FI70406B - Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt aktiva karbazolyl-(4)-oxi-propanolamin-derivat - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt aktiva karbazolyl-(4)-oxi-propanolamin-derivat Download PDF

Info

Publication number
FI70406B
FI70406B FI791142A FI791142A FI70406B FI 70406 B FI70406 B FI 70406B FI 791142 A FI791142 A FI 791142A FI 791142 A FI791142 A FI 791142A FI 70406 B FI70406 B FI 70406B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
oxy
carbazolyl
group
propanol
formula
Prior art date
Application number
FI791142A
Other languages
English (en)
Other versions
FI791142A (fi
FI70406C (fi
Inventor
Fritz Wiedemann
Wolfgang Kampe
Max Thiel
Gisbert Sponer
Egon Roesch
Karl Dietmann
Original Assignee
Boehringer Mannheim Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=6036838&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=FI70406(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Boehringer Mannheim Gmbh filed Critical Boehringer Mannheim Gmbh
Publication of FI791142A publication Critical patent/FI791142A/fi
Publication of FI70406B publication Critical patent/FI70406B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI70406C publication Critical patent/FI70406C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/80—[b, c]- or [b, d]-condensed
    • C07D209/82—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles
    • C07D209/88—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/64—Oxygen atoms

Description

|·-4§*Τ·Ι ΓΒ1 Μ1ν KUULUTUSjULKAISU „ η * η ,
Β 11 UTLÄG G NI N GSSKRI FT /U4UO
C Patentti ..iyöanctty
^45) p;?t,3rit 'r-'e‘’-l''t id CP 1CCC
(51) Kv.lk.*/lnt.CI.* C 07 D 209/88 // C 07 D 401/12, 405/12 (21) Patenttihakemus — Patentansökning 791 1 42 (22) Hakemispäivä — Ansöknlngsdag 06.04.79 (23) Alkupäivä — Giltighetsdag 06.04.79 (41) Tullut julkiseksi — Blivit offentlig jij jq 7g
Patentti- ja rekisterihallitus Nähtäväksipanon ja kuul.julkaisun pvm.- o.
Patent- och registerstyrelsen ' ' Ansökan utlagd och utl.skriften publicerad ' ‘ 3 ’ (86) Kv. hakemus — Int. ansökan (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus—Begärd prioritet 13-04.78
Saksan 1i i ttotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) P 2815926.4 (71) Boehringer Mannheim GmbH., Mannheim-Wa1dhof, Saksan liittotasavalta-Förbundsrepubl iken Tyskland(DE) (72) Fritz Wiedemann, Weinheim-Lutzelsachsen, Wolfgang Kampe, Heddesheim, Max Thiel, Mannheim, Gisbert Sponer, Hemsbach, Egon Roesch, Mannheim, Karl Dietmann, Mannheim-Vogelstang, Saksan 1iittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) (74) Berggren Oy Ab (54) Mentelmä farmaseuttisesti aktiivisten karbatsolyy1i-(4)-oksipropanoliamii-ni-johdannaiSten valmistamiseksi - Forfarande för framstäI Ininq av farma-ceutiskt aktiva karbazoly1 -(4)-oxi-propanolamin-derivat Tämä keksintö koskee uusien yleiskaavan I mukaisten karbatsolyyli- (4)-oksi-propanoliamiini-johdannaisten ja näiden fysiologisesti hyväksyttävien happojen suolojen valmistusta.
R6
O-CH -CH-CH -N-CH-CH-X-( ArJ
-.r^S ? *2*3 K R5 (I) L 1 I J R1
H
Yleiskaavassa I merkitsevät: R.j vetyä, alempaa alkanoyyliryhmää tai bentsoyyli- tai naftoyyli-ryhmää, R2 vetyä, alempaa alkyyliryhmää tai bentsyyli-, fenyylietyyli- tai fenyylipropyyliryhmää, vetyä tai alempaa alkyyliryhmää, vetyä, alempaa alkyyliryhmää tai siinä tapauksessa, että X vastaa happiatomia, yhdessä R,-:n kanssa myös ryhmää -CI^-O-, X valenssiviivaa, -CF^-ryhmää, happi- tai rikkiatomia, 70406
Ar fenyyli-, naftyyli-, indanyyli-, tetrahydronaftyyli-tähdettä sekä pyridiiniä, R,. ja R^, jotka voivat olla samoja tai erilaisia, vetyä, halogeenia, alempaa alkyyliryhmää, aminokarbonyyliryhmää, hydroksiryhmää, alempaa alkoksiryh-mää, bentsyylioksiryhmää, alempaa alkyylimerkaptoryhmää, alempaa alkyylisulfonyyliryhmää, alempaa alkyylisulfonyyli-ryhnää tai myös yhdessä metyleenidioksiryhmää.
Substituenttien , R^, R^ ja R^ pienissä alkyylitähteissä on 1-6, lähinnä 1-4 hiiliatomia ja ne voivat olla suora- tai sivuketjuisia. Ensisijaisina mainittakoon metyyli-, etyyli-, isopropyyli-, t-butyyli- ja n-butyyli-tähde.
Alennat alkanoyyliryhmät ovat ryhmiä, joissa on 1-6 hiiliatomia, erityisesti formyyli-, asetyyli-, propionyyli- ja pivaloyyli-ryhmiä.
Halogeenilla tarkoitetaan fluoria, klooria ja bromia.
Alemmassa alkoksi-, alkyylimerkapto-, alkyylisulfinyyli- tai alkyylisulfonyyliryhmässä voi olla 1-6, lähinnä 1-4 hiiliatomia. Ensisijaisia ovat metoksi- ja etoksiryhmä, metyylimerkapto-, metyylisulfinyyli- ja metyylisulfonyyliryhmä.
Ar:llä tarkoitetaan karbosyklisiä yksi- ja kaksirenkaisia aryylitähteitä, jolloin yksi rengas voi myös olla osittain hydrattu. Ensisijaisia ovat fenyyli-, naftyyli-, indanyyli-ja tetrahydronaftyyli-tähde.
Esimerkkinä tähteestä, jossa R4 ja R5 yhdessä muodostavat -CH20-ryhmän, kun X = happi, mainittakoon 1,4-bentsodioksanyyli-(2)-metyyli-tähde.
Kaavan I mukaisilla yhdisteillä ja niiden fysiologisesti hyväksyttävillä suoloilla ilmenee farmakologisessa kokeessa verisuonia laajentavia ja β-reseptoreita salpaavia vaikutuksia, minkä vuoksi ne soveltuvat verenkierto- ja sydänsairauksien, kuten esim. liika-paineisuuden ja sydänkouristuksen hoitamiseen ja ennalta ehkäisyyn.
DBP 22 40 559:n perusteella tunnetaan jo karbatsoli-johdannaisia, 3 70406 jotka salpaavat sympaattisen hermoston β-reseptorien aktiivisuutta.
Kaavan I yhdisteillä on myös β-reseptoreja salpaava vaikutus, mutta edellä mainitun julkaisun yhdisteisiin verrattuna niillä on lisäksi vesisuonia laajentava vaikutus samalla annostuksella kuin β-salpaus.
Koska molempia vaikutuksia voidaan hyödyntää samanaikaisesti ovat keksinnön mukaiset yhdisteet erityisen sopivia liikapainoisuuden tai sydänkouristuksen hoitoon.
Yhdisteiden valmistus on tunnettu siitä, että a) yhdisteen, joka on kaavan n mukainen
O-CH^-CH-CH^-Y
ai ^ 1 ^ —° (II)' ~T^J R1 ’
H
jossa Y on halogeenivetyhapon tai sulfonihapon happotähde, ja Reillä on R^:n osalta mainittu merkitys tai Y ja R11 merkitsevät yhdessä valenssiviivaa annetaan reagoida yhdisteen kanssa, joka on kaavan III mukainen HN - CH - CH - (III),
lii V
R2 R3 R4 "R5 jossa substituenteilla R2, R.^, R4, X, Ar, R5 ja Rg on mainittu merkitys, tai b) yhdisteen, joka on kaavan IV mukainen o-ch_-ch-ch2-nh
Il R1
H
jossa Reillä ja R2:lla on mainittu merkitys, annetaan reagoida yhdisteen kanssa, joka on kaavan V mukainen Y-CH-CH-X-( Ar ) (V) , ' A R.
R3 R4 5 jossa substituenteilla Y, R^, R^, X, Ar, R^ ja Rg on mainittu merkitys, tai 4 70406 c) pelkistetään seosta, jonka muodostavat kaavan IV mukainen yhdiste ja kaavan VI mukainen yhdiste °=C - CH-x/^T' 6 (VI)f R3 R4 R5 jossa substituenteilla , R^, X, Ar, R^ ja Rg on mainittu merkitys, tai d) kaavan IV mukaisen yhdisteen annetaan reagoida yhdisteen kanssa, joka on kaavan VII mukainen '^C-CH-x/^'"6 (VII) , jossa substituenteilla Y, R4, X, Ar, R5 ja R6 on mainittu merkitys, ja saatu amidi pelkistetään, minkä jälkeen edellä mainituin menetelmin valmistetut yleiskaavan I mukaiset yhdisteet muutetaan haluttaessa toisiksi yleiskaavan I mukaisiksi yhdisteiksi sekä haluttaessa saadut yleiskaavan I mukaiset yhdisteet muutetaan farmakologisesti hyväksyttäviksi suoloikseen.
Kaavojen II, V ja VII mukaisten yhdisteiden reaktiokykyisiä Y-ryh-miä ovat erityisesti happotähteet, esim. halogeenivetyhappojen tai sulfonihappojen happotähteet.
Keksinnön mukaiset menetelmät a) ja b) suoritetaan tarkoituksenmukaisuussyistä reaktio-olosuhteissa neutraalissa orgaanisessa liuot-timessa, esim. tolueenissa, dioksaanissa, etyleeniglykolidimetyyli-eetterissä, isopropanolissa tai dimetyyliformamidissa, mahdollisesti happoa sitovan aineen läsnäollessa. Kaavan II mukaisten epoksi-yhdisteiden (Y ja R^' yhdessä vastaavat valenssiviivaa) reaktiot kaavan III mukaisten amiinien kanssa voidaan kuitenkin saada tapahtumaan myös reaktiokomponenttien sekoittamisen jälkeen antamalla seoksen olla paikoillaan huoneen lämpötilassa tai lämmittämällä sitä. Menetelmässä c) kaavan IV mukaista amiinia hydrataan kaavan VI mukaisen karbonyyliyhdisteen kanssa sopivassa liuottimessa (esim. metanolissa) katalyytin (esim. Raney-nikkelin) läsnäollessa.
Menetelmällä d) saatujen amidien pelkistys tapahtuu metallihydridi- 70406 komplekseilla, esim. litiumaluminiumhydridillä. Kaavan I mukaisten yhdisteiden, joissa = H, esteröinti voi tapahtua antamalla niiden reagoida happohalogenidin tai happoanhydridin kanssa, mahdollisesti happoa sitovan aineen (esim. pyridiinin, trietyyliamiinin) läsnäollessa, mahdollisesti läsnäolevan bentsyylisuojaryhmän poisto hydraamalla katalyyttisesti jalometallikatalyyteillä.
