NO834666L - Substituerte 4-aminometylen-kromaner og -kromener, fremgangsmaater for deres fremstilling og deres bruk i medikamenter - Google Patents

Substituerte 4-aminometylen-kromaner og -kromener, fremgangsmaater for deres fremstilling og deres bruk i medikamenter

Info

Publication number
NO834666L
NO834666L NO834666A NO834666A NO834666L NO 834666 L NO834666 L NO 834666L NO 834666 A NO834666 A NO 834666A NO 834666 A NO834666 A NO 834666A NO 834666 L NO834666 L NO 834666L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
alkyl
methyl
aminomethyl
optionally substituted
formula
Prior art date
Application number
NO834666A
Other languages
English (en)
Inventor
Arno Widdig
Hans-Joachim Kabbe
Andreas Knorr
Ulrich Benz
Original Assignee
Bayer Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Ag filed Critical Bayer Ag
Publication of NO834666L publication Critical patent/NO834666L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C07D311/60—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with aryl radicals attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/96—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings spiro-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Analysing Materials By The Use Of Radiation (AREA)
  • Epoxy Resins (AREA)
  • Monitoring And Testing Of Nuclear Reactors (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
  • Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)

Description

Den foreliggende oppfinnelse vedrører substituerte 4-amino-metylen-kromaner og -kromener, et flertall av fremgangsmåter for deres fremstilling og deres anvendelse i medikamentet, spesielt i midlet som innvirker på sirkulasjonen.
De nye forbindelser kan representeres av den følgende formel
(I):
hvori
-A- representerer en enkeltbinding eller en dobbeltbinding, og
og R 2 er like eller forskjellige og representerer hydrogen, alkyl, cykloalkyl, eventuelt substituert aryl eller eventuelt substituert aralkyl
eller hvori
R og R2danner tilsammen med karbonatomet som de omslutter en karbocyklisk ring,
R^, R^, R^ og Rg er like eller forskjellige og representerer hydrogen, hydroksyl, halogen, alkyl, cykloalkyl, eventuelt substituert aryl, eventulet substituert aralkyl, alkoksy, eventuelt substituert aryloksy og eventuelt substituert aralkoksy,
R?, R8, Rg,R10og R^ er like eller forskjellige og representerer hydrogen eller alkyl, X representerer en enkeltbinding eller metylen som eventuelt er substituert med en eller to alkylgrupper, eller representerer oksygen eller<NR>17
hvori
R17representerer hydrogen eller alkyl med opp til 6 karbonatomer, eller
R17kan sammen med R7representere C2-C3-alkylen,
<R>12'<R>13'<R>14' R15ocJ R16er ^-^ e leler forskjellige, og represneterer hydrogen, hydroksyl, halogen, alkyl, cykloalkyl, eventuelt substituert aryl, eventuelt substituert aralkyl, alkoksy, aralkoksy, aryloksy eller trifluormetyl, og
R^20<3 R2_3eller
R-j^ og R-^kan tilsammen representere en alkylendioksy-gruppe eller -CH=CH-CH=CH- gruppen
innbefattet deres farmasøytiske, sikre syreaddisjonssalter.
Egnede alkyler i substituentene R^-R ^ er rettkjedede eller forgrenede C^-C^-alkyl radikaler, fortrinnsvis c1"c12-alkyl radikaler, spesielt C^-Cg-alkyl radikaler.
Som eksempler på alkyl radikaler kan det nevnes metyl,
etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert.butyl, heksyl, 2-heksyl, 1,1-dimetylpentyl, 1,1-dimetylheksyl, nonyl, decyl, undecyl og tetradecyl.
Egnede cykloalkylradikaler R-^, R^, R^ r R4/ R5/Rg og R12til R^g er fortrinnsvis slike med 3-18, mer spesielt med 4-12, mest foretrukket med 5 og 6, karbonatomer, f.eks. cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cyklo-heptyl, cyklooktyl, cyklododecyl, cykloheptadecy1 og cyklo-oktadecyl, cyklopentyl og cykloheksyl er spesielt foretrukket .
Egnede eventuelt substituerte aryl R^, R2 , R^til Rg og
R-^2 til R^g er aryl med fortrinnsvis 6 til 10 karbonatomer
i aryldelen. Eksempler som kan nevnes er eventuelt substituert fenyl og naftyl.
Egnede eventuelt substituerte aralkyl radikaler R^, R^,
R, til Rcog R. _ til R, r er fortrinnsvis slike med 7 til
■i b 1Z16
18 karbonatomer, hvis alifatiske del inneholder 1 til 8, fortrinnsvis 1 til 4 karbonatomer, og hvis aromatiske del er et karbocyklisk radikal med 6 til 10 karbonatomer. De følgende aralkyl radikaler kan nevnes som eksempler: benzyl, fenyletyl, fenylpropyl, fenylbutyl og naftylmetyl, benzyl er foretrukket. Alkoksy R^til Rg og R^2til R^g er rettkjedet eller for-grenet alkoksy med fortrinnsvis 1 til 6, spesielt 1 til 4, karbonatomer. Metoksy, etoksy, n- og i-propoksy og n-, i- og t-butoksy kan nevnes som eksempler. Som foretrukne aryloksygrupper R^til Rg og R^2til ^ 16 ^ an det nevnes slike med t eller 10 karbonatomer, slik som fenoksy eller naftoksy.
Som alralkoksy R^til Rg og R^2til R^g kan det nevnes slike med fortrinnsvis 7 til 10 karbonatomer, slik som benzyloksy, fenyletoksy, fenylpropoksy, fenylisopropoksy, fenylbutoksy og fenylisobutoksy.
Som halogener R^til Rg og R^2 til R^g kan det nevnes fluor, klor, brom og jod, de som er foretrukket er fluor, brom og klor.
Dersom radikaler R^og R2dannes sammen med karbonatomet som de omslutter, en karboksyklisk ring kan de da være 3- til 12-leddede ringer, fortrinnsvis 4- til 7-leddede ringer. Som eksempler på karbocykliske radikaler kan det nevnes cyklopropan, cyklobutan, cyklopentan, cykloheksan, cykloheptan, cyklononan, cyklodecan og cyklododecan.
Egnede substituenter til aryl, aralkyl, aryloksy og aral-kyloksy radikaler R^til Rg og R12til R^ er substituenter som ikke undergår forandring under reaksjonsbetingels-ene. Eksempler som kan nevnes, er halogenene, slik som fluor, klor, brom og jod, C-^-Cg-alkyl gruppen, Cj_-Cg-
alkoksygruppen og trifluorometyl gruppen.
Som eksempler på syrer for fremstilling av saltene kan
det nevnes svovelsyre, hydroklorsyre, organiske karboksyl-syrer, slik som malinsyre, sitronsyre, fumarsyre og eddik-syre, eller organiske sulfonsyrer, slik som naftalen-1,5-disulfonsyre.
Saltene av forbindelsene med formel (I) kan fåes på en enkel måte ved konvensjonell saltdannende metoder, f.eks. ved oppløsning av basen og tilsetning av syren, og kan isoleres på en kjent måte, f.eks. ved avfiltrering og
kan renses dersom ønsket.
Fortrinnsvis er i formel (I):
R-^ og R2 er like eller forskjellige og representerer hydrogen, C-^-Cg-alkyl, C^-C^-cykloalkyl, fenyl som eventuelt
er substituert (disubstituert eller spesielt monosubstituert) med C^-C^-alkyl, halogen (klor eller brom) og/eller C-^-C^-alkoksy, eller C-,-Cg-aralkyl, hvis aryl radial eventuelt er substituert (monosubstituert eller disubstituert, spesielt monosubstituert) med C-^-C^-alkyl, halogen (klor eller brom) og/eller C^-C^-alkoksy, eller R-^og R2danner til sammen med det omsluttede C-atom i kroman ringen en 4-leddet til 7-leddet karbocyklisk ring;
R■- i , til Rb, er identisk eller forskjellige og representerer hydrogen, hydroksyl, halogen (klor eller brom), C-^-Cg-alkyl, C^-C-,-cykloalkyl, fenyl som eventuelt er substituert (monosubstituert eller disubstituert, spesielt monosubstituert) med C-L-C4-alkyl, halogen (klor eller brom) og/eller C^-C^-alkoksy, C7-Cg-aralkyl, hvis arylradikal eventuelt er substituert (monosubstituert eller disubstituert, fortrinnsvis monosubstituert) med C^-C^-alkyl, halogen (klor eller brom) og/eller C^-C^-alkoksy, eller C-^-C^-alkoksy,
R7, Rg, Rg, Rl0og R^ er like eller forskjellige og representerer hydrogen eller C-^-Cg-alkyl,
X representerer en enkeltbinding eller metylen som eventuelt er monosubstituert eller disubstituert med C^-C^-alkyl, oksygen eller -NR^^,
hvori
R-^- j representerer hydrogen eller C-^-C^-alkyl eller R^ kan tilsammen med R-, danne en C2-alkylen ring-lukkende ledd og R-]_2'<R>]_3'<R>i4'R]_5 °9 R16er ^-^ e eller forskjellige og representerer hydrogen, hydroksyl, halogen (klor, brom eller fluor), C^-Cg-alkyl, eller Cg-cykloalkyl, benzyl, C^-C^-alkoksy, trifluormetyl, og R-^2 oc3 R]_3eller R-j_3°g
R.^4 kan tilsammen danne en C^-C^-alkylendioksygruppe eller en -CH=CH-CH=CH-.
Spesielt foretrukkede forbindelser med formelen (I) er
slik
hvori
R^og R2, som kan være like eller forskjellige, representerer hydrogen eller C-^-C^-alkyl eller danner sammen med karbonatomet som de omslutter, en karbocyklisk C,.- eller Cg-ring,
R^til Rg, som kan være like eller forskjellige, betegner hydrogen, hydroksyl, C^-C^-alkyl, C^-C4-alkoksy eller klor, R^til R-j_-j_>som kan være like eller forskjellige, representerer hydrogen eller C^-C^-alkyl,
X representerer en enkeltbinding, oksygen, metylen eller
-<NR>17,
hvori
R^7betegner hydrogen eller C^-C^-alkyl eller R^_, danner sammen med R^ et etylenring-lukkende ledd, ogR^2til R-|_g/som kan være like eller forskjellige, betegner hydrogen, klor, cykloheksyl, C^-C^-alkyl, C^-C-^-alkoksy eller trifluormetyl, eller R12og R^^ eller R^^og R^4danner tilsammen en metylendioksygruppe eller en -CH=CH-CH=CH- gruppe.
