JPS6372657A - 新規な薬剤 - Google Patents

新規な薬剤

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JPS6372657A
JPS6372657A JP62172731A JP17273187A JPS6372657A JP S6372657 A JPS6372657 A JP S6372657A JP 62172731 A JP62172731 A JP 62172731A JP 17273187 A JP17273187 A JP 17273187A JP S6372657 A JPS6372657 A JP S6372657A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規なシフエルプロピルアミン誘導体、それ
らの治療上好ましい塩、及びこれらの化合物の製造方法
に係る。これらの化合物は主として心臓血管疾病の治療
に使用し得る。
いくつかのジフェニルプロピルアミン誘導体、例えばプ
レニラミン等が、心臓病治療に有効な性質を有している
ことが知られている（　Ａ　ｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌ−
ｆｏｒｓｃｈｕｎｇ　１０＃　５６９．５７３及び５８
３　（１９６０）　；Ａｒｃｈ。
Ｐｈａｒｍ、　２９５．１９６　（１９６２）　Ｌまた
冠状動脈拡張作用を有するカルシウム拮抗物質であるフ
ェンシリン（Ｎ−（３，３−ジフェニルプロピル）−α
−メチルベンジルアミン）は、例えば狭心症のような虚
血性の心疾患及びその他の心臓血管疾病の治療に広く使
用されている（ＨＵ−Ｐ８１５０．５３４）。ジフェニ
ルプロピルアミン部分のフェニル基の１つちるいは両ン
を越える生物活性を示すものはない（Ｊ、　ｆυｒ７４
、２０　（１９６８）　）。
驚くべきことに、一般式山： Ｒ’ 〔式中　Ｂｔは水素またはメチル基を表わし、Ｗは水素
、メチルまたはｎ−デシル基を表わし、Ｚは（Ｒ３は水
素、フッ素、塩素、あるいは臭素またはニトロ、Ｃ１−
□アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、フェノキシおるいは
ベンジルオキシを示し　［Ｒ４及びＦＬ１ｉｉ水素、塩
素またはヒドロキシ、アルコキシ、べ／ジルオキシ、ア
七ドアミノあるいはカルボキシ基を示すか、　Ｒ＋’と
Ｂｓは一緒になってメチレンジオキシ基を形成する。）
を示すか、またはＺは４−メトキシナフチルあるいは４
−エトキシナフチル基であってもよく、Ｒ６は水素また
はフッ素を示し、但しｐ、ｓ　、　Ｂａ　、　Ｂａ　、
　Ｒ４及びＲものそれぞれは同時に水素を示すことはで
きない。〕の化合物並びにその塩が好ましい生物学的効
果を有することが見出された。
Ｒ１が上記に定義の通シで、Ｖがメチル基を示し、ａ島
がハロゲンであυ、Ｒ４，Ｒゝ及びＶが水素を示す誘導
体は特に好ましい一般式（１）の化合物群を形成し、有
意な抗狭心症作用を示す。これらの誘導体においては、
ハロゲンはフッ素、塩：Ｉｇあるいは臭素であり得る。
２−（４−クロロフェニル）−６゜６−ジフェニル−３
−アザへ１キサン塩酸塩は、ラットにおけるノでツブレ
シン誘導急性冠不全に対して非常に強力な作用を示す。
２ＮＥ／ｋｌ？のパップレシンの静脈内投与による狭心
症誘導の２分前に静脈内（ｉ、　Ｙ、　）投与した場合
のこの化合物のＥＤ、値は０．０５４　ｍｙ／′Ｋｇで
ある。比較として、同条件で測定した７エンジリンのＥ
Ｄ、、値は２．ｓｏｑ／に９である。
従って、上記の本発明の化合物は同条件でフェンシリン
の約４２倍の効果を有するものである。
非常に好ましい治療効果を有するもう一つのよシ好まし
い一般式（１）の化合物の群は、［Ｌｌ及び８章の両方
が水素で、フェニルエチル部分のｄンゼン環が多置換さ
れている誘導体である。この場合　Ｈ，ｓとして非常に
好ましいのはアルコキシ基である。
仁の型の化合物は、フェンシリンの特徴である抗狭心症
作用を有し、この一般式（１）の化合物の効果はよシ強
力で持続性が高いが、驚くべきことにこれらの化合物は
、そのような効果のみならず心臓治療に有効なその他の
効果を有するものである。
即ち、２−（３，４−ジメトキシフェニル）−６゜６−
ジフェニル−３−アザヘキサン（この物質の塩酸塩を以
後ＫＨＬ　−８４３０と指体する。）の、ラットにおけ
る。１ツブレシン誘導狭心症あるいはイヌにおいて冠動
脈閉塞によシ誘導された虚血状態に対する効果の強さと
持続時間はフェンシリンをはるかに越えるものでアシ、
さらにこの物質は該対照化合物に比べて静脈内及び経口
投与の両方において毒性が低い。
ラットのノ々ツブレシン狭心症（Ｐａｐｐ及び５ｚｅｋ
ｅｒｅｓ：　Ａｒｃｈ、　ｉｎｔ、　Ｐｈａｒｍａｃｏ
ｄｙｎ、　１６０．１４７　（１９６６）　）の場合の
、静脈内投与後２分と経口投与後６０分においてそれぞ
れ測定した抗狭心症活性、静脈内と経口の急性毒性値、
治療指数及びＫＨＬ　−８４３０の７エンジリンに対す
る治療率の比をラットにおいて測定したものを表１にま
とめた。
表１ 化合物　静脈内投与　　経口投与 ７エンジリ７　Ｌ８０１＆２　５．Ｂ　　　　２０．０
　８００４Ｑ、０イヌにおいて冠状動脈閉塞により誘導
された心筋虚血症（５ｚｅｋｅｒｅｓ　′４！：　Ｊ、
　Ｐｈａｒｍ、Ｅｘｐ、　Ｔｈｅｒ。
Ｕ唄、　１５　（１９７６）　）は、ＫＨＬ−８４３０
によシ静脈内あるいは経口投与においてフェンシリンよ
シも強力にかつよシ長い期間低減された。
イヌにおいて行なったよシ詳細な血行力学的研究によれ
ば、フェンシリン及びその他の公知のカルシウム拮抗剤
（例えばにニア／ｅミルあるいはニフェジピン）とは対
照的に、ＫＨＬ　−８４３０によれば冠状動脈閉塞の間
の動脈血圧はごくわずか低下しただけで、心拍数は低下
せず、虚血部位における活性化時間の延長は有意に制限
された。この最後のものはいわゆる１リエントリー”型
の不整脈の進行の重要なファクターである。
（以下余白） 即ち、フェンシリンとは対照的に％ＫＨＬ　−８４３０
は冠状動脈閉寒効果によシ進行する心室期外収縮を抑制
する驚異的な能力を有し、また摘出されたネコの心意及
び心室筋の両方において高い抗不整脈作用を有し、この
効果は抗不整脈剤として広く治療に使用されているメキ
シレチンの効果に等しいもので、フェンシリン、ベラ／
Ｑミル及びその他のカルシウム拮抗剤のものをはるかに
越えるものである。意識を有するイヌにおいて％Ｋｌ−
ＩＬ−８４３０の２岬／麺の静脈内投与量で、Ｈａ　ｒ
　ｒ　ｉ　ｓの″２段階”冠状動脈閉塞後２４時間まで
の期外収縮活性は有意に低下された。この不整脈モデル
においてフェンシリンあるいはベラ／Ｑミルは同等有意
な効果を示さない。同様に、期外収縮の頻度は用量依存
で減少し、ＫＨＬ−８４３０の経口投与ｖｋ％に有意で
ある。ＫＨＬ−８４３０の高活性は、はとんどの場合に
おいて心臓の律動阻害が抑制されるという事実によって
示される。
特異的な効果は以下の点くおいても存在する。
即ち、ＫＨＬ　−８４３０の経口投与後の強力な抗虚血
保護作用は非常にむらがなく、それによυ治療上非常に
望ましい定常的な血中濃度の調整が広範囲に促進される
。
作用機構についての詳細な研究によれば、これらの非常
