostředky pro perorální podání mohou být roztoky, sirupy nebo suspenze, nebo může jít o suchý materiál, určený před použitím k rekonstituci s vodou nebo jiným vhodným nosným prostředím. Tyto kapalné prostředky je možno připravit běžným způsobem při použití běžných farmaceutických přísad, jako jsou činidla pro usnadnění vzniku suspenze, jako sorbitolový sirup, deriváty celulosy nebo hydrogenované poživatelné tuky, emulgační činidla, jako lecithin nebo akaciová pryž, nevodná nosná prostředí, jako mandlový olej, estery mastných kyselin, ethylalkohol nebo frakcionované rostlinné oleje a také konzervační látky, jako methyl- nebo propyl-p-hydroxybenzoát nebo kyselina sorbová. Tyto prostředky mohou také obsahovat pufry, barviva, látky pro úpravu chuti
-9CZ 283038 B6 a sladidla podle potřeby.
Prostředky pro perorální podání je možno upravit také tak, aby bylo možno dosáhnout zpomaleného uvolnění sloučeniny podle vynálezu.
V případě vstřebávání ústní sliznicí se sloučeniny podle vynálezu obvykle zpracují na tablety různého tvaru.
Pro parenterální podání je možno sloučeniny podle vynálezu zpracovat na injekční roztoky, které je možno podávat kontinuální infuzí nebo ve formě injekce většího objemu roztoku při jednom podání. Pro injekční podání mohou být tyto roztoky dodávány například v ampulích s obsahem jednotlivé dávky nebo v lékovkách, obsahujících větší počet dávek spolu s konzervačním prostředkem. Může jít také o suspenze, roztoky nebo emulze v olejovém, vodném nebo alkoholovém nosném prostředí aje možno přidávat například činidla pro vznik suspenze, stabilizátory a/nebo dispergační činidla. Účinnou látku je možno dodávat také v práškové formě pro rekonstituci ve vhodném nosném prostředí těsně před použitím, například ve sterilní apyrogenní vodě.
Sloučeniny podle vynálezu je možno zpracovat také na prostředky pro rektální podání, jako jsou čípky nebo retenční klystýry, čípky mohou například obsahovat vhodnou základní hmotu, jako kakaové máslo nebo jiné glyceridy.
Předpokládaná denní dávka sloučenin podle vynálezu pro člověka s hmotností přibližně 70 kg je 10 až 1000 mg, s výhodou 25 až 500 mg. Je zřejmé, že tuto dávku může být zapotřebí upravit v závislosti na obvyklých faktorech, jako jsou věk a stav nemocného a způsob podání. Například v případě infuse může být vhodná denní dávka u člověka přibližně 1 mg/kg. Denní dávku je možno podat najednou nebo rozděleně ve formě dvou nebo většího počtu dílčích dávek v příslušných intervalech.
Sloučeniny obecného vzorce I ajejich soli asolváty, přijatelné z fyziologického hlediska je možno připravit řadou obecných postupů, které budou dále uvedeny. V následujícím popisu těchto postupů mají symboly R° až R8, m, p, A a B význam, uvedený v obecném vzorci I, není-li výslovně uvedeno jinak.
Podle prvního obecného postupu Aje možno připravit sloučeninu obecného vzorce Itak, že se uvede do reakce sloučenina obecného vzorce II
(Π)
- 10CZ 283038 B6 se sloučeninou obecného vzorce III
(III)
Reakci je možno uskutečnit při použití činidel, běžně užívaných při syntéze peptidů, jako je dicyklohexylkarbodiimid (popřípadě v přítomnosti 1-hydroxybenzotriazolu), difenylfosforiazid nebo Ν,Ν'-karbonyldiimidazol. Reakci je možno uskutečnit v inertním rozpouštědle, například v etheru, jako tetrahydrofuranu, v halogenovaném uhlovodíku, například dichlormethanu, v amidu, jako dimethylformamidu nebo v ketonu jako acetonu při teplotě -10 až +100 °C, s výhodou při teplotě místnosti.
Podle dalšího obecného postupu B je možno připravit sloučeninu obecného vzorce I tak, že se uvede do reakce sloučenina obecného vzorce IV
A-B-CH2-Q (IV) kde
Q znamená atom halogenu, například atom bromu, se sloučeninou obecného vzorce V
-11CZ 283038 B6 (V)
nebo se solí této sloučeniny.
Reakci je možno provádět v přítomnosti sloučeniny, která váže kyselinu, jako uhličitanu alkalického kovu, například uhličitanu draselného, popřípadě v přítomnosti rozpouštědla při vyšší teplotě, například 50 až 120 °C. Vhodným rozpouštědlem je například keton, jako aceton, methylethylketon nebo methylisopropylketon nebo alkoholy, jako ethanol nebo isopropanol.
Sloučeniny obecného vzorce III, v němž A znamená atom kyslíku nebo chemickou vazbu, je možno připravit redukcí sloučeniny obecného vzorce VI
(VI) kde
A znamená atom kyslíku nebo chemickou vazbu, působením redukčního činidla, například lithiumaluminiumhydridu v inertním rozpouštědle, například v etheru jako tetrahydrofuranu při zvýšené teplotě.
Sloučeniny obecného vzorce Vije možno připravit redukcí sloučeniny obecného vzorce VII
- 12CZ 283038 B6 (VII)
katalytickou hydrogenací, například při použití vodíku v přítomnosti katalyzátoru na bázi ušlechtilého kovu, například paladia. Katalyzátor může být na nosiči, například na aktivním uhlí. Hydrogenací je možno provádět v rozpouštědle, například v alkoholu jako ethanolu, postup probíhá například při teplotě 20 až 100 °C s výhodou 20 až 50 °C při atmosférickém tlaku. Redukci je možno také provádět při použití železa a koncentrované kyseliny chlorovodíkové při vyšší teplotě, například při teplotě varu reakční směsi pod zpětným chladičem. Toto druhé provedení neporušuje dvojné vazby, popřípadě přítomné v sloučenině obecného vzorce VII.
Sloučeniny obecného vzorce Vlije možno získat tak, že se uvede do reakce sloučenina obecného vzorce VIII
(VIII) nebo její aktivovaný derivát se sloučeninou obecného vzorce V ve svrchu uvedeném významu nebo s její solí, popřípadě v přítomnosti báze, například organické báze, jako triethylaminu nebo Ν,Ν-diisopropylethylaminu nebo anorganické báze, například uhličitanu alkalického kovu jako uhličitanu draselného nebo hydrogenuhličitanu, jako hydrogenuhličitanu sodného.
V případě, že se volná kyselina obecného vzorce VIII uvede do reakce s aminem obecného vzorce V, je možno použít činidla a podmínky, popsané v postupu A pro reakci sloučeniny obecného vzorce II se sloučeninou obecného vzorce III.
V případě, že se užije aktivovaný derivát sloučeniny obecného vzorce VIII, může jít například o halogenid kyseliny, jako chlorid kyseliny, který je možno připravit reakcí volné kyseliny obecného vzorce VIII s halogenačním činidlem, například s thionylchloridem. Tento aktivovaný derivát sloučeniny obecného vzorce VIII je pak možno uvést do reakce se sloučeninou obecného vzorce V v rozpouštědle, například v acetonu v přítomnosti báze, například hydrogenuhličitanu sodného.
- 13 CZ 283038 Β6
Sloučeniny obecného vzorce VIII, v němž A znamená chemickou vazbu, je možno připravit nitrací sloučeniny obecného vzorce IX
co2h (IX) kyselinou dusičnou.
Sloučeniny obecného vzorce VIII, v němž A znamená chemickou vazbu a B znamená skupinu CH=CH-je možno připravit hydrolýzou sloučenin obecného vzorce X
(X) kde
R10 znamená alkylový zbytek o 1 až 4 atomech uhlíku. Hydrolýzu je možno uskutečnit s použitím běžných postupů, například působením hydroxidu sodného ve vodném ethanolu.
Sloučeniny obecného vzorce X je možno připravit reakcí sloučenin obecného vzorce XI
(Xi) kde
R11 znamená atom vodíku, alkyl nebo alkoxyl vždy o 1 až 4 atomech uhlíku nebo hydroxylovou skupinu,
- 14CZ 283038 B6 se sloučeninou obecného vzorce XII
Ph3P = CHCO2R10 (XII) kde
R10 má svrchu uvedený význam a
Ph znamená fenylový zbytek, v inertním rozpouštědle, například v uhlovodíku, jako toluenu při zvýšené teplotě. Při přípravě sloučenin obecného vzorce X v nichž R6 znamená alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku ze sloučenin obecného vzorce XI, v němž R11 znamená hydroxylovou skupinu, je svrchu uvedená reakce následována alkylaci hydroxylové skupiny, například při použití alkylhalogenidu.
Sloučeniny obecného vzorce VIII, v němž A znamená atom kyslíku, je možno připravit hydrolýzou sloučeniny obecného vzorce XIII
(ΧΙΠ) kde R10 má svrchu uvedený význam.
Hydrolýzu je možno uskutečnit při použití běžných postupů, například působením hydroxidu sodného ve vodném ethanolu.
Sloučeniny obecného vzorce XIII je možno připravit reakcí sloučenin obecného vzorce XIV
L - B - CO2R10 (XIV) kde
L znamená atom halogenu, například atom bromu, s nitrofenolovým derivátem v přítomnosti uhličitanu alkalického kovu, například uhličitanu draselného v rozpouštědle, například v acetonu.
Sloučeniny obecného vzorce III, v němž A znamená atom kyslíku nebo atom síry nebo chemickou vazbu, je možno připravit také redukcí sloučeniny obecného vzorce XV
- 15 CZ 283038 B6 (XV)
kde A znamená atom kyslíku nebo síry nebo chemickou vazbu, při použití podmínek, které byly svrchu popsány pro redukci sloučeniny obecného vzorce VII.
Sloučeniny obecného vzorce XV je možno připravit zahříváním sloučenin obecného vzorce XVI
(xvi) kde
Q znamená atom halogenu, například atom bromu a
A znamená atom kyslíku nebo síry nebo chemickou vazbu, se sloučeninami obecného vzorce V ve svrchu uvedeném významu za podmínek, uvedených u postupu B.
Sloučeniny obecného vzorce XVI, v němž A znamená atom kyslíku nebo síiy, je možno připravit reakcí sloučenin obecného vzorce XVII
(XVU)
- 16CZ 283038 B6 kde
A znamená atom kyslíku nebo atom síry, s dihalogenalkanem obecného vzorce Q-B-CH,-Q v přítomnosti vhodné báze, například uhličitanu alkalického kovu, jako uhličitanu draselného.
Sloučeniny obecného vzorce XVI, v němž A znamená chemickou vazbu, je možno připravit reakcí sloučenin obecného vzorce XVIII
- OH (XVIII) s halogenačním činidlem, například bromidem fosforitým.
Sloučeniny obecného vzorce XVIII je možno připravit redukcí sloučenin obecného vzorce XIX
(XIX) při použití vhodného redukčního činidla, například diboranu.
Sloučeniny obecného vzorce XIX je možno připravit tak, že se sloučeniny obecného vzorce XX
(XX)
- 17CZ 283038 B6 kde Q znamená atom halogenu, například atom chloru, podrobí jednomu nebo většímu počtu po sobě následujících stupňů Amdt-Eistertovy synthesy, to znamená reakci s diazomethanem, následované například působením oxidu stříbrného a vody.
Je zřejmé, že sloučeniny obecného vzorce XIX, v němž B znamená nesubstituovaný alkylenový řetězec o 2 až 4 atomech uhlíku, je možno připravit také tak, že se sloučenina obecného vzorce XXI
(xxi) podrobí Wittigově reakci při použití vhodného ylidu fosforu, například sloučeniny vzorce Ph3P=CH(CH2)3OH, v němž Ph znamená fenylový zbytek, s následnou redukcí dvojné vazby působením vhodného redukčního činidla, například diboranu a oxidací primárního alkoholu na karboxylovou kyselinu působením vhodného oxidačního činidla, například oxidu chromového.
Sloučeniny obecného vzorce III, v němž A znamená skupinu obecného vzorce (CH2)iNR9 je možno připravit redukcí sloučeniny obecného vzorce XXII
(XXII) kde
B1 znamená chemickou vazbu nebo alkylenový zbytek o 1 až 3 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný hydroxylovou skupinou, působením vhodného redukčního činidla, například lithiumaluminiumhydridu v inertním rozpouštědle, například v etheru, jako tetrahydrofuranu při vyšší teplotě.
Sloučeniny obecného vzorce XXII je možno připravit redukcí sloučenin obecného vzorce XXIII
- 18CZ 283038 B6
(XXIII) katalytickou hydrogenaci, například tak, jak bylo svrchu popsáno při přípravě sloučenin obecného vzorce VI.
Sloučeniny obecného vzorce XXIII je možno připravit reakcí sloučenin obecného vzorce XXIV
(ch2)1nr9co-b1ch2-q (XXIV) kde Q znamená atom halogenu, například atom chloru, se sloučeninou obecného vzorce V ve svrchu uvedeném významu za podmínek, které byly svrchu popsány u postupu B.
Sloučeniny obecného vzorce IV je možno připravit reakcí sloučenin obecného vzorce II ve svrchu uvedeném významu se sloučeninami obecného vzorce XXV
(XXV) kde Q znamená atom halogenu, například atom bromu, za podmínek, které byly svrchu popsány u postupu A pro reakci sloučenin obecného vzorce II se sloučeninami obecného vzorce III.
Sloučeniny obecného vzorce V, v němž R3 znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, je možno připravit tak, že se uvede do reakce sloučenina obecného vzorce XXVI
- 19CZ 283038 B6 (XXVI)
s benzaldehydem a pak s alkylhalogenidem o 1 až 4 atomech uhlíku. Hydrolýzou výsledné kvartemí soli s následným působením zředěného roztoku hydroxidu sodného se pak získá sloučenina obecného vzorce V, v němž R3 znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku.
Je zřejmé, že obecné postupy, tak jak byly svrchu uvedeny, je možno užít k získání sloučeniny obecného vzorce I, v němž B obsahuje hydroxylový substituent. Může však být výhodné redukovat meziprodukt, v němž B obsahuje oxoskupinu za vzniku žádoucího meziproduktu, v němž B obsahuje hydroxylový substituent v jakémkoliv vhodném stupni celého postupu.
Meziprodukty obecných vzorců III, IV, VI, VII, VIII, X, XIII, XV, XVI, XVIII, XIX, XXII a XXIII jsou nové sloučeniny, které rovněž tvoří součást podstaty vynálezu.
Sloučeniny obecného vzorce II jsou známé látky neboje možno je připravit běžnými postupy, tak jak byly popsány například v publikaci G. W. Rewcastle a W. A. Denny, Synth. Commun., 1985, 217-222.
Sloučeniny obecných vzorců V, IX, XI, XII, XIV, XVII, XX, XXI, XXIV a XXVI jsou známé látky neboje možno je připravit běžnými postupy.
Sloučeniny obecného vzorce XXV jsou známé nebo je možno je připravit běžnými postupy. Například sloučeniny obecného vzorce XXV, v němž A znamená atom kyslíku, je možno připravit reakcí 4-acetamidofenolového derivátu s dihalogenalkanem vzorce Q-BCH2-Q s následnou hydrolýzou působením kyseliny, například zředěné kyseliny chlorovodíkové.
V případě, že je žádoucí izolovat sloučeninu podle vynálezu ve formě soli, například fyziologicky přijatelné soli, je toho možno dosáhnout tak, že se sloučenina obecného vzorce I ve formě volné báze uvede do reakce s příslušnou kyselinou, s výhodou sjejím ekvivalentním množstvím ve vhodném rozpouštědle, například v alkoholu, jako ethanolu nebo methanolu, ve vodném alkoholu, jako vodném ethanolu, v halogenovaném uhlovodíku, jako dichlormethanu, v esteru, jako ethylacetátu nebo v etheru, jako tetrahydrofuranu nebo ve směsi dvou nebo většího počtu těchto rozpouštědel.
Fyziologicky přijatelné soli je také možno připravit zjiných solí, včetně jiných fyziologicky přijatelných solí sloučenin obecného vzorce I při použití běžných postupů.
Je zřejmé, že při provádění svrchu uvedeného vícestupňového postupuje možno stupně, popsané pro zavedení požadovaných skupin do konečného produktu provést v pořadí, které je odlišné od popsaného pořadí. Pořadí reakcí ve vícestupňových postupech je ovšem nutno volit tak, aby použité reakční podmínky neovlivnily v molekule takové skupiny, které mají být zachovány ve výsledném produktu.
-20CZ 283038 B6
Vynález bude dále osvětlen následujícími meziprodukty a jejich přípravou a následujícími příklady, které však nemají sloužit k omezení rozsahu vynálezu. Všechny teploty jsou uvedeny ve stupních Celsia. 'H-NMR spektra byla získána ve zředěných roztocích v CDCI3, není-li výslovně uvedeno jinak. V případě, že jsou uvedena bezvodá rozpouštědla, byla tato rozpouštědla vysušena síranem sodným. V případě chromatografie na sloupci byl užit silikagel Měrek 60 s velikostí částic v rozmezí 230 až 400 mesh. V příkladové části jsou užity následující zkratky: THF = tetrahydrofuran a DMF = dimethylformamid.
Příklady provedení vynálezu
Meziprodukt 1
a) l,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-/3-(4-nitrofenoxy)propyl/isochinolin
Směs 10 g l-(3-brompropoxy)-4-nitrobenzenu, 8,8 g l,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxyisochinolinhydrochloridu a 10,6 g uhličitanu draselného ve 100 ml DMF se zahřívá 16 hodin na teplotu 100 °C. Pak se směs zfiltruje a filtrát se odpaří. Odparek se rozpustí ve vodě a roztok se extrahuje dichlormethanem. Organická vrstva se promyje vodou, vysuší a odpaří na olej, který v etheru krystalizuje, čímž se získá 11,3 g produktu s teplotou tání 100 °C.
Obdobným způsobem jako meziprodukt la)je možno získat také následující sloučeniny:
b) l,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-/3-/(4-nitrofenyl)thio/propyl/isochinolin
5,3 g výsledného produktu se získá ve formě oleje, který později krystalizuje, ze 7,0 g 1-/(3brompropyl)thio/-4-nitrobenzenu a 5,8 g l,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethylisochinolinhydrochloridu.
NMR zahrnuje d 4,05 (6H, s, 2 x OCH3).
c) l,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-/2-(4-nitrofenyl)ethyl/isochinolin g výsledného produktu v pevné formě se získá při použití 10 g 1-(2-bromethyl)-4nitrobenzenu a 10,9 g l,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxyisochinolinu. Teplota tání je 118 °C.
NMR zahrnuje d 3,9 (6H, s, 2 x OCH3).
d) 1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-/4-(4-nitrofeny l)butyl/isochinolin
12,6 g výsledného produktu ve formě oleje se získá při použití 12,5 g l-(4-brombutyl)-4nitrobenzenu a 11,1 g l,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxyisochinolinhydrochloridu. Produkt se čistí chromatografií na sloupci, jako eluční činidlo se užije směs dichlormethanu a methanolu 99 : 1.
NMR zahrnuje d 3,85 (6H, s, 2 x OCH3).
Meziprodukt 2
a) 4-/3-(l,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-isochinolinyl)propoxy/benzenamin
Roztok 16 g meziproduktu la) ve 200 ml ethanolu se hydrogenuje při teplotě místnosti a za atmosférického tlaku v přítomnosti 1,6 g 10% paladia na aktivním uhlí. Po ukončené absorpci vodíku se katalyzátor odfiltruje a roztok se odpaří, čímž se získá 14,7 g výsledného produktu ve
-21 CZ 283038 B6 formě oleje, který krystalizuje z hexanu, pevný produkt má teplotu tání 100 °C.
b) 4-//3-( 1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-isochinolinyl)propyl/thio/benzenamin
5.3 g meziproduktu lb) se rozpustí ve směsi 5 ml methanolu s kyselinou chlorovodíkovou při teplotě místnosti za stálého míchání. Pak se po částech přidá 3,8 g práškového železa a směs se zahřívá 1,5 hodiny na teplotu varu pod zpětným chladičem. Pak se směs zchladí, vlije se do ledové drti, směs se alkalizuje hydroxidem sodným a extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje vodou, vysuší a odpaří, čímž se získá 4,35 g výsledného produktu ve formě oleje.
IR zahrnuje NH2: 3350 cm'1.
c) 4-/2-( 1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-isochinolinyl)ethyl/benzenamin g meziproduktu lc) se redukuje způsobem, popsaným pro meziprodukt 2b), čímž se získá 12 g výsledného produktu ve formě pevné látky s teplotou tání 120 °C.
d) 4-/4-( 1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-isochinolinyl)butyl/benzenamin
8.5 g meziproduktu ld) se redukuje způsobem, popsaným pro meziprodukt 2a). Produkt se čistí chromatografii na sloupci při použití směsi dichlormethanu a methanolu 99 : 1 jako elučního činidla, čímž se získá 4,3 g produktu ve formě oleje, který postupně tuhne na pevnou látku.
IR zahrnuje NH2: 3350 cm’1.
Meziprodukt 3
a) l,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-/(4-nitrofenoxy)acetyl/isochinolin
Směs 50 g kyseliny (4-nitrofenoxy)octové a 150 ml thionylchloridu se zahřívá 3 hodiny na teplotu varu pod zpětným chladičem. Roztok se odpaří a pak se znovu odpařuje současně s benzenem, čímž se získá 4-nitrofenoxyacetylchlorid jako pevná látka. Roztok 9,4 g této pevné látky ve 100 ml acetonu se po kapkách za míchání přidá ke směsi 10 g l,2,3,4-tetrahydro-6,7dimethoxyisochinolinhydrochloridu a 9 g hydrogenuhličitanu sodného ve 100 ml acetonu při teplotě 0 °C. Pak se směs míchá ještě 16 hodin při teplotě místnosti, směs se zfiltruje a filtrát se odpaří. Odparek se rozpustí ve vodě a roztok se extrahuje dichlormethanem. Organická vrstva se promyje vodou, vysuší a odpaří, čímž se získá 6,6 g produktu ve formě oleje.
IR zahrnuje CO: 1650 cm’1.
Obdobným způsobem jako meziprodukt 3a) je možno připravit také následující sloučeninu.
b) 1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-/3-(4-nitrofenyl)-1 -oxopropyl/isochinolin
12.3 g výsledného produktu se získá ve formě pevné látky s teplotou tání 134 °C při použití 9,75 g kyseliny 4-nitrobenzenpropionové a 11,6 g l,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxyisochinolinu.
Meziprodukt 4
a) 2-/(4-aminofenoxy)acetyl/-l,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxyisochinolin
6.6 g meziproduktu 3a) se rozpustí ve směsi 100 ml methanolu a 50 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové za míchání při teplotě místnosti. Pak se po částech přidá 5 g práškového železa
-22CZ 283038 B6 a směs se zahřívá 3 hodiny na teplotu varu pod zpětným chladičem. Pak se směs zchladí, vlije se do ledové drti, výsledná směs se alkalízuje hydroxidem sodným a pak extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje vodou, vysuší a odpaří, čímž se získají 4 g výsledného produktu ve formě oleje.
IR zahrnuje NH2: 3360 cm'1.
b) 2-/3-(4-aminofenyl)-l-oxopropyl/-l,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxyisochinolin
Roztok 12 g meziproduktu 3b) v 18 ml směsi ethanolu a dioxanu v poměru 5 : 1 se hydrogenuje při teplotě místnosti a za atmosférického tlaku v přítomnosti 1,2 g 10% paladia na aktivním uhlí. Po ukončeném vstřebávání vodíku se katalyzátor odfiltruje a roztok se odpaří, čímž se získá 11 g výsledného produktu ve formě pevné látky.
IR zahrnuje NH2: 3360 cm'1.
CO: 1650 cm1.
Meziprodukt 5
a) 4-/2-( 1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-isochinolinyl)ethoxy/benzenamin
Roztok 4 g meziproduktu 4a) v 50 ml THF se po kapkách za míchání přidá k suspenzi 1,8 g lithiumaluminium hydridu ve 20 ml THF při teplotě místnosti a směs se 3 hodiny zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem. Ke zchlazené směsi se opatrně přidá voda, pak se směs zfiltruje, promyje se THF, odpaří a extrahuje dichlormethanem. Organická vrstva se vysuší a odpaří, čímž se získá 1,5 g výsledného produktu ne formě oleje.
IR zahrnuje NH2: 3350 cm'1.
Obdobným způsobem jako meziprodukt 5a) je možno připravit také následující sloučeninu.
b) 4-/3-(l,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-isochinolinyl)propyl/benzenamin
8,6 g výsledné produktu se získá ve formě pevné látky s teplotou tání 138 °C redukcí 11 g meziproduktu 4b).
Meziprodukt 6
a) 1 -(3-brompropoxy)-3-methoxy-4-nitrobenzen
Směs 2,4 g meziproduktu 18, 7,5 ml 1,3-dibrompropanu a 2,2 g uhličitanu draselného ve 30 ml dimethylformamidu se míchá 24 hodin při teplotě místnosti. Pak se směs zfiltruje a filtrát se odpaří do sucha. Odparek se rozpustí ve vodě a roztok se extrahuje dichlormethanem. Organický extrakt se pak promyje nejprve 5% roztokem hydroxidu sodného a pak nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se a odpaří ve vakuu, čímž se získá 3,5 g výsledného produktu ve formě oleje.
NMR zahrnuje d 2,3 (2H, m, CH2), 3,6 (2H, t, CH2Br), 3,8 (3H, s, OCH3), 4,1 (2H, t, CH2O).
Obdobným způsobem jako meziprodukt 6a) je možno připravit také následující sloučeniny.
b) 1 -(3-brompropoxy)-3 -methy 1-4-n itrobenzen
-23 CZ 283038 B6 g výsledného produktu ve formě oleje se získá při použití 25 g 3-methyl-4-nitrofenolu a 83 ml 1,3-dibrompropanu.
NMR zahrnuje d 2,3 (2H, m, CH2), 2,5 (3H, s, CH3), 3,6 (2H, t, CH2Br), 4,1 (2H, t, OCH2).
c) 1 -(3-brompropoxy)-3-ethyl-4-nitrobenzen
Výsledný produkt je možno získat při použití 3-ethyl-4-nitrofenolu a 1,3-dibrompropanu.
NMR zahrnuje d 1,23 (t, 3H, CH3-CH2-), 2,2 (m, 2H, CH2-CH2- CH2), 2,8 (q, 2H, CH2-CH3), 3,5 (t, 2H, CH2Br), 4,1 (t, 2H, O-CH2-), 6,6 (m, 2H, Ar), 7,8 (d, 2H, Ar).
Meziprodukt 7
a) l,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-/3-(3-methoxy-4-nitrofenoxy)propyl/isochinolin
Směs 0,7 g meziproduktu 6a), 0,4 g l,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxyisochinolinu a 0,36 g uhličitanu draselného ve 25 ml DMF se zahřívá 16 hodin na teplotu 60 °C. Pak se směs zfiltruje a filtrát se odpaří. Odparek se rozpustí ve vodě a roztok se extrahuje dichlormethanem. Organický extrakt se vysuší, odpaří a získaný odparek se čistí chromatografii na sloupci při použití směsi dichlormethanu a methanolu 99 : 1 jako elučního činidla, čímž se získá 0,64 g produktu ve formě oleje.
NMR zahrnuje d 3,8 (9H, 2s, 3 x OCH3).
Obdobným způsobem jako meziprodukt 7a) je možno připravit také následující sloučeninu.
b) l,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-/3-(3-methyl-4-nitrofenoxy)propyl/isochinolin
5,3 g výsledného produktu se získá ve formě oleje při použití 5,7 g meziproduktu 6b) a 4,0 g l,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxyisochinolin.
NMR zahrnuje d 2,5 (3H, s, CH3), 3,8 (6H, s, 2 x OCH3).
Meziprodukt 8
a) 2-methoxy-4-/3-( 1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-isochinoIinyI)propoxy/benzenamin
Roztok 0,64 g meziproduktu 7a) ve 25 ml ethanolu se hydrogenuje při teplotě místnosti za atmosférického tlaku v přítomnosti 60 mg 10% paladia na aktivním uhlí. Po skončené absorpci vodíku se katalyzátor odfiltruje a roztok se odpaří ve vakuu, čímž se získá 0,4 g výsledného produktu ve formě pevné látky.
NMR zahrnuje d 3,8 (9H, s, 3 x OCH3), 3,0 (2H, bs, NH2).
Obdobným způsobem jako meziprodukt 8a) je možno připravit také následující sloučeninu.
b) 2-methyl-4-/3-( 1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-isochinolinyl)propoxy/benzenamin
4,8 g výsledného produktu se získá ve formě oleje, který postupně krystalizuje, při použití 5,3 g meziproduktu 7b).
NMR zahrnuje d 2,1 (3H, s, CH3), 3,8 (6H, s, 2 x OCH3).
-24CZ 283038 B6
Meziprodukt 9
a) Kyselina 3-methyl-4-nitrobenzenoctová g 3-methyl-4-nitrobenzoylchloridu ve 100 ml etheru se po kapkách přidá k roztoku diazomethanu (připraveného z 30 g N-methyl-N-nitroso-p-toluensulfonamidu) při teplotě 0 °C. Reakční směs se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti a pak se odpaří ve vakuu, čímž se získá diazoketon ve formě pevné látky. Tento diazoketon ve 100 ml dioxanu se pak po kapkách přidá k roztoku oxidu stříbrného ve vodě, připraveného ze 20 g dusičnanu stříbrného a 100 ml zředěného hydroxidu sodného. Směs se míchá 3,5 hodiny při teplotě 75 až 80 °C a pak se zfíltruje. Filtrát se zředí vodou, okyselí roztokem kyseliny dusičné a produkt se extrahuje horkým diisopropyletherem, extrakt se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného a pak se odpaří ve vakuu, čímž se získá 6 g výsledného produktu ve formě pevné látky s teplotou tání 95 °C.
Obdobným způsobem jako meziprodukt 9a) je možno získat také následující sloučeninu.
b) Kyselina 3-methoxy-4-nitrobenzenoctová
Tento produkt s teplotou tání 130 až 131 °C je možno získat při použití 3-methoxy-4nitrobenzoylchloridu.
Meziprodukt 10
Ethyl-3-(3-hydroxy-4-nitrofenyl)-2-propenoát
K roztoku 5 g 3-hydroxy-4-nitrobenzaldehydu v 50 ml toluenu se přidá 8,96 g karbethoxvmethylentrifenylfosforanu a směs se zahřívá 2 hodiny na teplotu varu pod zpětným chladičem. Pak se směs odpaří a odparek se čistí chromatografií na sloupci při použití cyklohexanu a ethylacetátu 6 : 4 jako elučního činidla, čímž se získá 6,2 g produktu ve formě pevné látky s teplotou tání 95 °C.
Meziprodukt 11
Ethyl-3-(3-methoxy-4-nitrofenyl)-2-propenoát
K roztoku 5,88 g meziproduktu 10 v 50 ml DMF se přidá 4,4 g uhličitanu draselného a 4 ml methyljodidu. Směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti a pak se odpaří ve vakuu. Odparek se rozpustí ve vodě a roztok se extrahuje dichlormethanem. Organický extrakt se vysuší a odpaří, čímž se získá 6,2 g výsledného produktu ve formě pevné látky s teplotou tání 130 °C.
Meziprodukt 12
Kyše lina 3 -(3 -methoxy-4-n itrofeny l)-2-propenová
K suspenzi 6,2 g meziproduktu 11 v 50 ml ethanolu se přidá 50 ml 1M roztoku hydroxidu sodného. Pak se směs zahřívá 1 hodinu na teplotu varu pod zpětným chladičem, načež se vlije do ledové drti. Pak se přidá 60 ml IN roztoku kyseliny chlorovodíkové a vytvořená sraženina se odfiltruje, čímž se získají 4 g pevného produktu.
NMR (DMSO-dů) zahrnuje d 3,95 (3H, s, OCHj).
-25CZ 283038 B6
Meziprodukt 13
Kyselina 3-(3-ethoxy-4-nitrofenyl)-2-propenová
Při použití obdobných reakcí jako při výrobě meziproduktů 11 a 12 je možno získat 3,1 g výsledného produktu ve formě pevné látky s teplotou tání 272 °C při použití 4,0 g meziproduktu 10, 4 ml ethyljodidu a 2,6 g uhličitanu draselného s následným zmýdelněním esterové funkce.
Meziprodukt 14
a) l,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-/3-(3-methoxy-4-nitrofenyl)-l-oxo-2-propenyl/isochinolin
Směs 4,9 g meziproduktu 12 a 2,95 g 1-hydroxybenzotriazolu ve 100 ml DMF se 10 minut míchá při teplotě místnosti. Pak se přidá nejprve 5 g l,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxyisochinolinu a pak ještě 4,52 g dicyklohexylkarbodiimidu, směs se míchá 16 hodin při teplotě místnosti a pak se zfiltruje. Filtrát se odpaří ve vakuu, přidá se zředěná kyselina chlorovodíková a pak ještě zředěný roztok hydroxidu sodného a směs se extrahuje dichlormethanem. Organický extrakt se vysuší, odpaří se ve vakuu a získaný odparek se čistí chromatografií na sloupci, který se nejprve vymývá směsí ethylacetátu a cyklohexanu 4:6a pak čistým ethylacetátem, čímž se získá surový produkt, který se nechá krystalizovat ze směsi ethylacetátu a etheru, čímž se získá 6,5 g krystalického produktu.
NMR zahrnuje d 3,85 (6H, s, 2 x OCH3), 3,95 (3H, s, OCH3).
Obdobným způsobem jako meziprodukt 14a) je možno získat také následující sloučeninu.
b) 2-/3-(3-ethoxy-4-nitrofenyl-l-oxo-2-propenyl/-l,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxyisochinolin
5,3 g výsledného produktu se získá ve formě pevné látky s teplotou tání 152 °C při použití 3,0 g meziproduktu 13 a 2,5 g l,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxyisochinolinu.
c) l,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-/(3-methyl-4-nitrofenyl)acetyl/isochinolin
2,8 g výsledného produktu ve formě oleje se získá při použití 1,8 g meziproduktu 9a) a 1,9 g l,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxyisochinolinu.