Som eksempel på nye forbindelser med formelen (I) kan det nevnes: 4-B-fenyletylaminometylkroman, 4-B-fenyletylaminome-tyl-2,2-dimetylkroman, 4-B-fenyletylaminometyl-2-isopropyl-kroman, 4-B-fenyletylaminoetyl-2-metyl-2-propyl-kroman, 4-B-fenyletylaminometyl-2,2-dietylkroman, 4-B-fenyletyl-aminometyl-2-spirocyklopentakroman, 4-B-fenyletylaminometyl-2-spirocykloheksakroman, 4-B-fenyletylaminometyl-2-heksyl-kroman, 4-B-fenyletylaminometyl-2-cyklopentylkroman, 4-B-fenyletylaminometyl-2-cykloheksylkroman, 4-B-fenyletyl-aminometyl-2-fenylkroman, 4-B-fenyletylaminometyl-2-benzyl-kroman, 4-B-fenyletylaminometyl-2H-kromen, 4-B-fenyletyl-aminometyl-2 ,2-dimetylkromen, 4-B-fenyletylaminometyl-2-spirocyklopentakromen, 4-B-fenyletylaminometyl-6-metyl-2-spirocyklopentakroman, 4-B-fenyletylaminometyl-7-metyl-2,2-dimetylkroman, 4-B-fenyletylaminometyl-7-metyl-2-spiro-cyklopentakroman, 4-B-fenyletylaminometyl-6-klor-kroman, 4-B-fenyletylaminoetyl-6-klor-2-spirocyklopentakroman, 4-B-fenyletylaminometyl-6-metoksy-2,2-dimetylkroman, 4-B-fenyletylaminomety1-6-metoksy-2-spirocyklopentakroman, 4-B-fenyletylaminometyl-7-metoksy-2-spirocyklopentakroman, 4-B-fenyletylaminometyl-7-feny1-2-spirocyklopentakroman, 4-B-fenyletylaminometyl-6,8-diklor-2-spirocykloheksakroman, 4-B-fenyletylaminometyl-5-hydroksy-2,2-dimetylkroman, 4-B-fenyletylaminometyl-5-hydroksy-2-spirocyklopentakroman, 4-B-fenyletylaminomety1-6-hydroksy-2-spirocyklopentakroman, 4-B-fenyletylaminometyl-6-metyl-2-spirocykloheksakromen, 4-B-fenyletylaminometyl-7-mety1-2,2-dimetylkromen, 4-B-fenyletylaminometyl-6-klor-2,2-dimetylkromen, 4-B-fenyletyl-aminometyl-6-klor-2-spirocyklopentakromen, 4-B-fenyletyl-aminometyl-6-metoksy-2H-kromen, 4-B-fenyletylaminomety1-6- metoksy-2-spirocyklopentakromen, 4-B-fenyletylaminometyl-7- metoksy-2,2-dimetylkromen, 4-B-fenyletylaminometyl-7-metoksy-2-isopropyl-2H-kromen, 4-B-fenyletylaminomety1-7-feny1-2-spirocyklopentakromen, 4-B-fenyletylaminomety1-6,8-diklor-2H-kromen, 4 -B-fenyletylaminometyl-5-hydroksy-2-spirocyklopentakromen, 4-B-(4-klorfenyl)-etylaminomety1-2-spirocyklopentakroman, 4-B-(3,4-diklorfenyl)-etylamino-metyl-2,2-dimetylkroman, 4-B-(3-metylfenyl)-etylaminometyl- 2-isopropylkroman, 4-g-(4-isopropylfenyl)-etylaminomety1-2,2-dietylkroman, 4-g-(3-metoksyfenyl)-etylaminometyl-2-spirocyklopentakroman, 4-3-(4-etoksyfenyl)-etylaminometyl-2-spirocykloheksakroman, 4-g-(3,4-dimetoksyfenyl)-etylamino-mety 1 -kr oman , 4-B-(3,4-metylendioksyfenyl)-etylamino-mety 1-2 , 2-dimetylkroman, 4-3-(3,4,5-trimetoksyfenyl)-etyl-aminometyl-2-metyl-2-isopropyl-kroman, 4-g-(4-hydroksy-fenyl)-ety1aminomety1-2,2-dietylkroman, 4-g - (4-trifluormetyl ) -etylaminomety1-2-spirocyklopentakroman, 4-g-(3-klor-4-trifluormetylfenyl)-etylaminomety1-2-spirocykloheksakroman, 4-B~(l-naftyl)-etylaminometyl-2-spirocykloheksakroman,
■>-B-(2-naftyl) - ety 1 aminomety 1-2 , 2-dimetylkroman, 4-ø - ( 4-klorfenyl)-etylaminomety1-2-spirocykloheksakromen, 4-(3-fenyl-a-metyletyl)-aminomety1-2-spirocykloheksakroman, 4-(8-fenyl-a,a-dimetylety1)-aminomety1-2,2-dimetylkroman, 4-(b-fenyl-a-etyletyl)-aminomety1-2-cyklopentylkroman, 4-(b-fenyl-b-metylety1)-aminomety1-2,2-dietylkroman, 4-(b-fenyl-a-metyletyl)-aminomety1-2-spirocyklopentakromen, 4-y-fenylpropylaminomety1-2-spirocyklopentakroman, 4-y<->fenylpropylaminomety1-2,2-dimetylkromen, 4-y<->fenylpropyl-aminometyl-6-metyl-2,2-dimetylkroman, 4-y<->(3,4-metylendi-oksyf enyl ) -propylaminomety1-2-spirocyklopentakroman, 4-[Y-(4-klorfenyl)-a-metylpropyl]-aminomety1-2-iropropyl-2H-kromen, 4-B-fenoksyetylaminometyl-2,2-dimetylkroman, 4-B-fenoksyetylaminomety1-2-spirocyklopentakroman, 4 - B - fenoksyetylaminometyl-2-spirocykloheksakroman, 4-B-fenoksy-etylaminomety 1-2 -sp ir ocyklopent akromen , 4-B-fenoksyety1-aminometyl-6-metyl-2,2-dimetylkroman, 4-B-fenoksyetylamino-mety 1-7-mety1-2-spirocyklopentakroman, 4-B-fenoksyetylamino-metyl-6-klor-2-spirocykloheksakroman, 4-B-fenoksyetylamino-mety 1-6-metoksykroman, 4 -B-fenoksyetylaminometyl-6-metoksy-2-fenyIkroman, 4 -B-fenoksyetylaminomety1-7-metoksy-2-iso-propylkroman, 4-B-fenoksyetylaminometyl-7-fenyl-2,2-dimetylkroman, 4-B-fenoksyetylaminomety1-6,8-diklor-2-spirocykloheksakroman, 4 -B-fenoksyetylaminomety1-6,8-dimetyl-2-heksylkroman, 4-B-fenoksyetylaminometyl-5-hydroksykroman, 4-B-fenoksyetylaminometyl-6-hydroksy-2-spirocyklopentakroman, 4 -B-fenoksyetylaminomety1-6-metyl-
2,2-dimetylkromen, 4-B-(4-klorfenoksy)-etylaminometylkroman, 4-B-(3,4-diklrofenoksy)-etylaminometyl-2,2-dimetylkroman, 4-B-(3-metylfenoksy)-etylaminometyl-2-mety1-2-iropropyl-kroman, 4-B-(4-idopropylfenoksy)-etylaminometyl-2,2-dietyl-kroman, 4-B-(4-etoksyfenoksy)-etylaminometyl-2-spirocyklo-heksakroman, 4-B-(3,4-dimetoksyfenoksy)-etylaminomety1-2-spirocyklopentakroman, 4-B-(3,4-metylendioksyfenoksy)-etylaminometyl-2,2-dimetylkroman, 4-B-(3,4,5-trimetoksy-fenoksy)-etylaminometyl-2-cyklopentylkroman- 4-B-(4-hydroksy-fenoksy)-etylaminometyl-2,2-dietylkroman, 4-B-(4-klorfenoksy)-etylaminometyl-2H-kromen, 4-(B-fenoksy-a-metyletyl)-aminomety 1-2-spirocykloheksakroman, 4-(B-fenoksy-B-metyletyl)-aminomety1-2,2-dietylkroman, 4-(B-fenoksy-a-metyletyl)-aminometyl-2-spirocyklopentakroman, 4-(y-fenyl-a-metylpro-pyl)-aminometyl-2H-kromen, 4-( y- fenyl-a-metylpropyl)-aminomety 1-2-spirocyklopentakromen, 4-(y-fenyl-a-metylpropyl)-aminofeny1-2,2-dimetylkroman, 4-(y-fenyl-a-metylpropyl)-aminometyl-2-spirocyklopentakroman, 4-(y-fenyl-a-metylpro-pyl) -aminometyl-6-metyl-2,2-dimetylkroman, 4-(y-fenyl-a-metylpropyl )-aminometyl-6-klor-2-spirocykloheksakroman, 4-(y-fenyl-a-metylpropyl)-aminometyl-7-metoksy-2-benzyl-kroman, 4-(y-fenyl-a-metylpropyl)-aminomety1-7-feny1-2-cyklopentylkroman, 4-(y-fenyl-a-metylpropyl)-aminometyl-6,8-diklorkroman, 4-(y-fenyl-a-metylpropyl)-aminomety1-6,8-dimety1-2-cykloheksylkroman, 4-(y-fenyl-a-metylpropyl)-aminometyl-5-hydroksy-2-spirocyklopentakroman, 4-(y-fenyl-a-metylpropyl )-aminomety1-6-hydroksykroman, 4-(y-3,4-metylen-dioksyf enyl-a-metylpropyl)-aminometylkroman,
4-(y-3,4-metylendioksyfenyl-a-metylpropyl)-aminomety1-2,2-dimetylkroman, 4-(y-3,4-metylendioksyfenyl-a-metylpropyl)-aminometyl-2-isopropylkroman, 4-(y3,4-metylendioksyfenyl-a-metylpropyl )-aminomety1-2,2-dietylkroman, 4-(y-3,4-metylen-dioksyf enyl-a-metylpropyl )-aminomety1-2-spirocyklopenta-kroman, 4-(y-3,4-metylendioksyfenyl-a-metylpropyl)-amino-metyl-2-spirocykloheksakroman, 4-(y<->3,4-metylendioksyfenyl-a-metylpropyl )-aminometyl-7-mety1-2-spirocyklopentakroman, 4-(y-3,4-metylendioksyfenyl-a-metylpropyl)-aminomety1-6-
klor-2-spirocyklpentakroman, 4-(Y-3,4-metylendioksyfenyl-c--me ty lpropyl) - aminome ty 1-6-me tok sy- 2 -spirocyklopentakroman, 4-(y<->3,4-metylendioksyfenyl-a-metylpropyl)-aminomety1-7-metoksy-2-spirocyklopentakroman, 4-(y-3,4-metylendioksy-fenyl-a-metylpropyl)-aminomety1-7-feny1-2-spirocyklopenta-kroman, 4-(y-3,4-metylendioksyfenyl-a-metylpropyl)-amino-metyl-2,2-dimetylkromen, 4-(y3,4-metylendioksyfenyl-a-metyl-propyl) -aminometyl-2-spirocyklopentakromen, 4-(y<->3-trifluormetyl f eny l-a -me ty lpropyl ) -aminomety1-2-spirocyklopentakro-man, 4-(y<->3,4-dimetoksyfenyl-a-metylpropyl)-aminometyl-2-spirocyklopentakroman, 4-(y<->2,4-dimetoksyfenyl-a-metyl-propyl )-aminomety1-2-spirocyklopentakroman, 4-(y<->4-klor-fenyl)-a-metylpropyl)-aminomety1-2-spirocyklopentakroman, 4-(y<->3,4,5-trimetoksyfenyl-a-metylpropyl)-aminomety1-2-spirocyklopentakroman, 4-(y-3,4-dimetoksyfenyl-a-metyl-propyl) -aminometyl-2-spirocyklopentakromen, 4-(y-4-klor-fenyl-a-metylpropyl)-aminomety1-2-spirocyklopentakromen, 4-B-fenylaminoetylaminometyl-2,2-dimetylkroman, 4-B-fenyl-aminoetylaminomety1-2-spirocyklopentakroman, 4-B-fenylamino-ety1aminomety1-2-spirocyklopentakromen, 4-B-(4-klorfenyl)-aminoetylaminometyl-2-spirocykloheksakroman, 4-B-(3,4-di-klorfenyl)-aminoetylaminomety1-2,2-dimetylkroman, 4-B-(4-isopropylfenyl)-aminoetylaminoetyl-2-cykloheksyl-kroman, 4-B-(4-etoksyfenyl)-aminoetylaminometyl-2-spiro-cykloheksakroman, 4-(N-fenylpiperazin-N'-y1-metyl)-2,2 - dimetylkroman, 4-(N-fenylpiperazin-N<1->y1-metyl)-2-spiro-cyklopentakroman, 4-(N-fenylpiperazin-N'-ylmetyl)-2-spiro-cykloheksakroman, 4-(N-fenylpiperazin-N'-ylmetyl)-7-metyl-2,2-dimetylkroman, 4-(N-fenylpiperazin-N'-ylmetyl)-6-klor-2-spirocyklpentakroman, 4-(N-fenylpiperazin-N'-ylmetyl)-6-metoksy-2-spirocykloheksakroman, 4-(N-fenylpiperazin-N'-ylmetyl)-7-metoksy-2,2-dietylkroman, 4-N-(4-klorfenyl)-piperazin-N'-ylmetyl-2-spirocykloheksakroman, 4-N-(3,4-diklorfenyl)-piperazin-N<1->ylmetyl-2,2-dietylkroman, 4-N-(3,4-diklorfenyl)-piperazin-N'-ylmetyl-2-heksylkroman, 4-N-(3,4-dimetoksyfenyl)-piperazin-N'-ylmety1-2-spirocyklo-pentakroman, 4-N-(3,4-metylendioksyfenyl)-piperazin-N1 - ylmetyl-2,2-dimetylkroman, 4-N-(3,4,5-trimetoksyfenyl)-piperazin-N'-ylmetyl-2-metyl-2-propylkroman, 4-(N-fenylpiperazin-N<1->ylmetyl)-2H-kromen, 4-(N-fenylpiperazin-N'-ylmetyl)-2,2-dimetylkromen, 4-(N-fenylpiperazin-N'-metyl)-6-mety1-2,2-dimetylkromen, 4-(N-fenylpiperazin-N'-ylmetyl)-6-klor-2-spirocyklpentakromen, 4-(N-fenylpiperazin-N'-yl-metyl ) -6-metoksy-2-spirocykloheksakromen, 4-(N-fenylpiperazin-N 1 -ylmetyl)-7-metoksy-2,2-dietylkromen, 4-(N-fenylpiperazin-N' -ylmetyl)-7-fenyl-2-benzyl-2H-kromen, 4-(N-fenylpiperazin-N<1->ylmetyl)-5-hydroksy-2,2-dimetylkromen, 4-N-(4-klorfenyl)-piperazin-N'-ylmetyl-2-spirocyklopenta-kromen, 4-N-(3,4-diklorfenyl)-piperazin-N'-ylmetyl-2,2-dimetylkromen, 4-N-(3-metylfenyl)-piperazin-N'-ylmetyl-2-metyl-2-propylkromen, 4-N-(4-isopropylfenyl)-piperazin-N'-ylmetyl-2,2-dietylkromen, 4-N-(3-metoksyfenyl)-piperazin-N'-yImety1-2-spirocyklopentakromen, 4-N-(4-etoksyfenyl)-piperazin-N'-ylmetyl-2-spirocykloheksakromen, 4-N-(3,4-dimetoksyfenyl)-piperazin-N'-ylmetyl-2H-kromen, 4-N-(3,4-metylendioksyfenyl)-piperazin-N'-ylmetyl-2,2-dimetylkromen, 4-N-(3,4,5-trimetoksyfenyl)-piperazin-N'-ylmetyl-2-isopropyl-2H-kromen, 4-N-(4-hydroksyfenyl)-piperazin-N'-ylmety1-2,2-dietylkromen, 4-N-(trifluormetylfenyl)-piperazin-N-ylmetyl-2-spirocyklopentakromen og 4-N-(3-klor-4-trifluormetyl ) -piperazin-N-ylmetyl-2-spirocykloheksakromen.
De følgende forbindelser kan spesielt nevnes: 4-[y~(3,4-metylendioksyfenyl)-a-metylpropyl]-aminomety1-2-spirocyklopentakroman, 4-(B-fenyletyl)-aminomety1-2-spiro-cyklopentakroman, 4-N-3,4-diklorfenyl-piperazin-N'-ylmetyl-2,2-dimetylkromen, 4-B-fenoksyetyl-aminometyl-2-spirocyklo-pentakroman, 4-[ y-(3,4,5-trimetoksyfenyl)-a-metylpropyl]-2-spirocyklopentakroman og 4-[ y-(3-trifluormetylfenyl)-a-metylpropyl]-2-spirocyklopentakroman.
Oppfinnelsen vedrører dessuten forskjellige fremgangsmåter for fremstilling av forbindelsene med formelen (I).
Enten
A) omsettes kroman-4-karbaldehydet med formelen (II)
hvori
R-^, R^ t R3, R4/ R^og Rg har den ovenfor nevnte betydning,
med aminer med formelen (III)
hvori
R7, Rg,<R>g,R-lq/ Rn'<R>i2'<R>13'<R>14'<R>15'<R>16'<R>17 °g X har den ovenfor nevnte betydning,
