KR20130031323A - Ｋｖ７ 칼륨 채널 개방제로서의 피페리디닐 피리미딘 아미드 - Google Patents

Ｋｖ７ 칼륨 채널 개방제로서의 피페리디닐 피리미딘 아미드 Download PDF

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Abstract

본 발명은 본원에서 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물, 및 단일-요법으로서, 또는 또 다른 활성 제약 성분과 조합하여, 본원에서 논의되는 다른 질환, 장애 또는 상태 중에서도 양극성 장애, 우울 장애, 불안 장애, 인지 장애, 통증 장애, 비뇨생식기 장애, 및 간질을 비롯한 중추 신경계의 질환, 장애 또는 상태를 치료하는 방법, 또는 그를 치료하기 위한 의약을 제조하는 방법에 관한 것이다.
<화학식 I>

Description

ＫＶ７ 칼륨 채널 개방제로서의 피페리디닐 피리미딘 아미드{PIPERIDINYL PYRIMIDINE AMIDES AS KV7 POTASSIUM CHANNEL OPENERS}
본 발명은 디메톡시-피리미딘 아미드, 및 그를 함유하는 제약 조성물, 및 인간을 비롯한 포유동물에서의 양극성 장애, 우울 장애, 불안 장애, 인지 장애, 통증 장애, 비뇨생식기 장애, 간질 및 기타 장애를 비롯한 중추 신경계 장애의 치료에서의 그의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 Kv7.2/7.3 또는 KCNQ2/3 하위유형의 전압 의존성 칼륨 채널의 개방제인 화합물에 관한 것이다. 본 화합물은 Kv7 패밀리 (Kv7.2, 7.3, 7.4, 7.5 하위유형)의 전압 의존성 칼륨 채널을 발현하며 그에 대하여 반응성인 조직의 흥분성을 둔화시키는 것에 의해 영향을 받는 장애 및 질환의 치료에 유용하다. 본 화합물은 Kv7.2-5 전압 의존성 칼륨 채널의 개방을 촉진하는 것으로 밝혀졌다.
Kv7.2/3 채널은 중추 및 말초 신경계의 뉴런 흥분성을 조절하는 전압-개폐형 칼륨 채널이다. 예를 들면 아세틸콜린에 의한 Kv7.2/7.3 채널의 봉쇄는 뉴런 흥분성을 증가시키는 반면, 채널 개방은 그것을 감소시킨다. Kv7 채널은 다양한 하위단위 조합으로 구성되는 단일 또는 이종사량체로 발현된다. 이들 채널의 결핍은 희귀 형태 신생아 간질의 잠재적인 원인이며, 연관성 연구로 볼 때, Kv7.3 유전자의 다형성은 양극성 장애와 연관되어 있다. 공지의 Kv7 개방제인 플루피르틴 (2-아미노-6-[[(4-플루오로페닐)메틸]아미노]-3-피리디닐]-카르밤산 에틸 에스테르) 및 레티가빈 (N-(2-아미노-4-(4-플루오로벤질아미노)-페닐)카르밤산 에틸 에스테르)은 특히 간질, 통증 및 인지 기능을 비롯한 수많은 임상적 적용성을 나타내고 있다.
미국 특허 출원 2007/006661은 KCNQ 패밀리 칼륨 이온 채널의 개방제이며, 그에 따라 KCNQ 패밀리 칼륨 이온 채널의 개방에 반응성인 장애 및 질환의 치료에 유용하고, 그와 같은 질환 중 하나가 간질인 것으로 주장되고 있는 치환된 피리미딘 유도체에 관한 것이다.
본 발명은 Kv7.2-5 채널 개방제로서 활성을 나타내는 화학식 I의 디메톡시-피리미딘 아미드 화합물에 관한 것이다.
발명의 개요
본 발명은 하기하는 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 화학식 I의 화합물의 입체이성질체 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 화학식 I의 화합물의 입체이성질체 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 단일-요법으로서, 또는 1종 이상의 제약 활성 성분과의 조합으로, 본원에서 논의되는 질환, 장애 또는 상태 중에서도 양극성 장애, 우울 장애, 불안 장애, 인지 장애, 통증 장애, 비뇨생식기 장애, 및 간질을 비롯한 중추 신경계의 질환, 장애 또는 상태의 치료 방법, 또는 그의 치료를 위한 의약의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명의 일 실시양태는 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
<화학식 I>
Figure pct00001
상기 식에서,
n은 1 또는 2의 정수이고;
t는 0 또는 1이고;
각각의 R1은 독립적으로 C1 -3 알콕시, C1 -3 알킬, C1 -3 알킬-O-C1 -3 알킬에서 선택되고;
R2 및 R3은 독립적으로 C1 -3 알킬, C1 -3 알콕시, 또는 C3 -6 시클로알킬이고, 단, 하나 이상은 C1 -3 알콕시이고;
R4는 C1 -6 알킬, C1 -3 알킬-C3 -6 시클로알킬, C3 -6 헤테로시클로알킬이다.
본 발명은 또한 R1, R2 및 R3이 각각 C1 -3 알콕시이고; R4가 C4 -6 알킬이고, n 및 t가 각각 1인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 R1, R2 및 R3이 각각 메톡시이고; R4가 -CH2-t-부틸이고, n 및 t가 각각 1인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또한 바람직한 것은 KCNQ 패밀리 칼륨 채널의 개방제인 레티가빈과 같은 공지 화합물에 비해 개선된 특성을 가지는 신규 화합물이다. 하기 파라미터들 중 1종 이상의 개선이 바람직하다: 반감기, 클리어런스, 및 선택성, 다른 의약과의 상호작용, 생체이용률, 효능, 제형성(formulability), 화학적 안정성, 대사 안정성, 막 투과성, 용해도 및 치료 지수. 이와 같은 파라미터의 개선은 하기와 같은 개선으로 이어질 수 있다: 하루에 요구되는 투여 횟수를 감소시키는 것에 의한 개선된 투여 계획, 다중 투약처리시 환자에 대한 투여의 용이성, 감소된 부작용, 증대된 치료 지수, 향상된 허용성 또는 향상된 순응도.
약어 및 정의
다르게 표시되지 않는 한, 본원에서 사용될 때, "할로겐" 및 "할로"라는 용어에는 플루오로, 클로로, 브로모 및 아이오도가 포함된다.
다르게 표시되지 않는 한, 본원에서 사용될 때, "알킬"이라는 용어에는 다르게 구체화되지 않는 한 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하며 직쇄형 또는 분지형의 모이어티를 가지는 포화의 1가 탄화수소 라디칼이 포함된다. 알킬 기의 예에는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 및 t-부틸이 포함된다.
다르게 표시되지 않는 한, 본원에서 사용될 때, "시클로알킬"이라는 용어에는 포화의 1가 탄화수소 고리형 모이어티가 포함된다. 시클로알킬 기의 예에는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 및 시클로헥실이 포함된다.
다르게 표시되지 않는 한, 본원에서 사용될 때, "알콕시"라는 용어는 "알킬-O-"를 의미하며, 여기서 "알킬"은 상기 정의된 바와 같다. "알콕시" 기의 예에는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 펜톡시, 알릴옥시, 및 O-시클로알킬이 포함된다.
다르게 표시되지 않는 한, 본원에서 사용될 때, 헤테로시클로알킬이라는 용어는 하나 이상의 탄소 원자가 질소, 산소, 또는 황에서 선택되는 헤테로원자로 대체되어 있으며 모든 탄소 원자가 고리의 일부이어야 하는 것은 아닌, 3 내지 10개 탄소의 모노-시클로알킬 모이어티를 의미한다. 그와 같은 헤테로시클로알킬 고리의 예에는 아제티디닐, 테트라히드로푸라닐, 이미다졸리디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 옥사졸리디닐, 티아졸리디닐, 피라졸리디닐, 티오모르폴리닐, 테트라히드로티아지닐, 테트라히드로-티아디아지닐, 모르폴리닐, 옥세타닐, 메틸옥세타닐, 테트라히드로디아지닐, 옥사지닐, 옥사티아지닐, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 퀴누클리디닐, 크로마닐, 이소크로마닐, 벤즈옥사지닐 등이 포함된다.
다르게 표시되지 않는 한, 본원에서 사용될 때의 "하나 이상의" 치환기 또는 "1개 이상의" 치환기라는 용어는 가용한 결합 부위의 수를 기준으로 가능한 1개 내지 최대 치환기의 수를 지칭한다. "하나 이상" 또는 "1개 이상의" 치환기의 예에는 말단 메틸, 예컨대 3개 가용 결합 부위 (4번째 결합 부위는 메틸로부터 메틸의 탄소가 그의 말단 원자인 분자에 대한 것임) 상의 1 내지 3개의 치환기가 포함된다.
