JPS6372657A - 新規な薬剤 - Google Patents

新規な薬剤

Info

Publication number
JPS6372657A
JPS6372657A JP62172731A JP17273187A JPS6372657A JP S6372657 A JPS6372657 A JP S6372657A JP 62172731 A JP62172731 A JP 62172731A JP 17273187 A JP17273187 A JP 17273187A JP S6372657 A JPS6372657 A JP S6372657A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
general formula
diphenyl
azahexane
defined above
hydrogen
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP62172731A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2637737B2 (ja
Inventor
デジエー・コルボニチ
パール・キシユ
ラースロー・セケレシユ
ジユラ・パツプ
ガーボル・コバーチ
アンドレア・シヤーンターネー・チユトル
シヤーンドル・ビラーグ
エーバ・ウドバリ
イムレ・バタ
カタリン・マールマロシ・ネー・ケルネル
ラースロー・タルドシユ
ペーテル・ケルメチイ
ベラ・ゲルゲリイ
ゾルターン・バルガイ
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Chinoin Private Co Ltd
Original Assignee
Chinoin Gyogyszer es Vegyeszeti Termekek Gyara Zrt
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Chinoin Gyogyszer es Vegyeszeti Termekek Gyara Zrt filed Critical Chinoin Gyogyszer es Vegyeszeti Termekek Gyara Zrt
Publication of JPS6372657A publication Critical patent/JPS6372657A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP2637737B2 publication Critical patent/JP2637737B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/16—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton containing rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/26—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C211/27—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring having amino groups linked to the six-membered aromatic ring by saturated carbon chains
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/26—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C211/29—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/56—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C217/58—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms with amino groups and the six-membered aromatic ring, or the condensed ring system containing that ring, bound to the same carbon atom of the carbon chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/34—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/42—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C233/43—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of a saturated carbon skeleton

