NO300267B1 - Akridin-derivater, samt anvendelse av slike i farmasöytiske preparater - Google Patents

Akridin-derivater, samt anvendelse av slike i farmasöytiske preparater Download PDF

Info

Publication number
NO300267B1
NO300267B1 NO932512A NO932512A NO300267B1 NO 300267 B1 NO300267 B1 NO 300267B1 NO 932512 A NO932512 A NO 932512A NO 932512 A NO932512 A NO 932512A NO 300267 B1 NO300267 B1 NO 300267B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
dihydro
oxo
methyl
acridinecarboxamide
phenyl
Prior art date
Application number
NO932512A
Other languages
English (en)
Other versions
NO932512L (no
NO932512D0 (no
Inventor
Bernard Andre Dumaitre
Nerina Dodic
Original Assignee
Glaxo Lab Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB919100637A external-priority patent/GB9100637D0/en
Priority claimed from GB919100628A external-priority patent/GB9100628D0/en
Priority claimed from GB919115981A external-priority patent/GB9115981D0/en
Priority claimed from GB919115956A external-priority patent/GB9115956D0/en
Application filed by Glaxo Lab Sa filed Critical Glaxo Lab Sa
Publication of NO932512D0 publication Critical patent/NO932512D0/no
Publication of NO932512L publication Critical patent/NO932512L/no
Publication of NO300267B1 publication Critical patent/NO300267B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/07—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms
    • C07C205/11—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms having nitro groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/13—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by hydroxy groups
    • C07C205/26—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by hydroxy groups and being further substituted by halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/27—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups
    • C07C205/35—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C205/36—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring or to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same condensed ring system
    • C07C205/37—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring or to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same condensed ring system the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups being further bound to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/49—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C07C205/56—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D219/00—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems
    • C07D219/04—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
    • C07D219/06—Oxygen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Laminated Bodies (AREA)
  • Soft Magnetic Materials (AREA)
  • Paper (AREA)
  • Dry Shavers And Clippers (AREA)

