CN101687827B - 环状基团取代的氨基二氢噻嗪衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供由通式(I)表示的化合物及其药学上可接受的盐或两者的溶剂化物，它们可以用作由淀粉样蛋白β产生、分泌或沉积诱发的疾病的治疗药，其中环A为任选取代的碳环基或任选取代的杂环基；R1为任选取代的低级烷基、任选取代的低级烯基、任选取代的低级炔基；R2a和R2b各自独立地为氢、任选取代的低级烷基或任选取代的酰基；R3a、R3b、R3c和R3d各自独立地为氢、卤素、羟基或任选取代的低级烷基等。

Description

环状基团取代的氨基二氢噻嗪衍生物
技术领域
本发明涉及对淀粉样蛋白β(amyloid β protein)的产生具有抑制活性并可用于治疗由淀粉样蛋白β产生、分泌和/或沉积诱发的疾病的化合物。
背景技术
在阿尔茨海默病患者(Alzheimer′s patient)脑内发现许多不溶性斑块(老年斑)，它是由称为淀粉样蛋白β的肽在神经元外积累形成的，该肽由大约40个氨基酸组成。由老年斑引起的神经元死亡被看作是发生了阿尔茨海默病，对淀粉样蛋白β分解促进剂或淀粉样蛋白β疫苗等进行了广泛深入的研究，以作为阿尔茨海默病的疗法。
分泌酶是一种通过胞内切割称为淀粉样蛋白β前体(APP)的蛋白质而产生淀粉样蛋白β的酶。在产生淀粉样蛋白β的N端中起作用的酶称为BACE1(β位点APP剪切酶)，可降低淀粉样蛋白β产生的BACE1抑制剂，可作为治疗阿尔茨海默病的疗法。
专利文献1公开了具有类似于本发明化合物的化学结构的化合物，该化合物具有NO合成酶抑制活性，并有效用于治疗痴呆。
专利文献2-5和非专利文献1-2公开了具有类似于本发明化合物的化学结构的化合物，并介绍了各种化合物可用作抗低血压药、吗啡样镇痛药或镇静剂、治疗药物中间体、NPYY5拮抗剂、镇痛药等。
专利文献6-14公开了具有不同于本发明化合物的化学结构的BACE-1抑制剂。同样，专利文献15公开了BACE-1抑制剂。
专利文献1：WO 96/014842小册子
专利文献2：US 3,235,551
专利文献3：US 3,227,713
专利文献4：JP H09-067355
专利文献5：WO 2005/111031小册子
专利文献6：WO 02/96897小册子
专利文献7：WO 04/043916小册子
专利文献8：WO 2005/058311小册子
专利文献9：WO 2005/097767小册子
专利文献10：WO 2006/041404小册子
专利文献11：WO 2006/041405小册子
专利文献12：US 2007/0004786A
专利文献13：US 2007/0004730A
专利文献14：US 2007/27199A
专利文献15：WO 2007/049532小册子
非专利文献1：Journal of Heterocyclic Chemistry(杂环化学杂志)，14，717-723(1977)
非专利文献2：Journal of Organic Chemistry(有机化学杂志)，33(8)，3126-3132(1968)。
发明内容
要解决的技术问题
本发明提供具有针对BACE-1的抑制活性并可用于治疗由淀粉样蛋白β产生、分泌和/或沉积诱发的疾病的化合物。
解决技术问题采用的技术方案
本发明提供：
1)式(I)化合物、其药学上可接受的盐或溶剂化物：
Figure G2008800213354D00031
其中环A为任选取代的碳环基或任选取代的杂环基，
R1为任选取代的低级烷基、任选取代的低级烯基、任选取代的低级炔基、任选取代的碳环基或任选取代的杂环基，
R2a和R2b各自独立地为氢、任选取代的低级烷基或任选取代的酰基，
R3a、R3b、R3c和R3d各自独立地为氢、卤素、羟基、任选取代的低级烷基、任选取代的低级烯基、任选取代的酰基、任选取代的低级烷氧基、任选取代的碳环基低级烷基、任选取代的杂环基低级烷基、任选取代的碳环基低级烷氧基、任选取代的杂环基低级烷氧基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳烷基、任选取代的芳烷基氧基、任选取代的杂芳烷基氧基、任选取代的低级烷硫基、羧基、任选取代的低级烷氧基羰基、任选取代的氨基、任选取代的氨基甲酰基、任选取代的碳环基或任选取代的杂环基，或者
R3a和R3b或者R3c和R3d可与所连接的碳原子一起形成碳环或者可形成氧代，
前提条件是不包括下列化合物i)和化合物ii)；
i)其中R2a为氢，R2b为氢、乙酰基或苯基，R1为甲基，环A为苯基或4-甲氧基苯基的化合物；和
ii)其中R2a为氢，R2b为氢、乙酰基或苯基，R1为乙基，环A为3，4-二甲氧基苯基的化合物；
1’)式(I)化合物、其药学上可接受的盐或溶剂化物：
Figure G2008800213354D00041
其中环A为任选取代的碳环基或任选取代的杂环基，
R1为任选取代的低级烷基、任选取代的低级烯基、任选取代的低级炔基、任选取代的碳环基或任选取代的杂环基，
R2a和R2b各自独立地为氢、任选取代的低级烷基或任选取代的酰基，
R3a、R3b、R3c和R3d各自独立地为氢、卤素、羟基、任选取代的低级烷基、任选取代的低级烯基、任选取代的酰基、任选取代的低级烷氧基、任选取代的低级烷硫基、羧基、任选取代的低级烷氧基羰基、任选取代的氨基、任选取代的氨基甲酰基、任选取代的碳环基或任选取代的杂环基，或者
R3a和R3b或者R3c和R3d可与所连接的碳原子一起形成碳环，
前提条件是不包括下列化合物i)和化合物ii)：
i)其中R2a为氢，R2b为氢、乙酰基或苯基，R1为甲基，环A为苯基或4-甲氧基苯基的化合物；和
ii)其中R2a为氢，R2b为氢、乙酰基或苯基，R1为乙基，环A为3，4-二甲氧基苯基的化合物；
2)上述1)或1’)的化合物、其药学上可接受的盐或溶剂化物，
其中环A为
Figure G2008800213354D00042
其中环A’为碳环基或杂环基，
G为
Figure G2008800213354D00051
其中R5为氢、低级烷基或酰基，
R6为任选取代的低级烷基、任选取代的低级烯基或任选取代的低级炔基，
W1为O或S，
W2为O、S或NR5，
Ak为任选取代的低级亚烷基、任选取代的低级亚烯基或任选取代的低级亚炔基，
环B为任选取代的碳环基或任选取代的杂环基，每个R5可以是独立的，
R4为卤素、羟基、巯基、卤代低级烷基、低级烷氧基、氨基、低级烷基氨基、酰氨基或低级烷硫基，每个R4可以是独立的；
2’)上述1)或1’)的化合物、其药学上可接受的盐或溶剂化物，
其中环A为
其中环A’为碳环基或杂环基，
G为
其中R5为氢、低级烷基或酰基，
R6为任选取代的低级烷基、任选取代的低级烯基或任选取代的低级炔基，
W1为O或S，
W2为O、S或NR5，
Ak为任选取代的低级亚烷基、任选取代的低级亚烯基或任选取代的低级亚炔基，
环B为任选取代的碳环基或任选取代的杂环基，每个R5可以是独立的，
R4为卤素、羟基、巯基、卤代低级烷基、低级烷基、低级烷氧基、氨基、低级烷基氨基、酰氨基或低级烷硫基，每个R4可以是独立的；
3)上述2)或2’)的化合物、其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中环A’为苯基或含氮芳族杂环基；
3’)上述2)或2’)的化合物、其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中环A’为苯基；
3”)上述2)或2’)的化合物、其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中环A’为含氮芳族杂单环基；
3”’)上述2)或2’)的化合物、其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中环A’为吡啶基；
4)上述1)-3)、1’)、2’)、3’)、3”)或3”’)的化合物、其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1为C1-C3烷基；
4’)上述1)-3)、1’)、2’)、3’)、3”)或3”’)的化合物、其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1为任选取代的低级炔基；
5)上述1)-4)、1’)、2’)、3’)、3”)、3”’)或4’)的化合物、其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R2a和R2b均为氢；
6)上述1)-5)、1’)、2’)、3’)、3”)、3”’)或4’)的化合物、其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R3a、R3b、R3c和R3d全部为氢；
6’)上述1)-5)、1’)、2’)、3’)、3”)、3”’)或4’)的化合物、其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R3a和R3b为相同的选自卤素和任选取代的低级烷基的取代基；
6”)上述1)-5)、1’)、2’)、3’)、3”)、3”’)或4’)的化合物、其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R3c和R3d为相同的选自卤素和任选取代的低级烷基的取代基；
6”’)上述1)-5)、1’)、2’)、3’)、3”)、3”’)或4’)的化合物、其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R3a和R3b或者R3c和R3d与所连接的碳原子一起形成碳环；
7)上述1)-5)、1’)、2’)、3’)、3”)、3”’)或4’)的化合物、其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R3c或R3d为任选取代的碳环低级烷氧基或任选取代的杂环基低级烷氧基；
7’)上述1)-5)、1’)、2’)、3’)、3”)、3”’)或4’)的化合物、其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R3c和R3d与所连接的碳原子一起形成氧代；
8)一种药物组合物，所述药物组合物包含上述1)-7)、1’)、2’)、3’)、3”)、3”’)、4’)、6’)、6”)、6”’)或7’)的化合物、其药学上可接受的盐或溶剂化物作为活性成分；
9)一种具有BACE 1抑制活性的药物组合物，所述药物组合物包含上述1)-7)、1’)、2’)、3’)、3”)、3”’)、4’)、6’)、6”)、6”’)或7’)的化合物、其药学上可接受的盐或溶剂化物作为活性成分；
本发明还提供
10)上述9)记载的具有BACE 1抑制活性的药物组合物，该药物组合物是具有淀粉样蛋白β产生抑制活性的组合物；
11)上述9)记载的具有BACE 1抑制活性的药物组合物，该药物组合物是用于治疗由淀粉样蛋白β产生、分泌和/或沉积诱发的疾病的药物；
12)上述9)记载的具有BACE 1抑制活性的药物组合物，该药物组合物是用于治疗阿尔茨海默病的药物；
13)一种用于治疗由淀粉样蛋白β产生、分泌和/或沉积诱发的疾病的方法，其特征在于给予上述1)中所述的式(I)化合物、其药学上可接受的盐或溶剂化物；
14)上述1)中所述的式(I)化合物、上述1)中所述的其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备用于治疗由淀粉样蛋白β产生、分泌和/或沉积诱发的疾病的药物中的用途；
15)一种用于治疗由BACE 1诱发的疾病的方法，其特征在于给予上述1)中所述的式(I)化合物、其药学上可接受的盐或溶剂化物；
16)上述1)中所述的式(I)化合物、其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备用于治疗由BACE 1诱发的疾病的药物中的用途；
17)一种用于治疗阿尔茨海默病的方法，其特征在于给予上述1)中所述的式(I)化合物、其药学上可接受的盐或溶剂化物；和
18)上述1)中所述的式(I)化合物、其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备用于治疗阿尔茨海默病的药物中的用途。
发明的有益效果
本发明的化合物可用于治疗由淀粉样蛋白β产生、分泌和/或沉积诱发的疾病(阿尔茨海默病等)。
实现发明的最佳方式
在本说明书中，“卤素”包括氟、氯、溴和碘。
“卤代低级烷基”和“卤代低级烷氧基羰基”中的卤素部分与上述“卤素”的定义相同。
“低级烷基”包括C1-C15、优选C1-C10、更优选C1-C6、还更优选C1-C3直链或支链烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、己基、异己基、正庚基、异庚基、正辛基、异辛基、正壬基和正癸基。
“低级烷氧基”、“卤代低级烷基”、“羟基低级烷基”、“羟基低级烷氧基”、“低级烷氧基羰基”、“卤代低级烷氧基羰基”、“低级烷氧基羰基低级烷基”、“低级烷基氨基”、“低级烷氧基低级烷基”、“羟基亚氨基低级烷基”、“低级烷氧基亚氨基低级烷基”、“氨基低级烷基”、“低级烷氧基低级烷氧基”、“低级烷氧基低级烯基”、“低级烷氧基羰基低级烯基”、“低级烷氧基低级炔基”、“低级烷氧基羰基低级炔基”、“低级烷基氨基甲酰基”、“羟基低级烷基氨基甲酰基”、“低级烷氧基亚氨基”、“低级烷硫基”、“低级烷基磺酰基”、“低级烷基磺酰氧基”、“低级烷基氨磺酰基”、“低级烷基亚磺酰基”、“碳环基低级烷基”、“碳环基低级烷基”、“碳环基低级烷氧基”、“碳环基低级烷氧基羰基”、“碳环基低级烷基氨基”、“碳环基低级烷基氨基甲酰基”、“环烷基低级烷基”、“环烷基低级烷氧基”、“环烷基低级烷基氨基”、“环烷基低级烷氧基羰基”、“环烷基低级烷基氨基甲酰基”、“芳基低级烷基”、“芳基低级烷氧基”、“芳基低级烷基氨基”、“芳基低级烷氧基羰基”、“芳基低级烷氧基氨基甲酰基”、“杂环基低级烷基”、“杂环基低级烷氧基”、“杂环基低级烷基氨基”、“杂环基低级烷氧基羰基”和“杂环基低级烷基氨基甲酰基”中的烷基部分与上述“烷基”的定义相同。
“任选取代的低级烷基”可被一个或多个选自取代基α的取代基取代。
基团α选自卤素、羟基、低级烷氧基、羟基低级烷氧基、低级烷氧基低级烷氧基、酰基、酰氧基、羧基、低级烷氧基羰基、氨基、酰氨基、低级烷基氨基、亚氨基、羟基亚氨基、低级烷氧基亚氨基、低级烷硫基、氨基甲酰基、低级烷基氨基甲酰基、羟基低级烷基氨基甲酰基、氨磺酰基、低级烷基氨磺酰基、低级烷基磺酰基、氰基、硝基、碳环基和杂环基。
一个或多个选自取代基α的取代基例如是以下取代基：“任选取代的低级烷氧基”、“任选取代的低级烷氧基羰基”和“任选取代的低级烷硫基”。
“低级亚烷基”包括由上述“低级烷基”衍生的二价基团，例如亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚异丙基、亚丁基、亚戊基和亚己基等。
“低级烯基”包括在其任何位置上具有一个或多个双键的C2-C15、优选C2-C10、更优选C2-C6、还更优选C2-C4直链或支链烯基。低级烯基的实例包括乙烯基、烯丙基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基、异丁烯基、异戊二烯基、丁二烯基、戊烯基、异戊烯基、戊二烯基、己烯基、异己烯基、己二烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基、十一碳烯基、十二碳烯基、十三碳烯基、十四碳烯基、十五碳烯基等。
“低级炔基”包括在其任何位置上具有一个或多个三键的C2-C10、优选C2-C8、更优选C3-C6直链或支链炔基。低级炔基的实例包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基、壬炔基、癸炔基等。低级炔基另还可在其任何位置上具有双键。
一个或多个选自取代基α的取代基例如是以下取代基：“任选取代的低级烯基”和“任选取代的低级炔基”。
“羟基低级烯基”、“低级烷氧基低级烯基”、“低级烷氧基羰基低级烯基”、“碳环基低级烯基”、“低级烯氧基”、“低级烯硫基”和“低级烯基氨基”中的低级烯基部分与“低级烯基”的定义相同。
“羟基低级炔基”、“低级烷氧基低级炔基”、“低级烷氧基羰基低级炔基”、“碳环基低级炔基”、“低级炔氧基”、“低级烯基氨基”和“低级炔基氨基”中的低级炔基部分与上述“低级炔基”的定义相同。
一个或多个选自低级烷基、酰基、羟基、低级烷氧基、低级烷氧基羰基、碳环基和杂环基等的取代基例如是以下取代基：“任选取代的氨基”和“任选取代的氨基甲酰基”。
“酰基”包括C1-C10脂族酰基、碳环基羰基和杂环羰基，酰基的实例包括甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、新戊酰基、己酰基、丙烯酰基、丙炔酰基、异丁烯酰基、巴豆酰基、苯甲酰基、环己烷羰基、吡啶羰基、呋喃羰基、噻吩羰基、苯并噻唑羰基、吡嗪羰基、哌啶羰基、硫代吗啉代等。
“酰氨基”和”酰氧基”中的酰基部分与上述酰基的定义相同。
一个或多个选自取代基α的取代基例如是“任选取代的酰基”中的取代基和被一个或多个选自以下取代基任选取代的碳环基羰基和杂环基羰基中的环部分：低级烷基、取代基α和被一个或多个选自取代基α的取代基取代的低级烷基。
“碳环基”包括环烷基、环烯基、芳基和非芳族稠合碳环基等。
“环烷基”包括C3-C10、优选C3-C8、更优选C4-C8碳环基，环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基等。
“环烷基低级烷基”、“环烷基氧基”、“环烷基低级烷氧基”、“环烷基硫基”、“环烷基氨基”、“环烷基低级烷基氨基”、“环烷基氨磺酰基”、“环烷基磺酰基”、“环烷基氨基甲酰基”、“环烷基低级烷基氨基甲酰基”、“环烷基低级烷氧基羰基”和“环烷基羰基”中的环烷基部分与上述“环烷基”的定义相同。
“环烯基”包括在环上的任何位置上具有一个或多个双键的上述环烷基，环烯基的实例包括环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚炔基、环辛炔基和环己二烯基等。
“芳基”的实例包括苯基、萘基、蒽基和菲基等，尤其优选苯基。
“非芳族稠合碳环基”包括其中两个或更多个环状基团选自上述稠合的“环烷基”、“环烯基”和“芳基”的基团，“非芳族稠合碳环基”的实例包括茚满基、茚基、四氢萘基和芴基等。
“与所连接的碳原子一起形成碳环”是指两个取代基共同形成上述“环烷基”。
“碳环基氧基”、“碳环基低级烷基”、“碳环基低级烯基”、“碳环基低级炔基”、“碳环基低级烷氧基”、“碳环基低级烷氧基羰基”、“碳环基硫基(carbocyclylthio)”、“碳环基氨基”、“碳环基低级烷基氨基”、“碳环基羰基”、“碳环基氨磺酰基”、“碳环基磺酰基”、“碳环基氨基甲酰基”、“碳环基低级烷基氨基甲酰基”、“碳环基氧基羰基”中的碳环部分与“碳环基”的定义相同。
“芳基低级烷基”、“芳氧基”、“芳氧基羰基”、“芳氧基羰氧基”、“芳基低级烷氧基羰基”、“芳硫基”、“芳基氨基”、“芳基低级烷氧基”、“芳基低级烷基氨基”、“芳基磺酰基”、“芳基磺酰氧基”、“芳基亚磺酰基”、“芳基氨磺酰基”、“芳基氨基甲酰基”和“芳基低级烷基氨基甲酰基”中的芳基部分与上述“芳基”的定义相同。
“杂环基”包括含有一个或多个各自独立选自O、S和N为杂原子的杂环基，“杂环基”的实例包括5元或6元杂芳基例如吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三唑基、三嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噁唑基、噁二唑基、异噻唑基、噻唑基和噻二唑基等；非芳族杂环基例如二氧杂环己基、硫杂环丙烷基、氧杂环丙烷基、氧杂环丁烷基、氧硫杂环戊烷基、氮杂环丁烷基、硫杂环己烷基、噻唑烷基、吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、吡唑啉基(pirazolinyl)、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、吗啉代、硫代吗啉基、硫代吗啉代、二氢吡啶基、四氢吡啶基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、二氢噻唑基、四氢噻唑基、四氢异噻唑基、二氢噁嗪基、六氢氮杂
Figure G2008800213354D00121
基、四氢二氮杂基和四氢哒嗪基等。
稠合二环杂环基例如是吲哚基、异吲哚基、吲唑基、吲哚烷基(indolidinyl)、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、phthaladinyl、喹唑啉基、naphthilidinyl、喹喔啉基、嘌呤基、蝶啶基、苯并吡喃基、苯并咪唑基、苯并三唑基、苯并异噁唑基、苯并噁唑基、苯并噁二唑基、苯并异噻唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并三唑基、噻吩并吡啶基、噻吩并吡咯基、噻吩并吡唑基、噻吩并吡嗪基、呋喃并吡咯基、噻吩并噻吩基、咪唑并吡啶基、吡唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、吡唑并嘧啶基、吡唑并三嗪基、pyridazolopyridyl、三唑并吡啶基、咪唑并噻唑基、吡嗪并哒嗪基、喹唑啉基、喹啉基、异喹啉基、naphthilidinyl、二氢噻唑并嘧啶基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噁嗪基、二氢苯并咪唑基、四氢苯并噻吩基、四氢苯并呋喃基、苯并二氧杂环戊烯基、benzodioxonyl、苯并二氢吡喃基、色烯基(chromenyl)、八氢色烯基、二氢苯并二氧杂环己烯基、dihydrobenzooxedinyl、二氢苯并氧杂环庚烯基(dihydrobenzooxepinyl)和二氢噻吩并二氧杂环己烯基(dihydothienodioxinyl)等；稠合三环杂环基例如是咔唑基、吖啶基、呫吨基、吩噻嗪基、氧硫蒽基(phenoxathiinyl)、phenoxadinyl、二苯并呋喃基、咪唑并喹啉基和四氢咔唑基等；优选包括5元或6元杂芳基和非芳族杂环基。
“杂环基低级烷基”、“杂环基氧基”、“杂环基硫基(heterocyclylthio)”、“杂环基羰基”、“杂环基低级烷氧基”、“杂环基氨基”、“杂环基羰基氨基”、“杂环基氨磺酰基”、“杂环基磺酰基”、“杂环基氨基甲酰基”、“杂环基氧基羰基”、“杂环基低级烷基氨基”、“杂环基低级烷氧基羰基”和“杂环基低级烷基氨基甲酰基”中的杂环基部分与上述“杂环基”的定义相同。
“含氮芳族杂环基”是指含有至少一个氮原子的上述“杂环基”，“含氮芳族杂环基”的实例包括5元或6元杂芳基，例如吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三唑基、三嗪基、四唑基、异噁唑基、噁唑基、噁二唑基、异噻唑基、噻唑基和噻二唑基等；
稠合二环杂环基例如是吲哚基、异吲哚基、吲唑基、吲哚烷基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、phthaladinyl、喹唑啉基、naphthilidinyl、喹喔啉基、嘌呤基、蝶啶基、苯并吡喃基、苯并咪唑基、苯并三唑基、苯并异噁唑基、苯并噁唑基、苯并噁二唑基、苯并异噻唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、咪唑并吡啶基、吡唑并吡啶基、三唑并吡啶基、咪唑并噻唑基、吡嗪并哒嗪基、喹唑啉基、喹啉基、异喹啉基、萘啶基(naphthylidinyl)、二氢苯并呋喃基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、二氢苯并噁嗪等；和
稠合三环杂环基例如是咔唑基、吖啶基、呫吨基和咪唑并喹啉基等；以及吡咯烷基、吡咯啉基(pyrolinyl)、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、吡唑啉基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、吗啉代、硫代吗啉基、硫代吗啉代、二氢吡啶基(dihydropiridyl)、二氢苯并咪唑基、四氢吡啶基、四氢噻唑基和四氢异噻唑基等。
上述“杂环基”或“含氮芳族杂环基”可与环中任何位置上的其它基团连接。
“含氮芳族单环杂环基”是指“含氮芳族杂环基”中的单环基团，“含氮芳族单环杂环基”的实例包括5元或6元杂芳基，例如吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三唑基、三嗪基、四唑基、异噁唑基、噁唑基、噁二唑基、异噻唑基、噻唑基和噻二唑基等。
上述“含氮芳族单环杂环基”可与环中任何碳原子上的其它基团连接。
环A和环B的“任选取代的碳环基”和“任选取代的杂环基”中的取代基的实例包括取代基α(优选卤素、羟基、酰基、酰氧基、羧基、低级烷氧基羰基、氨基甲酰基、氨基、氰基、低级烷基氨基、低级烷硫基等)；
被一个或多个选自取代基α、羟基亚氨基和低级烷氧基亚氨基的取代基任选取代的低级烷基，其中优选取代基的实例包括卤素、羟基、低级烷氧基、低级烷氧基羰基等；
被一个或多个选自取代基α的取代基取代的氨基低级烷基，其中优选取代基的实例包括酰基、低级烷基和/或低级烷氧基等；
羟基亚氨基低级烷基、低级烷氧基亚氨基低级烷基；
被一个或多个选自取代基α的取代基任选取代的低级烯基，其中优选取代基的实例包括低级烷氧基羰基、卤素和/或卤代低级烷氧基羰基；
被一个或多个选自取代基α的取代基任选取代的低级炔基，其中优选取代基的实例包括低级烷氧基羰基等；
被一个或多个选自取代基α的取代基任选取代的低级烷氧基，其中优选取代基的实例包括卤代氨基甲酰基、氧杂环丁烷基、低级烷基氨基甲酰基、羟基低级烷基氨基甲酰基；
被一个或多个选自取代基α的取代基任选取代的低级烷氧基低级烷氧基；
被一个或多个选自取代基α的取代基任选取代的低级烯氧基，其中优选取代基的实例包括卤素、羟基、氨基、低级烷基等；
被一个或多个选自取代基α的取代基任选取代的低级烷氧基低级烯氧基；
被一个或多个选自取代基α的取代基任选取代的低级炔氧基，其中优选取代基的实例包括卤素、羟基等；
被一个或多个选自取代基α的取代基任选取代的低级烷氧基低级炔氧基；
被一个或多个选自取代基α的取代基任选取代的低级烷硫基；
被一个或多个选自取代基α的取代基任选取代的低级烯硫基；
被一个或多个选自取代基α的取代基任选取代的低级炔硫基；
被一个或多个选自取代基α的取代基取代的低级烷基氨基；
被一个或多个选自取代基α的取代基取代的低级烯基氨基；
被一个或多个选自取代基α的取代基取代的低级炔基氨基；
被一个或多个选自低级亚烷基和取代基α的取代基任选取代的氨基氧基；
被一个或多个选自取代基α的取代基取代的酰基；
被一个或多个选自取代基α的取代基任选取代的低级烷基磺酰基；
被一个或多个选自取代基α的取代基任选取代的低级烷基亚磺酰基；
氨磺酰基；
被一个或多个选自取代基α的取代基任选取代的低级烷基氨磺酰基；
被一个或多个选自取代基α、叠氮基(azide)、低级烷基和卤代低级烷基的取代基任选取代的碳环基(优选环烷基、芳基等)；
被一个或多个选自取代基α、叠氮基、低级烷基和卤代低级烷基的取代基任选取代的杂环基；
被一个或多个选自取代基α、叠氮基、低级烷基和卤代低级烷基的取代基任选取代的碳环基低级烷基(优选环烷基低级烷基、芳基低级烷基等)；
被一个或多个选自取代基α、叠氮基、低级烷基和卤代低级烷基的取代基任选取代的杂环基低级烷基；
被一个或多个选自取代基α、叠氮基、低级烷基和卤代低级烷基的取代基任选取代的碳环基氧基(优选环烷基氧基、芳氧基等)；
被一个或多个选自取代基α、叠氮基、低级烷基和卤代低级烷基的取代基任选取代的杂环基氧基；
被一个或多个选自取代基α、叠氮基、低级烷基和卤代低级烷基的取代基任选取代的碳环基低级烷氧基(优选环烷基低级烷氧基、芳基低级烷氧基等)；
被一个或多个选自取代基α、叠氮基、低级烷基和卤代低级烷基的取代基任选取代的杂环基低级烷氧基(优选环烷基低级烷氧基羰基、芳基低级烷氧基羰基等)；
被一个或多个选自取代基α、叠氮基、低级烷基和卤代低级烷基的取代基任选取代的碳环基低级烷氧基羰基；
被一个或多个选自取代基α、叠氮基、低级烷基和卤代低级烷基的取代基任选取代的杂环基低级烷氧基羰基；
被一个或多个选自取代基α、叠氮基、低级烷基和卤代低级烷基的取代基任选取代的碳环基硫基(优选环烷基硫基、芳硫基等)；
被一个或多个选自取代基α、叠氮基、低级烷基和卤代低级烷基的取代基任选取代的杂环基硫基；
被一个或多个选自取代基α、叠氮基、低级烷基和卤代低级烷基的取代基任选取代的碳环基氨基(优选环烷基氨基、芳基氨基等)；
被一个或多个选自取代基α、叠氮基、低级烷基和卤代低级烷基的取代基任选取代的杂环基氨基；
被一个或多个选自取代基α、叠氮基、低级烷基和卤代低级烷基的取代基任选取代的碳环基低级烷基氨基(优选环烷基低级烷基氨基、芳基低级烷基氨基等)；
被一个或多个选自取代基α、叠氮基、低级烷基和卤代低级烷基的取代基任选取代的杂环基低级烷基氨基；
被一个或多个选自取代基α的取代基任选取代的低级烷基氨磺酰基；
被一个或多个选自取代基α、叠氮基、低级烷基和卤代低级烷基的取代基任选取代的碳环基氨磺酰基(优选环烷基氨磺酰基、芳基氨磺酰基等)；
被一个或多个选自取代基α、叠氮基、低级烷基和卤代低级烷基的取代基任选取代的杂环基氨磺酰基；
被一个或多个选自取代基α、叠氮基、低级烷基和卤代低级烷基的取代基任选取代的碳环基磺酰基(优选环烷基磺酰基、芳基磺酰基等)；
被一个或多个选自取代基α、叠氮基、低级烷基和卤代低级烷基的取代基任选取代的杂环基磺酰基；
被一个或多个选自取代基α、叠氮基、低级烷基和卤代低级烷基的取代基任选取代的碳环基氨基甲酰基(优选环烷基氨基甲酰基、芳基氨基甲酰基等)；
被一个或多个选自取代基α、叠氮基、低级烷基和卤代低级烷基的取代基任选取代的杂环基氨基甲酰基；
被一个或多个选自取代基α、叠氮基、低级烷基和卤代低级烷基的取代基任选取代的碳环基低级烷基氨基甲酰基(优选环烷基低级烷基氨基甲酰基、芳基低级烷基氨基甲酰基等)；
被一个或多个选自取代基α、叠氮基、低级烷基和卤代低级烷基的取代基任选取代的杂环基低级烷基氨基甲酰基；
被一个或多个选自取代基α、叠氮基、低级烷基和卤代低级烷基的取代基任选取代的碳环基氧基羰基(优选环烷基氧基羰基、芳氧基羰基等)；
被一个或多个选自取代基α、叠氮基、低级烷基和卤代低级烷基的取代基任选取代的杂环基氧基羰基；
被卤素任选取代的低级亚烷基二氧基；
氧代、叠氮基等。
这些都可被一个或多个选自这些基团的取代基取代。
环A同样可被一个或多个选自以下的基团取代：
Figure G2008800213354D00191
其中Ak1、Ak2和Ak3各自独立地为单键、任选取代的低级亚烷基、任选取代的低级亚烯基或任选取代的低级亚炔基；
Ak4为任选取代的低级亚烷基、任选取代的低级亚烯基或任选取代的低级亚炔基；
W1和W3各自独立地为O或S，
W2为O、S或NR5，
R5和R6各自独立地为氢、低级烷基、羟基低级烷基、低级烷氧基低级烷基、低级烷氧基羰基低级烷基、碳环基低级烷基、低级烯基、羟基低级烯基、低级烷氧基低级烯基、低级烷氧基羰基低级烯基、碳环基低级烯基、低级炔基、羟基低级炔基、低级烷氧基低级炔基、低级烷氧基羰基低级炔基、碳环基低级炔基或酰基；
