DE19628335A1

DE19628335A1 - Verwendung von Carbazolyl-(4)-oxy-propanolamin-Derivaten zur topischen Behandlung von peripheren Durchblutungsstörungen

Info

Publication number: DE19628335A1
Application number: DE19628335A
Authority: DE
Inventors: Hans-Georg Dr Opitz; Gisbert Prof Dr Sponer; Heinrich Dr Woog
Original assignee: Boehringer Mannheim GmbH
Current assignee: Roche Diagnostics GmbH
Priority date: 1996-07-13
Filing date: 1996-07-13
Publication date: 1998-01-15
Also published as: ZA976163B

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft die neue Verwendung von Carbazolyl-(4)-oxy-propanolamin-Derivaten der allgemeinen Formel I

in der R¹ und R² unabhängig voneinander Wasserstoff oder die Hydroxygruppe bedeuten, oder deren Enantiomere oder deren pharmakologisch verträgliche Salze zur Herstellung von Arzneimitteln zur topischen Behandlung von peripheren Durchblutungsstörungen, insbesondere der Extremitäten.

Gegenstand der Erfindung sind auch pharmazeutische Formu lierungen zur topischen Behandlung peripherer Durchblu tungsstörungen, die als Wirkstoff ein oder mehrere Derivate der Formel I enthalten.

Es ist bekannt, daß Carbazolyl-(4)-oxy-propanolamin-Deri vate therapeutisch wirksame Verbindungen sind. So be schreibt EP 0 004 920 neben anderen Derivaten die racemi sche Verbindung der allgemeinen Formel I mit R¹ und R² als Wasserstoff (Carvedilol®) als Arzneimittel mit vasodilatie render und β-rezeptoren-blockierender Wirkung, die sich zur Behandlung und Prophylaxe von Kreislauf- und Herzerkrankun gen, wie zum Beispiel Hypertension und Angina pectoris, eignet. Es werden enterale, parenterale und orale Darrei chungsformen vorgeschlagen.

Racemische Verbindungen der Formel I werden auch von Yue et al. in "The Journal of Pharmacology and Experimental Thera peutics" 236 (1), Seiten 92-98 (1992) beschrieben. Die Autoren berichten, daß Carvedilol® und insbesondere in der Carbazolstrukur oder im Phenoxyring hydroxylierte Carvedi lol-Abkömmlinge eine antioxidative Wirkung zeigen und die Lipidperoxidation hemmen.

Es wurde nun überraschenderweise festgestellt, daß die Ver bindungen der allgemeinen Formel I, ihre pharmakologisch verträglichen Salze, ihre Enantiomeren oder deren pharmako logisch verträgliche Salze zur topischen Behandlung lokal peripherer Durchblutungsstörungen, insbesondere der Extre mitäten, eingesetzt werden können.

Periphere Durchblutungsstörungen der Extremitäten unter schiedlicher Genese (z. B. Raynaud-Syndrom, Sklerodermie, etc.), insbesondere der Finger und Zehen, gehen oftmals mit Gefühlslosigkeit der Extremitäten, stark eingeschränkter Beweglichkeit und Schwellungen einher. Der Schweregrad der Durchblutungsstörungen ist sehr unterschiedlich und kann verschiedene Ursachen haben. Gehäuft auftretende vasospa stische Attacken werden mit Kalziumantagonisten bzw. Nitro verbindungen behandelt, die durch ihre gefäßrelaxierende Wirkung zu einer verbesserten Durchblutung führen können. Sind Ruheschmerzen oder akrale Nekrosen für den Patienten symptomatisch, wird Prostaglandin E₁ intravenös verabreicht oder die Fließbedingungen des Blutes durch kontrollierte Absenkung des Fibrinogens, etwa durch subkutane Schlangen giftapplikation oder Hämodilutionsbehandlung, verbessert. Diese Methoden sind nur bedingt wirksam (z. B. Toleranzent wicklung gegenüber Nitropräparaten) bzw. sehr aufwendig oder mit Nebenwirkungen versehen.

