JP2006500353A - キナーゼ阻害剤としての尿素誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
Xは−N−または−CH−であり;
R1は水素、アルコキシ、アルキル、アミノ、カルボキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ及びヒドロキシアルキルからなる群から選択され;
R2はアルコキシ、アルキル、アルキルカルボニル、アミノ、シアノ、ハロ及びニトロからなる群から選択され;
R3は水素、アルコキシ、アルキル、アミノ、アミノアルキル、アミノカルボニル、アリールアルキル、シアノ、ニトロ、−CO2R5、−COR5及び−SR5からなる群から選択され;
R4は−(CHR6)mOR7及び−(CH2)nNR8R9からなる群から選択され;
R5は水素、アルケニル、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル及び(シクロアルキル)アルキルからなる群から選択さ;
R6は水素、アルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され;
R7は水素、アルケニル、アルコキシアルコキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキルスルファニルアルキル、アルキニル、アミノアルキル、アリールアルキル、アリールカルボニルアルキル、アリールオキシアルキル、アリールスルファニルアルキル、シクロアルケニル、(シクロアルケニル)アルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、ヘテロアリールアルコキシアルキル、ヘテロアリールアルキル、(ヘテロシクリル)アルコキシアルキル、(ヘテロシクリル)アルキル及びヒドロキシアルキルからなる群から選択され;
R8及びR9は独立して水素、アルケニル、アルコキシアルキル、アルキル、アルキルスルファニルアルキル、アルキニル、アミノアルキル、アリールアルキル、シクロアルケニル、(シクロアルケニル)アルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、ヘテロアリールアルキル、(ヘテロシクリル)アルキル及びヒドロキシアルキルからなる群から選択され;
mは0〜6であり、ただしR7が水素のときmは0以外であり;及び
nは0〜6であり、ただしR8及びR9の両方が水素のときnは0以外である]
を有する化合物、またはその治療上許容され得る塩を提供する。
N−{2−[ビス(2−メトキシエチル)アミノ]−5−ブロモフェニル}−N’−(5−シアノ−2−ピラジニル)尿素、
N−{5−ブロモ−2−[エチル(2−メトキシエチル)アミノ]フェニル}−N’−(5−シアノ−2−ピラジニル)尿素、
N−{2−[ビス(2−メトキシエチル)アミノ]−5−クロロフェニル}−N’−(5−シアノ−2−ピラジニル)尿素、
N−{5−クロロ−2−[エチル(2−メトキシエチル)アミノ]フェニル}−N’−(5−シアノ−2−ピラジニル)尿素、及び
N−{2−[ビス(2−メトキシエチル)アミノ]−5−シアノフェニル}−N’−(5−シアノ−2−ピラジニル)尿素
が含まれるが、これらに限定されない。
N−{2−[ベンジル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]−5−ブロモフェニル}−N’−(5−シアノ−2−ピラジニル)尿素、
N−{5−ブロモ−2−[(2−ヒドロキシ−2−フェニルエチル)(メチル)アミノ]フェニル}−N’−(5−シアノ−2−ピラジニル)尿素、
N−{2−ベンジル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]−5−クロロフェニル}−N’−(5−シアノ−2−ピラジニル)尿素、
N−{5−クロロ−2−[(2−ヒドロキシ−2−フェニルエチル)(メチル)アミノ]フェニル}−N’−(5−シアノ−2−ピラジニル)尿素、及び
N−{5−シアノ−2−[(2−ヒドロキシ−2−フェニルエチル)(メチル)アミノ]フェニル}−N’−(5−シアノ−2−ピラジニル)尿素
が含まれるが、これらに限定されない。
N−[5−クロロ−2−(2−メトキシ−1−メチルエトキシ)フェニル]−N’−(5−シアノ−2−ピラジニル)尿素、
N−[5−クロロ−2−(2−エトキシ−1−メチルエトキシ)フェニル]−N’−(5−シアノ−2−ピラジニル)尿素、
N−[5−クロロ−2−(2−メトキシエトキシ)フェニル]−N’−(5−シアノ−2−ピラジニル)尿素、
N−[5−クロロ−2−(2−イソプロポキシエトキシ)フェニル]−N’−(5−シアノ−2−ピラジニル)尿素、
N−[5−クロロ−2−(2−エトキシエトキシ)フェニル]−N’−(5−シアノ−2−ピラジニル)尿素、
N−{5−クロロ−2−[2−(メチルスルファニル)エトキシ]フェニル}−N’−(5−シアノ−2−ピラジニル)尿素、及び
N−[5−クロロ−2−(3−メトキシ−3−メチルブトキシ)フェニル]−N’−(5−シアノ−2−ピラジニル)尿素
が含まれるが、これらに限定されない。
N−(5−クロロ−2−{2−[エチル(3−メチルフェニル)アミノ]エトキシ}フェニル)−N’−(5−シアノ−2−ピラジニル)尿素、
N−[2−(3−アミノプロポキシ)−5−クロロフェニル]−N’−(5−シアノ−2−ピラジニル)尿素、