に好ましい心臓治療効果は特に、主として冠状血管で現
われる器官特異的カルシウム拮抗剤特性によるものであ
り、また迅速なナトリウム経路阻害によるものである。
やはシアニンシリン及びその他のカルシウム拮抗剤とは
対照的に、前記一般式（１）の化合物のよシ限定された
群ＫＡする物質は、抗狭心症−抗不整脈投与インターバ
ルにおいて何ら心臓抑制作用を示さず、顕著な効果をも
たらすものである。
ＫＨＬ−８４３０，ベラノミミル及びフェンシリンの静
脈内投与における血行力学活性（低血圧及び左心室収縮
力低下）、抗虚血（抗狭心症）及び抗不整脈（抗線維性
ＩＩＩ！Ｊｌｉｌ）のＥＤ２．値の比較において、調査
した３つのカルシウム拮抗剤の中でＫＨＬ−８４３０の
１血行力学治療指数”が断然優れていた。
ＢＤ２．　（ｑ／に９）によシ比較したカルシウム拮抗
剤の抗虚血、抗不整脈及び血行力学作用 ノｑラメーター及び変化傾向　　ベラパミル　７エンジ
リン　　ＫＨＩ／−８４８０血行力学 ＢＰ　　　　　　　　　Ｏ，２００，７４２，２５ＨＲ
Ｏ，７５５，００７，２０ ｄｐ　／ｄｉ　ｍａｘ　　　　　Ｏ，０７０，４９６，
００ＢＰ　：　血圧、　　ＨＲ：　　心拍数、ｃｔｐ　
／　ｄｔ　　ｍａＸ　：左心室の収縮力、ＦＦＴ：　　
線維性粗動閾値 本発明のもう１つの形態によれば、一般式（１）の新規
な化合物及びそれらの塩の製造方法が提供される。該方
法は、Ｒ１が水素である一般式（１）の好ましい化合物
を製造するために、 ａ）一般式（■）； 〔式中、Ａは水素を表わし、Ｒ６は上記定義の通す。〕
のジフェニルプロピルアミン誘導体を、一般式（■）； 雪 ａ 〔式中、Ｒ１及び２は上記定義の通り。〕のケトンと共
に単一段階で、あるいは所望であれば二段階で環元縮合
反応させるか、あるいは ｂ）一般式ＧＶ）　： 〔式中、Ｘはハロゲン、好ましくは塩素、臭素またはヨ
ウ素を表わし、Ｒ−は上記定義の通シ。〕を、 一般式（■）； Ｂ　　−Ｎｕ　　−ＣＭ　　−Ｚ ＣＨｓ　　　　　　　　　　（Ｖ） 〔式中、Ｂは水素またはベンジル基を表わし、Ｒ３及び
２は上記定義の通）。〕のアミンと反応させ、Ｂがベン
ジル基を示す場合は得られた化合物を脱ベンジル化する
か、あるいはＣ）一般式（■）〔式中、人は水素または
ベンジル基を表わし、Ｒ・は上記定義の通シ。〕のアミ
ンを、 一般式（■）； −ＣＨ−Ｚ 目 Ｃ】ヨ［ｍ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　（’ｄ）〔式中、Ｒ”、Ｚ及びＸは上記で定義した通
シ。〕と反応させ、人がベンジル基を示す場合は得られ
た化合物を脱ベンジル化するか、あるいはｄ）一般式幅
）； 〔式中、Ｒ・は上記定義の通９゜〕のジフェニルゾロピ
オンアルデヒドを、一般式（■）〔式中、Ｂは水素を表
わし、Ｒ３及び２は上記定義の通シ〕のアミンと共に１
単一段階または二段階で環元縮合反応させるか、あるい
は ｅ）一般式幅）； 〔式中、Ｒ・は上記定義の通り。〕のジフェニルアセト
ニトリルを、 一般式（■）； ｓ 〔式中、Ｒ１，Ｚ及びＸは上記定義の通シであシ、Ａは
ベンジル基を示す。〕の化合物と反応させ、得られた化
合物のシアノ及びベンジル基の両方を水素に置換するか
、あるいは ｆ）一般式（Ｘ）； 〔式中、Ｑはハロゲンまたはヒドロキシ基を表わし、人
は水素またはベンジル基を示し、Ｒ３゜Ｒ・及び２は上
記定義の通シである。〕のアミンまたはその塩をフリー
デル−クラフッ反応でベンゼンまたはフルオロベンゼン
と反応させ、人がベンジル基を示す場合は得られた化合
物を脱ベンジル化し、所望であれば得られた一般式（１
）の化合物を無機または有機酸により治療上十分に許容
され得る塩に変換することからなる。
Ｒ１がメチル基金示す一般式（１）の化合物の特異的な
群は、好ましくは、 ｇ）それ自体公知の方法を使用し、一般式（１）〔式中
、Ｒ１は水素であシ、Ｒ”、Ｒ・及びＺは上記定義の通
シ。〕の化合物を窒素においてメチル化して第３アミン
に変換するか、あるいは ｈ）一般式（ＸＩ）； 〔式中、Ｒ・は上記定義の通シ。〕のアミンを、一般式
（■）〔式中、Ｒ１，Ｘ及びＺは上記で定義した通シ。
〕の化合物と反応させるか、あるいは ｌ）一般式（１））； ％式％ ［） 〔式中、Ｚ及びＲ３は上記定義の通シ。〕のアミンを一
般式（■）〔式中、Ｒ・及びＸは上記で定義した通り。
〕の化合物と反応させ、所望であれば得られた一般式（
１）の化合物を無機または有機酸によ）治療上十分に許
容され得る塩に変換するととＫよ）製造され得る。
本発明のａ）及びｂ）の方法においては、それぞれ一般
式（Ｉｆ）の第１アミンを一般式（ＩＩＩ）のカルボニ
ル化合物と反応させるか、または一般式（Ｖ）のアミン
を一般式〇〇のカルボニル化合物と反応させて、 一般式−）； のシッフ塩基を得、次にそれらを一般式（１）の化合物
に環元するという２段階で環元縮合を行なうことができ
る。この縮合は、例えばベンゼン、トルエン、キシレン
のような有機溶媒中で行ない得る。反応を促進するため
Ｋ　Ｄｅａｎ−８ｔａｒｋ＋水分離装置を使用し得る。
しかし、この縮合は減圧下で加熱することＫよって水の
除去を促進しながらアミンとカルボニル成分を混合する
ことによって行なうこともできる。
前記シップ塩基は、好ましくは例えばニッケル、ノ脅ラ
ジウム及びプラチナのような通常の金属あるいは貴金属
触媒を使用して接触水添することＫより環元される。こ
れらの触媒環元は、大気圧あるいは水素加圧下で温度２
０〜１２０℃、好ましくは１８〜３０℃で１０，０００
〜１００．０００　Ｐａの圧力下で行ない得る。適当碌
溶媒はアルコール（例えばメタノールあるいはエタノー
ル）またはジオキサンである。該環元は、例えば金属水
素化物錯体、好ましくはナトリウムボロハイドライド、
またはアルミニクムアマルガムあるいはナトリウムアマ
ルガムのよう表化学的環元剤を使用して行なうこともで
き、また電解環元法を使用して行なうこともできる。
前記環元縮合は、エタノールを溶媒として使用しノｑラ
ジウムカーボンを環元剤として使用して、単一段階で行
なうこともできる。
方法ｂ）、ｃ）、ｈ）及びｉ）においては、エチルエー
テル、ジクロロメタン、クロロホルム、ベンゼン、アセ
トンあるいはアルコール、そして最も好ましくはジメチ
ルホルムアミドが溶媒として使用し得る。結合は温度を
５０〜１５０℃に加熱することによって促進され得る。
反応において形成されるハロゲン化水素は、通常の無機
塩基、好ましくは炭酸カリウムによシ結合され得るが、
該反応は第３有機塩基あるいは過剰量の反応性アミンの
存在下に行なうこともできる。
本発明の方法ｅ）においては、反応は通常の酸結合剤の
存在下に行なうことができる。第１の段階では、一般式
（１）のシアノ置換化合物が形成される。このシアノ基
は公知の方法で水素に置換され得る。この方法は好まし
くは、トルエンあるいはベンゼンのような不活性溶媒の
存在下です）　ＩＪウムアミドを酸結合剤及びシアノ基
除去剤の両方として使用して行なうことができる。
方法Ｈ（）においては、ＤＤ−ＰＳ　Ｎｏ、　３３．２
８５に記載された方法が使用し得る。反応は、フリーデ
ル−クラ７ツ触媒、好ましくはアルミニウムクロライド
を使用してベンゼン中で混合物の沸点にて行なわれる。
ここではベンゼンも反応体である。