Description

Denne oppfinnelse angår forbindelser som er akridin-derivater, og farmasøytiske preparater inneholdende dem.
Spesielt angår den forbindelser og preparater som kan sensibilisere multidroge-resistente kreftceller overfor kjemoterapeutiske midler.
Hos mange pasienter er effektiviteten av kreft-kjemoterapi i begynnelsen dårlig, eller den minker etter begynnelsesbehandling på grunn av utvikling av resistens overfor antikreft-droger, kjent som multidroge-resistens. Multidroge-resistens er en prosess hvorved maligne celler blir resistente overfor strukturelt forskjellige kjemoterapeutiske midler etter behandling med en enkelt antitumor-droge. Denne ervervede drogeresistens kan være en klinisk hoved-hindring ved behandling av kreft. Noen tumorer har iboende multidroge-resistens og svarer følgelig ikke på kjemoterapi.
Det er blitt vist at denne type resistens kan reverseres ved hjelp av noen kalsium-kanalblokkeringsmidler såsom nicardipin og verapamil, ved hjelp av anti-arytmiske midler såsom amiodaron og kinidin såvel som ved hjelp av naturlige produkter såsom kefarantin. Imidlertid utøver disse forbindelser sin sensibili-serende aktivitet overfor multidroge-resistente celler bare i meget høye doser, godt over sitt iboende toksiske nivå, og dette begrenser i stor grad den kliniske anvendelse av dem på feltet kreft-kj emoterapi.
Det er nå blitt funnet en ny gruppe forbindelser som kan sensibilisere multidroge-resistente kreftceller overfor kjemoterapeutiske midler i dosenivåer ved hvilke disse nye forbindelser ikke viser noen toksisitet.
Deri foreliggende oppfinnelse tilveiebringer således en forbindelse med formel (I) :
hvor R° representerer et hydrogen- eller halogenatom, eller en C1_4~alkyl-, C1_4~alkoksy-, C1_4~alkyltio-, amino- eller nitro-gruppe; p representerer 1; eller når R° representerer C1_4~alkoksy, kan p også representere 2 eller 3; R<1> representerer et hydrogen- eller halogenatom, eller en C1-4-alkyl-, C1_4~alkoksy- eller C1_4~alkyltiogruppe; R<2> representerer et hydrogenatom eller en C1_4~alkylgruppe; A representerer et oksygen- eller svovelatom, en binding eller en (CH2)^NR 9 -gruppe (hvor i representerer 0 eller 1 og R <9>representerer et hydrogenatom eller en metylgruppe); B representerer en C1_4-alkylenkjede eventuelt substituert med en hydroksylgruppe, bortsett fra at hydroksylgruppen og delen A ikke kan være festet til det samme karbonatom når A representerer et oksygen- eller svovelatom eller en (CH2)^NR 9-gruppe, eller når A representerer en binding, kan B også representere en C2-4~ alkenylenkj ede; R 3 representerer et hydrogenatom eller en C1_4~alkylgruppe; m representerer 1 eller 2; R 4representerer et hydrogen- eller halogenatom eller en c1_4_ alkyl-, C1_4-alkoksy- eller C1_4~alkyltiogruppe; R<5> representerer et hydrogenatom eller en C, .-alkoksygruppe; R 6 representerer et hydrogenatom eller en C1_4~alkyl- eller C1-4-alkoksygruppe; 7 3 7 R representerer et hydrogenatom, eller R og R tilsammen danner en (CH2)n~gruppe hvor n representerer 1 eller 2; R<8> representerer et hydrogenatom eller en C1-4-alkoksygruppe; gruppen er knyttet til 3- eller 4-stillingen på benzenringen i forhold til karboksamid-substituenten, under forutsetning av at når gruppen er knyttet til 3-stillingen på benzenringen, må R være knyttet til 6-stillingen på benzenringen; eller formel (Ia):
hvor R°, R<1> og R<2> er som angitt for formel (I), og A representerer et oksygen- eller et svovelatom eller en binding; B representerer en usubstituert C1_4~alkylenkjede;
R<4> og R<5> hver uavhengig av hverandre representerer en c1_4~ alkoksygruppe; og fysiologisk akseptable salter og solvater derav.
Anvendt her kan en alkylgruppe, enten som sådan eller som en del av en alkoksy- eller alkyltiogruppe, være en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe, f.eks. en metyl-, etyl- eller prop-2-yl-gruppe.
En halogensubstituent kan være et fluor-, klor-, brom- eller jodatom.
Gruppen(e) R°, når den(de) ikke er et hydrogenatom, kan befinne seg i 5-, 6-, 7- eller 8-stillingen på akridonmolekylet, og gruppen R<1>, når den ikke er et hydrogenatom, kan befinne seg i 1-, 2- eller 3-stillingen på akridonmolekylet.
Eksempler på kjeden -A-B-C<H>2~ innbefatter -(CH2)2~, -(CH2)3~, -(CH2)4-, -(CH2)5-, -CH2NMe(CH2)2-, -CH=CHCH2", -CH2CH=CHCH2-, -CH(OH)CH2-, -0(CH2)2-, -0(CH2)3-, -OCH2CH(OH)CH2~, -NH(CH2)2~,
-S(CH2)2- og -S(CH2)3-.
En^foretrukket klasse forbindelser med formel (I) er den hvor R° representerer et hydrogen- eller fluoratom, eller en C2_- 4~ alkoksy (f.eks. metoksy)-gruppe, C1_4-alkyl (f.eks. metyl-) eller C1_4-alkyltio- (f.eks. metyltio)-gruppe, og R i er et hydrogenatom. Når R° representerer en annen substituent enn et hydrogenatom, befinner det seg fortrinnsvis en R°-gruppe i 5-stillingen på akridonmolekylet.
En annen foretrukket klasse forbindelser med formel (I) er den hvor R <2>representerer et hydrogenatom.
R 3 representerer fortrinnsvis en C1_4~alkyl (f.eks. metyl)-gruppe.
Enda en annen foretrukket klasse forbindelser med formel (I) ear lkdoken syh- vo(r f.R ek4sr. emperteoskensyte-r)ger rupept e hyodg rRog5 enraeptorm eseenltleer reer n et
hydrogenatom eller en C..-alkoksy- (f.eks. metoksy-)gruppe og
4 5 8
minst én av R , R og R representerer en C1_4~alkoksy- (f.eks. metoksy-)gruppe. En spesielt foretrukket klasse forbindelser med f(ofr.mekel s. (I(m) eter okdsyen -)hgvruopr pR e <4> og og RR 8 5rhevpreer serenptreeresr entet erheyr dern ogCen1_-a4t_oamlk.oksy-
En ytterligere foretrukket klasse forbindelser med formel (I) er den hvor R<6> representerer et hydrogenatom eller en metyl-, etyl-, metoksy- eller etoksygruppe.
En foretrukket gruppe forbindelser med formel (I) er den hvor 3 7
m representerer 1 og R og R tilsammen danner en -(CH2)2-gruppe, og fysiologisk akseptable salter og solvater derav.
En spesielt foretrukket gruppe forbindelser med formel (I) er den som har formel (Ia) hvor R° representerer et hydrogen- eller fluoratom eller en C1_4~alkoksy- (f.eks. metoksy-) eller c-^_^~ alkyl- (f.eks. metyl-)gruppe, R<1> og R<2> hver representerer et hydrogenatom og R <4> og R 5hver representerer en C, -alkoksy-(f.eks. metoksy-)gruppe. Slike forbindelser hvor R 0-gruppen befinner seg i 5-stillingen på akridonmolekylet, er særlig foretrukket.
Det må være klart at foreliggende oppfinnelse innbefatter alle kombinasjoner av de forannevnte spesielle og foretrukne grupper.
En spesielt foretrukket forbindelse ifølge oppfinnelsen er 9,10-dfhydro-5-metoksy-9-okso-N-[4-[2-(1,2,3 , 4-tetrahydro-6,7-dimetoksy-2-isokinolinyl)etyl]fenyl]-4-akridinkarboksamid og fysiologisk akseptable salter og solvater derav.
Andre foretrukne forbindelser ifølge oppfinnelsen er: 9,10-dihydro-5-metoksy-9-okso-N-[4-[[3-(l,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimetoksy-2-isokinolinyl)propyl]tio]fenyl]-4-akridinkarboksamid; 5-fluor-9,10-dihydro-9-okso-N-[4-[[3-(1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimetoksy-2-isokinolinyl]propyl]tio]fenyl]-4-akridinkarboksamid;
9,10-dihydro-5-metoksy-9-okso-N-[4-[3-(l,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimetoksy-2-isokinolinyl)propoksy]fenyl]-4-akridinkarboksamid;
9,10-dihydro-5-metyl-9-okso-N-[4-[[3-(1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimetoksy-2-isokinoliny1)propyl]tio]fenyl]-4-akridinkarboksamid;
9,10-dihydro-5-metoksy-N-[2-metoksy-4-[3-(1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimetoksy-2-isokinolinyl)propyl]fenyl]-9-okso-4-akridinkarboksamid;
9,10-dihydro-N-[2-metoksy-4-[3-(1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimetoksy-2-isokinolinyl)propyl]fenyl]-5-metyl-9-okso-4-akridinkarboksamid;
og fysiologisk akseptable salter og solvater derav.
Ytterligere foretrukne forbindelser ifølge oppfinnelsen er: N-[4-[4-[[(3,4-dimetoksyfenyl)metyl]metylamino]butyl]fenyl]-9,10-dihydro-9-okso-4-akridinkarboksamid;
N-[4-[2-[[(3,4-dimetoksyfenyl)metyl]metylamino]etyl]fenyl]-9,10-dihydro-9-okso-4-akridinkarboksamid;
N-[4-[4-[[(3,4-dimetoksyfenyl)metyl]metylamino]butyl]fenyl]-5-fluor-9,10-dihydro-9-okso-4-akridinkarboksamid;
N-[4-[2-[[(3,4-dimetoksyfenyl)metyl]metylamino]etyl]fenyl]-9,10-dihydro-5-metoksy-9-okso-4-akridinkarboksamid;
og fysiologisk akseptable salter og solvater derav.
Enda ytterligere foretrukne forbindelser ifølge oppfinnelsen er: N-[4-[3-[[(3,4-dimetoksyfenyl)metyl]metylamino]propyl]fenyl]-5-fluor-9,10-dihydro-9-okso-4-akridinkarboksamid; N-[4-[2-[[(3,4-dimetoksyfenyl)metyl]metylamino]etyl]fenyl]-5-fluor-9,10-dihydro-9-okso-4-akridinkarboksamid; N-[4-[[3-[[(3,4-dimetoksyfenyl)metyl]metylamino]propyl]tio]-fenyl]-9,10-dihydro-5-metoksy-9-okso-4-akridinkarboksamid;
, og fysiologisk akseptable salter og solvater derav.
Arifire foretrukne forbindelser ifølge oppfinnelsen er: N-[4-[[3-[[(3,4-dimetoksyfenyl)metyl]metylamino]propyl]tio]-fenyl]-9,10-dihydro-9-okso-4-akridinkarboksamid; N-[4-[4-[[(3,4-dimetoksyfenyl)metyl]metylamino]butyl]fenyl]-9,10-dihydro-5-metoksy-9-okso-4-akridinkarboksamid; N-[4-[3-[[2-(3,4-dimetoksyfenyl)etyl]metylamino]propyl]fenyl]-9,10-dihydro-9-okso-4-akridinkarboksamid; N-[4-[2-[[2-(3,4-dimetoksyfenyl)etyl]metylamino]etoksy]fenyl]-9,10-dihydro-5-metoksy-9-okso-4-akridinkarboksamid; N-[4-[3-[[(3,4-dimetoksyfenyl)metyl]metylamino]propoksy]fenyl]-9,10-dihydro-9-okso-4-akridinkarboksamid; N-[4-[3-[[(3,4-dimetoksyfenyl)metyl]metylamino]propoksy]fenyl]-5-fluor-9,10-dihydro-9-okso-4-akridinkarboksamid; N-[4-[2-[[2-(3,4-dimetoksyfenyl)etyl]metylamino]etyl]fenyl]-9,10-dihydro-9-okso-4-akridinkarboksamid; N-[4-[5-[[(3,4-dimetoksyfenyl)metyl]metylamino]pentyl]fenyl]-5-fluor-9,10-dihydro-9-okso-4-akridinkarboksamid; N-[4-[3-[[(3,4-dimetoksyfenyl)metyl]metylamino]propyl]fenyl]-9,10-dihydro-9-okso-4-akridinkarboksamid; N-[4-[2-[[(3,4-dimetoksyfenyl)metyl]metylamino]etylamino]fenyl]-9,10-dihydro-5-metoksy-9-okso-4-akridinkarboksamid; N-[4-[[3-[[(3,4-dimetoksyfenyl)metyl]metylamino]propyl]tio]-fenyl]-9,10-dihydro-5-fluor-9-okso-4-akridinkarboksamid; N-[4-[2-[[(3,4-dimetoksyfenyl)metyl]metylamino]etyl]fenyl]-9,10-dihydro-5-metyltio-9-okso-4-akridinkarboksamid; N-[4-[2-[[(3,4-dimetoksyfenyl)metyl]metylamino]etyl]fenyl]-9,10-dihydro-5-metyl-9-okso-4-akridinkarboksamid; N-[4-[3-[[(3,4-dimetoksyfenyl)metyl]metylamino]propoksy]-fenyl]-9,10-dihydro-5-metyl-9-okso-4-akridinkarboksamid;
og fysiologisk akseptable salter og solvater derav.
Enda ytterligere foretrukne forbindelser ifølge oppfinnelsen er: N-[4-[2-[[2-(3,4-dimetoksyfenyl)etyl]metylamino]etyl]fenyl]-9,10-dihydro-9-okso-4-akridinkarboksamid; N-[4-[4-[[2-(3,4-dimetoksyfenyl)etyl)metylamino]butyl]fenyl]-9,10-dihydro-9-okso-4-akridinkarboksamid; N-[4-[2-[[2-(4-metoksyfenyl)etyl]metylamino]etyl]fenyl]-9,10-dihydro-9-okso-4-akridinkarboksamid; N-[4-[2-[[2-(3,4-dimetoksyfenyl)etyl]metylamino]etoksy]fenyl]-9,10-dihydro-2-(metyltio)-9-okso-4-akridinkarboksamid; N-[4-[3-[[2-(3,4-dimetoksyfenyl)etyl]metylamino]propoksy]fenyl]-9,10-dihydro-9-okso-4-akridinkarboksamid; N-[4-[2-[[2-(4-metoksyfenyl)etyl]metylamino]etoksy]fenyl]-9,10-dihydro-9-okso-4-akridinkarboksamid; N-[4-[2-[[(3,4-dimetoksyfenyl)metyl]metylamino]etoksy]fenyl]-9,10-dihydro-9-okso-4-akridinkarboksamid; N-[4-[3-[[(3,4-dimetoksyfenyl)metyl]metylamino]propoksy]fenyl]-9,10-dihydro-5-metoksy-9-okso-4-akridinkarboksamid; N-[4-[[2-[[(3,4-dimetoksyfenyl)metyl]metylamino]etyl]tio]-fenyl]-9,10-dihydro-9-okso-4-akridirikarboksamid;
og fysiologisk akseptable salter og solvater derav.
Egnede fysiologisk akseptable salter av forbindelsene med formel (I) innbefatter syreaddisjonssalter dannet med organiske eller uorganiske syrer, f.eks. hydroklorider, hydrobromider, sulfater, alkyl- eller arylsulfonater (f.eks. metansulfonater eller p-toluensulfonater), fosfater, acetater, citrater, suksinater, laktater, tartrater, fumarater og maleater. Solvatene kan f.eks. være hydrater.
Evnen hos forbindelsene med formel (I) til sensibilisering av multidroge-resistente celler er blitt vist in vitro når det gjelder den multidroge-resistente ovariecellelinje fra kinesisk hamster (beskrevet av Bech-Hansen et al., J. Cell. Physiol., 1976, 88, 23-32) og den multidroge-resistente humane brystcellekarsinom-linje (beskrevet av Batist et al., (J. Biol. Chem., 1986, 261, 1544-1549) under anvendelse av en analyse lignende den som er beskrevet av"Carmichael et al., Cancer Research, 1987, 47, 936.
Evnen hos forbindelsene med formel (I) til sensibilisering av multidroge-resistente celler er også blitt vist in vivo for tumor-linjen P388R (beskrevet av Johnson et al., Cancer Treat. Rep., 1978, 62, 1535-1547). Den anvendte metodikk ligner den som er beskrevet av Boesch et al., Cancer Research, 1991, 51, 4226-4233. Ved vår undersøkelse ble imidlertid forbindelsene administrert oralt, intravenøst eller intraperitonealt i én enkelt dose.
Forbindelser med formel (I) eller (Ia), eller et fysiologisk akseptabelt salt eller solvat derav, kan anvendes til fremstilling av et medikament for anvendelse ved behandling av et pattedyr, innbefattet et menneske, som lider av kreft, idet: (a) effektiviteten av en antitumor-droge forbedres eller økes;
eller
(b) en<*> tumors følsomhet overfor en antitumor-droge økes eller gjenopprettes; eller (c) en tumors resistens overfor en antitumor-droge, enten den er ervervet, bevirket eller iboende, reverseres eller reduseres.
Man vil forstå at forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse administreres sammen med en antitumor-droge. Således tilveiebringer oppfinnelsen ved et ytterligere aspekt et farmasøytisk preparat som omfatter en forbindelse med formel (I) eller (Ia) eller et fysiologisk akseptabelt salt eller solvat derav, som beskrevet i krav 8, og dessuten et produkt som, som beskrevet i krav 10, inneholder en antitumor-droge, som et kombinert preparat for samtidig, adskilt eller sekvensiell anvendelse ved behandling av kreft, hvorved mer spesielt: (a) antitumor-drogens effektivitet forbedres eller økes; eller; (b) en tumors følsomhet overfor en antitumor-droge økes eller
gjenopprettes; eller
(c) en tumors resistens overfor en antitumor-droge, enten den er ervervet, bevirket eller iboende, reverseres eller reduseres.
Eksempler på egnede antitumor-droger for anvendelse sammen med forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse innbefatter Vinca-alkaloider (f.eks. vincristin, vinblastin og vinorelbin), antracykliner (f.eks. daunorubicin, doxorubicin og aclarubicin), taxol og derivater derav (f.eks. taxoter), podofyllotoksiner (f.eks. etoposid og VP16), mitoxantron, actinomycin, colchicin, gramicidin D, amsacrin eller hvilken som helst droge som har kryss-resistens med ovennevnte droger, kjennetgnet ved den såkalte MDR-fenotype.
Man vil forstå at hvis administrering av de to droger ikke skjer samtidig, bør ikke forsinkelsen ved administrering av den annen av de aktive bestanddeler være slik at den gunstige effekt av kombinasjonen tapes.
En del tumorer er ofte iboende multidroge-resistente, særlig colonkarsinomer, nyrecellekarsinomer, hepatomer og binyrebark-karsinomer.
Andre tumortyper er ofte følsomme i begynnelsen, men kan bli multidroge-resistente, særlig leukemier, lymfomer, myelomer, pediatriske tumorer (f.eks. neuroblastomer), sarkomer og bryst-, ovarie- og lungekreft.
Følgelig er forbindelsene ifølge oppfinnelsen spesielt egnet ved behandling av pattedyr, innbefattende mennesker, som får kjemoterapi for én av de ovennevnte typer av kreft.
Ved anvendelse av en forbindelse med formel (I) eller (Ia) eller et fysiologisk akseptabelt salt eller solvat derav og en antitumor-droge kan det være foretrukket å anvende de aktive bestanddeler i form av adskilte farmasøytiske utformninger, skjønt en enkelt kombinert utformning kan anvendes, som vist i det følgende. I sistnevnte utformning må imidlertid begge de aktive bestanddeler selvfølgelig være stabile og gjensidig forenlige i den spesielle anvendte utformning.
Farmasøytiske utformninger av egnede antitumor-droger og hensiktsmessige doseringer og doseringshastigheter vil vanligvis samsvare med de man ville anvende hvis antitumor-drogen ble administrert alene for behandling av en tumor.
Egnede farmasøytiske utformninger og hensiktsmessige doseringer og doseringshastigheter for forbindelser med formel (I) eller (Ia) og fysiologisk akseptable salter og solvater derav er beskrevet i det følgende.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan utformes for oral administrering, for administrering i kinnet, for parenteral eller rektal administrering, blant hvilke oral og parenteral administrering er foretrukket.
For oral administrering kan de farmasøytiske preparater ha form av f.eks. tabletter eller kapsler fremstilt på vanlig måte med farmasøytisk akseptable eksipienser såsom bindingsmidler (f.eks. pre-gelatinisert maisstivelse, polyvinylpyrrolidon eller hydroksypropylmetylcellulose); fyllstoffer (f.eks. laktose, mikro-krystallinsk cellulose eller kalsiumhydrogenfosfat); smøremidler (f .eks.""" magnesiumstearat, talk eller silika) ; nedbrytningsmidler (f.eks. natriumlaurylsulfat eller natriumstivelseglykolat). Tablettene kan belegges ved hjelp av fremgangsmåter som er vel-kjente på området. Flytende preparater for oral administrering kan freks. ha form av løsninger, sirup eller suspensjoner, eller de kan presenteres som et tørt produkt for utblanding med vann eller annet egnet bærerstoff før anvendelse. Slike flytende preparater kan fremstilles på vanlig måte med farmasøytisk akseptable additiver såsom suspenderingsmidler (f.eks. sorbitol, sirup, cellulosederivater eller hydrogenerte spiselige fett-typer); emulgeringsmidler (f.eks. lecitin eller akasie); ikke-vandige bærerstoffer (f.eks. mandelolje, oljeestere, etylalkohol eller fraksjonerte vegetabilske oljer); og konserveringsmidler (f.eks. metyl- eller propyl-p-hydroksybenzoater eller sorbinsyre). Preparatene kan også inneholde puffersalter, smaksstoffer, farve-stoffer og søtningsstoffer etter som det er hensiktsmessig.
Preparater for oral administrering kan passende utformes under oppnåelse av regulert frigjøring av den aktive forbindelse.
For administrering i kinnet kan preparatene ha form av
tabletter eller pastiller utformet på vanlig måte.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan utformes for parenteral administrering ved injisering i én stor dose eller for kontinuerlig infusjon. Utformninger for injisering kan presenteres i enhets-doseringsformer, f.eks. i ampuller, eller i flerdoseringsbeholdere, med tilsatt konserveringsmiddel. Preparatene kan ha slike former som suspensjoner, løsninger eller emulsjoner i olje-, vann- eller alkohol-bærerstoffer og kan inneholde utformnings-midler såsom suspenderings-, stabiliserings- og/eller dispergeringsmidler. Alternativt kan den aktive bestanddel være i pulverform for utblanding med et egnet bærerstoff, f.eks. sterilt pyrogen-fritt vann, før anvendelse.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan også utformes i rektal-preparater såsom stikkpiller eller retensjonsklystér, f.eks. inneholdende vanlige stikkpille-basisstoffer såsom kakaosmør eller andre glycerider.
En foreslått daglig dosering av forbindelsene ifølge oppfinnelsen for administrering til et menneske (med kroppsvekt ca. 70 Tcg) er fra ca. 10 mg til 1.000 mg, mer foretrukket fra 25 til 500 mg. Man vil forstå at det kan være nødvendig å foreta rutinevariasjoner når det gjelder doseringen, avhengig av pasientens alder og tilstand og av administreringsmåten. F.eks. kan en daglig dose på ca. 1 mg/kg være hensiktsmessig for administrering til et menneske ved infusjon. Den daglige dose kan gis som en "enkelt enhet eller som to eller flere underenheter administrert etter hensiktsmessige tidsintervaller.
Forbindelser med den generelle formel (I) og fysiologisk akseptable salter og solvater derav kan fremstilles ved hjelp av de generelle fremgangsmåter som er skissert i det følgende. I den følgende beskrivelse er gruppene R 0 - R 8, m,p, A og B som definert for forbindelser med formel (I) dersom ikke annet er spesifisert.
Ved en første generell fremgangsmåte (A) kan det således fremstilles en forbindelse med formel (I) ved at en forbindelse med formel (II): omsettes med en forbindelse med formel (III)
Omsetningen kan utføres ved anvendelse av et koblingsreagens som normalt anvendes ved peptidsyntese, såsom dicykloheksylkarbodiimid (eventuelt i nærvær av 1-hydroksybenzotriazol), difenylfosforylazid eller N,N<*->karbonyldiimidazol. Omsetningen kan hensiksmessig utføres i et inert løsningsmiddel såsom en eter (f.eks. tetrahydrofuran), et halogenert hydrokarbon (f.eks. diklormetan), et amid (f.eks. dimetylformamid) eller et keton (f.eks. aceton) og ved en temperatur på f.eks. fra -10 til +100°C, mer foretrukket ved ca. romtemperatur.
I henhold til en annen generell fremgangsmåte (B) kan det fremstilles en forbindelse med formel (I) ved at en forbindelse hvor Q representerer et halogen- (f.eks. brom-)atom, omsettes med en forbindelse med formel (V): eller et salt derav. Omsetningen kan utføres i nærvær av en syre-mottager såsom et alkalimetallkarbonat (f.eks. kaliumkarbonat) i nærvær eller fravær av et løsningsmiddel ved forhøyet temperatur (f.eks. 50-120<*>C). Egnede løsningsmidler innbefatter ketoner (f.eks. aceton, metyletylketon eller metylisopropylketon) og alkoholer (f.eks. etanol eller isopropanol).
Forbindelser med formel (III) hvor A representerer et oksygenatom eller en binding, kan fremstilles ved reduksjon av en forbindelse med formel (VI):
(hvor A er et oksygenatom eller en binding) med et egnet reduksjonsmiddel såsom litiumaluminiumhydrid i et inert løsningsmiddel såsom en eter (f.eks. tetrahydrofuran) ved forhøyet temperatur.
Forbindelser med formel (VI) kan fremstilles ved reduksjon av en forbindelse med formel (VII):
ved katalytisk hydrogenering, f.eks. under anvendelse av hydrogen i nærvær av en edelmetallkatalysator (f.eks. palladium). Katalysatoren kan f.eks. være båret på trekull. Hydrogeneringen kan utføres" i et løsningsmiddel såsom en alkohol (f.eks. etanol) og hensiktsmessig ved en temperatur i området fra 20 til 100"C
(f.eks. 20-50°C) og atmosfæretrykk. Alternativt kan reduksjonen utføres under anvendelse av jern og konsentrert saltsyre ved forhøyet temperatur (f.eks. oppvarming under tilbakeløp). Denne alternative reduksjons-fremgangsmåte lar eventuelle dobbelt-bindinger som finnes i forbindelsen med formel (VII), være intakt.
Forbindelser med formel (VII) kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formel (VIII):
eller et aktivert derivat derav, med en forbindelse med formel (V) som definert tidligere eller et salt derav, eventuelt i nærvær av en base såsom en organisk base (f.eks. trietylamin eller N,N-diisopropyletylamin) eller en uorganisk base såsom et alkalimetallkarbonat (f.eks. kaliumkarbonat) eller -hydrogenkarbonat (f.eks. natriumhydrogenkarbonat).
Når den frie syre (VIII) omsettes med aminet (V), kan det anvendes koblingsreagenser og betingelser beskrevet for fremgangsmåte (A) for omsetning av en forbindelse med formel (II) med en forbindelse med formel (III).
Når et aktivert derivat av en forbindelse med formel (VIII) anvendes, kan dette f.eks. være et syrehalogenid (f.eks. et syreklorid), fremstilt ved omsetning av den frie syre (VIII) med et halogeneringsreagens (f.eks. tionylklorid). Dette aktiverte derivat av en forbindelse med formel (VIII) kan omsettes med en forbindelse med formel (V) i et løsningsmiddel såsom aceton i nærvær.av en base såsom natriumhydrogenkarbonat.
Forbindelser med formel (VIII) hvor A representerer en binding kan fremstilles ved nitrering av en forbindelse med formel
(IX):
med salpetersyre. Forbindelser med formel (VIII) hvor A representerer en binding og B representerer en -CH=CH-gruppe kan hensiktsmessig fremstilles ved hydrolysering av en forbindelse med formel (X):
hvor R<10> representerer en ("^^-alkylgruppe. Hydrolyseringen kan utføres ved anvendelse av vanlige fremgangsmåter, f.eks. ved anvendelse av natriumhydroksyd i vandig etanol.
Forbindelser med formel (X) kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formel (XI):
hvor R <11>representerer et hydrogenatom eller en C1_4-alkyl-, C1_4~alkoksy- eller hydroksylgruppe, med en forbindelse med formel
(XII):
10 .. •
hvor R er som definert tidligere, i et inert løsningsmiddel såsom et hydrokarbon (f.eks. toluen) og ved forhøyet temperatur.
For fremstilling av en forbindelse med formel (X) hvor R<6> representerer en 1C1..-alkoksygruppe, ut fra en forbindelse med formel (XI) hvor R representerer en hydroksylgruppe, følges ovennevnte reaksjon ved alkylering av hydroksylgruppen, f.eks. under anvendelse av et alkylhalogenid.
Forbindelser med formel (VIII) hvor A representerer et oksygenatom, kan fremstilles ved hydrolysering av en forbindelse med formel (XIII):
hvor R<10> er som definert ovenfor. Hydrolyseringen kan utføres under anvendelse av vanlige fremgangsmåter, f.eks. ved anvendelse av natriumhydroksyd i vandig etanol.
Forbindelser med formel (XIII) kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formel (XIV):
hvor L representerer et halogen- (f.eks. brom-)atom, med et nitrofenol-derivat i nærvær av et alkalimetallkarbonat (f.eks. kaliumkarbonat) i et løsningsmiddel såsom aceton.
Forbindelser med formel (III) hvor A representerer et oksygen- eller svovelatom eller en binding, kan også fremstilles ved reduksjon av en forbindelse med formel (XV):
(hvor A er et oksygen- eller svovelatom eller en binding) under anvendelse av betingelsene beskrevet ovenfor for reduksjon av en forbindelse med formel (VII).
Forbindelser med formel (XV) kan fremstilles ved oppvarming av en forbindelse med formel (XVI):
(hvor Q representerer et halogen- (f.eks. brom-)atom og A er et oksygen- eller svovelatom eller en binding), med en forbindelse med formel (V) som definert ovenfor, under betingelsene beskrevet for fremgangsmåte (B) ovenfor.
Forbindelser med formel (XVI) hvor A representerer et oksygen- eller svovelatom, kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formel (XVII):
hvor A representerer et oksygen- eller svovelatom, med et dihalogenalkan Q-B-CH2~Q i nærvær av en egnet base såsom et alkalimetallkarbonat (f.eks. kaliumkarbonat).
Forbindelser med formel (XVI) hvor A representerer en binding, kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formel (XVIII):
med et halogeneringsreagens såsom fosfortribromid.
Forbindelser med formel (XVIII) kan fremstilles ved reduksjon av en forbindelse med formel (XIX):
med et egnet reduksjonsmiddel såsom diboran.
Forbindelser med formel (XIX) kan fremstilles ved at en forbindelse med formel (XX):
hvor Q representerer et halogen- (f.eks. klor-)atom, underkastes én eller flere suksessive Arndt-Eistert-synteser (d.v.s. omsetning med diazometan fulgt av behandling med f.eks. sølvoksyd og vann).
En fagmann på området vil forstå at forbindelser med formel (XIX) hvor B representerer en usubstituert C2_4-alkylenkjede, også kan fremstilles ved at en forbindelse med formel (XXI):
underkastes en Wittig-reaksjon med et egnet fosforylid (f.eks. Ph3P=CH(CH2)3OH), fulgt av reduksjon av dobbeltbindingen med et egnet reduksjonsmiddel såsom diboran, og oksydasjon av den primære
alkohol til en karboksylsyre med et egnet oksyderingsmiddel såsom krom(VI)oksyd.
Forbindelser med formel (III) hvor A representerer en (CH2)-gruppe, kan fremstilles ved reduksjon av en forbindelse med formel (XXII):
(hvor B er en binding eller en C1_3-alkylenkjede eventuelt substituert med en hydroksylgruppe) med et egnet reduksjonsmiddel såsom litiumaluminiumhydrid i et inert løsningsmiddel såsom en eter (f.eks. tetrahydrofuran) ved forhøyet temperatur.
Forbindelser med formel (XXII) kan fremstilles ved reduksjon av en forbindelse med formel (XXIII):
ved katalytisk hydrogenering, f.eks. som beskrevet ovenfor for fremstilling av forbindelser med formel (VI).
Forbindelser med formel (XXIII) kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formel (XXIV):
[hvor Q representerer et halogen- (f.eks. klor-)atom] med en forbindelse med formel (V) som definert tidligere under betingelsene beskrevet ovenfor for fremgangsmåte (B).
Forbindelser med formel (IV) kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formel (II) som definert tidligere, med en forbindelse med formel (XXV):
hvor Q representerer et halogen- (f.eks. brom-)atom, under betingelsene beskrevet for fremgangsmåte (A) ovenfor for omsetning av en forbindelse med formel (II) med en forbindelse med formel (III)• Forbindelser med formel (V) hvor R 3 representerer en ci_4-alkylgruppe kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formel (XXVI):
med benzaldehyd, fulgt av et C1_4~alkylhalogenid. Hydrolysering av det resulterende kvaternære salt, fulgt av behandling med fortynnet natriumhydroksydløsning, gir en forbindelse med formel (V) hvor R 3 representerer en C1-4-alkylgruppe.
Det må være klart at de generelle fremgangsmåter ovenfor kan anvendes for tilveiebringelse av en forbindselse med formel (I) hvor B inneholder en hydroksylsubstituent. Det kan imidlertid være foretrukket å redusere et mellomprodukt hvor B inneholder en oksogruppe, under tilveiebringelse av det ønskede mellomprodukt hvor B inneholder en hydroksyl-substituent på et hensiktsmessig trinn i den generelle fremgangsmåte.
Forbindelser med formel (II) er enten kjente eller de kan fremstilles ved hjelp av vanlige fremgangsmåter f.eks. slike som er beskrevet av G.W. Rewcastle og W.A. Denny i Synth. Commun., 1985, 217-222.
Forbindelser med formlene (V), (IX), (XI), (XII), (XIV), (XVII), (XX), (XXI), (XXIV) og (XXVI) er enten kjente eller de kan fremstilles ved hjelp av vanlige fremgangsmåter.
Forbindelser med formel (XXV) er enten kjente eller de kan fremstilles ved hjelp av vanlige fremgangsmåter. Således kan f.eks. forbindelser med formel (XXV) hvor A representerer et oksygenatom, fremstilles ved omsetning av et 4-acetamidofenol-derivat med et dihalogenalkan Q-BCH2~Q, fulgt av syrehydrolysering under anvendelse av f.eks. fortynnet saltsyre.
Når det er ønskelig å isolere en forbindelse ifølge oppfinnelsen som et salt, f.eks. et fysiologisk akseptabelt salt, kan dette oppnås ved at forbindelsen med formel (I) eller (Ia), i form av den frie base, omsettes med en hensiktsmessig syre, fortrinnsvis med en ekvivalent mengde, i et egnet løsningsmiddel såsom en alkohol (f.eks. etanol eller metanol), en vandig alkohol (f.eks. vandig etanol), et halogenert hydrokarbon (f.eks. diklormetan), en ester (f.eks. etylacetat) eller en eter (f.eks. tetrahydrofuran)/ eller en blanding av to eller flere slike løsningsmidler.
Fysiologisk akseptable salter kan også fremstilles ut fra andre salter, innbefattende andre fysiologisk akseptable salter, av forbindelsen med formel (I) eller (Ia) under anvendelse av vanlige fremgangsmåter.
Man vil forstå at innenfor de ovenstående flertrinns-fremgangsmåter kan de forskjellige metoder beskrevet for innføring av de ønskede grupper som fordres i sluttproduktet, utføres i sekvenser som er forskjellige fra de beskrevne. Reaksjonssekvensen i flertrinns-fremgangsmåter bør selvfølgelig velges slik at de anvendte reaksjonsbetingelser ikke påvirker grupper i molekylet som er ønsket i sluttproduktet.
Oppfinnelsen er ytterligere illustrert ved følgende mellomprodukter og eksempler. Alle temperaturer er i °C. H-NMR-spektra ble oppnådd for fortynnede løsninger i CDC13 dersom ikke annet er angitt. Løsningsmidlene ble tørket, hvor angitt, over natriumsulfat. Silikagel anvendt for kolonnekromatografi var av typen Merck 60, 230-400 mesh. Følgende forkortelser er anvendt: THF - tetrahydrofuran; DMF - dimetylformamid.
Mellomprodukt 1
(a) 1, 2. 3, 4- tetrahvdro- 6. 7- dimetoksy- 2- r 3-( 4- nitrofenoksy)-propyl- isokinolin
En blanding av 1-(3-brompropoksy)-4-nitrobenzen (10 g), 1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimetoksyisokinolin-hydroklorid (8,8 g) og kaliumkarbonat (10,6 g) i DMF (100 ml) ble oppvarmet ved 100° i 16 timer. Blandingen ble så filtrert og filtratet inndampet. Residuet ble tatt opp i vann og ekstrahert med diklormetan. Den organiske fase ble vasket med vann, tørket og inndampet, hvorved man fikk en olje som ble utkrystallisert i eter, idet man fikk tittelforbindelsen (11,3 g), smp. 100°.
Følgende forbindelser ble fremstilt på lignende måte som mellomprodukt l(a): (b) 1, 2, 3, 4- tetrahydro- 6. 7- dimetoksv- 2- r3- r4- nitrofenvl' tiol-propyl1isokinolin
Tittelforbindelsen (5,3 g) ble oppnådd som en olje (som deretter ble utkrystallisert) fra l-[(3-brompropyl)tio]-4-nitrobenzen (7,0 g) og 1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimetoksyisokinolin-hydroklorid (5,8 g).
NMR innbefatter 6 4,05 (6H, s, 2 x OCH3).
(c) 1. 2. 3, 4- tetrahydro- 6. 7- dimetoksy- 2- f 2-( 4- nitrofenvl)-etyl]- isokinolin
Tittelforbindelsen (16 g) ble oppnådd som faststoff ut fra 1-(2-brometyl)-4-nitrobenzen (10 g) og 1,2,3,4-tetrahydro-6,7-di-metoksyisokinolin (10,9 g). Smp. 118°.
NMR innbefatter <5 3,9 (6H, s, 2 x OCH3) .
(d) 1, 2, 3. 4- tetrahydro- 6. 7- dimetoksv- 2- r 4-( 4- nitrofenyl)-butyl]- isokinolin
Tittelforbindelsen (12,6 g) ble oppnådd som en olje ut fra 1-(4-brombutyl)-4-nitrobenzen (12,5 g) og 1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimetoksyisokinolin-hydroklorid (11,1 g). Produktet ble renset ved hjelp av kolonnekromatografi under eluering med diklormetan:metanol (99:1).
NMR innbefatter S 3,85 (6H, s, 2 x OCH3).
Mellomprodukt 2
(a) 4- f 3-( 1. 2. 3. 4- tetrahvdro- 6. 7- dimetoksy- 2- isokinolinvl)-propoksy]- benzenamin
En løsning av mellomprodukt l(a) (16 g) i etanol (200 ml) ble hydrogenert ved romtemperatur og atmosfæretrykk i nærvær av 10% paladium på karbon (1,6 g). Etter at hydrogenabsorpsjonen var fullført, ble katalysatoren filtrert fra, og løsningen ble konsentrert, hvorved man fikk tittelforbindelsen (14,7 g) som en olje som ble utkrystallisert i heksan,
smp. 100°.
(b) 4-[ 73-( l, 2, 3, 4- tetrahydro- 6. 7- dimetoksy- 2- isokinolinvl-propyl] tio] benzenamin
Mellomprodukt l(b) (5,3 g) ble oppløst i en blanding av metanol og konsentrert saltsyre (5 ml) ved romtemperatur under omrøring. Jernpulver (3,8 g) ble så tilsatt porsjonsvis, og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 1,5 timer. Blandingen ble så avkjølt, hellet på is, gjort basisk med natriumhydroksyd og ekstrahert med etylacetat. Den organiske fase ble vasket med vann, tørket og inndampet, hvorved man fikk tittelforbindelsen (4,35 g) som en olje.
IR: Frekv. NH2: 3350 cm<-1>.
(c) 4- r2-( 1. 2. 3. 4- tetrahydro- 6, 7- dimetoksy- 2- isokinolinvl)-etyl]- benzenamin
Mellomprodukt l(c) (14 g) ble redusert i henhold til fremgangsmåten for mellomprodukt 2(b), hvorved man fikk tittelforbindelsen (12 g) som faststoff, smp. 120°.
(d) 4- r4-( 1. 2. 3. 4- tetrahydro- 6, 7- dimetoksy- 2- isokinolinvl)-butyl1- benzenamin
Mellomprodukt l(d) (8,5 g) ble redusert i henhold til fremgangsmåten for mellomprodukt 2(a). Produktet ble renset ved hjelp av kolonnekromatografi under eluering med diklormetan:metanol (99:1), hvorved man fikk tittelforbindelsen (4,3 g) som en olje som størknet.
IR: Frekv. NH2; 3350 cm<-1>.
Mellomprodukt 3
(a) 1. 2. 3. 4- tetrahvdro- 6. 7- dimetoksy- 2-\( 4- nitrofenoksy)-acetvl1isokinolin
En blanding av (4-nitrofenoksy)eddiksyre (50 g) og tionylklorid (150 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i 3 timer. Løsningen ble konsentrert og deretter inndampet sammen med benzen, hvorved man fikk 4-nitrofenoksyacetylklorid som faststoff. En løsning av dette faststoff (9,4 g) i aceton (100 ml) ble tilsatt dråpevis til en omrørt blanding av 1,2,3,4-tetrahydro-6,7-di-metoksyisokinolin-hydroklorid (10 g) og natriumhydrogenkarbonat (9 g) i aceton (100 ml) ved 0°. Omrøringen ble fortsatt ved romtemperatur i 16 timer, blandingen ble så filtrert, og filtratet ble konsentrert. Residuet ble behandlet med vann og ekstrahert med diklormetan. Den organiske fase ble vasket med vann, tørket og konsentrert, hvorved man fikk tittelforbindelsen (6,6 g) som en olje.
IR: Frekv. CO: 1650 cm<-1>.
Følgende forbindelse ble fremstilt på lignende måte som for mellomprodukt 3(a).
(b) 1, 2. 3. 4- tetrahvdro- 6, 7- dimetoksv- 2- r 3-( 4- nitrofenvl- 1-okso<p>ropyllisokinolin
Tittelforbindelsen (12,3 g) ble oppnådd som et faststoff, smp. 134°, ut fra 4-nitrobenzenpropansyre (9,75 g) og 1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimetoksyisokinolin (11,6 g).
Mellomprodukt 4
(a) 2-[( 4- aminofenoksy) acetyl1- 1. 2. 3. 4- tetrahvdro- 6,7-dimetoksyisokinolin
Mellomprodukt 3(a) (6,6 g) ble oppløst i en blanding av metanol (100 ml) og konsentrert saltsyre (50 ml) ved romtemperatur under omrøring. Jernpulver (5 g) ble så tilsatt porsjonsvis, og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 3 timer. Blandingen ble så akjølt, hellet på is, gjort basisk med natriumhydroksyd og ekstrahert med etylacetat. Den organiske fase ble vasket med vann, tørket og inndampet, hvorved man fikk tittelforbindelsen (4 g) som en olje.
IR: Frekv. NH2: 3360 cm<-1>.
(b) 2- p 3-( 4- aminofenvl)- 1- oksopropyl1- 1, 2, 3. 4- tetrahydro-6, 7- dimetoksvisokinolin
Eri løsning av mellomprodukt 3(b) (12 g) i en blanding av etanol:dioksan (18 ml; 5:1) ble hydrogenert ved romtemperatur og
atmosfæretrykk i nærvær av 10% palladium på karbon (1,2 g).
Etter at hydrogenabsorpsjon var fullført, ble katalysatoren filtrert fra, og løsningen ble konsentrert, hvorved man fikk tittelforbindelsen (11 g) som faststoff.
IR: Frekv. NH : 3360 cm"<1>.
-1
Frekv. CO: 1650 cm
Mellomprodukt 5
(a) 4-\ 2 -( 1, 2. 3, 4- tetrahydro- 6. 7- dimetoksv- 2- isokinolinvl)-etoks<y>1benzenamin
En løsning av mellomprodukt 4(a) (4 g) i THF (50 ml) ble satt dråpevis til en omrørt suspensjon av litiumaluminiumhydrid (1,8 g) i THF (20 ml) ved romtemperatur, og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 3 timer. Vann ble tilsatt forsiktig til den avkjølte blanding, som så ble filtrert, vasket med THF, inndampet og ekstrahert med diklormetan. Den organiske fase ble tørket og inn-dampet, hvorved man fikk tittelforbindelsen (1,5 g) som en olje. IR: Frekv. NH2: 3350 cm<-1>.
Følgende forbindelse med fremstilt på lignende måte som for mellomprodukt 5(a): (b) 4- f3-( 1. 2. 3. 4- tetrahydro- 6, 7- dimetoksy- 2- isokinolinvl)-propyl1benzenamin
Tittelforbindslen (8,6 g) ble oppnådd som et faststoff,
smp. 138°, ved reduksjon av mellomprodukt 4(b) (11 g).
Mellomprodukt 6
(a) 1^ Y3- brompropoksv)- 3- metoksy- 4- nitrobenzen
En blanding av mellomprodukt 18 (2,4 g), 1,3-dibrompropan (7,5 ml) og kaliumkarbonat (2,2 g) i DMF (30 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 24 timer. Blandingen ble filtrert, og filtratet ble inndampet til tørrhet. Residuet ble behandlet med vann og ekstrahert med diklormetan. Det organiske ekstrakt ble så vasket med 5%.natriumhydroksydløsning og saltløsning, tørket og konsentrert i vakuum, hvorved man fikk tittelforbindelsen (3,5 g) som en olje.
NMR innbefatter S 2,3 (2H, m, CH2), 3,6 (2H, t, CH2Br), 3,8 (3H, s, OCH3) 4,1 (2H, t, CH20).
Følgende forbindelser ble fremstilt på lignende måte som for mellomprodukt 6(a):
(b) 1-( 3- brompropoksv)- 3- metyl- 4- nitrobenzen
Tittelforbindelsen (33 g) ble oppnådd som en olje ut fra 3-metyl-4-nitrofenol (25 g) og 1,3-dibrompropan (83 ml).