i nærvær av reduksjonsmidler, eller
B) aminer med formelen (IV)
eller med formelen (V)
hvori
R-^, R2, R^, R^, R5 og Rg har den ovenfor nevnte betydning,
omsettes med karbonylforbindelser med formelen (VI)
hvori
Rg til R-^g har den ovenfor nevnte betydning, med det for-behold at X ikke representerer NR^^, i nærvær av reduksjonsmidler, eller
C) halogenider med formelen (VII)
hvori
R^, R2, R^, R^, R^ og Rg har den ovenfor nevnte betydning og
Y representerer brom eller klor,
omsettes med aminene med formelen (III) i nærvær av et syrebindende middel.
Komplekse metallhydrider kan nevnes som eksempler på reduser-ingsmidler som kan anvendes i prosessvarianter A og B. Alkalimetallborhydrider, alkalimetall cyanoborhydrider og/eller alkalimetall alanater, spesielt natriumforbindelser eller litiumforbindelser er foretrukne. Spesielt kan nevnes natriumborhydrid, natriumcyanoborhydrid eller litiumhalanat. Det er også mulig å anvende katalyttisk aktivert hydrogen ved forhøyede trykk og temperaturer.
Reduksjonsmidlene kan anvendes i mengder varierende fra ekvivalente mengder til et overskudd av 100%, fortrinnsvis anvendes ekvivalente mengder til et overskudd av 20% i forhold til den anvendte karbonylforbindelse.
De syrebindende midler som anvendt ved fremstillingsvariant
C er kjente baser. Eksempler som kan nevnes er jodalkali-metallhydroksyder eller alkalimetallhydroksyder, slik som natriumhydroksyd og/eller kaliumhydroksyd, jordalkalimetall-karbonater eller alkalimetallkarbonater, slik som natriumbikarbonat eller kaliumkarbonat, og organiske nitrogenbaser, slik som trietylamin, tributylamin eller benzyltrimetyl-ammoniumhydroksyd.
Disse syrebindende midler kan anvendes i mengder varierende fra ekvivalente mengder til et overskudd av 100%, fortrinnsvis fra ekvivalente mengder til et overskudd av 20% i forhold til den anvendte halogen-forbindelse. Reaksjonene i henhold til oppfinnelsen utføres i oppløsningsmidlet.
Egnede oppløsningsmidler"er alle de som er inerte til
den spesielle reaksjon; de følgende kan nevnes som foretrukne oppløsningsmidler: alkoholer, slik som metanol, etanol, isopropanol eller tert.-butanol, etrer, slik som dietyleter, diisopropyleter, tetrahydrofuran eller dioksan, hydrokarbo-ner, slik som heksan, cykloheksan, benzen eller toluen, klorhydrokarboner, slik som metylenklorid, kloroform, kar-bontetraklorid eller klorbenzen, eller blandinger av slike oppløsningsmidler. Reaksjonstemperaturene kan varieres
over et vesentlig område. Generelt utføres reaksjonen mellom -50°C og 150°C, fortrinnsvis -10 til 120°C.
Ved utførelse av fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen, er det foretrukket å omsette 0,5 til 2 mol av aminet med formelen (III) eller av karbonylforbindelsen med formelen (VI) pr. mol av kroman eller kromen forbindelsen. Et molart forhold mellom reaktantene på 1:1 er spesielt foretrukket. Dersom det anvendes et overskudd, da er det foretrukket
å anvende et overskudd av amin med formelen (III) eller av karbonylforbindelsen med formelen (VI).
Reaksjonsproduktene kan isoleres ved destillasjon, ut-krystallisering, konsentrering og rekrystallisasjon eller ved kromatografisk separasjon.
Kroman-4-aldehydene med formelen (II) blir fremstilt fra 2H-kromener ved hydroformylering i henhold til den følgende ligning:
Fremgangsmåten er kjennetegnet ved at 2H-kromenene omsettes med karbonmonoksyd og hydrogen i nærvær av metallkatalysato-rer fra undergruppen 8 i det periodiske system ved temperaturer av 80 til 250°C og trykk av 20-1000 bar.
Som eksempler på kroman-4-karbaldehydene kan det nevnes: 4-formylkroman, 4-formyl-2-metyl-kroman, 4-formyl-2,2-dimetylkroman, 4-formyl-2-propylkroman, 4-formyl-2-isopropyl-kroman, 4-formyl-2,2-dietylkroman, 4-formyl-2-metyl-2-pro-pylkroman, 4-formyl-2-heksylkroman, 4-formyl-2-cyklopentyl-kroman, 4-formyl-2-cykloheksylkroman, 4-formyl-2-spirocyklo-pentankroman, 4-formyl-2-spirocyklohekakroman, 4-formyl- 6-metyl-2-spirocyklopentankroman, 4-formy1-7-mety1-2-spiro-cyklopentakroman , 4-formy1-6,8-dimety1-2-spirocyklopenta-kroman, 4-formyl-6-klor-2-spirocyklopentakroman, 4-formyl-6- metoksy-2-spirocyklopentakroman, 4-formy1-7-metoksy-2-spirocyklopentakroman, 4-formy1-7-isopropoksy-2-spirocyklo-pentakroman, 4-formy1-7-fenoksy-2-spirocyklopentakroman, 4-formy1-7-benzyloksy-2-spiro-cyklopentakroman, 4-formy1-7- fenyl-2-spirocyklopentakroman, 4-formyl-6-metyl-2,2-dimetylkroman, 4-formyl-6-klor-2,2-dimetylkroman, 4-formyl-7-metoksy-2,2-dimetylkroman, 4-formyl-6-metyl-2-spirocyklo-heksakroman og 4-formyl-7-metoksy-2-spirocykloheksakroman.
En større del av aminene med formelen (III) som anvendt
ved fremstillingen av forbindelsene i henhold til oppfinnelsen er kjente Beilsteins Handbuch der organischen Chemie (Beilstein's Handbook of Organic Chemistry) 6, 172, III
639, IV 663; 12; 543, 1096, 1145, I 473, 494, II 287, 591, 623, III/IV 49); de som tidligere ikke er kjente, kan fremstilles ved analoge fremgangsmåter.
Som eksempler på aminene med formel (III) kan det nevnes: 2- fenyletylamin, 2-(2-klorfenyl)-etylamin, 2-(4-klorfenyl)-etylamin, 2-(3,4-diklorfenyl)-etylamin, 2-(3-metylfenyl)-etylamin, 2-(2,4-dimetylfenyl)-etylamin, 2-(2-metyl-4-klor-fenyl)-etylamin, 2-(4-hydroksyfenyl)-etylamin, 2-(4-metoksy-fenyl)-etylamin, 2-(3,4-dimetoksyfenyl)-etylamin, 2-( - naftyl)-etylamin, 2-( -naftyl)-etylamin, 2-(3,4-metylendi-oksyf enyl ) -etylamin , 3-fenyl-propylamin, 2-fenylpropylamin, 3- (4-klorfenyl)-propylamin, 2-(4-klorfenyl)-propylamin, 3-(4-metylfenyl)-propylamin, 2-(3-metylfenyl)-propylamin, 3- (4-metoksyfenyl)-propylamin, 2-(3,4-dimetoksyfenyl)-propy1-amin, 3-(3,4-metylendioksyfeny1)-propylamin,
2-amino-4-fenyl-butan, 2-amino-4-(4-klorfenyl)-butan, 2-amino-4-(4-metylfenyl)-butan, 2-amino-4-(4-trifluormetyl-fenyl)-butan, 2-amino-4-(4-isopropylfenyl)-butan, 2-amino-4- (3,4-diklorfenyl)-butan, 2-amino-4-(2-metoksyfeny1)-butan, 2-amino-4-(3-metoksyfenyl)-butan, 2-amino-4-(4-metoksyfenyl)-
butan, 2-amino-4-(4-propoksyfenyl)-butan, 2-amino-4-(3,4-dimetoksyfenyl)-butan, 2-amino-4-(3,4-metylendioksyfenyl)-butan, 3-amino-5-fenylpentan, 3-amino-5-(3,4-metylendioksy-fenyl)-pentan, 2-fenyl-l-metyl-etylamin, 2-fenyl-1,1-dimetyl-etylamin, 2-fenyl-1,1-dietyl-etylamin, 2-fenyl-2,2-dimetyl-etylamin, 2-fenyl-2,2-dietyl-etylamin, 2-fenyl-N-metyl-etylamin, 2-fenyl-N-etyl-etylamin, 2-fenyl-N-isopropyl-etylamin, 2-(4-klorfenyl)-N-metyl-etylamin, 2-(4-metoksy-fenyl)-N-metyl-etylamin, 2-(4-isopropylfenyl)-N-metyl-etylamin, 2-fenoksyetylamin, 2-(4-metylfenoksy)-etylamin, 2-(4-tert.-butylfenoksy)-etylamin, 2-(4-klorfenoksy)-etylamin, 2-(4-trifluormetylfenoksy)-etylamin, 2-(3-etoksyfe-noksy)-etylamin, 2-(4-metoksyfenoksy)-etylamin, 2-(4-iso-propoksyfenoksy)-etylamin, 2-fenoksypropylamin, 2-(4-fluor-fenoksy)-propylamin, 2-fenoksybutanamin, 2-fenoksy-N-metyl-etylamin, 2-fenoksy-N-etyl-etylamin, 2-fenoksy-N-isopropyl-etylamin, N-fenyl-etylendiamin, N-(4-klorfenyl)-etylendiamin, N-(3,4-diklorfenyl)-etylendiamin, N-(4-metylfenyl)-etylendiamin, N-(4-isopropylfenyl)-etylendiamin, N-(4-trifluor-metylf enyl ) -etylendiamin, N-(4-hydroksyfenyl)-etylendiamin, N-(2-metoksyfenyl)-etylendiamin, N-(4-etoksyfenyl)-etylendiamin, N-fenyl-N<1->metyl-etylendiamin, N-fenyl-N'-etyl-etylendiamin, N-(4-klorfenyl)-N'-isopropyl-etylendiamin, N-feny1-N-metyl-etylendiamin, 2-amino-3-anilino-propan, 3-amino-4-anilinobutan, 2-amino-2-mety1-3-anilino-propan, 2-amino-2-metyl-3-(4-kloranilino)-propan, 1-amino-2-ani-lino-propan, l-amino-2-anilinobutan, l-amino-2-metyl-2-anilino-propan, 1-amino-2-mety1-2-(4-metoksyanilino)-propan, N-fenylpiperazin, N-(2-klorfenyl)-piperazin, N-(4-klorfenyl)-piperasin, N-(3,4-diklorfenyl)-piperazin, N-(4-trifluor-metylfenyl)-piperazin, N-(3-trifluormetylfenyl)-piperasin, N-(3-trifluormetyl-4-klorfenyl)-piperazin, N-(2-metoksy-fenyl ) -piperazin , N-(2-etoksyfenyl)-piperazin, N-(2-isopro-poksyfenyl)-piperazin, N-(3-metoksyfenyl)-piperazin, N-(4-metoksyfenyl)-piperazin, N-(3,4-dimetoksyfenyl)-piperazin, N-(3,4-metylendioksyfenyl)-piperazin, N-(4-metylfenyl)-piperazin, N-(3,4-dimetylfenyl)-piperazin, N-(2,4-dimetyl-fenyl)-piperazin, N-(2,5-dimetylfeny1)-piperazin, N-(4- etylfenyl)-piperazin, N-(4-isopropylfenyl)-piperazin, N-(4-tert.-butylfenyl)-piperazin og N-(4-cykloheksylfenyl)-piperazin.
Noen av aminene med formel (IV) som anvendt ved fremstillingen av forbindelsene i henhold til oppfinnelsen er kjente (J. med. Chem. 1982, 393). De som tydelig ikke er kjente, kan fremstilles ved analoge fremgangsmåter.
Ved utførelse av disse, er utgangsmaterialene kroman-4-oner som omsettes med trimetylsilyl cyanid, som vist ved den følgende ligning:
De således fremstilte 4-cyano-4-trimetylsilyl,oksykromaner kan hydreres ved hjelp av litiumaluminiumhydrid for å gi 4-aminometyl-4-hydroksykromaner som vist ved den følgende ligning: 4-aminometyl-4-hydroksykromanene kan omdannes av dehydrer-ingsmidler til 4-aminometyl-2H-kromenene med formelen (IV) som vist i den nedenfor angitte ligning.
Aminometylkromenene kan omdannes til aminometylkromanene ved hydrering som i den følgende ligning:
Det er imidlertid også mulig å eliminere trimetylsilanol fra 4-cyano-4-trimetylsilyloksykromanene ved hjelp av fosforoksyklorid og således isolere 4-cyano-2H-kromener, som vist i den følgende ligning (analogt til en fremgnags-måte fra Chemistry Letters 1979, 1427): 4-cyano-2H-kromenene kan deretter hydreres direkte eller trinnvis for å gi 4-aminometylkromanene som representert i den følgende ligning:
