RU2684637C1 - Производные тетрагидробензимидазола в качестве модуляторов активности tnf - Google Patents
Производные тетрагидробензимидазола в качестве модуляторов активности tnf Download PDFInfo
- Publication number
- RU2684637C1 RU2684637C1 RU2016126659A RU2016126659A RU2684637C1 RU 2684637 C1 RU2684637 C1 RU 2684637C1 RU 2016126659 A RU2016126659 A RU 2016126659A RU 2016126659 A RU2016126659 A RU 2016126659A RU 2684637 C1 RU2684637 C1 RU 2684637C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- alkyl
- methyl
- optionally substituted
- carboxy
- compound
- Prior art date
Links
- 230000000694 effects Effects 0.000 title claims abstract description 10
- OJHWPOJTJKJBLA-UHFFFAOYSA-N 2,3,3a,4-tetrahydro-1h-benzimidazole Chemical class C1C=CC=C2NCNC21 OJHWPOJTJKJBLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 44
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 claims abstract description 35
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 claims abstract description 35
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 5
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims abstract description 4
- JJTBITRBGKQAGM-UHFFFAOYSA-N [1-[(2,5-dimethylphenyl)methyl]-4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazol-2-yl]-pyridin-4-ylmethanol Chemical compound CC1=CC=C(C)C(CN2C(=NC=3CCCCC=32)C(O)C=2C=CN=CC=2)=C1 JJTBITRBGKQAGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 228
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 15
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 abstract 1
- -1 nitro, hydroxy Chemical group 0.000 description 902
- SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M sodium;6-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)amino]hexanoate Chemical group [Na+].COC1=CC(C(=O)NCCCCCC([O-])=O)=CC(OC)=C1OC SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 157
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 122
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 100
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 100
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 94
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 73
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 66
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 63
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 50
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 50
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 49
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 48
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 48
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 47
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 description 45
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 44
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 40
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 36
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 33
- 125000004739 (C1-C6) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 32
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 32
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 31
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 31
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 29
- 239000002585 base Substances 0.000 description 29
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 28
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 28
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 28
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 26
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 25
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 25
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 23
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 23
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 description 22
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 22
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 22
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 21
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 21
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 20
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 20
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 20
- 125000006718 (C3-C7) heterocycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 19
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 18
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 18
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 18
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 description 17
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 17
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 17
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 16
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 15
- 125000004205 trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 125000005213 alkyl heteroaryl group Chemical group 0.000 description 14
- 125000004786 difluoromethoxy group Chemical group [H]C(F)(F)O* 0.000 description 14
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 14
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 14
- 125000004750 (C1-C6) alkylaminosulfonyl group Chemical group 0.000 description 13
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 description 13
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 13
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 13
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 13
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 13
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 13
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229930182480 glucuronide Natural products 0.000 description 12
- 150000008134 glucuronides Chemical class 0.000 description 12
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 12
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 12
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 12
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 11
- 125000004845 (C1-C6) alkylsulfonylamino group Chemical group 0.000 description 11
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 11
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 11
- 125000004457 alkyl amino carbonyl group Chemical group 0.000 description 11
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 11
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 11
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 11
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 11
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 11
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 11
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 11
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 10
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 10
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 10
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 10
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 10
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 10
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 10
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 10
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 10
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 10
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 10
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 10
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 10
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 10
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 10
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 description 9
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 9
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 9
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 9
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 9
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 9
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 9
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 description 8
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 8
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 8
- 125000005215 cycloalkylheteroaryl group Chemical group 0.000 description 8
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 8
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 8
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 8
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 8
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 8
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000004618 benzofuryl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 7
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 7
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 7
- 125000006263 dimethyl aminosulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 7
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 7
- 125000006261 methyl amino sulfonyl group Chemical group [H]N(C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 7
- 125000005476 oxopyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 7
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 7
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 7
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 7
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 7
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 7
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 6
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 description 6
- 125000006310 cycloalkyl amino group Chemical group 0.000 description 6
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 6
- NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N dess–martin periodinane Chemical compound C1=CC=C2I(OC(=O)C)(OC(C)=O)(OC(C)=O)OC(=O)C2=C1 NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000006870 function Effects 0.000 description 6
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 6
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- 125000004458 methylaminocarbonyl group Chemical group [H]N(C(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 6
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 6
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 6
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 6
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 6
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 6
- IVDFJHOHABJVEH-UHFFFAOYSA-N pinacol Chemical compound CC(C)(O)C(C)(C)O IVDFJHOHABJVEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 6
- 125000004738 (C1-C6) alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 5
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 5
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 5
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 5
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 5
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 5
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 5
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 5
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 5
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 5
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 5
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 5
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 5
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 5
- 125000004851 cyclopentylmethyl group Chemical group C1(CCCC1)C* 0.000 description 5
- 125000006001 difluoroethyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 5
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 5
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 5
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 5
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 5
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 5
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 5
- 230000003040 nociceptive effect Effects 0.000 description 5
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 5
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 5
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 5
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 5
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 description 4
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 4
- 101000611183 Homo sapiens Tumor necrosis factor Proteins 0.000 description 4
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 4
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 4
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 4
- 150000001602 bicycloalkyls Chemical group 0.000 description 4
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- XJHCXCQVJFPJIK-UHFFFAOYSA-M caesium fluoride Chemical compound [F-].[Cs+] XJHCXCQVJFPJIK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 4
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 4
- 125000006254 cycloalkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 4
- NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L cyclopenta-1,4-dien-1-yl(diphenyl)phosphane;dichloropalladium;iron(2+) Chemical compound [Fe+2].Cl[Pd]Cl.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 4
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 102000057041 human TNF Human genes 0.000 description 4
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000771 oncological effect Effects 0.000 description 4
- 230000010287 polarization Effects 0.000 description 4
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KAWYASGZISVRAL-UHFFFAOYSA-N 4,5,6,7-tetrahydro-1h-benzimidazole Chemical class C1CCCC2=C1N=CN2 KAWYASGZISVRAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- USVZHTBPMMSRHY-UHFFFAOYSA-N 8-[(6-bromo-1,3-benzodioxol-5-yl)sulfanyl]-9-[2-(2-chlorophenyl)ethyl]purin-6-amine Chemical compound C=1C=2OCOC=2C=C(Br)C=1SC1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1CCC1=CC=CC=C1Cl USVZHTBPMMSRHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000030760 Anaemia of chronic disease Diseases 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 3
- 102000003945 NF-kappa B Human genes 0.000 description 3
- 108010057466 NF-kappa B Proteins 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 3
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 206010064930 age-related macular degeneration Diseases 0.000 description 3
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000006620 amino-(C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- 125000003725 azepanyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004566 azetidin-1-yl group Chemical group N1(CCC1)* 0.000 description 3
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 3
- 125000000068 chlorophenyl group Chemical group 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000004850 cyclobutylmethyl group Chemical group C1(CCC1)C* 0.000 description 3
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 3
- 125000005959 diazepanyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 125000005805 dimethoxy phenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 description 3
- 125000004366 heterocycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004464 hydroxyphenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 3
- 208000002780 macular degeneration Diseases 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 3
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 3
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 3
- 208000025113 myeloid leukemia Diseases 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 230000003448 neutrophilic effect Effects 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 3
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 3
- UGOMMVLRQDMAQQ-UHFFFAOYSA-N xphos Chemical group CC(C)C1=CC(C(C)C)=CC(C(C)C)=C1C1=CC=CC=C1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 UGOMMVLRQDMAQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-VKHMYHEASA-N (+)-propylene glycol Chemical compound C[C@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- UDGKZGLPXCRRAM-UHFFFAOYSA-N 1,2,5-thiadiazole Chemical compound C=1C=NSN=1 UDGKZGLPXCRRAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTFIVUDBNACUBN-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-trinitro-1,3,5-triazinane Chemical compound [O-][N+](=O)N1CN([N+]([O-])=O)CN([N+]([O-])=O)C1 XTFIVUDBNACUBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N 1,3-propanediol Substances OCCCO YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940035437 1,3-propanediol Drugs 0.000 description 2
- HUTNOYOBQPAKIA-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazin-2-one Chemical compound OC1=CN=CC=N1 HUTNOYOBQPAKIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CN=C1C HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JWYOAMOZLZXDER-UHFFFAOYSA-N 2-azaniumylcyclopentane-1-carboxylate Chemical compound NC1CCCC1C(O)=O JWYOAMOZLZXDER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001731 2-cyanoethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])([H])C#N 0.000 description 2
- MTAODLNXWYIKSO-UHFFFAOYSA-N 2-fluoropyridine Chemical compound FC1=CC=CC=N1 MTAODLNXWYIKSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IWTFOFMTUOBLHG-UHFFFAOYSA-N 2-methoxypyridine Chemical compound COC1=CC=CC=N1 IWTFOFMTUOBLHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OIGXNHYFKZCTCH-UHFFFAOYSA-N 2-methylsulfonylpyrimidine Chemical compound CS(=O)(=O)C1=NC=CC=N1 OIGXNHYFKZCTCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LHTRDKSSYLTNNW-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-2-piperidin-1-ylpyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound C(#N)C=1C(=NC(=NC=1)N1CCCCC1)C LHTRDKSSYLTNNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004382 Amylase Substances 0.000 description 2
- 102000013142 Amylases Human genes 0.000 description 2
- 108010065511 Amylases Proteins 0.000 description 2
- 125000005947 C1-C6 alkylsulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 108010029697 CD40 Ligand Proteins 0.000 description 2
- 102100032937 CD40 ligand Human genes 0.000 description 2
- BOBCVSAFUVCMHX-UHFFFAOYSA-N CN=S(=O)C Chemical compound CN=S(=O)C BOBCVSAFUVCMHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000017701 Endocrine disease Diseases 0.000 description 2
- 108010008165 Etanercept Proteins 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000005777 Lupus Nephritis Diseases 0.000 description 2
- 208000035490 Megakaryoblastic Acute Leukemia Diseases 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N Methyl acrylate Chemical compound COC(=O)C=C BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 description 2
- KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N N,N,N',N'-tetramethylethylenediamine Chemical compound CN(C)CCN(C)C KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108700008625 Reporter Genes Proteins 0.000 description 2
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 2
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 2
- 208000013593 acute megakaryoblastic leukemia Diseases 0.000 description 2
- 208000020700 acute megakaryocytic leukemia Diseases 0.000 description 2
- 125000005090 alkenylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003806 alkyl carbonyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 125000006598 aminocarbonylamino group Chemical group 0.000 description 2
- 235000019418 amylase Nutrition 0.000 description 2
- 125000001769 aryl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N binap Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C(=C2C=CC=CC2=CC=1)C=1C2=CC=CC=C2C=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 125000004799 bromophenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 125000001047 cyclobutenyl group Chemical group C1(=CCC1)* 0.000 description 2
- 125000006637 cyclobutyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001162 cycloheptenyl group Chemical group C1(=CCCCCC1)* 0.000 description 2
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-N cyclohexanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCCC1 NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 2
- 125000006255 cyclopropyl carbonyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 125000004188 dichlorophenyl group Chemical group 0.000 description 2
- CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N diethylaminosulfur trifluoride Substances CCN(CC)S(F)(F)F CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000006222 dimethylaminomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000002875 fluorescence polarization Methods 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 2
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 2
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 2
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229940079865 intestinal antiinfectives imidazole derivative Drugs 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 2
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 2
- 125000006216 methylsulfinyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)=O 0.000 description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- OUMGIYIBWRLOAF-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyrimidin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=NC=CC=N1 OUMGIYIBWRLOAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SLCVBVWXLSEKPL-UHFFFAOYSA-N neopentyl glycol Chemical compound OCC(C)(C)CO SLCVBVWXLSEKPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N palladium(II) acetate Substances [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 229920000166 polytrimethylene carbonate Polymers 0.000 description 2
- 230000034190 positive regulation of NF-kappaB transcription factor activity Effects 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004621 quinuclidinyl group Chemical group N12C(CC(CC1)CC2)* 0.000 description 2
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 2
- 238000003571 reporter gene assay Methods 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N silver oxide Chemical compound [O-2].[Ag+].[Ag+] NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 125000002769 thiazolinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004571 thiomorpholin-4-yl group Chemical group N1(CCSCC1)* 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N tris(2-methylphenyl)phosphane Chemical compound CC1=CC=CC=C1P(C=1C(=CC=CC=1)C)C1=CC=CC=C1C COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- UKSZBOKPHAQOMP-SVLSSHOZSA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 UKSZBOKPHAQOMP-SVLSSHOZSA-N 0.000 description 1
- JRHPOFJADXHYBR-HTQZYQBOSA-N (1r,2r)-1-n,2-n-dimethylcyclohexane-1,2-diamine Chemical compound CN[C@@H]1CCCC[C@H]1NC JRHPOFJADXHYBR-HTQZYQBOSA-N 0.000 description 1
- FYCRNRZIEVLZDO-BYPYZUCNSA-N (2s)-morpholin-4-ium-2-carboxylate Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CNCCO1 FYCRNRZIEVLZDO-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- XJLSEXAGTJCILF-RXMQYKEDSA-N (R)-nipecotic acid zwitterion Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCNC1 XJLSEXAGTJCILF-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- MHCVCKDNQYMGEX-UHFFFAOYSA-N 1,1'-biphenyl;phenoxybenzene Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 MHCVCKDNQYMGEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004607 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl group Chemical group N1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005943 1,2,3,6-tetrahydropyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-1,1,2,2-tetrafluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(F)Cl DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPPLBCQXWDBQFS-UHFFFAOYSA-N 1,4-diazepan-5-one Chemical compound O=C1CCNCCN1 QPPLBCQXWDBQFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDOVLWQBFFJETK-UHFFFAOYSA-N 1,4-thiazinane 1,1-dioxide Chemical compound O=S1(=O)CCNCC1 NDOVLWQBFFJETK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FOGMZJSGTOBOIK-UHFFFAOYSA-N 1-(3,6-dihydro-2h-pyridin-1-yl)ethanone Chemical compound CC(=O)N1CCC=CC1 FOGMZJSGTOBOIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJQJJFZHAQFTDZ-UHFFFAOYSA-N 1-(azaniumylmethyl)cyclopropane-1-carboxylate Chemical compound NCC1(C(O)=O)CC1 MJQJJFZHAQFTDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBOOVOATWINAQC-UHFFFAOYSA-N 1-[(2,5-dimethylphenyl)methyl]-4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazole Chemical compound CC1=C(C=C(C=C1)C)CN1C=NC2=C1CCCC2 WBOOVOATWINAQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVHCSISUKCWWMA-UHFFFAOYSA-N 1-[(2,5-dimethylphenyl)methyl]-6-[4-(piperazin-1-ylmethyl)phenyl]-2-(pyridin-4-ylmethyl)benzimidazole Chemical compound CC1=C(CN2C(=NC3=C2C=C(C=C3)C3=CC=C(C=C3)CN3CCNCC3)CC3=CC=NC=C3)C=C(C=C1)C FVHCSISUKCWWMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQQSYPZAPHRXRY-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxyazetidine Chemical compound ON1CCC1 ZQQSYPZAPHRXRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIKKWAFPIAKOBD-UHFFFAOYSA-N 1-methoxy-2-(2-methoxyethylsulfanyl)ethane Chemical compound COCCSCCOC QIKKWAFPIAKOBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZAKLGGGMWORRT-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperazine Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCNCC1 ZZAKLGGGMWORRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNDJHEWLYGJJCY-UHFFFAOYSA-N 1-pyridin-3-ylpiperazine Chemical compound C1CNCCN1C1=CC=CN=C1 DNDJHEWLYGJJCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PECXPZGFZFGDRD-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)-1,4-dimethylbenzene Chemical compound CC1=CC=C(C)C(CCl)=C1 PECXPZGFZFGDRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazolidone Chemical compound O=C1NCCO1 IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- NDYSZMPBBRYBQJ-UHFFFAOYSA-N 2-cyclobutyloxolane Chemical compound C1CCC1C1OCCC1 NDYSZMPBBRYBQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- APOYTRAZFJURPB-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-n-(2-methoxyethyl)-n-(trifluoro-$l^{4}-sulfanyl)ethanamine Chemical compound COCCN(S(F)(F)F)CCOC APOYTRAZFJURPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASUDFOJKTJLAIK-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyethanamine Chemical compound COCCN ASUDFOJKTJLAIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- FOEMIZSFFWGXHX-UHFFFAOYSA-N 2-methylsulfanylpyrimidine Chemical compound CSC1=NC=CC=N1 FOEMIZSFFWGXHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEACJMVNYZDSKR-UHFFFAOYSA-N 2-octyldodecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCC(CO)CCCCCCCC LEACJMVNYZDSKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZRODMZSMBWYDR-UHFFFAOYSA-N 2-piperazin-1-ium-1-ylpropanoate Chemical compound OC(=O)C(C)N1CCNCC1 ZZRODMZSMBWYDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAGROJPXACRRDT-UHFFFAOYSA-N 2-piperidin-1-ylpyrimidine Chemical compound C1CCCCN1C1=NC=CC=N1 IAGROJPXACRRDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IFZZDINNCWFGEO-UHFFFAOYSA-N 2-propan-2-yloxypyridine Chemical compound CC(C)OC1=CC=CC=N1 IFZZDINNCWFGEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- AKUSZFPCJFNRSZ-UHFFFAOYSA-N 3,4-dimethyl-1,2-oxazole Chemical compound CC1=CON=C1C AKUSZFPCJFNRSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLLSSTJTARJLHK-UHFFFAOYSA-N 3-aminocyclopentane-1-carboxylic acid Chemical compound NC1CCC(C(O)=O)C1 MLLSSTJTARJLHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJQNJRRDTPULTL-UHFFFAOYSA-N 3-azabicyclo[3.2.1]octane Chemical compound C1C2CCC1CNC2 CJQNJRRDTPULTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 description 1
- FWOPJXVQGMZKEP-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-2h-indazole Chemical compound C1=CC=CC2=C(C)NN=C21 FWOPJXVQGMZKEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSEHHYMPNZWTGQ-UHFFFAOYSA-N 3-piperazin-4-ium-1-ylpropanoate Chemical compound OC(=O)CCN1CCNCC1 RSEHHYMPNZWTGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- FNVMYJMQMQSCHW-UHFFFAOYSA-N 4-(2h-tetrazol-5-yl)piperidine Chemical compound C1CNCCC1C1=NN=NN1 FNVMYJMQMQSCHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEMKRPMCWUWLEF-UHFFFAOYSA-N 4-(nitromethyl)-2-piperidin-1-ylpyrimidin-5-ol Chemical compound OC=1C(=NC(=NC=1)N1CCCCC1)C[N+](=O)[O-] NEMKRPMCWUWLEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- YZYITQLVTIATIU-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-2-piperidin-1-ylpyrimidine-5-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(OC)=NC(N2CCCCC2)=N1 YZYITQLVTIATIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SEYZLHCUHWFKSO-UHFFFAOYSA-N 5-amino-2-piperidin-1-ylpyrimidine-4-carboxylic acid Chemical compound NC=1C(=NC(=NC1)N1CCCCC1)C(=O)O SEYZLHCUHWFKSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZTDTCNHAFUJOG-UHFFFAOYSA-N 6-carboxyfluorescein Chemical class C12=CC=C(O)C=C2OC2=CC(O)=CC=C2C11OC(=O)C2=CC=C(C(=O)O)C=C21 BZTDTCNHAFUJOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000036762 Acute promyelocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 1
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000013 Ammonium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000009137 Behcet syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 description 1
- 208000011691 Burkitt lymphomas Diseases 0.000 description 1
- VHCNCJXIGGEKOL-UHFFFAOYSA-N C(#N)C=1C(=NC=CC1)C.CC1=NC=CC=N1.C(#N)C1=NC=CC=C1 Chemical compound C(#N)C=1C(=NC=CC1)C.CC1=NC=CC=N1.C(#N)C1=NC=CC=C1 VHCNCJXIGGEKOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSYVQGYIDIQWJU-UHFFFAOYSA-N CN=[SH2]=O Chemical compound CN=[SH2]=O DSYVQGYIDIQWJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXAFTSPGEPJXCF-UHFFFAOYSA-N COC=1C(=NC(=NC1)N1CCCCC1)C(=O)OC Chemical compound COC=1C(=NC(=NC1)N1CCCCC1)C(=O)OC WXAFTSPGEPJXCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010007572 Cardiac hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000006029 Cardiomegaly Diseases 0.000 description 1
- QDHHCQZDFGDHMP-UHFFFAOYSA-N Chloramine Chemical compound ClN QDHHCQZDFGDHMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010012688 Diabetic retinal oedema Diseases 0.000 description 1
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 1
- 206010013801 Duchenne Muscular Dystrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 102100022404 E3 ubiquitin-protein ligase Midline-1 Human genes 0.000 description 1
- 101710102210 E3 ubiquitin-protein ligase Midline-1 Proteins 0.000 description 1
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 208000031637 Erythroblastic Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000036566 Erythroleukaemia Diseases 0.000 description 1
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 1
- 206010057671 Female sexual dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 201000010915 Glioblastoma multiforme Diseases 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 206010018374 Glomerulonephritis minimal lesion Diseases 0.000 description 1
- 208000003807 Graves Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000015023 Graves' disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 208000002250 Hematologic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 1
- 208000021519 Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010021245 Idiopathic thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 description 1
- 206010059176 Juvenile idiopathic arthritis Diseases 0.000 description 1
- GDFAOVXKHJXLEI-UHFFFAOYSA-N L-N-Boc-N-methylalanine Natural products CNC(C)C(O)=O GDFAOVXKHJXLEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 description 1
- 208000004883 Lipoid Nephrosis Diseases 0.000 description 1
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000028018 Lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000001145 Metabolic Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000029725 Metabolic bone disease Diseases 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 1
- 101000574441 Mus musculus Alkaline phosphatase, germ cell type Proteins 0.000 description 1
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDFAOVXKHJXLEI-VKHMYHEASA-N N-methyl-L-alanine Chemical compound C[NH2+][C@@H](C)C([O-])=O GDFAOVXKHJXLEI-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical class CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 1
- HGDMBGKWWOTLBI-UHFFFAOYSA-N OCC=1C(=NC(=NC1)N1CCCCC1)C.OC=1C(=NC(=NC1)N1CCCCC1)C(F)(F)F Chemical compound OCC=1C(=NC(=NC1)N1CCCCC1)C.OC=1C(=NC(=NC1)N1CCCCC1)C(F)(F)F HGDMBGKWWOTLBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 206010049088 Osteopenia Diseases 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 208000007452 Plasmacytoma Diseases 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 208000033826 Promyelocytic Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010038934 Retinopathy proliferative Diseases 0.000 description 1
- 241000220317 Rosa Species 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- 208000021386 Sjogren Syndrome Diseases 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N Sorbitan monostearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000389 T-cell leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000028530 T-cell lymphoblastic leukemia/lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 206010042971 T-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000027585 T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 101710187743 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 1A Proteins 0.000 description 1
- 102100033732 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 1A Human genes 0.000 description 1
- 101710187830 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 1B Proteins 0.000 description 1
- 102100033733 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 1B Human genes 0.000 description 1
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZUSWDTWYONAOPH-UHFFFAOYSA-N [2-(trifluoromethyl)phenyl]hydrazine;hydrochloride Chemical group [Cl-].[NH3+]NC1=CC=CC=C1C(F)(F)F ZUSWDTWYONAOPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000000690 abdominal obesity-metabolic syndrome Diseases 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical group 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 208000021841 acute erythroid leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000037833 acute lymphoblastic T-cell leukemia Diseases 0.000 description 1
- 229960002964 adalimumab Drugs 0.000 description 1
- YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N adams's catalyst Chemical compound O=[Pt]=O YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 208000011341 adult acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000005456 alcohol based solvent Substances 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001345 alkine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000004694 alkoxyaminocarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000012538 ammonium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 230000000931 anti-neutrophil effect Effects 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 201000003710 autoimmune thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 description 1
- 239000003899 bactericide agent Substances 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003354 benzotriazolyl group Chemical group N1N=NC2=C1C=CC=C2* 0.000 description 1
- 125000004622 benzoxazinyl group Chemical group O1NC(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- GPRLTFBKWDERLU-UHFFFAOYSA-N bicyclo[2.2.2]octane Chemical compound C1CC2CCC1CC2 GPRLTFBKWDERLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 1
- IAQRGUVFOMOMEM-UHFFFAOYSA-N but-2-ene Chemical group CC=CC IAQRGUVFOMOMEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNRMTGGDHLBXQZ-UHFFFAOYSA-N buta-1,2-diene Chemical group CC=C=C QNRMTGGDHLBXQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001244 carboxylic acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical group 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 229960003115 certolizumab pegol Drugs 0.000 description 1
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 description 1
- 229940081733 cetearyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 1
- 229960002152 chlorhexidine acetate Drugs 0.000 description 1
- HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N chloroethane Chemical group CCCl HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 208000024207 chronic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- JZCCFEFSEZPSOG-UHFFFAOYSA-L copper(II) sulfate pentahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.[Cu+2].[O-]S([O-])(=O)=O JZCCFEFSEZPSOG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000004802 cyanophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 201000011190 diabetic macular edema Diseases 0.000 description 1
- 125000004987 dibenzofuryl group Chemical group C1(=CC=CC=2OC3=C(C21)C=CC=C3)* 0.000 description 1
- 125000004988 dibenzothienyl group Chemical group C1(=CC=CC=2SC3=C(C21)C=CC=C3)* 0.000 description 1
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 1
- NRNFKRFWZQQDMD-UHFFFAOYSA-M dichloromethylidene(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)=C(Cl)Cl NRNFKRFWZQQDMD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940087091 dichlorotetrafluoroethane Drugs 0.000 description 1
- MXFYYFVVIIWKFE-UHFFFAOYSA-N dicyclohexyl-[2-[2,6-di(propan-2-yloxy)phenyl]phenyl]phosphane Chemical compound CC(C)OC1=CC=CC(OC(C)C)=C1C1=CC=CC=C1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 MXFYYFVVIIWKFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004212 difluorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005043 dihydropyranyl group Chemical group O1C(CCC=C1)* 0.000 description 1
- 125000005072 dihydrothiopyranyl group Chemical group S1C(CCC=C1)* 0.000 description 1
- IPZJQDSFZGZEOY-UHFFFAOYSA-N dimethylmethylene Chemical group C[C]C IPZJQDSFZGZEOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000007876 drug discovery Methods 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 229940073621 enbrel Drugs 0.000 description 1
- 150000002085 enols Chemical class 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003759 ester based solvent Substances 0.000 description 1
- 238000010931 ester hydrolysis Methods 0.000 description 1
- 229960000403 etanercept Drugs 0.000 description 1
- 239000004210 ether based solvent Substances 0.000 description 1
- MEPPMPQOLYUQMQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(hydroxymethyl)-2-piperidin-1-ylpyrimidine-5-carboxylate Chemical compound C(C)OC(=O)C=1C(=NC(=NC1)N1CCCCC1)CO MEPPMPQOLYUQMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSPVHAUJXLGZHP-UHFFFAOYSA-N ethyl piperidine-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)N1CCCCC1 YSPVHAUJXLGZHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005816 fluoropropyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 201000003444 follicular lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000000417 fungicide Substances 0.000 description 1
- 208000010749 gastric carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 1
- 229960001743 golimumab Drugs 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 201000009277 hairy cell leukemia Diseases 0.000 description 1
- UBHWBODXJBSFLH-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol;octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO.CCCCCCCCCCCCCCCCCCO UBHWBODXJBSFLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N hydroxidooxidocarbon(.) Chemical group O[C]=O ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000006301 indolyl methyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000000509 infertility Diseases 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 231100000535 infertility Toxicity 0.000 description 1
- 229960000598 infliximab Drugs 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005969 isothiazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000002215 juvenile rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 206010023332 keratitis Diseases 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- HXEACLLIILLPRG-RXMQYKEDSA-N l-pipecolic acid Natural products OC(=O)[C@H]1CCCCN1 HXEACLLIILLPRG-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 239000003509 long acting drug Substances 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 1
- 208000003747 lymphoid leukemia Diseases 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 206010027191 meningioma Diseases 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- RTWNYYOXLSILQN-UHFFFAOYSA-N methanediamine Chemical compound NCN RTWNYYOXLSILQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- IZDROVVXIHRYMH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic anhydride Chemical compound CS(=O)(=O)OS(C)(=O)=O IZDROVVXIHRYMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 125000006525 methoxy ethyl amino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- LWSKIXKMKBBZAS-UHFFFAOYSA-N methyl 4-methyl-2-piperidin-1-ylpyrimidine-5-carboxylate Chemical compound N1=C(C)C(C(=O)OC)=CN=C1N1CCCCC1 LWSKIXKMKBBZAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGEYNHXHVVYOSK-UHFFFAOYSA-N methyl azetidine-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1CNC1 WGEYNHXHVVYOSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZXGZAJMDLJLMF-UHFFFAOYSA-N methylaminomethanol Chemical compound CNCO IZXGZAJMDLJLMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004372 methylthioethyl group Chemical group [H]C([H])([H])SC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 229940042472 mineral oil Drugs 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- SEBNPZMOBUCYCA-UHFFFAOYSA-N morpholin-4-ylmethanol Chemical compound OCN1CCOCC1 SEBNPZMOBUCYCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 201000006938 muscular dystrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004923 naphthylmethyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C* 0.000 description 1
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 230000010807 negative regulation of binding Effects 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000626 neurodegenerative effect Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006501 nitrophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N nonane Chemical compound CCCCCCCCC BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013110 organic ligand Substances 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000003209 petroleum derivative Substances 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004344 phenylpropyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N picolinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=N1 SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXEACLLIILLPRG-UHFFFAOYSA-N pipecolic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCCN1 HXEACLLIILLPRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWELDVXSEVIIGI-UHFFFAOYSA-N piperazin-2-one Chemical compound O=C1CNCCN1 IWELDVXSEVIIGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLKRMXAWABTWSH-UHFFFAOYSA-N piperidine-1-sulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)N1CCCCC1 FLKRMXAWABTWSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001818 polyoxyethylene sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000010989 polyoxyethylene sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229940113124 polysorbate 60 Drugs 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000011533 pre-incubation Methods 0.000 description 1
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 1
- 238000004237 preparative chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- MCSINKKTEDDPNK-UHFFFAOYSA-N propyl propionate Chemical compound CCCOC(=O)CC MCSINKKTEDDPNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 201000001514 prostate carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 125000001042 pteridinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=NC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- UCBCBMOOIZMOTR-UHFFFAOYSA-N pyrazine;pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1.C1=CN=CC=N1 UCBCBMOOIZMOTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTMBWNZJOQBTBK-UHFFFAOYSA-N pyridin-4-ylmethanol Chemical compound OCC1=CC=NC=C1 PTMBWNZJOQBTBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGUWFUQJCDRPTL-UHFFFAOYSA-N pyridine-4-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=NC=C1 BGUWFUQJCDRPTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQSBVBURTZTVJQ-UHFFFAOYSA-N pyridine;pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1.C1=CC=NC=C1 JQSBVBURTZTVJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006513 pyridinyl methyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 208000013223 septicemia Diseases 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 208000012201 sexual and gender identity disease Diseases 0.000 description 1
- 208000015891 sexual disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 229910001923 silver oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940068638 simponi Drugs 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M sodium ascorbate Substances [Na+].OC[C@@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M 0.000 description 1
- 235000010378 sodium ascorbate Nutrition 0.000 description 1
- 229960005055 sodium ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M sodium-L-ascorbate Chemical compound [Na+].OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001587 sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000011076 sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035048 sorbitan monostearate Drugs 0.000 description 1
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000006633 tert-butoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 125000003698 tetramethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- OSBSFAARYOCBHB-UHFFFAOYSA-N tetrapropylammonium Chemical compound CCC[N+](CCC)(CCC)CCC OSBSFAARYOCBHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010043778 thyroiditis Diseases 0.000 description 1
- AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride (anhydrous) Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Sn+2] AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- GGUBFICZYGKNTD-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphonoacetate Chemical compound CCOC(=O)CP(=O)(OCC)OCC GGUBFICZYGKNTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBIMIGNDTBRRPI-UHFFFAOYSA-N trifluoro borate Chemical compound FOB(OF)OF PBIMIGNDTBRRPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003652 trifluoroethoxy group Chemical group FC(CO*)(F)F 0.000 description 1
- MWKJTNBSKNUMFN-UHFFFAOYSA-N trifluoromethyltrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C(F)(F)F MWKJTNBSKNUMFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQDJYEQOELDLCP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilane Chemical compound C[SiH](C)C PQDJYEQOELDLCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940046728 tumor necrosis factor alpha inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000002452 tumor necrosis factor alpha inhibitor Substances 0.000 description 1
- 208000035408 type 1 diabetes mellitus 1 Diseases 0.000 description 1
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
- C07D235/12—Radicals substituted by oxygen atoms
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Immunology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Obesity (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к области органической химии, а именно к {1-[(2,5-диметилфенил)метил]-4,5,6,7-тетрагидробензимидазол-2-ил}(пиридин-4-ил)метанолу. Также изобретение относится к фармацевтической композиции на его основе, его применению и способу лечения ревматоидного артрита и/или болезни Крона. Технический результат: получено новое гетероциклическое соединение, обладающее свойствами модулятора активности TNFα. 4 н.п. ф-лы, 1 пр.
Description
Настоящее изобретение относится к классу конденсированных производных имидазола и к их применению в терапии. Точнее, настоящее изобретение относится к фармакологически активным замещенным производным 4,5,6,7-тетрагидробензимидазола. Эти соединения являются модуляторами передачи сигнала TNFα и поэтому полезны для применения в качестве фармацевтических средств, в особенности для лечения неблагоприятных воспалительных и аутоиммунных нарушений, неврологических и нейродегенеративных нарушений, боли и ноцицептивных нарушений, сердечно-сосудистых нарушений, метаболических нарушений, офтальмологических нарушений и онкологических нарушений.
TNFα является прототипическим представителем надсемейства белков фактора некроза опухоли (TNF), которые обладают общей основной функцией, регулированием жизнеспособности клеток и гибели клеток. Одной особенностью структуры, общей для всех известных представителей надсемейства TNF, является образование тримерных комплексов, которые связываются с конкретными рецепторами надсемейства TNF и активируют их. Например, TNFα существует в растворимой и трансмембранной формах и передает сигнал через два рецептора, известные как TNFR1 и TNFR2, в разные функциональные конечные точки.
