NO180195B

NO180195B - Analogifremgangsmåte ved fremstilling av heksahydroazepinderivater

Info

Publication number: NO180195B
Application number: NO912283A
Authority: NO
Inventors: Serge Lavastre; Jean-Pierre Maignan; Raymond Paul; Martine Poncelet; Vincent Santucci
Original assignee: Sanofi Sa
Priority date: 1990-06-14
Filing date: 1991-06-13
Publication date: 1996-11-25
Also published as: HU9101983D0; IE911963A1; AU647481B2; UA27222C2; PT97944A; ES2084792T3; NO180195C; RU2133741C1; IE74709B1; CZ181891A3; FR2663328B1; MY135774A; KR920000728A; GR3019197T3; LV10433A; FI912899A0; CZ285696B6; DE69116237T2; MX9203360A; JPH04321676A

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en analogifremgangsmåte for fremstilling av et terapeutisk aktivt heksahydroazepinderivat med formel (I):

hvori:

A er en gruppe valgt fra de følgende: -CO-CH2-; -CH(OH)-CH2-; -CH=CH-(cis); -C=C-;

X er hydrogen eller et halogenatom;

Y er en cykloheksylgruppe, eller når X er hydrogen, en fenylgruppe;

med det forbehold at:

når Y er en cykloheksylgruppe og X er hydrogen, er A forskjellig fra -CH(OH)-CH2-; når Y er en fenylgruppe, er A forskjellig fra -CH(OH)-CH2- eller -CO-CH2-;

samt dets salter med organiske eller uorganiske syrer.

De fremstilte forbindelser binder seg spesifikt til sigmareseptorer, spesielt til dem i det sentrale nerve-systemet . Forbindelsene egner seg derfor spesielt som antipsykotiske midler.

Sigmareseptorer er blitt demonstrert ved hjelp av flere ligander. Først og fremst kan det siteres en opiatforbindelse, N-allylnormetazocin eller SKF-10047, mere spesielt den chirale forbindelse (+) SKF-10047, (W.R. Martin et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1976, 197, 517-532; B.R. Martin et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1984, 231, 539-544). Et neuroleptisk middel, haloperidol, er likeså en sigmareseptorligand, såvel som (+) 3-(3-hydroksyfenyl)-1-propylpiperidin eller (+) 3-PPP (B.L. Largent et al., Proe. Nat. Acad. Sei. USA, 1984, 81, 4983-4987).

US-patent 4 709 094 beskriver guanidinderivater som er svært aktive som spesifikke sigmareseptorligander.

Den anatomiske fordeling av sigmareseptorer i hjernen er blitt studert ved autoradiografi, etter merking av disse reseptorer med én av ligandene beskrevet i US-patentet ovenfor, nemlig di-o-tolylguanidin, ifølge E. Weber et al., Proe. Nati. Acad. Sei. USA, 1986, 83, 8784-8788, samt med ligandene (+) SKF-10047 og (+) 3-PPP ifølge B.L. Largent et al., J. Pharmacol, Exp. Ther., 1986, 238, 739-748. Den autoradiografiske studie tillot at sigmareseptorene i hjernen ble klart identifisert og atskilt fra andre opiatreseptorer, såsom fencyklidinets reseptorer.

Patentet FR 2 249 659 beskriver forbindelser med formelen:

hvori:

A' representerer -CH2-CH2-gruppen eller -CH=CH-gruppen; R\ representerer cykloheksylgruppen eller

fenylgruppen;

R'2 representerer hydrogen eller et halogen;

R'3 representerer hydrogen eller en C-^-alkylgruppe; R'4 representerer en C-^-alkylgruppe;

eller R'3 og R'4, sammen med det nitrogenatom som de er bundet til, kan danne et heterocyklisk gruppe.

Alle de spesifikke produkter beskrevet i dokumentet ovenfor er av transkonfigurasjon når A = -CH=CH- og er beskrevet å ha antidepressiv aktivitet.

