JP5383484B2 - 環式基で置換されたアミノジヒドロチアジン誘導体 - Google Patents
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Description
セクレターゼはアミロイドβ前駆体タンパク質(APP)と呼ばれるタンパク質を細胞内で切断しアミロイドβタンパク質を生成させる酵素である。アミロイドβタンパク質のN末端の生成をつかさどる酵素はBACE1(beta-site APP-cleaving enzyme 1、βセクレターゼ)と呼ばれており、この酵素を阻害することによりアミロイドβタンパク質生成が抑制され、アルツハイマー症治療剤になり得ると考えられる。
特許文献1には本発明化合物と構造が類似した化合物が記載されており、NO合成酵素阻害活性を有し、痴呆に有効である旨開示されている。
特許文献2〜5、非特許文献1および非特許文献2には本発明と構造が類似した化合物が記載されているが、それぞれ、血圧上昇剤、モルヒネ様鎮痛剤またはトランキライザー、医薬品中間体、NPYY5拮抗剤、鎮痛剤等として有用である旨記載されている。
BACE−1阻害剤として特許文献6〜14等が知られているが、いずれも本発明化合物とは異なる骨格を有するものである。
また、BACE−1阻害剤として特許文献15が知られている。
1)式(I):
R1は置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよい炭素環式基または置換基を有していてもよい複素環式基であり、
R2aおよびR2bは各々独立して水素、置換基を有していてもよい低級アルキルまたは置換基を有していてもよいアシルであり、
R3a、R3b、R3cおよびR3dは各々独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよいアシル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよい炭素環低級アルキル、置換基を有していてもよい複素環低級アルキル、置換基を有していてもよい炭素環低級アルコキシ、置換基を有していてもよい複素環低級アルコキシ、置換基を有していてもよい低級アルキルチオ、カルボキシ、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル、置換基を有していてもよいアミノ、置換基を有していてもよいカルバモイル、置換基を有していてもよい炭素環式基または置換基を有していてもよい複素環式基であるか、R3aおよびR3bまたはR3cおよびR3dが、結合する炭素原子と一緒になって炭素環を形成するか、またはオキソを形成する。
ただし、以下の化合物を除く。
i)R2aが水素であり、R2bが水素、アセチルまたはフェニルであり、R1がメチルであり、環Aがフェニルまたは4−メトキシフェニルである化合物、
ii)R2aが水素であり、R2bが水素、アセチルまたはフェニルであり、R1がエチルであり、環Aが3,4−ジメトキシフェニルである化合物。)
で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
R1は置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよい炭素環式基または置換基を有していてもよい複素環式基であり、
R2aおよびR2bは各々独立して水素、置換基を有していてもよい低級アルキルまたは置換基を有していてもよいアシルであり、
R3a、R3b、R3cおよびR3dは各々独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよいアシル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよい低級アルキルチオ、カルボキシ、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル、置換基を有していてもよいアミノ、置換基を有していてもよいカルバモイル、置換基を有していてもよい炭素環式基または置換基を有していてもよい複素環式基であるか、R3aおよびR3bまたはR3cおよびR3dが、結合する炭素原子と一緒になって炭素環を形成する。
ただし、以下の化合物を除く。
i)R2aが水素であり、R2bが水素、アセチルまたはフェニルであり、R1がメチルであり、環Aがフェニルまたは4−メトキシフェニルである化合物、
ii)R2aが水素であり、R2bが水素、アセチルまたはフェニルであり、R1がエチルであり、環Aが3,4−ジメトキシフェニルである化合物。)
で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
Gは
R6は置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニルまたは置換基を有していてもよい低級アルキニルであり、
W1はOまたはSであり、
W2はO、SまたはNR5であり、
Akは置換基を有していてもよい低級アルキレン、置換基を有していてもよい低級アルケニレンまたは置換基を有していてもよい低級アルキニレンであり、
環Bは置換基を有していてもよい炭素環式基または置換基を有していてもよい複素環式基であり、各々のR5は異なっていてもよい)であり、
R4はハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、ハロゲノ低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、アシルアミノまたは低級アルキルチオであり、nは0〜2の整数であり、各々のR4は異なっていてもよい)
である、上記1)または1’)記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
Gは
R6は置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニルまたは置換基を有していてもよい低級アルキニルであり、
W1はOまたはSであり、
W2はO、SまたはNR5であり、
Akは置換基を有していてもよい低級アルキレン、置換基を有していてもよい低級アルケニレンまたは置換基を有していてもよい低級アルキニレンであり、
環Bは置換基を有していてもよい炭素環式基または置換基を有していてもよい複素環式基であり、各々のR5は異なっていてもよい)であり、
R4はハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、ハロゲノ低級アルキル、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、アシルアミノまたは低級アルキルチオであり、nは0〜2の整数であり、各々のR4は異なっていてもよい)
である、上記1)または1’)記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
3’)環A’がフェニルである、上記2)または2’)記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
3’’)環A’が含窒素芳香族複素単環式基である、上記2)または2’)記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
3’’’)環A’がピリジルである、上記2)または2’)記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
4’)R1が置換基を有していてもよい低級アルキニルである、上記1)〜3)、1’)、2’)、3’)、3’’)または3’’’)、のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
5)R2aおよびR2bが共に水素である、上記1)〜4)、1’)、2’)、3’)、3’’)、3’’’)または4’)のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
6)R3a、R3b、R3cおよびR3dが全て水素である、上記1)〜5)、1’)、2’)、3’)、3’’)、3’’’)または4’)のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
6’)R3aおよびR3bが、ハロゲンまたは置換基を有していてもよい低級アルキルから選ばれる同一の置換基である上記1)〜5)、1’)、2’)、3’)、3’’)、3’’’)または4’)のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
6’’)R3cおよびR3dが、ハロゲンまたは置換基を有していてもよい低級アルキルから選ばれる同一の置換基である上記1)〜5)、1’)、2’)、3’)、3’’)、3’’’)または4’)のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
6’’’)R3aおよびR3bまたはR3cおよびR3dが、結合する炭素原子と一緒になって炭素環を形成する上記1)〜5)、1’)、2’)、3’)、3’’)、3’’’)または4’)のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
7’)R3cおよびR3dが、結合する炭素原子と一緒になってオキソを形成する上記1)〜5)、1’)、2’)、3’)、3’’)、3’’’)または4’)のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
8)上記1)〜7)、1’)、2’)、3’)、3’’)、3’’’)、4’)、6’)、6’’)、6’’’)または7’)のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を有効成分とすることを特徴とする、医薬組成物、
9)上記1)〜7)、1’)、2’)、3’)、3’’)、3’’’)、4’)、6’)、6’’)、6’’’)または7’)のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を有効成分とすることを特徴とする、BACE1阻害剤、
を提供する。
10)アミロイドβ産生抑制剤である、上記9)記載のBACE1阻害剤、
11)アミロイドβタンパク質の産生、分泌および/または沈着により誘発される疾患の治療剤である、上記9)記載のBACE1阻害剤、
12)アルツハイマー症治療剤である、上記9)記載のBACE1阻害剤、
13)上記1)記載の式(I)で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を投与することを特徴とする、アミロイドβタンパク質の産生、分泌または沈着により誘発される疾患の治療方法、
14)アミロイドβタンパク質の産生、分泌または沈着により誘発される疾患の治療のための医薬を製造するための、上記1)記載の式(I)で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物の使用、
15)上記1)記載の式(I)で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を投与することを特徴とする、BACE1に起因する疾患の治療方法、
16)BACE1に起因する疾患の治療のための医薬を製造するための、上記1)記載の式(I)で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物の使用、
17)上記1)記載の式(I)で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を投与することを特徴とする、アルツハイマー症の治療方法、
18)アルツハイマー症の治療のための医薬を製造するための、上記1)記載の式(I)で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物の使用
を提供する。
「ハロゲノ低級アルキル」および「ハロゲノ低級アルコキシカルボニル」のハロゲン部分は上記「ハロゲン」と同様である。
「低級アルキル」とは、炭素数1〜15、好ましくは炭素数1〜10、より好ましくは炭素数1〜6、さらに好ましくは炭素数1〜3の直鎖または分枝状のアルキルを包含し、例えばメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、n−へプチル、イソヘプチル、n−オクチル、イソオクチル、n−ノニルおよびn−デシル等が挙げられる。
「低級アルコキシ」、「ハロゲノ低級アルキル」、「ヒドロキシ低級アルキル」、「ヒドロキシ低級アルコキシ」、「低級アルコキシカルボニル」、「ハロゲノ低級アルコキシカルボニル」、「低級アルコキシカルボニル低級アルキル」、「低級アルキルアミノ」、「低級アルコキシ低級アルキル」、「ヒドロキシイミノ低級アルキル」、「低級アルコキシイミノ低級アルキル」、「アミノ低級アルキル」、「低級アルコキシ低級アルコキシ」、「低級アルコキシ低級アルケニル」、「低級アルコキシカルボニル低級アルケニル」、「低級アルコキシ低級アルキニル」、「低級アルコキシカルボニル低級アルキニル」、「低級アルキルカルバモイル」、「ヒドロキシ低級アルキルカルバモイル」、「低級アルコキシイミノ」、「低級アルキルチオ」、「低級アルキルスルホニル」、「低級アルキルスルホニルオキシ」「低級アルキルスルファモイル」、「低級アルキルスルフィニル」、「炭素環低級アルキル」、「炭素環低級アルキル」、「炭素環低級アルコキシ」、「炭素環低級アルコキシカルボニル」、「炭素環低級アルキルアミノ」、「炭素環低級アルキルカルバモイル」、「シクロアルキル低級アルキル」、「シクロアルキル低級アルコキシ」、「シクロアルキル低級アルキルアミノ」、「シクロアルキル低級アルコキシカルボニル」、「シクロアルキル低級アルキルカルバモイル」、「アリール低級アルキル」、「アリール低級アルコキシ」、「アリール低級アルキルアミノ」、「アリール低級アルコキシカルボニル」、「アリール低級アルキルカルバモイル」、「複素環低級アルキル」、「複素環低級アルコキシ」、「複素環低級アルキルアミノ」、「複素環低級アルコキシカルボニル」および「複素環低級アルキルカルバモイル」の低級アルキル部分も上記「低級アルキル」と同様である。
「置換基を有していてもよい低級アルキル」は置換基群αから選択される1以上の基で置換されていてもよい。
「置換基を有していてもよい低級アルコキシ」、「置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル」および「置換基を有していてもよい低級アルキルチオ」の置換基としては上記置換基群αから選択される1以上の基が挙げられる。
「低級アルキリデン」とは、上記「低級アルキル」の2価の基を包含し、例えばメチリデン、エチリデン、プロピリデン、イソプロピリデン、ブチリデン、ペンチリデン、ヘキシリデン等である。
「低級アルキニル」とは、任意の位置に1以上の三重結合を有する炭素数2〜10、好ましくは炭素数2〜8、さらに好ましくは炭素数3〜6の直鎖または分枝状のアルキニルを包含する。具体的には、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニル等を包含する。これらはさらに任意の位置に二重結合を有していてもよい。
「置換基を有していてもよい低級アルケニル」および「置換基を有していてもよい低級アルキニル」の置換基としては上記置換基群αから選択される1以上の基が挙げられる。
「ヒドロキシ低級アルケニル」、「低級アルコキシ低級アルケニル」、「低級アルコキシカルボニル低級アルケニル」、「炭素環低級アルケニル」、「低級アルケニルオキシ」、「低級アルケニルチオ」、「低級アルケニルアミノ」の低級アルケニル部分は上記「低級アルケニル」と同様である。
「ヒドロキシ低級アルキニル」、「低級アルコキシ低級アルキニル」、「低級アルコキシカルボニル低級アルキニル」、「炭素環低級アルキニル」、「低級アルキニルオキシ」、「低級アルケニルアミノ」、「低級アルキニルアミノ」の低級アルキニル部分は上記「低級アルキニル」と同様である。
「アシル」とは、炭素数1〜10の脂肪族アシル、炭素環カルボニルおよび複素環カルボニルを包含する。具体的には、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、アクリロイル、プロピオロイル、メタクリロイル、クロトノイル、ベンゾイル、シクロヘキサンカルボニル、ピリジンカルボニル、フランカルボニル、チオフェンカルボニル、ベンゾチアゾールカルボニル、ピラジンカルボニル、ピペリジンカルボニル、チオモルホリノ等が例示される。
「アシルアミノ」および「アシルオキシ」のアシル部分も上記と同様である。
「置換基を有していてもよいアシル」の置換基としては、置換基群αから選択される1以上の基が挙げられる。また、炭素環カルボニルおよび複素環カルボニルの環部分は、低級アルキル、置換基群α、および置換基群αから選択される1以上の基により置換された低級アルキルから選択される1以上の基により置換されていてもよい。
「シクロアルキル」とは炭素数3〜10、好ましくは炭素数3〜8、より好ましくは炭素数4〜8の炭素環式基であり、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニルおよびシクロデシル等を包含する。
「シクロアルキル低級アルキル」、「シクロアルキルオキシ」、「シクロアルキル低級アルコキシ」、「シクロアルキルチオ」、「シクロアルキルアミノ」、「シクロアルキル低級アルキルアミノ」、「シクロアルキルスルファモイル」、「シクロアルキルスルホニル」、「シクロアルキルカルバモイル」、「シクロアルキル低級アルキルカルバモイル」、「シクロアルキル低級アルコキシカルボニル」、「シクロアルキルカルボニル」のシクロアルキル部分も上記「シクロアルキル」と同様である。
「シクロアルケニル」とは、上記シクロアルキルの環中の任意の位置に1以上の二重結合を有しているものを包含し、具体的にはシクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロへプチニル、シクロオクチニルおよびシクロヘキサジエニル等が挙げられる。
「アリール」とは、フェニル、ナフチル、アントリルおよびフェナントリル等を包含し、特にフェニルが好ましい。
「非芳香族縮合炭素環式基」とは、上記「シクロアルキル」、「シクロアルケニル」および「アリール」から選択される2個以上の環状基が縮合した基を包含し、具体的にはインダニル、インデニル、テトラヒドロナフチルおよびフルオレニル等が挙げられる。
「結合する炭素原子と一緒になって炭素環を形成する」とは、2個の置換基が一緒になって上記「シクロアルキル」を形成することをいう。
「アリール低級アルキル」、「アリールオキシ」、「アリールオキシカルボニル」、「アリールオキシカルボニルオキシ」、「アリール低級アルコキシカルボニル」、「アリールチオ」、「アリールアミノ」、「アリール低級アルコキシ」、「アリール低級アルキルアミノ」、「アリールスルホニル」、「アリールスルホニルオキシ」、「アリールスルフィニル」、「アリールスルファモイル」、「アリールカルバモイル」および「アリール低級アルキルカルバモイル」のアリール部分も上記「アリール」と同様である。
ジオキサニル、チイラニル、オキシラニル、オキセタニル、オキサチオラニル、アゼチジニル、チアニル、チアゾリジニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、モルホリノ、チオモルホリニル、チオモルホリノ、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロチアゾリル、テトラヒドロチアゾリル、テトラヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジニル、ヘキサヒドロアゼピニル、テトラヒドロジアゼピニル、テトラヒドロピリダジニル等の非芳香族複素環式基;インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリジニル、インドリニル、イソインドリニル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、プリニル、プテリジニル、ベンゾピラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、チエノピリジル、チエノピロリル、チエノピラゾリル、チエノピラジニル、フロピロリル、チエノチエニル、イミダゾピリジル、ピラゾロピリジル、チアゾロピリジル、ピラゾロピリミジニル、ピラゾロトリアニジル、ピリダゾロピリジル、トリアゾロピリジル、イミダゾチアゾリル、ピラジノピリダジニル、キナゾリニル、キノリル、イソキノリル、ナフチリジニル、ジヒドロチアゾロピリミジニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンズオキサジニル、ジヒドロベンズイミダゾリル、テトラヒドロベンゾチエニル、テトラヒドロベンゾフリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキソニル、クロマニル、クロメニル、オクタヒドロクロメニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ジヒドロベンゾオキセジニル、ジヒドロベンゾジオキセピニル、ジヒドロチエノジオキシニル等の2環の縮合複素環式基;およびカルバゾリル、アクリジニル、キサンテニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、ジベンゾフリル、イミダゾキノリル、テトラヒドロカルバゾリル等の3環の縮合複素環式基等を包含する。好ましくは5〜6員のヘテロアリールまたは非芳香族複素環式基である。
「含窒素芳香族複素環式基」とは、上記「複素環式基」のうち、少なくとも1個の窒素を含有する基であり、例えばピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル等の5〜6員のヘテロアリール;インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリジニル、インドリニル、イソインドリニル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、プリニル、プテリジニル、ベンゾピラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジル、ピラゾロピリジン、トリアゾロピリジル、イミダゾチアゾリル、ピラジノピリダジニル、キナゾリニル、キノリル、イソキノリル、ナフチリジニル、ジヒドロベンゾフリル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ジヒドロベンズオキサジン等の2環の縮合複素環式基;カルバゾリル、アクリジニル、キサンテニル、、イミダゾキノリル等の3環の縮合複素環式基;およびピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、モルホリノ、チオモルホリニル、チオモルホリノ、ジヒドロピリジル、ジヒドロベンズイミダゾリル、テトラヒドロピリジル、テトラヒドロチアゾリル、テトラヒドロイソチアゾリル等を包含する。
上記「複素環式基」、「含窒素芳香族複素環式基」の結合手はいずれの環に位置していてもよい。
「含窒素芳香族複素単環式基」とは、上記「含窒素芳香族複素環式基」のうち、単環性のものをいう。例えばピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル等の5〜6員のヘテロアリール等を包含する。
上記「含窒素芳香族複素単環式基」の結合手はいずれの炭素原子上に位置していてもよい。
置換基群α(好ましくはハロゲン、ヒドロキシ、アシル、アシルオキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、アミノ、シアノ、低級アルキルアミノ、低級アルキルチオ等)、