N−{5−クロロ−2−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]フェニル}−N’−(5−シアノ−2−ピラジニル)尿素、
N−{5−クロロ−2−[2−(ジメチルアミノ)−1−メチルエトキシ]フェニル}−N’−(5−シアノ−2−ピラジニル)尿素、及び
N−(5−クロロ−2−{2−[(2−シアノエチル)(フェニル)アミノ]エトキシ}フェニル)−N’−(5−シアノ−2−ピラジニル)尿素
が含まれるが、これらに限定されない。
N−{5−クロロ−2−[(2−メチルシクロプロピル)メトキシ]フェニル}−N’−(5−シアノ−2−ピラジニル)尿素、
N−[5−クロロ−2−(シクロプロピルメトキシ)フェニル]−N’−(5−シアノ−2−ピラジニル)尿素、
N−{5−クロロ−2−[(1−メチルシクロプロピル)メトキシ]フェニル}−N’−(5−シアノ−2−ピラジニル)尿素、
N−[5−クロロ−2−(2−シクロヘキシルエトキシ)フェニル]−N’−(5−シアノ−2−ピラジニル)尿素、
N−{2−[(1S,4S)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イルメトキシ]−5−クロロフェニル}−N’−(5−シアノ−2−ピラジニル)尿素、及び
2−{[4−クロロ−2−({[(5−シアノ−2−ピラジニル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェノキシ]メチル}シクロプロパンカルボン酸エチル
が含まれるが、これらに限定されない。
N−(5−クロロ−2−{[(2S)−2,3−ジヒドロキシプロピル]オキシ}フェニル)−N’−(5−シアノ−2−ピラジニル)尿素、
N−(5−クロロ−2−{[(2R)−2,3−ジヒドロキシプロピル]オキシ}フェニル)−N’−(5−シアノ−2−ピラジニル)尿素、
N−{5−クロロ−2−[2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ]フェニル}−N’−(5−シアノ−2−ピラジニル)尿素、
N−[2−(アリルオキシ)−5−クロロフェニル]−N’−(5−シアノ−2−ピラジニル)尿素、
N−{5−クロロ−2−[(3−メチル−2−ブテニル)オキシ]フェニル}−N’−(5−シアノ−2−ピラジニル)尿素、
N−[5−クロロ−2−(3−ペンチニルオキシ)フェニル]}−N’−(5−シアノ−2−ピラジニル)尿素、及び
N−[5−クロロ−2−(2−クロロ−1−メトキシエトキシ)フェニル]}−N’−(5−シアノ−2−ピラジニル)尿素
が含まれるが、これらに限定されない。
N−[5−クロロ−2−(2−シクロヘキセン−1−イルオキシ)フェニル]−N’−(5−シアノ−2−ピラジニル)尿素、
N−{2−[2−(4−ブロモフェノキシ)エトキシ]−5−クロロフェニル}−N’−(5−シアノ−2−ピラジニル)尿素、
N−(5−クロロ−2−{2−[3−(6−メチル−2−ピリジニル)プロポキシ]エトキシ}フェニル)−N’−(5−シアノ−2−ピラジニル)尿素、
N−[5−クロロ−2−(2−オキソ−2−フェニルエトキシ)フェニル]−N’−(5−シアノ−2−ピラジニル)尿素、
N−[5−クロロ−2−(3−シクロペンテン−1−イルオキシ)フェニル]−N’−(5−シアノ−2−ピラジニル)尿素、
N−(5−クロロ−2−{[(3R,4S)−3,4−ジヒドロキシシクロペンチル]オキシ}フェニル)−N’−(5−シアノ−2−ピラジニル)尿素、
N−(5−クロロ−2−{[(1S,3R)−3−ヒドロキシシクロペンチル]オキシ}フェニル)−N’−(5−シアノ−2−ピラジニル)尿素、及び
6−[4−クロロ−2−({[(5−シアノ−2−ピラジニル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェノキシ]ヘキサン酸エチル
が含まれるが、これらに限定されない。
Chk1酵素アッセイは、C末端のポリヒスチジンタグ及び残基1〜289のアミノ酸をカバーする組換えChk1キナーゼドメインタンパク質を用いて実施した。ヒトcdc25cペプチド基質はアミノ酸残基204〜225の配列を含んでいた。反応混合物は25mM HEPES(pH7.4)、10mM MgCl2、0.08mM トリトンX−100、0.5mM DTT、5μM ATP、4nM 33P ATP、5μM cdc25cペプチド基質及び6.3nM 組換えChk1タンパク質を含んでいた。化合物ビヒクルDMSOを最終反応において2%に維持した。室温で30分後、等量の4M NaCl及び0.1M EDTA(pH8)を添加することにより反応を停止させた。反応物の40μlアリコートを塩化カルシウムも塩化マグネシウムも含まないリン酸緩衝食塩液(PBS)(160μl)を収容しているFlash Plate(マサチューセッツ州ボストンに所在のNEN Life Science Products)のウェルに添加し、室温で10分間インキュベートした。次いで、プレートをPBS+0.05% ツイーン20で3回洗浄し、Packard TopCount(コネティカット州メリデンに所在のPackard BioScience Company)を用いてカウントした。
下記スキーム及び実施例の説明中に使用した略号は次の通りである:
THF テトラヒドロフラン、
MTBE メチルtert−ブチルエーテル、
DIBALH ジイソブチルアルミニウム水素化物、
TFA トリフルオロ酢酸。
