NO861370L - Fremgangsm te for fremstilling av terapeutisk aktivranilin-derivater. - Google Patents
Fremgangsm te for fremstilling av terapeutisk aktivranilin-derivater.Info
- Publication number
- NO861370L NO861370L NO861370A NO861370A NO861370L NO 861370 L NO861370 L NO 861370L NO 861370 A NO861370 A NO 861370A NO 861370 A NO861370 A NO 861370A NO 861370 L NO861370 L NO 861370L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- group
- amino
- general formula
- preparation
- reduction
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 21
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 11
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 80
- -1 morpholino, hydroxy Chemical group 0.000 claims description 28
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 24
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 24
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 22
- 229960004217 benzyl alcohol Drugs 0.000 claims description 20
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 15
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 13
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 13
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 13
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 10
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 8
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 claims description 7
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims description 7
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 claims description 4
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims description 3
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 2
- BXFIWGVXPRNZJL-UHFFFAOYSA-N n-[4-[2-[6-[[2-(4-amino-3,5-dichlorophenyl)-2-hydroxyethyl]amino]hexoxy]ethyl]phenyl]acetamide Chemical compound C1=CC(NC(=O)C)=CC=C1CCOCCCCCCNCC(O)C1=CC(Cl)=C(N)C(Cl)=C1 BXFIWGVXPRNZJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 71
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 40
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 34
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 34
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 21
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 19
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 18
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 16
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 16
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 15
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 14
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 14
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 13
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N hexane Substances CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 9
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Natural products CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 8
- 229910003445 palladium oxide Inorganic materials 0.000 description 8
- JQPTYAILLJKUCY-UHFFFAOYSA-N palladium(ii) oxide Chemical compound [O-2].[Pd+2] JQPTYAILLJKUCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 8
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 7
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 5
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 5
- SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M hydron;tetrabutylazanium;sulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 5
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 4
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 4
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000005002 aryl methyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 3
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 3
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- IBODDUNKEPPBKW-UHFFFAOYSA-N 1,5-dibromopentane Chemical compound BrCCCCCBr IBODDUNKEPPBKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethanone Chemical group ClC(Cl)(Cl)[C]=O UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AUWDOZOUJWEPBA-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methoxyphenyl)ethanol Chemical compound COC1=CC=C(CCO)C=C1 AUWDOZOUJWEPBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OHUICWUFFNGBEX-UHFFFAOYSA-N 2-(5-bromopent-2-ynoxy)ethylbenzene Chemical compound BrCCC#CCOCCC1=CC=CC=C1 OHUICWUFFNGBEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GEUONDJIJUYCOT-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-6-[2-(4-morpholin-4-ylphenyl)ethoxy]hexan-2-amine Chemical compound C1=CC(CCOCCCCC(C)(N)C)=CC=C1N1CCOCC1 GEUONDJIJUYCOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1 WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000000884 Airway Obstruction Diseases 0.000 description 2
- ZNSMNVMLTJELDZ-UHFFFAOYSA-N Bis(2-chloroethyl)ether Chemical compound ClCCOCCCl ZNSMNVMLTJELDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JEDZLBFUGJTJGQ-UHFFFAOYSA-N [Na].COCCO[AlH]OCCOC Chemical compound [Na].COCCO[AlH]OCCOC JEDZLBFUGJTJGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 description 2
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 2
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 2
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- BEYZWTXGSGZQMI-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-5-[2-(4-methoxyphenyl)ethoxy]pentan-1-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(OC)=CC=C1CCOCCCCCNCC1=CC=CC=C1 BEYZWTXGSGZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MCSKRDQHENRVIS-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-6-(2-phenylethoxy)hexan-2-amine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNC(C)CCCCOCCC1=CC=CC=C1 MCSKRDQHENRVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012419 sodium bis(2-methoxyethoxy)aluminum hydride Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N tetrabromomethane Chemical compound BrC(Br)(Br)Br HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- QILVTBCJVNFIDP-NTISSMGPSA-N (1r)-2-[2-(4-aminophenyl)ethylamino]-1-phenylethanol;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(N)=CC=C1CCNC[C@H](O)C1=CC=CC=C1 QILVTBCJVNFIDP-NTISSMGPSA-N 0.000 description 1
- PXGPLTODNUVGFL-BRIYLRKRSA-N (E,Z)-(1R,2R,3R,5S)-7-(3,5-Dihydroxy-2-((3S)-(3-hydroxy-1-octenyl))cyclopentyl)-5-heptenoic acid Chemical compound CCCCC[C@H](O)C=C[C@H]1[C@H](O)C[C@H](O)[C@@H]1CC=CCCCC(O)=O PXGPLTODNUVGFL-BRIYLRKRSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULTHEAFYOOPTTB-UHFFFAOYSA-N 1,4-dibromobutane Chemical compound BrCCCCBr ULTHEAFYOOPTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGRHVVLXEBNBDV-UHFFFAOYSA-N 1,6-dibromohexane Chemical compound BrCCCCCCBr SGRHVVLXEBNBDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTYVCIQXKMRHJP-UHFFFAOYSA-N 1-(4-amino-3,5-dichlorophenyl)-2-[5-(2-phenylethoxy)pentylamino]ethanol Chemical compound C1=C(Cl)C(N)=C(Cl)C=C1C(O)CNCCCCCOCCC1=CC=CC=C1 YTYVCIQXKMRHJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPEUWRWDLLHNDE-UHFFFAOYSA-N 1-(4-amino-3,5-dichlorophenyl)-2-[5-[2-(4-methoxyphenyl)ethoxy]pentylamino]ethanol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CCOCCCCCNCC(O)C1=CC(Cl)=C(N)C(Cl)=C1 LPEUWRWDLLHNDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLWIERHCZCRUQW-UHFFFAOYSA-N 1-(4-amino-3,5-dichlorophenyl)-2-[benzyl-[5-[3-(4-methoxyphenyl)propoxy]pentyl]amino]ethanol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CCCOCCCCCN(CC=1C=CC=CC=1)CC(O)C1=CC(Cl)=C(N)C(Cl)=C1 LLWIERHCZCRUQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCGWPIDTYJYTDU-UHFFFAOYSA-N 1-(4-amino-3,5-dichlorophenyl)-2-[benzyl-[6-(2-phenylethoxy)hexan-2-yl]amino]ethanol Chemical compound C=1C(Cl)=C(N)C(Cl)=CC=1C(O)CN(CC=1C=CC=CC=1)C(C)CCCCOCCC1=CC=CC=C1 YCGWPIDTYJYTDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATKJJUFAWYSFID-UHFFFAOYSA-N 1-(4-amino-3,5-dichlorophenyl)-2-bromoethanone Chemical group NC1=C(Cl)C=C(C(=O)CBr)C=C1Cl ATKJJUFAWYSFID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCJWURQFFCVWSU-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(5-bromopentoxy)ethyl]-4-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(CCOCCCCCBr)C=C1 MCJWURQFFCVWSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNCUZJCQBPTLBT-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(5-bromopentoxy)propyl]-4-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(CCCOCCCCCBr)C=C1 HNCUZJCQBPTLBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJPAGTOFNWCBFK-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethyl-6-[2-(4-morpholin-4-ylphenyl)ethoxy]hexanoic acid Chemical compound C1=CC(CCOCCCCC(C)(C)C(O)=O)=CC=C1N1CCOCC1 IJPAGTOFNWCBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXHDYMUPPXAMPQ-UHFFFAOYSA-N 2-(4-aminophenyl)ethanol Chemical compound NC1=CC=C(CCO)C=C1 QXHDYMUPPXAMPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVYJAFNYECZLMW-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromobutoxy)ethylbenzene Chemical compound BrCCCCOCCC1=CC=CC=C1 FVYJAFNYECZLMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DAVFJRVIVZOKKS-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methylphenyl)ethanol Chemical compound CC1=CC=C(CCO)C=C1 DAVFJRVIVZOKKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YRTPKNDWCRKFAT-UHFFFAOYSA-N 2-(4-morpholin-4-ylphenyl)ethanol Chemical compound C1=CC(CCO)=CC=C1N1CCOCC1 YRTPKNDWCRKFAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKMXRUOZUUKSON-UHFFFAOYSA-N 2-(4-nitrophenyl)ethanol Chemical compound OCCC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 IKMXRUOZUUKSON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFARNHDMHNRFOD-UHFFFAOYSA-N 2-(5-bromopentoxy)ethylbenzene Chemical compound BrCCCCCOCCC1=CC=CC=C1 ZFARNHDMHNRFOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSYBQBYLHCDTPP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-1-(4-amino-3,5-dichlorophenyl)ethanol Chemical compound NCC(O)C1=CC(Cl)=C(N)C(Cl)=C1 PSYBQBYLHCDTPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPHOPMSGKZNELG-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxynaphthalene-1-carboxylic acid Chemical class C1=CC=C2C(C(=O)O)=C(O)C=CC2=C1 UPHOPMSGKZNELG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJPONHSUTSNMLM-UHFFFAOYSA-N 2-prop-2-ynoxyethylbenzene Chemical compound C#CCOCCC1=CC=CC=C1 PJPONHSUTSNMLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 3-Hydroxy-2-naphthoate Chemical class C1=CC=C2C=C(O)C(C(=O)O)=CC2=C1 ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYLASHQQOADXAY-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[2-(4-bromobutoxy)ethyl]phenyl]morpholine Chemical compound C1=CC(CCOCCCCBr)=CC=C1N1CCOCC1 TYLASHQQOADXAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRHGYUZYPHTUJZ-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 XRHGYUZYPHTUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- 125000005274 4-hydroxybenzoic acid group Chemical class 0.000 description 1