IR zahrnuje CO: 1650 cm'1.
Meziprodukt 15
a) 2-/3-(4-amino-3-methoxyfenyl)-l-oxopropyl/-l,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxyisochinolin
Roztok 6,5 g meziproduktu 14a) ve 100 ml směsi methanolu a ethylacetátu 1 : 1 se hydrogenuje při teplotě místnosti za atmosférického tlaku v přítomnosti 0,3 g 10% paladia na aktivním uhlí. Po ukončené absorpci vodíku se katalyzátor odfiltruje a roztok se odpaří ve vakuu, čímž se získá 6 g výsledného produktu ve formě oleje.
NMR zahrnuje d 3,8 (9H, s, 3 x OCH3).
Obdobným způsobem jako meziprodukt 15a) je možno připravit také následující sloučeniny.
b) 2-/3-(4-amino-3-ethoxyfenyl)-l-oxopropyl/-l,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxyisochinolin
Při použití 5,3 g meziproduktu 14b) bylo získáno 4,5 g produktu ve formě oleje.
-26CZ 283038 B6
IR zahrnuje CO: 1640 cm’1
NH2: 3450 cm'1.
c) 2-/(4-amino-3-methylfenyl)acetyl/-l,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxyisochinolin
Při použití 2,8 g meziproduktu 14c) bylo získáno 2,4 g produktu ve formě oleje.
IR zahrnuje CO: 1650 cm'1
NH2: 3340 - 3440 cm'1.
Meziprodukt 16
a) 2-methoxy-4-/3-( 1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-isochinolinyl)propyl/benzenamin
Roztok 6 g meziproduktu 15a) ve 30 ml THF se po kapkách přidá za míchání k suspenzi 1,84 g lithiumaluminiumhydridu v 50 ml THF při teplotě místnosti a směs se zahřívá 2 hodiny na teplotu varu pod zpětným chladičem. Ke zchlazené směsi se opatrně přidá voda a směs se zfiltruje. Filtrát se odpaří ve vakuu, odparek se rozpustí ve vodě a roztok se extrahuje dichlormethanem. Organická vrstva se vysuší a odpaří ve vakuu, čímž se získá 4,2 g výsledného produktu ve formě oleje.
IR zahrnuje NH2: 3340 - 3440 cm'1.
Obdobným způsobem jako meziprodukt 16a) je možno připravit také následující sloučeniny.
b) 2-ethoxy-4-/3-( 1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-isochinolinyl)propyl/benzenamin
2,5 g výsledného produktu ve formě oleje se získá při použití 4,5 g meziproduktu 15b).
IR zahrnuje NH2: 3340 - 3440 cm'1.
c) 2-methyl-4-/2-( 1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-isochinolinyl)ethyl/benzenamin
Při použití 2,4 g meziproduktu 15c) se získá 1,7 g výsledného produktu ve formě pevné látky s teplotou tání 105 °C.
Meziprodukt 17
3-chlor-4-nitrofenol ml koncentrované kyseliny dusičné ve 30 ml kyseliny octové se za chlazení po kapkách přidá k roztoku 10 g 3-chlorfenolu v 10 ml kyseliny octové. Po 1 hodině při teplotě -5 °C se směs vlije do ledové drti, vzniklá směs se extrahuje etherem, vysuší síranem sodným a odpaří. Odparek se pak čistí chromatografií na sloupci při použití směsi hexanu a ethylacetátu 85 : 15 jako elučního činidla, čímž se získá 9 g produktu s teplotou tání 120 °C.
Meziprodukt 18
3-methoxy-4-nitrofenol
Roztok 4,4 g meziproduktu 17 v 15 ml methanolu se přidá k roztoku 5,8 g sodíku v 60 ml methanolu a směs se míchá 16 hodin v autoklávu při teplotě 100 °C. Směs se zchladí a vlije do
-27CZ 283038 B6 ledové drti a vzniklá směs se okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Pak se methanol odpaří ve vakuu, čímž se vyvolá krystalizace výsledného produktu. Získá se 3,5 g produktu s teplotou tání 142 °C.
Meziprodukt 19 l-(2-chlorethoxy)-3-methyl-4-nitrobenzen
Směs 10 g 3-methyl-4-nitrofenonu, 16 ml 1 -brom-2-chlorethanu a 2,9 g hydroxidu sodného v 50 ml vody se míchá 16 hodin při teplotě varu pod zpětným chladičem. Pak se směs zředí vodou a produkt se extrahuje methylenchloridem. Organický extrakt se vysuší síranem sodným a odpaří ve vakuu, čímž se získá 10,81 g produktu ve formě oleje.
NMR zahrnuje d 2,5 (s, 3H, -CH3), 3,9 (t, 2H, CH2-O) a 4,3 (t, 2H, -CH2-C1).
Meziprodukt 20
a) 3,4-dimethoxy-N-methylbenzenethanamin
100 g 3,4-dimethoxybenzenethanaminu se smísí s 59 g benzaldehydu a směs se odpaří na rotačním odpařovači na olej. Pak se přidá ještě 69 ml methyljodidu, směs se zahřívá 48 hodin na teplotu 40 °C a pak se 3 hodiny vaří s 500 ml 80% ethanolu. Jakmile se polovina celého množství ethanolu odpaří, přidá se k roztoku 1 litr etheru, čímž vznikne pevný podíl, který se odfiltruje, promyje se etherem, smísí se zředěným roztokem hydroxidu sodného a vzniklá směs se extrahuje etherem, čímž se získá 80 g produktu ve formě oleje, který se destiluje za sníženého tlaku. Teplota varuje 92 až 95 °C při tlaku 13 Pa.
b) 3,4-dimethoxy-N-methylbenzenmethanamin
100 g 3,4-dimethoxybenzenmethanaminu se smísí se 64 g benzaldehydu a směs se odpaří na rotačním odpařovači na olej. Pak se přidá 75 ml methyljodidu a směs se zahřívá 48 hodin na teplotu 40 °C a pak se vaří 3 hodiny s 800 ml 80% ethanolu. Po odpaření poloviny objemu ethanolu se k roztoku přidá 1 litr etheru, čímž vznikne pevný podíl, který se odfiltruje, promyje se etherem, přidá se zředěný roztok hydroxidu sodného a vzniklá směs se extrahuje etherem, čímž se získá 69 g produktu ve formě oleje, který se destiluje za sníženého tlaku. Teplota varuje 91 °C při tlaku 4 Pa.
Obdobným způsobem jako meziprodukty 20a) a 20b) je možno získat také následující aminy.
c) 4-fluor-N-methylbenzenmethanamin
Produkt se získá ve formě oleje při použití 4-fluorbenzenmethanaminu a methyljodidu.
IR zahrnuje maximum při 3300 cm’1 (NH).
d) 4-methoxy-N-methylbenzenmethanamin
Produkt se získá ve formě oleje při použití 4-methoxybenzenmethanaminu a methyljodidu.
IR zahrnuje maximum při 3310 cm’1 (NH).
e) 4-methoxy-N-methylbenzenethanamin
Produkt se získá ve formě oleje při použití 4-methoxybenzenethanaminu a methyljodidu.
-28CZ 283038 B6
IR zahrnuje maximum při 3310 cm'1 (NH).
f) 4-(methylthio)-N-methylbenzenmethanamin
Produkt se získá ve formě oleje při použití 4-(methylthio)-N-methylbenzenmethanaminu a methyljodidu.
IR zahrnuje maximum při 3310 cm'1 (NH).
g) 4-methyl-N-methylbenzenmethanamin
Produkt se získá ve formě oleje při použití 4-methylbenzenmethanaminu a methyljodidu.
IR zahrnuje maximum při 3310 cm’1 (NH).
Meziprodukt 21
a) 3,4-dimethoxy-N-methyl-N-/3-(3-methyl-4-nitrofenoxy)propyl/benzenmethanamin
Směs 6 g meziproduktu 6b), 4 g meziproduktu 20b) a 3,3 g uhličitanu draselného v 80 ml DMF se zahřívá 36 hodin na teplotu 60 °C. Směs se zfiltruje a filtrát se odpaří. Odparek se přidá k vodě a extrahuje dichlormethanem. Organická vrstva se promyje vodou, vysuší síranem sodným, zfiltruje a odpaří. Olejovitý zbytek se pak chromatografuje na sloupci při použití směsi dichlormethanu a methanolu 99 : 1 jako elučního činidla, čímž se získá 4,6 g produktu ve formě oleje.
NMR zahrnuje d 2,2 (s, 3H, -CH3), 2,4 (s, 3H, N-CH3) a 3,8 (s, 6H, 2 x OCH3).
Obdobným způsobem jako meziprodukt 21a) je možno získat také následující sloučeniny.
b) 3,4-dimethoxy-N-/3 -(3 -methoxy-4-n itrofenoxyjpropy l/-N-methyl-benzenmethanam in
Produkt se získá při použití meziproduktu 6a) a meziproduktu 20b) ve formě oleje.
NMR zahrnuje d 2,2 (s, 3H, N-CH3) a 3,85 - 3,9 (2s, 3H-6H, 3 x OCH3).
c) 3,4-dimethoxy-N-/3-(3-ethyl-4-nitrofenoxy)propyl/-N-methylbenzenmethanamin
Produkt se získá ve formě oleje při použití meziproduktu 6c) a meziproduktu 20b).
NMR zahrnuje d 2,2 (s, 3H, N-CH3), a 3,85 - 3,9 (s, 6H, 2 x OCH3).
d) 3,4-dimethoxy-N-methyl-N-/2-(3-methyl-4-nitrofenoxy)ethyl/benzenmethanamin
Produkt se získá ve formě oleje při použití meziproduktu 19 a meziproduktu 20b).
NMR zahrnuje d 2,3 (s, 3H, N-CH3), 2,5 (s, 3H, N-CH3) a 3,8 (s, 6H, 2 x OCH3).
Meziprodukt 22
a) N-/3-(4-amino-3-methylfenoxy)propyl/-3,4-dimethoxy-N-methylbenzenmethanamin
-29CZ 283038 B6
Roztok 4,6 g meziproduktu 21a) ve 100 ml ethanolu se hydrogenuje při teplotě místnosti v přítomnosti 450 mg 10% paladia na aktivním uhlí. Po ukončení absorpce vodíku se katalyzátor odfiltruje a roztok se odpaří, čímž se získá 3,7 g produktu ve formě oleje.
NMR zahrnuje d 2,0 (s, 3H, CH3), 2,1 (s, 3H, N-CH3) a 3,7 (s, 6H, 2 x OCH3).
Obdobným způsobem jako meziprodukt 22a) je možno získat také následující sloučeniny.
b) N-/3-(4-amino-3-methoxyfenoxy)propyl/-3,4-dimethoxy-N-methylbenzenmethanamin
Výsledný produkt se získá ve formě oleje při použití meziproduktu 21b).
NMR zahrnuje d 2,2 (s, 3H, N-CH3), 3,85 - 3,9 (s, 3H, OCH3) a 3,9 (s, 6H, 2 x OCH3).
c) N-/3-(4-amino-3-ethylfenoxy)propyl/-3,4-dimethoxy-N-methylbenzenmethanamin
Výsledný produkt se získá ve formě oleje při použití meziproduktu 21c).
NMR zahrnuje d 2,1 (s, 3H, N-CH3) a 3,7 (s, 6H, 2 x OCH3).
d) N-/2-(4-amino-3-methylfenoxy)ethyl/-3,4-dimethoxy-N-methylbenzenmethanamin
Výsledný produkt se získá ve formě oleje při použití meziproduktu 21 d).
NMR zahrnuje d 2,0 (s, 3H, N-CH3), 2,2 (s, 3H, N-CH3) a 3,8 (s, 6H, 2 x OCH3).
Meziprodukt 23
Diethyl-(3 -methy 1-4-n itrobenzy l)malonát
K roztoku ethoxidu sodíku, připraveného z 1,35 g sodíku ve 30 ml ethanolu se přidá 9,2 ml diethylmalonátu a pak po kapkách ještě 13,4 g 3-methyl-4-nitrobenzylbromidu. Směs se míchá 30 minut při teplotě místnosti, pak 30 minut při teplotě varu pod zpětným chladičem, načež se odpaří. Odparek se smísí s vodou a hexanem, vytvořená sraženina se odfiltruje a filtrát se extrahuje diethyletherem. Organický extrakt se vysuší síranem sodným a odpaří, čímž se získají 4 g produktu ve formě oleje.
NMR zahrnuje d 1,15 (t, 6H, 2 x CH3-CH2), 2,5 (s, 3H, CH3-Ar), 3,16 (s, 2H, CH2-Ar), 4,0 (q, 4H, 2 x CH2-CH3), 7,0 (m, 2H, Ar), 7,7 (d, 1H, Ar).
Meziprodukt 24
Kyselina 3-(3-methyl-4-nitrofenyl)propionová g meziproduktu 23 se po kapkách přidají k roztoku 3,1 g hydroxidu draselného ve vodě a směs se 2 hodiny míchá při teplotě varu pod zpětným chladičem, pak se zředí vodou, promyje se diethyleterem a okyselí zředěným roztokem kyseliny chlorovodíkové. Po extrakci diethyletherem a zahuštění extraktu se koncentrát zahřívá 3 hodiny na teplotu 130 °C, čímž se získá 2,3 g výsledného produktu ve formě žluté pevné látky.
NMR (CDCI3) zahrnuje d 2,5 (s, 3H, CH3) a 2,9 (m, 4H, 2xCH2).
-30CZ 283038 B6
Meziprodukt 25
a) N-/(3,4-dimethoxyfenyl)methyl/-N-methyl-3-methyl-4-nitrobenzenethanamid
Směs 2 g meziproduktu 9a) a 1,6 g 1-hydroxybenzotriazolu ve 35 ml DMF se míchá 5 minut při teplotě místnosti. Pak se přidá roztok 1,9 g meziproduktu 20b) ve 20 ml DMF a pak ještě 2,1 g dicyklohexykarbodiimidu a směs se míchá 16 hodin při teplotě místnosti a pak se zfiltruje. Filtrát se odpaří ve vakuu, přidá se zředěný roztok hydroxidu sodného a materiál se extrahuje dichlormethanem. Spojené a vysušené organické extrakty se odpaří a odparek se čistí chromatografií na sloupci, jako eluční činidlo se užije směs dichlormethanu a methanolu v poměru 97 : 3, čímž se získá 1,7 g výsledného produktu ve formě oleje.
IR zahrnuje signál při 1640 cm'1 (CO).
Obdobným způsobem jako meziprodukt 25a) je možno připravit také následující sloučeniny.
b) N-/(3,4-dimethoxyfenyl)methyl/-N-methyl-3-methoxy-4-nitrobenzenethanamid
Výsledný produkt je možno získat při použití meziproduktu 9b) a meziproduktu 20b).
IR zahrnuje signál při 1645 cm’1 (CO).
c) N-/(3,4-dimethoxyfenyl)methyl/-N-methyl-3-methyl-4-nitrobenzenpropanamid
Výsledný produkt ve formě oleje je možno získat při použití meziproduktů 24 a 20b).
NMR (CDCI3) zahrnuje d 2,5 (s, 3H, -CH3), 2,9 (s, 3H, N-CH3) 3,8 (s, 6H, 2 x OCH3).
Meziprodukt 26
a) 4-amino-3-methyl-N-/(3,4-dimethoxyfenyl)methyl/-N-methylbenzenethanamid
Roztok 1,7 g meziproduktu 25a) v 60 ml ethanolu se hydrogenuje při teplotě místnosti v přítomnosti 0,25 g 10% paladia na aktivním uhlí. Po ukončené absorpci vodíku se katalyzátor odfiltruje a roztok se odpaří, čímž se získá 1,4 g produktu ve formě oleje.
IR zahrnuje signály při 3450 - 3350 cm1 (NH2) a 1630 cm'1 (CO).
Obdobným způsobem jako meziprodukt 26a) je možno získat také následující sloučeniny.
b) 4-amino-3-methoxy-N-/(3,4-dimethoxyfenyl)methyl/-N-methylbenzenethanamid
Výsledný produkt je možno získat při použití meziproduktu 25b).
IR zahrnuje signály při 3450 - 3350 cm'1 (NH2) a 1625 cm'1 (CO).
c) 4-amino-3-methyl-N-/(3,4-dimethoxyfenyl)methyl/-N-methylbenzenpropanamid
Výsledný produkt je možno získat při použití meziproduktu 25c).
NMR zahrnuje d 2,1 (3H, s, CH3), 2,75 (3H, s, N-CH3), 3,8 (6H, s, 2 x OCH3).
-31 CZ 283038 B6
Meziprodukt 27
a) 4-amino-3-methyl-N-/(3,4-dimethoxyfenyl)methyl/-N-methylbenzenethanamid
Roztok 1,4 g meziproduktu 26a) v 50 ml THF se po kapkách přidá za míchání k suspenzi 0,7 g lithiumaluminiumhydridu ve 30 ml THF při teplotě místnosti a směs se zahřívá 3 hodiny na teplotu varu pod zpětným chladičem. Ke zchlazené směsi se opatrně přidá voda, pak se směs zfiltruje přes vrstvu Celitu, promyje se THF, odpaří a extrahuje etherem. Etherové extrakty se spojí, vysuší a odpaří, čímž se získá 1 g produktu ve formě oleje.
IR zahrnuje signál při 3450 - 3350 cm'1 (NH2).
Obdobným způsobem jako meziprodukt 27a) je možno získat také následující sloučeninu.
b) 4-amino-3-methoxy-N-/(3,4-dimethoxyfenyl)-methyl/-N-methylbenzenethanamin
Výsledný produkt je možno připravit při použití meziproduktu 26b).
IR zahrnuje signál při 3455 - 3345 cm'1 (NH2).
c) 4-amino-3-methyl-N-/(3,4-dimethoxyfenyl)methyl/-N-methylbenzenpropanamin
Výsledný produkt ve formě oleje je možno připravit při použití meziproduktu 26c).
NMR zahrnuje d 2,0 (3H, s, -CH3), 2,1 (3H, s, N-CH3), 3,8 (6H, s, 2 x OCH3).
Meziprodukt 28
N-/(3,4-dimethoxyfenyl)methyl/-N-methyl-3-methoxy-4-nitrobenzen-2-propenamid
Směs 3 g meziproduktu 12 a 1,95 g 1-hydroxybenzotriazolu ve 100 ml DMF se míchá 10 minut při teplotě místnosti. Pak se přidá 2,5 g meziproduktu 20b) a 2,95 g dicyklohexylkarbodiimidu, načež se směs míchá ještě 16 hodin při teplotě místnosti a pak se zfiltruje. Filtrát se odpaří ve vakuu, přidá se zředěný roztok kyseliny chlorovodíkové a pak ještě zředěný roztok hydroxidu sodného a směs se extrahuje methylenchloridem. Organický extrakt se vysuší síranem sodným a odpaří. Odparek se čistí chromatografií na sloupci, jako eluční činidlo se užije ethylacetát, čímž se získá 4,4 g výsledného produktu.
NMR zahrnuje d 2,9 (3H, s, N-CH3), 3,85 (3H, s, OCH3), 3,9 (6H, s, 2 x OCH3).
Meziprodukt 29
4-amino-3-methoxy-N-/(3,4-dimethoxyfenyl)methyl/-N-methylbenzenpropanamid
Roztok 8,4 g meziproduktu 28 ve 100 ml směsi methanolu a ethylacetátu v poměru 1 : 1 se hydrogenuje při teplotě místnosti v přítomnosti 0,3 g 10% paladia na aktivním uhlí. Po ukončení absorpce vodíku se katalyzátor odfiltruje a roztok se odpaří, čímž se získá 7,3 g výsledného produktu ve formě oleje.
IR zahrnuje signály při 3450 - 3350 cm'1 (NH2) a 1635 cm'1 (CO).
Meziprodukt 30
4-amino-3-methoxy-N-/(3,4-dimethoxyfenyl)methyl/-N-methyl-benzenpropanamin
-32CZ 283038 B6
Roztok 7,32 g meziproduktu 29 ve 100 ml tetrahydrofuranu se po kapkách za míchání přidá k suspenzi 2,3 g lithiumaluminiumhydridu ve 100 ml tetrahydrofuranu při teplotě místnosti a směs se 1 hodinu zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem. Ke zchlazené směsi se opatrně přidá 20 ml vody a směs se zfiltruje přes vrstvu Celitu, promyje se diethyletherem, zahustí a extrahuje methylenchloridem. Organický extrakt se vysuší síranem sodným, odpaří a produkt se čistí chromatografií na silikagelu, jako eluční činidlo se užije směs dichlormethanu a methanolu v poměru 95 : 5, čímž se získá 2,5 g produktu ve formě oleje.
IR zahrnuje signál při 3440 - 3340 cm’1 (NH2).
Meziprodukt 31
a) N-/(3,4-dimethoxyfenyl)methyl/-N-methyl-4-nitrobenzen-butanamid
Směs 31 g kyseliny 4-nitrobenzenbutanové a 200 ml thionylchloridu se jednu hodinu zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem. Pak se roztok odpaří a znovu odpařuje společně s benzenem, čímž se získá olej, který se rozpustí ve 100 ml acetonu a roztok se po kapkách přidá za míchání ke směsi 28,6 g meziproduktu 20b) a 35 g hydrogenuhličitanu sodného ve 150 ml acetonu při teplotě místnosti. Pak se směs ještě 4 hodiny míchá, načež se zfiltruje a filtrát se odpaří. Odparek se vlije do vody a směs se extrahuje dichlormethanem. Organická fáze se odpaří, čímž se získá 41,5 g výsledného produktu ve formě oleje. Po překrystalování z ethanolu se produkt získá jako pevná látka s teplotou tání 90 °C.
b) N-/(3,4-dimethoxyfenyl)methyl/-N-methyl-4-nitrobenzen-ethanamid
Směs 22 g kyseliny 4-nitrobenzenoctové a 200 ml thionylchloridu se 3 hodiny zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem. Roztok se odpaří a pak odpařuje současně s benzenem, čímž se získá olej, který se rozpustí ve 100 ml acetonu a roztok se po kapkách přidá k míchané směsi 22 g meziproduktu 20b) a 15,3 g hydrogenuhličitanu sodného ve 100 ml acetonu při teplotě místnosti. Směs se ještě 6 hodin míchá, pak se zfiltruje a filtrát se odpaří. Odparek se vlije do vody a směs se extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se nejprve promyje zředěným roztokem hydroxidu sodného a pak ještě vodou, vysuší se a odpaří, čímž se získá 22,3 g výsledného produktu ve formě oleje.
IR zahrnuje vrchol při 1650 cm'1 (CO).
Obdobným způsobem jako meziprodukty 31a) a 31b) je možno připravit také následující amidy:
c) N-/2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethyl/-N-methyl-4-nitrobenzenbutanamid
Výsledný produkt ve formě oleje se získá při použití kyseliny 4-nitrobenzenbutanové a meziproduktu 20a).
IR zahrnuje vrchol při 1640 cm'1 (CO).
d) N-/2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethyl/-N-methyl-4-nitrobenzenpropanamid
Výsledný produkt ve formě oleje se získá při použití kyseliny 4-nitrobenzenpropionové a meziproduktu 20a).
IR zahrnuje vrchol při 1640 cm’1 (CO).
-33 CZ 283038 B6
e) N-/2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethyl/-N-methyl-4-nitrobenzenethanamid
Výsledný produkt ve formě oleje se získá při použití kyseliny 4-nitrobenzenoctové a meziproduktu 20a).
IR zahrnuje vrchol při 1650 cm'1 (CO).
f) N-/(3,4-dimethoxyfenyl)methyl/-N-methyl-4-nitrobenzenpropanamid
Výsledný produkt ve formě oleje se získá při použití kyseliny 4-nitrobenzenpropionové a meziproduktu 20b).
IR zahrnuje vrchol při 1640 cm'1 (CO).
g) N-/(4-methoxyfenyl)methyl/-N-methyl-4-nitrobenzenpropanamid
Produkt ve formě oleje se získá při použití kyseliny 4-nitrobenzenpropionové a meziproduktu 20d).
IR zahrnuje vrchol při 1640 cm'1 (CO).
h) N-/2-(4-methoxyfenyl)ethyl/-N-methyl-4-nitrobenzenbutanamid
Produkt ve formě oleje se získá při použití kyseliny 4-nitrobenzenbutanové a meziproduktu 20e).
IR zahrnuje vrchol při 1650 cm'1 (CO).
i) N-/(4-fluorfenyl)methyl/-N-methyl-4-nitrobenzenbutanamid
Produkt ve formě oleje se získá při použití kyseliny 4-nitrobenzenbutanové a meziproduktu 20c).
IR zahrnuje vrchol při 1640 cm'1 (CO).
j) N-//4-(methylthio)fenyI/methyl/-N-methyl-4-nitrobenzenbutanamid
Produkt ve formě oleje se získá při použití kyseliny 4-nitrobenzenbutanové a meziproduktu 20f).
IR zahrnuje vrchol při 1640 cm'1 (CO).
k) N-/2-(4-methoxyfenyl)ethyl/-N-methyl-4-nitrobenzenethanamid
Produkt ve formě oleje je možno připravit při použití kyseliny 4-nitrobenzenoctové a meziproduktu 20e).
IR zahrnuje vrchol při 1650 cm'1 (CO).
l) N-/(3,4-dimethoxyfenyl)methyl/-N-methyl-4-nitrobenzenpentanamid
Produkt ve formě oleje je možno získat při použití kyseliny 4-nitrobenzenpentanové a meziproduktu 20d).
IR zahrnuje vrchol při 1650 cm'1 (CO).
-34CZ 283038 B6
Meziprodukt 32
a) 4-amino-N-/(3,4-dimethoxyfenyl)methyl/-N-methylbenzenbutanamid g meziproduktu 31a) se rozpustí ve směsi 300 ml methanolu a 160 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové za míchání při teplotě místnosti. Pak se pomalu přidá 21 g práškového železa a reakční směs se 1 hodinu zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem. Pak se směs odpaří a alkalizuje roztokem hydroxidu sodného. Přidá se 1 litr ethylacetátu a směs se zfiltruje. Organická fáze se promyje vodou, vysuší a odpaří, čímž se získá 30 g výsledného produktu ve formě oleje.
IR zahrnuje vrcholy při 1630 cm'1 (CO), 3350 - 3430 cm’1 (NH2).
b) 4-amino-N-/(3,4-dimethoxyfenyl)methyl/-N-methylbenzenethanamid g meziproduktu 31b) se rozpustí ve směsi 300 ml methanolu a 150 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové za míchání při teplotě místnosti. Pak se pomalu přidá 18 g práškového železa a reakční směs se zahřívá 3 hodiny na teplotu varu pod zpětným chladičem. Pak se směs odpaří, alkalizuje roztokem hydroxidu sodného a extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se promyje vodou, vysuší a odpaří, čímž se získá 14 g produktu ve formě oleje.
IR zahrnuje vrcholy při 1620 cm1 (CO) a 3350-3450 cm’1 (NH2).
Obdobným způsobem jako meziprodukty 32a) a 32b) je možno získat také následující sloučeniny:
c) 4-amino-N-/2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethyl/-N-methylbenzenbutanamid
Produkt ve formě oleje je možno připravit při použití meziproduktu 31c).
IR zahrnuje vrcholy při 1630 cm’1 (CO) a 3330-3420 cm’1 (NH2).
d) 4-amino-N-/2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethyl/-N-methylbenzenpropanamid
Výsledný produkt se získá ve formě oleje při použití meziproduktu 3 ld).
IR zahrnuje vrcholy při 1630 cm'1 (CO) a 3340-3420 cm’1 (NH2).
e) 4-amino-N-/2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethyl/-N-methylbenzenethanamid
Výsledný produkt ve formě oleje je možno připravit při použití meziproduktu 31 e).
IR zahrnuje vrcholy při 1640 cm'1 (CO) a 3330-3420 cm’1 (NH2).
f) 4-amino-N-/(3,4-dimethoxyfenyl)methyl/-N-methylbenzenpropanamid
Výsledný produkt ve formě oleje je možno připravit při použití meziproduktu 3 lf).
IR zahrnuje vrcholy při 1640 cm’1 (CO) a 3350-3440 cm’1 (NH2).
g) 4-amino-N-/(4-methoxyfenyl)methyl/-N-methylbenzenpropanamid
Výsledný produkt ve formě oleje je možno připravit při použití meziproduktu 31 g).
-35CZ 283038 B6
IR zahrnuje vrcholy při 1650 cm'1 (CO) a 3330-3420 cm’1 (NH2).
h) 4-amino-N-/2-(4-methoxyfenyl)-ethyl/-N-methylbenzenbutanamid
Výsledný produkt ve formě oleje je možno připravit při použití meziproduktu 3 Ih).
IR zahrnuje vrcholy při 1640 cm’1 (CO), 3340-3430 cm'1 (NH2).
i) 4-amino-N-/(4-fluorfenyl)methyl/-N-methylbenzenbutanamid
Výsledný produkt ve formě oleje je možno připravit při použití meziproduktu 31 i).
IR zahrnuje vrcholy při 1640 cm'1 (CO), 3340-3430 cm'1 (NH2).
j) 4-amino-N-//4-(methylthio)fenyl/methyl/-N-methylbenzenbutanamid
Výsledný produkt ve formě oleje je možno připravit při použití meziproduktu 3 lj).
IR zahrnuje vrcholy při 1640 cm'1 (CO), 3340-3430 cm'1 (NH2).
k) 4-amino-N-/2-(4-methoxyfenyl)ethyl/-N-methylbenzenethanamid
Výsledný produkt ve formě oleje je možno připravit při použití meziproduktu 31k).
IR zahrnuje vrcholy při 1635 cm'1 (CO), 3340-3440 cm'1 (NH2).
l) 4-amino-N-/(3,4-dimethoxyfenyl)methyl/-N-methylbenzenpentanamid
Výsledný produkt ve formě oleje je možno připravit při použití meziproduktu 311).
IR zahrnuje vrcholy při 1630 cm'1 (CO), 3340-3420 cm'1 (NH2).
Meziprodukt 33
a) 4-amino-N-/(3,4-dimethoxyfenyl)methyl/-N-methylbenzenbutanamin
Roztok 30 g meziproduktu 32a) ve 150 ml THF se po kapkách přidá za míchání k suspenzi 10 g lithiumaluminiumhydridu ve 150 ml THF při teplotě místnosti a směs se 3 hodiny zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem. Ke zchlazené směsi se opatrně přidá voda, směs se zfiltruje, promyje se THF, odpaří a extrahuje etherem. Etherové extrakty se spojí, vysuší a odpaří, čímž se získá 21 g výsledného produktu ve formě oleje.
IR zahrnuje vrchol při 3370 - 3440 cm'1 (NH2).
b) 4-amino-N-/(3,4-dimethoxyfenyl)methyl/-N-methylbenzenethanamin
Roztok 14 g meziproduktu 32b) ve 100 ml THF se po kapkách přidá k míchané suspenzi 8 g lithiumaluminiumhydridu ve 100 ml THF při teplotě místnosti a pak se směs 3 hodiny zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem. Ke zchlazené směsi se opatrně přidá voda, směs se zfiltruje, promyje se THF, odpaří a extrahuje etherem. Etherové extrakty se spojí, vysuší a odpaří, čímž se získá 9,5 g výsledného produktu ve formě oleje.
IR zahrnuje vrchol při 3360 - 3430 cm’1 (NH2).
-36CZ 283038 B6
Obdobným způsobem jako meziprodukty 33a a 33b) je možno připravit také následující sloučeniny:
c) 4-amino-N-/2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethyl/-N-methylbenzenbutanamin
Výsledný produkt ve formě oleje je možno připravit při použití meziproduktu 32c).
IR zahrnuje vrchol při 3360 - 3430 cm'1 (NH2).
d) 4-amino-N-/2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethyl/-N-methylbenzenpropanamin
Výsledný produkt je možno získat ve formě oleje při použití meziproduktu 32d).
IR zahrnuje vrchol při 3360 - 3460 cm’1 (NH2).
e) 4-amino-N-/2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethyl/-N-methylbenzenethanamin
Výsledný produkt ve formě oleje je možno připravit při použití meziproduktu 32e).
IR zahrnuje vrchol při 3360 - 3430 cm'1 (NH2).
f) 4-amino-N-/(3,4-dimethoxyfenyl)methyl/-N-methylbenzenpropanamin
Výsledný produkt ve formě oleje je možno připravit z meziproduktu 32f).
IR zahrnuje vrchol při 3360 - 3440 cm'1 (NH2).
g) 4-amino-N-/(4-methoxyfenyl)methyl/-N-methylbenzenpropanamin
Výsledný produkt ve formě oleje je možno připravit při použití meziproduktu 32g).
IR zahrnuje vrchol při 3360 - 3430 cm'1 (NH2).
h) 4-amino-N-/2-(4-methoxyfenyI)ethyl/-N-methylbenzenbutanamin
Výsledný produkt ve formě oleje je možno připravit při použití meziproduktu 32h).
IR zahrnuje vrchol při 3380 - 3460 cm'1 (NH2).
i) 4-amino-N-/(4-fluorfenyl)methyl/-N-methylbenzenbutanamin
Výsledný produkt ve formě oleje je možno připravit při použití meziproduktu 32i).
IR zahrnuje vrchol při 3350 - 3430 cm'1 (NH2).
j) 4-amino-N-//4-(methylthio)fenyl/methyl/-N-methylbenzenbutanamin
Výsledný produkt ve formě oleje je možno připravit při použití meziproduktu 32j).
IR zahrnuje vrchol při 3350 - 3430 cm'1 (NH2).
k) 4-amino-N-/2-(4-methoxyfenyl)ethyl/-N-methylbenzenethanamin
Výsledný produkt ve formě oleje je možno připravit při použití meziproduktu 32k).
-37CZ 283038 B6
IR zahrnuje vrchol při 3360 - 3440 cm’1 (NH2).