당업자라면, 본원에서 논의되는 각 기가 어떻게 결합에 가용한 임의의 원자에 의해 화학식 I의 화합물에 R1, R2, R3 또는 R4로서 결합될 수 있는지를 알고 있을 것이다.
본원에서는 하기의 약어들이 사용된다:
DMF: 디메틸포름아미드
EtOAc: 에틸 아세테이트
HPLC: 고압 액체 크로마토그래피
LCMS: 액체 크로마토그래피-질량 분광측정법
MeCN: 아세토니트릴
MeOH: 메탄올
MS: 질량 분광측정법
RT: 실온
TFA: 트리플루오로아세트산
THF: 테트라히드로푸란
본 발명의 구체적인 실시양태들은 하기의 실시예에서 나타내었다.
화학식 I의 화합물은 광학 중심(optical center)을 가질 수 있으며, 그에 따라 상이한 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 배열구조로 나타날 수 있다. 본 발명은 해당 화학식 I의 화합물의 모든 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 기타 입체이성질체는 물론, 이들의 라세미 화합물 및 라세미 혼합물, 및 기타 입체이성질체 혼합물을 포괄한다.
화학식 I의 화합물에는 용매인 경우의 수화물을 비롯한 용매화물, 이성질체, 결정질 및 비-결정질 형태, 동형체, 다형체, 대사물, 및 전구약물을 비롯한 모든 형태의 화학식 I의 화합물이 포함된다. 예를 들면, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 비용매화 또는 용매화 형태로 존재할 수 있다. 물을 비롯한 용매가 견고하게 결합되는 경우, 복합체는 습도에 관계없이 잘 정의된 화학량론을 가지게 된다. 그러나, 채널 용매화물 및 흡습성 화합물에서와 같이 용매가 약하게 결합되는 경우에는, 용매 함량이 습도 및 건조 조건에 따라 달라지게 된다. 그와 같은 경우, 비-화학량론이 일반적이게 되는데; 이는 반응 혼합물로부터 최종 화합물을 단리하고, 건조시에 물을 비롯한 잔류 용매가 잔존하는 경우에, 일상적으로 발생한다. 수화물을 비롯한 상기 용매화물의 스펙트럼 데이터를 기록함에 있어서의 피크 제공의 실패는 정상적인 것으로서, 당업자라면 그와 같은 용매화물이 존재할 것이라는 것을 예상하여, 보통 구조를 확인하는 데에 사용되는 피크만을 기록하고, 용매 피크는 보통 기록하지 않을 것이기 때문이다. 따라서, 화학식 I의 화합물 또는 본 발명의 화합물을 언급하는 경우, 그것은 물을 비롯한 잔류 용매, 화학식 I의 화합물 및 또한 그의 상응하는 제약상 허용되는 염의 이성질체, 결정질 및 비-결정질 형태, 동형체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 기타 입체이성질체 다형체, 대사물, 및 전구약물을 포함하도록 의도된다.
본 발명의 화합물은 완전히 무정형인 것으로부터 완전히 결정질인 것까지의 범위인 고체 상태의 연속체로 존재할 수 있다. '무정형'이라는 용어는 물질이 분자 수준에서 장거리 질서(long range order)가 결핍되어 있으며 온도에 따라 고체 또는 액체의 물리적 특성을 나타낼 수 있는 상태를 지칭한다. 통상적으로, 그와 같은 물질은 특유의 X-선 회절 패턴을 제공하지 않으므로, 고체의 특성을 나타냄에도 불구하고, 더 형식상으로는 액체로 기술된다. 가열시에는, 통상적으로 2차인 상태의 변화를 특징으로 하는 고체에서 액체로의 특성 변화가 발생한다 ('유리 전이'). '결정질'이라는 용어는 물질이 분자 수준에서 규칙적으로 배열된 내부 구조를 가지며 정해진 피크를 가지는 특유의 X-선 회절 패턴을 제공하는 고체 상을 지칭한다. 그와 같은 물질 역시 충분히 가열될 경우 액체의 특성을 나타내게 되기는 하지만, 고체에서 액체로의 변화가 통상적으로 1차인 상 변화를 특징으로 한다 ('융점').
본 발명의 화합물은 또한 적합한 조건에 적용될 경우 준결정 상태 (중간상 또는 액정)로 존재할 수도 있다. 준결정 상태는 진성 결정질 상태와 진성 액체 상태 (용융물 또는 용액 중 어느 하나) 사이의 중간물이다. 온도 변화의 결과로서 발생하는 준결정상태는 '열방성'인 것으로 기술되며, 물 또는 또 다른 용매와 같은 제2 성분의 첨가로부터 생성되는 것은 '이액성'인 것으로 기술된다. 이액성 중간상을 형성할 가능성을 가지고 있는 화합물은 '친양쪽성'인 것으로 기술되며, 이온성 (예컨대 -COO-Na+, -COO-K+, 또는 -SO3 -Na+) 또는 비-이온성 (예컨대 -N-N+(CH3)3)의 극성 헤드 기를 소유하는 분자들로 이루어진다. 더 이상의 정보는 문헌 [Crystals and the Polarizing Microscope by N.H. Hartshorne and A. Stuart, 4th Edition (Edward Arnold, 1970)]을 참조하라.
본 발명의 화합물에는 그의 모든 다형체 및 결정벽(crystal habit)을 포함한 이상에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 이하에서 정의되는 바와 같은 그의 전구약물 및 이성질체 (광학, 기하 및 호변 이성질체 포함), 및 동위원소-표지된 화학식 I의 화합물이 포괄된다.
주지된 바와 같이, 화학식 I의 화합물의 소위 '전구약물' 역시 본 발명의 범주에 속한다. 따라서, 그 자체로는 약리학적 활성이 적거나 없을 수 있는 화학식 I의 화합물의 소정 유도체가, 신체 내로 또는 신체에 투여되었을 때, 예를 들면 가수분해 절단에 의해 원하는 활성을 가지는 화학식 I의 화합물로 전환될 수 있다. 그와 같은 유도체는 '전구약물'로 지칭된다. 전구약물의 사용에 대한 추가적인 정보는 예를 들면 문헌 [Pro - drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series (T. Higuchi and W. Stella)]에서 찾아볼 수 있다. 또한, 문헌 [Bioreversible Carriers in Drug Design, Pergamon Press, 1987 (Ed. E.B. Roche, American Pharmaceutical Association)]도 참조하라.
예를 들면 문헌 [Design of Prodrugs by H. Bundgaard (Elsevier, 1985)]에 기술되어 있는 바와 같이, 본 발명에 따른 전구약물은 예를 들면 당업자에게 '전구-모이어티'로 알려져 있는 소정의 모이어티를 사용하여 화학식 I의 화합물에 존재하는 적절한 관능기를 대체하는 것에 의해 제조될 수 있다.
본 발명에 따른 전구약물의 일부 예로는 하기가 포함된다:
(i) 화학식 I의 화합물이 카르복실산 관능기 (-COOH)를 함유하는 경우, 그의 에스테르, 예를 들면 화학식 I의 화합물 카르복실산 관능기의 수소가 (C1-C8)알킬로 대체된 화합물;
(ii) 화학식 I의 화합물이 알콜 관능기 (-OH)를 함유하는 경우, 그의 에테르, 예를 들면 화학식 I의 화합물의 알콜 관능기의 수소가 (C1-C6)알카노일옥시메틸로 대체된 화합물; 및
(iii) 화학식 I의 화합물이 1급 또는 2급 아미노 관능기 (-NH2, 또는 R이 H가 아닌 -NHR)를 함유하는 경우, 그의 아미드, 예를 들면, 경우에 따라 화학식 I의 화합물의 아미노 관능기의 1개 또는 양 수소가 (C1-C10)알카노일로 대체된 화합물.
전기한 예에 따른 대체 기의 추가적인 예 및 다른 전구약물 유형의 예는 상기 언급된 참고문헌들에서 찾아볼 수 있다.
또한, 화학식 I의 소정 화합물은 그 자체가 다른 화학식 I의 화합물의 전구약물로서 작용할 수도 있다.
역시 본 발명의 범주 내에 포함되는 것은 화학식 I의 화합물의 대사물, 즉 약물의 투여시에 생체 내에서 형성되는 화합물이다. 본 발명에 따른 대사물의 일부 예로는 하기가 포함된다:
(i) 화학식 I의 화합물이 메틸 기를 함유하는 경우, 그의 히드록시메틸 유도체 (-CH3 → -CH2OH);
(ii) 화학식 I의 화합물이 알콕시 기를 함유하는 경우, 그의 히드록시 유도체 (-OR → -OH);
(iii) 화학식 I의 화합물이 3급 아미노 기를 함유하는 경우, 그의 2급 아미노 유도체 (-NR1R2 → -NHR1 또는 -NHR2);
(iv) 화학식 I의 화합물이 2급 아미노 기를 함유하는 경우, 그의 1급 유도체 (-NHR1 → -NH2);
(v) 화학식 I의 화합물이 페닐 모이어티를 함유하는 경우, 그의 페놀 유도체 (-Ph → -PhOH); 및
(vi) 화학식 I의 화합물이 아미드 기를 함유하는 경우, 그의 카르복실산 유도체 (-CONH2 → -COOH).