В продаже уже имеются различные продукты, обеспечивающие модулирование активности TNFα. Все они утверждены к применению для лечения воспалительных и аутоиммунных нарушений, таких как ревматоидный артрит и болезнь Крона. Все в настоящее время утвержденные к применению продукты являются макромолекулярными и действуют путем ингибирования связывания TNFα человека с его рецептором. Типичные макромолекулярные ингибиторы TNFα включают антитела к TNFα и растворимые белки слияния рецептора TNFα. Примеры имеющихся в продаже антител к TNFα включают полные антитела человека, такие как адалимумаб (гумира® и голимумаб (симпони®), химерные антитела, такие как инфликсимаб (ремикаде®), и пэгилированные фрагменты Fab', такие как цертолизумабпегол (цимзия®). Примером имеющегося в продаже растворимого белка слияния рецептора TNFα является этанерцепт (энбрел®).
Представители надсемейства TNF, включая сам TNFα, участвуют в различных физиологических и патологических функциях, которые предположительно играют роль в ряде патологических состояний, имеющих важное значение в медицине (см., например, M.G. Tansey & D.E. Szymkowski, Drug Discovery Today, 2009, 14, 1082-1088; и F.S. Carneiro et al, J. Sexual Medicine, 2010, 7, 3823-3834).
Поэтому соединения, предлагаемые настоящем изобретении, являющиеся активными модуляторами активности TNFα человека, полезны для лечения и/или предупреждения различных заболеваний человека. Они включают аутоиммунные и воспалительные нарушения; неврологические и нейродегенеративные нарушения; боль и ноцицептивные нарушения; сердечнососудистые нарушения; метаболические нарушения; офтальмологические нарушения; и онкологические нарушения.
Кроме того, соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, могут быть полезны для использования в качестве фармакологических стандартов при разработке новых биологических тестов и при поиске новых фармакологических средств. Так, в одном варианте осуществления соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно использовать в качестве радиолигандов при анализах, предназначенных для обнаружения фармакологически активных соединений. В альтернативном варианте осуществления некоторые соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно использовать для присоединения к флуорофору с получением флуоресцентных конъюгатов, которые можно использовать при анализах (например, в исследование поляризации флуоресценции) для обнаружения фармакологически активных соединений.
В находящихся одновременно на рассмотрении заявках на международные патенты WO 2013/186229 (опубликована 19 декабря 2013 г.), WO 2014/009295 (опубликована 16 января 2014 г.) и WO 2014/009296 (также опубликована 16 января 2014 г.) описаны конденсированные производные имидазола, которые являются модуляторами активности TNFα человека.
Однако ни в одном документе предшествующего уровня техники, имеющемся в настоящее время, не раскрыт и не предложен именно такой структурный класс производных 4,5,6,7-тетрагидробензимидазола, как предлагаемый в настоящем изобретении.
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, эффективно подавляют связывание флуоресцирующего конъюгата с TNFα при исследовании с помощью анализа поляризации флуоресценции, описанного в настоящем изобретении. В действительности, при исследовании с помощью этого, соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, обладают значением IC50, равным 50 мкМ или менее, обычно равным 20 мкМ или менее, чаще равным 5 мкМ или менее, чаще равным 1 мкМ или менее, предпочтительно равным 500 нМ или менее, в идеальном случае равным 100 нМ или менее и более предпочтительно равным 20 нМ или менее (специалист в данной области техники должен понимать, что меньшее значение IC50 характеризует более активное соединение).
Некоторые соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, эффективно подавляют активность TNFα в имеющихся в продаже полученных из HEK-293 клетках репортерной линии, известной как HEK-Blue™ CD40L. Клетки этой линии являются стабильными трансфектантами, экспрессирующими SEAP (секретируемая эмбриональная щелочная фосфатаза) при регулировании минимальным промотором IFNβ, слитым с 5 связывающими центрами NF-κB. Секреция SEAP этими клетками с помощью TNFα стимулируется зависимым от концентрации образом. По данным биологического исследования HEK-293, также называющегося в настоящем изобретении исследованием репортерного гена, некоторые соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, характеризуются значением IC50, равным 50 мкМ или менее, обычно равным 20 мкМ или менее, чаще равным 5 мкМ или менее, чаще равным 1 мкМ или менее, предпочтительно равным 500 нМ или менее, в идеальном случае равным 100 нМ или менее и более предпочтительно равным 20 нМ или менее (как и выше, специалист в данной области техники должен понимать, что меньшее значение IC50 характеризует более активное соединение).
Настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) или его N-оксиду, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату, или его глюкуронидному производному, или его совместному кристаллу:
в которой
E обозначает ковалентную связь; или E обозначает -S(O)2- или -N(R4)-; или E обозначает необязательно замещенную линейную или разветвленную C1-C4-алкиленовую цепь;
Q обозначает ковалентную связь; или Q обозначает -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)(NR5)-, -N(R5)-, -C(O)N(R5)-, -N(R5)C(O)-, -S(O)2N(R5)- или -N(R5)S(O)2-; или Q обозначает необязательно замещенную линейную или разветвленную C1-C6-алкиленовую цепь, необязательно содержащую 1, 2 или 3 мостика, включающих гетероатом, независимо выбранный из -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)(NR5)-, -N(R5)-, -C(O)N(R5)-, -N(R5)C(O)-, -S(O)2N(R5)- и -N(R5)S(O)2-;
Y обозначает C3-C7-циклоалкил, арил, C3-C7-гетероциклоалкил или гетероарил и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей;
Z обозначает водород, галоген или трифторметил; или Z обозначает С1-C6-алкил, C3-C7-циклоалкил, арил, C3-C7-гетероциклоалкил, C3-C7-гетероциклоалкенил или гетероарил и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей; или Z обозначает -Z1-Z2 или -Z1-C(O)-Z2 и любой из этих фрагментов необязательно может содержать один или более заместителей;
Z1 обозначает двухвалентный радикал, образованный из арильной, C3-C7-гетероциклоалкильной или гетероарильной группы;
Z2 обозначает арил, C3-C7-гетероциклоалкил, C3-C7-гетероциклоалкенил или гетероарил;
R1, R2 и R3 независимо обозначают водород, галоген, цианогруппу, нитрогруппу, гидроксигруппу, трифторметил, трифторметоксигруппу, -ORa, -SRa, -SORa, -SO2Ra, -SF5, -NRbRc, -NRcCORd, -NRcCO2Rd, -NHCONRbRc, -NRcSO2Re, -N(SO2Re)2, -NHSO2NRbRc, -CORd, -CO2Rd, -CONRbRc, -CON(ORa)Rb, -SO2NRbRc или -SO(NRb)Rd; или C1-C6-алкил, C2-C6-алкенил, C2-C6-алкинил, C3-C7-циклоалкил, C4-C7-циклоалкенил, C3-C7-циклоалкил(C1-C6)алкил, арил, арил(C1-C6)-алкил, C3-C7-гетероциклоалкил, C3-C7-гетероциклоалкил(C1-C6)-алкил, C3-C7-гетероциклоалкенил, C4-C9-гетеробициклоалкил, гетероарил, гетероарил(C1-C6)алкил, (C3-C7)гетероциклоалкил(C1-C6)алкиларил-, гетероарил(C3-C7)гетероциклоалкил-, (C3-C7)циклоалкилгетероарил-, (C3-C7)-циклоалкил-(C1-C6)алкилгетероарил-, (C4-C7)циклоалкенилгетероарил-, (C4-C9)-бициклоалкилгетероарил-, (C3-C7)гетероциклоалкилгетероарил-, (C3-C7)-гетероциклоалкил(С1-C6)алкилгетероарил-, (C3-C7)гетероциклоалкенил-гетероарил-, (С4-C9)гетеробициклоалкилгетероарил- или (C4-C9)-спирогетероциклоалкилгетероарил- и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей;
R4 и R5 независимо обозначают водород или C1-C6-алкил;
Ra обозначает C1-C6-алкил, арил, арил(C1-C6)алкил, гетероарил или гетероарил(C1-C6)алкил и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей;
Rb и Rc независимо обозначают водород или трифторметил; или C1-C6-алкил, C3-C7-циклоалкил, C3-C7-циклоалкил(C1-C6)алкил, арил, арил(C1-C6)-алкил, C3-C7-гетероциклоалкил, C3-C7-гетероциклоалкил(C1-C6)алкил, гетероарил или гетероарил(C1-C6)алкил и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей; или
Rb и Rc вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, обозначают азетидин-1-ил, пирролидин-1-ил, оксазолидин-3-ил, изоксазолидин-2-ил, тиазолидин-3-ил, изотиазолидин-2-ил, пиперидин-1-ил, морфолин-4-ил, тиоморфолин-4-ил, пиперазин-1-ил, гомопиперидин-1-ил, гомоморфолин-4-ил или гомопиперазин-1-ил и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей;
Rd обозначает водород; или C1-C6-алкил, C3-C7-циклоалкил, арил, C3-C7-гетероциклоалкил или гетероарил и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей; и
Re обозначает C1-C6-алкил, арил или гетероарил и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей.
Настоящее изобретение также относится к соединению формулы (I), определенной выше, или его N-оксиду, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату, или его глюкуронидному производному, или его совместному кристаллу, предназначенному для применения в терапии.
Настоящее изобретение также относится к соединению формулы (I), определенной выше, или его N-оксиду, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату, или его глюкуронидному производному, или его совместному кристаллу, предназначенному для применения для лечения и/или предупреждения нарушений, для которых показано введение модулятора функции TNFα.
Другим объектом настоящего изобретения является соединение формулы (I), определенной выше, или его N-оксид, или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, или его глюкуронидное производное, или его совместный кристалл, предназначенное для применения для лечения и/или предупреждения воспалительного или аутоиммунного нарушения, неврологического или нейродегенеративного нарушения, боли или ноцицептивного нарушения, сердечно-сосудистого нарушения, метаболического нарушения, офтальмологического нарушения или онкологического нарушения.
Настоящее изобретение также относится к способу лечения и/или предупреждения нарушений, для которых показано введение модулятора функции TNFα, который включает введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, соединения формулы (I), определенной выше, или его N-оксида, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, или его глюкуронидного производного, или его совместного кристалла, в эффективном количестве.
Другим объектом настоящего изобретения является способ лечения и/или предупреждения воспалительного или аутоиммунного нарушения, неврологического или нейродегенеративного нарушения, боли или ноцицептивного нарушения, сердечно-сосудистого нарушения, метаболического нарушения, офтальмологического нарушения или онкологического нарушения, который включает введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, соединения формулы (I), определенной выше, или его N-оксида, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, или его глюкуронидного производного, или его совместного кристалла, в эффективном количестве.
Если для любой группы, содержащейся в соединениях формулы (I), приведенной выше, указано, что она является необязательно замещенной, то эта группа может являться незамещенной или содержать один или более заместителей. Обычно такие группы являются незамещенными или содержат один или два заместителя.
Для применения в медицине соли соединений формулы (I) должны быть фармацевтически приемлемыми солями. Однако для получения соединений, применимых в настоящем изобретении, или их фармацевтически приемлемых солей можно использовать другие соли. Стандартные принципы, лежащие в основе выбора и получения фармацевтически приемлемых солей описаны, например, в публикации Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, ed. P.H. Stahl & C.G. Wermuth, Wiley-VCH, 2002. Подходящие фармацевтически приемлемые соли соединений, предназначенных для применения в настоящем изобретении, включают соли присоединения с кислотами, которые, например, можно приготовить путем смешивания раствора соединения, предназначенного для применения в настоящем изобретении, с раствором фармацевтически приемлемой кислоты, такой как хлористоводородная кислота, серная кислота, метансульфоновая кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, янтарная кислота, уксусная кислота, бензойная кислота, лимонная кислота, винная кислота или фосфорная кислота. Кроме того, если соединения, предназначенные для применения в настоящем изобретении, содержат кислотный фрагмент, например, карбоксигруппу, то их подходящие фармацевтически приемлемые соли могут включать соли щелочных металлов, например, соли натрия или калия; соли щелочноземельных металлов, например, соли кальция или магния; соли аммония; и соли, образованные с подходящими органическими лигандами, например, четвертичные аммониевые соли, и соли меглумина.
В объем настоящего изобретения входят сольваты соединений формулы (I), приведенной выше. Такие сольваты можно получить с обычными органическими растворителями, например, углеводородными растворителями, такими как бензол или толуол; хлорированными растворителями, такими как хлороформ или дихлорметан; спиртовыми растворителями, такими как метанол, этанол или изопропанол; простыми эфирными растворителями, такими как диэтиловый эфир или тетрагидрофуран; или сложноэфирными растворителями, такими как этилацетат. Альтернативно, сольваты соединений формулы (I) можно получить с водой и в этом случае они будут являться гидратами.
В объем настоящего изобретения также входят совместные кристаллы. Технический термин "совместный кристалл" используют для описания случая, когда нейтральные молекулярные компоненты содержатся в кристаллическом соединении при определенном стехиометрическом соотношении. Получение фармацевтических совместных кристаллов позволяет модифицировать кристаллическую форму активного фармацевтического ингредиента, что, в свою очередь, может изменить его физико-химические характеристики без ухудшения его необходимой биологической активности (см. публикацию Pharmaceutical Salts and Co-crystals, ed. J. Wouters & L. Quere, RSC Publishing, 2012). Типичные примеры веществ, образующих совместные кристаллы, которые могут содержаться в совместном кристалле вместе с активным фармацевтическим ингредиентом, включают L-аскорбиновую кислоту, лимонную кислоту, глутаровую кислоту, мочевину и никотинамид.
В объем настоящего изобретения входят пролекарства соединений формулы (I), приведенной выше. Обычно такие пролекарства являются функциональными производными соединений формулы (I), которые in vivo легко превращаются в необходимое соединение формулы (I). Обычные методики выбора и получения подходящих пролекарственных производных описаны, например, в публикации Design of Prodrugs, ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.
Подходящие алкильные группы, которые могут содержаться в соединениях, применимых в настоящем изобретении, включают обладающие линейной и разветвленной цепью C1-C6-алкильные группы, например, C1-C4-алкильные группы. Типичные примеры включают метильную и этильную группы и обладающие линейной или разветвленной цепью пропильную, бутильную и пентильную группы. Предпочтительные алкильные группы включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, 2,2-диметилпропил и 3-метилбутил. Являющиеся производными выражения, такие как "C1-C6-алкоксигруппа", "C1-C6-алкилтиогруппа", "C1-C6-алкилсульфонил" и "C1-C6-алкиламиногруппа", образуются соответствующим образом.
Выражение "C1-C4-алкиленовая цепь" означает двухвалентную линейную или разветвленную алкиленовую цепь, содержащую от 1 до 4 атомов углерода. Типичные примеры включают метилен, этилен, метилметилен, этилметилен и диметилметилен.
Подходящие C2-C6-алкенильные группы включают винил и аллил.
Подходящие C2-C6-алкинильные группы включают этинил, пропаргил и бутинил.
Термин "C3-C7-циклоалкил" при использовании в настоящем изобретении означает одновалентные группы, содержащие от 3 до 7 атомов углерода, образованные из насыщенного моноциклического углеводорода, и могут включать их сконденсированные с бензольным кольцом аналоги. Подходящие C3-C7-циклоалкильные группы включают циклопропил, циклобутил, бензоциклобутенил, циклопентил, инданил, циклогексил и циклогептил.
Термин "C4-C7-циклоалкенил" при использовании в настоящем изобретении означает одновалентные группы, содержащие от 4 до 7 атомов углерода, образованные из частично ненасыщенного моноциклического углеводорода. Подходящие C4-C7-циклоалкенильные группы включают циклобутенил, циклопентенил, циклогексенил и циклогептенил.
Термин "C4-C9-бициклоалкил" при использовании в настоящем изобретении означает одновалентные группы, содержащие от 4 до 9 атомов углерода, образованные из насыщенного бициклического углеводорода. Типичные бициклоалкильные группы включают бицикло[3.1.0]гексанил, бицикло[4.1.0]гептанил и бицикло[2.2.2]октанил.
Термин "арил" при использовании в настоящем изобретении означает одновалентные карбоциклические ароматические группы, образованные из одного ароматического кольца или нескольких конденсированных ароматических колец. Подходящие арильные группы включают фенил и нафтил, предпочтительно фенил.
Подходящие арил(C1-C6)алкильные группы включают бензил, фенилэтил, фенилпропил и нафтилметил.
Термин "C3-C7-гетероциклоалкил" при использовании в настоящем изобретении означает насыщенные моноциклические кольца, содержащие от 3 до 7 атомов углерода и по меньшей мере один гетероатом, выбранный из кислорода, серы и азота, и могут включать их сконденсированные с бензольным кольцом аналоги. Подходящие гетероциклоалкильные группы включают оксетанил, азетидинил, тетрагидрофуранил, дигидробензофуранил, дигидробензотиенил, пирролидинил, индолинил, изоиндолинил, оксазолидинил, тиазолидинил, изотиазолидинил, имидазолидинил, тетрагидропиранил, хроманил, тетрагидротиопиранил, пиперидинил, 1,2,3,4-тетрагидрохинолинил, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинил, пиперазинил, 1,2,3,4-тетрагидрохиноксалинил, гексагидро-[1,2,5]тиадиазоло[2,3-а]пиразинил, гомопиперазинил, морфолинил, бензоксазинил, тиоморфолинил, азепанил, оксазепанил, диазепанил, тиадиазепанил и азоканил.
Термин "C3-C7-гетероциклоалкенил" при использовании в настоящем изобретении значает мононенасыщенные или полиненасыщенные моноциклические кольца, содержащие от 3 до 7 атомов углерода и по меньшей мере один гетероатом, выбранный из кислорода, серы и азота, и могут включать их сконденсированные с бензольным кольцом аналоги. Подходящие гетероциклоалкенильные группы включают тиазолинил, изотиазолинил, имидазолинил, дигидропиранил, дигидротиопиранил и 1,2,3,6-тетрагидропиридинил.
Термин "C4-C9-гетеробициклоалкил" при использовании в настоящем изобретении соответствует C4-C9-бициклоалкилу, в котором один или большее количество атомов углерода заменены одним или большим количеством гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота. Типичные гетеробициклоалкильные группы включают 3-азабицикло[3.1.0]гексанил, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептанил, 6-азабицикло[3.2.0]гептанил, 3-азабицикло[3.1.1]-гептанил, 3-азабицикло[4.1.0]гептанил, 2-оксабицикло[2.2.2]октанил, хинуклидинил, 2-окса-5-азабицикло[2.2.2]октанил, 3-азабицикло[3.2.1]октанил, 8-азабицикло-[3.2.1]октанил, 3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октанил, 3,8-диазабицикло[3.2.1]октанил, 3,6-диазабицикло[3.2.2]нонанил, 3-окса-7-азабицикло[3.3.1]нонанил и 3,9-диазабицикло-[4.2.1]нонанил.
Термин "C4-C9-спирогетероциклоалкил" при использовании в настоящем изобретении означает насыщенные бициклические кольцевые системы, содержащие от 4 до 9 атомов углерода и по меньшей мере один гетероатом, выбранный из кислорода, серы и азота, в которых два цикла соединены общим атомом. Подходящие спирогетероциклоалкильные группы включают 5-азаспиро[2.3]гексанил, 5-азаспиро[2.4]гептанил, 2-азаспиро[3.3]гептанил, 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептанил, 2-окса-6-азаспиро[3.4]-октанил, 2-окса-6-азаспиро[3.5]нонанил, 7-окса-2-азаспиро[3.5]нонанил, 2-окса-7-азаспиро-[3.5]нонанил и 2,4,8-триазаспиро[4.5]деканил.
Термин "гетероарил" при использовании в настоящем изобретении означает одновалентные ароматические группы, содержащие по меньшей мере 5 атомов, образованные из одного кольца или множества конденсированных колец, в которых один или большее количество атомов углерода заменены одним или большим количеством гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота. Подходящие гетероарильные группы включают фурильную, бензофурильную, дибензофурильную, тиенильную, бензотиенильную, тиено[2,3-с]пиразолильную, тиено[3,4-b][1,4]диоксинильную, дибензотиенильную, пирролильную, индолильную, пирроло[2,3-b]пиридинильную, пиразолильную, пиразоло[1,5-а]пиридинильную, пиразоло[3,4-d]пиримидинильную, индазолильную, 4,5,6,7-тетрагидроиндазолильную, оксазолильную, бензоксазолильную, изоксазолильную, тиазолильную, бензотиазолильную, изотиазолильную, имидазолильную, бензимидазолильную, имидазо[2,1-b]тиазолильную, имидазо[1,2-а]пиридинильную, имидазо[4,5-b]пиридинильную, пуринильную, имидазо[1,2-а]пиримидинильную, имидазо[1,2-а]пиразинильную, оксадиазолильную, тиадиазолильную, триазолильную, [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидинильную, бензотриазолильную, тетразолильную, пиридинильную, хинолинильную, изохинолинильную, нафтиридинильную, пиридазинильную, циннолинильную, фталазинильную, пиримидинильную, хиназолинильную, пиразинильную, хиноксалинильную, птеридинильную, триазинильную и хроменильную группы.
Термин "галоген" при использовании в настоящем изобретении включает атомы фтора, хлора, брома и йода, обычно фтора, хлора или брома.
Если соединения формулы (I) содержат один или большее количество асимметрических центров, то они могут существовать в виде соответствующих энантиомеров. Если соединения, предназначенные для применения в настоящем изобретении, содержат два или большее количество асимметрических центров, то они также могут существовать в виде диастереоизомеров. Следует понимать, что настоящее изобретение включает все такие энантиомеры и диастереоизомеры и их смеси в любом соотношении, включая рацематы. Формула (I) и формулы, приведенные ниже в настоящем изобретении, включают все отдельные стереоизомеры и все их возможные смеси, если не указано или не представлено иное. Кроме того, соединения формулы (I) могут существовать в виде таутомеров, например, таутомеров кетон (CH2С=O)↔енол (СН=СНОН) или таутомеров амид (NHC=O)↔гидроксиимин (N=COH). Формула (I) и формулы, приведенные ниже в настоящем изобретении, включают все отдельные таутомеры и все их возможные смеси, если не указано или не представлено иное.
Следует понимать, что каждый отдельный атом, содержащийся в формуле (I), или в формулах, представленных ниже в настоящем изобретении, в действительности может содержаться в форме любого из его изотопов, встречающихся в природе, причем наиболее часто встречающийся изотоп (изотопы) является предпочтительным. Так, например, каждый отдельный атом водорода, содержащийся в формуле (I), или в формулах, представленных ниже в настоящем изобретении, может содержаться в виде атома 1Н, 2Н (дейтерий) или 3Н (тритий), предпочтительно в виде 1Н. Аналогичным образом, например, каждый отдельный атом углерода, содержащийся в формуле (I), или в формулах, представленных ниже в настоящем изобретении, может содержаться в виде атома 12С, 13С или 14С, предпочтительно в виде 12С.
Одним объектом настоящего изобретения является соединение формулы (I), представленной выше, или его N-оксид, или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, или его глюкуронидное производное, или его совместный кристалл, в которой
Q обозначает -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)(NR5)-, -N(R5)-, -C(O)N(R5)-, -N(R5)C(O)-, -S(O)2N(R5)- или -N(R5)S(O)2-; или Q обозначает необязательно замещенную линейную или разветвленную C1-C6-алкиленовую цепь, необязательно содержащую 1, 2 или 3 мостика, включающих гетероатом, независимо выбранный из -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)(NR5)-, -N(R5)-, -C(O)N(R5)-, -N(R5)C(O)-, -S(O)2N(R5)- и -N(R5)S(O)2-;
Z обозначает C3-C7-циклоалкил, арил, C3-C7-гетероциклоалкил, C3-C7-гетероциклоалкенил или гетероарил и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей; или Z обозначает -Z1-Z2 или -Z1-C(О)-Z2 и любой из этих фрагментов необязательно может содержать один или более заместителей; и
Е, Y, R1, R2, R3, R5, Z1 и Z2 являются такими, как определено выше.
Другим объектом настоящего изобретения является соединение формулы (I), представленной выше, или его N-оксид, или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, или его глюкуронидное производное, или его совместный кристалл, в которой
R1 обозначает галоген или цианогруппу; или C1-C6-алкил, C2-C6-алкенил, C2-C6-алкинил, C3-C7-циклоалкил, C4-C7-циклоалкенил, C3-C7-циклоалкил(C1-C6)алкил, арил, арил(C1-C6)алкил, C3-C7-гетероциклоалкил, C3-C7-гетероциклоалкил(C1-C6)алкил, C3-C7-гетероциклоалкенил, C4-C9-гетеробициклоалкил, гетероарил, гетероарил(С1-C6)алкил, (C3-C7)-гетероциклоалкил(C1-C6)алкиларил-, гетероарил(C3-C7)гетероциклоалкил-, (C3-C7)циклоалкилгетероарил-, (C3-C7)циклоалкил-(С1-С6)алкилгетероарил-, (C4-C7)-циклоалкенилгетероарил-, (C4-C9)бициклоалкилгетероарил-, (C3-C7)-гетероциклоалкилгетероарил-, (C3-C7)гетероциклоалкил(С1-C6)алкилгетероарил-, (C3-C7)гетероциклоалкенилгетероарил-, (C4-C9)гетеробициклоалкилгетероарил- или (C4-C9)спирогетероциклоалкилгетероарил- и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей; и
Е, Q, Y, Z, R2 и R3 являются такими, как определено выше.
Если соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, содержат необязательно замещенную линейную или разветвленную алкиленовую цепь, то ее типичные значения включают метилен (-CH2-), (метил)метилен, этилен (-CH2CH2-), (этил)метилен, (диметил)-метилен, (метил)этилен, пропилен (-CH2CH2CH2-), (пропил)метилен и (диметил)этилен, и каждая из этих цепей необязательно может содержать один или более заместителей. Предпочтительно, если такие цепи являются незамещенными, монозамещенными или дизамещенными. Обычно такие цепи являются незамещенными или монозамещенными. В одном варианте осуществления такие цепи являются незамещенными. В другом варианте осуществления такие цепи являются монозамещенными. В другом варианте осуществления такие цепи являются дизамещенными.
Примеры типичных заместителей алкиленовой цепи, которая может содержаться в соединении, предлагаемом в настоящем изобретении, включают галоген, цианогруппу, трифторметил, оксогруппу, гидроксигруппу, С1-C6-алкоксигруппу, карбокси(С1-C6)алкоксигруппу, трифторметоксигруппу, аминогруппу, C1-C6-алкиламиногруппу, ди(C1-C6)алкиламиногруппу, C2-C6-алкилкарбониламиногруппу, карбоксигруппу, бензилоксикарбонил, тетразолил, аминокарбонил, C1-C6-алкиламинокарбонил и ди(C1-C6)алкиламинокарбонил.
Конкретные примеры подходящих заместителей алкиленовой цепи, которая может содержаться в соединении, предлагаемом в настоящем изобретении, включают фтор, цианогруппу, трифторметил, гидроксигруппу, метоксигруппу, карбоксиметоксигруппу, аминогруппу, ацетиламиногруппу, карбоксигруппу, бензилоксикарбонил и тетразолил.
В первом варианте осуществления E обозначает ковалентную связь, причем фрагмент Y присоединен непосредственно к имидазольному кольцу.
Во втором варианте осуществления E обозначает -S(O)2- или -N(R4)-. В первом воплощении этого варианта осуществления E обозначает -S(O)2-. Во втором воплощении этого варианта осуществления E обозначает -N(R4)-.
В третьем варианте осуществления E обозначает необязательно замещенную линейную или разветвленную C1-C4-алкиленовую цепь. В первом воплощении этого варианта осуществления E обозначает необязательно замещенный метиленовый (-CH2-) мостик. Во втором воплощении этого варианта осуществления E обозначает необязательно замещенный (метил)метиленовый мостик. В третьем воплощении этого варианта осуществления E обозначает необязательно замещенный (этил)метиленовый мостик.
Обычно E обозначает ковалентную связь; или E обозначает -N(R4)-; или E обозначает необязательно замещенную линейную или разветвленную C1-C4-алкиленовую цепь.
Обычно E обозначает -N(R4)-; или E обозначает необязательно замещенную линейную или разветвленную C1-C4-алкиленовую цепь.
Предпочтительно, если E обозначает ковалентную связь; или E обозначает
-N(R4)-; или E обозначает метилен (-CH2-), (метил)метилен или (этил)метилен и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей.
Обычно E обозначает -N(R4)-; или E обозначает метилен (-CH2-) или (этил)метилен и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей.
Предпочтительно, если E обозначает -N(R4)- или необязательно замещенный метилен.
Выбранные примеры типичных заместителей мостика, представленного Е, включают галоген, трифторметил, оксогруппу, гидроксигруппу, C1-C6-алкоксигруппу, карбокси(С1-C6)алкоксигруппу, трифторметоксигруппу, аминогруппу, C1-C6-алкиламиногруппу, ди(C1-C6)алкиламиногруппу, C2-C6-алкилкарбониламиногруппу, карбоксигруппу, бензилоксикарбонил и тетразолил.
Конкретные примеры типичных заместителей мостика, представленного E, включают фтор, трифторметил, оксогруппу, гидроксигруппу, метоксигруппу, карбоксиметоксигруппу, трифторметоксигруппу, аминогруппу, метиламиногруппу, диметиламиногруппу, ацетиламиногруппу, карбоксигруппу, бензилоксикарбонил и тетразолил.
Типичные значения E включают -N(R4)-, -CH2-, -C(O)-, -CH(ОCH3)-, -CH(ОCH2СO2Н)-, -CH(NHCOCH3)-, -CH(СO2-бензил)-, -CH(СН3)- и -CH(CH2СН3)-; или E может обозначать ковалентную связь.
Иллюстративные значения E включают -CH2- и -C(O)-.
Подходящие значения E включают -N(R4)- и -CH2-. В одном варианте осуществления E обозначает -N(R4)-. В другом варианте осуществления E обозначает -CH2-.
В другом варианте осуществления E обозначает -C(O)-.
В другом варианте осуществления E обозначает -CH(ОCH3)-.
В дополнительном варианте осуществления, E обозначает -CH(CH3)-. В предпочтительном воплощении этого варианта осуществления мостик -CH(CH3)-, представленный с помощью E, обладает стереохимической конфигурацией (S).
В другом варианте осуществления E обозначает -CH(CH2CH3)-.
В первом варианте осуществления Q обозначает ковалентную связь, причем фрагмент Z присоединен непосредственно к имидазольному кольцу.
Во втором варианте осуществления Q обозначает -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)(NR5)-, -N(R5)-, -C(O)N(R5)-, -N(R5)C(O)-, -S(O)2N(R5)- или -N(R5)S(O)2-. В первом воплощении этого варианта осуществления Q обозначает -O-. Во втором воплощении этого варианта осуществления Q обозначает -S-. В третьем воплощении этого варианта осуществления Q обозначает -S(O)-. В четвертом воплощении этого варианта осуществления Q обозначает -S(O)2-. В пятом воплощении этого варианта осуществления Q обозначает -S(O)(NR5)-. В шестом воплощении этого варианта осуществления Q обозначает -N(R5)-. В седьмом воплощении этого варианта осуществления Q обозначает -C(O)N(R5)-. В восьмом воплощении этого варианта осуществления Q обозначает -N(R5)C(O)-. В девятом воплощении этого варианта осуществления Q обозначает -S(O)2N(R5)-. В десятом воплощении этого варианта осуществления Q обозначает -N(R5)S(O)2-.
В третьем варианте осуществления Q обозначает необязательно замещенную линейную или разветвленную C1-C6-алкиленовую цепь, необязательно содержащую 1, 2 или 3 мостика, включающих гетероатом, независимо выбранный из -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)(NR5)-, -N(R5)-, -C(O)N(R5)-, -N(R5)C(O)-, -S(O)2N(R5)- и -N(R5)S(O)2-. В первом воплощении этого варианта осуществления Q обозначает необязательно замещенную линейную или разветвленную C1-C6-алкиленовую цепь. Во втором воплощении этого варианта осуществления Q обозначает необязательно замещенную линейную или разветвленную C1-C6-алкиленовую цепь, содержащую 1 мостик, включающий гетероатом, независимо выбранный из -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)(NR5)-, -N(R5)-, -C(O)N(R5)-, -N(R5)C(O)-, -S(O)2N(R5)- и -N(R5)S(O)2-. В третьем воплощении этого варианта осуществления Q обозначает необязательно замещенную линейную или разветвленную C1-C6-алкиленовую цепь, содержащую 2 мостика, включающих гетероатом, независимо выбранный из -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)(NR5)-, -N(R5)-, -C(O)N(R5)-, -N(R5)C(O)-, -S(O)2N(R5)-и -N(R5)S(O)2-. В четвертом воплощении этого варианта осуществления Q обозначает необязательно замещенную линейную или разветвленную C1-C6-алкиленовую цепь, содержащую 3 мостика, включающих гетероатом, независимо выбранный из -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)(NR5)-, -N(R5)-, -C(O)N(R5)-, -N(R5)C(O)-, -S(O)2N(R5)- и -N(R5)S(O)2-. В пятом воплощении этого варианта осуществления Q обозначает необязательно замещенную линейную или разветвленную C1-C6-алкиленовую цепь, содержащую 1, 2 или 3 мостика, включающих гетероатом, независимо выбранный из -O-, -S-, -N(R5)-, -C(O)N(R5)- и -N(R5)C(O)-.
Обычно Q обозначает ковалентную связь; или Q обозначает -S(O)- или -S(O)2-; или Q обозначает необязательно замещенную линейную или разветвленную C1-C6-алкиленовую цепь, необязательно содержащую 1 или 2 мостика, включающих гетероатом, независимо выбранный из -O-, -S-, -N(R5)-, -C(O)N(R5)- и -N(R5)C(O)-.
Выбранные примеры типичных заместителей мостика, представленного Q, включают галоген, цианогруппу, трифторметил, гидроксигруппу, С1-C6-алкоксигруппу и аминогруппу.
Конкретные примеры типичных заместителей мостика, представленного Q, включают фтор, цианогруппу, трифторметил, гидроксигруппу, метоксигруппу и аминогруппу.
Предпочтительно, если Q обозначает ковалентную связь; или Q обозначает -S(O)-, -S(O)2- или -N(R5)-; или Q обозначает -CH2-, -CH(F)-, -CF2-, -CH(CN)-, -CH(CH3)-, -CH(ОН)-, -CH(CH2ОН)-, -CH(ОCH3)-, -CH(NH2)-, -CH2CH2-, -CH(ОН)CH2-, -CH(OH)CF2-, -CH(ОСН3)CH2-, -CH2O-, -CH(СН3)O-, -С(СН3)2O-, -CH(CH2CH3)O-, -CH(CF3)O-, -CH2S-, -CH2S(O)-, -CH2S(O)2-, -CH2N(R5)-, -CH2CH2CH2-, -CH(OH)CH2CH2-, -CH(OCH3)CH2CH2-, -CH2CH2O-, -CH2OCH2-, -CH2OCH(F)-, -CH2OCF2-, -CH2OCH(CH3)-, -CH(CH3)OCH2-, -CH2OC(CH3)2-, -C(CH3)2OCH2-, -CH2SCH2-, -CH2S(O)CH2-, -CH2S(O)2CH2-, -CH2CH2N(R5)-, -CH2N(R5)CH2-, -CH2N(R5)C(O)-, -CH2CH2OCH2-, -CH2CH2N(R5)C(O)-, -CH2OCH2CH2-, -CH2OCH2CF2-, -CH2OCH2CH(CH3)-, -CH2OCH(CH3)CH2-, -CH2ОC(СН3)2CH2-, -CH2ОCH2СН(CH3)CH2-, -CH2OCH2CH2O-, -CH2OCH2C(O)N(R5)- или -CH2ОCH2CH2ОCH2-.