- ZEYHEAKUIGZSGI-UHFFFAOYSA-N 4-methoxybenzoic acid Chemical class COC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ZEYHEAKUIGZSGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NODAOPGWWMVMLA-UHFFFAOYSA-N 6-(2-phenylethoxy)hexan-2-one Chemical compound CC(=O)CCCCOCCC1=CC=CC=C1 NODAOPGWWMVMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- OCUCCJIRFHNWBP-IYEMJOQQSA-L Copper gluconate Chemical class [Cu+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O OCUCCJIRFHNWBP-IYEMJOQQSA-L 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000000994 L-ascorbates Chemical class 0.000 description 1
- 208000007914 Labor Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000035945 Labour pain Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N N-phenyl amine Natural products NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 description 1
- YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N Phenanthrene Natural products C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C=CC2=C1 YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 150000001345 alkine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004419 alkynylene group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical compound [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- METKIMKYRPQLGS-UHFFFAOYSA-N atenolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=C(CC(N)=O)C=C1 METKIMKYRPQLGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000068 chlorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N dcm dichloromethane Chemical compound ClCCl.ClCCl DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- YCBJOQUNPLTBGG-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-iodobenzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(I)C=C1 YCBJOQUNPLTBGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N glutaric acid Chemical class OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000005948 methanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- DADSZOFTIIETSV-UHFFFAOYSA-N n,n-dichloroaniline Chemical group ClN(Cl)C1=CC=CC=C1 DADSZOFTIIETSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMSXTHARKZHJOM-UHFFFAOYSA-N n-[4-[2-[6-(benzylamino)hexoxy]ethyl]phenyl]acetamide Chemical compound C1=CC(NC(=O)C)=CC=C1CCOCCCCCCNCC1=CC=CC=C1 KMSXTHARKZHJOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYUMMPZECCSIEQ-UHFFFAOYSA-N n-[4-[2-[6-[[2-(4-amino-3,5-dichlorophenyl)-2-hydroxyethyl]-benzylamino]hexoxy]ethyl]phenyl]acetamide Chemical compound C1=CC(NC(=O)C)=CC=C1CCOCCCCCCN(CC=1C=CC=CC=1)CC(O)C1=CC(Cl)=C(N)C(Cl)=C1 XYUMMPZECCSIEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQUWBGNTCRIPCS-UHFFFAOYSA-N n-[6-[2-(4-aminophenyl)ethoxy]hexyl]-n-benzyl-2,2,2-trifluoroacetamide Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1CCOCCCCCCN(C(=O)C(F)(F)F)CC1=CC=CC=C1 UQUWBGNTCRIPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWLIKZBRVQRFNF-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-6-(4-phenylbutoxy)hexan-1-amine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCCCCCOCCCCC1=CC=CC=C1 JWLIKZBRVQRFNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCWMZFOWHOLMDB-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-6-[2-(4-morpholin-4-ylphenyl)ethoxy]hexan-1-amine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCCCCCOCCC(C=C1)=CC=C1N1CCOCC1 CCWMZFOWHOLMDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYYFCOMKPGVTJW-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-6-[2-(4-nitrophenyl)ethoxy]hexan-1-amine Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1CCOCCCCCCNCC1=CC=CC=C1 YYYFCOMKPGVTJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLZZJTBRGKAUFT-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-6-prop-2-ynoxyhexan-1-amine Chemical compound C#CCOCCCCCCNCC1=CC=CC=C1 GLZZJTBRGKAUFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 125000001129 phenylbutoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- YORCIIVHUBAYBQ-UHFFFAOYSA-N propargyl bromide Chemical compound BrCC#C YORCIIVHUBAYBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 238000011946 reduction process Methods 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003873 salicylate salts Chemical class 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N sulfamic acid Chemical class NS(O)(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N thioacetamide Natural products CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Landscapes
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Denne oppfinnelse angår en fremgangsmåte for frem-
stilling av dikloranilin-derivater med en stimulerende virkning på 32~ac^renoresePtorer•
Den foreliggende oppfinnelse tilveiebringer således en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser ifølge den generelle formel (I):
hvor
X representerer en C-^^-alkylen- eller C^-alkynylen-kjede;
Y representerer en C, --alkylenkjede;
12
R og R hver representerer hydrogen eller metyl; og Ar representerer en fenylgruppe eventuelt substituert med et fluoratom, en gruppe valgt blant amino, C^^-alkyl (f.eks.
metyl), C-^^-alkoksy (f.eks. metoksy), hydroksy-C1_2~alkyl (f.eks. hydroksymetyl), morfolino, hydroksy eller -NHCOR^ hvor R er C^_2-alkyl (f.eks. metyl), eller Ar er en fenylgruppe substituert med hydroksylgrupper på 3- og 5-stillingene; og fysiologisk tilfredsstillende salter og solvater derav.
Det vil forstås at forbindelsene ifølge den generelle
formel (I) har én eller to asymmetriske karbonatomer, nemlig
1 2
karbonatomet i -CH-gruppen og hvor R og R er forskjellige
OH
grupper, det karbonatom som disse er bundet til.
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen innbefatter således alle enantiomerer, diastereoisomerer og blandinger derav, innbefattende racemater. Forbindelser hvor karbonatomet i -CH-gruppen er i R-konfigurasjonen er foretrukket.
OH
En spesielt foretrukket gruppe forbindelser ifølge
formel (I) er slike hvor Ar er en fenylgruppe som eventuelt inneholder én substituent, mer foretrukket en ami.no-, metoksy-, NHAcetyl- eller morfolino-gruppe.
Spesielt viktige forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen er: 4-amino-3,5-diklor-a-[[[6-[2-[4-(4-morfolinyl)fenyl]-etoksy]-heksy1]amino]metyl]benzenmetanol; N-[4-[2-t[6-[[2-(4-amino-3,5-diklorfenyl)-2-hydroksyetyl]amino]-heksyl]oksy]etyl]fenyl]acetamid;
4-amino-3,5-diklor-a-[[[5-[2-(4-metoksyfenyl)etoksy]pentyl]-amino]metyl]benzenmetanol;
og de fysiologisk tilfredsstillende salter og solvater derav.
Egnede fysiologisk tilfredsstillende salter av forbindelsene ifølge den generelle formel (I) innbefatter syre-addisjonssalter som stammer fra uorganiske og organiske syrer, såsom hydroklorider, hydrobromider, sulfater, fosfater, maleater, tartrater, citrater, benzoater, 4-metoksybenzoater,
2- eller 4-hydroksybenzoater, 4-klorbenzoater, p-toluensulfo-nater, metansulfonater, sulfamater, askorbater, salicylater, acetater, fumarater, suksinater, laktater, glutarater, gluko-nater, trikarballylater, hydroksy-naftalenkarboksylater, f.eks. 1-hydroksy- eller 3-hydroksy-2-naftalenkarboksylater eller oleater. Forbindelsene kan også danne salter med egnede baser. Eksempler på slike salter er alkalimetallsalter (f.eks. natrium- og kaliumsalter) og jordalkalimetallsalter (f.eks. kalsium- eller magnesiumsalter).
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen har en stimulerende virkning på 32-a<3renoreseptorer i som dessuten har en spesielt fordelaktig profil. Den stimulerende virkning ble vist på det isolerte luftrør fra marsvin, hvor forbindelsene ble vist å bevirke avslapping av PGF2a-induserte kontraksjoner. Forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen har vist en spesielt langvarig virkning i denne test.
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen kan anvendes ved behandling av sykdommer forbundet med reversibel luftveisobstruksjon såsom astma og kronisk bronkitt.
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen er også angitt å være egnet for behandling av inflammatoriske og allergiske hudsykdommer, kongestiv hjertesvikt, depresjon,
for tidlige fødselsveer og glaukom og ved behandling av til-stander hvor det er en fordel å redusere gastrisk surhet, spesielt ved gastrisk og peptisk sårdannelse.
Oppfinnelsen tilveiebringer følgelig videre en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser ifølge formel (I) og fysiologisk tilfredsstillende salter og solvater derav for anvendelse ved terapi eller forebyggelse av sykdommer forbundet med reversibel luftveisobstruksjon hos mennesker eller dyr.
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen kan utformes for administrering på hvilken som helst passende måte. Oppfinnelsen innbefatter derfor innenfor sin ramme fremstilling av farmasøytiske preparater omfattende minst én forbindelse ifølge formel (I) eller et fysiologisk tilfredsstillende salt eller solvat derav utformet for anvendelse i human eller veterinær-medisin. Slike preparater kan presenteres for anvendelse med fysiologisk tilfredsstillende bærere eller tilsetningsstoffer, eventuelt med supplerende legemidler.
Forbindelsene kan utformes i en form som er egnet for administrering ved inhalering eller innblåsning, eller for administrering oralt, i kinnet, parenteralt, topisk (innbefattende nasalt) eller rektalt. Administrering ved inhalering eller innblåsning er foretrukket.
En foreslått daglig dosering av aktiv forbindelse for behandling av mennesker er fra 0,005 til 100 mg, som passende kan administreres i én eller to doser. Den nøyaktige dose som anvendes, vil selvfølgelig avhenge av pasientens alder og tilstand og av administrasjonsmåten.
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen kan fremstilles ved en rekke fremgangsmåter, som beskrevet i det
1 2
følgende, hvor X, Y, Ar, R og R er som angitt for den generelle formel (I) dersom ikke annet er spesifisert. Det vil forstås at noen av de reaksjoner som er beskrevet nedenfor, kan påvirke andre grupper i utgangsmaterialet som er ønskelig i slutt-produktet; dette gjelder særlig ved de reduksjonsprosesser som er beskrevet, spesielt der hvor det anvendes hydrogen og en katalysator, og når det fordres en acetylenbinding i forbindelsen fremstilt ifølge oppfinnelsen. Man må derfor i henhold til konvensjonell praksis passe på enten å anvende reagenser som ikke vil påvirke slike grupper eller å utføre reaksjonen som en del av en sekvens som unngår anvendelse av dem når slike grupper er til stede i utgangsmaterialet.
