HRP930508A2 - Difenilpropilamina process for the preparation of the novel enylpropylamine derivatives - Google Patents

Difenilpropilamina process for the preparation of the novel enylpropylamine derivatives Download PDF

Info

Publication number
HRP930508A2
HRP930508A2 HR930508A HRP930508A HRP930508A2 HR P930508 A2 HRP930508 A2 HR P930508A2 HR 930508 A HR930508 A HR 930508A HR P930508 A HRP930508 A HR P930508A HR P930508 A2 HRP930508 A2 HR P930508A2
Authority
HR
Croatia
Prior art keywords
general formula
defined above
compound
hydrogen
group
Prior art date
Application number
HR930508A
Other languages
English (en)
Inventor
Dezso Korbonits
Pal Kiss
Laszlo Szekeres
Gyula Papp
Gabor Kovacs
Csutor Andrea Santane
Sandor Virag
Eva Udvari
Imre Bata
Nee Kellner Katalin Marmarosi
Laszlo Tardos
Peter Kormoczy
Vera Gergely
Zoltan Vargai
Original Assignee
Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet filed Critical Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
Publication of HRP930508A2 publication Critical patent/HRP930508A2/hr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/16—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton containing rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/26—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C211/27—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring having amino groups linked to the six-membered aromatic ring by saturated carbon chains
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/26—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C211/29—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/56—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C217/58—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms with amino groups and the six-membered aromatic ring, or the condensed ring system containing that ring, bound to the same carbon atom of the carbon chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/34—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/42—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C233/43—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of a saturated carbon skeleton