置換基群α、ヒドロキシイミノおよび低級アルコキシイミノから選択される1以上の基で置換されていてもよい低級アルキル(ここで、好ましい置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル等)、
置換基群αから選択される1以上の基で置換されたアミノ低級アルキル(ここで、好ましい置換基としては、アシル、低級アルキルおよび/または低級アルコキシ等)、
ヒドロキシイミノ低級アルキル、低級アルコキシイミノ低級アルキル、
置換基群αから選択される1以上の基で置換されていてもよい低級アルケニル(ここで、好ましい置換基としては、低級アルコキシカルボニル、ハロゲンおよび/またはハロゲノ低級アルコキシカルボニル等)、
置換基群αから選択される1以上の基で置換されていてもよい低級アルキニル(ここで、好ましい置換基としては、低級アルコキシカルボニル等)、
置換基群αから選択される1以上の基で置換されていてもよい低級アルコキシ(ここで、好ましい置換基としては、ハロゲン、カルバモイル、オキセタン、低級アルキルカルバモイル、ヒドロキシ低級アルキルカルバモイル等)、
置換基群αから選択される1以上の基で置換されていてもよい低級アルコキシ低級アルコキシ、
置換基群αから選択される1以上の基で置換されていてもよい低級アルケニルオキシ(ここで、好ましい置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキルアミノ等)、
置換基群αから選択される1以上の基で置換されていてもよい低級アルコキシ低級アルケニルオキシ、
置換基群αから選択される1以上の基で置換されていてもよい低級アルキニルオキシ(ここで、好ましい置換基として、ハロゲン、ヒドロキシ等)、
置換基群αから選択される1以上の基で置換されていてもよい低級アルコキシ低級アルキニルオキシ、
置換基群αから選択される1以上の基で置換されていてもよい低級アルケニルチオ、
置換基群αから選択される1以上の基で置換されていてもよい低級アルキニルチオ、
置換基群αから選択される1以上の基で置換された低級アルキルアミノ、
置換基群αから選択される1以上の基で置換された低級アルケニルアミノ、
置換基群αから選択される1以上の基で置換された低級アルキニルアミノ、
置換基群αおよび低級アルキリデンから選択される1以上の基で置換されていてもよいアミノオキシ、
置換基群αから選択される1以上の基で置換されたアシル、
置換基群αから選択される1以上の基で置換されていてもよい低級アルキルスルホニル、
置換基群αから選択される1以上の基で置換されていてもよい低級アルキルスルフィニル、
スルファモイル、
置換基群αから選択される1以上の基で置換されていてもよい低級アルキルスルファモイル、
置換基群α、アジド、低級アルキルおよびハロゲノ低級アルキルからなる群から選択される1以上の基で置換されていてもよい炭素環式基(好ましくは、シクロアルキル、アリール等)、
置換基群α、アジド、低級アルキルおよびハロゲノ低級アルキルからなる群から選択される1以上の基で置換されていてもよい複素環式基、
置換基群α、アジド、低級アルキルおよびハロゲノ低級アルキルからなる群から選択される1以上の基で置換されていてもよい炭素環低級アルキル(好ましくは、シクロアルキル低級アルキル、アリール低級アルキル等)、
置換基群α、アジド、低級アルキルおよびハロゲノ低級アルキルからなる群から選択される1以上の基で置換されていてもよい複素環低級アルキル、
置換基群α、アジド、低級アルキルおよびハロゲノ低級アルキルからなる群から選択される1以上の基で置換されていてもよい炭素環オキシ(好ましくは、シクロアルキルオキシ、アリールオキシ等)
置換基群α、アジド、低級アルキルおよびハロゲノ低級アルキルからなる群から選択される1以上の基で置換されていてもよい複素環オキシ、
置換基群α、アジド、低級アルキルおよびハロゲノ低級アルキルからなる群から選択される1以上の基で置換されていてもよい炭素環低級アルコキシ(好ましくは、シクロアルキル低級アルコキシ、アリール低級アルコキシ等)、
置換基群α、アジド、低級アルキルおよびハロゲノ低級アルキルからなる群から選択される1以上の基で置換されていてもよい複素環低級アルコキシ、
置換基群α、アジド、低級アルキルおよびハロゲノ低級アルキルからなる群から選択される1以上の基で置換されていてもよい炭素環低級アルコキシカルボニル(好ましくは、シクロアルキル低級アルコキシカルボニル、アリール低級アルコキシカルボニル等)、
置換基群α、アジド、低級アルキルおよびハロゲノ低級アルキルからなる群から選択される1以上の基で置換されていてもよい炭素環チオ(好ましくは、シクロアルキルチオ、アリールチオ等)、
置換基群α、アジド、低級アルキルおよびハロゲノ低級アルキルからなる群から選択される1以上の基で置換されていてもよい複素環チオ、
置換基群α、アジド、低級アルキルおよびハロゲノ低級アルキルからなる群から選択される1以上の基で置換されていてもよい炭素環アミノ(好ましくは、シクロアルキルアミノ、アリールアミノ等)、
置換基群α、アジド、低級アルキルおよびハロゲノ低級アルキルからなる群から選択される1以上の基で置換されていてもよい複素環アミノ、
置換基群α、アジド、低級アルキルおよびハロゲノ低級アルキルからなる群から選択される1以上の基で置換されていてもよい炭素環低級アルキルアミノ(好ましくは、シクロアルキル低級アルキルアミノ、アリール低級アルキルアミノ等)、
置換基群α、アジド、低級アルキルおよびハロゲノ低級アルキルからなる群から選択される1以上の基で置換されていてもよい複素環低級アルキルアミノ、
置換基群αから選択される1以上の基で置換されていてもよい低級アルキルスルファモイル、
置換基群α、アジド、低級アルキルおよびハロゲノ低級アルキルからなる群から選択される1以上の基で置換されていてもよい炭素環スルファモイル(好ましくは、シクロアルキルスルファモイル、アリールスルファモイル等)、
置換基群α、アジド、低級アルキルおよびハロゲノ低級アルキルからなる群から選択される1以上の基で置換されていてもよい複素環スルファモイル、
置換基群α、アジド、低級アルキルおよびハロゲノ低級アルキルからなる群から選択される1以上の基で置換されていてもよい炭素環スルホニル(好ましくは、シクロアルキルスルホニル、アリールスルホニル等)、
置換基群α、アジド、低級アルキルおよびハロゲノ低級アルキルからなる群から選択される1以上の基で置換されていてもよい複素環スルホニル、
置換基群α、アジド、低級アルキルおよびハロゲノ低級アルキルからなる群から選択される1以上の基で置換されていてもよい炭素環カルバモイル(好ましくは、シクロアルキルカルバモイル、アリールカルバモイル等)、
置換基群α、アジド、低級アルキルおよびハロゲノ低級アルキルからなる群から選択される1以上の基で置換されていてもよい複素環カルバモイル、
置換基群α、アジド、低級アルキルおよびハロゲノ低級アルキルからなる群から選択される1以上の基で置換されていてもよい炭素環低級アルキルカルバモイル(好ましくは、シクロアルキル低級アルキルカルバモイル、アリール低級アルキルカルバモイル)、
置換基群α、アジド、低級アルキルおよびハロゲノ低級アルキルからなる群から選択される1以上の基で置換されていてもよい複素環低級アルキルカルバモイル、
置換基群α、アジド、低級アルキルおよびハロゲノ低級アルキルからなる群から選択される1以上の基で置換されていてもよい炭素環オキシカルボニル(好ましくは、シクロアルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル等)、
置換基群α、アジド、低級アルキルおよびハロゲノ低級アルキルからなる群から選択される1以上の基で置換されていてもよい複素環オキシカルボニル、
ハロゲンで置換されていてもよい低級アルキレンジオキシ、および
オキソ、アジド等が挙げられる。これらから選択される1以上の基で置換されていてもよい。
Ak4は置換基を有していてもよい低級アルキレン、置換基を有していてもよい低級アルケニレンまたは置換基を有していてもよい低級アルキニレンであり、
W1およびW3は各々独立してOまたはSであり、
W2はO、SまたはNR5であり、
R5およびR6は各々独立して水素、低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ低級アルキル、低級アルコキシカルボニル低級アルキル、炭素環低級アルキル、低級アルケニル、ヒドロキシ低級アルケニル、低級アルコキシ低級アルケニル、低級アルコキシカルボニル低級アルケニル、炭素環低級アルケニル、低級アルキニル、ヒドロキシ低級アルキニル、低級アルコキシ低級アルキニル、低級アルコキシカルボニル低級アルキニル、炭素環低級アルキニルまたはアシルであり、
R7は水素または低級アルキルであり、
環Bが置換基を有していてもよい炭素環式基または置換基を有していてもよい複素環式基であり、
pは1または2である)
で示される基から選択される1以上の基で置換されていてもよい。複数のW1、複数のW3、複数のR5等が存在する場合には、各々独立して異なっていてもよい。
(xii)において酸素原子は置換基R7に対してシスまたはトランスの関係であってよい。
である。
「ヘテロアリール」とは、上記「複素環式基」のうち、芳香族環式基であるものを包含する。
「低級アルキレンジオキシ」の低級アルキレン部分も上記「低級アルキレン」と同様である。
「低級アルケニレン」とは、任意の位置に二重結合を有する直鎖または分枝状の炭素数2〜10、好ましくは炭素数2〜6、より好ましくは炭素数2〜4の2価の炭素鎖を包含する。具体的にはビニレン、プロペニレン、ブテニレン、ブタジエニレン、メチルプロペニレン、ペンテニレンおよびヘキセニレン等が挙げられる。
「低級アルキニレン」とは、任意の位置に三重結合を有し、さらに二重結合を有していてもよい、直鎖または分枝状の炭素数2〜10、より好ましくは炭素数2〜6、より好ましくは炭素数2〜4の2価の炭素鎖を包含する。具体的にはエチニレン、プロピニレン、ブチニレン、ペンチニレンおよびヘキシニレン等が挙げられる。
「置換基を有していてもよい低級アルキレン」、「置換基を有していてもよい低級アルケニレン」、「置換基を有していてもよい低級アルキニレン」の置換基としては置換基群αが挙げられ、好ましくはハロゲン、ヒドロキシ等である。
「置換基を有していてもよい炭素環低級アルキル」、「置換基を有していてもよい複素環低級アルキル」、「置換基を有していてもよい炭素環低級アルコキシ」および「置換基を有していてもよい複素環低級アルコキシ」の置換基としては、低級アルキルおよび置換基群αから選択される1以上の基が挙げられる。
化合物(I)は製薬上許容される塩を包含する。例えば、アルカリ金属(リチウム、ナトリウムまたはカリウム等)、アルカリ土類金属(マグネシウムまたはカルシウム等)、アンモニウム、有機塩基およびアミノ酸との塩、または無機酸(塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、リン酸またはヨウ化水素酸等)、および有機酸(酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、マンデル酸、グルタル酸、リンゴ酸、安息香酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸またはエタンスルホン酸等)との塩が挙げられる。特に塩酸、リン酸、酒石酸またはメタンスルホン酸等が好ましい。これらの塩は、通常行われる方法によって形成させることができる。
また、化合物(I)は特定の異性体に限定するものではなく、全ての可能な異性体(ケト−エノール異性体、イミン-エナミン異性体、ジアステレオ異性体、光学異性体および回転異性体等)やラセミ体を含むものである。例えばR2aが水素である化合物(I)は以下のような互変異性体を包含する。
第一工程
市販または公知の方法により調製できる化合物aをエーテル、テトラヒドロフラン等の溶媒またはエーテル−テトラヒドロフラン等の混合溶媒中、−100℃〜50℃、好ましくは−80℃〜0℃にてビニルマグネシウムクロリド、ビニルマグネシウムブロミド、プロペニルマグネシウムブロミド等の目的とする化合物に対応する置換基を有するグリニア試薬を加えて0.2時間〜24時間、好ましくは0.2時間〜5時間反応させることにより、化合物bを得ることができる。
第二工程
化合物bにトルエン等の溶媒の存在下または非存在下に酢酸、トリフルオロ酢酸、塩化水素、硫酸等の酸またはそれらの混合物中、チオ尿素またはN−メチルチオ尿素、N,N’−ジメチルチオ尿素等の目的とする化合物に対応する置換基を有する置換チオ尿素を加え、−20℃〜100℃好ましくは0℃〜80℃で0.5時間〜120時間、好ましくは1時間〜72時間反応させることにより、化合物cを得ることができる。
第三工程
化合物cにトルエン等の溶媒の存在下または非存在下にトリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、硫酸等の酸またはそれらの混合物を加え、−20℃〜100℃好ましくは0℃〜50℃で0.5〜120時間好ましくは1時間〜72時間反応させることにより、R2bが水素である場合(I−2)を、R2cが水素である場合(I−1)をそれぞれ得ることができる。
第一工程
市販または公知の方法により調製できる化合物dをトルエン、クロロホルム、テトラヒドロフラン等の溶媒中、水および塩酸、硫酸等の酸の存在下にチオシアン酸ナトリウム、チオシアン酸アンモニウム等のチオシアン酸塩を0℃〜150℃好ましくは20℃〜100℃で0.5時間〜24時間、好ましくは1時間〜12時間反応させることにより、化合物eを得ることができる。
第二工程
化合物eにテトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、水などの溶媒中またはエタノール−水等の混合溶媒中、燐酸二水素ナトリウム等の緩衝剤存在下または非存在下、水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤を加え、−80℃〜50℃、好ましくは−20℃〜20℃で0.1時間〜24時間、好ましくは0.5時間〜12時間反応させることにより、化合物fを得ることができる。
第三工程
化合物fをトルエン、ジクロロメタン等の溶媒の存在下または非存在下に、塩化チオニル、オキシ塩化燐、四臭化炭素−トリフェニルホスフィン等のハロゲン化剤と−80℃〜50℃、好ましくは−20℃〜20℃で0.1時間〜24時間、好ましくは0.5時間〜12時間反応させるか、化合物fにトルエン、ジクロロメタン等の溶媒中、トリエチルアミン等の塩基の存在下にメタンスルホニルクロリド、p−トルエンスルホニルクロリド等のスルホン化剤を−80℃〜50℃、好ましくは−20℃〜20℃で0.1時間〜24時間、好ましくは0.5時間〜12時間反応させることにより化合物gを得ることができる。
第四工程
化合物gにメタノール、エタノール、水等の溶媒中またはメタノール−水等の混合溶媒中アンモニアまたはメチルアミン等の第一アミンを、−20℃〜80℃、好ましくは0℃〜40℃で0.5時間〜48時間、好ましくは1時間〜24時間反応させることにより、化合物(I−3)を得ることができる。
第一工程
市販または公知の方法により調製できる化合物oに、エタノール、メタノール、テトラヒドロフラン、トルエンなどの溶媒中、チオ尿素またはN−メチルチオ尿素、N,N−ジメチルチオ尿素、N,N’−ジメチルチオ尿素等の目的とする化合物に対応する置換チオ尿素と、−20℃〜200℃好ましくは0℃〜150℃で0.5時間〜200時間、好ましくは1時間〜120時間反応させることにより、化合物pを得ることができる。
第二工程
化合物pをエーテル、テトラヒドロフラン等の溶媒中、またはそれらの混合溶媒中、−100℃〜50℃、好ましくは−80℃〜30℃にてメチルマグネシウムクロリド、エチルマグネシウムブロミド、ベンジルマグネシウムブロミド等の目的とする化合物に対応するグリニア試薬を加えて0.2時間〜24時間、好ましくは0.5時間〜5時間反応させることにより、化合物qを得ることができる。
第三工程
化合物qにトルエン等の溶媒の存在下または非存在下にトリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、硫酸等の酸またはそれらの混合物を加え、−20℃〜100℃好ましくは0℃〜50℃で0.5時間〜200時間、好ましくは1時間〜150時間反応させることにより、化合物(I−6)(R2c=H)または(I−7)(R2b=H)を得ることができる。
第一工程
公知の方法により調製できる化合物rに,酢酸等の溶媒中,塩化アンモニウムを 0℃〜200℃,好ましくは10℃〜100℃で0.1時間〜100時間、好ましくは0.5時間〜24時間反応させることにより、化合物を得ることができる。
第二工程
化合物sと水素化リチウムアルミニウム,水素化ジイソブチルアルミニウム等の還元剤をテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等の溶媒中、−80℃〜150℃、好ましくは0℃〜100℃で0.1時間〜24時間、好ましくは0.5時間〜12時間反応させることにより、化合物tを得ることができる。
第三工程
化合物tに,トルエン、クロロホルム、テトラヒドロフラン等の溶媒中、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、水酸化ナトリウムなどの塩基の存在下または非存在下、4−メトキシベンジルイソチオシアナート、t−ブチルイソチオシアナートなどの目的とする化合物に対応するイソチオシアナートあるいは、N,N−ジメチルチオカルバモイルクロリド、N,N−ジエチルチオカルバモイルクロリドなどの目的とする化合物に対応するカルバモイルハライドを0℃〜150℃好ましくは20℃〜100℃で0.5時間〜120時間、好ましくは1時間〜72時間反応させることにより、化合物uを得ることができる。
第四工程
化合物uをアセトニトリル、トルエン、ジクロロメタン等の溶媒中に、塩化チオニル、オキシ塩化燐、四臭化炭素−トリフェニルホスフィン等のハロゲン化剤と−80℃〜50℃、好ましくは−20℃〜20℃で0.1時間〜24時間、好ましくは0.5時間〜12時間反応させるか、化合物uにトルエン、ジクロロメタン等の溶媒中、トリエチルアミン等の塩基の存在下にメタンスルホニルクロリド、p−トルエンスルホニルクロリド等のスルホニル化剤を−80℃〜50℃、好ましくは−20℃〜20℃で0.1時間〜24時間、好ましくは0.5時間〜12時間反応させる。得られたハロゲン化物、またはスルホン酸エステル誘導体に、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウムなどの塩基を、0℃〜150℃好ましくは20℃〜100℃で0.5時間〜120時間、好ましくは1時間〜72時間反応させることにより、化合物(I−8)を得ることができる。
R2bが水素である化合物(I−12)をテトラヒドロフラン、ジクロロメタン等の溶媒の存在下または非存在下に、ピリジン、トリエチルアミン等の塩基の存在下または非存在下、ベンゾイルクロリド、2−フロイルクロリド、無水酢酸等の目的とする化合物に対応する置換基を有するアシル化剤と−80℃〜100℃好ましくは−20℃〜40℃で0.1時間〜24時間、好ましくは1時間〜12時間反応させるか、あるいは化合物(I−12)を、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン等の溶媒中、ジシクロヘキシルカルボジイミド,カルボニルジイミダゾール等の脱水縮合剤存在下にアミノ酸、グリコール酸等の目的とする化合物に対応する置換基を有するカルボン酸と−80℃〜100℃、好ましくは−20℃〜40℃で0.1時間〜24時間、好ましくは1時間〜12時間反応させることにより、化合物(I−13)および/または(I−14)(R2aが水素の場合)を得ることができる。
環Aの置換基としてカルボキシル基を有する化合物(I−16)を、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン等の溶媒中、ジシクロヘキシルカルボジイミド、カルボニルジイミダゾール、ジシクロヘキシルカルボジイミド−N−ヒドロキシベンゾトリアゾール等の脱水縮合剤存在下に目的とする化合物に対応する置換基を有する第一アミンまたは第二アミン(アニリン、2−アミノピリジン、ジメチルアミン等)と、−80℃〜100℃、好ましくは−20℃〜40℃で0.1時間〜24時間、好ましくは1時間〜12時間反応させることにより、化合物(I−17)を得ることができる。
環Aに置換基を有していてもよいアミノ基を有する化合物(I−18)をテトラヒドロフラン、ジクロロメタン等の溶媒の存在下または非存在下に、ピリジン、トリエチルアミン等の塩基の存在下または非存在下、目的とする化合物に対応する置換基を有する酸クロリド類、酸無水物、クロロ炭酸エステル類、イソシアナート類等の反応剤(ベンゾイルクロリド、2−フロイルクロリド、無水酢酸、クロロ炭酸ベンジル、二炭酸−ジ−t−ブチル、フェニルイソシアナート等)と−80℃〜100℃、好ましくは−20℃〜40℃で0.1時間〜24時間、好ましくは1時間〜12時間反応させるか、あるいは化合物(I−18)を、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン等の溶媒中、ジシクロヘキシルカルボジイミド、カルボニルジイミダゾール、ジシクロヘキシルカルボジイミド−N−ヒドロキシベンゾトリアゾール等の脱水縮合剤存在下に安息香酸、2−ピリジンカルボン酸等の目的とする化合物に対応する置換基を有するカルボン酸と−80℃〜100℃、好ましくは−20℃〜40℃で0.1時間〜24時間、好ましくは1時間〜12時間反応させることにより、化合物(I−19)を得ることができる。
環Aにアミノ基を有する化合物(I−18)をジクロロメタン,テトラヒドロフラン等の溶媒中、酢酸等の酸の存在下または非存在下に、ベンズアルデヒド、ピリジン−2−カルボアルデヒド等の目的とする化合物に対応する置換基を有するアルデヒドおよびシアノトリヒドロホウ酸ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤と−80℃〜100℃、好ましくは0℃〜40℃で0.5時間〜150時間、好ましくは1時間〜24時間反応させることにより、化合物(I−20)を得ることができる。
A環の置換基としてヒドロキシ基を有する化合物(I−21)をジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン等の溶媒中、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム等の塩基存在下に、ベンジルクロリド、ヨウ化メチル等の目的とする化合物に対応する置換基を有するアルキル化剤と−80℃〜100℃、好ましくは0℃〜40℃で0.5時間〜150時間、好ましくは1時間〜24時間反応させるか、または、化合物(I−18)をジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン等の溶媒中、トリフェニルホスフィン−アゾジカルボン酸ジエチル等のMitsunobu反応試薬の存在下に2−アミノエタノール等のアルコール類と−80℃〜100℃、好ましくは0℃〜40℃で0.5時間〜72時間、好ましくは1時間〜24時間反応させることにより、化合物(I−22)を得ることができる。
環Aの置換基としてハロゲンを有する化合物(I−23)をテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、1,2−ジメトキシエタン、メタノール等の溶媒中、トリエチルアミン、炭酸ナトリウム等の塩基、酢酸パラジウム、塩化パラジウム等のパラジウム触媒およびトリフェニルホスフィン等の配位子存在下に、目的とする化合物の置換基に対応する化合物(スチレン、プロパルギルアルコール、アリールボロン酸、一酸化炭素等)と、マイクロ波の照射下または非照射下において、−80℃〜150℃、好ましくは0℃〜100℃で0.5時間〜72時間、好ましくは1時間〜24時間反応させることにより、化合物(I−24)を得ることができる.