Ved fremstilling både av mellomprodukter og slutt-produkter kan det endelige trinn i reaksjonen være fjerning av en beskyttende gruppe. Konvensjonelle beskyttende grupper kan anvendes, som f.eks. beskrevet i. "Protective Groups in Organic Chemistry", red. J.F.W. McOmie (Plenum Press, 1973). Således kan hydroksylgrupper f.eks. beskyttes med aralkylgrupper såsom benzyl, difenylmetyl eller trifenylmetyl, eller som tetrahydro-pyranyl-deri.vater. Egnede amino-beskyttende grupper innbefatter aralkylgrupper såsom benzyl, a-metylbenzyl, difenylmetyl eller trifenylmetyl, og acylgrupper såsom acetyl, trikloracetyl eller trifluoracetyl.
Konvensjonelle fremgangsmåter til avdekking kan anvendes. Således kan f.eks. aralkylgrupper fjernes ved hydrogenolyse i nærvær av en metallkatalysator (f.eks. palladium på trekull). Tetrahydropyranylgrupper kan spaltes ved hydrolyse under sure betingelser. Acylgrupper kan fjernes ved hydrolyse med en base såsom natriumhydroksyd eller kaliumkarbonat, eller en gruppe såsom trikloracetyl kan fjernes ved reduksjon med f.eks. sink og eddiksyre.
Ved én generell fremgangsmåte (1) kan en forbindelse ifølge den generelle formel (I) fremstilles ved alkylering. Konvensjonelle alkylerings-fremgangsmåter kan anvendes.
Således kan det f.eks. ved én fremgangsmåte (a) fremstilles en forbindelse ifølge den generelle formel (I) hvor R"*" er et hydrogenatom, ved alkylering av et amin ifølge den generelle formel (II)
(hvorR^ er et hydrogenatom eller en beskyttende gruppe og R^
er et hydrogenatom) fulgt av fjerning av eventuell(e) beskyttende gruppe(r).
Alkyleringen (a) kan utføres under anvendelse av et alkyleringsmiddel ifølge den generelle formel (III):
(hvor L er en utgående gruppe, f.eks. et halogenatom såsom klor, brom eller jod, eller en hydrokarbylsulfonyloksygruppe såsom metansulfonyloksy eller p-toluensulfonyloksy).
Alkyleringen utføres fortrinnsvis i nærvær av et egnet syrefjerningsmiddel, f.eks. uorganiske baser såsom natrium-eller kaliumkarbonat, organiske baser såsom trietylamin, diiso-propyletylamin eller pyridin, eller alkylenoksyder såsom etylenoksyd eller propylenoksyd. Reaksjonen utføres passende i et løsningsmiddel såsom acetonitril eller en eter, f.eks. tetrahydrofuran eller dioksan, et keton, f.eks. butanon eller metylisobutylketon, et substituert amid, f.eks. dimetylformamid, eller et klorert hydrokarbon, f.eks. kloroform, ved en temperatur som ligger mellom omgivelsestemperatur og løsningsmidlets tilbakeløpstemperatur.
I henhold til et annet eksempel (b) på en alkylerings-fremgangsmåte kan en forbindelse ifølge den generelle formel (I) hvor R"*" representerer et hydrogenatom, fremstilles ved alkylering av et amin ifølge den generelle formel (II) , som tidligere beskrevet, bortsett fra at R^ er et hydrogenatom eller en gruppe som kan omdannes til dette under reaksjonsbetingelsene, med en forbindelse ifølge den generelle formel (IV):
i nærvær av et reduksjonsmiddel, hvor nødvendig fulgt av fjerning av eventuelle beskyttende grupper.
Eksempler på egnede R -grupper som kan omdannes til et hydrogenatom, er arylmetylgrupper såsom benzyl, a-metylbenzyl og benzhydril.
Egnede reduksjonsmidler innbefatter hydrogen i nærvær av en katalysator såsom platina, platinaoksyd, palladium, palladiumoksyd, Raney-nikkel eller rhodium på en bærer såsom trekull, under anvendelse av alkohol, f.eks. etanol eller metanol, eller en ester, f.eks. etylacetat, eller en eter, f.eks. tetrahydrofuran, eller vann som reaksjons-løsningsmiddel, eller en blanding av løsningsmidler, f.eks. en blanding av to eller flere av dem som nettopp er beskrevet, ved normal eller forhøyet temperatur og trykk, f.eks. ved fra 20 til 100°C og fra 1
til 10 atmosfærer.
7 8
Når én eller begge av R og R er hydrogenatomer, kan alternativt reduksjonsmidlet være et hydrid såsom diboran eller et metallhydrid såsom natriumborhydrid, natriumcyanoborhydrid eller litiumaluminiumhydrid. Egnede løsningsmidler for reaksjonen med disse reduksjonsmidler vil avhenge av det spesielle hydrid som anvendes, men vil innbefattte alkoholer såsom metanol eller etanol, eller etere såsom dietyleter eller tert.-butylmetyleter eller tetrahydrofuran.
Når det anvendes en forbindelse ifølge formel (II)
hvor R 7 og R 8 hver er hydrogenatomer, kan det mellomliggende imin ifølge formel (V) dannes:
Reduksjon av iminet under anvendelse av de betingelser som er beskrevet ovenfor, hvor nødvendig fulgt av fjerning av eventuelle beskyttende grupper, gir en forbindelse ifølge den generelle formel (I).
Hvor det er ønskelig å anvende et beskyttet mellomprodukt ifølge den generelle formel (II) er det spesielt passende å anvende hydrogen og en katalysator som beskrevet ovenfor, med beskyttende grupper R 7 som kan omdannes til et hydrogenatom under disse reduserende betingelser, idet man således unngår behovet for et adskilt avdekningstrinn. Egnede beskyttende grupper av denne type innbefatter arylmetylgrupper såsom benzyl, benzhydril og a-metylbenzyl.
Ved en annen generell fremgangsmåte (2) kan en forbindelse ifølge den generelle formel (I) fremstilles ved reduksjon. Således kan f.eks. en forbindelse ifølge den generelle formel (I) fremstilles ved reduksjon av et mellomprodukt ifølge den generelle formel (VI):
4 12 3 hvor minst en av X , X , X , X og Y representerer en reduserbar gruppe og/eller Ar inneholder en reduserbar gruppe og de(n) 4 1 andre har den passende betydning som følger: X er -NH2 , X er -CH(OH)-, X<2>er -CH2NR<7->og X3 er -CR<1>R<2>X - hvor nødvendig fulgt av fjerning av eventuelle beskyttende grupper.
Egnede reduserbare grupper innbefatter slike hvor X 4 er
1 2 -N02, X er en -C=0-gruppe, X er en -CH2NY<1>-gruppe (hvor Y' representerer en gruppe som kan omdannes til hydrogen ved katalytisk hydrogenering, f.eks. en arylmetylgruppe såsom benzyl, benzhydril eller a-metylbenzyl), eller en imin-(CH=N)-gruppe eller en -CONH-gruppe, X<3>er en -COX-gruppe eller en CR 1 R 2X-gruppe (hvor X er C-,.<->alkenylen eller C,
2 3 2
alkynylen) eller -X -X - er en -CH2N=CR X-gruppe, Y er C2_3~alkenylen eller -alkynylen og Ar er en fenylgruppe substituert mgerd uppen e hnviotr rogR r9 upepr e hyedlrleogr emn ed elelen r -CeHn O-aglkryuplp- e (efl.elker s. en C1_-C3O~a z-R lk9y-l-)
gruppe.
Reduksjonen kan utføres under anvendelse av reduksjonsmidler som passende anvendes for reduksjon av karboksylsyrer, aldehyder, estere, ketoner, iminer, amider, beskyttede aminer, alkener, alkyner og nitrogrupper. Når således f.eks. X 4i den generelle formel (VI) representerer en nitrogruppe, eller fenyl-gruppen Ar inneholder en nitro-substituent, kan denne reduseres til en -NH2~gruppe under anvendelse av hydrogen i nærvær av en katalysator som tidligere beskrevet for fremgangsmåte (1)
del (b).
Når X"*" i. den generelle formel (VI) representerer en C=0-gruppe, kan denne reduseres til en -CH(OH)-gruppe under anvendelse av hydrogen i nærvær av en katalysator som tidligere beskrevet for fremgangsmåte (1) del (b). Alternativt kan reduksjonsmidlet f.eks. være et hydrid såsom diboran eller et metallhydrid såsom litiumaluminiumhydrid, natrium-bis(2-metoksyetoksy)-aluminiumhydrid, natriumborhydrid eller aluminiumhydrid. Reaksjonen kan utføres i et løsningsmiddel, hvor passende er en alkohol, f.eks. metanol eller etanol, eller en eter såsom tetrahydrofuran eller et halogenert hydrokarbon såsom diklormetan.