R7为氢或低级烷基；
环B为任选取代的碳环基或任选取代的杂环基；
p为1或2；W1、W3或W5当是多个时可以是独立的。另外，(xii)中的氧原子相对于取代基R7可以是顺式或反式的。
上述(i)-(xixi)的优选实例包括
Figure G2008800213354D00201
其中Ak为任选取代的低级亚烷基、任选取代的低级亚烯基或任选取代的低级亚炔基，其它符号与上述符号的定义相同。
在“任选取代的碳环基”和“任选取代的杂环基”的其它情况下，一个或多个选自低级烷基和取代基α的取代基可以“任选取代的碳环基”和“任选取代的杂环基”的取代基为例。
“杂芳基”包括上述“杂环基”中的芳族环状基团。
“低级亚烷基”包括C1-C10、优选C1-C6、更优选C1-C3直链或支链二价碳链，例如亚甲基、二亚甲基、三亚甲基、四亚甲基和甲基三亚甲基。
“低级亚烷基二氧基”中的低级亚烷基部分与上述“低级亚烷基”的定义相同。
“低级亚烯基”包括在其任意位置上具有双键的C2-C10、优选C2-C6、更优选C2-C4直链或支链二价碳链，例如1，2-亚乙烯基、1，3-亚丙烯基、1，4-亚丁烯基、亚丁二烯基、甲基-1，3-亚丙烯基、1，5-亚戊烯基和1，6-亚己烯基。
“低级亚炔基”包括在其任意位置上具有三键和双键的C2-C10、优选C2-C6、更优选C2-C4直链或支链二价碳链，例如亚乙炔基、亚丙炔基、亚丁炔基、亚戊炔基和亚己炔基。
“任选取代的低级亚烷基”、“任选取代的低级亚烯基”和“任选取代的低级亚炔基”中的取代基的实例包括取代基α，优选例如卤素和羟基等。
“任选取代的碳环基低级烷基”、“任选取代的杂环基低级烷基”、“任选取代的碳环基低级烷氧基”和“任选取代的杂环基低级烷氧基”中的取代基的实例包括一个或多个选自低级烷基和取代基α的取代基。
在本说明书中，“溶剂化物”包括与有机溶剂的溶剂化物和水合物等，水合物可与任选数个水分子配位。
化合物(I)包括其药学上可接受的盐。药学上可接受的盐的实例包括与碱金属(例如锂、钠和钾等)、碱土金属(例如镁、钙等)、铵、有机碱和氨基酸的盐；与以下无机酸的盐，例如盐酸、硫酸、硝酸、氢溴酸、磷酸或氢碘酸等；与以下有机酸的盐，例如乙酸、三氟乙酸、柠檬酸、乳酸、酒石酸、草酸、马来酸、富马酸、扁桃酸、戊二酸、苹果酸、苯甲酸、酞酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸等。尤其优选的是盐酸、磷酸、酒石酸或甲磺酸。这些盐可以通过常用方法制备。
化合物(I)不应解释为限于特定的异构体，而是包括所有可能的异构体，例如酮-烯醇异构体、亚胺-烯胺异构体、非对映异构体、旋光异构体和旋转异构体等，例如其中R2a为氢的化合物(I)包括下列互变异构体：
Figure G2008800213354D00221
例如，可按照非专利文献1或下述方法制备本发明的化合物(I)：
氨基二氢噻嗪环(I-1)或(I-2)的制备：
Figure G2008800213354D00222
(在以上流程中，R2b和R2c中的至少一个为氢，R3b和R3d各自独立地为氢、卤素、羟基、任选取代的低级烷基、任选取代的低级烯基、任选取代的酰基、任选取代的低级烷氧基、任选取代的低级烷硫基、羧基、任选取代的低级烷氧基羰基、任选取代的氨基、任选取代的氨基甲酰基、任选取代的碳环基或任选取代的杂环基，其它符号与上述符号的定义相同)。
第1步：在-100℃～50℃下、优选在-80℃～0℃下，将具有目的化合物(objective compound)的相应取代基的格氏试剂(Grignardreagent)，例如乙烯基氯化镁、乙烯基溴化镁和丙烯基溴化镁等加到在溶剂(例如乙醚、四氢呋喃等或乙醚-四氢呋喃的混合溶剂等)中的化合物a中(化合物a是市售的或可通过已知方法制备)，搅拌混合物0.2-24小时、优选0.2-5小时，得到化合物b。
第2步：在溶剂(例如甲苯等)存在下或没有溶剂时，向在酸(例如乙酸、三氟乙酸、盐酸、硫酸等或其混合物)中的化合物b中加入具有目的化合物的相应取代基的取代硫脲(例如硫脲、N-甲基硫脲、N，N’-二甲基硫脲等)，将混合物在-20℃～100℃下、优选在0℃～80℃下搅拌0.5小时至120小时、优选1小时至72小时，得到化合物c。
第3步：向在溶剂(例如甲苯等)中的或没有溶剂的化合物c中加入酸(例如三氟乙酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、硫酸等或其混合物)，在-20℃～100℃下、优选在0℃～50℃下反应0.5小时至120小时、优选1小时至72小时，得到化合物(I-2)(当R2b为氢时)或化合物(I-1)(当R2c为氢时)。
氨基二氢噻嗪环(I-3)的制备：
Figure G2008800213354D00231
(在以上流程中，L为离去基团，例如卤素或低级烷基磺酰基等，其它符号与上述符号的定义相同)。
第1步：在水和酸(例如盐酸或硫酸等)存在下，在溶剂(例如甲苯、氯仿、四氢呋喃等)中，在0℃～150℃下，优选在20℃～100℃下，使硫氰酸盐(例如硫氰酸钠或硫氰酸铵等)与化合物d(化合物d是市售的或可通过已知方法制备)反应0.5-24小时、优选1-12小时，得到化合物e。
第2步：在-80℃～50℃下，优选在-20℃～20℃下，将还原剂(例如硼氢化钠等)加到在溶剂(例如四氢呋喃、甲醇、乙醇、水等或乙醇-水的混合物等)中的化合物e中，并使其与化合物e在缓冲剂(例如磷酸二氢钠)存在下反应0.1-24小时、优选0.5-12小时，得到化合物f。
第3步：在溶剂(例如甲苯、二氯甲烷等)中或没有溶剂时，在-80℃～50℃下、优选在-20℃～20℃下，使化合物f与卤化剂(例如亚硫酰氯、磷酰氯、四氯化碳-三苯基膦等)反应0.1-24小时、优选0.5-12小时；或者在碱(例如三乙胺等)存在下，在溶剂(例如甲苯、二氯甲烷等)中，在-80℃～50℃下，优选在-20℃～20℃下，使化合物f与磺化剂(例如甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯等)反应0.1-24小时、优选0.5-12小时，得到化合物g。
第4步：在溶剂(例如甲醇、乙醇、水等或甲醇-水的混合物等)中，在-20℃～80℃下，优选在0℃～40℃下，使化合物g与氨或伯胺(例如甲胺等)反应0.5-48小时、优选1-24小时，得到化合物(I-3)。
氨基二氢噻嗪环(I-6)或氨基四氢噻嗪环(I-7)的制备
(在以上流程中，R2b和R2c中的至少一个为氢，其它符号与上述符号的定义相同)。
第1步：在溶剂(例如乙醇、甲醇、四氢呋喃、甲苯等)中，在-20℃～200℃下，优选在0℃～150℃下，使硫脲或对应于目的化合物的取代硫脲(例如N-甲基硫脲、N，N-二甲基硫脲、N，N’-二甲基硫脲等)与化合物o(化合物o是市售的或可通过已知方法制备)反应0.5-200小时、优选1-120小时，得到化合物p。
第2步：在-100℃～50℃下，优选在-80℃～30℃下，将对应于目的化合物的格氏试剂(例如甲基氯化镁、乙基溴化镁和苄基溴化镁等)加到在溶剂(例如乙醚、四氢呋喃等或其混合溶剂)中的化合物p中，搅拌混合物0.2-24小时、优选0.5-5小时，得到化合物q。
第3步：向在溶剂(例如甲苯等)中的或没有溶剂的化合物q中加入酸(例如三氟乙酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、硫酸等或其混合物)，在-20℃～100℃下、优选在0℃～50℃下反应0.5小时至200小时、优选1小时至150小时，得到化合物(I-6)(R2c＝H)或化合物(I-7)(R2b＝H)。
氨基二氢噻嗪环(I-8)的制备
Figure G2008800213354D00251
(在本流程中，各符号与上述符号的定义相同)。
第1步：在0℃～200℃下，优选在10℃～100℃下，将氯化铵加到在溶剂(例如乙酸等)中的化合物r(化合物r可按照已知方法制备)中反应0.1小时至100小时、优选0.5小时至24小时，得到化合物。
第2步：在溶剂(例如四氢呋喃、乙醚等)中，在-80℃～150℃下，优选在0℃～100℃下，使还原剂(例如氢化铝锂、氢化二异丁基铝等)与化合物s反应0.1小时至24小时、优选0.5小时至12小时，得到化合物t。
第3步：在碱(例如二异丙基乙胺、三乙胺、吡啶、氢氧化钠等)存在下或没有碱时，在溶剂(例如甲苯、氯仿、四氢呋喃等)中，在0℃～150℃下，优选在20℃～100℃下，使对应于目的化合物的异硫氰酸酯(例如异硫氰酸4-甲氧基苄酯、异硫氰酸叔丁酯等)或对应于目的化合物的氨基甲酰卤(例如N，N-二甲基硫代氨基甲酰氯、N，N-二乙基硫代氨基甲酰氯等)与化合物t反应0.5小时至120小时、优选1小时至72小时，得到化合物u。
第4步：在溶剂(例如乙腈、甲苯、二氯甲烷等)中，在-80℃～50℃下，优选在-20℃～20℃下，使卤化剂(例如亚硫酰氯、三氯氧化磷、四氯化碳-三苯基膦等)与化合物u反应0.1小时至24小时、优选0.5小时至12小时；或者在碱(例如三乙胺)存在下，在溶剂(例如甲苯、二氯甲烷等)中，在-80℃～50℃下，优选在-20℃～20℃下，使磺酰化剂(例如甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯)与化合物u反应0.1小时至24小时、优选0.5小时至12小时。在0℃～150℃下，优选在20℃～100℃下，使所得卤化化合物或磺酸酯衍生物与碱(例如二异丙基乙胺、碳酸钾、碳酸氢钠、氢化钠、氢氧化钠等)反应0.5小时至120小时、优选1小时至72小时，得到化合物(I-8)。
酰氨基衍生物(I-13)和/或(I-14)的制备
Figure G2008800213354D00261
(在本流程中，R17为任选取代的低级烷基、任选取代的碳环基或任选取代的杂环基，其它符号与上述符号的定义相同)。
在碱(例如吡啶或三乙胺等)存在下或没有溶剂时，在溶剂(例如四氢呋喃、二氯甲烷等)存在下或没有溶剂时，在-80℃～100℃下，优选在-20℃～40℃下，使对应于目的化合物的酰化剂(例如苯甲酰氯、2-呋喃甲酰氯、乙酸酐等)与化合物(I-12)(其中R2b为氢)反应0.1小时至24小时、优选1小时至12小时；或者，在缩合剂(例如二环己基碳二亚胺、羰基二咪唑等)存在下，在溶剂(例如二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二氯甲烷等)中，在-80℃～100℃下，优选在-20℃～40℃下，使化合物(I-12)与具有对应于目的化合物的取代基的羧酸化合物(例如氨基酸或乙醇酸等)反应0.1小时至24小时、优选1小时至12小时，得到化合物(I-13)和/或(I-14)(当R2a为氢时)。
氨基甲酰基衍生物(I-17)的制备
Figure G2008800213354D00271
(在以上流程中，CONR18R19为任选取代的氨基甲酰基，其它符号与上述符号的定义相同)。
在缩合剂(例如二环己基碳二亚胺、羰基二咪唑、二环己基碳二亚胺-N-羟基苯并三唑等)存在下，在溶剂(例如二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二氯甲烷等)中，在-80℃～100℃下，优选在-20℃～40℃下，使在环A上具有羧基作为取代基的化合物(I-16)与具有对应于目的化合物的取代基的伯胺或仲胺(例如苯胺、2-氨基吡啶、二甲胺等)反应0.1小时至24小时、优选1小时至12小时，得到化合物(I-17)。
酰氨基衍生物(I-19)的制备
Figure G2008800213354D00272
(在本流程中，NHR20为任选取代的氨基，NR20COR21为任选取代的酰氨基、任选取代的脲基或在氧原子上具有取代基的羧基氨基，其它符号与上述符号的定义相同)。
在碱(例如吡啶、三乙胺等)存在下或没有碱时，在溶剂(例如四氢呋喃、二氯甲烷等)存在下或没有溶剂时，在-80℃～100℃下，优选在-20℃～40℃下，使在环A上具有任选取代的氨基的化合物(I-18)与具有对应于目的化合物的取代基的试剂(例如酰氯类、酸酐类、氯甲酸酯类、异氰酸酯类等)反应0.1小时至24小时、优选1小时至12小时；或者，在缩合剂(例如二环己基碳二亚胺、羰基二咪唑、二环己基碳二亚胺-N-羟基苯并三唑等)存在下，在溶剂(例如二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二氯甲烷等)中，在-80℃～100℃下，优选在-20℃～40℃下，使化合物(I-18)与具有对应于目的化合物的取代基的羧酸化合物(例如苯甲酸、2-吡啶甲酸等)反应0.1小时至24小时、优选1小时至12小时，得到化合物(I-19)。
烷基氨基衍生物(I-20)的制备
Figure G2008800213354D00281
(在本流程中，NHR20为任选取代的氨基，R22为低级烷基)。
在酸(例如乙酸等)存在下或没有酸时，在溶剂(例如二氯甲烷、四氢呋喃等)中，在-80℃～100℃下，优选在0℃～40℃下，使在环A上具有氨基的化合物(I-18)与具有对应于目的化合物的取代基的醛类化合物(例如苯甲醛、吡啶-2-甲醛等)和还原剂(例如氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠等)反应0.5小时至150小时、优选1小时至24小时，得到化合物(I-20)。
取代的烷氧基衍生物(I-22)的制备。
Figure G2008800213354D00291
(在以上流程中，R23为任选取代的低级烷基、任选取代的碳环基或任选取代的杂环基，其它符号与上述符号的定义相同)。
在碱(例如碳酸钾、氢氧化钠、氢化钠等)存在下，在溶剂(例如二甲基甲酰胺、四氢呋喃等)中，在-80℃～100℃下，优选在0℃～40℃下，使在环A上具有羟基的化合物(I-21)与具有对应于目的化合物的取代基的烷化剂(例如苄基氯、甲基碘等)反应0.5小时至150小时、优选1小时至24小时；或者，在Mitsunobu试剂(例如三苯基膦-偶氮二甲酸二乙酯等)存在下，在溶剂(例如二甲基甲酰胺、四氢呋喃等)中，在-80℃～100℃下，优选在0℃～40℃下，使化合物(I-18)与醇类化合物(例如2-氨基乙醇等)反应0.5小时至72小时、优选1小时至24小时，得到化合物(I-22)。
通过钯偶合引入取代基
Figure G2008800213354D00292
(在以上流程中，Hal为卤素，G为任选取代的低级烯基、任选取代的炔基、任选取代的烷氧基羰基、任选取代的碳环基或任选取代的杂环基等，其它符号与上述符号的定义相同)。
在碱(例如三乙胺、碳酸钠等)、钯催化剂(例如乙酸钯、氯化钯等)和配体(例如三苯基膦等)存在下，在溶剂(例如四氢呋喃、二甲基甲酰胺、1，2-二甲氧基乙烷、甲醇等)中，在-80℃～150℃、优选0℃～100℃，微波照射或未照射下，使在环A上具有卤素作为取代基的化合物(I-23)与具有对应于目的化合物的取代基的化合物(例如苯乙烯、炔丙醇、芳基硼酸、一氧化碳等)反应0.5小时至72小时、优选1小时至24小时，得到化合物(I-24)。
肟衍生物(I-26)的制备
Figure G2008800213354D00301
(在以上流程中，R24为氢、任选取代的低级烷基等，R25为氢、任选取代的低级烷基、任选取代的低级烯基、任选取代的碳环基或任选取代的杂环基等，其它符号与上述符号的定义相同)。
在添加剂(例如乙酸钾等)存在下或没有添加剂时，在溶剂(例如甲醇、乙醇等)中，在-80℃～100℃下，优选在0℃～40℃下，使具有酰基为环A上的取代基的化合物(I-25)与具有对应于目的化合物的取代基的羟胺化合物(例如羟胺、甲氧胺、O-苄基羟胺等或其盐)反应0.5小时至150小时、优选1小时至72小时，得到化合物(I-26)。
偶合反应
Figure G2008800213354D00302
(在以上流程中，R26为对应于各目的化合物的取代基)
第1步：
在碱(例如吡啶、三乙胺等)存在下或没有碱时，在溶剂(例如四氢呋喃、二氯甲烷、二甲基甲酰胺等)中或没有溶剂时，在-80℃～100℃下，优选在-20℃～40℃下，使化合物v与具有对应于目的化合物的取代基的试剂(例如酰卤、酸酐、氯甲酸酯、异氰酸酯等，例如苯甲酰氯、2-呋喃甲酰氯、乙酸酐、氯甲酸苄酯、二碳酸二叔丁酯、异氰酸苯酯等)反应0.1小时至24小时、优选1小时至12小时；或者，在缩合剂(例如二环己基碳二亚胺、羰基二咪唑、二环己基碳二亚胺-N-羟基苯并三唑、氯化4-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉鎓、六氟磷酸2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓等)存在下，在溶剂(例如二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二氯甲烷、甲醇等)中，在-80℃～100℃下，优选在-20℃～40℃下，使化合物A与具有对应于目的化合物的取代基的羧酸化合物(例如苯甲酸、2-吡啶甲酸等)反应0.1小时至24小时、优选1小时至12小时，得到化合物w。
当取代基R具有干扰所述反应的官能团时，则可通过用合适的保护基保护该官能团来进行反应，然后在随后的适当步骤中脱保护。
第2步：
在-30℃～100℃下，优选在0℃～90℃下，在含三氟乙酸等的溶剂(例如甲醇、乙醇、乙醚、四氢呋喃、1，4-二噁烷、二氯甲烷、乙酸乙酯等)中，或在净的所述溶剂中，或在净三氟乙酸中，使化合物w反应0.5-12小时，得到化合物(I-27)。或者，目的化合物可按照文献方法合成，参见Protective Groups in Organic Synthesis(有机合成中的保护基)，Theodora W Green(John Wiley & Sons)等。
旋光异构体的制备
1)旋光异构体ae的制备
例如，旋光异构体ae，即本发明化合物的一个实施方案，可按照以下流程制备：
Figure G2008800213354D00321
(在以上流程中，R1为任选取代的低级烷基、任选取代的低级烯基或任选取代的低级炔基；R27为手性亚砜，具有任选取代的低级烷基、任选取代的低级烯基、任选取代的碳环基或任选取代的杂环基，或为手性辅助基团(chiral auxiliary group)，例如α-甲基苄基等；R3a、R3b、R3c和R3d各自独立地为氢、卤素、羟基、任选取代的低级烷基、任选取代的低级烯基、任选取代的酰基、羧基、任选取代的低级烷氧基羰基、任选取代的氨基、任选取代的氨基甲酰基、任选取代的碳环基或任选取代的杂环基；R28为任选取代的低级烷基或任选取代的低级烯基；R2a和R2b各自独立地为氢、任选取代的低级烷基或任选取代的酰基；其它符号与上述符号的定义相同)。
上述化合物y和化合物z可通过下列文献所述方法制备：
(1)T.Fujisawa等，Tetrahedron Lett.，37，3881-3884(1996)，
(2)D.H.Hua等，Sulfur Reports，第21卷，第211-239页(1999)，
(3)Y.Koriyama等，Tetrahedron，58，9621-9628(2002)，或者
(4)T.Vilavan等，Cuuent Organic Chemistry，9，1315-1392(2005)。
或者，这些化合物可通过旋光拆分各中间体或最终产物或者按照下述方法制备。旋光拆分方法的实例包括使用旋光柱分离旋光异构体、通过酶反应等进行动力学拆分、使用手性酸或手性碱通过形成盐使非对映异构体结晶以及优先结晶等。
第1步：可在分子筛或硫酸镁等存在下，在溶剂(例如乙醚、四氢呋喃、甲苯、苯等或混合溶剂例如乙醚-四氢呋喃等)中，在60℃～120℃下，优选在80℃～100℃下，通过迪安-斯达克装置(Dean-Starkapparatus)连续蒸发，使化合物x(化合物x是市售的或可通过已知方法制备)与具有对应于目的化合物的取代基的手性试剂(例如α-甲基苄胺、对甲苯、tert-butylsulfine amide等)反应0.5-24小时、优选0.5-5小时，获得化合物y，或者化合物y可按照上述文献所述方法获得。
第2步：可通过在路易斯酸(Lewis acid)(例如四氯化钛、乙醚-三氟甲硼烷络合物等)存在下或没有路易斯酸时，在溶剂(例如乙醚、四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷等或混合溶剂例如乙醚-四氢呋喃等)中，在-100℃～50℃下，优选在-80℃～-30℃下，使由具有对应于目的化合物的取代基的试剂(例如乙酸酯等)(该试剂是市售的或可通过已知方法制备)制备的锂、铝、锌、钛等的烯醇化物，或者使由具有对应于目的化合物的取代基的试剂(例如乙酸乙酯等)制备的乙烯酮甲硅烷基乙酸酯(ketenesilyl acetate)与化合物a反应0.5-24小时、优选0.5-5小时，以非对映异构选择性地获得化合物z。或者，可按照文献(1)或(3)中所述方法非对映异构选择性地制备化合物z。
第3步：在含有氯化氢、三氟乙酸等的溶剂(例如甲醇、乙醇、乙醚、四氢呋喃、1，4-二噁烷、二氯甲烷、乙酸乙酯等)中或在净三氟乙酸中，在-30℃～100℃下，优选在-10℃～90℃下，使化合物z与化合物c反应0.5-12小时、优选0.5-5小时，得到化合物aa。
第4步：在溶剂(例如乙醚、四氢呋喃、甲苯等或混合溶剂例如乙醚-四氢呋喃等)中，在-30℃～30℃下，优选在-10℃～20℃下，使还原剂(例如甲硼烷-四氢呋喃络合物、甲硼烷-二甲亚砜络合物、甲硼烷-三乙胺络合物、甲硼烷-吡啶络合物等或其乙醚溶液或其四氢呋喃溶液)与化合物aa反应0.5-12小时、优选0.5-5小时，得到化合物ab。
第5步：在-30℃～50℃下，优选在-10℃～25℃下，将碳酸钙或碳酸钾等加到在溶剂(例如二氯甲烷、甲苯等或混合溶剂例如二氯甲烷-水等)中的化合物ab中，然后加入硫光气，使混合物反应0.5-12小时、优选0.5-5小时，得到化合物ac。
第6步：在-30℃～50℃下，优选在-10℃～20℃下，将草酰氯或亚硫酰氯等和催化量的N，N-二甲基甲酰胺加到在溶剂(例如二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯等)中的化合物ac中，使混合物在0℃～100℃下，优选在20℃～90℃下反应0.5-12小时、优选0.5-5小时，得到化合物ad。或者，化合物ad可通过文献所述方法获得(Comprehensive OrganicTransformations，Richard C Larock(Mcgraw-Hill))。
第7步：在-30℃～50℃下，优选在-10℃～30℃下，将15％～30％氨水或具有对应于目的化合物的取代基的试剂(例如叔丁胺等)加到在溶剂(例如乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯等)中的化合物ad中，使混合物在-10℃～30℃下、优选在0℃～30℃下反应0.5-72小时，得到化合物ae-i或化合物ae-ii。
当所得化合物ae-i或化合物ae-ii中的R2a和/或R2b为氢时，必要时，可通过常规方法进一步引入目的化合物的取代基R2a和/或R2b。
1’)旋光异构体的制备方法    方法B
本发明的旋光化合物ah还可通过以下方法制备：
Figure G2008800213354D00351
(在本流程中，各符号与上述符号的定义相同)。
第1步至第4步：与上述1)中所述内容相同。
第5步：在-30℃～50℃下，优选在-10℃～25℃下，将具有保护基的异硫氰酸酯化合物(该化合物是市售的或可通过已知方法制备)加到在溶剂(例如二氯甲烷、甲苯、丙酮等或混合溶剂)中的化合物ab中，使混合物反应0.5-12小时、优选0.5-5小时，得到化合物ag。
第6步：在-30℃～50℃下，优选在-10℃～25℃下，将草酰氯或亚硫酰氯等和催化量的N，N-二甲基甲酰胺加到在溶剂(例如二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯等)中的化合物ag中；或者将1-氯-N，N-2-三甲基-1-丙烯胺加到化合物ag中，在0℃～100℃下，优选在20℃～90℃下反应0.5-72小时，得到化合物ah-i或化合物ah-ii。
2)引入R3a和R3b
本发明的旋光化合物ae-iii或ae-iv还可按照下列方法通过引入R3a和R3b来制备：
(在以上流程中，各符号与上述符号的定义相同)。
当制备化合物ae-iii或化合物ae-iv(其中R3a和R3b在紧接S原子的碳原子上被取代)时，化合物z通过第3’步和第4’步替代上述1)中的第3步和第4步来处理，并预先引入R3a和R3b。
第3’步：在-100℃～50℃下，优选在-80℃～30℃下，将具有对应于目的化合物的取代基的格氏试剂(例如甲基氯化镁、乙基溴化镁等)加到在溶剂(例如乙醚、四氢呋喃等或混合溶剂例如乙醚-四氢呋喃等)中的化合物z中；或者将化合物z转化为Weinreb酰胺，并与具有对应于目的化合物的取代基的格氏试剂(例如R3aMgBr、R3bMgBr)反应。使反应混合物反应0.2-24小时、优选0.2-5小时，得到化合物aa’。
第4’步：在含有氯化氢、三氟乙酸等的溶剂(例如甲醇、乙醇、乙醚、四氢呋喃、1，4-二噁烷、二氯甲烷、乙酸乙酯等)中或者在净三氟乙酸中，在-30℃～100℃下，优选在-10℃～90℃下，使化合物aa’反应0.5-12小时、优选0.5-5小时，得到化合物ab’。
按照上述1)中第5步至第7步，使化合物ab’进行同样的反应，得到目的化合物ae-iii或ae-iv。
如果脱去化合物ad’的取代基L后得到下述化合物ad”，则通过第7’步替代上述1)中所述的第7步，对化合物ad”进行处理，得到目的化合物ae’-iii或ae’-iv。
第7’步：将化合物ad”溶于浓硫酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸等中，在-30℃～100℃下、优选在-10℃～40℃下反应0.1-12小时、优选0.5-5小时，得到化合物ae’。
3)取代基(1)的转化
按下述方法通过转化取代基来制备化合物af-1：
Figure G2008800213354D00372
(在本流程中，R8a和R8b为氨基保护基，其它符号与上述符号的定义相同)。
将原位制备的三(二亚苄基丙酮)合二钯、乙酸钯、钯(0)等以及膦配体(例如三叔丁基膦，二环己基二苯基膦(dicyclohexylbiphenylphosphine)等)加到在溶剂(例如四氢呋喃、甲苯、二甲苯等)中的化合物ae-1中，在-10℃～30℃下，再向其中加入具有对应于目的化合物的取代基的试剂(例如六亚甲基二硅烷基叠氮化锂(lithium hexamethylenedisilazide)、二苯酮亚胺等)，然后使反应混合物在30℃～120℃下、优选在50℃～100℃下反应0.5-48小时、优选3-20小时，得到化合物af-1。
可以使用任何氨基保护基，该保护基通过文献所述方法(Protective Groups in Organic Synthesis(有机合成中的保护基)，Theodora W Green(John Wiley & Sons)等)脱去，保护基的实例包括低级烷氧基羰基、低级烯氧基羰基、三烷基甲硅烷基、酰基、甲磺酰基、三氟甲磺酰基和甲苯磺酰基等。
4)取代基(2)的转化
按下述方法通过转化取代基来制备化合物af-2：
Figure G2008800213354D00381
(在本流程中，各符号与上述符号的定义相同)。
将催化还原的催化剂(例如10％钯/碳等)加到在溶剂(例如四氢呋喃、乙酸乙酯、甲醇等)中的化合物ae-2中，使之在常压至5个大气压的氢气氛下、优选在常压至2个大气压的氢气氛下，在30℃～120℃下、优选在50℃～80℃下反应0.5-48小时、优选6-20小时，得到化合物af-2。或者，化合物af-2通过文献方法获得(Comprehensive OrganicTransformations，Richard C Larock(Mcgraw-Hill))。
5)取代基(3)的转化
按下述方法通过转化取代基来制备化合物af-3：
Figure G2008800213354D00382
(在本流程中，R9为羟基、任选取代的低级烷基、任选取代的低级烷氧基、任选取代的低级烷硫基、任选取代的低级烷基氨基、任选取代的芳族碳环基氧基、任选取代的杂环基氧基、任选取代的芳族碳环基硫基、任选取代的杂环基硫基、任选取代的碳环基氨基、任选取代的杂环基氨基、氰基、叠氮基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的氨基甲酰基等，其它符号与上述符号的定义相同)。
在碱(例如甲醇钠、叔丁醇钾、氢氧化钠、氢化钠等)存在下或没有碱时，在-10℃～50℃下，将具有对应于目的化合物的取代基的试剂(例如乙醇、甲硫醇、二甲胺等)加到在溶剂(例如四氢呋喃、乙醇等)中的化合物ae-3中，并使之反应0.5-12小时、优选1-8小时，得到化合物af-3。必要时，偶合反应可按照与上述化合物(I-19)制备方法同样的方法进行。
在上述每个步骤中，如果起始化合物具有干扰反应的官能团(例如羟基、巯基、氨基、甲酰基、羰基、羧基等)，则建议将这样的官能团保护起来，并在随后的适当步骤中用文献方法脱保护(ProtectiveGroups in Organic Synthesis(有机合成中的保护基)，Theodora W Green(John Wiley & Sons)等)。
此外，可改变各步骤的顺序，可在随后的步骤中分离并使用每个反应中间体。
本发明优选化合物的实例包括下列化合物：
在式(I’)中：
Figure G2008800213354D00391
1)其中环A’为苯基或含氮芳族杂环基的化合物(下文称为其中环A’为A’1的化合物)，
其中环A’为苯、吡啶、吲哚、苯并异噁唑、苯并吡唑、苯并呋喃、苯并噻吩、苯并二氧杂环戊烯或二氢苯并二氧杂环戊烷的化合物(下文称为其中环A’为A’2的化合物)，
其中环A’为苯的化合物(下文称为其中环A’为A’3的化合物)，
其中环A’为吡啶的化合物(下文称为其中环A’为A’4的化合物)，
2)其中R1为任选取代的低级烷基的化合物(下文称为其中R1为R1-1的化合物)，
其中R1为甲基的化合物(下文称为其中R1为R1-2的化合物)，
3)其中R2a和R2b各自独立地为氢、低级烷基或酰基的化合物(下文称为其中R2a和R2b为R2-1的化合物)，
其中R2a和R2b均为氢的化合物(下文称为其中R2a和R2b为R2-2的化合物)，
4)其中R3a、R3b、R3c和R3d各自独立地为氢、卤素、羟基、低级烷基或氨基的化合物(下文称为其中R3a、R3b、R3c和R3d为R3-1的化合物)，
其中R3a和R3b或者R3c和R3d结合在一起形成环丙基、环丁基、环戊基或环己基的化合物(下文称为其中R3a、R3b、R3c和R3d为R3-2的化合物)，
其中R3a和R3b或者R3c和R3d为相同的选自卤素和低级烷基取代基的化合物(下文称为其中R3a、R3b、R3c和R3d为R3-3的化合物)，
其中R3a、R3b、R3c和R3d全部为氢的化合物(下文称为其中R3a、R3b、R3c和R3d为R3-4的化合物)，
5)其中n为0-2，R4各自独立地为卤素、低级烷氧基、低级烷基氨基、低级烷硫基、氧代或低级亚烷基二氧基的化合物(下文称为其中R4为R4-1的化合物)，
其中n为0-2，R4各自独立地为卤素的化合物(下文称为其中R4为R4-2的化合物)，
