CS227007B2 - Method of preparing carbazol-4-yl oxypropanolamine derivatives - Google Patents

Method of preparing carbazol-4-yl oxypropanolamine derivatives Download PDF

Info

Publication number
CS227007B2
CS227007B2 CS792434A CS243479A CS227007B2 CS 227007 B2 CS227007 B2 CS 227007B2 CS 792434 A CS792434 A CS 792434A CS 243479 A CS243479 A CS 243479A CS 227007 B2 CS227007 B2 CS 227007B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
carbazol
yloxy
formula
ethylamino
theory
Prior art date
Application number
CS792434A
Other languages
English (en)
Inventor
Fritz Dr Wiedemann
Wolfgang Dr Kampe
Max Dr Thiel
Gisbert Dr Sponer
Egon Dr Roesch
Karl Prof Dr Dietmann
Original Assignee
Boehringer Mannheim Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=6036838&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CS227007(B2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Boehringer Mannheim Gmbh filed Critical Boehringer Mannheim Gmbh
Priority to CS792434A priority Critical patent/CS227047B2/cs
Publication of CS227007B2 publication Critical patent/CS227007B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/80—[b, c]- or [b, d]-condensed
    • C07D209/82—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles
    • C07D209/88—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/64—Oxygen atoms

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Vynález se týká způsobu výroby nových derivátů karbazol-4-yloxypropanolamlnu dále uvedeného obecného vzorce I a jejich solí s fyziologicky použitelnými kyselinami. Tyto sloučeniny mají cenné farmakologic ké vlastnosti a mohou se používat pro výrobu léčiv.
Nové deriváty karbazol-4-yloxypropanol· aminu odpovídají obecnému vzorci I
v němž
Ri znamená vodík, alkanoylovou skupinu , s 1 až 6 atomy uhlíku, benzoylovou skupinu nebo naftoylovou skupinu,
Rž znamená vodík, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo fenalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části,
Из znamená vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
R4 znamená vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
X znamená valenční čáru, skupinu —CHz—, atom kyslíku nebo atom síry,
Ar znamená fenylový, naftylový, indany lový, tetrahydronaftylový nebo pyridinový zbytek,
Rs a R6, které mohou být stejné nebo vzájemně rozdílné, znamenají vodík, halogen, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aminokarbonylovou skupinu, hydroxyskupiinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fenalkyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkylmerkaptoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfinylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo také společně znamenají methylendioxyskupinu, přičemž v případě, že X znamená atom· kyslíku, může R4 a Rs společně znamenat také skupinu —CHž—O—.
Alkylové zbytky ve· významu symbolů Rz, R3, R4, Rs a· Re obsahují 1 až 6 atomů uhlíku, výhodně 1 až 4 atomy uhlíku a mohou mít řetězec přímý nebo· rozvětvený. Jako· výhodné lze uvést skupinu methylovou, ethylovou, isopropylovou, terc.butylovou a n-butylovou.
Alkanoylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku znamenají zejména skupinu formylovou, acetylovou, propionylovou a pivaloylovou.
Fenalkylová skupina znamená výhodně skupinu benzylovou, avšak v úvahu může přicházet také skupina fenylethylová nebo fenylpropylová.
Halogenem se rozumí fluor, choř a brom.
Alkoxyskupina· s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylmerkaptoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfinylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo· alkylsulfonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku obsahují ve výhodných případech 1 až 4 atomy uhlíku. Výhodnými jsou imehoxjyskupina a ethoxyskupina, methylmerkaptoskupina, metflhylsulfinylová skupina a umehylsulfonylová skupina.
Fenalkyloxyskuipina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovémi zbytku znamená výhodně benzyloxyskupinu.
Jako příklad pro· zbytek, při němž symboly R4 a Rs tvoří společně skupinu —CHa—O— , jestliže X znamená kyslík, · lze uvést zbytek l,4-b&nzodioxan-2-ylmethylový.
Sloučeniny vzorce I a jejich farmakologicky použitelné soli vykazují při farmakologickém testu vasodilatační účinky a dále působí jako· Ho^átory /J-receptorů. Uvedené· slou^čeniny jsou tudíž vhodné k léčení a profyla^ oběhových a srdečních chorob, jako například hypertense a angíny pektoris.
Z německého· patentu č. a 240 599 jsou známy deriváty karbazolu, které blokují aktivitu /Sreeeptorů sympatíku.
Sloučeniny obecného vzorce I se podle vynálezu vyrábějí tím, že se na sloučeninu obecného vzorce II
v němž
Y znamená reaktivní skupinu a
R1‘ má význam· uvedený pro symbol Ri nebo
Y a Ri‘ znamenají společně valenční čáru, působí sloučeninou obecného vzorce III
v němž
Rž, R3, R4, X a Ar, Rs a R6 mají shora · uvedený význam, . načež se popřípadě získané sloučeniny obecného· vzorce I přemění na jiné sloučeniny obecného vzorce I v rozsahu významu pro výše uvedené substituenty a popřípadě se získané sloučeniny obecného vzorce I převedou na své farmakologicke použitelné soli.
Reaktivními skupinami Y ve sloučeninách vzorce II jsou zejména zbytky kyselin, například halogenovodíkových kyselin nebo sulfonových kyselin.
Postup podle vynálezu se provádí účelně v organickém rozpouštědle, které je inertní za reakčních podmínek, například v toluenu, dioxanu, 4thel4nglekoldimethel4th4ru, isopropyl-alkoholu nebo· dim4thylformamidu, případně v přítomnosti činidla, které váže kyselinu.
Reakce· epoxidů vzorce II (Y a Ri‘ znamenají společně valenční čáru) s aminy vzorce III může· však také po smísení reakčních složek probíhat při stání reakční směsi za teploty místnosti nebo za zahřívání.
Esterifikace sloučenin vzorce I s Ri = H působením halogenidu · kyseliny nebo anhydridu kyseliny, probíhá popřípadě v · přítomnosti činidla, které váže kyselinu (jako je například pyridin, odstranění případně přítomné benzylové chránicí skupiny se pak provádí katalytickou hydrogenací za použití katalyzátorů na bázi vzácných· kovů.
Výchozí sloučeniny používané při postupu podle vynálezu jsou zpravidla sloučeninami známými z literatury. Nové sloučeniny se získávají obecně analogicky podle· postupů popsaných pro výrobu těchto známých sloučenin. Tak se· mohou aminy vzorce III vyrábět výhodně reakcí halogen-ιiky-nitriiů s příslušnými fenoly, naftoly nebo· arylderiváty (například chlor acetomiril a fenol) a následující hydrogenaci v přítomnosti amoniaku.
Následující přeměna sloučeniny obecného vzorce I na jinou sloučeninu obecného vzorce I se může · provádět například oxidací, například převedením alkelm4rkaptoskupiny na alkylsutfiπLeloyou skupinu nebo na alkelsulfonyloyou skupinu. Dále se mohou hedroxe:skupine známými metodami etherifikovat nebo esterifikoyat, popřípadě obráceně se mohou esterové a etherové skupiny převést na hydr^odyskupiny.
Za účelem převedení sloučeniny vzorce I na jejich farmakologicky použitelné soli se uvádějí tyto sloučeniny, výhodně v organickém rozpouštědle, v reakci s ekvivalentním množstvím 'anorganické nebo organické kyseliny, například kyseliny chlorovodíkové, bromovodíkové, kyseliny fosforečné, kyseliny sírové, kyseliny octové, kyseliny citrónové, kyseliny maleinové nebo kyseliny benzoové.
Sloučeniny vzorce I podle vynálezu se mohou ze svých racemických směsí rozdělit o sobě známými metodami přes diastereomerní soli na opticky aktivní formy. Ke štěpení racemátu se mohou používat například kyselina vinná, kyselina jablečná, kyselina kafrová nebo kyselina kafrsulfonová.
Za účelem! přípravy léčiv se sloučeniny vzorce I mísí o· sobě známým způsobem s vhodnými farmaceutickými nosnými látkami, aromatickými látkami, chuťovými přísadami a barvivý a z těchto směsí se připravují například tablety nebo dražé nebo se za přídavku příslušných pomocných látek suspendují nebo rozpouštějí ve vodě nebo v oleji, jako například v olivovém oleji.
