CN115960032A - 具有β-arrestin偏向性激动活性的芳氧丙醇胺类β-肾上腺素受体配基及其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药物化学和药物治疗学领域。具体而言，本发明涉及一种具有β‑arrestin偏向性激动活性的芳氧丙醇胺类β‑肾上腺素受体配基及其制备方法和用途，所述配基由通式(I)表示。本发明所涉及的芳氧丙醇胺类配基对G蛋白介导的β‑肾上腺素受体偏向性信号通路具有不同程度的拮抗作用，可以用于防治或治疗原发性高血压、心绞痛、心肌梗死、心律失常等心血管系统疾病。同时本发明涉及的芳氧丙醇胺类配基对β‑arrestin介导的β‑肾上腺素受体偏向性信号通路具有很好的激动活性，已被证实在记忆形成和再巩固过程、神经可塑性改变等中枢神经系统功能中发挥重要作用，因此可以用于防治或治疗药物成瘾、认知功能障碍、记忆衰退等中枢神经系统疾病。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学和药物治疗学领域。具体而言，本发明涉及一种由如下通式(I) 表示的芳氧丙醇胺类衍生物、其立体异构体及其药学上可接受的盐或其溶剂化物、其制备方法、包含该化合物的药物组合物及其用途。本发明所涉及的芳氧丙醇胺类衍生物对G蛋白介导的β-肾上腺素受体偏向性信号通路具有不同程度的拮抗作用，可以用于防治或治疗原发性高血压、心绞痛、心肌梗死、心律失常等心血管系统疾病。同时本发明涉及的芳氧丙醇胺类衍生物对β-arrestin介导的β-肾上腺素受体偏向性信号通路具有很好的激动活性，已被证实在记忆形成和再巩固过程、神经可塑性改变等中枢神经系统功能中发挥重要作用，因此可以用于防治或治疗药物成瘾、认知功能障碍、记忆衰退等中枢神经系统疾病。
背景技术
β-肾上腺素受体拮抗剂是临床常用的降压药和抗心律失常药。β-肾上腺素受体属于G 蛋白偶联受体(GPCR)超家族，配体与受体的结合导致β-肾上腺素受体构象发生改变，促使G蛋白被招募并激活产生cAMP；进而GRKs识别并磷酸化β-肾上腺素受体，导致胞浆中的β-arrestin被招募从而阻断了β-肾上腺素受体与G蛋白的结合，最终使G蛋白依赖的β-肾上腺素受体信号通路终止。β-arrestin在哺乳动物体内广泛分布，其亚型包括β -arrestin1和β-arrestin2。其主要作用是作为负调控因子介导GPCR的内吞和再循环，促进 G蛋白偶联受体与G蛋白解偶联，阻断受体依赖的第二信使的激活，从而导致GPCR脱敏。β-arrestin除了参与β-AR的脱敏、内化和降解之外，近年来许多研究揭示β-arrestin能作为多功能适配器参与受体转运、信号分子的激活和信息传递。例如，激活阿片受体后β -arrestin1发生核转位招募p300，上调组蛋白的乙酰化水平，从而促进靶基因的表达。β -arrestin招募细胞内IκBα和MDM2调控NF-κB和p53等转录因子的活性。β-arrestin2 和磷酸二脂酶4(PDE4)结合后从胞浆转移至胞膜，促进cAMP的降解。β-arrestin2与Na+/H+ 转运体NH5结合并促进该转运体进入囊泡儿减少细从而激活该受体的泛素化降解途径。β -肾上腺素受体(β-AR)在激动剂作用下与β-arrestin结合，引起Src发生膜转位，诱导 Ras依赖的MAPK通路的激活。与此同时，β-arrestin还参与了MAPK下游信号的传递，例如，β-arrestin2直接和JunN-末端激酶3(JNK3)结合并招募其下游凋亡信号-调节激酶 1、MEK1和MKK4，形成一个复合物，促进JNK3介导的凋亡信号的传递。β-arrestin2还能和Raf、MEK1和ERK形成功能复合物，在肾上腺素或血管紧张素的刺激下，促进ERK 的磷酸化。最近研究还发现了β-arrestin的新功能：β-arrestin2通过介导自然杀伤细胞的抑制性受体KIR2DL1的信号传递促进自然杀伤细胞对抗肿瘤和病毒的能力；β-arrestin1能促进金属蛋白酶9(MMP9)的活性和微血管的形成，从而促进肿瘤本身的生长；β-arrestin2 能招募Akt和Src到胰岛素受体附近并促进该受体信号传递，而β-arrestin2的缺失将导致该信号通路的失调和胰岛素耐受的产生；β-arrestin1通过结合polycomb group的招募者 YY1解除对cdx4-hox通路的抑制，从而促进斑马鱼造血；β-arrestin2通过招募iNOS至缓激肽B1受体介导该受体激活依赖的NO大量合成；在血管紧张素的刺激下，β-arrestin招募MDM2并发生膜转位。
目前临床上常用的β-肾上腺素受体拮抗剂大多对G蛋白和β-arrestin信号通路无明显偏向性，而卡维地洛为数不多的β-肾上腺素受体偏向性拮抗剂，能选择性抑制β-肾上腺素受体下游G蛋白信号通路，而对β-arrestin信号通路有激活作用。卡维地洛是第三代降压药，是一个新型的扩血管药物，它可以非选择性地阻断β受体，在治疗原发性高血压、心绞痛、心肌梗死、心律失常等方面均有独特且显著的疗效，在心力衰竭的治疗上具有广阔的应用前景。最近研究发现卡维地洛通过激活β-arrestin信号通路一方面能够发挥抗凋亡的作用，从而产生心肌保护作用；另一方面，在记忆形成和再巩固过程、神经可塑性改变等中枢神经系统功能中也发挥重要作用。而目前β-肾上腺素受体的配体化合物中尚缺乏特异的β-arrestin选择性配体，因此，对偏向性激活β-肾上腺素受体下游β-arrestin信号通路的小分子化物的筛选，不仅能促进发现β-arrestin新的生理功能，对开发新型β-肾上腺素受体的配体药物也具有重要里程碑式意义。
发明内容
在符合本领域常识的基础上，下述各优选条件，可任意组合，而不超出本发明的构思与保护范围。本发明的目的是提供芳氧丙醇胺类衍生物的制备方法，以及该类衍生物在原发性高血压、心绞痛、心肌梗死、心律失常以及药物成瘾、认知功能障碍、记忆衰退等治疗领域中的用途。
所述的氢包括氢的各种同位素，如氘和氚。
本发明根据国际上对具有β-arrestin偏向性激动活性的β-ARs配基的研究进展，结合计算机分子模拟工作和合理的药物设计策略，对以卡维地洛和布新洛尔为代表的芳氧丙醇胺类化合物与β-ARs的结合模式进行了研究，在其基础上对分子结构两端的芳香取代基(R1,R2) 以及中间的连接链的链长和类型进行了一系列的结构改造和衍生化，以得到β-ARs的偏向性配体，用于原发性高血压、心绞痛、心肌梗死、心律失常等心血管系统疾病以及药物成瘾、认知功能障碍、记忆衰退等中枢神经系统疾病的治疗。
本发明提供了一种芳氧丙醇胺类化合物或其药学可接受的盐或立体异构体，其具有式 (I)所示结构，
其中，式(I)中R1选自芳香基团，芳香基团选自苯系芳基、稠杂环基；芳香基团上可选择性地由下列一个或多个取代基取代：卤素，三氟甲基，三氟甲氧基，氰基，羟基，氨基，C1-C5的烷氧基，C3-C6的环烷氧基，C1-C5的烷基，C3-C6的环烷基，苯基，-NR’R”，-(C＝O)NR’R”、-NR’(C＝O)R”；其中，R’和R”各自独立地选自氢、卤素，C1-C5的烷基， C3-C6的环烷基；
式(I)中R2选自芳香基团，芳香基团选自苯系芳基、稠杂环基、C5-6环烷烃酮并苯基；芳香基团上由下列一个或多个取代基任选地取代：卤素，三氟甲基，三氟甲氧基，氰基，羟基，氨基，C1-C5烷基，C1-C5的烷氧基，C3-C6的环烷氧基，苯基，苄基，苯甲酰基，-NR’R”，-(C＝O)OR’或是-NR’(C＝O)R”；其中，R’和R”各自独立地选自氢，卤素，C1-C5的烷基，C3-C6的环烷基；
式(I)中L选自：(i)具有1-5个原子的直链或支链烷基、3-6个原子的环烷基或杂环烷基，或者(ii)L与两侧的N、X形成五至七元杂环，且与L相连的N上没有H；
式(I)中X选自CHR3，O，S，NR4；
其中，R3选自氢，烷基，羟基，氨基，取代氨基；所述R3中的烷基选自1-4个原子的直链或支链烷基；R4选自氢，烷基，氨基保护基；所述R4中的烷基分别独立的选自1-4个原子的直链或支链烷基。优选地，所述R4中的氨基保护基选自苄基、苄氧羰基、叔丁氧羰基、三氟乙酰基或对甲苯磺酰基。
作为一种优选的技术方案，式(I)中R1选自苯基、萘基、咔唑基、N-酰基-9氢-咔唑基、 2，3，4，9-四氢-1氢-咔唑基、9氢-芴基；R1基团上可选择性地由下列一个或多个取代基取代：卤素，三氟甲基，三氟甲氧基，氰基，羟基，氨基，C1-C5的烷氧基，C3-C6的环烷氧基， C1-C5的烷基，C3-C6的环烷基，苯基，-NR’R”，-(C＝O)NR’R”、-NR’(C＝O)R”；其中，R’和R”各自独立地选自卤素，C1-C5的烷基，C3-C6的环烷基；
式(I)中R2选自C5-6环烷烃酮并苯基、苯基、萘基、咔唑基、N-酰基-9氢-咔唑基、2，3，4，9-四氢-1氢-咔唑基、9氢-芴基；R2基团上由下列一个或多个取代基任选地取代：卤素，三氟甲基，三氟甲氧基，氰基，羟基，氨基，C1-C5烷基，C1-C5的烷氧基，C3-C6的环烷氧基，苯基，苄基，苯甲酰基，-NR’R”，-(C＝O)OR’或是-NR’(C＝O)R”；其中，R’和R”各自独立地选自氢，卤素，C1-C5的烷基，C3-C6的环烷基；
式(I)中L选自：(i)具有1-5个原子的直链或支链烷基；或者(ii)L与两侧的N、X形成六元杂环，且与L相连的N上没有H；
式(I)中X选自CHR3，O，NR4；
其中，R3选自氢，烷基，羟基，氨基，取代氨基；所述R3中的烷基选自1-4个原子的直链或支链烷基；R4选自氢，烷基，氨基保护基；所述R4中的烷基分别独立的选自1-4个原子的直链或支链烷基；
优选地，所述R4中的氨基保护基选自苄基、苄氧羰基、叔丁氧羰基、三氟乙酰基或对甲苯磺酰基。
作为一种优选的技术方案，式(I)所示结构选自：式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)；
其中，式(Ia)所示结构为：
其中，R5选自氢，C1-C5的烷基，C1-C5的烷酰基以及氨基保护基；优选地，所述氨基保护基选自苄基、苄氧羰基、叔丁氧羰基、三氟乙酰基或对甲苯磺酰基；
R6选自：氢、氟、氯、溴、C1-C5烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基、氨基、C1-C5烷基取代的氨基、C1-C5的烷氧基、C3-C6的环烷氧基；
n1、n2分别独立地选自1-4个碳原子。
Y选自N、O、S原子。
作为一种优选的技术方案，R5表示氢；R6选自：氢、氟、氯、溴。
作为一种优选的技术方案，X选自CH2，CHOH，O，NH；Y表示氮。
作为一种优选的技术方案，n1选自2或3；n2选自2。
作为一种优选的技术方案，具有式(I)所示结构选自：
本发明的第二个方面提供了所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物在制备预防、诊断和治疗心血管疾病的药物中的应用。
本发明的第三个方面提供了一种药物组合物，包括：所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，以及药用辅料。
本发明的第四个方面提供了一种包含所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物的应用，应用于中枢神经系统疾病的预防、诊断和治疗。
本发明所述的芳氧丙醇胺类衍生物，具有明显的β-arrestin偏向性β-ARs激动活性，为进一步研究可能的高活性高功能选择性的β-ARs配体小分子、研究可能具有改善药物成瘾、认知功能障碍、记忆衰退等疾病进展的创新药物提供了有价值的信息。
附图说明
图1：化合物1-38对ERK激活水平的初筛。在β1-肾上腺素受体稳转HEK293细胞系进行给药刺激(10M)，给药后5分钟进行细胞裂解，观察细胞内ERK激活的水平。选取 ERK高激活的化合物进行后续实验。*P<0.05，****P<0.0001。
图2：化合物对ERK激活的剂量依赖曲线。化合物浓度范围选为10-11M-10-5M，选取EC50较高的化合物进行后续实验。
图3：观察化合物对β-arrestin的招募能力。稳转β-arrestin2-TEV蛋白酶和tTA依赖的荧光素酶报告子的HTLA细胞系，顺时转染经过改造的带有TEV融合蛋白和tTA的Adrb1质粒。化合物浓度范围为10-11M-10-5M，其中化合物24对β-arrestin有较强的招募能力。*P <0.05，**P<0.01，***P<0.001，****P<0.0001。
图4：观察化合物对cAMP水平的影响。在β1-肾上腺素受体稳转HEK293细胞系进行给药刺激(10M)，给药后10分钟进行细胞裂解，观察细胞内cAMP水平变化。化合物24 对cAMP的抑制程度远低于卡维地洛。*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001。
图5：化合物24单次急性给药对小鼠活动能力影响的测试。
图6：化合物24单次急性给药对小鼠焦虑水平影响的测试。
图7：化合物24单次急性给药对小鼠体重和摄食的影响。
图8：化合物24单次急性给药对小鼠血压的影响。
图9：交互社会辨别记忆模型
图10：化合物24对老年小鼠社会辨别记忆缺陷的改善作用
图11：物体识别记忆模型
图12：化合物24对老年小鼠物体辨别记忆缺陷的改善作用
具体实施方式
本发明将通过下面的实施例阐述，以下实施方式只能以举例的方式描述本发明。很明显，本领域普通技术人员可在本发明的范围和实质内，对本发明进行各种变通和修改。需要了解的是，本发明意欲涵盖所附权利要求书中包括的变通和修改。
下面结合附图和实施例对本发明的技术方案进行详细描述，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。本发明所用试剂和原料均市售可得。
以下实施例中的实验及样品分析所用仪器要求如下所示：
1HNMR和13CNMR均在Varian Mercuryplus 400核磁共振仪上测定。
LC-MS由Agilent 1100Series LC/MSD1946D型质谱仪测定。
特殊化学试剂购自sigma，Alfa，Acros，安耐吉等试剂公司。一般化学试剂购自国药集团上海化学试剂公司，均为国产分析纯。
主要溶剂包括石油醚，乙酸乙酯，二氯甲烷，甲醇等，购自国药集团，均为合成级。
柱层析硅胶采用青岛海洋化工厂化学纯硅胶，一般为200-300目。
TLC硅胶板为烟台化工生产的HSF-254薄层层析预制板。
紫外灯为上海顾村电光仪器厂ZF-1型三用紫外分析仪。
实施例1：1-((9氢-咔唑-4-基)氧基)-3-((2-((2-甲基-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基) 乙基)氨基)丙-2-醇的制备
步骤1a：中间体N1-(2-甲基-[1,1'-联苯基]-4-基)乙烷-1,2-二胺的制备
将219mg乙二胺溶于5mL二氧六环，室温下依次加入135mg dppf(0.243mmol,0.2eq),89mg PdCl2(dppf)(0.121mmol,0.1eq)，氮气置换，室温搅拌2min后加入300mg 4- 溴-2-甲基联苯(1.214mmol,1.0eq)和140mg叔丁醇钠(1.457mmol,1.2eq)，氮气置换，反应装置置于油浴中加热至回流反应6h。反应液冷却至室温、过滤，滤液减压蒸馏后用 15mL二氯甲烷溶解。有机相用0.5N盐酸水溶液萃取(3mL×2)，合并水相，用1N氢氧化钾水溶液(3.5mL)调节溶液pH>10，用二氯甲烷萃取(5mL×3)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤一次(5mL)，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂，硅胶柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝30:1)，得棕色油状液体40mg(收率：15.5％)。
ESI-MS(M+H)+:227.2.