6)其中G为上述(ii)、(iv)、(v)、(x)、(xiii)或(xiv)的化合物(下文称为其中G为G1的化合物)，
其中G为上述(ii’)、(ii”)、(iv’)、(v’)、(x’)、(xiii’)或(xiv’)的化合物(下文称为其中G为G2的化合物)，
其中G为上述(ii’)、(ii”)、(iv’)、(v’)、(x’)、(xiii’)或(xiv’)，且环B为任选取代的吡啶基、任选取代的吡嗪基、任选取代的噻唑基、任选取代的异噁唑基、任选取代的苯并噻唑基、任选取代的噻唑并吡啶基、任选取代的喹啉基、任选取代的异喹啉基或任选取代的萘啶基、任选取代的喹唑啉基或任选取代的吡啶并嘧啶基的化合物(下文称为其中G为G3的化合物)，
其中G为上述(ii’)的化合物(下文称为其中G为G4的化合物)，
其中环A’、R1、R2a和R2b、R3a、R3b、R3c和R3d、n和R4以及G的组合如下的化合物：
(A′1，R1-1，R2-1，R3-1，R4-1，G1)，(A′1，R1-1，R2-1，R3-1，R4-1，G2)，(A′1，R1-1，R2-1，R3-1，R4-1，G3)，(A′1，R1-1，R2-1，R3-1，R4-1，G4)，(A′1，R1-1，R2-1，R3-1，R4-2，G1)，(A′1，R1-1，R2-1，R3-1，R4-2，G2)，(A′1，R1-1，R2-1，R3-1，R4-2，G3)，(A′1，R1-1，R2-1，R3-1，R4-2，G4)，(A′1，R1-1，R2-1，R3-2，R4-1，G1)，(A′1，R1-1，R2-1，R3-2，R4-1，G2)，(A′1，R1-1，R2-1，R3-2，R4-1，G3)，(A′1，R1-1，R2-1，R3-2，R4-1，G4)，(A′1，R1-1，R2-1，R3-2，R4-2，G1)，(A′1，R1-1，R2-1，R3-2，R4-2，G2)，(A′1，R1-1，R2-1，R3-2，R4-2，G3)，(A′1，R1-1，R2-1，R3-2，R4-2，G4)，(A′1，R1-1，R2-1，R3-3，R4-1，G1)，(A′1，R1-1，R2-1，R3-3，R4-1，G2)，(A′1，R1-1，R2-1，R3-3，R4-1，G3)，(A′1，R1-1，R2-1，R3-3，R4-1，G4)，(A′1，R1-1，R2-1，R3-3，R4-2，G1)，(A′1，R1-1，R2-1，R3-3，R4-2，G2)，(A′1，R1-1，R2-1，R3-3，R4-2，G3)，(A′1，R1-1，R2-1，R3-3，R4-2，G4)，(A′1，R1-1，R2-1，R3-4，R4-1，G1)，(A′1，R1-1，R2-1，R3-4，R4-1，G2)，(A′1，R1-1，R2-1，R3-4，R4-1，G3)，(A′1，R1-1，R2-1，R3-4，R4-1，G4)，(A′1，R1-1，R2-1，R3-4，R4-2，G1)，(A′1，R1-1，R2-1，R3-4，R4-2，G2)，(A′1，R1-1，R2-1，R3-4，R4-2，G3)，(A′1，R1-1，R2-1，R3-4，R4-2，G4)，(A′1，R1-1，R2-2，R3-1，R4-1，G1)，(A′1，R1-1，R2-2，R3-1，R4-1，G2)，(A′1，R1-1，R2-2，R3-1，R4-1，G3)，(A′1，R1-1，R2-2，R3-1，R4-1，G4)，(A′1，R1-1，R2-2，R3-1，R4-2，G1)，(A′1，R1-1，R2-2，R3-1，R4-2，G2)，(A′1，R1-1，R2-2，R3-1，R4-2，G3)，(A′1，R1-1，R2-2，R3-1，R4-2，G4)，(A′1，R1-1，R2-2，R3-2，R4-1，G1)，(A′1，R1-1，R2-2，R3-2，R4-1，G2)，(A′1，R1-1，R2-2，R3-2，R4-1，G3)，(A′1，R1-1，R2-2，R3-2，R4-1，G4)，(A′1，R1-1，R2-2，R3-2，R4-2，G1)，(A′1，R1-1，R2-2，R3-2，R4-2，G2)，(A′1，R1-1，R2-2，R3-2，R4-2，G3)，(A′1，R1-1，R2-2，R3-2，R4-2，G4)，(A′1，R1-1，R2-2，R3-3，R4-1，G1)，(A′1，R1-1，R2-2，R3-3，R4-1，G2)，(A′1，R1-1，R2-2，R3-3，R4-1，G3)，(A′1，R1-1，R2-2，R3-3，R4-1，G4)，(A′1，R1-1，R2-2，R3-3，R4-2，G1)，(A′1，R1-1，R2-2，R3-3，R4-2，G2)，(A′1，R1-1，R2-2，R3-3，R4-2，G3)，(A′1，R1-1，R2-2，R3-3，R4-2，G4)，(A′1，R1-1，R2-2，R3-4，R4-1，G1)，(A′1，R1-1，R2-2，R3-4，R4-1，G2)，(A′1，R1-1，R2-2，R3-4，R4-1，G3)，(A′1，R1-1，R2-2，R3-4，R4-1，G4)，(A′1，R1-1，R2-2，R3-4，R4-2，G1)，(A′1，R1-1，R2-2，R3-4，R4-2，G2)，(A′1，R1-1，R2-2，R3-4，R4-2，G3)，(A′1，R1-1，R2-2，R3-4，R4-2，G4)，(A′1，R1-2，R2-1，R3-1，R4-1，G1)，(A′1，R1-2，R2-1，R3-1，R4-1，G2)，(A′1，R1-2，R2-1，R3-1，R4-1，G3)，(A′1，R1-2，R2-1，R3-1，R4-1，G4)，(A′1，R1-2，R2-1，R3-1，R4-2，G1)，(A′1，R1-2，R2-1，R3-1，R4-2，G2)，(A′1，R1-2，R2-1，R3-1，R4-2，G3)，(A′1，R1-2，R2-1，R3-1，R4-2，G4)，(A′1，R1-2，R2-1，R3-2，R4-1，G1)，(A′1，R1-2，R2-1，R3-2，R4-1，G2)，(A′1，R1-2，R2-1，R3-2，R4-1，G3)，(A′1，R1-2，R2-1，R3-2，R4-1，G4)，(A′1，R1-2，R2-1，R3-2，R4-2，G1)，(A′1，R1-2，R2-1，R3-2，R4-2，G2)，(A′1，R1-2，R2-1，R3-2，R4-2，G3)，(A′1，R1-2，R2-1，R3-2，R4-2，G4)，(A′1，R1-2，R2-1，R3-3，R4-1，G1)，(A′1，R1-2，R2-1，R3-3，R4-1，G2)，(A′1，R1-2，R2-1，R3-3，R4-1，G3)，(A′1，R1-2，R2-1，R3-3，R4-1，G4)，(A′1，R1-2，R2-1，R3-3，R4-2，G1)，(A′1，R1-2，R2-1，R3-3，R4-2，G2)，(A′1，R1-2，R2-1，R3-3，R4-2，G3)，(A′1，R1-2，R2-1，R3-3，R4-2，G4)，(A′1，R1-2，R2-1，R3-4，R4-1，G1)，(A′1，R1-2，R2-1，R3-4，R4-1，G2)，(A′1，R1-2，R2-1，R3-4，R4-1，G3)，(A′1，R1-2，R2-1，R3-4，R4-1，G4)，(A′1，R1-2，R2-1，R3-4，R4-2，G1)，(A′1，R1-2，R2-1，R3-4，R4-2，G2)，(A′1，R1-2，R2-1，R3-4，R4-2，G3)，(A′1，R1-2，R2-1，R3-4，R4-2，G4)，(A′1，R1-2，R2-2，R3-1，R4-1，G1)，(A′1，R1-2，R2-2，R3-1，R4-1，G2)，(A′1，R1-2，R2-2，R3-1，R4-1，G3)，(A′1，R1-2，R2-2，R3-1，R4-1，G4)，(A′1，R1-2，R2-2，R3-1，R4-2，G1)，(A′1，R1-2，R2-2，R3-1，R4-2，G2)，(A′1，R1-2，R2-2，R3-1，R4-2，G3)，(A′1，R1-2，R2-2，R3-1，R4-2，G4)，(A′1，R1-2，R2-2，R3-2，R4-1，G1)，(A′1，R1-2，R2-2，R3-2，R4-1，G2)，(A′1，R1-2，R2-2，R3-2，R4-1，G3)，(A′1，R1-2，R2-2，R3-2，R4-1，G4)，(A′1，R1-2，R2-2，R3-2，R4-2，G1)，(A′1，R1-2，R2-2，R3-2，R4-2，G2)，(A′1，R1-2，R2-2，R3-2，R4-2，G3)，(A′1，R1-2，R2-2，R3-2，R4-2，G4)，(A′1，R1-2，R2-2，R3-3，R4-1，G1)，(A′1，R1-2，R2-2，R3-3，R4-1，G2)，(A′1，R1-2，R2-2，R3-3，R4-1，G3)，(A′1，R1-2，R2-2，R3-3，R4-1，G4)，(A′1，R1-2，R2-2，R3-3，R4-2，G1)，(A′1，R1-2，R2-2，R3-3，R4-2，G2)，(A′1，R1-2，R2-2，R3-3，R4-2，G3)，(A′1，R1-2，R2-2，R3-3，R4-2，G4)，(A′1，R1-2，R2-2，R3-4，R4-1，G1)，(A′1，R1-2，R2-2，R3-4，R4-1，G2)，(A′1，R1-2，R2-2，R3-4，R4-1，G3)，(A′1，R1-2，R2-2，R3-4，R4-1，G4)，(A′1，R1-2，R2-2，R3-4，R4-2，G1)，(A′1，R1-2，R2-2，R3-4，R4-2，G2)，(A′1，R1-2，R2-2，R3-4，R4-2，G3)，(A′1，R1-2，R2-2，R3-4，R4-2，G4)，
(A′2，R1-1，R2-1，R3-1，R4-1，G1)，(A′2，R1-1，R2-1，R3-1，R4-1，G2)，(A′2，R1-1，R2-1，R3-1，R4-1，G3)，(A′2，R1-1，R2-1，R3-1，R4-1，G4)，(A′2，R1-1，R2-1，R3-1，R4-2，G1)，(A′2，R1-1，R2-1，R3-1，R4-2，G2)，(A′2，R1-1，R2-1，R3-1，R4-2，G3)，(A′2，R1-1，R2-1，R3-1，R4-2，G4)，(A′2，R1-1，R2-1，R3-2，R4-1，G1)，(A′2，R1-1，R2-1，R3-2，R4-1，G2)，(A′2，R1-1，R2-1，R3-2，R4-1，G3)，(A′2，R1-1，R2-1，R3-2，R4-1，G4)，(A′2，R1-1，R2-1，R3-2，R4-2，G1)，(A′2，R1-1，R2-1，R3-2，R4-2，G2)，(A′2，R1-1，R2-1，R3-2，R4-2，G3)，(A′2，R1-1，R2-1，R3-2，R4-2，G4)，(A′2，R1-1，R2-1，R3-3，R4-1，G1)，(A′2，R1-1，R2-1，R3-3，R4-1，G2)，(A′2，R1-1，R2-1，R3-3，R4-1，G3)，(A′2，R1-1，R2-1，R3-3，R4-1，G4)，(A′2，R1-1，R2-1，R3-3，R4-2，G1)，(A′2，R1-1，R2-1，R3-3，R4-2，G2)，(A′2，R1-1，R2-1，R3-3，R4-2，G3)，(A′2，R1-1，R2-1，R3-3，R4-2，G4)，(A′2，R1-1，R2-1，R3-4，R4-1，G1)，(A′2，R1-1，R2-1，R3-4，R4-1，G2)，(A′2，R1-1，R2-1，R3-4，R4-1，G3)，(A′2，R1-1，R2-1，R3-4，R4-1，G4)，(A′2，R1-1，R2-1，R3-4，R4-2，G1)，(A′2，R1-1，R2-1，R3-4，R4-2，G2)，(A′2，R1-1，R2-1，R3-4，R4-2，G3)，(A′2，R1-1，R2-1，R3-4，R4-2，G4)，(A′2，R1-1，R2-2，R3-1，R4-1，G1)，(A′2，R1-1，R2-2，R3-1，R4-1，G2)，(A′2，R1-1，R2-2，R3-1，R4-1，G3)，(A′2，R1-1，R2-2，R3-1，R4-1，G4)，(A′2，R1-1，R2-2，R3-1，R4-2，G1)，(A′2，R1-1，R2-2，R3-1，R4-2，G2)，(A′2，R1-1，R2-2，R3-1，R4-2，G3)，(A′2，R1-1，R2-2，R3-1，R4-2，G4)，(A′2，R1-1，R2-2，R3-2，R4-1，G1)，(A′2，R1-1，R2-2，R3-2，R4-1，G2)，(A′2，R1-1，R2-2，R3-2，R4-1，G3)，(A′2，R1-1，R2-2，R3-2，R4-1，G4)，(A′2，R1-1，R2-2，R3-2，R4-2，G1)，(A′2，R1-1，R2-2，R3-2，R4-2，G2)，(A′2，R1-1，R2-2，R3-2，R4-2，G3)，(A′2，R1-1，R2-2，R3-2，R4-2，G4)，(A′2，R1-1，R2-2，R3-3，R4-1，G1)，(A′2，R1-1，R2-2，R3-3，R4-1，G2)，(A′2，R1-1，R2-2，R3-3，R4-1，G3)，(A′2，R1-1，R2-2，R3-3，R4-1，G4)，(A′2，R1-1，R2-2，R3-3，R4-2，G1)，(A′2，R1-1，R2-2，R3-3，R4-2，G2)，(A′2，R1-1，R2-2，R3-3，R4-2，G3)，(A′2，R1-1，R2-2，R3-3，R4-2，G4)，(A′2，R1-1，R2-2，R3-4，R4-1，G1)，(A′2，R1-1，R2-2，R3-4，R4-1，G2)，(A′2，R1-1，R2-2，R3-4，R4-1，G3)，(A′2，R1-1，R2-2，R3-4，R4-1，G4)，(A′2，R1-1，R2-2，R3-4，R4-2，G1)，(A′2，R1-1，R2-2，R3-4，R4-2，G2)，(A′2，R1-1，R2-2，R3-4，R4-2，G3)，(A′2，R1-1，R2-2，R3-4，R4-2，G4)，(A′2，R1-2，R2-1，R3-1，R4-1，G1)，(A′2，R1-2，R2-1，R3-1，R4-1，G2)，(A′2，R1-2，R2-1，R3-1，R4-1，G3)，(A′2，R1-2，R2-1，R3-1，R4-1，G4)，(A′2，R1-2，R2-1，R3-1，R4-2，G1)，(A′2，R1-2，R2-1，R3-1，R4-2，G2)，(A′2，R1-2，R2-1，R3-1，R4-2，G3)，(A′2，R1-2，R2-1，R3-1，R4-2，G4)，(A′2，R1-2，R2-1，R3-2，R4-1，G1)，(A′2，R1-2，R2-1，R3-2，R4-1，G2)，(A′2，R1-2，R2-1，R3-2，R4-1，G3)，(A′2，R1-2，R2-1，R3-2，R4-1，G4)，(A′2，R1-2，R2-1，R3-2，R4-2，G1)，(A′2，R1-2，R2-1，R3-2，R4-2，G2)，(A′2，R1-2，R2-1，R3-2，R4-2，G3)，(A′2，R1-2，R2-1，R3-2，R4-2，G4)，(A′2，R1-2，R2-1，R3-3，R4-1，G1)，(A′2，R1-2，R2-1，R3-3，R4-1，G2)，(A′2，R1-2，R2-1，R3-3，R4-1，G3)，(A′2，R1-2，R2-1，R3-3，R4-1，G4)，(A′2，R1-2，R2-1，R3-3，R4-2，G1)，(A′2，R1-2，R2-1，R3-3，R4-2，G2)，(A′2，R1-2，R2-1，R3-3，R4-2，G3)，(A′2，R1-2，R2-1，R3-3，R4-2，G4)，(A′2，R1-2，R2-1，R3-4，R4-1，G1)，(A′2，R1-2，R2-1，R3-4，R4-1，G2)，(A′2，R1-2，R2-1，R3-4，R4-1，G3)，(A′2，R1-2，R2-1，R3-4，R4-1，G4)，(A′2，R1-2，R2-1，R3-4，R4-2，G1)，(A′2，R1-2，R2-1，R3-4，R4-2，G2)，(A′2，R1-2，R2-1，R3-4，R4-2，G3)，(A′2，R1-2，R2-1，R3-4，R4-2，G4)，(A′2，R1-2，R2-2，R3-1，R4-1，G1)，(A′2，R1-2，R2-2，R3-1，R4-1，G2)，(A′2，R1-2，R2-2，R3-1，R4-1，G3)，(A′2，R1-2，R2-2，R3-1，R4-1，G4)，(A′2，R1-2，R2-2，R3-1，R4-2，G1)，(A′2，R1-2，R2-2，R3-1，R4-2，G2)，(A′2，R1-2，R2-2，R3-1，R4-2，G3)，(A′2，R1-2，R2-2，R3-1，R4-2，G4)，(A′2，R1-2，R2-2，R3-2，R4-1，G1)，(A′2，R1-2，R2-2，R3-2，R4-1，G2)，(A′2，R1-2，R2-2，R3-2，R4-1，G3)，(A′2，R1-2，R2-2，R3-2，R4-1，G4)，(A′2，R1-2，R2-2，R3-2，R4-2，G1)，(A′2，R1-2，R2-2，R3-2，R4-2，G2)，(A′2，R1-2，R2-2，R3-2，R4-2，G3)，(A′2，R1-2，R2-2，R3-2，R4-2，G4)，(A′2，R1-2，R2-2，R3-3，R4-1，G1)，(A′2，R1-2，R2-2，R3-3，R4-1，G2)，(A′2，R1-2，R2-2，R3-3，R4-1，G3)，(A′2，R1-2，R2-2，R3-3，R4-1，G4)，(A′2，R1-2，R2-2，R3-3，R4-2，G1)，(A′2，R1-2，R2-2，R3-3，R4-2，G2)，(A′2，R1-2，R2-2，R3-3，R4-2，G3)，(A′2，R1-2，R2-2，R3-3，R4-2，G4)，(A′2，R1-2，R2-2，R3-4，R4-1，G1)，(A′2，R1-2，R2-2，R3-4，R4-1，G2)，(A′2，R1-2，R2-2，R3-4，R4-1，G3)，(A′2，R1-2，R2-2，R3-4，R4-1，G4)，(A′2，R1-2，R2-2，R3-4，R4-2，G1)，(A′2，R1-2，R2-2，R3-4，R4-2，G2)，(A′2，R1-2，R2-2，R3-4，R4-2，G3)，(A′2，R1-2，R2-2，R3-4，R4-2，G4)，
(A′3，R1-1，R2-1，R3-1，R4-1，G1)，(A′3，R1-1，R2-1，R3-1，R4-1，G2)，(A′3，R1-1，R2-1，R3-1，R4-1，G3)，(A′3，R1-1，R2-1，R3-1，R4-1，G4)，(A′3，R1-1，R2-1，R3-1，R4-2，G1)，(A′3，R1-1，R2-1，R3-1，R4-2，G2)，(A′3，R1-1，R2-1，R3-1，R4-2，G3)，(A′3，R1-1，R2-1，R3-1，R4-2，G4)，(A′3，R1-1，R2-1，R3-2，R4-1，G1)，(A′3，R1-1，R2-1，R3-2，R4-1，G2)，(A′3，R1-1，R2-1，R3-2，R4-1，G3)，(A′3，R1-1，R2-1，R3-2，R4-1，G4)，(A′3，R1-1，R2-1，R3-2，R4-2，G1)，(A′3，R1-1，R2-1，R3-2，R4-2，G2)，(A′3，R1-1，R2-1，R3-2，R4-2，G3)，(A′3，R1-1，R2-1，R3-2，R4-2，G4)，(A′3，R1-1，R2-1，R3-3，R4-1，G1)，(A′3，R1-1，R2-1，R3-3，R4-1，G2)，(A′3，R1-1，R2-1，R3-3，R4-1，G3)，(A′3，R1-1，R2-1，R3-3，R4-1，G4)，(A′3，R1-1，R2-1，R3-3，R4-2，G1)，(A′3，R1-1，R2-1，R3-3，R4-2，G2)，(A′3，R1-1，R2-1，R3-3，R4-2，G3)，(A′3，R1-1，R2-1，R3-3，R4-2，G4)，(A′3，R1-1，R2-1，R3-4，R4-1，G1)，(A′3，R1-1，R2-1，R3-4，R4-1，G2)，(A′3，R1-1，R2-1，R3-4，R4-1，G3)，(A′3，R1-1，R2-1，R3-4，R4-1，G4)，(A′3，R1-1，R2-1，R3-4，R4-2，G1)，(A′3，R1-1，R2-1，R3-4，R4-2，G2)，(A′3，R1-1，R2-1，R3-4，R4-2，G3)，(A′3，R1-1，R2-1，R3-4，R4-2，G4)，(A′3，R1-1，R2-2，R3-1，R4-1，G1)，(A′3，R1-1，R2-2，R3-1，R4-1，G2)，(A′3，R1-1，R2-2，R3-1，R4-1，G3)，(A′3，R1-1，R2-2，R3-1，R4-1，G4)，(A′3，R1-1，R2-2，R3-1，R4-2，G1)，(A′3，R1-1，R2-2，R3-1，R4-2，G2)，(A′3，R1-1，R2-2，R3-1，R4-2，G3)，(A′3，R1-1，R2-2，R3-1，R4-2，G4)，(A′3，R1-1，R2-2，R3-2，R4-1，G1)，(A′3，R1-1，R2-2，R3-2，R4-1，G2)，(A′3，R1-1，R2-2，R3-2，R4-1，G3)，(A′3，R1-1，R2-2，R3-2，R4-1，G4)，(A′3，R1-1，R2-2，R3-2，R4-2，G1)，(A′3，R1-1，R2-2，R3-2，R4-2，G2)，(A′3，R1-1，R2-2，R3-2，R4-2，G3)，(A′3，R1-1，R2-2，R3-2，R4-2，G4)，(A′3，R1-1，R2-2，R3-3，R4-1，G1)，(A′3，R1-1，R2-2，R3-3，R4-1，G2)，(A′3，R1-1，R2-2，R3-3，R4-1，G3)，(A′3，R1-1，R2-2，R3-3，R4-1，G4)，(A′3，R1-1，R2-2，R3-3，R4-2，G1)，(A′3，R1-1，R2-2，R3-3，R4-2，G2)，(A′3，R1-1，R2-2，R3-3，R4-2，G3)，(A′3，R1-1，R2-2，R3-3，R4-2，G4)，(A′3，R1-1，R2-2，R3-4，R4-1，G1)，(A′3，R1-1，R2-2，R3-4，R4-1，G2)，(A′3，R1-1，R2-2，R3-4，R4-1，G3)，(A′3，R1-1，R2-2，R3-4，R4-1，G4)，(A′3，R1-1，R2-2，R3-4，R4-2，G1)，(A′3，R1-1，R2-2，R3-4，R4-2，G2)，(A′3，R1-1，R2-2，R3-4，R4-2，G3)，(A′3，R1-1，R2-2，R3-4，R4-2，G4)，(A′3，R1-2，R2-1，R3-1，R4-1，G1)，(A′3，R1-2，R2-1，R3-1，R4-1，G2)，(A′3，R1-2，R2-1，R3-1，R4-1，G3)，(A′3，R1-2，R2-1，R3-1，R4-1，G4)，(A′3，R1-2，R2-1，R3-1，R4-2，G1)，(A′3，R1-2，R2-1，R3-1，R4-2，G2)，(A′3，R1-2，R2-1，R3-1，R4-2，G3)，(A′3，R1-2，R2-1，R3-1，R4-2，G4)，(A′3，R1-2，R2-1，R3-2，R4-1，G1)，(A′3，R1-2，R2-1，R3-2，R4-1，G2)，(A′3，R1-2，R2-1，R3-2，R4-1，G3)，(A′3，R1-2，R2-1，R3-2，R4-1，G4)，(A′3，R1-2，R2-1，R3-2，R4-2，G1)，(A′3，R1-2，R2-1，R3-2，R4-2，G2)，(A′3，R1-2，R2-1，R3-2，R4-2，G3)，(A′3，R1-2，R2-1，R3-2，R4-2，G4)，(A′3，R1-2，R2-1，R3-3，R4-1，G1)，(A′3，R1-2，R2-1，R3-3，R4-1，G2)，(A′3，R1-2，R2-1，R3-3，R4-1，G3)，(A′3，R1-2，R2-1，R3-3，R4-1，G4)，(A′3，R1-2，R2-1，R3-3，R4-2，G1)，(A′3，R1-2，R2-1，R3-3，R4-2，G2)，(A′3，R1-2，R2-1，R3-3，R4-2，G3)，(A′3，R1-2，R2-1，R3-3，R4-2，G4)，(A′3，R1-2，R2-1，R3-4，R4-1，G1)，(A′3，R1-2，R2-1，R3-4，R4-1，G2)，(A′3，R1-2，R2-1，R3-4，R4-1，G3)，(A′3，R1-2，R2-1，R3-4，R4-1，G4)，(A′3，R1-2，R2-1，R3-4，R4-2，G1)，(A′3，R1-2，R2-1，R3-4，R4-2，G2)，(A′3，R1-2，R2-1，R3-4，R4-2，G3)，(A′3，R1-2，R2-1，R3-4，R4-2，G4)，(A′3，R1-2，R2-2，R3-1，R4-1，G1)，(A′3，R1-2，R2-2，R3-1，R4-1，G2)，(A′3，R1-2，R2-2，R3-1，R4-1，G3)，(A′3，R1-2，R2-2，R3-1，R4-1，G4)，(A′3，R1-2，R2-2，R3-1，R4-2，G1)，(A′3，R1-2，R2-2，R3-1，R4-2，G2)，(A′3，R1-2，R2-2，R3-1，R4-2，G3)，(A′3，R1-2，R2-2，R3-1，R4-2，G4)，(A′3，R1-2，R2-2，R3-2，R4-1，G1)，(A′3，R1-2，R2-2，R3-2，R4-1，G2)，(A′3，R1-2，R2-2，R3-2，R4-1，G3)，(A′3，R1-2，R2-2，R3-2，R4-1，G4)，(A′3，R1-2，R2-2，R3-2，R4-2，G1)，(A′3，R1-2，R2-2，R3-2，R4-2，G2)，(A′3，R1-2，R2-2，R3-2，R4-2，G3)，(A′3，R1-2，R2-2，R3-2，R4-2，G4)，(A′3，R1-2，R2-2，R3-3，R4-1，G1)，(A′3，R1-2，R2-2，R3-3，R4-1，G2)，(A′3，R1-2，R2-2，R3-3，R4-1，G3)，(A′3，R1-2，R2-2，R3-3，R4-1，G4)，(A′3，R1-2，R2-2，R3-3，R4-2，G1)，(A′3，R1-2，R2-2，R3-3，R4-2，G2)，(A′3，R1-2，R2-2，R3-3，R4-2，G3)，(A′3，R1-2，R2-2，R3-3，R4-2，G4)，(A′3，R1-2，R2-2，R3-4，R4-1，G1)，(A′3，R1-2，R2-2，R3-4，R4-1，G2)，(A′3，R1-2，R2-2，R3-4，R4-1，G3)，(A′3，R1-2，R2-2，R3-4，R4-1，G4)，(A′3，R1-2，R2-2，R3-4，R4-2，G1)，(A′3，R1-2，R2-2，R3-4，R4-2，G2)，(A′3，R1-2，R2-2，R3-4，R4-2，G3)，(A′3，R1-2，R2-2，R3-4，R4-2，G4)，
(A′4，R1-1，R2-1，R3-1，R4-1，G1)，(A′4，R1-1，R2-1，R3-1，R4-1，G2)，(A′4，R1-1，R2-1，R3-1，R4-1，G3)，(A′4，R1-1，R2-1，R3-1，R4-1，G4)，(A′4，R1-1，R2-1，R3-1，R4-2，G1)，(A′4，R1-1，R2-1，R3-1，R4-2，G2)，(A′4，R1-1，R2-1，R3-1，R4-2，G3)，(A′4，R1-1，R2-1，R3-1，R4-2，G4)，(A′4，R1-1，R2-1，R3-2，R4-1，G1)，(A′4，R1-1，R2-1，R3-2，R4-1，G2)，(A′4，R1-1，R2-1，R3-2，R4-1，G3)，(A′4，R1-1，R2-1，R3-2，R4-1，G4)，(A′4，R1-1，R2-1，R3-2，R4-2，G1)，(A′4，R1-1，R2-1，R3-2，R4-2，G2)，(A′4，R1-1，R2-1，R3-2，R4-2，G3)，(A′4，R1-1，R2-1，R3-2，R4-2，G4)，(A′4，R1-1，R2-1，R3-3，R4-1，G1)，(A′4，R1-1，R2-1，R3-3，R4-1，G2)，(A′4，R1-1，R2-1，R3-3，R4-1，G3)，(A′4，R1-1，R2-1，R3-3，R4-1，G4)，(A′4，R1-1，R2-1，R3-3，R4-2，G1)，(A′4，R1-1，R2-1，R3-3，R4-2，G2)，(A′4，R1-1，R2-1，R3-3，R4-2，G3)，(A′4，R1-1，R2-1，R3-3，R4-2，G4)，(A′4，R1-1，R2-1，R3-4，R4-1，G1)，(A′4，R1-1，R2-1，R3-4，R4-1，G2)，(A′4，R1-1，R2-1，R3-4，R4-1，G3)，(A′4，R1-1，R2-1，R3-4，R4-1，G4)，(A′4，R1-1，R2-1，R3-4，R4-2，G1)，(A′4，R1-1，R2-1，R3-4，R4-2，G2)，(A′4，R1-1，R2-1，R3-4，R4-2，G3)，(A′4，R1-1，R2-1，R3-4，R4-2，G4)，(A′4，R1-1，R2-2，R3-1，R4-1，G1)，(A′4，R1-1，R2-2，R3-1，R4-1，G2)，(A′4，R1-1，R2-2，R3-1，R4-1，G3)，(A′4，R1-1，R2-2，R3-1，R4-1，G4)，(A′4，R1-1，R2-2，R3-1，R4-2，G1)，(A′4，R1-1，R2-2，R3-1，R4-2，G2)，(A′4，R1-1，R2-2，R3-1，R4-2，G3)，(A′4，R1-1，R2-2，R3-1，R4-2，G4)，(A′4，R1-1，R2-2，R3-2，R4-1，G1)，(A′4，R1-1，R2-2，R3-2，R4-1，G2)，(A′4，R1-1，R2-2，R3-2，R4-1，G3)，(A′4，R1-1，R2-2，R3-2，R4-1，G4)，(A′4，R1-1，R2-2，R3-2，R4-2，G1)，(A′4，R1-1，R2-2，R3-2，R4-2，G2)，(A′4，R1-1，R2-2，R3-2，R4-2，G3)，(A′4，R1-1，R2-2，R3-2，R4-2，G4)，(A′4，R1-1，R2-2，R3-3，R4-1，G1)，(A′4，R1-1，R2-2，R3-3，R4-1，G2)，(A′4，R1-1，R2-2，R3-3，R4-1，G3)，(A′4，R1-1，R2-2，R3-3，R4-1，G4)，(A′4，R1-1，R2-2，R3-3，R4-2，G1)，(A′4，R1-1，R2-2，R3-3，R4-2，G2)，(A′4，R1-1，R2-2，R3-3，R4-2，G3)，(A′4，R1-1，R2-2，R3-3，R4-2，G4)，(A′4，R1-1，R2-2，R3-4，R4-1，G1)，(A′4，R1-1，R2-2，R3-4，R4-1，G2)，(A′4，R1-1，R2-2，R3-4，R4-1，G3)，(A′4，R1-1，R2-2，R34，R4-1，G4)，(A′4，R1-1，R2-2，R3-4，R4-2，G1)，(A′4，R1-1，R2-2，R3-4，R4-2，G2)，(A′4，R1-1，R2-2，R3-4，R4-2，G3)，(A′4，R1-1，R2-2，R3-4，R4-2，G4)，(A′4，R1-2，R2-1，R3-1，R4-1，G1)，(A′4，R1-2，R2-1，R3-1，R4-1，G2)，(A′4，R1-2，R2-1，R3-1，R4-1，G3)，(A′4，R1-2，R2-1，R3-1，R4-1，G4)，(A′4，R1-2，R2-1，R3-1，R4-2，G1)，(A′4，R1-2，R2-1，R3-1，R4-2，G2)，(A′4，R1-2，R2-1，R3-1，R4-2，G3)，(A′4，R1-2，R2-1，R3-1，R4-2，G4)，(A′4，R1-2，R2-1，R3-2，R4-1，G1)，(A′4，R1-2，R2-1，R3-2，R4-1，G2)，(A′4，R1-2，R2-1，R3-2，R4-1，G3)，(A′4，R1-2，R2-1，R3-2，R4-1，G4)，(A′4，R1-2，R2-1，R3-2，R4-2，G1)，(A′4，R1-2，R2-1，R3-2，R4-2，G2)，(A′4，R1-2，R2-1，R3-2，R4-2，G3)，(A′4，R1-2，R2-1，R3-2，R4-2，G4)，(A′4，R1-2，R2-1，R3-3，R4-1，G1)，(A′4，R1-2，R2-1，R3-3，R4-1，G2)，(A′4，R1-2，R2-1，R3-3，R4-1，G3)，(A′4，R1-2，R2-1，R3-3，R4-1，G4)，(A′4，R1-2，R2-1，R3-3，R4-2，G1)，(A′4，R1-2，R2-1，R3-3，R4-2，G2)，(A′4，R1-2，R2-1，R3-3，R4-2，G3)，(A′4，R1-2，R2-1，R3-3，R4-2，G4)，(A′4，R1-2，R2-1，R3-4，R4-1，G1)，(A′4，R1-2，R2-1，R3-4，R4-1，G2)，(A′4，R1-2，R2-1，R3-4，R4-1，G3)，(A′4，R1-2，R2-1，R3-4，R4-1，G4)，(A′4，R1-2，R2-1，R3-4，R4-2，G1)，(A′4，R1-2，R2-1，R3-4，R4-2，G2)，(A′4，R1-2，R2-1，R3-4，R4-2，G3)，(A′4，R1-2，R2-1，R3-4，R4-2，G4)，(A′4，R1-2，R2-2，R3-1，R4-1，G1)，(A′4，R1-2，R2-2，R3-1，R4-1，G2)，(A′4，R1-2，R2-2，R3-1，R4-1，G3)，(A′4，R1-2，R2-2，R3-1，R4-1，G4)，(A′4，R1-2，R2-2，R3-1，R4-2，G1)，(A′4，R1-2，R2-2，R3-1，R4-2，G2)，(A′4，R1-2，R2-2，R3-1，R4-2，G3)，(A′4，R1-2，R2-2，R3-1，R4-2，G4)，(A′4，R1-2，R2-2，R3-2，R4-1，G1)，(A′4，R1-2，R2-2，R3-2，R4-1，G2)，(A′4，R1-2，R2-2，R3-2，R4-1，G3)，(A′4，R1-2，R2-2，R3-2，R4-1，G4)，(A′4，R1-2，R2-2，R3-2，R4-2，G1)，(A′4，R1-2，R2-2，R3-2，R4-2，G2)，(A′4，R1-2，R2-2，R3-2，R4-2，G3)，(A′4，R1-2，R2-2，R3-2，R4-2，G4)，(A′4，R1-2，R2-2，R3-3，R4-1，G1)，(A′4，R1-2，R2-2，R3-3，R4-1，G2)，(A′4，R1-2，R2-2，R3-3，R4-1，G3)，(A′4，R1-2，R2-2，R3-3，R4-1，G4)，(A′4，R1-2，R2-2，R3-3，R4-2，G1)，(A′4，R1-2，R2-2，R3-3，R4-2，G2)，(A′4，R1-2，R2-2，R3-3，R4-2，G3)，(A′4，R1-2，R2-2，R3-3，R4-2，G4)，(A′4，R1-2，R2-2，R3-4，R4-1，G1)，(A′4，R1-2，R2-2，R3-4，R4-1，G2)，(A′4，R1-2，R2-2，R3-4，R4-1，G3)，(A′4，R1-2，R2-2，R3-4，R4-1，G4)，(A′4，R1-2，R2-2，R3-4，R4-2，G1)，(A′4，R1-2，R2-2，R3-4，R4-2，G2)，(A′4，R1-2，R2-2，R3-4，R4-2，G3)或(A′4，R1-2，R2-2，R3-4，R4-2，G4)。