Nové sloučeniny vzorce I podle vynálezu a jejich soli se mohou aplikovat v kapalné nebo pevné formě enterálně nebo parenterálně. Jako injekční prostředí přicházejí v úvahu výhodně voda, která pro injekční roztoky obsahuje přísady jako stabilizátory, pomocná rozpouštědla nebo· pufry. Takovýmito přísadami jsou například tartrátový a citrátový pufr, ethanol, komplexotvorné látky (jako ethylendiamintetraoctová kyselina a její neto-xické soli), vysokomolekulární polymery (jako kapalný polyethylenoxid) к regulaci viskozity. Pevnými nosnými látkami jsou například škroby, laktóza, mannitol, methylcelulóza, mastek, vysokodisperzní kyseliny křemičité, vysokomolekulární mastné kyseliny (jako kyselina stearová), želatina, agar-agar, fosforečnan vápenatý, horečnatá sůl stearové kyseliny, živočišné a rostlinné tuky a pevné vysokomolekulární polymery (jako polyethylenglykol), pro orální aplikaci pak mohou vhodné přípravky obsahovat popřípadě látky zlepšující chuť a sladidla.
Vynález blíže objasňují následující příklady.
Příklad 1
1- [ karbazol-4-yloxy ] -3- [ 2- (2-methoxyfenyl)ethylarnino]-2-propanol
6,0 g 4-(2,3-epoxypropoxy)karbazolu a
7,6 g 2-(2-methoxyfenyljethylaminu se míchá 20 hodin při teplotě 70 °C. Směs se potom roztírá s etherem, zfiltruje se a produkt se nechá překrystalovat z ethylacetátu za použití aktivního uhlí a bělicí hlinky. Výtěžek: 6,0 g (61,0 % teorie) bezbarvých krystalů, teplota tání 135 až 136 °C.
β
Analogickým způsobem se získají tyto sloučeniny:
a) 1- [karbazol-4-yloxy ] -3- [ 2- (3,4-dimethoxyf enyl) ethy lamino ] -2-prop-anol
Výtěžek 42 % teorie, teplota tání 129 až 130 °C, sůl s kyselinou octovou, teplota tání 180 až 183 °C, z 4-(2,3-epoxypropoxy Jkarbazolu a 2- (3,4-dimethoxyf enyl) ethylaminu,
b) l-[karbazol-4-yloxy]-3-
- [ 2- (2-pyridy 1) ethy lamino ] -
-2-prop'anol
Výtěžek 32 % teorie, teplota tání 105 až 107 CC, z 4-(2,3-epoxypropoxy)karbazolu a 2- (2-pyridyl) ethylaminu,
c) l-[karbazol-4-yloxy]-3-
- [ 2- (4-pyridy 1) ethy lamino ] -
-2-propanol
Výtěžek 24 % teorie, teplota tání 86 až 88 °C, z 4-(2,3-epoxypropoxy)karbazolu a 2- (4-pyridy I) ethylaminu,
d) 1- [ karbazol-4-y loxy ] -3- (3-f eny 1propylamino) -2-propanol
Výtěžek 30 °/o te.orie, sůl s kyselinou jantarovou taje při 98 až 99 °C, z 4-(2,3-epoxypropoxy)karbazolu a 3-fenylpropylaminu,
e) 1- [ karbazol-4-yloxy ] -3- [ 4-f eny lbut-2-ylamtoo] -2-propanol
Výtěžek 13 % teorie, teplota tání 124 až 125 °C z 4-(2,3+epoxypropoxy Jkarbazolu a 4-fenylbut-2-ylamtou,
f) 1- [ karbazol-4-yloxy ] -3- [ 2- (5-fluor-2-methioxyf enoxy) ethy lamino ] -2-propanol
Teplota tání 146 až 147 °C,
g) 1- [ karbazol-4-yloxy ] -3- [ 1- (2-methoxyf enoxy) -2-propy lamino ] -2-propanol
Teplota tání 140 až 141 °C,
h) 1- [karbazo'l-4-y loxy ] -3- [ 3- (2-meťhoxyfenyl) propy lamino ] -2-propanol
Teplota tání 102 až 104 °C.
Příklad 2
1- [ karbazol-4-yloxy ] -3- [ 2- (2-methoxyf enoxy) ethy lamino ] -2-propanol
22,6 g 4-(2,3-epoxypropoxy Jkarbazolu a
17,4 g 2- (2-methoxyf©noxy )ethylaminu v 75 ml ethylenglykoldimethyletheru se míchá 25 hodin při teplotě 50 °C, Směs se potom odpaří na rotační odparce к suchu, zbytek se rozetře s etherem a produkt se překrystaluije z ethylacetátu za použití aktivního uhlí.
Výtěžek: 15,1 g (39 °/o teorie) bezbarvých krystalů, teplota tání 114 až 115 CC.
Analogickým způsobem se vyrobí tyto sloučeniny:
a) 1- [ kar bazol-4-y loxy ] -3- (2-f enoxyethylaimino) -2-propanol
Výtěžek 32 % teorie, teplota tání 105 až 107 °C, z 4-(2,3-epoxypropoxyJkarbazolu a 2-fenoxyethylaminu,
b) 1- [ kar bazol-4-yloxy ] -3- [ 1-f enoxy-
-2-propylamino]-2-propanol
Výtěžek 31 % teorie, hydrochlorid taje při 116 až 119 °C, z 4-(2,3-epoxypropoxy)karbazolu a 1-f enoxyprop-2-y laminu,
c) 1-[karbazol-4-yloxy )-3-( 1,4-benzodloxan-2-ylmethylamí no]-2-propanol
Výtěžek 28 % teorie, teplota tání 129 až 131°C, z 4-(2,3-epoxypropoxy)karbazolu a 2-(aminomeťhyl )-1,4-benzdloxanu,
d) l-[kalrbazol-4-yloxy]-3-(2-(4-
-kar bamoylf enoxy) ethy lamino ] -2-propanol
Výtěžek 13 % teorie, teplota tání 120 až 122QC, z 4-(2,3-epoxypropoxyJkarbazolu a 2- (4-kanbamoylfenoxy Jethylaminu.
Příklad 3
1- [ karbazol-4-yloxy ] -3- [ 2- (2-ethoxyf enoxy) ethylamino] -2-propanol
6,0 g 4-(2,3-epoxypropoxy Jkarbazolu a
9,1 g 2-(2-ethoxyfenoxy)ethylaminu se míchá 20 hodin při 70 °C. Po ochlazení se směs smísí s etherem, zfiltruje se a zbytek na filtru se přékirystaluje z ethylacetátu za použití aktivního uhlí a bělicí hlinky. Výtěžek: 4,4 g (42 % teorie) bezbarvých krystalů, teplota tání 127,5 až 128,5 °C.
Analogickými způsobem se získají tyto sloučeniny:
a) 1- [ kar bazol-4-yloxy ] -3-(2-( 4-f luorf enoxy) ethylamino ] -2-propanol
Výtěžek 56 % teorie, teplota tání 145 až 146 qC, z 4-(2,3-epoxypropoxy)karbazolu a 2-(4-fluorfenoxy Jethylaminu,
b) 1- (kar bazol-4-y loxy ] -3- [ 2- (4-terc.butylf enoxy) ethylamino] -2-propanol
Výtěžek 51 % teorie, teplota tání 127 až
128 °C, z 4-(2,3-epoxypropoxyJkarbazolu a 2-(4-terc.butylfeni0xy)ethylaiminu
c) 1- [ karbazol-4-yloxy )-3-(2-(2,3-
-dlmethylfenoxy) ethylamino ] -2-piropanol
Výtěžek 51 % teorie, teplota tání 128 až 129°C, z 4-(2,3-epoxypropoxyJkarbazolu a 2-(2,3-dimethylfenoxy Jethylaminu,
d) 1- [ karbazol-4-yloxy ] -3- [ 2- (indan-
-4-y loxy) ethy lamino] -2-propanol
Výtěžek 54 % teorie, teplota tání 143 až 145°C, z 4-(2,3-epoxypropoxy)karbazolu a 2-(indan-5-yloxy Jethylaminu,
e) 1- [karbazol-4-yloxy ] -3- [ 2- (naf t-1-
-yloxy) ethylamino] -2-propanol
Výtěžek 64 % teorie, teplota tání 116 až 119°C, z 4-(2,3-epoxypropoxy)karbazolu a 2-(naft-l-yloxy Jethylaminu,
f) l-[lkarbazol-4-yIoxy]-3-[2-(3,4-
-methy lendioxyf enoxy) ethylamino ] -2-propanol
Výtěžeik 32 % teorie, teplota tání 142 až 143°C, z 4-(2,3-epoxypropoxyjkarbazolu a 2-(,3,4-methylendioxyf enoxy Jethylaminu,
g) l-[karbazol-4-yloxy]-3-[2,6-dimethoxyfenoxy) ethylamino ] -2-propanol
Výtěžek 65 °/o teorie, teplota tání 136 až 138°C, z 4-(2,3-epoxypropoxy)karbazolu a 2-(2,6-dimethoxyfenoxy Jethylaminu,
h) 1- (karbaz0'l-4-yloxy ] -3- [ 2- (2-methoxyf enoxy Jpropy lamino] -2-propanol
Výtěžek 83' % teorie, teplota tání 137 až 157 °C (surová směs diastereomerů), ze které se dvojnásobnými překrystalováním z ethylacetátu získá produkt ve výtěžku 22 °/o teorie, teplota tání 173 až 175 ®C, z 4-(2,3-epoxypropoxy Jkarbazolu a 2- (2-miethoxyf enoxy) propy laminu,
i) 1- [ kar bazol-4-y loxy ] -3- [ 2- (2-methylmerikaptofenoxy) ethylamino ] -2-propanol
Výtěžek 40 % teorie, teplota tání 83 °C až 85 °C, z 4- (2,3-epoxypropoxy Jkarbazolu a 2- (2-met:hylmerkaptof enoxy) ethylamlnu, ik) l-[karbazol-4-yloxy]-3-[2-(2-benzyloxyf enoxy) ethylamino ] -2-propanol
Výtěžek 56 % teorie, teplota tání 138 až 139 °C, z 4- (2,3-epoxypropoxy)karbazolu a 2-(2-benzyloxyfenoxy)ethylaminu.
Výchozí látky používané v příkladech 3c, 3d, 3f, 3g a 3i, se mohou vyrábět analogicky podle reakcí známých z literatury přes odpovídající nitrily.
2.3- dimethylfenoxyacetonitril
100 g 2,3-dimethylfenolu, 57 ml chloracetonitrilu, 110 g uhličitanu draselného a 2,0 gramu jodidu draselného se míchá v 300 ml methylethylketonu 5 hodin za varu pod zpětným chladičem. Směs se zfiltruje, filtrát se zahustí, zbytek se destiluje a získá se 88,0 g bezbarvého oleje, teplota varu 137 až 142° Celsia/17í32 Pa.
Analogickým způsobem se reakcemi 5-indanolu, 3,4-methylendioxyfenolu, popřípadě 2- (methylmerkapto)fenolu, s chloracetonitrilem získají tyto sloučeniy:
Indan-5-yloxyacetonitril, teplota varu 162 až 165 °C/1866 Pa,
3.4- methylendioxyfenoxyacetonitril, teplota varu 170 až 175 °C/1600 Pa a
2-methylrnerkaptofenoxyacetonitril, teplota tání 56 až 58 °C, teplota varu 173 až 176° Celsia/1600 Pa.
2- (indan-5-yloxy) ethylamin
109 g indan-5-yloxyacetonitrilu se hydrogenuje v přítomnosti Raney niklu v 700 ml ethanolu a 180 ml kapalného amoniaku při 11 MPa a 90 °C. Po destilaci se získá 86 g bezbarvého oleje, teplota varu 154 až 156° Celsia/1600 Pa.
Analogickými způsobem se z 2,3-dimethylfenoxyacetonitrilu, popřípadě 3,4-methylendioxyfenoxyacetonitrilu, hydrogenací získají tyto sloučeniny:
2- [ 2,3-dimiethylf enoxy) ethylamin, teplota varu 129 až 132 °C/1600 Pa a
2- (3,4-methy lendioxy f enoxy) ethylamin, teplota varu 162 až 164 °C/1733 Pa.
2- (2-methylm>erkaptof enoxy j ethylamin
26,7 g (2-methylmeřkaptofenoxy)acetonitrilu se redukuje 8,5 g lithiumaluminiumhydridu v 1,3 litru etheru (4 hodiny za varu pod zpětnými chladičem). Po obvyklém zpracování a destilaci se získá 21,0 g bezbarvého' oleje .o teplotě varu 117 až 120 °C/ /13,3 Pa.