しかし、好ましくは適当な一般式（Ｘ）の化合物から脱
水あるいはハロゲン化水素の除去によシ製造され得る１
−フェニル−１，２−アルケニルアミンを出発物質とし
て使用することもできる。
一般式（Ｘ）の出発物質は、３−ヒドロキシ−３−フェ
ニルプロピルア之ンを適当な一般式（ＩＩＩ）のケトン
と共に環元縮合させ、所望であれば、ヒドロキシ基をチ
オニルクロライドを使用して塩素で置換して調製され得
る。しかし、ヒドロキシ基はフリーデル−クラツク反応
によシ形成されたハロゲン化水素の作用によシ量換して
もよい。
保護基Ａ及びＢは、溶媒の酢酸中で酸化プラチナあるい
は／Ｑラジウム触媒を使用する接触水添によりほぼ定量
的収率で除去し得る。
方法ｇ）は好ましくは、Ｒ１が水素である一般式（１）
の化合物を、蟻酸中で水性ホルムアルデヒド溶液と共に
加熱して、Ｒ１がメチル基の第３アミンに変換すること
によって行ない得る。
方法ｈ）及びｌ）は、好ましくは方法ｂ）及びＣ）と同
様に行ない得る。
一般式（１）の化合物は有機または無機塩基を使用して
塩に変換することができる。塩酸、硫酸、リン酸、乳酸
、酒石酸、クエン酸、マレイン酸及びニコチン醗が無機
及び有機塩形成剤として好ましく使用できる。
一般式（Ｉ）の化合物及びそれらの塩は、通常の無毒の
無機及び／または有機担体並びに製薬工業で通常使用さ
れているその他の補助剤と混合して製薬組成物とするこ
とができる。このような組成物は、錠剤、Ｈ，禎覆錠、
糖衣錠、腸溶性被覆糖衣錠、生薬、カプセル、マイク党
カプセル、固体または液体懸濁物、乳剤及び溶液等であ
る。メルク、種々のデキストリン誘導体、ゼラチン、水
及びポリアルキレンアル；−ルを担体として好ましく使
用できる。組成物は、例えば乳化剤、懸濁剤、塩類、バ
ッファー、分解防止剤並びＫその他の治療活性成分を含
有することができる。
本発明の化合物は、投与経路、治療目的、患者の体重及
び年令、及びその他の条件に応じて１〜３００４の投与
量で使用し得る。
以下の非限定的実施例によシ、本発明をよυ詳細に説明
する。
実施例　１ ａ）Ｎ−（α−メチル−３，４−ジメトキシ−ベンジリ
デン）−３，３−ジフェニルプロピルアミン（Ｒ”＝Ｈ
，Ｚ＝３．４−ジメトキシフェニルの式（ＸＩＩＩ）の
化合物） ８４．５　ｆ　（０，４モル）の３．３−ジフェニルプ
ロピルアミンと７２．１　ｔ　（０，４モル）の３，４
−ジメトキシアセトフェノンの混合物を、１３０〜１６
０　Ｐａの圧力下攪拌しながら９０℃に１０時間加熱し
た。形成される水は連続的に蒸発除去した。冷却後、固
形化した粗製のタイトル化合物が定量的収率の１４９．
！５ｔ（理論的収率）得られた。
ｍ、ｐ、：９７〜１０２℃。エタノールから再結晶する
と、融点は１０５〜１０６℃に上昇した。
ｂ）２−（３，４−ジメトキシフェニル）−６゜６−ジ
７エエルー３−アザヘキサンハイｒロクロライド（Ｒ１
＝Ｒ”＝Ｈ，Ｚ＝３．４−ジメトキシフェニルの式（Ｉ
）の化合物、化合物ＫＨＬ　−８４３０（コードナンバ
ー）） メタノール１０００１１ｊ中の、実施例１　ａ）に記載
したようＫして調製した粗製シッフ塩基の懸濁物に、　
３７．８　ｆ　（１，０モル）のナトリウムボロハイｒ
ライドを４０分間にわたり滴下し、その後混合物を３時
間攪拌した。溶媒を真空下に蒸発させ、８００−の水を
残留物に加え、各回２００ｍのりｐロホルムで３回抽出
した。有機相を合わせ、蒸発させた。エチルアセテート
中の塩化水素でｐＨ１まで酸性化して１４ｓ、ｏｒ（ｓ
ｓｓ）のタイトルの化合物を得た。ｍ、ｐ、１７１〜１
７３℃（水性エタノールから再結晶後）。
ｃ）２−（３，４−ジメトキシフェニル）−６゜６−’
）フェニル−３−７ザヘキテンハイトロクロ２イド ５ＯＯ−のエタノール中の１１２．０１（０，３モル）
の再結晶シッフ塩基（実施例１　　ａ）に記載のようＫ
１１ｌｌ　ｔ、た）と炎上の１０９６ノ電ラジウム１６
２の混合物を、水素の取シ込みが終るまで大気圧下２５
℃で水素化した。口過及び蒸発の後、３０ｍの３７％塩
酸で残留物を酸性化し、形成された塩を１４０ｍの水と
混合すると１１９２（９６，３チ）のタイトルの化合物
が得られた。ｍ、ｐ、　　１７１〜１７３℃。
ｄ）２−（３，４−ジメトキシフェニル）−６゜６−ジ
フェニル−３−アザヘキサンハイドロクロライド ２００＋４のキシレン中に２１．１　ｆ　（０，１モル
）の３．３−ジフェニルプロビルアミン及Ｕ１８ｆ（０
，１モル）の３，４−ジメトキシアセトフェノンを含む
混合物をＤｅａｎ　−５ｔａｒｋ装置に装着された器具
内で、水の分離が終了するまで沸とうさせた。溶媒を真
空中で蒸発させ、残留物の７５ｆのシッフ塩基を、炎上
の１０−ノをラジウム２ｔを含む２５０−のエタノール
中で、実施例１　　ｃ）に記載したようにして水素化し
、３１．５Ｆ（８４５Ｇ）のタイトルの化合物を得た。
ｅ）２−（３，４−ジメトキシフェニル）−６゜６−ジ
フェニル−３−アザヘキサソノ１イドロクロライド ２１．１　ｆ　（０，１モル）の３，３−ジン二二ルプ
ロピルアきン、１８．Ｏｆ　（０，１モル）の３，４−
ジメトキシアセトフェノン及び２ｔの炎上の１０−ノラ
ジクムを含む混合物を１．０　ＭＰａの圧力下で水素化
した０口過及び蒸発及びエチルアセテート中のｉ化水素
による塩形成の後、粗製生成物をエタノールから再結晶
させて２７．２ｒ（７３１）のタイトル化合物を得た。
ｍ、ｐ、　１７１〜１７３℃。
ｆ）２−（３，４−ジメトキシフェニル）−６゜６−ジ
フェニル−３−アザヘキサンスルフェート この塩は、実施例１　　ｂ）ＩＣ記載したようＫして調
製した２−（３，４−ジメトキシフェニル）−６，６−
ジフェニル−３−アザヘキサン塩基から、０．５そル当
量の２Ｎ（Ｋ５１によシ得た。ｍ、ｐ、　１９５〜１９
８℃。
ｇ）臭化水素酸塩は１７６〜１７８ｃで溶解。
ｈ）硝酸塩は１５０〜１５２℃で溶解。
ｉ）ニコチン酸塩は１０５〜１０６℃で溶解。
ｊ）２−（３，４−ジメトキシフェニル）−６゜６−ジ
フェニル−３−アザヘキサンハイドロクロライド １０００−のエタノール中に、実施例１ａ）Ｋ記載され
るようＫして調製した粗製シッフ塩基と４２のラネーニ
ッケルを含む混合物を、大気圧下２０℃で水素化した。
口過と蒸発の後、エチルアセテートあるいはエタノール
中の塩化水素によシ塩酸塩を形成し、１４５．０ｒ（８
８％）のタイトルの化合物を得た。ｍ、ｐ、１７１〜１
７３℃。
実施例　２ ａ）２−（３，４−ジメトキシフェニル）−６゜６−ジ
フェニル−３−アザヘキサンハイドブクロライド １００ｄＯＵｌｆル＊ｙム７ミＹ中に、２８．Ｏｆの１
−プロモー３．３−ジフェニルプロパン、２７、１　ｆ
の１−ベンジルアミノ−１−（３，４−ジメトキシフェ
ニル）−エタン及びｔｓ、ｏｔの炭酸カリウムを含む混
合物を７０℃に加熱して１６時間攪拌した。口過した後
、真空中で溶媒を蒸発させ、残留物を１００−の氷酢酸
に溶解し、７０℃で０．４ＭＰａ　の圧力下、０．５ｔ
の酸化プラチナの存在下に水素化した。水素取シ込みが
終了した後（約５時間後）、１００−のメタノールを加
え、口過して溶媒を蒸発除去した。実施例１ｂ）に記載
したようにして残留物を塩酸塩に変換し、エタノールか
ら再結晶させて３１．Ｏｆのタイトルの化合物を得た。
ｍ、ｐ、１７１〜１７３℃。これは実施例１ｂ）ＶＣよ
）調製した化合物と同一である。
