CS227007B2 - Method of preparing carbazol-4-yl oxypropanolamine derivatives - Google Patents
Method of preparing carbazol-4-yl oxypropanolamine derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- CS227007B2 CS227007B2 CS792434A CS243479A CS227007B2 CS 227007 B2 CS227007 B2 CS 227007B2 CS 792434 A CS792434 A CS 792434A CS 243479 A CS243479 A CS 243479A CS 227007 B2 CS227007 B2 CS 227007B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- carbazol
- yloxy
- formula
- ethylamino
- theory
- Prior art date
Links
- -1 carbazol-4-yl Chemical group 0.000 title claims description 30
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 37
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 125000004738 (C1-C6) alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004739 (C1-C6) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 3
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 2
- 125000001038 naphthoyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C(=O)* 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- SVWKIGRDISDRLO-UHFFFAOYSA-N 4-(oxiran-2-ylmethoxy)-9h-carbazole Chemical compound C=1C=CC=2NC3=CC=CC=C3C=2C=1OCC1CO1 SVWKIGRDISDRLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 23
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 9
- UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 9H-carbazole Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3NC2=C1 UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 3
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- UMSVPCYSAUKCAZ-UHFFFAOYSA-N propane;hydrochloride Chemical compound Cl.CCC UMSVPCYSAUKCAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SQKVVYGOXLSEKL-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methoxyphenoxy)propan-2-amine Chemical compound COC1=CC=CC=C1OCC(C)N SQKVVYGOXLSEKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UCYJVNBJCIZMTJ-UHFFFAOYSA-N 1-(ethylamino)propan-2-ol Chemical compound CCNCC(C)O UCYJVNBJCIZMTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QDKWLJJOYIFEBS-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-4-$l^{1}-oxidanylbenzene Chemical group [O]C1=CC=C(F)C=C1 QDKWLJJOYIFEBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QWBBPBRQALCEIZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylphenol Chemical compound CC1=CC=CC(O)=C1C QWBBPBRQALCEIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOEUHSPBSQPZEB-UHFFFAOYSA-N 2-(1,3-benzodioxol-5-yloxy)acetonitrile Chemical compound N#CCOC1=CC=C2OCOC2=C1 QOEUHSPBSQPZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IKJCPSISJAUVTJ-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dihydro-1h-inden-5-yloxy)ethanamine Chemical compound NCCOC1=CC=C2CCCC2=C1 IKJCPSISJAUVTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PRINMFLUFYNHGD-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dimethylphenoxy)acetonitrile Chemical compound CC1=CC=CC(OCC#N)=C1C PRINMFLUFYNHGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QFFKNTCASXEPOQ-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dimethylphenoxy)ethanamine Chemical compound CC1=CC=CC(OCCN)=C1C QFFKNTCASXEPOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDOKKFIYLQAJOF-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dimethoxyphenoxy)ethanamine Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1OCCN BDOKKFIYLQAJOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GCBARCBKJKKWDS-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methylsulfanylphenoxy)acetonitrile Chemical compound CSC1=CC=CC=C1OCC#N GCBARCBKJKKWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ANOUKFYBOAKOIR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dimethoxyphenylethylamine Chemical compound COC1=CC=C(CCN)C=C1OC ANOUKFYBOAKOIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XHNDYXKVLLOQKK-UHFFFAOYSA-N CC(COC1=CC=CC=C1OC)NCC(COC2=CC=CC3=C2C4=CC=CC=C4N3)O Chemical compound CC(COC1=CC=CC=C1OC)NCC(COC2=CC=CC3=C2C4=CC=CC=C4N3)O XHNDYXKVLLOQKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RENMDAKOXSCIGH-UHFFFAOYSA-N Chloroacetonitrile Chemical compound ClCC#N RENMDAKOXSCIGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LUSZGTFNYDARNI-UHFFFAOYSA-N Sesamol Chemical compound OC1=CC=C2OCOC2=C1 LUSZGTFNYDARNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 238000004061 bleaching Methods 0.000 description 2
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- PEHSSTUGJUBZBI-UHFFFAOYSA-N indan-5-ol Chemical compound OC1=CC=C2CCCC2=C1 PEHSSTUGJUBZBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGRMITBWUVWUEB-UHFFFAOYSA-N 1-$l^{1}-oxidanyl-3-methylbenzene Chemical group CC1=CC=CC([O])=C1 UGRMITBWUVWUEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGIYBWVKWVCJDL-UHFFFAOYSA-N 1-(9H-carbazol-4-yloxy)-3-[2-(2-chlorophenoxy)ethylamino]propan-2-ol Chemical compound C=1C=CC=2NC3=CC=CC=C3C=2C=1OCC(O)CNCCOC1=CC=CC=C1Cl UGIYBWVKWVCJDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RNZJZDBGSDAWHF-UHFFFAOYSA-N 1-(9H-carbazol-4-yloxy)-3-[2-(2-methoxyphenoxy)propylamino]propan-2-ol Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC(C)CNCC(O)COC1=CC=CC2=C1C1=CC=CC=C1N2 RNZJZDBGSDAWHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGTWPLBFYMHTLK-UHFFFAOYSA-N 1-(9H-carbazol-4-yloxy)-3-[2-(4-methoxyphenoxy)ethylamino]propan-2-ol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1OCCNCC(O)COC1=CC=CC2=C1C1=CC=CC=C1N2 JGTWPLBFYMHTLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMVVGSIPGAIMPL-UHFFFAOYSA-N 1-(9h-carbazol-4-yloxy)-3-(3-phenylpropylamino)propan-2-ol Chemical compound C=1C=CC=2NC3=CC=CC=C3C=2C=1OCC(O)CNCCCC1=CC=CC=C1 KMVVGSIPGAIMPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJTCBARYKLKBBE-UHFFFAOYSA-N 1-(9h-carbazol-4-yloxy)-3-[2-(2-methoxyphenyl)ethylamino]propan-2-ol Chemical compound COC1=CC=CC=C1CCNCC(O)COC1=CC=CC2=C1C1=CC=CC=C1N2 AJTCBARYKLKBBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RCWUUPZJNLNUAO-UHFFFAOYSA-N 1-(9h-carbazol-4-yloxy)-3-[3-(2-methoxyphenyl)propylamino]propan-2-ol Chemical compound COC1=CC=CC=C1CCCNCC(O)COC1=CC=CC2=C1C1=CC=CC=C1N2 RCWUUPZJNLNUAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKYFHRVPKIFGMH-UHFFFAOYSA-N 1-phenoxypropan-2-amine Chemical compound CC(N)COC1=CC=CC=C1 IKYFHRVPKIFGMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMEQUDXFAHZUPR-UHFFFAOYSA-N 2-(1,3-benzodioxol-5-yloxy)ethanamine Chemical compound NCCOC1=CC=C2OCOC2=C1 ZMEQUDXFAHZUPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDAOLZRIBDCHRR-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dimethoxyphenoxy)acetonitrile Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1OCC#N QDAOLZRIBDCHRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NAPNYPMMDVRKGM-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chlorophenoxy)ethanamine Chemical compound NCCOC1=CC=CC=C1Cl NAPNYPMMDVRKGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OOKCBENPEIHOJG-UHFFFAOYSA-N 2-(2-ethoxyphenoxy)ethanamine Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1OCCN OOKCBENPEIHOJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSXWVURKPWKQKJ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxyethoxy)propan-1-amine Chemical compound COCCOC(C)CN MSXWVURKPWKQKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKJRKLKVCHMWLV-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxyphenoxy)ethanamine Chemical compound COC1=CC=CC=C1OCCN CKJRKLKVCHMWLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSWPCNMLEVZGSM-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxyphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=CC=C1CCN WSWPCNMLEVZGSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DXYUDCFZHJXQQR-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methylphenoxy)ethanamine Chemical compound CC1=CC=CC=C1OCCN DXYUDCFZHJXQQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKIYPTDCNNXUJN-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methylsulfanylphenoxy)ethanamine Chemical compound CSC1=CC=CC=C1OCCN IKIYPTDCNNXUJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUPMTHPVTFZUPF-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methylsulfanylphenyl)ethanamine Chemical compound CSC1=CC=CC=C1CCN HUPMTHPVTFZUPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYVSABAGVFWSNU-UHFFFAOYSA-N 2-(2-phenylmethoxyphenoxy)ethanamine Chemical compound NCCOC1=CC=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 IYVSABAGVFWSNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWOLPDQWBBJNJU-UHFFFAOYSA-N 2-(3-methoxyphenoxy)ethanamine Chemical compound COC1=CC=CC(OCCN)=C1 MWOLPDQWBBJNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IGGVZLIHUYNMNQ-UHFFFAOYSA-N 2-(3-methylphenoxy)ethanamine Chemical compound CC1=CC=CC(OCCN)=C1 IGGVZLIHUYNMNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXRCDWIZAGWUBL-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methoxyphenoxy)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(OCCN)C=C1 YXRCDWIZAGWUBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SOOARYARZPXNAL-UHFFFAOYSA-N 2-(Methylthio)phenol Chemical compound CSC1=CC=CC=C1O SOOARYARZPXNAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethanol Chemical compound CCOCCO ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- BRBZLKKWMHCRNZ-UHFFFAOYSA-N 2-naphthalen-1-yloxyethanamine Chemical compound C1=CC=C2C(OCCN)=CC=CC2=C1 BRBZLKKWMHCRNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMLAIXAZMVDRGA-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxyethanamine Chemical compound NCCOC1=CC=CC=C1 IMLAIXAZMVDRGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDLHTECVNDEOIY-UHFFFAOYSA-N 2-pyridin-4-ylethanamine Chemical compound NCCC1=CC=NC=C1 IDLHTECVNDEOIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPQIPUZPSLAZDV-UHFFFAOYSA-N 2-pyridylethylamine Chemical compound NCCC1=CC=CC=N1 XPQIPUZPSLAZDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003762 3,4-dimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- LYUQWQRTDLVQGA-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropylamine Chemical compound NCCCC1=CC=CC=C1 LYUQWQRTDLVQGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WECUIGDEWBNQJJ-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbutan-2-amine Chemical compound CC(N)CCC1=CC=CC=C1 WECUIGDEWBNQJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N Camphoric acid Natural products CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004097 EU approved flavor enhancer Substances 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- ONVVAPWWOCJJLD-UHFFFAOYSA-N N-(2-methoxyphenyl)sulfanylethanamine Chemical compound COC1=C(C=CC=C1)SNCC ONVVAPWWOCJJLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005137 alkenylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000006480 benzoylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N camphoric acid Chemical compound CC1(C)[C@H](C(O)=O)CC[C@]1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N 0.000 description 1
- 150000001716 carbazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- OGHNVEJMJSYVRP-UHFFFAOYSA-N carvedilol Chemical compound COC1=CC=CC=C1OCCNCC(O)COC1=CC=CC2=C1C1=CC=CC=C1N2 OGHNVEJMJSYVRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000019264 food flavour enhancer Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- VGGRCVDNFAQIKO-UHFFFAOYSA-N formic anhydride Chemical compound O=COC=O VGGRCVDNFAQIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229920006158 high molecular weight polymer Polymers 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N indane Chemical compound C1=CC=C2CCCC2=C1 PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000004780 naphthols Chemical class 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004344 phenylpropyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical class OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000002889 sympathetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 229910052718 tin Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011135 tin Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 1
- 235000019871 vegetable fat Nutrition 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
- 229940124629 β-receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
- C07D209/80—[b, c]- or [b, d]-condensed
- C07D209/82—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles
- C07D209/88—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
- C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
- C07D317/64—Oxygen atoms
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu výroby nových derivátů karbazol-4-yloxypropanolamlnu dále uvedeného obecného vzorce I a jejich solí s fyziologicky použitelnými kyselinami. Tyto sloučeniny mají cenné farmakologic ké vlastnosti a mohou se používat pro výrobu léčiv.