步骤1b：化合物1-((9H-咔唑-4-基)氧基)-3-((2-((2-甲基-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基) 乙基)氨基)丙-2-醇的制备
向10mL单口瓶中依次加入35mgN1-(2-甲基-[1,1'-联苯基]-4-基)乙烷-1,2-二胺(0.155 mmol,1.0eq)、48mg 4-环氧丙烷氧基咔唑(0.202mmol,1.3eq)和1.5mL异丙醇，反应装置置于油浴中加热至回流反应4h，TLC监控反应完全。反应液减压蒸馏除去溶剂，通过硅胶柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝10:1)，得无色油状液体14.4mg，收率：20.0％。
ESI-MS(M+H)+:466.1.
HMRS:calc.for C30H31N3O2([M+H]+)466.2489,found466.2493.
1H-NMR(400MHz,DMSO)δ11.25(s),8.22(d,J＝7.6Hz),7.47–7.22(m),7.15–7.04(m),6.91(d,J＝7.8Hz),6.69(d,J＝7.9Hz),6.47(d,J＝8.5Hz),5.56(s),5.16(s),4.23–4.08 (m),3.14(d,J＝5.3Hz),2.95–2.76(m),2.14(s).
13C-NMR(151MHz,DMSO)δ154.81,148.04,141.75,140.94,138.74,134.77,130.11,128.94, 128.84,127.82,126.32,125.62,124.34,122.29,121.58,118.39,113.64,111.40,110.18,109.76, 103.65,100.27,70.29,68.27,52.24,48.31,42.71,28.84,20.44.
实施例2：1-((9氢-咔唑-4-基)氧基)-3-((2-([1,1'-联苯]-4-基氨基)乙基)氨基)丙-2- 醇的制备
步骤2a：中间体N1-([1,1'-联苯]-4-基)乙烷-1,2-二胺的制备
使用实施例1中步骤1a的制备方法合成标题化合物。
ESI-MS(M+H)+:213.1.
步骤2b：化合物1-((9氢-咔唑-4-基)氧基)-3-((2-([1,1'-联苯]-4-基氨基)乙基)氨基) 丙-2-醇的制备
使用实施例1中步骤1b的制备方法合成标题化合物。
ESI-MS(M+H)+:452.2.
1H-NMR(400MHz,DMSO)δ11.32(s),8.24(d,J＝7.7Hz),7.55(d,J＝7.4Hz),7.45(dd, J＝7.8,4.1Hz),7.38(t,J＝7.7Hz),7.34–7.27(m),7.22(t,J＝7.3Hz),7.11(dd,J＝16.5,7.8 Hz),6.71(t,J＝7.3Hz),6.04(s),5.87(s),4.39(s),4.22(s),3.38–3.24(m),3.13(dd,J＝12.4, 7.8Hz).
13C-NMR(151MHz,DMSO)δ154.47,147.69,140.99,140.33,138.79,128.60,127.89,127.12,126.31,125.69,125.30,124.44,122.45,121.45,118.49,112.51,111.38,110.25,103.99, 100.36,69.76,65.79,50.39,46.57.
实施例3：(4-((2-((3-((9氢-咔唑-4-基)氧基)-2-羟基丙基)氨基)乙基)氨基)苯基) (苯基)甲酮的制备
步骤3a：中间体(4-((2-氨基乙基)氨基)苯基)(苯基)甲酮的制备
使用实施例1中步骤1a的制备方法合成标题化合物。
ESI-MS(M+H)+:241.1.
步骤3b：化合物(4-((2-((3-((9氢-咔唑-4-基)氧基)-2-羟基丙基)氨基)乙基)氨基) 苯基)(苯基)甲酮的制备
使用实施例1中步骤1b的制备方法合成标题化合物。
ESI-MS(M+H)+:480.2.
1H-NMR(400MHz,DMSO)δ11.24(s),8.21(d,J＝7.9Hz),7.63–7.54(m),7.53–7.48(m),7.43(d,J＝7.9Hz),7.33–7.25(m),7.11(t,J＝7.4Hz),7.06(d,J＝7.9Hz),6.73–6.60(m),5.14(s),4.21–4.14(m),4.11(dd,J＝8.7,4.3Hz),3.22(d,J＝5.1Hz),2.90(dd,J＝12.1, 4.0Hz),2.81(s).
13C NMR(151MHz,DMSO)δ193.20,154.80,152.96,140.93,138.92,138.74,132.30,130.88,128.61,128.03,126.32,124.34,123.44,122.27,121.57,118.38,111.39,110.69,110.18, 103.65,100.27,70.26,68.29,52.23,48.04,42.26.
实施例4：1-((9氢-咔唑-4-基)氧基)-3-((3-([1,1'-联苯]-4-基氨基)丙基)氨基)丙-2- 醇的制备
步骤4a：中间体N1-([1,1'-联苯]-4-基)丙烷-1,3-二胺的制备
使用实施例1中步骤1a的制备方法合成标题化合物。
ESI-MS(M+H)+:227.1.
步骤4b：1-((9氢-咔唑-4-基)氧基)-3-((3-([1,1'-联苯]-4-基氨基)丙基)氨基)丙-2- 醇的制备
使用实施例1中步骤1b的制备方法合成标题化合物。
ESI-MS(M+H)+:466.2
1H-NMR(400MHz,DMSO)δ11.26(s),8.23(d,J＝7.7Hz),7.51(d,J＝7.5Hz),7.45(d,J ＝8.0Hz),7.41–7.25(m),7.20(t,J＝6.9Hz),7.13(t,J＝7.4Hz),7.07(d,J＝8.0Hz),6.69(d,J ＝7.9Hz),6.61(d,J＝8.4Hz),5.80(s),5.14(s),4.24–4.08(m),3.09(d,J＝4.6Hz),2.88(dd,J ＝11.7,4.0Hz),2.78(dd,J＝11.6,6.3Hz),2.70(t,J＝6.4Hz),1.78–1.67(m).
13C NMR(151MHz,DMSO)δ154.85,148.51,140.95,140.49,138.76,128.53,126.95,126.86,126.32,125.42,125.13,124.35,122.32,121.60,118.40,112.08,111.44,110.18,103.65, 100.30,70.39,68.23,52.57,47.27,40.92,28.94.
实施例5：1-((9氢-咔唑-4-基)氧基)-3-((3-((2-甲基-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基)丙基) 氨基)丙-2-醇的制备
步骤5a：N1-(2-甲基-[1,1'-联苯基]-4-基)丙烷-1,3-二胺的制备
使用实施例1中步骤1a的制备方法合成标题化合物。
ESI-MS(M+H)+:241.2.
步骤5b：1-((9氢-咔唑-4-基)氧基)-3-((3-((2-甲基-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基)丙基) 氨基)丙-2-醇的制备
使用实施例1中步骤1b的制备方法合成标题化合物。
ESI-MS(M+H)+:480.2.
1H-NMR(400MHz,DMSO)δ11.24(s),8.22(d,J＝7.7Hz),7.44(d,J＝7.8Hz),7.40–7.29(m),7.25(dd,J＝12.2,7.8Hz),7.12(t,J＝7.4Hz),7.06(d,J＝7.9Hz),6.89(d,J＝8.1Hz), 6.68(d,J＝8.0Hz),6.43(d,J＝8.9Hz),5.60(s),5.12(s),4.21–4.08(m),3.07(d,J＝5.4Hz), 2.87(dd,J＝11.5,3.9Hz),2.76(dd,J＝11.3,6.4Hz),2.69(t,J＝6.4Hz),2.13(s),1.76–1.67 (m).
13C NMR(151MHz,DMSO)δ154.81,148.10,141.77,140.92,138.72,134.69,130.05,128.91,128.57,127.77,126.29,125.55,124.31,122.29,121.57,118.36,113.44,111.40,110.15, 109.63,103.62,100.25,70.38,68.22,52.33,47.30,40.90,28.90,20.42.
实施例6：1-((9氢-咔唑-4-基)氧基)-3-((2-((2-甲氧基苯基)氨基)乙基)氨基)丙 -2-醇的制备
步骤6a：N1-(2-甲氧基苯基)乙烷-1,2-二胺的制备
使用实施例1中步骤1a的制备方法合成标题化合物。
ESI-MS(M+H)+:167.1.
步骤6b：1-((9氢-咔唑-4-基)氧基)-3-((2-((2-甲氧基苯基)氨基)乙基)氨基)丙-2- 醇的制备
使用实施例1中步骤1b的制备方法合成标题化合物。
ESI-MS(M+H)+:406.2.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.28(d,J＝7.7Hz,1H),8.24(s,1H),7.38(dt,J＝11.9,7.2 Hz,2H),7.30(t,J＝8.0Hz,1H),7.27–7.20(m,1H),7.00(d,J＝8.0Hz,1H),6.95–6.87(m, 1H),6.83–6.77(m,1H),6.76–6.70(m,1H),6.64(dd,J＝11.5,7.9Hz,2H),4.55(s,1H),4.23 (t,J＝5.6Hz,2H),4.21–4.15(m,1H),3.83(s,3H),3.27(t,J＝5.4Hz,2H),3.02–2.87(m, 4H).
13C NMR(151MHz,DMSO)δ154.85,146.29,140.97,138.77,138.15,126.31,124.34,122.33,121.61,120.92,118.40,115.38,111.45,110.18,109.49,109.12,103.66,100.25,70.37, 68.27,55.06,52.11,48.01,42.34.
