JP5383484B2 - 環式基で置換されたアミノジヒドロチアジン誘導体 - Google Patents

環式基で置換されたアミノジヒドロチアジン誘導体 Download PDF

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Description

本発明は、アミロイドβ産生抑制作用を有し、アミロイドβタンパク質の産生、分泌および／または沈着により誘発される疾患の治療剤として有用な化合物に関する。
アルツハイマー症患者の脳内には、アミロイドβタンパク質と呼ばれる約４０個のアミノ酸からなるペプチドが神経細胞外に蓄積した不溶性の斑点（老人斑）が広範に認められる。この老人斑が神経細胞を死滅させることによりアルツハイマー症が発症すると考えられており、アルツハイマー症治療剤としてアミロイドβタンパク質の分解促進剤、アミロイドβワクチンなどが研究されている。
セクレターゼはアミロイドβ前駆体タンパク質（ＡＰＰ）と呼ばれるタンパク質を細胞内で切断しアミロイドβタンパク質を生成させる酵素である。アミロイドβタンパク質のＮ末端の生成をつかさどる酵素はＢＡＣＥ１（beta-site APP-cleaving enzyme 1、βセクレターゼ）と呼ばれており、この酵素を阻害することによりアミロイドβタンパク質生成が抑制され、アルツハイマー症治療剤になり得ると考えられる。
特許文献１には本発明化合物と構造が類似した化合物が記載されており、ＮＯ合成酵素阻害活性を有し、痴呆に有効である旨開示されている。
特許文献２〜５、非特許文献１および非特許文献２には本発明と構造が類似した化合物が記載されているが、それぞれ、血圧上昇剤、モルヒネ様鎮痛剤またはトランキライザー、医薬品中間体、ＮＰＹＹ５拮抗剤、鎮痛剤等として有用である旨記載されている。
ＢＡＣＥ−１阻害剤として特許文献６〜１４等が知られているが、いずれも本発明化合物とは異なる骨格を有するものである。
また、ＢＡＣＥ−１阻害剤として特許文献１５が知られている。
国際公開第９６／０１４８４２号パンフレット 米国特許第３２３５５５１号明細書 米国特許３２２７７１３号明細書 特開平９−０６７３５５号公報 国際公開第２００５／１１１０３１号パンフレット 国際公開第０２／９６８９７号パンフレット 国際公開第０４／０４３９１６号パンフレット 国際公開第２００５／０５８３１１号パンフレット 国際公開第２００５／０９７７６７号パンフレット 国際公開第２００６／０４１４０４号パンフレット 国際公開第２００６／０４１４０５号パンフレット 米国出願公開第２００７／０００４７８６号 米国出願公開第２００７／０００４７３０号 米国出願公開第２００７／２７１９９号 国際公開第２００７／０４９５３２号パンフレット ジャーナル・オブ・ヘテロサイクリック・ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏ ｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、１４巻、７１７頁〜７２３頁（１９７７年） ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、３３巻、８号、３１２６頁〜３１３２頁（１９６８年）
アミロイドβ産生抑制作用、特にＢＡＣＥ１阻害作用を有し、アミロイドβタンパク質の産生、分泌または沈着により誘発される疾患の治療剤として有用な化合物を提供する。
本発明は、
１）式（Ｉ）：
Figure 0005383484
 （式中、環Ａは置換基を有していてもよい炭素環式基または置換基を有していてもよい複素環式基であり、
Ｒ１は置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよい炭素環式基または置換基を有していてもよい複素環式基であり、
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは各々独立して水素、置換基を有していてもよい低級アルキルまたは置換基を有していてもよいアシルであり、
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３cおよびＲ３dは各々独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよいアシル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよい炭素環低級アルキル、置換基を有していてもよい複素環低級アルキル、置換基を有していてもよい炭素環低級アルコキシ、置換基を有していてもよい複素環低級アルコキシ、置換基を有していてもよい低級アルキルチオ、カルボキシ、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル、置換基を有していてもよいアミノ、置換基を有していてもよいカルバモイル、置換基を有していてもよい炭素環式基または置換基を有していてもよい複素環式基であるか、Ｒ３ａおよびＲ３ｂまたはＲ３cおよびＲ３dが、結合する炭素原子と一緒になって炭素環を形成するか、またはオキソを形成する。
ただし、以下の化合物を除く。
i)Ｒ２ａが水素であり、Ｒ２ｂが水素、アセチルまたはフェニルであり、Ｒ１がメチルであり、環Ａがフェニルまたは４−メトキシフェニルである化合物、
ii)Ｒ２ａが水素であり、Ｒ２ｂが水素、アセチルまたはフェニルであり、Ｒ１がエチルであり、環Ａが３，４−ジメトキシフェニルである化合物。）
で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
１’）式（Ｉ）：
Figure 0005383484
 （式中、環Ａは置換基を有していてもよい炭素環式基または置換基を有していてもよい複素環式基であり、
Ｒ１は置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよい炭素環式基または置換基を有していてもよい複素環式基であり、
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは各々独立して水素、置換基を有していてもよい低級アルキルまたは置換基を有していてもよいアシルであり、
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３cおよびＲ３dは各々独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよいアシル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよい低級アルキルチオ、カルボキシ、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル、置換基を有していてもよいアミノ、置換基を有していてもよいカルバモイル、置換基を有していてもよい炭素環式基または置換基を有していてもよい複素環式基であるか、Ｒ３ａおよびＲ３ｂまたはＲ３cおよびＲ３dが、結合する炭素原子と一緒になって炭素環を形成する。
ただし、以下の化合物を除く。
i)Ｒ２ａが水素であり、Ｒ２ｂが水素、アセチルまたはフェニルであり、Ｒ１がメチルであり、環Ａがフェニルまたは４−メトキシフェニルである化合物、
ii)Ｒ２ａが水素であり、Ｒ２ｂが水素、アセチルまたはフェニルであり、Ｒ１がエチルであり、環Ａが３，４−ジメトキシフェニルである化合物。）
で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
２）環Ａが
Figure 0005383484
 （式中、環Ａ’は炭素環式基または複素環式基であり、
Ｇは
Figure 0005383484
 （式中、Ｒ５は水素、低級アルキルまたはアシルであり、
Ｒ６は置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニルまたは置換基を有していてもよい低級アルキニルであり、
Ｗ１はＯまたはＳであり、
Ｗ２はＯ、ＳまたはＮＲ５であり、
Ａｋは置換基を有していてもよい低級アルキレン、置換基を有していてもよい低級アルケニレンまたは置換基を有していてもよい低級アルキニレンであり、
環Ｂは置換基を有していてもよい炭素環式基または置換基を有していてもよい複素環式基であり、各々のＲ５は異なっていてもよい）であり、
Ｒ４はハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、ハロゲノ低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、アシルアミノまたは低級アルキルチオであり、ｎは０〜２の整数であり、各々のＲ４は異なっていてもよい）
である、上記１）または１’）記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
２’）環Ａが
Figure 0005383484
 （式中、環Ａ’は炭素環式基または複素環式基であり、
Ｇは
Figure 0005383484
 （式中、Ｒ５は水素、低級アルキルまたはアシルであり、
Ｒ６は置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニルまたは置換基を有していてもよい低級アルキニルであり、
Ｗ１はＯまたはＳであり、
Ｗ２はＯ、ＳまたはＮＲ５であり、
Ａｋは置換基を有していてもよい低級アルキレン、置換基を有していてもよい低級アルケニレンまたは置換基を有していてもよい低級アルキニレンであり、
環Ｂは置換基を有していてもよい炭素環式基または置換基を有していてもよい複素環式基であり、各々のＲ５は異なっていてもよい）であり、
Ｒ４はハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、ハロゲノ低級アルキル、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、アシルアミノまたは低級アルキルチオであり、ｎは０〜２の整数であり、各々のＲ４は異なっていてもよい）
である、上記１）または１’）記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
３）環Ａ’がフェニルまたは含窒素芳香族複素環式基である、上記２）または２’）記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
３’）環Ａ’がフェニルである、上記２）または２’）記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
３’’）環Ａ’が含窒素芳香族複素単環式基である、上記２）または２’）記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
３’’’）環Ａ’がピリジルである、上記２）または２’）記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
４）Ｒ１が炭素数１〜３のアルキルである、上記１）〜３）、１’）、２’）、３’）、３’’）または３’’’）のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
４’）Ｒ１が置換基を有していてもよい低級アルキニルである、上記１）〜３）、１’）、２’）、３’）、３’’）または３’’’）、のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
５）Ｒ２ａおよびＲ２ｂが共に水素である、上記１）〜４）、１’）、２’）、３’）、３’’）、３’’’）または４’）のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
６）Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３cおよびＲ３dが全て水素である、上記１）〜５）、１’）、２’）、３’）、３’’）、３’’’）または４’）のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
６’）Ｒ３ａおよびＲ３ｂが、ハロゲンまたは置換基を有していてもよい低級アルキルから選ばれる同一の置換基である上記１）〜５）、１’）、２’）、３’）、３’’）、３’’’）または４’）のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
６’’）Ｒ３ｃおよびＲ３ｄが、ハロゲンまたは置換基を有していてもよい低級アルキルから選ばれる同一の置換基である上記１）〜５）、１’）、２’）、３’）、３’’）、３’’’）または４’）のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
６’’’）Ｒ３ａおよびＲ３ｂまたはＲ３cおよびＲ３dが、結合する炭素原子と一緒になって炭素環を形成する上記１）〜５）、１’）、２’）、３’）、３’’）、３’’’）または４’）のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
７）Ｒ３ｃまたはＲ３ｄが、置換基を有していてもよい炭素環低級アルコキシ、置換基を有していてもよい複素環低級アルコキシである、上記１）〜５）、１’）、２’）、３’）、３’’）、３’’’）または４’）のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
７’）Ｒ３cおよびＲ３dが、結合する炭素原子と一緒になってオキソを形成する上記１）〜５）、１’）、２’）、３’）、３’’）、３’’’）または４’）のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
８）上記１）〜７）、１’）、２’）、３’）、３’’）、３’’’）、４’）、６’）、６’’）、６’’’）または７’）のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を有効成分とすることを特徴とする、医薬組成物、
９）上記１）〜７）、１’）、２’）、３’）、３’’）、３’’’）、４’）、６’）、６’’）、６’’’）または７’）のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を有効成分とすることを特徴とする、ＢＡＣＥ１阻害剤、
を提供する。
また、
１０）アミロイドβ産生抑制剤である、上記９）記載のＢＡＣＥ１阻害剤、
１１）アミロイドβタンパク質の産生、分泌および／または沈着により誘発される疾患の治療剤である、上記９）記載のＢＡＣＥ１阻害剤、
１２）アルツハイマー症治療剤である、上記９）記載のＢＡＣＥ１阻害剤、
１３）上記１）記載の式（Ｉ）で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を投与することを特徴とする、アミロイドβタンパク質の産生、分泌または沈着により誘発される疾患の治療方法、
１４）アミロイドβタンパク質の産生、分泌または沈着により誘発される疾患の治療のための医薬を製造するための、上記１）記載の式（Ｉ）で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物の使用、
１５）上記１）記載の式（Ｉ）で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を投与することを特徴とする、ＢＡＣＥ１に起因する疾患の治療方法、
１６）ＢＡＣＥ１に起因する疾患の治療のための医薬を製造するための、上記１）記載の式（Ｉ）で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物の使用、
１７）上記１）記載の式（Ｉ）で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を投与することを特徴とする、アルツハイマー症の治療方法、
１８）アルツハイマー症の治療のための医薬を製造するための、上記１）記載の式（Ｉ）で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物の使用
を提供する。
本発明に係る化合物はアミロイドβタンパク質の産生、分泌または沈着により誘発される疾患（アルツハイマー症等）の治療剤として有用である。
本明細書中、「ハロゲン」とはフッ素、塩素、臭素およびヨウ素を包含する。
「ハロゲノ低級アルキル」および「ハロゲノ低級アルコキシカルボニル」のハロゲン部分は上記「ハロゲン」と同様である。
「低級アルキル」とは、炭素数１〜１５、好ましくは炭素数１〜１０、より好ましくは炭素数１〜６、さらに好ましくは炭素数１〜３の直鎖または分枝状のアルキルを包含し、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ｎ−へプチル、イソヘプチル、ｎ−オクチル、イソオクチル、ｎ−ノニルおよびｎ−デシル等が挙げられる。
「低級アルコキシ」、「ハロゲノ低級アルキル」、「ヒドロキシ低級アルキル」、「ヒドロキシ低級アルコキシ」、「低級アルコキシカルボニル」、「ハロゲノ低級アルコキシカルボニル」、「低級アルコキシカルボニル低級アルキル」、「低級アルキルアミノ」、「低級アルコキシ低級アルキル」、「ヒドロキシイミノ低級アルキル」、「低級アルコキシイミノ低級アルキル」、「アミノ低級アルキル」、「低級アルコキシ低級アルコキシ」、「低級アルコキシ低級アルケニル」、「低級アルコキシカルボニル低級アルケニル」、「低級アルコキシ低級アルキニル」、「低級アルコキシカルボニル低級アルキニル」、「低級アルキルカルバモイル」、「ヒドロキシ低級アルキルカルバモイル」、「低級アルコキシイミノ」、「低級アルキルチオ」、「低級アルキルスルホニル」、「低級アルキルスルホニルオキシ」「低級アルキルスルファモイル」、「低級アルキルスルフィニル」、「炭素環低級アルキル」、「炭素環低級アルキル」、「炭素環低級アルコキシ」、「炭素環低級アルコキシカルボニル」、「炭素環低級アルキルアミノ」、「炭素環低級アルキルカルバモイル」、「シクロアルキル低級アルキル」、「シクロアルキル低級アルコキシ」、「シクロアルキル低級アルキルアミノ」、「シクロアルキル低級アルコキシカルボニル」、「シクロアルキル低級アルキルカルバモイル」、「アリール低級アルキル」、「アリール低級アルコキシ」、「アリール低級アルキルアミノ」、「アリール低級アルコキシカルボニル」、「アリール低級アルキルカルバモイル」、「複素環低級アルキル」、「複素環低級アルコキシ」、「複素環低級アルキルアミノ」、「複素環低級アルコキシカルボニル」および「複素環低級アルキルカルバモイル」の低級アルキル部分も上記「低級アルキル」と同様である。
「置換基を有していてもよい低級アルキル」は置換基群αから選択される１以上の基で置換されていてもよい。
ここで置換基群αとは、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ヒドロキシ低級アルコキシ、低級アルコキシ低級アルコキシ、アシル、アシルオキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、アミノ、アシルアミノ、低級アルキルアミノ、イミノ、ヒドロキシイミノ、低級アルコキシイミノ、低級アルキルチオ、カルバモイル、低級アルキルカルバモイル、ヒドロキシ低級アルキルカルバモイル、スルファモイル、低級アルキルスルファモイル、低級アルキルスルフィニル、シアノ、ニトロ、炭素環式基および複素環式基からなる群である。
「置換基を有していてもよい低級アルコキシ」、「置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル」および「置換基を有していてもよい低級アルキルチオ」の置換基としては上記置換基群αから選択される１以上の基が挙げられる。
「低級アルキリデン」とは、上記「低級アルキル」の２価の基を包含し、例えばメチリデン、エチリデン、プロピリデン、イソプロピリデン、ブチリデン、ペンチリデン、ヘキシリデン等である。
「低級アルケニル」とは、任意の位置に１以上の二重結合を有する炭素数２〜１５、好ましくは炭素数２〜１０、より好ましくは炭素数２〜６、さらに好ましくは炭素数２〜４の直鎖または分枝状のアルケニルを包含する。具体的にはビニル、アリル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、プレニル、ブタジエニル、ペンテニル、イソペンテニル、ペンタジエニル、ヘキセニル、イソヘキセニル、ヘキサジエニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル、ウンデセニル、ドデセニル、トリデセニル、テトラデセニル、ペンタデセニル等を包含する。
「低級アルキニル」とは、任意の位置に１以上の三重結合を有する炭素数２〜１０、好ましくは炭素数２〜８、さらに好ましくは炭素数３〜６の直鎖または分枝状のアルキニルを包含する。具体的には、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニル等を包含する。これらはさらに任意の位置に二重結合を有していてもよい。
「置換基を有していてもよい低級アルケニル」および「置換基を有していてもよい低級アルキニル」の置換基としては上記置換基群αから選択される１以上の基が挙げられる。
「ヒドロキシ低級アルケニル」、「低級アルコキシ低級アルケニル」、「低級アルコキシカルボニル低級アルケニル」、「炭素環低級アルケニル」、「低級アルケニルオキシ」、「低級アルケニルチオ」、「低級アルケニルアミノ」の低級アルケニル部分は上記「低級アルケニル」と同様である。
「ヒドロキシ低級アルキニル」、「低級アルコキシ低級アルキニル」、「低級アルコキシカルボニル低級アルキニル」、「炭素環低級アルキニル」、「低級アルキニルオキシ」、「低級アルケニルアミノ」、「低級アルキニルアミノ」の低級アルキニル部分は上記「低級アルキニル」と同様である。
「置換基を有していてもよいアミノ」および「置換基を有していてもよいカルバモイル」の置換基としては、低級アルキル、アシル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、炭素環式基および複素環式基等から選択される１〜２個の基が挙げられる。
「アシル」とは、炭素数１〜１０の脂肪族アシル、炭素環カルボニルおよび複素環カルボニルを包含する。具体的には、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、アクリロイル、プロピオロイル、メタクリロイル、クロトノイル、ベンゾイル、シクロヘキサンカルボニル、ピリジンカルボニル、フランカルボニル、チオフェンカルボニル、ベンゾチアゾールカルボニル、ピラジンカルボニル、ピペリジンカルボニル、チオモルホリノ等が例示される。
「アシルアミノ」および「アシルオキシ」のアシル部分も上記と同様である。
「置換基を有していてもよいアシル」の置換基としては、置換基群αから選択される１以上の基が挙げられる。また、炭素環カルボニルおよび複素環カルボニルの環部分は、低級アルキル、置換基群α、および置換基群αから選択される１以上の基により置換された低級アルキルから選択される１以上の基により置換されていてもよい。
「炭素環式基」としては、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールおよび非芳香族縮合炭素環式基等包含する。
「シクロアルキル」とは炭素数３〜１０、好ましくは炭素数３〜８、より好ましくは炭素数４〜８の炭素環式基であり、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニルおよびシクロデシル等を包含する。
「シクロアルキル低級アルキル」、「シクロアルキルオキシ」、「シクロアルキル低級アルコキシ」、「シクロアルキルチオ」、「シクロアルキルアミノ」、「シクロアルキル低級アルキルアミノ」、「シクロアルキルスルファモイル」、「シクロアルキルスルホニル」、「シクロアルキルカルバモイル」、「シクロアルキル低級アルキルカルバモイル」、「シクロアルキル低級アルコキシカルボニル」、「シクロアルキルカルボニル」のシクロアルキル部分も上記「シクロアルキル」と同様である。
「シクロアルケニル」とは、上記シクロアルキルの環中の任意の位置に１以上の二重結合を有しているものを包含し、具体的にはシクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロへプチニル、シクロオクチニルおよびシクロヘキサジエニル等が挙げられる。
「アリール」とは、フェニル、ナフチル、アントリルおよびフェナントリル等を包含し、特にフェニルが好ましい。
「非芳香族縮合炭素環式基」とは、上記「シクロアルキル」、「シクロアルケニル」および「アリール」から選択される２個以上の環状基が縮合した基を包含し、具体的にはインダニル、インデニル、テトラヒドロナフチルおよびフルオレニル等が挙げられる。
「結合する炭素原子と一緒になって炭素環を形成する」とは、２個の置換基が一緒になって上記「シクロアルキル」を形成することをいう。
「炭素環オキシ」、「炭素環低級アルキル」、「炭素環低級アルケニル」、「炭素環低級アルキニル」、「炭素環低級アルコキシ」、「炭素環低級アルコキシカルボニル」、「炭素環チオ」、「炭素環アミノ」、「炭素環低級アルキルアミノ」、「炭素環カルボニル」、「炭素環スルファモイル」、「炭素環スルホニル」、「炭素環カルバモイル」、「炭素環低級アルキルカルバモイル」、「炭素環オキシカルボニル」の炭素環部分も「炭素環式基」と同様である。
「アリール低級アルキル」、「アリールオキシ」、「アリールオキシカルボニル」、「アリールオキシカルボニルオキシ」、「アリール低級アルコキシカルボニル」、「アリールチオ」、「アリールアミノ」、「アリール低級アルコキシ」、「アリール低級アルキルアミノ」、「アリールスルホニル」、「アリールスルホニルオキシ」、「アリールスルフィニル」、「アリールスルファモイル」、「アリールカルバモイル」および「アリール低級アルキルカルバモイル」のアリール部分も上記「アリール」と同様である。
「複素環式基」としては、Ｏ、ＳおよびＮから任意に選択されるヘテロ原子を環内に１以上有する複素環式基を包含し、具体的にはピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル等の５〜６員のヘテロアリール；
ジオキサニル、チイラニル、オキシラニル、オキセタニル、オキサチオラニル、アゼチジニル、チアニル、チアゾリジニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、モルホリノ、チオモルホリニル、チオモルホリノ、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロチアゾリル、テトラヒドロチアゾリル、テトラヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジニル、ヘキサヒドロアゼピニル、テトラヒドロジアゼピニル、テトラヒドロピリダジニル等の非芳香族複素環式基；インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリジニル、インドリニル、イソインドリニル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、プリニル、プテリジニル、ベンゾピラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、チエノピリジル、チエノピロリル、チエノピラゾリル、チエノピラジニル、フロピロリル、チエノチエニル、イミダゾピリジル、ピラゾロピリジル、チアゾロピリジル、ピラゾロピリミジニル、ピラゾロトリアニジル、ピリダゾロピリジル、トリアゾロピリジル、イミダゾチアゾリル、ピラジノピリダジニル、キナゾリニル、キノリル、イソキノリル、ナフチリジニル、ジヒドロチアゾロピリミジニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンズオキサジニル、ジヒドロベンズイミダゾリル、テトラヒドロベンゾチエニル、テトラヒドロベンゾフリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキソニル、クロマニル、クロメニル、オクタヒドロクロメニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ジヒドロベンゾオキセジニル、ジヒドロベンゾジオキセピニル、ジヒドロチエノジオキシニル等の２環の縮合複素環式基；およびカルバゾリル、アクリジニル、キサンテニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、ジベンゾフリル、イミダゾキノリル、テトラヒドロカルバゾリル等の３環の縮合複素環式基等を包含する。好ましくは５〜６員のヘテロアリールまたは非芳香族複素環式基である。
「複素環低級アルキル」、「複素環オキシ」、「複素環チオ」、「複素環カルボニル」、「複素環低級アルコキシ」、「複素環アミノ」、「複素環カルボニルアミノ」、「複素環スルファモイル」、「複素環スルホニル」、「複素環カルバモイル」、「複素環オキシカルボニル」、「複素環低級アルキルアミノ」、「複素環低級アルコキシカルボニル」および「複素環低級アルキルカルバモイル」の複素環部分も上記「複素環式基」と同様である。
「含窒素芳香族複素環式基」とは、上記「複素環式基」のうち、少なくとも１個の窒素を含有する基であり、例えばピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル等の５〜６員のヘテロアリール；インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリジニル、インドリニル、イソインドリニル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、プリニル、プテリジニル、ベンゾピラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジル、ピラゾロピリジン、トリアゾロピリジル、イミダゾチアゾリル、ピラジノピリダジニル、キナゾリニル、キノリル、イソキノリル、ナフチリジニル、ジヒドロベンゾフリル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ジヒドロベンズオキサジン等の２環の縮合複素環式基；カルバゾリル、アクリジニル、キサンテニル、、イミダゾキノリル等の３環の縮合複素環式基；およびピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、モルホリノ、チオモルホリニル、チオモルホリノ、ジヒドロピリジル、ジヒドロベンズイミダゾリル、テトラヒドロピリジル、テトラヒドロチアゾリル、テトラヒドロイソチアゾリル等を包含する。
