FI76331B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva substituerade 4-aminometylenkromaner och kromener. - Google Patents

Description

7 6 3 31

Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten substituoitujen 4-aminometyleeni-kromaanien ja -kromeenien valmistamiseksi

Keksinnön kohteena on menetelmä kaavan (I) mukaisten 5 terapeuttisesti aktiivisten 4-amino-metyleeni-kromaanien ja -kromeenien sekä niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien hap-poadditiosuolojen valmistamiseksi

Rl2 R

\ /13 j*7R8Rio r3 ch2-n-c-c-x V_y-Ri4 (I) RV7l I R9Ri1r- R- 15 o^~*2 r6 r1 jossa -A- merkitsee yksinkertaista sidosta tai kaksoissidosta, 20 Rj ja R2 , jotka voivat olla samoja tai erilaisia, merkitsevät vetyä tai alempaa alkyyliä tai sykloheksyyliä tai yhdessä hiiliatomin kanssa, johon ne ovat sitoutuneina, merkitsevät karbosyklistä Cg- tai Cg-rengasta, R3~Rg, jotka voivat olla samoja tai erilaisia, merkitsevät 25 vetyä, hydroksyyliä, alempaa alkyyliä, alempaa alkoksia, klooria tai fenyyliä, R7-Rll' jotka voivat olla samoja tai erilaisia, merkitsevät vetyä tai alempaa alkyyliä, X merkitsee yksinkertaista sidosta, happea, metyleeniä tai 30 ryhmää -NR1?, jossa R37 merkitsee vetyä tai alempaa alkyyliä tai R·^ yhdessä R7:n kanssa muodostaa etyleeni-renkaan sulkevan jäsenen ja R12~R16' jotka voivat olla samoja tai erilaisia, merkitse-35 vät vetyä, halogeenia, sykloheksyyliä, alempaa alkyyliä, alempaa alkoksia tai trifluorimetyyliä, tai R^2 ja R32 tai 2 7 6 3 3 '1

Rj3 ja Ri4 yhdessä muodostavat metyleenidioksi-ryhmän tai -CH=CH-CH=CH-ryhmän.

Esimerkkeinä alempi alkyyliradikaaleista voidaan mainita metyyli, etyylipropyyli, isopropyyli, butyyli, isobu-5 tyyli, tert.-butyyli, heksyyli.

Alempi alkoksi R3_Rg ja R12-R16 on esimerkiksi metok-si, etoksi, n- ja i-propoksi ja n-, i- ja t-butoksi.

Halogeeneina R3-Rg ja R12-R16 uidaan mainita fluori, kloori, bromi ja jodi, fluorin, bromin ja kloorin ollessa 10 ensisijaisia.

Esimerkkeinä suolojen valmistamiseen soveltuvista hapoista voidaan mainita rikkihappo, kloorivetyhappo, orgaaniset karboksyylihapot kuten omenahappo, sitruunahappo, fumaarihappo ja etikkahappo, tai orgaaniset sulfonihapot 15 kuten naftaleeni-1,5-disulfonihappo.

Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden suoloja voidaan saada yksinkertaisin tavallisin suolanmuodostusmeneteImin, esimerkiksi liuottamalla emäs ja lisäämällä happo, ja ne ovat eristettävissä tunnetulla tavalla, esimerkiksi suodat-20 tamalla erilleen, ja puhdistamalla haluttaessa.

Esimerkkeinä uusista kaavan (I) mukaisista yhdisteistä voidaan mainita: 4-/*-fenyylietyyliaminometyylikromaani, 4-P-fenyylietyyliaminometyyli-2,2-dimetyylikromaani, 4-P-f enyylietyyliaminometyyli-2-isopropyylikromaani, 4-f--fenyy-25 lietyyliaminometyyli-2-metyyli-2-propyylikromaani, 4-fl-fe-nyylietyyliaminometyyli-2,2-dietyylikromaani , 4-/?-fenyyli-etyyliaminometyyli-2-spirosyklopentakromaani, 4-/3-fenyyli-etyyliaminometyyli-2-spirosykloheksakromaani, 4-P-fenyyli-etyyliaminometyyli-2-heksyylikromaani, 4-/^-fenyylietyyliami-30 nometyyli-2-sykloheksyylikromaani, 4-^-fenyylietyyliamino-metyyli-2H-kromeeni, 4-/*-fenyylietyyliaminometyyli-2,2-di-metyylikromeeni, 4-/?-fenyylietyyliaminometyyli-2- spirosyklo-pentakromeeni, 4-/?-fenyylietyyliaminometyyli-6-metyyli-2-spirosyklopentakromaani, 4-/*-fenyylietyyliaminometyyli-7-35 metyyli-2,2-dimetyylikromaani , 4-/*-fenyylietyyliaminometyy-li-7-metyyli-2-spirosyklopentakromaani, 4-0-fenyylietyyli- 3 76331 aminometyyli-6-kloori-kromaani, 4-0-fenyylietyyliaminometyy-li-6-kloori-2-spirosyklopentakromaani, 4-0-fenyylietyyli-aminometyyli-6-metoksi-2,2-dimetyylikromaani, 4-0-fenyyli-etyyliaminometyyli-6-metoksi-2-spirosyklopentakromaani, 5 4-0-fenyylietyyliaminometyyli-7-metoksi-2-spirosyklopenta-kromaani , 4-0-fenyylietyyliaminometyyli-7-fenyyli-2-spiro-syklopentakromaani, 4-p-fenyylietyyliaminometyyli-6,8-di-kloori - 2-spirosykloheksakromaani , 4-0-f enyy lietyy liaminome-tyyli-5-hydroksi-2,2-dimetyylikromaani , 4-f3-fenyylietyyli-10 aminometyyli-5-hydroksi-2-spirosyklopentakromaani, 4-0-fe-nyylietyyliaminometyyli-6-hydroksi-2-spirosyklopentakromaa-ni, 4-0-fenyylietyyliaminometyyli-6-metyyli-2-spirosyklo-heksakromeeni , 4-0-fenyylietyyliaminometyyli-7-metyyli-2,2-dimetyylikromeeni, 4-0-fenyylietyyliaminometyyli-6-kloori-15 2,2-dimetyylikromeeni, 4—Λ—fenyylietyyliaminometyyli-6-kloo- ri-2-spirosyklopentakromeeni, 4-0-fenyylietyyliaminometyyli- 6-metoksi-2H-kromeeni, 4-0-fenyylietyyliaminometyyli-6-metoksi-2-spirosyklopentakromeeni, 4-0-fenyylietyyliamino-metyyli-7-metoksi-2,2-dimetyylikromeeni, 4-0-fenyylietyyli-20 aminometyyli-7-metoksi-2-isopropyyli-2H-kromeeni, 4-0-fenyy-lietyyliaminometyyli-7-fenyyli-2-spirosylopentakromeeni, 4-0-fenyylietyyliaminometyyli-6, 8-dikloori-2H-kromeeni, 4-0-fenyylietyyliaminometyyli-5-hydroksi-2-spirosyklopentakromeeni , 4-0-(4-kloorifenyyli)-etyyliaminometyyli-2-spirosyk-25 lopentakromaani, 4-0-(3,4-dikloorifenyyli)-etyyliaminometyy-li-2,2-dimetyylikromaani, 4-0-(3-metyylifenyyli)-etyyliami-nometyyli-2-isopropyylikromaani, 4-0-(4-isopropyylifenyyli)-etyyliaminometyyli-2,2-dietyylikromaani, 4-0-(3-metoksife-nyyli)-etyyliaminometyyli-2-spirosyklopentakromaani, 4-0-30 (4-etoksifenyyli)-etyyliaminometyyli-2-spirosykloheksakro- maani, 4-0-(3,4-dimetoksifenyyli)-etyyliaminometyyli-kromaa-ni, 4-0-(3,4-metyleenidioksifenyyli)-etyyliaminometyyli-2,2-dimetyylikromaani, 4-0-(3,4,5-trimetoksifenyyli)-etyyliami-nometyyli-2-metyyli-2-isopropyyli-kromaani, 4-0-(4-trifluo-35 rimetyylifenyyli)-etyyliaminometyyli-2-spirosyklopentakro-maani, 4-0-(3-kloori-4-trifluorimetyylitenyyli)etyyliamino- 4 76331 metyyli-2-spirosykloheksakromaani, 4-β-(1-naftyyli)-etyyli-aminometyyli-2-spirosykloheksakromaani, 4-/3-(2-naftyyli)-etyyliaminometyyli-2,2-dimetyylikromaani , 4-/3-( 4-kloorife-nyyli)-etyyliaminometyyli-2-spirosykloheksakromeeni, 4-(/?-5 fenyyli-<*-metyylietyyli) -aminometyyli-2-spirosykloheksakro-maani , 4- (/3-fenyyli-<rt,<A-dimetyylietyyli) -aminometyyli-2,2-dimetyylikromaani, 4- (β-fenyyli-P-metyylietyyli) -aminometyy-li-2,2-dietyylikromaani, 4- (0-fenyyli-<X-metyylietyyli) - aminometyyli-2-spirosyklopentakromeeni, 4-i^-fenyylipropyyli-10 aminometyyli-2-spirosyklopentakromaani, 4-i*-fenyylipropyyli-aminometyyli-2,2-dimetyylikromeeni , 4-y*-fenyylipropyyliami-nometyyli-6-metyyli-2,2-dimetyylikromaani, 4-^-(3,4-mety-leenidioksi fenyyli)propyyliaminometyyli-2-spirosyklopenta-kromaani, 4~C£~ (4-kloorifenyyli) -öt-metyylipropyyli7amino-15 metyyli-2-isopropyyli-2H-kromeeni, 4-/i-fenoksietyyliamino-metyyli-2,2-dimetyylikromaani, 4-f-fenoksietyyliaminometyyli- 2-spirosyklopentakromaani, 4-ft-fenoksietyyliaminometyyli-2-spirosykloheksakromaani, 4-/*-fenoksietyy liaminometyyli-2-spirosyklopentakromeeni, 4-/*-fenoksietyyliaminometyyli-6-20 metyyli-2,2-dimetyylikromaani, 4-p-fenoksietyyliaminometyy-li-7-metyyli-2-spirosyklopentakromaani, 4-^-fenoksietyyli-aminometyy li-6-kloori-2-spirosykloheksakromaani, 4-/3-fenok-sietyyliaminometyyli-6-metoksikromaani, 4-^-fenoksietyyli-aminometyyli-6-metoksi-2-fenyylikromaani, 4-P-fenoksietyyli-25 aminometyyli-7-metoksi-2-isopropyylikormaani, 4-P-fenoksi-etyyliaminometyyli-7-fenyyli-2,2-dimetyylikromaani, 4-β-fenoksietyyliaminometyyli-6,8-dikloori-2-spirosykloheksa-kromaani, 4-/*-fenoksietyyliaminometyyli-6,8-dimetyyli-2-heksyylikromaani, 4-/3-fenoksietyyliaminometyyli-5-hydroksi-30 kromaani, 4-j3-fenoksietyyliaminometyyli-6-hydroksi-2-spiro-syklopentakromaani, 4-/?-fenoksietyyliaminometyyli-6-metyyli- 2.2- dimetyylikromeeni, 4-β-(4-kloorifenoksi)-etyyliaminome-tyylikromaani, 4-/3-(3,4-dikloorifenoksi)etyyliaminometyyli- 2.2- dimetyylikromaani, 4-/3- (3-metyylifenoksi) etyyliamino- 35 metyyli-2-metyyli-2-isopropyylikromaani, 4-β-(4-isopropyyli-fenoksi)-etyyliaminometyyli-2,2-dietyylikromaani, 4-0-(4- 5 76331 etoksifenoksi)-etyyliaminometyyli-2-spirosykloheksakromaani, 4-ft-(3,4-dimetoksifenoksi)etyyliaminometyyli-2-spirosyklo-pentakromaani, 4-β-(3,4-metyleenidioksifenoksi)etyyliamino-metyyli-2-spirosyklopentakromaani, 4-ft-(3,4-metyleenidioksi-5 fenoksi)etyyliaminometyyli-2,2-dimetyylikromaani, 4—P — (4 — kloorifenoksi)-etyyliaminometyyli-2H-kromeeni, 4-(p-fenoksi-<*-me tyy lie tyyli) -aminometyyli-2-spirosykloheksakromaani , 4- (fi-fenoksi-/3-metyylietyyli) -aminometyyli-2,2-dietyylikro-maani , 4- (/5-fenoksi-^-metyylietyyli) -aminometyyli-2-spiro-10 syklopentakromeeni , 4- (/-fenyyli-£*-metyylipropyyli) -amino-metyyli-2H-kromeeni, 4-(/-fenyyli-^-metyylipropyyli)-amino-metyyli-2-spirosyklopentakromeeni, 4-(^-fenyyli-^-metyyli-propyyli) -aminometyyli-2,2-dimetyylikromaani, 4-(/-fenyyli-,4-metyylipropyyli) -aminometyyli-2-spirosyklopentakromaani , 15 4- (/-fenyyli-ct-metyylipropyyli) -aminometyyli-6-metyyli-2,2- dimetyylikromaani, 4- (/-fenyyli-<j(-metyylipropyyli) -amino-metyyli-6-kloori-2-spirosykloheksakromaani , 4- (/-fenyyli-.^-metyylipropyyli)-aminometyyli-6,8-dikloorikromaani, 4-(/-fenyyli-^X-metyylipropyyli) -aminometyyli-6,8-dimetyyli-2-20 sykloheksyylikromaani, 4-(/- fenyyli-^-metyylipropyyli)-ami-nometyyli-5-hydroksi-2-spirosyklopentakromaani, 4-(/-fenyy-li-^-metyylipropyyli)-aminometyyli-6-hydroksikromaani, 4-(/-3,4-metyleenidioksifenyyli-iX-metyylipropyyli) -aminometyy-likromaani, 4-(/“3,4-metyleenidioksifenyyli)-^-metyylipro-25 pyyli)-aminometyyli-2,2-dimetyylikromaani, 4-(/-3,4-metylee-nidioksifenyyli-ö(-metyylipropyyli) -aminometyyli-2-isopropyy-likromaani, 3,4-metyleenidioksifenyyli-^-metyylipropyy- li)-aminometyyli-2,2-dietyylikromaani, 4-(/- 3,4-metyleeni-dioksifenyyli-öl-metyylipropyyli) -aminoetyyli-2-spirosyklo-30 pentakromaani, 4-(/- 3,4-metyleenidioksifenyyli-ol-metyyli-propyyli)-aminometyyli-2-spirosykloheksakromaani, 4-,/-3,4-metyleendioksifenyyli-<j(-metyylipropyyli) -aminometyyli-7-metyyli-2-spirosyklopentakromaani, 4-(/-3,4-metyleenidioksi-fenyyli-<X-metyylipropyyli)-aminometyyli-6-kloori-2-spiro-3 5 syklopentakromaani, 4- (/-3,4-metyleenidioksifenyyli-<j(-metyy-lipropyyli)-aminometyyli-6-metoksi-2-spirosyklopentakromaa- 6 76331 ni, 4-(/-3,4-metyleenidioksifenyyli-^-metyylipropyyli)-ami-nometyyli-7-metoksi-2-spirosyklopentakromaani, 4- (/*-3,4-metyleenidioksifenyyli-dr-metyylipropyyli) -aminometyyli-7-fenyyli-2-spirosyklopentakromaani, 4-(/-3,4-metyleenidioksi-5 fenyyli-iA-metyylipropyyli) -aminometyyli-2,2-dimetyylikro-meeni , 4- (/-3,4-metyleenidioksifenyyli-c*-metyylipropyyli) -aminometyyli-2-spirosyklopentakromeeni, 4-(/-3-trifluori-metyylifenyyli-^-metyylipropyyli)-aminometyyli-2-spirosyklo-pentakromaani , 4- (/-3,4-dimetoksifenyyli-<*-metyylipropyyli) -10 aminometyyli-2-spirosyklopentakroraaani, 4-(/-2,4-dimetoksi-fenyyli-<Jt-metyylipropyyli) -aminome tyyli- 2-spirosyklopenta-kromaani, 4- (/-4-kloorifenyyli-d-metyylipropyyli) -aminome-tyyli-2-spirosyklopentakromaani, 4-(/-3,4,5-trimetoksifenyy-li-ö(-metyylipropyyli) -aminometyyli-2-spirosyklopentakromaa-15 ni, 4-(/-3,4-dimetoksifenyyli-ijt-metyylipropyyli)-aminometyy-li-2-spirosyklopentakromeeni, 4-(/- 4-kloorif enyyli-ö^-raetyy-lipropyyli) -aminometyyli-2-spirosyklopentakromeeni, Α-β-fe-nyyliaminoetyyliaminometyyli-2,2-dimetyylikromaani, Α-β-fe-nyyliarainoetyyliaminometyyli-2-spirosyklopentakromeeni, 4-P-20 fenyyliaminoetyyliaminometyyli-2-spirosyklopentakromeeni, Α-β-(4-kloorifenyyli)-aminoetyyliaminometyyli-2-spirosyklo-heksakromaani, Α-β-(3,4-dikloorifenyyli)-aminoetyyliamino-metyyli-2,2-dimetyylikromaani, Α-β-(4-isopropyylifenyyli) -aminoetyyliaminometyyli-2-sykloheksyylikromaani, Α-β-(4-2 5 etoksifenyyli)-aminoetyyliaminometyyli-2-spirosykloheksakro-maani, 4-(N-fenyylipiperatsin-N'-yylimetyyli)-2,2-dimetyylikromaani , 4-(N-fenyylipiperatsin-N'-yylimetyyli)-2-spiro-syklopentakromaani, 4-(N-fenyylipiperatsin-N'-yylimetyyli)- 2-spirosykloheksakromaani, 4-(N-fenyylipiperatsin-N'-yyli-30 metyyli)-7-metyyli-2,2-dimetyylikromaani, 4-(N-fenyylipiperatsin-N '-yylimetyyli)-6-kloori-2-spirosyklopentakromaani, 4-(N-fenyylipiperatsin-N'-yylimetyyli)-6-metoksi-2-spirosykloheksakromaani , 4-(N-fenyylipiperatsin-N1-yylimetyyli)- 7-metoksi-2,2-dietyylikromaani, 4-N-(4-kloorifenyyli)-pipe-35 ratsin-N'-yylimetyyli-2-spirosykloheksakromaani, 4-N-(3,4-dikloorifenyyli)-piperatsin-N'-yylimetyyli-2,2-dimetyyli- 7 76331 kromaani, 4-N-(3,4-dikloorifenyyli)-piperatsin-N1-yylimetyyli- 2 -heksyy li kromaani , 4-N-(3,4-dimetoksifenyyli)-piperatsin-N' -yylimetyyli-2-spirosyklopentakromaani, 4-N-(3,4-mety-leenidioksifenyyli)-piperatsin-N'-yylimetyyli-2,2-dimetyyli-5 kromaani, 4-N-(3,4,5-trimetoksifenyyli)-piperatsin-N'-yyli-metyyli-2,2-dimetyylikromaani, 4-N-(3,4,5-trimetoksifenyyli)-piperatsin-N'-yylimetyyli-2-metyyli-2-propyylikromaani, 4-(N-fenyylipiperatsin-N'-yylimetyyli)-2H-kromeeni, 4-(N-fenyylipiperatsin-N'-yylimetyyli)-2,2-dimetyylikromeeni, 4-10 (N-fenyylipiperatsin-N1-metyyli)-6-metyyli-2,2-dimetyylikromeeni , 4- (N-fenyylipiperatsin-N'-yylimetyyli)-6-kloori- 2-spirosyklopentakromeeni, 4-(N-fenyylipiperatsin-N'-yyli-metyyli)-6-metoksi-2-spirosykloheksakromeeni, 4-(N-fenyylipiperatsin-N '-yylimetyyli)-7-metoksi-2,2-dietyylikromeeni, 15 4-(N-fenyylipiperatsin-N'-yylimetyyli)-5-hydroksi-2,2-di- metyylikromeeni, 4-N-(4-kloorifenyyli)-piperatsin-N'-yyli-metyyli-2-spirosyklopentakromeeni, 4-N-(3,4-dikloorifenyyli) -piperatsin-N'-yylimetyyli-2,2-dimetyylikromeeni, 4-N-(3-metyylifenyyli)-piperatsin-N1-yylimetyyli-2-metyyli-2-pro-20 pyylikromeeni, 4-N-(4-isopropyylifenyyli)-piperatsin-N'-yylimetyyli-2,2-dietyylikromeeni, 4-N-(3-metoksifenyyli)-piperatsin-N'-yylimetyyli-2-spirosyklopentakromeeni, 4-N-(4-etoksifenyyli)-piperatsin-N'-yylimetyyli-2-spirosyklo-heksakromeeni, 4-N-(3,4-dimetoksifenyyli)-piperatsin-N1 -25 yylimetyyli-2H-kromeeni, 4-N-(3,4-metyleenidioksifenyyli)-piperatsin-N'-yylimetyyli-2,2-dimetyylikromeeni, 4-N-(3,4,5-trimetoksifenyyli)-piperatsin-N'-yylimetyyli-2-isopropyyli-2H-kromeeni, 4-N-(trifluorimetyylifenyyli)-piperatsin-N-yylimetyyli-2-spirosyklopentakromeeni ja 4-N-(3-kloori-4-30 trifluorimetyylifenyyli)-piperatsin-N-yylimetyyli-2-spiro-sykloheksakromeeni.