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Područje tehnike
Izum je iz područja organske preparativne i farmaceutske kemije.
Tehnički problem
Ovaj izum se odnosi na postupak za dobivanje novih derivata difenilpropilamina opće formule I
[image]
gdje
R1 je vodik ili metil grupa;
R2 je vodik, metil ili n-decil grupa;
Z je fenil grupa supstituiraa s R3, R4 i R5, gdje
[image]
R3 je vodik, fluor, klor ili brom ili nitro C1-12alkil, C1-4alkoksi, fenoski ili benziloksi grupa;
R4 i R5 predstavljaju vodik, klor ili hidroksi, alkoksi, benziloksi, acetamino ili karboksi gurpu; ili
R4 i R5 zajedno grade metilendioksi grupu;
Z može da označuje 4-metoksinaftil ili 4-etoksinaftil grupu;
i
R6 je vodik ili fluor,
uz ograničenje da R1, R2, R3, R4, R5 i R6 istovremeno ne mogu biti vodik, koji posjeduju poželjne biološke efekte.
Stanje tehnike
Poznato je da više derivata difenilpropilamina posjeduju pogodna svojstva za terapiju srčanih oboljenja takve kao što je prenilamin /Arzneimittelforachung 10, 569, 573 i 583 (1960); Arch. Pharm. 295, 196 (1962)/. Također fendilin /N-(3,3-difenilpropil)-amino-alfa-metilbenzilamin/, kalcijev antagonist s efektom koronarnog širenja, se široko primjenjuje za tretiranje srčanih oboljenja takvih kao angina pektoris i neka druga kardiovaskularna oboljenja (HU-PS 150.534). Dobijeni su brojni derivati fendilina, gdje jedna ili boje fenik grupe difenilpropilamino dijela nose jedan ili više supstituenta; međutim prema publikacijama, ovi derivati ne pokazuju biološku aktivnost bolju od fendilina (J.für Prakt., Chem. 34, (1966); Magy. Kém. Folyóirat 74, 20 (1968)/.
Opis rješenja tehničkog problema s primjerima izvođenja
Iznenađujuće je nađeno da novi spojevi opće formule I kao i njihove soli posjeduju pogodne biološke efekte.
Tako takvi derivati koji grade poželjniju grupu spoja opće formule I, gdje R1 je kao što je definirano naprijed, R2 je metil grupa, R3 je halogen i R4, R5 i R6 su vodik, pokazuje znatne antianalginske efekte. U ovim derivatima, halogen može biti fluor, brom ili klor. Tako, 2-/(4-klorofenil)-6,6-difenil-3-azaheksan hidroklorid pokazuje izvanredno jak efekt na štakorima na akutna koronarna oštećenja izazvana sa vazopresinom. ED50 vrijednost ovih spojeva je 0,054 mg/kg pri intravenoznom unošenju na 2 minute prije izazivanja angine intravenoznim unošenjem 2NE/kg vazopresina. Radi usporedbe, ED50 vrijednost fendelina određena pod istim uvjetima je 2,30 mg/kg. Tako, gornje spojen izum je oko 42 puta efikasniji od fendilina pod istim uvjetima.
Druga poželjnija grupa opće formule I koja posjeduje visoke poželjne terapeutske efekte su derivati gdje R1 i R2 su vodik, a benzenski prsten feniletul dijela je polisubstituiran.
U ovom slučaju vrlo poželjno značenje R3 je alkoksi grupa. Spojevi ovog tipa pokazuje ne samo antianginalno djelovanje koje je krakteristično za fendilin, već su spojevi formule jača i otegnutija, ali izneneđujuće ona također posjeduju druge efekte novog tipa koji su pogodni za terapiju srca. Tako, jačina i tajanje efekta 2-(3,4-dimetoksifenil)-6,6difenil-3-azaheksana (hidroklorid ove supstance je označena kao KHL-8430, ovdje niže) na štakorima na anginu izazvanu pomoću basopresina ili na štakorima na stanja izazvana koronarnom okluzijom visoko prelazeći one za fendilin i dodatno, ova supstanca je manje toksična od spojeva za uspoređivanje bilo pri intravenoznom ili oralnom unošenju.
U slučaju angine štakora (vasopresin) /Pap and Szekeres: Arch. int. Pharmacodyn. 160, 147 (1966)/, antianginalna aktivnost mjerena u drugoj minuti, respektivno, kao i vrijednosti ili u 60-om minutu poslije oralnog unošenja, respektivno, kao i vrijednosti intravenozne i oralne akutne toksičnosti, terapeutske indicije i količnik terapeutskog odnosa KHL-8430 prema onom za fendilin mjerene na štakorima dane su u Tabeli 1.
Tabela I
[image]
KHL-8430 terapeutski odnos
*količnik = -------------------------------------
Fendilin terapeutski odnos
Miokardijalna ischaemia izazvana koronarnom okluzijom kod pasa /Szekeres et al.,; J. Pharm Exp. Ther. 196, 15 (1976)/opada mnogo jače i sa mnogo dužim trajanjem pomoću KHL-8430 nego pomoću fendilina bilo pri intravenoznom bilo pri oralnom unošenju.
Prema detaljnijoj hemodinamičkoj studiji izvršenoj na psima, nasuprot fendilinu i nekim poznatim kalcijevim antagonistima (takvim kao što su verapamil ili nifedipin), arteriski krvni pritisak tokom koronarne okluzije je samo neznatno snižen srčani štakora nije opao i znatno produženje aktivnosti u oblasti ischaemia je znatno postignuto s KHL-8430 i posljednje je značajan faktor u razvijanju takozvanog “ponovno ulazne” tipa aritmije.
Tako, suprotno fendilinu, KHL-8430 je iznenađujuće sposoban da spriječi ventrikularne ekstrasistole koji se razvijaju pod utjecajem koronarne onkluzije i ima in situ u aurikularnom i ventrikularnom mišiću izoliranih iz srca mačke visoko antiaritmično djelovanje, koje je jednako efektu meksiletina, antiaritmičkog lijeka široko korištenog u terapiji i koje prelazi ono za vendilin, verapamil i drugih kalcijevih antagonista. Kod svjesnih pasa, ekstrasisolitička aktivnost praćena 24 sata “dvostupnom” koronarnom okluzijom Harrisa-a je znatno snižena pomoću 2mg/kg intravenozne doze KHL-8430, dok znatan efekt nije opažen korištenjem bilo fendilina ili verapamila u ovom modelu aritmije.
Slično, frekvenija ekstrasisostola je smanjena zavisno od načina doziranja i veoma znatno poslije oralnog unošenja KHL-8430. Visoka aktivnost KHL-8430 je naznačena činjenicom da u velikom broju slučajeva, ritmični poremećaji srca se mogu ukloniti.
Specifična prednost također se sastoji u tome što je jako anti-ischamsko zaštitno djelovanje poslije oralne doze KHL-8430 vrlo ravnomjerno, dok je podešavanje stabilnog krvnog nivoa, koje je vrlo poželjno za terapiju, olakšano u širokom opsegu.
Prema dubljoj studiji mehanizma, ovi vrlo povoljni terapijski efekti srca izazivaju sve gornje u specifičnom organu kalcijevih antagonističkih svojstava koji se uglavnom pojavljuju u koronarnim posudama kao i u brzoj natrijevoj kanalnoj inhibiciji. Ponovno, suprotno fendilinu i drugim kalcijevim antagonistima, supstance koje pripadaju ovoj ograničenijoj grupi spoja opće formule i ne pokazuju kardidepresivno djelovanje u razmaku antiangilane-antiaritmične doze, što osigurava dodatnu prednost.
Pri usporedbi hemdinamički aktivne (hipotenzivne i lijevo venritkalne smanjenja kontraktilnosti) kao i anti-ischaemske (“antianginalne” i antiaritmične “antifibritalorne”) ED25 vrijednosti intavenozno unijetog KHL-8430, verapamila i fendilina, pokazuje da se “hemodinamički terapeutski indeks” KHL-8430 je daleko najbolje između sva tri proučavana kalcijeva antagonista.
Hemodinamički (anti-ischaemski i antiaritmički) efekti kalcijevih antagonista
[image]
• Bilješka: BP: krvni pritisak; HR: srce štakora; DP/dt max: kontraktilnost (kontraktilna sila) lijeve ventrikle; FFT: fibrilacioni prag
Izum osigurava postupak za dobivanje novih spojeva opće formule I i njihovih soli koji obuhvaća:
U cilju dobivanja poželjnih spojeva formule I gdje R1 je vodik
a) podvrgavanje redukcionoj kondenzacionoj reakciji difenilpropilamin derivata opće formule II
[image]
gdje A označuje vodik i R6 je kao što je definirano naprijed s ketonom opće formule III
[image]
gdje R2 i Z su kao što je definirano naprijed, u jednom stupnju, ili, ako se želi u dva stupnja; ili
b) reakcijom spojeva opće formule IV
[image]