上記「複素環式基」、「含窒素芳香族複素環式基」の結合手はいずれの環に位置していてもよい。
「含窒素芳香族複素単環式基」とは、上記「含窒素芳香族複素環式基」のうち、単環性のものをいう。例えばピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル等の５〜６員のヘテロアリール等を包含する。
上記「含窒素芳香族複素単環式基」の結合手はいずれの炭素原子上に位置していてもよい。
環Ａおよび環Ｂにおける「置換基を有していてもよい炭素環式基」および「置換基を有していてもよい複素環式基」の置換基としては、
置換基群α（好ましくはハロゲン、ヒドロキシ、アシル、アシルオキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、アミノ、シアノ、低級アルキルアミノ、低級アルキルチオ等）、
置換基群α、ヒドロキシイミノおよび低級アルコキシイミノから選択される１以上の基で置換されていてもよい低級アルキル（ここで、好ましい置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル等）、
置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアミノ低級アルキル（ここで、好ましい置換基としては、アシル、低級アルキルおよび／または低級アルコキシ等）、
ヒドロキシイミノ低級アルキル、低級アルコキシイミノ低級アルキル、
置換基群αから選択される１以上の基で置換されていてもよい低級アルケニル（ここで、好ましい置換基としては、低級アルコキシカルボニル、ハロゲンおよび／またはハロゲノ低級アルコキシカルボニル等）、
置換基群αから選択される１以上の基で置換されていてもよい低級アルキニル（ここで、好ましい置換基としては、低級アルコキシカルボニル等）、
置換基群αから選択される１以上の基で置換されていてもよい低級アルコキシ（ここで、好ましい置換基としては、ハロゲン、カルバモイル、オキセタン、低級アルキルカルバモイル、ヒドロキシ低級アルキルカルバモイル等）、
置換基群αから選択される１以上の基で置換されていてもよい低級アルコキシ低級アルコキシ、
置換基群αから選択される１以上の基で置換されていてもよい低級アルケニルオキシ（ここで、好ましい置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキルアミノ等）、
置換基群αから選択される１以上の基で置換されていてもよい低級アルコキシ低級アルケニルオキシ、
置換基群αから選択される１以上の基で置換されていてもよい低級アルキニルオキシ（ここで、好ましい置換基として、ハロゲン、ヒドロキシ等）、
置換基群αから選択される１以上の基で置換されていてもよい低級アルコキシ低級アルキニルオキシ、
置換基群αから選択される１以上の基で置換されていてもよい低級アルキルチオ、
置換基群αから選択される１以上の基で置換されていてもよい低級アルケニルチオ、
置換基群αから選択される１以上の基で置換されていてもよい低級アルキニルチオ、
置換基群αから選択される１以上の基で置換された低級アルキルアミノ、
置換基群αから選択される１以上の基で置換された低級アルケニルアミノ、
置換基群αから選択される１以上の基で置換された低級アルキニルアミノ、
置換基群αおよび低級アルキリデンから選択される１以上の基で置換されていてもよいアミノオキシ、
置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアシル、
置換基群αから選択される１以上の基で置換されていてもよい低級アルキルスルホニル、
置換基群αから選択される１以上の基で置換されていてもよい低級アルキルスルフィニル、
スルファモイル、
置換基群αから選択される１以上の基で置換されていてもよい低級アルキルスルファモイル、
置換基群α、アジド、低級アルキルおよびハロゲノ低級アルキルからなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよい炭素環式基（好ましくは、シクロアルキル、アリール等）、
置換基群α、アジド、低級アルキルおよびハロゲノ低級アルキルからなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよい複素環式基、
置換基群α、アジド、低級アルキルおよびハロゲノ低級アルキルからなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよい炭素環低級アルキル（好ましくは、シクロアルキル低級アルキル、アリール低級アルキル等）、
置換基群α、アジド、低級アルキルおよびハロゲノ低級アルキルからなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよい複素環低級アルキル、
置換基群α、アジド、低級アルキルおよびハロゲノ低級アルキルからなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよい炭素環オキシ（好ましくは、シクロアルキルオキシ、アリールオキシ等）
置換基群α、アジド、低級アルキルおよびハロゲノ低級アルキルからなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよい複素環オキシ、
置換基群α、アジド、低級アルキルおよびハロゲノ低級アルキルからなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよい炭素環低級アルコキシ（好ましくは、シクロアルキル低級アルコキシ、アリール低級アルコキシ等）、
置換基群α、アジド、低級アルキルおよびハロゲノ低級アルキルからなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよい複素環低級アルコキシ、
置換基群α、アジド、低級アルキルおよびハロゲノ低級アルキルからなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよい炭素環低級アルコキシカルボニル（好ましくは、シクロアルキル低級アルコキシカルボニル、アリール低級アルコキシカルボニル等）、
置換基群α、アジド、低級アルキルおよびハロゲノ低級アルキルからなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよい複素環低級アルコキシカルボニル、
置換基群α、アジド、低級アルキルおよびハロゲノ低級アルキルからなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよい炭素環チオ（好ましくは、シクロアルキルチオ、アリールチオ等）、
置換基群α、アジド、低級アルキルおよびハロゲノ低級アルキルからなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよい複素環チオ、
置換基群α、アジド、低級アルキルおよびハロゲノ低級アルキルからなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよい炭素環アミノ（好ましくは、シクロアルキルアミノ、アリールアミノ等）、
置換基群α、アジド、低級アルキルおよびハロゲノ低級アルキルからなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよい複素環アミノ、
置換基群α、アジド、低級アルキルおよびハロゲノ低級アルキルからなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよい炭素環低級アルキルアミノ（好ましくは、シクロアルキル低級アルキルアミノ、アリール低級アルキルアミノ等）、
置換基群α、アジド、低級アルキルおよびハロゲノ低級アルキルからなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよい複素環低級アルキルアミノ、
置換基群αから選択される１以上の基で置換されていてもよい低級アルキルスルファモイル、
置換基群α、アジド、低級アルキルおよびハロゲノ低級アルキルからなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよい炭素環スルファモイル（好ましくは、シクロアルキルスルファモイル、アリールスルファモイル等）、
置換基群α、アジド、低級アルキルおよびハロゲノ低級アルキルからなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよい複素環スルファモイル、
置換基群α、アジド、低級アルキルおよびハロゲノ低級アルキルからなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよい炭素環スルホニル（好ましくは、シクロアルキルスルホニル、アリールスルホニル等）、
置換基群α、アジド、低級アルキルおよびハロゲノ低級アルキルからなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよい複素環スルホニル、
置換基群α、アジド、低級アルキルおよびハロゲノ低級アルキルからなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよい炭素環カルバモイル（好ましくは、シクロアルキルカルバモイル、アリールカルバモイル等）、
置換基群α、アジド、低級アルキルおよびハロゲノ低級アルキルからなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよい複素環カルバモイル、
置換基群α、アジド、低級アルキルおよびハロゲノ低級アルキルからなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよい炭素環低級アルキルカルバモイル（好ましくは、シクロアルキル低級アルキルカルバモイル、アリール低級アルキルカルバモイル）、
置換基群α、アジド、低級アルキルおよびハロゲノ低級アルキルからなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよい複素環低級アルキルカルバモイル、
置換基群α、アジド、低級アルキルおよびハロゲノ低級アルキルからなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよい炭素環オキシカルボニル（好ましくは、シクロアルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル等）、
置換基群α、アジド、低級アルキルおよびハロゲノ低級アルキルからなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよい複素環オキシカルボニル、
ハロゲンで置換されていてもよい低級アルキレンジオキシ、および
オキソ、アジド等が挙げられる。これらから選択される１以上の基で置換されていてもよい。
また、環Ａは
Figure 0005383484
 （Ａｋ１、Ａｋ２およびＡｋ３が各々独立して単結合、置換基を有していてもよい低級アルキレン、置換基を有していてもよい低級アルケニレンまたは置換基を有していてもよい低級アルキニレンであり、
Ａｋ４は置換基を有していてもよい低級アルキレン、置換基を有していてもよい低級アルケニレンまたは置換基を有していてもよい低級アルキニレンであり、
Ｗ１およびＷ３は各々独立してＯまたはＳであり、
Ｗ２はＯ、ＳまたはＮＲ５であり、
Ｒ５およびＲ６は各々独立して水素、低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ低級アルキル、低級アルコキシカルボニル低級アルキル、炭素環低級アルキル、低級アルケニル、ヒドロキシ低級アルケニル、低級アルコキシ低級アルケニル、低級アルコキシカルボニル低級アルケニル、炭素環低級アルケニル、低級アルキニル、ヒドロキシ低級アルキニル、低級アルコキシ低級アルキニル、低級アルコキシカルボニル低級アルキニル、炭素環低級アルキニルまたはアシルであり、
Ｒ７は水素または低級アルキルであり、
環Ｂが置換基を有していてもよい炭素環式基または置換基を有していてもよい複素環式基であり、
ｐは１または２である）
で示される基から選択される１以上の基で置換されていてもよい。複数のW１、複数のＷ３、複数のＲ５等が存在する場合には、各々独立して異なっていてもよい。
(xii)において酸素原子は置換基R７に対してシスまたはトランスの関係であってよい。
上記(i)〜(xixi)で示される基のうち、好ましくは
Figure 0005383484
 （式中、Ａｋは置換基を有していてもよい低級アルキレン、置換基を有していてもよい低級アルケニレンまたは置換基を有していてもよい低級アルキニレンであり、その他の各記号は前記と同義）
である。
上記の場合以外において「置換基を有していてもよい炭素環式基」および「置換基を有していてもよい複素環式基」の置換基としては、低級アルキルおよび置換基群αからなる群から選択される１以上の基が挙げられる。
「ヘテロアリール」とは、上記「複素環式基」のうち、芳香族環式基であるものを包含する。
「低級アルキレン」とは、炭素数１〜１０、好ましくは炭素数１〜６、より好ましくは炭素数１〜３の直鎖状または分枝状の２価の炭素鎖を包含する。具体的にはメチレン、ジメチレン、トリメチレン、テトラメチレン、メチルトリメチレン等である。
「低級アルキレンジオキシ」の低級アルキレン部分も上記「低級アルキレン」と同様である。
「低級アルケニレン」とは、任意の位置に二重結合を有する直鎖または分枝状の炭素数２〜１０、好ましくは炭素数２〜６、より好ましくは炭素数２〜４の２価の炭素鎖を包含する。具体的にはビニレン、プロペニレン、ブテニレン、ブタジエニレン、メチルプロペニレン、ペンテニレンおよびヘキセニレン等が挙げられる。
「低級アルキニレン」とは、任意の位置に三重結合を有し、さらに二重結合を有していてもよい、直鎖または分枝状の炭素数２〜１０、より好ましくは炭素数２〜６、より好ましくは炭素数２〜４の２価の炭素鎖を包含する。具体的にはエチニレン、プロピニレン、ブチニレン、ペンチニレンおよびヘキシニレン等が挙げられる。
「置換基を有していてもよい低級アルキレン」、「置換基を有していてもよい低級アルケニレン」、「置換基を有していてもよい低級アルキニレン」の置換基としては置換基群αが挙げられ、好ましくはハロゲン、ヒドロキシ等である。
「置換基を有していてもよい炭素環低級アルキル」、「置換基を有していてもよい複素環低級アルキル」、「置換基を有していてもよい炭素環低級アルコキシ」および「置換基を有していてもよい複素環低級アルコキシ」の置換基としては、低級アルキルおよび置換基群αから選択される１以上の基が挙げられる。
本明細書中、「溶媒和物」とは、例えば有機溶媒との溶媒和物、水和物等を包含する。水和物を形成する時は、任意の数の水分子と配位していてもよい。
化合物（Ｉ）は製薬上許容される塩を包含する。例えば、アルカリ金属（リチウム、ナトリウムまたはカリウム等）、アルカリ土類金属（マグネシウムまたはカルシウム等）、アンモニウム、有機塩基およびアミノ酸との塩、または無機酸（塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、リン酸またはヨウ化水素酸等）、および有機酸（酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、マンデル酸、グルタル酸、リンゴ酸、安息香酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸またはエタンスルホン酸等）との塩が挙げられる。特に塩酸、リン酸、酒石酸またはメタンスルホン酸等が好ましい。これらの塩は、通常行われる方法によって形成させることができる。
また、化合物（Ｉ）は特定の異性体に限定するものではなく、全ての可能な異性体（ケト−エノール異性体、イミン-エナミン異性体、ジアステレオ異性体、光学異性体および回転異性体等）やラセミ体を含むものである。例えばＲ２ａが水素である化合物（Ｉ）は以下のような互変異性体を包含する。
Figure 0005383484
本発明に係る化合物（Ｉ）は例えば非特許文献１に記載の方法に準じて、または下記方法により製造することができる。
アミノジヒドロチアジン環（Ｉ−１）または（Ｉ−２）の合成
Figure 0005383484
 （式中、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃの少なくとも一方は水素であり、Ｒ３ｂおよびＲ３ｄは各々独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよいアシル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよい低級アルキルチオ、カルボキシ、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル、置換基を有していてもよいアミノ、置換基を有していてもよいカルバモイル、置換基を有していてもよい炭素環式基または置換基を有していてもよい複素環式基であり、その他の各記号は前記と同義）
第一工程
市販または公知の方法により調製できる化合物ａをエーテル、テトラヒドロフラン等の溶媒またはエーテル−テトラヒドロフラン等の混合溶媒中、−１００℃〜５０℃、好ましくは−８０℃〜０℃にてビニルマグネシウムクロリド、ビニルマグネシウムブロミド、プロペニルマグネシウムブロミド等の目的とする化合物に対応する置換基を有するグリニア試薬を加えて０．２時間〜２４時間、好ましくは０．２時間〜５時間反応させることにより、化合物ｂを得ることができる。
第二工程
化合物ｂにトルエン等の溶媒の存在下または非存在下に酢酸、トリフルオロ酢酸、塩化水素、硫酸等の酸またはそれらの混合物中、チオ尿素またはＮ−メチルチオ尿素、N，N’−ジメチルチオ尿素等の目的とする化合物に対応する置換基を有する置換チオ尿素を加え、−２０℃〜1００℃好ましくは０℃〜８０℃で０．５時間〜１２０時間、好ましくは１時間〜７２時間反応させることにより、化合物ｃを得ることができる。
第三工程
化合物ｃにトルエン等の溶媒の存在下または非存在下にトリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、硫酸等の酸またはそれらの混合物を加え、−２０℃〜１００℃好ましくは０℃〜５０℃で０．５〜１２０時間好ましくは１時間〜７２時間反応させることにより、Ｒ２ｂが水素である場合（Ｉ−２）を、Ｒ２ｃが水素である場合（Ｉ−１）をそれぞれ得ることができる。
アミノジヒドロチアジン環（Ｉ−３）の合成
Figure 0005383484
 （式中、Ｌはハロゲンまたは低級アルキルスルホニルオキシ基等の脱離基であり、その他の記号は前記と同義）
第一工程
市販または公知の方法により調製できる化合物ｄをトルエン、クロロホルム、テトラヒドロフラン等の溶媒中、水および塩酸、硫酸等の酸の存在下にチオシアン酸ナトリウム、チオシアン酸アンモニウム等のチオシアン酸塩を０℃〜１５０℃好ましくは２０℃〜１００℃で０．５時間〜２４時間、好ましくは１時間〜１２時間反応させることにより、化合物ｅを得ることができる。
第二工程
化合物ｅにテトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、水などの溶媒中またはエタノール−水等の混合溶媒中、燐酸二水素ナトリウム等の緩衝剤存在下または非存在下、水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤を加え、−８０℃〜５０℃、好ましくは−２０℃〜２０℃で０．１時間〜２４時間、好ましくは０．５時間〜１２時間反応させることにより、化合物ｆを得ることができる。
第三工程
化合物ｆをトルエン、ジクロロメタン等の溶媒の存在下または非存在下に、塩化チオニル、オキシ塩化燐、四臭化炭素−トリフェニルホスフィン等のハロゲン化剤と−８０℃〜５０℃、好ましくは−２０℃〜２０℃で０．１時間〜２４時間、好ましくは０．５時間〜１２時間反応させるか、化合物ｆにトルエン、ジクロロメタン等の溶媒中、トリエチルアミン等の塩基の存在下にメタンスルホニルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリド等のスルホン化剤を−８０℃〜５０℃、好ましくは−２０℃〜２０℃で０．１時間〜２４時間、好ましくは０．５時間〜１２時間反応させることにより化合物ｇを得ることができる。
第四工程
化合物ｇにメタノール、エタノール、水等の溶媒中またはメタノール−水等の混合溶媒中アンモニアまたはメチルアミン等の第一アミンを、−２０℃〜８０℃、好ましくは０℃〜４０℃で０．５時間〜４８時間、好ましくは１時間〜２４時間反応させることにより、化合物（Ｉ−３）を得ることができる。
アミノジヒドロチアジン環（１−６）またはアミノテトラヒドロチアジン環（Ｉ−７）の合成
Figure 0005383484
 （式中、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃの少なくとも一方は水素であり、その他の各記号は前記と同義）
第一工程
市販または公知の方法により調製できる化合物ｏに、エタノール、メタノール、テトラヒドロフラン、トルエンなどの溶媒中、チオ尿素またはＮ−メチルチオ尿素、N，N−ジメチルチオ尿素、N，N’−ジメチルチオ尿素等の目的とする化合物に対応する置換チオ尿素と、−２０℃〜２００℃好ましくは０℃〜１５０℃で０．５時間〜２００時間、好ましくは１時間〜１２０時間反応させることにより、化合物ｐを得ることができる。
第二工程
化合物ｐをエーテル、テトラヒドロフラン等の溶媒中、またはそれらの混合溶媒中、−１００℃〜５０℃、好ましくは−８０℃〜３０℃にてメチルマグネシウムクロリド、エチルマグネシウムブロミド、ベンジルマグネシウムブロミド等の目的とする化合物に対応するグリニア試薬を加えて０．２時間〜２４時間、好ましくは０．５時間〜５時間反応させることにより、化合物ｑを得ることができる。
第三工程
化合物ｑにトルエン等の溶媒の存在下または非存在下にトリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、硫酸等の酸またはそれらの混合物を加え、−２０℃〜1００℃好ましくは０℃〜５０℃で０．５時間〜２００時間、好ましくは１時間〜１５０時間反応させることにより、化合物（Ｉ−６）（Ｒ2c＝Ｈ）または（Ｉ−７）（Ｒ2b＝Ｈ）を得ることができる。
アミノジヒドロチアジン環（Ｉ−８）の合成
Figure 0005383484
 （式中、各記号は前記と同義）
第一工程
公知の方法により調製できる化合物ｒに，酢酸等の溶媒中，塩化アンモニウムを ０℃〜２００℃，好ましくは１０℃〜１００℃で０．１時間〜１００時間、好ましくは０．５時間〜２４時間反応させることにより、化合物を得ることができる。
第二工程
化合物ｓと水素化リチウムアルミニウム，水素化ジイソブチルアルミニウム等の還元剤をテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等の溶媒中、−８０℃〜１５０℃、好ましくは０℃〜１００℃で０．１時間〜２４時間、好ましくは０．５時間〜１２時間反応させることにより、化合物ｔを得ることができる。
第三工程
化合物ｔに，トルエン、クロロホルム、テトラヒドロフラン等の溶媒中、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、水酸化ナトリウムなどの塩基の存在下または非存在下、４−メトキシベンジルイソチオシアナート、ｔ−ブチルイソチオシアナートなどの目的とする化合物に対応するイソチオシアナートあるいは、N，N−ジメチルチオカルバモイルクロリド、N，N−ジエチルチオカルバモイルクロリドなどの目的とする化合物に対応するカルバモイルハライドを０℃〜１５０℃好ましくは２０℃〜１００℃で０．５時間〜１２０時間、好ましくは１時間〜７２時間反応させることにより、化合物ｕを得ることができる。
第四工程
化合物ｕをアセトニトリル、トルエン、ジクロロメタン等の溶媒中に、塩化チオニル、オキシ塩化燐、四臭化炭素−トリフェニルホスフィン等のハロゲン化剤と−８０℃〜５０℃、好ましくは−２０℃〜２０℃で０．１時間〜２４時間、好ましくは０．５時間〜１２時間反応させるか、化合物ｕにトルエン、ジクロロメタン等の溶媒中、トリエチルアミン等の塩基の存在下にメタンスルホニルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリド等のスルホニル化剤を−８０℃〜５０℃、好ましくは−２０℃〜２０℃で０．１時間〜２４時間、好ましくは０．５時間〜１２時間反応させる。得られたハロゲン化物、またはスルホン酸エステル誘導体に、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウムなどの塩基を、０℃〜１５０℃好ましくは２０℃〜１００℃で０．５時間〜１２０時間、好ましくは１時間〜７２時間反応させることにより、化合物（Ｉ−８）を得ることができる。
アシルアミノ誘導体（Ｉ−１３）および／または（Ｉ−１４）の合成
Figure 0005383484
 （式中、Ｒ１７は置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい炭化水素環または置換基を有していてもよい複素環式基等であり、その他の記号は前記と同義）
Ｒ２ｂが水素である化合物（Ｉ−１２）をテトラヒドロフラン、ジクロロメタン等の溶媒の存在下または非存在下に、ピリジン、トリエチルアミン等の塩基の存在下または非存在下、ベンゾイルクロリド、２−フロイルクロリド、無水酢酸等の目的とする化合物に対応する置換基を有するアシル化剤と−８０℃〜１００℃好ましくは−２０℃〜４０℃で０．１時間〜２４時間、好ましくは１時間〜１２時間反応させるか、あるいは化合物（Ｉ−１２）を、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン等の溶媒中、ジシクロヘキシルカルボジイミド，カルボニルジイミダゾール等の脱水縮合剤存在下にアミノ酸、グリコール酸等の目的とする化合物に対応する置換基を有するカルボン酸と−８０℃〜１００℃、好ましくは−２０℃〜４０℃で０．１時間〜２４時間、好ましくは１時間〜１２時間反応させることにより、化合物（Ｉ−１３）および／または（Ｉ−１４）（Ｒ２ａが水素の場合）を得ることができる。
カルバモイル誘導体（Ｉ−１７）の合成
Figure 0005383484
 （式中、ＣＯＮＲ１８Ｒ１９は置換基を有していてもよいカルバモイルであり、その他の記号は前記と同義）
環Ａの置換基としてカルボキシル基を有する化合物（Ｉ−１６）を、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン等の溶媒中、ジシクロヘキシルカルボジイミド、カルボニルジイミダゾール、ジシクロヘキシルカルボジイミド−Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール等の脱水縮合剤存在下に目的とする化合物に対応する置換基を有する第一アミンまたは第二アミン（アニリン、２−アミノピリジン、ジメチルアミン等）と、−８０℃〜１００℃、好ましくは−２０℃〜４０℃で０．１時間〜２４時間、好ましくは１時間〜１２時間反応させることにより、化合物（Ｉ−１７）を得ることができる。
アシルアミノ誘導体（Ｉ−１９）の合成
Figure 0005383484
 （式中、ＮＨＲ２０は置換基を有していてもよいアミノであり、ＮＲ２０ＣＯＲ２１は置換基を有していてもよいアシルアミノ、置換基を有していてもよいウレイド、酸素上に置換基を有するカルボキシアミノであり、その他の各記号は前記と同義）
環Ａに置換基を有していてもよいアミノ基を有する化合物（Ｉ−１８）をテトラヒドロフラン、ジクロロメタン等の溶媒の存在下または非存在下に、ピリジン、トリエチルアミン等の塩基の存在下または非存在下、目的とする化合物に対応する置換基を有する酸クロリド類、酸無水物、クロロ炭酸エステル類、イソシアナート類等の反応剤（ベンゾイルクロリド、２−フロイルクロリド、無水酢酸、クロロ炭酸ベンジル、二炭酸−ジ−ｔ−ブチル、フェニルイソシアナート等）と−８０℃〜１００℃、好ましくは−２０℃〜４０℃で０．１時間〜２４時間、好ましくは１時間〜１２時間反応させるか、あるいは化合物（Ｉ−１８）を、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン等の溶媒中、ジシクロヘキシルカルボジイミド、カルボニルジイミダゾール、ジシクロヘキシルカルボジイミド−Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール等の脱水縮合剤存在下に安息香酸、２−ピリジンカルボン酸等の目的とする化合物に対応する置換基を有するカルボン酸と−８０℃〜１００℃、好ましくは−２０℃〜４０℃で０．１時間〜２４時間、好ましくは１時間〜１２時間反応させることにより、化合物（Ｉ−１９）を得ることができる。
アルキルアミノ誘導体（Ｉ−２０）の合成
Figure 0005383484
 （式中、ＮＨＲ２０は置換基を有していてもよいアミノであり、Ｒ２２は低級アルキルである）
環Ａにアミノ基を有する化合物（Ｉ−１８）をジクロロメタン，テトラヒドロフラン等の溶媒中、酢酸等の酸の存在下または非存在下に、ベンズアルデヒド、ピリジン−２−カルボアルデヒド等の目的とする化合物に対応する置換基を有するアルデヒドおよびシアノトリヒドロホウ酸ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤と−８０℃〜１００℃、好ましくは０℃〜４０℃で０．５時間〜１５０時間、好ましくは１時間〜２４時間反応させることにより、化合物（Ｉ−２０）を得ることができる。
置換アルコキシ誘導体（Ｉ−２２）の合成
Figure 0005383484
 （式中、Ｒ２３は置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい炭素環式基または置換基を有していてもよい複素環式基等であり、その他の記号は前記と同義）
Ａ環の置換基としてヒドロキシ基を有する化合物（Ｉ−２１）をジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン等の溶媒中、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム等の塩基存在下に、ベンジルクロリド、ヨウ化メチル等の目的とする化合物に対応する置換基を有するアルキル化剤と−８０℃〜１００℃、好ましくは０℃〜４０℃で０．５時間〜１５０時間、好ましくは１時間〜２４時間反応させるか、または、化合物（Ｉ−１８）をジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン等の溶媒中、トリフェニルホスフィン−アゾジカルボン酸ジエチル等のＭｉｔｓｕｎｏｂｕ反応試薬の存在下に２−アミノエタノール等のアルコール類と−８０℃〜１００℃、好ましくは０℃〜４０℃で０．５時間〜７２時間、好ましくは１時間〜２４時間反応させることにより、化合物（Ｉ−２２）を得ることができる。