Når X 2 i den generelle formel (VI) representerer en
-CH„z NY'-gruppe eller gruppen -CH=N-, eller -X 2 -X<3->representerer -CH^N=CR X-, kan denne reduseres til en -CH2NH- eller -CH2NHCHR X-gruppe under anvendelse av hydrogen i nærvær av en metallkatalysator som tidligere beskrevet for fremgangsmåte (1) del (b). Alternativt, når X<2>eller -X<2->X<3->er gruppen -CH=N-eller -CH2N=CR<2>X-, kan denne reduseres til en -CH2NH- eller -CH_NHCHR X-gruppe under anvendelse av et reduksjonsmiddel og betingelser som nettopp beskrevet for reduksjonen av X når denne representerer en -C=0-gruppe. Når X 2 eller X 3 i den generelle formel (VI) representerer en -CONH- eller -COX-gruppe, kan denne reduseres til resp. en -CH2NH- eller -CH-jX-gruppe under anvendelse av et hydrid såsom diboran eller et komplekst metallhydrid såsom litiumaluminiumhydrid eller natrium-bis(2-metoksyetoksy)aluminiumhydrid i et løsningsmiddel såsom en eter, f.eks. tetrahydrofuran eller dietyleter.
Når X 3 representerer en CR 1R 2X-gruppe hvor X er ^ 2- 4~ alkenylen eller C-^^-alkynylen, eller Y representerer ^ 2- 3~ alkenylen eller C2_3~alkynylen, kan dette reduseres til resp. C^^-alkylen eller C^^-alkylen under anvendelse av hydrogen
i nærvær av en katalysator som tidligere beskrevet for fremgangsmåte (1) del (b).
gruppe Nhår voAr r R e9 r er fenhyydl rosugben stietluleerr t amlked yle, n ka-Cn HOde- nnee llerer du-CsOer~zR es q-til fenyl substituert med en hydroksymetylgruppe under anvendelse av f.eks. et komplekst metallhydrid såsom litiumaluminiumhydrid eller natriumborhydrid.
Ved de generelle fremgangsmåter som er beskrevet ovenfor, kan den oppnådde forbindelse ifølge formel (I) være i form av et salt, passende i form av et fysiologisk tilfredsstillende salt. Hvor ønskelig kan slike salter omdannes til den tilsvarende frie base under anvendelse av konvensjonelle fremgangsmåter .
Fysiologisk tilfredsstillende salter av forbindelsene ifølge den generelle formel (I) kan fremstilles ved at man omsetter en forbindelse ifølge den generelle formel (I) med en passende syre eller base i nærvær av et egnet løsningsmiddel såsom acetonitril, aceton, kloroform, etylacetat eller en alkohol, f.eks. metanol, etanol eller isopropanol.
Fysiologisk tilfredsstillende salter kan også fremstilles ut fra andre salter, innbefattende andre fysiologisk tilfredsstillende salter, av forbindelsene ifølge den generelle formel (I) under anvendelse av konvensjonelle fremgangsmåter.
Når det fordres en spesifikk enantiomer av en forbindelse ifølge den generelle formel (I), kan denne oppnås ved spaltning av et tilsvarende racemat av en forbindelse ifølge den generelle formel (I) under anvendelse av konvensjonelle fremgangsmåter. Alternativt kan enantiomerer av en forbindelse ifølge den generelle formel (I) syntetiseres ut fra de passende optisk aktive mellomprodukter under anvendelse av hvilken som helst av de generelle fremgangsmåter som er beskrevet i det foreliggende.
Spesifikke diastereoisomerer av en forbindelse ifølge formel (I) kan oppnås ved konvensjonelle fremgangsmåter, f.eks. ved syntese ut fra et passende asymmetrisk utgangsmateriale under anvendelse av hvilken som helst av de fremgangsmåter som er beskrevet i det foreliggende, eller ved omdannelse av en blanding av isomerer av en forbindelse ifølge den generelle formel (I) til passende diasteroisomere derivater, f.eks. salter som deretter kan separeres ved konvensjonelle hjelpe-midler, f.eks. ved fraksjonert krystallisasjon.
De mellomprodukter som anvendes ved de ovennevnte generelle fremgangsmåter, er enten kjente forbindelser eller de kan fremstilles ved fremgangsmåter analogt til slike som er beskrevet for fremstilling av kjente forbindelser. Egnede fremgangsmåter er beskrevet i britiske patentbeskrivelser nr. 2140800A og 2159151A og i det eksempelmateriale som er medtatt i det følgende.
De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.
Temperaturer er i °C. "Tørket" refererer seg til tørking
under anvendelse av magnesiumsulfat, bortsett fra hvor annet er angitt. Tynnsjiktskromatografi (t.l.c.) ble utført over SiC^. Hurtig-kolonnekromatografi "Flash column chromatography"
(FCC) ble utført på silika (Merck 9385) . De følgende for-kortelser er anvendt: THF - tetrahydrofuran; EA - etylacetat; ER - dietyleter; CX - cykloheksan; H-heksan; DMF - dimetylformamid; DCM - diklormetan; TE - trietylamin; ME - metanol;
T - toluen; ET - etanol.
Mellomprodukt 1 omtalt nedenfor er 1-(4-amino-3,5-diklorfenyl)-2-brom-l-etanon.
Mellomprodukt 2
[ 2-[( 5- brom- 2- pentynyl) oksy] etyl] benzen
(i) [ 2- [ ( 2- propynyl) oksy] etyl] benzen
En blanding av benzenetanol (12,2 g) , 3-brom-l-propyn (12,0 ml), 40% vandig natriumhydroksyd (20 ml) og tetrabutyl-ammoniumbisulfat (1 g) ble omrørt over natten. Vann (100 ml) ble tilsatt og blandingen ble ekstrahert med ER (2x100 ml).
De organiske ekstrakter ble vasket med vann og saltoppløsning, tørket og konsentrert til en mørk olje, som ble renset ved FCC under eluering med CX-ER (19:1), idet man fikk tittelforbindelsen som en blekgul olje (12,3 g). T.l.c. (CX-ER 19:1 Rf 0,50.
(i i) 5-( 2- fenyletoksy)- 3- pentyl- l- ol
n-butyllitium (1,6M i heksan, 35 ml) ble tilsatt til en omrørt oppløsning av produktet fra trinn (i) (8,0 g) i tørt THF (50 ml) ved -78° under nitrogen. Bortrifluorideterat
(6,8 ml) ble tilsatt og blandingen ble omrørt ved -78° i 30 min. Oksiran (7 ml) ble tilsatt og blandingen ble omrørt ved -78°
i 1 time, behandlet med mettet vandig ammoniumklorid (100 ml), fikk oppvarmes til romtemperatur og ble ekstrahert med ER (2x100 ml). De organiske ekstrakter ble vasket med vann og saltoppløsning, tørket og konsentrert til en orange olje, som ble renset ved FCC under eluering med H-ER (2:1), idet man fikk tittelforbindelsen som en blekgul olje (3,95 g) . T.l.c. (H-ER 2:1) Rf 0,10.
(iii) [ 2-[( 5- brom- 2- pentynyl) oksy]- etyl] benzen
En oppløsning av trifenylfosfin (5,25 g) i tørt DCM
(15 ml) ble tilsatt til en oppløsning av produktet fra trinn (ii) (3,9 g) og karbontetrabromid (6,63 g) i tørt DCM (25 ml) ved 0° i løpet av 10 min. Den gule oppløsning ble omrørt ved 0° i 30 min., inndampet på silika (Merck 9385) og renset ved FCC under eluering med H -> H-ER (3:1) , idet man fikk tittelforbindelsen som en farveløs olje (2,7 g). T.l.c. (H-ER 2:1)
Rf 0,69.
Mellomprodukt 3
N-[ l- metyl- 5-( 2- fenyletoksy) pentyl]- benzenmetanamin
(i) 6-( 2- fenyletoksy)- 2- heksanon
[2-(4-brombutoksy)etyl]benzen (10,0 g) i tørr eter (80 ml) ble tilsatt dråpevis til magnesium-dreiespon (0,946 g) under nitrogen med omrøring, idet man fikk et svakt tilbakeløp. Reaksjonsblandingen ble kokt under tilbakeløp i 1 time, fikk avkjøles til romtemperatur og ble tilsatt dråpevis til eddiksyreanhydrid (8,07g) i tørr eter (55 ml) ved -70° under nitrogen med omrøring i løpet av 1,5 time. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved -70° i 2 timer, fikk oppvarmes til -10° og ble deretter behandlet med mettet ammoniumklorid (100 ml). Den organiske fase ble fraskilt, og den vandige fase ble ekstrahert på nytt med ER (150 ml). De samlede organiske ekstrakter ble vasket med 2N vandig natriumhydroksyd (150 ml) og saltoppløsning (150 ml), tørket og inndampet, idet man fikk en olje (7,54 g) , som ble renset ved FCC under eluering med ER-CX (1:3), idet man fikk tittelforbindelsen som en farveløs olje (4,34 g). T.l.c. (ER-CX 1:3) Rf 0,25.
(i i) N-[ l- metyl- 5-( 2- fenyletoksy) pentyl] benzenmetanamin
Produktet fra trinn (i) 4,16 g) og benzylamin (2,03 g) i toluen (50 ml) ble kokt under tilbakeløp under anvendelse av et apparat av typen Dean-Stark i 1 time. Toluenoppløsningen i etanol (100 ml) ble hydrogenert over for-redusert 5% platinaoksyd på trekull (0,40 g). Reaksjonsblandingen ble filtrert ("hyflo") og inndampet, idet man fikk en olje (5,73 g), som ble renset ved FCC under eluering med EA-CX (1:4) + 1% TE, idet
man fikk tittelforbindelsen som en gul olje (4,51 g).
T.l.c. (EA-CX 1:4 + noen få dråper TE) Rf 0,11.