(A) 5−ブロモ−2−ピラジナミン
ジクロロメタン(900ml)中に2−アミノピラジン(15.0g,157ミリモル)を含む0℃溶液をN−ブロモスクシンイミド(28.2g,159ミリモル)で処理し、3.5時間撹拌し、珪藻土(セライト(登録商標))を介して濾過した。濾液をシリカゲル(300g)で処理し、濃縮した。濃縮物を30% 酢酸エチル/ヘキサンを溶離液とするフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望生成物(22.09g,81.5%)を得た。
N,N−ジメチルホルムアミド(600ml)中の実施例1A(19.29g,105ミリモル)、微粉状KCN(16.9g,260ミリモル)、CuI(49.5g,260ミリモル)、18−クラウン−6(2.08g,7.8ミリモル)及び(PPh3)4Pd(1.8g,1.57ミリモル)の混合物を室温で30分間撹拌し、予め約200℃に加熱した油浴において還流加熱した。溶液を還流下で3時間撹拌し、室温に冷却し、酢酸エチル(1L)に注ぎ、珪藻土(セライト(登録商標))を介して濾過し、シリカゲル(100g)で処理し、濃縮した。濃縮物を60% 酢酸エチル/ヘキサンを溶離液とし、シリカゲルを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望生成物(11.9g,94.4%)を得た。
DMF(250ml)中に2−アミノ−4−クロロフェノール(14.3g,100ミリモル)、tert−ブチルジメチルシリルクロリド(18g,120ミリモル)及びイミダゾール(14g,200ミリモル)を含む溶液を室温で24時間撹拌し、濃縮し、ブライン(300ml)と酢酸エチル(300ml)に分配した。水性相を酢酸エチルで抽出した。合わせた相を乾燥し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。濃縮物を15% 酢酸エチル/ヘキサンを溶離液とし、シリカゲルを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望生成物(18.5g,71.7%)を得た。
ジクロロメタン(30ml)中にトリホスゲン(1.2g,4ミリモル)を含む0℃溶液にジクロロメタン(15ml)中に実施例1C(2.58g,10ミリモル)及びトリエチルアミン(2.8ml,20ミリモル)を含む溶液を15分間かけて滴下して、処理した。混合物を0℃で3時間撹拌し、ジクロロメタン(100ml)で希釈した。次いで、溶液を冷ブライン(100ml)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。濃縮物を5% 酢酸エチル/ヘキサンを溶離液とし、シリカゲルを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望生成物(2.51g,89%)を得た。
トルエン(20ml)中の実施例1B(0.84g,7ミリモル)及び実施例1D(2.0g,7.06ミリモル)の混合物を48時間還流加熱し、室温に冷却し、濾過した。濾過ケーキをヘキサン(2×10ml)で洗浄して、所望生成物(1.66g,58.5%)を得た。
室温においてDMF(25ml)中に実施例1E(1.66g,4.1ミリモル)を含む溶液を48重量% HBr(0.1ml)及びKF(0.48g,8.2ミリモル)で順次処理した。混合物を30分間撹拌し、1N 水性HCl(100ml)に注ぎ、酢酸エチル(3×80ml)で抽出した。合わせた抽出物を乾燥し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。濃縮物を60% 酢酸エチル/ヘキサンを溶離液とし、シリカゲルを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望生成物(0.97g,82.2%)を得た。
キャップ付4mlバイアルに収容されている実施例1F(28.9mg,0.10ミリモル)、2−シクロヘキセン−1−オール(9.81mg,0.10ミリモル)、アゾカルボン酸ジ−tert−ブチル(34.5mg,0.15ミリモル)、ポリスチレン上のトリフェニルホスフィン(3ミリモル/g,50mg,0.15ミリモル)及びTHF(2ml)の混合物を室温で一晩振とうし、濾過した。樹脂をTHF(2×1ml)で洗浄し、合わせたTHF洗浄液を濃縮した。濃縮物をアセトニトリル/水+0.1% TFAを溶離液とする分取HPLCにより精製して、所望生成物(4.4mg,12%)を得た。
実施例1Gにおいて2−シクロヘキセン−1−オールの代わりに(2−メチルシクロプロピル)メタノール(8.61mg,0.10ミリモル)を用いて所望生成物(5.0mg,14%)を製造した。
実施例1Gにおいて2−シクロヘキセン−1−オールの代わりにシクロプロピルメタノール(7.21mg,0.10ミリモル)を用いて所望生成物(3.4mg,10%)を製造した。
実施例1Gにおいて2−シクロヘキセン−1−オールの代わりに(1−メチルシクロプロピル)メタノール(8.6mg,0.10ミリモル)を用いて所望生成物(3.9mg,11%)を製造した。
実施例1Gにおいて2−シクロヘキセン−1−オールの代わりに2−シクロヘキシルエタノール(12.8mg,0.10ミリモル)を用いて所望生成物(7.6mg,19%)を製造した。