環Aの置換基としてアシル基を有する化合物(I−25)をメタノールまたはエタノール等の溶媒中、酢酸カリウム等の添加剤の存在下または非存在下に目的化合物に対応する置換基を有するヒドロキシルアミン類(ヒドロキシルアミン、メトキシルアミン、O−ベンジルヒドロキシルアミン等)またはその塩と−80℃〜100℃、好ましくは0℃〜40℃で0.5時間〜150時間、好ましくは1時間〜72時間反応させることにより、化合物(I−26)を得ることができる。
第一工程
化合物vをテトラヒドロフラン、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド等の溶媒の存在下または非存在下に、ピリジン、トリエチルアミン等の塩基の存在下または非存在下、目的とする化合物に対応する置換基を有する酸クロリド類、酸無水物、クロロ炭酸エステル類、イソシアナート類等の反応剤(ベンゾイルクロリド、2−フロイルクロリド、無水酢酸、クロロ炭酸ベンジル、二炭酸−ジ−t−ブチル、フェニルイソシアナート等)と−80℃〜100℃、好ましくは−20℃〜40℃で0.1時間〜24時間、好ましくは1時間〜12時間反応させるか、あるいは化合物Aを、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、メタノール等の溶媒中、ジシクロヘキシルカルボジイミド、カルボニルジイミダゾール、ジシクロヘキシルカルボジイミド−N−ヒドロキシベンゾトリアゾール、4-(4, 6-ジメトキシ-1, 3, 5, -トリアジン-2-イル)-4-メチルモルホリニウムクロリド、ヘキサフルオロリン酸2-(7-アザ-1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム等の脱水縮合剤存在下に安息香酸、2−ピリジンカルボン酸等の目的とする化合物に対応する置換基を有するカルボン酸と−80℃〜100℃、好ましくは−20℃〜40℃で0.1時間〜24時間、好ましくは1時間〜12時間反応させることにより、化合物wを得ることができる。
万一、置換基Rに当該反応の障害となる基が置換している場合には、予め適切な保護基で保護してからカップリング反応に付し、適当な段階で脱保護反応を行えばよい。
第二工程
化合物wを塩化水素、トリフルオロ酢酸等を含むメタノール、エタノール、エーテル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、塩化メチレン、酢酸エチル等の溶媒中、あるいは、無溶媒下、トリフルオロ酢酸中、−30℃〜100℃、好ましくは0℃〜90℃にて0.5時間〜12時間反応させることにより、あるいはProtective Groups in Organic Synthesis, Theodora W Green(John Wiley & Sons)等に記載の方法で化合物(I−27)を得ることができる。
により合成することができる。
第一工程
市販または公知の方法により調製できる化合物xをエーテル、テトラヒドロフラン、トルエン、ベンゼン等の溶媒またはエーテル−テトラヒドロフラン等の混合溶媒中、60℃〜120℃、好ましくは80℃〜100℃にて、モレキュラーシーブスまたは硫酸マグネシウム等の存在下、またはディーンスタークを用いて連続的に脱水を行いながら、または上記文献に記載の方法に準じてα−メチルベンジルアミン、para−トルエンまたはtert−ブチルスルフィンアミド等の目的とする化合物に対応する置換基を有するキラルな試薬を加えて0.5時間〜24時間、好ましくは0.5時間〜5時間反応させることにより、化合物yを得ることができる。
第二工程
市販または公知の方法により調製できる酢酸エステル等の目的とする化合物に対応する置換基を有する試薬のリチウム、アルミニウム、亜鉛、チタン等のエノラート、または酢酸エステル等の目的とする化合物に対応する置換基を有する試薬から調整されるケテンシリルアセテートをエーテル、テトラヒドロフラン、トルエン、塩化メチレン等の溶媒またはエーテル−テトラヒドロフラン等の混合溶媒中、四塩化チタン、三フッ化ホウ素エーテル錯体等のルイス酸存在化または非存在下、−100℃〜50℃、好ましくは−80℃〜−30℃にて化合物aと0.5時間〜24時間、好ましくは0.5時間〜5時間反応させる、または、上記文献(1), (3)に記載の方法に準じて、ジアステレオ選択的に、化合物zを得ることができる。
第三工程
化合物zを塩化水素、トリフルオロ酢酸等を含むメタノール、エタノール、エーテル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、塩化メチレン、酢酸エチル等の溶媒中、または、無溶媒下、トリフルオロ酢酸中、−30℃〜100℃、好ましくは−10℃〜90℃にて化合物cと0.5時間〜12時間、好ましくは0.5時間〜5時間反応させることにより、化合物aaを得ることができる。
化合物aaをエーテル、テトラヒドロフラン、トルエン等の溶媒またはエーテル−テトラヒドロフラン等の混合溶媒中、−30℃〜30℃、好ましくは−10℃〜20℃にて、ボラン−テトラヒドロフラン錯体、ボラン−ジメチルスルフィド錯体、ボラン−トリエチルアミン錯体、ボラン−ピリジン錯体等の還元剤、またはそれらのエーテル、テトラヒドロフラン溶液を加え、0.5時間〜12時間、好ましくは0.5時間〜5時間反応させることにより、化合物abを得ることができる。
第五工程
化合物abの塩化メチレン、トルエン等の溶媒中、または塩化メチレン−水等の混合溶媒中、炭酸カルシウム、炭酸カリウム等を加え、−30℃〜50℃、好ましくは−10℃〜25℃にて、チオホスゲンを加え、0.5時間〜12時間、好ましくは0.5時間〜5時間反応させることにより、化合物acを得ることができる。
第六工程
化合物acの塩化メチレン、テトラヒドロフラン、トルエン等の溶媒中、−30℃〜50℃、好ましくは−10℃〜20℃にてオギサリルクロライド、チオニルクロライド等と触媒量のN,N−ジメチルホルムアミドを加え、0℃〜100℃、好ましくは20℃〜90℃にて、0.5時間〜12時間、好ましくは0.5時間〜5時間反応させることにより、またはComprehensive Organic Transformations, Richard C Larock (Mcgraw-Hill)記載の方法で化合物adを得ることができる。
第七工程
化合物adの酢酸エチル、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、トルエン等の溶媒中、−30℃〜50℃、好ましくは−10℃〜30℃にて15〜30%アンモニア水またはtert−ブチルアミン等の目的とする化合物に対応する置換基を有する試薬を加え、−10℃〜30℃にて0℃〜30℃にて、0.5時間〜72時間、反応させることにより、化合物ae−iまたは化合物ae−iiを得ることができる。
こうして得られた化合物ae−iまたは化合物ae−iiがR2aおよび/またはR2bが水素である場合には、必要であれば常法により目的の置換基R2aおよびR2bを導入すればよい。
本発明の光学活性体ahはさらに下記の方法
によっても製造することができる。
第一工程〜第四工程までは上記1)と同様である。
第五工程
化合物abの塩化メチレン、トルエン、アセトン等の溶媒中、または混合溶媒中、−30℃〜50℃、好ましくは−10℃〜25℃にて、市販または公知の方法により調整した保護基を有するイソチオシアネートを加え、0.5時間〜12時間、好ましくは0.5時間〜5時間反応させることにより、化合物agを得ることができる。
第六工程
化合物agの塩化メチレン、テトラヒドロフラン、トルエン等の溶媒中、−30℃〜50℃、好ましくは−10℃〜25℃にて、オギサリルクロライド、チオニルクロライド等と触媒量のN,N−ジメチルホルムアミドを加え、または1−クロル−N,N−2−トリメチル−1−プロペニルアミンを加え、0℃〜100℃、好ましくは20℃〜90℃にて、0.5時間〜72時間反応させることにより、化合物ah −iまたはah −iiを得ることができる。
本発明化合物の光学活性体ae−iiiまたはae−ivは下記の通り
置換基R3aおよびR3bの導入によっても製造できる。
Sの隣接位の炭素原子に置換基R3aおよびR3bが置換する化合物ae−iiiまたはae−ivを得る場合には、上記1)の方法の第三工程および第四工程に変えて以下の第三’工程および第四’工程に付し、あらかじめ置換基R3aおよびR3bを導入すればよい。
第三’工程
エーテル、テトラヒドロフラン等の溶媒またはエーテル−テトラヒドロフラン等の混合溶媒中、化合物zに−100℃〜50℃、好ましくは−80℃〜30℃にてメチルマグネシウムクロリド、エチルマグネシウムブロミド等の目的とする化合物に対応する置換基を有するグリニヤール試薬を加える、または化合物zからWeinreb Amideを経由して、R3aMgBr、R3bMgBr等の目的とする化合物に対応する置換基を有するグリニヤール試薬を順次作用させて、0.2時間〜24時間、好ましくは0.2時間〜5時間反応させることにより、化合物aa’を得ることができる。
第四’工程
化合物aa’を塩化水素、トリフルオロ酢酸等を含むメタノール、エタノール、エーテル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、塩化メチレン、酢酸エチル等の溶媒中、または、無溶媒下、トリフルオロ酢酸中、−30℃〜100℃、好ましくは−10℃〜90℃にて、0.5時間〜12時間、好ましくは0.5時間〜5時間反応させることにより、化合物ab’を得ることができる。
以下、上記1)の第五〜第七工程と同様の反応に付せば目的とする化合物ae−iiiまたはae−ivが得られる。
化合物ad’’を濃硫酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸等に溶解し、−30℃〜100℃、好ましくは−10℃〜40℃にて、0.1時間〜12時間、好ましくは0.5時間〜5時間反応させることにより、化合物ae’を得ることができる。
次に示すのは
置換基の変換による化合物af−1の合成である。
テトラヒドロフラン、トルエン、キシレン等の溶媒中、化合物ae-1にトリスジベンジリデンアセトンジパラジウム、酢酸パラジウム、または系内で調製されるパラジウム(0)等とトリtert−ブチルホスフィン、ジシクロヘキシルビフェニルホスフィン等のホスフィン配位子を加え、−10℃〜30℃にてリチウムヘキサメチルジシラジド、ベンゾフェノンイミン等の目的とする化合物に対応する置換基を有する試薬を加え、30℃〜120℃、好ましくは50℃〜100℃で0.5時間〜48時間、好ましくは3時間〜20時間、反応させることにより化合物af−1を得ることが出来る。
アミノ保護基としてはProtective Groups in Organic Synthesis, Theodora W Green(John Wiley & Sons)等に記載の方法で脱保護できる置換基であればよく、例えば低級アルコキシカルボニル、低級アルケニルオキシカルボニル、トリアルキルシリル、アシル、メタンスルホニル、トリフルオロエタンスルホニル、トルエンスルホニル等が挙げられる。
以下は
置換基の変換による化合物af−2の合成である。
テトラヒドロフラン、酢酸エチル、メタノール等の溶媒中、化合物ae−2に10%パラジウム/炭素等の接触還元触媒を加え、常圧〜5気圧、好ましくは常圧〜2気圧の水素雰囲気下、30℃〜120℃、好ましくは50℃〜80℃で0.5時間〜48時間、好ましくは6時間〜20時間反応させる、または、Comprehensive Organic Transformations, Richard C Larock (Mcgraw-Hill)記載の方法で化合物af−2を得ることが出来る。
以下は
置換基の変換による化合物af−3の合成である。
テトラヒドロフラン、エタノール等の溶媒中、化合物ae−3にエタノール、メタンチオール、ジメチルアミン等の目的とする化合物に対応する置換基を有する試薬を、ナトリウムメトキシド、カリウムtert−ブトキシド、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム等の塩基存在下または非存在下、−10℃〜50℃にて加え、0.5時間〜12時間、好ましくは1時間〜8時間、反応させることにより化合物af−3を得ることが出来る。
以下、必要であれば上述の化合物(I−19)を製造する方法と同様にカップリング反応を行えばよい。
また、上記すべての工程について、実施する工程の順序を適宜変更することができ、各中間体を単離して次の工程に用いてもよい。
式(I’):
1)環A’がフェニルまたは含窒素芳香族複素環式基である化合物(以下、環A’がA’1である化合物とする)、
環A’がベンゼン、ピリジン、インドール、ベンズイソキサゾール、ベンゾピラゾールまたはベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾジオキソール、ジヒドロベンゾジオキソランである化合物(以下、環A’がA’2である化合物とする)、
環A’がベンゼンである化合物(以下、環A’がA’3である化合物とする)、
環A’がピリジンである化合物(以下、環A’がA’4である化合物とする)、
2)R1が置換基を有していてもよい低級アルキルである化合物(以下、R1がR1−1である化合物とする)、
R1がメチルである化合物(以下、R1がR1−2である化合物とする)、
3)R2aおよびR2bが各々独立して水素、低級アルキルまたはアシルである化合物(以下、R2aおよびR2bがR2−1である化合物とする)、
R2aおよびR2bが共に水素である化合物(以下、R2aおよびR2bががR2−2である化合物とする)、
4)R3a、R3b、R3cおよびR3dが各々独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキルまたはアミノである化合物(以下、R3a、R3b、R3cおよびR3dがR3−1である化合物とする)、
R3aおよびR3b、またはR3cおよびR3dが一緒になってシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロへキシルを形成する化合物(以下、R3a、R3b、R3cおよびR3dがR3−2である化合物とする)、
R3aおよびR3b、またはR3cおよびR3dがハロゲンまたは低級アルキルから選ばれる同一の置換基である化合物(以下、R3a、R3b、R3cおよびR3dがR3−3である化合物とする)、
R3a、R3b、R3cおよびR3dが全て水素である化合物(以下、R3a、R3b、R3cおよびR3dがR3−4である化合物とする)、
5)nが0〜2であり、R4が各々独立してハロゲン、低級アルコキシ、低級アルキルアミノ、低級アルキルチオ、オキソ、低級アルキレンジオキシである化合物(以下、R4がR4−1である化合物とする)、
nが0〜2であり、R4が各々独立してハロゲンである化合物(以下、R4がR4−2である化合物とする)、
6)Gが上記(ii)、(iv)、(v)、(x)、(xiii)または(xiv)である化合物(以下、GがG1である化合物とする)、
Gが上記(ii'), (ii'')、(iv')、(v')、(x')、(xiii')または(xiv')である化合物(以下、GがG2である化合物とする)、
Gが上記(ii'), (ii'')、(iv')、(v')、(x')、(xiii')または(xiv')であり、環Bが置換基を有していてもよいピリジル、置換基を有していてもよいピラジニル、置換基を有していてもよいチアゾリル、置換基を有していてもよいイソキサゾリル、置換基を有していてもよいベンゾチアゾリル、置換基を有していてもよいチアゾロピリジル、置換基を有していてもよいキノリル、置換基を有していてもよいイソキノリルまたは置換基を有していてもよいナフチリジニル、置換基を有していてもよいキナゾリニルまたは置換基を有していてもよいピリドピリミジニルである化合物(以下、GがG3である化合物とする)、
Gが上記(ii')である化合物(以下、GがG4である化合物とする)、
(A'1,R1-1,R2-1,R3-1,R4-1,G1),(A'1,R1-1,R2-1,R3-1,R4-1,G2),(A'1,R1-1,R2-1,R3-1,R4-1,G3),(A'1,R1-1,R2-1,R3-1,R4-1,G4),(A'1,R1-1,R2-1,R3-1,R4-2,G1),(A'1,R1-1,R2-1,R3-1,R4-2,G2),(A'1,R1-1,R2-1,R3-1,R4-2,G3),(A'1,R1-1,R2-1,R3-1,R4-2,G4),(A'1,R1-1,R2-1,R3-2,R4-1,G1),(A'1,R1-1,R2-1,R3-2,R4-1,G2),(A'1,R1-1,R2-1,R3-2,R4-1,G3),(A'1,R1-1,R2-1,R3-2,R4-1,G4),(A'1,R1-1,R2-1,R3-2,R4-2,G1),(A'1,R1-1,R2-1,R3-2,R4-2,G2),(A'1,R1-1,R2-1,R3-2,R4-2,G3),(A'1,R1-1,R2-1,R3-2,R4-2,G4),(A'1,R1-1,R2-1,R3-3,R4-1,G1),(A'1,R1-1,R2-1,R3-3,R4-1,G2),(A'1,R1-1,R2-1,R3-3,R4-1,G3),(A'1,R1-1,R2-1,R3-3,R4-1,G4),(A'1,R1-1,R2-1,R3-3,R4-2,G1),(A'1,R1-1,R2-1,R3-3,R4-2,G2),(A'1,R1-1,R2-1,R3-3,R4-2,G3),(A'1,R1-1,R2-1,R3-3,R4-2,G4),(A'1,R1-1,R2-1,R3-4,R4-1,G1),(A'1,R1-1,R2-1,R3-4,R4-1,G2),(A'1,R1-1,R2-1,R3-4,R4-1,G3),(A'1,R1-1,R2-1,R3-4,R4-1,G4),(A'1,R1-1,R2-1,R3-4,R4-2,G1),(A'1,R1-1,R2-1,R3-4,R4-2,G2),(A'1,R1-1,R2-1,R3-4,R4-2,G3),(A'1,R1-1,R2-1,R3-4,R4-2,G4),(A'1,R1-1,R2-2,R3-1,R4-1,G1),(A'1,R1-1,R2-2,R3-1,R4-1,G2),(A'1,R1-1,R2-2,R3-1,R4-1,G3),(A'1,R1-1,R2-2,R3-1,R4-1,G4),(A'1,R1-1,R2-2,R3-1,R4-2,G1),(A'1,R1-1,R2-2,R3-1,R4-2,G2),(A'1,R1-1,R2-2,R3-1,R4-2,G3),(A'1,R1-1,R2-2,R3-1,R4-2,G4),(A'1,R1-1,R2-2,R3-2,R4-1,G1),(A'1,R1-1,R2-2,R3-2,R4-1,G2),(A'1,R1-1,R2-2,R3-2,R4-1,G3),(A'1,R1-1,R2-2,R3-2,R4-1,G4),(A'1,R1-1,R2-2,R3-2,R4-2,G1),(A'1,R1-1,R2-2,R3-2,R4-2,G2),(A'1,R1-1,R2-2,R3-2,R4-2,G3),(A'1,R1-1,R2-2,R3-2,R4-2,G4),(A'1,R1-1,R2-2,R3-3,R4-1,G1),(A'1,R1-1,R2-2,R3-3,R4-1,G2),(A'1,R1-1,R2-2,R3-3,R4-1,G3),(A'1,R1-1,R2-2,R3-3,R4-1,G4),(A'1,R1-1,R2-2,R3-3,R4-2,G1),(A'1,R1-1,R2-2,R3-3,R4-2,G2),(A'1,R1-1,R2-2,R3-3,R4-2,G3),(A'1,R1-1,R2-2,R3-3,R4-2,G4),(A'1,R1-1,R2-2,R3-4,R4-1,G1),(A'1,R1-1,R2-2,R3-4,R4-1,G2),(A'1,R1-1,R2-2,R3-4,R4-1,G3),(A'1,R1-1,R2-2,R3-4,R4-1,G4),(A'1,R1-1,R2-2,R3-4,R4-2,G1),(A'1,R1-1,R2-2,R3-4,R4-2,G2),(A'1,R1-1,R2-2,R3-4,R4-2,G3),(A'1,R1-1,R2-2,R3-4,R4-2,G4),(A'1,R1-2,R2-1,R3-1,R4-1,G1),(A'1,R1-2,R2-1,R3-1,R4-1,G2),(A'1,R1-2,R2-1,R3-1,R4-1,G3),(A'1,R1-2,R2-1,R3-1,R4-1,G4),(A'1,R1-2,R2-1,R3-1,R4-2,G1),(A'1,R1-2,R2-1,R3-1,R4-2,G2),(A'1,R1-2,R2-1,R3-1,R4-2,G3),(A'1,R1-2,R2-1,R3-1,R4-2,G4),(A'1,R1-2,R2-1,R3-2,R4-1,G1),(A'1,R1-2,R2-1,R3-2,R4-1,G2),(A'1,R1-2,R2-1,R3-2,R4-1,G3),(A'1,R1-2,R2-1,R3-2,R4-1,G4),(A'1,R1-2,R2-1,R3-2,R4-2,G1),(A'1,R1-2,R2-1,R3-2,R4-2,G2),(A'1,R1-2,R2-1,R3-2,R4-2,G3),(A'1,R1-2,R2-1,R3-2,R4-2,G4),(A'1,R1-2,R2-1,R3-3,R4-1,G1),(A'1,R1-2,R2-1,R3-3,R4-1,G2),(A'1,R1-2,R2-1,R3-3,R4-1,G3),(A'1,R1-2,R2-1,R3-3,R4-1,G4),(A'1,R1-2,R2-1,R3-3,R4-2,G1),(A'1,R1-2,R2-1,R3-3,R4-2,G2),(A'1,R1-2,R2-1,R3-3,R4-2,G3),(A'1,R1-2,R2-1,R3-3,R4-2,G4),(A'1,R1-2,R2-1,R3-4,R4-1,G1),(A'1,R1-2,R2-1,R3-4,R4-1,G2),(A'1,R1-2,R2-1,R3-4,R4-1,G3),(A'1,R1-2,R2-1,R3-4,R4-1,G4),(A'1,R1-2,R2-1,R3-4,R4-2,G1),(A'1,R1-2,R2-1,R3-4,R4-2,G2),(A'1,R1-2,R2-1,R3-4,R4-2,G3),(A'1,R1-2,R2-1,R3-4,R4-2,G4),(A'1,R1-2,R2-2,R3-1,R4-1,G1),(A'1,R1-2,R2-2,R3-1,R4-1,G2),(A'1,R1-2,R2-2,R3-1,R4-1,G3),(A'1,R1-2,R2-2,R3-1,R4-1,G4),(A'1,R1-2,R2-2,R3-1,R4-2,G1),(A'1,R1-2,R2-2,R3-1,R4-2,G2),(A'1,R1-2,R2-2,R3-1,R4-2,G3),(A'1,R1-2,R2-2,R3-1,R4-2,G4),(A'1,R1-2,R2-2,R3-2,R4-1,G1),(A'1,R1-2,R2-2,R3-2,R4-1,G2),(A'1,R1-2,R2-2,R3-2,R4-1,G3),(A'1,R1-2,R2-2,R3-2,R4-1,G4),(A'1,R1-2,R2-2,R3-2,R4-2,G1),(A'1,R1-2,R2-2,R3-2,R4-2,G2),(A'1,R1-2,R2-2,R3-2,R4-2,G3),(A'1,R1-2,R2-2,R3-2,R4-2,G4),(A'1,R1-2,R2-2,R3-3,R4-1,G1),(A'1,R1-2,R2-2,R3-3,R4-1,G2),(A'1,R1-2,R2-2,R3-3,R4-1,G3),(A'1,R1-2,R2-2,R3-3,R4-1,G4),(A'1,R1-2,R2-2,R3-3,R4-2,G1),(A'1,R1-2,R2-2,R3-3,R4-2,G2),(A'1,R1-2,R2-2,R3-3,R4-2,G3),(A'1,R1-2,R2-2,R3-3,R4-2,G4),(A'1,R1-2,R2-2,R3-4,R4-1,G1),(A'1,R1-2,R2-2,R3-4,R4-1,G2),(A'1,R1-2,R2-2,R3-4,R4-1,G3),(A'1,R1-2,R2-2,R3-4,R4-1,G4),(A'1,R1-2,R2-2,R3-4,R4-2,G1),(A'1,R1-2,R2-2,R3-4,R4-2,G2),(A'1,R1-2,R2-2,R3-4,R4-2,G3),(A'1,R1-2,R2-2,R3-4,R4-2,G4),
本発明に係る化合物をヒトに投与する場合は、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、丸剤、液剤等として経口的に、または注射剤、坐剤、経皮吸収剤、吸入剤等として非経口的に投与することができる。また、本化合物の有効量にその剤型に適した賦形剤、結合剤、湿潤剤、崩壊剤、滑沢剤等の医薬用添加剤を必要に応じて混合し、医薬製剤とすることができる。
投与量は疾患の状態、投与ルート、患者の年齢、または体重によっても異なるが、成人に経口で投与する場合、通常0.1μg〜1g/日であり、好ましくは0.01〜200mg/日であり、非経口投与の場合には通常1μg〜10g/日であり、好ましくは0.1〜2g/日である。
実施例中、各略号の意味は以下の通りである。
Me メチル
Et エチル
iPr、Pri イソプロピル
tBu t−ブチル
Ph フェニル
Bn ベンジル
Boc t−ブトキシカルボニル
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
DMT−MM 4−(4,6−ジメトキシ−1,3,5−トリアジン−2−イル)−4−メチルモルホリニウムクロライド n−ハイドレート
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
化合物(1)(101.5g)を-18℃に冷却し、濃硫酸(400ml)を内温を-15℃以下に保ちながら65分間で滴下した。一方で4℃に冷却した濃硫酸(180ml)に発煙硝酸(60ml)を10℃以下に保ちながら45分間で滴下し、得られた混酸液を先に調製した(1)の溶液に内温を-30℃以下に保ちながら1時間で滴下した。さらに-20℃以下で1時間30分攪拌後、氷水2.5kg中に注加し、1時間攪拌後生じた結晶を濾取して、化合物(2)(121.5g)を得た。
1H-NMR(CDCl3): 2.71(3H, d, J=5.1Hz), 7.35(1H, dd, J=9.3, 9.0Hz), 8.41(1H , ddd, J=9.0, 3.9, 3.0Hz), 8.78(1H, dd, J=6.3, 3.0Hz).