1개 이상의 비대칭 탄소 원자를 함유하는 화학식 I의 화합물은 2종 이상의 입체이성질체로 존재할 수 있다. 화학식 I의 화합물이 알케닐 또는 알케닐렌 기를 함유하는 경우, 기하의 시스/트랜스 (또는 Z/E) 이성질체가 가능하다. 구조 이성질체들이 낮은 에너지 장벽을 통하여 상호전환가능한 경우, 호변 이성질현상 ('호변이성질현상')이 발생할 수 있다. 이는 예를 들면 이미노, 케토, 또는 옥심 기를 함유하는 화학식 I의 화합물에서의 양성자 호변이성질현상, 또는 방향족 모이어티를 함유하는 화합물에서의 소위 원자가 호변이성질현상의 형태를 취할 수 있다. 그것은 하나의 화합물이 하나를 초과하는 이성질현상 유형을 나타낼 수 있음에 기인한다.
본 발명의 범주 내에 포함되는 것은 하나 초과의 이성질현상 유형을 나타내는 화합물을 비롯한 화학식 I의 화합물의 모든 입체이성질체, 기하 이성질체 및 호변이성질체 형태들, 및 그의 1종 이상의 혼합물이다. 역시 포함되는 것은 반대이온이 광학적으로 활성인 산 부가염 또는 염기염, 예를 들면 d-락테이트 또는 l-리신, 또는 라세미체, 예를 들면 dl-타르트레이트 또는 dl-아르기닌이다.
시스/트랜스 이성질체는 당업자에게 잘 알려져 있는 통상적인 기술, 예를 들면 크로마토그래피 및 분별 결정화에 의해 분리될 수 있다.
개별 거울상이성질체의 제조/단리를 위한 통상적인 기술에는 광학적으로 순수한 적합한 전구체로부터의 키랄 합성, 또는 예컨대 키랄 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC)를 사용한 라세미체 (또는 염이나 유도체의 라세미체)의 분리가 포함된다.
다르게는, 라세미체 또는 라세미 혼합물 (또는 라세미 전구체)은 적합한 광학 활성 화합물, 예를 들면 알콜, 또는 화학식 I의 화합물이 산성 또는 염기성의 모이어티를 함유하는 경우, 염기 또는 산 예컨대 1-페닐에틸아민 또는 타르타르산과 반응될 수 있다. 생성되는 부분입체이성질체 혼합물은 크로마토그래피 및/또는 분별 결정화에 의해 분리될 수 있으며, 부분입체이성질체들 중 1종 또는 둘 모두가 당업자에게 잘 알려져 있는 수단에 의해 상응하는 순수 거울상이성질체(들)로 전환될 수 있다.
본 발명의 키랄 화합물 (및 그의 키랄 전구체)은 크로마토그래피, 통상적으로는 HPLC를 사용하여, 비대칭 수지상에서, 0 내지 50 부피%, 통상적으로는 2 내지 20 부피%의 이소프로판올, 및 0 내지 5 부피%의 알킬아민, 통상적으로는 0.1 부피%의 디에틸아민을 함유하는 탄화수소, 통상적으로는 헵탄 또는 헥산으로 이루어지는 이동상에 의해 거울상이성질체적으로 풍부화된 형태로 수득될 수 있다. 용리물의 농도는 풍부화된 혼합물을 제공한다.
임의의 라세미체가 결정화되는 경우, 2종의 상이한 유형의 결정이 가능하다. 첫 번째 유형은 양 거울상이성질체를 등몰량으로 함유하는 1종의 균질한 형태의 결정이 생성되는 상기 언급된 라세미 화합물 (진성 라세미체)이다. 두 번째 유형은 각각 단일 거울상이성질체를 포함하는 2종의 결정 형태가 등몰량으로 생성되는 라세미 혼합물 또는 집합물이다.
라세미 혼합물에 존재하는 양 결정 형태가 동일한 물리적 특성을 가지고 있기는 하지만, 진성 라세미체와 비교할 때에는 상이한 물리적 특성을 가질 수도 있다. 라세미 혼합물은 당업자에게 알려져 있는 통상적인 기술에 의해 분리될 수 있는데; 예를 들면 문헌 [Stereochemistry of Organic Compounds by E.L. Eliel and S.H. Wilen (Wiley, 1994)]을 참조하라.
본 발명에는 하나 이상의 원자가 동일한 원자 번호를 가지나 원자 질량 또는 질량수가 자연에서 우세한 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자에 의해 대체된, 모든 제약상 허용되는 동윈원소-표지된 화학식 I의 화합물이 포괄된다.
본 발명의 화합물에 포함시키기에 적합한 동위원소의 예에는 수소의 동위원소 예컨대 2H 및 3H; 탄소, 예컨대 11C, 13C, 및 14C; 염소, 예컨대 36Cl; 플루오린, 예컨대 18F; 아이오딘, 예컨대 123I 및 125I; 질소, 예컨대 13N 및 15N; 산소, 예컨대 15O, 17O, 및 18O; 인, 예컨대 32P; 및 황, 예컨대 35S가 포함된다.
소정의 동위원소-표지된 화학식 I의 화합물, 예를 들면 방사성 동위원소가 도입된 것들은 약물 및/또는 기질 조직 분포 연구에 유용하다. 방사성 동위원소인 삼중수소 (3H) 및 탄소-14 (14C)는 그의 도입 용이성 및 편리한 검출 수단이라는 관점에서 이와 같은 목적에 특히 유용하다.
중수소 (2H)와 같은 더 무거운 동위원소를 사용한 치환은 더 큰 대사 안정성, 예를 들면 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여량 요건으로부터 기인하는 소정의 치료상 장점을 제공할 수 있으며, 그에 따라 일부 상황에서는 바람직할 수 있다.
11C, 18F, 15O, 및 13N과 같은 양전자 방출 동위원소를 사용한 치환은 기질 수용체 점유를 조사하기 위한 양전자 방출 단층촬영 (PET) 연구에 유용할 수 있다.
동위원소-표지된 화학식 I의 화합물은 일반적으로 이전에 사용되던 비-표지 반응물 대신 적절한 동위원소-표지 반응물을 사용하여, 당업자에게 알려져 있는 통상적인 기술에 의해, 또는 첨부된 실시예 및 제조예에 기술되어 있는 것과 유사한 과정에 의해 제조될 수 있다.
본 발명에 따라 화학식 I의 화합물을 제조할 때, 당업자라면, 해당 목적을 위한 최상의 특징 조합을 제공하는 화학식 II의 화합물 형태를 일상적으로 선택하는 것이 가능하다. 그와 같은 특징들에는 융점, 용해도, 가공성 및 중간체 형태의 수율, 및 단리시 생성물이 정제될 수 있는 최종 용이성이 포함된다.
본원에서 사용될 때, "치료하는"이라는 용어는 해당 용어가 적용되는 질환, 장애 또는 상태의 진행, 또는 그와 같은 질환, 장애 또는 상태의 1종 이상 증상을 반전시키거나, 완화하거나, 또는 억제하는 것을 지칭한다. 본원에서 사용될 때, "치료하는"은 포유동물에서의 질환, 장애 또는 상태의 발생 가능성 또는 발생률을 비치료 대조 집단에 비해, 또는 치료 전의 동일한 포유동물에 비해 감소시키는 것을 지칭할 수도 있다. 예를 들면, 본원에서 사용될 때, "치료하는"은 질환, 장애 또는 상태을 예방하는 것을 지칭할 수 있으며, 거기에는 질환, 장애 또는 상태의 발병을 지연 또는 예방하는 것, 또는 질환, 장애 또는 상태과 연관되는 증상을 지연 또는 예방하는 것이 포함될 수 있다. 본원에서 사용될 때, "치료하는"은 포유동물이 질환, 장애 또는 상태에 의해 고통받기 전에 질환, 장애 또는 상태, 또는 그와 같은 질환, 장애 또는 상태과 연관된 증상의 중증도를 감소시키는 것을 지칭할 수도 있다. 고통에 앞선 질환, 장애 또는 상태의 중증도의 그와 같은 예방 또는 감소는 질환, 장애 또는 상태로 고통받는 투여 시점에 있지 않은 대상체에 대한 본원에서 기재된 바와 같은 본 발명의 조성물의 투여와 관련된다. 본원에서 사용될 때, "치료하는"은 질환, 장애 또는 상태, 또는 그와 같은 질환, 장애 또는 상태과 연관된 1종 이상 증상의 재발을 예방하는 것을 지칭할 수도 있다. 본원에서 사용될 때의 "치료" 및 "치료적으로"라는 용어는 치료하는 행위를 지칭하며, "치료하는"은 상기 정의된 바와 같다.