Analogicky se redukcí 2,6-dimethoxyfenoxyacetonitrilu získá
2- (2,6-dímethoxyfenoxy)ethylamin, teplota varu 160 až 162 °C/1600 Pa.
Příklad 4
1- [karbazol-4-y loxy )-3-(2-(2methylfenoxy) ethylamino ] -2-propanol
6,0 g 4- (2,3-epoxypropoxy )karbazolu a 7,6 g 2-(2-methylfenoxy Jethylaminu se míchá 20 hodin při teplotě 70 °C. Směs se potom rozpustí v methylenchloridu a rozdělí se chromatografií na sloupci silikagelu (500 ml) za použití methylenchloridu, směsi methylenchloridu a ethylacetátu (9:1 a 7:3), ethylacetátu a směsi ethylacetátu a methanolu (9:1) jako elučního činidla. Poradí vymývání: terciární amin, sekundární amin, primární výchozí amin. Po zpracování etherem a po překrystalování z ethylacetátu za použití aktivního uhlí a bělicí hlinky se získá 5,2 g (53 % teorie) bezbarvých krystalů o teplotě tání 125 až 126 °C.
Analogickým způsobem se získají tyto sloučeniny:
a) l-[ karbazol-4-yloxy]-3-(2,-(3-methyl- f enoxy) ethylamino·] -2-propanol
Výtěžek 43 % teorie, teplota tání 129 až 130 °C, z 4-(2,3-epoxypropoxy) kar bazolu a 2-(3-methylfenoxy)ethylamiinu,
b) 1- [ karbazol-4-yloxy ] -3- [ 2- (2-chlorf enoxy) ethylamino ] -2-propanol
Výtěžek 26 % teorie, teplota tání 111 až
112 °C, z 4- (2,3-epoxypropoxy)karbazolu a 2-(2-chl.orfenoxy)ethylaminu,
c) 1- [ karbazol-4-yloxy ] -3- [ 2- (3-methOzXy- f enoxy) ethylamlno ] -2-propanol
Výtěžek 22 % teorie, teplota tání 111 až
113 °C, z 4-(2,3-epoxypropoxy Jkarbazolu a 2-(3-methoxyfenoxy) ethy laminu,
d) 1- [ karbazol-4-y loxy ] -3- [ 2- (4-methoxy- f enoxy) ethylamino ] -2-propanol
Výtěžek 48 % teorie, teplota tání 106 až
108 °C, z 4-(2,3-epoxypropoxy jkarbazolu a 2-(4-methO'xyfenoxy)ethylaminu, e ] 1- [ kar bazol-4-yloxy 1-3-(2-( 2-methoxyf enylmerkapto) ethylamino ] -2-propanol
Výtěžek 15 % teorie, teplota tání 108 až
109 °C, z 4- (2,3-epoxypropoxy jkarbazolu a (2-methoxyf enylmerkapto) ethylaminu,
f) l-[karbazol-4-yloxy)-3-( l-(2-methoxyf enoxy) prop-2-y lamino ] -2-propanol
Výtěžek 85 % teorie, teplota tání 112 až 125 °C (surová směs diastereomerů), z ní se prekrystalováním z ethanolu, ethylacetátu a směsi toluenu a isopropylalko227007 holu získají bezbarvé krystaly o teplotě tání 140 až 141 °C a z matečného1 louhu se získá další · produkt.
Teplota tání produktu: 121,5 až 122,5 °C, z 4-(2,3-epoyypropoyy)karbazolu a 1- (2-methoxyfenoxy) -2-propylaminii a
g) 1-- kaabazoll4-y foxy ] -3- [ 2-(2-nmthyfsulf iny lfenoyy ] ethy lamino ] -2-pr opanol
Výtěžek 25 % teorie, oxalát od 126 C'C rozklad, z 4-(2,3^(^ o ^^^yjlkarbazolu a 2-(2-methylsuШnylftnχyy) et-hylaminu.
Tato· sloučenina se získá také oxidací 1- [ kar bazol-4-yloyy ]-3-[2- (2-mo thylmerkaptofenoxy) ethylamino j-Z-propanolu, srov. příklad 31, za použití ekvivalentního množství peroxidu vodíku v kyselině octové při teplotě místnosti.
Aminy používané jako výchozí látky v příkladech 4e, 4f a 4g se mohou vyrábět analogicky podle reakcí známých z literatury tímto způsobem:
2- (2-methoxyfeny]merkааto) е^у^тт
Tato sloučenina se připravuje reakcí o-(2-cУloгetУylmeraαpto) anisolu v kapalném· amoniaku (8 hodin, 120°C); olej, teplota varu 118 až 122 °C/6,7 Pa, hydrochlorid, teplota tání 163 až 167 °C.
1- (2-methoyyf enoxy )-2-propylamin.
Tato sloučenina se připravuje hydrogenací 2-methGxyfenoyyacetonu ve směsi amoniaku a ethanolu (12 MPa, 90 °C-; olej, teplota varu: 144 až 146 43/1733 Pa, oxalát, teplota tání 199 až 200°C (rozklad).
2- (2-methylsulf inylfenoyy) ethy lamin
Tato sloučenina se připravuje oxidací 2-(2-methylmerkapto) ethy laminu s 1 ekvivalentem peroxidu vodíku (30%) v kyselině octové při teplotě místnosti; olej, oxalát, teplota tání 174 až 175 °C.
Příklad 5
1- [ karbazol-4-y y loy y ---- N-benzyy-2- (2-methGyyf' enoxy) ethy lamino ] -2-prGpanol
15,1 g 4-(2,34epGyyprGpoyy) karbazolu a
16,2 g N42-(2--niethGyyfenoyy)ethyl]bezzyl·aminu v 50 ml etУylezglykxldimetУyletУeru se zahřívá 24 hodin k varu pod zpětným chladičem. Poté se směs odpaří k suchu, zbytek se čistí přes sloupec silikagelu za použití methylezcУlxridu, směsi methylenchloridu a ethylacetátu (9:1 a 7:3), ethylacetátu jako elučního činidla a zbytek hlavní frakce se roztírá s etherem. Výtěžek: 25,0 gramů (80 % teorie) bezbarvých krystalů, teplota tání 97 až 99 °C.
Analogickým způsobem se získají tyto sloučeniny:
a) 1- [ karbazoI-4-yloyy ] -3- [ N-m·etУyl-2-
- (2-methoyyf enoxy) ethylamino ] -2-propanol
Výtěžek 22 ·% teorie, bezbarvý olej, hydro-chlorid t. t. 109 °C (mírný vývin plynnu), z 4-(2,3-epΌУypropoyy)karba·zGlu a N-methy 1-2- (2-methoyyf enoyy jethylaminu,
b) 1- [ karbazGl-4-ylGyy ] -3- [ N-butyl-
-2- (2-methoyyf enoyy) ethylamino' ] -2-pгGpanxl
Výtěžek 84 % teorie, bezbarvý olej, hyd^chlorid, teplota tání 169 až 170 °C, z 4-(2,3-epoyypropoxy)karbazolu a N-
- [ 2- (2-methoyyf enoy^) ethyl ] butylaminu a
c) 1- [ karbαzGl-44ylGyy ] -3- [ N-eenzyl-2-
- (5-kar eаmιGyl-24pyridyloyy) ethylamino] -2-prGpαzol
Výtěžek 80 % teorie, teplota tání 165 až 167 °C, z 4-(2,3-epoxypropoyy)kareazolu a N-
- [ 2- (5 jkarbamoyl-2-pyridyloyy) ethyl ] benzylamínu.
Příklad 6
1- [ kaгbazGl44-yloyy ] -2--ormyfoyy-3-
- [ N-bonzy^- (2-methGУyf enoyy )ethylamino ] pr opan-hyd^c-hlodá
Na 7,9 g 04[karbazol-44yloyy]-3-[N4benzyl-2- (2-methχyyfezGyy) etУylαmizo] -2-propanolu se nechá působit směs anhydridu kyseliny mravenčí a kyseliny octové, připravená z 3 ml kyseliny mravenčí a 6 ml acetanhydridu, po dobu 2½ dne při teplotě místnosti, načež se reakční směs vylije do ledové vody, zneutralizuje se roztokem hydrogenuУličitazu sodného, provede · se eytrakce ·metУylezcУlxridem a z ether^ého roztoku zbytku po eytrakci se vyloučí hydrochlorid. Výtěžek: 8,1 g (91 % teorie) bezbarvých krystalů, jihnutí od 85 °C, od 120° Celsia vznik bublin.
Příklad 7
1- [karbαzGl44-ylGУy]-2-pivaloyloyy-3-
- [ N-benzyl-2- (24methGУyf enoyy) ethylamino] propanhydrochlorid
K roztoku 7,0 g · 0-[karbazol-4-yloyy]-3-
- [ N-ben^zy^- (2-methoyyf enoyy) ethy lamino] -2-propanolu v 35 ml pyridinu se přidá 1,9 ml chloridu pivalové kyseliny. Po stání pres noc se směs vylije vo vody, vyjme se methylenchloridern, čistí se chromatograficky přes sloupce silikagelu a z etherického roztoku báze se vyloučí hydrochlorid. Výtěžek: 6,6 g (77 ·% teorie) bezbarvých krystalů, jihnou od 102 CC, teplota tání 120 °C (mírný vývin plynu).
Analogickým způsobem se benzoylací získá
1- [ kctrb azol-^y loxy ] -2-benzy loxy-3-[ N-benzyl-2- [ 2-methoxyfenoxy) ethylamino] propanhydrochlorid
Výtěžek 70 % teorie, teplota tání 113 °C (:mírný vývin plynu).
Příklad 8
1- [ kaa'ba.zol-4-y toxy y ---formy lo xy- 3-(2- ( methoxyf enoxy) ethylamino ] propanhydrochlorid
2,2 g lf[kaebarof-4-yloxy]-2-rormyloxy-3- [ N-benzyl-2- ('2fmethoxyfeno>xy) ethylamino· Jpropanhydrochloridu se hydrogenuje ve 40 ml absolutního tetrahydrofuranu v přítomnosti 0,3 g 10% paládia na uhlí při atmosférickém tlaku. Po· filtraci a zahuštění filtrátu získaný zbytek krystaluje při zpracování za použití etheru.
Výtěžek: 1,3 g (70 % teorie) bezbarvých krystalů, teplota tání 62 °C (za tvoření bublin).
Analogickým způsobem· se získají tyto sloučeniny:
a) 1- [karbazol-4-yloxy ] -2-pivaloyloxy-
-3-(2-( 2-me-thoxyf enoxy) ethylamino] propanhydrochlorid
Výtěžek 85 % teorie, teplota tání 199 až 201QC (mírný vývin plynu), hydrogenolýzou 1- [ karbazoM-yloxy ] -2-pivaloyloxy-3- [ N-benzyl-2- (2-methoxyf enoxy) ethylamino jpropanhydrochloridu,
b) 1- [ karbazol-4-yloxy ] -2-benzyloxy-
-3-[ 2- (2-methoxyfenoxy) ethylamino· ) propanhydrochlorid
Výtěžek 84 % teorie, teplota tání 102 °C (za vývinu plynu), hydrogenolýzou 1- [ karbazoM-yloxy ] f2-benzoyloxy^-3-
- [ N-benzyl-2-· (2-methoxyf enoxy) ethylamlno] propanhydrochloridu,
c) 1- [ karbazol-4-yloxy )-3-( 2-( 5-karbamoyl-2-pyridylO'xy ) ethylamino ] -2-^]^^opanol
Teplota, tání 176 až 178 °C, hydrogenolýzou 1- [ karbazol-4-yloxy ] -3- [ N^0^11-2-
- (5-kareamoylf2-pyridyloxy) ethylamino· j-2-propanolu a
d) 1- [ karbazol-4-yloxy )-3-( 2-( 2-hydr.oxy- f enoxy) ethylamino ] -2-propanol
Výtěžek 77 % teorie, hydrochlorid, teplota tání 214 až 215 °C, hydrogenolýzou 1- [ karbazoM-yloxy )-3-( 2-( 2-benzy 1osyfenoxy) ethylamino ] -2-propanolu.