Nové deriváty karbazol-4-yloxypropanol· aminu odpovídají obecnému vzorci I
v němž
Ri znamená vodík, alkanoylovou skupinu , s 1 až 6 atomy uhlíku, benzoylovou skupinu nebo naftoylovou skupinu,
Rž znamená vodík, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo fenalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části,
Из znamená vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
R4 znamená vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
X znamená valenční čáru, skupinu —CHz—, atom kyslíku nebo atom síry,
Ar znamená fenylový, naftylový, indany lový, tetrahydronaftylový nebo pyridinový zbytek,
Rs a R6, které mohou být stejné nebo vzájemně rozdílné, znamenají vodík, halogen, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aminokarbonylovou skupinu, hydroxyskupiinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fenalkyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkylmerkaptoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfinylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo také společně znamenají methylendioxyskupinu, přičemž v případě, že X znamená atom· kyslíku, může R4 a Rs společně znamenat také skupinu —CHž—O—.
Alkylové zbytky ve· významu symbolů Rz, R3, R4, Rs a· Re obsahují 1 až 6 atomů uhlíku, výhodně 1 až 4 atomy uhlíku a mohou mít řetězec přímý nebo· rozvětvený. Jako· výhodné lze uvést skupinu methylovou, ethylovou, isopropylovou, terc.butylovou a n-butylovou.
Alkanoylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku znamenají zejména skupinu formylovou, acetylovou, propionylovou a pivaloylovou.
Fenalkylová skupina znamená výhodně skupinu benzylovou, avšak v úvahu může přicházet také skupina fenylethylová nebo fenylpropylová.
Halogenem se rozumí fluor, choř a brom.
Alkoxyskupina· s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylmerkaptoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfinylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo· alkylsulfonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku obsahují ve výhodných případech 1 až 4 atomy uhlíku. Výhodnými jsou imehoxjyskupina a ethoxyskupina, methylmerkaptoskupina, metflhylsulfinylová skupina a umehylsulfonylová skupina.
Fenalkyloxyskuipina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovémi zbytku znamená výhodně benzyloxyskupinu.
Jako příklad pro· zbytek, při němž symboly R4 a Rs tvoří společně skupinu —CHa—O— , jestliže X znamená kyslík, · lze uvést zbytek l,4-b&nzodioxan-2-ylmethylový.
Sloučeniny vzorce I a jejich farmakologicky použitelné soli vykazují při farmakologickém testu vasodilatační účinky a dále působí jako· Ho^átory /J-receptorů. Uvedené· slou^čeniny jsou tudíž vhodné k léčení a profyla^ oběhových a srdečních chorob, jako například hypertense a angíny pektoris.
Z německého· patentu č. a 240 599 jsou známy deriváty karbazolu, které blokují aktivitu /Sreeeptorů sympatíku.
Sloučeniny obecného vzorce I se podle vynálezu vyrábějí tím, že se na sloučeninu obecného vzorce II
v němž
Y znamená reaktivní skupinu a
R1‘ má význam· uvedený pro symbol Ri nebo
Y a Ri‘ znamenají společně valenční čáru, působí sloučeninou obecného vzorce III
v němž
Rž, R3, R4, X a Ar, Rs a R6 mají shora · uvedený význam, . načež se popřípadě získané sloučeniny obecného· vzorce I přemění na jiné sloučeniny obecného vzorce I v rozsahu významu pro výše uvedené substituenty a popřípadě se získané sloučeniny obecného vzorce I převedou na své farmakologicke použitelné soli.
Reaktivními skupinami Y ve sloučeninách vzorce II jsou zejména zbytky kyselin, například halogenovodíkových kyselin nebo sulfonových kyselin.
Postup podle vynálezu se provádí účelně v organickém rozpouštědle, které je inertní za reakčních podmínek, například v toluenu, dioxanu, 4thel4nglekoldimethel4th4ru, isopropyl-alkoholu nebo· dim4thylformamidu, případně v přítomnosti činidla, které váže kyselinu.
Reakce· epoxidů vzorce II (Y a Ri‘ znamenají společně valenční čáru) s aminy vzorce III může· však také po smísení reakčních složek probíhat při stání reakční směsi za teploty místnosti nebo za zahřívání.
Esterifikace sloučenin vzorce I s Ri = H působením halogenidu · kyseliny nebo anhydridu kyseliny, probíhá popřípadě v · přítomnosti činidla, které váže kyselinu (jako je například pyridin, odstranění případně přítomné benzylové chránicí skupiny se pak provádí katalytickou hydrogenací za použití katalyzátorů na bázi vzácných· kovů.
Výchozí sloučeniny používané při postupu podle vynálezu jsou zpravidla sloučeninami známými z literatury. Nové sloučeniny se získávají obecně analogicky podle· postupů popsaných pro výrobu těchto známých sloučenin. Tak se· mohou aminy vzorce III vyrábět výhodně reakcí halogen-ιiky-nitriiů s příslušnými fenoly, naftoly nebo· arylderiváty (například chlor acetomiril a fenol) a následující hydrogenaci v přítomnosti amoniaku.
Následující přeměna sloučeniny obecného vzorce I na jinou sloučeninu obecného vzorce I se může · provádět například oxidací, například převedením alkelm4rkaptoskupiny na alkylsutfiπLeloyou skupinu nebo na alkelsulfonyloyou skupinu. Dále se mohou hedroxe:skupine známými metodami etherifikovat nebo esterifikoyat, popřípadě obráceně se mohou esterové a etherové skupiny převést na hydr^odyskupiny.
Za účelem převedení sloučeniny vzorce I na jejich farmakologicky použitelné soli se uvádějí tyto sloučeniny, výhodně v organickém rozpouštědle, v reakci s ekvivalentním množstvím 'anorganické nebo organické kyseliny, například kyseliny chlorovodíkové, bromovodíkové, kyseliny fosforečné, kyseliny sírové, kyseliny octové, kyseliny citrónové, kyseliny maleinové nebo kyseliny benzoové.
Sloučeniny vzorce I podle vynálezu se mohou ze svých racemických směsí rozdělit o sobě známými metodami přes diastereomerní soli na opticky aktivní formy. Ke štěpení racemátu se mohou používat například kyselina vinná, kyselina jablečná, kyselina kafrová nebo kyselina kafrsulfonová.
Za účelem! přípravy léčiv se sloučeniny vzorce I mísí o· sobě známým způsobem s vhodnými farmaceutickými nosnými látkami, aromatickými látkami, chuťovými přísadami a barvivý a z těchto směsí se připravují například tablety nebo dražé nebo se za přídavku příslušných pomocných látek suspendují nebo rozpouštějí ve vodě nebo v oleji, jako například v olivovém oleji.
Nové sloučeniny vzorce I podle vynálezu a jejich soli se mohou aplikovat v kapalné nebo pevné formě enterálně nebo parenterálně. Jako injekční prostředí přicházejí v úvahu výhodně voda, která pro injekční roztoky obsahuje přísady jako stabilizátory, pomocná rozpouštědla nebo· pufry. Takovýmito přísadami jsou například tartrátový a citrátový pufr, ethanol, komplexotvorné látky (jako ethylendiamintetraoctová kyselina a její neto-xické soli), vysokomolekulární polymery (jako kapalný polyethylenoxid) к regulaci viskozity. Pevnými nosnými látkami jsou například škroby, laktóza, mannitol, methylcelulóza, mastek, vysokodisperzní kyseliny křemičité, vysokomolekulární mastné kyseliny (jako kyselina stearová), želatina, agar-agar, fosforečnan vápenatý, horečnatá sůl stearové kyseliny, živočišné a rostlinné tuky a pevné vysokomolekulární polymery (jako polyethylenglykol), pro orální aplikaci pak mohou vhodné přípravky obsahovat popřípadě látky zlepšující chuť a sladidla.