Som eksempler på 4-aminometyl-2H-kromenene kan det nevnes: 4-aminometyl-2H-kromen, 4-aminometyl-2-metyl-2H-kromen, 4-aminometyl-2,2-dimetyl-kromen, 4-aminometyl-2-propyl-2H-kromen, 4-aminometyl-2-isopropyl-2H-kromen, 4-amnometyl-2,2-dietyl-kromen, 4-aminometyl-2-metyl-2-propyl-kromen, 4-aminometyl-2-heksyl-2H-kromen, 4-aminomety1-2-cyklopentyl-2H-kromen, 4-aminometyl-2-cykloheksyl-2H-kromen, 4-amino-metyl-2-spirocyklopentakromen, 4-aminomety1-2-spiroeyklo-heksakromen, 4-aminomety1-6-mety1-2-spirocyklopentakromen, 4-aminomety1-7-mety1-2-spirocyklopentakromen, 4-aminomety1-6,8-dimety1-2-spirocyklopentakromen, 4-aminomety1-6-klor-2-spirocyklopentakromen, 4-aminomety1-6-metoksy-2-spiro-cyklopentakromen, 4-aminomety1-7-metoksy-2-spirocyklopenta-kromen , 4-aminometyl-7-isopropoksy-2-spirocyklopentakromen, 4-aminomety1-7-fenoksy-2-spirocyklopentakromen, 4-amino-me ty1-7-benzyloksy-2-spirocyklopentakromen, 4-aminomety1-7-feny1-2-spirocyklopentakromen, 4-aminomety1-6-mety1-2-spirocykloheksakromen, 4-aminometyl-6-klor-2-spirocyklo-heksakromen, 4-aminometyl-7-metoksy-2-spirocykloheksakromen, 4-aminometyl-6-metyl-2,2-dimetylkromen og 4-aminometyl-7-metoksy-2,2-dimetylkromen.
Noen av de anvendte aminer med formel (V) ved fremstillingen av forbindelsene i henhold til oppfinnelsen er kjente (J. med. Chem.1982, 393). De som tidligere ikke er kjente kan fåes ved analoge fremgangsmåter, f.eks. som beskrevet ovenfor.
Som eksempler på 4-aminometylkromanene kan det nevnes: 4-aminometylkroman, 4-aminometyl-2-metylkroman, 4-amino-metyl-2,2-dimetylkroman, 4-aminometyl-2-propylkroman, 4-aminometyl-2-isopropylkroman, 4-aminometyl-2,2-dietylkroman, 4-aminometyl-2-mety1-2-propylkroman, 4-aminomety1-2-heksyl-kroman, 4-aminometyl-2-cyklopentylkroman, 4-aminometyl-2-cykloheksylkroman, 4-aminomety1-2-spirocyklopentakroman, 4-aminomety1-2-spirocykloheksakroman, 4-aminomety1-6-mety1-2-spirocyklopentakroman, 4-aminomety1-7-metyl-2-spirocyklo- penta-kroman, 4-aminometyl-6,8-dimetyl-2-spirocyklopenta-kroman, 4-aminometyl-6-klor-2-spirocyklopentakroman, 4-aminometyl-6-metoksy-2-spirocyklopentakroman, 4-aminometyl-7-metoksy-2-spirocyklopentakroman, 4-aminomety1-8-isoprop-oksy-2-spirocyklopentakroman, 4-aminomety1-7-fenoksy-2-spirocyklopentakroman, 4-aminomety1-7-benzyloksy-2-spiro-cyklopentakroman , 4-aminomety1-7-feny1-2-spirocyklopenta-kroman, 4-aminometyl-6-metyl-2-spirocykloheksakroman, 4-aminometyl-6-klor-2-spirocykloheksakroman, 4-aminomety1-7-metoksy-2-spirocykloheksakroman, 4-aminomety1-6-metyl-2,2-dimetylkroman og 4-aminometyl-7-metoksy-2,2-dimetylkroman .
Et høyt antall av karbonyl forbindelser med formelen (VI)
som anvendt ved utførelse av fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen er kjente (jfr. f.eks. Beilsteins Handbuch der organischen Chemie (Beilstein's Handbook of Organic Chemistry) 6, 151," II 152; 7 , 292 , 303 , 304 , 314 , I 154,
161, 162, 167, II 226, 233, 236, 243). De som tidligere ikke er kjente, kan fremstilles ved analoge fremgangsmåter .
Som eksempler på karbonylforbindelsene kan det nevnes: fenylacetaldehyd, 2-klorfenylacetaldehyd, 3-klorfenylacetaldehyd, 4-klorfenylacetaldehyd, 3,4-diklorfenylacetaldehyd, 4-metylfenyl-acetaldehyd, 4-isopropylfenylacetaldehyd, 3-metoksyfenylacetaldehyd, 4-etoksyfenylacetaldehyd, 3,4-dimetoksyfenylacetaldehyd, 3,4-metylendioksyfenylacetalde-hyd, a-fenylpropionaldehyd, B-fenylpropionaldehyd, B-(4-klorfenyl)-propionaldehyd, a-(4-trifluormetylfenyl)-propion-aldehyd, B-(4-triflourmetylfenyl)-propionaldehyd,6-(4-metoksyfenyl)-propionaldehyd, B - (3,4-dimetoksyfenyl)-propion-aldehyd, B-(3,4-metylendioksyfenyl-propionaldehyd, fenoksy-acetaldehyd, 4-klorfenoksyacetaldehyd, 3,4-diklor-fenoksy-acetaldehyd, 2,4-diklorfenoksyacetaldehyd, 3,4-dimetyl-fenoksyacetaldehyd, 4-metoksyfenoksyacetaldehyd, 3,4-dimetoksyfenoksyacetaldehyd, 3,4-metylendioksyfenylacetal- dehyd, fenylaceton, 4-klorfenylaceton, 3,4-diklorfenylace-ton, 4-metylfenylaceton, 4-metoksyfenylaceton, 3,4-dimetoksy-fenylaceton, 3,4-metylendioksyfenylaceton, benzylaceton, (4-klorbenzyl)-aceton, (4-trifluormetylbenzyl)-aceton, (4-metoksybenzyl)-aceton, (3,4-dimetoksybenzyl)-aceton, (3,4-metylendioksybenzyl)-aceton, fenoksyaceton, (4-klor-fenoksy)-aceton, (3,4-diklorfenoksy)-aceton, (2,5-dimetyl-fenoksy)-aceton, (4-metoksyfenoksy)-aceton, (3,4-dimetoksy-fenoksy)-aceton og (3,4-metylendioksyfenoksy)-aceton.
Noen av halogenidene med formelen (VII) som anvendt ved fremstillingen av forbindelsene i henhold til oppfinnelsen er kjente (Tetrahedron 23, 1893 (1967)). De som tidligere ikke er kjente kan fremstilles ved en analog fremgangsmåte fra 4-metyl-2H-kromener (Heterocyclic Compunds, bind 31, Utg. G.P.Ellis (New York 1977), side 11 et seq.) ved halo-genering med N-bromsuccinimid eller N-klorsuccinimid (Wohl-Ziegler reaksjon).
Som eksempler på 4-halogenmetylkromenene kan det nevnes: 4-klormetyl-2H-kromen, 4-brommetyl-2-metyl-2H-kromen, 4-brommetyl-2,2-dimetylkromen, 4-brommetyl-2-isopropyl-2H-kromen, 4-klormetyl-2,2-dietylkromen, 4-klormetyl-2-metyl-2-propylkromen, 4-brommetyl-2-heksyl-2H-kromen, 4-brommetyl-2- cyklopentyl-2H-kromen, 4-brommetyl-2-cykloheksyl-2H-kromen, 4-brommety1-2-spirocyklopentakromen, 4-brommety1-2-spiro-cykloheksakr omen , 4-brommety1-6-mety1-2-spirocyklopenta-kromen, 4-brommetyl-7-metyl-2-spirocyklopentakromen, 4-brommetyl-6,8-dimetyl-2-spirocyklopentakromen, 4-brommetyl-3- klor-2-spirocyklopentakromen, 4-brommety1-6-metoksy-2-spirocyklopentakromen, 4-brommety1-7-metoksy-2-spirocyklo-pent akromen, 4-brommety1-7-isopropoksy-2-spirocyklopenta-kromen , 4-brommetyl-7-fenoksy-2-spirocyklopentakromen, 4- brommetyl-7-benzyloksy-2-spirocyklopentakromen, 4-brom-metyl-7-feny1-2-spirocyklopentakromen, 4-brommetyl-6-metyl-2,2-dimetylkromen, 4-brommetyl-6-klor-2,2-dimetylkromen, 4-brommetyl-7-metoksy-2,2-dimetylkromen, 4-brommetyl-6- metyl-2-spirocykloheksakromen og 4-brommetyl-7-metoksy-2-spirocykloheksakromen.
Kroman og kromen derivatene i henhold til oppfinnelsen viser overraskende en anti-hypertensiv virkning og kan derfor anvendes i fri form eller i form av deres farmasøy-tiske, sikre syreaddisjonssalter som medikamenter. De nye forbindelser har et bredt og mangeartet farmakologisk virkningsspektrum og en overraskende lang virkningstid.
De følgende hovedvirkninger ble spesielt vist ved dyreeks-perimenter : 1. Den glatte muskeltone til karene ble sterkt senkes under virkningen av forbindelsene. Denne vaskulær-spasmolyt-tiske virkning kan skje i hele det vaskulære systemet eller kan vise seg på en mer eller mindre isolert måte i avgren-sede vaskulære områder (slik som f.eks. det sentrale nerve-system) . Forbindelsene er derfor spesielt egnet for anvendelse som cerebral terapeutiske midler. 2. Forbindelsene minsker blodtrykket på normotonisk og hypertoniske dyr, og kan derfor anvendes som anti-hyper-tensive midler.
I kraft av disse verdier, er forbindelsene ifølge oppfinnelsen egnet for profylakse av akutt og kronisk ischaemiske hjerteforstyrrelser i den bredeste betydning, for terapi av hypertensjon og for behandling av cerebrale og perifer-ale blodsirkulasjonsforstyrrelser.
De nye aktive forbindelser kan omdannes på en kjent måte
i vanlige formuleringer, slik som tabletter, kapsler, drage-er, piller, granulater, aerosoler, siruper, emulsjoner, suspensjoner og oppløsninger ved anvendelse av inerte, ikke-toksiske, farmasøytiske egnede ekcipienser eller opp-løsningsmidler. Den terapeutiske aktive forbindelse skal
i hvert tilfelle være tilstede i en konsentrasjon av ca.
0,5 til 90 vekt-% av den totale blanding, dvs. i mengder som er tilstrekkelig for å oppnå det angitte doseområdet.
Formuleringene blir fremstilt f.eks. ved å fortynne den aktive forbindelse med oppløsningsmidler og/eller eksipien-ser, evt. ved hjelp emulgeringsmidler og/eller dispergeringsmidler og organiske oppløsningsmidler kan eventu-
elt anvendes som hjelpemidler, f.eks. når vann anvendes som et fortynningsmiddel.
Eksempler på hjelpesubstanser som kan nevnes er: vann, ikke-toksiske, organiske oppløsningsmidler, slik som para-finer (f.eks. petroleum-fraksjoner), vegetabilske oljer (f.eks. jordnøttolje/sesamolje), alkoholer (f.eks. etylal-kohol og glycerol), glykoler (f.eks. propylenglykol og polyetylenglykol), faste eksipiénser, slik som f.eks. natur-lige mineralpulvrer (f.eks. kaoliner, aluminiumoksyder, talkum og kalk), syntetiske mineralpulvere (f.eks. høyt dispergert silika og silikater), sukkere (f.eks. rørsukker, laktose og glukose), emulgeringsmidler (f.eks. polyoksyetylen fettsyreestrere, polyoksyetylen fettalkoholetere, alkylsulfonater -og arylsulfonater), dispergeringsmidler (f.eks. lignin, sulfit av lut, metylcellulose, stivelse og polyvinylpyrrolidon) og smøremidler (f.eks. magnesium-stearat, talkum, stearinsyre og natriumlaury1-sulfat).
Administrering utføres på en vanlig måte, fortrinnsvis
oralt eller parenteralt, spesielt perlingalt eller intrave-nøst. I tilfelle av oral anvendelse kan tablettene naturlig-vis også inneholde i tillegg til de nevnte eksipiénser, additiver slik som natriumcitrat, kalsiumkarbonat og dikal-siumfosfat sammen med forskjellige ytterligere substanser, slik som stivelse, fortrinnsvis potetstivelse, gelatin o.l. Ved fremstilling av tabletter kan ytterligere sam-anvendes smøremidler, slik som magnesiumstarat, natrium-laury lsulfonat og talkum. I tilfelle av vandige suspensjo-
ner og/eller eliksirer som er beregnet for oral anvendelse, kan de aktive forbindelser blandes med forskjellige smaks-forbedrende midler eller fargestoffer i tillegg til de ovenfor nevnte hjelpesubstanser.
Ved parenteral anvendelse kan anvendes oppløsninger av
de aktive forbindelser under medanvendelse av egnede væske-formede eksipiénser.
Generelt har det vist seg å være fordelaktig ved intrave-nøs administrering å administrere mengder av ca. 0,001
til 10 mg/kg, fortrinnsvis ca. 0,05 til 5 mg/kg kroppsvekt pr. dag for å oppnå effektive resultat, og ved oral administrering er dosen ca. 0,5 til 30 mg/kg, fortrinnsvis 1 til 10 mg/kg kroppsvekt pr. dag.
Likevel kan det noen ganger være nødvendig å avvike fra