实施例7：2-((2-((3-((9氢-咔唑-4-基)氧基)-2-羟基丙基)氨基)乙基)氨基)苄腈的制备
步骤7a：2-((2-氨基乙基)氨基)苄腈的制备
使用实施例1中步骤1a的制备方法合成标题化合物。
ESI-MS(M+H)+:162.1.
步骤7b：2-((2-((3-((9氢-咔唑-4-基)氧基)-2-羟基丙基)氨基)乙基)氨基)苄腈的制备
使用实施例1中步骤1b的制备方法合成标题化合物。
ESI-MS(M+H)+:401.1.
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.24(s,1H),8.20(d,J＝7.7Hz,1H),7.44(dd,J＝7.9,3.0 Hz,2H),7.38(t,J＝7.4Hz,1H),7.35–7.24(m,2H),7.08(dd,J＝16.1,7.6Hz,2H),6.77(d,J＝ 8.5Hz,1H),6.68(d,J＝7.8Hz,1H),6.63(t,J＝7.4Hz,1H),5.99(s,1H),4.23–4.15(m,2H), 4.15–4.08(m,1H),3.25(d,J＝5.6Hz,3H),2.91(dd,J＝11.7,4.2Hz,1H),2.82(dt,J＝12.1, 6.4Hz,3H).
13C NMR(151MHz,DMSO)δ154.79,150.41,140.92,138.73,134.24,132.82,126.28,124.30, 122.29,121.58,118.35,117.87,115.66,111.40,111.06,110.15,103.62,100.30,94.23,70.26, 68.34,51.97,47.52,41.90.
实施例8：2-((2-((3-(((9氢-咔唑-4-基)氧基)-2-羟丙基)氨基)乙基)氨基)苯甲酸甲酯的制备
步骤8a：2-((2-氨基乙基)氨基)苯甲酸甲酯的制备
使用实施例1中步骤1a的制备方法合成标题化合物。
ESI-MS(M+H)+:195.1.
步骤8b：2-((2-((3-(((9氢-咔唑-4-基)氧基)-2-羟丙基)氨基)乙基)氨基)苯甲酸甲酯的制备
使用实施例1中步骤1b的制备方法合成标题化合物。
ESI-MS(M+H)+:434.2.
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.23(s,1H),8.21(d,J＝7.8Hz,1H),7.92(s,1H),7.77(d, J＝7.7Hz,1H),7.43(d,J＝8.3Hz,1H),7.39–7.23(m,3H),7.07(dd,J＝15.7,7.8Hz,2H), 6.75(d,J＝8.3Hz,1H),6.70(d,J＝7.9Hz,1H),6.56(t,J＝7.3Hz,1H),5.16(s,1H),4.29– 4.21(m,1H),4.16(dd,J＝16.3,6.7Hz,2H),3.76(s,3H),3.25(s,2H),2.89(s,3H),2.82(d,J＝ 5.6Hz,1H).
13C NMR(151MHz,DMSO)δ167.84,154.86,150.53,140.92,138.74,134.58,130.95,126.25, 124.31,122.33,121.60,118.35,113.99,111.40,110.14,108.95,103.59,100.28,70.38,68.32, 51.98,51.24,47.76,41.64.
实施例9：2-((2-((3-((9氢-咔唑-4-基)氧基)-2-羟基丙基)氨基)乙基)氨基)苯甲酰胺的制备
步骤9a：2-((2-氨基乙基)氨基)苯甲酰胺的制备
使用实施例1中步骤1a的制备方法合成标题化合物。
ESI-MS(M+H)+:180.1.
步骤9b：2-((2-((3-((9氢-咔唑-4-基)氧基)-2-羟基丙基)氨基)乙基)氨基)苯甲酰胺的制备
使用实施例1中步骤1b的制备方法合成标题化合物。
ESI-MS(M+H)+:419.2.
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.36(s,1H),8.24(t,J＝6.4Hz,2H),7.89(s,1H),7.63(d,J＝ 7.8Hz,1H),7.45(d,J＝8.1Hz,1H),7.39–7.25(m,3H),7.22(s,1H),7.17–7.06(m,2H),6.83 (d,J＝8.4Hz,1H),6.70(d,J＝8.0Hz,1H),6.58(t,J＝7.4Hz,1H),5.96(s,1H),4.47–4.36(m, 1H),4.27–4.16(m,2H),3.56(dd,J＝13.4,6.7Hz,2H),3.28(d,J＝3.1Hz,1H),3.14(dd,J＝ 12.6,5.2Hz,2H),3.02(q,J＝7.2Hz,2H).
13C NMR(151MHz,DMSO)δ171.29,154.40,148.96,140.96,138.77,132.44,129.04,126.26, 124.41,122.45,121.41,118.46,114.52,114.43,111.35,110.97,110.22,104.00,100.36,69.69, 65.43,50.19,46.05,45.17,8.33.
实施例10：1-((9氢-咔唑-4-基)氧基)-3-((2-(苯基氨基)乙基)氨基)丙-2-醇的制备
步骤10a：N1苯基乙烷-1,2-二胺的制备
使用实施例1中步骤1a的制备方法合成标题化合物。
ESI-MS(M+H)+:137.1.
步骤10b：1-((9氢-咔唑-4-基)氧基)-3-((2-(苯基氨基)乙基)氨基)丙-2-醇的制备
使用实施例1中步骤1b的制备方法合成标题化合物。
ESI-MS(M+H)+:375.2.
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.25(s,1H),8.21(s,1H),7.48–7.41(m,1H),7.27(s,1H),7.11 (dd,J＝13.7,6.0Hz,1H),7.04(d,J＝7.6Hz,1H),6.67(s,1H),6.54(s,1H),6.53–6.48(m,1H), 5.50(d,J＝15.2Hz,1H),5.22(s,1H),4.24–4.14(m,1H),4.10(t,J＝5.0Hz,1H),3.09(d,J＝ 5.9Hz,1H),2.89(s,1H),2.78(s,1H).
13C NMR(151MHz,DMSO)δ154.79,148.80,140.93,138.74,128.68,126.31,124.34,122.28, 121.57,118.39,115.41,111.87,111.41,110.18,103.66,100.29,70.29,68.21,52.21,48.24,42.65.
实施例11：3-((3-((9氢-咔唑-4-基)氧基)-2-羟丙基)氨基)-1-(2-甲氧基苯基)丙-1- 醇的制备
步骤11a：(3-氧丙基)氨基甲酸叔丁酯的制备
将5mLN-(3-羟丙基)氨基甲酸叔丁酯(29.2mmol,1.0eq)溶于500ml无水二氯甲烷，冰浴下分次加入14.89g戴斯-马丁氧化剂(35.1mmol,1.2eq)，升至室温反应3小时，加入饱和Na2S2O3和饱和NaHCO3混合溶液(1:1,100ml)搅拌20分钟，分液，有机相用饱和食盐水洗涤(50ml)，无水Na2SO4干燥、减压蒸馏除去溶剂，产物直接进行下一步反应。
ESI-MS(M+Na)+:196.2.
步骤11b：(3-羟基-3-(2-甲氧基苯基)丙基)氨基甲酸叔丁酯的制备
将3.24mL 2-溴苯甲醚(26.0mmol,3.0eq)溶于40ml无水四氢呋喃中，-78℃下滴入10.8mL 正丁基锂(2.4M,26.0mmol,3.0eq)，该温度下反应0.5小时。将1.5g中间体(3-氧丙基) 氨基甲酸叔丁酯(8.67mmol,1.0eq)溶于20mL无水四氢呋喃中，于-78℃下加入到上述反应液中，该温度下反应2小时，TLC监控反应完全。用饱和NH4Cl溶液(20ml)淬灭反应后将反应体系升至室温，加入30Ml乙酸乙酯稀释、分液，水相用乙酸乙酯洗涤(50ml×3)，合并有机相，减压蒸馏除去溶剂，硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)，得淡黄色油状液体1.0g(两步联合收率：40.8％)。
ESI-MS(M+Na)+:304.2.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.47–7.18(m,2H),7.02–6.67(m,2H),5.06(s,1H),5.03–4.82 (m,1H),3.81(s,3H),3.39(d,J＝5.9Hz,1H),3.16(dd,J＝13.5,5.5Hz,1H),2.68(d,J＝5.5Hz, 1H),1.89(d,J＝13.7Hz,2H),1.42(d,J＝8.4Hz,9H).
步骤11c：3-氨基-1-(2-甲氧基苯基)丙-1-醇的制备
将400mg(3-羟基-3-(2-甲氧基苯基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(1.42mmol)溶于8ml二氯甲烷:三氟乙酸＝3:1的混合溶液中，室温下反应0.5小时，低温下减压蒸馏除去过量的三氟乙酸，用10ml二氯甲烷稀释，冰浴下加入20％NaOH溶液调节体系为强碱性，分液，水相用二氯甲烷洗涤(10ml×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥。过滤、减压蒸馏除去溶剂，直接进行下一步反应。
ESI-MS(M+H)+:182.2.
步骤11d：3-((3-((9氢-咔唑-4-基)氧基)-2-羟丙基)氨基)-1-(2-甲氧基苯基)丙-1- 醇的制备
将320mg中间体3-氨基-1-(2-甲氧基苯基)丙-1-醇(1.13mmol,1.1eq)和246mg 4-环氧丙烷氧基咔唑(1.03mmol,1.0eq)溶于15ml异丙醇中，升温至100℃(外温)反应2 小时，TLC监控反应完全。反应液冷却至室温、减压蒸馏除去溶剂，硅胶柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝15:1)，所得混合物再经制备TLC分离(二氯甲烷：甲醇＝12:1)，得淡黄色油状固体60mg(两步联合收率：13.2％)。
ESI-MS(M+H)+:421.2.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.00(d,J＝7.7Hz,1H),7.21–7.11(m,2H),7.08–6.98(m,2H),6.94(t,J＝7.5Hz,1H),6.83(dd,J＝14.8,7.6Hz,2H),6.64(dd,J＝15.1,7.7Hz,2H),6.39 (d,J＝7.9Hz,1H),4.92(m,J＝3.3Hz,1H),4.09(m,1H),4.04–3.87(m,2H),3.50(s,3H), 3.00–2.88(m,1H),2.90–2.65(m,3H),1.80(d,J＝5.0Hz,1H),1.67(d,J＝22.8Hz,1H).
实施例12：3-((3-((9氢-咔唑-4-基)氧基)-2-羟丙基)氨基)-1-(喹啉-8-基)丙-1-醇的制备
步骤12a：(3-羟基-3-(喹啉-8-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯的制备
使用实施例11中步骤11b的制备方法合成标题化合物。
ESI-MS(M+H)+:303.2.
步骤12b：3-氨基-1-(喹啉-8-基)丙-1-醇的制备
使用实施例11中步骤11c的制备方法合成标题化合物。
ESI-MS(M+H)+:203.2.
步骤12c：3-((3-((9H-咔唑-4-基)氧基)-2-羟丙基)氨基)-1-(喹啉-8-基)丙-1-醇的制备
使用实施例11中步骤11d的制备方法合成标题化合物。
ESI-MS(M+H)+:442.2.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.86(d,J＝22.3Hz,2H),8.46(d,J＝7.0Hz,1H),8.42–8.20(m,2H),7.99–7.81(m,2H),7.68–7.53(m,1H),7.52–7.40(m,2H),7.31(dd,J＝19.0,11.5Hz,2H),7.21(d,J＝14.3Hz,1H),7.07(dd,J＝12.1,7.9Hz,2H),6.70(d,J＝7.8Hz,1H), 6.48(d,J＝7.6Hz,1H),5.93(m,1H),4.59(m,1H),4.49(m,1H),4.35(m,1H),4.29–4.15(m, 1H),4.12(m,1H),3.62(m,1H),3.42(m,1H),3.22–3.10(m,1H),2.36(m,1H),2.30–2.13(m, 1H).
13C NMR(151MHz,CD3OD)δ156.09,151.80,150.86,150.73,148.85,146.96,143.86, 142.54,140.85,138.71,138.48,128.83,127.84,127.51,127.45,125.82,123.78,122.54,119.87, 113.63,111.30,105.54,101.68,70.92,69.32,66.93,51.84,47.50,35.46,0.00.
实施例13：3-((3-((9氢-咔唑-4-基)氧基)-2-羟丙基)氨基)-1-(苯并[d]噻唑-2-基)丙 -1-醇的制备
步骤13a：(3-(苯并[d]噻唑-2-基)-3-羟丙基)氨基甲酸叔丁酯的制备
使用实施例11中步骤11b的制备方法合成标题化合物。
ESI-MS(M+H)+:309.2.
步骤13b：3-氨基-1-(苯并[d]噻唑-2-基)丙-1-醇的制备
使用实施例11中步骤11c的制备方法合成标题化合物。
ESI-MS(M+H)+:209.2.