NMR innbefatter S 2,3 (2H, m, CH2), 2,5 (3H, s, CH3), 3,6 (2H, t, CH2Br), 4,1 (2H, t, OCH2).
(c) 1-( 3- brompropoksv) 3- etyl- 4- nitrobenzen
Tittelforbindelsen ble oppnådd ut fra 3-etyl-4-nitrofenol og 1,3-dibrompropan.
NMR innbefatter S 1,23 (t, 3H, CH3-CH2.), 2,2 (m, 2H, CH2-CH2-CH2), 2,8 (q, 2H, CH2_CH ), 3,5(t, 2H, CH2Br), 4,1 (t, 2H, 0-CH2-) , 6,6 (m, 2H, hr) 3, 7,8 (d, 2H, Ar).
Mellomprodukt 7
(a) 1. 2, 3 f4- tetrahvdro- 6, 7- dimetoksy- 2-\ 3-( 3- metoksy- 4-nitrofenoksv) propyl1isokinolin
En blanding av mellomprodukt 6(a) (0,7 g), 1,2 , 3,4-tetrahydro-6,7-dimetoksyisokinolin (0,4 g) og kaliumkarbonat (0,36 g) i DMF (25 ml) ble oppvarmet ved 60" i 16 timer. Blandingen ble filtrert, og filtratet ble inndampet. Residuet ble behandlet med vann og ekstrahert med diklormetan. Den organiske fase ble tørket og konsentrert, og det resulterende residuum ble renset ved kolonnékromatografi under eluering med diklormetan:metanol (99:1), hvorved man fikk tittelforbindelsen (0,64 g) som en olje.
NMR innbefatter <S 3,8 (9H, 2 s, 3 x OCH3) .
Følgende forbindelse ble fremstilt på lignende måte som for mellomprodukt 7(a): (b) 1, 2, 3 r 4.- tetrahvdro- 6, 7- dimetoksv- 2- r 3-( 3- metyl- 4-nitrofenoksy) propyl1isokinolin
Tittelforbindelsen (5,3 g) ble oppnådd som en olje ut fra mellomprodukt 6(b) (5,7 g) og l,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimetoksy-isokinolin (4,0 g).
NMR innbefatter S 2,5 (3H, s, CH3), 3,8 (6H, s, 2 x 0CH3).
Mellomprodukt 8
(a) 2- metoksy- 4-\ 3-( 1. 2, 3, 4- tetrahydro- 6, 7- dimetoksy- 2-isokinol inyl) propoksy "| benzenamin
En løsning av mellomprodukt 7(a) (0,64 g) i etanol (25 ml) ble hydrogenert ved romtemperatur og atmosfæretrykk i nærvær av 10% palladium på karbon (60 mg). Etter at hydrogenabsorpsjonen var fullført, ble katalysatoren filtrert fra, og løsningen ble konsentrert i vakuum, hvorved man fikk tittelforbindelsen (0,4 g) som faststoff.
NMR innbefatter S 3,8 (9H, s, 3 x 0CH3), 3,0 (2H, bs, NH2).
Følgende forbindelse ble fremstilt på lignende måte som for mellomprodukt 8(a): (b) 2- metyl- 4- r 3-( 1, 2, 3, 4- tetrahydro- 6, 7- dimetoksy- 2-isokinolinyl) propoksy1benzenamin
Tittelforbindelsen (4,8 g) ble oppnådd som en olje (som deretter ble utkrystallisert) fra mellomprodukt 7(b) (5,3 g). NMR innbefatter 6 2,1 (3H, s, CH3), 3,8 (6H, s, 2 x OCH3).
Mellomprodukt 9
(a) 3- mety1- 4- nitrobenzeneddiksyre
3-metyl-4-nitrobenzoylklorid (10 g) i eter (100 ml) ble satt dråpevis til en løsning av diazometan (fremstilt ut fra 30 g N-metyl-N-»nitroso-p-toluensulfonamid) ved 0°. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer og deretter konsentrert i vakuum, hvorved man fikk diazoketonet som faststoff. Dette diazoketon i dioksan (100 ml) ble så satt dråpevis til en løsning av sølvoksyd i vann (fremstilt ut fra sølvnitrat (20 g) og fortynnet natriumhydroksyd (100 ml)). Blandingen ble omrørt ved 75-80° i 3,5 timer og filtrert. Filtratet ble fortynnet med vann og surgjort med en løsning av salpetersyre, og produktet ble ekstrahert med varm diisopropyleter, behandlet med saltløsning og
konsentrert i vakuum, hvorved man fikk tittelforbindelsen (6 g) som faststoff,
smp. 95°.
På samme måte ble følgende forbindelse fremstilt:
(b) 3- metoksy- 4- nitrobenzeneddiksyre, smp. 130-131°
Ut fra 3-metoksy-4-nitrobenzoylklorid.
Mellomprodukt 10
Etyl- 3-( 3- hydroksy- 4- nitrofenyl)- 2- propenoat
Til en løsning av 3-hydroksy-4-nitrobenzaldehyd (5 g) i toluen (50 ml) ble det tilsatt karbetoksymetylentrifenylfosforan (8,96 g), og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 2 timer. Blandingen ble så konsentrert, og residuet ble renset ved kolonnekromatografi under eluering med cykloheksan:etylacetat (6:4), hvorved man fikk tittelforbindelsen (6,2 g) som faststoff, smp. 95°.
Mellomprodukt 11
Etvl- 3-( 3- metoksv- 4- nitrofenyl)- 2- propenoat
Til en løsning av mellomprodukt 10 (5,88 g) i DMF (50 ml) ble det tilsatt kaliumkarbonat (4,4 g) og metyljodid (4 ml). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer og deretter konsentrert i vakuum. Residuet ble behandlet med vann og ekstrahert med diklormetan. Det organiske ekstrakt ble tørket og konsentrert, hvorved man fikk tittelforbindelsen (6,2 g) som faststoff, smp. 130°.
Mellomprodukt 12
3-( 3- métoksy- 4- nitrofenyl)- 2- propensyre
Til en suspensjon av mellomprodukt 11 (6,2 g) i etanol (50 ml) ble det tilsatt en løsning av IN natriumhydroksyd (50 ml). Blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 1 time og deretter hellet på knust is. En løsning av IN saltsyre (60 ml) ble tilsatt, og utfellingen ble filtrert fra, hvorved man fikk tittelforbindelsen (4 g) som faststoff.
NMR (DMSO-d^) innbefatter S 3,95 (3H, s, 0CH.J.
Mellomprodukt 13
3- f 3- etoksv- 4- nitrofeny1)- 2- propensvre
Ved anvendelse av reaksjoner lik dem som er beskrevet for mellomprodukter 11 og 12, ble tittelforbindelsen (3,1 g) oppnådd som faststoff, smp. 272°, ut fra mellomprodukt 10 (4,0 g), etyljodid (4 ml) og kalsiumkarbonat (2,6 g), fulgt av forsåpning av esterfunksjonen.
Mellomprodukt 14
(a) 1. 2. 3, 4- tetrahydro- 6. 7- dimetoksv- 2- r 3-( 3- metoksv- 4- nitrofenyl)- l- okso- 2- propenyllisokinolin
En blanding av mellomprodukt 12 (4,9 g) og 1-hydroksybenzotriazol (2,95 g) i DMF (100 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 10 min. l,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimetoksyisokinolin (5 g) ble tilsatt, fulgt av dicykloheksylkarbodiimid (4,52 g), og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer og deretter filtrert. Filtratet ble konsentrert i vakuum, behandlet med fortynnet saltsyre og deretter med fortynnet natriumhydroksydløsning, og ekstrahert med diklormetan. Det organiske ekstrakt ble tørket og konsentrert i vakuum, og residuet ble renset ved kolonnekromatografi, idet man først eluerte med etylacetat:cykloheksan (4:6) og deretter med etylacetat, hvorved man fikk tittelforbindelsen, som ble utkrystallisert fra etylacetat/eter og oppnådd som krystaller (6,5 g).
NMR innbefatter 5 3,85 (6H, s, 2 x 0CH3), 3,95 (3H, s, 0CH3).
Følgende forbindelser ble fremstilt på lignende måte som for mellomprodukt 14(a): (b) 2- f 3-( 3- etoksy- 4- nitrofenyl)- l- okso- 2- propenvl1-1. 2. 3. 4- tetrahydro- 6. 7- dimetoksvisokinolin
Tittelforbindelsen (5,3 g) ble oppnådd som faststoff,
smp. 152°, ut fra mellomprodukt 13 (3,0 g) og 1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimetoksyisokinolin (2,5 g).
(c) 1. 2, 3, 4- tetrahvdro— 6, 7- dimetoksy- 2- f( 3- metyl- 4- nitrofenyl) acetyl] isokinolin
Tittelforbindelsen (2,8 g) ble oppnådd som en olje ut fra mellomprodukt 9(a) (1,8 g) og 1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimetoksy-isokinolin (1,9 g).
IR: Frekv. CO: 1650 cm<-1>.
Mellomprodukt 15
(a) 2-[ 3-( 4- amino- 3- metoksyfenyl)- 1- oksopropyll - 1, 2. 3. 4-tetrahydro- 6, 7- dimetoksyisokinolin
En løsning av mellomprodukt 14(a) (6,5 g) i metanol/etylacetat (1:1; 100 ml) ble hydrogenert ved romtemperatur og atmosfæretrykk i nærvær av 10% palladium på karbon (0,3 g). Etter at hydrogenabsorpsjon var fullført, ble katalysatoren filtrert fra, og løsningen ble konsentrert i vakuum, hvorved man fikk tittelforbindelsen (6 g) som en olje.
NMR innbefatter 6 3,8 (9H, s, 3 x 0CH3).
Følgende forbindelser ble fremstilt på lignende måte som for mellomprodukt 15(a): (b) 2- f 3-( 4- amino- 3- etoksyfenyl)- 1- oksopropyl]- 1. 2. 3. 4-tetrahydro- 6, 7- dimetoksykinolin
Tittelforbindelsen (4,5 g) ble oppnådd som en olje ut fra mellomprodukt 14(b) (5,3 g).
IR: Frekv. CO: 1640 cm<-1>
Frekv. NH2: 3450 cm<-1>.
(c) 2-[( 4- amino- 3- metylfenyl) acetyll- 1. 2, 3. 4- tetrahvdro- 6. 7-dimetoksyisokinolin
Tittelforbindelsen (2,4 g) ble oppnådd som en olje ut fra mellomprodukt 14(c) (2,8 g).
IR: Frekv.: CO: 1650 cm<-1>
Frekv. NH2: 3340-3440 cm<-1>.
Mellomprodukt 16
(a) 2- metoksy- 4-[ 3-( 1. 2, 3. 4- tetrahydro- 6. 7- dimetoksy- 2-isokinolin) propyl] benzenamin
En løsning av mellomprodukt 15(a) (6 g) i THF (30 ml) ble tilsatt dråpevis til en omrørt suspensjon av litiumaluminiumhydrid (1,84 g) i THF (50 ml) ved romtemperatur, og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 2 timer. Vann ble forsiktig satt til den avkjølte blanding, som så ble filtrert. Filtratet ble konsentrert i vakuum, behandlet med vann og ekstrahert med diklormetan. Den organiske fase ble tørket og konsentrert i vakuum, hvorved man fikk tittelforbindelsen
(4,2 g) som en olje.
IR: Frekv. NH2: 3340-3440 cm<-1>.
Følgende forbindelser ble fremstilt på lignende måte som for mellomprodukt 16(a): (b) 2- etoksy- 4-[ 3-( 1. 2. 3. 4- tetrahydro- 6. 7- dimetoksv- 2-isokinolinyl) propyl] benzenamin
Tittelforbindelsen (2,5 g) ble oppnådd som en olje ut fra mellomprodukt 15(b) (4,5 g).
IR: Frekv. NH2: 3340-3440 cm<-1>.
(c) 2- metyl- 4- f 2-( 1. 2. 3. 4- tetrahydro- 6, 7- dimetoksy- 2-isokinolinyl1 etyl1benzenamin
Tittelforbindelsen (1,7 g) ble oppnådd som faststoff,
smp. 105°, ut fra mellomprodukt 15(c) (2,4 g).
Mellomprodukt 17
3- klor- 4- nitrofenol
Konsentrert salpetersyre (10 ml) i eddiksyre (30 ml) ble tilsatt dråpevis til en avkjølt løsning av 3-klorfenol (10 g) i eddiksyre (10 ml). Etter 1 time ved -5°, ble blandingen hellet på is, ekstrahert med eter, tørket over natriumsulfat og inndampet. Residuet ble så renset ved kolonnekromatografi under eluering med heksan/etylacetat (85:15), hvorved man fikk tittelforbindelsen (9
g). Smp. 12 0°.
Mellomprodukt 18
3- metoksy- 4- nitrofenol
En løsning av mellomprodukt 17 (4,4 g) i metanol (15 ml) ble satt til en løsning av natrium (5,8 g) i metanol (60 ml), og blandingen ble omrørt i en autoklav i 16 timer ved 100°. Blandingen ble avkjølt og hellet på is og surgjort med konsentrert saltsyre. Metanol ble så inndampet i vakuum, hvilket bevirket utkrystallisering av tittelforbindelsen
(3,5 g). Smp. 142°.
Mellomprodukt 19
1-( 2- kloretoksy)- 3- metvl- 4- nitrobenzen
En blanding av 3-metyl-4-nitrofenol (10 g), l-brom-2-kloretan (16 ml) og natriumhydroksyd (2,9 g) i vann (50 ml) ble omrørt under tilbakeløp i 16 timer. Blandingen ble fortynnet med vann, og produktet ble ekstrahert med metylenklorid. Det organiske ekstrakt ble tørket på natriumsulfat og konsentrert i vakuum, hvorved man fikk tittelforbindelsen som en olje (10,81 g). NMR innbefatter 6 2,5 (s, 3H,-CH3), 3,9 (t, 2H, CH2_0) og 4,3 (t,
2H, -CH2-C1) .'
Mellomprodukt 2 0
(a) 3. 4- dimetoksy- N- metylbenzenetanamin
3,4-dimetoksybenzenetanamin (100 g) ble blandet med benzaldehyd (59 g) og inndampet under rotering, hvorved man fikk en oljé. Metyljodid (69 ml) ble så tilsatt, og blandingen ble oppvarmet i 48 timer ved 40° og deretter kokt med 80% etanol (500 ml) i 3 timer. Etter at halvparten av etanolen var blitt inn-dampet, ble løsningen behandlet med eter (1 liter), hvorved man fikk et faststoff, som ble filtrert, vasket med eter, behandlet med fortynnet natriumhydroksyd og ekstrahert med eter, hvorved man fikk tittelforbindelsen (80 g) som en olje, som ble destillert under redusert trykk, kp. 0,1 mm; 92-95°.
(b) 3 f 4- dimetoksv- N- metylbenzenmetanamin
3,4-dimetoksybenzenmetanamin (100 g) ble blandet med benzaldehyd (64 g) og inndampet under rotering, hvorved man fikk en olje. Metyljodid (75 ml) ble så tilsatt, og blandingen ble oppvarmet i 48 timer ved 40° og deretter kokt med 80% etanol (800 ml) i 3 timer. Etter at halvparten av etanolen var blitt inn-dampet, ble løsningen behandlet med eter (1 liter), hvorved man fikk et faststoff, som ble filtrert, vasket med eter, behandlet med fortynnet natriumhydroksyd og ekstrahert med eter, hvorved man fikk tittelforbindelsen
(69 g) som en olje, som ble destillert under redusert trykk, kp. 0,03 mm: 91°.
Følgende aminer ble fremstilt på lignende måte som for mellomproduktene 20(a) og 20(b): (c) 4- fluor- N- metvlbenzenmetanamin som en olje;
IR innbefatter en topp ved 3 300 cm<-1> (NH).
Ut fra 4-fluorbenzenmetanamin og metyljodid.
(d) 4- metoksv- N- metvlbenzenmetanamin som en olje;
—1
IR innbefatter en topp ved 3 310 cm (NH).
Ut fra 4-metoksybenzenmetanamin og metyljodid.
(e) 4- metoksy- N- metvlbenzenetanamin som en olje;
IR innbefatter en topp ved 3 310 cm (NH).
Ut fra 4-metoksybenzenetanamin og metyljodid.
(f) 4r-. fmetyltio' - N- metylbenzenmetanamin som en olje;
IR innbefatter en topp ved 3 310 cm"<1> (NH).
Ut fra 4-(metyltio)benzenmetanamin og metyljodid.
(g) 4- metyl- N- metylbenzenmetanamin som en olje;
IR innbefatter en topp ved 3 310 cm<-1> (NH).
Ut fra 4-metylbenzenmetanamin og metyljodid.
Mellomprodukt 21
(a) 3, 4- dimetoksy- N- metYl- N- f 3- f 3- metyl- 4- nitrofenoksy)-propyl] benzenmetanamin
En blanding av mellomprodukt 6(b) (6 g), mellomprodukt 20(b)
(4 g) og kaliumkarbonat (3,3 g) i DMF (80 ml) ble oppvarmet ved 60° i 36 timer. Blandingen ble filtrert, og filtratet ble inn-dampet. Residuet ble satt til vann og ekstrahert med diklormetan. Den organiske fase ble vasket med vann, tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet. Det oljeaktige residuum ble så kromato-grafert med diklormetan/metanol (99:1), hvorved man fikk tittelforbindelsen som en olje (4,6 g). NMR innbefatter S 2,2 (s, 3H,
-CH3), 2,4 (s, 3H, N-CH3) og 3,8 (s, 6H.20CH3).
På samme måte ble følgende forbindelser fremstilt:
(b) 3. 4- dimetoksy- N-[ 3- f 3- metoksy- 4- nitrofenoksy) propyl1-N- metylbenzenmetanamin som en olje
Ut fra mellomprodukt 6(a) og mellomprodukt 20(b). NMR innbefatter S 2,2 (s, 3H, N-CH3) og 3,85-3,9 (2s, 3H-6H,30-CH3).
(c) 3. 4- dimetoksy- N-[ 3-( 3- etyl]- 4- nitrofenoksy) propyl]-N- metyl- benzenmetanamin som en olje
Ut fra mellomprodukt 6(c) og mellomprodukt 20(b). NMR innbefatter S 2,2 (s, 3H, NCH3) og 3,85-3,9 (s, 6H, 20-CH3).
(d) 3, 4- dimetoksy- N- metyl- N-\ 2 -( 3- metyl- 4- nitrofenoksy) etyl1-benzenmetanamin som en olje
Ut fra mellomprodukt 19 og mellomprodukt 20(b). NMR inn-befatte*? S 2,3 (s, 3H, N-CH3), 2,5 (s, 3H, N-CH3) og 3,8 (s, 6H, 2-OCH3).
Mellomprodukt 22
(a) N- f 3-( 4- amino- 3- metylfenoksy) propyl1- 3. 4- dimetoksy- N-met<y>lbenzenmetanamin
En løsning av mellomprodukt 21(a) (4,6 g) i etanol (100 ml) ble hydrogenert ved romtemperatur i nærvær av 10% palladium på karbon (450 mg). Etter at hydrogenabsorpsjonen var fullstendig, ble katalysatoren filtrert fra og løsningen konsentrert, hvorved man fikk tittelforbindelsen (3,7 g) som en olje. NMR innbefatter 6 2,0 (s, 3H, CH3), 2,1 (s, 3H, N-CH3) og 3,7 (s, 6H, 20CH3).
På samme måte ble følgende forbindelser fremstilt:
(b) N- f 3-( 4- amino- 3- metoksvfenoksy) propyl1- 3. 4- dimetoksy- N
met<y>lbenzenmetanamin som en olje
Ut fra mellomprodukt 21(b). NMR innbefatter S 2,2 (s, 3H, N-CH3), 3,85-3,9 (s, 3H, OCH3) og 3,9 (s, 6H, 20CH3).
(c) N- f 3-( 4- amino- 3- etylfenoksy) propyl1- 3, 4- dimetoksv- N-metylbenzenmetanamin som en olje
Ut fra mellomprodukt 21(c). NMR innbefatter 6 2,1 (s, 3H, N-CH3) og 3,7 (s, 6H, 20CH3).
(d) N-\ 2-( 4- amino- 3- metylfenoksy) etvl1- 3, 4- dimetoksv- N-metvlbenzenmetanamin som en olje
Ut fra mellomprodukt 21(d). NMR innbefatter S 2,0 (s, 3H, N-CH3), 2,2 (s, 3H, N-CH3) og 3,8 (s, 6H, 20CH3).
Mellomprodukt 2 3
Dietvl-( 3- metvl- 4- nitrobenzyl) malonat
Til en løsning av natriumetanolat [fremstilt ut fra 1,35 g Na i etanol (30 ml) ble det tilsatt dietylmalonat (9,2 ml) og deretter dråpevis 3-metyl-4-nitrobenzylbromid (13,4 g). Blandingen ble omrørt i 3 0 min. ved romtemperatur og deretter i 30 min. med oppvarming under tilbakeløp, og deretter konsentrert. Residuet ble behandlet med vann og heksan, utfellingen ble filtrert og filtratet ekstrahert med dietyleter. Det organiske ekstrakt ble tørket på natriumsulfat og konsentrert, hvorved man fikk tittelforbindelsen som en olje (4 g).
NMR innbefatter S 1,15 (t, 6H, 2 x CH3-CH2), 2,5 (s, 3H, CH3-Ar), 3,16 (s, 2H, CH2-Ar) , 4,0 (q, 4H, 2 x CH^CH^, 7,0 (m, 2H, Ar), 7,7 (d, 1H, Ar).
Mellomproduk 24
3-( 3- metyl- 4- nitrofenyl) propionsyre
Mellomprodukt 23 (4 g) ble tilsatt dråpevis til en løsning av kaliumhydroksyd (3,1 g) i vann, og blandingen ble omrørt under tilbakeløp i 2 timer, fortynnet med vann, vasket med dietyleter og deretter surgjort med en fortynnet løsning av saltsyre. Etter ekstrahering med dietyleter og konsentrering, ble konsentratet oppvarmet til 130° i 3 timer, hvorved man fikk tittelforbindelsen som et gult faststoff (2,3 g).
NMR (CDC13) innbefatter S 2,5 (s, 3H, CH3) og 2,9 (m, 4H, 2CH2).
Mellomprodukt 25
(a) N- r( 3, 4- dimetoksyfenvl) metyl1- N- metvl- 3- metyl- 4-nitrobenzenetanamid
En blanding av mellomprodukt 9(a) (2 g) og 1-hydroksybenzotriazol (1,6 g) i DMF (35 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 5 min. Mellomprodukt 20(b) (1,9 g) i DMF (20 ml) ble så tilsatt, fulgt av dicykloheksylkarbodiimid (2,1 g), og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer og deretter filtrert. Filtratet ble konsentrert i vakuum, behandlet med fortynnet natriumhydroksydløsning og ekstrahert med diklormetan. De blandede, tørkede organiske ekstrakter ble inndampet, og residuet ble renset ved kolonnekromatografi under eluering med diklormetan/ metanol (97:3), hvorved man fikk tittelforbindelsen (1,7 g) som en
-1
olje. IR innbefatter et signal ved 1640 cm (CO).
På samme måte ble følgende forbindelser fremstilt:
(b) N-[^( 3 , 4- dimetoksyf enyl) metyl 1 - N- metvl- 3- metoksy- 4-nitirobenzenetanamid
Ut fra mellomprodukt 9(b) og mellomprodukt 20(b).
IR innbefatter et signal ved 1645 cm 1 (CO).
(c) N- T( 3, 4- dimetoksyfenyl) metyl]- N- metvl- 3- metvl- 4-nitrobenzen<p>ropanamid som en olje
Ut fra mellomprodukt 24 og mellomprodukt 20(b).
NMR (CDC13) innbefatter 6 2,5 (s, 3H, -CH3), 2,9 (s, 3H,
N-CH3) og 3,8 (s, 6H, 20CH3).
Mellomprodukt 26
(a) 4- amino- 3- metyl- N-[( 3, 4- dimetoksyfenyl) metyl1- N-metylbenzenetanamid
En løsning av mellomprodukt 25(a) (1,7 g) i etanol (60 ml) ble hydrogenert ved romtemperatur i nærvær av 10% palladium på karbon (0,25 g). Etter at hydrogenabsorpsjonen var fullført, ble katalysatoren filtrert fra og løsningen konsentrert, hvorved man fikk tittelforbindelsen (1,4 g) som en olje. IR innbefatter signaler ved 3450-3350 cm<-1> (NH2) og 1630 cm<-1> (CO).
På samme måte ble følgende forbindelser fremstilt:
(b) 4- amino- 3- metoksy- N- f( 3, 4- dimetoksyfenyl) metyl1- N-metylbenzenetanamid
Ut fra mellomprodukt 25(b). IR innbefatter signaler ved 3450-3350 cm (NH2) 0<? 1625 cm (CO).
(c) 4- amino- 3- metyl- N-[( 3. 4- dimetoksyfenyl) metyl1- N- metylbenzenpropanamid
Ut fra mellomprodukt 25(c). NMR innbefatter 6 2,1 (3H,
s, CH3), 2,75 (3H, s, N-CH3) og 3,8 (6H, s, 20CH3).
Mellomprodukt 27
(a) 4- amino- 3- metyl- N- r( 3. 4- dimetoksyfenyl) metyl1- N- metylbenzenetanamin
En løsning av mellomprodukt 26(a) (1,4 g) i THF (50 ml) ble tilsatt, dråpevis til en omrørt suspensjon av litiumaluminiumhydrid (0,7 g) i THF (30 ml) ved romtemperatur, og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 3 timer. Vann ble tilsatt forsiktig til den avkjølte blanding, som så ble filtrert på en celitt-pute, vasket med THF, inndampet og ekstrahert med eter. Eterekstraktene ble tørket og inndampet, hvorved man fikk tittelforbindelsen (1 g) som en .olje.
-1
IR innbefatter et signal ved 3450-3350 cm (NH2)•
På samme måte ble følgende forbindelser fremstilt:
(b) 4- amino- 3- metoksy- N- r f 3, 4- dimetoksyfenyl) metyl]- N-metvlbenzenetanamin
Ut fra mellomprodukt 26(b). IR innbefatter et signal ved 3455-3345 cm"<1> (NH2).
(c) 4- amino- 3- metyl- N-[ f 3. 4- dimetoksyfenyl) metyl1- N- metylbenzenpropanamin som en olje
Ut fra mellomprodukt 26(c). NMR innbefatter <S 2,0 (3H,
s, ~CH3), 2,1 (3H, s, N-CH3) og 3,8 (6H, s, 20CH3).
Mellomprodukt 28
N-[( 3, 4- dimetoksyfenyl) metyl]- N- metyl- 3- metoksy- 4- nitrobenzen-2- propenamid
En blanding av mellomprodukt 12 (3 g) og 1-hydroksybenzotriazol (1,95 g) i DMF (100 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 10 min. Mellomprodukt 20(b) (2,5 g) ble tilsatt, fulgt av dicykloheksylkarbodiimid (2,95 g) og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer og deretter filtrert. Filtratet ble konsentrert i vakuum, behandlet med fortynnet saltsyreløsning og deretter med fortynnet natriumhydroksydløsning og ekstrahert med metylenklorid. Det organiske ekstrakt ble tørket med natriumsulfat og konsentrert. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi under eluering med etylacetat, hvorved man fikk tittelforbindelsen (4,4 g).
NMR innbefatter 6 2,9, (3H, s, N-CH3), 3,85 (3H, s, 0CH3) og 3,9 (6H, s, 20CH3).
Mellomprodukt 29
4- amino- 3- metoksv- N- r( 3, 4- dimetoksyfenyl) metyl- N- metylbenzenpropanamid
En løsning av mellomprodukt 28 (8,4 g) i metanol/etylacetat (1:1, 100 ml) ble hydrogenert ved romtemperatur i nærvær av 10% palladium-på-karbon (0,3 g). Etter at hydrogenabsorpsjonen var fullført, ble katalysatoren filtrert fra og løsningen konsentrert, hvorved man fikk tittelforbindelsen (7,3 g) som en olje. IR innbefatter signaler ved 3450-3350 cm<-1> (NH2) og 1635 cm"<1> (CO).
Mellomprodukt 3 0
4- amino- 3- metoksv- N- r ( 3 . 4- dimetoksyfenvl) metyl1- N- metvlbenzen-propanamin
En løsning av mellomprodukt 29 (7,32 g) i tetrahydrofuran (100 ml) ble tilsatt dråpevis til en omrørt suspensjon av litiumaluminiumhydrid (2,3 g) i tetrahydrofuran (100 ml) ved romtemperatur, og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 1 time. Vann (20 ml) ble tilsatt forsiktig til den avkjølte blanding, som ble filtrert på en celitt-pute, vasket med dietyleter, konsentrert og ekstrahert med metylenklorid. Det organiske ekstrakt ble tørket på natriumsulfat og inndampet, og produktet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel under eluering med diklormetan/ metanol (95:5), hvorved man fikk tittelforbindelsen som en olje (2,5 g). IR innbefatter et signal ved 3440-3340 cm<-1> (NH^)•
Mellomprodukt 31
(a) N- r( 3. 4- dimetoksvfenvl) metyl1- N- metvl1- 4- nitrobenzenbutanamid
En blanding av 4-nitrobenzenbutansyre (31 g) og tionylklorid (200 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i 1 time. Løsningen ble så konsentrert og inndampet sammen med benzen, hvorved man fikk en olje. Denne olje ble oppløst i aceton (100 ml) og satt dråpevis til en omrørt blanding av mellomprodukt 20(b) (28,6 g) og natriumhydrogenkarbonat (35 g) i aceton (150 ml) ved romtemperatur. Omrøringen ble fortsatt i 4 timer, blandingen ble så filtrert og filtratet ble konsentrert. Residuet ble hellet i vann og deretter ekstrahert med diklormetan. Den organiske fase ble inndampet, hvorved-man fikk tittelforbindelsen (41,5 g) som en olje. Omkrystallisering fra etanol ga tittelforbindelsen som et faststoff, smp. 90°.
(b) N- r( 3. 4- dimetoksvfenyl) metyl]- N- metyl- 4- nitrobenzenetanamid
En blanding av 4-nitrobenzeneddiksyre (22 g) og tionylklorid (200 ml") ble oppvarmet under tilbakeløp i 3 timer. Løsningen ble konsentrert og deretter inndampet sammen med benzen, hvorved man fikk en olje. Denne olje ble oppløst i aceton (100 ml) og satt dråpevis til en omrørt blanding av mellomprodukt 20(b) (22 g) og natriumhydrogenkarbonat (15,3 g) i aceton (100 ml) ved romtemperatur. Omrøringen ble fortsatt i 6 timer, blandingen ble så filtrert og filtratet ble konsentrert. Residuet ble hellet i vann og ekstrahert med etylacetat. Den organiske fase ble vasket først med fortynnet natriumhydroksydløsning og deretter med vann, tørket og konsentrert, hvorved man fikk tittelforbindelsen (22,3 g) som
en olje. IR innbefatter en topp ved 1650 cm<-1> (CO).
Følgende amider ble fremstilt på lignende måte som for mellomproduktene 31(a) og 31(b): (c) N- f 2-( 3. 4- dimetoksyfenyl) etyl1- N- metyl- 4- nitrobenzenbutanamid som en olje; IR innbefatter en topp ved 1640 cm 1 (CO).
Ut fra 4-nitrobenzenbutansyre og mellomprodukt 20(a).
(d) N- f 2-( 3. 4- dimetoksvfenvl) etyl]- N- metyl- 4- nitrobenzen- propan-amid som en olje; IR innbefatter en topp ved 1640 cm (CO).
Ut fra 4-nitrobenzenpropansyre og mellomprodukt 20(a).
(e) N- f 2-( 3, 4- dimetoksvfenyl) etyl1- N- metyl- 4- nitrobenzenetanamid
-1
som en olje; IR innbefatter en topp ved 1650 cm (CO).
Ut fra 4-nitrobenzeneddiksyre og mellomprodukt 20(a).
(f) N-[( 3, 4- dimetoksyfenyl) metyl1- N- metyl- 4- nitrobenzenpropanamid som en olje; IR innbefatter en topp ved 1640 cm (CO).
Ut fra 4-nitrobenzenpropansyre og mellomprodukt 20(b).
(g) N- f( 4- metoksvfenyl) metyl]- N- metvl- 4- nitrobenzenpropanamid som en olje; IR innbefatter en topp ved 1640 cm 1 (CO).
Ut fra 4-nitrobenzenpropansyre og mellomprodukt 20(d).
(h) N-[ 2-( 4- metoksyfenyl) etyl1- N- metyl- 4- nitrobenzenbutanamid som en olje; IR innbefatter en topp ved 1650 cm 1 (CO) .
Ut fra 4-nitrobenzenbutansyre og mellomprodukt 20(e).
(i) N- f 4- f luorf enyl) metyl ~| - N- metyl- 4- nitrobenzenbutanamid
—i
som en olje; IR innbefatter en topp ved 1640 cm (CO).
Ut fra 4-nitrobenzenbutansyre og mellomprodukt 20(c).
(j) N-[[ 4-( metyltio) fenvl1metyl]- N- metyl- 4- nitrobenzenbutanamid som en olje; IR innbefatter en topp ved 1640 cm"1 (CO).
Ut fra 4-nitrobenzenbutansyre og mellomprodukt 20(f).
(k) N- r 2- f4- metoksyfenyl) etyl]- N- metvl- 4- nitrobenzenetanamid som en olje; IR innbefatter en topp ved 1650 cm 1 (CO).
Ut fra 4-nitrobenzeneddiksyre og mellomprodukt 20(e).
(1) N- f( 3, 4- dimetoksyfenvl) metyl1- N- metyl- 4- nitrobenzenpentanamid som en olje; IR innbefatter en topp ved 1650 cm — 1 (CO).
Ut fra 4-nitrobenzenpentansyre og mellomprodukt 20(b).
Mellomprodukt 32
(a) 4- amino- N- r( 3. 4- dimetoksyfenyl) metyl1- N- metvlbenzenbutanamid
Mellomprodukt 31(a) (40 g) ble oppløst i en blanding av metanol (300 ml) og konsentrert saltsyre (160 ml) ved romtemperatur med omrøring. Jernpulver (21 g) ble så tilsatt langsomt, og reaksjonsblandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 1 time. Blandingen ble så inndampet og gjort basisk med natriumhydroksydløsning. Etylacetat (1 liter) ble tilsatt, og blandingen ble filtrert. Den organiske fase ble vasket med vann, tørket og inndampet, hvorved man fikk tittelforbindelsen (30 g) som en-olje. IR innbefatter topper ved 1630 cm<-1> (CO), 3350-3430 cm"<1> (NH2).
(b) 4- amino- N- f( 3. 4- dimetoksyfenvl) metvll- N- metylbenzenetanamid
Mellomprodukt 31(b) (22 g) ble oppløst i en blanding av metanol (3 00 ml) og konsentrert saltsyre (150 ml) ved romtemperatur under omrøring. Jernpulver (18 g) ble så tilsatt langsomt, og reaksjonsblandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 3 timer. Blandingen ble så inndampet, gjort basisk med natriumhydroksydløsning og ekstrahert med etylacetat. Den organiske fase ble vasket med vann, tørket og inndampet, hvorved man fikk tittelforbindelsen (14 g) som en olje. IR innbefatter topper ved 1620 cm"<1> (CO) og 3350-3450 cm"1 (NH2).
Følgende forbindelser ble fremstilt på lignende måte som for mellomproduktene 32(a) og 32(b): (c) 4- amino- N- r 2-( 3. 4- dimetoksyfenyl) etyl1- N- metylbenzenbutanamid som en olje; IR innbefatter topper ved 1630 cm"<1> (CO) og 3330-3420 cm"<1> (NH2).
Ut fra mellomprodukt 31(c).
(d) 4- amino- N- r 2-( 3 . 4- dimetoksyfenyl) etyl1- N- metylbenzenpropanamid som en olje; IR innbefatter topper ved 1630 cm 1 (CO) og 3330-3420 cm"<1> (NH2).
Ut fra mellomprodukt 31(d).
(e) 4- amino- N- r2-( 3. 4- dimetoksyfenyl) etyl]- N- metylbenzenetanamid som en olje; IR innbefatter topper ved 1640 cm"<1> (CO) og 3330-3420 cm"<1> (NH2).
Ut fra mellomprodukt 31(e).
(f) 4- amino- N- f 2-( 3. 4- dimetoksyfenyl) metyl1- N- metylbenzenpropan-—1 amidamid som en olje; IR innbefatter topper ved 1640 cm (CO) og 3350-3440 cm"<1> (NH2).
Ut fra mellomprodukt 31(f).
(g) 4- ramino- N- f ( 4- metoksvf enyl) metyl 1 - N- metylbenzenpropanamid som en"olje; IR innbefatter topper ved 1650 cm"<1> (CO) og 3330-3420 cm"<1> (NH2).
Ut fra mellomprodukt 31(g).
(h) 4- amino- N- r 2-( 4- metoksyfenyl) etyl]- N- metylbenzenbutanamid som en olje; IR innbefatter topper ved 1640 cm —1 (CO) og 3340-3430 cm"<1> (NH2).
Ut fra mellomprodukt 31(h).
(i) 4- amino- N- f ( 4- fluorfenvl' metyl1- N- metvlbenzenbutanamid som en olje; IR innbefatter topper ved 1640 cm"<1> (CO) og 3340-3430 cm"<1> (NH2).
Ut fra mellomprodukt 31(i).
(j) 4- amino- N- r r4- metyltio) fenyl1metyl]- N- metvlbenzenbutanamid som en olje; IR innbefatter topper ved 1640 cm"<1> (CO) og 3340-3430 cm"<1> (NH2).
Ut fra mellomprodukt 31(j).
(k) 4- amino- N- f 2-( 4- metoksyfenvl1 etyl]- N- metylbenzenetanamid som en olje; IR innbefatter topper ved 1635 cm"<1> (CO) og 3340-3440 cm"<1> (NH2).
Ut fra mellomprodukt 31(k).
(1) 4- amino- N- r( 3, 4- dimetoksyfenyl) metvl1- N- metvlbenzenpentanamid
— 1
som en olje; IR innbefatter topper ved 1630 cm (CO) og 3340-3420 cm"<1> (NH2).
Ut fra mellomprodukt 31(1).
Mellomprodukt 3 3
(a) 4- amino- N- r( 3, 4- dimetoksyfenyl) metyl1- N- metylbenzenbutanamin
En løsning av mellomprodukt 32(a) (30 g) i THF (150 ml) ble tilsatt dråpevis til en omrørt suspensjon av litiumaluminimhydrid (10 g) i THF (150 ml) ved romtemperatur, og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 3 timer. Vann ble tilsatt forsiktig til den avkjølte blanding, som så ble filtrert, vasket med THF, inn-dampet jog ekstrahert med eter. De blandede eterekstrakter ble tørket og inndampet, hvorved man fikk tittelforbindelsen (21 g) som en olje. IR innbefatter en topp ved 3370-3440 cm —i (NH2).
(b) 4- amino- N- f f 3, 4- dimetoksyfenyl) metvl1- N- metylbenzenetanamin
En løsning av mellomprodukt 32(b) (14 g) i THF (100 ml) ble tilsatt dråpevis til en omrørt suspensjon av litiumaluminiumhydrid (8 g) i THF (100 ml) ved romtemperatur, og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 3 timer. Vann ble tilsatt forsiktig til den avkjølte blanding, som så ble filtrert, vasket med THF, inn-dampet og ekstrahert med eter. De blandede eterekstrakter ble tørket og inndampet, hvorved man fikk tittelforbindelsen (9,5 g) som en olje. IR innbefatter en topp ved 3360-3430 cm<-1> (NH2).
Følgende forbindelser ble fremstilt på lignende måte som for mellomproduktene 33(a) og 33(b): (c) 4- amino- N- f 2-( 3, 4- dimetoksvfenvl) etyllN- metvlbenzenbutanamin som en olje; IR innbefatter en topp ved 33 60-34 3 0 cm 1 (NH2).
Ut fra mellomprodukt 32(c).
(d) 4- amino- N- f 2-( 3. 4- dimetoksvfenvl) etyl1N- metylbenzenpropanamin som en olje; IR innbefatter en topp ved 3360-3460 cm -i (NH2)*
Ut fra mellomprodukt 32(d).
(e) 4- amino- N- f 2-( 3. 4- dimetoksyfenvl) etyl]- N- metylbenzenetanamin som en olje; IR innbefatter en topp ved 3360-3430 cm<-1> (NH2).
Ut fra mellomprodukt 32(e).
(f) 4- amino- N- f ( 3 . 4- dimetoksyf enyl) metyl ~| N- metylbenzenpropanamin som en olje; IR innbefatter en topp ved 3360-3440 cm<-1> (NH2).
Ut fra mellomprodukt 32(f).
(g) 4- amino- N- r( 4- metoksyfenvl) metyl1- N- metylbenzenpropanamin som en olje; IR innbefatter en topp ved 3360-3430 cm<-1> (NH2).
Ut fra mellomprodukt 32(g).
(h) 4- amino- N- f 2-( 4- metoksyfenvl) etyl1- N- metvlbenzenbutanamin som en olje; IR innbefatter en topp ved 3380-3460 cm 1 (NH2).
Ut fra mellomprodukt 32(h).
(i) 4- amino- N- r( 4- fluorfenyl) metvll- N- metvlbenzenbutanamin
som en olje; IR innbefatter en topp ved 3350-3430 cm<-1> (NH2).
Ut fra mellomprodukt 32(i).
(j) 4- amino- N- r f 4- metyltio) f envl ") metyl1- N- metylbenzenbutanamin som en olje; IR innbefatter en topp ved 3350-3430 cm (NH2)*
Ut fra mellomprodukt 32(j).
(k) 4- amino- N-\ 2 -( 4- metoksyfenvl) etyl1- N- metylbenzenetanamin som en olje; IR innbefatter en topp ved 3360-3440 cm<-1> (NH2)
Ut fra mellomprodukt 32(k).
(1) 4- amino- N-[( 3. 4- dimetoksyfenyl) metyl1- N- metylbenzenpentanamin som en olje; IR innbefatter en topp ved 3360-3440 cm"<1> (NH2).
Ut fra mellomprodukt 32(1).
Mellomprodukt 34
(a) N- r 2- f 3. 4- dimetoksyfenyl) etyl]- N- metvl- 2-( 4- nitro- fenoksy)-acetamid
En blanding av (4-nitrofenoksy)eddiksyre (51 g) og tionylklorid ble oppvarmet under tilbakeløp i 2 timer. Løsningen ble konsentrert og deretter inndampet sammen med benzen, hvorved man fikk et faststoff. Dette faststoff ble oppløst i aceton (250 ml) og satt dråpevis til en omrørt blanding av mellomprodukt 20(a) (50
g) og natriumhydrogenkarbonat (22 g) i aceton (250 ml) ved romtemperatur. Omrøringen ble fortsatt i 4 timer, blandingen ble så
filtrert og filtratet konsentrert. Residuet ble behandlet med vann og ekstrahert med etylacetat. Den organiske fase ble vasket først med fortynnet natriumhydroksyd og deretter med vann, tørket og konsentrert. Omkrystallisering fra etanol ga tittelforbindelsen (82 g) . Smp. 121°.
Følgende forbindelser ble fremstilt på lignende måte som for mellomprodukt 34(a): (b) N-[( 3. 4- dimetoksyfenyl) metyl]- N- metyl- 2-( 4- nitrofenoksy)-acetamid Smp. 130°.
Ut fra (4-nitrofenoksy)eddiksyre og mellomprodukt 20(b).
(c) N- metyl- 2-( 4- nitrofenoksy)- N-( fenvlmetvl) acetamid
Smp. 98°.
Ut fra (4-nitrofenoksy)eddiksyre og N-metylbenzenmetanamin. (d) N- f( 3, 4- dimetoksyfenyl) metyl]- N- metyl- 2- f 4- nitrofenvltio-acetamid som en olje. NMR innbefatter signaler ved S 3,0 (3H, s, N-CH3) og 3,8 (6H, s, 0CH3).
Ut fra (4-nitrofenyltio)eddiksyre og mellomprodukt 20(b).
(e) N- f2- f 4- metoksyfenyl) etyl1- N- metyl- 2-( 4- nitrofenoksy)-acetamid Smp. 107°.
Ut fra (4-nitrofenoksy)eddiksyre og mellomprodukt 20(e).
(f) N- f( 4- metoksyfenvl) metyl1- N- metvl- 2-( 4- nitrofenoksy)- acetamid Smp. 120°.
Ut fra (4-nitrofenoksy)eddiksyre og mellomprodukt 20(d).
(g) N- metyl- N-\( 4- metylfenyl) metyl]- 2-( 4- nitrofenoksy) acetamid Smp. 126°.
Ut fra (4-nitrofenoksy)eddiksyre og mellomprodukt 20(g)
(h) N- metyl- N- r[ 4-( metyltio) fenyllmetvl]- 2-( 4- nitrofenoksy)-acetamid Smp. 122°.
Ut fra (4-nitrofenoksy)eddiksyre og mellomprodukt 20(f).
(i) N- etvl- 2-( 4- nitrofenoksy)- N-( fenylmetyl) acetamid som en olje; IR innbefatter en topp ved 1655 cm 1 (CO).
Ut fra (4-nitrofenoksy)eddiksyre og N-etylbenzenmetanamin.
Mellomprodukt 35
(a) 2-( 4- aminofenoksy)- N-\ 2 -( 3. 4- dimetoksyfenyl) etyl]- N- metyl-acetamid
En løsning av mellomprodukt 34(a) (37,5 g) i etanol (350 ml) ble hydrogenert ved romtemperatur i nærvær av 10% palladium-på-karbon (3,5 g). Etter at hydrogenabsorpsjonen var fullført, ble katalysatoren filtrert fra, og løsningen ble konsentrert, hvorved man fikk tittelforbindelsen (34 g) som en olje. IR innbefatter topper ved 1650 cm<-1> (CO) og 3340-3400 cm <-1> (NH2).
Følgende forbindelser ble fremstilt på lignende måte som for mellomprodukt 35(a): (b) 2-( 4- aminofenoksy)- N-[ f 3. 4- dimetoksyfenyl) metyl1- N- metyl- acetamid som en olje; IR innbefatter topper ved 1650 cm 1 (CO) og 3340-3400 cm"<1> (NH2).
Ut fra mellomprodukt 34(b).
(c) 2-( 4- aminofenoksy)- N- metyl- N-( fenvlmetyl) acetamid som en olje; IR innbefatter topper ved 1660 cm<-1> (CO) og 3 3 00-3420 cm"1 (NH2).
Ut fra mellomprodukt 34(c).
(d) 2-( 4- aminofenyltio)- N- f( 3. 4- dimetoksyfenyl) metyl]- N- metvl acetamid som en olje. IR innbefatter topper ved 1645 cm 1 (CO) og 3350 cm"<1> (NH2).
Ut fra mellomprodukt (34(d).
(e) 2-( 4- aminofenoksy)- N-[ 2- f 4- metoksvfenyl) etyl1- N- metvlacetamid som en olje. IR innbefatter topper ved 1630 cm"<1> (CO) og 3350-3420 cm"1 (NH2).
Ut fra mellomprodukt 34(e).
(f) 2-( 4- aminofenoksy)- N- f f4- metoksvfenyl) metyl1- N- metvlacetamid som en olje. IR innbefatter topper ved 1650 cm"<1> (CO) og 3340-3430 cm"<1> (NH2).
Ut fra mellomprodukt 34(f).
(g) 2^( 4- aminofenoksy) - N- metyl- N- r ( 4- metvlfenvl) metyl ~| acetamid som en"olje. IR innbefatter topper ved 1650 cm"<1> (CO) og 3350-3420 cm"<1> (NH2).
Ut fra mellomprodukt 34(g).
(h) 2-( 4- aminofenoksy)- N- metyl]- N- r r4-( metyltio) fenyl1metyl1- acetamid som en olje. IR innbefatter topper ved 1660 cm 1 (CO) og 3340-3420 cm"<1> (NH2).
Ut fra mellomprodukt 34(h).
(i) 2-( 4- aminofenoksy)- N- etyl- N-( fenvlmetyl) acetamid som en olje. IR innbefatter topper ved 1650 cm<-1> (CO) og 3350-3430 cm"<1> (NH2).
Ut fra mellomprodukt 34(i).
Mellomprodukt 36
(a) N- r 2-( 4- aminofenoksy) etyl1- 3, 4- dimetoksy- N- metvlbenzenetanamin
En løsning av mellomprodukt 35(a) (20 g) i THF (200 ml) ble satt dråpevis til en omrørt suspensjon av litiumaluminiumhydrid i THF (100 ml) ved romtemperatur, og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 3 timer. Vann ble tilsatt forsiktig til den avkjølte blanding, som så ble filtrert, vasket med THF, inndampet og ekstrahert med eter. De blandede eterekstrakter ble tørket og inndampet, hvorved man fikk tittelforbindelsen (11 g) som en olje.
-1
IR innbefatter en topp ved 3350-3430 cm (NH2)•
Følgende forbindelser ble fremstilt på lignende måte som for mellomprodukt 36(a): (b) N- r 2-( 4- aminofenoksy) etyl1- 3. 4- dimetoksy- N- metvlbenzen- metan-amin som en olje. IR innbefatter en topp ved 3360-3420 cm-1 (NH2).
Ut fra mellomprodukt 35(b).
(c) N- r 2-( 4- aminofenoksy) etyl1- N- metylbenzenmetanamin
som en olje. IR innbefatter en topp ved 3330-3420 cm —i (NH2)•
Ut fra mellomprodukt 35(c).
(d) N- r 2-( 4- aminofenyltio) etyl1- 3, 4- dimetoksv- N- metylbenzenmetan amin som en olje. NMR innbefatter signaler ved 6 2,3 0 (3H, s, N-CH3) og 3,85 (6H, s, OCH3).
Ut fra mellomprodukt 35(d).
(e) r 2-( 4- aminofenoksy) etyl14- metoksy- N- metvlbenzenetan- amin som en olje. IR innbefatter en topp ved 3340-3430 cm"<1> (NH2).
Ut fra mellomprodukt 35(e).
(f) N- 1" 2- ( 4- aminof enoksy) etyl ] - 4- metoksy- N- metvlbenzenmetanamin
-1
som en olje. IR innbefatter en topp ved 3350-3430 cm (NH2^ *
Ut fra mellomprodukt 35(f).
(g) N-[ 2-( 4- aminofenoksy) etyl]- 4- metyl- N- metylbenzenmetanamin som en olje. IR innbefatter en topp ved 3350-3430 cm<-1> (NH2).
Ut fra mellomprodukt 35(g).
(h) N- f 2-( 4- aminofenoksy) etyl]- N- metyl- 4-( metvltio) benzenmetan- amin som en olje. IR innbefatter en topp ved 3350-3420 cm<-1 >(NH2).
Ut fra mellomprodukt 35(h).
(i) N- r 2-( 4- aminofenoksy) etyl]- N- etylbenzenmetanamin som en olje. IR innbefatter en topp ved 3360-3430 cm<-1> (NH2).
Ut fra mellomprodukt 35(i).
Mellomprodukt 37
(a) 3. 4- dimetoksy- N- metyl- N- r 3-( 4- nitrofenoksy) propylIbenzen-etanamin
En blanding av 1-(3-brompropoksy)-4-nitrobenzen (18,7 g) og mellomprodukt 20(a) (14,1 g) ble oppvarmet i 30 min. ved 140° og deretter fortynnet med vann. Blandingen ble ekstrahert med diklormetan, og den organiske fase ble vasket med vann, tørket og konsentrert. Residuet ble renset ved hjelp av kolonnekromatografi under eluering med diklormetan/metanol (95:5), hvorved man fikk tittelforbindelsen (18 g) som en olje. NMR innbefatter et signal ved S 2,38 (3H, s, N-CH3).
Følgende forbindelser ble fremstilt på lignende måte som for mellomprodukt 37(a): (b) 4- metoksy- N- metyl- N- f 3- ( 4- nitrofenoksy) propyl~| benzenetanamin som en.olje. NMR innbefatter et signal ved S 2,40 (3H, s, N-CH3).
Ut fra 1-(3-brompropoksy)-4-nitrobenzen og mellomprodukt 20(e). (c) 3. 4- dimetoksv- N- metyl- N-[ 3-( 4- nitrofenoksy) propyl1benzen- metanamin som en olje. NMR innbefatter et signal ved S 2,40 (3H, s, N-CH3).
Ut fra 1-(3-brompropoksy)-4-nitrobenzen og mellomprodukt 20(b). (d) 3. 4- dimetoksy- N- metvl- N- r3- f f4- nitrofenvl) tio] propyl1- benzen- metanamin som en olje. NMR innbefatter et signal ved S 2,40 (3H, S, N-CH3).
Ut fra l-[(3-brompropyl)tio]-4-nitrobenzen og mellomprodukt 20(b).
Mellomprodukt 38
(a) N- f 3-( 4- aminofenoksy) propyl1- 3, 4- dimetoksy- N- metvlbenzenetanamin