第二工程
化合物(2)(20g)をエタノール(400 ml)に溶解し、Pd-C(10%dry)(2.0g)を加え、室温で水素雰囲気下2時間攪拌した。Pd-C(10%dry)(1.0g)を追加して室温で水素雰囲気下1時間30分間攪拌し、さらにPd-C(10%dry)(1.0g)を追加して室温で水素雰囲気下15分間攪拌した。Pd-Cを濾取し、減圧下溶媒を留去し、化合物(3)の残渣(15.9 g)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6) : 2.50(3H, d, J=4.8Hz), 5.21(2H, brs, 1H), 6.78(1H , ddd, J=8.7, 4.2, 3.0Hz), 6.94(1H, dd, J=6.3, 3.0Hz), 6.99(1H, dd, J=11.4, 8.7Hz).
化合物(3)(15.8g)をTHF(79ml)に溶解し、氷冷下無水トリフルオロ酢酸(16.1ml)、トリエチルアミン(20.2ml)を加え、20分攪拌した。水(30 ml)を加え、氷冷下20分間攪拌後生じた結晶を濾取した。濾液を酢酸エチル(80ml)、さらに50mlで抽出し、油層を水(60ml)、飽和食塩水で洗浄し、先に濾取した結晶を溶解して、合わせて硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾取し、濾液を減圧濃縮して、残渣を酢酸エチル(50ml)に加温溶解し、ヘキサン(50ml)を加えて氷冷下20分攪拌した後、生じた結晶を濾取した。さらに再度母液を減圧濃縮して、酢酸エチル(8ml)、ヘキサン(12ml)で結晶化し、化合物(4)(計20.4g)を得た。
1H-NMR(CDCl3) : 2.70(3H, d, J=5.1Hz), 7.24(1H, dd, J=10.5, 9.3Hz), 8.00(1H, dd, J=6.2, 2.9Hz), 8.21(1H, m), 8.78(1H, brs).
第四工程
1.6MビニルマグネシウムクロリドTHF溶液(122ml)をTHF(161ml)に溶解し、窒素雰囲気下-40℃に冷却後、化合物(4)(16.1g)のTHF(81ml)溶液を滴下した。-40℃で20分攪拌後、さらに1.6MビニルマグネシウムクロリドTHF溶液(20ml)を加え-40℃で15分間攪拌した。反応液を氷冷した酢酸エチル(480ml)、飽和塩化アンモニウム水溶液(80ml)、水(80ml)中に攪拌しながら加えて、油層を分離した。水層をさらに酢酸エチル(200ml)で抽出し、油層を合併して、水(80ml)、次いで飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾取して、濾液を減圧濃縮し、化合物(5)の残渣(22.4g)を得た。
1H-NMR(CDCl3): 1.74(3H, d, J=1.2Hz), 5.16(1H, dd, J=10.5, 0.9Hz), 5.27(1H, d, J=17.3, Hz), 6.26(1H, ddd, J=17.3, 10.5, 1.7Hz), 7.07(1H, dd, J=11.1, 9.6Hz), 7.64-7.69(2H, m), 7.94(1H, brs).
第五工程
化合物(5)の残渣(22.3g)、チオ尿素(5.17g)を酢酸(112ml)に溶解し、1M塩酸-酢酸溶液(97ml)を加えて40℃で18時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、トルエン(150ml)を加えて再び減圧濃縮した。同操作を再度行ったところ結晶が析出した。結晶残渣に酢酸エチル(100ml)を加えて氷冷下1時間攪拌した後、濾取して、化合物(6)(15.1g)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6): 2.08(3H, s), 4.10(2H, d, J=7.8Hz), 5.72(1H, t, J=7.8Hz), 7.23-7.32(1H, m), 7.60-7.69(2H, m), 9.25(3H, brs), 11.39(1H, brs).
第六工程
化合物(6)(10.0g)をTFA(50ml)に溶解し、濃硫酸(5.74ml)を加えて60℃で2時間攪拌した。減圧下TFAを留去後、氷水(100ml)を加えた。氷冷下1時間攪拌し、析出した結晶を濾取して、化合物(7)(11.2g)を得た。
1H-NMR(CDCl3): 1.72(3H, s), 2.02-2.18(1H, m), 2.54-2.76(2H, m), 3.14-3.28(1H, m), 7.37(1H, dd, J=11.9, 8.8Hz), 7.62(1H, dd, J=7.5, 3.0Hz), 7.80(1H, ddd, J=8.8, 3.9, 3.0Hz), 8.77(1H, brs), 9.38(1H, brs), 10.66(1H, brs), 11.50(1H, brs).
第七工程
化合物(7)(7.00g)にMeOH(28ml)、THF(35ml)、5M NaOH(10.9ml)を加えて50℃で4時間攪拌した。トルエン(50ml)を加え抽出し、さらに水層をトルエン(50ml)、酢酸エチル(60ml)で抽出した。油層を全て合わせて、水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮し、得られた結晶残渣をヘキサン(20ml)で洗浄して、化合物(8)(3.45g)を得た。
1H-NMR(CDCl3): 1.60(3H, d, J=1.5Hz), 1.76-1.87(1H, m), 2.44-2.54(1H, m), 2.66-2.76(1H, m), 2.86-2.94(1H, m), 6.50(1H, ddd, J=8.7, 3.6, 3.0Hz), 6.66(1H, dd, J=7.1, 3.0Hz), 6.81(1H, dd, J=12.0, 8.7Hz).
化合物(3)(15.6g)を酢酸エチル(78ml)に溶解し、氷冷下無水酢酸(10.6ml)、ピリジン(9.07ml)を加え、15分攪拌した。酢酸エチル(100ml)、水(50 ml)を加え、抽出し、さらに水層を酢酸エチル(50ml)で抽出した。油層を合わせて、2M HCl(50ml)、飽和重曹水(50ml)、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾取し、濾液を減圧濃縮して、残渣に酢酸エチル(50ml)、ヘキサン(50ml)を加え、氷冷下30分間攪拌した後、生じた結晶を濾取し、化合物(9)(計14.9g)を得た。
1H-NMR(CDCl3) : 2.20(3H, s), 2.66(3H, d, J=5.1Hz), 7.13(1H, dd, J=10.5, 9.0Hz), 7.70(1H, dd, J=6.3, 3.0Hz), 7.79(1H, brs), 8.11(1H, ddd, J=9.0, 4.1, 3.0Hz).
第二工程
化合物(9)(10.0g)をTHF(50ml)に溶解し、窒素雰囲気下氷冷し、水素化ナトリウム(2.25g)を加えた。15分攪拌後、-40℃に冷却した1.6Mビニルマグネシウムクロリド溶液(86ml)/THF(70ml)に滴下した。-40℃で15分間攪拌後、0℃で20分攪拌し、冷却した飽和塩化アンモニウム水溶液(50ml)/水(50ml)を加えた。分液し、水層を酢酸エチル(100ml)で抽出した。油層を合わせて、水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾取して、濾液を減圧濃縮し、化合物(10)の残渣(13.7g)を得た。
1H-NMR(CDCl3): 1.69(3H, s), 2.16(3H, s), 5.12(1H, d, J=10.5Hz), 5.24(1H, d, J=17.4Hz), 6.26(1H, ddd, J=17.4, 10.5, 1.5Hz), 6.98(1H, dd, J=11.1, 8.7Hz), 7.33(1H, brs), 7.50-7.59(2H, m).
化合物(10)の残渣(6.56g)、チオ尿素(1.88g)を酢酸(33ml)に溶解し、1M塩酸-酢酸溶液(37ml)を加えて40℃で7時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、トルエン(50ml)を加えて再び減圧濃縮した。同操作を再度行い、残渣に酢酸エチル(30ml)を加えて室温で終夜攪拌した後、析出物を濾取して、化合物(11)(5.77g)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6): 2.03(3H, s), 2.06(3H, s), 4.09(2H, d, J=7.5Hz), 5.67(1H, t, J=7.5Hz), 7.12(1H, dd, J=10.7, 8.9Hz), 7.46-7.59(2H, m), 9.24(4H, brs), 10.11(1H, s).
第四工程
化合物(11)(5.16g)を濃硫酸(15.5ml)に溶解し、室温で1時間攪拌した。氷水(100ml)に注加し、水酸化カリウム水溶液で中和しpH=10とし、酢酸エチル(200ml)と少量のMeOHを加え抽出した。油層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾取して、濾液を減圧濃縮し、酢酸エチル(20ml)、ヘキサン(15ml)を加え、析出物を濾取した。母液をさらに濃縮し、酢酸エチル(5ml)、ヘキサン(5ml)を加えて析出物を濾取し、化合物(12)(計3.16g)を得た。
1H-NMR(CDCl3): 1.62(3H, d, J=0.9Hz), 1.80-1.91(1H, m), 2.16(3H, s), 2.47-2.58(1H, m), 2.62-2.73(1H, m), 2.87-2.98(1H, m), 4.36(2H, brs), 6.99(1H, dd, J=11.7, 8.7Hz), 7.14(1H, dd, J=7.1, 3.0Hz), 7.80(1H, ddd, J=8.7, 4.2, 3.0Hz), 7.97(1H, brs),
第五工程
化合物(12)(2.50g)をエタノール(25ml)に懸濁し、6M HCl(10.2ml)を加えて90℃で3時間攪拌した。2M NaOH(35ml)に注加し、有機溶媒を濃縮後、酢酸エチル(70ml)で抽出した。さらに水層を酢酸エチル(30ml)で抽出し、油層を合併して、水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾取して、濾液を減圧濃縮し、結晶性残渣を酢酸エチル(3ml)、ヘキサン(10ml)で洗浄した。結晶を濾取し、化合物(8)(計1.22g)を得た。
化合物(13)(150mg, 406μmol)に20 %ナトリウムエトキシド溶液(エタノール溶液)(5.12 ml, 16.2 mmol, 40 eq.)加え、室温で6時間攪拌した。反応溶媒を減圧留去し,得られた残渣に2M塩酸(8.12 ml, 16.2 mmol, 40 eq.)を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を水で洗浄した後,無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去することによって得られた粗生成物189 mgに4M塩酸溶液(酢酸エチル溶液)(1.89 ml)を加えた後,室温で14時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後に、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去することにより化合物(14)(90.8 mg,収率76%)を黄色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3)δ1.52 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.67 (3H, s), 1.93-2.00 (1H, m), 2.60-2.67 (2H, m), 2.94-3.00 (1H, m), 4.19 (2H, q, J = 6.8 Hz), 6.93 (1H, d, J = 9.3 Hz), 8.14 (1H, dd, J = 8.7, 2.4Hz), 8.31(1H, d, J = 2.5 Hz).
第二工程
化合物(14)(90.8 mg, 307 μmol)のメタノール(908 μl)溶液に,室温で10%パラジウム-カーボン粉末45.4 mgを加え,水素雰囲気下にて22時間攪拌した。反応液をセライトろ過した後,ろ液を減圧下留去した.残渣を酢酸エチルで洗浄することにより,化合物(15)(65.8 mg, 収率81%)を黄色粉末として得た。
1H NMR (DMSO-d6)δ 1.29 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.45 (3H, s), 1.51-1.58 (1H, m), 2.46-2.48 (1H, m), 2.61-2.64 (1H, m), 2.80-2.83 (1H, m), 3.85-3.91 (2H, m), 6.38 (1H, dd, J = 8.3, 2.5 Hz), 6.52 (1H, d, J = 2.4Hz), , 6.67 (1H, d, J = 8.6 Hz)
3'-ブロモアセトフェノン(15.0 g)及び化合物(16)(9.13 g)をテトラヒドロフラン (250 ml)に溶解し、室温にて攪拌しながらテトラエトキシチタン (39.5 ml)を加えた。その後、反応液を75℃にて5時間攪拌し、化合物(1)の消失を確認した後、飽和食塩水を加えた。生じた酸化チタンをろ過により除き、母液を酢酸エチルにて抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィーにて精製し、化合物(17)(20.1 g)を得た。
1H-NMR(CDCl3) : 1.33 (9H, s), 2.75 (3H, s), 7.30 (1H, t. J=7.8) 7.59-7.63 (1H, m), 7.79 (1H, d, J=7.8) 8.0 (1H, s)
窒素気流下、-78℃にて、ジイソプロピルアミン (42.1 ml)のテトラヒドロフラン溶液 (100 ml)に、ノルマルブチルリチウムの2.64Mヘキサン溶液 (79.5 ml)を滴下する。反応液を0℃にて30分間攪拌した後、再び-78℃にし、テトラヒドロフラン(100 ml)に溶解させた酢酸t-ブチル (26.9 ml)、を滴下する。-78℃にて30分攪拌した後、テトラヒドロフラン(150 ml)に溶解させたクロロトリイソプロポキシチタンを滴下する。その後、同温にて70分間攪拌後、テトラヒドロフラン(100 ml)に溶解させた化合物(2)(20.1 g)を滴下した。その後、反応液を−78℃にて3時間攪拌し、化合物(2)の消失を確認した後、塩化アンモニウム水溶液を加えた。生じた酸化チタンをろ過により除き、母液を酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下溶媒を留去し、化合物(18)の粗製成物(26.4 g)を得た。
第三工程
化合物(18) の粗製生物(26.4 g)をトルエン (80 ml)に溶解させ、水素化ジイソブチルアルミニウムの1.0M トルエン溶液 (253 ml)に0℃にて攪拌しながら滴下した。その後、反応液を室温にて1.5時間攪拌し、化合物(3)の消失を確認した後、1規定塩酸水溶液を加えた。酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。残渣を結晶化にて精製し、化合物(19)(18.1 g)を得た。
1H-NMR(CDCl3) : 1.28 (9H, s,), 1.71 (3H, s), 2.19-2.24 (2H, m), 3.27-3.32(1H, m), 3.54-3.66 (1H, m), 3.87-3.97 (1H, m), 5.10-5.11(1H, m), 7.22 (1H, t. J=8.1) 7.32-7.41 (2H, m), 7.56-7.58 (1H, m)
第四工程
化合物(19)(18.1 g)をメタノール (130 ml)に溶解させ、攪拌しながら10% の塩酸メタノール溶液 (130 ml)を室温にて滴下した。その後、反応液を室温にて4時間攪拌し、化合物(4)の消失を確認した後、1規定塩酸水溶液を加えた。酢酸エチルにて洗浄し、水層を2規定水酸化ナトリウム水溶液にて中和した後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下溶媒を留去し、化合物(20)の粗製生物(14.1 g)を得た。
化合物(20) の粗製生物(32.8 g)および炭酸カリウム (37.1 g)をトルエン(450 ml)と水(225 ml)の混合溶媒に溶解させ、攪拌しながらチオホスゲン(15.3 ml)を0℃にて滴下した。その後、反応液を0℃にて1時間攪拌し、化合物(5)の消失を確認した後、水を加えた。酢酸エチルにて抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、化合物(21)の粗製生物(38.4. g)を得た。
第六工程
(21)の粗製生物(38.4. g)をトルエン(384 ml)に溶解させ、攪拌しながらチオニルクロライド(29.4 ml)と、N,N-ジメチルホルミアミド(1.04 ml)を0℃にて滴下した。その後、反応液を80℃にて5時間攪拌し、化合物(6)の消失を確認した後、減圧下溶媒を留去し、化合物(22)の粗製生物(40.9. g)を得た。
第七工程
化合物(22)の粗製生物(40.9. g)をテトラヒドロフラン(250 ml)に溶解させ、攪拌しながら25%アンモニア水(250 ml)を0℃にて滴下した。その後、反応液を室温にて16時間攪拌し、化合物(21)の消失を確認した後、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液を加えた。有機層を分取後、水層をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去し、化合物(23)の粗製生物(38.3. g)を得た。
第八工程
化合物(23)の粗製生物(38.3. g)をテトラヒドロフラン(383 ml)に溶解し、二炭酸‐ジ‐t-ブチル(61.5 g)、およびN, N-ジメチルアミノピリジン(1.64 g)を加え、室温で72時間攪拌する。化合物(23)の消失を確認した後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物(24)(45.3 g)を得た。
1H-NMR(CDCl3) : 1.54 (9H, s,), 1.57 (3H, s), 1.96 (2H, t, J=6.0), 2.80-2.92(1H, m), 3.00-3.13 (1H, m), 7.21 (1H, t. J=8.1) 7.28-7.41 (2H, m), 7.52-7.55 (1H, m)
第九工程
窒素雰囲気下、化合物(24)(12.1 g)、トリスジベンジリデンアセトンジパラジウム(1.14 g)、ジシクロヘキシルビフェニルホスフィン(0.88 g)をトルエン(125 ml)に溶解し、室温下攪拌しながら、リチウムヘキサメチルジシラジドの1.6Mテトラヒドロフラン溶液(46.9 ml)を加えた。反応液を80 ℃に昇温して16時間攪拌し、化合物(24)の消失を確認した後、0℃に冷却し,ジエチルエーテル、1規定塩酸水溶液を加えた。0℃にて10分攪拌した後、飽和炭酸ナトリウム水溶液を加えて中和した。酢酸エチルにより抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物(25)(6.84 g)を得た。
1H-NMR(CDCl3) : 1.51 (9H, s,), 1.69 (3H, s), 2.01-2.12 (1H, m), 2.40-2.51(1H, m), 2.67-2.76 (2H, m), 6.55-6.67 (3H, m), 7.15 (1H, t. J=8.1)
濃硫酸(279 ml)をアセトニトリル/ドライアイス浴にて冷却、攪拌下、化合物(1)(70.00 g)を滴下後、発煙硝酸(42 ml)と、濃硫酸(98 ml)の混合物を滴下した。16分間攪拌後、氷に少量ずつ加え、析出した結晶をろ取、乾燥し、化合物(2)(77.79 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.71 (3H, d, J = 4.9 Hz), 7.34 (1H, t, J = 9.3 Hz), 8.40 (1H, ddd, J = 9.3, 6.2, 3.0 Hz), 8.78 (1H, dd, J = 6.2, 3.0 Hz).
