MXPA05001724A - Derivados de urea como inhibidores de quinasa. - Google Patents

Derivados de urea como inhibidores de quinasa.

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    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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Abstract

Los compuestos que tienen la formula: son utiles para inhibir proteina-quinasas. Tambien estan descritos los metodos para preparar los compuestos, las composiciones que contienen los compuestos y los metodos de tratamiento que utilizan los compuestos.

Description

DERIVADOS DE UREA COMO INHIBIDORES DE QUINASA CAMPO TÉCNICO La presente invención se refiere a ureas sustituidas que son útiles para inhibir las proteína-quinasas; a métodos para formar los compuestos; a composiciones que contienen los compuestos, y a métodos de tratamiento que utilizan los compuestos.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Las proteína-quinasas han demostrado claramente ser importantes en el avance de muchos estados mórbidos que son inducidos por la proliferación impropia de células. Se encuentra frecuentemente que esas quinasas son reguladas en sentido ascendente en muchos estados hiperproliferantes, como en el cáncer. Estas quinasas pueden ser importantes en la señalización de las células, donde su activación impropia induce la proliferación de las células (por ejemplo, EGFR, ERBB2, VEGFR, FGFR, PDGFR, c-Met, IGF-1R, RET, TIE2). Alternativamente, puede estar involucradas en la transduccion de señal dentro de las células (por ejemplo, c-Src, PKC, Akt, PKA, c-Abl, PDK-1). Con frecuencia, estos genes de transduccion de señal son reconocidos como proto-oncógenos. Muchas de estas quinasas controlan el avance del ciclo de las células cerca de la transición G1-S (por ejemplo, Cdk2, Cdk4), en la transición G2-M (por ejemplo, Wee1, Myt1, Chk1, Cdc2), o en el punto de comprobación de huso (P1k, Auroral o 2, Bub1 o 3). Adicionalmente, las quinasas están enlazadas íntimamente con la respuesta al daño del ADN (por ejemplo, ATM, ATR, Chk1, Chk2). La desregulación de esas funciones celulares: señalización de células, transducción de señal, control del ciclo de las células y reparación del ADN, son todas marcas importantes de enfermedades hiperproliferantes, en particular, del cáncer. Por lo tanto, es probable que la modulación farmacológica de una o más quinasas sería útil para hacer más lento o detener el avance mórbido de estas enfermedades.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN En su principal modalidad, la presente invención provee un compuesto de la fórmula: o una sal del mismo aceptable para uso farmacéutico; donde: X es -N- ó -CH-; R1 está seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alcoxi, alquilo, amino, carboxi, ciano, halo, hidroxi e hidroxialquilo; R2 está seleccionado del grupo que consiste de alcoxi, alquilo, alquilcarbonilo, amino, ciano, halo y nitro; R3 está seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alcoxi, alquilo, amino, aminoalquilo, aminocarbonilo, arilalquilo, ciano, nitro, -C02R5, -COR5 y -SR5; R4 está seleccionado del grupo que consiste de -(CHR6)mOR7 y -(CH2)nNR8R9; R5 está seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo y (cicloalquil)alquilo; R6 está seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, arilo y heteroarilo; R7 está seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo, alcoxialcoxialquilo, alcoxialquilo, alcoxicarbonilalilo, alquilsulfanilalquilo, alquinilo, aminoalquilo, arilalquilo, arilcarbonilalquilo, ariloxialquilo, arilsulfanilalquilo, cicloalquenilo, (cicloalquenil)alquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, heteroarilalcoxialquilo, heteroarilalquilo, (heterociclil)alcoxialquilo, (heterociclil)alquilo e hidroxialquilo; R8 y R9 están seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo, alcoxialquilo, alquilo, alquilsulfanilalquilo, alquinilo, aminoalquilo, arilalquilo, cicloalquenilo, (cicloalquenil)alquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, heteroarilalquilo, (heterociclil)alquilo e hidroxialquilo; m es de 0 a 6; a condición de que, cuando R7 es hidrógeno, m sea diferente de cero; y n es de O a 6, a condición de que, cuando R8 y R9 son ambos hidrógeno, n sea diferente de cero. En una modalidad preferida de los compuestos de la fórmula (I), éstos son compuestos en los que X es -N-. En otra modalidad preferida de los compuestos de la fórmula (I), éstos son compuestos en los que: R4 es ~(CH2)nNR8R9; n es 0; y uno de R8 y R9 es alcoxialquilo y el otro está seleccionado del grupo que consiste de alcoxialquilo y alquilo. Los compuestos que soportan esta modalidad incluyen pero sin limitación a ellos: N-{2-[bis(2-metoxietil)amino]-5-bromofenil}-N'-(5-ciano-2-piraziniI)-urea; N-{5-bromo-2-[etil(2-metoxietil)amino]fenil}-N'-(5-ciano-2-pirazinil)-urea; N-{2-[bis(2-metoxietil)amino]-5-clorofenil}-N'-(5-ciano-2-pirazinil)-urea; N-{5-cloro-2-[etil(2-metoxietil)amino]fenil}-N'-(5-ciano-2-pirazinil)-urea; y N-{2-[bis(2-metoxietil)amino]-5-cianofenil}-N'-(5-ciano-2-pirazinil)-urea. En otra modalidad preferida de los compuestos de la fórmula (I), éstos son compuestos en los cuales: R4 es -(CH2)nNR8R9; n es 0; y uno de R8 y R9 es arilalquilo y el otro está seleccionado del grupo que consiste de alquilo e hidroxialquilo. Los compuestos que soportan esta modalidad incluyen, pero sin limitación a ellos: N-{2-[bencil(2-hidroxietil)amino]-5-bromofenil}-N'-(5-ciano-2-pirazinil) -urea; N-{5-bromo-2-[(2-hidroxi-2-feniletil)(metil)amino]fenil}-N'-(5-ciano-2-pirazinil)urea; N-{2-[bencil(2-hidroxietil)amino]-5-clorofenil}-N'-(5-ciano-2-p¡razinil)-urea; N-{5-cloro-2-[(2-hidroxi-2-feniletil)(metil)amino]fenil}-N'-(5-ciano-2-pirazinil)urea; y N-{5-ciano-2-[(2-hidroxi-2-feniletil)(metil)amino]fenil}-N'-(5-ciano-2-pirazinil)urea. En otra modalidad preferida de los compuestos de la fórmula (I), éstos son compuestos en los que: R4 es -(CHR6)mOR7; m es 0; y R7 está seleccionado del grupo que consiste de alcoxialquilo y alquilsulfanilalquilo. Los compuestos que soportan esta modalidad incluyen, pero sin limitación a ellos: N-[5-cloro-2-(2-metoxi-1-metiletoxi)fenil]-N'-(5-ciano-2-pirazinil)urea; N-[5-cloro-2-(2-etoxi-1-metiletoxi)fenil]-N'-(5-ciano-2-pirazinil)urea; N-[5-cloro-2-(2-metoxietox¡)fenil]-N'-(5-ciano-2-pirazinil)urea; N-[5-cloro-2-(2-isopropoxietox¡)fen¡l]-N'-(5-ciano-2-pirazinil)urea; N-[5-cloro-2-(2-etox¡etoxi)fenil]-N'-(5-ciano-2-piraz¡nil)urea; N-{5-cloro-2-[2-(met¡lsulfanil)etoxi]fenil}-N'-(5-c¡ano-2-p¡razinil)-urea; y N-[5-cloro-2-(3-metoxi-3-metilbutoxi)fenil]-N'-(5-ciano-2-pirazinil)-urea. En otra modalidad preferida de compuestos de la fórmula (I), éstos son compuestos en los que: R4 es -CHR6)mOR7; m es 0; y R7 es aminoalquilo. Los compuestos que soportan esta modalidad incluyen, pero sin limitación a ellos: N-(5-cloro-2-{2-[etil(3-metilfenil)amino]etoxi}fenil)-N'-(5-ciano-2-pirazinil)urea; N-[2-(3-aminopropoxi)-5-clorofenil]-N'-(5-ciano-2-pirazinil)urea; N-{5-cloro-2-[3-(dimetilamino)propoxi]fenil}-N'-(5-ciano-2-pirazinil)-urea; N-{5-cloro-2-[2-(dimet¡lamino)-1-metiletoxi]fenil}-N'-(5-ciano-2-pirazinil)urea; y N-(5-cloro-2-{2-[(2-cianoetil)(fenil)amino]etoxi}fenil)-N'-(5-ciano-2-pirazinil)urea. En otra modalidad preferida de los compuestos de la fórmula (I), éstos son compuestos en los que: R4 es -(CHR6)mOR7; m es 0; y R7 es (cicloalquil)alquilo. Los compuestos que soportan esta modalidad incluyen, pero sin limitación a ellos: N-{5.cloro-2-[(2-metilciclopropil)metoxi]fenil}-N'-(5-ciano-2-pirazin¡l)-urea; N-[5-cloro-2-(ciclopropilmetoxi)fenil]-N'-(5-ciano-2-pirazinil)urea; N-{5-cloro-2-[(1 -metilcicIopropil)metoxi]fenil}-N'-(5-ciano-2-pirazinil)-urea; N-[5-cloro-2-(2-ciclohexiletoxi)fenil]-N'-(5-ciano-2-piraziniI)urea; N-{2-[(1S,4S)biciclo[2.2.1]PET-2-ilmetoxi]-5-clorofenil}-N'-(5-ciano-2-pirazinil)urea; y 2-{[4-cloro-2-({[(5-ciano-2-pirazin¡I)amino]carbonil}amino)fenoxi]me-tiljciclopropancarboxilato de etilo. En otra modalidad preferida de los compuestos de la fórmula (I), éstos son compuestos en los que: R4 es -(CHR6)mOR7; m es 0; y R7 está seleccionado del grupo que consiste de alquenilo, alcoxialcoxialquilo, alquinilo, haloalquilo e hidroxialquilo. Los compuestos que soportan esta modalidad incluyen, pero sin limitación a ellos: N-(5-cloro-2-{[(2S)-2,3-dihidroxiprop¡l]oxi}fenil)-N'-(5-ciano-2-pirazi-nil)urea; N-(5-cloro-2-{[(2R)-2,3-d¡hidroxipropil]ox¡}fenil)-N'-(5-ciano-2-pirazi-n¡l)urea; N-{5-cloro-2-[2-(2-metoxietoxi)etoxi]fenM}-N'-(5-ciano-2-pirazinil)-urea; N-[2-(al¡loxi)-5-cIorofenil]-N'-(5-ciano-2-p¡razin¡l)urea; N-{5-cloro-2-[(3-metil-2-buten¡l)oxi]fenil}-N'-(5-ciano-2-pirazin¡l)-urea; N-[5-cloro-2-(3-pentiniloxi)fen¡l]-N'-(5-ciano-2-piraz¡nil)urea; y N-[5-cloro-2-(2-cloro-1 -metoxietoxi)fenil]-N'-(5-ciano-2-pirazinil)-urea. En otra modalidad preferida de los compuestos de la fórmula (I), éstos son compuestos en los que: R4 es -(CHR6)mOR7; m es 0; y R7 está seleccionado del grupo que consiste de alcoxicarbonil-alquilo, arilcarbonilalquilo, ariloxialquilo, cicloalquenilo, cicloalquilo y heteroarilalcoxialquilo. Los compuestos que soportan esta modalidad incluyen, pero sin limitación a ellos: N-[5-cloro-2-(2-ciclohexen-1 -iloxi)fenil]-N'-(5-ciano-2-pirazinil)-urea; N-{2-[2-(4-bromofenoxi)etoxi]-5-clorofenil}-N'-(5-ciano-2-p¡razinil)urea; N-(5-cloro-2-{2-[3-(6-metil-2-piridinil)propoxi]etoxi}fenil)-N'-(5-ciano-2-pirazinil)urea; N-[5-cloro-2-(2-oxo-2-fen¡letoxi)fenil]-N'-(5-ciano-2-piraz¡nil)-urea; N-[5-cloro-2-(3-c¡cIopenten-1-iloxi)fenil]-N?-(5-ciano-2-piraz¡n¡l)-urea; N-(5-cloro-2-{[(3R,4S)-3,4-dih¡drox¡ciclopentil)ox¡}feni!)-N,-(5-ciano-2-pirazinil)urea; y 6-[4-cloro-2-({[(5-ciano-2-pirazinil)arnino]carbonil}amino)fenoxi]hexa-noato de etilo. En otra modalidad preferida de los compuestos de la fórmula (I), éstos son compuestos en los que: X es -N-; R es ciano; R2 está seleccionado del grupo que consiste de ciano y halo; y R3 es hidrógeno. En otra modalidad, la presente invención provee una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I), o una sal de él, aceptable para uso terapéutico, en combinación con un portador aceptable para uso farmacéutico. En otra modalidad, la presente invención provee un método para inhibir las proteína-quinasas en un paciente que tiene necesidad reconocida de dicho tratamiento, que comprende administrar al paciente una cantidad aceptable para uso terapéutico, de un compuesto de la fórmula (I), o de una sal de él, aceptable para uso terapéutico. En otra modalidad, la presente invención provee un método para tratar cáncer en un paciente que tiene necesidad reconocida de dicho tratamiento; que comprende administrar al paciente una cantidad aceptable para uso terapéutico, de un compuesto de la fórmula (I), o de una sal ds él aceptable para uso terapéutico.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Tal como son usados en la presente memoria descriptiva, los siguientes términos tienen los significados indicados: El término "alquenilo", cuando es usado aquí, se refiere a un grupo de cadena recta o ramificada, de dos a seis átomos de carbono, que contiene por lo menos una doble ligadura de carbono a carbono. El término "alcoxi", cuando es usado aquí, representa un grupo alquilo fijado a la porción molecular principal a través de un átomo de oxígeno. El término "alcoxialcoxi", cuando es usado aquí, se refiere a un grupo alcoxialquilo finado a la porción molecular principal a través de un átomo de oxígeno. El término "alcoxialquilo", cuando es usado aquí, se refiere a un grupo alcoxi fijado a la porción molecular principal a través de un grupo alquilo. La parte alquilo del alcoxialquilo puede estar sustituida opcionalmente con uno o dos átomos de halógeno. El término "alcoxialcoxialquilo", cuando es usado en la presente, se refiere a un grupo alcoxialcoxi fijado al grupo molecular principal a través de un grupo alquilo. El término "alcoxicarbonilo", cuando es usado en la presente, se refiere a un grupo alcoxi fijado a la porción molecular principal a través de un grupo carbonilo. El término "alcoxicarbonilalquilo", cuando es usado en la presente, se refiere a un grupo alcoxicarbonilo fijado a la porción molecular principal a través de un grupo alquilo. El término "alquilo", cuando es usado en la presente, se refiere a un grupo derivado de un hidrocarburo saturado, de cadena recta o ramificada, de uno a seis átomos de carbono. El término "alquilcarbonilo", cuando es usado en la presente, se refiere a un grupo alquilo fijado a la porción molecular principal a través de un grupo carbonilo. El término "alquilsulfanilo", cuando es usado en la presente, se refiere aun grupo alquilo fijado a la porción molecular principal a través de un átomo de azufre. El término "alquilsulfanilalquilo", cuando es usado en la presente, se refiere a un grupo alquilsulfanilo fijado a la porción molecular principal a través de un grupo alquilo. El término "alquinilo", cuando es usado en la presente, se refiere a un grupo de cadena recta o ramificada, de dos a seis átomos de carbono, que contiene por lo menos una triple ligadura de carbono a carbono. El término "amino", cuando es usado en la presente, se refiere a -NRaRb, donde Ra y Rb están seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, arilo, arilalquilo, arilcarbonilo, cianoalquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo y nitroalquilo; donde el arilo y la parte arilo del arilalquilo y del arilcarbonilo pueden estar sustituidos opcionalmente con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes, seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquenilo, alcoxi, alquilo, alquilsulfanilo, ciano, halo, hidroxi y nitro. El término "aminoalquilo", cuando es usado en la presente, se refiere a un grupo amino fijado a la porción molecular principal a través de un grupo alquilo. El término "aminocarbonilo", cuando es usado en la presente, se refiere a un grupo amino fijado a la porción molecular principal a través de un grupo carbonilo. El término "arilo", cuando es usado en la presente, se refiere a un grupo fenilo, o a un sistema anular fundido, bicíclico o tricíclico, en el que uno o más de los anillos fundidos es un grupo fenilo. Los sistemas bicíclicos de anillo fundido están ejemplificados por un grupo fenilo fundido a un grupo cicloalquenilo monocíclico, como se define aquí; un grupo cicloalquilo monocíclico, como se define aquí, u otro grupo fenilo. Los sistemas de anillo fundido tricíclicos están ejemplificados por un sistema bicíclico de anillo fundido, fundido a un grupo cicloalquenilo monocíclico, como se define aquí, un grupo cicloalquilo monocíclico, como se define aquí, o a otro grupo fenilo. Los ejemplos representativos de arilo incluyen, pero sin limitación a ellos: antracenilo, azúlenlo, fluorenilo, indanilo, indenilo, naftilo, fenilo y tetrahidronaftilo. Los grupos arilo de la presente invención pueden estar sustituidos opcionalmente con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes, seleccionados independientemente del grupo que consiste de alqueniio, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarabonilo, alquilo, alquilsulfanilo, alquilsulfanilalquilo, amino, aminoalquilo, carboxi, ciano, cianoalquilo, halo, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, nitro, nitroalquilo y oxo. El término "arilalquilo", cuando es usado en la presente, se refiere a un grupo arilo fijado ala porción molecular principal a través de un grupo alquilo. La parte alquilo del arilalquilo puede estar sustituida opcionalmente con uno o dos sustituyentes, seleccionados independientemente del grupo que consiste de arilo e hidroxi. El término "arilcarbonilo", cuando es usado en la presente, se refiere a un grupo arilo fijado a la porción molecular principal a través de un grupo carbonilo. El término "arilcarbonilalquilo", cuando es usado en la presente, se refiere a un grupo arilcarbonilo fijado a la porción molecular principal a través de un grupo alquilo. El término "ariloxi", cuando es usado en la presente, se refiere a un grupo arilo fijado a la porción molecular principal por medio de un átomo de oxígeno. El término "ariloxialquilo", cuando es usado en la presente, se refiere a un grupo ariloxi fijado a la porción molecular principal a través de un grupo alquilo. El término "arilsulfanilo", cuando es usado en la presente, se refiere a un grupo arilo fijado a la porción molecular principal a través de un átomo de azufre. El término "arilsulfanilalquílo", cuando es usado en la presente, se refiere a un grupo arilsulfanilo fijado a la porción molecular principal a través de un grupo alquilo. El término "carbonilo", cuando es usado en la presente, se refiere a -C(O)-. El término "carboxi", cuando es usado en la presente, se refiere a -C02H. El término "ciano", cuando es usado en la presente, se refiere a -CN. El término "cianoalquilo", cuando es usado en la presente, se refiere a un grupo ciano fijado a la porción molecular principal a través de un grupo alquilo. El término "cicloalquenilo, cuando es usado en la presente, se refiere a un sistema anular cíclico o bicíclico, no aromático, que tiene de tres a diez átomos de carbono y de uno a tres anillos; donde cada anillo de cinco miembros tiene una doble ligadura; cada anillo de seis miembros tiene una o dos dobles ligaduras; cada anillo de siete u ocho miembros tiene de una a tres dobles ligaduras, y cada anillo de nueve a diez miembros tiene de una a cuatro dobles ligaduras. Los ejemplos de grupos cicloalquenilo incluyen: ciclohexenilo, octahidronaftalenilo, norbornilenilo y similares. Los grupos cicloalquenilo de la presente invención pueden estar sustituidos opcionalmente con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes, seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilsulfanilo, alquilsulfanilalquilo, amino, aminoalquilo, carboxi, ciano, cianoalquilo, halo, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, nitro, nitroalquilo y oxo. El término "(cicloalquenil)alquilo", cuando es usado en la presente, se refiere a un grupo cicloalquenilo fijado a la porción molecular principal a través de un grupo alquilo. El término "cicloalquilo", cuando es usado en la presente, se refiere a un sistema anular de hidrocarburo monocíclico, bicíclico o tricíclico, saturado, que tiene de tres a doce átomos de carbono. Los ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen: ciclopropilo, ciclopentilo, biciclo[3.1.1 ] heptilo, adamantilo y similares. Los grupos cicloalquilo de la presente invención pueden estar sustituidos opcionalmente con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes, seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilsulfanilo, alquilsulfanilalquilo, amino, aminoalquilo, carboxi, ciano, cianoalquilo, halo, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, nitro, nitroalquilo y oxo. El término "(cicloalquil)alquilo", cuando es usado en la presente, se refiere a un grupo cicloalquilo fijado a la porción molecular principal a través de un grupo alquilo. Los términos "halo" y "halógeno", cuando son usados en la presente, se refieren a F, Cl, Br e I. El término "haloalcoxi", cuando es usado en la presente, se refiere a un grupo haloalquilo fijado a la porción molecular principal a través de un átomo de oxígeno. El término "haloalquilo", cuando es usado en la presente, se refiere a un grupo alquilo sustituido con uno, dos, tres o cuatro átomos de halógeno. El término "heteroarilo", cuando es usado en la presente, se refiere a un anillo aromático de cinco o seis miembros, en el que por lo menos un átomo está seleccionado del grupo que consiste de N, O y S; y los átomos restantes son carbono. Los anillos de cinco miembros tienen dos dobles ligaduras y los anillos de seis miembros tienen tres dobles ligaduras. Los grupos heteroarilo están conectados al grupo molecular principal a través de un átomo de carbono o de nitrógeno sustituibles, en el anillo. El término "heteroarilo" incluye también sistemas bicíclicos en los que un anillo heteroarilo está fundido a un grupo fenilo, un grupo cicloalquenilo monocíclico, como se define aquí; un grupo cicloalquilo monocíclico, como se define aquí; un grupo heterociclilo, como se define aquí; o un grupo heteroarilo adicional; y sistemas tricíclicos, en los que un sistema bicíclico está fundido a un grupo fenilo, un grupo cicloalquenilo monocíclico, como se define aquí; un grupo cicloalquilo monocíclico, como se define aquí; un grupo heterociclilo, como se define aquí, o un grupo heteroarilo adicional. Los heteroarilos están ejemplificados por benzotienilo, benzoxadiazolilo, cinnolinilo, dibenzofuranilo, furanilo, imidazolilo, indazolilo, indolilo, isoxazolilo, isoquinilinilo, isoxatiazolilo, naftiridinilo, oxadiazolilo, oxadiazolilo, oxazolilo, tiazolilo, tienopiridinilo, tienilo, triazolilo, tiadiazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, pirazolilo, pirrolilo, quinolinilo, triazinilo y similares. Los grupos heteroarilo de la presente invención pueden estar sustituidos opcionaimente con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes, seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilsulfanilo, alquilsulfanilalquilo, amino, aminoalquilo, carboxi, ciano, cianoalquilo, halo, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, nitro, nitroalquilo y oxo. El término "(heterociclil)alcoxi", cuando es usado en la presente, se refiere a un grupo (heterociclil)alquilo, fijado a la porción molecular principal a través de un átomo de oxígeno. El término "(heterociclii)alcoxialquilo", cuando es usado en la presente, se refiere a un grupo (heterociclil)alcoxi, fijado a la porción molecular principal a través de un grupo alquilo. El término "(heterociclil)alquilo", cuando es usado en la presente, se refiere a un grupo heterociclilo fijado a la porción molecular principal a través de un grupo alquilo. La parte alquilo del (heterociclil)alquilo puede estar sustituida opcionaimente don uno o dos grupos hidroxi.
El término "hidroxi", cuando es usado en la presente, se refiere a -OH. El término "hidroxialquilo", cuando es usado en la presente, se refiere a un grupo hidroxi fijado a la porción molecular principal a través de un grupo alquilo. La parte alquilo del hidroxialquilo puede estar sustituida opcionalmente con un grupo hidroxi adicional. El término "nitro", cuando es usado en la presente, se refiere a -N02-- El término "nitroalquilo", cuando es usado en la presente, se refiere a un grupo nitro fijado a la porción molecular principal a través de un grupo alquilo. El término "oxo", cuando es usado en la presente, se refiere a =0. Los compuestos de la presente invención pueden existir como sales aceptables para uso terapéutico. El término "al aceptable para uso terapéutico", cuando es usado en la presente, representa sales o formas de ion híbrido de los compuestos de la presente invención, que son solubles en agua o en aceite o dispersables en agua o en aceite, que son adecuados para el tratamiento de enfermedades sin toxicidad, irritación ni respuesta alérgica indebidas; que tienen una proporción razonable de beneficio/riesgo, y que son efectivos para el uso a que se destinan. Se pueden preparar las sales durante el aislamiento final y la purificación de los compuestos, o separadamente haciendo reaccionar un grupo amino con un ácido adecuado. Las sales de adición de ácido representativas incluyen: acetato, adipato, alginato, citrato, aspartato, benzoato, bencensulfonato, bisulfato, butirato, alcanforato, alcanforsulfonato, digluconato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, formiato, fumarato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, 2-hidroxietansulfonato, lactato, maleato, mesitilensulfonato, metansulfonato, naftilensulfonato, nicotinato, 2-naftalensulfonato, oxalato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, tartrato, tricloroacetato, trifluoroacetato, fosfato, glutamato, bicarbonato, para-toluensulfonato y undecanoato. Además, los grupos amino en los compuestos de la presente invención pueden ser cuaternizados con cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo y butilo; sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo y diamilo; cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo; y bromuros de bencilo y de fenetilo. Los ejemplos de los ácidos que pueden ser empleados para formar las sales de adición de ácido aceptables para uso terapéutico incluyen los ácidos inorgánicos, como los ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico y fosfórico, y los ácidos orgánicos, como los ácidos oxálico, maleico, succínico y cítrico. También pueden existir los compuestos de la presente como profármacos aceptables para uso terapéutico. El término "profármaco aceptable para uso terapéutico" se refiere a aquellos profármacos o iones híbridos que son adecuados para uso en contacto con los tejidos de los pacientes, sin toxicidad, irritación ni respuesta alérgica indebidas, y que presentan una proporción razonable de beneficio/riesgo, y que son efectivos para el uso a que se les destina. El término "profármaco" se refiere a compuestos que son transformados rápidamente in vivo a los compuestos principales de la fórmula (I), por ejemplo, mediante hidrólisis en la sangre. Existen centros de asimetría en los compuestos de la presente invención. Estos centros están designados por los símbolos "R" o "S", dependiendo de la configuración de los sustituyentes alrededor del átomo de carbono quiral. Se debe entender que la invención abarca todas las formas isoméricas estereoquímicas, o sus mezclas, que posean la capacidad de inhibir las proteína-quinasas. Se pueden preparar mediante síntesis los estereoisómeros individuales de los compuestos, a partir de materiales de partida obtenibles en el comercio, que contengan centros quirales; o mediante la preparación de mezclas de productos enantioméricos, seguida por la separación, tal como la conversión a una mezcla de diastereomeros, seguida por técnicas de separación o recristalización, técnicas cromatográficas o separación directa de los enantiómeros en columnas cromatográficas quirales. Los compuestos de partida de estereoquímica particular pueden ser obtenidos en el comercio o bien pueden ser preparados y resueltos mediante técnicas conocidas en la materia. De conformidad con los métodos de tratamiento y las composiciones farmacéuticas de la presente invención, se pueden administrar los compuestos solos o en combinación con otros agentes contra el cáncer. Cuando se usa los compuestos, el nivel de dosis efectiva para uso terapéutico, específico, para cualquier paciente particular, dependerá de factores tales como el trastorno que está siendo tratado y la severidad del trastorno; la actividad del compuesto particular usado; la composición específica empleada; la edad, el peso del cuerpo, el estado de salud general, el sexo y la dieta del paciente; el tiempo de administración; la ruta de administración; la velocidad de excreción del compuesto empleado; la duración del tratamiento, y los fármacos usados en combinación con, o coincidentalmente con el compuesto usado. Se pueden administrar los compuestos por vía oral, parenteral, osmótica (rocíos nasales), rectal, vaginal o tópica, en formulaciones de dosis unitarias que contienen portadores, adyuvantes, diluyentes, vehículos o sus combinaciones. El término "parenteral" incluye la infusión, así como la inyección subcutánea, intravenosa, intramuscular e intraesternal. Se pueden formular suspensiones acuosas u oleaginosas de los compuestos, para ser administradas parenteralmente, con agentes dispersantes, humectantes o de suspensión. La preparación inyectable también puede ser una solución o una suspensión inyectable, en un diluyente o en un solvente. Entre los diluyentes o solventes aceptables, empleados, están el agua, una solución salina, una solución de Ringer, reguladores, monoglicéridos, diglicéridos, ácidos grasos, como ácido olelco, y aceites fijos, como monoglicéridos o diglicéridos.