1) 4-amino-N-/(3,4-dimethoxyfenyl)methyl/-N-methyIbenzenpentanamin
Výsledný produkt ve formě oleje je možno připravit při použití meziproduktu 321).
IR zahrnuje vrchol při 3360 - 3440 cm'1 (NH2).
Meziprodukt 34
a) N-/2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethyl/-N-methyl-2-(4-nitrofenoxymacetamid)
Směs 51 g kyseliny (4-nitrofenoxy)octové a thionylchloridu se 2 hodiny zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem. Roztok se odpaří a pak ještě současně odpařuje s benzenem, čímž se získá pevná látka, která se rozpustí ve 250 ml acetonu a roztok se po kapkách přidá k míchané směsi 50 g meziproduktu 20a) a 22 g hydrogenuhličitanu sodného ve 250 ml acetonu při teplotě místnosti. Směs se ještě 4 hodiny míchá, pak se zfiltruje a filtrát se odpaří. Odparek se rozpustí ve vodě a roztok se extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se promyje nejprve zředěným roztokem hydroxidu sodného a pak vodou, vysuší se a odpaří. Překrystalováním z ethanolu se získá 82 g výsledného produktu s teplotou tání 121 °C.
Obdobným způsobem jako meziprodukt 34a) je možno získat také následující sloučeniny.
b) N-/(3,4-dimethoxyfenyl)methyl/-N-methyl-2-(4-nitrofenoxy)acetamid
Výsledný produkt s teplotou tání 130 °C se získá při použití kyseliny (4-nitrofenoxy)octové a meziproduktu 20b).
c) N-methyl-2-(4-nitrofenoxy)-N-(fenylmethyl)acetamid
Výsledný produkt s teplotou tání 98 °C se získá při použití kyseliny (4-nitrofenoxy)octové a Nmethylbenzenmethanaminu.
d) N-/(3,4-dimethoxyfenyl)-methyl/-N-methyl-2-(4-nitrofenylthio)acetamid
Výsledný produkt ve formě oleje je možno získat při použití kyseliny (4-nitrofenylthio)octové a meziproduktu 20b).
NMR zahrnuje signály při d 3,0 (3H, s, N-CH3), 3,8 (6H, s, OCH3).
e) N-/2-(4-methoxyfenyl)ethyl/-N-methyl-2-(4-nitrofenoxy)acetamid
Výsledný produkt s teplotou tání 107 °C je možno připravit při použití kyseliny (4-nitrofenoxy)octové a meziproduktu 20e).
f) N-/(4-methoxyfenyl)methyl/-N-methyl-2-(4-nitrofenoxy)acetamid
Výsledný produkt s teplotou tání 120 °C se získá při použití kyseliny (4-nitrofenoxy)octové a meziproduktu 20d).
g) N-methyl-N-/(4-methylfenyl)methyl/-2-(4-nitrofenoxy)acetamid
-38CZ 283038 B6
Výsledný produkt s teplotou tání 126 °C je možno připravit při použití kyseliny (4-nitrofenoxy)octové a meziproduktu 20g).
h) N-methyl-N-//4-(methylthio)fenyl/methyl/-2-(4-nitrofenoxy)acetamid
Výsledný produkt s teplotou tání 122 °C je možno připravit při použití kyseliny (4-nitrofenoxy)octové a meziproduktu 20f).
i) N-ethyl-2-(4-nitrofenoxy)-N-(fenylmethyI)acetamid
Výsledný produkt ve formě oleje je možno připravit při použití kyseliny (4-nitrofenoxy)octové a N-ethylbenzenmethanaminu.
IR zahrnuje vrchol při 1655 cm’1 (CO).
Meziprodukt 35
a) 2-(4-aminofenoxy)-N-/2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethyl/-N-methylacetamid
Roztok 37,5 g meziproduktu 34a) ve 350 ml ethanolu se hydrogenuje při teplotě místnosti v přítomnosti 3,5 g 10% paladia na aktivním uhlí. Po ukončené absorpci vodíku se katalyzátor odfiltruje a roztok se odpaří, čímž se získá 34 g výsledného produktu ve formě oleje.
IR zahrnuje vrcholy při 1650 cm'1 (CO), 3340-3400 cm'1 (NH2).
Obdobným způsobem jako meziprodukt 35a) je možno získat také následující sloučeniny:
b) 2-(4-aminofenoxy)-N-/(3,4-dimethoxyfenyl)methyl/-N-methylacetamid
Výsledný produkt ve formě oleje je možno připravit při použití meziproduktu 34b).
IR zahrnuje vrcholy při 1650 cm'1 (CO), 3340-3400 cm’1 (NH2).
c) 2-(4-aminofenoxy)-N-methyl-N-(fenylmethyl)acetamid
Výsledný produkt ve formě oleje je možno připravit při použití meziproduktu 34c).
IR zahrnuje vrcholy při 1660 cm'1 (CO), 3300-3420 cm1 (NH2).
d) 2-(4-aminofenylthio)-N-/(3,4-dimethoxyfenyl)methyl/-N-methylacetamid
Výsledný produkt ve formě oleje je možno připravit při použití meziproduktu 34d).
IR zahrnuje vrcholy při 1645 cm'1 (CO), 3350 cm’1 (NH2).
e) 2-(4-aminofenoxy)-N-/2-(4-methoxyfenyl)ethyi/-N-methylacetamid
Výsledný produkt ve formě oleje je možno připravit při použití meziproduktu 34e).
IR zahrnuje vrcholy při 1630 cm’1 (CO), 3350-3420 cm’1 (NH2).
f) 2-(4-aminofenoxy)-N-/(4-methoxyfenyl)methyl/-N-methylacetamid
Výsledný produkt ve formě oleje je možno připravit při použití meziproduktu 34f).
-39CZ 283038 B6
IR zahrnuje vrcholy při 1650 cm’1 (CO), 3340-3430 cm'1 (NH2).
g) 2-(4-aminofenoxy)-N-methyl-N-/(4-methylfenyl)methyl/acetamid
Výsledný produkt ve formě oleje je možno připravit při použití meziproduktu 34g).
IR zahrnuje vrcholy při 1650 cm'1 (CO), 3350-3420 cm'1 (NH2).
h) 2-(4-aminofenoxy)-N-methyl-N-//4-(methylthio)fenyl/methyl/acetamid
Výsledný produkt ve formě oleje je možno připravit při použití meziproduktu 34h).
IR zahrnuje vrcholy při 1660 cm'1 (CO), 3340-3420 cm'1 (NH2).
i) 2-(4-aminofenoxy)-N-ethyl-N-(fenylmethyl)acetamid
Výsledný produkt ve formě oleje je možno připravit při použití meziproduktu 34i).
IR zahrnuje vrcholy při 1650 cm'1 (CO), 3350-3430 cm'1 (NH2).
Meziprodukt 36
a) N-/2-(4-aminofenoxy)ethyl/-3,4-dimethoxy-N-methylbenzenethanamin
Roztok 20 g meziproduktu 35a) ve 200 ml THF se po kapkách přidá k míchané suspenzi lithiumaluminiumhydridu ve 100 ml THF při teplotě místnosti a směs se 3 hodiny zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem. Pak se ke zchlazené směsi přidá voda a směs se zfiltruje, promyje se THF, odpaří a extrahuje etherem. Etherové extrakty se spojí, vysuší a odpaří, čímž se získá 11 g výsledného produktu ve formě oleje.
IR zahrnuje vrchol při 3350 - 3430 cm'1 (NH2).
Obdobným způsobem jako meziprodukt 36a) je možno připravit také následující sloučeniny:
b) N-/2-(4-aminofenoxy)ethyl/-3,4-dimethoxy-N-methyl-benzenmethanamin
Výsledný produkt ve formě oleje je možno připravit při použití meziproduktu 35b).
IR zahrnuje vrchol při 3360 - 3420 cm'1 (NH2).
c) N-/2-(4-aminofenoxy)ethyl/-N-methylbenzenmethanamin
Výsledný produkt ve formě oleje je možno připravit při použití meziproduktu 35c).
IR zahrnuje vrchol při 3330 - 3420 cm'1 (NH2).
d) N-/2-(4-aminofenylthio)ethyl/-3,4-dimethoxy-N-methylbenzenmethanamin
Výsledný produkt ve formě oleje je možno připravit při použití meziproduktu 35d).
NMR zahrnuje signály při d 2,30 (3H, s, N-CH3), 3,85 (6H, s, OCH3).
-40CZ 283038 B6
e) N-/2-(4-aminofenoxy)ethyl/-4-methoxy-N-methylbenzenethanamin
Výsledný produkt ve formě oleje je možno připravit při použití meziproduktu 35e).
IR zahrnuje vrchol při 3340 - 3430 cm’1 (NH2).
f) N-/2-(4-aminofenoxy)ethyl/-4-methoxy-N-methylbenzenmethanamin
Výsledný produkt ve formě oleje je možno připravit při použití meziproduktu 35f).
IR zahrnuje vrchol při 3350 - 3430 cm'1 (NH2).
g) N-/2-(4-aminofenoxy)ethyl/-4-methyl-N-methylbenzenmethanamin
Výsledný produkt ve formě oleje je možno připravit při použití meziproduktu 35g).
IR zahrnuje vrchol při 3350 - 3430 cm'1 (NH2).
h) N-/2-(4-aminofenoxy)ethyl/-N-methyl-4-(methylthio)benzenmethanamin
Výsledný produkt ve formě oleje je možno připravit při použití meziproduktu 35h).
IR zahrnuje vrchol při 3350 - 3420 cm'1 (NH2).
i) N-/2-(4-aminofenoxy)ethyl/-N-ethylbenzenmethanamin
Výsledný produkt ve formě oleje je možno připravit při použití meziproduktu 35i).
IR zahrnuje vrchol při 3360 - 3430 cm-1 (NH2).
Meziprodukt 37
a) 3,4-dimethoxy-N-methyl-N-/3-(4-nitrofenoxy)propyl/benzenethanamin
Směs 18,7 g l-(3-brompropoxy)-4-nitrobenzenu a 14,1 g meziproduktu 20a) se 30 minut zahřívá na teplotu 140 °C a pak se směs zředí vodou. Po extrakci dichlormethanem se organická fáze promyje vodou, vysuší a odpaří. Odparek se čistí chromatografii na sloupci při použití směsi dichlormethanu a methanolu 95 : 5 jako elučního činidla, čímž se získá 18 g produktu ve formě oleje.
NMR zahrnuje signál při d 2,38 (3H, s, N-CH3).
Obdobným způsobem jako meziprodukt 37a) je možno připravit také následující sloučeniny:
b) 4-methoxy-N-methyl-N-/3-(4-nitrofenoxy)propyl/benzenethanamin
Výsledný produkt ve formě oleje je možno připravit při použití l-(3-brompropoxy)-4-nitrobenzenu a meziproduktu 20e).
NMR zahrnuje signál při d 2,40 (3H, s, N-CH3).
c) 2,4-dimethoxy-N-methyI-N-/3-(4-nitrofenoxy)propyl/benzenmethanamin
-41 CZ 283038 B6
Výsledný produkt ve formě oleje se získá při použití l-(3-brompropoxy)-4-nitrobenzenu a meziproduktu 20b).
NMR zahrnuje signál při d 2,40 (3H, s, N-CH3).
d) 3,4-dimethoxy-N-methyl-N-/3-/(4-nitrofenyl)thio/propyl/benzenmethanamin
Výsledný produkt ve formě oleje je možno připravit při použití l-/(3-brompropyl)thio/-4-nitrobenzenu a meziproduktu 20b).
NMR zahrnuje signál při d 2,40 (3H, s, N-CH3).
Meziprodukt 38
a) N-/3-(4-aminofenoxy)propyl/-3,4-dimethoxy-N-methylbenzenethanamin
Roztok 18 g meziproduktu 37a) ve 200 ml ethanolu se hydrogenuje při teplotě místnosti v přítomnosti 1 g 10% paladia na aktivním uhlí. Po ukončení absorpce vodíku se katalyzátor odfiltruje a roztok se odpaří, čímž se získá 15 g produktu ve formě oleje.
IR zahrnuje vrchol při 3300 - 3370 cm'1 (NH2).
Obdobným způsobem jako meziprodukt 38a) je možno připravit také následující sloučeniny:
b) N-/3-(4-aminofenoxy)propyl/-4-methoxy-N-methylbenzenethanamin
Výsledný produkt ve formě oleje je možno připravit při použití meziproduktu 37b).
IR zahrnuje vrchol při 3350 - 3430 cm'1 (NH2).
c) N-/3-(4-aminofenoxy)propyl/-3,4-dimethoxy-N-methylbenzenmethanamin
Výsledný produkt ve formě oleje je možno připravit při použití meziproduktu 37c).
IR zahrnuje vrchol při 3360 - 3430 cm'1 (NH2).
d) N-/3-/(4-aminofenyl)thio/propyl/-3,4-dimethoxy-N-methylbenzenmethanamin
Výsledný produkt ve formě oleje je možno připravit při použití meziproduktu 37d).
IR zahrnuje vrchol při 3370 - 3450 cm’1 (NH2).
Meziprodukt 39
Kyselina 9,10-dihydro-2-(methylthio)-9-oxo-4-akridinkarboxylové
i) Kyselina 2-/(2-karboxyfenyl)amino/-5-(methylthio)benzoová
Směs 10 g kyseliny 2-chlor-5-(methylthio)benzoové, 7 g kyseliny anthranilové, 14 g uhličitanu draselného a 1 g mědi ve 100 ml 2-(2-methoxyethoxy)ethanolu se 24 hodin zahřívá na teplotu 180 °C. Pak se přidá 400 ml vody a katalyzátor se odfiltruje. Filtrát se okyselí zředěnou kyselinou chlorovodíkovou. Výsledná sraženina se odfiltruje, promyje se vodou, vysuší a nechá krystalizovat z methanolu, čímž se získá 4,5 g výsledného produktu ve formě krystalické látky.
-42CZ 283038 B6
IR zahrnuje vrchol při 3300 cm'1 (NH a 1700 cm’1 (CO2H).
ii) Kyselina 9,10-dihydro-2-(methylthio)-9-oxo-4-aktidinkarboxylová g produktu ze stupně i) v 6 ml oxychloridu fosforečného se 1 hodinu zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem. Roztok se pak zchladí na 0 °C a pomalu se přidá 15 ml vody. Pak se směs 10 minut zahřívá na teplotu 100 °C, načež se vlije do ledové drti. Výsledná sraženina se odfiltruje, promyje se vodou a nechá krystalizovat z methanolu, čímž se získá 1,6 g výsledného produktu.
IR zahrnuje vrcholy při 1690 cm’1 (CO2H) a 1620 cm'1 (CO).
Meziprodukt 40
N-/4-(3-brompropoxy)fenyl/-9,10-dihydro-9-oxo-4-akridinkarboxamid
i) N-/4-(3-brompropoxy)fenyl/acetamid
Směs 10 g N-(4-hydroxyfenyl)acetamidu a 11 g uhličitanu draselného ve 200 ml DMF se míchá 20 minut při teplotě místnosti. Pak se přidá 35 ml 1,3-dibrompropanu a směs se ještě 4 hodiny míchá. Pak se směs zfiltruje a filtrát se odpaří ve vakuu. Odparek se rozpustí ve vodě a roztok se extrahuje dichlormethanem. Organická fáze se promyje nejprve zředěným hydroxidem sodným, pak vodou, vysuší se a odpaří, čímž se získá pevná látka, z níž se po rozetření s hexanem získá 14 g výsledného produktu s teplotou tání 120 °C.
ii) 4-(3-brompropoxy)benzenamin
Směs 13 g produktu ze stupně i) a 200 ml 5 N roztoku kyseliny chlorovodíkové se 2 hodiny zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem. Po zchlazení se směs alkalizuje roztokem hydroxidu sodného a pak se extrahuje dichlormethanem. Organická fáze se odpaří, čímž se získá 7 g produktu ve formě oleje.
IR zahrnuje vrchol při 3360 - 3450 cm'1 (NH).
iii) N-/4-(3-brompropoxy)fenyl/-9,10-dihydro-9-oxo-4-akridinkarboxamid
Směs 1,5 g kyseliny 9,10-dihydro-9-oxo-4-akridinkarboxylové a 1,1 g 1-hydroxybenzotriazolu v 50 ml DMF se míchá 10 minut při teplotě místnosti. Pak se přidá 1,5 g produktu ze stupně ii) a pak ještě 1,3 g dicyklohexylkarbodiimidu, směs se míchá 16 hodin při teplotě místnosti a pak se zfiltruje. Filtrát se odpaří ve vakuu, odparek se rozpustí ve vodě a roztok se extrahuje dichlormethanem. Organický extrakt se vysuší a odpaří, čímž se získá 0,5 g výsledného produktu, který se nechá překrystalovat z acetonitrilu. Teplota tání je 126 °C.
Meziprodukt 41
N-/(3,4-dimethoxyfenyl)methyl/-N-methyl-4-nitrofenylaminokarbonylmethanamin
Směs 2,8 g meziproduktu 20b), 3 g meziproduktu 56 a 2,3 g uhličitanu draselného v 50 ml DMF se 24 hodin zahřívá na teplotu 60 °C. Pak se směs odpaří, odparek se extrahuje dichlormethanem, extrakt se promyje vodou, vysuší a odpaří na pevnou látku, která se nechá překrystalovat z diethyletheru, čímž se získá 3,7 g výsledného produktu s teplotou tání 120 °C.
-43 CZ 283038 B6
Meziprodukt 42
N-/(3,4-dimethoxyfenyl)methyl/-N-methyl-4-aminofenylaminokarbonylmethanamin
Roztok 3,6 g meziproduktu 41 ve 100 ml ethanolu se hydrogenuje při teplotě místnosti v přítomnosti 500 mg 10% paladia na aktivním uhlí. Po ukončení absorpce vodíku se katalyzátor odfiltruje a filtrát se odpaří, čímž se získá 3,5 g výsledného produktu.
NMR zahrnuje signály při d 2,5 (3H, s, N-CH3), 3,8 (6H, s, OCH3).
Meziprodukt 43
N-/2-(4-aminofenylamino)ethyl/-3,4-dimethoxy-N-methylbenzenmethanamin
Roztok 3,5 g meziproduktu 42 v 50 ml THF se po kapkách přidá k míchané suspenzi lithiumaluminiumhydridu ve 30 ml THF při teplotě místnosti a směs se 48 hodin zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem. Ke zchlazené směsi se opatrně přidá voda a pak se směs zfiltruje přes vrstvu Celitu. Filtrát se odpaří do sucha a odparek se podrobí chromatografii na sloupci při použití směsi dichlormethanu a methanolu jako elučního činidla, čímž se získá 1,4 g produktu.
NMR zahrnuje signály při d 2,15 (3H, s, N-CH3), 2,5 a 3,0 (4H, 2t, -CH2-CH2), 3,7 (6H, s, OCH3).
Meziprodukt 44
Kyselina 9,10-dihydro-5,7-dimethoxy-9-oxo-4-akridinkarboxylová
Směs 5,8 g kyseliny jodiisoftalové, 4,3 g 2,4-dimethoxyanilinu a 1 g chloridu měďného ve 20 ml
2,3-butandiolu a 10 ml toluenu se zahřívá na 120 °C. Po oddestilování většiny toluenu se přidá 10 ml N-ethylmorfolinu a směs se 1 hodinu míchá při teplotě 120 °C. Po zchlazení a zředění 2N roztokem uhličitanu draselného se roztok zfiltruje přes vrstvu Celitu. Filtrát se okyselí přidáním 2N roztoku kyseliny chlorovodíkové a zelenavá sraženina se odfiltruje.
g produktu se zahřívají v 50 g kyseliny polyfosforečné 1,5 hodiny na teplotu 120 °C, čímž se získá výsledný produkt, který se vysráží přidáním vody a čistí rozpuštěním v IN hydroxidu sodného a opětným srážením kyselinou octovou o pH 4. Získá 1,5 g pevného produktu.
Analýza pro C|6H13NO5. 0,5 H2O vypočteno C 62,3, H 4,6, N 4,5 % nalezeno C 62,1, H 4,6, N 4,3 %.
Obdobným způsobem jako meziprodukt 44 je možno připravit také následující kyseliny:
Meziprodukt 45
Kyselina 9,10-dihydro-6,7,8-trimethoxy-9-oxo-4-akridinkarboxylová
1,5 g výsledného produktu je možno připravit z 3,8 g 3,4,5-trimethoxyanilinu a 5 g kyseliny 2jodisoftalové.
IR zahrnuje vrchol při 1620 cm’1 (CO).
-44CZ 283038 B6
Meziprodukt 46
3-(2-bromethyl)nitrobenzen
0,94 ml bromidu fosforitého se po kapkách přidá k roztoku 5 g 3-nitrofenethylalkoholu ve 30 ml bezvodého diethyletheru při teplotě O °C. Směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti, pak se přidá roztok uhličitanu draselného a pak ještě voda. Organická vrstva se vysuší a odpaří ve vakuu, čímž se získá 4,51 g produktu ve formě oleje.
NMR zahrnuje signály při d 3,25 (m, 2H, CH2-Ph) a 3,55 (m, 2H, CH2-Br).
Meziprodukt 47
a) N-/(3,4-dimethoxyfenyl)methyl/-N-methyl-3-nitrobenzenethanamin
Směs 2,2 g meziproduktu 46, 1,71 g meziproduktu 20b) a 1,58 g uhličitanu draselného v 50 ml DMF se zahřívá 36 hodin na teplotu 60 °C. Směs se zfiltruje a filtrát se odpaří ve vakuu. Odparek se rozpustí ve vodě a roztok se extrahuje methylenchloridem. Organické extrakty se vysuší, odpaří a čistí chromatografií na silikagelu, jako eluční činidlo se užije směs methylenchloridu a methanolu 99:1, čímž se získá 1 g produktu ve formě oleje.
NMR zahrnuje signály při d 2,2 (s, 3H, N-CH3), 3,7 (s, 6H, 2 x OCH3).
Obdobným způsobem je možno připravit také následující sloučeninu:
b) N-/(3,4-dimethoxyfeny l)methy 1/-N-methy 1-3 -(3 -nitrofenoxy)propanamin
Výsledný produkt je možno připravit při použití 3-(3-brompropoxy)nitrobenzenu a meziproduktu 20b).
NMR zahrnuje signály při d 2,2 (s, 3H, N-CH3), 3,35 (s, 2H, N-CH2-Ph) a 3,8 (s, 6H, 2 x OCH3).
Meziprodukt 48
a) 3-amino-N-/(3,4-dimethoxyfenyl)methyl/-N-methylbenzenethanamin
Roztok 1 g meziproduktu 47a) v 50 ml ethanolu se hydrogenuje při teplotě místnosti v přítomnosti 0,15 g 10% paladia na aktivním uhlí. Po ukončení absorpce vodíku se katalyzátor odfiltruje a roztok se odpaří, čímž se získá 0,8 g produktu ve formě oleje.
NMR zahrnuje signály při d 2,25 (s, 3H, N-CH3), 3,4 (s, 2H, NH2) a 3,8 (s, 6H, 2 x OCH3).
Obdobným způsobem je možno připravit také následující sloučeninu:
b) N-/3-(3-aminofenoxy)-propyl/-3,4-dimethoxy-N-methylbenzenmethanamin
Výsledný produkt je možno připravit při použití meziproduktu 47b).
NMR zahrnuje signály při d 2,2 (s, 3H, N-CH3), 2,7 (s, 2H, NH2), 3,4 (s, 2H, N-CH2-Ph) a 3,7 (s, 6H, 2 x OCH3).
Meziprodukt 49
N-/(3,4-dimethoxyfenyl)methyl/-N-methyl-3-(3-nitrofenyl)-2-propenamid
-45 CZ 283038 B6
Směs 10 g kyseliny 3-nitroskořicové a 8,26 g 1-hydroxybenzotriazolu ve 100 ml DMF se míchá 10 minut při teplotě místnosti. Pak se přidá 9,2 g meziproduktu 20b) a pak ještě 10,63 g dicyklohexylkarbodiimidu. Směs se míchá 16 hodin a pak se zfiltruje. Filtrát se odpaří ve vakuu, přidá se zředěný roztok kyseliny chlorovodíkové, pak zředěný roztok hydroxidu sodného a směs se extrahuje methylenchloridem. Organický extrakt se vysuší a odpaří, čímž se získá 15,63 g produktu.
NMR-zahmuje signály při d 3,1 (s, 3H, N-CH3) a 3,75 (s, 6H, 2 x OCH3).
Meziprodukt 50
3-amino-N-/(3,4-dimethoxyfenyl)methyl/-N-methylbenzenpropanamid
Roztok 10 g meziproduktu 49 ve 100 ml ethanolu se hydrogenuje při teplotě místnosti v přítomnosti 1 g 10% paladia na aktivním uhlí. Po ukončení absorpce vodíku se katalyzátor odfiltruje a filtrát se odpaří ve vakuu. Odparek se čistí chromatografii na sloupci silikagelu, jako eluční činidlo se užije směs methylenchloridu a methanolu 98 : 2, čímž se získá 5,56 g produktu ve formě oleje.
NMR zahrnuje signály při d 2,7 (s, 2H, N-CH3) a 3,65 (s, 6H, 2 x OCH3).
Meziprodukt 51
3- amino-N-/(3,4-dimethoxyfenyl)methyl/-N-methylbenzenpropanamin
Roztok 5 g meziproduktu 50 ve 100 ml THF se po kapkách za míchání přidá k suspenzi lithiumaluminiumhydridu v množství 2,31 g v 80 ml THF při teplotě místnosti a směs se 2 hodiny zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem. Ke zchlazené směsi se opatrně přidá 20 ml vody a směs se zfiltruje. Filtrát se odpaří, přidá se voda a směs se extrahuje diethyletherem. Organický extrakt se vysuší, odpaří a produkt se čistí chromatografii na sloupci silikagelu, jako eluční činidlo se užije směs methylenchloridu a methanolu v poměru 97 : 3, čímž se získá 2,46 g výsledného produktu ve formě oleje.
NMR zahrnuje signály při d 2,1 (s, 3H, N-CH3), 3,35 (s, 2H, N-CH2-Ph) a 3,7 (s, 6H, 2 x OCH3).
Meziprodukt 52
4- (3-methoxy-4-nitrofenyl)-3-buten-l-ol
Wittigovou reakcí ve 100 ml THF při použití 2 g 3-methoxy-4-nitrobenzaldehydu (1) a 5,3 g 3hydroxypropyltrifenylfosfoniumbromidu (2) za přítomnosti 1,6 M roztoku n-butyllithia v 16,5 ml hexanu se získá 2,6 g výsledného produktu ve formě oleje.
NMR zahrnuje signály při d 3,4 (2H, t, CH2OH), 3,6 (3H, s, OCH3).
(1) CA113 (19): 171567w (2) A.R.Hands a S.J.H. Mercer, J. Chem. Soc. (c), (1968) 2448.
Meziprodukt 53
4-(4-brom-1 -buteny l)-2-methoxy-1 -nitrobenzen
-46CZ 283038 B6
0,33 ml bromidu fosforitého se po kapkách přidá k roztoku 2,6 g meziproduktu 52 v 10 ml bezvodého diethyletheru při teplotě 0 °C. Směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti, pak se promyje IM roztokem uhličitanu draselného a vodou. Organická vrstva se vysuší a odpaří ve vakuu, čímž se získá 3,3 g výsledného produktu ve formě žlutého oleje.
NMR zahrnuje signály při d 3,35 (2H, t, CH2-Br), 3,8 (3H, srn O-CH3).
Meziprodukt 54
N-/4-(3-methoxy-4-nitrofenyl)-3-butenyl/-3,4-dimethoxy-N-methylbenzenmethanamin
Směs 3,3 g meziproduktu 53, 2,5 g meziproduktu 20b) a 1,9 g uhličitanu draselného ve 20 ml DMF se míchá 48 hodin při teplotě místnosti. Směs se zfiltruje a filtrát se odpaří. Odparek se smísí s vodou a směs se extrahuje dichlormethanem. Organická vrstva se promyje vodou, vysuší, zfiltruje a odpaří. Olejovitý odparek se pak čistí chromatografií na silikagelu při použití směsi dichlormethanu a methanolu 95 : 5 jako elučního činidla, čímž se získá 3,4 g výsledného produktu ve formě oleje.
NMR zahrnuje signál při d 2,1 (3H, s, N-CH3), 3,7 (6H, s, 2 x OCH3), 3,8 (3H, s, OCH3).
Meziprodukt 55
4-amino-N-/(3,4-dimethoxyfenyl)methyl/-3-methoxy-N-methylbenzenbutanamin
Roztok 1,2 g meziproduktu 54 ve směsi 50 ml ethanolu a 20 ml ethylacetátu se hydrogenuje při teplotě místnosti v přítomnosti 0,1 g 10% paladia na aktivním uhlí. Po ukončené absorpci vodíku se katalyzátor odfiltruje a roztok odpaří, čímž se získá 1 g výsledného produktu ve formě oleje.
NMR zahrnuje signály při d 2,1 (3H, s, N-CH3), 3,65 (3H, s, O-CH3), 3,7 (6H, s, 2 x OCH3).
Meziprodukt 56
2-chlor-N-(4-nitrofenyI)acetamid ml chloracetylchloridu se po kapkách za míchání přidá ke směsi 18,8 g uhličitanu draselného a 15 g 4-nitroanilinu ve 100 ml DMF, směs se udržuje na teplotě 0 °C, po ukončeném přidávání se nechá stát přes noc při teplotě místnosti a pak se vlije do ledové drti. Vytvořená žlutá pevná látka se oddělí a nechá se krystalizovat z toluenu, obsahujícího 10 % isopropylalkoholu, čímž se získá 10 g výsledného produktu s teplotou tání 180 °C.
NMR zahrnuje signály při d 4,1 (2H, s, COCH2C1), 7,4 - 8,1 (4H, m, aromatické látky), 10,3 (IH, bs, NH).
Meziprodukt 57
3,4-dihydro-6,7-dimethoxy-N-(4-nitrofenyl)-2-(lH)-isochinolinacetamid
Směs 10,3 g meziproduktu 56,8 g uhličitanu draselného a9,3 g l,2,3,4-tetrahydro-6,7dimethoxyisochinolinu ve 100 ml DMF se zahřívá přes noc na teplotu 60 °C. Po zchlazení se reakční směs vlije do ledu a nerozpustný materiál se oddělí a suší, čímž se získá výsledný produkt s teplotou tání 173 až 178 °C.
NMR zahrnuje signály při d 2,8 (4H, s, 2 x CH2), 3,2 (2H, s, COCH2-N), 3,7 (2H, s, N-CH2-Ph),
3,7 (6H, m, 2 x OCH3), 6,2 - 8,15 (6H, m, aromatické látky), 9,3 (IH, bs, NHCO).
-47CZ 283038 B6
Meziprodukt 58
N-(4-aminofenyl)-3,4-dihydro-6,7-dimethoxy-2-(lH)-isochinolinacetamid
Suspenze 15 g meziproduktu 57 a 1 g 10% paladia na aktivním uhlí ve 200 ml ethanolu se míchá při teplotě místnosti při mírně zvýšeném tlaku vodíku. Po 2 hodinách se katalyzátor odfiltruje a promyje směsí dichlormethanu a methanolu 9:1. Filtrát apromývací kapalina se odpaří a krystalický odparek se promyje ethanolem a usuší, čímž se získá 10,6 g výsledného produktu s teplotou tání 185 °C.
NMR zahrnuje signály při d 2,8 (4H, s, 2 x CH2), 3,15 (2H, s, CO-CH2-N), 3,6 (2H, s, Ph-CH2N), 3,7 (6H, s, 2 x OCH3), 6,15 - 7,3 (6H, m, aromatické látky), 8,65 (1H, bs, CONH).
Meziprodukt 59
N-/2-(l,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-isochinolinyl)ethyl/-l,4-benzendiamin
Roztok 35,4 ml 1M boranu v tetrahydrofuranu se přidá k míchanému roztoku 2 g meziproduktu 58 ve 150 ml THF. Směs se 4 hodiny zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem, pak se zchladí, přidá se koncentrovaná kyselina chlorovodíková tak, že vznikne 3N roztok této kyseliny a pak se směs znovu zahřívá 15 minut na teplotu varu pod zpětným chladičem Pak se přidá 1 ON hydroxid sodný a směs se extrahuje dichlormethanem. Organická vrstva se promyje vodou, vysuší a odpaří, čímž se získá odparek, který se čistí chromatografii na sloupci silikagelu, jako eluční činidlo se užije toluen a isopropylamin 95 : 5, získá se 1,2 g výsledného produktu ve formě oleje.
NMR zahrnuje signály při d 2,6 (4H, bs, Ph-CH2-CH2-N), 3,45 (4H, s, CH2-NHPh a PhCH2-N),
3,6 (6H, s, 2 x OCH3), 6,3 (6H, s, aromatické látky).
Meziprodukt 60
4-/2-(2,3-dihydro-5,6-dimethoxy-lH-isoindol-2-yl)ethyl/benzenamin
2,35 g 4,5-bischlormethylveratrolu (S. H. Wood, M. A. Pěny a C.C. Tung, J. A. C. S. (1950), 72, 2989 - 2991) se přidá při teplotě místnosti k5 ml míchané suspenze 50% vodného hydroxidu sodného, 25 ml toluenu, 1,5 g 4-aminofenylethylaminu a 0,2 g Aliquat. Heterogenní směs se míchá 16 hodin při teplotě místnosti, pak se vlije do vody a směs se extrahuje methylenchloridem. Organická vrstva se vysuší a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Odparek se čistí chromatografii na sloupci silikagelu, jako eluční činidlo se užije methylendichlorid a methanol 95 : 5, čímž se získá 0,6 g výsledného produktu jako pevná látka s teplotou tání 150 °C.
NMR zahrnuje signály při d 2,7 (4H, m, Ph-CH2-CH2-N), 4,6 (2H, bs, NH2), 3,7 (6H, s, 2 x OCH3), 3,8 (4H, s, 2 x N-CH2Ph), 6,2 - 7,0 (6H, m, aromatické látky).