Предпочтительно, если Q обозначает ковалентную связь; или Q обозначает -CH2-, -CH(CN)-, -CH(ОН)-, -CH(ОCH3)-, -CH2O-, -CH2N(R5)- или -CH2ОCH2-.
Предпочтительные значения Q включают -CH2-, -CH(ОН)-, -CH2O-, -CH2S-и -CH2ОCH2-. В первом варианте осуществления Q обозначает -CH2-. Во втором варианте осуществления Q обозначает -CH(ОН)-. В третьем варианте осуществления Q обозначает -CH2O-. В четвертом варианте осуществления Q обозначает -CH2S-. В пятом варианте осуществления Q обозначает -CH2ОCH2-.
Обычно Y обозначает C3-C7-циклоалкил, арил или гетероарил и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей.
Обычно Y обозначает арил или гетероарил и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей.
В первом варианте осуществления Y обозначает необязательно замещенный C3-C7-циклоалкил. В одном воплощении этого варианта осуществления Y обозначает незамещенный C3-C7-циклоалкил. В другом воплощении этого варианта осуществления Y обозначает монозамещенный C3-C7-циклоалкил. В другом воплощении этого варианта осуществления Y обозначает дизамещенный C3-C7-циклоалкил.
Во втором варианте осуществления Y обозначает необязательно замещенный арил. В одном воплощении этого варианта осуществления Y обозначает незамещенный арил. В другом воплощении этого варианта осуществления Y обозначает монозамещенный арил. В другом воплощении этого варианта осуществления Y обозначает дизамещенный арил.
В третьем варианте осуществления Y обозначает необязательно замещенный C3-C7-гетероциклоалкил. В одном воплощении этого варианта осуществления Y обозначает незамещенный C3-C7-гетероциклоалкил. В другом воплощении этого варианта осуществления Y обозначает монозамещенный C3-C7-гетероциклоалкил. В другом воплощении этого варианта осуществления Y обозначает дизамещенный C3-C7-гетероциклоалкил.
В четвертом варианте осуществления Y обозначает необязательно замещенный гетероарил. В одном воплощении этого варианта осуществления Y обозначает незамещенный гетероарил. В другом воплощении этого варианта осуществления Y обозначает монозамещенный гетероарил. В другом воплощении этого варианта осуществления Y обозначает дизамещенный гетероарил.
Предпочтительно, если Y обозначает бензоциклобутенил, фенил, тиенил, тиазолил или пиридинил и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей.
Предпочтительно, если Y обозначает фенил, тиенил или тиазолил и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей.
Предпочтительно, если Y обозначает фенил, который необязательно может содержать один или более заместителей.
Примеры необязательных заместителей, которые могут содержаться во фрагменте Y, включают один, два или три заместителя, независимо выбранных из группы, включающей галоген, цианогруппу, нитрогруппу, C1-C6-алкил, трифторметил, гидроксигруппу, C1-C6-алкоксигруппу, дифторметоксигруппу, трифторметоксигруппу, C1-C6-алкилтиогруппу, C1-C6-алкилсульфинил, C1-C6-алкилсульфонил, (C1-C6)алкилсульфонилоксигруппу, аминогруппу, C1-C6-алкиламиногруппу, ди(C1-C6)алкиламиногруппу, ариламиногруппу, C2-C6-алкилкарбониламиногруппу, C1-C6-алкилсульфониламиногруппу, формил, С2-C6-алкилкарбонил, C3-C6-циклоалкилкарбонил, C3-C6-гетероциклоалкилкарбонил, карбоксигруппу, C2-C6-алкоксикарбонил, аминокарбонил, C1-C6-алкиламинокарбонил, ди(C1-C6)алкиламинокарбонил, аминосульфонил, C1-C6-алкиламиносульфонил и ди(C1-C6)алкиламиносульфонил.
Типичные примеры необязательных заместителей для фрагмента Y включают C1-C6-алкил.
Примеры предпочтительных заместителей для фрагмента Y включают фтор, хлор, бром, цианогруппу, нитрогруппу, метил, изопропил, трифторметил, гидроксигруппу, метоксигруппу, дифторметоксигруппу, трифторметоксигруппу, метилтиогруппу, метилсульфинил, метилсульфонил, метилсульфонилоксигруппу, аминогруппу, метиламиногруппу, трет-бутиламиногруппу, диметиламиногруппу, фениламиногруппу, ацетиламиногруппу, метилсульфониламиногруппу, формил, ацетил, циклопропилкарбонил, азетидинилкарбонил, пирролидинилкарбонил, пиперидинилкарбонил, пиперазинилкарбонил, морфолинилкарбонил, карбоксигруппу, метоксикарбонил, аминокарбонил, метиламинокарбонил, диметиламинокарбонил, аминосульфонил, метиламиносульфонил и диметиламиносульфонил.
Типичные примеры предпочтительных заместителей для фрагмента Y включают метил.
Типичные значения Y включают бензоциклобутенил, фенил, фторфенил (включая 2-фторфенил, 3-фторфенил и 4-фторфенил), хлорфенил (включая 2-хлорфенил, 3-хлорфенил и 4-хлорфенил), дифторфенил (включая 2,6-дифторфенил), (хлор)(фтор)фенил (включая 5-хлор-2-фторфенил и 2-хлор-5-фторфенил), дихлорфенил (включая 2,5-дихлорфенил и 2,6-дихлорфенил), метилфенил (включая 4-метилфенил), диметилфенил (включая 2,5-диметилфенил и 2,6-диметилфенил), (трифторметил)фенил [включая 2-(трифторметил)фенил], (хлор)(трифторметил)фенил [включая 5-хлор-2-(трифторметил)фенил], (метил)(трифторметил)фенил [включая 2-метил-5-(трифторметил)фенил], бис(трифторметил)фенил [включая 2,5-бис-(трифторметил)-фенил], метоксифенил (включая 2-метоксифенил), (дифторметокси)фенил [включая 2-(дифторметокси)фенил и 3-(дифторметокси)-фенил], (дифторметокси)(фтор)фенил [включая 2-(дифторметокси)-5-фторфенил и 2-(дифторметокси)-6-фторфенил], (хлор)(дифторметокси)фенил [включая 5-хлор-2-(дифторметокси)фенил и 6-хлор-2-(дифторметокси)фенил], (циано)-(дифторметокси)фенил [включая 6-циано-2-(дифторметокси)фенил], (трифторметокси)фенил [включая 2-(трифторметокси)фенил], метилсульфонилоксифенил, (амино)(хлор)фенил (включая 5-амино-2-хлорфенил), метилтиенил (включая 3-метилтиен-2-ил), метилтиазолил (включая 2-метил-1,3-тиазол-4-ил), (хлор)(метил)тиазолил (включая 5-хлор-2-метил-1,3-тиазол-4-ил), диметилтиазолил (включая 2,4-диметил-1,3-тиазол-5-ил) и пиридинил (включая пиридин-3-ил и пиридин-4-ил).
Выбранные значения Y включают дихлорфенил, диметилфенил, (дифтор-метокси)фенил, (дифторметокси)(фтор)фенил, метилсульфонилоксифенил, метилтиенил и диметилтиазолил.
В одном варианте осуществления Y обозначает 2,5-дихлорфенил.
В другом варианте осуществления Y обозначает 2,5-диметилфенил.
В предпочтительном варианте осуществления Y обозначает 2-(дифтор-метокси)фенил.
В другом варианте осуществления Y обозначает (дифторметокси)-(фтор)фенил.
В другом варианте осуществления Y обозначает 3-метилтиен-2-ил.
В другом варианте осуществления Y обозначает 2,4-диметил-1,3-тиазол-5-ил.
В одном варианте осуществления Z обозначает водород.
В другом варианте осуществления Z отличается от водорода.
В выбранном варианте осуществления Z обозначает водород; или Z обозначает C1-C6-алкил, C3-C7-циклоалкил, арил, C3-C7-гетероциклоалкил, C3-C7-гетероциклоалкенил или гетероарил и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей; или Z обозначает -Z1-Z2 или -Z1-C(O)-Z2 и любой из этих фрагментов необязательно может содержать один или более заместителей.
В другом варианте осуществления Z обозначает C1-C6-алкил, C3-C7-циклоалкил, арил, C3-C7-гетероциклоалкил, C3-C7-гетероциклоалкенил или гетероарил и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей; или Z обозначает -Z1-Z2 или -Z1-C(O)-Z2 и любой из этих фрагментов необязательно может содержать один или более заместителей.
Предпочтительно, если Z обозначает водород; или Z обозначает C1-C6-алкил, арил или гетероарил и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей; или Z обозначает -Z1-Z2 и этот фрагмент необязательно может содержать один или более заместителей.
Иллюстративно Z обозначает гетероарил, и эта группа необязательно может содержать один или более заместителей.
Обычно Z обозначает водород, фтор или трифторметил; или Z обозначает метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, фенил, тетрагидрофуранил, пирролидинил, индолинил, тетрагидропиранил, пиперидинил, 1,2,3,4-тетрагидрохинолинил, морфолинил, азоканил, тиазолинил, фурил, тиенил, пиразолил, 4,5,6,7-тетрагидроиндазолил, бензоксазолил, изоксазолил, тиазолил, бензотиазолил, имидазолил, бензимидазолил, [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидинил, тетразолил, пиридинил, хинолинил, изохинолинил, фталазинил, пиримидинил или пиразинил и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей; или Z обозначает -Z1-Z2 или -Z1-C(O)-Z2 и любой из этих фрагментов необязательно может содержать один или более заместителей.
Предпочтительно, если Z обозначает фенил и эта группа необязательно может содержать один или более заместителей.
Фрагмент Z1 обозначает двухвалентный радикал, образованный из арильной, C3-C7-гетероциклоалкильной или гетероарильной группы и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей. Обычно фрагмент Z1 обозначает двухвалентный радикал, образованный из фенильной, пирролидинильной, пиперазинильной, пиразолильной, тиазолильной, триазолильной, тетразолильной или пиридинильной группы, и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей. Типичные значения фрагмента Z1 включают группы формулы (Za), (Zb), (Zc), (Zd), (Ze), (Zf), (Zg), (Zh), (Zj) и (Zk):
в которой
символы # обозначают положения присоединения фрагмента Z1 к остальной части молекулы; и
знаки звездочек (*) означают положения присоединения необязательных заместителей.
Дополнительные значения фрагмента Z1 включают группы формулы (Za), (Zc), (Ze), (Zf), (Zg), (Zh) и (Zj), представленные выше.
Фрагмент Z2 обозначает арил, C3-C7-гетероциклоалкил, C3-C7-гетероциклоалкенил или гетероарил и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей. Обычно Z2 обозначает фенил, пирролидинил, оксазолидинил, имидазолидинил, морфолинил, имидазолинил, тиазолил, имидазолил, тетразолил или пиридинил и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей.
Примеры необязательных заместителей, которые могут содержаться во фрагменте Z, Z1 или Z2, включают один, два или три заместителя, независимо выбранных из группы, включающей галоген, цианогруппу, нитрогруппу, C1-C6-алкил, трифторметил, оксогруппу, гидроксигруппу, гидрокси(C1-C6)алкил, C1-C6-алкоксигруппу, дифторметоксигруппу, трифторметоксигруппу, С1-С3-алкилендиоксигруппу, C1-C6-алкилтиогруппу, C1-C6-алкилсульфинил, C1-C6-алкилсульфонил, аминогруппу, C1-C6-алкиламиногруппу, ди(C1-C6)-алкиламиногруппу, ди(C1-C6)алкиламино(C1-C6)алкил, C2-C6-алкилкарбониламиногруппу, C1-C6-алкилсульфониламиногруппу, формил, C2-C6-алкилкарбонил, карбоксигруппу, C2-C6-алкоксикарбонил, аминокарбонил, С1-C6-алкиламинокарбонил, ди(C1-C6)алкиламинокарбонил, аминосульфонил, С1-C6-алкиламиносульфонил, ди(C1-C6)алкиламиносульфонил, аминокарбонил-аминогруппу и гидразинокарбонил.
Примеры предпочтительных заместителей для фрагмента Z, Z1 или Z2, включают фтор, хлор, бром, цианогруппу, нитрогруппу, метил, этил, изопропил, трифторметил, оксогруппу, гидроксигруппу, гидроксиметил, метоксигруппу, дифторметоксигруппу, трифторметоксигруппу, метилендиоксигруппу, метилтиогруппу, метилсульфинил, метилсульфонил, аминогруппу, метиламиногруппу, трет-бутиламиногруппу, диметиламиногруппу, диметиламинометил, диметиламиноэтил, ацетиламиногруппу, метилсульфониламиногруппу, формил, ацетил, карбоксигруппу, метоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, аминокарбонил, метиламинокарбонил, диметиламинокарбонил, аминосульфонил, метиламиносульфонил, диметиламиносульфонил, аминокарбониламиногруппу и гидразинокарбонил.
Типичные значения Z2 включают фенил, гидроксифенил, оксопирролидинил, диоксопирролидинил, (гидрокси)(оксо)пирролидинил, (амино)(оксо)пирролидинил, (оксо)оксазолидинил, оксоимидазолидинил, морфолинил, имидазолинил, метилтиазолил, формилтиазолил, имидазолил, тетразолил и пиридинил.
Выбранные значения Z2 включают оксопирролидинил и (оксо)-оксазолидинил. В одном варианте осуществления Z2 обозначает оксопирролидинил. В другом варианте осуществления Z2 обозначает (оксо)оксазолидинил.
Типичные значения Z включают водород, фтор, трифторметил, метил, этил, н-пропил, изопропил, изобутил, трет-бутил, циклопропил, циклопентил, циклогексил, оксоциклогексил, фенил, бромфенил, цианофенил, нитрофенил, метоксифенил, дифторметоксифенил, трифторметоксифенил, метилендиоксифенил, метилсульфонилфенил, диметиламинофенил, ацетиламинофенил, метилсульфониламинофенил, карбоксифенил, аминокарбонилфенил, метиламинокарбонилфенил, диметиламинокарбонилфенил, аминокарбониламинофенил, тетрагидрофуранил, оксопирролидинил, диметиламино-пирролидинил, трет-бутоксикарбонилпирролидинил, индолинил, тетрагидропиранил, пиперидинил, этилпиперидинил, трет-бутоксикарбонилпиперидинил, аминокарбонилпиперидинил, 2-оксо-3,4-дигидрохинолинил, морфолинил, азоканил, оксотиазолинил, фурил, гидроксиметилфурил, тиенил, метилпиразолил, диметилпиразолил, 4,5,6,7-тетрагидроиндазолил, бензоксазолил, метилизоксазолил, диметилизоксазолил, метилтиазолил, аминотиазолил, бензотиазолил, метилбензотиазолил, аминобензотиазолил, имидазолил, метилимидазолил, метилбензимидазолил, диметил[1,2,4]-триазоло[1,5-а]пиримидинил, диметиламиноэтилтетразолил, пиридинил, фторпиридинил, хлорпиридинил, цианопиридинил, метилпиримидинил, (циано)(метил)пиридинил, трифторметилпиридинил, оксопиридинил, метоксипиридинил, метилсульфонилпиридинил, диметиламинометилпиридинил, ацетиламинопиридинил, карбоксипиридинил, метоксикарбонилпиридинил, аминокарбонилпиридинил, (аминокарбонил)(фтор)-пиридинил, метиламино-карбонилпиридинил, диметиламинокарбонилпиридинил, гидразинокарбонил-пиридинил, хинолинил, изохинолинил, (метил)(оксо)фталазинил, пиримидинил, пиразинил, оксопирролидинилфенил, диоксопирролидинилфенил, (гидрокси)-(оксо)пирролидинилфенил, (амино)(оксо)пирролидинилфенил, (оксо)-оксазолидинилфенил, оксоимидазолидинилфенил, имидазолидинилфенил, метилтиазолилфенил, формилтиазолилфенил, имидазолилфенил, тетразолил-фенил, фенилпирролидинил, гидроксифенилпиперазинил, (метил)(фенил)-пиразолил, оксоимидазолидинилтиазолил, гидроксифенилтриазолил, морфолинилтетразолил, оксопирролидинилпиридинил, (оксо)оксазолидинилпиридинил, оксоимидазолидинилпиридинил, пиридинилтиазолил, пиридинилтетразолил и морфолинилкарбонилфенил.
Предпочтительные значения Z включают водород, метил, фенил, метилсульфонилфенил, пиридинил, метилсульфонилпиридинил, оксопирролидинилфенил, (гидрокси)(оксо)пирролидинилфенил и (оксо)оксазолидинилфенил. В первом варианте осуществления Z обозначает водород. Во втором варианте осуществления Z обозначает метил. В третьем варианте осуществления Z обозначает фенил. В четвертом варианте осуществления Z обозначает метилсульфонилфенил. В одном воплощении этого варианта осуществления Z обозначает 3-(метилсульфонил)фенил. В другом воплощении этого варианта осуществления Z обозначает 4-(метилсульфонил)-фенил. В пятом варианте осуществления Z обозначает пиридинил. В одном воплощении этого варианта осуществления Z обозначает пиридин-4-ил. В шестом варианте осуществления Z обозначает оксопирролидинилфенил. В одном воплощении этого варианта осуществления Z обозначает 3-(2-оксопирролидин-1-ил)фенил. В седьмом варианте осуществления Z обозначает (гидрокси)(оксо)пирролидинилфенил. В одном воплощении этого варианта осуществления Z обозначает 3-(3-гидрокси-2-оксопирролидин-1-ил)фенил. В другом воплощении этого варианта осуществления Z обозначает 3-(4-гидрокси-2-оксопирролидин-1-ил)фенил. В восьмом варианте осуществления Z обозначает (оксо)оксазолидинилфенил. В одном воплощении этого варианта осуществления Z обозначает 3-(2-оксооксазолидинил-3-ил)фенил. В девятом варианте осуществления Z обозначает метилсульфонилпиридинил.
Предпочтительно, если R1, R2 или R3 независимо обозначают водород, галоген, цианогруппу, трифторметил или -CO2Rd; или C1-C6-алкил, C2-C6-алкинил, арил, C3-C7-гетероциклоалкил, C3-C7-гетероциклоалкенил, гетероарил, (C3-C7)гетероциклоалкил(C1-C6)алкиларил-, гетероарил-(C3-C7)-гетероциклоалкил-, (C3-C7)циклоалкилгетероарил-, (C3-C7)циклоалкил(C1-C6)-алкилгетероарил-, (C4-C7)циклоалкенилгетероарил-, (C4-C9)-бициклоалкил-гетероарил-, (C3-C7)гетероциклоалкилгетероарил-, (C3-C7)-гетероциклоалкил(С1-C6)алкилгетероарил-, (C3-C7)гетероциклоалкенилгетероарил-, (C4-C9)гетеробициклоалкилгетероарил- или (C4-C9)спирогетероциклоалкил-гетероарил- и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей.
Примеры необязательных заместителей, которые могут содержаться в R1, R2 или R3, включают один, два или три заместителя, независимо выбранных из группы, включающей галоген, галоген(C1-C6)алкил, цианогруппу, циано(C1-C6)алкил, нитрогруппу, нитро(C1-C6)алкил, C1-C6-алкил, дифторметил, трифторметил, дифторэтил, трифторэтил, C2-C6-алкенил, гидроксигруппу, гидрокси(C1-C6)алкил, C1-C6-алкоксигруппу, дифторметоксигруппу, трифторметоксигруппу, трифторэтоксигруппу, карбокси(C3-C7)-циклоалкилоксигруппу, С1-C3-алкилендиоксигруппу, С1-C6-алкокси(С1-C6)-алкил, C1-C6-алкилтиогруппу, C1-C6-алкилсульфинил, C1-C6-алкилсульфонил, (C1-C6)алкилсульфонил(C1-C6)алкил, оксогруппу, аминогруппу, амино(С1-C6)-алкил, C1-C6-алкиламиногруппу, ди(C1-C6)алкиламиногруппу, гидрокси(C1-C6)-алкиламиногруппу, С1-C6-алкоксиаминогруппу, (С1-C6)алкокси(С1-C6)-алкиламиногруппу, [(С1-С6)алкокси](гидрокси)(С1-C6)алкиламиногруппу, [(С1-C6)алкилтио](гидрокси)(С1-C6)алкиламиногруппу, N-[(С1-C6)алкил]-N-[гидрокси(С1-C6)алкил]аминогруппу, ди(С1-C6)алкиламино(С1-C6)-алкиламиногруппу, N-[ди(С1-C6)алкиламино(С1-C6)алкил]-N-[гидрокси(С1-C6)-алкил]аминогруппу, гидрокси(C1-C6)алкил-(C3-C7)циклоалкиламиногруппу, (гидрокси)[(C3-C7)циклоалкил(C1-C6)алкил]аминогруппу, (C3-C7)-гетероциклоалкил(С1-C6)алкиламиногруппу, оксо(C3-C7)гетероциклоалкил(С1-C6)алкиламиногруппу, (С1-C6)алкилгетероариламиногруппу, гетероарил(С1-C6)-алкиламиногруппу, (С1-C6)алкилгетероарил(С1-C6)алкиламиногруппу, C2-C6-алкилкарбониламиногруппу, N-[(C1-C6)алкил]-N-[(C2-C6)алкилкарбонил]-аминогруппу, (C2-C6)алкилкарбониламино(C1-C6)алкил, C3-C6-алкенилкарбониламиногруппу, бис[(C3-C6)алкенилкарбонил]аминогруппу, N-[(C1-C6)алкил]-N-[(C3-C7)циклоалкилкарбонил]аминогруппу, C2-C6-алкоксикарбониламиногруппу, C2-C6-алкоксикарбонил(С1-C6)-алкиламиногруппу, C1-C6-алкиламинокарбониламиногруппу, C1-C6-алкилсульфониламиногруппу, N-[(С1-C6)алкил]-N-[(С1-C6)алкилсульфонил]-аминогруппу, бис[(С1-C6)алкилсульфонил]аминогруппу, N-[(C1-C6)алкил]-N-[карбокси(C1-C6)алкил]аминогруппу, карбокси(C3-C7)циклоалкиламиногруппу, карбокси-(C3-C7)циклоалкил(С1-С6)алкиламиногруппу, формил, C2-C6-алкилкарбонил, (C3-C7)циклоалкилкарбонил, фенилкарбонил, (C2-C6)-алкилкарбонилокси(C1-C6)алкил, карбоксигруппу, карбокси(C1-C6)алкил, C2-C6-алкоксикарбонил, C2-C6-алкоксикарбонил(С1-C6)алкил, морфолинил(С1-C6)-алкоксикарбонил, C2-C6-алкоксикарбонилметилиденил, изостер карбоновой кислоты или пролекарственный фрагмент Ω, -(C1-C6)алкил-Ω, аминокарбонил, С1-C6-алкиламинокарбонил, гидрокси(С1-C6)алкиламинокарбонил, ди(С1-C6)алкиламинокарбонил, аминокарбонил(C1-C6)алкил, аминосульфонил, ди(C1-C6)алкиламиносульфонил, (C1-C6)алкилсульфоксиминил и [(C1-C6)алкил][N-(C1-C6)алкил] сульфоксиминил.
Выражение "изостер карбоновой кислоты или пролекарственный фрагмент" означает любую функциональную группу, структура которой отличается от структуры фрагмента карбоновой кислоты, которую биологическая система распознает, как сходную с фрагментом карбоновой кислоты, и, таким образом, она способна имитировать фрагмент карбоновой кислоты или легко преобразовываться биологической системой во фрагмент карбоновой кислоты in vivo. Краткий обзор некоторых обычных изостеров карбоновых кислот приведен в публикации N.A. Meanwell in J. Med. Chem., 2011, 54, 2529-2591 (в частности, см. фиг. 25 и 26). Альтернативный изостер карбоновой кислоты описан в публикации N Pemberton et al. in ACS Med. Chem. Lett., 2012, 3, 574-578. Типичные примеры подходящих изостеров карбоновых кислот или пролекарственных фрагментов, представленных с помощью Ω, включают функциональные группы формул (i)(xliii):
в которой
знак звездочки (*) обозначает положение присоединения к остальной части молекулы;
n равно 0, 1 или 2;
X обозначает кислород или серу;
Rf обозначает водород, C1-C6-алкил или -CH2СН(ОН)CH2OН;
Rg обозначает C1-C6-алкил, трифторметил, -CH2CH2F, -CH2CHF2, -CH2CF3 или -CF2CF3;
Rh обозначает водород, цианогруппу или -CO2Rd, в которой Rd является таким, как определено выше; и
Rj обозначает водород или галоген.
В одном варианте осуществления n равно 0. В другом варианте осуществления n равно 1. В другом варианте осуществления n равно 2.
В одном варианте осуществления X обозначает кислород. В другом варианте осуществления X обозначает серу.
В одном варианте осуществления Rf обозначает водород. В другом варианте осуществления Rf обозначает C1-C6-алкил, предпочтительно метил. В другом варианте осуществления Rf обозначает -CH2CH(OH)CH2OH.
В одном варианте осуществления Rg обозначает C1-C6-алкил, предпочтительно метил. В другом варианте осуществления Rg обозначает трифторметил, -CH2CH2F, -CH2CHF2, -CH2CF3 или -CF2CF3. В первом воплощении этого варианта осуществления Rg обозначает трифторметил. Во втором воплощении этого варианта осуществления Rg обозначает -CH2CH2F. В третьем воплощении этого варианта осуществления Rg обозначает -CH2CHF2. В четвертом воплощении этого варианта осуществления Rg обозначает -CH2CF3. В пятом воплощении этого варианта осуществления Rg обозначает -CF2CF3.
В одном варианте осуществления Rh обозначает водород. В другом варианте осуществления Rh обозначает цианогруппу. В другом варианте осуществления Rh обозначает -CO2Rd, предпочтительно метоксикарбонил.
В одном варианте осуществления Rj обозначает водород. В другом варианте осуществления Rj обозначает галоген, предпочтительно хлор.
В выбранном варианте осуществления Ω обозначает тетразолил, предпочтительно присоединенный через атом C тетразолильный фрагмент формулы (xxiv) или (xxv), представленные выше, предпочтительно группу формулы (xxiv), представленной выше.
В другом варианте осуществления Ω обозначает C1-C6-алкилсульфониламинокарбонил, т.е. фрагмент формулы (iii), представленной выше, в которой Rg обозначает C1-C6-алкил.
В другом варианте осуществления Ω обозначает C1-C6-алкиламиносульфонил, т.е. фрагмент формулы (х), представленной выше, в которой Rg обозначает C1-C6-алкил.
В другом варианте осуществления Ω обозначает (C1-C6)алкилкарбониламиносульфонил, т.е. фрагмент формулы (v), представленной выше, в которой Rg обозначает C1-C6-алкил.
Примеры конкретных заместителей для R1, R2 или R3 включают фтор, хлор, бром, фторметил, фторизопропил, цианогруппу, цианоэтил, нитрогруппу, нитрометил, метил, этил, изопропил, изобутил, трет-бутил, дифторметил, трифторметил, дифторэтил, трифторэтил, этенил, гидроксигруппу, гидроксиметил, гидроксиизопропил, метоксигруппу, изопропоксигруппу, дифторметоксигруппу, трифторметоксигруппу, трифторэтоксигруппу, карбоксициклобутилоксигруппу, метилендиоксигруппу, этилендиоксигруппу, метоксиметил, метоксиэтил, метилтиогруппу, метилсульфинил, метилсульфонил, метилсульфонилэтил, оксогруппу, аминогруппу, аминометил, аминоизопропил, метиламиногруппу, этиламиногруппу, диметиламиногруппу, гидроксиэтиламиногруппу, гидроксипропиламиногруппу, (гидрокси)(метил)-пропиламиногруппу, метоксиаминогруппу, метоксиэтиламиногруппу, (гидрокси)(метокси)(метил)пропиламиногруппу, (гидрокси)(метилтио)-бутиламиногруппу, N-(гидроксиэтил)-N-(метил)аминогруппу, диметиламино-этиламиногруппу, (диметиламино)(метил)пропиламиногруппу, N-(диметиламиноэтил)-N-(гидроксиэтил)аминогруппу, гидроксиметил-циклопентиламиногруппу, гидроксициклобутилметиламиногруппу, (циклопропил)(гидрокси)пропиламиногруппу, морфолинилэтиламиногруппу, оксопирролидинилметиламиногруппу, этилоксадиазолиламиногруппу, метилтиадиазолиламиногруппу, тиазолилметиламиногруппу, тиазолилэтиламиногруппу, пиримидинилметил-аминогруппу, метилпиразолилметиламиногруппу, ацетиламиногруппу, N-ацетил-N-метиламиногруппу, N-изопропилкарбонил-N-метиламиногруппу, ацетиламинометил, этиленкарбониламиногруппу, бис(этиленкарбонил)-аминогруппу, N-циклопропилкарбонил-N-метиламиногруппу, метоксикарбониламиногруппу, этоксикарбониламиногруппу, трет-бутоксикарбониламиногруппу, метоксикарбонилэтиламиногруппу, этиламинокарбониламиногруппу, бутиламинокарбониламиногруппу, метилсульфониламиногруппу, N-метил-N-(метилсульфонил)аминогруппу, бис(метилсульфонил)аминогруппу, N-(карбоксиметил)-N-метиламиногруппу, N-(карбоксиэтил)-N-метиламиногруппу, карбоксициклопентиламиногруппу, карбоксициклопропилметиламиногруппу, формил, ацетил, изопропилкарбонил, циклобутилкарбонил, фенилкарбонил, ацетоксиизопропил, карбоксигруппу, карбоксиметил, карбоксиэтил, метоксикарбонил, этоксикарбонил, н-бутоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, метоксикарбонилметил, этоксикарбонилметил, этоксикарбонилэтил, морфолинилэтоксикарбонил, этоксикарбонилметилиденил, метилсульфониламинокарбонил, ацетиламиносульфонил, метоксиаминокарбонил, тетразолил, тетразолилметил, гидроксиоксадиазолил, аминокарбонил, метиламинокарбонил, гидроксиэтиламинокарбонил, диметиламинокарбонил, аминокарбонилметил, аминосульфонил, метиламиносульфонил, диметиламиносульфонил, метилсульфоксиминил и (метил)(N-метил)сульфоксиминил.
Обычно R1 обозначает водород, галоген, цианогруппу или -CO2Rd; или C1-C6-алкил, C2-C6-алкинил, арил, C3-C7-гетероциклоалкил, C3-C7-гетероциклоалкенил, гетероарил, (C3-C7)гетероциклоалкил(С1-C6)алкиларил-, гетероарил(C3-C7)гетероциклоалкил-, (C3-C7)циклоалкилгетероарил-, (C3-C7)-циклоалкил(C1-C6)алкилгетероарил-, (C4-C7)циклоалкенилгетероарил-, (C4-C9)-бициклоалкилгетероарил-, (C3-C7)гетероциклоалкилгетероарил-, (C3-C7)-гетероциклоалкил(С1-C6)алкилгетероарил-, (C3-C7)гетероциклоалкенилгетероарил-, (C4-C9)гетеробициклоалкилгетероарил- или (C4-C9)-спирогетероциклоалкилгетероарил- и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей.
Предпочтительно, если R1 обозначает галоген, цианогруппу или -CO2Rd; или C1-C6-алкил, C2-C6-алкинил, арил, C3-C7-гетероциклоалкил, C3-C7-гетероциклоалкенил, гетероарил, (C3-C7)гетероциклоалкил-(С1-C6)алкиларил-, гетероарил(C3-C7)гетероциклоалкил-, (C3-C7)циклоалкилгетероарил-, (C3-C7)-циклоалкил(C1-C6)алкилгетероарил-, (C4-C7)циклоалкенилгетероарил-, (C4-C9)-бициклоалкилгетероарил-, (C3-C7)гетероциклоалкилгетероарил-, (C3-C7)-гетероциклоалкил(C1-C6)алкилгетероарил-, (C3-C7)-гетероциклоалкенилгетероарил-, (C4-C9)гетеробициклоалкилгетероарил- или (C4-C9)-спирогетероциклоалкилгетероарил- и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей.
Обычно R1 обозначает галоген или цианогруппу; или C1-C6-алкил, C2-C6-алкинил, арил, C3-C7-гетероциклоалкил, C3-C7-гетероциклоалкенил, гетероарил, (C3-C7)гетероциклоалкил(C1-C6)алкиларил-, гетероарил(C3-C7)-гетероциклоалкил-, (C3-C7)циклоалкилгетероарил-, (C3-C7)циклоалкил-(C1-C6)-алкилгетероарил-, (C4-C7)циклоалкенилгетероарил-, (C4-C9)-бициклоалкилгетероарил-, (C3-C7)гетероциклоалкилгетероарил-, (C3-C7)-гетероциклоалкил(С1-C6)алкилгетероарил-, (C3-C7)гетероциклоалкенилгетероарил-, (C4-C9)гетеробициклоалкилгетероарил- или (C4-C9)-спирогетероциклоалкилгетероарил- и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей.
В первом варианте осуществления R1 обозначает водород.
Во втором варианте осуществления R1 обозначает галоген. В одном воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает бром. В другом воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает хлор.
В третьем варианте осуществления R1 обозначает цианогруппу.
В четвертом варианте осуществления R1 обозначает -CO2Rd.
В пятом варианте осуществления R1 обозначает необязательно замещенный C1-C6-алкил. В одном воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный этил.
В шестом варианте осуществления R1 обозначает необязательно замещенный C2-C6-алкинил. В одном воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный бутинил.
В седьмом варианте осуществления R1 обозначает необязательно замещенный арил. В одном воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный фенил.
В восьмом варианте осуществления R1 обозначает необязательно замещенный C3-C7-гетероциклоалкил.
В девятом варианте осуществления R1 обозначает необязательно замещенный C3-C7-гетероциклоалкенил.
В десятом варианте осуществления R1 обозначает необязательно замещенный гетероарил. В некоторых воплощениях этого варианта осуществления R1 обозначает бензофурил, тиенил, индолил, пиразолил, индазолил, изоксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, хинолинил, пиридазинил, пиримидинил или пиразинил и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей.
В одиннадцатом варианте осуществления R1 обозначает необязательно замещенный (C3-C7)-гетероциклоалкил(C1-C6)алкиларил-. В первом воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный пирролидинилметилфенил-. Во втором воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный пиперазинилметилфенил-.