実施例1Gにおいて2−シクロヘキセン−1−オールの代わりに(1S,4S)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イルメタノール(12.6mg,0.10ミリモル)を用いて所望生成物(10.3mg,26%)を製造した。
実施例1Gにおいて2−シクロヘキセン−1−オールの代わりに2−(4−ブロモフェノキシ)エタノール(21.7mg,0.10ミリモル)を用いて所望生成物(4.4mg,9%)を製造した。
実施例1Gにおいて2−シクロヘキセン−1−オールの代わりに2−[エチル(3−メチルフェニル)アミノ]エタノール(17.83mg,0.10ミリモル)を用いて所望生成物(4.9mg,11%)を製造した。
(A) N−(5−クロロ−2−{[(4R)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル]メトキシ}フェニル)−N’−(5−シアノ−2−ピラジニル)尿素
実施例1Gにおいて2−シクロヘキセン−1−オールの代わりに[(4R)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル]メタノール(13.2mg,0.10ミリモル)を用いて所望生成物を製造した。
トリフルオロ酢酸(0.1ml)及びジクロロメタン(0.9ml)中に実施例9Aを含む溶液を室温で一晩振とうし、濃縮した。濃縮物をアセトニトリル/水+0.1% TFAを用いる分取HPLCにより精製して、所望生成物(2.2mg,6%)を得た。
(A) N−(5−クロロ−2−{[(4S)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル]メトキシ}フェニル)−N’−(5−シアノ−2−ピラジニル)尿素
実施例1Gにおいて2−シクロヘキセン−1−オールの代わりに[(4S)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル]メタノール(13.2mg,0.10ミリモル)を用いて所望生成物を製造した。
実施例9Bにおいて実施例9Aの代わりに実施例10Aを用いて所望生成物(2.5mg,7%)を製造した。
実施例1Gにおいて2−シクロヘキセン−1−オールの代わりに1−メトキシ−2−プロパノール(9.0mg,0.10ミリモル)を用いて所望生成物(11.6mg,32%)を製造した。
実施例1Gにおいて2−シクロヘキセン−1−オールの代わりに1−エトキシ−2−プロパノール(10.4mg,0.10ミリモル)を用いて所望生成物(11.7mg,31%)を製造した。
2−シクロヘキセン−1−オールの代わりに2−メトキシエタノール(7.6mg,0.10ミリモル)を用いて所望生成物(11.5mg,33%)を製造した。
実施例1Gにおいて2−シクロヘキセン−1−オールの代わりに2−イソプロポキシエタノール(10.4mg,0.10ミリモル)を用いて所望生成物(9.8mg,26%)を製造した。
実施例1Gにおいて2−シクロヘキセン−1−オールの代わりに2−エトキシエタノール(9.0mg,0.10ミリモル)を用いて所望生成物(13.4mg,37%)を製造した。
実施例1Gにおいて2−シクロヘキセン−1−オールの代わりに2−(メチルスルファニル)エタノール(9.2mg,0.10ミリモル)を用いて所望生成物(5.8mg,16%)を製造した。
実施例1Gにおいて2−シクロヘキセン−1−オールの代わりに3−メトキシ−3−メチル−1−ブタノール(11.8mg,0.10ミリモル)を用いて所望生成物(17.9mg,46%)を製造した。
実施例1Gにおいて2−シクロヘキセン−1−オールの代わりに2−(2−メトキシエトキシ)エタノール(12.0mg,0.10ミリモル)を用いて所望生成物(12.2mg,31%)を製造した。
実施例1Gにおいて2−シクロヘキセン−1−オールの代わりに2−プロペン−1−オール(6.0mg,0.10ミリモル)を用いて所望生成物(7.2mg,22%)を製造した。
実施例1Gにおいて2−シクロヘキセン−1−オールの代わりに2−[3−(6−メチル−2−ピリジニル)プロポキシ]エタノール(19.5mg,0.10ミリモル)を用いて所望生成物(6.4mg,11%)を製造した。
実施例1Gにおいて2−シクロヘキセン−1−オールの代わりに3−メチル−2−ブテン−1−オール(8.6mg,0.10ミリモル)を用いて所望生成物(7.9mg,22%)を製造した。
実施例1Gにおいて2−シクロヘキセン−1−オールの代わりに3−ペンチン−1−オール(8.4mg,0.10ミリモル)を用いて所望生成物(3.9mg,11%)を製造した。
実施例1Gにおいて2−シクロヘキセン−1−オールの代わりに2−ヒドロキシ−1−フェニルエタノン(13.6mg,0.10ミリモル)を用いて所望生成物(3.7mg,9%)を製造した。
実施例1Gにおいて2−シクロヘキセン−1−オールの代わりに3−シクロペンテン−1−オール(24mg,0.30ミリモル)を用いて所望生成物(23mg,20.4%)を製造した。
(A) 4−クロロ−1−(3−シクロペンテン−1−イルオキシ)−2−ニトロベンゼン
THF(200ml)中の2−ニトロ−4−クロロフェノール(3.46g,20ミリモル)、3−シクロペンテン−1−オール(2.1g,24ミリモル)、ポリスチレン上のトリフェニルホスフィン(3.0ミリモル/g,10g,30ミリモル)及びアザジカルボン酸ジ−tert−ブチル(6.9g,30ミリモル)の混合物を1時間振とうし、濾過した。樹脂をジクロロメタン(4×50ml)で洗浄した。合わせた有機溶液をシリカゲル(20g)と混合した後で濃縮乾固した。残渣を15% 酢酸エチル/ヘキサンを溶離液とし、シリカゲルを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望生成物(4.08g,85%)を得た。