Keksinnön mukaisessa menetelmässä käytettävät lähtöyhdisteet ovat yleensä kirjallisuuden tuntemia yhdisteitä. Uusia yhdisteitä saadaan yleensä samanlaisilla menetelmillä, joita on selostettu käytettävän näiden tunnettujen yhdisteiden valmistamiseen. Siten yleiskaavan III mukaisia amiineja voidaan valmistaa lähinnä antamalla halogeeni-alkyyli-nitriilien reagoida vastaavien fenolien, naftolien tai aryyli-yhdisteiden (esim. klooriasetonitriilin ja fenolin) kanssa ja hydraamalla sen jälkeen ammoniakin läsnäollessa.
Yleiskaavan IV mukaisia amiineja voidaan saada tunnetusta 4-(2,3-epoksipropoksi)-karbatsolista (vrt. DBP 22 40 599) antamalla sen reagoida nestemäisen ammoniakin kanssa.
Yleiskaavan V mukaisia reaktiokykyisiä yhdisteitä, esim. p-toluee-ni-sulfonihappoestereitä valmistetaan yleensä vastaavista fenoleista, naftoleista tai aryyli-yhdisteistä antamalla niiden reagoida halogeeni-alkoholien kanssa ja esteröimällä sen jälkeen p-tolueeni-sulfonihapon kanssa.
Yleiskaavan VI mukaisia karbonyyli-yhdisteitä ja yleiskaavan VII mukaisia happoklorideja saadaan vastaavista fenoleista, naftoleista ja aryyliyhdisteistä antamalla niiden reagoida sopivien halogee-nialkyyliyhdisteiden kanssa. Yleiskaavan I mukaisen yhdisteen muuttaminen myöhemmin toiseksi yleiskaavan I mukaiseksi yhdisteeksi voi tapahtua esimerkiksi hapettamalla, esim. muuttamalla alkyyli-merkaptoryhmä alkyylisulfinyyli- tai alkyylisulfonyyliryhmäksi. Edelleen hydroksiryhmät voidaan eetteröidä tai esteröidä tunnetuin menetelmin, tai päinvastoin esteri- ja eetteriryhmät voidaan muuttaa hydroksiryhmiksi.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden muuttamiseksi farmakologisesti vaarattomiksi suoloiksi niiden annetaan reagoida, lähinnä orgaanisessa liuottimessa, ekvivalenttimäärän kanssa epäorgaanista tai orgaanista happoa, esim. suolahapon, bromivetyhapon, fosforihapon, rikki 70406 hapon, etikkahapon, sitruunahapon, maleiinihapon, bentsoehapon kanssa.
Kaavan I mukaiset keksinnön mukaiset yhdisteet voidaan eristää ra-seemisista seoksistaan tunnetuin menetelmin diastereomeerisuolojen välityksellä optisesti aktiivisiksi muodoikseen. Rasemaatin hajottamiseen voidaan käyttää esim. viinihappoa, omenahappoa, kamferi-happoa, kamferisulfonihappoa.
Lääkeaineiden valmistamiseksi aineet I sekoitetaan tunnetulla tavalla sopivien farmaseuttisten kantajien, aromi-, maku- ja väriaineiden kanssa ja muokataan esimerkiksi tableteiksi tai lääkera-keiksi tai suspendoidaan tai liuotetaan, lisäämällä vastaavia apuaineita, veteen tai öljyyn, kuten esim. oliiviöljyyn.
Keksinnön mukaisia uusia aineita I ja niiden suoloja voidaan aplikoida nestemäisessä tai kiinteässä muodossa suoneen tai parenteraalises-ti. Injektioväliaineena käytetään lähinnä vettä, joka sisältää injektioliuoksissa tavanomaisia lisäaineita kuten stabilointiaineita, liukenemista välittäviä aineita tai puskureita. Sellaisia lisäaineita ovat esim. tartraatti- ja sitraattipuskurit, etanoli, kompleksin muodostajat (kuten etyleenidiamiinitetraetikkahappo ja sen myrkyttömät suolat), suurimolekyyliset polymeerit (kuten nestemäinen poly-etyleenioksidi) viskositeetin säätämiseksi. Kiinteitä kantajia ovat esim. tärkkelys, laktoosi, manniitti, metyyliselluloosa, talkki, hienojakoiset piihapot, suurimolekyyliset rasvahapot (kuten steariinihappo), gelatiini, agar-agar, kalsiumfosfaatti, magnesium-stearaatti, eläin- ja kasvisrasvat ja kiinteät suurimolekyyliset polymeerit (kuten polyetyleeniglykolit); suun kautta aplikoitaviksi soveltuvat valmisteet voivat haluttaessa sisältää maku- ja makeutus-aineita.
Keksintöä valaistaan lähemmin seuraavin esimerkein:
Esimerkki 1 1- /karbatsolyyli-(4)-oks^/-3-/2-(2-metoksifenyyli)-etyyliamino/- propanoli- (2)______________
Seosta, jossa on 6,0 g 4-(2,3-epoksipropoksi)-karbatsolia ja 7,6 g 2- (2-metoksifenyyli)-etyyliamiinia sekoitetaan 20 tuntia 70°C:ssa. Hierretään eetterin kanssa, suodatetaan ja kiteytetään uudelleen etikkaesteristä käyttämällä aktiivihiiltä ja valkaisumaata.
70406
Saanto: 6,0 g (61 % teor.) värittömiä kiteitä, sp. 135-136°C. Samalla tavalla saadaan yhdisteitä: a) l-/~karbatsolyyli- (4 ) -oksi./-3-/2- (3,4-dimetoksifenyyli) -etyyli- amino/-propanoli- ( 2)________ 42 % teor., sp. 129-130°C, etikkahapposuolan sp. 180-183°C, 4-(2,3-epoksipropoksi)-karbatsolista ja 2-(3,4-dimetoksifenyyli)-etyyli-amiinista ; b) l-/karbatsolyyli-(4)-oksi/-3-/2-(2-pyridyyli)-etyyliamino/- propanoli-(2)_ 32 % teor., sp. 105-107°C, 4-(2,3-epoksipropoksi)-karbatsolista ja 2-(2-pyridyyli)-etyyli-amiinista; c) l-/karbatsolyyli-(4)-oksi/-3-/2-(4-pyridyyli)-etyyliamino/- propanoli- (2)___ 24 % teor., sp. 86-88°C, 4-(2,3-epoksipropoksi)-karbatsolista ja 2-(4-pyridyyli)-etyyliamii-nista; d) l-/karbatsolyyli- (4) -oksjL/-3- (3-fenyylipropyyliamino) -propano- li-(2)__ 30 % teor., meripihkahapposuolan sp. 98-99°C, 4-(2,3-epoksipropoksi)-karbatsolista ja 3-fenyylipropyyliamiinista; e) l-/karbatsolyyli-(4)-oksi/-3/4-fenyyli-butyyli- (2) -amino7_propano- li- (2)_ 13 % teor., sp. 124-125°C, 4-(2,3-epoksipropoksi)-karbatsolista ja 4-fenyyli-butyyli-(2)-amiinista.
Esimerkki 2 l-/karbatsolyyli-(4)-oksi7~3-/2-(2-metoksifenoksi)-etyyliamino/- propanoli- (2)__ 22,6 g 4-(2,3-epoksipropoksi)-karbatsolia ja 17,4 g 2-(2-metoksife-noksi)-etyyliamiinia sekoitetaan 75 ml:ssa etyleeniglykolidimetyy-li-etteriä 25 tuntia 50°C:£Sa. Seos haihdutetaan kuiviin pyörivässä haihduttimessa, hierretään eetterin kanssa ja kiteytetään uudelleen etikkaesteristä käyttämällä aktiivihiiltä.
70406
Saanto: 15,1 g (39 % teor.) värittömiä kiteitä, sp. 114-115°C. Samalla tavalla saadaan yhdisteitä: a) l-/karbatsolyyli- (4) -oksi./-3- (2-fenoksi-etyyliamino) -propano- li- (2)__ 32 % teor., sp. 105-107°C, 4-(2,3-epoksipropoksi)-karbatsolista ja 2-fenoksi-etyyliamiinista; b) l-^karbatsolyyli- (4) -oksi7-3-/l-fenoksi-propyyli- (2) -amino/- propanoli- (2)______ 31 % teor., hydrokloridin sp. 116-119°C, 4-(2,3-epoksipropoksi)-karbatsolista ja 1-fenoksi-propyyli-(2)-amiinista; c) l-/karbatsolyyli-(4)-oksiV-3-/l,4-bentsodioksanyyli-(2)-metyy- liamlno7~ptopanoli-(2)_ 28 % teor., sp. 129-131°C, 4-(2,3-epoksipropoksi)-karbatsolista ja 2-(aminometyyli)-1,4-bentso-dioksaanista; d) l-/karbatsolyyli- (4) -oksi./-3-/2- (4-karbamoyylifenoksi) -etyyli- amino/-propanoli- (2)________ 13 % teor., sp. 120-122°C, 4-(2,3-epoksipropoksi)-karbatsolista ja 2-(4-karbamoyylifenoksi)-etyyliamiinista.
Esimerkki 3 1- /karbatsolyyli- (4) -oksi./-3-/2- (2-etoksif enoksi) -etyyliamino/- propanoli- (2)__________
Seosta, jossa on 6,0 g 4-(2,3-epoksipropoksi)-karbatsolia ja 9,1 g 2- (2-etoksifenoksi)-etyyliamiinia sekoitetaan 20 tuntia 70°C:ssa. Jäähdyttämisen jälkeen sekoitetaan eetterin kanssa, suodatetaan ja jäännös kiteytetään uudelleen etikkaesteristä käyttämällä aktiivihiiltä ja valkaisumaata.
Saanto: 4,4 g (42 % teor.) värittömiä kiteitä, sp. 127,5-128,5°C. Vastaavalla tavalla saadaan yhdisteitä: a) l-/karbatsolyyli-(4)-oksi/-3-/2-(4-fluorifenoksi)-etyyliamino/-propanoli- (2)______ 70406 9 56 % teor., sp. 145-146°C, 4-(2,3-epoksipropoksi)-karbatsolista ja 2-(4-fluorifenoksi)-etyyli-amiinista ; b) l-/karbatsolyyli-(4)-oksi/-3-/2-(4-tert.butyylifenoksi)-etyyli- amino/-propanoli- (2)________ 51 % teor., sp. 127-128°C, 4-(2,3-epoksipropoksi)-karbatsolista ja 2-(4-tert.butyylifenoksi)-etyyliamiinistä; c) l-/karbatsolyyli- (4) -oksi./-3-/2- (2,3-dimetyylifenoksi) -etyyli- amino/-propanoli-(2)______ 51 % teor., sp. 128-129°C, 4-(2,3-epoksipropoksi)-karbatsolista ja 2-(2,3-dimetyylifenoksi)-etyyliamiinista; d) l-/karbatsolyyli- (4) -oksi./-3-{ 2-/indanyyli- (5) -oksi7-etyyli- amlno}-propanoli- (2)__ 54 % teor., sp. 143-145°C, 4-(2,3-epoksipropoksi)-karbatsolista ja 2-/Tndanyyli-(5)-oksi1/-etyyliamiinistä; e) l-/karbatsolyyli- (4) -oksi./-3-{ 2-/naftyyli- (1) -oksi/-etyyli- amino}-propanoli- (2)_________ 64 % teor., sp. 116-119°C, 4-(2,3-epoksipropoksi)-karbatsolista ja 2-/naftyyli-(1)-oksi-7-etyyliamiinista; f) l-/karbatsolyy li- (4) -oksi./-3-/2- (3,4-metyleenidioksif enoksi) - etyyliamino/-propanoli- (2)______ 32 % teor., sp. 142-143°C, 4-(2,3-epoksipropoksi)-karbatsolista ja 2-(3,4-metyleenidioksife-noksi)-etyyliamiinista; 1 l-/karbatsolyyli- (4) -oksi./-3-/2- (2,6-dimetoks if enoksi) -etyyli-amino/-propanoli-(2)_ 65 % teor., sp. 136-138°C, 4-(2,3-epoksipropoksi)-karbatsolista ja 2-(2,6-dimetoksifenoksi)-etyyliamiinista; 70406 10 h) l-/karbatsolyyli-(4)-oksi/-3-/2-(2-metoksifenoksi)-propyyli-amino/-propanoli-(2) 83 % teor., sp. 137-157°C (raakaa diastereoraeeriseosta, josta saanto kaksi kertaa etikkaesteristä suoritetun uusinktakiteytyksen jälkeen: 22 % teor., sp. 173-175°C, 4-(2,3-epoksipropoksi)-karbatsolista ja 2-(2-metoksifenoksi)-pro-pyyliamiinistä; i) l-/karbatsolyyli-(4)-oks^/-3-/2-(2-metyylimerkaptofenoksi)- etyyliamino/-propanoli-(2)_ 40 % teor., sp. 83-85°C, 4-(2,3-epoksipropoksi)-karbatsolista ja 2-(2-metyylimerkaptofe-noksi)-etyyliamiinista} k) l-/karbatsolyyli-(4)-oks_i7“3-/2-(2-bentsyylioksifenoksi)- etyyliamino7-propanoli- (2) ______ 56 % teor., sp. 138-139°C, 4-(2,3-epoksipropoksi)-karbatsolista ja 2-(2-bentsyylioksifenoksi)-etyyliamiinista.