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規なシフエルプロピルアミン誘導体、それ
らの治療上好ましい塩、及びこれらの化合物の製造方法
に係る。これらの化合物は主として心臓血管疾病の治療
に使用し得る。
いくつかのジフェニルプロピルアミン誘導体、例えばプ
レニラミン等が、心臓病治療に有効な性質を有している
ことが知られている（　Ａ　ｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌ−
ｆｏｒｓｃｈｕｎｇ　１０＃　５６９．５７３及び５８
３　（１９６０）　；Ａｒｃｈ。
Ｐｈａｒｍ、　２９５．１９６　（１９６２）　Ｌまた
冠状動脈拡張作用を有するカルシウム拮抗物質であるフ
ェンシリン（Ｎ−（３，３−ジフェニルプロピル）−α
−メチルベンジルアミン）は、例えば狭心症のような虚
血性の心疾患及びその他の心臓血管疾病の治療に広く使
用されている（ＨＵ−Ｐ８１５０．５３４）。ジフェニ
ルプロピルアミン部分のフェニル基の１つちるいは両ン
を越える生物活性を示すものはない（Ｊ、　ｆυｒ７４
、２０　（１９６８）　）。
驚くべきことに、一般式山： Ｒ’ 〔式中　Ｂｔは水素またはメチル基を表わし、Ｗは水素
、メチルまたはｎ−デシル基を表わし、Ｚは（Ｒ３は水
素、フッ素、塩素、あるいは臭素またはニトロ、Ｃ１−
□アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、フェノキシおるいは
ベンジルオキシを示し　［Ｒ４及びＦＬ１ｉｉ水素、塩
素またはヒドロキシ、アルコキシ、べ／ジルオキシ、ア
七ドアミノあるいはカルボキシ基を示すか、　Ｒ＋’と
Ｂｓは一緒になってメチレンジオキシ基を形成する。）
を示すか、またはＺは４−メトキシナフチルあるいは４
−エトキシナフチル基であってもよく、Ｒ６は水素また
はフッ素を示し、但しｐ、ｓ　、　Ｂａ　、　Ｂａ　、
　Ｒ４及びＲものそれぞれは同時に水素を示すことはで
きない。〕の化合物並びにその塩が好ましい生物学的効
果を有することが見出された。
Ｒ１が上記に定義の通シで、Ｖがメチル基を示し、ａ島
がハロゲンであυ、Ｒ４，Ｒゝ及びＶが水素を示す誘導
体は特に好ましい一般式（１）の化合物群を形成し、有
意な抗狭心症作用を示す。これらの誘導体においては、
ハロゲンはフッ素、塩：Ｉｇあるいは臭素であり得る。
２−（４−クロロフェニル）−６゜６−ジフェニル−３
−アザへ１キサン塩酸塩は、ラットにおけるノでツブレ
シン誘導急性冠不全に対して非常に強力な作用を示す。
２ＮＥ／ｋｌ？のパップレシンの静脈内投与による狭心
症誘導の２分前に静脈内（ｉ、　Ｙ、　）投与した場合
のこの化合物のＥＤ、値は０．０５４　ｍｙ／′Ｋｇで
ある。比較として、同条件で測定した７エンジリンのＥ
Ｄ、、値は２．ｓｏｑ／に９である。
従って、上記の本発明の化合物は同条件でフェンシリン
の約４２倍の効果を有するものである。
非常に好ましい治療効果を有するもう一つのよシ好まし
い一般式（１）の化合物の群は、［Ｌｌ及び８章の両方
が水素で、フェニルエチル部分のｄンゼン環が多置換さ
れている誘導体である。この場合　Ｈ，ｓとして非常に
好ましいのはアルコキシ基である。
仁の型の化合物は、フェンシリンの特徴である抗狭心症
作用を有し、この一般式（１）の化合物の効果はよシ強
力で持続性が高いが、驚くべきことにこれらの化合物は
、そのような効果のみならず心臓治療に有効なその他の
効果を有するものである。
即ち、２−（３，４−ジメトキシフェニル）−６゜６−
ジフェニル−３−アザヘキサン（この物質の塩酸塩を以
後ＫＨＬ　−８４３０と指体する。）の、ラットにおけ
る。１ツブレシン誘導狭心症あるいはイヌにおいて冠動
脈閉塞によシ誘導された虚血状態に対する効果の強さと
持続時間はフェンシリンをはるかに越えるものでアシ、
さらにこの物質は該対照化合物に比べて静脈内及び経口
投与の両方において毒性が低い。
ラットのノ々ツブレシン狭心症（Ｐａｐｐ及び５ｚｅｋ
ｅｒｅｓ：　Ａｒｃｈ、　ｉｎｔ、　Ｐｈａｒｍａｃｏ
ｄｙｎ、　１６０．１４７　（１９６６）　）の場合の
、静脈内投与後２分と経口投与後６０分においてそれぞ
れ測定した抗狭心症活性、静脈内と経口の急性毒性値、
治療指数及びＫＨＬ　−８４３０の７エンジリンに対す
る治療率の比をラットにおいて測定したものを表１にま
とめた。
表１ 化合物　静脈内投与　　経口投与 ７エンジリ７　Ｌ８０１＆２　５．Ｂ　　　　２０．０
　８００４Ｑ、０イヌにおいて冠状動脈閉塞により誘導
された心筋虚血症（５ｚｅｋｅｒｅｓ　′４！：　Ｊ、
　Ｐｈａｒｍ、Ｅｘｐ、　Ｔｈｅｒ。
Ｕ唄、　１５　（１９７６）　）は、ＫＨＬ−８４３０
によシ静脈内あるいは経口投与においてフェンシリンよ
シも強力にかつよシ長い期間低減された。
イヌにおいて行なったよシ詳細な血行力学的研究によれ
ば、フェンシリン及びその他の公知のカルシウム拮抗剤
（例えばにニア／ｅミルあるいはニフェジピン）とは対
照的に、ＫＨＬ　−８４３０によれば冠状動脈閉塞の間
の動脈血圧はごくわずか低下しただけで、心拍数は低下
せず、虚血部位における活性化時間の延長は有意に制限
された。この最後のものはいわゆる１リエントリー”型
の不整脈の進行の重要なファクターである。
（以下余白） 即ち、フェンシリンとは対照的に％ＫＨＬ　−８４３０
は冠状動脈閉寒効果によシ進行する心室期外収縮を抑制
する驚異的な能力を有し、また摘出されたネコの心意及
び心室筋の両方において高い抗不整脈作用を有し、この
効果は抗不整脈剤として広く治療に使用されているメキ
シレチンの効果に等しいもので、フェンシリン、ベラ／
Ｑミル及びその他のカルシウム拮抗剤のものをはるかに
越えるものである。意識を有するイヌにおいて％Ｋｌ−
ＩＬ−８４３０の２岬／麺の静脈内投与量で、Ｈａ　ｒ
　ｒ　ｉ　ｓの″２段階”冠状動脈閉塞後２４時間まで
の期外収縮活性は有意に低下された。この不整脈モデル
においてフェンシリンあるいはベラ／Ｑミルは同等有意
な効果を示さない。同様に、期外収縮の頻度は用量依存
で減少し、ＫＨＬ−８４３０の経口投与ｖｋ％に有意で
ある。ＫＨＬ−８４３０の高活性は、はとんどの場合に
おいて心臓の律動阻害が抑制されるという事実によって
示される。
特異的な効果は以下の点くおいても存在する。
即ち、ＫＨＬ　−８４３０の経口投与後の強力な抗虚血
保護作用は非常にむらがなく、それによυ治療上非常に
望ましい定常的な血中濃度の調整が広範囲に促進される
。
作用機構についての詳細な研究によれば、これらの非常
に好ましい心臓治療効果は特に、主として冠状血管で現
われる器官特異的カルシウム拮抗剤特性によるものであ
り、また迅速なナトリウム経路阻害によるものである。
やはシアニンシリン及びその他のカルシウム拮抗剤とは
対照的に、前記一般式（１）の化合物のよシ限定された
群ＫＡする物質は、抗狭心症−抗不整脈投与インターバ
ルにおいて何ら心臓抑制作用を示さず、顕著な効果をも
たらすものである。
ＫＨＬ−８４３０，ベラノミミル及びフェンシリンの静
脈内投与における血行力学活性（低血圧及び左心室収縮
力低下）、抗虚血（抗狭心症）及び抗不整脈（抗線維性
ＩＩＩ！Ｊｌｉｌ）のＥＤ２．値の比較において、調査
した３つのカルシウム拮抗剤の中でＫＨＬ−８４３０の
１血行力学治療指数”が断然優れていた。
ＢＤ２．　（ｑ／に９）によシ比較したカルシウム拮抗
剤の抗虚血、抗不整脈及び血行力学作用 ノｑラメーター及び変化傾向　　ベラパミル　７エンジ
リン　　ＫＨＩ／−８４８０血行力学 ＢＰ　　　　　　　　　Ｏ，２００，７４２，２５ＨＲ
Ｏ，７５５，００７，２０ ｄｐ　／ｄｉ　ｍａｘ　　　　　Ｏ，０７０，４９６，
００ＢＰ　：　血圧、　　ＨＲ：　　心拍数、ｃｔｐ　
／　ｄｔ　　ｍａＸ　：左心室の収縮力、ＦＦＴ：　　
線維性粗動閾値 本発明のもう１つの形態によれば、一般式（１）の新規
な化合物及びそれらの塩の製造方法が提供される。該方
法は、Ｒ１が水素である一般式（１）の好ましい化合物
を製造するために、 ａ）一般式（■）； 〔式中、Ａは水素を表わし、Ｒ６は上記定義の通す。〕
のジフェニルプロピルアミン誘導体を、一般式（■）； 雪 ａ 〔式中、Ｒ１及び２は上記定義の通り。〕のケトンと共
に単一段階で、あるいは所望であれば二段階で環元縮合
反応させるか、あるいは ｂ）一般式ＧＶ）　： 〔式中、Ｘはハロゲン、好ましくは塩素、臭素またはヨ
ウ素を表わし、Ｒ−は上記定義の通シ。〕を、 一般式（■）； Ｂ　　−Ｎｕ　　−ＣＭ　　−Ｚ ＣＨｓ　　　　　　　　　　（Ｖ） 〔式中、Ｂは水素またはベンジル基を表わし、Ｒ３及び
２は上記定義の通）。〕のアミンと反応させ、Ｂがベン
ジル基を示す場合は得られた化合物を脱ベンジル化する
か、あるいはＣ）一般式（■）〔式中、人は水素または
ベンジル基を表わし、Ｒ・は上記定義の通シ。〕のアミ