En løsning av mellomprodukt 37(a) (18 g) i etanol (200 ml) ble hydrogenert ved romtemperatur i nærvær av 10% palladium-på-karbon (l g). Etter at hydrogenabsorpsjonen var fullført, ble katalysatoren filtrert fra og løsningen ble konsentrert, hvorved man fikk tittelforbindelsen (15 g) som en olje. IR innbefatter en topp ved 3300-3370 cm"<1> (NH2).
Følgende forbindelser ble fremstilt på lignende måte som for mellomprodukt 38(a): (b) N-[ 3-( 4- aminofenoksy) propyl]- 4- metoksy- N- metylbenzenetanamin som en olje. IR innbefatter en topp ved 3350-3430 cm<-1> (NH2).
Ut fra mellomprodukt 37(b).
(c) N-. f 3- ( 4- aminof enoksy) propyl 1 - 3 . 4- dimetoksy- N- metylbenzenmetanamin som en olje. IR innbefatter en topp ved 3 3 60-3430 cm-1 (NH2).
Ut fra mellomprodukt 37(c).
(d) N- r- 3- f( 4- aminofenyl) tio] propyl1- 3, 4- dimetoksy- N- metylbenzen metanamin som en olje. IR innbefatter en topp ved 3370-3450 cm"1(NH2).
Ut fra mellomprodukt 37(d).
Mellomprodukt 39
9. 10- dihydro- 2-( metyltio)- 9- okso- 4- akridinkarboksYlsyre
(i) 2- r2- karboksyfenyl) amino]- 5-( metyltio) benzosyre
En blanding av 2-klor-5-(metyltio)benzosyre (10 g), antranil-syre (7 g), kaliumkarbonat (14 g) og kopper (1 g) i 2-(2-metoksy-etoksy)etanol (100 ml) ble oppvarmet ved 180° i 2 4 timer. Vann (400 ml) ble så tilsatt, og katalysatoren ble filtrert fra. Filtratet ble surgjort med fortynnet saltsyre. Den resulterende utfelling ble filtrert fra, vasket med vann, tørket og utkrystallisert fra metanol, hvorved man fikk tittelforbindelsen (4,5 g) som krystaller. IR innbefatter topper ved 3300 cm" (NH) og 1700 cm<-1> (C02H).
(ii) 9, 10- dihydro- 2-( metyltio)- 9- okso- 4- akridinkarboksylsvre
Produktet fra del (i) ovenfor (2 g) i fosforoksyklorid (6 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i 1 time. Løsningen ble så avkjølt (til 0°), og vann (15 ml) ble tilsatt langsomt. Blandingen ble så oppvarmet til 100° i 10 min. og deretter hellet på knust is. Den resulterende utfelling ble filtrert fra, vasket med vann og utkrystallisert fra metanol, hvorved man fikk tittelforbindelsen (1,6 g). IR innbefatter topper ved 1690 cm (C02H) og 1620 cm (CO).
Meilomprodukt 4 0
N- r 4-( 3- brompropoksy) fenyl]- 9, l0- dihydro- 9- okso- 4- akridinkarboksamid
(i) N-{ >4- ( 3- brompropoksy) f envl 1 acetamid
En blanding av N-(4-hydroksyfenyl)acetamid (10 g) og kaliumkarbonat (11 g) i DMF (2 00 ml) ble omrørt i 20 min. ved romtemperatur. 1,3-dibrompropan (35 ml) ble så tilsatt, og omrøringen ble fortsatt i 4 timer. Blandingen ble filtrert, og filtratet ble konsentrert i vakuum. Residuet ble behandlet med vann og ekstrahert med diklormetan. Den organiske fase ble vasket først med fortynnet natriumhydroksyd og deretter med vann, tørket og konsentrert, hvorved man fikk et faststoff, som ble findelt med heksan, idet man fikk tittelforbindelsen (14 g), smp. 120°.
(ii) 4- f3- brompropoksy) benzenamin
En blanding av produktet fra del (i) ovenfor (13 g) og 5N saltsyre (200 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i 2 timer. Etter avkjøling ble blandingen gjort basisk med natriumhydroksydløsning og ekstrahert med diklormetan. Den organiske fase ble inndampet, hvorved man fikk tittelforbindelsen (7 g) som en olje. IR innbefatter en topp ved 3360-3450 cm<-1> (NH).
(iii) N- f 4-( 3- brompropoksy) fenvl1- 9, 10- dihydro- 9- okso- 4-akridinkarboksamid
En blanding av 9,10-dihydro-9-okso-4-akridinkarboksylsyre (1,5 g) og 1-hydroksybenzotriazol (1,1 g) i DMF (50 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 10 min. Produktet fra del (ii) ovenfor (1,5
g) ble så tilsatt, fulgt av dicykloheksylkarbodiimid (1,3 g), og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer og deretter
filtrert. Filtratet ble konsentrert i vakuum, behandlet med vann og ekstrahert med diklormetan. De blandede, tørkede organiske ekstrakter ble konsentrert, hvorved man fikk tittelforbindelsen (0,5 g), som ble omkrystallisert fra acetonitril, smp. 126°.
Mellomprodukt 41
N- f( 3. 4- dimetoksvfenvl) metyl]- N- metvl- 4- nitrofenylamino-karbon<y>lmetanamin
En blanding av mellomprodukt 20(b) (2,8 g), mellomprodukt 56 (3 g) og kaliumkarbonat (2,3 g) i DMF (50 ml) ble oppvarmet ved 60° i 24 timer. Blandingen ble så inndampet, ekstrahert med diklormetan, vasket med vann, tørket og konsentrert, hvorved man fikk et faststoff, som ble omkrystallisert fra dietyleter, idet man fikk tittelforbindelsen (3,7 g). Smp. 120°.
Mellomprodukt 42
N- 1" ( 3 . 4- dimetoksvf enyl) metyl ] - N- metvl- 4- aminof enylamino-karbon<y>lmetanamin
En løsning av mellomprodukt 41 (3,6 g) i etanol (100 ml) ble hydrogenert ved romtemperatur i nærvær av 10% palladium-på-karbon (500 mg). Etter at hydrogenabsorpsjonen var fullført, ble katalysatoren fjernet ved filtrering og filtratet ble konsentrert, hvorved man fikk tittelforbindelsen (3,5 g). NMR innbefatter signaler ved <S 2,5 (3H, s, N-CH3) ; 3,8 (6H, s, 0CH3) .
Mellomprodukt 43
N- r 2-( 4- aminofenvlamino) etyl]- 3. 4- dimetoksy- N- metylbenzenmetanamin
En løsning av mellomprodukt 42 (3,5 g) i THF (50 ml) ble
tilsatt dråpevis til en omrørt suspensjon av litiumaluminiumhydrid i THF (30 ml) ved romtemperatur, og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 48 timer. Vann ble tilsatt forsiktig til den avkjølte blanding, som så ble filtrert på en celitt-pute. Filtratet ble
inndampet til tørrhet, og etter kolonnekromatografi (diklormetanmetanol) ga det gjenværende residuum tittelforbindelsen (1,4 g). NMR innbefatter signaler ved S 2,15 (3H, s, N-CH3); 2,5 og 3 (4H, 2t, -CH2)-CH2); 3,7 (6H, s, OCH3).
Mellomprodukt 44
9. 10- dihydro- 5. 7- dimetoksy- 9- okso- 4- akridinkarbonylsyre
En blanding av 2-jodisoftalsyre (5,8 g), 2,4-dimetoksy-anilin (4,3 g) og kopper(I)klorid (1 g) i 2,3-butandiol (20 ml) og toluen (10 ml) ble oppvarmet til 120°. Etter at størstedelen av toluenet var destillert av, ble N-etylmorfolin (10 ml) tilsatt, og blandingen ble omrørt ved 120° i 1 time. Etter avkjøling og fortynning med 2N kaliumkarbonat, ble løsningen filtrert på celitt. Filtratet ble surgjort med 2N saltsyre, og den grønnaktige utfelling ble gjenvunnet ved filtrering.
Produktet (4 g) ble oppvarmet i polyfosforsyre (50 g) ved 120° i 1,5 time, hvorved man fikk tittelforbindelsen, som ble gjenvunnet som faststoff (1,5 g) ved utfelling med vann, og renset ved oppløsning av IN natriumhydroksyd og gjen-utfelling med eddiksyre (pH 4).
Analyse funnet: C, 62,1; H, 4,6; N, 4,3;
C. CU._Nac,0,5H„O krever: C, 62,3; H, 4,6; N, 4,5%.
Følgende syre ble fremstilt på lignende måte som for mellomprodukt 44.
Mellomprodukt 45 9. 10- dihydro- 6, 7, 8- trimetoksy- 9- okso- 4- akridinkarboksylsyre 1,5 (g). IR innbefatter en topp ved 1620 cm (CO).
Ut fra 3,4,5-trimetoksyanilin (3,8 g) og 2-jodisoftalsyre
(5 g).
Mellomprodukt 46
3-( 2- brometyl) nitrobenzen
Fosfortribromid (0,94 ml) ble satt dråpevis til en løsning av 3-nitrofenetylalkohol (5 g) i vannfri dietyleter (30 ml) ved 0°. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer og deretter behandlet med en løsning av kaliumkarbonat og deretter vann. Den organiske fase ble tørket og konsentrert i vakuum, hvorved man fikk tittelforbindelsen som en olje (4,51 g). NMR innbefatter S 3,25 (m, 2H, CH2-Ph) og 3,55 (m, 2H, CH2"Br).
Mellomprodukt 47
(a) N- f( 3, 4- dimetoksyfenyl) metyl]- N- metyl- 3- nitrobenzen-etanamin
En blanding av mellomprodukt 46 (2,2 g), mellomprodukt 20(b)
(1,71 g) og kaliumkarbonat (1,58 g) i DMF (50 ml) ble oppvarmet til 60° i 36 timer. Blandingen ble filtrert og filtratet konsentrert i vakuum. Residuet ble behandlet med vann og ekstrahert med metylenklorid. Det organiske ekstrakt ble tørket, konsentrert og renset ved hjelp av kolonnekromatografi på silikagel under eluering med metylenklorid/metanol (99:1), hvorved man fikk tittelforbindelsen som en olje (1 g). NMR innbefatter 6 2,2 (s, 3H, N-CH3) og 3,7 (s, 6H, 2 x 0CH3).
På samme måte ble følgende forbindelse fremstilt:
(b) N- f( 3. 4- dimetoksyfenvl) metyl1- N- metvl- 3-( 3- nitrofenoksy)-propanamin
Ut -fra 3-(3-brompropoksy)nitrobenzen og mellomprodukt 20(b). NMR innbefatter S 2,2 (s, 3H, N-CH3), 3,25 (s, 2H, N-CH2-Ph) og 3,8 (s, 6H, 2 x 0CH3).
Mellomprodukt 48
(a) 3- amino- N- r( 3. 4- dimetoksvfenyl) metyl1- N- metvlbenzen- etanamin En løsning av mellomprodukt 47(a) (1 g) i etanol (50 ml) ble hydrogenert ved romtemperatur i nærvær av 10% palladium-på-karbon
(0,15 g). Etter at hydrogenabsorpsjonen var fullført, ble katalysatoren filtrert fra og løsningen konsentrert, hvorved man fikk tittelforbindelsen som en olje (0,8 g) . NMR innbefatter S 2,25
(s, 3H, N-CH3), 3,4 (s, 2H, NH2) og 3,8 (s, 6H, 2 X OCH3).
På samme måte ble følgende forbindelse fremstilt:
(b) N-[ 3-( 3~ aminofenoksy) propylf- 3, 4- dimetoksv- N- metylbenzenmetanamin
Ut fra mellomprodukt 47(b). NMR innbefatter S 2,2 (s, 3H, N-CH3), 2,7 (s, 2H, NH2), 3,4 (s, 2H, N-CH2-Ph) og 3,7 (s, 6H,
2 x OCH3).
Mellomprodukt 49
N- r( 3, 4- dimetoksyfenyl) metyl1- N- metvl- 3-( 3- nitrofenyl)- 2- propenamid
En blanding av 3-nitrokanelsyre (10 g) og 1-hydroksybenzotriazol (8,26 g) i DMF (100 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 10 min. Mellomprodukt 20(b) (9,2 g) ble tilsatt, fulgt av dicykloheksylkarbodiimid (10,63 g) . Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer og deretter filtrert. Filtratet ble konsentrert i vakuum, behandlet med fortynnet saltsyreløsning og så med fortynnet natriumhydroksydløsning og ekstrahert med metylenklorid. Det organiske ekstrakt ble tørket og konsentrert, hvorved man fikk tittelforbindelsen (15,63 g). NMR innbefatter S 3,1 (S, 3H, N-CH3) og 3,75 (s, 6H, 2 X 0CH3).
Mellomprodukt 50
3- amino- N- f ( 3 , 4- dimetoksyfenyl) metyl1- N- metylbenzenpropanamid
Eri- løsning av mellomprodukt 49 (10 g) i etanol (100 ml) ble hydrogenert ved romtemperatur i nærvær av 10% palladium-på-karbon (1 g). Etter at hydrogenabsorpsjonen var fullført, ble katalysatoren filtrert fra og filtratet konsentrert i vakuum. Residuet ble renset ved hjelp av kolonnekromatografi på silikagel under eluering med metylenklorid/metanol (98:2), hvorved man fikk tittelforbindelsen som en olje (5,56 g). NMR S 2,7 (s, 2H, N-CH3) og 3,65 (s, 6H, 2 X OCH3).
Mellomprodukt 51
3- amino- N- r( 3, 4- dimetoksyfenyl) metyl]- N- metylbenzenpropanamin
En løsning av mellomprodukt 50 (5 g) i THF (100 ml) ble tilsatt dråpevis til en omrørt suspensjon av litiumaluminiumhydrid (2,31 g) i THF (80 ml) ved romtemperatur, og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 2 timer. Vann (20 ml) ble forsiktig satt til den avkjølte blanding, som så ble filtrert. Filtratet ble konsentrert, behandlet med vann og ekstrahert med dietyleter. Det organiske ekstrakt ble tørket og inndampet, og produktet ble renset ved hjelp av kolonnekromatografi på silikagel under eluering med metylenklorid/metanol (97:3), hvorved man fikk tittelforbindelsen som en olje (2,46 g). NMR innbefatter S 2,1 (s, 3H, N-CH3), 3,35 (s, 2H, N-CH2-Ph) og 3,7 (s, 6H, 2 x 0CH3).
Mellomprodukt 52
4- f3- metoksy- 4- nitrofenvl)- 3- buten- l- ol
Wittig-reaksjonen i THF (100 ml) mellom 3-metoksy-4-nitro-benzaldehyd (1) (2 g) og 3-hydroksypropyltrifenylfosfoniumbromid (2) (5,3 g) i nærvær av en løsning av n-butyl-litium (1,6M) i heksan (16,5 ml) ga tittelforbindelsen (2,6 g) som en olje. NMR innbefatter signaler ved S 3,4 (2H, t, CH2OH); 3,6 (3H, s, 0CH3). (1) CA113 (19) : 171567 w (2) A.R. Hands og A.J.H. Mercer, J. Chem. Soc. (c) (1968) 2448.
Mellomprodukt 53
4-( 4- brom- l- butenyl)- 2- metoksy- l- nitrobenzen
Fosfortribromid (0,33 ml) ble satt dråpevis til en løsning av mellomprodukt 52 (2,6 g) i vannfri dietyleter (10 ml) ved 0°. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time og deretter vasket med en løsning av kaliumkarbonat (IM) og med vann. Den organiske fase ble tørket og konsentrert i vakuum, hvorved man fikk tittelforbindelsen (3,3 g) som en gul olje. NMR innbefatter signaler ved S 3,35 (2H, t, CH2-Br); 3,8 (3H, s, C~CH3).
Mellomprodukt 54
N- r4-( 3- metoksv- 4- nitrofenvl) - 3- butenvll- 3. 4- dimetoksv- N- metvlbenzenmetanamin
En blanding av mellomprodukt 53 (3,3 g), mellomprodukt 20(b)
(2,5 g) og kaliumkarbonat (1,9 g) i DMF (20 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 48 timer. Blandingen ble filtrert, og filtratet ble inndampet. Residuet ble tatt opp i vann og ekstrahert med diklormetan. Den organiske fase ble vasket med vann, tørket, filtrert og inndampet. Det oljeakige residuum ble så renset ved hjelp av silikagel-kolonnekromatografi under eluering med diklormetan/metanol (95:5), hvorved man fikk tittelforbindelsen (3,4 g) som en olje. NMR innbefatter signaler ved <5 2,1 (3H, s, N-CH3) ; 3,7 (6H, s, 2 x 0CH3); 3,8 (3H, s, OCH3).
Mellomprodukt 55
4- amino- N-[( 3, 4- dimetoksvfenyl) metvll- 3- metoksv- N- metylbenzenbutanamin
En løsning av mellomprodukt 54 (1,2 g) i en blanding av etanol (50 ml) og etylacetat (20 ml) ble hydrogenert ved romtemperatur i nærvær av 10% palladium-på-karbon (0,1 g). Etter at hydrogenabsorpsjonen var fullført, ble katalysatoren filtrert fra og løsningen konsentrert, hvorved man fikk tittelforbindelsen (1 g) som en olje. NMR innbefatter signaler ved S 2,1 (3H, s, N-CH3); 3,65 (3H, s, 0-CH3); 3,7 (6H, s, 2 x 0CH3).
Mellomprodukt 56
2- klor- N-( 4- nitrofenvl) acetamid
Kloracetylklorid (11 ml) ble satt dråpevis til en omrørt blanding av kaliumkarbonat (18,8 g) og 4-nitroanilin (15 g) i DMF (100 ml) som ble holdt på 0°. Blandingen fikk så stå over natten ved romtemperatur og ble deretter hellet på knust is. Et gult faststoff ble gjenvunnet og utkrystallisert fra toluen inneholdende isopropylalkohol (10%), hvorved man fikk tittelforbindelsen (10 g) , smp. 180°. NMR innbefatter signaler ved <S 4,1 (2H, s, C0CH2C1); 7,4-8,1 (4H, m, aromatiske forbindelser); 10,3 (1H, bs,
NH) .
Mellomprodukt 57
3, 4- dihydro- 6, 7- dimetoksy- N-( nitrofenvl)- 2( 1H)- isokinolin- acetamid
En blanding av mellomprodukt 56 (10,3 g), kaliumkarbonat
(8 g) og 1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimetoksyisokinolin (9,3 g) i DMF (100 ml) ble oppvarmet over natten ved 60°. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen hellet på is, og det uløselige materiale ble gjenvunnet og tørket, hvorved man fikk tittelforbindelsen, smp. 173-178". NMR innbefatter signaler ved S 2,8 (4H, s, 2 x CH2); 3.2 (2H, s, C0CH2-N); 3,7 (2H, s, N-CH2~Ph); 3,7 (6H, m, 2 x OCH3); 6,2-8,15 (6H, aromatiske forbindelser); 9,3 (1H, bs, NHCO).
Mellomprodukt 58
N-( 4- aminofenvl)- 3. 4- dihvdro- 6. 7- dimetoksv- 2 f1H)- isokinolin-acetamid
En suspensjon av mellomprodukt 57 (15 g) og 10% palladium-på-karbon (lg) i etanol (2 00 ml) ble omrørt ved romtemperatur under et lett overtrykk av hydrogen. Etter 2 timer ble katalysatoren filtrert fra og vasket med diklormetan/metanol (9:1). Filtratet og vaskevæsken ble konsentrert, og den krystallinske rest ga ved vasking med etanol og tørking tittelforbindelsen (10,6 g), smp. 185°. NMR innbefatter signaler ved S 2,8 (4H, s, 2 x CH2); 3,15 (2H, s, COCH2-N); 3,6 (2H, s, Ph-CH2~N); 3,7 (6H, s, 2 X 0CH3); 6,15-7,3 (6H, aromatiske forbindelser); 8,65 (1H, bs, CONH).
Mellomprodukt 59
N- f 2-( 1, 2, 3. 4- tetrahydro- 6. 7- dimetoksy- 2- isokinolinyl) etyl1- 1, 4-benzendiamin
En løsning av boran i tetrahydrofuran (IM; 35,4 ml) ble satt til en omrørt løsning av mellomprodukt 58 (2 g) i THF (150 ml). Etter 4 timers oppvarming med tilbakeløp ble reaksjonsblandingen avkjølt,' behandlet med konsentrert saltsyre slik at løsningen inneholdt 3N saltsyre, og så oppvarmet igjen under tilbakeløp i 15 min. 10N natriumhydroksyd ble tilsatt, og blandingen ble ekstrahert med diklormetan. Den organiske fase ble vasket med vann, tørket og konsentrert, hvorved man fikk en rest, som etter rensing ved hjelp av silikagel-kolonnekromatografi under eluering med toluen/isopropylamin (95:5) ga tittelforbindelsen som en olje (1,2 g). NMR innbefatter signaler ved 6 2,6 (4H, bs, Ph-CH2-CH2-N); 3,45 (4H, s, CH2~NHPh og PhCH2"N); 3,6 (6H, s, 2 x OCH3);
6.3 (6H, s, aromatiske forbindelser).
Mellomprodukt 60
4- f 2-( 2. 3- dihydro- 5, 6- dimetoksy- lH- isoindol- 2- yl) etyl] benzenamin
4,5-bisklormetyl-veratrol (2,35 g; S.H. Wood, M.A. Peny og CC. Tung, J.A.C.S., (1950), 72, 2989-2991) ble tilsatt ved romtemperatur til en omrørt suspensjon av 50% vandig natriumhydroksyd (5 ml), toluen (25 ml), 4-aminofenyletylamin (1,5 g) og Aliquat (0,2 g). Den heterogene blanding ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer, hellet i vann og ekstrahert med metylenklorid. Den organiske fase ble tørket og løsningsmidlet inndampet i vakuum. Residuet ble renset ved hjelp av kolonnekromatografi på silikagel under eluering med metylendiklorid/metanol (95:5), hvorved man fikk tittelforbindelsen som et faststoff (0,6 g), smp. 150°. NMR innbefatter signaler ved <S 2,7 (4H, m, Ph-CH2~CH2-N) ; 4,6 (2H, bs, NH2); 3,7 (6H, s, 2 x OCH3); 3,8 (4H, s, 2 x N-CH2Ph); 6,2-7,0 (6H, m, aromatiske forbindelser).
Mellomprodukt 61
1-( 4- nitrofenyl)- 2-( 1. 2, 3. 4- tetrahydro- 6. 7- dimetoksy- 2- isokinolinyl) etanonhydrobromid
En løsning av 6,7-dimetoksy-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin (15,63 g) og 2-brom-4'-nitroacetofenon (16,47 g) i en blanding av etanol (150 ml) og metylenklorid (150 ml) ble oppvarmet ved 60° i 24 timer. Etter avkjøling til romtemperatur fremkom det gule krystaller. Disse ble oppsamlet ved filtrering og tørket i vakuum, hvorved man fikk tittelforbindelsen (9,4 g); Smp. 216°. NMR(Dg-DMSO) innbefatter signaler ved 6 3,6 (6H, s, 2 x OCH3);
4,2 (2H, s, N-CH2-Ph); 4,95 (2H, s, CO-CH2~N); 6,6 (2H, aromatiske forbindelser, isokinolin)); 8 (4H, m, aromatiske forbindelser).
Mellomprodukt 62
3. 4- dihydro- 6, 7- dimetoksy- a-( 4- nitrofenvl) 2( 1H)- isokinolinetanol
Til en suspensjon av mellomprodukt 61 (9,4 g) i metanol (600 ml) ble det porsjonsvis tilsatt natriumborhydrid (2,44 g) , og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann (200 ml), filtrert og inndampet i vakuum. Residuet ble ekstrahert med metylenklorid og vasket med vann. Den organiske fase ble tørket og inndampet i vakuum, hvorved man fikk tittelforbindelsen (1,15 g) etter utkrystallisering fra etanol, smp. 130°. NMR innbefatter signaler ved S 2,4-3,1 (6H, m, 3 x CH2): 3,37 (6H, s, 2 x OCH3); 4,2 (1H, bs, OH); 4,8 (1H, m, H-C-OH); 6,1-8,1 (6H, m, aromatiske forbindelser).
Mellomprodukt 63
a-( 4- aminofenvl)- 3, 4- dihydro- 6, 7- dimetoksy- 2( 1H)- isokinolinetanol
En løsning av mellomprodukt 62 (2,4 g) i etanol (200 ml) ble hydrogenert ved romtemperatur i nærvær av 10% palladium-på-karbon (0,3 g). Etter at hydrogenabsorpsjonen var fullført, ble katalysatoren filtrert fra, og løsningen ble konsentrert, hvorved man fikk tittelforbindelsen (1,9 g) som et hvitt faststoff, smp. 168°. NMR innbefatter signaler ved <5 2,4-2,9 (6H, m, 3 x CH2) ; 3,5 (2H, bs, NH2); 3,7 (6H, s, 2 x 0CH3); 4,55 (1H, t, H-COH); 6,25-7,1 (6H, m, aromatiske forbindelser).
Mellomprodukt 64
2- brom- N- mety- N-[( 4- nitrofenyl) metyl1acetamid
Til en løsning av bromacetylbromid (30 g) i metylenklorid
(20 ml) ved 0° ble det tilsatt en løsning av N-metyl-4-nitro-benzenmetanamin (8,3 g; G.I. Wilson, J. Chem. Soc., 1926, 2461) i metylenklorid (10 ml og trietylamin (12 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 5 min. ved 0°, og deretter ble vann (20 ml) tilsatt. Metylenklorid-fasen ble tørket og inndampet i vakuum. Residuet ble renset ved hjelp av kolonnekromatografi under eluering med metylenklorid/metanol (97:3), hvorved man fikk tittelforbindelsen (15 g) som en olje. NMR innbefatter signaler ved S 3,1 (3H, s, N-CH3)^. 3,9 (2H, s, CH2Br) ; 4,55 (2H, s, Ph-CH2~N) ; 7,0-8,3 (4H, m, aromatiske forbindelser).
Mellomprodukt 65
3. 4- dihydro- 6. 7- dimetoksy- N- metyl- N- r( 4- nitrofenyl) metyl]- 2( 1H)-isokinolinacetamid
En blanding av mellomprodukt 64 (1,8 g), 6,7-dimetoksy-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin (1,4 g) og kaliumkarbonat (1,6 g) i DMF (150 ml) ble omrørt over natten. Etter fjerning av uløselig materiale ved filtrering, ble løsningsmidlet inndampet i vakuum og residuet delt mellom diklormetan og vann. Den organiske fase ble tørket og deretter konsentrert under redusert trykk, og produktet ga, etter rensing ved hjelp av kolonnekromatografi under eluering med metylenklorid/metanol (96:4), tittelforbindelsen (1,65 g). NMR innbefatter signaler ved 6 2,8 (4H, m, 2 x CH2); 3,0 (3H, s, N-CH3); 3,33 (2H, s, CO-CH2-N); 3,6 (2H, s, N-CH2-Ph); 3,7 (6H, s, 2 x OCH3); 4,55 (2H, s, Ph-CH2-NHCO); 6,2-8,1 (6H, m, aromatiske forbindelser).
Mellomprodukt 66
N- f( 4- aminofenvl) metyl]- 3. 4- dihvdro- 6. 7- dimetoksv- N- metyl- 2( IK )-isokinolinacetamid
En løsning av mellomprodukt 65 (1,65 g) i etylacetat (100 ml) ble hydrogenert ved romtemperatur og atmosfæretrykk i nærvær av 10% palladium-på-karbon (0,34 g). Etter at hydrogenabsorpsjonen var fullført, ble katalysatoren filtrert fra, og løsningen ble konsentrert, hvorved man fikk tittelforbindelsen (1,43 g) som et hvitt faststoff, smp. 175-215°. NMR innbefatter signaler ved S 2,8 (7H, m, NCH3 og 2 x CH2); 3,2 (2H, s, C0-CH2-N); 3,5 (2H, s, N-CH2-Ph); 3,7 (6H, s, 2 X CH3).
Mellomprodukt 67
N- r f4- aminofenyl) metyl1- 3, 4- dihydro- 6, 7- dimetoksy- N- metyl- 2( 1H)-isokinolinetanamin
En løsning av mellomprodukt 66 (1,49 g) i THF (150 ml) ble satt dråpevis til en omrørt suspensjon av litiumaluminiumhydrid (0,47 g) i THF (100 ml) ved romtemperatur i 4 timer. Vann (5 ml) ble tilsatt forsiktig til den avkjølte blanding, som ble filtrert, og filtratet ble konsentrert og residuet ekstrahert med metylenklorid. Den organiske fase ble tørket og inndampet. Det resulterende produkt ble renset ved hjelp av kolonnekromatografi på silikagel under eluering med metylenklorid/isopropylamin (92:8), hvorved man fikk tittelforbindelsen som en olje (0,7 g).
NMR innbefatter signaler ved <S 2,15 (3H, s, N-CH3) ; 2,55 (8H, m,
4 x CH2); 3,55 (2H, s, NH2); 3,65 (6H, s, 2 x 0CH3); 6,3-7,1 (6H, m, aromatiske forbindelser).
Mellomprodukt 68
2- T r( 3 . 4~ dimetoksvfenvl) metyl1metylamino]- N- metvl- N- f( 4- nitrofenvl) metyl1acetamid
En blanding av mellomprodukt 64 (4,3 g), mellomprodukt 20(b)
(3,26 g) og kaliumkarbonat (4,14 g) i DMF (100 ml) ble omrørt over natten. Blandingen ble filtrert, og filtratet ble konsentrert i vakuum til et residuum, som ble ekstrahert med metylenklorid. Etter vasking med vann og tørking, ble den organiske fase inn-dampet til en sirup, som ble renset ved hjelp av kolonnekromatografi på silikagel under eluering med etylacetat/cykloheksan (1:1), hvorved man fikk tittelforbindelsen som en olje (5,7 g). NMR innbefatter signaler ved <5 2,3 (3H, s, N-CH3) ; 3,7 (6H, s,
2 x OCH3); 4,5 (2H, s, Ph-CH2-NHCO).
Mellomprodukt 69
N- r( 4- aminofenyl) metvl1- 2- r r( 3. 4- dimetoksvfenyl) metyl1-metylamino]- N- metylacetamid
En løsning av mellomprodukt 68 (5,7 g) i en blanding av etylacetat/metanol (1:2) (100 ml) ble hydrogenert ved romtemperatur og atmosfæretrykk i nærvær av 10% palladium-på-karbon (0,8 g). Etter at hydrogenabsorpsjonen var fullført, ble katalysatoren filtrert fra, og filtratet ble konsentrert, hvorved man fikk tittelforbindelsen (5,2 g) som en olje. NMR innbefatter signaler ved 6 3,8 (6H, s, 2 X 0CH3); 4,5 (2H, S, Ph-CH2-NCO).
Mellomprodukt 70
N- r( 4- aminofenyl) metyl]- N'- r( 3, 4- dimetoksvfenyl) metyl]- N, N'-dimetvl- l. 2- etandiamin
En løsning av mellomprodukt 69 (5,2 g) i THF (150 ml) ble tilsatt dråpevis ved romtemperatur til en omrørt suspensjon av litiumaluminiumhydrid (1 g) i THF (50 ml). Etter 4 timer ble vann (10 ml) tilsatt forsiktig til den avkjølte blanding, som så ble filtrert. Filtratet ble konsentrert til tørrhet, og residuet ble fortynnet med metylenklorid og ekstrahert med saltsyre (IM). Den vandige fase ble gjort basisk med en vandig løsning av natriumhydroksyd (IM) og ekstrahert med metylenklorid. Den organiske fase ble tørket og deretter konsentrert i vakuum. Residuet ble renset ved hjelp av kolonnekromatografi på silikagel under eluering med cykloheksan/metylenklorid/isopropylamin (5:4:1), hvorved man fikk tittelforbindelsen som en olje (2 g).
NMR innbefatter signaler ved S 2,1 (6H, s, 2 x NCH3); 2,4 (4H, s, 2 x NCH2); 3,2 (4H, m, 2 x N-CH2-Ph); 3,6 (6H, s, 2 x OCH3); 3,85 (2H, s, NH2); 6,1-7,5 (7H, m, aromatiske forbindelser).
Mellomprodukt 71
3. 4- dimetoksv- N- metyl- N- r 4-( 4- nitrofenvl)- 2- butenyl1- benzen-metanamin
En blanding av mellomprodukt 20(b) (9 g), kaliumkarbonat
(8 g) og l-klor-4-(4-nitrofenyl)-2-buten (10,6 g; Morgan et al., J. Med. Chem., 8, (1986), 1398-1405) i 4-metyl-2-pentanon (300 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i 18 timer. Etter avkjøling ble blandingen filtrert og inndampet i vakuum. Residuet ble renset ved hjelp av kolonnekromatografi under eluering med metylenklorid/ metanol (97,5:2,5), hvorved man fikk tittelforbindelsen (2 g) som en olje. NMR innbefatter signaler ved S 2,2 (3H, s, N-CH3);
3,9 (6H, s, 2 x OMe); 5,7 (2H, m, dobbeltbinding); 6,9 (3H, m, aromatiske forb. pH(OMe)2); 7,4 og 8,15 (4H, 2d, aromatiske forbindelser PhN02).
Mellomprodukt 72
N- r- 4- aminofenvl]- 2- butenyl]- 3, 4- dimetoksy- N- metylbenzenmetanamin
Mellomprodukt 71 (1,7 g) ble oppløst ved romtemperatur under omrøring i en blanding av metanol (50 ml) og konsentrert saltsyre (2 ml). Jernpulver (1,5 g) ble så tilsatt langsomt, og reaksjonsblandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 1 time. Blandingen ble så inndampet, gjort basisk med natriumhydroksyd og ekstrahert med dietyleter. Den organiske fase ble tørket og inndampet i vakuum, hvorved man fikk tittelforbindelsen (0,21 g) som en olje. NMR innbefatter signaler ved 6 2,15 (3H, s, N-CH3); 3,8 (6H, s, 2 x OMe); 5,55 (2H, m, dobbeltbinding); 6,3-7,2 (7H, aromatiske forbindelser).
Mellomprodukt 7 3
3, 4- dimetoksy- N- metvl- N- r 3-( 4- nitrofenyl)- 2- propenyl] benzen-metanamin
En blanding av mellomprodukt 20(b) (3,6 g), l-klor-3-(4-nitrofenyl)-2-propen (4,8 g; Cignarella et al., J. Med. Chem., 8,
(1965), 326-329) og kaliumkarbonat (3,5 g) i 4-metyl-2-pentanon (60 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i 3 timer. Etter avkjøling ble blandingen filtrert, og filtratet ble inndampet i vakuum. Residuet ble renset ved hjelp av kolonnekromatografi under eluering med metylenklorid/metanol (95:5), hvorved man fikk tittelforbindelsen (4,9 g) som en olje. NMR innbefatter signaler ved S 2,25 (3H, s, NCH3); 3,2 (2H, d, N-CH2-CH=CH); 3,5 (2H, s, NCH2Ph); 3,85 (6H, s, 2 x OMe); 6,55 (2H, m, dobbeltbinding); 6,8 (3H, aromatiske forb. Ph(OMe)2); 7,4 og 8,1 (4H, 2d, aromatiske forbindelser PhN02).
Mellomprodukt 74
4-[ 3- f f3' 4- dimetoksyfenyl) metyl] metylamino1- 1- propenyl1benzenamin
Mellomprodukt 73 (4,8 g) ble oppløst i en blanding av metanol (100 ml) og konsentrert saltsyre (10 ml) ved romtemperatur under omrøring. Jernpulver (5 g) ble så tilsatt langsomt, og reaksjonsblandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 1/2 time. Etter avkjøling ble blandingen inndampet, fortynnet med vann (20 ml), gjort basisk med natriumhydroksydløsning, konsentrert og ekstrahert med dietyleter. Den organiske fase ble tørket og inndampet, hvorved man fikk tittelforbindelsen (3,95 g) som en olje. NMR innbefatter signaler ved <S 2,2 (3H, s, NCH3) ; 3,15 (2H, d, N-CH2)-CH=CH); 3,5 (2H, s, NCH2Ph); 3,6 (2H, s, NH2); 3,8 (6H, s, 2 x OMe); 5,7-7,6 (9H, m, aromatiske forb. og dobbeltbinding).
Mellomprodukt 75
1. 2. 3. 4- tetrahydro- 6- metoksy- 2- f 2-( 4- nitrofenyl) etyl1isokinolin
En blanding av 1-(2-brometyl)-4-nitrobenzen (6,4 g), 1,2,3,4-tetrahydro-6-metoksyisokinolin (4,6 g; Daniel J. Sali og Gary L. Grunewåld, J. Med. Chem. 1987, 30, 2208-2216) og kaliumkarbonat (9,7 g) i DMF (150 ml) ble omrørt ved 50° i 15 timer. Blandingen ble inndampet til tørrhet, og residuet ble ekstrahert med diklormetan. Den organiske fase ble vasket med vann, tørket, filtrert og inndampet. Residuet ble så renset ved hjelp av kolonnekromato-graf i under eluering med diklormetan/metanol (98:2), hvorved man fikk tittelforbindelsen (2 g) som en olje, som størknet ved henstand. NMR innbefatter signaler ved 6 3,6 (2H, m, N-CH2)Ar); 3,7 (3H, s, OCH3).
Mellomprodukt 7 6
4-|~ 2- ( 1. 2 . 3 , 4- tetrahvdro- 6- metoksv- 2- isokinolinvl) etyll - benzenamin
En løsning av mellomprodukt 75 (2 g) i etanol (100 ml) ble hydrogenert ved romtemperatur i nærvær av 10% palladium-på-karbon (0,2 g). Etter at hydrogenabsorpsjonen var fullført, ble katalysatoren filtrert fra, og filtratet ble konsentrert i vakuum, hvorved man fikk tittelforbindelsen (1,8 g) som en orange olje, som størknet ved henstand. NMR innbefatter signaler ved <S 3,4 (2H, s, NH2), 3,55 (2H, s, N-CH2Ar); 3,65 (3H, s, OCH3).
Mellomprodukt 77
1. 2. 3. 4- tetrahvdro- 6, 7- dimetoksv- 2- r 3-( 3- riitrofenvl)- l- okso- 2-<p>ropenyl1isokinolin
En blanding av 3-nitrokanelsyre (10 g) og 1-hydroksybenzotriazol (8,2 g) i DMF (100 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 10 min. 1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimetoksyisokinolin (10 g) ble så tilsatt, fulgt av dicykloheksylkarbodiimid (10,6 g) og blandingen ble omrørt ved 50° i 48 timer og så filtrert. Filtratet ble konsentrert i vakuum, behandlet med fortynnet natriumhydroksyd og ekstrahert med diklormetan. Det tørkede organiske ekstrakt ble inndampet og renset ved hjelp av kolonnekromatografi under eluering med diklormetan/metanol (97:3), hvorved man fikk tittelforbindelsen (7,8 g). NMR innbefatter et signal ved 8 3,85 (6H, s, 0CH3).
Mellomprodukt 78
2- f 3-( 3- aminofenyl)- 1- oksopropyll- 1. 2. 3. 4- tetrahydro- 6. 7-dimetoksvisokinolin
En løsning av mellomprodukt 77 (7,8 g) i etanol (100 ml) ble hydrogenert ved romtemperatur i nærvær av 10% palladium-på-karbon (1 g). Etter at hydrogenabsorpsjonen var fullført, ble katalysatoren filtrert fra og filtratet konsentrert i vakuum, hvorved man fikk tittelforbindelsen (6,8 g).
IR: Frekv. CO: 1640 cm"<1>, frekv. NH2: 3450 cm"<1>.
Mellomprodukt 79
3- r 3- ri. 2, 3. 4- tetrahydro- 6. 7- dimetoksy- 2- isokinolinyl) propyl1-benzenamin
En løsning av mellomprodukt 78 (6,8 g) i THF (100 ml) ble satt dråpevis til en omrørt suspensjon av litiumaluminiumhydrid (3 g) i THF (100 ml) ved romtemperatur, og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 3 timer. Vann ble så tilsatt forsiktig til den avkjølte blanding, som ble filtrert, inndampet og ekstrahert med eter. Ekstraktet ble tørket og inndampet, hvorved man fikk tittelforbindelsen (5,4 g) som en olje, som størknet ved henstand. IR: Frekv. NH^: 3350-3450 cm<-1>.
Mellomprodukt 80
1- r r( 3. 4- dimetoksyfenvl) metyl1metylamino1- 3-( 4- nitrofenoksy)-2-propanol
En blanding av 1,2-epoksy-3-(4-nitrofenoksy)propan (6 g; Sigma) og mellomprodukt 20(b) (5 g) i isopropanol (100 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i 18 timer og inndampet. Det oljeaktige residuum ble utkrystallisert fra eter, hvorved man fikk tittelforbindelsen (8,3 g) som et hvitt faststoff. NMR innbefatter signaler ved <S 2,3 (3H, s, N-CHg), 3,9 (6H, s, 0CH3) .
Mellomprodukt 81
1-( 4- aminofenoksy)- 3— r f f 3, 4- dimetoksvfenvl) metyl1metylamino1- 2-propanol
En løsning av mellomprodukt 80 (8 g) i etanol (100 ml) ble hydrogenert ved romtemperatur i nærvær av 10% palladium- på-karbon (0,8 g). Etter at hydrogenabsorpsjonen var fullført, ble katalysatoren filtrert fra og filtratet konsentrert i vakuum. Det oljeaktige produkt ble så renset ved hjelp av kolonnekromatografi under eluering med diklormetan/metanol (95:5), hvorved man fikk tittelforbindelsen (5,8 g) som en olje. NMR innbefatter signaler ved 8 2,25 (3H, s, N-CH3), 3,8 (6H, s, 0CH3).
Mellomprodukt 82
3, 4, 5- trimetoksy- N- metvl- N- r 3-( 4- nitrofenoksy) propyl1benzen-metanamin
En blanding av 1-(3-klorpropoksy)-4-nitrobenzen (4,6 g), 3,4,5-trimetoksy-N-metylbenzenmetanamin (4,1 g; Sigma) og kaliumkarbonat (2,9 g) i DMF (60 ml) ble oppvarmet ved 70° i 24 timer. Blandingen ble så filtrert og filtratet inndampet. Residuet ble tatt opp i vann og ekstrahert med diklormetan. Den organiske fase ble vasket med vann, tørket, inndampet og renset ved hjelp av kolonnekromatografi under eluering med diklormetan/ metanol (99:1), hvorved man fikk tittelforbindelsen (5,8 g) som en gul olje. NMR innbefatter signaler ved S 2,15 (3H, s, N-CH3), 3,3 (2H, s, CH2-Ar), 3,7 (9H, s, OCH3).
Mellomprodukt 83
N- f 3-( 4- aminofenoksy) propyl1- 3. 4. 5- trimetoksv- N- metylbenzenmetanamin
En løsning av mellomprodukt 82 (5,8 g) i etanol (100 ml) ble hydrogenert ved romtemperatur i nærvær av 10% palladium- på-karbon (0,5 g). Etter at hydrogenabsorpsjonen var fullført, ble katalysatoren filtrert fra, og løsningen ble konsentrert, hvorved man fikk tittelforbindelsen (5,1 g) som en olje. NMR innbefatter signaler ved S 2,25 ((3H, s, N-CH3), 3,5 (2H, s, CH2~Ar), 3,8 (9H, s, OMe).
Mellomprodukt 84
1. 2, 3. 4- tetrahydro- 6. 7- dimetoksv- 2- f( 4- metoksy- 3- nitrofenyl)-acetyl1- isokinolin
En blanding av 4-metoksy-3-nitrofenyleddiksyre (1,2 g) og 1-hydroksybenzotriazol (0,95 g) i DMF (30 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 10 min. 1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimetoksy-isokinolin (1,1 g)" i DMF (20 ml) ble så tilsatt, fulgt av dicykloheksyl-karbodiim (1,2 g), og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 6 timer og så filtrert. Filtratet ble konsentrert i vakuum, behandlet med fortynnet natriumhydroksyd og ekstrahert med etylacetat. Det tørkede organiske ekstrakt ble inndampet, hvorved man fikk tittelforbindelsen (1,6 g) som en olje, som ble utkrystallisert fra etanol som et hvitt faststoff, smp. 175°. IR: Frekv. CO: 1650 cm<-1>).
Mellomprodukt 85
2- f( 3- amino- 4- metoksyfenvl) acetyl1- 1, 2, 3, 4- tetrahydro- 6. 7-dimetoksvkinolin
En løsning av mellomprodukt 84 (1,6 g) i etanol (50 ml) ble
hydrogenert ved romtemperatur i nærvær av 10% palladium- på-karbon (0,3 g). Etter at hydrogenabsorpsjonen var fullført, ble katalysatoren filtrert fra, og løsningen ble konsentrert, hvorved man fikk tittelforbindelsen (1,4 g) som en olje. IR: Frekv. CO: 1650 cm 1, frekv. NH2: 3340-3440 cm"<1>).
Mellomprodukt 86
5-[ 2-( 1, 2, 3. 4- tetrahydro- 6, 7- dimetoksy- 2- isokinolinyl) etyl]- 2-metoksvbenzenamin
En løsning av mellomprodukt 85 (1,4 g) i THF (30 ml) ble satt dråpevis til en omrørt suspensjon av litiumaluminiumhydrid (0,9 g) i THF (50 ml) ved romtemperatur, og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 3 timer. Vann ble så tilsatt forsiktig til den avkjølte blanding, som så ble filtrert, inndampet og ekstrahert med eter. Ekstraktet ble tørket og inndampet, hvorved man fikk tittelforbindelsen (1,2 g) som en olje, som størknet ved henstand.
IR: Frekv. NH2: 3340-3440 cm"<1*>
Mellomprodukt 87
1, 2, 3, 4- tetrahydro- 2- f 3-( 4- nitrofenoksy) propyl1isokinolin
En blanding av 1-(3-brompropoksy)4-nitrobenzen (10 g) , 1,2,3,4-tetrahydroisokinolin (5,1 g) og kaliumkarbonat (10,6 g) i DMF (100 ml) ble omrørt ved 70° i 24 timer. Blandingen ble så filtrert og filtratet inndampet. Residuet ble tatt opp i vann og ekstrahert med diklormetan. Den organiske fase ble vasket med vann, tørket, inndampet og renset ved hjelp av kolonnekromatografi under eluering med diklormetan/metanol (96:4), hvorved man fikk tittelforbindelsen (8,8 g) som en gul olje. NMR innbefatter signaler ved 5 3,6 (2H, s, N-CH2Ar), 4,1 (2H, t, 0-CH2).
Mellomprodukt 88
4- f 3-( 1. 2, 3, 4- tetrahydro- 2- isokinolinyl) propoksvlbenzenamin
Mellomprodukt 87 (8,8 g) ble oppløst i en blanding av metanol (80 ml) og konsentrert saltsyre (50 ml) ved romtemperatur under omrøring. Jernpulver (7,9 g) ble så tilsatt porsjonsvis, og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 2 timer. Blandingen ble så avkjølt, hellet på is, gjort basisk med natriumhydroksyd og ekstrahert med etylacetat. Den organiske fase ble vasket med vann, tørket og inndampet, hvorved man fikk tittelforbindelsen (4,5 g) som en rød olje. NMR innbefatter signaler ved S 3,7 (2H, s, N-CH2Ar), 3,9 (2H, t, 0-CH2).
Mellomprodukt 89
1. 2. 3. 4- tetrahvdro- 7- metoksy- 2 r 2- f 4- nitrofenyl) etvllisokinolin
En blanding av 1-(2-brometyl)-4-nitrobenzen (3,7 g), 1,2,3,4-tetrahydro-7-metoksyisokinolin (2,7 g; Daniel J. Sali og Gary L. Grunewald, J. Med. Chem. 1987, 30, 2208-2216) og kaliumkarbonat (6,7 g) i isopropanol (150 ml) ble omrørt med oppvarming under tilbakeløp i 48 timer. Blandingen ble inndampet til tørrhet, og residuet ble ekstrahert med diklormetan. Den organiske fase ble vasket med vann, tørket, filtrert og inndampet. Residuet ble så renset ved hjelp av kolonnekromatografi under eluering med diklormetan/metanol (99:1), hvorved man fikk tittelforbindelsen (1,6 g) som et orange faststoff, smp. 92-94°. NMR innbefatter signaler ved «S 3,6 (2H, m, N-CH2Ar) , 3,7 (3H, s, OCH3) .
Mellomprodukt 90
4- r 2-( l. 2. 3. 4- tetrahydro- 7- metoksv- 2- isokinolinvl) etyl" ibenzen- amin
En løsning av mellomprodukt 89 (1,6 g) i etanol (100 ml) ble hydrogenert ved romtemperatur i nærvær av 10% palladium-på-karbon (0,16 g). Etter at hydrogenabsorpsjonen var fullført, ble katalysatoren filtrert fra, og filtratet ble konsentrert i vakuum, hvorved man.'fikk tittelforbindelsen (1,4 g) som et hvitt faststoff, smp. 82-84°. NMR innbefatter signaler ved <S 3,4 (2H, s, NH2) , 3,45 (2H, s, N-CH2Ar), 3,55 (3H, s, OCH3).
Mellomprodukt 91
1. 2, 3. 4- tetrahydro- 6, 7- dimetoksy- 2-[ 2-( 3- nitrofenvl) etvllisokinolin
En blanding av 1-(2-brometyl)-3-nitrobenzen (2,3 g), 1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimetoksyisokinolin-hydroklorid (2,3 g) og kaliumkarbonat (3 g) i DMF (50 ml) ble oppvarmet til 50° i 12 timer. Blandingen ble så filtrert og filtratet inndampet. Residuet ble så tatt opp i vann, ekstrahert med diklormetan, tørket, inndampet og renset ved hjelp av kolonnekromatografi under eluering med diklormetan/metanol (99:1), hvorved man fikk tittelforbindelsen (1,4 g) som en gul olje. NMR innbefatter signaler ved <S 3,6 (2H, s, N-CH2Ar), 3,75 (6H, S, 0CH3).
Mellomprodukt 92
3- f 2-( 1. 2, 3, 4- tetrahydro- 6, 7- dimetoksv- 2- isokinolinvl1benzenamin
En løsning av mellomprodukt 91 (1,4 g) i etanol (50 ml) ble hydrogenert ved romtemperatur i nærvær av 10% palladium-på-karbon (0,14 g). Etter at hydrogenabsorpsjonen var fullført, ble katalysatoren filtrert fra, og filtratet ble konsentrert i vakuum, hvorved man fikk tittelforbindelsen (1,15 g) som en gul olje, som størknet. NMR innbefatter signaler ved S 3,6 (2H, s, N-CH2Ar), 3,75 (6H, s, 0CH3), 4,5 (2H, s, NH2).
Mellomprodukt 93
N- f( 3. 4- dimetoksyfenyl) metyl1- 4- metoksy- N- metvl- 3- nitrobenzenetanamid
En blanding av 4-metoksy-3-nitrobenzeneddiksyre (1,2 g; CA87, 84684h) og 1-hydroksybenzotriazol (0,95 g) i DMF (30 ml) ble omrørt i 10 min. Mellomprodukt 20(b) (1,1 g) i DMF (20 ml) ble så tilsatt, fulgt av dicykloheksylkarbodiimid (1,2 g), og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 6 timer og deretter filtrert. Filtratet ble konsentrert i vakuum, behandlet med fortynnet natriumhydroksyd og ekstrahert med etylacetat. Det tørkede organiske ekstrakt ble inndampet, hvorved man fikk en olje, som ble renset ved hjelp av kolonnekromatografi under eluering med diklormetan/metanol (95:5), hvorved man fikk tittelforbindelsen (1,5 g) som en olje. IR: Frekv. CO: 1640 cm"<1.>
Mellomprodukt 94
3- amino- N- r( 3. 4- dimetoksyfenyl) metyl1- 4- metoksy- N- metyl-benzenacetamid