Vynález blíže objasňují následující příklady.
Příklad 1
1- [ karbazol-4-yloxy ] -3- [ 2- (2-methoxyfenyl)ethylarnino]-2-propanol
6,0 g 4-(2,3-epoxypropoxy)karbazolu a
7,6 g 2-(2-methoxyfenyljethylaminu se míchá 20 hodin při teplotě 70 °C. Směs se potom roztírá s etherem, zfiltruje se a produkt se nechá překrystalovat z ethylacetátu za použití aktivního uhlí a bělicí hlinky. Výtěžek: 6,0 g (61,0 % teorie) bezbarvých krystalů, teplota tání 135 až 136 °C.
β
Analogickým způsobem se získají tyto sloučeniny:
a) 1- [karbazol-4-yloxy ] -3- [ 2- (3,4-dimethoxyf enyl) ethy lamino ] -2-prop-anol
Výtěžek 42 % teorie, teplota tání 129 až 130 °C, sůl s kyselinou octovou, teplota tání 180 až 183 °C, z 4-(2,3-epoxypropoxy Jkarbazolu a 2- (3,4-dimethoxyf enyl) ethylaminu,
b) l-[karbazol-4-yloxy]-3-
- [ 2- (2-pyridy 1) ethy lamino ] -
-2-prop'anol
Výtěžek 32 % teorie, teplota tání 105 až 107 CC, z 4-(2,3-epoxypropoxy)karbazolu a 2- (2-pyridyl) ethylaminu,
c) l-[karbazol-4-yloxy]-3-
- [ 2- (4-pyridy 1) ethy lamino ] -
-2-propanol
Výtěžek 24 % teorie, teplota tání 86 až 88 °C, z 4-(2,3-epoxypropoxy)karbazolu a 2- (4-pyridy I) ethylaminu,
d) 1- [ karbazol-4-y loxy ] -3- (3-f eny 1propylamino) -2-propanol
Výtěžek 30 °/o te.orie, sůl s kyselinou jantarovou taje při 98 až 99 °C, z 4-(2,3-epoxypropoxy)karbazolu a 3-fenylpropylaminu,
e) 1- [ karbazol-4-yloxy ] -3- [ 4-f eny lbut-2-ylamtoo] -2-propanol
Výtěžek 13 % teorie, teplota tání 124 až 125 °C z 4-(2,3+epoxypropoxy Jkarbazolu a 4-fenylbut-2-ylamtou,
f) 1- [ karbazol-4-yloxy ] -3- [ 2- (5-fluor-2-methioxyf enoxy) ethy lamino ] -2-propanol
Teplota tání 146 až 147 °C,
g) 1- [ karbazol-4-yloxy ] -3- [ 1- (2-methoxyf enoxy) -2-propy lamino ] -2-propanol
Teplota tání 140 až 141 °C,
h) 1- [karbazo'l-4-y loxy ] -3- [ 3- (2-meťhoxyfenyl) propy lamino ] -2-propanol
Teplota tání 102 až 104 °C.
Příklad 2
1- [ karbazol-4-yloxy ] -3- [ 2- (2-methoxyf enoxy) ethy lamino ] -2-propanol
22,6 g 4-(2,3-epoxypropoxy Jkarbazolu a
17,4 g 2- (2-methoxyf©noxy )ethylaminu v 75 ml ethylenglykoldimethyletheru se míchá 25 hodin při teplotě 50 °C, Směs se potom odpaří na rotační odparce к suchu, zbytek se rozetře s etherem a produkt se překrystaluije z ethylacetátu za použití aktivního uhlí.
Výtěžek: 15,1 g (39 °/o teorie) bezbarvých krystalů, teplota tání 114 až 115 CC.
Analogickým způsobem se vyrobí tyto sloučeniny:
a) 1- [ kar bazol-4-y loxy ] -3- (2-f enoxyethylaimino) -2-propanol
Výtěžek 32 % teorie, teplota tání 105 až 107 °C, z 4-(2,3-epoxypropoxyJkarbazolu a 2-fenoxyethylaminu,
b) 1- [ kar bazol-4-yloxy ] -3- [ 1-f enoxy-
-2-propylamino]-2-propanol
Výtěžek 31 % teorie, hydrochlorid taje při 116 až 119 °C, z 4-(2,3-epoxypropoxy)karbazolu a 1-f enoxyprop-2-y laminu,
c) 1-[karbazol-4-yloxy )-3-( 1,4-benzodloxan-2-ylmethylamí no]-2-propanol
Výtěžek 28 % teorie, teplota tání 129 až 131°C, z 4-(2,3-epoxypropoxy)karbazolu a 2-(aminomeťhyl )-1,4-benzdloxanu,
d) l-[kalrbazol-4-yloxy]-3-(2-(4-
-kar bamoylf enoxy) ethy lamino ] -2-propanol
Výtěžek 13 % teorie, teplota tání 120 až 122QC, z 4-(2,3-epoxypropoxyJkarbazolu a 2- (4-kanbamoylfenoxy Jethylaminu.
Příklad 3
1- [ karbazol-4-yloxy ] -3- [ 2- (2-ethoxyf enoxy) ethylamino] -2-propanol
6,0 g 4-(2,3-epoxypropoxy Jkarbazolu a
9,1 g 2-(2-ethoxyfenoxy)ethylaminu se míchá 20 hodin při 70 °C. Po ochlazení se směs smísí s etherem, zfiltruje se a zbytek na filtru se přékirystaluje z ethylacetátu za použití aktivního uhlí a bělicí hlinky. Výtěžek: 4,4 g (42 % teorie) bezbarvých krystalů, teplota tání 127,5 až 128,5 °C.
Analogickými způsobem se získají tyto sloučeniny:
a) 1- [ kar bazol-4-yloxy ] -3-(2-( 4-f luorf enoxy) ethylamino ] -2-propanol
Výtěžek 56 % teorie, teplota tání 145 až 146 qC, z 4-(2,3-epoxypropoxy)karbazolu a 2-(4-fluorfenoxy Jethylaminu,
b) 1- (kar bazol-4-y loxy ] -3- [ 2- (4-terc.butylf enoxy) ethylamino] -2-propanol
Výtěžek 51 % teorie, teplota tání 127 až
128 °C, z 4-(2,3-epoxypropoxyJkarbazolu a 2-(4-terc.butylfeni0xy)ethylaiminu
c) 1- [ karbazol-4-yloxy )-3-(2-(2,3-
-dlmethylfenoxy) ethylamino ] -2-piropanol
Výtěžek 51 % teorie, teplota tání 128 až 129°C, z 4-(2,3-epoxypropoxyJkarbazolu a 2-(2,3-dimethylfenoxy Jethylaminu,
d) 1- [ karbazol-4-yloxy ] -3- [ 2- (indan-
-4-y loxy) ethy lamino] -2-propanol
Výtěžek 54 % teorie, teplota tání 143 až 145°C, z 4-(2,3-epoxypropoxy)karbazolu a 2-(indan-5-yloxy Jethylaminu,
e) 1- [karbazol-4-yloxy ] -3- [ 2- (naf t-1-
-yloxy) ethylamino] -2-propanol
Výtěžek 64 % teorie, teplota tání 116 až 119°C, z 4-(2,3-epoxypropoxy)karbazolu a 2-(naft-l-yloxy Jethylaminu,
f) l-[lkarbazol-4-yIoxy]-3-[2-(3,4-
-methy lendioxyf enoxy) ethylamino ] -2-propanol
Výtěžeik 32 % teorie, teplota tání 142 až 143°C, z 4-(2,3-epoxypropoxyjkarbazolu a 2-(,3,4-methylendioxyf enoxy Jethylaminu,
g) l-[karbazol-4-yloxy]-3-[2,6-dimethoxyfenoxy) ethylamino ] -2-propanol
Výtěžek 65 °/o teorie, teplota tání 136 až 138°C, z 4-(2,3-epoxypropoxy)karbazolu a 2-(2,6-dimethoxyfenoxy Jethylaminu,
h) 1- (karbaz0'l-4-yloxy ] -3- [ 2- (2-methoxyf enoxy Jpropy lamino] -2-propanol
Výtěžek 83' % teorie, teplota tání 137 až 157 °C (surová směs diastereomerů), ze které se dvojnásobnými překrystalováním z ethylacetátu získá produkt ve výtěžku 22 °/o teorie, teplota tání 173 až 175 ®C, z 4-(2,3-epoxypropoxy Jkarbazolu a 2- (2-miethoxyf enoxy) propy laminu,
i) 1- [ kar bazol-4-y loxy ] -3- [ 2- (2-methylmerikaptofenoxy) ethylamino ] -2-propanol
Výtěžek 40 % teorie, teplota tání 83 °C až 85 °C, z 4- (2,3-epoxypropoxy Jkarbazolu a 2- (2-met:hylmerkaptof enoxy) ethylamlnu, ik) l-[karbazol-4-yloxy]-3-[2-(2-benzyloxyf enoxy) ethylamino ] -2-propanol
Výtěžek 56 % teorie, teplota tání 138 až 139 °C, z 4- (2,3-epoxypropoxy)karbazolu a 2-(2-benzyloxyfenoxy)ethylaminu.
Výchozí látky používané v příkladech 3c, 3d, 3f, 3g a 3i, se mohou vyrábět analogicky podle reakcí známých z literatury přes odpovídající nitrily.