본 발명의 화합물은 뉴런 흥분성을 둔화시키며, 그에 따라 포유동물 대상체, 특히 인간에서의 뉴런 흥분성의 조절이상을 특징으로 하는 매우 다양한 임상적 질환, 장애 또는 상태의 치료에 효용을 가진다. 그와 같은 질환, 장애 또는 상태에는 다양한 유형의 간질, 통증 장애 (예컨대 당뇨병성 신경병증, 섬유근육통, 편두통, 헤르페스-후 신경통), 및 양극성 장애 (예컨대 양극성 유형 I & II 및 급속 순환성(rapid cycling))가 포함된다. 본 발명의 화합물은 예를 들면 범불안 장애, 공황 장애, PTSD, 및 사회 불안 장애를 비롯한 불안 장애; 우울 기분, 혼합 불안 및 우울 기분, 행동 장해, 및 혼합 행동 장해 및 우울 기분을 비롯한 기분 조정 장애; ADHD, 주의력 결핍 장애, 또는 일반적인 의학적 상태로 인한 기타 인지 장애를 비롯한 주의력 조정 장애; 분열정동성 장애 및 정신분열증을 비롯한 정신병적 장애; 및 기면증 및 야뇨증을 비롯한 수면 장애의 치료에 유용하다.
또한, 본 발명의 화합물, 조성물 및 방법에 의해 치료될 수 있는 질환, 장애 또는 상태의 예는 하기와 같다: 암 환자에서의 우울증, 파킨슨병 환자에서의 우울증, 심근경색후 우울증, 인간 면역결핍 바이러스 (HIV)에 걸린 환자에서의 우울증, 하위 증후군성 우울증, 불임 여성에서의 우울증, 소아 우울증, 주요 우울증, 단일 삽화 우울증, 재발성 우울증, 아동 학대 유발 우울증, 산후 우울증, DSM-IV 주요 우울증, 치료-불응성 주요 우울증, 중증 우울증, 정신병적 우울증, 졸중후 우울증, 신경병증성 통증, 혼합 삽화를 동반한 조울병 및 우울증 삽화를 동반한 조울병을 비롯한 조울병, 계절적 정동 장애, 양극성 우울증 BP I, 양극성 우울증 BP II, 또는 기분저하증을 동반한 주요 우울증을 비롯한 우울증; 기분저하증; 광장공포증, 사회 공포증 또는 단순 공포증을 비롯한 공포증; 신경성 식욕부진 또는 신경성 폭식증을 비롯한 섭식 장애; 알콜, 코카인, 암페타민 및 기타 정신자극제, 모르핀, 헤로인 및 기타 오피오이드 효능제, 페노바르비탈 및 기타 바르비투레이트, 니코틴, 디아제팜, 벤조디아제핀 및 기타 정신활성 물질에 대한 중독을 비롯한 화학물질 의존성; 파킨슨병에서의 치매, 신경이완제-유발 파킨슨증 또는 지연성 운동이상증을 비롯한 파킨슨병; 혈관 장애와 연관된 두통을 비롯한 두통; 금단 증후군; 연령-관련 학습 및 정신 장애; 무관심; 양극성 장애; 만성 피로 증후군; 만성 또는 급성 스트레스; 행동 장애; 순환성 장애; 신체형 장애 예컨대 신체화 장애, 전환 장애, 통증 장애, 심기증, 신체 이형 장애, 미분화 장애, 및 신체형 NOS; 실금; 흡입 장애; 중독 장애; 조증; 적대적 반항 장애; 말초 신경병증; 외상후 스트레스 장애; 말기 황체기 불쾌 장애; 특수 발달 장애; SSRI "풉 아웃(poop out)" 증후군, 또는 초기의 만족스러운 반응 기간 후 SSRI 요법에 대한 환자의 만족스러운 반응 유지 실패; 및 투렛병을 비롯한 틱 장애.
본 발명의 화합물은 또한 간질, 통증 및 인지 기능의 치료에 유용하다. 예를 들면 문헌 [Cooper EC, Jan LY. Arch Neurol. 2003 Apr, 60(4):496-500]을 참조하라. 또한, 본 발명의 화합물은 양극성 장애, 우울 장애, 불안 장애, 인지 장애, 통증 장애, 비뇨생식기 장애 및 간질을 비롯한 중추 신경계 장애의 치료에 유용하다.
다른 활성의 제약 활성 성분과 조합된 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염은 다양한 질환 또는 장애를 치료하는 데에 유용하다. 예를 들면, 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염은 감소된 신경전달에 의해 치료가 촉진되는 장애, 예컨대 간질 (범 또는 부분 발작 장애), 비간질 발작 예컨대 열성 발작, 증후성 발작 및 심인성 발작을 치료하기 위하여, 항경련제 (예를 들면, 아세타졸아미드, 카르밤아제핀, 클로바잠, 클로나제팜, 디아제팜, 디발프로엑스 나트륨, 에토숙시미드, 에토토인, 펠바메이트, 포스페니토인, 가바펜틴, 라모트리긴, 레베티라세탐, 메페니토인, 메타르비탈, 메트숙시미드, 메타졸아미드, 옥스카르바제핀, 페노바르비탈, 페니토인, 펜숙시미드, 프레가발린, 프리미돈, 나트륨 발프로에이트, 스티리펜톨, 티아가빈, 토피라메이트, 트리메타디온, 발프로산, 비가바트린, 조니사미드)와 조합될 수 있다. 항경련제와 화학식 I의 화합물이 상이한 기작을 가지고 있으므로, 화학식 I의 화합물은 현행 요법이 제공하지 않는 흥분성 조절이상의 추가적인 조절을 수행한다. 이는 페니토인 및 카르벰아제핀과 같이 더 오래된 항간질제에서 특히 그러하게 된다. 문헌 [Azar NJ . Abou-Khalil BW . Semin Neurol .. 2008 Jul; 28(3):305-16]을 참조하라.
기분 안정화 화합물 (예를 들면 탄산리튬, 발프로산, 라모트리긴, 카르밤아제핀, 옥스카르바제핀 및 비정형 항정신병제 [예컨대 클로자핀, 퀘티아핀, 올란자핀, 지프라시돈])과 조합된 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염은 유용한 정신치료제이며, 신경전달을 억제함으로써 촉진되는 기분 상태의 치료를 위한 양극성 장애 (우울증 삽화, 조증 삽화, 경조증 삽화, 혼합 정동 삽화)의 치료에 사용될 수 있다. 화학식 I의 화합물은 유리하게도 1종 이상의 다른 치료제, 예를 들면 상이한 항우울 제제 예컨대 삼환계 항우울제 (예컨대 아미트립틸린, 도티에핀, 독세핀, 트리미프라민, 부트리필린, 클로미프라민, 데시프라민, 이미프라민, 이프린돌, 로페프라민, 노르트립틸린 또는 프로트립틸린), 모노아민 옥시다제 억제제 (예컨대 이소카르복사지드, 페넬진 또는 트라닐시클로프라민) 또는 5-HT 재흡수 억제제 (예컨대 플루복사민, 세르트랄린, 플루옥세틴 또는 파록세틴), 및/또는 항파킨슨병제 예컨대 도파민성 항파킨슨병제 (예컨대 바람직하게는 말초 데카르복실라제 억제제 예컨대 벤세라지드 또는 카르비도파, 또는 도파민 효능제 예컨대 브로모크립틴, 리수리드 또는 페르골리드와 조합된 레보도파)와 함께 사용될 수 있다. 본 발명이 1종 이상의 다른 치료제와의 조합으로서의 화학식 I의 화합물 또는 그의 생리학상 허용가능한 염의 사용을 포괄한다는 것이 이해되어야 한다.