Mellomprodukt 4
2, 2, 2- trifluor- N-[ 6-[ 2-[ 4-( 4- morfolinyl) fenyl] etoksy] heksyl]-N-(fen<y>lmet<y>l)- acetamid
En oppløsning av N-[6-[2-(4-aminofenyl)etoksy]heksyl]-2,2,2-trifluor-N-(fenylmetyl)acetamid (10,0 g), 2-kloretyleter (3,38 g), N,N-diisopropyletylamin (6,14 g) og natrium-jodid (7,11 g) i DMF (500 ml) ble omrørt ved 100° i 2 dager under nitrogen. Løsningsmidlet ble inndampet, og vann (200 ml) ble tilsatt til residuet. Blandingen ble ekstrahert med EA
(3 x 200 ml), og de samlede tørkede (Na2S04) ekstrakter ble konsentrert, idet man fikk en olje (16,5 g), som ble renset ved FCC under eluering med ER-CX (1:2), idet man fikk tittelforbindelsen som en orange olje (3,49 g). T.l.c. (ER-CX 1:1) Rf 0,26.
Mellomprodukt 5
N-[ 6-[ 2-[ 4-( 4- morfolinyl) fenyl] etoksy] heksyl] benzenmetanamin
Mellomprodukt 4 (3,25 g) i metanol (40 ml) ble omrørt under nitrogen i 16 timer med kaliumkarbonat (9,0 g). Mer kaliumkarbonat (4,5 g) ble tilsatt, og etter 24 timer ble vann (50 ml) tilsatt. Blandingen ble ekstrahert med EA (3 x 50 ml), og de samlede ekstrakter ble vasket med vann (50 ml) og salt-oppløsning (50 ml) , tørket (Na-jSO^) og konsentrert, idet man fikk tittelforbindelsen som en orange olje (2,59 g) .
T.l.c. (EA + noen få dråper TE) Rf 0,18.
Mellomprodukt 6
N-[ 4-[ 2-[[ 6-[( fenylmetyl) amino] heksyl] oksy] etyl] fenyl] acetamid
Eddiksyreanhydrid (1,53 g) i DCM (25 ml) ble tilsatt dråpevis til en is-avkjølt oppløsning av N-[6-[2-(4-aminofenyl)etoksy]heksyl]-2,2,2-trifluor-N(fenylmetyl)acetamid (6,34 g) i pyridin (1,19 g) og DCM (25 ml) under nitrogen. Etter 4 timer ved romtemperatur ble løsningsmidlet inndampet, og residualoljen i metanol (40 ml) ble omrørt under nitrogen med kaliumkarbonat (9,0 g) i 4 0 timer, idet mer kaliumkarbonat (4,0 g) ble tilsatt etter 24 timer. Blandingen ble fortynnet med vann (100 ml) og ekstrahert med EA (3 x 100 ml). De samlede ekstrakter ble vasket med vann (100 ml) og salt-oppløsning (100 ml), tørket (Na2S04) og konsentrert til en olje (5,19 g), som ble renset ved FCC under eluering med EA-TE (100:1), idet man fikk tittelforbindelsen som en orange olje (2,94 g). T.l.c. (EA + noen få dråper TE) Rf 0,15.
Mellomprodukt 7
N-[ 6-[ 2-( 4- nitrofenyl) etoksy] heksyl] benzenmetanamin
Tittelforbindelsen ble fremstilt som en orange olje, t.l.c. (EA-CX 1:2 med noen få dråper TE) Rf 0,33, ved en konvensjonell reaksjonssekvens under anvendelse av 4-nitrobenzen-etanol, 1,6-dibromheksan og benzylamin som utgangsmaterialer.
Mellomprodukt 8
1, l- dimetyl- 5-[ 2-[ 4-( 4- morfolinyl) fenyl] etoksy] pentanamin
(i) 4-( 4- morfolinyl) benzenetanol
4-aminobenzenetanol (20,2 g), 2-kloretyleter (21,1 g), N,N-diisopropyletylamin (38,1 g) og kaliumjodid (48,8 g) i DMF ble oppvarmet til 80° under nitrogen i 60 timer. Løsnings-midlet ble inndampet, og residuet (~143 g) ble renset ved FCC under eluering med ER-CX (1:1-»1:0), idet man fikk tittelforbindelsen som et lyserødt-hvitt faststoff (17,7 g), smp. 57°.
(ii) 4-[ 4-[ 2-[( 4- brombutyl) oksy] etyl] fenyl] morfolin
Produktet fra trinn (i) (17,6 g), 1,4-dibrombutan (30 ml), 12,5M vandig natriumhydroksyd (100 ml) og tetra-n-butylammonium-bisulfat (2,0 g) ble omrørt hurtig ved romtemperatur i 16 timer. Blandingen ble fortynnet med vann (400 ml), ekstrahert med ER
(3x400 ml) og de samlede ekstrakter ble vasket med vann (400 ml) og saltoppløsning (400 ml) etter hverandre, tørket og konsentrert, idet man fikk en olje (53,5 g), som ble renset ved FCC under eluering med ER-CX (0,1-»1:5), idet man fikk tittelforbindelsen som en orange olje (20,1 g) . T.l.c. ER-heksan (1:5) Rf 0,1.
(iii) 2, 2- dimetyl- 6-[ 2-[ 4-( 4- morfolinyl) fenyl] etoksy] heksansyre n-butyllitium i. heksan (1,53M, 113,5 ml) ble tilsatt dråpevis til N,N-diisopropylamin (17,9 g) i THF (100 ml) ved
-78° under nitrogen. Blandingen ble oppvarmet til 0°, omrørt i
1 time og behandlet dråpevis med isosmørsyre (7,65 g) i THF
(20 ml). Den resulterende suspensjon ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer, og produktet fra trinn (ii) (20,0 g) ble tilsatt dråpevis.Reaksjonsblandingen ble omrørt i 16 timer ved romtemperatur, og løsningsmidlet ble inndampet. Den resulterende olje ble delt mellom EA (250 ml) og vann (250 ml). Den vandige fase ble surgjort til pH 6 med 2N vandig saltsyre, og det organiske ekstrakt ble fraskilt. Den vandige fase ble ekstrahert med EA (250 ml), og de samlede ekstrakter ble konsentrert, idet man fikk tilbake tittelforbindelsen som en orange olje (20,4 g). T.l.c. (ER) Rf 0,53.
(iv) ( fenylmetyl)-[ 5-[ 2-[ 4-( 4- morfolinyl) fenyl] etoksy]-pentyl ] ' kar barnat
Etylklorformiat (3,29 g) i aceton (10 ml) ble tilsatt dråpevis til en oppløsning av produktet fra trinn (iii) (10,0 g) og trietylamin (3,0 g, 30 mmol) i aceton (100 ml) og vann
(10 ml) ved 0°. Blandingen ble omrørt ved 0° i 40 min., og natriumazid (2,0 g) i vann (25 ml) ble tilsatt dråpevis. Den resulterende suspensjon ble omrørt ved romtemperatur i 45 min., fortynnet med vann (200 ml) og ekstrahert med T (2x200 ml).
Det tørkede (Na2S04) ekstrakt ble oppvarmet ved 75-80° i
2,5 timer og inndampet. Residuet ble behandlet med benzyl-alkohol (20 ml), og oppvarmet ved 75-80° i 60 timer, og benzyl-alkohol ble fjernet ved destillasjon (~lmm Hg). Den resulterende olje ble renset på en kolonne av silika (Merck 9385) under eluering med ER-CX (1:2), idet man fikk tittelforbindelsen som en gul olje (4,74 g). T.l.c. ER-CX (1:2) Rf 0,13. (v) 1, l- dimetyl- 5-[ 2-[ 4-( 4- morfolinyl) fenyl] etoksy] pentanamin Produktet fra trinn (iv) (7,50 g) i etanol (80 ml) ble hydrogenert over 10% palladium på trekull (50% pasta i vann,
1,0 g). Reaksjonsblandingen ble filtrert ("hyflo"), og løsnings-midlet ble inndampet, idet man fikk en olje (5,99 g), som ble renset ved FCC under eluering med EA-ME-TE (66:33:1), idet man fikk tittelforbindelsen som en gul olje (2,84 g). T.l.c. EA-ME-TE (66:33:1) Rf 0,26.
Mellomprodukt 9
N-[ 5-[ 2-[ 4- metoksyfenyl] etoksy] pentyl] benzenmetanamin-hydroklorid
(i) 1-[ 2-[( 5- brompenty1) oksy] ety1]- 4- metoksybenzen
En blanding av 4-metoksybenzenetanol (7,0 g), 1,5-dibrompentan (20 ml), 50% vandig natriumhydroksyd (30 ml) og tetra-butylammoniumbisulfat (1 g) ble omrørt ved romtemperatur over natten, vann (100 ml) ble tilsatt og blandingen ble ekstrahert med ER (2x100 ml). De organiske ekstrakter ble vasket med vann og saltoppløsning, tørket og konsentrert i vakuum, idet man fikk en olje, som ble renset ved FCC under eluering med heksan -* heksan-ER (9:1), idet man fikk tittelforbindelsen som en farve-løs væske (10,5 g). T.l.c. heksan-ER (9:1) Rf 0,28.
(i i) N-[ 5-[ 2-[ 4- metoksyfenyl] etoksy] pentyl] benzenmetanamin-hydroklorid
Produktet fra trinn (i) (5 g) ble tilsatt til benzylamin (15 ml) ved 140° under nitrogen. Etter 2 timer ble reaksjonsblandingen helt i 2N saltsyre (150 ml) og vann (150 ml). Ut-feiningen ble oppsamlet ved filtrering, vasket med vann og ER og deretter tørket under vakuum ved 50°, idet man fikk tittelforbindelsen som et hvitt faststoff (3,4 g), smp. 123-126°.