Esimerkeissä 3c, 3d, 3f, 3g ja 3i käytettäviä lähtöamiineja voidaan valmistaa kirjallisuuden mukaisin reaktioin vastaavien nitriilien kautta.
2.3- dimetyylifenoksi-asetonitriili 100 g 2,3-dimetyylifenolia, 57 ml klooriasetonitriiliä, 110 g kaliumkarbonaattia ja 2,0 g kaliumjodidia sekoitetaan 300 ml:ssa me-tyylietyyliketonia 5 tuntia kiehuttaen. Suodatetaan, haihdutetaan kuiviin, jäännös tislataan ja saadaan 88,0 g väritöntä öljyä, kp^ 137-142°C.
Vastaavalla tavalla saadaan antamalla 5-indanolin, 3,4-metyleeni-dioksifenolin tai 2-(metyylimerkapto)-fenolin reagoida klooriase-tonitriilin kanssa: indanyyli-(5)-oksi-asetonitriiliä, kp·^ 162-165°C, 3.4- metyleenldioksifenoksi-asetonitriiliä, kp^2 170-175°C, 2-metyylimerkaptofenoksi-asetonitrilliä, sp. 56-58°C, kp12 173-176°C.
70406 11 2-/indanyyli-(5)-oksiy-etyyliamiini 109 g indanyyli-(5)-oksi-asetonitriiliä hydrataan Raney-nikkelin läsnäollessa 700 ml:ssa etanolia ja 180 ml:ssa nestemäistä ammoniakkia 110 ik:n paineessa ja 90°C:ssa. Tislauksen jälkeen saadaan 86 g väritöntä öljyä, kp^2 154-156°C.
Vastaavalla tavalla saadaan 2,3-dimetyylifenoksi-asetonitriilistä tai 3,4-metyleenidioksifenoksi-asetonitriilistä hydraamalla: 2-(2,3-dimetyylifenoksi)-etyyliamiinia, kp^2 129-132°C, 2-(3,4-metyleenidioksifenoksi)-et/yliamiinia, kp13 162-164°C.
2-(2-metyylimerkaptofenoksi)-etyyliamiini 26,7 g (2-metyylimerkaptofenoksi)-asetonitriiliä pelkistetään 8,5 grammalla litiumaluminiumhydridiä 1,3 litrassa eetteriä (4 tuntia kiehuttaen). Tavanomaisen jatkokäsittelyn ja tislauksen jälkeen saadaan 21,0 g väritöntä öljyä, kpn , 117-120°C.
Vastaavalla tavalla pelkistämällä 2,6-dimetoksifenoksi-asetonitrii-liä saadaan: 2-(2,6-dimetoksifenoksi)-etyyliamiinia, kp^2 160-162°C.
Esimerkki 4 1- /karbatsolyyli- (4) -oks_i/-3-/2- (2-metyylifenoksi) -etyyliamino/-propanoli-(2)
Seosta, jossa on 6,0 g 4-(2,3-epoksipropoksi)-karbatsolia ja 7,6 g 2- (2-metyylifenoksi)-etyyliamiinia, sekoitetaan 20 tuntia 70°C:ssa. Liuotetaan metyleenikloridiin ja seos erotetaan kromatografoimalla piigeelipylväässä (500 ml) eluointiainein metyleenikloridi, mety-leenikloridi-etikkaesteri (9:1 ja 7:3), etikkaesteri ja etikkaeste-ri-metanoli (9:1). Eluoitumisjärjestys: tertiäärinen amiini, sekundäärinen amiini, primäärinen lähtöamiini. Eetterin kanssa hiertä-misen ja etikkaesteristä suoritetun uusintakitevtyksen jälkeen, käyttämällä aktiivihiiltä ja valkaisumaata, saadaan 5,2 g (53 % teor.) värittömiä kiteitä, sp. 125-126°C.
Samalla tavalla saadaan yhdisteitä: a) l-/karbatsolyyli-(4)-oksi7“3-/2-(3-metyylifenoksi)-etyyliamino7~ propanoli-(2)__.____ 43 % teor., sp. 129-130°C, u 70406 4-(2,3-epoksipropoksi)-karbatsolista ja 2-(3-metyylifenoksi)-etyy-liamiinista; b) l-/karbatsolyyli-(4)-oksi/-3-/2-(2-kloorifenoksi)-etyyliamino/- propanoli- (2)__ 26 % teor., sp. 111-112°C, 4-(2,3-epoksipropoksi)-karbatsolista ja 2-(2-kloorifenoksi)-etyyli-amiinista ; c) l-/karbatsolyyli-(4)-oksi/-3-/2-(3-metoksifenoksi)-etyyliamino/- propanoli-(2)_ 22 % teor., sp. 111-113°C, 4-(2,3-epoksipropoksi)-karbatsolista ja 2-(3-metoksifenoksi)-etyyli-amiinista; d) l-/karbatsolyyli-(4)-oksi/-3-/2-(4-metoksifenoksi)-etyyliamino/- propanoli-(2)_ 48 % teor., sp. 106-108OC, 4-(2,3-epoksipropoksi)-karbatsolista ja 2-(4-metoksifenoksi)-etyyli-amiinista; e) l-/karbatsolyyli-(4)-oksi/-3-/2-(2-metoksifenyylimerkapto)- etyyliamino/-propanoli-(2)_ 15 % teor., sp. 108-109°C, 4-(2,3-epoksipropoksi)-karbatsolista ja 2-(2-metoksifenyylimerkapto)-etyyliamiinista; f) l-/karbatsolyyli-(4)-oksiy-3-/1-(2-metoksifenoksi)-propyyli-(2)- amino/-propanoli-(2)_ 85 % teor., sp. 112-125°C (raakaa diastereomeeriseosta, josta saadaan, kiteyttämällä uudelleen etanolista, etikkaesteristä ja toluee-ni-isopropanoli-seoksesta, värittömiä kiteitä, sp. 140-141°C ja emäliuoksesta saadaan lisää tuotetta, sp. 121,5-122,5°C, 4- (2,3-epoksipropoksi) -karbatsolista ja 1- (z.-metoksifenoksi) -propyyli- (2)-amiinista; g) l-/karbatsolyyli-(4)-oksi7_3-/2-(2-metyylisulfinyylifenoksi)- etyyliamino/-propanoli-(2)__ 25 % teor., oksalaatti sulaa alkaen 126°C, haj., 4-(2,3-epoksipropoksi)-karbatsolista ja 2-(2-metyylisulfinyylife-noksi)-etyyliamiinista.
70406
Yhdistettä saadaan myös hapettamalla yhdistettä l-/karbatsolyyli- (4)-oksi/-3-/2-(2-metyylimerkaptofenoksi)-etyyliamino7-propanoli- (2), vrt. esimerkkiin 3i, ekvivalenttimäärällä vetyperoksidia etik-kahapossa huoneen lämpötilassa.
Esimerkkien 4e, 4f ja 4g lähtöamiineja voidaan valmistaa kirjallisuuden mukaisin reaktioin seuraavalla tavalla: 2-(2-metokslfenyylimerkapto)-etyyliamiinia antamalla o-(2-kloorimetyylimerkapto)-anisolin reagoida nestemäisessä ammoniakissa (8 tuntia 120°C:ssa); öljy, kpQ ^ 118-122°C, hyd-rokloridin sp. 163-167°C.
1- (2-metoksifenoksi)-propyyli-(2)-amiinia hydraamalla 2-metoksifenoksi-asetonia ammoniakki-etanoli-seoksessa (120 ik., 90°C); öljy, kp,- 144-146°C, oksalaatin sp. 199-200°C (haj .) .
2- (2-metyylisulfinyylifenoksi)-etyyliamiinia hapettamalla 2-(2-metyylimerkapto)-etyyliamiinia 1 ekvivalentilla perhydrolia (30 %) etikkahapossa huoneen lämpötilassa; öljyä, oksalaatin sp. 174-175°C.
Esimerkki 5 l-/karbatsolyyli-(4)-oksi/-3-/N-bentsyyli-2-(2-metoksifenoksi)-etyyliamino7-propanoli-(2)
Seosta, jossa on 15,1 g 4-(2,3-epoksipropoksi)-karbatsolia ja 16,2 g N-/2-(2-metoksif enoksi)-etyyli./-bentsyyliamiinia 50 ml:ssa ety-leeniglykolidimetyylieetteriä, lämmitetään kiehuttaen 24 tuntia.
Seos haihdutetaan kuiviin, puhdistetaan piigeelipylväässä eluoin-tiainein metyleenikloridi, metyleenikloridi-etikkaesteri (9:1 ja 7:3), etikkaesteri ja pääfraktion jäännöstä hierretään eetterin kanssa.
Saanto: 25,0 g (80 % teor.) värittömiä kiteitä, sp. 97-99°C.
Samalla tavalla saadaan yhdisteitä: a) l-/karbatsolyyli-(4)-oksi7_3-/N-metyyli-2-(2-metoksifenoksi)- etyyliamino/-propanoli-(2) 22 % teor., väritöntä öljyä, hydrokloridin sp. 109°C (lievää kaasun kehittymistä), 14 70406 4-(2,3-epoksipropoksi)-karbatsolista ja N-metyyli-2-(2-metoksife-noksi)-etyyliamiinista; b) l-/karbatsolyyli-(4)-oksi7-3-/N-butyyli-2-(2-metoksifenoksi)-etyyliamino/-propanoli-(2) 84 % teor., väritöntä öljyä, hydrokloridin sp. 169-170°C, 4-(2,3-epoksipropoksi)-karbatsolista ja N-/2-(2-metoksifenoksi)-etyylV-butyyliamiinistä; c) l-/karbatsolyyli- (4) -oks_i/-3-/N-bentsyyli-2- ( 5-karbamoyyli-2- pyridyylioksi)-etyyliamino7-propanoli-(2)_ 80 % teor., sp. 165-167°C, 4-(2,3-epoksipropoksi)-karbatsolista ja N-/2-(5-karbamoyyli-2-pyridyylioksi)-etyyli/-bentsyyliamiinista.
Esimerkki 6 1-j/karbatsolyyli- (4) -oksi7-2-formyylioksi-3-/N-bentsyyli-2- (2-metoksifenoksi) -etyyliamino/-propaani-hydrokloridi 3 ml:sta muurahaishappoa ja 6 mlrsta etikkahappoanhydridiä valmistetun muurahaishappo-etikkahappo-anhydridiseoksen annetaan vaikuttaa 7,9 grammaan yhdistettä l-/karbatsolyyli-(4)-oksi7-3-/N-bentsyyli-2- _ ^9 (2-metoksifenoksi)-etyyliamino/-propanoli-(2) Jr 1/2 päivän ajan huoneen lämpötilassa, kaadetaan jääveteen, neutraloidaan natrium-vetykarbonaattiliuoksella, uutetaan metyleenikloridilla ja hydro-kloridi saostetaan uutejäännöksen eetteriliuoksesta.
Saanto: υ,Ι g (91 % teor.) värittömiä kiteitä, sintrautuen 85°C:sta alkaen, rakkuloitumista 120°C:sta alkaen.
Esimerkki 7 l-/karbatsolyyli-(4)-oksi/-2-pivaloyylioksi-3-/N-bentsyyli-2-(2-metoksifenoksi)-etyyliamino/-propaani-hydrokloridi
Liuokseen, jossa on 7,0 g yhdistettä l-/karbatsolyyli-(4)-oksi17-3-/N-bentsyyli-2-(2-metoksifenoksi)-etyyliamino7-propanoli-(2) 35 ml:ssa pyridiiniä lisätään 1,9 ml pivaliinihappokloridia. Yön paikoillaan olon jälkeen seos kaadetaan veteen, liuotetaan metyleeni-kloridiin, puhdistetaan kromatograafisesti piigeelikolonnissa ja hydrokloridi saostetaan emäksen eetteriliuoksesta.
Saanto: 6,6 g (77 % teor.) värittömiä kiteitä; sintrautumista 102°C: sta alkaen, sp. 120°C (lievää kaasun kehittymistä).
15 70406
Samalla tavalla saadaan bentsoyloimalla: 1-/karbatsolyyli-(4)-oksi/-2-bentsoyylioksi-3-/N-bentsyyli-2-(2- metoksifenoksi)-etyyliamino/-propaani-hydrokloridia_ 70 % teor., sp. 113°C (lievää kaasuuntumista).
Esimerkki 8 1-/karbatsolyyli- (4) -oksjl/-2-formyylioksi-3-/2- (2-metoksifenoksi) - etyyliamino/-propaani-hydrokloridi_ 2,2 g 1-/karbatsolyyli-(4)-oksi/-2-formyylioksi-3-/N-bentsyyli-2-(2-metoksifenoksi)-etyyliamino/-propaani-hydrokloridia hydrataan 40 ml:ssa abs. tetrahydrofuraania normaalipaineessa siten, että läsnä on 0,3 g 10-prosenttista palladium-hiili-katalyyttiä. Suodattamisen ja kuiviin haihduttamisen jälkeen saatu jäännös muuttuu eetterin kanssa käsittelemällä kiteiseksi.
Saanto: 1,3 g (70 % teor.) värittömiä kiteitä, sp. 62°C (kuplien muodostumista).