화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염은 세로토닌성 신경전달을 조절하는 것에 의해 치료가 촉진되는 장애를 치료하기 위하여, 5-HT 재흡수 억제제 (예컨대 플루복사민, 세르트랄린, 플루옥세틴 또는 파록세틴) 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 다형체와 조합될 수도 있다. 그와 같은 치료는 고혈압, 우울증, 화학물질 의존성, 불안 장애 (공황 장애, 범불안 장애, 광장공포증, 단순 공포증, 및 사회 공포증 포함), 외상후 스트레스 장애, 강박 장애, 회피성 인격 장애 및 성 기능장애 (조루증 포함), 섭식 장애, 비만, 군발성 두통, 편두통, 통증, 알츠하이머병, 강박 장애, 공황 장애, 기억 장애 (치매, 기억상실 장애, 및 연령-관련 기억 손상 포함), 파킨슨병 (파킨슨병에서의 치매, 신경이완제-유발 파킨슨증 및 지연성 운동이상증 포함), 내분비 장애 (고프로락틴혈증 포함), 혈관연축 (특히 대뇌 혈관계에서의 것), 소뇌 실조, 위장관 장애 (운동성 및 분비의 변화 수반), 만성 발작성 반두증 및 두통 (혈관 장애와 연관됨)을 포함하는 질환 또는 장애와 관련된다.
본 발명의 화합물은 경구, 비경구 (예컨대 피하, 정맥내, 근육내, 흉골내 및 주입 기술), 직장, 비내 또는 국소 경로 중 어느 것을 통하여 포유동물에게 투여될 수 있다. 일반적으로, 본 화합물은 가장 바람직하게는 1일 당 약 1 mg 내지 약 2000 mg 범위의 용량으로 인간에게 투여되지만, 치료되는 대상체의 체중 및 상태, 그리고 특히 선택된 투여 경로에 따라 필연적으로 변동이 발생하게 된다. 그러나, 가장 바람직하게는 1일 당 체중 1kg 당 약 0.1 mg 내지 약 20 mg 범위인 투여량 수준이 사용된다. 그럼에도 불구하고, 치료되는 동물의 종, 및 해당 의약에 대한 그의 개별적인 반응은 물론, 선택된 제약 제제의 유형, 및 해당 투여가 수행되는 시간 기간 및 간격에 따라 여전히 변동이 발생할 수 있다. 일부 경우에는, 상기 언급된 범위의 하위 한계 미만의 투여량 수준이 더욱 더 적정할 수 있는 반면, 다른 경우에는, 어떠한 유해한 부작용을 야기하지 않으면서도 더욱 더 큰 용량이 사용될 수 있는데, 단, 그와 같은 더 높은 용량 수준이 우선 하루 전체에 걸친 투여를 위한 수개의 적은 용량으로 분할되는 것을 전제로 한다.
화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염에는 그의 산 부가염 및 염기염이 포함된다.
적합한 산 부가염은 비-독성의 염을 형성하는 산으로부터 형성된다. 그 예에는 아세테이트, 아디페이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 베실레이트, 비카르보네이트/카르보네이트, 비술페이트/술페이트, 보레이트, 캄실레이트, 시트레이트, 시클라메이트, 에디실레이트, 에실레이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 헥사플루오로포스페이트, 히벤제이트, 히드로클로라이드/클로라이드, 히드로브로마이드/브로마이드, 히드로아이오다이드/아이오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸술페이트, 나프틸레이트, 2-나프실레이트, 니코티네이트, 니트레이트, 오로테이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 포스페이트/수소 포스페이트/2수소 포스페이트, 피로글루타메이트, 살리실레이트, 사카레이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 술포네이트, 스탄네이트, 타르트레이트, 토실레이트, 트리플루오로아세테이트 및 크시노포에이트 염이 포함된다.
적합한 염기염은 비-독성의 염을 형성하는 염기로부터 형성된다. 그 예에는 알루미늄, 아르기닌, 벤자틴, 칼슘, 콜린, 디에틸아민, 디올아민, 글리신, 리신, 마그네슘, 메글루민, 올라민, 칼륨, 나트륨, 트로메타민 및 아연 염이 포함된다.
산 및 염기의 헤미염(hemisalt)이 형성될 수도 있는데, 예를 들면 헤미술페이트 및 헤미칼슘 염이다.
적합한 염에 대한 고찰을 위해서는, 문헌 [Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties , Selection , and Use by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, 2002)]을 참조하라.
화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염은 하기 3종의 방법들 중 하나 이상에 의해 제조될 수 있다:
(i) 화학식 I의 화합물을 원하는 산 또는 염기와 반응시키는 것;
(ii) 적합한 화학식 I의 화합물의 전구체로부터 산- 또는 염기-불안정성 보호 기를 제거하는 것, 또는 원하는 산 또는 염기를 사용하여 적합한 고리형 전구체, 예를 들면 락톤 또는 락탐을 개환하는 것; 또는
(iii) 적절한 산 또는 염기와의 반응에 의해, 또는 적합한 이온 교환 칼럼을 이용하여, 화학식 I의 화합물의 1종의 염을 또 다른 것으로 전환시키는 것.
3종의 모든 반응은 통상적으로 용액 중에서 수행된다. 생성되는 염은 침전 분리되어 여과에 의해 수집될 수 있거나, 또는 용매의 증발에 의해 회수될 수 있다. 생성되는 염의 이온화도는 완전히 이온화되는 것으로부터 거의 비-이온화되는 것까지 다양할 수 있다.
본 발명의 화합물은 이전에 언급된 상기 경로들 중 어느 하나에 의해, 단독으로, 또는 제약상 허용되는 담체 또는 희석제와의 조합으로 투여될 수 있으며, 그와 같은 투여는 단일 또는 다수회 용량으로 수행될 수 있다. 더 구체적으로, 본 발명의 신규 치료제는 매우 다양한 상이한 투여 형태로 투여될 수 있는데, 다시 말하자면 정제, 캡슐, 로젠지, 트로키, 경질 캔디, 분말, 스프레이, 크림, 살브, 좌약, 젤리, 겔, 페이스트, 로션, 연고, 수성 현탁액, 주사가능 용액, 엘릭시르, 시럽 등의 형태로 다양한 제약상 허용되는 불활성 담체와 조합될 수 있다. 그와 같은 운반체에는 고체 희석제 또는 충전제, 멸균 수성 매질 및 다양한 비-독성 유기 용매 등이 포함된다. 또한, 경구 제약 조성물은 적합하게 감미첨가되고/거나 향미첨가될 수 있다. 일반적으로, 본 발명의 치료적으로 효과적인 화합물은 약 5.0 중량% 내지 약 70 중량% 범위의 농도 수준으로 그와 같은 투여 형태 중에 존재한다.
경구 투여를 위해서는, 폴리비닐피롤리돈, 수크로스, 젤라틴 및 아카시아와 같은 과립화 결합제를 동반하여, 다양한 붕해제 예컨대 전분, 바람직하게는 옥수수, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산 및 소정의 복합 실리케이트와 함께, 미세결정질 셀룰로스, 시트르산나트륨, 탄산칼슘, 인산이칼슘 및 글리신과 같은 다양한 부형제들을 함유하는 정제가 사용될 수 있다. 또한, 스테아르산마그네슘, 나트륨 라우릴 술페이트 및 활석과 같은 윤활제가 종종 정제화 목적에 매우 유용하다. 유사한 유형의 고체 조성물이 젤라틴 캡슐에 충전제로서 사용될 수도 있는데; 이와 관련하여 바람직한 물질에는 또한 락토스 또는 유당은 물론, 고분자량 폴리에틸렌 글리콜이 포함된다. 경구 투여용으로 수성 현탁액 및/또는 엘릭시르가 바람직한 경우, 활성 성분은 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 글리세린 및 이들의 다양한 유사 조합과 같은 희석제와 함께 다양한 감미제 또는 향미제, 착색 물질 또는 염료, 그리고 경우에 따라서는 에멀젼화제 및/또는 현탁화제와도 조합될 수 있다.
비경구 투여를 위해서는, 참깨 또는 땅콩 오일 중 어느 하나, 또는 수성 프로필렌 글리콜 중 본 발명의 화합물의 용액이 사용될 수 있다. 수용액은 필요에 따라서는 적합하게 완충되어야 하며 (바람직하게는 pH>8), 액체 희석제는 먼저 등장화되어야 한다. 이와 같은 수용액은 정맥내 주사 목적에 적합하다. 오일성 용액은 관절내, 근육내 및 피하 주사 목적에 적합하다. 멸균 조건하에서의 이러한 용액 모두의 제조는 당업자에게 잘 알려져 있는 표준 제약 기술에 의해 용이하게 수행될 수 있다. 추가적으로, 피부의 염증성 상태를 치료하는 경우에는, 본 발명의 화합물을 국소적으로 투여하는 것 역시 가능한데, 이는 바람직하게는 표준의 제약 관례에 따른 크림, 젤리, 겔, 페이스트, 연고 등을 이용하여 수행될 수 있다.