de nevnte mengder og spesielt å gjøre dette som en funksjon av kroppsvekt av eksperimentdyret eller måten ved hvilken administreringen skjer på, men også på grunn av arten av dyret og den individuelle reaksjon mot medikamentet og formuleringsmåten av dette og tiden eller intervallet ved hvilket administreringen finner sted. Det kan være nødven-dig i noen tilfeller å klare seg med mindre enn den ovenfor nevnte minstemengde, mens det i andre tilfeller må ovenfor nevnte øvre mengde overskrides. Når relativt store mengder blir administrert, kan det være tilrådelig å oppdele disse i flere individuelle administreringer i løpet av dagen.
Det samme doseområdet forutsettes anvendt for administrering i human medisin. Den generelle betydning av de ovenfor nevnte bemerkninger gjelder også her.
Eksempler på fremstilling av mellomprodukter for fremstillingsvariant B:
30 ml bortrifluorid eterat blir tilsatt dråpevis til en blanding av 528 g (4,8 mol) trimetylsilyl cyanid og 969
g (4,8 mol) 2-spirocyklopentakroman-4-on med kjøling og omrøring ved en hastighet slik at temperaturen ikke over-skrider 40-50°C; blandingen omrøres deretter i 5 timer ved værelsestemperatur og blir hensatt over natt. Deretter blir den avgasset i et høyt vakuum ved en temperatur av 50°C. Ved denne måte oppnås produktet som en viskøs olje, i 85-95% utbytte i henhold til gasskromatografi. Det er tilstrekkelig rent for ytterligere omsetninger.
Den følgende forbindelse ble fremstilt på en lignende måte:
16,4 g litiumaluminiumhydrid blir blandet med 600 ml tørr tetrahydrofuran og en oppløsning av 120 g 2-spirocyklopenta-4-cyano-4~trimetylsilyloksy-kroman (89% ren) i 120 ml tørr tetrahydrofuran tilsettes dråpevis, under omrøring og kjøl-ing med aceton/fast karbondioksyd. (Nitrogen atmosfære, utelukkelse av fuktighet, indre temperatur <20°C).
Blandingen blir tillatt å anta værelsestemperatur under omrøring, den oppvarmes deretter i 3 timer til tilbakeløps-temperatur og tilltes å kjøle. 16,4 g vann blir forsiktig tilsatt dråpevis, fulgt av 49,2 g 15% kaliumhydroksyd oppløs-ning. Etter at blandingen har stått over natt, blir den filtrert, moderluten konsentreres i vakuum og residiumet tritureres med 135 ml eter. Det oppnådde hvite krystallinske produkt avfUtreres. 35-57 g blir oppnådd. Den eteriske moderlut konsentreres og residiumet opptas i 100 ml metanol, kokes med en mindre mengde av kaliumhydroksyd i 1 time og opparbeides. Denne metode tjener for å fullføre silyl-eter hydrolyse. På denne måte blir det oppnådd en total mengde av 66 g hvite krystaller (82% av teorien), smeltepunkt 119°C.
De følgende forbindelser blir fremstilt på en lignende måte:
smeltepunkt 100°C smeltepunkt 73°C smeltepunkt 98-100°C smeltepunkt 94°C smeltepunkt 104-6°C smeltepunkt 93°C 2 liter toluen og 190 g toluensulfonsyre monhydrat blir kokt under en vannseparator inntil azeotropisk tørking er fullstendig. 233 g (1 mol) 2-spirocyklopenta-4-hydroksy-4-aminometylkroman blir tilsatt til den kjølte blanding og det hele oppvarmes til kokepunkttemperatur i 5 timer, under hvilken tid adskilles ca. 18 cm 3 vann. Etter at blandin'gen har kjølt, avfiltreres en mindre mengde fast stoff og toluenfasen omrøres med overskudd av konsentrert natriumhydroksyd oppløsning. Etter faseseparering vaskes toluen oppløsningen med vann og opparbeides på vanlig måte. 140 g (65% av teorien), kokepunkt 147-70/0,7-1,2 mm Hg.
De følgende forbindelser blir fremstilt på en lignende måte:
kokepunkt 132-8°C/0,4 mm Hg kokepunkt 120-5°C/0,5 mm Hg kokepunkt 139-144°C/0,2 mm Hg kokepunkt 145°C/0,25 mm Hg kokepunkt 147-9°C/0,3 mm Hg 50 g 2-spirocyklopenta-4-aminometyl-krom-3-en hydreres katalyttisk i nærvær av 300 ml metanol og 10 g Raney nikkel i ca. 4,5 timer i en trykkautoklave ved 60°C og 100 bar H2trykk. Katalysatoren avfiltreres deretter og filtratet konsentreres og fraksjoneres.
Kokepunkt 150-54 °C'/0,9 mm Hg; 40 g fargeløs væske (ca.
80% av teorien).
De følgende forbindelser blir fremstilt på en lignende måte :
Kp 135-40°C/0,4 mm Hg Kp 110-12°C/0,3 mm Hg
Kp 132-36*CI 0,3 mm Hg
Kp 135-8°C/0,3 mm Hg Kp 144-8°C/0,3 mm Hg 429 g 2-spirocyklopenta-4-cyano-4-trimetylsilyl-kroman (89% styrke) blir innført i 2,2 liter absolutt pyridin. 694 g fosforoksyklorid blir tilsatt dråpevis, hvorved fåes en svakt eksotermisk reaksjon. Blandingen blir oppvarmet langsomt til kokepunktstemperaturen, da reaksjonen forløper kraftigere ved oppvarming. Etter at blandingen har blitt kokt under tilbakeløp i 10 timer og kjølt, blir den forsiktig hellet på en blanding av ca. 6 liter knust is og 1 liter konsentrert saltsyre. Utfellingsproduktet avfiltreres, vaskes med vann og opptas i toluen; toluen oppløsningen blir rystet med aktivt kull og ekstrahert ved rysting med natriumbikarbonat oppløsning. Etter at oppløsningen har blitt tørket med natriumsulfat, avdampes toluenet i vakuum og residuet krystalliseres fra metylcyklo-heksan i nærvær av aktivt kull; 180 g (67% av teorien) fåes som blekt gråe krystaller med smeltepunkt 50°C. Produktet kan destilleres. Kokepunkt 135°C/0,2 mm Hg. Smeltepunkt av de rene, hvite krystaller: 58-59°C. 400,. g 2-spirocyklopenta-4-cyano-kromen-3-en i 1800 ml tetra-hydrof uran hydreres over 40 g palladium-på-kull (5% styrke) ved 40-45°C under 50 bar trykk. Etter konvensjonell opp-arbeidelse fåes 360 g (•-9 0% av teorien) av hvite krystaller med kokepunkt 131-5°/0,3 mm og smeltepunkt 44-5°C. 50 g 2-spirocyklopenta-4-cyanokroman, hydreres katalyttisk i nærvær av 200 ml metanol, 50 ml væskeformet ammoniakk og 10 g Raney kobolt i ca. 3,5 timer i en trykk autoklave ved 90°C og 100 bar H- trykk. Katalysatoren avfiltreres deretter og filtratet konsentreres og fraksjoneres.
Kokepunkt 130-140°/0,35 mm Hg; 40 g fargeløs væske (ca. 80% av teorien) (identisk med produktet fra eksempel 21).
Eksempler på fremstilling av mellomprodukter ifølge fremgangsmåtevariant C
176 g (1 mol) 2,2,4-trimetylkromen oppløses i 1 liter karbon-tetraklorid som har blitt tørket over fosforpentoksyd og 178 g (1 mol) N-brom-succinimid og 2 g azo-bis-isobutyr-nitril blir tilsatt. Blandingen oppvarmes langsomt til koking og kokes i 1 time. Når den har blitt kjølt, avfiltreres utfellingsproduktet (succinimid). Moderluten konsentreres i vakuum. 255 g av en brun olje som er 89% ren ifølge gasskromatografi (-~90% av teorien) blir oppnådd; materialet kan anvendes direkte for ytterligere omsetninger. Produktet destilleres ved 105-9°/0,28 mm. Det kan karakteriseres
som pyridiniumbromidet (smeltepunkt 186-7°)-
Den følgende forbindelse ble fremstilt på en lignende måte:
olje, som ikke er stabil for destillasjon; smeltepunkt av pyridiniumbromidet 165-7°.
Eksempler ifølge oppfinnelse.
(32) Fremstilling i henhold til fremgangsmåtevariant A
12,1 g (0,1 mol) fenyletylamin ble tilsatt til 19,0 g (0,1 mol) 2,2-dimetyl-4-formyl-kroman i 100 ml metanol under omrøring ved værelsestemperatur, med lett kjøling, og blandingen blir deretter omrørt i 1,5 timer. Deretter ble tilsatt 4,5 g natriumboranat og blandingen ble omrørt for ytterligere 1 dag, konsentrert og opparbeidet med etylacetat/vann. Etylacetatfasen blir vasket med vann, tørket og konsentrert. Residiet blis oppløst i eter og tørr hydrogenklorid blir gjennomledet gjennom oppløsningen. Det dannede presipitat avfiltreres, omrøres med vann og avfUtreres. Det blir tørket og rekrystallisert fra acetonitril. 20,5 g hvite krystaller (62% av teorien) med smeltepunkt 180-3°C.
(33) Fremstilling i henhold til fremgangsmåtevariant B
12 g (0,1 mol) fenylacetaldehyd blir omsatt med 21,7 g (0,1 mol) 2-spirocyklopenta-4-aminometylkroman og opparbeidet som i eksemplet angitt ovenfor. 19,5 g (55% av teorien) av hvite krystaller med smeltepunkt 202-3°C.
34) Fremstilling i henhold til prosessvariant B.
En oppløsning 6,5 g 2,2-spirocyklopenta-4-aminometylkrom-3-en og 6,5 g 4-m-triflourmetylfenyl-butan-2-on i 30 ml toluen blir oppvarmet til koking under en vannseparator i 30 minutter, og deretter konsentrert ved 50°/10 mm Hg. Det oljeaktige residium oppløses i 50 ml tetrahydrofuran
og tilsettes dråpevis ved ca. 20°C til en suspensjon av 5 g LiAlH^i 150 ml THF. BLandingen blir deretter omrørt i 5 timer ved tilbakeløpstemperatur og kjøles til 10°C;
5 ml vann og 15 ml kaliumhydroksyd oppløsning med 15% styrke blir gradvis tilsatt forsiktig, og denne blanding blir om-rørt i 1 timer ved 20° og deretter filtreret. Filtratet blir konsentrert og konsentratet destillert. Utbytte: 6,6
g av nesten fargeløs olje, kokepunkt 200-210°/0,03 mm Hg.
35) Fremstilling i henhold til fremgangsmåtevariant C
25 g (0,11 mol) N-3,4-diklorfenyl-piperazin og 11,1 g (0,11 mol) trietylamin blir tilsammen innført i 55 ml toluen og 27,8 g (0,11 mol) 2,2-dimetyl-4-brommetylkrom-3-en blir tilsatt dråpevis. I løpet av dette, utsepareres en presipitat og temperaturen økes til ca. 45°C. Omrøring blir fort-satt i 3 timer og blandingen blir latt stå over natt. Den blir deretter grundig blandet med 2 N natriumhydroksyd opp-løsning i overskudd og toluenfasen avsepareres, vaskes med vann og tørkes med natriumsulfat. Etter at oppløsningsmid-let har blitt avdestillert, begynner produktet å utfelle. Krystallisasjonen blir avsluttet ved tilsetning av petroleum-eter. Etter avfiltrering av produktet og tørking av dette, fåes 27,5 g (62% av teorien) av hvite krystaller med smeltepunkt 180°C. De følgende forbindelser ble fremstilt på en lignende måte:
36) i henhold til fremgangsmåte A og B