Se puede prolongar el efecto inhibidor de los compuestos administrados por vía parenteral, haciendo lenta su absorción. Una manera de hacer lenta la absorción de un compuesto particular es administrando formas de depósito inyectables, que comprenden suspensiones de formas cristalina, amorfa o insoluble en agua de otra manera, del compuesto. La velocidad de absorción del compuesto depende de su velocidad de disolución la que, a su vez, depende de su estado físico. Otra manera de hacer lenta la absorción de un compuesto particular es administrando formas de depósito inyectables, que comprenden el compuesto como una solución o suspensión oleaginosa. Otra manera más de hacer lenta la absorción de un compuesto particular es administrar formas de depósito inyectables que comprenden matrices de microcápsulas del compuesto, atrapadas dentro de liposomas, microemulsiones o polímeros biodegradables, tales como polilactida-poliglicolida, pollortoésteres o polianhidridos. Dependiendo de la proporción de fármaco a polímero y de la composición del polímero, se puede controlar la velocidad de liberación del fármaco. Los parches transdérmlcos también pueden proveer un suministro controlado de los compuestos. Se puede hacer lenta la velocidad de absorción usando membranas controladoras de la velocidad, o atrapando el compuesto dentro de una matriz de polímero o un gel. Inversamente, se pueden usar incrementadores de la absorción para incrementar la absorción. Las formas de dosis sólidas para administración oral incluyen: cápsulas, tabletas, pildoras, polvos y granulos. En estas formas de dosis sólidas, el compuesto activo puede comprender opcionalmente diluyentes, tales como sacarosa, lactosa, almidón, talco, ácido silícico, hidróxido de aluminio, silicatos de calcio, polvo de poliamida, lubricantes formadores de tabletas y auxiliares de formación de tabletas, tales como estearato de magnesio y celulosa microcristalina. Las cápsulas, las tabletas y la pildoras también pueden comprender agentes reguladores, y se pueden preparar las tabletas y las pildoras con revestimientos entéricos u otros revestimientos controladores de la liberación. Los polvos y las aspersiones también pueden contener excipientes, como talco, ácido silícico, hidróxido de aluminio, silicato de calcio, polvo de poliamida, o mezclas de ellos. Las aspersiones pueden contener adicionalmente propulsores habituales, tales como clorofluorohidrocarbonos o sus sustitutos. Las formas de dosis líquidas para administración oral incluyen: emulsiones, microemulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires, que comprenden diluyentes inertes, tales como el agua. Estas composiciones también pueden comprender adyuvantes, como agentes humectantes, emulsificantes, de suspensión, edulcorantes, saborizantes y perfumes. Las formas de dosis tópicas incluyen: ungüentos, pastas, cremas, lociones, geles, polvos, soluciones, rocíos, inhalantes y parches transdérmicos. Se mezcla el compuesto bajo condiciones estériles, con un portador y con cualesquiera conservadores o reguladores necesarios. Estas formas de dosis pueden incluir también excipientes, tales como grasas y aceites animales y vegetales, ceras, parafinas, almidón, goma de tragacanto, derivados de celulosa, polietilenglicoles, silicones, bentonitas, ácido silícico, talco y óxido de zinc, o sus mezclas. Se pueden preparar supositorios para administración rectal o vaginal mezclando los compuestos con un excipiente adecuado, no irritante, tal como manteca de cacao o polietilenglicol, cada uno de los cuales es sólido a la temperatura ordinaria, pero fluido en el recto o en la vagina. Las formulaciones oftálmicas que comprenden gotas para los ojos, ungüentos para los ojos, polvos y soluciones, también están contempladas dentro del alcance de la presente invención. La dosis diaria total de los compuestos administrados a un anfitrión, en dosis individuales o divididas, puede estar en cantidades aproximadas de 0.1 a 200 mg/kg de peso del cuerpo o, de preferencia, de 0.25 a 100 mg/kg de peso del cuerpo. Las composiciones de una sola dosis pueden contener estas cantidades, o sus submúltiplos, hasta constituir la dosis diaria.
DETERMINACIÓN DE LA ACTIVIDAD BIOLÓGICA Se llevó a cabo el análisis enzimático Chk1 usando los aminoácidos que curen la proteína del dominio de la quinasa Chk1, desde el residuo 1 al 289, y una etiqueta de polihistidina en el extremo del terminal C. El substrato del péptido edc25c humano contenía una secuencia del residuo 204 de aminoácidos al 225. La mezcla de reacción contenía 25 mM de HEPES a pH 7.4, 10 mM de MgCI2, 0.08 mM de Tritón X-100, 0.5 mM de DTT, 5 µ? de ATP, 4 nM de 33P ATP, 6 µ? del substrato de péptico edc25c, y 6.3 nM de la proteína Chk1 recombinante. Se mantuvo el DMSO vehículo del compuesto a 2 por ciento en la reacción final. Después de 30 minutos a la temperatura ambiente se detuvo la reacción mediante la adición de un volumen igual de NaCI 4M y 0.1M de EDTA, pH 8. Se añadió una alícuota de 40 pl_ de la reacción a una concavidad en una placa rápida (NEN Life Science Products, Boston, MA, E. U. A.), que contenía 150 de salina regulada con fosfato (PBS), sin cloruro de calcio ni cloruro de magnesio, y se incubó a la temperatura ambiente durante diez minutos. Luego se lavó tres veces la placa en PBS con 0.05 por ciento de Tween-20 y se contó en un contador Packard TopCount (Packard BioScience Company, Meriden, CT, E. U. A.). Los compuestos de la presente invención inhibieron Chk1 a valores de Cl50 entre alrededor de 2 nM y alrededor de 5 µ?. Los compuestos preferidos inhibieron Chk1 a valores de Cl50 entre alrededor de 2 nM y alrededor de 40 nM. Así pues, los compuestos de la presente invención son útiles para tratar trastornos que son provocados o exacerbados por niveles incrementados de proteína-quinasa. Los compuestos de la invención, incluyendo sin limitación los especificados en los ejemplos, poseen la capacidad de inhibir las proteína-quinasas. Como inhibidores de proteína-quinasa, dichos compuestos son útiles en el tratamiento tanto de tumores sólidos primarios como metastáticos, incluyendo carcinomas de mama, de colon, de recto, de pulmón, orofaríngeos, hipofaríngeos, del esófago, del estómago, del páncreas, del hígado, de la vesícula y de los conductos biliares, del intestino delgado, del tracto urinario (incluyendo del riñon, de la vejiga y del urotelio), del tracto genital femenino (incluyendo del cuello, del útero y de los ovarios, así como coriocarcinoma y mal trofoblástico gestacional), del tracto genital masculino (incluyendo de la próstata, de las vesículas seminales, de los testículos y tumores de célula germinal), de las glándulas endocrinas (incluyendo la tiroides, la adrenal y la glándula pituitaria), y de la piel, así como hemangiomas, melanomas, sarcomas (incluyendo las que se originan en el hueso y en los tejidos blandos, así como el sarcoma de Kaposi), y los tumores del cerebro, de los nervios, de los ojos y de las meninges (incluyendo astrocitomas, gliomas, glioblastomas, retinoblastomas, neuroma, neuroblastomas, Schwannomas y meningiomas). Dichos compuestos también pueden ser útiles para tratar tumores sólidos que se originan de malignidades hematopoyéticas, como leucemias (es decir, cloromas, plasmacitomas y las placas y tumores de fungicidas de micosis y linfoma/leucemia de célula T cutáneas), así como en el tratamiento de linfomas (tanto de linfomas de Hodgkin como no de Hodgkin). Adicionalmente estos compuestos pueden ser útiles para prevenir metastasias de los tumores descritos arriba, ya sea cuando son usados solos o en combinación con radioterapia y/u otros agentes quimioterapéuticos. Los compuestos de la invención también pueden ser útiles en el tratamiento de las condiciones mencionadas arriba, mediante mecanismos diferentes a la inhibición de la angiogénesis.
MÉTODOS DE SÍNTESIS Las abreviaturas que han sido usadas en las descripciones del esquema y de los ejemplos que vienen posteriormente, son: THF para tetrahidrof urano; MTBE paraéter metil-terbutílico; DIBALH para hidruro de diisobutilaluminio, y TFA para ácido trifluoroacético. Se comprenderán mejor los compuestos y los procesos de la presente invención en relación con los siguientes esquemas de síntesis, que ilustran los métodos mediante los cuales pueden ser preparados los compuestos de la invención. Se pueden obtener los materiales de partida de fuentes comerciales, o pueden ser preparados mediante métodos bien establecidos en la literatura, conocidos por quienes tengan experiencia ordinaria en la materia. Los grupos X, R1, R2, R3, R4, R6, R7, R8, R9, m y n son como se definió más atrás, a menos que se anote de manera diferente. Esta invención está destinada a comprender los compuestos que tienen la fórmula (I), cuando son preparados mediante los procesos de síntesis, o mediante procesos metabólicos. la preparación de los compuestos de la invención incluyen los que ocurren en el cuerpo humano o en el cuerpo de los animales vivo) o los procesos que ocurren in vitro. ESQUEMA 1 Como se muestra en el esquema 1, se pueden convertir los compuestos de la fórmula (2) a compuestos de la fórmula (3) (P1 es un grupo protector de hidroxi, tal como un grupo trialquilsililo) y pueden ser preparados mediante métodos conocidos por quienes tengan experiencia ordinaria en la técnica (es decir, mediante tratamiento con el reactivo protector apropiado, en presencia de una base). Se pueden tratar los compuestos de la fórmula (3) con trifósgeno, en presencia de una base, tal como trietilamina o diisopropiletilamina, para dar compuestos de la fórmula (4). Los ejemplos de los solventes usados en esta reacción incluyen: diclorometano, tetracloruro de carbono y cloroformo. Típicamente, la reacción opera aproximadamente a -10°C hasta alrededor de 10°C durante alrededor de 1 a alrededor de 6 horas. Se pueden preparar los compuestos de la fórmula (6) haciendo reaccionar compuestos de la fórmula (4) con compuestos de la fórmula (5). Los ejemplos de los solventes usados en estas reacciones incluyen: tolueno, xileno y mesitileno. Se lleva a cabo la reacción típicamente a alrededor de 90°C hasta alrededor de 120°C durante alrededor de 24 horas hasta alrededor de 62 horas. Se pueden convertir los compuestos de la fórmula (6) al alcohol correspondiente (usando condiciones de desprotección conocidas por los que tienen experiencia ordinaria en la materia), y posteriormente pueden ser tratados con un alcohol apropiadamente sustituido (R7OH) en presencia de trialquilfosfina o triarilfosfina (tal como tributilfosfina o trifenilfosfina) y de un reactivo de acoplamiento, tal como azodicarboxilato de di-terbutilo, azodicarboxilato de diisopropilo o azodicarboxilato de dietilo, para dar compuestos de la fórmula (7) (compuestos de la fórmula (I) en los que R4 es -CH(R6)m OR7 y m es 0). Los ejemplos de solventes usados en esta reacción incluyen THF, MTBE y éter dietílico. Se lleva a cabo típicamente la reacción a alrededor de 20°C a alrededor de 30°C durante alrededor de 8 a alrededor de 24 horas.