Meziprodukt 61 l-(4-nitrofenyl)-2-(l,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-isochinolinyl)ethanonhydrobromid
Roztok 15,63 g 6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydroisochinolinu a 16,47 g 2-brom-4'-nitroacetofenonu ve směsi 150 ml ethanolu a 150 ml methylenchloridu se 24 hodin zahřívá na 60 °C. Po zchlazení na teplotu místnosti se počnou tvořit žluté krystalky. Tyto krystalky se odfiltrují a suší ve vakuu, čímž se získá 9,4 g výsledného produktu s teplotou tání 216 °C.
-48CZ 283038 B6
NMR (Dď-DMSO) zahrnuje signály při d 3,6 (6H, s, 2 x OCH3), 4,2 (2H, s, N-CH2-Ph), 4,95 (2H, s, CO-CH2-N), 6,6 (2H, aromatický isochinolin), 8,0 (4H, m, aromatické látky).
Meziprodukt 62
3.4- dihydro-6,7-dimethoxy-a-(4-nitrofenyl)-2(lH)-isochinolinethanol
K. suspenzi 9,4 g meziproduktu 61 v 600 ml methanolu se po částech přidá 2,44 g borohydridu sodného a směs se míchá 16 hodin při teplotě místnosti. Pak se reakční směs zředí 200 ml vody, zfiltruje a odpaří ve vakuu. Odparek se extrahuje methylenchloridem a extrakt se promyje vodou. Organická fáze se vysuší a odpaří ve vakuu, čímž se získá 1,15 g výsledného produktu po překrystalování z ethanolu, teplota tání je 130 °C.
NMR zahrnuje signály při d 2,4 - 3,1 (6H, m, 3 x CH2), 3,7 (6H, s, 2 x OCH3), 4,2 (1H, bs, OH),
4,8 (1H, m, H-C-OH), 6,1-8,1 (6H, m, aromatické látky).
Meziprodukt 63 a-(4-aminofenyl)-3,4-dihydro-6,7-dimethoxy-2(lH)-isochinolinethanoI
Roztok 2,4 g meziproduktu 62 ve 200 ml ethanolu se hydrogenuje při teplotě místnosti za přítomnosti 0,3 g 10% paladia na aktivním uhlí. Po ukončeném přijmu vodíku se katalyzátor odfiltruje a roztok se odpaří, čímž se získá 1,9 g výsledného produktu ve formě bílé pevné látky s teplotou tání 168 °C.
NMR zahrnuje signály při d 2,4 - 2,9 (6H, m, 3 x CH2), 3,5 (2H, bs, NH2), 3,7 (6H, s, 2 x OCH3), 4,55 (1H, t, H-COH), 6,25 - 7,1 (6H, m, aromatické látky).
Meziprodukt 64
2-brom-N-methyl-N-/(4-nitrofenyl)methyl/acetamid
K roztoku 30 g bromacetylbromidu ve 20 ml methylenchloridu se při teplotě 0 °C přidá roztok 8,3 g N-methyl-4-nitrobenzenmethanaminu (G. I. Wilson, J. Chem. Soc., 1926, 2461) v 10 ml methylenchloridu a 12 ml triethylaminu. Reakční směs se míchá 5 minut při teplotě 0 °C a pak se přidá 20 ml vody. Methylenchloridová vrstva se vysuší a odpaří ve vakuu. Odparek se čistí chromatografií na sloupci, jako eluční činidlo se užije směs methylenchloridu a methanolu 97 : 3 čímž se získá 15 g produktu ve formě oleje.
NMR zahrnuje signály při d 3,1 (3H, s, N-CH3), 3,9 (2H, s, CH2Br), 4,55 (2H, s, Ph-CH2-N), 7,0 - 8,3 (4H, m, aromatické látky).
Meziprodukt 65
3.4- dihydro-6,7-dimethoxy-N-methyl-N-/(4-nitrofenyl)methyl/-2(lH)-isochinolinacetamid
Směs 1,8 g meziproduktu 64, 1,4 g 6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydroisochinolinu a 1,6 g uhličitanu draselného ve 150 ml DMF se míchá přes noc. Pak se nerozpustný materiál odfiltruje, rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a odparek se dělí mezi dichlormethan a vodu. Organická fáze se vysuší a pak odpaří za sníženého tlaku a produkt se čistí chromatografií na sloupci, jako eluční činidlo se užije směs methylenchloridu a methanolu 96 : 4, čímž se získá 1,65 g produktu.
-49CZ 283038 B6
NMR zahrnuje signály při d 2,8 (4H, m, 2 x CH2), 3,0 (3H, s, N-CH3), 3,33 (2H, s, CO-CH2-N),
3,6 (2H, s, N-CH2-Ph), 3,7 (6H, s, 2 x OCH3), 4,55 (2H, s, Ph-CH2-NHCO), 6,2 - 8,1 (6H, m, aromatické látky).
Meziprodukt 66
N-/(4-aminofenyl)methyl/-3,4-dihydro-6,7-dimethoxy-N-methyl-2-(lH)-isochinolinacetamid
Roztok 1,65 g meziproduktu 65 ve 100 ml ethylacetátu se hydrogenuje při teplotě místnosti a za atmosférického tlaku v přítomnosti 0,34 g 10% paladia na aktivním uhlí. Po ukončeném příjmu vodíku se katalyzátor odfiltruje a roztok se odpaří, čímž se získá 1,43 g výsledného produktu ve formě bílé pevné látky s teplotou tání 175 až 215 °C.
NMR zahrnuje signály při d 2,8 (7H, m, NCH3 a 2 x CH2), 3,2 (2H, s, CO-CH2-N), 3,5 (2H, s, CH2-Ph), 3,7 (6H, s, 2 x CH3).
Meziprodukt 67
B-/(4-aminofenyl)methyl/-3,4-dihydro-6,7-dimethoxy-N-methyl-2(lH)-isochinolinetahnamin
Roztok 1,49 g meziproduktu 66 ve 150 ml THF se po kapkách přidá k míchané suspenzi 0,47 g lithiumaluminiumhydridu ve 100 ml THF při teplotě místnosti v průběhu čtyř hodin. Ke zchlazené směsi se opatrně přidá 5 ml vody, směs se zfiltruje, filtrát se odpaří a odparek se extrahuje methylenchloridem. Organická vrstva se vysuší a odpaří. Výsledný produkt se čistí chromatografií na sloupci silikagelu, jako eluční činidlo se užije směs methylenchloridu a isopropylaminu 92 : 8, čímž se získá 0,7 g výsledného produktu ve formě oleje.
NMR zahrnuje signály při d 2,15 (3H, s, N-CH3), 2,55 (8H, m, 4 x CH2), 3,55 (2H, s, NH2), 3,65 (6H, s, 2 x OCH3), 6,3 - 7,1 (6H, m, aromatické látky).
Meziprodukt 68
2-//(3,4-dimethoxyfenyl)methyl/methylamino/-N-methyl-N-/(4-nitrofenyl)methyl/acetamid
Směs 4,3 g meziproduktu 64, 3,26 g meziproduktu 20b) a 4,14 g uhličitanu draselného ve 100 ml DMF se míchá přes noc. Směs se zfiltruje a filtrát se odpaří ve vakuu na odparek, který se extrahuje methylenchloridem. Po promytí vodou a vysušení se organická vrstva odpaří na sirup, který se čistí chromatografií na silikagelu, jako eluční činidlo se užije směs ethylacetátu a cyklohexanu 1:1, čímž se získá 5,7 g výsledného produktu ve formě oleje.
NMR zahrnuje signály při d 2,3 (3H, s, N-CH3), 3,7 (6H, s, 2 x OCH3), 4,5 (2H, s, Ph-CH2NHCO).
Meziprodukt 69
N-/(4-aminofenyl)methyl/-2-//(3,4-dimethoxyfenyl)methyl/methylamino/-N-metylacetamid
Roztok 5,7 g meziproduktu 68 ve 100 ml směsi ethylacetátu a methanolu v poměru 1 : 2 se hydrogenuje při teplotě místnosti za atmosférického tlaku v přítomnosti 0,8 g 10% paladia na aktivním uhlí. Po ukončeném přijmu vodíku se katalyzátor odfiltruje a filtrát se odpaří, čímž se získá 5,2 g výsledného produktu ve formě oleje.
NMR zahrnuje signály při d 3,8 (6H, s, 2 x OCH3), 4,5 (2H, s, Ph-CH2-NCO).
- 50CZ 283038 B6
Meziprodukt 70
N-/(4-aminofenyl)methyl/-N'-/(3,4-dimethoxyfenyl)methyl/-N,N'-dimethyl-l,2-ethandiamin
Roztok 5,2 g meziproduktu 69 ve 150 ml THF se po kapkách přidá při teplotě místnosti k míchané suspenzi 1 g lithiumaluminiumhydridu v 50 ml THF. Po 4 hodinách se ke zchlazené směsi opatrně přidá 10 ml vody a směs se zfiltruje. Filtrát se odpaří do sucha a odparek se zředí methylenchloridem a směs se extrahuje 1M roztokem kyseliny chlorovodíkové. Vodná vrstva se aikalizuje 1M vodným roztokem hydroxidu sodného a pak se extrahuje methylenchloridem. Organická vrstva se vysuší a pak se odpaří ve vakuu. Odparek se čistí chromatografií na silikagelu, jako eluční činidlo se užije směs cyklohexanu, methylenchloridu a isopropylaminu v poměru 5:4: 1, čímž se získají 2 g výsledného produktu ve formě oleje.
NMR zahrnuje signály při d 2,4 (4H, s, 2 x NCH2), 3,2 (4H, m, 2 x N-CH2-Ph), 3,6 (6H, s, 2 x OCH3), 3,85 (2H, s, NH2), 6,1 - 7,5 (7H, m, aromatické látky).
Meziprodukt 71
3.4- dimethoxy-N-methyl-N-/4-(4-nitrofenyl)-2-butenyl/benzenmethanamin
Směs 9 g meziproduktu 20b), 8 g uhličitanu draselného a 10 g l-chlor-4-(4-nitrofenyl)-2-butenu (Morgan a další, J. Med. Chem., 8, 1986, 1398 - 1405) ve 300 ml 4-methyl-2-pentanonu se 18 hodin zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem. Po zchlazení se směs zfiltruje a filtrát se odpaří ve vakuu. Odparek se čistí chromatografií na sloupci, jako eluční činidlo se užije směs methylenchloridu a methanolu v poměru 97,5 : 2,5, čímž se získají 2 g výsledného produktu ve formě oleje.
NMR zahrnuje signály při d 2,2 (3H, s, N-CH3), 3,9 (6H, s, 2 x OMe), 5,7 (2H, m, dvojná vazba),
6,9 (3H, m, aromatické Ph(OMe)2), 7,4 a 8,15 (4H, 2d, aromatické PhNO2).
Meziprodukt 72
N-/4-(4-aminofenyl)-2-butenyl/-3,4-dimethoxy-N-methylbenzenmethanamin
I, 7 g meziproduktu 71 se rozpustí při teplotě místnosti za míchání ve směsi 50 ml methanolu a 2 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Pak se pomalu přidá 1,5 g práškového železa a reakční směs se 1 hodinu zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem. Pak se směs odpaří, aikalizuje přidáním hydroxidu sodného a extrahuje diethyletherem. Organická vrstva se vysuší a odpaří ve vakuu, čímž se získá 0,21 g výsledného produktu ve formě oleje.
NMR zahrnuje signály při d 2,15 (3H, s, N-CH3), 3,8 (6H, s, 2 x OMe), 5,55 (2H, m, dvojná vazba), 6,3 - 7,2 (7H, m, aromatické látky).
Meziprodukt 73
3.4- dimethoxy-N-methyl-N-/3-(4-nitrofenyl)-2-propenyl/benzenmethanamin
Směs 3,6 g meziproduktu 20b), 4,8 g l-chlor-3-(4-nitrofenyl)-2-propenu (Cignarella a další,
J. Med. Chem., 8, 1965, 326 - 329) a 3,5 g uhličitanu draselného v 60 ml 4-methyl-2-pentanonu se 3 hodiny zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem. Po zchlazení se směs zfiltruje a filtrát se odpaří ve vakuu. Odparek se čistí chromatografií na sloupci, jako eluční činidlo se užije směs methylenchloridu a methanolu 95 : 5, čímž se získá 4,9 g výsledného produktu ve formě oleje.
-51 CZ 283038 B6
NMR zahrnuje signály při d 2,25 (3H, s, NCH3), 3,2 (2H, d, N-CH2-CH-CH), 3,5 (2H, s, NCH2Ph), 3,85 (6H, s, 2 x OMe), 6,55 (2H, m, dvojitá vazba), 6,8 (3H, d, aromatické Ph(OME)2), 7,4 a 8,1 (4H, 2d, aromatické PhNO2).
Meziprodukt 74
4-/3-//(3,4-dimethoxyfenyl)methyl/methylamino/-l-propenyl/benzenamin
4,8 g meziproduktu 73 se rozpustí ve směsi 100 ml methanolu a 10 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové za míchání při teplotě místnosti. Pak se pomalu přidá 5 g práškového železa a reakční směs se půl hodiny zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem. Po zchlazení se směs odpaří, zředí se 20 ml vody, alkalizuje roztokem hydroxidu sodného, odpaří a odparek se extrahuje diethyletherem. Organická vrstva se vysuší a odpaří, čímž se získá 3,95 g výsledného produktu ve formě oleje.
NMR zahrnuje signály při d 2,2 (3H, s, NCH3), 3,15 (2H, d, N-CH2-CH=CH), 3,5 (2H, s, NCH2Ph), 3,6 (2H, s, NH2), 3,8 (6H, s, 2 x OMe), 5,7 - 7,6 (9H, m, aromatické látky a dvojná vazba).
Meziprodukt 75
1.2.3.4- tetrahydro-6-methoxy-2-/2-(4-nitrofenyl)ethyl/isochinolin
Směs 6,4 g l-(2-bromethyl)-4-nitrobenzenu, 4,6 g l,2,3,4-tetrahydro-6-methoxyisochinolinu (Daniel J.Sall aGary L. Grunewald, J. Med. Chem., 1987, 30, 2208 - 2216) a 9,7 g uhličitanu draselného ve 150 ml DMF se míchá 15 hodin při teplotě 50 °C. Směs se odpaří do sucha a odparek se extrahuje dichlormethanem. Organická vrstva se promyje vodou, vysuší, zfiltruje a odpaří. Odparek se pak čistí chromatografií na sloupci, jako eluční činidlo se užije směs dichlormethanu a methanolu 98 : 2, čímž se získají 2 g výsledného produktu ve formě oleje, který se stáním mění na pevnou látku.
NMR zahrnuje signály při d 3,6 /2H, m, N-CH2Ar), 3,7 (3H, s, OCH3).
Meziprodukt 76
4-/2-( 1,2,3,4-tetrahydro-6-methoxy-2-isochinolinyl)ethyl/benzenamin
Roztok 2 g meziproduktu 75 ve 100 ml ethanolu se hydrogenuje při teplotě místnosti v přítomnosti 0,2 g 10% paladia na aktivním uhlí. Po ukončeném příjmu vodíku se katalyzátor odfiltruje a filtrát se odpaří ve vakuu, čímž se získá 1,8 g výsledného produktu ve formě oranžového oleje, který se stáním mění na pevnou látku.
NMR zahrnuje signály při d 3,4 (2H, s, NH2), 3,55 (2H, s, N-CH2Ar), 3,65 (3H, s, OCH3).
Meziprodukt 77
1.2.3.4- tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-/3-(3-nitrofenyl)-l-oxo-2-propenyl/isochinolin
Směs 10 g kyseliny 3-nitroskořicové a 8,2 g 1-hydroxy benzotriazolu ve 100 ml DMF se míchá 10 minut při teplotě místnosti. Pak se přidá 10 g l,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxyisochinolinu a pak ještě 10,6 g dicyklohexylkarbodiimidu a směs se míchá 48 hodin při teplotě 50 °C a pak se zfiltruje. Filtrát se odpaří ve vakuu, k odparku se přidá zředěný roztok hydroxidu sodného a směs se extrahuje dichlormethanem. Organický extrakt se vysuší a odpaří a odparek se čistí chromatografií na sloupci, jako eluční činidlo se užije směs dichlormethanu a methanolu 97 : 3,
-52CZ 283038 B6 čímž se získá 7,8 g výsledného produktu.
NMR zahrnuje signál při d 2,85 (6H, s, OCH3).
Meziprodukt 78
2- /3-(3-aminofenyl)-1 -oxopropyl/-1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxyisochinolin
Roztok 7,8 g meziproduktu 77 ve 100 ml ethanolu se hydrogenuje při teplotě místnosti v přítomnosti 1 g 10% paladia na aktivním uhlí. Po ukončeném příjmu vodíku se katalyzátor odfiltruje a filtrát se odpaří ve vakuu, čímž se získá 6,8 g výsledného produktu.
IR-spektrum má maxima při CO: 1640 cm'1 a NH2: 3450 cm’1.
Meziprodukt 79
3- /3-(l,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-isochinolinyl)propyl/benzenamin
Roztok 6,8 g meziproduktu 78 ve 100 ml THF se po kapkách přidá k míchané suspenzi 3 g lithiumaluminiumhydridu ve 100 ml THF při teplotě místnosti a směs se 3 hodiny zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem. Ke zchlazené směsi se opatrně přidá voda, směs se zfiltruje, odpaří a odparek se extrahuje etherem. Extrakt se vysuší a odpaří, čímž se získá 5,4 g výsledného produktu ve formě oleje, který se stáním mění na pevnou látku.
IR-spektrum zahrnuje maximum při NH2: 3350 - 3450 cm'1.
Meziprodukt 80
1-//(3,4-dimethoxyfenyl)methyl/methylamino/-3-(4-nitrofenoxy)-2-propanol
Směs 6 g l,2-epoxy-3-(4-nitrofenoxy)propanu a 5 g meziproduktu 20b) ve 100 ml isopropanolu se zahřívá 18 hodin na teplotu varu pod zpětným chladičem a pak se směs odpaří. Olejovitý odparek se nechá kry stalizovat z etheru, čímž se získá 8,3 g výsledného produktu ve formě bílé pevné látky.
NMR zahrnuje signály při d 2,3 (3H, s, N-CH3), 3,9 (6H, s, OCH3).
Meziprodukt 81 l-(4-aminofenoxy )-3-//(3,4-dimethoxyfenyl)methyl/methylamino/-2-propanol
Roztok 8 g meziproduktu 80 ve 100 ml ethanolu se hydrogenuje při teplotě místnosti v přítomnosti 0,8 g 10% paladia na aktivním uhlí. Po ukončeném příjmu vodíku se katalyzátor odfiltruje a filtrát se odpaří ve vakuu. Olejovitý produkt se pak čistí chromatografií na sloupci, jako eluční činidlo se užije směs dichlormethanu a methanolu 95 : 5, čímž se získá 5,8 g výsledného produktu ve formě oleje.
NMR zahrnuje signály při d 2,25 (3H, s, N-CH3), 3,8 (6H, s, OCH3).
Meziprodukt 82
3,4,5-trimethoxy-N-methyl-N-/3-(4-nitrofenoxy)propyl/benzenmethanamin
-53 CZ 283038 B6
Směs 4,6 g l-(3-chlorpropoxy)-4-nitrobenzenu, 4,1 g 3,4,5-trimethoxy-N-methylbenzenmethanaminu (Sigma) a 2,9 g uhličitanu draselného v 60 ml DMF se zahřívá 24 hodin při teplotě 70 °C. Pak se směs zfiltruje a filtrát se odpaří. Odparek se rozpustí ve vodě a roztok se extrahuje dichlormethanem. Organická vrstva se promyje vodou, vysuší, odpaří a čistí chromatografií na sloupci, jako eluční činidlo se užije směs dichlormethanu a methanolu v poměru 99 : 1, čímž se získá 5,8 g výsledného produktu ve formě žlutého oleje.
NMR zahrnuje signály při d 2,15 (3H, s, N-CH3), 3,3 (2H, s, CH2-Ar), 3,7 (9H, s, OCH3).
Meziprodukt 83
N-/3-(4-aminofenoxy)propyl/-3,4,5-trimethoxy-N-methylbenzenmethanamin
Roztok 5,8 g meziproduktu 82 ve 100 ml ethanolu se hydrogenuje při teplotě místnosti v přítomnosti 0,5 g 10% paladia na aktivním uhlí. Po ukončeném příjmu vodíku se katalyzátor odfiltruje a roztok se odpaří, čímž se získá 5,1 g výsledného produktu ve formě oleje.
NMR zahrnuje signály při d 2,25 (3H, s, N-CH3), 3,5 (2H, s, CH2-Ar), 3,8 (9H, s, OMe).
Meziprodukt 84 l,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-/(4-methoxy-3-nitrofenyl)acetyl/isochinolin
Směs 1,2 g kyseliny 4-methoxy-3-nitrofenyloctové a 0,95 g 1-hydroxybenzotriazolu ve 30 ml DMF se míchá 10 minut při teplotě místnosti. Pak se přidá 1,1 g l,2,3,4-tetrahydro-6,7dimethoxyisochinolinu ve 20 ml DMF a pak ještě 1,2 g dicyklohexylkarbodiimidu, směs se míchá 6 hodin při teplotě místnosti a pak se zfiltruje. Filtrát se odpaří ve vakuu, přidá se zředěný vodný roztok hydroxidu sodného a směs se extrahuje ethylacetátem. Organický extrakt se vysuší a odpaří, čímž se získá 1,6 g produktu ve formě oleje, který z ethanolu krystalizuje na bílou pevnou látku s teplotou tání 175 °C.
IR spektrum má maximum při CO: 1650 cm'1.
Meziprodukt 85
2-/(3-amino-4-methoxyfenyl)acety 1/-1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxyisochinolin
Roztok 1,6 g meziproduktu 84 v 50 ml ethanolu se hydrogenuje při teplotě místnosti v přítomnosti 0,3 g 10% paladia na aktivním uhlí. Po ukončeném příjmu vodíku se katalyzátor odfiltruje a roztok se odpaří, čímž se získá 1,4 g výsledného produktu ve formě oleje.
IR spektrum má maxima při CO: 1650 cm'1 a NH2: 3340 - 3440 cm’1.
Meziprodukt 86
5-/2-( 1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-isochinolinyl)ethyl/-2-methoxybenzenamin
Roztok 1,4 g meziproduktu 85 ve 30 ml THF se po kapkách přidá k míchané suspenzi 0,9 g lithiumaluminiumhydridu v 50 ml THF při teplotě místnosti a směs se 3 hodiny zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem. Ke zchlazené směsi se opatrně přidá voda, směs se zfiltruje, odpaří a extrahuje etherem. Extrakt se vysuší a odpaří, čímž se získá 1,2 g výsledného produktu ve formě oleje, který se stáním mění na pevnou látku.
IR spektrum má maximum při NH2: 3340 - 3440 cm'1.
- 54CZ 283038 B6
Meziprodukt 87
1.2.3.4- tetrahydro-2-/3-(4-nitrofenoxy)propyl/isochinolin
Směs 10 g l-(3-brompropoxy)-4-nitrobenzenu, 5,1 g 1,2,3,4-tetrahydroisochinolinu a 10,6 g uhličitanu draselného ve 100 ml DMF se míchá 24 hodin při teplotě 70 °C. Pak se směs zfíltruje a filtrát se odpaří. Odparek se rozpustí ve vodě a roztok se extrahuje dichlormethanem. Organická vrstva se promyje vodou, vysuší, odpaří a odparek se čistí chromatografií na sloupci, jako eluční činidlo se užije směs dichlormethanu a methanolu v poměru 96 : 4, čímž se získá
8,8 g výsledného produktu ve formě oleje.
NMR zahrnuje signály při d, 3,6 (2H, s, N-CH2Ar), 4,1 (2H, t, O-CH2).
Meziprodukt 88
4-/3-( 1,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolinyl)propoxy/benzenamin
8,8 g meziproduktu 87 se rozpustí ve směsi 80 ml methanolu a 50 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové za míchání při teplotě místnosti. Pak se po částech přidá 7,9 g práškového železa a směs se 2 hodiny zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem. Pak se směs zchladí, vlije se do ledové drti, alkalizuje hydroxidem sodným a extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje vodou, vysuší a odpaří, čímž se získá 4,5 g produktu ve formě červeného oleje.
NMR zahrnuje signály při d, 3,7 (2H, s, N-CH2Ar), 3,9 (2H, t, O-CH2).
Meziprodukt 89
1.2.3.4- tetrahydro-7-methoxy-2-/2-(4-nitrofenyl)ethyl/isochinolin
Směs 3,7 g l-(2-bromethyl)-4-nitrobenzenu, 2,7 g l,2,3,4-tetrahydro-7-methoxyisochinolinu (Daniel J. Sall aGary L. Grunewald, J. Med. Chem., 1987, 30, 2208 - 2216) a 6,7 g uhličitanu draselného ve 150 ml isopropanolu se míchá 48 hodin při teplotě varu pod zpětným chladičem. Směs se odpaří do sucha a odparek se extrahuje dichlormethanem. Organická vrstva se promyje vodou, vysuší, zfíltruje a odpaří. Odparek se čistí chromatografií na sloupci, jako eluční činidlo se užije směs dichlormethanu a methanolu v poměru 99 : 1, čímž se získá 1,6 g výsledného produktu ve formě oranžové pevné látky s teplotou tání 92 až 94 °C.
NMR zahrnuje signály při d 3,6 (2H, m, N-CH2Ar), 3,7 (3H, s, OCH3).
Meziprodukt 90
4-/2-( 1,2,3,4-tetrahydro-7-methoxy-2-isochinolinyl)ethyl/benzenamin
Roztok 1,6 g meziproduktu 89 ve 100 ml ethanolu se hydrogenuje při teplotě místnosti v přítomnosti 0,16 g 10% paladia na aktivním uhlí. Po ukončeném příjmu vodíku se katalyzátor odfiltruje a filtrát se odpaří ve vakuu, čímž se získá 1,4 g výsledného produktu ve formě bílé pevné látky s teplotou tání 82 až 84 °C.
NMR zahrnuje signály při d 3,4 (2H, s, NH2), 3,45 (2H, s, N-CH2Ar), 3,55 (3H, s, OCH3).
Meziprodukt 91
1.2.3.4- tetrahydro-6,7-d imethoxy-2-/2-(3-nitrofenyl)ethy l/isoch inol in
-55 CZ 283038 B6
Směs 2,3 g l-(2-bromethyl)-3-nitrobenzenu, 2,3 g l,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxyisochinolinhydrochloridu a 3 g uhličitanu draselného v 50 ml DMF se 12 hodin zahřívá na 50 °C. Pak se směs zfiltruje a filtrát se odpaří. Odparek se rozpustí ve vodě, roztok se extrahuje dichlormethanem, extrakt se vysuší, odpaří a odparek se čistí chromatografií na sloupci, jako eluční činidlo se užije směs dichlormethanu a methanolu v poměru 99 : 1, čímž se získá 1,4 g výsledného produktu ve formě žlutého oleje.
NMR zahrnuje signály při d, 3,6 (2H, s, N-CFFAr), 3,75 (6H, s, OCH3).
Meziprodukt 92
3-/2-(l,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-isochinolinyl)ethyl/benzenamin
Roztok 1,4 g meziproduktu 91 v 50 ml ethanolu se hydrogenuje při teplotě místnosti v přítomnosti 0,14 g 10% paladia na aktivním uhlí. Po ukončeném příjmu vodíku se katalyzátor odfiltruje a filtrát se odpaří ve vakuu, čímž se získá 1,15 g výsledného produktu ve formě žlutého oleje, který se stáním mění na pevnou látku.
NMR zahrnuje signály při d 3,6 (2H, s, N-CH2Ar), 3,75 (6H, s, OCH3), 4,5 (2H, s, NH2).
Meziprodukt 93
N-/(3,4-dimethoxyfeny I jmethy l/-4-methoxy-N-methy 1-3 -n itrobenzenethanam id
Směs 1,2 g kyseliny 4-methoxy-3-nitrobenzenoctové (CA 87, 84684h) a 0,95 g 1-hydroxybenzotriazolu ve 30 ml DMF se 10 minut míchá. Pak se přidá roztok 1,1 g meziproduktu 20b) ve 20 ml DMF a pak ještě 1,2 g dicyklohexylkarbodiimidu a pak se směs míchá 6 hodin při teplotě místnosti a zfiltruje se. Filtrát se odpaří ve vakuu, přidá se zředěný roztok hydroxidu sodného a směs se extrahuje ethylacetátem. Organický extrakt se vysuší a odpaří, čímž se získá olej, který se čistí chromatografií na sloupci, jako eluční činidlo se užije směs dichlormethanu a methanolu v poměru 95 : 5, čímž se získá 1,5 g produktu ve formě oleje.
IR spektrum má maximum při CO: 1640 cm'1.
Meziprodukt 94
3-amino-N-/(3,4-dimethoxyfenyl)methyl/-4-methoxy-N-methylbenzenacetamid
Roztok 1,45 g meziproduktu 93 ve 40 ml ethanolu se hydrogenuje při teplotě místnosti v přítomnosti 0,25 g 10% paladia na aktivním uhlí. Po ukončeném příjmu vodíku se katalyzátor odfiltruje a roztok se odpaří, čímž se získá 1,2 g výsledného produktu ve formě oleje.
IR spektrum má maxima při CO: 1630 cm’1 a NH2: 3350-3450 cm'1.
Meziprodukt 95
3-amino-N-/(3,4-dimethoxyfenyl)methyl/-4-methoxy-N-methylbenzenethanamin
Roztok 1,2 g meziproduktu 94 ve 30 ml THF se po kapkách přidá k míchané suspenzi 0,9 g lithiumaluminiumhydrídu v 50 ml THF při teplotě místnosti a směs se 3 hodiny zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem. Ke zchlazené směsi se opatrně přidá voda, směs se zfiltruje, promyje se THF, odpaří a odparek se extrahuje etherem. Extrakt se vysuší a odpaří, čímž se získá 1 g produktu ve formě oleje.
-56CZ 283038 B6
IR spektrum má maximum při NH2: 3340 - 3450 cm'1.
Meziprodukt 96
1.2.3.4- tetrahydro-5,6-dimethoxy-2-/2-(4-nitrofenyl)ethyl/isochinolin
Směs 0,3 g l-(2-bromethyl)-4-nitrobenzenu, 0,25 g l,2,3,4-tetrahydro-5,6-dimethoxyisochinolinu (R. D. Haworth, J. Chem. Soc., 2281, 1987 a Robin D. Clark, J. Med. Chem. 596 - 600, 33, 1990) a 0,5 g uhličitanu draselného v 25 ml DMF se 3 hodiny zahřívá na 60 °C. Pak se směs zfiltruje a filtrát se odpaří. Odparek se rozpustí ve vodě, roztok se extrahuje dichlormethanem, extrakt se vysuší, odpaří a odparek se čistí chromatografií na sloupci, jako eluční činidlo se užije směs dichlormethanu a methanolu v poměru 99 : 1, čímž se získá 0,3 g výsledného produktu ve formě oranžové pevné látky s teplotou tání 97 °C.
NMR zahrnuje signály při d 3,6 (2H, s, N-CH2Ar), 3,75 (6H, s, OCH3).
Meziprodukt 97
4-/2-( 1,2,3,4-tetrahydro-5,6-dimethoxy-2-isochinolinyl)ethyl/benzenamin
Roztok 0,3 g meziproduktu 96 ve 20 ml ethanolu se hydrogenuje při teplotě místnosti v přítomnosti 30 mg 10% paladia na aktivním uhlí. Po ukončeném příjmu vodíku se katalyzátor odfiltruje a filtrát se odpaří ve vakuu, čímž se získá 0,22 g výsledného produktu ve formě žlutého oleje.
NMR zahrnuje signály při d 3,55 (2H, s, N-CH2Ar), 3,65 - 3,85 (8H, OCH3 a NH2).
Meziprodukt 98
1.2.3.4- tetrahydro-6,7,8-trimethoxy-2-/2-(4-nitrofenyl)ethyl/isochinolin
Směs 0,34 g l-(2-bromethyl)-4-nitrobenzenu, 0,33 g l,2,3,4-tetrahydro-6,7,8-trimethoxyisochinolinu (J. Chem. Soc., D, (20), 1296 - 1297, 1970) a 0,5 g uhličitanu draselného ve 20 ml DMF se zahřívá 12 hodin na 50 °C. Pak se směs zfiltruje a filtrát se odpaří. Odparek se rozpustí ve vodě, roztok se extrahuje dichlormethanem, vysuší, odpaří a odparek se čistí chromatografií na sloupci, jako eluční činidlo se užije směs dichlormethanu a methanolu v poměru 99 : 1, čímž se získá 0,34 g výsledného produktu ve formě červené pevné látky s teplotou tání 110 °C.
NMR zahrnuje signály při d, 3,55 (2H, s, N-CH2Ar), 3,70 (6H, s, OCH3), 3,75 (3H, s, OCH3).
Meziprodukt 99
4-/2-(l,2,3,4-tetrahydro-6,7,8-trimethoxy-2-isochinolinyl)ethyl/benzenamin
Roztok 0,34 g meziproduktu 98 v 10 ml ethanolu se hydrogenuje při teplotě místnosti v přítomnosti 50 mg 10% paladia na aktivním uhlí. Po ukončeném příjmu vodíku se katalyzátor odfiltruje a filtrát se odpaří ve vakuu, čímž se získá 0,3 g produktu ve formě bílé pevné látky s teplotou tání 92 °C.
NMR zahrnuje signály při d 3,55 (2H, s, N-CH2Ar), 3,7 - 3,7 (11H, OCH3 a NH2).
-57CZ 283038 B6
Meziprodukt 100 l,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-/2-(4-nitrofenyl)ethyl/isochinolin
Směs 9,64 g l-(2-bromethyl)-4-nitrobenzenu, 10,59 g l,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxyisochinolinhydrochloridu a 17,38 g uhličitanu draselného ve 150 ml isopropanolu se 48 hodin zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem. Pak se směs zfiltruje a filtrát se odpaří do sucha. Výsledný odparek se rozpustí ve vodě a roztok se extrahuje dichlormethanem. Organická vrstva se promyje vodou, vysuší a odpaří, čímž se získá olej, který ve směsi 2-propanolu a diethyletheru krystalizuje, čímž se získá 10,27 g výsledného produktu s teplotou tání 118 až 119 °C.