gdje X označuje halogen, poželjno klor, brom ili jod i R6 je kao što je definirano naprijed, s aminom opće formule V
[image]
gdje B označuje vodik ili benzil grupu, i R2 kao i Z su kao što je definirano naprijed, i debenziliranje tako dobijenog spoja, gdje B označuje benzil grupu;
ili
c) reagiranje amina opće formule II gdje A predstavlja vodik ili benzil grupu i R6 je kao što je definirano naprijed, sa spojem opće formule VI
[image]
gdje R2, Z i X su kao što je definirano naprijed i debenziliranje tako dobijenog spoja gdje A označuje benzil grupu;
d) podvrgavanje redukcionoj kondenzacionoj reakciji diefnilpropioaldehida opće formule VII
[image]
gdje R6 je kao što je definirano naprijed, s aminom opće formule V, gdje B označuje vodik i R2 i Z su kao što je definirani naprijed, u jednom stupnju ili u dva stupnja;
ili
e) reagiranje diefnikacetonitrila opće formule VIII
[image]
gdje R6 je kao što je definirano naprijed, sa spojem opće formule IX
[image]
gdje R2, Z i X su kao što je definirano naprijed i A označuje benzil grupu ili supstituiranje u tako dobijenom spoju vodika ciano i benzil grupama;
ili
f) reagiranje amina opće formule X,
[image]
gdje Q označuje halogen ili hidroksi grupu, A označuje vodik ili benzil grupu i R2, R6 i Z su kao što je definirano naprijed, ili njegove soli s benzenom ili fluorobenzenom u Friedel-Crafts reakciji i debnziliranje tako dobijenog spoja gdje A označuje benzil grupu
i, ako se želi prevođenje tako dobijenog spoja opće formule I u terepeutski dobro prihvatljivu sol sa neorganskom ili organskom kiselinom.
Specifična grupa spojeva opće formule I, gdje R1 označuje metil grupu može se pogodno dobiti
g) transformiranje spojeva opće formule I, gdje R1 je vodik, R2, R6 i Z su kao što je definirano naprijed u tercijarni amin pomoću metiliranja na dušiku koristeći poznati postupak;
ili
h) reakcijom amina opće formule XI
[image]
gdje R6 je kao što je definirano naprijed sa spojem opće formule VI, gdje R2, X i Z su kao što je definirano naprijed;
ili
i) reakcijom amino opće formule XII
[image]
gdje Z i R2 su kao što je definirano naprijed, sa spojem opće formule IV, gdje R6 i X su kao što je definirano naprijed i ako se želi, prevođenjem tako dobijenog spoja opće formule I u terapeutski dobro prihvatljivu sol s neorganskom kiselinom.
Z postupcima a) i b) izuma, redukciona kondenzacija se može izvesti u dva stupnja na takav način da primarni amin opće formule II reagira sa karbonil spojem opće formule III
ili amin opće formule V ragira sa karbonil spojem opće formule VII tako da daje Schiff-ovu bazu opće formule XIII
[image]
[image]
koje se tada reducira u spojeve opće formule I. Kondenzacija se može izvesti u organskom otapalu, npr. benzenu, toluenu ili ksilenu. Za olakšavanje reakcije, može se koristiti Dean-Stark aparaturu za odvajanje vode. Međutim, kondenzacija se također može izvesti mješanjem amina sa karbonil komponentom koja potpomaže elimiranje vode grijanjem i radeći pod sniženim pritiskom.
Schiff-ova baza se poželjno reducira katalitičkom hidrogenizacijom, koristeći obično korištene katalizatore plemenitih metala takve kao nikl, paladij ili patina. Ove katalitičke redukcije se mogu obavljati pod sniženim pritiskom ili pri nadpritisku vodika, temperaturi od 20 do 120ºC, poželjno na 18 do 30ºC pod pritiskom od 10.000 do 100.000 Pa. Odgovarajuća otapala su alkoholi, (npr. metanol ili etanol) ili dioksan. Redukcija se također može izvesti koristeći kemijska redukcijska sredstva, npr. kompleksne metalne hidride, poželjno natrijeve borohidrid ili aluminijev ili natrijev amalgam ili koristeći elektrolitičku redukcijsku metodu.
Redukcijska kondenzacija može se izvesti također u jednom stupnju koristeći etanol kao otapalo i paladiziran uljen kao redukcijsko sredstvo.
U postupcima b), c), h) i i), etil etar, diklormetan, kloroform, benzen, aceton ili alkoholi i najpoželjnije dimetilformamid mogu biti korištena kao otapala. Povezivanje može biti ubrzano grijanjem do temperature od 50 do 150ºC. Vodikov halid nagrađen u reakciji može biti vezan uobičajenom organskom bazom, poželjno kalijevim karonatima, međutim, reakcija može također biti izvedena u prisustvu tercijarnih organskih baza ili viška reakcijskog amina.
U postupku a) izuma, reakcija se može obavljati u prisustvu uobičajenog sredstva za vezivanje kiseline. U prvom stupnju, ciano-supstituirani spoj opće formule I se gradi u kojem cijano grupa može biti zamijenjena vodikom na poznati način. Ovaj postupak poželjno može biti izveden na takav način da se natrijev amid koristii kao sredstvo za vezivanje kiseline i kao sredstvo za uklanjanje ciano grupe u prisustvu inertnog otapala takvog kao što je toluen ili benzen.
U postupku f) mogu se koristiti postupci opisani u DD-PS br. 33.285. Reakcija se izvodi koristeći Friedel-Crafts katalizator, poželjno aliminijev klorid u benzenu na točki ključanja smjese, dok je benzen također i reaktant. Međutim, kao polazni spoj 1-fenil-1,2-alkenilamin također se može koristiti koji se poželjno može dobiti iz odgovarajućeg spoja opće formule X dehidracijom ili elimiranjem vodikovog halida.
Polazni materijali opće formule X mogu se dobiti na taj način što 3-hidroksi-3-fenilpropilamin se podvrgne redukcionoj kondenzaciji s odgovarajućim ketonom formule II i, ako se želi, hidroksi grupa se zamijeni klorom koristeći tionil klorid. Međutim, hidroksi grupa također može biti zamijenjena djelovanjem vodikovog halida nagrađenog u Friedel-Crafts reakciji.
Zaštitne grupe A i B mogu biti uklonjene u skoro kvantitativnom prinosu sa katalitičkom hidrogenizacijom korištenjem paladija kao katalizatora u octenoj kiselini kao otapalu.
Postupak g) može se poželjno izvesti prevođenjem spoja opće formule I gdje R1 označuje vodik u tercijarne amine gdje R1 označuje metil grupu grijanjem s vodenom otopinom formaldehida u mravljoj kiselini.
Postupci h) i i) poželjno mogu biti izvedeni slično postupcima b) i c).
Spojevi opće formule I mogu biti prvedeni u svoje soli korištenjem organskih ili neorganskih ksielina. Klorovodična, sumporna, fosforna, mliječna, vinska, limunska, maleinska i nikotinske kiseline mogu se poželjno koristiti kao sredstva za građenje neorganskih ili organskih soli.
Spojevi opće formule I i njihove soli mogu se formulirati u farmaceutske preparate njihovim mješanjem s indiferentim netoksičnim, neorganskim i/ili organskim nosačima kao i s drugim pomoćnim materijalima uobičajeno korištenim u farmaceutskoj industriji. Takvi preparati su tablete, filmom prevučene tablete, dražeje, na ulazu-obložene dražeje, supozitorije, kapsule, mikrokapsule, čvrste ili tekuće suspenzije, emulzije i otopine. Talk, različiti derivati dekstrina, želatin, voda i polialkilen alkoholi mogu biti poželjno korišteni kao nosači. Preparati mogu također da sadrže druge aditive kao što su sredstva za emulgiran i suspendiranje, soli, puferi, sredstva za razdvajanje kao i druge terpeutski aktivne sastave.
Spojevi ovog izuma mogu biti korišteni u dozama od 1 do 300 mg zavisno od načina unošenja, terapeutske svrhe, tjelesne težine i starosti pacijenta i drugih uvjeta.
Izum je detaljnije ilustriran pomoću slijedećih neograničavajućih primjera.
Primjer 1
a) N-(alfa-metil-3,4-dimetoksi-benziiden)-3-dibenilpropilamin (spoj formule XIII, R2=H, H=3,4-dimetoksifenil/