ESQUEMA 2 El esquema 2 muestra la conversión de los compuestos de la fórmula (8) a compuestos de la fórmula (9). El grupo R1 de compuestos de la fórmula (8) puede ser añadido a la amina heterocíclica no sustituida correspondiente mediante halogenación aromática, seguida por conversión del halógeno al grupo funcional deseado, usando métodos conocidos por quienes tengan experiencia ordinaria en la materia. El tratamiento de los compuestos de la fórmula (8) con cloroformiato de fenilo, en presencia de una base tal como piridina, trietilamina o diisopropiletilamina da compuestos de la fórmula (9). Los ejemplos de solventes usados en esta reacción incluyen diclorometano, THF y mezclas de ellos. Típicamente se lleva a cabo la reacción aproximadamente a 15°C hasta alrededor de 35°C durante alrededor de 8 a alrededor de 24 horas.
ESQUEMA 3 El esquema 3 muestra una síntesis alternativa de compuestos de la fórmula (7). Se pueden convertir los compuestos de la fórmula (10) a compuestos de la fórmula (11) siguiendo los procedimientos descritos en el esquema 1. La reducción de los compuestos de la fórmula (11) a compuestos de la fórmula (12) puede lograrse mediante tratamiento con un agente reductor, tal como hidrógeno y níquel Raney; hidrógeno y óxido de platino; o hidrógeno y rutenio catalítico. Los ejemplos de solventes usados en esta reacción incluyen: agua, metanol, etanol, y sus mezclas. Típicamente, se lleva a cabo la reacción aproximadamente a 25°C hasta alrededor de 60°C, durante alrededor de 15 minutos hasta alrededor de 4 horas. Se pueden preparar los compuestos de la fórmula (7) a partir de compuestos de la fórmula (12) mediante tratamiento con compuestos de la fórmula (9) (preparados de acuerdo con el procedimiento descrito en el esquema 2). Los ejemplos de solventes usados en esta reacción incluyen: tolueno, xileno y mesitileno. Típicamente se lleva a cabo la reacción a alrededor de 100°C hasta alrededor de 120°C durante alrededor de 1 a alrededor de 6 horas.
ESQUEMA 4 Como se muestra en el esquema 4, se pueden convertir los compuestos de la fórmula (13) a compuestos de la fórmula (14) mediante tratamiento con una amina apropiadamente sustituid (HNR8R9). Los ejemplos de los solventes usados en esta reacción incluyen: acetonitrilo, tolueno y benceno. Se lleva a cabo típicamente la reacción a una temperatura de alrededor de 70°C a alrededor de 90°C durante alrededor de 8 a alrededor de 24 horas. Se pueden reducir los compuestos de la fórmula (14) a compuestos de la fórmula (15) mediante los métodos descritos en el esquema 3. Se pueden hacer reaccionar los compuestos de la fórmula (15) con compuestos de la fórmula (9) (preparados de acuerdo con el procedimiento descrito en el esquema 2) para dar compuestos de la fórmula (16) (compuestos de la fórmula (I) en los que R4 es -(CH2)n NR8R9 y n es 0), utilizando las condiciones descritas en el esquema 3.
El esquema 5 muestra la preparación de compuestos de la fórmula (19) (compuestos de la fórmula (I) en los que R4 es -(CH2)n NR8R9 y n es de 1 a 6). Los compuestos de la fórmula (17) (n es de 1 a 6) pueden ser tratados con la amina apropiadamente sustituida (HNR8R9), en presencia de una base, tal como trietilamina o piridina, para dar compuestos de la fórmula (18). la conversión de compuestos de la fórmula (18) a compuestos de la fórmula (19) puede lograrse mediante los métodos descritos en el esquema 4.
ESQUEMA 6 La preparación de los compuestos de la fórmula (24) (compuestos de la fórmula (I) en los que R4 es -(CHR6)mOR7 y m es 1 a 6) está mostrada en el esquema 6. Los compuestos de la fórmula (20) (q es de 0 a 5) pueden ser convertidos a compuestos de la fórmula (21) mediante tratamiento con un reactivo de alquil-, aril- o heteroaril-litio, para dar compuestos de la fórmula (21) en los que R6 es alquilo, arilo o heteroarilo; o mediante tratamiento con un agente reductor, tal como DIBAL-H, para dar compuestos de la fórmula (21) en los que R6 es hidrógeno. Se llevan a cabo típicamente estas reacciones en solventes, tales como THF, tolueno y hexanos, a temperaturas de entre alrededor de -78°C y alrededor de 0°C.
Se pueden convertir los compuestos de la fórmula (21) a compuestos de la fórmula (22), en los que R7 es diferente de hidrógeno, mediante tratamiento con un alcohol apropiadamente sustituido, y un reactivo de acoplamiento, como se describió en el esquema 1. La reducción de los compuestos de la fórmula (22) a compuestos de la fórmula (23), seguida por la conversión a compuestos de la fórmula (24) (compuestos de la fórmula (I) en los que R4 es -(CHR6)mOR7 y m es de 1 a 6), se puede lograr mediante los métodos descritos en el esquema 1 o, alternativamente, mediante los métodos descritos en el esquema 3. Se describirá ahora la presente invención con relación a ciertas modalidades preferidas, que no están destinadas a limitar su alcance. Por el contrario, la presente invención ampara todas las alternativas, modificaciones y equivalentes que puedan quedar incluidos dentro del alcance de las reivindicaciones. Así pues, los siguientes ejemplos, que incluyen modalidades preferidas, ilustrarán la práctica preferida de la presente invención; entendiéndose que los ejemplos tienen el propósito de ilustrar algunas modalidades preferidas, y están presentados para proveer lo que se cree que es la descripción más útil y más fácilmente comprensible de sus procedimientos y sus aspectos conceptuales. Se nombró los compuestos de la invención mediante ACD/ ChemSketch versión 5.0 (desarrollado por Advanced Chemistry Development, Inc., Toronto, ON, Canadá), o se les asignó los nombres que parecieron ser consistentes con la nomenclatura de la ACD). EJEMPLO 1 N-r5-CLORO-2-í2-CICLOHEXEN-1-ILOXI FENILT-N'-(5-CIANO-2- PIRAZINIUUREA EJEMPLO 1A 5-bromo-2-piraz¡namina Se trató una solución a 0°C de 15.0 g (157 mmoles) de 2-aminopirazina en 900 mL de diclorometano, con 28.2 g (159 mmoles) de N-bromosuccinimida; se agitó durante 3.5 horas y se filtró a través de tierra diatomácea (Celite®). Se trató el filtrado con 300 g de gel de sílice y se concentró. Se purificó el concentrado mediante cromatografía en columna rápida con 30 por ciento de acetato de etilo/ hexanos para dar 22.09 g (81.5 por ciento) del producto deseado. MS (APCI(+)) m/z 174 (M + H) + . R N con 1H (300 MHz, CDCI3) delta 8.09 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 4.30-4.78 (s amplia, 2H).
EJEMPLO 1B 5-amino-2-pirazincarbonitr¡lo Se agitó a la temperatura ambiente, durante 30 minutos, una mezcla de 19.29 g (105 mmoles) de producto del ejemplo 1A, 16.9 g (260 mmoles) de KCN recién pulverizado, 49.5 g (260 mmoles) de Cul, 2.08 g (7.8 mmoles) de 18-corona-6 y 1.8 g (1.57 mmoles) de (PPh3)4Pd en 600 ml_ de N, N-dlmetilformamida; y se calentó al reflujo en un baño de aceite precalentado a alrededor de 200°C. Se agitó la solución al reflujo durante tres horas, se enfrió a la temperatura ambiente, se vertió en 1 L de acetato de etilo, se filtró a través de tierra diatomácea (Celite®), se trató con 100 g de gel de sílice y se concentró. Se purificó el concentrado mediante cromatografía en columna rápida sobre gel de sílice, con 60 por ciento de acetato de etilo/hexanos para dar 11.9 g (94.4 por ciento) del producto deseado. MS (APCI(+)) m/z 121 ( + H) + . RMN con 1H (300 MHz, D SO-d6) delta 8.40 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.47-7.69 (s amplia, 2H).
EJEMPLO 1C 2- rterbutil(dimetil)s¡[¡Hox¡}-5-cloroanil¡na Se agitó a la temperatura ambiente durante 24 horas una solución de 14.3 g (100 mmoles) de 2-amino-4-clorofenol, 18 g (120 mmoles) de cloruro de terbutildimetllsiliio y 14 g (200 mmoles) de imidazol en 250 ml_ de DMF; se concentró y se dividió entre 300 ml_ de salmuera y 300 ml_ de acetato de etilo. Se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo. Se secó las fases combinadas (sobre sulfato de magnesio), se filtró y se concentró. Se purificó el concentrado mediante cromatografía en columna rápida sobre gel de sílice con 15 por ciento de acetato de etilo/hexanos, para dar 18.5 g (71.7 por ciento) del producto deseado.
MS (DCI/NH3) m/z 258 (M + H) + . RMN con 1H (300 MHz, CDCI3) delta, J = 2.71 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.57 (dd, J = 2.7 y 8.5 Hz, 1H), 3.75 (s amplia, 2H), 1.01 (s, 9H), 0÷23 (s, 6H).
EJEMPLO 1D terbutil(4-cloro-2-isocianatofenoxi)dimetilsilano Se trató una solución a 0°C de 1.2 g (4 mmoles) de trifósgeno en 30 mL de diclorometano, con una solución de 2.58 g (10 mmoles) de producto del ejemplo 1C y 2.8 mL (20 mmoles) de trietilamina en 15 mL de diclorometano, a gotas, durante 15 minutos. Se agitó la mezcla a 0°C durante tres horas y se diluyó con 100 mL de diclorometano. Se lavó entonces la solución con 100 mL de salmuera fría, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. Se purificó el concentrado mediante cromatografía en columna rápida sobre gel de sílice, con 5 por ciento de acetato de etilo/hexanos, para dar 2.51 g (89 por ciento) del producto deseado. R N con 1H (300 MHz, CDCI3) delta 6.98-7.03 (m, 2H), 6.78 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 1.09 (s, 9H), 0.31 (s, 6H).
EJEMPLO 1E N-(2-{rterbut¡l(dimet¡l)sil¡llox¡>-5-clorofen¡n-N;-(5-ciano-2- piraziniDurea Se calentó al reflujo durante 48 horas una mezcla de 0.84 g (7 mmoles) del producto del ejemplo 1B y 2.0 g (7.06 mmoles) del producto del ejemplo 1D, en 20 mL de tolueno; se enfrió a la temperatura ambiente y se filtró. Se lavó la torta de filtro con 2 x 0 mL de hexanos para dar 1.66 g (58.5 por ciento) del producto deseado. MS (ESI(-)) m/z 402 ( -H)". RMN con 1H (500 MHz, DMSO-d6) delta 10.99 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 9.00 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.82 (d, J = 1.36 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 2.7 y 8.8 Hz, 1H), 6.07 (d, J = 2.71 Hz, 1H), 0.98 (s, 9H), 0.32 (s, 6H).
EJEMPLO 1F N-(5-cloro-2-h id roxifenil)-N'-(5-ciano-2-p¡razin ¡Purea Se trató secuencialmente una solución de 1.66 g (4.1 mmoles) del producto del ejemplo 1E en 25 mL de DMF a la temperatura ambiente, con 0.1 mL de HBr al 48 por ciento en peso y 0.48 g (8.2 mmoles) de KF. Se agitó la mezcla durante 30 minutos, se vertió en 100 mL de HCI acuoso 1N y se extrajo con 3 x 80 mL de acetato de etilo. Se secaron sobre sulfato de magnesio los extractos combinados, se los filtró y concentró. Se purificó el concentrado mediante cromatografía en columna rápida sobre gel de sílice con 60 por ciento de acetato de etilo/hexanos para dar 0.97 g (82.2 por ciento) del producto deseado. MS (ESI(-)) m/z 288 (M-H)". RMN con H (500 MHz, DMSO-d6) delta 10.69 (s amplia, 1H), 10.48 (s amplia, 1H), 9.64 (s, 1H), 9.13 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.86 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 8.5 y 2.4 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.5 Hz, 1H). EJEMPLO 1G N-r5"Cloro-2-f2-ciclohexen-1-iloxi)fenin-N,-(5-ciano-2-pirazinin urea Se sacudió a la temperatura ambiente, durante la noche, una mezcla de 28.9 mg (0.10 mmol) del producto del ejemplo 1F, 9.81 mg (0.10 mmol) de 2-ciclohexen-1 -ol, 34.5 mg (0.15 mmol) de azocarboxilato de diterbutilo, 3 mmol/g, (50 mg, 0.15 mmol) de trifenilfosfina sobre poliestireno, y 2 mL de THF, y se filtró. Se lavó la resina dos veces con 1 mL cada vez de THF, y se concentraron los lavados de THF combinados. Se purificó el concentrado mediante HPLC preparatoria con acetonitrilo/agua que contenía 0.1 por ciento de TFA, para dar 4.4 mg (12 por ciento) del producto deseado. S (ESI(-)) m/z 368 (M-H)\ R N con 1H (500 MHz, DMSO-d6) delta 10.99 (s, 1H), 10.05 (s amplia, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.27 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 8.9, 2.7 Hz, 1H), 6.01-6.08 (m, 1H), 5.85-5.92 (m, 1H), 4.97-5.04 (m, 1H), 1.89-2.19 (m, 3H), 1.73-1.85 (m, 2H), 1.56-1.68 (m, 1H).