Claims (1)

  1. PŘEDMĚT VYNÁLEZU
    Způsob výroby derivátů kare^azolf4fyloxypropanolaminu obecného vzorce I
    H
    O~CH-CH-CHzN-CH-CH -X 2I o I (I) v němž
    Ri znamená vodík, alkanoylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, benzoylovou skupinu nebo naftoylovou skupinu,
    Rž znamená vodík, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo fenalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části,
    R3 znamená vodík nebo· alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
    Rá znamená vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atoimy uhlíku,
    X znamená valenční čáru, skupinu —CH2—, atomu kyslíku nebo· atom síry,
    Ar znamená fenylový, naftylový, indany lový, tetrahydIr)naftylový nebo pyridinový zbytek,
    Rs a R6, které mohou být stejné nebo· vzájemně rozdílné, znamenají vodík, , halogen, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aminokarbonylovou skupinu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fenalkyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkylmerkaptoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkysulfinylovoů skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo také společně znamenají methylendioxyskupinu,
    Y a Ri‘ znamenají společně valenční čáru, působí sloučeninou obecného vzorce III přičemž v případě, že X znamená atom kyslíku, může R4 a Rs společně znamenat také skupinu —CHz—O—, jakož i jejich farmakologicky použitelných solí, vyznačující se tím, že se na sloučeninu obecného vzorce II (II) v němž
    Y znamená reaktivní skupinu, a
    R1‘ má význam uvedený pro symbol Ri nebo
    CH-CH-X I I R3 Řtf- ( lil ) v němž
    Rz, R3, R4, X a Ar, Rs a Re mají shora uvedený význam, načež se popřípadě získané -sloučeniny obecného vzorce H přemění na Jiné sloučeniny obecného vzorce I v rozsahu významu pro výše uvedené substituenty a popřípadě se získané sloučeniny obecného vzorce I převedou na své farmakologicky použitelné soli.
CS792434A 1978-04-13 1979-04-10 Method of preparing carbazol-4-yl oxypropanolamine derivatives CS227007B2 (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CS792434A CS227047B2 (cs) 1978-04-13 1982-08-20 Způsob výroby derivátů karbazol-4-yloxypropanolaminu