Smjesa 84,5g (0,4 mmola) 3,3-difenilpropilamina i 72,1g (0,4 mmola) 3,4-dimetoksiacetofenon se grije na 90ºC, pod pritiskom od 130 do 160Pa tokom 10 sati pod miješanjem dok nagrađena voda neprekidno destilacijom odlazi. Poslije hlađenja, sirova, očvrsnuti spoj iz naslova se dobije u kvantitativnom prinosu od 149,5g (teorijski prinos), t.t: 97-102ºC. Poslije prekristalizacije iz etanola, točka topljenja raste do 105-106ºC.
b) 2-(3,4-dimetoksifenil)-6,6-difenil-3-azaheksan hidroklorid (spoj formule I, R1=R2=H, Z=3,4-dimetoksifenil; spoj KHL-8340 (broj šifre)/.
U suspenziju sirove Schiff-ove baze dobijene kao što je opisano u primjeru Ia) u 1000ml metanola, u obrocima je tokom 40 minuta dodano 37,8g (1,0 mol) atrijevog borohidrida, smjesa je tada miješana 3 sata. Otapalo je upareno u vakuumu i ostatku je dodano 800 ml vode koja je tada ekstrahirana tri puta s po 200 ml kloroforma. Organske faze su spojene i uparene. Poslije zakiseljavanja s klorovodikom u etil acetatu do pH1, dobijeno je 145,0g (88%) spoja iz naslova, t.t.: 171-173ºC (poslije prekristaliziran iz vodenog etanola).
c) 2-(3,4-dimetoksifenil)-6,6-difenil-3-azaheksan klorid
Smjesa koja sadrži 1122,04 g (0,3 mola) prekristalizirane Schiff-ove baze (dobijene kao što je opisano u primjeru 1a) i 16g 1?% paladija na ugljenu u 500 ml etanola je hidrogenizirano na 25ºC pod atmosferskim pritiskom odk potrošnja vodika ne prestane.
Poslije filtriranja i uparavanja, ostatak je zakiseljen s 30 ml 37% klorovodične kiseline i nagrađena sol je izmiješana sa 140 ml vode tako da daje 119 g (96,4%) spoja iz naslova, t.t.: 171-173ºC.
d) 2-(3,4-Dimetoksifenil)-6(-difenil-3-azaheksan hidroklorid)
Smjesa koja sadrži 21,1g (0,1 mol) 3,3-difenilpropilamina i 18,0 g (0,1 mol) 3,4-dimetoksiacetofenona u 200 ml kiselina je kuhana u paraturi opskrbljenoj s Dean-Stak aparatom dok ne prestane izdvajanje vode. Otapalo je upareno u vakuum i ostatak t.j. 75g Sciff-ove baze je hidrogenizirano u 250 ml etanola koji sadrži 2g 10% paladija na ugljenu kao što je opisano u primjeru 1c) tako da daje 31,5g (84%) spoja iz naslova.
e) 2-(3,4-Dimetoksifenil)-6-difenil-3-azaheksan hidroklorid
Smjesa koja sadri 21,1g (0,1 mol) 3,3-difenilpropilamina, 18,0g (0,1 mol) 3,4-dimetoksiacetofenona i 2g 10% paladija na ugljiku je hidrogenizirana pod pritiskom od 1,0mpa. Poslije filtriranja, uparavanja i građenja soli s klorovodikom u etil acetatu, sirov proizvod je preklistaliziran iz etanola tako da daje 27,2g (73%) spoja iz naslova, t.t.: 171-173ºC.
f) 2-(3,4-dimetoksifenil)-6,6-difenil-3-azakeksan sulfat
Ova sol je dobijena iz 2-(3,4-dimetoksifenil)-6,6-difenil-3-azaheksan baze dobijene kao što je opisano u primjeru 1b) sa 0,5 molekularnih ekvivalenata 2N sumporne kiseline, t.t.: 195-198ºC.
g) Hidrobormid se topi na 176-178ºC.
h) Nitratse topi na 150-152ºC.
i)Nikotinat se topi na 105-106ºC.
j) 2-(3,4-dimetoksifenil)-6,6-difenil-3-azaheksan hidroklorid
Smjesa koja sadrži sirovu Schif-ovu bazu dobijenu kao što je opisano u primjeru 1a) i 4g Raney-nikla u 100 ml etanola je hidrogenizirana na 20ºC pod atmosferskim pritiskom. Polsije filtriranja i uparavanja, hidroklorid se gradi s klorovodikom u etil acetatu ili u etanolu tako da daje 145,0 g (88%) spoja iz naslova: t.t. 171-173ºC.
Primjer 2
a) 2-(3,4-dimetoksifenil)-6,6-difenil-3-azaheksan hidroklorid
Smjesa koja sadrži 28,0 g 1-bromo-3,3-difenilpropana, 27,1 g 1-benzilamino-1-(3,4-dimetoksifenil)etana i 15,0 g kalijevog karbonata u 100 ml dimetilformamida je grijana na 70ºC uz miješanje tkom 16 sati. Poslije filtriranja, otapalo je upareno u vakuumu i ostatak otopljen u 100 ml glacijalne octene kiseline je hidrogeniziran u prisustvu 0,5 g platina oksida na 70ºC, pod pritiskom od 0,4mpa. Po prestanku potrošnje vodika (oko 5 sati), dodano je 100 ml metanola, filtriran je otapalo i otapalo je odestilirana.
Ostatak je preveden u hidroklorid kao što je opisano u primjeru 1b) i prekristaliziran je iz etanola tako da daje 31,0 g spoja iz naslova t.t.: 171-173ºC, koje je identično sa spojem dobijenim prema primjeru 1b).
b) 3-(3,4-dimetoksifenil)-1-fenil-2-azobutan
Smjesa koja sadrži 18,1 g 1-amino-1-(3,4-dimetoksifenil)etana (J.Chem. Soc. 1963, 4289), 10,6g benzaldehida i 1 kap piridna u 100 ml metanola je ostavljeno da stoji na 20ºC tokom 2 dana, tada je tokom 30 minuta dodano 3,8g natrijevog borohidrida i otopina je miješana dodatna 3 sata. Poslije uparavanja otapala, ostatak je razblažen s vodom, ekstahiran s kloroformom, organska faza je osušena i uparena tako da daje 27,1 g sirovog spoja iz naslova, koje je direktno korišteno u psotupku opisanom u primjeru 6.
Primjer 3
2-(3,4-dimetoksifenil)-6,6-difenil-3-azaheksan hidroklorid
U smjesu koja sadrži 18,1g 1-amino-1-(3,4-dimetoksifenil)-etana i 15g kalijevog karbonata u 100 ml butanola, ukapavanjem je tokom 1 sata uz ključanje i miješanje dodano 23, 7g 1-kloro-3,3-difenil-propana otopljenog u 50 ml butanola, smjesa je tada ključala dok se oslobađa plin. Poslije hlađenja i uparavanja, hidrokloridna sol je napravljena kao u primjeru kb) i prekristalizirana iz vodenog etanola tako da daje 28,5g spoja iz naslova, t.t.: 171-172ºC.
Primjer 4
2-(3,4-dimetoksifenil)-6,6-difenil-3-azaheksan hidroklorid
Smjesa koja sadrži 21,0g 1-amino-3,3-difenilpropana, 24,5g 1-bromo-1-(3,4-dimetoksi-fenil) etaba (Bull- Soc. Chim. Frnce, 1973, 2665) i 15g kalijevog karbonata u 80 ml dimetilformamida je miješano na 50ºC tokom 15 sati, tada je profiltrirana i otapalo je upereno u vakuumu. Ostatak je otopljen u kloroformu i preveden u hidroklorid prema primjeru 1b) koji je prekristaliziran dvaput iz vodenog etanola tako da se dobije 24,0g spoja iz naslova t.t.: 171-173ºC.
Primjer 5
2-(3,4-dimetoksifenil)-6,6-difenil-3-azaheksan hidroklorid
Otopina 21,0g 3,3-difenilpropionaldehid /J.Med.Chem. 7 623 1964/ i 18,1g 1-amino-1-(3,4-dimetoksifenil)etana u 180 ml etanola je kuhano 40 minuta, i tada, poslije dodatka 2 ml vode, je reagirano s 4 g natrijevog borohidrida na 30-35ºC tokom 30 minuta. Poslije uparavanja etanola, ostatak je tretiran s vodom, ekstrahiran s kloroformom i kloroformska otopina je tretirana kao što je opisano u primjeru 1B) tako da daje 30.0 g spoja iz naslova, tt.: 171-173ºC. (poslije prekirstaliziranja iz vodenog etanola).
Primjer 6
2-(3,4-dimetoksifenil)-6,6-difenil-3-azaheksan hidroklorid
7,1g 2-kloroetanola je ukapano na 70ºC u smjesu koja sadrži 27,1g 3-(3,4-dimetoksifenil)-1-fenil-2-azabutana (dobijenog u primjeru 2b) i 15,0 g kalijevog karbonata u 80 ml dimetilformamida tokom 1 sata uz miješanje, tada je miješanje nastvljeno daljnjih još 5 sati. Poslije filtriranja i uparvanja filtrata, ostatak je otopljen u 150 ml kloroforma i kuhan je sa 20 ml tionil klorida do prestanka razvijanja plina (oko 1 sat). Poslije uparavanja, zaostala sol je otopljena u vodi, zaalkaljena uz hlađenje s ledom i ekstrahirana s etrom. Etarska otopina je osušena preko anhidriranog natrijevog sulfata, profiltriran i etar je uparen tako da daje ulje 1-/N-benzil-N-/1,3-dimetoksifenil)-1-etil/-amino-2-kloroetan.
Otopina 16,5 g tako dobijenog sirovog uljanog proizvoda u 100 ml benzena je kuhana s 9,7 g difenilacetonitrila i 2,5 g natrijevog amida tokom 2 sata uz miješanje. Poslije hlađenja, dodana je voda, benzenski sloj je odvojen, profiltriran i uparen. Ostatak je preveden s etanolnom otopinom klorovodika u 1-cijano-1,1-difenil-3-/N-benzil-N-/1-(3,4-dimetoksifenil)-1-etil/-aminopropan hidroklorid koji je prekristaliziran iz etanola. Otopina 10 g tako dobijenog hidroklorida u 100 ml vode je zaalkiljena uz ha djelovanje i ekstrahirana s 100 ml benzena.