En løsning av mellomprodukt 93 (1,45 g) i etanol (40 ml) ble hydrogenert ved romtemperatur i nærvær av 10% palladium-på-karbon
(0,25 g). Etter at hydrogenabsorpsjonen var fullført, ble katalysatoren filtrert fra, og løsningen ble konsentrert, hvorved man fikk tittelforbindelsen (1,2 g) som en olje. IR: Frekv. CO: 1630 cm"1, frekv. NH2: 3350-3450 cm"<1.>
Mellomprodukt 95
3- amino- N-[ f3. 4- dimetoksyfenyl) metyl1- 4- metoksv- N- metvlbenzenetanamin
En løsning av mellomprodukt 94 (1,2 g) i THF (30 ml) ble satt dråpevis til en omrørt suspensjon av litiumaluminiumhydrid (0,9 g) i THF (50 ml) ved romtemperatur, og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 3 timer. Vann ble tilsatt forsiktig til den avkjølte blanding, som så ble filtrert, vasket med THF, inndampet og ekstrahert med eter. Ekstraktet ble tørket og inndampet, hvorved man fikk tittelforbindelsen (1 g) som en olje. IR: Frekv. NH2: 3350-3450 cm"<1>.
Mellomprodukt 96
1. 2. 3, 4- tetrahydro- 5. 6- dimetoksv- 2- r 2-( 4- nitrofenyl) etvl-isokinolin
En blanding av 1-(2-brometyl)-4-nitrobenzen (0,3 g), 1,2,3,4-tetrahydro-5,6-dimetoksyisokinolin [0,25 g; R.D. Haworth, J. Chem. Soc, 2281 (1987); Robin D. Clark, J. Med. Chem., 596-600, 33
(1990)] og kaliumkarbonat (0,5 g) i DMF (25 ml) ble oppvarmet til 60° i 3 timer. Blandingen ble så filtrert og filtratet inndampet. Residuet ble tatt opp i vann, ekstrahert med diklormetan, tørket, inndampet og renset ved hjelp av kolonnekromatografi under eluering med diklormetan/metanol (99:1), hvorved man fikk tittelforbindelsen (0,3 g) som et orange faststoff, smp. 97°. NMR innbefatter- signaler ved S 3,6 (2H, S, N-CH2Ar), 3,75 (6H, S, OCH3).
Mellomprodukt 97
4- [ 2-( 1. 2. 3. 4- tetrahydro- 5. 6- dimetoksy- 2- isokinolinvl) etvll-benzenamin
En løsning av mellomprodukt 96 (0,3 g) i etanol (2 0 ml) ble
hydrogenert ved romtemperatur i nærvær av 10% palladium-på-karbon (30 mg). Etter at hydrogenabsorpsjonen var fullført, ble katalysatoren filtrert fra, og filtratet ble konsentrert i vakuum, hvor-
ved man fikk tittelforbindelsen (0,22 g) som en gul olje. NMR innbefatter signaler ved <5 3,55 (2H, s, N-CH2Ar) , 3,65-3,85 (8H, 0CH3 og NH2).
Mellomprodukt 98
1. 2. 3. 4- tetrahvdro- 6. 7. 8- trimetoksv- 2- f 2-( 4- nitrofenvl) etyl1-isokinolin
En blanding av 1-(2-brometyl)-4-nitrobenzen (0,34 g) , 1,2,3,4-tetrahydro-6,7,8-trimetoksyisokinolin [0,33 g; J. Chem. Soc. D, (20), 1296-1297 (1970)] og kaliumkarbonat (0,5 g) i DMF (20 ml) ble oppvarmet til 50° i 12 timer. Blandingen ble så filtrert og filtratet inndampet. Residuet ble tatt opp i vann, ekstrahert med diklormetan, tørket, inndampet og renset ved hjelp av kolonnekromatografi under eluering med diklormetan/metanol (99:1), hvorved man fikk tittelforbindelsen (0,34 g) som et rødt faststoff, smp. 110°. NMR innbefatter signaler ved 5 3,55 (2H, s, N-CH2Ar) 3,70 (6H, s, 0CH3), 3,75 (3H, s, 0CH3).
Mellomprodukt 99
4-[ 2-( 1, 2. 3. 4- tetrahvdro- 6. 7. 8- trimetoksy- 2- isokinilinvl) - etyl]- benzenamin
En løsning av mellomprodukt 98 (0,34 g) i etanol (10 ml) ble hydrogenert ved romtemperatur i nærvær av 10% palladium-på-karbon (50 mg). Etter at hydrogenabsorpsjonen var fullført, ble katalysatoren filtrert fra, og filtratet ble konsentrert i vakuum, hvorved man fikk tittelforbindelsen (0,3 g) som et hvitt faststoff, smp. 92°. NMR innbefatter signaler ved <5 3,55 (2H, s, N-CH2Ar), 3,7-3,75 (11H, 0CH3 og NH2).
Mellomprodukt 100
1. 2. 3. 4- tetrahydro- 6. 7- dimetoksy- 2- f 2-( 4- nitrofenyl) etyl]-isokinolin
En blanding av 1-(2-brometyl)-4-nitrobenzen (9,64 g), 1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimetoksyisokinolin-hydroklorid (10,59 g) og kaliumkarbonat (17,38 g) i isopropanol (150 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i 48 timer. Blandingen ble så filtrert og filtratet inndampet til tørrhet. Det resulterende residuum ble tatt opp i vann og ekstrahert med diklormetan. Den organiske fase ble vasket med vann, tørket og inndampet, hvorved man fikk en olje, som ble utkrystallisert i en blanding av 2-propanol og dietyleter, hvorved man fikk tittelforbindelsen (10,27 g). Smp. 118-119°. Analysefunn: C, 66,48; H, 6,48; N, 8,14; C19H22N2°4 krever: c' 66,65; H, 6,48; N, 8,18%.
Mellomprodukt 101
4- r 2-( 1. 2. 3. 4- tetrahydro- 6. 7- dimetoksv- 2- isokinolinvl 1 etvl]-benzenamin
Metode a;
En løsning av mellomprodukt 100 (20 g) i etanol (300 ml) ble hydrogenert ved romtemperatur og atmosfæretrykk i nærvær av 10% palladium-på-karbon (2 g). Etter at hydrogenabsorpsjonen var full-ført, ble katalysatoren filtrert fra, og løsningen ble konsentrert, hvorved man fikk tittelforbindelsen (17,2 g) som en olje, som størknet ved skraping i heksan.
Metode b:
Jernpulver (12,44 g) ble tilsatt porsjonsvis ved romtemperatur til en omrørt løsning av mellomprodukt 100 (14 g) i en blanding av metanol (150 ml) og konsentrert saltsyre (150 ml). Etter oppvarming under tilbakeløp i 45 min., ble blandingen avkjølt, hellet på is, gjort basisk med en løsning av natriumhydroksyd og ekstrahert med etylacetat. Den organiske fase ble vasket med vann, tørket og inndampet, hvorved man fikk tittelforbindelsen. Smp. 128° (etanol).
Analysefunn: C, 72,77; H, 7,80; N, 9,17; C19H24N2°2 krever: C' 73,05; H, 7,74; N, 8,97%.
Eksempel 1
9. 10- dihydro- 5- metoksy- 9- okso- N- r 4- r 2- f 1. 2. 3. 4- tetrahvdro- 6. 7-dimetoksy- 2- isokinolinyl) etyllfeny11- 4- akridinkarboksamid
En blanding av 9,10-dihydro-5-metoksy-9-okso-4-akridinkarboksylsyre (1,3 g) og 1-hydroksybenzotriazol (0,43 g) i DMF
(30 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 10 min. Mellomprodukt 2(c)
(lg) i DMF (20 ml) ble så tilsatt, fulgt av dicykloheksylkarbodi-
imid (0,66 g), og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer og deretter filtrert. Filtratet ble konsentrert i vakuum, behandlet med fortynnet natriumhydroksydløsning og ekstrahert med diklormetan. Den organiske fase ble så vasket med vann, tørket og inndampet, hvorved man fikk et residuum, som ble renset ved hjelp av kolonnekromatografi under eluering med diklormetan/metanol (97:3), hvorved man fikk et faststoff, som ble omkrystallisert fra isopropanol og filtrert fra, idet man fikk tittelforbindelsen (0,4 g), smp. 215-225°.
Analysefunn: C, 72,3; H, 5,9; N, 7,4;
C34<H>33N305 krever: C, 72,5; H, 5,9; N, 7,4%.
Eksempel 2
9, 10- dihvdro- 5- metoksy- 9- okso- N-[ 4- r r 3-( 1. 2. 3. 4- tetrahvdro- 6. 7-dimetoksv- 2- isokinolinyl) propyl1tio] fenvl1- 4- akridinkarboksamid
En blanding av 9,10-dihydro-5-metoksy-9-okso-4-akridinkarboksylsyre (0,7 g) og 1-hydroksybenzotriazol (0,35 g) i DMF (20 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 10 min. Mellomprodukt 2(b) (0,9
g) i DMF (20 ml) ble så tilsatt, fulgt av dicykloheksylkarbodiimid (0,5 g) og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer og
deretter filtrert. Filtratet ble konsentrert i vakuum, behandlet med fortynnet natriumhydroksydløsning og ekstrahert med diklormetan. De blandede, tørkede organiske ekstrakter ble inndampet, hvorved det ble tilbake en olje, som ble renset ved kolonnekroma-tograf i under eluering med diklormetan/metanol (97:3). Det resulterende faststoff ble omkrystallisert fra acetonitril og filtrert fra, hvorved man fikk tittelforbindelsen (0,26 g), smp. 199°. Analysefunn: C, 67,7; H, 5,9; N, 6,6; S, 5,2; C35H35N3O5S(0,5H2O) krever: C, 67,9; H, 5,9; N, 6,8; S, 5,2%.
Eksempel 3
9, 10- dihydro- 5- metoksv- 9- okso- N- f 4- r 3-( 1. 2. 3. 4- tetrahvdro- 6, 7-dimetoksy- 2- isokinolinvl) propoksy1 fenvll4- akridinkarboksamid
En blanding av 9,10-dihydro-5-metoksy-9-okso-4-akridinkarboksylsyre (1,5 g) og 1-hydroksybenzotriazol (0,5 g) i DMF (30 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 10 min. Mellomprodukt 2(a)
(1,27 g) i DMF (20 ml) ble så tilsatt, fulgt av dicykloheksylkarbodiimid (0,76 g) og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer og deretter filtrert. Filtratet ble konsentrert i vakuum, behandlet med fortynnet natriumhydroksydløsning og ekstrahert med diklormetan. De blandede, tørkede organiske ekstrakter ble inn-dampet, hvorved man fikk et residuum, som ble renset ved hjelp av kolonnekromatografi under eluering med diklormetan/metanol (97:3). Faststoffet ble omkrystallisert fra isopropanol og filtrert fra, hvorved man fikk tittelforbindelsen (0,89 g), smp. 190°. Analysefunn: C, 68,6; H, 5,9; N, 6,8;
<C>35<H>35<N>306 krever: C, 68,6; H, 6,1; N, 6,9%.
Eksempel 4
5- fluor- 9. 10- dihvdro- 9- okso- N- r4- r r3- f 1. 2. 3. 4- tetrahvdro- 6, 7-dimetoksy- 2- isokinolinyl) propyl1tio1 fenyl1- 4- akridinkarboksamid
En blanding av 5-fluor-9,10-dihydro-9-okso-4-akridinkarboksylsyre (lg) og 1-hydroksybenzotriazol (0,5 g) i DMF (30 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 10 min. Mellomprodukt 2(b)
(1,4 g) i DMF (20 ml) ble så tilsatt, fulgt av dicykloheksylkarbodiimid (0,8 g) og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer og deretter filtrert. Filtratet ble konsentrert i vakuum, behandlet med fortynnet natriumhydroksydløsning og ekstrahert med diklormetan. De blandede, tørkede organiske ekstrakter ble inn-dampet, hvorved man fikk et residuum, som ble renset ved hjelp av kolonnekromatografi under eluering med diklormetan/metanol (97:3). Faststoffet ble omkrystallisert fra isopropanol og filtrert fra, hvorved man fikk tittelforbindelsen (0,28 g), smp. 162°. Analysefunn: C, 66,1; H, 5,4; F, 3,0; N, 6,8; S, 5,3; C34H32FN3°4S krever: c' 66,3; H, 5,6; F, 3,1; N, 6,8; S, 5,2%.
Følgende forbindelser ble fremstilt på lignende måte som for eksemplene 1-4.
Eksempel 5
9. 10- dihvdro- 5- metvl- 9- okso- N- r4- r r 3-( 1 . 2 . 3. 4- tetrahvdro- 6. 7-dimetoksy- 2- isokinolinvl) propyl] tio] fenvll- 4- akridinkarboksamid
Kopling av 9,10-dihydro-5-metyl-9-okso-4-akridinkarboksylsyre (1 g) med mellomprodukt 2(b) (1,4 g) ga, etter utkrystallisering fra isopropanol tittelforbindelsen (0,45 g), smp. 155°. Analysefunn: C, 68,8; H, 5,9; N, 6,8; S, 5,0 C35H35N304S(H20) krever: C, 68,7; H, 6,1; N, 6,8; S, 5,2%
Eksempel 6
9, 10- dihydro- 9- okso- N- r4- r3-( 1, 2. 3, 4- tetrahydro- 6. 7- dimetoksv- 2-isokinolinyl) propoksy1 fenyll- 4- akridinkarboksamid
Kopling av 9,10-dihydro-9-okso-4-akridinkarboksylsyre
(0,8 g) med mellomprodukt 2(a) (1,1 g) ga, etter utkrystallisering fra isopropanol, tittelforbindelsen (0,27 g), smp. 220°.
Analysefunn: C, 71,4; H, 5,9; N, 7,3 <C>34<H>33N3O5(0,5H2O) krever: C, 71,3; H, 6,0; N, 7,3%
Eksempel 7
9, 10- dihydro- 9- okso- N- r 4- r 2-( 1. 2. 3. 4- tetrahydro- 6, 7- dimetoksy- 2-isokinolinyl) etoksy] fenyl]- 4- akridinkarboksamid
Kopling av 9,10-dihydro-9-okso-4-akridinkarboksylsyre (0,37 g) med mellomprodukt 5(a) (0,51g) ga, etter utkrystallisering fra isopropanol, tittelforbindelsen (0,27 g) , smp. 154°.
Analysefunn: C, 70,4; H, 5,7; N, 7,5 C33H31N3O5(0,5H2O) krever: C, 70,9; H, 5,8; N, 7,5%
Eksempel 8
9, 10- dihydro- 9- okso- N- r4- IT3-( 1. 2. 3. 4- tetrahydro- 6. 7- dimetoksy- 2- isokinolinyl) propylltiolfenvl1- 4- akridinkarboksamid
Kopling av 9,10-dihydro-9-okso-4-akridinkarboksylsyre (0,8 g) med mellomprodukt 2(b) (lg) ga, etter utkrystallisering fra isopropanol, tittelforbindelsen (0,04 g), smp. 182°.
Analysefunn: C, 67,3; H, 5,6; N, 6,9; S, 5,25 <C>34<H>33N304S(1,5H20) krever: C, 67,3; H, 5,9; N, 6,9; S, 5,3%
Eksempel 9
9. 10- dihvdro- 5- metvl- 9- okso- N- f4- f4-( 1. 2. 3. 4- tetrahvdro- 6. 7-dimetoksy- 2- isokinolinyl) butyl] fenyll- 4- akridinkarboksamid
Kopling av 9,10-dihydro-5-metyl-9-okso-4-akridinkarbokssyl-syre (1 g) med mellomprodukt 2(d) (1,34 g) ga, etter utkrystallisering fra etanol/aceton, tittelforbindelsen (0,86 g), smp. 140°. Analysefunn: C, 73,1; H, 6,3; N, 6,8;
C36H37N304 (H20) krever: C, 72,8; H, 6,5; N, 7,1%
Eksempel 10
9. 10- dihvdro- 5- metoksv- 9- okso- N- r 4- r 3- f 1, 2. 3. 4- tetrahydro- 6. 7-dimetoksv- 2- isokinolinyl) propyl] fenyll- 4- akridinkarboksamid
Kopling av 9,10-dihydro-5-metoksy-9-okso-4-akridinkarboksylsyre (0,65 g) med mellomprodukt 5(b) (0,53 g) ga, etter utkrystallisering fra isopropanol, tittelforbindelsen (0,3 g), smp. 135°.
Analysefunn: C, 70,9; H, 6,0; N, 6,7 C35H35N305(H20) krever: C, 70,6; H, 6,3; N, 7,05%
Eksempel 11
9, 10- dihvdro- 5- metvl- 9- okso- N- r 4- r 3- f 1. 2. 3. 4- tetrahvdro- 6, 7-dimetoksy- 2- isokinolinyl) propyl1 fenvl1- 4- akridinkarboksamid
Kopling av 9,10-dihydro-5-metyl-9-okso-4-akridinkarboksylsyre (0,61 g) med mellomprodukt 5(b) (0,53 g) ga, etter utkrystallisering fra isopropanol, tittelforbindelsen 0,45 g), smp. 120°. Analysefunn: C, 7 3,2; H, 6,15; N, 7,3 C35H35N304(0,5H20) krever: C, 73,7; H, 6,35; N, 7,4%
Eksempel 12 '
5- fluor- 9. 10- dihvdro- 9- okso- N- f 4- f 2-( 1. 2 . 3 . 4- tetrahvdro- 6, 7-diroetoksy- 2- isokinolinyl) etyl] fenvll- 4- akridinkarboksamid
Kopling av 5-fluor-9,10-dihydro-9-okso-4-akridinkarboksylsyre (1 g) med mellomprodukt 2(c) (0,81 g) ga, etter utkrystallisering fra acetonitril/isopropanol (1:1) tittelforbindelsen (0,2 g), smp. 212°.
Analysefunn: C, 69,4; H, 5,2; N, 7,8; C33<H>30FN3°4(H20) krever: c' 69 r6' H' 5 >6' N/ 7'4%
Eksempel 13
5- fluor- 9. 10- dihvdro- 9- okso- N- r 4- r 3- f1. 2. 3. 4- tetrahvdro- 6, 7-dimetoksy- 2- isokinolinyl) propyl] fenvl1- 4- akridinkarboksamid
Kopling av 5-fluor-9,10-dihydro-9-okso-4-akridinkarboksylsyre (1 g) med mellomprodukt 5(b) (0,85 g) ga, etter utkrystallisering fra isopropanol, tittelforbindelsen (0,4 g), smp. 166°. Analysefunn: C, 70,3; H, 5,4; N, 7,2; C33<H>32F<N>3<0>4(H20) krever: C, 69,9; H, 5,8; N, 7,2%
Eksempel 14
9 . 10- dihvdro- 5- metyl- 9- okso- N- [ 4- r 2-( 1. 2, 3 , 4- tetrahydro- 6 . 7-dimetoksy- 2- isokinolinyl) etyl] fenyl1- 4- akridinkarboksamid
Kopling av 9,10-dihydro-5-metyl-9-okso-4-akridinkarboksylsyre (0,63 g) med mellomprodukt 2(c) (0,62 g) ga, etter utkrystallisering fra etanol, tittelforbindelsen (0,2 g), smp. 175°. Analysefunn: C, 71,8; H, 6,2; N, 7,2; <C>34<H>33N304(H20) krever: C, 72,2; H, 6,2; N, 7,4%.
Eksempel 15
9. 10- dihvdro- N- r 2- metoksv- 4- r 3-( 1. 2. 3. 4- tetrahydro- 6. 7- dimetoksv-2- isokinolinvl) propyl] fenyl1- 5- metyl- 9- okso- 4- akridinkarboksamid
En blanding av 9,10-dihydro-5-metyl-9-okso-4-akridinkarboksylsyre (lg) og 1-hydroksybenzotriazol (0,53 g) i DMF (30 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 10 min. Mellomprodukt 16(a) (1,28 g) i DMF (20 ml) ble så tilsatt, fulgt av dicykloheksylkarbodiimid (0,74 g), og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer og deretter filtrert. Filtratet ble konsentrert i vakuum, behandlet med fortynnet natriumhydroksydløsning og ekstrahert med diklormetan. Den organiske fase ble så vasket med vann, tørket og konsentrert, hvorved man fikk et residuum, som ble renset ved hjelp av kolonnekromatografi under eluering med diklormetan/metanol (95:5), hvorved man fikk et faststoff, som ble omkrystallisert fra eter, idet man fikk tittelforbindelsen (0,54 g), smp. 174°.
Analysefunn: C, 72,9; H, 6,3; N, 7,4;
C36<H>37N305 krever: C, 73,1; H, 6,3; N, 7,1%.
Eksempel 16
9. 10- dihydro- 5- metoksv- N- f2- metoksy- 4- f 3-( 1, 2. 3, 4- tetrahvdro- 6.7-dimetoks- Y- 2- isokinilinyl) propyl] fenyl] - 9- okso- 4- akridinkarboksamid
En løsning av mellomprodukt 16(a) (1,28 g) og dicykloheksylkarbodiimid (0,74 g) i DMF (20 ml) ble tilsatt til en omrørt løsning av 9,10-dihydro-5-metoksy-9-okso-4-akridinkarboksylsyre (1 g) og 1-hydroksybenzotriazol (0,5 g) i DMF (20 ml). Den resulterende blanding ble omrørt over natten ved romtemperatur, filtrert og konsentrert i vakuum. Residuet ble tatt opp i diklormetan og deretter vasket suksessivt med fortynnet natriumhydroksydløsning og vann. Den organiske fase ble så tørket og inndampet, hvorved man fikk et residuum, som ble renset ved hjelp av kolonnekromato-graf i under eluering med diklormetan/metanol (9:1), hvorved man fikk et faststoff, som ble utkrystallisert fra eter, idet man fikk tittelforbindelsen (0,43 g), smp. 188°.
Analysefunn: C, 70,9; H, 6,4; N, 7,0;
C36H3?N306 krever: C, 71,15; H, 6,1; N, 6,9%.
Følgende forbindelser ble fremstilt på en lignende måte som for eksemplene 15 og 16.
Eksempel 17
5- fluor- 9. 10- dihvdro- N- r 2- metoksv- 4- f 3-( 1. 2. 3. 4- tetrahvdro- 6. 7- dimetoksy- 2- isokinolinyl) propoksy1fenyl]- 9- okso-4- akridinkarboks- amid
Kopling av 5-fluor-9,10-dihydro-9-okso-4-akridinkarboksylsyre (0,31 g) med mellomprodukt 8(a) (0,4 g) ga, etter utkrystallisering fra isopropanol, tittelforbindelsen (0,2 g), smp. 152°. Analysefunn: C, 65,7; H, 5,6; F, 3,0; N, 6,9; C35<H>34FN306(1,5H20) krever: C, 65,8; H, 5,8; F, 2,9: N, 6,6%.
Eksempel 18
9. 10- dihydro- 5- metoksy- N- r2- metvl- 4- f3-( 1. 2. 3. 4- tetrahydro- 6. 7- dimetoksy- 2- isokinolinyl) propoksy! fenyl]- 9- okso-4- akridinkarboksamid
Kopling av 9,10-dihydro-5-metoksy-9-okso-4-akridinkarboksylsyre (1,5 g) med mellomprodukt 8(b) (1,3 g) ga, etter utkrystallisering fra isopropanol/etanol, tittelforbindelsen (0,53 g),
smp. 160°.
Analysefunn: C, 69,6; H, 5,8; N, 6,5; C36H3?N3O6(0,5H20) krever: C, 70,1; H, 6,2; N, 6,8%.
Eksempel 19
9, 10- dihydro- 5- metvl- N- r 2- metvl- 4- f 3-( 1. 2. 3. 4- tetrahvdro- 6. 7- dimetoksy- 2- isokinolinyl) propoksy] fenvl1- 9- okso- 4- akridinkarboksamid Kopling av 9,10-dihydro-5-metyl-9-okso-4-akridinkarboksylsyre (1 g) med mellomprodukt 8(b) (1,4 g) ga, etter ut-krystallisering fra aceton, tittelforbindelsen (0,73 g), smp. 160°.
Analysefunn: C, 71,0; H, 6,1; N, 6,5; C3gH37N305(H20) krever: C, 70,9; H, 6,4; N, 6,9%.
Eksempel 2 0 9. 10- dihvdro- 5- metoksy- N- f2- metyl- 4- f 2-( 1, 2. 3, 4- tetrahydro- 6, 7-dimetoksy- 2- isokinolinyl) etvl] fenyl]- 9- okso- 4- akridinkarboksamid Kopling av 9,10-dihydro-5-metoksy-9-okso-4-akridinkarboksyl-syre (1,7 g) med mellomprodukt 16(c) (1,7 g) ga, etter utkrystallisering fra etanol, tittelforbindelsen (0,21 g), smp. 200-201°. Analysefunn: C, 71,9; H, 5,9; N, 6,9; <C>35<H>35N3O5(0,5H2O) krever: C, 71,65; H, 6,2; N, 7,2%.
Eksempel 21
5- fluor- 9. 10- dihvdro- N- r2- metvl- 4- r2-( 1. 2. 3. 4- tetrahvdro- 6.7-dimetoksy- 2- isokinolinyl) etyl] fenyl1- 9- okso- 4- akridinkarboksamid
Kopling av 5-fluor-9,10-dihydro-9-okso-4-akridinkarboksylsyre (1 g) med mellomprodukt 16(c) (1,25 g) ga, etter utkrystallisering fra etanol, tittelforbindelsen (0,32 g), smp. 210°.
Analysefunn: C, 71,2; H, 5,9; F, 3,4; N, 7,4; <C34H>32FN304(0,5H2O) krever: C, 71,1; H, 5,8; F, 3,3: N, 7,3%.
Eksempel 22
9. 10- dihvdro- N- f2- metoksv- 4- r 3-( 1. 2. 3, 4- tetrahydro- 6, 7- dimetoksy-2- isokinolinyl) propoksy] fenyl]- 5- metyl- 9- okso- 4- akridinkarboksamid
Kopling av 9,10-dihydro-5-metyl-9-okso-4-akridinkarboksylsyre (0,7 g) med mellomprodukt 8(a) (lg) ga, etter utkrystallisering fra acetonitril, tittelforbindelsen (0,83 g), smp. 183-184°. Analysefunn: C, 70,2; H, 6,1; N, 6,8; C3<6H>3?N3O6(0,5H2O) krever: C, 70,1; H, 6,2; N, 6,8%.
Eksempel' 23
N- f2- etoksy- 4- r 3- f 1. 2. 3. 4- tetrahydro- 6. 7- dimetoksy- 2- isokinolinvl) propyl] fenyl1- 9. 10- dihydro- 5- metoksy- 9- okso- 4- akridinkarboksamid
Kopling av 9,10-dihydro-5-metoksy-9-okso-4-akridinkarboksylsyre (0,65 g) med mellomprodukt 16(b) (0,6 g) ga, etter utkrystallisering fra isopropanol/acetonitril (9:1), tittelforbindelsen (0,22 g), smp. 198 °.
Analysefunn: C, 71,1; H, 6,4; N, 6,9;
C37H3gN306 krever: C, 71,5; H, 6,3; N, 6,8%.
Eksempel 24
N- r 2- metoksy- 4- r 3- f[ 3. 4- dimetoksyfenyl) metyl1metylamino1-propoksvlfenyl1- 5- fluor- 9. 10- dihydro- 9- okso- 4- akridinkarboksamid
En blanding av 5-fluor-9,10-dihydro-9-okso-4-akridinkarboksylsyre (1 g), og 1-hydroksybenzotriazol (0,5 g) i DMF (30 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 10 min. Mellomprodukt 22(b)
(1,2 g) i DMF (15 ml) ble så tilsatt, fulgt av dicykloheksylkarbodiimid (0,8 g), og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer og deretter filtrert. Filtratet ble konsentrert i vakuum, behandlet med fortynnet natriumhydroksydløsning og ekstrahert med diklormetan. De blandede, tørkede organiske ekstrakter ble inndampet, og residuet ble renset ved hjelp av kolonnekromatografi under eluering med diklormetan/metanol (97:3). Faststoffet ble omkrystallisert fra isopropanol, hvorved man fikk tittelforbindelsen (0,68 g), smp. 108°.
Analysefunn: C, 66,4: H, 5,5; F, 3,0; N, 7,0; <C>34<H>34FN306(H20) krever: C, 66,11; H, 5,8; F, 3,1; N, 6,8%.
Eksempel 25
N- r2- metvl- 4- r3- r f 3. 4- dimetoksyfenyl) metyl] metylamino1-propoksvlfenvll- 5- fluor- 9. io- dihydro- 9- okso- 4- akridinkarboksamid
En blanding av 5-fluor-9,10-dihydro-9-okso-4-akridinkarboksylsyre (1 g), og 1-hydroksybenzotriazol (0,47 g) i DMF (30 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 10 min. Mellomprodukt 22(a)
(1,2 g) i DMF (15 ml) ble så tilsatt, fulgt av dicykloheksylkarbodiimid (0,7 g), og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer og deretter filtrert. Filtratet ble konsentrert i vakuum, behandlet med fortynnet natriumhydroksydløsning og ekstrahert med diklormetan. De blandede, tørkede organiske ekstrakter ble
inndampet, og residuet ble renset ved hjelp av kolonnekromatografi under eluering med diklormetan/metanol (98:2). Faststoffet ble så omkrystallisert fra isopropanol, hvorved man fikk tittelforbindelsen (0,86 g), smp. 130°.
Analysefunn: C, 69,93; H, 5,89; F, 3,2; N, 7,3; C34H34FN3°5 krever: c' 69,97; H, 5,87; F, 3,2; N, 7,2%.
Eksempel 26
N-[ 2- metoksy- 4- f3- f f 3, 4- dimetoksyfenyl) metyl] metylamino1-propoksy1fenyl1- 9, 10- dihydro- 5- metoksy- 9- okso- 4- akridinkarboksamid
En blanding av 9,10-dihydro-5-metoksy-9-okso-4-akridinkarboksylsyre (1 g) og 1-hydroksybenzotriazol (0,62 g) i DMF (30 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 10 min. Mellomprodukt 22(b)
(lg) i DMF (20 ml) ble så tilsatt, fulgt av dicykloheksylkarbodiimid (0,62 g), og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer og deretter filtrert. Filtratet ble konsentrert i vakuum, behandlet med fortynnet natriumhydroksydløsning og ekstrahert med metylenklorid. De blandede, tørkede organiske ekstrakter ble inndampet, og residuet ble renset ved hjelp av kolonnekromatografi på silikagel, under eluering med diklormetan/metanol (97:3). Etter utkrystallisering fra isopropanol, fikk man tittelforbindelsen som et faststoff (0,4 g), smp. 146°.
Analysefunn: C, 68,4: H, 5,9; N, 6,7;
C,CH,„N.,07 krever: C, 68,7; H, 6,1; N, 6,9%.
På samme måte ble følgende forbindelser fremstilt:
Eksempel 27
N-\ 2- metvl- 4-\ 3- f[ 3• 4- dimetoksyfenyl) metyl] metylamino] prop-oksvl fenyl1- 9, 10- dihvdro- 5- metyl- 9- okso- 4- akridinkarboksamid
Kopling av 9,10-dihydro-5-metyl-9-okso-4-akridinkarboksylsyre (1 g) med mellomprodukt 22(a) (1,23 g) ga, etter utkrystallisering fra isopropanol, tittelforbindelsen som et faststoff, (1,2 g), smp. 146°.
Analysefunn: C, 72,5; H, 6,5; N, 7,1;
C35H3?N305 krever: C, 72,5; H, 6,4; N, 7,2%.
Eksempel 28
N- f 2- metyl- 4-\ 3-\\ 3. 4- dimetoksyfenyl) metyl] metylamino] propoksy 1fenyl1- 9, 10- dihvdro- 9- okso- 4- akridinkarboksamid
Kopling av 9,10-dihydro-9-okso-4-akridinkarboksylsyre
(0,9 g) med mellomprodukt 22(a) (1,2 g) ga, etter utkrystallisering fra isopropanol, tittelforbindelsen som et faststoff (1,3 g), smp. 145-150°. NMR innbefatter 5 2,2 og 2,3 (2s, 2 x 3H, N-CH3 og CH3-Ar), 3,4 (s, 2H, CH2"Ar), 3,7 (s, 6H, OCH3), 6,6-8,5 (m, 13H, aromatiske forb.).
Eksempel 29
N- r 2- metyl- 4- r 2-\\ 3. 4- dimetoksyfenyl) metyl1metylamino1etoksy]-fenvl]- 9. 10- dihydro- 5- metoksy- 9- okso- 4- akridinkarboksamid
Kopling av 9,10-dihydro-5-metoksy-9-okso-4-akridinkarboksylsyre (1,2 g) med mellomprodukt 22(d) (1,12 g) ga, etter utkrystallisering fra etanol, tittelforbindelsen som et faststoff (0,6 g). Smp. 178-179.
Analysefunn: C, 70,1; H, 6,1; N, 7,1;
C34H35N306 krever: c' 70,2; H, 6,1; N, 7,2%.
Eksempel 3 0
N- f2- etyl- 4- r 3- f f 3, 4- dimetoksyfenyl) metyl1metylamino1propoksy] fenvl]- 5- fluor- 9. 10- dihydro- 9- okso- 4- akridinkarboksamid
Kopling av 5-fluor-9,l0-dihydro-9-okso-4-akridinkarboksylsyre (1 g) med mellomprodukt 22(c) (1,2 g) ga, etter utkrystallisering fra isopropanol, tittelforbindelsen som et faststoff (0,95 g). Smp. 146°.
Analysefunn: C, 70,3; H, 6,1; F, 3,2; N, 7,0; C35H36FN3°5 krever: C' 70,3; H/ 6 /1F' 3 /1N' 7,0%.
Eksempel 31
N- r 2- metoksv- 4- r 3- r r 3. 4- dimetoksyfenvl) metvl1metylamino] propoksy] fenyl]- 9. 10- dihvdro- 5- metvl- 9- okso- 4- akridinkarboksamid
Kopling av 9,10-dihydro-5-metyl-9-okso-4-akridinkarboksylsyre (0,8 g) med mellomprodukt 22(b) (1,14 g) ga, etter utkrystallisering fra isopropanol, tittelforbindelsen som et faststoff (0,4 g). Smp. 156-157°.
Analysefunn: C, 7 0,6; H, 6,3; N, 7,15;
C35H37N3°6 krever: C' 70/6; H, 6,3; N, 7,05%.
Eksempel 32
N- r2- metyl- 4- F2- r f( 3, 4- dimetoksyfenyl) metyl1metylamino] etyl]-fenvl]- 5- fluor- 9. 10- dihvdro- 9- okso- 4- akridinkarboksamid
Kopling av 5-fluor-9,l0-dihydro-9-okso-4-akridinkarboksylsyre (0,82 g) med mellomprodukt 27(a) (1,07 g) ga, etter utkrystallisering fra etanol, tittelforbindelsen som et gult faststoff (0,21 g). Smp. 125°.
Analysefunn: C, 68,3; H, 5,8; F, 3,3; N, 7,2; C33H32FN3°4 (1'5 H20) krever: C> 68/3'" H/ 6 >1 '* F' 3'3' N' 7,2%
Eksempel 33
N~ r2- metyl- 4- r2-[[( 3. 4- dimetoksyfenyl) metyl1metylamino1 etyl]-fenyl]- 9, 10- dihydro- 5- metyl- 9- okso- 4- akridinkarboksamid
Kopling av 9,10-dihydro-5-metyl-9-okso-4-akridinkarboksylsyre (0,8 g) med mellomprodukt 27(a) (1 g) ga, etter utkrystallisering fra etanol, tittelforbindelsen som et gult faststoff (0,45 g). Smp. 160-161°.
Analysefunn: C, 73,4; H, 6,3; N, 7,5;
<C>34<H>35N304 (0,5 H20) krever: C, 73,1; H, 6,5; N, 7,5%.
Eksempel 34
N- f 2- metoksy- 4- f 2- r f( 3. 4- dimetoksyfenvl) metyl1metylamino]- etyl1-fenyl1- 5- fluor- 9. 10- dihydro- 9- okso- 4- akridinkarboksamid
Kopling av 5-fluor-9,10-dihydro-9-okso-4-akridinkarboksylsyre (1 g) med mellomprodukt 27(b) (1,3 g) ga, etter utkrystallisering fra etanol, tittelforbindelsen som et faststoff (0,55 g). Smp. 161-162° .
Analysefunn: C, 69,3; H, 5,8; N, 7,5;
C33H32FN305 krever: C, 69,6; H, 5,6; N, 7,4%.
Eksempel 35
N-[ 2- metyl- 4- r3- r f( 3, 4- dimetoksyfenyl) metyl1metylamino1propyl]] fenyl ]- 9, 10- dihvdro- 5- metoksv- 9- okso- 4- akridinkarboksamid
Kopling av 9,10-dihydro-5-metoksy-9-okso-4-akridinkarboksylsyre (0,69 g) med mellomprodukt 27(c) (0,65 g) ga, etter utkrystallisering fra isopropanol, tittelforbindelsen som et faststoff (0,185 g). Smp. 154°.
Analysefunn: C, 72,65; H, 6,4; N, 7,0;
C35H3?N305 krever: C, 72,5; H, 6,4; N, 7,25%.
Eksempel 3 6
N-[ 2- metyl- 4- r3- r\( 3. 4- dimetoksyfenyl) metyl1metylamino] propyl]] fenyl ]- 5- fluor- 9. 10- dihydro- 9- okso- 4- akridinkarboksamid
Kopling av 5-fluor-9,10-dihydro-9-okso-4-akridinkarboksylsyre (0,5 g) med mellomprodukt 27(c) (0,59 g) ga, etter utkrystallisering fra isopropanol, tittelforbindelsen som et faststoff (0,26
g). Smp. 132 °.
Analysefunn: C, 71,9; H, 6,0; F, 3,3: N, 7,3;
C34H34FN3°4 krever: C> 71/9'' H* 6 >0' F> 3/3; N, 7,45%.
Eksempel 37
N- r 2- metoksy- 4- r 3- f[( 3, 4- dimetoksyfenvl) metyl] metylamino1propyl1-1 fenvl]- 9. 10- dihvdro- 5- metoksy- 9- okso- 4- akridinkarboksamid
Kopling av 9,l0-dihydro-5-metoksy-9-okso-4-akridinkarboksylsyre (0,43 g) med mellomprodukt 30 (0,5 g) ga, etter utkrystallisering fra isopropanol, tittelforbindelsen som et faststoff (0,16 g). Smp. 105°.
Analysefunn: C, 70,6; H, 6,3; N, 6,9;
C35H3?N306 krever: C, 70,6; H, 6,3; N, 7,0%.
Eksempel 38
N- r 2- metoksy- 4- r 3-[\( 3, 4- dimetoksyfenyl) metyl1metylamino1propyl1-1 fenvl1- 5- fluor- 9. 10- dihydro- 9- okso- 4- akridinkarboksamid
Kopling av 5-fluor-9,10-dihydro-9-okso-4-akridinkarboksylsyre (0,4 g) med mellomprodukt 30 (0,5 g) ga, etter utkrystallisering fra etanol/cykloheksan, tittelforbindelsen som et faststoff (0,26 g). Smp. 170-190°.
Analysefunn: C, 67,7; H, 5,7; N, 6,6;
C34H34FN3°5'H2° krever: C' 67'9' H' 6 >0 > N' 7 *0%
Eksempel 39
N-r4-r4-r r( 3. 4- dimetoksyfenyl) metyl] metylamino] butyl] fenyl1- 5-fluor- 9. 10- dihydro- 9- okso- 4- akridinkarboksamid
En blanding av 5-fluor-9,10-dihydro-9-okso-4-akridinkarboksylsyre (0,42 g) og 1-hydroksybenzotriazol (0,27 g) i DMF (30 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 10 min. Mellomprodukt 33(a) (0,55 g) i DMF (30 ml) ble så tilsatt, fulgt av dicykloheksylkarbodiimid (0,34 g), og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer og så filtrert. Filtratet ble konsentrert i vakuum^ behandlet med fortynnet natriumhydroksydløsning og ekstrahert med diklormetan. De blandede, tørkede, organiske ekstrakter ble inndampet, hvorved det ble tilbake en olje, som ble renset ved hjelp av kolonnekromatografi under eluering med diklormetan/metanol (95:5), idet man fikk en olje, som ble utkrystallisert fra etanol og filtrert fra, hvorved man fikk tittelforbindelsen (0,32 g), smp. 131°.
Analysefunn: C, 71,4; H, 5,9; N, 7,3;
C34H34FN3°4 krever: c' 7l/9; H, 6,0; N, 7,4%.
Eksempel 4 0
N- r4-|~ 2- rr( 3, 4 - dimetoksyfenyl) metyl 1 metylamino 1 etyl ] f envl 1 - 9 . 10-dihydro- 5- metoksy- 9- okso- 4- akridinkarboksamid
En blanding av 9,10-dihydro-5-metoksy-9-okso-4-akridinkarboksylsyre (0,8 g) og 1-hydroksybenzotriazol (0,41 g) i DMF (50 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 10 min. Mellomprodukt 33(b)
(0,9 g) i DMF (30 ml) ble så tilsatt, fulgt av dicykloheksylkarbodiimid (0,62 g), og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer og så filtrert. Filtratet ble konsentrert i vakuum, behandlet med fortynnet natriumhydroksydløsning og ekstrahert med diklormetan. De blandede, tørkede, organiske ekstrakter ble inndampet, hvorved det ble tilbake en olje, som ble renset ved hjelp av kolonnekromatografi under eluering med diklormetan/ metanol (95:5), idet man fikk et faststoff. Dette ble utkrystallisert fra isopropanol og filtrert fra, hvorved man fikk tittelforbindelsen (0,31 g), smp. 172°.
Analysefunn: C, 71,3; H, 6,0; N, 7,35;
C-.H-.^Cv krever: C, 71,8; H, 6,0; N, 7,6%.
Eksempel 41
N- r4- f4- rr^ 3, 4- dimetoksyfenyl) metyllmetylamino! butyl1fenyl]- 9. 10-dihydro- 9- okso- 4- akridinkarboksamid
En blanding av 9,10-dihydro-9-okso-4-akridinkarboksylsyre
(4 g) og 1-hydroksybenzotriazol (2,83 g) i DMF (50 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 10 min. Mellomprodukt 33(a) (5,5 g) i DMF (100 ml) ble så tilsatt, fulgt av dicykloheksylkarbodiimid (3,45
g), og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer og så filtrert. Filtratet ble konsentrert i vakuum, behandlet med
fortynnet natriumhydroksydløsning og ekstrahert med diklormetan. De blandede, tørkede, organiske ekstrakter ble inndampet, hvorved det ble tilbake en olje, som ble renset ved hjelp av kolonne-kromatograf i under eluering med diklormetan/metanol (95:5), idet man fikk et faststoff. Dette ble utkrystallisert fra metanol og deretter filtrert fra, hvorved man fikk tittelforbindelsen (3,2
g), smp. 140°.
Analysefunn: C, 74,3; H, 6,5; N, 7,7;
C34H35N304 krever: C, 74,3; H, 6,4; N, 7,6%.
Eksempel 42
N- r4- r2- r r( 3. 4- dimetoksvfenvl^ metvllmetylamino1etvllfenvl1- 9,10-dihydro- 9- okso- 4- akridinkarboksamid
En blanding av 9,10-dihydro-9-okso-4-akridinkarboksylsyre (0,8 g) og 1-hydroksybenzotriazol (0,56 g) i DMF (50 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 10 min. Mellomprodukt 33(b) (1 g) i DMF (10 ml) ble så tilsatt, fulgt av dicykloheksylkarbodiimid (0,7 g). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer og deretter filtrert. Filtratet ble konsentrert i vakuum, behandlet med fortynnet natriumhydroksydløsning og ekstrahert med diklormetan. De blandede, tørkede organiske ekstrakter ble inndampet, hvorved det ble tilbake en olje, som ble renset ved hjelp av kolonnekromatografi under eluering med diklormetan/metanol (9:1), idet man fikk et faststoff. Dette faststoff ble utkrystallisert fra acetonitril og filtrert fra, hvorved man fikk tittelforbindelsen (0,35 g), smp. 172°.
Analysefunn: C, 7 3,6; H, 6,0; N, 8,0;
C32<H>31<N>3°4 krever: C' 73/7'" H' 6>°i N' 8,1%.
Følgende forbindelser ble fremstilt på lignende måte som for eksemplene 39-42: Eksempel 43
N- f4- rr3- rr( 3, 4- dimetoksyfenyl) metyl1metylamino1propyl] tio1-fenyl1- 9, 10- dihydro- 9- okso- 4- akridinkarboksamid
Kopling av 9,10-dihydro-9-okso-4-akridinkarboksylsyre (0,8 g) med mellomprodukt 38(d) (1,16 g) ga, etter utkrystallisering fra etanol, tittelforbindelsen (0,28 g), smp. 140°.
Analysefunn: C, 69,7; H, 5,7; N, 7,5;
C33H33<N>3P4s krever: C, 69,8; H, 5,9; N, 7,4%.
Eksempel 44
N- r 4- r 2- r( fenvlmetvl) metylamino1etoksvlfenvl1- 9. 10- dihvdro- 9- okso-4- akridinkarboksamid
Kopling av 9,10-dihydro-9-okso-4-akridinkarboksylsyre (1 g) med mellomprodukt 36(c) (1 g) ga, etter utkrystallisering fra etanol, tittelforbindelsen (0,8 g), smp. 173°.
Analysefunn: C, 75,5; H, 5,6; N, 8,8;
C3()<H>27<N>3<0>3 krever: C, 75,45; H, 5,7; N, 8,8%.
Eksempel 45
N- r4- r3- rr2-( 3, 4- dimetoksyfenyl) etyl] metylamino] propoksy1fenyl]-9, 10- dihydro- 9- okso- 4- akridinkarboksamid
Kopling av 9,10-dihydro-9-okso-4-akridinkarboksylsyre (1 g) med mellomprodukt 38(a) (1,44 g) ga, etter utkrystallisering fra etanol, tittelforbindelsen (0,82 g), smp. 140°.
Analysefunn: C, 71,7; H, 6,3; N, 7,4;
C34<H>35N3<0>5 krever: C, 72,2; H, 6,2; N, 7,4%.
Eksempel 46
N- r 4- r 3- f f( 3, 4- dimetoksyfenyl) metyl1metylamino] propoksvlfenyl]-9, 10- dihydro- 5- metoksv- 9- okso- 4- akridinkarboksamid
Kopling av 9,10-dihydro-5-metoksy-9-okso-4-akridinkarboksylsyre (2 g) med mellomprodukt 38(c) (2,4 g) ga, etter utkrystallisering fra isopropanol, tittelforbindelsen (1,2 g), smp. 180°. Analysefunn: C, 70,1; H, 6,1; N, 7,2;
C34<H>35N3<0>6 krever: C, 70,2; H, 6,1; N, 7,2%.
Eksempel 47
N- r4- f 2- f f( 2-( 4- metoksyfenyl) etyl] metylamino1etoksy] fenyl]- 9,10-dihydro- 9- okso- 4- akridinkarboksamid
Kopling av 9,10-dihydro-9-okso-4-akridinkarboksylsyre (0,8 g) med mellomprodukt 36(e) (0,9 g) ga, etter utkrystallisering fra etanol, tittelforbindelsen (0,7 g), smp. 165°.
Analysefunn: C, 7 3,6; H, 6,0; N, 8,0;
C32<H>31N3°4 krever: c' 73'7' H, 6,0; N, 8,1%.
Eksempel 48
N-[ 4-[ 3-[ r 2-( 4- metoksvfenyl) etyl] metylamino] propoksy] fenyl]- 9, 10-dihydro- 9- okso- 4- akridinkarboksamid
Kopling av 9,10-dihydro-9-okso-4-akridinkarboksylsyre (0,8 g) med mellomprodukt 38(b) (0,94 g) ga, etter utkrystallisering fra etanol, tittelforbindelsen (0,9 g), smp. 160°.
Analysefunn: C, 7 3,9; H, 6,2; N, 7,8;
<C>33<H>33N304 krever: C, 74,0; H, 6,2; N, 7,8%.
Eksempel 4 9
N- f 4- [" 2- [ [ ( 4 - metoksyfenyl) metyl1 metylamino 1 etoksy] f enyl] - 9.10-dihydro- 9- okso- 4- akridinkarboksamid
Kopling av 9,10-dihydro-9-okso-4-akridinkarboksylsyre (0,6 g) med mellomprodukt 36(f) (0,72 g) ga, etter utkrystallisering fra metanol, tittelforbindelsen (0,18 g), smp. 146°.
Analysefunn: C, 73,5; H, 5,8; N, 8,1;
<C>31<H>29<N>3°4 krever: C, 73,35; H, 5,8; N, 8,3%.
Eksempel 50
N- r4- r2- r r( 4- metylfenyl) metyl1metylamino1fenyl]- 9, 10- dihvdro- 9-okso- 4- akridinkarboksamid
Kopling av 9,10-dihydro-9-okso-4-akridinkarboksylsyre (0,7 g) med mellomprodukt 36(g) (0,78 g) ga, etter utkrystallisering fra isopropanol, tittelforbindelsen (0,23 g), smp. 168°. Analysefunn: C, 75,3; H, 6,0; N, 8,1;
C31H29<N>3<0>3 krever: C, 75,7; H, 5,95; N, 8,55%.
Eksempel 51
N- T4- r2- r r( 3, 4- dimetoksyfenyl) metyl1metylamino] etoksy] fenyll-9, 10- dihvdro- 9- okso- 4- akridinkarboksamid
Kopling av 9,10-dihydro-9-okso-4-akridinkarboksylsyre (1 g) med mellomprodukt 36(b) (1,25 g) ga, etter utkrystallisering fra etanol, tittelforbindelsen (1,39 g), smp. 140°.
Analysefunn: C, 71,7; H, 6,2; N, 7,7;
C.-H-.<N>.<C>v krever: C, 71,5; H, 5,8; N, 7,8%.
J Z Jl 3 3
Eksempel 52
N-f 4-f 2-f r( 4-( metyltio) fenyl1metyl] metylamino] etoksy] fenyll-9, 10- dihydro- 9- okso- 4- akridinkarboksamid
Kopling av 9,10-dihydro-9-okso-4-akridinkarboksylsyre (0,8 g) med mellomprodukt 36(h) (1 g) ga, etter utkrystallisering fra etanol, tittelforbindelsen (0,75 g), smp. 150°.
Analysefunn: C, 71,1; H, 5,6; N, 7,9: S, 5,8; <C>31<H>29<N>3°3<S> krever: C' 71' 1' H' 5'6; N' 8'0; s' 6,1%.
Eksempel 53
N- T4- r2- r f( 3. 4- dimetoksyfenyl) metyl1metylamino] etoksy1 fenvl]-9. 10- dihydro- 2-( metyltio)- 9- okso- 4- akridinkarboksamid
Kopling av mellomprodukt 39 (0,7 g) med mellomprodukt 36(b)
(0,81 g) ga, etter utkrystallisering fra etanol, tittelforbindelsen (0,45 g), smp. 170°.
Analysefunn: C, 68,1; H, 5,65; N, 7,0; S, 5,4; C33H33<N>3°5<S> krever: C' 67/9'* H' 5/7'* N, 7,2; S, 5,5%.
Eksempel 54
N- r4-[ 2- f f( 3. 4- dimetoksvfenyl) metyl1metylamino] etoksy1 fenvl]-9, lO- dihydro- 7-( metyltio)- 9- okso- 4- akridinkarboksamid
Kopling av 9,10-dihydro-7-(metyltio)-9-okso-4-akridinkarboksylsyre (0,7 g) med mellomprodukt 36(b) (0,81 g) ga, etter utkrystallisering fra acetonitril, tittelforbindelsen (0,14 g), smp. 160".
Analysefunn: C, 67,8; H, 5,8; N, 7,1; S, 5,4; <C>33H33N305S krever: C, 67,9: H, 5,7; N, 7,2; S, 5,5%.
Eksempel 55
N- f4- f2- rr2-( 3. 4- dimetoksyfenyl) etvl1metylaminoletoksy] fenyl1-9. lQ- dihydro- 2-( metyltio)- 9- okso- 4- akridinkarboksamid
Kopling av mellomprodukt 39 (0,8 g) med mellomprodukt 36(a)
(0,93 g) ga, etter utkrystallisering fra etanol, tittelforbindelsen (0,46 g), smp. 150°.
Analysefunn: C, 68,0; H, 5,8; N, 7,0; S, 5,1; C_ H^N-CvS krever: C, 68,3; H, 5,9; N, 7,0; S, 5,4%.
-3 4 0 0.0 O
Eksempel 56
N- f4- r2- rr2-( 3. 4- dimetoksyfenvl) etyl] metylamino] etoksy] fenyl]-9, 10- dihvdro- 10- metvl- 9- okso- 4- akridinkarboksamid
Kopling av 9,10-dihydro-10-metyl-9-okso-4-akridinkarboksylsyre (0,72 g) med mellomprodukt 36(a) (0,9 g) ga, etter utkrystallisering fra isopropanol, tittelforbindelsen (0,8 g), smp. 139°. Analysefunn: C, 72,25; H, 6,2; N, 7,4;
C34H35N305 krever: C, 72,2; H, 6,2; N, 7,4%.
Eksempel 57
N- r4- f2- rr( 3, 4- dimetoksyfenyl) metyl] metylamino1etoksy1fenyl]-9, 10- dihydro- 5- metoksy- 9- okso- 4- akridinkarboksamid
Kopling av 9,10-dihydro-5-metoksy-9-okso-4-akridinkarboksylsyre (0,8 g) med mellomprodukt 36(b) (0,94 g) ga, etter utkrystallisering fra etanol, tittelforbindelsen (0,25 g) , smp. 184°.Analysefunn: C, 69,95; H, 6,0; N, 7,4; <C>33<H>33<N>3<0>6 krever: C, 69,8; H, 5,9; N, 7,4%.
Eksempel 58
N- f4- f 2- f f 2-( 3, 4- dimetoksyfenyl) etyl! metylamino] etoksy1fenvll-9. 10- dihvdro- 5- metoksv- 9- okso- 4- akridinkarboksamid
Kopling av 9,10-dihydro-5-metoksy-9-okso-4-akridinkarboksylsyre (0,8 g) med mellomprodukt 36(a) (0,99 g) ga, etter utkrystallisering fra etanol, tittelforbindelsen (0,25 g), smp. 190°. Analysefunn: C, 7 0,0; H, 6,1; N, 7,3;
C34H35N306 krever: C, 70,2; H, 6,1; N, 7,2%.
Eksempel 59
N-[ 4- f 3— f f f 3. 4- dimetoksyfenyl) metyl1metvlaminolpropoksvlfenvll-9. 10- dihvdro- 9- okso- 4- akridinkarboksamid
Kopling av 9,10-dihydro-9-okso-4-akridinkarboksylsyre (1 g) med mellomprodukt 38(c) (1,4 g) ga, etter utkrystallisering fra etanol, tittelforbindelsen (0,8 g), smp. 130°. IR innbefatter signaler ved 1650 (CONH), 1620 (CO) og 3350 cm"<1> (NH).
Eksempel 60
N- r4- r3- r r( 3, 4- dimetoksyfenyl) metyl1metylamino1propoksy1fenvll- 5-fluor- 9, 10- dihydro- 9- okso- 4- akridinkarboksamid
Kopling av 5-fluor-9,10-dihydro-9-okso-4-akridinkarboksylsyre (0,8 g) med mellomprodukt 38(c) (1 g) ga, etter utkrystallisering fra etanol, tittelforbindelsen (0,52 g), smp. 150°.
Analysefunn: C, 69,6; H, 5,7; F, 3,25; N, 7,3; C33H32FN3°5 krever: °> 69 r6' H- 5' 7' F' 3' 3' N' 7,4%.
Eksempel 61