Samalla tavalla saadaan yhdisteitä: a) 1-/karbatsolyyli-(4)-oksi/-2-pivaloyylioksi-3-/2-(2-metoksifenoksi) -etyyliamino7-propaani-hydrokloridia 85 % teor., sp. 199-201°C (lievää kaasun kehitystä), hydraamalla 1-/ karbatsolyyli-(4)-oksi/-2-pivaloyylioksi-3-/N-bentsyyli-2-(2-metoksifenoksi)-etyyliamino/-propaani-hydrokloridia s b) l-/karbatsolyyli-(4)-oksi/-2-bentsoyylioksi-3-/2-(2-metoksife- noksi) -etyyliamino/-propaani-hydrokloridia__ 84 % teor., sp. 102°C (kaasun kehittymistä), hydraamalla l-/karbatsolyyli-(4)-oksi/-2-bentsoyylioksi-3-/N-bent-syyli-2-(2-metoksifenoksi)-etyyliamino/-propaani-hydrokloridia; c) 1-/karbatsolyyli-(4)-oksi/-3-/2- ( 5-karbamoyyli-2-pyridyylioksi) - etyyliamino/-propanCii-(2) sp. 176-178°C, hydraamalla yhdistettä l-/karbatsolyylir (4) -oksiA3-Äi-bentsyyli-2-(5-karbamoyyli-2-pyridyylioksi)-etyyliamino/-propanoli-(2); d) l-/karbatsolyyli-(4)-oksi/-3-/2-(2-hydroksifenoksi)-etyyli- amino/-propanoli- (2)__ 70406 77 % teor., hydrokloridin sp. 214-215°C, hydraamalla yhdistettä WEarbatsolyyli- (4) -oksi7~3-/2- (2-bentsyyli-oksifenoksi)-etyyliamino7-propanoli-(2).
Esimerkki 9 l~/karbatsolyyli- (4) -oksi./-3-/2- (5-fluori-2-metoksifenoksi) -etyyli-amino/-propanoli-(2) 7,0 g yhdistettä l-amino-3-/karbatsolyyli-(4)-oksi7-propanoli-(2), 9 ,2 g p-tolueenisulfonihappo-/2-(5-fluori-2-metoksifenoksi)-etyyli-esteriä/ ja 3,8 ml trietyyliamiinia sekoitetaan 20 ml:ssa dimetyyli-formamidia 20 tuntia 70°C:ssa. Seos kaadetaan laimeaan natronlipeä-liuokseen, uutetaan metyleenikloridilla, kuivataan ja puhdistetaan kromatograafisesti kuten esimerkissä 4 on mainittu. Aktiivihiiltä ja valkaisumaata käyttäen etikkaesteristä suoritetun uusintakitey-tyksen jälkeen saadaan 2,7 g (23 % teor.) värittömiä kiteitä, sp. 146-147°C.
Lähtöyhdisteitä voidaan valmistaa seuraavasti: 1-amino-3-/karbatsolyy1i- (4) -oksj.7~propanoli- (2) 40 g 4-(2,3-epoksipropoksi)-karbatsolia sekoitetaan 500 ml:n kanssa nestemäistä ammoniakkia 2 litrassa metanolia 24 tuntia 50°C:ssa (autoklaavissa). Kuiviin haihduttamisen ja etanolista suoritetun uusintakiteytyksen jälkeen saadaan 31 g värittömiä kiteitä, sp. 141-143°C.
p-tolueenisulfonihappo-/2-(5-fluori-2-metoksifenoksi)-etyyliesteri/ 40,4 g 5-fluori-2-metoksifenolia, 24,6 ml 2-kloorietanolia ja 20,7 g kaliumhydroksidia sekoitetaan 100 mlrssa dimetyyliformamidia 2 tuntia 70°C:ssa. Seos kaadetaan veteen, uutetaan metyleenikloridilla, uutejäännös tislataan suurtyhjössä ja saadaan 11,3 g 2-(5-fluori-2-metoksifenoksi)-etanolia, väritöntä öljyä, joka jähmettyy paikoillaan ollessaan; sp. 43-45°C. Jatkoreaktiossa p-tolueenisul-fonihappokloridin kanssa saadaan tosylaattia, sp. 66-68°C (etanolista) .
Esimerkki 10 l-/karbatsolyyli-(4)-oksi/-3-/1-(2-metoksifenoksi)-propyyli-(2)-amino/-propanoli-(2)
Seosta, jossa on 8,1 g yhdistettä l-amino-3-/karbatsolyyli-(4)- 17 70406 oksi./-propanoli-(2) ja 6,0 g (2-metoksifenoksi)-asetonia 250 ml:ssa metanolia hydrataan siten, että läsnä on 1,0 g 10-prosenttista pal-ladiumhiiltä (5 ik/38°C) ja saatu raakatuote puhdistetaan kromato-graafisesti kuten esimerkissä 4 on mainittu. Kun pääfraktion haihdutus jäännöstä on hierretty saadaan 5,5 g (41 % teor.) värittömiä kiteitä, sp. 113-117°C raakana diastereomeeriseoksena. Kityettämällä uudelleen etikkaesteristä ja etanolista siitä saadaan tuotetta, jonka sp. pysyy vakioarvossa 140-141°C.
Esimerkki 11 l-/karbatsolyyli-(4)-oksi/-3-/3-(2-metoksifenyyli)-propyyliamino7~ propanoli-(2)_
Liuokseen, jossa on 6,0 g yhdistettä l-amino-3-/karbatsolyyli-(4)-oksi./-propanoli-(2) ja 3,3 ml trietyyliamiinia 50 ml:ssa metyleeni-kloridia lisätään tiputtamalla ja sekoittaen huoneen lämpötilassa liuos, jossa on 4,4 g 3-(2-metoksifenyyli)-propionihappokloridia 50 ml:ssa metyleenikloridia. Seoksen oltua yön ajan paikoillaan, sitä ravistellaan veden kanssa, orgaaninen faasi kuivataan, haihdutetaan kuiviin, jäännöstä sekoitetaan eetterin kanssa uuttaen ja saadaan 8,2 g (84 % teor.) yhdistettä l-/karbatsolyyli-(4)-oksi/- 3-/3-(2-metoksifenyyli)-propionyyliamino7-propanoli-(2), sp. 142-144°C. 7,7 g tästä välituotteesta pelkistetään 1,5 grammalla litiumaluminiumhydridiä 100 ml:ssa absoluuttista tetrahydrofuraa-nia (20 tuntia kiehuttaen). Tavanomaisen jatkokäsittelyn jälkeen saatu öljy puhdistetaan kromatograafisesti piigeelikolonnissa (vrt. esimerkkiin 4). Kiteyttämällä uudelleen tolueenista, käyttämällä aktiivihiiltä ja valkaisumaata, saadaan 2,1 g (28 % teor.) värittömiä kiteitä, sp. 102-104°C.
ie 70406
Farmakologiset kokeet
Esillä olevan keksinnön mukaisesti valmistettujen kaavan I mukaisten yhdisteiden verisuonia laajentava ja β-salpaava vaikutus tutkittiin. Koska näitä molempia ominaisuuksia ei voida tutkia yhdellä ainoalla koemallilla oli käytettävä erilaisia koemenetelmiä.
a) Verisuonia laajentavan vaikutuksen tutkiminen
Kaneja nukutettiin uretaanilla. Valtiomoverenpaineen jatkuvaksi mittaamiseksi reisivaltimoon kiinnitettiin katetri. Verenpaineen mittaaminen suoritettiin sähkömekaanisella paineenmuuntajalla (Statham P 23 Dp). Impulssit rekisteröitiin suorapiirturiin ja arvioitiin elohopeamanometrillä suoritetun kalibroinnin jälkeen.
Lähtöarvojen määrittämisen jälkeen molemmat kaulavaltimot (A. Carotis) suljettiin kahdeksi minuutiksi ja tällä tavoin verenpaine nousi väliaikaisesti (CSE-refleksi). Tämän jälkeen koeainetta injisoitiin laskimonsisäisesti pienimpänä koeannok-sena (0,125 mg/kg) ja kahdeksan minuuttia myöhemmin aiheutettiin CSE-refleksi uudestaan. Aina 15 min. väliajoin koeainetta injisoitiin uudestaan logaritmisesti kasvavina annoksina (tekijä 2) ja aiheutettiin taas CSE-refleksi.
Niitä aineita, jotka näissä olosuhteissa vähentävät verenpaineen nousun CSE-refleksin aikana, voidaan pitää verisuonia laajentavina aineina. Laskettiin, koeaineiden se annos, joka vähensi CSE-refleksin 30 mm Hgsllä (ED „ ).
3 -30 mm Hg b) 3-salpaavan vaikutuksen tutkiminen
Kaneja kiinnitettiin puuhäkkeihin, sydämen lyöntinopeus johdettiin pistoelektrodien välityksellä ja luettiin lyöntinopeuden laskulaitteesta (mittausaika 15 sek.). Tämän jälkeen injisoitiin laskimonsisäisesti korvalaskimoon 1 ^ug/kg isoprenaliinia, joka nosti sydämen lyöntinopeuden noin 200 lyönnistä/min. 330 lyöntiin/min. Seuraavaksi koeaineita annettiin laskimonsisäisesti 19 70406 kasvavina annoksina (ks. menetelmä a) ja sydämen lyöntinopeus laskettiin uudestaan isoprenaliinin annon jälkeen. Isoprena-liinin aikaansaaman sydämen tiheälyöntisyyden inhibointia on pidettävä β-salpaavana vaikutuksena. Määritettiin se annos, joka rajasi isoprenaliinin aiheuttaman sydämen lyöntinopeuden kasvamisen 250 lyöntiin/min. (DE,,^).
Näistä molemmista kokeista saadut tulokset on esitetty alla olevassa taulukossa. Samatehoisten annosten (DE r. , - 3 0 mm ng DE250) laskeminen suoritettiin logaritmisesti 4-6 yksittäisestä kokeesta. Molemmista kokeista lasketut annokset (DE TT„, -30 mm Iig DE25q) asetettiin suhteeseen toistensa kanssa. Aineilla, joilla tämä suhde on suuri, on pääasiassa ainoastaan β-salpaavia ominaisuuksia (DE-patenttijulkaisun 2 240 599 mukaiset yhdisteet). Aineet, joilla tämä suhde on 1, omaavat nämä molemmat ominaisuudet arviolta yhtä suuressa määrin (esillä olevan keksinnön mukaiset yhdisteet).
Tutkitut yhdisteet
Vertailuaineet (DE-pat.julkaisusta 2 240 599) A = 4-(3-isopropyyliamino-2-hydroksi-propoksi)-ka.rbat- soli-hydrokloridi B = 4-(3-tert.butyyliamino-2-hydroksi-propoksi)-karbatsoli- oksalaatti C = N-/3-(karbatsolyyli-4-oksi)-2-hydroksi-propyyli7~a~ _amino-isovoihappo_
Keksinnön mukaiset yhdisteet
Esim. 2 = 1 -/karbatsolyyli-(4) -oksi7”3-/2-(2-metoksifenoksi) - e tyy1iamino7~propanoli-(2)
Esim. 1b = 1-/karbatsolyyli-(4)-oksi7“3-/2-(2-pyridyyli)-etyyli-amino7~propanoli-(2)
Esim. 2c = 1-/karbatsolyyli-(4)-oksi7_3-/T,4-bentsodioksanyyli- (2)-metyyliamino7~propanoli-(2)
Esim. 2b = 1-/karbatsolyyli-(4)-oksi7~3-/T-fenoksi-propyyli-(2)-amino7-propanoli-(2) 20 7 0 4 0 6
Esim. 5a = 1-/karbatsolyyli-(4)-oksi7“3-/N-metyyli-2-(2-metoksi-fenoksi)-etyyli-amino7_propanoli-(2)
Esim. 3 = 1-/karbatsolyyli-(4)-oksi7-3-/2-(2-etoksifenoksi)- etyyliamino7-propanoli- (2)
Esim. 2a = 1-/karbatsolyyli-(4)-oksi7-3-(2-fenoksi-etyyliamino)-propanoli-(2) 21 70406 rt d 3 -μ -p c __ f Ö Ή “I ———————_ "* μ -h μ ω rt -h oi > φ κ mm „ -r fM »- Γ' (N co j™ “ £ o vo o vo *- t— ^ σι <n o cm 3·^ g m n tr m ·····»·.
+:¾ <n t— r— γμ «- n o σ> o «— o 2 -β o M A i“ t- -¾ >i n a
•H I
rt 3 a > -H § Ä (0 -H ___- > 3 -- : ~ (0 4-> (0 -μ a <u -H d rt d tn 3 i -μ m CQ ä
en -P
d σ* 3 rt ^ 3 — Ό {ö · ° > > tn cm eo vooooomo n ^ rt <+ 10 oo vo o o co n n ω k «- rt r- 3" L· " " 8lf d 3 g αι-
Ο) M
+J -H -=---:- w rt g rt 2 |
3-£ S
ε ·μ ‘C1 c +j $ ~ °
Ä t _ rH · o O O 00 O O n o CO VO
cm Ä rt* M CO CO en o vo <n eo ro ro 3 “j ^.S-hvocm· tn cm en <- t— ro
Rt: g Ctn n -i—ro r- „5 B O 3 CP r- ω Λ 3-¾¾ a X i o tn pft Λ a) w γ ·η£ο» «a ö -1-----— Λ O Λ rt rt
CM r- CN CM tn ro CM
rt g {= fj g £= g g < < a u (3 &3 iS (S $ w w