第二工程
化合物(2)(73.94 g) 、(R)-(+)-2-メチル-2-プロパンスルフィンアミド (53.82 g)および、オルトチタン酸テトラエチル(230.20 g)のテトラヒドロフラン(500 ml)溶液を、加熱還流下で2時間半反応した後、氷に少量ずつ加え、生じた不溶物をろ別した。酢酸エチルにより抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、酢酸エチル/ノルマルヘキサンにより結晶化し、化合物(26)(85.44 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.34 (9H, s), 2.81 (3H, d, J = 3.5 Hz), 7.29 (1H, t, J = 8.9 Hz), 8.31 (1H, dt, J = 8.9, 2.9 Hz), 8.55 (1H, dd, J = 6.3, 2.9 Hz).
2M-リチウムジイソプロピルアミド/テトラヒドロフラン/ノルマルヘプタン/エチルベンゼン溶液(27.9 ml)をアセトン/ドライアイス浴にて冷却、攪拌下、酢酸t-ブチル(6.08 g)のテトラヒドロフラン(10 ml)溶液を滴下した。20分間攪拌後、クロロチタニウムトリイソプロポキシド(17.5 ml)のテトラヒドロフラン(30 ml)溶液を滴下し、1時間攪拌後、化合物(26)(5.00 g) のテトラヒドロフラン(10 ml)溶液を滴下した。1時間反応した後、氷冷攪拌下、塩化アンモニウム水溶液中へ少量ずつ加え、生じた不溶物をろ別した。酢酸エチルにより抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物(27)(5.49 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.30 (9H, s), 1.35 (9H, s), 1.86 (3H, s), 3.11 (1H, dd, J = 16.2, 2.1 Hz), 3.26 (1H, dd, J = 16.2, 2.1 Hz), 5.55 (1H, s), 7.18 (1H, dd, J = 11.1, 8.9 Hz), 8.18 (1H, ddd, J = 8.9, 4.0, 2.9 Hz), 8.53 (1H, dd, J = 7.0, 2.9 Hz).
ジアステレオ比 : 3S:3R=97:3, HPLC Column : CHIRALPAK AS-RH, Detection :254nm : Column temp. : 25℃ , Mobile phase : 40%MeCNaq., Flow rate : 0.5ml/min.
※得られた化合物(27)の立体化学については、文献A等に記載のとおり3S体を優先して与えることは公知であり、また、用いる金属種や反応条件を適切に選択することにより両ジアステレオマーを任意に作り分けることが出来る。
文献A
(1) T. Fujisawa et al., Tetrahedron Lett., 37, 3881-3884 (1996), (2) D. H. Hua et al, Sulfur Reports, vol. 21, pp. 211-239 (1999), (3) Y. Koriyama et al., Tetrahedron, 58, 9621-9628 (2002), (4) Yong Qin et al., J. Org. Chem., 71, 1588-1591 (2006)
第四工程
化合物(27)(12.74 g)に、4M‐塩酸/1,4−ジオキサン溶液(50 ml)を加え、80℃で1時間攪拌を行った後、ジエチルエーテル(50 ml)を加え、析出した結晶をろ取、乾燥し、化合物(28)(7.67 g)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.76 (3H, s), 3.25 (2H, s), 7.62 (1H, dd, J = 11.4, 9.4 Hz), 8.33-8.48 (2H, m).
第五工程
化合物(28)(141.32 g) のテトラヒドロフラン(707 ml)溶液に、氷冷攪拌下、1M−テトラヒドロフラン-ボラン/テトラヒドロフラン溶液(2029 ml)を滴下し、3時間6分間反応した後、室温攪拌下、炭酸水素ナトリウム(511 g)、氷(1500 g)、酢酸エチル(3000 ml)の混合物中へ加えた。酢酸エチルにより抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、粗生成物として化合物(29)(115.46 g)を得た。
第五工程で得られた化合物(29)(3.76 g) にトルエン (25 ml)および、水(12.5 ml)を加え、氷冷攪拌下、炭酸カリウム(7.97 g)を添加後、チオホスゲン(2.85 g)を滴下した。3時間反応した後、水を加え、トルエンにより抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を一部留去し、粗生成物として化合物(30)を得た。
第七工程
第六工程で得られた化合物(30)をトルエン(17.4 ml)に溶解し、室温攪拌下、塩化チオニル(6.67 g)、および、およびN,N−ジメチルホルムアミド(0.128 ml)を加えた。80℃で、2時間攪拌を行った後、水を加え、トルエンにより抽出し、減圧下溶媒を留去し、粗生成物として化合物(31) (4.03 g)を得た。
第八工程
第七工程で得られた化合物(31) (4.03 g)をテトラヒドロフラン(23.8 ml)に溶解し氷冷攪拌下、28%アンモニア水(23.8 ml)を加え、室温で3日間撹拌した後、反応液を減圧下留去し、酢酸エチルを加えた。氷冷攪拌下、濃塩酸(6 ml)を加え、析出した結晶を酢酸エチルおよび、水で洗浄後、乾燥して、化合物(32)(2.14 g)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.76 (3H, s), 2.13-2.24 (1H, m), 2.68-2.74 (2H, m), 3.19-3.25 (1H, m), 7.63 (1H, dd, J = 11.4, 8.9 Hz), 8.07 (1H, dd, J = 7.0, 3.5 Hz), 8.36 (1H, dt, J = 8.9, 3.5 Hz), 11.22 (1H, s).
第九工程
化合物(32)(100 mg) をメタノール(2 ml)に溶解し、10%パラジウム炭素粉末 (50 mg)を加え、水素雰囲気下、室温下にて18時間攪拌を行った。不溶物をろ別後、ろ液を減圧下留去し、炭酸ナトリウムおよび、水を加え、酢酸エチルにより抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、化合物(33)(68 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.59 (3H, s), 1.81 (1H, ddd, J = 14.1, 10.9, 3.5 Hz), 2.47 (1H, ddd, J = 14.1, 5.9, 3.5 Hz), 2.71 (1H, td, J = 10.9, 3.5 Hz), 2.89 (1H, ddd, J = 10.9, 5.9, 3.5 Hz), 3.57 (2H, br s), 6.49 (1H, dt, J = 8.5, 3.3 Hz), 6.67 (1H, dd, J = 6.9, 3.3 Hz), 6.80 (1H, dd, J = 11.8, 8.5 Hz).
化合物(38)(5.00 g) 、(R)-(+)-2-メチル-2-プロパンスルフィンアミド (3.33 g)および、オルトチタン酸テトラエチル(17.11 g)のテトラヒドロフラン(50 ml)溶液を、加熱還流下で7時間反応した後、飽和食塩水に少量ずつ加え、生じた不溶物をろ別した。酢酸エチルにより抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物(39)(6.37 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.34 (9H, s), 2.79 (3H, s), 8.26 (1H, t, J = 2.3 Hz), 8.76 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.96 (1H, d, J = 2.3 Hz).
第二工程
ジイソプロピルアミン (9.36 g) のテトラヒドロフラン(39 ml)溶液を、アセトン/ドライアイス浴にて冷却、攪拌下、2.66Mノルマルブチルリチウム/ノルマルヘキサン溶液(32.4 ml)を滴下し、氷冷攪拌下にて30分間攪拌を行った。反応液をアセトン/ドライアイス浴にて冷却、攪拌下、酢酸t-ブチル(4.88 g)のテトラヒドロフラン(8 ml)溶液を滴下した。40分間攪拌後、クロロチタニウムトリイソプロポキシド(23.00 g)のテトラヒドロフラン(88 ml)溶液を滴下し、10分間攪拌後、化合物(39)(6.37 g) のテトラヒドロフラン(65 ml)溶液を滴下した。30分間反応した後、氷冷攪拌下、塩化アンモニウム水溶液中へ少量ずつ加え、生じた不溶物をろ別した。酢酸エチルにより抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去し、粗生成物として化合物(40)(8.03 g)を得た。
第二工程で得られた化合物(40) (8.03 g)のテトラヒドロフラン(100 ml)溶液を氷冷、攪拌下、水素化リチウムアルミニウムヒドリド(2.85 g)を少量ずつ加え、2時間攪拌を行った。アセトン、水、1N‐水酸化ナトリウム水溶液を少量ずつ加えた後、室温下にて30分間攪拌を行った。不溶物をろ別後、酢酸エチルにより抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下溶媒を留去し、粗生成物として化合物(41) (5.83 g)を得た。
第四工程
第三工程で得られた化合物(41) (5.83 g) のメタノール(60 ml)溶液を氷冷、攪拌下、10%塩酸/メタノール溶液(60 ml)を加え、室温下にて16時間攪拌を行った。水および炭酸カリウムを加え、塩基性とした後、クロロホルムにより抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去し、粗生成物として化合物(42) (5.07 g)を得た。
第五工程
第四工程で得られた化合物(42) (5.07 g)のN,N−ジメチルホルムアミド(26 ml)溶液に、室温攪拌下、イミダゾール(2.24 g)および、t-ブチルジメチルシリルクロリド(3.77 g)を加え、1時間40分間攪拌を行った。酢酸エチルにより抽出後、有機層を飽和食塩水にて洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物(43)(3.82 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: -0.04 (3H, s), -0.01 (3H, s), 0.85 (9H, s), 1.51 (3H, s), 1.98 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.49-3.54 (1H, m), 3.65 (1H, dt, J = 11.1, 6.0 Hz), 8.02 (1H, t, J = 2.2 Hz), 8.53 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.63 (1H, d, J = 2.2 Hz).
化合物(43)(3.82 g) にトルエン (25 ml)および、水(13 ml)を加え、氷冷攪拌下、炭酸カリウム(5.14 g)を添加後、チオホスゲン(1.83 g)を滴下した。2時間反応した後、水を加え、クロロホルムにより抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を一部留去し、粗生成物として化合物(44)を得た。
第七工程
第六工程で得られた化合物(7)をトルエン(25 ml)に溶解し、室温攪拌下、塩化チオニル(4.43 g)、および、およびN,N−ジメチルホルムアミド(0.08 ml)を加えた。80℃で、5時間攪拌を行った後、減圧下反応液を留去し、粗生成物として化合物(45) (5.03 g)を得た。
第八工程
第七工程で得られた化合物(45) (5.03 g)をテトラヒドロフラン(60 ml)に溶解し氷冷攪拌下、28%アンモニア水(60 ml)を加え、室温で14時間撹拌した後、反応液を減圧下留去し、粗生成物として化合物(46) (4.92 g)を得た。
第九工程
第八工程で得られた化合物(46) (4.92 g) 、二炭酸ジt-ブチル(9.28 g)、トリエチルアミン(3.23 g)、4−ジメチルアミノピリジン(0.13 g)および、テトラヒドロフラン(106 ml)の混合物を、室温下にて3日間攪拌を行った。不溶物をろ別後、ろ液に水を加え、酢酸エチルにより抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、粗生成物として化合物(47) (8.31 g)を得た。
第十工程
第九工程で得られた化合物(47) (8.31 g) 、二炭酸ジt-ブチル(6.96 g)、トリエチルアミン(3.23 g)、4−ジメチルアミノピリジン(0.13 g)および、テトラヒドロフラン(50 ml)の混合物を、室温下にて1時間攪拌を行った。水を加えた後、酢酸エチルにより抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物(48)(1.23 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.53 (18H, s), 1.60 (3H, s), 1.93 (1H, ddd, J = 13.8, 9.4, 3.9 Hz), 2.06 (1H, ddd, J = 13.8, 3.9, 1.9 Hz), 2.91 (1H, ddd, J = 12.9, 3.9, 1.9 Hz), 3.15 (1H, ddd, J = 12.9, 9.4, 3.9 Hz), 7.89 (1H, t, J = 2.1 Hz), 8.55-8.57 (2H, m).
第十一程
化合物(48) (190 mg)、トリスジベンジリデンアセトンジパラジウム(54 mg)、ジシクロヘキシルビフェニルホスフィン(41 mg)をトルエン(5 ml)に溶解し、室温下攪拌しながら、リチウムヘキサメチルジシラジドの1.6Mテトラヒドロフラン溶液(0.73 ml)を加えた。反応液を85 ℃に昇温して9時間攪拌した後、氷冷攪拌下、ジエチルエーテル、1N-塩酸水溶液を加えた。10分攪拌した後、飽和炭酸ナトリウム水溶液を加えて中和した。ジクロロメタンにより抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物(49)(27 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.51 (9H, s), 1.68 (3H, s), 2.12 (1H, ddd, J = 14.8, 11.0, 3.0 Hz), 2.38-2.47 (1H, m), 2.64-2.70 (1H, m), 2.78-2.82 (1H, m), 3.80 (2H, br s), 6.90 (1H, t, J = 2.4 Hz), 7.98 (1H, dd, J = 10.4, 2.4 Hz).
化合物(50)(38.93 g) 、(R)-(+)-2-メチル-2-プロパンスルフィンアミド (13.20 g)および、オルトチタン酸テトラエチル(67.76 g)のテトラヒドロフラン(389 ml)溶液を、加熱還流下で4時間反応した後、飽和塩化アンモニウム水を少量ずつ加え、生じた不溶物をろ別した。ろ液を濃縮し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、粗生成物として化合物(51)(30.52 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.32 (9H, s), 2.83 (3H, s), 7.55-7.65 (2H, m), 8.06 (1H, d, J = 8.5 Hz).
第二工程
2.0Mリチウムジイソプロピルアミド/ ノルマルヘプタン/エチルベンゼン/テトラヒドロフラン(202.5 ml)溶液を、アセトン/ドライアイス浴にて冷却、攪拌下、酢酸t-ブチル(22.99 g)のテトラヒドロフラン(148 ml)溶液を滴下した。45分間攪拌後、クロロチタニウムトリイソプロポキシド(108.36 g)のテトラヒドロフラン(342 ml)溶液を滴下し、40分間攪拌後、第一工程で得られた化合物(51)(30.52 g)のテトラヒドロフラン(342 ml)溶液を滴下した。1時間反応した後、氷冷攪拌下、塩化アンモニウム水溶液中へ少量ずつ加え、生じた不溶物をろ別した。酢酸エチルにより抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物(52)(27.40 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.30 (9H, s), 1.35 (9H, s), 1.65 (3H, s), 3.01 (1H, d, J = 16.5 Hz), 3.38 (1H, d, J = 16.5 Hz), 5.60 (1H, s), 7.31 (1H, dd, J = 5.9, 2.7 Hz), 7.48-7.50 (2H, m).
化合物(52) (22.40 g)のテトラヒドロフラン(336 ml)溶液を食塩/氷浴にて攪拌下、水素化リチウムアルミニウムヒドリド(5.67 g)を少量ずつ加え、7時間攪拌を行った。アセトン、水、1N‐水酸化ナトリウム水溶液を少量ずつ加えた後、不溶物をろ別後、酢酸エチルにより抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去し、粗生成物として化合物(53) (18.75 g)を得た。
第四工程
第三工程で得られた化合物(53) (18.75 g) のメタノール(94 ml)溶液を氷冷、攪拌下、10%塩酸/メタノール溶液(94 ml)を加え、室温下にて1.5時間攪拌を行った。水および炭酸カリウムを加え、塩基性とした後、クロロホルムにより抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去し、粗生成物として化合物(54) (21.03 g)を得た。
第五工程
第四工程で得られた化合物(54) (21.03g) のN,N−ジメチルホルムアミド(210 ml)溶液に、室温攪拌下、イミダゾール(5.49 g)および、t-ブチルジメチルシリルクロリド(10.53 g)を加え、1時間攪拌を行った。酢酸エチルにより抽出後、有機層を飽和食塩水にて洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物(55)(20.12 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: -0.04 (3H, s), -0.02 (3H, s), 0.84 (9H, s), 1.47 (3H, s), 1.95-2.15 (2H, m), 3.54-3.63 (2H, m), 7.29 (1H, dd, J = 6.1, 2.6 Hz), 7.45-7.48 (2H, m).
第六工程
化合物(55)(10.06 g) にトルエン (66 ml)および、水(33 ml)を加え、氷冷攪拌下、炭酸カリウム(11.13 g)を添加後、チオホスゲン(2.86 ml)を滴下した。1時間反応した後、水を加え、クロロホルムにより抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物(56)(9.43 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: -0.03 (6H, s), 0.82 (9H, s), 1.80 (3H, s), 2.21-2.24 (1H, m), 2.44-2.48 (1H, m), 3.57 (1H, ddd, J = 12.0, 5.8, 4.8 Hz), 3.71 (1H, ddd, J = 12.0, 5.8, 4.8 Hz), 7.37 (1H, dd, J = 7.5, 1.2 Hz), 7.48-7.58 (2H, m).
第七工程
化合物(56) (9.43 g)をテトラヒドロフラン(94 ml)に溶解し、室温攪拌下、28%アンモニア水(47 ml)を加えた。16時間攪拌を行った後、水を加え、酢酸エチルにより抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去し、粗生成物として化合物(57) (6.35 g)を得た。
第八工程
第七工程で得られた化合物(57) (6.35 g)をテトラヒドロフラン(127 ml)に溶解し氷冷攪拌下、酢酸(1.09 g)および1.0Mフッ化テトラブチルアンモニウム/ テトラヒドロフラン(18.20 ml)溶液を加えた。室温で3時間撹拌した後、水および炭酸カリウムを加え、酢酸エチルにより抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物(58)(4.47 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.85 (3H, s), 2.27-2.31 (2H, br m), 3.73-3.83 (2H, m), 5.86 (2H, br s), 7.43 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.52 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.61 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.81 (1H, br s).
化合物(58) (4.47 g)をジクロロメタン(89 ml)に溶解し氷冷攪拌下、1-クロロ-N、N、2-トリメチル-1-プロペニルアミン (2.16 g)を加えた。室温で1.5時間撹拌した後、水およびを加え、ジクロロメタンにより抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物(59)(2.91 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.53 (3H, s), 1.88 (1H, ddd, J = 13.9, 10.1, 3.8 Hz), 2.40 (1H, ddd, J = 13.9, 6.6, 3.8 Hz), 2.71 (1H, ddd, J = 13.9, 10.1, 3.8 Hz), 2.95 (1H, tt, J = 6.6, 3.8 Hz), 4.33 (2H, br s), 7.29 (1H, dd, J = 7.5, 1.2 Hz), 7.41-7.50 (1H, m).