THF(18ml)及び水(2.0ml)中に実施例25A(1.2g,5.0ミリモル)及びN−メチルモルホリンオキシド(0.7g,6.0ミリモル)を含む溶液を四酸化オスミウム(tert−ブタノール中2.5重量%,1.0ml)で処理し、室温で1時間撹拌し、濃縮した。残渣を酢酸エチルを溶離液とし、シリカゲルを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望生成物(0.7g,51%)を得た。
室温の水浴においてジクロロメタン(100ml)及びTHF(200ml)の混合物中に実施例1B(6.0g,50ミリモル)を含む溶液をピリジン(4.45ml,55ミリモル)で処理し、クロロギ酸フェニル(10.0ml,80ミリモル)を滴下して処理し、室温で一晩撹拌した。混合物を酢酸エチル(500ml)で処理し、濾過した。濾過ケーキを酢酸エチルで処理し、合わせた濾液をブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濃縮した。濃縮物を30% 酢酸エチル/ヘキサンで粉砕して、所望生成物(8.50g,70.8%)を得た。
無水エタノール(5.0ml)中に実施例25B(100mg,0.37ミリモル)を含む溶液をラネーニッケル(水懸濁液,100mg)及びヒドラジン1水和物(0.1ml)で処理し、1時間撹拌し、珪藻土(セライト(登録商標))を介して濾過した。セライト(登録商標)パッドを酢酸エチルで洗浄し、合わせた濾液をシリカゲル(2g)と混合し、濃縮乾固した。濃縮物を1% メタノール/酢酸エチルを溶離液とし、シリカゲルを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。生じた油状物(60mg)をトルエン(5.0ml)中に溶解し、実施例25C(60mg,0.25ミリモル)で処理し、一晩還流加熱し、室温まで冷却した。混合物を濾過し、濾過ケーキを30% 酢酸エチル/ヘキサン(3×10ml)及び酢酸エチル(3×5ml)で洗浄し、真空下で乾燥して、所望生成物(65mg,2ステップに対する収率45%)を得た。
(A) 3−(4−クロロ−2−ニトロフェノキシ)シクロペンタノール
THF(20ml)中の実施例25A(1.18g,5ミリモル)を含む溶液を9−BBN溶液(THF中0.5M,10ml,5.0ミリモル)でシリンジを用いて処理した。室温で一晩撹拌死後、溶液を氷浴で冷却し、水(2ml)中にNaOH(0.2g)を含む溶液で処理し、過酸化水素(30重量%,0.56g,5.0ミリモル)を滴下して処理し、3時間撹拌した。混合物を水(50ml)及び酢酸エチル(150ml)で処理し、有機相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。濃縮物を60% 酢酸エチル/ヘキサンを溶離液とし、シリカゲルを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望生成物(0.55g,42.8%)を得た。
実施例25Dにおいて実施例25Aの代わりに実施例26Aを用いて所望生成物(275mg,2ステップに対する収率49.3%)を得た。
(A) N−(2−アミノ−4−ブロモフェニル)−N,N−ビス(2−メトキシエチル)アミン
キャップ付20mlバイアルに収容されているアセトニトリル(10ml)中の4−ブロモ−1−フルオロ−2−ニトロベンゼン(0.44mg,2ミリモル)及びN,N−ビス(2−メトキシエチル)アミン(0.266g,2.4ミリモル)の混合物を80℃で一晩振とうし、濃縮した。濃縮物をメタノール(10ml)中に溶解し、ラネーニッケル(50% 水懸濁液,0.40g,6.8ミリモル)で処理した。バイアルに過剰の水素を充填し、50℃で1時間振とうし、濾過し、濃縮した。濃縮物をアセトニトリル/水+0.1% TFAを用いる分取HPLCにより精製して、所望生成物を得た。
キャップ付4mlバイアルに収容されているトルエン(2.5ml)中の実施例25C(24mg,0.10ミリモル)及び実施例27A(25.8mg,0.10ミリモル)の混合物を110℃で3時間振とうし、濃縮した。濃縮物を分取HPLCにより精製して、所望生成物(11.2mg,20%)を得た。
実施例27においてN,N−ビス(2−メトキシエチル)アミンの代わりにN−エチル−N−(2−メトキシエチル)アミン(20.6mg,0.2ミリモル)を用いて所望生成物(11.2mg,21%)を製造した。
実施例27においてN,N−ビス(2−メトキシエチル)アミンの代わりに2−(ベンジルアミノ)エタノール(30.2mg,0.2ミリモル)を用いて所望生成物(3.5mg,6%)を製造した。
実施例27においてN,N−ビス(2−メトキシエチル)アミンの代わりに2−(メチルアミノ)−1−フェニルエタノール(30.2mg,0.2ミリモル)を用いて所望生成物(11.6mg,20%)を製造した。
(A) N−(2−アミノ−4−クロロフェニル)−N,N−ビス(2−メトキシエチル)アミン