パラジウムカップリングによる置換基の導入
Figure 0005383484
 （式中、Ｈａｌはハロゲンであり、Ｇは置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル、置換基を有していてもよい炭素環式基または置換基を有していてもよい複素環式基等であり、その他の記号は前記と同義）
環Ａの置換基としてハロゲンを有する化合物（Ｉ−２３）をテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、１，２−ジメトキシエタン、メタノール等の溶媒中、トリエチルアミン、炭酸ナトリウム等の塩基、酢酸パラジウム、塩化パラジウム等のパラジウム触媒およびトリフェニルホスフィン等の配位子存在下に、目的とする化合物の置換基に対応する化合物（スチレン、プロパルギルアルコール、アリールボロン酸、一酸化炭素等）と、マイクロ波の照射下または非照射下において、−８０℃〜１５０℃、好ましくは０℃〜１００℃で０．５時間〜７２時間、好ましくは１時間〜２４時間反応させることにより、化合物（Ｉ−２４）を得ることができる．
オキシム誘導体（Ｉ−２６）の合成
Figure 0005383484
 （式中、Ｒ２４は水素または置換基を有していてもよい低級アルキル等であり、Ｒ２５は水素、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニルまたは置換基を有していてもよい炭素環式基または置換基を有していてもよい複素環式基等であり、その他の記号は前記と同義）
環Ａの置換基としてアシル基を有する化合物（Ｉ−２５）をメタノールまたはエタノール等の溶媒中、酢酸カリウム等の添加剤の存在下または非存在下に目的化合物に対応する置換基を有するヒドロキシルアミン類（ヒドロキシルアミン、メトキシルアミン、Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミン等）またはその塩と−８０℃〜１００℃、好ましくは０℃〜４０℃で０．５時間〜１５０時間、好ましくは１時間〜７２時間反応させることにより、化合物（Ｉ−２６）を得ることができる。
カップリング反応
Figure 0005383484
 （式中、Ｒ２６は目的とする化合物に対応する各種置換基である）
第一工程
化合物ｖをテトラヒドロフラン、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド等の溶媒の存在下または非存在下に、ピリジン、トリエチルアミン等の塩基の存在下または非存在下、目的とする化合物に対応する置換基を有する酸クロリド類、酸無水物、クロロ炭酸エステル類、イソシアナート類等の反応剤（ベンゾイルクロリド、２−フロイルクロリド、無水酢酸、クロロ炭酸ベンジル、二炭酸−ジ−ｔ−ブチル、フェニルイソシアナート等）と−８０℃〜１００℃、好ましくは−２０℃〜４０℃で０．１時間〜２４時間、好ましくは１時間〜１２時間反応させるか、あるいは化合物Ａを、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、メタノール等の溶媒中、ジシクロヘキシルカルボジイミド、カルボニルジイミダゾール、ジシクロヘキシルカルボジイミド−Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール、4-(4, 6-ジメトキシ-1, 3, 5, -トリアジン-2-イル)-4-メチルモルホリニウムクロリド、ヘキサフルオロリン酸2-(7-アザ-1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム等の脱水縮合剤存在下に安息香酸、２−ピリジンカルボン酸等の目的とする化合物に対応する置換基を有するカルボン酸と−８０℃〜１００℃、好ましくは−２０℃〜４０℃で０．１時間〜２４時間、好ましくは１時間〜１２時間反応させることにより、化合物ｗを得ることができる。
万一、置換基Ｒに当該反応の障害となる基が置換している場合には、予め適切な保護基で保護してからカップリング反応に付し、適当な段階で脱保護反応を行えばよい。
第二工程
化合物ｗを塩化水素、トリフルオロ酢酸等を含むメタノール、エタノール、エーテル、テトラヒドロフラン、1，4−ジオキサン、塩化メチレン、酢酸エチル等の溶媒中、あるいは、無溶媒下、トリフルオロ酢酸中、−３０℃〜１００℃、好ましくは０℃〜９０℃にて０．５時間〜１２時間反応させることにより、あるいはProtective Groups in Organic Synthesis, Theodora W Green(John Wiley & Sons)等に記載の方法で化合物（Ｉ−２７）を得ることができる。
光学活性体の製造
１）光学活性体ａｅの製造法
例えば、本発明化合物の一態様である光学活性体ａｅは以下の方法
Figure 0005383484
（式中、Ｒ１は置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニルまたは置換基を有していてもよい低級アルキニルであり、Ｒ２７は置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい炭素環式基、置換基を有していてもよい複素環式基を有するキラルなスルホキシドまたはα−メチルベンジル等のキラルな不斉補助基であり、Ｒ３a、Ｒ３b、Ｒ３bおよびＲ３ｄは各々独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよいアシル、カルボキシ、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル、置換基を有していてもよいアミノ、置換基を有していてもよいカルバモイル、置換基を有していてもよい炭素環式基または置換基を有していてもよい複素環式基であり、R２８は置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニルであり、Ｒ２aおよびＲ２bは各々独立して水素、置換基を有していてもよい低級アルキルまたは置換基を有していてもよいアシルであり、その他の各記号は前記と同義）
により合成することができる。
上記化合物ｙおよびｚは例えば（1）T. Fujisawa et al., Tetrahedron Lett., 37, 3881-3884 (1996), (2)D. H. Hua et al, Sulfur Reports, vol. 21, pp. 211-239 (1999) (3)Y. Koriyama et al., Tetrahedron, 58, 9621-9628 (2002)または(4)T. Vilavan et al, Cuuent Organic Chemistry, 9, 1315-1392 (2005）に記載の方法に準じて、または各中間体および最終物の光学分割または下記方法により製造することができる。光学分割の手法としては、光学活性カラムを用いて光学異性体を分離する方法、酵素反応などを利用した速度論的光学分割、キラルな酸、キラルな塩基を用いての塩形成によるジアステレオマーの晶析分割、優先晶出法などがある。
第一工程
市販または公知の方法により調製できる化合物ｘをエーテル、テトラヒドロフラン、トルエン、ベンゼン等の溶媒またはエーテル−テトラヒドロフラン等の混合溶媒中、６０℃〜１２０℃、好ましくは８０℃〜１００℃にて、モレキュラーシーブスまたは硫酸マグネシウム等の存在下、またはディーンスタークを用いて連続的に脱水を行いながら、または上記文献に記載の方法に準じてα−メチルベンジルアミン、para−トルエンまたはtert−ブチルスルフィンアミド等の目的とする化合物に対応する置換基を有するキラルな試薬を加えて０．５時間〜２４時間、好ましくは０．５時間〜５時間反応させることにより、化合物ｙを得ることができる。
第二工程
市販または公知の方法により調製できる酢酸エステル等の目的とする化合物に対応する置換基を有する試薬のリチウム、アルミニウム、亜鉛、チタン等のエノラート、または酢酸エステル等の目的とする化合物に対応する置換基を有する試薬から調整されるケテンシリルアセテートをエーテル、テトラヒドロフラン、トルエン、塩化メチレン等の溶媒またはエーテル−テトラヒドロフラン等の混合溶媒中、四塩化チタン、三フッ化ホウ素エーテル錯体等のルイス酸存在化または非存在下、−１００℃〜５０℃、好ましくは−８０℃〜−３０℃にて化合物ａと０．５時間〜２４時間、好ましくは０．５時間〜５時間反応させる、または、上記文献（1), (3）に記載の方法に準じて、ジアステレオ選択的に、化合物ｚを得ることができる。
第三工程
化合物ｚを塩化水素、トリフルオロ酢酸等を含むメタノール、エタノール、エーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、塩化メチレン、酢酸エチル等の溶媒中、または、無溶媒下、トリフルオロ酢酸中、−３０℃〜１００℃、好ましくは−１０℃〜９０℃にて化合物ｃと０．５時間〜１２時間、好ましくは０．５時間〜５時間反応させることにより、化合物ａａを得ることができる。
第四工程
化合物ａａをエーテル、テトラヒドロフラン、トルエン等の溶媒またはエーテル−テトラヒドロフラン等の混合溶媒中、−３０℃〜３０℃、好ましくは−１０℃〜２０℃にて、ボラン−テトラヒドロフラン錯体、ボラン−ジメチルスルフィド錯体、ボラン−トリエチルアミン錯体、ボラン−ピリジン錯体等の還元剤、またはそれらのエーテル、テトラヒドロフラン溶液を加え、０．５時間〜１２時間、好ましくは０．５時間〜５時間反応させることにより、化合物ａｂを得ることができる。
第五工程
化合物ａｂの塩化メチレン、トルエン等の溶媒中、または塩化メチレン−水等の混合溶媒中、炭酸カルシウム、炭酸カリウム等を加え、−３０℃〜５０℃、好ましくは−１０℃〜２５℃にて、チオホスゲンを加え、０．５時間〜１２時間、好ましくは０．５時間〜５時間反応させることにより、化合物ａｃを得ることができる。
第六工程
化合物ａｃの塩化メチレン、テトラヒドロフラン、トルエン等の溶媒中、−３０℃〜５０℃、好ましくは−１０℃〜２０℃にてオギサリルクロライド、チオニルクロライド等と触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを加え、０℃〜１００℃、好ましくは２０℃〜９０℃にて、０．５時間〜１２時間、好ましくは０．５時間〜５時間反応させることにより、またはComprehensive Organic Transformations, Richard C Larock (Mcgraw-Hill)記載の方法で化合物ａｄを得ることができる。
第七工程
化合物ａｄの酢酸エチル、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、トルエン等の溶媒中、−３０℃〜５０℃、好ましくは−１０℃〜３０℃にて１５〜３０％アンモニア水またはtert−ブチルアミン等の目的とする化合物に対応する置換基を有する試薬を加え、−１０℃〜３０℃にて０℃〜３０℃にて、０．５時間〜７２時間、反応させることにより、化合物ａｅ−ｉまたは化合物ａｅ−ｉｉを得ることができる。
こうして得られた化合物ａｅ−ｉまたは化合物ａｅ−ｉｉがＲ２ａおよび／またはＲ２ｂが水素である場合には、必要であれば常法により目的の置換基Ｒ２ａおよびＲ２ｂを導入すればよい。
１’）光学活性体の製造法 Ｂ法
本発明の光学活性体ａｈはさらに下記の方法
Figure 0005383484
 （式中、各記号は前記と同義）
によっても製造することができる。
第一工程〜第四工程までは上記１）と同様である。
第五工程
化合物ａｂの塩化メチレン、トルエン、アセトン等の溶媒中、または混合溶媒中、−３０℃〜５０℃、好ましくは−１０℃〜２５℃にて、市販または公知の方法により調整した保護基を有するイソチオシアネートを加え、０．５時間〜１２時間、好ましくは０．５時間〜５時間反応させることにより、化合物ａｇを得ることができる。
第六工程
化合物ａｇの塩化メチレン、テトラヒドロフラン、トルエン等の溶媒中、−３０℃〜５０℃、好ましくは−１０℃〜２５℃にて、オギサリルクロライド、チオニルクロライド等と触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを加え、または１−クロル−N，N−２−トリメチル−１−プロペニルアミンを加え、０℃〜１００℃、好ましくは２０℃〜９０℃にて、０．５時間〜７２時間反応させることにより、化合物ａｈ −ｉまたはａｈ −ｉｉを得ることができる。
２）Ｒ３ａおよびＲ３ｂの導入
本発明化合物の光学活性体ａｅ−ｉｉｉまたはａｅ−ｉｖは下記の通り
Figure 0005383484
 （式中、各記号は前記と同義）
置換基Ｒ３ａおよびＲ３ｂの導入によっても製造できる。
Ｓの隣接位の炭素原子に置換基Ｒ３ａおよびＲ３ｂが置換する化合物ａｅ−ｉｉｉまたはａｅ−ｉｖを得る場合には、上記１）の方法の第三工程および第四工程に変えて以下の第三’工程および第四’工程に付し、あらかじめ置換基Ｒ３ａおよびＲ３ｂを導入すればよい。
第三’工程
エーテル、テトラヒドロフラン等の溶媒またはエーテル−テトラヒドロフラン等の混合溶媒中、化合物ｚに−１００℃〜５０℃、好ましくは−８０℃〜３０℃にてメチルマグネシウムクロリド、エチルマグネシウムブロミド等の目的とする化合物に対応する置換基を有するグリニヤール試薬を加える、または化合物ｚからＷｅｉｎｒｅｂ Ａｍｉｄｅを経由して、Ｒ３ａＭｇＢｒ、Ｒ３ｂＭｇＢｒ等の目的とする化合物に対応する置換基を有するグリニヤール試薬を順次作用させて、０．２時間〜２４時間、好ましくは０．２時間〜５時間反応させることにより、化合物ａａ’を得ることができる。
第四’工程
化合物ａａ’を塩化水素、トリフルオロ酢酸等を含むメタノール、エタノール、エーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、塩化メチレン、酢酸エチル等の溶媒中、または、無溶媒下、トリフルオロ酢酸中、−３０℃〜１００℃、好ましくは−１０℃〜９０℃にて、０．５時間〜１２時間、好ましくは０．５時間〜５時間反応させることにより、化合物ａｂ’を得ることができる。
以下、上記１）の第五〜第七工程と同様の反応に付せば目的とする化合物ａｅ−ｉｉｉまたはａｅ−ｉｖが得られる。
また、化合物ａｄ’における置換基Ｌが脱離し、下記に示す化合物ａｄ’’が得られた場合は、上記１）の方法の第七工程に代えて以下の第七’工程に付すことにより、目的の化合物ａｅ’−ｉｉｉまたはａｅ’−ｉｖが得られる。
Figure 0005383484
 第七’工程
化合物ａｄ’’を濃硫酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸等に溶解し、−３０℃〜１００℃、好ましくは−１０℃〜４０℃にて、０．１時間〜１２時間、好ましくは０．５時間〜５時間反応させることにより、化合物ａｅ’を得ることができる。
３）置換基の変換（１）
次に示すのは
Figure 0005383484
 （式中、Ｒ８ａおよびＲ８ｂはアミノ保護基、その他の各記号は前記と同義）
置換基の変換による化合物ａｆ−１の合成である。
テトラヒドロフラン、トルエン、キシレン等の溶媒中、化合物ａｅ-1にトリスジベンジリデンアセトンジパラジウム、酢酸パラジウム、または系内で調製されるパラジウム(0)等とトリtert−ブチルホスフィン、ジシクロヘキシルビフェニルホスフィン等のホスフィン配位子を加え、−１０℃〜３０℃にてリチウムヘキサメチルジシラジド、ベンゾフェノンイミン等の目的とする化合物に対応する置換基を有する試薬を加え、30℃〜120℃、好ましくは５０℃〜１００℃で０．５時間〜４８時間、好ましくは３時間〜２０時間、反応させることにより化合物ａｆ−１を得ることが出来る。
アミノ保護基としてはProtective Groups in Organic Synthesis, Theodora W Green(John Wiley & Sons)等に記載の方法で脱保護できる置換基であればよく、例えば低級アルコキシカルボニル、低級アルケニルオキシカルボニル、トリアルキルシリル、アシル、メタンスルホニル、トリフルオロエタンスルホニル、トルエンスルホニル等が挙げられる。
４）置換基の変換（２）
以下は
Figure 0005383484
 （式中、各記号は前記と同義）
置換基の変換による化合物ａｆ−２の合成である。
テトラヒドロフラン、酢酸エチル、メタノール等の溶媒中、化合物ａｅ−２に１０％パラジウム／炭素等の接触還元触媒を加え、常圧〜５気圧、好ましくは常圧〜２気圧の水素雰囲気下、３０℃〜１２０℃、好ましくは５０℃〜８０℃で０．５時間〜４８時間、好ましくは６時間〜２０時間反応させる、または、Comprehensive Organic Transformations, Richard C Larock (Mcgraw-Hill)記載の方法で化合物ａｆ−２を得ることが出来る。
５）置換基の変換（３）
以下は
Figure 0005383484
 （式中、Ｒ９はヒドロキシ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルキルコキシ、置換基を有していてもよい低級アルキルチオ、置換基を有していてもよい有していてもよい低級アルキルアミノ、置換基を有していてもよい芳香族炭素環オキシ、置換基を有していてもよい複素環オキシ、置換基を有していてもよい芳香族炭素環チオ、置換基を有していてもよい複素環チオ、置換基を有していてもよい芳香族炭素環アミノ、置換基を有していてもよい複素環アミノ、シアノ、アジド、置換基を有していてもよい炭素環式基、置換基を有していてもよい複素環式基、置換基を有していてもよいカルバモイル等であり、その他の各記号は前記と同義）
置換基の変換による化合物ａｆ−３の合成である。
テトラヒドロフラン、エタノール等の溶媒中、化合物ａｅ−３にエタノール、メタンチオール、ジメチルアミン等の目的とする化合物に対応する置換基を有する試薬を、ナトリウムメトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム等の塩基存在下または非存在下、−１０℃〜５０℃にて加え、０．５時間〜１２時間、好ましくは１時間〜８時間、反応させることにより化合物ａｆ−３を得ることが出来る。
以下、必要であれば上述の化合物（Ｉ−１９）を製造する方法と同様にカップリング反応を行えばよい。
上記すべての工程において、反応の障害となる置換基（例えば、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、ホルミル、カルボニル、カルボキシル等）を有する場合には、Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W Green(John Wiley & Sons)等に記載の方法で予め保護し、望ましい段階でその保護基を除去すればよい。
また、上記すべての工程について、実施する工程の順序を適宜変更することができ、各中間体を単離して次の工程に用いてもよい。
本発明に係る化合物のうち、以下の化合物が好ましい。
式（Ｉ’）：
Figure 0005383484
 において
１）環Ａ’がフェニルまたは含窒素芳香族複素環式基である化合物（以下、環Ａ’がＡ’１である化合物とする）、
環Ａ’がベンゼン、ピリジン、インドール、ベンズイソキサゾール、ベンゾピラゾールまたはベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾジオキソール、ジヒドロベンゾジオキソランである化合物（以下、環Ａ’がＡ’２である化合物とする）、
環Ａ’がベンゼンである化合物（以下、環Ａ’がＡ’３である化合物とする）、
環Ａ’がピリジンである化合物（以下、環Ａ’がＡ’４である化合物とする）、
２）Ｒ１が置換基を有していてもよい低級アルキルである化合物（以下、Ｒ１がＲ１−１である化合物とする）、
Ｒ１がメチルである化合物（以下、Ｒ１がＲ１−２である化合物とする）、
３）Ｒ２ａおよびＲ２ｂが各々独立して水素、低級アルキルまたはアシルである化合物（以下、Ｒ２ａおよびＲ２ｂがＲ２−１である化合物とする）、
Ｒ２ａおよびＲ２ｂが共に水素である化合物（以下、Ｒ２ａおよびＲ２ｂががＲ２−２である化合物とする）、
４）Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３cおよびＲ３dが各々独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキルまたはアミノである化合物（以下、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３cおよびＲ３dがＲ３−１である化合物とする）、
Ｒ３ａおよびＲ３ｂ、またはＲ３cおよびＲ３dが一緒になってシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロへキシルを形成する化合物（以下、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３cおよびＲ３dがＲ３−２である化合物とする）、
Ｒ３ａおよびＲ３ｂ、またはＲ３cおよびＲ３dがハロゲンまたは低級アルキルから選ばれる同一の置換基である化合物（以下、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３cおよびＲ３dがＲ３−３である化合物とする）、
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３cおよびＲ３dが全て水素である化合物（以下、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３cおよびＲ３dがＲ３−４である化合物とする）、
５）ｎが０〜２であり、Ｒ４が各々独立してハロゲン、低級アルコキシ、低級アルキルアミノ、低級アルキルチオ、オキソ、低級アルキレンジオキシである化合物（以下、Ｒ４がＲ４−１である化合物とする）、
ｎが０〜２であり、Ｒ４が各々独立してハロゲンである化合物（以下、Ｒ４がＲ４−２である化合物とする）、
６）Ｇが上記(ii)、(iv)、(v)、(x)、(xiii)または(xiv)である化合物（以下、ＧがＧ１である化合物とする）、
Ｇが上記(ii'), (ii'')、(iv')、(v')、(x')、(xiii')または(xiv')である化合物（以下、ＧがＧ２である化合物とする）、
Ｇが上記(ii'), (ii'')、(iv')、(v')、(x')、(xiii')または(xiv')であり、環Ｂが置換基を有していてもよいピリジル、置換基を有していてもよいピラジニル、置換基を有していてもよいチアゾリル、置換基を有していてもよいイソキサゾリル、置換基を有していてもよいベンゾチアゾリル、置換基を有していてもよいチアゾロピリジル、置換基を有していてもよいキノリル、置換基を有していてもよいイソキノリルまたは置換基を有していてもよいナフチリジニル、置換基を有していてもよいキナゾリニルまたは置換基を有していてもよいピリドピリミジニルである化合物（以下、ＧがＧ３である化合物とする）、
Ｇが上記(ii')である化合物（以下、ＧがＧ４である化合物とする）、
環Ａ’、Ｒ１、Ｒ２ａおよびＲ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３cおよびＲ３d、ｎおよびＲ４、Ｇの組み合わせが以下のものである化合物。
(A'1,R1-1,R2-1,R3-1,R4-1,G1),(A'1,R1-1,R2-1,R3-1,R4-1,G2),(A'1,R1-1,R2-1,R3-1,R4-1,G3),(A'1,R1-1,R2-1,R3-1,R4-1,G4),(A'1,R1-1,R2-1,R3-1,R4-2,G1),(A'1,R1-1,R2-1,R3-1,R4-2,G2),(A'1,R1-1,R2-1,R3-1,R4-2,G3),(A'1,R1-1,R2-1,R3-1,R4-2,G4),(A'1,R1-1,R2-1,R3-2,R4-1,G1),(A'1,R1-1,R2-1,R3-2,R4-1,G2),(A'1,R1-1,R2-1,R3-2,R4-1,G3),(A'1,R1-1,R2-1,R3-2,R4-1,G4),(A'1,R1-1,R2-1,R3-2,R4-2,G1),(A'1,R1-1,R2-1,R3-2,R4-2,G2),(A'1,R1-1,R2-1,R3-2,R4-2,G3),(A'1,R1-1,R2-1,R3-2,R4-2,G4),(A'1,R1-1,R2-1,R3-3,R4-1,G1),(A'1,R1-1,R2-1,R3-3,R4-1,G2),(A'1,R1-1,R2-1,R3-3,R4-1,G3),(A'1,R1-1,R2-1,R3-3,R4-1,G4),(A'1,R1-1,R2-1,R3-3,R4-2,G1),(A'1,R1-1,R2-1,R3-3,R4-2,G2),(A'1,R1-1,R2-1,R3-3,R4-2,G3),(A'1,R1-1,R2-1,R3-3,R4-2,G4),(A'1,R1-1,R2-1,R3-4,R4-1,G1),(A'1,R1-1,R2-1,R3-4,R4-1,G2),(A'1,R1-1,R2-1,R3-4,R4-1,G3),(A'1,R1-1,R2-1,R3-4,R4-1,G4),(A'1,R1-1,R2-1,R3-4,R4-2,G1),(A'1,R1-1,R2-1,R3-4,R4-2,G2),(A'1,R1-1,R2-1,R3-4,R4-2,G3),(A'1,R1-1,R2-1,R3-4,R4-2,G4),(A'1,R1-1,R2-2,R3-1,R4-1,G1),(A'1,R1-1,R2-2,R3-1,R4-1,G2),(A'1,R1-1,R2-2,R3-1,R4-1,G3),(A'1,R1-1,R2-2,R3-1,R4-1,G4),(A'1,R1-1,R2-2,R3-1,R4-2,G1),(A'1,R1-1,R2-2,R3-1,R4-2,G2),(A'1,R1-1,R2-2,R3-1,R4-2,G3),(A'1,R1-1,R2-2,R3-1,R4-2,G4),(A'1,R1-1,R2-2,R3-2,R4-1,G1),(A'1,R1-1,R2-2,R3-2,R4-1,G2),(A'1,R1-1,R2-2,R3-2,R4-1,G3),(A'1,R1-1,R2-2,R3-2,R4-1,G4),(A'1,R1-1,R2-2,R3-2,R4-2,G1),(A'1,R1-1,R2-2,R3-2,R4-2,G2),(A'1,R1-1,R2-2,R3-2,R4-2,G3),(A'1,R1-1,R2-2,R3-2,R4-2,G4),(A'1,R1-1,R2-2,R3-3,R4-1,G1),(A'1,R1-1,R2-2,R3-3,R4-1,G2),(A'1,R1-1,R2-2,R3-3,R4-1,G3),(A'1,R1-1,R2-2,R3-3,R4-1,G4),(A'1,R1-1,R2-2,R3-3,R4-2,G1),(A'1,R1-1,R2-2,R3-3,R4-2,G2),(A'1,R1-1,R2-2,R3-3,R4-2,G3),(A'1,R1-1,R2-2,R3-3,R4-2,G4),(A'1,R1-1,R2-2,R3-4,R4-1,G1),(A'1,R1-1,R2-2,R3-4,R4-1,G2),(A'1,R1-1,R2-2,R3-4,R4-1,G3),(A'1,R1-1,R2-2,R3-4,R4-1,G4),(A'1,R1-1,R2-2,R3-4,R4-2,G1),(A'1,R1-1,R2-2,R3-4,R4-2,G2),(A'1,R1-1,R2-2,R3-4,R4-2,G3),(A'1,R1-1,R2-2,R3-4,R4-2,G4),(A'1,R1-2,R2-1,R3-1,R4-1,G1),(A'1,R1-2,R2-1,R3-1,R4-1,G2),(A'1,R1-2,R2-1,R3-1,R4-1,G3),(A'1,R1-2,R2-1,R3-1,R4-1,G4),(A'1,R1-2,R2-1,R3-1,R4-2,G1),(A'1,R1-2,R2-1,R3-1,R4-2,G2),(A'1,R1-2,R2-1,R3-1,R4-2,G3),(A'1,R1-2,R2-1,R3-1,R4-2,G4),(A'1,R1-2,R2-1,R3-2,R4-1,G1),(A'1,R1-2,R2-1,R3-2,R4-1,G2),(A'1,R1-2,R2-1,R3-2,R4-1,G3),(A'1,R1-2,R2-1,R3-2,R4-1,G4),(A'1,R1-2,R2-1,R3-2,R4-2,G1),(A'1,R1-2,R2-1,R3-2,R4-2,G2),(A'1,R1-2,R2-1,R3-2,R4-2,G3),(A'1,R1-2,R2-1,R3-2,R4-2,G4),(A'1,R1-2,R2-1,R3-3,R4-1,G1),(A'1,R1-2,R2-1,R3-3,R4-1,G2),(A'1,R1-2,R2-1,R3-3,R4-1,G3),(A'1,R1-2,R2-1,R3-3,R4-1,G4),(A'1,R1-2,R2-1,R3-3,R4-2,G1),(A'1,R1-2,R2-1,R3-3,R4-2,G2),(A'1,R1-2,R2-1,R3-3,R4-2,G3),(A'1,R1-2,R2-1,R3-3,R4-2,G4),(A'1,R1-2,R2-1,R3-4,R4-1,G1),(A'1,R1-2,R2-1,R3-4,R4-1,G2),(A'1,R1-2,R2-1,R3-4,R4-1,G3),(A'1,R1-2,R2-1,R3-4,R4-1,G4),(A'1,R1-2,R2-1,R3-4,R4-2,G1),(A'1,R1-2,R2-1,R3-4,R4-2,G2),(A'1,R1-2,R2-1,R3-4,R4-2,G3),(A'1,R1-2,R2-1,R3-4,R4-2,G4),(A'1,R1-2,R2-2,R3-1,R4-1,G1),(A'1,R1-2,R2-2,R3-1,R4-1,G2),(A'1,R1-2,R2-2,R3-1,R4-1,G3),(A'1,R1-2,R2-2,R3-1,R4-1,G4),(A'1,R1-2,R2-2,R3-1,R4-2,G1),(A'1,R1-2,R2-2,R3-1,R4-2,G2),(A'1,R1-2,R2-2,R3-1,R4-2,G3),(A'1,R1-2,R2-2,R3-1,R4-2,G4),(A'1,R1-2,R2-2,R3-2,R4-1,G1),(A'1,R1-2,R2-2,R3-2,R4-1,G2),(A'1,R1-2,R2-2,R3-2,R4-1,G3),(A'1,R1-2,R2-2,R3-2,R4-1,G4),(A'1,R1-2,R2-2,R3-2,R4-2,G1),(A'1,R1-2,R2-2,R3-2,R4-2,G2),(A'1,R1-2,R2-2,R3-2,R4-2,G3),(A'1,R1-2,R2-2,R3-2,R4-2,G4),(A'1,R1-2,R2-2,R3-3,R4-1,G1),(A'1,R1-2,R2-2,R3-3,R4-1,G2),(A'1,R1-2,R2-2,R3-3,R4-1,G3),(A'1,R1-2,R2-2,R3-3,R4-1,G4),(A'1,R1-2,R2-2,R3-3,R4-2,G1),(A'1,R1-2,R2-2,R3-3,R4-2,G2),(A'1,R1-2,R2-2,R3-3,R4-2,G3),(A'1,R1-2,R2-2,R3-3,R4-2,G4),(A'1,R1-2,R2-2,R3-4,R4-1,G1),(A'1,R1-2,R2-2,R3-4,R4-1,G2),(A'1,R1-2,R2-2,R3-4,R4-1,G3),(A'1,R1-2,R2-2,R3-4,R4-1,G4),(A'1,R1-2,R2-2,R3-4,R4-2,G1),(A'1,R1-2,R2-2,R3-4,R4-2,G2),(A'1,R1-2,R2-2,R3-4,R4-2,G3),(A'1,R1-2,R2-2,R3-4,R4-2,G4),