第十工程
化合物(59) (2.91 g) 、二炭酸ジt-ブチル(5.52 g)、4−ジメチルアミノピリジン(0.12 g)および、テトラヒドロフラン(29 ml)の混合物を、室温下にて2.5時間攪拌を行った。減圧下反応溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物(60)(1.23 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.53 (23H, s), 1.60 (3H, s), 1.93 (1H, ddd, J = 13.8, 9.4, 3.9 Hz), 2.06 (1H, ddd, J = 13.8, 3.7, 1.8 Hz), 2.91 (1H, ddd, J = 12.7, 3.7, 1.9 Hz), 3.15 (1H, ddd, J = 12.9, 9.2, 3.7 Hz), 7.89 (1H, t, J = 2.1 Hz), 8.55-8.57 (2H, m).
第十一程
化合物(60) (3.30 g)、トリスジベンジリデンアセトンジパラジウム(0.93 g)、ジシクロヘキシルビフェニルホスフィン(0.73 g)をトルエン(66 ml)に溶解し、室温下攪拌しながら、リチウムヘキサメチルジシラジドの1.6Mテトラヒドロフラン溶液(12.7 ml)を加えた。反応液を80 ℃に昇温して8時間攪拌した後、氷冷攪拌下、ジエチルエーテル、1N-塩酸水溶液を加えた。5分攪拌した後、飽和炭酸ナトリウム水溶液を加えて中和した。酢酸エチルにより抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物(61)(1.55 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.61 (3H, s), 1.74-1.80 (1H, m), 1.96-2.11 (1H, m), 2.64-2.82 (2H, m), 4.41 (2H, br s), 6.39 (1H, dd, J = 8.1, 0.6 Hz), 6.71 (1H, dd, J = 8.1, 0.6 Hz), 7.42 (1H, t, J = 8.1 Hz).
上記参考例6および参考例7と同様に合成した化合物(62)(3.31 g)をジクロロメタン(16.5 ml)に溶解し、ビス(2,4-ジメトキシベンジル)アミン(4.45 g)を加え、室温で1時間攪拌し、15時間静置した後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物(63)(5.77 g)を得た。
1H-NMR(CDCl3) : -0.10(3H, s), -0.07(3H, s), 0.77(9H, s), 1.93(3H, s), 2.08-2.27(1H, m), 3.06-3.28(1H, m), 3.38(1H, ddd, J=10.8, 6.8, 6.8 Hz), 3.55(1H, ddd, J=10.8, 6.8, 6.8 Hz), 3.78(6H, s), 3.79(6H, s), 4.81-5.05(1H, br), 6.43-6.50(4H, m), 7.07(1H, d, J=1.9 Hz), 7.17(2H, d, J=7.3 Hz), 8.05-8.16(2H, m).
第二工程
化合物(63)(5.77 g)をテトラヒドロフラン(60 ml)に溶解し、酢酸(1.01 g)および、1M-フッ化テトラブチルアンモニウム/テトラヒドロフラン溶液(15 ml)を加え、室温で150分間攪拌した。水を加え酢酸エチルにより抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物(64)(3.94 g)を得た。
1H-NMR(CDCl3) : 1.99(3H, s), 1.91-2.02(1H, m), 3.10(1H, ddd, J=14.6, 6,6, 5.2), 3.36-3.51(2H, m), 3.78(6H, s), 3.80(6H, s), 4.58(2H, d, J=15.8 Hz), 4.72(2H, d, J=15.8 Hz), 6.43-6.51(4H, m), 7.12(1H, dd, J=5.3, 2.0 Hz), 7.18-7.29(3H, m), 8.20(1H, dd, J=5.3, 0.6 Hz), 8.28-8.31(1H, br).
化合物(64)(3.94 g)をジクロロメタン(20 ml)に溶解し、氷冷攪拌下1-クロロ-N,N,2-トリメチル-1-プロペニルアミン(1.86 ml)を加え、室温で2時間攪拌後、その後、水を加えクロロホルムにより抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物(65)(3.41 g)を得た。
1H-NMR(CDCl3) : 1.49(3H, s), 1.99(1H, ddd, J=13.3, 7.6, 3.2 Hz), 2.31(1H, ddd, J=13.3, 8.6, 3.7), 2.78(1H, ddd, J=12.2, 8.6, 3.2 Hz), 3.04(1H, ddd, J=12.2, 7.6, 3.7 Hz), 3.77(6H, s), 3.79(6H, s), 4.60(2H, d, J=15.8 Hz), 4.76(2H, d, J=15.8 Hz), 6.45-6.52(4H, m), 7.08(1H, dd, J=5.3, 2.1 Hz), 7.17-7.27(3H, m), 8.40(1H, dd, J=5.3, 0.5 Hz).
上記化合物(27)と同様に合成された中間体から常法によって誘導される化合物(66)(4.72 g)をテトラヒドロフラン(150 ml)に溶解し、窒素気流中、氷冷撹拌下、メチルマグネシウムブロミドのジエチルエーテル溶液(3 M, 37ml)を12分間で滴下し3時間撹拌した。その後反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液(190 ml)を滴下してから、酢酸エチルにより抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物(67)(2.11g)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6) : 0.75(3H, s), 1.09(3H, s), 1.21(9H, s), 1.79(3H, s), 2.06(1H, m), 2.29(1H, m), 4.97(1H, s), 6.57(1H, s), 7.17(1H, dd, J=8.7, 12.0Hz), 7.48-7.53(1H, m), 7.99-8.03(1H, m), 11.26(1H, bs).
第二工程
化合物(67)(2.11 g)をメタノール(7.8 ml)に溶解し、室温撹拌下、塩酸―メタノール溶液(5-10%)(15.6 ml)を加え、1.5時間撹拌した。その後反応液を氷水と酢酸エチル(100 ml)中に注入し飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50 ml)を加え抽出を行い、水層を更に酢酸エチル(50 ml)で抽出した。有機層を合併し飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。残渣をノルマルヘキサン(10 ml)で結晶化を行い、化合物(68)(1.42 g)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6) : 0.65(3H, s), 1.10(3H, s), 1.43(3H, s), 1.85(1H, d, J=14.4Hz), 2.17(1H, dd, J=1.5, 14.4Hz), 7.12(1H, dd, J=2.7, 12.0Hz), 7.60-7.64(1H, m), 7.90(1H, dd, J=2.7, 7.5Hz), 11.35(1H, bs).
化合物(68)(1.42 g)にトルエン(9.6 ml)及び水(4.8 ml)を加え懸濁し、氷冷撹拌下、炭酸カリウム(2.13 g)を加えてから、2分後チオホスゲン(0.51 ml)を一時に加え、そのまま撹拌を行った。40分後に室温にし、1時間後、反応混合物にトルエン(40 ml)及び水を加え抽出した。水層を更にトルエンで抽出を行い、有機層を合併し飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去し粗生成物(69)(2.02 g)を得た。
第四工程
トリフェニルホスフィン(1.735 g)、N-クロロスクシンイミド(833 mg)に窒素気流中テトラヒドロフラン(17 ml)を加え懸濁し、室温にて10分間撹拌した。粗製化合物(69)(2.02 g)のテトラヒドロフラン(21 ml)溶液を滴下ロートより2分かけて滴下した。6時間撹拌後、1晩室温放置した。反応液を減圧下溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物(70)(828 mg)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6) : 1.54(3H, s), 1.86(3H, s), 2.81(1H, d, J=13.8Hz), 2.92(1H, d, J=13.8Hz), 4.73(1H, s), 4.85(1H, m), 7.28-7.35(1H, m), 7.77-7.82(2H, m),11.39(1H, bs).
第五工程
化合物(70)(828 mg)をテトラヒドロフラン(4 ml)に溶解し、氷冷撹拌下、濃アンモニア水(28%)(4 ml)を加え、5分間攪拌した後室温にした。25時間後に反応混合物を氷水中に注入し、酢酸エチル(50 ml)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物(71)(260 mg)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6) : 1.47(3H, bs), 1.66(3H, bs), 2.58(1H, d, J=12.3Hz), 4.71(1H, s), 4.87(3H, bs), 6.42(1H, bs), 6.51(1H, dd, J=2.7, 7.2Hz), 6.75(2H, bs), 7.54(1H, bs).
第六工程
化合物(71)(245 mg)に氷冷した濃硫酸(4.9 ml)を加え溶解し、2時間氷冷撹拌後、反応液を撹拌下氷水中に加え、続いて5N苛性ソーダ水溶液を加えpH2-3としてから、酢酸エチル(100 ml)、更に炭酸カリウム水溶液を加えアルカリ性とし抽出した。アルカリ層を更に酢酸エチル(50 ml)で抽出した。有機層を合併し飽和食塩水(50 ml)で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物(72)(101 mg)を結晶として得た。
1H-NMR(DMSO-d6) : 0.83(3H, s), 1.27(3H, s), 1.44(3H, s), 1.54(1H, d, J=14.1Hz), 2.45(1H, d, J=14.1Hz), 4.79(2H, s), 5.89(2H, bs), 6.32-6.37(1H, m), 6.58(1H, dd, J=2.7, 7.2Hz), 6.72(1H, dd, J=8.7, 12.3Hz).
亜鉛粉末(392 mg)のテトラヒドロフラン(4 ml)懸濁液に窒素気流中、室温攪拌下、ブロモジフルオロ酢酸エチル(0.77 ml)を加え15分攪拌後、ブロモジフルオロ酢酸エチル(0.29 ml)を追加し30分攪拌しブロモジンクジフルオロ酢酸エチル溶液を調製した。この溶液を窒素気流中、化合物(73)(573 mg)のテトラヒドロフラン(3 ml)溶液中に加え8時間攪拌した。反応混合物に氷冷下攪拌しながら3%アンモニア水を加え酢酸エチルにより抽出し、食塩水で洗浄後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物(74)(696 mg)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.17 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.18 (9H, s), 2.00 (3H, brs), 4.24 (2H, q, J=7.2 Hz), 5.56 (1H, brs), 7.56 (dd, J=9.0, 11.7 Hz), 8.36 (1H, m), 8.49 (1H, dd, J=3.0, 6.6 Hz).
第二工程
化合物(74)(670 mg)をテトラヒドロフラン(6.7 ml)に溶解し、窒素気流中、氷冷攪拌下、水素化ホウ素リチウム(71 mg)を加えた。30分間撹拌後、反応液に酢酸(198 mg)、氷水を加え酢酸エチルにより抽出し、食塩水で洗浄後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物(75)(401 mg)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.20(9H, s), 2.00 (3H, d, J=3.6 Hz), 3.80 (1H, m), 4.00 (1H, m), 5.99 (1H, s), 6.34 (1H, t, J=5.7 Hz), 7.53 (1H, dd, J=9.0, 12.0 Hz), 8.31 (1H, m), 8.50 (1H, dd, J=2.7, 6.6 Hz).
化合物(75)(394 mg)をメタノール(3 ml)に溶解し、氷冷攪拌下に4N−塩酸/1,4−ジオキサン溶液(1.35 ml)を加え、30分間攪拌後、室温で1.5時間攪拌した。反応液に氷水を加え酢酸エチルにより洗浄した。水層は2M-炭酸カリウム水溶液でアルカリ性にした後、酢酸エチルにより抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下溶媒を留去し、化合物(76)(293 mg)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.62 (3H, d, J=2.7 Hz), 2.62 (2H, brs), 3.65-3.83 (2H, m), 5.31 (1H, brt), 7.44 (1H, dd, J=9.0, 11.4 Hz), 8.23 (1H, m), 8.59 (1H, dd, J=3.0, 6.9 Hz).
第四工程
化合物(76)(266 mg)をアセトン(3 ml)に溶解し、窒素気流中、氷冷撹拌下、ベンゾイルイソチオシアネート(164 mg)を加え、1時間攪拌後、室温で1時間攪拌した。反応液は減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物(77)(353 mg)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 2.30 (3H, brs), 3.65-3.96 (2H, m), 5.90 (1H, brt), 7.42-7.68 (4H, m), 7.93-7.96 (2H, m), 8.17-8.33 (2H, m), 11.42 (1H, brs), 12.31 (1H, brs).
第五工程
化合物(77)(348 mg)をジクロルメタン(4 ml)に溶解し、窒素気流中、氷冷撹拌下、1−クロル−N,N−2−トリメチル−1−プロペニルアミン(131 mg)を加え、室温で15時間撹拌後、氷水を加え炭酸カリウムで中和した。酢酸エチルにより抽出し、食塩水で洗浄後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物(78)(308 mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.89 (3H, d, J=3.0 Hz), 3.17 (1H, ddd, J=8.4, 10.2, 13.2 Hz), 3.51 (1H, ddd, J=6.0, 13.2, 19.2 Hz), 7.23 (1H, dd, J=9.0, 10.8 Hz), 7.49-7.64 (3H, m), 7.91 (2H, d, J=7.2 Hz), 8.24 (1H, m), 8.43 (1H, dd, J=3.0, 6.6 Hz), 8.57 (1H, br).
化合物(78)(297 mg)をエタノール(4 ml)に溶解し、水(1.5 ml)、濃塩酸(1.5 ml)を加え、90℃で2.5時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで洗浄後、水層は2M-炭酸カリウム水溶液でアルカリ性にした後、酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗浄後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物(79)(89 mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.85 (3H, d, J=3.6 Hz), 3.15 (1H, ddd, J=8.7, 10.5, 12.9 Hz), 3.50 (1H, ddd, J=5.4, 12.9, 18.3 Hz), 4.51 (2H, brs), 7.19 (1H, dd, J=9.0, 11.1 Hz), 8.20 (1H, ddd, J=3.0, 6.9, 9.0 Hz), 8.54 (1H, dd, J=3.0, 6.9 Hz).
第七工程
化合物(79)(82 mg)をジクロロメタン(1 ml)に溶解し、ジ−t−ブチルジカーボネート(176 mg)、4−ジメチルアミノピリジン(4 mg)を加え、室温で30分間撹拌した。反応液は減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物(80)(101 mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.56 (18H, S), 1.90 (3H, d, J=3.6 Hz), 3.27 (1H, ddd, J=6.6, 9.3, 12.9 Hz), 3.69 (1H, ddd, J=4.2, 12.9, 17.4 Hz), 7.23 (1H, dd, J=9.0, 12.0 Hz), 8.24 (1H, ddd, J=3.0, 9.0, 12.0 Hz), 8.41 (1H, ddd, J=2.4, 3.0, 6.0 Hz).
第八工程
化合物(80)(4.76 g)をメタノール(70 ml)に溶解し、10% Pd−C(50% 含水品)(2.38 g)を加え、水素雰囲気下20時間攪拌した。触媒を濾去後、減圧下溶媒を留去し、化合物(81)(4.43 g)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.54 (18H, S), 1.85 (3H, d, J=2.4 Hz), 3.24 (1H, m), 3.44 (1H, m), 3.53 (2H, brs), 6.61 (1H, m), 6.82-6.89 (2H, m).
2.0Mリチウムジイソプロピルアミド/ノルマルヘプタン/エチルベンゼン(182 ml)のテトラヒドロフラン(150 ml)溶液を、アセトン/ドライアイス浴にて冷却、攪拌下、酢酸メチル酸(27.17 g)のテトラヒドロフラン(90 ml)溶液を滴下した。40分間攪拌後、クロロチタニウムトリイソプロポキシド(97.07 g)のテトラヒドロフラン(300 ml)溶液を滴下し、15分間攪拌後、化合物(86)(25.39 g) のテトラヒドロフラン(150 ml)溶液を滴下した。2時間30分間反応した後、氷冷攪拌下、塩化アンモニウム水溶液中へ少量ずつ加え、生じた不溶物をろ別した。酢酸エチルにより抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物(87)(23.98 g)を得た。1H-NMR (CDCl3) δ: 1.12 (3H, s), 1.22 (3H, s), 1.35 (9H, s), 1.99 (3H, d, J = 5.8 Hz), 3.75 (3H, s), 5.65 (1H, s), 7.20 (0H, dd, J = 11.5, 8.9 Hz), 8.18-8.21 (1H, m), 8.45 (1H, dd, J = 6.9, 2.9 Hz).
第二工程
化合物(87)(391 mg)をテトラヒドロフラン(4 ml)に溶解し、窒素気流中、室温撹拌下、水素化ホウ素リチウム(44 mg)を3分間で加え、撹拌を行った。2時間後、水素化ホウ素リチウム(22 mg)を追加し更に撹拌を続けた。2時間後、反応液を氷冷撹拌しながら飽和塩化アンモニウム水溶液をゆっくりと加え、5分後酢酸エチルエステルにより抽出し、飽和食塩水で洗浄後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物(88)(175 mg)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 0.65 (3H, d, J=1.8Hz), 0.93 (3H, s), 1.22 (9H, s), 1.93 (3H, d, J=6.6Hz), 3.24 (1H, d, J=8.4Hz), 3.74 (1H, d, J=8.4Hz), 5.96 (1H, bs), 6.75 (1H, s), 7.47 (1H, dd, J=9.0, 12.0Hz), 8.23 (1H, ddd, J=3.0, 3.0, 9.0Hz), 8.39 (1H, dd, J=3.0, 6.9Hz).
化合物(88)(331 mg)をメタノール(1.5 ml)に溶解し、室温撹拌下、塩化水素−メタノール溶液(5-10%)(3 ml)を加え、撹拌を行った。1.5時間後、減圧下、反応溶媒を留去した。
残渣を酢酸エチル−メタノール(9:1)に溶解し、氷水中に注入し飽和炭酸水素ナトリウム(4 ml)を加え抽出を行い、飽和食塩水で洗浄後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。得られた固体にn−へキサンを加え析出した粉末を濾取し、化合物(89)(207 mg)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 0.80 (6H, s), 1.59 (3H, d, J=4.5Hz), 3.16 (1H, d, J=10.8Hz), 7.38 (1H, dd, J=9.0, 12.0Hz), 8.17 (1H, ddd, J=3.0, 3.0, 9.0Hz), 8.64 (1H, dd, J=3.0, 6.9Hz).
第四工程
化合物(89)(150 mg)をアセトン(3 ml)に溶解し、窒素気流中、氷冷撹拌下、ベンゾイルイソチオシアネート(0.079 ml)を加え撹拌を行った。2時間後、減圧下、反応溶媒を留去した。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物(90)(236 mg)を得た。
LCMS: 420 m/z[M+H]+
第五工程
化合物(90)(233 mg)をジクロルメタン(4 ml)に溶解し、窒素気流中、室温撹拌下、クロルプロペニルアミン(0.081 ml)を一時に加え撹拌を行った。23時間後、反応液を氷水中に注入し酢酸エチルエステルで抽出を行い、飽和食塩水で洗浄後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物(91)(128 mg)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 0.83 (3H, s), 1.12 (3H, s), 1.72 (3H, s), 2.69 (1H, d, J=13.2Hz), 2.90-3.10(1H, m), 7.44-7.58 (4H, m), 8.00 (2H,d, J=7.5Hz), 8.23-8.35 (2H, m), 10.75 (1H, bs).
化合物(91)(20mg)を、99.5%エタノール(0.4 ml)に懸濁し、6N塩酸水溶液(0.2 ml)を加え、90℃油浴中で加熱撹拌を行った。17時間後、反応液を水中に注入し酢酸エチルエステルで抽出を行い、水層に飽和炭酸カリウム水溶液を加えアルカリ性とし(pH= 11)、 酢酸エチルエステルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去し、化合物(92)(14 mg)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 0.72 (3H, s), 1.00 (3H, d, J=3.6Hz), 1.54 (3H, d, J=4.8Hz), 2.61 (1H, d, J=12.3Hz), 3.09 (1H, d, J=12.3Hz), 5.98 (2H, s), 7.41 (1H, dd, J=9.0, 11.7Hz), 8.16-8.21 (1H, m), 8.42 (1H, dd, J=3.0, 6.9Hz).
第七工程
化合物(92)(12 mg)をジクロルメタン(0.1 ml)に溶解し、室温撹拌下、ジ−t−ブチルジカーボネート−ジクロルメタン溶液(0.0966 M)(1.2 ml)を加え撹拌を行った。2時間後、減圧下、反応溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物(93)(15 mg)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 0.70 (3H, s), 1.02 (3H, s), 1.43 (9H, s), 1.56 (3H, bs), 2.61 (1H, d, J=12.9Hz), 3.16 (1H, m), 7.45 (1H, dd, J=9.0, 11.4Hz), 8.20-8.24 (1H, m), 8.35 (1H, m), 9.87 (1H, bs).