Patentet EP 040 744 beskriver forbindelser med formelen:

hvori:

Rx og R2 representerer en alkylgruppe eller, sammen med det nitrogenatom som de er bundet til, danner en

heterocyklus,

R3 er hydrogen eller en alkylgruppe,

X er en ketogruppe eller en oksim med formelen C=N-0<R>4<;>

Y er en alkylgruppe, et halogen, en halogenalkylgruppe,

en alkoksygruppe, en alkyltiogruppe, en cykloalkylgruppe, en halogenalkyltiogruppe eller en

cyanogruppe,

n er 0, 1, 2 eller 3.

For disse forbindelser med formelen (B) er det beskrevet fungicid aktivitet.

En ny serie heksahydroazepinderivater som ikke har noen antidepressiv aktivitet og som har uventete og overraskende antipsykotiske egenskaper, som binder seg selektivt til sigmareseptorer og som er helt fri for affinitet til dopaminergiske reseptorer, er nå blitt funnet.

I oppfinnelsen skal halogenatom forstås å bety fluor, klor, brom eller jodatomer, idet kloratomet er foretrukket.

Når A representerer en vinylengruppe, kan forbindelsene (I) foreligge i cis- og trans-konfigurasjon.

Når A representerer en hydroksyetylengruppe, har forbindelsene (I) et asymmetrisk karbonatom. Racematene såvel som de optisk aktive isomerene av disse forbindelser kan derfor fremstilles ved oppfinnelsen.

Saltene av forbindelsene med formel (I) omfatter også dem med mineral- eller organiske syrer som tillater hurtig separasjon eller en krystallisasjon av forbindelsene med formel (I), såsom pikrinsyre, oksalsyre, eller en optisk aktiv syre, f.eks. en mandelsyre eller en kamfersulfonsyre, og dem som danner farmasøytisk akseptable salter såsom hydrokloridet, hydrobromidet, sulfatet, hydrogensulfatet, dihydrogenfosfatet, metansulfonatet, acetatet, benzoatet, citratet, glutamatet, metylsulfatet, maleatet, fumaratet og 2-naftalensulfonatet.

Forbindelsene med formel (I) hvori Y er en cykloheksylgruppe, blir foretrukket.

Hydrokloridet av cis-3-(heksahydroazepin-l-yl)-1-(3-klor-4-cykloheksylfenyl)-1-propen blir spesielt foretrukket.

Ifølge den foreliggende oppfinnelse fremstilles forbindelsene med formel (I), ved at: a) en kondensasjonsreaksjon utføres med formaldehyd og heksahydroazepin,

enten på acetofenonet med formel:

hvori X og Y har de ovenfor angitte betydninger for (I), hvilket gir en forbindelse (I) hvori A representerer

-CO-CH2-gruppen,

eller et fenylacetylenderivat med formel:

hvori X og Y har de ovenfor angitte betydninger for (I), hvilket gir en forbindelse (I) hvori A representerer - C=C- gruppen; b) om ønsket, omsettes et reduksjonsmiddel med forbindelsen (I) hvori A representerer en -CO-CH2-gruppe for å fremstille forbindelsen (I) hvori A representerer en -CHOH-CH2-gruppe; c) vinylenforbindelsen med formel (I) i cisform fremstilles eventuelt fra forbindelsen (I), hvori A representerer

acetylengruppen -C=C-, enten direkte ved hydrogenering i nærvær av en båret metallkatalysator eller ved ikke-selektiv hydrogenering med nascerede hydrogen etterfulgt av separasjon av den resulterende blanding av cis- og

trans-isomere,

d) til slutt, om nødvendig, fremstilles et syreaddisjons-salt av en forbindelse med formel (I) ved tilsetning av

en tilsvarende mineral- eller organisk syre.

Acetofenonene (II) er kjente eller blir fremstilt ifølge kjente metoder såsom dem som er beskrevet i Gazz Chim. Ital. 1949, volum 79, 543-457, og J. Am. Chem. Soc. 1947, volum 69, 1651-1652.

Når kondensasjonen i trinn a) i fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen blir utført på acetofenonet (II), utføres fremgangsmåten i surt medium i et løsningsmiddel, såsom f.eks. etanol eller dimetoksyetan.