Poslije sušenja preko anhidriranog natrijevog sulfata i filtriranja, otopina je kuhana s 10,0g natrijevog amida tokom 2 sata pod miješanjem, ohlađen je i hidrogeniziran u prisustvu 0,1g platina oksida na 0ºC, pod pritiskom od 0,4mpa (oko 5 sati). Poslije dodatka 50 ml metanola, smjesa je profiltrirana i uparena. Hidroklorid je napravljen s etanolnom otopinom klorovodika pod umjerenim grijanjem. Poslije prekristalizacije iz vodenog etanola, dobijeno je 6,2 g spoja iz naslova, t.t.: 171-172ºC.
Primjer 7
2-(3,4-dimetoksifenil)-6,6-difenil-3-azaheksan hidroklorid
15,1g 3-amino-1-hidroksi-1-fenilpropana je miješan s 19,0 g 3,4-dimetoksiacetofenona na 80ºC pod pritiskom od 130 do 160Pa tokom 16 sati, tada je smejsa ohlađena i dodana joj je smjesa 50 ml metanola i 2 ml vode.
Smjesa je reagirala s 3,5g natrijevog borohidrida na 30 do 40ºC tokom 2 sata. Poslije uparavanja otapala, ostatak je ubačen u 100 ml etra i preveden u hidroklorid dodatkom etanolne otopine klorovodika. U suspenziju tako dobijenog sirovog 1-hidroksi-1-fenil-3-/N-/1-(3,4-dimetoksifenil)-1-etil/aminopropan hidroklorida u 100 ml benzena tokom 40 minuta je dodano 40 ml tionil klorida uz miješanje i suspenzija je miješana na 40ºC dodatno još sat. Smjesa je uparena koristeći izvlačeću pumpu uglavnom na 40ºC, ostatak je ubačen u 100 ml benzena i reagirao je sa 20g aluminijevog klorida na 55 do 60ºC tokom 1 sata i tada je kuhan još dva dodatna sata. Poslije hlađenja smjesa je sipana na slomljen led koji sadrži korovodičnu kiselinu. Benzenski sloj je odvojen i isparen sa vodom. Spojene vodene faze su jako zaalkaljene uz hlađenje s ledom, ekstrahirane s etrom i eterska faza je osušena preko natrijevog sulfata. Dobijen je spoje iz naslova koristeći etanolnu otopinu klorovodika, t.t.: 172-173ºC.
Primjer 8
3-metil-2,6,6-trifenil-3-azaheksan hidroklorid
5,9g 98-100% mravlje kiseline je dodano u 15,8 2,6,6-trifenil-3-azaheksan (fendilin) baze uz hlađenje i tada je dodano 5,7g 30% vodene otopine formaldehida u tako dobijeno gusto ulje tokom 5 minuta. Smjesa je držana na 40ºC dok ne počne izdvajanje plina, tada je grijanje prekinuto tokom 30 minuta. Zatim, smjesa je miješana na 80ºC 12 sati i uparena je. Ostatak je protrljan s 100 ml 5% otopine klorovodične kiseline, grijan je u strujnoj kupaoni 10 minuta. Tada je ohlađen i zakaljen. Baza je ekstrahirana u kloroformu, osušena, filtrirana i uparena. Poslije otapanja ostataka u teru i dodatka etarske otopine hidroklorida dobijeno je 14,2g spoja iz naslova: 96ºC.
Primjer 9
2-(3,4-dimetoksifenil)-6,6-difenil-3-azaheksan hidroklorid
Smjesa koja sadrži 24,5g 1-bromo-1-(3,4-dimetoksifenil)etana (Bull. Soc. Chim. France 1973, 2665), 30,0g 1,5,5-trifenil-3-azapentana i 15,0g kalijevog karbonata u 100 ml dimetilformamida je miješana 16 sati na 70ºC. Poslije filtriranja i uparavanja otapala, ostatak je hidrogeniziran u 100 ml octene kiseline u prisustvu 0,5g platinum oksida na 70ºC pod pritiskom od 0,4Pa, tada je dodano 10 ml etanola, profiltrirana je i otapalo je upareno. Ostatak je preveden u hidroklorid kao što je opisano u primjeru 1b) takoda je daje 30,0 g spoja iz naslova, t.t.: 171-173ºC (iz vodenog etanola).
Primjer 10
2-(3,4-dimetoksifenil)-6,6-difenil-3-azaheksan hidroklorid
Otopina koja sadrži 24,5g 1-bromo-1-(3,4-dimetoksifenil)etana u 30 ml butanola je ukupan u smjesu 21,0 g 3-amino-1,1-difenilpropan i 10,5 g natrijevog bikarobnata tokom 2 sata uz kuhanje i miješanje. Smjesa je grijana do prestanka zavijanja plina, tada je ohlađena, profiltrirana i otapalo je upareno. Ostatak je preveden u hidroklorid u etanolu s etarskom otopinom klorovodika. Sol je preklirstalizirana 3 puta iz vodenog etanola tako da daje 18,0 g spoja iz naslova, t.t.: 171-173ºC.
Primjer 11 do 53
Spojevi opće formule I dani u Tabeli II gdje R1 označuje vodik, mogu se dobiti u sličnim prinosima korištenjem postupka opisanog u primjerima 1a) i b). U tabeli II, dana su značenja za R2 i Z, kiseline koje grade soli, točke topljenja kao i literatura reference za određenu ketonsku komponentu, kada se keton dobija postupkom poznatim u literaturi.
[image]
[image]
[image]
[image]
Ketonske komponente uz primjerima 28 i 30 su dobijene na slijedeći način:
3,4-diizobutoksiacetofenon
33,35g (0,15 mola) 1,2-diizobutoksibenzena i tada 14,72 (0,187 mg acetil klorida su dodani ukapavanjem suspenziji koja sadrži 21,33g (0,16 mola) anhidriranog aluminijevog klorida u 200 ml diklorometana, tada je otopina grijana u vodenoj kupaonici na 60ºC dok ne prestane izdvajanje plina. Otopina je tada sipana preko leda koji sadrži 20 ml koncentrirane klorovodične kiseline. Poslije odvajanja, vodeni sloj je ekstrahiran s diklometanom, spojene organske faze su isprane sa 2N otopinom natrijevog hidroksida i tada sa vodom. Otopina diklormetana je osušena iznad natrijevog sulfata, uparena i ostatak je predestiliran tako da daje 12,10g (30,5%) ketona iz naslova, t.klj: 148-153ºC/50Pa. Poslije prekristalizacije iz heksana, proizvod se topi na 72-74ºC.
3,4-dipropoksiac tofenon
38,85g (0,2 mola) 1,2-dipropoksibenzena i tada 19,63g (0.25 mol acetil klorida je dodano ukapavanjem u suspenziju koja sadrži 2g (0,22 mola) anhidriranog aluminijevog klorida u 250ml diklorometana uz hlađenje ledom. Otopina je kuhana 90 minuta, tada je ohlađena i sipana na led koji sadrži 25 ml konentrirane klorovodične kiseline. Poslije razdvajanja, vodeni sloj je ekstahiran diklometanomn, spojene organske faze su isprane sa 2N otopinom natrijevog hidroksida i tada sa vodom. Poslije sušenja, uparavanja i destilacije, 27,3g (57%) spoja iz naslova je dobijeno, t.kjl.: /150-156ºC/90 Pa. Poslije prekristalizacije iz heksana, proizvod se topi na 51-53ºC.
Primjeri 54 do 69
Spojevi opće formule XIII dane u Tabeli III, gdje R2 je vodik mogu da se dobiju u sličnim prinosima koristeći postupak opisan u primjeru 1a). U tabeli II, značenje Z i točke topljenja su dani.
[image]
[image]
Primjer 70
2-(3,4-dimetoksifenil)-6,6-difenil-3-metil-3-azaheksan hidroklorid
Ovaj spoj se može dobiti iz 2-(3,4-dimetoksifenil)-6,6-difenil-3-azaheksana sa mravljom kiselinom i formaldehidom u 86% prinosu koristeći postupak opisan u primjeru 8, t..: 180-102ºC.
Primjer 71
6,6-di(4-fluorofenil)-2-(3,4-dimezoksifenil)-3-azaheksan hidroklorid
5,68g (0,02 mola) 3,3-di(4-fluorofenil)-propilamin hidroklorid (Andreu: Španjolska patentna specifikacija br. 398.516; CA 83, 78816 d) je izmiješano sa 20 ml 1N otopine natrijevog hidroksida, tada je ekstrahirana otopina sa etrom i etarska otopina je uparena. Tako dobijena baza reagira kao što je opisano u primjeru 1a) sa 3,6g (0,02 mola) 3,4-dimetoksiacetofenonom tako da se dobije Schiff-ova baza (t.t.: 94-97ºC) koja je tada reducirana prema primjeru 1b) tako da se dobije spoj iz naslova u prinosu od 56%, t.t.: 174-176ºC.
Primjer 72
Pripremanje farmaceutskog preparata
a) Tablete
2-(3,4-dimetoksifenil)-6,6-difenil-3-azaheksan hidroklorid 100,0 g
kukuruzni škrob 130,0 g
Kalcijev fosfat 209,0 g
Magnezijev stearat 1,0 g
Oprašena smjesa je prešana na poznati način u 1000 tableta mase od po 440 mg i sadrži 100 mg aktivnog sastava.
b) Sadržaja dražeja (dražeje sa neprekidnim oslobađanjem)
2-(3,4-dimetoksifenil)-6,6-difenil-3-azaheksan hidroklorid 15,0 g
dodatak destilirane vod do 10000 ml
Aktivni sastav je otopljen na poznati način, tada je pripremljeno 1000 injekcija od kojih svaka sadrži po 15 mg aktivnog sastava u 1 ml otopine.