Analýza pro C19H22N2O4 vypočteno C 66,65, H 6,48, N 8,18 % nalezeno C 66,48, H 6,48, N 8,14 %.
Meziprodukt 101
4-/2-(l,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-isochinolinyl)ethyl/benzenamin
Metoda a:
Roztok 20 g meziproduktu 100 ve 300 ml ethanolu se hydrogenuje při teplotě místnosti a za atmosférického tlaku v přítomnosti 2 g 10% paladia na aktivním uhlí. Po ukončeném příjmu vodíku se katalyzátor odfiltruje a roztok se odpaří, čímž se získá 17,2 g produktu ve formě oleje, který po rozetření s hexanem tuhne.
Metoda b:
12,44 g práškového železa se přidá po částech při teplotě místnosti k míchanému roztoku 14 g meziproduktu 100 ve směsi 150 ml methanolu a 150 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Směs se 45 minut zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem, pak se směs zchladí, vlije se do ledu, alkalizuje přidáním roztoku hydroxidu sodného a pak se směs extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje vodou, vysuší a odpaří, po překrystalování z ethanolu se získá výsledný produkt s teplotou tání 128 °C.
Analýza pro C19H24N2O2 vypočteno C 73,05, H 7,74, N 8,97 % nalezeno C 72,77, H 7,80, N 9,17 %.
Příklad 1
9,10-dihydro-5-methoxy-9-oxo-N-/4-/2-(l,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-isochinolinyl)ethyl/fenyl/-4-akridinkarboxamid
Směs 1,3 g kyseliny 9,10-dihydro-5-methoxy-9-oxo-4-akridinkarboxylová a 0,43 g 1-hydroxybenzotriazolu ve 30 ml DMF se míchá 10 minut při teplotě místnosti. Pak se přidá 1 g meziproduktu 2c) ve 20 ml DMF, pak ještě 0,66 g dicyklohexylkarbodiimidu a směs se míchá 16 hodin při teplotě místnosti a pak se zfiltruje. Filtrát se odpaří ve vakuu, přidá se zředěný vodný roztok hydroxidu sodného a pak se směs extrahuje dichlormethanem. Organická vrstva se promyje vodou, vysuší a odpaří, čímž se získá odparek, který se čistí chromatografií na sloupci, jako eluční činidlo se užije směs dichlormethanu a methanolu v poměru 97 : 3, čímž se získá
- 58 CZ 283038 B6 pevná látka, která se nechá překrystalovat z isopropanolu a pak se odfiltruje, čímž se získá 0,4 g produktu s teplotou tání 215 až 225 °C.
Analýza pro C34H33N3O5 vypočteno C 72,5, H 5,9, N 7,4 % nalezeno C 72,3, H 5,9, N 7,4 %.
Příklad 2
9.10- dihydro-5-methoxy-9-oxo-N-/4-//3-(l,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-isochinolinyl)propyl/thio/fenyl/-4-akridinkarboxamid
Směs 0,7 g kyseliny 9,10-dihydro-5-methoxy-9-oxo-4-akridinkarboxylové a 0,35 g 1-hydroxybenzotriazolu ve 20 ml DMF se 10 minut míchá při teplotě místnosti. Pak se přidá 0,9 g meziproduktu 2b) ve 20 ml DMF a pak ještě 0,5 g dicyklohexylkarbodiimidu a pak se směs míchá 16 hodin při teplotě místnosti, načež se zfiltruje. Filtrát se odpaří ve vakuu, k odparku se přidá zředěný roztok hydroxidu sodného a směs se extrahuje dichlormethanem. Organické extrakty se spojí a odpaří na olej, který se čistí chromatografíí na sloupci, jako eluční činidlo se užije směs dichlormethanu a methanolu v poměru 97 : 3. Výsledná pevná látka se nechá překrystalovat z acetonitrilu a pak odfiltruje, čímž se získá 0,26 g produktu s teplotou tání 199 °C.
Analýza pro C35H35N3O5S. 0,5 H2O vypočteno C 67,9, H 5,9, N 6,8, S 5,2 % nalezeno C 67,7, H 5,9, N 6,6, S 5,2 %.
Příklad 3
9.10- dihydro-5-methoxy-9-oxo-N-/4-/3-(l,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-isochinolinyl)propoxy/fenyl/-4-akridinkarboxamid
Směs 1,5 g kyseliny 9,10-dihydro-5-methoxy-9-oxo-4-akridinkarboxylové a 0,5 g 1-hydroxybenzotriazolu ve 30 ml DMF se 10 minut míchá při teplotě místnosti. Pak se přidá roztok 1,27 g meziproduktu 2a) ve 20 ml DMF a pak ještě 0,76 g dicyklohexylkarbodiimidu a směs se míchá 16 hodin při teplotě místnosti a pak se zfiltruje. Filtrát se odpaří ve vakuu, přidá se zředěný roztok hydroxidu sodného a směs se extrahuje dichlormethanem. Organické extrakty se spojí, vysuší a odpaří na odparek, který se čistí chromatografíí na sloupci, jako eluční činidlo se užije směs dichlormethanu a methanolu v poměru 97 : 3. Pevný produkt se nechá překrystalovat z isopropanolu a pak se odfiltruje, čímž se získá 0,89 g výsledného produktu s teplotou tání 190 °C.
Analýza pro C35H35N3O6 vypočteno C 68,6, H 6,1, N 6,9 % nalezeno C 68,6, H 5,9, N 6,8 %.
-59CZ 283038 B6
Příklad 4
5-fluor-9,10-dihydro-9-oxo-N-/4-//3-( 1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-isochinolinyl)propyl/th io/fenyl/-4-akridinkarboxamid
Směs 1 g kyseliny 5-fluor-9,10-dihydro-9-oxo-4-akridinkarboxylové a 0,5 g 1-hydroxybenzotriazolu ve 30 ml DMF se míchá 10 minut při teplotě místnosti. Pak se přidá 1,4 g meziproduktu 2b) ve 20 ml DMF a pak ještě 0,8 g dicyklohexylkarbodiimidu a směs se míchá 16 hodin při teplotě místnosti a pak se zfíltruje. Filtrát se odpaří ve vakuu, přidá se zředěný roztok hydroxidu 10 sodného a směs se extrahuje dichlormethanem. Organické extrakty se spojí, vysuší a odpaří, čímž se získá odparek, který se čistí chromatografií na sloupci, jako eluční činidlo se užije směs dichlormethanu a methanolu v poměru 97 : 3. Pevný podíl se nechá překrystalovat z isopropanolu a odfiltruje, čímž se získá 0,28 g produktu s teplotou tání 162 °C.
Analýza pro C34H32FN3O4S vypočteno C 66,3, H 5,6, F 3,1, N 6,8, S 5,2 % nalezeno C 66,1, H 5,4, F 3,0, N 6,8, S 5,3 %.
Obdobným způsobem jako v příkladech 1 až 4 je možno připravit také následující sloučeniny:
Příklad 5
9,10-dihydro-5-methyl-9-oxo-N-/4-//3-( 1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-isochinolinyl)propyl/thio/fenyl/-4-akridinkarboxamid
Vazbou 1 g kyseliny 9,10-dihydro-5-methyl-9-oxo-4-akridinkarboxylové a 1,4 g meziproduktu 2b) se po překrystalování z isopropanolu získá 0,45 g výsledného produktu s teplotou tání 30 155 °C.
Analýza pro C35H35N3O4S. H2O vypočteno C 68,7, H 6,1, N 6,8, S 5,2 % nalezeno C 68,8, H 5,9, N 6,8, S 5,0 %.
Příklad 6
9,10-dihydro-9-oxo-N-/4-/3-( 1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-isochinolinyl)propoxy/fenyl/-4akridinkarboxamid
Vazbou 0,8 g kyseliny 9,10-dihydro-9-oxo-4-akridinkarboxylové a 1,1 g meziproduktu 2a) se po překrystalování z isopropanolu získá 0,27 g výsledného produktu s teplotou tání 220 °C.
Analýza pro C34H33N3O5. 0,5 H2O vypočteno C 71,3, H 6,0, N 7,3 % nalezeno C 71,4, H 5,9, N 7,3 %.
-60CZ 283038 B6
Příklad 7
9.10- dihydro-9-oxo-N-/4-/2-(l,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-isochinoIinyl)ethoxy/fenyl/-4akridinkarboxamid
Vazbou 0,37 g kyseliny 9,10-dihydro-9-oxo-4-akridinkarboxylové a 0,51 g meziproduktu 2a) se po překrystalování z isopropanolu získá 0,27 g výsledného produktu s teplotou tání 154 °C.
Analýza pro C33H3 |N3O5. 0,5 H2O vypočteno C 70,9, H 5,8, N 7,5 % nalezeno C 70,4, H 5,7, N 7,5 %.
Příklad 8
9.10- dihydro-9-oxo-N-/4-//3-( 1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-isochinolinyl)propyl/thio/fenyl/-4-akridinkarboxamid
Vazbou 0,8 g kyseliny 9,10-dihydro-9-oxo-4-akridinkarboxylové s 1 g meziproduktu 2b) se po překrystalování z isopropanolu získá 0,04 g výsledného produktu s teplotou tání 182 °C.
Analýza pro C34H33N3O4S. 1,5 H2O vypočteno C 67,3, H 5,9, N 6,9, S 5,3 % nalezeno C 67,3, H 5,6, N 6,9, S 5,25 %.
Příklad 9
9.10- dihydro-5-methyl-9-oxo-N-/4-/4-( 1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-isochinolinyl)butyl/fenyl/-4-akridinkarboxamid
Vazbou 1 g kyseliny 9,10-dihydro-5-methyl-9-oxo-4-akridinkarboxylové a 1,34 g meziproduktu 2d) se po překrystalování ze směsi ethanolu a acetonu získá 0,86 g výsledného produktu s teplotou tání 140 °C.
Analýza pro C36H37N3O4. H2O vypočteno C 72,8, H 6,5, N 7,1 % nalezeno C 73,1, H 6,3, N 6,8 %.
Příklad 10
9.10- dihydro-5-methoxy-9-oxo-N-/4-/3-( 1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-isochinolinyl)propyl/fenyl/-4-akridinkarboxamid
Vazbou 0,65 g kyseliny 9,10-dihydro-5-methoxy-9-oxo-4-akridinkarboxylové a 0,53 g meziproduktu 5b) se po překiystalování z isopropanolu získá 0,3 g výsledného produktu s teplotou tání 135 °C.
-61 CZ 283038 B6
Analýza pro C35H35N3O5. H2O vypočteno C 70,6, H 6,3, N 7,05 % nalezeno C 70,9, H 6,0, N 6,7 %.
Příklad 11
9.10- dihydro-5-methyl-9-oxo-N-/4-/3-( 1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-isochinolinyl)propyl/fenyl/-4-akridinkarboxamid
Vazbou 0,61 g kyseliny 9,10-dihydro-5-methyl-9-oxo-4-akridinkarboxylové a 0,53 g meziproduktu 5b) se po překrystalování z isopropanolu získá 0,45 g výsledného produktu s teplotou tání 120 °C.
Analýza pro C35H35N3O4. 0,5 H2O vypočteno C 73,7, H 6,35, N 7,4 % nalezeno C 73,2, H 6,15, N 7,3 %.
Příklad 12
5-fluor-9,10-dihydro-9-oxo-N-/4-/2-(l,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-isochinolinyl)ethyl/feny l/-4-akr id inkarboxam id
Vazbou 1 g kyseliny 5-fluor-9,10-dihydro-9-oxo-4-akridinkarboxylové s 0,81 g meziproduktu 2c) se po překrystalování ze směsi acetonitrilu a isopropanolu v poměru 1 : 1 získá 0,2 g produktu s tep lotou tán í 212 °C.
Analýza pro C33H30FN3O4. H2O vypočteno C 69,6, H 5,6, N 7,4 % nalezeno C 69,4, H 5,2, N 7,8 %.
Příklad 13
5-fluor-9,10-dihydro-9-oxo-N-/4-/3-(l,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-isochinolinyl)propyl/fenyl/-4-akridinkarboxamid
Vazbou 1 g kyseliny 5-fluor-9,10-dihydro-9-oxo-4-akridinkarboxylové a 0,85 g meziproduktu 5b) se po překrystalování z isopropanolu získá 0,4 g výsledného produktu s teplotou tání 166 °C.
Analýza pro C34H32FN3O4. H2O vypočteno C 69,9, H 5,8, N 7,2 % nalezeno C 70,3, H 5,4, N 7,2 %.
Příklad 14
9.10- dihydro-5-methyl-9-oxo-N-/4-/2-(l,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-isochinolinyl)ethyl/fenyl/-4-akridinkarboxamid
-62CZ 283038 B6
Vazbou 0,63 g kyseliny 9,10-dihydro-5-methyl-9-oxo-4-akridinkarboxylové a 0,62 g meziproduktu 2c) se po překrystalování z ethanolu získá 0,2 g výsledného produktu s teplotou tání 175 °C.
Analýza pro C34H33N3O4. H2O vypočteno C 72,2, H 6,2, N 7,4 % nalezeno C 71,8, H 6,2, N 7,2 %.
Příklad 15
9.10- dihydro-N-/2-methoxy-4-/3-( 1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-isochinolinyl)propyl/fenyl/-5-methyl-9-oxo-4-akridinkarboxamid
Směs 1 g 9,10-dihydro-5-methyl-9-oxo-4-akridinkarboxové kyseliny a 0,53 g 1-hydroxybenzotriazolu ve 30 ml DMF se míchá 10 minut při teplotě místnosti. Pak se přidá 1,28 g meziproduktu 16a) ve 20 ml DMF a pak ještě 0,74 g dicyklohexylkarbodiimidu a směs se míchá 16 hodin při teplotě místnosti a pak se zfiltruje. Filtrát se odpaří ve vakuu, přidá se zředěný roztok hydroxidu sodného a směs se extrahuje dichlormethanem. Organická vrstva se pak promyje vodou, vysuší a odpaří, čímž se získá odparek, který se čistí chromatografii na sloupci, jako eluční činidlo se užije směs dichlormethanu a methanolu v poměru 95 : 5, čímž se získá pevná látka, která se nechá překrystalovat z etheru za vzniku 0,54 g pevného produktu s teplotou tání 174 °C.
Analýza pro C36H37N3O5 vypočteno C 73,1, H 6,3, N 7,1 % nalezeno C 72,9, H 6,3, N 7,4 %.
Příklad 16
9.10- dihydro-5-methoxy-N-/2-methoxy-4-/3-( 1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-isochinolinyl)propyl/fenyl/-9-oxo-4-akridinkarboxamid
Roztok 1,28 g meziproduktu 16a) a 0,74 g dicyklohexylkarbodiimidu ve 20 ml DMF se přidá k míchané suspenzi 1 g kyseliny 9,10-dihydro-5-methoxy-9-oxo-4-akridinkarboxylové a 0,5 g 1hydroxybenzotriazolu ve 20 ml DMF. Výsledná směs se míchá přes noc při teplotě místnosti, pak se zfiltruje a odpaří ve vakuu. Odparek se rozpustí v dichlormethanu a roztok se postupně promyje zředěným vodným roztokem hydroxidu sodného a pak vodou. Organická vrstva se pak vysuší a odpaří, čímž se získá odparek, který se čistí chromatografii na sloupci, jako eluční činidlo se užije směs dichlormethanu a methanolu v poměru 9:1, čímž se získá pevná látka, která se nechá krystalizovat z etheru za vzniku 0,43 g pevného produktu s teplotou tání 188 °C.
Analýza pro C36H37N3O6 vypočteno C 71,15, H 6,1, N 6,9 % nalezeno C 70,9, H 6,4, N 7,0 %.
Obdobným způsobem jako v příkladech 15 a 16 je možno připravit také následující sloučeniny.
-63 CZ 283038 B6
Příklad 17
5-fluor-9,10-dihydro-N-/2-methoxy-4-/3-( 1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-isochinolinyl)propoxy/fenyl/-9-oxo-4-akridinkarboxamid
Vazbou 0,31 g kyseliny 5-fluor-9,10-dihydro-9-oxo-4-akridinkarboxylové a 0,4 g meziproduktu 8a) se po překrystalování z isopropanolu získá 0,2 g výsledného produktu s teplotou tání 152 °C.
Analýza pro C35H34FN3O6. 1,5 H2O vypočteno C 65,8, H 5,8, F 2,9, N 6,6 % nalezeno C 65,7, H 5,6, F 3,0, N 6,9 %.
Příklad 18
9.10- dihydro-5-methoxy-N-/2-methyl-4-/3-(l,2,3,4-tetrahydro -6,7-dimethoxy-2-isochinolinyl) propoxy/fenyl/-9-oxo-4-akridinkarboxamid
Vazbou 1,5 g kyseliny 9,10-dihydro-5-methoxy-9-oxo-4-akridinkarboxylové s 1,3 g meziproduktu 8b) se po překrystalování ze směsi isopropanolu a ethanolu získá 0,53 g výsledného produktu s teplotou tání 160 °C.
Analýza pro C36H37N3O6. 0,5 H2O vypočteno C 70,1, H 6,2, N 6,8 % nalezeno C 69,6, H 5,8, N 6,5 %.
Příklad 19
9.10- dihydro-5-methyl-N-/2-methyl-4-/3-( 1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-isochinolinyl)propoxy/fenyl/-9-oxo-4-akrídinkarboxamid
Vazbou 1 g kyseliny 9,10-dihydro-5-methyl-9-oxo-4-akridinkarboxylové a 1,4 g meziproduktu 8b) se po krystalizací z acetonu získá 0,73 g výsledného produktu s teplotou tání 160 °C.
Analýza pro C^I^NsOs. H2O vypočteno C 70,9, H 6,4, N 6,9 % nalezeno C 71,0, H 6,1, N 6,5 %.
Příklad 20
9.10- dihydro-5-methoxy-N-/2-methyl-4-/2-( 1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-isochinolinyl)ethyl/fenyl/-9-oxo-4-akridinkarboxamid
Vazbou 1,7 g kyseliny 9,10-dihydro-5-methoxy-9-oxo-4-akridinkarboxylové a 1,7 g meziproduktu 16c) se po překrystalování z ethanolu získá 0,21 g výsledného produktu s teplotou tání 200 až 201 °C.
-64CZ 283038 B6
Analýza pro C35H35N3O5. 0,5 H2O vypočteno C 71,65, H 6,2, N 7,2 % nalezeno C 71,9, H 5,9, N 6,9 %.
Příklad 21
5-fluor-9,10-dihydro-N-/2-methyl-4-/2-( 1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-isochinolinyl)ethyl/fenyl/-9-oxo-4-akridinkarboxamid
Vazbou 1 g kyseliny 5-fluor-9,10-dihydro-9-oxo-4-akridinkarboxylové a 1,25 g meziproduktu 16c) se po krystalizaci z ethanolu získá 0,32 g výsledného produktu s teplotou tání 210 °C.
Analýza pro C34H32FN3O4. 0,5 H2O vypočteno C 71,1, H 5,8, F 3,3, N 7,3 % nalezeno C 71,2, H 5,9, F 3,4, N 7,4 %.
Příklad 22
9,10-dihydro-N-/2-methoxy-4-/3-( 1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-isochinolinyl)propoxy/fenyl/-5-methyl-9-oxo-4-akridinkarboxamid
Vazbou 0,7 g kyseliny 9,10-dihydro-5-methyl-9-oxo-4-akridinkarboxylové a 1 g meziproduktu 8a) se po překrystalování z acetonitrilu získá 0,83 g výsledného produktu s teplotou tání 183 až 184 °C.
Analýza pro C36H37N3O6. 0,5 H2O vypočteno C 70,1, H 6,2, N 6,8 % nalezeno C 70,2, H 6,1, N 6,8 %.
Příklad 23
N-/2-ethoxy-4-/3-( 1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-isochinolinyI)propyl/fenyl/-9,10-dihydro5-methoxy-9-oxo-4-akridinkarboxamid
Vazbou 0,65 g kyseliny 9,10-dihydro-5-methoxy-9-oxo-4-akridinkarboxylové a 0,6 g meziproduktu 16b) se po kiystalizaci ze směsi isopropanolu a acetonitrilu v poměru 9 : 1 získá 0,22 g produktu s teplotou tání 198 °C.
Analýza pro C37H39N3O6 vypočteno C 71,5, H 6,3, N 6,8 % nalezeno C 71,1, H 6,4, N 6,9 %.
Příklad 24
N-/2-methoxy-4-/3-//(3,4-dimethoxyfenyl)-methyl/methylamino/propoxy/fenyl/-5-fluor-9,10d i hy dro-9-oxo-4-akrid in karboxam id
-65CZ 283038 B6
Směs 1 g kyseliny 5-fluor-9,10-dihydro-9-oxo-4-akridinkarboxylové a 0,5 g 1-hydroxybenzotriazolu ve 30 ml DMF se míchá 10 minut při teplotě místnosti. Pak se přidá roztok 1,2 g meziproduktu 22b) v 15 ml DMF a pak ještě 0,8 g dicyklohexykarbodiimidu a směs se míchá 16 hodin při teplotě místnosti a pak se zfiltruje. Filtrát se odpaří ve vakuu, přidá se zředěný roztok hydroxidu sodného a směs se extrahuje dichlormethanem. Organické extrakty se spojí, vysuší a odpaří a odparek se čistí chromatografií na sloupci, jako eluční činidlo se užije směs dichlormethanu a methanolu v poměru 97 : 3. Pevný podíl se nechá překrystalovat z isopropanolu, čímž se získá 0,68 g produktu s teplotou tání 108 °C.
Analýza pro C34H34FN3O6. H2O vypočteno C 66,11, H 5,8, F 3,1, N 6,8 % nalezeno C 66,4, H 5,5, F 3,0, N 7,0 %.
Příklad 25
N-/2-methyl-4-/3-//(3,4-dimethoxyfenyl)methyl/methylamino/propoxy/fenyl/-5-fluor-9,10d ihydro-9-oxo-4-akrid inkarboxam id
Směs 1 g kyseliny 5-fluor-9,10-dihydro-9-oxo-4-akridinkarboxylové a 0,47 g 1 -hydroxybenzotriazolu ve 30 ml DMF se míchá 10 minut při teplotě místnosti. Pak se přidá roztok 1,2 g meziproduktu 22a) v 15 ml DMF a pak ještě 0,7 g dicyklohexylkarbodiimidu a směs se míchá 16 hodin při teplotě místnosti a pak se zfiltruje. Filtrát se odpaří ve vakuu, přidá se zředěný roztok hydroxidu sodného a směs se extrahuje dichlormethanem. Organické extrakty se spojí, vysuší a odpaří a odparek se čistí chromatografií na sloupci, jako eluční činidlo se užije směs dichlormethanu a methanolu v poměru 98 : 2. Vzniklý pevný podíl se pak nechá překrystalovat z isopropanolu, čímž se získá 0,86 g výsledného produktu s teplotou tání 130 °C.
Analýza pro C34H34FN3O5 vypočteno C 69,97, H 6,87, F 3,2, N 7,2 % nalezeno C 69,93, H 5,89, F 3,2, N 7,3 %.
Příklad 26
N-/2-methoxy-4-/3-//(3,4-dimethoxyfenyl)methyl/methylamino/propoxy/fenyl/-9,10-dihydro-5methoxy-9-oxo-4-akridinkarboxamid
Směs 1 g kyseliny 9,10-dihydro-5-methoxy-9-oxo-4-akridinkarboxylové a 0,62 g 1-hydroxybenzotriazolu ve 30 ml DMF se míchá 10 minut při teplotě místnosti. Pak se přidá roztok 1 g meziproduktu 22b) ve 20 ml DMF a pak ještě 0,62 g dicyklohecylkarbodiimidu a směs se míchá 16 hodin při teplotě místnosti a pak se zfiltruje. Filtrát se odpaří ve vakuu, přidá se zředěný roztok hydroxidu sodného a směs se extrahuje methylenchloridem. Organické extrakty se spojí, vysuší a odpaří a odparek se čistí chromatografií na sloupci silikagelu, jako eluční činidlo se užije směs dichlorethanu a methanolu v poměru 97 : 3. Po překrystalování z isopropanolu se získá 0,4 g výsledného produktu s teplotou tání 146 °C.
Analýza pro C35H37N3O7 vypočteno C 68,7, H 6,1, N 6,9 % nalezeno C 68,4, H 5,9, N 6,7 %.
-66CZ 283038 B6
Obdobným způsobem je možno připravit také následující sloučeniny.
Příklad 27
N-/2-methyl-4-/3-//(3,4-dimethoxyfenyl)methyl/methylamino/propoxy/fenyl/-9,10-dihydro-5methyl-9-oxo-4-akridinkarboxamid
Vazbou 1 g kyseliny 9,10-dihydro-5-methyl-9-oxo-4-akridinkarboxylové a 1,23 g meziproduktu 22a) se po krystalizaci z isopropanolu získá 1,2 g výsledného produktu ve formě pevné látky s teplotou tání 146 °C.
Analýza pro C35H37N3O5 vypočteno C 72,5, H 6,4, N 7,2 % nalezeno C 72,5, H 6,5, N 7,1 %.
Příklad 28
N-/2-methyl-4-/3-//(3,4-dimethoxyfenyl)-methyl/methylamino/propoxy/fenyl/-9,10-dihydro-9oxo-4-akridinkarboxamid
Vazbou 0,9 g kyseliny 9,10-dihydro-9-oxo-4-akridinkarboxylové a 1,2 g meziproduktu 22a) se po krystalizaci z isopropanolu získá 1,3 g výsledného produktu jako pevná látka s teplotou tání 145 až 150 °C.
NMR zahrnuje signály při d 2,2 a 2,3 (2sm 2 x 3H, N-CH3 a CH3-Ar), 3,4 (s, 2H, CHj-Ar), 3,7 (s, 6H, OCH3), 6,6 - 8,5 (m, 13H, aromatické látky).
Příklad 29
N-/2-methyl-4-/-//(3,4-dimethoxyfenyl)methyl/methylamino/ethoxy/fenyl/-9,10-dihydro-5methoxy-9-oxo-4-akridinkarboxamid
Vazbou 1,2 g kyseliny 9,10-dihydro-5-methoxy-9-oxo-4-akridinkarboxylové a 1,12 g meziproduktu 22d) se po překrystalování z ethanolu získá 0,6 g výsledného produktu jako pevná látka s teplotou tání 178 až 179 °C.
Analýza pro C34H35N3O6 vypočteno C 70,2, H 6,1, N 7,2 % nalezeno C 70,1, H 6,1, N 7,1 %.
Příklad 30
N-/2-ethyl-4-/3-//(3,4-dimethoxyfenyl)methyl/methylamino/propoxy/fenyl/-5-fluor-9,10-dihydro9-oxo-4-akridinkarboxamid
Vazbou 1 g kyseliny 5-fluor-9,10-dihydro-9-oxo-4-akridinkarboxylové s 1,2 g meziproduktu 22c) se po krystalizaci z isopropanolu získá 0,95 g výsledného produktu ve formě pevné látky
-67CZ 283038 B6 s teplotou tání 146 °C.
Analýza pro C35H36FN3O5 vypočteno C 70,3, H 6,1, F 3,1, N 7,0 % nalezeno C 70,3, H 6,1, F 3,2, N 7,0 %.
Příklad 31
N-/2-methoxy-4-/3-//(3,4-dimethoxyfenyl)methyl/methylamino/propoxy/fenyl/-9,10-dihydro-5methyl-9-oxo-4-akridinkarboxamid
Vazbou 0,8 g kyseliny 9,10-dihydro-5-methyl-9-oxo-4-akridinkarboxylové a 1,14 g meziproduktu 22b) se po krystalizaci z isopropanolu získá 0,4 g výsledného produktu jako pevná látka s teplotou tání 156 až 157 °C.
Analýza pro C35H37N3O6 vypočteno C 70,6, H 6,3, N 7,05 % nalezeno C 70,6, H 6,3, N 7,15 %.
Příklad 32
N-/2-methyl-4-/2-//(3,4-dimethoxyfenyl)methyl/methylamino/ethyl/fenyl/-5-fluor-9,10-dihydro9-oxo-4-akridinkarboxamid
Vazbou 0,82 g kyseliny 5-fluor-9,10-dihydro-9-oxo-4-akridinkarboxylové a 1,07 g meziproduktu 27a) se po krystalizaci z ethanolu získá 0,21 g výsledného produktu ve formě žluté pevné látky s teplotou tání 125 °C.
Analýza pro C33H32FN3O4. 1,5 H2O vypočteno C 68,3, H 6,1, F 3,3, N 7,2 % nalezeno C 68,3, H 5,8, F 3,3, N 7,2 %.
Příklad 33
N-/2-methyl-4-/2-//(3,4-dimethoxyfenyl)methyl/methylamino/ethyl/fenyl/-9,10-dihydro-5methyl-9-oxo-4-akridinkarboxamid
Vazbou 0,8 g kyseliny 9,10-dihydro-5-methyl-9-oxo-4-akridinkarboxylové a 1 g meziproduktu 27a) se po krystalizaci z ethanolu získá 0,45 g výsledného produktu jako žlutá pevná látka s teplotou tání 160 až 161 °C.
Analýza pro C34H35N3O4. 0,5 H2O vypočteno C 73,1, H 6,5, N 7,5 % nalezeno C 73,4, H 6,3, N 7,5 %.
-68 CZ 283038 B6
Příklad 34
N-/2-methoxy-4-/2-//(3,4-dimethoxyfenyl)methyl/methylamino/ethyl/fenyl/-5-fluor-9,10dihydro-9-oxo-4-akridinkarboxamid
Vazbou 1 g kyseliny 5-fluor-9,10-dihydro-9-oxo-4-akridinkarboxylové a 1,3 g meziproduktu 27b) se po krystalizaci z ethanolu získá 0,55 g výsledného produktu ve formě pevné látky' s teplotou tání 161 až 162 °C.
Analýza pro C33H32FN3O5 vypočteno C 69,6, H 5,6, N 7,4 % nalezeno C 69,3, H 5,8, N 7,5 %.
Příklad 35
N-/2-methyl-4-/3-//(3,4-dimethoxyfenyl)methyl/methylamino/propyl/fenyl/-9,10-dihydro-5methoxy-9-oxo-4-akridinkarboxamid
Vazbou 0,69 g kyseliny 9,10-dihydro-5-methoxy-9-oxo-4-akridinkarboxylové a 0,65 g meziproduktu 27c) se po krystalizaci z isopropanolu získá 0,185 g výsledného produktu ve formě pevné látky s teplotou tání 154 °C.
Analýza pro C35H37N3O5 vypočteno C 72,5, H 6,4, N 7,25 % nalezeno C 72,65, H 6,4, N 7,0 %.
Příklad 36
N-/2-methyl-4-/3-//(3,4-dimethoxyfenyI)methyl/methylamino/propyl/fenyl/-5-fluor-9,10-dihydro9-oxo-4-akridinkarboxamid
Vazbou 0,5 g kyseliny 5-fluor-9,10-dihydro-9-oxo-4-akridinkarboxylové a 0,59 g meziproduktu 27c) se po krystalizaci z isopropanolu získá 0,26 g výsledného produktu ve formě pevné látky s teplotou tání 132 °C.
Analýza pro C34H34FN3O4 vypočteno C 71,9, H 6,0, F 3,3, N 7,45 % nalezeno C 71,9, H 6,0, F 3,3, N 7,3 %.
Příklad 37
N-/2-methoxy-4-/3-//(3,4-dimethoxyfenyl)methyl/methylamino/propyl/fenyl/-9,10-dihydro-5methoxy-9-oxo-4-akridinkarboxamid
Vazbou 0,43 g kyseliny 9,10-dihydro-5-methoxy-9-oxo-4-akridinkarboxylové a 0,5 g meziproduktu 30 se po krystalizaci z isopropanolu získá 0,16 g výsledného produktu ve formě pevné látky s teplotou tání 105 °C.
-69CZ 283038 B6
Analýza pro C35H37N3O6 vypočteno C 70,6, H 6,3, N 7,0 % nalezeno C 70,6, H 6,3, N 6,9 %.
Příklad 38
N-/2-methoxy-4-/3-//(3,4-dimethoxyfenyl)methyl/methylamino/propyl/fenyl/-5-fluor-9,10dihydro-9-oxo-4-akridinkarboxamid
Vazbou 0,4 g kyseliny 5-fluor-9,10-dihydro-9-oxo-4-akridinkarboxy!ové a 0,5 g meziproduktu 30 se po krystalizaci ze směsi ethanolu a cyklohexanu získá 0,26 g výsledného produktu jako pevná látka s teplotou tání 170 až 190 °C.
Analýza pro C34H34FN3O5. H2O vypočteno C 67,9, H 6,0, N 7,0 % nalezeno C 67,7, H 5,7, N 6,6 %.
Příklad 39
N-/4-/4-//(3,4-dimethoxyfenyl)methyI/methylamino/butyl/fenyl/-5-fluor-9,10-dihydro-9-oxo-4akridinkarboxamid
Směs 0,42 g kyseliny 5-fluor-9,10-dihydro-9-oxo-4-akridinkarboxylové a 0,27 g 1-hydroxybenzotriazolu ve 30 ml DMF se 10 minut míchá při teplotě místnosti. Pak se přidá roztok 0,55 g meziproduktu 33a) ve 30 ml DMF a pak ještě 0,34 g dicyklohexylkarbodiimidu a směs se míchá 16 hodin při teplotě místnosti a pak se zfiltruje. Filtrát se odpaří ve vakuu, přidá se zředěný roztok hydroxidu sodného a směs se extrahuje dichlormethanem. Organické extrakty se spojí, vysuší a odpaří na olej, který se čistí chromatografií na sloupci, jako eluční činidlo se užije směs dichlormethanu a methanolu v poměru 95 : 5, získá se olej, který se nechá krystalizovat z ethanolu, odfiltrováním krystalků se získá 0,32 g výsledného produktu s teplotou tání 131 °C.