キャップ付20mlバイアルに収容されているアセトニトリル(10ml)中の4−クロロ−1−フルオロ−2−ニトロベンゼン(35.1mg,0.2ミリモル)及びN,N−ビス(2−メトキシエチル)アミン(0.266g,2.4ミリモル)の混合物を80℃で一晩振とうし、濃縮した。濃縮物をメタノール(10ml)中に溶解し、ラネーニッケル(50% 水懸濁液,0.40g,6.8ミリモル)で処理し、過剰の水素を充填し、50℃で1時間振とうし、濾過した。濾液を濃縮し、濃縮物をアセトニトリル/水+0.1% TFAを用いるHPLCにより精製して、所望生成物を得た。
キャップ付4mlバイアルに収容されているトルエン(2.5ml)中の実施例25C(24mg,0.10ミリモル)及び実施例31A(25.8mg,0.10ミリモル)の混合物を110℃で3時間振とうし、濃縮した。濃縮物をアセトニトリル/水+0.1% TFAを用いるHPLCにより精製して、所望生成物(5.7mg,11%)を得た。
実施例31においてN,N−ビス(2−メトキシエチル)アミンの代わりにN−エチル−N−(2−メトキシエチル)アミン(20.6mg,0.2ミリモル)を用いて所望生成物(5.4mg,11%)を製造した。
実施例31においてN,N−ビス(2−メトキシエチル)アミンの代わりに2−(ベンジルアミノ)エタノール(30.2mg,0.2ミリモル)を用いて所望生成物(1.6mg,3%)を製造した。
実施例31においてN,N−ビス(2−メトキシエチル)アミンの代わりに2−(メチルアミノ)−1−フェニルエタノール(30.2mg,0.2ミリモル)を用いて所望生成物(4.8mg,9%)を製造した。
(A) 3−アミノ−4−[ビス(2−メトキシエチル)アミノ]ベンゾニトリル
キャップ付20mlバイアルに収容されているアセトニトリル(10ml)中の4−シアノ−1−フルオロ−2−ニトロベンゼン(35.1mg,0.2ミリモル)及びN,N−ビス(2−メトキシエチル)アミン(0.266g,2.4ミリモル)の混合物を80℃で一晩振とうし、濃縮した。濃縮物をメタノール(10ml)中に溶解し、ラネーニッケル(50% 水懸濁液,0.40g,6.8ミリモル)で処理し、過剰の水素を充填し、50℃で1時間振とうし、濾過した。濾液を濃縮し、濃縮物をアセトニトリル/水+0.1% TFAを用いるHPLCにより精製して、所望生成物を得た。
キャップ付4mlバイアルに収容されているトルエン(2.5ml)中の実施例25C(24mg,0.10ミリモル)及び実施例35A(23mg,0.10ミリモル)の混合物を110℃で3時間振とうし、濃縮した。濃縮物をアセトニトリル/水+0.1% TFAを用いる分取HPLCにより精製して、所望生成物(3.0mg,6%)を得た。
実施例35においてN,N−ビス(2−メトキシエチル)の代わりに2−(メチルアミノ)−1−フェニルエタノール(30.2mg,0.2ミリモル)を用いて所望生成物(2.1mg,4%)を製造した。
実施例1において2−シクロヘキセン−1−オールの代わりに2−クロロ−1−メトキシエタノール(12.5mg,0.10ミリモル)を用いて所望生成物(2.8mg,7%)を製造した。
(A) 3−[4−クロロ−2−({[(5−シアノ−2−ピラジニル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェノキシ]プロピルカルバミン酸tert−ブチル
実施例1において2−シクロヘキセン−1−オールの代わりに3−ヒドロキシプロピルカルバミン酸tert−ブチル(17.5mg,0.10ミリモル)を用いて所望生成物を製造した。
トリフルオロ酢酸(0.1ml)及びジクロロメタン(0.9ml)中に実施例38Aを含む溶液を室温で3時間撹拌し、濃縮した。濃縮物をアセトニトリル/水+0.1% TFAを用いるHPLCにより精製して、所望生成物(2.8mg,6%)を得た。
実施例1において2−シクロヘキセン−1−オールの代わりに3−(ジメチルアミノ)−1−プロパノール(10.3mg,0.11ミリモル)を用いて所望生成物(2.4mg,5%)を製造した。
実施例1において2−シクロヘキセン−1−オールの代わりに2−(ヒドロキシメチル)シクロプロパンカルボン酸エチル(14.4mg,0.11ミリモル)を用いて所望生成物(2.5mg,6%)を製造した。
実施例1において2−シクロヘキセン−1−オールの代わりに6−ヒドロキシヘキサン酸エチル(16.0mg,0.10ミリモル)を用いて所望生成物(4.3mg,10%)を製造した。
実施例1において2−シクロヘキセン−1−オールの代わりに1−(ジメチルアミノ)−2−プロパノール(10.3mg,0.10ミリモル)を用いて所望生成物(2.9mg,6%)を製造した。
実施例1において2−シクロヘキセン−1−オールの代わりに3−[(2−ヒドロキシエチル)(フェニル)アミノ]プロパンニトリル(19.0mg,0.10ミリモル)を用いて所望生成物(2.9mg,5%)を製造した。
Claims (24)
- 式(I):
Xは−N−または−CH−であり;
R1は水素、アルコキシ、アルキル、アミノ、カルボキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ及びヒドロキシアルキルからなる群から選択され;
R2はアルコキシ、アルキル、アルキルカルボニル、アミノ、シアノ、ハロ及びニトロからなる群から選択され;
R3は水素、アルコキシ、アルキル、アミノ、アミノアルキル、アミノカルボニル、アリールアルキル、シアノ、ニトロ、−CO2R5、−COR5及び−SR5からなる群から選択され;