Es zeigte sich, daß die erfindungsgemäße, einfach durch zuführende topische Anwendung der Verbindungen der allge meinen Formel I sowohl zu einer generellen Durchblutung als auch zu einer Abschwellung der betroffenen Extremitäten führt. Erfindungsgemäß bevorzugt wird Carvedilol® (1- [Carbazolyl-(4)-oxy-]-3-[2-(2-methoxyphenoxy)ethylamino] propanol-(2)) oder die im Carbazol-Rest durch eine Hydroxy gruppe substituierten Verbindungen (R¹ oder R² = OH) einge setzt. Besonderes bevorzugt sind solche hydroxylierten Carbazol-Derivate, deren Hydroxygrupppe in den Positionen 1, 3, 6 oder 8 des Carbazolringes sitzt. Ganz besonders geeignet sind die Verbindungen mit Hydroxygruppe in 1- oder 3-Position des Carbazolringes.

Die Herstellung der in der Erfindung verwendeten Verbindun gen der allgemeinen Formel I ist an sich bekannt. So wird in EP 0 004 920 die Herstellung der racemischen Verbindun gen der Formel I mit R¹ und R² als Wasserstoff beschrieben, deren Auftrennung in die optisch aktiven Formen nach an sich bekannten Methoden durchgeführt werden kann. EP 0 127 099 beschreibt die asymmetrische Synthese von R- und S-Car bazolderivaten der allgemeinen Formel I mit den Resten R¹ und R² als Wasserstoff, wobei die Enantiomeren in hoher optischer Reinheit erhalten werden.

Die Herstellung der in der Erfindung verwendeten Ver bindungen der allgemeinen Formel I ist an sich bekannt. So wird in EP 0 004 920 die Herstellung der racemischen Verbindungen der Formel I mit R¹ und R² als Wasserstoff beschrieben, deren Auftrennung in die optisch aktiven Formen nach an sich bekannten Methoden durchgeführt werden kann. EP 0 127 099 beschreibt die asymmetrische Synthese von R- und S-Carbazolderivaten der allgemeinen Formel I mit den Resten R¹ und R² als Wasserstoff, wobei die Enantiomeren in hoher optischer Reinheit er halten werden.

Auch die Herstellung der erfindungsgemäß verwendeten, im Carbazolrest hydroxylierten Verbindungen der Formel I ist an sich bekannt und WO-A-94/12178 beschrieben. Die Auftrennung der Racemate in die optisch aktiven Formen wird nach üblichen Methoden (Salzbildung mit optisch aktiven Säuren) durchgeführt. Die Trennung der Racemate in die Enantiomeren kann auch analytisch, semipräparativ und präparativ chromatographisch auf geeigneten optisch aktiven Phasen mit gängigen Elu tionsmitteln durchgeführt werden.

Als optisch aktive Phasen eignen sich beispielsweise optisch aktive Polyacrylamide oder Polymethacrylamide, z. T. auch an Kieselgel (z. B. ChiraSpher® von Merck, Chiralpak® OT/OP von Baker), Celluloseester/-carbamate (z. B. Chiracel® OB/OY von Baker/Daicel), Phasen auf Cyclodextrin- oder Kronenetherbasis (z. B. Crownpak® von Daicel) oder mikrokristallines Cellulosetriacetat (Merck).

Gewünschtenfalls können die erhaltenen Carbazol-Deri vate der allgemeinen Formel I in pharmakologisch ver trägliche Salze überführt werden, indem man sie - vor zugsweise in einem organischen Lösungsmittel - mit der äquivalenten Menge einer anorganischen oder organischen Säure, z. B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphor säure, Schwefelsäure, Essigsäure, Citronensäure, Maleinsäure oder Benzoesäure umsetzt.

Zur Herstellung von Arzneimitteln zur topischen Anwen dung werden die Carbazol-Derivate der Formel I, ihre Enantiomeren oder pharmakologisch verträglichen Salze in an sich bekannter Weise mit geeigneten pharmazeuti schen Hilfsstoffen als Creme, Salbe, Gel, Lotion, Lösung oder Spray formuliert. Die Arzneimittel enthal ten eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen For mel I in einer Gesamtmenge von 0,5-2 Gew.-%.