Erityisesti voidaan mainita seuraavat yhdisteet: 4-ZY-(3, 4-metyleenidioksifenyyli)-rt-metyylipropyyli7-amino-metyyli-2-spirosyklopentakromaani, 4-(β-fenyylietyyli)-amino-35 etyyli-2-spirosyklopentakromaani, 4-N-3,4-dikloorifenyyli-piperatsin-N'-yylimetyyli-2,2-dimetyylikromeeni, 4-^-fenok- 8 76331 sietyyli-aminometyyli-2-spirosyklopentakromaani, 4-/^- (3,4,5-trimetoksifenyyli)-^-metyylipropyy117-2-spirosyklopentakro-maani ja 4-/^-(3-trifluorimetyylifenyyli)-^-metyylipropyy-117-2-spirosyklopentakroinaani, sekä lisäksi 4-/^-(2,3,4-5 trimetoksifenyyli) -0(-metyyli7-propyyliaminometyyli-2-spiro-syklopentakromaani, 4-/^- (3,4-raetyleeni-dioksifenyyli) -(A-metyyli7propyyliaminometyyli-7-metoksi-2-spirosyklopenta-kromaani , 4-/y~ ( 3,4-metyleenidioksifenyyli) -i^-metyyli7pro-pyyliaminometyyli-7-metyyli-2-spirosyklopentakromaani, ja 10 4-£$- (2-trifluorimetyyli) -<^-metyyli7propyyliamino-metyyli- 2-spirosyklopentakromaani.

Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että joko A) kromaani-4-karbaldehydien, joiden kaava (II) on 15 r3

I CHO

R 2 (II) 20 5 T R1 K6 jossa symboleilla, , R2, R3, R4, Rg ja Rg on edellä mainittu 25 merkitys, annetaan reagoida amiinien kanssa, joiden kaava (III) on R12 r 30 f7 '8 '10 >t313 JU HN- C-C—X-// \V-R14 (III) K9 R11 K16 R15 jossa 35 symboleilla Rη, Rg, Rg, R^q, Rll' R12' R13' R14' R15' R16' R^7 ja X on edellä mainittu merkitys, 9 76331 pelkistävien aineiden läsnäollessa, tai B) amiinien, joiden kaava (IV) on

R3 CH2NH

x *.

10 tai joiden kaava (V) on r3 ch2nh2

R4 ---N

L il /R2 «Vi

15 R

R5 I Rx R6 joissa symboleilla R·^, R2, R3, R4, R5 ja Rg on edellä mainittu merkitys , 20 annetaan reagoida karbonyyliyhdisteiden kanssa, joiden kaava (VI) on !5 f. f» ^hc"” 25 j:-c—x—U y— Ri 4 (vi) 0 Ru / \ R16 «15 1 jossa symboleilla R8_R16 on edellä mainittu merkitys, edellyttäen, että X ei merkitse ryhmää NR17, pelkistävien aineiden läsnäollessa, tai C) yhdisteiden, joiden kaava (VII) on 10 763 3 1 . I /-R1 5 R5^Y^O^ (VII) K r2 jossa symboleilla R·^, R2 , R3, R4 , R5 ja Rg on edellä mainittu mer-10 kitys ja Y merkitsee bromia tai klooria, annetaan reagoida kaavan (III) mukaisten amiinien kanssa happoa sitovan aineen läsnäollessa, ja haluttaessa vaiheessa A), B) ja C) saadut yhdisteet muutetaan farmaseuttisesti 15 hyväksyttäviksi happoadditiosuoloiksi.

Esimerkkeinä pelkistysaineista, joita voidaan käyttää menetelmävaihtoehdoissa A ja B, voidaan mainita metallihyd-ridi-kompleksit. Ensisijaisia ovat alkalimetalli-boorihydri-dit, alkalimetalli-syaaniboorihydridit ja/tai alkalimetalli-20 alanaatit, erityisesti natriumyhdisteet tai litiumyhdisteet. Erityisesti voidaan mainita natriumboorihydridi, natrium-syaaniboorihydridi ja litiumalanaatti. Myös katalyyttisesti aktivoidun vedyn käyttö normaalia korkeammassa paineissa ja lämpötiloissa on mahdollista.

25 Pelkistysaineita voidaan käyttää määrinä, jotka ulot tuvat ekvivalenttimääristä 100-%:isiin ylimääriin, ensisijaisesti ekvivalenttimääristä 20 %:n ylimääriin, käytettävän karbonyyliyhdisteen määrään nähden.

Menetelmävaihtoehdossa C käytettävät happoa sitovat 30 aineet ovat tunnettuja emäksiä. Esimerkkeinä voidaan mainita maa-alkalimetallihydroksidit tai alkalimetallihydroksi-dit, kuten natriumhydroksidi ja/tai kaliumhydroksidi, maa-alkalimetallikarbonaatit tai alkalimetallikarbonaatit, kuten natriumvetykarbonaatti tai kaliumkarbonaatti, ja orgaaniset 35 typpipitoiset emäkset kuten trietyyliamiini, tributyyliamii-ni tai bentsyylitrimetyyliammoniumhydroksidi.