2.3- dimethylfenoxyacetonitril
100 g 2,3-dimethylfenolu, 57 ml chloracetonitrilu, 110 g uhličitanu draselného a 2,0 gramu jodidu draselného se míchá v 300 ml methylethylketonu 5 hodin za varu pod zpětným chladičem. Směs se zfiltruje, filtrát se zahustí, zbytek se destiluje a získá se 88,0 g bezbarvého oleje, teplota varu 137 až 142° Celsia/17í32 Pa.
Analogickým způsobem se reakcemi 5-indanolu, 3,4-methylendioxyfenolu, popřípadě 2- (methylmerkapto)fenolu, s chloracetonitrilem získají tyto sloučeniy:
Indan-5-yloxyacetonitril, teplota varu 162 až 165 °C/1866 Pa,
3.4- methylendioxyfenoxyacetonitril, teplota varu 170 až 175 °C/1600 Pa a
2-methylrnerkaptofenoxyacetonitril, teplota tání 56 až 58 °C, teplota varu 173 až 176° Celsia/1600 Pa.
2- (indan-5-yloxy) ethylamin
109 g indan-5-yloxyacetonitrilu se hydrogenuje v přítomnosti Raney niklu v 700 ml ethanolu a 180 ml kapalného amoniaku při 11 MPa a 90 °C. Po destilaci se získá 86 g bezbarvého oleje, teplota varu 154 až 156° Celsia/1600 Pa.
Analogickými způsobem se z 2,3-dimethylfenoxyacetonitrilu, popřípadě 3,4-methylendioxyfenoxyacetonitrilu, hydrogenací získají tyto sloučeniny:
2- [ 2,3-dimiethylf enoxy) ethylamin, teplota varu 129 až 132 °C/1600 Pa a
2- (3,4-methy lendioxy f enoxy) ethylamin, teplota varu 162 až 164 °C/1733 Pa.
2- (2-methylm>erkaptof enoxy j ethylamin
26,7 g (2-methylmeřkaptofenoxy)acetonitrilu se redukuje 8,5 g lithiumaluminiumhydridu v 1,3 litru etheru (4 hodiny za varu pod zpětnými chladičem). Po obvyklém zpracování a destilaci se získá 21,0 g bezbarvého' oleje .o teplotě varu 117 až 120 °C/ /13,3 Pa.
Analogicky se redukcí 2,6-dimethoxyfenoxyacetonitrilu získá
2- (2,6-dímethoxyfenoxy)ethylamin, teplota varu 160 až 162 °C/1600 Pa.
Příklad 4
1- [karbazol-4-y loxy )-3-(2-(2methylfenoxy) ethylamino ] -2-propanol
6,0 g 4- (2,3-epoxypropoxy )karbazolu a 7,6 g 2-(2-methylfenoxy Jethylaminu se míchá 20 hodin při teplotě 70 °C. Směs se potom rozpustí v methylenchloridu a rozdělí se chromatografií na sloupci silikagelu (500 ml) za použití methylenchloridu, směsi methylenchloridu a ethylacetátu (9:1 a 7:3), ethylacetátu a směsi ethylacetátu a methanolu (9:1) jako elučního činidla. Poradí vymývání: terciární amin, sekundární amin, primární výchozí amin. Po zpracování etherem a po překrystalování z ethylacetátu za použití aktivního uhlí a bělicí hlinky se získá 5,2 g (53 % teorie) bezbarvých krystalů o teplotě tání 125 až 126 °C.
Analogickým způsobem se získají tyto sloučeniny:
a) l-[ karbazol-4-yloxy]-3-(2,-(3-methyl- f enoxy) ethylamino·] -2-propanol
Výtěžek 43 % teorie, teplota tání 129 až 130 °C, z 4-(2,3-epoxypropoxy) kar bazolu a 2-(3-methylfenoxy)ethylamiinu,
b) 1- [ karbazol-4-yloxy ] -3- [ 2- (2-chlorf enoxy) ethylamino ] -2-propanol
Výtěžek 26 % teorie, teplota tání 111 až
112 °C, z 4- (2,3-epoxypropoxy)karbazolu a 2-(2-chl.orfenoxy)ethylaminu,
c) 1- [ karbazol-4-yloxy ] -3- [ 2- (3-methOzXy- f enoxy) ethylamlno ] -2-propanol
Výtěžek 22 % teorie, teplota tání 111 až
113 °C, z 4-(2,3-epoxypropoxy Jkarbazolu a 2-(3-methoxyfenoxy) ethy laminu,
d) 1- [ karbazol-4-y loxy ] -3- [ 2- (4-methoxy- f enoxy) ethylamino ] -2-propanol
Výtěžek 48 % teorie, teplota tání 106 až
108 °C, z 4-(2,3-epoxypropoxy jkarbazolu a 2-(4-methO'xyfenoxy)ethylaminu, e ] 1- [ kar bazol-4-yloxy 1-3-(2-( 2-methoxyf enylmerkapto) ethylamino ] -2-propanol
Výtěžek 15 % teorie, teplota tání 108 až
109 °C, z 4- (2,3-epoxypropoxy jkarbazolu a (2-methoxyf enylmerkapto) ethylaminu,
f) l-[karbazol-4-yloxy)-3-( l-(2-methoxyf enoxy) prop-2-y lamino ] -2-propanol
Výtěžek 85 % teorie, teplota tání 112 až 125 °C (surová směs diastereomerů), z ní se prekrystalováním z ethanolu, ethylacetátu a směsi toluenu a isopropylalko227007 holu získají bezbarvé krystaly o teplotě tání 140 až 141 °C a z matečného1 louhu se získá další · produkt.
Teplota tání produktu: 121,5 až 122,5 °C, z 4-(2,3-epoyypropoyy)karbazolu a 1- (2-methoxyfenoxy) -2-propylaminii a
g) 1-- kaabazoll4-y foxy ] -3- [ 2-(2-nmthyfsulf iny lfenoyy ] ethy lamino ] -2-pr opanol
Výtěžek 25 % teorie, oxalát od 126 C'C rozklad, z 4-(2,3^(^ o ^^^yjlkarbazolu a 2-(2-methylsuШnylftnχyy) et-hylaminu.
Tato· sloučenina se získá také oxidací 1- [ kar bazol-4-yloyy ]-3-[2- (2-mo thylmerkaptofenoxy) ethylamino j-Z-propanolu, srov. příklad 31, za použití ekvivalentního množství peroxidu vodíku v kyselině octové při teplotě místnosti.
Aminy používané jako výchozí látky v příkladech 4e, 4f a 4g se mohou vyrábět analogicky podle reakcí známých z literatury tímto způsobem:
2- (2-methoxyfeny]merkааto) е^у^тт
Tato sloučenina se připravuje reakcí o-(2-cУloгetУylmeraαpto) anisolu v kapalném· amoniaku (8 hodin, 120°C); olej, teplota varu 118 až 122 °C/6,7 Pa, hydrochlorid, teplota tání 163 až 167 °C.
1- (2-methoyyf enoxy )-2-propylamin.
Tato sloučenina se připravuje hydrogenací 2-methGxyfenoyyacetonu ve směsi amoniaku a ethanolu (12 MPa, 90 °C-; olej, teplota varu: 144 až 146 43/1733 Pa, oxalát, teplota tání 199 až 200°C (rozklad).
2- (2-methylsulf inylfenoyy) ethy lamin
Tato sloučenina se připravuje oxidací 2-(2-methylmerkapto) ethy laminu s 1 ekvivalentem peroxidu vodíku (30%) v kyselině octové při teplotě místnosti; olej, oxalát, teplota tání 174 až 175 °C.
Příklad 5
1- [ karbazol-4-y y loy y ---- N-benzyy-2- (2-methGyyf' enoxy) ethy lamino ] -2-prGpanol
15,1 g 4-(2,34epGyyprGpoyy) karbazolu a
16,2 g N42-(2--niethGyyfenoyy)ethyl]bezzyl·aminu v 50 ml etУylezglykxldimetУyletУeru se zahřívá 24 hodin k varu pod zpětným chladičem. Poté se směs odpaří k suchu, zbytek se čistí přes sloupec silikagelu za použití methylezcУlxridu, směsi methylenchloridu a ethylacetátu (9:1 a 7:3), ethylacetátu jako elučního činidla a zbytek hlavní frakce se roztírá s etherem. Výtěžek: 25,0 gramů (80 % teorie) bezbarvých krystalů, teplota tání 97 až 99 °C.
Analogickým způsobem se získají tyto sloučeniny:
a) 1- [ karbazoI-4-yloyy ] -3- [ N-m·etУyl-2-
- (2-methoyyf enoxy) ethylamino ] -2-propanol
Výtěžek 22 ·% teorie, bezbarvý olej, hydro-chlorid t. t. 109 °C (mírný vývin plynnu), z 4-(2,3-epΌУypropoyy)karba·zGlu a N-methy 1-2- (2-methoyyf enoyy jethylaminu,
b) 1- [ karbazGl-4-ylGyy ] -3- [ N-butyl-
-2- (2-methoyyf enoyy) ethylamino' ] -2-pгGpanxl
Výtěžek 84 % teorie, bezbarvý olej, hyd^chlorid, teplota tání 169 až 170 °C, z 4-(2,3-epoyypropoxy)karbazolu a N-
- [ 2- (2-methoyyf enoy^) ethyl ] butylaminu a
c) 1- [ karbαzGl-44ylGyy ] -3- [ N-eenzyl-2-
- (5-kar eаmιGyl-24pyridyloyy) ethylamino] -2-prGpαzol
Výtěžek 80 % teorie, teplota tání 165 až 167 °C, z 4-(2,3-epoxypropoyy)kareazolu a N-
- [ 2- (5 jkarbamoyl-2-pyridyloyy) ethyl ] benzylamínu.