Geeignete Grundlagen für Salben, Cremes oder Gele sind beispielsweise Vaseline, Paraffine, wie Hartparaffin, oder dickflüssiges Paraffin, mittelkettige Triglyce ride, natürliche Wachse, Wollwachs, Isopropylmyristat, hochdisperses Siliciumdioxid, Bentonit, Stärke, Algi nate, Cellulose und Celluloseether, Natriumcarboxy methylcellulose, Polyethylenglykole und andere.

Geeignete Lösungsmittel für Lotionen und Lösungen sind Wasser oder Wasser-Alkohol-Mischungen.

Die Anwendung der erfindungsgemäßen Mittel erfolgt durch Auftragen auf die Haut. Die aufgetragene Menge an Arzneimittel beträgt im allgemeinen etwa 0,01-10 mg/cm² Haut.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen und pharmazeutischen Formulierungen werden insbesondere zur Behandlung der Raynaud′schen Krankheit, von Kollagenosen (systemischer Lupus erythematodes, chronische Polyarthritis, progres siver systemischer Sklerose), dem Sjorgen-Syndrom, der Thrombangitis obliterans sowie der diabetischen Polyneuropathie eingesetzt.

Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung erläu tern, ohne sie darauf einzuschränken.

Ausführungsbeispiele Beispiel 1

Salbe mit folgender Zusammensetzung:
Carvedilol wird mit einer Strahlenmühle oder mittels einer anderen Vorrichtung mikronisiert. Die erhaltene Mahlung soll zu 90% Partikel der Größe 1-10 µm ent halten.

100 g des mikronisierten Wirkstoffes werden mit 300 g Salbengrundlage, z. B. mit Lanolin zerrieben, über einen Walzenstuhl gegeben und auf diese Weise wird eine Verreibung hergestellt.

Die so erhaltene Verreibung wird auf 10 kg mit Lanolin oder einer anderen Salbengrundlage aufgefüllt, kräftig durchgerührt und über den Walzenstuhl zur Homogenisie rung gegeben. Diese homogene Masse wird in Tuben abge füllt. Die Tuben werden gefalzt und mit einer Spezial maschine verschlossen.

Beispiel 2

Eine Patientin mit diagnostizierter sekundärer Raynaud′scher Krankheit, d. h. mit schweren Durchblu tungsstörungen der Finger, wurde über 4 Wochen mit einer Formulierung gemäß Beispiel 1 behandelt. Die Salbe wurde auf die Haut aufgetragen und konnte während der Nacht ca. 9 Stunden einwirken. Nach wenigen Tagen waren die Hände normal funktionsfähig, d. h., die gehäuft auftretende Gefühlslosigkeit der Finger, ihre stark eingeschränkte Beweglichkeit und die Schwellungen waren verschwunden.

Claims

1. Verwendung von Carbazolyl-(4)-oxy-propanolamin- Derivaten der allgemeinen Formel I in der R¹ und R² unabhängig voneinander Wasserstoff oder die Hydroxygruppe bedeuten,
oder deren Enantiomere oder deren pharmakologisch verträgliche Salze
zur topischen Behandlung von peripheren Durchblu tungsstörungen, insbesondere der Extremitäten.

2. Verwendung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung, in der R¹ und R² Wasserstoff sind, eingesetzt wird.

3. Verwendung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung, in der R¹ die Hydroxygruppe ist und R² Wasserstoff bedeutet, eingesetzt wird.

4. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindungen zur Behandlung der sekundären Raynaud′schen Krankheit, zur Behand lung von Kollagenosen, dem Sjorgen-Syndrom, von Thrombangitis obliterans und der diabetischen Poly neuropathie eingesetzt werden.

5. Pharmazeutische Formulierung zur topischen Behand lung peripherer Durchblutungsstörungen enthaltend als Wirkstoff ein oder mehrere Carbazolyl-(4)-oxy propanolamin-Derivate der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 oder deren Enantiomere oder phar makologisch verträgliche Salze gegebenenfalls zusammen mit pharmazeutisch üblichen Hilfsstoffen.

6. Pharmazeutische Formulierung zur topischen Behand lung peripherer Durchblutungsstörungen gemäß Anspruch 5 enthaltend 0,5-2 Gew.-% des Wirkstof fes.