Mellomprodukt 10
(a) 4- amino- 3, 5- diklor- a-[[[ 6-[ 2-( 4- nitrofenyl) etoksy] heksyl]-(fenylmetyl) amino] metyl] benzenmetanol
Mellomprodukt 1 (794 mg), mellomprodukt 7 (1,0 g) og N,N-diisopropyletylamin (400 mg) i THF (15 ml) fikk stå ved romtemperatur over natten. Blandingen ble filtrert, og filtratet ble konsentrert i vakuum til en olje, som ble oppløst i metanol (10 ml), avkjølt i et is-bad, behandlet med natriumborhydrid (200 mg) og omrørt over natten ved romtemperatur. Vann (25 ml) ble tilsatt, og blandingen ble ekstrahert med EA
(3x20 ml). De organiske ekstrakter ble vasket med salt-oppløsning, tørket (Na2S04) og konsentrert til en olje, som ble renset ved FCC under eluering med CX-EA-TE (80:20:1),
idet man fikk tittelforbindelsen som en orange olje (1,3 g). T.l.c. (CX-EA-TE 80:20:1) Rf 0,21.
De følgende forbindelser ble fremstilt på lignende måte:
(b) 4- amino- 3, 5- diklor- a-[[[ 6-[ 2[ 4-( 4- morfolinyl)- fenyl]-etoksy]heksyl](fenylmetyl)amino] metyl] benzenmetanol (1,75 g) som en viskøs olje (t.l.c. H-EA (4:1) Rf 0,11 ut fra Mellomprodukt 1 (1,0 g) og Mellomprodukt 5 (1,5 g). For behandling med natriumborhydrid ble residuet oppløst i ME (40 ml) og THF (10 ml), og etter reaksjonen ble blandingen konsentrert til en olje, som ble delt mellom EA (50 ml) og vann (50 ml). Endelig rensning ved FCC under eluering med H-EA (9:1 -* 4:1). (c) N-[ 4-[ 2-[[ 6-[[ 2-( 4- amino- 3, 5- diklorfenyl)- 2- hydroksyetyl]( fenylmetyl) amino] heksyl] oksy] etyl] fenyl] acetamid (1,13 g) som en gul olje (t.l.c.EA-CX (1:1) + noen få dråper TE
Rf 0,2), ut fra mellomprodukt 1 (1,00 g) og Mellomprodukt 6 (1,30 g). Natriumborhydrid-metanol-reaksjonsblandingen ble omrørt under nitrogen i 24 timer. Endelig rensning ved FCC under eluering med EA-CX-TE (50:50:1). (d) 4- amino- 3, 5- diklor- a-[[[ 5-[ 2-( 4- metoksyfenyl)- etoksy]-pentyl] ( f enyImety1) amino] mety1]- benzenmetano1 (240 mg) som en farveløs olje, t.l.c. (heksan-EA-TE 80:20:1) Rf 0,28, ut fra Mellomprodukt 1 (325 mg), Mellomprodukt 9 (430 mg) og N,N-diisopropyletylamin (300 mg), bortsett fra at reaksjonen med natriumborhydrid ble utført i bare 6 timer, hvoretter løsnings-midlet ble inndampet, og residuet ble delt mellom 8% vandig natriumbikarbonat (25 ml) og etylacetat (25 ml). Rensning ved FCC under anvendelse av heksan-EA-TE (90:10:1) som elueringsmiddel. T.l.c. silika (heksan-EA-TE 80:20:1) Rf 0,28.
Mellomprodukt 11
De følgende forbindelser ble fremstilt ved en konvensjonell reaksjonssekvens ut fra Mellomprodukt 1 og de andre utgangsmaterialer som angitt: (a) 4- amino- 3, 5- diklor- a-[[[- 6-( 2- fenyletoksy) heksyl]-( fenylmetyl) amino] metyl] benzenmetanol som en farveløs olje, t.l.c. (CX-EA-TE 80:20:1) Rf 0,23, under anvendelse av !2-[(6-bromheksyl)oksy]etyl]benzen og benzylamin. (b) 4- amino- 3, 5- diklor- a-[[[ 5-( 2- fenyletoksy) pentyl]-( fenylmetyl) amino] metyl] benzenmetanol som en farveløs olje, t.l.c. (CX-EA-TE 66:33:1) Rf 0,25, under anvendelse av [2-[(5-brompentyl)oksy]etyl]benzen og benzylamin. (c) 4- ami. no- 3 , 5- diklor- a- [ [ [ 6- ( 4- f enylbutoksy) heksyl] -
( fenylmetyl) amino]] metyl] benzenmetanol som en gul olje,
t.l.c. (EA-CX (1:4) + noen få dråper TE) Rf 0,3, under anvendelse av N-[6-(4-fenylbutoksy)heksyl]benzenmetanamin.
(d) 4- amino- 3, 5- diklor- a-[[[ l- metyl- 5-( 2- fenyletoksy) pentyl]-(fenylmetyl)amino]metyl]benzenmetanol som en farveløs olje, t.l.c. CX-EA-TE (80:20:1) Rf 0,58, under anvendelse av Mellomprodukt 3. (e) 4- amino- 3, 5- diklor- a-[[[ 5-[ 2-( 4- fluorfenyl) etoksy]-pentyl]( fenylmetyl) amino] metyl] benzenmetanol som en farveløs olje, t.l.c. (EA-CX-TE 20:80:1) Rf 0,27, under anvendelse av 1-[2-[(5-brompentyl)oksy]etyl]-4-fluorbenzen og benzylamin. (f) 4- amino- 3, 5- diklor- a-[[[ 5-[ 2-( 4- metylfenyl) etoksy]-pentyl](fenylmetyl) amino] metyl] benzenmetanol som en farveløs olje, t.l.c. EA-CX-TE (20:80:1) Rf 0,37, under anvendelse av 4-metylbenzenetanol, 1,5-dibrompentan og benzylamin. (g) 4- amino- a-[[[ 5-[ 3-[ 3, 5- bis( fenylmetoksy) fenyl] propoksy]-pentyl]( fenylmetyl) amino] metyl]- 3, 5- diklorbenzenmetanol som en gul olje, t.l.c. (EA-CX (1:4) + noen få dråper TE) Rf 0,23, under anvendelse av 3,5-bis(fenylmetoksy)benzenpropanol-1,5-dibrompentan og benzylamin. (h) 4- amino- 3, 5- diklor- a-[[[ 5-[ 3-( 4- metoksyfenyl) propoksy]-pentyl]( fenylmetyl) amino] metyl] benzenmetanol som en farveløs olje, t.l.c. CX-EA (9:1) Rf 0,36, under anvendelse av l-[3-[(5-brompentyl)oksy]propyl]-4-metoksybenzen og benzylamin.
Mellomprodukt 12
Etyl- 4- [ 3- [ [ 6- [ [ ( 4- amino- 3 , 5- di. klorf enyl) - 2- hydroksyetyl] - amino] heksyl] oksy] propyl] benzoat
Tittelforbindelsen ble fremstilt som et hvitt faststoff, smp. 66-68°, ved en konvensjonell reaksjonssekvens under anvendelse av etyl-4-jodbenzoat, N-[6-[(2-propynyl)oksy]-heksyl]benzenmetanamin og Mellomprodukt 1 som utgangsmaterialer.
Eksempel 1
N-[ 4-[ 2-[[ 6-[[ 2-( 4- amino- 3, 5- diklorfenyl)- 2- hydroksy- etyl]-amino] heksyl] oksy] etyl]fenyl] acetamid
Mellomprodukt 10 (c) (1,08 g) i etanol (20 ml) og konsentrert saltsyre i etanol (1:9 volumdeler, 1,72 ml) ble hydrogenert over for-redusert 10% palladium på trekull (100 mg). Katalysatoren ble fjernet ved filtrering ("hyflo"), filtratet ble konsentrert og residuet ble delt mellom EA (50 ml) og 8% vandig natriumbikarbonat (2x50 ml). Den organiske fase ble vasket med saltoppløsning (50 ml), tørket (Na2S04) og konsentrert, idet man fikk et faststoff, som ble findelt med en liten mengde eter, idet man fikk tittelforbindelsen som et hvitt faststoff (0,60 g), smp. 98-100°.
Funnet: C, 59,7; H, 6,9; N, 8,4; Cl, 14,6 C24H33C12N3°3 fordrer: C'59,8; H, 6,9; N, 8,7; Cl, 14,7%
Eksempel 2
(a) 4- amino- 3, 5- diklor- a-[[[ 6-( 2- fenyletoksy) heksyl]- amino]-metyl] benzenmetanol
Mellomprodukt 11(a) (300 mg) ble hydrogenert over for-redusert 10% palladiumoksyd på karbon (50% vandig pasta 40 mg)
i etanol (20 ml) som inneholdt saltsyre (0,6 mmol). Etter 1,5 time ble katalysatoren fjernet ved filtrering gjennom "hyflo" og filtratet ble konsentrert i vakuum. Residuet ble oppløst i. EA (20 ml) og vasket med 8% vandig natriumbikarbonat og salt-oppløsning, tørket (Na2S04) og inndampet til en olje. Rensning ved FCC under eluering med EA-ME-TE (90:10:1) ga tittelforbindelsen som et hvitt pulver (120 mg), smp. 60-63°. T.l.c.
(EA-ME-TE 80:20:1) Rf 0,42.
(b) 4- amino- 3, 5- diklor- a-[[[ 5-( 2- fenyletoksy)- pentyl] amino]-metyl] benzenmetanol, et kremfarvet faststoff (370 mg), smp. 64-65°, t.l.c. (EA-ME-TE 80:20:1) Rf 0,40 ble på samme måte fremstilt ut fra Mellomprodukt 11(b) (650 mg).