76331 11 Näitä happoa sitovia aineita voidaan käyttää määrinä, jotka ulottuvat ekvivalenttimääristä 100-%:isiin ylimääriin, ensisijaisesti ekvivalenttimääristä 20 %:n ylimääriin, käytettävän halogeeniyhdisteen määrään nähden. Keksinnön mu-5 kaiset reaktiot suoritetaan liuottimissa. Sopivia luottimia ovat kaikki liuottimet, jotka ovat kyseisen reaktion suhteen neutraaleja; ensisijaisina voidaan mainita seuraavat liuottimet: alkoholit kuten metanoli, etanoli, isopropanoli tai tert.-butanoli, eetterit kuten dietyylieetteri, di-iso-10 propyylieetteri, tetrahydrofuraani tai dioksaani, hiilivedyt kuten heksaani, sykloheksaani, bentseeni tai tolueeni, kloorihiilivedyt kuten metyleenikloridi, kloroformi, hiili-tetrakloridi tai klooribentseeni, tai sellaisten liuottimien seokset.

15 Reaktiolämpötiloja voidaan vaihdella surehkoissa ra joissa. Yleensä reaktio suoritetaan lämpötilavälillä -50 -+150°C, ensisijaisesti välillä -10 - +120°C.

Keksinnön mukaista menetelmää suoritettaessa reaktiossa käytetään ensisijaisesti 0,5-2 moolia kaavan (III) mu-20 kaista amiinia tai kaavan (VI) mukaista karbonyyliyhdistet-tä moolia kohden kromaani- tai kromeeniyhdistettä. Erityisen ensisijainen reagenssien moolisuhde on 1:1. Ylimäärin käytettäessä ensisijaisesti suositellaan käytettäväksi ylimäärin kaavan (III) mukaista amiinia tai kaavan (VI) mukaista 25 karbonyyliyhdistettä.

Reaktiotuotteet voidaan eristää tislaamalla, kiteyttämällä erilleen, konsentroimalla ja kiteyttämällä uudelleen tai erottamalla kromatografisesti.

Kaavan (II) mukaisia kromaani-4-aldehydejä valmiste-30 taan 2H-kromeeneista hydroformyloimalla seuraavan yhtälön mukaisesti:

r3 R3 CHO

CO/H2/kat.

*6 1 R6 1 35 12 763 31

Menetelmälle on tyypillistä, että 2H-kromeenien annetaan reagoida hiilimonoksidin ja veden kanssa jaksollisen järjestelmän alaryhmän 8 metallikatalyyttien läsnäollessa, lämpötilojen ollessa välillä 80-250°C ja paineiden ollessa 5 välillä 20-1000 baria.

Esimerkkeinä kromaani-4-karbaldehydeistä voidaan mainita : 4-formyylikromaani, 4-formyyli-2-metyylikromaani, 4-formyy-li-2,2-dimetyylikromaani, 4-formyyli-2-propyylikromaani, 10 4-formyyli-2-isopropyylikromaani, 4-formyyli-2,2-dietyyli-kromaani, 4-formyyli-2-metyyli-2-propyylikromaani, 4-formyy-li-2-heksyylikromaani, 4-formyyli-2-sykloheksyylikromaani, 4-formyyli-2-spirosyklopentakromaani, 4-formyyli-2-spiro-sykloheksakromaani, 4-formyyli-6-metyyli-2-spirosyklopenta-15 kromaani, 4-formyyli-7-metyyli-2-spirosyklopentakromaani, 4-formyyli-6,8-dimetyyli-2-spirosyklopentakromaani, 4-formyy-li-6-kloori-2-spirosyklopentakromaani, 4-formyyli-6-metoksi- 2-spirosyklopentakromaani, 4-formyyli-7-metoksi-2-spirosyk-lopentakromaani, 4-formyyli-7-isopropoksi-2-spirosyklopenta-20 kromaani, 4-formyyli-7-fenoksi-2-spirosyklopentakromaani, 4-formyyli-7-fenyyli-2-spirosyklopentakromaani, 4-formyyli-6-metyyli-2,2-dimetyylikromaani, 4-formyyli-6-kloori-2,2-dimetyylikromaani, 4-formyyli-7-metoksi-2,2-dimetyylikromaani, 4-formyyli-6-metyyli-2-spirosykloheksakromaani ja 4-25 formyyli-7-metoksi-2-spirosykloheksakromaani.

Suuri osa keksinnön mukaisten yhdisteiden valmistuksessa käytetyistä kaavan (III) mukaisista amiineista on tunnettuja (vertaa, esimerkiksi, Beilstein’in Handbuch der organischen Chemie (Beilstein1 in Handbook of Organic 30 Chemistry) 6, 172, III 639, IV 663; 12; 543, 1096, 1145, I 473, 494, II 287, 591, 623, III/IV 49); aikaisemmin tuntemattomia voidaan saada analogisin menetelmin.

Esimerkkeinä kaavan (III) mukaisista amiineista voidaan mainita: is ?63 3 1 2-fenyylietyyliamiini, 2-(2-kloorifenyyli)-etyyliamiini, 2-(4-kloorifenyyli)-etyyliamiini, 2-(3,4-dikloorifenyyli)-etyyliamiini, 2-(3-metyylifenyyli)-etyyliamiini, 2-(2,4-dimetyylifenyyli)-etyyliamiini, 2-(2-metyyli-4-kloorifenyy-5 li)-etyyliamiini, 2-(4-metoksifenyyli)-etyyliamiini, 2-(3,4-dimetoksifenyyli)-etyyliamiini, 2-(Λ-naftyyli)-etyyliamiini, 2- (/2-naftyyli) -etyyliamiini, 2-(3,4-metyleenidioksifenyyli) -etyyliamiini, 3-fenyyli-propyyliamiini, 2-fenyylipropyyli-amiini, 3-(4-kloorifenyyli)-propyyliamiini, 2-(4-kloorife-10 nyyli)-propyyliamiini, 3-(4-metyylifenyyli)-propyyliamiini, 2- (3-metyylifenyyli)propyyliamiini, 3-(4-metoksifenyyli)-propyyliamiini, 2-(3,4-dimetoksifenyyli)-propyyliamiini, 3- (3,4-metyleenidioksifenyyli)-propyyliamiini, 2-amino-4-fenyyli-butaani, 2-amino-4-(4-kloorifenyyli)-butaani, 2- 15 amino-4-(4-metyylifenyyli)-butaani, 2-amino-4-(4-trifluori-metyylifenyyli)-butaani, 2-amino-4-(4-isopropyylifenyyli)-butaani, 2-amino-4-(3,4-dikloorifenyyli)-butaani, 2-amino- 4- (2-metoksifenyyli)-butaani, 2-amino-4-(3-metoksifenyyli)-butaani, 2-amino-4-(4-propoksifenyyli)-butaani, 2-amino- 20 4-( 3,4-dimetoksifenyyli)-butaani , 2-amino-4- (3,4-metyleeni dioksifenyyli) -butaani, 3-amino-5-fenyylipentaani, 3-amino- 5- (3,4-metyleenidioksifenyyli)-pentaani, 2-fenyyli-l-metyy-lietyyliamiini, 2-fenyyli-1,1-dimetyyli-etyyliamiini, 2-fenyyli-1,1-dietyyli-etyyliamiini, 2-fenyyli-2,2-dimetyyli- 25 etyyliamiini, 2-fenyyli-2,2-dietyyli-etyyliamiini, 2-fenyy-li-N-metyylietyyliamiini, 2-fenyyli-N-etyylietyyliamiini, 2-fenyyli-N-isopropyyli-etyyliamiini, 2-(4-kloorifenyyli)-N-metyylietyyliamiini, 2-(4-metoksifenyyli)-N-metyyli-etyy-liamiini, 2-(4-isopropyylifenyyli)-N-metyyli-etyyliamiini, 30 2-fenoksietyyliamiini, 2-(4-metyylifenoksi)-etyyliamiini, 2-(4-tert.-butyylifenoksi)-etyyliamiini, 2-(4-kloorifenok-si)-etyyliamiini, 2-(4-trifluorimetyylifenoksi)-etyyliamiini, 2-(3-etoksifenoksi)-etyyliamiini, 2-(4-metoksifenoksi)-etyyliamiini, 2-(4-isopropoksifenoksi)-etyyliamiini, 2-35 fenoksi-propyyliamiini, 2-(4-fluorifenoksi)-propyyliamiini, 14 7 6 3 31 2-fenoksi-butaaniamiini, 2-fenoksi-N-metyyli-etyyliamiini, 2- fenoksi-N-etyyli-etyyliamiini, 2-fenoksi-N-isopropyyli-etyyliamiini, N-fenyyli-etyleenidiamiini, N-(4-kloorifenyy-li)-etyleenidiamiini, N-(3,4-dikloorifenyyli)-etyleenidi- 5 amiini, N-(4-metyylifenyyli)-etyleenidiamiini, N-(4-iso-propyylifenyyli)-etyleenidiamiini, N-(4-trifluorimetyyli-fenyyli)-etyleenidiamiini, N-(2-metoksifenyyli)-etyleenidiamiini, N-(4-etoksifenyyli)-etyleenidiamiini, N-fenyyli-N'-metyyli-etyleenidiamiini, N-fenyyli-N'-etyyli-etyleeni-10 diamiini, N-(4-kloorifenyyli)-N'-isopropyyli-etyleenidiamii-ni, N-fenyyli-N-metyyli-etyleenidiamiini, 2-amino-3-anilii-no-propaani, 3-amino-4-aniliino-butaani, 2-amino-2-metyyli- 3- aniliino-propaani, 2-amino-2-metyyli-3-(4-kloorianiliino)-propaani, l-amino-2-aniliino-propaani, l-amino-2-aniliino- 15 butaani, l-amino-2-metyyli-2-aniliino-propaani, l-amino-2- metyyli-2-(4-metoksianiliino)-propaani, N-fenyylipiperatsii-ni, N-(2-kloorifenyyli)-piperatsiini, N-(4-kloorifenyyli)-piperatsiini, N-(3,4-dikloorifenyyli)-piperatsiini, N-(4-trifluorimetyylifenyyli)-piperatsiini, N-(3-trifluorimetyy-20 lifenyyli)-piperatsiini, N-(3-trifluorimetyyli-4-kloorife-nyyli)-piperatsiini, N-(2-metoksifenyyli)-piperatsiini, N-(2-etoksifenyyli)-piperatsiini, N-(2-isopropoksifenyyli)-piperatsiini, N-(3-metoksifenyyli)-piperatsiini, N-(4-metok-sifenyyli)-piperatsiini, N-(3,4-dimetoksifenyyli)-piperat-25 siini, N-(3,4-metyleenidioksifenyyli)-piperatsiini, N-(4-metyylifenyyli)-piperatsiini, N-(3,4-dimetyylifenyyli)-piperatsiini, N-(2,4-dimetyylifenyyli)-piperatsiini, N-(2,5-dimetyylifenyyli)-piperatsiini, N-(4-etyylifenyyli)-piperatsiini, N-(4-isopropyylifenyyli)-piperatsiini, N-(4-tert.-30 butyylifenyyli)-piperatsiini ja N-(4-sykloheksyylifenyyli)-piperatsiini.

Eräät keksinnön mukaisten yhdisteiden valmistuksessa käytettävistä kaavan (IV) mukaisista amiineista ovat 15 76331 tunnettuja (J. med. Chem. 1982, 393). Aikaisemmin tuntemattomia voidaan valmistaa analogisin menetelmin.

Näin meneteltäessä lähtöaineina ovat kroman-4-onit, joiden annetaan reagoida trimetyylisilyylisyanidin kanssa 5 seuraavan yhtälön osoittamalla tavalla: K3 O *3 *C OSKCBjJj 10 R6 R1 R6 1 Näin valmistetut 4-syaano-4-trimetyylisilyylioksi-kromaanit voidaan hydrata litiumaluminiumhydridin avulla, jolloin saadaan 4-aminometyyli-4-hydroksikromaaneja seu-15 raavan yhtälön osoittamalla tavalla: R3 NC OSi.CH3>3 R5 H?/CH2NH2 VJOC LiA1H4 _ ,5V'oV2 20 *5 R1 R6 1 4-aminometyyli-4-hydroksikromaanit voidaan muuttaa vettä poistavilla aineilla kaavan (IV) mukaisiksi 4-ami-nometyyli-2H-kromeeneiksi alla olevan yhtälön osoitta-25 maila tavalla.