Fenylacetylenderivatet (III) kan oppnås spesielt med utgangspunkt i acetofenonet (II) ved fremstilling av et klor-fenyletylenderivat med formelen

ved innvirkning av fosforpentaklorid på acetofenonet (II) og hydrolyse, og deretter ved å utføre en dehydrohalogenering av forbindelsen (IV) i basisk medium. Med utgangspunkt i acetofenonet (II), er det likeså mulig å fremstille et mellomprodukt semikarbazon (V) og deretter å anvende fremgangsmåten beskrevet av I. Lalezari et al. (Angew. Chem., Internat, ed. 1970, 9 (6) 464) ved omsetning med selen-dioksyd i nærvær av varme i surt medium, deretter ved spalting av det resulterende mellomprodukt selenodiazol (VI) i nærvær av varme, og således å oppnå fenylacetylenderivatet (III) i samsvar med følgende reaksjonsskjerna:

Når trinn a) i fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen blir utført på fenylacetylenderivatet (II), blir fremgangsmåten utført i nærvær av varme, i et inert løsningsmiddel såsom dioksan eller dimetoksyetan; for å lette kondensasjons-reaksjonen kan det anvendes et metallsalt såsom kopper(I)klorid eller kopper(II)klorid som katalysator.

I trinn b) av fremgangsmåten er reduksjonsmiddelet fortrinnsvis et metallisk hydris såsom f.eks. natriumborhydrid, og omsetningen utføres fortrinnsvis i et alkoholisk løsningsmiddel ved en temperatur under 10°C.

I trinn c) i fremgangsmåten: 1) kan hydrogeneringen med nascerende hydrogen utføres ved virkningen av zink i eddiksyre; eller 2) når hydrogeneringen utføres i nærvær av en båret metallkatalysator såsom palladium på bariumsulfat eller på kalsiumkarbonat, eller Raney-nikkel, i et alkoholisk løsningsmiddel inneholdende en andel av alkohol, kan omsetningen utføres i nærvær av kinolin for å lette omsetningen; den katalytiske hydrogenering som gjennomføres på denne måte fører entydig til forbindelser (I) med cis-konfigurasjon (Catalytic Hydrogenation - R.L. Augustin - New York: Marcel Dekker, 1965, s. 69-75); eller 3) dehydrati-seringsmiddelet for forbindelsen (I), hvori A representerer en -CH0H-CH2-gruppe er f . eks . p-toluensulf onsyre som blir anvendt i toluen, ved reaksjonsblandingens tilbakeløpstemperatur.

I trinn c) kan omsetningen utføres i nærvær av en katalysator, f.eks. platinaoksyd.

Produktet med formel (I) isoleres i form av den frie base eller et salt, ifølge konvensjonelle teknikker.

Når forbindelsen med formel (I) oppnås i form av den frie base, utføres saltdannelsen ved behandling med den valgte syre i et organisk løsningsmiddel. Ved behandling av den frie base, løst f.eks. i en alkohol såsom isopropanol, med en løsning av den valgte syre i det samme løsningsmiddel, oppnås det tilsvarende salt, som isoleres ifølge konvensjonelle teknikker. Slik fremstilles f.eks. hydrokloridet, hydrobromidet, sulfatet, hydrogensulfatet, dihydrogenfosfatet, metansulfonatet, metylsulfatet, oksalatet, maleatet, fumaratet

eller 2-naftalensulfonatet.

Ved slutten av omsetningen kan forbindelsen med formel (I) isoleres i form av ett av dens salter, f.eks. hydrokloridet eller oksalatet; i dette tilfellet kan om nødvendig den frie base fremstilles ved å nøytralisere nevnte salt med en mineral- eller organisk base såsom natriumhydroksyd eller trietylamin eller med et alkalimetallkarbonat eller -hydrogenkarbonat, såsom natrium- eller kaliumkarbonat eller

-hydrogenkarbonat.

I biokjemiske og farmakologiske screeningtester har forbindelsene med formel (I) og deres salter vist sin evne til å virke sammen med sigmareseptorer. Disse tester er blitt utført in vitro på cerebralmembraner fra rotte ved anvendelse som ligander enten av <3>H-(+)-3 PPP ifølge Largent et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1986, 238, 739-740, eller <3>H-DTG ifølge Weber et al., Proe. Nat. Acad. Sei. USA, 1986, 83, 8784-8788 og in vivo på mus med liganden <3>H-3 PPP ifølge B. Kenneth Koe et al., European J. Pharmacol., 1989, 161, 263-266.