ンを、 一般式（■）； −ＣＨ−Ｚ 目 Ｃ】ヨ［ｍ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　（’ｄ）〔式中、Ｒ”、Ｚ及びＸは上記で定義した通
シ。〕と反応させ、人がベンジル基を示す場合は得られ
た化合物を脱ベンジル化するか、あるいはｄ）一般式幅
）； 〔式中、Ｒ・は上記定義の通９゜〕のジフェニルゾロピ
オンアルデヒドを、一般式（■）〔式中、Ｂは水素を表
わし、Ｒ３及び２は上記定義の通シ〕のアミンと共に１
単一段階または二段階で環元縮合反応させるか、あるい
は ｅ）一般式幅）； 〔式中、Ｒ・は上記定義の通り。〕のジフェニルアセト
ニトリルを、 一般式（■）； ｓ 〔式中、Ｒ１，Ｚ及びＸは上記定義の通シであシ、Ａは
ベンジル基を示す。〕の化合物と反応させ、得られた化
合物のシアノ及びベンジル基の両方を水素に置換するか
、あるいは ｆ）一般式（Ｘ）； 〔式中、Ｑはハロゲンまたはヒドロキシ基を表わし、人
は水素またはベンジル基を示し、Ｒ３゜Ｒ・及び２は上
記定義の通シである。〕のアミンまたはその塩をフリー
デル−クラフッ反応でベンゼンまたはフルオロベンゼン
と反応させ、人がベンジル基を示す場合は得られた化合
物を脱ベンジル化し、所望であれば得られた一般式（１
）の化合物を無機または有機酸により治療上十分に許容
され得る塩に変換することからなる。
Ｒ１がメチル基金示す一般式（１）の化合物の特異的な
群は、好ましくは、 ｇ）それ自体公知の方法を使用し、一般式（１）〔式中
、Ｒ１は水素であシ、Ｒ”、Ｒ・及びＺは上記定義の通
シ。〕の化合物を窒素においてメチル化して第３アミン
に変換するか、あるいは ｈ）一般式（ＸＩ）； 〔式中、Ｒ・は上記定義の通シ。〕のアミンを、一般式
（■）〔式中、Ｒ１，Ｘ及びＺは上記で定義した通シ。
〕の化合物と反応させるか、あるいは ｌ）一般式（１））； ％式％ ［） 〔式中、Ｚ及びＲ３は上記定義の通シ。〕のアミンを一
般式（■）〔式中、Ｒ・及びＸは上記で定義した通り。
〕の化合物と反応させ、所望であれば得られた一般式（
１）の化合物を無機または有機酸によ）治療上十分に許
容され得る塩に変換するととＫよ）製造され得る。
本発明のａ）及びｂ）の方法においては、それぞれ一般
式（Ｉｆ）の第１アミンを一般式（ＩＩＩ）のカルボニ
ル化合物と反応させるか、または一般式（Ｖ）のアミン
を一般式〇〇のカルボニル化合物と反応させて、 一般式−）； のシッフ塩基を得、次にそれらを一般式（１）の化合物
に環元するという２段階で環元縮合を行なうことができ
る。この縮合は、例えばベンゼン、トルエン、キシレン
のような有機溶媒中で行ない得る。反応を促進するため
Ｋ　Ｄｅａｎ−８ｔａｒｋ＋水分離装置を使用し得る。
しかし、この縮合は減圧下で加熱することＫよって水の
除去を促進しながらアミンとカルボニル成分を混合する
ことによって行なうこともできる。
前記シップ塩基は、好ましくは例えばニッケル、ノ脅ラ
ジウム及びプラチナのような通常の金属あるいは貴金属
触媒を使用して接触水添することＫより環元される。こ
れらの触媒環元は、大気圧あるいは水素加圧下で温度２
０〜１２０℃、好ましくは１８〜３０℃で１０，０００
〜１００．０００　Ｐａの圧力下で行ない得る。適当碌
溶媒はアルコール（例えばメタノールあるいはエタノー
ル）またはジオキサンである。該環元は、例えば金属水
素化物錯体、好ましくはナトリウムボロハイドライド、
またはアルミニクムアマルガムあるいはナトリウムアマ
ルガムのよう表化学的環元剤を使用して行なうこともで
き、また電解環元法を使用して行なうこともできる。
前記環元縮合は、エタノールを溶媒として使用しノｑラ
ジウムカーボンを環元剤として使用して、単一段階で行
なうこともできる。
方法ｂ）、ｃ）、ｈ）及びｉ）においては、エチルエー
テル、ジクロロメタン、クロロホルム、ベンゼン、アセ
トンあるいはアルコール、そして最も好ましくはジメチ
ルホルムアミドが溶媒として使用し得る。結合は温度を
５０〜１５０℃に加熱することによって促進され得る。
反応において形成されるハロゲン化水素は、通常の無機
塩基、好ましくは炭酸カリウムによシ結合され得るが、
該反応は第３有機塩基あるいは過剰量の反応性アミンの
存在下に行なうこともできる。
本発明の方法ｅ）においては、反応は通常の酸結合剤の
存在下に行なうことができる。第１の段階では、一般式
（１）のシアノ置換化合物が形成される。このシアノ基
は公知の方法で水素に置換され得る。この方法は好まし
くは、トルエンあるいはベンゼンのような不活性溶媒の
存在下です）　ＩＪウムアミドを酸結合剤及びシアノ基
除去剤の両方として使用して行なうことができる。
方法Ｈ（）においては、ＤＤ−ＰＳ　Ｎｏ、　３３．２
８５に記載された方法が使用し得る。反応は、フリーデ
ル−クラ７ツ触媒、好ましくはアルミニウムクロライド
を使用してベンゼン中で混合物の沸点にて行なわれる。
ここではベンゼンも反応体である。
しかし、好ましくは適当な一般式（Ｘ）の化合物から脱
水あるいはハロゲン化水素の除去によシ製造され得る１
−フェニル−１，２−アルケニルアミンを出発物質とし
て使用することもできる。
一般式（Ｘ）の出発物質は、３−ヒドロキシ−３−フェ
ニルプロピルア之ンを適当な一般式（ＩＩＩ）のケトン
と共に環元縮合させ、所望であれば、ヒドロキシ基をチ
オニルクロライドを使用して塩素で置換して調製され得
る。しかし、ヒドロキシ基はフリーデル−クラツク反応
によシ形成されたハロゲン化水素の作用によシ量換して
もよい。
保護基Ａ及びＢは、溶媒の酢酸中で酸化プラチナあるい
は／Ｑラジウム触媒を使用する接触水添によりほぼ定量
的収率で除去し得る。
方法ｇ）は好ましくは、Ｒ１が水素である一般式（１）
の化合物を、蟻酸中で水性ホルムアルデヒド溶液と共に
加熱して、Ｒ１がメチル基の第３アミンに変換すること
によって行ない得る。
方法ｈ）及びｌ）は、好ましくは方法ｂ）及びＣ）と同
様に行ない得る。
一般式（１）の化合物は有機または無機塩基を使用して
塩に変換することができる。塩酸、硫酸、リン酸、乳酸
、酒石酸、クエン酸、マレイン酸及びニコチン醗が無機
及び有機塩形成剤として好ましく使用できる。
一般式（Ｉ）の化合物及びそれらの塩は、通常の無毒の
無機及び／または有機担体並びに製薬工業で通常使用さ
れているその他の補助剤と混合して製薬組成物とするこ
とができる。このような組成物は、錠剤、Ｈ，禎覆錠、
糖衣錠、腸溶性被覆糖衣錠、生薬、カプセル、マイク党
カプセル、固体または液体懸濁物、乳剤及び溶液等であ
る。メルク、種々のデキストリン誘導体、ゼラチン、水
及びポリアルキレンアル；−ルを担体として好ましく使
用できる。組成物は、例えば乳化剤、懸濁剤、塩類、バ
ッファー、分解防止剤並びＫその他の治療活性成分を含
有することができる。
本発明の化合物は、投与経路、治療目的、患者の体重及
び年令、及びその他の条件に応じて１〜３００４の投与
量で使用し得る。
以下の非限定的実施例によシ、本発明をよυ詳細に説明
する。
実施例　１ ａ）Ｎ−（α−メチル−３，４−ジメトキシ−ベンジリ
デン）−３，３−ジフェニルプロピルアミン（Ｒ”＝Ｈ
，Ｚ＝３．４−ジメトキシフェニルの式（ＸＩＩＩ）の
化合物） ８４．５　ｆ　（０，４モル）の３．３−ジフェニルプ
ロピルアミンと７２．１　ｔ　（０，４モル）の３，４
−ジメトキシアセトフェノンの混合物を、１３０〜１６
０　Ｐａの圧力下攪拌しながら９０℃に１０時間加熱し
た。形成される水は連続的に蒸発除去した。冷却後、固
形化した粗製のタイトル化合物が定量的収率の１４９．
！５ｔ（理論的収率）得られた。
ｍ、ｐ、：９７〜１０２℃。エタノールから再結晶する
と、融点は１０５〜１０６℃に上昇した。
ｂ）２−（３，４−ジメトキシフェニル）−６゜６−ジ
７エエルー３−アザヘキサンハイｒロクロライド（Ｒ１
＝Ｒ”＝Ｈ，Ｚ＝３．４−ジメトキシフェニルの式（Ｉ
）の化合物、化合物ＫＨＬ　−８４３０（コードナンバ
ー）） メタノール１０００１１ｊ中の、実施例１　ａ）に記載
したようＫして調製した粗製シッフ塩基の懸濁物に、　
３７．８　ｆ　（１，０モル）のナトリウムボロハイｒ
ライドを４０分間にわたり滴下し、その後混合物を３時
間攪拌した。溶媒を真空下に蒸発させ、８００−の水を
残留物に加え、各回２００ｍのりｐロホルムで３回抽出
した。有機相を合わせ、蒸発させた。エチルアセテート
中の塩化水素でｐＨ１まで酸性化して１４ｓ、ｏｒ（ｓ
ｓｓ）のタイトルの化合物を得た。ｍ、ｐ、１７１〜１
７３℃（水性エタノールから再結晶後）。
ｃ）２−（３，４−ジメトキシフェニル）−６゜６−’
）フェニル−３−７ザヘキテンハイトロクロ２イド ５ＯＯ−のエタノール中の１１２．０１（０，３モル）
の再結晶シッフ塩基（実施例１　　ａ）に記載のようＫ
１１ｌｌ　ｔ、た）と炎上の１０９６ノ電ラジウム１６
２の混合物を、水素の取シ込みが終るまで大気圧下２５