В двенадцатом варианте осуществления R1 обозначает необязательно замещенный гетероарил(C3-C7)-гетероциклоалкил-. В одном воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный пиридинилпиперазинил-.
В тринадцатом варианте осуществления R1 обозначает необязательно замещенный (C3-C7)циклоалкилгетероарил-. В первом воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный циклогексилпиразолил-. Во втором воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный циклогексилпиридинил-. В третьем воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный циклопропилпиримидинил-. В четвертом воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный циклобутилпиримидинил-. В пятом воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный циклопентилпиримидинил-. В шестом воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный циклогексилпиримидинил-. В седьмом воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный циклогексилпиразинил-.
В четырнадцатом варианте осуществления R1 обозначает необязательно замещенный (C4-C7)-циклоалкенилгетероарил-.
В пятнадцатом варианте осуществления R1 обозначает необязательно замещенный (C3-C7)-гетероциклоалкилгетероарил-. В первом воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный пирролидинилпиридинил-. Во втором воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный тетрагидропиранилпиридинил-. В третьем воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный пиперидинилпиридинил-. В четвертом воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный пиперазинилпиридинил-. В пятом воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный морфолинилпиридинил-. В шестом воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный тиоморфолинилпиридинил-. В седьмом воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный диазепанилпиридинил-. В восьмом воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный оксетанилпиримидинил-. В девятом воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный азетидинилпиримидинил-. В десятом воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный тетрагидрофуранилпиримидинил-. В одиннадцатом воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный пирролидинилпиримидинил-. В двенадцатом воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный тетрагидропиранилпиримидинил-. В тринадцатом воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный пиперидинилпиримидинил-. В четырнадцатом воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный пиперазинилпиримидинил-. В пятнадцатом воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный морфолинилпиримидинил-. В шестнадцатом воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный тиоморфолинилпиримидинил-. В семнадцатом воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный азепанилпиримидинил-. В восемнадцатом воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный оксазепанилпиримидинил-. В девятнадцатом воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный диазепанилпиримидинил-. В двадцатом воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный тиадиазепанилпиримидинил-. В двадцать первом воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный оксетанилпиридинил-. В двадцать втором воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный пиперидинилпиразинил-.
В шестнадцатом варианте осуществления R1 обозначает необязательно замещенный (C3-C7)-гетероциклоалкил(C1-C6)алкилгетероарил-. В первом воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный морфолинилметилтиенил-. Во втором воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный морфолинилэтилпиразолил-.
В семнадцатом варианте осуществления R1 обозначает необязательно замещенный (C3-C7)-гетероциклоалкенилгетероарил-.
В восемнадцатом варианте осуществления R1 обозначает необязательно замещенный (C4-C9)-гетеробициклоалкилгетероарил-.
В девятнадцатом варианте осуществления R1 обозначает необязательно замещенный (C4-C9)-спирогетероциклоалкилгетероарил-.
В двадцатом варианте осуществления R1 обозначает необязательно замещенный (C3-C7)циклоалкил-(C1-C6)алкилгетероарил-. В одном воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный циклогексилметилпиримидинил-.
В двадцать первом варианте осуществления R1 обозначает необязательно замещенный (C4-C9)-бициклоалкилгетероарил-.
Предпочтительно, если R1 обозначает водород, хлор, бром, цианогруппу или -CO2Rd; или этил, бутинил, фенил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, 1,2,3,6-тетрагидропиридинил, бензофурил, тиенил, индолил, пиразолил, индазолил, изоксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, хинолинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, пирролидинилметилфенил, пиперазинилметилфенил, пиридинилпиперазинил, циклогексилпиразолил, циклогексилпиридинил, циклопропилпиримидинил, циклобутилпиримидинил, циклопентилпиримидинил, циклогексилпиримидинил, циклогексилпиразинил, циклогексилметилпиримидинил, циклогексенилпиридинил, циклогексенилпиримидинил, бицикло[3.1.0]гексанилпиридинил, бицикло[3.1.0]гексанилпиримидинил, бицикло[4.1.0]гептанилпиримидинил, бицикло[2.2.2]-октанилпиримидинил, пирролидинилпиридинил, тетрагидропиранилпиридинил, пиперидинилпиридинил, пиперазинилпиридинил, морфолинилпиридинил, тиоморфолинилпиридинил, диазепанилпиридинил, оксетанилпиримидинил, азетидинилпиримидинил, тетрагидрофуранилпиримидинил, пирролидинилпиримидинил, тетрагидропиранилпиримидинил, пиперидинилпиримидинил, пиперазинилпиримидинил, гексагидро-[1,2,5]тиадиазоло[2,3-а]пиразинилпиримидинил, морфолинилпиримидинил, тиоморфолинилпиримидинил, азепанилпиримидинил, оксазепанилпиримидинил, диазепанилпиримидинил, тиадиазепанилпиримидинил, оксетанилпиридинил, пиперидинилпиразинил, морфолинилметилтиенил, морфолинилэтилпиразолил, 3-азабицикло[3.1.0]-гексанилпиридинил, 3-азабицикло[3.1.0]гексанилпиридазинил, 3-азабицикло-[3.1.0]гексанилпиримидинил, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептанилпиримидинил, 3-азабицикло[3.1.1]гептанилпиримидинил, 3-азабицикло[4.1.0]гептанилпиридинил, 3-азабицикло[4.1.0]гептанилпиримидинил, 2-оксабицикло[2.2.2]-октанилпиримидинил, 3-азабицикло[3.2.1]октанилпиримидинил, 8-азабицикло[3.2.1]октанилпиримидинил, 3-окса-8-азабицикло[3.2.1]-октанилпиримидинил, 3,6-диазабицикло[3.2.2]нонанилпиримидинил, 3-окса-7-азабицикло[3.3.1]нонанилпиримидинил, 5-азаспиро[2.3]гексанилпиримидинил, 5-азаспиро-[2.4]гептанилпиримидинил, 2-азаспиро[3.3]гептанилпиримидинил, 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептанилпиримидинил, 2-окса-6-азаспиро[3.4]октанилпиримидинил, 2-окса-6-азаспиро[3.5]нонанилпиримидинил, 2-окса-7-азаспиро[3.5]нонанилпиримидинил или 2,4,8-триазаспиро[4.5]деканилпиримидинил и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей.
Типичные примеры необязательных заместителей для R1 включают один, два или три заместителя, независимо выбранных из группы, включающей галоген, галоген(С1-C6)алкил, цианогруппу, циано(C1-C6)алкил, нитро(C1-C6)-алкил, C1-C6-алкил, трифторметил, трифторэтил, C2-C6-алкенил, гидроксигруппу, гидрокси(C1-C6)алкил, C1-C6-алкоксигруппу, трифторэтоксигруппу, карбокси(C3-C7)циклоалкилоксигруппу, С1-C6-алкилтиогруппу, С1-C6-алкилсульфонил, (C1-C6)алкилсульфонил(C1-C6)алкил, оксогруппу, аминогруппу, амино-(C1-C6)алкил, C1-C6-алкиламиногруппу, ди(C1-C6)алкиламиногруппу, (C1-C6)алкокси(Сi-С6)алкиламиногруппу, N-[(C1-C6)-алкил]-N-[гидрокси(C1-C6)алкил]аминогруппу, (C2-C6)алкилкарбониламино(C1-C6)алкил, C1-C6-алкилсульфониламиногруппу, N-[(C1-C6)алкил]-N-[(С1-C6)-алкилсульфонил]аминогруппу, бис[(C1-C6)алкилсульфонил]аминогруппу, N-[(C1-C6)алкил]-N-[карбокси(C1-C6)алкил]аминогруппу, карбокси(C3-C7)-циклоалкиламиногруппу, карбокси(C3-C7)циклоалкил(C1-C6)алкиламиногруппу, формил, C2-C6-алкилкарбонил, (C2-C6)алкилкарбонилокси(C1-C6)алкил, карбоксигруппу, карбокси(С1-C6)алкил, C2-C6-алкоксикарбонил, C2-C6-алкоксикарбонил(C1-C6)алкил, морфолинил(C1-C6)алкоксикарбонил, C2-C6-алкоксикарбонилметилиденил, изостер карбоновой кислоты или пролекарственный фрагмент Ω, определенный в настоящем изобретении, -(C1-C6)алкил-Ω, аминокарбонил, аминосульфонил, (С1-C6)алкилсульфоксиминил и [(С1-C6)алкил][N-(C1-C6)алкил] сульфоксиминил.
Типичные примеры предпочтительных заместителей для R1 включают один, два или три заместителя, независимо выбранных из группы, включающей фтор, хлор, фторметил, фторизопропил, цианогруппу, цианоэтил, нитрометил, метил, этил, изопропил, трифторметил, трифторэтил, этенил, гидроксигруппу, гидроксиметил, гидроксиизопропил, метоксигруппу, изопропоксигруппу, трифторэтоксигруппу, карбоксициклобутилоксигруппу, метилтиогруппу, метилсульфонил, метилсульфонилэтил, оксогруппу, аминогруппу, аминометил, аминоизопропил, метиламиногруппу, диметиламиногруппу, метоксиэтиламиногруппу, N-(гидроксиэтил)-N-(метил)аминогруппу, ацетиламинометил, метилсульфониламиногруппу, N-метил-N-(метилсульфонил)аминогруппу, бис(метилсульфонил)аминогруппу, N-(карбоксиэтил)-N-(метил)аминогруппу, карбоксициклопентиламиногруппу, карбоксициклопропилметиламиногруппу, формил, ацетил, ацетоксиизопропил, карбоксигруппу, карбоксиметил, карбоксиэтил, метоксикарбонил, этоксикарбонил, н-бутоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, метоксикарбонилметил, этоксикарбонилметил, этоксикарбонилэтил, морфолинилэтоксикарбонил, этоксикарбонилметилиденил, метилсульфониламинокарбонил, ацетиламиносульфонил, метоксиаминокарбонил, тетразолил, тетразолилметил, гидроксиоксадиазолил, аминокарбонил, аминосульфонил, метилсульфоксиминил и (метил)(N-метил)сульфоксиминил.
В предпочтительном варианте осуществления R1 замещен группой гидрокси(C1-C6)алкил. В одном воплощении этого варианта осуществления R1 замещен группой гидроксиизопропил, предпочтительно 2-гидроксипроп-2-ил.
Выбранные значения R1 включают водород, хлор, бром, цианогруппу, -CO2Rd, метоксикарбонилэтил, этоксикарбонилэтил, гидроксибутинил, хлорфенил, гидроксифенил, метилсульфонилфенил, аминометилфенил, аминоизопропилфенил, ацетиламинометилфенил, ацетилфенил, метоксикарбонилфенил, аминокарбонилфенил, аминосульфонилфенил, ацетиламиносульфонилфенил, (метоксикарбонил)(метил)-пирролидинил, оксопиперидинил, этоксикарбонилпиперидинил, метилсульфонилпиперазинил, морфолинил, метилсульфонил-1,2,3,6-тетрагидропиридинил, ацетил-1,2,3,6-тетрагидропиридинил, трет-бутоксикарбонил-1,2,3,6-тетрагидропиридинил, метоксикарбонилметил-1,2,3,6-тетрагидропиридинил, бензофурил, тиенил, индолил, пиразолил, метилпиразолил, диметилпиразолил, (метил) [N-метил-N-(метилсульфонил)амино]пиразолил, метилиндазолил, диметилизоксазолил, гидроксиизопропилтиазолил, метилимидазолил, диметилимидазолил, пиридинил, фторпиридинил, цианопиридинил, метилпиримидинил, (циано)-(метил)пиридинил, диметилпиридинил, трифторметилпиридинил, этенилпиридинил, гидроксиизопропилпиридинил, метоксипиридинил, (метокси)-(метил)пиридинил, изопропоксипиридинил, трифторэтоксипиридинил, (метил)-(трифторэтокси)пиридинил, метилсульфонилпиридинил, оксопиридинил, (метил)(оксо)пиридинил, (диметил)(оксо)пиридинил, аминопиридинил, метиламинопиридинил, диметиламинопиридинил, метоксиэтиламинопиридинил, N-(гидроксиэтил)-N-(метил)аминопиридинил, метилсульфониламинопиридинил, [бис(метилсульфонил)амино]пиридинил, карбоксипиридинил, хинолинил, гидроксипиридазинил, пиримидинил, фторизопропилпиримидинил, гидроксиизопропилпиримидинил, метоксипиримидинил, карбоксициклобутилоксипиримидинил, метилтиопиримидинил, метилсульфонилпиримидинил, оксопиримидинил, аминопиримидинил, диметиламинопиримидинил, метоксиэтиламинопиримидинил, N-(карбоксиэтил)-N-[-(метил)аминопиримидинил, карбоксициклопентиламинопиримидинил, карбоксициклопропилметиламинопиримидинил, ацетоксиизопропилпиримидинил, этоксикарбонилэтилпиримидинил, гидроксипиразинил, гидроксиизопропилпиразинил, пирролидинилметилфенил, пиперазинилметилфенил, пиридинилпиперазинил, карбоксициклогексилпиразолил, карбоксициклогексилпиридинил, фторметилциклопропилпиримидинил, ацетиламинометилциклопропилпиримидинил, гидроксциклобутилпиримидинил, карбоксициклопентилпиримидинил, карбоксициклогексилпиримидинил, (карбокси)(метил)-циклогексилпиримидинил, (карбокси)(гидрокси)циклогексилпиримидинил, карбоксиметилциклогексилпиримидинил, этоксикарбонилциклогексилпиримидинил, (метоксикарбонил)(метил)циклогексилпиримидинил, (этоксикарбонил)(метил)циклогексилпиримидинил, карбоксициклогексилпиразинил, карбоксициклогексилметилпиримидинил, карбоксициклогексенилпиридинил, карбоксициклогексенилпиримидинил, этоксикарбонил-циклогексенилпиримидинил, карбоксибицикло[3.1.0]гексанилпиридинил, карбоксибицикло[3.1.0]гексанилпиримидинил, этоксикарбонилбицикло[3.1.0]-гексанилпиримидинил, карбоксибицикло[4.1.0]гептанилпиримидинил, карбоксибицикло[2.2.2]октанилпиримидинил, пирролидинилпиридинил, гидроксипирролидинилпиридинил, гидрокситетрагидропиранилпиридинил, пиперидинилпиридинил, ацетилпиперидинилпиридинил, (карбокси)(метил)пиперидинилпиридинил, [(карбокси)(метил)пиперидинил]-(фтор)пиридинил, [(карбокси)(метил)пиперидинил](хлор)пиридинил, пиперазинилпиридинил, (метил)(пиперазинил)пиридинил, цианоэтилпиперазинилпиридинил, трифторэтилпиперазинилпиридинил, метилсульфонилпиперазинилпиридинил, метилсульфонилэтилпиперазинилпиридинил, оксопиперазинилпиридинил, ацетилпиперазинилпиридинил, (трет-бутоксикарбонилпиперазинил)(метил)пиридинил, карбоксиметилпиперазинилпиридинил, карбоксиэтилпиперазинилпиридинил, этоксикарбонилметилпиперазинилпиридинил, этоксикарбонилэтилпиперазинилпиридинил, морфолинилпиридинил, тиоморфолинилпиридинил, оксотиоморфолинилпиридинил, диоксотиоморфолинилпиридинил, оксодиазепанилпиридинил, фтороксетанилпиримидинил, гидроксиоксетанилпиримидинил, гидроксиазетидинилпиримидинил, (гидрокси)(метил)азетидинилпиримидинил. карбоксиазетидинилпиримидинил, (трет-бутоксикарбонил)(гидрокси)-азетидинилпиримидинил, тетразолилазетидинилпиримидинил, гидрокситетрагидрофуранилпиримидинил, гидроксипирролидинилпиримидинил, карбоксипирролидинилпиримидинил, (карбокси)(метил)пирролидинилпиримидинил, карбоксиметилпирролидинилпиримидинил, этоксикарбонилпирролидинилпиримидинил, фтортетрагидропиранилпиримидинил, гидрокситетрагидропиранилпиримидинил, дифторпиперидинилпиримидинил, (циано)(метил)пиперидинилпиримидинил, (гидрокси)(нитрометил)пиперидинн пиримидинил, (гидрокси)(метил)пиперидинилпиримидинил, (гидрокси)-(трифторметил)пиперидинилпиримидинил, (гидроксиметил)-(метил)пиперидинилпиримидинил, метилсульфонилпиперидинилпиримидинил оксопиперидинилпиримидинил, (формил)(метил)пиперидинилпиримидинил, карбоксипиперидинилпиримидинил, (карбокси)(фтор)пиперидинилпиримидинил, (карбокси)(метил)пиперидинилпиримидинил, (карбокси)(этил)-пиперидинилпиримидинил, (карбокси)(трифторметил)пиперидинилпиримидинил, (карбокси)(гидрокси)пиперидинилпиримидинил, (карбокси)-(гидроксиметил)пиперидинилпиримидинил, (карбокси)(метокси)пиперидинилпиримидинил, (амино)(карбокси)пиперидинилпиримидинил, карбоксиметилпиперидинилпиримидинил, метоксикарбонилпиперидинилпиримидинил, этоксикарбонилпиперидинилпиримидинил, (этоксикарбонил)(фтор)-пиперидинилпиримидинил, (метоксикарбонил)(метил)пиперидинилпиримидинил, (этил)(метоксикарбонил)пиперидинилпиримидинил, (изопропил)(метоксикарбонил)пиперидинилпиримидинил, (этоксикарбонил)-(метил)пиперидинилпиримидинил, (н-бутоксикарбонил)(метил)пиперидинилпиримидинил, (этоксикарбонил)(трифторметил)пиперидинилпиримидинил, (этоксикарбонил)(гидроксиметил)пиперидинилпиримидинил, (метокси)-(метоксикарбонил)пиперидинилпиримидинил, (карбокси)(метоксикарбонил)-пиперидинилпиримидинил, (метил)(морфолинилэтоксикарбонил)пиперидинилпиримидинил, этоксикарбонилметилпиперидинилпиримидинил, метилсульфониламинокарбонилпиперидинилпиримидинил, ацетиламиносульфонилпиперидинилпиримидинил, метоксиаминокарбонилпиперидинил-пиримидинил, тетразолилпиперидинилпиримидинил, гидроксиоксадиазолилпиперидинилпиримидинил, аминосульфонилпиперидинилпиримидинил, пиперазинилпиримидинил, метилсульфонилпиперазинилпиримидинил, оксопиперазинилпиримидинил, карбоксипиперазинилпиримидинил, карбоксиэтилпиперазинилпиримидинил, трет-бетоксикарбонилпиперазинилпиримидинил, тетразолилметилпиперазинилпиримидинил, триоксогексагидро-[1,2,5]тиадиазоло[2,3-а]пиразинилпиримидинил, морфолинилпиримидинил, диметилморфолинилпиримидинил, гидроксиметилморфолинилпиримидинил, карбоксиморфолинилпиримидинил, (карбокси)(метил)морфолинилпиримидинил, карбоксиметилморфолинилпиримидинил, тиоморфолинилпиримидинил, диоксотиоморфолинилпиримидинил, карбоксиазепанилпиримидинил, карбоксиоксазепанилпиримидинил, оксодиазепанилпиримидинил, (оксодиазепанил)(трифторметил)пиримидинил, (оксодиазепанил)(метокси)-пиримидинил, (метил)(оксо)диазепанилпиримидинил, диоксотиадиазепанилпиримидинил, гидроксиоксетанилпиразинил, (карбокси)(метил)пиперидинилпиразинил, (этоксикарбонил)(метил)пиперидинилпиразинил, морфолинилметилтиенил, морфолинилэтилпиразолил, карбокси-3-азабицикло-[3.1.0]гексанилпиридинил, карбокси-3-азабицикло[3.1.0]гексанилпиридазинил, карбокси-3-азабицикло[3.1.0]гексанилпиримидинил, (карбокси)(метил)-3-азабицикло[3.1.0]гексанилпиримидинил, метоксикарбонил-3-азабицикло[3.1.0]-гексанилпиримидинил, этоксикарбонил-3-азабицикло[3.1.0]гексанилпиримидинил, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептанилпиримидинил, карбокси-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептанилпиримидинил, карбокси-3-азабицикло[3.1.1]-гептанилпиримидинил, карбокси-3-азабицикло[4.1.0]гептанилпиридинил, карбокси-3-азабицикло[4.1.0]гептанилпиримидинил, метоксикарбонил-3-азабицикло[4.1.0]гептанилпиримидинил, этоксикарбонил-3-азабицикло[4.1.0]-гептанилпиримидинил, (гидрокси)(метил)(оксо)-2-оксабицикло[2.2.2]-октанилпиримидинил, карбокси-3-азабицикло[3.2.1]октанилпиримидинил, метоксикарбонил-3-азабицикло[3.2.1]октанилпиримидинил, оксо-8-азабицикло-[3.2.1]октанилпиримидинил, этоксикарбонилметилиденил-8-азабицикло[3.2.1]-октанилпиримидинил, 3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октанилпиримидинил, оксо-3,6-диазабицикло[3.2.2]нонанилпиримидинил, карбокси-3-окса-7-азабицикло[3.3.1]нонанилпиримидинил, карбокси-5-азаспиро[2.3]-гексанилпиримидинил, (карбокси)(метил)-5-азаспиро[2.3]гексанилпиримидинил, карбокси-5-азаспиро[2.4]гептанилпиримидинил, карбокси-2-азаспиро[3.3]-гептанилпиримидинил, 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептанилпиримидинил, 2-окса-6-азаспиро[3.4]октанилпиримидинил, 2-окса-6-азаспиро[3.5]нонанилпиримидинил, 2-окса-7-азаспиро[3.5]нонанилпиримидинил и (диоксо)(метил)-2,4,8-триазаспиро[4.5]деканилпиримидинил.
Обычно R2 обозначает водород, галоген, трифторметил или -ORa; или R2 обозначает необязательно замещенный C1-C6-алкил.
Типичные примеры необязательных заместителей для R2 включают C2-C6-алкоксикарбонил.
Типичные примеры предпочтительных заместителей для R2 включают этоксикарбонил.
В первом варианте осуществления R2 обозначает водород. Во втором варианте осуществления R2 обозначает галоген. В одном воплощении этого варианта осуществления R2 обозначает фтор. В другом воплощении этого варианта осуществления R2 обозначает хлор. В третьем варианте осуществления R2 обозначает трифторметил. В четвертом варианте осуществления R2 обозначает -ORa. В пятом варианте осуществления R2 обозначает необязательно замещенный C1-C6-алкил. В одном воплощении этого варианта осуществления R2 обозначает незамещенный метил. В другом воплощении этого варианта осуществления R2 обозначает незамещенный этил. В другом воплощении этого варианта осуществления R2 обозначает монозамещенный метил или монозамещенный этил.
Типичные значения R2 включают водород, фтор, хлор, трифторметил, -ORa, метил и этоксикарбонилэтил.
В предпочтительном варианте осуществления R3 обозначает водород.
Предпочтительно, если R4 обозначает водород или метил.
В первом варианте осуществления R4 обозначает водород. Во втором варианте осуществления R4 обозначает C1-C6-алкил, предпочтительно метил.
Предпочтительно, если R5 обозначает водород, метил или этил.
В первом варианте осуществления R5 обозначает водород. Во втором варианте осуществления R5 обозначает C1-C6-алкил, предпочтительно метил или этил. В одном воплощении этого варианта осуществления R5 обозначает метил. В другом воплощении этого варианта осуществления R5 обозначает этил.
Типичные примеры подходящих заместителей для Ra, Rb, Rc, Rd или Re, или для гетероциклического фрагмента -NRbRc включают галоген, C1-C6-алкил, С1-C6-алкоксигруппу, дифторметоксигруппу, трифторметоксигруппу, С1-С6-алкокси(C1-C6)алкил, C1-C6-алкилтиогруппу, C1-C6-алкилсульфинил, C1-C6-алкилсульфонил, гидроксигруппу, гидрокси(C1-C6)алкил, амино(C1-C6)алкил, цианогруппу, трифторметил, оксогруппу, C2-C6-алкилкарбонил, карбоксигруппу, C2-C6-алкоксикарбонил, C2-C6-алкилкарбонилоксигруппу, аминогруппу, C1-C6-алкиламиногруппу, ди(C1-C6)алкиламиногруппу, фениламиногруппу, пиридиниламиногруппу, C2-C6-алкилкарбониламиногруппу, C2-C6-алкилкарбониламино(С1-C6)алкил, C2-C6-алкоксикарбониламиногруппу, С1-C6-алкилсульфониламиногруппу, аминокарбонил, C1-C6-алкиламинокарбонил и ди(С1-C6)алкиламинокарбонил.
Типичные примеры конкретных заместителей для Ra, Rb, Rc, Rd или Re, или для гетероциклического фрагмента -NRbRc включают фтор, хлор, бром, метил, этил, изопропил, метоксигруппу, изопропоксигруппу, дифторметоксигруппу, трифторметоксигруппу, метоксиметил, метилтиогруппу, этилтиогруппу, метилсульфинил, метилсульфонил, гидроксигруппу, гидроксиметил, гидроксиэтил, аминометил, цианогруппу, трифторметил, оксогруппу, ацетил, карбоксигруппу, метоксикарбонил, этоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, ацэтоксигруппу, аминогруппу, метиламиногруппу, этиламиногруппу, диметиламиногруппу, фениламиногруппу, пиридиниламиногруппу, ацетиламиногруппу, трет-бутоксикарбониламиногруппу, ацетиламинометил, метилсульфониламиногруппу, аминокарбонил, метиламинокарбонил и диметиламинокарбонил.
Предпочтительно, если Ra обозначает С1-C6-алкил, арил(С1-C6)алкил или гетероарил(С1-C6)алкил и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей.
Выбранные значения Ra включают метил, этил, бензил и изоиндолилпропил и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей.
Выбранные примеры предпочтительных заместителей для Ra включают C1-C6-алкоксигруппу и оксогруппу.
Выбранные примеры конкретных заместителей для Ra включают метоксигруппу и оксогруппу.
В одном варианте осуществления Ra обозначает необязательно замещенный C1-C6-алкил. В одном воплощении этого варианта осуществления Ra в идеальном случае обозначает незамещенный C1-C6-алкил, предпочтительно метил. В другом воплощении этого варианта осуществления Ra в идеальном случае обозначает замещенный C1-C6-алкил, например, метоксиэтил. В другом варианте осуществления Ra обозначает необязательно замещенный арил. В одном воплощении этого варианта осуществления Ra обозначает незамещенный арил, предпочтительно фенил. В другом воплощении этого варианта осуществления Ra обозначает монозамещенный арил, предпочтительно метилфенил. В другом варианте осуществления Ra обозначает необязательно замещенный арил(C1-C6)алкил, в идеальном случае незамещенный арил(С1-C6)алкил, предпочтительно бензил. В другом варианте осуществления Ra обозначает необязательно замещенный гетероарил. В другом варианте осуществления Ra обозначает необязательно замещенный гетероарил(C1-C6)алкил, например, диоксоизоиндолилпропил.
Конкретные значения Ra включают метил, метоксиэтил, бензил и диоксоизоиндолилпропил.
В предпочтительном объекте Rb обозначает водород или трифторметил; или C1-C6-алкил, C3-C7-циклоалкил, C3-C7-циклоалкил(C1-C6)алкил, арил, арил(C1-C6)алкил, C3-C7-гетероциклоалкил, C3-C7-гетероциклоалкил(C1-C6)алкил, гетероарил или гетероарил(C1-C6)алкил и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей.
Выбранные значения Rb включают водород; или C1-C6-алкил, арил(C1-C6)-алкил, C3-C7-гетероциклоалкил или C3-C7-гетероциклоалкил(C1-C6)алкил и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей.
Типичные значения Rb включают водород и C1-C6-алкил.
Иллюстративно Rb обозначает водород или трифторметил; или метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, 2-метилпропил, трет-бутил, пентил, гексил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклопропилметил, циклобутилметил, циклопентилметил, циклогексилметил, фенил, бензил, фенилэтил, азетидинил, тетрагидрофурил, тетрагидротиенил, пирролидинил, пиперидинил, гомопиперидинил, морфолинил, азетидинилметил, тетрагидрофурилметил, порролидинилметил, пирролидинилэтил, пирролидинилпропил, тиазолидинилметил, имидазолидинилэтил, пиперидинилметил, пиперидинилэтил, тетрагидрохинолинилметил, пиперазинилпропил, морфолинилметил, морфолинилэтил, морфолинилпропил, пиридинил, индолилметил, пиразолилметил, пиразолилэтил, имидазолилметил, имидазолилэтил, бензимидазолилметил, триазолилметил, пиридинилметил или пиридинилэтил и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей.
Типичные значения Rb включают водород; или метил, этил, н-пропил, бензил, пирролидинил или морфолинилпропил и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей.
Выбранные примеры предпочтительных заместителей для Rb включают C1-C6-алкоксигруппу, C1-C6-алкилтиогруппу, C1-C6-алкилсульфинил, С1-C6-алкилсульфонил, гидроксигруппу, цианогруппу, C2-C6-алкоксикарбонил, ди-(C1-C6)алкиламиногруппу и C2-C6-алкоксикарбониламиногруппу.
Выбранные примеры конкретных заместителей для Rb включают метоксигруппу, метилтиогруппу, метилсульфинил, метилсульфонил, гидроксигруппу, цианогруппу, трет-бутоксикарбонил, диметиламиногруппу и трет-бутоксикарбониламиногруппу.
Конкретные значения Rb включают водород, метил, метоксиэтил, метилтиоэтил, метилсульфинилэтил, метилсульфонилэтил, гидроксиэтил, цианоэтил, диметиламиноэтил, трет-бутоксикарбониламиноэтил, дигидроксипропил, бензил, пирролидинил, трет-бутоксикарбонилпирролидинил и морфолинилпропил.
В одном варианте осуществления Rb обозначает водород. В другом варианте осуществления Rb обозначает C1-C6-алкил, предпочтительно метил.
Выбранные значения Rc включают водород; или C1-C6-алкил, C3-C7-циклоалкил или C3-C7-гетероциклоалкил и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей.
В предпочтительном объекте Rc обозначает водород, C1-C6-алкил или C3-C7-циклоалкил.
Типичные значения Rc включают водород; или метил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, тетрагидропиранил и пиперидинил и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей.
Выбранные примеры предпочтительных заместителей для Rс включают С2-С6-алкилкарбонил и С2-С6-алкоксикарбонил.
Выбранные примеры конкретных заместителей для Rc включают ацетил и трет-бутоксикарбонил.
Конкретные значения Rс включают водород, метил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, тетрагидропиранил, ацетилпиперидинил и трет-бутоксикарбонилпиперидинил.
Предпочтительно, если Rс обозначает водород или С1-С6-алкил. В одном варианте осуществления Rc обозначает водород. В другом варианте осуществления Rc обозначает C1-С6-алкил, предпочтительно метил или этил, предпочтительно метил. В другом варианте осуществления Rc обозначает С3-С7-циклоалкил, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил.
Альтернативно, фрагмент -NRbRc предпочтительно может обозначать азетидин-1-ил, пирролидин-1-ил, оксазолидин-3-ил, изоксазолидин-2-ил, тиазолидин-3-ил, изотиазолидин-2-ил, пиперидин-1-ил, морфолин-4-ил, тиоморфолин-4-ил, пиперазин-1-ил, гомопиперидин-1-ил, гомоморфолин-4-ил или гомопиперазин-1-ил и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей.
Выбранные примеры подходящих заместителей для гетероциклического фрагмента -NRbRc включают C1-C6-алкил, C1-C6-алкилсульфонил, гидроксигруппу, гидрокси(C1-C6)алкил, амино(C1-C6)алкил, цианогруппу, оксогруппу, C2-C6-алкилкарбонил, карбоксигруппу, C2-C6-алкоксикарбонил, аминогруппу, C2-C6-алкилкарбониламиногруппу, C2-C6-алкилкарбониламино(C1-C6)алкил, C2-C6-алкоксикарбониламиногруппу, C1-C6-алкилсульфониламиногруппу и аминокарбонил.
Выбранные примеры конкретных заместителей для гетероциклического фрагмента -NRbRc включают метил, метилсульфонил, гидроксигруппу, гидроксиметил, аминометил, цианогруппу, оксогруппу, ацетил, карбоксигруппу, этоксикарбонил, аминогруппу, ацетиламиногруппу, ацетиламинометил, трет-бутоксикарбониламиногруппу, метилсульфониламиногруппу и аминокарбонил.
Конкретные значения фрагмента -NRbRc включают азетидин-1-ил, гидроксиазетидин-1-ил, гидроксиметилазетидин-1-ил, (гидрокси)-(гидроксиметил)азетидин-1-ил, аминометилазетидин-1-ил, цианоазетидин-1-ил, карбоксиазетидин-1-ил, аминоазетидин-1-ил, аминокарбонилазетидин-1-ил, пирролидин-1-ил, аминометилпирролидин-1-ил, оксопирролидин-1-ил, ацетиламинометилпирролидин-1-ил, трет-бутоксикарбониламинопирролидин-1-ил, оксооксазолидин-3-ил, гидроксиизоксазолидин-2-ил, тиазолидин-3-ил, оксотиазолидин-3-ил, диоксоизотиазолидин-2-ил, пиперидин-1-ил, гидроксипиперидин-1-ил, гидроксиметилпиперидин-1-ил, аминопиперидин-1-ил, ацетиламинопиперидин-1-ил, трет-бутоксикарбониламинопиперидин-1-ил, метилсульфониламинопиперидин-1-ил, морфолин-4-ил, пиперазин-1-ил, метилпиперазин-1-ил, метилсульфонилпиперазин-1-ил, оксопиперазин-1-ил, ацетилпиперазин-1-ил, этоксикарбонилпиперазин-1-ил и оксогомопиперазин-1-ил.
Предпочтительно, если Rd обозначает водород; или C1-C6-алкил, арил или гетероарил и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей.
Выбранные примеры подходящих значений для Rd включают водород, метил, этил, изопропил, 2-метилпропил, трет-бутил, циклопропил, циклобутил, фенил, тиазолидинил, тиенил, имидазолил и тиазолил и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей.
Выбранные примеры предпочтительных заместителей для Rd включают галоген, C1-C6-алкил, C1-C6-алкоксигруппу, оксогруппу, C2-C6-алкилкарбонилоксигруппу и ди(C1-C6)алкиламиногруппу.
Выбранные примеры конкретных заместителей для Rd включают фтор, метил, метоксигруппу, оксогруппу, ацэтоксигруппу и диметиламиногруппу.