Příklad 6
1- [ kaгbazGl44-yloyy ] -2--ormyfoyy-3-
- [ N-bonzy^- (2-methGУyf enoyy )ethylamino ] pr opan-hyd^c-hlodá
Na 7,9 g 04[karbazol-44yloyy]-3-[N4benzyl-2- (2-methχyyfezGyy) etУylαmizo] -2-propanolu se nechá působit směs anhydridu kyseliny mravenčí a kyseliny octové, připravená z 3 ml kyseliny mravenčí a 6 ml acetanhydridu, po dobu 2½ dne při teplotě místnosti, načež se reakční směs vylije do ledové vody, zneutralizuje se roztokem hydrogenuУličitazu sodného, provede · se eytrakce ·metУylezcУlxridem a z ether^ého roztoku zbytku po eytrakci se vyloučí hydrochlorid. Výtěžek: 8,1 g (91 % teorie) bezbarvých krystalů, jihnutí od 85 °C, od 120° Celsia vznik bublin.
Příklad 7
1- [karbαzGl44-ylGУy]-2-pivaloyloyy-3-
- [ N-benzyl-2- (24methGУyf enoyy) ethylamino] propanhydrochlorid
K roztoku 7,0 g · 0-[karbazol-4-yloyy]-3-
- [ N-ben^zy^- (2-methoyyf enoyy) ethy lamino] -2-propanolu v 35 ml pyridinu se přidá 1,9 ml chloridu pivalové kyseliny. Po stání pres noc se směs vylije vo vody, vyjme se methylenchloridern, čistí se chromatograficky přes sloupce silikagelu a z etherického roztoku báze se vyloučí hydrochlorid. Výtěžek: 6,6 g (77 ·% teorie) bezbarvých krystalů, jihnou od 102 CC, teplota tání 120 °C (mírný vývin plynu).
Analogickým způsobem se benzoylací získá
1- [ kctrb azol-^y loxy ] -2-benzy loxy-3-[ N-benzyl-2- [ 2-methoxyfenoxy) ethylamino] propanhydrochlorid
Výtěžek 70 % teorie, teplota tání 113 °C (:mírný vývin plynu).
Příklad 8
1- [ kaa'ba.zol-4-y toxy y ---formy lo xy- 3-(2- ( methoxyf enoxy) ethylamino ] propanhydrochlorid
2,2 g lf[kaebarof-4-yloxy]-2-rormyloxy-3- [ N-benzyl-2- ('2fmethoxyfeno>xy) ethylamino· Jpropanhydrochloridu se hydrogenuje ve 40 ml absolutního tetrahydrofuranu v přítomnosti 0,3 g 10% paládia na uhlí při atmosférickém tlaku. Po· filtraci a zahuštění filtrátu získaný zbytek krystaluje při zpracování za použití etheru.
Výtěžek: 1,3 g (70 % teorie) bezbarvých krystalů, teplota tání 62 °C (za tvoření bublin).
Analogickým způsobem· se získají tyto sloučeniny:
a) 1- [karbazol-4-yloxy ] -2-pivaloyloxy-
-3-(2-( 2-me-thoxyf enoxy) ethylamino] propanhydrochlorid
Výtěžek 85 % teorie, teplota tání 199 až 201QC (mírný vývin plynu), hydrogenolýzou 1- [ karbazoM-yloxy ] -2-pivaloyloxy-3- [ N-benzyl-2- (2-methoxyf enoxy) ethylamino jpropanhydrochloridu,
b) 1- [ karbazol-4-yloxy ] -2-benzyloxy-
-3-[ 2- (2-methoxyfenoxy) ethylamino· ) propanhydrochlorid
Výtěžek 84 % teorie, teplota tání 102 °C (za vývinu plynu), hydrogenolýzou 1- [ karbazoM-yloxy ] f2-benzoyloxy^-3-
- [ N-benzyl-2-· (2-methoxyf enoxy) ethylamlno] propanhydrochloridu,
c) 1- [ karbazol-4-yloxy )-3-( 2-( 5-karbamoyl-2-pyridylO'xy ) ethylamino ] -2-^]^^opanol
Teplota, tání 176 až 178 °C, hydrogenolýzou 1- [ karbazol-4-yloxy ] -3- [ N^0^11-2-
- (5-kareamoylf2-pyridyloxy) ethylamino· j-2-propanolu a
d) 1- [ karbazol-4-yloxy )-3-( 2-( 2-hydr.oxy- f enoxy) ethylamino ] -2-propanol
Výtěžek 77 % teorie, hydrochlorid, teplota tání 214 až 215 °C, hydrogenolýzou 1- [ karbazoM-yloxy )-3-( 2-( 2-benzy 1osyfenoxy) ethylamino ] -2-propanolu.
Claims (1)
- PŘEDMĚT VYNÁLEZUZpůsob výroby derivátů kare^azolf4fyloxypropanolaminu obecného vzorce IHO~CH-CH-CHzN-CH-CH -X 2I o I (I) v němžRi znamená vodík, alkanoylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, benzoylovou skupinu nebo naftoylovou skupinu,Rž znamená vodík, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo fenalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části,R3 znamená vodík nebo· alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,Rá znamená vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atoimy uhlíku,X znamená valenční čáru, skupinu —CH2—, atomu kyslíku nebo· atom síry,Ar znamená fenylový, naftylový, indany lový, tetrahydIr)naftylový nebo pyridinový zbytek,Rs a R6, které mohou být stejné nebo· vzájemně rozdílné, znamenají vodík, , halogen, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aminokarbonylovou skupinu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fenalkyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkylmerkaptoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkysulfinylovoů skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo také společně znamenají methylendioxyskupinu,Y a Ri‘ znamenají společně valenční čáru, působí sloučeninou obecného vzorce III přičemž v případě, že X znamená atom kyslíku, může R4 a Rs společně znamenat také skupinu —CHz—O—, jakož i jejich farmakologicky použitelných solí, vyznačující se tím, že se na sloučeninu obecného vzorce II (II) v němžY znamená reaktivní skupinu, aR1‘ má význam uvedený pro symbol Ri neboCH-CH-X I I R3 Řtf- ( lil ) v němžRz, R3, R4, X a Ar, Rs a Re mají shora uvedený význam, načež se popřípadě získané -sloučeniny obecného vzorce H přemění na Jiné sloučeniny obecného vzorce I v rozsahu významu pro výše uvedené substituenty a popřípadě se získané sloučeniny obecného vzorce I převedou na své farmakologicky použitelné soli.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS792434A CS227047B2 (cs) | 1978-04-13 | 1982-08-20 | Způsob výroby derivátů karbazol-4-yloxypropanolaminu |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19782815926 DE2815926A1 (de) | 1978-04-13 | 1978-04-13 | Neue carbazolyl-(4)-oxy-propanolamin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS227007B2 true CS227007B2 (en) | 1984-04-16 |
Family
ID=6036838
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS792434A CS227007B2 (en) | 1978-04-13 | 1979-04-10 | Method of preparing carbazol-4-yl oxypropanolamine derivatives |
| CS914200A CS420091A3 (en) | 1978-04-13 | 1991-12-31 | Derivatives of carbazol-4-yloxy-propanol amine, process of their preparation and medicament containing these compounds |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS914200A CS420091A3 (en) | 1978-04-13 | 1991-12-31 | Derivatives of carbazol-4-yloxy-propanol amine, process of their preparation and medicament containing these compounds |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4503067A (cs) |
| EP (1) | EP0004920B1 (cs) |
| JP (2) | JPS54157558A (cs) |
| AT (1) | AT375639B (cs) |
| AU (1) | AU522975B2 (cs) |
| BG (1) | BG61419B2 (cs) |
| CA (1) | CA1129416A (cs) |
| CS (2) | CS227007B2 (cs) |
| DD (1) | DD143607A5 (cs) |
| DE (2) | DE2815926A1 (cs) |
| DK (1) | DK154555C (cs) |
| ES (1) | ES479396A1 (cs) |
| FI (1) | FI70406C (cs) |
| HK (1) | HK2385A (cs) |
| HU (1) | HU179433B (cs) |
| IL (1) | IL57020A (cs) |
| LT (1) | LT2628B (cs) |
| LU (1) | LU88320I2 (cs) |
| MX (1) | MX9203380A (cs) |
| NL (1) | NL930110I2 (cs) |
| SG (1) | SG52284G (cs) |
| SU (1) | SU810079A3 (cs) |
| ZA (1) | ZA791732B (cs) |
Families Citing this family (118)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3131146A1 (de) * | 1981-08-06 | 1983-02-24 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | Neue heteroaryloxypropanolamine, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| DE3300933A1 (de) * | 1983-01-13 | 1984-07-19 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | Verwendung von d,l- und d-carazolol als antiglaukommittel sowie arzneimittel, die diese stoffe enthalten |
| DE3319027A1 (de) | 1983-05-26 | 1984-11-29 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | Verfahren zur herstellung von optisch aktiven carbazol-derivaten, neue r- und s-carbazol-derivate, sowie arzneimittel, die diese verbindungen enthalten |
| GB9113802D0 (en) * | 1991-06-26 | 1991-08-14 | Smithkline Beecham Plc | Medicaments |
| ZA938897B (en) * | 1992-12-01 | 1994-08-01 | Smithkline Beecham Corp | Antioxidant neuroprotective use of and method of treatment using hydroxycarbazole compounds |