℃で水素化した。口過及び蒸発の後、３０ｍの３７％塩
酸で残留物を酸性化し、形成された塩を１４０ｍの水と
混合すると１１９２（９６，３チ）のタイトルの化合物
が得られた。ｍ、ｐ、　　１７１〜１７３℃。
ｄ）２−（３，４−ジメトキシフェニル）−６゜６−ジ
フェニル−３−アザヘキサンハイドロクロライド ２００＋４のキシレン中に２１．１　ｆ　（０，１モル
）の３．３−ジフェニルプロビルアミン及Ｕ１８ｆ（０
，１モル）の３，４−ジメトキシアセトフェノンを含む
混合物をＤｅａｎ　−５ｔａｒｋ装置に装着された器具
内で、水の分離が終了するまで沸とうさせた。溶媒を真
空中で蒸発させ、残留物の７５ｆのシッフ塩基を、炎上
の１０−ノをラジウム２ｔを含む２５０−のエタノール
中で、実施例１　　ｃ）に記載したようにして水素化し
、３１．５Ｆ（８４５Ｇ）のタイトルの化合物を得た。
ｅ）２−（３，４−ジメトキシフェニル）−６゜６−ジ
フェニル−３−アザヘキサソノ１イドロクロライド ２１．１　ｆ　（０，１モル）の３，３−ジン二二ルプ
ロピルアきン、１８．Ｏｆ　（０，１モル）の３，４−
ジメトキシアセトフェノン及び２ｔの炎上の１０−ノラ
ジクムを含む混合物を１．０　ＭＰａの圧力下で水素化
した０口過及び蒸発及びエチルアセテート中のｉ化水素
による塩形成の後、粗製生成物をエタノールから再結晶
させて２７．２ｒ（７３１）のタイトル化合物を得た。
ｍ、ｐ、　１７１〜１７３℃。
ｆ）２−（３，４−ジメトキシフェニル）−６゜６−ジ
フェニル−３−アザヘキサンスルフェート この塩は、実施例１　　ｂ）ＩＣ記載したようＫして調
製した２−（３，４−ジメトキシフェニル）−６，６−
ジフェニル−３−アザヘキサン塩基から、０．５そル当
量の２Ｎ（Ｋ５１によシ得た。ｍ、ｐ、　１９５〜１９
８℃。
ｇ）臭化水素酸塩は１７６〜１７８ｃで溶解。
ｈ）硝酸塩は１５０〜１５２℃で溶解。
ｉ）ニコチン酸塩は１０５〜１０６℃で溶解。
ｊ）２−（３，４−ジメトキシフェニル）−６゜６−ジ
フェニル−３−アザヘキサンハイドロクロライド １０００−のエタノール中に、実施例１ａ）Ｋ記載され
るようＫして調製した粗製シッフ塩基と４２のラネーニ
ッケルを含む混合物を、大気圧下２０℃で水素化した。
口過と蒸発の後、エチルアセテートあるいはエタノール
中の塩化水素によシ塩酸塩を形成し、１４５．０ｒ（８
８％）のタイトルの化合物を得た。ｍ、ｐ、１７１〜１
７３℃。
実施例　２ ａ）２−（３，４−ジメトキシフェニル）−６゜６−ジ
フェニル−３−アザヘキサンハイドブクロライド １００ｄＯＵｌｆル＊ｙム７ミＹ中に、２８．Ｏｆの１
−プロモー３．３−ジフェニルプロパン、２７、１　ｆ
の１−ベンジルアミノ−１−（３，４−ジメトキシフェ
ニル）−エタン及びｔｓ、ｏｔの炭酸カリウムを含む混
合物を７０℃に加熱して１６時間攪拌した。口過した後
、真空中で溶媒を蒸発させ、残留物を１００−の氷酢酸
に溶解し、７０℃で０．４ＭＰａ　の圧力下、０．５ｔ
の酸化プラチナの存在下に水素化した。水素取シ込みが
終了した後（約５時間後）、１００−のメタノールを加
え、口過して溶媒を蒸発除去した。実施例１ｂ）に記載
したようにして残留物を塩酸塩に変換し、エタノールか
ら再結晶させて３１．Ｏｆのタイトルの化合物を得た。
ｍ、ｐ、１７１〜１７３℃。これは実施例１ｂ）ＶＣよ
）調製した化合物と同一である。
ｂ）３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−フェニ
ル−２−アザブタン １００ｍのメタノール中に、１８．１Ｆの１−アミノ−
１−（３，４−ジメトキシフェニル）−エタン（Ｊ、　
Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、　１９６３．４２８９）　＝１０
．６ｆのペンズアルデとド及び１滴のピリジンを含む混
合物を２０℃で２日間放置し、３０分間で３．８ｔのナ
トリウムポロハイ１ライドを加え、さらに３時間攪拌し
た。溶媒を蒸発させた後、残留物を水で希釈し、クロロ
ホルムで抽出して有機層を乾燥し蒸発させて２７．１　
ｆの粗製のタイトルの化合物を得た。これは実施例６に
記載した方法に直接使用し得た。
実施例　３ ２−（３，４−ジメトキシフェニル）−６，６−ジフェ
ニル−３−アザヘキサンハイＰロクロライＰ １００−のブタノール中に、１８．１Ｆの１−アミノ−
１−（３，４−ジメトキシフェニルΣエタンと１５１の
炭酸カリウムを含む混合物に、５０ｍ１のブタノール中
に溶解した２３．７ｆの１−クロロ−３，３−ジフエニ
ループロ／ｑンを、沸とうさせて攪拌しながら１時間に
わたシ滴下し、その後ガスの発生が止まるまで混合物を
沸とうさせた。冷却及び蒸発後、実施例１　ｂ）Ｋ記載
のように塩酸塩忘生成し、水性エタノールから２回再結
晶させて２８．５Ｆのタイトルの化合物を得た。ｍ、ｐ
、１７１〜１７２℃。
実施例　４ ２−（３，４−ジメトキシフェニル）−６，６−ジフェ
ニル−３−アザヘキサンハイドロクロライド ８０−のりメチルホルムアミド中に、２１．Ｏｆの１−
アミノ−３，３−ジフェニルプロパン、２４．５Ｆの１
−プロ七−１−（３，４−ジメトキシフェニル）　−ｘ
　ｐ　ｙ　（Ｂｕｌｌ、　Ｓｏｃ、　Ｃｈｉｎ、　Ｆｒ
ａｎｃｅ＋１９７３．２６６５）及び１５Ｆの炭酸カリ
ウムを含む混合物を５０℃で１５時間混合し、その後口
過して溶媒を真空中で姦瞥定た。残留物をクロロホルム
中に取シ、実施例１ｂ）ＶＣ従い塩酸塩に変換した。水
性エタノールから２回再結晶させ、２４、Ｏｆのタイト
ルの化合物を得た。ｍ、ｐ、１７１〜１７３℃。
（以下余白） 実施例５ ２−（３，４−ジメトキシフェニル）−６゜ａ−ジフェ
ニル−３−アザヘキサンハ（）”。
クロライド １８０ゴのエタノール中の、２１．０．９の３．３−ジ
フェニルプロピオンアルデヒド（Ｊ、Ｍ＠ｄ、Ｃｈｅｍ
、７　、６２３　（１９６４）　）と１８．１　！ｉの
１−アミノ−１−（３，４−ジメトキシフェニル）−二
タンの溶液％＃４０分間沸とうさせ１次に２１の水を加
えた後、４１１のナトリウムボロハイドライドと３０〜
３５℃で３０分間反応させた。エタノールを蒸発させた
後、して３０．９のタイトルの化合物χ得たａｍ、９゜
１７１〜１９３℃（水性エタノールからの再結晶ｖｋ）
。
実施例６ ２−（３，４−ジメトキシフェニル）−６゜６−シ７エ
二ルー３−アザヘキサン八イドロクロライド ８０１のジメチルホルムアミド中に、２７．１１の３−
（３，４−ジメトキシフェニル）−１−フェニル−２−
アザブタン（実施例２　ｂ）により調製）と１５．０９
の炭酸カリウム？含む混合物に、攪拌下７０℃で１．１
９の２−クロロエタノール１１時間にわたり滴下した。
その後さらに攪拌′ｌｋ：５時間続けた、口過し、０液
を蒸発させた後、残１ｇＩＪｖｘｓｏｍのクロロホルム
中に溶解し、チオニルクロライド２０−と共にガス発生
が終了するまで沸とうさせた（約１時間）。
蒸発後、残った１３［Ｙ水に溶解し、氷で冷却しながら
アルカリ化し、エーテルで抽出した。エーテル溶液馨無
水硫酸す）ＩＩウムで乾燥し、ｃＩ過後後エーテル蒸発
させて油状の１−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−（ｆｔ−（ｓ、
４−ジメトキシフェニル）−１−エチル〕）−アミノ−
２−クロロエタンを得た。
得られた油状の粗製生成物１６．５９のベンゼン１ｏｏ
ｄ中の溶液’４，９．７ｐのジフェニルアセトニトリル
と２．５ｇのナトリウムアミドと共に攪拌下に２時間沸
とうさせた。冷却後水ケ加え、ベンゼン層を分聯し口過
して蒸発させた。
残留物を、エタノール性塩化水素溶液によりｌ−シアノ
−１，１−ジフェニル−３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−（ｔ
−（ａｔ４−ジメトキシフェニル）−１−エチル〕）−
アミノプロパンハイドロクロライドに変換し、エタノー
ルから再結晶させた。得られた塩酸塩１０９の水１００
コ中の溶液を冷却下にアルカリ化し、１００１１ｇのベ
ンゼンで抽出した。
無水硫酸ナトリウムで乾燥し口過した後、溶液ＹＩＯ，
０，９のナトリウムアミドと共に２時間攪拌下で沸とう
させ、冷却し１口過し、蒸発させた。残佑吻父５ｏゴの
６酢酸中に溶解し、００１ｇの酸化プラチナの存在下、
７０℃で０．４ＭＰ　ａの圧力下で水素化した（約５時
間）・５０ｄのメタノールを加えた後、混合物を口過し
蒸発させた。エタノール性塩化水素溶液と共に隠やかに
調熱して塩酸塩ン形匡した。水性エタノールからの再結
晶の後、６．２９のタイトルの化せ物が得られたａ　ｍ
、ｐ、　１７１”’−１７２℃。
実施例７ ２−　（３ｓ　４−ジメトキシフェニル）−６゜６−ジ
フェニル−３−アザヘキサンハイドミクロライド １５．１．９の３−アミノ−１−ヒドロキシ−１−フェ
ニルプロパンケ、１９．Ｏりの３，４−ジメトキシアセ