Claims (3)

  1. 0-CH2 -CH-CH2-N - CH-CH-X—fhx J R6 (I) ___° K *3 «4 L 1 LJ *' H väri betecknar väte, en lägalkanoylgrupp eller en bensoyl- eller naftoylgrupp, R2 betecknar väte, en lägalkylgrupp eller en bensyl-, fenyletyl-eller fenylpropylgrupp, R^ betecknar väte eller en lägalkylgrupp, R^ betecknar väte eller en lägalkylgrupp, X betecknar ett valensstreck, en -CH2-grupp, en syre- eller svavel-atom, Ar betecknar en fenyl-, naftyl-, indanyl-, tetrahydronaftylrest eller en pyridylrest, och R^ och Rg, vilka kan vara lika eller olika, betecknar väte, halogen, en lägalkylgrupp, aminokarbonylgrupp, hydroxigrupp, lägalkoxigrupp, bensyloxigrupp, lägalkylmerkaptogrupp, lägalkylsulfinylgrupp, läg-alkylsulfonylgrupp eller även tillsanunan en metylendioxigrupp, var-vid för det fallet att X betecknar en syreatom, R^ och R^ kan till-sanunan även beteckna en grupp -CH2“0-, samt fysiologiskt acceptabla sait därav, kännetecknat av att man a) omsätter en förening med formeln II 0 -ch,-ch-ch9-y 1 ' —rS ? Il I V (II>< N H väri Y betecknar en syrarest av halogenvätesyra eller sulfonsyra och R.j 1 har samma betydelse som avgivits för R^ eller Y och R^ ' betecknar tillsamman ett valensstreck, med en förening med formeln III 70406 HN - CH-CH-X- /TV 6 I II ( AT ) (III) , R2 R3 R4 D vari substituenterna R2, R3, R4, X, Ar, R5 och Rg har de angivna betydelserna, eller b) omsätter en förening med formeln IV
  2. 0-CHo-CH-CHo-NH I z l 1 \ An O R2 (IV), ^JTxj Ri H vari R^ och R2 har de angivna betydelserna, med en förening med formeln V Y-CH-CH-x/atV"^6 (V) , R3 R4 ^R, b vari substituenterna Y, R^, R^, X, Ar, R^ och Rg har de angivna betydelserna, eller c) reducerar en blandning bestäende av en förening med formeln IV och en förening med formeln VI o=c - ch(vi), R k VArX R3 R4 A-AA-— r b vari substituenterna R^, R^, X, Ar, Rg och Rg har de angivna betydelserna, eller d) omsätter en förening med formeln IV med en förening med formeln VII \ /^~v^r6 C-CH-X-f Ar;T (VII) , Y 'Ss ^ " 'p
  3. 4 R5 vari substituenterna Y, R^, X, Ar, Rg och Rg har de angivna betydelserna,
FI791142A 1978-04-13 1979-04-06 Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt aktivt karbazolyl-(4)-oxipropanolamin-derivat FI70406C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19782815926 DE2815926A1 (de) 1978-04-13 1978-04-13 Neue carbazolyl-(4)-oxy-propanolamin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE2815926 1978-04-13