EJEMPLO 2 N-(5-CLORO-2-r(2-METILCICLOPROPIL)METOXnFENIL}-NW5- CIANO-2-PIRAZINIDUREA Se preparó 5.0 mg (14 por ciento) del producto deseado reemplazando el 2-ciclohexen-1 -ol del ejemplo 1G por 8.61 mg (0.10 mmol) de 2-metilciclopropil)metanol. MS (ESI(-)) m/z 356 (M-H)\ RMN con 1H (500 MHz, DMSO-d6) delta 10.96 (s, 1H), 10.17 (s amplia, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.25 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.07 (D, j = 8.4 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 8.7, 2.2 Hz, 1H), 4.01 (dd, J = 10.6, 6.9 Hz, 1H), 3.904 (dd, J = 10.8, 7.0 Hz, 1H), 1.04-1.11 (m, 1H), 1.04 (d, J = 5.9 Hz, 3H), 0.73-0.83 (m, 1H), 0.50-0.56 (m, 1H), 0.33-0.40 (m, 1H).
EJEMPLO 3 N-r5-CLORO-2-fCICLOPROPILMETOXnFENIL1-N'-f6-CIANO-2- PIRAZINIUUREA Se preparó 3.4 mg (10 por ciento) del producto deseado reemplazando en el ejemplo 1G el 2-ciclohexan-1 -ol por 7.21 mg (0.10 mmol) de ciclopropilmetanol. MS (ESI(-)) m/z 343 (M-H)~ RMN con 1H (500 MHz, DMSO-d6) delta 10.906 (s, 1H), 10.28 (s amplia, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.25-8.27 (m, 1H), 7.05-7.07 (m, 2H), 3.96 (s, 1H), 3.95 (s, 1H), 1.31-1.42 (m, 1H), 0.59-0.67 (m, 2H), 0.33-0.40 (m, 2H).
EJEMPLO 4 N-f5-CLORO-2-rf1-METILCICLOPROPIL)METOXnFENIL -N'-(5- CIANO-2-PIRAZINIUUREA Se preparó 3.9 mg (11 por ciento) del producto deseado reemplazando en el ejemplo 1G el 2-ciclohexen-1 -ol por 8.6 mg (0.10 mmol) de (1 -metilciclopropiQmetanoI. S (ESI(-)) m/z 358 (M-H)~ RMN con H (500 Hz, D SO-d6) delta 11.06 (s amplia, 1H), 9.98 (s amplia, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.26 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 8.7, 2.2 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.87-3.90 (m, 2H), 1.25 (s, 3H), 0.56-0.60 (m, 2H), 0.46-0.50 (m, 2H).
EJEMPLO 5 N-r5-CLORO-2-(2-CICLOHEXILETOXI)FEN»L1-N,-(5-CIANO-2- PIRAZI NI PUREA Se preparó 7.6 mg (19 por ciento) del producto deseado reemplazando en el ejemplo 1G el 2-ciclohexen-1 -ol por 12.8 mg (0.10 mmol) de 2-ciclohexiletanol. MS (ESI(-)) m/z 400 (M-H)". RMN con 1H (500 MHz, DMSO-d6) delta 10.96 (s, 1H), 9.94 (s amplia, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.24 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 4.08-4.19 (m, 2H), 1.70-1.80 (m, 4H), 1.63-1.70 (m, 2H), 1.44-1.53 (m, 1H), 1.32-1.43 (m. 1H), 1.10-1.21 (m, 3H), 0.92-1.04 (m, 2H).
EJEMPLO 6 N-i2-r(1S,4S)-BICICLOr2.2.nPET-2-ILMETOXn-5-CLOROFENIL -N'- (5-CIANO-2-PIRAZINIDUREA Se preparó 10.3 mg (26 por ciento) del producto deseado reemplazando en el ejemplo 1G el 2-ciclohexen-1 -ol por 12.6 mg (0.10 mmol) de (1 S,4S)-bic¡c!o[2.2.1 ]PET-2-ilmetanoI. MS (ESI(-)) m/z 398 ( -H)\ RMN con 1H (500 MHz, DMSO-d6) delta 11.01 (s amplia, 1H), 9.80-10.03 (s amplia, 1H), 8.93-9.00 (m, 1H), 8.77-8.84 (m, 1H), 8.21-8.27 (m, 1H), 7.12-7.17 (m, 1H), 7.05-7.10 (m, 1H), 3.96-4.12 (m, 1H), 3.76-3.90 (m, 1H), 2.34-2.47 (m, 1H), 2.17-2.28 (m, 1H), 1.28-1.56 (m, 8H), 0.70-0.99 (m, 1H).
EJEMPLO 7 N-{2-r2-(4-BROMOFENOXnETOXI1-5-CLOROFENIL>-N'-(5-CIANO-2- PIRAZI NI PUREA Se preparó 4.4 mg (9 por ciento del producto deseado reemplazando en el ejemplo 1G el 2-ciclohexen-1 -ol por 21.71 mg (0.10 mmol) de 2-(4-bromofenoxi)etanol. MS (ESI(-)) m/z 488 (M-H)\ RMN con 1H (500 MHz, DMSO-d6) delta 10.90 (s, 1H), 10.36 (s amplia, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.27 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 8.7 Hz, 1.H), 7.10 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.38-4.49 (m, 4H). EJEMPLO 8 N- S-CLORO^-^-rETILO-METILFENIDAMINOIETQXIIFENlD-N'-ÍS- CIANO-2-PIRAZINIUUREA Se preparó 4.9 mg (11 por ciento del producto deseado reemplazando en el ejemplo 1G el 2-ciclohexen-1-ol por 17.83 mg (0.10 mmol) de 2-[etil(3-met¡lfenil)am¡no]etanol. MS (ESI(-)) m/z 449 (M-H)\ RMN con 1H (500 MHz, D SO-d6) delta 10.91 (s, 1H), 10.03 (s amplia, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.23 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 7.00 (m, 1H), 6.51 (m, 2H), 6.40 (m, 1H), 4.26 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.74 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.39 (t, J = 10.9 Hz, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.04 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
EJEMPLO 9 N-í5-CLORO-2-{r(2S)-2.3-DIHIDROX PROPILlQXnFENIL -N'-f5- CIANO-2-PIRAZINlDUREA EJEMPLO 9A N-(5-cloro-2- r(4R)-2.2-dimetil-1.3-dioxolan-4-illmetoxi}fenil)-N'- (5-ciano-2-piraz¡ ni Purea Se preparó el producto deseado reemplazando en el ejemplo 1G el 2-ciclohexen-1 -ol con 13.2 mg (0.10 mmol) de [(4R)-2,2-d¡metil-1 ,3-dioxolan-4-¡l]metanol. EJEMPLO 9B N-(5-cloro-2-fr(2S)-2,3-dihidroxiprop¡noxi>fenM)-N'-(5-ciano-2- piraziniDurea Se sacudió a la temperatura ambiente, durante la noche, una solución del producto del ejemplo 9A en 0.1 ml_ de ácido trifluoroacético y 0.9 mL de diclorometano, y se concentró. Se purificó el concentrado mediante HPLC preparatoria con acetonitrilo/agua que contenía 0.1 por ciento de TFA, para dar 2.2 mg (6 por ciento) del producto deseado. MS (ESI(-)) m/z 362 (M-H)\ RMN con 1H (500 MHz, DMSO-d6) delta 10.92 (s amplia, 1H), 10.41 (s amplia, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.28 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 8.9, 2.0 Hz, 1H), 5.04 (s amplia, 1H), 4.74 (s amplia, 1H), 4.11 (dd, J = 10.0, 4.1 Hz, 1H), 4.01 (dd, J = 9.7, 5.9 Hz, 1H), 3.93 (s amplia, 1H), 3.53 (s amplia, 2H).
EJEMPLO 10 N-(5-CLORO-2-fr(2R)-2,3-PIHIDROXIPROPIL1QXI}FENIL)-N'-(5- C1ANO-2-P1RAZIN1DUREA EJEMPLO 10A N-(5-cloro-2-fr(4S)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-inmetoxiKenin-n'- (5-c¡ano-2-pirazin ¡Purea Se preparó el producto deseado reemplazando en el ejemplo 1G el 2-ciclohexen-1 -ol con 13.2 mg (0.10 mmol) de [(4S)-2,2-dimetil-1 ,3-dioxolan-4-M]metanol.
EJEMPLO 10B N-(5-cíoro-2-fr(2R)-2,3-d¡hidroxipropinoxi fenil)-N'-(5-ciano-2- piraziniDurea Se preparó 2.5 mg (7 por ciento del producto deseado reemplazando en el ejemplo 9B el producto del ejemplo 9A con el producto del ejemplo 10A. S (ESI(-)) m/z 362 (m-H)\ RMN con 1H (500 MHz, DMSO-d6) delta 10.93 (s amplia, 1H), 10.40 (s amplia, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.28 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 5.03 (s amplia, 1H), 4.74 (s, amplia, 1H), 4.11 (dd, J = 9.7, 4.1 Hz, 1H), 4.01 (dd, J = 10.0, 5.9 Hz, 1H), 3.92 (s amplia, 1H), 3.53 (s amplia, 2H).
EJEMPLO 11 N-r5-CLORO-2-(2-METOXI-1-METILETOXI)FENILT-N'-(5-CIANO-2- PIRAZI NI PUREA Se preparó 11.6 mg (32 por ciento) del producto deseado reemplazando en el ejemplo 1G el 2-ciclohexen-1-ol con 9.0 mg (0.10 mmol) de 1 -metoxi-2-propanol. MS (ESI(-)) m/z 362 (M-H)\ RMN con 1H (500 MHz, D SO-d6) delta 10.97 (s, 1H), 10.06 (s amplia, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.27 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 8.7, 2.8 Hz, 1H), 4.68-4.74 (m, 1H), 3.62 (dd, J = 10.6, 6.2 Hz, 1H), 3.52 (dd, J = 10.6, 3.7 Hz, 1H), 3.28 (s, 3H), 1.29 (d, J = 6.2 Hz, 3H).
EJEMPLO 12 N-r5-CLORO-2 2-ETOXI-1-METILETOXnFENILl-N'-(5-CIANO-2- PIRAZINIUUREA Se preparó 11.7 mg (31 por ciento) del producto deseado reemplazando en el ejemplo 1G el 2-ciclo exen-1 -ol con 10.4 mg (0.10 mmol) de 1 -etoxi-2-propanol. MS (ESI(-)) m/z 376 (M-H)". RMN con 1H (500 MHz, DMSO-d6) delta 10.97 (s amplia, 1H), 10.09 (s amplia, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.27 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 8.7, 2.8 Hz, 1H), 4.65-4.72 (m, 1H), 3.64 (dd, J = 1.06, 6.2 Hz, 1H), 3.55 (dd, J = 10.8, 4.2 Hz, 1H), 3.42-3.50 (m, 2H), 1.30 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.06 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
EJEMPLO 13 N-r5-CLORO-2-(2-METOXIETOXnFENlLl-N'-(5-CIANO-2- PIRAZI NI PUREA Se preparó 11.5 mg (33 por ciento) de! producto deseado reemplazando el 2-ciclohexen-1 -ol con 7.6 mg (0.10 mmol) de 2-metoxietanol. S (ESI(-)) m/z 348 (M-H)". RMN con 1H (500 MHz, DMSO-d6) delta 10.96 (s amplia, 1H), 10.23 (s amplia, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.26 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 4.22-4.26 (m, 2H), 3.75-3.80 (m, 2H), 3.34 (s, 3H).
EJEMPLO 14 N-r5-CLORO-2-(2-ISOPROPOXIETOXI)FENIL1-N'-(5-CIANO-2- PIRAZINI UREA Se preparó 9.8 mg (26 por ciento) del producto deseado reemplazando en el ejemplo 1G él 2-cicohexen- -ol con 10.4 mg (0.10 mmol) de 2-isopropoxietanol. MS (ESI(-)) m/z 376 (M-H)". RMN con 1H (500 MHz, DMSO-d6) delta 10.94 (s, 1H), 10.3 (s amplia, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.25 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 4.22 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.79 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.63-3.69 (m, 1H), 1.09 (d, J = 6.2 Hz, 6H).
EJEMPLO 15 N-r5-CLORO-2-(2-ETOXIETOXnFENIL)-N'-(5-CIANO-2-PÍRAZI IL) UREA Se preparó 13.4 mg (37 por ciento) del producto deseado reemplazando en el ejemplo 1G el 2-ciclohexen-1 -ol con 9.0 mg (0.10 mmol) de 2-etoxietanol. MS (ESI(-)) m/z 361 (M-H)\ RMN con 1H (500 Hz, DMSO-d6) delta 10.46 (s amplia, 1H), 30.31 (s amplia, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.26 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 8.9, 2.7 Hz, 1H), 4.24 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 3.81 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 3.53 (dd, J = 14.0, 7.2 Hz, 2H), 1.11 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
EJEMPLO 16 N-f5-CLORO-2-r2-(METILSULFANIL)ETOXnFENIL -N,-(5-CIANO-2- PIRAZI NI PUREA Se preparó 5.8 mg (16 por ciento) del producto deseado reemplazando en el ejemplo 1G el 2-cicIohexen-1 -ol por 9.2 mg (0.10 mmol) de 2-(metilsulfanil)etanol. MS (ESI(-)) m/z 365 (M-H)\ RMN con 1H (500 MHz, DMSO-d6) delta 10.42 (s amplia, 1H), 10.14 (s amplia, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.27 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 4.27 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.96 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.15 (s, 3H).