(A'2,R1-1,R2-1,R3-1,R4-1,G1),(A'2,R1-1,R2-1,R3-1,R4-1,G2),(A'2,R1-1,R2-1,R3-1,R4-1,G3),(A'2,R1-1,R2-1,R3-1,R4-1,G4),(A'2,R1-1,R2-1,R3-1,R4-2,G1),(A'2,R1-1,R2-1,R3-1,R4-2,G2),(A'2,R1-1,R2-1,R3-1,R4-2,G3),(A'2,R1-1,R2-1,R3-1,R4-2,G4),(A'2,R1-1,R2-1,R3-2,R4-1,G1),(A'2,R1-1,R2-1,R3-2,R4-1,G2),(A'2,R1-1,R2-1,R3-2,R4-1,G3),(A'2,R1-1,R2-1,R3-2,R4-1,G4),(A'2,R1-1,R2-1,R3-2,R4-2,G1),(A'2,R1-1,R2-1,R3-2,R4-2,G2),(A'2,R1-1,R2-1,R3-2,R4-2,G3),(A'2,R1-1,R2-1,R3-2,R4-2,G4),(A'2,R1-1,R2-1,R3-3,R4-1,G1),(A'2,R1-1,R2-1,R3-3,R4-1,G2),(A'2,R1-1,R2-1,R3-3,R4-1,G3),(A'2,R1-1,R2-1,R3-3,R4-1,G4),(A'2,R1-1,R2-1,R3-3,R4-2,G1),(A'2,R1-1,R2-1,R3-3,R4-2,G2),(A'2,R1-1,R2-1,R3-3,R4-2,G3),(A'2,R1-1,R2-1,R3-3,R4-2,G4),(A'2,R1-1,R2-1,R3-4,R4-1,G1),(A'2,R1-1,R2-1,R3-4,R4-1,G2),(A'2,R1-1,R2-1,R3-4,R4-1,G3),(A'2,R1-1,R2-1,R3-4,R4-1,G4),(A'2,R1-1,R2-1,R3-4,R4-2,G1),(A'2,R1-1,R2-1,R3-4,R4-2,G2),(A'2,R1-1,R2-1,R3-4,R4-2,G3),(A'2,R1-1,R2-1,R3-4,R4-2,G4),(A'2,R1-1,R2-2,R3-1,R4-1,G1),(A'2,R1-1,R2-2,R3-1,R4-1,G2),(A'2,R1-1,R2-2,R3-1,R4-1,G3),(A'2,R1-1,R2-2,R3-1,R4-1,G4),(A'2,R1-1,R2-2,R3-1,R4-2,G1),(A'2,R1-1,R2-2,R3-1,R4-2,G2),(A'2,R1-1,R2-2,R3-1,R4-2,G3),(A'2,R1-1,R2-2,R3-1,R4-2,G4),(A'2,R1-1,R2-2,R3-2,R4-1,G1),(A'2,R1-1,R2-2,R3-2,R4-1,G2),(A'2,R1-1,R2-2,R3-2,R4-1,G3),(A'2,R1-1,R2-2,R3-2,R4-1,G4),(A'2,R1-1,R2-2,R3-2,R4-2,G1),(A'2,R1-1,R2-2,R3-2,R4-2,G2),(A'2,R1-1,R2-2,R3-2,R4-2,G3),(A'2,R1-1,R2-2,R3-2,R4-2,G4),(A'2,R1-1,R2-2,R3-3,R4-1,G1),(A'2,R1-1,R2-2,R3-3,R4-1,G2),(A'2,R1-1,R2-2,R3-3,R4-1,G3),(A'2,R1-1,R2-2,R3-3,R4-1,G4),(A'2,R1-1,R2-2,R3-3,R4-2,G1),(A'2,R1-1,R2-2,R3-3,R4-2,G2),(A'2,R1-1,R2-2,R3-3,R4-2,G3),(A'2,R1-1,R2-2,R3-3,R4-2,G4),(A'2,R1-1,R2-2,R3-4,R4-1,G1),(A'2,R1-1,R2-2,R3-4,R4-1,G2),(A'2,R1-1,R2-2,R3-4,R4-1,G3),(A'2,R1-1,R2-2,R3-4,R4-1,G4),(A'2,R1-1,R2-2,R3-4,R4-2,G1),(A'2,R1-1,R2-2,R3-4,R4-2,G2),(A'2,R1-1,R2-2,R3-4,R4-2,G3),(A'2,R1-1,R2-2,R3-4,R4-2,G4),(A'2,R1-2,R2-1,R3-1,R4-1,G1),(A'2,R1-2,R2-1,R3-1,R4-1,G2),(A'2,R1-2,R2-1,R3-1,R4-1,G3),(A'2,R1-2,R2-1,R3-1,R4-1,G4),(A'2,R1-2,R2-1,R3-1,R4-2,G1),(A'2,R1-2,R2-1,R3-1,R4-2,G2),(A'2,R1-2,R2-1,R3-1,R4-2,G3),(A'2,R1-2,R2-1,R3-1,R4-2,G4),(A'2,R1-2,R2-1,R3-2,R4-1,G1),(A'2,R1-2,R2-1,R3-2,R4-1,G2),(A'2,R1-2,R2-1,R3-2,R4-1,G3),(A'2,R1-2,R2-1,R3-2,R4-1,G4),(A'2,R1-2,R2-1,R3-2,R4-2,G1),(A'2,R1-2,R2-1,R3-2,R4-2,G2),(A'2,R1-2,R2-1,R3-2,R4-2,G3),(A'2,R1-2,R2-1,R3-2,R4-2,G4),(A'2,R1-2,R2-1,R3-3,R4-1,G1),(A'2,R1-2,R2-1,R3-3,R4-1,G2),(A'2,R1-2,R2-1,R3-3,R4-1,G3),(A'2,R1-2,R2-1,R3-3,R4-1,G4),(A'2,R1-2,R2-1,R3-3,R4-2,G1),(A'2,R1-2,R2-1,R3-3,R4-2,G2),(A'2,R1-2,R2-1,R3-3,R4-2,G3),(A'2,R1-2,R2-1,R3-3,R4-2,G4),(A'2,R1-2,R2-1,R3-4,R4-1,G1),(A'2,R1-2,R2-1,R3-4,R4-1,G2),(A'2,R1-2,R2-1,R3-4,R4-1,G3),(A'2,R1-2,R2-1,R3-4,R4-1,G4),(A'2,R1-2,R2-1,R3-4,R4-2,G1),(A'2,R1-2,R2-1,R3-4,R4-2,G2),(A'2,R1-2,R2-1,R3-4,R4-2,G3),(A'2,R1-2,R2-1,R3-4,R4-2,G4),(A'2,R1-2,R2-2,R3-1,R4-1,G1),(A'2,R1-2,R2-2,R3-1,R4-1,G2),(A'2,R1-2,R2-2,R3-1,R4-1,G3),(A'2,R1-2,R2-2,R3-1,R4-1,G4),(A'2,R1-2,R2-2,R3-1,R4-2,G1),(A'2,R1-2,R2-2,R3-1,R4-2,G2),(A'2,R1-2,R2-2,R3-1,R4-2,G3),(A'2,R1-2,R2-2,R3-1,R4-2,G4),(A'2,R1-2,R2-2,R3-2,R4-1,G1),(A'2,R1-2,R2-2,R3-2,R4-1,G2),(A'2,R1-2,R2-2,R3-2,R4-1,G3),(A'2,R1-2,R2-2,R3-2,R4-1,G4),(A'2,R1-2,R2-2,R3-2,R4-2,G1),(A'2,R1-2,R2-2,R3-2,R4-2,G2),(A'2,R1-2,R2-2,R3-2,R4-2,G3),(A'2,R1-2,R2-2,R3-2,R4-2,G4),(A'2,R1-2,R2-2,R3-3,R4-1,G1),(A'2,R1-2,R2-2,R3-3,R4-1,G2),(A'2,R1-2,R2-2,R3-3,R4-1,G3),(A'2,R1-2,R2-2,R3-3,R4-1,G4),(A'2,R1-2,R2-2,R3-3,R4-2,G1),(A'2,R1-2,R2-2,R3-3,R4-2,G2),(A'2,R1-2,R2-2,R3-3,R4-2,G3),(A'2,R1-2,R2-2,R3-3,R4-2,G4),(A'2,R1-2,R2-2,R3-4,R4-1,G1),(A'2,R1-2,R2-2,R3-4,R4-1,G2),(A'2,R1-2,R2-2,R3-4,R4-1,G3),(A'2,R1-2,R2-2,R3-4,R4-1,G4),(A'2,R1-2,R2-2,R3-4,R4-2,G1),(A'2,R1-2,R2-2,R3-4,R4-2,G2),(A'2,R1-2,R2-2,R3-4,R4-2,G3),(A'2,R1-2,R2-2,R3-4,R4-2,G4),
(A'3,R1-1,R2-1,R3-1,R4-1,G1),(A'3,R1-1,R2-1,R3-1,R4-1,G2),(A'3,R1-1,R2-1,R3-1,R4-1,G3),(A'3,R1-1,R2-1,R3-1,R4-1,G4),(A'3,R1-1,R2-1,R3-1,R4-2,G1),(A'3,R1-1,R2-1,R3-1,R4-2,G2),(A'3,R1-1,R2-1,R3-1,R4-2,G3),(A'3,R1-1,R2-1,R3-1,R4-2,G4),(A'3,R1-1,R2-1,R3-2,R4-1,G1),(A'3,R1-1,R2-1,R3-2,R4-1,G2),(A'3,R1-1,R2-1,R3-2,R4-1,G3),(A'3,R1-1,R2-1,R3-2,R4-1,G4),(A'3,R1-1,R2-1,R3-2,R4-2,G1),(A'3,R1-1,R2-1,R3-2,R4-2,G2),(A'3,R1-1,R2-1,R3-2,R4-2,G3),(A'3,R1-1,R2-1,R3-2,R4-2,G4),(A'3,R1-1,R2-1,R3-3,R4-1,G1),(A'3,R1-1,R2-1,R3-3,R4-1,G2),(A'3,R1-1,R2-1,R3-3,R4-1,G3),(A'3,R1-1,R2-1,R3-3,R4-1,G4),(A'3,R1-1,R2-1,R3-3,R4-2,G1),(A'3,R1-1,R2-1,R3-3,R4-2,G2),(A'3,R1-1,R2-1,R3-3,R4-2,G3),(A'3,R1-1,R2-1,R3-3,R4-2,G4),(A'3,R1-1,R2-1,R3-4,R4-1,G1),(A'3,R1-1,R2-1,R3-4,R4-1,G2),(A'3,R1-1,R2-1,R3-4,R4-1,G3),(A'3,R1-1,R2-1,R3-4,R4-1,G4),(A'3,R1-1,R2-1,R3-4,R4-2,G1),(A'3,R1-1,R2-1,R3-4,R4-2,G2),(A'3,R1-1,R2-1,R3-4,R4-2,G3),(A'3,R1-1,R2-1,R3-4,R4-2,G4),(A'3,R1-1,R2-2,R3-1,R4-1,G1),(A'3,R1-1,R2-2,R3-1,R4-1,G2),(A'3,R1-1,R2-2,R3-1,R4-1,G3),(A'3,R1-1,R2-2,R3-1,R4-1,G4),(A'3,R1-1,R2-2,R3-1,R4-2,G1),(A'3,R1-1,R2-2,R3-1,R4-2,G2),(A'3,R1-1,R2-2,R3-1,R4-2,G3),(A'3,R1-1,R2-2,R3-1,R4-2,G4),(A'3,R1-1,R2-2,R3-2,R4-1,G1),(A'3,R1-1,R2-2,R3-2,R4-1,G2),(A'3,R1-1,R2-2,R3-2,R4-1,G3),(A'3,R1-1,R2-2,R3-2,R4-1,G4),(A'3,R1-1,R2-2,R3-2,R4-2,G1),(A'3,R1-1,R2-2,R3-2,R4-2,G2),(A'3,R1-1,R2-2,R3-2,R4-2,G3),(A'3,R1-1,R2-2,R3-2,R4-2,G4),(A'3,R1-1,R2-2,R3-3,R4-1,G1),(A'3,R1-1,R2-2,R3-3,R4-1,G2),(A'3,R1-1,R2-2,R3-3,R4-1,G3),(A'3,R1-1,R2-2,R3-3,R4-1,G4),(A'3,R1-1,R2-2,R3-3,R4-2,G1),(A'3,R1-1,R2-2,R3-3,R4-2,G2),(A'3,R1-1,R2-2,R3-3,R4-2,G3),(A'3,R1-1,R2-2,R3-3,R4-2,G4),(A'3,R1-1,R2-2,R3-4,R4-1,G1),(A'3,R1-1,R2-2,R3-4,R4-1,G2),(A'3,R1-1,R2-2,R3-4,R4-1,G3),(A'3,R1-1,R2-2,R3-4,R4-1,G4),(A'3,R1-1,R2-2,R3-4,R4-2,G1),(A'3,R1-1,R2-2,R3-4,R4-2,G2),(A'3,R1-1,R2-2,R3-4,R4-2,G3),(A'3,R1-1,R2-2,R3-4,R4-2,G4),(A'3,R1-2,R2-1,R3-1,R4-1,G1),(A'3,R1-2,R2-1,R3-1,R4-1,G2),(A'3,R1-2,R2-1,R3-1,R4-1,G3),(A'3,R1-2,R2-1,R3-1,R4-1,G4),(A'3,R1-2,R2-1,R3-1,R4-2,G1),(A'3,R1-2,R2-1,R3-1,R4-2,G2),(A'3,R1-2,R2-1,R3-1,R4-2,G3),(A'3,R1-2,R2-1,R3-1,R4-2,G4),(A'3,R1-2,R2-1,R3-2,R4-1,G1),(A'3,R1-2,R2-1,R3-2,R4-1,G2),(A'3,R1-2,R2-1,R3-2,R4-1,G3),(A'3,R1-2,R2-1,R3-2,R4-1,G4),(A'3,R1-2,R2-1,R3-2,R4-2,G1),(A'3,R1-2,R2-1,R3-2,R4-2,G2),(A'3,R1-2,R2-1,R3-2,R4-2,G3),(A'3,R1-2,R2-1,R3-2,R4-2,G4),(A'3,R1-2,R2-1,R3-3,R4-1,G1),(A'3,R1-2,R2-1,R3-3,R4-1,G2),(A'3,R1-2,R2-1,R3-3,R4-1,G3),(A'3,R1-2,R2-1,R3-3,R4-1,G4),(A'3,R1-2,R2-1,R3-3,R4-2,G1),(A'3,R1-2,R2-1,R3-3,R4-2,G2),(A'3,R1-2,R2-1,R3-3,R4-2,G3),(A'3,R1-2,R2-1,R3-3,R4-2,G4),(A'3,R1-2,R2-1,R3-4,R4-1,G1),(A'3,R1-2,R2-1,R3-4,R4-1,G2),(A'3,R1-2,R2-1,R3-4,R4-1,G3),(A'3,R1-2,R2-1,R3-4,R4-1,G4),(A'3,R1-2,R2-1,R3-4,R4-2,G1),(A'3,R1-2,R2-1,R3-4,R4-2,G2),(A'3,R1-2,R2-1,R3-4,R4-2,G3),(A'3,R1-2,R2-1,R3-4,R4-2,G4),(A'3,R1-2,R2-2,R3-1,R4-1,G1),(A'3,R1-2,R2-2,R3-1,R4-1,G2),(A'3,R1-2,R2-2,R3-1,R4-1,G3),(A'3,R1-2,R2-2,R3-1,R4-1,G4),(A'3,R1-2,R2-2,R3-1,R4-2,G1),(A'3,R1-2,R2-2,R3-1,R4-2,G2),(A'3,R1-2,R2-2,R3-1,R4-2,G3),(A'3,R1-2,R2-2,R3-1,R4-2,G4),(A'3,R1-2,R2-2,R3-2,R4-1,G1),(A'3,R1-2,R2-2,R3-2,R4-1,G2),(A'3,R1-2,R2-2,R3-2,R4-1,G3),(A'3,R1-2,R2-2,R3-2,R4-1,G4),(A'3,R1-2,R2-2,R3-2,R4-2,G1),(A'3,R1-2,R2-2,R3-2,R4-2,G2),(A'3,R1-2,R2-2,R3-2,R4-2,G3),(A'3,R1-2,R2-2,R3-2,R4-2,G4),(A'3,R1-2,R2-2,R3-3,R4-1,G1),(A'3,R1-2,R2-2,R3-3,R4-1,G2),(A'3,R1-2,R2-2,R3-3,R4-1,G3),(A'3,R1-2,R2-2,R3-3,R4-1,G4),(A'3,R1-2,R2-2,R3-3,R4-2,G1),(A'3,R1-2,R2-2,R3-3,R4-2,G2),(A'3,R1-2,R2-2,R3-3,R4-2,G3),(A'3,R1-2,R2-2,R3-3,R4-2,G4),(A'3,R1-2,R2-2,R3-4,R4-1,G1),(A'3,R1-2,R2-2,R3-4,R4-1,G2),(A'3,R1-2,R2-2,R3-4,R4-1,G3),(A'3,R1-2,R2-2,R3-4,R4-1,G4),(A'3,R1-2,R2-2,R3-4,R4-2,G1),(A'3,R1-2,R2-2,R3-4,R4-2,G2),(A'3,R1-2,R2-2,R3-4,R4-2,G3),(A'3,R1-2,R2-2,R3-4,R4-2,G4),
(A'4,R1-1,R2-1,R3-1,R4-1,G1),(A'4,R1-1,R2-1,R3-1,R4-1,G2),(A'4,R1-1,R2-1,R3-1,R4-1,G3),(A'4,R1-1,R2-1,R3-1,R4-1,G4),(A'4,R1-1,R2-1,R3-1,R4-2,G1),(A'4,R1-1,R2-1,R3-1,R4-2,G2),(A'4,R1-1,R2-1,R3-1,R4-2,G3),(A'4,R1-1,R2-1,R3-1,R4-2,G4),(A'4,R1-1,R2-1,R3-2,R4-1,G1),(A'4,R1-1,R2-1,R3-2,R4-1,G2),(A'4,R1-1,R2-1,R3-2,R4-1,G3),(A'4,R1-1,R2-1,R3-2,R4-1,G4),(A'4,R1-1,R2-1,R3-2,R4-2,G1),(A'4,R1-1,R2-1,R3-2,R4-2,G2),(A'4,R1-1,R2-1,R3-2,R4-2,G3),(A'4,R1-1,R2-1,R3-2,R4-2,G4),(A'4,R1-1,R2-1,R3-3,R4-1,G1),(A'4,R1-1,R2-1,R3-3,R4-1,G2),(A'4,R1-1,R2-1,R3-3,R4-1,G3),(A'4,R1-1,R2-1,R3-3,R4-1,G4),(A'4,R1-1,R2-1,R3-3,R4-2,G1),(A'4,R1-1,R2-1,R3-3,R4-2,G2),(A'4,R1-1,R2-1,R3-3,R4-2,G3),(A'4,R1-1,R2-1,R3-3,R4-2,G4),(A'4,R1-1,R2-1,R3-4,R4-1,G1),(A'4,R1-1,R2-1,R3-4,R4-1,G2),(A'4,R1-1,R2-1,R3-4,R4-1,G3),(A'4,R1-1,R2-1,R3-4,R4-1,G4),(A'4,R1-1,R2-1,R3-4,R4-2,G1),(A'4,R1-1,R2-1,R3-4,R4-2,G2),(A'4,R1-1,R2-1,R3-4,R4-2,G3),(A'4,R1-1,R2-1,R3-4,R4-2,G4),(A'4,R1-1,R2-2,R3-1,R4-1,G1),(A'4,R1-1,R2-2,R3-1,R4-1,G2),(A'4,R1-1,R2-2,R3-1,R4-1,G3),(A'4,R1-1,R2-2,R3-1,R4-1,G4),(A'4,R1-1,R2-2,R3-1,R4-2,G1),(A'4,R1-1,R2-2,R3-1,R4-2,G2),(A'4,R1-1,R2-2,R3-1,R4-2,G3),(A'4,R1-1,R2-2,R3-1,R4-2,G4),(A'4,R1-1,R2-2,R3-2,R4-1,G1),(A'4,R1-1,R2-2,R3-2,R4-1,G2),(A'4,R1-1,R2-2,R3-2,R4-1,G3),(A'4,R1-1,R2-2,R3-2,R4-1,G4),(A'4,R1-1,R2-2,R3-2,R4-2,G1),(A'4,R1-1,R2-2,R3-2,R4-2,G2),(A'4,R1-1,R2-2,R3-2,R4-2,G3),(A'4,R1-1,R2-2,R3-2,R4-2,G4),(A'4,R1-1,R2-2,R3-3,R4-1,G1),(A'4,R1-1,R2-2,R3-3,R4-1,G2),(A'4,R1-1,R2-2,R3-3,R4-1,G3),(A'4,R1-1,R2-2,R3-3,R4-1,G4),(A'4,R1-1,R2-2,R3-3,R4-2,G1),(A'4,R1-1,R2-2,R3-3,R4-2,G2),(A'4,R1-1,R2-2,R3-3,R4-2,G3),(A'4,R1-1,R2-2,R3-3,R4-2,G4),(A'4,R1-1,R2-2,R3-4,R4-1,G1),(A'4,R1-1,R2-2,R3-4,R4-1,G2),(A'4,R1-1,R2-2,R3-4,R4-1,G3),(A'4,R1-1,R2-2,R3-4,R4-1,G4),(A'4,R1-1,R2-2,R3-4,R4-2,G1),(A'4,R1-1,R2-2,R3-4,R4-2,G2),(A'4,R1-1,R2-2,R3-4,R4-2,G3),(A'4,R1-1,R2-2,R3-4,R4-2,G4),(A'4,R1-2,R2-1,R3-1,R4-1,G1),(A'4,R1-2,R2-1,R3-1,R4-1,G2),(A'4,R1-2,R2-1,R3-1,R4-1,G3),(A'4,R1-2,R2-1,R3-1,R4-1,G4),(A'4,R1-2,R2-1,R3-1,R4-2,G1),(A'4,R1-2,R2-1,R3-1,R4-2,G2),(A'4,R1-2,R2-1,R3-1,R4-2,G3),(A'4,R1-2,R2-1,R3-1,R4-2,G4),(A'4,R1-2,R2-1,R3-2,R4-1,G1),(A'4,R1-2,R2-1,R3-2,R4-1,G2),(A'4,R1-2,R2-1,R3-2,R4-1,G3),(A'4,R1-2,R2-1,R3-2,R4-1,G4),(A'4,R1-2,R2-1,R3-2,R4-2,G1),(A'4,R1-2,R2-1,R3-2,R4-2,G2),(A'4,R1-2,R2-1,R3-2,R4-2,G3),(A'4,R1-2,R2-1,R3-2,R4-2,G4),(A'4,R1-2,R2-1,R3-3,R4-1,G1),(A'4,R1-2,R2-1,R3-3,R4-1,G2),(A'4,R1-2,R2-1,R3-3,R4-1,G3),(A'4,R1-2,R2-1,R3-3,R4-1,G4),(A'4,R1-2,R2-1,R3-3,R4-2,G1),(A'4,R1-2,R2-1,R3-3,R4-2,G2),(A'4,R1-2,R2-1,R3-3,R4-2,G3),(A'4,R1-2,R2-1,R3-3,R4-2,G4),(A'4,R1-2,R2-1,R3-4,R4-1,G1),(A'4,R1-2,R2-1,R3-4,R4-1,G2),(A'4,R1-2,R2-1,R3-4,R4-1,G3),(A'4,R1-2,R2-1,R3-4,R4-1,G4),(A'4,R1-2,R2-1,R3-4,R4-2,G1),(A'4,R1-2,R2-1,R3-4,R4-2,G2),(A'4,R1-2,R2-1,R3-4,R4-2,G3),(A'4,R1-2,R2-1,R3-4,R4-2,G4),(A'4,R1-2,R2-2,R3-1,R4-1,G1),(A'4,R1-2,R2-2,R3-1,R4-1,G2),(A'4,R1-2,R2-2,R3-1,R4-1,G3),(A'4,R1-2,R2-2,R3-1,R4-1,G4),(A'4,R1-2,R2-2,R3-1,R4-2,G1),(A'4,R1-2,R2-2,R3-1,R4-2,G2),(A'4,R1-2,R2-2,R3-1,R4-2,G3),(A'4,R1-2,R2-2,R3-1,R4-2,G4),(A'4,R1-2,R2-2,R3-2,R4-1,G1),(A'4,R1-2,R2-2,R3-2,R4-1,G2),(A'4,R1-2,R2-2,R3-2,R4-1,G3),(A'4,R1-2,R2-2,R3-2,R4-1,G4),(A'4,R1-2,R2-2,R3-2,R4-2,G1),(A'4,R1-2,R2-2,R3-2,R4-2,G2),(A'4,R1-2,R2-2,R3-2,R4-2,G3),(A'4,R1-2,R2-2,R3-2,R4-2,G4),(A'4,R1-2,R2-2,R3-3,R4-1,G1),(A'4,R1-2,R2-2,R3-3,R4-1,G2),(A'4,R1-2,R2-2,R3-3,R4-1,G3),(A'4,R1-2,R2-2,R3-3,R4-1,G4),(A'4,R1-2,R2-2,R3-3,R4-2,G1),(A'4,R1-2,R2-2,R3-3,R4-2,G2),(A'4,R1-2,R2-2,R3-3,R4-2,G3),(A'4,R1-2,R2-2,R3-3,R4-2,G4),(A'4,R1-2,R2-2,R3-4,R4-1,G1),(A'4,R1-2,R2-2,R3-4,R4-1,G2),(A'4,R1-2,R2-2,R3-4,R4-1,G3),(A'4,R1-2,R2-2,R3-4,R4-1,G4),(A'4,R1-2,R2-2,R3-4,R4-2,G1),(A'4,R1-2,R2-2,R3-4,R4-2,G2),(A'4,R1-2,R2-2,R3-4,R4-2,G3)または(A'4,R1-2,R2-2,R3-4,R4-2,G4)。
本発明に係る化合物は、アミロイドβタンパク質の産生、分泌または沈着により誘発される疾患に有用であり、例えばアルツハイマー型痴呆（アルツハイマー症、アルツハイマー型老年痴呆等）、ダウン症、記憶障害、プリオン病（クロイツフェルト・ヤコブ病等）、軽度認知障害（MCI）、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血、脳アミロイド血管障害、他の変性痴呆、血管性変性混合型痴呆、パーキンソン病に随伴する痴呆、進行性核上麻痺に随伴する痴呆、皮質基底核変性症に随伴する痴呆、びまん性レビー小体型アルツハイマー病、加齢黄斑変性症、パーキンソン病、アミロイドアンジオパシー等の治療および／または予防、症状改善に対して有効である。
本発明に係る化合物は、BACE-1に対する阻害活性が高い、他の酵素に対する選択性が高いなどの効果を有するため、副作用が軽減された医薬品となりうる。また、本発明に係る化合物は、適切な立体化学を有する光学活性体とすることで、副作用に対するより安全マージンの広い医薬品となりうる。さらに、本発明に係る化合物は、代謝安定性が高い、溶解度が高い、経口吸収性が高い、良好なバイオアベイラビリティーを示す、良好なクリアランスを示す、脳移行性が高い、半減期が長い、非タンパク結合率が高い、hERGチャネル阻害が低い、CYP阻害が低い、および／またはAmes試験で陰性を示す等の利点も有することから、優れた医薬品となりうる。
本発明に係る化合物を投与する場合、他の医薬（例えばアセチルコリンエステラーゼ等の他のアルツハイマー症治療剤等）と併用してもよい。例えば、塩酸ドネペジル、タクリン、ガランタミン、リバスチグミン、ザナペジル、メマンチン、ビンポセチン等の抗痴呆薬等との併用が可能である。
本発明に係る化合物をヒトに投与する場合は、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、丸剤、液剤等として経口的に、または注射剤、坐剤、経皮吸収剤、吸入剤等として非経口的に投与することができる。また、本化合物の有効量にその剤型に適した賦形剤、結合剤、湿潤剤、崩壊剤、滑沢剤等の医薬用添加剤を必要に応じて混合し、医薬製剤とすることができる。
投与量は疾患の状態、投与ルート、患者の年齢、または体重によっても異なるが、成人に経口で投与する場合、通常０．１μｇ〜１ｇ／日であり、好ましくは０．０１〜２００ｍｇ／日であり、非経口投与の場合には通常１μｇ〜１０ｇ／日であり、好ましくは０．１〜２ｇ／日である。
以下に実施例および試験例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらにより限定されるものではない。
実施例中、各略号の意味は以下の通りである。
Ｍｅ メチル
Ｅｔ エチル
ｉＰｒ、Ｐｒｉ イソプロピル
ｔＢｕ ｔ−ブチル
Ｐｈ フェニル
Ｂｎ ベンジル
Ｂｏｃ ｔ−ブトキシカルボニル
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＤＭＴ−ＭＭ ４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロライド ｎ−ハイドレート
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
参考例１
Figure 0005383484
 第一工程
化合物(1)(101.5g)を-18℃に冷却し、濃硫酸(400ml)を内温を-15℃以下に保ちながら65分間で滴下した。一方で4℃に冷却した濃硫酸(180ml)に発煙硝酸(60ml)を10℃以下に保ちながら45分間で滴下し、得られた混酸液を先に調製した(1)の溶液に内温を-30℃以下に保ちながら1時間で滴下した。さらに-20℃以下で1時間30分攪拌後、氷水2.5kg中に注加し、1時間攪拌後生じた結晶を濾取して、化合物(2)(121.5g)を得た。
1H-NMR(CDCl3): 2.71(3H, d, J=5.1Hz), 7.35(1H, dd, J=9.3, 9.0Hz), 8.41(1H , ddd, J=9.0, 3.9, 3.0Hz), 8.78(1H, dd, J=6.3, 3.0Hz).