Eksempel 3
4- amino- a-[[[ 6[ 2-( 4- aminofenyl) etoksy] heksyl]- amino] metyl]-3, 5- d i klor ben z e nme tan o 1
Mellomprodukt 10(a) (300 mg) ble hydrogenert over for-redusert 10% palladiumoksyd på karbon (50% vandig pasta, 60 mg)
i etanol (20 ml) som inneholdt saltsyre (1:9 kons. HCl/etanol,
1 ml). Katalysatoren ble fjernet ved filtrering gjennom "hyflo", og etanolen ble fjernet under vakuum. 8% vandig natriumbikarbonat (20 ml) ble tilsatt til residuet, som deretter ble ekstrahert med EA (2x20 ml). De organiske ekstrakter ble vasket med vann og saltoppløsning, tørket (Na2S0^) og konsentrert til en gul olje, som ble renset ved FCC under eluering med EA-ME-TE (80:20:1), idet man fikk et faststoff. Findeling med ER ga tittelforbindelsen som et varm-hvitt pulver (160 mg), smp. 71-73°. T.l.c. (EA-ME-TE 80:20:1) Rf 0,32.
Eksempel 4
(a) 4- amino- 3, 5- diklor- a-[[[ l- metyl- 5-( 2- fenyletoksy)-pentyl] amino] metyl] benzenmetanol
Mellomprodukt 11(d) (890 mg) ble hydrogenert over for-redusert 10% palladiumoksyd på karbon (50% vandig pasta, 100 mg)
i etanol (20 ml) som inneholdt saltsyre (kons. HCl/etanol,
1:9 volumdeler, 1,6 ml). Katalysatoren ble fjernet ved filtrering gjennom "hyflo", og etanolen ble inndampet. Residuet ble delt mellom 8% vandig natriumbikarbonat og EA. Den vandige fase ble ekstrahert på nytt med EA, og de samlede organiske ekstrakter ble vasket med saltoppløsning, tørket (Na2S04) og konsentrert, idet man fikk en gul olje, som ble renset ved FCC under eluering med EA-TE (99:1), idet man fikk tittelforbindelsen som en farveløs olje (580 mg). T.l.c. (EA-TE 99:1) Rf 0,16.
b) 4- ami. no- 3 , 5- diklor- a- [ [ [ 6- ( 4- f enylbutoksy) heksyl] - amino] - metyl] benzenmetanol ble på samme måte fremstilt ut fra Mellomprodukt ll(c) (320 mg). Rensning ved FCC under eluering medEA-ME-TE (80:20:1) fulgt av findeling med tørr ER og tørking
i vakuum ga tittelforbindelsen som et hvitt pulver (180 mg),
smp. 74-76°.
Funnet: C 63,38 H 7,59 N 6,06 Cl 15,47. C24H34C12N2°2 fordrer: c 63,57 H 7,56 N 6,18 Cl 15,64%.
Eksempel 5
4-amino-3 , 5-diklor-a- [ [ [ 1, l- di. metyl- 5- [ 2- [ 4- ( 4- morfolinyl) - fenyl] etoksy]pentyl] amino] metyl] benzenmetanol-( Z)- butendioat ( salt) 1:1
En oppløsning av 4-amino-3,5-diklor-a-okso-benzenacet-
aldehyd (1,9 g) og Mellomprodukt 8 (2,5 g) i benzen (50 ml)
ble kokt under tilbakeløp i et apparat av typen Dean-Stark i 1 time. Løsningsmidlet ble inndampet og residualoljen ble oppløst i metanol (50 ml), avkjølt i et is-bad og behandlet porsjonsvis med natriumborhydrid (1,5 g). Den gule blanding ble omrørt ved romtemperatur over natten og deretter konsentrert til en olje, som ble delt mellom vann (100 ml) og EA (100 ml). Den organiske fase ble vasket med vann og saltoppløsning, tørket (Na2S04) og konsentrert til en olje, som ble renset ved FCC under eluering med T-ET-ammoniakk (80:20:1), idet man fikk en blekgul olje (2,5 g). T.l.c. (T-ET-ammoniakk 80:20:1)
Rf 0,53. En prøve av oljen (150 mg) i metanol (2 ml) ble behandlet med en oppløsning av maleinsyre (150 mg) i metanol (2 ml). Løsningsmidlet ble fjernet under vakuum, og residuet ble findelt med ER, idet man fikk tittelsaltet som et hvitt pulver (180 mg), smp. 110-115° (dek.).
Analyse: funnet: C 57,28 H 6,71 N 6,32 Cl 10,83. C27H39C12N3°3'C4<H>4°4,<1//>2 H2° fordrer: C 57,32 H 6,83 N 6,47 Cl 10,92%.
Eksempel 6
4- amino- 3, 5- diklor- a-[[[ 6-[ 2-[ 4-( 4- morfolinyl) fenyl] etoksy]-heksyl] amino] metyl] benzenmetanol
Mellomprodukt 10(b) (1,2 g) ble hydrogenert over for-redusert 10% palladiumoksyd på karbon (50% vandig pasta, 250 mg) i etanol (25 ml) som inneholdt saltsyre (kons. saltsyre/etanol 1:9 volumdeler, 2,0 ml). Katalysatoren ble fjernet ved filtrering gjennom "hyflo", etanolen ble inndampet og residuet ble delt mellom EA (50 ml) og 8% vandig natriumbikarbonat (50 ml). Den organiske fase ble vasket med vann og saltoppløsning, tørket (Na2S04) og konsentrert til et faststoff, som ble findelt med ER, idet man fikk tittelforbindelsen som et varm-hvitt pulver (820 mg), smp. 102-103°.
Funnet: C 61,00 H 7,25 N 8,07 Cl 13,65. C26H37C12N3°3 fordrer: c 61,17 H 7,31 N 8,23 Cl 13,89%.
Eksempel 7
(a) 4- amino- 3, 5- diklor- a-[[[ 5-[ 2[ 4-( metylfenyl) etoksy]-pentyl] amino] metyl] benzenmetanol
Mellomprodukt 11(f) (0,92 g) ble hydrogenert over for-redusert 10% palladium på trekull (100 mg) i etanol (20 ml)
som inneholdt saltsyre (kons. saltsyre/etanol, 1:9 volumdeler, 1,62 ml), og katalysatoren ble fjernet ved filtrering ("hyflo"). Filtratet ble konsentrert, og residuet ble delt mellom EA
(50 ml) og 8% vandig natriumbikarbonat (2x50 ml). Den organiske fase ble vasket med saltoppløsning (50 ml), tørket (Na2S04) og konsentrert, idet man fikk en olje (0,7 g), som ble renset ved FCC under eluering med EA-TE (100:1), fulgt av findeling med eter, idet man fikk tittelforbindelsen som et hvitt faststoff (0,46 g), smp. 78-79°.
Funnet: C 62,2 H 6,9 N 6,5 Cl 16,8. C22H30C12N2°2 fordrer: c 62,1 H 1 r1 N 6 >6 cl 16,07%. (b) 4- amino- 3, 5- diklor- a-[[[ 5-[ 3-( 4- metoksyfenyl) propoksy]-pentyl] amino] metyl] benzenmetanol ble på samme måte fremstilt ut fra Mellomprodukt 11(h) (450 mg) under anvendelse av for-redusert 10% palladiumoksyd på karbon (50% vandig pasta, 100 mg) som katalysator. Rensning ved FCC under eluering med T-ET-TE (90:10:1) fulgt av findeling med tørr ER ga tittelforbindelsen som et hvitt faststoff (150 mg), smp. 63-64°.
Funnet: C 60,30 H 7,13 N 6,03 Cl 15,74. C23H32C12N2°3 fordrer: c 60,66 H 7,08 N 6,15 Cl 15,57%. (c) 4- amino- 3, 5- diklor- a-[[[ 5-[ 2( 4- fluorfenyl) etoksy]-pentyl] amino] metyl] benzenmetanol ble på samme måte fremstilt ut fra Mellomprodukt 11(e) (0,783 g) under anvendelse av 10% palladium på trekull (100 mg) som katalysator. Endelig findeling med heksan ga tittelforbindelsen som et hvitt faststoff (0,225 g), smp. 75-76°.
Analyse, funnet: C 59,0 H 6,5 N 6,5 Cl 16,4. C21H27C12FN2°2 fordrer: C 58,8 H 6,3 N 6,5 Cl 16,5%.
Eksempel 8
[ 3-[[ 5-[[ 2-(4-ami no-3, 5- di. klorfenyl)- 2- hydroksyetyl]- amino]-penty1] oksy]propyl]- 1,3-benzendi o 1
Mellomprodukt 11(g) (2,20 g) ble hydrogenert over for-redusert 10% palladiumoksyd på trekull (200 mg) i etanol (30 ml) som inneholdt saltsyre (kons. HCl/ET 1:9 volumdeler, 2,75 ml). Katalysatoren ble fjernet ved filtrering ("hyflo"). Filtratet ble konsentrert, og residuet ble delt mellom EA (50 ml) og 8% vandig natriumbikarbonat (2x50 ml). Den organiske fase ble vasket med saltoppløsning (50 ml), tørket (Na2S04) og konsentrert, idet man fikk en olje (1,05 g), som ble renset ved FCC under eluering med EA-ME-TE (90:10:1), idet man fikk tittelforbindelsen som et hvitt skum (0,369 g). T.l.c.
(EA-ME-TE 90:10:1) Rf 0,2.
Funnet: C 57,4 H 6,7 N 5,9 Cl 15,1. C22H30C12N2°4 fordrer: c 57'8 H 6,6 N 6,1 cl 15,5%.