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI791142A FI791142A (fi) 1979-10-14
FI70406B true FI70406B (fi) 1986-03-27
FI70406C FI70406C (fi) 1986-09-19

Family

ID=6036838

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI791142A FI70406C (fi) 1978-04-13 1979-04-06 Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt aktivt karbazolyl-(4)-oxipropanolamin-derivat

Country Status (23)

Country Link
US (1) US4503067A (fi)
EP (1) EP0004920B1 (fi)
JP (2) JPS54157558A (fi)
AT (1) AT375639B (fi)
AU (1) AU522975B2 (fi)
BG (1) BG61419B2 (fi)
CA (1) CA1129416A (fi)
CS (2) CS227007B2 (fi)
DD (1) DD143607A5 (fi)
DE (2) DE2815926A1 (fi)
DK (1) DK154555C (fi)
ES (1) ES479396A1 (fi)
FI (1) FI70406C (fi)
HK (1) HK2385A (fi)
HU (1) HU179433B (fi)
IL (1) IL57020A (fi)
LT (1) LT2628B (fi)
LU (1) LU88320I2 (fi)
MX (1) MX9203380A (fi)
NL (1) NL930110I2 (fi)
SG (1) SG52284G (fi)
SU (1) SU810079A3 (fi)
ZA (1) ZA791732B (fi)