本发明的化合物可用于治疗由淀粉样蛋白β的产生、分泌或沉积诱发的疾病，且可有效地治疗和/或预防以下疾病，或者改善以下疾病的状况：阿尔茨海默痴呆(阿尔茨海默病、阿尔茨海默型老年痴呆等)、唐氏病(Down′s disease)、记忆障碍、朊病毒疾病(克罗伊茨费尔特-雅各布病(Creutzfeldt-Jakob disease)等)、轻度认知减退(MCI)、伴有淀粉样变的荷兰型遗传性脑出血、脑淀粉样血管病、其它退化性痴呆、血管退行性混合型痴呆、帕金森病相关性痴呆、进行性核上性麻痹相关性痴呆、皮质基底节变性(corticobasal degeneration)相关性痴呆、弥散性路易体阿尔茨海默病、年龄相关性黄斑变性、帕金森病或淀粉样血管病等。
由于本发明的化合物具有若干功效，例如具有针对BACE-1的有效抑制活性、针对其它酶具有高选择性等，因此它们可作为具有较小副作用的药物。此外，通过选择适当立体化学结构的旋光异构体，本发明的化合物可以作为具有广泛安全性的药物。本发明的化合物还具有许多优势，例如代谢稳定性良好、溶解度高、口服给药吸收性强、生物利用度高、清除率高和脑部转移性强、半寿期长、非蛋白质结合比率高、hERG通道和CYP抑制较低和/或艾姆斯试验结果阴性，因此是优良的药物。
本发明的化合物可与其它药物(例如用于治疗阿尔茨海默病的其它药物例如乙酰胆碱酯酶等)一起给予。所述化合物可与以下抗痴呆药物联合给予：例如盐酸多奈哌齐(donepezil hydrochloride)、他克林(tacrine)、加兰他敏(galantamine)、利凡斯的明(rivastigmine)、扎那哌齐(zanapezil)、美金刚(memantine)或长春西汀(vinpocetine)。
本发明的化合物可作为散剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂、丸剂或液体制剂经口服给予，或者可作为注射剂、栓剂、透皮吸收或吸入制剂经胃肠外给予。同样，有效量的化合物可与适于制剂的药用添加剂一起配制，例如赋形剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂和/或润滑剂等。
本发明的化合物的剂量取决于疾病状况、给药途径、患者年龄和体重，但在口服给予成人的情况下，剂量范围一般为0.1μg-1g/天，优选0.01-200mg/天，在胃肠外给予的情况下，剂量范围一般为1μg-10g/天，优选0.1-2g/天。
实施例
通过实施例和试验实施例对本发明进行详细说明，但是本发明不限于这些实施例。
在实施例中，各个缩写具有下列含义：
Me：      甲基
Et：      乙基
iPr，Pri：异丙基
tBu：     叔丁基
Ph：      苯基
Bn：      苄基
Boc：   叔丁氧基羰基
TFA：   乙酸
THF：   四氢呋喃
DMT-MM：氯化4-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉鎓
        n-水合物
DMF：   N，N-二甲基甲酰胺
参考实施例1
第1步：使化合物(1)(101.5g)冷却至-18℃，在保持-15℃以下内部温度的同时，在65分钟内滴加浓硫酸(400ml)。在保持10℃以下温度的同时，在45分钟内逐步将发烟硝酸(60ml)加到冷却至4℃的浓硫酸(180ml)中，在保持-30℃以下温度的同时，将所得混合酸滴加到1小时之前制备的(1)溶液中。将混合物在-20℃以下搅拌1.5小时，倒入2.5kg冰水中后搅拌1小时。过滤析出的晶体，得到化合物(2)(121.5g)。
1H-NMR(CDCl3)：2.71(3H，d，J＝5.1Hz)，7.35(1H，dd，J＝9.3，9.0Hz)，8.41(1H，ddd，J＝9.0，3.9，3.0Hz)，8.78(1H，dd，J＝6.3，3.0Hz)。
第2步：将化合物(2)(20g)溶于乙醇(400ml)，向其中加入Pd-C(10％无水)(2.0g)，在氢气氛、室温下搅拌混合物2小时。然后加入Pd-C(10％无水)(1.0g)，在氢气氛、室温下搅拌混合物1.5小时，再次加入Pd-C(10％无水)(1.0g)，在氢气氛、室温下搅拌混合物15分钟。滤出Pd-C，减压蒸发溶剂，得到残余物化合物(3)(15.9g)。
1H-NMR(DMSO-d6)：2.50(3H，d，J＝4.8Hz)，5.21(2H，brs，1H)，6.78(1H，ddd，J＝8.7，4.2，3.0Hz)，6.94(1H，dd，J＝6.3，3.0Hz)，6.99(1H，dd，J＝11.4，8.7Hz)。
第3步：在冰冷却下，将化合物(3)(15.8g)溶于THF(79ml)，加入无水三氟乙酸(16.1ml)和三乙胺(20.2ml)，搅拌混合物20分钟。加入水(30ml)后，在冰冷却下搅拌20分钟，过滤析出的晶体。滤液用乙酸乙酯(80ml)和50ml萃取，有机层用水(60ml)、饱和盐水洗涤。将之前过滤的晶体溶于有机层后，经硫酸钠干燥。过滤硫酸钠，减压浓缩滤液后，在加热下将残余物溶于乙酸乙酯。在加入己烷(50ml)后，在冰冷却下搅拌20分钟，过滤析出的晶体。母液再次经减压浓缩，加入乙酸乙酯(8ml)和己烷(12ml)后结晶，得到化合物(4)(共计20.4g)。
1H-NMR(CDCl3)：2.70(3H，d，J＝5.1Hz)，7.24(1H，dd，J＝10.5，9.3Hz)，8.00(1H，dd，J＝6.2，2.9Hz)，8.21(1H，m)，8.78(1H，brs)。
第4步：将1.6M乙烯基氯化镁-THF溶液(122ml)溶于THF(161ml)，在氮气氛中冷却至-40℃，向其中滴加化合物(4)(16.1g)的THF(81ml)溶液。将反应溶液在-40℃下搅拌20分钟，再次加入1.6M乙烯基氯化镁-THF溶液(20ml)，将混合物在-40℃下搅拌15分钟。在搅拌的同时，将反应溶液倒入冷却的乙酸乙酯(480ml)、氯化铵饱和水溶液(80ml)和水(80ml)的混合物中，分离有机层。水层再次用乙酸乙酯(200ml)萃取，合并有机层，依次用水(80ml)和饱和盐水洗涤，经硫酸钠干燥。过滤硫酸钠，减压浓缩滤液后，得到残余物化合物(5)(22.4g)。
1H-NMR(CDCl3)：1.74(3H，d，J＝1.2Hz)，5.16(1H，dd，J＝10.5，0.9Hz)，5.27(1H，d，J＝17.3，Hz)，6.26(1H，ddd，J＝17.3，10.5，1.7Hz)，7.07(1H，dd，J＝11.1，9.6Hz)，7.64-7.69(2H，m)，7.94(1H，brs)。
第5步：将残余物化合物(5)(22.3g)和硫脲(5.17g)溶于乙酸(112ml)，向其中加入1M HCl-乙酸乙酯(97ml)后，将混合物在40℃下搅拌18小时。减压蒸发溶剂，加入甲苯(150ml)，再次减压浓缩。重复相同步骤后，晶体析出。将乙酸乙酯(100ml)加到结晶残余物中，将混合物在冰冷却下搅拌1小时，过滤晶体后，得到化合物(6)(15.1g)。
1H-NMR(DMSO-d6)：2.08(3H，s)，4.10(2H，d，J＝7.8Hz)，5.72(1H，t，J＝7.8Hz)，7.23-7.32(1H，m)，7.60-7.69(2H，m)，9.25(3H，brs)，11.39(1H，brs)。
第6步：将化合物(6)(10.0g)溶于THF(50ml)，向其中加入浓硫酸(5.74ml)后，在60℃下搅拌2小时。TFA经减压蒸发后，加入冰水(100ml)。将混合物在冰冷却下搅拌1小时，过滤析出的晶体，得到化合物(7)(11.2g)。
1H-NMR(CDCl3)：1.72(3H，s)，2.02-2.18(1H，m)，2.54-2.76(2H，m)，3.14-3.28(1H，m)，7.37(1H，dd，J＝11.9，8.8Hz)，7.62(1H，dd，J＝7.5，3.0Hz)，7.80(1H，ddd，J＝8.8，3.9，3.0Hz)，8.77(1H，brs)，9.38(1H，brs)，10.66(1H，brs)，11.50(1H，brs)。
第7步：将MeOH(28ml)、THF(35ml)和5N NaOH(10.9ml)加到化合物(7)(7.00g)中，在50℃下搅拌4小时。加入甲苯(50ml)并萃取后，水层再次用甲苯(50ml)和乙酸乙酯(60ml)萃取。合并所有的有机层，用水和饱和盐水洗涤后，经硫酸钠干燥。溶剂经减压浓缩，所得结晶残余物用己烷(20ml)洗涤，得到化合物(8)(3.45g)。
1H-NMR(CDCl3)：1.60(3H，d，J＝1.5Hz)，1.76-1.87(1H，m)，2.44-2.54(1H，m)，2.66-2.76(1H，m)，2.86-2.94(1H，m)，6.50(1H，ddd，J＝8.7，3.6，3.0Hz)，6.66(1H，dd，J＝7.1，3.0Hz)，6.81(1H，dd，J＝12.0，8.7Hz)。
参考实施例2
第1步：将化合物(3)(15.6g)溶于乙酸乙酯(78ml)，在冰冷却下加入乙酸酐(10.6ml)和吡啶(9.07ml)后，搅拌混合物15分钟。加入乙酸乙酯(100ml)和水(50ml)，萃取，水层用乙酸乙酯(50ml)萃取。合并有机层，用2M HCl(50ml)、碳酸氢钠饱和溶液(50ml)和饱和盐水洗涤，经硫酸钠干燥。过滤硫酸钠，减压浓缩滤液，将乙酸乙酯(50ml)和己烷(50ml)加到残余物中。将混合物在冰冷却下搅拌30分钟后，过滤析出的晶体，得到化合物(9)(共计14.9g)。
1H-NMR(CDCl3)：2.20(3H，s)，2.66(3H，d，J＝5.1Hz)，7.13(1H，dd，J＝10.5，9.0Hz)，7.70(1H，dd，J＝6.3，3.0Hz)，7.79(1H，brs)，8.11(1H，ddd，J＝9.0，4.1，3.0Hz)。
第2步：将化合物(9)(10.0g)溶于THF(50ml)，在冰中冷却后，在氮气氛中加入氢化钠(2.25g)。搅拌15分钟后，将所得混合物滴加到冷却至-40℃的1.6M乙烯基氯化镁(86ml)/THF(70ml)溶液中。在-40℃下搅拌15分钟后，再在0℃下搅拌20分钟，使氯化铵饱和水溶液(50ml)/水(50ml)冷却后加入。分离各层，水层用乙酸乙酯(100ml)萃取。合并有机层，用水和饱和盐水洗涤后，经硫酸钠干燥。过滤硫酸钠，减压浓缩滤液，得到残余物化合物(10)(13.7g)。
1H-NMR(CDCl3)：1.69(3H，s)，2.16(3H，s)，5.12(1H，d，J＝10.5Hz)，5.24(1H，d，J＝17.4Hz)，6.26(1H，ddd，J＝17.4，10.5，1.5Hz)，6.98(1H，dd，J＝11.1，8.7Hz)，7.33(1H，brs)，7.50-7.59(2H，m)。
第3步：将残余物化合物(10)(6.56g)和硫脲(1.88g)溶于乙酸(33ml)，加入1M HCl-乙酸(37ml)，在40℃下搅拌7小时。减压蒸发溶剂后，加入甲苯(50ml)，再次减压浓缩。再次重复相同步骤，将乙酸乙酯(30ml)加到残余物中后在室温下搅拌过夜。将沉淀过滤，得到化合物(11)(5.77g)。
1H-NMR(DMSO-d6)：2.03(3H，s)，2.06(3H，s)，4.09(2H，d，J＝7.5Hz)，5.67(1H，t，J＝7.5Hz)，7.12(1H，dd，J＝10.7，8.9Hz)，7.46-7.59(2H，m)，9.24(4H，brs)，10.11(1H，s)。
第4步：将化合物(11)(5.16g)溶于浓硫酸(15.5ml)，在室温下搅拌1小时，倒入冰水(100ml)中，通过加入氢氧化钾水溶液调节至pH 10后，用乙酸乙酯(200ml)和少量MeOH萃取。有机层用水和饱和盐水洗涤后，经硫酸钠干燥。过滤硫酸钠，减压浓缩滤液，将乙酸乙酯(20ml)和己烷(15ml)加到残余物中后，将沉淀过滤。浓缩滤液，加入乙酸乙酯(5ml)和己烷(5ml)后，将沉淀过滤，得到化合物(12)(共计3.16g)。
1H-NMR(CDCl3)：1.62(3H，d，J＝0.9Hz)，1.80-1.91(1H，m)，2.16(3H，s)，2.47-2.58(1H，m)，2.62-2.73(1H，m)，2.87-2.98(1H，m)，4.36(2H，brs)，6.99(1H，dd，J＝11.7，8.7Hz)，7.14(1H，dd，J＝7.1，3.0Hz)，7.80(1H，ddd，J＝8.7，4.2，3.0Hz)，7.97(1H，brs)，
第5步：将化合物(12)(2.50g)悬浮于乙醇(25ml)中，加入6M HCl(10.2ml)，将混合物在90℃下搅拌3小时。加入2M NaOH(35ml)，蒸发有机溶剂，残余物用乙酸乙酯(70ml)萃取。水层再次用乙酸乙酯(30ml)萃取，合并有机层，用水和饱和盐水洗涤，经硫酸钠干燥。过滤硫酸钠，减压浓缩滤液后，结晶残余物用乙酸乙酯(3ml)和己烷(10ml)洗涤。过滤晶体后，得到化合物(8)(共计1.22g)。
参考实施例3
Figure G2008800213354D00551
第1步：将20％乙醇钠的乙醇溶液(5.12ml，16.2mmol，40eq.)加到化合物(13)(150mg，406μmol)中，在室温下搅拌6小时。减压蒸发反应溶剂后，将2M盐酸(8.12ml，16.2mmol，40eq.)加到所得残余物中，用氯仿萃取。萃取溶液用水洗涤后，经无水硫酸钠干燥。通过减压蒸发溶剂后，得到粗产物(189mg)，向其中加入4M HCl-乙酸乙酯溶液(1.89ml)，将混合物在室温下搅拌14小时。将碳酸氢钠饱和水溶液加到反应溶液中，用乙酸乙酯萃取后，经无水硫酸钠干燥，减压蒸发溶剂，得到化合物(14)(90.8mg，收率76％)，为黄色粉末。
1H NMR(CDCl3)δ1.52(3H，t，J＝6.8Hz)，1.67(3H，s)，1.93-2.00(1H，m)，2.60-2.67(2H，m)，2.94-3.00(1H，m)，4.19(2H，q，J＝6.8Hz)，6.93(1H，d，J＝9.3Hz)，8.14(1H，dd，J＝8.7，2.4Hz)，8.31(1H，d，J＝2.5Hz)。
第2步：将10％钯/碳粉(45.4mg)加到化合物(14)(90.8mg，307μmol)的甲醇(908μl)溶液中，将混合物在氢气氛中搅拌22小时。将反应混合物通过硅藻土垫过滤后，减压蒸发滤液。残余物用乙酸乙酯洗涤，得到化合物(15)(65.8mg，收率81％)，为黄色粉末。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.29(3H，t，J＝6.9Hz)，1.45(3H，s)，1.51-1.58(1H，m)，2.46-2.48(1H，m)，2.61-2.64(1H，m)，2.80-2.83(1H，m)，3.85-3.91(2H，m)，6.38(1H，dd，J＝8.3，2.5Hz)，6.52(1H，d，J＝2.4Hz)，6.67(1H，d，J＝8.6Hz)。
参考实施例4
Figure G2008800213354D00561
第1步：将3’-溴苯乙酮(15.0g)和化合物(16)(9.13g)溶于四氢呋喃(250ml)，在室温下搅拌的同时向其中加入四乙氧基钛(39.5ml)。然后将反应混合物在75℃下搅拌5小时，确定化合物(1)消失后，加入饱和盐水。滤出在反应中形成的氧化钛，滤液用乙酸乙酯萃取，有机层经无水硫酸镁干燥后，减压蒸发溶剂。残余物用柱色谱法纯化，得到化合物(17)(20.1g)。
1H-NMR(CDCl3)：1.33(9H，s)，2.75(3H，s)，7.30(1H，t，J＝7.8)7.59-7.63(1H，m)，7.79(1H，d，J＝7.8)8.0(1H，s)。
第2步：在氮气氛、-78℃下，将2.64M正丁基锂的己烷溶液(79.5ml)滴加到二异丙胺(42.1ml)的四氢呋喃(100ml)溶液中。在0℃下搅拌30分钟后，使反应溶液再次冷却至-78℃，滴加溶于四氢呋喃(100ml)的乙酸叔丁酯(26.9ml)。在-78℃下搅拌30分钟，滴加溶于四氢呋喃的三异丙氧基氯化钛(150ml)。在同样的温度下搅拌70分钟后，滴加溶于四氢呋喃(100ml)的化合物(2)(20.1g)。之后，将反应溶液在-78℃下搅拌3小时，确定化合物(2)消失后，加入氯化铵水溶液。滤出在反应中形成的氧化钛，滤液用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和盐水洗涤后，经无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，得到粗产物化合物(18)(26.4g)。
第3步：将粗产物化合物(18)(26.4g)溶于甲苯(80ml)，在0℃下搅拌的同时，将所得溶液滴加到1M氢化二异丁基铝的甲苯溶液(253ml)中。将反应溶液在室温下搅拌1.5小时后，确定化合物(3)消失后，加入1N盐酸溶液。混合物用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和盐水洗涤后，经无水硫酸镁干燥，减压蒸发溶剂，残余物通过结晶法纯化，得到化合物(19)(18.1g)。
1H-NMR(CDCl3)：1.28(9H，s)，1.71(3H，s)，2.19-2.24(2H，m)，3.27-3.32(1H，m)，3.54-3.66(1H，m)，3.87-3.97(1H，m)，5.10-5.11(1H，m)，7.22(1H，t，J＝8.1)7.32-7.41(2H，m)，7.56-7.58(1H，m)。
第4步：将化合物(19)(18g)溶于甲醇(30ml)，在室温下，向其中滴加10％盐酸的甲醇溶液(130ml)。将反应溶液在室温下搅拌4小时，确定化合物(4)消失后，加入1N盐酸。混合物用乙酸乙酯萃取，水层用2N氢氧化钠水溶液中和后，用乙酸乙酯萃取。有机层经无水硫酸镁干燥后，减压蒸发溶剂，得到粗产物化合物(20)(14.1g)。
第5步：将粗产物化合物(20)(32.8g)和碳酸钾(37.1g)溶于甲苯(450ml)和水(225ml)的混合溶剂中，在0℃冷却并搅拌的同时，滴加硫光气(15.3ml)。之后，将反应溶液在0℃下搅拌1小时，当证实化合物(5)消失时，加入水。混合物用乙酸乙酯萃取，有机层用盐水洗涤后，经无水硫酸镁干燥，减压蒸发溶剂，得到粗产物化合物(21)(38.4g)。
第6步：将粗产物(21)(38.4g)溶于甲苯(384ml)，在0℃下搅拌的同时，滴加亚硫酰氯(29.4ml)和N，N-二甲基甲酰胺(1.04ml)。之后，将反应溶液在80℃下搅拌5小时，证实化合物(6)消失后，减压蒸发反应溶液，得到粗产物化合物(22)(40.9g)。
第7步：将粗产物化合物(22)(40.9g)溶于四氢呋喃(250ml)，在0℃下搅拌的同时，加入25％氨水(250ml)。然后将反应溶液在室温下搅拌16小时后，在证实化合物(21)消失后，加入碳酸氢钠饱和水溶液。分离有机层，水溶液用二氯甲烷萃取。合并有机层，经无水硫酸镁干燥后，减压蒸发，得到粗产物化合物(23)(38.3g)。
第8步：将粗产物化合物(23)(38.3g)溶于四氢呋喃(383ml)，加入二碳酸二叔丁酯(61.5g)和N，N-二甲氨基吡啶(1.64g)，将混合物在室温下搅拌72小时。在证实化合物(23)消失后，减压蒸发溶剂。残余物用硅胶柱色谱法纯化，得到化合物(24)(45.3g)。
1H-NMR(CDCl3)：1.54(9H，s)，1.57(3H，s)，1.96(2H，t，J＝6.0)，2.80-2.92(1H，m)，3.00-3.13(1H，m)，7.21(1H，t，J＝8.1)7.28-7.41(2H，m)，7.52-7.55(1H，m)。
第9步：在氮气氛中，将化合物(24)(12.1g)、三(二亚苄基丙酮)合二钯(1.14g)和二环己基二苯基膦(0.88g)溶于甲苯(125ml)，在室温下搅拌的同时，加入1.6M六甲基二硅烷基叠氮化锂的四氢呋喃溶液(46.9ml)。将反应溶液加热至80℃并搅拌16小时。在证实化合物(21)消失后，使反应溶液在0℃下冷却，加入乙醚和1N盐酸。在0℃下搅拌10分钟，溶液用碳酸钠饱和水溶液中和，用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和盐水洗涤后，经无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，残余物用硅胶柱色谱法纯化，得到化合物(25)(6.84g)。
1H-NMR(CDCl3)：1.51(9H，s)，1.69(3H，s)，2.01-2.12(1H，m)，2.40-2.51(1H，m)，2.67-2.76(2H，m)，6.55-6.67(3H，m)，7.15(1H，t，J＝8.1)。
参考实施例5
Figure G2008800213354D00591
第1步：在搅拌的同时，在将化合物(1)(70.00g)加到在乙腈/干冰浴中冷却的浓硫酸(279ml)中，滴加发烟硝酸(42ml)和浓硫酸(98ml)的混合物。搅拌16分钟后，将混合物逐步倒入冰中，过滤析出的晶体后干燥，得到化合物(2)(77.79g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.71(3H，d，J＝4.9Hz)，7.34(1H，t，J＝9.3Hz)，8.40(1H，ddd，J＝9.3，6.2，3.0Hz)，8.78(1H，dd，J＝6.2，3.0Hz)。
第2步：将化合物(2)(73.94g)、(R)-(+)-2-甲基-2-丙亚磺酰胺(53.82g)和原钛酸四乙酯(230.20g)的四氢呋喃(500ml)溶液在加热至回流下反应2.5小时，然后将反应混合物逐步倒入冰中，将所得不溶性物料过滤后，用乙酸乙酯萃取，有机层经无水硫酸镁干燥后，减压蒸发。使残余物从乙酸乙酯/正己烷中结晶出来，得到化合物(26)(85.44g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.34(9H，s)，2.81(3H，d，J＝3.5Hz)，7.29(1H，t，J＝8.9Hz)，8.31(1H，dt，J＝8.9，2.9Hz)，8.55(1H，dd，J＝6.3，2.9Hz)。
第3步：在搅拌的同时，将乙酸叔丁酯(6.08g)的四氢呋喃(10ml)溶液滴加到在丙酮/干冰浴中冷却的2M二异丙基氨基锂/四氢呋喃/正庚烷/乙苯溶液(27.9ml)中。搅拌20分钟后，滴加异丙氧基氯化钛(17.5ml)的四氢呋喃(30ml)溶液，搅拌混合物1小时后，滴加化合物(26)(5.00g)的四氢呋喃(10ml)溶液。反应1小时后，在搅拌的同时，将反应溶液逐步倒入在冰中冷却的氯化铵水溶液中，将所得不溶性物料过滤，用乙酸乙酯萃取，有机层经无水硫酸钠干燥，减压蒸发溶剂，残余物用硅胶柱色谱法纯化，得到化合物(27)(5.49g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.30(9H，s)，1.35(9H，s)，1.86(3H，s)，3.11(1H，dd，J＝16.2，2.1Hz)，3.26(1H，dd，J＝16.2，2.1Hz)，5.55(1H，s)，7.18(1H，dd，J＝11.1，8.9Hz)，8.18(1H，ddd，J＝8.9，4.0，2.9Hz)，8.53(1H，dd，J＝7.0，2.9Hz)。
非对映异构体的比率(3S∶3R＝97∶3)，HPLC柱：CHIRALPAKAS-RH，检测：254nm：柱温：25℃，流动相：40％MeCN水溶液，流速：0.5ml/分钟。
注释：至于上述得到的化合物(27)的立体化学结构，已知3S-异构体优先按文献A中所述方法制备，还可通过选择合适的金属类物质和/或反应条件来选择性地制备各非对映异构体。
文献A：(1)T.Fujisawa等，Tetrahedron Lett.，37，3881-3884(1996)；(2)D.H.Hua等，Sulfur Reports，第21卷，第211-239页(1999)；(3)Y.Koriyama等，Tetrahedron，58，9621-9628(2002)；(4)Yong Qin等，J.Org.Chem.，71，1588-1591(2006)。
第4步：将4M HCl/1，4-二噁烷溶液(50ml)加到化合物(27)(12.74g)中，将混合物在80℃下搅拌1小时，加入乙醚(50ml)，过滤析出的晶体后干燥，得到化合物(28)(7.67g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.76(3H，s)，3.25(2H，s)，7.62(1H，dd，J＝11.4，9.4Hz)，8.33-8.48(2H，m)。
第5步：在搅拌的同时，将1M四氢呋喃-甲硼烷的四氢呋喃溶液(2029ml)滴加到在冰中冷却的化合物(28)(141.32g)的四氢呋喃(707ml)溶液中，使之反应3小时6分钟。将反应混合物倒入在室温下搅拌的碳酸氢钠(511g)、冰(1500g)和乙酸乙酯(3000ml)的混合物中，用乙酸乙酯萃取后，有机层经无水硫酸钠干燥，减压蒸发溶剂，得到化合物(29)(115.46g)，为粗产物。
第6步：将甲苯(25ml)和水(12.5ml)加到在第5步中得到的化合物(29)(3.76g)中，在冰冷却下搅拌。加入碳酸钾(7.97g)之后，滴加硫光气(2.85g)。反应3小时后，加入水，用甲苯萃取，有机层经无水硫酸镁干燥，减压蒸发溶剂部分，得到化合物(30)，为粗产物。
第7步：将在第6步中得到的化合物(30)溶于甲苯(17.4ml)和亚硫酰氯(6.67g)，在室温下搅拌的同时，加入N，N-二甲基甲酰胺(0.128ml)。将混合物在80℃下搅拌2小时，加入水，用甲苯萃取，减压浓缩，得到化合物(31)(4.03g)，为粗产物。
第8步：将在第7步得到的化合物(31)(4.03g)溶于四氢呋喃(23.8ml)，在冰冷却下搅拌的同时，加入28％氨水(23.8ml)。将混合物在室温下搅拌3天，减压浓缩反应溶液后，向其中加入乙酸乙酯。在冰冷却下搅拌的同时，加入浓盐酸(6ml)，析出的晶体用乙酸乙酯和水洗涤后干燥，得到化合物(32)(2.14g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.76(3H，s)，2.13-2.24(1H，m)，2.68-2.74(2H，m)，3.19-3.25(1H，m)，7.63(1H，dd，J＝11.4，8.9Hz)，8.07(1H，dd，J＝7.0，3.5Hz)，8.36(1H，dt，J＝8.9，3.5Hz)，11.22(1H，s)。
第9步：将化合物(32)(100mg)溶于甲醇(2ml)，加入10％钯/碳粉(50mg)，在氢气氛、室温下搅拌混合物18小时。滤出不溶性物料，减压蒸发滤液，向其中加入碳酸钠和水后，用乙酸乙酯萃取。有机层经无水硫酸钠干燥后，减压蒸发溶剂，得到化合物(33)(68mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.59(3H，s)，1.81(1H，ddd，J＝14.1，10.9，3.5Hz)，2.47(1H，ddd，J＝14.1，5.9，3.5Hz)，2.71(1H，td，J＝10.9，3.5Hz)，2.89(1H，ddd，J＝10.9，5.9，3.5Hz)，3.57(2H，br s)，6.49(1H，dt，J＝8.5，3.3Hz)，6.67(1H，dd，J＝6.9，3.3Hz)，6.80(1H，dd，J＝11.8，8.5Hz)。
参考实施例6
Figure G2008800213354D00621