Virkningene av forbindelsene ifølge oppfinnelsen på sigmareseptorene er svært overraskende, fordi forbindelsene beskrevet i patentet FR 2249659 ikke er aktive på disse reseptorer, eller deres aktivitet er svært moderat.

Disse samme forbindelser og deres salter ble vist å være aktive som antagonister i den prediktive test for antipsykotisk virkning på hyperaktivitet indusert hos mus med d-amfetamin ifølge P. Simon et al., La farmacoterapie nella schizofrenia, 1970, 49-66, Milano, utgivere Pacioni Mariotti, Pisa.

Disse forbindelser viser ikke, hverken in vitro eller in vivo, affinitet for de dopaminergiske reseptorer i tester utført ifølge Fields et al., Brain Research, 1987, 136, 578-584 og Leslie et al., Brain Research, 1987, 253-262.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen viser seg derfor, ifølge disse biokjemiske og atferdstester, å være potensielle antipsykotiske midler uten direkte å påvirke det dopaminergiske nivå.

En representativ forbindelse, nemlig forbindelsen i følgende eksempel 2, sammenliknet med et kjent antipsykotisk middel, viser følgende egenskaper:■

Ut i fra denne tabell er det åpenbart at forbindelsen fra eksempel 2 har en overlegen og/eller mere selektiv sigmapåvirkning enn haloperidol har. In vivo viste det seg at denne forbindelse ifølge oppfinnelsen var aktiv hos mus ved erstatning av liganden (+)-3PPP, nå cerebralt nivå, såvel som på hyperaktiviteten indusert med d-amfetamin.

Forbindelsene fremstilt ifølge den foreliggende oppfinnelse er derfor nyttige som medikamenter, spesielt for behandling av psykotiske forstyrrelser.

Forbindelsene har lav toksisitet; deres akutte toksisitet er spesielt forlikelig med deres anvendelse som medikament. For slik anvendelse administreres til pattedyr en effektiv mengde av en forbindelse med formelen (I) eller av ett av dens farmasøytisk akseptable salter.

Forbindelsene fremstilt ifølge den foreliggende oppfinnelse administreres vanligvis i doseringsenheter. Nevnte doseringsenheter formuleres fortrinnsvis i farmasøytiske blandinger, hvor det aktive prinsipp blir blandet med en farmasøytisk eksipient.

Forbindelsene med formel (I) kan anvendes i farmasøytiske blandinger som inneholder, som det aktive prinsipp, en forbindelse med formelen (I) eller et av dens farmasøytisk akseptable salter.

I de farmasøytiske blandingene for oral, sublingual, subkutan, intramuskulær, intrevenøs, transdermal, lokal eller rektal administrasjon, kan de aktive bestanddeler administreres i enhetsadministrasjonsformer, blandet med konvensjonelle farmasøytiske bærere', til dyr og til mennesker. De egnete enhetsadministrasjonsformer omfatter de orale former såsom tabletter, kapsler, pulvere granuler og orale løsninger eller oppslemminger, sublinguale og bukale administrasjonsformer, subkutane, intramuskulære, intravenøse, intranasale eller intraokulære administrasjonsformer og rektale administrasjonsformer.

Når det fremstilles en fast blanding i form av tabletter, blir den aktive hovedbestanddel blandet med en farmasøytisk bærer såsom gelatin, stivelse, laktose, magnesiumstearat, talk, gummi arabicum eller tilsvarende. Tablettene kan belegges med sukrose eller andre egnete stoffer, eller alternativt kan de behandles på en slik måte at de har forlenget eller forsinket aktivitet, og at de frigjør en forutbestemt mengde av aktivt prinsipp på kontinuerlig måte.

Fremstilling i kapsler oppnås ved å blande den aktive bestanddel med et fortynningsmiddel og helle den oppnådde blanding i myke eller harde kapsler.

Et preparat i form av sirup eller eliksir kan inneholde den aktive bestanddel sammen med et søtningsmiddel, fortrinnsvis kalorifritt, metylparaben og propylparaben som antiseptikum, samt et smaksmiddel og et egnet fargemiddel.