R3 H° CH2NH2 R3 CH2NH2 R<v^y\ -h2° t r4\/LAs 3 0 r6 Rl r6 r,

Aminometyylikromeenit voidaan muuttaa aminometyy-likromaaneiksi hydraamalla kuten seuraava yhtälö osoittaa: 7 6 3 31 16 *j CBjNHj R3 CH2NH2 jL\ Jt /L^ n Jr R2 *Ργ 5 ΐΓ 0 \ *6 R1 *6 R’ 5 Trimetyylisilanoli voidaan kuitenkin poistaa 4-syaano-4-trimetyylisilyylioksikromaaneista myös fosfo-rioksikloridin avulla ja eristää näin 4-syaano-2H-kro-meenit, seuraavan yhtälön osoittamalla tavalla (samalla tavalla kuin artikkelin Chemistry Letters 1979, 1427 10 menetelmässä):

- CN R, CN

* λ >>S1<CV3 «Viri voc1^ - rn ί 15 R6 1 6 4-syaano-2H-kromeenit voidaan sitten hydrata suoraan tai vaiheittain, jolloin saadaan 4-aminometyylikro-maaneja seuraavan yhtälön osoittamalla tavalla: 20 » CN R-i CH,NH-

Rj CN - 2 5 X *.

o · 25

Esimerkkeinä 4-aminometyyli-2H-kromeeneista voidaan mainita: 4-aminometyyli-2H-kromeeni, 4-aminometyyli-2-metyyli-2H-kromeeni, 4-aminometyyli-2,2-dimetyyli-kromeeni, 4-amino-30 metyyli-2-propyyli-2H-kromeeni, 4-aminometyyli-2-isopro- pyyli-2H-kromeeni, 4-aminometyyli-2,2-dietyylikromeeni, 4-aminometyyli-2-metyyli-2-propyyli-kromeeni, 4-amino-metyyli-2-heksvyli-2H-kromeeni, 4-aminometyyli-2-r.yklo-heksyyli-2H-kromeeni, 4-aminometyyli-2-spirosyklokromeeni, 17 7 6 3 31 4-axninometyyli-2-spirosykloheksaanikromeeni, 4-aminometyy-li-6-metyyli-2-spirosyklopentakromeeni, 4-aminometyyli-7-metyyli-2-spirosyklopentakromeeni, 4-aminometyyli-6,8-di-metyyli-2-spirosyklopentakromeeni, 4-aminometyyli-6-kloori-5 2-spirosyklopentakromeeni, 4-aminometyyli-6-metoksi-2-spi-rosyklopentakromeeni, 4-aminometyyli-7-metoksi-2-spirosyklopentakromeeni , 4-aminometyyli-7-isopropoksi-2-spirosyklo-pentakromeeni, 4-aminometyyli-7-fenyyli-2-spirosyklopentakromeeni , 4-aminometyyli-6-metyyli-2-spirosykloheksakromee-10 ni, 4-aminometyyli-6-kloori-2-spirosykloheksakromeeni, 4-aminometyyli-7-metoksi-2-spirosykloheksakromeeni, 4-amino-metyyli-6-metyyli-2,2-dimetyylikromeeni ja 4-aminometyyli- 7-metoksi-2,2-dimetyylikromeeni.

Eräät keksinnön mukaisten yhdisteiden valmistuksessa 15 käytettävistä kaavan (V) mukaisista amiineista ovat tunnettuja (J. Med. Chem. 1982, 393). Aikaisemmin tuntemattomia voidaan saada analogisin menetelmin, esimerkiksi edellä selostetulla tavalla.

Esimerkkeinä 4-aminometyylikromaaneista voidaan mai- 20 nita: 4-aminometyyli-kromaani, 4-aminometyyli-2-metyyli-kromaani, 4-aminometyyli-2,2-dimetyyli-kromaani, 4-aminometyyli-2-propyyli-kromaani, 4-aminometyyli-2-isopropyylikromaani, 4-aminometyyli-2,2-dietyyli-kromaani, 4-aminometyyli-2-25 metyyli-2-propyyli-kromaani, 4-aminometyyli-2-heksyylikro-maani, 4-aminometyyli-2-sykloheksyyli-kromaani, 4-aminome-tyyli-2-spirosyklopenta-kromaani, 4-aminometyyli-2-spirosyk-loheksa-kromaani, 4-aminometyyli-6-metyyli-2-spirosyklopen-ta-kromaani, 4-aminometyyli-7-metyyli-2-spirosyklopenta-30 kromaani, 4-aminometyyli-6,8-dimetyyli-2-spirosyklopenta-kromaani, 4-aminometyyli-6-kloori-2-spirosyklopenta-kromaa-ni, 4-ainometyyli-6-metoksi-2-spirosyklopenta-kromaani, 4-aminometyyli-7-metoksi-2-spirosyklopenta-kromaani, 4-ami-nometyyli-8-isopropoksi-2-spirosyklopenta-kromaani, 4-amino-35 metyyli-7-fenyyli-2-spirosyklopentakromaani, 4-aminometyyli- 6-metyyli-2-spirosykloheksakromaani, 4-aminometyyli-6-kloo- 18 763 31 ri-2-spirosykloheksakromaani, 4-aminometyyli-7-metoksi-2-spirosykloheksakromaani, 4-aminometyyli-6-metyyl-2,2-di-metyylikromaani ja 4-aminometyyli-7-metoksi-2,2-dimetyyli-kromaani.

5 Suuri osa kaavan (VI) mukaisista karbonyyli-yhdisteis- tä (VI), joita on käytetty keksinnön mukaisessa valmistusmenetelmässä, on tunnettuja yhdisteitä (vertaa, esimerkiksi, Beilstein'in Handbuch der Organischen Chemie (Beil-stein'in Handbook of Organic Chemistry) 6, 151, II 152; 10 7, 292, 303, 304, 314, I 154, 161, 162, 167, II 226, 233, 236, 243). Aikaisemmin tuntemattomia voidaan valmistaa analogisin menetelmin.

Esimerkkeinä karbonyyli-yhdisteistä voidaan mainita: fenyyliasetaldehydi, 2-kloorifenyyliasetaldehydi, 3-kloori-15 fenyyliasetaldehydi, 4-kloorifenyyliasetaldehydi, 3,4-di-kloorifenyyliasetaldehydi, 4-metyylifenyyliasetaldehydi, 4-isopropyylifenyyliasetaldehydi, 3-metoksifenyyliasetalde-hydi, 4-etoksifenyyliasetaldehydi, 3,4-dimetoksifenyyliasetaldehydi, 3,4-metyleenidioksifenyyliasetaldehydi, ot-fenyyli-20 propionialdehydi , β-fenyylipropionialdehydi , /i-(4-kloori-fenyyli)-propionialdehydi, c*-(4-trifluorimetyylifenyyli)- propionialdehydi, β-(4-trifluorimetyylifenyyli)-propionialdehydi, ft- ( 4-metoksif enyyli) -proponialdehydi , fi-(3,4-di-metoksifenyyli)-propionialdehydi, (3,4-metyleenidioksi- 25 fenyyli-propionialdehydi, fenoksi-asetaldehydi, 4-kloori-fenoksiasetaldehydi, 3,4-dikloori-fenoksiasetaldehydi, 2,4-dikloorifenoksiasetaldehydi, 3,4-dimetyylifenoksiasetalde-hydi, 4-metoksifenoksiasetaldehydi, 3,4-dimetoksifenoksi-asetaldehydi, 3,4-metyleenidioksifenyyliasetaldehydi, fenyy-30 liasetoni, 4-kloorifenyyliasetoni, 3,4-dikloorifenyyliase-toni, 4-metyylifenyyliasetoni, 4-metoksifenyyliasetoni, 3,4-dimetoksifenyyliasetoni, 3,4-metyleenidioksifenyyliasetoni, bentsyyliasetoni, (4-klooribentsyyli)-asetoni, (4-kloori- bentsyyli)-asetoni, (4-trifluorimetyylibentsyyli)-asetoni, 35 (4-metoksibentsyyli)-asetoni, (3,4-dimetoksibentsyyli)-ase toni, (3,4-metyleenidioksibentsyyli)-asetoni, fenoksiase- 19 76351 töni, (4-kloorifenoksi)-asetoni, (3,4-dikloorifenoksi)-asetoni, (2,5-dimetyylifenoksi)-asetoni , (4-metoksifenoksi)- asetoni, (3,4-dimetoksifenoksi)-asetoni ja (3,4-metyleeni-dioksifenoksi)-asetoni.

5 Eräät kaavan (VII) mukaisista halogenideista, joita on käytetty valmistettaessa keksinnön mukaisia yhdisteitä, ovat tunnettuja (Tetrahedron 23, 1893 (1967)). Aikaisemmin tuntemattomia voidaan valmistaa analogisella menetelmällä 4-metyyli-2H-kromeeneista /Heterocyclic Compounds, Voi. 31, 10 toim. G.P. Ellis (New York 1977) , sivut 11 jne._7 halogenoi-malla N-bromisukkiini-imidillä tai N-kloorisukkiini-imidil-lä (Wohl-Ziegler-reaktio).

Esimerkkeinä 4-halogeenimetyylikromeeneista voidaan mainita: 15 4-kloorimetyyli-2H-kromeeni, 4-bromimetyyli-2-metyyli-2H-kromeeni, 4-bromimetyyli-2,2-dimetyylikromeeni, 4-bromime-tyyli-2-isopropyyli-2H-kromeeni, 4-kloorimetyyli-2,2-dietyy-likromeeni, 4-kloorimetyyli-2-metyyli-2-propyyli-kromeeni, 4-bromimetyyli-2-heksyyli-2H-kromeeni, 4-bromimetyyli-2-20 sykloheksyyli-2H-kromeeni, 4-bromimetyyi-2-spirosyklopenta-kromeeni, 4-bromimetyyli-2-spirosykloheksakromeeni, 4-bromi-metyyli-6-metyyli-2-spirosyklopentakromeeni, 4-bromimetyyli- 7-metyyli-2-spirosyklopentakromeeni, 4-bromimetyyli-6,8-di-metyyli-2-spirosyklopentakromeeni, 4-bromimetyyli-3-kloori-25 2-spirosyklopentakromeeni, 4-bromimetyyli-6-metoksi-2-spiro-syklopentakromeeni, 4-bromimetyyli-7-metoksi-2-spirosyklopentakromeeni , 4-bromimetyyli-7-isopropoksi-2-spirosyklo-pentakromeeni, 4-bromimetyyli-7-fenyyli-2-spirosyklopenta-kromeeni, 4-bromimetyyli-6-metyyli-2,2-dimetyylikromeeni, 30 4-bromimetyyli-6-kloori-2,2-dimetyylikromeeni, 4-bromimetyy-li-7-metoksi-2,2-dimetyylikromeeni, 4-bromimetyyli-6-metyy-li-2-spirosykloheksakromeeni ja 4-bromimetyyli-7-metoksi-2-spirosykloheksakromeeni.

Keksinnön mukaisilla kromaani- ja kromeenijohdannai-35 silla on osoittautunut yllättäen olevan verenpainetta alentava vaikutus ja sen vuoksi niitä voidaan käyttää, vapaana 20 7 6 3 3 1 muotona tai farmaseuttisesti vaarattomina happoadditiosuo-loinaan, lääkeaineina.

Uusilla yhdisteillä on laaja ja monimuotoinen farmakologinen vaikutusspektri ja yllättävän pitkä vaikutusaika.

5 Eläinkokein niillä voitiin spesifisesti osoittaa ole van seuraavia pääasiallisia vaikutuksia.

1. Suonien sileän lihaksen jännitys heikkenee huomattavasti yhdisteiden vaikutuksesta. Tätä verisuonien kouristusta laukaisevaa vaikutusta voi esiintyä koko suonistosys- 10 teemissä tai se voi ilmetä enemmän tai vähemmän erillisenä paikallisilla suonistoalueilla (kuten, esim., keskushermostossa) . Yhdisteet soveltuvat sen vuoksi erityisesti käytettäviksi aivoihin vaikuttavina terapeuttisina aineina.

2. Yhdisteet alentavat verenpainetta eläimillä, joil-15 la on normaali tai kohonnut verenpaine, ja tämän mukaisesti niitä voidaan käyttää verenpainetta alentavina aineina.

Näiden ominaisuuksien ansiosta keksinnön mukaiset yhdisteet soveltuvat laajimmassa mielessä akuuttisten ja kroonisten sydämen verettömyyshäiriöiden ennalta ehkäisyyn, hy-20 pertension hoitamiseen ja aivo- ja periferaalisten verenkiertohäiriöiden hoitamiseen.

Uudet aktiiviset yhdisteet voidaan muuttaa tunnetulla tavalla tavanomaisiksi seosmuodoiksi, kuten tableteiksi, kapseleiksi, lääkerakeiksi, pillereiksi, jauheiksi, aeroso-25 leiksi, siirapeiksi, emulsioiksi, suspensioiksi ja liuoksiksi, käyttämällä neutraaleja ei-toksisia, farmaseuttisesti sopivia väliaineita tai liuottimia. Terapeuttisesti vaikuttavaa yhdistettä on kussakin tapauksessa oltava läsnä kon-sentraatioina noin 0,5-90 paino-% koko seoksesta, ts. mää-30 rinä, jotka riittävät tarkoitetun annosalueen saavuttamiseen.

Seosmuotoja valmistetaan esim. laimentamalla vaikuttavia yhdisteitä liuottimilla ja/tai väliaineilla, käyttämällä valinnaisesti emulgaattoreita ja/tai dispergointiainei-ta, ja esim. vettä laimentimen käytettäessä apuliuottimina 35 voidaan käyttää valinnaisesti orgaanisia liuottimia.