Analýza pro C34H34FN3O4 vypočteno C 71,9, H 6,0, N 7,4 % nalezeno C 71,4, H 5,9, N 7,3 %.
Příklad 40
N-/4-/2-//(3,4-dimethoxyfenyl)methyl/methy lamino/ethy 1/feny 1/-9,10-dihydro-5-methoxy-9-oxo4-akridinkarboxamid
Směs 0,8 g kyseliny 9,10-dihydro-5-methoxy-9-oxo-4-akridinkarboxylové a 0,41 g 1-hydroxybenzotriazolu v 50 ml DMF se 10 minut míchá při teplotě místnosti. Pak se přidá roztok 0,9 g meziproduktu 33b) ve 30 ml DMF a pak ještě 0,62 g dicyklohexylkarbodiimidu a směs se míchá 16 hodin při teplotě místnosti a pak se zfiltruje. Filtrát se odpaří ve vakuu, přidá se zředěný roztok hydroxidu sodného a směs se extrahuje dichlormethanem. Organické extrakty se spojí, vysuší a odpaří na olej, který se čistí chromatografií na sloupci, jako eluční činidlo se užije směs dichlormethanu a methanolu v poměru 95 : 5, čímž se získá pevná látka, která se nechá krystalizovat z isopropanolu. Krystalky se odfiltrují, čímž se získá 0,31 g výsledného produktu
- 70CZ 283038 B6 s teplotou tání 172 °C.
Analýza pro C33H33N3O5 vypočteno C 71,8, H 6,0, N 7,6 % nalezeno C 71,3, H 6,0, N 7,35 %.
Příklad 41
N-/4-/4-//(3,4-dimethoxyfenyl)methyl/methylamino/butyl/fenyl/-9,10-dihydro-9-oxo-4akridinkarboxamid
Směs 4 g kyseliny 9,10-dihydro-9-oxo-4-akridinkarboxylové a 2,83 g 1-hydroxybenzotriazolu v 50 ml DMF se míchá 10 minut při teplotě místnosti. Pak se přidá roztok 5,5 g meziproduktu 33a) ve 100 ml DMF a pak ještě 3,45 g dicyklohexylkarbodiimidu, směs se 16 hodin míchá při teplotě místnosti a pak se zfiltruje. Filtrát se odpaří ve vakuu, přidá se zředěný roztok hydroxidu sodného a směs se extrahuje dichlormethanem. Organické extrakty se spojí, vysuší a odpaří na olej, který se čistí chromatografií na sloupci, jako eluční činidlo se užije směs dichlormethanu a methanolu v poměru 95 : 5, čímž se získá pevný produkt. Tento produkt se nechá krystalizovat z methanolu a krystalky se odfiltrují, čímž se získá 3,2 g výsledného produktu s teplotou tání 140 °C.
Analýza pro C34H35N3O4 vypočteno C 74,3, H 6,4, N 7,6 % nalezeno C 74,3, H 6,5, Ν Ί,Ί %.
Příklad 42
N-/4-/2-//(3,4-dimethoxyfenyl)methyl/methylamino/ethyl/fenyl/-9,10-dihydro-9-oxo-4-akridinkarboxamid
Směs 0,8 g kyseliny 9,10-dihydro-9-oxo-4-akridinkarboxylové a 0,56 g 1-hydroxybenzotriazolu v 50 ml DMF se 10 minut míchá při teplotě místnosti. Pak se přidá roztok 1 g meziproduktu 33b) v 10 ml DMF a pak ještě 0,7 g dicyklohexylkarbodiimidu. Směs se míchá 16 hodin při teplotě místnosti a pak se zfiltruje. Filtrát se odpaří ve vakuu, přidá se zředěný roztok hydroxidu sodného a směs se extrahuje dichlormethanem. Organické extrakty se spojí, vysuší a odpaří na olej, který se čistí chromatografií na sloupci, jako eluční činidlo se užije směs dichlormethanu a methanolu v poměru 9:1, čímž se získá pevná látka, která se nechá krystalizovat z acetonitrilu. Krystalky se odfiltrují, získá se 0,35 g výsledného produktu s teplotou tání 172 °C.
Analýza pro C32H31N3O4 vypočteno C 73,7, H 6,0, N 8,1 % nalezeno C 73,6, H 6,0, N 8,0 %.
Obdobným způsobem jako v příkladech 39 až 42 je možno připravit také následující sloučeniny.
-71 CZ 283038 B6
Příklad 43
N-/4-//3-//(3,4-dimethoxyfenyl)methyl/methylamino/propyl/thio/fenyl/-9,10-dihydro-9-oxo-4akridinkarboxamid
Vazbou 0,8 g kyseliny 9,10-dihydro-9-oxo-4-akridinkarboxylové a 1,16 g meziproduktu 38d) se po krystalizaci z ethanolu získá 0,28 g výsledného produktu s teplotou tání 140 °C.
Analýza pro C33H33N3O4S vypočteno C 69,8, H 5,9, N 7,4 % nalezeno C 69,7, H 5,7, N 7,5 %.
Příklad 44
N-/4-/2-/(fenylmethyl)methylamino/ethoxy/fenyl/-9,10-dihydro-9-oxo-4-akridinkarboxamid
Vazbou 1 g kyseliny 9,10-dihydro-9-oxo-4-akridinkarboxylové a 1 g meziproduktu 36c) se po krystalizaci z ethanolu získá 0,8 g výsledného produktu s teplotou tání 173 °C.
Analýza pro C30H27N3O3 vypočteno C 75,45, H 5,7, N 8,8 % nalezeno C 75,5, H 5,6, N 8,8 %.
Příklad 45
N-/4-/3-//2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethyl/methylamino/propoxy/fenyl/-9,10-dihydro-9-oxo-4akridinkarboxamid
Vazbou 1 g kyseliny 9,10-dihydro-9-oxo-4-akridinkarboxylové a 1,44 g meziproduktu 38a) se po krystalizaci z ethanolu získá 0,82 g produktu s teplotou tání 140 °C.
Analýza pro C34H35N3O5 vypočteno C 72,2, H 6,2, N 7,4 % nalezeno C 71,7, H 6,3, N 7,4 %.
Příklad 46
N-/4-/3-//(3,4-dimethoxyfenyl)methyl/methylamino/propoxy/fenyl/-9,10-dihydro-5-methoxy-9oxo-4-akridinkarboxamid
Vazbou 2 g kyseliny 9,10-dihydro-5-methoxy-9-oxo-4-akridinkarboxylové a 2,4 g meziproduktu 38c) se po krystalizaci z isopropanolu získá 1,2 g výsledného produktu s teplotou tání 180 °C.
Analýza pro C34H35N3O6 vypočteno C 70,2, H 6,1, N 7,2 % nalezeno C 70,1, H 6,1, N 7,2 %.
-72CZ 283038 B6
Příklad 47
N-/4-/2-//2-(4-methoxyfenyl)ethyl/methylamino/ethoxy/fenyl/9,10-dihydro-9-oxo-4-akridinkarboxamid
Vazbou 0,8 g kyseliny 9,10-dihydro-9-oxo-4-akridinkarboxylové a 0,9 g meziproduktu 36e) se po krystalizaci z ethanolu získá 0,7 g výsledného produktu jako pevná látka s teplotou tání 165 °C.
Analýza pro C34H35N3O6 vypočteno C 70,2, H 6,1, N 7,2 % nalezeno C 70,1, H 6,1, N 7,2 %.
Příklad 48
N-/4-/3-//2-(4-methoxyfenyl)ethyl/methylamino/propoxy/fenyl/-9,10-dihydro-9-oxo-4-akridinkarboxamid
Vazbou 0,8 g kyseliny 9,10-dihydro-9-oxo-4-akridinkarboxylové a 0,94 g meziproduktu 38b) se po krystalizaci z ethanolu získá 0,9 g výsledného produktu s teplotou tání 160 °C.
Analýza pro C33H33N3O4 vypočteno C 74,0, H 6,2, N 7,8 % nalezeno C 73,9, H 6,2, N 7,8 %.
Příklad 49
N-/4-/2-//(4-methoxyfenyl)methyl/methylamino/ethoxy/fenyl/-9,10-dihydro-9-oxo-4-akridinkarboxamid
Vazbou 0,6 g kyseliny 9,10-dihydro-9-oxo-4-akridinkarboxylové a 0,72 g meziproduktu 36f) se po krystalizaci z ethanolu získá 0,18 g výsledného produktu s teplotou tání 146 °C.
Analýza pro C31H29N3O4 vypočteno C 73,35, H 5,8, N 8,3 % nalezeno C 73,5, H 5,8, N 8,1 %.
Příklad 50
N-/4-/2-//(4-methylfenyl)methyl/methylamino/ethoxy/fenyl/-9,10-dihydro-9-oxo-4-akridinkarboxamid
Vazbou 0,7 g kyseliny 9,10-dihydro-9-oxo-4-akridinkarboxylové a 0,78 g meziproduktu 36g) se po krystalizaci z isopropanolu získá 0,23 g výsledného produktu s teplotou tání 168 °C.
-73CZ 283038 B6
Analýza pro C31H29N3O3 vypočteno C 75,7, H 5,95, N 8,55 % nalezeno C 75,3, H 6,0, N 8,1 %.
Příklad 51
N-/4-/2-//(3,4-dimethoxyfenyl)methyl/methylamino/ethoxy/fenyl/-9,10-dihydro-9-oxo-4-akridinkarboxamid
Vazbou 1 g kyseliny 9,10-dihydro-9-oxo-4-akridinkarboxylové a 1,25 g meziproduktu 36b) se po krystalizaci z ethanolu získá 1,39 g výsledného produktu s teplotou tání 140 °C.
Analýza pro C32H31N3O5 vypočteno C 71,5, H 5,8, N 7,8 % nalezeno C 71,7, H 6,2, N Ί,Ί %.
Příklad 52
N-/4-/2-///4-(methylthio)fenyl/methyl/methylamino/ethoxy/fenyl/-9,10-dihydro-9-oxo-4-akridinkarboxamid
Vazbou 0,8 g kyseliny 9,10-dihydro-9-oxo-4-akridinkarboxylové a 1 g meziproduktu 36h) se po překrystalování z ethanolu získá 0,75 g výsledného produktu s teplotou tání 150 °C.
Analýza pro C31H29N3O3S vypočteno C 71,1, H 5,6, N 8,0, S 6,1 % nalezeno C 71,1, H 5,6, N 7,9, S 5,8 %.
Příklad 53
N-/4-/2-//(3,4-dimethoxyfenyl)methyl/methylamino/ethoxy/fenyl/-9,10-dihydro-2-(methylthio)-9oxo-4-akridinkarboxamid
Vazbou 0,7 g meziproduktu 39 a 0,81 g meziproduktu 36b) se po krystalizaci z ethanolu získá 0,45 g výsledného produktu s teplotou tání 170 °C.
Analýza pro C33H33N3O5S vypočteno C 67,9, H 5,7, N 7,2, S 5,5 % nalezeno C 68,1, H 5,65, N 7,0, S 5,4 %.
Příklad 54
N-/4-/2-//(3,4-dimethoxyfenyl)methyl/methylamino/ethoxy/fenyl/-9,10-dihydro-7-(methylthio)-9oxo-4-akridinkarboxamid
-74CZ 283038 B6
Vazbou 0,7 g kyseliny 9,10-dihydro-7-(methylthio)-9-oxo-4-akridinkarboxylové a 0,71 g meziproduktu 36b se po krystalizaci z acetonitrilu získá 0,14 g výsledného produktu s teplotou tání 160 °C.
Analýza pro C33H33N3O5S vypočteno C 67,9, H 5,7, N 7,2, S 5,5 % nalezeno C 67,8, H 5,8, N 7,1, S 5,4 %.
Příklad 55
N-/4-/2-//2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethyl/methylamino/ethoxy/fenyl/-9,10-dihydro-2-(methylthio)9-oxo-4-akridinkarboxamid
Vazbou 0,8 g meziproduktu 39 a 0,93 g meziproduktu 36a) se po krystalizaci za ethanolu získá 0,46 g výsledného produktu s teplotou tání 150 °C.
Analýza pro C34H35N3O5S vypočteno C 68,3, H 5,9, N 7,0, S 5,4 % nalezeno C 68,0, H 5,8, N 7,0, S 5,1 %.
Příklad 56
N-/4-/2-//2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethyl/methylamino/ethoxy/fenyl/-9,10-dihydro-10-methyl-9oxo-4-akrid inkarboxam id
Vazbou 0,72 g kyseliny 9,10-dihydro-10-methyl-9-oxo-4-akridinkarboxyIové a 0,9 g meziproduktu 36a) se po krystalizaci z isopropanolu získá 0,8 g výsledného produktu s teplotou tání 139 °C.
Analýza pro C34H35N3O5 vypočteno C 72,2, H 6,2, N 7,4 % nalezeno C 72,25, H 6,2, N 7,4 %.
Příklad 57
N-/4-/2-//(3,4-dimethoxyfenyl)methyl/methylamino/ethoxy/fenyl/-9,10-dihydro-5-methoxy-9oxo-4-akridinkarboxamid
Vazbou 0,8 g kyseliny 9,10-dihydro-5-methoxy-9-oxo-akridinkarboxylové a 0,94 g meziproduktu 36b) se po krystalizaci z ethanolu získá 0,25 g výsledného produktu s teplotou tání 184 °C.
Analýza pro C33H33N3O6 vypočteno C 69,8, H 5,9, N 7,4 % nalezeno C 69,9, H 6,0, N 7,4 %.
-75 CZ 283038 B6
Příklad 58
N-/4-/2-//2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethyl/methylamino/ethoxy/fenyl/-9,10-dihydro-5-methoxy-9oxo-4-akridinkarboxamid
Vazbou 0,8 g kyseliny 9,10-dihydro-5-methoxy-9-oxo-4-akridinkarboxylové a 0,98 g meziproduktu 36a) se po krystalizaci z ethanolu získá 0,25 g výsledného produktu s teplotou tání 190 °C.
Analýza pro C34H35N3O6 vypočteno C 70,2, H 6,1, N 7,2 % nalezeno C 70,0, H 6,1, N 7,3 %.
Příklad 59
N-/4-/3-//(3,4-dimethoxyfenyl)methyl/methylamino/propoxy/fenyl-9,10-dihydro-9-oxo-4akridinkarboxamid
Vazbou 1 g kyseliny 9,10-dihydro-9-oxo-4-akridinkarboxylové a 1,4 g meziproduktu 38c) se po krystalizaci z ethanolu získá 0,8 g výsledného produktu s teplotou tání 130 °C.
IR-spektrum zahrnuje signály při 1650 (CONH), 1620 (CO) a 3350 (NH) cm1.
Příklad 60
N-/4-/3-//(3,4-dimethoxyfenyl)methyl/methylamino/propoxy/fenyl/-5-fluor-9,10-hydro-9-oxo-4akridinkarboxamid
Vazbou 0,8 g kyseliny 5-fluor-9,10-dihydro-9-oxo-4-akridinkarboxylové a 1 g meziproduktu 38c) se po krystalizaci z ethanolu získá 0,52 g výsledného produktu s teplotou tání 150 °C.
Analýza pro C33H32FN3O5 vypočteno C 69,6, H 5,7, F 3,3, N 7,4 % nalezeno C 69,6, H 5,7, F 3,25, N 7,3 %.
Příklad 61
N-/4-/2-//2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethyl/methylamino/ethyl/fenyl/-9,10-dihydro-9-oxo-4akridinkarboxamid
Vazbou 0,76 g kyseliny 9,10-dihydro-9-oxo-4-akridinkarboxylové a 1 g meziproduktu 33e) se po krystalizaci z acetonitrilu získá 0,7 g výsledného produktu s teplotou tání 180 °C.
Analýza pro C33H33N3O4 vypočteno C 74,0, H 6,2, N 7,8 % nalezeno C 73,5, H 6,1, N 7,9 %.
-76CZ 283038 B6
Příklad 62
N-/4-/4-///4-(methylthio)fenyl/methyl/methylamino/butyl/fenyl/-9,10-dihydro-9-oxo-4akridinkarboxamid
Vazbou 0,8 g kyseliny 9,10-dihydro-9-oxo-4-akridinkarboxylové a 1 g meziproduktu 33j) se po krystalizaci z acetonitrilu získá 0,64 g výsledného produktu s teplotou tání 135 °C.
Analýza pro C33H33N3O2S vypočteno C 74,0, H 6,2, N 7,8, S 6,0 % nalezeno C 73,7, H 6,2, N 7,9, S 5,7 %.
Příklad 63
N-/4-/4-//(4-fluorfenyl)methyl/methylamino/butyl/fenyl/-9,10-dihydro-9-oxo-4akridinkarboxamid
Vazbou 0,7 g kyseliny 9,10-dihydro-9-oxo-4-akridinkarboxylové a 0,86 g meziproduktu 33i) se po krystalizaci z acetonitrilu získá 0,43 g výsledného produktu s teplotou tání 151 °C.
Analýza pro C32H30FN3O2 vypočteno C 75,7, H 5,9, F 3,7, N 8,3 % nalezeno C 75,9, H 6,0, F 3,7, N 8,25 %.
Příklad 64
N-/4-/3-//(4-methoxyfenyl)methyl/methylamino/propyI/fenyl/-9,I0-dihydro-9-oxo-4-akridinkarboxamid
Vazbou 0,72 g kyseliny 9,10-dihydro-9-oxo-4-akridinkarboxylové a 0,85 g meziproduktu 33g) se po krystalizaci z isopropanolu získá 0,64 g produktu s teplotou tání 155 °C.
Analýza pro C32H31N3O3 vypočteno C 76,0, H 6,2, N 8,3 % nalezeno C 76,2, H 6,1, N 7,9 %.
Příklad 65
N-/4-/4-//2-(4-methoxyfenyl)ethyl/methylamino/butyl/fenyl/-9,10-dihydro-9-oxo-4-akridinkarboxamid
Vazbou 0,8 g kyseliny 9,10-dihydro-9-oxo-4-akridinkarboxylové a 1 g meziproduktu 33h) se po krystalizaci z acetonitrilu získá 0,53 g výsledného produktu s teplotou tání 143 °C.
Analýza pro C34H35H3O3 vypočteno C 76,5, H 6,6, N 7,9 % nalezeno C 76,4, H 6,6, N 7,8 %.
-77 CZ 283038 B6
Příklad 66
N-/4-/3-//2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethyl/methylamino/propyl/fenyl/-9,10-dihydro-9-oxo-4-akridinkarboxamid
Vazbou 0,8 g kyseliny 9,10-dihydro-9-oxo-4-akridinkarboxylové a 1 g meziproduktu 33d) se po rozetření s etherem získá 0,88 g produktu s teplotou tání 114 °C.
Analýza pro C34H35N3O4 vypočteno C 74,3, H 6,4, N 7,6 % nalezeno C 74,2, H 6,35, N 7,55 %.
Příklad 67
N-/4-/4-//2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethyl/methylamino/butyl/fenyl/-9,10-dihydro-9-oxo-4-akridinkarboxamid
Vazbou 0,72 g kyseliny 9,10-dihydro-9-oxo-4-akridinkarboxylové a 1 g meziproduktu 33c) se po krystalizaci z acetonitrilu získá 0,12 g výsledného produktu s teplotou tání 120 °C.
Analýza pro C35H37N3O4 vypočteno C 74,6, H 6,6, N 7,45 % nalezeno C 74,2, H 6,5, N 7,6 %.
Příklad 68
N-/4-/3-//2-(4-methoxyfenyl)ethyl/methylamino/ethyl/fenyl -9,10-dihydro-9-oxo-4akridinkarboxamid
Vazbou 0,8 g kyseliny 9,10-dihydro-9-oxo-4-akridinkarboxylové a 0,95 g meziproduktu 33k) se po krystalizaci z acetonitrilu získá 0,4 g výsledného produktu s teplotou tání 179 °C.
Analýza pro C32H31N3O3 vypočteno C 76,0, H 6,2, N 8,3 % nalezeno C 76,0, H 6,1, N 8,1 %.
Příklad 69
N-/4-/3-//(3,4-dimethoxyfenyl)methyl/methylamino/propyl/fenyl/-9,10-dihydro-9-oxo-4akridinkarboxamid
Vazbou 0,8 g kyseliny 9,10-dihydro-9-oxo-4-akridinkarboxylové a 1 g meziproduktu 33f) se po krystalizaci z acetonitrilu získá 1 g výsledného produktu s teplotou tání 112 °C.
-78CZ 283038 B6 vypočteno C 74,0, H 6,2, N 7,8 % nalezeno C 74,1, H 6,2, N 7,7 %.
Příklad 70
N-/4-/5-//(3,4-dÍmethoxyfenyl)methyl/methylamino/pentyl/fenyl/-9,10-dihydro-9-oxo-4akr id inkarboxam id
Vazbou 0,8 g kyseliny 9,10-dihydro-9-oxo-4-akridinkarboxylové a 1,15 g meziproduktu 331) se po rozetření s etherem získá 0,41 g výsledného produktu s teplotou tání 110 °C.
Analýza pro C35H37N3O4 vypočteno C 74,6, H 6,6, N 7,45 % nalezeno C 74,3, H 6,6, N 7,4 %.
Příklad 71
N-/4-/4-//2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethyl/methylamino/butyl/fenyl/-9,10-dihydro-7-methoxy-9-oxo4-akridinkarboxamid
Vazbou 1 g kyseliny 9,10-dihydro-7-methoxy-9-oxo-4-akridinkarboxylové a 1,3 g meziproduktu 33c) se po krystalizaci z ethanolu získá 0,85 g výsledného produktu s teplotou tání 155 °C.
Analýza pro C36H39N3O5 vypočteno C 72,8, H 6,6, N 7,1 % nalezeno C 72,7, H 6,9, N 7,05 %.
Příklad 72
N-/4-/4-//(3,4-dimethoxyfenyl)methyl/methylamino/butyl/fenyl/-9,10-dihydro-5-methoxy-9-oxo4-akr id inkarboxam id
Vazbou 0,8 g kyseliny 9,10-dihydro-5-methoxy-9-oxo-4-akridinkarboxylové a 0,98 g meziproduktu 33a) se po krystalizaci z isopropanolu získá 0,12 g výsledného produktu s teplotou tání 157 °C.
Analýza pro C35H37N3O5 vypočteno C 72,5, H 6,4, N 7,25 % nalezeno C 71,9, H 6,4, N 7,2 %.
Příklad 73
N-/4-/3-//(3,4-dimethoxyfenyl)methyl/methylamino/propyl/fenyl/-5-fluor-9,10-dihydro-9-oxo-4akridinkarboxamid
-79CZ 283038 B6
Vazbou 0,72 g kyseliny 5-fluor-9,10-dihydro-9-oxo-4-akridinkarboxylové a 0,9 g meziproduktu 33f) se po krystalizaci z ethanolu získá 0,89 g výsledného produktu s teplotou tání 158 °C.
Analýza pro C33H32FN3O4 vypočteno C 71,65, H 5,8, F 3,4, N 7,6 % nalezeno C 71,9, H 6,1, F 3,25, N Ί,Ί %.
Příklad 74
N-/4-/2-//(3,4-dimethoxyfenyl)methyl/methylamino/ethyl/fenyl/-5-fluor-9,10-dihydro-9-oxo-4akridinkarboxamid
Vazbou 1 g kyseliny 5-fluor-9,10-dihydro-9-oxo-4-akridinkarboxylové a 1,2 g meziproduktu 33b) se po krystalizaci z ethanolu získá 0,78 g výsledného produktu s teplotou tání 175 °C.
Analýza pro C32H30FN3O4. 0,5 H2O vypočteno C 70,1, H 5,7, F 3,5, N 7,65 % nalezeno C 69,9, H 5,5 F 3,1, N 7,45 %.
Příklad 75
N-/4-/2-//(3,4-dimethoxyfenyl)methyl/methylamino/butyl/fenyl/-9,10-dihydro-5-nitro-9-oxo-4akridinkarboxamid
Vazbou 0,6 g kyseliny 9,10-dihydro-5-nitro-9-oxo-4-akridinkarboxylové a 0,7 g meziproduktu 33a) se po krystalizaci z acetonitrilu získá 0,35 g výsledného produktu s teplotou tání 174 °C.
Analýza pro C34H34N4O6 vypočteno C 68,7, H 5,8, N 9,4 % nalezeno C 68,6, H 5,7, N 9,5 %.
Příklad 76
N-/4-/2-//(3,4-dimethoxyfenyl)methyl/methylamino/ethyl/fenyl/-9,10-dihydro-5-nitro-9-oxo-4akridinkarboxamid
Vazbou 0,6 g kyseliny 9,10-dihydro-5-nitro-9-oxo-4-akridinkarboxylové a 0,63 g meziproduktu 33b) se po krystalizaci z isopropanolu získá 0,45 g výsledného produktu s teplotou tání 197 °C.
Analýza pro C32H30N4O6 vypočteno C 67,8, H 5,3, N 9,9 % nalezeno C 67,4, H 5,3, N 9,7 %.
-80CZ 283038 B6
Příklad 77
N-/4-/5-//(3,4-dimethoxyfenyl)methyl/methylamino/pentyl/fenyl/-5-fluor-9,10-dihydro-9-oxo-4akridinkarboxamid
Vazbou 0,8 g kyseliny 5-fluor-9,10-dihydro-9-oxo-4-akridinkarboxylové a 1 g meziproduktu 331) se po krystalizaci z acetonitrilu získá 0,29 g výsledného produktu s teplotou tání 130 °C.
Analýza pro C35H36FN3O4 vypočteno C 72,3, H 6,2, F 3,3, N 7,2 % nalezeno C 71,9, H 6,2, F 3,2, N 7,1 %.
Příklad 78
N-/4-/4-//2-(4-methoxyfenyl)ethyl/methylamino/butyl/fenyl/-9,10-dihydro-5-methoxy-9-oxo-4akridinkarboxamid
Vazbou 0,8 g kyseliny 9,10-dihydro-5-methoxy-9-oxo-4-akridinkarboxylové a 0,93 g meziproduktu 33h) se po rozetření s etherem získá 0,31 g výsledného produktu s teplotou tání 182 °C.
Analýza pro C35H37N3O4 vypočteno C 74,6, H 6,6, N 7,5 % nalezeno C 74,2, H 6,6, N 7,8 %.
Příklad 79
N-/4-/2 -//2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethyl/methylamino/ethyl/fenyl/-9,10-dihydro-5-methoxy-9-oxo4-akridinkarboxamid
Vazbou 0,8 g kyseliny 9,10-dihydro-5-methoxy-9-oxo-4-akridinkarboxylové a 0,94 g meziproduktu 33e) se po krystalizaci z isopropanolu získá 0,17 g výsledného produktu s teplotou tání 179 °C.
Analýza pro C34H35N3O5 vypočteno C 72,2, H 6,2, N 7,4 % nalezeno C 72,3, H 6,0, N 7,8 %.
Příklad 80
N-/4-/4-//2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethyl/methylamino/butyl/fenyl/-9,10-dihydro-5-methoxy-9-oxo4-akridinkarboxamid
Vazbou 0,8 g kyseliny 9,10-dihydro-5-methoxy-9-oxo-4 -akridinkarboxylové a 1 g meziproduktu 33c) se po krystalizaci z isopropanolu získá 0,12 g produktu s teplotou tání 170 °C.
IR-spektrum má signály při 1645 (CONH), 1620 (CO) a 3300 (NH) cm’1.
-81 CZ 283038 B6
Příklad 81
N-/4-/3-//(3,4-dimethoxyfenyl)methyl/methylamino/propyl/fenyl/-9,10-dihydro-5-nitro-9-oxo-4akridinkarboxamid
Vazbou 0,8 g kyseliny 9,10-dihydro-5-nitro-9-oxo-4-akrídinkarboxylové a 0,88 g meziproduktu 33f) se po krystalizaci z isopropanolu získá 0,29 g výsledného produktu s teplotou tání 192 °C.
Analýza pro C33H32N4O6 vypočteno C 68,3, H 5,6, N 9,65 % nalezeno C 67,8, H 5,6, N 9,4 %.
Příklad 82
N-/4-/3-//(3,4-dimethoxyfenyl)methyl/methylamino/propyl/fenyl/-9,10-dihydro-5-methoxy-9oxo-4-akridinkarboxamid
Vazbou 0,8 g kyseliny 9,10-dihydro-5-methoxy-9-oxo-4-akridinkarboxylové a 0,93 g meziproduktu 33 se po krystalizaci z ethanolu získá 0,27 g výsledného produktu s teplotou tání 180 °C.
Analýza pro C34H35N3O5 vypočteno C 72,2, H 6,2, N 7,4 % nalezeno C 72,0, H 6,1, N 7,6 %.
Příklad 83
N-/4-/2-/(fenylmethyl)ethylamino/ethoxy/fenyl/-9,10-dihydro-9-oxo-4-akridinkarboxamid
Vazbou 0,8 g kyseliny 9,10-dihydro-9-oxo-4-akridinkarboxylové a 0,9 g meziproduktu 36i) se po krystalizaci z ethanolu získá 0,34 g výsledného produktu s teplotou tání 157 °C.
Analýza pro C31H29N3O3 vypočteno C 75,7, H 5,9, N 8,5 % nalezeno C 75,3, H 5,9, N 8,4 %.
Příklad 84
N-/4-/4-//(3,4-dimethoxyfenyl)methyl/methylamin/butyl/fenyl/-9,10-dihydro-10-methyl-9-oxo-4akridinkarboxamid
Vazbou 0,8 g kyseliny 9,10-dihydro- 10-methyl-9-oxo-4-akridinkarboxylové a 1,04 g meziproduktu 33a) se po krystalizaci z isopropanolu získá 0,65 g výsledného produktu s teplotou tání 142 °C.
IR-spektrum má signály při 1675 (CONH), 1610 (CO) a 3250 (NH) cm1.
-82CZ 283038 B6
Příklad 85
N-/4-/2-//(3,4-dimethoxyfenyl)methyl/methylamino/ethyl/fenyl/-9,10-dihydro-10-methyl-9-oxo4-akridinkarboxamid
Vazbou 0,87 g kyseliny 9,10-dihydro-10-methyl-9-oxo-4-akridinkarboxylové a 1 g meziproduktu 33b) se po krystalizaci z isopropanolu získá 0,42 g výsledného produktu s teplotou tání 182 °C.
Analýza pro C33H33N3O4 vypočteno C 74,0, H 6,2, N 7,8 % nalezeno C 73,5, H 6,1, N 7,8 %.
Příklad 86
N-/4-/4-//(3,4-dimethoxyfenyl)methyl/methylamino/butyl/fenyl/-9,10-dihydro-7-methoxy-9-oxo4-akridinkarboxamid
Vazbou 0,8 g kyseliny 9,10-dihydro-7-methoxy-9-oxo-4-akridinkarboxylové a 0,97 g meziproduktu 33a) se po krystalizaci z isopropanolu získá 0,17 g výsledného produktu s teplotou tání 172 °C.
Analýza pro C35H37N3O5. 0,5 H2O vypočteno C 71,4, H 6,5, N 7,1 % nalezeno C 71,5, H 6,4, N 6,9 %.
Příklad 87
N-/4-//2-//(3,4-dimethoxyfenyl)methyl/methylamino/ethyl/thio/fenyl/-9,10-dihydro-9-oxo-4akridinkarboxamid
Vazbou 0,7 g kyseliny 9,10-dihydro-9-oxo-4-akridinkarboxylové a 1 g meziproduktu 36d) se po krystalizaci z isopropanolu získá 0,26 g výsledného produktu s teplotou tání 113 °C.
Analýza pro C32H31N3O4S vypočteno C 69,4, H 5,6, N 7,6, S 5,8 % nalezeno C 69,3, H 5,5, N 7,4, S 5,8 %.
Příklad 88
N-/4-//3-//(3,4-dimethoxyfenyl)methyl/methylamino/propyl/thio/fenyl/-9,10-dihydro-5-methyl-9oxo-4-akridinkarboxamid
Vazbou 0,8 g kyseliny 9,10-dihydro-5-methyl-9-oxo-4-akridinkarboxylové s 1,09 g meziproduktu 38d) se po krystalizaci z ethanolu získá 50 mg výsledného produktu s teplotou tání 158 °C.
-83 CZ 283038 B6
Analýza pro C34H35N3O4S. 0,5 H2O vypočteno C 69,1, H 6,1, N 7,1, S 5,4 % nalezeno C 69,4, H 5,9, N 6,9, S 5,6 %.
Příklad 89
N-/4-//3-//(3,4-dimethoxyfenyl)methyl/methylamino/propyl/thio/fenyl/-9,10-dihydro-5-methoxy9-oxo-4-akrid inkar boxam id
Vazbou 1 g kyseliny 9,10-dihydro-5-methoxy-9-oxo-4-akridinkarboxylové a 1,28 g meziproduktu 38d) se po krystalizaci z acetonitrilu získá 0,37 g výsledného produktu s teplotou tání 184 až 186 °C.
Analýza pro C34H35N3O5S vypočteno C 68,3, H 5,9, N 7,0, S 5,4 % nalezeno C 68,1, H 5,9, N 6,8, S 5,2 %.
Příklad 90
N-/4-//3-//(3,4-dimethoxyfenyl)methyl/methylamino/propyl/-thio/fenyl/-9,10-dihydro-5-fluor-9oxo-4-akridinkarboxamid
Vazbou 0,9 g kyseliny 9,10-dihydro-5-fluor-9-oxo-4-akridinkarboxylové a 1,1 g meziproduktu 38d) se po krystalizaci z isopropanolu získá 0,5 g výsledného produktu s teplotou tání 120 až 130 °C.
Analýza pro C33H32FN3O4S. 0,5 H2O vypočteno C 66,6, H 5,6, F 3,2, N 7,1, S 5,4 % nalezeno C 66,6, H 5,6, F 3,1, N 6,9, S 5,3 %.