В одном варианте осуществления Rd обозначает водород. В другом варианте осуществления Rd обозначает необязательно замещенный С1-C6-алкил. В одном воплощении этого варианта осуществления Rd в идеальном случае обозначает незамещенный C1-C6-алкил, например, метил, этил, изопропил, 2-метилпропил или трет-бутил, предпочтительно метил. В другом воплощении этого варианта осуществления Rd в идеальном случае обозначает замещенный C1-C6-алкил, например, замещенный метил или замещенный этил, включая ацетоксиметил, диметиламинометил и трифторэтил. В другом варианте осуществления Rd обозначает необязательно замещенный арил. В одном воплощении этого варианта осуществления Rd обозначает незамещенный арил, предпочтительно фенил. В другом воплощении этого варианта осуществления Rd обозначает монозамещенный арил, предпочтительно метилфенил. В другом воплощении этого варианта осуществления Rd обозначает дизамещенный арил, например, диметоксифенил. В другом варианте осуществления Rd обозначает необязательно замещенный гетероарил, например, тиенил, хлортиенил, метилтиенил, метилимидазолил или тиазолил. В другом варианте осуществления Rd обозначает необязательно замещенный C3-C7-циклоалкил, например, циклопропил или циклобутил. В другом варианте осуществления Rd обозначает необязательно замещенный C3-C7-гетероциклоалкил, например, тиазолидинил или оксотиазолидинил.
Выбранные примеры конкретных значений для Rd включают водород, метил, ацэтоксиметил, диметиламинометил, этил, трифторэтил, изопропил, 2-метилпропил, трет-бутил, циклопропил, циклобутил, фенил, диметоксифенил, тиазолидинил, оксотиазолидинил, тиенил, хлортиенил, метилтиенил, метилимидазолил и тиазолил.
Предпочтительно, если Re обозначает C1-C6-алкил или арил и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей.
Выбранные примеры предпочтительных заместителей для Re включают С1-C6-алкил, предпочтительно метил.
В одном варианте осуществления Re обозначает необязательно замещенный C1-C6-алкил, в идеальном случае незамещенный C1-C6-алкил, например, метил или пропил, предпочтительно метил. В другом варианте осуществления Re обозначает необязательно замещенный арил. В одном воплощении этого варианта осуществления Re обозначает незамещенный арил, предпочтительно фенил. В другом воплощении этого варианта осуществления Re обозначает монозамещенный арил, предпочтительно метилфенил. В другом варианте осуществления Re обозначает необязательно замещенный гетероарил.
Выбранные значения Re включают метил, пропил и метилфенил.
Один подкласс соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, представлен соединениями формулы (IIА), и их N-оксидами, и их фармацевтически приемлемыми солями и сольватами, и их глюкуронидными производными, и их совместными кристаллами:
в которой
R11 обозначает водород или галоген; или R11 обозначает C1-C6-алкил, C2-C6-алкинил, арил, C3-C7-гетероциклоалкил, C3-C7-гетероциклоалкенил, гетероарил, (C3-C7)гетероциклоалкил-(С1-C6)алкиларил-, гетероарил(C3-C7)-гетероциклоалкил-, (C3-C7)циклоалкилгетероарил-, (C3-C7)циклоалкил(C1-C6)-алкилгетероарил-, (C4-C7)циклоалкенилгетероарил-, (C4-C9)-бициклоалкилгетероарил-, (C3-C7)гетероциклоалкилгетероарил-, (C3-C7)-гетероциклоалкил(C1-C6)алкилгетероарил-, (C3-C7)гетероциклоалкенилгетероарил-, (C4-C9)гетеробициклоалкилгетероарил- или (C4-C9)-спирогетероциклоалкилгетероарил- и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей;
R12 обозначает водород, галоген, трифторметил или необязательно замещенный C1-C6-алкил;
R15 и R16 независимо обозначают водород, галоген, цианогруппу, нитрогруппу, C1-C6-алкил, трифторметил, гидроксигруппу, C1-C6-алкоксигруппу, дифторметоксигруппу, трифторметоксигруппу, C1-C6-алкилтиогруппу, C1-C6-алкилсульфинил, C1-C6-алкилсульфонил, аминогруппу, C1-C6-алкиламиногруппу, ди(C1-C6)алкиламиногруппу, ариламиногруппу, C2-C6-алкилкарбониламиногруппу, C1-C6-алкилсульфониламиногруппу, формил, C2-C6-алкилкарбонил, C3-C6-циклоалкилкарбонил, C3-C6-гетероциклоалкил-карбонил, карбоксигруппу, C2-C6-алкоксикарбонил, аминокарбонил, C1-C6-алкиламинокарбонил, ди(C1-C6)алкиламинокарбонил, аминосульфонил, C1-C6-алкиламиносульфонил или ди(C1-C6)алкиламиносульфонил; и
Е, Q и Z являются такими, как определено выше.
Примеры необязательных заместителей, которые могут содержаться в R11, включают один, два или три заместителя, независимо выбранных из группы, включающей галоген, галоген(C1-C6)алкил, цианогруппу, циано(C1-C6)алкил, нитрогруппу, нитро(C1-C6)алкил, C1-C6-алкил, дифторметил, трифторметил, дифторэтил, трифторэтил, C2-C6-алкенил, гидроксигруппу, гидрокси(C1-C6)-алкил, C1-C6-алкоксигруппу, дифторметоксигруппу, трифторметоксигруппу, трифторэтоксигруппу, карбокси(C3-C7)циклоалкилоксигруппу, С1-С3-алкилендиоксигруппу, C1-C6-алкокси(C1-C6)алкил, C1-C6-алкилтиогруппу, C1-C6-алкилсульфинил, C1-C6-алкилсульфонил, (C1-C6)алкилсульфонил(С1-C6)алкил, оксогруппу, аминогруппу, амино(C1-C6)алкил, С1-С6-алкиламиногруппу, ди(С1-C6)алкиламиногруппу, гидрокси(С1-C6)-алкиламиногруппу, C1-C6-алкоксиаминогруппу, (C1-C6)алкокси(C1-C6)-алкиламиногруппу, [(С1-С6)алкокси](гидрокси)(С1-С6)алкиламиногруппу, [(С1-С6)алкилтио](гидрокси)(C1-C6)алкиламиногруппу, N-[(С1-C6)алкил]-N-[гидрокси(С1-C6)алкил]аминогруппу, ди(С1-C6)алкиламино(С1-C6)-алкиламиногруппу, N-[ди(С1-C6)алкиламино(C1-C6)алкил]-N-[гидрокси(С1-C6)-алкил]аминогруппу, гидрокси(C1-C6)алкил-(C3-C7)циклоалкиламиногруппу, (гидрокси)[(C3-C7)циклоалкил(C1-C6)алкил]аминогруппу, (C3-C7)-гетероциклоалкил(C1-C6)алкиламиногруппу, оксо(C3-C7)гетероциклоалкил(C1-C6)алкиламиногруппу, (C1-C6)алкилгетероариламиногруппу, гетероарил(C1-C6)алкиламиногруппу, (C1-C6)алкилгетероарил(C1-C6)алкиламиногруппу, C2-C6-алкилкарбониламиногруппу, N-[(C1-C6)алкил]-N-[(C2-C6)алкилкарбонил]-аминогруппу, (C2-C6)алкилкарбониламино(C1-C6)алкил, C3-C6-алкенилкарбониламиногруппу, бис[(C3-C6)алкенилкарбонил]аминогруппу, N-[(C1-C6)алкил]-N-[(C3-C7)циклоалкилкарбонил]аминогруппу, C2-C6-алкоксикарбониламиногруппу, C2-C6-алкоксикарбонил(C1-C6)-алкиламиногруппу, C1-C6-алкиламинокарбониламиногруппу, C1-C6-алкилсульфониламиногруппу, N-[(C1-C6)алкил]-N-[(С1-C6)алкилсульфонил]аминогруппу, бис[(C1-C6)алкилсульфонил]аминогруппу, N-[(C1-C6)алкил]-N-[карбокси(C1-C6)алкил]аминогруппу, карбокси(C3-C7)-циклоалкиламиногруппу, карбокси-(C3-C7)циклоалкил(C1-C6)алкиламиногруппу, формил, C2-C6-алкилкарбонил, (C3-C7)циклоалкилкарбонил, фенилкарбонил, (C2-C6)алкилкарбонилокси(C1-C6)алкил, карбоксигруппу, карбокси(C1-C6)алкил, C2-C6-алкоксикарбонил, C2-C6-алкоксикарбонил(C1-C6)алкил, морфолинил(C1-C6)алкоксикарбонил, C2-C6-алкоксикарбонилметилиденил, изостер карбоновой кислоты или пролекарственный фрагмент Ω, определенный в настоящем изобретении, -(C1-C6)алкил-Ω, аминокарбонил, C1-C6-алкиламинокарбонил, гидрокси(С1-C6)алкиламинокарбонил, ди(C1-C6)алкиламинокарбонил, аминокарбонил(C1-C6)алкил, аминосульфонил, ди(C1-C6)алкиламиносульфонил, (С1-C6)алкилсульфоксиминил и [(С1-C6)алкил][N-(C1-C6)алкил]сульфоксиминил.
Примеры предпочтительных заместителей для R11 включают фтор, хлор, бром, фторметил, фторизопропил, цианогруппу, цианоэтил, нитрогруппу, нитрометил, метил, этил, изопропил, изобутил, трет-бутил, дифторметил, трифторметил, дифторэтил, трифторэтил, этенил, гидроксигруппу, гидроксиметил, гидроксиизопропил, метоксигруппу, изопропоксигруппу, дифторметоксигруппу, трифторметоксигруппу, трифторэтоксигруппу, карбоксициклобутилоксигруппу, метилендиоксигруппу, этилендиоксигруппу, метоксиметил, метоксиэтил, метилтиогруппу, метилсульфинил, метилсульфонил, метилсульфонилэтил, оксогруппу, аминогруппу, аминометил, аминоизопропил, метиламиногруппу, этиламиногруппу, диметиламиногруппу, гидроксиэтиламиногруппу, гидроксипропиламиногруппу, (гидрокси)-(метил)пропиламиногруппу, метоксиаминогруппу, метоксиэтиламиногруппу, (гидрокси)(метокси)(метил)пропиламиногруппу, (гидрокси)(метилтио)-бутиламиногруппу, N-(гидроксиэтил)-N-(метил)аминогруппу, диметиламино-этиламиногруппу, (диметиламино)(метил)пропиламиногруппу, N-(диметиламиноэтил)-N-(гидроксиэтил)аминогруппу, гидроксиметилциклопентиламиногруппу, гидроксициклобутилметиламиногруппу, (циклопропил)(гидрокси)пропиламиногруппу, морфолинилэтиламиногруппу, оксопирролидинилметиламиногруппу, этилоксадиазолиламиногруппу, метилтиадиазолиламиногруппу, тиазолилметиламиногруппу, тиазолилэтиламиногруппу, пиримидинилметиламиногруппу, метилпиразолилметиламиногруппу, ацетиламиногруппу, N-ацетил-N-метиламиногруппу, N-изопропилкарбонил-N-метиламиногруппу, ацетиламинометил, этиленкарбониламиногруппу, бис(этиленкарбонил)-аминогруппу, N-циклопропилкарбонил-N-метиламиногруппу, метоксикарбониламиногруппу, этоксикарбониламиногруппу, трет-бутоксикарбониламиногруппу, метоксикарбонилэтиламиногруппу, этиламинокарбониламиногруппу, бутиламинокарбониламиногруппу, метилсульфониламиногруппу, N-метил-N-(метилсульфонил)аминогруппу, бис(метилсульфонил)аминогруппу, N-(карбоксиметил)-N-метиламиногруппу, N-(карбоксиэтил)-N-метиламиногруппу, карбоксициклопентиламиногруппу, карбоксициклопропилметиламиногруппу, формил, ацетил, изопропилкарбонил, циклобутилкарбонил, фенилкарбонил, ацетоксиизопропил, карбоксигруппу, карбоксиметил, карбоксиэтил, метоксикарбонил, этоксикарбонил, н-бутоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, метоксикарбонилметил, этоксикарбонилметил, этоксикарбонилэтил, морфолинилэтоксикарбонил, этоксикарбонилметилиденил, метилсульфониламинокарбонил, ацетиламиносульфонил, метоксиаминокарбонил, тетразолил, тетразолилметил, гидроксиоксадиазолил, аминокарбонил, метиламинокарбонил, гидроксиэтиламинокарбонил, диметиламинокарбонил, аминокарбонилметил, аминосульфонил, метиламиносульфонил, диметиламиносульфонил, метилсульфоксиминил и (метил)(N-метил)сульфоксиминил.
Обычно R11 обозначает C1-C6-алкил, C2-C6-алкинил, арил, C3-C7-гетероциклоалкил, C3-C7-гетероциклоалкенил, гетероарил, (C3-C7)-гетероциклоалкил(С1-C6)алкиларил-, гетероарил-(C3-C7)гетероциклоалкил-, (C3-C7)циклоалкилгетероарил-, (C3-C7)циклоалкил(C1-C6)алкилгетероарил-, (C4-C7)-циклоалкенилгетероарил-, (C4-C9) бициклоалкилгетероарил-, (C3-C7)-гетероциклоалкилгетероарил-, (C3-C7)гетероциклоалкил(С1-C6)алкилгетероарил-, (C3-C7)гетероциклоалкенилгетероарил-, (C4-C9)гетеробициклоалкилгетероарил- или (C4-C9)спирогетероциклоалкилгетероарил- и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей.
В первом варианте осуществления R11 обозначает водород.
Во втором варианте осуществления R11 обозначает галоген. В одном воплощении этого варианта осуществления R11 обозначает бром. В другом воплощении этого варианта осуществления R11 обозначает хлор.
В третьем варианте осуществления R11 обозначает необязательно замещенный C1-C6-алкил. В одном воплощении этого варианта осуществления R11 обозначает необязательно замещенный этил.
В четвертом варианте осуществления R11 обозначает необязательно замещенный C2-C6-алкинил. В одном воплощении этого варианта осуществления R11 обозначает необязательно замещенный бутинил.
В пятом варианте осуществления R11 обозначает необязательно замещенный арил. В одном воплощении этого варианта осуществления R11 обозначает необязательно замещенный фенил.
В шестом варианте осуществления R11 обозначает необязательно замещенный C3-C7-гетероциклоалкил.
В седьмом варианте осуществления R11 обозначает необязательно замещенный C3-C7-гетероциклоалкенил.
В восьмом варианте осуществления R11 обозначает необязательно замещенный гетероарил. В некоторых воплощениях этого варианта осуществления R11 обозначает бензофурил, тиенил, индолил, пиразолил, индазолил, изоксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, хинолинил, пиридазинил, пиримидинил или пиразинил и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей.
В девятом варианте осуществления R11 обозначает необязательно замещенный (C3-C7)-гетероциклоалкил(C1-C6)алкиларил-. В первом воплощении этого варианта осуществления R11 обозначает необязательно замещенный пирролидинилметилфенил-. Во втором воплощении этого варианта осуществления R11 обозначает необязательно замещенный пиперазинилметилфенил-.
В десятом варианте осуществления R11 обозначает необязательно замещенный гетероарил(C3-C7)-гетероциклоалкил-. В одном воплощении этого варианта осуществления R11 обозначает необязательно замещенный пиридинилпиперазинил-.
В одиннадцатом варианте осуществления R11 обозначает необязательно замещенный (С3-С7)циклоалки л гетероарил-. В первом воплощении этого варианта осуществления R11 обозначает необязательно замещенный циклогексилпиразолил-. Во втором воплощении этого варианта осуществления R11 обозначает необязательно замещенный циклогексилпиридинил-. В третьем воплощении этого варианта осуществления R11 обозначает необязательно замещенный циклопропилпиримидинил-. В четвертом воплощении этого варианта осуществления R11 обозначает необязательно замещенный циклобутилпиримидинил-. В пятом воплощении этого варианта осуществления R11 обозначает необязательно замещенный циклопентилпиримидинил-. В шестом воплощении этого варианта осуществления R11 обозначает необязательно замещенный циклогексилпиримидинил-. В седьмом воплощении этого варианта осуществления R11 обозначает необязательно замещенный циклогексилпиразинил-.
В двенадцатом варианте осуществления R11 обозначает необязательно замещенный (C4-C7)циклоалкенилгетероарил-.
В тринадцатом варианте осуществления R11 обозначает необязательно замещенный (C3-C7)-гетероциклоалкилгетероарил-. В первом воплощении этого варианта осуществления R11 обозначает необязательно замещенный пирролидинилпиридинил-. Во втором воплощении этого варианта осуществления R11 обозначает необязательно замещенный тетрагидропиранилпиридинил-. В третьем воплощении этого варианта осуществления R11 обозначает необязательно замещенный пиперидинилпиридинил-. В четвертом воплощении этого варианта осуществления R11 обозначает необязательно замещенный пиперазинилпиридинил-. В пятом воплощении этого варианта осуществления R11 обозначает необязательно замещенный морфолинилпиридинил-. В шестом воплощении этого варианта осуществления R11 обозначает необязательно замещенный тиоморфолинилпиридинил-. В седьмом воплощении этого варианта осуществления R11 обозначает необязательно замещенный диазепанилпиридинил-. В восьмом воплощении этого варианта осуществления R11 обозначает необязательно замещенный оксетанилпиримидинил-. В девятом воплощении этого варианта осуществления R11 обозначает необязательно замещенный азетидинилпиримидинил-. В десятом воплощении этого варианта осуществления R11 обозначает необязательно замещенный тетрагидрофуранилпиримидинил-. В одиннадцатом воплощении этого варианта осуществления R11 обозначает необязательно замещенный пирролидинилпиримидинил-. В двенадцатом воплощении этого варианта осуществления R11 обозначает необязательно замещенный тетрагидропиранилпиримидинил-. В тринадцатом воплощении этого варианта осуществления R11 обозначает необязательно замещенный пиперидинилпиримидинил-. В четырнадцатом воплощении этого варианта осуществления R11 обозначает необязательно замещенный пиперазинилпиримидинил-. В пятнадцатом воплощении этого варианта осуществления R11 обозначает необязательно замещенный морфолинилпиримидинил-. В шестнадцатом воплощении этого варианта осуществления R11 обозначает необязательно замещенный тиоморфолинилпиримидинил-. В семнадцатом воплощении этого варианта осуществления R11 обозначает необязательно замещенный азепанилпиримидинил-. В восемнадцатом воплощении этого варианта осуществления R11 обозначает необязательно замещенный оксазепанилпиримидинил-. В девятнадцатом воплощении этого варианта осуществления R11 обозначает необязательно замещенный диазепанилпиримидинил-. В двадцатом воплощении этого варианта осуществления R11 обозначает необязательно замещенный тиадиазепанилпиримидинил-. В двадцать первом воплощении этого варианта осуществления R11 обозначает необязательно замещенный оксетанилпиридинил-. В двадцать втором воплощении этого варианта осуществления R11 обозначает необязательно замещенный пиперидинилпиразинил-.
В четырнадцатом варианте осуществления R11 обозначает необязательно замещенный (C3-C7)-гетероциклоалкил(C1-C6)алкилгетероарил-. В первом воплощении этого варианта осуществления R11 обозначает необязательно замещенный морфолинилметилтиенил-. Во втором воплощении этого варианта осуществления R11 обозначает необязательно замещенный морфолинилэтилпиразолил-.
В пятнадцатом варианте осуществления R11 обозначает необязательно замещенный (C3-C7)-гетероциклоалкенилгетероарил-.
В шестнадцатом варианте осуществления R11 обозначает необязательно замещенный (С4-C9))-гетеробициклоалкилгетероарил-.
В семнадцатом варианте осуществления R11 обозначает необязательно замещенный (C4-C9)-спирогетероциклоалкилгетероарил-.
В восемнадцатом варианте осуществления R11 обозначает необязательно замещенный (C3-C7)-циклоалкил(C1-C6)алкилгетероарил-. В одном воплощении этого варианта осуществления R11 обозначает необязательно замещенный циклогексилметилпиримидинил-.
В девятнадцатом варианте осуществления R11 обозначает необязательно замещенный (C4-C9)-бициклоалкилгетероарил-.
Предпочтительно, если R11 обозначает водород, хлор или бром; или R11 обозначает этил, бутинил, фенил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, 1,2,3,6-тетрагидропиридинил, бензофурил, тиенил, индолил, пиразолил, индазолил, изоксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, хинолинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, порролидинилметилфенил, пиперазинилметилфенил, пиридинилпиперазинил, циклогексилпиразолил, циклогексилпиридинил, циклопропилпиримидинил, циклобутилпиримидинил, циклопентилпиримидинил, циклогексилпиримидинил, циклогексилпиразинил, циклогексилметилпиримидинил, циклогексенилпиридинил, циклогексенилпиримидинил, бицикло[3.1.0]гексанилпиридинил, бицикло[3.1.0]-гексанилпиримидинил, бицикло[4.1.0]гептанилпиримидинил, бицикло[2.2.2]-октанилпиримидинил, пирролидинилпиридинил, тетрагидропиранилпиридинил, пиперидинилпиридинил, пиперазинилпиридинил, морфолинилпиридинил, тиоморфолинилпиридинил, диазепанилпиридинил, оксетанилпиримидинил, азетидинилпиримидинил, тетрагидрофуранилпиримидинил, пирролидинилпиримидинил, тетрагидропиранилпиримидинил, пиперидинилпиримидинил, пиперазинилпиримидинил, гексагидро-[1,2,5]тиадиазоло[2,3-а]пиразинилпиримидинил, морфолинилпиримидинил, тиоморфолинилпиримидинил, азепанилпиримидинил, оксазепанилпиримидинил, диазепанилпиримидинил, тиадиазепанилпиримидинил, оксетанилпиразинил, пиперидинилпиразинил, морфолинилметилтиенил, морфолинилэтилпиразолил, 3-азабицикло[3.1.0]-гексанилпиридинил, 3-азабицикло[3.1.0]гексанилпиридазинил, 3-азабицикло-[3.1.0]гексанилпиримидинил, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептанилпиримидинил, 3-азабицикло-[3.1.1]гептанилпиримидинил, 3-азабицикло[4.1.0]-гептанилпиридинил, 3-азабицикло[4.1.0]гептанилпиримидинил, 2-оксабицикло[2.2.2]октанилпиримидинил, 3-азабицикло[3.2.1]-октанилпиримидинил, 8-азабицикло[3.2.1]октанилпиримидинил, 3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октанилпиримидинил, 3,6-диазабицикло[3.2.2]-нонанилпиримидинил, 3-окса-7-азабицикло[3.3.1]нонанилпиримидинил, 5-азаспиро[2.3]гексанилпиримидинил, 5-азаспиро[2.4]гептанилпиримидинил, 2-азаспиро[3.3]гептанилпиримидинил, 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептанилпиримидинил, 2-окса-6-азаспиро[3.4]октанилпиримидинил, 2-окса-6-азаспиро[3.5]нонанилпиримидинил, 2-окса-7-азаспиро[3.5]нонанилпиримидинил или 2,4,8-триазаспиро[4.5]деканилпиримидинил и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей.
Типичные примеры необязательных заместителей для R11 включают один, два или три заместителя, независимо выбранных из группы, включающей галоген, галоген(C1-C6)алкил, цианогруппу, циано(C1-C6)алкил, нитро(C1-C6)алкил, C1-C6-алкил, трифторметил, трифторэтил, C2-C6-алкенил, гидроксигруппу, гидрокси(C1-C6)алкил, C1-C6-алкоксигруппу, трифторэтоксигруппу, карбокси(C3-C7)циклоалкилоксигруппу, C1-C6-алкилтиогруппу, C1-C6-алкилсульфонил, (C1-C6)алкилсульфонил (C1-C6)алкил, оксогруппу, аминогруппу, амино-(C1-C6)алкил, C1-C6-алкиламиногруппу, ди(C1-C6)-алкиламиногруппу, (С1-C6)алкокси(С1-C6)алкиламиногруппу, N-[(C1-C6)алкил]-Н-[гидрокси(C1-C6)алкил]аминогруппу, (C2-C6)алкилкарбониламино(C1-C6)-алкил, C1-C6-алкилсульфониламиногруппу, N-[(C1-C6)алкил]-N-[(С1-C6)-алкилсульфонил]аминогруппу, бис[(C1-C6)алкилсульфонил]аминогруппу, N-[(C1-C6)алкил]-N-[карбокси(C1-C6)алкил]аминогруппу, карбокси(C3-C7)-циклоалкиламиногруппу, карбокси(C3-C7)циклоалкил(C1-C6)алкиламиногруппу, формил, C2-C6-алкилкарбонил, (C2-C6)алкилкарбонилокси(C1-C6)алкил, карбоксигруппу, карбокси(C1-C6)алкил, C2-C6-алкоксикарбонил, C2-C6-алкоксикарбонил(C1-C6)алкил, морфолинил(C1-C6)алкоксикарбонил, C2-C6-алкоксикарбонилметилиденил, изостер карбоновой кислоты или пролекарственный фрагмент Ω, определенный в настоящем изобретении, -(C1-C6)алкил-Ω, аминокарбонил, аминосульфонил, (C1-C6)алкилсульфоксиминил и [(C1-C6)алкил] [N-(C1-C6)алкил]сульфоксиминил.
Типичные примеры предпочтительных заместителей для R11 включают один, два или три заместителя, независимо выбранных из группы, включающей фтор, хлор, фторметил, фторизопропил, цианогруппу, цианоэтил, нитрометил, метил, этил, изопропил, трифторметил, трифторэтил, этенил, гидроксигруппу, гидроксиметил, гидроксиизопропил, метоксигруппу, изопропоксигруппу, трифторэтоксигруппу, карбоксициклобутилоксигруппу, метилтиогруппу, метилсульфонил, метилсульфонилэтил, оксогруппу, аминогруппу, аминометил, аминоизопропил, метиламиногруппу, диметиламиногруппу, метоксиэтиламиногруппу, N-(гидроксиэтил)-N-(метил)аминогруппу, ацетиламинометил, метилсульфониламиногруппу, N-метил-N-(метилсульфонил)аминогруппу, бис(метилсульфонил)аминогруппу, N-(карбоксиэтил)-N-(метил)аминогруппу, карбоксициклопентиламиногруппу, карбоксициклопропилметиламиногруппу, формил, ацетил, ацетоксиизопропил, карбоксигруппу, карбоксиметил, карбоксиэтил, метоксикарбонил, этоксикарбонил, н-бутоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, метоксикарбонилметил, этоксикарбонилметил, этоксикарбонилэтил, морфолинилэтоксикарбонил, этоксикарбонилметилиденил, метилсульфониламинокарбонил, ацетиламиносульфонил, метоксиаминокарбонил, тетразолил, тетразолилметил, гидроксиоксадиазолил, аминокарбонил, аминосульфонил, метилсульфоксиминил и (метил)(N-метил)сульфоксиминил.
В предпочтительном варианте осуществления R11 замещен группой гидрокси(C1-C6)алкил. В одном воплощении этого варианта осуществления R11 замещен группой гидроксиизопропил, предпочтительно 2-гидроксипроп-2-ил.
Выбранные значения R11 включают водород, хлор, бром, метоксикарбонилэтил, этоксикарбонилэтил, гидроксибутинил, хлорфенил, гидроксифенил, метилсульфонилфенил, аминометилфенил, аминоизопропилфенил, ацетиламинометилфенил, ацетилфенил, метоксикарбонилфенил, аминокарбонилфенил, аминосульфонилфенил, ацетиламиносульфонилфенил, (метоксикарбонил)(метил)пирролидинил, оксопиперидинил, этоксикарбонилпиперидинил, метилсульфонилпиперазинил, морфолинил, метилсульфонил-1,2,3,6-тетрагидропиридинил, ацетил-1,2,3,6-тетрагидропиридинил, трет-бутоксикарбонил-1,2,3,6-тетрагидропиридинил, метоксикарбонилметил-1,2,3,6-тетрагидропиридинил, бензофурил, тиенил, индолил, пиразолил, метилпиразолил, диметилпиразолил, (метил)[N-метил-N-(метилсульфонил)амино]пиразолил, метилиндазолил, диметилизоксазолил, гидроксиизопропилтиазолил, метилимидазолил, диметилимидазолил, пиридинил, фторпиридинил, цианопиридинил, метилпиримидинил, (циано)(метил)пиридинил, диметилпиридинил, трифторметилпиридинил, этенилпиридинил, гидроксиизопропилпиридинил, метоксипиридинил, (метокси)(метил)пиридинил, изопропоксипиридинил, трифторэтоксипиридинил, (метил)(трифторэтокси)пиридинил, метилсульфонилпиридинил, оксопиридинил, (метил)(оксо)-пиридинил, (диметил)(оксо)пиридинил, аминопиридинил, метиламинопиридинил, диметиламинопиридинил, метоксиэтиламинопиридинил, N-(гидроксиэтил)-N-(метил)аминопиридинил, метилсульфониламинопиридинил, [бис(метилсульфонил)амино]пиридинил, карбоксипиридинил, хинолинил, гидроксипиридазинил, пиримидинил, фторизопропилпиримидинил, гидроксиизопропилпиримидинил, метоксипиримидинил, карбоксициклобутил-оксипиримидинил, метилтиопиримидинил, метилсульфонилпиримидинил, оксопиримидинил, аминопиримидинил, диметиламинопиримидинил, метоксиэтиламинопиримидинил, N-(карбоксиэтил)-N-(метил)аминопиримидинил, карбоксициклопентиламинопиримидинил, карбоксициклопропил-метиламинопиримидинил, ацетоксиизопропилпиримидинил, этоксикарбонилэтилпиримидинил, гидроксипиразинил, гидроксиизопропилпиразинил, пирролидинилметилфенил, пиперазинилметилфенил, пиридинилпиперазинил, карбоксициклогексилпиразолил, карбоксициклогексилпиридинил, фторметилциклопропилпиримидинил, ацетиламинометилциклопропилпиримидинил, гидроксциклобутилпиримидинил, карбоксициклопентилпиримидинил, карбоксициклогексилпиримидинил, (карбокси)(метил)циклогексилпиримидинил, (карбокси)(гидрокси)-циклогексилпиримидинил, карбоксиметилциклогексилпиримидинил, этоксикарбонилциклогексилпиримидинил, (метоксикарбонил)(метил)-циклогексилпиримидинил, (этоксикарбонил)(метил)циклогексилпиримидинил, карбоксициклогексилпиразинил, карбоксициклогексилметилпиримидинил, карбоксициклогексенилпиридинил, карбоксициклогексенилпиримидинил, этоксикарбонилциклогексенилпиримидинил, карбоксибицикло[3.1.0]-гексанилпиридинил, карбоксибицикло[3.1.0]гексанилпиримидинил, этоксикарбонилбицикло[3.1.0]гексанилпиримидинил, карбоксибицикло[4.1.0]-гептанилпиримидинил, карбоксибицикло[2.2.2]октанилпиримидинил, пирролидинилпиридинил, гидроксипирролидинилпиридинил, гидрокситетрагидропиранилпиридинил, пиперидинилпиридинил, ацетилпиперидинилпиридинил, (карбокси)(метил)пиперидинилпиридинил, [(карбокси)(метил)пиперидинил](фтор)пиридинил, [(карбокси)(метил)-пиперидинил](хлор)пиридинил, пиперазинилпиридинил, (метил)(пиперазинил)-пиридинил, цианоэтилпиперазинилпиридинил, трифторэтилпиперазинилпиридинил, метилсульфонилпиперазинилпиридинил, метилсульфонилэтилпиперазинилпиридинил, оксопиперазинилпиридинил, ацетилпиперазинилпиридинил, (трет-бутоксикарбонилпиперазинил)(метил)пиридинил, карбоксиметилпиперазинилпиридинил, карбоксиэтилпиперазинилпиридинил, этоксикарбонилметилпиперазинилпиридинил, этоксикарбонилэтилпиперазинилпиридинил, морфолинилпиридинил, тиоморфолинилпиридинил, оксотиоморфолинилпиридинил, диоксотиоморфолинилпиридинил, оксодиазепанилпиридинил, фтороксетанилпиримидинил, гидроксиоксетанилпиримидинил, гидроксиазетидинилпиримидинил, (гидрокси)(метил)-азетидинилпиримидинил, карбоксиазетидинилпиримидинил, (трет-бутоксикарбонил)(гидрокси)азетидинилпиримидинил, тетразолилазетидинилпиримидинил, гидрокситетрагидрофуранилпиримидинил, гидроксипирролидинилпиримидинил, карбоксипирролидинилпиримидинил, (карбокси)-(метил)пирролидинилпиримидинил, карбоксиметилпирролидинилпиримидинил, этоксикарбонилпирролидинилпиримидинил, фтортетрагидропиранилпиримидинил, гидрокситетрагидропиранилпиримидинил, дифторпиперидинилпиримидинил, (циано)(метил)пиперидинилпиримидинил, (гидрокси)(нитрометил)пиперидинилпиримидинил, (гидрокси)(метил)-пиперидинилпиримидинил, (гидрокси)(трифторметил)пиперидинилпиримидинил, (гидроксиметил)(метил)пиперидинилпиримидинил, метилсульфонилпиперидинилпиримидинил, оксопиперидинилпиримидинил, (формил)(метил)пиперидинилпиримидинил, карбоксипиперидинилпиримидинил, (карбокси)(фтор)пиперидинилпиримидинил, (карбокси)(метил)пиперидинилпиримидинил, (карбокси)(этил)пиперидинилпиримидинил, (карбокси)-(трифторметил)пиперидинилпиримидинил, (карбокси)(гидрокси)пиперидинилпиримидинил, (карбокси)(гидроксиметил)пиперидинилпиримидинил, (карбокси)(метокси)пиперидинилпиримидинил, (амино)(карбокси)пиперидинилпиримидинил, карбоксиметилпиперидинилпиримидинил, метоксикарбонилпиперидинилпиримидинил, этоксикарбонилпиперидинилпиримидинил, (этоксикарбонил)(фтор)пиперидинилпиримидинил, (метоксикарбонил)(метил)-пиперидинилпиримидинил, (этил)(метоксикарбонил)пиперидинилпиримидинил, (изопропил)(метоксикарбонил)пиперидинилпиримидинил, (этоксикарбонил)-(метил)пиперидинилпиримидинил, (н-бутоксикарбонил)(метил)пиперидинилпиримидинил, (этоксикарбонил)(трифторметил)пиперидинилпиримидинил, (этоксикарбонил)(гидроксиметил)пиперидинилпиримидинил, (метокси)-(метоксикарбонил)пиперидинилпиримидинил, (карбокси)(метоксикарбонил)-пиперидинилпиримидинил, (метил)(морфолинилэтоксикарбонил)пиперидинилпиримидинил, этоксикарбонилметилпиперидинилпиримидинил, метилсульфониламинокарбонилпиперидинилпиримидинил, ацетиламиносульфонилпиперидинилпиримидинил, метоксиаминокарбонилпиперидинилпиримидинил, тетразолилпиперидинилпиримидинил, гидроксиоксадиазолилпиперидинилпиримидинил, аминосульфонилпиперидинилпиримидинил, пиперазинилпиримидинил, метилсульфонилпиперазинилпиримидинил, оксопиперазинилпиримидинил, карбоксипиперазинилпиримидинил, карбоксиэтилпиперазинилпиримидинил, трет-бетоксикарбонилпиперазинилпиримидинил, тетразолилметилпиперазинилпиримидинил, триоксогексагидро-[1,2,5]тиадиазоло[2,3-а]пиразинилпиримидинил, морфолинилпиримидинил, диметилморфолинилпиримидинил, гидроксиметилморфолинилпиримидинил, карбоксиморфолинилпиримидинил, (карбокси)(метил)морфолинилпиримидинил, карбоксиметилморфолинилпиримидинил, тиоморфолинилпиримидинил, диоксотиоморфолинилпиримидинил, карбоксиазепанилпиримидинил, карбоксиоксазепанилпиримидинил, оксодиазепанилпиримидинил, (оксодиазепанил)(трифторметил)-пиримидинил, (оксодиазепанил)(метокси)пиримидинил, (метил)(оксо)-диазепанилпиримидинил, диоксотиадиазепанилпиримидинил, гидроксиоксетанилпиразинил, (карбокси)(метил)пиперидинилпиразинил, (этоксикарбонил)(метил)пиперидинилпиразинил, морфолинилметилтиенил, морфолинилэтилпиразолил, карбокси-3-азабицикло[3.1.0]гексанилпиридинил, карбокси-3-азабицикло[3.1.0]гексанилпиридазинил, карбокси-3-азабицикло-[3.1.0]гексанилпиримидинил, (карбокси)(метил)-3-азабицикло[3.1.0]гексанилпиримидинил, метоксикарбонил-3-азабицикло[3.1.0]гексанилпиримидинил, этоксикарбонил-3-азабицикло[3.1.0]гексанилпиримидинил, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептанилпиримидинил, карбокси-2-окса-5-азабицикло-[2.2.1]гептанилпиримидинил, карбокси-3-азабицикло[3.1.1]гептанилпиримидинил, карбокси-3-азабицикло[4.1.0]гептанилпиридинил, карбокси-3-азабицикло[4.1.0]гептанилпиримидинил, метоксикарбонил-3-азабицикло-[4.1.0]гептанилпиримидинил, этоксикарбонил-3-азабицикло-[4.1.0]гептанил-пиримидинил, (гидрокси)(метил)(оксо)-2-оксабицикло[2.2.2]октанилпиримидинил, карбокси-3-азабицикло[3.2.1]октанилпиримидинил, метоксикарбонил-3-азабицикло[3.2.1]октанилпиримидинил, оксо-8-азабицикло[3.2.1]октанилпиримидинил, этоксикарбонилметилиденил-8-азабицикло[3.2.1]октанилпиримидинил, 3-окса-8-азабицикло-[3.2.1]октанилпиримидинил, оксо-3,6-диазабицикло[3.2.2]нонанилпиримидинил, карбокси-3-окса-7-азабицикло[3.3.1]нонанилпиримидинил, карбокси-5-азаспиро[2.3]гексанилпиримидинил, (карбокси)(метил)-5-азаспиро[2.3]гексанилпиримидинил, карбокси-5-азаспиро[2.4]гептанилпиримидинил, карбокси-2-азаспиро[3.3]гептанилпиримидинил, 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептанилпиримидинил, 2-окса-6-азаспиро[3.4]октанилпиримидинил, 2-окса-6-азаспиро[3.5]нонанилпиримидинил, 2-окса-7-азаспиро[3.5]нонанилпиримидинил и (диоксо)(метил)-2,4,8-триазаспиро[4.5]деканилпиримидинил.