Claims (2)

1. Postupak za dobivanje novih derivata difenilpropilamina opće formule I [image] gdje R1 je vodik ili metil grupa; R2 je vodik, metil ili n-decil grupa; Z je fenil grupa supstituirana sa R3, R4 i R5, gdje R3 je vodik, fluor, klor, ili brom ili nitro, C1-12 , C1-4alkoksi, fenoksi ili benziloksi grupa; R4 i R5 predstavljaju vodik, klor ili hidroksi, alkoksi benziloksi, acetamino ili karboksi grupu; ili R4 i R5 zajedno grade metilendioksi grupu; ili Z može biti vodik ili fluor, uz ograničenje da sve R1, R2, R3, R4, R5 i R6 istovremeno ne mogu biti vodik kao i njihovih fiziološki prihvatljivih adicionih soli, naznačen time, što obuhvaća podvrgavanje redukcionoj kondenzacionoj reakciji difenilpropilamin derivata opće formule II [image] gdje A označuje vodik i R6 je kao što je definirano naprijed, s ketonom opće formule III [image] gdje R2 i Z su kao što je definirano naprijed, u jednom stupnju ili ako se želi, u dva stupnja u cilju dobivanja spoja opće formule I, gdje R1 je vodik i R2, R3, R4, R5, R6 i Z su kao što je definirano naprijed; ili reagiranje spoja formule IV [image] gdje X označuje halogen, poželjno klor, brom ili jod i R6 je kao što je definirano naprijed, s aminom opće formule V [image] gdje B je vodik ili benzil grupa, i R2 i Z su kao što je definirano naprijed i debenziliranje tako dobijenog spoja, gdje B je enzil grupa u cilju dobivanja spoja opće formule I, gdje R1 je vodik i R2, R3, R4, R5, R6 i Z su kao što je definirano naprijed; ili reagiranje amina opće formule II gdje A predstavlja vodik ili benzil grupu i R6 je kao što je definirano naprijed, sa spojem opće formule VI [image] gdje R2, Z i X su kao što je definirano u postupku b) i debenziiran tako dobijenog spoja gdje A je benzil grupa u cilju dobivanja spoja opće formule I gdje R1 je vodik i R2, R3, R4, R5, R6 i Z su kao štp je definirano naprijed: podvrgavanje redukcionoj reakciji kondenzacije difenilpropionaldehida opće formule VII [image] gdje R6 je kao što je definirano naprijed, sa aminom gdje B je vodik, i R2 i Z su kao što je definirano naprijed, u jednom stupnju ili u dva stupanja, u cilju dobivanja spoja opće formule I, gdje R1, je vodik i R2, R3, R4, R5, R6 i Z su kao što je definirano naprijed; ili reagiranje difenilacetonitrila opće formule VIII [image] gdje R6 je ako što je definirano naprijed, sa spojem opće formule IX [image] gdje R2, Z i X su kao što je definirano naprijed i A označuje benzil grupu i supstituiranje vodika tako dobijenog spoja sa cijano i benzil grupom, u cilju dobivanja spoja opće formule I, gdje R1 je vodik i R2, R3, R4, R5, R6 i Z su kao što je definirano naprijed; ili reagiranje amina opće formule X [image] gdje Q je halogen ili hidroksi grupa, A je vodik ili benzil grupa Z je kao što je definirano naprijed, ili njegove sa benzenom ili fluorobenzenom u Friedel-Crafts reakciji i debenziliranje tko dobijenog spoja, gdje A je benzil grupa u cilju dobivanja spoja opće formule I, gdje R1 jke vodik i R2, R3, R4, R5, R6 i Z su kao što je definirano naprijed; ili transformiranje spoja opće formule I, gdje R1 je vodik i R2, R3, R4, R5, R6 i Z su kao što je definirano naprijed u tercijarni amin metiliranjem na dušiku koristeći poznati postupak, u cilju dobivanja spoja opće formule I, gdje R1 je metil grupa i R2, R3, R4, R5, R6 i Z su kao što je definirano naprijed, ili reagiranje amina opće formule XI [image] gdje R6 je kao što je definirano naprijed, sa spojem opće formule VI, gdje R2, X i Z su kao što je definirano naprijed u cilju dobivanja spoja opće formule I, gdje R1 je metil grupa i R2, R3, R4, R5, R6 i Z su kao što je definirano naprijed; ili reagiranje amina opće formule XII [image] gdje Z i R2 su kao što je definirano naprijed sa spojem opće formule IV, gdje R6 i X su kao što je definirano naprijed u cilju dobivanja spoja opće formule I gdje R1 je metil grupa i R2, R3, R4, R5, R6 i Z su kao što je definirano naprijed i ako se želi, prevođenje tako dobijenog spoja opće formule I u adicionu sol kiseline sa neorganskom ili organskom kiselinom.
2. Postupak prema zahtjevu 1, gdje R6 je vodik, naznačen time, što obuhvaća podvrgavanje redukcionoj reakciji difenilamin derivata opće formule II, gdje A je vodik i R6 je kao što je definirano naprijed, s ketonom opće formule III, gdje R2 i Z su kao što je definirano naprijed u jednom stupnju ili ako se želi, u dva stupnja, u cilju dobivanja opće formule (I) gdje R1 je vodik i R2, R3, R4, R5, R6 i Z su kao što je definirano naprijed, ili reagiranje spoja opće formule IV gdje X je halogen, poželjno klor, brom ili jod sa aminom opće formule V, gdje B je vodik ili benzil grupa i R2, R6 i Z su kao što je definirano naprijed i debenziliranje tako dobijenog spoja, gdje B je benzil grupa u cilju dobivanja spoja opće formule I, gdje R1 je vodik i R2, R3, R4, R5, R6 i Z su kao što je definirano naprijed; ili reagiranje amina opće forule II gdje A predstavlja vodik ili benzil grupu i R6 je kao što je definirano naprijed, sa spojem opće formule VI, gdje R2, Z i X su kao što je definirano naprijed i debenziliranje tako dobijenog spoja, gdje A označuje benzil grupu, u cilju dobivanja spoja opće formule I, gdje R1 je vodik i R2, R3, R4, R5, R6 i Z su kao što je definirano naprijed; ili podvrgavanje reakciji reducirane kondezacije difenilpropionaldehida opće formuel VII sa amidom opće formue V, gdje B je vodik i R2, R6 i Z su kao što je definirano naprijed u jednom stupnju ii u dva stupnja, u cilju dobivanja spoja opće formule I, gdje R1 je vodik i R2, R3, R4, R5, R6 i Z su kao što je definirano naprijed; ili reagiranje difenilacetonitrila opće formule VIII, gdje R6 je kao što je definirano naprijed, sa spojem opće formule IX, gdje R2, Z i X su kao što je definirano naprijed, i A je benzil grupa i zamjenom u tako dobijenom spoju cijano i benzil grupa vodikom, u cilju spoja opće forule I, gdje R1 je vodik i R2, R3, R4, R5, R6 i Z su ako što je definirano naprijed ili reagiranje amina opće formule A gdje Q je halogen ili hidroksi gurpa, A je vodik ili benzil grupa i Z je kao što je definirano naprijed, ili njegove soli sa benzenom u Friedel-Crafts-ovoj reakciji i benziliranje tako dobijenog spoja, gdje A je benzil grupa radi dobivanja spoja opće formule 1 gdje R1 je vodik i R2, R3, R4, R5, R6 i Z su kao što je definirano naprijed; ili transformiranje spoja opće formule I gdje R1 je vodik R2, R3, R4, R5, R6 i Z su kao što je definirano naprijed, u tercijarni amin metiliranjem na dušiku koristeći poznati metod, u cilju dobivanja spoja opće formule I, gdje R1 je metil i R2, R3, R4, R5, R6 i Z su kao što je definirano naprijed; ili reagiranje amina opće formule XI gdje R6 je kao što je definirano naprijed, sa spojem opće formule VI, gdje R2, X i Z su kao što je definirano naprijed, u cilju dobivanja spoja opće formule I, gdje R1 je metil grupa i R2, R3, R4, R5, R6 i Z su kao što je definirano naprijed; ili reagiranjem amina opće formule XII, gdje Z i R2 su kao što je definirano naprijed, sa spojem opće formule IV, gdje X je kao što je definirano naprijed i R6 je kao što je definirano naprijed u cilju dobivanja opće formule I gdje R1 je metil grupa i R2, R3, R4, R5, R6 i Z su kao što je definirano naprijed, i, ako se želi, prevođenje tako dobijenog spoja opće forumule I u adicionu sol sa neorganskom ili organskom kiselinom.
HR930508A 1986-07-11 1993-03-24 Difenilpropilamina process for the preparation of the novel enylpropylamine derivatives HRP930508A2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU862873A HU200591B (en) 1986-07-11 1986-07-11 Process for producing new diphenyl propylamine derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds
YU129987A YU46559B (sh) 1986-07-11 1987-07-10 Postupak za dobivanje novih derivata difenilpropilamina