kokepunkt 175-8°C/ 0,02 mm Hg 37) i henhold til fremgangsmåte A og B smeltepunkt av hydro-kloridet 253-6°C 38) i henhold til fremgangsmåte A og B smeltepunkt av hydro-kloridet 245-8°C 39) i henhold til fremgangsmåte A og B kokepunkt 180-5°C/ 0,15 mm Hg 40) i henhold til fremgangsmåte A og B smeltepunkt av hydro-kloridet 220-3°C 41) i henhold til fremgangsmåte A og B kokepunkt 175-9°C/ 0,2 5 mm Hg 42) i henhold til fremgangsmåte A og B kokepunkt 172-7°C/ 0,25 mm Hg 43) i henhold til fremgangsmåte A og B kokepunkt 190-5°C/ 0,65 mm Hg 44) i henhold til fremgangsmåte A og B harpiks 45) i henhold til fremgangsmåte A og B smeltepunkt av hydro-kloridet 180-2°C 46) i henhold til fremgangsmåte A og B smeltepunkt av hydro-kloridet 198-200°C 47) i henhold til fremgangsmåte A og B smeltepunkt av hydro-kloridet 214-6°C 48) i henhold til fremgangsmåte A og B smeltepunkt av hydro-kloridet 212°C 49) i henhold til fremgangsmåte A og B smeltepunkt av hydro-kloridet 190°C50) i henhold til fremgangsmåte A og b' smeltepunkt av hydro-kloridet 231°C 51) i henhold til fremgangsmåte A og B kokepunkt 198-203°C/ 0,1 mm Hg 52) i henhold til fremgangsmåte A og B kokepunkt 183-190°C/ 0,15 mm Hg 53) i henhold til fremgangsmåte A og B kokepunkt 171-7°C/ 0,15 mm Hg 54) i henhold til fremgangsmåte A og B kokepunkt 184-9°C/ 0,4 mm Hg 55) i henhold til fremgangsmåte A og B kokepunkt 168-75°C/ 0,25 mm Hg 56) i henhold til fremgangsmåte A og B smeltepunkt av hydro-kloridet 208-10°C 57) i henhold til fremgangsmåte A og B smeltepunkt 185-95°C/ 0,1 mm Hg 58) i henhold til fremgangsmåte A og B kokepunkt 188-94°C/ 0,15 mm Hg 59) i henhold til fremgangsmåte A og B harpiks 60) i henhold til fremgangsmåte A kokepunkt 190-6°C/ 0,2 mm Hg 61) i henhold til fremgangsmåte A kokepunkt 181-3°C/ 0,15 mm Hg 62) i henhold til fremgangsmåte A kokepunkt 195-202°C/ 0,25 mm Hg 63) i henhold til fremgangsmåte A smeltepunkt av hydro-kloridet 170-2°C 64) i henhold til fremgangsmåte A smeltepunkt av hydro-kloridet 168-70°C 65) i henhold til fremgangsmåte A smeltepunkt av hydro-kloridet 185°C 66) i henhold til fremgangsmåte A smeltepunkt av hydro-kloridet 202-4°C 67) i henhold til fremgangsmtåe A og B kokepunkt 178-82°C/ 0,15 mm Hg 68) i henhold til fremgangsmåte A og B kokepunkt 185-7°C/ 0,22 mm Hg 69) i henhold til fremgangsmåte A og B smeltepunkt av hydro-kloridet 185-7°C 70) i henhold til fremgangsmåte A og B smeltepunkt av hydro-kloridet 102-4°C 71) i henhold til fremgangsmåte A og B kokepunkt 198-205°C/ 0,15 mm Hg 72) i henhold til fremgangsmåte A og B kokepunkt 207-15°C/ 0,15 mm Hg 73) i henhold til fremgangsmåte C smeltepunkt 93-4°C 74) i henhold til fremgangsmåte C smeltepunkt 120-1°C 75) i henhold til fremgangsmåte C smeltepunkt 94-6°C 76) i henhold til fremgangsmåte C smeltepunkt 92-3°C 77) i henhold til fremgangsmåte C smeltepunkt 67-9°C 78) i henhold til fremgangsmåte C smeltepunkt 88-9°C 79) i henhold til fremgangsmåte C kokepunkt 193-9°C 80) i henhold til fremgangsmåte C smeltepunkt 88°C 81) i henhold til fremgangsmåte C smeltepunkt 72°C 82) i henhold til fremgangsmåte C smeltepunkt 104-5°C 83) i henhold til fremgangsmåte C smeltepunkt 77° 84) i henhold til fremgangsmåte C smeltepunkt 146°C 85) i henhold til fremgangsmåte C smeltepunkt 83° 86) i henhold til fremgangsmåte C kokepunkt 192-8°C 87) i henhold til fremgangsmåte C smeltepunkt 121°C 88) i henhold til fremgangsmåte C smeltepunkt 84°C 89) i henhold til fremgangsmåte C
kokepunkt 189-94°C/ 0,1 mm Hg 90) i henhold til fremgangsmåte C
kokepunkt 191-9°C/ 0,2 mm Hg 91) i henhold til fremgangsmåte C smeltepunkt 170-1°C 92) i henhold til fremgangsmåte A
kokepunkt 180-4°C/ 0,15 mm Hg 93) i henhold til fremgangsmåte C smeltepunkt 117-9°C 94) i henhold til fremgangsmåte C smeltepunkt 118-20°C 95) i henhold til fremgangsmåte C
kokepunkt 198-203°C/ 0,8 mm Hg 96) i henhold til fremgangsmåte B og C
kokepunkt 175-70°C/ 0,2 mm Hg 97) i henhold til fremgangsmåte B og C
kokepunkt 191-6°C/ 0,1 mm Hg 98) i henhold til fremgangsmåte A og B
kokepunkt 201-212°C/ 0,2 mm Hg 99) i henhold til fremgangsmåte A og B
kokepunkt 182-7°C/ 0,2 mm Hg 100) i henhold til fremgangsmåte A og B
kokepunkt 205-9°C/ 0,1- mm Hg 101) i henhold til fremgangsmåte A og B
kokepunkt 202-10°C/ 0,15 mm Hg
102) i henhold til fremgangsmåte A og B
kokepunkt 204-12°C/ 0,1 mm Hg 103) i henhold til fremgangsmåte A og B kokepunkt 171-4°C/ 0,1 mm Hg 104) i henhold til fremgangsmåte A og B kokepunkt 189-96°C/ 0,1 mm Hg 105) i henhold til fremgangsmåte A og B kokepunkt 208-15°C/ 0,1 mm Hg 106) i henhold til fremgangsmåte A og B
kokepunkt 208-15°C/ 0,1 mm Hg
107) i henhold til fremgangsmåte A og B
kokepunkt 198-206°C/ 0,1 mm Hg 108) i henhold til fremgangsmåte A og B kokepunkt 205-12°C/ 0,1 mm Hg 109) i henhold til fremgangsmåte A og B kokepunkt 200-5°C/ 0,15 mm Hg 110) i henhold til fremgangsmåte A og B kokepunkt 185-92°C/ 0,1 mm Hg 111) i henhold til fremgangsmåte A og B
kokepunkt 181-7°C/ 0,1 mm Hg
112) i henhold til fremgangsmåte A og B
kokepunkt 198-204°C/ 0,15 mm Hg 113) i henhold til fremgangsmåte A og B kokepunkt 190-2°C/ 0,15 mm Hg 114) i henhold til fremgangsmåte A og B kokepunkt 199-204°C/ 0,1 mm Hg 115) i henhold til fremgangsmåte B og C kokepunkt 210-215°C/ 0,1 mm Hg 116) i henhold til fremgangsmåte A og B
kokepunkt 215-8°C/ 0,1 mm Hg
117) i henhold til fremgangsmåte B og C
kokepunkt 200-205°C/ 0,1 mm Hg 118) i henhold til fremgangsmåte A og B kokepunkt 195-200°C/ 0,05 mm Hg 119) i henhold til fremgangsmåte B og C kokepunkt 200°C/ 0,12 mm Hg 120) i henhold til fremgangsmåte A og B
kepunkt 240°C/ 1 mm Hg
Eksempler på fremstilling av kroman-4-karbaldehyder (ut-gangsprodukt for fremstillingsvariantA).
Eksempel 121.
En blanding av 12 g Rh[(C6H5)3P]Cl3, 96 g trifenylfosfin
og 600 ml toluen blir innført i en 3 liters rustfritt stål autoklave og en blanding av 665 g (3,58 mol) 2-spirocyklo-pentakromen-3-en blir innpumpet langsomt i løpet av 6 timer ved 160-70°C ved en indre temperatur og et CO/H2trykk i begynnelsen på 150 bar og senere 300 bar. Blandingen blir omrørt ytterligere 1 time ved 170°C og blir destillert etter frigjøring av trykket. 327 g (42% av teorien) 2-spirocyklo-pentakroman-4-karbaldehyd blir oppnådd som en nesten farge-løs væske med kokepunkt 127-30°C/0,1 mm Hg.
Eksempel 122.
0,083 g Rh[(C6H5-CH2)2S]C13 og 500 ml toluen blir omrørt i 1 time i en autoklav ved 170°C og 170 bar C0/H2trykk. BLandingen blir tillatt å kjøle til 175°C og 558 g (3 mol) 2-spirocyklopentakrom-3-en, oppløst i 600 ml toluen, blir innpumpet i løpet av 3 timer, mens trykket blir holdt ved 250-280 bar. Etter at blandingen har blitt kjølt og bragt til atmosfærisk trykk og avgasset, blir oppløsnings-midlet avstrippet i vakuum og væskeresidiet blir fraksjonert. 518 g (80% av teorien) av fargeløs væske med kokepunkt 127-30°C/0,3 mm Hg.
De følgende forbindelser ble fremstilt på en lignende måte til den som er beskrevet i eksempel 122.
kokepunkt 120-5°C/ 0,3 mm Hg kokepunkt 90-95°C/ 0,5 mm Hg kokepunkt 120°C/ 0,2 mm Hg kokepunkt 106-10°C/ 0,04 mm Hg kokepunkt 121-6°C/ 0,3 mm Hg kokepunkt 143-50°C/ 0,15 mm Hg kokepunkt 110°C/ 0,0 5 mm Hg kokepunkt 110°C/ 0,5 mm Hg kokepunkt 110-5°C/ 0,5 mm Hg kokepunkt 165-70°C/ 0,05 mm Hg kokepunkt 110-115°C/ 0,2 mm Hg kokepunkt 145-50°C/ 1 mm Hg kokepunkt 152-57°C/ 0,1 mm Hg kokepunkt 161-3°C/ 0,05 mm Hg kokepunkt 155-162°C/ 0,0 9 mm Hg kokepunkt 154-61°C/ 0,1 mm Hg kokepunkt 152-9°C/ 0,03 mm Hg kokepunkt 159-66°C/ 0,07 mm Hg kokepunkt 163-9°C/ 0,0 5 mm Hg kokepunkt 170-8°C/ 0,08 mm Hg kokepunkt 173-5°C/ 0,05 mm Hg kokepunkt 182-9°C/ 0,05 mm Hg kokepunkt 180-6°C/ 0,04 mm Hg kokepunkt 189-93°C/ 0,04 mm Hg kokepunkt 188-89°C/ 0,05 mm Hg
kokepunkt 160-6°C/ 0,0 6 mm Hg
Eksempel 122 ble gjentatt ved anvendelse av de følgende katalysatorer:
a) C02(CO)8
b) [Rh(C02)2Cl]2
c) Rh(PPH3)3Cl
d) Rh(PPH3)3Cl
e) Rh Q (C2H5)2Fe]PPH2'j 3 Fl
f) RhCl3x 3H20
g) Rh(CgH14)2Cl
h) Rh(CO)2acac3
i) HCo(CO)3[P(Bu)-,],
k) Rh4(CO)12
1) Rn3(CO)12
m) Ir(CO)[PPH3]2C1
I alle tilfeller ble det oppnåd en fargeløs væske med gode resultater med kokepunkt 127-30°C/0,3 mm Hg.
Test av antihypertensiv virkning på nyre hypertoniske hunder.
Metode.
Små harehunder av begge kjønn ble anvendt. For en direkte måling av blodtrykket, ble dyrene utstyrt med et permanent kateter i aorta. For å oppnå eksperimentell hypertensjon, ble den høyre aorta renalis forsynt med en stenose.
Det systoliske og diastoliske blodtrykk og hjertehastighe-ten ble kontinuerlig opptegnet på hunder som var ved bevisst-het og under fri bevegelse, ved anvendelse av et radio-telemetrisk system. Dataene ble mottatt av et on-line data akvisisjonssystem (DAS 10/4; fabrikkant: i.f.d. via en sender-mottaker-kombinasjon og ble evaluert av en programbar kompu-ter (Multi 4; fabrikkant: Intertechique). Dataene ble avgitt som gjennomsnittsverdier pr. time av alle opptegnede blod-trykkreaksjoner.
Testsubstansene ble oppløst i polyetylenglykol 400 og ble administrert oralt i en gelatinkapsel. Blodtrykket blir målt under en periode av 1 time før administreringen og opp til 16 timer etter administreringen.
Den minimale dose er den minste dose som oppnår en minskning av blodtrykket på i det minste 15 mm Hg
Resultater
Test av den antiypertensive virkning på spontant hypertoniske rotter:
Metode.
Blodtrykket ble målt indirekte på halene av bevisse rotter ved hjelp av en oppblåsbar mansjett og en innfrasonisk puls-recorder D ifølge BOUCKE-BRECHT metoden. Under hele testen, innbefattet en to timers for-administreringsperiode, ble dyrene holdt enkeltvis i plastrør oppvarmet til ca. 30°C
og omgitt av en vann-kappe. Den oppblåsbare gummimansjett er anbragt ved begynnelsen av halen og puls-recorderen ved en avstand av 3 cm derfra. For å oppnå likeartede måleresul-tater ved de gjentatte målinger,.ble målestedet på halen merket med tusj.
Målinger blir tatt når mansjett-trykket faller, det tilstede-værende trykk i mansjetten er ved gjentagelse av pulsslag lik det systoliske blodtrykk i rottenes haler.
Substansene ble administrert oralt i form av en suspensjon ved hjelp av en probang. Det systoliske blodtrykk blir målt før administreringen og 1, 2, 4, 6 og 24 timer etter administreringen av substansene. Hver dose blir testet i det minste på 3 dyr. Ved hver test-dag ble en ubehandlet gruppe testet parallelt til de behandlede dyr som en kontroll-metode.
Den minimale dose er den minste dose som oppnår en minskning av blodtrykket på i det minste 15 mm Hg.