第二工程
化合物(2)(20g)をエタノール(400 ml)に溶解し、Pd-C(10%dry)(2.0g)を加え、室温で水素雰囲気下2時間攪拌した。Pd-C(10%dry)(1.0g)を追加して室温で水素雰囲気下1時間30分間攪拌し、さらにPd-C(10%dry)(1.0g)を追加して室温で水素雰囲気下15分間攪拌した。Pd-Cを濾取し、減圧下溶媒を留去し、化合物(3)の残渣(15.9 g)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6) : 2.50(3H, d, J=4.8Hz), 5.21(2H, brs, 1H), 6.78(1H , ddd, J=8.7, 4.2, 3.0Hz), 6.94(1H, dd, J=6.3, 3.0Hz), 6.99(1H, dd, J=11.4, 8.7Hz).
第三工程
化合物(3)(15.8g)をTHF(79ml)に溶解し、氷冷下無水トリフルオロ酢酸(16.1ml)、トリエチルアミン(20.2ml)を加え、20分攪拌した。水(30 ml)を加え、氷冷下20分間攪拌後生じた結晶を濾取した。濾液を酢酸エチル(80ml)、さらに50mlで抽出し、油層を水(60ml)、飽和食塩水で洗浄し、先に濾取した結晶を溶解して、合わせて硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾取し、濾液を減圧濃縮して、残渣を酢酸エチル(50ml)に加温溶解し、ヘキサン(50ml)を加えて氷冷下20分攪拌した後、生じた結晶を濾取した。さらに再度母液を減圧濃縮して、酢酸エチル(8ml)、ヘキサン(12ml)で結晶化し、化合物(4)(計20.4g)を得た。
1H-NMR(CDCl3) : 2.70(3H, d, J=5.1Hz), 7.24(1H, dd, J=10.5, 9.3Hz), 8.00(1H, dd, J=6.2, 2.9Hz), 8.21(1H, m), 8.78(1H, brs).
第四工程
1.6MビニルマグネシウムクロリドTHF溶液(122ml)をTHF(161ml)に溶解し、窒素雰囲気下-40℃に冷却後、化合物(4)(16.1g)のTHF(81ml)溶液を滴下した。-40℃で20分攪拌後、さらに1.6MビニルマグネシウムクロリドTHF溶液(20ml)を加え-40℃で15分間攪拌した。反応液を氷冷した酢酸エチル(480ml)、飽和塩化アンモニウム水溶液(80ml)、水(80ml)中に攪拌しながら加えて、油層を分離した。水層をさらに酢酸エチル(200ml)で抽出し、油層を合併して、水(80ml)、次いで飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾取して、濾液を減圧濃縮し、化合物(5)の残渣(22.4g)を得た。
1H-NMR(CDCl3): 1.74(3H, d, J=1.2Hz), 5.16(1H, dd, J=10.5, 0.9Hz), 5.27(1H, d, J=17.3, Hz), 6.26(1H, ddd, J=17.3, 10.5, 1.7Hz), 7.07(1H, dd, J=11.1, 9.6Hz), 7.64-7.69(2H, m), 7.94(1H, brs).
第五工程
化合物(5)の残渣(22.3g)、チオ尿素(5.17g)を酢酸(112ml)に溶解し、１M塩酸-酢酸溶液(97ml)を加えて40℃で18時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、トルエン(150ml)を加えて再び減圧濃縮した。同操作を再度行ったところ結晶が析出した。結晶残渣に酢酸エチル(100ml)を加えて氷冷下1時間攪拌した後、濾取して、化合物(6)(15.1g)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6): 2.08(3H, s), 4.10(2H, d, J=7.8Hz), 5.72(1H, t, J=7.8Hz), 7.23-7.32(1H, m), 7.60-7.69(2H, m), 9.25(3H, brs), 11.39(1H, brs).
第六工程
化合物(6)(10.0g)をTFA(50ml)に溶解し、濃硫酸(5.74ml)を加えて60℃で2時間攪拌した。減圧下TFAを留去後、氷水(100ml)を加えた。氷冷下1時間攪拌し、析出した結晶を濾取して、化合物(7)(11.2g)を得た。
1H-NMR(CDCl3): 1.72(3H, s), 2.02-2.18(1H, m), 2.54-2.76(2H, m), 3.14-3.28(1H, m), 7.37(1H, dd, J=11.9, 8.8Hz), 7.62(1H, dd, J=7.5, 3.0Hz), 7.80(1H, ddd, J=8.8, 3.9, 3.0Hz), 8.77(1H, brs), 9.38(1H, brs), 10.66(1H, brs), 11.50(1H, brs).
第七工程
化合物(7)(7.00g)にMeOH(28ml)、THF(35ml)、5M NaOH(10.9ml)を加えて50℃で4時間攪拌した。トルエン(50ml)を加え抽出し、さらに水層をトルエン(50ml)、酢酸エチル(60ml)で抽出した。油層を全て合わせて、水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮し、得られた結晶残渣をヘキサン(20ml)で洗浄して、化合物(8)(3.45g)を得た。
1H-NMR(CDCl3): 1.60(3H, d, J=1.5Hz), 1.76-1.87(1H, m), 2.44-2.54(1H, m), 2.66-2.76(1H, m), 2.86-2.94(1H, m), 6.50(1H, ddd, J=8.7, 3.6, 3.0Hz), 6.66(1H, dd, J=7.1, 3.0Hz), 6.81(1H, dd, J=12.0, 8.7Hz).
参考例２
Figure 0005383484
 第一工程
化合物(3)(15.6g)を酢酸エチル(78ml)に溶解し、氷冷下無水酢酸(10.6ml)、ピリジン(9.07ml)を加え、15分攪拌した。酢酸エチル(100ml)、水(50 ml)を加え、抽出し、さらに水層を酢酸エチル(50ml)で抽出した。油層を合わせて、2M HCl(50ml)、飽和重曹水(50ml)、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾取し、濾液を減圧濃縮して、残渣に酢酸エチル(50ml)、ヘキサン(50ml)を加え、氷冷下30分間攪拌した後、生じた結晶を濾取し、化合物(9)(計14.9g)を得た。
1H-NMR(CDCl3) : 2.20(3H, s), 2.66(3H, d, J=5.1Hz), 7.13(1H, dd, J=10.5, 9.0Hz), 7.70(1H, dd, J=6.3, 3.0Hz), 7.79(1H, brs), 8.11(1H, ddd, J=9.0, 4.1, 3.0Hz).
第二工程
化合物(9)(10.0g)をTHF(50ml)に溶解し、窒素雰囲気下氷冷し、水素化ナトリウム(2.25g)を加えた。15分攪拌後、-40℃に冷却した1.6Mビニルマグネシウムクロリド溶液(86ml)/THF(70ml)に滴下した。-40℃で15分間攪拌後、0℃で20分攪拌し、冷却した飽和塩化アンモニウム水溶液(50ml)/水(50ml)を加えた。分液し、水層を酢酸エチル(100ml)で抽出した。油層を合わせて、水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾取して、濾液を減圧濃縮し、化合物(10)の残渣(13.7g)を得た。
1H-NMR(CDCl3): 1.69(3H, s), 2.16(3H, s), 5.12(1H, d, J=10.5Hz), 5.24(1H, d, J=17.4Hz), 6.26(1H, ddd, J=17.4, 10.5, 1.5Hz), 6.98(1H, dd, J=11.1, 8.7Hz), 7.33(1H, brs), 7.50-7.59(2H, m).
第三工程
化合物(10)の残渣(6.56g)、チオ尿素(1.88g)を酢酸(33ml)に溶解し、１M塩酸-酢酸溶液(37ml)を加えて40℃で7時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、トルエン(50ml)を加えて再び減圧濃縮した。同操作を再度行い、残渣に酢酸エチル(30ml)を加えて室温で終夜攪拌した後、析出物を濾取して、化合物(11)(5.77g)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6): 2.03(3H, s), 2.06(3H, s), 4.09(2H, d, J=7.5Hz), 5.67(1H, t, J=7.5Hz), 7.12(1H, dd, J=10.7, 8.9Hz), 7.46-7.59(2H, m), 9.24(4H, brs), 10.11(1H, s).
第四工程
化合物(11)(5.16g)を濃硫酸(15.5ml)に溶解し、室温で1時間攪拌した。氷水(100ml)に注加し、水酸化カリウム水溶液で中和しpH=10とし、酢酸エチル(200ml)と少量のMeOHを加え抽出した。油層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾取して、濾液を減圧濃縮し、酢酸エチル(20ml)、ヘキサン(15ml)を加え、析出物を濾取した。母液をさらに濃縮し、酢酸エチル(5ml)、ヘキサン(5ml)を加えて析出物を濾取し、化合物(12)(計3.16g)を得た。
1H-NMR(CDCl3): 1.62(3H, d, J=0.9Hz), 1.80-1.91(1H, m), 2.16(3H, s), 2.47-2.58(1H, m), 2.62-2.73(1H, m), 2.87-2.98(1H, m), 4.36(2H, brs), 6.99(1H, dd, J=11.7, 8.7Hz), 7.14(1H, dd, J=7.1, 3.0Hz), 7.80(1H, ddd, J=8.7, 4.2, 3.0Hz), 7.97(1H, brs),
第五工程
化合物(12)(2.50g)をエタノール(25ml)に懸濁し、6M HCl(10.2ml)を加えて90℃で3時間攪拌した。2M NaOH(35ml)に注加し、有機溶媒を濃縮後、酢酸エチル(70ml)で抽出した。さらに水層を酢酸エチル(30ml)で抽出し、油層を合併して、水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾取して、濾液を減圧濃縮し、結晶性残渣を酢酸エチル(3ml)、ヘキサン(10ml)で洗浄した。結晶を濾取し、化合物(8)(計1.22g)を得た。
参考例３
Figure 0005383484
 第一工程
化合物(13)（150mg, 406μmol）に20 %ナトリウムエトキシド溶液(エタノール溶液)（5.12 ml, 16.2 mmol, 40 eq.）加え、室温で6時間攪拌した。反応溶媒を減圧留去し，得られた残渣に2M塩酸（8.12 ml, 16.2 mmol, 40 eq.）を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を水で洗浄した後，無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去することによって得られた粗生成物189 mgに4M塩酸溶液（酢酸エチル溶液）（1.89 ml）を加えた後，室温で14時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後に、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去することにより化合物(14)（90.8 mg，収率76％）を黄色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3)δ1.52 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.67 (3H, s), 1.93-2.00 (1H, m), 2.60-2.67 (2H, m), 2.94-3.00 (1H, m), 4.19 (2H, q, J = 6.8 Hz), 6.93 (1H, d, J = 9.3 Hz), 8.14 (1H, dd, J = 8.7, 2.4Hz), 8.31(1H, d, J = 2.5 Hz).
第二工程
化合物(14)（90.8 mg, 307 μmol）のメタノール（908 μl）溶液に，室温で10％パラジウム-カーボン粉末45.4 mgを加え，水素雰囲気下にて22時間攪拌した。反応液をセライトろ過した後，ろ液を減圧下留去した．残渣を酢酸エチルで洗浄することにより，化合物(15)（65.8 mg, 収率81%）を黄色粉末として得た。
1H NMR (DMSO-d6)δ 1.29 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.45 (3H, s), 1.51-1.58 (1H, m), 2.46-2.48 (1H, m), 2.61-2.64 (1H, m), 2.80-2.83 (1H, m), 3.85-3.91 (2H, m), 6.38 (1H, dd, J = 8.3, 2.5 Hz), 6.52 (1H, d, J = 2.4Hz), , 6.67 (1H, d, J = 8.6 Hz)
参考例４
Figure 0005383484
 第一工程
3'-ブロモアセトフェノン(15.0 g)及び化合物(16)(9.13 g)をテトラヒドロフラン (250 ml)に溶解し、室温にて攪拌しながらテトラエトキシチタン (39.5 ml)を加えた。その後、反応液を75℃にて5時間攪拌し、化合物(1)の消失を確認した後、飽和食塩水を加えた。生じた酸化チタンをろ過により除き、母液を酢酸エチルにて抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィーにて精製し、化合物(17)(20.1 g)を得た。
1H-NMR(CDCl3) : 1.33 (9H, s), 2.75 (3H, s), 7.30 (1H, t. J=7.8) 7.59-7.63 (1H, m), 7.79 (1H, d, J=7.8) 8.0 (1H, s)
第二工程
窒素気流下、-78℃にて、ジイソプロピルアミン (42.1 ml)のテトラヒドロフラン溶液 (100 ml)に、ノルマルブチルリチウムの2.64Mヘキサン溶液 (79.5 ml)を滴下する。反応液を0℃にて30分間攪拌した後、再び-78℃にし、テトラヒドロフラン(100 ml)に溶解させた酢酸t-ブチル (26.9 ml)、を滴下する。-78℃にて30分攪拌した後、テトラヒドロフラン(150 ml)に溶解させたクロロトリイソプロポキシチタンを滴下する。その後、同温にて70分間攪拌後、テトラヒドロフラン(100 ml)に溶解させた化合物(2)(20.1 g)を滴下した。その後、反応液を−78℃にて3時間攪拌し、化合物(2)の消失を確認した後、塩化アンモニウム水溶液を加えた。生じた酸化チタンをろ過により除き、母液を酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下溶媒を留去し、化合物(18)の粗製成物(26.4 g)を得た。
第三工程
化合物(18) の粗製生物(26.4 g)をトルエン (80 ml)に溶解させ、水素化ジイソブチルアルミニウムの1.0M トルエン溶液 (253 ml)に0℃にて攪拌しながら滴下した。その後、反応液を室温にて1.5時間攪拌し、化合物(3)の消失を確認した後、1規定塩酸水溶液を加えた。酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。残渣を結晶化にて精製し、化合物(19)(18.1 g)を得た。
1H-NMR(CDCl3) : 1.28 (9H, s,), 1.71 (3H, s), 2.19-2.24 (2H, m), 3.27-3.32(1H, m), 3.54-3.66 (1H, m), 3.87-3.97 (1H, m), 5.10-5.11(1H, m), 7.22 (1H, t. J=8.1) 7.32-7.41 (2H, m), 7.56-7.58 (1H, m)
第四工程
化合物(19)(18.1 g)をメタノール (130 ml)に溶解させ、攪拌しながら10% の塩酸メタノール溶液 (130 ml)を室温にて滴下した。その後、反応液を室温にて4時間攪拌し、化合物(4)の消失を確認した後、1規定塩酸水溶液を加えた。酢酸エチルにて洗浄し、水層を2規定水酸化ナトリウム水溶液にて中和した後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下溶媒を留去し、化合物(20)の粗製生物(14.1 g)を得た。
第五工程
化合物(20) の粗製生物(32.8 g)および炭酸カリウム (37.1 g)をトルエン(450 ml)と水(225 ml)の混合溶媒に溶解させ、攪拌しながらチオホスゲン(15.3 ml)を0℃にて滴下した。その後、反応液を0℃にて1時間攪拌し、化合物(5)の消失を確認した後、水を加えた。酢酸エチルにて抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、化合物(21)の粗製生物(38.4. g)を得た。
第六工程
(21)の粗製生物(38.4. g)をトルエン(384 ml)に溶解させ、攪拌しながらチオニルクロライド(29.4 ml)と、N,N-ジメチルホルミアミド(1.04 ml)を0℃にて滴下した。その後、反応液を80℃にて5時間攪拌し、化合物(6)の消失を確認した後、減圧下溶媒を留去し、化合物(22)の粗製生物(40.9. g)を得た。
第七工程
化合物(22)の粗製生物(40.9. g)をテトラヒドロフラン(250 ml)に溶解させ、攪拌しながら25％アンモニア水(250 ml)を0℃にて滴下した。その後、反応液を室温にて16時間攪拌し、化合物(21)の消失を確認した後、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液を加えた。有機層を分取後、水層をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去し、化合物(23)の粗製生物(38.3. g)を得た。
第八工程
化合物(23)の粗製生物(38.3. g)をテトラヒドロフラン(383 ml)に溶解し、二炭酸‐ジ‐ｔ-ブチル(61.5 g)、およびN, N-ジメチルアミノピリジン(1.64 g)を加え、室温で72時間攪拌する。化合物(23)の消失を確認した後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物(24)(45.3 g)を得た。
1H-NMR(CDCl3) : 1.54 (9H, s,), 1.57 (3H, s), 1.96 (2H, t, J=6.0), 2.80-2.92(1H, m), 3.00-3.13 (1H, m), 7.21 (1H, t. J=8.1) 7.28-7.41 (2H, m), 7.52-7.55 (1H, m)
第九工程
窒素雰囲気下、化合物(24)(12.1 g)、トリスジベンジリデンアセトンジパラジウム(1.14 g)、ジシクロヘキシルビフェニルホスフィン(0.88 g)をトルエン(125 ml)に溶解し、室温下攪拌しながら、リチウムヘキサメチルジシラジドの1.6Mテトラヒドロフラン溶液(46.9 ml)を加えた。反応液を80 ℃に昇温して16時間攪拌し、化合物(24)の消失を確認した後、0℃に冷却し,ジエチルエーテル、1規定塩酸水溶液を加えた。0℃にて10分攪拌した後、飽和炭酸ナトリウム水溶液を加えて中和した。酢酸エチルにより抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物(25)(6.84 g)を得た。
1H-NMR(CDCl3) : 1.51 (9H, s,), 1.69 (3H, s), 2.01-2.12 (1H, m), 2.40-2.51(1H, m), 2.67-2.76 (2H, m), 6.55-6.67 (3H, m), 7.15 (1H, t. J=8.1)
参考例５
Figure 0005383484
 第一工程
濃硫酸(279 ml)をアセトニトリル/ドライアイス浴にて冷却、攪拌下、化合物(1)(70.00 g)を滴下後、発煙硝酸(42 ml)と、濃硫酸(98 ml)の混合物を滴下した。16分間攪拌後、氷に少量ずつ加え、析出した結晶をろ取、乾燥し、化合物(2)(77.79 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.71 (3H, d, J = 4.9 Hz), 7.34 (1H, t, J = 9.3 Hz), 8.40 (1H, ddd, J = 9.3, 6.2, 3.0 Hz), 8.78 (1H, dd, J = 6.2, 3.0 Hz).
第二工程
化合物(2)(73.94 g) 、(R)-(+)-2-メチル-2-プロパンスルフィンアミド (53.82 g)および、オルトチタン酸テトラエチル(230.20 g)のテトラヒドロフラン(500 ml)溶液を、加熱還流下で2時間半反応した後、氷に少量ずつ加え、生じた不溶物をろ別した。酢酸エチルにより抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、酢酸エチル/ノルマルヘキサンにより結晶化し、化合物(26)(85.44 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.34 (9H, s), 2.81 (3H, d, J = 3.5 Hz), 7.29 (1H, t, J = 8.9 Hz), 8.31 (1H, dt, J = 8.9, 2.9 Hz), 8.55 (1H, dd, J = 6.3, 2.9 Hz).
第三工程
2M-リチウムジイソプロピルアミド/テトラヒドロフラン/ノルマルヘプタン/エチルベンゼン溶液(27.9 ml)をアセトン/ドライアイス浴にて冷却、攪拌下、酢酸t-ブチル(6.08 g)のテトラヒドロフラン(10 ml)溶液を滴下した。20分間攪拌後、クロロチタニウムトリイソプロポキシド(17.5 ml)のテトラヒドロフラン(30 ml)溶液を滴下し、1時間攪拌後、化合物(26)(5.00 g) のテトラヒドロフラン(10 ml)溶液を滴下した。1時間反応した後、氷冷攪拌下、塩化アンモニウム水溶液中へ少量ずつ加え、生じた不溶物をろ別した。酢酸エチルにより抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物(27)(5.49 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.30 (9H, s), 1.35 (9H, s), 1.86 (3H, s), 3.11 (1H, dd, J = 16.2, 2.1 Hz), 3.26 (1H, dd, J = 16.2, 2.1 Hz), 5.55 (1H, s), 7.18 (1H, dd, J = 11.1, 8.9 Hz), 8.18 (1H, ddd, J = 8.9, 4.0, 2.9 Hz), 8.53 (1H, dd, J = 7.0, 2.9 Hz).
ジアステレオ比 : 3S:3R=97:3, HPLC Column : CHIRALPAK AS-RH, Detection :254nm : Column temp. : 25℃ , Mobile phase : 40%MeCNaq., Flow rate : 0.5ml/min.
※得られた化合物(27)の立体化学については、文献A等に記載のとおり3S体を優先して与えることは公知であり、また、用いる金属種や反応条件を適切に選択することにより両ジアステレオマーを任意に作り分けることが出来る。
文献Ａ
(1) T. Fujisawa et al., Tetrahedron Lett., 37, 3881-3884 (1996), (2) D. H. Hua et al, Sulfur Reports, vol. 21, pp. 211-239 (1999), (3) Y. Koriyama et al., Tetrahedron, 58, 9621-9628 (2002), (4) Yong Qin et al., J. Org. Chem., 71, 1588-1591 (2006)
第四工程
化合物(27)(12.74 g)に、4Ｍ‐塩酸/1,4−ジオキサン溶液(50 ml)を加え、80℃で1時間攪拌を行った後、ジエチルエーテル(50 ml)を加え、析出した結晶をろ取、乾燥し、化合物(28)(7.67 g)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.76 (3H, s), 3.25 (2H, s), 7.62 (1H, dd, J = 11.4, 9.4 Hz), 8.33-8.48 (2H, m).