N- r4- r2- rr2-( 3. 4- dimetoksyfenyl) etyl1metylamino1 etyl] fenyl1-9, 10- dihydro- 9- okso- 4- akridinkarboksamid
Kopling av 9,10-dihydro-9-okso-4-akridinkarboksylsyre (0,76 g) med mellomprodukt 33(e) (1 g) ga, etter utkrystallisering fra acetonitril, tittelforbindelsen (0,7 g), smp. 180".
Analysefunn: C, 73,5; H, 6,1; N, 7,9;
<C>33<H>33<N>3°4 krever: c' 74/°' H/ 6>2> ' N/ 7/8%.
Eksempel 62
N- r4- T4- r f 4-( metyltio) fenvllmetyl] metylamino1butyl] fenyl]-9. 10- dihvdro- 9- okso- 4- akridinkarboksamid
Kopling av 9,10-dihydro-9-okso-4-akridinkarboksylsyre (0,8 g) med mellomprodukt 33 (j) (1 g) ga, etter utkrystallisering fra acetonitril, tittelforbindelsen (0,64 g), smp. 135°. Analysefunn: C, 73,7; H, 6,2; N, 7,9; S, 5,7; <C>33<H>33N3°2S krever: C' 74'0' H/ 6' 2> ' N' 7'8' s' 6,0%.
Eksempel 63
N-r4-f4-r r( 4- fluorfenyl) metvl] metylaminolbutvllfenvll-9, 10- dihydro- 9- okso- 4- akridinkarboksamid
Kopling av 9,10-dihydro-9-okso-4-akridinkarboksylsyre (0,7 g) med mellomprodukt 33(i) (0,86 g) ga, etter utkrystallisering fra acetonitril, tittelforbindelsen (0,43 g), smp. 151°. Analysefunn: C, 75,9; H, 6,0; F, 3,7; N, 8,25; C32<H>30FN3°2 krever: c' 75»7'* H, 5,9; F, 3,7; N, 8,3%.
Eksempel 64 N-r4-f 3-f r4-( metoksvfeny1] metyl] metylamino] propyl1fenyl1-9, 10- dihvdro- 9- okso- 4- akridinkarboksamid
Kopling av 9,10-dihydro-9-okso-4-akridinkarboksylsyre (0,72 g) med mellomprodukt 33(g) (0,85 g) ga, etter utkrystallisering fra isopropanol, tittelforbindelsen (0,64 g), smp. 155°.
Analysefunn: C, 76,2; H, 6,1; N, 7,9;
<C>32<H>31<N>3°3 krever: C' 76,0; H, 6,2; N, 8,3%.
Eksempel 65
N- r4- f4- rr2-( 4- metoksyfenyl] etyl1metylamino] butyll1fenyl1-9, 10- dihydro- 9- okso- 4- akridinkarboksamid
Kopling av 9,10-dihydro-9-okso-4-akridinkarboksylsyre (0,8 g) med mellomprodukt 33(h) (1 g) ga, etter utkrystallisering fra acetonitril, tittelforbindelsen (0,53 g), smp. 143°. Analysefunn: C, 76,4; H, 6,6; N, 7,8;
C34H35N303 krever: C, 76,5; H, 6,6; N, 7,9%.
Eksempel 66
N- r4- r3- r|" 2-( 3. 4- dimetoksyf enyl 1 etyl 1 metylamino Ipropylll fenvll-9. 10- dihydro- 9- okso- 4- akridinkarboksamid
Kopling av 9,10-dihydro-9-okso-4-akridinkarboksylsyre (0,8 g) med mellomprodukt 33(d) (1 g) ga, etter findeling i eter, tittelforbindelsen (0,88 g), smp. 114°.
Analysefunn: C, 74,2; H, 6,35; N, 7,55;
C_.H_._N_0. krever: C, 74,3; H, 6,4; N, 7,6%.
J>4 .3 o 4
Eksempel 67
N- f4- r4- rr2-( 3, 4- dimetoksyfenyl1 etyl1metylamino] butyll1fenyl]-9. 10- dihvdro- 9- okso- 4- akridinkarboksamid
Kopling av 9,10-dihydro-9-okso-4-akridinkarboksylsyre (0,72 g) med mellomprodukt 33(c) (1 g) ga, etter utkrystallisering fra acetonitril, tittelforbindelsen (0,12 g), smp. 120°.
Analysefunn: C, 74,2; H, 6,5; N, 7,6;
<C>35<H>37N304 krever: C, 74,6; H, 6,6; N, 7,45%.
Eksempel 68
N— T4— T2— f f2—( 4- metoksyfenyl1 etyl1metylamino1 etyl11 fenvl1-9, 10- dihydro- 9- okso- 4- akridinkarboksamid
Kopling av 9,10-dihydro-9-okso-4-akridinkarboksylsyre (0,8 g) med mellomprodukt 33(k) (0,95 g) ga, etter utkrystallisering fra acetonitril, tittelforbindelsen (0,4 g), smp. 179°. Analysefunn: C, 76,0; H, 6,1; N, 8,1;
<C>32H31N3°3 krever: C' 76/°'* Hf 6'2'* Nf 8,3%.
Eksempel 69
N- r4- r3- rr( 3, 4- dimetoksyfenvl1metyl1metylamino1propyll1 fenvl1-9, 10- dihydro- 9- okso- 4- akridinkarboksamid
Kopling av 9,10-dihydro-9-okso-4-akridinkarboksylsyre (0,8 g) med mellomprodukt 33(f) (1 g) ga, etter utkrystallisering fra acetonitril, tittelforbindelsen (1 g), smp. 112°.
Analysefunn: C, 74,1; H, 6,2; N, 7,7;
C33<H>33N3<0>4 krever: C, 74,0; H, 6,2; N, 7,8%.
Eksempel 7 0
N-f 4-r5-r r f 3 . 4- dimetoksyfenyl] metyl] metylamino] pentyll] fenyl" j-9, 10- dihydro- 9- okso- 4- akridinkarboksamid
Kopling av 9,10-dihydro-9-okso-4-akridinkarboksylsyre (0,8 g) med mellomprodukt 33(1) (1,15 g) ga, etter finfordeling i eter, tittelforbindelsen (0,41 g), smp. 110°.
Analysefunn: C, 74,3; H, 6,6; N, 7,4;
<C>35<H>37N304 krever: C, 74,6; H, 6,6; N, 7,45%.
Eksempel 71
N-[ 4- r4- rr2-( 3, 4- dimetoksyfenvl1 etyl] metylamino1butyll] fenyl1-9, 10- dihydro- 9- okso- 4- akridinkarboksamid
Kopling av 9,10-dihydro-7-metoksy-9-okso-4-akridinkarboksylsyre (1 g) med mellomprodukt 33(c) (1,3 g) ga, etter utkrystallisering fra etanol, tittelforbindelsen (0,85 g), smp. 155°. Analysefunn: C, 72,7; H, 6,9; N, 7,05;
C36<H>3<g>N3<0_> krever: C, 72,8; H, 6,6; N, 7,1%.
Eksempel 72
N-[ 4- r4- rr( 3, 4- dimetoksyfenyllmetyl1metylamino] butyll1 fenvl1 - 9. 10- dihydro- 9- okso- 4- akridinkarboksamid
Kopling av 9,10-dihydro-5-metoksy-9-okso-4-akridinkarboksylsyre (0,8 g) med mellomprodukt 33(a) (0,98 g) ga, etter utkrystallisering fra isopropanol, tittelforbindelsen (0,12 g), smp. 157°. Analysefunn: C, 71,9; H, 6,4; N, 7,2;
C,CH__N_0_ krever: C, 72,5; H, 6,4; N, 7,25%.
JD O/ J D
Eksempel 73
N-r4-f3-r f( 3, 4- dimetoksyfenvl1metyl] metylamino1propyll1 fenvl1-5-fluor- 9. 10- dihvdro- 9- okso- 4- akridinkarboksamid
Kopling av 5-fluor-9,10-dihydro-9-okso-4-akridinkarboksylsyre (0,72 g) med mellomprodukt 33(f) (0,9 g) ga, etter utkrystallisering fra etanol, tittelforbindelsen (0,89 g), smp. 158°. Analysefunn: C, 71,9; H, 6,1; F,3,25; N, 7,7; C3 3H32FN3°4 krever: c' 71,65; H, 5,8; F, 3,4; N, 7,6%.
Eksempel 74
N-r4-r2-r r ( 3 , 4- dimetoksyfenvl1metyllmetvlaminoletvll] fenyl1- 5-fluor- 9. 10- dihvdro- 9- okso- 4- akridinkarboksamid
Kopling av 5-fluor-9,10-dihydro-9-okso-4-akridinkarboksylsyre (1 g) med mellomprodukt 33(b) (1,2 g) ga, etter utkrystallisering fra etanol, tittelforbindelsen (0,78 g), smp. 175°.
Analysefunn: C, 69,9; H, 5,5; F, 3,1; N,7,45; <C>32<H>30FN3°4 (°'5H2°) kjever: C, 70,1; H, 5,7; F, 3,5; N,7,65%.
Eksempel 75
N— r4- f 4- fff3»4- dimetoksvfenyl] metyl1metylamino1butyll] fenvll- 9, 10-dihydro- 5- nitro- 9- okso- 4- akridinkarboksamid
Kopling av 9,io-dihydro-5-nitro-9-okso-4-akridinkarboksylsyre (0,6 g) med mellomprodukt 33(a) (0,7 g) ga, etter utkrystallisering fra acetonitril, tittelforbindelsen (0,35 g), smp. 174°. Analysefunn: C, 68,6; H, 5,7; N,9,5;
C34H34<N>4°6 krever: C' 68>7; H, 5,8; N, 9,4%.
Eksempel 76
N- r4-[ 2- rr( 3, 4- dimetoksyfeny11metyl1metylamino1 etyl1] fenvl1- 9, 10-dihvdro- 5- nitro- 9- okso- 4- akridinkarboksamid
Kopling av 9,10-dihydro-5-nitro-9-okso-4-akridinkarboksylsyre (0,6 g) med mellomprodukt 33(b) (0,63 g) ga, etter utkrystallisering fra isopropanol, tittelforbindelsen (0,45 g), smp. 197°. Analysefunn: C, 67,4; H, 5,3; N,9,7;
C-_H_ N Cv krever: C, 67,8; H, 5,3; N, 9,9%.
32 30 4 6
Eksempel 77
N-[ 4- r5- rr( 3, 4- dimetoksyfenvl1metyl] metylaminoIpentyll1fenyl]- 5-fluor- 9. 10- dihydro- 9- okso- 4- akridinkarboksamid
Kopling av 5-fluor-9,10-dihydro-9-okso-4-akridinkarboksylsyre (0,8 g) med mellomprodukt 33(1) (1 g) ga, etter utkrystallisering fra acetonitril, tittelforbindelsen (0,29 g), smp. 130°. Analysefunn: C, 71,9; H, 6,2; F, 3,2; N,7,l; C_cH_/.FN_Oy, krever: C, 72,3; H, 6,2; F, 3,3; N, 7,2%.
JD JD 3 4
Eksempel 78
N-r4-r4-f f 2— f 4- metoksyfenyl1 etyl] metylamino] butyl1] fenvl1 - 9, 10- dihydro- 5- metoksy- 9- okso- 4- akridinkarboksamid
Kopling av 9,10-dihydro-5-metoksy-9-okso-4-akridinkarboksylsyre (0,8 g) med mellomprodukt 33(h) (0,93 g) ga, etter finfordeling i eter, tittelforbindelsen (0,31 g), smp. 182°. Analysefunn: C, 74,2; H, 6,6; N, 7,8;
C_5H37N304 krever: C, 74,6; H, 6,6; N, 7,5%.
Eksempel 79
N-r 4-f 2-f T2-( 3. 4- dimetoksyfenyl] etyl] metylaminoletyll] fenyll-9, 10- dihydro- 5- metoksy- 9- okso- 4- akridinkarboksamid
Kopling av 9,10-dihydro-5-metoksy-9-okso-4-akridinkarboksylsyre (0,8 g) med mellomprodukt 33(e) (0,94 g) ga, etter utkrystallisering fra isopropanol, tittelforbindelsen (0,17 g), smp. 179°. Analysefunn: C, 72,3; H, 6,0; N, 7,8;
<C>34H35N3<0>5 krever: C, 72,2; H, 6,2; N, 7,4%.
Eksempel 80
N- f 4- f 4- f \ 2 - ( 3 . 4- dimetoksy f envl] etvll metylamino 1 butyll] fenyl]-9, 10- dihvdro- 5- metoksy- 9- okso- 4- akridinkarboksamid
Kopling av 9,10-dihydro-5-metoksy-9-okso-4-akridinkarboksylsyre (0,8 g) med mellomprodukt 33(c) (1 g) ga, etter utkrystallisering fra isopropanol, tittelforbindelsen (0,12 g) smp. 170°. IR ga signaler ved 1645 (CONH), 1620 (CO) og 3300 cm"<1> (NH).
Eksempel 81
N- r4- r3- rr( 3, 4- dimetoksyfenyl1metyl1metylaminoIpropvlllfenyl]-9. 10- dihydro- 5- nitro- 9- okso- 4- akridinkarboksamid
Kopling av 9,10-dihydro-5-nitro-9-okso-4-akridinkarboksylsyre (0,8 g) med mellomprodukt 33(f) (0,88 g) ga, etter utkrystallisering fra isopropanol, tittelforbindelsen (0,29 g), smp. 192°. Analysefunn: C, 67,8; H, 5,6; N, 9,4;
<C>33<H>32<N>4°6 krever: C' 68 f3'* H/ 5'6'' N' 9,65%.
Eksempel 82
N- r4- r3- rr( 3. 4- dimetoksyfenyl1metyl1metylamino1propyll1fenyl1-9. 10- dihydro- 5- metoksy- 9- okso- 4- akridinkarboksamid
Kopling av 9,10-dihydro-5-metoksy-9-okso-4-akridinkarboksylsyre (0,8 g) med mellomprodukt 33(i) (0,93 g) ga, etter utkrystallisering fra etanol, tittelforbindelsen (0,27 g), smp. 180°. Analysefunn: C, 72,0; H, 6,1; N, 7,6;
<C>34<H>35N3°5 krever: c' 72,2; H, 6,2; N, 7,4%.
Eksempel 83
N- r 4- r 2- f( fenvlmetyl) etylaminoletoksy1 fenvl]- 9. 10- dihvdro- 9- okso-4- akridinkarboksamid
Kopling av 9,10-dihydro-9-okso-4-akridinkarboksylsyre (0,8 g) med mellomprodukt 33(i) (0,9 g) ga, etter utkrystallisering fra etanol, tittelforbindelsen (0,34 g), smp. 157°.
Analysefunn: C, 75,3 ; H, 5,9; N, 8,4;
<C>31<H>29<N>3°3 krever: c> 75,7; H, 5,9; N, 8,5%.
Eksempel 84
N- r4- r4- f f f3. 4- dimetoksyfenyllmetyllmetylaminolbutvll] fenyll-9, 10- dihydro- 10- metyl- 9- okso- 4- akridinkarboksamid
Kopling av 9,io-dihydro-10-metyl-9-okso-4-akridinkarboksylsyre (0,8 g) med mellomprodukt 3 3(a) (1,04 g) ga, etter utkrystallisering fra isopropanol, tittelforbindelsen (0,65 g) smp. 142°. IR ga signaler ved 1675 (CONH), 1610 (CO) og 3250 cm<-1> (NH).
Eksempel 85
N- r4-[ 2- r r f 3. 4- dimetoksyfenyllmetylImetylaminoietylllf envl " 1-9. 10- dihydro- 10- metyl- 9- okso- 4- akridinkarboksamid
Kopling av 9,10-dihydro-10-metyl-9-okso-4-akridinkarboksylsyre (0,87 g) med mellomprodukt 33(b) (1 g) ga, etter utkrystallisering fra isopropanol, tittelforbindelsen (0,42 g), smp. 182°. Analysefunn: C, 73,5; H, 6,1; N, 7,8;
<C>33H33<N>3°4 krever: c' 74,0; H, 6,2; N, 7,8%.
Eksempel 86
N- r4-[ 4- r f f3, 4- dimetoksyfenyllmetyl] metylamino] butyll1fenyl]-9. 10- dihvdro- 7- metoksv- 9- okso- 4- akridinkarboksamid
Kopling av 9,l0-dihydro-7-metoksy-9-okso-4-akridinkarboksylsyre (0,8 g) med mellomprodukt 33(a) (0,97 g) ga, etter utkrystallisering fra isopropanol, tittelforbindelsen (0,17 g), smp. 172°. Analysefunn: C, 71,5; H, 6,4; N, 6,9;
<C_>c<H>._N,0_, 0,5H_0 krever: C, 71,4; H, 6,5; N, 7,1%.
Eksempel 87 "
N- r4- r2- rr( 3, 4- dimetoksyfenvl1metyl1metylamino] etyl] tiol] fenyl1-9, 10- dihydro- 9- okso- 4- akridinkarboksamid
Kopling av 9,10-dihydro-9-okso-4-akridinkarboksylsyre (0,7 g) med mellomprodukt 36(d) (1 g) ga, etter utkrystallisering fra isopropanol, tittelforbindelsen (0,26 g), smp. 113°.
Analysefunn: C, 69,3; H, 5,5; N, 7,4; S, 5,8; <C>32H31<N>3°4<S> krever: c' 69>4' H/ 5,6; N, 7,6; S, 5,8%.
Eksempel 88
N- r4- r r3 r f( 3, 4- dimetoksyfenyllmetyl1metylamino] propyl] tioll-fenvl]- 9. l0- dihydro- 5- metyl- 9- okso- 4- akridinkarboksamid
Kopling av 9,l0-dihydro-5-metyl-9-okso-4-akridinkarboksylsyre (0,8 g) med mellomprodukt 38(d) (1,09 g) ga, etter utkrystallisering fra etanol, tittelforbindelsen (50 mg), smp. 158°. Analysefunn: C, 69,4; H, 5,9; N, 6,9; S, 5,6; C34<H>35<N>3°4<S>' 0,5 H2° krever: C' 69,1; H, 6,1; N, 7,1; S, 5,4%.
Eksempel 89
N— T4— f[ 3— r f( 3, 4- dimetoksyfenyllmetyl1metylamino1propylItioll-fenyl") - 9 . 10- dihydro- 5- metoksy- 9- okso- 4- akridinkarboksamid
Kopling av 9,10-dihydro-5-metoksy-9-okso-4-akridinkarboksylsyre (l g) med mellomprodukt 38(d) (1,28 g) ga, etter utkrystallisering fra acetonitril, tittelforbindelsen (0,37 g), smp. 184-186°. Analysefunn: C, 68,1; H, 5,9; N, 6,8; S, 5,2; <C>34<H>35<N>3°5S krever: c' 68,3; H, 5,9; N, 7,0; S, 5,4%.
Eksempel 90
N-r4-r f3- f r( 3. 4- dimetoksyfenvllmetvllmetylamino1propyl11iol1 - fenvl]- 9. 10- dihydro- 5- fluor- 9- okso- 4- akridinkarboksamid
Kopling av 9,10-dihydro-5-fluor-9-okso-4-akridinkarboksylsyre (0,9 g) med mellomprodukt 38(d) (1,1 g) ga, etter utkrystallisering fra isopropanol, tittel'forbindelsen (0,5 g) , smp. 120-130°. Analysefunn: C,66,6;H,5,6;F,3,1; N,6,9;S,5,3; <C>33<H>32F<N>3°4S'°'5H2° krever: C,66,6;H,5,6;F,3,2; N,7,1;S,5,4%.
Eksempel 91
N- r4- f2- frC3. 4- dimetoksyfenyllmetvllmetylamino1 etyl]-fenvl1- 9. 10- dihydro- 5- metvltio- 9- okso- 4- akridinkarboksamid
Kopling av 9,10-dihydro-5-metyltio-9-okso-4-akridinkarboksylsyre (0,7 g) med mellomprodukt 3 3(b) (0,74 g) ga, etter utkrystallisering fra etanol, tittelforbindelsen (0,3 g), smp. 190°. Analysefunn: C, 68,5; H, 6,1; N, 7,2; <C>33<H>33<N>3°4S' 0,5 H2° krever: C' 68,7; H, 5,9; N, 7,3%.
Eksempel 92
N- f4- f2- rr( 3. 4- dimetoksyfenvl1metvl1metylamino1etvl1- fenvl1- 9. 10-dihvdro- 5- metyl- 9- okso- 4- akridinkarboksamid
Kopling av 9,l0-dihydro-5-metyl-9-okso-4-akridinkarboksylsyre (1,27 g) med mellomprodukt 33(b) (1,5 g) ga, etter utkrystallisering fra isopropanol/diisopropyleter, tittelforbindelsen (0,3 g), smp. 119°.
Analysefunn: C, 73,5; H, 6,2; N, 7,6;
<C>33<H>33<N>3°4 krever: C' 74H' 6'2; N' 7>8%-
Eksempel 93
N- r4- f 3- r r3, 4- dimetoksyfenvl) metyl1metylamino1propoksy1fenyl1-9, 10- dihvdro- 5- metvl- 9- okso- 4- akridinkarboksamid
Kopling av 9,10-dihydro-5-metyl-9-okso-4-akridinkarboksylsyre (1 g) med mellomprodukt 38(c) (1,3 g) ga, etter utkrystallisering fra isopropanol, tittelforbindelsen (0,9 g), smp. 160°. Analysefunn: C, 72,3; H, 6,3; N, 7,5;
C34H35N3°5 krever: c' 72,2; H, 6,3; N, 7,5%.
Eksempel 94
N- r4- r 2-[ f( 3, 4- dimetoksyfenvl] metyl1metylaminoletvlaminol-fenvll- 9. 10- dihvdro- 5- metoksy- 9- okso- 4- akridinkarboksamid
Kopling av 9,10-dihydro-5-metoksy-9-okso-4-akridinkarboksylsyre (1,4 g) med mellomprodukt 43 (1,4 g) ga, etter utkrystallisering fra isopropanol, tittelforbindelsen (0,2 g), smp. 196°. Analysefunn: C, 69,8; H, 6,3; N, 10,0;
<C>33<H>34<N>4°5 krever: c' 69/9'' H/ 611' N' 9/9%-
Eksempel 95
N-r4-r2-f r( 3. 4- dimetoksyfenyl1metvl1metylamino1 etyl1 fenvl1- 9. 10-dihvdro- 5. 8- dimetoksy- 9- okso- 4- akridinkarboksamid
Kopling av 9,10-dihydro-5,8-dimetoksy-9-okso-4-akridinkarboksylsyre (0,8 g) med mellomprodukt 33(b) (0,67 g) ga, etter utkrystallisering fra etanol, tittelforbindelsen (0,15 g),
smp. 196°.
Analysefunn: C, 68,99; H, 5,76; N, 7,18; C-4H35N306, 0,5 H-0 krever: C, 69,13; H, 6,14; N, 7,11%.
Eksempel 96
N- r4- r2- rrf3. 4- dimetoksyfenvl1metyl1metylamino1 etyl1fenyl1- 9. 10-dihvdro- 5. 7- dimetoksy- 9- okso- 4- akridinkarboksamid
Kopling av mellomprodukt 44 (1,4 g) med mellomprodukt 33(b)
(1,2 g) ga, etter utkrystallisering fra etanol, tittelforbindelsen (0,25 g), smp. > 260°.
Analysefunn: C, 70,09; H, 6,35; N, 7,01;
C34<H>35<N>3°6 krever: C' 70,20; H, 6,06; N, 7,22%.
Eksempel 97
N- f4- r2- rrC3, 4- dimetoksyfenyPmetvllmetylamino] etyl] fenvll- 9. 10-dihvdro- 6, 7. 8- trimetoksy- 9- okso- 4- akridinkarboksamid
Kopling av mellomprodukt 45 (0,6 g) med mellomprodukt 33(b)
(0,6 g) ga, etter utkrystallisering fra isopropanol, tittelforbindelsen (0,4 g), smp. 158°.
Analysefunn: C, 68,69; H, 6,32; N, 6,40;
<C>35H37N30? krever: C, 68,72; H, 6,10; N, 6,87%.
Eksempel 98
N- r4- f3- rrf3, 4- dimetoksyf enyl) metvll aminol propoksy 1 fenyl ]- 9. 10-dihvdrov- 9- okso- 4- akridinkarboksamid
En blanding av mellomprodukt 40 (0,5 g) og 3,4-dimetoksybenzenmetanamin (0,5 g) ble oppvarmet i 1 time ved 140°. Vann ble så tilsatt og blandingen ble ekstrahert med diklormetan. Den tørkede organiske fase ble konsentrert, hvorved man fikk et faststoff, som ble renset ved hjelp av kolonnekromatografi under eluering med diklormetan/metanol (9:1). Det resulterende faststoff ble utkrystallisert fra benzen, hvorved man fikk tittelforbindelsen (50 mg), smp. 138-139°.
Analysefunn: C, 70,1; H, 5,9; N, 7,5;
<C>3<_H>31<N>3<0>5 (0,5 H-O) krever: C, 70,3; H, 5,9; N, 7,7%.
Eksempel 99
Oksalat av N- r4-[ 4- r\( 3. 4- dimetoksvfenyl) metyl] metylamino1-butvl1 fenvl]- 9. 10- dihydro- 9- okso- 4- akridinkarboksamid
En løsning av eks. 41 (0,55 g) og oksalsyre-dihydrat (0,12 6 ;'g0 i etanol (10 ml) ble kokt i 2 min. Etter avkjøling og skraping fant utkrystallisering sted. Krystallene ble filtrert fra og tørket, hvorved man fikk tittelforbindelsen (0,55 g),
smp. 155-160 °.
Analysefunn: C, 66,3; H, 5,9; N, 6,3;
C36H37N30_ (0,5 H_0) krever: C, 66,6; H, 5,9; N, 6,4%.
Eksempel 100
Maleat av- r4- r4- r f ( 3, 4- dimetoksyfenvl) metyl] metylamino] butyl]-fenyl1- 9, 10- dihvdro- 9- okso- 4- akridinkarboksamid
En løsning av eks. 41 (0,55 g) og maleinsyre (0,130 g) i etanol (50 ml) ble kokt i 2 min. Etter avkjøling og skraping fant utkrystallisering sted. Krystallene ble filtrert fra og tørket, hvorved man fikk tittelforbindelsen (0,5 g), smp. 205°. Analysefunn: C, 68,2; H, 5,9; N, 6,2;
C38H39N_08 krever: C, 68,5; H, 5,9; N, 6,3%.
Eksempel 101
Hydroklorid av N- f 4- f 4- f f( 3, 4- dimetoksyfenvl) metyl] metylamino] butyl]] fenyl]- 9. 10- dihydro- 9- okso- 4- akridinkarboksamid
En varm løsning av eks. 41 (0,55 g) i etanol (50 ml) ble behandlet med et lite overskudd av en eterisk løsning av saltsyre. Løsningen ble så konsentrert, hvorved man fikk et skum, som ble findelt i isopropanol, idet man fikk tittelforbindelsen (0,4 g) som krystaller, smp. 165°.
Analysefunn: C, 67,6; H, 6,3; N, 7,0; <C>34H36C1N304, H_0 krever: C, 67,5; H, 6,4; N, 7,0%.
Eksempel 102
L+- laktat av N-[ 4- r4- rf( 3. 4- dimetoksyfenyl) metyl] metylamino]-butyl] fenyl]- 9, 10- dihydro- 9- okso- 4- akridinkarboksamid
En løsning av eks. 41 (0,55) og L+-melkesyre (0,95 g) i isopropanol (30 ml) ble kokt i 2 min. Etter avkjøling og skraping fant utkrystallisering sted. Krystallene ble filtrert fra og tørket, hvorved man fikk tittelforbindelsen (0,45 g), smp. 120°. Analysefunn: C, 69,5; H, 6,5; N, 6,6;
C37H41N307 krever: C, 69,4; H, 6,6; N, 6,5%.
Eksempel 103
Oksalat av N- f3- r3- r f 3, 4- dimetoksvfenyl) metyl] metylamino] propyl ] fenyl]- 5- fluor- 9, 10- dihydro- 9- okso- akridinkarboksamid
En blanding av 5-fluor-9,10-dihydro-9-okso-4-akridinkarboksylsyre (lg) og 1-hydroksybenzotriazol (0,63 g) i DMF (30 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 10 min. Mellomprodukt 51 (1,23 g) i DMF (3,9 ml) ble så tilsatt, fulgt av dicykloheksylkarbodi-imid (0,8 g), og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer og deretter filtrert. Filtratet ble konsentrert i vakuum, behandlet med fortynnet natriumhydroksydløsning og ekstrahert med metylenklorid. De blandede, tørkede, organiske ekstrakter ble inn-dampet, hvorved det ble tilbake en olje, som etter rensing ved hjelp av kolonne-kromatograf i på silikagel under eluering med metylenklorid/metanol (99:1) ga tittelforbindelsen (1,1 g), smp. 126°.
Analysefunn: C,63,9; H,5,4;F,2,8;N,6,2; <C>33<H>32F1N304.CH2H_04(H_0) krever: C,63,5; H,5,5;F,2,9; N,6,3%.
Følgende forbindelser ble fremstilt på lignende måte som for eks. 103: Eksempel 104
N- f 3- f 3- r r( 3• 4- dimetoksyfenyl) metyl1metylamino1propoksy1fenyl]-9, l0- dihvdro- 5- metoksy- 9- okso- 4- akridinkarboksamid
Kopling av 9,10-dihydro-5-metoksy-9-okso-4-akridinkarboksylsyre (1,5 g) med mellomprodukt 48(b) (1,22 g) ga, etter utkrystallisering fra isopropanol, tittelforbindelsen (0,47 g) som et faststoff, smp. 124°.
Analysefunn: C, 70,1; H, 6,1; N, 7,05;
C34<H>35N306 krever: C, 70,2; H, 6,1; N, 7,2%.
Eksempel 105
Qksalat av N- r 3 — r 3— f I" 3 . 4- dimetoksvf envl) metyl " jmetvlaminol propyl 1fenyl1- 9. 10- dihydro- 5- metoksv- 9- okso- 4- akridinkarboksamid
Kopling av 9,10-dihydro-5-metoksy-9-okso-4-akridinkarboksylsyre (1,26 g) med mellomprodukt 51 (1,23 g) ga tittelforbindelsen (1,13 g), smp. 112-114°.
Analysefunn: C, 65,2; H, 6,2; N, 6,2; C34H35N305.C2<H>2<0>4(0,5H20) krever: C, 65,0; H, 5,8; N, 6,3%.
Eksempel 106
Fumarat av N- r 3 — r 2 — f f ( 3, 4- dimetoksvf enyl) metyl "| metylamino 1 - etyl1 fenvl1- 5- fluor- 9, 10- dihydro- 9- okso- 4- akridinkarboksamid
Kopling av 5-fluor-9,10-dihydro-9-okso-4-akridinkarboksylsyre (0,34 g) med mellomprodukt 48(a) (0,4 g) ga tittelforbindelsen (0,3 g), smp. 155°.
Eksempel 107
Fumarat av N- r3- r2-\ f( 3, 4- dimetoksvfenvl) metyl] metylamino1-etvl1fenyl]- 9. 10- dihvdro- 5- metoksy- 9- okso- 4- akridinkarboksamid
Kopling av 9,10-dihydro-5-metoksy-9-okso-4-akridinkarboksylsyre (0,36 g) med mellomprodukt 48(a) (0,4 g) ga tittelforbindelsen (0,13 g), smp. 140°.
Eksempel 108
N- T4 - [ 4 - [~ r( 3, 4- dimetoksyfenyl) metyl1metylaminolbutvl1- 2-metoksvfenyl1- 9, 10- dihydro- 5- metoksy- 9- okso- 4- akridinkarboksamid
Kopling av 9,10-dihydro-5-metoksy-9-okso-4-akridinkarboksylsyre (0,38 g) med mellomprodukt 55 (0,5 g) ga, etter utkrystallisering fra isopropanol, tittelforbindelsen (0,36 g) som et faststoff, smp. 114-115°.
Analysefunn: C, 70,98; H, 6,19; N, 6,79;
C36H.gN306 krever: C, 70,92; H, 6,45; N, 6,89%.
Eksempel 109
9. 10- dihvdro- 5- metoksv- 9- okso- N- r4- r r2- fl. 2. 3. 4- tetrahvdro- 6. 7-dimetoksy- 2- isokinolinyl) etvl1amino] fenyl]- 4- akridin- karboksamid
Kopling av 9,10-dihydro-5-metoksy-9-okso-4-akridinkarboksylsyre (0,99 g) med mellomprodukt 59 (1,2 g) ga, etter utkrystallisering fra acetonitril, tittelforbindelsen (1,3 g), smp. 228-234°. Analysefunn: C, 69,27; H, 5,87; N, 9,37; <C>34<H>34N405, 0,5H2O krever: C, 69,48; H, 6,00; N, 9,50%.
Eksempel 110
N- r 4- f 2-( 2. 3- dihydro- 5. 6- dimetoksy- lH- isoindol- 2- vl) etyl1fenyl1-9. 10- dihydro- 5- metoksv- 9- okso- 4- akridinkarboksamid
Kopling av 9-10-dihydro-5-metoksy-9-okso-4-akridinkarboksylsyre (0,54 g) med mellomprodukt 60 (0,6 g) ga, etter utkrystallisering fra etanol, tittelforbindelsen (0,3 g), smp. 215-225°. NMR innbefatter signaler ved 5 2,85 (4H, s, N-(CH2)2~Ph); 3,7 (6H, s, 2 x OMe); 3,8 (3H, s, OMe); 3,9 (4H, s, 2 x N-CH2-Ph).
Eksempel 111
9 , 10- dihydro- 5, 8- dimetoksy- N- r 2- metoksv- 4- r 3- f 1. 2. 3. 4- tetrahvdro-6, 7- dimetoksy- 2- isokinolinyl) propyl] fenyl]- 9- okso- 4- akridinkarboksamid
Kopling av 9,10-dihydro-5,8-dimetoksy-9-okso-4-akridinkar-bok-sylsyre (0,7 g) med mellomprodukt 16(a) (0,83 g) ga, etter ut-krystallisering fra etanol, tittelforbindelsen (0,1 g), smp. 140°. Analysefunn: C, 67,44; H, 5,94; N, 6,80; C37H39N30_,, H20 krever: C, 67,77; H, 6,30; N, 6,40%.
Eksempel 112
9, 10- dihvdro- 5- metoksy- N- f 4- r 2-( 1, 2, 3, 4- tetrahydro- 6, 7- dimetoksv-2- isokinolinyl)- 1- hvdroksvetvllfenyl]- 9- okso- 4- akridinkarboksamid
Kopling av 9,10-dihydro-5-metoksy-9-okso-4-akridinkarboksylsyre (0,49 g) med mellomprodukt 63 (0,5 g) ga, etter utkrystallisering fra acetonitril, tittelforbindelsen (0,8 g), smp. 160-165°. Analysefunn: C, 68,51; H, 5,74; N, 7,25;
<C_>.<H>__<N>-<0>C, <H_0> krever: C, 68,33, H, 5,90; N, 7,09%.
Eksempel 113
9 . 10- dihydro- 5- metoksy- 9- okso- N- f 4-\\\ 2-( 1. 2. 3. 4- tetrahvdro- 6. 7-dimetoksy- 2- isokinilinyl) etvllmetylamino] metyl] fenyl1- 4- akridinkarboksamid
Kopling av 9,10-dihydro-5-metoksy-9-okso-4-akridinkarboksylsyre (0,53 g) med mellomprodukt 67 (0,7 g) ga, ved utfelling fra metylenklorid/dietyleter, tittelforbindelsen (0,5 g), smp. 202°. Analysefunn: C, 68,68; H, 6,27; N, 8,52; C36H3gN405, 1,25 H20 krever: C, 68,71; H, 6,48; N, 8,90%.
Eksempel 114
N- f 4- f r f 2— r f( 3, 4- dimetoksyfenyl) metyllmetylamino] etyll-metvlaminolmetyn fenyl1- 9. l0- dihydro- 5- metoksv- 9- okso- 4-akridinkarboksamid
Kopling av 9,10-dihydro-5-metoksy-9-okso-4-akridinkarboksylsyre (1,1 g) med mellomprodukt 70 (1,43 g) ga, etter utkrystallisering fra metanol, tittelforbindelsen (0,75 g) som gule krystaller, smp. 170°.
Analysefunn: C, 69,69; H, 6,30; N, 9,10; <C>35<H>3gN405, 0,5 H2o krever: C, 69,63; H, 6,51; N, 9,28%.
Eksempel 115
5- fluor- 9. 10- dihvdro- N- r 2- metoksv- 4- r 3-( 1 . 2 . 3. 4- tetrahvdro- 6. 7-dimetoksy- 2- isokinolinvl) propyl1fenyl]- 9- okso- 4- akridinkarboksamid
Kopling av 5-fluor-9,l0-dihydro-9-okso-4-akridinkarboksylsyre (0,5 g) med mellomprodukt 16(a) (0,63 g) ga, etter utkrystallisering fra etanol, tittelforbindelsen (0,3 g), smp. 128°. NMR innbefatter signaler ved S 3,6 (3H, s, OMe); 3,8 (6H, s, 2 x OMe); 9,15 (1H, s, NHCO); 11,35 (1H, s, NH akridon).
Eksempel 116
N- r4- rr3~ rr( 3, 4- dimetoksyfenyl) metyl] metylamino1propyl] tio] fenyl]-9. 10. dihydro- 5-( metyltio)- 9- okso- 4- akridinkarboksamid
Kopling av 9,10-dihydro-5-metyltio-9-okso-4-akridinkarboksylsyre (0,3 g) med mellomprodukt 38(d) (0,36 g) ga, etter utkrystallisering fra metanol, tittelforbindelsen (0,13 g) smp. 142°. NMR innbefatter signaler ved S 2,2 (3H, s, SMe); 2,45 (3H, s, NMe); 3,7 (6H, s, 2 x OMe).
Eksempel 117
N- T4-r 3- (" [ ( 3 . 4- dimetoksyfenyl) metyl1metylamino! propyl1- 2-metoksyfenyl]- 9, 10- dihydro- 5- metvl- 9- okso- 4- akridinkarboksamid
Kopling av 9,10-dihydro-5-metyl-9-okso-4-akridinkarboksylsyre (0,75 g) med mellomprodukt 30 (1 g) ga, etter utkrystallisering fra metanol, tittelforbindelsen (0,1 g) smp. 111°. NMR innbefatter signaler ved S 2,18 (3H, s, NCH3); 2,55 (3H, s, CH3 akridon); 3,42 (2H, s, N-CH2-Ph); 3,9 (9H, 3 s, 3 x OMe).
Eksempel 118
N- r 2- etoksv- 4- r 3-( 1, 2. 3. 4- tetrahydro- 6, 7- dimetoksv- 2- isokinolinvl) propyl] fenvll- 5- fluor- 9. 10- dihvdro- 9- okso- 4- akridinkarboksamid
Kopling av 5-fluor-9,10-dihydro-9-okso-4-akridinkarboksylsyre (1 g) med mellomprodukt 16(b) (0,86 g) ga, etter utkrystallisering fra acetonitril, tittelforbindelsen (0,4 g), smp. 200°. NMR innbefatter signaler ved S 1,4 (2H, t, CH3-CH2), 3,7 (6H, s, 2 x OMe).
Eksempel 119
N- r4- f 4- r f( 3, 4- dimetoksyfenyl) metyl! metylamino!- 2- butenyllfenyll-9. 10- dihvdro- 9- okso- 4- akridinkarboksamid
Kopling av 9,10-dihydro-9-okso-4-akridinkarboksylsyre (154 mg) med mellomprodukt 72 (210 mg) ga, etter utkrystallisering fra etanol, tittelforbindelsen (80 mg), smp. 140°.
Analysefunn: C, 74,17; H, 6,08; N, 7,61;
C34H33N304 krever: C, 74,55; H, 6,07; N, 7,67%.
Eksempel 12 0
N-f4-r3-r r( 3. 4- dimetoksyfenvl) metyl! metylamino!- 1- propeny11fenyl]-9. 10- dihydro- 5- metoksy- 9- okso- 4- akridinkarboksamid
Kopling av 9,10-dihydro-5-metoksy-9-okso-4-akridinkarboksylsyre (0,95 g) med mellomprodukt 74 (1,1 g) ga, etter utkrystallisering fra etanol, tittelforbindelsen (0,7 g), smp. 200°. Analysefunn: C, 72,46; H, 6,04; N, 7,61;
C34<H>33<N>3<0>5 krever: C, 72,45; H, 5,90; N, 7,45%.
Eksempel 121
5-metoksv-9-okso-N-f 4-r 2-( 1, 2. 3, 4- tetrahydro- 6- metoksy- 2-isokinolinyl) etyl1 fenvl1- 9. lO- dihvdro- 4- akridinkarboksamid
Kopling av 9,10-dihydro-5-metoksy-9-okso-4-akridinkarboksylsyre (0,5 g) med mellomprodukt 76 (0,48 g) ga, etter utkrystallisering fra pyridin/vann, tittelforbindelsen (0,4 g), smp. 260°. Analysefunn: C, 74,29; H, 6,06; N, 8,02;
C33H31N304 krever: C, 74,28; H, 5,86; N, 7,87%.
Eksempel 122
5- fluor- 9. 10- dihvdro- 9- okso- N- r 3- r 3-( 1. 2. 3. 4- tetrahvdro- 6. 7-dimetoksv- 2- isokinolinyl) propyl] fenyl]- 4- akridinkarboksamid
Kopling av 5-fluor-9,10-dihydro-9-okso-4-akridinkarboksylsyre (1 g) med mellomprodukt 79 (1,3 g) ga, etter utkrystallisering fra isopropanol, tittelforbindelsen (0,25 g), smp. 128°.
Analysefunn: C,68,84; H,5,67; F,3,01; N,6,88; C34H32FN304(1,5H20) krever: C,68,90; H,5,95; F,3,20; N,7,09%.
Eksempel 123
9. 10- dihvdro- 5- metoksv- 9- okso- N- r 3- r 3-( 1. 2. 3. 4- tetrahydro- 6. 7-dimetoksy- 2- isokinolinvl) propyl1fenyl]- 4- akridinkarboksamid
Kopling av 9,10-dihydro-5-metoksy-9-okso-4-akridinkarboksylsyre (1,2 g) med mellomprodukt 79 (1,2 g) ga, etter utkrystallisering fra isopropanol, tittelforbindelsen (0,5 g), smp. 138-140°. Analysefunn: C, 70,55; H, 6,25; N, 7,06; C35H35N30_.(H20) krever: C, 70,56; H, 6,26; N, 7,05%.
Eksempel 124
N- [ 4- f 3- f f ( 3. 4- dimetoksvf enyl 1 metylamino] - 2- hydroksypropoksy] - fenyl]- 9. 10- dihydro- 5- metoksy- 9- okso- 4- akridinkarboksamid
Kopling av 9,10-dihydro-5-metoksy-9-okso-4-akridinkarboksylsyre (1 g) med mellomprodukt 81 (1,3 g) ga, etter utkrystallisering fra isopropanol, tittelforbindelsen (0,7 g), smp. 175°. Analysefunn: C, 68,38; H, 5,82; N, 6,86;
C-.H__.N_0.. krever: C, 68,33; H, 5,90; N, 7,03%.
J4 JO J /
Eksempel 125
9. 10- dihydro- 5- metoksy- 9- okso- N- T4- f 3- r r( 3, 4- 5- trimetoksy-fenvl) metyl1metylamino1propoksvlfenyl]- 4- akridinkarboksamid
Kopling av 9,10-dihydro-5-metoksy-9-okso-4-akridinkarboksylsyre (1,5 g) med mellomprodukt 83 (1,3 g) ga, etter utkrystallisering fra isopropanol, tittelforbindelsen (1,3 g), smp. 186°. Analysefunn: C, 68,82; H, 6,08; N, 6,83;
<C__>H_<_N_0>_ krever: C, 68,72; H, 6,10; N, 6,87%.
Jo J / J /
Eksempel 126
Fumarat av 5- fluor- 9. 10- dihydro- N- r2- metoksv- 5- f2-( 1. 2. 3. 4- tetrahydro- 6. 7- dimetoksy- 2- isokinolinvl) etyl] fenyl]- 9- okso- 4- akridinkarboksamid
Kopling av 5-fluor-9,10-dihydro-9-okso-4-akridinkarboksylsyre (1 g) med mellomprodukt 86 (1,2 g) ga tittelforbindelsen (0,5 g), smp 166-168°.
Analysefunn: C, 63,78; H, 5,15; N, 6,10; C3_H36FN309(H_0) krever: C, 63,76; H, 5,35; N, 5,87%.
Eksempel 127
9 . 10- dihvdro- 9- okso- N- r4-[ 3-( 1. 2. 3, 4- tetrahvdro- 2- isokinolinyl)-propoksvlfenyl]- 4- akridinkarboksamid
Kopling av 9,10-dihydro-9-okso-4-akridinkarboksylsyre (0,8 g) med mellomprodukt 88 (0,9 g) ga, etter utkrystallisering fra etanol, tittelforbindelsen (0,3 g), smp. 182°.
Analysefunn: C, 74,88; H, 5,81; N, 8,16; C32<H>29<N>3°3 (°'5H20) krever: c> 74,98; H, 5,90; N, 8,20%.
Eksempel 128
9 , 10- dihydro- 5- metoksv- 9- okso- N-|' 4- f 2- ( 1. 2. 3. 4- tetrahvdro- 7-metoksv- 2- isokinolinvl) etyl] fenvll- 4- akridinkarboksamid
Kopling av 9,10-dihydro-5-metoksy-9-okso-4-akridinkarboksylsyre (0,7 g) med mellomprodukt 90 (0,7 g) ga, etter utkrystallisering fra isopropanol, tittelforbindelsen (0,65 g), smp. 213-216°. Analysefunn: C, 73,27; H, 5,94; N, 7,82; <C>33<H>31<N>3°4(0,5 H20) krever: c' 73,04; H, 5,94; N, 7,74%.
Eksempel 129
9. 10- dihydro- 5- metoksy- 9- okso- N-[ 3- f 2-( 1. 2. 3, 4- tetrahydro- 6. 7-dimetoksy- 2- isokinolinvl) etyl] fenyl1- 4- akridinkarboksamid
Kopling av 9,l0-dihydro-5-metoksy-9-okso-4-akridinkarboksylsyre (0,5 g) med mellomprodukt 92 (0,57 g) ga, etter utkrystallisering fra isopropanol, tittelforbindelsen (0,15 g), smp. 152°. Analysefunn: C, 71,33; H, 5,77 N, 7,16; <C>34H33N3°5(<0>'5H2O) krever: C' 71,30; H, 5,98; N, 7,33%.
Eksempel 13 0
5- fluor- 9. 10- dihvdro- 9- okso- N- r 3- T2-( 1. 2. 3. 4- tetrahvdro- 6. 7-dimetoksy- 2- isokinolinvl) etyl] fenvll- 4- akridinkarboksamid
Kopling av 5-fluor-9,10-dihydro-9-okso-4-akridinkarboksylsyre (0,5 g) med mellomprodukt 92 (0,57 g) ga, etter utkrystallisering fra isopropanol, tittelforbindelsen (0,35 g), smp. 178°. Analysefunn: C,70,80; H,5,36; F,3,34; N,7,34; <C>33<H>30<FN>3°4(0/5H20) krever: C,70,70; H,5,57; F,3,38; N, 7,49%.
Eksempel 131
Fumarat av N- r5- f2- f\( 3, 4- dimetoksyfenvl) metyl] metylamino1- etyll - 2- metoksvfenyl1- 5- fluor- 9, 10- dihydro- 9- okso- 4- akridinkarboksamid
Kopling av 5-fluor-9,10-dihydro-9-okso-4-akridinkarboksylsyre (0,8 g) med mellomprodukt 95 (1 g) ga tittelforbindelsen (0,5 g), smp. 140.142°.
Analysefunn: C, 62,2: H, 5,1; N, 5,8; C37H36FN3Og(1,5H_0) krever: C, 62,35; H, 5,5; N, 5,9%.
Eksempel 132
9, 10- dihvdro- 5- metoksy- 9- okso- N- f 4- f 2-( 1, 2, 3. 4- tetrahydro- 5. 6-dimetoksv- 2- isokinol invl) etyl " I f enyl 1 - 4- akridinkarboksamid
Kopling av 9,10-dihydro-5-metoksy-9-okso-4-akridinkarboksylsyre (0,19 g) med mellomprodukt 97 (0,22 g) ga, etter utkrystallisering fra pyridin/vann, tittelforbindelsen (0,32 g), smp. 235-237°. NMR innbefatter signaler ved S 2,6-3,0 (8H, m, 2 x N-(CH2)_-Ar), 3,6 (2H, s, N-CH_-Ar), 3,75 (6H, bs, OCH3), 4 (3H, s, OCH3), 6,5-8,5 (12H, m, aromatiske forbindelser).
Analysefunn: C, 72,38; H, 5,80; N, 7,41;
<C>34<H>33N305 krever: C, 72,45; H, 5,90; N, 7,45%.
Eksempel 13 3
9, 10- dihvdro- 5- metoksy- 9- okso- N- f 4- f 2-( 1. 2. 3. 4- tetrahydro- 6, 7. 8-trimetoksy- 2- isokinolinvl) etyl] fenvl]- 4- akridinkarboksamid
Kopling av 9,l0-dihydro-5-metoksy-9-okso-4-akridinkarboksylsyre (0,26 g) med mellomprodukt 99 (0,3 g) ga, etter utkrystallisering fra isopropanol, tittelforbindelsen (0,3 g), smp. 222-226°. NMR innbefatter signaler ved S 2,4-2,9 (8H, m, 2 x N-(CH2)2~ Ar) , 3,4-5 (2H, S, N-CH2-Ar) , 3,7 (9H, bs, OCH3), 3,9 (3H, s, OCH3), 6,2-8,4 (11H, m, aromatiske forbindelser).
Eksempel 134
5- amino- N- r 4- r 4- r[( 3. 4- dimetoksyfenvl) metyl] metylamino1butyl]-fenyl1- 9. 10- dihydro- 9- okso- 4- akridinkarboksamid
En suspensjon av eks. 75 (0,15 g) i etanol (40 ml) ble hydrogenert ved romtemperatur i nærvær av 10% palladium-på-karbon (70 mg). Etter at hydrogenabsorpsjonen var fullført, ble blandingen fortynnet med metylenklorid (50 ml). Katalysatoren ble filtrert fra, og løsningen ble konsentrert i vakuum, hvorved man fikk tittelforbindelsen (85 mg) som et gult faststoff, smp. 250°. Analysefunn: C, 72,38; H, 6,69; N, 9,06;
C_4H36N404 krever: C, 72,31; H, 6,42; N, 9,92%.
Eksempel 135
9, 10- dihvdro- 5- metoksv- 9- okso- N-[ 4- f 2-( 1. 2. 3 . 4- tetrahvdro- 6. 7-dimetoksv- 2- isokinolinvl) etvl1fenyl1- 4- akridinkarboksamid
Dicykloheksylkarbodiimid (22,76 g) i DMF (50 ml) ble tilsatt dråpevis til en omrørt blanding av 9,10-dihydro-5-metoksy-9-okso-4-akridinkarboksylsyre (28,9 g) og 1-hydroksybenzotriazolhydrat (15,66 g) i DMF (300 ml) holdt ved 0°, fulgt av mellomprodukt 101 (33,5 g) i DMF (150 ml). Etter 4 timer ved 0° og 2 dager ved romtemperatur, ble blandingen filtrert, filtratet ble konsentrert i vakuum og residuet ble tatt opp i IN natriumhydroksyd og ekstrahert med diklormetan. Den organiske fase ble så vasket med vann, tørket og inndampet, hvorved man fikk et fast residuum. Dette ble oppløst i 500 ml kokende pyridin, og løsningen ble klaret ved filtrering. Den klare løsning ble fortynnet med 10 ml vann og produktet utkrystallisert ved avkjøling, hvorved man fikk tittelforbindelsen (52,82 g). Smp. 215-225°. NMR innbefatter S 2,60-2,95 (m, 8H, CH_); 3,58 (s, 2H, N-CH.-Ph); 3,72 (s, 6H, OMe); 4,05 (s, 3H, OMe-akridon); 6,78 (2s, 2H, Ar-isokinolin), 7,20-7,88 (m, 8H, Ar.), 8,48 (t, 2H, H. og H.-akridon); 10,60 (s, 1H, CONH), 12,32 (s, 1H, NH-akridon).
Analysefunn: C, 72,07; H, 5,96; N, 7,35;
C34<H>33<N>3<0>5 krever: C, 72,45; H, 5,90: N, 7,45%.
Eksempel. 13 6
Maleatsalt av 9, 10- dihvdro- 5- metoksv- 9- okso- N- r4-[ 2-( 1, 2, 3. 4-tetrahvdro- 6. 7- dimetoksv- 2- isokinolinyl) etvl] fenyl]- 4- akridinkarboksamid
Eks. 135 (100 mg) ble oppløst i 50 ml av en blanding av diklormetan og metanol (1:1), og maleinsyre (22 mg) ble tilsatt. Blandingen ble kokt inntil man fikk en klar løsning, og løsningen ble inndampet i vakuum. Residuet ble tatt opp i varm metanol og avkjølt, hvorved man fikk tittelforbindelsen som gule nåler (90 mg). Smp. 171-187°.
På samme måte ble følgende salter av eks. 135 fremstilt:
Fumarat: smp. 17 0-203°
Suksinat: smp. 135-143°
L(+)-tartrat: smp. 165-180°
Eksempel 137
Hydrokloridsalt av 9 , 10- dihydro- 5- metoksy- 9- okso- N-|~ 4- f 2- ( 1, 2. 3. 4-tetrahvdro- 6. 7- dimetoksy- 2- isokinolinyl) etyl] fenyl1- 4- akridinkarboksamid
Eks. 135 (100 mg) ble oppløst i en blanding av metanol og diklormetan (4:1), og overskudd av metanolisk hydrogenklorid ble tilsatt. Solvatet ble gjenvunnet, og det ga tittelforbindelsen etter tilsetning av dietyleter og filtrering (ca. 100 mg). Smp. 225° (mykner med progressivt tap av løsningsmiddel).
Eksempel 138
In vitro- cvtotoksisitet av MDR- inhibitorer i ovarieceller fra kinesisk hamster
Den multidroge-resistente ovariecellelinje fra kinesisk hamster (CHO) CH C5 ble anskaffet fra Dr. V. Ling, Princess Margaret Hospital, Toronto, Kanada og holdt som forankrings-avhengige monosjikt i a-minimum essensielt medium supplert med tymidin, adenosin, 10% føtalt bovint serum, 2 mM L-glutamin (Flow), 100 enheter/ml penicillin og 100 mg/ml streptomycin i en fuktig atmosfære av 95% luft og 5% karbondioksyd. Cellene ble overført til dyrkningskolber 2 ganger om uken etter atskillelse med EDTA.
CH R C5-celler ble utsådd med en densitet på 10 4 celler/brønn i mikrotiterplater. Etter 24 timer ble mediet fjernet og erstattet med 0,1 ml friskt medium inneholdende suksessive to-gangers fortynninger av MDR-inhibitorer. Hver MDR-inhibitor ble analysert i duplikat i to-gangers fortynning fra 1250 til 20 nM. Den siste brønn for hver kolonne ble anvendt for bekreftelse av mangelen på toksisitet i topp-dosen av MDR-inhibitoren i fravær av doxorubicin. Andre kontrollbetingelser ble analysert på hver mikrotiterplate: celler alene (1 brønn), doxorubicin alene (7 brønner), amiodaron (en rekke av to-gangers fortynninger som startet ved 5 mM;
2 brønner for hver). 0,1 ml av en 10 mg/ml løsning av doxorubicin ble tilsatt. Etter 72 timers inkubering, ble cellenes levedyktig-het vurdert ved redusering av 3-[4,5-dimetyltiazol-2-yl]-2,5-di-fenyltetrazoliumbromid (MTT: Sigma) til et mørkeblått formazan-produkt. Nærmere forklart ble 20 ml av en 5 mg/ml løsning av MTT, tillaget i fosfat-pufret saltløsning, tilsatt i hver brønn. Etter 4 timers inkubering ved 37°, ble mediet avsuget og erstattet med 0,1 ml dimetylsulfoksyd. Etter kraftig rysting, ble mengden av dannet formazan-produkt fastsatt ved sin optiske densitet ved 550 nm. Absorbansen står direkte i forbindelse med antallet over-levende celler i brønnene.
Cytotoksisitetsberegninger ble utført for gjennomsnittet av de to brønner for hver betingelse. Konsentrasjonen av hver MDR-inhibitor som ga en 50% reduksjon av den optiske densitet i forhold til cellene behandlet med doxorubicin alene ble fastsatt til å gi en EC50-verdi.
Resultater
I ovenstående undersøkelse hadde forbindelsene ifølge de spesifikke eksempler i det foregående EC_.Q-verdier i området 0,018-0,72 mM. Således hadde f.eks. forbindelsen ifølge eks. 1 en EC50 på 0,02 mM, minst 100 ganger mer potent enn prototype-MDR-inhibitorer innbefattende amiodaron (EC5Q 3 mM) og verapamil (3 mM).
Administrering av forbindelsen ifølge eks. 1 til mus oralt ga ingen synlige toksiske effekter i enkeltdoser opp til 300 mg/kg.
I det følgende er det oppført eksempler på farmasøytiske preparater ifølge oppfinnelsen. Betegnelsen "aktiv bestanddel" anvendt i det følgende angir en forbindelse ifølge oppfinnelsen og kan f.eks. være forbindelsen ifølge eks. 1.
Drogen siktes gjenom en sikt på 250 mm, og deretter blandes de fem pulvertypene intimt i en blander og komprimeres i konkave standard-stanser med dimensjon 9,5 mm i en tablettfremstillings-maskin.
Drogen siktes gjennom en 250 mm sikt, og deretter blandes de fem pulvertyper intimt i en blander og fylles i harde gelatin-kapselskall nr. 2 på en kapselfyllingsmaskin.
Eksempel C - Injeksjon for intravenøs administrering
(10 mg i 10 ml)
Den aktive bestanddel (og kjemoterapi-kreftmiddel hvor passende) oppløses under blanding i vannet for injeksjon, idet syre langsomt tilsettes inntil pH er 3,0. Løsningen gjennomblåses med nitrogen og steriliseres ved filtrering gjennom et sterilisert filter med porestørrelse 0,22 fim. Under aseptiske betingelser anbringes denne sterile løsning i sterile ampuller, og ampullene flamme-forsegles.
Den aktive bestanddel (og kjemoterapi-kreftmiddel hvor passende) oppløses i en del av vannet under omrøring ved gradvis tilsetning av saltsyren inntil pH er 3,0. Sorbitol-løsningen, smaksstoffet og resten av vannet tilsettes og pH justeres på nytt til 3,0. Sirupen klares ved filtrering gjennom egnede filtrer-puter.