第八工程
化合物(93)(823 mg)にメタノール(4.1 ml)を加え懸濁し、10% Pd−C(50%wet)(412 mg)を加え、常圧にて接触還元を行った。途中で固体が析出してきたので、メタノール(8.2 ml)を追加し還元を続けた。23時間後、触媒をセライト上で濾去し温メタノールで洗浄し、濾洗液を合併し減圧下溶媒を留去した。残渣にジイソプロピルエーテルを加え析出した粉末を濾取し、化合物(94)(638 mg)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 0.87 (3H, bs), 1.06 (3H, bs), 1.39 (9H, s), 1.57 (3H, bs), 2.66-2.72 (2H, m), 4.97 (2H, bs), 6.45-6.47 (2H, m), 6.78 (1H, m), 9.65 (1H, bs).
3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール(591 mg)をジメチルホルムアミド(7 ml)に溶解し、炭酸カリウム(601 mg)、化合物(104)(500 mg)を加え、室温で終夜攪拌した。水を加え反応を停止した後、不溶物をろ取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄した。得られた固体を減圧下乾燥し、化合物(105)(644 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.08 (3H, s), 6.81 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.65 (1H, s), 9.14 (1H, s), 9.45 (1H, s).
第二工程
化合物(105)(640 mg)を水−メタノール混合溶媒(6 ml、1:1)に溶解し、水酸化リチウム(84 mg)を加え、室温で4時間攪拌した。 2規定塩酸を用いて反応液を酸性にし、不溶物をろ取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄した。得られた固体を減圧下乾燥し、化合物(106)(343 mg)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.20 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.93 (1H, s), 9.12 (1H, s), 9.33 (1H, s).
化合物(107)(1000 mg)、ジオキサン(2 ml)、28%アンモニア水溶液(2 ml)の混合物を、50℃で19時間攪拌した。反応溶液を減圧下、濃縮した。残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物(108)(476 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.63 (9H, s), 5.04 (2H, br s), 8.03 (1H, s), 8.69 (1H, s).
第二工程
ジメトキシエタン(4 ml)中、化合物(108)(475 mg)に3−ブロモ−2−オキソプロパン酸エチルエステル(1582 mg)を加え、75℃で2.5時間攪拌した。反応液をジイソプロピルエーテルで希釈し、不溶物をろ取し、ジイソプロピルエーテルとヘキサンで洗浄し、減圧下乾燥した。残渣をt−ブチルアルコール(7.5 ml)中、95℃で2時間攪拌した。減圧下、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物(109)(709 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.46 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.66 (9H, s), 4.50 (2H, q, J = 7.1 Hz), 8.35 (1H, s), 8.89 (1H, s), 9.24 (1H, s).
第三工程
化合物(109)(270 mg)、ジオキサン(3 ml)、28%アンモニア水溶液(2.5 ml)の混合物を耐圧瓶中、50℃で6時間攪拌した。反応溶液を減圧下、濃縮し、化合物(110)(249 mg)の粗生成物を得た。
粗生成物の1H-NMR (CDCl3) δ: 1.67 (9H, s), 5.79 (1H, br s), 8.35 (1H, s), 8.90 (1H, s), 9.15 (1H, s).
第四工程
テトラヒドロフラン(9 ml)中、化合物(110)(146 mg)、トリエチルアミン(282 mg)、ジメチルアミノピリジン(6.8 mg)の混合物に2,2,2−トリクロロ塩化アセチル(253 mg)を0℃で加え、室温にて2時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で反応を停止した。酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去し、化合物(111)(99 mg)の粗生成物を得た。
第五工程
化合物(111)(95 mg)をクロロホルム(3 ml)に溶解し、トリフルオロ酢酸(1330 mg)を加え、室温で4時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、粗生成物を得た。残渣を酢酸エチル、ジイソプロピルエーテルで懸濁し、不溶物をろ取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄した。残渣を減圧下乾燥し、化合物(112)の組成物を得た。
ジイソプロピルアミン(2.75 g)のテトラヒドロフラン(25 ml)溶液に、アセトン/ドライアイス浴にて冷却、攪拌下、2.6M‐n−ブチルリチウム/ヘキサン溶液(9.38 ml)を10分間かけて滴下した。氷浴にて10分間攪拌及びアセトン/ドライアイス浴にて10分間攪拌後、α−(ベンジルオキシ)酢酸t−ブチル(5.21 g)のテトラヒドロフラン溶液(25 ml)を30分間かけて滴下し、40分間攪拌後、クロロチタニウムトリイソプロポキシド(6.60 g)のテトラヒドロフラン(50 ml)溶液を滴下した。30分間攪拌後、化合物(73)(2.68 g)のテトラヒドロフラン(50 ml)溶液を10分間かけて滴下し、90分間攪拌を行い、室温攪拌下、塩化アンモニウム(7.52 g)のテトラヒドロフラン−水(1:1、40 ml)懸濁液に一度に移し、生じた不溶物を瀘別した。瀘液を酢酸エチルにより抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物(113)(4.49 g)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ : 1.14 (3.6H, s), 1.22 (3.6H, s),1.27 (5.4H, s), 1.39 (5.4H, s), 1.96 (1.2H, s), 1.99 (1.8H, s), 4.31 (0.4H, s), 4.34 (0.6H, d, J=11.6Hz), 4.41 (0.4H, d, J=11.6Hz), 4.45 (0.6H, s), 4.56 (0.4H, s), 4.68 (0.6H, d, J=11.6Hz), 4.81 (0.4H, d, J=11.6Hz), 5.01 (0.6H, s), 7.06-7.38 (6H, m), 8.18 (0.6H, d, J=8.8Hz), 8.24 (0.4H, d, J=9.1Hz), 8.42-8.47 (1H, m).
第二工程
化合物(113)(4.49 g)をトリフルオロ酢酸(44 ml)に溶解させ、室温にて1時間攪拌を行い、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣を10%塩酸/メタノール溶液(44 ml)に溶解させ、室温にて終夜攪拌した後に、減圧下溶媒を留去し、残渣をテトラヒドロフラン(22 ml)に溶解させ、氷冷下、15分間かけて1M−ボラン−テトラヒドロフラン錯体/テトラヒドロフラン溶液(44.1 ml)を加え、室温にて2.5時間攪拌した。氷冷攪拌下、水(50 ml)を加え、15分間攪拌し、酢酸エチル(50 ml)及び炭酸カリウム(16 g)を加え、酢酸エチルにより抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。得られた化合物(114)(3.27 g)は精製せず、次の反応に用いた。
化合物(114)(3.27 g)の塩化メチレン(16.5 ml)溶液にイソチオシアン酸ベンゾイル(1.41 ml)を加え、室温にて1時間攪拌し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物(115)(3.14 g)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ: 2.14 (1.35H, s), 2.21 (1.65H, s), 3.73-4.07 (3H, m), 4.43 (0.55H, d, J=11.5 Hz), 4.63 (0.55H, d, J=11.5Hz), 4.74 (0.45H, d, J=11.5Hz), 4.78 (0.45H, d, J=11.5Hz), 7.20-7.38 (4H, m), 7.43-7.51 (2H, m), 7.56-7.63 (1H, m), 7.75-7.86 (2H, m), 8.08-8.17 (1H, m), 8.24-8.34 (1H, m), 8.91-9.01 (1H, m), 11.81 (0.55H, s), 11.90 (0.45H, s).
第四工程
化合物(115)(3.14 g)の塩化メチレン(15.5 ml)溶液にα−クロロテトラメチルエナミン (1.67 ml)を加え、室温にて30分間攪拌し、水(15 ml)及び炭酸カリウム(pH>11になるまで)を加え、クロロホルムにより抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物(116)(2.66 g)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.58 (3bH, s), 1.81 (3aH, s), 2.76 (bH, dd, J=13.4, 1.8Hz), 3.09 (bH, dd, J=13.4, 6.1Hz), 3.16 (aH, dd, J=13.8, 3.9Hz), 3.35 (aH, dd, J=13.8, 1.8Hz), 4.21-4.25 (aH, m), 4.28 (aH, d, J=12.4Hz), 4.33-4.38 (bH, m), 4.49-4.56 (a+bH, m), 4.73 (bH, d, J=11.9Hz), 6.83-7.60 (10H, m), 7.91-8.23 (3H, m), 8.25-8.30 (bH, m), 8.74 (aH, m).
第五工程
化合物(116)(1.44 g)のエタノール(7.2 ml)溶液にヒドラジン1水和物(0.73 ml)を加え、室温にて2時間攪拌し、水を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。得られた化合物(117)(1.14 g)は精製せず、次の反応に用いた。
第六工程
化合物(117)(1.14 g)の塩化メチレン(5.5 ml)溶液にジ−t−ブチルジカーボネート(1.65 g)の塩化メチレン(5.5. ml)溶液及び4−ジメチルアミノピリジン(37 mg)を加え、室温にて1時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物(118)(1.52 g)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.47 (8.1H, s), 1.51 (9.9H, s), 1.53 (1.35H, s), 1.75 (1.65H, s), 3.01-3.49 (2H, m), 3.81-3.86 (0.55H, m), 4.07-4.09 (0.45H, m), 4.17 (0.45H, d, J=12.1Hz), 4.25 (0.55H, d, J=11.6Hz), 4.41 (0.45H, d, J=12.1Hz), 4.49 (0.55H, d, J=11.6Hz), 6.73-6.78 (1H, m), 6.94-7.23 (5H, m), 8.11-8.18 (1H, m), 8.22-8.27 (0.55H, m), 8.51-8.55 (0.45H, m).
第七工程
化合物(118)(211.3 mg)のエタノール(2 ml)溶液に20w/w%炭素担持水酸化パラジウム(40 mg)を加え、1気圧水素雰囲気下室温にて22時間攪拌し、セライト瀘過を行い、減圧下瀘液の溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物(119)(149.1 mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.46 (8.1H, s), 1.51 (9.9H, s), 1.54 (1.35H, s), 1.74 (1.65H, s), 2.91 (0.55H, d, J=12.9Hz), 3.02 (0.55H, dd, J=12.9, 6.3Hz), 3.15 (0.45H, dd, J=13.3, 3.0Hz), 3.37-3.73 (2H, br), 3.43 (0.45H, d, J=13.3Hz), 4.13-4.18 (1H, m), 4.22 (0.45H, d, J=11.9Hz), 4.34 (0.45H, d, J=11.9Hz), 4.49 (0.55H, d, J=11.6Hz), 4.59 (0.55H, d, J=11.6Hz), 6.45-6.61 (1H, m), 6.71-7.39 (7H, m).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.47 (3H, s), 1.81 (1H, d, J = 11.6 Hz), 2.12 (1H, bs), 2.54-2.59 (1H, m), 2.97 (1H, bs), 3.28 (2H, d, 6.4 Hz), 3.52 (2H, d, 6.5 Hz), 3.88 (3H, s), 5.69 (2H, s), 7.09 (1H, dd, J = 11.8, 6.8 Hz), 7.50 (1H, s), 7.60 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.67 (1H, s), 10.06 (1H, s).
DMF(3.0ml)及び3-ブテンアルコール(3.0ml)を窒素下で氷冷し、そこに水素化ナトリウム(302mg)を加える。1.0時間の室温攪拌の後に化合物(35)(300mg)を加え65℃で加熱攪拌を行う。7時間後2Mの塩酸水溶液により中和し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣に水を加え、ろ取することで化合物(36)(87mg, 23.7%)を得た。
第二工程
化合物(36)(65.8mg)及び化合物(37)(50mg)をメタノール(2.0ml)に溶解し、DMT-MM(93.7mg)を加え室温攪拌を行った。6時間後に減圧下溶媒を留去し、クロロホルム/メタノールによりクロマト精製し、化合物86(40mg, 44.5%)得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.65 (3H, s), 2.03-2.09 (1H, m), 2.34-2.38 (1H, m), 2.51-2.61 (2H, m), 3.10-3.13 (1H, m), 3.57 (2H, t, J = 4.4 Hz), 4.45 (2H, t, J = 6.4 Hz), 5.13 (2H, dd, J = 29.1, 13.9 Hz), 5.83-5.92 (1H, m), 7.08 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.40 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.84 (1H, s), 7.91 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.36 (1H, s), 8.87 (1H, s), 10.56 (1H, s).
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.44 (9H, s), 1.51 (3H, s), 1.60 (1H, s), 2.17 (1H, s), 2.68 (1H, s), 3.05 (1H, s), 7.30 (1H, t, J= 10.1 Hz), 7.42 (1H, s), 7.58 (1H, s).
第二工程
化合物(83)(240 mg)を塩化メチレン(3.60 ml)に溶解し、ピリジン−2−イルメタンアミン(74.8 mg)および、トリエチルアミン(0.192 ml)を加え、室温で40分間攪拌した。反応溶液を蒸留水で洗浄後、分取した有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去し、化合物(84)(210 mg)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.46 (9H, s), 1.65 (3H, s), 2.05 (2H, s), 2.57 (1H, s), 2.97 (1H, s), 4.86 (2H, s), 7.29 (3H, m), 7.40 (1H, d, J=7.3 Hz), 7.66 (1H, s), 7.84 (1H, s), 8.27 (1H, s), 8.58 (1H, s), 9.96 (1H, s).
化合物(84)(95.1 mg)をトルエン(1.50 ml)に溶解し、ジシクロヘキシルカルボジイミド(40.1 mg)を加え、マイクロウェイーブ照射下において100℃で20分間攪拌した。減圧下にて反応液を留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーに付し、化合物(85)(38.0 mg)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.40 (9H, s), 1.61 (3H, s), 1.94 (2H,s), 2.57 (1H,s), 2.88 (1H, s), 6.55 (1H, d, J= 6.3 Hz), 6.59 (1H, d, J= 8.6 Hz), 7.07 (1H, d, 8.6 Hz), 7.13 (2H, s), 7.29 (1H, s), 7.41 (1H, s, J= 9.3 H), 7.96 (1H, d, J= 6.8 Hz), 8.85 (1H, s).
第四工程
化合物(85)(38.0 mg)をクロロホルム(0.50 ml)に溶解し、トリフルオロ酢酸(1.00 ml)を加え、室温下で、2時間攪拌を行った。反応溶液からクロロホルム/メタノール混合溶液を用いて抽出し、炭酸カリウム水溶液および蒸留水により洗浄した。分取した有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去し、減圧下にて反応液を留去した。残渣にジイソプロピルエーテルを加え析出した粉末を濾取し、化合物668 (9.39 mg)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.58 (3H, s), 1.90 (1H, s), 2.44 (1H, s), 2.62 (1H, t, J= 9.7 Hz), 3.06 (1H, s), 6.57 (2H, td, J-15.0, 6.3Hz), 7.05 (1H, dd, J= 12.1, 10.6 Hz), 7.15 (1H, s), 7.24 (1H, d, J= 5.3 Hz), 7.31 (1H, dd, J= 7.7, 3.7 Hz), 7.42 (1H, d, J- 8.8 Hz), 7.99 (1H, d, J= 6.8 Hz), 8.85 (1H, s).
2.0Mリチウムジイソプロピルアミド/ n−ヘプタン /エチルベンゼン(172 ml)のテトラヒドロフラン(280 ml)溶液を、アセトン/ドライアイス浴にて冷却、攪拌下、シクロプロパンカルボン酸t−ブチル(36.6 g)のテトラヒドロフラン(60 ml)溶液を滴下した。1時間攪拌後、クロロチタニウムトリイソプロポキシド(92 g)のテトラヒドロフラン(190 ml)溶液を滴下し、10分間攪拌後、化合物(73)(24.56 g) のテトラヒドロフラン(120 ml)溶液を滴下した。2時間反応した後、氷冷攪拌下、塩化アンモニウム水溶液中へ少量ずつ加え、生じた不溶物をろ別した。酢酸エチルにより抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物(95)(15.49 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.16-1.19 (2H, m), 1.24 (9H, s), 1.28-1.32 (2H, m), 1.36 (9H, s), 1.46 (3H, s), 1.50-1.55 (2H, m), 1.64-1.72 (2H, m), 5.45 (1H, s), 7.11-7.16 (1H, m), 8.11-8.16 (1H, m), 8.67 (1H, dd, J = 6.9, 2.9 Hz).
化合物(95) (2.48 g) に2.0M塩酸/酢酸エチル溶液(30 ml)を加え、65℃室温下にて5時間30分間攪拌を行った後、ジイソプロピルエーテル(55 ml) を加え、析出した固体を濾取し粗生成物として化合物(96) (1.66 g)を得た。
第三工程
化合物(96) (1.66 g) のテトラヒドロフラン(8.3 ml)溶液を氷冷、攪拌下、1Mボラン/テトラヒドロフラン溶液(21.8 ml)を加え、室温下にて2時間45分間攪拌を行った。氷および炭酸水素ナトリウムを加え、酢酸エチルにより抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下溶媒を留去し、粗生成物として化合物(97) (1.36 g)を得た。
第四工程
化合物(97) (1.36 g) のアセトン(20 ml)溶液を氷冷、攪拌下、ベンゾイルイソチオシアナート(0.92 g)のアセトン(6 ml)を加え、40分間攪拌を行った。水を加えた後、酢酸エチルにより抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物(98)(1.68 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.67-0.73 (3H, m), 0.84-0.88 (1H, m), 1.73 (1H, t, J = 5.6 Hz), 2.29 (3H, d, J = 2.0 Hz), 3.44 (1H, dd, J = 12.2, 5.1 Hz), 3.82 (1H, dd, J = 12.2, 5.1 Hz), 7.14 (1H, dd, J = 11.0, 9.0 Hz), 7.52 (2H, t, J = 7.6 Hz), 7.63 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.87 (2H, d, J = 7.6 Hz), 8.17 (1H, ddd, J = 9.0, 3.9, 2.9 Hz), 8.27 (1H, dd, J = 6.8, 2.9 Hz), 8.82 (1H, s), 11.75 (1H, s).
第五工程
化合物(98)(1.68 g)をジクロロメタン(17 ml)に溶解し氷冷攪拌下、1−クロロ−N, N−2−トリメチル−1−プロペニルアミン (0.60 g)を加えた。室温で1時間撹拌した後、水を加え、酢酸エチルにより抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物(99)(1.34 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.77-0.82 (1H, m), 0.95-1.07 (2H, m), 1.38-1.40 (1H, m), 1.52 (3H, d, J = 1.1 Hz), 2.25 (1H, d, J = 13.0 Hz), 3.05 (1H, d, J = 13.0 Hz), 7.27 (1H, dd, J = 10.8, 8.9 Hz), 7.40-7.54 (3H, m), 8.18-8.27 (3H, m), 8.36 (1H, dd, J = 6.7, 2.7 Hz).
化合物(99) (1.00 g)のエタノール(10 ml)溶液に、室温攪拌下、ヒドラジン一水和物(0.38 g)を加え4時間攪拌を行った後、50℃にて2時間攪拌を行った。減圧下反応溶媒を留去し、水を加え、酢酸エチルにより抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、粗生成物として化合物(100) (0.69 g)を得た。
第七工程
化合物(100) (0.91 g) 、ジ−t−ブチルジカーボネート(1.55 g)、4−ジメチルアミノピリジン(0.04 g)および、テトラヒドロフラン(9.1 ml)の混合物を、室温下にて1時間15分間攪拌を行った。水を加え、酢酸エチルにより抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物(101)(1.28 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.37-0.41 (1H, m), 0.50-0.54 (1H, m), 0.68 (2H, t, J = 7.7 Hz), 1.56 (18H, s), 1.78 (3H, d, J = 4.0 Hz), 2.35 (1H, d, J = 12.7 Hz), 3.57 (1H, dd, J = 12.7, 1.8 Hz), 7.12-7.21 (1H, m), 8.15 (1H, ddd, J = 8.9, 3.9, 3.0 Hz), 8.39 (1H, dd, J = 6.7, 3.0 Hz).
第八工程
化合物(101)(1.28 g) を酢酸エチル(13 ml)に溶解し、10% Pd−C (0.64 g)を加え、室温下にて13時間30分間攪拌を行った。不溶物をろ去後、ろ液を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物(102)(1.07 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.51-0.58 (2H, m), 0.81-0.86 (2H, m), 1.54 (18H, s), 1.64 (3H, d, J = 3.0 Hz), 2.60 (1H, d, J = 12.4 Hz), 3.08 (1H, d, J = 12.4 Hz), 3.50 (2H, s), 6.51 (1H, ddd, J = 8.6, 3.7, 3.0 Hz), 6.78-6.84 (2H, m), 7.18-7.21 (1H, m).