ｂ）３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−フェニ
ル−２−アザブタン １００ｍのメタノール中に、１８．１Ｆの１−アミノ−
１−（３，４−ジメトキシフェニル）−エタン（Ｊ、　
Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、　１９６３．４２８９）　＝１０
．６ｆのペンズアルデとド及び１滴のピリジンを含む混
合物を２０℃で２日間放置し、３０分間で３．８ｔのナ
トリウムポロハイ１ライドを加え、さらに３時間攪拌し
た。溶媒を蒸発させた後、残留物を水で希釈し、クロロ
ホルムで抽出して有機層を乾燥し蒸発させて２７．１　
ｆの粗製のタイトルの化合物を得た。これは実施例６に
記載した方法に直接使用し得た。
実施例　３ ２−（３，４−ジメトキシフェニル）−６，６−ジフェ
ニル−３−アザヘキサンハイＰロクロライＰ １００−のブタノール中に、１８．１Ｆの１−アミノ−
１−（３，４−ジメトキシフェニルΣエタンと１５１の
炭酸カリウムを含む混合物に、５０ｍ１のブタノール中
に溶解した２３．７ｆの１−クロロ−３，３−ジフエニ
ループロ／ｑンを、沸とうさせて攪拌しながら１時間に
わたシ滴下し、その後ガスの発生が止まるまで混合物を
沸とうさせた。冷却及び蒸発後、実施例１　ｂ）Ｋ記載
のように塩酸塩忘生成し、水性エタノールから２回再結
晶させて２８．５Ｆのタイトルの化合物を得た。ｍ、ｐ
、１７１〜１７２℃。
実施例　４ ２−（３，４−ジメトキシフェニル）−６，６−ジフェ
ニル−３−アザヘキサンハイドロクロライド ８０−のりメチルホルムアミド中に、２１．Ｏｆの１−
アミノ−３，３−ジフェニルプロパン、２４．５Ｆの１
−プロ七−１−（３，４−ジメトキシフェニル）　−ｘ
　ｐ　ｙ　（Ｂｕｌｌ、　Ｓｏｃ、　Ｃｈｉｎ、　Ｆｒ
ａｎｃｅ＋１９７３．２６６５）及び１５Ｆの炭酸カリ
ウムを含む混合物を５０℃で１５時間混合し、その後口
過して溶媒を真空中で姦瞥定た。残留物をクロロホルム
中に取シ、実施例１ｂ）ＶＣ従い塩酸塩に変換した。水
性エタノールから２回再結晶させ、２４、Ｏｆのタイト
ルの化合物を得た。ｍ、ｐ、１７１〜１７３℃。
（以下余白） 実施例５ ２−（３，４−ジメトキシフェニル）−６゜ａ−ジフェ
ニル−３−アザヘキサンハ（）”。
クロライド １８０ゴのエタノール中の、２１．０．９の３．３−ジ
フェニルプロピオンアルデヒド（Ｊ、Ｍ＠ｄ、Ｃｈｅｍ
、７　、６２３　（１９６４）　）と１８．１　！ｉの
１−アミノ−１−（３，４−ジメトキシフェニル）−二
タンの溶液％＃４０分間沸とうさせ１次に２１の水を加
えた後、４１１のナトリウムボロハイドライドと３０〜
３５℃で３０分間反応させた。エタノールを蒸発させた
後、して３０．９のタイトルの化合物χ得たａｍ、９゜
１７１〜１９３℃（水性エタノールからの再結晶ｖｋ）
。
実施例６ ２−（３，４−ジメトキシフェニル）−６゜６−シ７エ
二ルー３−アザヘキサン八イドロクロライド ８０１のジメチルホルムアミド中に、２７．１１の３−
（３，４−ジメトキシフェニル）−１−フェニル−２−
アザブタン（実施例２　ｂ）により調製）と１５．０９
の炭酸カリウム？含む混合物に、攪拌下７０℃で１．１
９の２−クロロエタノール１１時間にわたり滴下した。
その後さらに攪拌′ｌｋ：５時間続けた、口過し、０液
を蒸発させた後、残１ｇＩＪｖｘｓｏｍのクロロホルム
中に溶解し、チオニルクロライド２０−と共にガス発生
が終了するまで沸とうさせた（約１時間）。
蒸発後、残った１３［Ｙ水に溶解し、氷で冷却しながら
アルカリ化し、エーテルで抽出した。エーテル溶液馨無
水硫酸す）ＩＩウムで乾燥し、ｃＩ過後後エーテル蒸発
させて油状の１−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−（ｆｔ−（ｓ、
４−ジメトキシフェニル）−１−エチル〕）−アミノ−
２−クロロエタンを得た。
得られた油状の粗製生成物１６．５９のベンゼン１ｏｏ
ｄ中の溶液’４，９．７ｐのジフェニルアセトニトリル
と２．５ｇのナトリウムアミドと共に攪拌下に２時間沸
とうさせた。冷却後水ケ加え、ベンゼン層を分聯し口過
して蒸発させた。
残留物を、エタノール性塩化水素溶液によりｌ−シアノ
−１，１−ジフェニル−３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−（ｔ
−（ａｔ４−ジメトキシフェニル）−１−エチル〕）−
アミノプロパンハイドロクロライドに変換し、エタノー
ルから再結晶させた。得られた塩酸塩１０９の水１００
コ中の溶液を冷却下にアルカリ化し、１００１１ｇのベ
ンゼンで抽出した。
無水硫酸ナトリウムで乾燥し口過した後、溶液ＹＩＯ，
０，９のナトリウムアミドと共に２時間攪拌下で沸とう
させ、冷却し１口過し、蒸発させた。残佑吻父５ｏゴの
６酢酸中に溶解し、００１ｇの酸化プラチナの存在下、
７０℃で０．４ＭＰ　ａの圧力下で水素化した（約５時
間）・５０ｄのメタノールを加えた後、混合物を口過し
蒸発させた。エタノール性塩化水素溶液と共に隠やかに
調熱して塩酸塩ン形匡した。水性エタノールからの再結
晶の後、６．２９のタイトルの化せ物が得られたａ　ｍ
、ｐ、　１７１”’−１７２℃。
実施例７ ２−　（３ｓ　４−ジメトキシフェニル）−６゜６−ジ
フェニル−３−アザヘキサンハイドミクロライド １５．１．９の３−アミノ−１−ヒドロキシ−１−フェ
ニルプロパンケ、１９．Ｏりの３，４−ジメトキシアセ
トフェノンと共に８０℃で１３０〜１６０Ｐａの圧力下
で１６時間攪拌した。その後冷却し、５０−のメタノー
ルと２１の水の混合物を加えた。混合物ｐ（，３，５ｇ
のナトリウムボロハイドライド°と３０〜４０℃で２時
間反応させた。溶媒を蒸発させた後、残留物’７１００
−のエーテル中にとり、エタノール性基化水素溶液ケ加
えることにより塩酸塩に変換した。得られた粗製の１−
ヒドロキシ−１−フェニル−３（Ｎ−［１−（３，４−
ジメトキシフェニル）−１−エチル〕）アミノプロパン
ハイドロクロライドのベンゼン１００７１１ｊ中の懸濁
物に、攪拌しなから４０ｒｒＬｌの１化チオニル欠４０
分にわたり加えた。懸濁＠’％：４０℃でさら’ｔｌｆ
ｆＹ１００ｍのベンゼンに取り、２０ｇの塩化アルミニ
ウムと５５〜６０℃で１時間反応させ。
さらに２時間沸とうさせて反応させた。混合物り冷却後
、混合物ケ垣酸χ含む砕氷上に注いだ。
ベンゼンＲｗ分離し水で洗浄した。水性層７合わせ、氷
で冷却しながら強アルカリ性にし、工−チルで抽出して
エーテル層″Ｉｋ：硫酸ナトリウムで乾燥させた。エタ
ノール性塩化水素溶液を使用してタイトルの化合物ケ得
た。　ｍ、ｐ、　１７２〜１７３℃。
実施例８ ３−メチル−２，６，６−）ジフェニル−３・・−アザ
ヘキサンハイドロクロライド１５．８９の２．６．６−
）ジフェニル−３−アザヘキサン（フェンシリン）塩基
に、冷却で混合物’９４０℃に保ち、加熱７３０分間停
止した。その後混合＠ン８０℃で１２時間攪拌し。
蒸発させた。残留物火５％塩酸溶液Ｚｏｏゴに取り、蒸
気浴で１０分間加熱し、その後冷却してアルカリ性にし
た。塩基ケクロロホルム中に抽出し、乾燥し１口過し、
蒸発させた。残留物ンエーテル中に溶解し、エーテル性