第五工程
化合物(28)(141.32 g) のテトラヒドロフラン(707 ml)溶液に、氷冷攪拌下、1M−テトラヒドロフラン-ボラン/テトラヒドロフラン溶液(2029 ml)を滴下し、3時間6分間反応した後、室温攪拌下、炭酸水素ナトリウム(511 g)、氷(1500 g)、酢酸エチル(3000 ml)の混合物中へ加えた。酢酸エチルにより抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、粗生成物として化合物(29)(115.46 g)を得た。
第六工程
第五工程で得られた化合物(29)(3.76 g) にトルエン (25 ml)および、水(12.5 ml)を加え、氷冷攪拌下、炭酸カリウム(7.97 g)を添加後、チオホスゲン(2.85 g)を滴下した。3時間反応した後、水を加え、トルエンにより抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を一部留去し、粗生成物として化合物(30)を得た。
第七工程
第六工程で得られた化合物(30)をトルエン(17.4 ml)に溶解し、室温攪拌下、塩化チオニル(6.67 g)、および、およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(0.128 ml)を加えた。80℃で、2時間攪拌を行った後、水を加え、トルエンにより抽出し、減圧下溶媒を留去し、粗生成物として化合物(31) (4.03 g)を得た。
第八工程
第七工程で得られた化合物(31) (4.03 g)をテトラヒドロフラン(23.8 ml)に溶解し氷冷攪拌下、28%アンモニア水(23.8 ml)を加え、室温で3日間撹拌した後、反応液を減圧下留去し、酢酸エチルを加えた。氷冷攪拌下、濃塩酸(6 ml)を加え、析出した結晶を酢酸エチルおよび、水で洗浄後、乾燥して、化合物(32)(2.14 g)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.76 (3H, s), 2.13-2.24 (1H, m), 2.68-2.74 (2H, m), 3.19-3.25 (1H, m), 7.63 (1H, dd, J = 11.4, 8.9 Hz), 8.07 (1H, dd, J = 7.0, 3.5 Hz), 8.36 (1H, dt, J = 8.9, 3.5 Hz), 11.22 (1H, s).
第九工程
化合物(32)(100 mg) をメタノール(2 ml)に溶解し、10%パラジウム炭素粉末 (50 mg)を加え、水素雰囲気下、室温下にて18時間攪拌を行った。不溶物をろ別後、ろ液を減圧下留去し、炭酸ナトリウムおよび、水を加え、酢酸エチルにより抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、化合物(33)(68 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.59 (3H, s), 1.81 (1H, ddd, J = 14.1, 10.9, 3.5 Hz), 2.47 (1H, ddd, J = 14.1, 5.9, 3.5 Hz), 2.71 (1H, td, J = 10.9, 3.5 Hz), 2.89 (1H, ddd, J = 10.9, 5.9, 3.5 Hz), 3.57 (2H, br s), 6.49 (1H, dt, J = 8.5, 3.3 Hz), 6.67 (1H, dd, J = 6.9, 3.3 Hz), 6.80 (1H, dd, J = 11.8, 8.5 Hz).
参考例６
Figure 0005383484
 第一工程
化合物(38)(5.00 g) 、(R)-(+)-2-メチル-2-プロパンスルフィンアミド (3.33 g)および、オルトチタン酸テトラエチル(17.11 g)のテトラヒドロフラン(50 ml)溶液を、加熱還流下で7時間反応した後、飽和食塩水に少量ずつ加え、生じた不溶物をろ別した。酢酸エチルにより抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物(39)(6.37 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.34 (9H, s), 2.79 (3H, s), 8.26 (1H, t, J = 2.3 Hz), 8.76 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.96 (1H, d, J = 2.3 Hz).
第二工程
ジイソプロピルアミン (9.36 g) のテトラヒドロフラン(39 ml)溶液を、アセトン/ドライアイス浴にて冷却、攪拌下、2.66Mノルマルブチルリチウム/ノルマルヘキサン溶液(32.4 ml)を滴下し、氷冷攪拌下にて30分間攪拌を行った。反応液をアセトン/ドライアイス浴にて冷却、攪拌下、酢酸t-ブチル(4.88 g)のテトラヒドロフラン(8 ml)溶液を滴下した。40分間攪拌後、クロロチタニウムトリイソプロポキシド(23.00 g)のテトラヒドロフラン(88 ml)溶液を滴下し、10分間攪拌後、化合物(39)(6.37 g) のテトラヒドロフラン(65 ml)溶液を滴下した。30分間反応した後、氷冷攪拌下、塩化アンモニウム水溶液中へ少量ずつ加え、生じた不溶物をろ別した。酢酸エチルにより抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去し、粗生成物として化合物(40)(8.03 g)を得た。
第三工程
第二工程で得られた化合物(40) (8.03 g)のテトラヒドロフラン(100 ml)溶液を氷冷、攪拌下、水素化リチウムアルミニウムヒドリド(2.85 g)を少量ずつ加え、2時間攪拌を行った。アセトン、水、1N‐水酸化ナトリウム水溶液を少量ずつ加えた後、室温下にて30分間攪拌を行った。不溶物をろ別後、酢酸エチルにより抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下溶媒を留去し、粗生成物として化合物(41) (5.83 g)を得た。
第四工程
第三工程で得られた化合物(41) (5.83 g) のメタノール(60 ml)溶液を氷冷、攪拌下、10%塩酸/メタノール溶液(60 ml)を加え、室温下にて16時間攪拌を行った。水および炭酸カリウムを加え、塩基性とした後、クロロホルムにより抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去し、粗生成物として化合物(42) (5.07 g)を得た。
第五工程
第四工程で得られた化合物(42) (5.07 g)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(26 ml)溶液に、室温攪拌下、イミダゾール(2.24 g)および、t-ブチルジメチルシリルクロリド(3.77 g)を加え、1時間40分間攪拌を行った。酢酸エチルにより抽出後、有機層を飽和食塩水にて洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物(43)(3.82 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: -0.04 (3H, s), -0.01 (3H, s), 0.85 (9H, s), 1.51 (3H, s), 1.98 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.49-3.54 (1H, m), 3.65 (1H, dt, J = 11.1, 6.0 Hz), 8.02 (1H, t, J = 2.2 Hz), 8.53 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.63 (1H, d, J = 2.2 Hz).
第六工程
化合物(43)(3.82 g) にトルエン (25 ml)および、水(13 ml)を加え、氷冷攪拌下、炭酸カリウム(5.14 g)を添加後、チオホスゲン(1.83 g)を滴下した。2時間反応した後、水を加え、クロロホルムにより抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を一部留去し、粗生成物として化合物(44)を得た。
第七工程
第六工程で得られた化合物(7)をトルエン(25 ml)に溶解し、室温攪拌下、塩化チオニル(4.43 g)、および、およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(0.08 ml)を加えた。80℃で、5時間攪拌を行った後、減圧下反応液を留去し、粗生成物として化合物(45) (5.03 g)を得た。
第八工程
第七工程で得られた化合物(45) (5.03 g)をテトラヒドロフラン(60 ml)に溶解し氷冷攪拌下、28%アンモニア水(60 ml)を加え、室温で14時間撹拌した後、反応液を減圧下留去し、粗生成物として化合物(46) (4.92 g)を得た。
第九工程
第八工程で得られた化合物(46) (4.92 g) 、二炭酸ジt-ブチル(9.28 g)、トリエチルアミン(3.23 g)、4−ジメチルアミノピリジン(0.13 g)および、テトラヒドロフラン(106 ml)の混合物を、室温下にて3日間攪拌を行った。不溶物をろ別後、ろ液に水を加え、酢酸エチルにより抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、粗生成物として化合物(47) (8.31 g)を得た。
第十工程
第九工程で得られた化合物(47) (8.31 g) 、二炭酸ジt-ブチル(6.96 g)、トリエチルアミン(3.23 g)、4−ジメチルアミノピリジン(0.13 g)および、テトラヒドロフラン(50 ml)の混合物を、室温下にて1時間攪拌を行った。水を加えた後、酢酸エチルにより抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物(48)(1.23 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.53 (18H, s), 1.60 (3H, s), 1.93 (1H, ddd, J = 13.8, 9.4, 3.9 Hz), 2.06 (1H, ddd, J = 13.8, 3.9, 1.9 Hz), 2.91 (1H, ddd, J = 12.9, 3.9, 1.9 Hz), 3.15 (1H, ddd, J = 12.9, 9.4, 3.9 Hz), 7.89 (1H, t, J = 2.1 Hz), 8.55-8.57 (2H, m).
第十一程
化合物(48) (190 mg)、トリスジベンジリデンアセトンジパラジウム(54 mg)、ジシクロヘキシルビフェニルホスフィン(41 mg)をトルエン(5 ml)に溶解し、室温下攪拌しながら、リチウムヘキサメチルジシラジドの1.6Mテトラヒドロフラン溶液(0.73 ml)を加えた。反応液を85 ℃に昇温して9時間攪拌した後、氷冷攪拌下、ジエチルエーテル、1N-塩酸水溶液を加えた。10分攪拌した後、飽和炭酸ナトリウム水溶液を加えて中和した。ジクロロメタンにより抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物(49)(27 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.51 (9H, s), 1.68 (3H, s), 2.12 (1H, ddd, J = 14.8, 11.0, 3.0 Hz), 2.38-2.47 (1H, m), 2.64-2.70 (1H, m), 2.78-2.82 (1H, m), 3.80 (2H, br s), 6.90 (1H, t, J = 2.4 Hz), 7.98 (1H, dd, J = 10.4, 2.4 Hz).
参考例７
Figure 0005383484
 第一工程
化合物(50)(38.93 g) 、(R)-(+)-2-メチル-2-プロパンスルフィンアミド (13.20 g)および、オルトチタン酸テトラエチル(67.76 g)のテトラヒドロフラン(389 ml)溶液を、加熱還流下で4時間反応した後、飽和塩化アンモニウム水を少量ずつ加え、生じた不溶物をろ別した。ろ液を濃縮し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、粗生成物として化合物(51)(30.52 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.32 (9H, s), 2.83 (3H, s), 7.55-7.65 (2H, m), 8.06 (1H, d, J = 8.5 Hz).
第二工程
2.0Mリチウムジイソプロピルアミド/ ノルマルヘプタン/エチルベンゼン/テトラヒドロフラン(202.5 ml)溶液を、アセトン/ドライアイス浴にて冷却、攪拌下、酢酸t-ブチル(22.99 g)のテトラヒドロフラン(148 ml)溶液を滴下した。45分間攪拌後、クロロチタニウムトリイソプロポキシド(108.36 g)のテトラヒドロフラン(342 ml)溶液を滴下し、40分間攪拌後、第一工程で得られた化合物(51)(30.52 g)のテトラヒドロフラン(342 ml)溶液を滴下した。1時間反応した後、氷冷攪拌下、塩化アンモニウム水溶液中へ少量ずつ加え、生じた不溶物をろ別した。酢酸エチルにより抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物(52)(27.40 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.30 (9H, s), 1.35 (9H, s), 1.65 (3H, s), 3.01 (1H, d, J = 16.5 Hz), 3.38 (1H, d, J = 16.5 Hz), 5.60 (1H, s), 7.31 (1H, dd, J = 5.9, 2.7 Hz), 7.48-7.50 (2H, m).
第三工程
化合物(52) (22.40 g)のテトラヒドロフラン(336 ml)溶液を食塩/氷浴にて攪拌下、水素化リチウムアルミニウムヒドリド(5.67 g)を少量ずつ加え、7時間攪拌を行った。アセトン、水、1N‐水酸化ナトリウム水溶液を少量ずつ加えた後、不溶物をろ別後、酢酸エチルにより抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去し、粗生成物として化合物(53) (18.75 g)を得た。
第四工程
第三工程で得られた化合物(53) (18.75 g) のメタノール(94 ml)溶液を氷冷、攪拌下、10%塩酸/メタノール溶液(94 ml)を加え、室温下にて1.5時間攪拌を行った。水および炭酸カリウムを加え、塩基性とした後、クロロホルムにより抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去し、粗生成物として化合物(54) (21.03 g)を得た。
第五工程
第四工程で得られた化合物(54) (21.03g) のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(210 ml)溶液に、室温攪拌下、イミダゾール(5.49 g)および、t-ブチルジメチルシリルクロリド(10.53 g)を加え、1時間攪拌を行った。酢酸エチルにより抽出後、有機層を飽和食塩水にて洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物(55)(20.12 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: -0.04 (3H, s), -0.02 (3H, s), 0.84 (9H, s), 1.47 (3H, s), 1.95-2.15 (2H, m), 3.54-3.63 (2H, m), 7.29 (1H, dd, J = 6.1, 2.6 Hz), 7.45-7.48 (2H, m).
第六工程
化合物(55)(10.06 g) にトルエン (66 ml)および、水(33 ml)を加え、氷冷攪拌下、炭酸カリウム(11.13 g)を添加後、チオホスゲン(2.86 ml)を滴下した。1時間反応した後、水を加え、クロロホルムにより抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物(56)(9.43 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: -0.03 (6H, s), 0.82 (9H, s), 1.80 (3H, s), 2.21-2.24 (1H, m), 2.44-2.48 (1H, m), 3.57 (1H, ddd, J = 12.0, 5.8, 4.8 Hz), 3.71 (1H, ddd, J = 12.0, 5.8, 4.8 Hz), 7.37 (1H, dd, J = 7.5, 1.2 Hz), 7.48-7.58 (2H, m).
第七工程
化合物(56) (9.43 g)をテトラヒドロフラン(94 ml)に溶解し、室温攪拌下、28%アンモニア水(47 ml)を加えた。16時間攪拌を行った後、水を加え、酢酸エチルにより抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去し、粗生成物として化合物(57) (6.35 g)を得た。
第八工程
第七工程で得られた化合物(57) (6.35 g)をテトラヒドロフラン(127 ml)に溶解し氷冷攪拌下、酢酸(1.09 g)および1.0Mフッ化テトラブチルアンモニウム/ テトラヒドロフラン(18.20 ml)溶液を加えた。室温で3時間撹拌した後、水および炭酸カリウムを加え、酢酸エチルにより抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物(58)(4.47 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.85 (3H, s), 2.27-2.31 (2H, br m), 3.73-3.83 (2H, m), 5.86 (2H, br s), 7.43 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.52 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.61 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.81 (1H, br s).
第九工程
化合物(58) (4.47 g)をジクロロメタン(89 ml)に溶解し氷冷攪拌下、1-クロロ-Ｎ、Ｎ、2-トリメチル-1-プロペニルアミン (2.16 g)を加えた。室温で1.5時間撹拌した後、水およびを加え、ジクロロメタンにより抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物(59)(2.91 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.53 (3H, s), 1.88 (1H, ddd, J = 13.9, 10.1, 3.8 Hz), 2.40 (1H, ddd, J = 13.9, 6.6, 3.8 Hz), 2.71 (1H, ddd, J = 13.9, 10.1, 3.8 Hz), 2.95 (1H, tt, J = 6.6, 3.8 Hz), 4.33 (2H, br s), 7.29 (1H, dd, J = 7.5, 1.2 Hz), 7.41-7.50 (1H, m).
第十工程
化合物(59) (2.91 g) 、二炭酸ジt-ブチル(5.52 g)、4−ジメチルアミノピリジン(0.12 g)および、テトラヒドロフラン(29 ml)の混合物を、室温下にて2.5時間攪拌を行った。減圧下反応溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物(60)(1.23 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.53 (23H, s), 1.60 (3H, s), 1.93 (1H, ddd, J = 13.8, 9.4, 3.9 Hz), 2.06 (1H, ddd, J = 13.8, 3.7, 1.8 Hz), 2.91 (1H, ddd, J = 12.7, 3.7, 1.9 Hz), 3.15 (1H, ddd, J = 12.9, 9.2, 3.7 Hz), 7.89 (1H, t, J = 2.1 Hz), 8.55-8.57 (2H, m).
第十一程
化合物(60) (3.30 g)、トリスジベンジリデンアセトンジパラジウム(0.93 g)、ジシクロヘキシルビフェニルホスフィン(0.73 g)をトルエン(66 ml)に溶解し、室温下攪拌しながら、リチウムヘキサメチルジシラジドの1.6Mテトラヒドロフラン溶液(12.7 ml)を加えた。反応液を80 ℃に昇温して8時間攪拌した後、氷冷攪拌下、ジエチルエーテル、1N-塩酸水溶液を加えた。5分攪拌した後、飽和炭酸ナトリウム水溶液を加えて中和した。酢酸エチルにより抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物(61)(1.55 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.61 (3H, s), 1.74-1.80 (1H, m), 1.96-2.11 (1H, m), 2.64-2.82 (2H, m), 4.41 (2H, br s), 6.39 (1H, dd, J = 8.1, 0.6 Hz), 6.71 (1H, dd, J = 8.1, 0.6 Hz), 7.42 (1H, t, J = 8.1 Hz).
参考例８
Figure 0005383484
 第一工程
上記参考例６および参考例７と同様に合成した化合物(62)(3.31 g)をジクロロメタン(16.5 ml)に溶解し、ビス(2,4-ジメトキシベンジル)アミン(4.45 g)を加え、室温で1時間攪拌し、15時間静置した後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物(63)(5.77 g)を得た。
1H-NMR(CDCl3) : -0.10(3H, s), -0.07(3H, s), 0.77(9H, s), 1.93(3H, s), 2.08-2.27(1H, m), 3.06-3.28(1H, m), 3.38(1H, ddd, J=10.8, 6.8, 6.8 Hz), 3.55(1H, ddd, J=10.8, 6.8, 6.8 Hz), 3.78(6H, s), 3.79(6H, s), 4.81-5.05(1H, br), 6.43-6.50(4H, m), 7.07(1H, d, J=1.9 Hz), 7.17(2H, d, J=7.3 Hz), 8.05-8.16(2H, m).
第二工程
化合物(63)(5.77 g)をテトラヒドロフラン(60 ml)に溶解し、酢酸(1.01 g)および、1M-フッ化テトラブチルアンモニウム／テトラヒドロフラン溶液(15 ml)を加え、室温で150分間攪拌した。水を加え酢酸エチルにより抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物(64)(3.94 g)を得た。
1H-NMR(CDCl3) : 1.99(3H, s), 1.91-2.02(1H, m), 3.10(1H, ddd, J=14.6, 6,6, 5.2), 3.36-3.51(2H, m), 3.78(6H, s), 3.80(6H, s), 4.58(2H, d, J=15.8 Hz), 4.72(2H, d, J=15.8 Hz), 6.43-6.51(4H, m), 7.12(1H, dd, J=5.3, 2.0 Hz), 7.18-7.29(3H, m), 8.20(1H, dd, J=5.3, 0.6 Hz), 8.28-8.31(1H, br).
第三工程
化合物(64)(3.94 g)をジクロロメタン(20 ml)に溶解し、氷冷攪拌下1-クロロ-N,N,2-トリメチル-1-プロペニルアミン(1.86 ml)を加え、室温で2時間攪拌後、その後、水を加えクロロホルムにより抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物(65)(3.41 g)を得た。
1H-NMR(CDCl3) : 1.49(3H, s), 1.99(1H, ddd, J=13.3, 7.6, 3.2 Hz), 2.31(1H, ddd, J=13.3, 8.6, 3.7), 2.78(1H, ddd, J=12.2, 8.6, 3.2 Hz), 3.04(1H, ddd, J=12.2, 7.6, 3.7 Hz), 3.77(6H, s), 3.79(6H, s), 4.60(2H, d, J=15.8 Hz), 4.76(2H, d, J=15.8 Hz), 6.45-6.52(4H, m), 7.08(1H, dd, J=5.3, 2.1 Hz), 7.17-7.27(3H, m), 8.40(1H, dd, J=5.3, 0.5 Hz).
参考例９
Figure 0005383484
 第一工程
上記化合物(27)と同様に合成された中間体から常法によって誘導される化合物(66)(4.72 g)をテトラヒドロフラン(150 ml)に溶解し、窒素気流中、氷冷撹拌下、メチルマグネシウムブロミドのジエチルエーテル溶液(3 M, 37ml)を12分間で滴下し3時間撹拌した。その後反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液(190 ml)を滴下してから、酢酸エチルにより抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物(67)(2.11g)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6) : 0.75(3H, s), 1.09(3H, s), 1.21(9H, s), 1.79(3H, s), 2.06(1H, m), 2.29(1H, m), 4.97(1H, s), 6.57(1H, s), 7.17(1H, dd, J=8.7, 12.0Hz), 7.48-7.53(1H, m), 7.99-8.03(1H, m), 11.26(1H, bs).
第二工程
化合物(67)(2.11 g)をメタノール(7.8 ml)に溶解し、室温撹拌下、塩酸―メタノール溶液(5-10%)(15.6 ml)を加え、1.5時間撹拌した。その後反応液を氷水と酢酸エチル(100 ml)中に注入し飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50 ml)を加え抽出を行い、水層を更に酢酸エチル(50 ml)で抽出した。有機層を合併し飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。残渣をノルマルヘキサン(10 ml)で結晶化を行い、化合物(68)(1.42 g)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6) : 0.65(3H, s), 1.10(3H, s), 1.43(3H, s), 1.85(1H, d, J=14.4Hz), 2.17(1H, dd, J=1.5, 14.4Hz), 7.12(1H, dd, J=2.7, 12.0Hz), 7.60-7.64(1H, m), 7.90(1H, dd, J=2.7, 7.5Hz), 11.35(1H, bs).
第三工程
化合物(68)(1.42 g)にトルエン(9.6 ml)及び水(4.8 ml)を加え懸濁し、氷冷撹拌下、炭酸カリウム(2.13 g)を加えてから、2分後チオホスゲン(0.51 ml)を一時に加え、そのまま撹拌を行った。40分後に室温にし、1時間後、反応混合物にトルエン(40 ml)及び水を加え抽出した。水層を更にトルエンで抽出を行い、有機層を合併し飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去し粗生成物(69)(2.02 g)を得た。
第四工程
トリフェニルホスフィン(1.735 g)、N-クロロスクシンイミド(833 mg)に窒素気流中テトラヒドロフラン(17 ml)を加え懸濁し、室温にて10分間撹拌した。粗製化合物(69)(2.02 g)のテトラヒドロフラン(21 ml)溶液を滴下ロートより2分かけて滴下した。6時間撹拌後、1晩室温放置した。反応液を減圧下溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物(70)(828 mg)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6) : 1.54(3H, s), 1.86(3H, s), 2.81(1H, d, J=13.8Hz), 2.92(1H, d, J=13.8Hz), 4.73(1H, s), 4.85(1H, m), 7.28-7.35(1H, m), 7.77-7.82(2H, m),11.39(1H, bs).
第五工程
化合物(70)(828 mg)をテトラヒドロフラン(4 ml)に溶解し、氷冷撹拌下、濃アンモニア水(28%)(4 ml)を加え、5分間攪拌した後室温にした。25時間後に反応混合物を氷水中に注入し、酢酸エチル(50 ml)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物(71)(260 mg)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6) : 1.47(3H, bs), 1.66(3H, bs), 2.58(1H, d, J=12.3Hz), 4.71(1H, s), 4.87(3H, bs), 6.42(1H, bs), 6.51(1H, dd, J=2.7, 7.2Hz), 6.75(2H, bs), 7.54(1H, bs).
第六工程
化合物(71)(245 mg)に氷冷した濃硫酸(4.9 ml)を加え溶解し、2時間氷冷撹拌後、反応液を撹拌下氷水中に加え、続いて5N苛性ソーダ水溶液を加えpH2-3としてから、酢酸エチル(100 ml)、更に炭酸カリウム水溶液を加えアルカリ性とし抽出した。アルカリ層を更に酢酸エチル(50 ml)で抽出した。有機層を合併し飽和食塩水(50 ml)で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物(72)(101 mg)を結晶として得た。
1H-NMR(DMSO-d6) : 0.83(3H, s), 1.27(3H, s), 1.44(3H, s), 1.54(1H, d, J=14.1Hz), 2.45(1H, d, J=14.1Hz), 4.79(2H, s), 5.89(2H, bs), 6.32-6.37(1H, m), 6.58(1H, dd, J=2.7, 7.2Hz), 6.72(1H, dd, J=8.7, 12.3Hz).
参考例１０
Figure 0005383484
 第一工程
亜鉛粉末(392 mg)のテトラヒドロフラン(4 ml)懸濁液に窒素気流中、室温攪拌下、ブロモジフルオロ酢酸エチル(0.77 ml)を加え15分攪拌後、ブロモジフルオロ酢酸エチル(0.29 ml)を追加し30分攪拌しブロモジンクジフルオロ酢酸エチル溶液を調製した。この溶液を窒素気流中、化合物(73)(573 mg)のテトラヒドロフラン(3 ml)溶液中に加え８時間攪拌した。反応混合物に氷冷下攪拌しながら３％アンモニア水を加え酢酸エチルにより抽出し、食塩水で洗浄後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物(74)(696 mg)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.17 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.18 (9H, s), 2.00 (3H, brs), 4.24 (2H, q, J=7.2 Hz), 5.56 (1H, brs), 7.56 (dd, J=9.0, 11.7 Hz), 8.36 (1H, m), 8.49 (1H, dd, J=3.0, 6.6 Hz).
第二工程
化合物(74)(670 mg)をテトラヒドロフラン(6.7 ml)に溶解し、窒素気流中、氷冷攪拌下、水素化ホウ素リチウム(71 mg)を加えた。30分間撹拌後、反応液に酢酸(198 mg)、氷水を加え酢酸エチルにより抽出し、食塩水で洗浄後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物(75)(401 mg)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.20(9H, s), 2.00 (3H, d, J=3.6 Hz), 3.80 (1H, m), 4.00 (1H, m), 5.99 (1H, s), 6.34 (1H, t, J=5.7 Hz), 7.53 (1H, dd, J=9.0, 12.0 Hz), 8.31 (1H, m), 8.50 (1H, dd, J=2.7, 6.6 Hz).
第三工程
化合物(75)(394 mg)をメタノール(3 ml)に溶解し、氷冷攪拌下に４Ｎ−塩酸／１，４−ジオキサン溶液(1.35 ml)を加え、30分間攪拌後、室温で1.5時間攪拌した。反応液に氷水を加え酢酸エチルにより洗浄した。水層は2M-炭酸カリウム水溶液でアルカリ性にした後、酢酸エチルにより抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下溶媒を留去し、化合物(76)(293 mg)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ: １.62 (3H, d, J=2.7 Hz), 2.62 (2H, brs), 3.65-3.83 (2H, m), 5.31 (1H, brt), 7.44 (1H, dd, J=9.0, 11.4 Hz), 8.23 (1H, m), 8.59 (1H, dd, J=3.0, 6.9 Hz).
第四工程
化合物(76)(266 mg)をアセトン(3 ml)に溶解し、窒素気流中、氷冷撹拌下、ベンゾイルイソチオシアネート(164 mg)を加え、1時間攪拌後、室温で1時間攪拌した。反応液は減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物(77)(353 mg)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 2.30 (3H, brs), 3.65-3.96 (2H, m), 5.90 (1H, brt), 7.42-7.68 (4H, m), 7.93-7.96 (2H, m), 8.17-8.33 (2H, m), 11.42 (1H, brs), 12.31 (1H, brs).