Claims (11)

1. Forbindelse, karaktérisert ved at den har formel (I) hvor R° representerer et hydrogen- eller halogenatom eller en C1_4~alkyl-, C1_4~alkoksy-, C1_4~alkyltio-, amino- eller nitro-gruppe; p representerer 1; eller når R° representerer C1_4~alkoksy, kan p også representere 2 eller 3; R 1 representerer et hydrogen- eller halogenatom eller en alkyl-, C1_4~alkoksy- eller C1_4~alkyltiogruppe; R 2 representerer et hydrogenatom eller en C1-4-alkylgruppe; A representerer et oksygen- eller svovelatom, en binding eller en 9 9 (CH2)^NR -gruppe (hvor i representerer 0 eller 1 og R represen terer et hydrogenatom eller en metylgruppe); B representerer en C1_4~alkylenkjede eventuelt substituert med en hydroksylgruppe, bortsett fra at hydroksylgruppen og delen A ikke kan være festet til det samme karbonatom når A representerer et oksygen- eller svovelatom eller en (CH2)^NR g-gruppe, eller når A representerer en binding, kan B også representere en C2-4~ alkenylenkjede; R<3> representerer et hydrogenatom eller en C1_4-alkylgruppe; m representerer 1 eller 2; R 4 representerer et hydrogen- eller halogenatom eller en c1_4~ alkyl-, C1_4~alkoksy- eller C1_4-alkyltiogruppe; R<5> representerer et hydrogenatom eller en C1-4-alkoksygruppe; R<6> representerer et hydrogenatom eller en C1_4~alkyl- eller C!_4-alkoksygruppe; •7 3 7.R' representerer et hydrogenatom, eller R og R tilsammen danner en (CH2)n~gruppe hvor n representerer 1 eller 2; R<8> representerer et hydrogenatom eller en C1-4-alkoksygruppe; er knyttet til 3- eller 4-stillingen på benzenringen i forhold til karboksamid-substituenten, under forutsetning av at når gruppen er knyttet til 3-stillingen på benzenringen, må R være knyttet til 6-stillingen på benzenringen; eller formel (Ia): hvor R°, R<1> og R<2> er som angitt for formel (I), og A representerer et oksygen- eller svovelatom eller en binding; B representerer en usubstituert C1_4~alkylenkjede; R<4> og R<5> hver uavhengig av hverandre representerer en C1_4-alkoksygruppe; og fysiologisk akseptable salter og solvater derav.
2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R° i formel (Ia)representerer et hydrogen- eller fluoratom eller en C1_4-alkoksy- eller C-j^-alkylgruppe, R<1> og R<2> hver representerer et hydrogenatom og R<4> og R<5> hver representerer en C1_4-alkoksygruppe.
3. Forbindelse ifølge krav 2, karakterisert ved at R°-gruppen befinner seg i 5-stillingen på akridon-molekylet.
4. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at formel (I) er 9,10-dihydro-5-metoksy-9-okso-N-[4-[2-(1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimetoksy-2-isokinolinyl)etyl]fenyl]-4-akridinkarboksamid og fysiologisk akseptable salter og solvater derav.
5. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er valgt blant: 9,10-dihydro-5-metoksy-9-okso-N-[ 4-[[3-(1,2, 3,4-tetrahydro-6,7-dimetoksy-2-isokinolinyl)propyl]tio]fenyl]-4-akridinkarboksamid; 5-fluor-9,10-dihydro-9-okso-N-[4-[[3-(l,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimetoksy-2-isokinolinyl)propyl]tio]fenyl]-4-akridinkarboksamid; 9,10-dihydro-5-metoksy-9-okso-N-[ 4-[3-(1,2,3,4-tetrahydro-6,7-diirtetoksy-2-isokinolinyl) propoksy] fenyl ] -4-akridinkarboksamid ; 9,10-dihydro-5-metyl-9-okso-N-[4-[[3-(1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimetoksy-2-isokinolinyl)propyl]tio]fenyl]-4-akridinkarboksamid; 9,10-dihydro-5-metoksy-N-[2-metoksy-4-[3-(1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimetoksy-2-isokinolinyl)propyl]fenyl]-9-okso-4-akridinkarboksamid; 9,10-dihydro-N-[2-metoksy-4-[3-(1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimetoksy-2-isokinolinyl)propyl]fenyl]-5-metyl-9-okso-4-akridinkarboksamid; og fysiologisk akseptable salter og solvater derav.
6. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er valgt blant: N-[4-[4-[[(3,4-dimetoksyfenyl)metyl]metylamino]butyl]fenyl]-9,10-dihydro-9-okso-4-akridinkarboksamid; N-[4-[2-[[(3,4-dimetoksyfenyl)metyl]metylamino]etyl]fenyl]-9,10-dihydro-9-okso-4-akridinkarboksamid; N-[4-[4-[[(3,4-dimetoksyfenyl)metyl]metylamino]butyl]fenyl]-5-fluor-9,10-dihydro-9-okso-4-akridinkarboksamid; N-[4-[2-[[(3,4-dimetoksyfenyl)metyl]metylamino]etyl]fenyl]-9,10-dihydro-5-metoksy-9-okso-4-akridinkarboksamid;
N-[4-[3-[[(3 ,4-dimetoksyfenyl)metyl]metylamino]propyl]fenyl]-5-fluor-9,10-dihydro-9-okso-4-akridinkarboksamid; N-[4-[2-[[(3,4-dimetoksyfenyl)metyl]metylamino]etyl]fenyl]-5-fluor-9,10-dihydro-9-okso-4-akridinkarboksamid; N-[4-[[3-[[(3,4-dimetoksyfenyl)metyl]metylamino]propyl]tio]-fenyl]-9,10-dihydro-5-metoksy-9-okso-4-akridinkarboksamid; N-[4-[[3-[[(3,4-dimetoksyfenyl)metyl]metylamino]propyl]tio]-fenyl]-9,10-dihydro-9-okso-4-akridinkarboksamid; N-[4-[4-[[(3,4-dimetoksyfenyl)metyl]metylamino]butyl]fenyl]-9,10-dihydro-5-metoksy-9-okso-4-akridinkarboksamid; N-[4-[3-[[2-(3,4-dimetoksyfenyl)etyl]metylamino]propyl]fenyl]-9,10-dihydro-9-okso-4-akridinkarboksamid; N-[4-[2-[[2-(3,4-dimetoksyfenyl)etyl]metylamino]etoksy]fenyl]-9,10-dihydro-5-metoksy-9-okso-4-akridinkarboksamid; N-[4-[3-[[(3,4-dimetoksyfenyl)metyl]metylamino]propoksy]-fenyl]-9,l0-dihydro-9-okso-4-akridinkarboksamid; N-[4-[3-[[(3,4-dimetoksyfenyl)metyl]metylamino]propoksy]-fenyl]-5-fluor-9,10-dihydro-9-okso-4-akridinkarboksamid; N-[4-[2-[[2-(3,4-dimetoksyfenyl)etyl]metylamino]etyl]fenyl]-9,10-dihydro-9-okso-4-akridinkarboksamid; N-[4-[5-[[(3,4-dimetoksyfenyl)metyl]metylamino]pentyl]fenyl]-5-fluor-9,l0-dihydro-9-okso-4-akridinkarboksamid; N-[4-[3-[[(3,4-dimetoksyfenyl)metyl]metylamino]propyl]fenyl]-9,10-dihydro-9-okso-4-akridinkarboksamid; N-[4-[2-[[(3,4-dimetoksyfenyl)metyl]metylamino]etylamino]fenyl]-9,10-dihydro-5-metoksy-9-okso-4-akridinkarboksamid; N-[4-[[3-[[(3,4-dimetoksyfenyl)metyl]metylamino]propyl]tio]-fenyl]-9,10-dihydro-5-fluor-9-okso-4-akridinkarboksamid; N-[4-[2-[[(3,4-dimetoksyfenyl)metyl]metylamino]etyl]fenyl]-9,10-dihydro-5-metyltio-9-okso-4-akridinkarboksamid; N-[4-[2-[[(3,4-dimetoksyfenyl)metyl]metylamino]etyl]fenyl]-9,10-dihydro-5-metyl-9-okso-4-akridinkarboksamid; N-[4-[3-[[(3,4-dimetoksyfenyl)metyl]metylamino]propoksy]-fenyl]-9,10-dihydro-5-metyl-9-okso-4-akridinkarboksamid; N-[4-[2-[[2-(3,4-dimetoksyfenyl)etyl]metylamino]etyl]fenyl]-9,10-dihydro-9-okso-4-akridinkarboksamid; N-[4-[4-[[2-(3,4-dimetoksyfenyl)etyl]metylamino]butyl]fenyl]-9,10-dihydro-9-okso-4-akridinkarboksamid; N-[4-[2-[[2-(4-metoksyfenyl)etyl]metylamino]etyl]fenyl]-9,10-dihydro-9-okso-4-akridinkarboksamid; N-[4-[2-[[2-(3,4-dimetoksyfenyl)etyl]metylamino]etoksy]fenyl]-9,10-dihydro-2-(metyltio)-9-okso-4-akridinkarboksamid; N-[4-[3-[[2-(3,4-dimetoksyfenyl)etyl]metylamino]propoksy]fenyl]-9,10-dihydro-9-okso-4-akridinkarboksamid; N-[4-[2-[[2-(4-metoksyfenyl)etyl]metylamino]etoksy]fenyl]-9,10-dihydro-9-okso-4-akridinkarboksamid; N-[4-[2-[[(3,4-dimetoksyfenyl)metyl]metylamino]etoksy]fenyl]-9,10-dihydro-9-okso-4-akridinkarboksamid; N-[4-[3-[[(3,4-dimetoksyfenyl)metyl]metylamino]propoksy]-fenyl]-9,10-dihydro-5-metoksy-9-okso-4-akridinkarboksamid; N-[4-[[2-[[(3,4-dimetoksyfenyl)metyl]metylamino]etyl]tio]-fenyl]-9,10-dihydro-9-okso-4-akridinkarboksamid; og fysiologisk akseptable salter og solvater derav.
7. Anvendelse av en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-6 for fremstilling av et medikament for behandling av et pattedyr som lider av kreft, for forbedring eller øking av effektiviteten av en antitumor-droge eller for øking eller gjen-opprettelse av følsomheten hos en tumor overfor en antitumor-droge, eller for reversering eller redusering av en tumors resistens overfor en antitumor-droge.
8. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det omfatter en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-6 sammen med én eller flere fysiologisk akseptable bærere eller eksipienser.
9. Farmasøytisk preparat ifølge krav 8, karakterisert ved at det omfatter en forbindelse ifølge krav 4.
10. Produkt, karakterisert ved at det inneholder en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-6 og en antitumor-droge som et kombinert preparat for samtidig, atskilt eller sekvensiell anvendelse ved behandling av kreft.
11. Produkt ifølge hvilket som helst av kravene 7, 9 eller 10, karakterisert ved at antitumor-drogen er valgt blant Vinca-alkaloider, antracykliner, taksol og derivater derav, podofyllotoksiner, mitoksantron, aktinomycin, colchicin, gramicidin D, amsacrin eller hvilken som helst droge som har kryss-resistens med ovenstående droger karakterisert ved den såkalte MDR-fenotype.
NO932512A 1991-01-11 1993-07-09 Akridin-derivater, samt anvendelse av slike i farmasöytiske preparater NO300267B1 (no)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB919100637A GB9100637D0 (en) 1991-01-11 1991-01-11 Chemical compounds
GB919100628A GB9100628D0 (en) 1991-01-11 1991-01-11 Chemical compounds
GB919115981A GB9115981D0 (en) 1991-07-24 1991-07-24 Chemical compounds
GB919115956A GB9115956D0 (en) 1991-07-24 1991-07-24 Chemical compounds
PCT/EP1992/000020 WO1992012132A1 (en) 1991-01-11 1992-01-07 Acridine derivatives