步骤13c：3-((3-((9氢-咔唑-4-基)氧基)-2-羟丙基)氨基)-1-(苯并[d]噻唑-2-基)丙 -1-醇的制备
使用实施例11中步骤11d的制备方法合成标题化合物。
ESI-MS(M+H)+:448.2.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.17(m,1H),7.66(m,1H),7.64(m,1H),7.41(m,1H),7.35(m,J＝31.2Hz,2H),7.28–7.19(m,2H),7.08(m,2H),6.66(s,1H),4.61(m,2H),4.30(m,2H),3.78(m,2H),2.18(m,1H),2.03(m,2H),1.59(m,1H).
13C NMR(151MHz,CD3OD)δ180.46,156.53,154.42,142.99,140.76,135.91,127.43, 127.27,126.14,125.64,123.98,123.60,123.38,123.15,119.80,113.66,111.10,105.02,101.52, 72.37,72.35,71.52,71.47,69.94,69.84,53.58,53.54,47.36,47.25,37.63.
实施例14：3-((3-((9氢-咔唑-4-基)氧基)-2-羟丙基)氨基)-1-(3-甲氧基萘-2-基)丙 -1-醇的制备
步骤14a：(3-羟基-3-(3-甲氧基萘-2-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯的制备
使用实施例11中步骤11b的制备方法合成标题化合物。
ESI-MS(M+Na)+:354.2.
步骤14b：3-氨基-1-(3-甲氧基吡啶-2-基)丙-1-醇的制备
使用实施例11中步骤11c的制备方法合成标题化合物。
ESI-MS(M+H)+:232.2.
步骤14c：3-((3-((9氢-咔唑-4-基)氧基)-2-羟丙基)氨基)-1-(3-甲氧基萘-2-基)丙-1- 醇的制备
使用实施例11中步骤11d的制备方法合成标题化合物。
ESI-MS(M+H)+:471.2.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.46(s,1H),8.32–8.19(m,1H),7.92(d,J＝8.9Hz,1H),7.74(t,J＝10.1Hz,2H),7.41(dd,J＝12.5,5.3Hz,3H),7.30(dd,J＝10.8,5.1Hz,3H),7.21– 7.16(m,1H),7.11–6.98(m,2H),6.70(d,J＝7.8Hz,1H),6.48(m,1H),5.33(m,1H),4.62(m, 1H),4.47(m,1H),4.38–4.30(m,1H),4.24(m,1H),3.90(m,3H),3.51–3.42(m,1H),2.31(m, 1H),2.24–2.12(m,1H),2.06(m,2H).
13C NMR(151MHz,CD3OD)δ154.03,140.98,138.75,125.37,123.76,121.79,121.32, 117.89,111.55,109.19,103.44,99.63,68.91,64.79,64.73,49.92,49.73,31.03,29.79,28.71, 21.69,12.40.
实施例15：1-((9氢-咔唑-4-基)氧基)-3-((2-羟基-2-(2-甲氧基苯基)乙基)氨基)丙 -2-醇的制备
步骤15a：(2-氧乙基)氨基甲酸叔丁酯的制备
使用实施例11中步骤11a的制备方法合成标题化合物。
ESI-MS(M+Na)+:182.2.
步骤15b：(2-羟基-2-(2-甲氧基苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯的制备
使用实施例11中步骤11b的制备方法合成标题化合物。
ESI-MS(M+Na)+:290.2.
步骤15c：2-氨基-1-(2-甲氧基苯基)乙-1-醇的制备
使用实施例11中步骤11c的制备方法合成标题化合物。
ESI-MS(M+H)+:168.2.
步骤15d：1-((9氢-咔唑-4-基)氧基)-3-((2-羟基-2-(2-甲氧基苯基)乙基)氨基)丙-2- 醇的制备
使用实施例11中步骤11d的制备方法合成标题化合物。
ESI-MS(M+H)+:407.2.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.47(d,J＝7.5Hz,1H),8.28(d,J＝7.6Hz,1H),7.48(dd,J＝18.6,11.1Hz,1H),7.39(d,J＝8.0Hz,1H),7.31(d,J＝7.9Hz,1H),7.27(d,J＝8.1Hz,1H), 7.25–7.19(m,1H),7.16(d,J＝4.2Hz,1H),7.11(d,J＝6.7Hz,1H),7.06(d,J＝7.9Hz,1H), 6.94(t,J＝7.1Hz,1H),6.86(d,J＝10.9Hz,1H),6.64(d,J＝7.9Hz,1H),6.43(d,J＝7.9Hz, 1H),5.38–5.21(m,1H),4.73(d,J＝8.9Hz,1H),4.52(d,J＝10.2Hz,1H),4.38(s,1H),4.28– 4.06(m,2H),3.73(dd,J＝13.2,5.9Hz,3H),3.23(d,J＝10.0Hz,1H),3.18–3.00(m,2H),2.94 –2.77(m,1H).
13C NMR(151MHz,DMSO)δ155.39,154.44,140.97,138.79,128.43,126.29,126.23,124.43,122.40,121.45,120.27,118.44,111.36,110.51,110.23,103.96,100.34,69.80,63.45, 55.26,54.75,28.84,20.78.
实施例16：1-((9氢-咔唑-4-基)氧基)-3-((2-羟基-2-(2'-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-基)乙基) 氨基)丙-2-醇的制备
步骤16a：4'-溴-2-甲氧基-1,1'-联苯的制备
向100mL单口瓶中依次加入3.53g对溴碘苯(12.5mmol,1.0eq)、2.0g邻甲氧基苯硼酸 (13.2mmol,1.05eq)和5.17g碳酸钾(37.5mmol,3.0eq)，用36ml二氧六环和4ml水溶解，置换氩气后加入289mg四(三苯基膦)钯(0.25mmol,0.02eq)，加热至回流反应2小时， TLC监控反应完全。将反应体系冷却至室温后加入饱和碳酸氢钠溶液(30ml)，水相用乙酸乙酯萃取(50ml×3)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤(30ml)，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂，硅胶柱层析纯化(100％石油醚)，得白色固体2.7g(收率79.4％)。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.55(d,J＝8.5Hz,2H),7.42(d,J＝8.5Hz,2H),7.34(d,J＝8.2Hz,1H),7.30(dd,J＝7.5,1.5Hz,1H),7.08–6.97(m,2H),3.83(s,3H).
步骤16b：(2-羟基-2-(2'-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯的制备
使用实施例11中步骤11b的制备方法合成标题化合物。
ESI-MS(M+Na)+:366.2.
步骤16c：2-氨基-1-(2'-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-基)乙-1-醇的制备
使用实施例11中步骤11c的制备方法合成标题化合物。
ESI-MS(M+H)+:244.2.
步骤16d：1-((9氢-咔唑-4-基)氧基)-3-((2-羟基-2-(2'-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-基)乙基) 氨基)丙-2-醇的制备
使用实施例11中步骤11d的制备方法合成标题化合物。
ESI-MS(M+H)+:483.3.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.30(d,J＝7.2Hz,1H),7.45(s,2H),7.41(d,J＝8.7Hz,3H),7.35–7.25(m,3H),7.21(d,J＝6.7Hz,1H),7.15(d,J＝7.2Hz,1H),7.08(d,J＝7.7Hz,1H),7.06–6.94(m,2H),6.67(d,J＝7.5Hz,1H),5.01(s,1H),4.46(m,1H),4.24(m,2H),3.36(m,3H),3.21(m,2H),3.13(m,1H).
13C NMR(151MHz,DMSO)δ155.97,154.32,140.98,140.06,138.80,137.61,130.14,129.28,129.13,128.79,126.28,125.53,125.50,124.46,122.49,121.40,120.62,118.50,111.61, 111.35,110.24,104.07,100.36,69.63,67.95,64.89,55.33,53.60,53.32,50.10,49.75.
实施例17：5-(2-((3-((9氢-咔唑-4-基)氧基)-2-羟丙基)氨基)乙氧基)-3,4-二氢萘 -1(2氢)-酮的制备
步骤17a：2-(2-((5-氧代-5,6,7,8-四氢萘-1-基)氧基)乙基)异吲哚-1,3-二酮的制备
向50mL单口瓶中加入300mg5-羟基-1-四氢萘酮(1.86mmol,1.0eq)，用10mL丙酮溶解，向溶液依次加入708mg N-(2-溴乙基)邻苯二甲酰亚胺(2.79mmol,1.5eq)，1.8g碳酸铯(5.58mmol,3.0eq)和27.0mgNaI(0.18mmol,0.1eq),反应体系在油浴中加热至50℃ (外温)搅拌24小时，TLC监控反应完全。将反应体系冷却至室温，减压蒸馏除去丙酮，剩余油状物用乙酸乙酯(20mL)和水(20mL)溶解、分液，水相用乙酸乙酯(20mL x 2) 萃取，合并有机相，用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥后减压蒸馏除去溶剂，硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10：1)，得到白色固体140mg(收率22.5％)。
ESI-MS(M+H)+:335.8.
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.93–7.81(m,3H),7.80–7.69(m,3H),7.61(d,J＝7.6Hz,1H),7.21(t,J＝8.0Hz,1H),6.96(d,J＝7.6Hz,1H),4.29–4.06(m,5H),2.84–2.73(m,2H),2.63–2.51(m,3H),2.11–1.96(m,3H),1.72(s,1H).
步骤17b：5-(2-氨基乙氧基)-3,4-二氢萘-1(2氢)-酮的制备
将130mg 2-(2-((5-氧代-5,6,7,8-四氢萘-1-基)氧基)乙基)异吲哚-1,3-二酮(0.39mmol, 1.0eq)溶于4mL乙醇中，向溶液中加入200μl 85％水合肼,混合物在油浴中加热至回流反应3小时，TLC监控反应完全。将反应体系冷却至室温，加10mL二氯甲烷稀释后滤去絮状物，滤液减压蒸馏除去溶剂，再加用15mL二氯甲烷溶解，有机相用水洗涤(5mL×2)，无水硫酸钠干燥，浓缩得到淡黄色油状物75mg，直接用于下一步反应。
ESI-MS(M+H)+:205.9.
步骤17c：5-(2-((3-((9氢-咔唑-4-基)氧基)-2-羟丙基)氨基)乙氧基)-3,4-二氢萘-1 (2氢)-酮的制备
使用实施例11中步骤11d的制备方法合成标题化合物。
ESI-MS(M+H)+:445.2.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.20(d,J＝7.6Hz,1H),7.47(d,J＝7.6Hz,1H),7.35(d,J＝8.0Hz,1H),7.22(ddd,J＝20.0,14.6,8.0Hz,3H),7.05(d,J＝8.0Hz,2H),6.94(t,J＝7.6Hz, 1H),6.67(d,J＝8.0Hz,1H),4.42–4.08(m,5H),3.34(s,1H),3.30(dd,J＝7.8,6.0Hz,3H),3.07 (dd,J＝12.0,8.0Hz,1H),2.64(s,2H),2.32(dd,J＝12.0,6.8Hz,2H),1.73(s,2H).
13C NMR(151MHz,DMSO)δ197.22,154.93,154.30,140.98,138.76,133.26,133.04,126.67,126.27,124.42,122.32,121.34,118.37,115.72,111.33,110.22,104.10,100.34,69.54, 65.00,63.87,50.14,46.13,37.89,22.10,21.66.
实施例18：1-((9氢-咔唑-4-基)氧基)-3-((2-((3-甲氧基萘-2-基)氧基)乙基)氨基) 丙-2-醇的制备
步骤18a：2-(2-((3-甲氧基吡啶-2-基)氧基)乙基)异吲哚-1,3-二酮的制备
使用实施例17中步骤17a的制备方法合成标题化合物。
ESI-MS(M+H)+:348.3.
步骤18b：2-((3-甲氧基吡啶-2-基)氧基)乙-1-胺的制备
使用实施例17中步骤17b的制备方法合成标题化合物。
ESI-MS(M+H)+:218.2.
1HNMR(400MHz,CD3OD)δ7.70(d,J＝2.0Hz,2H),7.36–7.24(m,4H),4.33–4.23(m,2H),3.97(s,3H),3.33(dd,J＝12.4,6.6Hz,3H).
步骤18c：1-((9氢-咔唑-4-基)氧基)-3-((2-((3-甲氧基萘-2-基)氧基)乙基)氨基)
丙-2-醇的制备
使用实施例11中步骤11d的制备方法合成标题化合物。
ESI-MS(M+H)+:456.9.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.23(d,J＝7.6Hz,1H),7.87(s,1H),7.66–7.55(m,2H),7.35(d,J＝8.0Hz,1H),7.31–7.16(m,4H),7.14–7.02(m,3H),6.98(t,J＝7.2Hz,1H),6.61(d,J ＝8.0Hz,1H),4.38(d,J＝4.8Hz,1H),4.27–4.09(m,4H),3.74(s,3H),3.29(dd,J＝6.0,2.4Hz, 1H),3.25(d,J＝3.6Hz,2H),3.14(dd,J＝12.4,9.2Hz,1H).