21 76331

Esimerkkejä mainittavista apuaineista ovat: vesi, ei-toksiset orgaaniset liuottimet kuten parafiinit (esimerkiksi bensiinifraktiot), kasvisöljyt (esim. maapähkinäöljy/see-samiöljy), alkoholit (esim. etyylialkoholi ja glyseroli), 5 glykolit (esimerkiksi propyleeniglykoli ja polyetyleenigly-koli), kiinteät täyteaineet, kuten, esim. luonnon mineraali-jauheet (esim. kaoliinit, aluminiumoksidit, talkki ja liitu) , synteettiset kivijauheet (esimerkiksi hyvin hienojakoinen piidioksidi ja silikaatit), sokerit (esimerkiksi ruo-10 kosokeri, laktoosi ja glukoosi), emulgaattorit (esim. poly-oksietyleenirasvahappoesterit, polyoksietyleeni-rasva-alko-holieetterit, alkyylisulfonaatit ja aryylisulfonaatit), dis-pergointiaineet (esim. ligniini, sulfiittijäteliuokset, me-tyyliselluloosa, tärkkelys ja polyvinyylipyrrolidoni) ja 15 liukuaineet (esim. magnesiumstearaatti, talkki, steariini-happo ja natriumlauryylisulfaatti).

Anto suoritetaan tavalliseen tapaan, ensisijaisesti suun kautta tai parenteraalisesti, erityisesti kielenalai-sesti tai laskimonsisäisesti. Kun kyseessä on anto suun 20 kautta, tabletit voivat tietenkin sisältää mainittujen lisäaineiden lisäksi myös sellaisia lisäaineita kuten natrium-sitraattia, kalsiumkarbonaattia ja dikalsiumfosfaattia, yhdessä erilaisten muiden lisäaineiden kuten tärkkelyksen, ensisijaisesti perunatärkkelyksen, gelatiinin ja näiden kal-25 täisten aineiden kanssa. Tablettien valmistuksessa voidaan edelleen käyttää myös liukuaineita, kuten magnesiumstearaat-tia, natriumlauryylisulfaattia ja talkkia. Kun kyseessä ovat vesisuspensiot ja/tai eliksiirit, jotka on tarkoitettu annettaviksi suun kautta, aktiivisia yhdisteitä voidaan se-30 koittaa, edellä mainittujen apuaineiden lisäksi erilaisten aromia parantavien aineiden tai väriaineiden kanssa.

Kun kyseessä on parenteraalinen käyttö, voidaan käyttää aktiivisten yhdisteiden liuoksia, käyttämällä sopivia nestemäisiä väliaineita.

35 Yleensä on osoittautunut edulliseksi, laskimonsisäi- sen annon ollessa kyseessä, että tehokkaiden tulosten saa- 76331 22 vuttamiseksi annettavat määrät ovat noin 0,001-10 mg, ensisijaisesti noin 0,05-5 mg kehon painon kiloa kohden päivässä, ja kun kyseessä on anto suun kautta, annos on noin 0,5-30 mg, ensisijaisesti 1-10 mg kehon painon kiloa kohden päi-5 vässä.

Siitä huolimatta ajoittain voi olla välttämätöntä poiketa mainituista määristä, ja nimenomaan riippuen paitsi koe-eläimen kehon painosta tai antomenetelmän luonteesta, myös eläinlajista ja yksilöllisestä suhtautumisesta lääkin-10 tään, ja lääkeseoksen luonteesta ja ajasta tai väliajoista, jolloin anto tapahtuu. Täten, eräissä tapauksissa, voidaan tulla toimeen edellä mainittuja minimimääriä pienemmin määrin, kun taas toisissa tapauksissa mainittu yläraja joudutaan ylittämään. Suhteellisesti suuria määriä annettaessa 15 voi olla suositeltavaa jakaa nämä useiksi erillisiksi päivän kuluessa annettaviksi annoksiksi. Saman annosalueen katsotaan soveltuvan annettavaksi ihmisen lääkitsemiseksi. Yleisessä mielessä edellä mainitut huomautukset pätevät tällöinkin .

20 Farmakologiset koetulokset

Verenpainetta alentavan vaikutuksen koe renaalisesti hypertonisilla koirilla

Menetelmä

Kokeissa on käytetty kumpaakin sukupuolta olevia jä-25 niskoiria. Verenpaineen suoraa mittaamista varten eläinten aorttaan on sovitettu pysyvä katetri. Hypertonian aiheuttamiseksi koetta varten ahtautettiin toinen munuaisaortta.

Tajuissaan olevien, vapaasti liikkuvien koirien systolinen ja diastolinen verenpaine ja sydämen sykintänopeus 30 tallennettiin jatkuvasti käyttämällä radiokaukomittausjärjestelmää. Arvot on saatu suoralla tietojenkeräysjärjestelmällä (DAS 10/4; valmistaja: i.f.d) lähetinvastaanotin-yh-distelmällä ja arviointi tapahtui ohjelmoidulla tietokoneella (Multi 4; valmistaja: Intertecknique). Arvot syötetään 35 aina tunnin kuluttua keskiarvoina kaikista tallennetuista verenapine-vasteista.

23 76331

Koeaineet on liuotettu polyetyleeniglykoliin 400 ja annettu suun kautta gelatiinikapseleissa. Verenpaine on mitattu aikavälillä tunti ennen antoa - enintään 16 tuntia antamisen jälkeen.

5 Pienin annos on alhaisin annos, jota käytettäessä ve renpaine on saatu alenemaan ainakin 15 mmHg.

Tulokset

Aine Pienin annos (mg/kg p.o) Verenpaineen ___alentumis-% 10 Esimerkki 66 3,15 10

Esimerkki 71 1,00 9

Esimerkki 87 10,00 16

Verenpainetta alentavan vaikutuksen koe spontaanisesti hypertonisilla rotilla; 15 Menetelmä

Verenpaine mitattiin epäsuorasti tajuissaan olevien rottien hännistä paisutettavan renkaan ja matalajakso-pulssin merkitsijän D avulla Boucke-Brecht-menetelmän mukaisesti. Koko kokeen ajan, mukaanlukien kaksituntinen ajanjakso 20 ennen lääkkeen antoa, eläimet ovat kukin erikseen muoviputkissa, joita lämmitetään noin 30°C:ssa ja jotka ovat vesi-vaipan ympäröimiä. Paisutettava kumirengas on sijoitettu hännän alkupäähän ja pulssin merkitsijä 3 cm:n etäisyydelle siitä. Yhtenäisten mittaustulosten saamiseksi toistuvissa 25 mittauksissa hännässä oleva mittauskohta on merkitty tussilla .

Mittaukset on tehty rengaspaineen pudotessa, renkaassa olevan paineen ollessa sykinnän palautuessa samaa kuin systolinen verenpaine rottien hännissä.

30 Aineet on annettu suun kautta suspensiona probangin avulla. Systolinen verenpaine on mitattu ennen aineiden antoa ja 1, 2, 4, 6 ja 24 tuntia niiden antamisen jälkeen. Kunkin annoksen vaikutus on koestettu ainakin kolmella eläimellä. Kontrollitarkoituksissa kunakin koepäivänä kokeissa 35 on käytetty rinnan käsiteltyjen eläinten kanssa käsittelemätöntä eläinryhmää.

24 7 6 3 31

Pienin annos on alhaisin annos, jota käytettäessä verenpaine on saatu alenemaan ainakin 15 mmHg.

Aine_Pienin annos (mg/kq, p.o.)

Esimerkki 3 30,0 5 61 30,0 66 10,0 68 10,0 71 1,0 90 3,0 10 91 3,0 92 3,0 93 10,0 94 3,0 95 3,0 15 96 3,0

Esimerkkejä väliyhdisteiden valmistuksesta

Menetelmävaihtoehtoa B varten

Valmistus 1 20 NC^OSi<CH3>3 0¾ 30 ml booritrifluoridieteraattia lisätään tiputtamal-25 la jäähdyttäen ja sekoittaen seokseen, jossa on 528 g (4,8 moolia) trimetyylisilyylisyanidia ja 969 g (4,8 moolia) 2-spirosyklopentakroman-4-onia, sellaisella nopeudella, että lämpötila ei kohoa korkeammalle kuin 40-50°; seosta sekoitetaan sitten 5 tuntia huoneen lämpötilassa ja annetaan ol-30 la paikoillaan yön ajan. Sen jälkeen siitä poistetaan kaasut suurvakuumissa 50°C:n lämpötilassa. Tällä tavalla tuotetta saadaan viskoosina öljynä, kaasukromatografian perusteella 85-95 %:n saannoin. Se on riittävän puhdasta käytettäväksi jatkoreaktioissa.

35 Seuraavia yhdisteitä valmistettiin samalla tavalla: 25 7 63 3 1 5

Valmistus 2: NC OSi(CH3)3 sulamispiste 65-7°

Valmistus 3: NC OSi(CH3)3 10 f |j sulamispiste 36-8° ^"0>\:h3

Valmistus 4: 15 C1 NC>/0Si<CH3>3 sulamispiste 68-70°

Valmistus 5: CH, NC OSi(CH3)3 ] sulamispiste 66-8° 25 Valmistus 6: NC OSi(CHt)o O^ sulamispiste 71-3° 30

Valmistus 7; NC OSi (CHo) 3^ ΟΗ30β^2] 26 7 6331

Valmistus 8: HO OH9NH9 . 0¾ 16,4 g litiumaluminiumhydridiä sekoitetaan 600 ml:an kanssa sekoittaen kuivaa tetrahydrofuraania ja lisätään, sekoittaen ja asetoni/kiinteä hiilidoksidiseoksella jäähdyt-10 täen, tiputtamalla liuos, jossa on 120 g 2-spirosyklopenta- 4-syaani-4-trimetyylisilyylioksi-kromaania (puhtaus 89 %) 120 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania. (Typpiatmosfääri, kosteudelta suojattu, sisälämpötila <20°C).

Seoksen annetaan palautua sekoittaen huoneen lämpöti-15 laan, sitten sitä lämmitetään 3 tuntia kiehumislämpötilassa, ja annetaan jäähtyä. Lisätään varovaisesti tiputtamalla 16,4 g vettä, sen jälkeen 49,2 g väkevyydeltään 15 %:ista kaliumhydroksidiliuosta. Seoksen oltua paikoillaan yön ajan se suodatetaan, emäliuos haihdutetaan kuiviin vakuumissa ja 20 jäännöstä trituroidaan 135 ml:an kanssa eetteriä. Saatu valkea kiteinen tuote suodatetaan erilleen, saanto 35-57 g. Eetteri-emäliuos haihdutetaan kuiviin ja jäännös liuotetaan 100 ml:aan metanolia, kiehutetaan tunnin ajan pienen kalium-hydroksidierän kanssa ja suoritetaan jatkokäsittely. Tämän 25 menetelmän tarkoituksena on silyylieetterin hydrolyysin täydentäminen. Tällä tavalla saadaan kaikkiaan 66 g valkeita kiteitä (82 % teoreettisesta); sulamispiste 119°C.

Seuraavia yhdisteitä valmistettiin samalla tavalla:

Valmistus 9: 30 HO CH9NH9

dfU

sulamispiste 100° 35 27 76331

Valmistus 10: hQ^ch2Nh2 sulamispiste 73° 5 ch3

Valmistus 11:

Hn CH9NH, cn^Z>< sulamispiste 98-100°

Valmistus 12;

HO .CH9NH9 15 f^>N 1 Z

^ sulamispiste 94°

Valmistus 13: 20 HC)/CH2NH2 sulamispiste 104-6° 25 Valmistus 14: HOCH2NH2

dcL

CH20^1\/^sO'^ I sulamispiste 93° 30

Valmistus 15; ch3nh2 35 28 763 31 2 litraa tolueenia ja 190 g tolueenisulfonihappo-monohydraattia kiehutetaan vedenerottajän alla kunnes aseotrooppinen kuivuminen on tapahtunut täydellisesti. Jäähtyneeseen seokseen lisätään 233 g (1 mooli) 2-spiro-5 syklopenta-4-hydroksi-4-aminometyylikromaania ja koko seosta lämmitetään kiehuttaen 5 tuntia, jona aikana vet- 3 tä erottuu pois noin 18 cm . Seoksen jäähdyttyä pieni määrä kiinteätä ainetta suodatetaan erilleen ja tolueeni-faasia sekoitetaan ylimäärin käytettävän väkevän natrium-10 hydroksidiliuoksen kanssa. Faasien erottumisen jälkeen tolueeniliuos pestään vedellä ja jatkokäsittely suoritetaan tavalliseen tapaan. Saanto 140 g (65 % teoreettisesta) , kiehumispiste 147-70/0,7-1,2 mmHg.

Samalla tavalla valmistettiin seuraavia yhdisteitä: 15 Valmistus 16 : VH2NH2 ί^Λ o I M kiehumispiste 132-8 /0,4 mmHg, 20

Valmistus 17: <jH2NH2 25 p ly CH kiehumispiste 120-5/0,5 mmHg CH3

Valmistus 18: 30 jFH2NH2 kiehumispiste 139-144°/0,2 mmHg 35 29 7 63 31

Valmistus 19: ^H2NH2

Il L^n. kiehumispiste 14 5 /0,25 mmHg 5 CH3 0 T_1

Valmistus 20; .CH2NH2 io . 1

Cl ·—o kiehumispiste 147-9 /0,3 mmHg 15 Valmistus 21:

CH NH

ok 20 1 35 g 2-spirosyklopenta-4-aminometyyli-krom-3-eenia hydrataan katalyyttisesti noin 4,5 tuntia paineautoklaa-vissa 60°:ssa ja 100 barin (10 000 kPa) ^-paineessa, jol-25 loin läsnä on 300 ml metanolia ja 10 g Raney-nikkeliä.