トフェノンと共に８０℃で１３０〜１６０Ｐａの圧力下
で１６時間攪拌した。その後冷却し、５０−のメタノー
ルと２１の水の混合物を加えた。混合物ｐ（，３，５ｇ
のナトリウムボロハイドライド°と３０〜４０℃で２時
間反応させた。溶媒を蒸発させた後、残留物’７１００
−のエーテル中にとり、エタノール性基化水素溶液ケ加
えることにより塩酸塩に変換した。得られた粗製の１−
ヒドロキシ−１−フェニル−３（Ｎ−［１−（３，４−
ジメトキシフェニル）−１−エチル〕）アミノプロパン
ハイドロクロライドのベンゼン１００７１１ｊ中の懸濁
物に、攪拌しなから４０ｒｒＬｌの１化チオニル欠４０
分にわたり加えた。懸濁＠’％：４０℃でさら’ｔｌｆ
ｆＹ１００ｍのベンゼンに取り、２０ｇの塩化アルミニ
ウムと５５〜６０℃で１時間反応させ。
さらに２時間沸とうさせて反応させた。混合物り冷却後
、混合物ケ垣酸χ含む砕氷上に注いだ。
ベンゼンＲｗ分離し水で洗浄した。水性層７合わせ、氷
で冷却しながら強アルカリ性にし、工−チルで抽出して
エーテル層″Ｉｋ：硫酸ナトリウムで乾燥させた。エタ
ノール性塩化水素溶液を使用してタイトルの化合物ケ得
た。　ｍ、ｐ、　１７２〜１７３℃。
実施例８ ３−メチル−２，６，６−）ジフェニル−３・・−アザ
ヘキサンハイドロクロライド１５．８９の２．６．６−
）ジフェニル−３−アザヘキサン（フェンシリン）塩基
に、冷却で混合物’９４０℃に保ち、加熱７３０分間停
止した。その後混合＠ン８０℃で１２時間攪拌し。
蒸発させた。残留物火５％塩酸溶液Ｚｏｏゴに取り、蒸
気浴で１０分間加熱し、その後冷却してアルカリ性にし
た。塩基ケクロロホルム中に抽出し、乾燥し１口過し、
蒸発させた。残留物ンエーテル中に溶解し、エーテル性
基化水素溶液ケ加え′ｒ：、後、！４．２．９のタイト
ルの化合物が得られた０ｍ、ｐ、９６℃。
実施例９ ２−（３＃　４−ジメトキシフェニル）−６゜６−ジフ
ェニル−３−アザヘキサンハイドロクロライド ｌＯＯνのジメチルホルムアミド中に、・２４．５９の
１−ブロモ−１−（３，４−ジメトキシフェニル）エタ
ン（Ｂｕｌｌ＊Ｓｏｃ、Ｃｈｉｍ。
Ｆｒａｎｃｅ　１９７３．２６６５）、３０．０Ｊｉｉ
ｌの１゜５、！！−）ジフェニル−３−アザペンタン及
び１５．０９の炭酸カリウムＹ含む混合物％’７０℃で
１６時間攪拌した。口過及び溶媒の蒸発の後。
酢酸１００１中、ｏ、ｓ、ｐの酸化プラチナの存在下、
７０℃、０．４Ｐａの圧力下で残留物を水素化した。そ
の後１００ｄのメタノール？加工、口過し溶媒を蒸発さ
せた。残留物を実施例１　＋ｂｌニ記載の方法で塩酸塩
に変換し、タイトルの化合物ケ得た。ｙｌ、ｐ、　１７
１〜１７３℃（水性エタノールから）。
実施例１０ ２−（３，４−ジメトキシフェニル）−６゜６−ジフェ
ニル−３−アザヘキサンハイドロクロライド ３０ｍ１のブタノール中に２４．５　ｐの１−ブロモー
１−（３，４−ジメトキシフェニル）−エタンケ含む溶
液１：、２１．０９の３−アミノ−１、ｔ−ジフェニル
プロパンと１０．５９の炭酸水素ナトリウムの混合物に
沸とう及び攪拌下、２時間にわたり滴下した。混合物を
ガスの発生が止まるまで沸とうさせ、その後冷却し１口
過し、溶媒７蒸発させた。エーテル性塩化水素溶液で、
残留物ケエタノール中で塩酸塩に変換した。１に水性エ
タノールから３回再結晶させ。
１８、Ｏｊｉのタイトルの化合物ケ得た。ｍ、ｐ。
１７１〜１７３℃。
実施例１１情５３ 表２に挙げた、ルが水素である一般式（１）の化合物は
、実施例１１ａｌｌ及び（ト）に記載した方法で、同様
な収率で製造し得た０表■においては、Ｒ２及び２の意
沫、塩を形成した酸及び融点ケ示した。また、対応する
ケトン成分が文献により知られている方法で製造された
ものである場合には、その参照文献も示した。
表　　　■ 表　■　つづき 表　■　つづき 表　■　つづき 表　■　つづき 実施例２８及び３０で使用したケトン成分は次のように
して調製した。
３．４−ジイソブトキシアセトフェノン２００ＷＪのジ
クロロメタン中に２１．３３　！１（０，１６モル）の
無水塩化アル２ニウムを含む懸濁物に、３３Ｊ５．９　
（０，１５モル）の１，２−ジイソブトキシベンゼンと
１４７２ｐ（０，１８７モル）のアセチルクロライド１
に：順次滴下し、溶液馨湯浴ｔガス発生が止まるま’１
’６０″Ｃに加熱した。′ｖ＜に濃塩酸２０１１ｊＹ含
む氷上に溶液を注いだ、水性層を分陰した後、ジクロロ
メタンで抽出し、有機層な合わせて２Ｎ水酸化ナトリウ
ム溶液、次に水で洗浄した。ジクロロメタン溶液ｌ＠酸
す）　ＩＪウムで乾燥し、蒸発させて、残留物火蒸留す
ると１２，１０　＃　（３０，５％）のタイトルのケト
ンが得られた。ｌ）、ｐ、　１４８〜１５３”Ｃ１５０
Ｐａ（０，３Ｈ，９ｎ）、ヘキサンからの再結晶の後、
生成物は７２〜７４℃で溶融した。
３．４−ジプロポキシアセトフェノン ２５０−のジクロロメタン中に２９．３３Ｊ（０，２２
モル）の無水塩化アルミニウムン含む懸濁物の氷で冷却
したものに、３８．８５．９　（０，２モル）の１．２
−ジプロポキシベンゼン及び１９．６３１（０，２５モ
ル）の７セチルクロライドを順次滴下した・溶液な９０
分間沸と５させた後、冷却して２５１１１のａ１酸を含
む氷に注いだ、水性層ン分離した後、ジクロロメタンで
抽出し、Ｔｔ機層Ｗ合わせて２Ｎ水険化す）ＩＪウム溶
液、次に水で洗浄した。乾燥後、蒸発及び蒸留し、２７
．３．９　（５７，８％）のタイトルの化合物γ得た。
ｂ、９．　１　６　０　〜１　５　６　　℃　／９０Ｐ
ａ　　（０，５Ｈ，９ｎ）＊ヘキサンからの再結晶の後
、生成物は５１〜５３℃で溶融したー 実施例５４〜６９ 表１に挙げた、Ｒ２が水素の一般式（ＸＩ［Ｉ）の化合
物は、実施例１１＆＋に記載した方法を使用して同様の
収率で製造し得た６表■に２の意味と融点ヶ示す 表　　■ 表　■　つづき 実施例７０ ２−　（ａ　ｌ　４−ジメトキシフェニル）−６゜６−
ジフェニル−３−メチル−３−アザヘキサンハイドロク
ロライド この化合物は、実施例８に記載した方法を使用して、２
−（３，４−ジメトキシフェニル）−６，６−ジフェニ
ル−３−アザヘキサンから蟻酸とホルムアルデヒドによ
り、８６％の収車で得られた。　ｍ、ｐ、　１８０〜１
８２℃。
実施例７１ ６．６−ジ（４−フルオロフェニル）−２−（３，４−
ジメトキシフェニル）−３−アザヘキサンハイドロクロ
ライド ５．６８ｇ（０，０２モル）の３．３−ジ（４−フルオ
ロフェニル）−フロビルアミンハイドロクロライド（Ａ
ｎｄｒ・Ｕニスペイン特許明細置屋３９８．５１６：Ｃ
Ａ３３，７８８１Ｑｄ）Ｙ２０ｍｌのＩＮ水酸化ナトリ
ウム溶液と混合し、エーテルで抽出してエーテル溶液Ｘ
蒸発させた。得られた塩基Ｘ、実施例１１１１１に記載
したようにして３．６　ｆ／　（０，０２モル）の３．
４−ジメトキシアセトフェノンと反応させシッフ塩基（
ｍ、ｐａ９４〜９７℃）を得た。これＹ実施例１（ｂｌ
のように還元し、タイトルの化合９！Ｊン収率５６％で
得たａ　ｍ、ｐ、　１７４〜１７６℃。
薬剤組改物の調製 実施例７２ 慣）錠　剤 ライド　　　　　　　　　　　　　　　１０００コーン
スターチ　　　　　　　　　　１３０．０リン酸カルシ
ウム　　　　　　　　　　２０９．０ステアリン酸マグ
ネシウム　　　　　　　１．０４４０．０　（ｇ） 粉末状の混合物ア公知の方法で圧縮し、１個当９重量４
４０〜で活性取分’１ｌｏｏ■含む錠剤９１０００Ｇ製
造した。
（ｂｌデボ−糖衣錠 ２−（３，４−ジメトキシフェ ニル）−ａ、Ｓ−ジフェニル− ３−アザヘキサンハイドロクロ ライド　　　　　　　　　　　　　　　１５０，０カル
ボキシメチルセルロース　　　　ｓ　ｏ　ｏ、。
ステアリン酸　　　　　　　　　　　　　２０．０セル
ロースアセテートフタレート　　　３０．０活性底分、
カルボキシメチルセルロース及びステアリン酸欠、エタ
ノール中のエチルアセテート溶液２００ｖ中のセルロー
スアセテートフタレート溶液と共に十分に摩砕し、５０
０１１ｇの重量の糖衣錠に圧縮し１次いで公知の方法で
砂糖ケ含む５％ポリビニルピロリドン水性溶液で被覆し
た。各糖衣錠は１５０ダの活性成分ケ含有していたー ｌｃｌ注射用溶液 ロライド　　　　　　　　　　　　　１Ｂ、０Ｊｉｌ蒸
　留　水　　　　　　　１０００ゴになるまで活性取分
な公知の方法で水に溶解し、溶ｇ、１１当り活性取分ン
１５ｍ９含む注射液１０００本ン製造した。
代理人弁理上　中　　　村　　　　至 ０発　明　者　　力タリノ・マールマロ　　ノ１ンガジ
ー国、ニジ・ネー・ケルネル　　　−φエル・ミグ０発
　明　者　　ラースロー・タルドシ　　ハンガジー国、
ユ　　　　　　　　　　　　　　ア、あ０発　明　者　
　ペーテル・ケルメチイ　　ハンガジー国、○発明者　
ベラ・ゲルゲリイ　ハンガジー国、ツア、９−１１ ０発　明　者　　ゾルターン・パルガイ　　ハンガジー
国、ア、５９／ベー