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19782815926 DE2815926A1 (de) 1978-04-13 1978-04-13 Neue carbazolyl-(4)-oxy-propanolamin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS227007B2 true CS227007B2 (en) 1984-04-16

Family

ID=6036838

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS792434A CS227007B2 (en) 1978-04-13 1979-04-10 Method of preparing carbazol-4-yl oxypropanolamine derivatives
CS914200A CS420091A3 (en) 1978-04-13 1991-12-31 Derivatives of carbazol-4-yloxy-propanol amine, process of their preparation and medicament containing these compounds

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS914200A CS420091A3 (en) 1978-04-13 1991-12-31 Derivatives of carbazol-4-yloxy-propanol amine, process of their preparation and medicament containing these compounds

Country Status (23)

Country Link
US (1) US4503067A (cs)
EP (1) EP0004920B1 (cs)
JP (2) JPS54157558A (cs)
AT (1) AT375639B (cs)
AU (1) AU522975B2 (cs)
BG (1) BG61419B2 (cs)
CA (1) CA1129416A (cs)
CS (2) CS227007B2 (cs)
DD (1) DD143607A5 (cs)
DE (2) DE2815926A1 (cs)
DK (1) DK154555C (cs)
ES (1) ES479396A1 (cs)
FI (1) FI70406C (cs)
HK (1) HK2385A (cs)
HU (1) HU179433B (cs)
IL (1) IL57020A (cs)
LT (1) LT2628B (cs)
LU (1) LU88320I2 (cs)
MX (1) MX9203380A (cs)
NL (1) NL930110I2 (cs)
SG (1) SG52284G (cs)
SU (1) SU810079A3 (cs)
ZA (1) ZA791732B (cs)