第1步：将化合物(38)(5.00g)、(R)-(+)-2-甲基-2-丙亚磺酰胺(3.33g)和原钛酸四乙酯(17.11g)的四氢呋喃(50ml)溶液在加热至回流下反应7小时，然后分批倒入饱和盐水中，将所得不溶性物料滤出，用乙酸乙酯萃取，有机层经无水硫酸镁干燥后，减压浓缩。残余物用硅胶柱色谱法纯化，得到化合物(39)(6.37g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.34(9H，s)，2.79(3H，s)，8.26(1H，t，J＝2.3Hz)，8.76(1H，d，J＝2.3Hz)，8.96(1H，d，J＝2.3Hz)。
第2步：在搅拌的同时，将2.66M正丁基锂/正己烷溶液(32.4ml)滴加到在丙酮/干冰浴中冷却的二异丙胺(9.36g)的四氢呋喃(39ml)溶液中，将混合物在冰冷却下搅拌30分钟。将反应溶液再次在丙酮/干冰浴中搅拌，滴加乙酸叔丁酯(4.88g)的四氢呋喃(8ml)溶液。搅拌40分钟后，滴加三异丙氧基氯化钛(23.00g)的四氢呋喃(88ml)溶液。搅拌10分钟后，滴加化合物(39)(6.37g)的四氢呋喃(65ml)溶液。反应30分钟后，将反应溶液分批倒入氯化铵水溶液中，将所得不溶性物料滤出，用乙酸乙酯萃取后，有机层经无水硫酸钠干燥，减压蒸发溶剂，得到化合物(40)(8.03g)，为粗产物。
第3步：在冰中冷却下搅拌的同时，将氢化铝锂(2.85g)分批加到由第2步得到的化合物(40)(8.03g)的四氢呋喃(100ml)溶液中，搅拌混合物2小时。分批加入丙酮、水和1N氢氧化钠水溶液，将混合物在室温下搅拌30分钟。滤出不溶性物料，用乙酸乙酯萃取。有机层经无水硫酸镁干燥后，减压浓缩，得到化合物(41)(5.83g)，为粗产物。
第4步：在冰中冷却下搅拌的同时，将10％HCl/甲醇溶液(60ml)加到由第3步得到的化合物(41)(5.83g)的甲醇(60ml)溶液中，在室温下搅拌16小时。通过加入水和碳酸钾使反应溶液呈碱性，用氯仿萃取，有机层经无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，得到化合物(42)(5.07g)，为粗产物。
第5步：在室温下搅拌的同时，将咪唑(2.24g)和叔丁基二甲基氯硅烷(3.77g)加到在第4步得到的化合物(42)(5.07g)的N，N-二甲基甲酰胺(26ml)溶液中，搅拌混合物1小时40分钟，用乙酸乙酯萃取后，有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥后，减压蒸发溶剂，残余物用硅胶柱色谱法纯化，得到化合物(43)(3.82g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：-0.04(3H，s)，-0.01(3H，s)，0.85(9H，s)，1.51(3H，s)，1.98(2H，t，J＝6.0Hz)，3.49-3.54(1H，m)，3.65(1H，dt，J＝11.1，6.0Hz)，8.02(1H，t，J＝2.2Hz)，8.53(1H，d，J＝2.2Hz)，8.63(1H，d，J＝2.2Hz)。
第6步：将甲苯(25ml)和水(13ml)加到化合物(43)(3.82g)中，在冰冷却下搅拌。在加入碳酸钾(5.14g)后，滴加硫光气(1.83g)。反应2小时后，加入水，用氯仿萃取，有机层经无水硫酸镁干燥，减压蒸发溶剂部分，得到化合物(44)，为粗产物。
第7步：在室温下搅拌的同时，将亚硫酰氯(4.43g)和N，N-二甲基甲酰胺(0.08ml)加到在第6步中得到的化合物(7)的甲苯(25ml)溶液中。将混合物在80℃下搅拌5小时，减压浓缩，得到化合物(45)(5.03g)，为粗产物。
第8步：将28％氨水(60ml)加到在冰冷却下搅拌的由第7步得到的化合物(45)(5.03g)的四氢呋喃(60ml)溶液中，将混合物在室温下搅拌14小时。减压浓缩反应溶液，得到化合物(46)(4.92g)，为粗产物。
第9步：将在第8步得到的化合物(46)(4.92g)、二碳酸二叔丁酯(9.28g)、三乙胺(3.23g)、4-二甲氨基吡啶(0.13g)和四氢呋喃(106ml)的混合物在室温下搅拌3天。滤出不溶性物料，将水加到滤液中，用乙酸乙酯萃取。有机层经无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，得到化合物(47)(8.31g)，为粗产物。
第10步：将在第9步得到的化合物(47)(8.31g)、二碳酸二叔丁酯(6.96g)、三乙胺(3.23g)、4-二甲氨基吡啶(0.13g)和四氢呋喃(50ml)的混合物在室温下搅拌1小时。加入水后，用乙酸乙酯萃取，有机层经无水硫酸镁干燥，减压蒸发溶剂，残余物用硅胶柱色谱法纯化，得到化合物(48)(1.23g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.53(18H，s)，1.60(3H，s)，1.93(1H，ddd，J＝13.8，9.4，3.9Hz)，2.06(1H，ddd，J＝13.8，3.9，1.9Hz)，2.91(1H，ddd，J＝12.9，3.9，1.9Hz)，3.15(1H，ddd，J＝12.9，9.4，3.9Hz)，7.89(1H，t，J＝2.1Hz)，8.55-8.57(2H，m)。
第11步：化合物(48)(190mg)、三(二亚苄基丙酮)合二钯(54mg)、二环己基二苯基膦(41mg)溶于甲苯(5ml)后，在室温下搅拌，向其中加入1.6M六甲基二硅烷基叠氮化锂的四氢呋喃溶液(0.73ml)。将反应溶液加热至85℃并搅拌9小时，然后，使其在冰中冷却后，加入乙醚和1N盐酸溶液。搅拌10分钟后，通过加入碳酸钠饱和水溶液使之中和，用二氯甲烷萃取，有机层经无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法纯化，得到化合物(49)(27mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.51(9H，s)，1.68(3H，s)，2.12(1H，ddd，J＝14.8，11.0，3.0Hz)，2.38-2.47(1H，m)，2.64-2.70(1H，m)，2.78-2.82(1H，m)，3.80(2H，br s)，6.90(1H，t，J＝2.4Hz)，7.98(1H，dd，J＝10.4，2.4Hz)。
参考实施例7
Figure G2008800213354D00651
第1步：使化合物(50)(38.93g)、(R)-(+)-2-甲基-2-丙亚磺酰胺(13.20g)和原钛酸四乙酯(67.76g)的四氢呋喃(389ml)溶液在加热至回流下反应4小时。分批向其中加入氯化铵饱和水溶液，将所得不溶性物料滤出。浓缩滤液后，经无水硫酸镁干燥，减压蒸发溶剂，得到化合物(51)(30.52g)，为粗产物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.32(9H，s)，2.83(3H，s)，7.55-7.65(2H，m)，8.06(1H，d，J＝8.5Hz)。
第2步：在搅拌的同时，将乙酸叔丁酯(22.99g)的四氢呋喃(148ml)溶液滴加到在丙酮/干冰浴中冷却的2.0M二异丙基氨基锂/正庚烷/乙苯/四氢呋喃溶液(202.5ml)中。搅拌45分钟后，滴加三异丙氧基氯化钛(108.36g)的四氢呋喃(342ml)溶液并搅拌40分钟。滴加化合物(51)(30.52g)的四氢呋喃(342ml)溶液并反应1小时。在冰冷却下搅拌的同时，将反应溶液分批倒入氯化铵水溶液中，将所得不溶性物料滤出，用乙酸乙酯萃取后，有机层经无水硫酸镁干燥，减压蒸发溶剂，残余物用硅胶柱色谱法纯化，得到化合物(52)(27.40g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.30(9H，s)，1.35(9H，s)，1.65(3H，s)，3.01(1H，d，J＝16.5Hz)，3.38(1H，d，J＝16.5Hz)，5.60(1H，s)，7.31(1H，dd，J＝5.9，2.7Hz)，7.48-7.50(2H，m)。
第3步：将氢化铝锂(5.67g)分批加到在冰盐浴(ice salt bath)中搅拌的化合物(52)(22.40g)的四氢呋喃(336ml)溶液中，搅拌7小时。在加入丙酮、水和1N氢氧化钠水溶液后，滤出不溶性物料，用乙酸乙酯萃取。有机层经无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，得到化合物(53)(18.75g)，为粗产物。
第4步：将10％HCl/甲醇溶液(94ml)加到在冰冷却下搅拌的由第3步得到的化合物(53)(18.75g)的甲醇(94ml)溶液中，在室温下搅拌1.5小时。通过加入水和碳酸钾使反应溶液呈碱性后，用氯仿萃取。有机层经无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到化合物(54)(21.03g)，为粗产物。
第5步：将咪唑(5.49g)和叔丁基二甲基氯硅烷(10.53g)加到在室温下搅拌的化合物(54)(21.03g)的N，N-二甲基甲酰胺(210ml)溶液中，搅拌混合物1小时，用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，减压蒸发溶剂，残余物用硅胶柱色谱法纯化，得到化合物(55)(20.12g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：-0.04(3H，s)，-0.02(3H，s)，0.84(9H，s)，1.47(3H，s)，1.95-2.15(2H，m)，3.54-3.63(2H，m)，7.29(1H，dd，J＝6.1，2.6Hz)，7.45-7.48(2H，m)。
第6步：将甲苯(66ml)和水(33ml)加到化合物(55)(10.06g)中，在冰冷却下搅拌。在加入碳酸钾(11.13g)后，滴加硫光气(2.86ml)。反应1小时后，加入水，用氯仿萃取，有机层经无水硫酸钠干燥，减压蒸发溶剂，残余物用硅胶柱色谱法纯化，得到化合物(56)(9.43g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：-0.03(6H，s)，0.82(9H，s)，1.80(3H，s)，2.21-2.24(1H，m)，2.44-2.48(1H，m)，3.57(1H，ddd，J＝12.0，5.8，4.8Hz)，3.71(1H，ddd，J＝12.0，5.8，4.8Hz)，7.37(1H，dd，J＝7.5，1.2Hz)，7.48-7.58(2H，m)。
第7步：将28％氨水(47ml)加到在室温下搅拌的溶于四氢呋喃(94ml)的化合物(56)(9.43g)中。搅拌16小时后，加入水，用乙酸乙酯萃取后，有机层经无水硫酸钠干燥，减压蒸发溶剂，得到化合物(57)(6.35g)，为粗产物。
第8步：将乙酸(1.09g)和1.0M四丁基氟化铵/四氢呋喃溶液(18.20ml)加到在冰冷却下搅拌的由第7步得到的化合物(57)(6.35g)的四氢呋喃(127ml)溶液中。在室温下搅拌3小时后，加入水和碳酸钾，用乙酸乙酯萃取。有机层经无水硫酸钠干燥，减压浓缩后，残余物用硅胶柱色谱法纯化，得到化合物(58)(4.47g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.85(3H，s)，2.27-2.31(2H，br m)，3.73-3.83(2H，m)，5.86(2H，br s)，7.43(1H，d，J＝7.8Hz)，7.52(1H，d，J＝7.8Hz)，7.61(1H，t，J＝7.8Hz)，7.81(1H，br s)。
第9步：将1-氯-N，N，2-三甲基-1-丙烯胺(2.16g)加到在冰冷却下搅拌的溶于二氯甲烷(89ml)的化合物(58)(4.47g)中。在室温下搅拌1.5小时后，加入水，用二氯甲烷萃取。有机层经无水硫酸钠干燥，减压浓缩后，残余物用硅胶柱色谱法纯化，得到化合物(59)(2.91g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.53(3H，s)，1.88(1H，ddd，J＝13.9，10.1，3.8Hz)，2.40(1H，ddd，J＝13.9，6.6，3.8Hz)，2.71(1H，ddd，J＝13.9，10.1，3.8Hz)，2.95(1H，tt，J＝6.6，3.8Hz)，4.33(2H，br s)，7.29(1H，dd，J＝7.5，1.2Hz)，7.41-7.50(1H，m)。
第10步：将化合物(59)(2.91g)、二碳酸二叔丁酯(5.52g)、4-二甲氨基吡啶(0.12g)和四氢呋喃(29ml)的混合物在室温下搅拌2.5小时。减压蒸发反应溶剂后，残余物用硅胶柱色谱法纯化，得到化合物(60)(1.23g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.53(23H，s)，1.60(3H，s)，1.93(1H，ddd，J＝13.8，9.4，3.9Hz)，2.06(1H，ddd，J＝13.8，3.7，1.8Hz)，2.91(1H，ddd，J＝12.7，3.7，1.9Hz)，3.15(1H，ddd，J＝12.9，9.2，3.7Hz)，7.89(1H，t，J＝2.1Hz)，8.55-8.57(2H，m)。
第11步：将化合物(60)(3.30g)、三(二亚苄基丙酮)合二钯(0.93g)、二环己基二苯基膦(0.73g)溶于甲苯(66ml)，在室温下搅拌，向其中加入1.6M六甲基二硅烷基叠氮化锂的四氢呋喃溶液(12.7ml)。将反应溶液加热至80℃并搅拌8小时，然后，使之在冰中冷却，加入乙醚和1N盐酸溶液。搅拌5分钟后，通过加入碳酸钠饱和水溶液使之中和，用乙酸乙酯萃取。有机层经无水硫酸钠干燥，减压浓缩后，残余物用硅胶柱色谱法纯化，得到化合物(61)(1.55g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.61(3H，s)，1.74-1.80(1H，m)，1.96-2.11(1H，m)，2.64-2.82(2H，m)，4.41(2H，br s)，6.39(1H，dd，J＝8.1，0.6Hz)，6.71(1H，dd，J＝8.1，0.6Hz)，7.42(1H，t，J＝8.1Hz)。
参考实施例8
第1步：将按照与上述参考实施例6和7同样的方法制备的化合物(63)(3.31g)溶于二氯甲烷(16.5ml)，在室温下搅拌1小时并静置15小时后，加入双(2，4-二甲氧基苄基)胺(4.45g)，减压蒸发溶剂。残余物用硅胶色谱法纯化，得到化合物(63)(5.77g)。
1H-NMR(CDCl3)：-0.10(3H，s)，-0.07(3H，s)，0.77(9H，s)，1.93(3H，s)，2.08-2.27(1H，m)，3.06-3.28(1H，m)，3.38(1H，ddd，J＝10.8，6.8，6.8Hz)，3.55(1H，ddd，J＝10.8，6.8，6.8Hz)，3.78(6H，s)，3.79(6H，s)，4.81-5.05(1H，br)，6.43-6.50(4H，m)，7.07(1H，d，J＝1.9Hz)，7.17(2H，d，J＝7.3Hz)，8.05-8.16(2H，m)。
第2步：将化合物(63)(5.77g)溶于四氢呋喃(60ml)，加入乙酸(1.01g)和1M四丁基氟化铵/四氢呋喃溶液(15ml)，将该混合物在室温下搅拌150分钟。加入水，用乙酸乙酯萃取后，有机层经无水硫酸钠干燥，减压蒸发溶剂，残余物用硅胶色谱法纯化，得到化合物(64)(3.94g)。
1H-NMR(CDCl3)：1.99(3H，s)，1.91-2.02(1H，m)，3.10(1H，ddd，J＝14.6，6.6，5.2)，3.36-3.51(2H，m)，3.78(6H，s)，3.80(6H，s)，4.58(2H，d，J＝15.8Hz)，4.72(2H，d，J＝15.8Hz)，6.43-6.51(4H，m)，7.12(1H，dd，J＝5.3，2.0Hz)，7.18-7.29(3H，m)，8.20(1H，dd，J＝5.3，0.6Hz)，8.28-8.31(1H，br)。
第3步：将化合物(64)(3.94g)溶于二氯甲烷(20ml)，在冰冷却下搅拌的同时加入1-氯-N，N′，2-三甲基-1-丙烯胺(1.86ml)。在室温下搅拌2小时后，加入水，用氯仿萃取，有机层经无水硫酸钠干燥，减压蒸发溶剂，残余物用硅胶柱色谱法纯化，得到化合物(65)(3.41g)。
1H-NMR(CDCl3)：1.49(3H，s)，1.99(1H，ddd，J＝13.3，7.6，3.2Hz)，2.31(1H，ddd，J＝13.3，8.6，3.7)，2.78(1H，ddd，J＝12.2，8.6，3.2Hz)，3.04(1H，ddd，J＝12.2，7.6，3.7Hz)，3.77(6H，s)，3.79(6H，s)，4.60(2H，d，J＝15.8Hz)，4.76(2H，d，J＝15.8Hz)，6.45-6.52(4H，m)，7.08(1H，dd，J＝5.3，2.1Hz)，7.17-7.27(3H，m)，8.40(1H，dd，J＝5.3，0.5Hz)。
参考实施例9
Figure G2008800213354D00691
第1步：将化合物(66)(4.72g)(通过常规方法由按照与上述化合物(27)同样的方法制备的中间体得到)溶于四氢呋喃(150ml)，滴加甲基溴化镁的乙醚溶液(3M，37ml)，同时在氮气流、冰冷却下搅拌12分钟。搅拌3小时后，滴加氯化铵饱和水溶液(190ml)，用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，减压蒸发溶剂，残余物用硅胶柱色谱法纯化，得到化合物(67)(2.11g)。
1H-NMR(DMSO-d6)：0.75(3H，s)，1.09(3H，s)，1.21(9H，s)，1.79(3H，s)，2.06(1H，m)，2.29(1H，m)，4.97(1H，s)，6.57(1H，s)，7.17(1H，dd，J＝8.7，12.0Hz)，7.48-7.53(1H，m)，7.99-8.03(1H，m)，11.26(1H，bs)。
第2步：将化合物(67)(2.11g)溶于甲醇(7.8ml)，在室温下搅拌的同时，加入盐酸-甲醇溶液(5-10％)(15.6ml)，搅拌混合物1.5小时。然后将反应溶液倒入冰水和乙酸乙酯(100ml)中，加入碳酸氢钠饱和水溶液(50ml)，用乙酸乙酯萃取。水层再次用乙酸乙酯(50ml)萃取，合并有机层，用饱和盐水洗涤后，经无水硫酸钠干燥，减压蒸发溶剂，残余物从正己烷中结晶出来，得到化合物(68)(1.42g)。
1H-NMR(DMSO-d6)：0.65(3H，s)，1.10(3H，s)，1.43(3H，s)，1.85(1H，d，J＝14.4Hz)，2.17(1H，dd，J＝1.5，14.4Hz)，7.12(1H，dd，J＝2.7，12.0Hz)，7.60-7.64(1H，m)，7.90(1H，dd，J＝2.7，7.5Hz)，11.35(1H，bs)。
第3步：将甲苯(9.6ml)和水(4.8ml)加到化合物(68)(1.42g)中并使之悬浮，在冰冷却下搅拌的同时加入碳酸钾(2.13g)，2分钟后一次性加入硫光气(0.51ml)，继续搅拌。40分钟后使温度回升到室温，加入甲苯(40ml)和水，1小时后萃取。水层再次用甲苯萃取，合并有机层，用饱和盐水洗涤后，经无水硫酸钠干燥，减压蒸发溶剂，得到粗产物(69)(2.02g)。
第4步：将四氢呋喃(17ml)加到三苯基膦(1.735g)和N-氯丁二酰亚胺(833mg)中，在氮气流中悬浮并在室温下搅拌10分钟。使用滴液漏斗在2分钟内滴加粗产物(69)(2.02g)的四氢呋喃(21ml)溶液。搅拌6小时后，使混合物在室温下静置过夜。减压蒸发溶剂，残余物用硅胶柱色谱法纯化，得到化合物(70)(828mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)：1.54(3H，s)，1.86(3H，s)，2.81(1H，d，J＝13.8Hz)，2.92(1H，d，J＝13.8Hz)，4.73(1H，s)，4.85(1H，m)，7.28-7.35(1H，m)，7.77-7.82(2H，m)，11.39(1H，bs)。
第5步：将化合物(70)(828mg)溶于四氢呋喃(4ml)，在冰冷却下搅拌的同时，加入浓氨水(28％)(4ml)，搅拌5分钟后使温度回升到室温。25小时后，将反应混合物倒入冰水中，用乙酸乙酯(50ml)萃取。有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，减压蒸发溶剂，残余物用硅胶色谱法纯化，得到化合物(71)(260mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)：1.47(3H，bs)，1.66(3H，bs)，2.58(1H，d，J＝12.3Hz)，4.71(1H，s)，4.87(3H，bs)，6.42(1H，bs)，6.51(1H，dd，J＝2.7，7.2Hz)，6.75(2H，bs)，7.54(1H，bs)。
第6步：将化合物(71)(245mg)溶于冷却的浓硫酸(4.9ml)中，在冰冷却下搅拌2小时。在搅拌的同时将反应溶液倒入冰水中，通过加入5N氢氧化钠水溶液调节pH至2-3。加入乙酸乙酯(100ml)和碳酸钾水溶液，在碱性条件下萃取。碱性层再次用乙酸乙酯(50ml)萃取。合并有机层，用饱和盐水(50ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥，减压蒸发溶剂，残余物用硅胶柱色谱法纯化，得到化合物(72)(101mg)，为晶体。
1H-NMR(DMSO-d6)：0.83(3H，s)，1.27(3H，s)，1.44(3H，s)，1.54(1H，d，J＝14.1Hz)，2.45(1H，d，J＝14.1Hz)，4.79(2H，s)，5.89(2H，bs)，6.32-6.37(1H，m)，6.58(1H，dd，J＝2.7，7.2Hz)，6.72(1H，dd，J＝8.7，12.3Hz)。
参考实施例10
Figure G2008800213354D00721
第1步：在氮气流、室温下搅拌的同时，将溴二氟乙酸乙酯(0.77ml)加到锌粉(392mg)的四氢呋喃(4ml)悬浮液中，搅拌15分钟后，加入溴二氟乙酸乙酯(0.29ml)，搅拌30分钟以制成溴锌二氟乙酸乙酯(ethylbromozincdifluoroacetate)溶液。在氮气流中，将该溶液加到化合物(73)的四氢呋喃(3ml)溶液中，并搅拌8小时。在冰冷却下搅拌的同时，将3％氨水加到反应混合物中，用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和盐水洗涤后，经无水硫酸镁干燥，减压蒸发溶剂，残余物用硅胶柱色谱法纯化，得到化合物(74)(696mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.17(3H，t，J＝7.2Hz)，1.18(9H，s)，2.00(3H，brs)，4.24(2H，q，J＝7.2Hz)，5.56(1H，brs)，7.56(dd，J＝9.0，11.7Hz)，8.36(1H，m)，8.49(1H，dd，J＝3.0，6.6Hz)。
第2步：将化合物(74)(670mg)溶于四氢呋喃(6.7ml)，在氮气流、冰冷却下搅拌的同时，加入硼氢化锂(71mg)。搅拌30分钟后，将乙酸(198mg)和冰水加到反应混合物中，用乙酸乙酯萃取，有机层用盐水洗涤后，经无水硫酸镁干燥，减压蒸发溶剂，残余物用硅胶柱色谱法纯化，得到化合物(75)(401mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.20(9H，s)，2.00(3H，d，J＝3.6Hz)，3.80(1H，m)，4.00(1H，m)，5.99(1H，s)，6.34(1H，t，J＝5.7Hz)，7.53(1H，dd，J＝9.0，12.0Hz)，8.31(1H，m)，8.50(1H，dd，J＝2.7，6.6Hz)。
第3步：将化合物(75)(394mg)溶于甲醇(3ml)，在冰冷却下搅拌的同时，加入4N-HCl/1，4-二噁烷(1.35ml)。搅拌30分钟后，将混合物在室温下搅拌1.5小时。将冰水加到反应溶液中，用乙酸乙酯洗涤。通过加入2M碳酸钾水溶液使水层呈碱性，用乙酸乙酯萃取。有机层经无水硫酸镁干燥，减压蒸发溶剂，得到化合物(76)(293mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.62(3H，d，J＝2.7Hz)，2.62(2H，brs)，3.65-3.83(2H，m)，5.31(1H，brt)，7.44(1H，dd，J＝9.0，11.4Hz)，8.23(1H，m)，8.59(1H，dd，J＝3.0，6.9Hz)。
第4步：将化合物(76)(266mg)溶于丙酮(3ml)，在氮气流、冰冷却下搅拌的同时，加入异硫氰酸苯甲酰酯(164mg)。搅拌1小时后，将混合物在室温下搅拌1小时。减压浓缩反应溶液后，残余物用硅胶柱色谱法纯化，得到化合物(77)(353mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.30(3H，brs)，3.65-3.96(2H，m)，5.90(1H，brt)，7.42-7.68(4H，m)，7.93-7.96(2H，m)，8.17-8.33(2H，m)，11.42(1H，brs)，12.31(1H，brs)。
第5步：将化合物(77)(348mg)溶于二氯甲烷(4ml)，在氮气流、冰冷却下搅拌的同时，加入1-氯-N，N-2-三甲基-1-丙烯胺(131mg)。在室温下搅拌15小时后，加入冰水，通过加入碳酸钾中和，用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤后，经无水硫酸镁干燥，减压蒸发溶剂，残余物用硅胶柱色谱法纯化，得到化合物(78)(308mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.89(3H，d，J＝3.0Hz)，3.17(1H，ddd，J＝8.4，10.2，13.2Hz)，3.51(1H，ddd，J＝6.0，13.2，19.2Hz)，7.23(1H，dd，J＝9.0，10.8Hz)，7.49-7.64(3H，m)，7.91(2H，d，J＝7.2Hz)，8.24(1H，m)，8.43(1H，dd，J＝3.0，6.6Hz)，8.57(1H，br)。
第6步：将化合物(78)(297mg)溶于乙醇(4ml)，加入水(1.5ml)和浓盐酸(1.5ml)，将混合物在90℃下搅拌2.5小时。将水加到反应溶液中，用乙酸乙酯洗涤，通过加入2M碳酸钾水溶液使水层呈碱性，用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，有机层经无水硫酸镁干燥，减压蒸发溶剂，残余物用硅胶柱色谱法纯化，得到化合物(79)(89mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.85(3H，d，J＝3.6Hz)，3.15(1H，ddd，J＝8.7，10.5，12.9Hz)，3.50(1H，ddd，J＝5.4，12.9，18.3Hz)，4.51(2H，brs)，7.19(1H，dd，J＝9.0，11.1Hz)，8.20(1H，ddd，J＝3.0，6.9，9.0Hz)，8.54(1H，dd，J＝3.0，6.9Hz)。
第7步：将化合物(79)(82mg)溶于二氯甲烷(1ml)，加入二碳酸二叔丁酯(176mg)和4-二甲氨基吡啶(4mg)，将混合物在室温下搅拌30分钟。减压浓缩反应溶液后，残余物用硅胶柱色谱法纯化，得到化合物(80)(101mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.56(18H，S)，1.90(3H，d，J＝3.6Hz)，3.27(1H，ddd，J＝6.6，9.3，12.9Hz)，3.69(1H，ddd，J＝4.2，12.9，17.4Hz)，7.23(1H，dd，J＝9.0，12.0Hz)，8.24(1H，ddd，J＝3.0，9.0，12.0Hz)，8.41(1H，ddd，J＝2.4，3.0，6.0Hz)。
第8步：将化合物(80)(4.76g)溶于甲醇(70ml)，加入10％Pd-C(含有50％水)(2.38g)，将混合物在氢气氛中搅拌20小时。滤出催化剂，减压蒸发溶剂，得到化合物(81)(4.43g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.54(18H，S)，1.85(3H，d，J＝2.4Hz)，3.24(1H，m)，3.44(1H，m)，3.53(2H，brs)，6.61(1H，m)，6.82-6.89(2H，m)。
参考实施例11
第1步：使2.0M二异丙基氨基锂/正庚烷/乙苯(182ml)的四氢呋喃(150ml)溶液在干冰-丙酮浴中冷却，在搅拌的同时，滴加异丁酸甲酯(27.17g)的四氢呋喃(90ml)溶液。搅拌40分钟后，滴加三异丙氧基氯化钛(97.07g)的四氢呋喃(300ml)溶液。搅拌15分钟后，滴加化合物(86)(25.39g)的四氢呋喃(150ml)溶液。反应2.5小时后，将反应混合物分批倒入在冰冷却下搅拌的氯化铵水溶液中，过滤所形成的不溶性物料后，用乙酸乙酯萃取，有机层经无水硫酸镁干燥，减压蒸发溶剂，残余物用硅胶柱色谱法纯化，得到化合物(87)(23.98g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.12(3H，s)，1.22(3H，s)，1.35(9H，s)，1.99(3H，d，J＝5.8Hz)，3.75(3H，s)，5.65(1H，s)，7.20(0H，dd，J＝11.5，8.9Hz)，8.18-8.21(1H，m)，8.45(1H，dd，J＝6.9，2.9Hz)。
第2步：将化合物(87)(391mg)溶于四氢呋喃(4ml)，在氮气流、室温下搅拌的同时，在3分钟内加入硼氢化锂(44mg)。搅拌2小时后，再次加入硼氢化锂(22mg)，继续搅拌。搅拌2小时后，在冰冷却下搅拌的同时，将氯化铵饱和水溶液慢慢加到反应溶液中，用乙酸乙酯萃取5分钟后，有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，减压蒸发溶剂，残余物用硅胶柱色谱法纯化，得到化合物(88)(175mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：0.65(3H，d，J＝1.8Hz)，0.93(3H，s)，1.22(9H，s)，1.93(3H，d，J＝6.6Hz)，3.24(1H，d，J＝8.4Hz)，3.74(1H，d，J＝8.4Hz)，5.96(1H，bs)，6.75(1H，s)，7.47(1H，dd，J＝9.0，12.0Hz)，8.23(1H，ddd，J＝3.0，3.0，9.0Hz)，8.39(1H，dd，J＝3.0，6.9Hz)。