第五工程
化合物(77)(348 mg)をジクロルメタン(4 ml)に溶解し、窒素気流中、氷冷撹拌下、1−クロル−N，N−2−トリメチル−1−プロペニルアミン(131 mg)を加え、室温で15時間撹拌後、氷水を加え炭酸カリウムで中和した。酢酸エチルにより抽出し、食塩水で洗浄後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物(78)(308 mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.89 (3H, d, J=3.0 Hz), 3.17 (1H, ddd, J=8.4, 10.2, 13.2 Hz), 3.51 (1H, ddd, J=6.0, 13.2, 19.2 Hz), 7.23 (1H, dd, J=9.0, 10.8 Hz), 7.49-7.64 (3H, m), 7.91 (2H, d, J=7.2 Hz), 8.24 (1H, m), 8.43 (1H, dd, J=3.0, 6.6 Hz), 8.57 (1H, br).
第六工程
化合物(78)(297 mg)をエタノール(4 ml)に溶解し、水(1.5 ml)、濃塩酸(1.5 ml)を加え、90℃で2.5時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで洗浄後、水層は2M-炭酸カリウム水溶液でアルカリ性にした後、酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗浄後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物(79)(89 mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.85 (3H, d, J=3.6 Hz), 3.15 (1H, ddd, J=8.7, 10.5, 12.9 Hz), 3.50 (1H, ddd, J=5.4, 12.9, 18.3 Hz), 4.51 (2H, brs), 7.19 (1H, dd, J=9.0, 11.1 Hz), 8.20 (1H, ddd, J=3.0, 6.9, 9.0 Hz), 8.54 (1H, dd, J=3.0, 6.9 Hz).
第七工程
化合物(79)(82 mg)をジクロロメタン(1 ml)に溶解し、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート(176 mg)、4−ジメチルアミノピリジン(4 mg)を加え、室温で30分間撹拌した。反応液は減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物(80)(101 mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.56 (18H, S), １.90 (3H, d, J=3.6 Hz), 3.27 (1H, ddd, J=6.6, 9.3, 12.9 Hz), 3.69 (1H, ddd, J=4.2, 12.9, 17.4 Hz), 7.23 (1H, dd, J=9.0, 12.0 Hz), 8.24 (1H, ddd, J=3.0, 9.0, 12.0 Hz), 8.41 (1H, ddd, J=2.4, 3.0, 6.0 Hz).
第八工程
化合物(80)(4.76 g)をメタノール(70 ml)に溶解し、10% Pd−C(50% 含水品)(2.38 g)を加え、水素雰囲気下20時間攪拌した。触媒を濾去後、減圧下溶媒を留去し、化合物(81)(4.43 g)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.54 (18H, S), １.85 (3H, d, J=2.4 Hz), 3.24 (1H, m), 3.44 (1H, m), 3.53 (2H, brs), 6.61 (1H, m), 6.82-6.89 (2H, m).
参考例１１
Figure 0005383484
 第一工程
2.0Mリチウムジイソプロピルアミド/ノルマルヘプタン/エチルベンゼン(182 ml)のテトラヒドロフラン(150 ml)溶液を、アセトン/ドライアイス浴にて冷却、攪拌下、酢酸メチル酸(27.17 g)のテトラヒドロフラン(90 ml)溶液を滴下した。40分間攪拌後、クロロチタニウムトリイソプロポキシド(97.07 g)のテトラヒドロフラン(300 ml)溶液を滴下し、15分間攪拌後、化合物(86)(25.39 g) のテトラヒドロフラン(150 ml)溶液を滴下した。2時間30分間反応した後、氷冷攪拌下、塩化アンモニウム水溶液中へ少量ずつ加え、生じた不溶物をろ別した。酢酸エチルにより抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物(87)(23.98 g)を得た。1H-NMR (CDCl3) δ: 1.12 (3H, s), 1.22 (3H, s), 1.35 (9H, s), 1.99 (3H, d, J = 5.8 Hz), 3.75 (3H, s), 5.65 (1H, s), 7.20 (0H, dd, J = 11.5, 8.9 Hz), 8.18-8.21 (1H, m), 8.45 (1H, dd, J = 6.9, 2.9 Hz).
第二工程
化合物(87)(391 mg)をテトラヒドロフラン(4 ml)に溶解し、窒素気流中、室温撹拌下、水素化ホウ素リチウム(44 mg)を３分間で加え、撹拌を行った。２時間後、水素化ホウ素リチウム(22 mg)を追加し更に撹拌を続けた。２時間後、反応液を氷冷撹拌しながら飽和塩化アンモニウム水溶液をゆっくりと加え、５分後酢酸エチルエステルにより抽出し、飽和食塩水で洗浄後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物(88)(175 mg)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 0.65 (3H, d, J=1.8Hz), 0.93 (3H, s), 1.22 (9H, s), 1.93 (3H, d, J=6.6Hz), 3.24 (1H, d, J=8.4Hz), 3.74 (1H, d, J=8.4Hz), 5.96 (1H, bs), 6.75 (1H, s), 7.47 (1H, dd, J=9.0, 12.0Hz), 8.23 (1H, ddd, J=3.0, 3.0, 9.0Hz), 8.39 (1H, dd, J=3.0, 6.9Hz).
第三工程
化合物(88)(331 mg)をメタノール(1.5 ml)に溶解し、室温撹拌下、塩化水素−メタノール溶液(5-10%)(3 ml)を加え、撹拌を行った。1.5時間後、減圧下、反応溶媒を留去した。
残渣を酢酸エチル−メタノール(９：１)に溶解し、氷水中に注入し飽和炭酸水素ナトリウム(4 ml)を加え抽出を行い、飽和食塩水で洗浄後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。得られた固体にn−へキサンを加え析出した粉末を濾取し、化合物(89)(207 mg)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 0.80 (6H, s), 1.59 (3H, d, J=4.5Hz), 3.16 (1H, d, J=10.8Hz), 7.38 (1H, dd, J=9.0, 12.0Hz), 8.17 (1H, ddd, J=3.0, 3.0, 9.0Hz), 8.64 (1H, dd, J=3.0, 6.9Hz).
第四工程
化合物(89)(150 mg)をアセトン(3 ml)に溶解し、窒素気流中、氷冷撹拌下、ベンゾイルイソチオシアネート(0.079 ml)を加え撹拌を行った。２時間後、減圧下、反応溶媒を留去した。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物(90)(236 mg)を得た。
LCMS: 420 m/z[M+H]+
第五工程
化合物(90)(233 mg)をジクロルメタン(4 ml)に溶解し、窒素気流中、室温撹拌下、クロルプロペニルアミン(0.081 ml)を一時に加え撹拌を行った。２３時間後、反応液を氷水中に注入し酢酸エチルエステルで抽出を行い、飽和食塩水で洗浄後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物(91)(128 mg)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 0.83 (3H, s), 1.12 (3H, s), 1.72 (3H, s), 2.69 (1H, d, J=13.2Hz), 2.90-3.10(1H, m), 7.44-7.58 (4H, m), 8.00 (2H,d, J=7.5Hz), 8.23-8.35 (2H, m), 10.75 (1H, bs).
第六工程
化合物(91)(20mg)を、99.5%エタノール(0.4 ml)に懸濁し、6N塩酸水溶液(0.2 ml)を加え、90℃油浴中で加熱撹拌を行った。１７時間後、反応液を水中に注入し酢酸エチルエステルで抽出を行い、水層に飽和炭酸カリウム水溶液を加えアルカリ性とし(pH= 11)、 酢酸エチルエステルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去し、化合物(92)(14 mg)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 0.72 (3H, s), 1.00 (3H, d, J=3.6Hz), 1.54 (3H, d, J=4.8Hz), 2.61 (1H, d, J=12.3Hz), 3.09 (1H, d, J=12.3Hz), 5.98 (2H, s), 7.41 (1H, dd, J=9.0, 11.7Hz), 8.16-8.21 (1H, m), 8.42 (1H, dd, J=3.0, 6.9Hz).
第七工程
化合物(92)(12 mg)をジクロルメタン(0.1 ml)に溶解し、室温撹拌下、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート−ジクロルメタン溶液(0.0966 M)(1.2 ml)を加え撹拌を行った。２時間後、減圧下、反応溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物(93)(15 mg)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 0.70 (3H, s), 1.02 (3H, s), 1.43 (9H, s), 1.56 (3H, bs), 2.61 (1H, d, J=12.9Hz), 3.16 (1H, m), 7.45 (1H, dd, J=9.0, 11.4Hz), 8.20-8.24 (1H, m), 8.35 (1H, m), 9.87 (1H, bs).
第八工程
化合物(93)(823 mg)にメタノール(4.1 ml)を加え懸濁し、10% Pd−C(50%wet)(412 mg)を加え、常圧にて接触還元を行った。途中で固体が析出してきたので、メタノール(8.2 ml)を追加し還元を続けた。２３時間後、触媒をセライト上で濾去し温メタノールで洗浄し、濾洗液を合併し減圧下溶媒を留去した。残渣にジイソプロピルエーテルを加え析出した粉末を濾取し、化合物(94)(638 mg)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 0.87 (3H, bs), 1.06 (3H, bs), 1.39 (9H, s), 1.57 (3H, bs), 2.66-2.72 (2H, m), 4.97 (2H, bs), 6.45-6.47 (2H, m), 6.78 (1H, m), 9.65 (1H, bs).
参考例１２
Figure 0005383484
 第一工程
3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール(591 mg)をジメチルホルムアミド(7 ml)に溶解し、炭酸カリウム(601 mg)、化合物(104)(500 mg)を加え、室温で終夜攪拌した。水を加え反応を停止した後、不溶物をろ取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄した。得られた固体を減圧下乾燥し、化合物(105)(644 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.08 (3H, s), 6.81 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.65 (1H, s), 9.14 (1H, s), 9.45 (1H, s).
第二工程
化合物(105)(640 mg)を水−メタノール混合溶媒(6 ml、１：１)に溶解し、水酸化リチウム(84 mg)を加え、室温で4時間攪拌した。 2規定塩酸を用いて反応液を酸性にし、不溶物をろ取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄した。得られた固体を減圧下乾燥し、化合物(106)(343 mg)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.20 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.93 (1H, s), 9.12 (1H, s), 9.33 (1H, s).
参考例１３
Figure 0005383484
 第一工程
化合物(107)(1000 mg)、ジオキサン(2 ml)、28%アンモニア水溶液(2 ml)の混合物を、50℃で19時間攪拌した。反応溶液を減圧下、濃縮した。残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物(108)(476 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.63 (9H, s), 5.04 (2H, br s), 8.03 (1H, s), 8.69 (1H, s).
第二工程
ジメトキシエタン(4 ml)中、化合物(108)(475 mg)に3−ブロモ−2−オキソプロパン酸エチルエステル(1582 mg)を加え、75℃で2.5時間攪拌した。反応液をジイソプロピルエーテルで希釈し、不溶物をろ取し、ジイソプロピルエーテルとヘキサンで洗浄し、減圧下乾燥した。残渣をt−ブチルアルコール(7.5 ml)中、95℃で2時間攪拌した。減圧下、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物(109)(709 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.46 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.66 (9H, s), 4.50 (2H, q, J = 7.1 Hz), 8.35 (1H, s), 8.89 (1H, s), 9.24 (1H, s).
第三工程
化合物(109)(270 mg)、ジオキサン(3 ml)、28%アンモニア水溶液(2.5 ml)の混合物を耐圧瓶中、50℃で6時間攪拌した。反応溶液を減圧下、濃縮し、化合物(110)(249 mg)の粗生成物を得た。
粗生成物の1H-NMR (CDCl3) δ: 1.67 (9H, s), 5.79 (1H, br s), 8.35 (1H, s), 8.90 (1H, s), 9.15 (1H, s).
第四工程
テトラヒドロフラン(9 ml)中、化合物(110)(146 mg)、トリエチルアミン(282 mg)、ジメチルアミノピリジン(6.8 mg)の混合物に2，2，2−トリクロロ塩化アセチル(253 mg)を0℃で加え、室温にて2時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で反応を停止した。酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去し、化合物(111)(99 mg)の粗生成物を得た。
第五工程
化合物(111)(95 mg)をクロロホルム(3 ml)に溶解し、トリフルオロ酢酸(1330 mg)を加え、室温で4時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、粗生成物を得た。残渣を酢酸エチル、ジイソプロピルエーテルで懸濁し、不溶物をろ取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄した。残渣を減圧下乾燥し、化合物(112)の組成物を得た。
参考例１４
Figure 0005383484
 第一工程
ジイソプロピルアミン(2.75 g)のテトラヒドロフラン(25 ml)溶液に、アセトン/ドライアイス浴にて冷却、攪拌下、2.6M‐n−ブチルリチウム/ヘキサン溶液(9.38 ml)を10分間かけて滴下した。氷浴にて10分間攪拌及びアセトン/ドライアイス浴にて10分間攪拌後、α−(ベンジルオキシ)酢酸ｔ−ブチル(5.21 g)のテトラヒドロフラン溶液(25 ml)を30分間かけて滴下し、40分間攪拌後、クロロチタニウムトリイソプロポキシド(6.60 g)のテトラヒドロフラン(50 ml)溶液を滴下した。30分間攪拌後、化合物(73)(2.68 g)のテトラヒドロフラン(50 ml)溶液を10分間かけて滴下し、90分間攪拌を行い、室温攪拌下、塩化アンモニウム(7.52 g)のテトラヒドロフラン−水(１：１、40 ml)懸濁液に一度に移し、生じた不溶物を瀘別した。瀘液を酢酸エチルにより抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物(113)(4.49 g)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ : 1.14 (3.6H, s), 1.22 (3.6H, s),1.27 (5.4H, s), 1.39 (5.4H, s), 1.96 (1.2H, s), 1.99 (1.8H, s), 4.31 (0.4H, s), 4.34 (0.6H, d, J=11.6Hz), 4.41 (0.4H, d, J=11.6Hz), 4.45 (0.6H, s), 4.56 (0.4H, s), 4.68 (0.6H, d, J=11.6Hz), 4.81 (0.4H, d, J=11.6Hz), 5.01 (0.6H, s), 7.06-7.38 (6H, m), 8.18 (0.6H, d, J=8.8Hz), 8.24 (0.4H, d, J=9.1Hz), 8.42-8.47 (1H, m).
第二工程
化合物(113)(4.49 g)をトリフルオロ酢酸(44 ml)に溶解させ、室温にて1時間攪拌を行い、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣を１０％塩酸/メタノール溶液(44 ml)に溶解させ、室温にて終夜攪拌した後に、減圧下溶媒を留去し、残渣をテトラヒドロフラン(22 ml)に溶解させ、氷冷下、15分間かけて１Ｍ−ボラン−テトラヒドロフラン錯体/テトラヒドロフラン溶液(44.1 ml)を加え、室温にて2.5時間攪拌した。氷冷攪拌下、水(50 ml)を加え、15分間攪拌し、酢酸エチル(50 ml)及び炭酸カリウム(16 g)を加え、酢酸エチルにより抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。得られた化合物(114)(3.27 g)は精製せず、次の反応に用いた。
第三工程
化合物(114)(3.27 g)の塩化メチレン(16.5 ml)溶液にイソチオシアン酸ベンゾイル(1.41 ml)を加え、室温にて1時間攪拌し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物(115)(3.14 g)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ: 2.14 (1.35H, s), 2.21 (1.65H, s), 3.73-4.07 (3H, m), 4.43 (0.55H, d, J=11.5 Hz), 4.63 (0.55H, d, J=11.5Hz), 4.74 (0.45H, d, J=11.5Hz), 4.78 (0.45H, d, J=11.5Hz), 7.20-7.38 (4H, m), 7.43-7.51 (2H, m), 7.56-7.63 (1H, m), 7.75-7.86 (2H, m), 8.08-8.17 (1H, m), 8.24-8.34 (1H, m), 8.91-9.01 (1H, m), 11.81 (0.55H, s), 11.90 (0.45H, s).
第四工程
化合物(115)(3.14 g)の塩化メチレン(15.5 ml)溶液にα−クロロテトラメチルエナミン (1.67 ml)を加え、室温にて30分間攪拌し、水(15 ml)及び炭酸カリウム(pH>11になるまで)を加え、クロロホルムにより抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物(116)(2.66 g)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.58 (3bH, s), 1.81 (3aH, s), 2.76 (bH, dd, J=13.4, 1.8Hz), 3.09 (bH, dd, J=13.4, 6.1Hz), 3.16 (aH, dd, J=13.8, 3.9Hz), 3.35 (aH, dd, J=13.8, 1.8Hz), 4.21-4.25 (aH, m), 4.28 (aH, d, J=12.4Hz), 4.33-4.38 (bH, m), 4.49-4.56 (a+bH, m), 4.73 (bH, d, J=11.9Hz), 6.83-7.60 (10H, m), 7.91-8.23 (3H, m), 8.25-8.30 (bH, m), 8.74 (aH, m).
第五工程
化合物(116)(1.44 g)のエタノール(7.2 ml)溶液にヒドラジン１水和物(0.73 ml)を加え、室温にて2時間攪拌し、水を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。得られた化合物(117)(1.14 g)は精製せず、次の反応に用いた。
第六工程
化合物(117)(1.14 g)の塩化メチレン(5.5 ml)溶液にジ−ｔ−ブチルジカーボネート(1.65 g)の塩化メチレン(5.5. ml)溶液及び４−ジメチルアミノピリジン(37 mg)を加え、室温にて1時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物(118)(1.52 g)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.47 (8.1H, s), 1.51 (9.9H, s), 1.53 (1.35H, s), 1.75 (1.65H, s), 3.01-3.49 (2H, m), 3.81-3.86 (0.55H, m), 4.07-4.09 (0.45H, m), 4.17 (0.45H, d, J=12.1Hz), 4.25 (0.55H, d, J=11.6Hz), 4.41 (0.45H, d, J=12.1Hz), 4.49 (0.55H, d, J=11.6Hz), 6.73-6.78 (1H, m), 6.94-7.23 (5H, m), 8.11-8.18 (1H, m), 8.22-8.27 (0.55H, m), 8.51-8.55 (0.45H, m).
第七工程
化合物(118)(211.3 mg)のエタノール(2 ml)溶液に20w/w%炭素担持水酸化パラジウム(40 mg)を加え、１気圧水素雰囲気下室温にて22時間攪拌し、セライト瀘過を行い、減圧下瀘液の溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物(119)(149.1 mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.46 (8.1H, s), 1.51 (9.9H, s), 1.54 (1.35H, s), 1.74 (1.65H, s), 2.91 (0.55H, d, J=12.9Hz), 3.02 (0.55H, dd, J=12.9, 6.3Hz), 3.15 (0.45H, dd, J=13.3, 3.0Hz), 3.37-3.73 (2H, br), 3.43 (0.45H, d, J=13.3Hz), 4.13-4.18 (1H, m), 4.22 (0.45H, d, J=11.9Hz), 4.34 (0.45H, d, J=11.9Hz), 4.49 (0.55H, d, J=11.6Hz), 4.59 (0.55H, d, J=11.6Hz), 6.45-6.61 (1H, m), 6.71-7.39 (7H, m).
実施例１ 化合物４６の合成
Figure 0005383484
 化合物(34) (125 mg)およびDMT-MM(162 mg)をメタノール(1.2 ml)に懸濁し、30分間室温攪拌後、化合物(33) (117 mg)を加えた。5時間攪拌後、シリカゲル薄層クロマトグラフィーを用いて単離精製し目的化合物(46)(13.5 mg)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.47 (3H, s), 1.81 (1H, d, J = 11.6 Hz), 2.12 (1H, bs), 2.54-2.59 (1H, m), 2.97 (1H, bs), 3.28 (2H, d, 6.4 Hz), 3.52 (2H, d, 6.5 Hz), 3.88 (3H, s), 5.69 (2H, s), 7.09 (1H, dd, J = 11.8, 6.8 Hz), 7.50 (1H, s), 7.60 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.67 (1H, s), 10.06 (1H, s).
実施例２ 化合物８６の合成
Figure 0005383484
 第一工程
DMF(3.0ml)及び3-ブテンアルコール(3.0ml)を窒素下で氷冷し、そこに水素化ナトリウム(302mg)を加える。1.0時間の室温攪拌の後に化合物(35)(300mg)を加え65℃で加熱攪拌を行う。7時間後2Mの塩酸水溶液により中和し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣に水を加え、ろ取することで化合物(36)(87mg, 23.7%)を得た。
第二工程
化合物(36)(65.8mg)及び化合物(37)(50mg)をメタノール(2.0ml)に溶解し、DMT-MM(93.7mg)を加え室温攪拌を行った。6時間後に減圧下溶媒を留去し、クロロホルム/メタノールによりクロマト精製し、化合物86(40mg, 44.5%)得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.65 (3H, s), 2.03-2.09 (1H, m), 2.34-2.38 (1H, m), 2.51-2.61 (2H, m), 3.10-3.13 (1H, m), 3.57 (2H, t, J = 4.4 Hz), 4.45 (2H, t, J = 6.4 Hz), 5.13 (2H, dd, J = 29.1, 13.9 Hz), 5.83-5.92 (1H, m), 7.08 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.40 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.84 (1H, s), 7.91 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.36 (1H, s), 8.87 (1H, s), 10.56 (1H, s).
実施例３
Figure 0005383484
 目的化合物に対応するカルボン酸Ｒ−ＣＯＯＨ(0.115 mmol) と4-(4, 6-ジメトキシ-1, 3, 5, -トリアジン-2-イル)-4-メチルモルホリニウムクロリド(0.106 mmol)をメタノール(0.4 ml)に溶解し、室温にて1.5時間振盪攪拌し、化合物Ａ(0.0884 mmol)のメタノール溶液(0.4 ml)を加え8時間攪拌した。反応溶媒を濃縮後、酢酸エチル(1 ml)、ジメチルスルホキシド(0.5 ml)に溶解し、2規定水酸化ナトリウム水溶液(1 ml)を加え2時間振盪攪拌した。有機層を分離した後、溶媒を留去し、化合物Bの粗生成物を得た。トリフルオロ酢酸(0.3 ml)を加え室温で14時間振盪攪拌後、ジメチルスルホキシド(0.4ml)を加え分取用LC/MSを用いて精製し目的化合物Cを得た。
実施例４ 化合物６６８の合成
Figure 0005383484
 化合物(82)(506 mg)をクロロホルム(30.0 ml)に溶解し、炭酸水素ナトリウム(851 mg)水溶液(10.0 ml)および、チオホスゲン(0.111 ml)を加え、氷冷下で40分間攪拌した。反応溶液から有機相を分取後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去し、化合物(83)(457 mg)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.44 (9H, s), 1.51 (3H, s), 1.60 (1H, s), 2.17 (1H, s), 2.68 (1H, s), 3.05 (1H, s), 7.30 (1H, t, J= 10.1 Hz), 7.42 (1H, s), 7.58 (1H, s).
第二工程
化合物(83)(240 mg)を塩化メチレン(3.60 ml)に溶解し、ピリジン−２−イルメタンアミン(74.8 mg)および、トリエチルアミン(0.192 ml)を加え、室温で40分間攪拌した。反応溶液を蒸留水で洗浄後、分取した有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去し、化合物(84)(210 mg)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.46 (9H, s), 1.65 (3H, s), 2.05 (2H, s), 2.57 (1H, s), 2.97 (1H, s), 4.86 (2H, s), 7.29 (3H, m), 7.40 (1H, d, J=7.3 Hz), 7.66 (1H, s), 7.84 (1H, s), 8.27 (1H, s), 8.58 (1H, s), 9.96 (1H, s).
第三工程
化合物(84)(95.1 mg)をトルエン(1.50 ml)に溶解し、ジシクロヘキシルカルボジイミド(40.1 mg)を加え、マイクロウェイーブ照射下において100℃で20分間攪拌した。減圧下にて反応液を留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーに付し、化合物(85)(38.0 mg)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.40 (9H, s), 1.61 (3H, s), 1.94 (2H,s), 2.57 (1H,s), 2.88 (1H, s), 6.55 (1H, d, J= 6.3 Hz), 6.59 (1H, d, J= 8.6 Hz), 7.07 (1H, d, 8.6 Hz), 7.13 (2H, s), 7.29 (1H, s), 7.41 (1H, s, J= 9.3 H), 7.96 (1H, d, J= 6.8 Hz), 8.85 (1H, s).
第四工程
化合物(85)(38.0 mg)をクロロホルム(0.50 ml)に溶解し、トリフルオロ酢酸(1.00 ml)を加え、室温下で、2時間攪拌を行った。反応溶液からクロロホルム／メタノール混合溶液を用いて抽出し、炭酸カリウム水溶液および蒸留水により洗浄した。分取した有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去し、減圧下にて反応液を留去した。残渣にジイソプロピルエーテルを加え析出した粉末を濾取し、化合物668 (9.39 mg)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.58 (3H, s), 1.90 (1H, s), 2.44 (1H, s), 2.62 (1H, t, J= 9.7 Hz), 3.06 (1H, s), 6.57 (2H, td, J-15.0, 6.3Hz), 7.05 (1H, dd, J= 12.1, 10.6 Hz), 7.15 (1H, s), 7.24 (1H, d, J= 5.3 Hz), 7.31 (1H, dd, J= 7.7, 3.7 Hz), 7.42 (1H, d, J- 8.8 Hz), 7.99 (1H, d, J= 6.8 Hz), 8.85 (1H, s).
実施例５ 化合物６７４の合成
Figure 0005383484
 第一工程
2.0Mリチウムジイソプロピルアミド/ n−ヘプタン /エチルベンゼン(172 ml)のテトラヒドロフラン(280 ml)溶液を、アセトン/ドライアイス浴にて冷却、攪拌下、シクロプロパンカルボン酸t−ブチル(36.6 g)のテトラヒドロフラン(60 ml)溶液を滴下した。1時間攪拌後、クロロチタニウムトリイソプロポキシド(92 g)のテトラヒドロフラン(190 ml)溶液を滴下し、10分間攪拌後、化合物(73)(24.56 g) のテトラヒドロフラン(120 ml)溶液を滴下した。2時間反応した後、氷冷攪拌下、塩化アンモニウム水溶液中へ少量ずつ加え、生じた不溶物をろ別した。酢酸エチルにより抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物(95)(15.49 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.16-1.19 (2H, m), 1.24 (9H, s), 1.28-1.32 (2H, m), 1.36 (9H, s), 1.46 (3H, s), 1.50-1.55 (2H, m), 1.64-1.72 (2H, m), 5.45 (1H, s), 7.11-7.16 (1H, m), 8.11-8.16 (1H, m), 8.67 (1H, dd, J = 6.9, 2.9 Hz).