Kv7 .2/3 채널 개방 활성에 대한 생물학적 검정
플라스미드 구축: 진다이나믹스(GeneDynamics) 사 (오리건 유진 소재)로부터 인간 Kv7.2 및 Kv7.3 클론을 입수하였다. 인간 히포캄푸스(hippocampus) 라이브러리 (5' 말단 부근의 NheI 부위로부터 정지 코돈까지 연장됨) 및 합성 올리고뉴클레오티드 (개시 코돈으로부터 BamHI 부위까지 연장됨)로부터 증폭된 단편들의 조합을 사용하여 인간 Kv7.2/pIRESneo3 및 인간 Kv7.3/pIREShygro3 발현 벡터 둘다를 구축하였다. 개시 및 정지 코돈 양 측에 도입된 NheI/BamHI 부위를 사용하여, Kv7.2 및 Kv7.3의 전체 구축물을 각각 pIRESneo3 및 pIREShygro3 발현 벡터 (클론테크(Clonetech) 사, 캘리포니아 마운틴 뷰 소재)에 서브클로닝하였다. 상기 구축물을 전체적으로 서열분석함으로써, 증폭 및 클로닝 과정 동안 돌연변이가 도입되지 않았음을 확인하였다. 문헌 [Wickendon, AD et al., Mol Pharmacol 58(3):591-600, 2000]으로부터의 방법을 개조함.
인간 Kv7 .2 및 Kv7 .3 전압-개폐형 칼륨 채널 하위단위를 발현하는 CHO - K1 세포주의 구축
트랜스펙션 벡터
인간 Kv7.2/pIRESneo3 플라스미드 DNA (Kv7.2 유전자 함유, 등록 # NM_172107).
인간 Kv7.3/pIREShyg3 플라스미드 DNA (Kv7.3 유전자 함유, 등록 # NM_004519).
세포주 구축: 제조자의 지침에 따라 리포펙타민(Lipofectamine)2000TM 시약 (인비트로젠(InVitrogen) 사, 캘리포니아 샌디에고 소재)을 사용하여, pIRESneo3 플라스미드 DNA 벡터 (클론테크 사, 캘리포니아 마운틴 뷰 소재) 중 인간-Kv7.2 및 pIREShygro3 플라스미드 DNA 벡터 중 h-Kv7.3 하위단위를 중국 햄스터 난소 (CHO-K1) 세포에 트랜스펙션시켰다. 400 mg/ml 제네티신 (기브코(Gibco) 사 #10131-027) 및 400 mg/ml 히그로마이신-B (인비트로젠 사 #10687-010)에 대한 그의 저항성에 의해, 인간 Kv7.2 및 Kv7.3 구축물을 안정하게 발현하는 세포를 식별하였다. 전-세포 전압-클램프 기술을 사용하여, 클론들을 기능적 발현에 대하여 스크리닝하였다.
생물학적 검정: 화합물이 kV7.2/7.3 채널 함유 CHO-K1 세포에서 전압-의존성 K-전류를 향상시킬 수 있는지 여부를 확인하기 위한 것임. 이온웍스(IonWorks) 상에서 편평형 패치-클램프를 사용하여 0 mV에서의 Kv7.2/7.3-전류의 %향상 (레티가빈과 비교하였음), 및 화합물의 효능 (EC50)을 기능적으로 확인하였다. 고유 활성 및/또는 효능은 화합물의 생체내 약리학적 효능을 확인함에 있어서 중요할 수 있다.
화합물 제조: 아프리콧(Apricot) 개인용 피페터에서 DMSO 중 연속 희석을 수행하였다. 다음에, 384 웰 검정 플레이트에서 화합물을 외부 완충제 중에 희석하였다 (최종 DMSO 농도 = 0.3%).
방법: 본 검정에 사용된 세포는 Kv7.2/7.3 채널을 발현하는 CHO-K1이었다. 하기를 함유하는 성장 배지에서 세포를 유지하였다: F-12 (기브코 사 #11765-054), 10% FBS (인비트로젠 사 16140-071), 1:100 글루타맥스(Glutamax) (기브코 사 #35050-061), 1:100 페니실린/스트렙토마이신 (기브코 사 #15140-122), 400 mg/ml 제네티신 (기브코 사 #10131-027), 400 mg/ml 히그로마이신-B (인비트로젠 사 #10687-010). 대략 80%의 융합시까지 T-150 플라스크에서 세포를 성장시켰다. 외부 기록 완충제는 NaCl (137), KCl (4), MgCl2 (1), CaCl2 (1.8), HEPES (10), 및 글루코스 (10)를 함유하였으며(mM 단위), pH는 NaOH를 사용하여 7.3으로 조정하였고, 필요할 경우 오스몰농도는 수크로스를 사용하여 300-305 mOsM으로 조정하였다. 내부 완충제는 하기를 함유하였다 (mM 단위): K글루코네이트 (120), KCl (20), NaCl (5), MgCl2 (1), CaCl2 (2), HEPES (10), KF (2), 및 Na2ATP (2). Na2ATP는 사용 직전에 내부 완충제에 첨가하였으며, pH는 KOH를 사용하여 7.2로 조정하였다. 내부 완충제의 오스몰농도는 290-295 mOsM으로 조정하였다.
Ca/Mg 비함유 PBS를 사용하여 1×로 세포를 세척한 다음, 베르센(versene) (기브코 사 15040):0.25% 트립신-EDTA (기브코 사 25200)의 50:50 혼합물을 사용하여 (4분) 플레이트로부터 분리하고, 연화처리하여, ~1000 rpm에서 5분 동안 원심분리한 후, 이온웍스 상에서의 기록을 위하여 외부 완충제 중에 ~2.5백만개 세포/ml로 재현탁하였다. 이온웍스 콰트로(Quattro) 기기 (MDS 코프.(MDS Corp.) 사)를 사용하고 웰 당 64개의 구멍을 가지는 패치 플레이트 PPC 기판을 사용하여, 칼륨 전류 측정을 수행하였다. 총 획득 전류로부터 이온웍스 계산 누출 전류를 디지털 방식으로 차감하였다. 미지 화합물의 농도 증가 (1/2 log)의 부재 및 존재하에 (7-점 농도 곡선) -80 mV에서 0 mV (2초)로 단계화하여 측정함으로써, 칼륨 전류를 도출하였다. 각 패치플레이트(PatchPlate) PPC 상에서 양성 대조군 및 비교측정자로서 레티가빈을 전개시켰다. 화합물 처리된 웰에서 도출된 전류로부터 외부 완충제 단독 웰에서 도출된 전류를 차감함으로써 (모두 0 mV에서의 것), K 전류의 최대 증가를 측정하였다. 처리 조건 당 8개 웰의 샘플 크기를 사용하였다. 각 패치플레이트에서 6개의 화합물을 전개시킬 수 있었다. 아프리콧 개인용 피페터 (아프리콧 디자인스, 인크.(Apricot Designs, Inc.) 사)를 사용하여 384 웰 검정 플레이트에서 화합물 희석을 수행하였다. 대조 웰에서의 스캔-전 대 스캔-후 전류 저하(current rundown) (~5-20%)를 계산하고, 이를 화합물 처리된 웰로부터 차감하였다. <40 Mohm의 스캔-전 밀봉 저항(seal resistance) 또는 <50 pA의 전류를 가지는 웰은 분석으로부터 제외하였다.
최대 레티가빈 향상의 %로서의 최대 칼륨 전류 향상뿐 아니라 역시 각 화합물에 대한 EC50 값을 또한 기록하였다. EC50은 nM 단위로 기록하였다. 이와 같은 검정에 의해 분석된 본 발명의 화합물은 <100 μM의 EC50 값을 가져, Kv7.2/3 채널을 개방함에 있어서 상당한 활성을 가지고 있는 것으로 밝혀졌다.
안전성 연구 - 거동 관찰
소정의 화합물로 처리된 래트가 심각한 유해 사례, 예컨대 경련, 병적 진정 등을 나타내게 된다는 것이 알려져 있다. 경련을 야기하지 않으며 효과가 있는 용량 대비 충분한 안전성 여유를 가지는 화합물을 찾기 위한 노력을 수행하였다. 각 시험 화합물을 4마리의 동물에서 최저 용량이 1 mg/kg이고 시험된 최고 용량이 100 mg/kg인 3종의 용량으로 시험하였다.
모든 실험은 실험실 안내서, 예컨대 문헌 [National Research Council Publication, "Guide for the Care and use of Laboratory Animals"]에 따랐다. 찰스 리버 래보래토리즈(Charles River Laboratories) 사의 수컷 위스타르(Wistar) Han IGS (CRL:WI [Han]) 래트를 사용하였는데; 투여 개시시 그들은 8-9주령이었다 (200-250 g). 각 화합물을 비히클에 희석하였는데, 이는 0.5% (w/v) 메틸셀룰로스의 수용액이었다. 시험 화합물을 비히클에 희석한 후, 투여시까지 교반하면서 유지하였다. 모든 용량 수준은 1일 당 체중 1kg 당 활성 약물 모이어티의 mg으로 나타내었다. 용량은 1일 동안 하루 1회 경구 위관영양에 의해 투여하였다. 모든 동물에 대한 투여 부피는 가장 최근의 개별 체중을 기준으로 10 mL/kg이었다.