基化水素溶液ケ加え′ｒ：、後、！４．２．９のタイト
ルの化合物が得られた０ｍ、ｐ、９６℃。
実施例９ ２−（３＃　４−ジメトキシフェニル）−６゜６−ジフ
ェニル−３−アザヘキサンハイドロクロライド ｌＯＯνのジメチルホルムアミド中に、・２４．５９の
１−ブロモ−１−（３，４−ジメトキシフェニル）エタ
ン（Ｂｕｌｌ＊Ｓｏｃ、Ｃｈｉｍ。
Ｆｒａｎｃｅ　１９７３．２６６５）、３０．０Ｊｉｉ
ｌの１゜５、！！−）ジフェニル−３−アザペンタン及
び１５．０９の炭酸カリウムＹ含む混合物％’７０℃で
１６時間攪拌した。口過及び溶媒の蒸発の後。
酢酸１００１中、ｏ、ｓ、ｐの酸化プラチナの存在下、
７０℃、０．４Ｐａの圧力下で残留物を水素化した。そ
の後１００ｄのメタノール？加工、口過し溶媒を蒸発さ
せた。残留物を実施例１　＋ｂｌニ記載の方法で塩酸塩
に変換し、タイトルの化合物ケ得た。ｙｌ、ｐ、　１７
１〜１７３℃（水性エタノールから）。
実施例１０ ２−（３，４−ジメトキシフェニル）−６゜６−ジフェ
ニル−３−アザヘキサンハイドロクロライド ３０ｍ１のブタノール中に２４．５　ｐの１−ブロモー
１−（３，４−ジメトキシフェニル）−エタンケ含む溶
液１：、２１．０９の３−アミノ−１、ｔ−ジフェニル
プロパンと１０．５９の炭酸水素ナトリウムの混合物に
沸とう及び攪拌下、２時間にわたり滴下した。混合物を
ガスの発生が止まるまで沸とうさせ、その後冷却し１口
過し、溶媒７蒸発させた。エーテル性塩化水素溶液で、
残留物ケエタノール中で塩酸塩に変換した。１に水性エ
タノールから３回再結晶させ。
１８、Ｏｊｉのタイトルの化合物ケ得た。ｍ、ｐ。
１７１〜１７３℃。
実施例１１情５３ 表２に挙げた、ルが水素である一般式（１）の化合物は
、実施例１１ａｌｌ及び（ト）に記載した方法で、同様
な収率で製造し得た０表■においては、Ｒ２及び２の意
沫、塩を形成した酸及び融点ケ示した。また、対応する
ケトン成分が文献により知られている方法で製造された
ものである場合には、その参照文献も示した。
表　　　■ 表　■　つづき 表　■　つづき 表　■　つづき 表　■　つづき 実施例２８及び３０で使用したケトン成分は次のように
して調製した。
３．４−ジイソブトキシアセトフェノン２００ＷＪのジ
クロロメタン中に２１．３３　！１（０，１６モル）の
無水塩化アル２ニウムを含む懸濁物に、３３Ｊ５．９　
（０，１５モル）の１，２−ジイソブトキシベンゼンと
１４７２ｐ（０，１８７モル）のアセチルクロライド１
に：順次滴下し、溶液馨湯浴ｔガス発生が止まるま’１
’６０″Ｃに加熱した。′ｖ＜に濃塩酸２０１１ｊＹ含
む氷上に溶液を注いだ、水性層を分陰した後、ジクロロ
メタンで抽出し、有機層な合わせて２Ｎ水酸化ナトリウ
ム溶液、次に水で洗浄した。ジクロロメタン溶液ｌ＠酸
す）　ＩＪウムで乾燥し、蒸発させて、残留物火蒸留す
ると１２，１０　＃　（３０，５％）のタイトルのケト
ンが得られた。ｌ）、ｐ、　１４８〜１５３”Ｃ１５０
Ｐａ（０，３Ｈ，９ｎ）、ヘキサンからの再結晶の後、
生成物は７２〜７４℃で溶融した。
３．４−ジプロポキシアセトフェノン ２５０−のジクロロメタン中に２９．３３Ｊ（０，２２
モル）の無水塩化アルミニウムン含む懸濁物の氷で冷却
したものに、３８．８５．９　（０，２モル）の１．２
−ジプロポキシベンゼン及び１９．６３１（０，２５モ
ル）の７セチルクロライドを順次滴下した・溶液な９０
分間沸と５させた後、冷却して２５１１１のａ１酸を含
む氷に注いだ、水性層ン分離した後、ジクロロメタンで
抽出し、Ｔｔ機層Ｗ合わせて２Ｎ水険化す）ＩＪウム溶
液、次に水で洗浄した。乾燥後、蒸発及び蒸留し、２７
．３．９　（５７，８％）のタイトルの化合物γ得た。
ｂ、９．　１　６　０　〜１　５　６　　℃　／９０Ｐ
ａ　　（０，５Ｈ，９ｎ）＊ヘキサンからの再結晶の後
、生成物は５１〜５３℃で溶融したー 実施例５４〜６９ 表１に挙げた、Ｒ２が水素の一般式（ＸＩ［Ｉ）の化合
物は、実施例１１＆＋に記載した方法を使用して同様の
収率で製造し得た６表■に２の意味と融点ヶ示す 表　　■ 表　■　つづき 実施例７０ ２−　（ａ　ｌ　４−ジメトキシフェニル）−６゜６−
ジフェニル−３−メチル−３−アザヘキサンハイドロク
ロライド この化合物は、実施例８に記載した方法を使用して、２
−（３，４−ジメトキシフェニル）−６，６−ジフェニ
ル−３−アザヘキサンから蟻酸とホルムアルデヒドによ
り、８６％の収車で得られた。　ｍ、ｐ、　１８０〜１
８２℃。
実施例７１ ６．６−ジ（４−フルオロフェニル）−２−（３，４−
ジメトキシフェニル）−３−アザヘキサンハイドロクロ
ライド ５．６８ｇ（０，０２モル）の３．３−ジ（４−フルオ
ロフェニル）−フロビルアミンハイドロクロライド（Ａ
ｎｄｒ・Ｕニスペイン特許明細置屋３９８．５１６：Ｃ
Ａ３３，７８８１Ｑｄ）Ｙ２０ｍｌのＩＮ水酸化ナトリ
ウム溶液と混合し、エーテルで抽出してエーテル溶液Ｘ
蒸発させた。得られた塩基Ｘ、実施例１１１１１に記載
したようにして３．６　ｆ／　（０，０２モル）の３．
４−ジメトキシアセトフェノンと反応させシッフ塩基（
ｍ、ｐａ９４〜９７℃）を得た。これＹ実施例１（ｂｌ
のように還元し、タイトルの化合９！Ｊン収率５６％で
得たａ　ｍ、ｐ、　１７４〜１７６℃。
薬剤組改物の調製 実施例７２ 慣）錠　剤 ライド　　　　　　　　　　　　　　　１０００コーン
スターチ　　　　　　　　　　１３０．０リン酸カルシ
ウム　　　　　　　　　　２０９．０ステアリン酸マグ
ネシウム　　　　　　　１．０４４０．０　（ｇ） 粉末状の混合物ア公知の方法で圧縮し、１個当９重量４
４０〜で活性取分’１ｌｏｏ■含む錠剤９１０００Ｇ製
造した。
（ｂｌデボ−糖衣錠 ２−（３，４−ジメトキシフェ ニル）−ａ、Ｓ−ジフェニル− ３−アザヘキサンハイドロクロ ライド　　　　　　　　　　　　　　　１５０，０カル
ボキシメチルセルロース　　　　ｓ　ｏ　ｏ、。
ステアリン酸　　　　　　　　　　　　　２０．０セル
ロースアセテートフタレート　　　３０．０活性底分、
カルボキシメチルセルロース及びステアリン酸欠、エタ
ノール中のエチルアセテート溶液２００ｖ中のセルロー
スアセテートフタレート溶液と共に十分に摩砕し、５０
０１１ｇの重量の糖衣錠に圧縮し１次いで公知の方法で
砂糖ケ含む５％ポリビニルピロリドン水性溶液で被覆し
た。各糖衣錠は１５０ダの活性成分ケ含有していたー ｌｃｌ注射用溶液 ロライド　　　　　　　　　　　　　１Ｂ、０Ｊｉｌ蒸
　留　水　　　　　　　１０００ゴになるまで活性取分
な公知の方法で水に溶解し、溶ｇ、１１当り活性取分ン
１５ｍ９含む注射液１０００本ン製造した。
代理人弁理上　中　　　村　　　　至 ０発　明　者　　力タリノ・マールマロ　　ノ１ンガジ
ー国、ニジ・ネー・ケルネル　　　−φエル・ミグ０発
　明　者　　ラースロー・タルドシ　　ハンガジー国、
ユ　　　　　　　　　　　　　　ア、あ０発　明　者　
　ペーテル・ケルメチイ　　ハンガジー国、○発明者　
ベラ・ゲルゲリイ　ハンガジー国、ツア、９−１１ ０発　明　者　　ゾルターン・パルガイ　　ハンガジー
国、ア、５９／ベー

Claims (7)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）一般式（ I ）； ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｒ＾１は水素またはメチル基を表わし、Ｒ＾２