Claims (7)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）一般式（ I ）； ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｒ＾１は水素またはメチル基を表わし、Ｒ＾２
    は水素、メチルまたはｎ−デシル基を表わし、ＺはＲ＾
    ３、Ｒ＾４及びＲ＾５で置換されたフェニル基（Ｒ＾３
    は水素、フッ素、塩素あるいは臭素またはニトロ、Ｃ＿
    １＿−＿１＿２アルキル、Ｃ＿１＿−＿４アルコキシ、
    フェノキシあるいはベンジルオキシ基を示し、Ｒ＾４及
    びＲ＾５は水素、塩素またはヒドロキシ、アルコキシ、
    ベンジルオキシ、アセトアミノあるいはカルボキシ基を
    示すか、Ｒ＾４とＲ＾５は一緒になってメチレンジオキ
    シ基を形成する。）を示すか、またはＺは４−メトキシ
    ナフチルあるいは４−エトキシナフチル基であってもよ
    く、Ｒ＾６は水素またはフッ素を示し、但しＲ＾１、Ｒ
    ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４及びＲ＾６のそれぞれは同時に水
    素を示すことはできない。〕の化合物並びに生理学的に
    許容し得るそれらの酸付加塩。
  2. （２）一般式（ I ）； ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｒ＾１は水素またはメチル基を表わし、Ｒ＾２
    は水素、メチルまたはｎ−デシル基を表わし、ＺはＲ＾
    ３、Ｒ＾４及びＲ＾５で置換されたフェニル基（Ｒ＾３
    は水素、フッ素、塩素あるいは臭素またはニトロ、Ｃ＿
    １＿−＿１＿２アルキル、Ｃ＿１＿−＿４アルコキシ、
    フェノキシあるいはベンジルオキシ基を示し、Ｒ＾４及
    びＲ＾２は水素、塩素またはヒドロキシ、アルコキシ、
    ベンジルオキシ、アセトアミノあるいはカルボキシ基を
    示すか、Ｒ＾４とＲ＾５は一緒になってメチレンジオキ
    シ基を形成する。）を示すか、またはＺは４−メトキシ
    ナフチルあるいは４−エトキシナフチル基であってもよ
    く、Ｒ＾６は水素を示し、但しＲ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３
    、Ｒ＾４、Ｒ＾５及びＲ＾６のそれぞれは同時に水素を
    示すことはできない。〕の化合物並びに生理学的に許容
    し得るそれらの酸付加塩。
  3. （３）２−（３，４−ジメトキシフェニル）−６，６−
    ジフェニル−３−アザヘキサン、６，６−ジフェニル−
    ２−（４−フルオロフェニル）−３−アザヘキサン、２
    −（４−クロロフェニル）−６，６−ジフェニル−３−
    アザヘキサン、２−（４−ブロモフェニル）−６，６−
    ジフェニル−３−アザヘキサン、２−（３，４−ジクロ
    ロフェニル）−６，６−ジフェニル−３−アザヘキサン
    、２−（４−アセチルアミノフェニル）−６，６−ジフ
    ェニル−３−アザヘキサン、６，６−ジフェニル−２−
    （４−メトキシフェニル）−３−アザヘキサン、６，６
    −ジフェニル−２−（４−エトキシフェニル）−３−ア
    ザヘキサン、２−（４−ベンジルオキシフェニル）−６
    ，６−ジフェニル−３−アザヘキサン、６，６−ジフェ
    ニル−２−（３−メトキシフェニル）−３−アザヘキサ
    ン、６，６−ジフェニル−２−（３−フェノキシフェニ
    ル）−３−アザヘキサン、６，６−ジフェニル−２−（
    ３，４−メチレンジオキシフェニル）−３−アザヘキサ
    ン、２−（２，４−ジメトキシフェニル）−６，６−ジ
    フェニル−３−アザヘキサン、２−（２，５−ジメトキ
    シフェニル）−６，６−ジフェニル−３−アザヘキサン
    、２−（２，３−ジメトキシフェニル）−６，６−ジフ
    ェニル−３−アザヘキサン、２−（３、４−ジェトキシ
    フェニル）−６，６−ジフェニル−３−アザヘキサン、
    ６，６−ジフェニル−２−（３、４−ジイソプロピルオ
    キシフェニル）−３−アザヘキサン、６，６−ジフェニ
    ル−２−〔３，４−ジ（ｎ−プロピルオキシ）フェニル
    〕−３−アザヘキサン、２−〔３，４−ジ（２−メチル
    −１−プロピルオキシ）−フェニル〕−６，６−ジフェ
    ニル−３−アザヘキサン、２−〔３，４−ジ（ｎ−ブト
    キシ）フェニル〕−６，６−ジフェニル−３−アザヘキ
    サン、６，６−ジフェニル−２−（３，４，５−トリメ
    トキシフェニル）−３−アザヘキサン、６，６−ジフェ
    ニル−２−（２，３，４−トリメトキシフェニル）−３
    −アザヘキサン、６，６−ジフェニル−２−（４−メチ
    ルフェニル）−３−アザヘキサン、６，６−ジフェニル
    −２−（４−エチルフェニル）−３−アザヘキサン、６
    ，６−ジフェニル−２−（４−イソプロピルフェニル）
    −３−アザヘキサン、２−（４−ｎ−ブチルフェニル）
    −６，６−ジフェニル−３−アザヘキサン、６，６−ジ
    フェニル−２−（４−ｎ−ドデシルフェニル）−３−ア
    ザヘキサン、６，６−ジフェニル−２−（ジフェニ 求|４−イル）−３−アザヘキサン、２−（３，４−ジ
    メチルフェニル）−６，６−ジフェニル−３−アザヘキ
    サン、２−（２，４−ジメチルフェニル）−６，６−ジ
    フェニル−３−アザヘキサン、６，６−ジフェニル−２
    −（４−メトキシ−１−ナフチル）−３−アザヘキサン
    、６，６−ジフェニル−２−（４−エトキシ−１−ナフ
    チル）−３−アザヘキサン、６，６−ジフェニル−２−
    （４−メトキシ−３−メチルフェニル）−３−アザヘキ
    サン、２−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−６
    ，６−ジフェニル−３−アザヘキサン、２−（４−クロ
    ロ−２−メチルフェニル）−６，６−ジフェニル−３−
    アザヘキサン、２−（４−クロロ−２−ヒドロキシ−５
    −メトキシフェニル）−６，６−ジフェニル−３−アザ
    ヘキサン、７，７−ジフェニル−３−（４−フルオロフ
    ェニル）−４−アザヘプタン、 ３−（４−クロロフェニル）−７，７−ジフェニルー４
    −アザヘプタン、 ３−（４−ブロモフェニル）−７，７−ジフェニル−４
    −アザヘプタン、 ３−（３−ブロモフェニル）−７，７−ジフェニル−４
    −アザヘプタン、 ３−（３，４−ジメトキシフェニル）−７，７−ジフェ
    ニル−４−アザヘプタン、 １，１，５−トリフェニル−４−アザヘキサデカン、 ２−（３，４−ジメトキシフェニル）−６，６−ジフェ
    ニル−３−メチル−３−アザヘキサン、３−メチル−２
    ，６，６−トリフェニル−３−アザヘキサン、６，６−
    ジ（４−フルオロフェニル）−２−（３，４−ジメトキ
    シフェニル）−３−アザヘキサン及びこれらの化合物の
    生理学的に許容し得る酸付加塩からなる群から選択され
    る特許請求の範囲第２項に記載の化合物。
  4. （４）一般式（ I ）； ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｒ＾１は水素またはメチル基を表わし、Ｒ＾２
    は水素、メチルまたはｎ−デシル基を表わし、ＺはＲ＾
    ３、Ｒ＾４及びＲ＾５で置換されたフェニル基（Ｒ＾３
    は水素、フッ素、塩素あるいは臭素またはニトロ、Ｃ＿
    １＿−＿１＿２アルキル、Ｃ＿１＿−＿４アルコキシ、
    フェノキシあるいはベンジルオキシ基を示し、Ｒ＾４及
    びＲ＾５は水素、塩素またはヒドロキシ、アルコキシ、
    ベンジルオキシ、アセトアミノあるいはカルボキシ基を
    示すか、Ｒ＿４とＲ＾５は一緒になってメチレンジオキ
    シ基を形成する。）を示すか、またはＺは４−メトキシ
    ナフチルあるいは４−エトキシナフチル基であってもよ
    く、Ｒ＾６は水素またはフッ素を示し、但しＲ＾１、Ｒ
    ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５及びＲ＾６のそれぞれは
    同時に水素を示すことはできない。〕の新規なジフェニ
    ルプロピルアミン誘導体並びに生理学的に許容し得るそ
    れらの酸付加塩の製造方法であって、 ａ）一般式（II）； ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 〔式中、Ａは水素を表わし、Ｒ＾６は上記定義の通り。 〕のジフェニルプロピルアミン誘導体を、一般式（III
    ）； ▲数式、化学式、表等があります▼（III） 〔式中、Ｒ＾２及びＺは上記定義の通り。〕のケトンと
    共に単一段階で、あるいは所望であれば二段階で還元縮
    合反応させて一般式 I 〔式中、Ｒ＾１は水素を表わし
    、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｒ＾６及びＺは上
    記定義の通り。〕の化合物を得るか、あるいは ｂ）一般式（IV）； ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） 〔式中、Ｘはハロゲン、好ましくは塩素、臭素またはヨ
    ウ素を表わし、Ｒ＾６は上記定義の通り。〕一般式（Ｖ
    ）； ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） 〔式中、Ｂは水素またはベンジル基を表わし、Ｒ＾２及
    びＺは上記定義の通り。〕のアミンと反応させ、Ｂがベ
    ンジル基を示す場合は得られた化合物を脱ベンジル化し
    て一般式（ I ）〔式中、Ｒ＾１は水素を表わし、Ｒ＾
    ２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｒ＾６及びＺは上記定義
    の通り。〕の化合物を得るか、あるいはｃ）一般式（I
    I）〔式中、Ａは水素またはベンジル基を表わし、Ｒ＾
    ６は上記定義の通り。〕のアミンを、一般式（VI）； ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＾２、Ｚ及びＸは方法ｂ）で定義した通り。 〕の化合物と反応させ、Ａがベンジル基を示す場合は得
    られた化合物を脱ベンジル化して一般式（ I ）〔式中
    、Ｒ＾１は水素を表わし、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ
    ＾５、Ｒ＾６及びＺは上記定義の通り。〕の化合物を得
    るか、あるいは ｄ）一般式（VII）； ▲数式、化学式、表等があります▼（VII） 〔式中、Ｒ＾６は上記定義の通り。〕のジフェニルプロ
    ピオンアルデヒドを、一般式（Ｖ）〔式中、Ｂは水素を
    表わし、Ｒ＾２及びＺは上記定義の通り。〕のアミンと