EJEMPLO 17 N-r5-CLORO-2-(3-METOXI-3-METlLBUTOXI)FENIL1-N'-(5-CIANO-2- PIRAZI NI PUREA Se preparó 17.9 mg (46 por ciento) del producto deseado reemplazando en el ejemplo 1G el 2-ciclohexen-1 -ol por 11.8 mg (0.10 mmol) de 3-metoxi-3-metil-1 -butanol. MS (ESI(-)) m/z 390 (M-H)\ RMN con 1H (500 MHz, DMSO-d6) delta 10.94 (s, 1H), 9.85 (s amplia, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.24 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 8.7, 2.8 Hz, 1H), 4.15 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.13 (s, 3H), 2.05 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.19 (s, 6H).
EJEMPLO 18 N-l5-CLORO-2-r2-(2-METOXIETOXI)ETOXnFENILl-N,-(5-CIANO-2- PIRAZI NI PUREA Se preparó 12.2 mg (31 por ciento) del producto deseado, reemplazando en el ejemplo 1G el 2-ciclohexen-1 -ol por 12.0 mg (0.10 mmol) de 2-(2-metox¡etoxi)etanol. MS (ESI(-)) m/z 392 (M-H)\ RMN con 1H (500 MHz, DMSO-d6) delta 10.94 (s amplia, 1H), 10.41 (s amplia, 1H), 8.83, 8.89 (m, 2H), 8.26 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 4.21-4.27 (m, 2H), 3.83-3.88 (m, 2H), 3.59-3.64 (m, 2H), 3.41-3.47 (m, 2H), 3.21 (s, 3H).
EJEMPLO 19 N-r2-(ALILOXI¾-5-CLOROFENlLl-N'-(5-CIANO-2-PIRAZINIL)UREA Se preparó 7.2 mg (22 por ciento del producto deseado reemplazando en el ejemplo 1G el 2-cicIohexen-1 -ol por 6.0 mg (0.10 mmol) de 2-propen-1 -ol. MS (ESI(-)) m/z 328, (M-H)\ RMN con 1H (500 MHz, DMSO-d6) delta 10.88 (s amplia, 1H), 10.04 (s amplia, 1H), 8.98 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.83 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 6.08-6.18 (m, 1H), 5.44-5.49 (m, 1H), 5.34-5.38 (m, 1H), 4.72 (dt, J = 5.5, 1.5 Hz, 2H).
EJEMPLO 20 N-(5-CLORO-2-{2-r3-(6-METIL-2-PIRIDINIL)PROPOXnETOXI>FENIL)- N'-(5-CIANO-2-PIRAZINIL)UREA Se preparó 6.4 mg (11 por ciento) del producto deseado reemplazando en el ejemplo 1G el 2-ciclo exen-1 -ol por 19.5 mg (0.10 mmol) de 2-[3-(6-metil-2-piridinil)propoxi]etanol. MS (ESI(-)) m/z 465 (M-H)". RMN con 1H (500 MHz, DMSO-d6) delta 10.93 (s, 1H), 10.26 (s, amplia, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.25 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.12 (s amplia, 1H), 7.53 (s amplia, 2H), 7.11 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 4.23 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 3.82 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 3.54 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.90 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.58 (s, 3H), 1.90-1.98 (m, 2H).
EJEMPLO 21 N-f5-CLORO-2-r(3-METIL-2-BUTENI OXnFENI - N'-f 5-CIANO-2- PIRAZINI PUREA Se preparó 7.9 mg (22 por ciento) del producto deseado reemplazando en el ejemplo 1G el 2-ciclohexen-1-ol por 8.6 mg (0.10 mmol) de 3-metil-2-buten-1-ol. MS (ESI(-)) m/z 356 (M-H)". RMN con 1H (500 MHz, D SO-d6) delta 10.92 (s amplia, 1H), 10.13 (s amplia, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.24 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 8.6, 2.7 Hz, 1H), 5.54 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 4.67 (s, 1H), 4.66 (s, 1H), 1.80 (s, 3H), 1.73 (s, 3H).
EJEMPLO 22 N-r5-CLORO-2-(3-PENTINILOXI)FENILl- N'-(5-ClANO-2- PIRAZI NI PUREA Se preparó 3.9 mg (11 por ciento) del producto deseado reemplazando en el ejemplo 1G el 2-ciclohexen-1-ol por 8.4 mg (0.10 mmol) de 3-pentin-1 -ol. MS (ESI(-)) m/z 354 (M-H)\ RMN con 1H (500 MHz, DMSO-d6) delta 10.95 (s amplia, 1H), 10.33 (s amplia, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.28 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 4.16 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.68-2.76 (m, 2H), 1.71 (t, J = 2.5 Hz, 3H).
EJEMPLO 23 N-r5-CLORO-2-(2-OXO-2-FENILETOXI)FENIL1-N'-(5-CIANO-2- PIRAZINI PUREA Se preparó 3.7 mg (9 por ciento) del producto deseado reemplazando en el ejemplo 1G el 2-ciclohexen-1 -ol por 13.6 mg (0.10 mmol) de 2-hidrox¡-1 -feniletanona. MS (ESI(-)) m/z 406 (M-H)\ RMN con 1H (500 MHz, DMSO-d6) delta 10.90 (s, 1H), 10.58 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.30 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.71 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 5.82 (s, 2H).
EJEMPLO 24 N-r5-CLORO-2-(3-CICLOPENTEN-1-ILOXI)FENILl- N'-(5-CIANO-2- PIRAZI NI PUREA Se preparó 23 mg (20.4 por ciento) del producto deseado reemplazando en el ejemplo 1G el 2-ciclohexen-1 -ol por 24 mg (0.30 mmol) de 3-ciclopenten-1 -ol. MS (ESI(-)) m/z 354 ( -H)\ RMN con 1H (500 MHz, DMSO-d6) delta 10.90 (s, 1H), 9.84 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.06-7.08 (m, 2H), 5.82 (s amplia, 2H), 5.14-5.18 (m, 1H), 2.89 (d, J = 6.86 Hz, 1H), 2.86 (d, J = 6.86 Hz, 1H), 2.55 (s amplia, 1H), 2.50 (s amplia, 1 H).
EJEMPLO 25 N-(5-CLORO-2-(r(3R,4S)-3.4-DIHIDROXICiCLOPENTlL10XI FENIL)- N -(5-CIANO-2-PIRAZINIL)UREA EJEMPLO 25A 4-cloro-1-(3-c¡clopenten-1-Moxn-2-n¡trobenceno Se sacudió durante una hora una mezcla de 3.46 g (20 mmoles) de 2-nitro-4-cIorofenol, 2.1 g (24 mmoles) de 3-ciclopenten-1-ol, 3.0 mmoles por gramo, 10 g (30 mmoles), de trifenilfosfina sobre poliestireno y 6.9 g (30 mmoles) de azadicarboxilato de diterbutilo en 200 mL de THF, y se filtró. Se lavó la resina con 4 x 50 mL de diclorometano. Se mezcló las soluciones orgánicas combinadas con 20 g de gel de sílice, y luego se concentró hasta sequedad. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna rápida sobre gel de sílice, con 15 por ciento de acetato de etilo/hexanos, para dar 4.08 g (85 por ciento) del producto deseado. RMN con 1H (300 MHz, CDCI3) delta 7.80 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 8.8, 2.7 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.75 (s amplia, 2H), 5.03-5.13 (m, 1H), 2.87 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 2.82 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 2.65 (s amplia, 1H), 2.59 (s amplia, 1H).
EJEMPLO 25B (1 R,2S)-4-(4-cloro-2-nitrofenoxn-1 ,2-ciclopentanodiol Se trató una solución de 1.2 g (5.0 mmoles) del producto del ejemplo 25A y 0.7 g (6.0 mmoles) de óxido de N-metilmorfolina en 18 ml_ de THF y 2.0 ml_ de agua, con 1.0 mL de tetróxido de osmio (2.5 por ciento en peso en terbutanol); se agitó a la temperatura ambiente durante una hora y se concentró. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna rápida sobre gel de sílice con acetato de etilo para dar 0.7 g (51 por ciento) del producto deseado. MS (DCI(NH3) m/z 291 (M + NH4)+. El espectro de RMN con H indicó una mezcla de dos isómeros, en una proporción de 3:1. El espectro de RMN con 1H del isómero principal (300 MHz, CDCI3 delta 7.80 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 8.8, 2.7 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.95-5.05 (m, 1H), 4.30-4.40 (m 2H), 2.05-2.30 (m, 4H).
EJEMPLO 25C 5-c¡ano-2-pirazin¡lcarbamato de fenilo Se trató una solución d 6.0 g (50 mmoles) del producto del ejemplo 1B en una mezcla de 100 mL de diclorometano y 200 mL de THF en un baño de agua a la temperatura ambiente, con 4.45 mL (55 mmoles) de piridina; se trató a gotas con 10.0 mL (80 mmoles) de cloroformiato de fenilo y se agitó a la temperatura ambiente durante la noche. Se trató la mezcla con 500 mL de acetato de etilo y se filtró. Se lavó la torta de filtro con acetato de etilo y se lavó con salmuera los filtrados combinados, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. Se trituró el concentrado con 30 por ciento de acetato de etilo/hexanos, para dar 8.50 g (70.8 por ciento) del producto deseado. MS (APCI( + )) m/z 241 (M + H)+. RMN con 1H (300 MHz, DMSO-d6) delta 11.76 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 7.20-7.50 (m, 5H).
EJEMPLO 25D N-(5-cloro-2-ff(3R.4S)-3.4-d!hidroxiciclopentinoxiHenil)- N'-(5- c!ano-2-pirazi ni Purea Se trató con una suspensión acuosa de 100 mg de níquel Raney y 0.1 mL de monohidrato de hidrazina, una solución de 100 mg (0.37 mmol) del producto del ejemplo 25B en 5.0 mL de etanol absoluto, y se agitó durante una hora y se filtró a través de tierra diatomácea (Celite®). Se lavó la almohadilla de Celite® con acetato de etilo y se mezclaron los filtrados combinados con 2 g de gel de sílice y se concentró hasta sequedad. Se purificó el concentrado mediante cromatografía en columna rápida sobre gel de sílice con 1 por ciento de metanol/acetato de etilo. Se disolvió 60 mg del aceite resultante en 5.0 mL de tolueno, se trató con 60 mg (0.25 mmol) del producto del ejemplo 25C, se calentó al reflujo durante la noche y se enfrió a la temperatura ambiente. Se filtró la mezcla y se lavó la torta de filtro con 30 por ciento de acetato de etilo/hexanos (3 x 10 mL) y 3 x 5 mL de acetato de etilo, y se secó al vacío para dar 65 mg (45 por ciento de rendimiento para dos pasos) del producto deseado. MS (ESI(-)) m/z 388 (M-H)". RMN con 1H (500 MHz, DMSO-d6) delta 10.98 (s, 1H), 9.86 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.26 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.4 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.90-5.00 (m, 1H), 4.55 (d, J = 4.3 Hz, 2H), 4.05-4.13 (m, 2H), 2.10-2.20 (m, 2H), 1.90-1.98 (m, 2H).
EJEMPLO 26 N-í5-CLORO-2-fr(1S,3R)-3-HIDROXICICLOPENTILlOXI FENIL)- '- (5-CIANO-2-PIRAZI NI PUREA EJEMPLO 26A 3-(4-cloro-2-nitrofenoxi)ciclopentanol Se trató una solución de 1.18 g (5 mmoles) del producto del ejemplo 25A en 20 mL de THF, con 10 mL (5.0 mmoles) de una solución 0.5 M de 9-BNN en THF, a través de una jeringa. Después de agitar durante la noche a la temperatura ambiente, se enfrió la solución con un baño de hielo, se trató con una solución de 0.2 g de NaOH en 2 ml_ de agua, se trató a gotas con 0.56 g (5.0 mmoles) de peróxido de hidrógeno al 30 por ciento en peso, y se agitó durante tres horas. Se trató con 50 mL de agua y 150 mL de acetato de etilo la mezcla y se extrajo la fase orgánica con acetato de etilo. Se secaron sobre sulfato de magnesio los extractos orgánicos combinados, se filtraron y se concentraron. Se purificó el concentrado mediante cromatografía en columna rápida sobre gel de sílice con 60 por ciento de acetato de etilo/hexanos, para dar 0.55 g (42.8 por ciento) del producto deseado. MS (ESI(-)) m/z 447 (M-H)\ RMN con H (500 MHz, DMSO-d6) delta 11.00 (s, 1H), 10.52 (s amplia, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.41 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 3.30 (t, J = 6.6 Hz, 4H), 3.17 (t, J = 6.1 Hz, 4H), 3.11 (s, 6H).