第3步：将化合物(88)(331mg)溶于甲醇(1.5ml)，在室温下搅拌的同时，加入氯化氢-甲醇溶液(5-10％)(3ml)。搅拌1.5小时后，减压蒸发反应溶剂。将残余物溶于乙酸乙酯-甲醇(9∶1)，倒入冰水中后，加入碳酸氢钠饱和水溶液(4ml)，萃取，用饱和盐水洗涤，有机层经无水硫酸钠干燥，减压蒸发溶剂，将向固体中加入正己烷所得的粉状物过滤，得到化合物(89)(207mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ0.80(6H，s)，1.59(3H，d，J＝4.5Hz)，3.16(1H，d，J＝10.8Hz)，7.38(1H，dd，J＝9.0，12.0Hz)，8.17(1H，ddd，J＝3.0，3.0，9.0Hz)，8.64(1H，dd，J＝3.0，6.9Hz)。
第4步：将化合物(89)(150mg)溶于丙酮(3ml)，在氮气流、冰冷却下搅拌的同时，加入异硫氰酸苯甲酰酯(0.079ml)。搅拌2小时后，减压蒸发反应溶剂后，残余物用硅胶柱色谱法纯化，得到化合物(90)(236mg)。
LCMS：420m/z[M+H]+。
第5步：将化合物(90)(233mg)溶于二氯甲烷(4ml)，在氮气流、室温下搅拌的同时，一次性加入氯丙烯胺(0.081ml)。搅拌23小时后，将反应溶液倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取，用饱和盐水洗涤后，有机层经无水硫酸钠干燥，减压蒸发溶剂，残余物用硅胶柱色谱法纯化，得到化合物(91)(128mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：0.83(3H，s)，1.12(3H，s)，1.72(3H，s)，2.69(1H，d，J＝13.2Hz)，2.90-3.10(1H，m)，7.44-7.58(4H，m)，8.00(2H，d，J＝7.5Hz)，8.23-8.35(2H，m)，10.75(1H，bs)。
第6步：将化合物(91)(20mg)悬浮于99.5％乙醇(0.4ml)中，加入6N盐酸(0.2ml)，在加热至90℃的油浴中搅拌混合物。搅拌17小时后，将反应溶液倒入水中，用乙酸乙酯萃取。通过加入碳酸钾饱和水溶液使水层呈碱性(pH＝11)，用乙酸乙酯萃取，用饱和盐水洗涤后，有机层经无水硫酸钠干燥，减压蒸发溶剂，得到化合物(92)(14mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：0.72(3H，s)，1.00(3H，d，J＝3.6Hz)，1.54(3H，d，J＝4.8Hz)，2.61(1H，d，J＝12.3Hz)，3.09(1H，d，J＝12.3Hz)，5.98(2H，s)，7.41(1H，dd，J＝9.0，11.7Hz)，8.16-8.21(1H，m)，8.42(1H，dd，J＝3.0，6.9Hz)。
第7步：将化合物(92)(12mg)溶于二氯甲烷(0.1ml)，在室温下搅拌的同时，加入二碳酸二叔丁酯-二氯甲烷溶液(0.0966M，1.2ml)。搅拌2小时后，减压蒸发反应溶剂，残余物用硅胶柱色谱法纯化，得到化合物(93)(15mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：0.70(3H，s)，1.02(3H，s)，1.43(9H，s)，1.56(3H，bs)，2.61(1H，d，J＝12.9Hz)，3.16(1H，m)，7.45(1H，dd，J＝9.0，11.4Hz)，8.20-8.24(1H，m)，8.35(1H，m)，9.87(1H，bs)。
第8步：将甲醇(4.1ml)加到化合物(93)(823mg)中，使之悬浮，加入10％Pd-C(50％湿)(412mg)。在常压下进行催化还原，当固体沉淀时，加入甲醇(8.2ml)，进一步继续还原。23小时后，将催化剂通过硅藻土垫过滤，用温热的甲醇洗涤，合并洗涤物。减压蒸发溶剂，过滤通过将二异丙醚加到残余物中所沉淀的粉末状物，得到化合物(94)(638mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：0.87(3H，bs)，1.06(3H，bs)，1.39(9H，s)，1.57(3H，bs)，2.66-2.72(2H，m)，4.97(2H，bs)，6.45-6.47(2H，m)，6.78(1H，m)，9.65(1H，bs)。
参考实施例12
Figure G2008800213354D00771
第1步：将3-(三氟甲基)-1H-吡唑(591mg)溶于二甲基甲酰胺(7ml)，向其中加入碳酸钾(601mg)和化合物(104)(500mg)，在室温下搅拌过夜。反应物通过加水猝灭。过滤不溶性物料，用二异丙醚洗涤。将所得固体减压干燥，得到化合物(105)(644mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：4.08(3H，s)，6.81(1H，d，J＝2.5Hz)，8.65(1H，s)，9.14(1H，s)，9.45(1H，s)。
第2步：将化合物(105)(640mg)加到水-甲醇(6ml，1∶1)的混合溶剂中，加入氢氧化锂(84mg)，将混合物在室温下搅拌4小时。通过加入2N盐酸使反应溶液酸化，滤出不溶性物料，用二异丙醚洗涤。将所得固体减压干燥，得到化合物(106)(343mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：7.20(1H，d，J＝2.5Hz)，8.93(1H，s)，9.12(1H，s)，9.33(1H，s)。
参考实施例13
Figure G2008800213354D00781
第1步：将化合物(107)(1000mg)、二噁烷(2ml)和28％氨水(2ml)的混合物在50℃下搅拌19小时。减压浓缩反应溶液。将水加到残余物中，用乙酸乙酯萃取后，经无水硫酸镁干燥，减压蒸发溶剂，残余物用硅胶柱色谱法纯化，得到化合物(108)(476mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.63(9H，s)，5.04(2H，br s)，8.03(1H，s)，8.69(1H，s)。
第2步：将3-溴-2-氧代丙酸乙酯(1582mg)加到化合物(108)(475mg)的二甲氧基乙烷(4ml)溶液中，将混合物在75℃下搅拌2.5小时。反应溶液用二异丙醚稀释，过滤不溶性物料，用二异丙醚和己烷洗涤后，减压干燥。将残余物在叔丁醇(7.5ml)中于95℃搅拌2小时。减压蒸发溶剂，残余物用硅胶柱色谱法纯化，得到化合物(109)(709mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.46(3H，t，J＝7.1Hz)，1.66(9H，s)，4.50(2H，q，J＝7.1Hz)，8.35(1H，s)，8.89(1H，s)，9.24(1H，s)。
第3步：将化合物(09)(270mg)、二噁烷(3ml)和28％氨水(2.5ml)的混合物在耐压瓶中于50℃搅拌6小时。减压浓缩反应溶液，得到粗产物化合物(110)(249mg)。
粗产物的1H-NMR(CDCl3)δ：1.67(9H，s)，5.79(1H，br s)，8.35(1H，s)，8.90(1H，s)，9.15(1H，s)。
第4步：在0℃下，将2，2，2-三氯乙酰氯(253mg)加到化合物(10)(146mg)、三乙胺(282mg)和二甲氨基吡啶(6.8mg)与四氢呋喃(9ml)的混合物中，将混合物在室温下搅拌2小时。反应溶液用乙酸乙酯稀释，反应物通过加入碳酸氢钠饱和水溶液猝灭，用乙酸乙酯萃取，经无水硫酸镁干燥后，减压蒸发溶剂，得到化合物(111)(99mg)，为粗产物。
第5步：将化合物(111)(95mg)溶于氯仿(3ml)，加入三氟乙酸(1330mg)，将混合物在室温下搅拌4小时。减压浓缩反应溶液，得到粗产物。残余物用乙酸乙酯和二异丙醚悬浮，过滤不溶性物料，用二异丙醚洗涤。将残余物减压干燥，得到包括化合物(112)在内的混合物。
参考实施例14
Figure G2008800213354D00791
第1步：在10分钟内，在干冰/丙酮浴中搅拌下，将2.6M正丁基锂/己烷溶液(9.38ml)滴加到溶于四氢呋喃(25ml)的二异丙胺(2.75g)溶液中。在冰浴中搅拌10分钟后，在干冰/丙酮浴中搅拌10分钟，在30分钟内滴加溶于四氢呋喃(25ml)的α-苄氧基乙酸叔丁酯(5.21g)。搅拌40分钟后，滴加溶于四氢呋喃(50ml)的三异丙氧基氯化钛(6.60g)。搅拌30分钟后，在10分钟内滴加溶于四氢呋喃(50ml)的化合物(73)(2.68g)并搅拌90分钟。在室温下搅拌氯化铵(7.52g)的四氢呋喃-水(1∶1，40ml)悬浮液，向其中一次性加入反应混合物，过滤沉淀的不溶性物料。滤液用乙酸乙酯萃取，有机层经无水硫酸钠干燥，减压蒸发溶剂，残余物用硅胶柱色谱法纯化，得到化合物(4.49g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.14(3.6H，s)，1.22(3.6H，s)，1.27(5.4H，s)，1.39(5.4H，s)，1.96(1.2H，s)，1.99(1.8H，s)，4.31(0.4H，s)，4.34(0.6H，d，J＝11.6Hz)，4.41(0.4H，d，J＝11.6Hz)，4.45(0.6H，s)，4.56(0.4H，s)，4.68(0.6H，d，J＝11.6Hz)，4.81(0.4H，d，J＝11.6Hz)，5.01(0.6H，s)，7.06-7.38(6H，m)，8.18(0.6H，d，J＝8.8Hz)，8.24(0.4H，d，J＝9.1Hz)，8.42-8.47(1H，m)。
第2步：将化合物(113)(4.49g)溶于三氟乙酸(44ml)，在室温下搅拌1小时后，减压蒸发溶剂。将所得残余物溶于10％盐酸-甲醇(44ml)，在室温下搅拌过夜后，减压浓缩反应溶液。将残余物溶于四氢呋喃(22ml)，在冰冷却下，在15分钟内滴加1M甲硼烷-四氢呋喃络合物的四氢呋喃溶液(44.1ml)，将混合物在室温下搅拌2.5小时。在冰冷却下搅拌的同时，向其中加入水(50ml)，搅拌15分钟后，加入乙酸乙酯(50ml)和碳酸钾(16g)，用乙酸乙酯萃取后，有机层经无水硫酸钠干燥，减压蒸发溶剂，所得化合物(114)(3.27g)无需纯化即可用于下一步骤。
第3步：将异硫氰酸苯甲酰酯(1.41ml)加到化合物(114)(3.27g)的二氯甲烷(16.5ml)溶液中，在室温下搅拌1小时后，减压蒸发溶剂。残余物用硅胶柱色谱法纯化，得到化合物(115)(3.14g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.14(1.35H，s)，2.21(1.65H，s)，3.73-4.07(3H，m)，4.43(0.55H，d，J＝11.5Hz)，4.63(0.55H，d，J＝11.5Hz)，4.74(0.45H，d，J＝11.5Hz)，4.78(0.45H，d，J＝11.5Hz)，7.20-7.38(4H，m)，7.43-7.51(2H，m)，7.56-7.63(1H，m)，7.75-7.86(2H，m)，8.08-8.17(1H，m)，8.24-8.34(1H，m)，8.91-9.01(1H，m)，11.81(0.55H，s)，11.90(0.45H，s)。
第4步：将α-氯四甲基烯胺(α-Chlorotetramethylenamine)(1.67ml)加到化合物(115)(3.14g)的二氯甲烷(15.5ml)溶液中，在室温下搅拌30分钟后，加入水(15ml)和碳酸钾调节pH至11以上，用氯仿萃取，有机层经无水硫酸钠干燥，减压蒸发溶剂，残余物用硅胶柱色谱法纯化，得到化合物(116)(2.66g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.58(3bH，s)，1.81(3aH，s)，2.76(bH，dd，J＝13.4，1.8Hz)，3.09(bH，dd，J＝13.4，6.1Hz)，3.16(aH，dd，J＝13.8，3.9Hz)，3.35(aH，dd，J＝13.8，1.8Hz)，4.21-4.25(aH，m)，4.28(aH，d，J＝12.4Hz)，4.33-4.38(bH，m)，4.49-4.56(a+bH，m)，4.73(bH，d，J＝11.9Hz)，6.83-7.60(10H，m)，7.91-8.23(3H，m)，8.25-8.30(bH，m)，8.74(aH，m)。
第5步：将一水合肼(0.73ml)加到化合物(116)(1.44g)的乙醇(7.2ml)溶液中，在室温下搅拌2小时。加入水，用乙酸乙酯萃取后，有机层经无水硫酸钠干燥，减压蒸发溶剂，所得化合物(117)(1.14g)无需纯化即可用于下一步骤。
第6步：将二碳酸二叔丁酯(1.65g)的二氯甲烷(5.5ml)和4-二甲氨基吡啶(37mg)溶液加到化合物(117)(1.14g)的二氯甲烷(5.5ml)溶液中，在室温下搅拌1小时。减压蒸发溶剂，残余物用硅胶柱色谱法纯化，得到化合物(118)(1.52g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.47(8.1H，s)，1.51(9.9H，s)，1.53(1.35H，s)，1.75(1.65H，s)，3.01-3.49(2H，m)，3.81-3.86(0.55H，m)，4.07-4.09(0.45H，m)，4.17(0.45H，d，J＝12.1Hz)，4.25(0.55H，d，J＝11.6Hz)，4.41(0.45H，d，J＝12.1Hz)，4.49(0.55H，d，J＝11.6Hz)，6.73-6.78(1H，m)，6.94-7.23(5H，m)，8.11-8.18(1H，m)，8.22-8.27(0.55H，m)，8.51-8.55(0.45H，m)。
第7步：将20％(重量/重量)碳(40mg)载体上的氢氧化钯加到化合物(118)(211.3mg)的乙醇(2ml)溶液中，在室温、1个大气压的氢气氛下搅拌22小时后，通过硅藻土垫过滤。减压浓缩滤液后，残余物用硅胶柱色谱法纯化，得到化合物(119)(149.1mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.46(8.1H，s)，1.51(9.9H，s)，1.54(1.35H，s)，1.74(1.65H，s)，2.91(0.55H，d，J＝12.9Hz)，3.02(0.55H，dd，J＝12.9，6.3Hz)，3.15(0.45H，dd，J＝13.3，3.0Hz)，3.37-3.73(2H，br)，3.43(0.45H，d，J＝13.3Hz)，4.13-4.18(1H，m)，4.22(0.45H，d，J＝11.9Hz)，4.34(0.45H，d，J＝11.9Hz)，4.49(0.55H，d，J＝11.6Hz)，4.59(0.55H，d，J＝11.6Hz)，6.45-6.61(1H，m)，6.71-7.39(7H，m)。
实施例1：化合物46的制备
将化合物(34)(125mg)和DMT-MM(162mg)悬浮于甲醇(1.2ml)中，在室温下搅拌30分钟后，向其中加入化合物(33)(117mg)。搅拌5小时后，产物用硅胶薄层色谱法分离，得到目的化合物(46)(13.5mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.47(3H，s)，1.81(1H，d，J＝11.6Hz)，2.12(1H，bs)，2.54-2.59(1H，m)，2.97(1H，bs)，3.28(2H，d，6.4Hz)，3.52(2H，d，6.5Hz)，3.88(3H，s)，5.69(2H，s)，7.09(1H，dd，J＝11.8，6.8Hz)，7.50(1H，s)，7.60(1H，d，J＝7.8Hz)，7.67(1H，s)，10.06(1H，s)。
实施例2：化合物86的制备
第1步：在氮气氛、冰冷却下，将氢化钠(302mg)加到DMF(3.0ml)和3-丁烯醇(3.0ml)中。在室温下搅拌后1.0小时，加入化合物(35)(300mg)，在65℃下加热搅拌。7小时后，反应溶液通过加入2M盐酸中和后，减压浓缩。将水加到所得残余物中后过滤，得到化合物(36)(87mg，23.7％)。
第2步：将化合物(36)(65.8mg)和化合物(37)(50mg)溶于甲醇(2.0ml)，加入DMT-MM(93.7mg)，将混合物在室温下搅拌。6小时后，减压蒸发溶剂，残余物用柱色谱法纯化(采用氯仿/甲醇)，得到化合物(86)(40mg，44.5％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.65(3H，s)，2.03-2.09(1H，m)，2.34-2.38(1H，m)，2.51-2.61(2H，m)，3.10-3.13(1H，m)，3.57(2H，t，J＝4.4Hz)，4.45(2H，t，J＝6.4Hz)，5.13(2H，dd，J＝29.1，13.9Hz)，5.83-5.92(1H，m)，7.08(1H，d，J＝7.8Hz)，7.40(1H，t，J＝8.0Hz)，7.84(1H，s)，7.91(1H，d，J＝8.1Hz)，8.36(1H，s)，8.87(1H，s)，10.56(1H，s)。
实施例3
Figure G2008800213354D00831
将对应于目的化合物的羧酸类化合物R-COOH(0.115mmol)和氯化4-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉鎓(0.106mmol)溶于甲醇(0.4ml)，在室温下振荡搅拌1.5小时。加入化合物A(0.0884mmol)的甲醇(0.4ml)溶液，搅拌混合物8小时。反应溶剂经浓缩后，溶于乙酸乙酯(1ml)和二甲亚砜(0.5ml)，加入2N氢氧化钠水溶液(1ml)，振荡搅拌2小时。分离有机层，浓缩，得到粗产物化合物B。加入三氟乙酸(0.3ml)，在室温下振荡搅拌14小时，加入二甲亚砜(0.4ml)，产物用制备型LC/MS纯化，得到目的化合物C。
实施例4：化合物668的制备
Figure G2008800213354D00832
第1步：将化合物(82)(506mg)溶于氯仿(30.0ml)，加入碳酸氢钠(851mg)水溶液(10.0ml)和硫光气(0.111ml)，在冰冷却下搅拌40分钟。从反应溶液中分离出有机层，经无水硫酸钠干燥，减压蒸发溶剂，得到化合物(83)(457mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.44(9H，s)，1.51(3H，s)，1.60(1H，s)，2.17(1H，s)，2.68(1H，s)，3.05(1H，s)，7.30(1H，t，J＝10.1Hz)，7.42(1H，s)，7.58(1H，s)。
第2步：将化合物(83)(240mg)溶于二氯甲烷(3.60ml)，加入吡啶-2-基甲胺(74.8mg)和三乙胺(0.192ml)，将混合物在室温下搅拌40分钟。反应溶液用蒸馏水洗涤，分离的有机层经无水硫酸钠干燥，减压蒸发溶剂，得到化合物(84)(210mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.46(9H，s)，1.65(3H，s)，2.05(2H，s)，2.57(1H，s)，2.97(1H，s)，4.86(2H，s)，7.29(3H，m)，7.40(1H，d，J＝7.3Hz)，7.66(1H，s)，7.84(1H，s)，8.27(1H，s)，8.58(1H，s)，9.96(1H，s)。
第3步：将化合物(84)(95.1ml)溶于甲苯(1.50ml)，加入二环己基碳二亚胺(40.1mg)，混合物在微波照射下于100℃搅拌20分钟。减压浓缩反应溶液后，残余物用柱色谱法纯化，得到化合物(85)(38.0mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.40(9H，s)，1.61(3H，s)，1.94(2H，s)，2.57(1H，s)，2.88(1H，s)，6.55(1H，d，J＝6.3Hz)，6.59(1H，d，J＝8.6Hz)，7.07(1H，d，8.6Hz)，7.13(2H，s)，7.29(1H，s)，7.41(1H，s，J＝9.3H)，7.96(1H，d，J＝6.8Hz)，8.85(1H，s)。
第4步：将化合物(85)(38.0mg)溶于氯仿(0.50ml)，加入三氟乙酸(1.00ml)，在室温下搅拌2小时。反应溶液用氯仿/甲醇的混合物萃取，用碳酸钾水溶液和蒸馏水洗涤。分离的有机层经无水硫酸钠干燥后，减压蒸发溶剂。将二异丙醚加到残余物中，过滤沉淀的粉末状物，得到化合物(668)(9.39mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.58(3H，s)，1.90(1H，s)，2.44(1H，s)，2.62(1H，t，J＝9.7Hz)，3.06(1H，s)，6.57(2H，td，J-15.0，6.3Hz)，7.05(1H，dd，J＝12.1，10.6Hz)，7.15(1H，s)，7.24(1H，d，J＝5.3Hz)，7.31(1H，dd，J＝7.7，3.7Hz)，7.42(1H，d，J＝8.8Hz)，7.99(1H，d，J＝6.8Hz)，8.85(1H，s)。
实施例5：化合物674的制备
Figure G2008800213354D00851
第1步：将2.0M二异丙基氨基锂/正庚烷/乙苯(172ml)的四氢呋喃(280ml)溶液在干冰/丙酮浴中冷却，在搅拌的同时，滴加环丙烷甲酸叔丁酯(36.6g)的四氢呋喃(60ml)溶液。搅拌1小时后，滴加三异丙氧基氯化钛(92g)的四氢呋喃(190ml)溶液，搅拌10分钟后，滴加化合物(73)(24.56g)的四氢呋喃(120ml)溶液。反应2小时后，在冰冷却下搅拌的同时，将反应溶液分批加到氯化铵水溶液中，过滤沉淀的不溶性物料后，用乙酸乙酯萃取，有机层经无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂，残余物用硅胶柱色谱法纯化，得到化合物(95)(15.49g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.16-1.19(2H，m)，1.24(9H，s)，1.28-1.32(2H，m)，1.36(9H，s)，1.46(3H，s)，1.50-1.55(2H，m)，1.64-1.72(2H，m)，5.45(1H，s)，7.11-7.16(1H，m)，8.11-8.16(1H，m)，8.67(1H，dd，J＝6.9，2.9Hz)。
第2步：将2.0M盐酸/乙酸乙酯(30ml)加到化合物(95)(2.48g)中，在65℃下搅拌5.5小时。加入二异丙醚，过滤沉淀的固体，得到粗产物化合物(96)(1.66g)。
第3步：将化合物(96)(1.66g)的四氢呋喃(8.3ml)溶液在冰冷却下搅拌，加入1M甲硼烷/四氢呋喃溶液(21.8ml)，将混合物在室温下搅拌2小时45分钟。加入冰和碳酸氢钠，用乙酸乙酯萃取后，有机层经无水硫酸镁干燥，减压蒸发溶剂，得到粗产物化合物(97)(1.36g)。
第4步：将化合物(97)(1.36g)的丙酮(20ml)溶液在冰冷却下搅拌，加入异硫氰酸苯甲酰酯(0.92g)的丙酮(6ml)溶液，搅拌混合物40分钟。加入水后，反应溶液用乙酸乙酯萃取，有机层经无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，残余物用硅胶柱色谱法纯化，得到化合物(98)(1.68g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.67-0.73(3H，m)，0.84-0.88(1H，m)，1.73(1H，t，J＝5.6Hz)，2.29(3H，d，J＝2.0Hz)，3.44(1H，dd，J＝12.2，5.1Hz)，3.82(1H，dd，J＝12.2，5.1Hz)，7.14(1H，dd，J＝11.0，9.0Hz)，7.52(2H，t，J＝7.6Hz)，7.63(1H，t，J＝7.6Hz)，7.87(2H，d，J＝7.6Hz)，8.17(1H，ddd，J＝9.0，3.9，2.9Hz)，8.27(1H，dd，J＝6.8，2.9Hz)，8.82(1H，s)，11.75(1H，s)。
第5步：将化合物(98)(1.68g)溶于二氯甲烷(17ml)，在冰冷却下搅拌，加入1-氯-N，N，2-三甲基-1-丙烯胺(0.60g)。在室温下搅拌1小时后，加入水，反应溶液用乙酸乙酯萃取，有机层经无水硫酸镁干燥，减压蒸发溶剂，残余物用硅胶柱色谱法纯化，得到化合物(99)(1.34g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.77-0.82(1H，m)，0.95-1.07(2H，m)，1.38-1.40(1H，m)，1.52(3H，d，J＝1.1Hz)，2.25(1H，d，J＝13.0Hz)，3.05(1H，d，J＝13.0Hz)，7.27(1H，dd，J＝10.8，8.9Hz)，7.40-7.54(3H，m)，8.18-8.27(3H，m)，8.36(1H，dd，J＝6.7，2.7Hz)。
第6步：在室温搅拌下，将一水合肼(038g)加到化合物(99)(1.00g)的乙醇(10ml)溶液中。搅拌4小时后，在50℃下加热搅拌2小时。减压浓缩反应溶液，加入水，混合物用乙酸乙酯萃取后，有机层经无水硫酸镁干燥，减压蒸发溶剂，得到化合物(100)(0.69g)，为粗产物。
第7步：将化合物(100)(0.91g)、二碳酸二叔丁酯(1.55g)、4-二甲氨基吡啶(0.04g)和四氢呋喃(9.1ml)的混合物在室温下搅拌1小时15分钟。加入水，反应溶液用乙酸乙酯萃取后，有机层经无水硫酸镁干燥，减压蒸发溶剂，残余物用硅胶柱色谱法纯化，得到化合物(101)(1.28g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.37-0.41(1H，m)，0.50-0.54(1H，m)，0.68(2H，t，J＝7.7Hz)，1.56(18H，s)，1.78(3H，d，J＝4.0Hz)，2.35(1H，d，J＝12.7Hz)，3.57(1H，dd，J＝12.7，1.8Hz)，7.12-7.21(1H，m)，8.15(1H，ddd，J＝8.9，3.9，3.0Hz)，8.39(1H，dd，J＝6.7，3.0Hz)。
第8步：将化合物(101)(1.28g)溶于乙酸乙酯(13ml)，加入10％Pd-C(0.64g)，将混合物在室温下搅拌13小时30分钟。过滤不溶性物料，减压浓缩滤液后，残余物用硅胶柱色谱法纯化，得到化合物(102)(1.07g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.51-0.58(2H，m)，0.81-0.86(2H，m)，1.54(18H，s)，1.64(3H，d，J＝3.0Hz)，2.60(1H，d，J＝12.4Hz)，3.08(1H，d，J＝12.4Hz)，3.50(2H，s)，6.51(1H，ddd，J＝8.6，3.7，3.0Hz)，6.78-6.84(2H，m)，7.18-7.21(1H，m)。
第9步：将5-甲基吡嗪-2-甲酸(59mg)的N，N-二甲基甲酰胺(1.5ml)溶液在冰冷却下搅拌，加入六氟磷酸1-[双(二甲氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并(4，5-b)吡啶鎓-3-氧化物(196mg)和三乙胺(61mg)，搅拌混合物10分钟。加入化合物(102)(200mg)的N，N-二甲基甲酰胺(3ml)溶液，将混合物在室温下搅拌4小时。加入水，用乙酸乙酯萃取后，有机层经无水硫酸钠干燥，减压蒸发溶剂，残余物用硅胶柱色谱法纯化，得到化合物(103)(170mg)。
第10步：将化合物(103)(170mg)溶于二氯甲烷(0.75ml)，在冰冷却下搅拌，加入三氟乙酸(0.75ml)，将混合物在室温下搅拌3小时。减压浓缩反应溶液后，加入冰水，在冰冷却下搅拌的同时加入碳酸钾，用乙酸乙酯萃取，有机层经无水硫酸钠干燥，减压蒸发溶剂，将乙醚/己烷加到残余物中。过滤沉淀的固体，得到化合物(674)(104mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.53-0.59(1H，m)，0.65-0.72(1H，m)，0.85-0.91(1H，m)，1.14-1.17(1H，m)，1.47(3H，d，J＝2.0Hz)，2.46(1H，d，J＝12.1Hz)，2.69(3H，s)，2.89(1H，dd，J＝12.1，1.3Hz)，7.06(1H，dd，J＝11.5，8.8Hz)，7.45(1H，dd，J＝6.8，2.8Hz)，7.94(1H，ddd，J＝8.8，4.0，2.8Hz)，8.44(1H，d，J＝1.3Hz)，9.36(1H，d，J＝1.3Hz)，9.60(1H，s)。
实施例6：化合物687的制备
Figure G2008800213354D00881
第1步：将二氯甲烷-三氟乙酸(1∶1，1ml)加到化合物(120)(49mg)中，在室温下搅拌1小时。减压浓缩反应溶液，将二甲亚砜-乙酸酐(1∶1，1ml)加到残余物中，在50℃下搅拌1.5小时后，减压蒸发溶剂。将盐酸(1M，0.5ml)加到残余物中，在50℃下搅拌1小时。加入碳酸氢钠饱和水溶液，用氯仿萃取，有机层经无水硫酸钠干燥，减压蒸发溶剂，残余物用硅胶柱色谱法纯化。加入氯仿-乙醚/乙酸乙酯的混合物，过滤沉淀的固体，得到化合物687(17mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.78(3H，s)，3.52(1H，d，J＝15.1Hz)，3.73(1H，d，15.1Hz)，7.06(1H，dd，J＝10.4，8.6Hz)，7.73(1H，dd，J＝6.6，1.3Hz)，7.82-7.86(1H，m)，7.90(1H，d，J＝1.3Hz)，8.48(1H，d，J＝1.3Hz)，9.79(1H，s)。
实施例7：化合物680、681和682的制备
Figure G2008800213354D00891
第1步：在氮气氛中，加入二异丙胺(20.3ml)和四氢呋喃(83.5ml)，并在丙酮/干冰浴中冷却至-60℃，滴加1.63M正丁基锂/正己烷溶液，同时继续搅拌直到温度升至0℃。搅拌30分钟后，使反应溶液在丙酮/干冰浴中冷却至-60℃，搅拌的同时，滴加乙酸叔丁酯(16.8ml)的四氢呋喃(22.2ml)溶液。搅拌45分钟后，滴加化合物(121)(11.1g)的四氢呋喃(22.2ml)溶液。2.5小时后，在冰冷却下搅拌氯化铵饱和水溶液(100ml)，将反应溶液一次性倒入其中，用乙酸乙酯萃取，有机层经无水硫酸镁干燥，减压蒸发溶剂，残余物用硅胶柱色谱法纯化，得到化合物(122)(8.83g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.32(17H，s)，1.93(3H，s)，3.15(1H，d，J＝16.4Hz)，3.66(1H，d，J＝16.2Hz)，5.50(1H，s)，8.12(1H，s)，8.36(1H，s)。
第2步：将氢化铝锂(0.76g)和四氢呋喃(15ml)在氮气氛、冰-盐浴中冷却，搅拌的同时，滴加化合物(122)(3.03g)的四氢呋喃(10ml)溶液。搅拌15分钟后，加入丙酮(4ml)，过滤不溶性物料，用乙酸乙酯萃取，有机层用水洗涤后，经无水硫酸镁干燥，减压蒸发溶剂，得到化合物(123)(2.30g)，为粗产物。