    は水素、メチルまたはｎ−デシル基を表わし、ＺはＲ＾
    ３、Ｒ＾４及びＲ＾５で置換されたフェニル基（Ｒ＾３
    は水素、フッ素、塩素あるいは臭素またはニトロ、Ｃ＿
    １＿−＿１＿２アルキル、Ｃ＿１＿−＿４アルコキシ、
    フェノキシあるいはベンジルオキシ基を示し、Ｒ＾４及
    びＲ＾５は水素、塩素またはヒドロキシ、アルコキシ、
    ベンジルオキシ、アセトアミノあるいはカルボキシ基を
    示すか、Ｒ＾４とＲ＾５は一緒になってメチレンジオキ
    シ基を形成する。）を示すか、またはＺは４−メトキシ
    ナフチルあるいは４−エトキシナフチル基であってもよ
    く、Ｒ＾６は水素またはフッ素を示し、但しＲ＾１、Ｒ
    ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４及びＲ＾６のそれぞれは同時に水
    素を示すことはできない。〕の化合物並びに生理学的に
    許容し得るそれらの酸付加塩。
  2. （２）一般式（ I ）； ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｒ＾１は水素またはメチル基を表わし、Ｒ＾２
    は水素、メチルまたはｎ−デシル基を表わし、ＺはＲ＾
    ３、Ｒ＾４及びＲ＾５で置換されたフェニル基（Ｒ＾３
    は水素、フッ素、塩素あるいは臭素またはニトロ、Ｃ＿
    １＿−＿１＿２アルキル、Ｃ＿１＿−＿４アルコキシ、
    フェノキシあるいはベンジルオキシ基を示し、Ｒ＾４及
    びＲ＾２は水素、塩素またはヒドロキシ、アルコキシ、
    ベンジルオキシ、アセトアミノあるいはカルボキシ基を
    示すか、Ｒ＾４とＲ＾５は一緒になってメチレンジオキ
    シ基を形成する。）を示すか、またはＺは４−メトキシ
    ナフチルあるいは４−エトキシナフチル基であってもよ
    く、Ｒ＾６は水素を示し、但しＲ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３
    、Ｒ＾４、Ｒ＾５及びＲ＾６のそれぞれは同時に水素を
    示すことはできない。〕の化合物並びに生理学的に許容
    し得るそれらの酸付加塩。
  3. （３）２−（３，４−ジメトキシフェニル）−６，６−
    ジフェニル−３−アザヘキサン、６，６−ジフェニル−
    ２−（４−フルオロフェニル）−３−アザヘキサン、２
    −（４−クロロフェニル）−６，６−ジフェニル−３−
    アザヘキサン、２−（４−ブロモフェニル）−６，６−
    ジフェニル−３−アザヘキサン、２−（３，４−ジクロ
    ロフェニル）−６，６−ジフェニル−３−アザヘキサン
    、２−（４−アセチルアミノフェニル）−６，６−ジフ
    ェニル−３−アザヘキサン、６，６−ジフェニル−２−
    （４−メトキシフェニル）−３−アザヘキサン、６，６
    −ジフェニル−２−（４−エトキシフェニル）−３−ア
    ザヘキサン、２−（４−ベンジルオキシフェニル）−６
    ，６−ジフェニル−３−アザヘキサン、６，６−ジフェ
    ニル−２−（３−メトキシフェニル）−３−アザヘキサ
    ン、６，６−ジフェニル−２−（３−フェノキシフェニ
    ル）−３−アザヘキサン、６，６−ジフェニル−２−（
    ３，４−メチレンジオキシフェニル）−３−アザヘキサ
    ン、２−（２，４−ジメトキシフェニル）−６，６−ジ
    フェニル−３−アザヘキサン、２−（２，５−ジメトキ
    シフェニル）−６，６−ジフェニル−３−アザヘキサン
    、２−（２，３−ジメトキシフェニル）−６，６−ジフ
    ェニル−３−アザヘキサン、２−（３、４−ジェトキシ
    フェニル）−６，６−ジフェニル−３−アザヘキサン、
    ６，６−ジフェニル−２−（３、４−ジイソプロピルオ
    キシフェニル）−３−アザヘキサン、６，６−ジフェニ
    ル−２−〔３，４−ジ（ｎ−プロピルオキシ）フェニル
    〕−３−アザヘキサン、２−〔３，４−ジ（２−メチル
    −１−プロピルオキシ）−フェニル〕−６，６−ジフェ
    ニル−３−アザヘキサン、２−〔３，４−ジ（ｎ−ブト
    キシ）フェニル〕−６，６−ジフェニル−３−アザヘキ
    サン、６，６−ジフェニル−２−（３，４，５−トリメ
    トキシフェニル）−３−アザヘキサン、６，６−ジフェ
    ニル−２−（２，３，４−トリメトキシフェニル）−３
    −アザヘキサン、６，６−ジフェニル−２−（４−メチ
    ルフェニル）−３−アザヘキサン、６，６−ジフェニル
    −２−（４−エチルフェニル）−３−アザヘキサン、６
    ，６−ジフェニル−２−（４−イソプロピルフェニル）
    −３−アザヘキサン、２−（４−ｎ−ブチルフェニル）
    −６，６−ジフェニル−３−アザヘキサン、６，６−ジ
    フェニル−２−（４−ｎ−ドデシルフェニル）−３−ア
    ザヘキサン、６，６−ジフェニル−２−（ジフェニ 求|４−イル）−３−アザヘキサン、２−（３，４−ジ
    メチルフェニル）−６，６−ジフェニル−３−アザヘキ
    サン、２−（２，４−ジメチルフェニル）−６，６−ジ
    フェニル−３−アザヘキサン、６，６−ジフェニル−２
    −（４−メトキシ−１−ナフチル）−３−アザヘキサン
    、６，６−ジフェニル−２−（４−エトキシ−１−ナフ
    チル）−３−アザヘキサン、６，６−ジフェニル−２−
    （４−メトキシ−３−メチルフェニル）−３−アザヘキ
    サン、２−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−６
    ，６−ジフェニル−３−アザヘキサン、２−（４−クロ
    ロ−２−メチルフェニル）−６，６−ジフェニル−３−
    アザヘキサン、２−（４−クロロ−２−ヒドロキシ−５
    −メトキシフェニル）−６，６−ジフェニル−３−アザ
    ヘキサン、７，７−ジフェニル−３−（４−フルオロフ
    ェニル）−４−アザヘプタン、 ３−（４−クロロフェニル）−７，７−ジフェニルー４
    −アザヘプタン、 ３−（４−ブロモフェニル）−７，７−ジフェニル−４
    −アザヘプタン、 ３−（３−ブロモフェニル）−７，７−ジフェニル−４
    −アザヘプタン、 ３−（３，４−ジメトキシフェニル）−７，７−ジフェ
    ニル−４−アザヘプタン、 １，１，５−トリフェニル−４−アザヘキサデカン、 ２−（３，４−ジメトキシフェニル）−６，６−ジフェ
    ニル−３−メチル−３−アザヘキサン、３−メチル−２
    ，６，６−トリフェニル−３−アザヘキサン、６，６−
    ジ（４−フルオロフェニル）−２−（３，４−ジメトキ
    シフェニル）−３−アザヘキサン及びこれらの化合物の
    生理学的に許容し得る酸付加塩からなる群から選択され
    る特許請求の範囲第２項に記載の化合物。