Claims (6)

1. Fremgangsmåte til fremstilling av forbindelser ifølge formel I
hvori -A- representerer en enkeltbinding eller en dobbeltbinding, og R-^ og R2 er like eller forskjellige og representerer hydrogen, alkyl, cykloalkyl, eventuelt substituert aryl eller eventuelt substituert aralkyl, eller hvori R^ og R2 danner tilsammen med karbonatomet som de omslutter en karbocyklisk ring, R^ , R^ , R,- og Rg er like eller forskjellige og representerer hydrogen, hydroksyl, halogen, alkyl, cykloalkyl, eventuelt substituert aryl, eventuelt substituert aralkyl, alkoksy, eventuelt substituert aryloksy og eventuelt substituert aralkoksy, R^ , Rg, Rg, R^q og R^ er like eller forskjellige og representerer hydrogen eller alkyl, X representerer en enkeltbinding eller metylen som eventuelt er substituert med en eller to alkyl-grupper, eller representerer oksygen eller NR^^ hvori
R^7 representerer hydrogen eller alkyl med opp til 6 karbonatomer, eller
R^7 kan sammen med R^ representere C^-C^ -alkylen, <R> 12' <R> 13' <R>14' R15°^ R16 er ^-^ e eller forskjellige og repre senterer hydrogen, hydroksyl, halogen, alkyl, cykloalkyl, eventuelt substituert aryl, eventuelt substituert aralkyl, alkoksy, aralkoksy, aryloksy eller trifluormetyl, og R12°^ Ri3 eHer R13°^ R14 ^an sammen representere en alkylendioksy-gruppe eller -CH=CH-CH=CH - gruppen og deres farmasøytiske dogtagbare syreaddisjonssalter, karakterisert ved at man enten A) omsetter kroman-4-karbaldehyder med formelen (II)
hvori R^ , R,,, R-j, R^; R^ og Rg har den ovenfor nevnte betydning, med aminer med formelen (III)
hvori <R> 7,<Rg>,<Rg>,<R> 1Q,<R> 11 <#><R> 12,<R> 13,<R> 14,<R> ^, R^, <R> 17 og X har den ovenfor nevnte betydning, i nærvær av reduserings-midler, ellerB) omsetter aminer med formelen (IV)
eller formelen (V) hvori R^ , R,>, R3 / R4' R5° g Rg nar den ovenfor nevnte betydning, med karbonyl forbindelser med formelen (VI)
hvori Rg til R^ g har den ovenfor nevnte betydning, med det forbe-hold at X ikke representerer NR^, i nærvær av reduserings-midler, ellerC) omsetter forbindelser med formelen (VII)
hvori R^ , R2 , R^ , R^ , R5 og Rg har den ovenfor nevnte betydning og Y representerer brom eller klor, med aminene med formelen (III) i nærvær av et syrebindende middel.
2. Fremgangsmåte i henhold til krav 1 for fremstilling av forbindelser ifølge formel (I) i krav 1, karakterisert ved at man fremstiller hvori: R^ og R2 er like eller forskjellige og representerer hydrogen, C-^ -Cg-alkyl, C^ -C^ -cykloalkyl, fenyl som eventuelt er substituert med C-^ -C^ -alkyl, halogen og/eller C-^ -C^ -alkoksy, eller C^ -C^ -aralkyl, hvis arylradikal eventuelt er substituert med C^-C^-alkyl, halogen og/eller C-^-C^-alkoksy, eller R-^ og R2 sammmenbundet med det omsluttede C-atom i kroman-ringen danner en 4-leddet til 7-leddet karbocyklisk ring; R^ til Rg er like eller forskjellige og representerer hydrogen, hydroksyl, halogen, C^-Cg alkyl, C^ -C^ -cykloalkyl, fenyl samt eventuelt er substituert med C-^ -C^ -alkyl, halogen og/eller C-^ -C^ -alkoksy, C^ -Cg-aralkyl, hvis aryl-radikal eventuelt er substituert med C^ -C^ -alkyl, halogen og/eller C^ -C^ -alkoksy, eller C^ -C^ -alkoksy, R^ , Rg, <R> g, R^ q og R^ er like eller forskjellige og representerer hydrogen eller C-^-Cg-alkyl, X representerer en enkeltbinding eller metylen som eventuelt er monosubstituert eller disubstituert med C-^ -C^ -alkyl, oksygen eller -NR^ , hvori
R^7 representerer hydrogen eller C-^ -C^ -alkyl eller R^ -, danner sammen med R^ et C2 -alkylen ring-lukkende ledd og R^2' Rj^ m R^4 , R^ |- og R-^g er like eller forskjellige og representerer hydrogen, hydroksyl, halogen, C^ -Cg-alkyl, C^ -eller Cg-cykloalkyl, benzyl, C^ -C^ -alkoksy, trilfuormetyl, og R^2 og R^^ eller C, ^ og R^^ kan til sammen danne en C^ -C^ -alkylen dioksy-gruppe eller en -CH=CH -CH =CH- gruppe.
3. Fremgangsmåte i henhold til krav 1 til fremstilling av forbindelser med formelen (I) ifølge krav 1, karakterisert ved at man fremstiller forbindelser hvori Rj og R2 , som kan være like eller forskjellige, representerer hydrogen eller C^ -C^ -alkyl eller representerer sammen med karbonatomet som de omslutter, en karbocyklisk C5 - eller Cg-ring,; R■. i , til R b,, som kan være like eller forskjellige, betegnet hydrogen, hydroksyl, C-^ -C^-alkyl, C^-C^-alkoksy eller klor, R^ til R , som kan være like eller forskjellige, representerer hydrogen eller C^ -C^ -alkyl, X representerer en enkeltbinding, oksygen, metylen eller - <NR>17 , hvori R, _ betegner hydrogen eller C^ -C^ -alkyl eller R^7 danner til sammen med R^ et etylen ring-lukkende ledd og R^2 til Rjgf som kan være like eller forskjellige, betegner hydrogen, klor, cykloheksyl, C-^ -C^ -alkyl, C-^-C^-alkoksy eller trif luormetyl, eller R^ 0( 3 Rj_3 <e> lelr C^^ og R^^ danner til sammen med en metylendioksy-gruppe eller -CH=CH-CH=CH-.
4. Fremgangsmåte i henhold til krav 1, karakterisert ved at man fremstiller 4-[v-(3,4-metylendioksyfenyl)-a-metyl]-propy1-aminomety1-2-spirocyklopentakroman; 4-(e-fenyletyl)-aminomety1-2-spirocyklopentakroman; 4-N-3,4-diklorfenyl-piperazin-N'-yl-metyl-2,2-dimetyl-kromen; 4-B-fenoksyetyl-amino-metyl-2-spirocyklopenta-kroman;
4-[ y-(2,3,4-trimetoksyfenyl)-a-metyl]-propylaminometyl-2-spirocyklopentakroman; 4-[Y _(3,4-metylen-dioksyfenyl)-a-metyl]propylaminomety1-7-metoksy-2-spirocyklopentakroman; 4-[y(3,4-metylen-dioksyfenyl)-a-metyl]propylaminometyl-7-metyl-2-spirocyklopentakroman; 4-[y(2-trifluormetyl)-a-metyl]propylamin-mety1-2-spirocyklo-pentakroman .
5. Fremgangsmåte i henhold til krav 1, karakterisert ved at man utfører omsetningene ved temperaturer fra -50 til +150°C:
6. Fremgangsmåte for fremstilling av legemidler karakterisert ved at forbindelsene som er fremstilt i henhold til kravene 1-5 blir blandet med inerte, ikke-toksiske, farmasøytiske egnede excipienser eller oppløsningsmidler.
NO834666A 1983-01-03 1983-12-16 Substituerte 4-aminometylen-kromaner og -kromener, fremgangsmaater for deres fremstilling og deres bruk i medikamenter NO834666L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19833300004 DE3300004A1 (de) 1983-01-03 1983-01-03 Substituierte 4-aminomethylenchromane bzw. -chromene, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung in arzneimitteln