第二工程
化合物(95) (2.48 g) に2.0M塩酸/酢酸エチル溶液(30 ml)を加え、65℃室温下にて5時間30分間攪拌を行った後、ジイソプロピルエーテル(55 ml) を加え、析出した固体を濾取し粗生成物として化合物(96) (1.66 g)を得た。
第三工程
化合物(96) (1.66 g) のテトラヒドロフラン(8.3 ml)溶液を氷冷、攪拌下、1Mボラン/テトラヒドロフラン溶液(21.8 ml)を加え、室温下にて2時間45分間攪拌を行った。氷および炭酸水素ナトリウムを加え、酢酸エチルにより抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下溶媒を留去し、粗生成物として化合物(97) (1.36 g)を得た。
第四工程
化合物(97) (1.36 g) のアセトン(20 ml)溶液を氷冷、攪拌下、ベンゾイルイソチオシアナート(0.92 g)のアセトン(6 ml)を加え、40分間攪拌を行った。水を加えた後、酢酸エチルにより抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物(98)(1.68 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.67-0.73 (3H, m), 0.84-0.88 (1H, m), 1.73 (1H, t, J = 5.6 Hz), 2.29 (3H, d, J = 2.0 Hz), 3.44 (1H, dd, J = 12.2, 5.1 Hz), 3.82 (1H, dd, J = 12.2, 5.1 Hz), 7.14 (1H, dd, J = 11.0, 9.0 Hz), 7.52 (2H, t, J = 7.6 Hz), 7.63 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.87 (2H, d, J = 7.6 Hz), 8.17 (1H, ddd, J = 9.0, 3.9, 2.9 Hz), 8.27 (1H, dd, J = 6.8, 2.9 Hz), 8.82 (1H, s), 11.75 (1H, s).
第五工程
化合物(98)(1.68 g)をジクロロメタン(17 ml)に溶解し氷冷攪拌下、1−クロロ−N， N−2−トリメチル−1−プロペニルアミン (0.60 g)を加えた。室温で1時間撹拌した後、水を加え、酢酸エチルにより抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物(99)(1.34 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.77-0.82 (1H, m), 0.95-1.07 (2H, m), 1.38-1.40 (1H, m), 1.52 (3H, d, J = 1.1 Hz), 2.25 (1H, d, J = 13.0 Hz), 3.05 (1H, d, J = 13.0 Hz), 7.27 (1H, dd, J = 10.8, 8.9 Hz), 7.40-7.54 (3H, m), 8.18-8.27 (3H, m), 8.36 (1H, dd, J = 6.7, 2.7 Hz).
第六工程
化合物(99) (1.00 g)のエタノール(10 ml)溶液に、室温攪拌下、ヒドラジン一水和物(0.38 g)を加え4時間攪拌を行った後、50℃にて2時間攪拌を行った。減圧下反応溶媒を留去し、水を加え、酢酸エチルにより抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、粗生成物として化合物(100) (0.69 g)を得た。
第七工程
化合物(100) (0.91 g) 、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート(1.55 g)、4−ジメチルアミノピリジン(0.04 g)および、テトラヒドロフラン(9.1 ml)の混合物を、室温下にて1時間15分間攪拌を行った。水を加え、酢酸エチルにより抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物(101)(1.28 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.37-0.41 (1H, m), 0.50-0.54 (1H, m), 0.68 (2H, t, J = 7.7 Hz), 1.56 (18H, s), 1.78 (3H, d, J = 4.0 Hz), 2.35 (1H, d, J = 12.7 Hz), 3.57 (1H, dd, J = 12.7, 1.8 Hz), 7.12-7.21 (1H, m), 8.15 (1H, ddd, J = 8.9, 3.9, 3.0 Hz), 8.39 (1H, dd, J = 6.7, 3.0 Hz).
第八工程
化合物(101)(1.28 g) を酢酸エチル(13 ml)に溶解し、10% Pd−C (0.64 g)を加え、室温下にて13時間30分間攪拌を行った。不溶物をろ去後、ろ液を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物(102)(1.07 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.51-0.58 (2H, m), 0.81-0.86 (2H, m), 1.54 (18H, s), 1.64 (3H, d, J = 3.0 Hz), 2.60 (1H, d, J = 12.4 Hz), 3.08 (1H, d, J = 12.4 Hz), 3.50 (2H, s), 6.51 (1H, ddd, J = 8.6, 3.7, 3.0 Hz), 6.78-6.84 (2H, m), 7.18-7.21 (1H, m).
第九工程
5−メチルピラジン−2−カルボン酸(59 mg)のN, N−ジメチルホルムアミド(1.5 ml)溶液を氷冷、攪拌下、1−〔ビス（ジメチルアミノ）メチレン〕−1H−1,2,3−トリアゾロ（4,5−b）ピリジニウム3−オキシドヘキサフルオロホスフェイト(196 mg)およびトリエチルアミン(61 mg)を加え、10分間攪拌を行った後、化合物(102) (200 mg)のN, N−ジメチルホルムアミド(3 ml)溶液を加え、室温にて4時間攪拌を行った。水を加え、酢酸エチルにより抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物(103)(170 mg)を得た。
第十工程
化合物(103)(170 mg) をジクロロメタン(0.75 ml)に溶解し氷冷攪拌下、トリフルオロ酢酸(0.75 ml)を加え、室温で3時間撹拌を行った。反応液を減圧下留去後、氷水を加え、氷冷攪拌下にて炭酸カリウムを加えた後、酢酸エチルにより抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去し、エーテル／ヘキサンを加え、析出した固体を濾取し、化合物674 (104 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.53-0.59 (1H, m), 0.65-0.72 (1H, m), 0.85-0.91 (1H, m), 1.14-1.17 (1H, m), 1.47 (3H, d, J = 2.0 Hz), 2.46 (1H, d, J = 12.1 Hz), 2.69 (3H, s), 2.89 (1H, dd, J = 12.1, 1.3 Hz), 7.06 (1H, dd, J = 11.5, 8.8 Hz), 7.45 (1H, dd, J = 6.8, 2.8 Hz), 7.94 (1H, ddd, J = 8.8, 4.0, 2.8 Hz), 8.44 (1H, d, J = 1.3 Hz), 9.36 (1H, d, J = 1.3 Hz), 9.60 (1H, s).
実施例６ 化合物６８７の合成
Figure 0005383484
 第一工程
化合物(120)(49 mg)をジクロロメタン-トリフルオロ酢酸(１：１、1 ml)を加え、室温にて1時間攪拌した後、減圧下溶媒を留去し、残渣にジメチルスルホキシド−無水酢酸(１：１、 1 ml)を加え、５０℃にて1.5時間攪拌した後に、減圧下溶媒を留去した。残渣に塩酸(１Ｍ、 0.5 ml)を加え、５０℃にて1時間攪拌した後に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えクロロホルムにより抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム-ジエチルエーテル/酢酸エチルを加え析出した固体を濾取し、化合物687(17 mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.78 (3H, s), 3.52 (1H, d, J=15.1Hz), 3.73 (1H, d, 15.1Hz), 7.06 (1H, dd, J=10.4, 8.6Hz), 7.73 (1H, dd, J=6.6, 1.3Hz), 7.82-7.86 (1H, m), 7.90 (1H, d, J=1.3Hz), 8.48 (1H, d, J=1.3Hz), 9.79 (1H, s).
実施例７ 化合物６８０、６８１および６８２の合成
Figure 0005383484
 第一工程
窒素雰囲気下、ジイソプロピルアミン(20.3 ml)及びテトラヒドロフラン(83.5 ml)を加えアセトン/ドライアイス浴にて−60℃付近まで冷却、攪拌下、1.63M -n−ブチルリチウム/n−ヘキサン溶液を滴下し、0℃まで昇温して攪拌を行った。30分間攪拌後、アセトン/ドライアイス浴にて−60℃付近まで冷却、攪拌下、酢酸t−ブチル(16.8 ml)のテトラヒドロフラン(22.2 ml)溶液を滴下した。45分間攪拌後、化合物(121)(11.1 g) のテトラヒドロフラン(22.2 ml)溶液を滴下した。2.5時間後、氷冷攪拌下、飽和の塩化アンモニウム水溶液(100 ml)中へ少量ずつ加え、酢酸エチル(100 ml)により抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物(122)(8.83 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.32 (17H, s), 1.93 (3H, s), 3.15 (1H, d, J = 16.4 Hz), 3.66 (1H, d, J = 16.2 Hz), 5.50 (1H, s), 8.12 (1H, s), 8.36 (1H, s).
第二工程
窒素雰囲気下、水素化リチウムアルミニウムヒドリド(0.76 g)およびテトラヒドロフラン(15 ml)を加え、食塩/氷浴にて冷却、攪拌下、化合物(122) (3.03 g)のテトラヒドロフラン(10 ml)溶液を滴下した。15分間攪拌した後、アセトン(4 ml)を加え、不溶物をろ別後、酢酸エチルにより抽出し、有機層を水洗した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下溶媒を留去し、粗生成物として化合物(123) (2.30 g)を得た。
MS: 385 m/z[M+H]+
第三工程
化合物(123) (2.2 g) に10%塩酸/メタノール溶液(30 ml)を加え、室温下にて1.5時間攪拌を行った。減圧下溶媒を留去し2.0M炭酸カリウム水溶液を加え、塩基性とした後、酢酸エチル(100 ml)により抽出し、有機層を水洗した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。得られた粗生成物(2.25 g)にトルエン(30 ml) 及び水(15 ml)を加え氷浴にて冷却、攪拌下、炭酸カリウム(1.58 g)及びチオホスゲン(0.656 ml)を加え、室温下30分間攪拌を行った後、トルエンにより抽出し、有機層を水洗した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。得られた残渣にトルエン(30 ml)、塩化チオニル(1.25 ml)及びＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド(0.044 ml)を加え、80℃で加熱攪拌を行った。1.5時間後、減圧下溶媒を留去し氷水を加え、酢酸エチル(100 ml)により抽出し、有機層を水洗した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物(124)(1.26 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ:1.56 (3H, s), 2.54-2.64 (1H, m), 3.07-3.17 (1H, m), 3.29-3.38 (1H, m), 3.50-3.57 (1H, m), 8.13 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.44 (1H, d, J = 2.4 Hz).
第四工程
化合物(124) (1.26 g) にテトラヒドロフラン(12.6 ml)及び28%アンモニア水溶液(6.3 ml)を加え、室温攪拌を行った。1.5時間後、酢酸エチルエステルにより抽出し、飽和食塩水で洗浄後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧下溶媒を留去し、粗生成物として化合物(125) (1.13 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.70 (3H, s), 2.15-2.21 (1H, m), 2.52-2.58 (1H, m), 2.70-2.77 (1H, m), 3.05-3.11 (1H, m), 4.44 (2H, br s), 8.12 (1H, s), 8.34 (1H, s).
第五工程
化合物(125) (1.13 g) にテトラヒドロフラン(11.3 ml)及びジ−ｔ−ブチルジカーボネート(0.89 ml)を加え、室温攪拌を行った。1.0時間後、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート(1.13 ml)及び4−ジメチルアミノピリジン(0.086 g)を加え、さらに室温攪拌を行った。2.0時間後、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物(126)(1.59 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.53 (18H, s), 1.73 (3H, s), 1.90-1.97 (1H, m), 2.63-2.69 (1H, m), 2.93-2.99 (1H, m), 3.21-3.28 (1H, m), 8.24 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.36 (1H, d, J = 2.3 Hz).
第六工程
化合物(126) (2.00 g) に窒素気流下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(40 ml)を加え、氷浴にて冷却、攪拌下、ナトリウムメトキシド(2.074 g)を加え、室温攪拌を行った。1.5時間後、反応液を60℃に昇温して2時間攪拌した後、氷浴にて冷却、2N塩酸水溶液にて中和し、酢酸エチルエステルにより抽出し、2M炭酸カリウム水溶液及び食塩水で洗浄後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物(127)(1.69 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.52 (9H, s), 1.70 (3H, s), 1.96-2.03 (1H, m), 2.54-2.61 (1H, m), 2.80-2.85 (1H, m), 2.97-3.00 (1H, m), 3.97 (3H, s), 7.62 (1H, d, J = 1.5 Hz), 8.15 (1H, d, J = 1.5 Hz).
第七工程
化合物(127) (1.571 g)、トリスジベンジリデンアセトンジパラジウム(0.414 g)、ブチニルジ−1−アダマンチルホスフィン(0.324 g)を窒素気流下、トルエン(30 ml)に溶解し、室温下攪拌しながら、1.6Ｍリチウムヘキサメチルジシラジド/テトラヒドロフラン溶液(5.66 ml)を加えた。反応液を80 ℃に昇温して3時間攪拌した後、氷冷攪拌下、ジエチルエーテル、1N-塩酸水溶液を加えた。5分間攪拌した後、飽和炭酸ナトリウム水溶液を加えて中和した。酢酸エチルにより抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物(128)(1.55 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.52 (9H, s), 1.72 (3H, s), 1.86-1.93 (1H, m), 2.02 (2H, s), 2.52-2.59 (1H, m), 2.74-2.79 (1H, m), 3.13-3.18 (1H, m), 3.90 (3H, s), 6.96 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.59 (1H, d, J = 1.8 Hz).
第八工程
化合物(128) (0.20 g)、５−メチルピリジン−２−カルボン酸(0.10 g)及びO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N，N，N’，N’-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェイト（ＨＡＴＵ）(0.28 g)をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド(2 ml)に溶解し、トリエチルアミン(0.119 ml)を加え、室温下攪拌を行った。1.0時間後、2M炭酸カリウム水溶液を加え、酢酸エチルにより抽出し、食塩水で洗浄後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧下溶媒の留去を行った。得られた残渣をクロロホルム(4.0 ml)に溶解し、トリフルオロ酢酸(1.0 ml)を加え、室温下攪拌を行った。3.0時間後、減圧下溶媒を留去し2.0M炭酸カリウム水溶液を加え、塩基性とした後、酢酸エチルにより抽出し、有機層を水洗した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物680(0.096 g)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.47 (3H, s), 1.77-1.83 (1H, m), 2.34-2.39 (1H, m), 2.48-2.53 (1H, m), 2.63 (3H, s), 2.89-2.96 (1H, m), 3.90 (3H, s), 5.86 (2H, br s), 8.10 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.47 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.69 (1H, s), 9.14 (1H, s), 10.69 (1H, s).
第九工程
化合物680 (0.096 g)及びヨウ化ナトリウム(0.193 g)をアセトニトリル(5.0 ml)に溶解し、トリメチルシリルクロライド(0.164 ml)加え、室温下攪拌を行った。2.5時間後、ヨウ化ナトリウム(0.193 g)及びトリメチルシリルクロライド(0.164 ml)追加し、さらに室温下攪拌を行った。12時間後、2.0M炭酸カリウム水溶液を加え、酢酸エチルにより抽出し、有機層を水洗した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下溶媒を留去し、粗生成物として化合物681(0.073 g)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.52 (3H, s), 1.80-1.85 (1H, m), 2.62 (3H, s), 2.64-2.69 (2H, m), 2.96-3.01 (1H, m), 7.77 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.96 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.67 (1H, s), 9.10 (1H, s), 10.58 (1H, s).
第十工程
化合物681 (0.031 g)をテトラヒドロフラン(2.0 ml)に溶解し、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート(0.030 ml)を加え、室温攪拌を行った。1.5時間後、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート(0.030 ml)を追加し、さらに室温攪拌を行った。2.0時間後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド(0.5 ml)に溶解し、炭酸カリウム(23.9 mg)を加え、室温下攪拌しながら、ヨウ化メチル(12.2 mg)のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド(0.5 ml)溶液を加えた。3.0時間の室温攪拌後、ヨウ化メチル(11.05 mg)を追加し、さらに室温攪拌を行った。2.0時間後、食塩水を加え、酢酸エチルにより抽出し、有機層を水洗した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をクロロホルム(2.0 ml)に溶解し、トリフルオロ酢酸(0.5 ml)を加え、室温下攪拌を行った。3.0時間後、減圧下溶媒を留去し2.0M炭酸カリウム水溶液を加え、塩基性とした後、酢酸エチルにより抽出し、有機層を水洗した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物682(4.2 mg)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.46 (3H, s), 1.95-2.01 (1H, m), 2.33-2.39 (1H, m), 2.62 (3H, s), 2.64-2.69 (1H, m), 2.74 (3H, s), 2.92-2.98 (1H, m), 7.90 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.94-7.95 (1H, m), 8.67 (1H, s), 9.09 (1H, s), 10.57 (1H, s).
同様にしてその他の化合物を合成する。以下に構造式および物理恒数を示す。
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試験例 βセクレターゼ阻害作用の測定
96穴ハーフエリアプレート（黒色プレート；コースター社製）の各ウェルに48.5μlの基質ペプチド（Biotin-XSEVNLDAEFRHDSGC-Eu： X = ε-amino-n-capronic acid、 Eu = Europium cryptate）溶液を入れ、0.5μlの被検化合物(N,N´-ジメチルホルムアルデヒド溶液)および1μlのRecombinant human BACE-1 (R&D systems社製)をそれぞれ添加した後30℃にて3時間反応した。基質ペプチドはBiotin-XSEVNLDAEFRHDSGC（ペプチド研究所製）にCryptate TBPCOOH mono SMP（CIS bio international社製）を反応させることにより合成した。基質ペプチドの最終濃度は18 nM、 Recombinant human BACE-1の最終濃度は7.4 nMとし、反応バッファーには酢酸ナトリウム緩衝液（50 mM 酢酸ナトリウムpH 5.0、 0.008% Triton X-100）を用いた。反応終了後、リン酸緩衝液(150 mM K2HPO4-KH2PO4 pH 7.0、 0.008 % Triton X-100、 0.8 M KF)に溶解した8.0 μg/ml のStreptavidin-XL665 (CIS bio international社製)を各ウェルに50μlずつ添加し、30℃にて1時間静置した。その後、蛍光強度（励起波長 320 nM、測定波長 620 nMおよび665 nM）をワラック1420マルチラベルカウンター（Perkin Elmer life sciences社製）を用いて測定した。酵素活性は各測定波長のカウント率（10000 x Count 665/Count 620)から求め、酵素活性を50%阻害する用量(IC50)を算出した。被検物質のIC50値を表１３９および表１４０に示す。
Figure 0005383484
[表140]
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以下の化合物も同様の試験により、IC50値が１μM以下を示した。
化合物4、5、6、8、10、18、19、20、21、22、29、32、33、35、43、45、46、58、59、63、64、68、69、75、77、78、79、81、82、83、84、85、88、89、90、91、95、96、97、98、100、102、103、104、107、108、110、112、113、115、116、117、118、119、120、
121、123、124、125、127、131、132、133、134、135、142、143、144、145、148、152、157、158、162および165。
さらに化合物462、463、465、466、467、469、470、471、472、474、475、476、477、
479、480、482、483、485、486、487、489、490、492、493、495、496、499、500、501、503、504、506、507、508、509、510、511、512、515、516、518、519、520、522、523、524、527、528、529、531、532、533、536、538、539、540、541、542、545、546、547、548、549、550、552、553、554、555、556、557、558、560、561、562、564、565、567、568、569、570、571、572、573、574、575、578、581、582、583、584、586、587、590、592、595、596、600、601、602、603、604、605、606、609、612、613、637、644および
646もIC50値が１μM以下を示した。
さらなる試験の結果を、表１４１に示す。
[表141]
Figure 0005383484

以下の化合物も同様の試験により、IC50値が１μM以下を示した。
化合物647、648、649、650、651、653、654、656、657、658、659、661、663、666、
670、671、672、673、675、676、677、678、679、683、684、685、686、687、688、690、691、692、693、694、695、696、697、698、699、700、701および702。
製剤例１
以下の成分を含有する顆粒剤を製造する。
成分 式（Ｉ）で表わされる化合物 10mg
乳糖 700mg
コーンスターチ 274mg
HPC-L 16mg
1000mg
式（Ｉ）で表わされる化合物と乳糖を60メッシュのふるいに通す。コーンスターチを120メッシュのふるいに通す。これらをV型混合機にて混合する。混合末にHPC-L（低粘度ヒドロキシプロピルセルロース）水溶液を添加し、練合、造粒（押し出し造粒 孔径0.5〜1mm）、乾燥工程する。得られた乾燥顆粒を振動ふるい（12/60メッシュ）で櫛過し顆粒剤を得る。
製剤例２
以下の成分を含有するカプセル充填用顆粒剤を製造する。
成分 式（Ｉ）で表わされる化合物 15mg
乳糖 90mg
コーンスターチ 42mg
HPC-L 3mg
150mg
式（Ｉ）で表わされる化合物、乳糖を60メッシュのふるいに通す。コーンスターチを120メッシュのふるいに通す。これらを混合し、混合末にHPC-L溶液を添加して練合、造粒、乾燥する。得られた乾燥顆粒を整粒後、その150mgを4号硬ゼラチンカプセルに充填する。
製剤例３
以下の成分を含有する錠剤を製造する。
成分 式（Ｉ）で表わされる化合物 10mg
乳糖 90mg
微結晶セルロース 30mg
CMC-Na 15mg
ステアリン酸マグネシウム 5mg
150mg
式（Ｉ）で表わされる化合物、乳糖、微結晶セルロース、CMC-Na（カルボキシメチルセルロース ナトリウム塩）を60メッシュのふるいに通し、混合する。混合末にステアリン酸マグネシウム混合し、製錠用混合末を得る。本混合末を直打し、150mgの錠剤を得る。
製剤例４
以下の成分を加温混合後、滅菌して注射剤とした。
成分 式（Ｉ）で示される化合物 3 mg
非イオン界面活性剤 15 mg
注射用精製水 1 ml
本発明に係る化合物は、アミロイドβタンパク質の産生、分泌および／または沈着により誘発される疾患の治療剤として有用な医薬となり得る。

Claims (14)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 0005383484
     （式中、環Ａは
    Figure 0005383484
     （式中、環Ａ’はピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、インダゾリル、インドリジニル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、プリニル、プテリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジル、ピラゾロピリジル、トリアゾロピリジル、イミダゾチアゾリル、ピラジノピリダジニル、カルバゾリル、アクリジニルまたはイミダゾキノリルであり、
    Ｇは
    Figure 0005383484
     （式中、Ｒ ５ は水素、低級アルキルまたはアシルであり、
    Ｒ ６ は置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニルまたは置換基を有していてもよい低級アルキニルであり、
    Ｗ １ はＯまたはＳであり、
    Ｗ ２ はＯ、ＳまたはＮＲ ５ であり、
    Ａｋは置換基を有していてもよい低級アルキレン、置換基を有していてもよい低級アルケニレンまたは置換基を有していてもよい低級アルキニレンであり、
    環Ｂは置換基を有していてもよい炭素環式基または置換基を有していてもよい複素環式基であり、各々のＲ ５ は異なっていてもよい）であり、
    Ｒ ４ は各々独立してハロゲン、低級アルコキシ、低級アルキルアミノ、低級アルキルチオ、オキソまたは低級アルキレンジオキシであり、
    ｎは０〜２の整数であり、各々のＲ ４ は異なっていてもよい）
    であり、
    Ｒ１は置換基を有していてもよい低級アルキルであり、
    Ｒ２ａおよびＲ２ｂは各々独立して水素、低級アルキルまたはアシルであり、
    Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３cおよびＲ３dは各々独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、またはアミノである）
    で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  2. 環Ａ’が含窒素芳香族複素単環式基である、請求項１記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  3. 式（Ｉ）：
    Figure 0005383484
     （式中、環Ａは
    Figure 0005383484
     （式中、環Ａ’は含窒素芳香族複素環単環式基であり、
    Ｇは
    Figure 0005383484
     （式中、Ｒ５は水素、低級アルキルまたはアシルであり、
    Ｗ１はＯであり、
    環Ｂは置換基を有していてもよい炭素環式基または置換基を有していてもよい複素環式基である）
    であり、
    Ｒ４はハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、ハロゲノ低級アルキル、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、アシルアミノまたは低級アルキルチオであり、ｎは０〜２の整数であり、各々のＲ４は異なっていてもよい）
    であり、
    Ｒ１は置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよい炭素環式基または置換基を有していてもよい複素環式基であり、
    Ｒ２ａおよびＲ２ｂは各々独立して水素、置換基を有していてもよい低級アルキルまたは置換基を有していてもよいアシルであり、
    Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３cおよびＲ３dは各々独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよいアシル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよい炭素環低級アルキル、置換基を有していてもよい複素環低級アルキル、置換基を有していてもよい炭素環低級アルコキシ、置換基を有していてもよい複素環低級アルコキシ、置換基を有していてもよいアラルキル、置換基を有していてもよいヘテロアラルキル、置換基を有していてもよいアラルキルオキシ、置換基を有していてもよいヘテロアラルキルオキシ、置換基を有していてもよい低級アルキルチオ、カルボキシ、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル、置換基を有していてもよいアミノ、置換基を有していてもよいカルバモイル、置換基を有していてもよい炭素環式基または置換基を有していてもよい複素環式基であるか、Ｒ３ａおよびＲ３ｂまたはＲ３cおよびＲ３dが、結合する炭素原子と一緒になって炭素環を形成するかし、またはオキソを形成する）
    で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  4. Ｒ１が炭素数１〜３のアルキルである、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  5. Ｒ２ａおよびＲ２ｂが共に水素である、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  6. Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３cおよびＲ３dが全て水素である、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  7. Ｒ３ａおよびＲ３ｂが、ハロゲンまたは低級アルキルから選ばれる同一の置換基である請求項１、２および４〜６のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  8. Ｒ３ａおよびＲ３ｂが、ハロゲンまたは置換基を有していてもよい低級アルキルから選ばれる同一の置換基である請求項３記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  9. Ｒ３cおよびＲ３dが、ハロゲンまたは低級アルキルから選ばれる同一の置換基である請求項１、２および４〜８のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  10. Ｒ３cおよびＲ３dが、ハロゲンまたは置換基を有していてもよい低級アルキルから選ばれる同一の置換基である請求項３または８のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  11. Ｒ３ａおよびＲ３ｂ、またはＲ３cおよびＲ３dが、結合する炭素原子と一緒になって炭素環を形成する請求項３記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  12. 請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を有効成分とすることを特徴とする、医薬組成物。
  13. 請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を有効成分とすることを特徴とする、ＢＡＣＥ１阻害活性を有する医薬組成物。
  14. ＢＡＣＥ１に起因する疾患の治療のための医薬を製造するための、請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物の使用。
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