  4. （４）一般式（ I ）； ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｒ＾１は水素またはメチル基を表わし、Ｒ＾２
    は水素、メチルまたはｎ−デシル基を表わし、ＺはＲ＾
    ３、Ｒ＾４及びＲ＾５で置換されたフェニル基（Ｒ＾３
    は水素、フッ素、塩素あるいは臭素またはニトロ、Ｃ＿
    １＿−＿１＿２アルキル、Ｃ＿１＿−＿４アルコキシ、
    フェノキシあるいはベンジルオキシ基を示し、Ｒ＾４及
    びＲ＾５は水素、塩素またはヒドロキシ、アルコキシ、
    ベンジルオキシ、アセトアミノあるいはカルボキシ基を
    示すか、Ｒ＿４とＲ＾５は一緒になってメチレンジオキ
    シ基を形成する。）を示すか、またはＺは４−メトキシ
    ナフチルあるいは４−エトキシナフチル基であってもよ
    く、Ｒ＾６は水素またはフッ素を示し、但しＲ＾１、Ｒ
    ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５及びＲ＾６のそれぞれは
    同時に水素を示すことはできない。〕の新規なジフェニ
    ルプロピルアミン誘導体並びに生理学的に許容し得るそ
    れらの酸付加塩の製造方法であって、 ａ）一般式（II）； ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 〔式中、Ａは水素を表わし、Ｒ＾６は上記定義の通り。 〕のジフェニルプロピルアミン誘導体を、一般式（III
    ）； ▲数式、化学式、表等があります▼（III） 〔式中、Ｒ＾２及びＺは上記定義の通り。〕のケトンと
    共に単一段階で、あるいは所望であれば二段階で還元縮
    合反応させて一般式 I 〔式中、Ｒ＾１は水素を表わし
    、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｒ＾６及びＺは上
    記定義の通り。〕の化合物を得るか、あるいは ｂ）一般式（IV）； ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） 〔式中、Ｘはハロゲン、好ましくは塩素、臭素またはヨ
    ウ素を表わし、Ｒ＾６は上記定義の通り。〕一般式（Ｖ
    ）； ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） 〔式中、Ｂは水素またはベンジル基を表わし、Ｒ＾２及
    びＺは上記定義の通り。〕のアミンと反応させ、Ｂがベ
    ンジル基を示す場合は得られた化合物を脱ベンジル化し
    て一般式（ I ）〔式中、Ｒ＾１は水素を表わし、Ｒ＾
    ２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｒ＾６及びＺは上記定義
    の通り。〕の化合物を得るか、あるいはｃ）一般式（I
    I）〔式中、Ａは水素またはベンジル基を表わし、Ｒ＾
    ６は上記定義の通り。〕のアミンを、一般式（VI）； ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＾２、Ｚ及びＸは方法ｂ）で定義した通り。 〕の化合物と反応させ、Ａがベンジル基を示す場合は得
    られた化合物を脱ベンジル化して一般式（ I ）〔式中
    、Ｒ＾１は水素を表わし、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ
    ＾５、Ｒ＾６及びＺは上記定義の通り。〕の化合物を得
    るか、あるいは ｄ）一般式（VII）； ▲数式、化学式、表等があります▼（VII） 〔式中、Ｒ＾６は上記定義の通り。〕のジフェニルプロ
    ピオンアルデヒドを、一般式（Ｖ）〔式中、Ｂは水素を
    表わし、Ｒ＾２及びＺは上記定義の通り。〕のアミンと
    共に、単一段階または二段階で還元縮合反応させて一般
    式（ I ）〔式中、Ｒ＾１は水素を表わし、Ｒ＾２、Ｒ
    ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｒ＾６及びＺは上記定義の通り
    。〕の化合物を得るか、あるいは ｅ）一般式（VIII）； ▲数式、化学式、表等があります▼（VIII） 〔式中、Ｒ＾６は上記定義の通り。〕のジフェニルアセ
    トニトリルを、 一般式（IX）； ▲数式、化学式、表等があります▼（IX） 〔式中、Ｒ＾２、Ｚ及びＸは上記定義の通りであり、Ａ
    はベンジル基を示す。〕の化合物と反応させ、得られた
    化合物のシアノ及びベンジル基の両方を水素に置換して
    一般式（ I ）〔式中、Ｒ＾１は水素を表わし、Ｒ＾２
    、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｒ＾６及びＺは上記定義の
    通り。〕の化合物を得るか、あるいは ｆ）一般式（Ｘ）； ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ） 〔式中、Ｑはハロゲンまたはヒドロキシ基を表わし、Ａ
    は水素またはベンジル基を示し、Ｚは上記定義の通りで
    ある。〕のアミンまたはその塩をフリーデル−クラフツ
    反応でベンゼンまたはフルオロベンゼンと反応させ、Ａ
    がベンジル基を示す場合は得られた化合物を脱ベンジル
    化して一般式（ I ）〔式中、Ｒ＾１は水素を表わし、
    Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｒ＾６及びＺは上記
    定義の通り。〕を得るか、あるいは ｇ）それ自体公知の方法を使用し、一般式（ I ）〔式
    中、Ｒ＾１は水素であり、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ
    ＾５、Ｒ＾６及びＺは上記定義の通り。〕の化合物を窒
    素においてメチル化して第３アミンに変換して一般式（
    I ）〔式中、Ｒ＾１はメチル基を表わし、Ｒ＾２、Ｒ
    ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｒ＾６及びＺは上記定義の通り
    。〕の化合物を得るか、あるいは ｈ）一般式（Ｘ I ）； ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ I ） 〔式中、Ｒ＾６は上記定義の通り。〕のアミンを、一般
    式（VI）〔式中、Ｒ＾２、Ｘ及びＺは方法ｂ）で定義し
    た通り。〕の化合物と反応させて一般式（ I ）〔式中
    、Ｒ＾１はメチル基を示し、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、
    Ｒ＾５、Ｒ＾６及びＺは上記定義の通り。〕の化合物を
    得るか、あるいは ｉ）一般式（ＸII）； ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸII） 〔式中、Ｚ及びＲ＾２は上記定義の通り。〕のアミンを
    一般式（IV）〔式中、Ｒ＾６及びＸは方法ｂ）で定義し
    た通り。〕の化合物と反応させて一般式（ I ）〔式中