Katalyytti suodatetaan sitten pois ja suodos konsentroidaan ja fraktioidaan. Kiehumispiste 150-54°/0,9 mmHg; saanto 40 g väritöntä nestettä (noin 80 % teoreettisesta). Samalla tavalla valmistetaan seuraavia yhdisteitä: 30 Valmistus 22: CH NH, I 2 2 kp. 135-40°/0,4 mmHg 30 7 6 3 31

Valmistus 23; CH NH | 2 2 aCH kp. 110-12°/0,3 mmHg °i 3 ch3

Valmistus 24:

CH„NH

10 CH 1 2 2 kp. 132-36°/0,3 mmHg 15 Valmistus 25:

CH^NH

| |T kp. 13 5-8 /0,3 mmHg CHJ^/'" j 20

Valmistus 26:

CH NH

25 kp. 144-8°/°'3 mrong

^/^0 O

Valmistus 27: 30

CN

¢5¾ 35 3i 7 6331 429 g 2-spirosyklopenta-4-syaani-4-trimetyylisi-lyylioksi-kromaania (kosentraatio 89 %) lisätään 2,2 litraan absoluuttista pyridiiniä. Lisätään tiputtamalla 694 g fosforioksikloridia; seurauksena lievästi eksoter-5 minen reaktio. Seos lämmitetään hitaasti kiehuvaksi, sillä reaktio voimistuu lämmitettäessä. Seoksen kiehuttua paluujäähdyttäjän alla 10 tuntia jäähdyttämisen jälkeen erä kaadetaan varovaisesti seokseen, jossa on noin 6 litraa murskattuja jäitä ja 1 litra väkevää suolahappoa.

10 Muodostunut sakka suodatetaan erilleen, pestään vedellä ja liuotetaan tolueeniin; tolueeniliuosta ravistellaan aktiivi-puuhiilen kanssa ja uutetaan ravistelemalla nat-riumvetykarbonaattiliuoksen kanssa. Sen jälkeen kun liuos on kuivattu natriumsulfaatilla, tolueeni haihdutetaan pois 15 vakuumissa ja jäännös kiteytetään metyylisykloheksaanista, aktiivi-puuhiilen läsnäollessa; tuotetta saadaan 180 g (67 % teoreettisesta) vaaleanharmaina kiteinä, joiden sulamispiste on 50°. Tuote voidaan tislata. Kiehumispiste 135°/0,2 mmHg. Puhtaiden valkeiden kiteiden sulamispiste: 20 58-59°.

Valmistus 28:

CN

„ oTh 400 g 2-spirosyklopenta-4-syaani-kromen-3-eenia hydrataan 1800 ml:ssa tetrahydrofuraania 40 g:11a palla-dium/puuhiiltä (pitoisuus 5 %) 40-45°:ssa 50 barin 30 (5000 kPa) paineessa. Tavanomaisen jatkokäsittelyn jäl keen saadaan 360 g K' 90 % teoreettisesta) valkeita kiteitä, joiden kiehumispiste on 131-5°/0,3 mm ja sulamispiste 44-5°.

Valmistus 29: 35 ,CH2NH2 0¾ 32 7 63 31 50 g 2-spirosyklopenta-4-syaanikromaania hydra-taan katalyyttisesti noin 3,5 tuntia paineautoklaavissa 90°C:ssa ja 100 barin (10 000 kPa) ^-paineessa, jolloin läsnä on 200 ml metanolia, 50 ml nestemäistä ammoniakkia 5 ja 10 g Raney-kobolttia. Sitten katalyytti suodatetaan pois ja suodos konsentroidaan ja fraktioidaan. Kiehumispiste 130-140°/0,35 mmHg; saanto 40 g väritöntä nestettä (noin 80 % teoreettisesta) (identtinen valmistuksen 21 tuotteen kanssa).

10 Esimerkkejä menetelmämuunnelman C väliyhdisteiden valmistuksesta

Valmistus 30: CH2Br ” ccVhj CH3 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 35 öljy, ei kestä tislausta; (. H pyridiiniumbromidin sula- _ mispiste 165-7 176 g (1 mooli) 2,2,4-trimetyylikromeenia Liuote 2 taan litraan hiilitetrakloridia, joka on kuivattu fosfo- 3 ripentoksidilla, ja lisätään 178 g (1 mooli) N-bromi- 4 sukkiini-imidiä ja 2 g atso-bis-isobutyronitriiliä. Seos 5 lämmitetään hitaasti kiehuvaksi ja kiehutetaan tunnin ajan.

6

Seoksen jäähdyttyä sakka suodatetaan erilleen (sukkiini- 7 imidi). Emäliuos konsentroidaan vakuumissa. Saadaan 255 g 8 ruskeata öljyä, joka on kaasukromatografian perusteella 9 puhtaudeltaan 89 % (^90 % teoreettisesta) ; ainetta voi 10 daan käyttää suoraan jatkoreaktioissa. Tuote tislautuu 11 105-9°:ssa/0,28 mm. Se on karakterisoitavissa pyridiinium- bromidina (sulamispiste 186-7°).

Samalla tavalla valmistettiin seuraavaa yhdistettä:

Valmistus 31: CH2Br 33 7 6 3 31

Esimerkkejä kromaani-4-karbaldehydien valmistuksesta (menetelmämuunnelman A lähtöaine)

Valmistus 32:

CHO

OQ^I

Seos, jossa on 12 g yhdistettä Rh/C^-H;,.) P/Cl^, 96 g 10 trifenyylifosfiinia ja 660 ml tolueenia, pannaan 3 litran ruostumattomasta teräksestä valmistettuun autoklaaviin ja siihen painetaan pumpun avulla hitaasti 6 tunnin kuluessa, sisälämpötilan ollessa 160-70°C ja CO/2-paineen alussa 150 (15 000 kPa) ja myöhemmin 300 baria, (30 000 kPa), seos, 15 jossa on 665 g (3,58 moolia) 2-spirosyklopenta-krom-3- eenia. Seosta sekoitetaan edelleen tunnin ajan 170°C:ssa ja tislataan paineen vapauttamisen jälkeen. Saadaan 327 g (42 % teoreettisesta) 2-spirosyklopentakromaani-4-karbal-dehydiä lähes värittömänä nesteenä, jonka kiehumispiste on 20 127-30°/0,1 mmHg.

Valmistus 33:

CjHO

0¾

Seosta, jossa on 0,083 g yhdistettä Rh/JC^H^-C^) 2S.73CI2 ja 500 ml tolueenia, sekoitetaan tunnin ajan autoklaavissa 170°:ssa ja 170 barin (17 000 kPa) CO/i^-paineessa. Seoksen 30 annetaan jäähtyä 135°:seen ja siihen painetaan pumpun avulla 3 tunnin kuluessa, pitämällä paine välillä 250-280 baria, (25 000-28 000 kPa), 558 g (3 moolia) 2-spirosyklopentakrom- 3-eenia liuotettuna 600 mlraan tolueenia. Sen jälkeen kun seos on jäähdytetty, saatettu ilmakehän paineeseen ja kaasut 35 poistettu, liuotin tislataan pois vakuumissa ja nestejäännös fraktioidaan. Saadaan 518 g (80 % teoreettisesti) väritöntä nestettä, jonka kiehumispiste on 127-130°/0,3 mmHg.

34 76331

Seuraavia yhdisteitä valmistettiin samalla tavalla kuin valmistuksessa 33 on selostettu.

Valmistus 34:

(j!HO

' 0¾

Valmistus 35:

10 CHO

UCH3 3 \;h3 15 Valmistus 36:

CHO

Oib 20

Valmistus 37:

CHO

^'V'vS L UL ^ 25 --1

Valmistus 38: pHO

30 cHrCX>^,

Valmistus 39:

CHO

ch3^V^o - 1

-> I

'i 35 76331

Valmistus 40 :

CHO

OCk"> 5 C3H7

Valmistus 41:

CHO

10 | [I | kiehumispiste 110°/0,5 mmHg °Λ3Η7-ΐ

Valmistus 42 :

CHO

I Ij [/C2H5 kiehumispiste 110-5°/0,5 mmHg °XH5

Valmistus 43: 20 I kiehumispiste 165-70°/0,05 mmHg 0 25 Valmistus 44:

CHO

kiehumispiste 110-115°/0,2 mmHg 30 CH3 kj

Valmistus 4 5:

CHO

kiehumispiste 145-50°/0,l mmHg 36 7 6 3 31

Valmistus 46:

CHO

I kiehumispiste 152-157°/0,1 mmHg ^Ah3

Valmistus 47:

CHO

10 1 kiehumispiste 161-3°/0,05 mmHg 15 Valmistus 48:

.CHO

^ ML kiehumispiste 155-162°/0,09 mmHg ° O.

20 och3

Valmistus 49:

CHO

25 vn jX kiehumispiste 154-61°/0,1 mmHg Ί§)

Valmistus 50: 30

CHO

γ kiehumispiste 152-9°/0,03 mmHg 35 37 76331

Valmistus 51:

CHO

ai kiehumispiste 159-66°/0,07 mmHg O^CH0 CH2~<^Q^)-0CH3

Valmistus 52: 10

CHO

[ jT3 kiehumispiste 163-9°/0,05 mmHg

CH '-Ic:H

I o 15

Valmistus 53:

CHO

20 kiehumispiste 170-8°/0,08 mmHg 0 C1 25 Valmistus 54;

Cl ^ ύΡί cho kiehumispiste 173-5°/0,05 mmHg .» EJL„V"· ch3

Valmistus 55: ch3o oO kiehumispiste 182-9°/0,05 mmHg 3β 76331

Valmistus 56:

.CHO

OrV, 5 2 L J kiehumispiste 180-6/0,04 mmHg

Valmistus 57: “ di" ' kiehumispiste 189-93/0,04 mmHg > y.b

Valmistus 58:

CHO

20 /r\\ na kiehumispiste 188-98°/0,05 mmHg caa2/νΓ0Κ

Valmistus 59: 25

X'V. CHO

|l I kiehumispiste 160-6°/0,06 mmHg.

O 3 30 CH3

Toistettiin valmistus 33 käyttämällä seuraavia katalyyttejä : a) C02(C0)8 3 5 b) /Rh(CO)2Cl7 c) Rh(PPH3)3Cl 39 76331 d) Rh(PPH3)3Cl e) RhZZJC2H5) Ffi7PPH“/3Fl f) RhCl3 x 3 H20 g) Rh(C8Hl4)2Cl 5 h) Rh(CO)2acac3 i) HCo(CO)3/P(Bu)373 k) Rh4(CO)12 l) Rn3(CO)12 m) Ir (CO) ZPPH^Cl.

10 Kaikissa tapauksissa saatiin hyvin saannoin väri töntä nestettä, jonka kiehumispiste oli 127-30°/0,3 mmHg. Keksinnön mukaisten lopputuotteiden valmistus Esimerkki 1;

Menetelmämuunnelman A mukainen valmistus OTVch3 0 ' CH_ 20 x HCl 12,1 g (0,1 moolia) fenyylietyyliamiinia lisätään· 19,0 g:aan (0,1 moolia) 2,2-dimetyyli-4-formyylikromaania 100 ml:ssa metanolia, huoneen lämpötilassa sekoittaen, 25 lievästi jäähdyttäen, ja seosta sekoitetaan sitten 1,5 tuntia. Sen jälkeen lisätään 4,5 g natriumboranaattia ja seosta sekoitetaan edelleen päivän ajan, konsentroidaan ja jatkokäsitellään etyyliasetaatti/vesiseoksen kanssa. Etyyliasetaatti-faasi pestään vedellä, kuivataan ja haih-30 dutetaan kuiviin. Jäännös liuotetaan eetteriin ja liuoksen läpi johdetaan kuivaa kloorivetyä. Muodostunut sakka suodatetaan erilleen, sekoitetaan veden kanssa ja suodatetaan erilleen. Kuivataan ja kiteytetään uudelleen ase-tonitriilistä; 20,5 g valkeita kiteitä (62 % teoreetti-35 sesta), joiden sulamispiste on 180-3°.

76331 40

Esimerkki 2;

Menetelmämuunnelman B mukainen valmistus CH2-NH-CH2-CH2-^~^ 5 fVv ^ x HCl 12 g (0,1 moolia) fenyyliasetaldehydiä annetaan rea-10 goida 21,7 g:n kanssa (0,1 moolia) 2-spirosyklopenta-4-ami-nometyylikromaania ja jatkokäsittely tapahtuu kuten edellä esitetyssä esimerkissä. Saanto 19,5 g (55 % teoreettisesta) valkeita kiteitä, joiden sulamispiste on 202-3°.