Типичные примеры необязательных заместителей для R12 включают C2-C6-алкоксикарбонил.
Типичные примеры предпочтительных заместителей для R12 включают этоксикарбонил.
В первом варианте осуществления R12 обозначает водород. Во втором варианте осуществления R12 обозначает галоген. В одном воплощении этого варианта осуществления R12 обозначает фтор. В другом воплощении этого варианта осуществления R12 обозначает хлор. В третьем варианте осуществления R12 обозначает трифторметил. В четвертом варианте осуществления R12 обозначает необязательно замещенный C1-C6-алкил. В одном воплощении этого варианта осуществления R12 обозначает незамещенный метил. В другом воплощении этого варианта осуществления R12 обозначает незамещенный этил. В другом воплощении этого варианта осуществления R12 обозначает монозамещенный метил или монозамещенный этил.
Типичные значения R12 включают водород, фтор, хлор, трифторметил, метил и этоксикарбонилэтил.
Обычно R15 и R16 могут независимо обозначать водород, фтор, хлор, бром, цианогруппу, нитрогруппу, метил, изопропил, трифторметил, гидроксигруппу, метоксигруппу, дифторметоксигруппу, трифторметоксигруппу, метилтиогруппу, метилсульфинил, метилсульфонил, аминогруппу, метиламиногруппу, трет-бутиламиногруппу, диметиламиногруппу, фениламиногруппу, ацетиламиногруппу, метилсульфониламиногруппу, формил, ацетил, циклопропилкарбонил, азетидинилкарбонил, пирролидинилкарбонил, пиперидинилкарбонил, пиперазинилкарбонил, морфолинилкарбонил, карбоксигруппу, метоксикарбонил, аминокарбонил, метиламинокарбонил, диметиламинокарбонил, аминосульфонил, метиламиносульфонил и диметиламиносульфонил.
Типичные значения R15 включают водород, галоген, C1-C6-алкил, трифторметил, C1-C6-алкоксигруппу, дифторметоксигруппу и трифторметоксигруппу.
Иллюстративные значения R15 включают C1-C6-алкил.
В первом варианте осуществления R15 обозначает водород. Во втором варианте осуществления R15 обозначает галоген. В первом воплощении этого варианта осуществления R15 обозначает фтор. Во втором воплощении этого варианта осуществления R15 обозначает хлор. В третьем варианте осуществления R15 обозначает C1-C6-алкил. В одном воплощении этого варианта осуществления R15 обозначает метил. В четвертом варианте осуществления R15 обозначает трифторметил. В пятом варианте осуществления R15 обозначает С1-C6-алкоксигруппу. В одном воплощении этого варианта осуществления R15 обозначает метоксигруппу. В шестом варианте осуществления R15 обозначает дифторметоксигруппу. В седьмом варианте осуществления R15 обозначает трифторметоксигруппу.
Выбранные значения R15 включают водород, фтор, хлор, метил, трифторметил, метоксигруппу, дифторметоксигруппу и трифторметоксигруппу.
Предпочтительные значения R15 включают метил.
Типичные значения R16 включают водород, галоген, цианогруппу, C1-C6-алкил, трифторметил, дифторметоксигруппу и аминогруппу.
Иллюстративные значения R16 включают C1-C6-алкил.
В первом варианте осуществления R16 обозначает водород. Во втором варианте осуществления R16 обозначает галоген. В первом воплощении этого варианта осуществления R16 обозначает фтор. Во втором воплощении этого варианта осуществления R16 обозначает хлор. В третьем варианте осуществления R16 обозначает цианогруппу. В четвертом варианте осуществления R16 обозначает C1-C6-алкил. В одном воплощении этого варианта осуществления R16 обозначает метил. В пятом варианте осуществления R16 обозначает трифторметил. В шестом варианте осуществления R16 обозначает дифторметоксигруппу. В седьмом варианте осуществления R16 обозначает аминогруппу.
Выбранные значения R16 включают водород, фтор, хлор, цианогруппу, метил, трифторметил, дифторметоксигруппу и аминогруппу.
Предпочтительные значения R16 включают метил.
В предпочтительном варианте осуществления R16 присоединен к фенильному кольцу в пара-положении по отношению к фрагменту R15.
Предпочтительная подгруппа соединений формулы (IIА), приведенной выше, представлена соединениями формулы (IIВ), и их N-оксидами, и их фармацевтически приемлемыми солями и сольватами, и их глюкуронидными производными, и их совместными кристаллами:
в которой
обозначает C-R22 или N;
R21 обозначает водород, галоген, галоген(C1-C6)алкил, цианогруппу, C1-C6-алкил, трифторметил, C2-C6-алкенил, C2-C6-алкинил, гидроксигруппу, гидрокси(С1-C6)алкил, С1-C6-алкоксигруппу, (C1-C6)алкокси-(C1-C6)алкил, дифторметоксигруппу, трифторметоксигруппу, трифторэтоксигруппу, карбокси(C3-C7)циклоалкилоксигруппу, С1-C6-алкилтиогруппу, С1-C6-алкилсульфонил, (C1-C6)алкилсульфонил(C1-C6)алкил, аминогруппу, амино-(C1-C6)алкил, C1-C6-алкиламиногруппу, ди(C1-C6)алкиламиногруппу, (C1-C6)-алкокси(С1-C6)алкиламиногруппу, N-[(С1-C6)-алкил]-N-[гидрокси(С1-C6)-алкил]аминогруппу, C2-C6-алкилкарбониламиногруппу, (C2-C6)-алкилкарбониламино-(C1-C6)алкил, C2-C6-алкоксикарбониламиногруппу, N-[(C1-C6)алкил]-N-[карбокси(С1-C6)алкил]аминогруппу, карбокси(C3-C7)-циклоалкиламиногруппу, карбокси(C3-C7)циклоалкил(С1-C6)алкиламиногруппу, С1-C6-алкилсульфониламиногруппу, C1-C6-алкилсульфониламино(C1-C6)алкил, формил, C2-C6-алкилкарбонил, (C2-C6)алкилкарбонилокси(C1-C6)алкил, карбоксигруппу, карбокси(C1-C6)алкил, C2-C6-алкоксикарбонил, морфолинил(С1-C6)алкоксикарбонил, C2-C6-алкоксикарбонил(C1-C6)алкил, C2-C6-алкоксикарбонилметилиденил, аминокарбонил, C1-C6-алкиламинокарбонил, ди(С1-C6)алкиламинокарбонил, аминосульфонил, C1-C6-алкиламиносульфонил, ди(C1-C6)алкиламиносульфонил, (C1-C6)алкилсульфоксиминил или [(C1-C6)-алкил][N-(C1-C6)алкил]сульфоксиминил; или R21 обозначает (C3-C7)циклоалкил, (C3-C7)циклоалкил(C1-C6)алкил, (C4-C7)циклоалкенил, (C4-C9)бициклоалкил, (C3-C7)гетероциклоалкил, (C3-C7)гетероциклоалкенил, (C4-C9)-гетеробициклоалкил или (C4-C9)спирогетероциклоалкил и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей;
R22 обозначает водород, галоген или C1-C6-алкил;
R23 обозначает водород, C1-C6-алкил, трифторметил или C1-C6-алкоксигруппу; и
Е, Q, Z, R12, R15 и R16 являются такими, как определено выше.
В одном варианте осуществления V обозначает C-R22. В другом варианте осуществления V обозначает N.
Обычно R21 обозначает водород, галоген, галоген(C1-C6)алкил, цианогруппу, C1-C6-алкил, трифторметил, C2-C6-алкенил, гидроксигруппу, гидрокси(C1-C6)алкил, C1-C6-алкоксигруппу, трифторэтоксигруппу, карбокси(C3-C7)циклоалкилоксигруппу, С1-C6-алкилтиогруппу, С1-C6-алкилсульфонил, аминогруппу, С1-C6-алкиламиногруппу, ди(C1-C6)-алкиламиногруппу, (С1-C6)алкокси(С1-С6)алкиламиногруппу, N-[(C1-C6)алкил]-N-[гидрокси(C1-C6)алкил]-аминогруппу, N-[(С1-C6)алкил]-N-[карбокси(C1-C6)-алкил]аминогруппу, карбокси(C3-C7)циклоалкиламиногруппу, карбокси(C3-C7)-циклоалкил(C1-C6)алкиламиногруппу, C1-C6-алкилсульфониламиногруппу, (C2-C6)алкилкарбонилокси(C1-C6)алкил, карбоксигруппу, морфолинил(C1-C6)-алкоксикарбонил, C2-C6-алкоксикарбонил(C1-C6)алкил или C2-C6-алкоксикарбонилметилиденил; или R21 обозначает (C3-C7)циклоалкил, (C3-C7)-циклоалкил-(C1-C6)алкил, (C4-C7)циклоалкенил, (C4-C9)бициклоалкил, (C3-C7)-гетероциклоалкил, (C4-C9)гетеробициклоалкил или (C4-C9)-спирогетероциклоалкил и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей.
Если R21 обозначает необязательно замещенную (C3-C7)циклоалкильную группу, то типичные значения включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей.
Если R21 обозначает необязательно замещенную (C3-C7)циклоалкил(С1-C6)алкильную группу, то типичным значением является циклогексилметил и эта группа необязательно может содержать один или более заместителей.
Если R21 обозначает необязательно замещенную (C4-C7)циклоалкенильную группу, то типичные значения включают циклобутенил, циклопентенил, циклогексенил и циклогептенил и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей.
Если R21 обозначает необязательно замещенную (C4-C9)бициклоалкильную группу, то типичные значения включают бицикло[3.1.0]гексанил, бицикло[4.1.0]гептанил и бицикло[2.2.2]октанил и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей.
Если R21 обозначает необязательно замещенную (C3-C7)-гетероциклоалкильную группу, то типичные значения включают оксетанил, азетидинил, тетрагидрофуранил, пирролидинил, тетрагидропиранил, пиперидинил, пиперазинил, гексагидро-[1,2,5]тиадиазоло[2,3-а]пиразинил, морфолинил, тиоморфолинил, азепанил, оксазепанил, диазепанил и тиадиазепанил и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей.
Если R21 обозначает необязательно замещенную (C3-C7)гетероциклоалкенильную группу, то типичным значением является необязательно замещенный 1,2,3,6-тетрагидропиридинил.
Если R21 обозначает необязательно замещенную (C4-C9)-гетеробициклоалкильную группу, то типичные значения включают 3-азабицикло[3.1.0]гексанил, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептанил, 3-азабицикло-[3.1.1]гептанил, 3-азабицикло[4.1.0]гептанил, 2-оксабицикло[2.2.2]октанил, хинуклидинил, 2-окса-5-азабицикло[2.2.2]октанил, 3-азабицикло[3.2.1]октанил, 8-азабицикло-[3.2.1]октанил, 3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октанил, 3,8-диазабицикло[3.2.1]октанил, 3,6-диазабицикло[3.2.2]нонанил, 3-окса-7-азабицикло[3.3.1]нонанил и 3,9-диазабицикло-[4.2.1]нонанил и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей.
Если R21 обозначает необязательно замещенную (C4-C9)-спирогетероциклоалкильную группу, то типичные значения включают 5-азаспиро[2.3]гексанил, 5-азаспиро[2.4]гептанил, 2-азаспиро[3.3]гептанил, 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептанил, 2-окса-6-азаспиро[3.4]октанил, 2-окса-6-азаспиро-[3.5]нонанил, 2-окса-7-азаспиро[3.5]нонанил и 2,4,8-триазаспиро[4.5]деканил и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей.
Иллюстративно R21 обозначает гидроксигруппу, гидрокси(C1-C6)алкил, метоксигруппу, карбоксициклобутилоксигруппу, метилтиогруппу, метилсульфонил, метиламиногруппу, N-[карбоксиэтил]-N-метиламиногруппу, карбоксициклопентиламиногруппу, карбоксициклопропилметиламиногруппу или этоксикарбонилэтил; или R21 обозначает циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогексилметил, циклогексенил, бицикло[3.1.0]гексанил, бицикло[4.1.0]гептанил, бицикло[2.2.2]-октанил, оксетанил, азетидинил, тетрагидрофуранил, пирролидинил, тетрагидропиранил, пиперидинил, пиперазинил, гексагидро-[1,2,5]тиадиазоло[2,3-а]пиразинил, морфолинил, тиоморфолинил, азепанил, оксазепанил, диазепанил, тиадиазепанил, 3-азабицикло[3.1.0]гексанил, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]-гептанил, 3-азабицикло[3.1.1]гептанил, 3-азабицикло-[4.1.0]гептанил, 2-оксабицикло[2.2.2]октанил, 3-азабицикло[3.2.1]октанил, 8-азабицикло-[3.2.1]-октанил, 3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октанил, 3,6-диазабицикло[3.2.2]нонанил, 3-окса-7-азабицикло[3.3.1]нонанил, 5-азаспиро[2.3]гексанил, 5-азаспиро[2.4]-гептанил или 2-азаспиро-[3.3]гептанил и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей.
Примеры необязательных заместителей, которые могут содержаться в R21, включают один, два или три заместителя, независимо выбранных из группы, включающей галоген, галоген(C1-C6)алкил, цианогруппу, циано-(C1-C6)алкил, нитрогруппу, нитро(C1-C6)алкил, C1-C6-алкил, трифторметил, трифторэтил, C2-C6-алкенил, гидроксигруппу, гидрокси(C1-C6)алкил, C1-C6-алкоксигруппу, дифторметоксигруппу, трифторметоксигруппу, трифторэтоксигруппу, C1-C6-алкилтиогруппу, С1-C6-алкилсульфонил, (С1-C6)алкилсульфонил(C1-C6)алкил, оксогруппу, аминогруппу, C1-C6-алкиламиногруппу, ди(C1-C6)-алкиламиногруппу, C2-C6-алкилкарбониламиногруппу, (C2-C6)-алкилкарбониламино-(C1-C6)алкил, C2-C6-алкоксикарбониламиногруппу, C1-C6-алкилсульфониламиногруппу, формил, C2-C6-алкилкарбонил, карбоксигруппу, карбокси(C1-C6)алкил, C2-C6-алкоксикарбонил, морфолинил-(C1-C6)-алкоксикарбонил, C2-C6-алкоксикарбонил(C1-C6)алкил, C2-C6-алкоксикарбонилметилиденил, изостер карбоновой кислоты или пролекарственный фрагмент Ω, определенный в настоящем изобретении, -(C1-C6)алкил-Ω, аминокарбонил, С1-C6-алкиламинокарбонил, ди(C1-C6)-алкиламинокарбонил, аминосульфонил, ди(C1-C6)алкиламиносульфонил, (С1-C6)алкилсульфоксиминил и [(С1-C6)алкил] [N-(C1-C6)алкил]сульфоксиминил.
Подходящие примеры необязательных заместителей для R21 включают один, два или три заместителя, независимо выбранных из группы, включающей фтор, фторметил, хлор, бром, цианогруппу, цианометил, цианоэтил, нитрогруппу, нитрометил, метил, этил, изопропил, трифторметил, трифторэтил, этенил, гидроксигруппу, гидроксиметил, метоксигруппу, этоксигруппу, дифторметоксигруппу, трифторметоксигруппу, трифторэтоксигруппу, метилтиогруппу, метилсульфонил, метилсульфонилметил, метилсульфонилэтил, оксогруппу, аминогруппу, метиламиногруппу, диметиламиногруппу, ацетиламиногруппу, ацетиламинометил, метоксикарбониламиногруппу, этоксикарбониламиногруппу, трет-бутоксикарбониламиногруппу, метилсульфониламиногруппу, формил, ацетил, карбоксигруппу, карбоксиметил, карбоксиэтил, метоксикарбонил, этоксикарбонил, н-бутоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, морфолинилэтоксикарбонил, метоксикарбонилметил, этоксикарбонилметил, этоксикарбонилэтил, этоксикарбонилметилиденил, ацетиламиносульфонил, метоксиаминокарбонил, тетразолил, тетразолилметил, гидроксиоксадиазолил, аминокарбонил, метиламинокарбонил, диметиламинокарбонил, метилсульфониламинокарбонил, аминосульфонил, метиламиносульфонил, диметиламиносульфонил, метилсульфоксиминил и (метил)(N-метил)сульфоксиминил.
Обычно R21 обозначает водород, фтор, фторизопропил, цианогруппу, метил, трифторметил, этенил, гидроксигруппу, гидроксиизопропил, метоксигруппу, изопропоксигруппу, трифторэтоксигруппу, карбоксициклобутилоксигруппу, метилтиогруппу, метилсульфонил, аминогруппу, метиламиногруппу, диметиламиногруппу, метоксиэтиламиногруппу, N-(гидроксиэтил)-N-(метил)аминогруппу, N-[карбоксиэтил]-N-метиламиногруппу, карбоксициклопентиламиногруппу, карбоксициклопропилметиламиногруппу, метилсульфониламиногруппу, ацетоксиизопропил, карбоксигруппу, этоксикарбонилэтил, фторметилциклопропил, ацетиламинометилциклопропил, гидроксициклобутил, карбоксициклопентил, карбоксициклогексил, (карбокси)(метил)циклогексил, (карбокси)(гидрокси)циклогексил, карбоксиметилциклогексил, этоксикарбонилциклогексил, (метоксикарбонил)(метил)циклогексил, (этоксикарбонил)(метил)циклогексил, карбоксициклогексилметил, карбоксициклогексенил, этоксикарбонилциклогексенил, карбоксибицикло-[3.1.0]гексанил, этоксикарбонилбицикло[3.1.0]гексанил, карбоксибицикло-[4.1.0]гептанил, карбоксибицикло-[2.2.2]октанил, фтороксетанил, гидроксиоксетанил, гидроксиазетидинил, (гидрокси)(метил)азетидинил, карбоксиазетидинил, (трет-бутоксикарбонил)(гидрокси)азетидинил, тетразолилазетидинил, гидрокситетрагидрофуранил, пирролидинил, гидроксипирролидинил, карбоксипирролидинил, (карбокси)(метил)-пирролидинил, карбоксиметилпирролидинил, этоксикарбонилпирролидинил, фтортетрагидропиранил, гидрокситетрагидропиранил, пиперидинил, дифторпиперидинил, (циано)(метил)пиперидинил, (гидрокси)(нитрометил)-пиперидинил, (гидрокси)(метил)пиперидинил, (гидрокси)(трифторметил)-пиперидинил, (гидроксиметил)(метил)пиперидинил, метилсульфонилпиперидинил, оксопиперидинил, (формил)(метил)пиперидинил, ацетилпиперидинил, карбоксипиперидинил, (карбокси)(фтор)пиперидинил, (карбокси)(метил)пиперидинил, (карбокси)(этил)пиперидинил, (карбокси)-(трифторметил)пиперидинил, (карбокси)(гидрокси)пиперидинил, (карбокси)-(гидроксиметил)пиперидинил, (карбокси)(метокси)пиперидинил, (амино)-(карбокси)пиперидинил, карбоксиметилпиперидинил, метоксикарбонилпиперидинил, (метоксикарбонил)(метил)пиперидинил, (этил)(метоксикарбонил)-пиперидинил, (изопропил)(метоксикарбонил)пиперидинил, (метокси)-(метоксикарбонил)пиперидинил, (карбокси)(метоксикарбонил)пиперидинил, этоксикарбонилпиперидинил, (этоксикарбонил)(фтор)пиперидинил, (этоксикарбонил)(метил)пиперидинил, (этоксикарбонил)(трифторметил)-пиперидинил, (этоксикарбонил)(гидроксиметил)пиперидинил, (н-бутоксикарбонил)(метил)пиперидинил, (метил)(морфолинилэтоксикарбонил)-пиперидинил, этоксикарбонилметилпиперидинил, метилсульфониламинокарбонилпиперидинил, ацетиламиносульфонилпиперидинил, метоксиаминокарбонилпиперидинил, тетразолилпиперидинил, гидроксиоксадиазолилпиперидинил, аминосульфонилпиперидинил, пиперазинил, цианоэтилпиперазинил, трифторэтилпиперазинил, метилсульфонилпиперазинил, метилсульфонилэтилпиперазинил, оксопиперазинил, ацетилпиперазинил, карбоксипиперазинил, трет-бутоксикарбонилпиперазинил, карбоксиметилпиперазинил, карбоксиэтилпиперазинил, этоксикарбонилметилпиперазинил, этоксикарбонилзтилпиперазинил, тетразолилметилпиперазинил, триоксогексагидро[1,2,5]-тиадиазоло[2,3-а]пиразинил, морфолинил, диметилморфолинил, гидроксиметилморфолинил, карбоксиморфолинил, (карбокси)(метил)-морфолинил, карбоксиметилморфолинил, тиоморфолинил, оксотиоморфолинил, диоксотиоморфолинил, карбоксиазепанил, карбоксиоксазепанил, оксодиазепанил, (метил)(оксо)диазепанил, диоксотиадиазепанил, карбокси-3-азабицикло[3.1.0]гексанил, (карбокси)(метил)-3-азабицикло-[3.1.0]гексанил, метоксикарбонил-3-азабицикло[3.1.0]гексанил, этоксикарбонил-3-азабицикло-[3.1.0]гексанил, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептанил, карбокси-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептанил, карбокси-3-азабицикло[3.1.1]гептанил, карбокси-3-азабицикло-[4.1.0]гептанил, метоксикарбонил-3-азабицикло[4.1.0]гептанил, этоксикарбонил-3-азабицикло[4.1.0]гептанил, (гидрокси)(метил)(оксо)-2-оксабицикло[2.2.2]октанил, карбокси-3-азабицикло[3.2.1]октанил, метоксикарбонил-3-азабицикло[3.2.1]октанил, оксо-8-азабицикло[3.2.1]октанил, этоксикарбонилметилиденил-8-азабицикло[3.2.1]октанил, 3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октанил, оксо-3,6-диазабицикло[3.2.2]нонанил, карбокси-3-окса-7-азабицикло[3.3.1]нонанил, карбокси-5-азаспиро[2.3]гексанил, (карбокси)(метил)-5-азаспиро-[2.3]гексанил, карбокси-5-азаспиро[2.4]гептанил, карбокси-2-азаспиро[3.3]гептанил, 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептанил, 2-окса-6-азаспиро[3.4]октанил, 2-окса-6-азаспиро[3.5]нонанил, 2-окса-7-азаспиро[3.5]нонанил или (диоксо)(метил)-2,4,8-триазаспиро[4.5]деканил.
В предпочтительном варианте осуществления R21 обозначает гидрокси(С1-C6)алкил. В одном воплощении этого варианта осуществления R21 обозначает гидроксиизопропил, предпочтительно 2-гидроксипроп-2-ил.
Обычно R22 обозначает водород или C1-C6-алкил.
Предпочтительно, если R22 обозначает водород, хлор или метил.
Обычно R22 обозначает водород или метил.
В одном варианте осуществления R22 обозначает водород. В другом варианте осуществления R22 обозначает C1-C6-алкил, предпочтительно метил. В другом варианте осуществления R22 обозначает галоген. В одном воплощении этого варианта осуществления R22 обозначает фтор. В другом воплощении этого варианта осуществления R22 обозначает хлор.
Обычно R23 обозначает водород или C1-C6-алкил.
Предпочтительно, если R23 обозначает водород, метил, трифторметил или метоксигруппу.
Обычно R23 обозначает водород или метил.
В одном варианте осуществления R23 обозначает водород. В другом варианте осуществления R23 обозначает C1-C6-алкил, предпочтительно метил. В другом варианте осуществления R23 обозначает трифторметил. В дополнительном варианте осуществления, R23 обозначает C1-C6-алкоксигруппу, предпочтительно метоксигруппу.
Предпочтительные подгруппы соединений формулы (IIВ), приведенной выше, представлены соединениями (IIС), (IID), (IIЕ), (IIF), (IIG), (IIН), (IIJ), (IIK) и (IIL), и их N-оксидами, и их фармацевтически приемлемыми солями и сольватами, и их глюкуронидными производными, и их совместными кристаллами:
в которой
Т обозначает -CH2- или -CH2CH2-;
U обозначает C(O) или S(O)2-,
W обозначает О, S, S(O), S(O)2, S(O)(NR5), N(R31) или C(R32)(R33);
-M- обозначает -CH2- или -CH2CH2-;
R31 обозначает водород, циано(C1-C6)алкил, С1-C6-алкил, трифторметил, трифторэтил, С1-C6-алкилсульфонил, (C1-C6)алкилсульфонил(C1-C6)алкил, формил, C2-C6-алкилкарбонил, карбоксигруппу, карбокси(C1-C6)алкил, C2-C6-алкоксикарбонил, C2-C6-алкоксикарбонил(C1-C6)алкил, изостер карбоновой кислоты или пролекарственный фрагмент Ω, -(C1-C6)алкил-Ω, аминокарбонил, С1-C6-алкиламинокарбонил, ди(С1-C6)алкиламинокарбонил, аминосульфонил или ди(C1-C6)алкиламиносульфонил;
R32 обозначает водород, галоген, цианогруппу, гидроксигруппу, гидрокси(C1-C6)алкил, C1-C6-алкилсульфонил, формил, C2-C6-алкилкарбонил, карбоксигруппу, карбокси(С1-C6)алкил, C2-C6-алкоксикарбонил, C2-C6-алкоксикарбонил(C1-C6)алкил, аминосульфонил, (C1-C6)алкилсульфоксиминил, [(C1-C6)алкил][N-(C1-C6)алкил]сульфоксиминил, изостер карбоновой кислоты или пролекарственный фрагмент Ω, или -(C1-C6)алкил-Ω;
R33 обозначает водород, галоген, C1-C6-алкил, трифторметил, гидроксигруппу, гидрокси-(C1-C6)алкил, C1-C6-алкоксигруппу, аминогруппу или карбоксигруппу;
R34 обозначает водород, галоген, галоген(C1-C6)алкил, гидроксигруппу, С1-C6-алкоксигруппу, C1-C6-алкилтиогруппу, C1-C6-алкилсульфинил, C1-C6-алкилсульфонил, аминогруппу, C1-C6-алкиламиногруппу, ди(C1-C6)алкиламиногруппу, (C2-C6)алкилкарбониламиногруппу, (C2-C6)алкилкарбониламино(C1-C6)алкил, (C1-C6)алкилсульфониламиногруппу или (C1-C6)алкилсульфониламино(C1-C6)алкил; и
V, Е, Q, Z, R5, R12, R15, R16, R23 и Ω. являются такими, как определено выше.
В первом варианте осуществления T обозначает -CH2-. Во втором варианте осуществления T обозначает -CH2CH2-.
В первом варианте осуществления U обозначает C(O). Во втором варианте осуществления U обозначает S(O)2.
Обычно W обозначает O, S(O)2, N(R31) или C(R32)(R33).
Обычно W обозначает O, N(R31) или C(R32)(R33).
В первом варианте осуществления W обозначает О. Во втором варианте осуществления W обозначает S. В третьем варианте осуществления W обозначает S(O). В четвертом варианте осуществления W обозначает S(O)2. В пятом варианте осуществления W обозначает S(O)(NR5). В шестом варианте осуществления W обозначает N(R31). В седьмом варианте осуществления W обозначает C(R32)(R33).
В одном варианте осуществления -M- обозначает -CH2-. В другом варианте осуществления -M- обозначает -CH2CH2-.
Обычно R31 обозначает водород, циано(C1-C6)алкил, С1-C6-алкил, трифторметил, трифторэтил, C1-C6-алкилсульфонил, (C1-C6)алкилсульфонил(С1-C6)алкил, формил, C2-C6-алкилкарбонил, карбоксигруппу, карбокси(C1-C6)-алкил, C2-C6-алкоксикарбонил, C2-C6-алкоксикарбонил-(C1-C6)алкил, тетразолил(C1-C6)алкил, аминокарбонил, C1-C6-алкиламинокарбонил, ди(C1-C6)-алкиламинокарбонил, аминосульфонил, C1-C6-алкиламиносульфонил или ди(C1-C6)алкиламиносульфонил.
Типичные значения R31 включают водород, цианоэтил, метил, этил, изопропил, трифторметил, трифторэтил, метилсульфонил, метилсульфонилэтил, формил, ацетил, карбоксигруппу, карбоксиметил, карбоксиэтил, метоксикарбонил, этоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, этоксикарбонилметил, этоксикарбонилэтил, тетразолилметил, аминокарбонил, метиламинокарбонил, диметиламинокарбонил, аминосульфонил, метиламиносульфонил и диметиламиносульфонил.
Обычно R32 обозначает галоген, карбоксигруппу, карбокси(C1-C6)алкил, C2-C6-алкоксикарбонил, C2-C6-алкоксикарбонил(C1-C6)алкил, изостер карбоновой кислоты или пролекарственный фрагмент Ω, или -(C1-C6)алкил-Ω.
Обычно R32 обозначает водород, галоген, цианогруппу, гидроксигруппу, гидрокси(C1-C6)алкил, C1-C6-алкилсульфонил, формил, карбоксигруппу, карбокси(C1-C6)алкил, C2-C6-алкоксикарбонил, C2-C6-алкоксикарбонил(C1-C6)-алкил, аминосульфонил, (C1-C6)алкилсульфоксиминил, [(C1-C6)алкил][N-(C1-C6)алкил]сульфоксиминил, (С1-C6)алкилсульфониламинокарбонил, (C2-C6)-алкилкарбониламиносульфонил, (C1-C6)алкоксиаминокарбонил, тетразолил или гидроксиоксадиазолил.
Типичные значения R32 включают водород, фтор, цианогруппу, гидроксигруппу, гидроксиметил, метилсульфонил, формил, карбоксигруппу, карбоксиметил, карбоксиэтил, метоксикарбонил, этоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, метоксикарбонилметил, метоксикарбонилэтил, этоксикарбонилметил, этоксикарбонилэтил, аминосульфонил, метилсульфоксиминил, (метил)(N-метил)сульфоксиминил, метилсульфониламинокарбонил, ацетиламиносульфонил, метоксиаминокарбонил, тетразолил и гидроксиоксадиазолил.
В выбранном варианте осуществления R32 обозначает карбоксигруппу.
Обычно R33 обозначает водород, галоген или C1-C6-алкил.
Предпочтительно, если R33 обозначает водород или C1-C6-алкил.
Выбранные значения R33 включают водород, фтор, метил, этил, изопропил, трифторметил, гидроксигруппу, гидроксиметил, метоксигруппу, аминогруппу и карбоксигруппу.
Выбранные значения R33 включают водород и метил.
В первом варианте осуществления R33 обозначает водород. Во втором варианте осуществления R33 обозначает галоген. В одном воплощении этого варианта осуществления R33 обозначает фтор. В третьем варианте осуществления R33 обозначает C1-C6-алкил. В первом воплощении этого варианта осуществления R33 обозначает метил. Во втором воплощении этого варианта осуществления R33 обозначает этил. В третьем воплощении этого варианта осуществления R33 обозначает изопропил. В четвертом варианте осуществления R33 обозначает трифторметил. В пятом варианте осуществления R33 обозначает гидроксигруппу. В шестом варианте осуществления R33 обозначает гидрокси(C1-C6)алкил. В одном воплощении этого варианта осуществления R33 обозначает гидроксиметил. В седьмом варианте осуществления R33 обозначает C1-C6-алкоксигруппу. В одном воплощении этого варианта осуществления R33 обозначает метоксигруппу. В восьмом варианте осуществления R33 обозначает аминогруппу. В девятом варианте осуществления R33 обозначает карбоксигруппу.