    、Ｒ＾１はメチル基を表わし、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４
    、Ｒ＾５及びＺは上記定義の通り。〕の化合物を得、 所望であれば得られた一般式（ I ）の化合物を無機ま
    たは有機酸により酸付加塩に変換する方法。
  5. （５）一般式（ I ）〔式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３
    、Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｒ＾６及びＺは特許請求の範囲第２
    項に定義の通り。〕の新規なジフェニルプロピルアミン
    誘導体並びにそれらの生理学的に許容し得る酸付加塩の
    製造方法であって、 ａ）一般式（II）〔式中、Ａは水素を表わし、Ｒ＾６は
    上記定義の通り。〕のジフェニルプロピルアミン誘導体
    を、一般式（III）〔式中、Ｒ＾２及びＺは上記定義の
    通り。〕のケトンと共に単一段階で、あるいは所望であ
    れば二段階で還元縮合反応させて一般式（ I ）〔式中
    、Ｒ＾１は水素であり、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾
    ５、Ｒ＾６及びＺは上記定義の通り。〕の化合物を得る
    か、あるいは ｂ）一般式（IV）〔式中、Ｘはハロゲン、好ましくは塩
    素、臭素またはヨウ素を表わす。〕の化合物を、一般式
    （Ｖ）〔式中、Ｂは水素またはベンジル基を表わし、Ｒ
    ＾２、Ｒ＾６及びＺは上記定義の通り。〕のアミンと反
    応させ、Ｂがベンジル基を示す場合は得られた化合物を
    脱ベンジル化して一般式（ I ）〔式中、Ｒ＾１は水素
    であり、Ｂ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｒ＾６及び
    Ｚは上記定義の通り。〕の化合物を得るか、あるいは ｃ）一般式（II）〔式中、Ａは水素またはベンジル基を
    表わし、Ｒ＾６は上記定義の通り。〕のアミンを、一般
    式（VI）〔式中、Ｒ＾２、Ｚ及びＸは方法ｂ）で定義し
    た通り。〕の化合物と反応させ、Ａがベンジル基を示す
    場合は得られた化合物を脱ベンジル化して一般式（ I
    ）〔式中、Ｒ＾１は水素であり、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾
    ４、Ｒ＾５、Ｒ＾６及びＺは上記定義の通り。〕の化合
    物を得るか、あるいは ｄ）一般式（VII）のジフェニルプロピオンアルデヒド
    を、一般式（Ｖ）〔式中、Ｂは水素を表わし、Ｒ＾２、
    Ｒ＾６及びＺは上記定義の通り。〕のアミンと共に、単
    一段階または二段階で還元縮合反応させて一般式（ I
    ）〔式中、Ｒ＾１は水素であり、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾
    ４、Ｒ＾５、Ｒ＾６及びＺは上記定義の通り。〕の化合
    物を得るか、あるいは ｅ）一般式（VIII）〔式中、Ｒ＾６は上記定義の通り。 〕のジフェニルアセトニトリルを、一般式（IX）〔式中
    、Ｒ＾２、Ｚ及びＸは方法ｂ）で定義した通りであり、
    Ａはベンジル基を示す。〕の化合物と反応させ、得られ
    た化合物のシアノ及びベンジル基の両方を水素で置換し
    て一般式（ I ）〔式中、Ｒ＾１は水素を表わし、Ｒ＾
    ２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｒ＾６、及びＺは上記定
    義の通り。〕の化合物を得るか、あるいは ｆ）一般式（Ｘ）〔式中、Ｑはハロゲンまたはヒドロキ
    シ基を表わし、Ａは水素またはベンジル基を示し、Ｒ＾
    ６及びＺは上記定義の通りである。〕のアミンまたはそ
    の塩をフリーデル−クラフツ反応でベンゼンと反応させ
    、Ａがベンジル基を示す場合は得られた化合物を脱ベン
    ジル化して一般式（ I ）〔式中、Ｒ＾１は水素であり
    、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｒ＾６及びＺは上
    記定義の通り。〕を得るか、あるいは ｇ）それ自体公知の方法を使用し、一般式（ I ）〔式
    中、Ｒ＾１は水素であり、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ
    ＾５、Ｒ＾６及びＺは上記定義の通り。〕の化合物を窒
    素においてメチル化して第３アミンに変換して一般式（
    I ）〔式中、Ｒ＾１はメチル基を表わし、Ｒ＾２、Ｒ
    ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｒ＾６及びＺは上記定義の通り
    。〕の化合物を得るか、あるいは ｈ）一般式（Ｘ I ）〔式中、Ｒ＾６は上記定義の通り
    。〕のアミンを、一般式（VI）〔式中、Ｒ＾２、Ｘ及び
    Ｚは方法ｂ）で定義した通り。〕の化合物と反応させて
    一般式（Ｉ）〔式中、Ｒ＾１はメチル基を示し、Ｒ＾２
    、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｒ＾６及びＺは上記定義の
    通り。〕の化合物を得るか、あるいは ｉ）一般式（ＸII）〔式中、Ｚ及びＲ＾２は上記定義の
    通り。〕のアミンを一般式（IV）〔式中、Ｘは方法ｂ）
    で定義した通りであり、Ｒ＾６は上記定義の通り。〕の
    化合物と反応させて一般式（ I ）〔式中、Ｒ＾１はメ
    チル基を表わし、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｒ
    ＾６及びＺは上記定義の通り。〕の化合物を得、 所望であれば得られた一般式（ I ）の化合物を無機ま
    たは有機酸により酸付加塩に変換する方法。
  6. （６）活性成分として一般式（ I ）〔式中、Ｒ＾１、
    Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｒ＾６及びＺは特許
    請求の範囲第１項に定義した通り。〕の新規な化合物あ
    るいはそれらの生理学上許容し得る酸付加塩を、不活性
    な無毒性担体及び／又は製薬工業で通常使用される添加
    剤と共に混合して含む製薬組成物。
  7. （７）活性成分として一般式（ I ）〔式中、Ｒ＾１、
    Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｒ＾６及びＺは特許
    請求の範囲第２項に定義した通り。〕の新規な化合物あ
    るいはそれらの生理学上許容し得る酸付加塩を、不活性
    な無毒性担体及び／又は製薬工業で通常使用される添加
    剤と共に混合して含む製薬組成物。
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