MS：385m/z[M+H]+。
第3步：将10％盐酸/甲醇溶液(30ml)加到化合物(123)(2.2g)中，在室温下搅拌1.5小时。减压蒸发溶剂，残余物用2.0M碳酸钾水溶液碱化后，用乙酸乙酯(100ml)萃取。有机层用水洗涤，经无水硫酸镁干燥后，减压蒸发溶剂。将甲苯(30ml)和水(15ml)加到所得粗产物(2.25g)中，在冰浴中冷却后，在搅拌的同时加入碳酸钾(1.58g)和硫光气(0.656ml)。在室温下搅拌30分钟后，反应溶液用甲苯萃取，有机层用水洗涤后，经无水硫酸镁干燥，减压蒸发溶剂，将甲苯(30ml)、亚硫酰氯(1.25ml)和N，N-二甲基甲酰胺(0.044ml)加到所得残余物中，在80℃下加热搅拌混合物1.5小时。减压蒸发溶剂，加入冰水，用乙酸乙酯萃取，有机层用水洗涤后，经无水硫酸镁干燥，减压蒸发溶剂，残余物用硅胶柱色谱法纯化，得到化合物(124)(1.26g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.56(3H，s)，2.54-2.64(1H，m)，3.07-3.17(1H，m)，3.29-3.38(1H，m)，3.50-3.57(1H，m)，8.13(1H，d，J＝2.4Hz)，8.44(1H，d，J＝2.4Hz)。
第4步：将四氢呋喃(12.6ml)和28％氨水(6.3ml)加到化合物(124)(1.26g)中，在室温下搅拌1.5小时。反应溶液用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，减压蒸发溶剂，得到化合物(125)(1.13g)，为粗产物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.70(3H，s)，2.15-2.21(1H，m)，2.52-2.58(1H，m)，2.70-2.77(1H，m)，3.05-3.11(1H，m)，4.44(2H，br s)，8.12(1H，s)，8.34(1H，s)。
第5步：将四氢呋喃(11.3ml)和二碳酸二叔丁酯(0.89ml)加到化合物(125)(1.13g)中，在室温下搅拌1小时。加入二碳酸二叔丁酯(1.13ml)和4-二甲氨基吡啶(0.086g)，再在室温下搅拌2小时。减压蒸发溶剂，残余物用硅胶柱色谱法纯化，得到化合物(126)(1.59g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.53(18H，s)，1.73(3H，s)，1.90-1.97(1H，m)，2.63-2.69(1H，m)，2.93-2.99(1H，m)，3.21-3.28(1H，m)，8.24(1H，d，J＝2.3Hz)，8.36(1H，d，J＝2.3Hz)。
第6步：在氮气流中，将N，N-二甲基甲酰胺(40ml)加到化合物(126)(2.00g)中，在冰浴冷却下搅拌的同时，向其中加入甲醇钠(2.074g)。在室温下搅拌1.5小时后，将反应溶液加热至60℃并搅拌2小时。在冰浴中冷却，通过加入2N盐酸中和，用乙酸乙酯萃取。有机层用2M碳酸钾水溶液和盐水洗涤后，经无水硫酸钠干燥，减压蒸发溶剂，残余物用硅胶柱色谱法纯化，得到化合物(127)(1.69g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.52(9H，s)，1.70(3H，s)，1.96-2.03(1H，m)，2.54-2.61(1H，m)，2.80-2.85(1H，m)，2.97-3.00(1H，m)，3.97(3H，s)，7.62(1H，d，J＝1.5Hz)，8.15(1H，d，J＝1.5Hz)。
第7步：在氮气流下，将化合物(127)(1.571g)、三(二亚苄基丙酮)合二钯(0.414g)和丁炔基-1-金刚烷基膦(0.324g)溶于甲苯，在室温下搅拌的同时，加入1.6M六甲基二硅烷基叠氮化锂/四氢呋喃溶液(5.66ml)。将反应溶液加热至80℃并搅拌3小时。然后在冰冷却下搅拌的同时，加入乙醚和1N盐酸。搅拌5分钟后，通过加入碳酸钠饱和水溶液中和，用乙酸乙酯萃取后，经无水硫酸钠干燥，减压蒸发溶剂，残余物用硅胶柱色谱法纯化，得到化合物(128)(1.55g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.52(9H，s)，1.72(3H，s)，1.86-1.93(1H，m)，2.02(2H，s)，2.52-2.59(1H，m)，2.74-2.79(1H，m)，3.13-3.18(1H，m)，3.90(3H，s)，6.96(1H，d，J＝2.3Hz)，7.59(1H，d，J＝1.8Hz)。
第8步：将化合物(128)(0.20g)、5-甲基吡啶-2-甲酸(0.10g)和六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓(HATU)(0.28g)溶于N，N-二甲基甲酰胺(2ml)，加入三乙胺(0.119ml)，将混合物在室温下搅拌1.0小时。加入2M碳酸钾水溶液，用乙酸乙酯萃取，有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥后，减压蒸发溶剂，将所得残余物溶于氯仿(4.0ml)，加入三氟乙酸(1.0ml)，将混合物在室温下搅拌3小时。减压蒸发溶剂，通过加入2.0M碳酸钾水溶液使残余物呈碱性，用乙酸乙酯萃取后，有机层用水洗涤，经无水硫酸镁干燥，减压蒸发溶剂，残余物用硅胶柱色谱法纯化，得到化合物(680)(0.096g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.47(3H，s)，1.77-1.83(1H，m)，2.34-2.39(1H，m)，2.48-2.53(1H，m)，2.63(3H，s)，2.89-2.96(1H，m)，3.90(3H，s)，5.86(2H，br s)，8.10(1H，d，J＝2.3Hz)，8.47(1H，d，J＝2.5Hz)，8.69(1H，s)，9.14(1H，s)，10.69(1H，s)。
第9步：将化合物(680)(0.096g)和碘化钠(0.193g)溶于乙腈(5.0ml)，加入氯化三甲基硅烷(0.164ml)，将混合物在室温下搅拌2.5小时。加入碘化钠(0.193g)和氯化三甲基硅烷(0.164ml)，在室温下继续搅拌12小时。2.0M碳酸钾水溶液，用乙酸乙酯萃取后，有机层用水洗涤，经无水硫酸镁干燥，减压蒸发溶剂，得到化合物(681)(0.073g)，为粗产物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.52(3H，s)，1.80-1.85(1H，m)，2.62(3H，s)，2.64-2.69(2H，m)，2.96-3.01(1H，m)，7.77(1H，d，J＝2.5Hz)，7.96(1H，d，J＝2.3Hz)，8.67(1H，s)，9.10(1H，s)，10.58(1H，s)。
第10步：将化合物(681)(0.031g)溶于四氢呋喃(2.0ml)，加入二碳酸二叔丁酯(0.030ml)，将混合物在室温下搅拌1.5小时。再次加入二碳酸二叔丁酯(0.030ml)，在室温下继续搅拌2.0小时。减压浓缩反应溶液，将所得残余物溶于N，N-二甲基甲酰胺(0.5ml)，加入碳酸钾(23.9mg)。在室温下搅拌的同时，加入甲基碘(12.2mg)的N，N-二甲基甲酰胺(0.5ml)溶液。在室温下搅拌3小时后，加入甲基碘(11.05mg)，将混合物在室温下搅拌2小时。加入盐水，用乙酸乙酯萃取后，有机层用水洗涤，经无水硫酸镁干燥，减压蒸发溶剂，将所得残余物溶于氯仿(2.0ml)，加入三氟乙酸(0.5ml)，将混合物在室温下搅拌3小时。减压浓缩反应溶液，通过加入2.0M碳酸钾水溶液使所得残余物呈碱性，用乙酸乙酯萃取后，有机层用水洗涤，经无水硫酸镁干燥，减压蒸发溶剂，残余物用硅胶柱色谱法纯化，得到化合物(682)(4.2mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.46(3H，s)，1.95-2.01(1H，m)，2.33-2.39(1H，m)，2.62(3H，s)，2.64-2.69(1H，m)，2.74(3H，s)，2.92-2.98(1H，m)，7.90(1H，d，J＝2.5Hz)，7.94-7.95(1H，m)，8.67(1H，s)，9.09(1H，s)，10.57(1H，s)。
其它化合物按照同样的方法制备。化学结构和物理常数见下文。
[表1]
Figure G2008800213354D00931
[表2]
[表3]
Figure G2008800213354D00951
[表4]
Figure G2008800213354D00961
[表5]
Figure G2008800213354D00971
[表6]
Figure G2008800213354D00981
[表7]
Figure G2008800213354D00991
[表8]
Figure G2008800213354D01001
[表9]
Figure G2008800213354D01011
[表10]
Figure G2008800213354D01021
[表11]
Figure G2008800213354D01031
[表12]
Figure G2008800213354D01041
[表13]
Figure G2008800213354D01051
[表14]
Figure G2008800213354D01061
[表15]
Figure G2008800213354D01071
[表16]
Figure G2008800213354D01081
[表17]
[表18]
[表19]
Figure G2008800213354D01111
[表20]
Figure G2008800213354D01121
[表21]
[表22]
[表23]
Figure G2008800213354D01151
[表24]
Figure G2008800213354D01161
[表25]
Figure G2008800213354D01171
[表26]
Figure G2008800213354D01181
[表27]
[表28]
Figure G2008800213354D01201
[表29]
Figure G2008800213354D01211
[表30]
Figure G2008800213354D01221
[表31]
Figure G2008800213354D01231
[表32]
Figure G2008800213354D01241
[表33]
Figure G2008800213354D01251
[表34]
Figure G2008800213354D01261
[表35]
  化合物编号   MS(M+1)   MP   NMR(溶剂，位移值：升序)   uv
1   1H-NMR(CDCl3)δ：8.69(1.0H，br s)，8.57(1.0H，s)，8.53-8.41(1.0H，m)，8.36-8.33(1.0H，m)，7.90-7.81(1，0H，m)，7.56(1.0H，br s)，7.41-7.29(2.0H，m)，7.00-6.88(2.0H，m)，2.88-2.63(2.0H，m)，2.50-2.38(1.0H，m)，2.06-2.00(1.0H，m)，1.66(3.0H，
  2   344
3   1H-NMR(CDCl3)δ：7.79(1.0H，br s)，7.65-7.64(1.0H，m)，7.48-7.41(1.0H，m)，7.31(1.0H，t，J＝8.01Hz)，7.04-7.01(1.0H，m)，6.23(1.0H，br s)，2.93-2.65(2.0H，m)，2.57(3.0H，brs)，2.40(1.0H，ddd，J＝14.11，5.34，3.43Hz)，2.27(3.0H，br s)，2.09-1.92(1.0H，m)，1.67(3.0H，s).
4   1H-NMR(CDCl3)δ：7.86-7.83(1.0H，m)，7.45-7.42(1.0H，m)，7.35(1.0H，t，J＝12.96Hz)，7.21(1.0H，br s)，7.04-7.01(1.0H，m)，4.23(3.0H，s)，2.90-2.86(1.0H，m)，2.77-2.61(1.0H，m)，2.38-2.30(1.0H，m)，1.99-1.89(1.0H，m)，1.60(3.0H，s).
5   1H-NMR(DMSO-d6)δ：9.81(1.0H，br s)，7.70-7.65(2.0H，m)，7.22(1.0H，t，J＝7.85Hz)，7.06-7.03(1.0H，m)，6.53(1.0H，s)，2.92-2.85(1.0H，m)，2.61-2.52(1.0H，m)，2.28(3.0H，s)，2.02-1.97(1.0H，m)，1.73-1.67(1.0H，m)，1.39(3.0H，s).
  6   425
  7   415
  8   361
  9   331
  10   347
  11   360
  12   379
  13   367
  14   331
15   1H-NMR(DMSO-d6)δ：10.02(1.0H，s)，7.61-7.55(2.0H，m)，7.25(1.0H，t，J＝7.93Hz)，7.09(1.0H，d，J＝7.78Hz)，6.26(1.0H，s)，3.86(3.0H，s)，2.91-2.87(1.0H，m)，2.59-2.54(1.0H，m)，2.00-1.96(1.0H，m)，1.75-1.62(1.0H，m)，1.39(3.0H，s).
  16   404
  17   422
  18   360
  19   349
  20   349
  21   388
  22   365
  23   392
  24   385
26   1H-NMR(MeOD)δ：1.73(1H，s)，1.98(1H，s)，2.29(1H，s)，2.76(1H，s)，6.58(1H，s)，6.79(1H，s)，6.92(1H，s)，7.13(1H，s)，8.01(1H，s)，8.55(1H，s)
27   1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.65(1H，s)，2.07(1H，t，J＝13.1Hz)，2.57(1H，d，J＝11.6Hz)，3.10(1H，s)，7.10(1H，d，J＝7.1Hz)，7.42(1H，t，J＝7.5Hz)，7.72(2H，s)，7.84(1H，d，J＝8.3Hz)，7.92(1H，t，J＝9.5Hz)，8.55(1H，s)，10.74(1H，s)
  28   358
29   1H-NMR(CDCl3)δ：1.71(s3H，s)，2.00(1H，d，J＝8.8Hz)，2.45(1H，d，J＝12.4Hz)，2.78(1H，t，J＝12.5Hz)，2.88(aH，s，J＝13.6Hz)，3.94(3H，s)，5.30(1H，s)7.05(1H，d，J＝7.8Hz)，7.35(1H，t，J＝8.2Hz)，7.48(1H，s)，7.56(1H，s)，7.65(1H，d，J＝7.8Hz)，9.58(1H，s)
[表36]
  化合物编号   MS(M+1)   MP   NMR(溶剂，位移值：升序)   uv
  30   376
31   1H-NMR(MeOD)δ：1.75(3H，s)，2.10-2.13(1H，m)，2.49-2.62(1H，m)，2.65-2.71(2H，m)，2.80(3H，s)，7.02(1H，d，J＝8.6Hz)，7.41(1H，t，J＝7.8Hz)，7.53(1H，s)，8.12(1H，d，J＝8.1Hz)，9.34(2H，s)，9.79(1H，s)
  32   372
  33   373
34   1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.63(3H，s)，1.70(3H，s，J＝5.3Hz)，1.99-2.02(1H，br m)，2.28(1H，s)，2.57-2.60(1H，dr m)，3.07(1H，d，J＝10.1Hz)，4.65(2H，s)，5.70(1H，d，14.1Hz)，5,91(1H，d，7.3Hz)，7.06(1H，s)，7.36(1H，s)，7.59(1H，d，J＝5.1Hz)，7,821H，s)，7.89(1H，s，J 5.1Hz)，8.36(1H，s)，10.48(1H，s)
  35   395
  36   428
  37   412
  38   396
  39   238
  40   408
  41   428
  42   379
  43   390
  44   386
  45   420
  46   435
47   1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.41(3H，s)，1.69-1.75(1H，m)，2.01-2.05(1H，m)，2.55-2.58(1H，m)，2.74-2.76(2H，m)，2.88-2.91(1H，m)，7.06(1H，d，J＝7.8Hz)，7.26(1H，t，J ＝7.8Hz)，7.70-7.73(2H，m)，7.91(1H，br s)，7.99(1H，s)，8.63(1H，s)，9.97(1H，s).
48   1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.42(3H，s)，1.71-1.85(3H，m)，2.04-2.08(1H，m)，2.56-2.58(1H，m)，2.82(2H，t，J＝7.2Hz)，2.88-2.93(1H，m)，3.41-3.43(2H，m)，7.06(1H，d，J＝7.8Hz)，7.26(1H，t，J＝7.6Hz)，7.70-7.73(2H，m)，7.99(2H，s)，8.65(1H，s)，10.00(1H，s).
49   1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.57(3H，s)，1.62(3H，s)，1.94-1.97(1H，m)，2.37-2.40(1H，m)，2.56-2.60(1H，m)，2.80-2.82(2H，m)，3.03-3.06(1H，m)，7.04(1H，d，J＝7.6Hz)，7.34(1H，t，J＝7.6Hz)，7.78-7.82(2H，m)，8.01(1H，s)，8.06(1H，br s)，8.64(1H，s)，10.13(1H，s).
50   1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.45(3H，s)，1.76-1.79(1H，m)，2.09-2.13(1H，m)，2.40(3H，br s)，2.57-2.60(1H，m)，2.83(2H，t，J＝5.9Hz)，2.93-2.94(1H，m)，3.49-3.51(2H，m)，5.74(1H，s)，7.06(1H，d，J＝7,6Hz)，7.27(1H，t，J＝7.8Hz)，7.74(1H，br s)，7.77(1H，s)，7.95(2H，br s)，8.02(1H，s)，8.66(1H，s)，10.02(1H，s).
51   1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.40(3H，s)，1.70-1.75(1H，m)，1.85-1.90(2H，m)，1.93-2.02(2H，m)，2.14-2.21(1H，m)，2.53-2.60(1H，m)，2.86-2.94(1H，m)，3.82(1H，q，J＝7.1Hz)，3.98(1H，q，J＝7.2Hz)，4.35-4.39(1H，m)，7.06(1H，d，J＝7.6Hz)，7.23(1H，1，J＝7.8Hz)，7.56-7.60(2H，m)，9.57(1H，s).
[表37]
  化合物编号   MS(M+1)   MP   NMR(溶剂，位移值：升序)   uv
52   1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.38(3H，s)，1.61-1.81(5H，m)，1.95-2.08(2H，m)，2.53-2.58(1H，m)，2.88(4H，t，J＝6.6Hz)，3.65-3.68(1H，m)，5.67-5.85(2H，m)，7.04(1H，d，J＝7.8Hz)，7.22(1H，t，J＝7.8Hz)，7.48(1H，s)，7.59(1H，d，J＝7.8Hz)，9.87(1H，s).
53   1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.39(3H，s)，1.62-1.80(5H，m)，1.99-2.07(2H，m)，2.52-2.58(1H，m)，2.87-2.91(3H，m)，3,68(2H，dd，J＝8.7，5.9Hz)，7.04(1H，d，J＝7.6Hz)，7.23(1H，t，J＝8.0Hz)，7.47(1H，s)，7.61(1H，d，J＝7.8Hz)，9.90(1H，s).
54   1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.40(3H，s)，1.70-1.75(1H，m)，1.95-2.05(2H，m)，2.09-2.37(2H，m)，2.52-2.57(1H，m)，2.87-2.94(1H，m)，4.03(1H，q，J＝7.1Hz)，4.19(1H，dd，J＝8.6，4.3Hz)，7.06(1H，d，J＝7.3Hz)，7.25(1H，t，J＝8.0Hz)，7.49(1H，s)，7.58(1H，d，J＝7.8Hz)，7.86(1H，s)，10.01(1H，s).
55   1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.40(3H，s)，1.89-1.75(1H，m)，1.97-2.03(2H，m)，2.09-2.36(4H，m)，2.52-2.57(1H，m)，2.87-2.93(1H，m)，4.17-4.20(1H，m)，7.06(1H，d，J＝7.8Hz)，7.25(1H，t，J＝8.0Hz).7.54(2H，t，J＝8.0Hz)，7.87(1H，s)，10.00(1H，s).
56   1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.40(3H，s)，1.71-1.76(1H，m)，2.00-2.03(1H，m)，2.19-2.26(1H，m)，2.46-2.58(5H，m)，2.88-2.94(1H，m)，5.03-5.06(1H，m)，7.09(1H，d，J＝7.1Hz)，7.27(1H，t，J＝8.1Hz)，7.50(1H，s)，7.56(1H，d，J＝8.1Hz)，10.22(1H，s).
57   1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.40(3H，s)，1.69-1.75(1H，m)，2.00-2.04(1H，m)，2.19-2.27(1H，m)，2.46-2.57(6H，m)，2.87-2.94(1H，m)，5.03-5.06(1H，m)，7.09(1H，d，J＝8.3Hz)，7.26(1H，t，J＝8.0Hz)，7.51(1H，s)，7.56(1H，d，J＝8.3Hz)，10.22(1H，s).
58   1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.48(3H，s)，1.78-1.84(1H，m)，2.11-2.18(1H，m)，2.55-2.61(1H，m)，2.93-2.99(1H，m)，7.14(1H，d，J＝7.8Hz)，7.34(1H，t，J＝8.0Hz)，7.77-7.82(2H，m)，8.93(1H，s)，9.11(1H，s).
59   1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.43(3H，s)，1.73-1.78(1H，m)，2.01-2.08(1H，m)，2.54-2.59(1H，m)，2.89-2.96(1H，m)，7.16(1H，d，J＝8.1Hz)，7.34(1H，t，J＝8.0Hz)，7.57(1H，s)，7.68(1H，d，J＝7.1Hz)，8.70(1H，d，J＝2.5Hz)，8.77(1H，d，J＝2.3Hz)，10.80(1H，s).
60   1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.42(3H，s)，1.70-1.76(1H，m)，2.01-2.06(1H，m)，2.54-2.60(1H，m)，2.88-2.95(1H，m)，3.97(3H，s)，7.12(1H，d，J＝7.8Hz)，7.30(1H，t，J＝7.8Hz)，7.62-7.68(2H，m)，8.29(1H，d，J＝2.3Hz)，8.40(1H，d，J＝2.5Hz)，10.53(1H，s).
61   1H-NMR(DMSO-d6)δ：0.91(3H，t，J＝7.2Hz)，1.32-1.40(5H，m)，1.51-1.58(2H，m)，1.68-1.73(1H，m)，1.97-2.05(0H，m)，2.55-2.60(1H，m)，2.85-2.92(1H，m)，5.77(2H，br s)，7.07(1H，d，J＝7，6Hz)，7.25(1H，1，J＝8，0Hz)，7.73(2H，t，J＝6.7Hz)，7.83-7.87(1H，m)，7.96(1H，s)，8.64(1H，s)，9.95(1H，s).
62   1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.43(3H，s)，1.71-1.77(1H，m)，2.02-2.09(1H，m)，2.55-2.61(1H，m)，2.87-2.95(1H，m)，3.31(3H，s)，3.70-3.74(2H，m)，4.51-4.54(2H，m)，7.11(1H，d，J＝7.1Hz)，7.29(1H，t，J＝7.7Hz)，7.75(1H，d，J＝8.3Hz)，7.80(1H，s)，8.43(1H，s)，8.87(1H，s)，10.35(1H，s).
[表38]
  化合物编号   MS(M+1)   MP   NMR(溶剂，位移值：升序)   uv
63   1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.29(3H，t，J＝7.5Hz)，1.43(3H，s)，1.71-1.77(1H，m)，2.01-2.09(1H，m)，2.55-2.61(1H，m)，2.90-2.96(3H，m)，7.12(1H，d，J＝7.8Hz)，7.30(1H，t，J＝7.8Hz)，7.76(1H，d，J＝8.1Hz)，7.82(1H，s)，8.70(1H，s)，9.18(1H，s)，10.53(1H，s).
64   1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.41(3H，s)，1.70-1.75(1H，m)，1.99-2.06(1H，m)，2.52-2.57(1H，m)，2.87-2.94(1H，m)，7.11(1H，d，J＝7.6Hz)，7.28(1H，t，J＝7.8Hz)，7.47-7.59(5H，m)，7.652H，d，J＝7.6Hz)，8.30(0H，s).
65   1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.38(3H，s)，1.67-1.72(1H，m)，1.94-2.00(1H，m)，2.03(3H，s)，2.50-2.55(1H，m)，2.85-2.92(1H，m)，7.06(1H，d，J＝7.1Hz)，7.23(1H，t，J＝7.7Hz)，7.48(2H，t，J＝8.3Hz)，10.55(1H，s).
  66   707.0(2M+1)
  67   743.1(2M+1)
68   1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.45(3H，s)，1.74-1.80(1H，m)，2.06-2.13(1H，m)，2.56-2.61(1H，m)，2.90-2.97(1H，m)，7.15(1H，d，J＝7.6Hz)，7.33(1H，t，J＝7.7Hz)，7.79(1H，d，J＝7.8Hz)，7.87(1H，s)，8.04(1H，s)，8.45(1H，s)，9.29(2H，d，J＝8.3Hz)，10.79(1H，s).
69   1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.43(3H，s)，1.71-1.76(1H，m)，2.02-2.09(1H，m)，2.55-2.63(4H，m)，2.88-2.94(1H，m)，7.12(1H，d，J＝8.1Hz)，7.29(1H，t，J＝7.8Hz)，7.74(1H，d，J＝8.1Hz)，7.81(1H，s)，8.70(1H，s)，9.08(1H，s)，10.45(1H，s).
70   1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.43(3H，s)，1.71-1.77(1H，m)，2.02-2.09(1H，m)，2.55-2.61(1H，m)，2.87-2.95(1H，m)，3.31(3H，s)，3.70-3.74(2H，m)，4.51-4.54(2H，m)，7.11(1H，d，J＝7.1Hz)，7.29(1H，t，J＝7.7Hz)，7.75(1H，d，J＝8.3Hz)，7.80(1H，s)，8.43(1H，s)，8.87(1H，s)，10.35(1H，s).
71   1H-NMR(DMSO-d6)δ：0.94(3H，t，J＝7.3Hz)，1.43-1.47(4H，m)，1.72-1.79(3H，m)，2.02-2.09(1H，m)，2.58(1H，t，J＝9.7Hz)，2.91(1H，s)，440(2H，t，J＝6.6Hz)，7.11(1H，d，J＝7.8Hz)，7.29(1H，t，J＝8.1Hz)，7.75(1H，d，J＝7.3Hz)，7.80(1H，s)，8.37(1H，s)，8.86(1H，s)，10.34(1H，s).
  72   771.1(2M+1)
73   1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.40(3H，s)，1.68-1.73(1H，m)，1.98-2.05(1H，m)，2.11(3H，s)，2.55-2.60(1H，m)，2.69(2H，t，J＝6.8Hz)，2.86-2.92(1H，m)，3.55-3.59(2H，m)，5.77(2H，br s)，7.07(1H，d，J＝8.1Hz)，7.25(1H，t，J＝8.0Hz)，7.71-7.75(2H，m)，8.00(2H，s)，8.65(1H，s)，9.98(1H，s).