В первом варианте осуществления R34 обозначает водород. Во втором варианте осуществления R34 обозначает галоген. В одном воплощении этого варианта осуществления R34 обозначает фтор. В третьем варианте осуществления R34 обозначает галоген(C1-C6)алкил. В одном воплощении этого варианта осуществления R34 обозначает фторметил. В четвертом варианте осуществления R34 обозначает гидроксигруппу. В пятом варианте осуществления R34 обозначает C1-C6-алкоксигруппу, предпочтительно метоксигруппу. В шестом варианте осуществления R34 обозначает C1-C6-алкилтиогруппу, предпочтительно метилтиогруппу. В седьмом варианте осуществления R34 обозначает C1-C6-алкилсульфинил, предпочтительно метилсульфинил. В восьмом варианте осуществления R34 обозначает С1-C6-алкилсульфонил, предпочтительно метилсульфонил. В девятом варианте осуществления R34 обозначает аминогруппу. В десятом варианте осуществления R34 обозначает С1-C6-алкиламиногруппу, предпочтительно метиламиногруппу. В одиннадцатом варианте осуществления R34 обозначает ди(C1-C6)-алкиламиногруппу, предпочтительно диметиламиногруппу. В двенадцатом варианте осуществления R34 обозначает (C2-C6)алкилкарбониламиногруппу, предпочтительно ацетиламиногруппу. В тринадцатом варианте осуществления R34 обозначает (C2-C6)алкилкарбониламино(C1-C6)алкил, предпочтительно ацетиламинометил. В четырнадцатом варианте осуществления R34 обозначает (C1-C6)алкилсульфониламиногруппу, предпочтительно метилсульфониламиногруппу. В пятнадцатом варианте осуществления R34 обозначает (C1-C6)алкилсульфониламино(С1-C6)алкил, предпочтительно метилсульфониламинометил.
Обычно R34 обозначает водород, галоген, галоген(C1-C6)алкил, гидроксигруппу или (C2-C6)алкилкарбониламино(C1-C6)алкил.
Выбранные значения R34 включают водород, фтор, фторметил, гидроксигруппу, метоксигруппу, метилтиогруппу, метилсульфинил, метилсульфонил, аминогруппу, метиламиногруппу, диметиламиногруппу и ацети ламинометил.
Предпочтительные значения R34 включают водород, фтор, фторметил, гидроксигруппу и ацетиламинометил.
Предпочтительно, если R34 обозначает водород или гидроксигруппу.
Альтернативный подкласс соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, представлен соединениями формулы (IIM), и их N-оксидами, и их фармацевтически приемлемыми солями и сольватами, и их глюкуронидными производными, и их совместными кристаллами:
в которой
Е, Q, Z, W, R12, R15, R16 и R21 являются такими, как определено выше.
В случае конкретно определенной формулы (IIM) фрагмент W предпочтительно обозначает O, S или N-R31, более предпочтительно S или N-R31.
Предпочтительные новые соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, включают все соединения, получение которых описано в прилагающихся примерах, и их фармацевтически приемлемые соли и сольваты, и их совместные кристаллы.
Соединения, предлагаемые настоящем изобретении, полезны для лечения и/или предупреждения различных заболеваний человека. Они включают аутоиммунные и воспалительные нарушения; неврологические и нейродегенеративные нарушения; боль и ноцицептивные нарушения; сердечнососудистые нарушения; метаболические нарушения; офтальмологические нарушения; и онкологические нарушения.
Воспалительные и аутоиммунные нарушения включают системные аутоиммунные нарушения, аутоиммунные эндокринные нарушения и органоспецифические аутоиммунные нарушения. Системные аутоиммунные нарушения включают системную красную волчанку (SLE), псориаз, псориатическую артропатию, васкулит, полимиозит, склеродермию, рассеянный склероз, системный склероз, анкилозирующий спондилит, ревматоидный артрит, неспецифический воспалительный артрит, ювенильный воспалительный артрит, ювенильный идиопатический артрит (включая его олигосуставный и полисуставный типы), анемию при хроническом заболевании (ACD), болезнь Стилла (возникающую в юношестве и/или у взрослых), болезнь Бехчета и синдром Шегрена. Аутоиммунные эндокринные нарушения включают тиреоидит. Органоспецифические аутоиммунные нарушения включают болезнь Аддисона, гемолитическую или злокачественную анемию, острое повреждение почек (AKI; включая индуцированную цисплатином AKI), диабетическую нефропатию (DN), обструктивную уропатию (включая индуцированную цисплатином обструктивную уропатию), гломерулонефрит (включая синдром Гудпасчера, опосредуемый иммунным комплексом гломерулонефрит и ассоциированный с антинейтрофильными цитоплазматическими антителами (ANCA) гломерулонефрит), волчаночный нефрит (LN), болезнь минимальных изменений, болезнь Грейвса, идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру, воспалительную болезнь кишечника (включая болезнь Крона, язвенный колит, колит неопределенной этиологии и воспаление тонкокишечного резервуара), пузырчатку, атопический дерматит, аутоиммунный гепатит, первичный билиарный цирроз, аутоиммунный пневмонит, аутоиммунный кардит, злокачественную миастению, самопроизвольное бесплодие, остеопороз, остеопению, эрозивное заболевание кости, хондрит, дистрофию и/или разрушение хрящей, фиброзные нарушения (включая различные типы фиброза печени и легких), астму, ринит, хроническое обструктивное заболевание легких (COPD), респираторный дистресс-синдром, сепсис, лихорадку, мышечную дистрофию (включая мышечную дистрофию Дюшенна) и отторжение трансплантата органа (включая отторжение аллотрансплантата почки).
Неврологические и нейродегенеративные нарушения включают болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, болезнь Гентингтона, ишемию, удар, боковой амиотрофический склероз, повреждение спинного мозга, травму головы, припадки и эпилепсию.
Сердечно-сосудистые нарушения включают тромбоз, гипертрофию сердца, гипертензию, нерегулярные сердечные сокращения (например, при сердечной недостаточности) и сексуальные нарушения (включая эректильную дисфункцию и женскую половую дисфункцию). Модуляторы функции TNFα также можно применять для лечения и/или предупреждения инфаркта миокарда (см. J.J. Wu et al, JAMA, 2013, 309, 2043-2044).
Метаболические нарушения включают диабет (включая инсулино-зависимый сахарный диабет и юношеский диабет), дислипидемию и метаболический синдром.
Офтальмологические нарушения включают ретинопатию (включая диабетическую ретинопатию, пролиферативную ретинопатию, непролиферативную ретинопатию и ретролетальную фиброплазию), отек желтого пятна (включая диабетический отек желтого пятна), возрастную дегенерацию желтого пятна (ARMD), васкуляризацию (включая васкуляризацию роговицы и неоваскуляризацию), окклюзию вены сетчатки и разные типы увеита и кератита.
Онкологические нарушения, которые могут быть острыми или хроническими, включают пролиферативные нарушения, в особенности рак и связанные с раком осложнения (включая осложнения со стороны скелета, кахексию и анемию). Конкретные категории рака включают гематологические злокачественные заболевания (включая лейкоз и лимфому) и негематологические злокачественные заболевания (включая солидные опухоли, саркому, менингиому, мультиформную глиобластому, нейробластому, меланому, карциному желудка и почечноклеточную карциному). Хронический лейкоз может быть миелоидным или лимфоидным. Целый ряд лейкозов включает лимфобластный Т-клеточный лейкоз, хронический миелогенный лейкоз (CML), хронический лимфоцитарный/лимфоидный лейкоз (CLL), волосатоклеточный лейкоз, острый лимфобластный лейкоз (ALL), острый миелогенный лейкоз (AML), миелодиспластический синдром, хронический нейтрофильный лейкоз, острый лимфобластный Т-клеточный лейкоз, плазмоцитому, иммунобластный крупноклеточный лейкоз, лейкоз из клеток зоны мантии, множественную миелому, острый мегакариобластный лейкоз, острый мегакариоцитарный лейкоз, промиелоцитарный лейкоз и эритролейкоз. Целый ряд лимфом включает злокачественную лимфому, ходжкинскую лимфому, неходжкинскую лимфому, лимфобластную Т-клеточную лимфому, лимфому Беркитта, фолликулярную лимфому, MALT1-лимфому и лимфому краевой зоны. Целый ряд негематологических злокачественных заболеваний включает рак предстательной железы, легких, молочной железы, прямой кишки, толстой кишки, лимфатических узлов, мочевого пузыря, почек, предстательной железы, печени, яичников, матки, шейки матки, головного мозга, кожи, кости, желудка и мышц. Модуляторы функции TNFα также можно использовать для повышения безопасности активного противоракового воздействия TNF (см. F.V. Hauwermeiren et al., J. Clin. Invest., 2013, 123, 2590-2603).
Настоящее изобретение также относится фармацевтической композиции, которая содержит соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, определенное выше, или его фармацевтически приемлемую соль, или сольват совместно с одним или большим количеством фармацевтически приемлемых носителей.
Фармацевтические композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, могут находиться в форме, пригодной для перорального, трансбуккального, парентерального, назального, местного, глазного или ректального введения, или в форме, пригодной для введения путем ингаляции или вдувания.
Фармацевтические композиции, предназначенные для перорального введения, могут находиться, например, в форме таблеток, лепешек или капсул, приготовленных по обычным методикам с использованием фармацевтически приемлемых инертных наполнителей, таких как связующие (например, предварительно желатинизированный кукурузный крахмал, поливинилпирролидон или гидроксипропилметилцеллюлоза); наполнители (например, лактоза, микрокристаллическая целлюлоза или гидрофосфат кальция); смазывающие вещества (например, стеарат магния, тальк или диоксид кремния); разрыхлители (например, картофельный крахмал или натриевая соль гликолята крахмала); или смачивающие агенты (например, лаурилсульфат натрия). На таблетки можно нанести покрытия по методикам, хорошо известным в данной области техники. Жидкие препараты, предназначенные для перорального введения, могут находиться, например, в форме растворов, сиропов или суспензий или они могут представлять собой сухой препарат, предназначенный для проводимого перед использованием восстановления водой или другим подходящим разбавителем. Такие жидкие препараты можно приготовить по обычным методикам с использованием фармацевтически приемлемых добавок, таких как суспендирующие агенты, эмульгирующие агенты, неводные растворители или консерванты. Эти препараты также могут содержать соли, оказывающее буферное воздействие, вкусовые добавки, красители или подсластители, если это является целесообразным.
Препараты, предназначенные для перорального введения, можно готовить в таком виде, чтобы обеспечить регулируемое высвобождение активного соединения.
Композиции, предназначенные для трансбуккального введения, могут находиться, например, в форме таблеток или лепешек, приготовленных обычным образом.
Соединения формулы (I) можно приготовить для парентерального введения путем инъекции, например инъекции ударной дозы вещества или путем вливания. Препараты для инъекции могут поставляться в разовой дозированной форме, например, в стеклянных ампулах или содержащих множество доз контейнерах, например, в стеклянных флаконах. Композиции для инъекции могут находиться в таких формах, как суспензии, растворы или эмульсии в масле или водных разбавителях и могут содержать применяющиеся для приготовления препаратов средства, такие как суспендирующие, стабилизирующие, консервирующие и/или диспергирующие средства. Альтернативно, активный ингредиент может находиться в порошкообразной форме для проводимого перед применением восстановления с помощью подходящего разбавителя, например, стерильной апирогенной воды.
В дополнение к препаратам, описанным выше, соединения формулы (I) также можно приготовить в виде препаратов-депо. Такие препараты пролонгированного действия можно вводить путем имплантации или внутримышечной инъекции.
В случае назального введения или введения путем ингаляции соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, обычным образом можно приготовить в виде материалов для распыления с использованием в упаковках под давлением или устройствах типа небулайзер с применением подходящего пропеллента, например, дихлордифторметана, фтортрихлорметана, дихлортетрафторэтана, диоксида углерода или другого подходящего газа или смеси газов.
При необходимости композиции можно использовать в упаковке или дозирующем устройстве, которое может включать одну или большее количество разовых дозированных форм, содержащих активный ингредиент. К упаковке или дозирующему устройству могут прилагаться инструкции по введению.
В случае местного введения соединения, предназначенные для применения в настоящем изобретении, обычным образом можно приготовить в виде подходящей мази, содержащей активный компонент, суспендированный или растворенный в одном или большем количестве фармацевтически приемлемых носителей. Предпочтительные носители включают, например, минеральное масло, жидкие нефтепродукты, пропиленгликоль, полиоксиэтилен, полиоксипропилен, эмульгирующийся воск и воду. Альтернативно, соединения, предназначенные для применения в настоящем изобретении, можно приготовить в виде подходящего лосьона, содержащего активный компонент, суспендированный или растворенный в одном или большем количестве фармацевтически приемлемых носителей. Предпочтительные носители включают, например, минеральное масло, сорбитанмоностеарат, полисорбат 60, воск на основе цетиловых эфиров, цетеариловый спирт, бензиловый спирт, 2-октилдодеканол и воду.
В случае введения в глаза соединения, предназначенные для применения в настоящем изобретении, обычным образом можно приготовить в виде тонкоизмельченных суспензий в изотоническом, обладающем необходимым значением pH стерильном физиологическом растворе, без добавления или с добавлением консерванта, такого как бактерицидное или фунгицидное средство, например, фенилмеркурнитрат, бензилалконийхлорид или хлоргексидинацетат. Альтернативно, в случае введения в глаза соединения можно приготовить в виде мази, такой как на основе вазелинового масла.
В случае ректального введения соединения, предназначенные для применения в настоящем изобретении, обычным образом можно приготовить в виде суппозиториев. Их можно приготовить путем смешивания активного компонента с подходящим, не оказывающим раздражающего воздействия инертным наполнителем, который является твердым при комнатной температуре, но жидким при ректальной температуре и поэтому плавится в прямой кишке с высвобождением активного компонента. Такие вещества включают, например, масло какао, пчелиный воск и полиэтиленгликоли.
Количество соединения, предназначенного для применения в настоящем изобретении, необходимое для профилактики или лечения конкретного патологического состояния, будет меняться в зависимости от выбранного соединения и состояния подвергающегося лечению пациента. Однако обычно суточные дозы могут составлять примерно от 10 нг/кг до 1000 мг/кг, обычно от 100 нг/кг до 100 мг/кг, например, примерно от 0,01 до 40 мг/(кг массы тела) при пероральном или трансбуккальном введении, от примерно 10 нг/кг до 50 мг/(кг массы тела) при парентеральном введении, и от примерно 0,05 до примерно 1000 мг, например, от примерно 0,5 до примерно 1000 мг, при назальном введении или введении путем ингаляции или вдувания.
При необходимости соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, можно вводить совместно с другим фармацевтически активным средством, например, противовоспалительным средством, таким как метотрексат или преднизолон.
Соединения формулы (I), приведенной выше, можно получить по методике, которая включает восстановление соединения формулы (III):
в которой E, Q, Y, Z, R1, R2 и R3 являются такими, как определено выше.
Восстановление соединения (III) предпочтительно проводят с помощью каталитического гидрирования, которое обычно включает обработку соединения (III) катализатором гидрирования, например, палладием на древесном угле, в атмосфере водорода. Реакцию предпочтительно проводят в подходящем растворителе, например, органической кислотой, такой как уксусная кислота.
Соединения формулы (III), приведенной выше, можно получить по реакции соединения формулы Z-Q-CO2H или его карбоксилата (например, карбоксилата щелочного металла, такого как литий, натрий или калий) с соединением формулы (IV):
в которой E, Q, Y, Z, R1, R2 и R3 являются такими, как определено выше.
Реакцию предпочтительно можно проводить в присутствии пептидного реагента сочетания, такого как 1-[бис(диметиламино)метилен]-1Н-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиний-3-оксидгексафторфосфат (ГАТУ), необязательно в присутствии подходящего основания, например, органического основания, такого как N,N-диизопропилэтиламин. Реакцию обычно проводят при температуре окружающей среды или при повышенной температуре в подходящем растворителе, например, N,N-диметилформамиде или хлорированном растворителе, таком как дихлорметан. Полученный таким образом продукт обрабатывали кислотой, в идеальном случае органической кислотой, такой как уксусная кислота, или неорганической кислотой, такой как хлористоводородная кислота, обычно при повышенной температуре.
Альтернативно, реакцию предпочтительно можно провести в присутствии реагента сочетания, такого как 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимидгидрохлорид (EDC), обычно при температуре окружающей среды в подходящем растворителе, например, хлорированном растворителе, таком как дихлорметан, в присутствии подходящего основания, например, органического основания, такого как триэтиламин.
Альтернативно, реакцию предпочтительно можно провести при повышенной температуре в присутствии неорганической кислоты, например, хлористоводородной кислоты.
Альтернативно, реакцию предпочтительно можно провести при повышенной температуре в присутствии низшего алканола, например, C1-C4-алканола, такого как метанол.
По альтернативной методике соединения формулы (III), приведенной выше, в которой E обозначает ковалентную связь или необязательно замещенную линейную или разветвленную C1-C4-алкиленовую цепь, можно получить по реакции соединения формулы L1-E1-Y с соединением формулы (V):
в которой Q, Y, Z, R1, R2 и R3 являются такими, как определено выше, E обозначает ковалентную связь или необязательно замещенную линейную или разветвленную C1-C4-алкиленовую цепь и L1 обозначает подходящую отщепляющуюся группу.
Отщепляющаяся группа L1 обычно представляет собой атом галогена, например, хлора или брома.
Реакцию обычно проводят при температуре окружающей среды или при повышенной температуре в подходящем растворителе, например, дипольном апротонном растворителе, таком как N,N-диметилформамид, или хлорированном растворителе, таком как дихлорметан. Реакцию можно провести в присутствии подходящего основания, например, неорганического основания, такого как карбонат калия, карбонат цезия или гидрид натрия.
Промежуточные продукты формулы (V), приведенной выше, можно получить по реакции соединения формулы Z-Q-CO2H или его карбоксилата (например, карбоксилата щелочного металла, такого как литий, натрий или калий) с соединением формулы (VI):
в которой Q, Z, R1, R2 и R3 являются такими, как определено выше; при условиях, аналогичных описанным выше для реакции между соединением (IV) и соединением формулы Z-Q-CO2H или его карбоксилата.
Промежуточные продукты формулы (IV), приведенной выше, можно получить путем восстановления соединения формулы (VII):
в которой E, Y, R1, R2 и R3 являются такими, как определено выше.
Превращение предпочтительно проводят с помощью каталитического гидрирования соединения (VII), которое обычно включает обработку соединения (VII) водородом в присутствии катализатора гидрирования, такого как палладий на угле.
Альтернативно, восстановление соединения (VII) можно провести путем обработки элементарным железом или цинком, обычно при повышенной температуре в присутствии хлорид аммония.
Альтернативно, восстановление соединения (VII) можно провести путем обработки хлоридом олова (II), обычно при повышенной температуре в присутствии неорганической кислоты, такой как хлористоводородная кислота.
Промежуточные продукты формулы (VII), в которой E обозначает ковалентную связь или необязательно замещенную линейную или разветвленную C1-C4-алкиленовую цепь, можно получить по реакции соединения формулы L1-E1-Y с соединением формулы (VIII):
в которой E1, Y, R1, R2, R3 и L1 являются такими, как определено выше; при условиях, аналогичных описанным выше для реакции между соединением (V) и соединением формулы L1-E1-Y.
Альтернативно, промежуточные продукты формулы (VII), в которой E обозначает ковалентную связь или необязательно замещенную линейную или разветвленную C1-C4-алкиленовую цепь, можно получить по реакции соединения формулы Y-E1-NH2 с соединением формулы (IX):
в которой E1, Y, R1, R2 и R3 являются такими, как определено выше.
Реакцию обычно проводят при температуре окружающей среды или при повышенной температуре в подходящем растворителе, например, 1-метил-2-пирролидинон (NMP), циклическом простом эфире, таком как тетрагидрофуран, или дипольном апротонном растворителе, таком как N,N-диметилформамид. Реакцию можно провести в присутствии подходящего основания, например, неорганического основания, такого как карбонат калия.
По другой методике соединения формулы (III), приведенной выше, в которой Q соответствует группе формулы -CH(OH)-Q1-, можно получить по реакции альдегида формулы OHC-Q1-Z с соединением формулы (X):
в которой E, Y, Z, R1, R2 и R3 являются такими, как определено выше.
Аналогичным образом, соединения формулы (I), приведенной выше, в которой Q соответствует группе формулы -CH(OH)-Q1-, можно получить по методике, которая включает реакцию альдегида формулы OHC-Q1-Z с соединением формулы (XI):
в которой E, Y, Z, R1, R2 и R3 являются такими, как определено выше. Реакцию между альдегидом формулы OHC-Q1-Z и соединением (X) или (XI) предпочтительно проводят в присутствии сильного основания, например, н-бутиллитий или диизопропиламид лития (LDA). Реакцию проводят в подходящем растворителе, например, циклическом простом эфире, таком как тетрагидрофуран.
Промежуточные продукты формулы (X) или (XI), приведенной выше, в которой E обозначает ковалентную связь или необязательно замещенную линейную или разветвленную C1-C4-алкиленовую цепь, можно получить по реакции соединения формулы L1-E1-Y с соединением формулы (XII) или (XIII) соответственно:
в которой E1, Y, R1, R2, R3 и L1 являются такими, как определено выше; при условиях, аналогичных описанным выше для реакции между соединением (V) и соединением формулы L1-E1-Y.
Альтернативно, промежуточные продукты формулы (X), приведенной выше, можно получить по реакции соединения формулы (IV), определенной выше, с муравьиной кислотой, в идеальном случае при температуре окружающей среды.
Промежуточные продукты формулы (XIII), приведенной выше, можно получить путем восстановления соединения формулы (XII), определенной выше, при условиях, аналогичных описанным выше для восстановления соединения (III).
Промежуточные продукты формулы (X), приведенной выше, в которой E обозначает -N(H)- можно получить по реакции соединения формулы L2-Y с соединением формулы (XIV):
в которой Y, R1, R2 и R3 являются такими, как определено выше, и L обозначает подходящую отщепляющуюся группу; в присутствии катализатора на основе переходного металла.
Отщепляющаяся группа L2 обычно представляет собой атом галогена, например, брома.
Катализатором на основе переходного металла, подходящим для использования в указанной выше реакции, является трис(дибензилиденацетон) дипалладий(0) и в этом случае реакцию предпочтительно проводят в присутствии 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил. Реакцию предпочтительно проводят при повышенной температуре в подходящем растворителе, например, N,N-диметилформамиде, обычно в присутствии основания, например, неорганического основания, такого как карбонат цезия.
По другой методике соединения формулы (III), приведенной выше, в которой Z обозначает 1H-[1,2,3]триазол-1-ильный фрагмент, необязательно замещенный в положении 4, можно получить по методике, которая включает реакцию соединения формулы H-C≡C-Rz с соединением формулы (XV):
в которой E, Q, Y, R1, R2 и R3 являются такими, как определено выше, и RZ обозначает необязательный заместитель у Z.
Реакцию предпочтительно проводят в присутствии пентагидрата сульфата меди и аскорбата натрия. Предпочтительно, если реакцию проводят при температуре окружающей среды в подходящем растворителе, например, растворителе - циклическом простом эфире, таком как тетрагидрофуран, обычно в смеси с водой.
Промежуточные продукты формулы (XV), приведенной выше, в которой E обозначает ковалентную связь или необязательно замещенную линейную или разветвленную C1-C4-алкиленовую цепь, можно получить по реакции соединения формулы (XVI):
в которой Q, R1, R2 и R3 являются такими, как определено выше, и L3 обозначает подходящую отщепляющуюся группу; с азидом натрия; с последующей реакцией полученного соединения с соединением формулы L1-E1-Y при условиях, аналогичных описанным выше для реакции между соединением (V) и соединением формулы L1-E1-Y.
Отщепляющаяся группа L3 обычно представляет собой атом галогена, например, хлора.
Реакцию между соединением (XVI) и азидом натрия предпочтительно проводят при температуре окружающей среды в подходящем растворителе, например, N,N-диметилформамиде.
Соединения формулы (III), приведенной выше, в которой Q обозначает -S-, можно получить по методике, которая включает реакцию соединения формулы Z-S-Z с соединением формулы (X), определенной выше.
Реакцию обычно проводят при температуре окружающей среды в подходящем растворителе, например, N,N-диметилформамиде. Реакцию можно провести в присутствии подходящего основания, например, неорганического основания, такого как карбонат калия.
По другой методике соединения формулы (III), приведенной выше, можно получить по методике, которая включает циклизацию соединения формулы (XVII):
в которой E, Q, Y, Z, R1, R2 и R3 являются такими, как определено выше.
Реакцию циклизации предпочтительно проводят путем нагревания соединения (XVII) в уксусной кислоте.
Промежуточные продукты формулы (XVII), приведенной выше, можно получить по методике, которая включает реакцию производного альдегида формулы Y-E2-CHО с соединением формулы (XVIII):
в которой Q, Y, Z, R1, R2 и R3 являются такими, как определено выше, и -E2-CH2- соответствует группе E, определенной выше; в присутствии восстановительного реагента.
Восстановительный реагент, предназначенный для использования в указанной выше реакции, предпочтительно представляет собой триацетоксиборогидрид натрия или борогидрид натрия.
По другой методике соединения формулы (III), приведенной выше, в которой -Q-Z обозначает диметиламиногруппу, можно получить по методике, которая включает реакцию соединения формулы (IV), определенной выше, с (дихлорметилен)диметиламмонийхлоридом.
Реакцию обычно проводят в подходящем растворителе, например, хлорированном растворителе, таком как дихлорметан, обычно в присутствии основания, например, органического основания, такого как N,N-диизопропилэтиламин.
Следует понимать, что соединения формулы (XI), приведенной выше, соответствуют соединениям формулы (I), в которой Q обозначает ковалентную связь и Z обозначает водород.
Если их нет в продаже, то исходные вещества формулы (VI), (VIII), (IX), (XII), (XIV), (XVI) и (XVIII) можно получить по методикам, аналогичным описанным в прилагаемых примерах, или по стандартным методикам, хорошо известным в данной области техники.
Следует понимать, что любое соединение формулы (I), первоначально полученной по любой из приведенных выше методик, можно, если это целесообразно, затем превратить в другое соединение формулы (I) по методикам, известным в данной области техники. Например, соединение формулы (I), в которой E обозначает -CH2- можно превратить в соответствующее соединение, в котором E обозначает -CH(CH3)- путем обработки метилгалогенидом, например, метилйодидом, в присутствии основания, такого как гексаметилдисилазид лития.
Соединение формулы (I), которое содержит гидроксигруппу можно алкилировать путем обработки подходящим алкилгалогенидом в присутствии основания, например, гидрида натрия или оксида серебра. Соединение формулы (I), в которой -Q-Z обозначает -CH2ОН, можно арилировать по двустадийной методике, которая включает: (i) обработку тионилхлоридом; и (ii) обработку полученного таким образом хлорпроизводного подходящим арил- или гетероарилгидроксидом. Соединение формулы (I), в которой -Q-Z обозначает -CH2ОН можно превратить в соответствующее соединение формулы (I), в которой -Q-Z обозначает -CH2S-Z, по двустадийной методике, которая включает: (i) обработку тионилхлоридом; и (ii) обработку полученного таким образом хлорпроизводного соединением формулы Z-SH, обычно в присутствии основания, например, неорганического основания, такого как карбонат калия. Соединение формулы (I), в которой -Q-Z обозначает -CH2ОН можно превратить в соответствующее соединение формулы (I), в которой -Q-Z обозначает -CH2CN, по двустадийной методике, которая включает: (i) обработку тионилхлоридом; и (ii) обработку полученного таким образом хлорпроизводного цианидом, таким как цианид натрия. Соединение формулы (I), которое содержит гидроксигруппу, можно превратить в соответствующее фторзамещенное соединение путем обработки диэтиламинотрифторидом серы (DAST) или бис(2-метоксиэтил)аминотрифторидом серы (BAST). Соединение формулы (I), которое содержит гидроксигруппу, можно превратить в соответствующее дифторзамещенное соединение по двустадийной методике, которая включает: (i) обработку окислительным реагентом, например, диоксидом марганца; и (ii) обработку полученного таким образом карбонилсодержащего соединения с помощью DAST.
Соединение формулы (I), в которой -Q-Z обозначает -CH2ОН можно превратить в соответствующее соединение, в котором -Q-Z обозначает -CH(OH)Z, по двустадийной методике, которая включает: (i) окисление подходящим окислительным реагентом, например, перйодинаном Десса-Мартина или оксидом марганца(IV); и (ii) обработку полученного таким образом производного альдегида реагентом Гриньяра, например, соединением формулы Z-MgBr или Z-MgCl.
Соединение формулы (I), в которой -Q-Z обозначает -CH2ОН можно превратить в соответствующее соединение, в котором -Q-Z обозначает -CH(OH)CF3, по двустадийной методике, которая включает: (i) окисление подходящим окислительным реагентом, например, перйодинаном Десса-Мартина или оксидом марганца(IV); и (ii) обработку полученного таким образом производного альдегида (трифторметил)триметилсиланом и фторидом цезия.
Соединение формулы (I), можно алкилировать путем обработки подходящим алкилгалогенидом, обычно при повышенной температуре в органическом растворителе, таком как ацетонитрил; или при температуре окружающей среды в присутствии основания, например, карбоната щелочного металла, такого как карбонат калия или карбонат цезия, в подходящем растворителе, например, дипольном апротонном растворителе, таком как N,N-диметилформамид. Альтернативно, соединение формулы (I), которое содержит фрагмент N-H, можно алкилировать путем обработки подходящим алкилтозилатом в присутствии основания, например, неорганического основания, такого как гидрид натрия, или органического основания, такого как 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (DBU).
Соединение формулы (I), которое содержит фрагмент N-H, можно метилировать путем обработки формальдегидом в присутствии восстановительного реагента, например, триацетоксиборогидрида натрия.
Соединение формулы (I), которое содержит фрагмент N-H, можно ацилировать путем обработки подходящим хлорангидридом кислоты, например, ацетилхлоридом, или подходящим ангидридом карбоновой кислоты, например, уксусным ангидридом, обычно при температуре окружающей среды в присутствии основания, например, органического основания, такого как триэтиламин.
Соединение формулы (I), которое содержит фрагмент N-H, можно превратить в соответствующее соединение, в котором атом азота замещен C1-C6-алкилсульфонильной группой, например, метилсульфонильной группой, путем обработки подходящим C1-C6-алкилсульфонилхлоридом, например, метансульфонилхлорид, или подходящим ангидридом C1-C6-алкилсульфоновой кислоты, например, ангидридом метансульфоновой кислоты, обычно при температуре окружающей среды в присутствии основания, например, органического основания, такого как триэтиламин или N,N-диизопропилэтиламин.
Соединение формулы (I), замещенное аминогруппой (-NH2), можно превратить в соответствующее соединение, замещенное C1-C6-алкилсульфониламиногруппой, например, метилсульфониламиногруппой или бис[(C1-C6)алкилсульфонил]аминогруппой, например, бис(метилсульфонил)-аминогруппой, путем обработки подходящим C1-C6-алкилсульфонил галогенидом, например, C1-C6-алкилсульфонилхлоридом, таким как метансульфонилхлорид. Аналогичным образом, соединение формулы (I), замещенное гидроксигруппой (-ОН), можно превратить в соответствующее соединение, замещенное C1-C6-алкилсульфонилоксигруппой, например, метилсульфонилоксигруппой, путем обработки подходящим C1-C6-алкилсульфонилгалогенидом, например, C1-C6-алкилсульфонилхлоридом, таким как метансульфонилхлорид.
Соединение формулы (I), содержащее фрагмент -S-, можно превратить в соответствующее соединение, содержащее фрагмент -S(O)-, путем обработки 3-хлорпероксибензойной кислотой. Аналогичным образом, соединение формулы (I), содержащее фрагмент -S(O)- можно превратить в соответствующее соединение, содержащее фрагмент -S(O)2-, путем обработки 3-хлорпероксибензойной кислотой. Альтернативно, соединение формулы (I), содержащее фрагмент -S-, можно превратить в соответствующее соединение, содержащее фрагмент -S(O)2, путем обработки оксоном® (пероксимоносульфат калия).
Соединение формулы (I), содержащее ароматический атом азота, можно превратить в соответствующее N-оксидное производное путем обработки 3-хлорпероксибензойной кислотой.
Бромфенильное производное формулы (I) можно превратить в соответствующее необязательно замещенное 2-оксопирролидин-1-илфенильное или 2-оксооксазилидин-3-илфенильное производное путем обработки пирролидин-2-оном или оксазолидин-2-оном, или его надлежащим образом замещенным аналогом. Реакцию обычно проводят при повышенной температуре в присутствии йодида меди(I), транс-N,N'-диметилциклогексан-1,2-диамина и неорганического основания, такого как карбонат калия.
Соединение, в котором R1 обозначает галоген, например, бром, можно превратить в соответствующее соединение, в котором R1 обозначает необязательно замещенный арильный или гетероарильный фрагмент, путем обработки подходящим образом замещенной арил- или гетероарилбороновой кислотой или ее циклическим эфиром, полученным с органическим диолом, например, пинаколом, 1,3-пропандиолом или неопентилгликолем. Реакцию обычно проводят в присутствии катализатора на основе переходного металла, например, [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II), тетракис(трифенилфосфин)палладия(0), или комплекса бис[3-(дифенилфосфанил)циклопента-2,4-диен-1-ил]железо-дихлорпалладий-дихлорметан, и основания, например, неорганического основания, такого как карбонат натрия или карбонат калия, или фосфат калия.
Соединение, в котором R1 обозначает галоген, например, бром, можно превратить в соответствующее соединение, в котором R1 обозначает необязательно замещенный арильный, гетероарильный или гетероциклоалкенильный фрагмент, по двустадийной методике, которая включает: (i) реакцию с бис(пинаколято)дибором или бис(неопентилгликолято)-дибором; и (ii) реакцию полученного таким образом соединения с соответствующим образом функционализированным галоген- или тозилоксизамещенным арильным, гетероарильным или гетероциклоалкенильным производным. Стадию (i) обычно проводят в присутствии катализатора на основе переходного металла, такого как тетракис-(трифенилфосфин)палладий(0) или комплекс бис[3-(дифенилфосфанил)циклопента-2,4-диен-1-ил]железо-дихлорпалладий-дихлорметан. Стадию (ii) обычно проводят в присутствии катализатора на основе переходного металла, такого как тетракис-(трифенилфосфин)палладий(0) или комплекс бис[3-(дифенилфосфанил)-циклопента-2,4-диен-1-ил]железо-дихлорпалладий-дихлорметан, и основания, например, неорганического основания, такого как карбонат натрия или карбонат калия.