Příklad 91
N-/4-/2-//(3,4-dimethoxyfenyl)methyl/methylamino/ethyl/fenyl/-9,10-dihydro-5-methylthio-9oxo-4-akridinkarboxamid
Vazbou 0,7 g kyseliny 9,10-dihydro-5-methylthio-9-oxo-4-akridinkarboxylové a 0,74 g meziproduktu 33b) se po krystalizaci z ethanolu získá 0,3 g výsledného produktu s teplotou tání 190 °C.
Analýza pro C33H33N3O4S. 0,5 H2O vypočteno C 68,7, H 5,9, N 7,3 % nalezeno C 68,5, H 6,1, N 7,2 %.
- 84CZ 283038 B6
Příklad 92
N-/4-/2-//(3,4-dimethoxyfenyl)methyl/methylamino/ethyl/fenyl/-9,10-dihydro-5-methyl-9-oxo-4akridinkarboxamid
Vazbou 1,27 g kyseliny 9,10-dihydro-5-methyl-9-oxo-4-akridinkarboxylové a 1,5 g meziproduktu 33b) se po krystalizací ze směsi isopropanolu a diisopropyletheru získá 0,3 g výsledného produktu s teplotou tání 119 °C.
Analýza pro C33H33N3O4 vypočteno C 74,0, H 6,2, N 7,8 % nalezeno C 73,5, H 6,2, N 7,6 %.
Příklad 93
N-/4-/3-//(3,4-dimethoxyfenyl)methyl/methylamino/propoxy/fenyl/-9,10-dihydro-5-methyl-9oxo-4-akridinkarboxamid
Vazbou 1 g kyseliny 9,10-dihydro-5-methyl-9-oxo-4-akridinkarboxylové a 1,3 g meziproduktu 38c) se po krystalizací z isopropanolu získá 0,9 g výsledného produktu s teplotou tání 160 °C.
Analýza pro C34H35N3O5 vypočteno C 72,2, H 6,3, N 7,5 % nalezeno C 72,3, H 6,3, N 7,5 %.
Příklad 94
N-/4-/2-//(3,4-dimethoxyfenyl)methyl/methylamino/ethylamino/fenyl/-9,10-dihydro-5-methoxy9-oxo-4-akridinkarboxamid
Vazbou 1,4 g kyseliny 9,10-dihydro-5-methoxy-9-oxo-4-akridinkarboxylové a 1,4 g meziproduktu 43 se po krystalizací z isopropanolu získá 0,2 g výsledného produktu s teplotou tání 196 °C.
Analýza pro C33H34N4O5 vypočteno C 69,9, H 6,1, N 9,9 % nalezeno C 69,8, H 6,3, N 10,0 %.
Příklad 95
N-/4-/2-//(3,4-dimethoxyfenyl)methyl/methylamino/ethyl/fenyl/-9,10-dihydro-5,8-dimethoxy-9oxo-4-akridinkarboxamid
Vazbou 0,8 g kyseliny 9,10-dihydro-5,8-dimethoxy-9-oxo-4-akridinkarboxylové a 0,67 g meziproduktu 33b) se po krystalizací z ethanolu získá 0,15 g výsledného produktu s teplotou tání 196 °C.
-85CZ 283038 B6
Analýza pro C34H35N3O6. 0,5 H2O vypočteno C 69,13, H 6,14, N 7,11 % nalezeno C 68,99, H 5,76, N 7,18 %.
Příklad 96
N-/4-/2-//(3,4-dimethoxyfenyl)methyl/methylamino/ethyl/fenyl/-9,10-dihydro-5,7-dimethoxy-9oxo-4-akridinkarboxamid
Vazbou 1,4 g meziproduktu 44 a 1,2 g meziproduktu 33b) se po kiystalizaci z ethanolu získá 0,25 g výsledného produktu s teplotou tání vyšší než 260 °C.
Analýza pro C34H35N3O6 vypočteno C 70,20, H 6,06, N 7,22 % nalezeno C 70,09, H 6,35, N 7,01 %.
Příklad 97
N-/4-/2-//(3,5-dimethoxyfenyl)methyl/methylamino/ethyl/fenyl/-9,10-dihydro-6,7,8-trimethoxy9-oxo-4-akridinkarboxamid
Vazbou 0,6 g meziproduktu 45 a 0,6 g meziproduktu 33b) se po krystalizací z isopropanolu získá 0,4 g výsledného produktu s teplotou tání 158 °C.
Analýza pro C35H37N3O7 vypočteno C 68,72, H 6,10, N 6,87 % nalezeno C 68,69, H 6,32, N 6,40 %.
Příklad 98
N-/4-/3-//(3,4-dimethoxyfenyl)methyl/amino/propoxy/fenyl/-9,10-dihydro-9-oxo-4-akridinkarboxamid
Směs 0,5 g meziproduktu 40 a 0,5 g 3,4-dimethoxybenzenmethanaminu se 1 hodinu zahřívá na teplotu 140 °C. Pak se přidá voda a směs se extrahuje dichlormethanem. Organická fáze se vysuší a odpaří na pevnou látku, která se čistí chromatografii na sloupci, jako eluční činidlo se užije směs dichlormethanu a methanolu 9:1. Výsledná pevná látka se nechá krystalizovat z benzenu, čímž se získá 50 mg výsledného produktu s teplotou tání 138 až 139 °C.
Analýza pro C32H3|N30s. 0,5 H2O vypočteno C 70,3, H 5,9, N 7,7 % nalezeno C 70,1, H 5,9, N 7,5 %.
-86CZ 283038 B6
Příklad 99
Oxalát N-/4-/4-//(3,4-dimethoxyfeny l)methy 1/methylamino/buty l/fenyl/-9,10-dihydro-9-oxo-4akridinkarboxamidu
Roztok 0,55 g produktu z příkladu 41 a 0,126 g dihydrátu kyseliny šťavelové v 10 ml ethanolu se 2 minuty vaří. Po zchlazení a rozetření počne produkt krystalizovat. Krystalky se odfiltrují a suší, čímž se získá 0,55 g výsledného produktu s teplotou tání 155 až 160 °C.
Analýza pro C36H37N3O8. 0,5 H2O vypočteno C 66,6, H 5,9, N 6,4 % nalezeno C 66,3, H 5,9, N 6,3 %.
Příklad 100
Maleát N-/4-/4-//(3,4-dimethoxyfenyl)methyl/methylamino/butyl/fenyl/-9,10-dihydro-9-oxo-4akridinkarboxamid
Roztok 0,55 g produktu z příkladu 41 a 1,130 g kyseliny maleinové v 50 ml ethanolu se 2 minuty vaří. Po zchlazení a rozetření počne produkt krystalizovat. Krystalky se odfiltrují a suší, čímž se získá 0,5 g výsledného produktu s teplotou tání 205 °C.
Analýza pro C38H39N3O8 vypočteno C 68,5, H 5,9, N 6,3 % nalezeno C 68,2, H 5,9, N 6,2 %.
Příklad 101
Hydrochlorid N-/4-/4-//(3,4-dimethoxyfenyl)methyl/methylamino/butyl/fenyl/-9,10-dihydro-9oxo-4-akridinkarboxamidu
Horký roztok 0,55 g produktu z příkladu 41 v 50 ml ethanolu se smísí s malým přebytkem etherového roztoku kyseliny chlorovodíkové. Pak se roztok koncentruje, čímž vznikne pěna, která se rozetře s isopropanolem, získá se 0,4 g produktu ve formě krystalické pevné látky s teplotou tání 165 °C.
Analýza pro Crf^éCl^Cfi. H2O vypočteno C 67,5, H 6,4, N 7,0 % nalezeno C 67,6, H 6,3, N 7,0 %.
Příklad 102 (L+)-laktát N-/4-/4-//(3,4-dimethoxyfenyl)methyl/methylamino/butyl/fenyl/-9,10-dihydro-9-oxo4-akridinkarboxamid
Roztok 0,55 g produktu z příkladu 41 a 0,95 g kyseliny (L+)-mléčné ve 30 ml isopropanolu se 2 minuty vaří. Po zchlazení a rozetření počne produkt krystalizovat. Krystalky se odfiltrují a usuší, čímž se získá 0,45 g výsledného produktu s teplotou tání 120 °C.
-87CZ 283038 B6
Analýza pro C37H41N3O7 vypočteno C 69,4, H 6,6, N 6,5 % nalezeno C 69,5, H 6,5, N 6,6 %.
Příklad 103
Oxalát N-/3-/3-//(3,4-dimethoxyfenyl)methyl/methylamino/propyl/fenyl/-5-fluor-9,10-dihydro-9oxo-4-akridinkarboxamidu
Směs 1 g kyseliny 5-fluor-9,10-dihydro-9-oxo-4-akridinkarboxylové a 0,63 g 1-hydroxybenzotriazolu ve 30 ml DMF se míchá 10 minut při teplotě místnosti. Pak se přidá roztok 1,23 g meziproduktu 51 ve 3,9 ml DM a pak ještě 0,8 g dicykiohexylkarbodiimidu a směs se míchá 16 hodin při teplotě místnosti a pak se zfiltruje. Filtrát se odpaří ve vakuu, přidá se zředěný roztok hydroxidu sodného a směs se extrahuje methylenchloridem. Extrakty se spojí, vysuší a odpaří na olej, který se čistí chromatografií na sloupci silikagelu, jako eluční činidlo se užije směs methylenchloridu a methanolu v poměru 99 : 1, čímž se získá 1,1 g produktu s teplotou tání 126 °C.
Analýza pro C33H32FIN3O4. C^HjC^fHiO) vypočteno C 63,5, H 5,5, F 2,9, N 6,3 % nalezeno C 63,9, H 5,4, F 2,8, N 6,2 %.
Obdobným způsobem jako v příkladu 103 je možno připravit také následující sloučeniny.
Příklad 104
N-/3-/3-//(3,4-dimethoxyfenyl)methyl/methylamino/propoxy/fenyl/-9,10-dihydro-5-methoxy-9oxo-4-akridinkarboxamid
Vazbou 1,5 g kyseliny 9,10-dihydro-5-methoxy-9-oxo-4-akridinkarboxylové a 1,22 g meziproduktu 48b) se po krystalizaci z isopropanolu získá 0,47 g výsledného produktu jako pevná látka s teplotou tání 124 °C.
Analýza pro C34H35N3O6 vypočteno C 70,2, H 6,1, N 7,2 % nalezeno C 70,1, H 6,1, N 7,05 %.
Příklad 105
Oxalát N-/3-/3-//(3,4-dimethoxyfenyl)methyl/methylamino/propyl/-fenyl/-9,10-dihydro-5methoxy-9-oxo-4-akr id i nkarboxam id
Vazbou 1,26 g kyseliny 9,10-dihydro-5-methoxy-9-oxo-4-akridinkarboxylové a 1,23 g meziproduktu 51 se získá 1,13 g výsledného produktu s teplotou tání 112 až 114 °C.
-88CZ 283038 B6
Analýza pro C34H35N3O5. C2H2O4 (0,5 H2O) vypočteno C 65,0, H 5,8, N 6,3 % nalezeno C 65,2, H 6,2, N 6,2 %.
Příklad 106
Fumarát N-/3-/2-//(3,4-dimethoxyfenyl)methyl/methylamino/ethyl/fenyl/-5-fluor-9,10-dihydro-9oxo-4-akridinkarboxamid
Vazbou 0,34 g kyseliny 5-fluor-9,10-dihydro-9-oxo-4-akridinkarboxylové a 0,4 g meziproduktu 48a) se získá 0,3 g produktu s teplotou tání 155 °C.
Příklad 107
Fumarát N-/3-/2-//(3,4-dimethoxyfenyl)methyi/methylamino/ethyl/fenyl/-9,10-dihydro-5methoxy-9-oxo-4-akridinkarboxamidu
Vazbou 0,36 g kyseliny 9,10-dihydro-5-methoxy-9-oxo-4-akridinkarboxylové a 0,4 g meziproduktu 48a) se získá 0,13 g výsledného produktu s teplotou tání 140 °C.
Příklad 108
N-/4-/4-//(3,4-dimethoxyfenyl)methyl/methylamino/butyl/-2-methoxyfenyl/-9,10-dihydro-5methoxy-9-oxo-4-akridinkarboxamid
Vazbou 0,38 g kyseliny 9,10-dihydro-5-methoxy-9-oxo-4-akridinkarboxylové a 0,5 g meziproduktu 55 se po krystalizaci z isopropanolu získá 0,36 g výsledného produktu ve formě pevné látky s teplotou tání 114 až 115 °C.
Analýza pro C36H39N3O6 vypočteno C 70,92, H 6,45, N 6,89 % nalezeno C 70,89, H 6,19, N 6,79 %.
Příklad 109
9,10-dihydro-5-methoxy-9-oxo-N-/4-//2-(l,2,3,4-tetrahydro)-6,7-dimethoxy-2-isochinolinyl)ethyl/amino/fenyl/-4-akridinkarboxamid
Vazbou 0,99 g kyseliny 9,10-dihydro-5-methoxy-9-oxo-4-akridinkarboxylové a 1,2 g meziproduktu 59 se po krystalizaci z acetonitrilu získá 1,3 g výsledného produktu s teplotou tání 228 až 234 °C.
Analýza pro C34H34N4O5. 0,5 H2O vypočteno C 69,48, H 6,00, N 9,50 % nalezeno C 69,27, H 5,87, N 9,37 %.
-89CZ 283038 B6
Příklad 110
N-/4-/2-(2,3-dihydro-5,6-dimethoxy-l H-isoindol-2-yl)ethyl/fenyl/-9,10-dihydro-5-methoxy-9oxo-4-akridinkarboxamid
Vazbou 0,54 g kyseliny 9,10-dihydro-5-methoxy-9-oxo-4-akridinkarboxylové a 0,6 g meziproduktu 60 se po krystalizaci z ethanolu získá 0,3 g výsledného produktu s teplotou tání 215 až 225 °C.
NMR zahrnuje signály při d 2,85 (4H, s, N-(CH2)2-Ph), 3,7 (6H, s, 2 x OMe), 3,8 (3H, s, OMe), 3,9 (4H, s, 2 x N-CH2-Ph).
Příklad 111
9.10- dihydro-5,8-dimethoxy-N-/2-methoxy-4-/3-( 1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-isochinolinyl)propyl/fenyl/-9-oxo-4-akridinkarboxamid
Vazbou 0,7 g kyseliny 9,10-dihydro-5,8-dimethoxy-9-oxo-4-akridinkarboxylové a 0,83 g meziproduktu 16a) se po krystalizaci z ethanolu získá 0,1 g výsledného produktu s teplotou tání 140 °C.
Analýza pro C37H39N3O7. H2O vypočteno C 67,77, H 6,30, N 6,40 % nalezeno C 67,77, H 6,30, N 6,40 %.
Příklad 112
9.10- dihydro-5-methoxy-N-/4-/2-( 1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-isochinolinyl)-1 -hydroxyethyl/fenyl/-9-oxo-4-akridinkarboxamid
Vazbou 0,49 g kyseliny 9,10-dihydro-5-methoxy-9-oxo-4-akridinkarboxylové a 0,5 g meziproduktu 63 se po krystalizaci z acetonitrilu získá 0,8 g výsledného produktu s teplotou tání 160 až 165 °C.
Analýza pro C34H33N3O6. H2O vypočteno C 68,33, H 5,90, N 7,09 % nalezeno C 68,51, H 5,74, N 7,25 %.
Příklad 113
9.10- dihydro-5-methoxy-9-oxo-N-/4-///2-( 1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-isochinoIinyl)ethyl/methylamino/methyl/fenyl/-4-akridinkarboxamid
Vazbou 0,53 g kyseliny 9,10-dihydro-5-methoxy-9-oxo-4-akridinkarboxylové a 0,7 g meziproduktu 67 se srážením ze směsi methylenchloridu a diethyletheru získá 0,5 g výsledného produktu s teplotou tání 202 °C.
-90CZ 283038 B6
Analýza pro C36H38N4O5. 1,25 H2O vypočteno C 68,71, H 6,48, N 8,90 % nalezeno C 68,68, H 6,27, N 8,52 %.
Příklad 114
N-/4-///2-//(3,4-dimethoxyfenyl)methyl/methylamino/ethyl/methylamino/methyl/fenyl/-9,10dihydro-5-methoxy-9-oxo-4-akridinkarboxamid
Vazbou 1,1 g kyseliny 9,10-dihydro-5-methoxy-9-oxo-4-akridinkarboxylové a 1,43 g meziproduktu 70 se po krystalizaci z methanolu získá 0,75 g výsledného produktu ve formě žlutých krystalků s teplotou tání 170 °C.
Analýza pro C35H38N4O5. 0,5 H2O vypočteno C 69,63, H 6,51, N 9,28 % nalezeno C 69,69, H 6,30, N 9,10 %.
Příklad 115
5-fluor-9,10-dihydro-N-/2-methoxy-4-/3-( 1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-isochinolinyl)propyl/fenyl/-9-oxo-4-akridinkarboxamid
Vazbou 0,5 g kyseliny 5-fluor-9,10-dihydro-9-oxo-4-akridinkarboxylové a 0,63 g meziproduktu 16a) se po krystalizaci z ethanolu získá 0,3 g výsledného produktu s teplotou tání 128 °C.
NMR zahrnuje signály při d 3,6 (3H, s, OMe), 3,8 (6H, s, 2 x OMe), 9,15 (1H, s, NHCO), 11,35 (1H, s, NH akridonu).
Příklad 116
N-/4-//3-//(3,4-dimethoxyfenyl)methyl/methylamino/propyl/thio/fenyl/-9,10-dihydro-5(methylthio)-9-oxo-4-akridinkarboxamid
Vazbou 0,3 g kyseliny 9,10-dihydro-5-methylthio-9-oxo-4-akridinkarboxylové a 0,36 g meziproduktu 38d) se po krystalizaci z methanolu získá 0,13 g produktu s teplotou tání 142 °C.
NMR zahrnuje signály při d 2,2 (3H, s, SMe), 2,45 (3H, s, NMe), 3,7 (6H, s, 2 x OMe).
Příklad 117
N-/4-/3-//(3,4-dimethoxyfenyl)methyl/methylamino/propyl/-2-methoxyfenyl/-9,10-dihydro-5methyl-9-oxo-4-akridinkarboxamid
Vazbou 0,75 g kyseliny 9,10-dihydro-5-methyl-9-oxo-4-akridinkarboxylové a 1 g meziproduktu 30 se po krystalizaci z methanolu získá 0,1 g výsledného produktu s teplotou tání 111 °C.
NMR zahrnuje signály při d 2,18 (3H, s, NCH3), 2,55 (3H, s CH3 akridonu), 3,42 (2H, s, N-CH2Ph), 3,9 (9H, 3s, 3xOMe).
-91 CZ 283038 B6
Příklad 118
N-/2-ethoxy-4-/3-(l,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-isochinolinyl)propyl/fenyl/-5-fluor-9,10dihydro-9-oxo-4-akridinkarboxamid
Vazbou 1 g kyseliny 5-fluor-9,10-dihydro-9-oxo-4-akridinkarboxylové a 0,86 g meziproduktu 16b) se po krystalizaci z acetonitrilu získá 0,4 g výsledného produktu s teplotou tání 200 °C.
NMR zahrnuje signály při d, 1,4 (2H, t, CH3-CH2), 3,7 (6H, s, 2 x OMe).
Příklad 119
N-/4-/4-//(3,4-dimethoxyfenyl)methyl/methylamino/-2-butenyl/fenyl/-9,10-dihydro-9-oxo-4akridinkarboxamid
Vazbou 154 mg kyseliny 9,10-dihydro-9-oxo-4-akridinkarboxylové a 210 mg meziproduktu 72 se po krystalizaci z ethanolu získá 80 mg produktu s teplotou tání 140 °C.
Analýza pro C34H33N3O4 vypočteno C 74,55, H 6,07, N 7,67 % nalezeno C 74,17, H 6,08, N 7,61 %.
Příklad 120
N-/4-/3-//(3,4-dimethoxyfenyl)methyl/methylamino/-l-propenyl/fenyl/-9,10-dihydro-5-methoxy9-oxo-4-akridinkarboxamid
Vazbou 0,95 g kyseliny 9,10-dihydro-5-methoxy-9-oxo-4-akridinkarboxylové a 1,1 g meziproduktu 74 se po kiystalizaci z ethanolu získá 0,7 g výsledného produktu s teplotou tání 200 °C.
Analýza pro C34H33N3O5 vypočteno C 72,45, H 5,90, N 7,45 % nalezeno C 72,46, H 6,04, N 7,61 %.
Příklad 121
5-methoxy-9-oxo-N-/4-/2-( 1,2,3,4-tetrahydro-6-methoxy-2-isochinolinyl)ethyl/fenyl/-9,10dihydro-4-akridinkarboxamid
Vazbou 0,5 g kyseliny 9,10-dihydro-5-methoxy-9-oxo-4-akridinkarboxylové a 0,48 g meziproduktu 76 se po krystalizaci ze směsi pyridinu a vody získá 0,4 g výsledného produktu s teplotou tání 260 °C.
Analýza pro C33H31N3O4 vypočteno C 74,28, H 5,86, N 7,87 % nalezeno C 74,29, H 6,06, N 8,02 %.
-92 CZ 283038 B6
Příklad 122
5-fluor-9,10-dihydro-9-oxo-N-/3-/3-( 1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-isochinolinyl)propyl/fenyl/-4-akridinkarboxamid
Vazbou 1 g kyseliny 5-fluor-9,10-dihydro-9-oxo-4-akridinkarboxylové a 1,3 g meziproduktu 79 se po krystalizaci z isopropanolu získá 0,25 g výsledného produktu s teplotou tání 128 °C.
Analýza pro C34H32FN3O4 (1,5 H2O) vypočteno C 68,90, H 5,95, F 3,20, N 7,09 % nalezeno C 68,84, H 5,67, F 3,01, N 6,88 %.
Příklad 123
9.10- dihydro-5-methoxy-9-oxo-N-/3-/3-(l,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-isochinolinyl)propyl/fenyl/-4-akridinkarboxamid
Vazbou 1,2 g kyseliny 9,10-dihydro-5-methoxy-9-oxo-4-akridinkarboxylové a 1,2 g meziproduktu 79 se po krystalizaci z isopropanolu získá 0,5 g výsledného produktu s teplotou tání 138 až 140 °C.
Analýza pro C35H35N3O5 (H2O) vypočteno C 70,56, H 6,26, N 7,05 % nalezeno C 70,55, H 6,25, N 7,06 %.
Příklad 124
N-/4-/3-//(3,4-dimethoxyfenyl)methyl/methylamino/-2-hydroxypropoxy/fenyl/-9,10-dihydro-5methoxy-9-oxo-4-akridinkarboxamid
Vazbou 1 g kyseliny 9,10-dihydro-5-methoxy-9-oxo-4-akridinkarboxylové a 1,3 g meziproduktu 81 se po krystalizaci z isopropanolu získá 0,7 g výsledného produktu s teplotou tání 175 °C.
Analýza pro C34H35N3O7 vypočteno C 68,33, H 5,90, N 7,03 % nalezeno C 68,38, H 5,82, N 6,86 %.
Příklad 125
9.10- dihydro-5-methoxy-9-oxo-N-/4-/3-//(3,4,5-trimethoxyfenyl)methyl/methylamino/propoxy/fenyl/-4-akridinkarboxamid
Vazbou 1,5 g kyseliny 9,10-dihydro-5-methoxy-9-oxo-4-akridinkarboxylové a 1,3 g meziproduktu 83 se po krystalizaci z isopropanolu získá 1,3 g výsledného produktu s teplotou tání 186 °C.
-93 CZ 283038 B6
Analýza pro C35H37N3O7 vypočteno C 68,72, H 6,10, N 6,87 % nalezeno C 68,82, H 6,08, N 6,83 %.
Příklad 126
Fumarát 5-fluor-9,10-dihydro-N-/2-methoxy-5-/2-(l,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-2isochinolinyl)ethyl/fenyl/-9-oxo-4-akridinkarboxamid
Vazbou 1 g kyseliny 5-fluor-9,10-dihydro-9-oxo-4-akridinkarboxylové a 1,2 g meziproduktu 86 se získá 0,5 g výsledného produktu s teplotou tání 166 až 168 °C.
Analýza pro C38H36FN3O9 (H2O) vypočteno C 63,76, H 5,35, N 5,87 % nalezeno C 63,78, H 5,15, N 6,10 %.
Příklad 127
9.10- dihydro-9-oxo-N-/4-/3-( 1,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolinyl)propoxy/fenyl/-4-aktidinkarboxamid
Vazbou 0,8 g kyseliny 9,10-dihydro-9-oxo-4-akridinkarboxylové a 0,9 g meziproduktu 88 se po krystalizaci z ethanolu získá 0,3 g výsledného produktu s teplotou tání 182 °C.
Analýza pro C32H29N3O3. 0,5 H2O vypočteno C 74,98, H 5,90, N 8,20 % nalezeno C 74,88, H 5,81, N 8,16 %.
Příklad 128
9.10- dihydro-5-methoxy-9-oxo-N-/4-/2-( 1,2,3,4-tetrahydro-7-methoxy-2-isochinolinyl)ethyl/fenyl/-4-akridinkarboxamid
Vazbou 0,7 g kyseliny 9,10-dihydro-5-methoxy-9-oxo-4-akridinkarboxylové a 0,7 g meziproduktu 90 se po krystalizaci z isopropanolu získá 0,65 g výsledného produktu s teplotou tání 213 až 216 °C.
Analýza pro C33H31N3O4. 0,5 H2O vypočteno C 73,04, H 5,94, N 7,74 % nalezeno C 73,27, H 5,94, N 7,82 %.
Příklad 129
9.10- dihydro-5-methoxy-9-oxo-N-/3-/2-( 1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-isochinolinyl)ethyl/fenyl/-4-akridinkarboxamid
-94CZ 283038 B6
Vazbou 0,5 g kyseliny 9,10-dihydro-5-methoxy-9-oxo-4-akridinkarboxylové a 0,57 g meziproduktu 92 se po krystalizaci z isopropanolu získá 0,15 g výsledného produktu s teplotou tání 152 °C.
Analýza pro C34H33N3O5. 0,5 H2O vypočteno C 71,30, H 5,98, N 7,33 % nalezeno C 71,33, H 5,77, N 7,16 %.
Příklad 130
5-fluor-9,10-dihydro-9-oxo-N-/3-/2-( 1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-isochinolinyl)ethyl/fenyl/-4-akridinkarboxamid
Vazbou 0,5 g kyseliny 5-fluor-9,10-dihydro-9-oxo-4-akridinkarboxylové a 0,57 g meziproduktu 92 se po krystalizaci z isopropanolu získá 0,35 g výsledného produktu s teplotou tání 178 °C.
Analýza pro C33H30FN3O4. 0,5 H2O vypočteno C 70,70, H 5,57, F 3,38, N 7,49 % nalezeno C 70,80, H 5,36, F 3,34, N 7,34 %.
Příklad 131
Fumarát N-/5-/2-//(3,4-dimethoxyfenyl)methyi/methylamino/ethyl/-2-methoxyfenyl/-5-fluor-
9.10- dihydro-9-oxo-4-akridinkarboxamid
Vazbou 0,8 g kyseliny 5-fluor-9,10-dihydro-9-oxo-4-akridinkarboxylové a 1 g meziproduktu 95 se získá 0,5 g výsledného produktu s teplotou tání 140 až 142 °C.
Analýza pro C37H36FN3O9. 1,5 H2O vypočteno C 62,35, H 5,5, N 5,9 % nalezeno C 62,4, H 5,1, N 5,8 %.
Příklad 132
9.10- dihydro-5-methoxy-9-oxo-N-/4-/2-( 1,2,3,4-tetrahydro-5,6-dimethoxy-2-isochinolinyl)ethyl/feny l/-4-akrid inkarboxam id
Vazbou 1,19 g kyseliny 9,10-dihydro-5-methoxy-9-oxo-4-akridinkarboxylové a 0,22 g meziproduktu 97 se po krystalizaci ze směsi pyridinu a vody získá 0,32 g výsledného produktu s teplotou tání 235 až 237 °C.
NMR zahrnuje signály při d 2,6 - 3,0 (8H, m, 2 x N-(CH2)2-Ar), 3,6- (2H, s, N-CH2-Ar), 3,75 (6H, bs, OCH3), 4,0 (3H, s, OCH3), 6,5 - 8,5 (12H, m, aromatické látky).
Analýza pro C34H33N3O5 vypočteno C 72,45, H 5,90, N 7,45 % nalezeno C 72,38, H 5,80, N 7,41 %.
-95 CZ 283038 B6
Příklad 133
9.10- dihydro-5-methoxy-9-oxo-N-/4-/2-( 1,2,3,4-tetrahydro-6,7,8-trimethoxy-2-isochinolinyl)ethyl/fenyl/-4-akridinkarboxamid
Vazbou 0,26 g kyseliny 9,10-dihydro-5-methoxy-9-oxo-4-akridinkarboxylové a 0,3 g meziproduktu 99 se po krystalizaci z isopropanolu získá 0,3 g výsledného produktu s teplotou tání 222 až 226 °C.
NMR-zahmuje signály při d 2,4 - 2,9 (8H, m, 2xN-(CH2)2-Ar), 3,45 (2H, s, N-CH2-Ar), 3,7 (9H, bs, OCH3), 3,9 (3H, s, OCH3), 6,2 - 8,4 (11H, m, aromatické látky).
Analýza pro C35H35N3O6. 0,5 H2O vypočteno C 69,75, H 6,02, N 6,97 % nalezeno C 69,46, H 6,14, N 6,84 %.
Příklad 134
5-amino-N-/4-/4-//(3,4-dimethoxyfenyl)methyl/methylamino/butyl/fenyl/-9,10-dihydro-9-oxo-4akridinkarboxamid
Suspenze 0,15 g produktu z příkladu 75 ve 40 ml ethanolu se hydrogenuje při teplotě místnosti v přítomnosti 70 mg 10% paladia na aktivním uhlí. Po ukončeném příjmu vodíku se směs zředí 50 ml methylenchloridu. Katalyzátor se odfiltruje a roztok se odpaří ve vakuu, čímž se získá 85 mg výsledného produktu ve formě žluté pevné látky s teplotou tání 250 °C.
Analýza pro C^HmNjOí vypočteno C 72,31, H 6,42, N 9,92 % nalezeno C 72,38, H 6,69, N 9,06 %.
Příklad 135
9.10- dihydro-5-methoxy-9-oxo-N-/4-/2-(l,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-isochinolinyl)ethyl/fenyl/-4-akridinkarboxamid
22,76 g dicyklohexylkarbodiimidu v 50 ml DMF se po kapkách přidá k míchané směsi 28,9 g kyseliny 9,10-dihydro-5-methoxy-9-oxo-4-akridinkarboxylové a 15,66 g hydrátu 1-hydroxybenzotriazolu ve 300 ml DMF, v průběhu přidávání se teplota udržuje na 0 °C současně se pak přidá ještě 33,5 g produktu 101 ve 150 ml DMF. Po 4 hodinách při teplotě 0 °C a pak dvou dnech při teplotě místnosti se směs zfíltruje, filtrát se odpaří ve vakuu a odparek se rozpustí v IN roztoku hydroxidu sodného a roztok se extrahuje dichlormethanem. Organická vrstva se pak promyje vodou, vysuší a odpaří, čímž se získá pevný odparek, který se rozpustí v 500 ml vroucího pyridinu a roztok se vyčeří filtrací. Čirý roztok se zředí 10 ml vody a produkt se nechá zchladnutím zkrystalizovat, čímž se získá 52,82 g výsledného produktu s teplotou tání 215 až 225 °C.
NMR zahrnuje signály při d 2,60 - 2,95 (m, 8H, CFL), 3,58 (s, 2H, N-CFL-Ph), 3,72 (s, 6H, OMe), 4,05 (s, 3H, OMe akridonu), 6,78 (2s, 2H, Ar isochinolinu), 7,20 - 7,88 (m, 8H, Ar), 8,48
-96CZ 283038 B6 (t, 2H, H! a H8 akridonu), 10,60 (s, 1H, CONH), 12,32 (s, 1H, NH akridonu).
Analýza pro C34H33N3O5 vypočteno C 72,45, H 5,90, N 7,45 % nalezeno C 72,07, H 5,96, N 7,35 %.
Příklad 136
Maleát 0,10-dihydro-5-methoxy-9-oxo-N-/4-/2-( 1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-isochino linyl)ethyl/fenyl/-4-akridinkarboxamid
100 mg produktu z příkladu 135 se rozpustí v 50 ml směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 1:1a přidá se 22 mg kyseliny maleinové. Směs se vaří tak dlouho, až vznikne čirý roztok, který se pak odpaří ve vakuu. Odparek se rozpustí v horkém methanolu a roztok se nechá zchladnout, čímž se získá 90 mg výsledného produktu ve formě žlutých jehličkovitých krystalků s teplotou tání 171 až 187 °C.
Obdobným způsobem je možno připravit také následující soli produktu z příkladu 135.
fumarát teplota tání 170 - 203°C sukcinát teplota tání 135 - 143°C
L-(+)tartrát teplota tání 165 - 180°C
Příklad 137
Hydrochlorid 9,10-dihydro-5-methoxy-9-oxo-N-/4-/2-( 1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-2isochinolinyl)ethyl/fenyl/-4-akridinkarboxamid
100 mg produktu z příkladu 135 se rozpustí ve směsi methanolu a dichlormethanu v poměru 4 : 1 a přidá se přebytek methanolového roztoku kyseliny chlorovodíkové. Získá se solvát, z nějž se po přidání diethyletheru a po filtraci získá přibližně 100 mg výsledného produktu, který měkne při teplotě 225 °C za postupné ztráty rozpouštědla.
Příklad 138
Cytotoxicita inhibitorů MDR in vitro na buňkách vaječníku čínského křečka
Buněčná linie CHRC5 vaječníkových buněk čínského křečka (CHO), odolná proti velkému počtu účinných látek byla získána od Dr. V. Ling, Princess Margaret Hospital, Toronto Kanada a linie pak byla udržována v souvislé vrstvě v minimálním esenciálním živném prostředí, doplněném thimidinem, adenosinem, 10 % fetální telecího sera, 2mM L-glutaminu (Flow), 100 jednotkami (ml penicilinu a 100 mg/ml streptomycinu, buňky byly pěstovány v atmosféře s vysokou vlhkostí, obsahující 95 % vzduchu a 5 % oxidu uhličitého. Buňky byly přeočkovávány do lahví dvakrát týdně po disociaci působením EDTA.