투여일에는, 투여전, 및 투여후 대략 0.5, 1-2 및 4시간 (HPD)에, 일 종료시에, 그리고 24 HPD에 처리된 동물의 임상 신호를 기록하였다. 계획된 모든 임상적 관찰은 마지막 동물이 투여된 후에 수행하였다. 예를 들면, 문헌 [Henshall, David C, et al, Neuropsychiatric Disease Treatment 2009:5 189-206]을 참조하라.
1, 3, 7 및 24 HPD에, 표준 절차를 사용하여 화합물 농도의 측정을 위해 혈액을 수집하였다. 분석 전에는, 샘플을 -20℃ 이하에서 저장하였다. 부작용을 야기하는 최저 용량을 확인함에 있어서는, 확인되는 그 용량에 대하여 4마리의 동물들 중 한 마리만 부작용을 가지면 충분하였다. 표 1은 내부 연구에서의 거동 관찰이 이루어진 용량 및 관찰된 노출을 요약하여 비교한 것이다. 실시예 1은 심각한 유해 사례와 관련하여 Kv7 개방제 표준인 레티가빈 대비 분명한 향상을 나타내는데, 각각 69× 대 3.9×이다.
<표 1>
Figure pct00002
일반적인 합성 반응식 및 실시예
화학식 I의 화합물은 유기 화학 업계에 알려져 있는 합성 방법들, 또는 당업자에게 친숙한 변형 및 유도체화와 함께, 하기하는 방법에 의해 제조될 수 있다. 본원에서 사용되는 출발 물질들은 시중에서 구입가능하거나, 또는 당업계에 알려져 있는 일상적인 방법 (예컨대 문헌 [Compendium of Organic Synthetic Methods, Vol. I-XII (published by Wiley-lnterscience)]와 같은 표준 참고 서적에 개시되어 있는 방법)에 의해 제조될 수 있다. 바람직한 방법에는 하기하는 것들이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다. 하기의 반응식 및 실시예들은 화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 대표적인 과정들이다. 그러나, 본원에서 전체적으로 기술되며 청구범위에서 언급되는 바와 같은 본 발명을 하기 실시예들의 세부사항으로 제한하고자 하는 것은 아니라는 것이 이해되어야 한다.
하기의 합성 순서 중 어느 것에서든, 관련 분자 중 어느 것 상의 민감성 또는 반응성 기를 보호하는 것이 필요하고/거나 바람직할 수 있다. 이는 본원에 참조로 포함되는 문헌 [T. W. Greene, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1981]; [T. W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1991]; 및 [T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1999]에 기술되어 있는 것들과 같은 통상적인 보호 기를 이용하여 달성될 수 있다.
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 본원에서 하기에 논의되는 반응식에 따라 제조될 수 있다. 다르게 표시되지 않는 한, 반응식의 치환기들은 상기와 같이 정의된다. 생성물의 단리 및 정제는 일반 숙련 화학자에게 알려져 있는 표준 절차에 의해 수행된다.
당업자라면, 반응식, 방법 및 실시예에서 사용된 다양한 기호, 위첨자 및 아래첨자들이 표시의 편의성을 위하여, 및/또는 그것들이 반응식에 도입되는 순서를 반영하기 위하여 사용되는 것으로, 반드시 첨부된 청구범위에서의 기호, 위첨자 또는 아래첨자와 상응할 필요는 없다는 것이 이해될 것이다. 반응식은 본 발명의 화합물을 합성하는 데에 유용한 대표적인 방법이다. 그것은 어떠한 방식으로도 본 발명의 범주를 제약하려는 것이 아니다.
화학식 I의 화합물은 당업자에게 알려져 있는 몇 가지 방법에 의해 제조될 수 있다. 그와 같은 한 가지 방법이 반응식 1에 도시되어 있는데, 이는 시중의 공급원으로부터 입수될 수 있거나, 또는 당업자에게 알려져 있는 방법에 의해 수득될 수 있는 화학식 II의 치환된 2-클로로피리미딘을 사용하여 개시된다. 화학식 II의 피리미딘은 당업자에게 알려져 있는 몇 가지 방법에 의해, 구체적으로는 염화 메틸렌과 같은 용매 중의 트리플산 무수물 및 테트라메틸암모늄 니트레이트를 사용하여 -78℃ 내지 주변 온도 범위의 온도에서 니트로화됨으로써, 화학식 III의 화합물을 산출할 수 있다. 이어서, 화학식 III의 화합물은 DMF 또는 THF와 같은 용매 중에서 주변 온도 내지 45℃ 범위의 온도에서 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민과 같은 아민 염기의 존재하에 화학식 IV의 피페리딘을 사용하여 처리함으로써, 화학식 V의 화합물로 전환될 수 있다. 화학식 V의 화합물은 당업자에게 알려져 있는 다양한 수소화 방법을 사용하여 메탄올 또는 에탄올과 같은 용매 중에서 주변 온도 내지 45℃ 범위의 온도 및 대기압 내지 40 psi 범위의 압력으로, 예컨대 수소 기체 또는 암모늄 포르메이트와 같은 수소 공급원의 존재하 및 탄소상 팔라듐과 같은 촉매의 존재하에, 화학식 VI의 화합물로 환원될 수 있다. 생성되는 화학식 VI의 일급 아민은 당업자에게 알려져 있는 다양한 방법들을 사용하여 아실화될 수 있다. 화학식 I의 화합물은 THF와 같은 용매 중에서 트리에틸아민 또는 인산칼륨과 같은 염기의 존재하에 디메틸아미노피리딘을 사용하여, 또는 그것 없이 주변 내지 80℃ 범위의 온도에서 화학식 VI의 화합물을 산 클로라이드로 처리하는 것에 의해 수득될 수 있다. 다르게는, 화학식 I의 화합물은 당업자에게 알려져 있는 아미드 커플링 조건을 통하여 화학식 VI의 화합물을 카르복실산 및 아미드 커플링 시약으로 처리함으로써, 수득될 수도 있다.
<반응식 1>
Figure pct00003
다르게는, 화학식 V의 화합물은, 화학식 II의 화합물이 아민 커플링 반응에 적용된 후 이어서 니트로화에 적용되는 반응식 2에 조명되어 있는 방법을 사용하여 당업자에 의해 제조될 수도 있다. 그에 따라, 화학식 II의 치환된 2-클로로피리미딘은 THF와 같은 용매 중에서 주변 온도 내지 80℃ 범위의 온도 및 대기압 내지 20 psi 범위의 압력으로 화학식 IV의 피페리딘을 사용하여 처리됨으로써, 화학식 VII의 화합물로 전환될 수 있다. 이어서, 화학식 VII의 화합물은 염화 메틸렌과 같은 용매 중에서 -78℃ 내지 주변 온도 범위의 온도에서 트리플산 무수물 및 테트라메틸암모늄 니트레이트의 조합을 사용하여 니트로화됨으로써, 화학식 V의 화합물을 산출할 수 있으며, 그것은 이미 기술된 방법에 의해 화학식 I의 화합물로 전환될 수 있다.
<반응식 2>
Figure pct00004
실시예 및 실험 절차:
하기로써 본 발명의 화합물의 합성을 예시한다. 본 발명의 범주에 속하는 추가적인 화합물은 단독, 또는 당업계에 일반적으로 알려져 있는 기술과의 조합 중 어느 것으로서 본 실시예에 예시되어 있는 방법을 사용하여 제조될 수 있다.
특히 산소- 또는 수분-민감성 시약 또는 중간체가 사용되는 경우, 실험은 일반적으로 불활성 분위기 (질소 또는 아르곤)하에서 수행되었다. 다르게 표시되지 않는 한, 경우에 따라서는 무수 용매 (일반적으로 위스콘신 밀워키 소재 알드리치 케미칼 컴패니(Aldrich Chemical Company) 사의 슈어-실(Sure-Seal)™ 제품)를 포함한 시중의 용매 및 시약이 추가적인 정제 없이 일반적으로 사용되었다. 질량 분광측정법 데이터는 액체 크로마토그래피-질량 분광측정법 (LCMS)로부터 기록하였다. 핵 자기 공명 (NMR) 데이터의 화학적 이동은 사용된 중수소화 용매로부터의 잔류 피크를 참조하여 백만 당 부 (ppm, δ)로 나타내었다.
구체적으로 예시되지 않은 다른 화학식 I의 화합물의 합성을 위하여, 반응 조건 (반응 길이 및 온도)이 달라질 수 있다. 일반적으로, 반응 후 박층 크로마토그래피 또는 질량 분광측정법이 이어지며, 경우에 따라서는 후처리에 적용되므로, 반응 시간은 개략적이다. 정제는 실험마다 달라질 수 있으며, 일반적으로 용리액/구배에 사용되는 용매 및 용매 비는 적절한 체류 시간을 제공하도록 선택되었다.