    共に、単一段階または二段階で還元縮合反応させて一般
    式（ I ）〔式中、Ｒ＾１は水素を表わし、Ｒ＾２、Ｒ
    ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｒ＾６及びＺは上記定義の通り
    。〕の化合物を得るか、あるいは ｅ）一般式（VIII）； ▲数式、化学式、表等があります▼（VIII） 〔式中、Ｒ＾６は上記定義の通り。〕のジフェニルアセ
    トニトリルを、 一般式（IX）； ▲数式、化学式、表等があります▼（IX） 〔式中、Ｒ＾２、Ｚ及びＸは上記定義の通りであり、Ａ
    はベンジル基を示す。〕の化合物と反応させ、得られた
    化合物のシアノ及びベンジル基の両方を水素に置換して
    一般式（ I ）〔式中、Ｒ＾１は水素を表わし、Ｒ＾２
    、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｒ＾６及びＺは上記定義の
    通り。〕の化合物を得るか、あるいは ｆ）一般式（Ｘ）； ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ） 〔式中、Ｑはハロゲンまたはヒドロキシ基を表わし、Ａ
    は水素またはベンジル基を示し、Ｚは上記定義の通りで
    ある。〕のアミンまたはその塩をフリーデル−クラフツ
    反応でベンゼンまたはフルオロベンゼンと反応させ、Ａ
    がベンジル基を示す場合は得られた化合物を脱ベンジル
    化して一般式（ I ）〔式中、Ｒ＾１は水素を表わし、
    Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｒ＾６及びＺは上記
    定義の通り。〕を得るか、あるいは ｇ）それ自体公知の方法を使用し、一般式（ I ）〔式
    中、Ｒ＾１は水素であり、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ
    ＾５、Ｒ＾６及びＺは上記定義の通り。〕の化合物を窒
    素においてメチル化して第３アミンに変換して一般式（
    I ）〔式中、Ｒ＾１はメチル基を表わし、Ｒ＾２、Ｒ
    ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｒ＾６及びＺは上記定義の通り
    。〕の化合物を得るか、あるいは ｈ）一般式（Ｘ I ）； ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ I ） 〔式中、Ｒ＾６は上記定義の通り。〕のアミンを、一般
    式（VI）〔式中、Ｒ＾２、Ｘ及びＺは方法ｂ）で定義し
    た通り。〕の化合物と反応させて一般式（ I ）〔式中
    、Ｒ＾１はメチル基を示し、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、
    Ｒ＾５、Ｒ＾６及びＺは上記定義の通り。〕の化合物を
    得るか、あるいは ｉ）一般式（ＸII）； ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸII） 〔式中、Ｚ及びＲ＾２は上記定義の通り。〕のアミンを
    一般式（IV）〔式中、Ｒ＾６及びＸは方法ｂ）で定義し
    た通り。〕の化合物と反応させて一般式（ I ）〔式中
    、Ｒ＾１はメチル基を表わし、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４
    、Ｒ＾５及びＺは上記定義の通り。〕の化合物を得、 所望であれば得られた一般式（ I ）の化合物を無機ま
    たは有機酸により酸付加塩に変換する方法。
  5. （５）一般式（ I ）〔式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３
    、Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｒ＾６及びＺは特許請求の範囲第２
    項に定義の通り。〕の新規なジフェニルプロピルアミン
    誘導体並びにそれらの生理学的に許容し得る酸付加塩の
    製造方法であって、 ａ）一般式（II）〔式中、Ａは水素を表わし、Ｒ＾６は
    上記定義の通り。〕のジフェニルプロピルアミン誘導体
    を、一般式（III）〔式中、Ｒ＾２及びＺは上記定義の
    通り。〕のケトンと共に単一段階で、あるいは所望であ
    れば二段階で還元縮合反応させて一般式（ I ）〔式中
    、Ｒ＾１は水素であり、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾
    ５、Ｒ＾６及びＺは上記定義の通り。〕の化合物を得る
    か、あるいは ｂ）一般式（IV）〔式中、Ｘはハロゲン、好ましくは塩
    素、臭素またはヨウ素を表わす。〕の化合物を、一般式
    （Ｖ）〔式中、Ｂは水素またはベンジル基を表わし、Ｒ
    ＾２、Ｒ＾６及びＺは上記定義の通り。〕のアミンと反
    応させ、Ｂがベンジル基を示す場合は得られた化合物を
    脱ベンジル化して一般式（ I ）〔式中、Ｒ＾１は水素
    であり、Ｂ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｒ＾６及び
    Ｚは上記定義の通り。〕の化合物を得るか、あるいは ｃ）一般式（II）〔式中、Ａは水素またはベンジル基を
    表わし、Ｒ＾６は上記定義の通り。〕のアミンを、一般
    式（VI）〔式中、Ｒ＾２、Ｚ及びＸは方法ｂ）で定義し
    た通り。〕の化合物と反応させ、Ａがベンジル基を示す
    場合は得られた化合物を脱ベンジル化して一般式（ I
    ）〔式中、Ｒ＾１は水素であり、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾
    ４、Ｒ＾５、Ｒ＾６及びＺは上記定義の通り。〕の化合
    物を得るか、あるいは ｄ）一般式（VII）のジフェニルプロピオンアルデヒド
    を、一般式（Ｖ）〔式中、Ｂは水素を表わし、Ｒ＾２、
    Ｒ＾６及びＺは上記定義の通り。〕のアミンと共に、単
    一段階または二段階で還元縮合反応させて一般式（ I
    ）〔式中、Ｒ＾１は水素であり、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾
    ４、Ｒ＾５、Ｒ＾６及びＺは上記定義の通り。〕の化合
    物を得るか、あるいは ｅ）一般式（VIII）〔式中、Ｒ＾６は上記定義の通り。 〕のジフェニルアセトニトリルを、一般式（IX）〔式中
    、Ｒ＾２、Ｚ及びＸは方法ｂ）で定義した通りであり、
    Ａはベンジル基を示す。〕の化合物と反応させ、得られ
    た化合物のシアノ及びベンジル基の両方を水素で置換し
    て一般式（ I ）〔式中、Ｒ＾１は水素を表わし、Ｒ＾
    ２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｒ＾６、及びＺは上記定
    義の通り。〕の化合物を得るか、あるいは ｆ）一般式（Ｘ）〔式中、Ｑはハロゲンまたはヒドロキ
    シ基を表わし、Ａは水素またはベンジル基を示し、Ｒ＾
    ６及びＺは上記定義の通りである。〕のアミンまたはそ
    の塩をフリーデル−クラフツ反応でベンゼンと反応させ
    、Ａがベンジル基を示す場合は得られた化合物を脱ベン
    ジル化して一般式（ I ）〔式中、Ｒ＾１は水素であり
    、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｒ＾６及びＺは上
    記定義の通り。〕を得るか、あるいは ｇ）それ自体公知の方法を使用し、一般式（ I ）〔式
    中、Ｒ＾１は水素であり、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ
    ＾５、Ｒ＾６及びＺは上記定義の通り。〕の化合物を窒
    素においてメチル化して第３アミンに変換して一般式（
    I ）〔式中、Ｒ＾１はメチル基を表わし、Ｒ＾２、Ｒ
    ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｒ＾６及びＺは上記定義の通り
    。〕の化合物を得るか、あるいは ｈ）一般式（Ｘ I ）〔式中、Ｒ＾６は上記定義の通り
    。〕のアミンを、一般式（VI）〔式中、Ｒ＾２、Ｘ及び
    Ｚは方法ｂ）で定義した通り。〕の化合物と反応させて
    一般式（Ｉ）〔式中、Ｒ＾１はメチル基を示し、Ｒ＾２
    、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｒ＾６及びＺは上記定義の
    通り。〕の化合物を得るか、あるいは ｉ）一般式（ＸII）〔式中、Ｚ及びＲ＾２は上記定義の
    通り。〕のアミンを一般式（IV）〔式中、Ｘは方法ｂ）
    で定義した通りであり、Ｒ＾６は上記定義の通り。〕の
    化合物と反応させて一般式（ I ）〔式中、Ｒ＾１はメ
    チル基を表わし、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｒ
    ＾６及びＺは上記定義の通り。〕の化合物を得、 所望であれば得られた一般式（ I ）の化合物を無機ま
    たは有機酸により酸付加塩に変換する方法。
  6. （６）活性成分として一般式（ I ）〔式中、Ｒ＾１、
    Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｒ＾６及びＺは特許
    請求の範囲第１項に定義した通り。〕の新規な化合物あ
    るいはそれらの生理学上許容し得る酸付加塩を、不活性
    な無毒性担体及び／又は製薬工業で通常使用される添加
    剤と共に混合して含む製薬組成物。
  7. （７）活性成分として一般式（ I ）〔式中、Ｒ＾１、
    Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｒ＾６及びＺは特許
    請求の範囲第２項に定義した通り。〕の新規な化合物あ
    るいはそれらの生理学上許容し得る酸付加塩を、不活性
    な無毒性担体及び／又は製薬工業で通常使用される添加
    剤と共に混合して含む製薬組成物。
JP62172731A 1986-07-11 1987-07-10 新規な薬剤 Expired - Lifetime JP2637737B2 (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU862873A HU200591B (en) 1986-07-11 1986-07-11 Process for producing new diphenyl propylamine derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds
HU2251-2873/86 1987-05-20