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO932512D0 NO932512D0 (no) 1993-07-09
NO932512L NO932512L (no) 1993-09-09
NO300267B1 true NO300267B1 (no) 1997-05-05

Family

ID=27450605

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO932512A NO300267B1 (no) 1991-01-11 1993-07-09 Akridin-derivater, samt anvendelse av slike i farmasöytiske preparater

Country Status (25)

Country Link
US (1) US5604237A (no)
EP (2) EP0569380B1 (no)
JP (1) JP2783680B2 (no)
KR (1) KR100220538B1 (no)
AT (1) ATE153660T1 (no)
AU (1) AU652996B2 (no)
CA (1) CA2100258C (no)
CZ (1) CZ283038B6 (no)
DE (1) DE69220037T2 (no)
DK (1) DK0569380T3 (no)
ES (1) ES2104887T3 (no)
FI (1) FI103888B1 (no)
GE (1) GEP20002210B (no)
GR (1) GR3024525T3 (no)
HU (2) HUT68856A (no)
IE (1) IE920083A1 (no)
IL (1) IL100631A (no)
MX (1) MX9200109A (no)
NO (1) NO300267B1 (no)
NZ (1) NZ241278A (no)
PL (1) PL168202B1 (no)
RU (1) RU2119482C1 (no)
SG (1) SG45403A1 (no)
SK (1) SK280864B6 (no)
WO (1) WO1992012132A1 (no)

Families Citing this family (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HUT68856A (en) * 1991-01-11 1995-08-28 Glaxo Lab Sa Acridine derivatives, pharmaceutical compositions comprising the same compouds as effective substances and a process for producing the compounds and the pharmaceutical compositions
TR28930A (tr) * 1992-05-07 1997-07-21 Zeneca Ltd Alkil sübstitüentli nitrotoluen türevleri
GB9209872D0 (en) * 1992-05-07 1992-06-24 Ici Plc Alkyl substituted nitrotoluene derivatives
JP2718830B2 (ja) * 1992-07-10 1998-02-25 ラボラトワール、グラクソ、ソシエテ、アノニム アニリド誘導体
RU2036198C1 (ru) * 1993-04-01 1995-05-27 Товарищество с ограниченной ответственностью "Полисан" N-МЕТИЛ-N-( α,D -ГЛЮКОПИРАНОЗИЛ) АММОНИЯ-2-(АКРИДОН-9-ОН-10-ИЛ)АЦЕТАТ(ЦИКЛОФЕРОН), ОБЛАДАЮЩИЙ ИНТЕРФЕРОНОГЕННОЙ, ПРОТИВОВИРУСНОЙ, В ТОМ ЧИСЛЕ АНТИВИЧ, АНТИПАРАЗИТАРНОЙ, АНТИПРОМОТОРНОЙ И РАДИОПРОТЕКТИВНОЙ АКТИВНОСТЬЮ
US5387685A (en) * 1993-07-16 1995-02-07 American Cyanamid Co MDR reversal agents
DE4422517A1 (de) * 1994-06-28 1996-01-04 Dresden Arzneimittel Neue (2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-ethyl)-(2-phenoxy-ethyl)-amine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
CA2196672A1 (en) * 1994-08-04 1996-02-15 You Sup Chung Amine derivatives, processes for producing same, and use thereof as antiarrhythmic drugs
EP0784474A2 (en) * 1994-10-05 1997-07-23 Glaxo Wellcome Inc. Parenteral pharmaceutical compositions containing gf120918a
FR2726267B1 (fr) * 1994-10-26 1998-01-02 Smithkline Beecham Lab Nouveaux agents anti-arythmiques, compositions pharmaceutiques les contenant, et procede pour les preparer
US6395770B1 (en) 1995-10-26 2002-05-28 Baker Norton Pharmaceuticals, Inc. Method and compositions for administering taxanes orally to human patients
US6245805B1 (en) 1995-10-26 2001-06-12 Baker Norton Pharmaceuticals, Inc. Method, compositions and kits for increasing the oral bioavailability of pharmaceutical agents
AU1597197A (en) * 1996-02-01 1997-08-22 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Thienoquinolines
US6713517B1 (en) 1996-03-08 2004-03-30 Oxigene, Inc. Use of aryl N-substituted carboxamides directly and as radio-and chemosensitizers for killing tumor and cancer cells and novel compounds for such use
RU2118532C1 (ru) * 1996-04-10 1998-09-10 Олег Викторович Травкин Противоинфекционное, противовоспалительное и противоопухолевое лекарственное средство
GB9708805D0 (en) 1997-05-01 1997-06-25 Smithkline Beecham Plc Compounds
GB9710612D0 (en) * 1997-05-23 1997-07-16 Glaxo Group Ltd Synthesis of acridine derivatives
BR9809694A (pt) * 1997-05-27 2000-10-03 Baker Norton Pharma Processo e composição para administração de taxanos oralmente a pacientes humanos
GB9718903D0 (en) * 1997-09-05 1997-11-12 Glaxo Group Ltd Method,compositions and kits for increasing the oral bioavailability of pharmaceutical agents
GB9810876D0 (en) 1998-05-20 1998-07-22 Smithkline Beecham Plc Compounds
GB9812189D0 (en) * 1998-06-05 1998-08-05 Glaxo Group Ltd Methods and compositions for increasing penetration of HIV protease inhibitors
AU4698299A (en) * 1998-06-30 2000-01-17 Du Pont Pharmaceuticals Company 5-HT7 receptor antagonists
ATE316969T1 (de) 1998-10-08 2006-02-15 Smithkline Beecham Plc Tetrahydrobenzazepin-derivate verwendbar als dopamin-d3-rezeptor-modulatoren (antipsychotische mittel)
EP1189637B1 (en) * 1999-05-17 2006-08-23 Cancer Research Ventures Limited Compositions for improving bioavailability of orally administered drugs
WO2001024763A2 (en) 1999-10-01 2001-04-12 Immunogen, Inc. Compositions and methods for treating cancer using immunoconjugates and chemotherapeutic agents
US6521635B1 (en) 2000-01-20 2003-02-18 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Inhibition of MXR transport by acridine derivatives
DK1261325T3 (da) * 2000-02-18 2010-12-20 New York Medical College Tumorinhiberende sammensætninger, der indeholder nitroacridiner
PT1274687E (pt) 2000-03-14 2005-04-29 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina
CA2408343A1 (en) 2000-05-11 2002-11-07 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. N-acyltetrahydroisoquinoline derivatives
EA200300473A1 (ru) * 2000-10-16 2003-08-28 Неофарм, Инк. Терапевтическая композиция на основе митоксантрона (варианты) и липидный препарат, способ его получения и способ лечения заболевания млекопитающего с его использованием
WO2003095447A1 (en) * 2002-05-14 2003-11-20 Xenova Limited Process for the preparation of a hydrate of an anthranilic acid derivative
WO2004039795A2 (en) * 2002-10-29 2004-05-13 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Amide compounds for the treatment of hyperlipidemia
US7763638B2 (en) 2004-03-01 2010-07-27 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Substituted 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline derivatives
RU2346692C2 (ru) * 2007-03-29 2009-02-20 Ефаг АО Применение 9-оксоакридин-10-уксусной кислоты, ее солей и сложных эфиров в комбинированной терапии рака яичников, способ лечения и наборы
SE531698C2 (sv) * 2007-07-12 2009-07-07 Respiratorius Ab Nya bronkdilaterande a,b-omättade amider
WO2015142670A1 (en) * 2014-03-15 2015-09-24 Medisyn Technologies, Inc. Anti-diabetic compounds, pharmaceutical compositions containing them, and method to treat diabetes
WO2015018380A2 (en) 2014-07-03 2015-02-12 Cspc Zhongqi Pharmaceutical Technology(Shijiazhuang)Co., Ltd. Therapeutic nanoparticles and the preparation methods thereof
MX2020009563A (es) * 2018-03-21 2020-10-05 Izumi Tech Llc Analogos deuterados del elacridar.
CN115385847B (zh) * 2021-06-15 2023-09-29 山东第一医科大学(山东省医学科学院) 多取代二芳基类化合物及其制备方法和应用
CN115252613B (zh) * 2022-08-09 2024-01-12 北京清华长庚医院 药物组合物及其在逆转仑伐替尼耐药性中的用途

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4250182A (en) * 1972-02-24 1981-02-10 Burroughs Wellcome Co. Pharmaceutical composition containing acridone compounds and method of using same
US4021551A (en) * 1972-06-07 1977-05-03 Boehringer Ingelheim Gmbh 3,6-Bis-(heterocyclic aminoacyl-amino)-acridines and salts thereof
US4127573A (en) * 1972-09-06 1978-11-28 Burroughs Wellcome Co. Ditetrazole substituted acridone compounds
EP0048898B1 (en) * 1980-09-30 1985-04-17 Bayer Ag Method for the production of an antithrombin-heparin complex and pharmaceutical compositions containing the complex
NZ198115A (en) * 1981-08-21 1985-05-31 New Zealand Dev Finance 9-anilinoacridines;pharmaceutical compositions
NZ201084A (en) * 1982-06-25 1985-10-11 New Zealand Dev Finance 4-carboxamidoacridine derivatives and pharmaceutical compositions containing such
IN164921B (no) * 1986-07-22 1989-07-08 Hoechst India
US5104858A (en) * 1988-09-29 1992-04-14 Yale University Sensitizing multidrug resistant cells to antitumor agents
CA1340821C (en) * 1988-10-06 1999-11-16 Nobuyuki Fukazawa Heterocyclic compounds and anticancer-drug reinforcing agents containing them as effective components
JPH04506072A (ja) * 1989-06-19 1992-10-22 ザ・ウエルカム・ファウンデーション・リミテッド 癌治療に有用であり、かつ抗ヒスタミン特性を有する医薬
HUT68856A (en) * 1991-01-11 1995-08-28 Glaxo Lab Sa Acridine derivatives, pharmaceutical compositions comprising the same compouds as effective substances and a process for producing the compounds and the pharmaceutical compositions
US5296602A (en) * 1991-03-18 1994-03-22 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Multisubstituted 1-hydroxy-9-acridones with anticancer activity
US5240936A (en) * 1992-05-14 1993-08-31 Texas A&M University System Treating or preventing ocular inflammation or systemic imflammatory disease

Also Published As

Publication number Publication date
AU1154392A (en) 1992-08-17
SK280864B6 (en) 2000-08-14
ES2104887T3 (es) 1997-10-16
WO1992012132A1 (en) 1992-07-23
EP0569380B1 (en) 1997-05-28
JP2783680B2 (ja) 1998-08-06
IL100631A0 (en) 1992-09-06
EP0569380A1 (en) 1993-11-18
FI103888B (fi) 1999-10-15
NO932512L (no) 1993-09-09
DE69220037T2 (de) 1997-11-06
RU2119482C1 (ru) 1998-09-27
MX9200109A (es) 1992-09-01
EP0494623A1 (en) 1992-07-15
DE69220037D1 (de) 1997-07-03
NO932512D0 (no) 1993-07-09
GR3024525T3 (en) 1997-11-28
HUT68856A (en) 1995-08-28
FI933149A0 (fi) 1993-07-09
AU652996B2 (en) 1994-09-15
CA2100258A1 (en) 1992-07-12
CA2100258C (en) 1999-12-14
KR100220538B1 (ko) 1999-09-15
CZ137893A3 (en) 1994-02-16
DK0569380T3 (da) 1997-12-22
FI933149A (fi) 1993-07-09
CZ283038B6 (cs) 1997-12-17
NZ241278A (en) 1994-05-26
IL100631A (en) 1996-09-12
IE920083A1 (en) 1992-07-15
FI103888B1 (fi) 1999-10-15
SK73093A3 (en) 1994-01-12
HU9301989D0 (en) 1993-10-28
JPH06506440A (ja) 1994-07-21
HU211623A9 (en) 1995-12-28
US5604237A (en) 1997-02-18
SG45403A1 (en) 1998-01-16
GEP20002210B (en) 2000-08-25
ATE153660T1 (de) 1997-06-15
PL168202B1 (pl) 1996-01-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO300267B1 (no) Akridin-derivater, samt anvendelse av slike i farmasöytiske preparater
US5663179A (en) Certain isoquinoline derivatives having anti-tumor properties
NO313591B1 (no) Antranilinsyrederivater som modulatorer av multimedikamentresistens
US5175173A (en) Carboxamides useful as antiemetic or antipsychotic agents
JP2002520317A (ja) ２−アミノピリジン誘導体、その医薬としての使用及びそれを含有する医薬組成物
JP3341019B2 (ja) 選択的ロイコトリエンｂ▲４▼拮抗剤活性を示す置換された単環式アリール化合物
WO1988003137A1 (en) Tetrahydroisoquinolin-2-yl derivatives of carboxylic acids as thromboxane a2 antagonists
KR20140027420A (ko) 헥사히드로디벤조[a,g]퀴나진화합물, 이의 제조방법, 약물조성물 및 그 응용
KR20070046879A (ko) 5-ｈｔ7 수용체 안타고니스트
US5935955A (en) Pharmaceutical piperazine compounds
KR20070046878A (ko) 5-ｈｔ7 수용체 안타고니스트
US4515944A (en) 1,5-Diphenyl-2-haloalkylpyrazolin-3-one intermediates
WO2008090434A1 (en) Substituted n-bicyclicalkyl bicyclic carboxyamide compounds
EP0043736B1 (en) Propanolamine derivatives, their salts, processes for preparation and pharmaceutical compositions
Gan et al. Discovery, stereospecific characterization and peripheral modification of 1-(pyrrolidin-1-ylmethyl)-2-[(6-chloro-3-oxo-indan)-formyl]-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolines as novel selective κ opioid receptor agonists
WO1996020179A1 (en) Piperazine-2,5-dione derivatives as modulators of multi-drug resistance
CA1260933A (en) Bicyclic lactams, processes for their preparation and their use, and formulations containing these compounds
Kumar Design, Synthesis and Evaluation of Novel Multifunctional Ligands for Treatment of Alzheimer's Disease
JPH068294B2 (ja) 新規な１，４−ジヒドロピリジン誘導体およびその塩
JPH05239030A (ja) アミノメチルテトラヒドロイソキノリン誘導体及びその製造方法
JPS62103080A (ja) テトラヒドロキノリン誘導体
NO861370L (no) Fremgangsm te for fremstilling av terapeutisk aktivranilin-derivater.

Legal Events

Date Code Title Description
MK1K Patent expired