실시예 1: N-(4,6- 디메톡시 -2-(4- 메톡시피페리딘 -1-일)피리미딘-5-일)-3,3- 디메틸부탄아미드
Figure pct00005
단계 A. 2- 클로로 -4,6- 디메톡시 -5- 니트로피리미딘 :
2-클로로-4,6-디메톡시-5-니트로피리미딘에 대해서는 문헌 ([S.A. Shackelford et al . JOC , 2003, 68, 267-275])에 알려져 있는 바, 거기에 나와 있는 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00006
LCMS m/z 219.9 (M+1)는 기록된 값과 일치하였다.
단계 B: 4,6- 디메톡시 -2-(4- 메톡시피페리딘 -1-일)-5- 니트로피리미딘:
THF (60 mL) 중 2-클로로-4,6-디메톡시-5-니트로피리미딘 (2.5 g, 11 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (5.97 mL, 34 mmol, 3 당량)의 혼합물에, 주사기를 통하여 4-메톡시피페리딘 (1.31 g, 11 mmol, 1 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 주사기를 통하여 추가적인 4-메톡시피페리딘 (0.6 g, 5 mmol, 0.47 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 다시 1시간 동안 교반한 다음, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2×)로 추출하였다. 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조한 후, 여과하여 농축하였다. 바이오테이지 이솔레라 원(Biotage Isolera One) (SiO2, 80 g, 헵탄 중 0-80% EtOAc 구배)을 사용하여 조 물질을 정제함으로써, 2.99 g (88%)의 4,6-디메톡시-2-(4-메톡시피페리딘-1-일)-5-니트로피리미딘을 황색의 고체로서 산출하였다.
Figure pct00007
단계 C: 4,6- 디메톡시 -2-(4- 메톡시피페리딘 -1-일)피리미딘-5-아민:
1 L 아틀란티스 반응기에, 질소하에서 20% 탄소상 팔라듐 (6.16 g, 5.79 mmol, 15 중량%), 4,6-디메톡시-2-(4-메톡시피페리딘-1-일)-5-니트로피리미딘 (41.1 g, 137.8 mmol) 및 메탄올 (390 mL)을 첨가하였다. 반응기를 밀봉하고, 질소 (3×), 그 후 수소 (3×)로 퍼징하였다. 혼합물을 50 psi (H2)에서 3시간 동안 수소화하였다. 질소를 사용한 퍼징 후, 여과에 의해 촉매를 제거하고, 추가적인 메탄올 (150 mL)을 사용하여 필터 케이크를 세정하였다. 여액을 농축하여 40.25 g의 4,6-디메톡시-2-(4-메톡시피페리딘-1-일)피리미딘-5-아민을 점성의 오렌지색 오일로서 산출하고, 그것을 추가적인 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00008
단계 D: 실시예 1:
에틸 아세테이트 (370 mL) 중 4,6-디메톡시-2-(4-메톡시피페리딘-1-일)피리미딘-5-아민 (36.97 g, 137.8 mmol), 트리에틸아민 (15.25 g, 21.0 mL, 150.7 mmol)의 용액에, 15분에 걸쳐 tert-부틸아세틸 클로라이드 (20.26 g, 21.0 mL, 150.5 mmol, 1.1 당량)를 적가하였다. 생성되는 현탁액을 실온에서 밤새 교반한 다음, 물에 붓고, 30분 동안 교반한 후, 이어서 에틸 아세테이트 (100 mL)로 세정하면서 분리 깔때기로 이동시켰다. 유기 추출물을 분리하여, 염수 (100 mL)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조한 후, 여과하고 농축함으로써, 황색-오렌지색의 고체를 제공하고, 그것을 1:1 헵탄:메틸 tert-부틸에테르 (500 mL)에 용해시켜, 실온에서 교반하였다. 생성된 현탁액을 여과하고, 고체를 1:1 헵탄:메틸 tert-부틸에테르 (100 mL)로 세척하여 건조함으로써, 39.76 g의 N-(4,6-디메톡시-2-(4-메톡시피페리딘-1-일)피리미딘-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드(실시예 1)를 백색의 고체로서 산출하였다.
Figure pct00009

Claims (9)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 I>
    Figure pct00010

    상기 식에서,
    n은 1 또는 2의 정수이고;
    t는 0 또는 1이고;
    각각의 R1은 독립적으로 C1 -3 알콕시, C1 -3 알킬, C1 -3 알킬-O-C1 -3 알킬에서 선택되고;
    R2 및 R3은 독립적으로 C1 -3 알킬, C1 -3 알콕시, 또는 C3 -6 시클로알킬이고, 단, 하나 이상은 C1 -3 알콕시이고;
    R4는 C1 -6 알킬, C1 -3 알킬-C3 -6 시클로알킬, C3 -6 헤테로시클로알킬이다.
  2. 제1항에 있어서, R1, R2 및 R3이 각각 C1 -3 알콕시이고; R4가 C4 -6 알킬이고, n 및 t가 각각 1인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  3. 제1항에 있어서, R1, R2 및 R3이 각각 메톡시이고; R4가 -CH2-t-부틸이고, n 및 t가 각각 1인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  4. N-(4,6-디메톡시-2-(4-메톡시피페리딘-1-일)피리미딘-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  5. 질환, 장애 또는 상태가 KCNQ 패밀리 칼륨 이온 채널의 포유동물에서의 뉴런 흥분성의 조절이상을 특징으로 하는 뉴런 흥분성의 둔화에 의해 영향을 받는 것인, 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 사용한 포유동물에서의 치료 방법 또는 포유동물에서의 치료용 의약 제조 방법.
  6. 제5항에 있어서, KCNQ 채널이 KV7.2/KV7.3 채널인 방법 또는 용도.
  7. 제5항 또는 제6항에 있어서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 인지 장애, 통증 장애, 및 간질을 치료하는 데 사용되는 것인 방법 또는 용도.
  8. 제5항 또는 제6항에 있어서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 암 환자에서의 우울증, 파킨슨병 환자에서의 우울증, 심근경색후 우울증, 인간 면역결핍 바이러스 (HIV)에 걸린 환자에서의 우울증, 하위 증후군성 우울증, 불임 여성에서의 우울증, 소아 우울증, 주요 우울증, 단일 삽화 우울증, 재발성 우울증, 아동 학대 유발 우울증, 산후 우울증, DSM-IV 주요 우울증, 치료-불응성 주요 우울증, 중증 우울증, 정신병적 우울증, 졸중후 우울증, 신경병증성 통증, 혼합 삽화를 동반한 조울병 및 우울증 삽화를 동반한 조울병을 비롯한 조울병, 계절적 정동 장애, 양극성 우울증 BP I, 양극성 우울증 BP II, 또는 기분저하증을 동반한 주요 우울증을 비롯한 우울증; 기분저하증; 광장공포증, 사회 공포증 또는 단순 공포증을 비롯한 공포증; 신경성 식욕부진 또는 신경성 폭식증을 비롯한 섭식 장애; 알콜, 코카인, 암페타민 및 기타 정신자극제, 모르핀, 헤로인 및 기타 오피오이드 효능제, 페노바르비탈 및 기타 바르비투레이트, 니코틴, 디아제팜, 벤조디아제핀 및 기타 정신활성 물질에 대한 중독을 비롯한 화학물질 의존성; 파킨슨병에서의 치매, 신경이완제-유발 파킨슨증 또는 지연성 운동이상증을 비롯한 파킨슨병; 혈관 장애와 연관된 두통을 비롯한 두통; 금단 증후군; 연령-관련 학습 및 정신 장애; 무관심; 양극성 장애; 만성 피로 증후군; 만성 또는 급성 스트레스; 행동 장애; 순환성 장애; 신체형 장애 예컨대 신체화 장애, 전환 장애, 통증 장애, 심기증, 신체 이형 장애, 미분화 장애, 및 신체형 NOS; 실금; 흡입 장애; 중독 장애; 조증; 적대적 반항 장애; 말초 신경병증; 외상후 스트레스 장애; 말기 황체기 불쾌 장애; 특수 발달 장애; SSRI "풉 아웃(poop out)" 증후군, 또는 초기의 만족스러운 반응 기간 후 SSRI 요법에 대한 환자의 만족스러운 반응 유지 실패; 및 투렛병을 비롯한 틱 장애를 치료하는 데 사용되는 것인 방법 또는 용도.
  9. 제5항에 있어서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 또 다른 활성 제약 성분과의 조합으로 사용되는 것인 방법 또는 용도.
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