第九工程
5−メチルピラジン−2−カルボン酸(59 mg)のN, N−ジメチルホルムアミド(1.5 ml)溶液を氷冷、攪拌下、1−〔ビス(ジメチルアミノ)メチレン〕−1H−1,2,3−トリアゾロ(4,5−b)ピリジニウム3−オキシドヘキサフルオロホスフェイト(196 mg)およびトリエチルアミン(61 mg)を加え、10分間攪拌を行った後、化合物(102) (200 mg)のN, N−ジメチルホルムアミド(3 ml)溶液を加え、室温にて4時間攪拌を行った。水を加え、酢酸エチルにより抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物(103)(170 mg)を得た。
第十工程
化合物(103)(170 mg) をジクロロメタン(0.75 ml)に溶解し氷冷攪拌下、トリフルオロ酢酸(0.75 ml)を加え、室温で3時間撹拌を行った。反応液を減圧下留去後、氷水を加え、氷冷攪拌下にて炭酸カリウムを加えた後、酢酸エチルにより抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去し、エーテル/ヘキサンを加え、析出した固体を濾取し、化合物674 (104 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.53-0.59 (1H, m), 0.65-0.72 (1H, m), 0.85-0.91 (1H, m), 1.14-1.17 (1H, m), 1.47 (3H, d, J = 2.0 Hz), 2.46 (1H, d, J = 12.1 Hz), 2.69 (3H, s), 2.89 (1H, dd, J = 12.1, 1.3 Hz), 7.06 (1H, dd, J = 11.5, 8.8 Hz), 7.45 (1H, dd, J = 6.8, 2.8 Hz), 7.94 (1H, ddd, J = 8.8, 4.0, 2.8 Hz), 8.44 (1H, d, J = 1.3 Hz), 9.36 (1H, d, J = 1.3 Hz), 9.60 (1H, s).
化合物(120)(49 mg)をジクロロメタン-トリフルオロ酢酸(1:1、1 ml)を加え、室温にて1時間攪拌した後、減圧下溶媒を留去し、残渣にジメチルスルホキシド−無水酢酸(1:1、 1 ml)を加え、50℃にて1.5時間攪拌した後に、減圧下溶媒を留去した。残渣に塩酸(1M、 0.5 ml)を加え、50℃にて1時間攪拌した後に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えクロロホルムにより抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム-ジエチルエーテル/酢酸エチルを加え析出した固体を濾取し、化合物687(17 mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.78 (3H, s), 3.52 (1H, d, J=15.1Hz), 3.73 (1H, d, 15.1Hz), 7.06 (1H, dd, J=10.4, 8.6Hz), 7.73 (1H, dd, J=6.6, 1.3Hz), 7.82-7.86 (1H, m), 7.90 (1H, d, J=1.3Hz), 8.48 (1H, d, J=1.3Hz), 9.79 (1H, s).
窒素雰囲気下、ジイソプロピルアミン(20.3 ml)及びテトラヒドロフラン(83.5 ml)を加えアセトン/ドライアイス浴にて−60℃付近まで冷却、攪拌下、1.63M -n−ブチルリチウム/n−ヘキサン溶液を滴下し、0℃まで昇温して攪拌を行った。30分間攪拌後、アセトン/ドライアイス浴にて−60℃付近まで冷却、攪拌下、酢酸t−ブチル(16.8 ml)のテトラヒドロフラン(22.2 ml)溶液を滴下した。45分間攪拌後、化合物(121)(11.1 g) のテトラヒドロフラン(22.2 ml)溶液を滴下した。2.5時間後、氷冷攪拌下、飽和の塩化アンモニウム水溶液(100 ml)中へ少量ずつ加え、酢酸エチル(100 ml)により抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物(122)(8.83 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.32 (17H, s), 1.93 (3H, s), 3.15 (1H, d, J = 16.4 Hz), 3.66 (1H, d, J = 16.2 Hz), 5.50 (1H, s), 8.12 (1H, s), 8.36 (1H, s).
窒素雰囲気下、水素化リチウムアルミニウムヒドリド(0.76 g)およびテトラヒドロフラン(15 ml)を加え、食塩/氷浴にて冷却、攪拌下、化合物(122) (3.03 g)のテトラヒドロフラン(10 ml)溶液を滴下した。15分間攪拌した後、アセトン(4 ml)を加え、不溶物をろ別後、酢酸エチルにより抽出し、有機層を水洗した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下溶媒を留去し、粗生成物として化合物(123) (2.30 g)を得た。
MS: 385 m/z[M+H]+
第三工程
化合物(123) (2.2 g) に10%塩酸/メタノール溶液(30 ml)を加え、室温下にて1.5時間攪拌を行った。減圧下溶媒を留去し2.0M炭酸カリウム水溶液を加え、塩基性とした後、酢酸エチル(100 ml)により抽出し、有機層を水洗した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。得られた粗生成物(2.25 g)にトルエン(30 ml) 及び水(15 ml)を加え氷浴にて冷却、攪拌下、炭酸カリウム(1.58 g)及びチオホスゲン(0.656 ml)を加え、室温下30分間攪拌を行った後、トルエンにより抽出し、有機層を水洗した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。得られた残渣にトルエン(30 ml)、塩化チオニル(1.25 ml)及びN、N−ジメチルホルムアミド(0.044 ml)を加え、80℃で加熱攪拌を行った。1.5時間後、減圧下溶媒を留去し氷水を加え、酢酸エチル(100 ml)により抽出し、有機層を水洗した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物(124)(1.26 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ:1.56 (3H, s), 2.54-2.64 (1H, m), 3.07-3.17 (1H, m), 3.29-3.38 (1H, m), 3.50-3.57 (1H, m), 8.13 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.44 (1H, d, J = 2.4 Hz).
第四工程
化合物(124) (1.26 g) にテトラヒドロフラン(12.6 ml)及び28%アンモニア水溶液(6.3 ml)を加え、室温攪拌を行った。1.5時間後、酢酸エチルエステルにより抽出し、飽和食塩水で洗浄後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧下溶媒を留去し、粗生成物として化合物(125) (1.13 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.70 (3H, s), 2.15-2.21 (1H, m), 2.52-2.58 (1H, m), 2.70-2.77 (1H, m), 3.05-3.11 (1H, m), 4.44 (2H, br s), 8.12 (1H, s), 8.34 (1H, s).
第五工程
化合物(125) (1.13 g) にテトラヒドロフラン(11.3 ml)及びジ−t−ブチルジカーボネート(0.89 ml)を加え、室温攪拌を行った。1.0時間後、ジ−t−ブチルジカーボネート(1.13 ml)及び4−ジメチルアミノピリジン(0.086 g)を加え、さらに室温攪拌を行った。2.0時間後、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物(126)(1.59 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.53 (18H, s), 1.73 (3H, s), 1.90-1.97 (1H, m), 2.63-2.69 (1H, m), 2.93-2.99 (1H, m), 3.21-3.28 (1H, m), 8.24 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.36 (1H, d, J = 2.3 Hz).
化合物(126) (2.00 g) に窒素気流下、N,N−ジメチルホルムアミド(40 ml)を加え、氷浴にて冷却、攪拌下、ナトリウムメトキシド(2.074 g)を加え、室温攪拌を行った。1.5時間後、反応液を60℃に昇温して2時間攪拌した後、氷浴にて冷却、2N塩酸水溶液にて中和し、酢酸エチルエステルにより抽出し、2M炭酸カリウム水溶液及び食塩水で洗浄後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物(127)(1.69 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.52 (9H, s), 1.70 (3H, s), 1.96-2.03 (1H, m), 2.54-2.61 (1H, m), 2.80-2.85 (1H, m), 2.97-3.00 (1H, m), 3.97 (3H, s), 7.62 (1H, d, J = 1.5 Hz), 8.15 (1H, d, J = 1.5 Hz).
第七工程
化合物(127) (1.571 g)、トリスジベンジリデンアセトンジパラジウム(0.414 g)、ブチニルジ−1−アダマンチルホスフィン(0.324 g)を窒素気流下、トルエン(30 ml)に溶解し、室温下攪拌しながら、1.6Mリチウムヘキサメチルジシラジド/テトラヒドロフラン溶液(5.66 ml)を加えた。反応液を80 ℃に昇温して3時間攪拌した後、氷冷攪拌下、ジエチルエーテル、1N-塩酸水溶液を加えた。5分間攪拌した後、飽和炭酸ナトリウム水溶液を加えて中和した。酢酸エチルにより抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物(128)(1.55 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.52 (9H, s), 1.72 (3H, s), 1.86-1.93 (1H, m), 2.02 (2H, s), 2.52-2.59 (1H, m), 2.74-2.79 (1H, m), 3.13-3.18 (1H, m), 3.90 (3H, s), 6.96 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.59 (1H, d, J = 1.8 Hz).
第八工程
化合物(128) (0.20 g)、5−メチルピリジン−2−カルボン酸(0.10 g)及びO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェイト(HATU)(0.28 g)をN、N−ジメチルホルムアミド(2 ml)に溶解し、トリエチルアミン(0.119 ml)を加え、室温下攪拌を行った。1.0時間後、2M炭酸カリウム水溶液を加え、酢酸エチルにより抽出し、食塩水で洗浄後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧下溶媒の留去を行った。得られた残渣をクロロホルム(4.0 ml)に溶解し、トリフルオロ酢酸(1.0 ml)を加え、室温下攪拌を行った。3.0時間後、減圧下溶媒を留去し2.0M炭酸カリウム水溶液を加え、塩基性とした後、酢酸エチルにより抽出し、有機層を水洗した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物680(0.096 g)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.47 (3H, s), 1.77-1.83 (1H, m), 2.34-2.39 (1H, m), 2.48-2.53 (1H, m), 2.63 (3H, s), 2.89-2.96 (1H, m), 3.90 (3H, s), 5.86 (2H, br s), 8.10 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.47 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.69 (1H, s), 9.14 (1H, s), 10.69 (1H, s).
第九工程
化合物680 (0.096 g)及びヨウ化ナトリウム(0.193 g)をアセトニトリル(5.0 ml)に溶解し、トリメチルシリルクロライド(0.164 ml)加え、室温下攪拌を行った。2.5時間後、ヨウ化ナトリウム(0.193 g)及びトリメチルシリルクロライド(0.164 ml)追加し、さらに室温下攪拌を行った。12時間後、2.0M炭酸カリウム水溶液を加え、酢酸エチルにより抽出し、有機層を水洗した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下溶媒を留去し、粗生成物として化合物681(0.073 g)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.52 (3H, s), 1.80-1.85 (1H, m), 2.62 (3H, s), 2.64-2.69 (2H, m), 2.96-3.01 (1H, m), 7.77 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.96 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.67 (1H, s), 9.10 (1H, s), 10.58 (1H, s).
第十工程
化合物681 (0.031 g)をテトラヒドロフラン(2.0 ml)に溶解し、ジ−t−ブチルジカーボネート(0.030 ml)を加え、室温攪拌を行った。1.5時間後、ジ−t−ブチルジカーボネート(0.030 ml)を追加し、さらに室温攪拌を行った。2.0時間後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をN、N−ジメチルホルムアミド(0.5 ml)に溶解し、炭酸カリウム(23.9 mg)を加え、室温下攪拌しながら、ヨウ化メチル(12.2 mg)のN、N−ジメチルホルムアミド(0.5 ml)溶液を加えた。3.0時間の室温攪拌後、ヨウ化メチル(11.05 mg)を追加し、さらに室温攪拌を行った。2.0時間後、食塩水を加え、酢酸エチルにより抽出し、有機層を水洗した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をクロロホルム(2.0 ml)に溶解し、トリフルオロ酢酸(0.5 ml)を加え、室温下攪拌を行った。3.0時間後、減圧下溶媒を留去し2.0M炭酸カリウム水溶液を加え、塩基性とした後、酢酸エチルにより抽出し、有機層を水洗した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物682(4.2 mg)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.46 (3H, s), 1.95-2.01 (1H, m), 2.33-2.39 (1H, m), 2.62 (3H, s), 2.64-2.69 (1H, m), 2.74 (3H, s), 2.92-2.98 (1H, m), 7.90 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.94-7.95 (1H, m), 8.67 (1H, s), 9.09 (1H, s), 10.57 (1H, s).
同様にしてその他の化合物を合成する。以下に構造式および物理恒数を示す。
96穴ハーフエリアプレート(黒色プレート;コースター社製)の各ウェルに48.5μlの基質ペプチド(Biotin-XSEVNLDAEFRHDSGC-Eu: X = ε-amino-n-capronic acid、 Eu = Europium cryptate)溶液を入れ、0.5μlの被検化合物(N,N´-ジメチルホルムアルデヒド溶液)および1μlのRecombinant human BACE-1 (R&D systems社製)をそれぞれ添加した後30℃にて3時間反応した。基質ペプチドはBiotin-XSEVNLDAEFRHDSGC(ペプチド研究所製)にCryptate TBPCOOH mono SMP(CIS bio international社製)を反応させることにより合成した。基質ペプチドの最終濃度は18 nM、 Recombinant human BACE-1の最終濃度は7.4 nMとし、反応バッファーには酢酸ナトリウム緩衝液(50 mM 酢酸ナトリウムpH 5.0、 0.008% Triton X-100)を用いた。反応終了後、リン酸緩衝液(150 mM K2HPO4-KH2PO4 pH 7.0、 0.008 % Triton X-100、 0.8 M KF)に溶解した8.0 μg/ml のStreptavidin-XL665 (CIS bio international社製)を各ウェルに50μlずつ添加し、30℃にて1時間静置した。その後、蛍光強度(励起波長 320 nM、測定波長 620 nMおよび665 nM)をワラック1420マルチラベルカウンター(Perkin Elmer life sciences社製)を用いて測定した。酵素活性は各測定波長のカウント率(10000 x Count 665/Count 620)から求め、酵素活性を50%阻害する用量(IC50)を算出した。被検物質のIC50値を表139および表140に示す。
以下の化合物も同様の試験により、IC50値が1μM以下を示した。
化合物4、5、6、8、10、18、19、20、21、22、29、32、33、35、43、45、46、58、59、63、64、68、69、75、77、78、79、81、82、83、84、85、88、89、90、91、95、96、97、98、100、102、103、104、107、108、110、112、113、115、116、117、118、119、120、
121、123、124、125、127、131、132、133、134、135、142、143、144、145、148、152、157、158、162および165。
さらに化合物462、463、465、466、467、469、470、471、472、474、475、476、477、
479、480、482、483、485、486、487、489、490、492、493、495、496、499、500、501、503、504、506、507、508、509、510、511、512、515、516、518、519、520、522、523、524、527、528、529、531、532、533、536、538、539、540、541、542、545、546、547、548、549、550、552、553、554、555、556、557、558、560、561、562、564、565、567、568、569、570、571、572、573、574、575、578、581、582、583、584、586、587、590、592、595、596、600、601、602、603、604、605、606、609、612、613、637、644および
646もIC50値が1μM以下を示した。
[表141]
以下の化合物も同様の試験により、IC50値が1μM以下を示した。
化合物647、648、649、650、651、653、654、656、657、658、659、661、663、666、
670、671、672、673、675、676、677、678、679、683、684、685、686、687、688、690、691、692、693、694、695、696、697、698、699、700、701および702。
以下の成分を含有する顆粒剤を製造する。
成分 式(I)で表わされる化合物 10mg
乳糖 700mg
コーンスターチ 274mg
HPC-L 16mg
1000mg
式(I)で表わされる化合物と乳糖を60メッシュのふるいに通す。コーンスターチを120メッシュのふるいに通す。これらをV型混合機にて混合する。混合末にHPC-L(低粘度ヒドロキシプロピルセルロース)水溶液を添加し、練合、造粒(押し出し造粒 孔径0.5〜1mm)、乾燥工程する。得られた乾燥顆粒を振動ふるい(12/60メッシュ)で櫛過し顆粒剤を得る。
以下の成分を含有するカプセル充填用顆粒剤を製造する。
成分 式(I)で表わされる化合物 15mg
乳糖 90mg
コーンスターチ 42mg
HPC-L 3mg
150mg
式(I)で表わされる化合物、乳糖を60メッシュのふるいに通す。コーンスターチを120メッシュのふるいに通す。これらを混合し、混合末にHPC-L溶液を添加して練合、造粒、乾燥する。得られた乾燥顆粒を整粒後、その150mgを4号硬ゼラチンカプセルに充填する。
以下の成分を含有する錠剤を製造する。
成分 式(I)で表わされる化合物 10mg
乳糖 90mg
微結晶セルロース 30mg
CMC-Na 15mg
ステアリン酸マグネシウム 5mg
150mg
式(I)で表わされる化合物、乳糖、微結晶セルロース、CMC-Na(カルボキシメチルセルロース ナトリウム塩)を60メッシュのふるいに通し、混合する。混合末にステアリン酸マグネシウム混合し、製錠用混合末を得る。本混合末を直打し、150mgの錠剤を得る。
以下の成分を加温混合後、滅菌して注射剤とした。
成分 式(I)で示される化合物 3 mg
非イオン界面活性剤 15 mg
注射用精製水 1 ml
Claims (14)
- 式(I):
Gは
R 6 は置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニルまたは置換基を有していてもよい低級アルキニルであり、
W 1 はOまたはSであり、
W 2 はO、SまたはNR 5 であり、
Akは置換基を有していてもよい低級アルキレン、置換基を有していてもよい低級アルケニレンまたは置換基を有していてもよい低級アルキニレンであり、
環Bは置換基を有していてもよい炭素環式基または置換基を有していてもよい複素環式基であり、各々のR 5 は異なっていてもよい)であり、
R 4 は各々独立してハロゲン、低級アルコキシ、低級アルキルアミノ、低級アルキルチオ、オキソまたは低級アルキレンジオキシであり、
nは0〜2の整数であり、各々のR 4 は異なっていてもよい)
であり、
R1は置換基を有していてもよい低級アルキルであり、
R2aおよびR2bは各々独立して水素、低級アルキルまたはアシルであり、
R3a、R3b、R3cおよびR3dは各々独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、またはアミノである)
で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。 - 環A’が含窒素芳香族複素単環式基である、請求項1記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
- 式(I):
Gは
W1はOであり、
環Bは置換基を有していてもよい炭素環式基または置換基を有していてもよい複素環式基である)
であり、
R4はハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、ハロゲノ低級アルキル、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、アシルアミノまたは低級アルキルチオであり、nは0〜2の整数であり、各々のR4は異なっていてもよい)
であり、
R1は置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよい炭素環式基または置換基を有していてもよい複素環式基であり、
R2aおよびR2bは各々独立して水素、置換基を有していてもよい低級アルキルまたは置換基を有していてもよいアシルであり、
R3a、R3b、R3cおよびR3dは各々独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよいアシル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよい炭素環低級アルキル、置換基を有していてもよい複素環低級アルキル、置換基を有していてもよい炭素環低級アルコキシ、置換基を有していてもよい複素環低級アルコキシ、置換基を有していてもよいアラルキル、置換基を有していてもよいヘテロアラルキル、置換基を有していてもよいアラルキルオキシ、置換基を有していてもよいヘテロアラルキルオキシ、置換基を有していてもよい低級アルキルチオ、カルボキシ、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル、置換基を有していてもよいアミノ、置換基を有していてもよいカルバモイル、置換基を有していてもよい炭素環式基または置換基を有していてもよい複素環式基であるか、R3aおよびR3bまたはR3cおよびR3dが、結合する炭素原子と一緒になって炭素環を形成するかし、またはオキソを形成する)
で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。 - R1が炭素数1〜3のアルキルである、請求項1〜3のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
- R2aおよびR2bが共に水素である、請求項1〜4のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
- R3a、R3b、R3cおよびR3dが全て水素である、請求項1〜5のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
- R3aおよびR3bが、ハロゲンまたは低級アルキルから選ばれる同一の置換基である請求項1、2および4〜6のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
- R3aおよびR3bが、ハロゲンまたは置換基を有していてもよい低級アルキルから選ばれる同一の置換基である請求項3記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
- R3cおよびR3dが、ハロゲンまたは低級アルキルから選ばれる同一の置換基である請求項1、2および4〜8のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
- R3cおよびR3dが、ハロゲンまたは置換基を有していてもよい低級アルキルから選ばれる同一の置換基である請求項3または8のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
- R3aおよびR3b、またはR3cおよびR3dが、結合する炭素原子と一緒になって炭素環を形成する請求項3記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
- 請求項1〜11のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を有効成分とすることを特徴とする、医薬組成物。
- 請求項1〜11のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を有効成分とすることを特徴とする、BACE1阻害活性を有する医薬組成物。
- BACE1に起因する疾患の治療のための医薬を製造するための、請求項1〜11のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物の使用。
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