Esimerkki 3: 15 Menetelmämuunnelman B mukainen valmistus ^-CH3 ch2nh-ch cru '"“•“<5 20

Liuosta, jossa on 6,5 g 2,2-spirosyklopenta-4-amino-metyylilkroma-3-eenia ja 6,5 g 4-m-trifluorimetyylifenyyli-butan-2-onia 30 ml:ssa tolueenia, lämmitetään kiehuttaen 25 vedenerottajän alla 30 minuuttia ja sitten haihdutetaan kuiviin 50°:ssa/10 mmHg. öljymäinen jäännös liuotetaan 50 ml:aan tetrahydrofuraania ja lisätään tiputtamalla, noin 20°C:ssa, suspensioon, jossa on 5 g LiAlH^rä 150 ml:ssa THF:a. Sitten seosta sekoitetaan 5 tuntia kiehumislämpötilassa ja jäähdy-30 tetään 10°C:seen; lisätään peräkkäin varovaisesti 5 ml vettä ja 15 ml väkevyydeltään 15 %:ista kaliumhydroksidiliuos-ta, ja tätä seosta sekoitetaan tunnin ajan 20°:ssa ja sitten suodatetaan. Suodos konsentroidaan ja konsentraatti tislataan. Saanto: 6,6 g lähes väritöntä öljyä, kiehumispiste 35 200-210°/0,03 mmHg.

Esimerkki 4:

Menetelmämuunnelman C mukainen valmistus 4i 76331

CHp-N VN

5 25 g (0,11 moolia) N-3,4-dikloorifenyyli-piperatsii-nia ja 11,1 g (0,11 moolia) trietyyliamiinia lisätään yhdessä 55 ml:aan tolueenia, ja tiputtamalla lisätään 27,8 g (0,11 moolia) 2,2-dimetyyli-4-bromimetyyli-krom-3-eenia.

10 Tänä aikana erottuu sakkaa ja lämpötila kohoaa noin 45°C: seen. Sekoittamista jatketaan 3 tuntia ja seoksen annetaan sitten olla paikoillaan yön ajan. Sitten sitä sekoitetaan perusteellisesti ylimäärin käytettävän 2-norm. natriumhydr-oksidiliuoksen kanssa ja tolueenifaasi erotetaan erilleen, 15 pestään vedellä ja kuivataan natriumsulfaatilla. Sen jälkeen kun liuotin on tislattu pois, tuote alkaa saostua. Kiteytyminen saatetaan loppuun lisäämällä petrolieetteriä. Tuotteen erilleen suodattamisen ja kuivaamisen jälkeen saadaan 27,5 g (62 % teoreettisesta) valkeita kiteitä, joiden sulamispiste 20 on 108°C.

Samalla tavalla valmistetaan seuraavia yhdisteitä: 5) Menetelmien A ja B mukaisesti yhdistettä CH2NH-CH2CH2-^y 1 o ' | kiehumispiste 175-8°/0,2 mmHg 6) menetelmien A ja B mukaisesti yhdistettä 30 CH, CH2-NH-CH2-CHr(r7\ N— | hydrokloridin sulamis- CK_J piste 253-6° 7) menetelmien A ja B mukaisesti yhdistettä CH2-NH-CH2CH2V^Jy I '—' hydrokloridin sulamis- 42 7 6 3 31 8) menetelmien A ja B mukaisesti yhdistettä ci^^-ch2cV<Q> 9) menetelmien A ja B mukaisesti yhdistettä 10 I λ ± £ \— / hydrokloridin sulamispiste ΑΛ 22°-3° ch3o --1 15 10) menetelmien A ja B mukaisesti yhdistettä JL Vzzy kiehumispiste 175-9 /0,25 mmHg 20 ch3 11) menetelmien A ja B mukaisesti yhdistettä ch2-™-ch2ch2—<T^} 25 kiehumispiste 172-7°/0,25 mmHg 12) menetelmien A ja B mukaisesti yhdistettä 30 CH -NH-CH CH J V> I. / \— / kiehumispiste 190-5 /0,65 mmHg 35 C2H5 43 763 31 13) menetelmien A ja B mukaisesti yhdistettä CH -NH-CH0CH0-</ \> . oib '8 hartsi 14) menetelmien A ja B mukaisesti yhdistettä 10 ch9-nh-ch ch V/ C1 σ| “ i \—/ hydrokloridin sulamispiste > 180-2° 15 15) menetelmien A ja B mukaisesti yhdistettä CH2-NH-CH CH -(/ \\_OCH3 j ’ \— / J hydrokloridin sulamispiste 198-200° 20 16) menetelmien A ja B mukaisesti yhdistettä 25 CH2-NH-CH2CH2-^^)-ocH3 hydrokloridin sulamispiste 2i4-6° 30 17) menetelmien A ja B mukaisesti yhdistettä c\ CH -NH-CH,CH_-</ V) . . . ... . . .

. 1 2 2 / hydrokloridin sulamispiste

- QQ

44 7 6 3 31 18) menetelmien A ja B mukaisesti yhdistettä CHn-NH-CH„C (CHL ) —(/ \\ ai ‘ " 3 2 \c=n/ A. hydrokloridin sulamispiste o--] 19) menetelmien A ja B mukaisesti yhdistettä CHv—\ 10 CH2-NH-CH2CH2-fJ) I CH hydrokloridin sulamispiste 231 15 20) menetelmien A ja B mukaisesti yhdistettä ch2-nh-ch2ch ci | ' ' kiehumispiste 198-203°/0,l mmHg .. 0¾ 21) menetelmien A ja B mukaisesti yhdistettä CH2-MH-CH2C(CH3)2-/J\_C1 25 .. J. '—'kiehumispiste 183-190 /0,15 mmHg

Kb 22) menetelmien A ja B mukaisesti yhdistettä 30 ch3

CH -NH-CH-CH M

I ~ \— / kiehumispiste 171-7 /0,15 mmHg

Yb 35 „5 76331 45 23) menetelmien A ja B mukaisesti yhdistettä Π-Λ

C|H2'NH-CH2-CH-(/_V

'-' kiehumispiste 184-9 /0,4 mmHg ! 0¾ 24) menetelmien A ja B mukaisesti yhdistettä CH3 10 ch2-i1-ch2ch2^J\ ' kiehumispiste 168-75°/0,25 mmHg 15 25) menetelmien A ja B mukaisesti yhdistettä CH3° CH^-NH-CH^CH^—^ \\ hydrokloridin sulamispiste ^ I \=J 208-10° ” 0¾ 26) menetelmien A ja B mukaisesti yhdistettä 25 CH2-NH-CH2CH2-/\\ \— / kiehumispiste 185-95°/0,l mmHg 0¾ cf" 30 27) menetelmien A ja B mukaisesti yhdistettä CH2-NH-CH CH-/v\ I v— / kiehumispiste 188-94°/0,15 mmHg 46 7 6 3 3 1 28) menetelmien A ja B mukaisesti yhdistettä

CH-NH'CHCH H

L M hartsi 5 °i—> 29) menetelmän A mukaisesti yhdistettä

C H, _^CH

10 ch2-nh-ch2ch2-n —3 j kiehumispiste 190-6°/0,2 mmHg 15 30) menetelmän A mukaisesti yhdistettä CH3 CH -NH-CH CH -N -ft \\ | ^ \— / kiehumispiste 20 181-3°/0/15 mmHg kAo^2| 31) menetelmän A mukaisesti yhdistettä 25 cly_\ ch2-nh-ch2ch2-nh-/ ^ I \^zs kiehumispiste 19 5- 202°/0,25 mmHg

O

30 -1 32) menetelmän A mukaisesti yhdistettä

C1>-A

CH -NH-CH_CH -NH-V vS— CH 35 I 3 hydrokloridin sulamis- | (f piste 170-2° O "_2) 47 7 6 3 31 33) menetelmän A mukaisesti yhdistettä ch2-nh-ch2ch2-nh — C1 .. .I hydrokloridin sulamis- 5 j |J piste 168-70° 34) menetelmän A mukaisesti yhdistettä C1x CH2-NH-CH2CH2-N.(3 Cl hydrokloridin sulamis- piste 185° 15 35) menetelmän A mukaisesti yhdistettä CH2-NH-CH2CH2-NH-^ \\ | hydrokloridin sulamis- 20 piste 202-4° 36) menetelmien A ja B mukaisesti yhdistettä 25 ch2-nh-ch2ch2-o-/' \\ j \o=y kiehumispiste 178-82 82°/0/15 mmHg 30 -1 37) menetelmien A ja B mukaisesti yhdistettä 7H3 /—v ch2-nh-ch2-ch-o-^ y 35 ^ie^umispiste 185-7°/0,2 mmHg 48 7 6 3 31 38) menetelmien A ja B mukaisesti yhdistettä

Cl CHg-NH-CH^CH^-O—^ ^— Cl hydrokloridin sula-5 mispiste 185-7° 39) menetelmien A ja B mukaisesti yhdistettä 10 CH2-NH-CH2CH2CH2-hy' \\ hydrokloridin sulamis-piste 102-4°

Ih 40) menetelmien A ja B mukaisesti yhdistettä

CH -NH-CH-CH-CH

20 I 2 2 \— / kiehumispiste 198- 205°/0,15 mmHg 0¾ 25 41) menetelmien A ja B mukaisesti yhdistettä CH CH _/ 0 Λ '3,3 f. ni o ch2-nh-ch-ch-ch2·-// kiehumispiste 207- 30 15°/0,15 mmHg 42) menetelmän C mukaisesti yhdistettä

35 “2-^J-O

/s. o [ r„ sulamispiste 93-4 3

0 CH

3 49 7 6 3 31 43) menetelmän C mukaisesti yhdistettä cvO/Vf7) , . .

| 1 \_/ \— / \_/ sulamispiste 5 120-1° ^3 44) menetelmän C mukaisesti yhdistettä 0^0

10 CH2~N^ N -Q

j 's—^ sulamispiste 94-6° o* 3 tH3 15 45) menetelmän C mukaisesti yhdistettä CH.

/ V

CH -N m-V / o j Δ \ / \ / sulamispiste 92-3

\ if CH

20 3 0 H3 46) menetelmän C mukaisesti yhdistettä -- CH -N N —χ ) C.H -tert. , o 25 j 2 \ / \—/ 4 9 sulamispiste 67-9 C uT J---CH-3 CH3 30 47) menetelmän C mukaisesti yhdistettä .^CH3 CH -X \l-fl -CH sulamispiste 88-9° X2 \__/ \=/ 3 35 Γ li UCH3 / CH3 50 7 6 3 31 48) menetelmän C mukaisesti yhdistettä CH3 / \ H A kiehumispiste 5 ^H2~N\ f \—/ 193-9°/0 , 3 mmHg 00-3 CH3 10 49) menetelmän C mukaisesti yhdistettä

CH -ä/ - OCH

j 2 w w sulamispiste 88° 15 0^oVCH3 ch3 50) menetelmän C mukaisesti yhdistettä 20 CH?-N^ sulamispiste 72° C jX ^CH;3 CH3 25 51) menetelmän C mukaisesti yhdistettä t_v / ^cf3 fVN, ν-(Λ- Cl —f xzzJ sulamispiste 104-5 30 O' O^ CH3 CH3 52) menetelmän C mukaisesti yhdistettä CH -l·/ o 35 2 \ / \— / sulamispiste 77 o6- CH3 51 7 6 3 31 53) menetelmän C mukaisesti yhdistettä

CH -N ^ N“y 7-F

5 Lii CH, 0 | 3 CH3 54) menetelmän C mukaisesti yhdistettä 10 1C2H5 CH -N n aj Δ \—f '-' sulamispiste 83 >CH3 15 CH3 55) menetelmän C mukaisesti yhdistettä ^ cf3 CH -N/ N ^ .