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HRP930508A2 true HRP930508A2 (en) 1995-02-28

Family

ID=55982790

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HR930508A HRP930508A2 (en) 1986-07-11 1993-03-24 Difenilpropilamina process for the preparation of the novel enylpropylamine derivatives

Country Status (28)

Country Link
US (1) US4988730A (hr)
EP (1) EP0253327B1 (hr)
JP (1) JP2637737B2 (hr)
KR (1) KR910000864B1 (hr)
CN (1) CN1019571B (hr)
AT (1) ATE75722T1 (hr)
AU (1) AU599117B2 (hr)
CA (1) CA1335104C (hr)
CS (1) CS271343B2 (hr)
DD (1) DD263980A5 (hr)
DE (1) DE3778770D1 (hr)
DK (1) DK360187A (hr)
ES (1) ES2032778T3 (hr)
FI (1) FI95128C (hr)
GR (1) GR3004518T3 (hr)
HR (1) HRP930508A2 (hr)
HU (1) HU200591B (hr)
IE (1) IE60028B1 (hr)
IL (1) IL83044A (hr)
NO (1) NO167658C (hr)
NZ (1) NZ221036A (hr)
PH (1) PH24514A (hr)
PL (1) PL150887B1 (hr)
PT (1) PT85304B (hr)
SI (1) SI8711299A8 (hr)
SU (2) SU1597096A3 (hr)
YU (1) YU46559B (hr)
ZA (1) ZA874812B (hr)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1205124B (it) * 1987-06-05 1989-03-15 Simens Soteta Italiana Medicin Composto attivo nella terapia carciovascolare
GB8823203D0 (en) * 1988-10-04 1988-11-09 Pfizer Ltd Therapeutic agents
JPH04329415A (ja) * 1991-04-30 1992-11-18 Fujitsu Ltd カード型入出力インタフェース装置及びシステム
US5763569A (en) * 1991-08-23 1998-06-09 The Brigham And Women's Hospital, Inc Calcium receptor-active molecules
US5688938A (en) * 1991-08-23 1997-11-18 The Brigham & Women's Hospital, Inc. Calcium receptor-active molecules
US6031003A (en) * 1991-08-23 2000-02-29 Nps Pharmaceuticals, Inc. Calcium receptor-active molecules
US6011068A (en) * 1991-08-23 2000-01-04 Nps Pharmaceuticals, Inc. Calcium receptor-active molecules
US6001884A (en) * 1991-08-23 1999-12-14 Nps Pharmaceuticals, Inc. Calcium receptor-active molecules
RU2147574C1 (ru) * 1991-08-23 2000-04-20 Эн-Пи-Эс Фармасьютикалз, Инк. Арилалкиламины, композиции, способы лечения и диагностики, способы идентификации соединения
US5858684A (en) * 1991-08-23 1999-01-12 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Method of screening calcium receptor-active molecules
US6313146B1 (en) 1991-08-23 2001-11-06 Nps Pharmaceuticals, Inc. Calcium receptor-active molecules
US5198548A (en) * 1992-01-30 1993-03-30 Warner-Lambert Company Process for the preparation of D(-) and L(+)-3,3-diphenylalanine and D(-) and L(+)-substituted 3,3-diphenylalanines and derivatives thereof
US6071970A (en) * 1993-02-08 2000-06-06 Nps Pharmaceuticals, Inc. Compounds active at a novel site on receptor-operated calcium channels useful for treatment of neurological disorders and diseases
US5962314A (en) * 1993-02-23 1999-10-05 Nps Pharmaceuticals, Inc. Calcium receptor-active molecules
JP4143118B2 (ja) * 1993-02-23 2008-09-03 ブリガム・アンド・ウイミンズ・ホスピタル・インコーポレイテッド カルシウム受容体活性化分子およびその関連物
US5492933A (en) * 1993-10-08 1996-02-20 Sepracor, Inc. Methods and compositions for treating urinary incontinence and other disorders using optically pure R-terodiline and hydroxylated derivatives thereof
DK1203761T3 (da) 1994-12-08 2005-04-11 Nps Pharma Inc Calciumreceptoraktive forbindelser
DK0907631T3 (da) 1996-05-01 2003-09-22 Nps Pharma Inc Uorganiske ionreceptoraktive forbindelser
SE9701144D0 (sv) * 1997-03-27 1997-03-27 Pharmacia & Upjohn Ab Novel compounds, their use and preparation
US6124507A (en) 1997-12-10 2000-09-26 Union Carbide Chemicals & Plastics Technology Corporation Electron donors
EP0957073A1 (en) 1998-05-12 1999-11-17 Schwarz Pharma Ag Novel derivatives of 3,3-diphenylpropylamines
DE10315917A1 (de) * 2003-04-08 2004-11-18 Schwarz Pharma Ag Hochreine Basen von 3,3-Diphenylpropylaminmonoestern
FR2902789A1 (fr) * 2006-06-21 2007-12-28 Genfit Sa Derives de 1,3-diphenylpropane substitues, preparations et utilisations