Pulverne eller de vanndispergerbare granuler kan inneholde den aktive bestanddel blandet med dispergeringsmidler eller fuktemidler, eller suspensjonsmidler som polyvinylpyrrolidon, samt med søtningsmidler eller smakskorrigeringsmidler.

For rektal administrasjon gjøres anvendelse av stikkpiller som fremstilles med bindemidler som smelter ved rektal temperatur, f.eks. kakaosmør eller polyetylenglykoler.

For parenteral, intranasal eller intraokular administrasjon anvendes vandige oppslemminger, isotoniske saltløsninger eller sterile og injiserbare løsninger, som inneholder farmakologisk forlikelige dispergeringsmidler eller fuktemidler, f.eks.

propylenglykol eller butylenglykol.

Det aktive prinsipp kan likeså formuleres i form av mikrokapsler, om hensiktsmessig med én eller flere bærere eller tilsetninger.

Forbindelsene med formelen (I) ovenfor og deres farmasøy-tisk akseptable salter kan anvendes i daglige doser på 0,01-100 mg/kg legemsvekt for det pattedyr som skal behandles, fortrinnsvis i daglige doser på 0,1 til 50 mg/kg. For mennesker kan dosen fortrinnsvis varieres fra 0,5 til 4000 mg/døgn, mere spesielt fra 2,5 til 1000 mg ifølge alderen hos det individ som skal behandles, eller typen av behandling: profylaktisk eller kurativ. Fordelaktig inneholder doseringsenhetene fra 0,5 til 1000 mg av det aktive prinsipp med formelen (I).

Følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen uten imidlertid å begrense den.

Eksempel 1

1-(heksahydroazepin-l-yl)-3-(3-klor-4-cykloheksylfenyl)-3-p ropynhydrok1or i d

A) 3-klor-4-cykloheksyl-l-etynylbenzen.

129 g fosforpentaklorid tilsettes i små porsjoner, i løpet av 30 minutter, til 118,3 g 3-klor-4-cykloheksylacetofenon. Blandingen oppvarmes til 105°C i løpet av 1 time, denne temperatur holdes i 1,5 timer, deretter oppvarmes blandingen til 115°C i ytterligere 1,5 timer. Den resulterende gummi ekstraheres med etyleter, og eterfasen vaskes med 5% NaOH, tørkes og konsentreres. Det oppnås 107 g 3-klor-4-cykloheksyl-o;-klor styr en. Dette produkt løses i 450 ml etanol og oppvarmes deretter til tilbakeløp i 24 timer i nærvær av 94 g KOH. Størstedelen av alkoholen fordampes og erstattes med vann, og blandingen ekstraheres med etyleter, tørkes og konsentreres

til å oppnå 72,5 g råprodukt. Etter destillasjon under redusert trykk oppnås 41,7 g av en væske.

Kokepunkt: 102-104°C ved 4 mm kvikksølv (= 533 Pa).

B) 1-(heksahydroazepin-l-yl)-3-(3-klor-4-cykloheksylfenyl)-3-propynhydroklorid

En blanding av 9,5 g av produktet oppnådd ovenfor ifølge A) og av 0,18 g kopper(I)klorid omrøres ved omgivende temperatur i 40 ml dimetoksyetan. En blanding av 5,16 g heksahydroazepin og 6,28 g av 35% vandig formaldehyd løst i 40 ml dimetoksyetan tilsettes deretter dråpevis til denne løsning, og reaksjonsblandingen oppvarmes deretter til tilbakeløp i 1 time.

Løsningsmidlene fordampes i vakuum, resten tas opp i en 5% NaOH-løsning og ekstraheres med eter, og ekstraktet vaskes med vann og med en mettet løsning av natriumklorid, tørkes over Na2S04, filtreres og inndampes i vakuum. Resten tas opp i 250 ml etylacetat, og tilsetning av hydrogenklorid i eter tillater fremstilling av hydrokloridet, som krystalliserer og fraskilles ved filtrering.

m = 14,8 g

smp.= 198°C

Eksempel 2

cis-3-(heksahydroazepin-l-yl)-1-(3-klor-4-cykloheksylfenyl)-1-propenhydroklorid

12,8 g av den frie base av forbindelsen oppnådd ovenfor ifølge eksempel 1 hydrogeneres ved atmosfærisk trykk og ved omgivende temperatur i en løsning av 100 ml etylacetat og 5 ml metanol, i nærvær av 0,4 g 5% Pd på bariumsulfat.