Buňky CHrC5 byly naočkovány s hustotou 104 buněk najedno vyhloubení mikrotitrační desky. Po 24 hodinách bylo živné prostředí odstraněno a nahrazeno 0,1 ml čerstvého prostředí, obsahujícího postupně vždy dvojnásobné ředění inhibitoru MDR. Každý inhibitor MDR byl zkoušen ve dvojím opakování při vždy dvojnásobném ředění v rozmezí 1250 až 20 nM. Poslední
-97CZ 283038 B6 vyhloubení v každém sloupci bylo užito k ověření netoxicity při nejvyšší dávce inhibitoru MDR v nepřítomnosti doxorubicinu. Na každé desce byly zkoumány také kontrolní podmínky, a to v jednom vyhloubení samotné buňky, v sedmi vyhloubeních samotný doxorubicin a amiodaron vždy ve dvojnásobném ředění počínaje od 5 mM, vždy dvě vyhloubení na jedno ředění, bylo přidáno 0,1 ml roztoku doxorubicinu s obsahem 10 mg/ml této látky a po 72 hodinách inkubace byla stanovena životnost buněk na základě redukce 3-/4,5-dimethylthiazol-2-yl/-2,5difenyltetrazoliumbromidu (MTT, Sigma) na tmavěmodrý formazanový produkt. Do každého vyhloubení bylo přidáno 20 ml roztoku MTT ve fyziologickém roztoku s fosfátovým pufrem při obsahu 5 mg/ml uvedené látky. Po 4 hodinách inkubace při teplotě 37 °C bylo prostředí odsáto a nahrazeno 0,1 ml dimethylsulfoxidu. Po důkladném protřepání bylo stanoveno množství vytvořeného formazanového produktu stanovením optické hustoty při 550 nm. Zjištěná absorbance je přímo úměrná počtu přežívajících buněk v jednotlivých vyhloubeních.
Výpočet cytotoxicity byl v každém případě stanoven jako průměr ze dvou vyhloubení. Koncentrace každého inhibitoru MDR, při níž došlo k 50% snížení optické hustoty buněk ve srovnání s buňkami v přítomnosti doxorubicinu bylo považováno za hodnotu EC50.
Výsledky
Při svrchu uvedených zkouškách byly hodnoty pro sloučeniny se svrchu uvedených příkladů pro EC50 v rozmezí 0,018 až 0,72 mM. Například EC5o pro sloučeninu z příkladu 1 je 0,02 mM, to znamená, že sloučenina je alespoň stokrát účinnější než prototypy inhibitorů MDR včetně amiodaronu, jehož EC50 je 3 mM a verapamilu, jehož EC50 je 3 mM.
Při podávání sloučeniny z příkladu 1 perorálně myším nedošlo při jednotlivých dávkách až do velikosti 300 mg/kg k žádným pozorovatelným toxickým účinkům.
Dále budou uvedeny příklady farmaceutických prostředků, obsahujících sloučeniny podle vynálezu. Pod pojmem účinná složka se rozumí sloučenina podle vynálezu, například sloučenina z příkladu 1.
Příklad A
Tableta pro perorální podání
složka mg
účinná složka 50,0
mikrokrystalická celulosa 110,0
laktosa 67,5
sodná sůl glykolátu škrobu 20,0
stearan hořečnatý 2,5
celkem 250,0
Účinná složka se protlačí sítem 250 mm a práškové materiály se důkladně promísí v mísícím zařízení a pak se lisují v tabletovacím stroji s raznicí o průměru 9,5 mm na tablety pro perorální podání.
-98CZ 283038 B6
Příklad B
Kapsle pro perorální podání
složka mg
účinná složka 50,0
mikrokiystalická celulosa 66,5
laktosa USP 66,5
sodná sůl glykolátu škrobu 15,0
stearan hořečnatý 2,0
celkem 200,0
Účinná složka se protlačí sítem 250 mm a pak se práškové materiály důkladně promísí v mísícím zařízení, načež se plní do kapslí z tvrdé želatiny č. 2 na automatickém plnicím zařízení.
Příklad C
Roztok pro nitrožilní podání s obsahem 10 mg účinné látky v 10 ml roztoku účinná složka protirakovinná látka voda pro injekční podání do zředěná HC1 do pH
0,1 % hmotnostní podle potřeby 100,0 % hmotnostních 3,0.
Účinná složka a popřípadě protirakovinná látka se rozpustí za míchání ve vodě pro injekční podání a pak se pomalu přidává kyselina až do pH 3,0. Pak se roztok nechá probublávat dusíkem a sterilizuje se filtrací průchodem přes filtr s velikostí pórů 0,22 mikrometrů. Tento sterilní roztok se pak za aseptických podmínek uloží do ampulí a sterilní ampule se zataví plamenem.
Příklad D
Sirup pro perorální podání účinná složka protirakovinná látka zředěná HC1 do pH roztok sorbitolu chuťové přísady destilovaná voda do
2,0g/100 ml podle potřeby 3,0 ml/100 ml podle potřeby 100 ml
Účinná složka a protirakovinná látka v případě potřeby se rozpustí za míchání v podílu vody a postupně se přidává kyselina chlorovodíková až do pH 3,0. Pak se přidá roztok sorbitolu, chuťová látka a zbytek vody a pH se znovu upraví na 3,0. Pak se sirup vyčeří filtrací.

Claims (18)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Akridinové deriváty obecného vzorce I kde
    R° znamená atom vodíku, atom halogenu, alkyl, alkoxyl nebo alkylthioskupinu vždy o 1 až 4 atomech uhlíku, aminoskupinu nebo nitroskupinu, p znamená 1 nebo v případě, že R° znamená alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku také 2 nebo 3,
    R1 znamená atom vodíku, atom halogenu, alkyl, alkoxyl nebo alkylthioskupinu vždy o 1 až 4 atomech uhlíku,
    R2 znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,
    A znamená atom kyslíku nebo síry, přímou vazbu nebo skupinu vzorce (CH2)|NR9, kde 1 znamená celé číslo 0 nebo 1 a R9 znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu,
    B znamená alkylenový zbytek o 1 až 4 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný hydroxylovou skupinou za předpokladu, že hydroxylová skupinu a skupina A nemohou být vázány na tentýž atom uhlíku v případě, že A znamená atom kyslíku nebo síry nebo skupinu vzorce (CH2)iNR9, a v případě, že A znamená přímou vazbu, může B znamenat také alkylenový zbytek o 2 až 4 atomech uhlíku,
    R3 znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, m znamená celé číslo 1 nebo 2,
    R4 znamená atom vodíku, atom halogenu, alkyl, alkoxyl nebo alkylthioskupinu vždy o 1 až 4 atomech uhlíku,
    - 100CZ 283038 B6
    R5 znamená atom vodíku nebo alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku,
    R6 znamená atom vodíku, alkyl nebo alkoxyskupinu vždy o 1 až 4 atomech uhlíku,
    R7 znamená atom vodíku nebo tvoří R3 a R7 společně skupinu -(CH2)n-, v níž n znamená celé číslo 1 nebo 2,
    R8 znamená atom vodíku nebo alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku a skupina
    -A-B-CH2-N-(CH2)m
    R3 je vázána na benzenový kruh v poloze 3 nebo 4 vzhledem ke karboxamidovému substituentu za předpokladu, že v případě, že je tato skupina na benzenový kruh vázána v poloze 3, musí být R6 a benzenový kruh vázán v poloze 6, jakož i soli a solváty těchto sloučenin.
  2. 2. Akridinové deriváty podle nároku 1, v nichž R° znamená atom vodíku nebo fluoru, alkoxyskupinu, alkylovou skupinu nebo alkylthioskupinu vždy o 1 až 4 atomech uhlíku a R1 znamená atom vodíku.
  3. 3. Akridinové deriváty podle nároků 1 nebo 2, v nichž R° je vázán v poloze 5 akridinové molekuly.
  4. 4. Akridinové deriváty podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, v nichž R2 znamená atom vodíku.
  5. 5. Akridinové deriváty podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4, v nichž R4 aR5 znamenají alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku a R8 znamená atom vodíku.
  6. 6. Akridinové deriváty podle nároků 1 až 5, v nichž m = 1 a R3 a R7 společně tvoří skupinu-(CH2)2-.
    - 101 CZ 283038 B6
  7. 7. Akridinové deriváty podle nároku 1 obecného vzorce Ia kde
    R° znamená atom vodíku, atom halogenu, alkyl, alkoxyskupinu nebo alkylthioskupinu vždy o 1 až 4 atomech uhlíku nebo nitroskupinu,
    R1 znamená atom vodíku, atom halogenu nebo alkyl, alkoxyskupinu nebo alkylthioskupinu vždy o 1 až 4 atomech uhlíku,
    R2 znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,
    A znamená atom kyslíku nebo síry nebo přímou vazbu,
    B znamená nesubstituovaný alkylenový zbytek o 1 až 4 atomech uhlíku,
    R4 a R5 znamenají nezávisle alkoxyskupiny o 1 až 4 atomech uhlíku, jakož i soli a solváty těchto sloučenin, přijatelné z fyziologického hlediska.
  8. 8. Akridinové deriváty podle nároku 7, v nichž R° znamená atom vodíku nebo fluoru nebo alkoxylovou nebo alkylovou skupinu vždy o 1 až 4 atomech uhlíku, R1 a R2 znamenají atomy vodíku a R4 a R5 znamenají alkoxyskupiny o 1 až 4 atomech uhlíku.
  9. 9. Akridinové deriváty podle nároku 8, v nichž skupina R° je vázána v poloze 5 akridinové molekuly.
  10. 10. Akridinové deriváty podle nároku 1, a to 9,10-dihydro-5-methoxy-9-oxo-N-'4-/2-(l,2,3,4tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-isochinolinyl)ethyl/fenyl/-4-akridinkarboxamid a jeho fyziologicky přijatelné soli a solváty.
  11. 11. Akridinové deriváty podle nároku 1, ze skupiny
    9,10-dihydro-5-methoxy-9-oxo-N-/4-//3-(l,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-isochinolinyl)propyl/thio/fenyl/-4-akridinkarboxamid,
    - 102CZ 283038 B6
    5-fluor-9,10-dihydro-9-oxo-N-/4-//3-(l,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-isochinolinyl)propyl/thio/fenyl/-4-akridinkarboxamid,
    9.10- dihydro-5-methoxy-9-oxo-N-/4-/3-(l,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-isochinolinyl)propoxy/fenyl/-4-akridinkarboxamid,
    9.10- dihydro-5-methyl-9-oxo-N-/4-//3-( 1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-isochinolinyl)propyl/thio/fenyl/-4-akridinkarboxamid,
    9.10- dihydro-5-methoxy-N-/2-methoxy-4,/3-(l,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-isochinolinyl)propyl/fenyl/-9-oxo-4-akridinkarboxamid, a
    9.10- dihydro-N-/2-methoxy-4-/3-( 1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-isochinolinyl)propyl/fenyl/-5-methyl-9-oxo-4-akridinkarboxamid, jakož i soli a solváty těchto sloučenin, přijatelné z fyziologického hlediska.
  12. 12. Akridinové deriváty podle nároku 1 ze skupiny:
    N-/4-/4-//(3,4-dimethoxyfenyl)methyl/methylamino/butyl/fenyl/-9,10-dihydro-9-oxo-4-akridinkarboxamid,
    N-/4-/2-//(3,4-dimethoxyfenyl)methyl/methylamino/ethyl/fenyl/-9,10-dihydro-9-oxo-4-akridinkarboxamid,
    N-/4-/4-//(3,4-dimethoxyfenyl)methyl/methylamino/butyl/fenyl/-5-fluor-9,10-dihydro-9-oxo-4akridinkarboxamid a
    N-/4-/2-//(3,4-dimethoxyfenyl)methyl/methylamino/ethyl/fenyl/-9,10-dihydro-5-methoxy-9-oxo4-akridinkarboxamid,
    N-/4-/3-//(3,4-dimethoxyfenyl)methyl/methylamino/propyl/fenyl/-5-fluor-9,10-dihydro-9-oxo-4akridinkarboxamid,
    N-/4-/2-//(3,4-dimethoxyfenyl)methyl/methylamino/ethyl/fenyl/-5-fluor-9,10-dihydro-9-oxo-4akridinkarboxamid a
    N-/4-//3 -//(3,4-dimethoxyfenyl)methyl/methylamino/propyl/thio/fenyl/-9,10-dihydro-5-methoxy9-oxo-4-akridinkarboxamid,
    N-/4-//3-//(3,4-dimethoxyfenyl)methyl/methylamino/propyl/thio/fenyl/-9,10-dihydro-9-oxo-4akridinkarboxamid,
    N-/4-/4-//(3,4-dimethoxyfenyl)methyl/methylamino/butyl/fenyl/-9,10-dihydro-5-methoxy-9-oxo4-akridinkarboxamid,
    N-/4-/3-//2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethyl/methylamino/propyl/fenyl/-9,10-dihydro-9-oxo-4akridinkarboxamid,
    N-/4-/2-//2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethyl/methylamino/ethoxy/fenyl/-9,10-dihydro-5-methoxy-9oxo-4-akridinkarboxamid,
    - 103 CZ 283038 B6
    N-/4-/3-//(3,4-dimethoxyfenyl)methyl/methylamino/propoxy/fenyl/-9,10-dihydro-9-oxo-4akridinkarboxamid,
    N-/4-/3-//(3,4-dimethoxyfenyl)methyl/methylamino/propoxy/fenyl/-5-fluor-9,10-dihydro-9-oxo4-akridinkarboxamid,
    N-/4-/2-//2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethyl/methylamino/ethyl/fenyl/-9,10-dihydro-9-oxo-4-akridinkarboxamid,
    N-/4-/5-//(3,4-dimethoxyfenyl)methyl/methylamino/pentyl/fenyl/-5-fluor-9,10-dihydro-9-oxo-4akridinkarboxamid,
    N-/4-/3-//(3,4-dimethoxyfenyl)methyl/methylamino/propyl/fenyl/-9,10-dihydro-9-oxo-4-akridinkarboxamid,
    N-/4-/2-//(3,4-dimethoxyfenyl)methyl/methylamino/ethylamino/fenyl/-9,10-dihydro-5-methoxy9-oxo-4-akridinkarboxamid,
    N-/4-//3-//(3,4-dimethoxyfenyl)methyl/methylamino/propyl/thio/fenyl/-9,10-dihydro-5-fluor-9oxo-4-akridinkarboxamid,
    N-/4-/2-//(3,4-dimethoxyfenyl)-methyl/-methylamino/ethyl/fenyl/-9,10-dihydro-5-methylthio-9oxo-4-akridinkarboxamid,
    N-/4-/2-//(3,4-dimethoxyfenyl)methyl/methyiamino/ethyl/fenyi/-9,10-dihydro-5-methyl-9-oxo-4akridinkarboxamid a
    N-/4-/3-//(3,4-dimethoxyfenyl)methyl/methylamino/propoxy/fenyl/-9,10-dihydro-5-methyl-9oxo-4-akridinkarboxamid,
    N-/4-/2 -//2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethyl/methylamino/ethyl/fenyl/-9,10-dihydro-9-oxo-4-akridinkarboxamid,
    N-/4-/4-//2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethyl/methylamino/butyl/fenyl/-9,10-dihydro-9-oxo-4-akridinkarboxamid,
    N-/4-/2-//2-(4-methoxyfenyl)ethyl/methylamino/ethyl/fenyl/-9,10-dihydro-9-oxo-4-akridinkarboxamid,
    N-/4-/2-//2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethyl/methylamino/ethoxy/fenyl/-9,10-dihydro-2-(methylthio)9-oxo-4-akridinkarboxamid,
    N-/4-/3-//2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethyl/methylamino/propoxy/fenyl/-9,10-dihydro-9-oxo-4akridinkarboxamid,
    N-/4-/2-//2-(4-methoxyfenyI)ethyi/methylamino/ethoxy/fenyl/-9,10-dihydro-9-oxo-4-akridinkarboxamid,
    N-/4-/2-//(3,4-dimethoxyfenyl)methyl/methylamino/ethoxy/fenyl/-9,10-dihydro-9-oxo-4-akridinkarboxamid,
    N-/4-/3-//(3,4-dimethoxyfenyl)methyl/methylamino/propoxy/fenyl/-9,10-dihydro-5-methoxy-9oxo-4-akridinkarboxamid, a
    - 104CZ 283038 B6
    N-/4-//2-//(3,4-dimethoxyfenyl)methyl/methylamino/ethyl/thio/fenyl/-9,10-dihydro-9-oxo-4akridinkarboxamid, jakož i soli a solváty těchto sloučenin, přijatelné z fyziologického hlediska.
  13. 13. Použití akridinových derivátů podle kteréhokoliv z nároků 1 až 12 pro výrobu farmaceutických prostředků pro léčení savců, trpících zhoubnými nádory, pro zlepšení účinnosti protinádorových látek nebo ke zvýšení nebo obnovení citlivosti nádoru na protinádorovou látku nebo ke snížení nebo odstranění odolnosti nádoru proti protinádorové látce.
  14. 14. Farmaceutický prostředek pro léčení savců, trpící zhoubným nádorem, pro zvýšení nebo zlepšení účinnosti protinádorové látky, pro zvýšení nebo obnovení citlivosti nádoru k protinádorové látce nebo pro snížení nebo odstranění odolnosti nádoru proti protinádorové látce, vyznačující se tím, že jako svou účinnou složku obsahuje akridinový derivát podle kteréhokoliv z nároků 1 až 12 spolu s alespoň jedním fyziologicky přijatelným nosičem nebo pomocnou látkou.
  15. 15. Farmaceutický prostředek podle nároku 14, vyznačující se tím, že jako svou účinnou složku obsahuje akridinový derivát podle nároku 10.
  16. 16. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoliv z nároků 14al5, vyznačující se tím, že má formu, vhodnou pro perorální, bukální, parenterální nebo rektální podání.
  17. 17. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoliv z nároků 14 až 16, vyznačující se tím, že je zpracován na lékovou formu s obsahem jednotlivé dávky.
  18. 18. Způsob výroby akridinových derivátů podle nároku 1, vyznačující se tím, že se
CS931378A 1991-01-11 1992-01-07 Akridinové deriváty, způsob výroby a farmaceutické prostředky s jejich obsahem CZ283038B6 (cs)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB919100637A GB9100637D0 (en) 1991-01-11 1991-01-11 Chemical compounds
GB919100628A GB9100628D0 (en) 1991-01-11 1991-01-11 Chemical compounds
GB919115981A GB9115981D0 (en) 1991-07-24 1991-07-24 Chemical compounds
GB919115956A GB9115956D0 (en) 1991-07-24 1991-07-24 Chemical compounds
PCT/EP1992/000020 WO1992012132A1 (en) 1991-01-11 1992-01-07 Acridine derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ137893A3 CZ137893A3 (en) 1994-02-16
CZ283038B6 true CZ283038B6 (cs) 1997-12-17

Family

ID=27450605

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS931378A CZ283038B6 (cs) 1991-01-11 1992-01-07 Akridinové deriváty, způsob výroby a farmaceutické prostředky s jejich obsahem

Country Status (25)

Country Link
US (1) US5604237A (cs)
EP (2) EP0494623A1 (cs)
JP (1) JP2783680B2 (cs)
KR (1) KR100220538B1 (cs)
AT (1) ATE153660T1 (cs)
AU (1) AU652996B2 (cs)
CA (1) CA2100258C (cs)
CZ (1) CZ283038B6 (cs)
DE (1) DE69220037T2 (cs)
DK (1) DK0569380T3 (cs)
ES (1) ES2104887T3 (cs)
FI (1) FI103888B1 (cs)
GE (1) GEP20002210B (cs)
GR (1) GR3024525T3 (cs)
HU (2) HUT68856A (cs)
IE (1) IE920083A1 (cs)
IL (1) IL100631A (cs)
MX (1) MX9200109A (cs)
NO (1) NO300267B1 (cs)
NZ (1) NZ241278A (cs)
PL (1) PL168202B1 (cs)
RU (1) RU2119482C1 (cs)
SG (1) SG45403A1 (cs)
SK (1) SK280864B6 (cs)
WO (1) WO1992012132A1 (cs)

Families Citing this family (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ283038B6 (cs) * 1991-01-11 1997-12-17 Laboratoires Glaxo Sa Akridinové deriváty, způsob výroby a farmaceutické prostředky s jejich obsahem
GB9209872D0 (en) * 1992-05-07 1992-06-24 Ici Plc Alkyl substituted nitrotoluene derivatives
TR28930A (tr) * 1992-05-07 1997-07-21 Zeneca Ltd Alkil sübstitüentli nitrotoluen türevleri
ES2103479T3 (es) * 1992-07-10 1997-09-16 Glaxo Lab Sa Derivados de anilida.
RU2036198C1 (ru) * 1993-04-01 1995-05-27 Товарищество с ограниченной ответственностью "Полисан" N-МЕТИЛ-N-( α,D -ГЛЮКОПИРАНОЗИЛ) АММОНИЯ-2-(АКРИДОН-9-ОН-10-ИЛ)АЦЕТАТ(ЦИКЛОФЕРОН), ОБЛАДАЮЩИЙ ИНТЕРФЕРОНОГЕННОЙ, ПРОТИВОВИРУСНОЙ, В ТОМ ЧИСЛЕ АНТИВИЧ, АНТИПАРАЗИТАРНОЙ, АНТИПРОМОТОРНОЙ И РАДИОПРОТЕКТИВНОЙ АКТИВНОСТЬЮ
US5387685A (en) * 1993-07-16 1995-02-07 American Cyanamid Co MDR reversal agents
DE4422517A1 (de) * 1994-06-28 1996-01-04 Dresden Arzneimittel Neue (2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-ethyl)-(2-phenoxy-ethyl)-amine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
CN1134410C (zh) * 1994-08-04 2004-01-14 C&C新药研究所 胺衍生物,制备它们的方法和它们作为抗心律失常药的应用
AU702519B2 (en) * 1994-10-05 1999-02-25 Glaxo Wellcome Inc. Parenteral pharmaceutical compositions containing GF120918A
FR2726267B1 (fr) * 1994-10-26 1998-01-02 Smithkline Beecham Lab Nouveaux agents anti-arythmiques, compositions pharmaceutiques les contenant, et procede pour les preparer
US6395770B1 (en) 1995-10-26 2002-05-28 Baker Norton Pharmaceuticals, Inc. Method and compositions for administering taxanes orally to human patients
US6245805B1 (en) 1995-10-26 2001-06-12 Baker Norton Pharmaceuticals, Inc. Method, compositions and kits for increasing the oral bioavailability of pharmaceutical agents
WO1997028166A1 (de) * 1996-02-01 1997-08-07 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Thienochinoline
US6713517B1 (en) 1996-03-08 2004-03-30 Oxigene, Inc. Use of aryl N-substituted carboxamides directly and as radio-and chemosensitizers for killing tumor and cancer cells and novel compounds for such use
RU2118532C1 (ru) * 1996-04-10 1998-09-10 Олег Викторович Травкин Противоинфекционное, противовоспалительное и противоопухолевое лекарственное средство
GB2333293B (en) * 1996-10-18 2000-07-12 Xenova Ltd Process for the preparation of N-[2-(dimethylamino)ethyl]acridine-4-carboxamide used as anti cancer compounds
MY118642A (en) * 1996-10-18 2004-12-31 Xenova Ltd Anthranilic acid derivatives as multi drug resistance modulators
GB9708805D0 (en) 1997-05-01 1997-06-25 Smithkline Beecham Plc Compounds
GB9710612D0 (en) * 1997-05-23 1997-07-16 Glaxo Group Ltd Synthesis of acridine derivatives
DK0994706T3 (da) * 1997-05-27 2006-03-06 Ivax Research Inc Præparater til oral indgivelse af taxaner og anvendelse deraf
GB9718903D0 (en) * 1997-09-05 1997-11-12 Glaxo Group Ltd Method,compositions and kits for increasing the oral bioavailability of pharmaceutical agents
GB9810876D0 (en) 1998-05-20 1998-07-22 Smithkline Beecham Plc Compounds
GB9812189D0 (en) * 1998-06-05 1998-08-05 Glaxo Group Ltd Methods and compositions for increasing penetration of HIV protease inhibitors
AU4698299A (en) * 1998-06-30 2000-01-17 Du Pont Pharmaceuticals Company 5-HT7 receptor antagonists
RU2135474C1 (ru) * 1998-08-19 1999-08-27 Травкин Олег Викторович Соли 1-дезокси-1-n-метиламиногексаспиртов с n-акридонуксусной кислотой, обладающие иммуномодулирующей активностью, и лекарственное средство на их основе
SK4782001A3 (en) 1998-10-08 2001-11-06 Smithkline Beecham Plc Tetrahydrobenzazepine derivatives useful as modulators of dopamine d3 receptors (antipsychotic agents)
GB9824579D0 (en) * 1998-11-10 1999-01-06 Novartis Ag Organic compounds
EP1749540B1 (en) * 1999-05-17 2010-10-13 Cancer Research Ventures Limited Compositions for improving bioavailability of orally administered drugs
EP2266607A3 (en) 1999-10-01 2011-04-20 Immunogen, Inc. Immunoconjugates for treating cancer
US6521635B1 (en) 2000-01-20 2003-02-18 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Inhibition of MXR transport by acridine derivatives
AU2001238499A1 (en) 2000-02-18 2001-08-27 New York Medical College Nitroacridine/tumor inhibitor compositions
KR100842698B1 (ko) * 2000-03-14 2008-07-01 액테리온 파마슈티칼 리미티드 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 유도체
AU779266B2 (en) 2000-05-11 2005-01-13 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. N-acyltetrahydroisoquinoline derivatives
CN1469735A (zh) * 2000-10-16 2004-01-21 ����˹��ҩ�﹫˾ 米托蒽醌的脂质体制剂
KR101060971B1 (ko) * 2002-05-14 2011-09-01 제노바 리미티드 안트라닐산 유도체 수화물의 제조 방법
RU2279873C2 (ru) * 2002-05-31 2006-07-20 Ар.Пи.ШЕРЕР ТЕКНОЛОДЖИЗ, ИНК. Пероральная фармацевтическая композиция для мягких капсул, содержащая винорелбин, и способ лечения
WO2004039795A2 (en) * 2002-10-29 2004-05-13 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Amide compounds for the treatment of hyperlipidemia
DK1751111T3 (en) 2004-03-01 2015-02-09 Actelion Pharmaceuticals Ltd SUBSTITUTED 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline derivatives
RU2326115C2 (ru) * 2005-11-21 2008-06-10 Ефаг АО Соли 1-алкиламино-1-дезоксиполиолов с 9-оксоакридин-10-уксусной кислотой, лекарственные препараты на их основе, применение, способы профилактики и лечения
ES2431564T3 (es) * 2006-03-22 2013-11-27 Janssen Pharmaceutica N.V. Inhibidores de la interacción entre MDM2 y p53
RU2346692C2 (ru) * 2007-03-29 2009-02-20 Ефаг АО Применение 9-оксоакридин-10-уксусной кислоты, ее солей и сложных эфиров в комбинированной терапии рака яичников, способ лечения и наборы
RU2346691C2 (ru) * 2007-03-29 2009-02-20 Ефаг АО Применение 9-оксоакридин-10-уксусной кислоты и/или ее соли в комбинации с антиэстрогеном и/или прогестином для лечения эстрогензависимых опухолей, способ лечения и наборы
SE531698C2 (sv) * 2007-07-12 2009-07-07 Respiratorius Ab Nya bronkdilaterande a,b-omättade amider
WO2015142670A1 (en) * 2014-03-15 2015-09-24 Medisyn Technologies, Inc. Anti-diabetic compounds, pharmaceutical compositions containing them, and method to treat diabetes
CN104434808A (zh) 2014-07-03 2015-03-25 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 一种治疗性纳米粒子及其制备方法
CN111867577A (zh) * 2018-03-21 2020-10-30 艾祖米科技有限公司 依克立达的氘化类似物
CN113387873B (zh) * 2021-06-15 2022-09-20 山东第一医科大学(山东省医学科学院) 取代二芳基类化合物其制备方法和用途
CN115252613B (zh) * 2022-08-09 2024-01-12 北京清华长庚医院 药物组合物及其在逆转仑伐替尼耐药性中的用途

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4250182A (en) * 1972-02-24 1981-02-10 Burroughs Wellcome Co. Pharmaceutical composition containing acridone compounds and method of using same
US4021551A (en) * 1972-06-07 1977-05-03 Boehringer Ingelheim Gmbh 3,6-Bis-(heterocyclic aminoacyl-amino)-acridines and salts thereof
US4127573A (en) * 1972-09-06 1978-11-28 Burroughs Wellcome Co. Ditetrazole substituted acridone compounds
DE3170001D1 (en) * 1980-09-30 1985-05-23 Bayer Ag Method for the production of an antithrombin-heparin complex and pharmaceutical compositions containing the complex
NZ198115A (en) * 1981-08-21 1985-05-31 New Zealand Dev Finance 9-anilinoacridines;pharmaceutical compositions
NZ201084A (en) * 1982-06-25 1985-10-11 New Zealand Dev Finance 4-carboxamidoacridine derivatives and pharmaceutical compositions containing such
IN164921B (cs) * 1986-07-22 1989-07-08 Hoechst India
US5104858A (en) * 1988-09-29 1992-04-14 Yale University Sensitizing multidrug resistant cells to antitumor agents
CA1340821C (en) * 1988-10-06 1999-11-16 Nobuyuki Fukazawa Heterocyclic compounds and anticancer-drug reinforcing agents containing them as effective components
JPH04506072A (ja) * 1989-06-19 1992-10-22 ザ・ウエルカム・ファウンデーション・リミテッド 癌治療に有用であり、かつ抗ヒスタミン特性を有する医薬
CZ283038B6 (cs) * 1991-01-11 1997-12-17 Laboratoires Glaxo Sa Akridinové deriváty, způsob výroby a farmaceutické prostředky s jejich obsahem
US5296602A (en) * 1991-03-18 1994-03-22 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Multisubstituted 1-hydroxy-9-acridones with anticancer activity
US5240936A (en) * 1992-05-14 1993-08-31 Texas A&M University System Treating or preventing ocular inflammation or systemic imflammatory disease

Also Published As

Publication number Publication date
ATE153660T1 (de) 1997-06-15
NZ241278A (en) 1994-05-26
DE69220037T2 (de) 1997-11-06
KR100220538B1 (ko) 1999-09-15
IE920083A1 (en) 1992-07-15
NO932512L (no) 1993-09-09
DE69220037D1 (de) 1997-07-03
GR3024525T3 (en) 1997-11-28
AU652996B2 (en) 1994-09-15
CA2100258C (en) 1999-12-14
NO932512D0 (no) 1993-07-09
JP2783680B2 (ja) 1998-08-06
IL100631A (en) 1996-09-12
WO1992012132A1 (en) 1992-07-23
IL100631A0 (en) 1992-09-06
PL168202B1 (pl) 1996-01-31
EP0569380B1 (en) 1997-05-28
FI933149A0 (fi) 1993-07-09
DK0569380T3 (da) 1997-12-22
CA2100258A1 (en) 1992-07-12
FI933149L (fi) 1993-07-09
GEP20002210B (en) 2000-08-25
SK280864B6 (en) 2000-08-14
SK73093A3 (en) 1994-01-12
MX9200109A (es) 1992-09-01
HUT68856A (en) 1995-08-28
US5604237A (en) 1997-02-18
CZ137893A3 (en) 1994-02-16
JPH06506440A (ja) 1994-07-21
RU2119482C1 (ru) 1998-09-27
EP0569380A1 (en) 1993-11-18
HU211623A9 (en) 1995-12-28
HU9301989D0 (en) 1993-10-28
EP0494623A1 (en) 1992-07-15
AU1154392A (en) 1992-08-17
SG45403A1 (en) 1998-01-16
FI103888B (fi) 1999-10-15
NO300267B1 (no) 1997-05-05
ES2104887T3 (es) 1997-10-16
FI103888B1 (fi) 1999-10-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ283038B6 (cs) Akridinové deriváty, způsob výroby a farmaceutické prostředky s jejich obsahem
JP5057273B2 (ja) イソインドリン−１−ワン誘導体
US5663179A (en) Certain isoquinoline derivatives having anti-tumor properties
Patagar et al. Synthesis, antioxidant and anti-diabetic potential of novel benzimidazole substituted coumarin-3-carboxamides
EP0325247A1 (en) Camptothecin derivatives and process for preparing same
GB2163426A (en) Substituted quinazolinones having functionality at n1
KR20020058057A (ko) 콜레스테릴 에스테르 전달 단백질 저해제로서의4-카복시아미노-2-에틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린 결정
WO1993023357A1 (en) Stilbene derivatives as anticancer agents
EP0526313A1 (fr) Nouveaux dérivés de l'urée, leur préparation et leur application en thérapeutique
EP0538477B1 (en) Novel cyclic aminophenylacetic acid derivative, production thereof, and immune response modulator containing the same as active ingredient
EP0613470B1 (fr) Nouveaux derives de cinnolinones-4, leur preparation et leur application en therapeutique
US5296602A (en) Multisubstituted 1-hydroxy-9-acridones with anticancer activity
KR20000005466A (ko) 신규한 n-아미노알킬-1-비페닐렌일-2-카르복스아미드;신규한 도파민 수용체 서브타입 특이적 리간드
Reese Drug design (STAT5 modulators), development (Glyceollin I) and improvement (Esmolol Plus)
PL169396B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych akrydyny
CN101205218A (zh) 取代桂皮酰哌嗪衍生物及其制备方法和用途

Legal Events

Date Code Title Description
IF00 In force as of 2000-06-30 in czech republic
MK4A Patent expired

Effective date: 20120107