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH462189A (de) 1961-08-10 1968-09-15 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Verfahren zur Herstellung von substituierten Propylaminderivaten
DE1171930B (de) * 1961-08-10 1964-06-11 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Verfahren zur Herstellung von koronardilatent wirksamen substituierten Propylaminderivaten
GB1032650A (en) * 1962-05-24 1966-06-15 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Improvements in or relating to diphenyl-propylamine derivatives
DD122967A1 (de) * 1975-07-10 1976-11-12 Lothar Luecke Hylamin-derivate

Also Published As

Publication number Publication date
EP0253327B1 (de) 1992-05-06
NZ221036A (en) 1990-05-28
ZA874812B (en) 1988-10-26
NO167658B (no) 1991-08-19
NO872880D0 (no) 1987-07-10
PL150887B1 (en) 1990-07-31
NO167658C (no) 1991-11-27
HUT46651A (en) 1988-11-28
SU1588740A1 (ru) 1990-08-30
FI95128B (fi) 1995-09-15
US4988730A (en) 1991-01-29
EP0253327A2 (de) 1988-01-20
IL83044A0 (en) 1987-12-31
PT85304B (pt) 1990-03-30
SU1597096A3 (ru) 1990-09-30
HU200591B (en) 1990-07-28
PT85304A (en) 1987-08-01
YU129987A (en) 1988-06-30
CS271343B2 (en) 1990-09-12
IE871866L (en) 1988-01-11
FI95128C (fi) 1995-12-27
DD263980A5 (de) 1989-01-18
AU599117B2 (en) 1990-07-12
ATE75722T1 (de) 1992-05-15
KR910000864B1 (ko) 1991-02-11
IL83044A (en) 1991-09-16
DK360187D0 (da) 1987-07-10
CA1335104C (en) 1995-04-04
YU46559B (sh) 1993-11-16
CN1019571B (zh) 1992-12-23
CS511987A2 (en) 1989-08-14
JPS6372657A (ja) 1988-04-02
EP0253327A3 (en) 1988-11-30
JP2637737B2 (ja) 1997-08-06
SI8711299A8 (en) 1996-08-31
DE3778770D1 (de) 1992-06-11
KR880001573A (ko) 1988-04-25
PL266759A1 (en) 1988-09-01
IE60028B1 (en) 1994-05-18
CN87104753A (zh) 1988-06-15
PH24514A (en) 1990-07-18
AU7552687A (en) 1988-01-14
GR3004518T3 (hr) 1993-04-28
NO872880L (no) 1988-01-12
FI873069A (fi) 1988-01-12
FI873069A0 (fi) 1987-07-10
ES2032778T3 (es) 1993-03-01
DK360187A (da) 1988-01-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HRP930508A2 (en) Difenilpropilamina process for the preparation of the novel enylpropylamine derivatives
FI70406B (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt aktiva karbazolyl-(4)-oxi-propanolamin-derivat
JPH0549668B2 (hr)
JPH0261465B2 (hr)
JPS62111962A (ja) ３−フエニルチオメチルスチレン誘導体
CS197300B2 (en) Method of producing new 1-/isoquinoline-1-one-2-yl and 1,2,3,4-tetrahydrobenzazepine-1-one-2-ylalkyl/ phenyl-et
FI58325B (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla sulfamider
EP0034116A2 (en) N-(3-phenoxy-2-hydroxypropyl)benzimidazole-1-alkanamines
EP0301936B1 (fr) Dérivés de pipéridine, leur préparation et leur application en thérapeutique
US3972994A (en) Disubstituted azabicycloalkanes
JPS58116434A (ja) 置換されたフエノキシアルカノ−ルアミン類及びフエノキシアルカノ−ル−シクロアルキルアミン類
US3905990A (en) Basically substituted benzimidazole derivatives
US4645778A (en) 2-(N-pyrrolidino)-3-isobutoxy-n-substituted-phenyl-n-benzyl-propylamines, their preparation and pharmaceutical use
JPH0443064B2 (hr)
JPS5821623B2 (ja) シンキピロリルカゴウブツ ノ セイホウ
CS203057B2 (en) Method of producing novel derivatives of n-/3,3-diphenyl propyl/-propylendiamine
IE43706B1 (en) Substituted haloacetophenone oximes
US4048321A (en) Disubstituted azabicycloalkanes
US4162327A (en) N,N-Disubstituted-2-furylethyl amines
KR800001288B1 (ko) 치환된 아릴알킬아민의 제조방법
US5137908A (en) 4-azahexacyclododecane compounds
JPS6344737B2 (hr)
KR810001886B1 (ko) 페닐 에틸 아민류의 제조방법
KR810001887B1 (ko) 페닐에틸아민류의 제조방법
DD153682A1 (de) Verfahren zur herstellung neuer alkanolamine

Legal Events

Date Code Title Description
A1OB Publication of a patent application
AIPI Request for the grant of a patent on the basis of a substantive examination of a patent application
ODBC Application rejected