Katalysatoren fraskilles ved filtrering, filtratet konsentreres i vakuum og restoljen kromatograferes på silikagel, ved eluering med: diklormetan/metanol: 98:2 til 95:5. De rene produktfraksjoner konsentreres i vakuum, resten tas opp i 150 ml etylacetat, og tilsetning av hydrogenklorid i eter tillater fremstilling av hydrokloridet, som fraskilles ved filtrering.

m = 8, 8 g

smp. = 168°C

Eksempel 3

1-(heksahydroazepin-l-yl)-2-(3-klor-4-cykloheksylbenzoyl)etan-hydroklorid

En blanding av 50 g 4-cykloheksyl-3-kloracetofenon, 37,7 g heksahydroazepinhydroklorid, 8,5 g trioksan og 50 ml etanol oppvarmes til tilbakeløp i 2 timer i nærvær av 0,85 ml konsentrert saltsyre. Blandingen størkner varm.

Den avkjøles og filtreres, og bunnfallet vaskes med etanol. Bunnfallet omkrystalliseres i et minimum av etanol. De oppnådde fargeløse krystaller vasket med etanol og tørkes deretter.

m = 42,7 g

smp.= 208°C

Eksempel 4

1-(heksahydroazepin-l-yl)-3-(3-klor-4-cykloheksylfenyl)-3-propanolhydroklorid 2 0 ml natriumhydroksyd tilsettes til en oppslemming av 30 g av forbindelsen oppnådd ovenfor ifølge eksempel 3 i 250 ml metanol, og blandingen avkjøles deretter til en temperatur under +5°C. 7,7 g natriumborhydrid tilsettes deretter i små porsjoner mens temperaturen beholdes. Blandingen gjøres homogen ved tilsetning av 100 ml THF. Temperaturen får stige igjen, og blandingen omrøres i 12 timer. 700 ml kaldt vann tilsettes deretter, og blandingen ekstraheres med eter. Den organiske fase frasepareres, vaskes med vann inntil nøytral, tørkes og konsentreres til slutt i vakuum. Det oppnås 26,9 g av en olje, hvorav 6,9 g løses i 200 ml isopropyleter. En løsning av saltsyre i etanol tilsettes inntil det oppnås en sur pH. Det resulterende bunnfall fraskilles og omkrystalliseres deretter i etanol. Det oppnås 4,8 g av en fargeløs forbindelse.

smp.= 198-200°C

Eksempel 5

trans-3-(heksahydroazepin-l-yl)-1-(3-klor-4-cykloheksylfenyl)-1-propenhydroklorid 2 0 g base tilsvarende forbindelsen oppnådd ovenfor ifølge eksempel 4 og 16,3 g av p-toluensulfonsyremonohydrat blir oppvarmet til tilbakeløp i 500 ml toluen i 24 timer i et apparat utstyrt med vannseparator. Blandingen avkjøles, og det tilsettes en blanding av 10 ml natriumhydroksyd i 300 ml vann. Den organiske fase fraskilles, mens den vandige fase ekstraheres med eter. De sammenslåtte organiske faser vasker med vann, tørkes og konsentreres deretter. Det oppnås 18,2 g av en olje som tas opp i isopropyleter og surgjøres med en løsning av saltsyre i etanol. Det utfelte hydrokloridet frafiltreres, vaskes og omkrystalliseres til slutt i acetonitril. Det oppnås 10,7 g av en fargeløs forbindelse.

smp.= 216°C

Eksempel 6

1-(heksahydroazepin-l-yl)-3-(3-klor-4-cykloheksylfenyl)propan-hydroklorid

En løsning av 5 g av forbindelsen oppnådd ovenfor ifølge eksempel 5 hydrogeneres under normalt trykk i nærvær av 250 mg palladium på karbon (5%). Det teoretiske volum (304 ml) av hydrogen absorberes på ca. en halv time. Deretter frafiltreres katalysatoren, og løsningen konsentreres til tørrhet. Resten omkrystallisert i acetonitril gir 3,2 g av en fargeløs forbindelse .