| US5405863A (en) * | 1992-12-01 | 1995-04-11 | Smithkline Beecham Corporation | Antioxidant cardioprotective use of, and method of treatment using, hydroxycarbazole compounds |
| WO1994020096A1 (en) * | 1993-03-05 | 1994-09-15 | Boehringer Mannheim Pharmaceuticals Corporation - Smithkline Beckman Corporation Limited | Method of employing carbazolyl-(4)-oxypropanolamine compounds for inhibition of smooth muscle cell proliferation |
| US5308862A (en) * | 1993-03-05 | 1994-05-03 | Boehringer Mannheim Pharmaceuticals Corporation - Smithkline Beecham Corp., Ltd. Partnership No. 1 | Use of, and method of treatment using, carbazolyl-(4)-oxypropanolamine compounds for inhibition of smooth muscle cell proliferation |
| US5393772A (en) * | 1993-11-24 | 1995-02-28 | Boehringer Mannheim Pharmaceuticals Corporation | Use of, and method of treatment using, hydroxycarbazole compounds for inhibition of smooth muscle migration and proliferation |
| US5760069A (en) | 1995-02-08 | 1998-06-02 | Boehringer Mannheim Pharmaceuticals Corporation-Smithkline Beecham Corporation Limited Partnership #1 | Method of treatment for decreasing mortality resulting from congestive heart failure |
| ZA967892B (en) * | 1995-09-21 | 1998-03-18 | Lilly Co Eli | Selective β3 adrenergic agonists. |
| US6177430B1 (en) | 1997-03-27 | 2001-01-23 | Pfizer Inc | Use of α1-adrenoreceptor antagonists in the prevention and treatment of benign prostatic hyperplasia |
| DE19628335A1 (de) * | 1996-07-13 | 1998-01-15 | Boehringer Mannheim Gmbh | Verwendung von Carbazolyl-(4)-oxy-propanolamin-Derivaten zur topischen Behandlung von peripheren Durchblutungsstörungen |
| HUP9904243A3 (en) * | 1996-08-23 | 2001-09-28 | Boehringer Mannheim Pharm Corp | Method for inhibiting the expression of fas |
| DE69711519T2 (de) * | 1996-09-05 | 2002-10-31 | Eli Lilly And Co., Indianapolis | Carbazolanaloge als selektive beta3-adrenergische Agonisten |
| US5808080A (en) | 1996-09-05 | 1998-09-15 | Eli Lilly And Company | Selective β3 adrenergic agonists |
| CN1157188C (zh) | 1996-10-09 | 2004-07-14 | 泊灵格曼海姆药品公司 | 抑制应激活化蛋白激酶的方法 |
| US6730326B2 (en) | 1997-07-22 | 2004-05-04 | Roche Diagnostics Gmbh | Thermodynamically stable modification of 1-(4-carbazolyl-oxy-3[2-(2-methoxyphenoxy)-ethylamino]-2-propanol process for its preparation and pharmaceutical compositions containing it |
| EP0893440A1 (en) * | 1997-07-22 | 1999-01-27 | Roche Diagnostics GmbH | Thermodynamically stable modification of 1-(4-carbazolyloxy)-3-[2-(2-methoxyphenoxy)ethylamino]-2-propanole, process for its preparation and pharmaceutical compositions containing it |
| ZA989365B (en) * | 1997-10-15 | 1999-04-15 | Boehringer Mannheim Pharm Corp | Preparation for treating alzheimer's disease |
| HUP0004345A3 (en) * | 1997-11-12 | 2001-10-29 | Boehringer Mannheim Pharm Corp | Novel oral pharmaceutical compositions containing from carvedilol |
| HU9702209D0 (en) * | 1997-11-24 | 1998-01-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for producing pharmaceutical product |
| HU227441B1 (en) * | 1997-11-24 | 2011-06-28 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Muekoedoe Reszvenytarsasag | Process for producing carvedilol, enantiomers and salts thereof |
| CO5011072A1 (es) * | 1997-12-05 | 2001-02-28 | Lilly Co Eli | Etanolaminas pirazinil substituidas como agfonistas de los receptores |
| EP0968714A1 (de) * | 1998-07-02 | 2000-01-05 | Roche Diagnostics GmbH | Verfahren zur Herstellung schnellauflösender pharmazeutischer Zubereitungen von schwerlöslichen Wirkstoffen |
| CA2326840C (en) * | 1998-04-09 | 2007-08-07 | Roche Diagnostics Gmbh | Carvedilol-galenics |
| US6664284B2 (en) | 1998-07-23 | 2003-12-16 | Roche Diagnostics Gmbh | Stabilized carvedilol injection solution |
| DE19833119A1 (de) * | 1998-07-23 | 2000-01-27 | Roche Diagnostics Gmbh | Spritzfertige Injektionslösungen enthaltend Carvedilol |
| US6291506B1 (en) | 1998-08-04 | 2001-09-18 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Method of reducing retinal ganglion cell degeneration |
| PE20001302A1 (es) | 1998-11-27 | 2000-11-30 | Hoffmann La Roche | Preparaciones de una combinacion farmaceutica que contiene carvedilol e hidroclorotiazida |
| MY125942A (en) | 1999-09-07 | 2006-09-29 | Upjohn Co | Aminoalkoxy carbazoles for the treatment of cns diseases |
| AU1657001A (en) * | 1999-11-15 | 2001-05-30 | Smithkline Beecham Corporation | Carvedilol methanesulfonate |
| US20010036959A1 (en) * | 2000-04-03 | 2001-11-01 | Gabel Rolf Dieter | Carvedilol-hydrophilic solutions |
| EP1272180B1 (en) * | 2000-04-03 | 2004-09-29 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Concentrated solutions of carvedilol |
| DK174645B1 (da) * | 2000-05-18 | 2003-08-04 | Gea Farmaceutisk Fabrik As | Fremgangsmåde og mellemprodukter til fremstillingen af 1-(9H-carbazol-4-yloxy)-3-[2-(2-methoxy-phenoxy)-ethylamino]-propan-2-ol, carvedilol og syreadditionssalte deraf |
| KR20030017569A (ko) * | 2000-06-28 | 2003-03-03 | 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 | 카르베딜올 |
| EP1655285A1 (en) * | 2000-06-28 | 2006-05-10 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Method for preparation of a crystalline form of carvedilol (form II) |
| GB0106953D0 (en) * | 2001-03-20 | 2001-05-09 | Univ Aberdeen | Neufofibrillary labels |
| EP1385509A4 (en) * | 2001-04-02 | 2004-06-30 | Smithkline Beecham Corp | TREATMENT METHOD |
| IN191028B (cs) * | 2001-05-17 | 2003-09-13 | Sun Pharmaceutical Ind Ltd | |
| ATE328595T1 (de) * | 2001-07-13 | 2006-06-15 | Smithkline Beecham Corp | Carvedilolpolymorph |
| WO2003017046A2 (en) * | 2001-08-14 | 2003-02-27 | Variant Holdings, Llc. | System for marketing goods and services utilizing computerized central and remote facilities |
| EP1429744A1 (en) | 2001-09-21 | 2004-06-23 | Egalet A/S | Morphine polymer release system |
| US20040234602A1 (en) * | 2001-09-21 | 2004-11-25 | Gina Fischer | Polymer release system |
| CA2460486A1 (en) * | 2001-09-28 | 2003-04-10 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Pseudopolymorphic forms of carvedilol |
| WO2003028718A1 (en) * | 2001-10-01 | 2003-04-10 | Smithkline Beecham Corporation | Novel formulations of carvedilol |
| US8101209B2 (en) * | 2001-10-09 | 2012-01-24 | Flamel Technologies | Microparticulate oral galenical form for the delayed and controlled release of pharmaceutical active principles |
| AU2003205146A1 (en) * | 2002-01-15 | 2003-07-30 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Crystalline solids of carvedilol and processes for their preparation |
| EP2316468A1 (en) | 2002-02-22 | 2011-05-04 | Shire LLC | Delivery system and methods for protecting and administering dextroamphetamine |
| US20050148779A1 (en) * | 2002-04-30 | 2005-07-07 | Wei Chen | Carvedilol monocitrate monohydrate |
| WO2003092625A2 (en) * | 2002-05-03 | 2003-11-13 | Smithkline Beecham Pharmco Puerto Rico, Inc. | Carvedilol formulations |
| US20060094771A1 (en) * | 2002-05-03 | 2006-05-04 | Wei Chen | Carvedilol pharmasolve solvate |
| CA2492084A1 (en) | 2002-06-27 | 2004-01-08 | Sb Pharmco Puerto Rico Inc. | Carvedilol hydobromide |
| EP1534270A4 (en) | 2002-06-27 | 2006-05-17 | Sb Pharmco Inc | CARVEDILOL PHOSPHATE SALTS AND / OR ITS SOLVENTS, CORRESPONDING COMPOSITIONS AND / OR TREATMENT PROCEDURES |
| US20040152756A1 (en) * | 2002-07-15 | 2004-08-05 | Wei Chen | Carvedilol polymorph |
| KR20040010306A (ko) * | 2002-07-22 | 2004-01-31 | (주)나노하이브리드 | 이트라코나졸, 사이클로스포린 또는 카르베딜올과 층상형규산염의 혼성체 및 그 제조 방법 |
| KR100668539B1 (ko) | 2002-08-19 | 2007-01-16 | 화이자 프로덕츠 인크. | 과증식성 질환에 대한 조합요법 |
| US6632832B1 (en) | 2002-09-10 | 2003-10-14 | Dabur Research Foundation | Anti-cancer activity of carvedilol and its isomers |