EJEMPLO 28 N-f5-BROMO-2-rETIL(2-METOXIETIL)AMINOTFENIL>- N'-(5-CiANO- 2-PIRAZINIUUREA Se preparó 11.2 mg (21 por ciento) del producto deseado reemplazando en el ejemplo 27 la N ,N-bis(2-metoxietil)amina por 20.6 mg (0.2 mmol) de N-etil-N-(2-metoxietil)amina. MS (ESI(-)) m/z 419 (M-H)\ RMN con 1H (500 MHz, DMSO-d6) delta 11.01 (s, 1H); 10.57 (s amplia, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.43 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 3.29 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.10 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.10 (s, 3H), 3.03 (dd, J = 14.2, 7.0 Hz, 2H), 0.89 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
EJEMPLO 29 N-Í2-ÍBENC1LÍ2-H]DROXIETIL)AM1N01-5-BROMOFENIL> N 5- C1ANO-2-PIRAZINIUUREA Se preparó 3.5 mg (6 por ciento) del producto deseado reemplazando en el ejemplo 27 la N ,N-b¡s(2-metoxietil)amina con 30.2 mg (0.2 mmol) de 2-(benc¡lamino)etanol. MS (ESI(-)) m/z 467 ( -H). RMN con 1H (500 MHz, D SO-d6) delta 10.95 (s, 1H), 10.48 (s amplia, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.12-7.25 (m, 7H), 4.24 (s, 2H), 3.50 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.05 (t, J = 6.2 Hz, 2H).
EJEMPLO 30 N-{5-BROMO-2-r(2-HIPROXI-2-FENILETlLHMETIL¾AMIN01FENIL)- N'-(5-ClANO-2-PIRAZlNIL)UREA Se preparó 11.6 mg (20 por ciento) del producto deseado, reemplazando en el ejemplo 27 la N ,N-bis(2-metoxietil)amina con 30.2 mg (0.2 mmol) de 2-(metilamino)-1 -feniletanol.
MS (ESI(-)) m/z 465 ( -H)\ RMN con 1H (500 MHz, DMSO-d6) delta 10.74 (s, 1H), 10.46 (s amplia, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.41 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.14-7.24 (m, 5H), 7.06 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.55-4.62 (m, 1H), 3.08-3.19 (m, 3H), 2.67 (s, 3H).
EJEMPLO 31 N-f2-rBIS(2-METOXIETIL)AMIN01-5-CLOROFENI - NW 5-CI ANO-2- PIRAZI I PUREA EJEMPLO 31A N-(2-amino-4-clorofenil)-N.N-bls(2-metoxietil)amina Se sacudió durante la noche a 80°C una mezcla de 35.1 mg (0.2 mmol) de 4-cloro-1 -f!uoro-2-nitrobenceno y 0.266 g (2.4 mmol) de N,N-bis(2-metoxietil)amina en 10 mL de acetonitrilo, en un frasco de 20 mL con tapa, y se concentró. Se disolvió el concentrado en 10 mL de metanol, se trató con níquel Raney (suspensión en agua al 50 por ciento, 0.40 g, 6.8 mmoles), se llenó con exceso de hidrógeno, se sacudió a 50°C durante una hora, y se filtró. Se concentró el filtrado y se purificó el concentrado mediante HPLC con acetonitrilo/agua que contenía 0.1 por ciento de TFA, para dar el producto deseado. MS (APCI( + )) m/z 260 (M + H) + .
EJEMPLO 31B N-(2-rbis(2-metoxietil)aminol-5-clorofen¡l)- N'-(5-ciano-2- pirazíniDurea Se sacudió a 110°C durante tres horas una mezcla de 24 mg (0.10 mmol) del producto del ejemplo 25C y 25.8 mg (0.10 mmol) del producto del ejemplo 31A en 2.5 ml_ de tolueno, en un frasco con tapa de 4 mL, y se concentró. Se purificó el concentrado mediante HPLC preparatoria con acetonitrilo/agua que contenía 0.1 por ciento de TFA, para dar 5.7 mg (11 por ciento) del producto deseado. MS (ESI(-)) m/z 403 (M-H)\ RMN con 1H (500 MHz, D SO-d6) delta 11.00 (s, 1H), 10.53 (s amplia, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.28 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 3.30 (t. J = 6.1 Hz, 4H), 3.17 (t, J = 5.9 Hz, 4H), 3.11 (s, 6H).
EJEMPLO 32 N-f5-CLORO-2-rET»L(2-METOXIETIL)AMINOTFENIL>- N'-(5-CIANO-2- PIRAZINIDUREA Se preparó 5.4 mg (11 por ciento) del producto deseado reemplazando en el ejemplo 31 la N,N-bis(2-metoxietiI)amina con 20.6 mg (0.2 mmol) de N-etil-N-(2-metoxietil)amina. MS (ESI(-)) m/z 373 (M-H)". RMN con 1H (500 MHz, DMSO-d6) delta 11.01 (s, 1H), 10.59 (s amplia, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.29 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 3.29 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.10 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.10 (s, 3H), 3.03 (dd, J = 14.2, 7.0 Hz, 2H), 0.89 (t, J = 7.0 Hz, 3H). EJEMPLO 33 N-f2-fBENCIL(2-HIDROXIETIL)AMINQ1-5-CLOROFENIL - N'-(5- CIANO-2-PIRAZIN1UUREA Se preparó 1.6 mg (3 por ciento) del producto deseado, reemplazando en el ejemplo 31 la N,N-b¡s(2-metoxietil)amina con 30.2 mg (0.2 mmol) de 2-(benc¡lamino)etanol. MS (ESI(-)) m/z 421 (M-H)\ RMN con 1H (500 MHz, DMSO-d6) delta 10.96 (s, 1H), 10.50 (s amplia, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.18 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.13-7.27 (m, 6H), 7.00 (dd, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 4.54 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.23 (s, 2H), 3.50 (dd, J = 11.5, 6.2 Hz, 2H), 3.05 (t, J = 6.4 Hz, 2H).
EJEMPLO 34 N-{5-CLORO-2-r(2-HIDROXI-2-FENILETILHMETIL)AMlN01FENILl- N'-(5-CIANO-2-PIRAZIN [PUREA Se preparó 4.8 mg (9 por ciento) del producto deseado reemplazando en el ejemplo 31 la N,N-bis(2-metoxietil)amina con 30.2 mg (0.2 mmol) de 2-(metilamino)-1 -feniletanol. MS (ESI(-)) m/z 421 (M-H)\ RMN con 1H (500 MHz, DMSO-d6) delta 10.75 (s, 1H), 10.48 (s amplia, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.28 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.14-7.34 (m, 4H), 7.04-7.11 (m, 2H), 4.55-4.61 (m, 1H), 3.08-3.20 (m, 2H), 2.67 (s, 3H).
EJEMPLO 35 N-(2-rBIS(2-METOXIETIL)AMINOT-5-CIANOFENIL>- NW 5-CI ANO-2- PIRAZI I PUREA EJEMPLO 35A 3-am¡no-4-rbis(2-metox¡etil)amino1benzon¡trilo Se sacudió a 80°C durante la noche una mezcla de 35.1 mg (0.2 mmol) de 4-ciano-1 -fluoro-2-nitrobenceno y 0.266 g (2.4 mmoles) de N, N-bis(2-metoxietil)amina en 10 mL de acetonitrilo, en un frasco de 20 mL con tapa, y se concentró. Se disolvió el concentrado en 10 mL de metanol, se trató con una suspensión al 50 por ciento en agua de 0.40 g (6.8 mmoles) de níquel Raney; se llenó con exceso de hidrógeno, se sacudió a 50°C durante una hora y se filtró. Se concentró el filtrado y se purificó el concentrado mediante HPLC con acetonitrilo/agua que contenía 0.1 por ciento de TFA para dar el compuesto deseado. MS (APCI(+)) m/z 250 ( + H)+.
EJEMPLO 35B N- 2-íbisí2-metoxietil)amino1-5-c¡anofen¡ll- N'-(5-ciano-2- piraziniDurea Se sacudió a 110°C durante tres horas una mezcla de 24 mg (0.10 mmol) del producto del ejemplo 25C y 23 mg (0.10 mmol) del producto del ejemplo 35A en 2.5 mL de tolueno, en un frasco con tapa de 4 mL, y se concentró. Se purificó el concentrado mediante HPLC preparatoria con acetonitrilo/agua que contenía 0.1 por ciento de TFA para dar 3.0 mg (6 por ciento del producto deseado. S (ESI(-)) m/z 394 (M-H)\ RMN con 1H (500 MHz, D SO-d6) delta 11.00 (s, 1H), 10.46 (s amplia, 1H), 8.89 (s, 2H), 8.48-8.52 (m, 1H), 7.45-7.53 (m, 2H), 3.34 (t, J = 5.8 Hz, 4H), 3.28 (t, J = 5.6 Hz, 4H), 3.12 (s, 6H).
EJEMPLO 36 N-(5-CIANO-2-r(2-HIDROXI-2-FENILETILUMETIL AMINOTFENIL>- N'- (5-CIANO-2-PIRAZI NI PUREA Se preparó 2.1 mg (4 por ciento) del producto deseado, reemplazando en el ejemplo 35 la N,N-bis(2-metoxietil)amina con 30.2 mg (0.2 mmol) de 2-(metilamino)-1 -feniletanol. MS (ESI(-)) m/z 412 (M-H)\ RMN con 1H (500 MHz, DMSO-d6) delta 10.73 (s, 1H), 10.31 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.44 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.17-7.26 (m, 4H), 7.09-7.13 (m, 1H), 5.38-5.46 (m, 1H), 4.66-4.73 (m, 1H), 3.16-3.26 (m, 2H), 2.80 (s, 3H).
EJEMPLO 37 N-r5-CLORO-2-(2-CLORO-1- ETOXIETOXl)FENILT- NW5-CIANO-2- PIRAZINIUUREA Se preparó 2.8 mg (7 por ciento) del producto deseado reemplazando en el ejemplo 1 el 2-ciclohexen-1 -ol con 12.5 mg (0.10 mmol) de 2-cloro-1 -metoxietanol. MS (ESI(-)) m/z 394 (M-H)\ R N con 1H (500 MHz, DMSO-d6) delta 10.99 (s, 1H), 10.14 (s amplia, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.29 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 8.7, 2.8 Hz, 1H), 4.79-4.86 (m, 1H), 3.97 (dd, J = 11.9, 4.1 Hz, 1H), 3.90 (dd, J = 12.0, 6.1 Hz, 1H), 3.28 (S, 3H).
EJEMPLO 38 N-r2-(3-AMINO ROPOXn-5-CLOROFENILT- N'-(5-CIANO-2- PIRAZI NI PUREA EJEMPLO 38A 3-r4-cloro-2-(f r(5-c¡ano-2-piraz¡n¡l)amino1carbonil>amino)fenox¡l propilcarbamato de terbutilo Se preparó el producto deseado reemplazando en el ejemplo 1 el 2-ciclohexen-1 -ol con 17.5 mg (0.10 mmol) de 3-hidroxipropilcarbamato de terbutilo.
EJEMPLO 38B N-r2-(3-aminopropoxi)-5-clorofenin- N'-(5-ciano-2-pirazinil) urea Se agitó a la temperatura ambiente durante tres horas una solución del producto del ejemplo 38A en 0.1 mL de ácido trifluoroacético y 0.9 mL de diclorometano, y se concentró. Se purificó el concentrado mediante HPLC con acetonitrilo/agua que contenía 0.1 por ciento de TFA, para dar 2.8 mg (6 por ciento) del producto deseado. MS (ESI(-)) m/z 347 ( -H)~. RMN con 1H (500 MHz, DMSO-d6) delta 10.93 (s amplia 1H), 10.09 (s amplia, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.26 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.71 (s amplia, 2H), 7.12 (dd, J = 8.7, 2.2 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.20 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.03 (s amplia, 2H), 2.10 (m, 2H).
EJEMPLO 39 N-(5-CLORO-2-r3-(DIMETILAMINO)PROPOXnFENIL>- NW5-CIANO- 2-PIRAZINlDUREA Se preparó 2.4 mg (5 por ciento) del producto deseado reemplazando en el ejemplo 1 el 2-ciclohexen-1 -ol con 10.3 mg (0.10 mmol) de 3-(dimetilamino)-1 -propanol. MS (ESI(-)) m/z 373 (M-H)\ RMN con H (500 MHz, DMSO-d6) delta 10.90 (s amplia, 1H), 10.03 (s amplia, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.24 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.05-7.16 (m, 2H), 4.18 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.29-3.34 (m, 2H), 2.72 (s amplia, 6H), 2.11-2.23 (m, 2H). EJEMPLO 40 2U4-CLORO-2-({r(5-CIANO-2-PIRAZlNIL)AMlNOTCARBONIL>AMINO) FENOXn ETI LICICLOPRO PA CARBOXI LATO DE ETILO Se preparó 2.5 mg (6 por ciento) del producto deseado reemplazando en el ejemplo 1 el 2-ciclohexen-1 -ol con 14.4 mg (0.10 mmol) de 2-(hidroximetil)ciclopropancarboxilato de etilo. MS (ESI(-)) m/z 414 (M-H)\ RMN con 1H (500 MHz, DMSO-d6) delta 10.95 (s, 1H), 10.20 (s amplia, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.24-8.28 (m, 1H), 7.04-7.11 (m, 2H), 4.12-4.18 (m, 1H), 3.96-4.08 (m, 3H), 1.82-1.92 (m, 1H), 1.73-1.79 (m, 1H), 1.10-1.19 (m, 4H), 1.02-1.08 (m, 1H).