Families Citing this family (115)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3131146A1 (de) * 1981-08-06 1983-02-24 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Neue heteroaryloxypropanolamine, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3300933A1 (de) * 1983-01-13 1984-07-19 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Verwendung von d,l- und d-carazolol als antiglaukommittel sowie arzneimittel, die diese stoffe enthalten
DE3319027A1 (de) 1983-05-26 1984-11-29 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Verfahren zur herstellung von optisch aktiven carbazol-derivaten, neue r- und s-carbazol-derivate, sowie arzneimittel, die diese verbindungen enthalten
US5405863A (en) * 1992-12-01 1995-04-11 Smithkline Beecham Corporation Antioxidant cardioprotective use of, and method of treatment using, hydroxycarbazole compounds
ZA938897B (en) * 1992-12-01 1994-08-01 Smithkline Beecham Corp Antioxidant neuroprotective use of and method of treatment using hydroxycarbazole compounds
US5308862A (en) * 1993-03-05 1994-05-03 Boehringer Mannheim Pharmaceuticals Corporation - Smithkline Beecham Corp., Ltd. Partnership No. 1 Use of, and method of treatment using, carbazolyl-(4)-oxypropanolamine compounds for inhibition of smooth muscle cell proliferation
WO1994020096A1 (en) * 1993-03-05 1994-09-15 Boehringer Mannheim Pharmaceuticals Corporation - Smithkline Beckman Corporation Limited Method of employing carbazolyl-(4)-oxypropanolamine compounds for inhibition of smooth muscle cell proliferation
US5393772A (en) * 1993-11-24 1995-02-28 Boehringer Mannheim Pharmaceuticals Corporation Use of, and method of treatment using, hydroxycarbazole compounds for inhibition of smooth muscle migration and proliferation
US5760069A (en) * 1995-02-08 1998-06-02 Boehringer Mannheim Pharmaceuticals Corporation-Smithkline Beecham Corporation Limited Partnership #1 Method of treatment for decreasing mortality resulting from congestive heart failure
ZA967892B (en) * 1995-09-21 1998-03-18 Lilly Co Eli Selective β3 adrenergic agonists.
US6177430B1 (en) 1997-03-27 2001-01-23 Pfizer Inc Use of α1-adrenoreceptor antagonists in the prevention and treatment of benign prostatic hyperplasia
DE19628335A1 (de) * 1996-07-13 1998-01-15 Boehringer Mannheim Gmbh Verwendung von Carbazolyl-(4)-oxy-propanolamin-Derivaten zur topischen Behandlung von peripheren Durchblutungsstörungen
CN1233150A (zh) * 1996-08-23 1999-10-27 泊灵格曼海姆药品公司及史密斯克莱恩贝克曼公司第一合伙人有限公司 抑制fas表达的方法
ES2171839T3 (es) 1996-09-05 2002-09-16 Lilly Co Eli Analogos de carbazol como agonistas adrenergicos selectivos de beta3.
US5808080A (en) * 1996-09-05 1998-09-15 Eli Lilly And Company Selective β3 adrenergic agonists
CZ123099A3 (cs) 1996-10-09 1999-11-17 Boehringer Mannheim Pharmaceuticals Corporation - Smithkline Beecham Corporation Limited Partnership No. 1 Farmaceutický prostředek pro inhibici stresem-aktivovaných protein kinas
EP0893440A1 (en) * 1997-07-22 1999-01-27 Roche Diagnostics GmbH Thermodynamically stable modification of 1-(4-carbazolyloxy)-3-[2-(2-methoxyphenoxy)ethylamino]-2-propanole, process for its preparation and pharmaceutical compositions containing it
US6730326B2 (en) 1997-07-22 2004-05-04 Roche Diagnostics Gmbh Thermodynamically stable modification of 1-(4-carbazolyl-oxy-3[2-(2-methoxyphenoxy)-ethylamino]-2-propanol process for its preparation and pharmaceutical compositions containing it
ZA989365B (en) * 1997-10-15 1999-04-15 Boehringer Mannheim Pharm Corp Preparation for treating alzheimer's disease
PL340456A1 (en) * 1997-11-12 2001-02-12 Boehringer Mannheim Pharm Corp Novel oral dosage form of carvedilol
HU227441B1 (en) * 1997-11-24 2011-06-28 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Muekoedoe Reszvenytarsasag Process for producing carvedilol, enantiomers and salts thereof
CO5011072A1 (es) 1997-12-05 2001-02-28 Lilly Co Eli Etanolaminas pirazinil substituidas como agfonistas de los receptores
KR100520589B1 (ko) * 1998-04-09 2005-10-10 로쉐 디아그노스틱스 게엠베하 카베딜롤-갈레누스 제제
EP0968714A1 (de) * 1998-07-02 2000-01-05 Roche Diagnostics GmbH Verfahren zur Herstellung schnellauflösender pharmazeutischer Zubereitungen von schwerlöslichen Wirkstoffen
DE19833119A1 (de) * 1998-07-23 2000-01-27 Roche Diagnostics Gmbh Spritzfertige Injektionslösungen enthaltend Carvedilol
US6664284B2 (en) 1998-07-23 2003-12-16 Roche Diagnostics Gmbh Stabilized carvedilol injection solution
US6291506B1 (en) 1998-08-04 2001-09-18 Wisconsin Alumni Research Foundation Method of reducing retinal ganglion cell degeneration
PE20001302A1 (es) 1998-11-27 2000-11-30 Hoffmann La Roche Preparaciones de una combinacion farmaceutica que contiene carvedilol e hidroclorotiazida
MY125942A (en) 1999-09-07 2006-09-29 Upjohn Co Aminoalkoxy carbazoles for the treatment of cns diseases
EP1233768A1 (en) * 1999-11-15 2002-08-28 Smithkline Beecham Carvedilol methanesulfonate
US20010036959A1 (en) * 2000-04-03 2001-11-01 Gabel Rolf Dieter Carvedilol-hydrophilic solutions
AU2001263813A1 (en) * 2000-04-03 2001-10-15 F.Hoffmann-La Roche Ag Concentrated solutions of carvedilol
DK174645B1 (da) * 2000-05-18 2003-08-04 Gea Farmaceutisk Fabrik As Fremgangsmåde og mellemprodukter til fremstillingen af 1-(9H-carbazol-4-yloxy)-3-[2-(2-methoxy-phenoxy)-ethylamino]-propan-2-ol, carvedilol og syreadditionssalte deraf
EP1655285A1 (en) * 2000-06-28 2006-05-10 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Method for preparation of a crystalline form of carvedilol (form II)
CA2413702A1 (en) * 2000-06-28 2002-01-03 Teva Pharmaceuticals Industries Ltd. Carvedilol
GB0106953D0 (en) * 2001-03-20 2001-05-09 Univ Aberdeen Neufofibrillary labels
JP2004525941A (ja) * 2001-04-02 2004-08-26 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 治療方法
IN191028B (fi) * 2001-05-17 2003-09-13 Sun Pharmaceutical Ind Ltd
EP1406614B1 (en) * 2001-07-13 2006-06-07 Smithkline Beecham Corporation Carvedilol polymorph
AU2002323135A1 (en) * 2001-08-14 2003-03-03 Variant Holdings, Llc. System for marketing goods and services utilizing computerized central and remote facilities
US20040253310A1 (en) 2001-09-21 2004-12-16 Gina Fischer Morphine polymer release system
US20040234602A1 (en) 2001-09-21 2004-11-25 Gina Fischer Polymer release system
PL370412A1 (en) * 2001-09-28 2005-05-30 F.Hoffmann-La Roche Ag Pseudopolymorphic forms of carvedilol
WO2003028718A1 (en) * 2001-10-01 2003-04-10 Smithkline Beecham Corporation Novel formulations of carvedilol
US8101209B2 (en) * 2001-10-09 2012-01-24 Flamel Technologies Microparticulate oral galenical form for the delayed and controlled release of pharmaceutical active principles
JP2005515226A (ja) * 2002-01-15 2005-05-26 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド カルベジロールの結晶質固体及びそれらを調製するための方法
EP2316469A1 (en) 2002-02-22 2011-05-04 Shire LLC Delivery system and methods for protecting and administering dextroamphetamine
CA2483054A1 (en) * 2002-04-30 2003-11-13 Sb Pharmco Puerto Rico Inc. Carvedilol monocitrate monohydrate
US20050261335A1 (en) * 2002-05-03 2005-11-24 Wei Chen Carvedilol formulations
US20060094771A1 (en) * 2002-05-03 2006-05-04 Wei Chen Carvedilol pharmasolve solvate
BR0312102A (pt) * 2002-06-27 2007-05-29 Sb Pharmco Inc sais de fosfato de carvedilol e/ou seus solvatos, composições correspondentes, e/ou métodos de tratamento
JP2005533822A (ja) 2002-06-27 2005-11-10 エスビー・ファルムコ・プエルト・リコ・インコーポレイテッド 臭化水素酸カルベジロール
US20040152756A1 (en) * 2002-07-15 2004-08-05 Wei Chen Carvedilol polymorph
EP1542728A4 (en) * 2002-07-22 2005-09-21 Nanohybrid Co Ltd HYBRID OF ITRACONAZOLE, CYCLOSPORINE OR CARVEDILOL WITH A LAYERED SILICATE AND PROCESS FOR PREPARING THE SAME
PL375713A1 (en) 2002-08-19 2005-12-12 Pfizer Products Inc. Combination therapy for hyperproliferative diseases
US6632832B1 (en) 2002-09-10 2003-10-14 Dabur Research Foundation Anti-cancer activity of carvedilol and its isomers
SK285547B6 (sk) * 2002-11-08 2007-03-01 Zentiva, A. S. Spôsob prípravy Carvedilolu
EP1562552A1 (en) * 2002-11-08 2005-08-17 Egalet A/S Controlled release carvedilol compositions
WO2004094378A1 (en) * 2003-04-21 2004-11-04 Matrix Laboratories Ltd Process for the preparation of carvedilol form-ii
JP4901474B2 (ja) * 2003-05-30 2012-03-21 ランバクシー ラボラトリーズ リミテッド 置換ピロール誘導体
WO2004113296A1 (en) * 2003-06-20 2004-12-29 Sun Pharmaceutical Industries Limited A process for preparation of 1-[9h-carbazol-4-yloxy]- 3-[{2-(2-(-(methoxy)phenoxy)-ethyl}-amino]-propan-2-ol
US20050037063A1 (en) * 2003-07-21 2005-02-17 Bolton Anthony E. Combined therapies
JP5072364B2 (ja) 2003-11-25 2012-11-14 スミスクライン ビーチャム （コーク） リミテッド カルベジロール遊離塩基、カルベジロール塩、無水形態またはその溶媒和物、対応する医薬組成物、制御放出処方および治療またはデリバリー方法
WO2005051325A2 (en) * 2003-11-25 2005-06-09 Sb Pharmco Puerto Rico Inc. Carvedilol compositions methods of treatment and delivery
EP1686986A4 (en) * 2003-11-25 2009-05-27 Sb Pharmco Inc CARVEDILOL SALTS, CORRESPONDING COMPOSITIONS, METHODS OF ADMINISTRATION AND / OR TREATMENT
WO2005115981A2 (en) * 2004-04-22 2005-12-08 Usv Limited A process for the preparation of 1-(9h-carbazol-4-yloxy)-3-2-(-methoxyphenoxy)-ethyl amino-propan-2-ol
GB0411273D0 (en) * 2004-05-20 2004-06-23 Cipla Ltd Process and product
US20080255134A1 (en) * 2004-11-30 2008-10-16 Artesian Therapeutics, Inc. Cardiotonic Compounds With Inhibitory Activity Against Beta-Adrenergic Receptors And Phosphodiesterase
WO2006061364A1 (en) * 2004-12-09 2006-06-15 Zach System S.P.A. Process for the preparation of carvedilol and its enantiomers
US20070027202A1 (en) * 2005-06-07 2007-02-01 Ashok Kumar Process for the preparation of carvedilol and its salts
WO2006135757A1 (en) * 2005-06-09 2006-12-21 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystalline forms of carvedilol and processes for their preparation
GT200600381A (es) 2005-08-25 2007-03-28 Compuestos organicos
JP2009511562A (ja) * 2005-10-13 2009-03-19 オーキッド リサーチ ラボラトリーズ リミティド ｐＳＴＡＴ３／ＩＬ−６インヒビターとしての新規ヘテロ環式化合物
US7741317B2 (en) 2005-10-21 2010-06-22 Bristol-Myers Squibb Company LXR modulators
WO2007054896A1 (en) * 2005-11-08 2007-05-18 Ranbaxy Laboratories Limited Process for (3r, 5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-isopropyl-3-phenyl-4- [(4-hydroxy methyl phenyl amino) carbonyl]-pyrrol-1-yl]-3, 5-dihydroxy-heptanoic acid hemi calcium salt
US7888376B2 (en) 2005-11-23 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic CETP inhibitors
US8367112B2 (en) * 2006-02-28 2013-02-05 Alkermes Pharma Ireland Limited Nanoparticulate carverdilol formulations
AR059838A1 (es) * 2006-03-14 2008-04-30 Ranbaxy Lab Ltd Formulaciones para dosis estabilizantes de estatina
US8703804B2 (en) 2006-03-26 2014-04-22 Uti Limited Partnership Ryanodine receptor inhibitors and methods relating thereto
US8022094B2 (en) * 2006-06-28 2011-09-20 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Carvedilol phosphate
TW200811101A (en) * 2006-07-14 2008-03-01 Ranbaxy Lab Ltd Polymorphic forms of an HMG-CoA reductase inhibitor and uses thereof
WO2008038301A1 (en) * 2006-09-26 2008-04-03 Morepen Laboratories Limited A process for the preparation of carvedilol
CN101663262B (zh) 2006-12-01 2014-03-26 百时美施贵宝公司 用于治疗动脉粥样硬化和心血管疾病的作为cetp抑制剂的n-(3-苄基)-2,2-(二苯基)-丙-1胺衍生物
WO2008070072A2 (en) * 2006-12-01 2008-06-12 Mutual Pharmaceutical Company, Inc. Carvedilol forms, compositions, and methods of preparation thereof
US20090028935A1 (en) * 2006-12-01 2009-01-29 Kristin Arnold Carvedilol forms, compositions, and methods of preparation thereof
WO2008084494A1 (en) * 2007-01-08 2008-07-17 Matrix Laboratories Limited Novel polymorphic forms of carvedilol dihydrogen phosphate and process for preparing the same
US20100291205A1 (en) * 2007-01-16 2010-11-18 Egalet A/S Pharmaceutical compositions and methods for mitigating risk of alcohol induced dose dumping or drug abuse
CZ302357B6 (cs) * 2007-01-26 2011-03-30 Zentiva, A. S. Zpusob cištení Carvedilolu
US20080207726A1 (en) * 2007-02-26 2008-08-28 Santiago Ini Process for the purification of carvedilol or its salts thereof
US20080249317A1 (en) * 2007-04-04 2008-10-09 Apotex Inc. Novel amorphous form of carvedilol phosphate and processes for the preparation thereof
WO2008142703A1 (en) * 2007-05-17 2008-11-27 Wanbury Limited A novel cost effective process for production of carvedilol phosphate
WO2008148798A2 (en) 2007-06-04 2008-12-11 Egalet A/S Controlled release pharmaceutical compositions for prolonged effect
EP2195292B1 (en) * 2007-08-21 2013-10-02 Lupin Ltd. Stable amorphous form of carvedilol dihydrogen phosphate with stabilizer
US20090076283A1 (en) * 2007-09-07 2009-03-19 Scinopharm Taiwan Ltd. Method of crystallizing carvedilol phosphate and the product thereof
US20090076116A1 (en) * 2007-09-13 2009-03-19 Protia, Llc Deuterium-enriched carvediolo
US20090111998A1 (en) * 2007-10-25 2009-04-30 Srinivas Reddy Gade Process for the preparation of carvedilol dihydrogen phosphate hemihydrate and pharmaceutical compositions thereof
US8889728B2 (en) * 2008-03-04 2014-11-18 Lupin Limited Stable pharmaceutical compositions of carvedilol
WO2009115902A1 (en) * 2008-03-19 2009-09-24 Cadila Pharmaceuticals Ltd. Process for the preparation of carvedilol via silyl protection of substituted amine
WO2009115906A2 (en) * 2008-03-19 2009-09-24 Cadila Pharmaceuticals Ltd. An improved process for preparation of carvedilol involving halohydrin derivative
WO2009122425A1 (en) * 2008-04-04 2009-10-08 Shodhana Laboratories Limited Novel crystalline form of carvedilol dihydrogen phosphate and related processes
US7763645B2 (en) * 2008-05-23 2010-07-27 Wanbury Limited Carvedilol dihydrogen phosphate monohydrate
WO2010092589A2 (en) * 2008-05-26 2010-08-19 Alkem Laboratories Ltd. Process for preparation of amorphous carvedilol phosphate
EP2393484A1 (en) 2009-02-06 2011-12-14 Egalet Ltd. Immediate release composition resistant to abuse by intake of alcohol
CA2766179A1 (en) 2009-06-24 2010-12-29 Egalet Ltd. Controlled release formulations
TWI415604B (zh) 2009-09-29 2013-11-21 Tsh Biopharm Corp Ltd 調控釋放卡菲蒂羅劑型
US20110229564A1 (en) * 2010-03-22 2011-09-22 Amneal Pharmaceuticals, L.L.C. Pharmaceutical Compositions Of Carvedilol Salts And Process For Preparation Thereof
BR112014014480A2 (pt) 2011-12-16 2017-06-13 3M Innovative Properties Co derivados de bisanidro-hexitol que contêm oxirano e usos dos mesmos
AU2013285988A1 (en) 2012-07-06 2015-02-12 Egalet Ltd. Abuse deterrent pharmaceutical compositions for controlled release
US8492426B1 (en) * 2012-07-12 2013-07-23 Anis Ahmad Use of carvedilol for treatment of diabetes mellitus
MX2015014666A (es) 2013-04-17 2016-03-01 Pfizer Derivados de n-piperidin-3-ilbenzamida para tratar enfermedades cardiovasculares.
WO2016055901A1 (en) 2014-10-08 2016-04-14 Pfizer Inc. Substituted amide compounds
US10357476B1 (en) 2018-10-30 2019-07-23 Anis Ahmad Method for treating coronary artery disease
AU2020209215B2 (en) 2019-01-18 2023-02-02 Astrazeneca Ab PCSK9 inhibitors and methods of use thereof
CN111170997A (zh) * 2019-12-31 2020-05-19 广州医科大学 咔唑类化合物及其制备方法和应用
CN113372260A (zh) * 2021-07-05 2021-09-10 大连蒙迪科技有限公司 一种卡维地洛杂质的合成方法