| SK285547B6 (sk) * | 2002-11-08 | 2007-03-01 | Zentiva, A. S. | Spôsob prípravy Carvedilolu |
| AU2003275953A1 (en) * | 2002-11-08 | 2004-06-07 | Egalet A/S | Controlled release carvedilol compositions |
| US7468442B2 (en) * | 2003-04-21 | 2008-12-23 | Matrix Laboratories Ltd. | Process for the preparation of carvedilol form-II |
| KR20110117731A (ko) * | 2003-05-30 | 2011-10-27 | 랜박시 래보러터리스 리미티드 | 치환된 피롤 유도체와 ｈｍｇ―ｃｏ 억제제로서의 이의 용도 |
| US7482471B2 (en) * | 2003-06-20 | 2009-01-27 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Process for preparation of 1-[9H-carbazol-4-yloxy]-3-[{2-(2-(-methoxy)phenoxy)-ethyl}-amino]-propan-2-ol |
| US20050037063A1 (en) * | 2003-07-21 | 2005-02-17 | Bolton Anthony E. | Combined therapies |
| EP1691789B1 (en) | 2003-11-25 | 2017-12-20 | SmithKline Beecham (Cork) Limited | Carvedilol free base, salts, anhydrous forms or solvate thereof, corresponding pharmaceutical compositions, controlled release formulations, and treatment or delivery methods |
| WO2005051383A1 (en) * | 2003-11-25 | 2005-06-09 | Sb Pharmco Puerto Rico Inc. | Carvedilol salts, corresponding compositions, methods of delivery and/or treatment |
| US20050169994A1 (en) * | 2003-11-25 | 2005-08-04 | Burke Matthew D. | Carvedilol free base, salts, anhydrous forms or solvates thereof, corresponding pharmaceutical compositions, controlled release formulations, and treatment or delivery methods |
| WO2005115981A2 (en) * | 2004-04-22 | 2005-12-08 | Usv Limited | A process for the preparation of 1-(9h-carbazol-4-yloxy)-3-2-(-methoxyphenoxy)-ethyl amino-propan-2-ol |
| GB0411273D0 (en) * | 2004-05-20 | 2004-06-23 | Cipla Ltd | Process and product |
| EP1833480A2 (en) * | 2004-11-30 | 2007-09-19 | Artesian Therapeutics, Inc. | Cardiotonic compounds with inhibitory activity against beta-adrenergic receptors and phosphodiesterase |
| HRP20100023T1 (hr) * | 2004-12-09 | 2010-02-28 | Zach System S.P.A. | Postupak za pripremu karvedilola i njegovih enantiomera |
| US20070027202A1 (en) * | 2005-06-07 | 2007-02-01 | Ashok Kumar | Process for the preparation of carvedilol and its salts |
| WO2006135757A1 (en) * | 2005-06-09 | 2006-12-21 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Crystalline forms of carvedilol and processes for their preparation |
| GT200600381A (es) | 2005-08-25 | 2007-03-28 | Compuestos organicos | |
| BRPI0617364A2 (pt) | 2005-10-13 | 2011-07-26 | Orchid Res Lab Ltd | compostos heterocÍclicos como inibidores de pstat3/il-6 |
| US7741317B2 (en) | 2005-10-21 | 2010-06-22 | Bristol-Myers Squibb Company | LXR modulators |
| JP2009514851A (ja) * | 2005-11-08 | 2009-04-09 | ランバクシー ラボラトリーズ リミテッド | （３ｒ，５ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−［（４−ヒドロキシメチルフェニルアミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩の製法 |
| US7888376B2 (en) | 2005-11-23 | 2011-02-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Heterocyclic CETP inhibitors |
| US8367112B2 (en) * | 2006-02-28 | 2013-02-05 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Nanoparticulate carverdilol formulations |
| AR059838A1 (es) * | 2006-03-14 | 2008-04-30 | Ranbaxy Lab Ltd | Formulaciones para dosis estabilizantes de estatina |
| US8703804B2 (en) | 2006-03-26 | 2014-04-22 | Uti Limited Partnership | Ryanodine receptor inhibitors and methods relating thereto |
| US8022094B2 (en) * | 2006-06-28 | 2011-09-20 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Carvedilol phosphate |
| TW200811101A (en) * | 2006-07-14 | 2008-03-01 | Ranbaxy Lab Ltd | Polymorphic forms of an HMG-CoA reductase inhibitor and uses thereof |
| WO2008038301A1 (en) * | 2006-09-26 | 2008-04-03 | Morepen Laboratories Limited | A process for the preparation of carvedilol |
| US20090028935A1 (en) * | 2006-12-01 | 2009-01-29 | Kristin Arnold | Carvedilol forms, compositions, and methods of preparation thereof |
| US20080292695A1 (en) * | 2006-12-01 | 2008-11-27 | Kristin Arnold | Carvedilol forms, compositions, and methods of preparation thereof |
| CN101663262B (zh) | 2006-12-01 | 2014-03-26 | 百时美施贵宝公司 | 用于治疗动脉粥样硬化和心血管疾病的作为cetp抑制剂的n-(3-苄基)-2,2-(二苯基)-丙-1胺衍生物 |
| WO2008084494A1 (en) * | 2007-01-08 | 2008-07-17 | Matrix Laboratories Limited | Novel polymorphic forms of carvedilol dihydrogen phosphate and process for preparing the same |
| WO2008086804A2 (en) * | 2007-01-16 | 2008-07-24 | Egalet A/S | Use of i) a polyglycol and n) an active drug substance for the preparation of a pharmaceutical composition for i) mitigating the risk of alcohol induced dose dumping and/or ii) reducing the risk of drug abuse |
| CZ302357B6 (cs) * | 2007-01-26 | 2011-03-30 | Zentiva, A. S. | Zpusob cištení Carvedilolu |
| US20080207726A1 (en) * | 2007-02-26 | 2008-08-28 | Santiago Ini | Process for the purification of carvedilol or its salts thereof |
| US20080249317A1 (en) * | 2007-04-04 | 2008-10-09 | Apotex Inc. | Novel amorphous form of carvedilol phosphate and processes for the preparation thereof |
| WO2008142703A1 (en) * | 2007-05-17 | 2008-11-27 | Wanbury Limited | A novel cost effective process for production of carvedilol phosphate |
| WO2008148798A2 (en) | 2007-06-04 | 2008-12-11 | Egalet A/S | Controlled release pharmaceutical compositions for prolonged effect |
| WO2009024997A1 (en) * | 2007-08-21 | 2009-02-26 | Lupin Limited | Stable amorphous form of carvedilol dihydrogen phosphate with stabilizer |
| WO2009035535A2 (en) * | 2007-09-07 | 2009-03-19 | Scinopharm Taiwan Ltd. | Method of crystallizing carvedilol phosphate and the product thereof |
| US20090076116A1 (en) * | 2007-09-13 | 2009-03-19 | Protia, Llc | Deuterium-enriched carvediolo |
| US20090111998A1 (en) * | 2007-10-25 | 2009-04-30 | Srinivas Reddy Gade | Process for the preparation of carvedilol dihydrogen phosphate hemihydrate and pharmaceutical compositions thereof |
| ATE539769T1 (de) | 2008-03-04 | 2012-01-15 | Lupin Ltd | Stabile pharmazeutische zusammensetzungen mit carvedilol |
| WO2009115902A1 (en) * | 2008-03-19 | 2009-09-24 | Cadila Pharmaceuticals Ltd. | Process for the preparation of carvedilol via silyl protection of substituted amine |
| WO2009115906A2 (en) * | 2008-03-19 | 2009-09-24 | Cadila Pharmaceuticals Ltd. | An improved process for preparation of carvedilol involving halohydrin derivative |
| US20110015247A1 (en) * | 2008-04-04 | 2011-01-20 | Shodhana Laboratories Limited | Novel crystalline form of carvedilol dihydrogen phosphate and related processes |
| US7763645B2 (en) * | 2008-05-23 | 2010-07-27 | Wanbury Limited | Carvedilol dihydrogen phosphate monohydrate |
| WO2010092589A2 (en) * | 2008-05-26 | 2010-08-19 | Alkem Laboratories Ltd. | Process for preparation of amorphous carvedilol phosphate |
| CA2751667C (en) | 2009-02-06 | 2016-12-13 | Egalet Ltd. | Immediate release composition resistant to abuse by intake of alcohol |
| EP2445487A2 (en) | 2009-06-24 | 2012-05-02 | Egalet Ltd. | Controlled release formulations |
| TWI415604B (zh) | 2009-09-29 | 2013-11-21 | Tsh Biopharm Corp Ltd | 調控釋放卡菲蒂羅劑型 |
| US20110229564A1 (en) * | 2010-03-22 | 2011-09-22 | Amneal Pharmaceuticals, L.L.C. | Pharmaceutical Compositions Of Carvedilol Salts And Process For Preparation Thereof |
| CN104080828B (zh) | 2011-12-16 | 2016-05-04 | 3M创新有限公司 | 包含环氧乙烷的双失水己糖醇衍生物及其用途 |
| CN104684548A (zh) | 2012-07-06 | 2015-06-03 | 埃格勒特有限责任公司 | 防止滥用的控释药物组合物 |
| US8492426B1 (en) | 2012-07-12 | 2013-07-23 | Anis Ahmad | Use of carvedilol for treatment of diabetes mellitus |
| HK1213886A1 (zh) | 2013-04-17 | 2016-07-15 | 辉瑞大药厂 | 用於治療心血管疾病的n-哌啶-3-基苯甲酰胺衍生物 |
| WO2016055901A1 (en) | 2014-10-08 | 2016-04-14 | Pfizer Inc. | Substituted amide compounds |
| US10357476B1 (en) | 2018-10-30 | 2019-07-23 | Anis Ahmad | Method for treating coronary artery disease |