Соединение, в котором R1 обозначает галоген, например, бром, можно превратить в соответствующее соединение, в котором R1 обозначает необязательно замещенный C2-C6-алкинильный фрагмент, путем обработки соответствующим образом замещенным алкиновым производным, например, 2-гидроксибут-3-ином. Реакцию обычно проводят с использованием катализатора на основе переходного металла, например, тетракис(трифенилфосфин) палладия(0), обычно в присутствии йодида меди(I) и основания, например, органического основания, такого как триэтиламин.
Соединение, в котором R1 обозначает галоген, например, бром, можно превратить в соответствующее соединение, в котором R1 обозначает необязательно замещенный тетракис(трифенилфосфин)палладия(0), обычно в присутствии йодида меди(I) и основания, например, органического основания, такого как N,N,N',N'-тетраметилэтилендиамин (TMEDA).
Соединение, в котором R1 обозначает галоген, например, бром, можно превратить в соответствующее соединение, в котором R1 обозначает 2-(метоксикарбонил)этил, по двустадийной методике, которая включает: (i) реакцию с метилакрилатом; и (ii) каталитическое гидрирование полученного таким образом алкенильного производного, обычно путем обработки катализатором гидрирования, например, палладием на древесном угле, в атмосфере водорода. Стадию (i) обычно проводят в присутствии катализатора на основе переходного металла, например, ацетата палладия(II) или бис(дибензилиденацетон)палладия(0), и реагента, такого как три(орто-толил)-фосфин.
Обычно соединение формулы (I), содержащее группу -C=C-, можно превратить в соответствующее соединение, содержащее группу -CH-CH-, с помощью каталитического гидрирования, обычно путем обработки катализатором гидрирования, например, палладием на древесном угле, в атмосфере водорода, необязательно в присутствии основания, например, гидроксида щелочного металла, такого как гидроксид натрия.
Соединение формулы (I), в которой R1 обозначает 6-метоксипиридин-3-ил можно превратить в соответствующее соединение, в котором R1 обозначает 2-оксо-1,2-дигидропиридин-5-ил, путем обработки пиридингидрохлоридом; или путем нагревания с неорганической кислотой, такой как хлористоводородная кислота. Путем использования аналогичной методики соединение формулы (I), в которой R1 обозначает 6-метокси-4-метилпиридин-3-ил можно превратить в соответствующее соединение, в котором R1 обозначает 4-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-5-ил; и соединение формулы (I), в которой R1 обозначает 6-метокси-5-метилпиридин-3-ил можно превратить в соответствующее соединение, в котором R1 обозначает 3-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-5-ил.
Соединение формулы (I), в которой R1 обозначает 2-оксо-1,2-дигидропиридин-5-ил можно превратить в соответствующее соединение, в котором R1 обозначает 2-оксопиперидин-5-ил, с помощью каталитического гидрирования, обычно путем обработки водородом в присутствии катализатора гидрирования, такого как оксид платины(IV).
Соединение формулы (I), содержащее сложноэфирный фрагмент, например, C2-C6-алкоксикарбонильную группу, такую как метоксикарбонил или этоксикарбонил, можно превратить в соответствующее соединение, содержащее карбоксигруппу (-CO2H), путем обработки кислотой, например, неорганической кислотой, такой как хлористоводородная кислота.
Соединение формулы (I), содержащее N-(трет-бутоксикарбонильный) фрагмент, можно превратить в соответствующее соединение, содержащее фрагмент N-H, путем обработки кислотой, например, неорганической кислотой, такой как хлористоводородная кислота, или органической кислотой, такой как трифторуксусная кислота.
Соединение формулы (I), содержащее сложноэфирный фрагмент, например, C2-C6-алкоксикарбонильную группу, такую как метоксикарбонил или этоксикарбонил, альтернативно можно превратить в соответствующее соединение, содержащее карбоксигруппу (-CO2H), путем обработки основанием, например, гидроксидом щелочного металла, выбранным из группы, включающей гидроксид лития, гидроксид натрия и гидроксид калия; или органическим основанием, таким как метоксид натрия или этоксид натрия.
Соединение формулы (I), содержащее карбоксигруппу (-CO2H), можно превратить в соответствующее соединение, содержащее амидный фрагмент, путем обработки подходящим амином в присутствии конденсирующего реагента, такого как 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид.
Соединение формулы (I), содержащее карбонильный (С=O) фрагмент, можно превратить в соответствующее соединение, содержащее фрагмент -C(CH3)(OH)-, путем обработки метилмагнийбромидом. Аналогичным образом, соединение формулы (I), содержащее карбонильный (С=O) фрагмент, можно превратить в соответствующее соединение, содержащее фрагмент -C(CF3)(OH)-, путем обработки (трифторметил)триметилсиланом и фторидом цезия. Соединение формулы (I), содержащее карбонильный (С=O) фрагмент, можно превратить в соответствующее соединение, содержащее фрагмент -C(CH2NO2)(OH)-, путем обработки нитрометаном.
Соединение формулы (I), содержащее гидроксиметильный фрагмент, можно превратить в соответствующее соединение, содержащее формильный (-СНО) фрагмент, путем обработки окислительным реагентом, таким как перйодинан Десса-Мартина. Соединение формулы (I), содержащее гидроксиметильный фрагмент, можно превратить в соответствующее соединение, содержащее карбоксигруппу, путем обработки окислительным реагентом, таким как тетрапропиламмонийперрутенат.
Соединение, в котором R1 обозначает заместитель, содержащий по меньшей мере один атом азота, такой что заместитель связан с остальной частью молекулы через атом азота, можно получить по реакции соединения, в котором R1 обозначает галоген, например, бром, с подходящим соединением формулы R1-H [например, 1-(пиридин-3-ил)пиперазином или морфолином]. Реакцию обычно проводят с использованием катализатора на основе переходного металла, например, трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0), в присутствии лиганда для аминирования, такого как 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил (XPhos) или 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафталин (BINAP) и основания, например, неорганического основания, такого как трет-бутоксид натрия, реакцию можно провести с использованием диацетата палладия, в присутствии реагента, такого как [2',6'-бис(пропан-2-илокси)-бифенил-2-ил](дициклогексил)фосфан и основания, например, неорганического основания, такого как карбонат цезия.
Соединение формулы (I), содержащее оксогруппу, можно превратить в соответствующее соединение, содержащее этоксикарбонилметилиденовый фрагмент, путем обработки триэтилфосфоноацетатом в присутствии основания, такого как гидрид натрия.
Соединение формулы (IIB), в которой R21 обозначает этенил можно получить по реакции соединения формулы (IIВ), в которой R21 обозначает галоген, например, хлор, с винилтрифторборатом калия. Реакцию обычно проводят в присутствии катализатора на основе переходного металла, например, [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II), и основания, например, органического основания, такого как триэтиламин.
Соединение формулы (IIB), в которой R21 обозначает галоген, например, хлор, можно превратить в соответствующее соединение, в котором R21 обозначает необязательно замещенный C4-C7-циклоалкенильный фрагмент, путем обработки подходящим образом замещенной циклоалкенилбороновой кислотой или ее циклическим эфиром, образованным с органическим диолом, например, пинаколом, 1,3-пропандиолом или неопентилгликолем. Реакцию обычно проводят в присутствии катализатора на основе переходного металла, например, комплекса бис[3-(дифенилфосфанил)циклопента-2,4-диен-1-ил]железо-дихлорпалладий-дихлорметан, и основания, например, неорганического основания, такого как карбонат калия.
Соединение формулы (IIВ), в которой R21 обозначает заместитель, содержащий по меньшей мере один атом азота, такой что заместитель связан с остальной частью молекулы через атом азота, можно получить по реакции соединения формулы (IIВ), в которой R обозначает галоген, например, хлор, с подходящим соединением формулы R21-Н [например, 2-метоксиэтиламином, N-метил-L-аланином, 2-аминоциклопентанкарбоновой кислотой, 3-аминоциклопентанкарбоновой кислотой, 1-(аминометил)-циклопропанкарбоновой кислотой, метилазетидин-3-карбоксилатом, пирролидин-3-олом, пирролидин-3-карбоновой кислотой, пиперидин-2-карбоновой кислотой, пиперидин-3-карбоновой кислотой, 4-(1Н-тетразол-5-ил)пиперидином, пиперазином, 1-(метилсульфонил)пиперазином, пиперазин-2-оном, 2-(пиперазин-1-ил)пропановой кислотой, морфолином, морфолин-2-карбоновой кислотой, тиоморфолином, тиоморфолин-1,1-диоксидом, 1,4-диазепан-5-оном, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептаном или соответствующим образом замещенным азаспироалканом], необязательно в присутствии основания, например, органического основания, такого как триэтиламин или N,N-диизопропилэтиламин и/или 1-метил-2-пирролидинон, или пиридин, или неорганического основания, такого как карбонат калия.
Если при использовании любой из описанных выше методик получения соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, образуется смесь продуктов, то искомый продукт можно из нее выделить на подходящей стадии с помощью обычных методик, таких как препаративная ВЭЖХ (высокоэффективная жидкостная хроматография) или колоночная хроматография с использованием, например, диоксида кремния и/или оксида алюминия вместе с подходящей системой растворителей.
Если при использовании описанных выше методик получения соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, образуется смесь стереоизомеров, то эти изомеры можно разделить по обычным методикам. В частности, когда необходимо получить конкретный энантиомер соединения формулы (I), то его можно получить из соответствующей смеси энантиомеров по любой обычной методике разделения энантиомеров. Так, например, диастереоизомерные производные, например, соли можно получить по реакции смеси энантиомеров формулы (I), например, рацемата с соответствующим хиральным соединением, например, хиральным основанием. Затем диастереоизомеры можно разделить по любым обычным методикам, например, путем кристаллизации и выделить необходимый энантиомер, например, путем обработки кислотой, если диастереоизомер является солью. В другой методике разделения рацемат формулы (I) можно разделить с помощью хиральной ВЭЖХ. Кроме того, при необходимости конкретный энантиомер можно получить путем использования подходящего хирального промежуточного продукта в одной из методик, описанных выше. Альтернативно, конкретный энантиомер можно получить путем проведения энантиомерно специфического биологического превращения, например, гидролиза сложного эфира с использованием эстеразы с последующей очисткой только энантиомерно чистой образовавшейся вследствие гидролиза кислоты от непрореагировавшего антипода - сложного эфира. Если необходимо получить конкретный геометрический изомер, предлагаемый в настоящем изобретении, то для промежуточных продуктов или конечных продуктов можно использовать хроматографию, перекристаллизацию и другие обычные методики разделения.
В ходе проведения любой из указанных выше последовательностей синтеза может оказаться необходимой и/или желательной защита чувствительных или реакционноспособных групп в любой из участвующих в реакциях молекул. Это можно выполнить с помощью обычных защитных групп, таких как описанные в публикациях Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; и T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 3rd edition, 1999. Защитные группы можно удалить на любой подходящей последующей стадии по методикам, известным в данной области техники.
Приведенные ниже примеры иллюстрируют получение соединений, предлагаемых в настоящем изобретении.
По данным описанного ниже исследования с помощью анализа поляризации флуоресценции, описанного ниже, соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, активно ингибируют связывание флуоресцирующего конъюгата с TNFα. Кроме того, некоторые соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, активно ингибируют индуцированную с помощью TNFα активацию NF-κВ при исследовании репортерного гена, описанном ниже.
Анализ поляризации флуоресценции
Получение соединения (А)
1-(2,5-Диметилбензил)-6-[4-(пиперазин-1-илметил)фенил]-2-(пиридин-4-илметил)-1Н-бензимидазол - ниже в настоящем изобретении называющееся "соединением (А)" - можно получить по методике, описанной в примере 499 в WO 2013/186229 (опубликована 19 декабря 2013 г.); или по аналогичной методике.
Получение флуоресцирующего конъюгата
Соединение (А) (27,02 мг, 0,0538 ммоля) растворяли в DMSO (2 мл). 5-(-6)-Карбоксифлуоресцеинсукциниловый эфир (24,16 мг, 0,0510 ммоля) (Invitrogen catalogue number: C1311) растворяли в DMSO (1 мл) и получали ярко-желтый раствор. Эти два раствора смешивали при комнатной температуре, смесь приобретала красный цвет. Смесь перемешивали при комнатной температуре. Вскоре после смешивания отбирали аликвоту объемом 20 мкл и разбавляли в 80:20 смеси АсОН:H2O для анализа с помощью ЖХ-МС с использованием системы 1200RR-6140 LC-MS. На хроматограмме обнаружены 2 близких по времени элюирования пика при временах удерживания, равных 1,42 и 1,50 мин, оба отвечающих массе (М+Н)+=860,8 ат.ед. массы, соответствующие двум продуктам, образовавшимся с 5- и 6-замещенными карбоксифлуоресцеиновой группой. Другой пик при времени удерживания, равном 2,21 мин, соответствовал массе (М+Н)+=502,8 ат.ед. массы, соответствующему соединению (А). Не обнаружены пики непрореагировавшего 5(-6)карбоксифлуоресцеинсукцинилового эфира. Площади пиков составляли 22,0%, 39,6% и 31,4% для трех сигналов, что указывало на равную 61,6% степень превращения этих двух изомеров искомого флуоресцирующего конъюгата в этот момент времени. Дополнительные аликвоты объемом 20 мкл отбирали через несколько часов и затем после перемешивания в течение ночи, разбавляли, как и выше, и анализировали с помощью ЖХ-МС. В эти моменты времени степень превращения была найдена равной 79,8% и 88,6% соответственно. Смесь очищали с помощью препаративной системы ВЭЖХ с УФ-детектированием. Объединенные очищенные фракции сушили вымораживанием для удаления избытка растворителя. После сушки вымораживанием выделяли оранжевое твердое вещество (23,3 мг), эквивалентное 0,027 ммоля флуоресцирующего конъюгата, что соответствовало полному выходу реакции и очистки с помощью препаративной ВЭЖХ, равному 53%.
Ингибирование связывания флуоресцирующего конъюгата с TNFα
Соединения исследовали при 10 концентрациях, начиная с 25 мкМ, при конечной концентрации DMSO при анализе, равной 5%, путем предварительного инкубирования с TNFα в течение 60 мин при температуре окружающей среды в 20 мМ Tris (Tris - трис(гидроксиметиламинометан)), 150 мМ NaCl, 0,05% Tween 20, затем добавляли флуоресцирующий конъюгат и дополнительно инкубировали в течение 20 ч при температуре окружающей среды. Конечные концентрации TNFα и флуоресцирующего конъюгата равнялись 10 нМ и 10 нМ соответственно при полном объеме исследуемого раствора, равном 25 мкл. Планшеты считывали в считывающем устройстве для планшетов, способном регистрировать поляризацию флуоресценции (например, в считывающем устройстве Analyst НТ; или в считывающем устройстве Envision). Значение IC50 рассчитывали с помощью XLfit™ (4-параметрическая логистическая модель) с использованием программного обеспечения ActivityBase.
По данным исследования с помощью анализа поляризации флуоресценции все соединения прилагаемых примеров обладали значениями IC50, равными 50 мкМ или менее.
Исследование репортерного гена
Ингибирование индуцированной с помощью TNFα активации NF-κB
Стимулирование клеток HEK-293 с помощью TNFα приводит к активации пути NF-κB. Линию репортерных клеток, использующуюся для определения активности TNFα, приобретали у фирмы InvivoGen. HEK-Blue™ CD40L является линией стабильных трансфицированных клеток HEK-293, экспрессирующих SEAP (секретированная эмбриональная щелочная фосфатаза) под контролем IFNβ минимального промотора, слитого с пятью связывающими центрами NF-κВ. Секретирование SEAP этими клетками стимулируется зависимым от концентрации образом с помощью TNFα при EC50, равной 0,5 нг/мл для TNFα человека. Разведения соединений готовили из 10 мМ исходных растворов в DMSO (конечная концентрация DMSO при анализе равна 0,3%) с и получали построенную по 10 точкам зависимость для 3-кратных серийных разведений (например, конечные концентрации, равные от 30000 нМ до 2 нМ). Разведенное соединение предварительно инкубировали с TNFα в течение 60 мин и затем помещали в 384-луночный планшет для микротитрования и инкубировали в течение 18 ч. Конечная концентрация TNFα в планшете для анализа равнялась 0,5 нг/мл. Активность SEAP определяли в надосадочной жидкости с использованием субстрата для колориметрического исследования, например, QUANTI-Blue™ или HEK-Blue™ Detection media (InvivoGen). Ингибирование в процентах для разведений соединения рассчитывали в диапазоне от контрольного DMSO и максимального ингибирования (при избытке контрольного соединения) и значения IC50 рассчитывали с помощью XLfit™ (4-параметрическая логистическая модель) с использованием программного обеспечения ActivityBase.
При исследовании по методике анализа репортерного гена установлено, что некоторые соединения, приведенные в прилагающихся примерах, обладают значениями IC50, равными 50 мкМ или менее.
ПРИМЕРЫ
Аббревиатуры
DCM: дихлорметан
THF: тетрагидрофуран
DMF: N,N-диметилформамид
DMSO: диметилсульфоксид
ч: час(ы)
М: масса
ВЭЖХ: высокоэффективная жидкостная хроматография
ЖХМС: жидкостная хроматография - масс-спектрометрия
ЭР+: ионизация электрораспылением в режиме положительных ионов
ВУ: время удерживания
Номенклатура
Названия соединений получены с помощью программного обеспечения ACD/Name Batch (Network) version 11.01 и/или Accelrys Draw 4.0.
Условия проведения анализа
Аналитическая ВЭЖХ
Методика А
Колонка: Waters Atlantis dC18 (колонка 2,1×30 мм, 3 мкм)
Скорость потока: 1,0 мл/мин
Растворитель А: 0,1% муравьиной кислоты/вода
Растворитель В: 0,1% муравьиной кислоты/ацетонитрил
Инжектируемый объем: 3 мкл
Длина волны при УФ-детектировании: 215 нм
Элюент: 0,00-1,50 мин, постоянный градиентный режим: от 95% растворителя А+5% растворителя В до 100% растворителя В; 1,50-1,60 мин, 100% растворителя В; 1,60-1,61 мин, постоянный градиентный режим: от 100% растворителя В до 95% растворителя А+5% растворителя В; 1,61-2,00 мин, 95% растворителя А+5% растворителя В.
МС-детектирование с использованием Waters LCT или LCT Premier, или ZQ, или ZMD.
УФ-детектирование с использованием детектора с фотодиодной матрицей Waters 2996 или УФ-детектора Waters 2787, или УФ-детектора Waters 2788.
Методика B
Колонка: Waters Atlantis dC18 (колонка 2,1×100 мм, 3 мкм)
Скорость потока: 0,6 мл/мин
Растворитель А: 0,1% муравьиной кислоты/вода
Растворитель В: 0,1% муравьиной кислоты/ацетонитрил
Инжектируемый объем: 3 мкл
Температура колонки: 40°C
Длина волны при УФ-детектировании: 215 нм
Элюент: 0,00-5,00 мин, постоянный градиентный режим: от 95% растворителя А+5% растворителя В до 100% растворителя В; 5,00-5,40 мин, 100% растворителя В; 5,40-5,42 мин, постоянный градиентный режим: от 100% растворителя В до 95% растворителя А+5% растворителя В; 5,42-7,00 мин, 95% растворителя А+5% растворителя В.
Методика C (высокое значение рН) Колонка: Phenomenex, Gemini C18 (колонка 2,0 мм×100 мм, 3 мкм)
Скорость потока: 0,5 мл/мин
Растворитель А: 2 нМ гидрокарбонат аммония в воде
Растворитель В: ацетонитрил
Инжектируемый объем: 3 мкл
Температура колонки: 50°C
Длина волны при УФ-детектировании: 215 нм
Элюент: 0,00-5,00 мин, постоянный градиентный режим: от 95% растворителя А+5% растворителя В до 100% растворителя В; 5,50-5,90 мин, 100% растворителя В.
МС-детектирование с использованием Waters LCT или LCT Premier, или ZQ, или ZMD.
УФ-детектирование с использованием детектора с фотодиодной матрицей Waters 2996 или УФ-детектора Waters 2787, или УФ-детектора Waters 2788.
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 1
4,5,6,7-Тетрагидро-1Н-бензимидазол
Суспензию бензимидазола (3,0 г, 25,4 ммоля) и Pd/C (Degussa, 5 мас. %; 1,3 г) в уксусной кислоте (50 мл) помещали в автоклав Парра и нагревали при 80°C и при давлении водорода, равном 200 фунт-сила/дюйм, в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры смесь фильтровали через целит и слой целита несколько раз промывали водой. Объединенные фильтраты подщелачивали твердым K2CO3 до pH 9, затем добавляли этилацетат и слои разделяли. Органический слой сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме и получали искомое соединение (2,4 г, 77%) в виде белого твердого вещества. δН (400 МГц, CDCl3) 1,82-1,85 (m, 4Н), 2,06-2,10 (m, 4Н), 7,55 (s, 1Н), 10,21 (br s, NH). ЖХМС (ЭР+) 123 (М+Н)+, ВУ фронт растворителя (методика А).
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 2
1-[(2,5-Диметилфенил)метил]-4,5,6,7-тетрагидробензимидазол
К раствору промежуточного продукта 1 (2,1 г, 17 ммолей) в DMF (6 мл) добавляли 2-(хлорметил)-1,4-диметилбензол (2,6 г, 17 ммолей) и карбонат калия (4,8 г, 35 ммолей). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли воду (5 мл) и смесь перемешивали в течение еще 10 мин. Реакционную смесь выливали в смесь этилацетат/вода и слои разделяли. Органический слой трижды промывали рассолом, затем сушили над сульфатом магния и концентрировали путем выпаривания в вакууме и получали искомое соединение (1,2 г, 29%) в виде бледно-желтого твердого вещества. δH (400 МГц, d6-DMSO) 7,40 (s, 1H), 7,07-7,09 (m, 1H), 7,00 (d, J 7,6 Гц, 1H), 6,57 (s, 1H), 5,02 (s, 2H), 2,50-2,51 (m, 3H), 2,31-2,35 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 2,20 (s, 3Н). ЖХМС (ЭР+) 241 (M+H)+, ВУ 1,46 мин (методика A).
ПРИМЕР 1
{1-[(2,5-Диметилфенил)метил]-4,5,6,7-тетрагидробензимидазол-2-ил|(пиридин-4-ил)метанол
К раствору промежуточного продукта 2 (0,8 г, 3,3 ммоля) в THF (10 мл) при -78°C в течение 1 мин добавляли 1,6 М раствор н-бутиллития в гексане (5 ммолей). Реакционную смесь перемешивали в течение 20 мин, затем в течение 1 мин добавляли 4-пиридинкарбоксальдегид (0,7 г, 6,6 ммоля) в THF (2 мл). Еще через 10 мин реакцию останавливали водой (1 мл) и смеси давали нагреться до температуры окружающей среды. Реакционную смесь выливали в смесь этилацетат/вода. Слои разделяли и органический слой трижды промывали водой, затем сушили над сульфатом магния и концентрировали путем выпаривания в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на диоксиде кремния в градиентном режиме при элюировании с помощью 0-60% этилацетата в DCM, затем с помощью препаративной хроматографии и получали искомое соединение (105 мг, 9%) в виде белого твердого вещества. δH (400 МГц, d6-DMSO) 8,36 (d, J 6,0 Гц, 2Н), 7,21 (d, J 5,8 Гц, 2Н), 7,00 (d, J 7,6 Гц, 1Н), 6,87 (d, J 7,8 Гц, 1H), 6,28 (d, J 5,2 Гц, 1H), 5,96 (s, 1H), 5,75 (d, J 5,2 Гц, 1H), 5,08 (dd, JAB 17,2 Гц, 2H), 2,33-2,37 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 2,17-2,19 (m, 2H), 2,05 (s, 3H), 1,66-1,68 (m, 4H). ЖХМС (ЭР+) 348 (М+Н)+, ВУ 1,60 мин (методика С); 348 (М+Н)+, ВУ 2,52 мин (методика В).
Claims (4)
1. Соединение, которое представляет собой {1-[(2,5-диметилфенил)метил]-4,5,6,7-тетрагидробензимидазол-2-ил}(пиридин-4-ил)метанол.
2. Фармацевтическая композиция, обладающая свойствами модулятора активности TNFα, содержащая эффективное количество {1-[(2,5-диметилфенил)метил]-4,5,6,7-тетрагидробензимидазол-2-ил}(пиридин-4-ил)метанола по п.1 совместно с фармацевтически приемлемым носителем.
3. Применение {1-[(2,5-диметилфенил)метил]-4,5,6,7-тетрагидробензимидазол-2-ил}(пиридин-4-ил)метанола по п.1 для приготовления лекарственного средства для лечения и/или предупреждения ревматоидного артрита или болезни Крона.
4. Способ лечения и/или предупреждения ревматоидного артрита или болезни Крона, который включает введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества {1-[(2,5-диметилфенил)метил]-4,5,6,7-тетрагидробензимидазол-2-ил}(пиридин-4-ил)метанола по п.1.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GBGB1321744.3A GB201321744D0 (en) | 2013-12-09 | 2013-12-09 | Therapeutic agents |
GB1321744.3 | 2013-12-09 | ||
PCT/EP2014/076854 WO2015086513A1 (en) | 2013-12-09 | 2014-12-08 | Tetrahydrobenzimidazole derivatives as modulators of tnf activity |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2016126659A RU2016126659A (ru) | 2018-01-23 |
RU2684637C1 true RU2684637C1 (ru) | 2019-04-11 |
Family
ID=50000427
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2016126659A RU2684637C1 (ru) | 2013-12-09 | 2014-12-08 | Производные тетрагидробензимидазола в качестве модуляторов активности tnf |
Country Status (10)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US10093652B2 (ru) |
EP (1) | EP3080091B1 (ru) |
JP (1) | JP6483702B2 (ru) |
CN (1) | CN105814025B (ru) |
BR (1) | BR112016012258A2 (ru) |
CA (1) | CA2930142C (ru) |
ES (1) | ES2752144T3 (ru) |
GB (1) | GB201321744D0 (ru) |
RU (1) | RU2684637C1 (ru) |
WO (1) | WO2015086513A1 (ru) |
Families Citing this family (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE112013007837B3 (de) | 2012-07-20 | 2023-08-17 | Semiconductor Energy Laboratory Co., Ltd. | Anzeigevorrichtung |
GB201321735D0 (en) * | 2013-12-09 | 2014-01-22 | Ucb Pharma Sa | Therapeutic Agents |
ES2803650T3 (es) | 2015-03-18 | 2021-01-28 | Bristol Myers Squibb Co | Compuestos heterocíclicos útiles como inhibidores de TNF |
SG11201707469WA (en) | 2015-03-18 | 2017-10-30 | Bristol Myers Squibb Co | Substituted tricyclic heterocyclic compounds |
AU2016233289A1 (en) | 2015-03-18 | 2017-11-09 | Bristol-Myers Squibb Company | Tricyclic heterocyclic compounds useful as inhibitors of TNF |
UY36630A (es) | 2015-04-17 | 2016-11-30 | Abbvie Inc | Moduladores tricíclicos de la señalización por tnf |
EP3294726A1 (en) | 2015-04-17 | 2018-03-21 | AbbVie Inc. | Indazolones as modulators of tnf signaling |
AR104293A1 (es) | 2015-04-17 | 2017-07-12 | Abbvie Inc | Indazolonas como moduladores de la señalización de tnf |
GB201510758D0 (en) | 2015-06-18 | 2015-08-05 | Ucb Biopharma Sprl | Novel TNFa structure for use in therapy |
ES2828696T3 (es) | 2015-08-03 | 2021-05-27 | Bristol Myers Squibb Co | Compuestos cíclicos útiles como moduladores de TNF alfa |
GB201621907D0 (en) | 2016-12-21 | 2017-02-01 | Ucb Biopharma Sprl And Sanofi | Antibody epitope |
EP4146639A1 (en) | 2020-05-06 | 2023-03-15 | Ajax Therapeutics, Inc. | 6-heteroaryloxy benzimidazoles and azabenzimidazoles as jak2 inhibitors |
TW202241889A (zh) | 2020-12-23 | 2022-11-01 | 美商雅捷可斯治療公司 | 作為jak2抑制劑之6-雜芳基氧基苯并咪唑及氮雜苯并咪唑 |
WO2023086319A1 (en) | 2021-11-09 | 2023-05-19 | Ajax Therapeutics, Inc. | 6-he tero aryloxy benzimidazoles and azabenzimidazoles as jak2 inhibitors |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2006102645A1 (en) * | 2005-03-24 | 2006-09-28 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Biaryl derived amide modulators of vanilloid vr1 receptor |
WO2010070021A1 (en) * | 2008-12-18 | 2010-06-24 | Glaxo Group Limited | Novel compounds |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3920678A (en) * | 1968-03-15 | 1975-11-18 | Rhein Chemie Rheinau Gmbh | Process for producing 4,5,6,7-tetrahydro benzimidazoles |
GB1260294A (en) * | 1968-03-15 | 1972-01-12 | Rhein Chemie Holding G M B H | 4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazoles, process for their production and their use as corrosion inhibitors and antioxidants |
DE1948795A1 (de) * | 1969-09-26 | 1971-04-08 | Rhein Chemie Rheinau Gmbh | 4,5,6,7-Tetrahydrobenzimidazole,Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Korrosionsinhibitoren und Alterungsschutzmittel |
US3987054A (en) * | 1970-09-23 | 1976-10-19 | Pliva Pharmaceutical And Chemical Works | 4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazoles |
WO1992004343A1 (en) * | 1990-09-04 | 1992-03-19 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Novel tetrahydrobenzazole derivative |
WO2001068651A1 (en) * | 2000-03-17 | 2001-09-20 | Novo Nordisk A/S | Condensed imidazoles as histamine h3 receptor ligands |
US8163777B2 (en) | 2006-03-23 | 2012-04-24 | Synta Pharmaceuticals Corp. | Benzimidazolyl-pyridine compounds for inflammation and immune-related uses |
BR112014030940B1 (pt) | 2012-06-11 | 2022-09-06 | UCB Biopharma SRL | Benzimidazóis que modulam tnf-alfa e composição farmacêutica compreendendo os mesmos |
JP6259823B2 (ja) | 2012-07-13 | 2018-01-10 | ユーシービー バイオファルマ エスピーアールエル | Tnf活性の調節物質としてのイミダゾピリジン誘導体 |
GB201212513D0 (en) | 2012-07-13 | 2012-08-29 | Ucb Pharma Sa | Therapeutic agents |
-
2013
- 2013-12-09 GB GBGB1321744.3A patent/GB201321744D0/en not_active Ceased
-
2014
- 2014-12-08 CA CA2930142A patent/CA2930142C/en active Active
- 2014-12-08 US US15/038,287 patent/US10093652B2/en active Active
- 2014-12-08 CN CN201480067057.1A patent/CN105814025B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2014-12-08 WO PCT/EP2014/076854 patent/WO2015086513A1/en active Application Filing
- 2014-12-08 ES ES14808650T patent/ES2752144T3/es active Active
- 2014-12-08 RU RU2016126659A patent/RU2684637C1/ru active
- 2014-12-08 BR BR112016012258A patent/BR112016012258A2/pt active Search and Examination
- 2014-12-08 EP EP14808650.7A patent/EP3080091B1/en active Active
- 2014-12-08 JP JP2016537548A patent/JP6483702B2/ja not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2006102645A1 (en) * | 2005-03-24 | 2006-09-28 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Biaryl derived amide modulators of vanilloid vr1 receptor |
WO2010070021A1 (en) * | 2008-12-18 | 2010-06-24 | Glaxo Group Limited | Novel compounds |
Non-Patent Citations (3)
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP6483702B2 (ja) | 2019-03-13 |
CA2930142C (en) | 2022-03-29 |
GB201321744D0 (en) | 2014-01-22 |
US10093652B2 (en) | 2018-10-09 |
BR112016012258A2 (pt) | 2017-08-08 |
CA2930142A1 (en) | 2015-06-18 |
EP3080091B1 (en) | 2019-08-21 |
ES2752144T3 (es) | 2020-04-03 |
RU2016126659A (ru) | 2018-01-23 |
US20160297795A1 (en) | 2016-10-13 |
CN105814025A (zh) | 2016-07-27 |
EP3080091A1 (en) | 2016-10-19 |
JP2016539978A (ja) | 2016-12-22 |
CN105814025B (zh) | 2018-09-04 |
WO2015086513A1 (en) | 2015-06-18 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2684637C1 (ru) | Производные тетрагидробензимидазола в качестве модуляторов активности tnf | |
RU2691629C1 (ru) | Производные имидазопиримидина в качестве модуляторов активности tnf | |
RU2684641C1 (ru) | Производные пиразолопиридина в качестве модуляторов активности tnf | |
RU2696270C1 (ru) | Производные тетрагидроимидазопиридина в качестве модуляторов активности tnf | |
RU2686117C1 (ru) | Конденсированные производные имидазола и пиразола в качестве модуляторов активности tnf | |
RU2683318C1 (ru) | Производные имидазопиридина в качестве модуляторов активности tnf | |
RU2695664C1 (ru) | Производные имидазопиридина в качестве модуляторов активности tnf | |
RU2684644C1 (ru) | Производные пурина в качестве модуляторов активности tnf | |
RU2678305C1 (ru) | Производные имидазопиридина в качестве модуляторов активности tnf | |
RU2677696C1 (ru) | Производные бензотриазола в качестве модуляторов активности tnf | |
RU2679914C1 (ru) | Конденсированные трициклические производные имидазола в качестве модуляторов активности tnf | |
RU2677699C1 (ru) | Производные имидазотриазина в качестве модуляторов активности tnf | |
RU2685234C1 (ru) | Конденсированные бициклические гетероароматические производные в качестве модуляторов активности tnf | |
RU2679609C1 (ru) | Производные имидазопиридазина в качестве модуляторов активности tnf | |
RU2700004C9 (ru) | Конденсированные трициклические производные имидазола в качестве модуляторов активности tnf | |
RU2677697C1 (ru) | Производные триазолопиридина в качестве модуляторов активности tnf | |
RU2684635C1 (ru) | Производные тетрагидроимидазопиридина в качестве модуляторов активновти tnf | |
RU2696275C1 (ru) | Производные имидазопиридина в качестве модуляторов активности tnf | |
RU2677698C1 (ru) | Производные триазолопиридазина в качестве модуляторов активности tnf | |
RU2683940C1 (ru) | Производные имидазотиазола в качестве модуляторов активности tnf | |
RU2697090C1 (ru) | Производные тетрагидроимидазопиридина в качестве модуляторов активности tnf | |
CA2986972A1 (en) | Indazole derivatives as modulators of tnf activity |