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US1834015A (en) * 1929-06-29 1931-12-01 Gen Aniline Works Inc Manufacture of hydroxy carbazoles
DE1152107B (de) * 1956-06-27 1963-08-01 Chem Fab Promonta G M B H Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Carbazolderivaten und deren Salzen
US3932424A (en) * 1970-06-15 1976-01-13 Richardson-Merrell Inc. Bis-basic ethers of carbazole
BE789072A (fr) * 1971-09-23 1973-03-21 Astra Laekemedel Ab Composes abaissant le taux de lipides du serum et leur obtention
AT336176B (de) * 1971-12-10 1977-04-25 Sandoz Ag Verfahren zur herstellung eines pharmazeutischen praparates
US3975398A (en) * 1973-08-01 1976-08-17 Boehringer Mannheim G.M.B.H. 9-Substituted 3-aminocarbazole compounds
DE2339396C2 (de) * 1973-08-03 1984-06-28 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim N-substituierte 1-Amino-3-phenoxypropan-2-ole, deren Salze, Verfahren zu deren Herstellung sowie Arzneimittel, die diese Verbindungen enthalten
DE2424523A1 (de) * 1974-05-21 1975-12-11 Boehringer Mannheim Gmbh Neue 1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-derivate und verfahren zu deren herstellung
US4076829A (en) * 1974-11-16 1978-02-28 Boehringer Mannheim Gmbh Aminopropanol compounds and compositions for the treatment of cardiac and circulatory diseases
DE2454406A1 (de) * 1974-11-16 1976-05-20 Boehringer Mannheim Gmbh Neue aminopropanol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel
US4152446A (en) * 1974-11-16 1979-05-01 Boehringer Mannheim Gmbh Aminopropanol compounds and compositions for the treatment of cardiac and circulatory diseases
GB1508208A (en) * 1975-12-05 1978-04-19 Ici Ltd Amide derivatives
US4115409A (en) * 1975-12-05 1978-09-19 Imperial Chemical Industries Limited Alkanolamine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
DD143607A5 (de) 1980-09-03
AT375639B (de) 1984-08-27
ES479396A1 (es) 1980-04-16
SU810079A3 (ru) 1981-02-28
EP0004920B1 (de) 1981-08-05
HU179433B (en) 1982-10-28
LU88320I2 (de) 1994-05-04
AU522975B2 (en) 1982-07-08
FI791142A (fi) 1979-10-14
DE2815926A1 (de) 1979-10-18
ZA791732B (en) 1980-05-28
IL57020A (en) 1982-07-30
NL930110I2 (nl) 1994-12-01
JPS63258416A (ja) 1988-10-25
MX9203380A (es) 1992-09-01
JPS54157558A (en) 1979-12-12
BG61419B2 (bg) 1997-07-31
HK2385A (en) 1985-01-18
IL57020A0 (en) 1979-07-25
DE2960553D1 (en) 1981-11-05
CS420091A3 (en) 1992-04-15
ATA276279A (de) 1984-01-15
AU4582079A (en) 1979-10-18
SG52284G (en) 1985-03-29
DK154555B (da) 1988-11-28
JPH0123462B2 (fi) 1989-05-02
DK141979A (da) 1979-10-14
NL930110I1 (nl) 1993-10-18
CA1129416A (en) 1982-08-10
US4503067A (en) 1985-03-05
DK154555C (da) 1989-06-19
EP0004920A1 (de) 1979-10-31
FI70406C (fi) 1986-09-19
CS227007B2 (en) 1984-04-16
LT2628B (lt) 1994-04-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI70406B (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt aktiva karbazolyl-(4)-oxi-propanolamin-derivat
EP1497274B1 (fr) Derives de terphenyle, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant
EP1720848B1 (fr) Derives de alkylpiperazine- et alkylhomopiperazine- carboxylates, leur preparation et leur application en tant qu&#39;inhibiteurs de l&#39;enzyme faah
EP1641763B1 (fr) Derives de 4-cyanopyrazole-3-carboxamide, leur preparation et leur application comme antagonistes des recepteurs aux cannabinoides cb1
HRP930508A2 (en) Difenilpropilamina process for the preparation of the novel enylpropylamine derivatives
JPS6348864B2 (fi)
CS197304B2 (en) Method of producing novel 1-aryloxy- 2-hydroxy-3-alkylenamino propanes
FI62054B (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 1-aryloxi-2-hydroxi-3-alkinylaminopropaner
JP3161892B2 (ja) インドール−７−カルボキサミド誘導体
EP0518939A1 (en) Antiarrhythmic agents
EP0239461A1 (fr) Dérivés de N-¬¬(hydroxy-2 phényl) (phényl) méthylène amino-2 éthyl acétamide, leur préparation et leur application en thérapeutique
US4147869A (en) 3,4-Dihydrocarbostyril derivatives and process for preparing the same
EP0034116A2 (en) N-(3-phenoxy-2-hydroxypropyl)benzimidazole-1-alkanamines
WO2001055117A1 (fr) Nouveaux derives d&#39;isoquinoleines, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
NZ264151A (en) Quinoline derivatives
JPS648621B2 (fi)
EP0333938B1 (en) 2-hydroxy-3-aryloxy-propylamine derivatives having cardiovascular activity
JP3492433B2 (ja) ３−（フェニルアルキルアミノアルキルオキシ）−５−フェニルピラゾール−化合物、その製造のための方法及び中間体、及びこれを含有する心臓循環作用薬剤
US4020071A (en) Derivatives of 1-phenoxy-3-amino-propan-2-ol
EP1511728B1 (fr) Derives d oxophenyl-cyclohexyl-propanolamine, leur preparati on et leur application en therapeutique
US5496847A (en) Aminomethyl-benzodioxane and benzopyran serotonergic agents
FR2551753A2 (fr) Benzotriazine-1,2,3-ones-4, procede de preparation et medicaments les contenant
US4434174A (en) Treating cardiovascular diseases with N-(3-phenoxy-2-hydroxypropyl)benzimidazole-1-alkanamines
EP0133259A2 (en) Aminoalkyl-substituted benzene derivatives, process for production thereof, and pharmaceutical composition thereof
FR2661178A1 (fr) Derives de [(tetrahydro-1,2,3,4 isoquinoleinyl-2)methyl]-4 piperidinecarboxylates-1 d&#39;alkyle, leur preparation et leur application en therapeutique.

Legal Events

Date Code Title Description
MA Patent expired
ND Supplementary protection certificate (spc) granted
SPCG Supplementary protection certificate granted

Spc suppl protection certif: L15

Extension date: 20040406

MA Patent expired

Owner name: ROCHE DIAGNOSTICS GMBH