| PH12021551686A1 (en) | 2019-01-18 | 2022-05-16 | Astrazeneca Ab | Pcsk9 inhibitors and methods of use thereof |
| CN111170997A (zh) * | 2019-12-31 | 2020-05-19 | 广州医科大学 | 咔唑类化合物及其制备方法和应用 |
| CN113372260A (zh) * | 2021-07-05 | 2021-09-10 | 大连蒙迪科技有限公司 | 一种卡维地洛杂质的合成方法 |
| CN115960032A (zh) * | 2021-10-08 | 2023-04-14 | 复旦大学 | 具有β-arrestin偏向性激动活性的芳氧丙醇胺类β-肾上腺素受体配基及其用途 |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US1834015A (en) * | 1929-06-29 | 1931-12-01 | Gen Aniline Works Inc | Manufacture of hydroxy carbazoles |
| DE1152107B (de) * | 1956-06-27 | 1963-08-01 | Chem Fab Promonta G M B H | Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Carbazolderivaten und deren Salzen |
| US3932424A (en) * | 1970-06-15 | 1976-01-13 | Richardson-Merrell Inc. | Bis-basic ethers of carbazole |
| BE789072A (fr) * | 1971-09-23 | 1973-03-21 | Astra Laekemedel Ab | Composes abaissant le taux de lipides du serum et leur obtention |
| AT336176B (de) * | 1971-12-10 | 1977-04-25 | Sandoz Ag | Verfahren zur herstellung eines pharmazeutischen praparates |
| US3975398A (en) * | 1973-08-01 | 1976-08-17 | Boehringer Mannheim G.M.B.H. | 9-Substituted 3-aminocarbazole compounds |
| DE2339396C2 (de) * | 1973-08-03 | 1984-06-28 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | N-substituierte 1-Amino-3-phenoxypropan-2-ole, deren Salze, Verfahren zu deren Herstellung sowie Arzneimittel, die diese Verbindungen enthalten |
| DE2424523A1 (de) * | 1974-05-21 | 1975-12-11 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue 1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-derivate und verfahren zu deren herstellung |
| US4076829A (en) * | 1974-11-16 | 1978-02-28 | Boehringer Mannheim Gmbh | Aminopropanol compounds and compositions for the treatment of cardiac and circulatory diseases |
| DE2454406A1 (de) * | 1974-11-16 | 1976-05-20 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue aminopropanol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
| US4152446A (en) * | 1974-11-16 | 1979-05-01 | Boehringer Mannheim Gmbh | Aminopropanol compounds and compositions for the treatment of cardiac and circulatory diseases |
| US4115409A (en) * | 1975-12-05 | 1978-09-19 | Imperial Chemical Industries Limited | Alkanolamine derivatives |
| GB1508208A (en) * | 1975-12-05 | 1978-04-19 | Ici Ltd | Amide derivatives |
-
1978
- 1978-04-13 DE DE19782815926 patent/DE2815926A1/de not_active Withdrawn
-
1979
- 1979-04-02 CA CA324,667A patent/CA1129416A/en not_active Expired
- 1979-04-06 AU AU45820/79A patent/AU522975B2/en not_active Expired
- 1979-04-06 SU SU792745301A patent/SU810079A3/ru active
- 1979-04-06 DK DK141979A patent/DK154555C/da not_active IP Right Cessation
- 1979-04-06 FI FI791142A patent/FI70406C/fi not_active IP Right Cessation
- 1979-04-06 ES ES479396A patent/ES479396A1/es not_active Expired
- 1979-04-07 EP EP79101063A patent/EP0004920B1/de not_active Expired
- 1979-04-07 DE DE7979101063T patent/DE2960553D1/de not_active Expired
- 1979-04-08 IL IL57020A patent/IL57020A/xx unknown
- 1979-04-09 DD DD79212096A patent/DD143607A5/de not_active IP Right Cessation
- 1979-04-10 CS CS792434A patent/CS227007B2/cs unknown
- 1979-04-11 ZA ZA791732A patent/ZA791732B/xx unknown
- 1979-04-11 JP JP4311979A patent/JPS54157558A/ja active Granted
- 1979-04-12 AT AT0276279A patent/AT375639B/de not_active IP Right Cessation
- 1979-04-12 HU HU79BO1774A patent/HU179433B/hu unknown
-
1983
- 1983-04-04 US US06/479,921 patent/US4503067A/en not_active Expired - Lifetime
-
1984
- 1984-07-20 SG SG52284A patent/SG52284G/en unknown
-
1985
- 1985-01-10 HK HK23/85A patent/HK2385A/xx not_active IP Right Cessation
-
1987
- 1987-03-31 JP JP62076548A patent/JPS63258416A/ja active Pending
-
1991
- 1991-12-31 CS CS914200A patent/CS420091A3/cs unknown
-
1992
- 1992-06-25 MX MX9203380A patent/MX9203380A/es unknown
-
1993
- 1993-06-22 LU LU88320C patent/LU88320I2/de unknown
- 1993-06-29 NL NL930110C patent/NL930110I2/nl unknown
- 1993-09-27 LT LTRP1124A patent/LT2628B/xx unknown
-
1994
- 1994-02-28 BG BG098612A patent/BG61419B2/bg unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HK2385A (en) | 1985-01-18 |
| BG61419B2 (bg) | 1997-07-31 |
| IL57020A (en) | 1982-07-30 |
| NL930110I1 (nl) | 1993-10-18 |
| SG52284G (en) | 1985-03-29 |
| AU522975B2 (en) | 1982-07-08 |
| AT375639B (de) | 1984-08-27 |
| LU88320I2 (de) | 1994-05-04 |
| DD143607A5 (de) | 1980-09-03 |
| FI70406C (fi) | 1986-09-19 |
| NL930110I2 (nl) | 1994-12-01 |
| ZA791732B (en) | 1980-05-28 |
| DE2815926A1 (de) | 1979-10-18 |
| ATA276279A (de) | 1984-01-15 |
| HU179433B (en) | 1982-10-28 |
| CA1129416A (en) | 1982-08-10 |
| LT2628B (lt) | 1994-04-25 |
| DE2960553D1 (en) | 1981-11-05 |
| EP0004920A1 (de) | 1979-10-31 |
| JPH0123462B2 (cs) | 1989-05-02 |
| SU810079A3 (ru) | 1981-02-28 |
| DK154555C (da) | 1989-06-19 |
| CS420091A3 (en) | 1992-04-15 |
| IL57020A0 (en) | 1979-07-25 |
| DK154555B (da) | 1988-11-28 |
| ES479396A1 (es) | 1980-04-16 |
| FI791142A7 (fi) | 1979-10-14 |
| FI70406B (fi) | 1986-03-27 |
| MX9203380A (es) | 1992-09-01 |
| JPS63258416A (ja) | 1988-10-25 |
| JPS54157558A (en) | 1979-12-12 |
| DK141979A (da) | 1979-10-14 |
| US4503067A (en) | 1985-03-05 |
| AU4582079A (en) | 1979-10-18 |
| EP0004920B1 (de) | 1981-08-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CS227007B2 (en) | Method of preparing carbazol-4-yl oxypropanolamine derivatives | |
| EP1840125B1 (fr) | Intermédiaires pour la production de dioxane-2-alkylcarbamates | |
| DK143128B (da) | Analogifremgan&smaade til fremstilling af 1-aryloxy-2-hydroxy-3-alkylaminopropaner eller deres fysiologisk acceptable syreadditionssalte | |
| WO1997028140A1 (fr) | Nouvelles piperidines derivees de la 1-/(piperazin-1-yl-)aryl(oxy/amino)carbonyl/-4-aryl-piperidine comme antagonistes selectifs des recepteurs 5-ht-1d.beta | |
| US4558129A (en) | Benzodioxanyl-hydroxyethylene-piperazinyl acetanilides which effect calcium entry and β-blockade | |
| US4018824A (en) | 1-Aryloxy-3-aminopropane derivatives | |
| US4935414A (en) | New indolylpropanols, processes for their preparation and their use, and preparations containing the compounds | |
| EP0061149B1 (en) | Alkylenedioxybenzene derivatives and acid addition salts thereof and a process for their preparation | |
| DK149847B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af aminoalkoxyphenyl-derivater af isoquinolinoner eller napthyridinoner | |
| JPH0371423B2 (cs) | ||
| JP2009518378A (ja) | 医薬品中間体の製法 | |
| KR840001919B1 (ko) | 치환된 펜옥시-아미노프로판올 유도체의 제조방법 | |
| EP1490346B1 (en) | Stereoselective alkylation of chiral 2-methyl-4-protected piperazines | |
| FR2634207A1 (fr) | Derives de ((piperidinyl-4)methyl) benzazepines, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| WO2001029031A1 (en) | Process for the preparation of paroxetine | |
| US4027028A (en) | Arylethers and pharmaceutical compositions | |
| US5391570A (en) | Aminomethyl-benzodioxane and benzopyran serotonergic agents | |
| CS227047B2 (cs) | Způsob výroby derivátů karbazol-4-yloxypropanolaminu | |
| US7368608B2 (en) | 1-amido-3-(2-hydroxyphenoxy)-2-propanol derivatives and a process for preparing 2-amidomethyl-1,4-benzodioxane derivatives | |
| JP2600327B2 (ja) | 光学活性なカルボン酸エステル類およびその製造方法 | |
| FR2551753A2 (fr) | Benzotriazine-1,2,3-ones-4, procede de preparation et medicaments les contenant | |
| US4631277A (en) | Hexahydrodibenzodioxane compounds and pharmaceutical compositions | |
| CA2437392A1 (en) | Preparation of n-methylparoxetine and related intermediate compounds | |
| KR950002832B1 (ko) | 페놀에테르의 제조 방법 | |
| FR2817550A1 (fr) | Procede de preparation de derives de pyrrolidine substituee |