R4は−(CHR6)mOR7及び−(CH2)nNR8R9からなる群から選択され;
R5は水素、アルケニル、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル及び(シクロアルキル)アルキルからなる群から選択さ;
R6は水素、アルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され;
R7は水素、アルケニル、アルコキシアルコキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキルスルファニルアルキル、アルキニル、アミノアルキル、アリールアルキル、アリールカルボニルアルキル、アリールオキシアルキル、アリールスルファニルアルキル、シクロアルケニル、(シクロアルケニル)アルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、ヘテロアリールアルコキシアルキル、ヘテロアリールアルキル、(ヘテロシクリル)アルコキシアルキル、(ヘテロシクリル)アルキル及びヒドロキシアルキルからなる群から選択され;
R8及びR9は独立して水素、アルケニル、アルコキシアルキル、アルキル、アルキルスルファニルアルキル、アルキニル、アミノアルキル、アリールアルキル、シクロアルケニル、(シクロアルケニル)アルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、ヘテロアリールアルキル、(ヘテロシクリル)アルキル及びヒドロキシアルキルからなる群から選択され;
mは0〜6であり、ただしR7が水素のときmは0以外であり;及び
nは0〜6であり、ただしR8及びR9の両方が水素のときnは0以外である]
を有する化合物、またはその治療上許容され得る塩。 - Xが−N−である請求項1に記載の化合物。
- R4が−(CH2)nNR8R9である請求項1に記載の化合物。
- nが0である請求項3に記載の化合物。
- R8及びR9の一方がアルコキシアルキルであり、他方がアルコキシアルキル及びアルキルからなる群から選択される請求項4に記載の化合物。
- N−{2−[ビス(2−メトキシエチル)アミノ]−5−ブロモフェニル}−N’−(5−シアノ−2−ピラジニル)尿素、
N−{5−ブロモ−2−[エチル(2−メトキシエチル)アミノ]フェニル}−N’−(5−シアノ−2−ピラジニル)尿素、
N−{2−[ビス(2−メトキシエチル)アミノ]−5−クロロフェニル}−N’−(5−シアノ−2−ピラジニル)尿素、
N−{5−クロロ−2−[エチル(2−メトキシエチル)アミノ]フェニル}−N’−(5−シアノ−2−ピラジニル)尿素、及び
N−{2−[ビス(2−メトキシエチル)アミノ]−5−シアノフェニル}−N’−(5−シアノ−2−ピラジニル)尿素
からなる群から選択される請求項5に記載の化合物。 - R8及びR9の一方がアリールアルキルであり、他方がアルキル及びヒドロキシアルキルからなる群から選択される請求項4に記載の化合物。
- N−{2−[ベンジル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]−5−ブロモフェニル}−N’−(5−シアノ−2−ピラジニル)尿素、
N−{5−ブロモ−2−[(2−ヒドロキシ−2−フェニルエチル)(メチル)アミノ]フェニル}−N’−(5−シアノ−2−ピラジニル)尿素、
N−{2−[ベンジル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]−5−クロロフェニル}−N’−(5−シアノ−2−ピラジニル)尿素、
N−{5−クロロ−2−[(2−ヒドロキシ−2−フェニルエチル)(メチル)アミノ]フェニル}−N’−(5−シアノ−2−ピラジニル)尿素、及び
N−{5−シアノ−2−[(2−ヒドロキシ−2−フェニルエチル)(メチル)アミノ]フェニル}−N’−(5−シアノ−2−ピラジニル)尿素
からなる群から選択される請求項7に記載の化合物。 - R4が−(CHR6)mOR7である請求項1に記載の化合物。
- mが0である請求項9に記載の化合物。
- R7がアルコキシアルキル及びアルキルスルファニルアルキルからなる群から選択される請求項10に記載の化合物。
- N−[5−クロロ−2−(2−メトキシ−1−メチルエトキシ)フェニル]−N’−(5−シアノ−2−ピラジニル)尿素、
N−[5−クロロ−2−(2−エトキシ−1−メチルエトキシ)フェニル]−N’−(5−シアノ−2−ピラジニル)尿素、
N−[5−クロロ−2−(2−メトキシエトキシ)フェニル]−N’−(5−シアノ−2−ピラジニル)尿素、
N−[5−クロロ−2−(2−イソプロポキシエトキシ)フェニル]−N’−(5−シアノ−2−ピラジニル)尿素、
N−[5−クロロ−2−(2−エトキシエトキシ)フェニル]−N’−(5−シアノ−2−ピラジニル)尿素、
N−{5−クロロ−2−[2−(メチルスルファニル)エトキシ]フェニル}−N’−(5−シアノ−2−ピラジニル)尿素、及び
N−[5−クロロ−2−(3−メトキシ−3−メチルブトキシ)フェニル]−N’−(5−シアノ−2−ピラジニル)尿素
からなる群から選択される請求項11に記載の化合物。 - R7がアミノアルキルである請求項10に記載の化合物。
- N−(5−クロロ−2−{2−[エチル(3−メチルフェニル)アミノ]エトキシ}フェニル)−N’−(5−シアノ−2−ピラジニル)尿素、