Families Citing this family (115)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3131146A1 (de) * 1981-08-06 1983-02-24 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Neue heteroaryloxypropanolamine, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3300933A1 (de) * 1983-01-13 1984-07-19 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Verwendung von d,l- und d-carazolol als antiglaukommittel sowie arzneimittel, die diese stoffe enthalten
DE3319027A1 (de) * 1983-05-26 1984-11-29 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Verfahren zur herstellung von optisch aktiven carbazol-derivaten, neue r- und s-carbazol-derivate, sowie arzneimittel, die diese verbindungen enthalten
US5405863A (en) * 1992-12-01 1995-04-11 Smithkline Beecham Corporation Antioxidant cardioprotective use of, and method of treatment using, hydroxycarbazole compounds
ZA938897B (en) * 1992-12-01 1994-08-01 Smithkline Beecham Corp Antioxidant neuroprotective use of and method of treatment using hydroxycarbazole compounds
WO1994020096A1 (en) * 1993-03-05 1994-09-15 Boehringer Mannheim Pharmaceuticals Corporation - Smithkline Beckman Corporation Limited Method of employing carbazolyl-(4)-oxypropanolamine compounds for inhibition of smooth muscle cell proliferation
US5308862A (en) * 1993-03-05 1994-05-03 Boehringer Mannheim Pharmaceuticals Corporation - Smithkline Beecham Corp., Ltd. Partnership No. 1 Use of, and method of treatment using, carbazolyl-(4)-oxypropanolamine compounds for inhibition of smooth muscle cell proliferation
US5393772A (en) * 1993-11-24 1995-02-28 Boehringer Mannheim Pharmaceuticals Corporation Use of, and method of treatment using, hydroxycarbazole compounds for inhibition of smooth muscle migration and proliferation
US5760069A (en) 1995-02-08 1998-06-02 Boehringer Mannheim Pharmaceuticals Corporation-Smithkline Beecham Corporation Limited Partnership #1 Method of treatment for decreasing mortality resulting from congestive heart failure
US6075040A (en) * 1996-09-05 2000-06-13 Eli Lilly And Company Selective β3 adrenergic agonists
ZA967892B (en) * 1995-09-21 1998-03-18 Lilly Co Eli Selective β3 adrenergic agonists.
US6177430B1 (en) 1997-03-27 2001-01-23 Pfizer Inc Use of α1-adrenoreceptor antagonists in the prevention and treatment of benign prostatic hyperplasia
DE19628335A1 (de) * 1996-07-13 1998-01-15 Boehringer Mannheim Gmbh Verwendung von Carbazolyl-(4)-oxy-propanolamin-Derivaten zur topischen Behandlung von peripheren Durchblutungsstörungen
PL331766A1 (en) * 1996-08-23 1999-08-02 Boehringer Mannheim Pharm Corp Method of inhibiting fas expression
ATE215369T1 (de) 1996-09-05 2002-04-15 Lilly Co Eli Carbazolanaloge als selektive beta3-adrenergische agonisten
CA2267967A1 (en) 1996-10-09 1998-04-16 Boehringer Mannheim Pharmaceuticals Corp. - Smithkline Beecham Corporati On Limited Partnership No.1 Method for inhibiting stress-activated protein kinases
EP0893440A1 (en) * 1997-07-22 1999-01-27 Roche Diagnostics GmbH Thermodynamically stable modification of 1-(4-carbazolyloxy)-3-[2-(2-methoxyphenoxy)ethylamino]-2-propanole, process for its preparation and pharmaceutical compositions containing it
US6730326B2 (en) 1997-07-22 2004-05-04 Roche Diagnostics Gmbh Thermodynamically stable modification of 1-(4-carbazolyl-oxy-3[2-(2-methoxyphenoxy)-ethylamino]-2-propanol process for its preparation and pharmaceutical compositions containing it
ZA989365B (en) * 1997-10-15 1999-04-15 Boehringer Mannheim Pharm Corp Preparation for treating alzheimer's disease
IL136028A0 (en) * 1997-11-12 2001-05-20 Boehringer Mannheim Pharm Corp Novel oral dosage form for carvedilol
HU227441B1 (en) * 1997-11-24 2011-06-28 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Muekoedoe Reszvenytarsasag Process for producing carvedilol, enantiomers and salts thereof
CO5011072A1 (es) * 1997-12-05 2001-02-28 Lilly Co Eli Etanolaminas pirazinil substituidas como agfonistas de los receptores
EP0968714A1 (de) * 1998-07-02 2000-01-05 Roche Diagnostics GmbH Verfahren zur Herstellung schnellauflösender pharmazeutischer Zubereitungen von schwerlöslichen Wirkstoffen
DE69910188T2 (de) * 1998-04-09 2004-06-17 Roche Diagnostics Gmbh Arzneiformen enthaltend carvedilol
DE19833119A1 (de) * 1998-07-23 2000-01-27 Roche Diagnostics Gmbh Spritzfertige Injektionslösungen enthaltend Carvedilol
US6664284B2 (en) 1998-07-23 2003-12-16 Roche Diagnostics Gmbh Stabilized carvedilol injection solution
WO2000007584A2 (en) 1998-08-04 2000-02-17 Wisconsin Alumni Research Foundation Method of reducing retinal ganglion cell degeneration
PE20001302A1 (es) 1998-11-27 2000-11-30 Hoffmann La Roche Preparaciones de una combinacion farmaceutica que contiene carvedilol e hidroclorotiazida
MY125942A (en) 1999-09-07 2006-09-29 Upjohn Co Aminoalkoxy carbazoles for the treatment of cns diseases
US6515010B1 (en) 1999-11-15 2003-02-04 Smithkline Beecham Corporation Carvedilol methanesulfonate
US20010036959A1 (en) * 2000-04-03 2001-11-01 Gabel Rolf Dieter Carvedilol-hydrophilic solutions
ES2227206T3 (es) * 2000-04-03 2005-04-01 F. Hoffmann-La Roche Ag Soluciones concentradas de carvedilol.
DK174645B1 (da) * 2000-05-18 2003-08-04 Gea Farmaceutisk Fabrik As Fremgangsmåde og mellemprodukter til fremstillingen af 1-(9H-carbazol-4-yloxy)-3-[2-(2-methoxy-phenoxy)-ethylamino]-propan-2-ol, carvedilol og syreadditionssalte deraf
EP1655285A1 (en) * 2000-06-28 2006-05-10 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Method for preparation of a crystalline form of carvedilol (form II)
PL365694A1 (en) * 2000-06-28 2005-01-10 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Carvedilol
GB0106953D0 (en) * 2001-03-20 2001-05-09 Univ Aberdeen Neufofibrillary labels
JP2004525941A (ja) * 2001-04-02 2004-08-26 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 治療方法
IN191028B (cs) * 2001-05-17 2003-09-13 Sun Pharmaceutical Ind Ltd
WO2003005970A2 (en) * 2001-07-13 2003-01-23 Smithkline Beecham Corporation Carvedilol polymorph
AU2002323135A1 (en) * 2001-08-14 2003-03-03 Variant Holdings, Llc. System for marketing goods and services utilizing computerized central and remote facilities
WO2003024430A1 (en) 2001-09-21 2003-03-27 Egalet A/S Morphine polymer release system
EP1429739A1 (en) 2001-09-21 2004-06-23 Egalet A/S Polymer release system
BR0212927A (pt) * 2001-09-28 2004-10-13 Hoffmann La Roche Formas pseudopolimórficas de carvedilol
WO2003028718A1 (en) * 2001-10-01 2003-04-10 Smithkline Beecham Corporation Novel formulations of carvedilol
US8101209B2 (en) * 2001-10-09 2012-01-24 Flamel Technologies Microparticulate oral galenical form for the delayed and controlled release of pharmaceutical active principles
US6710184B2 (en) 2002-01-15 2004-03-23 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystalline solids of carvedilol and processes for their preparation
EP2266590A3 (en) 2002-02-22 2011-04-20 Shire LLC Active agent delivery sytems and methods for protecting and administering active agents
EP1499310A4 (en) * 2002-04-30 2005-12-07 Sb Pharmco Inc MONOCITRATE MONOHYDRATE OF CARVEDILOL
JP2005530746A (ja) * 2002-05-03 2005-10-13 エスビー・ファルムコ・プエルト・リコ・インコーポレイテッド カルベジロールファーマソルブ溶媒和物
EP1501500A2 (en) * 2002-05-03 2005-02-02 SmithKline Beecham Pharmco Puerto Rico, Inc. Carvedilol formulations
MXPA04012923A (es) * 2002-06-27 2005-03-31 Sb Pharmco Inc Sales de fosfato de carvedilol y/o solvatos de las mismas, composiciones correspondientes y/o metodos de tratamiento.
AU2003251627A1 (en) 2002-06-27 2004-01-19 Sb Pharmco Puerto Rico Inc. Carvedilol hydrobromide
US20040152756A1 (en) * 2002-07-15 2004-08-05 Wei Chen Carvedilol polymorph
WO2004009120A1 (en) * 2002-07-22 2004-01-29 Nanohybrid Co., Ltd. Hybrid of itraconazole, cyclosporine or carvedilol with a layered silicate and a process for preparing the same