smp.= 196-197°C

Claims

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av et terapeutisk aktivt heksahydroazepinderivat med formel (I) : hvori: - A er en gruppe valgt fra de følgende: -CO-CH2-; -CH(OH)-CH2-; -CH=CH-(cis); -C=C-; - X er hydrogen eller et halogenatom; - Y er en cykloheksylgruppe, eller når X er hydrogen, en fenylgruppe; med det forbehold at: - når Y er en cykloheksylgruppe og X er hydrogen, er A forskjellig fra -CH(OH)-CH2-; - når Y er en fenylgruppe, er A forskjellig fra -CH(OH)-CH2- eller -CO-CH2-; samt dets salter med organiske eller uorganiske syrer; karakterisert ved at: a) en kondensasjonsreaksjon utføres med formaldehyd og heksahydroazepin, enten på acetofenonet med formel: hvori X og Y har de ovenfor angitte betydninger for (I), hvilket gir en forbindelse (I) hvori A representerer -CO-CH2-gruppen, eller et fenylacetylenderivat med formel: hvori X og Y har de ovenfor angitte betydninger for (I), hvilket gir en forbindelse (I) hvori A representerer - C=C-gruppen; b) om ønsket, omsettes et reduksjonsmiddel med forbindelsen (I) hvori A representerer en -CO-CH2-gruppe for å fremstille forbindelsen (I) hvori A representerer en -CHOH-CH2-gruppe; c) vinylenforbindelsen med formel (I) i cisform fremstilles eventuelt fra forbindelsen (I), hvori A representerer acetylengruppen -G=C-, enten direkte ved hydrogenering i nærvær av en båret metallkatalysator eller ved ikke-selektiv hydrogenering med nascerede hydrogen etterfulgt av separasjon av den resulterende blanding av cis- og trans-isomere, d) til slutt, om nødvendig, fremstilles et syreaddisjons-salt av en forbindelse med formel (I) ved tilsetning av en tilsvarende mineral- eller organisk syre.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at a) en kondensasjonsreaksjon utføres med formaldehyd og heksahydroazepin' på et fenylacetylenderivat med formelen: b) en hydrogenering av nevnte derivat utføres for å fremstille cis(heksahydroazepin-l-yl)-3(klor-3-cykloheksyl-4-fenyl)-1-propen-l; c) nevnte forbindelse opparbeides og isoleres i form av et hydroklorid.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at a) en kondensasjonsreaksjon utføres med formaldehyd og heksahydroazepin på et fenylacetylenderivat med formelen: for å fremstille 1-(heksahydroazepin-l-yl)-3-(3-klor-4-cykloheksylfenyl)-3-propyn, b) nevnte forbindelse opparbeides og isoleres i form av et hydroklorid.

4. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at a) en kondensasjonsreaksjon utføres med formaldehyd og heksahydroazepin på et azetofenon med formelen: for å fremstille 1-(heksahydroazepin-l-yl)-3-(3-klor-4-cykloheksylfenyl)-3-propanon; b) et reduksjonsmiddel omsettes med forbindelsen som oppnås i trinn a) for å fremstille 1-(heksahydroazepin-l-yl) -3-(3-klor-4-cykloheksylfenyl)-3-propanol-hydroklorid,• c) nevnte forbindelse opparbeides og isoleres i form av et hydroklorid.

5. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at a) en kondensasjonsreaksjon utføres med formaldehyd og heksahydroazepin på et fenylacetylenderivat med formelen: for å fremstille (heksahydroazepin-l-yl)-3-(bifenyl-4-yl)-1-propyn-l; b) nevnte forbindelse opparbeides og isoleres i form av et hydroklorid.

6. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at a) en kondensasjonsreaksjon utføres med formaldehyd og heksahydroazepin på et fenylacetylenderivat med formelen: b) en hydrogenering av nevnte derivat utføres for å fremstille cis(heksahydroazepin-l-yl)-3(bifenyl-4-yl)-1-propen-1; c) nevnte forbindelse opparbeides og isoleres i form av et hydroklorid.