13C NMR(151MHz,MeOD)δ156.52,151.03,149.89,143.01,140.74,131.11,130.76,127.47,127.40,125.63,125.30,125.13,123.92,123.55,119.78,113.66,111.06,109.44,107.82, 105.09,101.50,71.60,69.87,68.79,56.21,53.55,30.8.
实施例19：1-((9氢-咔唑-4-基)氧基)-3-((2-((7-甲氧基萘-2-基)氧基)乙基)氨基) 丙-2-醇的制备
步骤19a：2-(2-((7-甲氧基萘-2-基)氧基)乙基)异吲哚啉-1,3-二酮的制备
使用实施例17中步骤17a的制备方法合成标题化合物。
ESI-MS(M+H)+:348.3.
步骤19b：2-((7-甲氧基萘-2-基)氧基)乙-1-胺的制备
使用实施例17中步骤17b的制备方法合成标题化合物。
ESI-MS(M+H)+:242.3.
步骤19c：1-((9氢-咔唑-4-基)氧基)-3-((2-((7-甲氧基萘-2-基)氧基)乙基)氨基) 丙-2-醇的制备
使用实施例11中步骤11d的制备方法合成标题化合物。
ESI-MS(M+H)+:457.1.
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.35(s,1H),9.29(s,1H),9.15(s,1H),8.23(d,J＝7.3Hz, 1H),7.74(d,J＝8.6Hz,2H),7.45(d,J＝7.7Hz,1H),7.31(d,J＝4.4Hz,3H),7.22(s,1H),7.17 –6.96(m,4H),6.72(d,J＝7.4Hz,1H),4.47(d,J＝27.7Hz,3H),4.25(s,2H),3.85(s,3H),3.32 (s,2H).
13C NMR(151MHz,DMSO)δ157.69,156.06,154.34,140.99,138.79,135.45,128.99,128.91,126.27,124.44,123.88,122.43,121.39,118.47,115.98,115.63,111.36,110.24,106.45, 105.31,104.08,100.38,69.59,64.97,63.12,54.96,50.07,46.11.
实施例20：(2-(2-((3-((9氢-咔唑-4-基)氧基)-2-羟丙基)氨基)乙氧基)苯基)(苯基)甲酮的制备
步骤20a：2-(2-(2-苯甲酰苯氧基)乙基)异吲哚啉-1,3-二酮的制备
使用实施例17中步骤17a的制备方法合成标题化合物。
ESI-MS(M+H)+:372.3.
步骤20b：(2-(2-氨基乙氧基)苯基)(苯基)甲酮的制备
使用实施例17中步骤17b的制备方法合成标题化合物。
ESI-MS(M+H)+:242.2.
步骤20c：(2-(2-((3-((9氢-咔唑-4-基)氧基)-2-羟丙基)氨基)乙氧基)苯基)(苯基) 甲酮的制备
使用实施例11中步骤11d的制备方法合成标题化合物。
ESI-MS(M+H)+:481.1.
1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.40(s,1H),7.33(d,J＝7.5Hz,1H),6.78(d,J＝7.2Hz,2H),6.73–6.62(m,2H),6.59(d,J＝7.0Hz,3H),6.46(dt,J＝23.8,7.7Hz,4H),6.25(dt,J＝22.0,8.2Hz,4H),5.79(d,J＝7.6Hz,1H),4.20(s,1H),3.12(s,2H),3.06(s,1H),1.82(s,1H), 1.73(s,3H),1.64(s,2H).
13C NMR(151MHz,DMSO)δ195.77,156.04,154.79,140.94,138.75,137.58,132.78,132.15,128.95,128.72,128.31,126.31,124.35,122.30,121.58,120.57,118.36,112.79,111.42, 110.18,103.65,100.26,70.10,68.10,67.66,51.97,47.75.
实施例21：(4-(2-((3-(((9氢-咔唑-4-基)氧基)-2-羟丙基)氨基)乙氧基)苯基)(苯基)甲酮的制备
步骤21a：2-(2-(4-(苯甲酰苯氧基)乙基)异吲哚啉-1,3-二酮的制备
使用实施例17中步骤17a的制备方法合成标题化合物。
ESI-MS(M+H)+:372.3.
步骤21b：(4-(2-氨基乙氧基)苯基)(苯基)甲酮的制备
使用实施例17中步骤17b的制备方法合成标题化合物。
ESI-MS(M+H)+:242.1.
步骤21c：(4-(2-((3-(((9氢-咔唑-4-基)氧基)-2-羟丙基)氨基)乙氧基)苯基)(苯基)甲酮的制备
使用实施例11中步骤11d的制备方法合成标题化合物。
ESI-MS(M+H)+:481.1.
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.36(s,1H),9.33(s,1H),9.17(s,1H),8.22(d,J＝7.4Hz, 1H),7.75(d,J＝8.3Hz,2H),7.68(d,J＝6.9Hz,3H),7.57(d,J＝7.0Hz,2H),7.45(d,J＝7.8 Hz,1H),7.36–7.27(m,2H),7.12(dd,J＝13.7,8.4Hz,4H),6.72(d,J＝7.7Hz,1H),6.10(s, 1H),4.46(s,3H),4.25(s,2H),3.53(s,2H),3.44(s,1H).
13C NMR(151MHz,DMSO)δ194.28,161.22,154.34,140.99,138.80,137.49,132.05,131.98,129.82,129.11,128.33,126.28,124.43,122.43,121.39,118.46,114.39,111.35,110.24, 104.08,100.37,69.55,64.96,63.52,50.06,45.94.
实施例22：1-((9氢-咔唑-4-基)氧基)-3-((2-((2'-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-基)氧基)乙基)氨基)丙烷-2-醇的制备
步骤22a：2'-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-醇的制备
将2.0g对碘苯酚(9.09mmol,1.0eq)，2.07g邻甲氧基苯硼酸(13.64mmol,1.05eq)和 3.77g无水碳酸钾(27.27mmol,3.0eq)溶于40mL二氧六环和4mL水的混合溶剂，向溶液中加入210mg四(三苯基膦)钯(0.182mmol,0.02eq)，反应装置进行氮气置换后，于油浴中加热至回流反应2h，TLC监控反应完全。反应液冷却至室温，过滤，滤液减压蒸馏除去溶剂后用乙酸乙酯和水溶解、分液，有机相依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂，硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)，得无色油状液体1.38g (静置一段时间后凝固为白色固体，收率：75.8％)。
ESI-MS(M+H)+:201.1.
步骤22b：(2-(((2'-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-基)氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯的制备
向50mL单口瓶中依次加入500mg2'-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-醇(2.497mmol,1.0eq)， 1.01g(2-溴乙基)氨基甲酸叔丁酯(4.495mmol,1.8eq)，2.44g无水碳酸铯(7.491mmol,3.0 eq)和37mg碘化钠(0.250mmol,0.1eq)，用12mL丙酮溶解，反应体系于油浴中加热至 50℃(外温)反应过夜，TLC监控反应完全。将反应液冷却至室温，加10mL水和20mL乙酸乙酯溶清、分液，有机相依次用水(10mL×2)和饱和食盐水(5mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂，硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝15:1)，得白色固体 520mg(收率：60.5％)。
ESI-MS(M+H)+:344.2.
步骤22c：2-((2'-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-基)氧基)乙-1-胺的制备
将480mg(2-(((2'-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-基)氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(1.398mmol, 1.0eq)溶于5mL二氯甲烷，室温下缓慢加入1.04mL三氟乙酸(13.98mmol,10eq)，室温下反应4h，TLC监控反应完全。反应液减压蒸馏除去溶剂后，余下油状物用20mL乙酸乙酯溶解，有机相依次用饱和碳酸氢钠(5mL×3)，饱和食盐水(5mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂，硅胶柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝50:1)，得淡黄色油状液体280mg(收率：82.4％)。
ESI-MS(M+H)+:244.1.
步骤22d：1-((9氢-咔唑-4-基)氧基)-3-((2-((2'-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-基)氧基)乙基) 氨基)丙烷-2-醇的制备
使用实施例11中步骤11d的制备方法合成标题化合物。
ESI-MS(M+H)+:483.2.
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.28(s,1H),8.23(d,J＝7.8Hz,1H),7.45(d,J＝8.0Hz,1H),7.36(t,J＝6.3Hz,2H),7.34–7.26(m,3H),7.24(d,J＝7.6Hz,1H),7.13(t,J＝7.4Hz,1H),7.07(d,J＝8.0Hz,2H),7.00(t,J＝7.4Hz,1H),6.94(d,J＝8.4Hz,2H),6.69(d,J＝7.9Hz,1H),5.77(s,2H),5.23(s,1H),4.25–4.12(m,3H),4.07(d,J＝4.9Hz,2H),3.75(s,3H),2.96(d,J＝15.5Hz,3H),2.90–2.81(m,1H).
13C NMR(151MHz,DMSO)δ157.44,155.92,154.81,140.95,138.76,130.24,130.13,129.97,129.33,128.14,126.32,124.34,122.32,121.59,120.58,118.41,113.87,111.56,111.43, 110.17,103.66,100.29,70.29,68.26,67.34,55.28,54.74,52.42,48.26.
实施例23：1-((9氢-咔唑-4-基)氧基)-3-((2-((2'-甲氧基-[1,1'-联苯]-2-基)氧基)乙基)氨基)丙烷-2-醇的制备
步骤23a：2'-甲氧基-[1,1'-联苯]-2-醇的制备
使用实施例22中步骤22a的制备方法合成标题化合物。
ESI-MS(M+H)+:201.1.
步骤23b：(2-(((2'-甲氧基-[1,1'-联苯]-2-基)氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯的制备
使用实施例22中步骤22b的制备方法合成标题化合物。
ESI-MS(M+H)+:343.2.
步骤23c：2-((2'-甲氧基-[1,1'-联苯]-2-基)氧基)乙-1-胺的制备
使用实施例22中步骤22c的制备方法合成标题化合物。
ESI-MS(M+H)+:243.1.
步骤23d：1-((9氢-咔唑-4-基)氧基)-3-((2-((2'-甲氧基-[1,1'-联苯]-2-基)氧基)乙基) 氨基)丙烷-2-醇的制备
使用实施例11中步骤11d的制备方法合成标题化合物。
ESI-MS(M+H)+:483.2.
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.26(s,1H),8.20(d,J＝7.8Hz,1H),7.44(d,J＝8.1Hz,1H),7.28(qd,J＝15.2,7.3Hz,4H),7.08(ddd,J＝23.4,13.9,7.7Hz,5H),7.00–6.89(m,3H), 6.66(d,J＝8.0Hz,1H),5.10(s,1H),4.09(s,2H),4.00(t,J＝5.3Hz,3H),3.66(s,3H),2.80(s, 3H),2.71(dd,J＝11.9,6.8Hz,1H).
13C NMR(151MHz,DMSO)δ156.43,155.83,154.79,140.95,138.76,130.97,130.86,128.34,127.63,127.14,126.31,124.35,122.30,121.58,120.07,119.81,118.38,112.39,111.43, 110.83,110.18,103.67,100.30,70.17,68.22,67.64,55.04,54.74,52.19,48.21.
实施例24：2-(2-((3-((9氢-咔唑-4-基)氧基)-2-羟丙基)氨基)乙氧基)-N，N-二乙基苯甲酰胺的制备
步骤24a：(2-(2-(2-(二乙基氨基甲酰基)苯氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯的制备
使用实施例22中步骤22b的制备方法合成标题化合物。
ESI-MS(M+H)+:337.2.
步骤24b：2-(2-氨基乙氧基)-N，N-二乙基苯甲酰胺的制备
使用实施例22中步骤22c的制备方法合成标题化合物。
ESI-MS(M+H)+:237.1.
步骤24c：2-(2-((3-((9氢-咔唑-4-基)氧基)-2-羟丙基)氨基)乙氧基)-N，N-二乙基苯甲酰胺的制备
使用实施例11中步骤11d的制备方法合成标题化合物。
ESI-MS(M+H)+:476.2.
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.26(s,1H),8.20(d,J＝7.3Hz,1H),7.44(d,J＝6.9Hz,1H),7.29(dd,J＝17.2,6.8Hz,3H),7.06(dd,J＝21.1,12.6Hz,4H),6.97(t,J＝6.1Hz,1H),6.67(d,J＝6.7Hz,1H),5.21(s,1H),4.11(d,J＝30.9Hz,5H),3.53(s,1H),3.15(s,1H),3.03(d, J＝6.1Hz,2H),2.93(s,3H),2.84(s,1H),1.26(d,J＝25.0Hz,3H),1.06(t,J＝5.6Hz,3H).
13C NMR(151MHz,DMSO)δ167.19,154.77,153.82,140.94,138.74,129.65,126.95,126.86,126.30,124.33,122.27,121.57,120.48,118.36,112.20,111.41,110.16,103.66,100.25, 70.18,68.23,67.60,52.23,48.24,41.91,38.01,13.73,12.49.