N−[2−(3−アミノプロポキシ)−5−クロロフェニル]−N’−(5−シアノ−2−ピラジニル)尿素、
N−{5−クロロ−2−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]フェニル}−N’−(5−シアノ−2−ピラジニル)尿素、
N−{5−クロロ−2−[2−(ジメチルアミノ)−1−メチルエトキシ]フェニル}−N’−(5−シアノ−2−ピラジニル)尿素、及び
N−(5−クロロ−2−{2−[(2−シアノエチル)(フェニル)アミノ]エトキシ}フェニル)−N’−(5−シアノ−2−ピラジニル)尿素
からなる群から選択される請求項13に記載の化合物。 - R7が(シクロアルキル)アルキルである請求項10に記載の化合物。
- N−{5−クロロ−2−[(2−メチルシクロプロピル)メトキシ]フェニル}−N’−(5−シアノ−2−ピラジニル)尿素、
N−[5−クロロ−2−(シクロプロピルメトキシ)フェニル]−N’−(5−シアノ−2−ピラジニル)尿素、
N−{5−クロロ−2−[(1−メチルシクロプロピル)メトキシ]フェニル}−N’−(5−シアノ−2−ピラジニル)尿素、
N−[5−クロロ−2−(2−シクロヘキシルエトキシ)フェニル]−N’−(5−シアノ−2−ピラジニル)尿素、
N−{2−[(1S,4S)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イルメトキシ]−5−クロロフェニル}−N’−(5−シアノ−2−ピラジニル)尿素、及び
2−{[4−クロロ−2−({[(5−シアノ−2−ピラジニル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェノキシ]メチル}シクロプロパンカルボン酸エチル
からなる群から選択される請求項15に記載の化合物。 - R7がアルケニル、アルコキシアルコキシアルキル、アルキニル、ハロアルキル及びヒドロキシアルキルからなる群から選択される請求項10に記載の化合物。
- N−(5−クロロ−2−{[(2S)−2,3−ジヒドロキシプロピル]オキシ}フェニル)−N’−(5−シアノ−2−ピラジニル)尿素、
N−(5−クロロ−2−{[(2R)−2,3−ジヒドロキシプロピル]オキシ}フェニル)−N’−(5−シアノ−2−ピラジニル)尿素、
N−{5−クロロ−2−[2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ]フェニル}−N’−(5−シアノ−2−ピラジニル)尿素、
N−[2−(アリルオキシ)−5−クロロフェニル]−N’−(5−シアノ−2−ピラジニル)尿素、
N−{5−クロロ−2−[(3−メチル−2−ブテニル)オキシ]フェニル}−N’−(5−シアノ−2−ピラジニル)尿素、
N−[5−クロロ−2−(3−ペンチニルオキシ)フェニル]}−N’−(5−シアノ−2−ピラジニル)尿素、及び
N−[5−クロロ−2−(2−クロロ−1−メトキシエトキシ)フェニル]}−N’−(5−シアノ−2−ピラジニル)尿素
からなる群から選択される請求項17に記載の化合物。 - R7がアルコキシカルボニルアルキル、アリールカルボニルアルキル、アリールオキシアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキル及びヘテロアリールアルコキシアルキルからなる群から選択される請求項10に記載の化合物。
- N−[5−クロロ−2−(2−シクロヘキセン−1−イルオキシ)フェニル]−N’−(5−シアノ−2−ピラジニル)尿素、
N−{2−[2−(4−ブロモフェノキシ)エトキシ]−5−クロロフェニル}−N’−(5−シアノ−2−ピラジニル)尿素、
N−(5−クロロ−2−{2−[3−(6−メチル−2−ピリジニル)プロポキシ]エトキシ}フェニル)−N’−(5−シアノ−2−ピラジニル)尿素、
N−[5−クロロ−2−(2−オキソ−2−フェニルエトキシ)フェニル]−N’−(5−シアノ−2−ピラジニル)尿素、
N−[5−クロロ−2−(3−シクロペンテン−1−イルオキシ)フェニル]−N’−(5−シアノ−2−ピラジニル)尿素、
N−(5−クロロ−2−{[(3R,4S)−3,4−ジヒドロキシシクロペンチル]オキシ}フェニル)−N’−(5−シアノ−2−ピラジニル)尿素、
N−(5−クロロ−2−{[(1S,3R)−3−ヒドロキシシクロペンチル]オキシ}フェニル)−N’−(5−シアノ−2−ピラジニル)尿素、及び
6−[4−クロロ−2−({[(5−シアノ−2−ピラジニル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェノキシ]ヘキサン酸エチル
からなる群から選択される請求項19に記載の化合物。 - Xが−N−であり、R1がシアノであり、R2がシアノ及びハロからなる群から選択され、R3が水素である請求項1に記載の化合物。
- 請求項1に記載の化合物またはその治療上許容され得る塩を、治療上許容され得る担体と共に含む医薬組成物。
- プロテインキナーゼの阻害方法であって、そのような治療を要すると認められる患者に対して治療上許容され得る量の請求項1に記載の化合物またはその治療上許容され得る塩を投与することを含む、方法。
- 癌の治療方法であって、そのような治療を要すると認められる患者に対して治療上許容され得る量の請求項1に記載の化合物またはその治療上許容され得る塩を投与することを含む、方法。
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