EJEMPLO 41 6-r4-CLORO-2-ffrf5-CIANO-2-PIRAZINlL)AMlNOTCARBON[L AMINO) FENOXI1HEXANOATO DE ETILO Se preparó 4.3 mg (10 por ciento) del producto deseado reemplazando en el ejemplo 1 el 2-ciclohexen-1 -ol con 16.0 mg (0.10 mmol) de 6-hidroxihexanoato de etilo. MS (ESI(-)) m/z 430 (M-H)\ RMN con 1H (500 MHz, DMSO-d6) delta 10.96 (s, 1H), 10.04 (s amplia, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.25 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 4.09 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 4.01 (dd, J = 14.2, 7.0 Hz, 2H), 2.28 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.79-1.87 (m, 2H), 1.56-1.65 (m, 2H), 1.41-1.49 (m, 2H), 1.14 (t, J = 7.2 Hz, 3H)..
EJEMPLO 42 N- 5-CLORO-2-r2-fDIMETILAMINO)-1-METILETOXnFENIL>- N'-(5- CIANO-2-PIRAZINIUUREA Se preparó 2.9 mg (6 por ciento) del producto deseado reemplazando en el ejemplo 1 el 2-c¡clohexen-1-ol con 10.3 mg (0.10 mmol) de 1 -(dimetilamino)-2-propanol. MS (ESI(-)) m/z 373 (M-H)\ R N con 1H (500 MHz, DMSO-d6) delta 10.90 (s, 1H), 9.90 (s, amplia, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.29 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 3.96-4.07 (m, 1H), 3.42-3.55 (m, 2H), 2.88 (s, 6H), 1.26 (d, J = 5.9 Hz, 3H).
EJEMPLO 43 N-(5-CLORO-2-{2-n2-CIANOETlLHFENIL)AMÍNOTETOXl>FENIL)- N'- (5-CIANO-2-PIRAZI NI PUREA Se preparó 2.9 mg (5 por ciento) del producto deseado reemplazando en el ejemplo 1 el 2-cicIohexan-1 -ol con 19.0 mg (0.10 mmol) de 3-[(2-hidroxiet¡l)(fen¡I)amino]propanonitriIo. MS (ESI(-)) m/z 460 (M-H)". R N con 1H (500 MHz, DMSO-d6) delta 10.90 (s amplia, 1H), 10.06 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.23 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 8.9, 7.3 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.66 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.27 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.87 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.72 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.71 (t, J = 6.9 Hz, 2H). Será evidente para quien sea experto en la materia, que la presente invención no está limitada a los ejemplos ilustrativos precedentes, y que puede ser incorporada en otras formas específicas, sin salirse de sus atributos esenciales. Por lo tanto, se desea que se consideren los ejemplos, en todos los sentidos, como ilustrativos, y no como restrictivos, debiendo hacerse referencia a las reivindicaciones anexas, en lugar de a los ejemplos precedentes; y que todos los cambios que queden dentro del significado y el rango de equivalencia de las reivindicaciones, por lo tanto, se consideren comprendidos en ella.

Claims (24)

REIVINDICACIONES
1.- Un compuesto de la fórmula (I): o una sal de él aceptable para uso terapéutico; en la cual: X es -N- ó -CH-; R1 está seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alcoxi, alquilo, amino, carboxi, ciano, halo, hidroxi e hidroxialquilo; R2 está seleccionado del grupo que consiste de alcoxi, alquilo, alquilcarbonilo, amino, ciano, halo y nitro; R3 está seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alcoxi, alquilo, amino, aminoalquilo, aminocarbonilo, arilalquilo, ciano, nitro, -C02R5, -COR5 y -SR5; R4 está seleccionado del grupo que consiste de -(CHR6)mOR7 y -(CH2)nNR8R9; R5 está seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, aiquenilo, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo y (cicloalquil)alquilo; R6 está seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, arilo y heteroarilo; R7 está seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, aiquenilo, alcoxialcoxialquilo, alcoxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilsulfanilalquMo, alquinilo, aminoalquilo, arilalquilo, arilcarbonilalquilo, ariloxialquilo, arilsulfanilalquilo, cicloalquenilo (cicloalquenil)alquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, heteroarilalcoxialquilo, heteroarilalquilo, (heterociclil)alcoxialquilo, (heterociclil)alquilo e hidroxialquilo; R8 y R9 están seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo, alcoxialquilo, alquilo, alquilsulfanilalquilo, alquinilo, aminoalquilo, arilalquilo, cicloalquenilo, (cicloalquenil)alquilo, cicloalquilo (cicloalquil)alquilo, heteroarilalquilo, (heterociclil)alquilo e hidroxialquilo; m es de 0 a 6; a condición de que, cuando R7 es hidrógeno, m sea diferente de cero; y n es de 0 a 6, a condición de que cuando R8 y R9 son ambos hidrógeno, n sea diferente de cero.
2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque X es -N-.
3. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque R4 es -(CH2)nNR8R9.
4. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque n es 0.
5. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque uno de R9 y R9 es alcoxialquilo y el otro está seleccionado del grupo que consiste de alcoxialquilo y alquilo.
6.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado además porque está seleccionado del grupo que consiste de: N- -{2-[bis(2-metoxietil)amino]-5-bromofenil}-N'-(5-ciano-2-pirazinill])urea; N- -{5-bromo-2-[etil(2-metoxietil)amino]fenil}-N'-(5-ciano-2-pirazinill])urea; N- ¦{2-[bis(2-metoxietil)amino]-5-cIorofenil}-N'-(5-ciano-2-pirazinill])urea; N- ¦{5-cIoro-2-[etil(2-metoxietil)amino]fenil}-N'-(5-ciano-2-pirazinill])urea; N- ¦{2-[bis(2-metoxietil)amino]-5-cianofenil}-N'-(5-ciano-2-pirazinill)urea.
7. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque uno de R8 y R9 es arilalquilo y el otro está seleccionado del grupo que consiste de alquilo e hidroxialquilo.
8. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado además porque está seleccionado del grupo que consiste de: N-{2-[benciI(2-hidroxietiI)amino]-5-bromofenil}-N'-(5-ciano-2-pírazinil)urea; N-{5-bromo-2-[(2-hidroxi-2-feniletil)(metil)amino]fenil}-N'-(5-ciano-2-pirazinil)urea; N-{2-[bencil(2-hidroxietil)amino]-5-clorofenil}-N'-(5-ciano-2-pirazinil)urea; N-{5-cloro-2-[()2-hidrox¡-2-feniletil)(metil)amino]fenil}-N'-(5- ciano-2-piraz¡niI)urea; N-{5-ciano-2-[(2-hidroxi-2-feniletil)(metil)amino]fenil}-N'-(5-ciano-2-p¡razin¡l)urea; y N-{5-ciano-2-[(2-hidroxi-2-fenilet¡l)(met¡l)am¡no]fenil}-N'-(5-c¡ano-2-p¡razinil)urea.
9. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque R4 es -(CHR6)mOR7.
10. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque m es 0.
11.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado además porque R7 está seleccionado del grupo que consiste de alcoxialquilo y alquilsulfanilalquilo.
12.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado además porque está seleccionado del grupo que consiste de: N-[5-cloro-2-(2-metoxi-1 - metiletoxi)fenil]-N'-(5-ciano-2-pirazinil)urea, N-[5-cloro-2-(2-etoxi-1-metiletoxi)fenil]-N'-(5-ciano-2-pirazinil)urea, N-[5-cloro-2-(2-metoxietoxi)fenil]-N'-(5-ciano-2-pirazinil)urea, N-{5-cloro-2-(2-isopropoxietoxi)fenil]-N'-(5-ciano-2-pirazinil)urea, N-[5-cloro-2-(2-etoxietoxi)fenil]-N'-(5-ciano-2-pirazinil)urea, N-{5-cloro-2-[2-()metilsulfanil)etoxi]fenil}-N'-(5-ciano-2-pirazinil)urea, N-[5-cloro-2-(3-metoxi-3-metilbutoxi)fenil]-N'-(5-ciano-2-pirazinil)urea.
13.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado además porque R7 es aminoaiquilo.
14.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado además porque está seleccionado del grupo que consiste de: N-(5-cloro-2-{2-[etil(3-metilfenil)amino]etoxi}fenil)-N'-(5-ciano-2-pirazinil)urea, N-{5-cloro-2-[3-(dimetilamino)propoxi]fenil}-N'-(5-ciano-2-pirazinil)urea, N-{5-cIoro-2-[2-(dimetilamino)-1-metiletoxi]feniI}-N'-(5-ciano-2-pirazinil)urea, y N-(5-cloro-2-{2-[(2-cianoetil)(fenil)amino]etoxi}fenil)-N'-(5-ciano-2-pirazinil)urea.
15. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado además porque R7 es (cicloalquil)alquilo.
16. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado además porque está seleccionado del grupo que consiste de: N-{5-cloro-2-[(2-metilciclopropil)metoxi]fenil}-N'-(5-ciano-2-pirazinil)urea, N-[5-cloro-2-(ciclo ropilmetoxi)fenil]-N'-(5-ciano-2-piraziniI) urea, N-{5-cloro-2-[(1 - metilciclopropil)metoxi]fenil}-N'-(5-ciano-2- p¡razin¡l)urea, N-[5-cloro-2-(2-ciclohexiletoxi)fen¡l]-N'-(5-ciano-2-pirazinil) urea, N-{2-[(1S,4S)-biciclo[2.2.1]PET-2-¡lmetoxi]-5-clorofenil}-N'-(5-c¡ano-2-pirazinil)urea, y 2-{[4-cloro-2-({[(5-ciano-2-p¡razinil)amino]carbonil}amino) fenoxi]metil}c¡clopropancarboxilato de etilo.
17. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado además porque R7 está seleccionado del grupo que consiste de alquenilo, alcoxialcoxialquilo, alquinilo, haloaiquilo e hidroxialquilo.
18. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado además porque está seleccionado del grupo que consiste de: N-(5-cloro-2-{[(2S)-2,3-dihidroxipropil]ox¡}fenil)- N'-(5-ciano-2-pirazinil)urea, N-(5-cloro-2-{[(2R)-2,3-dihidroxipropil[oxi}fenil)- N'-(5-ciano-2-pirazinil)urea, N-{5-cloro-2-[2-(2-metoxietoxi)etoxi]fenil}-N'-(5-ciano-2-pirazinil)urea, N-{2-(aliloxi)-5-clorofenil]-N'-(5-ciano-2-pirazinil)urea, N-{5-cloro-2-[(3-metil-2-butenil)oxi]fenil}-N'-(5-ciano-2-pirazinil)urea, N-t5-cloro-2-(3-pentiniloxi)fenil]-N'-(5-ciano-2-pirazinil)urea, N-[5-cloro-2-(2-cIoro-1-metoxietoxi)fenil]-N'-(5-ciano-2- p¡razinil)urea.
19. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado además porque R7 está seleccionado del grupo que consiste de aicoxicarbonilalquilo, arilcarbonilalquilo, ariloxialquilo, cicloalquenilo, cicloalquilo y heteroarilalcoxialquilo.
20. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado además porque está seleccionado del grupo que consiste de: N-[5-cloro-2-(2-ciclohexen-1 - iloxi)fenil]-N'-(5-ciano-2-pirazinil)urea, N-{2-[2-(4-bromofenoxi)etoxi]-5-clorofenil}-N'-(5-ciano-2-pirazinil)urea, N-(5-cloro-2-{2-[3-(6-metil-2-piridinil)propoxi]etoxi}fenil)-N'-(5-ciano-2-pirazinil)urea, N-[5-cloro-2-(2-oxo-2-feniletoxi)fenil]-N'-(5-ciano-2-pirazinil)urea, N-[5-cloro-2-(3-ciclopenten-1 -iloxi)fenil]-N'-(5-ciano-2-pirazinil)urea, N-(5-cloro-2-{[(3R,4S)-3,4-dihidroxiciclopentil]oxi}fenil)-N'-(5-ciano-2-pirazinil)urea, N-(5-cIoro-2-{[( S,3R)-3-hidroxiciclopentil]oxi}fenil)-N'-(5-ciano-2-pirazinil)urea, y 6-[4-cloro-2-({[5-ciano-2-piraziniI)amino]carbonil}amino)fenoxi] hexanoato de etilo.
21.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porq ue: X es -N-; R1 es ciano; R2 está seleccionado del grupo q ue consiste de ciano y halo; y R3 es hid rógeno.
22. - Un a composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , o una sal de él aceptable para uso terapéutico, en combinación con un portador aceptable para uso terapéutico.
23. - Un método para inhibir las proteína-q u inasas en un paciente que tiene necesidad reconocida de dicho tratamiento, caracterizado porq ue comprende administrar al paciente una cantidad aceptable para uso terapéutico , de un com puesto de la reivindicación 1 o una sal de él, aceptable para uso terapéutico.
24. - Un método para tratar el cáncer en un paciente que tiene necesidad reconocida de d icho tratamiento, caracterizado porq ue comprende admin istrar al paciente u na cantid ad de un compuesto de la reivindicación 1 , aceptable para uso terapéutico, o de u na sal de él , aceptable para uso terapéutico.
MXPA05001724A 2002-08-13 2003-08-05 Derivados de urea como inhibidores de quinasa. MXPA05001724A (es)

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