实施例25：1-((9氢-咔唑-4-基)氧基)-3-((2-(((2'，6'-二甲氧基-[1,1'-联苯]-2-基)氧基)乙基)氨基)丙-2-醇的制备
步骤25a：2'，6'-二甲氧基-[1,1'-联苯]-2-醇的制备
使用实施例22中步骤22a的制备方法合成标题化合物。
ESI-MS(M+H)+:231.1.
步骤25b：(2-(((2'，6'-二甲氧基-[1,1'-联苯]-2-基)氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯的制备
使用实施例22中步骤22b的制备方法合成标题化合物。
ESI-MS(M+H)+:374.2.
步骤25c：2-((2'，6'-二甲氧基-[1,1'-联苯]-2-基)氧基)乙-1-胺的制备
使用实施例22中步骤22c的制备方法合成标题化合物。
ESI-MS(M+H)+:274.1.
步骤25d：1-((9氢-咔唑-4-基)氧基)-3-((2-(((2'，6'-二甲氧基-[1,1'-联苯]-2-基)氧基) 乙基)氨基)丙-2-醇的制备
使用实施例11中步骤11d的制备方法合成标题化合物。
ESI-MS(M+H)+:513.2.
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.27(s,1H),8.19(d,J＝7.4Hz,1H),7.44(d,J＝7.0Hz,1H),7.38–7.26(m,2H),7.25–7.04(m,4H),6.99(d,J＝7.4Hz,2H),6.90(t,J＝6.3Hz,1H),6.66(d,J＝6.1Hz,1H),6.61(d,J＝7.2Hz,2H),5.11(s,1H),4.08(s,2H),3.96(s,3H),3.59(s, 7H),2.77(s,3H),2.70(d,J＝6.1Hz,1H).
13C NMR(151MHz,DMSO)δ157.28,156.31,154.79,140.95,138.75,131.81,128.50,127.95,126.30,124.35,123.72,122.29,121.58,119.90,118.38,115.34,112.50,111.43,110.18, 103.79,103.66,100.31,70.14,68.22,67.69,55.29,54.74,52.16,48.24.
实施例26：1-((9氢-咔唑-4-基)氧基)-3-((2-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-5-基)氧基)乙基)氨基)丙烷-2-醇的制备
步骤26a：叔丁基(2-(((2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-5-基]氧基)乙基)氨基甲酸酯的制备
使用实施例22中步骤22b的制备方法合成标题化合物。
ESI-MS(M+H)+:296.1.
步骤26b：2-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-5-基)氧基)乙烷-1-胺的制备
使用实施例22中步骤22c的制备方法合成标题化合物。
ESI-MS(M+H)+:196.1.
步骤26c：1-((9氢-咔唑-4-基)氧基)-3-((2-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-5-基)氧基) 乙基)氨基)丙烷-2-醇的制备
使用实施例11中步骤11d的制备方法合成标题化合物。
ESI-MS(M+H)+:435.2.
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.25(s,1H),8.21(d,J＝7.6Hz,1H),7.44(d,J＝8.0Hz,1H),7.37–7.24(m,2H),7.12(t,J＝7.5Hz,1H),7.06(d,J＝7.8Hz,1H),6.69(t,J＝8.2Hz,2H),6.53(d,J＝8.2Hz,1H),6.46(d,J＝8.3Hz,1H),5.20(s,1H),4.23–4.08(m,8H),4.01(s, 2H),2.94(d,J＝6.1Hz,3H),2.88–2.79(m,1H).
13C NMR(151MHz,DMSO)δ154.80,147.90,143.88,140.95,138.75,133.39,126.31,124.35,122.31,121.58,119.69,118.40,111.42,110.17,109.61,105.88,103.67,100.28,70.28, 68.32,68.22,63.67,63.56,52.38,48.30.
实施例27：1-((9氢-咔唑-4-基)氧基)-3-((2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基氧基)乙基)氨基)丙-2-醇的制备
步骤27a：(2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯的制备
使用实施例22中步骤22b的制备方法合成标题化合物。
ESI-MS(M+H)+:278.1.
步骤27b：2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基氧基)乙-1-胺的制备
使用实施例22中步骤22c的制备方法合成标题化合物。
ESI-MS(M+H)+:178.1.
步骤27c：1-((9氢-咔唑-4-基)氧基)-3-((2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基氧基)乙基)氨基) 丙-2-醇的制备
使用实施例11中步骤11d的制备方法合成标题化合物。
ESI-MS(M+H)+:417.2.
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.24(s,1H),8.22(d,J＝6.7Hz,1H),8.15(d,J＝6.0Hz,1H),7.92(s,1H),7.52–7.40(m,2H),7.29(dd,J＝15.3,7.4Hz,2H),7.09(dd,J＝20.0,7.1Hz, 2H),6.75(t,J＝6.9Hz,1H),6.68(d,J＝7.6Hz,1H),6.62(d,J＝6.6Hz,1H),5.33(s,1H),4.26 (s,2H),4.18(s,3H),3.10(s,2H),3.02(d,J＝10.8Hz,1H),2.94(s,1H).
13C NMR(151MHz,DMSO)δ154.76,147.47,140.94,138.97,138.74,131.72,126.30,124.34,122.32,121.56,119.66,118.40,113.86,111.76,111.41,110.16,103.69,102.39,100.30, 70.23,67.88,52.17,47.85.
实施例28：(3-(2-((3-(((9氢-咔唑-4-基)氧基)-2-羟丙基)氨基)乙氧基)苯基)(苯基)甲酮的制备
步骤28a：(2-(3-苯甲酰苯氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯的制备
使用实施例22中步骤22b的制备方法合成标题化合物。
ESI-MS(M+H)+:342.2.
步骤28b：(3-(2-氨基乙氧基)苯基)(苯基)甲酮盐酸盐的制备
向25mL单口瓶中依次加入800mg(2-(3-苯甲酰苯氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(2.343mmol,1.0eq)和9.4mL浓度为2mol/L的盐酸乙酸乙酯溶液(18.744mmol,8.0eq)，室温搅拌反应4h，TLC监控反应完全。反应液减压蒸馏除去溶剂，加入二氯甲烷打浆、过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤(3mL×3),减压蒸馏除去溶剂，得白色固体470mg(收率：72.2％)。
ESI-MS(M+H)+:242.1.
步骤28c：(3-(2-((3-(((9氢-咔唑-4-基)氧基)-2-羟丙基)氨基)乙氧基)苯基)(苯基)甲酮的制备
将100mg(3-(2-氨基乙氧基)苯基)(苯基)甲酮盐酸盐(0.360mmol,1.0eq)溶于4mL乙腈，室温下依次加入0.2mL三乙胺(1.44mmol,2.0eq)和112mg 4-环氧丙烷氧基咔唑(0.468mmol,1.3eq),将反应体系置于油浴中加热至回流反应5h，TLC监控反应完全。反应液减压蒸馏除去溶剂后，余下的油状液体用10mL二氯甲烷溶解，有机相依次用水(3 mL×2)，饱和食盐水(3mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂，硅胶柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝50:1)，得无色油状物63mg(收率：36.4％)。
ESI-MS(M+H)+:481.2.
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.21(s,1H),8.21(s,1H),7.72(d,J＝6.9Hz,2H),7.67(s, 1H),7.56(d,J＝7.0Hz,2H),7.44(s,2H),7.26(dd,J＝17.4,9.0Hz,5H),7.08(d,J＝7.7Hz, 2H),6.68(s,1H),5.13(s,1H),4.13(d,J＝19.0Hz,5H),2.97(s,3H),2.85(s,1H),2.05(s,1H).
13C NMR(151MHz,DMSO)δ195.46,158.48,154.89,141.03,138.83,138.32,136.95,132.65,129.67,129.52,128.50,126.41,124.43,122.39,122.05,121.66,118.97,118.48,114.82, 111.50,110.27,103.76,100.36,70.38,68.35,67.73,52.52,48.23.
实施例29：1-((9氢-咔唑-4-基)氧基)-3-((2-(2-苄基苯氧基)乙基)氨基)丙-2-醇的制备
步骤29a：(2-(2-苄基苯氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯的制备
使用实施例22中步骤22b的制备方法合成标题化合物。
ESI-MS(M+H)+:328.2.
步骤29b：2-(2-苄基苯氧基)乙-1-胺的制备
使用实施例22中步骤22c的制备方法合成标题化合物。
ESI-MS(M+H)+:228.1.
步骤29c：1-((9氢-咔唑-4-基)氧基)-3-((2-(2-苄基苯氧基)乙基)氨基)丙-2-醇的制备
使用实施例11中步骤11d的制备方法合成标题化合物。
ESI-MS(M+H)+:467.2.
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.34(s,1H),9.31(s,1H),9.12(s,1H),8.22(d,J＝7.7Hz, 1H),7.45(d,J＝8.0Hz,1H),7.31(dd,J＝14.3,6.9Hz,2H),7.25–7.16(m,5H),7.12(d,J＝ 11.2Hz,1H),7.08(d,J＝9.3Hz,2H),7.01(d,J＝8.0Hz,1H),6.91(t,J＝7.2Hz,1H),6.70(d,J ＝7.8Hz,1H),6.11(s,1H),4.48(s,1H),4.33(s,2H),4.21(d,J＝9.4Hz,2H),3.97(s,2H),3.47 (s,3H),3.29(s,1H).
13C NMR(151MHz,DMSO)δ155.27,154.34,140.99,140.64,138.79,130.05,129.51,128.65,128.05,127.33,126.25,125.58,124.43,122.43,121.39,120.97,118.43,111.76,111.37, 110.23,104.08,100.38,69.56,65.01,63.38,50.01,46.18,39.92,39.80,39.66,39.52,39.38, 39.25,39.11,38.97,34.87.
实施例30：1-((9氢-咔唑-4-基)氧基)-3-((2-(4-氟-2-甲基苯氧基)乙基)氨基)丙-2- 醇的制备
步骤30a：(2-(4-氟-2-甲基苯氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯的制备
使用实施例22中步骤22b的制备方法合成标题化合物。
ESI-MS(M+H)+:270.1.
步骤30b：2-(4-氟-2-甲基苯氧基)乙-1-胺的制备
使用实施例22中步骤22c的制备方法合成标题化合物。
ESI-MS(M+H)+:170.1.
步骤30c：1-((9氢-咔唑-4-基)氧基)-3-((2-(4-氟-2-甲基苯氧基)乙基)氨基)丙-2- 醇的制备
使用实施例11中步骤11d的制备方法合成标题化合物。
ESI-MS(M+H)+:409.2.
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.21(d,J＝7.7Hz,1H),7.44(d,J＝8.0Hz,1H),7.37–7.23(m,2H),7.09(dd,J＝18.0,7.8Hz,2H),6.98(d,J＝7.9Hz,1H),6.91(dd,J＝17.2,6.8Hz,2H), 6.68(d,J＝7.8Hz,1H),4.15(d,J＝11.3Hz,3H),4.02(s,2H),2.97(d,J＝11.7Hz,3H),2.90– 2.80(m,1H),2.12(s,3H).
13C NMR(151MHz,DMSO)δ156.68,155.12,154.78,152.77,140.95,138.75,127.99,127.93,126.30,124.33,122.29,121.56,118.36,116.83,116.68,112.35,112.30,112.19,111.42, 110.17,103.68,100.27,70.22,68.11,67.96,52.25,48.21,15.73.
实施例31：1-((9氢-咔唑-4-基)氧基)-3-((2-(异喹啉-8-基氧基)乙基)氨基)丙烷-2- 醇的制备
步骤31a：(2-(异喹啉-8-酰氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯的制备
使用实施例22中步骤22b的制备方法合成标题化合物。
ESI-MS(M+H)+:289.1.
步骤31b：2-(异喹啉-8-氧基)乙烷-1-胺的制备
使用实施例22中步骤22c的制备方法合成标题化合物。
ESI-MS(M+H)+:189.1.
步骤31c：1-((9氢-咔唑-4-基)氧基)-3-((2-(异喹啉-8-基氧基)乙基)氨基)丙烷-2- 醇的制备
使用实施例11中步骤11d的制备方法合成标题化合物。
ESI-MS(M+H)+:428.2.
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.26(s,1H),9.58(s,1H),8.51(d,J＝5.2Hz,1H),8.22(d, J＝7.6Hz,1H),7.77(s,1H),7.66(s,1H),7.45(dd,J＝21.6,7.9Hz,2H),7.28(dd,J＝14.7,7.1 Hz,2H),7.14–7.00(m,3H),6.67(d,J＝7.5Hz,1H),5.77(s,1H),5.23(s,1H),4.22(d,J＝43.7 Hz,5H),3.13(s,2H),2.95(d,J＝25.4Hz,2H).