2 \_/ \—/ kiehumispiste 20 . I 192-8°/0,15 mmHg 56) menetelmän C mukaisesti yhdistettä 25 /-\ /-v ch2-n^_n-<^ y— ci I sulamispiste 121 0^·· 30 CH3 57) menetelmän C mukaisesti yhdistettä ^°C"3 CH2-N y \ / sulamispiste 84° 35 I '-' Ον" ch3 52 76331 58) menetelmän C mukaisesti yhdistettä X5 f \ // ~\ kiehumispiste 189- 5 fH2_N\_/ \—/ 94°/0,1 mmHg C0/CH3 o t«3 59) menetelmän C mukaisesti yhdistettä 10 CHo CH _N^ ^ kiehumispiste 191-9°/0,2 ] ^ \-' \— / mmHg 15 O * 3 CH3 60) menetelmän C mukaisesti yhdistettä

on OH CH -N7 Iλ -4. nn lO

20 I | 2 x_/ \_/ sulamispiste 170-1 OT>CI*3 iH3 61) menetelmän C mukaisesti yhdistettä 25 CH2'N3,~W> kiehumispiste 180-4°/0,15 mmHg 30 £) 62) menetelmän C mukaisesti yhdistettä 35 sulamispiste 117-9 53 76331 63) menetelmän C mukaisesti yhdistettä ^C1 CH -N7 — Cl l Δ \ / \— / sulamispiste 5 118-20° 64) menetelmän C mukaisesti yhdistettä 10 CH -NH-CH CH^/ΤΛ kiehumispiste | \=J 198-203°/0,8 mmHg 15 65) menetelmien B ja C mukaisesti yhdistettä aC?2~NH~C (CH3) 2~<~'H2~^ ^ kiehumispiste 175-80°/0,2 mmHg

I CH

ch3 66) menetelmien A ja B mukaisesti yhdistettä 25 ΐΗ3 CH -NH-CH-CH CH-<^ NV'0 kiehumispiste I -- 191-6°/0,l mmHg 67) menetelmien A ja B mukaisesti yhdistettä CH /C1 CH -NH-CH-CH CH / 'S— Cl 35 I ^ 1 1 \— / kiehumispiste 201-212°/ 0/ 2 mmHg ^ 76331 54 68) menetelmien A ja B mukaisesti yhdistettä ch3 CH2-NH-CH-CH2CH2_^ \\ kiehumispiste 5 I \zL/ 182-7°/0,2 mmHg 0¾ 69) menetelmien A ja B mukaisesti yhdistettä 10 OCH^ CH3 ν/~λ CH2~NH-CH-CH2CH2—^ y OCH3 kiehumispiste 205-9°/0,1 mmHg xs ^tl 70) menetelmien A ja B mukaisesti yhdistettä CH3 _/°CH3 20 CH2-NH-CH-CH2CH-/ \—OCH3 kiehumispiste /v. X ' ' 202-10°/0,15 mmHg CCb 25 71) menetelmien A ja B mukaisesti yhdistettä CH3 ^0CH3 <^H2-NH-CH-^'H2<“H2\ \) OCH3 kiehumi spi st e

Js. ' \ nriT 204-12°/ 0,1 mmHg , Cu 72) menetelmien A ja B mukaisesti yhdistettä CH3 ch2-nh-ch-ch \\ 35 I \^zJ kiehumispiste 171-4°/0,1 mmHg UI^CH3 CH3 55 7 6 3 31 73) menetelmien A ja B mukaisesti yhdistettä CH 0CH3 CH -NH-CH-CH CHrT^~7—OCH kiehumispiste 5 * 2 1 2\H/ 189-96 /0,1 mmHg 74) menetelmien A ja B mukaisesti yhdistettä 10 ^3 /-\

Cl CH -NH-CH-CH CH-^ \\ kiehumispiste \ _ I 190-8°/0,2 mmHg

15 J

75) menetelmien A ja B mukaisesti yhdistettä ch3 ) 20 CH -NH-CH-CH CH-^ \\—0 kiehumispiste

Cl I 2 2 2\=J 208-15°/0,1 mmHg OCh 25 76) menetelmien A ja B mukaisesti yhdistettä

Ch3 j-J°^l ch2-nh-ch-ch2ch^^ \V° CH3\ 1 kiehumispiste 198-206°/0,1 mmHg 30 U\fc) 77) menetelmien A ja B mukaisesti yhdistettä ?h3

CH -NH-CH-CH CH

35 W\ f |T [ U / kiehumispiste 205-12°/0,1 mmHg 56 7 6 3 31 78) menetelmien A ja B mukaisesti yhdistettä CH . 3 CH -NH-CH-CH CH kiehumispiste j 2 2 \ 2 0 5 \ 200-5/0,15 mmHg frV Vr > CH3 - 79) menetelmien A ja B mukaisesti yhdistettä 10 ch3

CH "NH-CH-CH CH

K |T \ kiehumispiste LU i 185-92°/0,l mmHg 15 SV1 80) menetelmien A ja B mukaisesti yhdistettä ch3 r^(0S) '—' kiehumispiste ^ || | CH 181-7°/0,l mmHc op 3 CH3 25 81) menetelmien A ja B mukaisesti yhdistettä ?H3 CH2-NH-CH-CH2CH2 ^NyA. \ kiehumispiste lT ]^C2H5 L jl) 198-204°/0,15 30 of ^ mmHg C2H5 82) menetelmien A ja B mukaisesti yhdistettä CH -NH-CH CH CH // Yy-0 35 ( 2 2 2 2 kiehumispiste 190-2°/0,15 mmHg 57 7 63 31 83) menetelmien A ja B mukaisesti yhdistettä ch2-nh-ch2-ch2ch^ \λ--9 II kiehumispiste \ j| 199-204°/0,1 mrnHg

0\J

84) menetelmien B ja C mukaisesti yhdistettä 10 ίΗ3 CH,.-NH-CH-CH CH I ^ * \ 2 kiehumispiste 210- L ^1 1/\. I \l } 215°/0,1 mrnHg is 85) menetelmien A ja B mukaisesti yhdistettä HO CH 3,,3 CH -N-CH -CH -CH 20 z z z 0¾ bo t 25 86) menetelmien B ja C mukaisesti yhdistettä ?H3 CH -NH-CH-CH -CH 1 2 2 \ 2 kiehumispiste 30 200-2Q5°/0,l mrnHg 87) menetelmien A ja B mukaisesti yhdistettä ?H3

35 CH -NH-CH-CH -CH

\ Δ Δ \ Δ

Wv^CF3

Lx. / k H kiehumipiste -' 195-200°/0,05 mrnHg 58 7 6 3 31 88) menetelmien B ja C mukaisesti yhdistettä ?H3

CH -NH-CH-CH -CH

\ L· £ » £ 5 kiehumispiste L l| L lj 220°/0,12 mmHg 89) menetelmien A ja B mukaisesti yhdistettä 10 ίΗ3

CH CH -NH-CH-CH -CH

I, 1 \ kiehumispiste ^ j] ] 24 0° /0,1 mmHg 15 VHn ci 3

Seuraavat 4-aminometyleenikromaanit (esimerkit 90- 96) valmistettiin menetelmävaihtoehdon B mukaisesti:

20 ?H3 CH

qn) CH NH-CH-CH -CHJ γ |1 3 j kiehumispiste f 210°/0,03 mmHg _, CH.

v°" I

25 CH_

. 3 OCH

CH NH-CH-CH -CH-γ^Τν-^' 3

9!) P UJ

| kiehumipiste 30 0CH 230°/0,04 mmHg CH- 35 1 3 92) CH NH-CH-CH2-CH2-ir^>1—CF3 a| kiehumispiste ] 250°/0/1 mmHg o""- 59 7 63 3 1 ?h3 93) CH.NH-CH-CH.-CH.-rf^N--' CE\ I kiehumispiste CH^^^CT I 24 0°/0,08 mmHg 5 3 k/1 94) CH3 CH2NH-CH-CH2~CH-r^sN-' 0CH3 CCH^ kiehumispiste

10 I Ji j I

07 ~ Br 230°/0,03 mitiHo cn3 95) CH0NH-CH-CH.-CFb-f^>r^C (CH3) 3

15 I 2 2 2I I

0" CH^ kiehumispiste 250°/0,15 mmHg 20 CH3 CH0NH-CH-CH0-CH_-r^" "λ·— C (CH )

96) I 2 L U

kiehumispiste I__ CH 240-250°/0,03 mmiHg Ί 3 25

(Sukkiinihappcsuolan jäätymispiste 135-137°C

Claims (11)

1. 60 76331 Patenttivaatimus Menetelmä kaavan (I) mukaisten terapeuttisesti aktiivisten 4-amino-metyleeni-kromaanien ja -kromeenien 5 sekä niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditio-suolojen valmistamiseksi, R12 R13 R R_R_ /
2. 10 R3 CH2-N-C-C-X-</ )-^14 U> A R9R11/ \ 1| RI6 R15 R5 O ^ R2 Rfi R1 15 6 jossa -A- merkitsee yksinkertaista sidosta tai kaksoissidosta, R1 ja R jotka voivat olla samoja tai erilaisia, merkitsevät vetyä tai alempaa alkyyliä tai sykloheksyyliä tai yh-20 dessä hiiliatomin kanssa, johon ne ovat sitoutuneina, merkitsevät karbosyklistä C^- tai C^-rengasta, R3_R6' jot^a voivat olla samoja tai erilaisia, merkitsevät vetyä, hydroksyyliä, alempaa alkyyliä, alempaa alkoksia, klooria tai fenyyliä,
3. 25 R^-R^, jotka voivat olla samoja tai erilaisia, merkitsevät vetyä tai alempaa alkyyliä, X merkitsee yksinkertaista sidosta, happea, metyleeniä tai ryhmää -NR^^, jossa
4. 30 R^y merkitsee vetyä tai alempaa alkyyliä tai R^ yhdessä R^:n kanssa muodostaa etyleeni-renkaan sulkevan jäsenen ja R12-R16f 1°tka v°ivat olla samoja tai erilaisia, merkitsevät vetyä, halogeenia, sykloheksyyliä, alempaa alkyyliä, alempaa alkoksia tai trif luorimetyyliä, tai R^ ^ 3a R-| 3 tai 35 R.j 3 ja R^ yhdessä muodostavat metyleenidioksi-ryhmän tai -CH=CH-CH=CH-ryhmän, tunnettu siitä, että joko 61 7 63 31 A) kromaani-4-karbaldehydien, joiden kaava (II) on r3 CHO 5 l|l ^r2 (ii) R5 o ^ *6 R1 10 jossa symboleilla , R2, R , R^, R^ ja Rg on edellä mainittu merkitys, annetaan reagoida amiinien kanssa, joiden kaava (III) on 15 R %2 yR R n R \ s' 13 *8 ,10 /r\ (III) HN — C - C - X —(' Ny— R UII> i i \_ / 14 Rq Rl 1 / \ R ' ^R15
5. 20 R16 jossa symboleilla , Rg , Rg , R^ q , R^ ^ , R^ 2 , R^ ^ * R-| 4 t R-j ^ r R-j g / R^ ja X on edellä mainittu merkitys, pelkistävien aineiden läsnäollessa, tai 25 B) amiinien, joiden kaava (IV) on r CH NH Γ3 I L T <iv) 30 ' R6 kx tai joiden kaava (V) on
6. 35. CH2NH2 R„ ^ JL nfV'2 (V) rV'0 R R6 1 62 7 6 3 31 joissa ' symboleilla R1, R2, R3, R4, R5 ja Rg on edellä mainittu merkitys, annetaan reagoida karbonyyliyhdisteiden kanssa, joiden kaa-5 va (VI) on \2 /13 ?o ?io y~\\ / — <= - X R14 (VI)
7. 10. Rn / \ K16 15 jossa symboleilla R0-R<c on edellä mainittu merkitys, o ib 15 edellyttäen, että X ei merkitse ryhmää NR^?, pelkistävien aineiden läsnäollessa, tai C) yhdisteiden, joiden kaava (VII) on
8. 20 R |3 jV 4'^^ΓνϊΤ^Ί (VII)
9. 5 I R R2 6 25 jossa symboleilla R^, R2, R^, R4, R^ ja R^ on edellä mainittu merkitys ja Y merkitsee bromia tai klooria, 30 annetaan reagoida kaavan (III) mukaisten amiinien kanssa happoa sitovan aineen läsnäollessa, ja haluttaessa vaiheesta A), B) tai C) saadut yhdisteet muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäviksi happoadditiosuoloiksi. 63 7 6 3 31 Förfarande för framställning av terapeutiskt aktiva 4-amino-metylen-kromaner och -kromener med formeln (I) 5 samt farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalter därav, Rl2 R \ /13 ΜΦο V-Λ R3 ch2-n-c-c-X-// y—R14 (I)
10. 10 R4. X R9R11 /-v A R16 r15 r5^\^ \ ^R2 k X 15 väri -A- betecknar en enkelbindning elelr dubbelbindning, och R2, vilka kan vara identiska eller olika, betecknar väte eller lägre alkyl eller cyklohexyl eller tillsammans 20 med kolatomen, vid vilken de är bundna, betecknar en karbo-cyklisk Cg- eller Cg-ring, r3“r6' vilka ^an vara identiska eller olika, betecknar väte, hydroxyl, lägre alkyl, lägre alkoxi, klor eller fenyl, r7-r11' vil^a kan vara identiska eller olika, betecknar 25 väte eller lägre alkyl, X betecknar en enkelbindning, syre, metylen eller gruppen -NRi7 r väri R-^7 betecknar väte eller lägre alkyl eller R-^y tillsammans 30 med Ry bildar en etylenringslutande radikal, och R12-R16' vilka kan vara identiska eller olika, betecknar väte, halogen, cyklohexyl, lägre alkyl, lägre alkoxi eller trifluormetyl, eller R12 och R12 och R14 bildar tillsammans metylendioxigrupp eller gruppen -CH=CH-CH=CH-, k ä n n e -35 tecknat därav, att man antingen 64 76331 A) omsätter kroman-4-karbaldehyder med formeln (II) R3 CHO hXjcV2 K R1 10 vari symbolerna , R2, R3, R4, Rg och Rg har ovan angivna bety-delse, med aminer med formeln (III) 15 /Rl3 f7 f8 *10 //~Y\ m-c-C-R14 (III) Rg R1X ) ( R16 ^15 20 vari symbolerna Ry, Rg, Rgr R^o* ^11' ^12' ^13' ^14' ^15' ^16' R^y och X har ovan angivna betydelse, i närvaro av reduceringsmedel, eller B) omsätter aminer med formeln (IV) 25 R3 ch2nh x \ 1 -R2 (IV) R6 30 eller formeln (V) r3 ch2nh2 r4 rr 1 (v) r?
11. 35 JL\ Ul 2 R6