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPS6372657A true JPS6372657A (ja) 1988-04-02
JP2637737B2 JP2637737B2 (ja) 1997-08-06

Family

ID=55982790

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP62172731A Expired - Lifetime JP2637737B2 (ja) 1986-07-11 1987-07-10 新規な薬剤

Country Status (28)

Country Link
US (1) US4988730A (ja)
EP (1) EP0253327B1 (ja)
JP (1) JP2637737B2 (ja)
KR (1) KR910000864B1 (ja)
CN (1) CN1019571B (ja)
AT (1) ATE75722T1 (ja)
AU (1) AU599117B2 (ja)
CA (1) CA1335104C (ja)
CS (1) CS271343B2 (ja)
DD (1) DD263980A5 (ja)
DE (1) DE3778770D1 (ja)
DK (1) DK360187A (ja)
ES (1) ES2032778T3 (ja)
FI (1) FI95128C (ja)
GR (1) GR3004518T3 (ja)
HR (1) HRP930508A2 (ja)
HU (1) HU200591B (ja)
IE (1) IE60028B1 (ja)
IL (1) IL83044A (ja)
NO (1) NO167658C (ja)
NZ (1) NZ221036A (ja)
PH (1) PH24514A (ja)
PL (1) PL150887B1 (ja)
PT (1) PT85304B (ja)
SI (1) SI8711299A8 (ja)
SU (2) SU1597096A3 (ja)
YU (1) YU46559B (ja)
ZA (1) ZA874812B (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
USRE36769E (en) * 1991-04-30 2000-07-11 Fujitsu Limited Card type input/output interface device and electronic device using the same

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1205124B (it) * 1987-06-05 1989-03-15 Simens Soteta Italiana Medicin Composto attivo nella terapia carciovascolare
GB8823203D0 (en) * 1988-10-04 1988-11-09 Pfizer Ltd Therapeutic agents
US6313146B1 (en) 1991-08-23 2001-11-06 Nps Pharmaceuticals, Inc. Calcium receptor-active molecules
US6011068A (en) * 1991-08-23 2000-01-04 Nps Pharmaceuticals, Inc. Calcium receptor-active molecules
US6001884A (en) * 1991-08-23 1999-12-14 Nps Pharmaceuticals, Inc. Calcium receptor-active molecules
US6031003A (en) * 1991-08-23 2000-02-29 Nps Pharmaceuticals, Inc. Calcium receptor-active molecules
JP2728564B2 (ja) * 1991-08-23 1998-03-18 エヌピーエス・ファーマシウティカルズ・インコーポレイテッド カルシウム受容体活性化分子
US5688938A (en) * 1991-08-23 1997-11-18 The Brigham & Women's Hospital, Inc. Calcium receptor-active molecules
US5858684A (en) * 1991-08-23 1999-01-12 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Method of screening calcium receptor-active molecules
US5763569A (en) * 1991-08-23 1998-06-09 The Brigham And Women's Hospital, Inc Calcium receptor-active molecules
US5198548A (en) * 1992-01-30 1993-03-30 Warner-Lambert Company Process for the preparation of D(-) and L(+)-3,3-diphenylalanine and D(-) and L(+)-substituted 3,3-diphenylalanines and derivatives thereof
US6071970A (en) * 1993-02-08 2000-06-06 Nps Pharmaceuticals, Inc. Compounds active at a novel site on receptor-operated calcium channels useful for treatment of neurological disorders and diseases
US5962314A (en) * 1993-02-23 1999-10-05 Nps Pharmaceuticals, Inc. Calcium receptor-active molecules
DE69333527T2 (de) * 1993-02-23 2005-06-16 Brigham & Women's Hospital, Inc., Boston Calciumrezeptoraktive moleküle
US5492933A (en) * 1993-10-08 1996-02-20 Sepracor, Inc. Methods and compositions for treating urinary incontinence and other disorders using optically pure R-terodiline and hydroxylated derivatives thereof
ATE287390T1 (de) 1994-10-21 2005-02-15 Nps Pharma Inc Kalzium-rezeptor aktive verbindungen
ATE430123T1 (de) 1996-05-01 2009-05-15 Nps Pharma Inc Inorganische am ionen-rezeptor aktive verbindungen
SE9701144D0 (sv) * 1997-03-27 1997-03-27 Pharmacia & Upjohn Ab Novel compounds, their use and preparation
US6124507A (en) 1997-12-10 2000-09-26 Union Carbide Chemicals & Plastics Technology Corporation Electron donors
EP0957073A1 (en) 1998-05-12 1999-11-17 Schwarz Pharma Ag Novel derivatives of 3,3-diphenylpropylamines
DE10315917A1 (de) * 2003-04-08 2004-11-18 Schwarz Pharma Ag Hochreine Basen von 3,3-Diphenylpropylaminmonoestern
FR2902789A1 (fr) * 2006-06-21 2007-12-28 Genfit Sa Derives de 1,3-diphenylpropane substitues, preparations et utilisations

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB954735A (en) * 1961-08-10 1964-04-08 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Propylamine derivatives

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1171930B (de) * 1961-08-10 1964-06-11 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Verfahren zur Herstellung von koronardilatent wirksamen substituierten Propylaminderivaten
GB1032650A (en) * 1962-05-24 1966-06-15 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Improvements in or relating to diphenyl-propylamine derivatives
DD122967A1 (de) * 1975-07-10 1976-11-12 Lothar Luecke Hylamin-derivate

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB954735A (en) * 1961-08-10 1964-04-08 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Propylamine derivatives

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
USRE36769E (en) * 1991-04-30 2000-07-11 Fujitsu Limited Card type input/output interface device and electronic device using the same

Also Published As

Publication number Publication date
SI8711299A8 (en) 1996-08-31
CS271343B2 (en) 1990-09-12
NZ221036A (en) 1990-05-28
IL83044A0 (en) 1987-12-31
HUT46651A (en) 1988-11-28
JP2637737B2 (ja) 1997-08-06
SU1588740A1 (ru) 1990-08-30
CA1335104C (en) 1995-04-04
PL266759A1 (en) 1988-09-01
EP0253327A3 (en) 1988-11-30
US4988730A (en) 1991-01-29
CN87104753A (zh) 1988-06-15
EP0253327A2 (de) 1988-01-20
FI873069A0 (fi) 1987-07-10
NO872880D0 (no) 1987-07-10
ES2032778T3 (es) 1993-03-01
HU200591B (en) 1990-07-28
NO167658B (no) 1991-08-19
IL83044A (en) 1991-09-16
NO872880L (no) 1988-01-12
PT85304B (pt) 1990-03-30
NO167658C (no) 1991-11-27
YU46559B (sh) 1993-11-16
AU7552687A (en) 1988-01-14
DK360187D0 (da) 1987-07-10
AU599117B2 (en) 1990-07-12
HRP930508A2 (en) 1995-02-28
DD263980A5 (de) 1989-01-18
PT85304A (en) 1987-08-01
ATE75722T1 (de) 1992-05-15
FI95128C (fi) 1995-12-27
PH24514A (en) 1990-07-18
YU129987A (en) 1988-06-30
ZA874812B (en) 1988-10-26
CN1019571B (zh) 1992-12-23
DE3778770D1 (de) 1992-06-11
CS511987A2 (en) 1989-08-14
KR880001573A (ko) 1988-04-25
PL150887B1 (en) 1990-07-31
KR910000864B1 (ko) 1991-02-11
IE871866L (en) 1988-01-11
FI95128B (fi) 1995-09-15
IE60028B1 (en) 1994-05-18
EP0253327B1 (de) 1992-05-06
SU1597096A3 (ru) 1990-09-30
GR3004518T3 (ja) 1993-04-28
DK360187A (da) 1988-01-12
FI873069A (fi) 1988-01-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPS6372657A (ja) 新規な薬剤
CA1043349A (en) Therapeutic 1-hydroxyaryl-2-amidoalkylaminoethanol derivatives
CS197304B2 (en) Method of producing novel 1-aryloxy- 2-hydroxy-3-alkylenamino propanes
JPS59176275A (ja) 置換された４−アミノメチレン−クロマン類及び−クロメン類
US3892777A (en) Substituted benzylethylenedicarbamates
JPS6221343B2 (ja)
LU86002A1 (fr) Composes d'aminophenol
HU193523B (en) Process for preparing 2-/2'-hydroxy-3'-/1,1-dimethyl-propyl-amino /-propoxy/-beta-phenyl-propiophenone
US4000193A (en) Pharmacologically active compounds
US3917704A (en) Alpha-aminoalkyl-4-hydroxy-3-alkylsulfonylmethylbenzyl alcohols
US3943172A (en) Derivatives of 2-amino-(1,2,3,4-tetrahydronaphthalene), the preparation and use thereof
NZ209072A (en) Pharmaceutical and veterinary compositions containing benzofuran derivatives
JPS58116434A (ja) 置換されたフエノキシアルカノ−ルアミン類及びフエノキシアルカノ−ル−シクロアルキルアミン類
FR2460294A1 (fr) Nouveaux oxime-ethers, leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
GB1579316A (en) Secondary amino tetrazolyloxypropanols
JPS60158190A (ja) ヒダントイン誘導体およびその製法ならびにそれを含有する医薬
US3981872A (en) Derivatives of 2-amino-(1,2,3,4-tetrahydronaphthalene)
CS203057B2 (en) Method of producing novel derivatives of n-/3,3-diphenyl propyl/-propylendiamine
US4101579A (en) Phenethanolamine ethers
JPS6360750B2 (ja)
DD157796A5 (de) Verfahren zur herstellung neuer derivate des 2-amino-aethanols
US4868315A (en) Novel aryloxycycloalkanolaminoalkylene aryl ketones
US4162327A (en) N,N-Disubstituted-2-furylethyl amines
US3933906A (en) 3,4-Bisamino-5-sulfamoylbenzoic acids
US3984464A (en) Derivatives of 2-amino-(1,2,3,4-tetrahydronaphthalene), the preparation and use thereof