Eksempel 9
4- amino- 3, 5- diklor- g-[[[ 5-( 2- fenyletoksy)- 3- pentynyl]-ami no] mety1] benz enme t ano1
Mellomprodukt 2 (80 2 mg) i DMF (2 ml) ble tilsatt til en omrørt oppløsning av 4-amino-a-(aminometyl)-3,5-diklorbenzen-metanol (1,0 g) og N,N-diisopropyletylamin (6 50 mg) i DMF
(20 ml) ved 100° under nitrogen. Etter 2 timer ble løsnings-midlet inndampet, og residuet ble renset ved FCC to ganger under eluering med T-ET-TE (9:5:1), idet man fikk en blekgul olje, som ble findelt med H, idet man fikk tittelforbindelsen som et hvitt faststoff (80 mg), smp. 62,5-63°.
Funnet: C 61,39 H 5,93 N 6,79 Cl 17,37. C21H24C12N2°2 fordrer: c 61,92 H 5,94 N 6,88 Cl 17,41%.
Eksempel 10
4- amino- 3, 5- diklor- g-[[[ 5-[ 2-( 4- metoksyfenyl) etoksy] pentyl]-amino] metyl] benzenmetanol- hydroklorid
Mellomprodukt 10(d) (230 mg) ble hydrogenert over 10% palladiumoksyd på karbon (50% vandig pasta, 40 mg) i etanol
(10 ml). Katalysatoren ble fjernet ved filtrering gjennom "hyflo", og etanolen ble inndampet, idet man fikk et grønt faststoff, som ble findelt med tørr eter, idet man fikk tittel-
forbindelsen som et blek-grønt pulver (170 mg), smp. 134-137° (dek.).
Analyse, funnet: C 54,28 H 6,45 N 5,58 Cl 21,35. C22H30C12N2°3 *HC1'1/2H2° fordrer: C 54,27 H 6,62 N 5,75 Cl 21,85%.
Eksempel 11
4- amino- 3, 5- diklor- a-[[[ 6-[ 3-[ 4-( hydroksymetyl) fenyl]-propoksy] heksyl] amino] metyl] benzenmetanol
Forbindelsen Mellomprodukt 12 (88 mg) i ER (4 ml) ble tilsatt dråpevis til en omrørt suspensjon av litiumaluminiumhydrid (50 mg) i ER (4 ml) under nitrogen. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 2,5 timer ved romtemperatur og behandlet dråpevis med vann (0,05 ml), 2N vandig natriumhydroksyd (0,1 ml) og vann (0,1 ml). Blandingen ble filtrert ("hyflo"), og filtratet ble konsentrert, idet man fikk en farveløs olje (64 mg), som ved findeling med ER ga tittelforbindelsen som et hvitt faststoff, smp. 56-59°. T.l.c. (T-ET-NH^ 39:11:1) Rf 0,44.
Claims (5)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser ifølge den generelle formel (I)
hvor
X representerer en C-^^ -alkylen- eller C^ -alkynylen-kjede;
Y representerer en C-, -.-alkylen-k jede;
1 2
R og R hver representerer hydrogen eller metyl; og Ar representerer en fenylgruppe eventuelt substituert med et fluoratom, en gruppe valgt blant amino, C-^^-alkyl, c^ _3~ alkoksy, hydroksy-C,__-alkyl, morfolino, hydroksy eller
-NHCOR 6 hvor R 6 er C^ _3 -alkyl, eller Ar er en fenylgruppe substituert med hydroksylgrupper på 3- og 5-stillingene; og fysiologisk tilfredsstillende salter og solvater derav, karakterisert ved :
(la) for fremstilling av forbindelser ifølge formel (I) hvor R <1> er et hydrogenatom, alkylering av et amin ifølge den
generelle formel (II)
(hvor R 7 er et hydrogenatom eller en beskyttende gruppe og R g er et hydrogenatom) med et alkyleringsmiddel ifølge den generelle formel (III)
(hvor L er en utgående gruppe), om nødvendig fulgt av fjerning av eventuelle beskyttende grupper; eller
(lb) for fremstilling av forbindelser ifølge formel (I) hvor R"'" er et hydrogenatom, alkylering av et amin ifølge den generelle formel (II) hvor R 7 er et hydrogenatom eller en beskyttende gruppe og R ger et hydrogenatom eller en gruppe som kan omdannes til dette under reaksjonsbetingelsene, med en forbindelse ifølge den generelle formel (IV)
i nærvær av et reduksjonsmiddel, om nødvendig fulgt av fjerning av eventuelle beskyttende grupper; eller
(2) reduksjon av et mellomprodukt ifølge den generelle
formel (VI)
hvor
X er -CH(OH)- eller en gruppe som kan omdannes til dette ved reduksjon, X 2 er -CH»NR 7- eller en gruppe som kan omdannes til dette ved reduksjon, X 3 er -CR 1R 2X- eller en gruppe som kan omdannes til dette ved reduksjon, X^ er -NH2 eller en gruppe som kan omdannes til dette ved reduksjon, Y er som angitt ovenfor eller en gruppe som kan omdannes til dette ved reduksjon og Ar er som angitt ovenfor eller en gruppe som kan omdannes 12 3 4 til dette ved reduksjon, idet minst én av X , X , X , X , Y og
Ar inneholder en reduserbar gruppe, om nødvendig fulgt av fjerning av eventuelle beskyttende grupper; og hvis ønskelig omdannelse av den resulterende forbindelse ifølge den generelle formel (I) eller et salt derav til et fysiologisk tilfredsstillende salt eller solvat derav.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved fremstilling av forbindelser hvor Ar er en fenylgruppe som eventuelt inneholder én substituent på 4-stillingen som er en amino-, metoksy-, -NHAcetyl- eller morfolino-gruppe.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved fremstilling av forbindelsen 4-amino-3,5-diklor-a-[[[-6-[2-[4-(4-morfolinyl)-fenyl]etoksy]heksyl]amino]metyl]-benzen-metanol eller et fysiologisk tilfredsstillende salt derav.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved fremstilling av forbindelsen N-[4-[2-[[6-[[-2-(4-amino-3,5-diklorfenyl)-2-hydroksyetyl]amino]heksyl]oksy]etyl]fenyl]-acetamid eller et fysiologisk tilfredsstillende salt derav.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved fremstilling av 4-amino-3,5-diklor-a-[[[5-[2-(4-metoksyfenyl)etoksy]pentyl]amino]metyl]benzenmetanol eller et fysiologisk tilfredsstillende salt derav.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NO861370A NO861370L (no) | 1986-04-08 | 1986-04-08 | Fremgangsm te for fremstilling av terapeutisk aktivranilin-derivater. |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NO861370A NO861370L (no) | 1986-04-08 | 1986-04-08 | Fremgangsm te for fremstilling av terapeutisk aktivranilin-derivater. |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO861370L true NO861370L (no) | 1987-10-09 |
Family
ID=19888856
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO861370A NO861370L (no) | 1986-04-08 | 1986-04-08 | Fremgangsm te for fremstilling av terapeutisk aktivranilin-derivater. |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| NO (1) | NO861370L (no) |
-
1986
- 1986-04-08 NO NO861370A patent/NO861370L/no unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK167493B1 (da) | Phenethanolaminderivater og fysiologisk acceptable syreadditionssalte og solvater deraf og et farmaceutisk praeparat deraf | |
| DK168761B1 (da) | Phenylethere og farmaceutisk acceptable salte deraf, fremgangsmåder til fremstilling heraf samt far maceutiske midler indeholdelde disse | |
| US4999377A (en) | Chemical compounds | |
| NO174044B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av et terapeutisk aktivt amid-derivat | |
| US6143769A (en) | Phenylacetic acid benzylamides | |
| US4908386A (en) | Ethanolamine derivatives | |
| EP0162576B1 (en) | Ethanolamine compounds | |
| FI76331B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva substituerade 4-aminometylenkromaner och kromener. | |
| EP0181709B1 (en) | Dichloroaniline derivatives | |
| NO170629B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive dikloranilin-derivater | |
| RU2114108C1 (ru) | ПРОИЗВОДНЫЕ 7-(2-АМИНОЭТИЛ)БЕНЗОТИАЗОЛОНА ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫЕ СОЛИ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, ПРОИЗВОДНЫЕ N-[2-(4-ГИДРОКСИ-2-ОКСО-3H-1,3-БЕНЗОТИАЗОЛ-7-ИЛ)ЭТИЛАМИДА]ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ПРОЯВЛЯЮЩАЯ АГОНИСТИЧЕСКУЮ АКТИВНОСТЬ В ОТНОШЕНИИ β2-АДРЕНОРЕЦЕПТОРОВ | |
| CZ61194A3 (en) | Benzanilide derivatives, process of their preparation and pharmaceutical preparations in which they are comprised | |
| FI85371B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbara aminofenolderivat. | |
| NO852809L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive aminofenolderivater. | |
| NO159791B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive fenoksypropanolaminer. | |
| US4853381A (en) | Ethanolamine compounds | |
| NO154492B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme forbindelser. | |
| US5023378A (en) | Amine derivatives | |
| IE910752A1 (en) | A novel substituted-amine compound and a process for the¹preparation thereof | |
| NO861370L (no) | Fremgangsm te for fremstilling av terapeutisk aktivranilin-derivater. | |
| US6048872A (en) | Arylethanolamine derivatives and their use as agonists of atypical beta-adrenoceptors | |
| JPH0372448A (ja) | 化合物 | |
| US4996218A (en) | Chloroaniline derivatives | |
| US4921867A (en) | Pyridine compounds useful for therapy or prophylaxis of a disease associated with airway obstruction | |
| WO1998043953A1 (en) | Naphthalenesulphonic or carboxylic acids and their use as atypical beta-adrenoceptor agonists |