ES2362998T3 (es) 2002-08-19 2011-07-18 Pfizer Inc. Terapia de combinación para enfermedades hiperproliferativas.
US6632832B1 (en) 2002-09-10 2003-10-14 Dabur Research Foundation Anti-cancer activity of carvedilol and its isomers
SK285547B6 (sk) * 2002-11-08 2007-03-01 Zentiva, A. S. Spôsob prípravy Carvedilolu
WO2004041252A1 (en) * 2002-11-08 2004-05-21 Egalet A/S Controlled release carvedilol compositions
WO2004094378A1 (en) * 2003-04-21 2004-11-04 Matrix Laboratories Ltd Process for the preparation of carvedilol form-ii
GEP20084406B (en) * 2003-05-30 2008-06-25 Ranbaxy Lab Ltd Substituted pyrrole derivatives and their use as hmg-co inhibitors
WO2004113296A1 (en) * 2003-06-20 2004-12-29 Sun Pharmaceutical Industries Limited A process for preparation of 1-[9h-carbazol-4-yloxy]- 3-[{2-(2-(-(methoxy)phenoxy)-ethyl}-amino]-propan-2-ol
US20050037063A1 (en) * 2003-07-21 2005-02-17 Bolton Anthony E. Combined therapies
EP1691789B1 (en) * 2003-11-25 2017-12-20 SmithKline Beecham (Cork) Limited Carvedilol free base, salts, anhydrous forms or solvate thereof, corresponding pharmaceutical compositions, controlled release formulations, and treatment or delivery methods
JP2007512372A (ja) * 2003-11-25 2007-05-17 エスビー・ファルムコ・プエルト・リコ・インコーポレイテッド カルベジロール塩、対応する組成物、送達および／または治療方法
WO2005051325A2 (en) * 2003-11-25 2005-06-09 Sb Pharmco Puerto Rico Inc. Carvedilol compositions methods of treatment and delivery
US20070191456A1 (en) * 2004-04-22 2007-08-16 Tarur Venkatasubramanian R Novel process for the preparation of 1-(9h-carbazol-4-yloxy)-3-[[2-(-methoxyphenoxy)-ethyl] amino]-propan-2-ol
GB0411273D0 (en) * 2004-05-20 2004-06-23 Cipla Ltd Process and product
US20080255134A1 (en) * 2004-11-30 2008-10-16 Artesian Therapeutics, Inc. Cardiotonic Compounds With Inhibitory Activity Against Beta-Adrenergic Receptors And Phosphodiesterase
DK1838670T3 (da) * 2004-12-09 2010-03-01 Zach System Spa Fremgangsmåde til fremstilling af carvedilol og dets enantiomere
US20070027202A1 (en) * 2005-06-07 2007-02-01 Ashok Kumar Process for the preparation of carvedilol and its salts
US20070043099A1 (en) * 2005-06-09 2007-02-22 Igor Lifshitz Crystalline forms of carvedilol and processes for their preparation
GT200600381A (es) 2005-08-25 2007-03-28 Compuestos organicos
EP1945612A2 (en) 2005-10-13 2008-07-23 Orchid Research Laboratories Limited Heterocyclic compounds as pstat3/il-6 inhibitors
US7741317B2 (en) 2005-10-21 2010-06-22 Bristol-Myers Squibb Company LXR modulators
AU2006313430B2 (en) * 2005-11-08 2012-09-06 Ranbaxy Laboratories Limited Process for (3R,5R)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-isopropyl-3-phenyl-4- [(4-hydroxy methyl phenyl amino) carbonyl]-pyrrol-1-yl]-3, 5-dihydroxy-heptanoic acid hemi calcium salt
US7888376B2 (en) 2005-11-23 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic CETP inhibitors
US8367112B2 (en) * 2006-02-28 2013-02-05 Alkermes Pharma Ireland Limited Nanoparticulate carverdilol formulations
AR059838A1 (es) * 2006-03-14 2008-04-30 Ranbaxy Lab Ltd Formulaciones para dosis estabilizantes de estatina
US8703804B2 (en) 2006-03-26 2014-04-22 Uti Limited Partnership Ryanodine receptor inhibitors and methods relating thereto
WO2008002683A2 (en) * 2006-06-28 2008-01-03 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Polymorphous forms of carvedilol phosphate
CN101494980A (zh) * 2006-07-14 2009-07-29 兰贝克赛实验室有限公司 HMG-CoA还原酶抑制剂的多晶型形式及其应用
WO2008038301A1 (en) * 2006-09-26 2008-04-03 Morepen Laboratories Limited A process for the preparation of carvedilol
US20090028935A1 (en) * 2006-12-01 2009-01-29 Kristin Arnold Carvedilol forms, compositions, and methods of preparation thereof
US8404896B2 (en) 2006-12-01 2013-03-26 Bristol-Myers Squibb Company N-((3-benzyl)-2,2-(bis-phenyl)-propan-1-amine derivatives as CETP inhibitors for the treatment of atherosclerosis and cardiovascular diseases
US20080292695A1 (en) * 2006-12-01 2008-11-27 Kristin Arnold Carvedilol forms, compositions, and methods of preparation thereof
WO2008084494A1 (en) * 2007-01-08 2008-07-17 Matrix Laboratories Limited Novel polymorphic forms of carvedilol dihydrogen phosphate and process for preparing the same
EP2104493A2 (en) * 2007-01-16 2009-09-30 Egalet A/S Use of i) a polyglycol and n) an active drug substance for the preparation of a pharmaceutical composition for i) mitigating the risk of alcohol induced dose dumping and/or ii) reducing the risk of drug abuse
CZ302357B6 (cs) * 2007-01-26 2011-03-30 Zentiva, A. S. Zpusob cištení Carvedilolu
EP2114881A1 (en) * 2007-02-26 2009-11-11 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Process for the purification of carvedilol or its salts thereof
US20080249317A1 (en) * 2007-04-04 2008-10-09 Apotex Inc. Novel amorphous form of carvedilol phosphate and processes for the preparation thereof
WO2008142703A1 (en) * 2007-05-17 2008-11-27 Wanbury Limited A novel cost effective process for production of carvedilol phosphate
AU2008258596B2 (en) 2007-06-04 2013-02-14 Egalet Ltd Controlled release pharmaceutical compositions for prolonged effect
US8278461B2 (en) * 2007-08-21 2012-10-02 Lupin Limited Stable amorphous form of carvedilol dihydrogen phosphate with stabilizer
WO2009035535A2 (en) * 2007-09-07 2009-03-19 Scinopharm Taiwan Ltd. Method of crystallizing carvedilol phosphate and the product thereof
US20090076116A1 (en) * 2007-09-13 2009-03-19 Protia, Llc Deuterium-enriched carvediolo
US20090111998A1 (en) * 2007-10-25 2009-04-30 Srinivas Reddy Gade Process for the preparation of carvedilol dihydrogen phosphate hemihydrate and pharmaceutical compositions thereof
WO2009110004A1 (en) 2008-03-04 2009-09-11 Lupin Limited Stable pharmaceutical compositions qf carvedilol
WO2009115902A1 (en) * 2008-03-19 2009-09-24 Cadila Pharmaceuticals Ltd. Process for the preparation of carvedilol via silyl protection of substituted amine
WO2009115906A2 (en) * 2008-03-19 2009-09-24 Cadila Pharmaceuticals Ltd. An improved process for preparation of carvedilol involving halohydrin derivative
WO2009122425A1 (en) * 2008-04-04 2009-10-08 Shodhana Laboratories Limited Novel crystalline form of carvedilol dihydrogen phosphate and related processes
US7763645B2 (en) * 2008-05-23 2010-07-27 Wanbury Limited Carvedilol dihydrogen phosphate monohydrate
WO2010092589A2 (en) * 2008-05-26 2010-08-19 Alkem Laboratories Ltd. Process for preparation of amorphous carvedilol phosphate
NZ594207A (en) 2009-02-06 2013-03-28 Egalet Ltd Immediate release composition resistant to abuse by intake of alcohol
AU2010265213B2 (en) 2009-06-24 2012-08-23 Egalet Ltd. Controlled release formulations
TWI415604B (zh) 2009-09-29 2013-11-21 Tsh Biopharm Corp Ltd 調控釋放卡菲蒂羅劑型
US20110229564A1 (en) * 2010-03-22 2011-09-22 Amneal Pharmaceuticals, L.L.C. Pharmaceutical Compositions Of Carvedilol Salts And Process For Preparation Thereof
CN104080828B (zh) 2011-12-16 2016-05-04 3M创新有限公司 包含环氧乙烷的双失水己糖醇衍生物及其用途
NZ704011A (en) 2012-07-06 2016-04-29 Egalet Ltd Abuse deterrent pharmaceutical compositions for controlled release
US8492426B1 (en) 2012-07-12 2013-07-23 Anis Ahmad Use of carvedilol for treatment of diabetes mellitus
AU2014255381A1 (en) 2013-04-17 2015-10-08 Pfizer Inc. N-piperidin-3-ylbenzamide derivatives for treating cardiovascular diseases
WO2016055901A1 (en) 2014-10-08 2016-04-14 Pfizer Inc. Substituted amide compounds
US10357476B1 (en) 2018-10-30 2019-07-23 Anis Ahmad Method for treating coronary artery disease
MX2021008533A (es) 2019-01-18 2021-08-19 Astrazeneca Ab Inhibidores de la pcsk9 y metodos de uso de los mismos.
CN111170997A (zh) * 2019-12-31 2020-05-19 广州医科大学 咔唑类化合物及其制备方法和应用
CN113372260A (zh) * 2021-07-05 2021-09-10 大连蒙迪科技有限公司 一种卡维地洛杂质的合成方法