13C NMR(151MHz,DMSO)δ154.84,154.82,146.75,143.35,140.94,138.74,136.24,131.24,126.30,124.31,122.30,121.58,119.95,119.74,118.36,118.10,111.42,110.15,106.58, 103.65,100.27,70.30,68.29,67.96,52.33,48.04.
实施例32：(2-(3-((3-((9氢-咔唑-4-基)氧基)-2-羟丙基)氨基)丙氧基)苯基)(苯基)甲酮的制备
步骤32a：(3-(2-苯甲酰苯氧基)丙基)氨基甲酸叔丁酯的制备
使用实施例22中步骤22b的制备方法合成标题化合物。
ESI-MS(M+H)+:356.2.
步骤32b：(2-(3-氨基丙氧基)苯基)(苯基)甲酮的制备
使用实施例22中步骤22c的制备方法合成标题化合物。
ESI-MS(M+H)+:256.1.
步骤32c：(2-(3-((3-((9氢-咔唑-4-基)氧基)-2-羟丙基)氨基)丙氧基)苯基)(苯基) 甲酮的制备
使用实施例11中步骤11d的制备方法合成标题化合物。
ESI-MS(M+H)+:495.2.
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.20(d,J＝7.8Hz,1H),7.63(d,J＝7.2Hz,2H),7.51(dd,J＝16.7,7.9Hz,2H),7.44(d,J＝7.6Hz,3H),7.33(t,J＝7.6Hz,2H),7.27(d,J＝7.9Hz,1H),7.11(dd,J＝16.5,8.5Hz,5H),6.67(d,J＝7.9Hz,1H),5.11(s,1H),4.12(s,3H),4.01(s,1H), 3.94(s,3H),2.67(s,1H),2.61(d,J＝6.1Hz,1H),2.23(s,2H).
13C NMR(151MHz,DMSO)δ195.90,156.03,154.81,140.95,138.76,137.49,132.82,132.02,128.76,128.31,126.32,124.37,122.30,121.58,120.37,118.35,112.44,111.42,110.19, 103.67,100.29,70.27,67.87,65.80,52.14,45.34,28.49.
实施例33：2-(2-羟基-3-((2-(((2'-甲氧基-[1,1'-联苯]-2-基)氧基)乙基)氨基)丙氧基) 苄腈的制备
步骤33a：2-(环氧乙烷-2-基甲氧基)苄腈的制备
将3.0g邻羟基苄腈(25.15mmol,1.0eq)溶于100mL乙腈中，室温下加入6.96g无水碳酸钾(50.36mmol,2.0eq)和3.49g环氧氯丙烷(37.77mmol,1.5eq)，反应体系置于油浴中加热至回流反应过夜，TLC监控反应完全。反应液过滤后减压蒸馏除去溶剂，硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝4:1)，得淡粉色固体1.31g(收率：29.7％)
ESI-MS(M+H)+:176.1.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.61–7.49(m,2H),7.04(dd,J＝12.5,8.0Hz,2H),4.41–4.34(m,1H),4.12(dd,J＝11.0,5.2Hz,1H),3.42(s,1H),2.95(t,J＝4.1Hz,1H),2.86(s,1H). 步骤33b：2-(2-羟基-3-((2-(((2'-甲氧基-[1,1'-联苯]-2-基)氧基)乙基)氨基)丙氧基) 苄腈的制备
使用实施例11中步骤11d的制备方法合成标题化合物。
ESI-MS(M+H)+:419.2.
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.99(s,1H),8.83(s,1H),7.78(d,J＝7.6Hz,1H),7.72(t,J ＝8.0Hz,1H),7.35(t,J＝7.7Hz,1H),7.26(d,J＝8.6Hz,1H),7.15(ddd,J＝16.2,10.2,6.1Hz, 5H),7.02(dd,J＝17.9,8.0Hz,2H),6.90(t,J＝7.4Hz,1H),5.98(d,J＝4.7Hz,1H),4.28(t,J＝ 5.2Hz,2H),4.12(s,1H),3.97(qd,J＝10.3,5.0Hz,2H),3.71(s,3H),3.25(s,2H),2.97(s,1H), 2.88(s,1H).
13C NMR(151MHz,DMSO)δ159.69,156.41,155.16,135.04,133.67,131.28,130.94,128.55,127.79,126.90,121.36,121.05,119.94,116.21,113.07,112.86,111.03,100.62,70.30, 64.41,64.22,55.25,49.63,46.06.
实施例34：2-(3-((2-(2-(2-苯甲酰基苯氧基)乙基)氨基)-2-羟基丙氧基)苄腈的制备
使用实施例11中步骤11d的制备方法合成标题化合物。
ESI-MS(M+H)+:417.2.
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.73(d,J＝7.6Hz,1H),7.70–7.58(m,4H),7.58–7.44(m,3H),7.37(d,J＝7.3Hz,1H),7.20(dd,J＝18.8,8.5Hz,2H),7.10(t,J＝7.3Hz,2H),5.77(s,1H),5.04(s,1H),4.01(t,J＝10.4Hz,4H),3.76(s,1H),2.61–2.53(m,3H).
13C NMR(151MHz,DMSO)δ195.76,160.16,156.02,137.57,134.87,133.51,132.83,132.17,128.96,128.74,128.34,120.85,120.59,116.27,112.99,112.82,100.48,71.13,67.54, 54.74,51.44,47.66.
实施例35：1-((9氢-咔唑-4-基)氧基)-3-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)丙-2-醇的制备
使用实施例11中步骤11d的制备方法合成标题化合物。
ESI-MS(M+H)+:432.2.
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.26(s,1H),8.25(d,J＝7.8Hz,1H),7.45(d,J＝8.0Hz,1H),7.37–7.26(m,2H),7.15(t,J＝7.3Hz,1H),7.07(d,J＝8.0Hz,1H),6.91(d,J＝7.5Hz,2H),6.87(s,2H),6.70(d,J＝8.0Hz,1H),5.04(d,J＝4.0Hz,1H),4.25–4.12(m,3H),3.77(s, 3H),2.97(s,4H),2.64(t,J＝18.0Hz,6H).
13C NMR(151MHz,DMSO)δ154.88,151.83,141.15,140.96,138.76,126.33,124.36,122.38,122.15,121.61,120.68,118.39,117.73,111.76,111.46,110.18,103.65,100.31,70.68, 66.60,61.30,55.15,53.70,50.01.
实施例36：2-(4-(3-((9氢-咔唑-4-基)氧基)-2-羟丙基)哌嗪-1-基)苄腈的制备
使用实施例11中步骤11d的制备方法合成标题化合物。
ESI-MS(M+H)+:427.2.
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.27(s,1H),8.26(d,J＝7.8Hz,1H),7.69(d,J＝7.5Hz,1H),7.58(t,J＝7.8Hz,1H),7.45(d,J＝8.0Hz,1H),7.38–7.24(m,2H),7.15(t,J＝9.0Hz,2H),7.08(t,J＝6.8Hz,2H),6.69(d,J＝7.9Hz,1H),5.09(d,J＝4.1Hz,1H),4.21(d,J＝7.4Hz,2H),4.18–4.12(m,1H),3.15(s,4H),2.79–2.65(m,5H),2.61(dd,J＝12.6,5.9Hz,1H).
13C NMR(151MHz,DMSO)δ155.14,154.87,140.96,138.76,134.15,134.07,126.33,124.37,122.37,121.71,121.60,118.84,118.40,118.11,111.47,110.19,104.55,103.67,100.31, 70.62,66.67,61.04,53.36,51.09.
实施例37：1-((2-(1氢-吲哚-3-基)乙基)氨基)-3-((9氢-咔唑-4-基)氧基)丙-2-醇的制备
使用实施例11中步骤11d的制备方法合成标题化合物。
ESI-MS(M+H)+:400.2.
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.27(s,1H),10.81(s,1H),8.22(d,J＝7.9Hz,1H),7.51(d, J＝7.9Hz,1H),7.44(d,J＝8.0Hz,1H),7.30(dd,J＝16.0,7.9Hz,3H),7.16–7.08(m,2H), 7.05(t,J＝8.9Hz,2H),6.95(t,J＝7.5Hz,1H),6.68(d,J＝7.9Hz,1H),4.21–4.01(m,4H), 2.90(d,J＝22.2Hz,7H).
13C NMR(151MHz,DMSO)δ154.82,140.98,138.78,136.11,127.12,126.30,124.33,122.40,122.31,121.61,120.65,118.38,118.12,117.96,112.24,111.48,111.16,110.17,103.67, 100.34,70.37,68.11,52.26,50.05,25.20.
实施例38：1-((9氢-咔唑-4-基)氧基)-3-((2-甲氧基苯乙基)氨基)丙烷-2-醇的制备
使用实施例11中步骤11d的制备方法合成标题化合物。
ESI-MS(M+H)+:391.2.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.26(d,J＝6.7Hz,1H),8.18(s,1H),7.39(s,2H),7.31(s,1H),7.20(dd,J＝26.1,11.0Hz,3H),7.05(s,1H),6.92–6.80(m,2H),6.67(s,1H),4.26(s,2H), 4.19(s,1H),3.79(s,3H),3.48(s,1H),3.06(d,J＝10.8Hz,1H),2.90(dd,J＝32.6,6.0Hz,5H).
13C NMR(151MHz,DMSO)δ156.88,154.86,140.89,138.72,129.97,129.84,127.85,126.97,126.27,126.23,124.26,122.34,121.62,119.89,118.30,111.40,110.34,110.29,110.10, 103.55,103.51,100.22,100.15,70.17,69.81,67.67,67.26,58.23,57.45,55.46,55.34,54.90, 27.44,27.23.