74   1H-NMR(DMSO-d6)δ：0.99(3H，t，J＝7.5Hz)，1.39(3H，s)，1.56(2H，td，J＝14.3，7.2Hz)，1.67-1.73(1H，m)，1.95-2.02(1H，m)，2.38(2H，t，J＝6.8Hz)，2.50-2.55(1H，m)，2.86-2.93(1H，m)，7.06(1H，d，J＝7.8Hz)，7.23(1H，t，J＝8.3Hz)，7.47-7.51(2H，m).
  75   839.1(2M+1)
  76   835.1(2M+1)
  77   782.9(2M+1)
78   1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.50(3H，s)，1.79-1.84(1H，m)，2.23-2.30(1H，m)，2.55-2.60(1H，m)，2.96-3.02(1H，m)，7.16(1H，dd，J＝11.6，8.8Hz)，7.75-7.78(2H，m)，8.89(1H，s)，9.07(1H，s)，10.74(1H，br s).
[表39]
  化合物编号   MS(M+1)   MP   NMR(溶剂，位移值：升序)   uv
79   1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.49(4H，s)，1.77-1.83(1H，m)，2.16-2.23(1H，m)，2.56-2.62(1H，m)，2.95-3.01(1H，m)，5.87(2H，brs)，7.17(1H，dd，J＝11.7，8.5Hz)，7.76-7.82(2H，m)，9.96(2H，d，J＝3.8Hz)，10.82(1H，s).
80   1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.33(3H，t，J＝7.2Hz)，1.42(3H，s)，1.71-1.76(1H，m)，2.03-2.07(1H，m)，2.55-2.59(1H，m)，2.89-2.92(1H，m)，3.25(2H，q，J＝7.3Hz)，7.11(1H，d，J＝7.8Hz)，7.29(1H，t，J＝7.8Hz)，7.74(1H，d，J＝8.1Hz)，7.79(1H，s)，8.66(1H，s)，9.07(1H，s)，10.45(1H，s).
  81   831.1(2M+1)
  82   850.9(2M+1)
  83   795.0(2M+1)
  84   758.8(2M+1)
  85   750.9(2M+1)
  86   795.1(2M+1)
87   1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.01(6H，d，J＝6.8Hz)，1.44(3H，s)，1.73-1.78(1H，m)，2.05-2.13(2H，m)，2.56-2.61(1H，m)，2.89-2.95(1H，m)，4.19(2H，d，J＝6.6Hz)，7.12(1H，d，J＝8.1Hz)，7.29(1H，t，J＝7.8Hz)，7.76(1H，d，J＝7.8Hz)，7.82(1H，s)，8.41(1H，d，J＝1.3Hz)，8.87(1H，s)，10.36(1H，s).
88   1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.70(3H，s)，2.02-2.08(1H，m)，2.58-2.64(2H，m)，3.15-3.19(1H，m)，5.18(2H，q，J＝8.8Hz)，7.27(1H，dd，J＝11.9，8.8Hz)，7.85-7.98(2H，m)，8.62(1H，s)，8.92(1H，s)，10.83(1H，s).
89   1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.65(3H，s)，2.04-2.11(1H，m)，2.54-2.62(3H，m)，2.83-2.95(2H，m)，3.11-3.14(1H，m)，4.65(2H，t，J＝5.8Hz)，7.09(1H，d，J＝7.6Hz)，7.42(1H，t，J＝8.0Hz)，7.87-7.92(2H，m)，8.43(1H，s)，8.91(1H，s)，10.62(1H，s).
90   1H-NMR(DMSO-d6)d：1.41(3H，s)，1.69-1.74(1H，m)，2.00-2.04(1H，m)，2.56-2.61(1H，m)，2.87-2.92(1H，m)，3.24(6H，s)，3.37-3.52(12H，m)，3.59(2H，t，J＝4.5Hz)，3.80(2H，t，J＝4.3Hz)，4.52(2H，t，J＝4.4Hz)，5.81(2H，br s)，7.12(1H，d，J＝7.6Hz)，7.28(1H，t，J＝8.0Hz)，7.75(1H，d，J＝8.3Hz)，7.81(1H，s)，8.42(1H，s)，8.87(1H，s)，10.33(1H，s).
91   1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.41(3H，s)，1.69-1.75(1H，m)，1.85(3H，s)，1.98-2.05(1H，m)，2.55-2.61(1H，m)，2.86-2.93(1H，m)，5.09(2H，d，J＝2.0Hz)，5.79(2H，br s)，7.12(1H，d，J＝7.8Hz)，7.28(1H，t，J＝7.8Hz)，7.74(1H，d，J＝8.3Hz)，7.80(1H，s)，8.45(1H，s)，8.90(1H，s)，10.36(1H，s).
92   1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.41(4H，s)，1.69-1.74(1H，m)，1.98-2.05(1H，m)，2.56-2.61(1H，m)，2.87-2.93(1H，m)，4.74(2H，1d，J＝15.0，3.1Hz)，5.79(2H，br s)，6.34-6.61(1H，m)，7.12(1H，d，J＝7.8Hz)，7.29(1H，t，J＝8.0Hz)，7.74(1H，d，J＝8.1Hz)，7.81(1H，s)，8.54(1H，s)，8.90(1H，s)，10.40(1H，s).
  93   837.0(2M+1)
94   1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.41(4H，s)，1.69-1.74(1H，m)，1.98-2.05(1H，m)，2.55-2.61(2H，m)，2.71-2.75(1H，m)，2.87-2.93(1H，m)，4.49-4.61(4H，m)，5.05-5.11(1H，m)，5.79(2H，br s)，7.12(1H，d，J＝7.3Hz)，7.28(1H，t，J＝8.0Hz)，7.74(1H，d，J＝8.6Hz)，7.81(1H，s)，8.47(1H，s)，8.88(1H，s)，10.36(1H，s).
  95   801.0(2M+1)
[表40]
  化合物编号   MS(M+1)   MP   NMR(溶剂，位移值：升序)   uv
96   1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.42(3H，s)，1.70-1.78(1H，m)，1.97-2.04(3H，m)，2.55-2.60(1H，m)，2.87-2.93(1H，m)，3.26(3H，s)，3.49(2H，t，J＝6.2Hz)，4.20(2H，t，J＝6.4Hz)，5.86(2H，br s)，7.10(1H，d，J＝7.8Hz)，7.28(1H，t，J＝8.1Hz)，7.61(1H，dd，J＝8.8，2.8Hz)，7.77-7.78(2H，m)，8.11(1H，d，J＝8.6Hz)，8.38(1H，d，J＝2.8Hz)，10.32(1H，s).
97   1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.41(3H，s)，1.70-1.75(1H，m)，1.99-2.06(1H，m)，2.56-2.61(1H，m)，2.87-2.93(1H，m)，4.40-4.50(2H，m)，4.74-4.88(2H，m)，5.81(2H，br s)，7.10(1H，d，J＝7.6Hz)，7.28(1H，t，J＝8.2Hz)，7.66(1H，dd，J＝8.8，2.8Hz)，7.77-7.78(2H，m)，8.13(1H，d，J＝8.8Hz)，8.43(1H，d，J＝2.5Hz)，10.33(1H，s).
98   1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.41(3H，s)，1.74-1.76(7H，m)，1.99-2.06(1H，m)，2.56-2.61(1H，m)，2.86-2.93(1H，m)，4.71(2H，d，J＝6.3Hz)，5.44-5.49(1H，m)，5.81(2H，br s)，7.10(1H，d，J＝7.3Hz)，7.28(1H，t，J＝8.1Hz)，7.60(1H，d，J＝8.8Hz)，7.77(2H，s)，8.11(1H，d，J＝8.6Hz)，8.36(1H，s)，10.30(1H，s).
  99   799.0(2M+1)
  100   827.0(2M+1)
  101   867.1(2M+1)
  102   865.1(2M+1)
  103   382
  104   412
105   1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.41(4H，s)，1.69-1.74(1H，m)，1.98-2.05(1H，m)，2.55-2.60(1H，m)，2.69-2.75(2H，m)，2.86-2.93(2H，m)，4.49(2H，t，J＝6.4Hz)，5.82(2H，br s)，7.12(1H，d，J＝7.3Hz)，7.28(1H，t，J＝7.7Hz)，7.74(1H，d，J＝7.8Hz)，7.80(1H，s)，8.42(1H，s)，8.88(1H，s)，10.34(1H，s).
106   1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.41(3H，s)，1.69-1.76(3H，m)，1.98-2.05(1H，m)，2.56-2.61(1H，m)，2.64-2.69(2H，m)，2.87-2.93(1H，m)，4.45(2H，1，J＝6.4Hz)，5.80(2H，br 5)，7.12(1H，d，J＝7.8Hz)，7.28(1H，t，J＝7.8Hz)，7.74(1H，d，J＝8.3Hz)，7.80(1H，s)，8.42(1H，s)，8.88(1H，s)，10.34(1H，s).
107   1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.47-1.54(1H，m)，1.86(3H，s)，2.03-2.09(1H，m)，2.88-2.94(1H，m)，3.09-3.15(1H，m)，4.43-4.47(1H，m)，5.08-5.11(2H，m)，5.76(2H，br s)，7.04-7.06(1H，m)，7.27-7.31(1H，m)，7.68-7.70(1H，m)，7.79(1H，s)，8.45(1H，s)，8.89(1H，s)，10.39(1H，s).
  108   412
  109   398
110   1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.45(3H，s)，1.75-1.81(1H，m)，2.08-2.14(1H，m)，2.56-2.61(1H，m)，2.90-2.97(1H，m)，7.08(1H，d，J＝6.8Hz)，7.27-7.36(2H，m)，7.77-7.79(2H，m)，8.01(1H，d，J＝8.6Hz)，8.22(1H，d，J＝2.8Hz)，10.27(1H，s).
111   1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.45(3H，s)，1.75-1.80(1H，m)，2.07-2.14(1H，m)，2.56-2.61(1H，m)，2.90-2.97(1H，m)，5.28(2H，s)，7.09(1H，d，J＝7.8Hz)，7.23-7.32(3H，m)，7.57(2H，dd，J＝8.3，5.6Hz)，7.70(1H，dd，J＝8.7，2.7Hz)，7.78-7.81(2H，m)，8.13(1H，d，J＝8.6Hz)，8.45(1H，d，J＝2.8Hz)，10.36(1H，s).
  112   441
[表41]
  化合物编号   MS(M+1)   MP   NMR(溶剂，位移值：升序)   uv
113   1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.43(3H，s)，1.71-1.77(1H，m)，2.05-2.13(7H，m)，2.56-2.61(1H，m)，2.88-2.94(1H，m)，5.75(2H，s)，7.12(1H，d，J＝8.1Hz)，7.30(1H，t，J＝7.8Hz)，7.74-7.80(2H，m)，8.66(1H，s)，8.93(1H，s)，10.44(1H，s).
114   1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.47(3H，s)，1.77-1.82(1H，m)，2.13-2.20(1H，m)，2.57-2.62(1H，m)，2.93-3.00(1H，m)，3.75-3.79(2H，m)，4.18(2H，t，J＝4.4Hz)，5.00(1H，br s)，5.89(2H，br s)，7.12(1H，dd，J＝11.4，8.8Hz)，7.58-7.63(1H，m)，7.72-7.82(2H，m)，8.09(1H，d，J＝8.6Hz)，8.39(1H，s)，10.34(1H，s).
  115   416
116   1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.47(4H，s)，1.76-1.81(1H，m)，2.15-2.22(1H，m)，2.55-2.60(1H，m)，2.93-2.99(1H，m)，4.47(3H，s)，5.87(2H，br s)，7.13(1H，dd，J＝12.0，8.7Hz)，7.79(2H，ddd，J＝18.3，8.0，3.1Hz)，8.89(1H，s)，9.23(1H，s)，10.72(1H，s).
117   1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.48(3H，s)，1.77-1.82(1H，m)，2.142.21(1H，m)，2.57-2.62(1H，m)，2.93-3.00(1H，m)，3.32(3H，s)，4.56-4.59(2H，m)，5.87(2H，br s)，6.27-6.33(1H，m)，6.75(1H，d，J＝12.4Hz)，7.13(1H，dd，J＝11.9，8.8Hz)，7.77-7.83(2H，m)，8.77(1H，s)，9.25(1H，s)，10.64(1H，s).
  118   418
  119   361
  120   825.1(2M+1)
  121   416
122   1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.41(3H，s)，1.68-1.74(1H，m)，1.98-2.05(1H，m)，2.21(6H，s)，2.55-2.60(1H，m)，2.67(2H，t，J＝5.6Hz)，2.86-2.93(1H，m)，4.48(2H，t，J＝5.4Hz)，5.79(2H，brs)，7.11(1H，d，J＝7.8Hz)，7.28(1H，t，J＝7.8Hz)，7.73(1H，d，J＝7.6Hz)，7.79(1H，s)，8.39(1H，s)，8.86(1H，s)，10.33(1H，s).
  123   395
  124   414
  125   417
126   1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.45(3H，s)，1.75-1.81(1H，m)，2.13-2.20(1H，m)，2.55-2.60(1H，m)，2.92-2.99(1H，m)，3.88(6H，s)，5.81(2H，br s)，7.08(1H，dd，J＝11.6，8.8Hz)，7.50-7.55(1H，m)，7.66-7.69(1H，m)，10.07(1H，s).
  127   380
  128   372
  129   418
  130   412
131   1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.48(3H，s)，1.77-1.82(1H，m)，2.18-2.25(1H，m)，2.55-2.60(1H，m)，2.94-3.01(1H，m)，4.72(2H，t，J＝13.8Hz)，6.45(1H，t，J＝53.9H2)，7.10-7.15(1H，m)，7.74-7.79(2H，m)，8.50(1H，s)，8.87(1H，s)，10.47(1H，s).
132   1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.49(3H，s)，1.78-1.83(1H，m)，2.19-2.26(1H，m)，2.56-2.60(1H，m)，2.94-3.01(1H，m)，4.61-4.86(4H，m)，7.09-7.14(1H，m)，7.75-7.79(2H，m)，8.43(1H，s)，8.84(1H，s)，10.43(1H，s).
  133   400
[表42]
  化合物编号   MS(M+1)   MP   NMR(溶剂，位移值：升序)   uv
134   1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.37(3H，t，J＝7.1Hz)，1.49(3H，s)，1.78-1.83(1H，m)，2.19-2.26(1H，m)，2.56-2.61(1H，m)，2.95-3.01(1H，m)，4.44(2H，q，J＝7.0Hz)，7.13(1H，dd，J＝11.6，9.1Hz)，7.73-7.78(2H，m)，8.35(1H，s)，8.83(1H，s)，10.41(1H，s)
  135   411
  136   412
137   1H-NMR(CDCl3)δ：1.63(3H，s)，1.81-1.91(1H，m)，2.21-2.32(1H，m)，2.56-2.67(1H，m)，2.75-2.83(1H，m)，3.77(3H，s)，5.24(2H，s)，6.47(1H，dd，J＝3.2，0.6Hz)，6.83(2H，d，J＝8.9Hz)，7.02(1H，dd，8.0，1.8Hz)，7.07(1H，d，3.2Hz)，7.12(2H，d，J＝8.9Hz)，7.26(1H，dd，1.8，0.6Hz)，7.57(1H，d，J＝8.0Hz).
  138   400
  139   246
  140   356
  141   376
  142   410
  143   378
  144   398
  145   432
  146   529
  147   377
  148   438
  149   390
  150   212.2
151   211.0，266.3，301.8
  152   285.2
  153   403
  154   403
  155   404
  156   388
  157   389
  158   412
  159   380
  160   381
161   1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.47(3H，s)，1.77-1.82(1H，m)，2.15-2.21(8H，m)，2.56-2.67(3H，m)，2.93-3.00(1H，m)，4.21(2H，t，J＝5.4Hz)，5.88(2H，br s)，7.11(1H，dd，J＝11.6，9.3Hz)，7.59-7.61(1H，m)，7.73-7.80(2H，m)，8.09(1H，d，J＝8.6Hz)，8.37(1H，s)，10.33(1H，s).
  162   402
  163   408
  164   464
  165   459
  166   404
  167   420
  168   375
  169   432
  170   380
  171   376
[表43]
Figure G2008800213354D01351
[表44]
Figure G2008800213354D01361
[表45]
Figure G2008800213354D01371
[表46]
Figure G2008800213354D01381
[表47]
Figure G2008800213354D01391
[表48]
Figure G2008800213354D01401
[表49]
Figure G2008800213354D01411
[表50]
Figure G2008800213354D01421
[表51]
Figure G2008800213354D01431
[表52]
Figure G2008800213354D01441
[表53]
Figure G2008800213354D01451
[表54]
Figure G2008800213354D01461
[表55]
Figure G2008800213354D01471
[表56]
Figure G2008800213354D01481
[表57]
Figure G2008800213354D01491
[表58]
Figure G2008800213354D01501
[表59]
Figure G2008800213354D01511
[表60]
Figure G2008800213354D01521
[表61]
Figure G2008800213354D01531
[表62]
Figure G2008800213354D01541
[表63]
Figure G2008800213354D01551
[表64]
[表65]
[表66]
Figure G2008800213354D01581
[表67]
Figure G2008800213354D01591
[表68]
Figure G2008800213354D01601
[表69]
Figure G2008800213354D01611
[表70]
Figure G2008800213354D01621
[表71]
Figure G2008800213354D01631
[表72]
Figure G2008800213354D01641
[表73]
Figure G2008800213354D01651
[表74]
Figure G2008800213354D01661
[表75]
Figure G2008800213354D01671
[表76]
Figure G2008800213354D01681
[表77]
Figure G2008800213354D01691
[表78]
Figure G2008800213354D01701
[表79]
Figure G2008800213354D01711
[表80]
Figure G2008800213354D01721
[表81]
Figure G2008800213354D01731
[表82]
Figure G2008800213354D01741
[表83]
[表84]
Figure G2008800213354D01761
[表85]
Figure G2008800213354D01771
[表86]
Figure G2008800213354D01781
[表87]
Figure G2008800213354D01791
[表88]
Figure G2008800213354D01801
[表89]
Figure G2008800213354D01811
[表90]
Figure G2008800213354D01821
[表91]
Figure G2008800213354D01831
[表92]
Figure G2008800213354D01841
[表93]
Figure G2008800213354D01851
[表94]
Figure G2008800213354D01861
[表95]
Figure G2008800213354D01871
[表96]
[表97]
Figure G2008800213354D01891
[表98]
Figure G2008800213354D01901
[表99]
[表100]
Figure G2008800213354D01921
[表101]
Figure G2008800213354D01931
[表102]
Figure G2008800213354D01941
[表103]
Figure G2008800213354D01951
[表104]
Figure G2008800213354D01961
[表105]
[表106]
[表107]
[表108]
[表109]
Figure G2008800213354D02011
[表110]
Figure G2008800213354D02021
[表111]
Figure G2008800213354D02031
[表112]
Figure G2008800213354D02041
[表113]
[表114]
Figure G2008800213354D02061
[表115]
Figure G2008800213354D02071
[表116]
Figure G2008800213354D02081
[表117]
Figure G2008800213354D02091
[表118]
Figure G2008800213354D02101
[表119]
Figure G2008800213354D02111
[表120]
Figure G2008800213354D02121
[表121]
Figure G2008800213354D02131
[表122]
Figure G2008800213354D02141
[表123]
Figure G2008800213354D02151
[表124]
Figure G2008800213354D02161
[表125]
[表126]
[表127]
Figure G2008800213354D02191
[表128]
Figure G2008800213354D02201
[表129]
Figure G2008800213354D02211
[表130]
[表131]
Figure G2008800213354D02231
[表132]
Figure G2008800213354D02241
[表133]
Figure G2008800213354D02251
[表134]
Figure G2008800213354D02261
[表135]
Figure G2008800213354D02271
[表136]
Figure G2008800213354D02281
[表137]
Figure G2008800213354D02291
[表138]
试验实施例：β-分泌酶抑制活性实验
将48.5μl底物肽溶液(生物素-XSEVNLDAEFRHDSGC-Eu：X＝ε-氨基-n-己酸，Eu＝铕穴状化合物(Europium cryptate))加到96孔板半块板(黑色板：Corning Incorporated)的各孔中，加入0.5μl试验样品(溶于N，N′-二甲基甲醛)和1μl重组人BACE-1(R&D Systems公司)后，将反应混合物在30℃下温育3小时。通过使Cryptate TBPCOOH mono SMP(CIS bio international公司)与生物素-XSEVNLDAEFRHDSGC(PeptideInstitute，Inc.)反应来合成底物肽。分别调节底物肽和重组人BACE-1的终浓度至18nM和7.4nM，该反应在乙酸钠缓冲液(50mM乙酸钠(pH5.0)、0.008％曲通(Triton)X-10)中进行。
在温育下进行反应后，将溶于磷酸缓冲液(150mMK2HPO4-KH2PO4(pH 7.0)、0.008％曲通X-100、0.8M KF)的50μl8.0μg/ml链霉抗生物素-XL665(CIS bio international公司)加到各孔中，在30℃下静置1小时。之后，采用Wallac 1420 multilabel计数器(Perkin Elmer life sciences公司)，测定荧光强度(激发波长：320nm，测量波长：620nm和665nm)。通过计算各波长的比率求出酶促活性(10,000x计数665/计数620)，并计算出针对酶促活性的50％抑制浓度。试验化合物的IC50值见下表139-141。
[表139]
  化合物编号   IC50(uM)
  3   0.08
  11   0.17
  12   0.16
  26   4.85
  34   0.10
  38   0.14
  41   0.15
  62   0.17
  65   0.72
  66   0.15
  70   0.09
  71   0.16
  72   0.11
  76   0.18
  80   0.07
  86   0.19
  87   0.09
  化合物编号   IC50(uM)
  92   0.08
  93   0.08
  94   0.17
  101   0.08
  105   0.13
  106   0.12
  109   0.10
  111   0.18
  114   0.16
  126   2.14
  136   0.11
  141   0.12
  149   9.25
  150   2.48
  151   6.77
  155   5.96
  163   6.79
  164   0.08
[表140]
  化合物编号   IC50(μM)
  461   0.03
  464   0.43
  468   0.02
  473   0.17
  478   0.08
  481   0.05
  484   0.29
  488   0.26
  491   0.09
  494   0.03
  497   0.09
  502   0.04
  505   0.03
  化合物编号   IC50(μM)
  508   0.04
  514   0.24
  517   0.13
  521   0.18
  526   0.41
  530   0.09
  537   0.02
  542   0.02
  544   0.17
  551   0.02
  559   0.42
  563   0.02
  566   0.18
  化合物编号   IC50(μM)
  576   0.02
  577   0.03
  579   0.14
  580   0.13
  585   0.06
  589   0.06
  591   0.10
  593   0.28
594 0.17
  597   0.07
  598   0.03
  599   0.03
  645   0.20
在同样的实验中，下列化合物的IC50值等于或小于1μM：
化合物4、5、6、8、10、18、19、20、21、22、29、32、33、35、43、45、46、58、59、63、64、68、69、75、77、78、79、81、82、83、84、85、88、89、90、91、95、96、97、98、100、102、103、104、107、108、110、112、113、115、116、117、118、119、120、121、123、124、125、127、131、132、133、134、135、142、143、144、145、148、152、157、158、162和165。
同样，在同样的实验中，下列化合物的IC50值等于或小于1μM：462、463、465、466、467、469、470、471、472、474、475、476、477、479、480、482、483、485、486、487、489、490、492、493、495、496、499、500、501、503、504、506、507、508、509、510、511、512、515、516、518、519、520、522、523、524、527、528、529、531、532、533、536、538、539、540、541、542、545、546、547、548、549、550、552、553、554、555、556、557、558、560、561、562、564、565、567、568、569、570、571、572、573、574、575、578、581、582、583、584、586、587、590、592、595、596、600、601、602、603、604、605、606、609、612、613、637、644和646。
[表141]
  化合物编号  IC50(μM)
  652   0.06
  655   0.01
  660   0.11
  662   0.17
  664   0.02
  665   0.87
  667   0.02
  668   0.51
  669   0.01
  674   0.01
  680   0.05
  689   0.04
  701   0.20
  702   0.16
在同样的实验中，下列化合物的IC50值等于或小于1μM：
化合物647、648、649、650、651、653、654、656、657、658、659、661、663、666、670、671、672、673、675、676、677、678、679、683、684、685、686、687、688、690、691、692、693、694、695、696和697、698、699、700、701和702。
制剂实施例1
颗粒剂使用下列成分制备：
成分    式(I)化合物    10mg
        乳糖           700mg
        玉米淀粉       274mg
        HPC-L          16mg
                       1000mg
将式(I)化合物和乳糖过60目筛。将玉米淀粉过120目筛，将这些过筛后的成分用V型搅拌器混合。将HPC-L(低粘度羟丙基纤维素)的水溶液加到混合粉中，捏和，造粒(押出造粒；孔径0.5-1mm)并进行干燥。将所得干燥颗粒用振动筛(12/60目)过筛，得到颗粒剂。
制剂实施例2
用于装胶囊的颗粒剂使用下列成分制备：
成分     式(I)化合物     15mg
         乳糖            90mg
         玉米淀粉        42mg
         HPC-L           3mg
                         150mg
将式(I)化合物和乳糖过60目筛。将玉米淀粉过120目筛，将这些过筛后的成分混合。将HPC-L的水溶液加到混合粉中，捏和，造粒并干燥。调整所得干燥颗粒的粒径，将各150mg充填到5号硬明胶胶囊中。
制剂实施例3
片剂使用下列成分制备：
成分        式(I)化合物     10mg
            乳糖            90mg
            微晶纤维素      30mg
            CMC-Na          15mg
            硬脂酸镁        5mg
                            150mg
将式(I)化合物、乳糖、微晶纤维素和CMC-Na(羧甲基纤维素钠盐)过60目筛并混合。将硬脂酸镁与上述已混匀的颗粒混合，得到用于片剂的混合粉，通过压片机压制，得到150mg的片剂。
制剂实施例4
将下列成分加热、混合并灭菌，得到注射剂。
成分         式(I)化合物           3mg
             非离子表面活性剂      15mg
             注射用纯净水          1ml
工业实用性
本发明的化合物可以是用于治疗由淀粉样蛋白β产生、分泌和/或沉积诱发的疾病的有益药物。

Claims (11)

1.一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FSB0000114282140000011
其中环A为苯基、吡啶基、苯并呋喃基或吡嗪基，各基团任选被一个或多个选自取代基X和取代基Y的取代基取代；
R1为任选被一个或多个卤素取代的C1-C15烷基；
R2a和R2b各自独立地为氢；
R3a、R3b、R3c和R3d各自独立地为氢、卤素、任选被一个或多个卤素取代的C1-C15烷基、苄氧基，或
R3a和R3b或者R3c和R3d可与所连接的碳原子一起形成C3-C10环烷基或者可形成氧代基，
前提条件是：
其中，
取代基X为
卤素、羟基、C1-C15烷氧基、羟基C1-C15烷氧基、C1-C15烷氧基C1-C15烷氧基、C1-C10脂族酰基、氨基、C1-C15烷硫基、氨基甲酰基、氰基，
任选被一个或多个选自卤素和C1-C15烷氧基取代的C1-C15烷基，
任选被一个或多个选自羟基和C1-C15烷氧基取代的C2-C15烯基，
任选被一个或多个选自C1-C15烷氧基取代的C2-C10炔基，
任选被一个或多个选自C1-C15烷氧基、C1-C15烷硫基、卤素、C1-C15烷氧基C1-C15烷氧基、氨基甲酰基、碳环基和杂环基取代的C1-C15烷氧基，
C2-C15烯基氧基，
任选被一个或多个选自卤素、氨基、羟基、C1-C15烷氧基和C1-C15烷氨基取代的C2-C10炔基氧基，
C2-C10炔基氨基，
任选被一个或多个选自C1-C15亚烷基取代的氨基氧基，
任选被一个或多个选自C1-C15烷基的取代基取代的杂环基，
任选被一个或多个选自卤素的取代基取代的碳环C1-C15烷氧基，
杂环C1-C15烷氧基，
氧代基，和
叠氮基；
取代基Y为
Figure FSB0000114282140000021
其中，Ak1、Ak2和Ak3各自独立地为(1)单键，(2)任选被一个或多个选自羟基亚氨基取代的C1-C10亚烷基，或(3)C2-C10亚炔基，
W1为O或S，
W2为O、S或NR5，
R5和R6各自独立地为氢或C2-C10炔基；
环B为任选被一个或多个选自取代基X的取代基取代的碳环基或任选被一个或多个选自取代基X的取代基取代的杂环基；
p为1或2；
其中所述碳环基为C3-C10环烷基、芳基或非芳环稠合的碳环基，
所述非芳环稠合的碳环基为其中两个或多个选自C3-C10环烷基和芳基的环基团稠合在一起的基团，
所述芳基为苯基、萘基、蒽基或菲基，
所述杂环为包含一个或多个独立选自O、S和N的5-或6-元杂芳基，或氧杂环丙基、吲哚基、喹喔啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、噻吩并吡啶基或嘧啶并吡啶基，
前提条件是不包括下列化合物i)和化合物ii)：
i)其中R2a为氢，R2b为氢、乙酰基或苯基，R1为甲基，环A为苯基或4-甲氧基苯基的化合物；和
ii)其中R2a为氢，R2b为氢、乙酰基或苯基，R1为乙基，环A为3，4-二甲氧基苯基的化合物。
2.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，
其中环A为
其中环A’为苯基、吡啶基、苯并呋喃基或吡嗪基，
G为：
Figure FSB0000114282140000032
其中R5为氢，
R6为C2-C10炔基，
W1为O或S，
W2为O、S或NR5，
Ak为任选被一个或多个羟基亚氨基取代的C1-C10亚烷基，或C2-C10亚炔基，
环B为任选被一个或多个选自取代基X的取代基取代的碳环基，或任选被一个或多个选自取代基X的取代基取代的杂环基，和
每个R5独立取值，
R4为卤素、羟基、卤代C1-C15烷基、C1-C15烷氧基、氨基或C1-C15烷硫基，每个R4独立取值。
3.权利要求2的化合物或其药学上可接受的盐，其中环A’为吡啶基或吡嗪基。
4.权利要求1-3中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为C1-C3烷基。
5.权利要求1-3中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3a、R3b、R3c和R3d全部为氢。
6.权利要求1-3中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3a和R3b相同且选自卤素和C1-C15烷基。
7.权利要求1-3中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3c和R3d相同且选自卤素和C1-C15烷基。
8.权利要求1-3中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3a和R3b或者R3c和R3d与所连接的碳原子一起形成碳环。
9.一种药物组合物，所述药物组合物包含权利要求1-8中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐作为活性成分。
10.一种具有BACE1抑制活性的药物组合物，所述药物组合物包含权利要求1-8中任一项的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分。
11.权利要求1-8中任一项的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗由BACE1诱发的疾病的药物中的用途。
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