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO834666L true NO834666L (no) 1984-07-04

Family

ID=6187648

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO834666A NO834666L (no) 1983-01-03 1983-12-16 Substituerte 4-aminometylen-kromaner og -kromener, fremgangsmaater for deres fremstilling og deres bruk i medikamenter

Country Status (17)

Country Link
US (1) US4563458A (no)
EP (1) EP0114374B1 (no)
JP (1) JPS59176275A (no)
KR (1) KR840007225A (no)
AT (1) ATE20889T1 (no)
AU (1) AU561578B2 (no)
CA (1) CA1221700A (no)
DE (2) DE3300004A1 (no)
DK (1) DK1284A (no)
ES (1) ES528619A0 (no)
FI (1) FI76331C (no)
GR (1) GR79463B (no)
HU (1) HUT35659A (no)
IL (1) IL70585A (no)
NO (1) NO834666L (no)
PT (1) PT77898B (no)
ZA (1) ZA839693B (no)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2567056A (en) * 1948-02-18 1951-09-04 Cora B Sands Steam-heated ironing board
GB8323293D0 (en) * 1983-08-31 1983-10-05 Zyma Sa Substituted flavene and thioflavene derivatives
DE3411993A1 (de) * 1984-03-31 1985-10-10 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Substituierte benzopyrane, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung in arzneimittel
FR2618437B1 (fr) * 1987-07-23 1989-11-17 Rhone Poulenc Sante Nouveaux derives du benzopyranne, leur preparation et les medicaments qui les contiennent
US5140039A (en) * 1988-01-15 1992-08-18 Abbott Laboratories Aminomethyl-thiochroman compounds
DE68908392T2 (de) * 1988-01-15 1994-02-10 Abbott Lab Aminomethyl-chroman- und -thiochroman-verbindungen.
US5185364A (en) * 1988-01-15 1993-02-09 Abbott Laboratories Aminomethyl-chroman and -thiochroman compounds
US4931221A (en) * 1988-12-30 1990-06-05 Ppg Industries, Inc. Photochromic spiropyran compounds
FR2642069B1 (fr) * 1989-01-20 1991-04-12 Rhone Poulenc Sante Nouveaux derives du benzopyranne, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US4980089A (en) * 1989-07-12 1990-12-25 Ppg Industries, Inc. Photochromic spiropyran compounds
US5066818A (en) * 1990-03-07 1991-11-19 Ppg Industries, Inc. Photochromic naphthopyran compounds
EP0450689A1 (en) * 1990-04-02 1991-10-09 Akzo Nobel N.V. New isochromane derivatives
DE4012338A1 (de) * 1990-04-18 1991-10-24 Bayer Ag Substituierte pyridazinone, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als schaedlingsbekaempfungsmittel
US5200116A (en) * 1990-07-23 1993-04-06 Ppg Industries, Inc. Photochromic chromene compounds
US5244602A (en) * 1990-12-03 1993-09-14 Ppg Industries, Inc. Photochromic naphthopyrans
US5238981A (en) * 1992-02-24 1993-08-24 Transitions Optical, Inc. Photochromic naphthopyrans
US5585042A (en) * 1992-02-24 1996-12-17 Transitions Optical, Inc. Photochromic naphthopyrans
US5274132A (en) * 1992-09-30 1993-12-28 Transitions Optical, Inc. Photochromic naphthopyran compounds
US5464567A (en) * 1994-04-08 1995-11-07 Transitions Optical, Inc. Photochromic tetraphenyl naphthodipyrans
US5395567A (en) * 1994-04-18 1995-03-07 Ppg Industries, Inc. Photochromic spironaphthopyran compounds
US5645767A (en) * 1994-11-03 1997-07-08 Transitions Optical, Inc. Photochromic indeno-fused naphthopyrans
US5744070A (en) * 1995-12-20 1998-04-28 Transitions Optical, Inc. Photochromic substituted naphthopyran compounds
US5723072A (en) * 1996-06-17 1998-03-03 Ppg Industries, Inc. Photochromic heterocyclic fused indenonaphthopyrans
US5698141A (en) * 1996-06-17 1997-12-16 Ppg Industries, Inc. Photochromic heterocyclic fused indenonaphthopyrans
US5955520A (en) * 1996-06-17 1999-09-21 Ppg Industries, Inc. Photochromic indeno-fused naphthopyrans

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH648030A5 (de) * 1980-12-15 1985-02-28 Sandoz Ag Benzopyran-allylaminderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung.

Also Published As

Publication number Publication date
IL70585A (en) 1987-02-27
FI834872A0 (fi) 1983-12-30
ES8406881A1 (es) 1984-08-16
HUT35659A (en) 1985-07-29
JPS59176275A (ja) 1984-10-05
DE3364779D1 (en) 1986-08-28
AU2278283A (en) 1984-07-05
ZA839693B (en) 1984-08-29
US4563458A (en) 1986-01-07
DK1284A (da) 1984-07-04
PT77898B (en) 1986-04-11
FI76331B (fi) 1988-06-30
KR840007225A (ko) 1984-12-06
PT77898A (en) 1984-01-01
DK1284D0 (da) 1984-01-02
IL70585A0 (en) 1984-03-30
DE3300004A1 (de) 1984-07-12
AU561578B2 (en) 1987-05-14
CA1221700A (en) 1987-05-12
ATE20889T1 (de) 1986-08-15
ES528619A0 (es) 1984-08-16
EP0114374B1 (de) 1986-07-23
FI76331C (fi) 1988-10-10
EP0114374A1 (de) 1984-08-01
FI834872A (fi) 1984-07-04
GR79463B (no) 1984-10-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO834666L (no) Substituerte 4-aminometylen-kromaner og -kromener, fremgangsmaater for deres fremstilling og deres bruk i medikamenter
DE69731562T2 (de) Benzodioxol, benzofuran, dihydrobenzofuran und benzodioxan melatonergische agentien
JP4358917B2 (ja) 三環性化合物、その製造法および剤
JPH09502431A (ja) 治療薬剤としての二環式芳香族化合物
US4411908A (en) Imidazoline derivatives as presynaptic α2 -adrenoreceptor antagonists
US4659737A (en) Substituted aminomethyl benzopyrans having anti-hypertensive activities
JPS6372657A (ja) 新規な薬剤
SK93994A3 (en) Benzocycloheptenes, benzoxepines and benzothiepines and method their producing
US4420480A (en) Hexahydronaphth[1,2-b]-1,4-oxazines
EP0080115B1 (en) Hexahydronaphth(1,2-b)-1,4-oxazines, process for their preparation and pharmaceutical formulation containing them
US6060487A (en) Indanol compounds
US4647579A (en) Circulation active novel substituted 4-hydroxy-benzopyrans
US4010202A (en) 5,6-Dihydroxy aminotetralol compounds
US3978064A (en) 3-Aminomethylene-6,7-dimethoxy-2-methyl-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-1-quinoline carboxylic acid esters and intermediates leading thereto
US5112869A (en) Substituted 1-phenylnaphthalenes
US6329364B1 (en) Crystalline form of dihydro-2,3-benzodiazepine derivative
US3847950A (en) Alpha,alpha-dialkylphenethylamine derivatives
US3997608A (en) N-substituted-dihydroxyphenethylamines
US3894051A (en) N-methylenedioxyphenylalkyl)-{62 -(alkyl)-disubstituted phenethylamines
IL91015A (en) Pharmaceutical preparations for the treatment of obstructive functional disorders of the lungs and / or urinary tract containing 3,4-dihydro-H 2 -benzopyranes
EP0699678B1 (en) Crystalline form of dihydro-2,3-benzodiazepine derivative
US3963756A (en) Derivatives of 6-methyl-2H-pyran-2,4(3H)-dione
NO125534B (no)
US4745222A (en) Novel aryloxycycloalkanolaminoalkylene aryl ketones
EP0699676B1 (en) Physical form of dihidro-2,3-benzodiazepine derivative