实施例39：离体实验筛选β-arrestin偏向性β-肾上腺素受体激动剂
(1)建立诱导表达β1-肾上腺素受体的Flp-InTM T-RExTM 293稳定细胞系
首先采用PCR的方法通过Hind III和BamH I酶切位点，将Flag-β1AR连接到pcDNA5/FRT/TO载体上，获得pcDNA5/FRT/TO-Flag-β1AR质粒。之后将 pcDNA5/FRT/TO-Flag-β1AR与pOG44重组酶载体按照1:9的比例通过Lipofectamine 2000 转染试剂共转染Flp-InTM T-RExTM 293细胞，转染24小时后应用200μg/ml潮霉素B (Hygromycin B)筛选阳性细胞克隆。获得阳性细胞克隆后，使用50μg/ml潮霉素B维持并扩大培养含β1AR的Flp-InTM T-RExTM 293细胞。
(2)化合物对β-arrestin信号通路激活作用的测试
将β1ARFlp-InTM T-RExTM 293细胞进行12孔板铺板，每孔约3×105个细胞，此时培养基中加入1μg/ml多西环素(Doxycycline)诱导细胞表达β1AR，24小时后将孔板中培养基换成无血清培养基，进行血清饥饿处理12小时。之后将化合物配制成相应浓度给药处理细胞，5分钟后收取细胞样品，获取细胞内蛋白样品，进行蛋白免疫印迹(WesternBlot) 实验，孵育ERK和pERK抗体，分析pERK/ERK比值，检测化合物对β-arrestin下游信号分子ERK激活的影响，进行化合物对β-arrestin偏向性信号通路激活影响的初步筛选，结果提示有十四种化合物对ERK的激活水平和卡维地洛相似。(图1)
在此基础上，对这十四种化合物进行ERK激活的浓度依赖性检测，并计算了半数有效浓度(EC50)。结果显示卡维地洛的EC50为14.06nM，化合物13的EC50为44.04nM，化合物24的EC50为19.24nM。(图2)
(3)化合物对β-arrestin招募能力的测试
烟草蚀纹病毒(TEV)蛋白酶为高度位点特异性半胱氨酸蛋白酶，该酶可识别谷氨酸- 天冬酰胺-亮氨酸-酪氨酸-苯丙氨酸-谷氨酰胺-甘氨酸的裂解位点并切断谷氨酰胺与甘氨酸之间的肽键。
使用稳定表达β-arrestin2-TEV蛋白酶融合蛋白和四环素转录活化因子(tetracycline transcription activator,tTA)依赖的荧光素酶(luciferase)报告子的HEK 293细胞(简称HTLA 细胞)。将含β1AR的载体接入TEV蛋白酶剪切位点和tTA，获得pcDNA3.1-Flag-β 1AR-TEV-tTA质粒。并且在受体基因序列后将V2加压素受体(vasopressin receptor)C末端基因序列(V2 tail)克隆进获得质粒中，以促进arrestin的招募作用，从而获得 pcDNA3.1-Flag-β1AR-V2 tail-TEV-tTA质粒。
第一天，将HTLA细胞铺到60-mm细胞培养皿中；第二天，利用Lipofectamine 2000将pcDNA3.1-Flag-β1AR-V2 tail-TEV-tTA质粒转染进60-mm培养皿的HTLA细胞中；第三天，将转染的细胞平均铺到透明底的白色96孔板中；第四天，将不同浓度的化合物稀释液(不含血清的培养基)加入到96孔板中过夜处理；第五天，吸除96孔板中的培养基，每孔中加入50μl培养基与50μl(一比一体积)荧光素酶反应液(Bright-GloTM，Promega)，室温孵育10-15分钟后，将96孔板放入酶标仪中检测发光值，得到的数值结果相对发光 (relativeluminescence units，RLU)应用GraphPad Prism软件进行分析。结果显示仅有部分化合物显示出和卡维地洛类似的具有招募β-arrestin2的能力，比如化合物20和24。(图 3)
(4)化合物对G蛋白信号通路激活能力的测试
将表达β1AR的HEK 293细胞进行24孔板铺板，每孔约1.5×105个细胞。24小时后，血清饥饿细胞4小时后，给予1mM 3-异丁基-1-甲基黄嘌呤(3-Isobutyl-1-methylxanthine， IBMX)(磷酸二酯酶抑制剂)处理10分钟，之后给予不同浓度化合物处理细胞20分钟，最后每孔给予1μM异丙肾上腺素(isoprenaline，ISO)处理10分钟后立即收取细胞样品，进行细胞裂解，获取上清，收集蛋白样品，根据环磷酸腺苷(Cyclic adenosinemonophosphate，cAMP)试剂盒(Cayman)进行cAMP测定。将蛋白样品(每孔20μg蛋白量)与抗cAMP 血清和经乙酰胆碱酯酶(Acetyl cholinesterase，AChE)示踪的cAMP一起加入鼠单抗抗兔免疫球蛋白G(IgG)包被的96孔板各孔中。样品在4℃孵育18h，使抗体结合和示踪剂置换达到平衡。洗涤缓冲液漂洗5次，将含能与AChE结合的反应底物的溶液加入到96孔板中孵育90min。终止底物反应，使用酶标仪在410nm波长下读取吸光度。
结果示于图4。卡维地洛对异丙肾上腺素诱导cAMP水平升高的抑制作用IC50＝0.39μ M，化合物13、化合物20、化合物24对异丙肾上腺素诱导cAMP水平升高的抑制作用IC50 依次为8.34×102μM、1.81×103μM、1.72×103μM，提示化合物20和24对G蛋白信号通路的抑制作用弱于卡维地洛。(图4)
上述体外实验结果提示，在β-arrestin偏向性通路的激活水平上，化合物24和卡维地洛类似；在G蛋白信号通路的抑制水平上，化合物24弱于卡维地洛。因此，化合物24是一种新型β-arrestin偏向性β-肾上腺素受体激动剂。
实施例40：在体验证筛选出的β-arrestin偏向性β-肾上腺素受体激动剂在记忆中的作用。
(1)化合物24单次急性给药对小鼠活动能力影响的测试。
小鼠腹腔注射卡维地洛(3mg/kg)，化合物24(3mg/kg)或溶剂对照。立即将小鼠放入一个开场中(40 40cm2)，观察小鼠在该开场中跑动距离，检测急性药物暴露对小鼠运动能力的影响。结果显示，和对照组小鼠相比，卡维地洛显著降低小鼠的运动距离，而化合物24对小鼠的运动距离无明显抑制作用。(图5)
(2)化合物24单次急性给药对小鼠焦虑水平影响的测试
小鼠腹腔注射卡维地洛(3mg/kg)，化合物24(3mg/kg)或溶剂对照。立即将小鼠放入高架十字迷宫中。观察小鼠分别在高架十字迷宫的开臂和闭臂中停留的时间。结果显示，和对照组小鼠相比，卡维地洛显著降低小鼠在开臂中停留的时间，而化合物24对小鼠在开臂中停留的时间未见显著抑制。(图6)
上述结果提示，卡维地洛能增加小鼠的焦虑水平，而化合物24对小鼠的焦虑水平未见明显影响。
(3)化合物24单次急性给药对小鼠体重和摄食的影响
小鼠腹腔注射卡维地洛(3mg/kg)，化合物24(3mg/kg)或溶剂对照。我们观察了小鼠24小时内的摄食量和体重。结果显示，和给药前相比，卡维地洛和化合物24对小鼠给药后24小时内的摄食量无明显影响，对给药24小时后的体重也未见明显影响。(图7)
(4)化合物24单次急性给药对小鼠血压的影响
观察卡维地洛和化合物24注射后15分钟检测小鼠给药前后血压变化值。结果显示卡维地洛在1mg/kg剂量下能显著抑制小鼠血压，在该剂量下化合物24对血压无明显抑制作用。在3mg/kg剂量下，化合物24对小鼠血压的抑制作用也明显低于卡维地洛。(图8)
(5)化合物24对老年小鼠社会辨别记忆缺陷的改善作用
我们采用三箱交互社会辨别记忆模型，以及2月龄成年小鼠和18月龄老年小鼠为研究对象。该行为模型基于小鼠对陌生个体探求的好奇心。小鼠在训练的第一天暴露于三箱装置，此时两侧放置的是圆柱形空笼。训练的第二天在三箱的一侧的笼子放置一只年幼的陌生小鼠(Mouse1)，另一侧放置空笼，再将小鼠放入该三箱中，任其自由探索。训练的第三天在三箱的一侧放置同一只幼鼠(Mouse1已经成为熟悉小鼠)，另一侧空笼子中放置一只新的陌生小鼠(Mouse2)，再将小鼠放入该三箱中任其自由探索。成年小鼠对陌生小鼠(Mouse2)的探求时间明显高于熟悉小鼠(Mouse2)，而老年小鼠对陌生小鼠(Mouse2) 的探求时间和熟悉小鼠(Mouse1)相似，提示成年小鼠对熟悉小鼠(Mouse1)已经形成巩固的记忆，而老年小鼠对熟悉小鼠(Mouse1)尚未形成巩固的记忆，即老年小鼠社会辨别记忆受损。(图9)。
在训练的第二天老年小鼠第一次探索Mouse1之后腹腔注射卡维地洛或化合物24，训练的第三天再将老年小鼠暴露于熟悉的小鼠(Mouse1)和陌生小鼠(Mouse2)。结果显示，和溶剂对照组相比，卡维地洛和化合物24都能显著提高老年小鼠对陌生小鼠(Mouse2)的探求时间，提示卡维地洛和化合物24能促进老年小鼠的社会辨别记忆的形成。(图10)
(6)化合物24对老年小鼠物体辨别记忆缺陷的改善作用
我们采用物体识别记忆模型，以及2月龄成年小鼠和18月龄老年小鼠为研究对象。该行为模型基于小鼠对新物体的好奇心。小鼠在训练前三天暴露于一个空的开场环境，让小鼠熟悉该环境。训练的第一天小鼠暴露于物体A1和物体A2两次，每次10分钟。训练的第二天将物体A2换成新物体B，再将小鼠放入开场，观察小鼠对熟悉的物体A1和新物体 B的探求时间。成年小鼠对新物体B表现出更高探求时间，而年老小鼠对两个物体的探求时间相近，对新物体B的探求时间明显低于成年小鼠。(图11)
在训练的第一天老年小鼠暴露于物体A1和物体A2之后腹腔注射卡维地洛或化合物24，训练的第二天再将老年小鼠暴露于熟悉物体A1和新物体B。结果显示，和溶剂对照组相比，卡维地洛和化合物24都能显著提高老年小鼠对新物体B的探求时间，提示卡维地洛和化合物24能促进老年小鼠的物体识别记忆的形成。(图12)
综上所述，化合物24能改善老年小鼠社会辨别记忆和物体识别记忆的缺陷，对小鼠的活动能力和焦虑水平无明显影响，对小鼠血压的抑制作用也明显低于卡维地洛。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种芳氧丙醇胺类化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，其具有式(I)所示结构，
其中，式(I)中R1选自芳香基团，芳香基团选自苯系芳基、稠杂环基；芳香基团上由下列一个或多个取代基任选地取代：卤素，三氟甲基，三氟甲氧基，氰基，羟基，氨基，C1-C5的烷氧基，C3-C6的环烷氧基，C1-C5的烷基，C3-C6的环烷基，苯基，-NR’R”，-(C＝O)NR’R”、-NR’(C＝O)R”；其中，R’和R”各自独立地选自氢，卤素，C1-C5的烷基，C3-C6的环烷基；
式(I)中R2选自芳香基团，芳香基团选自苯系芳基、稠杂环基、C5-6环烷烃酮并苯基；芳香基团上由下列一个或多个取代基任选地取代：卤素，三氟甲基，三氟甲氧基，氰基，羟基，氨基，C1-C5烷基，C1-C5的烷氧基，C3-C6的环烷氧基，苯基，苄基，苯甲酰基，-NR’R”，-(C＝O)OR’或是-NR’(C＝O)R”；其中，R’和R”各自独立地选自氢，卤素，C1-C5的烷基，C3-C6的环烷基；
式(I)中L选自：(i)具有1-5个原子的直链或支链烷基、3-6个原子的环烷基或杂环烷基，或者(ii)L与两侧的N、X形成五至七元杂环，且与L相连的N上没有H；
式(I)中X选自CHR3，O，S，NR4；
其中，R3选自氢，烷基，羟基，氨基，取代氨基；所述R3中的烷基选自1-4个原子的直链或支链烷基；R4选自氢，烷基，氨基保护基；所述R4中的烷基选自1-4个原子的直链或支链烷基；所述R4中的氨基保护基选自苄基、苄氧羰基、叔丁氧羰基、三氟乙酰基或对甲苯磺酰基。
2.如权利要求1所述的芳氧丙醇胺类化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，其特征在于，式(I)中R1选自苯基、萘基、咔唑基、N-酰基-9氢-咔唑基、2，3，4，9-四氢-1氢-咔唑基、9氢-芴基；R1基团上由下列一个或多个取代基任选地取代：卤素，三氟甲基，三氟甲氧基，氰基，羟基，氨基，C1-C5的烷氧基，C3-C6的环烷氧基，C1-C5的烷基，C3-C6的环烷基，苯基，-NR’R”，-(C＝O)NR’R”、-NR’(C＝O)R”；其中，R’和R”各自独立地选自卤素，C1-C5的烷基，C3-C6的环烷基；
式(I)中R2选自C5-6环烷烃酮并苯基、苯基、萘基、咔唑基、N-酰基-9氢-咔唑基、2，3，4，9-四氢-1氢-咔唑基、9氢-芴基；R2基团上由下列一个或多个取代基任选地取代：卤素，三氟甲基，三氟甲氧基，氰基，羟基，氨基，C1-C5烷基，C1-C5的烷氧基，C3-C6的环烷氧基，苯基，苄基，苯甲酰基，-NR’R”，-(C＝O)OR’或是-NR’(C＝O)R”；其中，R’和R”各自独立地选自氢，卤素，C1-C5的烷基，C3-C6的环烷基；
式(I)中L选自：(i)具有1-5个原子的直链或支链烷基，或者(ii)L与两侧的N、X形成六元杂环，且与L相连的N上没有H；
式(I)中X选自CHR3，O，NR4；
其中，R3选自氢，烷基，羟基，氨基，取代氨基；所述R3中的烷基选自1-4个原子的直链或支链烷基；R4选自氢，烷基，氨基保护基；所述R4中的烷基分别独立的选自1-4个原子的直链或支链烷基；所述R4中的氨基保护基选自苄基、苄氧羰基、叔丁氧羰基、三氟乙酰基或对甲苯磺酰基。
3.如权利要求1所述的芳氧丙醇胺类化合物或其药学可接受的盐或立体异构体，其特征在于，式(I)所示结构选自：式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)；
其中，式(Ia)所示结构为：
其中，R5选自氢，C1-C5的烷基，C1-C5的烷酰基以及氨基保护基，所述氨基保护基选自苄基、苄氧羰基、叔丁氧羰基、三氟乙酰基或对甲苯磺酰基；
R6选自：氢、氟、氯、溴、C1-C5烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基、氨基、C1-C5烷基取代的氨基、C1-C5的烷氧基、C3-C6的环烷氧基；
n1、n2分别独立地选自1-4个碳原子；
Y选自N、O、S原子。
4.如权利要求3所述的芳氧丙醇胺类化合物或其药学可接受的盐或立体异构体，其特征在于，R5为氢；R6选自：氢、氟、氯、溴。
5.如权利要求3所述的芳氧丙醇胺类化合物或其药学可接受的盐或立体异构体，其特征在于，X选自CH2，CHOH，O，NH；Y表示氮。
6.如权利要求3所述的芳氧丙醇胺类化合物或其药学可接受的盐或立体异构体，其特征在于，n1选自2或3；n2选自2。
7.如权利要求3所述的芳氧丙醇胺类化合物或其药学可接受的盐或立体异构体，其特征在于，具有式(I)所示结构选自：
8.一种药物组合物，其特征在于，包括权利要求1-7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，以及药用辅料。
9.权利要求1-7任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物在制备预防、诊断和治疗心血管疾病的药物中的应用。
10.权利要求1-7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物在制备预防、诊断和治疗中枢神经系统疾病的药物中的应用。
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