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US1834015A (en) * 1929-06-29 1931-12-01 Gen Aniline Works Inc Manufacture of hydroxy carbazoles
DE1152107B (de) * 1956-06-27 1963-08-01 Chem Fab Promonta G M B H Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Carbazolderivaten und deren Salzen
US3932424A (en) * 1970-06-15 1976-01-13 Richardson-Merrell Inc. Bis-basic ethers of carbazole
BE789072A (fr) * 1971-09-23 1973-03-21 Astra Laekemedel Ab Composes abaissant le taux de lipides du serum et leur obtention
AT336176B (de) * 1971-12-10 1977-04-25 Sandoz Ag Verfahren zur herstellung eines pharmazeutischen praparates
US3975398A (en) * 1973-08-01 1976-08-17 Boehringer Mannheim G.M.B.H. 9-Substituted 3-aminocarbazole compounds
DE2339396C2 (de) * 1973-08-03 1984-06-28 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim N-substituierte 1-Amino-3-phenoxypropan-2-ole, deren Salze, Verfahren zu deren Herstellung sowie Arzneimittel, die diese Verbindungen enthalten
DE2424523A1 (de) * 1974-05-21 1975-12-11 Boehringer Mannheim Gmbh Neue 1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-derivate und verfahren zu deren herstellung
DE2454406A1 (de) * 1974-11-16 1976-05-20 Boehringer Mannheim Gmbh Neue aminopropanol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel
US4152446A (en) * 1974-11-16 1979-05-01 Boehringer Mannheim Gmbh Aminopropanol compounds and compositions for the treatment of cardiac and circulatory diseases
US4076829A (en) * 1974-11-16 1978-02-28 Boehringer Mannheim Gmbh Aminopropanol compounds and compositions for the treatment of cardiac and circulatory diseases
US4115409A (en) * 1975-12-05 1978-09-19 Imperial Chemical Industries Limited Alkanolamine derivatives
GB1508208A (en) * 1975-12-05 1978-04-19 Ici Ltd Amide derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
DE2815926A1 (de) 1979-10-18
AU4582079A (en) 1979-10-18
ZA791732B (en) 1980-05-28
EP0004920A1 (de) 1979-10-31
JPS63258416A (ja) 1988-10-25
FI70406C (fi) 1986-09-19
SU810079A3 (ru) 1981-02-28
ES479396A1 (es) 1980-04-16
AT375639B (de) 1984-08-27
DE2960553D1 (en) 1981-11-05
LT2628B (lt) 1994-04-25
FI70406B (fi) 1986-03-27
SG52284G (en) 1985-03-29
CA1129416A (en) 1982-08-10
MX9203380A (es) 1992-09-01
US4503067A (en) 1985-03-05
EP0004920B1 (de) 1981-08-05
AU522975B2 (en) 1982-07-08
IL57020A (en) 1982-07-30
DD143607A5 (de) 1980-09-03
HU179433B (en) 1982-10-28
NL930110I2 (nl) 1994-12-01
BG61419B2 (bg) 1997-07-31
JPH0123462B2 (cs) 1989-05-02
JPS54157558A (en) 1979-12-12
DK154555B (da) 1988-11-28
HK2385A (en) 1985-01-18
IL57020A0 (en) 1979-07-25
DK141979A (da) 1979-10-14
DK154555C (da) 1989-06-19
CS420091A3 (en) 1992-04-15
LU88320I2 (de) 1994-05-04
FI791142A (fi) 1979-10-14
ATA276279A (de) 1984-01-15
NL930110I1 (nl) 1993-10-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CS227007B2 (en) Method of preparing carbazol-4-yl oxypropanolamine derivatives
EP1840125B1 (fr) Intermédiaires pour la production de dioxane-2-alkylcarbamates
FR2670491A1 (fr) Nouvelles piperazines 1,4-disubstituees, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
HRP930508A2 (en) Difenilpropilamina process for the preparation of the novel enylpropylamine derivatives
DK143128B (da) Analogifremgan&smaade til fremstilling af 1-aryloxy-2-hydroxy-3-alkylaminopropaner eller deres fysiologisk acceptable syreadditionssalte
EP0886636A1 (fr) Nouvelles piperidines derivees de la 1-/(piperazin-1-yl-)aryl(oxy/amino)carbonyl/-4-aryl-piperidine comme antagonistes selectifs des recepteurs 5-ht-1d.beta
US4558129A (en) Benzodioxanyl-hydroxyethylene-piperazinyl acetanilides which effect calcium entry and β-blockade
US4018824A (en) 1-Aryloxy-3-aminopropane derivatives
US4935414A (en) New indolylpropanols, processes for their preparation and their use, and preparations containing the compounds
JPH0633254B2 (ja) Ｎ−置換ジフエニルピペリジン類
EP0061149B1 (en) Alkylenedioxybenzene derivatives and acid addition salts thereof and a process for their preparation
DK149847B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af aminoalkoxyphenyl-derivater af isoquinolinoner eller napthyridinoner
JP2009518378A (ja) 医薬品中間体の製法
EP1490346B1 (en) Stereoselective alkylation of chiral 2-methyl-4-protected piperazines
FR2634207A1 (fr) Derives de ((piperidinyl-4)methyl) benzazepines, leur preparation et leur application en therapeutique
US7368608B2 (en) 1-amido-3-(2-hydroxyphenoxy)-2-propanol derivatives and a process for preparing 2-amidomethyl-1,4-benzodioxane derivatives
WO2001029031A1 (en) Process for the preparation of paroxetine
US4027028A (en) Arylethers and pharmaceutical compositions
US5391570A (en) Aminomethyl-benzodioxane and benzopyran serotonergic agents
CS227047B2 (cs) Způsob výroby derivátů karbazol-4-yloxypropanolaminu
JPS6355512B2 (cs)
JP2600327B2 (ja) 光学活性なカルボン酸エステル類およびその製造方法
CN110627704B (zh) 巴多昔芬的制备方法
FR2551753A2 (fr) Benzotriazine-1,2,3-ones-4, procede de preparation et medicaments les contenant
US4631277A (en) Hexahydrodibenzodioxane compounds and pharmaceutical compositions